CN117355302A - Lsd盐晶体形式 - Google Patents

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CN117355302A CN202280036652.3A CN202280036652A CN117355302A CN 117355302 A CN117355302 A CN 117355302A CN 202280036652 A CN202280036652 A CN 202280036652A CN 117355302 A CN117355302 A CN 117355302A
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Abstract

结晶盐形式的麦角酸二乙基酰胺(LSD)的多晶型形式。一种结晶盐形式的LSD多晶型形式的药物制剂，其包括药学上可接受的赋形剂。LSD游离碱的多晶型形式。LSD盐形式的多晶型形式。

Description

LSD盐晶体形式
发明背景
1.技术领域
本发明涉及盐晶体形式的组合物麦角酸二乙基酰胺(LSD)。
2.背景技术
麦角酸二乙基酰胺(LSD)是由Albert Hofmann于1938年合成的致幻药物。LSD会改变使用者的思想、感觉和对周围环境的认识，这通常被认为是由于血清素系统的改变。LSD可以影响5-HT1A、5-HT2A、5-HT2B、5-HT2c、5-HT5A、和5-HT6受体，并且它可能增加大脑皮层中谷氨酸盐的释放。LSD可以以晶体形式生产，但是然后被转化为液体或形成片剂、胶囊、明胶块或吸收在纸中。
LSD越来越多地用作焦虑和抑郁以及克服成瘾的安全环境下的治疗性治疗。这种治疗有助于改善个人的心理健康，并且允许他们看到超越他们自身问题的更大图景。例如，一项研究已发现LSD可以改变根深蒂固的思维图谱，并且增强个人的开放、乐观、和情绪的感受。
最近发现了与5-HT2B结合的LSD的晶体结构。Wacker等人(Cell[细胞],2018年1月26日)表明，受体中存在构象重排以适应LSD，并且对LSD的关键二乙基酰胺部分存在构象选择性。
在一些情况下，单一药剂可以以一种或多种独特的晶体形式(多晶型)存在。为了在加工过程中提供稳定性和更好的处理，可能需要药物的特定晶体形式。Vippangunta等人(Adv Drug Deliv Rev.[先进药物递送综述]2001年5月16日；48(1):3-26.)陈述了在各种制药过程中可能发生相变，如多晶型相互转化、溶剂化物的去溶剂化、水合物的形成以及晶体向无定形形式的转化，这可能改变药物的溶出速率和运输特征。具体而言，药剂的各种多晶型形式可能具有与例如粒度、过滤速率、吸湿性、微粉化能力、稳定性、溶出速率、在粉末中的可分散性以及生物利用度相关的不同特性。多晶型物筛选有助于鉴定具有最有利的固态和药理学特征的多晶型药物。这是特别重要的，因为多晶型形式的特征可能不同于游离碱到各种固体结晶盐形式。此外，结晶形式可以影响体外和体内稳定性、靶向性、溶解度、溶出速率、以及生物利用度。最佳多晶型物的选择可以改善对药物递送具有固有屏障的化合物在体内的性能，所述屏障例如低水溶性、在胃肠介质中的缓慢溶出、低渗透性、以及首过代谢(Yadav等人Indian J Pharm Sci[印度药物科学杂志],2009,71(4):359-370)。
因为LSD作为治疗精神健康适应症的有用治疗剂的势头越来越大，所以正在开发各种用于适应症适当给药的制剂。由于LSD盐形式的各种多晶型形式尚未被评估，因此目前正在开发的制剂可能不是其预期用途的最佳制剂。因此，仍然需要LSD多晶型形式的鉴定和表征以及LSD结晶盐形式的多晶型形式的鉴定。
发明内容
本发明提供了结晶盐形式的麦角酸二乙基酰胺(LSD)的多晶型形式。
本发明还提供了结晶盐形式的LSD多晶型形式的药物制剂，其包括药学上可接受的赋形剂。
在一个实施例中，本发明提供了LSD游离碱的多晶型形式。
在一个实施例中，本发明提供了LSD盐形式的多晶型形式。
在一个实施例中，LSD的盐形式包含LSD和酸，该酸选自1-羟基-2-萘甲酸、2,2-二氯乙酸、2-羟基乙烷磺酸、2-氧代戊二酸、4-乙酰氨基苯甲酸、4-氨基水杨酸、乙酸、己二酸、L-抗坏血酸、D-抗坏血酸、L-天冬氨酸、D-天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、(+)-樟脑酸、(-)-樟脑酸、(+)-樟脑-10-磺酸、(-)-樟脑-10-磺酸、羊蜡酸(癸酸)、羊油酸(己酸)、羊脂酸(辛酸)、碳酸、肉桂酸、柠檬酸、环拉酸、十二烷基硫酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙烷磺酸、甲酸、富马酸、半乳糖二酸、龙胆酸、D-葡萄庚酸、L-葡萄庚酸、D-葡萄糖酸、L-葡萄糖酸、D-葡萄糖醛酸、L-葡萄糖醛酸、L-谷氨酸、D-谷氨酸、戊二酸、甘油磷酸、乙醇酸、马尿酸、氢溴酸、盐酸、异丁酸、D,L-乳酸、D-乳酸、L-乳酸、乳糖酸、月桂酸、马来酸、L-苹果酸、D-苹果酸、丙二酸、D,L-扁桃酸、D-扁桃酸、L-扁桃酸、甲烷磺酸、萘-1,5-二磺酸、萘-2-磺酸、烟酸、硝酸、油酸、草酸、棕榈酸、双羟萘酸、磷酸、丙酸、L-焦谷氨酸、D-焦谷氨酸、水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、L-酒石酸、D-酒石酸、内消旋-酒石酸、硫氰酸、对甲苯磺酸、十一碳烯酸、和昔萘酸(xinafoic acid)。
附图说明
当结合附图考虑时，通过参考以下详细描述可以更好地理解本发明的其他优点，其中：
图1是D-LSD萘-2-磺酸盐的XPRD衍射图；
图2是D-LSD酒石酸(+L)半盐的XRPD衍射图；
图3是D-LSD马来酸盐形式A的XRPD衍射图；
图4是D-LSD马来酸盐形式B的XRPD衍射图；
图5是D-LSD昔萘酸盐形式A的XRPD衍射图；
图6是D-LSD昔萘酸盐形式A’的XRPD衍射图；
图7是D-LSD磷酸盐形式A的XRPD衍射图；
图8是D-LSD萘-1,5-二磺酸半盐的XRPD衍射图；
图9是D-LSD草酸盐形式A的XRPD衍射图；
图10是D-LSD苯甲酸盐形式A的XRPD衍射图；
图11是D-LSD苯甲酸盐形式B的XRPD衍射图；
图12是D-LSD富马酸盐的XRPD衍射图；
图13是D-LSD富马酸盐半盐的XRPD衍射图；
图14是D-LSD抗坏血酸(L)盐形式A的XRPD衍射图；
图15是D-LSD抗坏血酸(L)盐形式B的XRPD衍射图；
图16是D-LSD D-酒石酸盐的XRPD衍射图；
图17是D-LSD盐酸盐形式A的XRPD衍射图；
图18是D-LSD盐酸盐形式A′的XRPD衍射图；
图19是D-LSD盐酸盐形式B的XRPD衍射图；
图20是D-LSD盐酸盐形式C的XRPD衍射图；
图21是D-LSD盐酸盐形式D的XRPD衍射图；
图22是D-LSD盐酸盐形式E的XRPD衍射图；
图23是D-LSD游离碱形式A(底部)和形式B(顶部)的XRPD衍射图；
图24是D-LSD(游离碱)的分子结构；
图25示出了D-LSD苯甲酸盐A型的DSC和TGA温度记录图(thermograph)；
图26示出了D-LSD苯甲酸盐A′型的DSC和TGA温度记录图；
图27是D-LSD游离碱形式B的NMR；
图28是D-LSD酒石酸盐的DSC和TGA温度记录图；
图29是D-LSD磷酸盐形式B的DSC和TGA温度记录图；
图30是D-LSD磷酸盐形式B的1H NMR；
图31是D-LSD D-酒石酸盐的1H NMR；
图32示出了D-LSD磷酸盐形式A的DSC和TGA温度记录图；
图33示出了D-LSD马来酸盐形式A的DSC和TGA温度记录图；
图34示出了D-LSD马来酸盐形式A(峰在145℃)和形式B(峰在199℃)的DSC和TGA温度记录图；
图35是D-LSD D-酒石酸盐的DVS曲线；
图36是D-LSD磷酸盐C型的DSC热谱图；
图37是D-LSD磷酸盐C型的XRPD图谱的叠加图；
图38示出了无定形D-LSD草酸盐的DSC和TGA温度记录图；
图39示出了无定形D-LSD草酸盐的XRPD图谱；
图40是D-LSD草酸盐B型的DSC热谱图；
图41是D-LSD草酸盐C型的DSC热谱图；
图42是D-LSD草酸盐C型的TGA热谱图；
图43是D-LSD草酸盐E型的DSC热谱图；
图44是D-LSD草酸盐E型的TGA热谱图；
图45是D-LSD草酸盐G型的DSC热谱图；
图46是D-LSD草酸盐G型的TGA热谱图；
图47示出了D-LSD草酸盐A型(底部)、B型、C型、D型、E型、F型和G型(顶部)的XRPD图谱；
图48是无定形D-LSD磷酸盐的XRPD图谱；
图49是无定形D-LSD磷酸盐的DSC热谱图；
图50是D-LSD磷酸盐D型的DSC热谱图；
图51是D-LSD磷酸盐D型的TGA热谱图；
图52是D-LSD磷酸盐D型的1H NMR谱；
图53是D-LSD磷酸盐B型的DSC热谱图；
图54示出了D-LSD HBr A型(底部)；D-LSD HBr B型(中部)；D-LSD HBr C型(顶部)的XRPD图谱；
图55是D-LSD HBr盐C型的DSC/TGA热谱图；
图56是D-LSD HBr盐C型的1H NMR谱；
图57是D-LSD氢溴酸盐A型起始材料(底部)和在40℃/75RH下经受应力后(顶部)的XRPD图谱；
图58是D-LSD磷酸盐A型(底部)、B型(第二个)、C型(第三个)、D型(第四个)、和E型(顶部)的XRPD叠加图
图59示出了D-LSD磷酸盐E型的DSC/TGA热谱图；
图60是D-LSD磷酸盐E型的1H NMR谱；
图61是D-LSD硫酸盐无定形盐的XRPD图谱；
图62是D-LSD硫酸盐无定形盐的DSC热谱图；
图63是D-LSD硫酸盐的1H NMR谱；
图64是D-LSD游离碱(底部)与D-LSD硫酸盐(顶部)之间的1HNMR叠加图；
图65是D-LSD氢溴酸盐无定形盐的XRPD图谱；
图66是D-LSD氢溴酸盐的1H NMR谱；
图67是D-LSD游离碱(底部)与D-LSD氢溴酸盐(顶部)之间的1HNMR叠加图；
图68是D-LSD草酸盐B型的DVS曲线；
图69是D-LSD草酸盐B ex型的XRPD图谱。与B型参考(底部迹线)相比，在0％ RH(中间迹线)和90％ RH(顶部迹线)处DVS后平衡；
图70示出了在40℃/75％RH下储存后，D-LSD草酸盐B型(顶部)相对于初始(底部)的XRPD图谱；
图71示出了在40℃/75％RH下储存后，D-LSD磷酸盐C型(顶部)相对于初始(底部)的XRPD图谱；
图72示出了无定形D-LSD硫酸盐的XRPD图谱；
图73是D-LSD HBr盐的DSC热谱图；
图74示出了D-LSD HBr A型相对于D-LSD游离碱(底部)的XRPD图谱；
图75示出了D-LSD游离碱B型(底部)、D-LSD HBr A型(中部)、以及从甲苯分离的D-LSD HBr B型(顶部)的XRPD图谱；
图76示出了D-LSD HBr B型的DSC/TGA热谱图；
图77示出了D-LSD HBr B型的1H NMR；
图78示出了D-LSD硫酸盐的DSC/TGA热谱图；
图79示出了D-LSD HBr无定形盐的DSC/TGA热谱图；
图80是D-LSD硫酸盐A型的DSC/TGA热谱图；
图81是D-LSD硫酸盐A型的1H NMR谱；
图82示出了D-LSD HBr A型盐的DSC/TGA热谱图；
以及
图83示出了在混合溶剂冷却结晶实验后获得的D-LSD硫酸盐A型的XRPD图谱。
具体实施方式
本发明提供了结晶盐形式的麦角酸二乙基酰胺(LSD)的多晶型形式。
这些结晶盐形式包括游离碱LSD(其为碱性胺)，任选地连同酸。
这些结晶形式可以是无水物、水合物、或溶剂化物。水合物可以具有约0.25至约10的水与LSD的分子比。该溶剂化物可以包括有机溶剂，如甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、二噁烷、乙酸乙酯、己烷、苯、甲苯、二甲苯、叔丁基甲基醚、二乙基醚、二丁基醚、丙酮、苯甲醚、乙酸异丙酯、甲基乙基酮、1-丙醇、或叔丁基甲基醚。该形式也可以是无定形的。
该酸可以是，但不限于1-羟基-2-萘甲酸、2,2-二氯乙酸、2-羟基乙烷磺酸、2-氧代戊二酸、4-乙酰氨基苯甲酸、4-氨基水杨酸、乙酸、己二酸、L-抗坏血酸、D-抗坏血酸、L-天冬氨酸、D-天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、(+)-樟脑酸、(-)-樟脑酸、(+)-樟脑-10-磺酸、(-)-樟脑-10-磺酸、羊蜡酸(癸酸)、羊油酸(己酸)、羊脂酸(辛酸)、碳酸、肉桂酸、柠檬酸、环拉酸、十二烷基硫酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙烷磺酸、甲酸、富马酸、半乳糖二酸、龙胆酸、D-葡萄庚酸、L-葡萄庚酸、D-葡萄糖酸、L-葡萄糖酸、D-葡萄糖醛酸、L-葡萄糖醛酸、L-谷氨酸、D-谷氨酸、戊二酸、甘油磷酸、乙醇酸、马尿酸、氢溴酸、盐酸、异丁酸、D,L-乳酸、D-乳酸、L-乳酸、乳糖酸、月桂酸、马来酸、L-苹果酸、D-苹果酸、丙二酸、D,L-扁桃酸、D-扁桃酸、L-扁桃酸、甲烷磺酸、萘-1,5-二磺酸、萘-2-磺酸、烟酸、硝酸、油酸、草酸、棕榈酸、双羟萘酸、磷酸、丙酸、L-焦谷氨酸、D-焦谷氨酸、水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、L-酒石酸、D-酒石酸、内消旋-酒石酸、硫氰酸、对甲苯磺酸、十一碳烯酸、和昔萘酸。在适当时，也可以使用酸的任何立体异构体，即(L)或(D)或(D,L)，(+)或(-)，或(内消旋)。盐化学计量可以用于酸，如酒石酸或柠檬酸或其他二或三羧酸、二或三磺酸或本领域技术人员通常已知的其他酸(LSD:酸为1:0.5、1:1、2:1、3:1等)。
本领域技术人员应理解，其他酸可用于制备LSD的盐形式。本领域技术人员进一步理解，LSD的所述盐形式可以以多种多晶型形式存在。
本领域技术人员应理解，LSD的盐形式可以作为无水物、水合物、溶剂化物和共结晶体存在。本领域技术人员进一步理解，所述水合物、溶剂化物和共结晶体可以以多种多晶型形式存在。该盐可以具有从约0.25至约3的酸与LSD的分子比。
本领域技术人员应理解，LSD的盐形式可以以LSD游离碱与LSD盐形式的酸组分之间的不同化学计量比存在。本领域技术人员将认识到，该特性不一定取决于酸单元上存在的酸性残基的数量。例如，一元酸可以形成一元盐、半盐、或替代的游离碱/酸组合。类似地，二元酸可以形成半盐、一元盐、或替代的游离碱/酸组合。本领域技术人员进一步理解，游离碱与酸组分之间具有不同的化学计量比率的盐形式是独特的盐形式，并且可以以不同的多晶型形式存在。
LSD结晶盐形式可以通过X-射线粉末衍射(XPRD)信号、熔点、差示扫描量热法(DSC)、热重分析(TGA)、红外光谱法(IR)、或本领域技术人员已知的其他方法来表征和鉴定。
LSD结晶盐形式可以通过各种方法制备，例如但不限于在室温下的浆料、固体蒸气扩散(LSD不溶于其中的挥发性溶剂的蒸气扩散到含有待结晶样品的溶剂中)、温度循环(用于溶解和重结晶的连续加热-冷却循环)、在不同温度下的缓慢蒸发、液体蒸气扩散、聚合物诱导的结晶、抗溶剂添加(添加与降低LSD在新混合溶剂中溶解度的溶剂混溶的液体)、研磨、或本领域技术人员已知的其他方法。
在一个实施例中，本发明提供了结晶盐形式的麦角酸二乙基酰胺(LSD)的多晶型形式。在一些实施例中，LSD的所述多晶型形式可以是LSD游离碱、LSD游离碱的水合物或LSD游离碱的溶剂化物。在一些实施例中，LSD的多晶型形式是LSD的水合物。在一些实施例中，LSD的多晶型形式是LSD的溶剂化物。在一些实施例中，LSD的多晶型形式是LSD的游离碱。
在一个实施例中，本发明提供了LSD盐形式的多晶型形式。在一些实施例中，所述LSD的盐形式的多晶型形式可以是LSD的盐形式、LSD的盐形式的水合物、LSD的盐形式的溶剂化物或包含LSD游离碱和酸的LSD的共结晶体。在一些实施例中，LSD的盐形式的多晶型形式是LSD的盐形式的水合物。在一些实施例中，LSD的盐形式的多晶型形式是LSD的盐形式的溶剂化物。在一些实施例中，LSD的多晶型形式是包含LSD游离碱和酸的LSD的共结晶体。
以下实例示出了多种不同的多晶型物。D-LSD磷酸盐可以是A型、B型、C型、D型、E型、F型、或G型。D-LSD草酸盐可以是A型、B型、C型、D型、E型、F型、G型、或H型。D-LSD硫酸盐可以是A型。D-LSD HBr盐可以是A型、B型、或C型。
在一个实施例中，LSD的盐形式包含LSD和酸，该酸选自1-羟基-2-萘甲酸、2,2-二氯乙酸、2-羟基乙烷磺酸、2-氧代戊二酸、4-乙酰氨基苯甲酸、4-氨基水杨酸、乙酸、己二酸、L-抗坏血酸、D-抗坏血酸、L-天冬氨酸、D-天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、(+)-樟脑酸、(-)-樟脑酸、(+)-樟脑-10-磺酸、(-)-樟脑-10-磺酸、羊蜡酸(癸酸)、羊油酸(己酸)、羊脂酸(辛酸)、碳酸、肉桂酸、柠檬酸、环拉酸、十二烷基硫酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙烷磺酸、甲酸、富马酸、半乳糖二酸、龙胆酸、D-葡萄庚酸、L-葡萄庚酸、D-葡萄糖酸、L-葡萄糖酸、D-葡萄糖醛酸、L-葡萄糖醛酸、L-谷氨酸、D-谷氨酸、戊二酸、甘油磷酸、乙醇酸、马尿酸、氢溴酸、盐酸、异丁酸、D,L-乳酸、D-乳酸、L-乳酸、乳糖酸、月桂酸、马来酸、L-苹果酸、D-苹果酸、丙二酸、D,L-扁桃酸、D-扁桃酸、L-扁桃酸、甲烷磺酸、萘-1,5-二磺酸、萘-2-磺酸、烟酸、硝酸、油酸、草酸、棕榈酸、双羟萘酸、磷酸、丙酸、L-焦谷氨酸、D-焦谷氨酸、水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、L-酒石酸、D-酒石酸、内消旋-酒石酸、硫氰酸、对甲苯磺酸、十一碳烯酸、和昔萘酸。
在优选的实施例中，LSD的盐形式包含LSD和选自以下的酸：乙酸、盐酸、甲烷磺酸、马来酸、L-苹果酸、D-苹果酸、内消旋-酒石酸、L-酒石酸、D-酒石酸、柠檬酸、琥珀酸、对甲苯磺酸、硫酸、磷酸、苯磺酸、昔萘酸、氢溴酸、草酸、L-天冬氨酸、D-天冬氨酸、萘-1,5-二磺酸、L-谷氨酸、D-谷氨酸、丙二酸、富马酸、D-葡萄糖醛酸、D-葡萄糖酸、乙醇酸、L-抗坏血酸、萘-2-磺酸、苯甲酸和乙烷-1,2-二磺酸。
在更优选的实施例中，LSD的盐形式包含LSD和选自以下的酸：盐酸、甲烷磺酸、马来酸、内消旋-酒石酸、L-酒石酸、D-酒石酸、磷酸、苯磺酸、昔萘酸、氢溴酸、草酸、萘-1,5-二磺酸、富马酸、L-抗坏血酸、萘-2-磺酸、苯甲酸、L-苹果酸、柠檬酸、丙二酸和硫酸。
在最优选的实施例中，LSD的盐形式包含LSD和选自马来酸、L-酒石酸、D-酒石酸、磷酸、昔萘酸、草酸、萘-1,5-二磺酸、萘-2-磺酸、L-抗坏血酸、富马酸和苯甲酸的酸。在一些实施例中，LSD的盐形式包含LSD和L-酒石酸。在一些实施例中，LSD的盐形式包含LSD和D-酒石酸。在一些实施例中，LSD的盐形式包含LSD和磷酸。在一些实施例中，LSD的盐形式包含LSD和昔萘酸。在一些实施例中，LSD的盐形式包含LSD和草酸。在一些实施例中，LSD的盐形式包含LSD和萘-1,5-二磺酸。在一些实施例中，LSD的盐形式包含LSD和富马酸。在一些实施例中，LSD的盐形式包含LSD和萘-2-磺酸。在一些实施例中，LSD的盐形式包含LSD和L-抗坏血酸。在一些实施例中，LSD的盐形式包含LSD和苯甲酸。
D-LSD的萘-2-磺酸盐的特征在于通过用Cu Kαx-射线照射获得的x-射线粉末衍射图具有在约5.0、约6.1、约11.5、约17.3和约18.9处表示为2θ的峰(图1)。
D-LSD的L-酒石酸半盐的特征在于通过用Cu Kαx-射线照射获得的x-射线粉末衍射图具有在约9.6、约11、约20.8和约24.7处表示为2θ的峰(图2)。
D-LSD的马来酸盐形式A的特征在于通过用Cu Kαx-射线照射获得的x-射线粉末衍射图具有在约8.8、约16.2、约17.4、约18.8、约20.1和约25.0处表示为2θ的峰(图3)。
D-LSD的马来酸盐形式B的特征在于通过用Cu Kαx-射线照射获得的x-射线粉末衍射图具有在约8.4、约14.7、约15.1、约17.4和约22.1处表示为2θ的峰(图4)。
D-LSD的昔萘酸盐形式A的特征在于通过用Cu Kαx-射线照射获得的x-射线粉末衍射图具有在约10.2、约11.6、约13.3、约15.6和约21.6处表示为2θ的峰(图5)。
D-LSD的昔萘酸盐形式A’的特征在于通过用Cu Kαx-射线照射获得的x-射线粉末衍射图具有在约14.7、约15.6、约21.5和约26.6处表示为2θ的峰(图6)。
D-LSD的磷酸盐形式A的特征在于通过用Cu Kαx-射线照射获得的x-射线粉末衍射图具有在约7.2、约13.5、约16.9、约23.0和约24.5处表示为2θ的峰(图7)。
D-LSD的萘-1,5-二磺酸半盐的特征在于通过用Cu Kαx-射线照射获得的x-射线粉末衍射图具有在约10.1、约14.4、约16.7、约23.5、约24.5、约21.9和约22.6处表示为2θ的峰(图8)。
D-LSD的草酸盐形式A的特征在于通过用Cu Kαx-射线照射获得的x-射线粉末衍射图具有在约8.2、约10.4、约17.7、约19.2和约21.9处表示为2θ的峰(图9)。
D-LSD的苯甲酸盐形式A的特征在于通过用Cu Kαx-射线照射获得的x-射线粉末衍射图具有在约8.5、约14.6、约16.6、约18.5和约19.0处表示为2θ的峰(图10)。
D-LSD的苯甲酸盐形式B的特征在于通过用Cu Kαx-射线照射获得的x-射线粉末衍射图具有在约17.3、约19.8、约20.4和约25.2处表示为2θ的峰(图11)。
D-LSD的富马酸盐的特征在于通过用Cu Kαx-射线照射获得的x-射线粉末衍射图具有在约11.2、约18.4、约19.7和约22.1处表示为2θ的峰(图12)。
D-LSD的富马酸半盐的特征在于通过用Cu Kαx-射线照射获得的x-射线粉末衍射图具有在约7.5、约21.3、约22.7和约24.7处表示为2θ的峰(图13)。
D-LSD的L-抗坏血酸盐形式A的特征在于通过用Cu Kαx-射线照射获得的x-射线粉末衍射图具有在约7.2、约16.3、约19.8和约28.2处表示为2θ的峰(图14)。
D-LSD的L-抗坏血酸盐形式B的特征在于通过用Cu Kαx-射线照射获得的x-射线粉末衍射图具有在约7.1、约17.5、约26.8和约30.2处表示为2θ的峰(图15)。
D-LSD的D-酒石酸盐的特征在于通过用Cu Kαx-射线照射获得的x-射线粉末衍射图具有在约9.7、约15.5、约17.5、约20.4和约23.4处表示为2θ的峰(图16)。
D-LSD的盐酸盐形式A的特征在于通过用Cu Kαx-射线照射获得的x-射线粉末衍射图具有在约7.3、约12.5、约15.0、约16.3和约24.3处表示为2θ的峰(图17)。
D-LSD的盐酸盐形式A’的特征在于通过用Cu Kαx-射线照射获得的x-射线粉末衍射图具有在约7.3、约8.9、约12.5、约15.0和约24.3处表示为2θ的峰(图18)。
D-LSD的盐酸盐形式B的特征在于通过用Cu Kαx-射线照射获得的x-射线粉末衍射图具有在约6.7、约7.2、约9.7、约14.8和约24.6处表示为2θ的峰(图19)。
D-LSD的盐酸盐形式C的特征在于通过用Cu Kαx-射线照射获得的x-射线粉末衍射图具有在约5.8、约6.7、约15.4、约18.8和约24.4处表示为2θ的峰(图20)。
D-LSD的盐酸盐形式D的特征在于通过用Cu Kαx-射线照射获得的x-射线粉末衍射图具有在约7.3、约12.4、约15.0、约18.0和约24.2处表示为2θ的峰(图21)。
D-LSD的盐酸盐形式E的特征在于通过用Cu Kαx-射线照射获得的x-射线粉末衍射图具有在约7.3、约12.4、约15.0、约19.7和约24.3处表示为2θ的峰(图22)。
LSD结晶盐形式可以按原样储存或制备为液体、凝胶或固体的药物制剂。因此，本发明提供了一种LSD盐晶体形式的药物制剂，其包括一种或多种药学上可接受的赋形剂。
LSD结晶形式和LSD结晶盐形式可以具有不同水平的稳定性和溶解速率，这取决于制剂中使用的酸。这可能影响活性药物成分的质量、向期望制剂的转化、以及口服递送时的性能/吸收率。
在一个实施例中，将LSD的多晶型形式配制为用于口服、静脉内、舌下、局部、经皮、皮下、肌肉内、鼻内、或直肠给药的药物组合物。在一些实施例中，将LSD的多晶型形式配制为用于口服给药。在一些实施例中，将LSD的多晶型形式配制为用于静脉内给药。在一些实施例中，将LSD的多晶型形式配制为用于舌下给药。在一些实施例中，将LSD的多晶型形式配制为用于局部给药。在一些实施例中，将LSD的多晶型形式配制为用于经皮给药。在一些实施例中，将LSD的多晶型形式配制为用于皮下给药。在一些实施例中，将LSD的多晶型形式配制为用于肌肉内给药。在一些实施例中，将LSD的多晶型形式配制为用于直肠给药。
在一个实施例中，将LSD的盐形式的多晶型形式配制为用于口服、静脉内、舌下、局部、经皮、皮下、肌肉内、鼻内、或直肠给药的药物组合物。在一些实施例中，将LSD的盐形式的多晶型形式配制为用于口服给药。在一些实施例中，将LSD的盐形式的多晶型形式配制为用于静脉内给药。在一些实施例中，将LSD的盐形式的多晶型形式配制为用于舌下给药。在一些实施例中，将LSD的盐形式的多晶型形式配制为用于表面给药。在一些实施例中，将LSD的盐形式的多晶型形式配制为用于经皮给药。在一些实施例中，将LSD的盐形式的多晶型形式配制为用于皮下给药。在一些实施例中，将LSD的盐形式的多晶型形式配制为用于肌内给药。在一些实施例中，将LSD的盐形式的多晶型形式配制为用于直肠给药。
考虑到个体患者的临床状况、给药的部位和方法、给药时间表、患者年龄、性别、体重和医师已知的其他因素，根据良好的医疗实践来施用和给予本发明的组合物。因此，用于本文目的的药学上的“有效量”是通过如本领域中已知的这些考虑来确定的。该量必须能有效实现改善，包括但不限于改善存活率或更快恢复，或改善或消除症状和本领域技术人员选择作为适当量度的其他指标。
在一个实施例中，施用本发明的组合物以向需要治疗的受试者递送每剂量从约1ug至约1mg的LSD游离碱当量。在一些实施例中，施用本发明的组合物以向需要治疗的受试者递送每剂量从约1ug至约10ug的LSD游离碱当量。在一些实施例中，施用本发明的组合物以向需要治疗的受试者递送每剂量从约3ug至约6ug的LSD游离碱当量。在一些实施例中，施用本发明的组合物以向需要治疗的受试者递送每剂量从约5ug至约20ug的LSD游离碱当量。在一些实施例中，施用本发明的组合物以向需要治疗的受试者递送每剂量从约15ug至约50ug的LSD游离碱当量。在一些实施例中，施用本发明的组合物以向需要治疗的受试者递送每剂量从约40ug至约100ug的LSD游离碱当量。在一些实施例中，施用本发明的组合物以向需要治疗的受试者递送每剂量从约100ug至约1mg的LSD游离碱当量。在本发明的方法中，可以以各种方式施用本发明的化合物。应注意的是，其可以作为化合物施用，并且可以单独施用或者作为活性成分与药学上可接受的载体、稀释剂、辅助剂、和媒介物组合施用。这些化合物可以口服、皮下、或肠胃外给药，包括静脉内、动脉内、肌肉内、腹膜内、扁桃体内、和鼻内给药以及鞘内和输注技术。这些化合物的植入物也是有用的。被治疗的患者是温血动物，并且特别是包括人在内的哺乳动物。药学上可接受的载体、稀释剂、辅助剂、和媒介物以及植入物载体通常是指不与本发明的活性成分反应的惰性的、无毒的固体或液体填充剂、稀释剂或封装材料。
剂量可以是单次剂量或几天的时间段内的多次剂量。治疗的时长通常与疾病进程的长度和药物有效性以及接受治疗的患者种类成比例。
在一个实施例中，将本发明的组合物向人受试者施用每天从一至四次。在一些实施例中，将本发明的组合物向人受试者施用每天一次。在一些实施例中，将本发明的组合物向人受试者施用每天两次。在一些实施例中，将本发明的组合物向人受试者施用每天三次。在一些实施例中，将本发明的组合物向人受试者施用每天四次。
在一个实施例中，治疗人受试者的持续时间是每天、每天持续7天、每天持续14天或每天持续30天。在一些实施例中，治疗人受试者的持续时间是每天。在一些实施例中，治疗人受试者的持续时间是每天持续7天。在一些实施例中，治疗人受试者的持续时间是每天持续14天。在一些实施例中，治疗人受试者的持续时间是每天持续30天。
当口服施用本发明的组合物时，通常将其配制成选自包括溶液、悬浮液、乳液、片剂、和胶囊的列表的单位剂型。
当舌下施用本发明的组合物时，通常将其配制成选自包括片剂和条剂的列表的单位剂型，其中所述片剂和条剂迅速地溶解。
当局部施用本发明的组合物时，通常将其配制成选自包括霜剂和软膏剂的列表的单位剂型。
当经皮施用本发明的组合物时，通常将其配制成包括贴剂的单位剂型。
当直肠施用本发明的组合物时，通常将其配制成选自包括栓剂的列表的单位剂型。
当鼻内施用本发明的组合物时，通常将其配制成选自包括干粉、溶液、和乳液的列表的剂型。本领域技术人员将认识到，鼻内给药通常需要为每次使用的特定剂量的递送校准的递送装置。
当通过注射(静脉内、皮下、肌内)施用本发明的组合物时，通常将其配制成选自包括溶液、悬浮液、和乳液的列表的单位剂型。适用于注射的药物制剂包括无菌水溶液或分散体以及用于重构为无菌可注射溶液或分散体的无菌粉末。载体可以是溶剂或分散介质，其含有例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、液体聚乙二醇等)、其合适的混合物，以及植物油。
可通过将用于实施本发明的组合物掺入所需量的适当溶剂和各种其他成分(根据需要)来制备无菌可注射溶液。
通过参考以下实验性实例来进一步详细描述本发明。除非另外说明，提供这些实例仅用于说明目的，并且不旨在进行限制。因此，本发明绝不应被解释为受限于以下实例，而是应被解释为包括由于本文提供的教导而变得明显的任何和所有变化。
实例1-D-LSD盐形式的一般制备
将溶解在乙醇中的酸溶液与D-LSD游离碱在四氢呋喃中的溶液组合。通过过滤收集沉淀的材料，并且随后进行结晶研究以产生结晶形式。如果没有分离出固体形式，则评估包括二氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮和乙腈的替代溶剂。
实例2-D-LSD盐形式晶体形式的一般制备
对D-LSD的固体盐形式进行标准结晶方法，包括固体盐形式的溶剂介导的平衡、抗溶剂介导的结晶、混合溶剂重结晶、溶剂蒸气扩散结晶、压缩和研磨。通过DVS、DSC、TGA、以及XRPD评估分离的固体盐形式以表征结晶形式。
实例3-萘-2-磺酸盐
如根据实例1和实例2所述制备具有萘-2-磺酸的D-LSD盐的结晶形式。该结晶形式的特征在于通过用Cu Kαx-射线照射获得的x-射线粉末衍射图具有在约5.0、约6.1、约11.5、约17.3和约18.9处表示为2θ的峰。
实例4-L-酒石酸盐半盐
如根据实例1和实例2所述制备具有L-酒石酸的D-LSD半盐的结晶形式。该结晶形式的特征在于通过用Cu Kαx-射线照射获得的x-射线粉末衍射图具有在约9.6、约11、约20.8和约24.7处表示为2θ的峰。
实例5-马来酸盐形式A
如根据实例1和实例2所述制备具有马来酸的D-LSD盐的结晶形式。该结晶形式的特征在于通过用Cu Kαx-射线照射获得的x-射线粉末衍射图具有在约8.8、约16.2、约17.4、约18.8、约20.1和约25.0处表示为2θ的峰(图3)。该结晶形式通过DSC和TGA表征(图33)。固体的DSC温度记录图示出145℃处的主要熔融吸热。
实例6-马来酸盐形式B
如根据实例1和实例2所述制备具有马来酸的D-LSD盐的结晶形式。该结晶形式的特征在于通过用Cu Kαx-射线照射获得的x-射线粉末衍射图具有在约8.4、约14.7、约15.1、约17.4和约22.1处表示为2θ的峰(图4)。该结晶形式通过DSC和TGA表征(图34)。固体的DSC温度记录图示出在199℃下的主要熔融吸热。这是优选的马来酸盐。
实例7-昔萘酸盐形式A
如以上方法所述制备LSD的结晶形式。该酸是昔萘酸，并且该结晶形式的特征在于通过用Cu Kαx-射线照射获得的x-射线粉末衍射图具有在约10.2、约11.6、约13.3、约15.6和约21.6处表示为2θ的峰。
实例8-昔萘酸盐形式A′
如以上方法所述制备LSD的结晶形式。该酸是昔萘酸，并且该结晶形式的特征在于通过用Cu Kαx-射线照射获得的x-射线粉末衍射图具有在约14.8、约15.6、约21.5和约26.6处表示为2θ的峰。
实例9-磷酸盐形式A
如以上方法所述制备LSD的结晶形式。该酸是磷酸，并且该结晶形式的特征在于通过用Cu Kαx-射线照射获得的x-射线粉末衍射图具有在约7.2、约13.5、约14.8、约16.9、约24.2和约24.5处表示为2θ的峰。图7是LSD磷酸盐A型的XRPD图谱。该材料通过DSC和TGA表征(图32)。DSC/TGA分析示出Tg在122℃(半Cp)，随后是165℃的放热事件和233℃的熔融吸热。在27℃-136℃之间观察到0.2％w/w的重量损失，随后是0.37％w/w的第二最小重量损失。
实例10-萘-1,5-二磺酸盐半盐
如以上方法所述制备LSD的结晶形式。该酸是萘-1,5-二磺酸，并且该结晶形式的特征在于通过用Cu Kαx-射线照射获得的x-射线粉末衍射图具有在约10.1、约14.4、约16.7、约23.5、约24.5、约21.9和约22.6处表示为2θ的峰。
实例11-草酸盐形式A
如以上方法所述制备LSD的结晶形式。该酸是草酸，并且该结晶形式的特征在于通过用Cu Kαx-射线照射获得的x-射线粉末衍射图具有在约8.2、约10.4、约17.7、约19.2和约21.9处表示为2θ的峰。
实例12-苯甲酸盐形式A
如根据实例1和实例2所述制备具有苯甲酸的D-LSD盐的结晶形式。该结晶形式的特征在于通过用Cu Kαx-射线照射获得的x-射线粉末衍射图具有在约8.5、约14.6、约16.6、约18.5和约19.0处表示为2θ的峰(图10)。该材料通过DSC和TGA表征(图25)。DSC示出在148℃下的吸热峰。TGA示出在25℃与130℃之间的1.0％质量损失。这是优选的苯甲酸盐形式。
实例13-苯甲酸盐形式B
如根据实例1和实例2所述制备具有苯甲酸的D-LSD盐的结晶形式。该结晶形式的特征在于通过用Cu Kαx-射线照射获得的x-射线粉末衍射图具有在约17.3、约19.8、约20.4和约25.2处表示为2θ的峰(图11)。该材料通过DSC和TGA表征(图26)。DSC示出在149℃下的吸热峰。TGA示出在25℃与130℃之间的0.6％质量损失。
实例14-富马酸盐
如以上方法所述制备LSD的结晶形式。该酸是富马酸，并且该结晶形式的特征在于通过用Cu Kαx-射线照射获得的x-射线粉末衍射图具有在约11.2、约18.4、约19.7和约22.1处表示为2θ的峰(图12)。
实例15-富马酸盐半盐
如以上方法所述制备LSD的结晶形式。该酸是富马酸，并且该结晶形式的特征在于通过用Cu Kαx-射线照射获得的x-射线粉末衍射图具有在约7.5、约21.3、约22.7和约24.7处表示为2θ的峰(图12)。
实例16-L-抗坏血酸盐形式A
如以上方法所述制备LSD的结晶形式。该酸是L-抗坏血酸，并且该结晶形式的特征在于通过用Cu Kαx-射线照射获得的x-射线粉末衍射图具有在约7.2、约16.3、约19.8和约28.2处表示为2θ的峰(图14)。
实例17-L-抗坏血酸盐形式B
如以上方法所述制备LSD的结晶形式。该酸是L-抗坏血酸，并且该结晶形式的特征在于通过用Cu Kαx-射线照射获得的x-射线粉末衍射图具有在约7.1、约17.5、约26.8和约30.2处表示为2θ的峰(图15)。
实例18-D-酒石酸盐
如根据实例1和实例2所述制备具有D-酒石酸的D-LSD盐的结晶形式。该结晶形式通过XRPD、DSC、TGA和DVS表征。通过用Cu Kαx-射线照射获得的x-射线粉末衍射图具有在约9.7、约15.5、约17.5、约20.4和约23.4处表示为2θ的峰(图16)。该材料通过DSC和TGA表征(图28)。DSC温度记录图含有在203℃下的主要熔融吸热，并且对应的TGA温度记录图示出在分解之前重量没有减少。1HNMR谱(图31)证实了在4.2ppm(2H)处具有酒石酸盐峰的盐的单一化学计量。D-LSD D-酒石酸盐A型的DVS曲线示于图35中。在初始解吸循环期间，从50％RH至0％RH，固体损失了0.6wt％，并且没有达到无水状态。在随后的吸附循环期间，固体吸附0.65％的水，达到80％ RH。在90％ RH下，其增加到1％。DVS曲线证实，随着相对湿度的降低，这种吸水是可逆的，只有微小的滞后现象。随着循环的进行，建议排除溶剂，在最终解吸完成时产生干燥的固体。
实例19-盐酸盐形式A
如根据实例1和实例2所述制备具有盐酸的D-LSD盐的结晶形式。该结晶形式的特征在于通过用Cu Kαx-射线照射获得的x-射线粉末衍射图具有在约7.3、约12.5、约15.0、约16.3和约24.3处表示为2θ的峰(图17)。
实例20-盐酸盐形式A′
如根据实例1和实例2所述制备具有盐酸的D-LSD盐的结晶形式。该结晶形式的特征在于通过用Cu Kαx-射线照射获得的x-射线粉末衍射图具有在约7.3、约8.9、约12.5、约15.0和约24.3处表示为2θ的峰(图18)。
实例21-盐酸盐形式B
如根据实例1和实例2所述制备具有盐酸的D-LSD盐的结晶形式。该结晶形式的特征在于通过用Cu Kαx-射线照射获得的x-射线粉末衍射图具有在约6.7、约7.2、约9.7、约14.8和约24.6处表示为2θ的峰(图19)。
实例22-盐酸盐形式C
如根据实例1和实例2所述制备具有盐酸的D-LSD盐的结晶形式。该结晶形式的特征在于通过用Cu Kαx-射线照射获得的x-射线粉末衍射图具有在约5.8、约6.7、约15.4、约18.8和约24.4处表示为2θ的峰(图20)。
实例23-盐酸盐形式D
如根据实例1和实例2所述制备具有盐酸的D-LSD盐的结晶形式。该结晶形式的特征在于通过用Cu Kαx-射线照射获得的x-射线粉末衍射图具有在约7.3、约12.4、约15.0、约18.0和约24.2处表示为2θ的峰(图21)。
实例24-盐酸盐形式E
如根据实例1和实例2所述制备具有盐酸的D-LSD盐的结晶形式。该结晶形式的特征在于通过用Cu Kαx-射线照射获得的x-射线粉末衍射图具有在约7.3、约12.4、约15.0、约19.7和约24.3处表示为2θ的峰(图22)。
实例25-游离碱形式A
D-LSD游离碱的结晶形式通过从乙酸乙酯中结晶来制备。该结晶形式的特征在于通过用Cu Kαx-射线照射获得的x-射线粉末衍射图具有在约10.2、约12.0、约16.2、约17.2、约20.0和约23.1处表示为2θ的峰(图23，底部)。
实例26-游离碱形式B
通过加入1M NaOH洗液进行后处理来制备D-LSD游离碱的结晶形式。该结晶形式的特征在于通过用Cu Kαx-射线照射获得的x-射线粉末衍射图具有在约8.5、约8.6、约17.1、约18.1、约18.7和约25.0处表示为2θ的峰。收集B型固体的热分析结果。DSC温度记录图含有起始于71℃的第一吸热和起始于108℃的第二吸热。相应的TGA温度记录图示出了在32℃-222℃之间的4.12％w/w的重量损失(图23，顶部)。
实例27-磷酸盐形式B
将D-LSD游离碱(A型，2.02g)放置在圆底烧瓶(V＝50mL)中，并溶解在EtOH(10V)中。在300rpm下将溶液加热至50℃持续30分钟。然后，缓慢添加在EtOH(1M，6.25mL)中制备的磷酸储备溶液。将系统平衡15分钟，并且将温度降至25℃过夜。观察到悬浮液并将其过滤以分离固体。将回收的固体放置在45℃下的真空烘箱中48小时。产率82％。通过XRPD、DSC/TGA和质子NMR来分析该材料。该结晶形式的特征在于通过用Cu Kαx-射线照射获得的x-射线粉末衍射图具有约6.8、约7.5、约7.9、约13.8、约16.7和约17.3的表示为的峰(图58，倒数第二个)。D-LSD磷酸盐的B型形式通过DSC/TGA表征为具有223℃的熔融温度的结晶单乙醇溶剂化物固体(图29)。DSC/TGA热谱图示出了起始于105℃的第一吸热、起始于182℃的第二吸热，随后在233℃的熔融吸热。这种主要的熔融与A型相对应。在29℃-171℃之间的9.4％w/w(约1mol eq.的EtOH)的重量损失存在于TGA热谱图中。随后是在174℃-223℃之间的0.3％w/w的小重量损失。
实例28-磷酸盐形式C
如表1所示，通过热循环熟化从LSD磷酸盐形式B制备LSD磷酸盐的替代的结晶形式。
表1
该结晶形式的特征在于通过用Cu Kαx-射线照射获得的x-射线粉末衍射图具有约7.8、约8.5、约12.8、约15.0、约15.1和约21.1的表示为的峰。这是优选的磷酸盐形式。图36是LSD磷酸盐C型的DSC热谱图。图37是LSD磷酸盐C型的XRPD图谱。
实例29-草酸盐形式B
如以上方法所述制备LSD的结晶形式。该酸是磷酸，并且该结晶形式的特征在于通过用Cu Kαx-射线照射获得的x-射线粉末衍射图具有约13.0、约15.4、约17.9、约19.8、约21.5和约23.1的表示为的峰。这是优选的草酸盐形式。
实例30-氢溴酸盐形式A
如以上方法所述制备LSD的结晶形式。该酸是氢溴酸，并且该结晶形式的特征在于通过用Cu Kαx-射线照射获得的x-射线粉末衍射图具有约6.6、约9.6、约14.7、约24.2、约24.5和约25.6的表示为的峰。图57是D-LSD氢溴酸盐A型起始材料(底部)和在40℃/75RH下经受应力后(顶部)的XRPD图谱。
实例31-无定形草酸盐
将D-LSD游离碱(A型，1.97g)放置在圆底烧瓶(V＝50mL)中，并溶解在EtOH(10V)中。在300rpm下将溶液加热至50℃持续30min。然后，缓慢添加在EtOH(1M，6.03mL)中制备的草酸储备溶液。将系统平衡15分钟，并且将温度降至25℃过夜。观察溶液并使用旋转蒸发仪在真空下干燥。将材料称重，并且产率是98％。
通过XRPD、DSC/TGA和质子NMR来分析回收的粉末。
XRPD分析示出D-LSD草酸盐形成为无定形固体。DSC/TGA热谱图示出了起始于52℃的第一吸热，随后在193℃的熔融吸热。该熔融温度低于盐筛选期间鉴定的草酸盐结晶形式的熔融温度，其熔融温度为213℃。从45℃-161℃观察到3.6％w/w(0.83mol eq.的水)的重量损失。NMR分析表明，这与截留的乙醇的损失有关，尽管对于正式的单溶剂化物来说水平不足。质子的NMR谱符合分子结构。图38示出了D-LSD草酸盐无定形材料的DSC和TGA温度记录图。
压缩
实验：用105N的力压制D-LSD无定形草酸盐(批号：DC1134，约50mg)持续大约24小时。然后将固体从压机中取出用于XRPD分析。在压缩实验后，LSD无定形草酸盐保持为无定形固体。图39示出了压缩后分离的固体、D-LSD无定形草酸盐参考(底部)以及在压缩实验后分离的LSD无定形草酸盐(顶部)的XRPD图谱。
实例32-D-LSD草酸盐(DC1108)的热循环熟化
使无定形草酸盐在一系列溶剂中进行热循环熟化。
实验：将无定形D-LSD草酸盐(批号：DC1135；24x 50mg)称重到结晶管中，添加溶剂(各种体积装入量)，并且将混合物在25℃下平衡约15分钟。然后添加溶剂，并且升高温度以评估溶解度并提供一系列熟化/重结晶，系统地升高至70℃和20体积。
混合物在70℃与25℃之间热循环48小时，在加热阶段期间的温度下最少5小时。在两个温度下分离固体，在最后一个循环期间在25℃下以及还有在高温下。
使较低沸点的溶剂平衡至45℃。将任何溶液澄清到干净的热管中以提供无偏重结晶，并在冷却后或通过缓慢蒸发进行分离。
通过过滤分离所有固体并通过HPLC分析液体以获得相对于已知浓度标准的溶解度测量值。选择固体进行纯度评估，以告知杂质排斥和/或潜在的稳定性问题。
在分析前，在45℃下在真空中将所有固体干燥。
平衡后固体的形式结果呈现于表2中。
表2
表明API在以下溶剂和溶剂混合物中在25℃下具有>200mg/ml的优异溶解度：EtOH和MeOH。
在25℃和高温下从筛网中分离出的大部分固体对应于一种新型式，称为B型。在氯苯中熟化后将A型分离。在DCM中熟化后将E型分离一次。在70℃下，从作为溶剂的硝基甲烷中的熟化中分离出D型材料，并在25℃下使用相同的溶剂将粉末转化成G型。
通过DSC分析B型的代表性样品(批号：DC1136-18)。热谱图示出了分别起始于176℃和204℃的吸热。
D-LSD草酸盐C型(批号：DC1136-11)通过DSC和TGA表征。DSC热谱图展示了起始于41℃的第一宽吸热、起始于137℃的第二吸热以及起始于200°的第三吸热。TGA示出了在25℃-75℃之间的0.6％w/w的重量损失，这对应于DSC中的第一吸热，以及在75℃-210℃之间的0.6％w/w的第二重量损失。
D-LSD草酸盐E型材料通过DSC和TGA表征。DSC热谱图示出了差的热曲线，具有起始于44℃和207℃的2次吸热。相应的TGA展示了在80℃-150℃之间的2.4％w/w的重量损失。
D-LSD草酸盐G型材料通过DSC和TGA表征。DSC热谱图示出了起始于119℃的第一吸热、随后在204℃的熔融吸热。TGA示出了在80℃-160℃之间的1.38％w/w的重量损失。
图40示出了D-LSD草酸盐B型的DSC热谱图。图41示出了D-LSD草酸盐C型的DSC热谱图。图42示出了D-LSD草酸盐C型的TGA热谱图。图43示出了D-LSD草酸盐E型的DSC热谱图。图44示出了D-LSD草酸盐E型的TGA热谱图。图45示出了D-LSD草酸盐G型的DSC热谱图。图46示出了D-LSD草酸盐G型的TGA热谱图。图47示出了熟化实验后分离的A型(底部)、B型、C型、D型、E型、F型和G型(顶部)的XRPD图谱叠加图。
实例33-无定形磷酸盐
无定形磷酸盐的制备
获得固体的无定形相在多晶型物筛选中非常有用，因为它是亚稳的高能相，通常容易重组为热力学上更稳定的结晶形式。
尝试使用冷冻干燥法从水中生成无定形D-LSD磷酸盐。
通过XRPD和DSC分析回收的材料。在图48中成功生成了无定形相。热分析示出了相对复杂的热曲线(图49)。该曲线是典型的无定形固体，热事件定义不明确，其中通过DSC在43℃、134℃、158℃和212℃观察到四个相应的吸热。
实例34
D-LSD磷酸盐的多晶型物筛选
无定形D-LSD磷酸盐(DC1139)的溶剂熟化
在D-LSD磷酸酯无定形相的温度振荡下，进行了一系列溶剂介导的平衡。
实验：将无定形D-LSD磷酸盐(DC1139-2)(20x 30mg)称重到结晶管中，装入溶剂(20体积)，并且将混合物在25℃下平衡约15分钟。在48小时内将混合物在50℃与25℃之间进行热循环。通过过滤在50℃和25℃下分离固体，并在收集数据之前在45℃下真空干燥18小时。
通过XRPD分析回收的固体并且主要分离了C型。
在50°和25℃下从硝基甲烷中分离出新的型式(D型)。D型的热分析(图50)示出了起始于约176℃的放热，随后起始于225℃的熔融。TGA分析(图51)示出了在40℃-210℃之间的最小重量损失(0.12％w/w)。1H NMR谱符合分子结构，并且未观察到残余溶剂。图5示出了A型参考(底部第一条迹线)；B型参考(第二条迹线)；C型参考(第三条迹线)；在50℃下在硝基甲烷中熟化后分离的D型(第四条迹线)；在25℃下在硝基甲烷中熟化后分离的D型(第五条迹线)。
如固体的DSC热谱图所示，D型表示可能重结晶成C型的无水相。图52是D型的1HNMR谱。
D-LSD磷酸盐(DC1145)的抗溶剂介导的结晶
抗溶剂介导的结晶是用于鉴定固体的新形式或型式的有用方法，因为一旦溶解，API就没有形态记忆并且可以无偏差地重结晶。在初始溶剂熟化实验期间对API的溶解度评估确定了几种要使用的溶剂和抗溶剂。
实验：通过将材料(200mg，DC1134)溶解在最少量的水和DMSO中来制备D-LSD磷酸盐储备溶液。然后将储备溶液澄清到干净的样品小瓶中。将储备溶液的等分试样(25mgAPI)放入16个结晶管中，预热至50℃(对于DCM为30℃)。然后以2体积装入量添加预热至50℃的抗溶剂直至看到浑浊的溶液或者直至添加了20体积的抗溶剂。然后将溶液冷却并在25℃下平衡24小时。
结果和观察在表3中呈现。
XRPD分析表明主要分离了C型，并且B型是从水和硝基甲烷中获得的。B型先前已从盐在乙醇中的反应性结晶获得，并在B型在IPA/水中平衡后分离。将获得的溶液放置在冰箱中，并在一周后观察。
表3
通过XRPD、DSC和质子NMR来分析B型材料。
从IPA/水中分离的B型的XRPD图谱与在EtOH中按比例放大后分离的B型相似。这些相是同构溶剂化物。按比例放大后分离的B型是乙醇溶剂化物，而从IPA/水中分离的B型是IPA溶剂化物。
从水/IPA分离的B型的热分析示出了起始于145℃的第一吸热、随后起始于234℃的熔融吸热(图53)。质子NMR谱对应于分子结构并且证实了IPA的存在(约0.5mol eq.)。
无定形D-LSD磷酸盐(DC1140)的溶剂蒸气扩散
使用具有无定形输入的溶剂蒸气扩散技术进行了无定形D-LSD磷酸盐的多晶型倾向的研究。这种技术使用较少强迫的系统，并允许API根据溶剂的表面相互作用自行排序，以诱导结晶。
实验：通过将溶剂(3ml，表4)计量加入到玻璃小瓶中来准备溶剂蒸气室。将含有无定形API(30mg，DC1134)的较小玻璃小瓶放置在该蒸气室中。将该室密封，并在观察和XRPD分析之前，使其不受干扰地平衡2周。结果和观察在表4中示出。
主要回收了D-LSD磷酸盐C型盐，但是分离了称为E型的新型式。该材料通过XRPD(图58)、DSC，TGA和质子NMR表征。DSC热谱图(图59)示出了起始于42℃的第一吸热、起始于178℃的第二吸热，随后起始于218℃的熔融吸热。TGA分析示出在29℃-149℃之间的4.9％(0.25mol eq.的MTBE)的重量损失。1H NMR谱符合分子结构并且观察到MTBE的存在(约0.1mol eq.)。图60是D-LSD磷酸盐E型的1H NMR谱。
表4
D-LSD磷酸盐(DC1149)的混合溶剂冷却结晶
研究确定了一系列API的溶剂和抗溶剂，可用于提供多种结晶模式。通过一系列混合溶剂冷却结晶来进一步评估D-LSD草酸盐的形式结果。
实验：将无定形D-LSD磷酸盐(DC1135，8 x 25 mg)称重到结晶管中，并且悬浮在相关抗溶剂(详述于表5中)(10体积)中。将温度升高至50℃并以等分试样添加溶剂直至获得溶液。将溶液冷却并在室温下平衡16小时。在收集数据之前，通过过滤分离固体并在40℃下真空干燥18小时。
结果和观察在表5中示出。
将回收的悬浮液过滤并通过XRPD分析。从EtOH/水中分离B型。从MeOH/水、1,4-二噁烷/水和MeCN/水中分离C型。使获得的溶液缓慢蒸发并回收凝胶样品。
表5
实例35D-LSD草酸盐的多晶型物筛选
D-LSD草酸盐(DC1143)的混合溶剂冷却结晶
在工作计划期间进行的研究确定了一系列API的溶剂和抗溶剂，可用于提供多种结晶模式。通过一系列混合溶剂冷却结晶来进一步评估D-LSD草酸盐的形式结果。
实验：将无定形D-LSD草酸盐(DC1135，8x 25mg)称重到结晶管中，并且悬浮在相关抗溶剂(详述于表6中)(10体积)中。将温度升高至50℃并以等分试样添加溶剂直至获得溶液。将溶液冷却并在室温下平衡16小时。在收集数据之前，通过过滤分离固体并在40℃下真空干燥18小时。
结果和观察在表6中示出。
表6
实例36
D-LSD硫酸盐的多晶型物筛选
浆料实验(DC1162)
将足够的D-LSD硫酸盐(批号：DC1151)添加到给定溶剂中，直到未溶解的固体保持在期望温度(25℃)。将结晶管密封，并将浆料保持在选定的温度下并通过磁力搅拌搅拌3天。在通过XRPD分析之前，通过0.45μm PTFE过滤器过滤分离固体。结果在表7中示出。主要获得凝胶样品。
表7
样品 溶剂 结果 XRPD
DC1162-1 环己烷 凝胶 -
DC1162-2 庚烷 凝胶 -
DC1162-3 MIBK 凝胶 -
DC1162-4 TBME 凝胶 -
DC1162-5 THF 凝胶 -
DC1162-6 丙酮 凝胶 -
DC1162-7 DCM 凝胶 -
DC1162-8 EtOH 固体 无定形
DC1165-1 EtOH/水98:2 凝胶 -
实例37
D-LSD HBr盐的多晶型物筛选
浆料实验
将足够的D-LSD HBr硫酸盐(批号：DC1152)添加到给定溶剂中，直到未溶解的固体保持在期望温度(25℃)。将结晶管密封，并将浆料保持在选定的温度下并通过磁力搅拌搅拌3天。在通过XRPD分析之前，通过0.45μm PTFE过滤器过滤分离固体。结果在表8中示出。分离出称为D-LSD HBr C型的新型式，并且通过DSC、TGA和1H NMR对其进行表征。
XRPD结果表明该材料展现出低结晶度(图54)。DSC和TGA分析展示出在46℃-189℃之间的0.42％(w/w)的重量损失以及起始于约197℃的熔融(图55)。1H NMR谱符合分子结构并且检测到痕量的杂质(图56)。
表8
样品 溶剂 结果 XRPD
DC1163-1 MeCN 固体 A型
DC1163-2 庚烷 固体 无定形+A型
DC1163-3 MIBK 固体 C型
DC1163-4 TBME 固体 无定形
DC1163-5 IPAC 固体 A型
DC1163-6 EtOH 固体 无定形
DC1163-6 EtOAc:水(98:2v/v) 固体 A型
水混合物溶剂冷却结晶(DC1164)
通过一系列水混合溶剂冷却结晶来进一步评估D-LSD HBr盐(批号：DC1152)的形式结果。
实验：将D-LSD HBr盐(批号：DC1152，6x约25mg)装入到结晶管并悬浮在5-10体积的适当的抗溶剂中。将混合物加热至50℃并在50℃下搅拌并平衡约30分钟，并且然后冷却至25℃并平衡约20小时。将在室温下恢复成悬浮液的混合物在真空中分离，并且在表征前将固体在45℃下干燥20小时。
结果总结在表9中。主要回收了D-LSD HBr A型。
表9
样品 溶剂 添加的体积 结果 XRPD
DC1164-2 EtOAc:水95:5 10 固体 A型
DC1164-3 EtOAc:水90:10 5 凝胶 -
DC1164-4 EtOAc:水85:15 5 固体 A型
DC1164-6 ACN:水95:5 5 固体 A型
DC1164-7 ACN:水90:10 5 固体 A型
DC1164-8 ACN:水85:15 5 固体 A型
D-LSD HBr盐(DC1167)的碰撞沉淀
API溶液在各种抗溶剂中的碰撞沉淀是评估任何潜在的亚稳态形式的结晶固体的一种方法。
实验：将D-LSD HBr盐(DC1152)称重到COC小瓶中并溶解在适当的溶剂(EtOH，在50℃下10体积)中。然后将溶液澄清到干净的管中，以获得没有任何可见颗粒的澄清溶液。然后将溶液分为每种溶剂8个等分试样，以使每个等分试样中含有约25mg的材料。然后将等分试样作为单次进料转移到装有10体积的适当抗溶剂的结晶管中并预冷却至0℃。在0℃下使混合物平衡最多30分钟。分离出提供悬浮液的那些条目，并且在表征之前将固体在45℃下干燥约20小时。主要回收了无定形材料，并且从EtOH/庚烷中分离出A型(表10)。
表10
实例38
无定形D-LSD硫酸盐的制备和表征
将D-LSD游离碱(A型，5.01g)放置在圆底烧瓶(V＝200mL)中，并溶解在EtOH(10V)中。将溶液在25℃下在300rpm下搅拌30min。然后，缓慢添加在EtOH(1M，15.49mL)中的硫酸储备溶液。在25℃下进行反应过夜。观察溶液并在真空中还原以得到固体。通过XRPD、DSC，TGA和1H NMR来分析回收的材料。
产率＝97.5％(6.35g)
XRPD分析示出了D-LSD硫酸盐无定形盐的形成(图61)。图62是D-LSD硫酸盐无定形盐的DSC热谱图。
无定形D-LSD硫酸盐(批号：DC1151)通过DSC和TGA表征。DSC分析示出了在120℃(半Cp)的可能的玻璃化转变，随后起始于177℃的吸热和起始于210℃的放热。TGA分析示出了在24℃-163℃之间的5.7％(w/w)的重量损失。图78示出了D-LSD硫酸盐的DSC/TGA热谱图。
D-LSD硫酸盐的1H NMR谱符合分子结构，并显示了与收集的DSC曲线相符的痕量杂质和溶剂含量(图63)。D-LSD游离碱和D-LSD硫酸盐之间的1HNMR谱叠加图示出了说明盐形成的预期位移(图64)。
实例39
D-LSD氢溴酸盐无定形盐的制备
将D-LSD游离碱(A型，2.53g)放置在圆底烧瓶(V＝100mL)中，并溶解在EtOH(10V)中。将溶液在300rpm下在25℃下搅拌30分钟，并且缓慢添加在EtOH(1M，7.8mL)中的HBr储备溶液(48％)。在25℃下进行反应过夜。观察溶液并在真空中还原以得到固体。通过XRPD、DSC和1H NMR来分析回收的材料。
产率＝93％(2.95g)
XRPD分析示出了D-LSD氢溴酸盐无定形盐的形成(图65)。
D-LSD HBr盐的1H NMR谱符合分子结构，存在痕量溶剂(大约2wt％EtOH，图66)。在D-LSD(批号：ASH657)和D-LSD HBr盐之间的1H NMR谱叠加图展示出通过用强酸形成盐诱导的预期位移(图67)。
实例40
D-LSD磷酸盐A型、C型和D型(DC1150)之间的分层研究
进一步阐明API的三种无水形式之间的关系；A型、C型和D型，并且为了确定D-LSD磷酸盐的热力学优选形式，进行了分级研究。在25℃下使等量的A型、C型和D型在三种不同的溶剂和溶剂混合物中进行竞争平衡。7天后，将固体分离并通过XRPD检测以评估它们的形式。
实验：将D-LSD磷酸盐A型(批号：DC1137-19)、D-LSD磷酸盐C型(批号：DC1137-23)和D-LSD磷酸盐D型(批号：DC1140-12)称重(各10mg，1:1:1)到结晶管中，装入溶剂(详述于表11中)，搅拌样品(25℃，7天)。在数据分析之前将样品在真空中干燥(40℃，20小时)。
结果在表11中示出。
在THF:水(95:5v/v)、1,4-二噁烷和THF中观察到完全转化为C型。相反，在EtOH中观察到A型和C型的混合物。
表11
ID 溶剂 形式结果(XRPD)
DC1150-1 THF:水(95:5v/v) C型
DC1150-2 1,4-二噁烷 C型
DC1150-3 THF C型
DC1150-4 EtOH A型+C型
实例41
D-LSD磷酸盐C型和D-LSD草酸盐B型的加速储存
将D-LSD磷酸盐C型(批号：DC1137-9)和D-LSD草酸盐B型(批号：DC1144-4)在40℃/75％ RH的受控条件下放置在橱柜中的未密封小瓶中14天。目测观察样品的潮解迹象，并通过XRPD后应力分析物理稳定性并通过HPLC分析化学稳定性。图68是D-LSD草酸盐B型的DVS曲线。图69是D-LSD草酸盐B ex型的XRPD图谱。与B型参考(底部迹线)相比，在0％ RH(中间迹线)和90％ RH(顶部迹线)处DVS后平衡。
错误！未找到参考资料。表12总结了为每种固体收集的XRPD和HPLC数据。
D-LSD草酸盐B型和D-LSD磷酸盐C型在40℃/75RH下经受应力后未示出形式变化(图70和图71)。
表12
样品编号 输入的XRPD 固体的性质 输出的XRPD
DC1144-4 40-75 草酸盐B型 固体 草酸盐B型
DC1137-9 40-75 磷酸盐C型 固体 磷酸盐C型
实例42
D-LSD硫酸盐无定形盐的热循环熟化和初始溶解度评估(DC1153)
实验：将D-LSD硫酸盐(批号：DC151；24x 25mg)称重到结晶管中，添加溶剂(不同的加入体积)，并且将混合物在25℃下平衡约15分钟。然后添加溶剂，并且升高温度以评估溶解度并提供一系列熟化/重结晶，系统地升高至70℃和30体积。
混合物在70℃与25℃之间热循环48小时，在加热阶段期间的温度下最少5小时。在两个温度下分离固体，在最后一个循环期间在25℃下以及还有在高温下。
使较低沸点的溶剂平衡至45℃。
将任何溶液澄清到干净的热管中以提供无偏重结晶，并在冷却后或通过缓慢蒸发进行分离。
在室温下观察到的大多数样品是凝胶。
通过XRPD分析通过缓慢蒸发从溶液回收的固体，并且观察到无定形材料(图72)。
API具有在25℃下在MeOH中>200mg/mL的溶解度、在25℃下在EtOH中>100mg/mL的溶解度、以及在40℃下在iPrOAc/水(98:2)和IPA/水(95:5)中>100mg/mL的溶解度。
实例43
无定形D-LSD HBr盐的热表征
无定形D-LSD HBr盐(批号：DC1152)的DSC热谱图示出在220℃开始放热。
对无定形D-LSD HBr盐进行了热循环实验。将该材料的少量样品(大约5mg)放置在TGA盘中并以40℃/分钟加热至190℃，然后使样品冷却至-20℃。将该循环重复两次。热谱图没有显示任何放热或吸热事件。图73示出了D-LSD HBr盐的DSC热谱图。
实例44
D-LSD HBr无定形盐的热循环熟化和初始溶解度评估(DC1154)
热循环熟化是一种实用的方法，用于评估各种溶剂化学类型和混合溶剂的材料行为。这种实验调制说明了溶剂对抗溶剂和温度-溶解度的影响，并且还告知了基于溶剂类型的输入引起的潜在形式变化。虽然输入形式中可能保留了重要的种子床，但通过澄清获得的任何溶液都提供了无偏重结晶，有可能提供新的相进行评估。
实验：将D-LSD HBr盐(批号：DC1152；24x 25mg)称重到结晶管中，添加溶剂(不同的加入体积)，并且将混合物在25℃下平衡约15分钟。然后添加溶剂，并且升高温度以评估溶解度并提供一系列熟化/重结晶，系统地升高至70℃和30体积。
混合物在70℃与25℃之间热循环48小时，在加热阶段期间的温度下最少5小时。在两个温度下分离固体，在最后一个循环期间在25℃下以及还有在高温下。
使较低沸点的溶剂平衡至45℃。
将任何溶液澄清到干净的热管中以提供无偏重结晶，并在冷却后或通过缓慢蒸发进行分离。
通过过滤分离所有固体并通过HPLC分析液体以获得相对于已知浓度标准的溶解度测量值。选择固体进行纯度评估，以告知杂质排斥和/或潜在的稳定性问题。
在分析前，在45℃下在真空中将所有固体干燥。
API具有在25℃下在MeOH、THF/水(95:5v/v)中>200mg/mL的溶解度。
在25℃下在EtOH、MEK、硝基甲烷中>100mg/mL的溶解度。
在40℃下在1,4-二噁烷、iPrOAc/水(98:2v/v)、IPA/水(95:5v/v)中>100mg/mL的溶解度。
表13示出了在各种溶剂中用热调节平衡后，D-LSD无定形HBr的形式结果和溶解度总结。
表13
从筛网中分离出来的大部分固体是无定形材料。从EtOAc和MeCN中分离出指定为A型的新型式。在甲苯中熟化后分离B型一次。
D-LSD HBr A型的样品通过XRPD表征(图74，顶部)。
通过抗溶剂冷却结晶从MeOH/MTBE分离的D-LSD HBr A型盐的样品(批号：DC1159-10)通过DSC和TGA表征(图82)。DSC分析示出起始于184℃的熔融。TGA热谱图展示了在23℃-172℃之间4％(w/w)的重量损失，表明该材料是一水合盐。
D-LSD HBr B型通过XRPD(图75)和DSC/TGA(图76)表征。DSC分析展示了在210℃处的放热峰以及由于仪器缺陷在约160℃处示出的小凸起。该热谱图是不寻常的，因为没有观察到吸热事件。TGA热谱图示出了在35℃-202℃之间的0.21％(w/w)的最小重量损失。这种盐形式缺乏显著的能量学可能与结晶度或赋予这种行为的其他含量有关。1H NMR谱(图77)符合分子结构并且检测到痕量的杂质/溶剂。
实例45
D-LSD HBr无定形盐的表征
无定形D-LSD HBr盐(批号：DC1152)通过DSC和TGA表征。DSC分析示出起始于220℃的放热。TGA分析示出了在22℃-207℃之间的4.0％(w/w)的重量损失。图79示出了D-LSDHBr盐的DSC/TGA热谱图。
实例46
无定形D-LSD硫酸盐(DC1155)的溶剂蒸气扩散
使用具有无定形输入的溶剂蒸气扩散技术进行了无定形D-LSD硫酸盐的多晶型倾向的研究。这种技术使用较少强迫的系统，并允许API根据溶剂的表面相互作用自行排序，以诱导结晶。
实验：通过将溶剂(3ml，表14)计量加入到玻璃小瓶中来准备溶剂蒸气室。将含有无定形API(30mg，DC1151)的较小玻璃小瓶放置在该蒸气室中。将该室密封，并在观察和XRPD分析之前，使其不受干扰地平衡2周。
结果和观察在表14中示出并且回收的大部分物质是凝胶。D-LSD硫酸盐A型从环己烷(批号：DC1155-16)中分离一次。该材料通过XRPD、DSC，TGA和1H NMR表征。
DSC分析示出起始于约118℃的吸热，随后起始于172℃和199℃的两次其他吸热。TGA热谱图展示了在25℃-142℃之间的5.1％(w/w)的重量损失。化学计量1mol eq.的水相当于4.1％w/w，表明是一水合物盐。1H NMR谱(图81)符合分子结构并且检测到痕量的庚烷(0.006mol eq.)。图80示出了D-LSD硫酸盐A型的DSC/TGA热谱图。
表14
D-LSD硫酸盐(DC1158)的抗溶剂介导的结晶
实验：通过将材料(200mg，DC1151)溶解在最少量的MeOH和EtOH中来制备D-LSD硫酸盐储备溶液。然后将储备溶液澄清到干净的样品小瓶中。将储备溶液的等分试样(25mgAPI)放入14个结晶管中，预热至50℃(对于DCM为30℃)。然后以2体积装入量添加预热至50℃的抗溶剂直至看到浑浊的溶液或者直至添加了20体积的抗溶剂。然后将溶液冷却并在25℃下平衡24小时。
结果和观察在表15中呈现。回收溶液和无定形材料。在环境条件下蒸发溶液并且主要分离了凝胶。
表15
D-LSD HBr盐的多晶型物筛选
无定形D-LSD HBr盐(DC1156)的溶剂蒸气扩散
使用具有无定形输入的溶剂蒸气扩散技术进行了无定形D-LSD氢溴酸盐的多晶型倾向的研究。这种技术使用较少强迫的系统，并允许API根据溶剂的表面相互作用自行排序，以诱导结晶。
实验：通过将溶剂(3ml，表16)计量加入到玻璃小瓶中来准备溶剂蒸气室。将含有无定形API(30mg，DC1152)的较小玻璃小瓶放置在该蒸气室中。将该室密封，并在观察和XRPD分析之前，使其不受干扰地平衡2周。
结果和观察在表16中示出。主要回收了无定形材料，并且从MeCN和环己烷中分离了D-LSD HBr A型两次。
表16
D-LSD HBr盐(DC1159)的抗溶剂介导的结晶
抗溶剂介导的结晶是用于鉴定固体的新形式或型式的有用方法，因为一旦溶解，API就没有形态记忆并且可以无偏重结晶。在初始溶剂熟化实验期间对API的溶解度评估确定了几种要使用的溶剂和抗溶剂。
实验：通过将材料(200 mg，DC1152)溶解在最少量的MeOH和EtOH中来制备D-LSDHBr硫酸盐储备溶液。然后将储备溶液澄清到干净的样品小瓶中。将储备溶液的等分试样(25 mg API)放入16个结晶管中，预热至50℃(对于DCM为30℃)。然后以2体积装入量添加预热至50℃的抗溶剂直至看到浑浊的溶液或者直至添加了20体积的抗溶剂。然后将溶液冷却并在25℃下平衡24小时。
结果和观察在表17中呈现。XRPD分析示出主要分离了A型。将抗溶剂冷却结晶实验后回收的溶液缓慢蒸发。主要分离了凝胶。
表17
实例47
D-LSD硫酸盐的多晶型物筛选
无定形D-LSD硫酸盐(DC1160)的混合溶剂冷却结晶
在工作计划期间进行的研究确定了一系列API的溶剂和抗溶剂，可用于提供多种结晶模式。通过一系列混合溶剂冷却结晶来进一步评估D-LSD硫酸盐(批号：DC1151)的形式结果。
实验：将无定形D-LSD硫酸盐(DC1151，21x 25mg)称重到结晶管中，并且悬浮在相关抗溶剂(表18)中。将温度升高至50℃并以等分试样添加溶剂直至获得溶液。将溶液冷却并在室温下平衡16小时。在收集数据之前，通过过滤分离固体并在40℃下真空干燥18小时。如果观察到溶液，则将它们放置于0℃的冰箱中24小时，并且过滤回收的悬浮液并通过XRPD分析。在环境条件下蒸发冷却后回收的溶液并通过XRPD分析观察到的固体。回收凝胶样品和无定形材料。
表18
D-LSD HBr盐的多晶型物筛选
无定形D-LSD HBr盐(DC1161)的混合溶剂冷却结晶
在工作计划期间进行的研究确定了一系列API的溶剂和抗溶剂，可用于提供多种结晶模式。通过一系列混合溶剂冷却结晶来进一步评估D-LSD HBr盐(批号：DC1152)的形式结果。
实验：将无定形D-LSD HBr(DC1152，17x 25mg)称重到结晶管中，并且悬浮在相关抗溶剂(详述于表19中)(10体积)中。将温度升高至50℃并以等分试样添加溶剂(详述于表19中)直至获得溶液。将溶液冷却并在室温下平衡16小时。在收集数据之前，通过过滤分离固体并在40℃下真空干燥18小时。如果观察到溶液，则将它们放置于0℃的冰箱中24小时，并且过滤回收的悬浮液并通过XRPD分析。在环境条件下蒸发冷却后回收的溶液并通过XRPD分析观察到的固体。
结果和观察在表19中示出。主要回收了凝胶样品和无定形材料。从EtOH/TBME、EtOH/IPAC、EtOH/庚烷和MeOH/MIBK中分离出D-LSD硫酸盐A型。分离的D-LSD硫酸盐A型固体的XRPD图谱在图83中示出。
表19
在整个本申请中，包括美国专利在内的各种出版物均按作者和年份引用，并且专利按编号引用。下面列出了出版物的完整引用。这些出版物和专利的披露内容以其全文通过引用特此并入本申请中，以便更充分地描述本发明所属的领域。
已经以说明性的方式描述了本发明，并且应理解，已经使用的术语旨在描述词的性质，而非限制性的。
显然，鉴于以上教导，本发明的许多修改和变化是可能的。因此应理解，在所附权利要求书的范围内，本发明可以以不同于具体描述的方式实施。

Claims (52)

1.一种LSD的结晶形式，其包含D-LSD游离碱或D-LSD游离碱和酸。
2.如权利要求1所述的LSD的结晶形式，其中，所述结晶形式包含D-LSD游离碱，并且其中所述结晶形式选自由无水物、水合物、溶剂化物和共结晶体组成的组。
3.如权利要求2所述的LSD的结晶形式，其中，所述水合物具有约0.25至约10的水与LSD的分子比。
4.如权利要求2所述的LSD的结晶形式，其中，所述溶剂化物包含选自由以下组成的组的有机溶剂：甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、二噁烷、乙酸乙酯、己烷、苯、甲苯、二甲苯、叔丁基甲基醚、二乙基醚、二丁基醚、丙酮、苯甲醚、乙酸异丙酯、甲基乙基酮、1-丙醇、或叔丁基甲基醚。
5.如权利要求1所述的LSD的结晶形式，其中，所述结晶形式包括LSD游离碱和酸，并且其中所述酸选自1-羟基-2-萘甲酸、2,2-二氯乙酸、2-羟基乙烷磺酸、2-氧代戊二酸、4-乙酰氨基苯甲酸、4-氨基水杨酸、乙酸、己二酸、L-抗坏血酸、D-抗坏血酸、L-天冬氨酸、D-天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、(+)-樟脑酸、(-)-樟脑酸、(+)-樟脑-10-磺酸、(-)-樟脑-10-磺酸、羊蜡酸(癸酸)、羊油酸(己酸)、羊脂酸(辛酸)、碳酸、肉桂酸、柠檬酸、环拉酸、十二烷基硫酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙烷磺酸、甲酸、富马酸、半乳糖二酸、龙胆酸、D-葡萄庚酸、L-葡萄庚酸、D-葡萄糖酸、L-葡萄糖酸、D-葡萄糖醛酸、L-葡萄糖醛酸、L-谷氨酸、D-谷氨酸、戊二酸、甘油磷酸、乙醇酸、马尿酸、氢溴酸、盐酸、异丁酸、DL-乳酸、D-乳酸、L-乳酸、乳糖酸、月桂酸、马来酸、L-苹果酸、D-苹果酸、丙二酸、D,L-扁桃酸、D-扁桃酸、L-扁桃酸、甲烷磺酸、萘-1,5-二磺酸、萘-2-磺酸、烟酸、硝酸、油酸、草酸、棕榈酸、双羟萘酸、磷酸、丙酸、L-焦谷氨酸、D-焦谷氨酸、水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、L-酒石酸、D-酒石酸、内消旋-酒石酸、硫氰酸、对甲苯磺酸、十一碳烯酸、和昔萘酸。
6.如权利要求5所述的LSD的结晶形式，其中，所述结晶形式是盐或共结晶体。
7.如权利要求6所述的LSD的结晶形式，其中，所述盐具有从约0.25至约3的酸与LSD的分子比。
8.如权利要求7所述的LSD的结晶形式，其中，所述盐选自由无水物、水合物、溶剂化物和共结晶体组成的组。
9.如权利要求8所述的LSD的结晶形式，其中，所述水合物具有从约0.25至约10的水与LSD的分子比。
10.如权利要求8所述的LSD的结晶形式，其中，所述溶剂化物包含选自由以下组成的组的有机溶剂：甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、二噁烷、乙酸乙酯、己烷、苯、甲苯、二甲苯、叔丁基甲基醚、二乙基醚、二丁基醚、丙酮、苯甲醚、乙酸异丙酯、甲基乙基酮、1-丙醇、或叔丁基甲基醚。
11.如权利要求5所述的LSD的结晶形式，其中，所述酸是萘-2-磺酸，并且所述结晶形式的特征在于通过用Cu Kαx-射线照射获得的x-射线粉末衍射图具有在约5.0、约6.1、约11.5、约17.3和约18.9处表示为2θ的峰。
12.如权利要求5所述的LSD的结晶形式，其中，所述酸是L-酒石酸，并且所述结晶形式的特征在于通过用Cu Kαx-射线照射获得的x-射线粉末衍射图具有在约9.6、约11、约20.8和约24.7处表示为2θ的峰。
13.如权利要求12所述的结晶形式，其中，所述盐是半盐。
14.如权利要求5所述的LSD的结晶形式，其中，所述酸是马来酸，并且所述结晶形式的特征在于通过用Cu Kαx-射线照射获得的x-射线粉末衍射图具有在约8.9、约16.3、约17.4、约18.8、约20.2和约25.0处表示为2θ的峰。
15.如权利要求5所述的LSD的结晶形式，其中，所述酸是马来酸，并且所述结晶形式的特征在于通过用Cu Kαx-射线照射获得的x-射线粉末衍射图具有在约8.4、约14.7、约15.1、约17.4和约22.1处表示为2θ的峰。
16.如权利要求5所述的LSD的结晶形式，其中，所述酸是昔萘酸，并且所述结晶形式的特征在于通过用Cu Kαx-射线照射获得的x-射线粉末衍射图具有在约10.2、约11.6、约13.3、约15.6和约21.6处表示为2θ的峰。
17.如权利要求5所述的LSD的结晶形式，其中，所述酸是昔萘酸，并且所述结晶形式的特征在于通过用Cu Kαx-射线照射获得的x-射线粉末衍射图具有在约14.7、约15.6、约21.5和约26.6处表示为2θ的峰。
18.如权利要求5所述的LSD的结晶形式，其中，所述酸是磷酸形式A，并且所述结晶形式的特征在于通过用Cu Kαx-射线照射获得的x-射线粉末衍射图具有在约7.2、约13.5、约14.8、约16.9、约24.2和约24.5处表示为2θ的峰。
19.如权利要求5所述的LSD的结晶形式，其中，所述酸是萘-1,5-二磺酸，并且所述结晶形式的特征在于通过用Cu Kαx-射线照射获得的x-射线粉末衍射图具有在约10.1、约14.4、约16.7、约23.5、约24.5、约21.9和约22.6处表示为2θ的峰。
20.如权利要求19所述的结晶形式，其中，所述盐是半盐。
21.如权利要求5所述的LSD的结晶形式，其中，所述酸是草酸，并且所述结晶形式A的特征在于通过用Cu Kαx-射线照射获得的x-射线粉末衍射图具有在约8.2、约10.4、约17.7、约19.2和约21.9处表示为2θ的峰。
22.如权利要求5所述的LSD的结晶形式，其中，所述酸是苯甲酸，并且所述结晶形式A的特征在于通过用Cu Kαx-射线照射获得的x-射线粉末衍射图具有在约8.5、约14.6、约16.6、约18.5和约19.0处表示为2θ的峰。
23.如权利要求5所述的LSD的结晶形式，其中，所述酸是苯甲酸，并且所述结晶形式的特征在于通过用Cu Kαx-射线照射获得的x-射线粉末衍射图具有在约17.3、约19.8、约20.4和约25.2处表示为2θ的峰。
24.如权利要求5所述的LSD的结晶形式，其中，所述酸是富马酸，并且所述结晶形式的特征在于通过用Cu Kαx-射线照射获得的x-射线粉末衍射图具有在约11.2、约18.4、约19.7和约22.1处表示为2θ的峰。
25.如权利要求5所述的LSD的结晶形式，其中，所述酸是富马酸，并且所述结晶形式的特征在于通过用Cu Kαx-射线照射获得的x-射线粉末衍射图具有在约7.5、约21.3、约22.7和约24.7处表示为2θ的峰。
26.如权利要求25所述的结晶形式，其中，所述盐是半盐。
27.如权利要求5所述的LSD的结晶形式，其中，所述酸是L-抗坏血酸，并且所述结晶形式的特征在于通过用Cu Kαx-射线照射获得的x-射线粉末衍射图具有在约7.2、约16.3、约19.8和约28.2处表示为2θ的峰。
28.如权利要求5所述的LSD的结晶形式，其中，所述酸是L-抗坏血酸，并且所述结晶形式的特征在于通过用Cu Kαx-射线照射获得的x-射线粉末衍射图具有在约7.1、约17.5、约26.8和约30.2处表示为2θ的峰。
29.如权利要求5所述的LSD的结晶形式，其中，所述酸是D-酒石酸，并且所述结晶形式的特征在于通过用Cu Kαx-射线照射获得的x-射线粉末衍射图具有在约9.7、约15.5、约17.5、约20.4和约23.4处表示为2θ的峰。
30.如权利要求5所述的LSD的结晶形式，其中，所述酸是盐酸，并且所述结晶形式的特征在于通过用Cu Kαx-射线照射获得的x-射线粉末衍射图具有在约7.3、约12.5、约15.0、约16.3和约24.3处表示为2θ的峰。
31.如权利要求5所述的LSD的结晶形式，其中，所述酸是盐酸，并且所述结晶形式的特征在于通过用Cu Kαx-射线照射获得的x-射线粉末衍射图具有在约7.3、约8.9、约12.5、约15.0和约24.3处表示为2θ的峰。
32.如权利要求5所述的LSD的结晶形式，其中，所述酸是盐酸，并且所述结晶形式的特征在于通过用Cu Kαx-射线照射获得的x-射线粉末衍射图具有在约6.7、约7.2、约9.7、约14.8和约24.6处表示为2θ的峰。
33.如权利要求5所述的LSD的结晶形式，其中，所述酸是盐酸，并且所述结晶形式的特征在于通过用Cu Kαx-射线照射获得的x-射线粉末衍射图具有在约5.8、约6.7、约15.4、约18.8和约24.4处表示为2θ的峰。
34.如权利要求5所述的LSD的结晶形式，其中，所述酸是盐酸，并且所述结晶形式的特征在于通过用Cu Kαx-射线照射获得的x-射线粉末衍射图具有在约7.3、约12.4、约15.0、约18.0和约24.2处表示为2θ的峰。
35.如权利要求5所述的LSD的结晶形式，其中，所述酸是盐酸，并且所述结晶形式的特征在于通过用Cu Kαx-射线照射获得的x-射线粉末衍射图具有在约7.3、约12.4、约15.0、约19.7和约24.3处表示为2θ的峰。
36.一种LSD的无定形形式，其包含LSD游离碱或LSD游离碱和酸。
37.如权利要求36所述的LSD的无定形形式，其中，所述无定形形式包含LSD游离碱，并且其中所述无定形形式选自由无水物、水合物、和溶剂化物组成的组。
38.如权利要求37所述的LSD的无定形形式，其中，所述水合物具有约0.25至约10的水与LSD的分子比。
39.如权利要求37所述的LSD的无定形形式，其中，所述无定形形式是溶剂化物，其包含选自由以下组成的组的有机溶剂：甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、二噁烷、乙酸乙酯、己烷、苯、甲苯、二甲苯、叔丁基甲基醚、二乙基醚和二丁基醚。
40.如权利要求36所述的LSD的无定形形式，其中，所述无定形形式包括LSD游离碱和酸，并且其中所述酸选自1-羟基-2-萘甲酸、2,2-二氯乙酸、2-羟基乙烷磺酸、2-氧代戊二酸、4-乙酰氨基苯甲酸、4-氨基水杨酸、乙酸、己二酸、L-抗坏血酸、D-抗坏血酸、L-天冬氨酸、D-天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、(+)-樟脑酸、(-)-樟脑酸、(+)-樟脑-10-磺酸、(-)-樟脑-10-磺酸、羊蜡酸(癸酸)、羊油酸(己酸)、羊脂酸(辛酸)、碳酸、肉桂酸、柠檬酸、环拉酸、十二烷基硫酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙烷磺酸、甲酸、富马酸、半乳糖二酸、龙胆酸、D-葡萄庚酸、L-葡萄庚酸、D-葡萄糖酸、L-葡萄糖酸、D-葡萄糖醛酸、L-葡萄糖醛酸、L-谷氨酸、D-谷氨酸、戊二酸、甘油磷酸、乙醇酸、马尿酸、氢溴酸、盐酸、异丁酸、D,L-乳酸、D-乳酸、L-乳酸、乳糖酸、月桂酸、马来酸、L-苹果酸、D-苹果酸、丙二酸、D,L-扁桃酸、D-扁桃酸、L-扁桃酸、甲烷磺酸、萘-1,5-二磺酸、萘-2-磺酸、烟酸、硝酸、油酸、草酸、棕榈酸、双羟萘酸、磷酸、丙酸、L-焦谷氨酸、D-焦谷氨酸、水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、L-酒石酸、D-酒石酸、内消旋-酒石酸、硫氰酸、对甲苯磺酸、十一碳烯酸、和昔萘酸。
41.如权利要求36所述的LSD的无定形形式，其中，所述无定形形式是盐。
42.如权利要求41所述的LSD的无定形形式，其中，所述盐具有从约0.25至约3的酸与LSD的分子比。
43.如权利要求41所述的LSD的无定形形式，其中，所述盐选自由无水物、水合物、和溶剂化物组成的组。
44.如权利要求43所述的LSD的无定形形式，其中，所述水合物具有从约0.25至约10的水与LSD的分子比。
45.如权利要求43所述的LSD的无定形形式，其中，所述溶剂化物包含选自以下的有机溶剂：甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、二噁烷、乙酸乙酯、己烷、苯、甲苯、二甲苯、叔丁基甲基醚、二乙基醚、二丁基醚、丙酮、苯甲醚、乙酸异丙酯、甲基乙基酮、1-丙醇、或叔丁基甲基醚。
46.如权利要求2所述的LSD的结晶形式，其中，所述结晶形式是游离碱形式A并且特征在于通过用Cu Kαx-射线照射获得的x-射线粉末衍射图具有在约10.2、约12.0、约16.2、约17.2、约20.0和约23.1处表示为2θ的峰
47.如权利要求2所述的LSD的结晶形式，其中，所述结晶形式是游离碱形式B并且特征在于通过用Cu Kαx-射线照射获得的x-射线粉末衍射图具有在约8.5、约8.6、约17.1、约18.1、约18.7和约25.0处表示为2θ的峰
48.如权利要求5所述的LSD的结晶形式，其中，所述酸是磷酸，并且所述结晶形式B的特征在于通过用Cu Kαx-射线照射获得的x-射线粉末衍射图具有在约6.8、约7.5、约7.9、约13.8、约16.7和约17.3处表示为2θ的峰。
49.如权利要求5所述的LSD的结晶形式，其中，所述酸是磷酸，并且所述结晶形式C的特征在于通过用Cu Kαx-射线照射获得的x-射线粉末衍射图具有在约7.8、约8.5、约12.8、约15.0、约15.1和约21.1处表示为2θ的峰。
50.如权利要求5所述的LSD的结晶形式，其中，所述酸是草酸，并且所述结晶形式B的特征在于通过用Cu Kαx-射线照射获得的x-射线粉末衍射图具有在约13.0、约15.4、约17.9、约19.8、约21.5和约23.1处表示为2θ的峰。
51.如权利要求5所述的LSD的结晶形式，其中，所述酸是氢溴酸，并且所述结晶形式的特征在于通过用Cu Kαx-射线照射获得的x-射线粉末衍射图具有在约6.6、约9.6、约14.7、约24.2、约24.5和约25.6处表示为2θ的峰。
52.一种包含LSD的结晶形式的药物制剂，其具有D-LSD游离碱或D-LSD游离碱和酸、以及药学上可接受的赋形剂。
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