JPH01287064A - 光学活性アミノプロパノール誘導体の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔技術分野〕 本発明は、高血圧用架あるいは不整脈用架等の成人病薬
として有用な光学活性アミノプロパノール誘導体の改良
された製造方法に関する。

〔従来技術〕

従来、β−ブロッカ−等の医薬品として有用性の高い光
学活性アミノプロパノール誘導体は、（１）不斉炭素を
有する天然物からの誘導法、（２）ラセミ体の光学分割
法、（３）不斉合成法のいずれかの方法により合成され
てきた。しかしながら、これらの既存の方法は、各々、
以下に示す様な種々の短所を有していた。

すなわち（１）の方法、たとえば、Ｄ−マンニトールを
原料として使用する方法（Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅ＋ｍ
、、　４３゜４８７６頁（１９７ｇ）、）は、一般に、
原料である天然物が高価であったり、目的物に誘導する
までの反応経路が長く、このため目的物がラセミ化する
危険性があり、また有害な重金属等の触媒を使用する等
の工業化上不都合な欠点がある。

また、（２）の方法としては、ラセミ−β−ブロッカ−
を光学分割剤を用いて分割する方法（Ｊ、　Ｍａｄ。

Ｃｈｅｗ、　、旦、　１１１８頁（１９６９）、）や合
成中間体である光学活性エピクロルヒドリンを用い、反
応条件が緩和で選択性も優れた酵素法による光学分割法
（第２２回生物化学工学講習会テキスト４１頁（１９８
７年））等が知られているが、前者の方法は、高価な分
割剤を必要とし、また形成された塩を何回も再結晶しな
いと高い光学純度を有する生成物が得られないといった
欠点があり、また後者の方法は水溶液系で水可溶性酵素
を使用しているために、高価な酵素を再使用することが
難かしく、また反応の連続化が極めて困難であった。

その他の（２）の方法としては、やはり光学活性な合成
中間体（エピクロルヒドリン）を調製する方法として、
固定化微生物を使用し、一方の対掌体を資化する方法（
特開昭６２−６６９７号公報）等があるが、この方法は
、煩雑な固定化操作や反応系の無菌化を必要とする。ま
た（３）の方法としては化学触媒を使用する不斉合成法
（グリシドール合成）（Ｊ。

Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、、５１．３７１０（１９８６）、
）が知られているが、この方法は、特殊で高価な金属触
媒を必要とするものであり、工業化には不適な方法であ
った。

更に、（Ｒ）−３−ハロ−１−アルキルスルホニルオキ
シ−２−プロパノールを一度光学活性の（Ｒ）−エピハ
ロヒドリンに変換（Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、　、４３．
４８７６（１９７８）　、　）した後に芳香族アルコー
ルと反応させて（Ｓ）−アリールグリシジルエーテルを
得、ついでこのものをアミノ化合物と反応させて（Ｓ）
−β−ブロッカ−を得る方法（Ｊ、　Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ
、、　２４．１３２０（１９８１）、）も提案されてい
る。

しかしながら、この方法は、■高価な光学活性エピハロ
ヒドリンを芳香族アルコールに対して過剰量（約１．５
〜３．０倍モル）用いる必要がある。

■光学活性エピハロヒドリンは熱的に不安定で、ラセミ
化しやすいため、その精製を行うには、比較的低温で減
圧蒸留を行う必要があり、また回収率を上げる為には蒸
留時の受器を、非常に低温に冷却する必要性がある。

■光学活性エピハロヒドリンを単離、精製する工程を必
要とするので、その際にエピハロヒドリンの光学純度や
収量が低下する等の難点を有する。

〔目　　的〕

本発明は、前記従来技術とは異なり簡素化された工程に
より光学純度の優れた光学活性アミノプロパノール誘導
体を高収率で得ることのできる工業的に極めて有利な光
学活性アミノプロパノール誘導体の製造方法を提供する
ことを目的とする。

〔構　　成〕

本発明によれば、（Ｒ）又は（Ｓ）−３−ハロ−１−ア
ルキル（又はアリール）スルホニルオキシ−２−プロパ
ノールと芳香族アルコールを塩基性化合物の存在下で反
応させて光学活性グリシジルエーテルを得、ついでこの
光学活性グリシジルエーテルをアミノ化することを特徴
とする光学活性アミノプロパノール誘導体を製造する方
法が提供される。

本発明者らは、（Ｒ）又は（Ｓ）−３−ハロ−１−アル
キル（又はアリール）スルホニルオキシ−２−プロパノ
ールを原料とするも、従来法の如く光学活性エピハロヒ
ドリンを単離、精製することなくβ−ブロッカ−等の光
学活性アミノプロパノール誘導体を製造する方法につい
て、鋭意検討した結果、（Ｒ）又は（Ｓ）−３−ハロ−
１−アルキル（又はアリール）スルホニルオキシ−２−
プロパノール誘導体とこれと等モルの芳香族アルコール
を特定な塩基性条件下で反応させると意外にも高純度の
光学活性アリールグリシジルエーテルが高収率で得られ
、更にこの光学活性アリールグリシジルエーテルをアミ
ノ化させることにより光学純度に優れた光学活性アミノ
プロパノール誘導体が好収率で得られることを知見した
。本発明は、これらの知見に基づいてなされたものであ
る。

以下１本発明を更に詳細に説明する。

本発明の光学活性アミノプロパノール誘導体の製造方法
は前記したように（Ｒ）又は（Ｓ）−３−ハロ−１−ア
ルキル（又はアリール）スルホニルオキシ−２−プロパ
ノール誘導体と芳香族アルコールを塩基性化合物の存在
下で反応させて光学活性アリールグリシジルエーテルを
得、ついでこの光学活性グリシジルエーテルをアミン化
することを特徴とするものであるが、その基本的な反応
式は以下のように示される。

二一アＩｖ（ｌ（ノーβ−７０フカー 式中、Ｘはハロゲン、Ｙは脂肪族残基又は芳香族残基を
、　Ａｒは芳香族残基を、Ｒ及びＲ′は脂肪族残基を表
わす。） 本発明において原料として用いる（Ｒ）又は（Ｓ）−３
＝ハロー１−アルキル（又はアリール）スルホニルオキ
シ−２−プロパノールは従来公知のものであり、たとえ
ば、Ｄ−マンニトール等の光学活性天然物より合成した
もの（Ｊ、　Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、、４３．４８７６頁（
１９７８）、）、水系酵素反応（加水分解反応）により
合成されたもの（特開昭６１−１７３７８７号公報、特
開昭６１−２１２２９９号公報）、３−ハロ−２−アシ
ロキシ−１−アルキル（又はアリール）スルホニルオキ
シプロパンを酵素懸濁有機溶媒中で不斉加アルコール分
解したもの（特願昭６２−２５１８７６号、特願昭６２
−３１６５６４号）あるいは不可逆的不斉アシル化反応
を利用して合成したもの（特願昭６２−３３０６７８号
）等が使用できるが、コスト面あるいは製造効率の点か
らみて上記の酵素懸濁有機溶媒で不斉加アルコール分解
したもの及び不可逆的不斉アシル化反応を利用して合成
したものを用いることが望ましい。

また芳香族アルコール（ＡｒＯＨ）としては、特に制限
はないが、一般に置換もしくは未置換の芳香族アルコー
ルが挙げられ、その具体例としては、フェノール、４−
ヒドロキシフェノール、２−メトキシフェノール、２−
シクロペンチルフェノール等のフェノール類、１−ナフ
トール、２−ナフトール等のナフトール類の他、５−ヒ
ドロキシ−３，４−ジヒドロカルボスチリル、４−ヒド
ロキシインドール等の芳香族アルコールが挙げられる。

本発明方法においては第１工程として前記（Ｒ）又は（
Ｓ）−３−ハロ−１−アルキル（又はアリール）スルホ
ニルオキシ−２−プロパノールと芳香族アルコールを反
応させて光学活性アリールグリシジルエーテルを合成す
るものであるが、この場合反応系中にエピハロヒドリン
を生成させる為、及び生成したエピハロヒドリンにアリ
ールアルコールを作用させ、次いでグリシジルエーテル
に誘導するために反応系に塩基性化合物を存在させる必
要がある。

塩基性化合物の使用量は特に制限はないが、通常は原料
である（Ｒ）又は（Ｓ）−３−ハロ−１−アルキル（又
はアリール）スルホニルオキシ−２−プロパノールに対
して、１．９〜３．０倍モル、好ましくは２．０倍モル
が使用される。

その使用量が１．９倍モル未満であると反応が未完結と
なり、また３、０倍モルを超えるとグリシジルエーテル
が分解するので好ましくない。

また、塩基性化合物としては、水溶液で使用できるもの
であればいずれのものも使用可能であるが、好ましくは
、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｎａ２ＧＯ，、Ｋ、　Ｇｏ、のよ
うなアルカリ金属化合物が使用される。

また、この第１工程の反応は、溶媒特に親水性有機溶媒
の存在下で行うのが望ましい。親水性有機溶媒としては
ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルホルムア
ミド（ＯＭＦ）、ジオキサン、アセトン等が挙げられる
。

親水性有機溶媒と塩基性化合物水溶液の使用は、通常１
：１〜５とするのが良い。

また、この第１工程の反応温度及び反応時間は、特に制
限はなく、これらは原料の濃度・種類等に応じて適宜、
最適条件を選定することができる。

この第１工程で得られた光学活性アリールグリシジルエ
ーテルは、目的物である光学活性アミノプロパノール誘
導体（β−ブロッカ−等）が再結晶により精製可能であ
るため、精製してもしなくても好適に第２工程であるア
ミノ化反応の原料として使用することができる。

本発明の第２工程は、第１工程で得た光学活性グリシジ
ルエーテルをアミノ化剤で処理して光学活性アミノプロ
パノール誘導体を得ることからなる。

アミノ化剤としては、従来公知のものが任意に使用され
るが、通常はＣ１〜Ｃ１，の直鎖又は分枝鎖の脂肪族ア
ミンや芳香族アミンが用いられ、好ましくはイソプロピ
ルアミン、ｔ−ブチルアミン等の脂肪族アミンが用いら
れる。

また、この際使用されるアミノ化剤の量はアリールグリ
シジルエーテルに対して等モル以上であれば特に制限は
ない。又、この第２工程における反応温度及び反応時間
は第１工程と同様に、使用するアミノ化剤の種類に応じ
て適宜、最適条件が選定される。

このようにして得られた光学活性アミノプロパノール誘
導体は、そのままでも高い光学純度を有しているが、よ
り高度な光学純度品を得る為には、精製操作たとえば塩
の形にして再結晶する方法等の精製方法を適用すること
が望ましい、たとえば、酸として塩酸を使用する方法で
は、適当な溶媒、たとえばジエチルエーテル等に、光学
活性アミノプロパノール誘導体を溶解させた後、塩酸ガ
スを溶液に導入する方法で塩酸塩が形成され、更に再結
晶により精製を行なえばよい。

〔効　　果〕

本発明方法は、前記構成からなり、入手が容易で光学純
度の高い（Ｒ）又は（Ｓ）−３−ハロ−１−アルキル（
又はアリール）スルホニルオキシ−２−プロパノールを
原料とし、わずか二工程で成人病薬として有用性の高い
光学活性アミノプロパノール誘導体を高純度かつ高収率
で得ることができるので、工業的に極めて有利な製造方
法ということができる。

〔実施例〕

以下、実施例により本発明を更に詳細に説明する。

参考例１　　（（Ｒ）−３−クロロ−１−Ｐ−）−ルエ
ンスルホニルオキシー２−プロパノールの合成〕ラセミ
の３−クロロ−１−Ｐ−トルエンスルホニルオキシ−２
−プロパノール（Ｉｇ、３．７８ｍｎ＋ｏｎ）と酢酸イ
ソプロペニル（０，７６ｇ、７．５６ｍｍｏｎ）を予め
モレキュラーシーブ４Ａで一昼夜乾燥しておいた四塩化
炭素（５−）に溶解する。この溶液にアマノＰ（Ｉｇ）
（天野製薬製）を加え２５℃、１５０ｒｐｍで振盪する
。８時間後反応液を濾取し、濾液を光学活性カラムを用
いてＨＰ　Ｌ　Ｃで測定したところ、（Ｒ）−３−グロ
ロー１−ｐ−トルエンスルホニルオキシ−２−プロパノ
ールが光学純度１００％、対理論収率１００％で得られ
た。

参考例２　　［（Ｓ）−３−クロロ−１−Ｐ−トルエン
スルホニルオキシ−２−プロパノールの合成］内径２３
濁、長さ２５０Ｉのフランジ式ガラスカラムに市販リパ
ーゼ「アマノＰＪ（天野製薬製）を詰める（酵素量ｔｏ
ｏｇ）。この方ラムをポンプに配管した後、２２℃の恒
温槽中でカラム温度を一定にする。

ラセミの３−クロロ−２−アセトキシ−１−Ｐ−）−ル
エンスルホニルオキシプロパンを２０ｍＭ濃度で溶解し
たトルエン溶液（タンクＡ）と２−プロパノールを２５
ｍＭの濃度で溶解したトルエン溶液（タンクＢ）を各々
毎分０．２５−の流速でカラムに注入する。タンクＡと
タンクＢの溶液は、ポンプを経由して、カラムに入る直
前になって、初めて混合される。カラムより出てきたト
ルエン溶液より未分解の（Ｒ）−３−クロロ−２−アセ
トキシ−１−ｐ−トルエンスルホニルオキシプロパンと
（Ｓ）−３−クロロ−１−Ｐ−トルエンスルホニルオキ
シ−２−プロパノールを各々光学純度９９以上、収率５
０％で得た。

参考例３　［（Ｒ）−３−クロロ−１−（１−ナフタレ
ンスルホニルオキシ）−２−プロパツ ールの合成］ 参考例１において、ラセミの３−クロロ−Ｐ−）−ルエ
ンスルホニルオキシー２−プロパノールに代えて、ラセ
ミの３−クロロ−Ｐ−ナフタレンスルホニルオキシ）−
２−プロパノールを用いた以外は参考例１と同様にして
（Ｒ）−３−クロロ−１−（１−ナフタレンスルホニル
オキシ）−２−プロパノールを光学純度９９％以上、収
率５０％で得た。

実施例１　（Ｓ−塩酸プロプラノロール）１−ナフトー
ル２．８８ｇをジメチルスルホキシド１〇−およびＩＮ
Ｎ水酸化ナトロウ４４０ｍ１２りなる混合溶液に溶解し
、これに、（Ｒ）−３−クロロ−１−ｐ−トルエンスル
ホニルオキシ−２−プロパノール５．２９ｇが溶解した
ジメチルスルホキシド溶液１０−を加え、室温で１６時
間撹拌する。次いで、ジクロロメタンを加え、ジクロロ
メタン相をＩＮ水酸化ナトリウム１０〇−で洗浄した後
、食塩水で２回洗浄する。ジクロロメタン相を硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、溶媒を留去し得られたオイルを予め
モレキュラーシーブ４Ａで２昼夜乾燥しておいたメタノ
ール４０ｍ１２に溶解しイソプロピルアミン２８或を加
え６５〜７０度で１時間加熱する０次いで、減圧下、溶
媒を留去し、余剰のアミンを十分留去した後、生成した
オイルにエーテルを加え溶解し、塩酸ガスを吹き込む。

析出物を濾取し、１−プロパノールより再結晶化しＳ−
塩酸プロプラノロールを得た。収量”４Ｊｇｔ（収率７
６％）（ａ　）ｏニー２６．０（ｃｌ、００５、エタノ
ール）（光学純度。

１００％ｅｅ） 実施例２　（Ｒ−塩酸プロプラノロール）１−ナフトー
ル２．８８ｇをジメチルスルホキシド１〇−およびＩＮ
水酸化ナトリウム４０−よりなる混合溶液に溶解し、こ
れに、（Ｓ）−３−クロロ−１−Ｐ−トルエンスルホニ
ルオキシ−２−プロパノール５．２９ｇが溶解したジメ
チルスルホキシド溶液１０−を加え、室温で１６時間撹
拌する。次いで、ジクロロメタンを加え、ジクロロメタ
ン相をＩＮ水酸化ナトリウム１０〇−で洗浄した後、食
塩水で２回洗浄する。ジクロロメタン相を硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、溶媒を留去し得られたオイルを予めモレ
キュラーシーブ４Ａで２昼夜乾燥しておいたメタノール
４０ｍ１２に溶解しイソプロピルアミン２８ｍ１２を加
え６５〜７０度で１時間加熱する。次いで、減圧下、溶
媒を留去し、余剰のアミンを十分留去した後、生成した
オイルにエーテルを加え溶解し、塩酸ガスを吹き込む、
析出物を濾取し、１−プロパノールより再結晶化しＲ−
塩酸プロプラノロールを得た。収量：　４−５ｇｙ（収
率７６％）〔α）ｏ：＋２６．０（ｃｌ、ｏ０５、エタ
ノール）（光学純度、１００％ａｇ） 実施例３　（Ｓ−塩酸プロプラノロール）■−ナフトー
ル２．８８ｇをジメチルホルムアミド１〇−およびＩＮ
水酸化ナトリウム４０ｒｎＱよりなる混合溶液に溶解し
、これに、　（Ｒ）−３−クロロ−１−（１−ナフタレ
ンスルホニルオキシ）−２−プロパノール６ｇが溶解し
たジメチルホルムアミド溶液１０ｍＱを加え、室温で１
６時間撹拌する。次いで、ジクロロメタンを加え、ジク
ロロメタン相をＩＮ水酸化ナトリウム１００−で洗浄し
た後、食塩水で２回洗浄する。ジクロロメタン相を硫酸
マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し得られたオイルを
予めモレキュラーシーブ４Ａで２昼夜乾燥しておいたメ
タノール４０ｄに溶解しイソプロピルアミン２８ｍ１ｌ
ｌを加え６５〜７０度で１時間加熱する。次いで、減圧
下、溶媒を留去し、余剰のアミンを十分留去した後、生
成したオイルにエーテルを加え溶解し、塩酸ガスを吹き
込む。析出物を濾取し、１−プロパノールより再結晶化
しＳ　−塩酸プロプラノロールを得た。収量：　４．３
ｇ　（収率７３％）　（ａ　）ｏニー２５．９（ｃｌ、
００、エタノール）（光学純度。

９９．６％ｅｅ） 実施例４　（Ｓ−塩酸ペンブトロール）実施例１に於け
る１−ナフトールのかわりに、２−シクロペンチルフェ
ノールを用い、又、ジメチルスルホキシドのかわりに、
ジメチルホルムアミドを溶媒として反応を行ない、次い
で生成した光学活性アリールグリシジルエーテルに、ｔ
−ブチルアミンを作用させることにより、Ｓ−塩酸ペン
ブトロールが良好な光学純度及び収率で得られた。

実施例５　（Ｓ−塩酸カルテオロール）実施例１に於け
る１−ナフトールのかわりに、５−ヒドロキシ−３，４
−ジヒドロカルボスチリルを用い、又、ジメチルスルホ
キシドのかわりに、ジメチルホルムアミドを溶媒として
反応を行ない５次いで生成した光学活性アリールグリシ
ジルエーテルに、ｔ−ブチルアミンを作用させることに
より、Ｓ−塩酸カルテオロールが良好な光学純度及び収
率で得られた。

実施例６　（Ｓ−塩酸ピンドロール） 実施例１に於ける１−ナフ゛トールのかわりに、４−ヒ
ドロキシインドールを用い、又、ジメチルスルホキシド
のかわりに、ジオキサンを溶媒として反応を行ない、次
いで生成した光学活性アリールグリシジルエーテルに、
イソプロピルアミンを作用させることにより、Ｓ−塩酸
ピンドロールが良好な光学純度及び収率で得られた。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）（Ｒ）又は（Ｓ）−３−ハロ−１−アルキル（又
   はアリール）スルホニルオキシ−２−プロパノールと芳
   香族アルコールを塩基性化合物の存在下で反応させて光
   学活性グリシジルエーテルを得、ついでこの光学活性グ
   リシジルエーテルをアミノ化することを特徴とする光学
   活性アミノプロパノール誘導体を製造する方法。