CN102942646B - 一种高分子聚合物的合成与分离纯化方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种高分子聚合物的合成与分离纯化方法，特别涉及碳酸司维拉姆的合成与分离纯化。属药物合成和有机化合物合成制备技术领域。本发明的目的是针对现有合成及分离纯化技术的不足，提供一种快速、高效、节能的高分子聚合物合成与分离纯化新方法。本发明中利用有机溶剂与水的渗透压差异及酸碱对水合物的影响，创造性地解决了高分子聚合物合成过程中遇水溶胀，难以分离纯化的难题。缩短了反应周期，快速、高效、节能，且简单易行，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明属药物合成和有机化合物合成制备技术领域。是一种高分子聚合物的合成与分离纯化方法，特别涉及碳酸司维拉姆的合成与分离纯化。
背景技术
碳酸司维拉姆是一种不吸收的能与磷结合的交联聚合物，其不含金属和钙。碳酸司维拉姆通过在胃肠道与磷结合，降低磷的吸收，从而能降低血清中磷的浓度。适用于慢性肾疾病（CKD）透析患者控制血清磷水平。目前已是欧美临床上用于降血磷的首选药物。
碳酸司维拉姆的合成与分离纯化，文献已经报道了几种方法（ProcessforPreparationofSevelamerCarbonate，专利号US20100331516；ProcessesforthePreparationofSevelamerCarbonate，专利号WO2010146603；Phosphate-bindingPolymersforOralAdministration，专利号US5496545）。
尽管目前报道的文献所述方法不尽相同，但都存在高分子聚合物遇水溶胀，难以分离纯化的问题，因而反应周期长，能耗大，成本较高。
发明内容
本发明的目的在于克服碳酸司维拉姆合成过程中，高分子聚合物遇水溶胀，难以分离纯化的问题，本发明提供了一种高分子聚合物的合成与分离纯化方法，方法简单易行，快速、高效、节能、适用于工业化大生产。
所述的方法涉及的工艺路线是以烯丙基胺盐酸盐(SV-0)为起始物料，经过自由基聚合反应得聚烯丙基胺盐酸盐（SV-1），然后在碱性条件下与环氧氯丙烷交联，用氢氧化钠中和得到游离的司维拉姆，再与碳酸钠成盐得到碳酸司维拉姆（SV）。
具体步骤为：向反应釜中加入一定体积的烯丙基胺盐酸盐”(SV-0)，搅拌，在氮气保护情况下，加热，加入含有2,2-偶氮二（2-甲基丙基咪）二盐酸盐1000ml，使反应体系维持在50℃-60℃。搅拌反应。停止加热，自然降至室温，撤去氮气，加纯化水，然后加入甲醇溶液中，维持搅拌速度为100rpm，搅拌。离心，抽滤，得颗粒状固体。干燥，得到白色固体（SV-1）；向反应釜中加入SV-1，加纯化水，保温，搅拌，完全溶散后，加碱性物质调pH到10，再加环氧氯丙烷，缓慢搅拌，保温反应。成果冻状后，固化。然后加入甲醇溶液中，维持搅拌速度为100rpm，搅拌。离心，抽滤，得颗粒状固体；然后用一定体积含有氢氧化钠的甲醇水溶液连续洗涤三次，维持搅拌速度为100rpm，搅拌，离心后，滤饼加入到饱和碳酸钠溶液中，升温至40℃，搅拌，离心，滤饼加入到纯化水中搅拌，离心，滤饼干燥，得到白色固体碳酸司维拉姆。
为了实现上述目的，本发明在碳酸司维拉姆合成过程中，当聚合反应生成凝胶状固体时，先用95%以上的有机溶剂作为分散剂，搅拌速度控制在50~150rmp，优选搅拌速度在90~100rmp。搅拌时间为1~2小时，优选搅拌时间1.5小时。待将凝胶状固体全部分散成小颗粒固体后，离心、抽滤。滤饼以0.1~0.5N碱的20-80%的有机水溶液进行清洗与驱水，其中有机水溶液的百分比浓度（ml/ml）为20%~80%，优选的浓度为40%~60%；而碱在有机水溶液中的当量浓度为0.1N~0.5N，优选的浓度为0.2N~0.3N。共进行三次离心、抽滤，则可得到很容易烘干的高纯度高分子聚合物。本发明简单易行，快速、高效、节能，大大缩短了反应周期，适用于工业化生产。
本发明中涉及的有机溶剂的用途分别为分散剂及驱水剂。有机溶剂为甲醇、乙醇及丙酮。
本发明中涉及的碱性物质的用途为水合物离解剂。碱性物质为NaOH、KOH及Ca(OH)2。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步的详细阐述。
工艺路线如下：
操作步骤：
向反应釜中加入一定体积的“烯丙基胺盐酸盐”(SV-0)，搅拌，在氮气保护情况下，加热，加入含有2，2-偶氮二(2-甲基丙基咪)二盐酸盐，使反应体系维持在50℃-60℃，搅拌反应，停止加热，自然降至室温，撤去氮气，加纯化水，然后加入甲醇溶液中，维持搅拌速度为100rpm，搅拌，离心，抽滤，得颗粒状固体，干燥，得到白色固体(SV-1)；向反应釜中加入SV-1，加纯化水，保温，搅拌，完全溶散后，加碱性物质调pH到10，再加环氧氯丙烷，缓慢搅拌，保温反应，成果冻状后，固化，然后加入甲醇溶液中，维持搅拌速度为100rpm，搅拌，离心，抽滤，得颗粒状固体；然后用一定体积含有氢氧化钠的甲醇水溶液连续洗涤三次，维持搅拌速度为100rpm，搅拌，离心后，滤饼加入到饱和碳酸钠溶液中，升温至40℃，搅拌，离心，滤饼加入到纯化水中搅拌，离心，滤饼干燥，得到白色固体碳酸司维拉姆。
Claims (5)
1.一种高分子聚合物的合成与分离纯化方法，其特征是包括以下步骤：
a.向200L反应釜中加入56.0L烯丙基胺盐酸盐(SV-0)，搅拌，氮气保护，加热到50-60℃之间，加入含有500克的2,2-偶氮二（2-甲基丙基咪）二盐酸盐1000ml，使反应体系维持在50℃-60℃，搅拌，停止加热，自然降至室温，撤去氮气，加纯化水560ml，然后加入100L甲醇溶液中，维持搅拌速度为100rpm，搅拌，离心，抽滤，得颗粒状固体，65℃鼓风干燥36h，得到白色固体（SV-1）：26.1kg，收率：92.1%；
b.向500L反应釜中加入26.0kgSV-1，加纯化水100L，保温25℃搅拌，完全溶散后，加碱性物质调pH到10，再加环氧氯丙烷2.6L，缓慢搅拌，25℃保温反应，成果冻状后，固化24h，然后加入100L甲醇溶液中，维持搅拌速度为100rpm，搅拌，离心，抽滤，得颗粒状固体；
c.然后用一定体积含有碱性物质的50%甲醇水溶液连续洗涤三次，每次260L，维持搅拌速度为100rpm，搅拌，离心后，滤饼加入到100L饱和碳酸钠溶液中，升温至40℃，搅拌，离心，滤饼加入到160L纯化水中搅拌，离心，滤饼40℃鼓风干燥36h，得到白色固体碳酸司维拉姆：20.3kg收率：70.0%。
2.根据权利要求1中所述的方法，其特征是碱性物质为NaOH、KOH或Ca(OH)2。
3.根据权利要求1-2中任一项所述的方法，其特征是在分散聚合物时，搅拌时间为1～2小时。
4.根据权利要求1-2中任一项所述的方法，其特征是碱性物质的当量浓度为0.1N～0.5N。
5.根据权利要求1-2中任一项所述的方法，其特征是碱性物质的当量浓度为0.2N～0.3N。
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