TW202302582A - Ｌｓｄ鹽晶體形式 - Google Patents
Ｌｓｄ鹽晶體形式 Download PDFInfo
- Publication number
- TW202302582A TW202302582A TW111116277A TW111116277A TW202302582A TW 202302582 A TW202302582 A TW 202302582A TW 111116277 A TW111116277 A TW 111116277A TW 111116277 A TW111116277 A TW 111116277A TW 202302582 A TW202302582 A TW 202302582A
- Authority
- TW
- Taiwan
- Prior art keywords
- acid
- lsd
- crystalline form
- rays
- irradiation
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 114
- 239000013078 crystal Substances 0.000 title claims description 13
- VAYOSLLFUXYJDT-RDTXWAMCSA-N Lysergic acid diethylamide Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@@H](C=2)C(=O)N(CC)CC)C2)=C3C2=CNC3=C1 VAYOSLLFUXYJDT-RDTXWAMCSA-N 0.000 claims abstract description 369
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims abstract description 49
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 7
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims abstract description 4
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 181
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 102
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 82
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 72
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 72
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 64
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 63
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 62
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 57
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 52
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 claims description 32
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 31
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- XTEGVFVZDVNBPF-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,5-disulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1S(O)(=O)=O XTEGVFVZDVNBPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 21
- JVTAAEKCZFNVCJ-REOHCLBHSA-N L-lactic acid Chemical compound C[C@H](O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 20
- SJJCQDRGABAVBB-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-2-naphthoic acid Chemical compound C1=CC=CC2=C(O)C(C(=O)O)=CC=C21 SJJCQDRGABAVBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N D-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N 0.000 claims description 17
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 claims description 15
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 14
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 claims description 14
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims description 14
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 claims description 14
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 claims description 13
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 13
- 239000002211 L-ascorbic acid Substances 0.000 claims description 13
- 235000000069 L-ascorbic acid Nutrition 0.000 claims description 13
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 claims description 13
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 claims description 13
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 claims description 12
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N levotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N 0.000 claims description 11
- QCXJEYYXVJIFCE-UHFFFAOYSA-N 4-acetamidobenzoic acid Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 QCXJEYYXVJIFCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N N-benzoylglycine Chemical compound OC(=O)CNC(=O)C1=CC=CC=C1 QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229960001270 d- tartaric acid Drugs 0.000 claims description 10
- JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N dichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)Cl JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-N sebacic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCCC(O)=O CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N thiocyanic acid Chemical compound SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- IWYDHOAUDWTVEP-ZETCQYMHSA-N (S)-mandelic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-ZETCQYMHSA-N 0.000 claims description 9
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- WHUUTDBJXJRKMK-GSVOUGTGSA-N D-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-GSVOUGTGSA-N 0.000 claims description 9
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-Glutamic acid Natural products OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 9
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(O)=CC=C1O WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 claims description 8
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N Mesotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N 0.000 claims description 7
- 229940116298 l- malic acid Drugs 0.000 claims description 7
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 7
- BJEPYKJPYRNKOW-UWTATZPHSA-N (R)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UWTATZPHSA-N 0.000 claims description 6
- GOFIUEUUROFVMA-UHFFFAOYSA-N 1-(1h-indol-5-yl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C2NC=CC2=C1 GOFIUEUUROFVMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 claims description 6
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229930182847 D-glutamic acid Natural products 0.000 claims description 6
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 claims description 6
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 claims description 6
- AEMOLEFTQBMNLQ-WAXACMCWSA-N alpha-D-glucuronic acid Chemical compound O[C@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-WAXACMCWSA-N 0.000 claims description 6
- 229960005261 aspartic acid Drugs 0.000 claims description 6
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 claims description 6
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N ethanedisulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCS(O)(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 claims description 6
- 229950006191 gluconic acid Drugs 0.000 claims description 6
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 claims description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- IAJILQKETJEXLJ-KKQCNMDGSA-N (2r,3r,4r,5s)-2,3,4,5-tetrahydroxy-6-oxohexanoic acid Chemical compound O=C[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-KKQCNMDGSA-N 0.000 claims description 5
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- IWYDHOAUDWTVEP-SSDOTTSWSA-N (R)-mandelic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-SSDOTTSWSA-N 0.000 claims description 5
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 claims description 5
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- UOQHWNPVNXSDDO-UHFFFAOYSA-N 3-bromoimidazo[1,2-a]pyridine-6-carbonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CN2C(Br)=CN=C21 UOQHWNPVNXSDDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- ODHCTXKNWHHXJC-GSVOUGTGSA-N 5-oxo-D-proline Chemical compound OC(=O)[C@H]1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-GSVOUGTGSA-N 0.000 claims description 5
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 claims description 5
- 229930182843 D-Lactic acid Natural products 0.000 claims description 5
- CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N D-OH-Asp Natural products OC(=O)C(N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- CIWBSHSKHKDKBQ-MVHIGOERSA-N D-ascorbic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-MVHIGOERSA-N 0.000 claims description 5
- JVTAAEKCZFNVCJ-UWTATZPHSA-N D-lactic acid Chemical compound C[C@@H](O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UWTATZPHSA-N 0.000 claims description 5
- DSLZVSRJTYRBFB-UHFFFAOYSA-N Galactaric acid Natural products OC(=O)C(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- RGHNJXZEOKUKBD-KLVWXMOXSA-N L-gluconic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-KLVWXMOXSA-N 0.000 claims description 5
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 claims description 5
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 claims description 5
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 claims description 5
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 claims description 5
- 229960000250 adipic acid Drugs 0.000 claims description 5
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229960004909 aminosalicylic acid Drugs 0.000 claims description 5
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 5
- LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N camphoric acid Chemical compound CC1(C)[C@H](C(O)=O)CC[C@]1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N 0.000 claims description 5
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 claims description 5
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 claims description 5
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229940022769 d- lactic acid Drugs 0.000 claims description 5
- HABLENUWIZGESP-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCC(O)=O HABLENUWIZGESP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229940008099 dimethicone Drugs 0.000 claims description 5
- 239000004205 dimethyl polysiloxane Substances 0.000 claims description 5
- 235000013870 dimethyl polysiloxane Nutrition 0.000 claims description 5
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 claims description 5
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims description 5
- DSLZVSRJTYRBFB-DUHBMQHGSA-N galactaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-DUHBMQHGSA-N 0.000 claims description 5
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229940099563 lactobionic acid Drugs 0.000 claims description 5
- 229940098895 maleic acid Drugs 0.000 claims description 5
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 claims description 5
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 claims description 5
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 claims description 5
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- ACXGEQOZKSSXKV-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCC(O)=O ACXGEQOZKSSXKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 claims description 5
- 235000021313 oleic acid Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 5
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229920000435 poly(dimethylsiloxane) Polymers 0.000 claims description 5
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 claims description 5
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 claims description 5
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 claims description 5
- AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N sn-glycerol 3-phosphate Chemical compound OC[C@@H](O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N 0.000 claims description 5
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 claims description 5
- 239000008096 xylene Substances 0.000 claims description 5
- RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperidin-4-one Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC(=O)CC1 RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FRPZMMHWLSIFAZ-UHFFFAOYSA-N 10-undecenoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCCC=C FRPZMMHWLSIFAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 claims description 4
- MIOPJNTWMNEORI-MHPPCMCBSA-N [(4r)-7,7-dimethyl-3-oxo-4-bicyclo[2.2.1]heptanyl]methanesulfonic acid Chemical compound C1C[C@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-MHPPCMCBSA-N 0.000 claims description 4
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N anhydrous glutaric acid Natural products OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KHAVLLBUVKBTBG-UHFFFAOYSA-N caproleic acid Natural products OC(=O)CCCCCCCC=C KHAVLLBUVKBTBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000625 cyclamic acid and its Na and Ca salt Substances 0.000 claims description 4
- 229960005219 gentisic acid Drugs 0.000 claims description 4
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 claims description 4
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229940033355 lauric acid Drugs 0.000 claims description 4
- 229960002703 undecylenic acid Drugs 0.000 claims description 4
- KPGXRSRHYNQIFN-UHFFFAOYSA-N 2-oxoglutaric acid Chemical compound OC(=O)CCC(=O)C(O)=O KPGXRSRHYNQIFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 3
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 claims description 3
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 claims description 2
- IYSQFQAYCSYJRB-UHFFFAOYSA-N decanoic acid;hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCC(O)=O IYSQFQAYCSYJRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 1-butoxybutane Chemical compound CCCCOCCCC DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 claims 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 claims 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229940109275 cyclamate Drugs 0.000 claims 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 claims 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 claims 1
- NDTKJPJWXDRYIY-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid;octanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O.CCCCCCCC(O)=O NDTKJPJWXDRYIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 claims 1
- 229950002454 lysergide Drugs 0.000 abstract description 148
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 152
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 151
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 111
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 84
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 59
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 49
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 48
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 40
- 239000000463 material Substances 0.000 description 39
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 39
- 239000012296 anti-solvent Substances 0.000 description 37
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 37
- 238000001757 thermogravimetry curve Methods 0.000 description 36
- -1 capric acid Oleic Acid (Caproic Acid) Chemical compound 0.000 description 33
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 30
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 30
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 28
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 28
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 238000001938 differential scanning calorimetry curve Methods 0.000 description 27
- 238000000034 method Methods 0.000 description 27
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 23
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 22
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 21
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 21
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 21
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 19
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 17
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 17
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 14
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 13
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 13
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 11
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 11
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 11
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 10
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 10
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 10
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 9
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 9
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 9
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 8
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 8
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 7
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 7
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 7
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical group N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 6
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 6
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 6
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 6
- 229950000339 xinafoate Drugs 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 5
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 5
- 238000013480 data collection Methods 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 5
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 5
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 5
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 5
- FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-L D-tartrate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-L 0.000 description 4
- RWGFKTVRMDUZSP-UHFFFAOYSA-N cumene Chemical compound CC(C)C1=CC=CC=C1 RWGFKTVRMDUZSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- HFPZCAJZSCWRBC-UHFFFAOYSA-N p-cymene Chemical compound CC(C)C1=CC=C(C)C=C1 HFPZCAJZSCWRBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 4
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 4
- 238000002076 thermal analysis method Methods 0.000 description 4
- 238000005382 thermal cycling Methods 0.000 description 4
- ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 5-oxo-L-proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ODHCTXKNWHHXJC-UHFFFAOYSA-N acide pyroglutamique Natural products OC(=O)C1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 3
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- GETTZEONDQJALK-UHFFFAOYSA-N (trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC=C1 GETTZEONDQJALK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940116892 5 Hydroxytryptamine 2B receptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- 102100024956 5-hydroxytryptamine receptor 2B Human genes 0.000 description 2
- 229910002483 Cu Ka Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L L-tartrate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 2
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 2
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 238000003795 desorption Methods 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 2
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 2
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000003760 magnetic stirring Methods 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 230000004630 mental health Effects 0.000 description 2
- SKTCDJAMAYNROS-UHFFFAOYSA-N methoxycyclopentane Chemical compound COC1CCCC1 SKTCDJAMAYNROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 2
- 150000003891 oxalate salts Chemical group 0.000 description 2
- XNLICIUVMPYHGG-UHFFFAOYSA-N pentan-2-one Chemical compound CCCC(C)=O XNLICIUVMPYHGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004838 phosphoric acid Drugs 0.000 description 2
- 239000004810 polytetrafluoroethylene Substances 0.000 description 2
- 229920001343 polytetrafluoroethylene Polymers 0.000 description 2
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- GZWXOFIFIGQXPG-RAGPXUQKSA-L (6ar)-n,n-diethyl-7-methyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline-9-carboxamide;2,3-dihydroxybutanedioate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O.C1=CC(C2CC(CN(C)[C@@H]2C2)C(=O)N(CC)CC)=C3C2=CNC3=C1.C1=CC(C2CC(CN(C)[C@@H]2C2)C(=O)N(CC)CC)=C3C2=CNC3=C1 GZWXOFIFIGQXPG-RAGPXUQKSA-L 0.000 description 1
- PMJHHCWVYXUKFD-SNAWJCMRSA-N (E)-1,3-pentadiene Chemical compound C\C=C\C=C PMJHHCWVYXUKFD-SNAWJCMRSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- ZNJRONVKWRHYBF-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-(1-azatricyclo[7.3.1.05,13]trideca-5,7,9(13)-trien-7-yl)ethenyl]-6-methylpyran-4-ylidene]propanedinitrile Chemical compound O1C(C)=CC(=C(C#N)C#N)C=C1C=CC1=CC(CCCN2CCC3)=C2C3=C1 ZNJRONVKWRHYBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091005435 5-HT6 receptors Proteins 0.000 description 1
- 102100022738 5-hydroxytryptamine receptor 1A Human genes 0.000 description 1
- 102100036321 5-hydroxytryptamine receptor 2A Human genes 0.000 description 1
- 101710138092 5-hydroxytryptamine receptor 2B Proteins 0.000 description 1
- 102100040370 5-hydroxytryptamine receptor 5A Human genes 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 1
- 102100023266 Dual specificity mitogen-activated protein kinase kinase 2 Human genes 0.000 description 1
- 101710146529 Dual specificity mitogen-activated protein kinase kinase 2 Proteins 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 241001071795 Gentiana Species 0.000 description 1
- 101150015707 HTR1A gene Proteins 0.000 description 1
- 101150104779 HTR2A gene Proteins 0.000 description 1
- 101150049624 HTR5A gene Proteins 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101150013372 Htr2c gene Proteins 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- YRKCREAYFQTBPV-UHFFFAOYSA-N acetylacetone Chemical compound CC(=O)CC(C)=O YRKCREAYFQTBPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- FGNLEIGUMSBZQP-UHFFFAOYSA-N cadaverine dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.NCCCCCN FGNLEIGUMSBZQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000005352 clarification Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 230000001351 cycling effect Effects 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 238000004807 desolvation Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- YDVNLQGCLLPHAH-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;hydrate Chemical compound O.ClCCl YDVNLQGCLLPHAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical group CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJSUFZNXBBXAAC-UHFFFAOYSA-N ethanol;toluene Chemical compound CCO.CC1=CC=CC=C1 NJSUFZNXBBXAAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000010579 first pass effect Methods 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000009477 glass transition Effects 0.000 description 1
- 229940049906 glutamate Drugs 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 229960004275 glycolic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000380 hallucinogen Substances 0.000 description 1
- 101150075901 htr2 gene Proteins 0.000 description 1
- 229960000443 hydrochloric acid Drugs 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 230000036651 mood Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000010355 oscillation Effects 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- ULWHHBHJGPPBCO-UHFFFAOYSA-N propane-1,1-diol Chemical compound CCC(O)O ULWHHBHJGPPBCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000013341 scale-up Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 238000013517 stratification Methods 0.000 description 1
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 150000003628 tricarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000012905 visible particle Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
結晶鹽形式的麥角酸二乙基醯胺（LSD）的多晶型形式。一種結晶鹽形式的LSD多晶型形式的藥物製劑，其包括藥學上可接受的賦形劑。LSD游離鹼的多晶型形式。LSD鹽形式的多晶型形式。
Description
本發明關於鹽晶體形式的組成物麥角酸二乙基醯胺（LSD）。
麥角酸二乙基醯胺（LSD）係由Albert Hofmann於1938年合成的致幻藥物。LSD會改變使用者的思想、感覺和對周圍環境的認識，這通常被認為係由於血清素系統之改變。LSD可以影響5-HT1A、5-HT2A、5-HT2B、5-HT2c、5-HT5A、和5-HT6受體，並且它可能增加大腦皮層中麩胺酸鹽之釋放。LSD可以以晶體形式生產，但是然後被轉化為液體或形成片劑、膠囊、明膠塊或吸收在紙中。
LSD越來越多地用作焦慮和抑鬱以及克服成癮的安全環境下的治療性治療。這種治療有助於改善個人的心理健康，並且允許他們看到超越他們自身問題的更大圖景。例如，一項研究已發現LSD可以改變根深蒂固的思維圖譜，並且增強個人的開放、樂觀、和情緒的感受。
最近發現了與5-HT2B結合的LSD的晶體結構。Wacker等人（Cell [細胞], 2018年1月26日）表明，受體中存在構象重排以適應LSD，並且對LSD的關鍵二乙基醯胺部分存在構象選擇性。
在一些情況下，單一藥劑可以以一種或多種獨特的晶體形式（多晶型）存在。為了在加工過程中提供穩定性和更好的處理，可能需要藥物的特定晶體形式。Vippangunta等人（Adv Drug Deliv Rev. [先進藥物遞送綜述] 2001年5月16日; 48(1):3-26.）陳述了在各種製藥過程中可能發生相變，如多晶型相互轉化、溶劑化物的去溶劑化、水合物的形成以及晶體向無定形形式的轉化，這可能改變藥物的溶出速率和運輸特徵。具體而言，藥劑的各種多晶型形式可能具有與例如粒度、過濾速率、吸濕性、微粉化能力、穩定性、溶出速率、在粉末中的可分散性以及生體可用率相關的不同特性。多晶型物篩選有助於鑒定具有最有利的固態和藥理學特徵的多晶型藥物。這係特別重要的，因為多晶型形式的特徵可能不同於游離鹼到各種固體結晶鹽形式。此外，結晶形式可以影響體外和體內穩定性、靶向性、溶解度、溶出速率、以及生體可用率。最佳多晶型物的選擇可以改善對藥物遞送具有固有屏障的化合物在體內的性能，該屏障例如低水溶性、在胃腸介質中的緩慢溶出、低滲透性、以及首過代謝（Yadav等人 Indian J Pharm Sci [印度藥物科學雜誌], 2009, 71(4): 359-370）。
因為LSD作為治療精神健康適應症的有用治療劑的勢頭越來越大，所以正在開發各種用於適應症適當給藥的製劑。由於LSD鹽形式的各種多晶型形式尚未被評估，因此目前正在開發的製劑可能不是其預期用途的最佳製劑。因此，仍然需要LSD多晶型形式的鑒定和表徵以及LSD結晶鹽形式的多晶型形式的鑒定。
本發明提供了結晶鹽形式的麥角酸二乙基醯胺（LSD）的多晶型形式。
本發明還提供了結晶鹽形式的LSD多晶型形式的藥物製劑，其包括藥學上可接受的賦形劑。
在一個實施方式中，本發明提供了LSD游離鹼的多晶型形式。
在一個實施方式中，本發明提供了LSD鹽形式的多晶型形式。
在一個實施方式中，LSD的鹽形式包含LSD和酸，該酸選自1-羥基-2-萘甲酸、2,2-二氯乙酸、2-羥基乙烷磺酸、2-側氧基戊二酸、4-乙醯胺基苯甲酸、4-胺基水楊酸、乙酸、己二酸、L-抗壞血酸、D-抗壞血酸、L-天冬胺酸、D-天冬胺酸、苯磺酸、苯甲酸、(+)-樟腦酸、(-)-樟腦酸、(+)-樟腦-10-磺酸、(-)-樟腦-10-磺酸、羊蠟酸（癸酸）、羊油酸（己酸）、羊脂酸（辛酸）、碳酸、肉桂酸、檸檬酸、環拉酸（cyclamic acid）、十二烷基硫酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙烷磺酸、甲酸、富馬酸、半乳糖二酸、龍膽酸、D-葡萄庚酸、L-葡萄庚酸、D-葡萄糖酸、L-葡萄糖酸、D-葡萄糖醛酸、L-葡萄糖醛酸、L-麩胺酸、D-麩胺酸、戊二酸、甘油磷酸、乙醇酸、馬尿酸、氫溴酸、鹽酸、異丁酸、D,L-乳酸、D-乳酸、L-乳酸、乳糖酸、月桂酸、馬來酸、L-蘋果酸、D-蘋果酸、丙二酸、D,L-苦杏仁酸、D-苦杏仁酸、L-苦杏仁酸、甲烷磺酸、萘-1,5-二磺酸、萘-2-磺酸、菸酸、硝酸、油酸、草酸、棕櫚酸、撲酸、磷酸、丙酸、L-焦麩胺酸、D-焦麩胺酸、水楊酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、L-酒石酸、D-酒石酸、內消旋-酒石酸、硫氰酸、對甲苯磺酸、十一碳烯酸、和昔萘酸（xinafoic acid）。
本發明提供了結晶鹽形式的麥角酸二乙基醯胺（LSD）的多晶型形式。
該等結晶鹽形式包括游離鹼LSD（其為鹼性胺），視需要連同酸。
該等結晶形式可以是無水物、水合物、或溶劑化物。水合物可以具有約0.25至約10的水與LSD的分子比。該溶劑化物可以包括有機溶劑，如甲醇、乙醇、異丙醇、四氫呋喃、二㗁𠮿、乙酸乙酯、己烷、苯、甲苯、二甲苯、三級丁基甲基醚、二乙基醚、二丁基醚、丙酮、苯甲醚、乙酸異丙酯、甲基乙基酮、1-丙醇、或三級丁基甲基醚。該形式也可以是無定形的。
該酸可以是，但不限於1-羥基-2-萘甲酸、2,2-二氯乙酸、2-羥基乙烷磺酸、2-側氧基戊二酸、4-乙醯胺基苯甲酸、4-胺基水楊酸、乙酸、己二酸、L-抗壞血酸、D-抗壞血酸、L-天冬胺酸、D-天冬胺酸、苯磺酸、苯甲酸、(+)-樟腦酸、(-)-樟腦酸、(+)-樟腦-10-磺酸、(-)-樟腦-10-磺酸、羊蠟酸（癸酸）、羊油酸（己酸）、羊脂酸（辛酸）、碳酸、肉桂酸、檸檬酸、環拉酸、十二烷基硫酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙烷磺酸、甲酸、富馬酸、半乳糖二酸、龍膽酸、D-葡萄庚酸、L-葡萄庚酸、D-葡萄糖酸、L-葡萄糖酸、D-葡萄糖醛酸、L-葡萄糖醛酸、L-麩胺酸、D-麩胺酸、戊二酸、甘油磷酸、乙醇酸、馬尿酸、氫溴酸、鹽酸、異丁酸、D,L-乳酸、D-乳酸、L-乳酸、乳糖酸、月桂酸、馬來酸、L-蘋果酸、D-蘋果酸、丙二酸、D,L-苦杏仁酸、D-苦杏仁酸、L-苦杏仁酸、甲烷磺酸、萘-1,5-二磺酸、萘-2-磺酸、菸酸、硝酸、油酸、草酸、棕櫚酸、撲酸、磷酸、丙酸、L-焦麩胺酸、D-焦麩胺酸、水楊酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、L-酒石酸、D-酒石酸、內消旋-酒石酸、硫氰酸、對甲苯磺酸、十一碳烯酸、和昔萘酸。在適當時，也可以使用酸的任何立體異構物，即(L)或(D)或(D,L)，(+)或(-)，或(內消旋)。鹽化學計量可以用於酸，如酒石酸或檸檬酸或其他二或三羧酸、二或三磺酸或熟悉該項技術者通常已知的其他酸（LSD : 酸為1 : 0.5、1 : 1、2 : 1、3 : 1等）。
熟悉該項技術者應理解，其他酸可用於製備LSD的鹽形式。熟悉該項技術者進一步理解，LSD的所述鹽形式可以以多種多晶型形式存在。
熟悉該項技術者應理解，LSD的鹽形式可以作為無水物、水合物、溶劑化物和共結晶體存在。熟悉該項技術者進一步理解，所述水合物、溶劑化物和共結晶體可以以多種多晶型形式存在。該鹽可以具有從約0.25至約3的酸與LSD的分子比。
熟悉該項技術者應理解，LSD的鹽形式可以以LSD游離鹼與LSD鹽形式的酸組分之間的不同化學計量比存在。熟悉該項技術者將認識到，該特性不一定取決於酸單元上存在的酸性殘基的數量。例如，一元酸可以形成一元鹽、半鹽、或替代的游離鹼/酸組合。類似地，二元酸可以形成半鹽、一元鹽、或替代的游離鹼/酸組合。熟悉該項技術者進一步理解，游離鹼與酸組分之間具有不同的化學計量比率的鹽形式係獨特的鹽形式，並且可以以不同的多晶型形式存在。
LSD結晶鹽形式可以藉由X-射線粉末繞射（XPRD）信號、熔點、差示掃描量熱法（DSC）、熱重分析（TGA）、紅外光譜法（IR）、或熟悉該項技術者已知的其他方法來表徵和鑒定。
LSD結晶鹽形式可以藉由各種方法製備，例如但不限於在室溫下的漿料、固體蒸氣擴散（LSD不溶於其中的揮發性溶劑的蒸氣擴散到含有待結晶樣品的溶劑中）、溫度循環（用於溶解和重結晶的連續加熱-冷卻循環）、在不同溫度下的緩慢蒸發、液體蒸氣擴散、聚合物誘導的結晶、抗溶劑添加（添加與降低LSD在新混合溶劑中溶解度的溶劑混溶的液體）、研磨、或熟悉該項技術者已知的其他方法。
在一個實施方式中，本發明提供了結晶鹽形式的麥角酸二乙基醯胺（LSD）的多晶型形式。在一些實施方式中，LSD的所述多晶型形式可以是LSD游離鹼、LSD游離鹼的水合物或LSD游離鹼的溶劑化物。在一些實施方式中，LSD的多晶型形式係LSD的水合物。在一些實施方式中，LSD的多晶型形式係LSD的溶劑化物。在一些實施方式中，LSD的多晶型形式係LSD的游離鹼。
在一個實施方式中，本發明提供了LSD鹽形式的多晶型形式。在一些實施方式中，所述LSD的鹽形式的多晶型形式可以是LSD的鹽形式、LSD的鹽形式的水合物、LSD的鹽形式的溶劑化物或包含LSD游離鹼和酸的LSD的共結晶體。在一些實施方式中，LSD的鹽形式的多晶型形式係LSD的鹽形式的水合物。在一些實施方式中，LSD的鹽形式的多晶型形式係LSD的鹽形式的溶劑化物。在一些實施方式中，LSD的多晶型形式係包含LSD游離鹼和酸的LSD的共結晶體。
以下實例示出了多種不同的多晶型物。D-LSD磷酸鹽可以是A型、B型、C型、D型、E型、F型、或G型。D-LSD草酸鹽可以是A型、B型、C型、D型、E型、F型、G型、或H型。D-LSD硫酸鹽可以是A型。D-LSD HBr鹽可以是A型、B型、或C型。
在一個實施方式中，LSD的鹽形式包含LSD和酸，該酸選自1-羥基-2-萘甲酸、2,2-二氯乙酸、2-羥基乙烷磺酸、2-側氧基戊二酸、4-乙醯胺基苯甲酸、4-胺基水楊酸、乙酸、己二酸、L-抗壞血酸、D-抗壞血酸、L-天冬胺酸、D-天冬胺酸、苯磺酸、苯甲酸、(+)-樟腦酸、(-)-樟腦酸、(+)-樟腦-10-磺酸、(-)-樟腦-10-磺酸、羊蠟酸（癸酸）、羊油酸（己酸）、羊脂酸（辛酸）、碳酸、肉桂酸、檸檬酸、環拉酸、十二烷基硫酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙烷磺酸、甲酸、富馬酸、半乳糖二酸、龍膽酸、D-葡萄庚酸、L-葡萄庚酸、D-葡萄糖酸、L-葡萄糖酸、D-葡萄糖醛酸、L-葡萄糖醛酸、L-麩胺酸、D-麩胺酸、戊二酸、甘油磷酸、乙醇酸、馬尿酸、氫溴酸、鹽酸、異丁酸、D,L-乳酸、D-乳酸、L-乳酸、乳糖酸、月桂酸、馬來酸、L-蘋果酸、D-蘋果酸、丙二酸、D,L-苦杏仁酸、D-苦杏仁酸、L-苦杏仁酸、甲烷磺酸、萘-1,5-二磺酸、萘-2-磺酸、菸酸、硝酸、油酸、草酸、棕櫚酸、撲酸、磷酸、丙酸、L-焦麩胺酸、D-焦麩胺酸、水楊酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、L-酒石酸、D-酒石酸、內消旋-酒石酸、硫氰酸、對甲苯磺酸、十一碳烯酸、和昔萘酸。
在較佳的實施方式中，LSD的鹽形式包含LSD和選自以下的酸：乙酸、鹽酸、甲烷磺酸、馬來酸、L-蘋果酸、D-蘋果酸、內消旋-酒石酸、L-酒石酸、D-酒石酸、檸檬酸、琥珀酸、對甲苯磺酸、硫酸、磷酸、苯磺酸、昔萘酸、氫溴酸、草酸、L-天冬胺酸、D-天冬胺酸、萘-1,5-二磺酸、L-麩胺酸、D-麩胺酸、丙二酸、富馬酸、D-葡萄糖醛酸、D-葡萄糖酸、乙醇酸、L-抗壞血酸、萘-2-磺酸、苯甲酸和乙烷-1,2-二磺酸。
在更較佳的實施方式中，LSD的鹽形式包含LSD和選自以下的酸：鹽酸、甲烷磺酸、馬來酸、內消旋-酒石酸、L-酒石酸、D-酒石酸、磷酸、苯磺酸、昔萘酸、氫溴酸、草酸、萘-1,5-二磺酸、富馬酸、L-抗壞血酸、萘-2-磺酸、苯甲酸、L-蘋果酸、檸檬酸、丙二酸和硫酸。
在最較佳的實施方式中，LSD的鹽形式包含LSD和選自馬來酸、L-酒石酸、D-酒石酸、磷酸、昔萘酸、草酸、萘-1,5-二磺酸、萘-2-磺酸、L-抗壞血酸、富馬酸和苯甲酸的酸。在一些實施方式中，LSD的鹽形式包含LSD和L-酒石酸。在一些實施方式中，LSD的鹽形式包含LSD和D-酒石酸。在一些實施方式中，LSD的鹽形式包含LSD和磷酸。在一些實施方式中，LSD的鹽形式包含LSD和昔萘酸。在一些實施方式中，LSD的鹽形式包含LSD和草酸。在一些實施方式中，LSD的鹽形式包含LSD和萘-1,5-二磺酸。在一些實施方式中，LSD的鹽形式包含LSD和富馬酸。在一些實施方式中，LSD的鹽形式包含LSD和萘-2-磺酸。在一些實施方式中，LSD的鹽形式包含LSD和L-抗壞血酸。在一些實施方式中，LSD的鹽形式包含LSD和苯甲酸。
D-LSD的萘-2-磺酸鹽的特徵在於藉由用Cu Kα x-射線照射獲得的x-射線粉末繞射圖具有在約5.0、約6.1、約11.5、約17.3和約18.9處表示為2θ的峰（圖1）。
D-LSD的L-酒石酸半鹽的特徵在於藉由用Cu Kα x-射線照射獲得的x-射線粉末繞射圖具有在約9.6、約11、約20.8和約24.7處表示為2θ的峰（圖2）。
D-LSD的馬來酸鹽形式A的特徵在於藉由用Cu Kα x-射線照射獲得的x-射線粉末繞射圖具有在約8.8、約16.2、約17.4、約18.8、約20.1和約25.0處表示為2θ的峰（圖3）。
D-LSD的馬來酸鹽形式B的特徵在於藉由用Cu Kα x-射線照射獲得的x-射線粉末繞射圖具有在約8.4、約14.7、約15.1、約17.4和約22.1處表示為2θ的峰（圖4）。
D-LSD的昔萘酸鹽形式A的特徵在於藉由用Cu Kα x-射線照射獲得的x-射線粉末繞射圖具有在約10.2、約11.6、約13.3、約15.6和約21.6處表示為2θ的峰（圖5）。
D-LSD的昔萘酸鹽形式A’的特徵在於藉由用Cu Kα x-射線照射獲得的x-射線粉末繞射圖具有在約14.7、約15.6、約21.5和約26.6處表示為2θ的峰（圖6）。
D-LSD的磷酸鹽形式A的特徵在於藉由用Cu Kα x-射線照射獲得的x-射線粉末繞射圖具有在約7.2、約13.5、約16.9、約23.0和約24.5處表示為2θ的峰（圖7）。
D-LSD的萘-1,5-二磺酸半鹽的特徵在於藉由用Cu Kα x-射線照射獲得的x-射線粉末繞射圖具有在約10.1、約14.4、約16.7、約23.5、約24.5、約21.9和約22.6處表示為2θ的峰（圖8）。
D-LSD的草酸鹽形式A的特徵在於藉由用Cu Kα x-射線照射獲得的x-射線粉末繞射圖具有在約8.2、約10.4、約17.7、約19.2和約21.9處表示為2θ的峰（圖9）。
D-LSD的苯甲酸鹽形式A的特徵在於藉由用Cu Kα x-射線照射獲得的x-射線粉末繞射圖具有在約8.5、約14.6、約16.6、約18.5和約19.0處表示為2θ的峰（圖10）。
D-LSD的苯甲酸鹽形式B的特徵在於藉由用Cu Kα x-射線照射獲得的x-射線粉末繞射圖具有在約17.3、約19.8、約20.4和約25.2處表示為2θ的峰（圖11）。
D-LSD的富馬酸鹽的特徵在於藉由用Cu Kα x-射線照射獲得的x-射線粉末繞射圖具有在約11.2、約18.4、約19.7和約22.1處表示為2θ的峰（圖12）。
D-LSD的富馬酸半鹽的特徵在於藉由用Cu Kα x-射線照射獲得的x-射線粉末繞射圖具有在約7.5、約21.3、約22.7和約24.7處表示為2θ的峰（圖13）。
D-LSD的L-抗壞血酸鹽形式A的特徵在於藉由用Cu Kα x-射線照射獲得的x-射線粉末繞射圖具有在約7.2、約16.3、約19.8和約28.2處表示為2θ的峰（圖14）。
D-LSD的L-抗壞血酸鹽形式B的特徵在於藉由用Cu Kα x-射線照射獲得的x-射線粉末繞射圖具有在約7.1、約17.5、約26.8和約30.2處表示為2θ的峰（圖15）。
D-LSD的D-酒石酸鹽的特徵在於藉由用Cu Kα x-射線照射獲得的x-射線粉末繞射圖具有在約9.7、約15.5、約17.5、約20.4和約23.4處表示為2θ的峰（圖16）。
D-LSD的鹽酸鹽形式A的特徵在於藉由用Cu Kα x-射線照射獲得的x-射線粉末繞射圖具有在約7.3、約12.5、約15.0、約16.3和約24.3處表示為2θ的峰（圖17）。
D-LSD的鹽酸鹽形式A’的特徵在於藉由用Cu Kα x-射線照射獲得的x-射線粉末繞射圖具有在約7.3、約8.9、約12.5、約15.0和約24.3處表示為2θ的峰（圖18）。
D-LSD的鹽酸鹽形式B的特徵在於藉由用Cu Kα x-射線照射獲得的x-射線粉末繞射圖具有在約6.7、約7.2、約9.7、約14.8和約24.6處表示為2θ的峰（圖19）。
D-LSD的鹽酸鹽形式C的特徵在於藉由用Cu Kα x-射線照射獲得的x-射線粉末繞射圖具有在約5.8、約6.7、約15.4、約18.8和約24.4處表示為2θ的峰（圖20）。
D-LSD的鹽酸鹽形式D的特徵在於藉由用Cu Kα x-射線照射獲得的x-射線粉末繞射圖具有在約7.3、約12.4、約15.0、約18.0和約24.2處表示為2θ的峰（圖21）。
D-LSD的鹽酸鹽形式E的特徵在於藉由用Cu Kα x-射線照射獲得的x-射線粉末繞射圖具有在約7.3、約12.4、約15.0、約19.7和約24.3處表示為2θ的峰（圖22）。
LSD結晶鹽形式可以按原樣儲存或製備為液體、凝膠或固體的藥物製劑。因此，本發明提供了一種LSD鹽晶體形式的藥物製劑，其包括一種或多種藥學上可接受的賦形劑。
LSD結晶形式和LSD結晶鹽形式可以具有不同水平的穩定性和溶解速率，這取決於製劑中使用的酸。這可能影響活性藥物成分的品質、向期望製劑的轉化、以及口服遞送時的性能/吸收率。
在一個實施方式中，將LSD的多晶型形式配製為用於口服、靜脈內、舌下、局部、經皮、皮下、肌肉內、鼻內、或直腸給藥的藥物組成物。在一些實施方式中，將LSD的多晶型形式配製為用於口服給藥。在一些實施方式中，將LSD的多晶型形式配製為用於靜脈內給藥。在一些實施方式中，將LSD的多晶型形式配製為用於舌下給藥。在一些實施方式中，將LSD的多晶型形式配製為用於局部給藥。在一些實施方式中，將LSD的多晶型形式配製為用於經皮給藥。在一些實施方式中，將LSD的多晶型形式配製為用於皮下給藥。在一些實施方式中，將LSD的多晶型形式配製為用於肌肉內給藥。在一些實施方式中，將LSD的多晶型形式配製為用於直腸給藥。
在一個實施方式中，將LSD的鹽形式的多晶型形式配製為用於口服、靜脈內、舌下、局部、經皮、皮下、肌肉內、鼻內、或直腸給藥的藥物組成物。在一些實施方式中，將LSD的鹽形式的多晶型形式配製為用於口服給藥。在一些實施方式中，將LSD的鹽形式的多晶型形式配製為用於靜脈內給藥。在一些實施方式中，將LSD的鹽形式的多晶型形式配製為用於舌下給藥。在一些實施方式中，將LSD的鹽形式的多晶型形式配製為用於表面給藥。在一些實施方式中，將LSD的鹽形式的多晶型形式配製為用於經皮給藥。在一些實施方式中，將LSD的鹽形式的多晶型形式配製為用於皮下給藥。在一些實施方式中，將LSD的鹽形式的多晶型形式配製為用於肌內給藥。在一些實施方式中，將LSD的鹽形式的多晶型形式配製為用於直腸給藥。
考慮到個體患者的臨床狀況、給藥的部位和方法、給藥時間表、患者年齡、性別、體重和醫師已知的其他因素，根據良好的醫療實踐來施用和給予本發明之組成物。因此，用於本文目的的藥學上的「有效量」係藉由如本領域中已知的該等考慮來確定的。該量必須能有效實現改善，包括但不限於改善存活率或更快恢復，或改善或消除症狀和熟悉該項技術者選擇作為適當量度的其他指標。
在一個實施方式中，施用本發明之組成物以向需要治療的受試者遞送每劑量從約1 ug至約1 mg的LSD游離鹼當量。在一些實施方式中，施用本發明之組成物以向需要治療的受試者遞送每劑量從約1 ug至約10 ug的LSD游離鹼當量。在一些實施方式中，施用本發明之組成物以向需要治療的受試者遞送每劑量從約3 ug至約6 ug的LSD游離鹼當量。在一些實施方式中，施用本發明之組成物以向需要治療的受試者遞送每劑量從約5 ug至約20 ug的LSD游離鹼當量。在一些實施方式中，施用本發明之組成物以向需要治療的受試者遞送每劑量從約15 ug至約50 ug的LSD游離鹼當量。在一些實施方式中，施用本發明之組成物以向需要治療的受試者遞送每劑量從約40 ug至約100 ug的LSD游離鹼當量。在一些實施方式中，施用本發明之組成物以向需要治療的受試者遞送每劑量從約100 ug至約1 mg的LSD游離鹼當量。在本發明之方法中，可以以各種方式施用本發明之化合物。應注意的是，其可以作為化合物施用，並且可以單獨施用或者作為活性成分與藥學上可接受的載體、稀釋劑、輔助劑、和媒介物組合施用。該等化合物可以口服、皮下、或腸胃外給藥，包括靜脈內、動脈內、肌肉內、腹膜內、扁桃體內、和鼻內給藥以及鞘內和輸注技術。該等化合物的植入物也是有用的。被治療的患者係溫血動物，並且特別是包括人在內的哺乳動物。藥學上可接受的載體、稀釋劑、輔助劑、和媒介物以及植入物載體通常是指不與本發明之活性成分反應的惰性的、無毒的固體或液體填充劑、稀釋劑或封裝材料。
劑量可以是單次劑量或幾天的時間段內的多次劑量。治療的時長通常與疾病進程的長度和藥物有效性以及接受治療的患者種類成比例。
在一個實施方式中，將本發明之組成物向人受試者施用每天從一至四次。在一些實施方式中，將本發明之組成物向人受試者施用每天一次。在一些實施方式中，將本發明之組成物向人受試者施用每天兩次。在一些實施方式中，將本發明之組成物向人受試者施用每天三次。在一些實施方式中，將本發明之組成物向人受試者施用每天四次。
在一個實施方式中，治療人受試者的持續時間係每天、每天持續7天、每天持續14天或每天持續30天。在一些實施方式中，治療人受試者的持續時間係每天。在一些實施方式中，治療人受試者的持續時間係每天持續7天。在一些實施方式中，治療人受試者的持續時間係每天持續14天。在一些實施方式中，治療人受試者的持續時間係每天持續30天。
當口服施用本發明之組成物時，通常將其配製成選自包括溶液、懸浮液、乳液、片劑、和膠囊的清單的單位劑型。
當舌下施用本發明之組成物時，通常將其配製成選自包括片劑和條劑的清單的單位劑型，其中所述片劑和條劑迅速地溶解。
當局部施用本發明之組成物時，通常將其配製成選自包括霜劑和軟膏劑的清單的單位劑型。
當經皮施用本發明之組成物時，通常將其配製成包括貼劑的單位劑型。
當直腸施用本發明之組成物時，通常將其配製成選自包括栓劑的清單的單位劑型。
當鼻內施用本發明之組成物時，通常將其配製成選自包括乾粉、溶液、和乳液的列表的劑型。熟悉該項技術者將認識到，鼻內給藥通常需要為每次使用的特定劑量的遞送校準的遞送裝置。
當藉由注射（靜脈內、皮下、肌內）施用本發明之組成物時，通常將其配製成選自包括溶液、懸浮液、和乳液的清單的單位劑型。適用於注射的藥物製劑包括無菌水溶液或分散體以及用於重構為無菌可注射溶液或分散體的無菌粉末。載體可以是溶劑或分散介質，其含有例如水、乙醇、多元醇（例如甘油、丙二醇、液體聚乙二醇等）、其合適的混合物，以及植物油。
可藉由將用於實施本發明之組成物摻入所需量的適當溶劑和各種其他成分（根據需要）來製備無菌可注射溶液。
藉由參考以下實驗性實例來進一步詳細描述本發明。除非另外說明，提供該等實例僅用於說明目的，並且不旨在進行限制。因此，本發明絕不應被解釋為受限於以下實例，而是應被解釋為包括由於本文提供的教導而變得明顯的任何和所有變化。
實例 1 - D-LSD 鹽形式的一般製備將溶解在乙醇中的酸溶液與D-LSD游離鹼在四氫呋喃中的溶液組合。藉由過濾收集沈澱的材料，並且隨後進行結晶研究以產生結晶形式。如果沒有分離出固體形式，則評估包括二氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮和乙腈的替代溶劑。
實例 2 - D-LSD 鹽形式晶體形式的一般製備對D-LSD的固體鹽形式進行標準結晶方法，包括固體鹽形式的溶劑介導的平衡、抗溶劑介導的結晶、混合溶劑重結晶、溶劑蒸氣擴散結晶、壓縮和研磨。藉由DVS、DSC、TGA、以及XRPD評估分離的固體鹽形式以表徵結晶形式。
實例 3 - 萘 -2- 磺酸鹽如根據實例1和實例2所述製備具有萘-2-磺酸的D-LSD鹽的結晶形式。該結晶形式的特徵在於藉由用Cu Kα x-射線照射獲得的x-射線粉末繞射圖具有在約5.0、約6.1、約11.5、約17.3和約18.9處表示為2θ的峰。
實例 4 - L- 酒石酸鹽半鹽如根據實例1和實例2所述製備具有L-酒石酸的D-LSD半鹽的結晶形式。該結晶形式的特徵在於藉由用Cu Kα x-射線照射獲得的x-射線粉末繞射圖具有在約9.6、約11、約20.8和約24.7處表示為2θ的峰。
實例 5 - 馬來酸鹽形式 A如根據實例1和實例2所述製備具有馬來酸的D-LSD鹽的結晶形式。該結晶形式的特徵在於藉由用Cu Kα x-射線照射獲得的x-射線粉末繞射圖具有在約8.8、約16.2、約17.4、約18.8、約20.1和約25.0處表示為2θ的峰（圖3）。該結晶形式藉由DSC和TGA表徵（圖33）。固體的DSC溫度記錄圖示出145°C處的主要熔融吸熱。
實例 6 - 馬來酸鹽形式 B如根據實例1和實例2所述製備具有馬來酸的D-LSD鹽的結晶形式。該結晶形式的特徵在於藉由用Cu Kα x-射線照射獲得的x-射線粉末繞射圖具有在約8.4、約14.7、約15.1、約17.4和約22.1處表示為2θ的峰（圖4）。該結晶形式藉由DSC和TGA表徵（圖34）。固體的DSC溫度記錄圖示出在199°C下的主要熔融吸熱。這係較佳的馬來酸鹽。
實例 7 - 昔萘酸鹽形式 A如以上方法所述製備LSD的結晶形式。該酸係昔萘酸，並且該結晶形式的特徵在於藉由用Cu Kα x-射線照射獲得的x-射線粉末繞射圖具有在約10.2、約11.6、約13.3、約15.6和約21.6處表示為2θ的峰。
實例 8 - 昔萘酸鹽形式 A′如以上方法所述製備LSD的結晶形式。該酸係昔萘酸，並且該結晶形式的特徵在於藉由用Cu Kα x-射線照射獲得的x-射線粉末繞射圖具有在約14.8、約15.6、約21.5和約26.6處表示為2θ的峰。
實例 9 - 磷酸鹽形式 A如以上方法所述製備LSD的結晶形式。該酸係磷酸，並且該結晶形式的特徵在於藉由用Cu Kα x-射線照射獲得的x-射線粉末繞射圖具有在約7.2、約13.5、約14.8、約16.9、約24.2和約24.5處表示為2θ的峰。圖7係LSD磷酸鹽A型之XRPD圖譜。該材料藉由DSC和TGA表徵（圖32）。DSC/TGA分析示出Tg在122°C（半Cp），隨後是165°C的放熱事件和233°C的熔融吸熱。在27°C-136°C之間觀察到0.2% w/w的重量損失，隨後是0.37% w/w的第二最小重量損失。
實例 10 - 萘 -1,5- 二磺酸鹽半鹽如以上方法所述製備LSD的結晶形式。該酸係萘-1,5-二磺酸，並且該結晶形式的特徵在於藉由用Cu Kα x-射線照射獲得的x-射線粉末繞射圖具有在約10.1、約14.4、約16.7、約23.5、約24.5、約21.9和約22.6處表示為2θ的峰。
實例 11 - 草酸鹽形式 A如以上方法所述製備LSD的結晶形式。該酸係草酸，並且該結晶形式的特徵在於藉由用Cu Kα x-射線照射獲得的x-射線粉末繞射圖具有在約8.2、約10.4、約17.7、約19.2和約21.9處表示為2θ的峰。
實例 12 - 苯甲酸鹽形式 A如根據實例1和實例2所述製備具有苯甲酸的D-LSD鹽的結晶形式。該結晶形式的特徵在於藉由用Cu Kα x-射線照射獲得的x-射線粉末繞射圖具有在約8.5、約14.6、約16.6、約18.5和約19.0處表示為2θ的峰（圖10）。該材料藉由DSC和TGA表徵（圖25）。DSC示出在148°C下的吸熱峰。TGA示出在25°C與130°C之間的1.0%質量損失。這係較佳的苯甲酸鹽形式。
實例 13 - 苯甲酸鹽形式 B如根據實例1和實例2所述製備具有苯甲酸的D-LSD鹽的結晶形式。該結晶形式的特徵在於藉由用Cu Kα x-射線照射獲得的x-射線粉末繞射圖具有在約17.3、約19.8、約20.4和約25.2處表示為2θ的峰（圖11）。該材料藉由DSC和TGA表徵（圖26）。DSC示出在149°C下的吸熱峰。TGA示出在25°C與130°C之間的0.6%質量損失。
實例 14 - 富馬酸鹽如以上方法所述製備LSD的結晶形式。該酸係富馬酸，並且該結晶形式的特徵在於藉由用Cu Kα x-射線照射獲得的x-射線粉末繞射圖具有在約11.2、約18.4、約19.7和約22.1處表示為2θ的峰（圖12）。
實例 15 - 富馬酸鹽半鹽如以上方法所述製備LSD的結晶形式。該酸係富馬酸，並且該結晶形式的特徵在於藉由用Cu Kα x-射線照射獲得的x-射線粉末繞射圖具有在約7.5、約21.3、約22.7和約24.7處表示為2θ的峰（圖12）。
實例 16 - L- 抗壞血酸鹽形式 A如以上方法所述製備LSD的結晶形式。該酸係L-抗壞血酸，並且該結晶形式的特徵在於藉由用Cu Kα x-射線照射獲得的x-射線粉末繞射圖具有在約7.2、約16.3、約19.8和約28.2處表示為2θ的峰（圖14）。
實例 17 - L- 抗壞血酸鹽形式 B如以上方法所述製備LSD的結晶形式。該酸係L-抗壞血酸，並且該結晶形式的特徵在於藉由用Cu Kα x-射線照射獲得的x-射線粉末繞射圖具有在約7.1、約17.5、約26.8和約30.2處表示為2θ的峰（圖15）。
實例 18 - D- 酒石酸鹽如根據實例1和實例2所述製備具有D-酒石酸的D-LSD鹽的結晶形式。該結晶形式藉由XRPD、DSC、TGA和DVS表徵。藉由用Cu Kα x-射線照射獲得的x-射線粉末繞射圖具有在約9.7、約15.5、約17.5、約20.4和約23.4處表示為2θ的峰（圖16）。該材料藉由DSC和TGA表徵（圖28）。DSC溫度記錄圖含有在203°C下的主要熔融吸熱，並且對應的TGA溫度記錄圖示出在分解之前重量沒有減少。
1H NMR譜（圖31）證實了在4.2 ppm (2H)處具有酒石酸鹽峰的鹽的單一化學計量。D-LSD D-酒石酸鹽A型的DVS曲線示於圖35中。在初始解吸循環期間，從50% RH至0% RH，固體損失了0.6 wt%，並且沒有達到無水狀態。在隨後的吸附循環期間，固體吸附0.65%的水，達到80%RH。在90% RH下，其增加到1%。DVS曲線證實，隨著相對濕度的降低，這種吸水係可逆的，只有微小的滯後現象。隨著循環的進行，建議排除溶劑，在最終解吸完成時產生乾燥的固體。
實例 19 - 鹽酸鹽形式 A如根據實例1和實例2所述製備具有鹽酸的D-LSD鹽的結晶形式。該結晶形式的特徵在於藉由用Cu Kα x-射線照射獲得的x-射線粉末繞射圖具有在約7.3、約12.5、約15.0、約16.3和約24.3處表示為2θ的峰（圖17）。
實例 20 - 鹽酸鹽形式 A′如根據實例1和實例2所述製備具有鹽酸的D-LSD鹽的結晶形式。該結晶形式的特徵在於藉由用Cu Kα x-射線照射獲得的x-射線粉末繞射圖具有在約7.3、約8.9、約12.5、約15.0和約24.3處表示為2θ的峰（圖18）。
實例 21 - 鹽酸鹽形式 B如根據實例1和實例2所述製備具有鹽酸的D-LSD鹽的結晶形式。該結晶形式的特徵在於藉由用Cu Kα x-射線照射獲得的x-射線粉末繞射圖具有在約6.7、約7.2、約9.7、約14.8和約24.6處表示為2θ的峰（圖19）。
實例 22 - 鹽酸鹽形式 C如根據實例1和實例2所述製備具有鹽酸的D-LSD鹽的結晶形式。該結晶形式的特徵在於藉由用Cu Kα x-射線照射獲得的x-射線粉末繞射圖具有在約5.8、約6.7、約15.4、約18.8和約24.4處表示為2θ的峰（圖20）。
實例 23 - 鹽酸鹽形式 D如根據實例1和實例2所述製備具有鹽酸的D-LSD鹽的結晶形式。該結晶形式的特徵在於藉由用Cu Kα x-射線照射獲得的x-射線粉末繞射圖具有在約7.3、約12.4、約15.0、約18.0和約24.2處表示為2θ的峰（圖21）。
實例 24 - 鹽酸鹽形式 E如根據實例1和實例2所述製備具有鹽酸的D-LSD鹽的結晶形式。該結晶形式的特徵在於藉由用Cu Kα x-射線照射獲得的x-射線粉末繞射圖具有在約7.3、約12.4、約15.0、約19.7和約24.3處表示為2θ的峰（圖22）。
實例 25 - 游離鹼形式 AD-LSD游離鹼的結晶形式藉由從乙酸乙酯中結晶來製備。該結晶形式的特徵在於藉由用Cu Kα x-射線照射獲得的x-射線粉末繞射圖具有在約10.2、約12.0、約16.2、約17.2、約20.0和約23.1處表示為2θ的峰（圖23，底部）。
實例 26 - 游離鹼形式 B藉由加入1 M NaOH洗液進行後處理來製備D-LSD游離鹼的結晶形式。該結晶形式的特徵在於藉由用Cu Kα x-射線照射獲得的x-射線粉末繞射圖具有在約8.5、約8.6、約17.1、約18.1、約18.7和約25.0處表示為2θ的峰。收集B型固體的熱分析結果。DSC溫度記錄圖含有起始於71°C的第一吸熱和起始於108°C的第二吸熱。相應的TGA溫度記錄圖示出了在32°C-222°C之間的4.12% w/w的重量損失（圖23，頂部）。
實例 27 - 磷酸鹽形式 B將D-LSD游離鹼（A型，2.02 g）放置在圓底燒瓶（V = 50 mL）中，並溶解在EtOH（10 V）中。在300 rpm下將溶液加熱至50°C持續30分鐘。然後，緩慢添加在EtOH（1 M，6.25 mL）中製備的磷酸儲備溶液。將系統平衡15分鐘，並且將溫度降至25°C過夜。觀察到懸浮液並將其過濾以分離固體。將回收的固體放置在45°C下的真空烘箱中48小時。產率82%。藉由XRPD、DSC/TGA和質子NMR來分析該材料。該結晶形式的特徵在於藉由用Cu Kα x-射線照射獲得的x-射線粉末繞射圖具有在約6.8、約7.5、約7.9、約13.8、約16.7和約17.3處表示為2θ的峰（圖58，倒數第二個）。D-LSD磷酸鹽的B型形式藉由DSC/TGA表徵為具有223°C的熔融溫度的結晶單乙醇溶劑化物固體（圖29）。DSC/TGA熱譜圖示出了起始於105°C的第一吸熱、起始於182°C的第二吸熱，隨後在233°C的熔融吸熱。這種主要的熔融與A型相對應。在29°C-171°C之間的9.4% w/w（約1 mol eq.的EtOH）的重量損失存在於TGA熱譜圖中。隨後是在174°C-223°C之間的0.3% w/w的小重量損失。
實例 28 - 磷酸鹽形式 C如表1所示，藉由熱循環熟化從LSD磷酸鹽形式B製備LSD磷酸鹽的替代的結晶形式。
[表1]
| ID | 溶劑 | 形式結果（ XRPD ） | 溶解度， 25°C （ mg/ml ） | |
| 25°C | 45°C/70°C | |||
| 1 | EtOH | A型 + C型 | C型 | 2.36 |
| 2 | MeOH | C型 | C型 | - |
| 3 | TBME | C型 + 峰 | C型 | - |
| 4 | THF | C型 | C型 | 2.01 |
| 5 | Me-THF | C型 | C型 | 0.35 |
| 6 | CPME | C型 | C型 | - |
| 7 | 1,4-二㗁𠮿 | C型 | C型 | 4.57 |
| 8 | EtOAc | C型 | C型 | 0.11 |
| 9 | IPAC | C型 | C型 | 0.05 |
| 10 | 丙酮 | C型 | C型 | - |
| 11 | MEK | C型 | C型 | 0.2 |
| 12 | MIBK | C型 | C型 | 0.20 |
| 13 | 苯甲醚 | C型 | C型 | - |
| 14 | 甲苯 | C型 | C型 + 峰 | 1.83 |
| 15 | 氯苯 | C型 | 無定形 + 峰 | - |
| 16 | MeCN | C型 | C型 | 0.24 |
| 17 | 三氟甲苯 | C型 | C型 | 0.15 |
| 18 | 庚烷 | A型 | A型 - 高強度峰 | - |
| 19 | 環己烷 | A型 | 無定形 + C型 | - |
| 20 | 硝基甲烷 | C型 | C型 | 0.34 |
| 21 | DCM | C型 | C型 | - |
| 22 | THF : 水（95 : 5） | C型 | C型 | 5.66 |
| 23 | iPrOAc : 水（98 : 2） | C型 | C型 | 0.11 |
| 24 | IPA : 水（95 : 5） | B型 + 峰 | B型 + 峰 | 0.40 |
該結晶形式的特徵在於藉由用Cu Kα x-射線照射獲得的x-射線粉末繞射圖具有在約7.8、約8.5、約12.8、約15.0、約15.1和約21.1處表示為2θ的峰。這係較佳的磷酸鹽形式。圖36係LSD磷酸鹽C型之DSC熱譜圖。圖37係LSD磷酸鹽C型之XRPD圖譜。
實例 29 - 草酸鹽形式 B如以上方法所述製備LSD的結晶形式。該酸係磷酸，並且該結晶形式的特徵在於藉由用Cu Kα x-射線照射獲得的x-射線粉末繞射圖具有在約13.0、約15.4、約17.9、約19.8、約21.5和約23.1處表示為2θ的峰。這係較佳的草酸鹽形式。
實例 30 - 氫溴酸鹽形式 A如以上方法所述製備LSD的結晶形式。該酸係氫溴酸，並且該結晶形式的特徵在於藉由用Cu Kα x-射線照射獲得的x-射線粉末繞射圖具有在約6.6、約9.6、約14.7、約24.2、約24.5和約25.6處表示為2θ的峰。圖57係D-LSD氫溴酸鹽A型起始材料（底部）和在40°C/75 RH下經受應力後（頂部）之XRPD圖譜。
實例 31 - 無定形草酸鹽將D-LSD游離鹼（A型，1.97 g）放置在圓底燒瓶（V = 50 mL）中，並溶解在EtOH（10 V）中。在300 rpm下將溶液加熱至50°C持續30 min。然後，緩慢添加在EtOH（1 M，6.03 mL）中製備的草酸儲備溶液。將系統平衡15分鐘，並且將溫度降至25°C過夜。觀察溶液並使用旋轉蒸發儀在真空下乾燥。將材料稱重，並且產率係98%。
藉由XRPD、DSC/TGA和質子NMR來分析回收的粉末。
XRPD分析示出D-LSD草酸鹽形成為無定形固體。DSC/TGA熱譜圖示出了起始於52°C的第一吸熱，隨後在193°C的熔融吸熱。該熔融溫度低於鹽篩選期間鑒定的草酸鹽結晶形式的熔融溫度，其熔融溫度為213°C。從45°C-161°C觀察到3.6% w/w（0.83 mol eq.的水）的重量損失。NMR分析表明，這與截留的乙醇的損失有關，儘管對於正式的單溶劑化物來說水平不足。質子的NMR譜符合分子結構。圖38示出了D-LSD草酸鹽無定形材料之DSC和TGA溫度記錄圖。
壓縮
實驗：用10
5N的力壓制D-LSD無定形草酸鹽（批號：DC1134，約50 mg）持續大約24小時。然後將固體從壓機中取出用於XRPD分析。在壓縮實驗後，LSD無定形草酸鹽保持為無定形固體。圖39示出了壓縮後分離的固體、D-LSD無定形草酸鹽參考（底部）以及在壓縮實驗後分離的LSD無定形草酸鹽（頂部）之XRPD圖譜。
實例
32 - D-LSD
草酸鹽（
DC1108
）的熱循環熟化
使無定形草酸鹽在一系列溶劑中進行熱循環熟化。
實驗：將無定形D-LSD草酸鹽（批號：DC1135；24 x 50 mg）稱重到結晶管中，添加溶劑（各種體積裝入量），並且將混合物在25°C下平衡約15分鐘。然後添加溶劑，並且升高溫度以評估溶解度並提供一系列熟化/重結晶，系統地升高至70°C和20體積。
混合物在70°C與25°C之間熱循環48小時，在加熱階段期間的溫度下最少5小時。在兩個溫度下分離固體，在最後一個循環期間在25°C下以及還有在高溫下。
使較低沸點的溶劑平衡至45°C。將任何溶液澄清到乾淨的熱管中以提供無偏重結晶，並在冷卻後或藉由緩慢蒸發進行分離。
藉由過濾分離所有固體並藉由HPLC分析液體以獲得相對於已知濃度標準的溶解度測量值。選擇固體進行純度評估，以告知雜質排斥和/或潛在的穩定性問題。
在分析前，在45°C下
在真空中將所有固體乾燥。
平衡後固體的形式結果呈現於表2中。
[表2]
| ID | 溶劑 | 形式結果（ XRPD ） | 溶解度， 25°C （ mg/ml ） | |
| 25°C | 45°C/70°C | |||
| 3 | TBME | B型 | B型 | - |
| 5 | Me-THF | 無定形 + 峰 | 無定形 + 峰 | 6.14 |
| 6 | CPME | 無定形 + 峰 | 材料不足 | - |
| 7 | 1,4-二㗁𠮿 | C型 | C型 | 9.20 |
| 8 | EtOAc | 無定形 + B型峰 | 無定形 + 峰 | 3.42 |
| 9 | IPAC | B型 | B型 | 4.63 |
| 10 | 丙酮 | B型 | F型 | |
| 11 | MEK | B型 | C型 | 2.61 |
| 12 | MIBK | B型 | B型 | 1.60 |
| 13 | 苯甲醚 | F型 | B型 | - |
| 14 | 甲苯 | 無定形 + C型 | C型 | - |
| 15 | 氯苯 | A型 | A型 | 2.30 |
| 16 | MeCN | B型 | B型 | 5.49 |
| 18 | 庚烷 | B型 | B型 | - |
| 20 | 硝基甲烷 | G型 | D型 | 6.49 |
| 21 | DCM | E型 | E型 | - |
| 22 | THF : 水（95 : 5） | B型 | 材料不足 | 8.67 |
| 23 | iPrOAc : 水（98 : 2） | B型 + C型 | 材料不足 | - |
表明API在以下溶劑和溶劑混合物中在25°C下具有 ＞ 200 mg/ml的優異溶解度：EtOH和MeOH。
在25°C和高溫下從篩網中分離出的大部分固體對應於一種新型式，稱為B型。在氯苯中熟化後將A型分離。在DCM中熟化後將E型分離一次。在70°C下，從作為溶劑的硝基甲烷中的熟化中分離出D型材料，並在25°C下使用相同的溶劑將粉末轉化成G型。
藉由DSC分析B型的代表性樣品（批號：DC1136-18）。熱譜圖示出了分別起始於176°C和204°C的吸熱。
D-LSD草酸鹽C型（批號：DC1136-11）藉由DSC和TGA表徵。DSC熱譜圖展示了起始於41°C的第一寬吸熱、起始於137°C的第二吸熱以及起始於200°C的第三吸熱。TGA示出了在25°C-75°C之間的0.6% w/w的重量損失，這對應於DSC中的第一吸熱，以及在75°C-210°C之間的0.6% w/w的第二重量損失。
D-LSD草酸鹽E型材料藉由DSC和TGA表徵。DSC熱譜圖示出了差的熱曲線，具有起始於44°C和207°C的2次吸熱。相應的TGA展示了在80°C-150°C之間的2.4% w/w的重量損失。
D-LSD草酸鹽G型材料藉由DSC和TGA表徵。DSC熱譜圖示出了起始於119°C的第一吸熱、隨後在204°C的熔融吸熱。TGA示出了在80°C-160°C之間的1.38% w/w的重量損失。
圖40示出了D-LSD草酸鹽B型之DSC熱譜圖。圖41示出了D-LSD草酸鹽C型之DSC熱譜圖。圖42示出了D-LSD草酸鹽C型之TGA熱譜圖。圖43示出了D-LSD草酸鹽E型之DSC熱譜圖。圖44示出了D-LSD草酸鹽E型之TGA熱譜圖。圖45示出了D-LSD草酸鹽G型之DSC熱譜圖。圖46示出了D-LSD草酸鹽G型之TGA熱譜圖。圖47示出了熟化實驗後分離的A型（底部）、B型、C型、D型、E型、F型和G型（頂部）之XRPD圖譜疊加圖。
實例
33 -
無定形磷酸鹽
無定形磷酸鹽的製備獲得固體的無定形相在多晶型物篩選中非常有用，因為它係亞穩的高能相，通常容易重組為熱力學上更穩定的結晶形式。
嘗試使用冷凍乾燥法從水中生成無定形D-LSD磷酸鹽。
藉由XRPD和DSC分析回收的材料。在圖48中成功生成了無定形相。熱分析示出了相對複雜的熱曲線（圖49）。該曲線係典型的無定形固體，熱事件定義不明確，其中藉由DSC在43°C、134°C、158°C和212°C觀察到四個相應的吸熱。
實例
34
D-LSD
磷酸鹽的多晶型物篩選
無定形 D-LSD 磷酸鹽（ DC1139 ）的溶劑熟化在D-LSD磷酸酯無定形相的溫度振盪下，進行了一系列溶劑介導的平衡。
實驗：將無定形D-LSD磷酸鹽（DC1139-2）（20 x 30 mg）稱重到結晶管中，裝入溶劑（20體積），並且將混合物在25°C下平衡約15分鐘。在48小時內將混合物在50°C與25°C之間進行熱循環。藉由過濾在50°C和25°C下分離固體，並在收集數據之前在45°C下
真空乾燥18小時。
藉由XRPD分析回收的固體並且主要分離了C型。
在50°C和25°C下從硝基甲烷中分離出新的型式（D型）。D型的熱分析（圖50）示出了起始於約176°C的放熱，隨後起始於225°C的熔融。TGA分析（圖51）示出了在40°C-210°C之間的最小重量損失（0.12% w/w）。
1H NMR譜符合分子結構，並且未觀察到殘餘溶劑。圖5示出了A型參考（底部第一條跡線）；B型參考（第二條跡線）；C型參考（第三條跡線）；在50°C下在硝基甲烷中熟化後分離的D型（第四條跡線）；在25°C下在硝基甲烷中熟化後分離的D型（第五條跡線）。
如固體之DSC熱譜圖所示，D型表示可能重結晶成C型的無水相。圖52係D型的
1H NMR譜。
D-LSD 磷酸鹽（ DC1145 ）的抗溶劑介導 的 結晶抗溶劑介導的結晶係用於鑒定固體的新形式或型式的有用方法，因為一旦溶解，API就沒有形態記憶並且可以無偏差地重結晶。在初始溶劑熟化實驗期間對API的溶解度評估確定了幾種要使用的溶劑和抗溶劑。
實驗：藉由將材料（200 mg，DC1134）溶解在最少量的水和DMSO中來製備D-LSD磷酸鹽儲備溶液。然後將儲備溶液澄清到乾淨的樣品小瓶中。將儲備溶液的等分試樣（25 mg API）放入16個結晶管中，預熱至50°C（對於DCM為30°C）。然後以2體積裝入量添加預熱至50°C的抗溶劑直至看到渾濁的溶液或者直至添加了20體積的抗溶劑。然後將溶液冷卻並在25°C下平衡24小時。
結果和觀察在表3中呈現。
XRPD分析表明主要分離了C型，並且B型係從水和硝基甲烷中獲得的。B型先前已從鹽在乙醇中的反應性結晶獲得，並在B型在IPA/水中平衡後分離。將獲得的溶液放置在冰箱中，並在一週後觀察。
[表3]
| ID | 溶劑 | 抗溶劑 | 添加的體積 | 在 50°C/30°C 下觀察 | 在環境溫度下觀察 | 形式（ XRPD ） |
| DC1145-1 | 水 （10體積） | 丙酮 | 20 | 溶液 | 溶液 | - |
| DC1145-2 | MeCN | 20 | 溶液 | 溶液 | - | |
| DC1145-3 | 1,4-二㗁𠮿 | 20 | 溶液 | 溶液 | - | |
| DC1145-4 | EtOH | 20 | 溶液 | 溶液 | - | |
| DC1145-5 | MeOH | 20 | 溶液 | 溶液 | - | |
| DC1145-6 | THF | 20 | 溶液 | 溶液 | - | |
| DC1145-7 | DMF | 20 | 溶液 | 溶液 | - | |
| DC1145-8 | IPA | 20 | 懸浮液 | 懸浮液 | B型 | |
| DC1145-9 | DMSO （10體積） | 丙酮 | 20 | 小的透明晶體 | 懸浮液 | C型 |
| DC1145-10 | MTBE | 15 | 溶液 | 溶液 | - | |
| DC1145-11 | 1,4-二㗁𠮿 | 20 | 溶液 | 溶液 | - | |
| DC1145-12 | EtOH | 20 | 懸浮液 | 懸浮液 | C型 | |
| DC1145-13 | MeOH | 20 | 溶液 | 溶液 | - | |
| DC1145-14 | THF | 20 | 溶液 | 溶液 | - | |
| DC1145-15 | DMF | 20 | 懸浮液 | 懸浮液 | C型 | |
| DC1145-16 | MEK | 20 | 懸浮液 | 懸浮液 | C型 |
藉由XRPD、DSC和質子NMR來分析B型材料。
從IPA/水中分離的B型之XRPD圖譜與在EtOH中按比例放大後分離的B型相似。該等相係同構溶劑化物。按比例放大後分離的B型係乙醇溶劑化物，而從IPA/水中分離的B型係IPA溶劑化物。
從水/IPA分離的B型的熱分析示出了起始於145°C的第一吸熱、隨後起始於234°C的熔融吸熱（圖53）。質子NMR譜對應於分子結構並且證實了IPA的存在（約0.5 mol eq.）。
無定形 D-LSD 磷酸鹽（ DC1140 ）的溶劑蒸氣擴散使用具有無定形輸入的溶劑蒸氣擴散技術進行了無定形D-LSD磷酸鹽的多晶型傾向的研究。這種技術使用較少強迫的系統，並允許API根據溶劑的表面相互作用自行排序，以誘導結晶。
實驗：藉由將溶劑（3 ml，表4）計量加入到玻璃小瓶中來準備溶劑蒸氣室。將含有無定形API（30 mg，DC1134）的較小玻璃小瓶放置在該蒸氣室中。將該室密封，並在觀察和XRPD分析之前，使其不受干擾地平衡2週。結果和觀察在表4中示出。
主要回收了D-LSD磷酸鹽C型鹽，但是分離了稱為E型的新型式。該材料藉由XRPD（圖58）、DSC，TGA和質子NMR表徵。DSC熱譜圖（圖59）示出了起始於42°C的第一吸熱、起始於178°C的第二吸熱，隨後起始於218°C的熔融吸熱。TGA分析示出在29°C-149°C之間的4.9%（0.25 mol eq.的MTBE）的重量損失。
1H NMR譜符合分子結構並且觀察到MTBE的存在（約0.1 mol eq.）。圖60係D-LSD磷酸鹽E型的
1H NMR譜。
[表4]
| 樣品 ID | 溶劑 | 在 1 週時觀察 | 在 1 週時的 XRPD | 在 2 週時的 XRPD |
| DC1140-1 | EtOH | 米色固體 | 米色固體 | B型 |
| DC1140-2 | MeOH | 棕色固體 | 棕色固體 | C型 |
| DC1140-3 | TBME | 米色固體 | 米色固體 | E型 |
| DC1140-4 | THF | 米色固體 | 米色固體 | C型 |
| DC1140-5 | 1,4-二㗁𠮿 | 米色固體 | 米色固體 | C型 |
| DC1140-6 | EtOAc | 米色固體 | 米色固體 | C型 |
| DC1140-7 | 丙酮 | 棕色固體 | 棕色固體 | C型 |
| DC1140-8 | 氯苯 | 米色固體 | 米色固體 | 峰 |
| DC1140-9 | MeCN | 棕色固體 | 棕色固體 | C型 |
| DC1140-10 | 庚烷 | 米色固體 | 米色固體 | 無定形 + 峰 |
| DC1140-11 | 硝基甲烷 | 米色固體 | 米色固體 | C型 |
| DC1140-12 | DCM | 棕色固體 | 棕色固體 | D型 |
D-LSD 磷酸鹽（ DC1149 ）的混合溶劑冷卻結晶研究確定了一系列API的溶劑和抗溶劑，可用於提供多種結晶模式。藉由一系列混合溶劑冷卻結晶來進一步評估D-LSD草酸鹽的形式結果。
實驗：將無定形D-LSD磷酸鹽（DC1135，8 x 25 mg）稱重到結晶管中，並且懸浮在相關抗溶劑（詳述於表5中）（10體積）中。將溫度升高至50°C並以等分試樣添加溶劑直至獲得溶液。將溶液冷卻並在室溫下平衡16小時。在收集數據之前，藉由過濾分離固體並在40°C下
真空乾燥18小時。
結果和觀察在表5中示出。
將回收的懸浮液過濾並藉由XRPD分析。從EtOH/水中分離B型。從MeOH/水、1,4-二㗁𠮿/水和MeCN/水中分離C型。使獲得的溶液緩慢蒸發並回收凝膠樣品。
[表5]
| 條目 | 抗溶劑 | 溶劑 | 添加的溶劑體積 | 在 50°C 下觀察 | 室溫冷卻 觀察 | XRPD |
| DC1149-1 | EtOH | 水 | 4 | 懸浮液 | 懸浮液 | B型 |
| DC1149-2 | MeOH | 2 | 懸浮液 | 懸浮液 | C型 | |
| DC1149-3 | THF | 2 | 溶液 | 溶液 | 凝膠 | |
| DC1149-4 | 丙酮 | 4 | 懸浮液 | 懸浮液 | 無定形 + 峰 | |
| DC1149-5 | 1,4-二㗁𠮿 | 4 | 懸浮液 | 懸浮液 | C型 | |
| DC1149-6 | IPA | 10 | 溶液 | 溶液 | 凝膠 | |
| DC1149-7 | MeCN | 4 | 溶液 | 溶液 | C型 | |
| DC1149-8 | 丁醇 | 4 | 溶液 | 溶液 | 凝膠 |
實例
35 D-LSD
草酸鹽的多晶型物篩選
D-LSD 草酸鹽（ DC1143 ）的混合溶劑冷卻結晶在工作計畫期間進行的研究確定了一系列API的溶劑和抗溶劑，可用於提供多種結晶模式。藉由一系列混合溶劑冷卻結晶來進一步評估D-LSD草酸鹽的形式結果。
實驗：將無定形D-LSD草酸鹽（DC1135，8 x 25 mg）稱重到結晶管中，並且懸浮在相關抗溶劑（詳述於表6中）（10體積）中。將溫度升高至50°C並以等分試樣添加溶劑直至獲得溶液。將溶液冷卻並在室溫下平衡16小時。在收集數據之前，藉由過濾分離固體並在40°C下
真空乾燥18小時。
結果和觀察在表6中示出。
[表6]
| 條目 | 抗溶劑 | 溶劑 | 添加的溶劑體積 | 在 50°C 下觀察 | 室溫冷卻 觀察 | 緩慢蒸發 | XRPD |
| DC1143-9 | 庚烷 | MeOH | 36 | 溶液 - 快速沈澱 | 懸浮液 | - | B型 |
| DC1143-10 | TBME | 36 | 溶液 - 快速沈澱 | 懸浮液 | - | B型 | |
| DC1143-11 | THF | 15 | 溶液 | 溶液 | 凝膠 | - | |
| DC1143-12 | 甲苯 | 15 | 溶液 | 溶液 | 固體 | B型 | |
| DC1143-13 | MeCN | 9 | 溶液 | 懸浮液 | - | B型 | |
| DC1143-14 | 乙酸乙酯 | 10 | 溶液 | 溶液 | 固體 | B型 | |
| DC1143-15 | 1,4-二㗁𠮿 | 10 | 溶液 | 溶液 | 凝膠 | - | |
| DC1143-16 | 丙酮 | 15 | 溶液 | 懸浮液 | - | B型 |
實例
36
D-LSD
硫酸鹽的多晶型物篩選
漿料實驗（ DC1162 ）將足夠的D-LSD硫酸鹽（批號：DC1151）添加到給定溶劑中，直到未溶解的固體保持在期望溫度（25°C）。將結晶管密封，並將漿料保持在選定的溫度下並藉由磁力攪拌攪拌3天。在藉由XRPD分析之前，通過0.45 µm PTFE過濾器過濾分離固體。結果在表7中示出。主要獲得凝膠樣品。
[表7]
| 樣品 | 溶劑 | 結果 | XRPD |
| DC1162-1 | 環己烷 | 凝膠 | - |
| DC1162-2 | 庚烷 | 凝膠 | - |
| DC1162-3 | MIBK | 凝膠 | - |
| DC1162-4 | TBME | 凝膠 | - |
| DC1162-5 | THF | 凝膠 | - |
| DC1162-6 | 丙酮 | 凝膠 | - |
| DC1162-7 | DCM | 凝膠 | - |
| DC1162-8 | EtOH | 固體 | 無定形 |
| DC1165-1 | EtOH/水 98 : 2 | 凝膠 | - |
實例
37
D-LSD HBr
鹽的多晶型物篩選
漿料實驗將足夠的D-LSD HBr硫酸鹽（批號：DC1152）添加到給定溶劑中，直到未溶解的固體保持在期望溫度（25°C）。將結晶管密封，並將漿料保持在選定的溫度下並藉由磁力攪拌攪拌3天。在藉由XRPD分析之前，通過0.45 µm PTFE過濾器過濾分離固體。結果在表8中示出。分離出稱為D-LSD HBr C型的新型式，並且藉由DSC、TGA和
1H NMR對其進行表徵。
XRPD結果表明該材料展現出低結晶度（圖54）。DSC和TGA分析展示出在46°C-189°C之間的0.42%（w/w）的重量損失以及起始於約197°C的熔融（圖55）。
1H NMR譜符合分子結構並且檢測到痕量的雜質（圖56）。
[表8]
| 樣品 | 溶劑 | 結果 | XRPD |
| DC1163-1 | MeCN | 固體 | A型 |
| DC1163-2 | 庚烷 | 固體 | 無定形 + A型 |
| DC1163-3 | MIBK | 固體 | C型 |
| DC1163-4 | TBME | 固體 | 無定形 |
| DC1163-5 | IPAC | 固體 | A型 |
| DC1163-6 | EtOH | 固體 | 無定形 |
| DC1163-6 | EtOAc:水（98 : 2 v/v） | 固體 | A型 |
水混合物溶劑冷卻結晶（ DC1164 ）藉由一系列水混合溶劑冷卻結晶來進一步評估D-LSD HBr鹽（批號：DC1152）的形式結果。
實驗：將D-LSD HBr鹽（批號：DC1152，6 x約25 mg）裝入到結晶管並懸浮在5-10體積的適當的抗溶劑中。將混合物加熱至50°C並在50°C下攪拌並平衡約30分鐘，並且然後冷卻至25°C並平衡約20小時。將在室溫下恢復成懸浮液的混合物
在真空中分離，並且在表徵前將固體在45°C下乾燥20小時。
結果總結在表9中。主要回收了D-LSD HBr A型。
[表9]
| 樣品 | 溶劑 | 添加的體積 | 結果 | XRPD |
| DC1164-2 | EtOAc :水 95 : 5 | 10 | 固體 | A型 |
| DC1164-3 | EtOAc :水 90 : 10 | 5 | 凝膠 | - |
| DC1164-4 | EtOAc :水 85 : 15 | 5 | 固體 | A型 |
| DC1164-6 | ACN : 水 95 : 5 | 5 | 固體 | A型 |
| DC1164-7 | ACN : 水 90 : 10 | 5 | 固體 | A型 |
| DC1164-8 | ACN : 水 85 : 15 | 5 | 固體 | A型 |
D-LSD HBr 鹽（ DC1167 ）的碰撞沈澱API溶液在各種抗溶劑中的碰撞沈澱係評估任何潛在的亞穩態形式的結晶固體的一種方法。
實驗：將D-LSD HBr鹽（DC1152）稱重到COC小瓶中並溶解在適當的溶劑（EtOH，在50°C下10體積）中。然後將溶液澄清到乾淨的管中，以獲得沒有任何可見顆粒的澄清溶液。然後將溶液分為每種溶劑8個等分試樣，以使每個等分試樣中含有約25 mg的材料。然後將等分試樣作為單次進料轉移到裝有10體積的適當抗溶劑的結晶管中並預冷卻至0°C。在0°C下使混合物平衡最多30分鐘。分離出提供懸浮液的那些條目，並且在表徵之前將固體在45°C下乾燥約20小時。主要回收了無定形材料，並且從EtOH/庚烷中分離出A型（表10）。
[表10]
| 樣品 | 溶劑 | 抗溶劑 | 獲得懸浮液（  | XRPD |
| DC1167-1 | EtOH | 甲苯 |  | 無定形 |
| DC1167-2 | 庚烷 | | A型 | |
| DC1167-3 | 戊烷 | | 無定形 | |
| DC1167-4 | MIBK | | 無定形 | |
| DC1167-5 | MEK | | 無定形 | |
| DC1167-6 | 環己烷 | | 無定形 | |
| DC1167-7 | TBME | | 無定形 | |
| DC1167-8 | 水 |  | - |
實例
38
無定形 D-LSD 硫酸鹽的製備和表徵將D-LSD游離鹼（A型，5.01 g）放置在圓底燒瓶（V = 200 mL）中，並溶解在EtOH（10 V）中。將溶液在25°C下在300 rpm下攪拌30 min。然後，緩慢添加在EtOH（1 M，15.49 mL）中的硫酸儲備溶液。在25°C下進行反應過夜。觀察溶液並在
真空中還原以得到固體。藉由XRPD、DSC，TGA和
1H NMR來分析回收的材料。
產率 = 97.5%（6.35 g）
XRPD分析示出了D-LSD硫酸鹽無定形鹽的形成（圖61）。圖62係D-LSD硫酸鹽無定形鹽之DSC熱譜圖。
無定形D-LSD硫酸鹽（批號：DC1151）藉由DSC和TGA表徵。DSC分析示出了在120°C（半Cp）的可能的玻璃化轉變，隨後起始於177°C的吸熱和起始於210°C的放熱。TGA分析示出了在24°C-163°C之間的5.7%（w/w）的重量損失。圖78示出了D-LSD硫酸鹽的DSC/TGA熱譜圖。
D-LSD硫酸鹽的
1H NMR譜符合分子結構，並顯示了與收集的DSC曲線相符的痕量雜質和溶劑含量（圖63）。D-LSD游離鹼和D-LSD硫酸鹽之間的
1H NMR譜疊加圖示出了說明鹽形成的預期位移（圖64）。
實例
39
D-LSD 氫溴酸鹽無定形鹽的製備將D-LSD游離鹼（A型，2.53 g）放置在圓底燒瓶（V = 100 mL）中，並溶解在EtOH（10 V）中。將溶液在300 rpm下在25°C下攪拌30分鐘，並且緩慢添加在EtOH（1 M，7.8 mL）中的HBr儲備溶液（48%）。在25°C下進行反應過夜。觀察溶液並在
真空中還原以得到固體。藉由XRPD、DSC和
1H NMR來分析回收的材料。
產率 = 93%（2.95 g）
XRPD分析示出了D-LSD氫溴酸鹽無定形鹽的形成（圖65）。
D-LSD HBr鹽的
1H NMR譜符合分子結構，存在痕量溶劑（大約2 wt% EtOH，圖66）。在D-LSD（批號：ASH657）和D-LSD HBr鹽之間的
1H NMR譜疊加圖展示出藉由用強酸形成鹽誘導的預期位移（圖67）。
實例
40
D-LSD 磷酸鹽 A 型、 C 型和 D 型（ DC1150 ）之間的分層研究進一步闡明API的三種無水形式之間的關係；A型、C型和D型，並且為了確定D-LSD磷酸鹽的熱力學較佳的形式，進行了分級研究。在25°C下使等量的A型、C型和D型在三種不同的溶劑和溶劑混合物中進行競爭平衡。7天後，將固體分離並藉由XRPD檢測以評估它們的形式。
實驗：將D-LSD磷酸鹽A型（批號：DC1137-19）、D-LSD磷酸鹽C型（批號：DC1137-23）和D-LSD磷酸鹽D型（批號：DC1140-12）稱重（各10 mg，1 : 1 : 1）到結晶管中，裝入溶劑（詳述於表11中），攪拌樣品（25°C，7天）。在數據分析之前將樣品
在真空中乾燥（40°C，20小時）。
結果在表11中示出。
在THF : 水（95 : 5 v/v）、1,4-二㗁𠮿和THF中觀察到完全轉化為C型。相反，在EtOH中觀察到A型和C型的混合物。
[表11]
| ID | 溶劑 | 形式結果（ XRPD ） |
| DC1150-1 | THF : 水（95 : 5 v/v） | C型 |
| DC1150-2 | 1,4-二㗁𠮿 | C型 |
| DC1150-3 | THF | C型 |
| DC1150-4 | EtOH | A型 + C型 |
實例
41
D-LSD 磷酸鹽 C 型和 D-LSD 草酸鹽 B 型的加速儲存將D-LSD磷酸鹽C型（批號：DC1137-9）和D-LSD草酸鹽B型（批號：DC1144-4）在40°C/75% RH的受控條件下放置在櫥櫃中的未密封小瓶中14天。目測觀察樣品的潮解跡象，並藉由XRPD後應力分析物理穩定性並藉由HPLC分析化學穩定性。圖68係D-LSD草酸鹽B型的DVS曲線。圖69係D-LSD草酸鹽B ex型之XRPD圖譜。與B型參考（底部跡線）相比，在0% RH（中間跡線）和90% RH（頂部跡線）處DVS後平衡。
表12總結了為每種固體收集的XRPD和HPLC數據。
D-LSD草酸鹽B型和D-LSD磷酸鹽C型在40°C/75 RH下經受應力後未示出形式變化（圖70和圖71）。
[表12]
| 樣品編號 | 輸入的 XRPD | 固體的性質 | 輸出的 XRPD |
| DC1144-4 40-75 | 草酸鹽B型 | 固體 | 草酸鹽B型 |
| DC1137-9 40-75 | 磷酸鹽C型 | 固體 | 磷酸鹽C型 |
實例
42
D-LSD 硫酸鹽無定形鹽的熱循環熟化和初始溶解度評估（ DC1153 ）實驗：將D-LSD硫酸鹽（批號：DC151；24 x 25 mg）稱重到結晶管中，添加溶劑（不同的加入體積），並且將混合物在25°C下平衡
約15分鐘。然後添加溶劑，並且升高溫度以評估溶解度並提供一系列熟化/重結晶，系統地升高至70°C和30體積。
混合物在70°C與25°C之間熱循環48小時，在加熱階段期間的溫度下最少5小時。在兩個溫度下分離固體，在最後一個循環期間在25°C下以及還有在高溫下。
使較低沸點的溶劑平衡至45°C。
將任何溶液澄清到乾淨的熱管中以提供無偏重結晶，並在冷卻後或藉由緩慢蒸發進行分離。
在室溫下觀察到的大多數樣品係凝膠。
藉由XRPD分析藉由緩慢蒸發從溶液回收的固體，並且觀察到無定形材料（圖72）。
API具有在25°C下在MeOH中 ＞ 200 mg/mL的溶解度、在25°C下在EtOH中 ＞ 100 mg/mL的溶解度、以及在40°C下在iPrOAc/水（98 : 2）和IPA/水（95 : 5）中 ＞ 100 mg/mL的溶解度。
實例
43
無定形 D-LSD HBr 鹽的熱表徵無定形D-LSD HBr鹽（批號：DC1152）之DSC熱譜圖示出在220°C開始放熱。
對無定形D-LSD HBr鹽進行了熱循環實驗。將該材料的少量樣品（大約5 mg）放置在TGA盤中並以40°C/分鐘加熱至190°C，然後使樣品冷卻至-20°C。將該循環重複兩次。熱譜圖沒有顯示任何放熱或吸熱事件。圖73示出了D-LSD HBr鹽之DSC熱譜圖。
實例
44
D-LSD HBr 無定形鹽的熱循環熟化和初始溶解度評估（ DC1154 ）熱循環熟化係一種實用的方法，用於評估各種溶劑化學類型和混合溶劑的材料行為。這種實驗調製說明了溶劑對抗溶劑和溫度-溶解度的影響，並且還告知了基於溶劑類型的輸入引起的潛在形式變化。雖然輸入形式中可能保留了重要的種子床，但藉由澄清獲得的任何溶液都提供了無偏重結晶，有可能提供新的相進行評估。
實驗：將D-LSD HBr鹽（批號：DC1152；24 x 25 mg）稱重到結晶管中，添加溶劑（不同的加入體積），並且將混合物在25°C下平衡
約15分鐘。然後添加溶劑，並且升高溫度以評估溶解度並提供一系列熟化/重結晶，系統地升高至70°C和30體積。
混合物在70°C與25°C之間熱循環48小時，在加熱階段期間的溫度下最少5小時。在兩個溫度下分離固體，在最後一個循環期間在25°C下以及還有在高溫下。
使較低沸點的溶劑平衡至45°C。
將任何溶液澄清到乾淨的熱管中以提供無偏重結晶，並在冷卻後或藉由緩慢蒸發進行分離。
藉由過濾分離所有固體並藉由HPLC分析液體以獲得相對於已知濃度標準的溶解度測量值。選擇固體進行純度評估，以告知雜質排斥和/或潛在的穩定性問題。
在分析前，在45°C下
在真空中將所有固體乾燥。
API具有在25°C下在MeOH、THF/水（95 : 5 v/v）中＞ 200 mg/mL的溶解度。
在25°C下在EtOH、MEK、硝基甲烷中 ＞ 100 mg/mL的溶解度。
在40°C下在1,4-二㗁𠮿、iPrOAc/水（98 : 2 v/v）、IPA/水（95 : 5 v/v）中 ＞ 100 mg/mL的溶解度。
表13示出了在各種溶劑中用熱調節平衡後，D-LSD無定形HBr的形式結果和溶解度總結。
[表13]
| ID | 溶劑 | 形式結果（ XRPD ） | 溶解度， 25°C （ mg/ml ） | ||
| 25°C | 45°C/70°C | 緩慢蒸發 | |||
| 1 | EtOH | - | - | 無定形 | - |
| 2 | MeOH* | - | - | 無定形 | - |
| 3 | TBME* | 無定形 | 材料不足 | - | 9.84 |
| 4 | THF | - | - | 無定形 + 峰 | - |
| 5 | 水 | 無定形 + 峰 | 無定形 + 峰 | - | 25.1 |
| 6 | 2-Me-THF | - | - | 無定形 + 峰 | - |
| 7 | 1,4-二㗁𠮿 | - | - | 無定形 | - |
| 8 | EtOAc | A型 | A型 | - | 2.63 |
| 9 | IPAC* | 無定形 | 無定形 | 4.19 | |
| 10 | 丙酮* | - | - | 無定形 | - |
| 11 | MEK | - | - | 無定形 | - |
| 12 | MIBK | - | - | 無定形 | 16.4 |
| 13 | 苯甲醚 | - | - | 無定形 | - |
| 14 | 甲苯 | B型 | B型 | - | 3.91 |
| 15 | 氯苯 | 無定形 | 材料不足 | - | 3.12 |
| 16 | MeCN | A型 | A型 | - | 8.68 |
| 17 | 丙腈 | - | - | 無定形 | - |
| 18 | 庚烷 | 無定形 + 峰 | 無定形 | - | 0.05 |
| 19 | 環己烷 | 無定形 + 峰 | 無定形 + 峰 | - | - |
| 20 | 硝基甲烷 | - | - | 無定形 | - |
| 21 | DCM* | - | - | 無定形 | - |
| 22 | THF : 水（95 : 5） | - | - | 無定形 | - |
| 23 | iPrOAc : 水（98 : 2） | - | - | 無定形 | - |
| 24 | IPA : 水（95 : 5） | - | - | 無定形 | - |
從篩網中分離出來的大部分固體係無定形材料。從EtOAc和MeCN中分離出指定為A型的新型式。在甲苯中熟化後分離B型一次。
D-LSD HBr A型的樣品藉由XRPD表徵（圖74，頂部）。
藉由抗溶劑冷卻結晶從MeOH/MTBE分離的D-LSD HBr A型鹽的樣品（批號：DC1159-10）藉由DSC和TGA表徵（圖82）。DSC分析示出起始於184°C的熔融。TGA熱譜圖展示了在23°C-172°C之間4%（w/w）的重量損失，表明該材料係一水合鹽。
D-LSD HBr B型藉由XRPD（圖75）和DSC/TGA（圖76）表徵。DSC分析展示了在210°C處的放熱峰以及由於儀器缺陷在約160°C處示出的小凸起。該熱譜圖係不尋常的，因為沒有觀察到吸熱事件。TGA熱譜圖示出了在35°C-202°C之間的0.21%（w/w）的最小重量損失。這種鹽形式缺乏顯著的能量學可能與結晶度或賦予這種行為的其他含量有關。
1H NMR譜（圖77）符合分子結構並且檢測到痕量的雜質/溶劑。
實例
45
D-LSD HBr 無定形鹽的表徵無定形D-LSD HBr鹽（批號：DC1152）藉由DSC和TGA表徵。DSC分析示出起始於220°C的放熱。TGA分析示出了在22°C-207°C之間的4.0%（w/w）的重量損失。圖79示出了D-LSD HBr鹽的DSC/TGA熱譜圖。
實例
46
無定形 D-LSD 硫酸鹽（ DC1155 ）的溶劑蒸氣擴散使用具有無定形輸入的溶劑蒸氣擴散技術進行了無定形D-LSD硫酸鹽的多晶型傾向的研究。這種技術使用較少強迫的系統，並允許API根據溶劑的表面相互作用自行排序，以誘導結晶。
實驗：藉由將溶劑（3 ml，表14）計量加入到玻璃小瓶中來準備溶劑蒸氣室。將含有無定形API（30 mg，DC1151）的較小玻璃小瓶放置在該蒸氣室中。將該室密封，並在觀察和XRPD分析之前，使其不受干擾地平衡2週。
結果和觀察在表14中示出並且回收的大部分物質係凝膠。D-LSD硫酸鹽A型從環己烷（批號：DC1155-16）中分離一次。該材料藉由XRPD、DSC，TGA和
1H NMR表徵。
DSC分析示出起始於約118°C的吸熱，隨後起始於172°C和199°C的兩次其他吸熱。TGA熱譜圖展示了在25°C-142°C之間的5.1%（w/w）的重量損失。化學計量1 mol eq.的水相當於4.1 % w/w，表明係一水合物鹽。
1H NMR譜（圖81）符合分子結構並且檢測到痕量的庚烷（0.006 mol eq.）。圖80示出了D-LSD硫酸鹽A型的DSC/TGA熱譜圖。
[表14]
| 樣品 ID | 溶劑 | 在 1 週時觀察 | 在 2 週時觀察 | 在 2 週時的 XRPD |
| DC1155-1 | TBME | 固體 | 固體 | 無定形 |
| DC1155-2 | THF | 凝膠 | 凝膠 | 凝膠 |
| DC1155-3 | 2-Me-THF | 凝膠 | 凝膠 | 凝膠 |
| DC1155-4 | 1,4-二㗁𠮿 | 凝膠 | 凝膠 | 凝膠 |
| DC1155-5 | EtOAc | 凝膠 | 凝膠 | 凝膠 |
| DC1155-6 | IPAC | 凝膠 | 凝膠 | 凝膠 |
| DC1155-7 | 丙酮 | 凝膠 | 凝膠 | 凝膠 |
| DC1155-8 | MEK | 凝膠 | 凝膠 | 凝膠 |
| DC1155-9 | MIBK | 凝膠 | 凝膠 | 凝膠 |
| DC1155-10 | 苯甲醚 | 凝膠 | 凝膠 | 凝膠 |
| DC1155-11 | 甲苯 | 凝膠 | 凝膠 | 凝膠 |
| DC1155-12 | 氯苯 | 凝膠 | 凝膠 | 凝膠 |
| DC1155-13 | MeCN | 凝膠 | 凝膠 | 凝膠 |
| DC1155-14 | 丙腈 | 凝膠 | 凝膠 | 凝膠 |
| DC1155-15 | 庚烷 | 凝膠 | 凝膠 | 凝膠 |
| DC1155-16 | 環己烷 | 固體 | 固體 | 硫酸鹽A型 |
| DC1155-17 | 硝基甲烷 | 凝膠 | 凝膠 | 凝膠 |
| DC1155-18 | DCM | 凝膠 | 凝膠 | 凝膠 |
D-LSD 硫酸鹽（ DC1158 ）的抗溶劑介導的
結晶實驗：藉由將材料（200 mg，DC1151）溶解在最少量的MeOH和EtOH中來製備D-LSD硫酸鹽儲備溶液。然後將儲備溶液澄清到乾淨的樣品小瓶中。將儲備溶液的等分試樣（25 mg API）放入14個結晶管中，預熱至50°C（對於DCM為30°C）。然後以2體積裝入量添加預熱至50°C的抗溶劑直至看到渾濁的溶液或者直至添加了20體積的抗溶劑。然後將溶液冷卻並在25°C下平衡24小時。
結果和觀察在表15中呈現。回收溶液和無定形材料。在環境條件下蒸發溶液並且主要分離了凝膠。
[表15]
| ID | 溶劑 | 抗溶劑 | 添加的體積 | 在環境溫度下觀察 | 形式（ XRPD ） | 蒸發後觀察 |
| DC1158-1 | EtOH （10體積） | 庚烷 | 20 | 固體 | 無定形 | N/A |
| DC1158-2 | TBME | 20 | 溶液 | - | 玻璃狀的 | |
| DC1158-3 | THF | 20 | 溶液 | - | 凝膠 | |
| DC1158-4 | 甲苯 | 5 | 溶液 | - | 凝膠 | |
| DC1158-5 | MEK | 20 | 溶液 | - | 玻璃狀的 | |
| DC1158-6 | 乙酸乙酯 | 18 | 固體 | 無定形 | N/A | |
| DC1158-7 | 1,4-二㗁𠮿 | 20 | 溶液 | - | 凝膠 | |
| DC1158-8 | 丙酮 | 20 | 固體 | 無定形 | N/A | |
| DC1158-9 | MeOH （10體積） | TBME | 20 | 溶液 | - | 凝膠 |
| DC1158-10 | THF | 20 | 溶液 | - | 凝膠 | |
| DC1158-11 | 甲苯 | 20 | 固體 | 無定形 | N/A | |
| DC1158-12 | MEK | 20 | 固體 | 無定形 | N/A | |
| DC1158-13 | 乙酸乙酯 | 20 | 溶液 | - | 凝膠 | |
| DC1158-14 | 1,4-二㗁𠮿 | 20 | 溶液 | - | 玻璃狀的 |
D-LSD HBr
鹽的多晶型物篩選
無定形 D-LSD HBr 鹽（ DC1156 ）的溶劑蒸氣擴散使用具有無定形輸入的溶劑蒸氣擴散技術進行了無定形D-LSD氫溴酸鹽的多晶型傾向的研究。這種技術使用較少強迫的系統，並允許API根據溶劑的表面相互作用自行排序，以誘導結晶。
實驗：藉由將溶劑（3 ml，表16）計量加入到玻璃小瓶中來準備溶劑蒸氣室。將含有無定形API（30 mg，DC1152）的較小玻璃小瓶放置在該蒸氣室中。將該室密封，並在觀察和XRPD分析之前，使其不受干擾地平衡2週。
結果和觀察在表16中示出。主要回收了無定形材料，並且從MeCN和環己烷中分離了D-LSD HBr A型兩次。
[表16]
| 樣品 ID | 溶劑 | 在 1 週時觀察 | 在 1 週時觀察 | 在 2 週時的 XRPD |
| DC1156-1 | TBME | 固體 | 固體 | 無定形 |
| DC1156-2 | THF | 凝膠 | 凝膠 | - |
| DC1156-3 | 水 | 凝膠 | 凝膠 | - |
| DC1156-4 | 2-Me-THF | 凝膠 | 凝膠 | - |
| DC1156-5 | EtOAc | 固體 | 固體 | 無定形 |
| DC1156-6 | IPAC | 固體 | 固體 | 無定形 |
| DC1156-7 | 丙酮 | 固體 | 固體 | 無定形 + 峰 |
| DC1156-8 | MIBK | 凝膠 | 凝膠 | - |
| DC1156-9 | 苯甲醚 | 固體 | 固體 | 無定形 |
| DC1156-10 | 甲苯 | 固體 | 固體 | 無定形 |
| DC1156-11 | 氯苯 | 固體 | 固體 | 無定形 |
| DC1156-12 | MeCN | 固體 | 固體 | A型 |
| DC1156-13 | 庚烷 | 固體 | 固體 | 無定形 |
| DC1156-14 | 環己烷 | 固體 | 固體 | A型 |
D-LSD HBr 鹽（ DC1159 ）的抗溶劑介導 的 結晶抗溶劑介導的結晶係用於鑒定固體的新形式或型式的有用方法，因為一旦溶解，API就沒有形態記憶並且可以無偏重結晶。在初始溶劑熟化實驗期間對API的溶解度評估確定了幾種要使用的溶劑和抗溶劑。
實驗：藉由將材料（200 mg，DC1152）溶解在最少量的MeOH和EtOH中來製備D-LSD HBr硫酸鹽儲備溶液。然後將儲備溶液澄清到乾淨的樣品小瓶中。將儲備溶液的等分試樣（25 mg API）放入16個結晶管中，預熱至50°C（對於DCM為30°C）。然後以2體積裝入量添加預熱至50°C的抗溶劑直至看到渾濁的溶液或者直至添加了20體積的抗溶劑。然後將溶液冷卻並在25°C下平衡24小時。
結果和觀察在表17中呈現。XRPD分析示出主要分離了A型。將抗溶劑冷卻結晶實驗後回收的溶液緩慢蒸發。主要分離了凝膠。
[表17]
| ID | 溶劑 | 抗溶劑 | 添加的體積 | 在環境溫度下觀察 | 形式（ XRPD ） | 蒸發後 觀察 |
| DC1159-1 | EtOH （10體積） | 庚烷 | 15 | 固體 | A型 | N/A |
| DC1159-2 | TBME | 18 | 固體 | A型 | N/A | |
| DC1159-3 | THF | 20 | 溶液 | - | 凝膠 | |
| DC1159-4 | 甲苯 | 20 | 溶液 | - | 凝膠 | |
| DC1159-5 | DCM | 20 | 溶液 | - | 凝膠 | |
| DC1159-6 | 乙酸乙酯 | 20 | 固體 | A型 | N/A | |
| DC1159-7 | 環己烷 | 11 | 固體 | A型 | N/A | |
| DC1159-8 | 丙酮 | 20 | 溶液 | - | 玻璃狀的 | |
| DC1159-9 | MeOH （10體積） | 庚烷 | 20 | 固體 | 無定形 | N/A |
| DC1159-10 | TBME | 20 | 固體 | A型 | N/A | |
| DC1159-11 | THF | 20 | 溶液 | - | 凝膠 | |
| DC1159-12 | 甲苯 | 20 | 固體 | 無定形 | N/A | |
| DC1159-13 | DCM | 20 | 溶液 | - | 凝膠 | |
| DC1159-14 | 乙酸乙酯 | 20 | 固體 | 無定形 | N/A | |
| DC1159-15 | 環己烷 | 20 | 固體 | 無定形 | N/A | |
| DC1159-16 | 丙酮 | 20 | 溶液 | - | 玻璃狀的 |
實例
47
D-LSD
硫酸鹽的多晶型物篩選
無定形 D-LSD 硫酸鹽（ DC1160 ）的混合溶劑冷卻結晶在工作計畫期間進行的研究確定了一系列API的溶劑和抗溶劑，可用於提供多種結晶模式。藉由一系列混合溶劑冷卻結晶來進一步評估D-LSD硫酸鹽（批號：DC1151）的形式結果。
實驗：將無定形D-LSD硫酸鹽（DC1151，21 x 25 mg）稱重到結晶管中，並且懸浮在相關抗溶劑（表18）中。將溫度升高至50°C並以等分試樣添加溶劑直至獲得溶液。將溶液冷卻並在室溫下平衡16小時。在收集數據之前，藉由過濾分離固體並在40°C下
真空乾燥18小時。如果觀察到溶液，則將它們放置於0°C的冰箱中24小時，並且過濾回收的懸浮液並藉由XRPD分析。在環境條件下蒸發冷卻後回收的溶液並藉由XRPD分析觀察到的固體。回收凝膠樣品和無定形材料。
[表18]
| 條目 | 溶劑 | 抗溶劑 | 添加的溶劑體積 | 在 0°C 下觀察 | 緩慢蒸發後觀察 | XRPD |
| DC1160-1 | EtOH | TBME | 8 | 溶液 | 固體 | 無定形 |
| DC1160-2 | THF | 5 | 溶液 | 凝膠 | - | |
| DC1160-3 | 1,4-二㗁𠮿 | 2 | 溶液 | 凝膠 | - | |
| DC1160-4 | EtOAc | 3 | 溶液 | 凝膠 | - | |
| DC1160-5 | IPAC | 3 | 溶液 | 固體 | 無定形 | |
| DC1160-6 | 丙酮 | 2 | 溶液 | 固體 | 無定形 | |
| DC1160-7 | MEK | 2 | 溶液 | 固體 | 無定形 | |
| DC1160-13 | 對傘花烴 | 5 | 溶液 | 凝膠 | - | |
| DC1160-14 | 庚烷 | 3 | 溶液 | 凝膠 | - | |
| DC1160-15 | 環己烷 | 3 | 溶液 | 凝膠 | - | |
| DC1160-08 | MeOH | MIBK | 3 | 溶液 | 固體 | 無定形 |
| DC1160-11 | 氯苯 | 3 | 溶液 | 凝膠 | - | |
| DC1160-12 | 異丙苯 | 2 | 溶液 | 固體 | 無定形 | |
| DC1160-13 | 甲苯 | 2 | 溶液 | 凝膠 | - | |
| DC1160-14 | 庚烷 | 3 | 溶液 | 凝膠 | - | |
| DC1160-15 | 環己烷 | 3 | 溶液 | 固體 | 無定形 | |
| DC1160-16 | 戊烷 | 1 | 溶液 | 凝膠 | - | |
| DC1160-17 | TBME | 3 | 溶液 | 凝膠 | - | |
| DC1160-18 | 水 | DCM | 6 | 溶液 | 凝膠 | - |
| DC1160-19 | THF | 1 | 溶液 | 凝膠 | - | |
| DC1160-20 | 1,4-二㗁𠮿 | 3 | 溶液 | 凝膠 | - |
D-LSD HBr
鹽的多晶型物篩選
無定形 D-LSD HBr 鹽（ DC1161 ）的混合溶劑冷卻結晶在工作計畫期間進行的研究確定了一系列API的溶劑和抗溶劑，可用於提供多種結晶模式。藉由一系列混合溶劑冷卻結晶來進一步評估D-LSD HBr鹽（批號：DC1152）的形式結果。
實驗：將無定形D-LSD HBr（DC1152，17 x 25 mg）稱重到結晶管中，並且懸浮在相關抗溶劑（詳述於表19中）（10體積）中。將溫度升高至50°C並以等分試樣添加溶劑（詳述於表19中）直至獲得溶液。將溶液冷卻並在室溫下平衡16小時。在收集數據之前，藉由過濾分離固體並在40°C下
真空乾燥18小時。如果觀察到溶液，則將它們放置於0°C的冰箱中24小時，並且過濾回收的懸浮液並藉由XRPD分析。在環境條件下蒸發冷卻後回收的溶液並藉由XRPD分析觀察到的固體。
結果和觀察在表19中示出。主要回收了凝膠樣品和無定形材料。從EtOH/TBME、EtOH/IPAC、EtOH/庚烷和MeOH/MIBK中分離出D-LSD硫酸鹽A型。分離的D-LSD硫酸鹽A型固體之XRPD圖譜在圖83中示出。
[表19]
| 條目 | 溶劑 | 抗溶劑 | 添加的溶劑體積 | 在 50°C 下觀察 | 室溫冷卻觀察 | 在 0°C 下觀察 | 緩慢蒸發 | XRPD | |
| DC1161-1 | EtOH | TBME | 4 | 渾濁 | 懸浮液 | - | - | A型 | |
| DC1161-2 | THF | 2 | 溶液 | 溶液 | 溶液 | 凝膠 | - | ||
| DC1161-3 | 水 | 5 | 溶液 | 溶液 | 溶液 | 凝膠 | - | ||
| DC1161-5 | EtOAc | 6 | 溶液 | 溶液 | 溶液 | 凝膠 | - | ||
| DC1161-6 | IPAC | 5 | 渾濁 | 懸浮液 | - | - | A型 | ||
| DC1161-7 | 丙酮 | 2 | 溶液 | 溶液 | 溶液 | 固體 | 無定形 | ||
| DC1161-18 | 庚烷 | 4 | 溶液 | 懸浮液 | - | - | A型 | ||
| DC1161-8 | MeOH | MIBK | 2 | 溶液 | 懸浮液 | - | - | A型 | |
| DC1161-9 | 異丙苯 | 2 | 渾濁 | 懸浮液 | - | 固體 | 無定形 | ||
| DC1161-10 | 甲苯 | 2 | 溶液 | 懸浮液 | - | 固體 | 無定形 | ||
| DC1161-11 | 氯苯 | 2 | 渾濁 | 懸浮液 | - | 固體 | 無定形 | ||
| DC1161-12 | 戊烷 | 2 | 溶液 | 溶液 | 溶液 | 凝膠 | - | ||
| DC1161-13 | 庚烷 | 2 | 渾濁 | 懸浮液 | - | - | 無定形 | ||
| DC1161-15 | 對傘花烴 | 3 | 溶液 | 溶液 | 溶液 | 凝膠 | - | ||
| DC1161-14 | 水 | 環己烷 | 5 | 渾濁 | 懸浮液 | - | - | 無定形 + 峰 | |
| DC1161-16 | THF | 1 | 溶液 | 溶液 | 溶液 | 凝膠 | - | ||
| DC1161-20 | DCM | 2 | 溶液 | 溶液 | 溶液 | 固體 | 無定形 | ||
在整個本申請中，包括美國專利在內的各種出版物均按作者和年份引用，並且專利按編號引用。下面列出了出版物的完整引用。該等出版物和專利的揭露內容以其全文藉由引用特此併入本申請中，以便更充分地描述本發明所屬的領域。
已經以說明性的方式描述了本發明，並且應理解，已經使用的術語旨在描述詞的性質，而非限制性的。
顯然，鑒於以上教導，本發明之許多修改和變化係可能的。因此應理解，在所附申請專利範圍的範圍內，本發明可以以不同於具體描述的方式實施。
無
當結合附圖考慮時，藉由參考以下詳細描述可以更好地理解本發明之其他優點，其中：
[圖1]係D-LSD萘-2-磺酸鹽之XPRD繞射圖；
[圖2]係D-LSD酒石酸(+ L)半鹽之XRPD繞射圖；
[圖3]係D-LSD馬來酸鹽形式A之XRPD繞射圖；
[圖4]係D-LSD馬來酸鹽形式B之XRPD繞射圖；
[圖5]係D-LSD昔萘酸鹽形式A之XRPD繞射圖；
[圖6]係D-LSD昔萘酸鹽形式A’之XRPD繞射圖；
[圖7]係D-LSD磷酸鹽形式A之XRPD繞射圖；
[圖8]係D-LSD萘-1,5-二磺酸半鹽之XRPD繞射圖；
[圖9]係D-LSD草酸鹽形式A之XRPD繞射圖；
[圖10]係D-LSD苯甲酸鹽形式A之XRPD繞射圖；
[圖11]係D-LSD苯甲酸鹽形式B之XRPD繞射圖；
[圖12]係D-LSD富馬酸鹽之XRPD繞射圖；
[圖13]係D-LSD富馬酸鹽半鹽之XRPD繞射圖；
[圖14]係D-LSD抗壞血酸 (L) 鹽形式A之XRPD繞射圖；
[圖15]係D-LSD抗壞血酸 (L) 鹽形式B之XRPD繞射圖；
[圖16]係D-LSD D-酒石酸鹽之XRPD繞射圖；
[圖17]係D-LSD鹽酸鹽形式A之XRPD繞射圖；
[圖18]係D-LSD鹽酸鹽形式A′之XRPD繞射圖；
[圖19]係D-LSD鹽酸鹽形式B之XRPD繞射圖；
[圖20]係D-LSD鹽酸鹽形式C之XRPD繞射圖；
[圖21]係D-LSD鹽酸鹽形式D之XRPD繞射圖；
[圖22]係D-LSD鹽酸鹽形式E之XRPD繞射圖；
[圖23]係D-LSD游離鹼形式A（底部）和形式B（頂部）之XRPD繞射圖；
[圖24]係D-LSD（游離鹼）之分子結構；
[圖25]示出了D-LSD苯甲酸鹽A型之DSC和TGA溫度記錄圖（thermograph）；
[圖26]示出了D-LSD苯甲酸鹽A′型之DSC和TGA溫度記錄圖；
[圖27]係D-LSD游離鹼形式B之NMR；
[圖28]係D-LSD酒石酸鹽之DSC和TGA溫度記錄圖；
[圖29]係D-LSD磷酸鹽形式B之DSC和TGA溫度記錄圖；
[圖30]係D-LSD磷酸鹽形式B之
1H NMR；
[圖31]係D-LSD D-酒石酸鹽之
1H NMR；
[圖32]示出了D-LSD磷酸鹽形式A之DSC和TGA溫度記錄圖；
[圖33]示出了D-LSD馬來酸鹽形式A之DSC和TGA溫度記錄圖；
[圖34]示出了D-LSD馬來酸鹽形式A（峰在145°C）和形式B（峰在199°C）之DSC和TGA溫度記錄圖；
[圖35]係D-LSD D-酒石酸鹽之DVS曲線；
[圖36]係D-LSD磷酸鹽C型之DSC熱譜圖；
[圖37]係D-LSD磷酸鹽C型之XRPD圖譜之疊加圖；
[圖38]示出了無定形D-LSD草酸鹽之DSC和TGA溫度記錄圖；
[圖39]示出了無定形D-LSD草酸鹽之XRPD圖譜；
[圖40]係D-LSD草酸鹽B型之DSC熱譜圖；
[圖41]係D-LSD草酸鹽C型之DSC熱譜圖；
[圖42]係D-LSD草酸鹽C型之TGA熱譜圖；
[圖43]係D-LSD草酸鹽E型之DSC熱譜圖；
[圖44]係D-LSD草酸鹽E型之TGA熱譜圖；
[圖45]係D-LSD草酸鹽G型之DSC熱譜圖；
[圖46]係D-LSD草酸鹽G型之TGA熱譜圖；
[圖47]示出了D-LSD草酸鹽A型（底部）、B型、C型、D型、E型、F型和G型（頂部）之XRPD圖譜；
[圖48]係無定形D-LSD磷酸鹽之XRPD圖譜；
[圖49]係無定形D-LSD磷酸鹽之DSC熱譜圖；
[圖50]係D-LSD磷酸鹽D型之DSC熱譜圖；
[圖51]係D-LSD磷酸鹽D型之TGA熱譜圖；
[圖52]係D-LSD磷酸鹽D型之
1H NMR譜；
[圖53]係D-LSD磷酸鹽B型之DSC熱譜圖；
[圖54]示出了D-LSD HBr A型（底部）；D-LSD HBr B型（中部）；D-LSD HBr C型（頂部）之XRPD圖譜；
[圖55]係D-LSD HBr鹽C型之DSC/TGA熱譜圖；
[圖56]係D-LSD HBr鹽C型之
1H NMR譜；
[圖57]係D-LSD氫溴酸鹽A型起始材料（底部）和在40°C/75 RH下經受應力後（頂部）之XRPD圖譜；
[圖58]係D-LSD磷酸鹽A型（底部）、B型（第二個）、C型（第三個）、D型（第四個）、和E型（頂部）之XRPD疊加圖
[圖59]示出了D-LSD磷酸鹽E型之DSC/TGA熱譜圖；
[圖60]係D-LSD磷酸鹽E型之
1H NMR譜；
[圖61]係D-LSD硫酸鹽無定形鹽之XRPD圖譜；
[圖62]係D-LSD硫酸鹽無定形鹽之DSC熱譜圖；
[圖63]係D-LSD硫酸鹽之
1H NMR譜；
[圖64]係D-LSD游離鹼（底部）與D-LSD硫酸鹽（頂部）之間之
1H NMR疊加圖；
[圖65]係D-LSD氫溴酸鹽無定形鹽之XRPD圖譜；
[圖66]係D-LSD氫溴酸鹽的
1H NMR譜；
[圖67]係D-LSD游離鹼（底部）與D-LSD氫溴酸鹽（頂部）之間的
1H NMR疊加圖；
[圖68]係D-LSD草酸鹽B型之DVS曲線；
[圖69]係D-LSD草酸鹽B ex型之XRPD圖譜。與B型參考（底部跡線）相比，在0% RH（中間跡線）和90% RH（頂部跡線）處DVS後平衡；
[圖70]示出了在40°C/75% RH下儲存後，D-LSD草酸鹽B型（頂部）相對於初始（底部）之XRPD圖譜；
[圖71]示出了在40°C/75% RH下儲存後，D-LSD磷酸鹽C型（頂部）相對於初始（底部）之XRPD圖譜；
[圖72]示出了無定形D-LSD硫酸鹽之XRPD圖譜；
[圖73]係D-LSD HBr鹽之DSC熱譜圖；
[圖74]示出了D-LSD HBr A型相對於D-LSD游離鹼（底部）之XRPD圖譜；
[圖75]示出了D-LSD游離鹼B型（底部）、D-LSD HBr A型（中部）、以及從甲苯分離的D-LSD HBr B型（頂部）之XRPD圖譜；
[圖76]示出了D-LSD HBr B型之DSC/TGA熱譜圖；
[圖77]示出了D-LSD HBr B型之
1H NMR；
[圖78]示出了D-LSD硫酸鹽之DSC/TGA熱譜圖；
[圖79]示出了D-LSD HBr無定形鹽之DSC/TGA熱譜圖；
[圖80]係D-LSD硫酸鹽A型之DSC/TGA熱譜圖；
[圖81]係D-LSD硫酸鹽A型之
1H NMR譜；
[圖82]示出了D-LSD HBr A型鹽之DSC/TGA熱譜圖；以及
[圖83]示出了在混合溶劑冷卻結晶實驗後獲得的D-LSD硫酸鹽A型之XRPD圖譜。
無
Claims (52)
- 一種LSD的結晶形式，其包含D-LSD游離鹼或D-LSD游離鹼和酸。
- 如請求項1所述之LSD的結晶形式，其中，所述結晶形式包含D-LSD游離鹼，並且其中所述結晶形式選自由無水物、水合物、溶劑化物和共結晶體組成之群組。
- 如請求項2所述之LSD的結晶形式，其中，所述水合物具有約0.25至約10的水與LSD的分子比。
- 如請求項2所述之LSD的結晶形式，其中，所述溶劑化物包含選自由以下組成之群組的有機溶劑：甲醇、乙醇、異丙醇、四氫呋喃、二㗁𠮿、乙酸乙酯、己烷、苯、甲苯、二甲苯、三級丁基甲基醚、二乙基醚、二丁基醚、丙酮、苯甲醚、乙酸異丙酯、甲基乙基酮、1-丙醇、或三級丁基甲基醚。
- 如請求項1所述之LSD的結晶形式，其中，所述結晶形式包括LSD游離鹼和酸，並且其中所述酸選自1-羥基-2-萘甲酸、2,2-二氯乙酸、2-羥基乙烷磺酸、2-側氧基戊二酸、4-乙醯胺基苯甲酸、4-胺基水楊酸、乙酸、己二酸、L-抗壞血酸、D-抗壞血酸、L-天冬胺酸、D-天冬胺酸、苯磺酸、苯甲酸、(+)-樟腦酸、(-)-樟腦酸、(+)-樟腦-10-磺酸、(-)-樟腦-10-磺酸、羊蠟酸（癸酸）、羊油酸（己酸）、羊脂酸（辛酸）、碳酸、肉桂酸、檸檬酸、環拉酸、十二烷基硫酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙烷磺酸、甲酸、富馬酸、半乳糖二酸、龍膽酸、D-葡萄庚酸、L-葡萄庚酸、D-葡萄糖酸、L-葡萄糖酸、D-葡萄糖醛酸、L-葡萄糖醛酸、L-麩胺酸、D-麩胺酸、戊二酸、甘油磷酸、乙醇酸、馬尿酸、氫溴酸、鹽酸、異丁酸、D,L-乳酸、D-乳酸、L-乳酸、乳糖酸、月桂酸、馬來酸、L-蘋果酸、D-蘋果酸、丙二酸、D,L-苦杏仁酸、D-苦杏仁酸、L-苦杏仁酸、甲烷磺酸、萘-1,5-二磺酸、萘-2-磺酸、菸酸、硝酸、油酸、草酸、棕櫚酸、撲酸、磷酸、丙酸、L-焦麩胺酸、D-焦麩胺酸、水楊酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、L-酒石酸、D-酒石酸、內消旋-酒石酸、硫氰酸、對甲苯磺酸、十一碳烯酸、和昔萘酸。
- 如請求項5所述之LSD的結晶形式，其中，所述結晶形式係鹽或共結晶體。
- 如請求項6所述之LSD的結晶形式，其中，所述鹽具有從約0.25至約3的酸與LSD的分子比。
- 如請求項7所述之LSD的結晶形式，其中，所述鹽選自由無水物、水合物、溶劑化物和共結晶體組成之群組。
- 如請求項8所述之LSD的結晶形式，其中，所述水合物具有從約0.25至約10的水與LSD的分子比。
- 如請求項8所述之LSD的結晶形式，其中，所述溶劑化物包含選自由以下組成之群組的有機溶劑：甲醇、乙醇、異丙醇、四氫呋喃、二㗁𠮿、乙酸乙酯、己烷、苯、甲苯、二甲苯、三級丁基甲基醚、二乙基醚、二丁基醚、丙酮、苯甲醚、乙酸異丙酯、甲基乙基酮、1-丙醇、或三級丁基甲基醚。
- 如請求項5所述之LSD的結晶形式，其中，所述酸係萘-2-磺酸，並且所述結晶形式的特徵在於藉由用Cu Kα x-射線照射獲得的x-射線粉末繞射圖具有在約5.0、約6.1、約11.5、約17.3和約18.9處表示為2θ的峰。
- 如請求項5所述之LSD的結晶形式，其中，所述酸係L-酒石酸，並且所述結晶形式的特徵在於藉由用Cu Kα x-射線照射獲得的x-射線粉末繞射圖具有在約9.6、約11、約20.8和約24.7處表示為2θ的峰。
- 如請求項12所述之結晶形式，其中，所述鹽係半鹽。
- 如請求項5所述之LSD的結晶形式，其中，所述酸係馬來酸，並且所述結晶形式的特徵在於藉由用Cu Kα x-射線照射獲得的x-射線粉末繞射圖具有在約8.9、約16.3、約17.4、約18.8、約20.2和約25.0處表示為2θ的峰。
- 如請求項5所述之LSD的結晶形式，其中，所述酸係馬來酸，並且所述結晶形式的特徵在於藉由用Cu Kα x-射線照射獲得的x-射線粉末繞射圖具有在約8.4、約14.7、約15.1、約17.4和約22.1處表示為2θ的峰。
- 如請求項5所述之LSD的結晶形式，其中，所述酸係昔萘酸，並且所述結晶形式的特徵在於藉由用Cu Kα x-射線照射獲得的x-射線粉末繞射圖具有在約10.2、約11.6、約13.3、約15.6和約21.6處表示為2θ的峰。
- 如請求項5所述之LSD的結晶形式，其中，所述酸係昔萘酸，並且所述結晶形式的特徵在於藉由用Cu Kα x-射線照射獲得的x-射線粉末繞射圖具有在約14.7、約15.6、約21.5和約26.6處表示為2θ的峰。
- 如請求項5所述之LSD的結晶形式，其中，所述酸係磷酸形式A，並且所述結晶形式的特徵在於藉由用Cu Kα x-射線照射獲得的x-射線粉末繞射圖具有在約7.2、約13.5、約14.8、約16.9、約24.2和約24.5處表示為2θ的峰。
- 如請求項5所述之LSD的結晶形式，其中，所述酸係萘-1,5-二磺酸，並且所述結晶形式的特徵在於藉由用Cu Kα x-射線照射獲得的x-射線粉末繞射圖具有在約10.1、約14.4、約16.7、約23.5、約24.5、約21.9和約22.6處表示為2θ的峰。
- 如請求項19所述之結晶形式，其中，所述鹽係半鹽。
- 如請求項5所述之LSD的結晶形式，其中，所述酸係草酸，並且所述結晶形式A的特徵在於藉由用Cu Kα x-射線照射獲得的x-射線粉末繞射圖具有在約8.2、約10.4、約17.7、約19.2和約21.9處表示為2θ的峰。
- 如請求項5所述之LSD的結晶形式，其中，所述酸係苯甲酸，並且所述結晶形式A的特徵在於藉由用Cu Kα x-射線照射獲得的x-射線粉末繞射圖具有在約8.5、約14.6、約16.6、約18.5和約19.0處表示為2θ的峰。
- 如請求項5所述之LSD的結晶形式，其中，所述酸係苯甲酸，並且所述結晶形式的特徵在於藉由用Cu Kα x-射線照射獲得的x-射線粉末繞射圖具有在約17.3、約19.8、約20.4和約25.2處表示為2θ的峰。
- 如請求項5所述之LSD的結晶形式，其中，所述酸係富馬酸，並且所述結晶形式的特徵在於藉由用Cu Kα x-射線照射獲得的x-射線粉末繞射圖具有在約11.2、約18.4、約19.7和約22.1處表示為2θ的峰。
- 如請求項5所述之LSD的結晶形式，其中，所述酸係富馬酸，並且所述結晶形式的特徵在於藉由用Cu Kα x-射線照射獲得的x-射線粉末繞射圖具有在約7.5、約21.3、約22.7和約24.7處表示為2θ的峰。
- 如請求項25所述之結晶形式，其中，所述鹽係半鹽。
- 如請求項5所述之LSD的結晶形式，其中，所述酸係L-抗壞血酸，並且所述結晶形式的特徵在於藉由用Cu Kα x-射線照射獲得的x-射線粉末繞射圖具有在約7.2、約16.3、約19.8和約28.2處表示為2θ的峰。
- 如請求項5所述之LSD的結晶形式，其中，所述酸係L-抗壞血酸，並且所述結晶形式的特徵在於藉由用Cu Kα x-射線照射獲得的x-射線粉末繞射圖具有在約7.1、約17.5、約26.8和約30.2處表示為2θ的峰。
- 如請求項5所述之LSD的結晶形式，其中，所述酸係D-酒石酸，並且所述結晶形式的特徵在於藉由用Cu Kα x-射線照射獲得的x-射線粉末繞射圖具有在約9.7、約15.5、約17.5、約20.4和約23.4處表示為2θ的峰。
- 如請求項5所述之LSD的結晶形式，其中，所述酸係鹽酸，並且所述結晶形式的特徵在於藉由用Cu Kα x-射線照射獲得的x-射線粉末繞射圖具有在約7.3、約12.5、約15.0、約16.3和約24.3處表示為2θ的峰。
- 如請求項5所述之LSD的結晶形式，其中，所述酸係鹽酸，並且所述結晶形式的特徵在於藉由用Cu Kα x-射線照射獲得的x-射線粉末繞射圖具有在約7.3、約8.9、約12.5、約15.0和約24.3處表示為2θ的峰。
- 如請求項5所述之LSD的結晶形式，其中，所述酸係鹽酸，並且所述結晶形式的特徵在於藉由用Cu Kα x-射線照射獲得的x-射線粉末繞射圖具有在約6.7、約7.2、約9.7、約14.8和約24.6處表示為2θ的峰。
- 如請求項5所述之LSD的結晶形式，其中，所述酸係鹽酸，並且所述結晶形式的特徵在於藉由用Cu Kα x-射線照射獲得的x-射線粉末繞射圖具有在約5.8、約6.7、約15.4、約18.8和約24.4處表示為2θ的峰。
- 如請求項5所述之LSD的結晶形式，其中，所述酸係鹽酸，並且所述結晶形式的特徵在於藉由用Cu Kα x-射線照射獲得的x-射線粉末繞射圖具有在約7.3、約12.4、約15.0、約18.0和約24.2處表示為2θ的峰。
- 如請求項5所述之LSD的結晶形式，其中，所述酸係鹽酸，並且所述結晶形式的特徵在於藉由用Cu Kα x-射線照射獲得的x-射線粉末繞射圖具有在約7.3、約12.4、約15.0、約19.7和約24.3處表示為2θ的峰。
- 一種LSD的無定形形式，其包含LSD游離鹼或LSD游離鹼和酸。
- 如請求項36所述之LSD的無定形形式，其中，所述無定形形式包含LSD游離鹼，並且其中所述無定形形式選自由無水物、水合物、和溶劑化物組成之群組。
- 如請求項37所述之LSD的無定形形式，其中，所述水合物具有約0.25至約10的水與LSD的分子比。
- 如請求項37所述之LSD的無定形形式，其中，所述無定形形式係溶劑化物，其包含選自由以下組成之群組的有機溶劑：甲醇、乙醇、異丙醇、四氫呋喃、二㗁𠮿、乙酸乙酯、己烷、苯、甲苯、二甲苯、三級丁基甲基醚、二乙基醚和二丁基醚。
- 如請求項36所述之LSD的無定形形式，其中，所述無定形形式包括LSD游離鹼和酸，並且其中所述酸選自1-羥基-2-萘甲酸、2,2-二氯乙酸、2-羥基乙烷磺酸、2-側氧基戊二酸、4-乙醯胺基苯甲酸、4-胺基水楊酸、乙酸、己二酸、L-抗壞血酸、D-抗壞血酸、L-天冬胺酸、D-天冬胺酸、苯磺酸、苯甲酸、(+)-樟腦酸、(-)-樟腦酸、(+)-樟腦-10-磺酸、(-)-樟腦-10-磺酸、羊蠟酸（癸酸）、羊油酸（己酸）、羊脂酸（辛酸）、碳酸、肉桂酸、檸檬酸、環拉酸、十二烷基硫酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙烷磺酸、甲酸、富馬酸、半乳糖二酸、龍膽酸、D-葡萄庚酸、L-葡萄庚酸、D-葡萄糖酸、L-葡萄糖酸、D-葡萄糖醛酸、L-葡萄糖醛酸、L-麩胺酸、D-麩胺酸、戊二酸、甘油磷酸、乙醇酸、馬尿酸、氫溴酸、鹽酸、異丁酸、D,L-乳酸、D-乳酸、L-乳酸、乳糖酸、月桂酸、馬來酸、L-蘋果酸、D-蘋果酸、丙二酸、D,L-苦杏仁酸、D-苦杏仁酸、L-苦杏仁酸、甲烷磺酸、萘-1,5-二磺酸、萘-2-磺酸、菸酸、硝酸、油酸、草酸、棕櫚酸、撲酸、磷酸、丙酸、L-焦麩胺酸、D-焦麩胺酸、水楊酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、L-酒石酸、D-酒石酸、內消旋-酒石酸、硫氰酸、對甲苯磺酸、十一碳烯酸、和昔萘酸。
- 如請求項36所述之LSD的無定形形式，其中，所述無定形形式係鹽。
- 如請求項41所述之LSD的無定形形式，其中，所述鹽具有從約0.25至約3的酸與LSD的分子比。
- 如請求項41所述之LSD的無定形形式，其中，所述鹽選自由無水物、水合物、和溶劑化物組成之群組。
- 如請求項43所述之LSD的無定形形式，其中，所述水合物具有從約0.25至約10的水與LSD的分子比。
- 如請求項43所述之LSD的無定形形式，其中，所述溶劑化物包含選自以下的有機溶劑：甲醇、乙醇、異丙醇、四氫呋喃、二㗁𠮿、乙酸乙酯、己烷、苯、甲苯、二甲苯、三級丁基甲基醚、二乙基醚、二丁基醚、丙酮、苯甲醚、乙酸異丙酯、甲基乙基酮、1-丙醇、或三級丁基甲基醚。
- 如請求項2所述之LSD的結晶形式，其中，所述結晶形式係游離鹼形式A並且特徵在於藉由用Cu Kα x-射線照射獲得的x-射線粉末繞射圖具有在約10.2、約12.0、約16.2、約17.2、約20.0和約23.1處表示為2θ的峰。
- 如請求項2所述之LSD的結晶形式，其中，所述結晶形式係游離鹼形式B並且特徵在於藉由用Cu Kα x-射線照射獲得的x-射線粉末繞射圖具有在約8.5、約8.6、約17.1、約18.1、約18.7和約25.0處表示為2θ的峰。
- 如請求項5所述之LSD的結晶形式，其中，所述酸係磷酸，並且所述結晶形式B的特徵在於藉由用Cu Kα x-射線照射獲得的x-射線粉末繞射圖具有在約6.8、約7.5、約7.9、約13.8、約16.7和約17.3處表示為2θ的峰。
- 如請求項5所述之LSD的結晶形式，其中，所述酸係磷酸，並且所述結晶形式C的特徵在於藉由用Cu Kα x-射線照射獲得的x-射線粉末繞射圖具有在約7.8、約8.5、約12.8、約15.0、約15.1和約21.1處表示為2θ的峰。
- 如請求項5所述之LSD的結晶形式，其中，所述酸係草酸，並且所述結晶形式B的特徵在於藉由用Cu Kα x-射線照射獲得的x-射線粉末繞射圖具有在約13.0、約15.4、約17.9、約19.8、約21.5和約23.1處表示為2θ的峰。
- 如請求項5所述之LSD的結晶形式，其中，所述酸係氫溴酸，並且所述結晶形式的特徵在於藉由用Cu Kα x-射線照射獲得的x-射線粉末繞射圖具有在約6.6、約9.6、約14.7、約24.2、約24.5和約25.6處表示為2θ的峰。
- 一種包含LSD的結晶形式的藥物製劑，其具有D-LSD游離鹼或D-LSD游離鹼和酸、以及藥學上可接受的賦形劑。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US202163182700P | 2021-04-30 | 2021-04-30 | |
| US63/182,700 | 2021-04-30 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| TW202302582A true TW202302582A (zh) | 2023-01-16 |
Family
ID=83809239
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| TW111116277A TW202302582A (zh) | 2021-04-30 | 2022-04-28 | Ｌｓｄ鹽晶體形式 |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20220348575A1 (zh) |
| EP (1) | EP4329759A1 (zh) |
| JP (1) | JP2024516827A (zh) |
| CN (1) | CN117355302A (zh) |
| AU (1) | AU2022264313A1 (zh) |
| CA (1) | CA3216717A1 (zh) |
| IL (1) | IL308051A (zh) |
| TW (1) | TW202302582A (zh) |
| WO (1) | WO2022232093A1 (zh) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2023107966A1 (en) * | 2021-12-06 | 2023-06-15 | Terran Biosciences, Inc. | Salt and solid forms of lysergic acid diethylamide (lsd) and analogs |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2438259A (en) * | 1948-03-23 | D-lysergic acid diethyl amide | ||
| EP3268086A4 (en) * | 2015-03-10 | 2018-11-07 | Eleusis Benefit Corporation, PBC | Lsd for the treatment of alzheimer's disease |
| AU2020215150A1 (en) * | 2019-01-30 | 2021-09-09 | Diamond Therapeutics Inc | Methods and compositions comprising a 5HT receptor agonist for the treatment of psychological, cognitive, behavioral, and/or mood disorders |
-
2022
- 2022-04-26 CN CN202280036652.3A patent/CN117355302A/zh active Pending
- 2022-04-26 WO PCT/US2022/026274 patent/WO2022232093A1/en active Application Filing
- 2022-04-26 US US17/729,205 patent/US20220348575A1/en active Pending
- 2022-04-26 CA CA3216717A patent/CA3216717A1/en active Pending
- 2022-04-26 IL IL308051A patent/IL308051A/en unknown
- 2022-04-26 EP EP22796524.1A patent/EP4329759A1/en active Pending
- 2022-04-26 AU AU2022264313A patent/AU2022264313A1/en active Pending
- 2022-04-26 JP JP2023566484A patent/JP2024516827A/ja active Pending
- 2022-04-28 TW TW111116277A patent/TW202302582A/zh unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP4329759A1 (en) | 2024-03-06 |
| WO2022232093A1 (en) | 2022-11-03 |
| IL308051A (en) | 2023-12-01 |
| CN117355302A (zh) | 2024-01-05 |
| US20220348575A1 (en) | 2022-11-03 |
| CA3216717A1 (en) | 2022-11-03 |
| AU2022264313A1 (en) | 2023-11-09 |
| JP2024516827A (ja) | 2024-04-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1720853B1 (en) | Novel polymorphic form of imatinib mesylate and a process for its preparation | |
| JP7199739B2 (ja) | Ｇａｂａａの正のアロステリックモジュレーターの塩及び結晶形態 | |
| JP2017206516A (ja) | プリドピジン塩酸塩の新規な多形形態 | |
| JP2007302658A (ja) | イマチニブメシレートの多形フォーム及び新規結晶フォーム及び非晶フォーム並びにフォームαの調製方法 | |
| JP2012508719A (ja) | スニチニブマレートの新たな結晶形 | |
| JP2017521438A (ja) | ｃ−Ｍｅｔ阻害剤の結晶性フリー塩基またはそれらの結晶性酸性塩、およびそれらの製造方法および用途 | |
| TW202302582A (zh) | Ｌｓｄ鹽晶體形式 | |
| JP2018516946A (ja) | ヒストン脱アセチル化阻害剤の結晶形態 | |
| US6706710B2 (en) | Form of (R)-N-[5-methyl-8-(4-methylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthyl]-4-morpholinobenzamide | |
| WO2017109772A1 (en) | Amorphous form of selexipag | |
| JP2022542159A (ja) | 固体形態レルゴリクス（Ｒｅｌｕｇｏｌｉｘ） | |
| WO2023193563A1 (zh) | 一种噻吩并吡啶化合物的晶型a、制备方法及其药物组合物 | |
| TW202309032A (zh) | 帽柱木鹼及３－氘帽柱木鹼之鹽類及多形體 | |
| WO2019134455A1 (zh) | Acalabrutinib的新晶型及其制备方法和用途 | |
| WO2018214877A1 (zh) | 一种地佐辛晶型及其制备方法 | |
| TWI662031B (zh) | １－｛２－氟－４－［５－（４－異丁基苯基）－１，２，４－噁二唑－３－基］－苄基｝－３－吖丁啶羧酸的晶型 | |
| KR20220164521A (ko) | S-핀돌롤의 유기산 부가염 | |
| JP6656505B2 (ja) | オービットアジン−フマル酸塩、水和物、結晶形及びその調製方法 | |
| CN105949182B (zh) | 阿齐沙坦酯的晶型及其制备方法 | |
| BR112021001435A2 (pt) | formas cristalinas de um inibidor de lta4h | |
| WO2000058310A1 (en) | Zolpidem salts | |
| CN113861184B (zh) | 2-(取代的嘧啶基)噻唑甲酰胺化合物的磷酸盐及其用途 | |
| RU2802964C2 (ru) | Твердые формы 2-(5-(4-(2-морфолиноэтокси)фенил)пиридин-2-ил)-n-бензилацетамида | |
| TW202333676A (zh) | 吡唑並〔３，４－ｄ〕嘧啶化合物之固體形式 | |
| WO2023091974A2 (en) | Salt and solid forms of (r)-1-(5-methoxy-1 h-indol-1-yl)-n,n-dimethylpropan-2-amine |