KR20200096802A - 신장 외수질 칼륨 채널 억제제인 결정 형태 및 이의 제조 방법 - Google Patents

신장 외수질 칼륨 채널 억제제인 결정 형태 및 이의 제조 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은, 신장 외수질 칼륨 채널 억제제인 결정 형태 및 이의 제조 방법을 제공한다. 특히, 본 발명은, 신장 외수질 칼륨 채널(ROMK) 억제제(I)의 L-타르트레이트의 결정 형태 III 및 이의 제조 방법을 제공한다. 상기 결정 형태 III은 우수한 화학적 안정성 및 결정 형태 안정성을 가지며, 사용된 결정화 용매는 낮은 독성 및 잔류물을 가진다. 따라서, 본 발명은 임상 치료에 더 잘 사용될 수 있다.
[화학식 I]

Description

신장 외수질 칼륨 채널 억제제인 결정 형태 및 이의 제조 방법
본 발명은, 신장 외수질의 채널 억제제인 결정 형태 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.
본원은, 2017년 12월 6일자로 출원된 중국 특허 출원 제 201711273099.2 호를 우선권으로 주장하며, 이의 내용 전체를 본원에 참고로 인용한다.
신장의 염 재흡수 기능을 강화시키면 고혈압 위험성이 야기될 것이다. 반대로, 신장의 재흡수 기능을 억제하면, 소변의 배설을 촉진하고 이뇨제와 항-고혈압제 역할을 할 수 있다. 통상적인 이뇨제는, 미국 내 1차(first-line) 항-고혈압제 약물이며 주로 Na+-Cl 수송 운반체에 작용하는 티아자이드 이뇨제를 포함한다. 루프 이뇨제는, 주로 Na+-K+-2Cl-수송제를 통해, 신장 기능장애가 있는 환자에게 더 효과적이다. 그러나, 이러한 종류의 이뇨제들은 둘 다 저칼륨 혈증(증상: 허약, 피로, 근육 경련, 변비 및 심장 박동 문제, 예컨대 부정맥)을 유발하여 심혈관 질환의 이환율(morbidity) 및 사망률의 위험성을 증가시킨다.
신장 외수질 칼륨 채널(ROMK)은 또한 내향 정류(inward-rectifying) 칼륨 채널 1.1(KIR 1.1)로도 불린다. ROMK 이온 채널은, Na+-K+-2Cl- 공동-수송제(cotransporter)인 NKCC2(NaCl 수송을 담당함)와 협력 하에, 신장의 굵은 상행각(renal thick ascending limb)(TAL)의 정점 막 전도도(apical membrane conductance)를 통해 Na+ 재흡수를 조절할 수 있다. 연구에 따르면, ROMK는 신장의 분비 채널과 직접 관련이 있으며, ROMK 유전자를 녹아웃시킨 후 마우스 TAL 및 CCD의 35-pS 이온 채널 및 TAL의 다른 K+ 이온 채널이 제거되는 것으로 밝혀졌다. 바터 증후군(Bartter syndrome)은, 신장에서의 다량의 염 손실, 저칼륨 혈증 및 저혈압을 특징으로 하는 상염색체 열성 유전 질환이다. 안구주위 세포 과형성(parabulbar cell hyperplasia)은 주로 ROMK 또는 Na+-K+-2Cl- 공동-수송제 돌연변이에 의해 야기되되, 단, Na+-K+-2Cl- 공동-수송제 돌연변이에 의해 야기되는 것에 비해 ROMK에 의해 야기되는 안구주위 세포 과형성의 저칼륨 혈증이 상당히 완화된다. 결론적으로, ROMK 기능의 억제는 Na+-K+-2Cl- 수송제의 염 재흡수 기능을 효과적으로 억제하고, 소변 배설을 촉진하며, 저칼륨 혈증을 유발하지 않으면서 이뇨 및 항-고혈압 효과를 달성할 수 있다.
국제 특허 출원 공개 제 WO2016091042 A1 호 호(공개일: 2016.06.16)는, 신장 외수질 칼륨 채널(ROMK) 억제제를 개시하고 있으며, 이의 화학명은 (R)-5-시아노-N-(1-(2-하이드록시-2-(4-메틸-1-카보닐-1,3-다이하이드로이소벤조푸란-5-일)에틸)피페리딘-4-일)-4-메톡시피리딘카복스아마이드이다. 다른 ROMK 억제제에 비해, 상기 화합물은 추가적인 극성 기를 가지며, 이는 ClogP를 감소시키고, hERG 선택성을 개선하고, ROMK 억제제의 활성을 유지하는 것에 기초하여 안전성을 증가시키며, 이의 구조는 하기 화학식 II로 나타내어진다:
[화학식 II]
Figure pct00001
.
약학적 활성 성분의 결정 구조는 흔히, 약제의 화학적 및 물리적 안정성에 영향을 미친다. 상이한 결정화 조건 및 저장 조건은 화합물의 결정 구조의 변화를 초래할 수 있으며, 종종 다른 결정 형태의 생성을 동반한다. 일반적으로 말하면, 비결정질 약물 제품은 규칙적인 결정 구조를 갖지 않으며, 흔히, 다른 결함(예컨대, 불량한 제품 안정성, 여과 곤란성, 응집 용이성 및 불량한 유동성 등)을 가진다. 따라서, 화학식 II로 나타내어지는 화합물의 다양한 특성을 개선할 필요가 있다
본 발명이 해결하고자 하는 기술적 과제는, (R)-5-시아노-N-(1-(2-하이드록시-2-(4-메틸-1-카보닐-1,3-다이하이드로이소벤조푸란-5-일)에틸)피페리딘-4-일)-4-메톡시피리딘카복스아마이드 타르트레이트(화학식 I로 나타내어짐)의 결정 형태 III 및 이의 제조 방법을 제공하는 것이며, 상기 결정 형태는 우수한 안정성을 가진다.
본 발명의 기술적 해법은 하기와 같다.
본 발명은, 하기 화학식 I로 나타내어지는 화합물의 결정 형태 III을 제공하며, Cu-Kα 조사 후, 2θ 회절각으로 나타내어지는 X-선 분말 회절 스펙트럼이 수득되고, 이때 3.88, 7.54, 14.76, 18.64 및 22.21에서 특징적인 피크가 존재한다:
[화학식 I]
Figure pct00002
.
바람직하게는, 상기 결정 형태 III의 X-선 분말 회절 스펙트럼은 3.88, 7.54, 11.22, 14.76, 17.29, 18.64, 20.28, 22.21, 23.79, 25.34 및 27.09에서 특징적인 피크를 가진다.
더욱 바람직하게는, 상기 결정 형태 III의 X-선 분말 회절 스펙트럼은 3.88, 7.54, 11.22, 11.61, 12.26, 12.73, 13.35, 13.64, 14.76, 15.98, 16.47, 17.07, 17.29, 18.64, 20.28, 20.62, 22.21, 23.16, 23.79, 24.14, 24.85, 25.34, 26.08, 26.85, 27.09, 28.77, 29.74, 32.22, 33.66, 34.50, 35.60, 37.42 및 39.27에서 특징적인 피크를 가진다.
본 발명은 또한, 하기 방법 중 하나인, 상기 결정 형태 III의 제조 방법을 제공한다:
방법 (1): 자유 상태의, 상기 화학식 I로 나타내어지는 화합물을 하나의 용매 또는 혼합 용매 중의 L-타르타르산과 반응시키고, 이어서 이를 교반, 결정화, 여과 및 건조시킨 후, 표적 결정 형태 III을 수득하며, 이때 상기 용매는 설폭사이드 용매, 아마이드 용매 또는 알코올 용매이고, 상기 혼합 용매는, 설폭사이드 용매와 알코올 용매의 혼합 용매, 또는 아마이드 용매와 알코올 용매의 혼합 용매이고, 상기 설폭사이드 용매는 바람직하게는 다이메틸 설폭사이드이고, 상기 아마이드 용매는 바람직하게는 N,N-다이메틸 폼아마이드 또는 N,N-다이메틸 아세트아마이드이고, 상기 알코올 용매는 바람직하게는 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소-프로판올 또는 n-부탄올임; 및
방법 (2): 상기 화학식 I로 나타내어지는 화합물을 용매 또는 혼합 용매에 용해시키고, 이어서 이를 결정화, 여과 및 건조시킨 후, 표적 결정 형태 III을 수득하며, 이때 상기 결정화는 실온에서 또는 냉각 또는 용매 휘발 동안 수행되거나, 또는 결정 시드에 의해 유도되고, 상기 냉각을 위한 온도는 -10℃ 내지 25℃이고, 바람직하게는 상기 결정화는 실온에서 수행되고, 상기 용매는 설폭사이드 용매, 아마이드 용매 또는 알코올 용매이고, 상기 혼합 용매는, 설폭사이드 용매와 알코올 용매의 혼합 용매, 또는 아마이드 용매와 알코올 용매의 혼합 용매이고, 상기 설폭사이드 용매는 바람직하게는 다이메틸 설폭사이드이고, 상기 아마이드 용매는 바람직하게는 N,N-다이메틸 폼아마이드 또는 N,N-다이메틸 아세트아마이드이고, 상기 알코올 용매는 바람직하게는 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소-프로판올 또는 n-부탄올이고, 상기 혼합 용매는 더욱 바람직하게는 다이메틸 설폭사이드/메탄올, 다이메틸 설폭사이드/에탄올, 다이메틸 설폭사이드/n-프로판올, 다이메틸 설폭사이드/이소-프로판올, 다이메틸 설폭사이드/n-부탄올, N,N-다이메틸 폼아마이드/에탄올 또는 N,N-다이메틸 아세트아마이드/에탄올임.
본 발명은 또한, 상기 결정 형태 III 및 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는, 상기 결정 형태 III의 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 전술된 결정 형태 III을 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제와 혼합하는 것을 포함하는, 약학 조성물의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 신장 외수질 칼륨 채널(ROMK) 억제제와 관련된 질환 또는 증상을 치료 및/또는 예방하기 위한 약제의 제조에 있어서의, 상기 결정 형태 III 또는 상기 결정 형태 III의 약학 조성물의 용도에 관한 것이며, 이때 상기 질환 또는 증상은 바람직하게는 고혈압 또는 심부전이다. 연구에 따르면, 자유 염기 형태에 비해, 화학식 I로 나타내어지는 화합물의 결정 형태 III의 생체 이용률(bioavailability) 및 흡습성이 개선된다. 마우스 실험에서, 상기 결정 형태 III(5 mg/kg)의 생체 이용률은, 상기 자유 염기의 9283 ng/mL·h로부터 12618 ng/mL·h까지 증가되며, 상기 결정 형태 III의 생체내 생체 이용률이 상기 자유 염기의 생체 이용률보다 명백히 더 우수함을 알 수 있다. 다른 한편으로는, 상기 자유 염기에 비해, 상기 결정 형태 III은 0% RH 내지 80% RH에서 단지 0.93%의 중량 변화를 가지며, 이는 명백한 이점을 가진다.
X-선 분말 회절 스펙트럼(XRPD) 및 시차 주사 열량계법(DSC)을 사용하여, 화학식 I로 나타내어지는 화합물의 결정 형태 III의 구조를 결정하고 연구하였다.
상기 결정 형태 III의 재결정화 방법은 특별히 제한되지 않으며, 통상적인 재결정화 작업을 참조하여 수행될 수 있다. 예를 들어, 화학식 I로 나타내어지는 화합물의 원료를 유기 용매에 용해시키고, 이어서, 결정화를 위해 반용매(antisolvent)를 첨가할 수 있으며, 결정화가 완료된 후, 여과 및 건조를 통해 필요한 결정을 수득할 수 있다.
본 발명의 결정화는, 용매 휘발 동안, 또는 실온에서, 또는 냉각 동안 수행될 수 있거나, 또는 결정 시드에 의해 유도될 수 있다.
본 발명의 결정 형태의 제조 방법에 사용되는 출발 물질은, 화학식 I로 나타내어지는 화합물의 임의의 형태일 수 있으며, 이는, 비제한적으로, 비결정질 또는 임의의 결정 형태 등을 포함한다.
본 발명의 상세한 설명
본원 명세서 및 청구 범위에서, 달리 명시되지 않는 한, 본원에 사용된 과학적 및 기술적 용어는 당업자가 통상적으로 이해하는 의미를 가진다. 그러나, 본 발명을 더 잘 이해하기 위해, 일부 관련 용어의 정의 및 설명이 하기에 제공된다. 또한, 본원에서 제공되는 용어의 정의 및 해석이 당업자가 통상적으로 이해하는 의미와 불일치하는 경우, 본원에서 제공되는 용어의 정의 및 해석이 우선할 것이다.
본 발명에서 사용되는 용어 "C1-6 알킬"은, 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 알킬 기를 나타내고, 이의 구체적인 예는, 비제한적으로, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, n-펜틸, 이소-펜틸, 2-메틸부틸, 네오-펜틸, 1-에틸프로필, n-헥실, 이소-헥실, 3-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 1-메틸펜틸, 3,3-다이메틸부틸, 2,2-다이메틸부틸, 1,1-다이메틸부틸, 1,2-다이메틸부틸, 1,3-다이메틸부틸, 2,3-다이메틸부틸, 2-에틸부틸, 1,2-다이메틸프로필 등을 포함한다.
본 발명에서 사용되는 용어 "알코올 용매"는, "C1-6 알킬"(이때, "C1-6 알킬"은 상기 정의된 바와 같음) 상의 하나 이상의 수소 원자를 하나 이상의 "하이드록실(-OH)"로 치환함으로써 유도된 용매를 지칭하며, 이의 구체적인 예는, 비제한적으로, 메탄올, 에탄올, 이소-프로판올, n-프로판올, 이소-펜탄올 또는 트라이플루오로에탄올을 포함한다.
본 발명에서 사용되는 "설폭사이드 용매"는, 티오닐(-SO-)과 하이드로카빌을 조합함으로써 형성된 화합물을 지칭하며, 이의 구체적인 예는, 비제한적으로, 다이메틸 설폭사이드, 다이에틸 설폭사이드 또는 벤질 설폭사이드를 포함한다.
본 발명에서 사용되는 "아마이드 용매"는, 카복실산 분자에 함유된 카복실 기의 하이드록실 기가 아미노기 또는 탄화수소 아미노기(-NHR 또는 -NR2)로 치환된 액체 화합물을 지칭한다. 이는 또한, 암모니아 또는 아민 분자에 함유된 질소 원자 상의 수소를 아실로 치환함으로써 형성된 액체 화합물로 간주될 수 있으며, 이의 구체적인 예는, 비제한적으로, N,N-다이메틸 폼아마이드 및 N,N-다이메틸 아세트아마이드를 포함한다.
본 발명에서 사용되는 "혼합 용매"는, 하나 이상의 상이한 종류의 유기 용매를 특정 비율로 혼합하여 수득된 용매를 지칭하며, 상기 혼합 용매는 바람직하게는 설폭사이드 용매와 알코올 용매의 혼합 용매, 또는 아마이드 용매와 알코올 용매의 혼합 용매이고, 상기 설폭사이드 용매는 바람직하게는 다이메틸 설폭사이드이고, 상기 아마이드 용매는 바람직하게는 N,N-다이메틸 폼아마이드 또는 N,N-다이메틸 아세트아마이드이고, 상기 알코올 용매는 바람직하게는 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소-프로판올 또는 n-부탄올, 더욱 바람직하게는 다이메틸 설폭사이드/메탄올, 다이메틸 설폭사이드/에탄올, 다이메틸 설폭사이드/n-프로판올, 다이메틸 설폭사이드/이소-프로판올, 다이메틸 설폭사이드/n-부탄올, N,N-다이메틸 폼아마이드/에탄올 또는 N,N-다이메틸 아세트아마이드/에탄올이고, 상기 특정 비율은 부피비 또는 질량비일 수 있으며, 부피비는 0.05 : 1 내지 1 : 0.05, 바람직하게는 1 : 1, 1 : 2, 2 : 1, 4 : 1, 5 : 1 또는 10 : 1이고, 질량비는 10 : 1 내지 1 : 10, 바람직하게는 5 : 1, 2 : 1, 1 : 2 또는 1.6 : 1이다.
본 발명에 사용된 "X-선 분말 회절 스펙트럼 또는 XRPD"는, 하기 브래그 식에 따른 스펙트럼을 지칭한다:
2d sinθ = nλ
상기 식에서,
λ는 X-선의 파장이고, λ는 1.54056Å이고,
회절 차수(n)는 임의의 양의 정수이고, 일반적으로 1차 회절 피크(n = 1)를 취한다.
결정 또는 결정 샘플의 일부의 D 격자 평면 간격(spacing)을 갖는 원자 평면에 X-선이 입사될 때, 상기 브래그 식이 충족될수 있으며, 이에 따라 X-선 분말 회절 패턴의 상기 그룹이 측정될 수 있다.
본 발명에서 사용되는 "시차 주사 열량계법 분석 또는 DSC"는, 열 효과와 관련된 모든 물리적 및 화학적 변화를 분석하여 샘플의 상 변화 정보를 수득하기 위해, 샘플의 가열 과정에서 또는 일정 온도에서 샘플과 기준 물질 사이의 온도차 및 열 흐름 차이를 측정하는 것을 지칭한다.
본 발명에서 사용되는 "2θ 또는 2θ 각"은 회절각을 지칭하고, 이때 θ는 브래그 각도이고, 단위는 ° 또는 도이며, 2θ의 오차 범위는 ±0.1 내지 ±0.5, 바람직하게는 ±0.1 내지 ±0.3, 더욱 바람직하게는 ±0.2이다.
본 발명에서 사용되는 "결정 평면 간격(d 값)"은, 공간 격자로부터 선택되는 3개의 단위 벡터 a, b 및 c(이들은 평행하지 않으며, 상기 격자를 병치된 평행 육면체(juxtaposed parallelepiped) 단위(이는 결정 평면 간격으로 불림)로 나누는 2개의 인접한 격자 점을 연결함)를 지칭한다. 상기 공간 격자는, 결정된 평행 육면체 단위 선에 따라, 선형 격자들(공간 격자들 또는 격자들로 불림)의 세트로 나누어진다. 도트 매트릭스 및 격자는, 각각 기하학적 점 및 선을 갖는 결정 구조의 주기성을 반영하고, 상이한 결정 평면은 상이한 표면 간격(즉, 2개의 인접한 평행 결정 평면들 사이의 거리)을 가지며, 이의 단위는 Å 또는 옹스트롬이다.
본 발명은 또한, 화학식 I로 나타내어지는 화합물의 결정 형태 III, 및 임의적으로, 하나 이상의 약학적 담체 및/또는 희석제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 상기 약학 조성물은 임의의 약학적으로 허용가능한 투여 형태로 제형화될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화학식 I로 나타내어지는 화합물의 결정 형태 III 또는 약학 제제는 정제, 캡슐, 알약, 과립, 용액, 현탁액, 시럽, 주사액(예컨대, 주사액, 주사용 멸균 분말 및 주사용 농축 용액), 좌약, 흡입제 또는 스프레이로 제형화될 수 있다.
또한, 본 발명의 약학 조성물은 또한, 임의의 적합한 투여 방식(예를 들면, 경구, 비경구, 직장, 폐 또는 국소 투여 등)으로, 상기 치료를 필요로 하는 환자 또는 대상에게 적용될 수 있다. 경구 투여에 사용되는 경우, 상기 약학 조성물은 경구 제제, 예를 들면 경구 고형 제제, 예컨대 정제, 캡슐, 알약, 과립 등; 또는 경구 액체 제제, 예컨대 경구 용액, 경구 현탁액, 시럽 등으로 제형화될 수 있다. 경구 제제로 제형화되는 경우, 상기 약학 제제는 또한 적합한 충전제, 결합제, 붕해제, 윤활제 등을 함유할 수 있다. 비경구 투여에 사용되는 경우, 상기 약학 제제는 주사액, 예컨대 주사 액체, 주사용 멸균 분말 및 주사용 농축 용액으로 제조될 수 있다. 주사 제형으로 제조되는 경우, 상기 약학 조성물은 기존의 약학 분야에 통상적인 방법으로 제조될 수 있다. 주사액으로 제조되는 경우, 상기 약학 제제에 어떠한 첨가제가 첨가되지 않을 수 있거나, 적절한 첨가제가 약물의 성질에 따라 첨가될 수 있다. 직장 투여에 사용되는 경우, 상기 약학 제제는 좌약 등으로 제형화될 수 있다. 폐 투여에 사용되는 경우, 상기 약학 제제는 흡입제 또는 스프레이로 제형화될 수 있다. 몇몇 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화학식 I로 나타내어지는 화합물의 결정 형태 III은 치료적 및/또는 예방적 효과량으로 약학 조성물 또는 약물 중에 존재한다. 몇몇 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화학식 I로 나타내어지는 화합물의 결정 형태 III은 단위 투여 형태로 약학 조성물 또는 약물 중에 존재한다.
화학식 II의 화합물 및 이의 결정 형태 III은, 신장 외수질 칼륨 채널(ROMK) 억제와 관련된 질환 또는 증상을 치료하기 위한 약제의 제조에 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명은 또한, 화학식 I로 나타내어지는 화합물의 결정 형태 III의 약제의 제조에서의 용도에 관한 것이며, 상기 약제는 신장 외수질 칼륨 채널(ROMK) 억제와 관련된 질환을 치료하는데 사용된다. 또한, 본 발명은 또한, 신장 외수질 칼륨 채널(ROMK) 억제와 관련된 질환을 억제하는 방법에 관한 것이며, 상기 방법은, 본 발명의 화학식 I로 나타내어지는 화합물의 결정 형태 III의 치료적 및/또는 예방적 효과량을, 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함한다.
몇몇 바람직한 실시양태에서, 상기 질환은 신장 외수질 칼륨 채널(ROMK) 억제와 관련되며, 이는 고혈압 또는 심부전을 지칭한다.
본 발명의 유익한 효과
종래 기술에 비해, 본 발명의 기술 해법은 하기와 같은 장점을 가진다:
본 연구는, 본 발명에 의해 제조된, 화학식 I로 나타내어지는 화합물의 결정 형태 III이 우수한 용해도 및 더 높은 순도를 가지며, XRPD에 의해 검출된 상기 결정 형태가 고온, 고습 및 조명 조건 하에 동일하게 유지되고(이는 우수한 결정 형태 안정성을 예시하는 것임), 본 발명의 기술적 해법에 의해 수득된, 화학식 I로 나타내어지는 화합물의 결정 형태 III이 생산, 운송 및 저장의 의학적 요구를 충족시킬 수 있고, 안정적이고 반복가능하며 제어가능한 생산 공정을 가짐(이는 산업 생산에 적합함)을 보여준다.
도 1은, 화학식 I로 나타내어지는 화합물의 결정 형태 III의 XRPD 스펙트럼이다.
도 2는, 화학식 I로 나타내어지는 화합물의 결정 형태 III의 DSC 패턴이다.
도 3은, 화학식 I로 나타내어지는 화합물의 결정 형태 I의 XRPD 스펙트럼이다.
도 4는 화학식 I로 나타내어지는 화합물의 결정 형태 II의 XRPD 스펙트럼이다.
바람직한 실시양태의 상세한 설명
본 발명은, 본 발명의 기술적 해법을 예시하기 위한 것일 뿐이며 본 발명의 본질 및 범위를 제한하지 않는 실시양태를 참조하여 하기에서 더 상세히 설명될 것이다.
실험을 위한 시험 장치
1. DSC 패턴
장치 모델: 메틀러톨레도(MettlerToledo) DSC 1 스타리(Staree) 시스템,
퍼지 기체: 질소,
가열 속도: 10.0℃/분,
온도 범위: 40 내지 350℃.
2. X-선 회절 스펙트럼
장치 모델: 브루커(Bruker) D8 포커스(Focus) X-선 분말 회절계,
광선: 단색 Cu-Kα 광선(λ = 1.5406),
스캔 모드: θ/2θ, 스캔 범위: 2° 내지 40°,
전압: 40 KV,
전류: 40 mA.
화학식 II로 나타내어지는 화합물(자유 상태)은 국제 특허 출원 제 WO2016091042 A1 호(공개일: 2016.06.16)에 기술된 방법을 참조하여 제조된다.
비교예 1: 결정 형태 I의 제조
L-타르타르산(0.4 g, 2.66 mmol)을 50 mL 반응 플라스크에 가하고, 30 mL의 메탄올을 가하고, 이어서 이 혼합물을 용해될 때까지 70℃로 가열하고, (R)-5-시아노-N-(1-(2-하이드록시-2-(4-메틸-1-카보닐-1,3-다이하이드로이소벤조푸란-5-일)에틸)피페리딘-4-일)-4-메톡시피리딘카복스아마이드(1.0 g, 2.22 mmol)(국제 특허 출원 공개 제 WO2016091042 A1 호(공개일: 2016.06.16)에 따라 제조됨)을 가하고, 이어서 이 혼합물을 70℃에서 24시간 동안 반응시키고, 실온으로 냉각시키고, 이어서 흡인 여과 및 건조시켜, 1.22 g의 고체를 수득하였다(91.7%의 수율). 이의 X-선 분말 회절 스펙트럼을 도 3에 도시하며, 이의 결정 형태는 결정 형태 I로 정의되었다.
비교예 2: 결정 형태 II의 제조
(R)-5-시아노-N-(1-(2-하이드록시-2-(4-메틸-1-카보닐-1,3-다이하이드로이소벤조푸란-5-일)에틸)피페리딘-4-일)-4-메톡시피리딘카복스아마이드(1.0 g, 2.22 mmol)(국제 특허 출원 공개 제 WO2016091042 A1 호(공개일: 2016.06.16)의 방법에 따라 제조됨), 및 L-타르타르산(0.4 g, 2.66 mmol)을 50 mL 반응 플라스크에 가하고, 30 mL의 이소-프로판올/테트라하이드로퓨란/물(V : V : V = 20 : 10 : 1)을 가하고, 이 혼합물을 70℃로 가열하여 24시간 동안 반응시키고, 이어서 실온으로 낮추고, 이어서 흡인 여과 및 건조시켜, 1.15 g의 고체를 수득하였다(86.5%의 수율). 이의 X-선 분말 회절 스펙트럼을 도 4에 도시하며, 이의 결정 형태는 결정 형태 II로 정의되었다.
실시양태 1: 결정 형태 III의 제조
L-타르타르산(0.4 g, 2.66 mmol)을 반응 플라스크에 가하고, 25 mL의 에탄올을 가하고, 이 혼합물을 용해될 때까지 70℃로 가열하고, (R)-5-시아노-N-(1-(2- 하이드록시-2-(4-메틸-1-카보닐-1,3-다이하이드로이소벤조푸란-5-일)에틸)피페리딘-4-일)-4-메톡시피리딘카복스아마이드(1.0 g, 2.22 mmol)(국제 특허 출원 공개 제 WO2016091042 A1 호(공개일: 2016.06.16)에 기술된 방법에 따라 제조됨)를 가하고, 이 혼합물을 70℃에서 24시간 동안 반응시키고, 이어서 실온으로 냉각시키고, 이어서 흡입 여과하여, 1.23 g의 고체를 수득하였다(92.3%의 수율). 이 결정 샘플의 X-선 분말 회절 스펙트럼(XRPD 스펙트럼)을 도 1에 도시하고, DSC 스펙트럼은 도 2에 도시하며, 급격한 용융 흡열 피크가 227.60℃에서 존재하고, 이의 결정 형태는 결정 형태 III으로 정의되었고, 이의 2θ 특징적인 피크 위치는 하기와 같다.
표 1. 결정 형태 III의 특징적인 피크
Figure pct00003
실시양태 2: 결정 형태 III의 제조
(R)-5-시아노-N-(1-(2-하이드록시-2-(4-메틸-1-카보닐-1,3-다이하이드로이소벤조푸란-5-일)에틸)피페리딘-4-일)-4-메톡시피리딘카복스아마이드(1.0 g, 2.22 mmol)(국제 특허 출원 공개 제 WO2016091042 A1 호(공개일: 2016.06.16)에 기술된 방법에 따라 제조됨)를 반응 플라스크 A에 가하고, 10 mL의 다이메틸 설폭사이드를 가하고, 이 혼합물을 용해될 때까지 70℃로 가열하고, L-타르타르산(0.4 g, 2.66 mmol)을 반응 플라스크 B에 가하고, 20 mL의 무수 에탄올을 가하고, 이 혼합물을 용해될 때까지 70℃로 가열하고, 이어서 상기 반응 플라스크 B의 맑은 용액을 상기 반응 플라스크 A에 가하고, 반응을 70℃에서 4시간 동안 수행하고, 이어서 실온으로 냉각시키고, 밤새 교반하였다. 이를 흡입 여과 및 건조시킨 후, 1.13 g의 고체를 85.0%의 수율로 수득하였다. 생성물의 X-선 분말 회절 스펙트럼 및 DSC 패턴을 연구 및 비교하였으며, 생성물은 결정 형태 III인 것으로 확인되었다.
실시양태 3: 결정 형태 III의 제조
(R)-5-시아노-N-(1-(2-하이드록시-2-(4-메틸-1-카보닐-1,3-다이하이드로이소벤조푸란-5-일)에틸)피페리딘-4-일)-4-메톡시피리딘카복스아마이드(1.0 g, 2.22mmol)(국제 특허 출원 공개 제 WO2016091042 A1 호(공개일: 2016.06.16)에 기술된 방법에 따라 제조됨)를 반응 플라스크 A에 가하고, 10 mL의 N,N-다이메틸 폼아마이드를 가하고, 이어서 이 혼합물을 용해될 때까지 70℃로 가열하고, L-타르타르산(0.4 g, 2.66 mmol)을 반응 플라스크 B에 가하고, 20 mL의 무수 에탄올을 가하고, 이 혼합물을 용해될 때까지 70℃로 가열하고, 상기 반응 플라스크 B의 맑은 용액을 상기 반응 플라스크 A에 가하고, 반응을 70℃에서 4시간 동안 수행하고, 이어서 실온으로 냉각시키고, 밤새 교반하였다. 이를 흡입 여과 및 건조시킨 후, 1.10 g의 고체를 82.7%의 수율로 수득하였다. 생성물의 X-선 분말 회절 스펙트럼 및 DSC 패턴을 연구 및 비교하였으며, 생성물은 결정 형태 III인 것으로 확인되었다.
실시양태 4: 결정 형태 III의 제조
(R)-5-시아노-N-(1-(2-하이드록시-2-(4-메틸-1-카보닐-1,3-다이하이드로이소벤조푸란-5-일)에틸)피페리딘-4-일)-4-메톡시피리딘카복스아마이드(1.0 g, 2.22 mmol)(국제 특허 출원 공개 제 WO2016091042 A1 호(공개일: 2016.06.16)에 기술된 방법에 따라 제조됨)를 반응 플라스크 A에 가하고, 10 mL의 N,N-다이메틸 아세트아마이드를 가하고, 이 혼합물을 용해될 때까지 70℃로 가열하고, L-타르타르산(0.4 g, 2.66 mmol)을 반응 플라스크 B에 가하고, 20 mL의 무수 에탄올을 가하고, 이 혼합물을 용해될 때까지 70℃로 가열하고, 상기 반응 플라스크 B의 맑은 용액을 상기 반응 플라스크 A에 가하고, 반응을 70℃에서 4시간 동안 수행하고, 이어서 실온으로 냉각시키고, 밤새 교반하였다. 이를 흡입 여과 및 건조시킨 후, 1.12 g의 고체를 84.2%의 수율로 수득하였다. 생성물의 X-선 분말 회절 스펙트럼 및 DSC 패턴을 연구 및 비교하였으며, 생성물은 결정 형태 III인 것으로 확인되었다.
실시양태 5: 결정 형태 III의 제조
화학식 I로 나타내어지는 화합물(1.0 g, 1.67 mmol)(실시양태 1에 따라 제조됨)을 반응 플라스크에 가하고, 6 mL의 N,N-다이메틸 폼아마이드를 가하고, 이 혼합물을 70℃에서 교반하여 용해시키고, 이어서 12 mL의 예열된 무수 에탄올을 가하고, 반응을 70℃에서 4시간 동안 수행하고, 이어서 실온으로 냉각시키고, 밤새 교반하였다. 이를 흡입 여과 및 건조시킨 후, 816 mg의 고체를 81.6%의 수율로 수득하였다. 생성물의 X-선 분말 회절 스펙트럼 및 DSC 패턴을 연구 및 비교하였으며, 생성물은 결정 형태 III인 것으로 확인되었다.
실시양태 6: 결정 형태 III의 제조
화학식 I로 나타내어지는 화합물(1.0 g, 1.67 mmol)(실시양태 1에 따라 제조됨)을 반응 플라스크에 가하고, 6 mL의 N,N-다이메틸 아세트아마이드를 가하고, 이 혼합물을 70℃에서 교반하여 용해시키고, 이어서 12 mL의 예열된 무수 에탄올을 가하고, 반응을 70℃에서 4시간 동안 수행하고, 이어서 실온으로 냉각시키고, 밤새 교반하였다. 이를 흡입 여과 및 건조시킨 후, 828 mg의 고체를 82.8%의 수율로 수득하였다. 생성물의 X-선 분말 회절 스펙트럼 및 DSC 패턴을 연구 및 비교하였으며, 생성물은 결정 형태 III인 것으로 확인되었다.
실시양태 7 : 결정 형태 III의 제조
화학식 I로 나타내어지는 화합물(1.0 g, 1.67 mmol)(실시양태 1에 따라 제조됨)을 반응 플라스크에 가하고, 5 mL의 다이메틸 설폭사이드를 가하고, 이 혼합물을 70℃에서 교반하여 용해시키고, 이어서 10 mL의 예열된 메탄올을 가하고, 반응을 70℃에서 4시간 동안 수행하고, 이어서 실온으로 냉각시키고, 밤새 교반하였다. 이를 흡입 여과 및 건조시킨 후, 794 mg의 고체를 79.4%의 수율로 수득하였다. 생성물의 X-선 분말 회절 스펙트럼 및 DSC 패턴을 연구 및 비교하였으며, 생성물은 결정 형태 III인 것으로 확인되었다.
실시양태 8: 결정 형태 III의 제조
화학식 I로 나타내어지는 화합물(1.0 g, 1.67 mmol)(실시양태 1에 따라 제조됨)을 반응 플라스크에 가하고, 5 mL의 다이메틸 설폭사이드를 가하고, 이 혼합물을 70℃에서 교반하여 용해시키고, 이어서 10 mL의 예열된 무수 에탄올을 가하고, 반응을 70℃에서 4시간 동안 수행하고, 이어서 실온으로 냉각시키고, 밤새 교반하였다. 이를 흡입 여과 및 건조시킨 후, 864 mg의 고체를 86.4%의 수율로 수득하였다. 생성물의 X-선 분말 회절 스펙트럼 및 DSC 패턴을 연구 및 비교하였으며, 생성물은 결정 형태 III인 것으로 확인되었다.
실시양태 9: 결정 형태 III의 제조
화학식 I로 나타내어지는 화합물(1.0 g, 1.67 mmol)(실시양태 1에 따라 제조됨)을 반응 플라스크에 가하고, 5 mL의 다이메틸 설폭사이드를 가하고, 이 혼합물을 70℃에서 교반하여 용해시키고, 이어서 10 mL의 예열된 이소-프로판올을 가하고, 반응을 70℃에서 4시간 동안 수행하고, 이어서 실온으로 냉각시키고, 밤새 교반하였다. 이를 흡입 여과 및 건조시킨 후, 906 mg의 고체를 90.6%의 수율로 수득하였다. 생성물의 X-선 분말 회절 스펙트럼 및 DSC 패턴을 연구 및 비교하였으며, 생성물은 결정 형태 III인 것으로 확인되었다.
실시양태 10: 결정 형태 III의 제조
화학식 I로 나타내어지는 화합물(1.0 g, 1.67 mmol)(실시양태 1에 따라 제조됨)을 반응 플라스크에 가하고, 5 mL의 다이메틸 설폭사이드를 가하고, 이 혼합물을 70℃에서 교반하여 용해시키고, 이어서 10 mL의 예열된 n-부탄올을 가하고, 반응을 70℃에서 4시간 동안 수행하고, 이어서 실온으로 냉각시키고, 밤새 교반하였다. 이를 흡입 여과 및 건조시킨 후, 896 mg의 고체를 89.6%의 수율로 수득하였다. 생성물의 X-선 분말 회절 스펙트럼 및 DSC 패턴을 연구 및 비교하였으며, 생성물은 결정 형태 III인 것으로 확인되었다.
실시양태 11: 결정 형태 안정성의 조사
실시양태 1에서 수득된, 화학식 I로 나타내어지는 화합물의 결정 형태 III, 및 비교예 1 및 2에서 얻어진 결정 형태 I 및 II의 샘플을 각각 개방된 곳에 두고, 균일하게 퍼트리고, 조명(4500 룩스(Lux)), 가열(40℃, 60℃) 및 고습도(75% RH, 90% RH)의 조건 하에 샘플의 안정성을 조사하였다. 샘플링 시간은 5일 및 10일이었으며, HPLC로 순도를 검출하였다.
실험 결과
표 2. 화학식 I로 나타내어지는 화합물의 결정 형태 I, II 및 III의 샘플의 안정성 비교
Figure pct00004
실험 결론
안정성 조사 결과는, 화학식 I로 나타내어지는 화합물의 결정 형태 I, II 및 III의 샘플을 각각 개방 조건 하에 두었을 때, 조명, 고습도 및 고온 조건 하에 결정 형태 III의 HPLC 순도가 결정 형태 I 및 II의 순도보다 높음을 보여주며, 이는, 본 발명의 결정 형태 III의 안정성이 결정 형태 I 및 II보다 우수함을 나타낸다.
실시양태 13: 결정 형태의 특수 안정성에 대한 조사
실시양태 1에서 수득된 결정 형태 III을 분쇄하고, 가열하고, 정제화하여, 샘플의 안정성을 조사하였다.
실험 결과
표 3. 화학식 I로 나타내어지는 화합물의 결정 형태 III의 특수 안정성에 관한 연구
Figure pct00005
실험 결론
상기 표 3의 데이터에 따르면, 화학식 I로 나타내어지는 화합물의 결정 형태 III은 분쇄, 고온 가열 및 정제화 처리 조건 하에 변하지 않고 남아 있으며, 이는, 본 발명의 결정 형태 III의 안정성이 비교적 높음을 나타낸다.
실시양태 14: 본 발명의 결정 형태 III의 흡습성 연구
TAQ5000VSA를 채택함으로써, 25℃에서 습도는 10 내지 90%였고, 스텝핑(stepping)은 10%였으며, 판단 표준은, 10000분 내에 질량 변화가 0.01% 미만인 것이었고, 사이클은 두 번 수행하였다.
실험 결과
표 4. 본 발명의 결정 형태 III의 흡습성 시험 결과
Figure pct00006
실험 결론
상기 표 4에서 알 수 있는 바와 같이, 화학식 I로 나타내어지는 화합물의 결정 형태 III의 샘플의 물 흡수는, 25℃의 조건 하에 습도가 10.0% RH에서 80.0% RH로 증가함에 따라 증가하였으며(15% 미만, 2% 이상), 중량 변화는 0.9332%였고, 상기 샘플은 약간 흡습성이고, 상기 샘플의 탈착 과정은, 0% 내지 85% 범위의 습도 변화 동안 흡착 과정과 일치하였다.
실시양태 15. 본 발명의 결정 형태 III 및 래트 내 자유 상태의 약동학적 실험
SD 래트를 시험 동물로서 사용하였으며, LC/MS/MS 방법을 사용하여, 화학식 I로 나타내어지는 화합물의 결정 형태 III 및 자유 상태를 SD 래트에게 위관 영양법으로 제공한 후 상이한 시점에서 혈장 내 약물 농도를 측정하고, SD 래트에서, 화학식 I로 나타내어지는 화합물의 결정 형태 III 및 자유 상태의 약동학적 거동을 연구하고, 이의 약동학적 특성을 평가하였다.
시험 샘플: 화학식 I로 나타내어지는 화합물의 결정 형태 III(이의 제조 방법은 실시양태 1을 참조함) 및 자유 상태(국제 특허 출원 공개 제 WO2016091042 A1 호에 기술된 방법에 따라 제조됨).
실험 동물: 8마리의 건강한 SD 래트(절반은 수컷이고, 절반은 암컷임, Sippr-BK 익스페리멘탈 애니멀 캄파니 리미티드(Sippr-BK Experimental Animal Co., Ltd.)로부터 구입하였으며, 동물 생산 라이센스 번호 SCXK(상하이) 2008-0016을 가짐)를 2개의 그룹으로 나누었다.
약물 제제: 0.5% CMC-Na의 균일한 현탁액을, 경구 투여를 위해, 초음파 처리하여 0.5 mg/mL의 제제 농도로 제조하였다.
투여: 8마리의 건강한 SD 래트(절반은 수컷이고, 절반은 암컷임)에게, 하룻밤 동안 금식 후 10 mL/kg의 부피로 위관 영양법으로 투여하였다.
방법:
밤새 금식 후, 8마리의 건강한 SD 래트(절반은 수컷이고, 절반은 암컷임)에게 위관 영양법으로 투여하였다. 상기 투여 전 및 투여한지 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, 12, 24시간 후에 경정맥 천자를 통해 0.1 mL의 혈액을 수집하고, 응고 방지를 위해 헤파린 나트륨을 사용하고, 혈장을 3500 rpm에서 10분 동안 원심 분리로 분리하고, -20℃에 저장하였다. LC/MS/MS를 사용하여, 화합물의 위관 영양법 투여 후 SD 래트의 혈장에서 검출되는 화합물의 함량을 결정하였다.
실험 결과
표 5. SD 래트의 약동학적 평가 결과(po: 5.0 mg/kg)
Figure pct00007
상기에서, T1/2은 반감기 기간이고; AUC최종는 투여 동안 0 → t 곡선 아래의 면적이고; Cl/F는 제거율(clearance rate)이며; Vz/F는 겉보기 분포 부피이다.
실험 결론:
상기 표 5에서 알 수 있는 바와 같이, 화학식 I로 나타내어지는 화합물의 결정 형태 III은 자유 상태에 비해 더 긴 반감기 기간, 더 낮은 제거율 및 더 높은 노출량을 가지며, 이는, 화학식 I로 나타내어지는 화합물의 결정 형태 III이 우수한 약동학적 특성을 가짐을 나타낸다.

Claims (8)

  1. 하기 화학식 I로 나타내어지는 화합물의 결정 형태 III으로서,
    Cu-Kα 조사(radiation) 후, 2θ 회절각으로 나타내어지는 X-선 분말 회절 스펙트럼이 수득되고, 이때 3.88, 7.54, 14.76, 18.64 및 22.21에서 특징적인 피크가 존재하는, 결정 형태 III:
    [화학식 I]
    Figure pct00008
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 결정 형태 III이 3.88, 7.54, 11.22, 14.76, 17.29, 18.64, 20.28, 22.21, 23.79, 25.34 및 27.09에서 특징적인 피크를 갖는, 결정 형태 III.
  3. 제 1 항에 있어서,
    상기 결정 형태 III이 3.88, 7.54, 11.22, 11.61, 12.26, 12.73, 13.35, 13.64, 14.76, 15.98, 16.47, 17.07, 17.29, 18.64, 20.28, 20.62, 22.21, 23.16, 23.79, 24.14, 24.85, 25.34, 26.08, 26.85, 27.09, 28.77, 29.74, 32.22, 33.66, 34.50, 35.60, 37.42 및 39.27에서 특징적인 피크를 갖는, 결정 형태 III.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 2θ 각의 오차 범위가 ±0.2인, 결정 형태 III.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 결정 형태 III의 제조 방법으로서, 상기 방법이 하기 방법 중 하나인, 제조 방법:
    방법 (1): 자유 상태의, 상기 화학식 I로 나타내어지는 화합물을 하나의 용매 또는 혼합 용매 중의 L-타르타르산과 반응시키고, 이어서 이를 교반, 결정화, 여과 및 건조시킨 후, 표적 결정 형태 III을 수득하며, 이때 상기 용매는 설폭사이드 용매, 아마이드 용매 또는 알코올 용매이고, 상기 혼합 용매는, 설폭사이드 용매와 알코올 용매의 혼합 용매, 또는 아마이드 용매와 알코올 용매의 혼합 용매이고, 상기 설폭사이드 용매는 바람직하게는 다이메틸 설폭사이드이고, 상기 아마이드 용매는 바람직하게는 N,N-다이메틸 폼아마이드 또는 N,N-다이메틸 아세트아마이드이고, 상기 알코올 용매는 바람직하게는 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소-프로판올 또는 n-부탄올임; 및
    방법 (2): 상기 화학식 I로 나타내어지는 화합물을 용매 또는 혼합 용매에 용해시키고, 이어서 이를 결정화, 여과 및 건조시킨 후, 표적 결정 형태 III을 수득하며, 이때 상기 결정화는 실온에서 또는 냉각 또는 용매 휘발 동안 수행되거나, 또는 결정 시드(seed)에 의해 유도되고, 상기 냉각을 위한 온도는 -10℃ 내지 25℃이고, 바람직하게는 상기 결정화는 실온에서 수행되고, 상기 용매는 설폭사이드 용매, 아마이드 용매 또는 알코올 용매이고, 상기 혼합 용매는, 설폭사이드 용매와 알코올 용매의 혼합 용매, 또는 아마이드 용매와 알코올 용매의 혼합 용매이고, 상기 설폭사이드 용매는 바람직하게는 다이메틸 설폭사이드이고, 상기 아마이드 용매는 바람직하게는 N,N-다이메틸 폼아마이드 또는 N,N-다이메틸 아세트아마이드이고, 상기 알코올 용매는 바람직하게는 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소-프로판올 또는 n-부탄올이고, 상기 혼합 용매는 더욱 바람직하게는 다이메틸 설폭사이드/메탄올, 다이메틸 설폭사이드/에탄올, 다이메틸 설폭사이드/n-프로판올, 다이메틸 설폭사이드/이소-프로판올, 다이메틸 설폭사이드/n-부탄올, N,N-다이메틸 폼아마이드/에탄올 또는 N,N-다이메틸 아세트아마이드/에탄올임.
  6. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 결정 형태 III 및 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약학 조성물.
  7. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 결정 형태 III을 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제와 혼합하는 단계를 포함하는, 약학 조성물의 제조 방법.
  8. 신장 외수질(renal outer medullary) 칼륨 채널(ROMK) 억제와 관련된 질환 또는 증상을 치료 및/또는 예방하기 위한 약제의 제조에 있어서의, 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 결정 형태 III 또는 제 6 항에 정의된 바와 같은 약학 조성물의 용도로서, 상기 질환 또는 증상은 바람직하게는 고혈압 또는 심부전인, 용도.
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