CN102675510A - 司维拉姆的合成工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种合成司维拉姆的方法，旨在提供一种适合于工业化生产、成本较低而且操作简单的司维拉姆合成新方法，此方法可用于生产司维拉姆的盐酸盐或碳酸盐，属于药物合成领域。本发明以1-卤代-3-磺酰氧基-2-丙醇为交联剂，在碱性条件下，与聚烯丙胺盐酸盐反应，生成交联聚烯丙胺后，经酸化、成盐等工序，得到司维拉姆盐酸盐或碳酸盐。它相比于其它合成方法，此工艺过程操作简便，反应时间缩短70％以上，产物的磷吸附能力强，达到5.0-6.5mmol/g。
Description
技术领域
本发明属于药物合成领域，涉及一种司维拉姆的合成方法，司维拉姆可用于治疗高磷酸血症。
背景技术
高磷酸血症是一种常出现在肾功能障碍、甲状腺功能减退、急性肢端肥大症、或磷酸盐药物过量的患者身上的疾病，其治疗常采用食物疗法或口服磷吸附剂的药物疗法来进行，但通常认为食物疗法效果较差，磷吸附剂的使用必不可少。近年来，研究发现含有聚烯丙胺结构的化合物具有很好的磷吸附能力(如：美国专利5496545、20040191212，中国专利95193521.6等)，交联聚烯丙胺类药物更是疗效显著，其中，司维拉姆(Sevelamer)因其良好的临床表现，已经获批上市，用于治疗高磷酸血症。司维拉姆的结构式如下：
交联聚烯丙胺类药物司维拉姆(Sevelamer)的合成，是由聚烯丙胺盐酸盐和交联剂进行反应而来，因所用交联剂不同，产品的磷吸附能力有较大差异，目前所报道的文献大多选择表氯醇为交联剂。例如：在美国专利5496545中，介绍了一系列口服的、有磷吸附能力的交联烯丙胺聚合物的合成，所列出的交联剂有：表氯醇、1，4-丁二醇二缩水甘油基醚、1，2-乙二醇二缩水甘油基醚、1，3-二氯丙烷、1，2-二氯乙烷、1，3-二溴丙烷、1，2-二溴乙烷、琥珀酰氯、二甲基琥珀酸盐、甲苯双异氰酸盐、丙烯酰氯以及苯均四酸二酐，优选的交联剂是表氯醇。
美国专利US5496545所描述的司维拉姆合成过程为：碱性水溶液中，聚烯丙胺盐酸盐与表氯醇于室温下进行交联反应，反应18小时后成胶状物，倒入异丙醇中使其固化，过滤，多次洗涤后再分散于水中，过滤后，分散于大量异丙醇中，经过滤、干燥得到产品。该工艺所需反应时间较长，操作过程中多次过滤和洗涤，需用到大量有机溶剂，系列产品中，最高的磷吸附能力为3.1mmol/g。
发明内容
本发明的目的，在于提供一种适合于工业化生产、生产效率高而且操作简单的司维拉姆合成新方法，此方法可用于生产司维拉姆的盐酸盐或碳酸盐，产品有很好的磷吸附能力。
该方法以1-卤代-3-磺酰氧基-2-丙醇为交联剂，在碱性条件下，与聚烯丙胺盐酸盐(PolyAllylamine Hydrochloride，缩写为PAA)反应，生成交联聚烯丙胺后，经酸化、成盐，得到司维拉姆盐酸盐或碳酸盐。
本发明提供的司维拉姆的合成路线如下：
上述反应路线中，交联剂为1-卤代-3-磺酰氧基-2-丙醇，X代表卤素，可以是氯、溴、或者碘，R代表磺酰基上的取代基，可以是三氟甲基、甲基、或者对甲苯基；PAA(Poly AllylamineHydrochloride)是聚烯丙胺盐酸盐的英文缩写，n代表聚合物中重复单元数；产物为具有交联聚烯丙胺结构的司维拉姆，a、b、c、m代表交联聚合物中的重复单元数。
本发明的合成方法，具体包括如下步骤：
(1)聚烯丙胺盐酸盐于水中，配成重量浓度为5％-75％的溶液，加碱中和至pH＝8-14；
(2)将交联剂溶于有机溶剂中，滴加入步骤(1)所得聚烯丙胺水溶液中，在25℃-100℃下反应4-6小时；
(3)在步骤(2)所得的体系中，加入盐酸中和至pH＝1-5，过滤得到司维拉姆盐酸盐粗品；
(4)将步骤(3)所得的司维拉姆盐酸盐粗品分散于水中，经成盐、过滤和干燥，得到产品。
在步骤(1)中，所述的聚烯丙胺盐酸盐可以为固体或水溶液，所配重量浓度优选为25％-40％。
在步骤(1)中，所述碱为氢氧化钠或氢氧化钾，pH值范围优选为pH＝10-11。
在步骤(2)中，所述交联剂为1-卤代-3-磺酰氧基-2-丙醇，包括：1-氯-3-对甲苯磺酰基-2-丙醇、1-氯-3-甲磺酰基-2-丙醇、1-氯-3-三氟甲磺酰基-2-丙醇、1-溴-3-对甲苯磺酰基-2-丙醇、1-溴-3-甲磺酰基-2-丙醇、1-溴-3-三氟甲磺酰基-2-丙醇、1-碘-3-对甲苯磺酰基-2-丙醇、1-碘-3-甲磺酰基-2-丙醇、1-碘-3-三氟甲磺酰基-2-丙醇。
在步骤(2)中，所述交联剂的用量为聚烯丙胺中“烯丙胺单元”的0.09-0.13当量，优选为0.10-0.11当量。
在步骤(2)中，所述有机溶剂可以是二氯甲烷、氯仿、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇中的任意一种或几种的混合。
在步骤(2)中，所述反应的温度优选为70-75℃。
在步骤(3)中，所述的pH值范围优选为pH＝1-2。
在步骤(4)中，所述的成盐过程，可以为用氢氧化钠或氢氧化钾中和，得到的产品为盐酸司维拉姆；也可以为用碳酸钠或碳酸氢钠中和，得到的产品为碳酸司维拉姆；还可以为用氢氧化钠或氢氧化钾中和后，再通入二氧化碳气体，得到的产品为碳酸司维拉姆。
本发明的优点在于：采用一类新的交联剂1-卤代-3-磺酰氧基-2-丙醇，与聚烯丙胺进行反应，经简单的处理，得到盐酸司维拉姆或者碳酸司维拉姆。相比于其它合成方法，此工艺过程操作简便，反应时间缩短70％以上，产物的磷吸附能力强，达到5.0-6.5mmol/g。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明作进一步的描述，但本发明并不限于以下实施例。
实施例1：盐酸司维拉姆的合成
在500mL烧瓶中，加入46.2g(0.374mol)聚烯丙基胺盐酸盐，108.0mL去离子水溶解，加入氢氧化钠调节pH＝10-11，滴加11.0g(0.042mol)1-氯代-3-对甲苯磺酰基-2-丙醇的甲苯溶液，升温于70-75℃反应4小时。反应完毕，加入盐酸调节pH＝1-2，过滤，得到盐酸司维拉姆粗品。将盐酸司维拉姆粗品分散于300.0mL去离子水中，加氢氧化钠调节pH＝10.0-11.0，过滤，去离子水洗涤，所得白色固体在70℃真空干燥8小时，再经粉碎，得产品盐酸司维拉姆38.8g，磷吸附值为5.5mmol/g，氯离子含量为16.5％。
实施例2：碳酸司维拉姆的合成
在500mL烧瓶中，加入150.0g(0.404mol，重量浓度为30％)聚烯丙基胺盐酸盐水溶液，加入氢氧化钠调节pH＝10-11，滴加13.0g(0.042mol)1-溴代-3-对甲苯磺酰基-2-丙醇的乙腈溶液，升温于70-75℃反应4小时。反应完毕，加入盐酸调节pH＝1-2，过滤，得到盐酸司维拉姆粗品。将盐酸司维拉姆粗品分散于300.0mL去离子水中，加碳酸钠调节pH＝8.5-9.5，过滤，去离子水洗涤，所得白色固体在70℃真空干燥8小时，再经粉碎，得产品碳酸司维拉姆36.4g，磷吸附值为5.4mmol/g。
实施例3：碳酸司维拉姆的合成
在500mL烧瓶中，加入46.2g(0.374mol)聚烯丙基胺盐酸盐，108.0mL去离子水溶解，加入氢氧化钠调节pH＝10-11，滴加7.9g(0.042mol)1-氯代-3-甲磺酰基-2-丙醇的甲苯溶液，升温于70-75℃反应4小时。反应完毕，加入盐酸调节pH＝1-2，过滤，得到盐酸司维拉姆粗品。将盐酸司维拉姆粗品分散于300.0mL去离子水中，加氢氧化钠调节pH＝12.0-12.5，通入二氧化碳气体至饱和，过滤，去离子水洗涤，所得白色固体在70℃真空干燥8小时，再经粉碎，得产品碳酸司维拉姆40.5g，磷吸附值为5.0mmol/g。
Claims (10)
1.一种合成司维拉姆的方法，其特征在于，以1-卤代-3-磺酰氧基-2-丙醇为交联剂，在碱性条件下，与聚烯丙胺盐酸盐反应，生成交联聚烯丙胺后，经酸化、成盐，得到司维拉姆盐酸盐或碳酸盐。
2.根据权利要求1所述的合成司维拉姆的方法，其特征在于，所述的交联剂1-卤代-3-磺酰氧基-2-丙醇的结构为：
在以上所示的1-卤代-3-磺酰氧基-2-丙醇的结构式中，X代表卤素取代，可以是氯、溴、或者碘，R代表磺酰基上的取代基，可以是三氟甲基、甲基、或者对甲苯基；所述交联剂1-卤代-3-磺酰氧基-2-丙醇具体包括：1-氯-3-对甲苯磺酰基-2-丙醇、1-氯-3-甲磺酰基-2-丙醇、1-氯-3-三氟甲磺酰基-2-丙醇、1-溴-3-对甲苯磺酰基-2-丙醇、1-溴-3-甲磺酰基-2-丙醇、1-溴-3-三氟甲磺酰基-2-丙醇、1-碘-3-对甲苯磺酰基-2-丙醇、1-碘-3-甲磺酰基-2-丙醇、1-碘-3-三氟甲磺酰基-2-丙醇。
3.根据权利要求1或2所述的合成司维拉姆的方法，其特征在于，具体的合成过程为：
(1)聚烯丙胺盐酸盐于水中，配成重量浓度为5％-75％的溶液，加碱中和至pH＝8-14；
(2)将交联剂溶于有机溶剂中，滴加入步骤(1)所得聚烯丙胺水溶液中，在25℃-100℃下反应4-6小时；
(3)在步骤(2)所得的体系中，加入盐酸中和至pH＝1-5，过滤得到司维拉姆盐酸盐粗品；
(4)将步骤(3)所得的司维拉姆盐酸盐粗品分散于水中，经成盐、过滤和干燥，得到产品。
4.根据权利要求3所述的合成司维拉姆的方法，其特征是在步骤(1)中，所述的聚烯丙胺盐酸盐可以为固体或溶液，所述配成的重量浓度优选为25％-40％。
5.根据权利要求3所述的合成司维拉姆的方法，其特征是在步骤(1)中，所述碱为氢氧化钠或氢氧化钾，pH值范围优选为pH＝10-11。
6.根据权利要求3所述的合成司维拉姆的方法，其特征是在步骤(2)中，所述交联剂的用量为聚烯丙胺中“烯丙胺单元”的0.09-0.13当量，优选为0.10-0.11当量。
7.根据权利要求3所述的合成司维拉姆的方法，其特征是在步骤(2)中，所述有机溶剂可以是二氯甲烷、氯仿、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇中的任意一种或几种的混合。
8.根据权利要求3所述的合成司维拉姆的方法，其特征是在步骤(2)中，所述反应温度范围优选为70-75℃。
9.根据权利要求3所述的合成司维拉姆的方法，其特征是在步骤(3)中，所述的pH值范围优选为pH＝1-2。
10.根据权利要求3所述的合成司维拉姆的方法，其特征是在步骤(4)中，所述的成盐过程为，用氢氧化钠或氢氧化钾中和，得到的产品为盐酸司维拉姆；或用碳酸钠或碳酸氢钠中和，得到的产品为碳酸司维拉姆；或用氢氧化钠或氢氧化钾中和后，再通入二氧化碳气体，得到的产品为碳酸司维拉姆。
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| CN115260355A (zh) * | 2022-05-16 | 2022-11-01 | 江苏中天药业有限公司 | 一种阴离子交换树脂、其制备方法、该树脂与药物的复合物和其掩味制剂 |
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