CN102942646A - 一种高分子聚合物的合成与分离纯化方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种高分子聚合物的合成与分离纯化方法，特别涉及碳酸司维拉姆的合成与分离纯化。属药物合成和有机化合物合成制备技术领域。本发明的目的是针对现有合成及分离纯化技术的不足，提供一种快速、高效、节能的高分子聚合物合成与分离纯化新方法。本发明中利用有机溶剂与水的渗透压差异及酸碱对水合物的影响，创造性地解决了高分子聚合物合成过程中遇水溶胀，难以分离纯化的难题。缩短了反应周期，快速、高效、节能，且简单易行，适合工业化生产。

Description

一种高分子聚合物的合成与分离纯化方法
【技术领域】
本发明属药物合成和有机化合物合成制备技术领域。是一种高分子聚合物的合成与分离纯化方法，特别涉及碳酸司维拉姆的合成与分离纯化。
【背景技术】
碳酸司维拉姆是一种不吸收的能与磷结合的交联聚合物，其不含金属和钙。碳酸司维拉姆通过在胃肠道与磷结合，降低磷的吸收，从而能降低血清中磷的浓度。适用于慢性肾疾病(CKD)透析患者控制血清磷水平。目前已是欧美临床上用于降血磷的首选药物。
碳酸司维拉姆的合成与分离纯化，文献已经报道了几种方法(Process forPreparation of Sevelamer Carbonate，专利号US20100331516；Processes for thePreparation of Sevelamer Carbonate，专利号WO2010146603；Phosphate-bindingPolymers for Oral Administration，专利号US5496545)
尽管目前报道的文献所述方法不尽相同，但都存在高分子聚合物遇水溶胀，难以分离纯化的问题，因而反应周期长，能耗大，成本较高。
【发明内容】
本发明的目的在于克服碳酸司维拉姆合成过程中，高分子聚合物遇水溶胀，难以分离纯化的问题，本发明提供了一种高分子聚合物的合成与分离纯化方法，方法简单易行，快速、高效、节能、适用于工业化大生产。
所述的方法涉及的工艺路线是以烯丙基胺盐酸盐(SV-0)为起始物料，经过自由基聚合反应得聚烯丙基胺盐酸盐(SV-1)，然后在碱性条件下与环氧氯丙烷交联，用氢氧化钠中和得到游离的司维拉姆，再与碳酸钠成盐得到碳酸司维拉姆(SV)。
具体步骤为：向反应釜中加入一定体积的烯丙基胺盐酸盐”(SV-0)，搅拌，在氮气保护情况下，加热，加入含有2，2-偶氮二(2-甲基丙基咪)二盐酸盐1000ml，使反应体系维持在50℃-60℃。搅拌反应。停止加热，自然降至室温，撤去氮气，加纯化水，然后加入甲醇溶液中，维持搅拌速度为100rpm，搅拌。离心，抽滤，得颗粒状固体。干燥，得到白色固体(SV-1)；
向反应釜中加入SV-1，加纯化水，保温，搅拌，完全溶散后，加碱性物质调pH到10，再加环氧氯丙烷，缓慢搅拌，保温反应。成果冻状后，固化。然后加入甲醇溶液中，维持搅拌速度为100rpm，搅拌。离心，抽滤，得颗粒状固体；然后用一定体积含有氢氧化钠的甲醇水溶液连续洗涤三次，维持搅拌速度为100rpm，搅拌，离心后，滤饼加入到饱和碳酸钠溶液中，升温至40℃，搅拌，离心，滤饼加入到纯化水中搅拌，离心，滤饼干燥，得到白色固体碳酸司维拉姆。
为了实现上述目的，本发明在碳酸司维拉姆合成过程中，当聚合反应生成凝胶状固体时，先用95％以上的有机溶剂作为分散剂，搅拌速度控制在50～150rmp，优选搅拌速度在90～100rmp。搅拌时间为1～2小时，优选搅拌时间1.5小时。待将凝胶状固体全部分散成小颗粒固体后，离心、抽滤。滤饼以0.1～0.5N碱的20-80％的有机水溶液进行清洗与驱水，其中有机水溶液的百分比浓度(ml/ml)为20％～80％，优选的浓度为40％～60％；而碱在有机水溶液中的当量浓度为0.1N～0.5N，优选的浓度为0.2N～0.3N。共进行三次离心、抽滤，则可得到很容易烘干的高纯度高分子聚合物。本发明简单易行，快速、高效、节能，大大缩短了反应周期，适用于工业化生产。
本发明中涉及的有机溶剂的用途分别为分散剂及驱水剂。有机溶剂为甲醇、乙醇及丙酮。
本发明中涉及的碱性物质的用途为水合物离解剂。碱性物质为NaOH、KOH及Ca(OH)2。
【具体实施方式】
下面结合实施例对本发明做进一步的详细阐述。
工艺路线如下：
Figure BSA00000804348400031
操作步骤：
1、向200L反应釜中加入56.0L烯丙基胺盐酸盐”(SV-0)，搅拌，氮气保护，加热到50-60℃之间，加入含有500克的2，2-偶氮二(2-甲基丙基咪)二盐酸盐1000ml，使反应体系维持在50℃-60℃。搅拌反应72h。停止加热，自然降至室温，撤去氮气，加纯化水560ml，然后加入100L甲醇溶液中，维持搅拌速度为100rpm，搅拌1.5h。离心，抽滤，得颗粒状固体。65℃鼓风干燥36h，得到白色固体(SV-1)：26.1kg，收率：92.1％。
2、向500L反应釜中加入26.0kg SV-1，加纯化水100L，保温25℃搅拌。完全溶散后，加氢氧化钠调pH到10，再加环氧氯丙烷2.6L，缓慢搅拌，25℃保温反应。成果冻状后，固化24h。然后加入100L甲醇溶液中，维持搅拌速度为100rpm，搅拌1.5h。离心，抽滤，得颗粒状固体。
3、然后用含有2.5N的氢氧化钠的50％甲醇水溶液连续洗涤三次，每次260L，维持搅拌速度为100rpm，每次搅拌1.5h，离心后，滤饼加入到100L饱和碳酸钠溶液中，升温至40℃，搅拌4h，离心，滤饼加入到160L纯化水中搅拌1h，离心，滤饼40℃鼓风干燥36h，得到白色固体碳酸司维拉姆：20.3kg收率：70.0％。

Claims (9)

1.一种高分子聚合物的合成与分离纯化方法，其特征是向反应釜中加入一定体积的烯丙基胺盐酸盐”(SV-0)，搅拌，在氮气保护情况下，加热，加入含有2，2-偶氮二(2-甲基丙基咪)二盐酸盐，使反应体系维持在50℃-60℃，搅拌反应，停止加热，自然降至室温，撤去氮气，加纯化水，然后加入甲醇溶液中，维持搅拌速度为100rpm，搅拌，离心，抽滤，得颗粒状固体，干燥，得到白色固体(SV-1)；向反应釜中加入SV-1，加纯化水，保温，搅拌，完全溶散后，加碱性物质调pH到10，再加环氧氯丙烷，缓慢搅拌，保温反应，成果冻状后，固化，然后加入甲醇溶液中，维持搅拌速度为100rpm，搅拌，离心，抽滤，得颗粒状固体；然后用一定体积含有氢氧化钠的甲醇水溶液连续洗涤三次，维持搅拌速度为100rpm，搅拌，离心后，滤饼加入到饱和碳酸钠溶液中，升温至40℃，搅拌，离心，滤饼加入到纯化水中搅拌，离心，滤饼干燥，得到白色固体碳酸司维拉姆。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征是有机溶剂为甲醇、乙醇和/或丙酮。
3.根据权利要求1-2中任一项所述的方法，其特征是碱性物质为NaOH、KOH及Ca(OH2)。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其特征是而在分散聚合物时，搅拌桨的转速为50～150rmp。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的方法，其特征是搅拌桨的转速为90～100rmp。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的方法，其特征是在分散聚合物时，搅拌时间为1～2小时。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的方法，其特征是作为驱水剂的有机溶剂水溶液百分比浓度(ml/ml)为20％～80％。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的方法，其特征是作为驱水剂的有机溶剂水溶液百分比浓度(ml/ml)为40％～60％。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的方法，其特征是碱性物质的当量浓度为0.1N～0.5N，更优选为0.2N～0.3N。
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