CN101065409A - 交联胺聚合物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了用于治疗离子失衡的方法和组合物。具体地说,本发明提供了包含交联胺聚合物的聚合体组合物和药物组合物。在此披露了将这种聚合体组合物和药物组合物用于获得治疗和/或预防性效果的使用方法。这些方法的实例包括对肾病和高磷酸盐血症的治疗。
Description
交叉参者
本申请是以下诸申请的部分继续申请,这些申请包括:于2004年3月22日提交的序列号为10/806,495、名称为“CROSSLINKEDAMINE POLYMERS(交联胺聚合物)”的申请;于2004年10月13日提交的序列号为10/965,044、名称为“ANION-BINDINGPOLYMERS AND USES THEREOF(阴离子结合聚合物及其用途)”的申请;于2004年11月3日提交的序列号为10/701,385、名称为“ANION-BINDING POLYMERS AND USES THEREOF(阴离子结合聚合物及其用途)”的申请;于2005年3月22日提交的序列号为11/088,271、名称为“CROSSLINKED AMINE POLYMERS(交联胺聚合物)”的申请;于2004年11月3日提交的序列号为PCT/US2004/036745、名称为“ANION-BINDING POLYMERS ANDUSES THEREOF(阴离子结合聚合物及其用途)”的申请;以及于2005年3月22日提交的序列号为PCT/US2005/009394、名称为“CROSSLINKED AMINE POLYMERS(交联胺聚合物)”的申请,在此引入这些申请的全文作为参考,并且根据35 USC§120我们对这些申请要求优先权。
发明背景
具有正常肾功能的患者中,体内钙和磷之间的平衡是由甲状旁腺素(PTH)和骨化三醇,一种维生素D的活性代谢物,之间通过相互作用而得以维持的。PTH提供了一种控制细胞外的钙和磷浓度的机制,这是通过调节两种离子在小肠内的重吸收,在肾脏中的排泄以及这些离子在细胞外液和骨胳之间的交换而实现。
然而,对于进行性肾功能不全,由于肾功能逐渐衰竭会出现磷潴留的增加。为了重新恢复磷的平衡,会触发PTH水平的代偿性增加,这将会增加肾脏对钙的重吸收,而减少磷在肾小管内重吸收。在这种肾病早期,代偿性甲状旁腺素功能亢进所引起的净作用是血清内的磷水平被维持在正常范围之内。
由于病肾排泄滤出的磷的能力下降所引起的磷潴留将导致血清中游离钙水平的下降,这种钙水平的下降反过来又刺激更多的PTH分泌。随着肾功能的进行性降低,机体将会以PTH的持续高水平为代价来维持血清磷水平的正常从而建立起一个新的稳态。随着肾功能的下降,这一过程将会不断的重复,直到出现持久性的严重甲状旁腺机能亢进;最终该代偿机制将不能再控制不断升高的血清磷水平。一旦肾小球滤过率降低到了<20%的正常值时,高磷酸盐血症将变得明显。在晚期的肾病患者中(这时由PTH所介导的代偿机制已不再有效),造成血浆磷酸盐水平升高的不仅是排泄的减少而且还有持续高水平的PTH,该激素通过从骨骼中释放钙和磷而使情况更加恶化。
高磷酸盐血症的临床表现不同而且具有相当高的致死风险。严重的高磷酸盐血症可以引起低钙血症,这又通过增加PTH的生成从而使该激素的不平衡状态进一步恶化。高磷酸盐血症抑制了骨化三醇的肾合成,这导致了低钙血症状态的加重。伴有手足抽搐和异位钙化的严重低钙血症的出现是高磷酸盐血症最严重的表现。钙化有可能出现在关节、软组织、肺、肾和结膜中。软组织的钙化已被证实与心血管疾病的危险有关,而全部血液透析患者死亡的原因中超过45%是心血管疾病是造成的。肾性骨营养不良对骨胳和肌肉带来影响,如同严重瘙痒症状,在末期肾病(ESRD)患者中常见。与不断恶化和严重的肾病相关联的高PTH水平对中枢和外周神经系统、以及心肌组织具有间接的作用,造成进一步的功能紊乱例如高脂血症、肌肉生长迟缓、动脉硬化、骨骼流失和免疫缺陷。
对高磷酸盐血症的预防和治疗可以通过多种手段来实现,其中包括对磷摄入的饮食控制、透析以及口服磷酸盐结合剂。然而,由于细胞内外的磷达到平衡的过程缓慢,透析并不能很好地从血清中清除磷酸盐离子。首选治疗转而集中在对磷的饮食控制以及在进餐时给药磷酸盐结合剂。然而,低磷饮食并不是一种长期的选择,因为它难以得到患者的配合,并且若不进一步限制蛋白质摄入量而超过对血液透析患者所推荐的1.2g/kg/天的蛋白质,每日饮食中的磷摄入量也不能被降至低于~1000mg/天。
口服磷酸盐结合剂包括两个主要类别:无机金属盐和聚合物树脂,通常指的是不含金属的结合剂。前一类别的实例包括诸如碳酸铝、碳酸钙、醋酸钙(PhosLo)和碳酸镧(Fosrenol)一类的化合物。尽管铝和钙盐作为首选治疗手段已经多年,它们产生的可溶性金属离子能够穿过胃肠道粘膜并进入血液,从而产生毒性作用。例如,已经证明碳酸铝盐与脑病和由于铝的骨吸收产生的铝性骨病有关。钙结合剂还产生大量的可溶性钙阳离子,而对其吸收会引起高钙血症。此外,虽然病因作用还没有被完全证明,但是高钙x磷产物已经被认定是造成软组织钙化以及心血管疾病的原因。碳酸镧似乎产生较少的金属吸收,但已经确立镧能够在骨骼中蓄积而这种蓄积在人体中的长期作用还不清楚。
不含金属的结合剂包括离子交换树脂和交联聚烯丙胺树脂。离子交换树脂包括消胆胺、盐酸考来替泊以及道威克斯。这些树脂已经被提议作为金属盐类的替代用品,但是它们较低的容量以及缺乏适口性限制了它们在临床中的广泛使用。交联聚烯丙胺,例如盐酸司维拉姆(Renagel),是作为下一代的无金属磷酸盐结合树脂而引入。然而,在健康志愿者中进行的1期临床研究表明Renagel在体内的结合容量大大低于从体外实验中得出的预期值。其后果是ESRD患者仍然需要大剂量的Renagel才能满足临床终点指标,这又引起了诸如胃肠道不适等副作用以及患者配合的问题。
因此,需要开发一种对高磷酸盐血症患者降低了副作用的、更好的磷酸盐结合疗法。
发明内容
在第一个方面,本发明涉及含有交联胺部分的聚合物以及聚合体组合物。该聚合物可以是交联胺聚合物。该聚合体组合物可包括一种或多种交联胺聚合物。发明的几个实施方案,包括该发明的这一方面,在下文中进一步详细说明。一般说来,这些实施方案中的每一个都可以用在同以上或以下说明的其他方面和实施方案进行不同的或特定组合之中、以及互换中。
在第一实施方案中,本发明包括一种交联胺聚合物或基本由其组成,其中交联胺聚合物包括具有通式I的胺
其中每一个n独立地等于或大于3;m等于或大于1;而每一个R1独立地为H或者任选取代的烷基或芳基或是连接到一个邻近的R1上从而形成一个任选取代的脂环族、芳香族或杂环基团;并且该胺用交联剂进行交联。优选地,每个n和每个m都独立地是3至20,更优选地,每个n和每个m都独立地是3至10。在一些实施方案中,m等于1或2。优选地,每个R1都独立地是H或者任选取代的低级烷基。优选的任选取代的低级烷基包括未被取代的C2-6烷基和胺取代的C2-6烷基。优选的交联剂是1,3-二氯丙烷或环氧氯丙烷。优选的交联剂和胺的摩尔比包括在约0.2到约10之间,更优选在约0.5到约5之间,而最优选在约0.5到约2之间。
本发明的第二实施方案包括一种交联胺聚合物或基本由其组成,其中交联胺聚合物包括具有通式II的胺
其中p为1、2、3或4;每一个R1独立地为H或者任选取代的烷基或芳基或是连接到一个邻近的R1上从而形成一个任选取代的脂环族、芳香族或杂环基团;R2和R3各自独立地为H或任选取代的烷基或芳基,其前提是当p=1时,R2和R3均不是H,而当p=2、3或4,R2和R3是H、烷基或-C(R1)2-R4-N(R1)2时,R4可以是键或者是亚甲基;并且该胺用交联剂进行交联。在一些实施方案中,R2和R3独立地可以是胺。优选地,每个R1都独立地是H或者任选取代的低级烷基。优选地,每一个R2和R3都独立地是H或者任选取代的低级烷基。优选的任选取代的低级烷基包括未被取代的C2-6烷基和胺取代的C2-6烷基。优选的交联剂是1,3-二氯丙烷或环氧氯丙烷。优选的交联剂和胺的摩尔比包括在约0.2到约10之间,更优选在约0.5到约5之间,而最优选在约0.5到约2之间。
本发明的第三实施方案包括一种交联胺聚合物或基本由其组成,其中交联胺聚合物包括具有通式III的胺
其中q为0、1或2;并且每一个R1独立地为H或者任选取代的烷基或芳基或是连接到一个邻近的R1上从而形成任选取代的脂环族、芳香族或杂环基团;并且该胺由交联剂进行交联。优选地,每个R1独立地是H或者任选取代的低级烷基。优选的任选取代的低级烷基包括未被取代的C2-6烷基和胺取代的C2-6烷基。优选的交联剂是1,3-二氯丙烷或环氧氯丙烷。优选的交联剂和胺的摩尔比包括在约0.2到约10之间,更优选在约0.5到约5之间,而最优选在约0.5到约2之间。
本发明的第四实施方案包括一种交联胺聚合物或基本由其组成,其中交联胺聚合物包括具有通式IV的一种胺
其中每一个n独立地等于或大于3;每一个r独立地为0、1或2;并且每一个R1独立地为H或者任选取代的烷基或芳基或是连接到一个邻近的R1上从而形成任选取代的脂环族、芳香族或杂环基团;并且该胺用交联剂进行交联。优选地,每个n独立地是3到20,更优选地每个n独立地是3到10。优选地,每个R1独立地是H或者任选取代的低级烷基。优选的任选取代的低级烷基包括未被取代的C2-6烷基和胺取代的C2-6烷基。优选的交联剂是1,3-二氯丙烷或环氧氯丙烷。优选的交联剂和胺的摩尔比包括在约0.2到约10之间,更优选在约0.5到约5之间,而最优选在约0.5到约2之间。
本发明的另一个实施方案包括一种交联胺聚合物或基本由其组成,其中所述聚合物包括具有通式IV’的胺
其中每一个n独立地等于或大于3;每一个r独立地为0、1或2;并且每一个R1独立地为H或者任选取代的烷基或芳基或是连接到一个邻近的R1上从而形成任选取代的脂环族、芳香族或杂环基团;并且该胺用交联剂进行交联。优选地,每个n独立地是3到20,更优选地每个n独立地是3到10。优选地,每个R1独立地是H或者任选取代的低级烷基。优选的任选取代的低级烷基包括未被取代的C2-6烷基和胺取代的C2-6烷基。优选的交联剂是1,3-二氯丙烷或环氧氯丙烷。优选的交联剂和胺的摩尔比包括在约0.2到约10之间,更优选在约0.5到约5之间,而最优选在约0.5到约2之间。
本发明的一个第五实施方案包括一种交联胺聚合物或基本由其组成,其中交联胺聚合物包括具有通式V的胺
其中每一个n独立地等于或大于3;每一个r独立地为0、1、或2;并且每一个R1独立地为H或者任选取代的烷基或芳基或是连接到一个邻近的R1上从而形成任选取代的脂环族、芳香族或杂环基团;并且该胺用交联剂进行交联。优选的交联剂是1,3-二氯丙烷或环氧氯丙烷。优选的交联剂和胺的摩尔比包括在约0.2到约10之间,更优选在约0.5到约5之间,而最优选在约0.5到约2之间。
本发明的另一个实施方案包括一种交联胺聚合物或基本由其组成,其中交联胺聚合物包括具有通式VII的胺
前提是所述胺不是具有通式V的化合物
并且不是以下具有通式V’的胺
其中每一个n独立地等于或大于3;每一个r独立地为0、1或2;并且每一个R1独立地为H或者任选取代的烷基或芳基或是连接到一个邻近的R1上从而形成任选取代的脂环族、芳香族或杂环基团;并且该胺用交联剂进行交联。优选地,每个n独立地是3到10,更优选地每个n独立地是6到10。优选地,每个R1独立地是H或者任选取代的低级烷基。优选的任选取代的低级烷基包括未被取代的C2-6烷基和胺取代的C2-6烷基。优选的交联剂是1,3-二氯丙烷或环氧氯丙烷。优选的交联剂和胺的摩尔比包括在约0.2到约10之间,更优选在约0.5到约5之间,而最优选在约0.5到约2之间。
本发明的另一个实施方案包括一种交联胺聚合物或基本由其组成,其中交联胺聚合物包括具有通式VII的胺
前提是所述胺不是具有通式V”的化合物
并且不是以下具有通式V’的胺
其中每一个n独立地等于或大于3;每一个r独立地为0、1或2;并且每一个R1独立地为H或者任选取代的烷基或芳基或是连接到一个邻近的R1上从而形成任选取代的脂环族、芳香族或杂环基团;并且该胺用交联剂进行交联。优选地,每个n独立地是3到10,更优选地每个n独立地是6到10。优选地,每个R1独立地是H或者任选取代的低级烷基。优选的任选取代的低级烷基包括未被取代的C2-6烷基和胺取代的C2-6烷基。优选的交联剂是1,3-二氯丙烷或环氧氯丙烷。优选的交联剂和胺的摩尔比包括在约0.2到约10之间,更优选在约0.5到约5之间,而最优选在约0.5到约2之间。
本发明的另一个实施方案包括一种交联胺聚合物或基本由其组成,其中交联胺聚合物包括具有通式VII的胺
前提是所述胺不是具有通式V的化合物
不是具有通式V”的化合物
并且不是以下具有通式V’的胺
其中每一个n独立地等于或大于3;每一个r独立地为0、1或2;并且每一个R1独立地为H或者任选取代的烷基或芳基或是连接到一个邻近的R1上从而形成任选取代的脂环族、芳香族或杂环基团;并且该胺用交联剂进行交联。优选地,每个n独立地是3到10,更优选地每个n独立地是6到10。优选地,每个R1独立地是H或者任选取代的低级烷基。优选的任选取代的低级烷基包括未被取代的C2-6烷基和胺取代的C2-6烷基。优选的交联剂是1,3-二氯丙烷或环氧氯丙烷。优选的交联剂和胺的摩尔比包括在约0.2到约10之间,更优选在约0.5到约5之间,而最优选在约0.5到约2之间。
本发明的另一个实施方案是一种交联胺聚合物,其中交联胺聚合物包括具有通式VII的胺
前提是所述胺不是具有通式V’的胺
其中每一个n独立地等于或大于3;每一个r独立地为0、1或2;并且每一个R1独立地为H或者任选取代的烷基或芳基或是连接到一个邻近的R1上从而形成任选取代的脂环族、芳香族或杂环基团;并且该胺用交联剂进行交联。优选地,每个n独立地是3到10,更优选地每个n独立地是6到10。优选地,每个R1独立地是H或者任选取代的低级烷基。优选的任选取代的低级烷基包括未被取代的C2-6烷基和胺取代的C2-6烷基。优选的交联剂是1,3-二氯丙烷或环氧氯丙烷。优选的交联剂和胺的摩尔比包括在约0.2到约10之间,更优选在约0.5到约5之间,而最优选在约0.5到约2之间。
本发明的一个优选实施方案包括一种交联胺聚合物或基本由其组成,其中交联胺聚合物包括以下具有通式VIII的胺
前提是所述胺不是具有通式V’的胺
其中每一个n独立地等于或大于3并且每一个R1独立地为H或者任选取代的烷基或芳基或是连接到一个邻近的R1上从而形成任选取代的脂环族、芳香族或杂环基团;并且该胺用交联剂进行交联。优选地,每个n独立地是3到10,更优选地每个n独立地是6到10。该通式中不同的“n”可以是相同的;该通式中不同的“n”可以是不同的;或者该通式中有些“n”可以是相同的而其他可以是不同。优选地,每个R1独立地是H或者任选取代的低级烷基。优选的任选取代的低级烷基包括未被取代的C2-6烷基和胺取代的C2-6烷基。优选的交联剂是1,3-二氯丙烷或环氧氯丙烷。优选的交联剂和胺的摩尔比包括在约0.2到约10之间,更优选在约0.5到约5之间,而最优选在约0.5到约2之间。
本发明的另一个优选实施方案包括一种交联胺聚合物或基本由其组成,其中交联胺聚合物包括以下具有通式IX的胺
前提是所述胺不是具有通式V’的胺
其中每一个n独立地等于或大于3并且每一个R1独立地为H或者任选取代的烷基或芳基或是连接到一个邻近的R1上从而形成任选取代的脂环族、芳香族或杂环基团;并且该胺用交联剂进行交联。优选地,每个n独立地是3到10,更优选地每个n独立地是6到10。该通式中不同的“n”可以是相同的;该通式中不同的“n”可以是不同的;或者该通式中有些“n”可以是相同的而其他可以是不同。优选地,每个R1独立地是H或者任选取代的低级烷基。优选的任选取代的低级烷基包括未被取代的C2-6烷基和胺取代的C2-6烷基。优选的交联剂是1,3-二氯丙烷或环氧氯丙烷。优选的交联剂和胺的摩尔比包括在约0.2到约10之间,更优选在约0.5到约5之间,而最优选在约0.5到约2之间。
本发明的另一个优选实施方案包括一种交联胺聚合物或基本由其组成,其中包交联胺聚合物括以下具有通式X的胺
前提是所述胺不是具有通式V’的胺
其中每一个n独立地等于或大于3并且每一个R1独立地为H或者任选取代的烷基或芳基或是连接到一个邻近的R1上从而形成一个任选取代的脂环族、芳香族或杂环基团;并且该胺用交联剂进行交联。优选地,每个n独立地是3到10,更优选地每个n独立地是6到10。该通式中不同的“n”可以是相同的;该通式中不同的“n”可以是不同的;或者该通式中有些“n”可以是相同的而其他可以是不同。优选地,每个R1独立地是H或者任选取代的低级烷基。优选的任选取代的低级烷基包括未被取代的C2-6烷基和胺取代的C2-6烷基。优选的交联剂是1,3-二氯丙烷或环氧氯丙烷。优选的交联剂和胺的摩尔比包括在约0.2到约10之间,更优选在约0.5到约5之间,而最优选在约0.5到约2之间。
本发明的另一个优选实施方案包括一种交联胺聚合物或基本由其组成,其中交联胺聚合物包括以下具有通式V_的胺
其中n’等于或大于6并且该胺用交联剂进行交联。优选地,n’是6-20,更优选的是n’等于6-10,并且最优选的是n’等于6-8。优选的交联剂是1,3-二氯丙烷或环氧氯丙烷。优选的交联剂和胺的摩尔比包括在约0.2到约10之间,更优选在约0.5到约5之间,而最优选在约0.5到约2之间。
第二方面,本发明提供了对动物包括人的(例如,一种疾病的)治疗方法。该方法通常包括施用在此所说明的有效量的聚合物或聚合体组合物,例如一种交联胺聚合物或者一种组合物,组合物包括交联胺聚合物或主要由其组成,每种情况均如在此所说明。对于本发明的这一方面,本发明的每一实施方案都可以用在不同或特定的组合之中,并且用在每一排列之中。同样,本发明的这一方面可以与以上或以下说明的每一其他方面和实施方案相结合。
第三方面,本发明涉及方法,该方法包括使用在此说明的聚合物或者聚合体组合物或者药用组合物,例如一种交联胺聚合物或者一种组合物,组合物包括一种交联胺聚合物或主要由其组成,每一情况均如在此说明,用于生产一种治疗包括人在内的动物的状况的药物。对于本发明的这一方面,本发明的每一实施方案都可以用在不同或特定的组合之中,并且用在每一排列之中。同样,本发明的这一方面可以与以上或以下说明的每一其他方面和实施方案相结合。
本发明的第四方面是一种药用组合物,包括本发明的一种或多种聚合物与至少一种药学上可接受的载体,聚合物例如一种交联胺聚合物。在此说明的该聚合物和/或聚合体组合物具有多种治疗应用,并且这些治疗应用被认为与本发明的各个方面有关,包括本发明的第一、第二、第三或第四个方面。例如,本发明中的各种聚合物如交联胺聚合物(以及包括相同成分的组合物)可用于从胃肠道中除去磷酸盐。因此,本发明中的各种聚合物如交联胺聚合物(以及包括相同成分的组合物)可以用于对例如高磷酸盐血症病状的治疗。在一些实施方案中,该交联胺聚合物被用于对磷酸盐失衡性障碍或肾病(例如,涉及或由其造成的病症)的治疗。对于本发明的这一方面,本发明的每一实施方案都可以用在不同或特定的组合之中,并且用在每一排列之中。同样,本发明的这一方面可以与以上或以下说明的每一其他方面和实施方案相结合。
在本发明的第五方面中,该交联胺聚合物或者包括这种聚合物的组合物可以用于除去其他的阴离子型溶质,例如氯化物、碳酸氢盐和/或草酸盐的离子。因此,在一种途径上,本发明的这一方面涉及用于清除阴离子溶质的方法,尤其是清除如氯化物、碳酸氢盐和/或草酸盐的离子的阴离子溶质。清除草酸盐离子的聚合物可用于草酸盐失衡障碍的治疗。而清除氯化物离子的聚合物可用于例如酸中毒的治疗。在一些实施方案中,该交联胺聚合物可用于清除胆汁酸以及相关化合物。
第六方面,本发明进一步提供的组合物含有一种阴离子结合聚合物,例如一种磷酸盐结合聚合物,并且优选为上述的任何聚合物或者本文中所述的任何其他聚合物,包括交联胺聚合物,其中该聚合物以颗粒的形式存在而且聚合物的颗粒是包封在外壳中。对于本发明的这一方面,本发明的每一实施方案都可以用在不同或特定的组合之中,并且用在每一排列之中。同样,本发明的这一方面可以与以上或以下说明的每一其他方面和实施方案相结合。
在第七方面中,本发明提供了药用组合物。在本发明这个方面的一个实施方案中,该药用组合物包含一种阴离子结合聚合物以及药学上可接受的赋形剂,阴离子结合聚合物例如一种磷酸盐结合聚合物,并且优选为在此说明的本发明的一种聚合物,包括交联胺聚合物。在本发明这个方面的一些附加的实施方案中,该药用组合物是一种液体制剂,其中的聚合物分散在一种水液体载体和合适的赋形剂之中。在本发明这一方面的一些替代实施方案中,本发明提供了一种药用组合物,其中包括一种结合目标阴离子的阴离子结合聚合物与一种或多种合适的药用赋形剂,,阴离子结合聚合物优选是一种磷酸盐结合聚合物其中该组合物为一种可嚼或口腔内崩解片剂的形式。在该实施方案内的一些实施方案中,该可嚼片剂可含有一种或多种药用赋形剂,选自蔗糖、甘露醇、木糖醇、麦芽糊精、果糖、山梨糖醇以及它们的组合。在该实施方案内的一些实施方案中,该可嚼片剂可通过以下方法来生产:其中该聚合物与该辅料进行预配制以形成固溶体。在一些实施方案中该聚合物的目标阴离子是磷酸盐。在一些实施方案中,该阴离子结合聚合物超过该片剂重量的50%。在一些实施方案中,该片剂为直径约22mm高约4mm的圆柱形,并且该阴离子结合聚合物在片剂总重量中超过1.6g。在本发明的一些咀嚼片剂中,该赋形剂选自甜味剂、粘合剂、润滑剂和崩解剂。可任选地,该聚合物是以平均粒径小于40μm的颗粒形状存在。在一些实施方案中,该甜味剂选自蔗糖、甘露醇、木糖醇、麦芽糊精、果糖、山梨糖醇以及它们的组合。在本发明这一方面的一些进一步的替代实施方案中,本发明提供一种药用组合物,包括可结合目标阴离子的阴离子结合聚合物以及一种或多种合适的药用赋形剂,阴离子结合聚合物优选为一种磷酸盐结合聚合物,,其中该组合物,例如在对动物受试者如人给药后,不导致或者基本上不导致所不希望的副作用,任选为与肿胀相关的副作用,或者能够减轻该副作用的程度。在本发明这一方面的另一些实施方案中,本发明提供一种药用组合物,包括结合一种目标阴离子的阴离子结合聚合物以及一种或多种合适的药用赋形剂,阴离子结合聚合物优选是一种磷酸盐结合聚合物,其中该组合物,例如在对动物受试者如人给药后,不导致或者基本上不导致出现便秘、消化不良、胃胀等反应中的一种或几种以及它们的组合,或者能够减轻其程度。对于本发明的这一方面,本发明的每一实施方案都可以用在不同或特定的组合之中,并且用在每一排列之中。同样,本发明的这一方面可以与以上或以下说明的每一其他方面和实施方案相结合。
具体实施方式
交联胺聚合物
一方面,本发明提供了对包括一种含有交联胺部分的聚合物的组合物的使用方法。带有重复性交联胺单元的聚合物,包括均聚物和共聚物,在此被称为交联胺聚合物。该聚合物中的重复性胺单元可以被相同或不同长度的重复性连接(或间隔性)单元所分隔。在一些实施方案中,该聚合物包括胺再加上间隔性连接单元的重复单元。在其他实施方案中,多个胺单元是由一个或多个连接单元分隔。
在第一实施方案中,本发明是通过给予有效量的交联胺聚合物从动物的胃肠道清除磷酸盐的一种方法,其中所述聚合物包括具有通式I的胺
其中每一个n独立地等于或大于3;m等于或大于1;而每一个R1独立地为H或者任选取代的烷基或芳基或是连接到一个邻近的R1上从而形成任选取代的脂环族、芳香族或杂环基团;并且该胺用交联剂进行交联。优选地,每个n和每个m都独立地是3至20,更优选地,每个n和每个m都独立地是3至10。在一些实施方案中,m等于1或2。优选地,每个R1都独立地是H或者任选取代的低级烷基。优选的任选取代的低级烷基包括未被取代的C2-6烷基和胺取代的C2-6烷基。优选的交联剂是1,3-二氯丙烷或环氧氯丙烷。优选的交联剂和胺的摩尔比包括在约0.2到约10之间,更优选在约0.5到约5之间,而最优选在约0.5到约2之间。
本发明优选的胺包括:
优选地,n是3-20,更优选地n是3到15,以及最优选地n是3-8。
本发明的第二实施方案是通过给予有效量的交联胺聚合物从动物的胃肠道清除磷酸盐的一种方法,其中所述聚合物包括具有通式II的胺
其中p为1、2、3或4;每一个R1独立地为H或者任选取代的烷基或芳基或是连接到一个邻近的R1上从而形成任选取代的脂环族、芳香族或杂环基团;R2和R3各自独立地为H或任选取代的烷基或芳基,其前提是当p=1时,R2和R3均不是H,而当p=2、3或4,R2和R3是H,烷基或-C(R1)2-R4-N(R1)2时,R4可以是键或者是亚甲基;并且该胺用交联剂进行交联。在一些实施方案中,R2和R3独立地是胺。优选地,每个R1都独立地是H或者任选取代的低级烷基。优选地,每一个R2和R3都独立地是H或者任选取代的低级烷基。优选的任选取代的低级烷基包括未被取代的C2-6烷基和胺取代的C2-6烷基。优选的交联剂是1,3-二氯丙烷或环氧氯丙烷。优选的交联剂和胺的摩尔比包括在约0.2到约10之间,更优选在约0.5到约5之间,而最优选在约0.5到约2之间。
本发明优选的胺包括:
本发明的第三实施方案是通过给予有效量的交联胺聚合物从动物的胃肠道清除磷酸盐的一种方法,其中所述聚合物包括具有通式III的胺
其中q为0、1或2;并且每一个R1独立地为H或者任选取代的烷基或芳基或是连接到一个邻近的R1上从而形成任选取代的脂环族、芳香族或杂环基团;并且该胺用交联剂进行交联。优选地,每个R1独立地是H或者任选取代的低级烷基。优选的任选取代的低级烷基包括未被取代的C2-6烷基和胺取代的C2-6烷基。优选的交联剂是1,3-二氯丙烷或环氧氯丙烷。优选的交联剂和胺的摩尔比包括在约0.2到约10之间,更优选在约0.5到约5之间,而最优选在约0.5到约2之间。
本发明优选的胺包括:
本发明的第四实施方案是通过给予有效量的交联胺聚合物从动物的胃肠道清除磷酸盐的一种方法,其中所述聚合物包括具有通式IV的胺
其中每一个n独立地等于或大于3;每一个r独立地为0、1或2;并且每一个R1独立地为H或者任选取代的烷基或芳基或是连接到一个邻近的R1上从而形成任选取代的脂环族、芳香族或杂环基团;并且该胺用交联剂进行交联。优选地,每个n独立地是3到20,更优选地每个n独立地是3到10。优选地,每个R1独立地是H或者任选取代的低级烷基。优选的任选取代的低级烷基包括未被取代的C2-6烷基和胺取代的C2-6烷基。优选的交联剂是1,3-二氯丙烷或环氧氯丙烷。优选的交联剂和胺的摩尔比包括在约0.2到约10之间,更优选在约0.5到约5之间,而最优选在约0.5到约2之间。
本发明的另一个实施方案是通过给予有效量的交联胺聚合物从动物的胃肠道清除磷酸盐的一种方法,其中所述聚合物包括具有通式IV’的胺
其中每一个n独立地等于或大于3;每一个r独立地为0、1或2;并且每一个R1独立地为H或者任选取代的烷基或芳基或是连接到一个邻近的R1上从而形成任选取代的脂环族、芳香族或杂环基团;并且该胺用交联剂进行交联。优选地,每个n独立地是3到20,更优选地每个n独立地是3到10。优选地,每个R1独立地是H或者任选取代的低级烷基。优选的任选取代的低级烷基包括未被取代的C2-6烷基和胺取代的C2-6烷基。优选的交联剂是1,3-二氯丙烷或环氧氯丙烷。优选的交联剂和胺的摩尔比包括在约0.2到约10之间,更优选在约0.5到约5之间,而最优选在约0.5到约2之间。
本发明优选的胺包括:
优选地,每个n独立地是3到20,更优选地每个n独立地是3-10。
本发明的第五实施方案是通过给予有效量的交联胺聚合物从动物的胃肠道清除磷酸盐的一种方法,其中所述聚合物包括具有通式V的胺
其中每一个n独立地等于或大于3;每一个r独立地为0、1或2;并且每一个R1独立地为H或者任选取代的烷基或芳基或是连接到一个邻近的R1上从而形成任选取代的脂环族、芳香族或杂环基团;并且该胺用交联剂进行交联。优选的交联剂是1,3-二氯丙烷或环氧氯丙烷。优选的交联剂和胺的摩尔比包括在约0.2到约10之间,更优选在约0.5到约5之间,而最优选在约0.5到约2之间。
本发明优选的胺包括:
前提是所述胺不是具有通式V的化合物
并且不是以下具有通式V’的胺
其中每一个n独立地等于或大于3;每一个r独立地为0、1或2;并且每一个R1独立地为H或者任选取代的烷基或芳基或是连接到一个邻近的R1上从而形成任选取代的脂环族、芳香族或杂环基团;并且该胺用交联剂进行交联。优选地,每个n独立地是3到10,更优选地每个n独立地是6到10。优选地,每个R1独立地是H或者任选取代的低级烷基。优选的任选取代的低级烷基包括未被取代的C2-6烷基和胺取代的C2-6烷基。优选的交联剂是1,3-二氯丙烷或环氧氯丙烷。优选的交联剂和胺的摩尔比包括在约0.2到约10之间,更优选在约0.5到约5之间,而最优选在约0.5到约2之间。
本发明的再一个实施方案是通过给予有效量的交联胺聚合物从动物的胃肠道清除磷酸盐的一种方法,该聚合物包括具有通式VII的胺
前提是所述胺不是具有通式V”的化合物
并且不是以下具有通式V’的胺
其中每一个n独立地等于或大于3;每一个r独立地为0、1或2;并且每一个R1独立地为H或者任选取代的烷基或芳基或是连接到一个邻近的R1上从而形成任选取代的脂环族、芳香族或杂环基团;并且该胺用交联剂进行交联。优选地,每个n独立地是3到10,更优选地每个n独立地是6到10。优选地,每个R1独立地是H或者任选取代的低级烷基。优选的任选取代的低级烷基包括未被取代的C2-6烷基和胺取代的C2-6烷基。优选的交联剂是1,3-二氯丙烷或环氧氯丙烷。优选的交联剂和胺的摩尔比包括在约0.2到约10之间,更优选在约0.5到约5之间,而最优选在约0.5到约2之间。
本发明的另一个实施方案是通过给予有效量的交联胺聚合物从动物的胃肠道清除磷酸盐的一种方法,该聚合物包括具有通式VII的胺
前提是所述胺不是具有通式V的化合物
不是具有通式V”的化合物
并且不是以下具有通式V’的胺
其中每一个n独立地等于或大于3;每一个r独立地为0、1或2;并且每一个R1独立地为H或者任选取代的烷基或芳基或是连接到一个邻近的R1上从而形成任选取代的脂环族、芳香族或杂环基团;并且该胺用交联剂进行交联。优选地,每个n独立地是3到10,更优选地每个n独立地是6到10。优选地,每个R1独立地是H或者任选取代的低级烷基。优选的任选取代的低级烷基包括未被取代的C2-6烷基和胺取代的C2-6烷基。优选的交联剂是1,3-二氯丙烷或环氧氯丙烷。优选的交联剂和胺的摩尔比包括在约0.2到约10之间,更优选在约0.5到约5之间,而最优选在约0.5到约2之间。
本发明的一个实施方案是通过给予有效量的交联胺聚合物从动物的胃肠道清除磷酸盐的一种方法,该聚合物包括具有通式VII的胺
前提是所述胺不是具有通式V’的胺
其中每一个n独立地等于或大于3;每一个r独立地为0、1或2;并且每一个R1独立地为H或者任选取代的烷基或芳基或是连接到一个邻近的R1上从而形成任选取代的脂环族、芳香族或杂环基团;并且该胺用交联剂进行交联。优选地,每个n独立地是3到10,更优选地每个n独立地是6到10。优选地,每个R1独立地是H或者任选取代的低级烷基。优选的任选取代的低级烷基包括未被取代的C2-6烷基和胺取代的C2-6烷基。优选的交联剂是1,3-二氯丙烷或环氧氯丙烷。优选的交联剂和胺的摩尔比包括在约0.2到约10之间,更优选在约0.5到约5之间,而最优选在约0.5到约2之间。
本发明的另一种方法是通过给予有效量的交联胺聚合物从动物的胃肠道清除磷酸盐的一种方法,该聚合物包括具有通式VIII的胺
前提是所述胺不是具有通式V’的胺
其中每一个n独立地等于或大于3并且每一个R1独立地为H或者任选取代的烷基或芳基或是连接到一个邻近的R1上从而形成任选取代的脂环族、芳香族或杂环基团;并且该胺用交联剂进行交联。优选地,每个n独立地是3到10,更优选地每个n独立地是6到10。该通式中不同的“n”可以是相同的;该通式中不同的“n”可以是不同的;或者该通式中有些“n”可以是相同的而其他可以是不同。优选地,每个R1独立地是H或者任选取代的低级烷基。优选的任选取代的低级烷基包括未被取代的C2-6烷基和胺取代的C2-6烷基。优选的交联剂是1,3-二氯丙烷或环氧氯丙烷。优选的交联剂和胺的摩尔比包括在约0.2到约10之间,更优选在约0.5到约5之间,而最优选在约0.5到约2之间。
本发明的另一种方法是通过给予有效量的交联胺聚合物从动物的胃肠道清除磷酸盐的方法,该聚合物包括以下具有通式IX的胺
前提是所述胺不是具有通式V’的胺
其中每一个n独立地等于或大于3并且每一个R1独立地为H或者任选取代的烷基或芳基或是连接到一个邻近的R1上从而形成任选取代的脂环族、芳香族或杂环基团;并且该胺用交联剂进行交联。优选地,每个n独立地是3到10,更优选地每个n独立地是6到10。该通式中不同的“n”可以是相同的;该通式中不同的“n”可以是不同的;或者该通式中有些“n”可以是相同的而其他可以是不同。优选地,每个R1独立地是H或者任选取代的低级烷基。优选的任选取代的低级烷基包括未被取代的C2-6烷基和胺取代的C2-6烷基。优选的交联剂是1,3-二氯丙烷或环氧氯丙烷。优选的交联剂和胺的摩尔比包括在约0.2到约10之间,更优选在约0.5到约5之间,而最优选在约0.5到约2之间。
本发明的再一个方法是通过给予有效量的交联胺聚合物从动物的胃肠道清除磷酸盐的一种方法,该聚合物包括以下具有通式X的胺
前提是所述胺不是具有通式V’的胺
其中每一个n独立地等于或大于3并且每一个R1独立地为H或者任选取代的烷基或芳基或是连接到一个邻近的R1上从而形成任选取代的脂环族、芳香族或杂环基团;并且该胺用交联剂进行交联。优选地,每个n独立地是3到10,更优选地每个n独立地是6到10。该通式中不同的“n”可以是相同的;该通式中不同的“n”可以是不同的;或者该通式中有些“n”可以是相同的而其他可以是不同。优选地,每个R1独立地是H或者任选取代的低级烷基。优选的任选取代的低级烷基包括未被取代的C2-6烷基和胺取代的C2-6烷基。优选的交联剂是1,3-二氯丙烷或环氧氯丙烷。优选的交联剂和胺的摩尔比包括在约0.2到约10之间,更优选在约0.5到约5之间,而最优选在约0.5到约2之间。
本发明的一个优选的方法是通过给予有效量的交联胺聚合物从动物的胃肠道清除磷酸盐的一种方法,该聚合物包括以下具有通式V_的胺
其中n’等于或大于6并且该胺用交联剂进行交联。优选地,n’是6-20,更优选的是n’等于6-10,并且最优选的是n’等于6-8。优选的交联剂是1,3-二氯丙烷或环氧氯丙烷。优选的交联剂和胺的摩尔比包括在约0.2到约10之间,更优选在约0.5到约5之间,而最优选在约0.5到约2之间。
另一方面,本发明所提供的组合物包括一种含有交联胺部分的聚合物。包含均聚物和共聚物的这些聚合物包括重复的交联胺单元。
在第一实施方案中,本发明是一种交联胺聚合物,其中所述聚合物包括具有上述通式I的胺。本发明的第二实施方案是一种交联胺聚合物,其中所述聚合物包括具有上述通式II的胺。本发明的第三实施方案是一种交联胺聚合物,其中所述聚合物包括具有上述通式III的胺。本发明的第四实施方案是一种交联胺聚合物,其中所述聚合物包括具有上述通式IV的胺。本发明的第五实施方案是一种交联胺聚合物,其中所述聚合物包括具有上述通式V的胺。
包括具有通式II的胺的该聚合物已在上文说明为p=1-4。此外,在一些实施方案中,具有通式II的各个胺所包括的胺当中p是大于4。在各种实施方案中,p可以大于8,大于12,大于16或者大于20。在其他一些实施方案中,p可以小于25,小于20,小于15,或者小于10。在此说明的各通式中,优选地,每个n独立地是3到50,更优选地,每个n独立地是6-20,最优选地,每个n独立地是3-10。在一些实施方案中也希望,整个通式中每个n是不同的;整个通式中不同的n’可以是相等的;并且整个通式中的一些n’是相同的。优选地,每个R1独立地是H或者任选取代的低级烷基。优选的任选取代的低级烷基包括未被取代的C2-6烷基和胺取代的C2-6烷基。优选地,每个m独立地是1到20;更优选地,每个m独立地是2-15;最优选地,每个m独立地是5到10。优选地,每个R2和R3独立的是H或者任选取代的低级烷基。优选的任选取代的低级烷基包括未被取代的C2-6烷基和胺取代的C2-6烷基。
由通式I-VI代表的各个胺可以按本领域内熟知的方法进行合成。这些合成技术包括从醇的催化剂转化,羰基化合物的还原胺化,Michael加成法,以及腈的氢化(例如,参见KarstenEller等,Ullmann′s Encyclopedia of Industrial Chemistry 2002 by Wiley-VCHVerlag GmbH & Co.KGaA)。几种小分子胺类单体和/或胺外加插入的连接物单元也可商购。
在一个实施方案中,本发明中可用的一种胺,即四亚甲基四胺,图示如下,是通过将商购的二氨基马来腈(DAMN)进行催化氢化来合成的:
可通过本领域内技术人员熟知的方法进行聚合化,其实例在以下披露的实例中有详细说明。例如,该交联反应或者可以本体溶液(即使用纯胺和纯交联剂化合物)中进行或在分散介质中进行。当使用本体方法时,所选择的溶剂为它们能够将各个反应物共同溶解但又不干扰胺交联反应。合适的溶剂包括水、低沸点醇类(甲醇、乙醇、丁醇)、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、丙酮、甲基乙基甲酮和类似的物质。
在分散介质中的方法包括反相悬浮、直接悬浮和雾化,以及类似的技术。连续相可以选自一些低极性的溶剂如甲苯、苯、烃、卤化溶剂、超临界二氧化碳和类似的物质。在直接悬浮方法中,可以使用水,然而盐水也可以用来使胺和交联剂在液滴分离相中“盐析”出来,如US专利5,414,068所述。
该交联剂和胺的摩尔比控制了所生成的胶状物质的程度及其交联密度。摩尔比过低可导致交联的不完全以及可溶性低聚物的生成,而比值过高将会产生过度紧密而很少有结合性能的网络。该胺成分可以是一种也可以是几种胺的组合,该交联剂成分也是如此。使用胺和交联剂的新组合时可能需要进行优化,因为这两者的功能性都可以影响胶体形成的程度和膨胀特征。在一些实施方案中,交联剂和胺类的摩尔比在大约0.2到大约10,优选在约0.5到约5,而最优选在约0.5到约2。
交联反应是以间歇或者半连续的模式进行。在后一种模式下,该胺或交联剂作为初始装料加入,随后在一个给定的时间段内将共反应物计量加入。在一个实施方案中,首先通过加入全部的胺单体成分并随后连续加入一部分该交联剂来制备可溶的预聚合物,形成一种浆状物。然后该浆状物在油性的连续相中乳化为液滴并将剩余部分的交联剂加入而形成交联的珠。当该交联剂是烷基卤化合物时,可以用碱来消除反应中产生的酸。无机或有机碱均适用。优选NaOH。该碱与交联剂之比优选在约0.5到约2之间。
本发明中的聚合物是交联物质,这意味着它们不溶于溶剂之中,而且,最多会在溶剂中膨胀。膨胀率表示为在缓冲液中的膨胀胶体与干燥的交联聚合物之间的重量比。在能够代表实际使用环境,即胃肠道环境的生理等张缓冲液中的膨胀率典型地是在约1.2到约100的范围内,优选为约2到20。
在此说明的聚合物表现出磷酸盐结合性能。磷酸盐结合容量是对磷酸盐结合物在给定溶剂中所能够结合的磷酸盐离子数量的测量数值。例如,磷酸盐结合物的结合容量可以在体外测量,比如在水或生理盐水溶液中,或者在体内测量,比如根据尿液中的磷酸盐排泄量,或者使用离体方法,例如使用抽吸出的液体,例如使用从实验动物、患者或志愿者体内取出的食糜进行测量。测量可以在只含有磷酸离子的溶液中进行,或者在至少在没有其他的竞争性溶质与磷酸离子竞争同聚合物树脂结合的溶液中进行。在这些情况下,将需要使用一种非干扰性的缓冲液。作为替代,也可以在其他竞争溶质存在下进行测量,例如,其他离子或代谢物与磷酸盐离子(目标溶质)竞争结合到树脂上。
聚合物的磷酸盐结合容量可以用V*(Cstart-Ceq)/P进行计算,并表示为mmol/gr,其中V是所使用溶液的固定体积,以L表示;Cstart是该溶液中磷酸离子的起始浓度,以mM表示;Ceq是该溶液中平衡后的磷酸盐离子浓度,以mM表示;这是在加入以克表示的重量P的聚合物后并达到平衡状态。
磷酸盐结合容量可以在大约0.5mmol/gr到大约10mmol/gr的范围,优选是在大约2.5mmol/gr到大约8mmol/gr,并且更优选是在大约3mmol/gr到大约6mmol/gr。本领域内已知有几种技术可用于测定磷酸盐结合容量。合适技术的实例在以下实施例部分中说明。
在本发明中可用的胺类不限于但典型地是小分子胺类,它们作为单体或单体单元的部分用于聚合反应。适用于本发明聚合物合成的胺类的实例包括但不仅限于表1中所示的胺。
表1
交联剂一般是带有至少两个官能团的化合物,其官能团选自卤素基团、羰基、环氧基、酯基、酸酐基、酰卤基、异氰酸基、乙烯基和氯甲酸基。该交联剂可结合在碳骨架上或在胺类聚合物的侧基氮上。适用于本发明中聚合物合成的交联剂实例包括但不仅限于表2中所示的交联剂。
表2
(续)
表2
表2
(续)
表2
(续)
表2
(续)
表2
(续)
表2
(续)
本发明的其他诸方面涉及一种交联胺聚合物,其中包括具有通式VI的胺
及其使用方法;其中每个m独立地是大于或等于3而且该胺用交联剂进行交联。
核-壳组合物
本发明的一个方面是核-外壳组合物,其中包括一种聚合体核和外壳。在一些实施方案中,该聚合物核包括在此说明的交联聚合物。该外壳材料可以是化学锚接在该核材料上或者是物理涂覆的。在前一情况下,该外壳可以是通过化学手段从该核成分上生长出来,例如通过:使用活性聚合法从锚接到该核聚合物的活性位点上将外壳聚合物化学接枝到核上;界面反应,即位于核颗粒表面的一种化学反应,例如界面缩聚;以及在核颗粒合成过程中使用嵌段共聚物作为悬浮剂。
在使用化学方法时优选技术是界面反应以及使用嵌段共聚物。在界面反应过程中,一般来讲,通过使核界面的小分子或大分子进行反应而使核颗粒的外周得到了化学修饰。例如,含有离子结合性核颗粒的一种胺与含有胺活性基团,如环氧基、异氰酸基、活化酯基、卤素基团的一种聚合物发生反应,从而形成包围着核的交联外壳。
在另一实施方案中,首先使用界面缩聚反应或者溶剂凝聚法制备外壳以生产胶囊。然后,在该胶囊的内部填充成核前体从而在外壳胶囊内生成该核心。
在一些实施方案中,采用了嵌段共聚物的方法,其中可以使用一种双亲性的嵌段共聚物作为悬浮剂从而在反相或直接悬浮颗粒形成的方法中形成该核颗粒。在使用反相油包水悬浮方法时,则该嵌段共聚物包括能溶于连续油相之中的第一嵌段,以及另一个亲水嵌段,其中含有能够与该核聚合物反应的官能团。当与成核前体一起被加入到水相以及油相时,该嵌段共聚物会定位于油包水的界面上并发挥悬浮剂的作用。该亲水嵌段与核材料发生反应,或者与成核前体共同反应。当这些颗粒从油相分离后,该嵌段共聚物共价结合到核表面形成一层薄壳。可以改变这些嵌段的化学性质和长度从而改变该外壳对所感兴趣溶质的渗透特性。
当外壳材料被物理性地吸附在核材料之上时,可使用为人熟知的微包封技术,如溶剂凝聚法、流化床喷雾涂覆器或多重乳化方法。一种优选的微包封方法是使用Wurster构形的流化床喷雾涂覆器。在另一个实施方案中,该外壳材料仅通过延迟核颗粒在口腔或食道中的膨胀来发挥临时作用,并任选地在胃和十二指肠中解体。于是选择该外壳是通过建立具有高疏水性和极低液体水通透性的层而阻止水向核颗粒中的转移。
在一个实施方案中,该外壳材料在其使用环境中是最好带有负电荷。无须局限于一种作用机理,已经观察到涂覆在阴离子结合小珠上的带负电荷的外壳材料增强了对具有低电荷密度的小无机离子(如磷酸盐)的结合能力,超过具有较大效价或尺寸的竞争离子。例如,在人造的GI环境中已经观察到由涂覆有聚阴离子外壳的交联胺聚合物具有较高的磷酸盐离子结合容量。竞争性的阴离子如柠檬酸、胆汁酸,脂肪酸和其他酸等,对于阴离子结合核心只具有较低的相对亲和性,这可能是由于它们通过外壳的通透能力有限。
优选的外壳材料是在小肠内典型的pH值范围内带负电荷的聚合物。例如包括但不限于带有侧支酸基的聚合物,这些酸基可以是羧酸的、磺酸的、氢磺酸的、氨基磺酸的、磷酸的、氢磷酸的、膦酸的、氢膦酸的、氨基磷酸的,酚的、硼酸的以及它们的组合。该聚合物可以是质子化的也可以是非质子化的;在后一种情况下该酸性的阴离子可用药学上可接受的阳离子如Na、K、Li、Ca、Mg和NH4等来中和。
在另一个实施方案中,该聚阴离子可以作为一种前体给药而该前体最终被活化为聚阴离子:例如某些多聚磺酸或多聚羧酸的不稳定的酯或酸酐形式易于在胃的酸性环境中水解并转化为活性的阴离子。
该外壳聚合物可以是线性的、分枝的、高分枝的、片段的(即骨架聚合物安排为邻接的嵌段序列,其中至少一个含有侧枝酸基团)、梳状的、星型的或交联成网状,是完全和半相互贯通的网状(IPN)。该外壳聚合物在组成上是无规的或者是嵌段的并且通过共价或者物理的方式结合到核材料上。这些酸性外壳聚合物的实例包括但不仅限于:聚(丙烯酸)、聚(硫酸苯乙烯酯)、羧甲基纤维素、邻苯二甲酸醋酸纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、角叉菜胶、海藻酸盐或聚(甲基丙烯酸)酯、丙烯酸/马来酸共聚物、苯乙烯/马来酸聚合物、衣康酸/丙烯酸共聚物、和富马酸/丙烯酸共聚物。
在一些优选的实施方案中,该外壳聚合物选自药学上可接受的聚合物如Eudragit L100-55和Eudragit L100(甲基丙烯酸酯,Degussa/Roehm)、Carbopol 934(聚丙烯酸,Noveon)、C-A-P NF(醋酸邻苯二甲酸纤维素-Eastman)、Eastacryl(甲基丙烯酸酯-Eastman)、角叉菜胶和海藻酸盐(FMC Biopolymer)、Anycoat-P(三星精细化工-HPMC邻苯二甲酸酯)、或者Aqualon(羧甲基纤维素-Hercules)、甲基乙烯基酯/马来酸共聚物(Gantrez),以及苯乙烯/马来酸(SMA)。
可以使用多种方法进行外壳的涂覆。在一个实施方案中,该外壳材料被作为一种活性的赋形剂在药物配制步骤中加入;例如,该外壳材料可以作为粉末包含在固体制剂中,同磷酸盐结合聚合物和其他赋形剂进行物理混合,任选制成颗粒,并压成片剂。这样,在一些实施方案中,该外壳材料不需要覆盖在药物产品的核材料上。例如,已经发现有利的是将酸性的外壳聚合物与阴离子结合核聚合物加到一起、配制成片剂、胶囊、凝胶、液体、干胶片和挤出物等,而当药品在口腔、食道或最终在作用部位即胃肠道中取得平衡时,该外壳聚合物可以溶解并且自己均匀地分布成为环绕该核心包覆的外壳。无意将其限于某一理论,可以假设带有正电荷的阴离子结合材料对于聚阴离子的外壳材料具有很强的亲和力,因此易于通过电荷的中和而自发地形成一种核-壳结构。
在一些实施方案中,该外壳是一外壳聚合物薄层。这种薄层可以是在核颗粒表面上的聚阴离子分子层。其重量与核心部分的比例可以在约0.0001%到约30%之间,优选包括在约0.1%到约5%之间。
外壳聚合物优选具有的最低分子量应使它们不会自由地渗透到核心小孔的体积之中也不会很容易从核心表面被洗脱下来。该外壳酸性聚合物的分子量Mw优选在约1000克/摩尔,更优选约5000克/摩尔,而再更优选在约20,000克/摩尔。
该外壳材料的阴离子电荷密度(在其使用环境中的主导状况)一般是包括在0.5mEq/gr到22mEq/gr之间,优选在2mEq/gr到15mEq/gr。如果将在聚合物颗粒上形成该外壳的涂覆过程作为该剂型生产过程的一部分,那么可适用在制药工业中本领域技术人员已知的各种工艺。在一个优选的实施方案中,该外壳是在流化床涂覆机(Wurster涂覆机)中形成。在一个替代实施方案中,该外壳是通过受控沉淀或者凝聚法来形成,其中聚合物颗粒是悬浮在聚合物溶液中,并且该溶剂的性质被改变为能诱导该聚合物沉淀到或者包覆到该聚合物颗粒上。
合适的涂覆方法包括那些在制药工业中常用的工艺。一般来讲,涂覆方法的选择取决于多个参数,其中包括但不仅限于外壳材料的形式(本体、溶液、乳液、悬浮液、溶融物)还有以及核心材料的形状和性质(球状的小颗粒,不规则形状等),以及所沉积外壳的量。对磷酸盐失衡性障碍和肾病的治疗
在此使用的“磷酸盐失衡性障碍”一词是指体内磷水平异常的情况。磷失衡性障碍的一个例子包括高磷酸盐血症。在此使用的“高磷酸盐血症”一词是指体内的磷元素处于较高水平的情况。一般来讲,如果患者的血液磷酸盐水平是,例如高于约4.5mg/dL血液和/或肾小球滤过率被减少到例如大于约20%,则通常会将其诊断为高磷酸盐血症。
能够使用本发明的方法、组合物以及药盒治疗的其他疾病包括低钙血症、甲状旁腺机能亢进、肾脏骨化三醇合成抑制、由于低钙血症引起的手足抽搐、肾功能不全、以及包括关节、肺、肾、结膜和心肌组织在内的软组织异位钙化等。本发明还可以用于对ESRD和透析患者的治疗,包括对以上任一疾病的预防性治疗。
本文所述的聚合物还可以作为其他疗法的辅助药物,例如用于对磷摄入的饮食控制,无机金属盐类和/或其他聚合树脂的透析。
本发明的组合物还可以用于从胃肠道中清除氯化物、重碳酸盐、铁离子、草酸盐、和胆酸。能够清除草酸离子的聚合物可以用于治疗草酸盐失衡性障碍,例如能够增加肾结石危险性的草酸盐沉着症和高草酸尿等。能够清除氯化物离子的聚合物能够用于治疗例如酸中毒、烧心、酸反流性疾病、胃酸和胃炎等疾病。在一些实施方案中,本发明中的组合物还可以用于清除脂肪酸、胆红素以及相关化合物。一些实施方案中还可用于结合和清除高分子量的分子例如蛋白质、核酸、维生素和细胞碎片。
本发明提供了对动物进行治疗的方法、药用组合物和药盒。在此使用的“动物”或“动物受试者”一词包括人类以及其他哺乳动物。本发明的一个实施方案是通过给予有效量的至少一种在此说明的交联胺聚合物从动物的胃肠道内清除磷酸盐的一种方法。
在此使用的“治疗”一词或在语法上等效的词语包括获得一种治疗性效果和/或一种预防性效果。治疗性效果是指所进行治疗的根源性障碍得到了解除、缓解或预防。例如,在高磷酸盐血症患者中,治疗性效果包括根源性的高磷酸盐血症的解除或缓解。另外,治疗性效果也可以是通过使一种或多种与根源性障碍相关的生理症状得到了解除、缓解或预防而实现,这样,尽管患者可能还仍然受到根源性障碍的折磨,但可观察到患者的改善。例如,对患有肾功能不全和/或高磷酸盐血症的患者给药在此说明的交联胺聚合物所得到的治疗性效果不仅体现在患者的血清磷酸盐水平的下降,而且也体现在与肾衰和/或高磷酸盐血症伴生的其他障碍如异位钙化和肾性骨营养不良方面对患者观察到了改善。对于预防性效果,例如,即使还没有作出高磷酸盐血症的确诊,也可以向具有出现高磷酸盐血症危险的患者或者已出现了一种或多种高磷酸盐血症有关的生理症状的患者给药交联胺聚合物。
本发明的药用组合物包括其中存在有效量交联胺聚合物的组合物,即能够实现治疗和/或预防效果的数量。对某一特定应用的实际有效量将取决于患者(例如年龄、体重)、正在被治疗的症状;以及给药途径。对有效量的确定完全是在本领域熟练人士的能力范围之内,尤其是鉴于在此的披露。
可以通过动物模型来确定在人体中使用的有效量。例如,对人体的剂量可以进行推算以达到已经发现对动物有效的循环和/或胃肠浓度。
交联胺聚合物在动物中的剂量将取决于被治疗的疾病、给药途径、以及被治疗动物的身体特征。在一些实施方案中,用于治疗和/或预防的交联胺聚合物剂量水平可以是从大约1g/天到大约30g/天。这些聚合物优选随进餐给药。这些聚合物可以一天一次、一天两次、或者一天三次给药。优选的剂量范围在从大约2g/天到大约20g/天,而更优选的剂量范围在从大约3g/天到大约7g/天。在此所述聚合物的剂量可以小于约50g/天,优选小于约40g/天,更优选小于约g/天,甚至更优选小于约30g/天,甚至更优选小于约20g/天,而最优选小于约10g/天。
优选地,用于治疗和/或预防的该交联胺聚合物可单独给药或者以药用组合物的形式给药。该药用组合物包括该交联胺聚合物、一种或多一种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂以及任选附加的治疗剂。例如,本发明中的交联胺聚合物可根据被治疗的病情与其他活性药物共同给药。可以共同给药的药物实例包括但不仅限于,质子泵抑制剂、拟钙剂(例如cinacalcet)、维生素D及其类似物、以及磷酸盐结合物等。合适的磷酸盐结合物的实例包括但不仅限于碳酸铝、碳酸钙、醋酸钙(PhosLo)、碳酸镧(Fosrenol)和Renagel。这种共同给药可包括在同一剂型中两种药物同时给药,以分离剂型同时给药,或者分别给药。例如,在对高磷酸盐血症的治疗中,该交联胺聚合物可与用于治疗由高磷酸盐血症所引起低钙血症的钙盐同时给药。该钙盐和聚合物可以在同一剂型中配制在一起并同时给药。作为一个替代方案,该钙盐和该聚合物也可以同时给药,而两种药物分别存在于各自的制剂中。在另一个替代方案中,在该钙盐给药之后可以紧随着是该聚合物,或者反之。在分别给药的方案中,该聚合物和钙盐的给药可间隔数分钟,或间隔数小时、或间隔数天。
该聚合物可以通过注射、局部给药、口服、经皮或者经直肠的方式进行给药。该聚合物或者含有该聚合物的药用组合物优选通过口服给药。该聚合物给药的口服剂型可包括粉末、片剂、胶囊、溶液或乳液。可以通过单剂或者通过具有适当时间间隔如几个小时的多剂来给予有效剂量。
根据本发明所使用的药用组合物可以按照常规的方式进行配制,其中使用含有能够帮助将活性化合物整合到可供药用的制剂中的赋形剂和辅料的一种或多种生理上可接受的载体。适当的制剂取决于所选的给药途径。用于制备该胺类药用组合物的适当工艺在本领域是广为人知的。
在一些实施方案中,本发明中的聚合物是以咀嚼片的形式作为药用组合物提供。除了活性成分以外,普遍使用了以下类型的赋形剂:用于提供必要适口性的甜味剂,若前者不能够使片剂具有足够硬度时还需加入粘合剂;润滑剂用于减少对模具壁的摩擦作用并有助于片剂弹出;以及,在一些配方中还加入了少量的崩解剂以便于咀嚼。一般说来在目前可获得的咀嚼片中赋形剂的水平在活性成分的3-5倍的数量级上,而甜味剂占了非活性成分中的大部分。
本发明提供的咀嚼片含有一种或多种本发明聚合物以及一种或多种适用于咀嚼片配方的药用赋形剂。本发明的咀嚼片中所使用的聚合物优选在口腔和食道中膨胀率在约5以下,优选在约4以下,更优选在约3以下,更优选在约2.5以下,而最优选在约2以下。在一些实施方案中,该聚合物是一种阴离子结合聚合物,如磷酸盐或草酸盐结合聚合物;在一个优选实施方案中,该聚合物是磷酸盐结合聚合物。含有该聚合物以及适当赋形剂的片剂提供了可接受的感官特性,如口感、味道、以及牙齿的填塞,同时在咀嚼或与唾液接触后不会造成食道堵塞的危险。
在本发明的某些方面,该聚合物提供了通常由赋形剂所实现的一些机械和热学性能,因此降低了配方中所要求的这些赋形剂的用量。在一些实施方案中,该活性成分(如聚合物,优选一种阴离子结合聚合物)构成该咀嚼片按重量的约30%以上,优选在约40%以上,更优选在约50%以上,而最优选在60%以上,而剩余部分包括合适的赋形剂。在一些实施方案中,该聚合物,例如一种阴离子结合聚合物,包括片剂总重量的约0.6g到2.0g,优选为约0.8g到约1.6g。在一些实施方案中,该聚合物,例如一种阴离子结合聚合物,包括超过约片剂的0.8g,优选大于片剂的约1.2g,而最优选大于约片剂约1.6g。该聚合物被生产为具有合适的强度/脆性以及颗粒大小,从而具有与常用的赋形剂相同的一些性质,例如,合适的硬度、良好的口感、可压缩性及其他特性。本发明咀嚼片中使用的聚合物的颗粒大小是小于约80、70、 60、50、40、30或20微米的平均直径。在优选的实施方案中,颗粒大小是小于约80微米,更优选是小于约60微米,而最优选是小于约40微米。
在本发明的咀嚼片中有用的药用赋形剂包括粘接剂,例如微晶纤维素、胶体硅或其组合(Prosolv 90),聚羰乙烯、聚维碘酮和黄原胶;调味剂,例如蔗糖、甘露醇、木糖醇、麦芽糊精、果糖或山梨醇;润滑剂,例如硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂富马酸钠以及来源于植物的脂肪酸等;以及可任选的崩解剂,例如交联羧甲纤维素钠、胞外多糖胶、低取代的纤维素羟丙基酯(ether)、羟基乙酸淀粉钠等。其他的添加剂还可以包括增塑剂、颜料、滑石粉和类似物。这些添加剂以及其他合适的成分都是领域内所熟知;例如,参见Gennaro AR(ed),Remington′s Pharmaceutical Sciences,第20版。
在一些实施方案中,本发明提供了一种配制为咀嚼片的药用组合物,其中含有在此所述的聚合物以及适当的赋形剂。在一些实施方案中,本发明提供了一种配制为咀嚼片的药用组合物,其中含有在此所述的聚合物、填充剂以及润滑剂。在一些实施方案中,本发明可提供一种配制为咀嚼片的药用组合物,其中含有在此所述的聚合物、填充剂以及润滑剂,其中该填充剂可以选自蔗糖、甘露醇、木糖醇、麦芽糊精、果糖和山梨醇,并且其中的该润滑剂是一种脂肪酸镁,例如硬脂酸镁。
该片剂可以是适于咀嚼和口腔崩解的任何尺寸和形状,优选是圆柱形,直径在约10mm到约40mm,高在约2mm到约10mm,最优选直径为约22mm和高约6mm。
在一个实施方案中,该聚合物与高Tg/高熔点的低分子量赋形剂如甘露醇、山梨糖、蔗糖等一起预先配制以形成一种固溶体,其中该聚合物和赋形剂充分混合。可以使用挤压、喷雾干燥、冷干燥和冷冻干燥或湿制粒法等混合方法。通过已知的物理方法如差示扫描热量法或动态机械分析法确定混合程度。
含有包括聚合物在内的药用成分的咀嚼片的制造方法在领域内是已知的。参见,例如欧洲专利申请号EP373852A2和美国专利号6,475,510以及Remington’s Pharmaceutical Sciences,这些都通过引证全文结合在此作为参考。
在一些实施方案中,本发明的聚合物是以液体制剂形式提供的药用组合物。在一些实施方案中,该药用组合物含有被分散在适当的液体赋形剂中的离子结合聚合物。适当的液体赋形剂在领域内是已知的;参见,例如Remington’s Pharmaceutical Sciences。
在本说明书中提及的所有公开物和专利申请均通过引证而结合在此,其程度等同于每一个单独的公开物或专利申请特别地和单独地表明通过引证而结合在此作为参考。
本领域普通技术人员很清楚对在此披露的内容可作出许多修改和变动而无须背离所附权利要求的精神或范围。
实施例
实施例1:在本体溶液方法中所形成的交联胺聚合物库以及对磷酸盐结合容量的测定
建立聚合物库
以下五个实例中的每一个中都有最多包含了24种交联聚合物的库。在以4×6阵列排列的批量反应器中制备出多种聚合物。每个反应器的体积为350微升或3mL,通过磁力搅拌,并进行温度控制。在一个典型的工序中,胺、交联剂、溶剂和任选的碱在每个反应器中通过机械分散,任选是在搅动之下。这些反应器随后被密封并加热到指定温度维持15小时。然后取下该反应器阵列并将交联的聚合物栓转移到玻璃小瓶中,研磨,再反复用去离子水洗涤,并冷冻干燥。以下在表3中标明这五个库,也一并列出创建这些库的反应条件。
表3
实例 | 库识别号 | 反应温度(℃) | 反应器体积(微升) |
1 | 100275 | 85 | 350 |
2 | 100277 | 60 | 350 |
3 | 100279 | 80 | 350 |
4 | 100353 | 80 | 350 |
5 | 100384 | 80 | 3000 |
在无干扰的缓冲液中磷酸盐结合容量的测量
对这些库中每个聚合物测定了对磷酸盐离子的结合容量。取重量为P(gr)的等量干燥树脂,在柔和的搅拌下与固定体积V(L)、浓度为Cstart(mM)、在pH 6.5缓冲的磷酸盐离子溶液进行混合。该溶液可以被称为无干扰缓冲液,因为其中不含有其他与磷酸盐离子竞争结合到该聚合物树脂的竞争性溶质。在树脂平衡后,经过离心后将该溶液慢慢倒出,使用离子色谱对上清液中的残留磷酸盐浓度Ceq(mM)进行分析。该结合容量根据V*(Cstart-Ceq)/P进行计算,以mmol/g表示并在表中标注相应的聚合物。
结果
表4-8提供了在制成这5个库中每一个的聚合物时所使用的材料及其数量,连同在一个无干扰缓冲液中对所形成的聚合物测定的磷酸盐结合容量。各条对应于每个反应孔中所使用的化学品的重量,以mg表示,连同所获得聚合物胶的磷酸盐结合容量(空白表示在该特定反应中没有生成交联胶体)。
表4
库:盘3(ID:100275)单位:mg
行 | 列 | 水 | B-SM-22-DA | X-Cl-3 | NaOH | DMSO | 磷酸盐结合(mmol/gr) |
111111222222333333444444 | 123456123456123456123456 | 128.51130.70132.33133.59134.60135.43136.42137.05137.58138.03138.42138.76132.04134.77136.79138.34139.57140.56141.75142.50143.13143.66144.120.00 | 67.7457.9450.6144.9340.3936.6932.2629.4127.0325.0023.2621.7464.9855.1347.8742.3037.9034.3230.0627.3525.0923.1721.520.00 | 51.6361.8269.4375.3380.0483.8988.5091.4593.9396.0397.8499.4249.5258.8265.6770.9375.0978.4782.4885.0487.1888.9990.540.00 | 9.1410.9412.2913.3314.1714.8515.6616.1916.6317.0017.3217.6017.5320.8223.2525.1126.5827.7829.2030.1130.8631.5032.050.00 | 0.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.0034.6047.2657.2265.2771.9177.4879.7390.4597.98103.56107.860.00 | 3.042003.7033.6242.8582.5662.7612.823.0872.9462.5352.6743.0382.8952.5712.6365.374 |
表5
库:盘1(ID:100277)单位:mg
行 | 列 | 水 | B-SM-20-TeA | X-EP-1 | X-EP-4 | DMF | 磷酸盐结合(mmol/gr) |
1111112222223333334444444 | 1234561234561234561234566 | 123.69124.02124.33124 63124 91125.17125.59125.89126.18126.45126.71126.950.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00 | 110.75107.66104.74101.9899.3596.8692.9890.0887.3784.8182.4080.12181.12159.58142.63128.93117.63108.15104.3386.0873.2763.7756.460.000.00 | 12.9516.3619.5922.6525.5528.3132.6135.8138.8141.6444.3146.830.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00 | 0.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.0034.6047.2657.2265.2771.9177.4879.7390.4597.98103.56107.860.000.00 | 0.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00104.77118.23128.56136.73143.35148.83156.12160.76164.62167.88170.670.00 | 4.1834.2374.6314.5944.6674.5864.5354.3113.1122.9912.7983.2713.2583.0622.1762.2282.4075.224 |
表6
库:盘3(ID:100279)单位:mg
行 | 列 | 水 | B-SM-20-TeA | X-Cl-3 | X-Cl-2 | 磷酸盐结合(mmol/gr) | |
111111222222333333444444 | 123456123456123456123456 | 123.95124.34124.70125.04125.36125.66126.13126.47126.78127 08127.36127.620 000 000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.00 | 108.47104.88101.5198.3695.4092.6188.3085.1482.1979.4476.8774.46118.41102.7890.8081.3273.6467.2858.8153.4348.9645.1741.930.00 | 15.4919.4723.1926.6829.9733.0637.8241.3344.5947.6450.4953.160.000.000.000 000.000 000 000.000.000.000.000.00 | 0.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.000.0026.1929.5632.1434.1835.8437.2139.0340.1941.1541.9742.670.00 | 3.9584.3094.4174.4244.3924.4074.144.3142.2372.4032.7042.6141.7142.2945.295 |
表7
库:盘1(ID:100353)单位:mg
行 | 列 | B-SM-20-TeA | B-SM-22-DA | X-Cl-3 | NaOH | 磷酸盐结合(mmol/gr) | |
111111222222333333444444 | 123456123456123456123456 | 142.77117.71100.1387.1277.1069.1564 7157.9952.5448.0244.2240.98111.7189.3774.4863.8555.8749.6646.2441.1337.0433.6930.900.00 | 11.149.197.826.806.025.405.054.534.103.753.453.2026.1620.9317.4414.9513.0811.6310.839.638.677.897.240.00 | 33.9744.8252.4258.0562.3965.8367.7570.6673.0174.9776.6178.0239.8751.0458.4963.8167.8070.9172.6275.1777.2278.9080.290.00 | 24.0531.7337.1241.1044.1746.6147.9750.0351.7053.0854.2455.2428.2336.1441.4145.1848.0150.2051.4253.2354.6755.8656.850.00 | 5.8385.385.5495.8265.4523.3583 454 273.4694.0585.1545.7845.5965.2875.2614.7434.0763.9242.8965.287 |
表8
库:盘1(ID:100384)单位:mg
行 | 列 | X-Cl-3 | B-SM-22-DA | 水 | NaOH | 磷酸盐结合(mmol/gr) | |
111111222222333333444444 | 123456123456123456123456 | 643.88692.40731.79764.40791.85815.27643.88692.40731.79764.40791.85815.27643.88692.40731.79764.40791.85815.27643.88692.40731.79764.40791.850.00 | 422.44378.56342.94313.44288.62267.44422.44378.56342.94313.44288.62267.44422.44378.56342.94313.44288.62267.44422.44378.56342.94313.44288.620.00 | 1752.361743.801736.851731.101726.261722.121752.361743.801736.851731.101726.261722.121752.361743.801736.851731.101726.261722.121752.361743.801736.851731.101726.260.00 | 227.94245.12259.06270.61280.33288.62227.94245.12259.06270.61280.33288.62227.94245.12259.06270.61280.33288.62227.9424512259.06270.61280.330.00 | 4.3624.093.1982.9512.0054.7944.3324.5115.0864.614.8165.17 |
实施例2:在悬浮方法中形成的1,3-二氨基丙烷/环氧氯丙烷交联珠的合成
使用了一个3L的反应器,包括一个带有四个侧挡板的三颈圆底烧瓶。该反应烧瓶装备有油热浴、水冷回流冷凝器以及浆叶长度为3英寸的机械搅拌器。向反应器中加入溶在90.2g水中的1,3-二氨基丙烷(90.2g,1.21mol)溶液、表面活性剂(支链十二烷基苯磺酸钠盐,6.4g溶于100g水中)和1kg甲苯。在加入环氧氯丙烷之前,上述的初始装料先以600rpm搅拌2分钟随后降到300rpm搅拌10分钟。在实验剩余的整个过程中搅拌速度维持在300rpm。将溶液加热到80℃并在整个实验过程维持这一温度。
在一个分离的容器中制备了质量百分比为40%的环氧氯丙烷在甲苯中的溶液。使用注射泵将1.2当量的环氧氯丙烷(134.7g,(1.45mol))经3小时的时间加入到该初始装料反应器中。在加入0.75当量氢氧化钠(36.5g(0.91mole))的40重量%溶液之前,反应又继续进行另外2个小时。通过注射泵将该氢氧化钠经2.5小时加入到反应中。该反应在80℃下继续维持另外8小时。
在此之后,通过除去甲苯、使用1000ml丙酮进行洗涤,随后用甲醇洗涤,用20%的氢氧化钠溶液洗涤(除去表面活性剂),再用去离子水洗涤两次,而将所形成的珠加以纯化。这些珠在冻干3天后得到重量为160g(收率92%)的精细白色粉末,平均粒径为93μm。实施例3:1,3-二氨基丙烷/1,3-二氯丙烷交联的聚合物的合成
以水作为溶剂,将1000mg的B-SM-22-DA与1524mg的X-Cl-3和2524mg的水在20mL的闪烁瓶中进行混合。该反应在磁力搅拌下进行,并将温度维持在80℃过夜,随后在90℃的温度下继续反应2小时。将34重量%的反应混合物(1716mg)通过3次水洗涤/离心过程进行纯化得到144.7mg本实施例的聚合物粉末。
实施例4:1,3-二氨基丙烷/1,3-二氯丙烷交联的聚合物的合成
以水作为溶剂,将2000mg的B-SM-22-DA与3048mg的X-Cl-3和5048mg的水在20mL的闪烁瓶中进行混合。该反应在磁力搅拌下进行,并将温度维持在80℃过夜。
由于所用的交联剂是卤代烃,在反应进行3小时后加入含3597mg NaOH的30重量%NaOH水溶液以除去在反应过程中形成的酸。将20.3重量%的反应混合物(2773.5mg)通过3次水洗涤/离心过程进行纯化得到591.3mg本实例的聚合物粉末。
实施例5:用预聚物方式用1,3-二氨基丙烷/1,3-二氯丙烷制备交联珠预聚物的制备
所使用的反应器为250mL双颈圆底烧瓶,配有冷水回流冷凝器、磁力搅拌器,在氩气环境下运行。向该反应器中加入1,3-二氨基丙烷(31.15g,0.42mol)溶解在30.15g水中形成的溶液。以300rpm速度搅拌该初始装料。该溶液被加热到80℃并在整个实验过程中维持该温度。使用注射泵经2个小时加入1当量(47.47g,40.0mL,0.42mol)的1,3-二氯丙烷(Aldrich 99%)。该反应继续进行了2个小时,随后加入10%摩尔(相对于1,3-二氨基丙烷)的氢氧化钠(1.68g(0.042摩尔),并制成40重量%的NaOH水溶液)。经2分钟将该氢氧化钠溶液通过滴管加入反应物中。将反应在80℃下维持另外4小时。在80℃下的溶液是粘稠的,而在冷却到25℃后成为固体栓,它易溶于水。
纯化
向固体栓中加入水,使用200ml水和200mL的MeOH洗涤。随后将其加入含有50/50MeOH/异丙醇溶液的1L烧杯中。沉淀出白色聚合物。在将该悬浮液离心之后,除去上清液。用异丙醇将该过程重复两次。然后在室温下将白色沉淀进行减压干燥而除去异丙醇。分离出的聚合物分子量为:Mn(相对于聚乙烯亚胺标准的GPC)~600。
交联颗粒的合成
将白色的预聚物(8.7g)置于盛有1.3g支链十二烷基苯磺酸钠盐(30重量%的水溶液)和34.8g甲苯的烧瓶中。得到20重量%的悬浮在甲苯中的聚合物溶液。使用机械磨(品牌:IKA,型号:Ultra-TuraxT8)将该聚合物研磨成粒径为微米级的颗粒。将生成的2.2g悬浮液加入到带有加热器、机械搅拌器和注射泵的10mL反应烧瓶中。向反应烧瓶中加入另外3779mg的甲苯。将该烧瓶加热到80℃并启动搅拌器(500RPM)。在该温度下搅拌3小时后,经1.5小时加入112.2mg(0.0012mol)的环氧氯丙烷。该反应继续进行另外2小时,然后经2小时加入224.4mg(0.0056mol)的氢氧化钠(40重量%的水溶液)。让反应物冷却到室温并停止搅拌。通过除去甲苯,用甲醇洗涤,然后再用20%的氢氧化钠溶液洗涤(除去表面活性剂),用去离子水再洗涤两次,而将反应中形成的珠纯化。将珠冷冻干燥3天得到白色细粉。在非干扰缓冲液中测得的结合容量为3.85mmol/gr。
实施例6:通过反相悬浮法用N,N’(四-3-氨基丙基)1,4二氨基丁烷/环氧氯苯烷合成微米级的交联珠
原料:
名称 N,N,N′,N′-四(3-氨基丙基)-1,4-丁二胺
分子式
分子量 316.53
CAS登记号 120239-63-6
名称 环氧氯丙烷;1-氯-2,3-环氧丙烷
(±)-2-(氯甲基)环氧乙烷
分子式
分子量 92.52
CAS登记号 106-89-8
纯度 >99%
名称 甲苯
分子式 C7H8
分子量 92.14
CAS登记号 108-88-3
名称 支链十二烷基苯磺酸钠30%水溶液
分子式
分子量 348.48
CAS登记号 25155-30-0
方法
制备如下的储备溶液:将2摩尔当量的浓缩HCl经2个小时加入到1摩尔当量的N,N,N′,N′-四(3-氨基丙基)-1,4-丁二胺中。随后将水和表面活性剂 (支链十二烷基苯磺酸钠盐,30重量%的水溶液)加到该溶液中,由此所获得溶液的重量百分比构成为:N,N,N′,N′-四(3-氨基丙基)-1,4-丁二胺41.8%,HCl 9.4%,水41.1%,表面活性剂(30重量%的水溶液)7.7%。
以下是所选择的一个反应的实例,该反应是在一个体积为3升、带有四个侧板并装配了油热浴、用于测量内部反应温度的温度计、水冷回流冷凝管和浆长1英寸的机械搅拌器的三颈圆底烧瓶进行。在这个反应器中加入了362.3g制备的储备液和1086g的甲苯。在第一次加入环氧氯苯烷之前,这一初始装料在600rpm下搅拌了2分钟然后速度降低到240rpm在搅拌了10分钟。在整个实验过程中始终保持这一搅拌速度。该溶液被加热到80℃并在整个实验过程中保持这一温度。在加入环氧氯苯烷之前在反应中用氮气吹扫20分钟,并且而随着反应的继续始终维持氮气覆盖。
在一个分离容器中制备了40质量%的环氧氯苯烷的甲苯储备溶液。使用注射泵经90分钟内向该储备溶液中加入2.5摩尔当量的环氧氯苯烷。在加入环氧氯苯烷6小时之后,通过停止加热而中止反应,并采用氮气吹扫让其冷却。
通过除去甲苯,使用甲醇洗涤,随后用20%的NaOH溶液(除去表面活性剂)洗涤直到pH达到11而对这些珠进行纯化。该珠用甲醇洗涤并让其控干。然后将珠放入到带有氮气吹扫的索格斯利特提取装置中用去离子水洗涤12小时。然后将珠放到盘中冷却冻干(使用冻干机)3天从而得到白色细粉。
在进行或不进行修改的情况下,本各实例中所说明的方法都可以用于用其它胺合成交联聚合物,如与通式V_、VII、VIII和IX相关的胺。
实例7:在消化模型中的结合容量
本程序被设计为用于模拟磷酸盐结合聚合物在胃肠道中使用的状况,并且在其他代谢产物(竞争溶质)的存在下测定该聚合物对于磷酸盐(目标溶质)的结合特性。制备了一种流食并将实施例2、3或4中的各聚合物加入到该食物组合物中,随后将该食物在胃蛋白酶和胰液的存在下进行人工消化。对各种酶的加入顺序以及pH的变化情况都进行了控制,以模拟直到空肠部位为止的消化过程。取等量的模拟消化后食物进行离心,取上清对磷酸盐进行测定。该磷酸盐结合分析与上述在非干扰缓冲液中进行的分析类似,不同的是在其中加入了食物模拟消化的液体。在消化食物中的结合容量可以按照以上给出的方法进行计算,结果见下表9。
表9
实施例 | 在非干扰缓冲液中的磷酸盐结合 | 在消化食物中的磷酸盐结合 | ||||
Cstart(mM) | Ceq(mM) | 容量(mmol/gr) | Cstart(mM) | Ceq(mM) | 容量(mmol/gr) | |
2 | 20.1 | 10.56 | 3.81 | 8.01 | 5.31 | 1.08 |
3 | 20.1 | 12.27 | 3.13 | 8.01 | 5.83 | 0.74 |
4 | 20.1 | 9.32 | 4.31 | 8.01 | 3.87 | 1.66 |
实施例8:使用水溶性外壳对微米级大小的聚胺珠进行涂覆
各反应在使用4mL小瓶+搅拌棒的24孔聚合反应器中进行。使用了由Symyx Technologies软件所驱动的市售液体处理机来向小瓶中加入试剂。典型的反应程序如下:向每个4mL小瓶中加入0.3g实例6的聚胺珠材料。将水加到珠中。启动搅拌器。制备20重量%的聚丙烯酸水溶液。使用分液器在室温下向4mL的小瓶中加入所需量的聚丙烯酸。该反应进行的方式是使该聚胺类小珠占代表所加入的水和聚丙烯酸的12重量%。在将聚丙烯酸加入到珠的水溶液中之后,反应板被加热到85℃并维持12小时。然后将4mL小瓶中的珠转移到8mL的试管中并用~6mL的去离子水洗涤以除去过量的聚丙烯酸。将水洗涤过程再重复3次。将珠冻干3天以得到白色细粉。如在实例7所述,测定对这些样品的膨胀状况以及在人为胃肠道模拟条件下的磷酸盐结合和柠檬酸盐结合特征进行测定。
结果归纳在表10-13之中。
表10
标签 | 名称 | CAS# | MW(g/mol) |
Shell-A-4Shell-A-5Shell-A-6Shell-A-7Shell-A-8 | 聚(丙烯酸-共-马来酸)聚丙烯酸聚丙烯酸聚丙烯酸聚丙烯酸 | 323667323667323667323667 | 30005,00050,00090,000250,000 |
表11
对聚(丙烯酸-共-马来酸)+聚胺珠的第一次考察
样品号 | 聚胺珠ID | 外壳ID | 外壳重量% | 磷酸盐BC(mmol/g) | 柠檬酸盐BC(mmol/g) | 膨胀(gH2O/gGel) |
1.002.003.004.005.006.007.008.009.0010.0011.00 | FR-26-52-1FR-26-52-1FR-26-52-1FR-26-52-1FR-26-52-1FR-26-52-1FR-26-52-1FR-26-52-1FR-26-52-1FR-26-52-1FR-26-52-1 | Shell-A-4Shell-A-4Shell-A-4Shell-A-4Shell-A-4Shell-A-4Shell-A-4Shell-A-4Shell-A-4Shell-A-4Shell-A-4 | 0.050.130.210.290.370.450.500.650.851.000.00 | 2.031.991.991.951.911.831.841.841.801.741.59 | 0.050.050.050.070.050.100.050.050.030.040.26 | 2.632.542.792.472.432.392.972.742.422.412.17 |
表12
对聚(丙烯酸-共马来酸)+聚胺珠的第二次考察
样品号 | 聚胺珠ID | 外壳ID | 外壳重量% | 磷酸盐BC(mmol/g) | 柠檬酸盐BC(mmol/g) | 膨胀(gH2O/gGel) |
12345678910 | FR-26-52-1FR-26-52-1FR-26-52-1FR-26-52-1FR-26-52-1FR-26-52-1FR-26-52-1FR-26-52-1FR-26-52-1FR-26-52-1 | Shell-A-4Shell-A-4Shell-A-4Shell-A-4Shell-A-4Shell-A-4Shell-A-4Shell-A-4Shell-A-4Shell-A-4 | 0.000.030.060.090.120.150.200.300.400.50 | 1.552.002.011.981.981.931.951.931.901.89 | 0.380.040.040.060.020.090.050.050.040.04 | 2.202.452.502.462.602.472.352.492.502.29 |
表13
对不同分子量的聚(丙烯酸)+聚胺珠的考察
样品号 | 聚胺珠ID | 外壳ID | 外壳重量% | 磷酸盐BC(mmol/g) | 柠檬酸盐BC(mmol/g) | 膨胀(gH2O/gGel) |
1234567891 01 11 21 31 41 51 61 71 81 9202 12223 | FR-26-52-1FR-26-52-1FR-26-52-1FR-26-52-1FR-26-52-1FR-26-52-1FR-26-52-1FR-26-52-1FR-26-52-1FR-26-52-1FR-26-52-1FR-26-52-1FR-26-52-1FR-26-52-1FR-26-52-1FR-26-52-1FR-26-52-1FR-26-52-1FR-26-52-1FR-26-52-1FR-26-52-1FR-26-52-1FR-26-52-1 | Shell-A-5Shell-A-5Shell-A-5Shell-A-5Shell-A-5Shell-A-5Shell-A-6Shell-A-6Shell-A-6Shell-A-6Shell-A-6Shell-A-6Shell-A-7Shell-A-7Shell-A-7Shell-A-7Shell-A-7Shell-A-7Shell-A-8Shell-A-8Shell-A-8Shell-A-8 | 0.100.280.460.640.821.000.100.280.460.640.821.000.100.280.460.640.821.000.100.320.540.760.00 | 1.911.841.921.851.841.801.891.871.921.881.881.871.931.931.911.881.871.901.931.921.891.851.53 | 0.370.370.350.370.370.390.300.250.210.170.200.220.190.170.150.130.130.160.260.180.170.150.40 | 2.492.542.562.522.492.562.492.412.442.542.422.422.522.472.452.472.392.432.392.532.542.432.33 |
这些实例显示当聚阴离子聚合物淀积为外壳材料时,与对照组相比(即无外壳存在)总体结合能力有显著的增加。
实施例9:在体外抽吸物中的结合容量
用插入小肠内腔中的一根管给予健康受试者与在实施例6中为模拟消化准备的相同构成的食物,然后采样出等量的食糜。
受试者被插入一根双腔聚乙烯管,其末端附有一个能够帮助该管移动进入小肠的水银加重袋。使用荧光透视来指示定位,该双腔管的一个抽吸孔位于胃内,而另一个孔是在特赖茨氏韧带(在空肠上端)处。
在正确放置管道后,将550mL的液体状测试食物(添加了标示物,聚乙二醇(PEG)-2g/550mL)通过胃部孔以22mL/分钟的速度灌注到胃中。需要大约25分钟使所有食物到达胃部,以此模拟正常进食所需时间。
空肠食糜是从其空腔位于特赖茨氏韧带处的管中抽吸。在两个半小时内以30分钟为间隔连续收集这一流体。将得到的5个样本混合,测定体积,然后冻干。
可以在该体外抽吸物中进行磷酸盐结合测试。磷酸盐结合过程可与在上述非干扰缓冲液中的过程类似,不同之处在于使用了体外抽吸液(在使用适量的去离子水将冻干材料复溶之后进行)。在体外抽吸物中的磷酸盐结合容量可以按照相同的方法进行计算,并且预计与模拟食物实验所报告的结果相似。
Claims (18)
5.如权利要求1、2、3或4所述的聚合体组合物,其中所述交联剂是1,3-二氯丙烷或环氧氯丙烷。
6.一种药用组合物,包括如权利要求1、2、3或4所述的聚合体组合物以及药学上可接受的载体。
7.权利要求6的药用组合物,其中所述组合物能够从胃肠道中除去磷酸盐。
8.权利要求6的药用组合物,其中所述组合物能够在患有磷酸盐失衡障碍的动物体中产生治疗和/或预防性效果。
9.一种从动物体内除去磷酸盐的方法,包括施用有效量的如权利要求1、2、3或4所述的聚合体组合物。
10.权利要求9所述的方法,其中所述动物患有至少一种选自以下的疾病:高磷酸盐血症、低钙血症、甲状旁腺功能亢进、骨化三醇肾合成抑制、低钙血症引起的手足痉挛、肾功能不全、软组织中的异位钙化以及ESRD。
11.权利要求9所述的方法,其中所述动物是人。
12.权利要求9所述的方法,其中所述交联胺聚合物具有在约1到约6mmol/g的磷酸盐结合容量。
13.权利要求9所述的方法,其中所述磷酸盐是被从胃肠道中清除的。
14.权利要求9所述的方法,其中所述施用方式是口服。
15.权利要求9所述的方法,其中所述聚合体组合物是与质子泵抑制剂、拟钙剂、维生素D及其类似物、或者磷酸盐结合剂中的至少一种共同施用。
16.权利要求15所述的方法,其中所述磷酸盐结合剂是碳酸铝、碳酸钙、醋酸钙、碳酸镧或者盐酸司维拉姆中的至少一种。
17.一种包括核-外壳颗粒的组合物,其中所述核-外壳颗粒包括权利要求1、2、3或4所述的聚合体组合物以及一种聚合体外壳成分。
18.权利要求17的组合物,其中所述聚合体外壳成分包括一种酸性外壳聚合物。
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Cited By (5)
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---|---|---|---|---|
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CN102675510A (zh) * | 2012-05-28 | 2012-09-19 | 诚达药业股份有限公司 | 司维拉姆的合成工艺 |
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CN111246857A (zh) * | 2017-10-16 | 2020-06-05 | 富士胶片株式会社 | 高磷血症治疗剂及粒子 |
CN111671767A (zh) * | 2013-06-05 | 2020-09-18 | 特里赛达公司 | 用于口服施用的结合质子的聚合物 |
Families Citing this family (8)
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---|---|---|---|---|
JPS5879022A (ja) * | 1981-11-04 | 1983-05-12 | Bitamin Kenkyusho:Kk | 第四級窒素原子を含有する新規な金属架橋高分子化合物、その製法及び該高分子化合物を有効成分とする高脂血症治療剤 |
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US5496545A (en) * | 1993-08-11 | 1996-03-05 | Geltex Pharmaceuticals, Inc. | Phosphate-binding polymers for oral administration |
KR100558119B1 (ko) * | 2000-06-16 | 2006-03-10 | 가부시키가이샤 닛폰 쇼쿠바이 | 가교 중합체, 그것의 제조 방법 및 용도 |
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Cited By (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102342955A (zh) * | 2011-08-04 | 2012-02-08 | 昆明邦宇制药有限公司 | 一种治疗高磷血症的药物组合物及其制剂 |
CN102675510A (zh) * | 2012-05-28 | 2012-09-19 | 诚达药业股份有限公司 | 司维拉姆的合成工艺 |
CN102675510B (zh) * | 2012-05-28 | 2014-04-02 | 诚达药业股份有限公司 | 司维拉姆的合成工艺 |
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CN111671766A (zh) * | 2013-06-05 | 2020-09-18 | 特里赛达公司 | 用于口服施用的结合质子的聚合物 |
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CN111671767B (zh) * | 2013-06-05 | 2024-03-08 | 特里赛达公司 | 用于口服施用的结合质子的聚合物 |
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