JP2007515400A - タンパク質キナーゼ依存性疾患の処置におけるジアリール尿素誘導体 - Google Patents

タンパク質キナーゼ依存性疾患の処置におけるジアリール尿素誘導体 Download PDF

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Abstract

本発明は、ＲＥＴ依存性疾患、とりわけＲＥＴ依存性腫瘍疾患の処置のための医薬組成物の製造を目的とした、ジアリール尿素誘導体の使用に関する。本発明はさらに、新規のＮ−［４−（ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル］−Ｎ’−フェニル尿素誘導体、および動物体またはヒトの処置、とりわけタンパク質キナーゼ依存性疾患の処置におけるそれらの使用、かかる新規のＮ−［４−（ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル］−Ｎ’−フェニル尿素誘導体を含む医薬組成物、ならびにタンパク質キナーゼ依存性疾患、とりわけ腫瘍疾患のような増殖性疾患の処置における使用のための医薬組成物の製造を目的とした、かかる新規のＮ−［４−（ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル］−Ｎ’−フェニル尿素誘導体の使用に関する。

Description

発明の詳細な説明
発明の概要
本発明は、ＲＥＴ依存性疾患、とりわけＲＥＴ依存性腫瘍疾患の処置のための医薬組成物の製造を目的とした、ジアリール尿素誘導体の使用に関する。本発明はさらに、新規のＮ−［４−（ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル］−Ｎ’−フェニル尿素誘導体、および動物体またはヒトの処置、とりわけタンパク質キナーゼ依存性疾患の処置におけるそれらの使用、かかる新規のＮ−［４−（ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル］−Ｎ’−フェニル尿素誘導体を含む医薬組成物、ならびにタンパク質キナーゼ依存性疾患、とりわけ腫瘍疾患のような増殖性疾患の処置における使用のための医薬組成物の製造を目的とした、かかる新規のＮ−［４−（ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル］−Ｎ’−フェニル尿素誘導体の使用に関する。
発明の背景
タンパク質キナーゼ（ＰＫ）は、細胞タンパク質の特定のセリン、トレオニンまたはチロシン残基のリン酸化を触媒する酵素である。これらの基質タンパク質の翻訳後修飾は、細胞増殖、活性および／または分化を制御する分子スイッチとして作用する。異常または過度の野生型または変異ＰＫ活性は、良性または悪性の増殖性疾患を含む多くの疾患状態で観察されている。多くの場合に、ＰＫ阻害剤を用いることにより、増殖性疾患のような疾患を処置することが可能である。
多くのタンパク質キナーゼならびに多くの増殖性疾患および他のＰＫ関連疾患の観点から、ＰＫ阻害剤として有用であり、それ故にこれらのＰＫ関連疾患の処置に有用である化合物の提供の必要が未だに存在している。
発明の一般的記載 トランスフェクション時再構成（rearranged during transfection：RET）原癌遺伝子は、多発性内分泌腺腫症２型（ＭＥＮ２）、甲状腺髄様癌（ＭＴＣ）により特徴付けられる遺伝性癌症候群に関する感受性遺伝子として同定された(Eng, J. Clin. Oncol., 17, 380−93, 1999; Takahashi, Cytokine and Growth Factor Revs., 12, 361−73, 2001に掲載)。サブタイプＲＥＴ／ＭＥＮ２Ａは、キナーゼの構成的二量体化および活性化をもたらす細胞外ドメイン（例えばＣ６３４Ｒ）における変異により特徴付けられる。より一般的ではないサブタイプＲＥＴ／ＭＥＮ２Ｂは、構成的な活性化および変化した基質特異性をもたらす活性化ループ（Ｍ９１８Ｔ）における変異により特徴付けられる。ＲＥＴ／ＭＥＮ２Ｂは、依然としてそのリガンドへの応答を有しており、故に、ＧＤＮＦファミリーの神経向性因子の一時的かつ空間的な発現はさらに、ＭＥＮ２Ｂ患者の臨床表現型に影響し得る(reviewed in Jhiang, Oncogene, 19, 5590−7, 2000)。
甲状腺乳頭癌（ＰＴＣ）は、甲状腺悪性腫瘍の最も一般的なタイプである（８５％）（Lorentz, World Journal of Surgery, 18, 547−50, 1994）。前記腫瘍は、遺伝子再構成により活性化されるＲＥＴ原癌遺伝子の体細胞突然変異と関係がある(Pacini, J. Endocrin. Invest., 23, 328−38, 2000; Tallini and Asa, Adv. Anat. Pathol., 8, 345−54, 2001)。再構成した原癌遺伝子、ＰＴＣ癌遺伝子（ＲＥＴ／ＰＴＣ）は、ＲＥＴ原癌遺伝子から他の遺伝子へのチロシンキナーゼドメインの融合の生成物である。３個の最も一般的な変異体は、ＲＥＴ／ＰＴＣ１、ＲＥＴ／ＰＴＣ２およびＲＥＴ／ＰＴＣ３である(Pacini, J. Endocrin. Invest., 23, 328−38, 2000; Tallini and Asa, Adv. Anat. Pathol., 8, 345−54, 2001)。ＲＥＴ／ＰＴＣ１、ＲＥＴ／ＰＴＣ２およびＲＥＴ／ＰＴＣ３中、チロシンキナーゼドメインは、それぞれ遺伝子Ｈ４、Ｒ１αおよびＥＬＥ１と融合する(Tallini and Asa, Adv. Anat. Pathol., 8, 345−54, 2001)。
故に、ＲＥＴ受容体チロシンキナーゼの様々な変異型が、癌、特に甲状腺癌を標的とする薬剤の開発の魅力的な標的である。
ＲＥＴおよびその様々な変異型はまた、多くの異なる腫瘍細胞系および組織中でタンパク質および／またはｍＲＮＡレベルで発現されることが発見されている。故に、野生型および変異体ＲＥＴの阻害剤はまた、とりわけ結腸癌、肺癌、乳癌および膵臓癌のＲＥＴ依存性癌、ならびに他のＲＥＴ依存性固形癌および白血病のような他のＲＥＴ依存性癌の処置に好適である。
本発明により、式Ｉの化合物が、野生型および／または変異体ＲＥＴの阻害剤であることが発見された。故に、これらの化合物は、ＲＥＴ依存性疾患、とりわけＲＥＴ依存性増殖性疾患、特に結腸、肺、乳房および膵臓のＲＥＴ依存性癌のようなＲＥＴ依存性腫瘍疾患、ならびに他のＲＥＴ依存性固形腫瘍および白血病、およびとりわけＲＥＴ依存性甲状腺癌の処置に有用である。
発明の詳しい説明
本発明は、ＲＥＴ依存性疾患の処置における使用のための医薬組成物の製造を目的とした、式I
Figure 2007515400
 ［式中、Ｇは存在しない、低級アルキレンまたはＣ３−Ｃ５シクロアルキレンであり、Ｚは、式Ｉａ
Figure 2007515400
 で示されるラジカルであるか、またはＧは存在せず、Ｚは、式Ｉｂ
Figure 2007515400
 で示されるラジカルのどちらかであり、
Ａは、ＣＨ、ＮまたはＮ→Ｏであり、Ａ’は、ＮまたはＮ→Ｏであり、ただし、ＡおよびＡ’の１個以下が、Ｎ→Ｏであり得；
ｎは、１または２であり；
ｍは、０、１または２であり；
ｐは、０、２または３であり；
ｒは、０から５であり；
ｐが０であるとき、Ｘは、ＮＲ（ここで、Ｒは、水素または有機部分である）であるか、またはｐが、２または３であるとき、Ｘは、（ＣＨ２）ｐと共に、点線（破線）で示される結合（それらが結合する原子を含む）が環を形成する窒素であるか、
または、
Ｘは、ＣＨＫ（ここで、Ｋは、低級アルキルまたは水素である）であり、ｐは０であり、
ただし、ｐが０であるとき、点線で示される結合は存在せず；
Ｙ１は、Ｏ、ＳまたはＣＨ２であり；
Ｙ２は、Ｏ、ＳまたはＮＨであり；
ただし、（Ｙ１）ｎ−（Ｙ２）ｍは、Ｏ−Ｏ、Ｓ−Ｓ、ＮＨ−Ｏ、ＮＨ−ＳまたはＳ−Ｏ基を含まず；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５のそれぞれは、互いに独立して、水素または無機部分もしくは有機部分であるか、またはそれらのうちいずれか２個が共に、酸素原子を介して低級アルキレンジオキシ架橋結合を形成し、そしてこれらの部分の残りの１個は、水素または無機部分もしくは有機部分であり；
そして、Ｒ４（存在するとすれば、すなわち、ｒが０でないとき）は、無機部分または有機部分である］
で示される化合物であるジアリール尿素誘導体、またはその互変異性体；
または、その薬学的に許容される塩の使用に関する。
本発明はさらに、下記の実施例（実施例１−７０）に開示の式Ｉの新規なＮ−［４−（ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル］−Ｎ’−フェニル尿素誘導体（以降、‘新規な本発明の化合物’と称する）に関する。新規な本発明の化合物は、とりわけタンパク質チロシンキナーゼ：ｃ−Ａｂｌ、Ｂｃｒ−Ａｂｌ、受容体チロシンキナーゼであるＦｌｔ−３、ＲＥＴ、血管内皮成長因子受容体（ＶＥＧＦ−Ｒ）およびＴｅｋ（Ｔｉｅ２）、とりわけＦｌｔ−３、ならびにこれらの２個またはそれ以上の組合せの１個またはそれ以上の阻害を示す。新規の本発明の化合物はさらにまた、非受容体型チロシンキナーゼＲａｆの阻害、および／またはこれらの酵素の変異体、とりわけＢｃｒ−Ａｂｌ、例えばＧｌｕ２５５−＞リシン変異体の阻害に好適である。これらの活性の観点から、新規の本発明の化合物は、とりわけ記載のかかるキナーゼタイプの異常または過剰な活性に関係する疾患の処置のために使用可能である。
上記および下記で用いる一般用語は、他に記載がない限り本開示の範囲内で下記の意味を有する：
“ＲＥＴ依存性疾患の処置に用いるための医薬組成物の製造を目的とした、ジアリール尿素誘導体の使用”が記載されるとき、これは、ＲＥＴ依存性疾患の処置におけるかかるジアリール尿素誘導体の使用、ＲＥＴ依存性疾患の処置におけるかかるジアリール尿素誘導体の使用方法、およびＲＥＴ依存性疾患の処置のためのかかるジアリール尿素誘導体を含む医薬組成物もまた含むことを意味する。それはさらに、ＲＥＴ依存性疾患の処置における使用のためのジアリール尿素誘導体を含むことも意味する。
接頭語“低級”は、１個から最大７個（７個を含む）まで、とりわけ１個から最大４個（４個を含む）までの炭素原子を有するラジカルであって、直鎖または単一もしくは複数岐を有する分岐鎖のどちらかであるラジカルを示す。低級アルキルは、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｓｅｃ−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルまたはｎ−ヘプチルである。
化合物、塩、医薬組成物、疾患などに複数形が用いられるとき、単一の化合物、塩なども意味することが意図される。
ハロ（ゲノ）は、好ましくはヨード、ブロモ、クロロまたはフルオロ、とりわけフルオロ、クロロまたはブロモである。
遊離型のジアリール尿素誘導体、および例えば式Ｉの化合物の精製または同定における中間体として使用され得るそれらの塩を含むそれらの塩形態、互変異性体または互変異性体の混合物およびそれらの塩の近い関係を考慮すると、上記および下記のこれらの化合物、とりわけ新規な本発明の化合物に関する全ての言及は、適当かつ好都合であって、他に記載がない場合、これらの化合物の対応する互変異性体、これらの化合物の互変異性体の混合物、これらの化合物のＮ−オキシド、またはこれらのいずれかの塩についても言及すると理解されるべきである。互変異性体は、例えば、アミノまたはヒドロキシ（それぞれ少なくとも１個の結合水素を有する）が、二重結合により隣接原子と結合する炭素原子と結合する場合に存在する（例えば、ケト−エノールまたはイミン−エナミン互変異性）。好ましい互変異性体は、ピリジン−オン−イルまたはピリミジン−オン−イル形の化合物であり、ここでＲ４は、ヒドロキシであり、他の部分は式Ｉの化合物に定義の通りである。
“化合物．．．、その互変異性体；またはその塩”などが記載されるとき、これは、“化合物．．．、その互変異性体、または化合物もしくは互変異性体の塩”を意味する。
所望により存在して良い式Ｉの化合物の不斉炭素原子は、（Ｒ）、（Ｓ）または（Ｒ，Ｓ）配置、好ましくは（Ｒ）または（Ｓ）配置に存在し得る。二重結合または環における置換基は、シス（＝Ｚ−）またはトランス（＝Ｅ−）型で存在し得る。故に、化合物は、異性体の混合物としてか、または好ましくは純粋な異性体として存在し得る。
塩は、好ましくは本発明のジアリール尿素誘導体、とりわけ新規な本発明の化合物の薬学的に許容される塩である。
塩形成基とは、塩基性または酸性特性を有する基またはラジカルである。少なくとも１個の塩基性基または少なくとも１個の塩基性ラジカルを有する化合物、例えばアミノ、ペプチド結合を形成しない二級アミノ基またはピリジルラジカルは、例えば塩酸、硫酸またはリン酸のような無機酸と共にか、または適する有機カルボン酸またはスルホン酸、例えばトリフルオロ酢酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、ヒドロキシマレイン酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸またはシュウ酸のような脂肪族モノ−またはジ−カルボン酸、またはアルギニンまたはリシンのようなアミノ酸、安息香酸、２−フェノキシ−安息香酸、２−アセトキシ−安息香酸、サリチル酸、４−アミノサリチル酸のような芳香族性カルボン酸、マンデル酸または桂皮酸のような芳香族性−脂肪族カルボン酸、ニコチン酸またはイソニコチン酸のようなヘテロ芳香族性カルボン酸、メタン−、エタン−または２−ヒドロキシエタンスルホン酸のような脂肪族スルホン酸、または例えばベンゼン−、ｐ−トルエン−もしくはナフタレン−２−スルホン酸などの芳香族性スルホン酸と共に酸付加塩を形成し得る。いくつかの塩基性基が存在するとき、モノ−またはポリ−酸付加塩が形成し得る。
酸性基、カルボキシ基またはフェノール性ヒドロキシル基を有する化合物は、アルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、例えばナトリウム、カリウム、マグネシウムもしくはカルシウム塩のような金属塩、またはアンモニアもしくは適する三級モノアミンのような有機アミン、例えばトリエチルアミンまたはトリ−（２−ヒドロキシエチル）−アミンとのアンモニウム塩、またはヘテロ環式塩基、例えばＮ−エチル−ピペリジンもしくはＮ，Ｎ’−ジメチルピペラジンとの塩を形成し得る。塩の混合物が可能である。
酸性基および塩基性基の両方を有する化合物は、分子内塩を形成し得る。
単離または精製を目的として、ならびに中間体としてさらに用いられる化合物の場合、薬学的に許容されない塩、例えば、ピクリン酸塩を用いることも可能である。しかしながら、薬学的に許容される非毒性の塩のみを治療目的で用いることが可能であり、それ故にそのような塩が好ましい。
有機部分Ｒは、好ましくは非置換または置換アルキル、非置換または置換アルケニル、非置換または置換アルキニル、非置換または置換アリール、非置換または置換ヘテロシクリル、非置換または置換シクロアルキルまたは非置換または置換シクロアルケニルであり；好ましくは、置換アルキルである。
部分について用いられる場合、“置換”は、それぞれの基における１個またはそれ以上の水素原子、とりわけ５個まで、よりとりわけ３個までの水素原子が、互いに独立して、対応する数の置換基により置換されるということを意味し、該置換基は、好ましくは独立して、低級アルキル、例えばメチル、エチルまたはプロピル、ハロ−低級アルキル、例えばトリフルオロメチル、Ｃ６−Ｃ１６−アリール、とりわけフェニルまたはナフチル（ここで、Ｃ６−Ｃ１６−アリール、とりわけフェニルまたはナフチルは、非置換かまたはハロゲン、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、フェニル低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、低級アルカノイル、アミノ、Ｎ−低級アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ、Ｎ−フェニル低級アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ビス（フェニル低級アルキル）−アミノ、低級アルカノイルアミノ、ハロ、ハロ−低級アルキル、例えばトリフルオロメチル、スルホ、スルファモイル、カルバモイル、Ｎ−低級アルキル−カルバモイル、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−カルバモイル、シアノのようなＮ−（ヒドロキシ−低級アルキル）−カルバモイル、シアノ−低級アルキルおよびニトロから選択される１個またはそれ以上、とりわけ３個までの基により置換される）、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル、とりわけシクロプロピルまたはシクロヘキシル、ヒドロキシ−シクロヘキシルのようなヒドロキシ−Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、５または６個の環原子を有し、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１から３個の環ヘテロ原子を有するヘテロシクリル、とりわけピペリジニル、とりわけピペリジン−１−イル、ピペラジニル、とりわけピペラジン−１−イル、モルホリニル、とりわけモルホリン−１−イル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、例えばメトキシ、ハロ−低級アルコキシ、とりわけ２，２，２−トリフルオロエトキシ、フェニル低級アルコキシ、２−アミノエトキシのようなアミノ−低級アルコキシ；低級アルカノイルオキシ、ヒドロキシメチルまたは２−ヒドロキシエチルのようなヒドロキシ−低級アルキル、アミノ、Ｎ−低級アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ、Ｎ−フェニル低級アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ビス（フェニル低級アルキル）−アミノ、低級アルカノイルアミノ、とりわけアセチルアミノ、ベンゾイルアミノ、カルバモイル−低級アルコキシ、Ｎ−低級アルキルカルバモイル−低級アルコキシまたはＮ，Ｎ−ジ−低級アルキルカルバモイル−低級アルコキシ、アミジノ、Ｎ−ヒドロキシ−アミジノ、グアニジノ、アミノメチルまたは２−アミノエチルのようなアミノ−低級アルキル、２−アミジノエチルのようなアミジノ−低級アルキル、Ｎ−ヒドロキシ−アミジノ−メチルまたは−２−エチルのようなＮ−ヒドロキシアミジノ−低級アルキル、ハロゲン、例えばフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルのようなフェニル、ナフチル−またはフルオレニル−低級アルコキシカルボニル、低級アルカノイル、スルホ、低級アルカンスルホニル、例えばメタンスルホニル（ＣＨ３−Ｓ（Ｏ）２−）、ホスホノ（−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２）、ヒドロキシ−低級アルコキシホスホリルまたはジ−低級アルコキシホスホリル、カルバモイル、モノ−またはジ−低級アルキルカルバモイル、モノ−またはジ−（ヒドロキシ−低級アルキル）−カルバモイル、スルファモイル、モノ−またはジ−低級アルキルアミノスルホニル、ニトロ、シアノメチルのようなシアノ−低級アルキルおよびシアノから選択される。置換は、それらが化学的に可能な位置でのみであり、当業者が（実験的または理論的のどちらかの）過度の努力なしに、どの置換が可能であるか、可能でないかを決定することができることは言うまでもない。例えば、遊離水素を有するアミノ基またはヒドロキシ基は、不飽和（例えば、オレフィン）結合を有する炭素原子と結合するならば、不安定であり得る。
アルキルは、好ましくは２０個まで、好ましくは１２個までの炭素原子を有し、直鎖または１回もしくはそれ以上の分岐鎖である；好ましくは、低級アルキル、とりわけＣ１−Ｃ４−アルキル、特にメチル、エチルまたはｎ−プロピルである。アルキルは、非置換か、または好ましくは上記の“置換”部分から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基により置換される。非置換アルキル、好ましくは低級アルキルは、とりわけ有機部分Ｒとして好ましい。
置換アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、とりわけ２−ヒドロキシエチル、および／またはハロ−低級アルキル、とりわけトリフルオロメチルまたは２，２，２−トリフルオロエチルに対応する基が、とりわけ好ましい。
アルケニルは、好ましくは１個またはそれ以上の二重結合を有する基であり、好ましくは２から２０個、より好ましくは１２個までの炭素原子を有する；それは、直鎖または１回もしくはそれ以上の（できるだけ炭素原子の数を考慮して）分岐鎖である。Ｃ２−Ｃ７−アルケニル、とりわけアリールまたはクロチルのようなＣ３−Ｃ４−アルケニルが好ましい。アルケニルは、非置換かまたはとりわけ１個もしくはそれ以上、とりわけ３個までの、上記の“置換”部分の置換基により置換され得る。（遊離の解離性水素を有する）アミノまたはヒドロキシのような置換基は、好ましくは二重結合に関与する炭素原子と結合せず、また十分に安定でない他の置換基は、好ましくは除かれる。非置換アルケニル、特にＣ２−Ｃ７−アルケニルが好ましい。
アルキニルは、好ましくは１個またはそれ以上の三重結合を有する基であり、好ましくは２から２０個、より好ましくは１２個までの炭素原子を有する；それは、直鎖または１回もしくはそれ以上の（できるだけ炭素原子の数を考慮して）分岐鎖である。Ｃ２−Ｃ７−アルキニル、とりわけエチニルまたはプロピン−２−イルのようなＣ３−Ｃ４−アルキニルが好ましい。アルキニルは、非置換かまたはとりわけ１個もしくはそれ以上、とりわけ３個までの、上記の“置換”部分の置換基により置換され得る。（遊離の解離性水素を有する）アミノまたはヒドロキシのような置換基は、好ましくは三重結合に関与する炭素原子と結合せず、また十分に安定でない他の置換基は、好ましくは除かれる。非置換アルキニル、特にＣ２−Ｃ７−アルキニルが好ましい。
好ましくは１６個以下の炭素原子の環系を有するアリールは、好ましくは単環、二環または三環であり、そして非置換かまたは好ましくは上記の“置換”部分の置換基により置換される。好ましくは、アリールは、フェニル、ナフチル、インデニル、アズレニルおよびアントリルから選択され、そして好ましくはそれぞれの場合に、非置換かまたは低級アルキル、とりわけメチル、エチルまたはｎ−プロピル、ハロ（とりわけフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード）、ハロ−低級アルキル（とりわけトリフルオロメチル）、ヒドロキシ、低級アルコキシ（とりわけメトキシ）、ハロ−低級アルコキシ（とりわけ２，２，２−トリフルオロエトキシ）、アミノ−低級アルコキシ（とりわけ２−アミノ−エトキシ）、低級アルキル（とりわけメチルまたはエチル）カルバモイル、Ｎ−（ヒドロキシ−低級アルキル）−カルバモイル（とりわけＮ−（２−ヒドロキシエチル）−カルバモイル）および／またはスルファモイル−置換アリール、とりわけ対応する置換または非置換フェニルである。
ヘテロシクリルは、好ましくは結合環において不飽和、飽和または部分的に飽和であるヘテロ環式ラジカルであり、そして好ましくは単環であるか、または本発明の広い局面で、二環または三環であり；３から２４個、より好ましくは４から１６個の環原子を有する；ここで、式Ｉの分子のラジカルに結合する環中、少なくとも１個またはそれ以上、好ましくは１から４個、とりわけ１個または２個の炭素環原子は、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択されるヘテロ原子により置換され、その結合環は、好ましくは４から１２個、とりわけ５から７個の環原子；非置換または１個もしくはそれ以上、とりわけ１から３個の、上記の“置換”部分に定義の置換基からなる群から独立して選択される置換基により置換されるヘテロアリール；とりわけオキシラニル、アジリニル、１，２−オキサチオラニル、イミダゾリル、チエニル、フリル、テトラヒドロフリル、ピラニル、チオピラニル、シアントレニル、イソベンゾフラニル、ベンゾフラニル、クロメニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、ベンゾイミダゾリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラノイル、チアゾリル、イソチアゾリル、ジチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピペリジル、とりわけピペリジン−１−イル、ピペラジニル、とりわけピペラジン−１−イル、ピリダジニル、モルホリニル、とりわけモルホリノ、チオモルホリニル、とりわけチオモルホリノ、インドリジニル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、クマリール、インダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、イソキノリル、キノリル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、デカヒドロキノリル、オクタヒドロイソキノリル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ジベンゾチオフェニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリル、キナゾリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、カルバゾリル、β−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フラザニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、クロメニル、イソクロメニルおよびクロマニルからなる群から選択されるヘテロアリールラジカル（これらのラジカルはそれぞれ、非置換かまたは低級アルキル、とりわけメチルまたはｔｅｒｔ−ブチル、低級アルコキシ、とりわけメトキシ、およびハロ、とりわけブロモまたはクロロからなる群から選択される１から２個のラジカルにより置換される）を有する。非置換ヘテロシクリル、とりわけピペリジル、ピペラジニル、チオモルホリノまたはモルホリノが好ましい。
シクロアルキルは、好ましくはＣ３−Ｃ１０−シクロアルキル、とりわけシクロプロピル、ジメチルシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルであり、シクロアルキルは、非置換かまたは１個もしくはそれ以上、とりわけ１から３個の、上記の“置換”部分に定義の置換基からなる群から独立して選択される置換基により置換される。
シクロアルケニルは、好ましくはＣ５−Ｃ１０−シクロアルケニル、とりわけシクロペンテニル、シクロヘキセニルまたはシクロヘプテニルであり、シクロアルケニルは、非置換かまたは１個またはそれ以上、とりわけ１から３個の、上記の“置換”部分に定義の置換基からなる群から独立して選択される置換基により置換される。
無機部分は、好ましくはハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、またはニトロである。
点線（破線）および結合する（ＣＨ２）ｐにより示される結合は、ｐが２または３ならば存在し、ｐが０ならば存在しない。
有機部分は、好ましくは非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換アルケニル、非置換もしくは置換アルキニル、非置換もしくは置換アリール、非置換もしくは置換ヘテロシクリル、非置換もしくは置換シクロアルキルまたは非置換もしくは置換シクロアルケニル、非置換もしくは置換アルコキシ、非置換もしくは置換アルケニルオキシ、非置換もしくは置換アルキニルオキシ、非置換もしくは置換アリールオキシ、非置換もしくは置換ヘテロシクリルオキシ、非置換もしくは置換シクロアルコキシまたは非置換もしくは置換シクロアルケニルオキシ、または非置換もしくは置換アルキルアミノ、非置換もしくは置換アルケニルアミノ、非置換もしくは置換アルキニルアミノ、非置換もしくは置換アリールアミノ、非置換もしくは置換ヘテロシクリルアミノ、非置換もしくは置換シクロアルキルアミノまたは非置換もしくは置換シクロアルケニルアミノである。
有機部分は、好ましくはアルキル、とりわけ、メチル、エチルまたはプロピルのような低級アルキル、トリフルオロメチルのようなハロ−低級アルキル、メトキシのような低級アルコキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシのようなハロ−低級アルコキシ、クロロまたはブロモのようなハロ、フェニル、フェニルアミノ、４−ヒドロキシフェニルアミノのようなヒドロキシフェニルアミノ、［４−（２−アミノエチル）オキシ］−フェニルアミノのようなアミノ−低級アルキル−オキシフェニルアミノ、４−スルファモイル−フェニルアミノのようなカルバモイルフェニルアミノ、｛Ｎ−［４−（２−ヒドロキシエチル）−カルバモイル］−フェニル｝−アミノのような［Ｎ−（ヒドロキシ−低級アルキル）−カルバモイル］−フェニルアミノ、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１または２個のヘテロ原子を有する５または６員飽和ヘテロシクリル、とりわけピペリジン−１−イルのようなピペリジル、ピペラジン−１−イルのようなピペラジニル、モルホリノのようなモルホリニル、またはさらにチオモルホリノのようなチオモルホリニルである。
塩基性有機部分は、本明細書に記載の有機部分の定義から選択される基であり、塩基（アルカリ性）特性を有する。好ましくは塩基性有機部分は、ピペリジル、とりわけピペリジン−１−イル、ピペリジル−低級アルキル、とりわけピペリジン−１−イルメチル、低級アルキル−ピペラジニル、とりわけ４−メチル−ピペラジン−１−イルもしくは４−エチル−ピペラジン−１−イル、または低級アルキル−ピペラジニル−低級アルキル、とりわけ４−メチル−ピペラジン−１−イルメチルもしくは４−エチル−ピペラジン−１−イルメチルである。
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３のうちいずれか２個が共に、酸素原子を介して低級アルキレン−ジオキシ架橋結合を形成するとき、該架橋は、好ましくは酸素原子を介する近接炭素原子へのメチレンジオキシ（Ｏ−ＣＨ２−Ｏ）またはエチレンジオキシ（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）結合であり、これらの基の残りの１個は、水素または上記の無機部分もしくは有機部分である。
用語“チロシンタンパク質キナーゼ依存性疾患の処置”は、該疾患、とりわけ本明細書に記載の疾患の予防的、好ましくは治療的（緩和および／または治癒を含む）処置を示す。
式Ｉの化合物は、有益な薬理学的特性を有し、ＲＥＴ依存性疾患、とりわけＲＥＴ依存性増殖性疾患、特に結腸、肺、乳房および膵臓のＲＥＴ依存性癌のようなＲＥＴ依存性腫瘍疾患、ならびに他のＲＥＴ依存性固形腫瘍および白血病、およびとりわけＲＥＴ依存性甲状腺癌の処置に有用である。
ＲＥＴキナーゼ阻害を、下記の通りに測定する：
クロ−ニングおよび発現：バキュロウイルス供与体ベクターであるｐＦＢ−ＧＳＴＸ３を、ＲＥＴ（ｗｔＲＥＴ）の野生型キナーゼドメインに相当するヒトＲＥＴ−Ｍｅｎ２Ａ、および活性化ループＭ９１８Ｔにおける活性変異によりｗｔＲＥＴとは異なるＲＥＴ−Ｍｅｎ２Ｂの細胞質キナーゼドメインのアミノ酸領域６５８−１０７２（Swiss prot番号Ｑ９ＢＴＢ０）を発現する組み換えバキュロウイルスを作製するために用いる。ｗｔＲＥＴの細胞質ドメインのコード化配列を、ｃＤＮＡライブラリから特定のプライマーを用いてＰＣＲにより増幅する。ＲＥＴ−Ｍｅｎ２Ｂを、Ｍ９１８Ｔ変異をもたらす部位特異的突然変異により作製し、増幅したＤＮＡ断片およびｐＦＢ−ＧＳＴＸ３ベクターを、ＳａｌＩおよびＫｐｎＩで消化することによりライゲーションに合うように作製する。これらのＤＮＡ断片のライゲーションは、バキュロウイルス供与体プラスミドｐＦＢ−ＧＸ３−ＲＥＴ−Ｍｅｎ２ＡおよびｐＦＢ−ＧＸ３−ＲＥＴ−Ｍｅｎ２Ｂそれぞれをもたらす。
ウイルスの作製：キナーゼドメインを含むバキュロウイルス供与体プラスミドを、ＤＨ１０Ｂａｃ細胞系（ＧＩＢＣＯ）中にトランスフェクションし、トランスフェクションした細胞を選択寒天プレートに播く。（細菌により担持される）ウイルスゲノム中への融合配列の挿入のないコロニーは、青色である。単一の、白色コロニーを採取し、ウイルスＤＮＡ（bacmid）を、標準プラスミド精製方法により細菌から単離する。その後、Ｓｆ９細胞またはＳｆ２１細胞（American Type Culture Collection）を、２５ｃｍ２フラスコ中、Ｃｅｌｌｆｅｃｔｉｎ試薬を用いてウイルスＤＮＡでトランスフェクションする。
Ｓｆ９細胞中のタンパク質発現：ウイルスを含む培地を、トランスフェクトした細胞培養物から集め、その力価を増すために感染に用いる。２回の感染後に得られるウイルスを含む培地を、大規模なタンパク質発現に用いる。大規模なタンパク質発現について、５×１０７細胞／プレートを１００ｃｍ２円形組織培養プレートに播種し、１ｍＬのウイルスを含む培地（約５ＭＯＩ）で感染させる。３日後、前記細胞をプレートから削り取り、５００ｒｐｍで５分間遠心する。１０−２０枚の１００ｃｍ２プレートからの細胞ペレットを、５０ｍＬの氷冷溶解緩衝液（２５ｍＭトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．５、２ｍＭ ＥＤＴＡ、１％ＮＰ−４０、１ｍＭ ＤＴＴ、１ｍＭ ＰＭＳＦ）中に再懸濁する。細胞を１５分間氷上で撹拌し、その後５，０００ｒｐｍで２０分間遠心する。
ＧＳＴ標識したタンパク質の精製：遠心した細胞溶解物を、２ｍＬグルタチオン−セファロースカラム（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）上にローディングし、１０ｍＬの２５ｍＭトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．５、２ｍＭ ＥＤＴＡ、１ｍＭ ＤＴＴ、２００ｍＭ ＮａＣｌで３回洗浄する。その後、ＧＳＴ標識したタンパク質を、（各１ｍＬ）の２５ｍＭトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．５、１０ｍＭ還元グルタチオン、１００ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＤＴＴ、１０％グリセロールで１０回溶出し、−７０℃で保存する。
酵素活性の測定：精製したＧＳＴ−ｗｔＲＥＴまたはＧＳＴ−ＲＥＴ−Ｍｅｎ２Ｂタンパク質のどちらかを用いるチロシンタンパク質キナーゼ分析を、１５ｎｇのＧＳＴ−ｗｔＲＥＴまたはＧＳＴ−ＲＥＴ−Ｍｅｎ２Ｂタンパク質のどちらか、２０ｍＭトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．５、１ｍＭ ＭｎＣｌ２、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＤＴＴ、３μｇ／ｍＬポリ（Ｇｌｕ、Ｔｙｒ）４：１、１％ＤＭＳＯ、２．０μＭ ＡＴＰ（γ−［３３Ｐ］−ＡＴＰ ０．１μＣｉ）を含む最終容量３０μＬで行う。活性を、ポリ（Ｇｌｕ、Ｔｙｒ）４：１中への［γ３３Ｐ］ＡＴＰからの３３Ｐの取り込みを測定することにより、阻害剤の存在下または不存在下で分析する。分析を、９６ウェルプレート中で、上記の条件下で周囲温度にて１５分間行い、２０μＬの１２５ｍＭ ＥＤＴＡの添加により終了する。次に、４０μＬの反応混合物を、メタノールに５分間予め浸したイモビロン−ＰＶＤＦ膜（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）上に移し、水で洗浄し、その後、０．５％Ｈ３ＰＯ４に５分間浸し、真空源を有する真空マニフォールド上にマウントする。全ての試料をスポットした後、真空管をつなぎ、各ウェルを２００μＬの０．５％ Ｈ３ＰＯ４で洗浄する。膜を取り出し、シェーカー上で１．０％Ｈ３ＰＯ４で４回、エタノールで１回洗浄する。膜を周囲温度で乾燥させ、Ｐａｃｋａｒｄ ＴｏｐＣｏｕｎｔ９６ウェルフレームにマウントして、ＭｉｃｒｏｓｃｉｎｔＴＭ（Ｐａｃｋａｒｄ）の１０μＬ／ウェルを加えた後、計数する。ＩＣ５０値を、４種の濃度（通常０．０１、０．１、１および１０μＭ）で、デュプリケートで各化合物の阻害割合を直線回帰分析することにより計算する。１単位のタンパク質キナーゼ活性を、３７℃でタンパク質１ｍｇあたりの１分あたりの［γ３３Ｐ］ＡＴＰから基質タンパク質への１ｎｍｏｌｅの３３Ｐの転移として定義する。本発明の式Ｉの化合物は、０．００５から５μＭ、とりわけ０．０１から１μＭ、の範囲のＩＣ５０値を示す。
用語“使用”が新規な本発明の化合物に関連してその後に記載されているとき、これには、それぞれの本発明の態様のいずれか１個またはそれ以上が含まれる：別段記載がなければ、適当かつ好都合なように、（とりわけチロシン）タンパク質キナーゼ依存性疾患の処置における使用、該疾患の処置における使用のための医薬組成物の製造を目的とした使用、該疾患の処置における新規な本発明の化合物の使用方法、該疾患の処置における使用のための新規な本発明の化合物を含む医薬組成物、および該疾患の処置における使用のための新規な本発明の化合物。特に、処置されるべき疾患であり、故に新規な本発明の化合物の使用に好ましい疾患は、下記の（とりわけチロシン）タンパク質キナーゼ依存性（“依存性”はまた、“単なる依存”だけでなく“支持”を意味する）疾患、とりわけ対応する増殖性疾患、よりとりわけｃ−Ａｂｌ、Ｂｃｒ−Ａｂｌ、Ｆｌｔ−３、ＲＥＴ、ＶＥＧＦ−Ｒおよび／またはＴｅｋ、とりわけＦｌｔ−３活性に依存する疾患、とりわけこれらの特定のタンパク質チロシンキナーゼの下に下記の疾患から選択される。新規な本発明の化合物により阻害され得る他のキナーゼには、血小板由来増殖因子受容体（ＰＤＧＦ−Ｒ）、繊維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦ−Ｒ）、インスリン様成長因子Ｉ型受容体（ＩＧＦ−ＩＲ）、とりわけＥｐｈＢ４受容体のようなＥｐｈ受容体、ｃ−Ｋｉｔ、Ｍｅｔ、ｃ−Ｓｒｃ、Ｒａｆおよびｒａｓが含まれる。
新規な本発明の化合物は、有益な薬理学的特性を有し、タンパク質キナーゼ依存性疾患、とりわけタンパク質チロシンキナーゼ依存性疾患の処置において、例えば増殖性疾患を処置するための薬剤として有用である。
ｃ−Ａｂｌタンパク質チロシンキナーゼ活性の阻害剤としての新規な本発明の化合物の有効性を下記の通りに証明することができる：
インビトロでの酵素分析を、下記の修飾を有する、GeisslerらによるCancer Res. 1992; 52:4492−4498に記載の通りにフィルター結合分析を９６ウェルプレート中で行う。ｃ−ＡｂｌのＨｉｓ標識したキナーゼドメインをクローニングし、Bhatらの、J.Biol.Chem. 1997; 272:16170−16175により記載のバキュロウイルス／Ｓｆ９系で発現させる。３７ｋＤのタンパク質（ｃ−Ａｂｌキナーゼ）を、コバルト金属キレートカラムの次に、陰イオン交換カラムによる２段階の方法により精製し、１−２ｍｇ／ＬのＳｆ９細胞を得る（Bhatらの引用文献）。ｃ−Ａｂｌキナーゼの純度は、ＳＤＳ−ＰＡＧＥ後のクマシーブルー染色により＞９０％と判断される。前記分析には、１％ＤＭＳＯの存在下に３０μｇ／ｍＬポリ−Ａｌａ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ｔｙｒ−６：２：５：１（ポリ−ＡＥＫＹ、Ｓｉｇｍａ Ｐ１１５２）を用いて（全量３０μＬ）のｃ−Ａｂｌキナーゼ（５０ｎｇ）、２０ｍＭトリス・ＨＣｌ、ｐＨ７．５、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、１０μＭ Ｎａ３ＶＯ４、１ｍＭ ＤＴＴおよび０．０６μＣｉ／分析［γ３３Ｐ］−ＡＴＰ（５μＭ ＡＴＰ）が含まれる。反応を１０μＬの２５０ｍＭ ＥＤＴＡの添加により終了し、そして３０μＬの反応混合物を、メタノールに５分間予め浸したイモビロン−ＰＶＤＦ膜（Millipore, Bedford, MA, USA）上に移し、水で洗浄し、その後０．５％ Ｈ３ＰＯ４に５分間浸し、真空源を有する真空マニフォールド上にマウントする。全ての試料をスポットした後、真空管をつなぎ、各ウェルを２００μＬの０．５％ Ｈ３ＰＯ４で洗浄する。膜を取り出し、シェーカー上で０．５％Ｈ３ＰＯ４で４回、エタノールで１回洗浄する。膜を周囲温度で乾燥させ、Ｐａｃｋａｒｄ ＴｏｐＣｏｕｎｔ９６ウェルフレームにマウントして、ＭｉｃｒｏｓｃｉｎｔＴＭ（Ｐａｃｋａｒｄ）の１０μＬ／ウェルを加えた後、計数する。本試験系の使用により、新規な本発明の化合物は、０．００１から１００μＭ、通常０．０５から５μＭの範囲の阻害のＩＣ５０値を示す。
ＶＥＧＦにより誘導される受容体自己リン酸化の阻害を、トランスフェクトしたＣＨＯ細胞のような細胞（それは、ヒトＶＥＧＦ−Ｒ２受容体（ＫＤＲ）を永続的に発現し、６ウェル細胞培養プレート中の完全培養培地（１０％ウシ胎児血清＝ＦＣＳを含む）に播き、約８０％コンフルエンシーを示すまで５％ＣＯ２下で３７℃でインキュベートする）におけるさらなるインビトロ実験で確認することができる。その後、試験すべき化合物を、培養培地（ＦＣＳを含まず、０．１％ウシ血清アルブミンを含む）中に希釈し、細胞に加える。（対照は、試験化合物を含まない培地から成る）。３７℃で２時間のインキュベーションの後、組み換えＶＥＧＦを加える；最終ＶＥＧＦ濃度は、２０ｎｇ／ｍｌである。さらに５分３７℃でインキュベーション後、前記細胞を氷冷ＰＢＳ（リン酸緩衝食塩水）で２回洗浄し、１ウェルあたり１００μｌの溶解緩衝液中に直ちに溶解する。その後、溶解物を遠心して細胞核を取り除き、上清のタンパク質濃度を、商業的タンパク質分析（ＢＩＯＲＡＤ）を用いて測定する。その後、溶解物を直ちに使用するか、または必要であれば−２０℃で保存することができる。
サンドイッチＥＬＩＳＡを、ＶＥＧＦ−Ｒ２リン酸化を測定するために行う：ＶＥＧＦ−Ｒ２に対するモノクローナル抗体（例えばＭａｂ １４９５．１２．１４；H. Towbin, Novartisにより製造されるか、または同等のモノクローナル抗体）を、黒色ＥＬＩＳＡプレート（Ｐａｃｋａｒｄにより提供されるＯｐｔｉＰｌａｔｅ（商標）ＨＴＲＦ−９６）上に固定化する。その後、前記プレートを洗浄し、残りの遊離タンパク質結合部位を、トゥイーン２０（登録商標）（ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート、ＩＣＩ／Uniquema社）を含むリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳＴ）中、３％のＴｏｐＢｌｏｃｋ（登録商標）（Ｊｕｒｏ、カタログ番号ＴＢ２３２０１０）で飽和する。その後、細胞溶解物（ウェルあたり２０μｇタンパク質）を、これらのプレート中で、アルカリホスファターゼ（Ｚｙｍｅｄにより提供されるＰＹ２０：ＡＰ）と結合した抗ホスホチロシン抗体と一緒に４℃で一晩インキュベートする。その後、（プレートを再び洗浄し、そして）抗ホスホチロシン抗体の捕捉されたリン酸化受容体への結合を、発光ＡＰ基質（すぐに利用できる、Ｅｍｅｒａｌｄ ＩＩを備えるＣＤＰ−Ｓｔａｒ；Applied Biosystems）を用いて測定する。発光を、Ｐａｃｋａｒｄ Ｔｏｐ Ｃｏｕｎｔマイクロプレートシンチレーションカウンターで計測する。陽性対照（ＶＥＧＦで刺激される）のシグナルと陰性対照（ＶＥＧＦで刺激されない）のシグナルの相違は、ＶＥＧＦにより誘導されるＶＥＧＦ−Ｒ２リン酸化（＝１００％）と対応する。試験した基質の活性を、ＶＥＧＦにより誘導されるＶＥＧＦ−Ｒ２リン酸化の阻害割合として測定し、ここで半分の最大阻害を誘導する基質濃度を、ＩＣ５０（５０％阻害のための阻害用量）と定義する。本明細書の新規な本発明の化合物は、０．０００３から２０μＭ、好ましくは０．００１から１０μＭの範囲のＩＣ５０を示す。
同様に、ＶＥＧＦ−Ｒ１阻害を、下記のように示すことができる：試験を、Ｆｌｔ−１ ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼを用いて行う。詳細な方法は下記のとおりである：２０ｍＭトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．５、３ｍＭ二塩化マグネシウム（ＭｎＣｌ２）、３ｍＭ 塩化マグネシウム（ＭｇＣｌ２）、１０ｍＭ バナジウム酸ナトリウム、０．２５ｍｇ／ｍｌポリエチレングリコール（ＰＥＧ）２００００、１ｍＭ ジチオスレイトールおよび３μｇ／ｍｌポリ（Ｇｌｕ、Ｔｙｒ）４：１（Sigma, Buchs, Switzerland）、８μＭ［γ３３Ｐ］−ＡＴＰ（０．２μＣｉ）、１％ジメチルスルホキシド中３０μｌのキナーゼ溶液（１０ｎｇのＦｌｔ−１のキナーゼドメイン、Shibuya et al., Oncogene 5, 519−24 (1990)）、および０から１００μＭの試験すべき本発明の新規な化合物を、室温で１０分間一緒にインキュベートする。その後、反応を、１０μｌの０．２５Ｍエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ｐＨ７を添加し終了する。マルチチャンネルディスペンサ（LAB SYSTEMS, USA）を用いて、２０μｌのアリコートを、Milliporeマイクロタイターフィルターマニフォールドを通してＰＶＤＦ（＝ポリフッ化ビニリデン）イモビロンＰ膜（Millipore, USA）に適用し、真空管と接続する。液体を完全に除去後、前記膜を、逐次的に０．５％リン酸（Ｈ３ＰＯ４）を含む浴中で４回、エタノールで１回洗浄し、振とうしながらそれぞれ１０分間インキュベートし、その後Ｈｅｗｌｅｔｔ Ｐａｃｋａｒｄ ＴｏｐＣｏｕｎｔマニフォールドにマウントし、放射活性を１０μｌのＭｉｃｒｏｓｃｉｎｔ（登録商標）（β−シンチレーションカウンター液体）の添加後に計測する。ＩＣ５０値を、３種の条件（概して、０．０１、０．１および１μｍｏｌ）での各化合物の阻害割合の直線回帰分析により測定する。新規な本発明の化合物で見られるＩＣ５０値は、０．０１から１００μＭ、好ましくは０．０１から５０μＭの範囲である。
Ｆｌｔ−３キナーゼ阻害を、下記の通りに測定する：バキュロウイルス供与体ベクターｐＦｂａｃＧ０１（ＧＩＢＣＯ）を、ヒトＦｌｔ−３の細胞質キナーゼドメインのアミノ酸領域アミノ酸５６３−９９３を発現する組換えバキュロウイルスを作製するために用いる。Ｆｌｔ−３の細胞質ドメインのコーディング配列を、ヒトｃ−ＤＮＡライブラリ（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ）からＰＣＲにより増幅する。増幅したＤＮＡ断片およびｐＦｂａｃＧ０１ベクターを、ＢａｍＨ１およびＨｉｎｄＩＩＩで消化することによりライゲーションに合うように作製する。これらのＤＮＡ断片のライゲーションの結果、バキュロウイルス供与体プラスミドｐＦｂａｃＧ０１−Ｆｌｔ−３が生じる。ウイルスの産生、Ｓｆ９細胞におけるタンパク質の発現およびＧＳＴ融合タンパク質の精製を下記の通りに行う：
ウイルスの産生：Ｆｌｔ−３キナーゼドメインを含むバキュロウイルス供与体プラスミド（ｐＦｂａｃＧ０１−Ｆｌｔ−３）を、ＤＨ１０Ｂａｃ細胞系（ＧＩＢＣＯ）にトランスフェクトし、トランスフェクトした細胞を選択寒天プレートに播く。ウイルスゲノムへの融合配列（細菌により担持される）の挿入のないコロニーは青色である。単一の白色コロニーを採取し、ウイルスＤＮＡ（ｂａｃｍｉｄ）を標準的プラスミド精製方法により細菌から単離する。その後、Ｓｆ９またはＳｆ２１細胞（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ）を、フラスコ内で、Ｃｅｌｌｆｅｃｔｉｎ試薬を用いてウイルスＤＮＡでトランスフェクトする。
Ｓｆ９細胞におけるタンパク質発現：ウイルスを含む培地をトランスフェクトした細胞培養から集め、その力価を増すために感染に用いる。２回の感染後に得たウイルスを含む培地を、大量のタンパク質発現に用いる。大量のタンパク質発現のために、１００ｃｍ２の丸型組織培養プレートに５×１０７細胞／プレートで播き、１ｍＬのウイルスを含む培地（約５ＭＯＩ）で感染させる。３日後、細胞をプレートから削り取り、５００ｒｐｍで５分間遠心する。１０−２０枚の１００ｃｍ２プレートからの細胞ペレットを、５０ｍＬの氷冷緩衝液（２５ｍＭトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．５、２ｍＭ ＥＤＴＡ、１％ＮＰ−４０、１ｍＭ ＤＴＴ、１ｍＭ ＰＭＳＦ）に再懸濁する。細胞を氷上で１５分間撹拌し、そしてその後５０００ｒｐｍで２０分間遠心する。
ＧＳＴ標識したタンパク質の精製：遠心した細胞溶解物を、２ｍＬグルタチオン−セファロースカラム（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）上に充填し、１０ｍＬの２５ｍＭトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．５、２ｍＭ ＥＤＴＡ、１ｍＭ ＤＴＴ、２００ｍＭ ＮａＣｌで３回洗浄する。その後、ＧＳＴ標識したタンパク質を、（各１ｍＬ）の２５ｍＭトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．５、１０ｍＭ還元グルタチオン、１００ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＤＴＴ、１０％グリセロールで１０回溶出し、そして−７０℃で保存する。
酵素活性の測定：精製したＧＳＴ−Ｆｌｔ−３タンパク質を用いるチロシンタンパク質キナーゼ分析を、２００−１８００ｎｇの酵素タンパク質（特定の活性に依存して変化する）、２０ｍＭトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．６、３ｍＭ ＭｎＣｌ２、３ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＤＴＴ、１０μＭ Ｎａ３ＶＯ４、３μｇ／ｍＬポリ（Ｇｌｕ、Ｔｙｒ）４：１、１％ ＤＭＳＯ、８．０μＭ ＡＴＰおよび０．１μＣｉ［γ３３Ｐ］ＡＴＰを含む最終容量３０μＬで行う。活性を、［γ３３Ｐ］ＡＴＰからポリ（Ｇｌｕ、Ｔｙｒ）基質への３３Ｐの挿入を測定することにより阻害剤の存在下または不存在下で分析する。分析（３０μＬ）を、９６ウェルプレート中、周囲温度で２０分間行い、２０μＬの１２５ｍＭ ＥＤＴＡの添加により終える。その後、４０μＬの反応混合物を、メタノールで予め５分間浸したイモビロン−ＰＶＤＦ膜（Millipore, Bedford, MA, USA）上に移し、水で洗浄し、その後、０．５％Ｈ３ＰＯ４に５分間浸し、非連結の真空源を有する真空マニフォールド上にマウントする。全ての試料をスポットした後、真空管をつなぎ、各ウェルを２００μＬの０．５％Ｈ３ＰＯ４で洗浄する。膜を取り出し、シェーカー上で１．０％Ｈ３ＰＯ４で４回、エタノールで１回洗浄する。膜を周囲温度で乾燥させ、Ｐａｃｋａｒｄ ＴｏｐＣｏｕｎｔ９６ウェルフレームにマウントして、ＭｉｃｒｏｓｃｉｎｔＴＭ（Ｐａｃｋａｒｄ）の１０μＬ／ウェルを加えた後、計数する。ＩＣ５０値を、４種の濃度（通常０．０１、０．１、１および１０μＭ）で、デュプリケートで各化合物の阻害割合を直線回帰分析することにより計算する。１単位のタンパク質キナーゼ活性を、３７℃でタンパク質１ｍｇあたりの１分あたりの［γ３３Ｐ］ＡＴＰから基質タンパク質への１ｎｍｏｌｅの３３Ｐの転移として定義する。新規な本発明の化合物は、０．００５から２０μＭ、好ましくは０．０１から１０μＭの範囲のＩＣ５０値を示す。
Ｆｌｔ−３依存性Ｂａ／Ｆ３細胞の増殖阻害：
前記化合物の細胞膜への浸透能力および抗増殖効果への影響を、変異体［ＩＴＤまたはＤ８３５Ｙ；Gilliland and Griffin, Blood, Vol. 100, No. 5, 1532−42 (2002)］Ｆｌｔ−３受容体キナーゼに依存するＢａ／Ｆ３細胞で測定する。
９６ウェル形式でのＹＯ−ＰＲＯ−１分析の修飾プロトコルは、野生型ＩＬ−３依存性造血細胞系Ｂａ／Ｆ３（DSMZ, Braunschweig, Germany）および恒常的に活性化するＦｌｔ−３キナーゼを発現する変異体亜株ＩＴＤ−Ｂａ／Ｆ３またはＤ８３５Ｙ−Ｂａ／Ｆ３［Weisberg et al., Cancer Cell 1(5):433−43 (2002)］の使用に基づく。
ＩＴＤ−ＦＬＴ３−またはＤ８３５Ｙ−ＦＬＴ３−ＢａＦ３細胞を、新鮮な培地に１ｍｌ当たり３×１０５細胞の最終濃度に希釈し、５０μｌのアリコートを９６ウェルプレート（１ウェル当たり１．５×１０４細胞）に播く。その後、５０μｌの２×化合物溶液を加え、細胞を４８時間インキュベートした。
化合物の抗増殖性およびアポトーシス活性を、最初は、両方の細胞系で１０μＭ、１μＭおよび０．１μＭ濃度にてトリプリケートで試験する。ＤＭＳＯ（最終濃度０．１％まで加える）のみで処理した細胞を、常に対照として用いる。さらに、プレートの空試験値を、通常１００μｌの培地のみを含み細胞を含まないウェルにおいて測定する。
さらなるプロファイルのために、化合物のＥＤ５０測定を１０μＭまたは３μＭの興味のある化合物で開始する。それらの濃度から、段階的な９個の希釈物を最終濃度がそれぞれ２ｎＭおよび０．５ｎＭとなるように製造する。
阻害剤の活性を、既報の［Idziorek et al., J. Immunol. Methods; 185:249−58 (1995）］の通りにＹＯ−ＰＲＯ−１分析により評価する。簡単には、４８時間の処理後、１００ｍＭクエン酸ナトリウム、ｐＨ４．０、１３４ｍＭ塩化ナトリウムおよび１２．５μＭ ＹＯ−ＰＲＯ−１色素（ＹＯ−ＰＲＯ−１ヨウ化物、カタログ番号Ｙ３６０３、Molecular Probes社）を含む溶液の２５μｌのアリコートを、９６ウェルプレートのウェル中１００μｌ培地に直接加える。その結果、２．５μＭの最終色素濃度とする。その後、プレートを暗中で周囲温度にて１０分間インキュベートする。細胞中へのＹＯ−ＰＲＯ−１色素の取り込みを、下記の設定でＣｙｔｏｆｌｕｏｒ ＩＩ ９６ウェルプレートリーダー（PerSeptive Biosystems）を用いた第一測定により評価する：励起（ｎｍ）４８５／２０および発光（ｎｍ）５３０／２５、ゲイン７５。この第一測定後、２０ｍＭクエン酸ナトリウム、ｐＨ４．０、２６．８ｍＭ 塩化ナトリウム、０．４％ＮＰ−４０、２０ｍＭ ＥＤＴＡおよび２０ｍＭからなる２５μｌの溶解緩衝液を各ウェルに加える。細胞溶解を、室温で６０分以内に完結させ、全量のＤＮＡに結合したＹＯ−ＰＲＯ−１を、上記の同じ設定でＣｙｔｏｆｌｕｏｒ ＩＩ ９６ウェルリーダーを用いた第二測定により測定する。この分析を用いて、新規な本発明の化合物は、両変異体亜株について、０．１ｎＭから１μＭ、とりわけ０．１ｎＭから１００ｎＭの範囲のＥＤ５０値を示す。
Ｔｅｋキナーゼ阻害を下記の通りに行うことができる：
バキュロウイルス供与体ベクターｐＦｂａｃＧ０１を、ＧＳＴをＮ末端に結合したヒトＴｅｋの細胞質キナーゼドメインアミノ酸領域アミノ酸７７３−１１２４を発現する、組換えバキュロウイルスを作製するために用いる。Ｔｅｋを、ＥｃｏＲＩで切断し、ＥｃｏＲＩで消化したｐＦｂａｃＧ０１（ＦＢＧ−Ｔｉｅ２／Ｔｅｋ）中にライゲーションすることによりｐＦｂａｃＧ０１トランスファーベクター中に再クローニングする。ウイルスの産生ウイルスの産生、Ｓｆ９細胞におけるタンパク質の発現およびＧＳＴ融合タンパク質の精製を下記の通りに行う：
ウイルスの産生：キナーゼドメインを含むトランスファーベクターを、ＤＨ１０Ｂａｃ細胞系（ＧＩＢＣＯ）にトランスフェクトし、トランスフェクトした細胞を選択寒天プレートに播く。ウイルスゲノムへの融合配列（細菌により担持される）の挿入のないコロニーは青色である。単一の白色コロニーを採取し、ウイルスＤＮＡ（ｂａｃｍｉｄ）を標準的プラスミド精製方法により細菌から単離する。その後、Ｓｆ９またはＳｆ２１細胞（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ）を、フラスコ内で、Ｃｅｌｌｆｅｃｔｉｎ試薬を用いてウイルスＤＮＡでトランスフェクトする。
Ｓｆ９細胞におけるタンパク質発現：ウイルスを含む培地をトランスフェクトした細胞培養から集め、その力価を増すために感染に用いる。２回の感染後に得たウイルスを含む培地を、大量のタンパク質発現に用いる。大量のタンパク質発現のために、１００ｃｍ２の丸型組織培養プレートに５×１０７細胞／プレートで播き、１ｍＬのウイルスを含む培地（約５ＭＯＩ）で感染させる。３日後、細胞をプレートから削り取り、５００ｒｐｍで５分間遠心する。１０−２０枚の１００ｃｍ２プレートからの細胞ペレットを、５０ｍＬの氷冷緩衝液（２５ｍＭトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．５、２ｍＭ ＥＤＴＡ、１％ＮＰ−４０、１ｍＭ ＤＴＴ、１ｍＭ ＰＭＳＦ）に再懸濁する。細胞を氷上で１５分間撹拌し、その後５０００ｒｐｍで２０分間遠心する。
ＧＳＴ標識したタンパク質の精製：遠心した細胞溶解物を、２ｍＬグルタチオン−セファロースカラム（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）上に充填し、１０ｍＬの２５ｍＭトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．５、２ｍＭ ＥＤＴＡ、１ｍＭ ＤＴＴ、２００ｍＭ ＮａＣｌで３回洗浄する。その後、ＧＳＴ標識したＴｅｋを、（各１ｍＬ）の２５ｍＭトリス−ＨＣｌ、ｐＨ ７．５、１０ｍＭ 還元グルタチオン、１００ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＤＴＴ、１０％グリセロールで１０回溶出し、そして−７０℃で保存する。
キナーゼ分析：精製したＧＳＴ−Ｔｅｋタンパク質でのチロシンタンパク質キナーゼ分析を、１５ｍｇ／ｍｌのＧＳＴ−Ｔｅｋ、２０ｍＭトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．５、３ｍＭ ＭｎＣｌ２、３ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＤＴＴ、１０μＭ Ｎａ３ＶＯ４、３．０μｇ／ｍＬポリ（Ｇｌｕ，Ｔｙｒ）４：１、ＰＥＧ ０．２５ｍＭ、１％ ＤＭＳＯ、８．０μＭ ＡＴＰ、［γ３３Ｐ］ＡＴＰ ０．１μＣｉを含む最終容量３０μＬで行う。活性を、［γ３３Ｐ］ＡＴＰからポリ（Ｇｌｕ、Ｔｙｒ）４：１への３３Ｐの挿入を測定することにより阻害剤の存在下または不存在下で分析する。分析（３０μＬ）を、９６ウェルプレート中、周囲温度で１０分間行い、２０μＬの１２５ｍＭ ＥＤＴＡの添加により終える。その後、４０μＬの反応混合物を、メタノールで予め５分間浸したイモビロン−ＰＶＤＦ膜（Millipore, Bedford, MA, USA）上に移し、水で洗浄し、その後、０．５％Ｈ３ＰＯ４に５分間浸し、非連結の真空源を有する真空マニフォールド上にマウントする。全ての試料をスポットした後、真空管をつなぎ、各ウェルを２００μＬの０．５％ Ｈ３ＰＯ４で洗浄する。膜を取り出し、シェーカー上で１．０％Ｈ３ＰＯ４で４回、エタノールで１回洗浄する。膜を周囲温度で乾燥させ、Ｐａｃｋａｒｄ ＴｏｐＣｏｕｎｔ９６ウェルフレームにマウントして、ＭｉｃｒｏｓｃｉｎｔＴＭ（Ｐａｃｋａｒｄ）の１０μＬ／ウェルを加えた後、計数する。ＩＣ５０値を、４種の濃度（通常０．０１、０．１、１および１０μＭ）で、デュプリケートで各化合物の阻害割合を直線回帰分析することにより計算する。１単位のタンパク質キナーゼ活性を、３７℃でタンパク質１ｍｇあたりの１分あたりの［γ３３Ｐ］ＡＴＰから基質タンパク質への１ｎｍｏｌｅの３３Ｐの転移として定義する。新規な本発明の化合物は、０．００１から５μＭ、好ましくは０．０１から０．２μＭの範囲のＩＣ５０値を示す。
Ｂｃｒ−Ａｂｌ阻害を、ＥＬＩＳＡにより下記の通りに測定することができる：ｐ２１０ Ｂｃｒ−Ａｂｌ発現ベクターｐＧＤｐ２１０Ｂｃｒ／Ａｂｌでトランスフェクトしたマウス骨髄性前駆細胞系３２Ｄｃｌ３（３２Ｄ−ｂｃｒ／ａｂｌ）を、Ｊ Ｇｒｉｆｆｉｎから入手する（Bazzoni et al., J. Clin Invest. 98, 521−8 (1996）； Zhao et al., Blood 90, 4687−9 (1997))。前記細胞は、恒常的に活性なａｂｌキナーゼとの融合ｂｃｒ−ａｂｌタンパク質を発現し、増殖因子非依存的に増殖する。細胞を、ＲＰＭＩ １６４０（ＡＭＩＭＥＤ；カタログ番号１−４１Ｆ０１）、１０％ウシ胎児血清、２ｍＭグルタミン（Ｇｉｂｃｏ）（“完全培地”）中で増やし、常用ストックを凍結培地（９５％ウシ胎児血清、５％ジメチルスルホキシド（ＳＩＧＭＡ、Ｄ−２６５０））中、１バイアル当たり２×１０６細胞のアリコートを凍結することにより製造する。解凍後、細胞を実験用に最大で１０−１２継代間で用いる。抗ａｂｌ抗体のＳＨ３ドメイン（Upstate Biotechnologyから入手、カタログ番号０６−４６６）をＥＬＩＳＡに用いる。ｂｃｒ−ａｂｌリン酸化の検出のため、ＺＹＭＥＤからのアルカリホスファターゼ（ＰＹ１０（ＡＰ））（カタログ番号０３−７７２２）で標識した抗ホスホチロシン抗体ＡｂＰＹ２０を用いる。比較として、参照化合物である（Ｎ−｛５−［４−（４−メチル−ピペラジノ−メチル）−ベンゾイルアミド］−２−メチルフェニル｝−４−（３−ピリジル）−２−ピリミジン−アミンをスルホン酸メタン（モノメシラート）塩（ＳＴＩ５７１）（商品名Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標）またはＧｌｉｖｅｃ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）の形態で用いる。１０ｍＭの原液をＤＭＳＯ中に製造し、−２０℃で保存する。細胞分析のため、前記原液を完全培地に２段階希釈し（１：１００および１：１０）、１０μＭの出発濃度とし、その後完全培地で順次３倍希釈を製造する。本方法を用いて溶解度の問題には直面しない。新規な本発明の試験化合物を同様に処理する。分析のため、２００’０００ ３２Ｄ−ｂｃｒ／ａｂｌ細胞を５０μｌ、９６ウェル丸形組織培養プレート中１ウェル当たりに播く。試験化合物の逐次的な３倍希釈を、トリプリケートで細胞に１ウェル当たり５０μｌ加える。最終濃度の試験化合物は、例えば５μＭから０．０１μＭの範囲である。非処理細胞を対照として用いる。化合物を、３７℃、５％ＣＯ２で９０分間細胞と共にインキュベートし、その後、組織培養プレートを１３００ｒｐｍ（Ｂｅｃｋｍａｎ ＧＰＲ遠心機）で遠心し、上清を細胞ペレットを除去しないように注意して慎重に吸引除去する。細胞ペレットを、１５０μｌの溶解緩衝液（５０ｍＭトリス／ＨＣｌ、ｐＨ７．４、１５０ｍＭ塩化ナトリウム、５ｍＭ ＥＤＴＡ、１ｍＭ ＥＧＴＡ、１％ＮＰ−４０（非イオン性界面活性剤、Roche Diagnostics GmbH, Mannheim, Germany）、２ｍＭオルトバナジュム酸ナトリウム、１ｍＭ フッ化フェニルメチルスルホニル、５０μｇ／ｍｌアプロチニンおよび８０μｇ／ｍｌロイペプチン）の添加により溶解し、直ちにＥＬＩＳＡに用いるかまたは使用まで−２０℃で凍結保存する。抗ａｂｌ ＳＨ３ドメイン抗体を、４℃で一晩、黒色ＥＬＩＳＡプレート（Ｐａｃｋａｒｄ ＨＴＲＦ−９６黒色プレート；６００５２０７）に対して、１ウェル当たり５０μｌのＰＢＳ中２００ｎｇでコートする。２００μｌ／ウェルの０．０５％トゥイーン２０（ＰＢＳＴ）および０．５％ ＴｏｐＢｌｏｃｋ（Ｊｕｒｏ、カタログ番号ＴＢ ２３２０１０）を含むＰＢＳで３回洗浄後、残りのタンパク質結合部位を、室温で４時間、２００μｌ／ウェル ＰＢＳＴ、３％ＴｏｐＢｌｏｃｋでブロックし、その後、４℃で３−４時間、非処理または試験化合物（１ウェル当たり２０μｇの全タンパク質）で処理した細胞の５０μｌと共にインキュベートする。３回洗浄後、ブロッキング緩衝液中０．５μｇ／ｍｌに希釈したＰＹ２０（ＡＰ）（Ｚｙｍｅｄ）を５０μｌ／ウェルで加え、そして一晩インキュベートする（４℃）。すべてのインキュベーション段階について、プレートをプレートシーラーで覆う（Ｃｏｓｔａｒ、カタログ番号３０９５）。最後に、Ｅｍｅｒａｌｄ ＩＩを備えるＡＰ基質ＣＰＤＳｔａｒ ＲＴＵを９０μｌ／ウェル添加前に、プレートを洗浄液でさらに３回洗浄し脱イオン水で１回洗浄する。ここで、Ｐａｃｋａｒｄ Ｔｏｐ Ｓｅａｌ（商標）−Ａプレートシーラー（カタログ番号６００５１８５）でシールしたプレートを、暗中、室温で４５分間インキュベートし、発光をＰａｃｋａｒｄ Ｔｏｐ Ｃｏｕｎｔ マイクロプレートシンチレーションカウンタ（Ｔｏｐ Ｃｏｕｎｔ）で１秒当たりのカウント（ＣＰＳ）を測定することにより定量する。ＥＬＩＳＡの最終最適化バージョンのために、９６ウェル組織培養プレート中処理し溶解した細胞増殖物の溶解物５０μｌを、これらのプレートから、上記のウサギポリクローナル抗−ａｂｌ−ＳＨ３ドメインＡＢ ０６−４６６を５０ｎｇ／ウェルで予めコートしたＥＬＩＳＡプレートへ直接移す。抗ホスホチロシンＡＢ ＰＹ２０（ＡＰ）の濃度を、０．２μｇ／ｍｌまで低下することができる。洗浄、ブロッキングおよび発光基質とのインキュベーションを、上記の通りに行う。定量を、下記の通りに行う：未処理３２Ｄ−ｂｃｒ／ａｂｌ細胞の溶解物で得られるＥＬＩＳＡ読み出し（ＣＰＳ）と、分析バックグラウンド（すべての成分を含むが、細胞溶解物を含まない）の読み出しの差を計算し、これらの細胞に存在する恒常的にリン酸化したｂｃｒ−ａｂｌタンパク質を１００％反映すると取る。ｂｃｒ−ａｂｌキナーゼ活性における化合物の活性は、ｂｃｒ−ａｂｌリン酸化の減少割合として現れる。ＩＣ５０値を、図式的な補間法または補外法により用量応答曲線から決定する。新規な本発明の化合物は、好ましくは、２０ｎＭから２００μＭの範囲のＩＣ５０値を示す。
タンパク質チロシンキナーゼを阻害する新規な本発明の化合物はまた、栄養因子、例えばｓｒｃキナーゼファミリーのキナーゼ、例えばとりわけｃ−Ｓｒｃキナーゼ、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）受容体チロシンキナーゼファミリーのメンバー、例えばＰＤＧＦ−Ｒ、ｃ−Ｋｉｔ、ＶＥＧＦ−Ｒおよび／またはＦＧＦ−Ｒ；動物、とりわけヒト細胞を含む哺乳動物細胞における増殖制御および形質転換に関与するものすべてにより仲介されるシグナル伝達に関与する。適当な分析は、Andrejauskas−Buchdunger et al., Cancer Res. 52, 5353−8 (1992）に記載される。
故に、新規な本発明の化合物を、タンパク質キナーゼ依存性疾患の処置に用いることができる。タンパク質キナーゼ依存性疾患は、とりわけ増殖性疾患、好ましくは良性またはとりわけ悪性腫瘍（例えば腎臓、肝臓、副腎、膀胱、乳房、胃、卵巣、結腸、直腸、前立腺、膵臓、肺、膣または甲状腺の癌腫、肉腫、グリア芽腫および頭頸部の多数の腫瘍、ならびに白血病）である。それらは、腫瘍に退縮をもたらし、そして腫瘍転移の形成および（また微小）転移の増殖を阻害することができる。さらに、それらを、表皮過剰増殖（例えば、乾癬）、前立腺肥大に、およびとりわけ上皮形質の新生物形成、例えば哺乳動物癌腫の処置に用いることができる。いくつかの、またはとりわけ単一のタンパク質チロシンキナーゼが関与する限り、免疫系の疾患の処置に、新規な本発明の化合物を用いることも可能である；さらに、新規な本発明の化合物を、少なくとも１個の、とりわけ具体的に記載のものから選択されるタンパク質チロシンキナーゼによるシグナル伝達が関与する、中枢または末梢神経系の処置に用いることもできる。
ｐ２１ｒａｓ原癌遺伝子は、ヒト固形癌の発症および進行の主な原因であり、すべてのヒト癌の３０％で変異している。内生のＧＴＰａｓｅ活性は、変異した癌細胞で減少しているならば、ｒａｆキナーゼのような下流のエフェクターへの構成的な増殖シグナルを仲介する。故に、ｒａｆキナーゼシグナル経路の阻害を、活性ｒａｓの効果を阻害するために用いることができる。ｒａｓ阻害剤として有用な新規な本発明の化合物は、故にとりわけｒａｓ過剰発現または過剰活性に関係する疾患の治療のために適当である。
血管内皮増殖因子受容体−２（ＶＥＧＦ−Ｒ２；ＫＤＲ）は、初期の血管内皮で選択的に発現され、正常な血管の発達に必須である。最小サイズを超える増殖のためには、腫瘍は、新しい血管供給を生じなければならない。血管形成、または新しい血管の出現は、固形癌の増殖における中心的な過程である。多くの癌について、腫瘍の血管形成の程度は、著しく攻撃性の疾患および増加した転移可能性を示す負の予後指標である。腫瘍に関連する血管形成の分子的基盤を理解するための最近の取り組みは、血管新生因子である血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）のための受容体チロシンキナーゼを含む、いくつかの可能性のある治療標的を同定した（Zeng et al., J. Biol. Chem. 276(35), 32714−32719 (2001)を参照のこと）。故に、ＫＤＲ阻害剤として有用な新規な本発明の化合物は、とりわけＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ過剰発現と関係する疾患の治療に適当である。これらの疾患、とりわけ糖尿病網膜症、加齢性黄斑変性症、乾癬、血管芽細胞腫、血管腫、動脈硬化、リウマチ様またはリウマチ性炎症性疾患のような炎症性疾患、とりわけリウマチ性関節炎のような関節炎、または他の慢性喘息のような慢性炎症性疾患、動脈のまたは移植後のアテローム性動脈硬化症、子宮内膜症、およびとりわけ腫瘍性疾患、例えばいわゆる固形腫瘍（とりわけ胃腸管、膵臓、乳房、頸部、膀胱、腎臓、前立腺、卵巣、子宮、肺、脳の癌、黒色腫、カポジ肉腫、頭頸部の扁平上皮癌、悪性胸膜中皮腫、リンパ腫または多発性骨髄腫）および液性腫瘍（例えば、白血病）に、とりわけ重要である。
Ｆｌｔ−３（ＦＭＤ様チロシンキナーゼ）は、とりわけ造血前駆細胞およびリンパ系および骨髄系の前駆細胞に発現する。Ｆｌｔ−３遺伝子の異常な発現は、ＡＭＬ（急性骨髄性白血病）、３血球系骨髄異形性を有するＡＭＬ（ＡＭＬ／ＴＭＤＳ）、ＡＬＬ（急性リンパ芽球性白血病）、ＣＭＬ（慢性骨髄性白血病）および骨髄異形性症候群（ＭＤＳ）を含む成人および小児の両方の白血病で示されており、故にそれらは、新規な本発明の化合物で処置されるのに好ましい疾患である。Ｆｌｔ−３の活性変異体が、ＡＭＬを有する患者の約２５から３０％で発見されている。故に、ヒト白血病でのＦｌｔ−３の役割に関する証拠が蓄積されてきており、Ｆｌｔ−３阻害剤として有用な新規な本発明の化合物は、とりわけこの型の疾患の治療で利用される（Tse et al., Leukemia 15(7), 1001−1010 (2001); Tomoki et al., Cancer Chemother. Pharmacol. 48 (Suppl. 1), S27−S30 (2001); Birkenkamp et al., Leukemia 15(12), 1923−1921 (2001); Kelly et al., Neoplasia 99(1), 310−318 (2002)を参照のこと）。
慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）において、造血幹細胞（ＨＳＣ）での相互に均衡のとれた染色体転座がＢＣＲ−ＡＢＬハイブリッド遺伝子を産生する。後者は、発癌性のＢｃｒ−Ａｂｌ融合タンパク質をコード化する。ＡＢＬは、高度に制御されたタンパク質チロシンキナーゼ（それは、細胞増殖、接着およびアポトーシスを制御する基本的な役割を果たす）をコード化するが、ＢＣＲ−ＡＢＬ融合遺伝子は、構成的に活性化されたキナーゼをコード化し、それはＨＳＣを形質転換し、無制御のクローン増殖を示し、骨髄基質に付着する能力が減少し、そして変異誘発刺激に対するアポトーシス応答が減少する表現型を生じ、それはより悪性の形質転換の漸増的な蓄積を可能とする。得られる顆粒球は、成熟リンパ球へ成長できずに血流中へ放出され、成熟細胞の不足を引き起こし、感染が起こりやすくなる。Ｂｃｒ−ＡｂｌのＡＴＰ競合阻害剤が既報であり、それは有糸分裂および抗アポトーシス経路（例えば、Ｐ−３キナーゼおよびＳＴＡＴ５）の活性からキナーゼを抑制し、ＢＣＲ−ＡＢＬ表現型細胞の死を誘導し、それによりＣＭＬに対する有効な治療を提供する。故に、Ｂｃｒ−Ａｂｌ阻害剤として有用な新規な本発明の化合物は、とりわけその過剰発現に関係する疾患、とりわけ白血病、例えばＣＭＬまたはＡＬＬのような白血病の治療に適当である。
新規な本発明の化合物は、ＰＤＧＦ受容体阻害剤としてのそれらの活性を考慮して、とりわけ増殖性疾患、とりわけ小さな肺癌、アテローム性動脈硬化症、血栓症、乾癬、強皮症または線維症の処置にも適当である。
インビボでの本発明の化合物の抗腫瘍活性が実験的にも証明されている：インビボでの抗腫瘍活性を、例えばヒトエストロゲン依存性乳癌ＭＣＦ−７（ＡＴＣＣ：ＨＴＢ２２）もしくはＺＲ−７５−１（ＡＴＣＣ：ＣＲＬ１５００）、またはエストロゲン非依存性乳癌ＭＤＡ−ＭＢ４６８（ＡＴＣＣ：ＨＴＢ１３２）もしくＭＤＡ−ＭＢ２３１（ＡＴＣＣ：ＨＴＢ２６）のような乳癌細胞系；結腸癌Ｃｏｌｏ ２０５（ＡＴＣＣ：ＣＣＬ２２２）のような結腸癌細胞系；グリア芽腫Ｕ−８７ＭＧ（ＡＴＣＣ：ＨＴＢ１４）もしくＵ−３７３ＭＧ（ＡＴＣＣ：ＨＴＢ１７）のようなグリア芽腫細胞系；“小細胞性肺癌腫”ＮＣＩ−Ｈ６９（ＡＴＣＣ：ＨＴＢ１１９）もしくはＮＣＩ−Ｈ２０９（ＡＴＣＣ：ＨＴＢ１７２）、または肺癌腫ＮＣＩ−Ｈ５９６（ＡＴＣＣ：ＨＴＢ１７８）のような肺癌細胞系；黒色腫Ｈｓ２９４Ｔ（ＡＴＣＣ：ＨＴＢ１４０）もしくはＡ３７５（ＡＴＣＣ：ＣＲＬ１６１９）のような皮膚腫瘍細胞系；卵巣癌腫ＮＩＨ−Ｏｖｃａｒ３（ＡＴＣＣ：ＨＴＢ１６１）、および前立腺癌ＤＵ１４５（ＡＴＣＣ：ＨＴＢ８１）もしくはＰＣ−３（ＡＴＣＣ：ＣＲＬ１４３５）、または膀胱癌Ｔ２４（ＡＴＣＣ：ＨＴＢ４）のような泌尿生殖器由来の腫瘍細胞系；上皮癌ＫＢ３１のような上皮癌；または、それぞれメスまたはオスのＢａｌｂ／ｃヌードマウスに移植される、（とりわけ白血病に関しては）Ｋ５６２細胞（American Type Culture Collection, Mannassas, VA）もしくはヒトＣＦＵ−Ｇ細胞（ＣＦＵ−Ｇは、顆粒球コロニー形成単位（granulocyte colony forming unit）を表す。それは、血流または骨髄を循環する前駆細胞を形成する早生だが前駆の顆粒球を意味する）を用いて試験する。他の細胞系には、Ｋ−５６２、ＳＵＰＢ１５、ＭＥＧ０１、Ｋｕ８１２Ｆ、ＭＯＬＭ−１３、ＢａＦ３、ＣＥＭ／０、ＪＵＲＫＡＴ／０またはＵ８７ＭＧのような白血病細胞系が含まれる。
腫瘍は、各細胞（１００ｍｌのリン酸緩衝生理食塩水中、最大２ｘ１０６細胞）をキャリアマウスに皮下注射後に得られる（例えば、細胞系当たり４−８マウス）。得られる腫瘍は、処置を開始する前に、順次、少なくとも３回の連続する移植を経る。腫瘍断片（それぞれ約２５ｍｇ）を、移植のために１３ゲージのトラカール針（Trocar needle）をＦｏｒｅｎｅ麻酔（Abbott, Switzerland）下に用いて動物の左側に皮下注射する。エストロゲン依存性腫瘍を移植されたマウスに、さらに、（医薬の目的に適当な品質の１．０ｃｍの管（Ｄｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）で５ｍｇのエストラジオール（Ｓｉｇｍａ）と一緒に）エストロゲンペレットを供する。処置を、腫瘍が１００ｍｍ３の平均サイズに到達するとすぐに、通常どおり（すなわち低度または中度の腫瘍負荷で）開始する。腫瘍増殖を、垂直方向直径の測定により、週に１度、２度または３度測定し（細胞系の腫瘍増殖に依存して変わる）、そして最後の処置の２４時間後に測定する。腫瘍の場合、腫瘍容積を、式ＬｘＤｘｐ／６で測定する（Evans, B.D., Smith, I.E., Shorthouse, A.J. and Millar, J.J., Brit. J. Cancer, 45: 466−468, 1982を参照のこと）。抗腫瘍活性を、Ｔ／Ｃ％で表す（処置動物の腫瘍容積の平均増加を対照動物の腫瘍容積の平均増加で割って、１００を掛ける）。腫瘍退行（％）は、処置開始時の平均腫瘍容積と比べて最小の平均腫瘍容積を示す。腫瘍が１，５から２ｃｍ３以上の直径に達した各動物を殺す。白血病負荷を、末梢白血球数ならびに白血病細胞系で腫瘍化された動物の脾臓および胸腺の重量の両方で評価する。
本発明の化合物、またはその塩の投与のための例示的な計画（限定するものではない）は、好ましくはより長い時間、望ましくは疾患が回復するか、または緩和処置しか達成されないときは、それが必要である限り、１日１回から３回投与で毎日投与する；別法にて、例えば、５日間の処置、および／または１、４および９日目での投与と、一定時間休薬後の最終的な繰り返しが可能である。別法にて、１日に数回の処置（例えば、２から５回）、または連続投与による処置（例えば、点滴）、例えば前文に示す時間点での処置が可能である。一般的に、投与は経口または非経腸、好ましくは経口である。試験化合物を、好ましくは水または０．９％滅菌食塩水で希釈する。
すべてのヒト腫瘍細胞系を、他に記載がない場合、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ATCC, Rockville, MD., USA）から入手し、他に記載がない場合、対応する添加剤を添加した推奨培地中で培養する（ＡＴＣＣ培養条件）。ｃ−ｓｉｓ−およびｖ−ｓｉｓ−で形質転換したＢＡＬＢ／ｃ３Ｔ３細胞を、Dr. C. Stiles（Dana Farber Cancer Institute, Boston, MA, USA）から入手する。それらを、１０％ウシ血清および０．２ｍｇ／ｍｌ濃度のハイグロマイシンＢまたは０．５ｍｇ／ｍｌ濃度のＧ４１８を添加する、“ダルベッコの修飾イーグル培地”（ＤＭＥＭ）中で培養する。ＢＡＬＢ／ｃ ＡＭｕＬＶ Ａ．６Ｒ．１細胞（ＡＴＣＣ）を、１０％ウシ胎児血清を添加したＤＭＥＭで維持する。
本発明の化合物の薬理学的活性を、例えば基本的に下記に記載の臨床試験または試験方法で証明することができる。
好適な臨床試験は、例えば非盲検非無作為な、上記の腫瘍疾患の１種を有する患者における段階的な試験である。増殖性疾患への有益な効果を、これらの試験の結果から直接か、または当業者にそれ自体知られている試験デザインの変更により決定することができる。処置の効果を、例えば、腫瘍の場合には、６週毎の腫瘍のＸ線評価による１８または２４週後の試験で、白血病の場合には、例えば異常な白血球細胞の数を測定すること、および単核細胞を染色することおよび／または例えばＦＡＣＳ−ＬＰＣ ＭＲＤまたはＰＣＲにより微小残存病変（ＭＲＤ）を測定することによるなどの試験において決定することができる。
別法にて、プラセボ対照の二重盲検を、本発明の化合物の有用性を証明するために用いることができる。
式Ｉのジアリール尿素誘導体を、ＷＯ０３／０９９７７１に記載の通りに製造することができる。新規な本発明の化合物を、好ましくは“実施例”に下記の通りに製造する。
本発明の好ましい態様：
以下の態様において、一般的な表現は、上記および下記の対応するより具体的な定義により置き換えられ、故により強い好ましい本発明の態様となる。
好ましい態様において、本発明は、ＲＥＴ依存性疾患の処置に用いるための医薬組成物の製造を目的としたジアリール尿素誘導体の使用に関し、ここでジアリール尿素誘導体は、式Ｉ＊
Figure 2007515400
 ［式中、Ａ、Ａ’、ｎ、ｍ、ｐ、ｒ、Ｘ、Ｙ１、Ｙ２およびＲ１−Ｒ５は、式Ｉの化合物に定義の意味を有する］
で示される化合物；
またはその互変異性体；
またはその薬学的に許容される塩である。
他の好ましい態様において、本発明は、ＲＥＴ依存性疾患の処置に用いるための医薬組成物の製造を目的としたジアリール尿素誘導体の使用に関し、ここでジアリール尿素誘導体は、式Ｉ
ここで、Ａは、ＣＨ、ＮまたはＮ→Ｏであり、Ａ’は、ＮまたはＮ→Ｏであり、ただしＡおよびＡ’の１個以下が、Ｎ→Ｏであり得；
ｎは、１または２であり；
ｍは、０、１または２であり；
ｐは、０、２または３であり；
ｒは、１から５であり；
ｐが０のであるとき、Ｘは、ＮＲ（ここで、Ｒは、水素または有機部分である）であるか、またはｐが２または３であるとき、Ｘは、（ＣＨ２）ｐと共に、点線（破線）で示される結合（それらが結合する原子を含む）が環を形成する窒素であり、
ただし、ＸがＮＨであるとき、（ｒ＞１ならば）Ｒ４はそれぞれ、互いに独立して上記の式Ｉに定義の基であるが、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（ＮＲ）−または−Ｓ（Ｏ２）−架橋により式Ｉの他の部位に結合せず、
または
Ｘは、ＣＨＫ（ここで、Ｋは、低級アルキルまたは水素である）であり、ｐは０であり、
ただし、ｐが０であるとき、点線で示される結合は存在せず；
Ｙ１は、Ｏ、ＳまたはＣＨ２であり；
Ｙ２は、Ｏ、ＳまたはＮＨであり；
ただし、（Ｙ１）ｎ−（Ｙ２）ｍは、Ｏ−Ｏ、Ｓ−Ｓ、ＮＨ−Ｏ、ＮＨ−ＳまたはＳ−Ｏ基を含まず；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５のそれぞれは、互いに独立して、水素または無機部分もしくは有機部分であるか、またはＲ１、Ｒ２およびＲ３のうちいずれか２個が共に、酸素原子を介して低級アルキレンジオキシ架橋結合を形成し、そしてこれらの部分の残りの１個は、水素または無機部分もしくは有機部分であり、ただしＧが存在せず、Ｚが式Ｉａのラジカルであるとき、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はすべて水素ではあり得ず、さらにＲ１、Ｒ２およびＲ３のうち１個が、ハロまたは低級アルキル−スルホニルであるとき、他の２個は共に水素ではあり得ず；
Ｒ４は、無機または有機部分であり、ただしｎが１であり、ｍが０であり、ｐが０であり、ｒが１であり、ＸがＮＨであり、Ｙ１がＯであり、Ｇが存在せず、かつＺが式Ｉａのラジカルであるとき、Ｒ４は、ＡおよびＡ’を含むベンゼン環と共に、メチルピリジニル、２−ヒドロキシ−ピリジン−４−イルまたは１−Ｈ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イルを形成せず；および
ＧおよびＺは、上記の式Ｉに定義の意味を有する；
で示される化合物またはその互変異性体；
または、その薬学的に許容される塩である。
さらに好ましい態様において、本発明は、ＲＥＴ依存性疾患の処置における使用のための医薬組成物の製造を目的としたジアリール尿素誘導体の使用に関し、ここでジアリール尿素誘導体は、式Ｉ＊
［式中、Ａは、ＣＨ、ＮまたはＮ→Ｏであり、Ａ’は、ＮまたはＮ→Ｏであり、ただしＡおよびＡ’の１個以下が、Ｎ→Ｏであり得；
ｎは、１であり；
ｍは、０であり；
ｐは、０、２または３であり；
ｒは、１であり；
ｐが０のであるとき、Ｘは、ＮＲ（ここで、Ｒは、水素または低級アルキルである）であるか、またはｐが、２または３であるとき、Ｘは、（ＣＨ２）ｐと共に、点線（破線）で示される結合（それらが結合する原子を含む）が環を形成する窒素であるか、
または
Ｘは、ＣＨ２であり、ｐは０であり、
ただし、ｐが０であるとき、点線で示す結合は存在せず；
Ｙ１は、ＯまたはＣＨ２であり；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ、互いに独立して、水素、低級アルキル、ハロ、とりわけブロモまたはクロロ、ハロ−低級アルキル、とりわけトリフルオロメチル、低級アルコキシ、とりわけメトキシ、ハロ−低級アルコキシ、とりわけ２，２，２−トリフルオロエトキシ、フェニル、ピペリジル、とりわけピペリジン−１−イル、ピペラジニル、とりわけピペラジン−１−イル、モルホリニル、とりわけモルホリン、チオモルホリニル、とりわけチオモルホリノであるか、またはそれらのうちいずれか２個が共に、酸素原子を介して低級アルキレンジオキシ架橋結合を形成し、そしてこれらの部分の残りの１個は、水素または上記の基の１個であり、ただし、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はすべて水素ではあり得ず、さらにＲ１、Ｒ２およびＲ３のうち１個がハロであるとき、他の２個は共に水素ではあり得ず；
Ｒ４は、低級アルコキシ、とりわけメトキシ、低級アルカノイルアミノ、とりわけアセチルアミノ、ヒドロキシフェニルアミノ、とりわけｐ−ヒドロキシフェニルアミノ、アミノ−低級アルキル−オキシフェニルアミノ、とりわけ４−［（２−アミノエチル）−オキシフェニル］−アミノ、スルファモイルフェニルアミノ、とりわけ４−スルファモイルフェニルアミノ、カルバモイルフェニルアミノ、とりわけ４−カルバモイルフェニルアミノ、［Ｎ−（ヒドロキシ−低級アルキル）−カルバモイル］−フェニルアミノ、とりわけ［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−カルバモイル］−フェニルアミノ、またはハロ、とりわけクロロであり；および
Ｒ５は、水素、低級アルキルまたはハロ、とりわけ水素である］
で示される化合物；
またはその互変異性体；
またはその薬学的に許容される塩である。
さらにとりわけ好ましい態様において、本発明は、ＲＥＴ依存性疾患の処置における使用のための医薬組成物の製造を目的としたジアリール尿素誘導体の使用に関し、ここでジアリール尿素誘導体は、式Ｉ
［式中、Ｇは存在しない、低級アルキレン、とりわけメチレンもしくはエチレン、またはＣ３−Ｃ５シクロアルキレン、とりわけシクロプロピレンのどちらかであり、Ｚは式Ｉａのラジカルであるか、または
Ｇは存在せず、Ｚは式Ｉｂのラジカルであり；
Ａは、ＣＨまたはＮであり、Ａ’は、ＮまたはＮ→Ｏであり；
ｎは、１であり；
ｍは、０または１であり；
ｐは、０、２または３であり；
ｒは、０または１であり；
ｐが０であるとき、Ｘは、ＮＲ（ここで、Ｒは、水素または低級アルキルである）であるか、またはｐが２または３であるとき、Ｘは、（ＣＨ２）ｐと共に、点線（破線）で示される結合（それらが結合する原子を含む）が環を形成する窒素であるか、
または
ＸはＣＨＫ（ここで、Ｋは水素である）であり、ｐは０であり、
ただし、ｐが０であるとき、点線で示す結合は存在せず；
Ｙ１は、Ｏ、ＳまたはＣＨ２であり；
Ｙ２は、Ｏであり；
ただし、（Ｙ１）ｎ−（Ｙ２）ｍは、Ｏ−Ｏ、またはＳ−Ｏ基を含まず；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ、互いに独立して、水素、低級アルキル、とりわけメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルまたはｔｅｒｔ−ブチル、低級アルケニル、とりわけイソプロペニル、ヒドロキシ−低級アルキル、とりわけヒドロキシ−プロピル、低級アルコキシ、とりわけメトキシ、ハロ、とりわけクロロまたはブロモ、ハロ−低級アルキル、とりわけトリフルオロメチル、ハロ−低級アルコキシ、とりわけトリフルオロメトキシまたはトリフルオロエトキシ、アミノ−低級アルキル、とりわけアミノメチル、アミノ−低級アルコキシ、とりわけアミノエトキシ、ジ−低級アルキル−アミノ、とりわけジエチルアミノ、ヒドロキシ−低級アルキル−アミノ、とりわけヒドロキシ−プロピルアミノ、ビス−（低級アルコキシ−低級アルキル）−アミノ、とりわけビス−（２−メトキシ−エチル）−アミノ、ジ−低級アルキル−アミノ−低級アルキル、とりわけジメチルアミノメチル、フェニル、モルホリニル、とりわけモルホリン−４−イル、ピペリジル、とりわけピペリジン−１−イル、ピペリジル−低級アルキル、とりわけピペリジン−１−イルメチル、低級アルキル−ピペラジニル、とりわけ、４−メチル−ピペラジン−１−イルまたは４−エチル−ピペラジン−１−イル、低級アルキル−ピペラジニル−低級アルキル、とりわけ４−メチル−ピペラジン−１−イルメチルまたは４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル、ピリジル、とりわけピリジン−２−イル、または低級アルキル−イミダゾリル、とりわけ２−または４−メチル−イミダゾール−１−イルであり；
ｒが１であるとき、Ｒ４は、低級アルキル、とりわけメチル、エチルまたはイソプロピル、ヒドロキシ、アミノカルボニル、低級アルキル−カルボニル、とりわけメチルカルボニル、シクロヘキシル、ハロ、とりわけクロロまたはフルオロ、ハロ−低級アルキル、とりわけトリフルオロメチル、低級アルコキシ、とりわけメトキシ、アミノ、低級アルキル−アミノ、とりわけメチルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノまたはｔｅｒｔ−ブチルアミノ、ジ−低級アルキル−アミノ、とりわけジメチルアミノ、低級アルケニル−アミノ、とりわけプロプ−２−エニルアミノまたはブト−３−エニルアミノ、低級アルキル−カルボニル−アミノ、とりわけメチルカルボニルアミノ、シアノ、アジド、ヒドロキシ−フェニルアミノ、とりわけ３−または４−ヒドロキシ−フェニルアミノ、モノまたはトリ−低級アルコキシ−フェニルアミノ、とりわけメトキシ−フェニルアミノまたはトリメトキシ−フェニルアミノ、低級アルコキシ−ハロ−フェニルアミノ、とりわけメトキシ−フルオロ−フェニルアミノ、フェニル低級アルキルアミノ、とりわけベンジルアミノ、（モノまたはジ−低級アルコキシ）−フェニル低級アルキルアミノ、とりわけメトキシ−ベンジルアミノまたはジメトキシ−ベンジルアミノ、アミノスルホニル−フェニル低級アルキルアミノ、とりわけアミノスルホニル−ベンジルアミノ、アミノ−低級アルコキシ−フェニルアミノ、とりわけアミノエトキシ−フェニルアミノ、低級アルキル−アミノ−スルホニル−低級アルキル−フェニルアミノ、とりわけメチルアミノ−スルホニルメチル−フェニルアミノ、低級アルキル−ピペラジニル−低級アルキルアミノ、とりわけ４−メチルピペラジン−１−イル−プロピルアミノ、モルホリニル−低級アルキルアミノ、とりわけモルホリン−４−イル−プロピルアミノ、低級アルキル−ピペリジル−アミノ、とりわけ１−メチル−ピペリジン−４−イルアミノ、テトラゾリル、とりわけ１Ｈ−テトラゾール−５−イル、低級アルキル−テトラゾリル、とりわけ１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イルまたは２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イルのような低級アルキル−テトラゾール−５−イル、または（ジ−低級アルキル）−アミノ−低級アルキル−テトラゾリル、とりわけ２−（３−ジメチルアミノプロピル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イルのような（ジ−低級アルキル）−アミノ−低級アルキル−テトラゾール−５−イルであり；そして
Ｒ５は、最も好ましくは水素、または低級アルキル、とりわけメチル、またはハロ、とりわけクロロである］
で示される化合物、
またはその互変異性体；
またはその薬学的に許容される塩である。
他のとりわけ好ましい態様において、本発明は、ＲＥＴ依存性疾患の処置における使用のための医薬組成物の製造を目的としたジアリール尿素誘導体の使用に関し、ここでジアリール尿素誘導体は、式Ｉ
［式中、ＡおよびＡ’は、両方ともＮであり、ｎは１であり、ｍは０であり、ｐは０または２であり、ｒは１であり、ｐが０であるとき、ＸはＮＨであるか、またはｐが２であるとき、Ｘは（ＣＨ２）ｐと共に、点線（破線）で示される結合（それらが結合する原子を含む）が環を形成する窒素であり、Ｙ１はＯであり、Ｇは存在せず、Ｚは式Ｉａのラジカルであり、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３のうち少なくとも１個は、塩基性有機部分であり、Ｒ４はアミノまたは低級アルキルアミノであり、Ｒ５は水素である］
で示される化合物、
またはその互変異性体；
またはその薬学的に許容される塩である。
他の好ましい態様において、本発明は、ＲＥＴ依存性疾患の処置における使用のための医薬組成物の製造を目的としたジアリール尿素誘導体の使用に関し、ここでジアリール尿素誘導体は、式Ｉ＊
［式中、ＡはＣＨ、ＮまたはＮ→Ｏであり、Ａ’は、ＮまたはＮ→Ｏであり、ただしＡおよびＡ’の１個以下が、Ｎ→Ｏであり得；
ｎは、１であり；
ｍは、０であり；
ｐは、０、２または３であり；
ｒは、０、１または２であり；
ｐが０であるとき、Ｘは、ＮＲ（ここで、Ｒは、水素または低級アルキルである）であるか、またはｐが２または３であるとき、Ｘは、（ＣＨ２）ｐと共に、点線（破線）で示される結合（それらが結合する原子を含む）が環を形成する窒素であるか、
または
Ｘは、ＣＨ２であり、ｐは０であり、
ただし、ｐが０であるとき、点線で示す結合は存在せず；
Ｙ１は、ＯまたはＣＨ２であり；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ、互いに独立して、水素、低級アルキル、ハロ、とりわけブロモまたはクロロ、ハロ−低級アルキル、とりわけトリフルオロメチル、低級アルコキシ、とりわけメトキシ、ハロ−低級アルコキシ、とりわけ２，２，２−トリフルオロエトキシ、フェニル、ピペリジル、とりわけピペリジン−１−イル、ピペラジニル、とりわけピペラジン−１−イル、モルホリニル、とりわけモルホリン、チオモルホリニル、とりわけチオモルホリノであるか、またはそれらのうちいずれか２個が共に、酸素原子を介して低級アルキレンジオキシ架橋結合を形成し、そしてこれらの部分の残りの１個は、水素または上記の基の１個であり、
ｒが０でないとき、Ｒ４は、低級アルキル、とりわけメチルまたはエチル、低級アルコキシ、とりわけメトキシ、低級アルカノイルアミノ、とりわけアセチルアミノ、ヒドロキシフェニルアミノ、とりわけｐ−ヒドロキシフェニルアミノ、アミノ−低級アルキル−オキシフェニルアミノ、とりわけ４−［（２−アミノエチル）−オキシフェニル］−アミノ、スルファモイルフェニルアミノ、とりわけ４−スルファモイルフェニルアミノ、カルバモイルフェニルアミノ、とりわけ４−カルバモイルフェニルアミノ、［Ｎ−（ヒドロキシ−低級アルキル）−カルバモイル］−フェニルアミノ、とりわけ［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−カルバモイル］−フェニルアミノ、ハロ、とりわけクロロ、またはヒドロキシルであり；そして
Ｒ５は、水素、低級アルキルまたはハロ、とりわけ水素である］
で示される化合物、
またはその互変異性体；
またはその薬学的に許容される塩である。
他のとりわけ好ましい態様において、本発明は、ＲＥＴ依存性疾患の処置における使用のための医薬組成物の製造を目的としたジアリール尿素誘導体の使用に関し、ここでジアリール尿素誘導体は、式Ｉ
［式中、Ｇは存在しない、低級アルキレン、とりわけメチレンもしくはエチレン、またはＣ３−Ｃ５シクロアルキレン、とりわけシクロプロピレンのどちらかであり、Ｚは、式Ｉａのラジカルであるか、または
Ｇは存在せず、Ｚは式Ｉｂのラジカルであり；
ＡはＣＨまたはＮであり、Ａ’はＮまたはＮ→Ｏであり；
Ａは、ＣＨまたはＮであり、Ａ’は、ＮまたはＮ→Ｏであり；
ｎは、１であり；
ｍは、０または１であり；
ｐは、０、２または３であり；
ｒは、１であり；
ｐが０であるとき、Ｘは、ＮＲ（ここで、Ｒは、水素または低級アルキルである）であるか、またはｐが２または３であるとき、Ｘは、（ＣＨ２）ｐと共に、点線（破線）で示される結合（それらが結合する原子を含む）が環を形成する窒素であるか、
または
ＸはＣＨＫ（ここで、Ｋは水素である）であり、ｐは０であり、
ただし、ｐが０であるとき、点線で示す結合は存在せず、；
Ｙ１は、ＯまたはＣＨ２であり；
Ｙ２は、Ｏであり；
ただし、（Ｙ１）ｎ−（Ｙ２）ｍは、Ｏ−Ｏ、またはＳ−Ｏ基を含まず；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ、互いに独立して、水素、低級アルキル、とりわけとりわけメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルまたはｔｅｒｔ−ブチル、低級アルケニル、とりわけイソプロペニル、ヒドロキシ−低級アルキル、とりわけヒドロキシ−プロピル、低級アルコキシ、とりわけメトキシ、ハロ、とりわけクロロまたはブロモ、ハロ−低級アルキル、とりわけトリフルオロメチル、ハロ−低級アルコキシ、とりわけトリフルオロメトキシまたはトリフルオロエトキシ、アミノ−低級アルキル、とりわけアミノメチル、アミノ−低級アルコキシ、とりわけアミノエトキシ、ジ−低級アルキル−アミノ、とりわけジエチルアミノ、ヒドロキシ−低級アルキル−アミノ、とりわけヒドロキシ−プロピルアミノ、ビス−（低級アルコキシ−低級アルキル）−アミノ、とりわけビス−（２−メトキシ−エチル）−アミノ、ジ−低級アルキル−アミノ−低級アルキル、とりわけジメチルアミノメチル、フェニル、モルホリニル、とりわけモルホリン−４−イル、ピペリジル、とりわけピペリジン−１−イル、ピペリジル−低級アルキル、とりわけピペリジン−１−イルメチル、低級アルキル−ピペラジニル、とりわけ、４−メチル−ピペラジン−１−イルまたは４−エチル−ピペラジン−１−イル、低級アルキル−ピペラジニル−低級アルキル、とりわけ４−メチル−ピペラジン−１−イルメチルまたは４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル、ピリジル、とりわけピリジン−２−イル、または低級アルキル−イミダゾリル、とりわけ２−または４−メチル−イミダゾール−１−イルであり、ただしＧが存在せず、Ｚが式Ｉａのラジカルであるとき、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はすべて水素ではあり得ず、さらにＲ１、Ｒ２およびＲ３のうち１個がハロであるとき、他の２個は、両方とも水素であり得ず；
Ｒ４は、低級アルキル、とりわけメチル、エチルまたはイソプロピル、ヒドロキシ、アミノカルボニル、低級アルキル−カルボニル、とりわけメチルカルボニル、シクロヘキシル、ハロ、とりわけクロロまたはフルオロ、ハロ−低級アルキル、とりわけトリフルオロメチル、低級アルコキシ、とりわけメトキシ、アミノ、低級アルキル−アミノ、とりわけメチルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノまたはｔｅｒｔ−ブチルアミノ、ジ−低級アルキル−アミノ、とりわけジメチルアミノ、低級アルケニル−アミノ、とりわけプロプ−２−エニルアミノまたはブト−３−エニルアミノ、低級アルキル−カルボニル−アミノ、とりわけメチルカルボニルアミノ、シアノ、アジド、ヒドロキシ−フェニルアミノ、とりわけ３−または４−ヒドロキシ−フェニルアミノ、モノまたはトリ−低級アルコキシ−フェニルアミノ、とりわけメトキシ−フェニルアミノまたはトリメトキシ−フェニルアミノ、低級アルコキシ−ハロ−フェニルアミノ、とりわけメトキシ−フルオロ−フェニルアミノ、フェニル低級アルキルアミノ、とりわけベンジルアミノ、（モノまたはジ−低級アルコキシ）−フェニル低級アルキルアミノ、とりわけメトキシ−ベンジルアミノまたはジメトキシ−ベンジルアミノ、アミノスルホニル−フェニル低級アルキルアミノ、とりわけアミノスルホニル−ベンジルアミノ、アミノ−低級アルコキシ−フェニルアミノ、とりわけアミノエトキシ−フェニルアミノ、低級アルキル−アミノ−スルホニル−低級アルキル−フェニルアミノ、とりわけメチルアミノ−スルホニルメチル−フェニルアミノ、低級アルキル−ピペラジニル−低級アルキルアミノ、とりわけ４−メチルピペラジン−１−イル−プロピルアミノ、モルホリニル−低級アルキルアミノ、とりわけモルホリン−４−イル−プロピルアミノ、低級アルキル−ピペリジル−アミノ、とりわけ１−メチル−ピペリジン−４−イルアミノ、テトラゾリル、とりわけ１Ｈ−テトラゾール−５−イル、低級アルキル−テトラゾリル、とりわけ１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イルまたは２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イルのような低級アルキル−テトラゾール−５−イル、または（ジ−低級アルキル）−アミノ−低級アルキル−テトラゾリル、とりわけ２−（３−ジメチルアミノプロピル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イルのような（ジ−低級アルキル）−アミノ−低級アルキル−テトラゾール−５−イルであり、ただしＸがＮＨであるとき、Ｒ４は、アミノカルボニルまたは低級アルキル−カルボニルではなく、さらにｎが１であり、ｍが０であり、ｐが０であり、ｒが１であり、ＸがＮＨであり、Ｙ１がＯであり、Ｇが存在せず、そしてＺが式Ｉａのラジカルであるとき、Ｒ４は、ＡおよびＡ’を含むベンゼン環と共に、メチルピリジニル、２−ヒドロキシ−ピリジン−４−イルまたは１−Ｈ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イルを形成せず；そして
Ｒ５は、最も好ましくは水素、または低級アルキル、とりわけメチル、またはハロ、とりわけクロロである］
で示される化合物、
またはその互変異性体；
またはその薬学的に許容される塩である。
さらに極めて好ましい態様において、本発明は、ＲＥＴ依存性疾患の処置における使用のための医薬組成物の製造を目的としたジアリール尿素誘導体の使用に関し、ここでジアリール尿素誘導体は、式Ｉ
［式中、ＡおよびＡ’は、両方ともＮであり、ｎは１であり、ｍは０であり、ｐは０または２であり、ｒは１であり、ｐが０であるとき、ＸはＮＨであるか、またはｐが２であるとき、Ｘは（ＣＨ２）ｐと共に、点線（破線）で示される結合（それらが結合する原子を含む）が環を形成する窒素であり、Ｙ１はＯであり、Ｇは存在せず、Ｚは式Ｉａのラジカルであり、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３のうち少なくとも１個は、塩基性有機部分であり、Ｒ４はアミノまたは低級アルキルアミノであり、Ｒ５は水素である］
で示される化合物、
またはその互変異性体；
またはその薬学的に許容される塩である。
他のとりわけ好ましい態様において、本発明は、ＲＥＴ依存性疾患の処置における使用のための医薬組成物の製造を目的としたジアリール尿素誘導体の使用に関し、ここでジアリール尿素誘導体は、式Ｉ＊
［式中、Ａ、Ａ’、ｎ、ｍ、ｐ、Ｙ１、Ｙ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は上記式Ｉ＊に記載の意味を有し、ｒは１から５であり、Ｐが０であるとき、ＸはＮＲ（ここで、Ｒは水素または有機部分である）であるか、またはｐが２または３であるとき、Ｘは（ＣＨ２）ｐと共に、点線（破線）で示される結合（それらが結合する原子を含む）が環を形成する窒素であるか、または
ＸはＣＨ２であり、ｐは０であり、
そして、ｐが０であるとき、点線で示す結合は存在せず；
ただし、ＸがＮＨであるとき、Ｒ４はそれぞれ、互いに独立して上記の式Ｉ＊に定義の基であるが、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（ＮＲ）−または−Ｓ（Ｏ２）−架橋により式Ｉ＊の他の部位に結合せず、置換基Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、下記の基から選択され、ここで位置（ｏ＝オルト、ｍ＝メタ、ｐ＝パラ）は、環が式Ｉ＊の他の分子に（ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｘ−基により）結合する位置を示し：
Ｒ１のみが水素以外であるとき：
Ｒ１＝ｐ−低級アルキル、とりわけｐ−メチル、ｐ−エチル、ｐ−ｎ−プロピル；ｍ−ハロ−低級アルキル、とりわけｍ−トリフルオロメチルであるか；またはフェニル、ｐ−ピペリジン−１−イルもしくはｐ−ピペラジン−１−イルであり；
Ｒ１およびＲ２が両方とも水素以外であるとき：
Ｒ１＝ｍ−ハロ−低級アルキル、とりわけｍ−トリフルオロメチルであり、Ｒ２＝ｐ−ハロ、とりわけｐ−ブロモであるか；
Ｒ１＝ｍ−ハロ−低級アルキル、とりわけｍ−トリフルオロメチルであり、Ｒ２＝ｐ−ハロ−低級アルコキシ、とりわけｐ−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）であるか；
Ｒ１＝ｍ−ハロ−低級アルキル、とりわけｍ−トリフルオロメチルであり、Ｒ２＝ｍ−低級アルコキシ、とりわけｍ−メトキシであるか；
Ｒ１＝ｍ−ハロ−低級アルキル、とりわけｍ−トリフルオロメチルであり、Ｒ２＝ｐ−フェニルであるか；
Ｒ１＝ｍ−ハロ−低級アルキル、とりわけｍ−トリフルオロメチルであり、Ｒ２＝ｐ−ピペリジン−１−イルまたはｐ−ピペラジン−１−イルであるか；
Ｒ１＝ｍ−ハロ−低級アルキル、とりわけｍ−トリフルオロメチルであり、Ｒ２＝ｐ−Ｎ−モルホリノまたはｐ−Ｎ−チオモルホリノであるか；
Ｒ１＝ｍ−低級アルコキシ、とりわけｍ−メトキシであり、Ｒ２＝ｐ−ハロ、とりわけｐ−ブロモ（より好ましくない）であるか；
Ｒ１＝ｍ−低級アルコキシ、とりわけｍ−メトキシであり、Ｒ２＝ｐ−ハロ−低級アルコキシ、とりわけｐ−２，２，２−トリフルオロエトキシであるか；
Ｒ１＝ｍ−低級アルコキシ、とりわけｍ−メトキシであり、Ｒ２＝ｐ−フェニルであるか；または
Ｒ１＝ｍ−低級アルコキシ、とりわけｍ−メトキシであり、Ｒ２＝ｐ−ピペリジン−１−イルまたはｐ−ピペラジン−１−イルであり；
または、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が水素以外であるとき：
Ｒ１＝ｍ−低級アルコキシ、とりわけｍ−メトキシであり；Ｒ２＝ｍ−低級アルコキシ、とりわけｍ−メトキシであり；そしてＲ３＝ｐ−低級アルコキシ、とりわけｐ−メトキシであるか；または
Ｒ１＝低級アルコキシ、とりわけメトキシであり、Ｒ２およびＲ３は一緒に低級アルキレンジオキシ、とりわけ−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−架橋を形成し；
そして、Ｒ５は、水素、低級アルキルまたはハロ、とりわけ水素であり；ただし、ｎが１であり、ｍが０であり、ｐが０であり、ｒが１であり、ＸがＮＨであり、Ｙ１がＯであるとき、Ｒ４はＡおよびＡ’を含むベンゼン環と共に、メチルピリジニル、２−ヒドロキシ−ピリジン−４−イルまたは１−Ｈ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イルを形成しない］
で示される化合物、
またはその互変異性体；
またはその薬学的に許容される塩である。
さらにとりわけ好ましい態様において、本発明は、ＲＥＴ依存性疾患の処置における使用のための医薬組成物の製造を目的としたジアリール尿素誘導体の使用に関し、ここでジアリール尿素誘導体は、式Ｉ＊
［式中、ＡはＣＨ、ＮまたはＮ→Ｏであり、Ａ’はＮまたはＮ→Ｏであり、ただしＡおよびＡ’の１個以下が、Ｎ→Ｏであり得；
ｎは、１であり；
ｍは、０であり；
ｐは、０、２または３であり；
ｒは、１または２であり；
ｐが０であるとき、Ｘは、ＮＲ（ここで、Ｒは、水素または低級アルキルである）であるか、またはｐが、２または３であるとき、Ｘは、（ＣＨ２）ｐと共に、（それらが結合する原子を含む）点線（破線）で示される結合（それらが結合する原子を含む）が環を形成する窒素であるか、
または
Ｘは、ＣＨ２であり、ｐは０であり、
ただし、ｐが０であるとき、点線で示す結合は存在せず；
Ｙ１は、ＯまたはＣＨ２であり；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、下記の基から選択され、ここで位置（ｏ＝オルト、ｍ＝メタ、ｐ＝パラ）は、環が式Ｉ＊の他の分子に（ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｘ−基により）結合する位置を示し：
Ｒ１のみが水素以外であるとき：
Ｒ１＝ｐ−低級アルキル、とりわけｐ−メチル、ｐ−エチル、ｐ−ｎ−プロピル；ｍ−ハロ−低級アルキル、とりわけｍ−トリフルオロメチルであるか；またはフェニル、ｐ−ピペリジン−１−イルもしくはｐ−ピペラジン−１−イルであり；
Ｒ１およびＲ２が両方とも水素以外であるとき：
Ｒ１＝ｍ−ハロ−低級アルキル、とりわけｍ−トリフルオロメチルであり、Ｒ２＝ｐ−ハロ、とりわけｐ−ブロモであるか；
Ｒ１＝ｍ−ハロ−低級アルキル、とりわけｍ−トリフルオロメチルであり、Ｒ２＝ｐ−ハロ−低級アルコキシ、とりわけｐ−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）であるか；
Ｒ１＝ｍ−ハロ−低級アルキル、とりわけｍ−トリフルオロメチルであり、Ｒ２＝ｍ−低級アルコキシ、とりわけｍ−メトキシであるか；
Ｒ１＝ｍ−ハロ−低級アルキル、とりわけｍ−トリフルオロメチルであり、Ｒ２＝ｐ−フェニルであるか；
Ｒ１＝ｍ−ハロ−低級アルキル、とりわけｍ−トリフルオロメチルであり、Ｒ２＝ｐ−ピペリジン−１−イルまたはｐ−ピペラジン−１−イルであるか；
Ｒ１＝ｍ−ハロ−低級アルキル、とりわけｍ−トリフルオロメチルであり、Ｒ２＝ｐ−Ｎ−モルホリノまたはｐ−Ｎ−チオモルホリノであるか；
Ｒ１＝ｍ−低級アルコキシ、とりわけｍ−メトキシであり、Ｒ２＝ｐ−ハロ、とりわけｐ−ブロモ（より好ましくない）であるか；
Ｒ１＝ｍ−低級アルコキシ、とりわけｍ−メトキシであり、Ｒ２＝ｐ−ハロ−低級アルコキシ、とりわけｐ−２，２，２−トリフルオロエトキシであるか；
Ｒ１＝ｍ−低級アルコキシ、とりわけｍ−メトキシであり、Ｒ２＝ｐ−フェニルであるか；または
Ｒ１＝ｍ−低級アルコキシ、とりわけｍ−メトキシであり、Ｒ２＝ｐ−ピペリジン−１−イルまたはｐ−ピペラジン−１−イルであり；
または、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が水素以外であるとき：
Ｒ１＝ｍ−低級アルコキシ、とりわけｍ−メトキシであり；Ｒ２＝ｍ−低級アルコキシ、とりわけｍ−メトキシであり；そしてＲ３＝ｐ−低級アルコキシ、とりわけｐ−メトキシであるか；または
Ｒ１＝低級アルコキシ、とりわけメトキシであり、Ｒ２およびＲ３は一緒に低級アルキレンジオキシ、とりわけ−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−架橋を形成し；
そして、ｒは０でないとき、Ｒ４は低級アルコキシ、とりわけメトキシ、低級アルカノイルアミノ、とりわけアセチルアミノ、ヒドロキシフェニルアミノ、とりわけｐ−ヒドロキシフェニルアミノ、アミノ−低級アルキル−オキシフェニルアミノ、とりわけ４−［（２−アミノエチル）−オキシフェニル］−アミノ、スルファモイルフェニルアミノ、とりわけ４−スルファモイルフェニルアミノ、カルバモイルフェニルアミノ、とりわけ４−カルバモイルフェニルアミノ、［Ｎ−（ヒドロキシ−低級アルキル）−カルバモイル］−フェニルアミノ、とりわけ［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−カルバモイル］−フェニルアミノ、またはハロ、とりわけクロロであり；
そして、Ｒ５はハロ、とりわけクロロ、低級アルキル、とりわけメチル、または好ましくは水素である］
で示される化合物、
またはその互変異性体；
またはその薬学的に許容される塩である。
他の極めて好ましい態様において、本発明は、ＲＥＴ依存性疾患の処置における使用のための医薬組成物の製造を目的としたジアリール尿素誘導体の使用に関し、ここでジアリール尿素誘導体は、ＷＯ０３／０９９７７１の実施例から選択される式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
最も好ましくは、本発明は、新規な本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
好ましくは、さらに新規な本発明の化合物、その薬学的に許容される塩の使用であり、処置されるべきタンパク質キナーゼ依存性疾患は、タンパク質チロシンキナーゼ依存性疾患およびとりわけ増殖性（好ましくは良性またはとりわけ悪性腫瘍）、とりわけタンパク質キナーゼ：ｃ−Ａｂｌ、Ｂｃｒ−Ａｂｌ、Ｆｌｔ−３、ＲＥＴ、ＶＥＧＦ−Ｒ、Ｔｅｋ、ＰＤＧＦ−Ｒ、ＦＧＦ−Ｒ、ＩＧＦ−ＩＲ、とりわけＥｐｈＢ４受容体のようなＥｐｈ受容体、ｃ−Ｋｉｔ、Ｍｅｔ、ｃ−Ｓｒｃ、Ｒａｆおよび／またはｒａｓのうちいずれか１個またはそれ以上、とりわけｃ−Ａｂｌ、Ｂｃｒ−Ａｂｌ、Ｆｌｔ−３、ＲＥＴ、ＶＥＧＦ−Ｒおよび／またはＴｅｋ、最もとりわけＦｌｔ−３に依存する疾患などである。
医薬組成物：
本発明はまた、とりわけ新規な本発明の化合物を含む医薬組成物、（とりわけチロシン）タンパク質キナーゼ依存性疾患、とりわけ好ましくは上記の疾患の治療（本発明の広い局面ではまた予防的）処置または処置方法における新規な本発明の化合物の使用、ならびに該使用のための新規な本発明の化合物、そしてとりわけ該使用のための、医薬組成物の製造に関する。
本発明はまた、インビボで新規な本発明の化合物自体に変換する新規な本発明の化合物のプロドラッグに関する。故に、新規な本発明の化合物についての全ての言及は、適当でありかつ好都合であるならば、対応する新規な本発明の化合物のプロドラッグも言及するものと理解されるべきである。
本発明の化合物を、例えば活性成分として、薬学的に有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を、十分量の１個またはそれ以上の無機または有機の固体または液体の薬学的に許容される担体と共にか、またはそれと混合して含む医薬組成物の製造を目的として使用することができる。
本発明はまた、少なくとも１個の薬学的に許容される担体と共に、下記の阻害に有効な新規な本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩の一定量を含む新規な本発明の化合物の使用に好ましい、タンパク質キナーゼ活性、とりわけタンパク質チロシンキナーゼ活性の阻害に応答する疾患、とりわけ上記の疾患の１種の処置、またはより広い本発明の局面にて予防（防止）のための、温血動物、とりわけヒト（または温血動物、とりわけヒト由来の細胞または細胞系、例えばリンパ球）への投与に好適な医薬組成物に関する。
本発明の医薬組成物は、薬理学的な活性成分の有効量を単独で、または薬学的に許容される担体の十分量と共に含む、温血動物（とりわけヒト）への経鼻的、経直腸的もしくは経口的のような経腸投与、または筋肉内もしくは経静脈内のような非経腸投与のためのものである。活性成分の用量は、温血動物種、体重、年齢および個体の状態、個体の薬物動態データ、処置すべき疾患ならびに投与方法に依存して変化する。
本発明はまた、（とりわけチロシン）タンパク質キナーゼの阻害に応答する疾患、とりわけ新規な本発明の化合物の使用に好ましい、上記の疾患の１種の処置方法に関する；それは、新規な本発明の化合物の（記載の疾患に対する）予防的、またはとりわけ治療的有効量を、記載の疾患の１種のためにかかる処置を必要とする、とりわけ温血動物、例えばヒトに投与することを含む。
体重約７０ｋｇの温血動物、例えばヒトに投与されるべき式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩の用量は、好ましくは、例えば同じサイズであり得る１から３個の単回用量に分けた、好ましくは１日一人当たり約３ｍｇから約３０ｇ、より好ましくは約１０ｍｇから約１．５ｇ、最も好ましくは約１００ｍｇから約１０００ｍｇである。通常、小児は、成人用量の半分を投与される。
前記医薬組成物は、約１％から約９５％、好ましくは約２０％から約９０％の活性成分を含む。本発明の医薬組成物は、例えばアンプル、バイアル、坐剤、糖衣錠、錠剤またはカプセルの形態のような、単一用量形態であり得る。
本発明の医薬組成物は、常套的な溶解法、凍結乾燥法、混合法、造粒法または糖化法により製造される。
活性成分の溶液、また懸濁液、とりわけ等張水溶液または懸濁液は、使用前に製造されるべきかかる溶液または懸濁液のため、例えば活性成分を単独でか、または担体、例えばマンニト−ルと共に含む凍結乾燥した組成物の場合に可能な、１個の好ましい使用形態である。医薬組成物は、滅菌され得、および／または賦形剤、例えば保存剤、安定化剤、湿潤剤および／または乳化剤、可溶化剤、浸透圧調節のための塩および／または緩衝液を含み得、そしてそれ自体公知の方法、例えば常套的な溶解法または凍結乾燥法により製造される。該溶液または懸濁液は、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリビニルピロリドンまたはゼラチンのような増粘物質を含み得る。
油中懸濁液は、油成分として、注射用に慣習的な植物油、合成または半合成油を含む。それらは、所望であれば抗酸化剤、例えばビタミンＥ、β−カロテンまたは３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシトルエンを添加した、酸成分として８から２２個、とりわけ１２から２２個の炭素原子を有する長鎖脂肪酸、例えばラウリン酸、トリデシル酸、ミリスチン酸、ペンタデシル酸、パルミチン酸、マルガリン酸、ステアリン酸、アラキン酸、ベヘン酸または対応する不飽和酸、例えばオレイン酸、エライジン酸、エルカ酸、ブラシジン酸（brasidic acid）またはリノール酸を含む、とりわけ液体脂肪酸エステルとして記載され得る。それらの脂肪酸エステルのアルコール成分は、最大６個の炭素原子を有し、モノ−またはポリ−ヒドロキシ、例えばモノ−、ジ−またはトリ−ヒドロキシアルコール、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールもしくはペンタノールまたはその異性体であるが、とりわけグリコールおよびグリセロールである。故に脂肪酸エステルの例としては、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、“Ｌａｂｒａｆｉｌ Ｍ２３７５”（トリオレイン酸ポリオキシエチレングリセロール、Gattefosse, Paris）、“Ｍｉｇｌｙｏｌ ８１２”（Ｃ８からＣ１２の鎖長を有する飽和脂肪酸のトリグリセリド、Huels AG, Germany）であるが、とりわけ、綿実油、アーモンドオイル、オリーブオイル、ヒマシ油、ごま油、大豆油またはよりとりわけ落花生油のような植物油が記載される。
注射組成物は、滅菌条件下で常套法にて製造される；同様のことが、アンプルまたはバイアルに組成物を導入し、容器を密封するためにも適用される。
経口投与用の医薬組成物は、活性成分を固体担体と組合せ、所望であれば得られる混合物を造粒し、該混合物を、所望または必要であれば、適当な賦形剤を添加後に錠剤、糖衣錠コアまたはカプセルに加工することにより得られる。それらを、活性成分を一定量に拡散させるかまたは放出させるプラスチック担体に挿入することも可能である。
好適な担体は、とりわけ糖、例えばラクトース、スクロース、マンニトールまたはソルビトール、セルロース製剤および／またはリン酸カルシウム、例えばリン酸トリカルシウムまたはリン酸水素カルシウムのような充填剤、および例えばトウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプンまたはジャガイモデンプンを用いるデンプン糊、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび／またはポリビニルピロリドンのような結合剤、および／または所望であれば、上記のデンプンのような分解剤、および／またはカルボキシメチルデンプン、架橋されたポリビニルピロリドン、寒天、アルギン酸またはアルギン酸ナトリウムのようなその塩である。賦形剤は、とりわけ流動調節剤および潤滑剤、例えばケイ酸、タルク、ステアリン酸またはステアリン酸マグネシウムまたはカルシウムのようなその塩、および／またはポリエチレングリコールである。糖衣錠コアは、好適な、所望により腸溶性コーティングを施され、それはとりわけアラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコールおよび／または二酸化チタンを含み得る濃縮された糖溶液、または好適な有機溶媒中のコーティング溶液、または腸溶性コーティングの場合、フタル酸エチルセルロースまたはフタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースのような好適なセルロース製剤の溶液の製剤用が使用される。カプセルは、ドライフィルされたゼラチン製カプセルおよびゼラチンおよびグリセロールまたはソルビトールのような可塑剤製の軟質の密封カプセルである。乾燥充填カプセルは、ラクトースのような充填剤、デンプンのような結合剤、および／またはタルクもしくはステアリン酸マグネシウムのような流動促進剤、そして所望であれば安定化剤を有する顆粒の形態で活性成分を含み得る。軟カプセルにおいて、活性成分は、好ましくは脂肪油、パラフィン油または液体ポリエチレングリコールのような適当な油性賦形剤中に溶解されるか、または懸濁され、それは、安定化剤および／または抗菌剤の添加も可能である。染料または顔料は、同定目的かまたは異なる用量の活性成分を示すために、錠剤または糖衣錠コーティングまたはカプセル包装に添加され得る。
式Ｉの化合物、とりわけ新規な本発明の化合物はまた、他の抗増殖剤と併用して有利に用いられ得る。かかる抗増殖剤には、アロマターゼ阻害剤、抗エストロゲン、トポイソメラーゼＩ阻害剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、微小管活性剤、アルキル化剤、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、ＣＯＸ−２阻害剤、ＭＭＰ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、抗新生物性代謝拮抗剤、プラチン化合物、タンパク質キナーゼ活性を低下させる化合物およびさらなる抗血管形成剤、ゴナドレリンアゴニスト、抗アンドロゲン、ベンガミド、ビスホスホネート、ステロイド、抗増殖性抗体、１７−（アリールアミノ）−１７−デメトキシゲルダナマイシン（１７−ＡＡＧ）ならびにテモゾロマイド（ＴＥＭＯＤＡＬ（登録商標））が含まれるが、それらに限定されない。
本明細書で用いる用語“アロマターゼ阻害剤”とは、エストロゲン産生、すなわち、基質アンドロステンジオンおよびテストステロンの、それぞれエストロンおよびエストラジオールへの変換を阻害する化合物に関する。前記用語には、ステロイド、とりわけエキセメスタンおよびフォルメスタン、ならびに特に非ステロイド、とりわけアミノグルテチミド、ボルゾール、ファドロゾール、アナストロゾールおよび非常にとりわけ、レトロゾールが含まれるが、それらに限定されない。エキセメスタンは、例えばそれが、例えば商品名ＡＲＯＭＡＳＩＮ（商標）の下に市販されている形態で投与され得る。フォルメスタンは、例えばそれが、例えば商品名ＡＦＥＭＡ（商標）の下に市販されている形態で投与され得る。ファドロゾールは、例えば商品名ＡＲＯＭＡＳＩＮ（商標）の下に市販されている形態で例えば投与され得る。アナストロゾールは、例えば商品名ＡＲＩＭＩＤＥＸ（商標）の下に市販されている形態で例えば投与され得る。レトロゾールは、例えば商品名ＦＥＭＡＲＡ（商標）またはＦＥＭＡＲ（商標）の下に市販されている形態で例えば投与され得る。アミノグルテチミドは、例えば商品名ＯＲＩＭＥＴＥＮ（商標）の下に市販されている形態で例えば投与され得る。
アロマターゼ阻害剤である抗癌剤を含む本発明の組合せは、ホルモン受容体陽性乳癌の処置に特に有用である。
本明細書で用いる用語“抗エストロゲン”とは、エストロゲン受容体レベルでエストロゲンの作用を無効にする化合物に関する。前記用語には、タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェンおよび塩酸ラロキシフェンが含まれるが、それらに限定されない。タモキシフェンは、例えば商品名ＮＯＬＶＡＤＥＸ（商標）の下に市販されている形態で例えば投与され得る。塩酸ラロキシフェンは、例えば商品名ＥＶＩＳＴＡ（商標）の下に市販されている形態で例えば投与され得る。フルベストラントは、ＵＳ４，６５９，５１６に開示のように製剤され得るか、または例えば商品名ＦＡＳＬＯＤＥＸ（商標）の下に市販されている形態で例えば投与され得る。
本明細書で用いる用語“トポイソメラーゼＩ阻害剤”には、トポテカン、イリノテカン、９−ニトロカンプトテシンおよびその高分子であるカンプトテシン結合ＰＮＵ−１６６１４８（ＷＯ９９／１７８０４の化合物Ａ１）が含まれるが、それらに限定されない。イリノテカンは、例えば商品名ＣＡＭＰＴＯＳＡＲ（商標）の下に市販されている形態で例えば投与され得る。トポテカンは、例えば商品名ＨＹＣＡＭＴＩＮ（商標）の下に市販されている形態で例えば投与され得る。
本明細書で用いる用語“トポイソメラーゼＩＩ阻害剤”には、アントラサイクリン系のドキソルビシン（リポソーム製剤、例えばＣＡＥＬＹＸ（商標）を含む）、エピルビシン、イダルビシンおよびネモルビシン、アントラキノン系のミトキサトロンおよびロソキサントロン、ならびにポドフィロトキシン系であるエトポシドおよびテニポシドが含まれるが、それらに限定されない。エトポシドは、例えば商品名ＥＴＯＰＯＰＨＯＳ（商標）の下に市販されている形態で例えば投与され得る。テニポシドは、例えば商品名ＶＭ ２６−ＢＲＩＳＴＯＬ（商標）の下に市販されている形態で例えば投与され得る。ドキソルビシンは、例えば商品名ＡＤＲＩＢＬＡＳＴＩＮ（商標）の下に市販されている形態で例えば投与され得る。エピルビシンは、例えば商品名ＦＡＲＭＯＲＵＢＩＣＩＮ（商標）の下に市販されている形態で例えば投与され得る。イダルビシンは、例えば商品名ＺＡＶＥＤＯＳ（商標）の下に市販されている形態で例えば投与され得る。ミトキサトロンは、例えば商品名ＮＯＶＡＮＴＲＯＮ（商標）の下に市販されている形態で例えば投与され得る。
用語“微小管活性剤”とは、タキサン系のパクリタキセルおよびドセタキセル、ビンカアルカロイド、例えばビンブラスチン、とりわけ硫酸ビンブラスチン、ビンクリスチン、とりわけ硫酸ビンクリスチン、ならびにビノレルビン、ジスコデルモリド、およびエポチロンＢやＤなどのエポチロンを含むが、それらに限定されない微小管安定剤および微小管不安定剤に関する。ドセタキセルは、例えば商品名ＴＡＸＯＴＥＲＥ（商標）の下に市販されている形態で例えば投与され得る。硫酸ビンブラスチンは、例えば商品名ＶＩＮＢＬＡＳＴＩＮ Ｒ．Ｐ．（商標）の下に市販されている形態で例えば投与され得る。硫酸ビンクリスチンは、例えば商品名ＦＡＲＭＩＳＴＩＮ（商標）の下に市販されている形態で例えば投与され得る。ジスコデルモリドは、例えばＵＳ５，０１０，０９９に開示の通りに得られる。
本明細書で用いる用語“アルキル化剤”には、シクロホスファミド、イホスファミドおよびメルファランが含まれるが、それらに限定されない。シクロホスファミドは、例えば商品名ＣＹＣＬＯＳＴＩＮ（商標）の下に市販されている形態で例えば投与され得る。イホスファミドは、例えば商品名ＨＯＬＯＸＡＮ（商標）の下に市販されている形態で例えば投与され得る。
用語“ヒストンデアセチラーゼ阻害剤”とは、ヒストンデアセチラーゼを阻害し、かつ抗増殖活性を有する化合物に関する。これには、ＷＯ０２／２２５７７に開示の化合物、とりわけＮ−ヒドロキシ−３−［４−［［（２−ヒドロキシエチル）［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペナミド、Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペナミドおよびその薬学的に許容される塩が含まれる。それには、さらに、とりわけスベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）が含まれる。
用語“ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤”とは、ファルネシルトランスフェラーゼを阻害し、かつ抗増殖活性を有する化合物に関する。
用語“ＣＯＸ−２阻害剤”は、シクロオキシゲナーゼＩＩ型酵素（ＣＯＸ−２）を阻害し、かつ抗増殖活性を有する化合物、例えばセレコキシブ（Ｃｅｌｅｂｒｅｘ（登録商標））、ロフェコキシブ（Ｖｉｏｘｘ（登録商標））およびルミラコキシブ（ＣＯＸ１８９）などに関する。
用語“ＭＭＰ阻害剤”は、マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）を阻害し、かつ抗増殖活性を有する化合物に関する。
用語“ｍＴＯＲ阻害剤”は、ラパマイシンの哺乳動物標的（ｍＴＯＲ）を阻害し、かつ抗増殖活性を有する化合物、例えばシムロリムス（Ｒａｐａｍｕｎｅ（登録商標））、エベロリムス（Ｃｅｒｔｉｃａｎ（商標））、ＣＣＩ−７７９およびＡＢＴ５７８に関する。
用語“抗新生物性代謝拮抗剤”には、５−フルオロウラシル、テガフール、カペシタビン、クラドリビン、シタラビン、リン酸フルダラビン、フルオロウリジン、ゲムシタビン、６−メルカプトプリン、ヒドロキシウレア、メトトレキセート、エダトレキセートおよびかかる化合物の塩、ならびにさらにＺＤ １６９４（ＲＡＬＴＩＴＲＥＸＥＤ（商標））、ＬＹ２３１５１４（ＡＬＩＭＴＡ（商標））、ＬＹ２６４６１８（ＬＯＭＯＴＲＥＸＯＬ（商標））およびＯＧＴ７１９が含まれるが、それらに限定されない。
本明細書で用いる用語“プラチン化合物”には、カルボプラチン、シス−プラチンおよびオキサリプラチンが含まれるが、それらに限定されない。カルボプラチンは、例えば商品名ＣＡＲＢＯＰＬＡＴ（商標）の下に市販されている形態で例えば投与され得る。オキサリプラチンは、例えば商品名ＥＬＯＸＡＴＩＮ（商標）の下に市販されている形態で例えば投与され得る。
本明細書で用いる用語“タンパク質キナーゼ活性を低下させる化合物およびさらなる抗血管形成化合物”には、例えば、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）、上皮細胞増殖因子（ＥＧＦ）、ｃ−Ｓｒｃ、プロテインキナーゼＣ、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）、Ｂｃｒ−Ａｂｌ、ｃ−Ｋｉｔ、Ｆｌｔ−３、インスリン様成長因子Ｉ受容体（ＩＧＦ−ＩＲ）およびサイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）の活性を低下させる化合物、ならびにタンパク質キナーゼ活性をより低下させるもう１つの作用機構を有する抗血管形成化合物；
とりわけＶＥＧＦ受容体、とりわけＶＥＧＦ受容体のチロシンキナーゼ活性を阻害する化合物、およびＶＥＧＦに結合する化合物であるＶＥＧＦの活性を低下させる化合物、特にＷＯ９８／３５９５８（式Ｉの化合物を記載）、ＷＯ００／０９４９５、ＷＯ００／２７８２０、ＷＯ００／５９５０９、ＷＯ９８／１１２２３、ＷＯ００／２７８１９、ＷＯ０１／５５１１４、ＷＯ０１／５８８９９およびＥＰ０７６９９４７に一般的かる具体的に開示される化合物、タンパク質およびモノクローナル抗体；M. PrewettらのCancer Research 59 (1999) 5209−5218、１９９６年１２月発行のF. YuanらのProc. Natl. Acad. Sci. USA, vol. 93, pp. 14765−14770、Z. ZhuらのCancer Res. 58, 1998, 3209−3214、およびJ. MordentiらのToxicologic Pathology, vol. 27, no. 1, pp 14−21, 1999；ＷＯ００／３７５０２およびＷＯ９４／１０２０２に記載される化合物； M. S. O’ReillyらのCell 79, 1994, 315−328に記載されるＡｎｇｉｏｓｔａｔｉｎ（商標）；そして、M. S. O’ReillyらのCell 88, 1997, 277−285に記載されるＥｎｄｏｓｔａｔｉｎ（商標）；
とりわけＥＧＦ受容体、とりわけＥＧＦ受容体のチロシンキナーゼ活性を阻害する化合物、およびＥＧＦと結合する化合物であるＥＧＦの活性を低下させる化合物、特にＷＯ９７／０２２６６（式ＩＶの化合物の化合物を記載）、ＥＰ０５６４４０９、ＷＯ９９／０３８５４、ＥＰ０５２０７２２、ＥＰ０５６６２２６、ＥＰ０７８７７２２、ＥＰ０８３７０６３、ＷＯ９８／１０７６７、ＷＯ９７／３００３４、ＷＯ９７／４９６８８、ＷＯ９７／３８９８３およびとりわけ、ＷＯ９６／３３９８０に一般的かつ具体的に開示される化合物；
下記のｃ−Ｓｒｃタンパク質チロシンキナーゼ活性を阻害する化合物およびＷＯ９７／０７１３１およびＷＯ９７／０８１９３に開示されるようなＳＨ２相互作用阻害剤を含むが、それらに限定されないｃ−Ｓｒｃの活性を低下させる化合物；
ピロロピリミジン、とりわけピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、プリン、ピラゾピリミジン、とりわけピラゾ［３，４−ｄ］ピリミジン、ピラゾピリミジン、とりわけピラゾ［３，４−ｄ］ピリミジンおよびピリドピリミジン、とりわけピリド［２，３−ｄ］ピリミジンの構造群に属する化合物を含むが、それらに限定されないｃ−Ｓｒｃタンパク質チロシンキナーゼ活性を阻害する化合物。好ましくは、前記用語はＷＯ９６／１００２８、ＷＯ９７／２８１６１、ＷＯ９７／３２８７９およびＷＯ９７／４９７０６に開示される化合物に関する；
とりわけ、化合物がプロテインキナーゼＣ阻害剤である、ＥＰ０２９６１１０（ＷＯ００／４８５７１に記載される製剤）に開示されるスタウロスポリン誘導体であるプロテインキナーゼＣの活性を低下させる化合物；
とりわけＷＯ０２／９２５９９に開示される化合物であるＩＧＦ−ＩＲの活性を低下させる化合物；
イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標）／Ｇｌｉｖｅｃ（登録商標））、ＰＫＣ４１２、Ｉｒｅｓｓａ（商標）（ＺＤ１８３９）、｛６−［４−（４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）−アミン（ＡＥＥ７８８）およびその薬学的に許容される塩（ＷＯ０３／１３５４１も参照のこと）、１−（４−クロロ−アニリノ）−４−（４−ピリジル−メチル）−フタラジン（ＰＴＫ７８７）およびその薬学的に許容される塩（ＷＯ９８／３５９５８も参照のこと）、ＺＤ６４７４、ＧＷ２０１６、ＣＨＩＲ−２００１３１、ＣＥＰ−７０５５／ＣＥＰ−５２１４、ＣＰ−５４７６３２、ＫＲＮ−６３３ならびにＳＵ５４１６であるタンパク質キナーゼ活性を低下させ、本発明の化合物と併用して用いられ得るさらなる特定の化合物；
例えば、サリドマイド（ＴＨＡＬＯＭＩＤ）、セレコキシブ（Ｃｅｌｅｂｒｅｘ）およびＺＤ６１２６が含まれるが、それらに限定されないタンパク質キナーゼ活性を低下させるもう１つの作用機構を有する抗血管形成化合物；
が含まれるが、それらに限定されない。
本明細書で用いる用語“ゴナドレリンアゴニスト”には、アバレリクス、ゴセレリンおよび酢酸ゴセレリンが含まれるが、それらに限定されない。ゴセレリンは、ＵＳ４，１００，２７４に開示され、かつ例えば商品名ＺＯＬＡＤＥＸ（商標）の下に市販されている形態で投与され得る。アバレリクスは、例えば、ＵＳ５，８４３，９０１に開示される通りに製剤され得る。
本明細書で用いる用語“抗アンドロゲン”には、ビカルタミド（ＣＡＳＯＤＥＸ（商標））が含まれるが、それに限定されず、それはＵＳ４，６３６，５０５に開示されるように製剤され得る。
用語“ベンガミド”は、抗増殖特性を有するベンガミドおよびその誘導体に関する。
本明細書で用いる用語“ビスホスホネート”には、エトリドン酸、クロドロン酸、チルドロン酸、パミドロン酸、アレンドロン酸、イバンドロン酸、リセドロン酸およびゾレドロン酸が含まれるが、それらに限定されない。“エトリドン酸”は、例えば商品名ＤＩＤＲＯＮＥＬ（商標）の下に市販されている形態で例えば投与され得る。“クロドロン酸”は、例えば商品名ＢＯＮＥＦＯＳ（商標）の下に市販されている形態で例えば投与され得る。“チルドロン酸”は、例えば商品名ＳＫＥＬＩＤ（商標）の下に市販されている形態で例えば投与され得る。“パミドロン酸”は、例えば商品名ＡＲＥＤＩＡ（商標）の下に市販されている形態で例えば投与され得る。“アレンドロン酸”は、例えば商品名ＦＯＳＡＭＡＸ（商標）の下に市販されている形態で例えば投与され得る。“イバンドロン酸”は、例えば商品名ＢＯＮＤＲＡＮＡＴ（商標）の下に市販されている形態で例えば投与され得る。“リセドロン酸”は、例えば商品名ＡＣＴＯＮＥＬ（商標）の下に市販されている形態で例えば投与され得る。“ゾレドロン酸”は、例えば商品名ＺＯＭＥＴＡ（商標）の下に市販されている形態で例えば投与され得る。
用語“ステロイド”には、ヒドロコルチゾン、デキセメタゾン（Ｄｅｃａｄｒｏｎ（登録商標））、メチルプレドニゾロンおよびプレドニゾロンが含まれる。
本明細書で用いる用語“抗増殖性抗体“には、トラスツズマブ（ハーセプチン（商標））、トラスツズマブ−ＤＭ１、エルロチニブ（タツセバ（商標））、ベバシズマブ（アバスチン（商標））、リツキシマブ（リツキサン（登録商標））、ＰＲＯ６４５５３（抗−ＣＤ４０）および２Ｃ４抗体が含まれるが、それらに限定されない。
急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の処置に関して、式Ｉの化合物は、標準的白血病治療と併用して、とりわけＡＭＬの処置に用いられる治療と併用して用いられ得る。特に、式Ｉの化合物は、例えば、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤および／またはダウノルビジン、アドリアマイシン、Ａｒａ−Ｃ、ＶＰ−１６、テニポシド、ミトキサントロン、イダルビシン、カルボプラチンおよびＰＫＣ４１２などのＡＭＬの処置に有用な他の薬剤と併用して投与され得る。
コード番号、一般名または商品名により同定される活性剤の構造は、現行版の標準概論“The Merck Index”またはデータベース、例えば、Patents International（例えば、IMS World Publications）から得られる。
本発明の化合物と併用して用いられ得る上記の化合物は、前記の技術、例えば上に引用された文献に記載のように製造され、投与され得る。
実施例（‘新規な本発明の化合物’）：
以下の実施例は、本発明を説明するためのものであって、その範囲を限定するものではない。
温度を、摂氏で測定する。他に記載がない限り、反応を室温で行う。
溶離剤先端が移動した距離に対する各物質が移動した距離の比を示すＲｆ値を、それぞれ指定された溶媒系を用いて薄層クロマトグラフィーによりシリカゲル薄層プレート（Merck, Darmstadt, Germany）上で測定する。
略語：
Ａｎａｌ． 元素分析（記載された原子については、計算値と測定値の相違
≦０．４％）
ａｑ 水溶液
塩水 水中ＮａＣｌの飽和溶液
Ｂｏｃ ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
Ｂｕ ブチル
ｃｏｎｃ． 濃
ｄ 日
ＤＩＰＥ ジイソプロピル−エーテル
ＤＩＰＥＡ ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ ジメチルアミノピリジン
ＤＭＥ １，２−ジメトキシエタン
ＤＭＦ ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ−ｄ６ 過重水素化ジメチルスルホキシド
ｅｑｕｉｖ 当量
エーテル ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＥｔＯＨ エタノール
Ｅｘ． 実施例
ｈ 時間
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
ｌ リットル
Ｍｅ メチル
ＭｅＯＨ メタノール
ｍｉｎ 分
ｍ．ｐ． 融点
ＭＰＬＣ 中速液体クロマトグラフィー
−コンビフラッシュ系：順相ＳｉＯ２
−ギルソン系：逆相Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ Ｃ１８（Ｈ２Ｏ／Ｃ Ｈ３ＣＮ＋ＴＦＡ）、一般に生成物をＮａＨＣＯ３で中和後に 遊離塩基として得る
ＭＳ 質量スペクトル
ＮＥｔ３ トリエチルアミン
ＮＭＲ 核磁気共鳴
Ｒｆ 先端の移動比（ＴＬＣ）
ｒｔ 室温
ＴＢＤＭＳ ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シリル
ｔＢｕ ｔｅｒｔ−ブチル
ＴＨＦ テトラヒドロフラン（Ｎａ／ベンゾフェノンから蒸留された）
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＬＣ 薄相クロマトグラフィー
ｔＲｅｔ 保持時間（ＨＰＬＣ）
トリホスゲン 炭酸ビス（トリクロロメチル）
ＨＰＬＣ条件：
Ａ ｔ Ｒｅｔ ：システムＡの保持時間［ｍｉｎ］：直線勾配２０−１００％ＣＨ３ＣＮ（０．１％ＴＦＡ）およびＨ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）に１３分、さらに１００％ＣＨ３ＣＮ（０．１％ＴＦＡ）に５分；２１５ｎｍで検出、２５または３０℃で流速１ｍＬ／分。カラム：Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ １２０−３ Ｃ１８（１２５ｘ３．０ｍｍ）。
Ｂ ｔ Ｒｅｔ ：システムＢの保持時間［ｍｉｎ］：直線勾配２０−１００％ＣＨ３ＣＮ（０．１％ＴＦＡ）に７分；２１５ｎｍで検出、２５または３０℃で流速１ｍＬ／分。カラム：Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ １００−３ Ｃ１８ ＨＤ（１２５ｘ４．０ｍｍ）。
Ｃ ｔ Ｒｅｔ ：システムＣの保持時間［ｍｉｎ］：直線勾配２０−１００％ＣＨ３ＣＮ（０．１％ＴＦＡ）およびＨ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）に７分、さらに１００％ＣＨ３ＣＮ（０．１％ＴＦＡ）に２分；２１５ｎｍで検出、３０℃で流速１ｍＬ／分。カラム：Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ １００−３ Ｃ１８ ＨＤ（１２５ｘ４ｍｍ）。
Ｄ ｔ Ｒｅｔ ：システムＤの保持時間［ｍｉｎ］：直線勾配２０−１００％ＣＨ３ＣＮ（０．１％ＴＦＡ）およびＨ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）に５分、さらに１００％ＣＨ３ＣＮ（０．１％ＴＦＡ）に１．５分；２１５ｎｍで検出、３０℃で流速１ｍＬ／分。カラム：Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ １００−３ Ｃ１８ ＨＤ（７０ｘ４ｍｍ）。
実施例１：Ｎ−［４−（６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル］−Ｎ’−［３−（アゼチジン−１−イルメチル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−尿素
Figure 2007515400
 ３ｍｌのＴＨＦ中、９３５ｍｇ（３．７８ｍＭｏｌ）の４−クロロ−６−（４−イソシアナート−フェノキシ）−ピリミジン（工程１．３）の溶液に、Ｎ２雰囲気下で、２０ｍｌのエーテル中に溶解した８７０ｍｇ（３．７８ｍＭｏｌ）の３−（アゼチジン−１−イルメチル）−５−トリフルオロメチル−アニリン（工程１．６）を加える。３時間ｒｔで撹拌後、反応混合物を真空で部分濃縮し、エーテルで希釈し、それにより表題化合物を結晶化し、ろ過により取り出し得、エーテルで洗浄する：MS：[M＋1]＋= 478; 1H−NMR (CDCl3): 8.58 (s, 1H)、7.61 (s, 1H)、7.46 (s, 1H)、7.44 (d, 8.6 Hz, 2H)、7.24 (s, 1H)、7.12 (d, 8.6 Hz, 2H)、6.93 (s, 1H）、6.89 (s, 1H）、6.81 (s, 1H）、3.59 (s, 2H）、3.24 (t, 7.0 Hz, 2 x 2H）、2.11 (q, 7.0 Hz, 2H)。
出発物質を下記の通りに製造する：
工程１．１：４−クロロ−６−（４−ニトロ−フェノキシ）−ピリミジン
６．５ｌのＨ２Ｏに溶解した２１４ｇ（５．３５Ｍｏｌ）ＮａＯＨの氷冷溶液に、７４４ｇ（５．３５Ｍｏｌ）の４−ニトロフェノールを加える。その後、６．５ｌのアセトン中、７９７ｇ（５．３５Ｍｏｌ）の４，６−ジクロロ−ピリミジンの溶液を、６０分間滴下し、混合物を６５℃で１８時間撹拌する。反応混合物を１０℃まで冷却し、沈殿した粗生成物をろ過により取り出し、４００ｍｌのＨ２Ｏ／アセトン１：１で洗浄する：ｍ．ｐ．：１２７−１２８℃；Ａｎａｌ．Ｃ１０Ｈ６ＣｌＮ３Ｏ３：Ｃ，Ｈ，Ｎ，Ｃｌ，Ｏ；ＭＳ：［Ｍ］＋＝２５１；1H−NMR(DMSO−d6):8.70(s,1H,ピリミジニル)、8.34(d,9Hz,2H,フェニル)、7.59(s,1H, ピリミジニル)、7.57(d,9Hz,2H,フェニル)。
工程１．２：４−（６−クロロ−ピリミジン−４−イル−オキシ）−アニリン
１０ｌのＭｅＯＨ／ＴＨＦ ２：１に溶解した１０９５ｇ（４．３Ｍｏｌ）の４−クロロ−６−（４−ニトロ−フェノキシ）−ピリミジンを、３３ｇのラネー−Ｎｉの存在下にｒｔで４時間水素化する。反応溶液をろ過し、濃縮する。ＥｔＯＡｃからの結晶化により、表題化合物を得る：Ａｎａｌ．Ｃ１０Ｈ８ＣｌＮ３Ｏ：Ｃ，Ｈ，Ｎ，Ｃｌ，Ｏ；ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝２２２；1H−NMR (DMSO−d6): 8.60 (s, 1H)、7.12 (s, 1H)、6.86 (d, 9 Hz, 2H, フェニル)、6.57 (d, 9Hz, 2H, フェニル)、5.13 (s, 2H, NH2)。
工程１．３：４−クロロ−６−（４−イソシアナート−フェノキシ）−ピリミジン
装置：１８リットルの反応管、滴下漏斗および冷却器。１０ｌのトルエンで希釈したホスゲン溶液（トルエン中２０％、１．４３ｌ；２．９Ｍｏｌ）を、Ｎ２雰囲気下で約−２０℃まで冷却する。その後、４．４ｌのＣＨ２Ｃｌ２中、２５０ｇ（１．１２Ｍｏｌ）の４−（６−クロロ−ピリミジン−４−イル−オキシ）−アニリンの溶液を、３０分間加える。得られる懸濁物を加熱し、約４．５ｌの溶媒まで蒸留する。蒸留を継続し（融点：１１０℃）、反応管中に透明溶液を得（約３ｌ）、それをｒｔまで冷却し、真空で濃縮する。得られるろう状の粗生成物の、０．２ｍｂａｒでの蒸留により、表題化合物を固体として得る：ｍ．ｐ．：１０３℃。
工程１．４：（３−ニトロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−（アゼチジン−１−イル）−メタノン
Ｎ２雰囲気下の氷浴にて、９．７７ｇ（４１．６ｍＭｏｌ）の３−ニトロ−５−トリフルオロメチル−安息香酸（Ｌａｎｃａｓｔｅｒ）、１５０ｍｌ ＣＨ２Ｃｌ２、数滴のＤＭＦおよび５．８ｍｌ（６７ｍＭｏｌ）の塩化オキサリルを混合し、その後ｒｔで１７時間撹拌する。得られる溶液を真空で濃縮する。残渣を５０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、５０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中５．９ｍｌ（８７ｍＭｏｌ）のアゼチジンの氷冷溶液に滴下する。１５分撹拌後、混合物を１Ｎ ＨＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＣＯ３、水および塩水の溶液で希釈する。水層をＥｔＯＡｃで２回再抽出し、合わせた有機層を（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥させ、濃縮する。ヘキサンからの結晶化により、表題化合物を得る；ｍ．ｐ．：９１℃；ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝２７５。
工程１．５：（３−アミノ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−（アゼチジン−１−イル）−メタノン
２ｇのラネーニッケルの存在下、２００ｍｌのエタノール中１０．３９ｇ（３７．９ｍＭｏｌ）の（３−ニトロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−（アゼチジン−１−イル）−メタノンの水素化を行い、セライトを通してろ過し、ろ液を部分濃縮し、ヘキサンで希釈して、表題化合物の結晶を得る；ｍ．ｐ．：１５４℃；ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝２４５。
工程１．６：３−（アゼチジン−１−イルメチル）−５−トリフルオロメチル−アニリン
氷浴で冷却した、７５ｍｌのＴＨＦ中、８．６２ｇ（３５．３ｍＭｏｌ）の（３−アミノ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−（アゼチジン−１−イル）−メタノンに、Ｎ２雰囲気下で、１５ｍｌのＴＨＦ中１０．６ｍｌ（９５％；１０６ｍＭｏｌ）のＢＨ３・Ｍｅ２Ｓを滴下する。得られる溶液をｒｔで２日撹拌し、その後、６５℃で４時間撹拌する。ｒｔまで冷却後、５０ｍｌの濃ＨＣｌ／Ｈ２Ｏ １：１を加え、混合物を１ｒｔで５時間、６５℃で７時間撹拌する。混合物をＥｔＯＡｃおよび１０％溶液のＮａ２ＣＯ３に注ぎ、水層を分け、ＥｔＯＡｃで２回抽出する。有機層を水および塩水で２回洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥させ、濃縮する。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ ９５：５→ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ／Ｅｔ３Ｎ ９５：５：１）により、表題化合物を得る；ｍ．ｐ．６０−６１℃；ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝２３１。
実施例２：Ｎ−［４−（６−メチルアミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル］−Ｎ’−（３−アゼチジン−１−イルメチル−５−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素
Figure 2007515400
 Ｎ２雰囲気下、３３％ＭｅＮＨ２のＥｔＯＨ溶液３ｍｌ中、２５０ｍｇ（０．５２ｍＭｏｌ）のＮ−［４−（６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル］−Ｎ’−（３−アゼチジン−１−イルメチル−５−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素を、氷浴中で４時間撹拌する。その後、約１ｇのＳｉＯ２を溶液に加え、混合物を真空で濃縮する。得られる粉末を、ＭＰＬＣカラム（ＳｉＯ２）上に充填し、ＭｅＯＨ（＋１％ＮＨ３ ａｑ）／ＣＨ２Ｃｌ２ ３：９７→１：９→１：４で抽出し、表題化合物を得る：ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４７３； 1H−NMR (CD3OD + CDCl3): 8.11 (s, 1H)、7.95 (m, 1H)、7.46 (s, 1H)、7.45 (d, 7.4 Hz, 2H)、7.17 (s, 1H)、7.03 (d, 7.4 Hz, 2H)、5.59 (s, 1H)、3.90 (s, 2H)、3.63 (m, 2 x 2H)、2.81 (s, H3C)、2.30 (m, 2H）。
実施例３：Ｎ−［４−（６−アジド−ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル］−Ｎ’−（３−アゼチジン−１−イルメチル−５−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素
Figure 2007515400
 ５ｍｌのＤＭＦ中、３００ｍｇ（０．６３ｍＭｏｌ）のＮ−［４−（６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル］−Ｎ’−（３−アゼチジン−１−イルメチル−５−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素および８２ｍｇ（１．２６ｍＭｏｌ）のＮａＮ３の混合物を、４０℃で１６時間、６０℃で５時間撹拌する。反応混合物を水に注ぎ、３滴のＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を水および塩水で洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥させ濃縮する。残渣を２０ｍｌのＴＨＦに再溶解し、ろ過し、ろ液を直接実施例４の水素化工程ｆに用いる。表題化合物を、真空でろ液を濃縮することにより得ることができる：ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４８５；1H−NMR (CDCl3): 8.53 (s, 1H)、7.96 (s, 1H)、7.94 (s, 1H)、7.57 (s, 1H)、7.53 (s, 1H)、7.45 (d, 8.6 Hz, 2H)、7.17 (s, 1H)、7.04 (d, 8.6 Hz, 2H)、6.25 (s, 1H)、3.58 (s, 2H)、3.27 (t, 7.0 Hz, 2 x 2H)、2.11 (q, 7.0 Hz, 2H)。
実施例４：Ｎ−［４−（６−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル］−Ｎ’−（３−アゼチジン−１−イルメチル−５−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素
Figure 2007515400
 ２０ｍｌのＴＨＦ中、Ｎ−［４−（６−アジド−ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル］−Ｎ’−（３−アゼチジン−１−イルメチル−５−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素（０．６３ｍＭｏｌ）の溶液を、６０ｍｇの１０％Ｐｄ／Ｃの存在下に水素化する。触媒をろ過により除去後、約１ｇのＳｉＯ２をろ液に加え、混合物を真空で濃縮する。得られる粉末をＭＰＬＣカラム（ＳｉＯ２）上に充填し、ＥｔＯＨ（＋１％ＮＥｔ３）／ＥｔＯＡｃ １：４９→４：４６→１：４で溶出し、表題化合物を得る：ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４５９；1H−NMR (CD3OD): 8.08 (s, 1H)、7.82 (s, 1H)、7.54 (s, 1H)、7.52 (d, 9.0 Hz, 2H)、7.24 (s, 1H)、7.09 (d, 9.0 Hz, 2H)、5.75 (s, 1H)、3.68 (s, 2H)、3.35 (t, 7.2 Hz, 2 x 2H)、2.16 (q, 7.2 Hz, 2H)。
実施例５：Ｎ−［４−（６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル］−Ｎ’−［３−（４−イソプロピルピペラジン−１−イルメチル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−尿素
Figure 2007515400
 ３ｍｌのＴＨＦに溶解した１．００ｇ（４．０ｍＭｏｌ）の４−クロロ−６−（４−イソシアナート−フェノキシ）−ピリミジン（工程１．３）の溶液を、３３ｍｌのエーテル中１．３１ｇ（４．３ｍＭｏｌ）の３−（４−イソプロピルピペラジン−１−イルメチル）−５−トリフルオロメチル−アニリン（工程５．３）の溶液に、Ｎ２雰囲気下で滴下する。４時間ｒｔで撹拌後、反応混合物を真空で濃縮する。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９：１→８８：１２→８５：１５）により、表題化合物を得る：ｍ．ｐ．：１０１℃；ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝５４９；1H−NMR (CDCl3): 8.57 (s, 1H)、7.64 (s, 1H)、7.48 (s, 1H)、7.47 (d, 9 Hz, 2H)、7.28 (s, 1H)、7.19 (m, 1H)、7.13 (s, 1H)、7.12 (d, 9 Hz, 2H)、6.92 (s, 1H)、3.49 (s, 2H)、2.69 (sept, 6.3 Hz, 1H)、2.58 (m, 4H)、2.52 (m, 4H)、1.08 (d, 6.3 Hz, 6H)。
出発物質を下記のように製造する。
工程５．１：（３−ニトロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−メタノン
Ｎ２雰囲気下で氷浴中、９．００ｇ（３８．３ｍＭｏｌ）の３−ニトロ−５−トリフルオロメチル−安息香酸（Ｌａｎｃａｓｔｅｒ）、１５０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２、数滴のＤＭＦおよび５．３ｍｌ（６１ｍＭｏｌ）の塩化オキサリルを混合し、その後４．５時間ｒｔで撹拌する。得られる溶液を真空で濃縮する。残渣を５０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、５０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中、１０．３ｇ（８０ｍＭｏｌ）の１−イソプロピルピペラジンの氷冷溶液に滴下する。１４０分撹拌後、混合物をＮａ２ＣＯ３、水および塩水の希釈溶液で洗浄する。水層をＥｔＯＡｃで２回再抽出し、合わせた有機層を（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥させ濃縮する。ＤＩＰＥ／ヘキサンからの結晶化により、表題化合物を得る：ｍ．ｐ．：７０−７１℃；ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝３４６。
工程５．２：（３−アミノ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−メタノン
２００ｍｌのエタノール中９．２ｇ（２７ｍＭｏｌ）の（３−ニトロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−メタノンの水素化を、２ｇのラネーニッケルの存在下に工程１．５に記載の通りに行い、表題化合物を得る：ｍ．ｐ．：８９−９０℃；ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝３１６。
工程５．３：３−（４−イソプロピルピペラジン−１−イルメチル）−５−トリフルオロメチル−アニリン
７０ｍｌのＴＨＦ中、７．０ｇ（２２ｍＭｏｌ）の（３−アミノ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−メタノンに、Ｎ２雰囲気下で、６７ｍｌ（ＴＨＦ中１Ｍ；６７ｍＭｏｌ）のＢＨ３・ＴＨＦを滴下する。得られる溶液を１８時間ｒｔで撹拌し、その後、１００ｍｌの濃ＨＣｌ／Ｈ２Ｏ １：１を加え、混合物をｒｔで５時間撹拌する。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を０．１Ｎ ＨＣｌで洗浄し捨てる。その後、酸性の水層に２５０ｍｌの飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液を加え、次に３滴のＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を塩水で洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥させ濃縮し、表題化合物を油状物として得る：ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝３０２；1H−NMR (CDCl3): 6.93 (s, 1H)、6.82 (s, 1H)、6.77 (s, 1H)、3.82 (s, H2N)、3.45 (s, 2H)、2.67(sept, 6.3 Hz, 1H)、2.57 (m, 4H)、2.51 (m, 4H)、1.07 (d, 6.3 Hz, 6H)。
実施例６：Ｎ−［４−（６−メチルアミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル］−Ｎ’−［３−（４−イソプロピルピペラジン−１−イルメチル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−尿素
Figure 2007515400
 Ｎ２雰囲気下、３３％ＭｅＮＨ２のＥｔＯＨ溶液３ｍｌ中、３６８ｍｇ（０．６７ｍＭｏｌ）のＮ−［４−（６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル］−Ｎ’−［３−（４−イソプロピルピペラジン−１−イルメチル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−尿素を、氷浴中で４．５時間撹拌する。混合物をＥｔＯＡｃおよびＮａＨＣＯ３の水溶液に注ぎ、水層を分け、そしてＥｔＯＡｃで２回抽出する。有機層を水および塩水で２回洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥させ、濃縮する。逆層クロマトグラフィーにより、表題化合物を得る：ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝５４４；1H−NMR (CD3OD): 8.15 (s, 1H)、7.84 (s, 1H)、7.66 (s, 1H)、7.56 (d, 9 Hz, 2H)、7.34 (s, 1H)、7.13 (d, 9 Hz, 2H)、5.72 (s, 1H)、3.63 (s, 2H)、2.87 (s, H3C)、2.9−2.5 (m, 9H)、1.15 (d, 6.7 Hz, 6H)。
実施例７：Ｎ−［４−（６−アジド−ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル］−Ｎ’−［３−（４−イソプロピルピペラジン−１−イルメチル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−尿素
Figure 2007515400
 ７ｍｌのＤＭＦ中、４７０ｍｇ（０．８６ｍＭｏｌ）のＮ−［４−（６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル］−Ｎ’−［３−（４−イソプロピルピペラジン−１−イルメチル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−尿素および１１１ｍｇ（１．７ｍＭｏｌ）のＮａＮ３の混合物を、８０℃で２時間撹拌する。その後、溶液を氷浴中で冷却し、８０ｍｌの水によく撹拌しながら注ぐ。得られる懸濁液のろ過を行い、水で洗浄し、表題化合物を得る：ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝５５６；ＨＰＬＣＡｔＲｅｔ＝１１．２。
実施例８：Ｎ−［４−（６−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル］−Ｎ’−［３−（４−イソプロピルピペラジン−１−イルメチル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−尿素
Figure 2007515400
 ２０ｍｌのＴＨＦ中、０．３９ｇ（０．７０ｍＭｏｌ）のＮ−［４−（６−アジド−ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル］−Ｎ’−［３−（４−イソプロピルピペラジン−１−イルメチル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−尿素の溶液を、１００ｍｇの５％Ｐｄ／Ｃの存在下で水素化する。触媒をろ過により除き、ろ液を真空で濃縮し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨに再溶解し、約１ｇのＳｉＯ２を添加後再び濃縮する。得られる粉末を、ＭＰＬＣカラム（ＳｉＯ２）上に充填し、ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（＋１％ ＮＥｔ３）１９：１→９：１→７：３で溶出し、ヘキサンからの結晶化後に表題化合物を得る：Ａｎａｌ．Ｃ２６Ｈ３０Ｎ７Ｆ３Ｏ２・０．８ Ｈ２Ｏ・０．２ ＥｔＯＡｃ：Ｃ，Ｈ，Ｎ，Ｈ２Ｏ；ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝５３０；1H−NMR (CD3OD): 8.12 (s, 1H)、7.86 (s, 1H)、7.63 (s, 1H)、7.57 (d, 8.6 Hz, 2H)、7.34 (s, 1H)、7.13 (d, 8.6 Hz, 2H)、5.79 (s, 1H)、3.62 (s, 2H)、2.8−2.5 (m, 9H)、1.13 (d, 6.7 Hz, 6H)。
実施例９：Ｎ−［４−（６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル］−Ｎ’−［３−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−尿素
Figure 2007515400
 ３ｍｌのＴＨＦに溶解した１．００ｇ（４．０ｍＭｏｌ）の４−クロロ−６−（４−イソシアナート−フェノキシ）−ピリミジン（工程１．３）および３０ｍｌのエーテル中１．１ｇ（４．０ｍＭｏｌ）の３−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−５−トリフルオロメチル−アニリン（工程９．３）を、実施例５と同様に表題化合物に変換する：ｍ．ｐ．：２９１−２９２℃；Ａｎａｌ．Ｃ２４Ｈ２４Ｎ６ＣｌＦ３Ｏ２・０．５ Ｈ２Ｏ：Ｃ，Ｈ，Ｎ，Ｃｌ，Ｆ；ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝５２１。
出発物質を下記の通りに製造する：
工程９．１：（３−ニトロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−（４−メチルピペラジン−１−イル）−メタノン
工程５．１と同様に、９．００ｇ（３８．３ｍＭｏｌ）の３−ニトロ−５−トリフルオロメチル−安息香酸を、５．３ｍｌ（６１ｍＭｏｌ）の塩化オキサリルで活性化し、８．９ｍｌ（８０ｍＭｏｌ）の１−メチルピペラジと反応させ、表題化合物を油状物として得る；ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝３１８；ＨＰＬＣＡｔＲｅｔ＝８．７。
工程９．２：（３−アミノ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−（４−メチルピペラジン−１−イル）−メタノン
２００ｍｌのエタノール中、１１．８ｇ（３７ｍＭｏｌ）の（３−ニトロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−（４−メチルピペラジン−１−イル）−メタノンの水素化を、２ｇのラネーニッケルの存在下に工程１．５に記載の通りに行い、表題化合物を得る；ｍ．ｐ．：１１４−１１５℃；ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝２８８。
工程９．３：３−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−５−トリフルオロメチル−アニリン
工程１．６と同様に、９０ｍｌのＴＨＦ中、９．９１ｇ（３４．５ｍＭｏｌ）の（３−アミノ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−（４−メチルピペラジン−１−イル）−メタノンを、ＢＨ３・Ｍｅ２Ｓにより表題化合物に還元する：ｍ．ｐ．：９８−９９℃；ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝２７４；1H−NMR (CDCl3): 6.94 (s, 1H)、6.82 (s, 1H)、6.78 (s, 1H)、3.82 (s, H2N)、3.45 (s, 2H)、2.48 (m, 8H)、2.30 (s, H3C)。
実施例１０−１３の化合物を、本明細書中に記載の方法と同様に製造することができる：
実施例１０：Ｎ−［４−（６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル］−Ｎ’−（３−ジエチルアミノメチル−５−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素
Figure 2007515400
 ２ｍｌのＴＨＦに溶解した１７１ｍｇ（０．６９ｍＭｏｌ）の４−クロロ−６−（４−イソシアナート−フェノキシ）−ピリミジン（工程１．３）および６ｍｌのエーテル中１７０ｍｇ（０．６９ｍＭｏｌ）の３−ジエチルアミノ−メチル）−５−トリフルオロメチル−アニリン（工程１０．３）を、実施例５と同様に表題化合物に変換する。ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４９３．９。
出発物質を下記の通りに製造する：
工程１０．１：（３−ニトロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−（ジエチルアミノ）−メタノン
工程５．１と同様に、２．４０ｇ（１０．０ｍＭｏｌ）の３−ニトロ−５−トリフルオロメチル−安息香酸を、１．７ｍｌ（２０．０ｍＭｏｌ）の塩化オキサリルで活性化し、７．３ｇ（１００ｍＭｏｌ）のジエチルアミンと反応させ、表題化合物を油状物として得る；ＭＳ：［Ｍ−１］＝２９０；1H−NMR (DMSO−d6): 8.79 (s, 1H)、8.41 (s, 1H)、8.21 (s, 1H)、3.50 (q, 2H)、3.21 (q, 2H)、1.19 (t, 3H)、1.01 (t, 3H)。
工程１０．２：（３−アミノ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−（４−メチルピペラジン−１−イル）−メタノン
５０ｍｌのエタノール中２．８ｇ（９．６ｍＭｏｌ）の（３−ニトロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−（ジエチルアミノ）−メタノンの水素化を、１４０ｍｇのＰｄ−Ｃの存在下に、工程１．５に記載の通りに行い、表題化合物を黄色固体として得る；ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝２６１。1H−NMR (DMSO−d6): 6.89 (s, 1H)、6.78 (s, 1H)、6.60 (s, 1H)、5.79 (s, 2H, NH2)、3.50−3.39 (m, 2H)、3.25−3.02 (m, 2H)、1.21−0.99 (m, 6H)。
工程１０．３：３−（ジエチルアミノメチル）−５−トリフルオロメチル−アニリン
工程１．６と同様に、１５ｍｌのＴＨＦ中１．０４ｇ（４．０ｍＭｏｌ）の（３−アミノ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−（４−メチルピペラジン−１−イル）−メタノンを、ＢＨ３・Ｍｅ２Ｓで表題化合物に還元する：ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝２４７；1H−NMR (DMSO−d6): 6.87 (s, 1H)、6.84 (s, 1H)、6.81 (s, 1H)、5.60 (s, 2H, NH2)、2.75−2.65 (m, 4H)、1.28−1.08 (m, 6H)。
実施例１１：Ｎ−［４−（６−メチルアミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル］−Ｎ’−（３−ジエチルアミノメチル−５−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素
Figure 2007515400
 Ｎ２雰囲気下で、３３％ＭｅＮＨ２のＥｔＯＨ溶液３ｍｌ中、２５０ｍｇ（０．５２ｍＭｏｌ）のＮ−［４−（６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル］−Ｎ’−（３−ジエチルアミノメチル−５−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素を、５℃で２時間撹拌する。水溶液の後処理後、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ０−４０％勾配）で精製し、表題化合物を得る：ｍ．ｐ．：６８−７０℃；ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４８９；1H−NMR (DMSO−d6): 9.21 (s, 1H, NH)、8.83 (s, 1H, NH)、8.09 (s, 1H)、7.85 (s, 1H)、7.45 (d, 2H)、7.20 (s, 1H)、7.05 (d, 2H)、5.71 (s, 1H)、3.56 (s, 2H)、2.74 (s, 3)、2.50−2.32 (m, 4H)、1.01−0.95 (m, 6H)。
実施例１２：Ｎ−［４−（６−アジド−ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル］−Ｎ’−（３−ジエチルアミノメチル−５−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素
Figure 2007515400
 ６ｍｌのＤＭＦ中、２１８ｍｇ（０．４４ｍＭｏｌ）のＮ−［４−（６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル］−Ｎ’−（３−ジエチルアミノメチル−５−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素および５０ｍｇ（０．７ｍＭｏｌ）のＮａＮ３の混合物を、８０℃で２時間撹拌する。その後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、塩水で洗浄する。有機層を分け、乾燥および濃縮して粗生成物を得、それをフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ０−４０％勾配）で精製する。ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝５０１。
実施例１３：Ｎ−［４−（６−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル］−Ｎ’−（３−ジエチルアミノメチル−５−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素
Figure 2007515400
 １０ｍｌのＤＭＥ中９８ｍｇ（０．１７ｍＭｏｌ）のＮ−［４−（６−アジド−ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル］−Ｎ’−（３−ジエチルアミノメチル−５−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素の溶液を、２０ｍｇのＰ５％ｄ／Ｃの存在下に水素化する。触媒をろ過により除き、ろ液を真空で濃縮し、残渣を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９：１）で精製し、表題化合物を得る：ｍ．ｐ．：６３−６５℃。ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４７５。
実施例１４：Ｎ−［４−（６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル］−Ｎ’−［４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−尿素
Figure 2007515400
 ３ｍｌのＴＨＦに溶解した６８７ｍｇ（２．７７ｍＭｏｌ）の４−クロロ−６−（４−イソシアナート−フェノキシ）−ピリミジン（工程１．３）の氷冷溶液に、Ｎ２雰囲気下で、２０ｍｌのエーテル中、７５８ｍｇ（２．７７ｍＭｏｌ）の４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−アニリン（工程１４．４）の溶液を滴下する。ｒｔで３時間撹拌後、得られる懸濁液をろ過し、残渣をエーテルで洗浄し、表題化合物を得る：ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝５２１；1H−NMR (CDCl3): 8.55 (s, 1H)、7.67 (d, 8.6 Hz, 1H)、7.56 (d, 8.6 Hz, 1H)、7.54 (s, 1H)、7.41 (d, 9 Hz, 2H)、7.21 (s, 1H)、7.15 (s, 1H)、7.08 (d, 9 Hz, 2H)、6.91 (s, 1H)、3.58 (s, 2H)、2.48 (m, 8H)、2.30 (s, H3C)。
出発物質を下記の通りに製造する：
工程１４．１：Ｎ−（４−メチル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド
４．５ｌのＣＨ２Ｃｌ２中３２０ｇ（１．８２７Ｍｏｌ）の５−アミノ−２−メチルベンゾトリフルオリドおよび１．４７ｌ（１８．２７Ｍｏｌ）のピリジンの氷冷溶液に、Ｎ２雰囲気下で、２８４ｍｌ（２．０１Ｍｏｌ）の無水トリフルオロ酢酸を滴下する。５０分後、混合物を５ｌの氷冷した２Ｎ ＨＣｌで希釈する。有機層を除き、２ｌの冷２Ｎ ＨＣｌで２回洗浄し、その後、１ｌの２Ｎ ＨＣｌで洗浄し、最後に２ｌの塩水で洗浄する。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機層を（Ｎａ２ＳＯ４）乾燥させ、部分濃縮する。ヘキサンの添加により結晶化し、表題化合物を得る：ｍ．ｐ．：７２−７３℃。
工程１４．２：Ｎ−（４−ブロモメチル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド
８３０ｍｌのｎ酢酸ブチル中、６０．９ｇ（２２４．６ｍＭｏｌ）のＮ−（４−メチル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミドの溶液に、Ｎ２雰囲気下で、４４ｇ（２４７ｍＭｏｌ）のＮ−ブロモスクシンイミドおよび８３０ｍｇ（５ｍＭｏｌ）のアゾ−イソ−ブチロニトリルを加える。懸濁液を６０℃まで加熱し、その後Ｐｈｉｌｌｉｐｓ製の低電圧ランプ（５００Ｗ；１０５００ｌｍ）で３０分間照射し、その時温度は７０−７５℃まで上昇し、透明な褐色溶液が形成される。検出できる抽出物が未だに残っているため、さらに２２ｇのＮ−ブロモスクシンイミドを３度で加える。全６時間の照射の後、得られる固体をろ過して除去し、ろ液を濃縮する。残渣が、トゥイーン２ｌのＣＨ２Ｃｌ２から１ｌのＨ２Ｏの間に分布し、水層を１ｌのＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。有機層を１ｌのＨ２Ｏで４回洗浄し、０．５ｌの塩水で洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥させ、そして濃縮する。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２ ２：１→１：１）およびＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンからの結晶化により、表題化合物を得る：ｍ．ｐ．：１１９−１２０℃。
工程１４．３：２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−アセトアミド
５０ｍｌのアセトニトリル中、１．９ｍｌ（１７．１ｍＭｏｌ）のＮ−メチルピペラジンの氷冷溶液に、Ｎ２雰囲気下で、５０ｍｌのアセトニトリル中、２．００ｇ（５．７１ｍＭｏｌ）のＮ−（４−ブロモメチル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミドを３０分間で滴下する。さらに２０分後、反応混合物を真空で濃縮する。得られる油状物をＥｔＯＡｃおよび飽和ＮａＨＣＯ３溶液／Ｈ２Ｏ １：１で希釈する。水層を分け、ＥｔＯＡｃで２回抽出する。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液／Ｈ２Ｏ １：１、水および塩水で洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥させ、濃縮し、そして直接工程１４．４に用いる：ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝３７０；ＨＰＬＣＡｔＲｅｔ＝９．５。
工程１４．４：４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−アニリン
２６ｍｌの沸騰メタノール中１．１０２ｇ（２．９８ｍＭｏｌ）の２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−アセトアミドの溶液に、１４ｍｌの１Ｍ Ｋ２ＣＯ３水溶液を滴下する。１時間撹拌後、反応混合物をｒｔまで冷却し、ＥｔＯＡｃおよび水で希釈する。水層を分け、ＥｔＯＡｃで２回抽出する。有機層を水および塩水で洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥させ、濃縮して表題化合物を得、それを直接実施例１４に用いる：ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝２７４；ＨＰＬＣＡｔＲｅｔ＝５．４。
４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−アニリンの他の合成法：
工程１４．４．１：４−ニトロ−２−トリフルオロメチル−安息香酸［J. Gen. Chem. USSR (Engl. Transl.) 33 (1963), 2957を参照のこと］
Ｎ２雰囲気下、５０ｇ（２６３ｍＭｏｌ）のｏ−トリフルオロメチル−安息香酸および３０７ｍｌのＨ２ＳＯ４ ９６％の機械的に撹拌した混合物を、氷浴中で冷却する。その後、１０５ｍｌの１００％ＨＮＯ３を、５−７℃で７５分間滴下する。氷浴を取り、２時間ｒｔで撹拌を継続する。反応混合物を１．９ｋｇの氷に注ぎ、２０分間攪拌する。懸濁液をろ過し、１００ｍｌの冷水で洗浄し、そして（０．２ｍｂａｒ、５０℃）で乾燥させることにより、２０％の位置異性体を含む粗表題化合物を得る。この物質を、０．４ｌの沸騰トルエンに部分的に溶解し、フィルターを通す。ろ液をその容量の半分まで濃縮し、その後０．１ｌのヘキサンを加える。ｒｔまで冷却後、表題化合物が結晶化し、ろ過により取り出すことができる：ｍ．ｐ．：１３８−１４１℃；1H−NMR (CDCl3): 8.71 (d, 2.3 Hz, 1H)、8.56 (dd, 2.3 Hz, 8.2 Hz, 1H)、8.18 (d, 8.2 Hz, 1H)。
工程１４．４．２：（４−ニトロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−（４−メチルピペラジン−１−イル）−メタノン
１７．９９ｇ（７６．５ｍＭｏｌ）の４−ニトロ−２−トリフルオロメチル−安息香酸、３００ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２および３ｍｌのＤＭＦの氷冷溶液に、Ｎ２雰囲気下で、１２．３ｍｌ（１４５ｍＭｏｌ）の塩化オキサリルを滴下する。４．５時間後、得られる溶液を真空で濃縮する。残渣を３００ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、１２０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中、１７．８ｍｌ（１６０ｍＭｏｌ）の１−メチルピペラジンの氷冷溶液に滴下する。３時間撹拌後、混合物を０．５ｌのＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、Ｎａ２ＣＯ３の１０％溶液、水および塩水の３種で洗浄する。有機層を（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥させ、濃縮し、表題化合物を油状物として得る：ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝３１８；1H−NMR (CDCl3): 8.62 (d, 2.3 Hz, 1H)、8.50 (dd, 2.3 Hz, 8.2 Hz, 1H)、7.60 (d, 8.2 Hz, 1H)、3.90 (m, 1H)、3.84 (m, 1H)、3.21 (t, 5.1 Hz, 2H)、2.53 (t, 5.1 Hz, 2H)、2.36 (s, 3H)、2.36 (m, 2H)。
工程１４．４．３：（４−アミノ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−（４−メチルピペラジン−１−イル）−メタノン
４００ｍｌのエタノール中、２４ｇ（７６ｍＭｏｌ）の（４−ニトロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−（４−メチルピペラジン−１−イル）−メタノンの溶液を、４ｇのラネーニッケル存在下で１４時間水素化する。触媒をろ過により取り除き、ろ液を真空下で濃縮する。５００ｍｌの沸騰トルエン中残渣をろ過し、ろ液を生成物が結晶化を開始するまで部分濃縮する。ｒｔまで冷却し、ろ過して表題化合物を得る：ｍ．ｐ．：１５４−１５６℃；ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝２８８。
工程１４．４．４：４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−アニリン
１６０ｍｌのＴＨＦ中、１７．２ｇ（６０ｍＭｏｌ）の（４−アミノ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−（４−メチルピペラジン−１−イル）−メタノンに、Ｎ２雰囲気下で、１８０ｍｌ（ＴＨＦ中１Ｍ；１８０ｍＭｏｌ）のＢＨ３・ＴＨＦを７５分間加える。得られる溶液を１８時間ｒｔで撹拌し、その後１８０ｍｌの濃ＨＣｌ／Ｈ２Ｏ １：１を冷却下で加え、混合物を１８時間ｒｔで撹拌する。反応混合物を部分濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃで抽出し、分かれた有機層を０．１Ｎ ＨＣｌで洗浄して捨てる。その後、０．７ｌの飽和Ｎａ２ＣＯ３を酸性の水層（→ｐＨ９−１０）に加え、次にＥｔＯＡｃで３回抽出する。有機層を塩水で洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥させ、そして濃縮する。沸騰トルエンからの結晶化により、表題化合物を得る：ｍ．ｐ．：１１９−１２１℃。
実施例１５：Ｎ−［４−（６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル］−Ｎ’−［４−（４−イソプロピルピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−尿素
Figure 2007515400
 ４ｍｌのＴＨＦに溶解した１．２５１ｇ（５．０５ｍＭｏｌ）の４−クロロ−６−（４−イソシアナート−フェノキシ）−ピリミジン（工程１．３）の氷冷溶液に、Ｎ２雰囲気下で、２５ｍｌのエーテル中１．５２２ｇ（５．０５ｍＭｏｌ）の４−（４−イソプロピルピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−アニリン（工程１５．２）を滴下する。２．５時間撹拌後、反応混合物をエーテルで希釈し、固体をろ過してエーテルで洗浄する。粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨに再溶解し、ＳｉＯ２に吸収させ、その後それをＳｉＯ２クロマトグラフィーカラム上に充填する。ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ３ ａｑ ９５：５：１で溶出し、表題化合物を得る：Ａｎａｌ．Ｃ２６Ｈ２８Ｎ６ＣｌＦ３Ｏ２・０．５ Ｈ２Ｏ：Ｃ，Ｈ，Ｎ，Ｆ；ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝５４９；1H−NMR (CDCl3): 8.56 (s, 1H)、7.68 (d, 8 Hz, 1H)、7.57 (d, 8 Hz, 1H)、7.56 (s, 1H)、7.43 (d, 9 Hz, 2H)、7.11 (s, 1H)、7.10 (d, 9 Hz, 2H)、7.05 (s, 1H)、6.92 (s, 1H)、3.58 (s, 2H)、2.67 (sept, 6.3 Hz, 1H)、2.56 (m, 4H)、2.51 (m, 4H)、1.08 (d, 6.3 Hz, 6H)。
出発物質を下記の通りに製造する：
工程１５．１：２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−アセトアミド
７０ｍｌのアセトニトリル中３．４６ｇ（２７ｍＭｏｌ）のＮ−イソプロピルピペラジンの氷冷溶液に、Ｎ２雰囲気下で、７０ｍｌのセトニトリル中３．１５ｇ（９．０ｍＭｏｌ）のＮ−（４−ブロモメチル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド（工程１４．２）の溶液を、３５分間滴下する。さらに５分後、工程１４．３に記載の通りに後処理し、表題化合物を油状物として得る：ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝３９８；ＨＰＬＣＡｔＲｅｔ＝１０．１。
工程１５．２：４−（４−イソプロピルピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−アニリン
９０ｍｌの沸騰メタノール中３．５８ｇ（９．０ｍＭｏｌ）の２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−アセトアミドの溶液に、４５ｍｌの１ＭのＫ２ＣＯ３水溶液を滴下する。１１０分撹拌後、反応混合物をｒｔまで冷却し、真空で部分濃縮する、残渣をＥｔＯＡｃおよび水で希釈し、水層を分け、ＥｔＯＡｃで２回抽出する。有機層を水および塩水で洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥させ、そして部分濃縮する。ヘキサンで希釈することにより、表題化合物を結晶化させ、ろ過により単離することができる：ｍ．ｐ．：１１７−１１９℃；ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝３０２。
実施例１６：Ｎ−［４−（６−メチルアミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル］−Ｎ’−［４−（４−イソプロピルピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−尿素トリフルオロ酢酸
Figure 2007515400
 Ｎ２雰囲気下、３３％ＭｅＮＨ２のＥｔＯＨ溶液４ｍｌ中、４５０ｍｇ（０．８２ｍＭｏｌ）のＮ−［４−（６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル］−Ｎ’−［４−（４−イソプロピルピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−尿素を、氷浴中で３時間撹拌する。混合物を、ＥｔＯＡｃおよび１０％ＮａＨＣＯ３溶液に注ぎ、水層を分け、そしてＥｔＯＡｃで２回抽出する。有機層を水および塩水で２回洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥させ、そして濃縮する。逆層クロマトグラフィーにより、表題化合物を得る：ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝５４４；1H−NMR (DMSO−d6): 9.16 (s, HN)、9.04 (m, HN+)、8.93 (s, HN)、8.12 (m, 1H)、7.95 (s, 1H)、7.62 (2s, 2H)、7.48 (d, 9 Hz, 2H)、7.33 (m, HNMe)、7.05 (d, 9 Hz, 2H)、5.73 (s, 1H)、3.65 (s, 2H)、3.47 (m, 1H)、3.39 (m, 2H)、3.00 (m, 2H)、2.95 (m, 2H)、2.76 (m, H3C)、2.39 (m, 2H)、1.26 (d, 7 Hz, 6H)。
実施例１７：Ｎ−［４−（６−メチルアミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル］−Ｎ’−［４−（４−イソプロピル−４−オキシ−ピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−尿素トリフルオロ酢酸
Figure 2007515400
 表題化合物を、実施例１６の反応混合物の逆層クロマトグラフィーにて、よりゆっくりと移動する副生成物として単離することができる：ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝５６０； 1H−NMR (DMSO−d6): 11.48 (s, HN)、9.14 (s, HN)、8.92 (s, HN)、8.11 (m, 1H)、7.95 (s, 1H)、7.63 (m, 2H)、7.47 (d, 8 Hz, 2H)、7.30 (m, HNMe)、7.05 (d, 8 Hz, 2H)、5.73 (s, 1H)、3.95 (sept, 7 Hz, 1H)、3.69 (s, 2H)、3.60 (m, 4H)、2.87 (m, 2H)、2.76 (m, H3C)、2.7 (m, 2H)、1.35 (d, 7 Hz, 6H)。
実施例１８：Ｎ−［４−（６−アジド−ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル］−Ｎ’−［４−（４−イソプロピルピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−尿素
Figure 2007515400
 表題化合物を、実施例７に記載の通りに６４７ｍｇ（１．１８ｍＭｏｌ）のＮ−［４−（６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル］−Ｎ’−［４−（４−イソプロピルピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−尿素から製造する：ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝５５６；ＨＰＬＣＡｔＲｅｔ＝１１．４。
実施例１９：Ｎ−［４−（６−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル］−Ｎ’−［４−（４−イソプロピルピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−尿素
Figure 2007515400
 ２５ｍｌのＴＨＦ中、０．６６ｇ（１．１８ｍＭｏｌ）のＮ−［４−（６−アジド−ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル］−Ｎ’−［４−（４−イソプロピルピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−尿素を、０．１２ｇのＰｄ／Ｃ １０％（“Ｅｎｇｅｌｈａｒｄ ４５０５”）の存在下で水素化し、ろ過し、ろ液を濃縮し、そしてクロマトグラフィー［ＭＰＬＣ：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（＋１％ＮＨ３ ａｑ）１９９：１→９３：７→８２：１８］し、表題化合物を得る：Ａｎａｌ．Ｃ２６Ｈ３０Ｎ７Ｆ３Ｏ２・０．８ Ｈ２Ｏ：Ｃ，Ｈ，Ｎ，Ｆ；ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝５３０；1H−NMR (CDCl3): 8.25 (s, 1H)、7.86 (s, 1H)、7.65 (d, 8.2 Hz, 1H)、7.56 (m, 3H)、7.25 (d, 8 Hz, 2H)、6.97 (d, 8 Hz, 2H)、5.64 (s, 1H)、5.26 (s, H2N)、3.57 (s, 2H)、2.64 (sept, 6.7 Hz, 1H)、2.53 (m, 4H)、2.49 (m, 4H)、1.06 (d, 6.7 Hz, 6H)。
実施例１９−１および１９−２の化合物を、本明細書に記載の方法と同様に製造することができる：
実施例１９−１：Ｎ−［４−（６−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル］−Ｎ’−［４−（４−Ｈ−ピペラジン−１−イルメチル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−尿素
Figure 2007515400
 １０ｍｌのＤＭＥ中０．３３ｇ（０．６８ｍＭｏｌ）のＮ−［４−（６−アジド−ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル］−Ｎ’−［４−（４−ベンゾイルオキシカルボニルピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−尿素を、０．０５ｇの１０％Ｐｄ／Ｃ（“Ｅｎｇｅｌｈａｒｄ ４５０５”）の存在下で水素化し、ろ過し、ろ液を濃縮し、クロマトグラフィー［Ｃ１８：ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（＋０．１％ＴＦＡ）］して、表題化合物を得る：ｍ．ｐ．：１５３−１５５℃。ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４８８；1H−NMR (DMSO−d6): 9.39 (s, 1H)、9.17 (s, 1H)、8.59 (s, 2H, NH)、8.18 (s, 1H)、7.98 (s, 1H)、7.59 (s, 1H)、7.42 (d, 2H)、7.01 (d, 2H); 5.62 (s, 2H)、3.17−3.08 (m, 4H)、2.62−2.52 (m, 4H）。
出発物質を下記の通りに製造する：
工程１９−１．１：２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［４−（４−ベンゾイルオキシカルボニル−ピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−アセトアミド
１０ｍｌのＥｔＯＨ中１．５７ｇ（７．１ｍＭｏｌ）のＮ−ベンジル−１−ピペラジンカルボキシレートの溶液に、Ｎ２雰囲気下で、５ｍｌのＥｔＯＨ中１．０ｇ（２．８ｍＭｏｌ）のＮ−（４−ブロモメチル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド（工程１４．２）の溶液を３５分間滴下する。さらに３０分撹拌後、工程１４．３に記載の通りに後処理し、表題化合物を油状物として得る：ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４９１；1H−NMR (CDCl3): 8.15 (s, 1H, NH)、7.81−6.99 (m, 3H)、7.39−7.28 (m, 5H)、5.15 (s, 2H)、3.59 (s, 2H)、3.52−3.43 (m, 4H)、2.44−2.39 (m, 4H)。
工程１９−１．２：４−（４−ベンゾイルオキシカルボニル−ピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−アニリン
２０ｍｌの沸騰メタノール中、１．３１ｇ（２．６７ｍＭｏｌ）の２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［４−（４−ベンジルオキシカルボニル−ピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−アセトアミドの溶液に、１３ｍｌの１Ｍ Ｋ２ＣＯ３水溶液を滴下する。１時間撹拌後、反応混合物をｒｔまで冷却し、ＥｔＯＡｃおよび水で希釈する。水層を分け、ＥｔＯＡｃで２回抽出する。有機層を水および塩水で洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥させ、濃縮して、表題化合物を得、それを工程１９−１．３に直接用いる：［Ｍ＋１］＋＝３９４；1H−NMR (DMSO−d6): 7.39−7.21 (m, 6H)、6.82 (s, 1H)、6.75 (d, 1H)、5.41 (s, 2H)、5.01 (s, 2H)、3.40−3.29 (m, 6H)、2.31−2.24 (m, 4H)。
工程１９−１．３：Ｎ−［４−（６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル］−Ｎ’−［４−（４−ベンゾイルオキシカルボニルピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−尿素
５ｍｌのＴＨＦに溶解した０．３８ｇ（１．５２ｍＭｏｌ）の４−クロロ−６−（４−イソシアナート−フェノキシ）−ピリミジン（工程１．３）の氷冷溶液に、Ｎ２雰囲気下で、１５ｍｌのエーテル中０．６０ｇ（１．５２ｍＭｏｌ）の４−（４−ベンゾイルオキシカルボニルピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−アニリン（工程１５．２）を滴下する。１．５時間撹拌後、反応混合物をエーテルで希釈し、固体をろ過して除去し、エーテルで洗浄する。粗生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨに再溶解し、ＳｉＯ２に吸収させ、その後それをＳｉＯ２クロマトグラフィーカラム上に充填しる。ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ；０−３％ ＭｅＯＨ勾配で溶出し、表題化合物を得る：ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝６４２．７；1H−NMR (CDCl3): 8.59 (s, 1H)、7.62 (d, 1H)、7.59−7.51 (m, 2H)、7.41 (d, 2H)、7.35−7.30 (m, 3H)、7.18 (s, 1H)、7.15 (d, 2H)、7.05 (s, 1H)、6.90 (s, 1H)、5.19 (s, 2 H)、3.62 (s, 2H)、3.59−3.40 (m, 4H)、2.51−2.38 (m, 4H)。
工程１９−１．４：Ｎ−［４−（６−アジド−ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル］−Ｎ’−［４−（４−ベンゾイルオキシカルボニルｌピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−尿素
表題化合物を、３００ｍｇ（０．４６ｍＭｏｌ）のＮ−［４−（６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル］−Ｎ’−［４−（４−ベンジルオキシカルボニルピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−尿素から実施例７に記載の通りに製造する：ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝６４８；1H−NMR (CDCl3): 8.58 (s, 1H)、8.01 (s, 1H)、7.69−7.59 (m, 3H)、7.41 (d, 1H)、7.39−7.35 (m, 5H)、7.20 (s, 1H)、7.09 (d, 2H)、6.25 (s, 1H)、5.17 (s, 2H)3.61 (s, 2H)、3.59−3.42 (m, 4H)、2.43−2.38 (m, 4H)。
実施例１９−２：Ｎ−［４−（６−メチルアミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル］−Ｎ’−［４−（４−Ｈ−ピペラジン−１−イルメチル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−尿素
Figure 2007515400
 ５ｍｌのＭｅＯＨ中８８．０ｍｇ（０．１４ｍＭｏｌ）のＮ−［４−（６−メチルアミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル］−Ｎ’−［４−（４−ベンゾイルオキシカルボニルピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−尿素を、１５ｍｇの１０％Ｐｄ／Ｃ（“Ｅｎｇｅｌｈａｒｄ ４５０５”）の存在下に水素化し、ろ過し、ろ液を濃縮し、クロマトグラフィー［Ｃ１８：ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（＋０．１％ＴＦＡ）して、表題化合物を得る：ｍ．ｐ．：１９７−１９８℃；ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝５０２；1H−NMR (DMSO−d6): 8.80 (s, 1H, NH)、8.52 (s, 1H, NH)、8.06 (s, 1H)、7.89 (s, 1H)、7.63 (d, 1H)、7.58 (d, 1H)、7.49 (d, 2H)、7.05 (d, 2H)、5.79 (s, 1H)、3.18−3.09 (m, 4H)、2.80 (s, 3H)、2.69−2.59 (m, 4H)。
出発物質を下記の通りに製造する：
工程１９−２．１：Ｎ−［４−（６−メチルアミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル］−Ｎ’−［４−（４−ベンゾイルオキシカルボニルピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−尿素
Ｎ２雰囲気下で、３３％ＭｅＮＨ２のＥｔＯＨ溶液４ｍｌ中、１２２ｍｇ（０．１９ｍＭｏｌ）のＮ−［４−（６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル］−Ｎ’−［４−（４−ベンゾイルオキシカルボニル−ピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−尿素（実施例２０−１）を、氷浴中で２時間撹拌する。混合物をＥｔＯＡｃおよび１０％ＮａＨＣＯ３溶液に注ぎ、水層を分け、ＥｔＯＡｃで２回抽出する。有機層を水および塩水で２回洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥させ、濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、０−５％ＭｅＯＨ勾配）により、表題化合物を得る：ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝６３６；1H−NMR (CDCl3): 8.21 (s, 1H)、7.61−7.44 (m, 3H)、7.39−7.31 (m, 5H)、7.17−6.99 (m, 3H)、6.51 (d, 1H)、5.75 (s, 1H)、5.12 (s, 2H)、3.59 (s, 3H)、3.48−3.41 (m, 4H)、2.91 (s, 2H)、2.41−2.35 (m, 4H)。
実施例２０：Ｎ−［４−（６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル］−Ｎ’−［４−（４− ｔｅｒｔ ブチルピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−尿素
Figure 2007515400
 実施例１４と同様に製造する。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、０−１０％ＭｅＯＨ勾配）により精製し、表題化合物を黄色泡状物として得る。Ｃ２７Ｈ３０ＣｌＦ３Ｎ６Ｏ２；ＭＳ（ＥＳ＋）、Ｍ＋Ｈ＝５６３．６；1H−NMR (300 MHz, CDCl3): 8.59 (s, 1H)、7.62 (d, 1H)、7.60−7.56 (m, 2H)、7.42 (d, 2H)、7.18−7.11 (m, 3H)、7.02 (s, 1H)、3.79 (s, 2H)、2.78−2.54 (m, 4H)、2.51−2.40 (m, 4H)、1.04 (s, 9H)。
出発物質を下記の通りに製造する：
工程２０．１：ビス−（２−クロロ−エチル）−カルバミン酸エチルエステル
表題化合物を、ビス−（２−クロロエチル）アミンから文献［J. Pharmaceutical. Sci. 61 (1972)、1316］記載の方法により製造する。Ｃ７Ｈ１３Ｃｌ２ＮＯ２；ＭＳ（ＥＳ＋）、Ｍ＋Ｈ＝２１６．４；1H−NMR (300 MHz, CDCl3): 4.19 (q, 2H)、3.75−3.58 (m, 8H)、1.14 (t, 3H)。
工程２０．２：４−ｔｅｒｔ−ブチル−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
工程２０．１の化合物（１０ｇ、４６ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブタノールに溶解し、次に、ＮａＩ（２８０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルアミン（５．１２ｇ、７０ｍｍｏｌ）をｒｔで加える。その後、黄色の反応混合物を油浴中で１３０℃まで加熱し、１３時間撹拌する。再びｒｔまで冷却し、Ｋ２ＣＯ３（６．９ｇ、５０ｍｍｏｌ）を加える。その後、反応混合物をマイクロ波照射（１３０℃／６分）にさらす。生成物をろ過により集め、ＥｔＯＡｃに溶解し、酸／塩基洗浄により精製し、表題化合物を黄色油として得る（２．５４ｇ、３２ｍｍｏｌ、２６％）。Ｃ１１Ｈ２２Ｎ２Ｏ２；ＭＳ（ＥＳ＋）、Ｍ＋Ｈ＝２１５．５；1H−NMR (300 MHz, CDCl3): 4.15 (q, 2H)、3.51−3.40 (m, 4H)、2.58−2.41 (m, 4H)1.12 (t, 3H)、1.02 (s, 9H)。
工程２０．３：１−ｔｅｒｔ−ブチル−ピペラジン
工程２０．２の化合物（１ｇ、４．６ｍｍｏｌ）を、エタノール（１５ｍＬ）に溶解する。ＫＯＨ（１．２ｇ、２０１ｍｍｏｌ）を加え、反応を１２時間加熱還流する。それをｒｔまで冷却し、減圧下に濃縮する。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、塩水で洗浄する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、高圧下で乾燥させ、表題化合物を黄色油として得る。（５４６ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ、８２％）。Ｃ８Ｈ１８Ｎ２；ＭＳ（ＥＳ＋）、Ｍ＋Ｈ＝１４３．５；1H−NMR (300 MHz, CDCl3): 2.91−2.84 (m, 4H)、2.59−2.48 (m, 4H)、1.02 (s, 9H)。
工程２０．４：Ｎ−［４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド
工程２０．３の化合物（５４０ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（３ｍＬ）に溶解し、そして５３２ｍｇ（１．５ｍｍｏｌ）のＮ−（４−ブロモメチル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド（工程１４．２）をｒｔで加える。反応液を、完了するまで周囲温度で１．５時間撹拌する。それを濃縮し、残りの粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、０−８％ ＭｅＯＨ勾配）により精製し、表題化合物を黄色油として得る（６５４ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、４２％）。Ｃ１８Ｈ２３Ｆ６Ｎ３Ｏ；ＭＳ（ＥＳ＋）、Ｍ＋Ｈ＝４１２．０。
工程２０．５：４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−フェニルアミン
工程２０．４の化合物（６５０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）に溶解し、Ｋ２ＣＯ３（７．９ｍＬの１Ｎ水溶液）でｒｔにて処理する。反応液を、完了するまで１時間加熱還流し、ｒｔまで冷却肢、濃縮する。残りの油状物をＥｔＯＡｃに溶解し、塩水で洗浄する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮する。高圧下で乾燥させ、表題化合物を黄色油として得る（４９６ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）。Ｃ１６Ｈ２４Ｆ３Ｎ３；ＭＳ（ＥＳ＋）、Ｍ＋Ｈ＝３１６．１；1H−NMR (300 MHz, CDCl3): 7.44 (d, 1H)、6.91 (d, 1H)、6.79 (d,d, 1H)、3.79 (bs, 2H)、3.51 (s, 2H)、2.67−2.59 (m, 4H)、2.58−2.40 (m, 4H)、1.01 (s, 9H）。
実施例２０−１から２０−８の化合物を、本明細書に記載の方法と同様に製造することができる：
実施例２０−１：Ｎ−［４−（６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル］−Ｎ’−［４−（４−ベンゾイルオキシカルボニル−ピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−尿素
Figure 2007515400
 ６００ｍｇ（１．５Ｍｍｏｌ）の４−（４−アミノ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステルから、実施例１４と同様に製造する。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、０−１０％ＭｅＯＨ勾配）により精製する。ＭＳ（ＥＳ＋）、Ｍ＋Ｈ＝６４３；1H−NMR (300 MHz, CDCl3): 8.57 (s, 1H)、7.64 (d, 1H, J＝8.2 Hz)、7.59−7.55 (m, 2H)、7.43 (d, J＝8.7 Hz)、7.36−7.32 (m, 3H)、7.17 (s, 1H)、7.08 (d, J＝8.7 Hz)、7.04 (s, 1H)、6.91 (s, 1H)、5.17 (s, 2H)、3.60 (s, 2H)、3.57−3.45 (m, 4H)、2.49−2.33 (m, 4H)。
出発物質を下記の通りに製造する：
工程２０−１．１：４−［４−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−２−トリフルオロメチル−ベンジル］−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
１５ｍｌのＥｔＯＨ中１．０ｇ（２．８ｍＭｏｌ）のＮ−（４−ブロモメチル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド（工程１４．２）の溶液を、ｒｔにて１．５７ｇ（７．１ｍＭｏｌ）のベンジル−１−ピペラジン−カルボキシレートで処理する。反応を１時間ｒｔで撹拌する。完了後、それを濃縮し、残りの粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、０−１０％ＭｅＯＨ勾配）により精製し、表題化合物を黄色固体として得る。ＭＳ（ＥＳ＋）、Ｍ＋Ｈ＝４９１；1H−NMR (300 MHz, CDCl3): 8.19 (s, 1H, NH)、7.92−7.89 (m, 3H)、7.40−7.38 (m, 5H)、5.18 (s, 2H)、3.60 (s, 2H)、3.58−3.52 (m, 4H)、2.49−2.38 (m, 4H）。
工程２０−１．２：４−（４−アミノ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
２０ｍｌのＭｅＯＨ中１．３ｇ（２．６ｍＭｏｌ）の４−［４−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−２−トリフルオロメチル−ベンジル］−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステルの溶液を、１３．４ｍｌの１Ｍ Ｋ２ＣＯ３水溶液でｒｔにて処理する。その後、反応を加熱還流し、２時間撹拌する。完了後、ＭｅＯＨを蒸留により除き、残りの水性懸濁液をＥｔＯＡｃで抽出する（３ｘ）。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過後、真空で濃縮し、表題化合物を黄色固体として得る。ＭＳ（ＥＳ＋）、Ｍ＋Ｈ＝３９４；1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6): 7.39−7.29 (m, 6H)、6.82 (s, 1H)、6.74 (d, 1H); 5.41 (s, 2H;NH2)、5.02 (s, 2H)、3.42 (s, 2H)、3.40−3.31 (m, 4H)、2.31−2.24 (m, 4H)。
実施例２０−２：Ｎ−［４−（６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル］−Ｎ’−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−メチル）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−尿素
Figure 2007515400
 １１０ｍｇ（０．５ｍＭｏｌ）の４−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−メチル）−３−トリフルオロメチル−フェニルアミンおよび１２５ｍｇ（０．５ｍＭｏｌ）の４−クロロ−６−（４−イソシアナート−フェノキシ）−ピリミジン（工程１．３）から出発して、実施例１４と同様に製造する。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、０−１０％ ＭｅＯＨ勾配）により精製し、表題化合物を黄色泡状物として得る。ｍ．ｐ．９８−１０５℃。ＭＳ（ＥＳ＋）、Ｍ＋Ｈ＝４６６。1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6): 9.02 (s, 1H)、8.92 (s, 1H)、8.60 (s, 1H)、7.97 (s, 1H)、7.59−7.54 (m, 2H)、7.49 (d, 2H)、7.38 (s, 1H)、7.12 (d, 2H)、3.41 (s, 2H)、2.19 (s, 6H)。
出発物質を下記の通りに製造する：
工程２０−２．１：４−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−メチル）−３−トリフルオロメチル−フェニル２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド
５０１ｍｇ（１．５ｍｍｏｌ）のＮ−（４−ブロモメチル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド（工程１４．２）を、５ｍｌのジメチルアミンのＥｔＯＨ溶液（３３％）にｒｔで加える。反応を、完了するまで周囲温度で０．５時間撹拌する。それを濃縮し、残りの粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、０−５％ＭｅＯＨ勾配）により精製し、表題化合物を黄色油として得る。ＭＳ（ＥＳ＋）、Ｍ＋Ｈ＝３１５。
工程２０−２．２：４−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−メチル）−３−トリフルオロメチル−フェニルアミン
工程２０−１．１の化合物（３５９ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１２ｍＬ）中に溶解し、Ｋ２ＣＯ３（６ｍＬの１Ｎ 水溶液）でｒｔにて処理する。反応を、完了するまで１．５時間加熱還流し、ｒｔまで冷却し、濃縮する。残りの油状物をＥｔＯＡｃに溶解し、塩水で洗浄する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、そして減圧下で濃縮する。高圧下で乾燥させ、表題化合物を黄色油として得る。Ｍ＋Ｈ＝２１９。
実施例２０−３：Ｎ−［４−（６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル］−Ｎ’−［４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ−メチル）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−尿素
Figure 2007515400
 ３７０ｍｇ（１．５ｍＭｏｌ）の４−（４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ−メチル）−３−トリフルオロメチル−フェニルアミンおよび３７１ｍｇ（１．５ｍＭｏｌ）の４−クロロ−６−（４−イソシアナート−フェノキシ）−ピリミジン（工程１．３）から出発して、実施例１４と同様に製造する。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、０−１０％ＭｅＯＨ勾配）により精製し、表題化合物を得る：ＭＳ（ＥＳ＋）、Ｍ＋Ｈ＝４９４。
実施例２０−４：Ｎ−［４−（６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル］−Ｎ’−［４−［（３−ジメチルアミノ−プロピル）−メチル−アミノ−メチル）］−３−トリフルオロメチル−フェニル］−尿素
Figure 2007515400
 ６００ｍｇ（２．２ｍＭｏｌ）の４−［（３−ジメチルアミノ−プロピル）−メチル−アミノ−メチル）］−３−トリフルオロメチル−フェニルアミンおよび５３９ｍｇ（２．２ｍＭｏｌ）の４−クロロ−６−（４−イソシアナート−フェノキシ）−ピリミジン（工程１．３）から出発して、実施例１４と同様に製造し、表題化合物を得る：ＭＳ（ＥＳ＋）、Ｍ＋Ｈ＝５２３。
実施例２０−５：Ｎ−［４−（６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル］−Ｎ’−［４−［（４−シアノ−ベンジル）−アミノ−メチル］−３−トリフルオロメチル−フェニル］−尿素
Figure 2007515400
 ４４０ｍｇ（１．４ｍＭｏｌ）の４−［（４−シアノ−ベンジル）−アミノ−メチル）］−３−トリフルオロメチル−フェニルアミンおよび３７５ｍｇ（１．４ｍＭｏｌ）の４−クロロ−６−（４−イソシアナート−フェノキシ）−ピリミジン（工程１．３）から出発して、実施例１４と同様に製造し、表題化合物を得る：ＭＳ（ＥＳ＋）、Ｍ＋Ｈ＝５５３。
実施例２０−６：Ｎ−［４−（６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル］−Ｎ’−［４−（１−モルホリニル）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−尿素
Figure 2007515400
 ２６０ｍｇ（１．０ｍＭｏｌ）の４−（モルホリン−４−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−フェニルアミンおよび２４８ｍｇ（１．０ｍＭｏｌ）の４−クロロ−６−（４−イソシアナート−フェノキシ）−ピリミジン（工程１．３）から出発して、実施例１４と同様に製造し、表題化合物を得る：ＭＳ（ＥＳ＋）、Ｍ＋Ｈ＝５０８。1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6): 8.82 (s, 1H, NH)、8.79 (s, 1H, NH)、8.69 (s, 1H)、7.91 (s, 1H)、7.75−7−65 (2xd, 2H)、7.50 (d, 2H)、7.15 (d, 2H)、7.12 (s, 1H)、3.74 (s, 2H)、3.71−3.61 (m, 4H)、2.62−2.52 (m, 4H)。
実施例２０−７：Ｎ−［４−（６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル］−Ｎ’−［４−（ピロリジニル−イル−アミノ−メチル）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−尿素
Figure 2007515400
 実施例１４と同様に製造する。
ＭＳ（ＥＳ＋）、Ｍ＋Ｈ＝４９３。1H−NMR (300 MHz, CDCl3): 8.59 (s, 1H)、7.71 (d, 2H)、7.51−7.39 (m, 3H)、7.17 (s, 1H)、7.02 (d, 2H)、6.93 (s, 1H)、3.79 (s, 2H)、2.62−2.58 (m, 4H)、2.93 −2.72 (m, 4H)。
実施例２０−８：Ｎ−［４−（６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル］−Ｎ’−［４−（４−（４−メトキシベンジル）−ピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−尿素
Figure 2007515400
 ８７８ｍｇ（２．３ｍＭｏｌ）の４−［４−（４−メトキシ−ベンジル）−ピペラジニル］−３−３−トリフルオロメチル−フェニルアミンおよび５７３ｍｇ（２．３ｍＭｏｌ）の４−クロロ−６−（４−イソシアナート−フェノキシ）−ピリミジン（工程１．３）から出発して、実施例１４と同様に製造し、表題化合物を得る：ＭＳ（ＥＳ＋）、Ｍ＋Ｈ＝６２８。1H−NMR (300 MHz, CDCl3): 8.59 (s, 1H)、7.75 (d, 1H)、7.41 (d, 2H)、7.20 (d, 2H)、7.17 (d, 2H)、6.98 (s, 1H)、6.83 (d, 3H)、6.79 (s, 1H)、3.80 (s, 3H)、3.59 (s, 2H)、3.42 (s, 2H)、2.58−2.37 (m, 8 H)。
実施例２１：Ｎ−［４−（６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル］−Ｎ’−［４−（メチル− ｔｅｒｔ ブチル−アミノ−メチル）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−尿素
Figure 2007515400
 実施例１４と同様に、３ｍｌのＴＨＦに溶解した１．０ｇ（４．０ｍＭｏｌ）の４−クロロ−６−（４−イソシアナート−フェノキシ）−ピリミジン（工程１．３）および３０ｍｌのエーテル中１．１ｇ（４．２ｍＭｏｌ）の４−（メチル−ｔｅｒｔブチル−アミノ−メチル）−３−トリフルオロメチル−アニリン（工程２１．２）の溶液を反応させ、表題化合物とする：Ａｎａｌ．Ｃ２４Ｈ２５Ｎ５ＣｌＦ３Ｏ２：Ｃ，Ｈ，Ｎ，Ｃｌ，Ｆ；ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝５０８；1H−NMR (CDCl3): 8.61 (s, 1H)、7.94 (d, 8.2 Hz, 1H)、7.63 (d, 2 Hz, 1H)、7.54 (dd, 8 Hz, 2 Hz, 1H)、7.47 (d, 9 Hz, 2H)、7.14 (d, 9 Hz, 2H)、6.95 (s, 1H)、6.93 (s, 1H)、6.91 (s, 1H)、3.69 (s, 2H)、2.13 (s, H3C)、1.17 (s, ｔｅｒｔブチル)。
出発物質を下記の通りに製造する：
工程２１．１：２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［４−（メチル− ｔｅｒｔ ブチル−アミノ−メチル）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−アセトアミド
８０ｍｌのアセトニトリル中、２．０５ｍｌ（１７ｍＭｏｌ）のメチル−ｔｅｒｔブチル−アミンの氷冷溶液に、Ｎ２雰囲気下で、８０ｍｌのアセトニトリル中２．０ｇ（５．７ｍＭｏｌ）のＮ−（４−ブロモメチル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド（工程１４．２）の溶液を３０分間滴下する。さらに３０分後、工程１４．３に記載の通りに後処理し、表題化合物を油状物として得る：ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝３５７；ＨＰＬＣＡｔＲｅｔ＝１０．０。
工程２１．２：４−（メチル− ｔｅｒｔ ブチル−アミノ−メチル）−３−トリフルオロメチル−アニリン
工程１５．２に記載の通りに、２．５５ｇ（７．２ｍＭｏｌ）の２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［４−（メチル−ｔｅｒｔブチル−アミノ−メチル）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−アセトアミドを鹸化し、表題化合物を油状物として得る：ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝２６１；ＨＰＬＣＡｔＲｅｔ＝８．３。
実施例２２：Ｎ−［４−（６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル］−Ｎ’−［４−（アゼチジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−尿素
Figure 2007515400
 実施例１４と同様に、２ｍｌのＴＨＦに溶解した４３１ｍｇ（１．７ｍＭｏｌ）の４−クロロ−６−（４−イソシアナート−フェノキシ）−ピリミジン（工程１．３）および１０ｍｌのエーテル中４００ｍｇ（１．７ｍＭｏｌ）の４−（アゼチジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−アニリン（工程２２．２）の溶液を反応させ、表題化合物とする：ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４７８；ＨＰＬＣＡｔＲｅｔ＝１１．３。
出発物質を下記の通りに製造する：
工程２２．１：２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［４−（アゼチジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−アセトアミド
１００ｍｌのアセトニトリル中、１．７４ｍｌ（２５．７ｍＭｏｌ）アゼチジンの氷冷溶液に、Ｎ２雰囲気下で、１００ｍｌのアセトニトリル中３．０ｇ（８．５ｍＭｏｌ）のＮ−（４−ブロモメチル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド（工程１４．２）の溶液を６５分間滴下する。さらに７５分後、工程１４．３に記載の通りに後処理し、表題化合物を油状物として得る：ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝３２７；ＨＰＬＣＡｔＲｅｔ＝９．１。
工程２２．２：４−（アゼチジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−アニリン
工程１５．２に記載の通りに２．６７ｇ（８．２ｍＭｏｌ）の２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［４−（アゼチジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−アセトアミドを鹸化し、表題化合物を油状物として得る：ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝２３１；1H−NMR (CDCl3): 7.37 (d, 8.2 Hz, 1H)、6.90 (d, 2 Hz, 1H)、6.79 (dd, 8 Hz, 2 Hz, 1H)、3.75 (s, H2N)、3.64 (s, 2H)、3.25 (t, 6.8 Hz, 4H)、2.10 (quint, 6.8 Hz, 2H)。
実施例２３：Ｎ−［４−（６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル］−Ｎ’−［４−（４，５−ジメチルイミダゾール−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−尿素
Figure 2007515400
 ２３８ｍｇ（０．９６ｍＭｏｌ）の４−クロロ−６−（４−イソシアナート−フェノキシ）−ピリミジン（工程１．３）および２４６ｍｇ（０．９１ｍＭｏｌ）の４−（４，５−ジメチルイミダゾイル−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−アニリン（工程２３．２）を、Ｎ２雰囲気下で５ｍｌのＴＨＦに溶解する。１５分後、１０ｍｌのＤＩＰＥを加え（沈殿形態）、撹拌を２時間続ける。ろ過し、ＤＩＰＥで洗浄し、表題化合物を得る：ｍ．ｐ．：１９５−１９６℃；Ａｎａｌ．Ｃ２４Ｈ２０Ｎ６ＣｌＦ３Ｏ２・０．４ ＤＩＰＥ・０．１ ＴＨＦ：Ｃ，Ｈ，Ｎ，Ｃｌ，Ｆ；ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝５１７；1H−NMR (CDCl3): 9.23 (s, 1H)、8.99 (s, 1H)、8.52 (s, 1H)、8.46 (d, 2 Hz, 1H)、7.55 (d, 9.0 Hz, 2H)、7.45 (s, 1H)、7.03 (d, 9 Hz, 2H)、6.83 (s, 1H)、6.34 (dd, 8.6 Hz, 2 Hz, 1H)、6.12 (d, 8.6 Hz, 1H)、5.15 (s, 2H)、2.20 (s, H3C)、2.02 (s, H3C)。
出発物質を下記の通りに製造する：
工程２３．１：２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［４−（４，５−ジメチルイミダゾイル−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−アセトアミド
７０ｍｌのアセトニトリル中１．８１ｇ（１８．８ｍＭｏｌ）の４，５−ジメチルイミダゾールの氷冷溶液に、Ｎ２雰囲気下で、７０ｍｌのアセトニトリル中２．２ｇ（６．３ｍＭｏｌ）のＮ−（４−ブロモメチル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド（工程１４．２）の溶液を３０分間滴下する。５時間後、懸濁液をろ過し、残渣をＣＨ３ＣＮで洗浄し、表題化合物を得る（さらなる生成物を、工程１４．３に記載の濃縮および抽出によりろ液から単離することができる）：ｍ．ｐ．：２３８−２３９℃；ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝３６６。
工程２３．２：４−（４，５−ジメチルイミダゾイル−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−アニリン
２．６７ｇ（７．３ｍＭｏｌ）の２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［４−（４，５−ジメチルイミダゾイル−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−アセトアミドを、工程１５．２に記載の通りに鹸化し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２：ＥｔＯＡＣ／Ｅｔ３Ｎ ９９：１→ＥｔＯＡＣ／ＥｔＯＨ／Ｅｔ３Ｎ ９７：２：１）を行い、ＥｔＯＡｃから表題化合物を結晶化する：ｍ．ｐ．：１８５−１８６℃；ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝２７０。
実施例２４：Ｎ−［４−（６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル］−Ｎ’−［４−（２−メチルイミダゾイル−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−尿素
Figure 2007515400
 １．００ｇ（４．０４ｍＭｏｌ）の４−クロロ−６−（４−イソシアナート−フェノキシ）−ピリミジン（工程１．３）および１．０３ｇ（４．０４ｍＭｏｌ）の４−（２−メチルイミダゾイル−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−アニリン（工程２４．２）を、４０ｍｌのＴＨＦ中にＮ２雰囲気下で溶解する。ｒｔで４時間撹拌する時、懸濁液が形成され、表題化合物をろ過により取り出すことができる：ｍ．ｐ．：２２８℃；Ａｎａｌ．Ｃ２３Ｈ１８Ｎ６ＣｌＦ３Ｏ２：Ｃ，Ｈ，Ｎ，Ｃｌ；ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝５０３；1H−NMR (DMSO−d6): 9.15 (s, 1H)、8.93 (s, 1H)、8.67 (s, 1H)、8.14 (d, 2 Hz, 1H)、7.55 (d, 9.0 Hz, 2H)、7.54 (m, 1H)、7.36 (s, 1H)、7.19 (d, 9 Hz, 2H)、7.08 (s, 1H)、6.84 (s, 1H)、6.66 (d, 8.6 Hz, 1H)、5.27 (s, 2H)、2.20 (s, H3C)。
出発物質を下記の通りに製造する：
工程２４．１：２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［４−（２−メチルイミダゾイル−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−アセトアミド
８０ｍｌのアセトニトリル中、１．８５ｇ（２２．５ｍＭｏｌ）の２−メチルイミダゾイルの氷冷懸濁液に、Ｎ２雰囲気下で、８０ｍｌのアセトニトリル中２．６４ｇ（７．５ｍＭｏｌ）のＮ−（４−ブロモメチル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド（工程１４．２）の溶液を、３０分間滴下する。５時間ｒｔで撹拌し、溶液を形成し、その後それを真空で濃縮する。残渣をＥｔＯＡｃおよび飽和ＮａＨＣＯ３溶液／Ｈ２Ｏ １：１で希釈する。水層を分け、ＥｔＯＡｃで２回抽出する。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液／Ｈ２Ｏ １：１、水および塩水で洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥させ、濃縮する。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２：ＥｔＯＡＣ／ＥｔＯＨ １９：１→９：１）により、表題化合物を得る：ｍ．ｐ．：２２９−２３０℃；ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝３５２。
工程２４．２：４−（２−メチルイミダゾイル−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−アニリン
工程１５．２に記載の通りに、２．０ｇ（５．６９ｍＭｏｌ）の２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［４−（２−メチルイミダゾイル−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−アセトアミドを鹸化し、ＥｔＯＡｃからの結晶化後に表題化合物を得る：ｍ．ｐ．：１４６−１４７℃；ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝２５６。
実施例２５：Ｎ−［４−（６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル］−Ｎ’−［４−（２，４−ジメチルイミダゾイル−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−尿素
Figure 2007515400
 実施例２３または２４と同様に製造することができる。
実施例２６：Ｎ−［４−（６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル］−Ｎ’−［４−（４−エチルピペラジン−１−イルメチル）−３−メチル−フェニル］−尿素
Figure 2007515400
 実施例１４と同様に、２ｍｌのＴＨＦに溶解した４６７ｍｇ（１．８８ｍＭｏｌ）の４−クロロ−６−（４−イソシアナート−フェノキシ）−ピリミジン（工程１．３）および８ｍｌのエーテル中４４０ｍｇ（１．８８ｍＭｏｌ）の４−（４−エチルピペラジン−１−イルメチル）−３−メチル−アニリン（工程２６．４）の懸濁液を反応させ、表題化合物とする：ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４８１；1H−NMR (DMSO−d6): 8.77 (s, 1H)、8.67 (s, 1H)、8.60 (s, 1H)、7.53 (d, 9.0 Hz, 2H)、7.35 (d, 0.8 Hz, 1H)、7.21−7.27 (m, 2H)、7.17 (d, 9.0 Hz, 2H)、7.10 (d, 8.2 Hz, 1H)、3.34 (s, 2H)、2.36 (m, 10H)、2.30 (s, H3C)、0.98 (t, 7.2 Hz, H3C)。
出発物質を下記の通りに製造する：
工程２６．１：４−ニトロ−２−メチル−安息香酸
３．０４ｇ（１８．７ｍＭｏｌ）の２−メチル−４−ニトロベンゾニトリル［製造：J. Med. Chem. 44 (2001)、3856を参照のこと］、２６ｍｌの濃ＨＣｌおよび２６ｍｌの酢酸の混合物を、密閉管内で８時間１５０℃で加熱する。冷却した反応混合物をろ過し、水で洗浄して表題化合物を得る：ｍ．ｐ．：１５１−１５５℃；ＭＳ：［Ｍ−１］＋＝１８０。
工程２６．２：（４−ニトロ−２−メチル−フェニル）−（４−エチルピペラジン−１−イル）−メタノン
工程５．１と同様に、８．７２ｇ（４８．１ｍＭｏｌ）の４−ニトロ−２−メチル−安息香酸を６．５２ｍｌ（７７ｍＭｏｌ）の塩化オキサリルで活性化し、１３．４５ｍｌ（１０６ｍＭｏｌ）の１−エチルピペラジンと反応させ、表題化合物を得る：ｍ．ｐ．：９６−９９℃；ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝２７８。
工程２６．３：（４−アミノ−２−メチル−フェニル）−（４−エチルピペラジン−１−イル）−メタノン
工程１．５に記載の通りに、２００ｍｌのエタノール中１２．６ｇ（４５．５ｍＭｏｌ）の（４−ニトロ−２−メチル−フェニル）−（４−エチルピペラジン−１−イル）−メタノンを、２ｇのラネーニッケルの存在下で水素化し、表題化合物を油状物として得る：ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝２４８。
工程２６．４：４−（４−エチルピペラジン−１−イルメチル）−３−メチル−アニリン
工程５．３と同様に、１００ｍｌのＴＨＦ中１１．１２ｇ（４５ｍＭｏｌ）の（４−アミノ−２−メチル−フェニル）−（４−エチルピペラジン−１−イル）−メタノンを、１３５ｍｌのＢＨ３（ＴＨＦ中１Ｍ）により還元する。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ３ ａｑ ９７：３：１）により、油状の表題化合物を得る：ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝２３４；1H−NMR (CDCl3): 7.04 (d, 8.2 Hz, 1H)、6.54 (d, 2.4 Hz, 1H)、6.51 (dd, 8 Hz, 2.4 Hz, 1H)、3.59 (s, H2N)、3.39 (s, 2H)、2.5 (m, 8H)、2.43 (q, 7.2 Hz, 2H)、2.31 (s, H3C)、1.11 (t, 7.2 Hz, H3C)。
実施例２７：Ｎ−［４−（６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル］−Ｎ’−［４−（４−エチルピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−尿素
Figure 2007515400
 ８ｍｌのＴＨＦ中、２３０ｍｇ（０．９３ｍＭｏｌ）の４−クロロ−６−（４−イソシアナート−フェノキシ）−ピリミジン（工程１．３）および２００ｍｇ（０．９１ｍＭｏｌ）の４−（４−エチルピペラジン−１−イルメチル）−アニリンの溶液を、ｒｔで４０分撹拌する。約１５ｍｌのＤＩＰＥの添加により結晶化し、ろ過し、ＤＩＰＥで洗浄し、表題化合物を得る：ｍ．ｐ．：２０３−２０４℃；ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４６７；1H−NMR (CDCl3): 8.62 (s, 1H)、7.48 (d, 9.0 Hz, 2H)、7.33 (m, 4H)、7.13 (d, 9.0 Hz, 2H)、6.95 (s, 1H)、6.88 (s, 1H)、6.75 (s, 1H)、3.52 (s, 2H)、2.53 (m, 8H)、2.45 (q, 7.0 Hz, 2H)、1.12 (t, 7.0 Hz, H3C)。
出発物質を下記の通りに製造する：
工程２７．１：４−（４−エチルピペラジン−１−イルメチル）−アニリン
工程５．３と同様に、１０５ｍｌのＴＨＦ中７．８ｇ（３３．４ｍＭｏｌ）の（４−アミノフェニル）−（４−エチルピペラジン−１−イル）−メタノン［上記通りまたはJ. Pharmaceutical Sci. 57 (1968)、2073の変法により合成］を、１００ｍｌのＢＨ３（ＴＨＦ中１Ｍ）により６５℃で還元する：ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝２２０；1H−NMR (CDCl3): 7.13 (d, 8.2 Hz, 2H)、6.68 (d, 8.2 Hz, 2H)、3.67 (s, H2N)、3.47 (s, 2H)、2.6 (m, 8H)、2.53 (q, 7.3 Hz, 2H)、1.16 (t, 7.3 Hz, H3C)。
実施例２８：１−（４−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−［４−（６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル］−尿素
Figure 2007515400
 ８ｍｌのＴＨＦ中、２４８ｍｇ（１．０ｍＭｏｌ）の４−クロロ−６−（４−イソシアナート−フェノキシ）−ピリミジン（工程１．３）および３２７ｍｇ（１．０ｍＭｏｌ）の４−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−３−トリフルオロメチル−フェニルアミン（工程２８．２）の溶液を、ｒｔで３０分撹拌する。約１５ｍｌのＤＩＰＥの添加により結晶化し、ろ過し、そしてＤＩＰＥで洗浄し、表題化合物を得る：ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝５７５；ＨＰＬＣＢｔＲｅｔ＝２．０６。
出発物質を下記の通りに製造する：
工程２８．１：１’−（４−ニトロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，４’］ビピペリジニル
１５ｍｌのＤＭＦ中、１．０ｍＬ（７．２７ｍＭｏｌ）の１−フルオロ−４−ニトロ−２−トリフルオロメチル−ベンゼン、１．４７ｇ（８．７３ｍＭｏｌ）の［１，４’］ビピペリジニルおよび１．５１ｇ（１０．９ｍＭｏｌ）のＫ２ＣＯ３の溶液を、室温で１７時間撹拌する。減圧下でＤＭＦを蒸発させ、反応混合物を８０ｍｌのＨ２Ｏで希釈し、６０ｍｌのＥｔＯＡｃで３回抽出する。合わせた有機層を３０ｍｌのＨ２Ｏおよび３０ｍｌの塩水で洗浄し、（ＭｇＳＯ４）で乾燥させ、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；４．０×２４ｃｍ、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２ １：１９）により、表題化合物を油状物として得る：1H−NMR (400 MHz, CDCl3): 8.45 (dd, 1H)、8.25 (dd, 1H)、7.20 (dd, 1H)、3.45 (m, 2H)、2.88 (m, 2H)、2.58 (m, 4H)、2.40 (m, 1H)、1.60 (m, 10H)。
工程２８．２：４−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−３−トリフルオロメチル−フェニルアミン
工程１．５に記載の通りに、２５ｍｌのエタノール中２．１４ｇ（５．９９ｍＭｏｌ）の１’−（４−ニトロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，４’］ビピペリジニルを２２０ｍｇの１０％Ｐｄ／Ｃの存在下で水素化し、表題化合物を油状物として得る：ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝３２８。
実施例２９：１−［４−（６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル］−３−｛４−［４−（２，２−ジメチロピル）−ピペラジン−１−イルメチル］−３−トリフルオロメチル−フェニル｝−尿素
Figure 2007515400
 ８ｍｌのＴＨＦ中、１１２ｍｇ（０．４５ｍＭｏｌ）の４−クロロ−６−（４−イソシアナート−フェノキシ）−ピリミジン（工程１．３）および１５０ｍｇ（０．４５ｍＭｏｌ）の４−［４−（２，２−ジメチル−プロピル）−ピペラジン−１−イルメチル］−３−トリフルオロメチル−フェニルアミン（工程２９．４）の溶液を、ｒｔで３０分撹拌する。約１５ｍｌのＤＩＰＥの添加により結晶化し、ろ過し、そしてＤＩＰＥで洗浄して表題化合物を得る：ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝５７８；ＨＰＬＣＢｔＲｅｔ＝２．１８；1H−NMR (d6−DMSO): 9.00 (bs, 1H)、8.82 (bs, 1H)、8.60 (s, 1H)、7.94 (s, 1H)、7.5 (m, 4H)、7.30 (s, 1H)、7.10 (m, 2H)、3.46 (bs, 2H)、2.45 (m, 4H)、2.35 (m, 4H)、2.00 (s, 2H)、0.80 (s, 9H)。
出発物質を下記の通りに製造する：
工程２９．１：３−［２−（２，２−ジメチル−プロピルアミノ）−エチル］−オキサゾリジン−２−オン
３５ｍｌのＭｅＣＮ中、５ｇ（１７．５ｍＭｏｌ）のトルエン−４−スルホン酸−２−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−エチルエステル、１．６８ｇ（１９．２ｍＭｏｌ）の２，２−ジメチル−プロピルアミンおよび３．６３ｇ（２６．３ｍＭｏｌ）のＫ２ＣＯ３の溶液を、４０℃で１２時間撹拌する。ＭｅＯＨを減圧下で蒸発後、反応混合物を８０ｍｌのＨ２Ｏで希釈し、６０ｍｌのＥｔＯＡｃで３回抽出する。合わせた有機層を３０ｍｌのＨ２Ｏおよび３０ｍｌの塩水で洗浄し、（ＭｇＳＯ４）で乾燥させ、減圧下で濃縮し、表題粗化合物を油状物として得る。ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝２０１；1H−NMR (CDCl3): 4.30 (dd, 2H)、3.65 (dd, 2H)、3.35 (t, 2H)、2.80 (t, 2H)、2.35 (s, 2H)、0.90 (s, 9H)。
工程２９．２：１−（２，２−ジメチル−プロピル）−ピペラジン二臭化水素酸塩
１−（２，２−ジメチル−プロピル）−ピペラジン二臭化水素酸塩を、文献（Tetrahedron Letters, 40, 7331, 1994）に記載の方法により３−［２−（２，２−ジメチル−プロピルアミノ）−エチル］−オキサゾリジン−２−オンを用いて製造する：ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝１５７。
工程２９．３：Ｎ−｛４−［４−（２，２−ジメチル−プロピル）−ピペラジン−１−イルメチル］−３−トリフルオロメチル−フェニル｝−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド
１．０ｇ（３．１４ｍＭｏｌ）の１−（２，２−ジメチル−プロピル）−ピペラジン二臭化水素酸塩、４４０ｍｇ（１．２５ｍＭｏｌ）のＮ−（４−ブロモメチル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド（工程１４．２）、および０．５３ｍＬ（３．７７ｍＭｏｌ）のトリエチルアミンを、１０ｍｌのＤＭＦ中に溶解し、３時間ｒｔで撹拌する。アセトニトリルを減圧下で蒸発後、反応混合物を８０ｍｌのＨ２Ｏで希釈し、７０ｍｌのＥｔＯＡｃで３回抽出する。合わせた有機層を３０ｍｌのＮａＨＣＯ３溶液および３０ｍｌの塩水で２回洗浄し、（ＭｇＳＯ４）で乾燥させ、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２ １：１９）により、黄色固体を得る：ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４２６；ＨＰＬＣＢｔＲｅｔ＝２．１３。
工程２９．４：４−［４−（２，２−ジメチロピル）−ピペラジン−１−イルメチル］−３−トリフルオロメチル−フェニルアミン
１８ｍｌの沸騰メタノール中４４５ｍｇ（１．０４ｍＭｏｌ）のＮ−｛４−［４−（２，２−ジメチル−プロピル）−ピペラジン−１−イルメチル］−３−トリフルオロメチル−フェニル｝−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミドの溶液に、５．２ｍｌの１Ｍ Ｋ２ＣＯ３水溶液を滴下する。１時間撹拌後、反応混合物をｒｔまで冷却し、ＥｔＯＡｃおよび水で希釈する。水層を分け、ＥｔＯＡｃで２回抽出する。有機層を水および塩水で洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥させ、濃縮し、表題化合物を得、それを直接実施例２９に用いる：ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝３３０；ＨＰＬＣＤｔＲｅｔ＝１．７３。
実施例３０：１−［４−（６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル］−３−｛４−［４−（２，２−ジメチル−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−３−トリフルオロメチル−フェニル｝−尿素
Figure 2007515400
 ８ｍｌのＴＨＦ中、１４１ｍｇ（０．５７ｍＭｏｌ）の４−クロロ−６−（４−イソシアナート−フェノキシ）−ピリミジン（工程１．３）および１８０ｍｇ（０．５７ｍＭｏｌ）の４−［４−（２，２−ジメチル−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−３−トリフルオロメチル−フェニルアミン（工程３０．２）の溶液を、３０分ｒｔで撹拌する。約１５ｍｌのＤＩＰＥの添加により結晶化し、ろ過し、ＤＩＰＥで洗浄して表題化合物を得る：ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝５６３ ＨＰＬＣＤｔＲｅｔ＝２．２８。
出発物質を下記の通りに製造する：
工程３０．１：１−（２，２−ジメチル−プロピル）−４−（４−ニトロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン
８ｍｌのＤＭＦ中、０．３６ｍＬ（２．６２ｍＭｏｌ）の１−フルオロ−４−ニトロ−２−トリフルオロメチル−ベンゼン、１．０ｇ（３．１４ｍＭｏｌ）の１−（２，２−ジメチル−プロピル）−ピペラジン二臭化水素酸塩および１．０８ｇ（７．８６ｍＭｏｌ）Ｋ２ＣＯ３の溶液を、室温で１７時間撹拌する。減圧下でＤＭＦを蒸発後、反応混合物を８０ｍｌのＨ２Ｏで希釈し、６０ｍｌのＥｔＯＡｃで３回抽出する。合わせた有機層を、３０ｍｌのＨ２Ｏおよび３０ｍｌの塩水で洗浄し、（ＭｇＳＯ４）で乾燥させ、減圧下に濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２ １：１９）により表題化合物を油状物として得る：ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝３４６；ＨＰＬＣＤｔＲｅｔ＝２．３９；1H−NMR (300 MHz, CDCl3): 8.50 (dd, 1H)、8.30 (dd, 1H)、7.25 (dd, 1H)、3.15 (m, 4H)、2.70 (m, 4H)、2.10 (s, 2H)、0.90 (s, 9H)。
工程３０．２：４−［４−（２，２−ジメチル−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−３−トリフルオロメチル−フェニルアミン
工程１．５に記載の通りに、１０ｍｌのエタノール中２１０ｍｇ（０．６３ｍＭｏｌ）の１−（２，２−ジメチル−プロピル）−４−（４−ニトロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジンを、４０ｍｇの１０％Ｐｄ／Ｃの存在下で水素化し、表題化合物を油状物として得る：ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝３１６。
実施例３１：１−［４−（６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル］−３−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−尿素
Figure 2007515400
 ８ｍｌのＴＨＦ中、２４８ｍｇ（１．００ｍＭｏｌ）の４−クロロ−６−（４−イソシアナート−フェノキシ）−ピリミジン（工程１．３）および２８８ｍｇ（１．００ｍＭｏｌ）の４−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−３−トリフルオロメチル−フェニルアミン（工程３１．２）の溶液を、３０分ｒｔで撹拌する。約１５ｍｌのＤＩＰＥの添加により結晶化し、ろ過し、ＤＩＰＥで洗浄して表題化合物を得る：ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝５３５；ＨＰＬＣＡｔＲｅｔ＝１．９８。
出発物質を下記の通りに製造する：
工程３１．１：１−メチル−４−（４−ニトロ−２−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−ピペリジン
６ｍｌのトルエン中、１．００ｍＬ（７．２７ｍＭｏｌ）の１−フルオロ−４−ニトロ−２−トリフルオロメチル−ベンゼン、１．８８ｇ（１４．５ｍＭｏｌ）の（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−メタノールおよび４７０ｍｇ（１．４５ｍＭｏｌ）の臭化テトラブチルアンモニウムの溶液を、ならびに６ｍｌの２５％ＫＯＨａｑを、６０℃で１７時間撹拌する。溶液を冷却後、反応混合物を８０ｍｌのＨ２Ｏで希釈し、６０ｍｌのＥｔＯＡｃで３回抽出する。合わせた有機層を３０ｍｌのＮａＨＣＯ３溶液および３０ｍｌの塩水で２回洗浄し、（ＭｇＳＯ４）で乾燥させ、減圧下に濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２ １：１９）し、表題化合物を得る：ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝３１９。
工程３１．２：４−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−３−トリフルオロメチル−フェニルアミン
２０ｍｌのエタノール中１．８６ｇ（５．８４ｍＭｏｌ）の１−メチル−４−（４−ニトロ−２−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−ピペリジンを、工程１．５に記載の通りに１９０ｍｇの１０％Ｐｄ／Ｃの存在下で水素化し、表題化合物を油状物として得る：ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝２８９。
実施例３２：１−［４−（６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル］−３−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−尿素
Figure 2007515400
 ８ｍｌのＴＨＦ中、２４８ｍｇ（１．００ｍＭｏｌ）の４−クロロ−６−（４−イソシアナート−フェノキシ）−ピリミジン（工程１．３）および２７４ｍｇ（１．００ｍＭｏｌ）の４−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３−トリフルオロメチル−フェニルアミン（工程３２．２）の溶液を、３０分ｒｔで撹拌する。約１５ｍｌのＤＩＰＥの添加により結晶化し、ろ過し、そしてＤＩＰＥで洗浄し、表題化合物を得る：ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝５２２；ＨＰＬＣＡｔＲｅｔ＝１．９６。
出発物質を下記の通りに製造する：
工程３２．１：１−メチル−４−（４−ニトロ−２−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン
６ｍｌのトルエン中、１．００ｍＬ（７．２７ｍＭｏｌ）の１−フルオロ−４−ニトロ−２−トリフルオロメチル−ベンゼン、１．７１ｍＬ（１４．５ｍＭｏｌ）の１−メチル−ピペリジン−４−オールおよび４７０ｍｇ（１．４５ｍＭｏｌ）のテトラブチル臭化アンモニウムの溶液、ならびに６ｍｌの２５％ＫＯＨａｑを６０℃で１７時間撹拌する。溶液を冷却後、反応混合物を８０ｍのｌＨ２Ｏで希釈し、６０ｍｌのＥｔＯＡｃで３回抽出する。合わせた有機層を３０ｍｌのＮａＨＣＯ３溶液および３０ｍｌの塩水で２回洗浄し、（ＭｇＳＯ４）で乾燥させ、減圧下に濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２ １：１９）して、表題化合物を得る：ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝３０５。
工程３２．２：４−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３−トリフルオロメチル−フェニルアミン
２０ｍｌのエタノール中、１．７４ｇ（５．７２ｍＭｏｌ）の１−メチル−４−（４−ニトロ−２−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジンを、工程１．５に記載の通りに１８０ｍｇの１０％Ｐｄ／Ｃの存在下で水素化し、表題化合物を油状物として得る：ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝２７５。
実施例３３：Ｎ−［４−（６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル］−Ｎ’−｛４−［２−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−３−トリフルオロメチル−フェニル｝−尿素
Figure 2007515400
 ３７０ｍｇ（１．４９ｍＭｏｌ）の４−クロロ−６−（４−イソシアナート−フェノキシ）−ピリミジン（工程１．３）および４５０ｍｇ（１．４９ｍＭｏｌ）の４−［２−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−３−トリフルオロメチル−フェニルアミン（工程３３．３）を、１．４ｍｌのＴＨＦおよび７．４ｍｌのエーテルにＮ２雰囲気下で溶解し、１時間撹拌する。濃縮し、逆層クロマトグラフィー（ギルソン系）し、表題化合物を得る：ＨＰＬＣＡｔＲｅｔ＝１１．１；ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝５４９；1H−NMR (CDCl3): 8.60 (s, 1H)、7.58 (d, 1H)、7.57 (s, 1H)、7.46 (d, 9.0 Hz, 2H)、7.30 (m, 1H)、7.12 (m, 4H)、6.95 (s, 1H)、2.94 (m, 2H)、2.6 (m, 12H)、1.13 (t, 7.2 Hz, H3C)。
出発物質を下記の通りに製造する：
工程３３．１：２−（４−ニトロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−１−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−エタノン
２００ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２および２ｍｌのＤＭＦ中、１１．４ｇ（４５．９ｍＭｏｌ）の（４−ニトロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−酢酸の氷冷溶液に、７．３６ｍＬ（８７．２ｍＭｏｌ）の塩化オキサリルを滴下する。２０分後、反応混合物を真空で濃縮する。残渣を２００ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２に再溶解し、８０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中１２．２ｍＬ（９６ｍＭｏｌ）のＮ−エチル−ピペラジンの溶液を滴下する。１時間後、混合物を０．４ｌの１０％Ｎａ２ＣＯ３溶液および０．４ｌのＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水層を分け、ＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出する。有機層を１０％Ｎａ２ＣＯ３溶液、水および塩水で２回洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥させ、濃縮して表題化合物を得る：ＨＰＬＣＡｔＲｅｔ＝９．２；ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝３４６。
工程３３．２：２−（４−アミノ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−１−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−エタノン
２４５ｍｌのエタノール中、１５．３５ｇ（４４．５ｍＭｏｌ）の２−（４−ニトロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−１−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−エタノンを、２．４６ｇのラネーニッケル（Ｂ１１３Ｗ Ｄｅｇｕｓｓａ）の存在下に水素化する。ろ過し、ろ液を濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ＋１％ＮＨ３ ａｑ ４：１）して、表題化合物を得る：ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝３１６；Ｒｆ（ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ＋１％ＮＨ３ ａｑ ４：１）：０．１１。
工程３３．３：４−［２−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−３−トリフルオロメチル−フェニルアミン
３５ｍｌのＴＨＦ中３．４７ｇ（１１．０ｍＭｏｌ）の２−（４−アミノ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−１−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−エタノンの溶液に、４６．８ｍｌのＴＨＦ中１Ｍ ＢＨ３溶液を、３０分間滴下する。２０時間撹拌後、６０ｍｌの濃ＨＣｌおよび水１：１混合物を、２０分間約３０℃で滴下する。混合物を１６時間ｒｔで撹拌し、その後真空で部分濃縮する、残渣をＥｔＯＡｃで３回抽出し、有機層を０．１Ｎ ＨＣｌで洗浄し、その後捨てる。酸性の水層を、飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液の添加により塩基性とし、ＥｔＯＡｃで３回抽出する。有機層を塩水で洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥させ、そして濃縮する。コンビフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＋１％ＮＨ３ ａｑ ９９：１→９５：５）により表題化合物を得る：ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝３０２。
実施例３４：下記の化合物を、記載の方法と同様に製造することができる：
Figure 2007515400
Figure 2007515400
Figure 2007515400
Figure 2007515400
Figure 2007515400
Figure 2007515400
Figure 2007515400
 ＊）抽出物Ａの合成は、実施例６５を参照のこと。
＊＊）ｒｔで４−１０日間ＴＨＦ中それぞれＭｅＮＨ２、ＥｔＮＨ２から、実施例１６と同様に製造
＊＊＊）工程６９．１の抽出物
＄） Ｄ ｔ Ｒｅｔ
実施例３５−４４の化合物を、本明細書に記載の方法と同様に製造することができる：
実施例３５：３−｛３−［４−（６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル］−ウレイド｝−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 2007515400
 実施例１４と同様に、２ｍｌのＴＨＦに溶解した２５０ｍｇ（１．０ｍＭｏｌ）の４−クロロ−６−（４−イソシアナート−フェノキシ）−ピリミジン（工程１．３）および６ｍｌのエーテル中、２０４ｍｇ（１．０ｍＭｏｌ）の３−アミノ−５−トリフルオロメチル）−ベンズアミド（工程３５．２）の溶液を反応させ、表題化合物とする：ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４５２；1H−NMR (DMSO−d6): 9.41 (s, 1H, NH)、9.05 (s, 1H, NH)、8.62 (s, 1H)、8.16 (s, 2H, NH2)、8.14 (s, 1H)、8.02 (s, 1H)、7.81 (s, 1H)、7.55−7.52 (m, 3H)、7.32 (s, 1H)、7.17 (d, 2H)。
出発物質を下記の通りに製造する：
工程３５．１：（３−ニトロ−５−トリフルオロメチル）−ベンズアミド
工程１．４と同様に、２．３５ｇ（１０．０ｍＭｏｌ）の３−ニトロ−５−トリフルオロメチル−安息香酸（Ｌａｎｃａｓｔｅｒ）、および２０ｍｌのＮＨ３（２５％水溶液）から製造し、表題化合物を得る。ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝２３３。
工程３５．２：（３−アミノ−５−トリフルオロメチル）−ベンズアミド
工程１．５と同様に、２５０ｍｇのＰｄ−Ｃ（１０％Ｅｎｇｅｌｈａｒｄｔ ４５０５）下での水素化により２．３４ｇ（１０ｍＭｏｌ）の３−ニトロ−５−トリフルオロメチル）−ベンズアミドから製造する。ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝２０５。1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): 7.99 (s, 1H)、7.31 (s, 1H)、7.19 (s, 2H, NH2)、6.89 (s, 1H)、5.78 (s, 2H, NH2)。ｍ．ｐ．９４−９８℃。
実施例３６：３−｛３−［４−（６−メチルアミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル］−ウレイド｝−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 2007515400
 実施例１６と同様に、４５ｍｇ（０．１ｍＭｏｌ）の３−｛３−［４−（６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル］−ウレイド｝−５−トリフルオロメチル−ベンズアミドおよび０．８ｍＬのメチルアミン（ＥｔＯＨ中３３％）から製造する。ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４４７。ＨＰＬＣＢｔＲｅｔ：２．３１。
実施例３７：３−｛３−［４−（６−アジド−ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル］−ウレイド｝−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 2007515400
 表題化合物を、実施例７に記載の通りに１５０ｍｇ（０．３３ｍＭｏｌ）の３−｛３−［４−（６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル］−ウレイド｝−５−トリフルオロメチル−ベンズアミドから製造し、表題化合物を得、それを実施例３８の出発物質として直接用いる。ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４５９。
実施例３８：３−｛３−［４−（６−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル］−ウレイド｝−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 2007515400
 １０ｍｌのＤＭＥ中、０．１５ｇ（０．３３ｍＭｏｌ）の３−｛３−［４−（６−アジド−ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル］−ウレイド｝−５−トリフルオロメチル−ベンズアミドを、２０ｍｇの１０％Ｐｄ／Ｃ（“Ｅｎｇｅｌｈａｒｄ ４５０５”）の存在下で水素化し、ろ過し、ろ液を濃縮してクロマトグラフィー（分取ＴＬＣ：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９：１）し、表題化合物を得る。ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４３３；1H−NMR (DMSO−d6): 9.72 (s, 1H, NH)、9.43 (s, 1H, NH)、8.18 (s, 1H)、8.16 (s, 1H)、8.06 (s, 2H)、7.78 (s, 1H)、7.52 (d, 2H)、7.05 (d, 2H)、6.82 (s, 2H, NH2)。
実施例３９：Ｎ−［４−（６−メチルアミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル］−Ｎ’−（３−アミノメチル−５−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素
Figure 2007515400
実施例４０：３−｛３−［４−（６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル］−ウレイド｝−Ｎ−メチル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 2007515400
 実施例１４と同様に、３ｍｌのＴＨＦに溶解した２５０ｍｇ（１．５ｍＭｏｌ）の４−クロロ−６−（４−イソシアナート−フェノキシ）−ピリミジン（工程１．３）および６ｍｌのエーテル中２１８ｍｇ（１．５ｍＭｏｌ）の３−アミノ−Ｎ−メチル−５−（トリフルオロメチル）−ベンズアミド（工程３５．２）の溶液を反応させ、表題化合物とする：ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４６６；ＨＰＬＣＢｔＲｅｔ：２．３１。
出発物質を下記の通りに製造する：
工程４０．１：Ｎ−メチル（３−ニトロ−５−トリフルオロメチル）−ベンズアミド
工程１．４と同様に、２．３５ｇ（１０．０ｍＭｏｌ）の３−ニトロ−５−トリフルオロメチル−安息香酸（Ｌａｎｃａｓｔｅｒ）、および４０ｍｌのＮＨ３（４０％水溶液）から製造し、表題化合物を得る。ＭＳ：［Ｍ−１］＝２４７。1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): 9.09 (q, 1H, NH)、8.89 (s, 1H)、8.39 (s, 1H)、8.38 (s, 1H)、2.81 (d, 3H)。
工程４０．２：３−アミノ−Ｎ−メチル−５−（トリフルオロメチル）−ベンズアミド
工程１．５と同様に、２．３４ｇ（１０ｍＭｏｌ）のＮ−メチル（３−ニトロ−５−トリフルオロメチル）−ベンズアミドを２４０ｍｇのＰｄ−Ｃ（１０％Ｅｎｇｅｌｈａｒｄｔ ４５０５）下で水素化することにより製造する。ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝２１９．1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): 8.41 (q, 1H, NH)、7.24 (s, 1H)、7.19 (s, 1H)、6.98 (s, 1H)、3.41 (s, 2H, NH2)、2.78 (d, 3H)。
実施例４１：３−｛３−［４−（６−メチルアミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル］−ウレイド｝−Ｎ−メチル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 2007515400
 実施例１６と同様に、８３ｍｇ（０．１８ｍＭｏｌ）の３−｛３−［４−（６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル］−ウレイド｝−Ｎ−メチル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミドおよび１．５ｍｌメチルアミン（ＥｔＯＨ中３３％）から製造する。ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４６１。1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): 9.19 (s, 1H, NH)、8.87 (s, 1H, NH)、8.65 (q, 1H, NH)、8.13 (s, 1H)、8.03 (s, 1H)、7.75 (s, 1H)、7.5 (d, 2H)、7.26 (s, 1H)、7.07 (d, 2H)5.72 (s, 1H)、3.59 (s, 3H)、2.82 (d, 3H)。
実施例４２：３−｛３−［４−（６−アジド−ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル］−ウレイド｝−Ｎ−メチル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 2007515400
 表題化合物を、３００ｍｇ（０．６４ｍＭｏｌ）の３−｛３−［４−（６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル］−ウレイド｝−Ｎ−メチル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミドから、実施例７に記載の通りに製造し、表題化合物を得、それを実施例４３の出発物質として直接用いる。ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４７３。
実施例４３：３−｛３−［４−（６−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル］−ウレイド｝−Ｎ−メチル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 2007515400
 １０ｍｌのＤＭＥ中０．３ｇ（０．６４ｍＭｏｌ）の３−｛３−［４−（６−アジド−ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル］−ウレイド｝−Ｎ−メチル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミドを、６０ｍｇの１０％Ｐｄ／Ｃ（“Ｅｎｇｅｌｈａｒｄ ４５０５”）の存在下で水素化し、ろ過し、そしてろ液を濃縮して表題化合物を得る：ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４４７；1H−NMR (DMSO−d6): 9.17 (s, 1H, NH)、8,82 (s, 1H, NH)、8.60 (q, 1H, NH)、8.12 (s, 1H)、8.03 (s, 1H)、8.01 (s, 1H)、7.73 (s, 1H)、7.50 (d, 2H)、7.05 (d, 2H)、6,80 (s, 1H)、5.68 (s, 1H)、3.57 (s, 3H)、2.80 (d, 3H)。ＨＰＬＣＢｔＲｅｔ：１．８２。
実施例４４：Ｎ−［４−（６−メチルアミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル］−Ｎ’−（３−メチルアミノメチル−５−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素
Figure 2007515400
 本明細書に記載の化合物と同様に合成することができる。
実施例４５：Ｎ−［４−（２−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル］−Ｎ’−［４−（４−イソプロピルピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−尿素
Figure 2007515400
 氷浴中で冷却した、１１ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中９８ｍｇ（０．３３ｍＭｏｌ）のトリホスゲンの溶液に、Ｎ２雰囲気下で、５ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中、３０２ｍｇ（１．００ｍＭｏｌ）の４−（４−イソプロピルピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−アニリン（工程１５．２）および０．１４ｍＬ（１．０ｍＭｏｌ）のＮＥｔ３を滴下する。１０分氷浴中で撹拌後、３０分ｒｔで撹拌し、５ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中、２０２ｍｇ（１．０ｍＭｏｌ）の４−（４−アミノ−フェノキシ）−ピリミジン−２−イルアミン（工程４５．３）および０．１４ｍＬ（１．０ｍＭｏｌ）のＮＥｔ３の懸濁液を５分間加える。１５分ｒｔで撹拌後、反応混合物を真空で濃縮し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨに再溶解し、ＳｉＯ２を添加後、再び濃縮する。得られる粉末をＭＰＬＣクロマトグラフィーカラム上に充填し、表題化合物をＣＨ２Ｃｌ２／メタノール（＋１％ＮＨ３ ａｑ）１９：１→９：１で溶出し、最後にジオキサンから凍結乾燥させる：Ａｎａｌ．Ｃ２６Ｈ３０Ｎ７Ｆ３Ｏ２・１．２ Ｈ２Ｏ・０．１ Ｃ４Ｈ８Ｏ２：Ｃ，Ｈ，Ｎ，Ｆ；ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝５３０；1H−NMR (DMSO−d6): 9.06 (s, HN)、8.86 (s, HN)、8.10 (d, 5.5 Hz, 1H)、7.98 (d, 2.3 Hz, 1H)、7.65 (d, 8.6 Hz, 1H)、7.59 (dd, 8.6 Hz, 2.3 Hz, 1H)、7.50 (d, 9.0 Hz, 2H)、7.10 (d, 9.0 Hz, 2H)、6.62 (s, H2N)、6.09 (d, 5.5, 1H)、3.54 (s, 2H)、2.67 (m, 1H)、2.50 (m, 4H)、2.41 (m, 4H)、0.99 (d, 6.7 Hz, 6H)。
出発物質を下記の通りに製造する：
工程４５．１：２−クロロ−４−（４−ニトロ−フェノキシ）−ピリミジンｅ
１００ｍｌのアセトンに溶解した１８ｇ（１３０ｍＭｏｌ）の２，４−ジクロロピリミジンを、１００ｍｌのＨ２Ｏ中、５．３２ｇ（１３０ｍＭｏｌ）のＮａＯＨおよび１６．６４ｇ（１１８．４ｍＭｏｌ）の４−ニトロフェノールの溶液に０℃でゆっくり加える。２３時間８０℃で撹拌後、反応混合物を減圧下に濃縮し、冷却し、そして沈殿した粗生成物をろ過し、Ｈ２Ｏで洗浄し、真空で乾燥させる。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；４．５×４６ｃｍ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ２：１）により精製する：ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝２５２；1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): 8.67 (d, 4.5 Hz, 1H, ピリミジニル)、8.33 (d, 8.5 Hz, 2H, フェニル)、7.56 (d, 8.5 Hz, 2H, フェニル)、7.31 (d, 4.5 Hz, 1H, ピリミジニル)、Ｒｆ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１：１）：０．３８、ＨＰＬＣＢｔＲｅｔ：５．９７。
工程４５．２：４−（４−ニトロ−フェノキシ）−ピリミジン−２−イルアミン
１００ｍｌのＥｔＯＨに溶解した４ｇ（１５．９ｍＭｏｌ）の２−クロロ−４−（４−ニトロ−フェノキシ）−ピリミジンおよび１００ｍｌのＮＨ３水溶液（２５％）を、１００℃で２時間のオ−トクレ−ブ（２ｂａｒ）で撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮後、沈殿する生成物をＭｅＯＨに溶解し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；４．５×２６ｃｍ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン／ＮＨ３ ５０：５０：１．５→１００：５０：１．５）して、表題化合物を白色固体として得る：Ｒｆ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン／ＮＨ３：１００：５０：１．５）：０．１０；ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝２３３。
工程４５．３：４−（４−アミノ−フェノキシ）−ピリミジン−２−イルアミン
５０ｍｌのＭｅＯＨに溶解した１．６８ｇ（６．７ｍＭｏｌ）の４−（４−ニトロ−フェノキシ）−ピリミジン−２−イルアミンを、５００ｍｇのラネー−Ｎｉの存在下に４時間水素化する。Ｈｙｆｌｏでろ過処理後、４０ｍｌのＥｔＯＨで２回洗浄し、反応溶液を減圧下に濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；４．５×２６ｃｍ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン／ＮＨ３ １００：５０：１．５→２００：５０：１．５）して、表題化合物をベージュ色固体として得る：Ｒｆ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン／ＮＨ３：１００：５０：１．５）：０．１０；ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝２０３。
実施例４６：Ｎ−［４−（２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル］−Ｎ’−［４−（４−イソプロピルピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−尿素
Figure 2007515400
 氷浴中で冷却した、７ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中６０ｍｇ（０．２０ｍＭｏｌ）のトリホスゲンの溶液に、Ｎ２雰囲気下で、３ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中、１８１ｍｇ（０．６０ｍＭｏｌ）の４−（４−イソプロピルピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−アニリン（工程１５．２）および８３μｌ（０．６ｍＭｏｌ）のＮＥｔ３を滴下する。氷浴中で１０分撹拌後、ｒｔで３０分撹拌し、３ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中、１３０ｍｇ（０．６０ｍＭｏｌ）の［４−（４−アミノ−フェノキシ）−ピリミジン−２−イル］−メチル−アミン（工程４６．２）および８３μｌ（０．６ｍＭｏｌ）のＮＥｔ３を５分間添加する。９０分ｒｔで撹拌後、反応混合物を真空で濃縮し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ中に再溶解し、ＳｉＯ２を添加した後、再び濃縮する。得られる粉末をＭＰＬＣクロマトグラフィーカラム上に充填し、表題化合物をＣＨ２Ｃｌ２／メタノールで溶出する（＋１％ＮＨ３ ａｑ）９７：３→９３：７：ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝５４４；1H−NMR (CD3OD/CDCl3): 7.99 (d, 5 Hz, 1H)、7.67 (d, 2 Hz, 1H)、7.60 (dd, 8.6 Hz, 2 Hz, 1H)、7.55 (d, 8.6 Hz, 1H)、7.43 (d, 9.0 Hz, 2H)、7.03 (d, 9.0 Hz, 2H)、5.96 (d, 5 Hz, 1H)、3.59 (s, 2H)、2.99 (m, 1H)、2.83 (s, H3C)、2.70 (m, 4H)、2.58 (m, 4H)、1.12 (d, 6.3 Hz, 6H)。
出発物質を下記の通りに製造する：
工程４６．１：メチル−［４−（４−ニトロ−フェノキシ）−ピリミジン−２−イル］−アミン
４０ｍｌのＭｅＮＨ２中に溶解した２ｇ（７．９５ｍＭｏｌ）の２−クロロ−４−（４−ニトロ−フェノキシ）−ピリミジン（ＥｔＯＨ３０％中）を、ｒｔで５０分撹拌する。溶媒を蒸発した後、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；４．５×３０ｃｍ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ １：１）して表題化合物を白色固体として得る：Ｒｆ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ２：１）：０．１８；ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝２４７；1H−NMR (400 MHz, CDCl3): 8.33 (d, 8.5 Hz, 2H, フェニル)、8.24 (d/broad,1H, ピリミジニル)、7.35 (d, 8.5 Hz, 2H, フェニル)、6.22 (d, 6.0 Hz, 1H, ピリミジニル)、2.90 (s/broad, 3H, CH3)。
工程４６．２：［４−（４−アミノ−フェノキシ）−ピリミジン−２−イル］−メチル−アミン
表題化合物を、ラネー−Ｎｉの存在下に水素化することにより、メチル−［４−（４−ニトロ−フェノキシ）−ピリミジン−２−イル］−アミンから製造する：Ｒｆ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ １：１）：０．１３；ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝２１７；1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): 8.04 (s/broad,1H, ピリミジニル)、6.95 (s/broad, 1H, HN)、6.76 (d, 8.5 Hz, 2H, フェニル)、6.54 (d, 8.5 Hz, 2H, フェニル)、5.90 (s/broad, 1H, ピリミジニル)、5.00 (s, 2H, NH2)、2.70 (s/broad, 3H, CH3)。
実施例４７：Ｎ−［４−（２−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル］−Ｎ’−［４−（ジメチルアミノ−メチル）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−尿素
Figure 2007515400
 表題化合物を、２−クロロ−４−（４−イソシアナート−フェノキシ）−ピリミジンおよび４−（ジメチルアミノ−メチル）−３−トリフルオロメチル−フェニルアミンから製造する。
実施例４８−５０の化合物を、本明細書に記載の方法と同様に製造することができる：
実施例４８：Ｎ−［４−（２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル］−Ｎ’−［４−（４−ジメチルアミノ−メチル）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−尿素
Figure 2007515400
 実施例４５の通りに、１０１ｍｇ（０．４３ｍＭｏｌ）の４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−３−トリフルオロメチル−アニリン（工程２０．１−２）および１００ｍｇ（０．４３ｍＭｏｌ）の［４−（４−アミノ−フェノキシ）−ピリミジン−２−イル］−メチル−アミン（工程４６．２）から製造する。３時間ｒｔで撹拌後、反応混合物を真空で濃縮し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨに再溶解し、粗生成物を分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９：１）により精製して表題化合物を得る。ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４６１；ＨＰＬＣＢｔＲｅｔ：２．０３、Ｒｆ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９：１）：０．６５。
実施例４９：Ｎ−［４−（２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル］−Ｎ’−［４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルピペラジニル−メチル）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−尿素
Figure 2007515400
 実施例４５の通りに、１４６ｍｇ（０．４３ｍＭｏｌ）の４−（４−ｔｅｒｔブチル−ピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−フェニルアミン（工程２０．５）および１００ｍｇ（０．４３ｍＭｏｌ）の［４−（４−アミノ−フェノキシ）−ピリミジン−２−イル］−メチル−アミン（工程４６．２）から製造し、３ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中８３μｌ（０．６ｍＭｏｌ）のＮＥｔ３を５分間加える。０．５時間ｒｔで撹拌後、沈殿した生成物をろ過により単離する。ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝５５８；ｍ．ｐ．２５７−２５８℃、1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): 9.60 (bs, 1H, NH)、9.09 (s, 1H, NH)、8,78 (s, 1H, NH)、8.10 (d, 1H, )、7.86 (s, 1H)、7.69−7.55 (m, 2H)、7.48 (d, 2H)、7.08 (d, 2H)、6.50 (bs, 1H, NH)、6.04 (d, 1H)、3.70 (s, 2H)、3.49−3.37 (m, 4H)、3.10−2.87 (m, 4 H)、2.85 (s, 3H)、1.37 (s, 9H）。
実施例５０：Ｎ−［４−（２−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル］−Ｎ’−［４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルピペラジニル−メチル）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−尿素
Figure 2007515400
 実施例４５の通りに、３１２ｍｇ（０．９８ｍＭｏｌ）の４−（４−ｔｅｒｔブチル−ピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−フェニルアミン（工程２０．５）および２００ｍｇ（０．９８ｍＭｏｌ）の４−（４−アミノ−フェノキシ）−ピリミジン−２−イルアミン（工程４５．３）から製造する。３０分ｒｔで撹拌後、沈殿した生成物をろ過により単離し、冷ＴＨＦで洗浄し、真空で乾燥させ表題化合物を白色固体として得る。ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝５４８；1H−NMR (DMSO−d6): 9.41 (s,1H, HN)、9.17 (s, 1H, NH)、8.03 (d, 1H)、7.97 (s, 1H)、7.62−7.58 (m, 2H)、7.43 (d, 2H)、7.02 (d, 2H)、6.59 (bs (2H)、6.01 (d, 1H)、3.62 (s, 2H)、3.49−3.39 (m, 2H)、2.99−2.82 (m, 4H)、2.61−2.48 (m, 2H)、1.17 (s, 9H)。
出発物質（アミン成分）を、実施例２０の工程１−５の通りに製造する。
実施例５１：下記の化合物を同様に製造することができる：
Figure 2007515400
Figure 2007515400
Figure 2007515400
 １）実施例４５と同様に製造する。；２）実施例４６と同様に製造する。
実施例５２：実施例４５と同様に、下記の化合物を製造する：
Figure 2007515400
Figure 2007515400
工程５２ｃ．１：Ｎ−［４−（４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド
５５ｍｌのアセトニトリルに溶解した２ｇ（５．７１ｍＭｏｌ）のＮ−（４−ブロモメチル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド（工程１４．２）および２．２２ｍＬ（１７．１４ｍＭｏｌ）のＮ−エチルピペラジンを４５分ｒｔで撹拌する。アセトニトリルを減圧下で蒸発後、反応混合物を８０ｍｌのＨ２Ｏで希釈し、７０ｍｌのＥｔＯＡｃで３回抽出する。合わせた有機層を３０ｍｌのＮａＨＣＯ３溶液および３０ｍｌの塩水で２回洗浄し、（ＭｇＳＯ４）で乾燥させ、減圧下に濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；４．０×２４ｃｍ、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２ １：１９）して、黄色固体を得る：Ｒｆ（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２ １：４）：０．４２；ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝３８４；1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): 11.40 (s/broad, 1H, NH)、8.02 (s, 1H)、7.90 (d, 7.5 Hz, 1H)、7.74 (d, 7.5 Hz, 1H)、3.56 (s, 2H, CH2−アリール)、2.30 (m, 10H)、2.51 (t, 7.5 Hz, 3H, CH3)。
工程５２ｃ．２：４−（４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−フェニルアミン
４１ｍｌのＭｅＯＨ中１．５９ｇ（４．１ｍＭｏｌ）のＮ−［４−（４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミドの溶液および２０．５ｍｌの１Ｍ Ｋ２ＣＯ３水溶液を、Ａｒ雰囲気下で７０℃にて１．５時間撹拌する。減圧下でＭｅＯＨを蒸発後、反応混合物を８０ｍｌのＨ２Ｏで希釈し、６０ｍｌのＥｔＯＡｃで３回抽出する。合わせた有機層を３０ｍｌのＨ２Ｏおよび３０ｍｌの塩水で洗浄し、（ＭｇＳＯ４）で乾燥させ、減圧下に濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；４．０×２４ｃｍ、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２ １：１９）して、表題化合物を黄色固体として得る：Ｒｆ（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２ １：４）：０．４２；ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝２８８；1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): 7.24 (d, 7.5 Hz, 1H)、6.81 (s, 1H)、6.73 (d, 7.5 Hz, 1H)、5.41 (s, 2H, CH2−アリール)、3.35 (m, 2H, CH2−CH3)、2.30 (m, 8H, ピペラジニル)、2.51 (t, 6.5 Hz, 3H, CH3)。
工程５２ｄ．１：３−ピリジン−２−イル−５−トリフルオロメチル−フェニルアミン
表題化合物を、［Lam F, Chan KS (1995)、Synthesis of acyclic dinucleating Schiff base−pyridine and Schiff base−phosphine ligands. tetrahedron Lett; 36(6):919−922］の方法に従い、Ａｒ雰囲気下で９０℃にて７日間１０ｍｌのＴＨＦに溶解した６００ｍｇ（２．４４ｍＭｏｌ）の３−アミノ−５−ブロモベンゾトリフルオリド、１ｇ（２．６９ｍＭｏｌ）の２−（トリブチルスタンニル）−ピリジンおよび２８５ｍｇのテトラキストリフェニルホスフィンＰｄを撹拌することにより合成する。クロマトグラフ分離（ＳｉＯ２；４．５×１９ｃｍ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン １：２→２：３）により、表題化合物をわずかに褐色がかった固体として得る：Ｒｆ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ２：１）：０．１７；ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝２３９；1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): 8.81 (d, 4.5 Hz, 1H, ピリジニル)、7.88 (m, 2H, ピリジニル)、7.53 (s, 1H, フェニル−CF3)、7.43 (s, 1H, フェニル−CF3)、7.37 (m, 1H, ピリジニル)、6.89 (s, 1H, フェニル−CF3)、5.73 (s, 2H, NH2)。
実施例５３：実施例４６と同様に、下記の化合物を製造する：
Figure 2007515400
Figure 2007515400
 ＊ 対応するトリフルオロメチルフェニルアミン構成要素の合成を、工程５３ｂ．３および５３ｄ．１にそれぞれ記載する。
工程５３ｂ．１：（３−ブロモ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２００ｍｌのＭｅＣＮ中、２５ｇ（１０４ｍＭｏｌ）の３−ブロモ−５−トリフルオロメチル−アニリン、２４ｇ（１１０ｍＭｏｌ）の（Ｂｏｃ）２Ｏおよび１．２ｇ（１０ｍＭｏｌ）のＤＭＡＰの溶液を６０℃で１０時間撹拌する。溶媒を減圧下で蒸発後、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ １０：１）し、ヘキサンから結晶化して表題化合物を白色結晶として得る：Ｒｆ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ １：５）：０．２３；ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝３４１。
工程５３ｂ．２：［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１００ｍｌのトルエンに溶解した、６．８ｇ（２０ｍＭｏｌ）の（３−ブロモ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、２．６ｍＬ（２４ｍＭｏｌ）の１−メチル−ピペラジン、２．７ｇ（２８ｍＭｏｌ）のＮａＯｔＢｕ、６ｍｌのトリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン（ヘキサン中１０％、３ｍＭｏｌ）および０．５ｇ（１ｍＭｏｌ）トリス−（ジベンジリデンアセトン）−ジ−パラジウムを、Ａｒ雰囲気下で７０℃にて６時間撹拌する。反応溶液を２００ｍｌのＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈｙｆｌｏでろ過する。５０ｍｌの塩水で洗浄後、ろ液を（ＭｇＳＯ４）で乾燥させ、減圧下に濃縮し、そしてＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再沈殿させ、表題化合物を褐色がかった油状物として得る：Ｒｆ（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２ １：５）：０．４５；ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝３６０。
工程５３ｂ．３：３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−５−トリフルオロメチル−フェニルアミン
６０ｍｌの２．５Ｎ ＨＣｌに溶解した３．２ｇ（８．９ｍＭｏｌ）の［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの２−プロパノール溶液を、６０℃で５．５時間撹拌する。溶媒を減圧下で蒸発後、残渣は２００ｍｌのＥｔＯＡｃと１００ｍｌのＮａＨＣＯ３溶液の間に分配される。有機層を５０ｍｌの塩水で洗浄し、（ＭｇＳＯ４）で乾燥させ、溶媒を蒸発し、表題化合物を褐色がかった油状物として得る：ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝２６０；Ｒｆ（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２ １：５）：０．１８；1N−NMR (400 MHz, DMSO−d6): 6.31 (s, 1H)、6.27 (s, 1H)、5.34 (s, 1H)、3.32 (s/broad, 2H, NH2)、3.70/2.42 (m/m, 4H/4H, CH2−ピペラジニル)、2.20 (s, 3H, CH3)。
工程５３ｄ．１：４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３−トリフルオロメチル−フェニルアミン
表題化合物を、１−ブロモ−４−ニトロ−２−トリフルオロメチル−ベンゼンの１−メチル−ピペラジンでの求核置換反応（１４０℃、４時間）およびさらにラネーニッケルによるニトロ官能基のアミンへの水素還元により合成する：ｍ．ｐ．：１２１−１２３℃；Ｒｆ（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２＝１：５）：０．１７；ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝２６０；1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): 7.21 (d, 9 Hz, 1H)、6.74 (m, 2H)、5.35 (s/broad, 2H, NH2)、2.70 (m/broad, 4H, CH2)、2.36 (s/broad, 4H, CH2)、2.18 (s, 3H, CH3)。
実施例５４：１−［４−（６−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル］−３−［３−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−尿素
Figure 2007515400
 ４．５ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中、２５２ｍｇ（１ｍＭｏｌ）の３−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−５−トリフルオロメチル−フェニルアミン（工程５４．２）および０．１２ｍｌＮＥｔ３の溶液を、９ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２に溶解した９９ｍｇ（０．３３ｍＭｏｌ）のトリホスゲンに０℃で加える。ｒｔで１５分撹拌後、４．５ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中、２０２ｍｇ（１ｍＭｏｌ）の４−（４−アミノ−フェノキシ）−ピリミジン−６−イルアミン（工程５４．３）および０．１２ｍｌのＮＥｔ３の溶液、ならびに０．５ｍｌのＤＭＦを加える。褐色がかった反応溶液をｒｔで３．５時間撹拌後、溶媒を減圧下に蒸発し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；２．５×１８ｃｍ、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２／ＮＨ３ ５：９５：０．５）して、表題化合物をベージュ色固体として得る：Ｒｆ（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２／ＮＨ３ ５：９５：０．５）：０．０６；ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４８１；1H−NMR (DMSO−d6): 9.21/8.83 (s/s, 1H/1H, 尿素)、8.29 (s, 1H, ピリミジニル)、8.06 (m, 2H, ピリミジニル)、7.93 (s, 1H, フェニルCF3)、7.80 (s, 1H, フェニルCF3)、7.79 (s, 1H, フェニルCF3)、7.51 (d, 9.0 Hz, 2H, フェニル)、7.26 (m, 1H, ピリミジニル)、7.06 (d, 9.0 Hz, 2H, フェニル)、6.77 (s, 2H, NH2)、5.66 (s, 1H, ピリミジニル)、2.51 (s, 3H, CH3)。
工程５４．１：６−メチル−２−（トリブチルスタンニル）−ピリジン
表題化合物を、Ｚｈａｎｇらの方法（Synthetic Communications 31 (2001)、1129）と同様に合成する。７ｍｌのＴＨＦ中３．８３ｇ（２２．２ｍＭｏｌ）の２−ブロモ−６−メチル−ピリジンの溶液に、１３．９ｍｌｎＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｎ；２２．２ｍＭｏｌ）を−７８℃でＡｒ雰囲気下にゆっくりと加える。−７８℃で１．５時間撹拌後、６ｍＬ（２２．２ｍＭｏｌ）の塩化トリブチルスタンニルをゆっくり加え、反応溶液をさらに３０分−７８℃で撹拌する。反応混合物のろ過後、表題化合物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；５×１６ｃｍ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン １：９）により単離する：無色油：Ｒｆ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ３：２）：０．４２；ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝３８０。
工程５４．２：３−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−５−トリフルオロメチル−フェニルアミン
１．５ｍｌのＴＨＦに溶解した１ｇ（４．１９ｍＭｏｌ）の３−アミノ−５−ブロモベンゾトリフルオリド、１ｇ（２．６０ｍＭｏｌ）の６−メチル−２−（トリブチルスタンニル）−ピリジンおよび３０ｍｇのテトラキストリフェニルホスフィンＰｄを、密閉管中電子レンジにおいて、Ａｒ雰囲気下で１４０℃にて１０００秒撹拌し（Emrys Optimizer, personal chemistry, Sweden）、クロマトグラフ分離（ＳｉＯ２；５×１８ｃｍ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン １：９→２：３）により表題化合物を無色の油状物得として得る：Ｒｆ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ３：２）：０．４２；ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝２５３；1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): 7.62 (t, 6.5 Hz, 1H, ピリジニル)、7.74/7.70 (s/s, 1H/1H, フェニル−CF3)、7.69 (d, 6.5 Hz, 1H, ピリジニル)、7.12 (d, 6.5 Hz, 1H, ピリジニル)、6.91 (s, 1H, フェニル−CF3)、3.95 (s/broad, 2H, NH2)、2.63 (s, 3H, CH3)。
工程５４．３：４−（４−アミノ−フェノキシ）−ピリミジン−６−イルアミン
８０ｍｌのＮＨ３水溶液（２５％）に溶解した２．０ｇ（９．７２５ｍＭｏｌ）の４−（６−クロロ−ピリミジン−４−イル−オキシ）−アニリン（工程１．２）および６０ｍｌのＥｔＯＨを、密閉管中で８０℃にて２３時間撹拌する。溶媒を減圧下で水浴上４０℃で蒸発後、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５．５×６５ｃｍ；ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９：１）して、表題化合物を白色固体として得る：Ｒｆ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝９：１）：０．３７；ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝２０３；1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): 8.01 (s, 1H, ピリミジニル)、6.74 (d, 9 Hz, 2H, フェニル)、6.70 (s, 2H, NH2)、6.57 (d, 9Hz, 2H, フェニル)、5.51 (s, 1H, ピリミジニル)、5.03 (s, 2H, NH2)。
実施例５５：さらなる化合物を、実施例５４の化合物の製造と同様に尿素形成により合成する：
Figure 2007515400
Figure 2007515400
 ＊ フェノール性アミンのＯＨ基は、ＴＢＤＭＳ保護されている。尿素形成後、フェノール性酸素のＴＢＤＭＳ保護基をピリジン中ＨＦ（３０％）により外す。
工程５５ａ．１ａ：４−［６−（４−ニトロ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イルアミノ］−フェノール
５０ｍｌの２−プロパノールに溶解した３ｇ（１１．９ｍＭｏｌ）の４−クロロ−６−（４−ニトロ−フェノキシ）−ピリミジン（工程１．１）、１．９５ｇ（１７．９ｍＭｏｌ）の４−アミノフェノール、および３．０４ｍｌ（１７．９ｍＭｏｌ）のＤＩＰＥＡを、８５℃で１８時間撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮後、生成物が無色の細かい固体として沈殿する：Ｒｆ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン ２：１）：０．４８；ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝２４５；1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): 9.40/9.25 (s/s, 2H, NH/OH)、8.28 (d, 7.5 Hz, 2H, フェニル−NO2)、8.26 (s, 1H, ピリミジニル)、7.40 (d, 7.5 Hz, 2H, フェニル−NO2)、7.24 (d, 8.0 Hz, 2H, フェニル−OH)、6.77 (d, 8.0 Hz, 2H, フェニル−OH)、6.15 (s, 1H, ピリミジニル)。
工程５５ａ．１ｂ：［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシ）−フェニル］−［６−（４−ニトロ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イル］−アミン
２０ｍｌのＤＭＦ中に溶解した、１．５ｇ（４．６３ｍＭｏｌ）の４−［６−（４−ニトロ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イルアミノ］−フェノール、１．３９ｇ（９．２６ｍＭｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシリルクロライド、１．２９ｍＬ（９．２６ｍＭｏｌ）のＮＥｔ３を、３．５時間撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮し、リン酸緩衝液（５０ｍｌ、ｐＨ＝７）に溶解後、生成物を１０ｍｌのＥｔＯＡｃにより抽出し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；３．０ｘ１７ｃｍ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン １：１→４：１）で精製して表題化合物を無色の固体として得る：ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４３９；1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): 9.56 (s, 1H, NH)、8.28 (m, 3H, ピリミジニル, フェニルNO2)、7.40 (m, 4H, フェニルOTBS, フェニルNO2)、6.81 (d, 8.8 Hz, 2H, フェニルOTBS, 6.20 (s, 1H, ピリミジニル)、0.93 (s, 9H, TBS)、0.18 (s, 6H, TBS)。
工程５５ａ．１ｃ：［６−（４−アミノ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イル］−［４−（ｔｅｒｔブチルジメチルシラニルオキシ）−フェニル］−アミン
１．８ｇ（４．１ｍＭｏｌ）の［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシ）−フェニル］−［６−（４−ニトロ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イル］−アミンを、０．４ｇのラネー−Ｎｉの存在下で５０ｍｌのＥｔＯＨ／ＴＨＦ（３５／１５）中、３時間で水素化し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；３．０ｘ１８ｃｍ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン １：１→４：１）により精製し、表題化合物を無色固体として得る：Ｒｆ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝２：１）：０．２２；ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４０９；1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): 9.22 (s, 1H, NH)、8.20 (s, 1H, ピリミジニル)、7.37 (d, 8.8 Hz, 2H, フェニル−OTBS)、6.77 (d, 8.8 Hz, 2H, フェニル−NH2)、6.70 (d, 8.8 Hz, 2H, フェニル−OTBS)、6.55 (8.8 Hz, 2H, フェニル−NH2)、5.79 (s, 1H, ピリミジニル)、5.02 (s, 2H, NH2)、0.90 (s, 9H, TBS)、0.12 (s, 6H, TBS)。
工程５５ｂ．２：４−ジメチルアミノメチル−３−トリフルオロメチル−フェニルアミン
２５ｍｌのＨＮＭｅ２（ＥｔＯＨ中３０％）に溶解した１．８ｇ（５．１４ｍＭｏｌ）のＮ−（４−ブロモメチル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド（工程１４．２）を、ｒｔで１時間撹拌し、その後（２，２，２−トリフルオロアセトアミド官能基の鹸化のため）さらに５０℃で３時間撹拌する。溶媒を減圧下で蒸発後、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；５．５×１７ｃｍ、アセトン／ＣＨ２Ｃｌ２／ＮＨ３ ５：９４：１→５０：４９：１）により精製し、黄色油を得る：Ｒｆ（アセトン／ＣＨ２Ｃｌ２／ＮＨ３ ５０：４９：１）：０．７３．；ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝２１９；1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): 7.32 (d, 8.5 Hz, 1H)、6.88 (d, 4.5 Hz, 1H)、6.76 (d, 8.5 Hz, 1H)、5.44 (s, 2H, CH2)、3.33 (s, 2H, NH2)、2.12 (s, 6H, CH3)。
工程５５ｃ．１ａ：（３−メトキシ−フェニル）−［６−（４−ニトロ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イル］−アミン
７．４ｍｌのＤＩＰＥＡに溶解した５ｇ（１９．９ｍＭｏｌ）の４−クロロ−６−（４−ニトロ−フェノキシ）−ピリミジン（工程１．１）および４．８８ｍＬ（４３．８ｍＭｏｌ）のｍ−アニシジン、ならびに８５ｍｌの２−プロパノールを１６２時間還流する。反応混合物を減圧下で濃縮する間に、残渣沈殿し、表題化合物を白色結晶として得、それを冷ＭｅＯＨで洗浄する：ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝３３９；1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): 9.69 (s, 1H, NH)、8.40 (s, 1H, ピリミジニル)、8.31 (d, 9.5 Hz, 2H, フェニル)、7.44 (d, 9.5 Hz, 2H, フェニル)、7.29 (s/broad, 1H, MeO−フェニル)、7.23 (t, 8.5 Hz, 1H, MeO−フェニル)、7.16 (d, 8.5 Hz, 1H, MeO−フェニル)、6.62 (d/broad, 8.5 Hz, 1H, MeO−フェニル)、7.97 (s/broad, 1H, ピリミジニル)、5.11 (s, 2H, NH2)、3.74 (s, 3H, CH3).
工程５５ｃ．１ｂ：［６−（４−アミノ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イル］−（３−メトキシ−フェニル）−アミン
１６０ｍｌのＭｅＯＨ／ＴＨＦ ２：１に溶解した５．４ｇ（１６ｍＭｏｌ）の（３−メトキシ−フェニル）−［６−（４−ニトロ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イル］−アミンを、ラネー−Ｎｉの存在下で１６時間水素化する。反応懸濁液をＨｙｆｌｏでろ過し、反応混合物を濃縮後、表題化合物が白色結晶として沈殿する：ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝３０９；1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): 9.47 (s, 1H, NH)、8.36 (s, 1H, ピリミジニル)、7.31 (s/broad, 1H, MeO−フェニル)、7.19 (t, 8.5 Hz, 1H, MeO−フェニル)、7.14 (d, 8.5 Hz, 1H, MeO−フェニル)、6.88 (d, 9.5 Hz, 2H,フェニル)、6.63 (d, 9.5 Hz, 2H, フェニル、6.58 (d/broad, 8.5 Hz, 1H, MeO−フェニル)、7.97 (s/broad, 1H, ピリミジニル)、5.06 (s/broad, 2H, NH2)、5.11 (s, 2H, NH2)、3.73 (s, 3H, CH3)；ＨＰＬＣＢｔＲｅｔ：３．８２。
工程５５ｃ．２：４−モルホリン−４−イル−３−トリフルオロメチル−フェニルアミン
表題化合物を、１−ブロモ−４−ニトロ−２−トリフルオロメチル−ベンゼンのモルホリンでの求核置換反応（１４０℃、４時間）、およびさらに水素ラネーニッケルによるニトロ官能基のアミンへの水素還元により合成する：ｍ．ｐ．１４９−１５１℃；Ｒｆ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ １：１）：０．３０；ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝２４７．１、1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): 7.22 (d, 9 Hz, 1H)、6.77 (m, 2H)、5.37 (s/broad, 2H, NH2)、3.62 (m/broad, 4H, CH2)、2.67 (m, broad 4H, CH2)。
工程５５ｄ．１ａ：４−［６−（４−ニトロ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イルアミノ］−シクロヘキサノール
０．５ｍｌのＤＩＰＥＡに溶解した、３００ｍｇ（１．１９ｍＭｏｌ）の４−クロロ−６−（４−ニトロ−フェノキシ）−ピリミジン（工程１．１）および１８４ｍｇ（１．６０ｍＭｏｌ）の４−アミノ−シクロヘキサノール、ならびの３０ｍｌの２−プロパノールを３時間還流する。溶媒を蒸発後、残渣を２回のフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；２．５×１２ｃｍ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ １：１→ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ ５：９５。ＳｉＯ２；２×１５ｃｍ、ＣＨ２Ｃｌ２中５→１０％ ＭｅＯＨ）して、無色油として得る：Ｒｆ（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２ １：９）：０．５０；ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝３３１、1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): 8.30 (d, 10.5 Hz, 2H, フェニル)、8.14 (s/broad, 1H, ピリミジニル)、7.43 (d, 8.5 Hz, 1H, NH)、7.38 (d, 10.5 Hz, 2H, フェニル)、5.95 (s/broad, 1H, ピリミジニル)、5.06 (s/broad, 2H, NH2)、4.55 (d, 4.5 Hz, 1H, OH)、3.76 (s/broad, 1H, CH)、3.41 (m/broad, 1H, CH)、1.92−1.80 (m, 4H, CH2)、1.25 (m, 4H, CH2)。
工程５５ｄ．１ｂ：４−［６−（４−アミノ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イルアミノ］−シクロヘキサノール
１５ｍｌのＭｅＯＨに溶解した１００ｍｇ（０．３０ｍＭｏｌ）の４−［６−（４−ニトロ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イルアミノ］−シクロヘキサノールを、ラネー−Ｎｉの存在下に３時間水素化する。反応懸濁液をＨｙｆｌｏでろ過し、溶媒を蒸発後、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；２×２０ｃｍ、アセトン／ＣＨ２Ｃｌ２／ＮＨ３ ５：９４：１→５０：４９：１）により精製し、表題化合物を黄色がかった油状物として得る：Ｒｆ（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２／ＮＥｔ３ １５：８４：１）：０．１２；ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝３０１；1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): 8.09 (s, 1H, ピリミジニル)、7.13 (d, 8.5 Hz, 1H, NH)、6.76 (d, 9.5 Hz, 2H, フェニル)、6.56 (d, 9.5 Hz, 2H, フェニル)、5.55 (s/broad, 1H, ピリミジニル)、5.06 (s/broad, 2H, NH2)、4.56 (d, 4.0 Hz, 1H, OH)、3.64 (s/broad, 1H, CH)、3.38 (m/broad, 1H, CH)、1.79 (m, 4H, CH2)、1.23 (m, 4H, CH2)。
実施例５６
下記の化合物を同様に製造する：
Figure 2007515400
Figure 2007515400
実施例５７：１−［４−（６−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル］−３−（４−ピリジン−２−イル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素
密閉管中、１５０ｍｇ（０．３２０ｍＭｏｌ）の１−［４−（６−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル］−３−（４−ブロモ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素（工程５７．３）、５９０ｍｇ（１．６０２ｍＭｏｌ）の２−（トリブチルスタンニル）−ピリジンおよび９７ｍｇ（０．０８４ｍＭｏｌ）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウムを、アルゴン雰囲気下で１，４−ジオキサンに懸濁する。２．５時間１５０℃で撹拌後、溶媒を減圧下で除く。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９５：５）およびエーテルからの結晶化により、表題化合物を白色粉末として得る：ｍ．ｐ．：１８８−１９２℃；Ｒｆ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９：１）：０．１９；ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４７０；ＨＰＬＣＣｔＲｅｔ＝５．４９。
出発物質を下記の通りに製造する：
工程５７．１：１−（４−ブロモ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−［４−（６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル］−尿素
１３ｍｌのＴＨＦ中４．０ｇ（１６．１５ｍＭｏｌ）４−クロロ−６−（４−イソシアナート−フェノキシ）−ピリミジン（実施例１；工程１．３）の溶液に、Ｎ２雰囲気下で、８５ｍｌのエーテルに溶解した３．８８ｇ（１６．１５ｍＭｏｌ）の４−ブロモ−３−トリフルオロメチル−アニリンを加える。２７時間ｒｔで撹拌後、生成物をろ過し、エーテルで洗浄する。乾燥後、表題化合物を白色結晶として得る：ｍ．ｐ．：１７９−１８２℃；Ｒｆ（ＥｔＯＡｃ）：０．５５；ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４８９；ＨＰＬＣＣｔＲｅｔ＝７．４６。
工程５７．２：１−［４−（６−アジド−ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル］−３−（４−ブロモ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素
６５ｍｌのＤＭＦ中、４．１３ｇ（８．４７ｍＭｏｌ）の１−（４−ブロモ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−［４−（６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル］−尿素および１．１ｇ（１６．９４ｍＭｏｌ）のＮａＮ３の混合物を、１９時間５０℃、および６０℃で６時間撹拌する。反応混合物を１５０ｍｌの水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出する（３ｘ３５０ｍＬ）。有機層を水および塩水で洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥させ、濃縮する。粗生成物を下記の水素化工程（工程５７．３）に直接用いる。Ｒｆ（ＥｔＯＡｃ）：０．５８；ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４９４；ＨＰＬＣＣｔＲｅｔ＝７．５８。
工程５７．３：１−［４−（６−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル］−３−（４−ブロモ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素
８０ｍｌのＥｔＯＨに溶解した４．１ｇ（８．３ｍＭｏｌ）の１−［４−（６−アジド−ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル］−３−（４−ブロモ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素を、ラネー−Ｎｉ存在下にｒｔで１５時間水素化する。反応溶液をろ過し濃縮する。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ＥｔＯＡｃ）およびエーテルからの結晶化により、表題化合物を得る：ｍ．ｐ．：１８６−１８８℃；Ｒｆ（ＥｔＯＡｃ）：０．１８；ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４６９；ＨＰＬＣＣｔＲｅｔ＝５．４９。
実施例５８：１−［４−（６−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル］−３−（４−ピリジン−３−イル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素
表題化合物を、３−（１，１，１−トリブチルスタンニル）ピリジンを用いて実施例５７に記載の通りに製造する。：ｍ．ｐ．：１３２−１３５℃；ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４６７；ＨＰＬＣＣｔＲｅｔ＝３．５４。
実施例５９：１−［４−（６−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル］−３−（４−ピリジン−４−イル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素
表題化合物を、４−（１，１，１−トリブチルスタンニル）ピリジンを用いて実施例５７に記載の通りに製造する：ｍ．ｐ．：１３１−１３５℃；ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４６７；ＨＰＬＣＣｔＲｅｔ＝３．５１。
実施例６０：１−［４−（６−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル］−３−［４−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−尿素
表題化合物を、２−メチル−６−トリブチルスタンニル−ピリジン（工程５４．１）を用いて実施例５７に記載の通りに製造する：ｍ．ｐ．：１３０−１３３℃；ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４８１；ＨＰＬＣＣｔＲｅｔ＝３．６６。
実施例６１：１−［４−（６−メチルアミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル］−３−（４−ピリジン−２−イル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素
密閉管中、１３６ｍｇ（０．２８２ｍＭｏｌ）の１−（４−ブロモ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−［４−（６−メチルアミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル］−尿素（工程６１．１）、１２９ｍｇ（０．３５ｍＭｏｌ）の２−（トリブチルスタンニル）−ピリジンおよび３６ｍｇ（０．０３１ｍＭｏｌ）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウムを、アルゴン雰囲気下で０．５ｍｌのＴＨＦに懸濁する。反応混合物を電子レンジ（Ｅｍｒｙｓ Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ）で８５分間１４０℃にて加熱する。ろ過後、母液を蒸発し、クロマトグラフする（ＳｉＯ２；ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９５：５）。分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２；ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９：１）により、表題化合物を白色粉末として得る：ｍ．ｐ．：１１４−１１８℃；Ｒｆ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９：１）：０．３２；ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４８１；ＨＰＬＣＣｔＲｅｔ＝３．７８。
出発物質を下記の通りに製造する：
工程６１．１：１−（４−ブロモ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−［４−（６−メチルアミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル］−尿素
３ｇ（６．１５ｍＭｏｌ）の１−（４−ブロモ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−［４−（６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル］−尿素（工程５７．１）を、３３％ＭｅＮＨ２のＥｔＯＨ溶液３５．５ｍｌに溶解し、氷浴中で４時間撹拌する。溶媒を減圧下で除去後、残渣をクロマトグラフし（ＳｉＯ２；ＥｔＯＡｃ）、エーテルから結晶化して表題化合物を白色結晶として得る：ｍ．ｐ．：１６１−１６４℃；Ｒｆ（ＥｔＯＡｃ）：０．２６；ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４８２；ＨＰＬＣＣｔＲｅｔ＝５．６４。
実施例６２：１−［４−（６−メチルアミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル］−３−（４−ピリジン−３−イル−３−トリ−フルオロメチル−フェニル）−尿素
表題化合物を、３−（１，１，１−トリブチルスタンニル）ピリジンを用いて実施例６１に記載の通りに製造する：ｍ．ｐ．：１１８−１２３℃；ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４８１；ＨＰＬＣＣｔＲｅｔ＝３．６７。
実施例６３：１−［４−（６−メチルアミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル］−３−（４−ピリジン−４−イル−３−トリ−フルオロメチル−フェニル）−尿素
表題化合物を、４−（１，１，１−トリブチルスタンニル）ピリジンを用いて実施例６１に記載の通りに製造する：ｍ．ｐ．：１２７−１３０℃；ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４８１；ＨＰＬＣＣｔＲｅｔ＝３．６４。
実施例６４：１−［４−（６−メチルアミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル］−３−［４−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−尿素
表題化合物を、２−メチル−６−トリブチルスタンニル−ピリジン（工程５４．１）を用いて実施例６１に記載の通りに製造する：ｍ．ｐ．：１０６−１０９℃；ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４９５；ＨＰＬＣＣｔＲｅｔ＝３．８０。
実施例６５：Ｎ−［４−（６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル］−Ｎ’−［４−（４−エチルピペラジン−１−イルメチル）−３−クロロ−フェニル］−尿素
Figure 2007515400
 ３０ｍｌのＴＨＦ中７２０ｍｇ（２．８ｍＭｏｌ）の４−（４−エチルピペラジン−１−イルメチル）−３−クロロ−アニリン（工程６５．３）の溶液に、Ｎ２雰囲気下で、７１０ｍｇ（２．８６ｍＭｏｌ）の４−クロロ−６−（４−イソシアナート−フェノキシ）−ピリミジン（工程１．３）を加える。１８時間撹拌後、反応混合物をろ過し、ろ液を部分濃縮し、そして表題化合物をＤＩＰＥの添加により結晶化させる：ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝５０１；1H−NMR (DMSO−d6): 8.91 (s, 1H)、8.88 (s, 1H)、8.66 (s, 1H)、7.72 (d, 2 Hz, 1H)、7.54 (d, 9 Hz, 2H)、7.36 (d, 8 Hz, 1H)、7.35 (s, 1H)、7.28 (dd, 8 Hz, 2 Hz, 1H)、7.18 (d, 9 Hz, 2H)、3.49 (s, 2H)、2.43 (m, 8H)、2.32 (q, 7.1 Hz, 2H)、0.99 (t, 7.1 Hz, H3C)。
出発物質を下記の通りに製造する：
工程６５．１：（４−ニトロ−２−クロロ−フェニル）−（４−エチルピペラジン−１−イル）−メタノン
工程５．１と同様に、５．０ｇ（２４．８ｍＭｏｌ）の４−ニトロ−２−クロロ−安息香酸を、６．０ｍＬ（７１ｍＭｏｌ）の塩化オキサリルで活性化し、６．６ｍＬ（５２ｍＭｏｌ）の１−エチルピペラジンと反応させ、表題化合物を得る：ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝２９８；ＨＰＬＣＡｔＲｅｔ＝７．３。
工程６５．２：（４−アミノ−２−クロロ−フェニル）−（４−エチルピペラジン−１−イル）−メタノン
１３０ｍｌのエタノール中７．２９ｇ（２４．５ｍＭｏｌ）の（４−ニトロ−２−クロロ−フェニル）−（４−エチルピペラジン−１−イル）−メタノンの水素化を、１．３ｇのラネーニッケル存在下で工程１．５に記載の通りに行い、トルエンから結晶化し、表題化合物を得る：ｍ．ｐ．：１２３−１２４℃；ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝２６８。
工程６５．３：４−（４−エチルピペラジン−１−イルメチル）−３−クロロ−アニリン
工程５．３と同様に、６０ｍｌのＴＨＦ中５．０６ｇ（１８．９ｍＭｏｌ）の（４−アミノ−２−クロロ−フェニル）−（４−エチルピペラジン−１−イル）−メタノンを、５７ｍｌＢＨ３（ＴＨＦ中１Ｍ）により還元する。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ３ ａｑ ９５：５：１→８０：２０：１）により、表題化合物を得る：ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝２５４；1H−NMR (CDCl3): 7.21 (d, 8 Hz, 1H)、6.72 (d, 2.3 Hz, 1H)、6.58 (dd, 8 Hz, 2.3 Hz, 1H)、3.70 (s, H2N)、3.57 (s, 2H)、2.6 (m, 8H)、2.47 (q, 7.2 Hz, 2H)、1.13 (t, 7.2 Hz, H3C)。
実施例６６：１−［４−（２−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ−フェニル］−３−（４−ピペラジン−１−イルメチル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素
Figure 2007515400
 ６ｍｌのメタノール中１０７ｍｇ（０．１７２ｍＭｏｌ）の４−（４−｛３−［４−（２−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル］−ウレイド｝−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（実施例５１．ｈ．１）を、２０ｍｇのＰｄ／Ｃ（１０％；Ｅｎｇｅｌｈａｒｄ ４５０５）の存在下で水素化し、ろ過およびコンビフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＋１％ＮＨ３ ａｑ ９５：５→４：１）により表題化合物を得る：Ｒｆ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ３ ａｑ ８０：２０：１）：０．１０；ＨＰＬＣＡｔＲｅｔ＝７．６；ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４８８；1H−NMR (CD3OD): 8.09 (d, 5.9 Hz, 1H)、7.90 (m, 1H)、7.74 (d, 8.2 Hz, 1H)、7.64 (d, 8.2 Hz, 1H)、7.53 (d, 9.0 Hz, 2H)、7.12 (d, 9.0 Hz, 2H)、6.18 (d, 5.9 Hz, 1H)、3.63 (s, 2H)、2.88 (m, 4H)、2.48 (m, 4H)。
実施例６７：１−［４−（２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イルオキシ−フェニル］−３−（４−ピペラジン−１−イルメチル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素
Figure 2007515400
 本明細書に記載の方法と同じ方法で製造することができる。
実施例６８：Ｎ−（６−｛４−［３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−フェノキシ｝−ピリミジン−４−イル）−アセトアミド
Figure 2007515400
 Ｎ−（４−（４−クロロピリミジン−６−イル）−オキシフェニル）−Ｎ’−（３−トリフルオロメチルフェニル）−尿素（工程６８．１）（１００ｍｇ、０．２４５ｍＭｏｌ）、アセトアミド（４０ｍｇ、０．６８ｍＭｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３［トリス（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（０）］（６ｍｇ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサントレン（９ｍｇ）、およびＣｓ２ＣＯ３（１６０ｍｇ）を、ＴＨＦ（３ｍＬ）中Ａｒ雰囲気下で、５５℃で８時間撹拌する。ろ過および溶媒の除去後、生成物を分取薄層クロマトグラフィー（４ ２０×２０ｃｍプレート、アセトン／ＣＨ２Ｃｌ２＝３：７）により単離する：白色固体、Ｍ＋Ｈ＝４３１．９、1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): 10.85 (s, 1H, ピリミジニル)、9.03/8.84 (s/s, 1H/1H, 尿素)、8.45 (s, 1H, NH)、7.98 (s, 1H, ピリミジニル)、7.56 (d, 8.5 Hz, 1H)、7.56 (d/s, 9.0 Hz, 2H/1H)、7.29 (d, 8.5 Hz, 1H)、7.06 (d, 9.0 Hz, 2H)、2.09 (s, 3H, CH3)、Ｒｆ（アセトン／ＣＨ２Ｃｌ２＝３：７）：０．３４。
工程６８．１：Ｎ−（４−（４−クロロピリミジン−６−イル）−オキシフェニル）−Ｎ’−（３−トリフルオロメチルフェニル）−尿素
Figure 2007515400
 ３−トリフルオロメチル−フェニルイソシアネ−ト（４１２ｍｇ、２．２ｍＭｏｌ）、（４−（６−クロロ−ピリミジン−４−イル−オキシ）−アニリン（工程６８．２；０．２５ｇ、１．１ｍＭｏｌ）、およびピリジン（０．１８ｍｌ）を撹拌後、ＴＨＦ（３ｍｌ）中に一晩で溶解し、反応溶液を減圧下に濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２．５ｘ１７ｃｍ；アセトン／ＣＨ２Ｃｌ２＝５：９５→１：９）して、表題化合物を無色固体として得る：Ｍ＋Ｈ＝４０８．９／４１０．９、1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): 9.07 (s, 1H, NH)、8.89 (s, 1H, NH)、8.63 (d, 2.0 Hz, 1H, ピリジニル)、8.01 (s, 1H, 3−CF3−フェニル)、7.57 (d/broad, 8.0 Hz, 1H, CF3−フェニル)、7.52 (d, 9.5 Hz, 2H, オキソ−フェニルアミン)、7.50 (m, 1H, 3−CF3−フェニル)、7.32 (d, 2.0 Hz, 1H, ピリジニル、7.29 (d/broad, 8.0 Hz, 1H, −CF3−フェニル)、7.15 (d, 9.5 Hz, 2H, オキソ−フェニルアミン)、(d, 6.5 Hz, 2H, ピリジニル)；Ｒｆ（アセトン／ＣＨ２Ｃｌ２＝１：９）：０．５４；ｍ．ｐ．＝１８７．４−１８９．７℃。
出発物質を下記の通りに製造する：
工程６８．２：（４−（６−クロロ−ピリミジン−４−イル−オキシ）−アニリン
ＭｅＯＨ（２５０ｍｌ）に溶解した４−クロロ−６−（４−ニトロ−フェノキシ）−ピリミジン（工程６８．３；３．６ｇ、１４．３ｍＭｏｌ）を、ラネー−Ｎｉ（３ｇ）の存在下に４０℃で３日間水素化する。反応溶液をろ過し、減圧下に濃縮し、そしてＥｔＯＡｃ／ヘキサンから結晶化して４−クロロ−６−（４−アミノ−フェノキシ）−ピリミジンを得る：Ｍ＋Ｈ＝２２２／２２４；1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): 8.62 (s, 1H, ピペリジニル)、7.13 (s, 1H, ピペリジニル)、6.83 (d, 9 Hz, 2H, フェニル)、6.56 (d, 9Hz, 2H, フェニル)、5.12 (s, 2H, NH2)；ｍ．ｐ．＝１３５．５−１３８．１℃。
工程６８．３：４−クロロ−６−（４−ニトロ−フェノキシ）−ピリミジン
Ｈ２Ｏ／アセトン（８０ｍｌ；１：１）中に溶解した４−ニトロフェノール（２．８ｇ、２０．１ｍＭｏｌ）、２，４−ジクロロ−ピリミジン（３ｇ、２０．１ｍＭｏｌ）、ＮａＯＨ（０．８ｇ、２０．１ｍＭｏｌ）を、６０−６５℃で１時間撹拌する。反応溶液を減圧下に濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４．５ｘ２２ｃｍ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：４）して表題化合物を無色固体として得る：Ｍ＋Ｈ＝２５２／２５４；1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6): 8.67 (s, 1H, ピリミジニル)、8.34 (d, 9 Hz, 2H, フェニル)、7.58 (d, 9Hz, 2H, フェニル)、7.53 (s, 1H, ピリミジニル)；Ｒｆ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：１）：０．１６；ｍ．ｐ．＝１２５．４−１２６．６℃。
実施例６９：Ｎ−（６−｛４−［３−（４−モルホリン−４−イル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−フェノキシ｝−ピリミジン−４−イル）−アセトアミド
Figure 2007515400
 表題化合物を、１−［４−（６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル］−３−（４−モルホリン−４−イル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素（工程６９．１）から実施例６８の化合物の合成と同様に製造する。：ベージュ色固体、Ｍ＋Ｈ＝５１６．９、ＨＰＬＣ［２０→１００％ＣＨ３ＣＮ（０．１％ＴＦＡ）およびＨ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）で７分、残りを１００％ＣＨ３ＣＮ（０．１％ＴＦＡ）で２分］：ｔＲｅｔ＝７．７２分、Ｒｆ（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２＝１：９）：０．４２。
工程６９．１：１−［４−（６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル］−３−（４−モルホリン−４−イル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素
表題化合物を、工程５５ｃ．２の化合物から出発して実施例１の化合物の合成と同様に製造する：白色固体、Ｍ−Ｈ＝４９１．９、ＨＰＬＣ［２０→１００％ＣＨ３ＣＮ（０．１％ＴＦＡ）およびＨ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）で７分、残りを１００％ＣＨ３ＣＮ（０．１％ＴＦＡ）で２分］：ｔＲｅｔ＝７．５２分、Ｒｆ（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２＝３：９７）：０．１７。
実施例７０：６−（４−｛３−［４−（４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−ウレイド｝−フェノキシ）−ピリミジン−４−イル］−カルバミン酸メチルエステル
Figure 2007515400
 １０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２に溶解した７８７μｌ（１０．２ｍＭｏｌ）のクロロギ酸メチルを、１６０ｍｇ（０．３１ｍＭｏｌ）の１−［４−（６−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル］−３−［４−（４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−尿素（工程７０．１）、５．６ｍｌのピリジンおよび１６ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中２０ｍｇのＤＭＡＰにｒｔでゆっくりと加える。２時間撹拌後、得られる懸濁液をろ過し、ろ液を１００ｍｌのＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏおよび塩水で２回洗浄する。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出し、有機層を（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥させ、減圧下に濃縮する。コンビフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＮＨ３ ａｑ／ＭｅＯＨ ９６：１：３→９０：１：９）により白色結晶を得る：ｍ．ｐ．：１９１−１９３℃；Ａｎａｌ．Ｃ２７Ｈ３０Ｎ７Ｆ３Ｏ４：Ｃ，Ｈ，Ｎ；ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝５７４。
工程７０．１：１−［４−（６−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル］−３−［４−（４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−尿素
表題化合物を、実施例１９の化合物の合成と同様に製造する：Ａｎａｌ．Ｃ２５Ｈ２８Ｎ７Ｆ３Ｏ２・０．８６ Ｈ２Ｏ：Ｃ，Ｈ，Ｎ，Ｆ，Ｈ２Ｏ；ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝５１６；ＨＰＬＣＡｔＲｅｔ＝８．０。
実施例７１：１−［４−（２−アセチルアミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル］−３−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−尿素
Figure 2007515400
 ７ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２に溶解した１１９μｌ（１．６７ｍＭｏｌ）の塩化アセチルを、２５０ｍｇ（０．５０ｍＭｏｌ）の１−［４−（２−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル］−３−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−尿素（実施例５２ａ）および６．５ｍｌのピリジン中１０ｍｇのＤＭＡＰの溶液に２．５時間加える。さらに１時間撹拌後、混合物を２００ｍｌの水および２５０ｍｌのＥｔＯＡｃで希釈する。分けた水層をＥｔＯＡｃで２回再抽出する。有機層を水および塩水で洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥させ、そして真空で濃縮する。逆層クロマトグラフィー（Ｇｉｌｓｏｎ Ｓｙｓｔｅｍ）により、表題化合物を得る：アセトン／ＥｔＯＨ＋１％Ｅｔ３Ｎ ９５：５→４：１；ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝５４４；Ｒｆ（アセトン／ＥｔＯＨ／Ｅｔ３Ｎ ８０：２０：１）：０．１１；ＨＰＬＣＡｔＲｅｔ＝７．８。
実施例７２：下記の化合物を、記載の方法と同様に製造することができる：
Figure 2007515400
Figure 2007515400
実施例７３：３−［３−（４−｛６−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イルオキシ｝−フェニル）−ウレイド］−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 2007515400
 表題化合物を、実施例５４の化合物の製造と同様に、［６−（４−アミノ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イル］−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−アミンおよび３−アミノ−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド（工程７３．１）からの尿素形成により製造する：ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝６３９；Ｒｆ（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２＝１：９）：０．４９。
工程７３．１：［６−（４−アミノ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イル］−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−アミン
表題化合物を、ＷＯ２００３／０９９７７１に記載の通りに製造する。
実施例７４：１−（３’−クロロ−２−トリフルオロメチル−ビフェニル４−イル）−３−｛４−［２−（４−ジメチルアミノ−ブチルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−２−メチル−フェニル｝−尿素
Figure 2007515400
 ＣＨ２Ｃｌ２（０．６ｍＬ）中、３’−クロロ−２−トリフルオロメチル−ビフェニル４−アミン（４８ｍｇ、０．１８ｍＭｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（６７μＬ、０．３８ｍｍｏｌ、２．２ｅｑｕｉｖ）の溶液を、ＣＨ２Ｃｌ２（０．６ｍＬ）中トリホスゲン（１９ｍｇ、０．０７ｍＭｏｌ）の冷（０℃）溶液に滴下する。その後、ＣＨ２Ｃｌ２（１．１ｍＬ）中、Ｎ−［４−（４−アミノ−３−メチル−フェノキシ）−ピリミジン−２−イル］−Ｎ’，Ｎ’−ジメチル−ブタン−１，４−ジアミン（５６ｍｇ、０．１８ｍＭｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（６６μＬ、０．３８ｍＭｏｌ、２．２ｅｑｕｉｖ）の溶液を反応混合物に添加する。混合物をｒｔまで温め、１０分撹拌し、真空で濃縮する。粗物質のＭＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ）精製により表題化合物を黄色固体として得る：ＭＳ：６１３．９［Ｍ］＋；ＨＰＬＣＤｔＲｅｔ＝４．２。
工程７４．１：Ｎ−［４−（４−アミノ−３−メチル−フェノキシ）−ピリミジン−２−イル］−Ｎ’，Ｎ’−ジメチル−ブタン−１，４−ジアミン
Figure 2007515400
 ＤＭＦ（８ｍＬ）中、［４−（２−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−２−メチル−フェニルアミン（８０８ｍｇ、３．４３ｍＭｏｌ）、４−ジメチルアミノブチルアミン（４３８ｍｇ、３．７７ｍＭｏｌ、１．１ｅｑｕｉｖ）、およびＫ２ＣＯ３（１．３ｇ、９．２６ｍＭｏｌ、２．７ｅｑｕｉｖ）の混合物を、１時間１００℃で撹拌する。反応混合物をｒｔまで冷却し、焼結ガラス漏斗を通してろ過する。ろ液を真空で濃縮する。粗物質のシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９：１→ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＋１％ＮＨ３ ａｑ、９：１）による精製により、表題化合物を黄色油として得る：ＭＳ：３１６．１［Ｍ］＋；Ｒｆ＝０．２３（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＋１％ＮＨ３ ａｑ、４：１）。
工程７４．２：［４−（２−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−２−メチル−フェニルアミン
Figure 2007515400
 ＭｅＯＨ／ＴＨＦ（３：１、４０ｍＬ）中２−クロロ−４−（３−メチル−４−ニトロ−フェノキシ）−ピリミジン（９９２ｍｇ、３．７３ｍＭｏｌ）およびラネー−Ｎｉ（７００ｍｇ）の混合物を、水素雰囲気下でｒｔにて７時間撹拌する。反応混合物をセライトパッドを通してろ過し、ろ液を真空で濃縮して表題化合物を黄色固体として得る：ＭＳ：２３６．０［Ｍ＋１］＋；ＨＰＬＣＤｔＲｅｔ＝２．２。
工程７４．３：２−クロロ−４−（３−メチル−４−ニトロ−フェノキシ）−ピリミジン
Figure 2007515400
 ２，４−ジクロロピリミジン（３．７ｇ、２５．１７ｍＭｏｌ、２ｅｑｕｉｖ）を、ＤＭＦ（２５ｍＬ）中４−ニトロ−ｍ−クレゾール（１．９ｇ、１２．５９ｍＭｏｌ）および粉末化したＮａＯＨ（０．６０５ｇ、１５．１１ｍＭｏｌ、１．２ｅｑｕｉｖ）の混合物に一度に加える。反応混合物を、１時間ｒｔで撹拌し、Ｈ２Ｏ（３００ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（６００ｍＬ）で抽出する。水層をＮａＣｌで飽和し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９：１、２ｘ３００ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層を（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥し、ろ過し、そして濃縮する。得られる黄色結晶物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン→ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、６：１→４：１）で精製し、表題化合物を白色結晶として得る：ＨＰＬＣＤｔＲｅｔ＝４．７；Ｒｆ＝０．１７（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、３：１）。
工程７４．４：３’−クロロ−２−トリフルオロメチル−ビフェニル４−アミン
Figure 2007515400
 ５−アミノ−２−ブロモベンゾトリフルオリド（５００ｍｇ、２．１ｍＭｏｌ）、３−クロロフェニルボロン酸（９７０ｍｇ、６．２ｍＭｏｌ、３ｅｑｕｉｖ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（７０ｍｇ、０．０１８ｍＭｏｌ、０．０３ｅｑｕｉｖ）、Ｎａ２ＣＯ３（Ｈ２Ｏ中２Ｍ溶液、５ｍＬ、１０ｍＭｏｌ、４．７６ｅｑｕｉｖ）、およびトルエン（１４ｍＬ）の混合物を、１時間撹拌還流する。反応混合物をｒｔまで冷却し、セライトパッドを通してろ過し、ろ過ケ−キをＣＨ２Ｃｌ２およびＨ２Ｏで洗浄する。層を分け、水層をＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ６０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥し、ろ過して真空で濃縮する。粗物質のＭＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ）精製により、表題化合物を得る：ＭＳ：２７０．０［Ｍ−２］−；ＨＰＬＣＤｔＲｅｔ＝４．９。
実施例７５：１−（３’−ブロモ−２−トリフルオロメチル−ビフェニル４−イル）−３−｛４−［２−（４−ジメチルアミノ−ブチルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−２−メチル−フェニル｝−尿素
Figure 2007515400
 表題化合物を、３’−ブロモ−２−トリフルオロメチル−ビフェニル４−アミンを用いる以外は、１−（３’−クロロ−２−トリフルオロメチル−ビフェニル４−イル）−３−｛４−［２−（４−ジメチルアミノ−ブチルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−２−メチル−フェニル｝−尿素について実施例７４に記載の通りに製造する。題化合物：ＭＳ：６５８．８［Ｍ＋１］＋；ＨＰＬＣＤｔＲｅｔ＝４．３；Ｒｆ＝０．４７（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９９：１）。
工程７５．１：３’−ブロモ−２−トリフルオロメチル−ビフェニル４−アミン
Figure 2007515400
 表題化合物を、３−ブロモフェニルボロン酸を用いる以外は、１−（３’−クロロ−２−トリフルオロメチル−ビフェニル４−イル）−３−｛４−［２−（４−ジメチルアミノ−ブチルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−２−メチル−フェニル｝−尿素について実施例７４（工程７４．４）に記載の通りに製造する。表題化合物：ＭＳ：３１５．９［Ｍ−１］−；ＨＰＬＣＤｔＲｅｔ＝４．９；Ｒｆ＝０．１６（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、４：１）。
実施例７６：１−（４’−クロロ−２−トリフルオロメチル−ビフェニル４−イル）−３−｛４−［２−（４−ジメチルアミノ−ブチルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−２−メチル−フェニル｝−尿素
Figure 2007515400
 表題化合物を、４’−クロロ−２−トリフルオロメチル−ビフェニル４−アミンを用いる以外は、１−（３’−クロロ−２−トリフルオロメチル−ビフェニル４−イル）−３−｛４−［２−（４−ジメチルアミノ−ブチルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−２−メチル−フェニル｝−尿素について実施例７４に記載の通りに製造する。表題化合物：ＭＳ：６１２．９［Ｍ］＋；ＨＰＬＣＤｔＲｅｔ＝４．３；Ｒｆ＝０．１３（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＋１％ＮＨ３ ａｑ、９：１）。
工程７６．１：４’−クロロ−２−トリフルオロメチル−ビフェニル４−アミン
Figure 2007515400
 表題化合物を、４−クロロフェニルボロン酸を用いる以外は、１−（３’−クロロ−２−トリフルオロメチル−ビフェニル４−イル）−３−｛４−［２−（４−ジメチルアミノ−ブチルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−２−メチル−フェニル｝−尿素について実施例７４（工程７４．４）に記載の通りに製造する。表題化合物：ＭＳ：２７０．０［Ｍ−２］−；ＨＰＬＣＤｔＲｅｔ＝４．９。
実施例７７：１−（４’−ブロモ−２−トリフルオロメチル−ビフェニル４−イル）−３−｛４−［２−（４−ジメチルアミノ−ブチルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−２−メチル−フェニル｝−尿素
Figure 2007515400
 表題化合物を、４’−ブロモ−２−トリフルオロメチル−ビフェニル４−アミンを用いる以外は、１−（３’−クロロ−２−トリフルオロメチル−ビフェニル４−イル）−３−｛４−［２−（４−ジメチルアミノ−ブチルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−２−メチル−フェニル｝−尿素について実施例７４に記載の通りに製造する。表題化合物：ＭＳ：６５８．８［Ｍ＋１］＋；ＨＰＬＣＤｔＲｅｔ＝４．４；Ｒｆ＝０．０７（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＋１％ＮＨ３ ａｑ、９：１）。
工程７７．１：４’−ブロモ−２−トリフルオロメチル−ビフェニル４−アミン
Figure 2007515400
 表題化合物を、４−ブロモフェニルボロン酸を用いる以外は、１−（３’−クロロ−２−トリフルオロメチル−ビフェニル４−イル）−３−｛４−［２−（４−ジメチルアミノ−ブチルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−２−メチル−フェニル｝−尿素について実施例７４（工程７４．４）に記載の通りに製造する。表題化合物：ＭＳ：３１５．９［Ｍ−１］−；ＨＰＬＣＤｔＲｅｔ＝４．９；Ｒｆ＝０．１４（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、４：１）。
実施例７８：１−（３’−クロロ−２−トリフルオロメチル−ビフェニル４−イル）−３−｛４−［２−（４−ジメチルアミノ−ブチルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−２−トリフルオロメチル−フェニル｝−尿素
Figure 2007515400
 表題化合物を、Ｎ−［４−（４−アミノ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピリミジン−２−イル］−Ｎ’，Ｎ’−ジメチル−ブタン−１，４−ジアミンを用いる以外は、１−（３’−クロロ−２−トリフルオロメチル−ビフェニル４−イル）−３−｛４−［２−（４−ジメチルアミノ−ブチルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−２−メチル−フェニル｝−尿素について実施例７４に記載の通りに製造する。表題化合物：ＭＳ：６６８．８［Ｍ＋１］＋；ＨＰＬＣＤｔＲｅｔ＝４．４；Ｒｆ＝０．０１（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＋１％ ＮＨ３ ａｑ、９：１）。
工程７８．１：Ｎ−［４−（４−アミノ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピリミジン−２−イル］−Ｎ’，Ｎ’−ジメチル−ブタン−１，４−ジアミン
Figure 2007515400
 表題化合物を、［４−（２−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−２−トリフルオロメチル−フェニルアミンを用いる以外は、Ｎ−［４−（４−アミノ−３−メチル−フェノキシ）−ピリミジン−２−イル］−Ｎ’，Ｎ’−ジメチル−ブタン−１，４−ジアミンについて実施例７４（工程７４．１）に記載の通りに製造する。表題化合物：ＭＳ：３７０．１［Ｍ］＋；ＨＰＬＣＤｔＲｅｔ＝２．６；Ｒｆ＝０．１４（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＋１％ ＮＨ３ ａｑ、４：１）。
工程７８．２：［４−（２−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−２−トリフルオロメチル−フェニルアミン
Figure 2007515400
 表題化合物を、２−クロロ−４−（４−ニトロ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピリミジンを用いる以外は、［４−（２−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−２−メチル−フェニルアミンについて実施例７４（工程７４．２）に記載の通りに製造する。表題化合物：ＭＳ：２８８．０［Ｍ−１］−；ＨＰＬＣＤｔＲｅｔ＝４．６。
工程７８．３：２−クロロ−４−（４−ニトロ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピリミジン
Figure 2007515400
 表題化合物を、４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）−フェノールを用いる以外は、２−クロロ−４−（３−メチル−４−ニトロ−フェノキシ）−ピリミジンについて実施例７４（工程７４．３）に記載の通りに製造する。反応混合物を、３時間ｒｔで撹拌する。表題化合物：ＭＳ：３１７．９［Ｍ−１］−；ＨＰＬＣＤｔＲｅｔ＝４．８。
実施例７９：１−（３’−ブロモ−２−トリフルオロメチル−ビフェニル４−イル）−３−｛４−［２−（４−ジメチルアミノ−ブチルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−２−トリフルオロメチル−フェニル｝−尿素
Figure 2007515400
 表題化合物を、Ｎ−［４−（４−アミノ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピリミジン−２−イル］−Ｎ’，Ｎ’−ジメチル−ブタン−１，４−ジアミン（実施例７８、工程７８．１）を用いる以外は、１−（３’−ブロモ−２−トリフルオロメチル−ビフェニル４−イル）−３−｛４−［２−（４−ジメチルアミノ−ブチルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−２−メチル−フェニル｝−尿素について実施例７５に記載の通りに製造する。表題化合物：ＭＳ：７１２．７［Ｍ＋１］＋；ＨＰＬＣＤｔＲｅｔ＝４．５；Ｒｆ＝０．０４（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＋１％ＮＨ３ ａｑ、９：１）。
実施例８０：１−（４’−クロロ−２−トリフルオロメチル−ビフェニル４−イル）−３−｛４−［２−（４−ジメチルアミノ−ブチルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−２−トリフルオロメチル−フェニル｝−尿素
Figure 2007515400
 表題化合物を、Ｎ−［４−（４−アミノ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピリミジン−２−イル］−Ｎ’，Ｎ’−ジメチル−ブタン−１，４−ジアミン（実施例７８、工程７８．１）を用いる以外は、１−（４’−クロロ−２−トリフルオロメチル−ビフェニル４−イル）−３−｛４−［２−（４−ジメチルアミノ−ブチルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−２−メチル−フェニル｝−尿素について実施例７６に記載の通りに製造する。表題化合物：ＭＳ：６６８．８［Ｍ＋１］＋；ＨＰＬＣＤｔＲｅｔ＝４．５；Ｒｆ＝０．０８（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＋１％ＮＨ３ ａｑ、９：１）。
実施例８１：１−（４’−ブロモ−２−トリフルオロメチル−ビフェニル４−イル）−３−｛４−［２−（４−ジメチルアミノ−ブチルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−２−トリフルオロメチル−フェニル｝−尿素
Figure 2007515400
 表題化合物を、Ｎ−［４−（４−アミノ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピリミジン−２−イル］−Ｎ’，Ｎ’−ジメチル−ブタン−１，４−ジアミン（実施例７８、工程７８．１）を用いる以外は、１−（４’−ブロモ−２−トリフルオロメチル−ビフェニル４−イル）−３−｛４−［２−（４−ジメチルアミノ−ブチルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−２−メチル−フェニル｝−尿素について実施例７７に記載の通りに製造する。表題化合物：ＭＳ：７１２．７［Ｍ＋１］＋；ＨＰＬＣＤｔＲｅｔ＝４．５；Ｒｆ＝０．０７（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＋１％ＮＨ３ ａｑ、９：１）。
実施例８２：１−（３’−クロロ−２−トリフルオロメチル−ビフェニル４−イル）−３−｛４−［２−（４−ジメチルアミノ−ブチルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−フェニル｝−尿素
Figure 2007515400
 表題化合物を、Ｎ−［４−（４−アミノ−フェノキシ）−ピリミジン−２−イル］−Ｎ’，Ｎ’−ジメチル−ブタン−１，４−ジアミンを用いる以外は、１−（３’−クロロ−２−トリフルオロメチル−ビフェニル４−イル）−３−｛４−［２−（４−ジメチルアミノ−ブチルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−２−メチル−フェニル｝−尿素について実施例７４に記載の通りに製造する。表題化合物：ＭＳ：６００．９［Ｍ＋１］＋；ＨＰＬＣＤｔＲｅｔ＝４．３；Ｒｆ＝０．０２（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＋１％ＮＨ３ ａｑ、９：１）。
工程８２．１：Ｎ−［４−（４−アミノ−フェノキシ）−ピリミジン−２−イル］−Ｎ’，Ｎ’−ジメチル−ブタン−１，４−ジアミン
Figure 2007515400
 表題化合物を、４−（２−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニルアミンを用いる以外は、Ｎ−［４−（４−アミノ−３−メチル−フェノキシ）−ピリミジン−２−イル］−Ｎ’，Ｎ’−ジメチル−ブタン−１，４−ジアミンについて実施例７４（工程７４．１）に記載の通りに製造する。表題化合物：ＭＳ：３０２．２［Ｍ］＋；Ｒｆ＝０．２７（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＋１％ ＮＨ３ ａｑ、４：１）。
工程８２．２：４−（２−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニルアミン
Figure 2007515400
 表題化合物を、２−クロロ−４−（４−ニトロ−フェノキシ）−ピリミジン（実施例４５、工程４５．１）を用いる以外は、［４−（２−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−２−メチル−フェニルアミンについて実施例７４（工程７４．２）に記載の通りに製造する。表題化合物：ＭＳ：２２３．９［Ｍ＋１］−；ＨＰＬＣＤｔＲｅｔ＝１．６；Ｒｆ＝０．６２（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９５：５）。
実施例８３：１−（４’−クロロ−２−トリフルオロメチル−ビフェニル４−イル）−３−｛４−［２−（４−ジメチルアミノ−ブチルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−フェニル｝−尿素
Figure 2007515400
 表題化合物を、Ｎ−［４−（４−アミノ−フェノキシ）−ピリミジン−２−イル］−Ｎ’，Ｎ’−ジメチル−ブタン−１，４−ジアミン（実施例８２、工程８２．１）を用いる以外は、１−（４’−クロロ−２−トリフルオロメチル−ビフェニル４−イル）−３−｛４−［２−（４−ジメチルアミノ−ブチルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−２−メチル−フェニル｝−尿素について実施例７６に記載の通りに製造する。表題化合物：ＭＳ：５９８．９［Ｍ］＋；ＨＰＬＣＤｔＲｅｔ＝４．３；Ｒｆ＝０．１０（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＋１％ＮＨ３ ａｑ、９：１）。
実施例８４：１−（４’−ブロモ−２−トリフルオロメチル−ビフェニル４−イル）−３−｛４−［２−（４−ジメチルアミノ−ブチルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−フェニル｝−尿素
Figure 2007515400
 表題化合物を、Ｎ−［４−（４−アミノ−フェノキシ）−ピリミジン−２−イル］−Ｎ’，Ｎ’−ジメチル−ブタン−１，４−ジアミン（実施例８２、工程８２．１）を用いる以外は、１−（４’−ブロモ−２−トリフルオロメチル−ビフェニル４−イル）−３−｛４−［２−（４−ジメチルアミノ−ブチルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−２−メチル−フェニル｝−尿素について実施例７７に記載の通りに製造する。表題化合物：ＭＳ：６４４．８［Ｍ＋１］＋；ＨＰＬＣＤｔＲｅｔ＝４．３；Ｒｆ＝０．１０（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＋１％ＮＨ３ ａｑ、９：１）。
実施例８５：１−｛４−［２−（３−メトキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−フェニル｝−３−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−尿素
Figure 2007515400
 表題化合物を、［４−（４−アミノ−３−メチル−フェノキシ）−ピリミジン−２−イル］−（３−メトキシ−フェニル）−アミンおよび４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−アニリン（実施例１４、工程１４．４）を用いる以外は、１−（３’−クロロ−２−トリフルオロメチル−ビフェニル４−イル）−３−｛４−［２−（４−ジメチルアミノ−ブチルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−２−メチル−フェニル｝−尿素について実施例７４に記載の通りに製造する。表題化合物：ＭＳ：６２２．０［Ｍ＋１］＋；ＨＰＬＣＤｔＲｅｔ＝３．５；Ｒｆ＝０．３３（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＋１％ＮＨ３ ａｑ、９：１）。
工程８５．１：［４−（４−アミノ−３−メチル−フェノキシ）−ピリミジン−２−イル］−（３−メトキシ−フェニル）−アミン
Figure 2007515400
 ＭｅＯＨ／ＴＨＦ（３：１、４０ｍＬ）中、（３−メトキシ−フェニル）−［４−（３−メチル−４−ニトロ−フェノキシ）−ピリミジン−２−イル］−アミン（４００ｍｇ、１．１４ｍＭｏｌ）およびラネー−Ｎｉ（２００ｍｇ）の混合物を、水素雰囲気下で、２時間ｒｔにて撹拌する。反応混合物をセライトパッドを通してろ過し、ろ液を真空で濃縮して、表題化合物を黄褐色固体として得る：ＭＳ：３２３．１［Ｍ＋１］＋；ＨＰＬＣＤｔＲｅｔ＝２．６。
工程８５．２：（３−メトキシ−フェニル）−［４−（３−メチル−４−ニトロ−フェノキシ）−ピリミジン−２−イル］−アミン
Figure 2007515400
 ２−クロロ−４−（３−メチル−４−ニトロ−フェノキシ）−ピリミジン（実施例７４、工程７４．３）（７００ｍｇ、２．６３ｍＭｏｌ）、ｍ−アニシジン（３５７ｍｇ、２．９０ｍＭｏｌ、１．１ｅｑｕｉｖ）、および２−プロパノ−ル（１０．５ｍＬ）の混合物を、１時間１００℃で撹拌する。反応混合物をｒｔまで冷却し、Ｈ２Ｏ（９０ｍＬ）で希釈し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（３５０ｍＬ）で抽出する。有機層を塩水で洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥させ、ろ過および濃縮する。表題化合物：ＭＳ：３５３．３［Ｍ＋１］＋；ＨＰＬＣＤｔＲｅｔ＝４．６；Ｒｆ＝０．０８（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、３：１）。
実施例８６：１−２−メチル−４−｛２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イルオキシ｝−フェニル）−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素
Figure 2007515400
 表題化合物を、［４−（４−アミノ−３−メチル−フェノキシ）−ピリミジン−２−イル］−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アミンおよび３−アミノベンゾトリフルオリドを用いる以外は、１−（３’−クロロ−２−トリフルオロメチル−ビフェニル４−イル）−３−｛４−［２−（４−ジメチルアミノ−ブチルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−２−メチル−フェニル｝−尿素について実施例７４に記載の通りに製造する。表題化合物：ＭＳ：５７７．９［Ｍ］＋；ＨＰＬＣＤｔＲｅｔ＝３．７；Ｒｆ＝０．２９（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９：１）。
工程８６．１：［４−（４−アミノ−３−メチル−フェノキシ）−ピリミジン−２−イル］−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アミン
Figure 2007515400
 ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中、［４−（３−メチル−４−ニトロ−フェノキシ）−ピリミジン−２−イル］−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アミン（１３３ｍｇ、０．３２ｍＭｏｌ）およびラネー−Ｎｉ（５０ｍｇ）の混合物を、水素雰囲気下で、６時間ｒｔにて撹拌する。反応混合物をセライトパッドを通してろ過し、ろ液を真空で濃縮して、表題化合物を赤褐色固体として得る：ＭＳ：３９１．１［Ｍ］＋；ＨＰＬＣＤｔＲｅｔ＝１．３。
工程８６．２：［４−（３−メチル−４−ニトロ−フェノキシ）−ピリミジン−２−イル］−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アミン
Figure 2007515400
 ２−クロロ−４−（３−メチル−４−ニトロ−フェノキシ）−ピリミジン（実施例７４、工程７４．３）（４００ｍｇ、１．５１ｍＭｏｌ）、４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミン（３１８ｍｇ、１．６６ｍＭｏｌ、１．１ｅｑｕｉｖ）、４Ｎ ＨＣｌ（１．１ｍＬ、４．０８ｍＭｏｌ、２．７ｅｑｕｉｖ）、および２−プロパノール（６ｍＬ）の混合物を、１００℃で１時間撹拌する。反応混合物をｒｔまで冷却し、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（１２０ｍＬ）で抽出する。有機層を塩水で洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥させ、ろ過および濃縮する。表題化合物：ＭＳ：４２１．１［Ｍ＋１］＋；ＨＰＬＣＤｔＲｅｔ＝３．１；Ｒｆ＝０．３９（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９：１）。
実施例８７：１−｛４−［６−（５−クロロ−２−メトキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−フェニル｝−３−（４−モルホリン−４−イル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素
Figure 2007515400
 ３ｍｌのイソプロパノール：ジオキサン（１：１、ｖ／ｖ）中、１−［４−（６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル］−３−（４−モルホリン−４−イル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素（工程６９．１）（３４ｍｇ、６８μｍｏｌ）の溶液に、５−クロロ−２−メトキシ−フェニルアミン（５４ｍｇ、３４０μｍｏｌ；Fluka, Buchs, Switzerland）および濃ＨＣｌ（５μｌ）を加える。混合物を、反応が完了するまで電子レンジ（Emrys Optimizer, Personal Chemistry; Uppsala, Sweden）で加熱する。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で希釈し、０．１Ｎ ＮａＯＨ（ｘ２）および水（ｘ２）で抽出する。水層を捨て、有機層を（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥させ、ろ過および濃縮して乾燥させる。表題化合物をシリカゲルのクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ、９８：２、ｖ／ｖ）により得る：ＭＳ：６１５．２、６１６．４、６１７．４；ＨＰＬＣｔＲｅｔ ｎｅｗ＝８．６７（ＮＥＷ ＧＲＡＤＩＥＮＴ：ＭｅＣＮ／０．０９％ＴＦＡおよびＨ２Ｏ／０．１％ＴＦＡを１：４９から１：０の直線勾配で７分、１：０で３分、２１５ｎｍで検出、流速２．０ｍｌ／分。カラム：Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ Ｃ１８−カラム（２５０ｘ４．６ｍｍ、５μｍ、１００Å）。
下記の化合物を、適当なアミン誘導体を用いて実施例８７に記載の通りに製造する：
Figure 2007515400
実施例９６：ＲＥＴのタンパク質チロシンキナーゼ活性の阻害
阻害試験を、上記の通りに行う。式Ｉの化合物のいくつかについてのＩＣ５０値を下の表に示す：
Figure 2007515400
Figure 2007515400
実施例９７：Ｆｌｔ−３のタンパク質チロシンキナーゼ活性の阻害
阻害試験を上記の通りに行う。実施例の化合物のいくつかについてのＩＣ５０値を、下の表に示す：
Figure 2007515400
実施例９８：Ｆｌｔ−３依存性細胞増殖の阻害
阻害分析を、野生型のＩＬ−３依存性造血細胞系Ｂａ／Ｆ３および恒常的に活性化するＦｌｔ−３キナーゼを発現する変異体亜系ＩＴＤ−Ｂａ／Ｆ３またはＤ８３５Ｙ−Ｂａ／Ｆ３を用いて上記の通りに行う。実施例の化合物のいくつかについてのＩＣ５０値を、下の表に示す：
Figure 2007515400
実施例９９：実施例の化合物を含む錠剤
活性成分として、実施例１から９５の化合物のいずれか１個を１００ｍｇ含む、下記の組成の錠剤を標準的方法に従い製造する：
組成
活性成分 １００ｍｇ
結晶ラクトース ２４０ｍｇ
アビセル ８０ｍｇ
ＰＶＰＰＸＬ ２０ｍｇ
エアロジル ２ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ５ｍｇ
−−−−−−
４４７ｍｇ
製造：活性成分を担体物質と共に混合し、錠剤成形機（Korsch EKO、Stempeldurchmesser 10mm）で圧縮する。
アビセルは、微結晶セルロースである（ＦＭＣ、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、ＵＳＡ）。
ＰＶＰＰＸＬは、架橋されたポリビニルポリピロリドンである（ＢＡＳＦ、Ｇｅｒｍａｎｙ）。
アエロジルは、二酸化ケイ素である（Ｄｅｇｕｓｓａ、Ｇｅｒｍａｎｙ）。
実施例１００：カプセル
活性成分として、実施例１から９５の化合物のいずれか１個を１００ｍｇ含む、下記の組成のカプセルを標準プロトコールに従い製造する：
組成
活性成分 １００ｍｇ
アビセル ２００ｍｇ
ＰＶＰＰＸＬ １５ｍｇ
エアロジル ２ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム １．５ｍｇ
−−−−−−−
３１８．５ｍｇ
前記成分を混合し、硬ゼラチンカプセル（サイズ１）中に充填することにより製造する。

Claims (12)

  1. トランスフェクション時再構成(ＲＥＴ)依存性疾患の処置のための医薬組成物の製造を目的とした、式I
    Figure 2007515400
     ［式中、Ｇは存在しない、低級アルキレンまたはＣ３−Ｃ５シクロアルキレンであり、Ｚは、式Ｉａ
    Figure 2007515400
     で示されるラジカルであるか、またはＧは存在せず、Ｚは、式Ｉｂ
    Figure 2007515400
     で示されるラジカルのどちらかであり、
    Ａは、ＣＨ、ＮまたはＮ→Ｏであり、Ａ’は、ＮまたはＮ→Ｏであり、ただし、ＡおよびＡ’の１個以下が、Ｎ→Ｏであり得；
    ｎは、１または２であり；
    ｍは、０、１または２であり；
    ｐは、０、２または３であり；
    ｒは、０から５であり；
    ｐが０であるとき、Ｘは、ＮＲ（ここで、Ｒは、水素または有機部分である）であるか、またはｐが２または３であるとき、Ｘは、（ＣＨ２）ｐと共に、点線（破線）で示される結合（それらが結合する原子を含む）が環を形成する窒素であるか、
    または、
    Ｘは、ＣＨＫ（ここで、Ｋは、低級アルキルまたは水素である）であり、ｐは０であり、
    ただし、ｐが０であるとき、点線で示される結合は存在せず；
    Ｙ１は、Ｏ、ＳまたはＣＨ２であり；
    Ｙ２は、Ｏ、ＳまたはＮＨであり；
    ただし、（Ｙ１）ｎ−（Ｙ２）ｍは、Ｏ−Ｏ、Ｓ−Ｓ、ＮＨ−Ｏ、ＮＨ−ＳまたはＳ−Ｏ基を含まず；
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５のそれぞれは、互いに独立して、水素または無機部分もしくは有機部分であるか、またはそれらのうちいずれか２個が共に、酸素原子を介して低級アルキレンジオキシ架橋結合を形成し、そしてこれらの部分の残りの１個は、水素または無機部分もしくは有機部分であり；
    そして、Ｒ４（存在するとすれば、すなわち、ｒが０でないとき）は、無機部分または有機部分である］
    で示される化合物またはその互変異性体；
    または、その薬学的に許容される塩の使用。
  2. 前記ＲＥＴ依存性疾患がＲＥＴ依存性腫瘍疾患である、請求項１に記載の使用。
  3. 前記ＲＥＴ依存性腫瘍疾患が、結腸癌、肺癌、乳癌、膵臓癌および甲状腺癌から選択される、請求項２に記載の使用。
  4. 前記癌が甲状腺癌である、請求項３に記載の使用。
  5. 本明細書に記載の実施例１−６７、６８−７０または７１−９５の化合物からなる群から選択されるＮ−［４−（ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル］−Ｎ’−フェニル尿素誘導体またはその塩。
  6. 本明細書に記載の実施例１−６７、６８−７０または７１−９５の化合物からなる群から選択されるＮ−［４−（ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル］−Ｎ’−フェニル尿素誘導体またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
  7. 動物体またはヒトの処置、とりわけタンパク質キナーゼ依存性疾患の処置における使用のための、本明細書に記載の実施例１−６７、６８−７０または７１−９５の化合物からなる群から選択されるＮ−［４−（ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル］−Ｎ’−フェニル尿素誘導体またはその薬学的に許容される塩。
  8. 処置すべきタンパク質キナーゼ依存性疾患が、タンパク質チロシンキナーゼ依存性疾患、とりわけタンパク質チロシンキナーゼ：ｃ−Ａｂｌ、Ｂｃｒ−Ａｂｌ、Ｆｌｔ−３、ＲＥＴ、ＶＥＧＦ−Ｒおよび／またはＴｅｋのいずれか１個またはそれ以上、とりわけＦｌｔ−３に依存する増殖性疾患である、請求項７に記載の化合物。
  9. タンパク質キナーゼ依存性疾患の処置における使用のための、本明細書に記載の実施例１−６７、６８−７０または７１−９５の化合物からなる群から選択されるＮ−［４−（ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル］−Ｎ’−フェニル尿素誘導体またはその薬学的に許容される塩の使用。
  10. タンパク質キナーゼ依存性疾患の処置における使用のための医薬組成物の製造を目的とした、本明細書に記載の実施例１−６７、６８−７０または７１−９５の化合物からなる群から選択されるＮ−［４−（ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル］−Ｎ’−フェニル尿素誘導体またはその薬学的に許容される塩の使用。
  11. 前記タンパク質キナーゼ依存性疾患が、タンパク質チロシンキナーゼ依存性疾患、とりわけタンパク質チロシンキナーゼ：ｃ−Ａｂｌ、Ｂｃｒ−Ａｂｌ、Ｆｌｔ−３、ＲＥＴ、ＶＥＧＦ−Ｒおよび／またはＴｅｋのいずれか１個またはそれ以上、とりわけＦｌｔ−３に依存する増殖性疾患である、請求項９または１０に記載の使用。
  12. 本明細書に記載の実施例１−６７、６８−７０または７１−９５の化合物からなる群から選択されるＮ−［４−（ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル］−Ｎ’−フェニル尿素誘導体またはその薬学的に許容される塩の予防的またはとりわけ治療的有効量を、かかる処置を必要とする温血動物、例えばヒトに投与することを含む、（とりわけチロシン）タンパク質キナーゼの阻害に応答する疾患の処置方法。
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