JP4608312B2 - プロテインキナーゼ依存性疾患の処置に有用なジアリールウレア誘導体 - Google Patents
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Description
本発明は、プロテインキナーゼ依存性疾患の処置における、または当該疾患の処置において使用するための医薬組成物の製造のためのジアリールウレア誘導体の使用、当該疾患の処置におけるジアリールウレア誘導体の使用方法、当該疾患の処置のためのジアリールウレア誘導体を含んでなる医薬調製物、当該疾患の処置において使用するためのジアリールウレア誘導体、新規ジアリールウレア誘導体、これらの新規ジアリールウレア誘導体を含んでなる医薬調製物、新規ジアリールウレア誘導体の製造方法、上記の新規ジアリールウレア誘導体の使用もしくは使用方法、および/または動物もしくはヒトの処置において使用するためのこれらの新規ジアリールウレア誘導体に関する。
プロテインキナーゼ(PK)は、細胞内タンパク質の特定のセリン、トレオニンまたはチロシン残基のリン酸化を触媒する酵素である。基質タンパク質のこれらの翻訳後修飾は、細胞増殖、活性化および/または分化を制御する分子スイッチとして機能する。異常なまたは過剰なPK活性は、良性および悪性増殖性障害を含む多くの疾患状態において観察される。PKインヒビターの使用により、多くの場合において、インビトロ、および多くの場合においてインビボで疾患、たとえば増殖性疾患を処置することが可能となった。
今回、ジアリールウレア誘導体クラスの種々の化合物が数多くのプロテインチロシンキナーゼの阻害を示すことが見いだされた。これらの利点の中で、優れたバイオアベイラビリティーおよび、とりわけ以下に示した式IまたはI*においてAおよびA'を有する環に置換基が存在する場合、より低い代謝接近可能性に言及すべきである。以下により詳細に記載した式IまたはI*の化合物は、とりわけ1またはそれ以上の下記のプロテインチロシンキナーゼ:c−Abl、Bcr−Abl、レセプターチロシンキナーゼFlt3、VEGF−Rまたはc−Kit、ならびにこれらの2またはそれ以上の組合せの阻害を示す;本発明の場合において新規ジアリールウレア誘導体の場合において、これらの化合物は、これらのおよび/または他のプロテインチロシンキナーゼ、とりわけ上記のものおよび/または、さらに、非レセプター性チロシンキナーゼRafの阻害、および/またはこれらの酵素の変異体(とりわけBcr−Abl、たとえばGlu255→リジン変異体)の阻害に適当である。これらの活性を考慮して、これらの化合物は、かかる種類のキナーゼ、とりわけ上記のもののとりわけ異常なまたは過剰な活性に関連した疾患の処置のために使用され得る。
本発明は、プロテインキナーゼ(とりわけチロシンプロテインキナーゼ)依存性疾患の処置における、または当該疾患の処置において使用するための医薬組成物の製造のための、式I
あるいはGは存在せず、かつ、Zは式Ib
AはCH、NまたはN→Oであり、そしてA'はNまたはN→Oであり(ただし、AおよびA'の1以下はN→Oであり得るものとする。);
nは1または2であり;
mは0、1または2であり;
pは0、2または3であり;
rは0〜5であり;
pが0である場合、XはNR[式中、Rは水素もしくは有機基である。]であり、またはpが2もしくは3である場合、Xは(CH2)pと一体となった窒素であり、そして点線(破線)で示される結合(それらが結合している原子を含む)は環を形成するか、
あるいは
XはCHK(式中、Kは低級アルキルもしくは水素である。)であり、そしてpは0であり、
ただし、pが0である場合、点線で示される結合は存在せず;
Y1はO、SまたはCH2であり;
Y2はO、SまたはNHであるものとし;
ただし、(Y1)n−(Y2)mはO−O、S−S、NH−O、NH−S、またはS−O基を含まないものとし;
R1、R2、R3およびR5は、それぞれ互いに独立して、水素または無機もしくは有機部分であるか、あるいはこれらの任意の2つは一体となって酸素原子を介して結合した低級アルキレン−ジオキシ架橋を形成し、そしてこれらの部分の残りの1つは、水素または無機もしくは有機部分であり;
そしてR4(存在するならば、すなわち、rが0ではないならば)は無機または有機部分である。〕
で示される化合物であるジアリールウレア誘導体;
またはその互変異性体;
または医薬上許容されるその塩;
の使用、当該疾患の処置におけるジアリールウレア誘導体の使用方法、当該疾患の処置のためのジアリールウレア誘導体を含んでなる医薬調製物、当該疾患の処置において使用するためのジアリールウレア誘導体に関する。
で示される化合物;
またはその互変異性体;
または医薬上許容されるその塩である、上記のジアリールウレア誘導体の使用に関する。
とりわけ
(i)式I〔式中、
AがCH、NまたはN→Oであり、そしてA'がNまたはN→Oであり(ただし、AおよびA'の1以下がN→Oであり得るものとする。);
nが1または2であり;
mが0、1または2であり;
pが0、2または3であり;
rが1〜5であり;
pが0である場合、XはNR[式中、Rは水素もしくは有機部分である。]であり、またはpが2もしくは3である場合、Xは(CH2)pと一体となった窒素であり、そして点線(破線)で示される結合(それらが結合している原子を含む)は環を形成し、
ただし、XがNHである場合、各R4は、互いに独立して(r>1である場合)、式Iについて上で定義した部分であるが、−C(=O)−、−C(NR)−または−S(O2)−架橋を介して式Iの残りに結合していないものとする、
あるいは
XがCHK(式中、Kは低級アルキルもしくは水素である。)であり、そしてpが0であり、
ただし、pが0である場合、点線で示される結合は存在せず;
Y1がO、SまたはCH2であり;
Y2がO、SまたはNHであり;
ただし、(Y1)n−(Y2)mは、O−O、S−S、NH−O、NH−SまたはS−O基を含まないものとし;
R1、R2、R3およびR5が、それぞれ互いに独立して、水素または無機もしくは有機部分であるか、あるいはR1、R2およびR3の任意の2つが一体となって、酸素原子を介して結合した低級アルキレン−ジオキシ架橋を形成し、そしてこれらの部分の残りの1つは、水素または無機もしくは有機部分であり、ただし、Gが存在せず、そしてZが式Iaのラジカルである場合、R1、R2およびR3がすべて水素ということはなく、そしてさらにただし、R1、R2およびR3の1つがハロまたは低級アルキル−スルホニルである場合、他の2つは両方とも水素ということはないものとし;
R4が無機または有機部分であり(ただし、nが1であり、mが0であり、pが0であり、rが1であり、XがNHであり、Y1がOであり、Gが存在せず、そしてZが式Iaのラジカルであり、AおよびA'を含むベンゼン環と一体となったR4は、メチルピリジニル、2−ヒドロキシ−ピリジン−4−イルまたは1−H−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イルを形成しないものとする。);そして
GおよびZが、式Iについて上で与えた意義を有する。〕
で示される新規化合物;
またはその互変異性体;
または医薬上許容されるその塩;ならびに
(ii)式I*〔式中、
AがCH、NまたはN→Oであり、そしてA'がNまたはN→Oであり(ただし、AおよびA'の1以下がN→Oであり得るものとする。);
nが1であり;
mが0であり;
pが0、2または3であり;
rが1であり;
pが0である場合、XはNR[式中、Rは水素もしくは低級アルキルである。]であり、またはpが2もしくは3である場合、Xは(CH2)pと一体となった窒素であり、そして点線(破線)で示される結合(それらが結合している原子を含む)は環を形成するか、あるいは
XがCH2であり、そしてpが0であり、
ただし、pが0である場合、点線で示される結合は存在せず;
Y1がOまたはCH2であり;
R1、R2およびR3が、それぞれ互いに独立して、水素、低級アルキル、ハロ、とりわけ臭素または塩素、ハロ−低級アルキル、とりわけトリフルオロメチル、低級アルコキシ、とりわけメトキシ、ハロ−低級アルコキシ、とりわけ2,2,2−トリフルオロエトキシ、フェニル、ピペリジル、とりわけピペリジン−1−イル、ピペラジニル、とりわけピペラジン−1−イル、モルホリニル、とりわけモルホリン、チオモルホリニル、とりわけチオモルホリノであるか、あるいはこれらの任意の2つが一体となって、酸素原子を介して結合した低級アルキレン−ジオキシ架橋を形成し、そしてこれらの部分の残りの1つは、水素または前記の部分の1つであり、R1、R2およびR3がすべて水素ということはなく、そしてさらにただし、R1、R2およびR3の1つがハロである場合、他の2つは両方とも水素ということはないものとし;
R4が低級アルコキシ、とりわけメトキシ、低級アルカノイルアミノ、とりわけアセチルアミノ、ヒドロキシフェニルアミノ、とりわけp−ヒドロキシフェニルアミノ、アミノ−低級アルキル−オキシフェニル−アミノ、とりわけ4−[(2−アミノエチル)−オキシフェニル]−アミノ、スルファモイルフェニルアミノ、とりわけ4−スルファモイルフェニルアミノ、カルバモイルフェニルアミノ、とりわけ4−カルバモイルフェニルアミノ、[N−(ヒドロキシ−低級アルキル)−カルバモイル]−フェニルアミノ、とりわけ[N−(2−ヒドロキシエチル)−カルバモイル]−フェニルアミノ、またはハロ、とりわけ塩素であり;そして
R5が水素、低級アルキルまたはハロ、とりわけ水素である。〕
で示される化合物;
またはその互変異性体;
または医薬上許容されるその塩;
これらの新規ジアリールウレア誘導体もしくは医薬上許容されるそれらの塩を含んでなる医薬調製物、新規ジアリールウレア誘導体もしくは医薬上許容されるそれらの塩の製造方法、上記したような新規ジアリールウレア誘導体もしくは医薬上許容されるそれらの塩の使用もしくは使用方法、および/または動物もしくはヒトの処置において使用するためのこれらの新規ジアリールウレア誘導体または医薬上許容されるそれらの塩に関する。
「低級」なる接頭語は、1から最大7まで(7を含む)、とりわけ1から最大4まで(4を含む)炭素原子を有するラジカルを示し、当該ラジカルは直鎖または単一もしくは複数の分枝を有する分枝鎖のいずれかである。低級アルキルは、たとえば、メチル、エチル、n−プロピル、sec−プロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、n−ヘキシルまたはn−ヘプチルである。
バキュロウイルスドナーベクターpFbacG01(GIBCO)を使用して、ヒトFlt−3の細胞質内キナーゼドメインのアミノ酸領域アミノ酸563−993を発現する組換えバキュロウイルスを作製する。Flt−3の細胞質ドメインのコード配列を、ヒトc−DNAライブラリー(Clontech)からのPCRによって増幅する。増幅DNAフラグメントおよびpFbacG01ベクターを、BamH1およびHindIIIでの消化によってライゲーションに適合させる。これらのDNAフラグメントのライゲーションは、バキュロウイルスドナープラスミドFlt−3(1.1)をもたらす。ウイルスの作製、Sf9細胞におけるタンパク質の発現、およびGST融合タンパク質の精製は下記のように行われる:
Flt−3キナーゼドメインを含有するトランスファーベクター(pFbacG01−Flt−3)を、DH10Bac細胞系(GIBCO)にトランスフェクトし、そしてトランスフェクトした細胞を、選択寒天培地にまく。融合配列がウイルスゲノム(細菌によって保持)に挿入されていないコロニーは青色である。単一白色コロニーを採取し、そしてウイルスDNA(bacmid)を標準的プラスミド精製法によって細菌から単離する。次に、セルフェクチン(Cellfectin)試薬を使用して、Sf9またはSf21細胞(American Type Culture Collection)を、フラスコ中においてウイルスDNAでトランスフェクトする。
ウイルス含有培地を、トランスフェクトした細胞培養物から収集し、そして感染に使用して、その力価を増加させる。2ラウンドの感染後に得られるウイルス含有培地を、大規模タンパク質発現に使用する。大規模タンパク質発現のために、100cm2の円形組織培養皿に、5×107細胞/皿でまき、そして1mLのウイルス含有培地(約5MOI)で感染させる。3日後、細胞を培養皿からはがし、そして500rpmで5分間遠心分離に付す。10〜20の100cm2培養皿からの細胞ペレットを、50mlの氷冷溶解バッファー(25mM Tris−HCl、pH7.5、2mM EDTA、1% NP−40、1mM DTT、1mM PMSF)に再懸濁する。細胞を氷上で15分間撹拌し、次いで、5000rpmで20分間遠心分離に付す。
遠心分離した細胞溶解物を、2mlのグルタチオン−セファロースカラム(Pharmacia)に装填し、そして10mlの25mM Tris−HCl、pH7.5、2mM EDTA、1mM DTT、200mM NaClで3回洗浄する。次いで、GSTタグ化タンパク質を、25mM Tris−HCl、pH7.5、10mM 還元型グルタチオン、100mM NaCl、1mM DTT、10%グリセロールの10適用(各1mL)で溶離し、そして−70℃で保存する。
精製GST−Flt−3でのチロシンプロテインキナーゼアッセイを、200〜1800ngの酵素タンパク質(比活性に依存する)、20mM Tris−HCl、pH7.6、3mM MnCl2、3mM MgCl2、1mM DTT、10μM Na3VO4、3μg/ml ポリ(Glu,Tyr)4:1、1% DMSO、8.0μM ATPおよび0.1μCi[γ33P]ATPを含有する最終容量30μLで行う。[γ33P]ATPからの33Pのポリ(Glu,Tyr)基質への取り込みを測定することによって、インヒビターの存在下または不存在下での活性を評価する。アッセイ(30μL)を、96ウェルプレートにおいて下記の条件下に周囲温度で20分間にわたって行い、そして20μLの125mM EDTAを添加することによって終結させる。次に、前もってメタノールに5分間浸し、水ですすぎ、次に0.5%H3PO4に5分間浸したイモビロン−PVDF膜(Millipore, Bedford, MA, USA)に、反応混合物40μLを移し、真空源を接続していない真空マニホールドにマウントする。全試料をスポットした後、真空に接続し、各ウェルを200μLの0.5%H3PO4ですすぐ。膜を除去し、そして振とう器を使用して1.0%H3PO4で4回、エタノールで1回洗浄する。周囲温度で乾燥し、パッカードトップカウント96ウェルフレームにマウントし、10μL/ウェルのMicroscint TM(Packard)を添加した後に、膜を計数する。IC50値を、デュプリケートで4濃度(通常0.01、0.1、1および10μM)の各化合物のパーセント阻害の、線形回帰分析によって算出する。1単位のプロテインキナーゼ活性は、37℃において1分間にタンパク質1mgにつき、[γ33P]ATPから基質タンパク質に転移した33P ATP 1nmolとして定義される。
p210 Bcr−Abl発現ベクターpGDp210Bcr/Abl(32D−bcr/abl)をトランスフェクトしたネズミ骨髄前駆細胞系32Dcl3を、J Griffin(Bazzoni et al., J. Clin Invest. 98, 521-8 (1996); Zhao et al., Blood 90, 4687-9 (1997))から入手する。当該細胞は、構成的に活性なablキナーゼを有する融合bcr−ablタンパク質を発現し、そして成長因子非依存的に増殖する。細胞は、RPMI 1640(AMIMED; cat # 1-41F01)、10%ウシ胎児血清、2mMグルタミン(Gibco)(「完全培地」)中で拡大し、そして作業用ストックを、冷凍培地(95%ウシ胎児血清、5%ジメチルスルホキシド(SIGMA, D-2650))中のバイアルあたり2×106細胞のアリコートを冷凍することにより調製する。解凍後、細胞を、実験のために最大で10〜12継代の間に使用する。アップステートバイオテクノロジー(Upstate Biotechnology)からの抗体抗−abl SH3ドメイン(cat. # 06-466)をELISAのために使用する。bcr−ablリン酸化の検出のために、ZYMEDからのアルカリホスファターゼ(PY10(AP))(cat. # 03-7722)で標識した抗−ホスホチロシン抗体Ab PY20を使用する。比較および参照化合物として、メタンスルホン酸塩(モノメシル酸塩)の形態の(N−{5−[4−(4−メチル−ピペラジノ−メチル)−ベンゾイルアミド]−2−メチルフェニル}−4−(3−ピリジル)−2−ピリミジン−アミン(STI571)(Gleevec(登録商標)またはGlivec(登録商標)としてNovartisから市販されている)を使用する。
(a)pが0である場合、XはNRであり、またはpが2もしくは3である場合、Xは(CH2)pと一体となった窒素であり、そして点線(破線)で示される結合(それらが結合している原子を含む)は環を形成し、そしてG、Z、A、A'、Y1、Y2、R、R1、R2、R3、R4、R5、m、n、pおよびrは式Iについて与えた意義を有する、式Iの化合物の合成のために、式II
で示されるアミノ化合物を、式III
で示されるイソシアナートと反応させるか、あるいは
(b)mが0であり(その結果、Y2が消失し)、nが1であり、Y1がOであり、そしてG、Z、X、R1、R2、R3、R4、R5、A、A'、pおよびrが式Iの化合物について定義したとおりである式Iの化合物の合成のために、式IV
で示されるヒドロキシ化合物を、式V
で示されるハロ化合物でエーテル化するか、あるいは
(c)pが0であり、XがCHK、とりわけCH2であり、そしてG、Z、K、Y1、Y2、R1、R2、R3、R4、R5、A、A'、m、nおよびrが式Iの化合物について与えた意義を有する式Iの化合物の合成のために、式VI
で示されるカルボキシル化合物またはその反応性誘導体を、式VII
で示されるアミノ化合物と縮合するか、あるいは
(d)XがNHであり、pが0であり、そしてG、Z、A、A'、Y1、Y2、R1、R2、R3、R4、R5、m、nおよびrは式Iの化合物について与えた意義を有する式Iの化合物の合成のために、式VIII
で示されるイソシアナートを、式IX
で示されるアミノ化合物と反応させ、
そして、所望により反応(a)、(b)、(c)または(d)の後、入手可能な式Iの化合物を異なる式Iの化合物に変換するか、入手可能な式Iの化合物の塩を遊離の化合物または異なる塩に変換するか、あるいは遊離の式Iの化合物を塩に変換し;そして/または式Iの化合物の異性体の入手可能な混合物を個々の異性体に分離し;
前記のすべての反応に関して、出発物質中の反応に関与すべきでない官能基は、必要ならば、容易に除去できる保護基により保護された形態で存在し、そして任意の保護基をその後に除去することにより製造され得る。
Aおよび/またはA'がNである式Iの化合物において、Nは、過酸化物、とりわけペルオキシ安息香酸誘導体、たとえば3−クロロペルオキシ安息香酸の存在下、塩基、たとえばアルカリ金属炭酸塩、たとえば炭酸ナトリウムの存在下で、そして適当な溶媒、たとえばハロゲン化炭化水素、たとえばクロロホルムまたは塩化メチレン中での酸化によりN→Oに酸化され得る。
出発物質の合成の以下の記載において、G、Z、X、Y1、Y2、R1、R2、R3、R4、R5、A、A'、m、n、pおよびrは、特記しない限り、式Iの化合物について示した意義を有する。式II〜IXの出発物質は既知であるか、商品として入手可能であるか、そして/または当分野において既知の方法にしたがって製造され得る;特に、それらは実施例において記載した方法を用いて製造され得る。
で示されるヒドロキシ化合物を、式XI
で示されるアミノ化合物と、塩基、とりわけアルカリ金属炭酸塩、たとえば炭酸カリウム、およびCuBrまたはCuIの存在下で、必要ならば溶媒中で反応させ、その結果、式XII
で示される化合物を得、次いでこれを、適当な触媒、とりわけラネーコバルトまたはさらに好ましくはラネーニッケルの存在下にて水素で適当な溶媒、たとえばアルコール、たとえばメタノール中にて還元して、対応する式IIのアミノ化合物(XはNHであり、pは0である。)を得ることにより製造される。
で示される化合物を、式XIV
で示される化合物と、アルカリ金属アルコラート、たとえばカリウム tert−ブチラートの存在下で、適当な溶媒中、たとえば N,N−ジ−低級アルキル−低級アルカノイルアミド、たとえばジメチルホルムアミド、および/またはN,N'−ジメチルプロピレンウレア中で反応させ、対応する式IIの化合物を得ることにより製造される。
で示される化合物と、塩基、とりわけアルカリ金属水酸化物、たとえば水酸化ナトリウムの存在下にて、水性溶媒、たとえばケトン、たとえばアセトンとの混合物の水中で反応させることにより、AがNであり、A'がNであり、Y1がOであり、nが1であり、Y2がCH2(m=1)または不存在(m=0)である式XIIの化合物を得、次いでこれを、式XIIの化合物について記載したように、対応する式IIのアミノ化合物に還元することにより、得られ得る。
で示される化合物を、上で定義した式XIIIの化合物と、アルカリ金属アルコラート、たとえばカリウム tert−ブチラートの存在下にて、適当な溶媒、たとえばN,N−ジ−低級アルキル−低級アルカノイルアミド、たとえばジメチルホルムアミド、および/またはN,N'−ジメチルプロピレンウレア中で反応させ、対応する式XVII
で示される化合物を得ることにより製造される。次いで、Dを有する環内の二重結合(複数も可)を、好ましくは、有機酸、とりわけ酢酸中で、適当な複合ヒドリド、とりわけシアノ水素化ホウ素ナトリウム(NaBH3CN)を用いて対応する式IIの化合物に還元する。あるいはDを有する環内の二重結合(複数も可)の最初の還元およびその後の式XIIIの化合物との反応により、式IIの化合物が得られ得る。
で示される化合物、またはその反応性誘導体を、上で定義したような式VIIの化合物と縮合することにより得られ得;当該反応性誘導体および反応条件は、式VIの化合物と式VIIの化合物との反応について上記したものに対応する。この結果は、対応する式IVの化合物である。
以下は、前記および後記のすべての方法に一般に適用されるが、以上または以下に特記した反応条件が好適である:
上記の全ての製造工程は、自体公知の反応条件、好ましくは特に記載した条件下に、溶媒または希釈剤、好ましくは使用される試薬に不活性であり、かつ該試薬を溶解する溶媒または希釈剤の不存在または一般に存在下に、反応および/または反応物の性質に依存して触媒、縮合剤または中和剤、たとえばイオン交換剤、一般にカチオン交換剤、たとえばH+の形態のイオン交換剤の不存在または存在下に、低温、常温または高温、たとえば約−100℃〜約190℃、好ましくは約−80℃〜約150℃、たとえば−80〜−60℃、室温、−20〜40℃、または使用される溶媒の還流温度において、大気圧下または密閉容器中で、必要であれば加圧下に、および/または不活性雰囲気、たとえばアルゴンまたは窒素雰囲気中で行われる。
下記の好適な実施態様において、一般的表現が以上および以下で提供されるさらに特定の対応する定義により置換された場合、さらに好適な本発明の実施態様となる。
Gが不存在、低級アルキレン、とりわけメチレンもしくはエチレン、またはC3−C5シクロアルキレン、とりわけシクロプロピレンであり、そしてZが式Iaのラジカルであるか、または
Gが存在せず、かつ、Zが式Ibのラジカルであり;
AがCHまたはNであり、そしてA'がNまたはN→Oであり;
nが1であり;
mが0または1であり;
pが0、2または3であり;
rが0または1であり;
pが0である場合、XはNR[式中、Rは水素もしくは低級アルキルである。]であり、またはpが2もしくは3である場合、Xは(CH2)pと一体となった窒素であり、そして点線(破線)で示される結合(それらが結合している原子を含む)は環を形成するか、あるいは
XはCHK(式中、Kは水素である。)であり、そしてpは0であり、
ただし、pが0である場合、点線で示される結合は存在せず;
Y1がO、SまたはCH2であり;
Y2がOであり;
ただし、(Y1)n−(Y2)mは、O−O、またはS−O基を含まず;
R1、R2およびR3は、それぞれ互いに独立して、水素、低級アルキル、とりわけメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピルまたはtert−ブチル、低級アルケニル、とりわけイソプロペニル、ヒドロキシ−低級アルキル、とりわけヒドロキシ−プロピル、低級アルコキシ、とりわけメトキシ、ハロ、とりわけ塩素または臭素、ハロ−低級アルキル、とりわけトリフルオロメチル、ハロ−低級アルコキシ、とりわけトリフルオロメトキシまたはトリフルオロエトキシ、アミノ−低級アルキル、とりわけアミノメチル、アミノ−低級アルコキシ、とりわけアミノエトキシ、ジ−低級アルキル−アミノ、とりわけジエチルアミノ、ヒドロキシ−低級アルキル−アミノ、とりわけヒドロキシ−プロピルアミノ、ビス−(低級アルコキシ−低級アルキル)−アミノ、とりわけビス−(2−メトキシ−エチル)−アミノ、ジ−低級アルキル−アミノ−低級アルキル、とりわけジメチルアミノメチル、フェニル、モルホリニル、とりわけモルホリン−4−イル、ピペリジル、とりわけピペリジン−1−イル、ピペリジル−低級アルキル、とりわけピペリジン−1−イルメチル、低級アルキル−ピペラジニル、とりわけ4−メチル−ピペラジン−1−イルまたは4−エチル−ピペラジン−1−イル、低級アルキル−ピペラジニル−低級アルキル、とりわけ4−メチル−ピペラジン−1−イルメチルまたは4−エチル−ピペラジン−1−イルメチル、ピリジル、とりわけピリジン−2−イル、または低級アルキル−イミダゾリル、とりわけ2−もしくは4−メチル−イミダゾール−1−イルであり;
rが1である場合、R4は低級アルキル、とりわけメチル、エチル、またはイソプロピル、ヒドロキシ、アミノカルボニル、低級アルキル−カルボニル、とりわけメチルカルボニル、シクロヘキシル、ハロ、とりわけ塩素またはフッ素、ハロ−低級アルキル、とりわけトリフルオロメチル、低級アルコキシ、とりわけメトキシ、アミノ、低級アルキル−アミノ、とりわけメチルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノまたはtert−ブチルアミノ、ジ−低級アルキル−アミノ、とりわけジメチルアミノ、低級アルケニル−アミノ、とりわけプロパ−2−エンイルアミノまたはブタ−3−エンイルアミノ、低級アルキル−カルボニル−アミノ、とりわけメチルカルボニルアミノ、シアノ、アジド、ヒドロキシ−フェニル−アミノ、とりわけ3−もしくは4−ヒドロキシ−フェニル−アミノ、モノもしくはトリ−低級アルコキシ−フェニル−アミノ、とりわけメトキシ−フェニル−アミノまたはトリメトキシ−フェニル−アミノ、低級アルコキシ−ハロ−フェニル−アミノ、とりわけメトキシ−フルオロ−フェニル−アミノ、フェニル−低級アルキルアミノ、とりわけベンジルアミノ、(モノもしくはジ−低級アルコキシ)−フェニル−低級アルキルアミノ、とりわけメトキシ−ベンジルアミノまたはジメトキシ−ベンジルアミノ、アミノスルホニル−フェニル−低級アルキルアミノ、とりわけアミノスルホニル−ベンジルアミノ、アミノ−低級アルコキシ−フェニル−アミノ、とりわけアミノエトキシ−フェニル−アミノ、低級アルキル−アミノ−スルホニル−低級アルキル−フェニルアミノ、とりわけメチルアミノ−スルホニルメチル−フェニルアミノ、低級アルキル−ピペラジニル−低級アルキルアミノ、とりわけ4−メチルピペラジン−1−イル−プロピルアミノ、モルホリニル−低級アルキルアミノ、とりわけモルホリン−4−イル−プロピルアミノ、低級アルキル−ピペリジル−アミノ、とりわけ1−メチル−ピペリジン−4−イルアミノ、テトラゾリル、とりわけ1H−テトラゾール−5−イル、低級アルキル−テトラゾリル、とりわけ低級アルキル−テトラゾール−5−イル、たとえば1−メチル−1H−テトラゾール−5−イルもしくは2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル、または(ジ−低級アルキル)−アミノ−低級アルキル−テトラゾリル、とりわけ(ジ−低級アルキル)−アミノ−低級アルキル−テトラゾール−5−イル、たとえば2−(3−ジメチルアミノプロピル)−2H−テトラゾール−5−イルであり;そして
R5が最も好ましくは水素、または低級アルキル、とりわけメチル、またはハロ、とりわけ塩素である、
式Iの化合物またはそれらの互変異性体、または医薬上許容されるそれらの塩の使用(USE)が好適である。
AおよびA'がともにNであり、nが1であり、mが0であり、pが0または2であり、rが1であり、
pが0である場合、XはNHであり、またはpが2である場合、Xは(CH2) 2 と一体となった窒素であり、そして点線(破線)で示される結合(それらが結合している原子を含む)が環を形成し、Y1がOであり、Gが存在せず、Zが式Iaのラジカルであり、R1、R2およびR3の少なくとも1つが塩基性有機部分であり、R4がアミノまたは低級アルキルアミノであり、そしてR5が水素である、
式Iの化合物またはそれらの互変異性体、または医薬上許容されるそれらの塩の使用(USE)が好適である。
AがCH、NまたはN→Oであり、そしてA'がNまたはN→Oであり(ただし、AおよびA'の1以下がN→Oであり得るものとする。);
nが1であり;
mが0であり;
pが0、2または3であり;
rが0、1または2であり;
pが0である場合、XはNR[式中、Rは水素もしくは低級アルキルである。]であり、またはpが2もしくは3である場合、Xは(CH2)pと一体となった窒素であり、そして点線(破線)で示される結合(それらが結合している原子を含む)は環を形成するか、あるいは
XがCH2であり、そしてpが0であり、
ただし、pが0である場合、点線で示される結合は存在せず;
Y1がOまたはCH2であり;
R1、R2およびR3が、それぞれ互いに独立して、水素、低級アルキル、ハロ、とりわけ臭素または塩素、ハロ−低級アルキル、とりわけトリフルオロメチル、低級アルコキシ、とりわけメトキシ、ハロ−低級アルコキシ、とりわけ2,2,2−トリフルオロエトキシ、フェニル、ピペリジル、とりわけピペリジン−1−イル、ピペラジニル、とりわけピペラジン−1−イル、モルホリニル、とりわけモルホリン、チオモルホリニル、とりわけチオモルホリノであるか、あるいはこれらの任意の2つが一体となって、酸素原子を介して結合した低級アルキレン−ジオキシ架橋を形成し、そしてこれらの部分の残りの1つは、水素または前記の部分の1つであり;
rが0でない場合、R4が低級アルキル、とりわけメチルもしくはエチル、低級アルコキシ、とりわけメトキシ、低級アルカノイルアミノ、とりわけアセチルアミノ、ヒドロキシフェニルアミノ、とりわけp−ヒドロキシフェニルアミノ、アミノ−低級アルキル−オキシフェニル−アミノ、とりわけ4−[(2−アミノエチル)−オキシフェニル]−アミノ、スルファモイルフェニルアミノ、とりわけ4−スルファモイルフェニルアミノ、カルバモイルフェニルアミノ、とりわけ4−カルバモイルフェニルアミノ、[N−(ヒドロキシ−低級アルキル)−カルバモイル]−フェニルアミノ、とりわけ[N−(2−ヒドロキシエチル)−カルバモイル]−フェニルアミノ、ハロ、とりわけ塩素、またはヒドロキシルであり;そして
R5が水素、低級アルキルまたはハロ、とりわけ水素である、
式I*の化合物またはそれらの互変異性体、または医薬上許容されるそれらの塩の使用(USE)もまた好適である。
Gが不存在、低級アルキレン、とりわけメチレンもしくはエチレン、またはC3−C5シクロアルキレン、とりわけシクロプロピレンであり、かつ、Zが式Iaのラジカルであるか、あるいは
Gが存在せず、かつ、Zが式Ibのラジカルであり;
AがCHまたはNであり、そしてA'がNまたはN→Oであり;
nが1であり;
mが0または1であり;
pは0、2または3であり;
rが1であり;
pが0である場合、XはNR[式中、Rは水素もしくは低級アルキルである。]であり、またはpが2もしくは3である場合、Xは(CH2)pと一体となった窒素であり、そして点線(破線)で示される結合(それらが結合している原子を含む)は環を形成するか、あるいは
XはCHK(式中、Kは水素である。)であり、そしてpは0であり、
ただし、pが0である場合、点線で示される結合は存在せず;
Y1がO、SまたはCH2であり;
Y2がOであり;
ただし、(Y1)n−(Y2)mはO−O、またはS−O基を含まないものとし;
R1、R2およびR3は、それぞれ互いに独立して、水素、低級アルキル、とりわけメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピルまたはtert−ブチル、低級アルケニル、とりわけイソプロペニル、ヒドロキシ−低級アルキル、とりわけヒドロキシ−プロピル、低級アルコキシ、とりわけメトキシ、ハロ、とりわけ塩素または臭素、ハロ−低級アルキル、とりわけトリフルオロメチル、ハロ−低級アルコキシ、とりわけトリフルオロメトキシまたはトリフルオロエトキシ、アミノ−低級アルキル、とりわけアミノメチル、アミノ−低級アルコキシ、とりわけアミノエトキシ、ジ−低級アルキル−アミノ、とりわけジエチルアミノ、ヒドロキシ−低級アルキル−アミノ、とりわけヒドロキシ−プロピルアミノ、ビス−(低級アルコキシ−低級アルキル)−アミノ、とりわけビス−(2−メトキシ−エチル)−アミノ、ジ−低級アルキル−アミノ−低級アルキル、とりわけジメチルアミノメチル、フェニル、モルホリニル、とりわけモルホリン−4−イル、ピペリジル、とりわけピペリジン−1−イル、ピペリジル−低級アルキル、とりわけピペリジン−1−イルメチル、低級アルキル−ピペラジニル、とりわけ4−メチル−ピペラジン−1−イルまたは4−エチル−ピペラジン−1−イル、低級アルキル−ピペラジニル−低級アルキル、とりわけ4−メチル−ピペラジン−1−イルメチルまたは4−エチル−ピペラジン−1−イルメチル、ピリジル、とりわけピリジン−2−イル、または低級アルキル−イミダゾリル、とりわけ2−もしくは4−メチル−イミダゾール−1−イルであり、ただし、Gが存在せず、そしてZが式Iaのラジカルである場合、R1、R2およびR3がすべて水素ということはなく、そしてさらにただし、R1、R2およびR3の1つがハロである場合、他の2つが両方とも水素ということはないものとし;
R4が低級アルキル、とりわけメチル、エチルもしくはイソプロピル、ヒドロキシ、アミノカルボニル、低級アルキル−カルボニル、とりわけメチルカルボニル、シクロヘキシル、ハロ、とりわけ塩素またはフッ素、ハロ−低級アルキル、とりわけトリフルオロメチル、低級アルコキシ、とりわけメトキシ、アミノ、低級アルキル−アミノ、とりわけメチルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノまたはtert−ブチルアミノ、ジ−低級アルキル−アミノ、とりわけジメチルアミノ、低級アルケニル−アミノ、とりわけプロパ−2−エンイルアミノもしくはブタ−3−エンイルアミノ、低級アルキル−カルボニル−アミノ、とりわけメチルカルボニルアミノ、シアノ、アジド、ヒドロキシ−フェニル−アミノ、とりわけ3−もしくは4−ヒドロキシ−フェニル−アミノ、モノもしくはトリ−低級アルコキシ−フェニル−アミノ、とりわけメトキシ−フェニル−アミノまたはトリメトキシ−フェニル−アミノ、低級アルコキシ−ハロ−フェニル−アミノ、とりわけメトキシ−フルオロ−フェニル−アミノ、フェニル−低級アルキルアミノ、とりわけベンジルアミノ、(モノもしくはジ−低級アルコキシ)−フェニル−低級アルキルアミノ、とりわけメトキシ−ベンジルアミノもしくはジメトキシ−ベンジルアミノ、アミノスルホニル−フェニル−低級アルキルアミノ、とりわけアミノスルホニル−ベンジルアミノ、アミノ−低級アルコキシ−フェニル−アミノ、とりわけアミノエトキシ−フェニル−アミノ、低級アルキル−アミノ−スルホニル−低級アルキル−フェニルアミノ、とりわけメチルアミノ−スルホニルメチル−フェニルアミノ、低級アルキル−ピペラジニル−低級アルキルアミノ、とりわけ4−メチルピペラジン−1−イル−プロピルアミノ、モルホリニル−低級アルキルアミノ、とりわけモルホリン−4−イル−プロピルアミノ、低級アルキル−ピペリジル−アミノ、とりわけ1−メチル−ピペリジン−4−イルアミノ、テトラゾリル、とりわけ1H−テトラゾール−5−イル、低級アルキル−テトラゾリル、とりわけ低級アルキル−テトラゾール−5−イル、たとえば1−メチル−1H−テトラゾール−5−イルもしくは2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル、もしくは(ジ−低級アルキル)−アミノ−低級アルキル−テトラゾリル、とりわけ(ジ−低級アルキル)−アミノ−低級アルキル−テトラゾール−5−イル、たとえば2−(3−ジメチルアミノプロピル)−2H−テトラゾール−5−イルであり、ただし、XがNHである場合、R4がアミノカルボニルまたは低級アルキル−カルボニルでないものとし、そしてさらにただし、nが1であり、mが0であり、pが0であり、rが1であり、XがNHであり、Y1がOであり、Gが存在せず、そしてZが式Iaのラジカルである場合、AおよびA'を含むベンゼン環と一体となったR4は、メチルピリジニル、2−ヒドロキシ−ピリジン−4−イルまたは1−H−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イルを形成しないものとし;
R5が最も好ましくは水素、または低級アルキル、とりわけメチル、またはハロ、とりわけ塩素である、式Iの新規化合物;
またはその互変異性体;
または医薬上許容されるその塩が好適である。
AおよびA'がともにNであり、nが1であり、mが0であり、pが0または2であり、rが1であり、pが0である場合、XはNHであるか、あるいはpが2である場合、Xは(CH2)2と一体となった窒素であり、そして点線(破線)で示される結合(それらが結合している原子を含む)が環を形成し、Y1がOであり、Gが存在せず、Zが式Iaのラジカルであり、R1、R2およびR3の少なくとも1つが塩基性有機部分であり、R4がアミノまたは低級アルキルアミノであり、そしてR5が水素である、式Iの新規化合物、もしくはそれらの互変異性体、または医薬上許容されるそれらの塩が非常に好適である。
A、A'、n、m、p、Y1、Y2、R1、R2、R3およびR4が上の式I*で与えた意義を有し、そしてrが1〜5であり、pが0である場合、XはNR[式中、Rは水素もしくは有機部分である。]であり、またはpが2もしくは3である場合、Xは(CH2)pと一体となった窒素であり、そして点線(破線)で示される結合(それらが結合している原子を含む)は環を形成するか、あるいは
XはCH2であり、そしてpは0であり、
そして、pが0である場合、点線で示される結合は存在せず;
ただし、XがNHである場合、各R4(存在するのであれば)は、互いに独立して、上の式I*で定義した部分であるが、−C(=O)−、−C(NR)−または−S(O2)−架橋を介して式I*の残りに結合していないものとする、そして置換基R1、R2およびR3は、以下の部分から選択される[ここで、位置(o=オルト、m=メタ、p=パラ)は、当該環が(NH−C(=O)−X−部分を介して)式I*中の分子の残りに結合している位置に対する位置に関して示される。]:
R1のみが水素でない場合:
R1は、p−低級アルキル、とりわけp−メチル、p−エチル、p−n−プロピル;m−ハロ−低級アルキル、とりわけm−トリフルオロメチル;もしくはフェニル、p−ピペリジン−1−イルもしくはp−ピペラジン−1−イルである;
R1およびR2の両方が水素でない場合:
R1は、m−ハロ−低級アルキル、とりわけm−トリフルオロメチルであり、そしてR2は、p−ハロ、とりわけp−ブロモであるか;
R1は、m−ハロ−低級アルキル、とりわけm−トリフルオロメチルであり、そしてR2は、p−ハロ−低級アルコキシ、とりわけp−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)であるか;
R1は、m−ハロ−低級アルキル、とりわけm−トリフルオロメチルであり、そしてR2は、m−低級アルコキシ、とりわけm−メトキシであるか;
R1は、m−ハロ−低級アルキル、とりわけm−トリフルオロメチルであり、そしてR2はp−フェニルであるか;
R1は、m−ハロ−低級アルキル、とりわけm−トリフルオロメチルであり、そしてR2は、p−ピペリジン−1−イルまたはp−ピペラジン−1−イルであるか;
R1は、m−ハロ−低級アルキル、とりわけm−トリフルオロメチルであり、そしてR2は、p−N−モルホリノまたはp−N−チオモルホリノであるか;
R1は、m−低級アルコキシ、とりわけm−メトキシであり、そしてR2は、p−ハロ、とりわけp−ブロモであるか(比較的好ましくない);
R1は、m−低級アルコキシ、とりわけm−メトキシであり、そしてR2は、p−ハロ−低級アルコキシ、とりわけp−2,2,2−トリフルオロエトキシであるか;
R1は、m−低級アルコキシ、とりわけm−メトキシであり、そしてR2は、p−フェニルであるか;または
R1は、m−低級アルコキシ、とりわけm−メトキシであり、そしてR2は、p−ピペリジン−1−イルもしくはp−ピペラジン−1−イルであるか;
あるいは、R1、R2およびR3が水素でない場合:
R1は、m−低級アルコキシ、とりわけm−メトキシであり;R2は、m−低級アルコキシ、とりわけm−メトキシであり;そしてR3は、p−低級アルコキシ、とりわけp−メトキシであるか;または
R1は、低級アルコキシ、とりわけメトキシであり、そしてR2およびR3は一体となって低級−アルキレンジオキシ、とりわけ−O−CH2−CH2−O−、架橋を形成し;
そしてR5は水素、低級アルキルもしくはハロ、とりわけ水素である(ただし、nが1であり、mが0であり、pが0であり、rが1であり、XがNHであり、そしてY1がOである場合、AおよびA'を含むベンゼン環と一体となったR4は、メチルピリジニル、2−ヒドロキシ−ピリジン−4−イルまたは1−H−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イルを形成しないものとする。)、式I*の化合物もしくはそれらの互変異性体、または医薬上許容されるそれらの塩が好適である。
AがCH、NまたはN→Oであり、そしてA'がNまたはN→Oであり(ただし、AおよびA'の1以下がN→Oであり得るものとする。);
nが1であり;
mが0であり;
pが0、2または3であり;
rが1または2であり;
pが0である場合、XはNR[式中、Rは水素もしくは低級アルキルである。]であり、またはpが2もしくは3である場合、Xは(CH2)pと一体となった窒素であり、そして点線(破線)で示される結合(それらが結合している原子を含む)は環を形成するか、あるいは
XがCH2であり、そしてpが0であり、
ただし、pが0である場合、点線で示される結合は存在せず;
Y1がOまたはCH2であり;
R1、R2およびR3は、以下の部分から選択される[ここで、位置(o=オルト、m=メタ、p=パラ)は、当該環が(NH−C(=O)−X−部分を介して)式I*中の分子の残りに結合している位置に対する位置に関して示される。]:
R1のみが水素でない場合:
R1は、p−低級アルキル、とりわけp−メチル、p−エチル、p−n−プロピル;m−ハロ−低級アルキル、とりわけm−トリフルオロメチル;もしくはフェニル、p−ピペリジン−1−イルもしくはp−ピペラジン−1−イルである;
R1およびR2の両方が水素でない場合:
R1は、m−ハロ−低級アルキル、とりわけm−トリフルオロメチルであり、そしてR2は、p−ハロ、とりわけp−ブロモであるか;
R1は、m−ハロ−低級アルキル、とりわけm−トリフルオロメチルであり、そしてR2は、p−ハロ−低級アルコキシ、とりわけp−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)であるか;
R1は、m−ハロ−低級アルキル、とりわけm−トリフルオロメチルであり、そしてR2は、m−低級アルコキシ、とりわけm−メトキシであるか;
R1は、m−ハロ−低級アルキル、とりわけm−トリフルオロメチルであり、そしてR2はp−フェニルであるか;
R1は、m−ハロ−低級アルキル、とりわけm−トリフルオロメチルであり、そしてR2は、p−ピペリジン−1−イルまたはp−ピペラジン−1−イルであるか;
R1は、m−ハロ−低級アルキル、とりわけm−トリフルオロメチルであり、そしてR2は、p−N−モルホリノまたはp−N−チオモルホリノであるか;
R1は、m−低級アルコキシ、とりわけm−メトキシであり、そしてR2は、p−ハロ、とりわけp−ブロモであるか(比較的好ましくない);
R1は、m−低級アルコキシ、とりわけm−メトキシであり、そしてR2は、p−ハロ−低級アルコキシ、とりわけp−2,2,2−トリフルオロエトキシであるか;
R1は、m−低級アルコキシ、とりわけm−メトキシであり、そしてR2は、p−フェニルであるか;または
R1は、m−低級アルコキシ、とりわけm−メトキシであり、そしてR2は、p−ピペリジン−1−イルもしくはp−ピペラジン−1−イルであるか;
あるいは、R1、R2およびR3が水素でない場合:
R1は、m−低級アルコキシ、とりわけm−メトキシであり;R2は、m−低級アルコキシ、とりわけm−メトキシであり;そしてR3は、p−低級アルコキシ、とりわけp−メトキシであるか;または
R1は、低級アルコキシ、とりわけメトキシであり、そしてR2およびR3は一体となって低級−アルキレンジオキシ、とりわけ−O−CH2−CH2−O−、架橋を形成し;
そしてrが0でない場合、R4が低級アルコキシ、とりわけメトキシ、低級アルカノイルアミノ、とりわけアセチルアミノ、ヒドロキシフェニルアミノ、とりわけp−ヒドロキシフェニルアミノ、アミノ−低級アルキル−オキシフェニル−アミノ、とりわけ4−[(2−アミノエチル)−オキシフェニル]−アミノ、スルファモイルフェニルアミノ、とりわけ4−スルファモイルフェニルアミノ、カルバモイルフェニルアミノ、とりわけ4−カルバモイルフェニルアミノ、[N−(ヒドロキシ−低級アルキル)−カルバモイル]−フェニルアミノ、とりわけ[N−(2−ヒドロキシエチル)−カルバモイル]−フェニルアミノ、ハロ、とりわけ塩素であり;そして
R5がハロ、とりわけ塩素、低級アルキル、とりわけメチル、または好ましくは水素である、式I*の化合物;
もしくはそれらの互変異性体;
または医薬上許容されるそれらの塩がさらに好適である。
本発明は、また、式IまたはI*の新規化合物を含んでなる医薬組成物、治療的(また、本発明のより広い態様において防御的)処置における式IまたはI*の化合物の使用、あるいはプロテインキナーゼ(とりわけチロシンプロテインキナーゼ)依存性疾患、とりわけ上記の好適な疾患の処置方法、当該使用のための式IまたはI*の化合物、およびとりわけ当該使用のための、医薬調製物の製造に関する。
アロマターゼインヒビターである抗新生物剤を含む本発明の組合せ剤は、ホルモンレセプター陽性乳房腫瘍の処置に特に有効である。
EGFの活性を減少させる化合物は、とりわけ、EGFレセプター、とりわけEGFレセプターのチロシンキナーゼ活性、を阻害する化合物、およびEGFに結合する化合物、特に、WO 97/02266(式IVの化合物を記載している)、EP 0564409、WO 99/03854、EP 0520722、EP 0566226、EP 0787722、EP 0837063、WO 98/10767、WO 97/30034、WO 97/49688、WO 97/38983、およびとりわけWO 96/33980に総称的および具体的に開示されている化合物であり;
c−Srcの活性を減少させる化合物は、下記に定義するc−Srcプロテインチロシンキナーゼ活性を阻害する化合物、ならびにWO 97/07131およびWO 97/08193に開示されているようなSH2相互作用インヒビターを含むが、これらに限定されるわけではなく;
c−Srcプロテインチロシンキナーゼ活性を阻害する化合物は、ピロロピリミジンの構造クラスに属する化合物、とりわけ、ピロロ[2,3−d]ピリミジン、プリン、ピラゾピリミジン、とりわけピラゾ[3,4−d]ピリミジン、ピラゾピリミジン、とりわけピラゾ[3,4−d]ピリミジン、およびピリドピリミジン、とりわけピリド[2,3−d]ピリミジンを含むが、これらに限定されるわけではない。好ましくは、この用語は、WO 96/10028、WO 97/28161、WO 97/32879およびWO 97/49706に開示されている化合物を意味し;
プロテインキナーゼCの活性を減少させる化合物は、とりわけ、EP 0296110(WO 00/48571において記載された医薬調製物)において開示されたスタウロスポリン誘導体(該化合物は、プロテインキナーゼCインヒビターである。)であり;
プロテインキナーゼ活性を減少させ、そして本発明の化合物と組み合わせても使用され得るさらに特定の化合物は、イマチニブ(Gleevec(登録商標)/Glivec(登録商標))、PKC412、Iressa(商標)(ZD1839)、PKI166、PTK787、ZD6474、GW2016、CHIR−200131、CEP−7055/CEP−5214、CP−547632、KRN−633およびSU5416であり;
プロテインキナーゼ活性を減少させることとは別の作用機構を有する抗血管形成化合物は、たとえばサリドマイド(THALOMID)、セレコキシブ(Celebrex)およびZD6126を含むが、これらに限定されるわけではない。
アバレリクスは、たとえば、米国特許第5,843,901号に開示されているように製剤化することできる。
システム1:HPLCを、Nucleosil 100−3 C18 HD 125×4.0mmカラム(1ml/分;直線的グラジエント20−100% CH3CN(0.1% TFA)およびH2O(0.1% TFA)(7分))を用いるAgilent HP 1100で行う。
システム2:直線的グラジエント2−100% CH3CN(0.1% TFA)およびH2O(0.1% TFA)(10分)+100% CH3CN(0.1% TFA)(2分);215nmで検出、25または30℃にて流速0.7ml/分。カラム:Nucleosil 120−3 C18(125×3.0mm).
システム3:直線的グラジエント20−100% CH3CN(0.1% TFA)およびH2O(0.1% TFA)(13分)+100% CH3CN(0.1% TFA)(5分);215nmで検出、25または30℃にて流速1ml/分。カラム:Nucleosil 120−3 C18(125×3.0mm).
M+H=334、
1H−NMR (400 MHz、DMSO−d6):8.70 (s、1H、NH)、8.60 (s、1H、NH)、8.44 (d、Hz、6.5 Hz、2H、ピリジニル)、7.54 (d、9.5 Hz、2H、4−エチル−フェニル)、7.37 (d、9.5 Hz、2H、オキソ−フェニル−アミン)、7.11 (d/d、9.5 Hz、4H、オキソ−フェニル−アミン/ 4−エチル−フェニル)、6.89 (d、6.5 Hz、2H、ピリジニル)、2.55 (qu、7.5 Hz、2H、CH2)、1.16 (t、7.5 hz、3H、CH3);
Rf(AcOEt/ヘキサン=2:1):0.16;
融点=166.5−168℃.
4−アミノフェノール(15g、0.135mol)、4−クロロピリジン塩酸塩(22.5g、0.148mol)、およびKOtBu(45.8g、0.404mol)のDMPU(208mL)およびDMF(52mL)溶液を100℃にて24時間撹拌し、室温まで冷却し、H2O(0.6L)に注ぎ、そしてAcOEt(150ml、6回)で抽出する。合わせた有機相をH2O(100ml、2回)、ブライン(100ml、2回)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、減圧下で濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフ(シリカゲル、4.5×25cm;AcOEt/ヘキサン=1:9→3:7)に付すと、無色の固体として段階1.1の標題の化合物を得る:
M+H=187.2;
1H−NMR (400 MHz、DMSO−d6):8.37 (d、6.5 Hz、2H、ピリジニル)、6.79 (d、9.5 Hz、2H、フェニル)、6.78 (d、9.5 Hz、2H、ピリジニル) 5.12 (s、2H、NH2);
Rf(AcOEt/CH2Cl2=3:7):0.23;
融点=165.8−166.6℃.
M+H=201.1;
1H−NMR (400 MHz、DMSO−d6):8.37 (d、6.5 Hz、2H、ピリジニル)、6.78 (d、9.5 Hz、2H、ピリジニル)、6.56 (d、9.5 Hz、2H、フェニル)、5.71 (s/ブロード、1H、NH)、2.65 (d、2.5 Hz、3H、CH3−N);
Rf(アセトン/CH2Cl2=3:7):0.23.
M+H=333.1;
1H−NMR (400 MHz、DMSO−d6):10.10 (s、1H、NH)、8.42 (d、Hz、6.5 Hz、2H、ピリジニル)、7.48/7.41 (d/d、9.5 Hz、4H、フェニル)、6.81 (d、6.5 Hz、2H、ピリジニル)、7.10 (d/d、9.5 Hz、4H、フェニル)、3.62 (s、2H、アリール−CH2−アリール)、2.52 (qu、7.5 Hz、2H、CH2)、1.12 (t、7.5 Hz、3H、CH3);
Rf(AcOEt/ヘキサン=2:1):0.35;オイル.
4−ヒドロキシフェニル酢酸(1.55g、10.2mmol)、4−エチル−フェニルアミン(1.28ml、10.3mmol)、TBTU(4.82g、15mmol)、およびNMM(8.79ml、80mmol)を、DMF(30mL)中で室温にて5時間撹拌する。反応混合物をAcOEt(0.2L)に溶かし、H2O(40ml、2回)およびブライン(40ml、2回)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、減圧下で濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフ(シリカゲル、3.5×25cm、AcOEt/ヘキサン=1:2 →2:3)に付すと、無色の固体として段階16.1の標題の化合物を得る(1.68g、6.59mmol;66%):
M+H=256.1;
1H−NMR (400 MHz、DMSO−d6):10.0/9.24 (s/s、1H、NH/OH)、7.46 (d、8.5 Hz、2H、フェニル)、7.09 (d、8.5 Hz、4H、フェニル)、6.66 (d、8.5 Hz、2H、フェニル)、3.47 (s、2H、アリール−CH2)、2.53 (qu、7.5 Hz、2H、CH2)、1.13 (t、7.5 Hz、3H、CH3);
Rf(AcOEt/ヘキサン=1:1):0.66;
融点=146−148℃.
M+H=400.1;
1H−NMR (400 MHz、DMSO−d6):8.87 (s、1H、NH)、8.41 (d、Hz、6.5 Hz、2H、ピリジニル)、8.02 (s、1H、3−CF3−フェニル)、7.93 (d、9.5 Hz、H、インドリン)、7.86 (d、8.0 Hz、H、−CF3−フェニル)、7.53 (t、8.0 Hz、1H、3−CF3−フェニル)、7.36 (d、8.0 Hz、H、CF3−フェニル)、7.07 (d、3.5 Hz、1H、インドリン)、6.94 (dd、9.5 Hz、3.5 Hz、1H、インドリン)、6.84 (d、6.5 Hz、2H、ピリジニル、4.19 (t、8.0 Hz、2H、CH2)、3.19 (t、8.0 Hz、2H、CH2);
Rf(アセトン/H2Cl2=1:3):0.22;
融点=171−172.5℃.
5分間、NaBH3CN(315mg、4.76mmol)を5−ピリジン−4−イル−オキシインドリン(段階19.2;0.2g、0.95mmol)のAcOH(4.75mL)溶液に0℃にて添加する。室温にて4時間撹拌後、氷(10g)を添加し、そしてAcOHを減圧下で蒸発させる。得られるオイルを、1N NaOHの添加によりpH=11に調節し、エーテル(20ml、3回)で抽出する。合わせたエーテル相を1N NaOH(10mL)、H2O(10ml、2回)、およびブライン(10ml、2回)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフ(シリカゲル、2.5×18cm;アセトン/CH2Cl2=1:3)に付すと、青白い固体として段階19.1の標題の化合物を得る:
M+H=213.1;
1H−NMR (400 MHz、DMSO−d6):8.37 (d、Hz、6.5 Hz、2H、ピリジニル)、6.82 (d、3.5 Hz、1H、インドリン)、6.80 (d、6.5 Hz、2H、ピリジニル)、6.67 (dd、9.5 Hz、3.5 Hz、1H、インドリン)、6.50 (d、9.5 Hz、H、インドリン)、5.54 (s/ブロード、1H、NH)、3.44 (t、8.0 Hz、2H、CH2)、2,92 (t、8.0 Hz、2H、CH2);
Rf(アセトン/H2Cl2=1:3):0.22;
融点=115.5−117.5℃.
段階19.2の標題の化合物を、段階1.1の化合物の製造の手順にしたがって合成する:
M+H=211.0;
1H−NMR (400 MHz、DMSO−d6):8.37 (d、Hz、6.5 Hz、2H、ピリジニル)、7.47 (d、9.5 Hz、1H、インドール−H7)、7.44 (d、2.0 Hz、1H、インドール−H2)、7.34 (d、2.0 Hz、1H、インドール−H5)、6.84 (d、9.5 Hz、H、インドール−H8)、6.83 (d、Hz、6.5 Hz、2H、ピリジニル)、6.42 (d、2.0 Hz、1H、インドール−H3);
Rf(アセトン/H2Cl2=1:3):0.38;
融点=176−177.5℃.
M+H=414.0;
1H−NMR (400 MHz、DMSO−d6):9.19 (s、1H、NH)、8.42 (d、Hz、6.5 Hz、2H、ピリジニル)、7.94 (s、1H、3−CF3−フェニル)、7.73 (d、9.5 Hz、H、インドリン)、7.45 (t、8.0 Hz、1H、3−CF3−フェニル)、7.43 (s、1H、1H、ジヒドロキノール−H8)、7.29 (d、8.0 Hz、H、CF3−フェニル)、6.98 (d、3.5 Hz、1H、ジヒドロキノール−H5)、6.93 (dd、9.5 Hz、3.5 Hz、1H、ジヒドロキノール−H7)、6.89 (d、6.5 Hz、2H、ピリジニル)、3.75 (t、8.0 Hz、2H、CH2)、2.75 (t、8.0 Hz、2H、CH2)、1.90 (六重線、8.0 Hz、2H、CH2);
Rf(アセトン/CH2Cl2=1:3):0.33;
融点=185.5−188℃.
標題の化合物を、実施例19.1の化合物の合成と同様に、対応するキノリン(段階20.2)の還元により製造する:
M+H=227.1;
1H−NMR (400 MHz、DMSO−d6):8.37 (d、Hz、6.5 Hz、2H、ピリジニル)、6.78 (d、6.5 Hz、2H、ピリジニル)、6.66 (m、2H、テトラヒドロキノリン)、6.46 (d、9.5 Hz、3.5 Hz、1H、テトラヒドロキノリン)、5.74 (s/ブロード、1H、NH)、3.17 (t、8.0 Hz、2H、CH2)、2,65 (t、8.0 Hz、2H、CH2) 1.74 (六重線、8.0 Hz、2H、CH2);
Rf(アセトン/H2Cl2=1:3):0.26;
融点=117−121.5℃.
段階20.2の化合物を、段階19.2の化合物の製造の手順にしたがって合成する:
M+H=211.0;
1H−NMR (400 MHz、DMSO−d6):8.87 (dd、3.5 Hz、2.0 Hz、1H、キノリン−H1)、8.48 (d、6.5 Hz、2H、ピリジニル)、8.35 (dd、7.7 Hz、2.0 Hz、1H、キノリン−H3)、8.11 (d、9.0 Hz、1H、キノリン−H8)、7.75 (d、3.0 Hz、1H、キノリン−H5)、7.59 (dd、9.0 Hz、3.0 Hz、H、キノリン−H7)、7.54 (dd、7.7 Hz、3.5 Hz、1H、キノリン−H2)、7.03 (d、Hz、6.5 Hz、2H、ピリジニル);
Rf(アセトン/CH2Cl2=1:3):0.26.
M+H=408.9/410.9;
1H−NMR (400 MHz、DMSO−d6):9.07 (s、1H、NH)、8.89 (s、1H、NH)、8.63 (d、2.0 Hz、1H、ピリジニル)、8.01 (s、1H、3−CF3−フェニル)、7.57 (d/ブロード、8.0 Hz、1H、CF3−フェニル)、7.52 (d、9.5 Hz、2H、オキソ−フェニル−アミン)、7.50 (m、1H、3−CF3−フェニル)、7.32 (d、2.0 Hz、1H、ピリジニル)、7.29 (d/ブロード、8.0 Hz、1H、−CF3−フェニル)、7.15 (d、9.5 Hz、2H、オキソ−フェニル−アミン)、(d、6.5 Hz、2H、ピリジニル);
Rf(アセトン/CH2Cl2=1:9):0.54;
融点=187.4−189.7℃.
MeOH(250mL)に溶かした4−クロロ−6−(4−ニトロ−フェノキシ)−ピリミジン(段階21.2;3.6g、14.3mmol)を、ラネーニッケル(3g)の存在下で40℃にて3日間水素化する。反応溶液を濾過し、減圧下で濃縮し、そしてAcOEt/ヘキサンから結晶化すると、段階21.1の標題の化合物を得る:
M+H=222/224;
1H−NMR (400 MHz、DMSO−d6):8.62 (s、1H)、7.13 (s、1H)、6.83 (d、9 Hz、2H、フェニル)、6.56 (d、9Hz、2H、フェニル)、5.12 (s、2H、NH2);
融点=135.5−138.1℃.
H2O/アセトン(80ml;1:1)に溶かした4−ニトロフェノール(2.8g、20.1mmol)、2,4−ジクロロ−ピリミジン(3g、20.1mmol)、NaOH(0.8g、20.1mmol)を、60−65℃にて1時間撹拌する。反応溶液を減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフ(シリカゲル、4.5×22cm、AcOEt/ヘキサン=1:4)に付すと、無色の固体として段階21.2の標題の化合物を得る:
M+H=252/254;
1H−NMR (400 MHz、DMSO−d6):8.67 (s、1H、ピリミジニル)、8.34 (d、9 Hz、2H、フェニル)、7.58 (d、9Hz、2H、フェニル)、7.53 (s、1H、ピリミジニル);
Rf(AcOEt/ヘキサン=1:1):0.16;
融点=125.4−126.6℃.
1H−NMR (400 MHz、DMSO−d6):9.23/9.21 (s/s、2H、NH、OH)、9.10/8.91 (s/s、2H、NH−ウレア,)、8.23 (s、1H、ピリミジニル)、8.01 (s、1H、CF3−フェニル)、7.58 (d、8.8 Hz、1H、CF3−フェニル)、7.51 (m、3H、フェニル−ウレア/CF3−フェニル)、7.26 (m、3H、フェニル−OH/CF3−フェニル)、7.10 (d、8.8 Hz、2H、フェニル−ウレア)、6.71 (d、8.8 Hz、2H、フェニル−OH)、5.90 (s、1H、ピリミジニル);
Rf(MeOH/CH2Cl2=1 :9)=0.29 (シリカゲル);
融点=142℃ (分解).
DMF(6mL)に溶かした[6−(4−アミノ−フェノキシ)−ピリミジン−4−イル][4−(tert−ブチル−ジメチル−シリルオキシ)−フェニル]−アミン(段階22.2;1g、2.45mmol)、3−トリフルオロメチル−フェニル−イソシアナート(916mg、4.9mmol)、NEt3(0.682ml、4.9mmol)を1時間撹拌後、反応混合物を減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフ(シリカゲル、2.5×19cm、AcOEt/ヘキサン=1:2→2:1)に付すと、無色の固体として段階22.1の標題の化合物を得る:
M+H=595.9;
1H−NMR (400 MHz、DMSO−d6):9.36/9.07/8.85 (s/s/s、3H、NH−ウレア、NH)、8.24 (s、1H、ピリミジニル)、8.02 (s、1H、CF3−フェニル)、7.57 (d、8.8 Hz、1H、CF3−フェニル)、7.50 (m、3H、フェニル−ウレア/CF3−フェニル)、7.39 (m、3H、フェニル−OTBS/CF3−フェニル)、7.10 (d、8.8 Hz、2H、フェニル−ウレア)、6.78 (d、8.8 Hz、2H、フェニル−OTBS)、5.92 (s、1H、ピリミジニル)、0.90 (s、9H、TBS)、0.18 (s、6H、TBS).
[4−(tert−ブチル−ジメチル−シリルオキシ)−フェニル]−[6−(4−ニトロ−フェノキシ)−ピリミジン−4−イル]−アミン(段階22.3;1.8g、4.1mmol)をEtOH/THF(35/15mL)中のラネーニッケル(0.4g)により3時間還元し、そしてフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、3.0×18cm、AcOEt/ヘキサン=1:1→4:1)により精製すると、無色の固体として段階22.2の化合物を得る:M+H=409.1;
1H−NMR (400 MHz、DMSO−d6):9.22 (s、1H、NH)、8.20 (s、1H、ピリミジニル)、7.37 (d、8.8 Hz、2H、フェニル−OTBS)、6.77 (d、8.8 Hz、2H、フェニル−NH2)、6.70 (d、8.8 Hz、2H、フェニル−OTBS)、6.55 (8.8 Hz、2H、フェニル−NH2)、5.79 (s、1H、ピリミジニル)、5.02 (s、2H、NH2)、0.90 (s、9H、TBS)、0.12 (s、6H、TBS);
Rf(AcOEt/ヘキサン=2:1):0.22.
DMF(20mL)に溶かした4−[6−(4−ニトロ−フェノキシ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−フェノール(段階22.4;1.5g、4.63mmol)、tert−ブチル−ジメチルシリルクロライド(1.39g、9.26mmol)、NEt3(1.29ml、9.26mmol)を3.5時間撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮し、そしてリン酸緩衝液(50ml、pH=7)に溶かした後に、生成物をAcOEt(10mL)により抽出し、そしてフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、3.0×17cm、AcOEt/ヘキサン=1:1→4:1)により精製すると、無色の固体として段階22.3の標題の化合物を得る:
M+H=439.0;
1H−NMR (400 MHz、DMSO−d6):9.56 (s、1H、NH)、8.28 (m、3H、ピリミジニル、フェニル−NO2)、7.40 (m、4H、フェニル−OTBS、フェニル−NO2)、6.81 (d、8.8 Hz、2H、フェニル−OTBS、6.20 (s、1H、ピリミジニル)、0.93 (s、9H、TBS)、0.18 (s、6H、TBS).
2−プロパノール(50mL)に溶かした4−クロロ−6−(4−ニトロ−フェノキシ)−ピリミジン(段階22.5;3g、11.9mmol)、4−ニトロフェノール(1.95g、17.9mmol)、およびジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)(3.04ml、17 9mmol)を85℃にて18時間撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮した後、生成物が無色の細かい固体として沈澱する:
M+H=245.0;
1H−NMR (400 MHz、DMSO−d6):9.40/9.25 (s/s、2H、NH/OH)、8.28 (d、7.5 Hz、2H、フェニル−NO2)、8.26 (s、1H、ピリミジニル)、7.40 (d、7.5 Hz、2H、フェニル−NO2)、7.24 (d、8.0 Hz、2H、フェニル−OH)、6.77 (d、8.0 Hz、2H、フェニル−OH)、6.15 (s、1H、ピリミジニル);
Rf(AcOEt/ヘキサン=2:1):0.48.
H2O/アセトン(25/25mL)に溶かした4,6−ジクロロピリミジン(3g、20mmol)、4−ニトロフェノール(2.8g、20mmol)、NaOH(0.8g、20mmol)を、45℃にて22時間撹拌する。沈澱した生成物を濾過により単離する:
M+H=252.0/254.0;
1H−NMR (400 MHz、DMSO−d6):9.67 (s、1H、ピリミジニル)、9.32 (d、8.2 Hz、2H、フェニル)、7.58 (s、1H、ピリミジニル)、7.56 (d、8.2 Hz、2H、フェニル);
Rf(AcOEt/ヘキサン=1:1):0.20.
M+H=450.0;
1H−NMR (400 MHz、DMSO−d6):9.15 (s、1H、NH)、8.95 (s、1H、NH)、8.44 (d、6.5 Hz、2H、ピリジニル)、8.09 (s、1H、CF3/フェニル−フェニル)、7.67 (d、6.5 Hz、1H、CF3/フェニル−フェニル)、7.57 (d、8.5 Hz、2H、オキソ−フェニル−アミン)、7.41 (M、3H、フェニル)、7.31 (t、7.5 Hz、2H、フェニル),7.15 (d、8.5 Hz、2H、オキソ−フェニル−アミン)、6.90 (m、4H、ピリジニル/ ピペリジニル−フェニル)、2.99 (t、6.5 Hz、4H、CH2、ピペリジニル)、1.60 (t/ブロード、4H、CH2、ピペリジニル)、1.47 (m/ブロード、1H、ピペリジニル);
Rf(アセトン/CH2Cl2=1:3):0.22;
融点:120℃ (分解).
M+H=458.9;
1H−NMR (400 MHz、DMSO−d6):8.97 (s、1H、NH)、8.85 (s、1H、NH)、8.43 (d、Hz、6.5 Hz、2H、ピリジニル)、7.89 (s、1H、3−CF3−フェニル)、7.59 (d、9.5 Hz、1H、3−CF3−フェニル)、7.54 (d、8.0 Hz、2H、オキソ−フェニル)、7.49 (t、8.0 Hz、1H、3−CF3−フェニル)、7.11 (d、8.0 Hz、2H、オキソ−フェニル)、6.84 (d、6.5 Hz、2H、ピリジニル)、3.68 (s/ブロード、4H、モルホリニル)、2.78 (s/ブロード、4H、モルホリニル);
Rf(MeOH/CH2Cl2=1:19):0.11;
融点>120℃ (分解).
M+H=396.0;
1H−NMR (400 MHz、DMSO−d6):8.73 (s、1H、NH)、8.62 (s、1H、NH)、8.42 (d/ブロード、6.5 Hz、2H、ピリジニル)、7.56 (d、9.5 Hz、2H、オキソ−フェニル−アミン)、7.10 (d、9.5 Hz、2H、オキソ−フェニル−アミン)、6.84 (d、6.5 Hz、2H、ピリジニル)、6.77 (s、2H、トリメトキシ−フェニル)、3.73 (s、6H、CH3) 3.32 (s、3H、CH3);
Rf(アセトン/CH2Cl2=1:3):0.26;
融点:179℃ (分解).
2−メトキシ−ビフェニル−4−イルアミン(段階26.1)から出発して実施例1の化合物の製造にしたがって製造される:
M+H=412.0;
1H−NMR (400 MHz、DMSO−d6):8.81/8.79 (s/s、2H、NH)、8.41 (d、6.5 Hz、2H、ピリジニル)、7.56 (d、9.5 Hz、2H、オキソ−フェニル−アミン)、7.44 (d、7.0 Hz、2H、フェニル)、7.36 (t/s、7.0 Hz、3H、フェニル/フェニル−OMe)、7.24 (t、7.0 Hz、1H、フェニル)、7.18 (d、8.5 Hz、1H、フェニル−OMe)、7.09 (d、9.5 Hz、2H、オキソ−フェニル−アミン)、7.01 (d、8.5 Hz、1H、フェニル−OMe)、6.84 (d、6.5 Hz、2H、ピリジニル)、3.73 (s、6H、CH3) 3.73 (s、3H、CH3);
Rf(MeOH/CH2Cl2=5:95):0.31.
THF/EtOH(1:5、20mL)に溶かした2−メトキシ−4−ニトロ−ビフェニル(段階26.2)(867mg、3.78mmol)を、Pd/C(100mg)の存在下にて室温にて30分間水素化する。触媒を濾取し、そしてEtOH(5mL)で洗浄した後に、反応溶液を減圧下で蒸発させると、無色のオイルとして段階26.1の化合物を得る:
M+H=200.0;
1H−NMR (400 MHz、DMSO−d6):7.37 (d、7.0 Hz、2H、フェニル)、7.31 (t、7.0 Hz、2H、フェニル)、7.17 (t、7.0 Hz、1H、フェニル)、6.83 (d、8.5 Hz、1H、フェニル−OMe)、6.30 (s、1H、フェニル−OMe)、5.21 (s、2H、NH2)、3.64 (s、3H OMe);
HPLC (システム1):3.92分.
DMF(37mL)に溶かした1−ブロモ−2−メトキシ−4−ニトロ−ベンゼン(1.0g、4.3mmol)に、アルゴン雰囲気下で、フェニル−ボロン酸(578mg、4.74mmol)、(AcO)2Pd(48mg、0.215mmol)、トリ−o−トリル−ホスフェート(131mg、0.431mmol)、およびK2CO3(1M、11mL、10.77mmol)を添加する。120℃にて1時間撹拌後、反応溶液をHyfloで濾過し、減圧下で濃縮し、AcOEtおよびH2O(100mL/100mL)の間で分液し、そしてAcOEt(50mL、2回)で抽出する。合わせた有機相をH2O(50mL)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフ(シリカゲル、4.5×22cm、ヘキサン/AcOEt=9:1)に付すと、無色のオイルとして段階26.2の化合物を得る:
M+H=231.0;
1H−NMR (400 MHz、DMSO−d6):7.92 (d、7.0 Hz、1H)、7.88 (s、1H)、7.57 (d、7.0 Hz、1H)、7.54 (d、7.0 Hz、1H)、7.49 (t、7.0 Hz、3H)、7.42 (d、7.0 Hz、1H)、3.92 (s、3H OMe);
HPLC (システム1):7.06分.
M+H=434.0;
1H−NMR (400 MHz、DMSO−d6):8.74 (s、1H、NH)、8.62 (s、1H、NH)、8.41 (d、Hz、6.5 Hz、2H、ピリジニル)、7.52 (d、8.5 Hz、2H、オキソ−フェニル−アミノ)、7.29 (s、1H、MeO−フェニル)、7.09 (d、8.0 Hz、2H、オキソ−フェニル−アミノ)、6.97 (d、8.5 Hz、1H、MeO−フェニル)、6.94 (d、6.5 Hz、2H、ピリジニル)、3.77 (s、3H、MeO);
Rf(MeOH/CH2Cl2=5:95):0.27.
これは、3−メトキシ−4−ピペリジン−1−イル−フェニルアミン(段階28.1)から出発して、実施例1の化合物の合成にしたがって製造される:
M+H=419.1;
1H−NMR (400 MHz、DMSO−d6):8.68/8.51 (s/s、2H、NH)、8.39 (d、6.5 Hz、2H、ピリジニル)、7.52 (d、9.5 Hz、2H、オキソ−フェニル−アミン)、7.17 (s、1H、フェニル−OMe)、7.09 (d、9.5 Hz、2H、オキソ−フェニル−アミン)、6.85 (d、6.5 Hz、2H、ピリジニル)、6.83/6.78 (d/d、8.0 Hz、4H、フェニル−OMe)、3.74 (s、6H、O−CH3) 2.80/1.60 (m/m、4H/4H、CH2−ピペリジニル)、1.48 (m、2H、CH2−ピペリジニル);
Rf(MeOH/CH2Cl2=1:9):0.42.
EtOH(20mL)に溶かした1−(2−メトキシ−4−ニトロ−フェニル)−ピペリジン(段階28.2)(3.9g、16.5mmol)を、Pd/C(100mg)の存在下で室温にて3時間水素化する。触媒を濾取し、そしてEtOH(5mL)で洗浄後、反応溶液を減圧下で蒸発させると、無色のオイルとして段階28.1の化合物を得る:
M+H=207.1;
1H−NMR (400 MHz、DMSO−d6):6.58 (d、8.0 Hz、1H、フェニル)、6.19 (s、1H、フェニル)、6.03 (d、8.0 Hz、1H、フェニル)、4.64 (s、2H、NH2)、3.66 (s、6H、O−CH3) 2.91/1.57 (m/m、4H/4H、CH2−ピペリジニル)、1.42 (m、2H、CH2−ピペリジニル);
HPLC (システム1):4.36分.
1−ブロモ−2−メトキシ−4−ニトロ−ベンゼン(5g、21.5mmol)およびピペリジン(8.5mL、86.2mmol)を還流下4時間撹拌する。H2O(80mL)に溶かし、反応溶液をCH2Cl2(80mL、2×)で抽出する。合わせた有機相を乾燥し(Na2SO4)、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフに付す(シリカゲル、5.5×22cm、ヘキサン/AcOEt=9:1)と、無色の固体として段階28.2の化合物を得る:
M+H=237.1;
1H−NMR (400 MHz、DMSO−d6):7.80 (d、8.0 Hz、1H、フェニル)、7.63 (s、1H、フェニル)、6.97 (d、8.0 Hz、1H、フェニル)、4.64 (s、2H、NH2)、3.88 (s、6H、O−CH3)、3.16/1.61 (m/m、4H/4H、CH2−ピペリジニル)、1.58 (m、2H、CH2−ピペリジニル);
HPLC (システム1):4.90分.
M+H=389.2;
1H−NMR (400 MHz、DMSO−d6):8.64 (s、1H、NH)、8.21 (d、6.5 Hz、2H、ピリジニル)、8.38 (s、1H、NH)、7.51 (d、9.5 Hz、2H、オキソ−フェニル−アミン)、7.23 (s、1H、フェニル−ピペリジニル)、7.07 (d、9.5 Hz、2H、オキソ−フェニル−アミン)、6.86 (m、4H、ピリジニル/フェニル−ピリジニル)、2.99/1.60 (m/m、4H/4H、CH2−ピペリジニル)、1.48 (m、2H、CH2−ピペリジニル);
Rf(アセトン/CH2Cl2=3:7):0.14.
M+H=387.9;
1H−NMR (400 MHz、DMSO−d6):9.07 (s、1H、NH)、8.85 (s、1H、NH)、8.29 (d、Hz、6.5 Hz、1H、ピリジニル)、8.01 (s、1H、3−CF3−フェニル)、7.58 (d、9.5 Hz、2H、オキソ−フェニル−アミン)、7.50 (d、8Hz、1H、オキソ−フェニル)、7.53 (t、8.0 Hz、1H、3−CF3−フェニル)、7.30 (d、8.0 Hz、1H、3−CF3−フェニル)、7.04 (d、9.5 Hz、2H、オキソ−フェニル)、6.73 (d、3.5 Hz、1H、ピリジニル)、6.69 (dd、3.5 Hz、6.5 Hz、1H、ピリジニル)、2.18 (s、3H、CH3);
Rf(アセトン/CH2Cl2=1:3):0.19;
融点=160−163℃ (分解).
これは、実施例22の化合物の製造と同様に合成される:
M+H=482.4;
1H−NMR (400 MHz、DMSO−d6):10.25/9.98 (s/s、2H、NH/OH)、9.27/8.99 (s/s、2H、NH−ウレア,)、8.26 (d、6.5 Hz、1H、ピリミジニル)、7.96 (s、1H、CF3−フェニル)、7.70 (m、2H、CF3−フェニル)、7.53 (d、8 Hz、2H、オキソ−フェニル−ウレア)、7.44 (d、7.0 Hz、1H、CF3−フェニル)、7.30 (d、8.0 Hz、2H、ヒドロキシ−フェニル−アミノ)、7.18 (d、8.0 Hz、2H、オキソ−フェニル−ウレア)、6.58 (d、8−0 Hz、2H、ヒドロキシ−フェニル−アミノ)、6.30 (d、6.5 Hz、1H、ピリミジニル);
HPLC (システム1):6.55分.
これは、実施例22の化合物の製造と同様に合成される:
M+H=579.8;
1H−NMR (400 MHz、DMSO−d6):9.25/9.23 (s/s、2H、NH、OH)、8.94/8.88 (s/s、2H、NH−ウレア,)、8.23 (s、1H、ピリミジニル)、7.94 (d、2 Hz、1H、CF3−CH2−O−/CF3−フェニル)、7.65 (dd、8.5 Hz、2 Hz、1H、CF3−CH2−O−/CF3−フェニル)、7.55 (d、9.0 Hz、2H、オキソ−フェニル−アミノ)、7.36 (d、8.5 Hz、1H、CF3−CH2−O−/CF3−フェニル)、7.29 (d、9.0 Hz、2H、オキソ−フェニル−ウレア)、7.10 (d、8.8 Hz、2H、オキソ−フェニル−ウレア)、6.75 (d、9.0 Hz、2H、オキソ−フェニル−アミノ)、5.93 (s、1H、ピリミジニル)、4.38 (q、8.4 Hz、2H、CH2);
Rf(NH3/MeOH/CH2Cl2=0.01:1:9):0.27.
実施例2の化合物(29mg、0.078mmol)およびm−クロロ−過安息香酸(28.9mg、0.17mmol)をCH2Cl2/CHCl3(1:1;3mL)中で45℃にて3時間撹拌する。分離を分取的TLC(2プレート、20×20cm、MeOH/CH2Cl2=1:4)で行う:
M+H=390.0;
1H−NMR (400 MHz、DMSO−d6):9.39 (s、1H、NH)、9.21 (s、1H、NH)、8.11 (d、9.0 Hz、2H、ピリジニル)、8.01 (s、1H、CF3−フェニル)、7.59 (d、8.5 Hz、1H CF3−フェニル)、7.54 (d、10.0 Hz、2H、オキソ−フェニル)、7.49 (t、8.5 Hz、1H、CF3−フェニル)、7.28 (d、8.5 Hz、1H、CF3−フェニル)、7.09 (d、10.0 Hz、2H、オキソ−フェニル)、6.93 (d、9.0 Hz、1H、ピリジニル);
Rf(MeOH/CH2Cl2=1:9):0.19.
これは、実施例22の化合物の合成の手順にしたがって製造される:
M+H=525.7;
1H−NMR (400 MHz、DMSO−d6):9.13/8.90 (s/s、2H、NH−ウレア)、8.22 (s、1H、ピリミジニル)、7.98 (s、1H、CF3−フェニル)、7.56 (d、7.5 Hz、1H、CF3−フェニル)、7.47 (t、7.5 Hz、1H、CF3−フェニル)、7.42 (d、8.3 Hz、2H、オキソ−フェニル−ウレア)、7.29 (d、7.5 Hz、1H、CF3−フェニル)、7.13 (d、8.8 Hz、2H、オキソ−フェニル−アミノ)、6.96 (d、8.3 Hz、2H、オキソ−フェニル−ウレア)、5.87 (s、1H、ピリミジニル)、5.42 (s、1H、NH)、3.91/2.83 (t/t/ブロード、4H、CH2).
CH2Cl2(9mL)に溶かしたトリホスゲン(91mg、0.30mmol)を、4分かけて0℃にて3−クロロ−4−(ピリジン−4−イルオキシ)−フェニルアミン(段階35.1)(0.2g、0.906mmol)およびNEt3(0.11mL、1.5mmol)のCH2Cl2(4.5mL)の溶液に添加する。反応溶液を室温にて10分間撹拌後、3−トリフルオロメチル−フェニルアミン(0.114mL、0.906mmol)およびNEt3(0.11mL、1.5mmol)のCH2Cl2(4.5mL)溶液を添加する。4.5時間撹拌後、反応溶液を濃NaHCO3溶液に注ぎ、そしてCH2Cl2(25mL、5×)で抽出する。合わせた有機相をブライン(20mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、減圧下で濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフ(シリカゲル、3.5×35cm;AcOEt/ヘキサン=2:1→3:1)に付すと、黄色がかった固体として実施例35の化合物を得る(301mg、0.74mmol;81%)。
M+H=408.0;
1H−NMR (400 MHz、DMSO−d6):9.20/9.11 (s/s、2H、NH)、8.45 (d、6.5 Hz、2H、ピリミジニル)、8.01 (s、1H、CF3−フェニル)、7.90 (s、1H、Cl−フェニル)、7.60 (d、7.5 Hz、1H、CF3−フェニル)、7.53 (t、7.5 Hz、1H、CF3−フェニル)、7.41 (d、8.5 Hz、1H、Cl−フェニル)、7.33 (m、2H、フェニル−Cl/CF3−フェニル)、6.88 (s、2H、ピリミジニル);
HPLC (システム1):5.43分.
これは、段階1.1の化合物の合成にしたがって製造される:
M+H=221.0;
1H−NMR (400 MHz、DMSO−d6):8.38 (d、6.5 Hz、2H、ピリミジニル)、6.98 (d、8.5 Hz、1H Cl−フェニル)、6.77 (d、7.0 Hz、2H、Cl−フェニル)、6.73 (s、1H、Cl−フェニル)、6.53 (s、2H、ピリミジニル)、5.44 (s、2H、NH2);
HPLC (システム1):5.43分.
標題の化合物は、段階36.1から出発して実施例35の化合物の製造にしたがって合成される:
M+H=388.2;
1H−NMR (400 MHz、DMSO−d6):9.03/8.90 (s/s、2H、NH)、8.39 (d、6.5 Hz、2H、ピリミジニル)、8.01 (s、1H、CF3−フェニル)、7.53 (d、7.5 Hz、1H、CF3−フェニル)、7.46 (m、2H、CH3−フェニル)、7.35 (d、8.5 Hz、1H、CF3−フェニル)、7.29 (d、7.5 Hz、1H、CF3−フェニル)、7.00 (d、7.5 Hz、1H、CH3−フェニル)、6.76 (d、6.5 Hz、2H、ピリミジニル)、3.30 (s、3H、CH3);
HPLC (システム1):5.26分.
該化合物は、段階35.1の化合物の製造にしたがって合成される:やや褐色の固体:
M+H=201.1;
1H−NMR (400 MHz、DMSO−d6):8.36 (d、6.5 Hz、2H、ピリミジニル)、6.73 (m、3H、ピリミジニル/フェニル−CH3)、6.49 (s、1H、フェニル−CH3)、6.44 (m、2H、フェニル−CH3)、5.06 (s、2H、NH2)、1.96 (s、3H、CH3);
Rf(ヘキサン/AcOEt=1:2):0.14.
M+H=404.1;
1H−NMR (400 MHz、DMSO−d6):9.07 (s、1H、NH)、8.87 (s、1H、NH)、8.40 (d、Hz、6.5 Hz、2H、ピリジニル)、7.55 (d、9.5 Hz、2H、オキソ−フェニル−アミン)、7.48 (s、1H、CH3−O−/CF3−フェニル)、7.24 (s、1H、O−CH3/CF3−フェニル)、7.09 (d、9.5 Hz、2H、オキソ−フェニル−アミン)、6.84 (d、6.5 Hz、2H、ピリジニル)、6.80 (s、1H、CH3−O−/CF3−フェニル)、3.79 (s、3H、CH3−O);
Rf(MeOH/CH2Cl2=1:3):0.19;
融点=162.5−164.5℃.
M+H=505.0;
1H−NMR (400 MHz、DMSO−d6):8.97 (s、1H、NH)、8.86 (s、1H、NH)、8.40 (d、6.5 Hz、2H、ピリジニル)、7.88 (s、1H、CF3−CH2−O−/CF3−フェニル)、7.55 (m、4H、オキソ−フェニル−アミン、CF3−CH2−O−/CF3−フェニル)、7.11 (d、9.5 Hz、2H、オキソ−フェニル−アミン)、6.84 (d、6.5 Hz、2H、ピリジニル)、3.27 (t、8 Hz、4H、CH2)、3.16 (s、6H、CH3−O)、3.08 (t、8 Hz、4H、CH2);
Rf(アセトン/CH2Cl2=1:3):0.20.
該化合物は、1−ブロモ−4−ニトロ−2−トリフルオロメチル−ベンゼンからビス−(2−メトキシ−エチル)−アミン(140℃、4時間)での求核置換およびさらにラネーニッケルによるニトロ官能基のアミンへの水素化分解還元により合成する:
M+H=293.0;
1H−NMR (400 MHz、DMSO−d6):7.24 (d、9 Hz、1H)、6.77 (m、2H)、5.37 (s/ブロード、2H、NH2)、3.26 (t、8 Hz、4H、CH2)、3.16 (s、6H、CH3−O)、2.98 (t、8 Hz、4H、CH2);
Rf(アセトン/CH2Cl2=1:3):0.50;
融点=64.5 − 65℃.
M+H=445.0;
1H−NMR (400 MHz、DMSO−d6):8.94 (s、1H、NH)、8.86 (s、1H、NH)、8.42 (d/ブロード、6.5 Hz、2H、ピリジニル)、7.89 (s、1H、NEt2−/CF3−フェニル)、7.59 (d/ブロード、9.5 Hz、1H、NEt2−/CF3−フェニル)、7.56 (d、9.5 Hz、2H、オキソ−フェニル−アミン)、7.43 (d、9.5 Hz、1H、NEt2−/CF3−フェニル)、7.11 (d、9.5 Hz、2H、オキソ−フェニル−アミン)、6.84 (d、6.5 Hz、2H、ピリジニル)、2.84 (qu、7.5 Hz、4H、CH2)、0.90 (t、7.5 Hz、6H、CH3);
Rf(アセトン/CH2Cl2=1:3):0.21;
融点:60℃ (分解).
該化合物は、段階38.1の製造にしたがって合成される:
M+H=293.0;
1H−NMR (400 MHz、DMSO−d6):7.24 (d、9 Hz、1H)、6.77 (m、2H)、5.37 (s/ブロード、2H、NH2)、3.26 (t、8 Hz、4H、CH2)、3.16 (s、6H、CH3−O)、2.98 (t、8 Hz、4H、CH2);
Rf(アセトン/CH2Cl2=1:3):0.50.
M+H=572.8;
1H−NMR (400 MHz、DMSO−d6):9.61 (s、1H、NH)、9.01/8.87 (s/s、2H、NH−ウレア)、8.36 (s、1H、ピリミジニル)、8.02 (s、1H、CF3−フェニル)、7.58 (m、3H、アミノ−フェニル/CF3−フェニル)、7.50 (m、3H、オキソ−フェニル−ウレア/CF3−フェニル)、7.12 (d、8.0 Hz、2H、オキソ−フェニル−ウレア)、6.85 (q、5.0 Hz、1H、NH−SO2)、6.04 (s、1H、ピリミジニル)、4.22 (s、2H、CH2)、2.57 (d、5.0 Hz、3H、CH3);
HPLC (システム1):5.80分.
M+H=472.0;
1H−NMR (400 MHz、DMSO−d6):9.18 (s、1H、NH)、9.08 (s、1H、NH)、8.43 (d、Hz、6.5 Hz、2H、ピリジニル)、7.90 (s、1H、3−CF3−フェニル)、7.59 (d、9.5 Hz、1H、3−CF3−フェニル)、7.54 (d、8.0 Hz、2H、オキソ−フェニル)、7.49 (t、8.0 Hz、1H、3−CF3−フェニル)、7.13 (d、8.0 Hz、2H、オキソ−フェニル)、6.89 (d、6.5 Hz、2H、ピリジニル)、2.85 (s/ブロード、4H、ピペリジニル)、2.56 (s/ブロード、4H、ピペリジニル)、2.32 (s/ブロード、3H、NMe);
Rf(MeOH/CH2Cl2=1:9):0.10;
融点>100℃ (分解).
該化合物は、段階39.1の製造にしたがって合成される:
M+H=260.1;
1H−NMR (400 MHz、DMSO−d6):7.21 (d、9 Hz、1H)、6.74 (m、2H)、5.35 (s/ブロード、2H、NH2)、2.70 (m/ブロード、4H、CH2)、2.36 (s/ブロード、4H、CH2)、2.18 (s、3H、CH3);
Rf(MeOH/CH2Cl2=1:5):0.17;
融点=121 − 123℃.
M+H=447.0;
1H−NMR (400 MHz、DMSO−d6):8.70 (s、1H、NH)、8.48 (s、1H、NH)、8.39 (d/ブロード、6.5 Hz、2H、ピリジニル)、7.62 (s、1H、HO−プロピル−NH−/CF3−フェニル)、7.53 (d、11 Hz、2H、オキソ−フェニル−アミン)、7.37 (d/ブロード、9.5 Hz、1H、HO−プロピル−NH−/CF3−フェニル)、7.09 (d、11 Hz、2H、オキソ−フェニル−アミン)、6.84 (d、6.5 Hz、2H、ピリジニル)、6.78 (d、9.5 Hz、1H、HO−プロピル−NH−/CF3−フェニル)、4.90 (t/ブロード、1H、NH)、4.84 (d、6.5 Hz、1H、OH)、3.81 (七重線/ブロード、1H、CH)、3.11/2.90 (m/m、2H、CH2)、1.10 (d、6.5 Hz、3H、CH3);
Rf(アセトン/CH2Cl2=1:3):0.11;
融点:140℃ (分解).
該化合物は、段階39.1の製造にしたがって合成される:
M+H=236.2;
1H−NMR (400 MHz、DMSO−d6):6.74 (s、1H) 6.72 (d、9 Hz、1H)、6.60 (d、9.0 Hz、1H)、4.80 (s/ブロード、1H、NH)、4.67 (2、2H NH2)、4.37 (m/ブロード、1H、OH)、3.80 (m/ブロード、1H、CH)、3.02 (m/ブロード、1H、CH2)、2.79 (m/ブロード、1H、CH2)、1.07 (s、3H、CH3);
Rf(ヘキサン/AcOEt=1:1):0.13;
融点=91 − 93℃.
M+H=388.2;
1H−NMR (400 MHz、DMSO−d6):8.96 (s、1H、NH)、8.84 (s、1H、NH)、8.42 (d/ブロード、6.5 Hz、2H、ピリジニル)、7.93 (s、1H、CF3/Me−フェニル)、7.56 (d、9.5 Hz、2H、オキソ−フェニル−アミン)、7.52 (d、9.0 Hz、1H、CF3/Me−フェニル)、7.33 (d、9.0 Hz、1H、CF3/Me−フェニル)、7.10 (d、9.5 Hz、2H、オキソ−フェニル−アミン)、6.84 (d、6.5 Hz、2H、ピリジニル)、2.36 (s、3H、CH3);
Rf(アセトン/CH2Cl2=1:3):0.25;
融点:149℃ (分解).
M+H=497.9;
1H−NMR (400 MHz、DMSO−d6):8.73 (s、1H、NH)、8.40 (d、Hz、6.5 Hz、2H、ピリジニル)、7.92 (m、2H、インドリニル/3−CF3−フェニル)、7.82 (d、8.0 Hz、H、3−CF3−フェニル)、7.36 (t、8.0 Hz、1H、3−CF3−フェニル)、7.04 (s、1H、インドリン)、6.95 (dd、9.5 Hz、3.5 Hz、1H、インドリン)、6.84 (d、6.5 Hz、2H、ピリジニル)、4.89 (q、9.0 Hz、2H、CF3−CH2)、4.26 (t、7.5 Hz、2H、CH2−インドリニル)、3.17 (t、7.5 Hz、2H、CH2−インドリニル);
Rf(アセトン/CH2Cl2=1:3):0.20.
M+H=564.8;
1H−NMR (400 MHz、DMSO−d6):9.23 (s、2H、NH、OH)、8.96/8.78 (s/s、2H、NH−ウレア)、8.21 (s、1H、ピリミジニル)、7.92 (s、1H、モルホリニル−フェニル)、7.53 (m、3 H、モルホリニル−フェニル/オキソ−フェニル−アミノ)、7.24 (d、8.5 Hz、1H、モルホリニル−フェニル)、7.08 (d、9.0 Hz、2H、オキソ−フェニル−ウレア)、6.69 (d、9.0 Hz、2H、オキソ−フェニル−アミノ)、5.87 (s、1H、ピリミジニル)、3.65 (m、4H、CH2)、2.79 (m、4H、CH2);
Rf(NH3/MeOH/CH2Cl2=0.01:1:9):0.33.
M+H=532.5;
1H−NMR (400 MHz、DMSO−d6):8.70/8.57(s/s、2H、NH−ウレア)、8.33 (s、1H、ピリミジニル)、7.59 (d、9.5 Hz、2H、フェニル−CH2)、7.55 (d、9.5 Hz、2H、アミノ−フェニル)、7.36 (d、9.5 Hz、2H、エチル−フェニル)、7.25 (d、9.5 Hz、2H、フェニル−CH2)、7.10 (d、9.5 Hz、4H、エチル−フェニル/アミノ−フェニル)、6.83 (m、2H、NH−スルホンアミド)、6.05 (s、1H、ピリミジニル)、4.22 (s、2H、CH2)、2.57 (m、5H、CH2−エチル/NH−CH3)、1.16 (t、7.5 Hz、3H、CH3−エチル);
Rf(アセトン/CH2Cl2=3:7):0.32.
M+H=580.9;
1H−NMR (400 MHz、DMSO−d6):9.32 (s、1H、NH)、9.35/8.78 (s/s、2H、NH−ウレア)、8.23 (s、1H、ピリミジン)、7.89 (s、フェニル−CF3)、7.58 (d、8.5 Hz、1H、フェニル−CF3)、7.53 (d、8.5 Hz、1H、フェニル−CF3)、7.49/7.40/7.08/6.86 (d/d/d/d、9.0 Hz、8H、フェニル−オキソ/フェニル−OMe)、5.91 (s、1H、ピリミジニル)、3.70 (s、3H、CH3−O)、3.66/2.79 (m/m、4H/4H、モルホリニル);
Rf(MeOH/CH2Cl2=5:95):0.16;
HPLC (システム1):6.31分.
THF/EtOH(1:2;27mL)に溶かした(4−メトキシ−フェニル)−[6−(4−ニトロ−フェノキシ)−ピリミジン−4−イル]−アミン(段階47.2;1.06g、3.13mmol)を、ラネーニッケル(0.2g)の存在下にて36時間水素化する。触媒を濾取し、そしてEtOH(20mL)で洗浄後、溶媒を減圧下で蒸発させ、そしてフラッシュクロマトグラフ(シリカゲル、4.5×26cm、MeOH/CH2Cl2=5:95)に付すと、白色の固体を得る:
M+H=309.1;
1H−NMR (400 MHz、DMSO−d6):9.23 (s、1H、NH−ピリミジニル)、8.22 (s、1H、ピリミジン)、7.40/6.85/6.79/6.57 (d/d/d/d、9.0 Hz、8H、フェニル−オキソ/フェニル−OMe)、5.81 (s、1H、ピリミジニル)、5.07 (s、2H、NH2)、3.72 (s、3H、CH3−O);
Rf(MeOH/CH2Cl2=1:9):0.44;
HPLC (システム1):3.45分.
2−プロパノール(27mL)に溶かした4−クロロ−6−(4−ニトロ−フェノキシ)−ピリミジン(1g、3.97mmol)、p−アニシジン(514mg、4.178mmol)、およびジイソプロピルエチルアミン(0.715mL、4.178mmol)を、アルゴン下にて還流下で撹拌する。16時間後、p−アニシジン(245mg、1.99mmol)を添加し、そして反応混合物をさらに20時間撹拌する。反応混合物を室温まで冷却後、段階47.2の化合物は、白色の結晶として沈澱する:
M+H=339.1;
1H−NMR (400 MHz、DMSO−d6):9.49 (s、1H、NH−ピリミジニル)、8.25 (s、1H、ピリミジン)、8.23/7.40/6.90 (d/d/d/、9.0 Hz、2H/4H/2H、フェニル−オキソ/フェニル−OMe)、6.18 (s、1H、ピリミジニル)、3.72 (s、3H、CH3−O);
Rf(MeOH/CH2Cl2=1:9):0.44;
HPLC (システム1):6.15分.
M+H=658.1;
1H−NMR (400 MHz、DMSO−d6):9.57 (s、1H、フェニル−NH−フェニル)、8.97/8.81(s/s、2H、NH−ウレア)、8.34 (s、1H、ピリミジニル)、7.89 (s、1H、フェニル−CF3)、7.58 (d、9.0 Hz、3H、フェニル−CF3/フェニル−CH2)、7.50 (d、9.0 Hz、3H、フェニル−CF3/オキソ−フェニル)、7.24 (d、9.0 Hz、2H、フェニル−CH2)、(d、9.0 Hz、2H、オキソ−フェニル)、6.83 (d、4.0 Hz、1H、NH−スルホンアミド)、6.06 (s、1H、ピリミジニル)、4.23 (s、2H、CH2)、3.64/2.78 (m/m、4H/4H、モルホリニル)、2.52 (d、4.0 Hz、CH3−N);
Rf(アセトン/CH2Cl2=3:7):0.40.
M+H=566.9;
1H−NMR (400 MHz、DMSO−d6):9.40/9.35 (s/s、2H、NH−ウレア)、9.05/8.87 (s/s、2H、OH/NH)、8.33 (s、1H、ピリジニル)、7.92 (s、1H、フェニル−CF3)、7.62 (d、8.5 Hz、1H、フェニル−OH)、7.52 (d、9.0 Hz、3H、フェニル−オキソ/フェニル−CF3)、7.15 (s、1H、フェニル−OH)、7.13 (d、9.0 Hz、2H、フェニル−オキソ)、7.06 (t、9.0 Hz、1H、フェニル−OH)、6.97 (d、9.0 Hz、1H、フェニル−OH)、6.41 (d、8.5 Hz、1H、フェニル−CF3)、6.06 (s、1H、ピリミジニル)、3.69/2.81 (m/m、4H/4H、モルホリニル);
Rf(MeOH/CH2Cl2=1:9):0.31;
HPLC (システム1):5.80分.
CH2Cl2(6mL)に溶かした[6−(4−アミノ−フェノキシ)−ピリミジン−4−イル]−[3−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−フェニル]−アミン(段階49.2;121mg、0.489mmol)およびトリエチルアミン(0.057mL、0.83mmol)を、トリホスゲン(48mg、0.161mmol)のCH2Cl2(10mL)溶液に4℃にてアルゴン下で添加する。室温にて15分間撹拌後、CH2Cl2(6mL)に溶かした4−モルホリン−4−イル−3−トリフルオロメチル−フェニルアミン(121mg、0.489mmol)およびトリエチルアミン(0.057mL)を添加し、そして反応混合物を室温にて2時間撹拌する。濃NaHCO3(20mL)の添加後、反応混合物をCH2Cl2(20ml、2回)で抽出する。合わせた有機層をH2Oで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、減圧下で濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフ(シリカゲル、2.5×22cm、MeOH/CH2Cl2=2:098)に付すと、白色の固体として段階49.1の化合物を得る:
M+H=680.9;
1H−NMR (400 MHz、DMSO−d6):9.49 (s、1H、NH−ピリミジニル)、8.94/8.80 (s/s、2H、NH−ウレア)、8.33 (s、1H、ピリミジニル)、7.89 (s、1H、フェニル−CF3)、7.59 (d、8.5 Hz、1H、フェニル−CF3)、7.50 (d、9.0 Hz、3H、フェニル−OTBS/フェニル−オキソ)、7.23 (s/ブロード、1H、フェニル−OTBS)、7.16 (t、8.0 Hz、1H、フェニル−OTBS)、7.11 (d、9.0 Hz、3H、フェニル−OTBS/フェニル−オキソ)、6.44 (d/ブロード、8.0 Hz、1H、フェニル−CF3)、6.02 (s、1H、ピリミジニル)、3.69/2.80 (m/m、4H/4H、モルホリニル) 0.92 (s、9H、tert−ブチル−Si)、0.20 (s、6H、Me−Si);
Rf(MeOH/CH2Cl2=5:95):0.31;
HPLC (システム1):8.54分.
EtOH/THF(2:1;26mL)に溶かした[3−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−フェニル]−[6−(4−ニトロ−フェノキシ)−ピリミジン−4−イル]−アミン(段階49.3、1.01g、2.306mmol)を、ラネーニッケル(0.2g)の存在下にて22時間水素化する。触媒を濾取し、そしてEtOH(20mL)で洗浄した後、反応溶液を蒸発させ、そして粗生成物をフラッシュクロマトグラフ(シリカゲル、4.5×28cm、MeOH/CH2Cl2=2:98)に付すと、白色の固体として段階49.2の化合物を得る:
M+H=409.1;
1H−NMR (400 MHz、DMSO−d6):9.39 (s、1H、NH−ピリミジニル)、8.35 (s、1H、ピリミジニル)、7.23 (s、1H、フェニル−OTBS)、7.17 (d、8.5 Hz、1H、フェニル−OTBS)、7.11 (t、8.5 Hz、1H、フェニル−OTBS)、7.16 (t、8.0 Hz、1H、フェニル−OTBS)、7.11 (d、9.0 Hz、1H、フェニル−OTBS)、6.82/6.58 (d/d、8.5 Hz/8.5 Hz、4H、フェニル−オキソ)、6.44 (d、8.5 Hz、1H、フェニル−OTBS)、5.92 (s、1H、ピリミジニル)、5.09 (s、2H、NH2)、0.96 (s、9H、tert−ブチル−Si)、0.19 (s、6H、Me−Si);
Rf(MeOH/CH2Cl2=5:95):0.32;
HPLC (システム1):6.31分.
DMF(11mL)に溶かした3−[6−(4−ニトロ−フェノキシ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−フェノール(段階49.4;830mg、2.56mmol)、tert−ブチル−ジクロロシラン(579mg、3.84mmol)、およびトリエチルアミン(0.536mL、3.84mmol)を、アルゴン下で室温にて3時間撹拌する。H2O(20mL)の添加後、反応混合物をCH2Cl2(20mL、2回)で抽出する。合わせた有機相をH2O(10mL)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフ(シリカゲル、5.5×30cm、MeOH/CH2Cl2=5:95)に付すと、白色の固体として段階49.3の化合物を得る:
M+H=439.0;
1H−NMR (400 MHz、DMSO−d6):9.65 (s、1H、NH−ピリミジニル)、8.35 (s、1H、ピリミジニル)、7.23 (s、1H、フェニル−OTBS)、7.17 (m、2H、フェニル−OTBS)、6.50 (d、8.0 Hz、1H、フェニル−OTBS)、8.29/7.43 (d/d、8.5 Hz/8.5 Hz、4H、フェニル−オキソ)、6.28 (s、1H、ピリミジニル)、0.96 (s、9H、tert−ブチル−Si)、0.19 (s、6H、Me−Si);
Rf(MeOH/CH2Cl2=5:95):0.34;
HPLC (システム1):8.87分.
2−プロパノール(17mL)に溶かした4−クロロ−6−(4−ニトロ−フェノキシ)−ピリミジン(1g、3.97mmol)、3−アミノ−フェノール(456mg、4.175mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(0.715mL、4.175mmol)を、還流下で撹拌する。16および22時間後、同量の3−アミノ−フェノールおよびジイソプロピルエチルアミンを反応混合物に添加する。42時間後、溶媒を減圧下で蒸発させ、そして反応混合物をフラッシュクロマトグラフ(シリカゲル、4.5×26cm、MeOH/CH2Cl2=5:95)に付すと、白色の固体として段階49.4の化合物を得る:
M+H=325.1;
1H−NMR (400 MHz、DMSO−d6):9.59/9.37 (s/s、2H、NH−ピリミジニル/OH)、8.35 (s、1H、ピリミジニル)、8.27/7.43 (d/d、9.5 Hz/9.5 Hz、2H/2H、フェニル−NO2)、7.12 (s、1H、フェニル−OH)、7.09 (t、8.5 Hz、1H、フェニル−OH)、6.94/6.44 (d/d、8.5 Hz/8.5 Hz、2H、フェニル−OH)、6.31 (s、1H、ピリミジニル);
Rf(MeOH/CH2Cl2=1:9):0.58;
HPLC (システム1):5.43分.
M+H=201.0;
Rf(CH2Cl2/アセトン=85:15):0.17.
4−ヒドロキシメチル−ピリジン(2.23g、20mmol)を、KOH(1.32g、20mmol)およびAliquat 336(0.937mL)の懸濁液に添加する。室温にて5分撹拌後、1−クロロ−4−ニトロ−ベンゼン(2.68g、16.7mmol)を添加する。得られる反応混合物を、室温にてさらに5分、次いで80℃にて2時間撹拌する。反応混合物をシリカゲル(15g)で濾過し、減圧下で濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフ(シリカゲル、3×50cm、アセトン/CH2Cl2=5:95→15:85)に付すと、黄色の固体として標題の化合物を得る:
M+H=231.0;
1H−NMR (400 MHz、DMSO−d6):8.58 (d、6.5 Hz、2H、ピリミジニル)、8.22 (d、8.5 Hz、2H、フェニル−NO2)、7.44 (d、6.5 Hz、ピリミジニル)、7.21 (d、8.5 Hz、2H、フェニル−NO2)、5.34 (s、2H、CH2);
Rf(アセトン/CH2Cl2=15:85):0.32;
HPLC (システム1):3.40分.
M+H=335.0;
Rf(CH2Cl2/MeOH/濃NH3=85:15:0.1):0.15;
HPLC (システム1):5.74分.
該化合物は、(4−アミノ−ベンジル)−カルバミン酸 ベンジルエステル(段階55.2)から出発して、実施例1の化合物の製造と同様に合成される:
M+H=469.1;
Rf(CH2Cl2/MeOH=85:15):0.26;
HPLC (システム1):4.85分.
[4−(ベンジルオキシカルボニルアミノ−メチル)−フェニル]−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(段階55.3)(1.06g、2.97mmol)をTFA/H2O(95:5、10mL)中で撹拌後、溶媒を真空中で蒸発させる。残渣をNaHCO3(20mL)に溶かし、そしてAcOEt(20mL)で抽出する。有機相を乾燥し(MgSO4)、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフ(シリカゲル、4.5×52cm、MeOH/CH2Cl2=5:95)に付すと、無色の固体として段階55.2の化合物を得る:
M+H=257.1;
Rf(CH2Cl2/MeOH=95:5):0.67;
HPLC (システム1):3.62分.
CH2Cl2(10mL)に溶かした4−(アミノメチル)−1−N−Boc−アニリン(1g、4.5mmol)の溶液に、トリエチルアミン(0.626mL、4.5mmol)およびクロロ−ギ酸 ベンジルエステル(0.698mL、4.95mmol)を添加し、反応溶液を室温にて2時間撹拌し、CH2Cl2(10mL)に溶かし、そして濃NaHCO3溶液(20mL)およびH2O(20mL)で洗浄する。水相をCH2Cl2(20mL)で洗浄する。合わせた有機相を乾燥し(Na2SO4)、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフ(シリカゲル、3.5×60cm、AcOEt/ヘキサン=1:4)に付すと、白色の固体として段階55.3の化合物を得る:
M+H=355.1;
Rf(AcOEt/ヘキサン=1:4):0.15;
HPLC (システム1):6.53分.
M+H=408.9/410.9;
1H−NMR (400 MHz、DMSO−d6):9.07 (s、1H、NH)、8.89 (s、1H、NH)、8.63 (d、2.0 Hz、1H、ピリジニル)、8.01 (s、1H、3−CF3−フェニル)、7.57 (d/ブロード、8.0 Hz、1H、CF3−フェニル)、7.52 (d、9.5 Hz、2H、オキソ−フェニル−アミン)、7.50 (m、1H、3−CF3−フェニル)、7.32 (d、2.0 Hz、1H、ピリジニル)、7.29 (d/ブロード、8.0 Hz、1H、−CF3−フェニル)、7.15 (d、9.5 Hz、2H、オキソ−フェニル−アミン)、(d、6.5 Hz、2H、ピリジニル);
Rf(アセトン/CH2Cl2=1:9):0.54;
融点=187.4−189.7℃.
MeOH(250mL)に溶かした4−クロロ−6−(4−ニトロ−フェノキシ)−ピリミジン(段階56.2;3.6g、14.3mmol)を、ラネーニッケル(3g)の存在下で40℃にて3日間水素化する。反応溶液を濾過し、減圧下で濃縮し、そしてAcOEt/ヘキサンから結晶化すると、段階56.1の化合物を得る:
M+H=222/224;
1H−NMR (400 MHz、DMSO−d6):8.62 (s、1H、ピペリジニル)、7.13 (s、1H、ピペリジニル)、6.83 (d、9 Hz、2H、フェニル)、6.56 (d、9Hz、2H、フェニル)、5.12 (s、2H、NH2);
融点=135.5−138.1℃.
H2O/アセトン(80mL;1:1)に溶かした4−ニトロフェノール(2.8g、20.1mmol)、2,4−ジクロロ−ピリミジン(3g、20.1mmol)、NaOH(0.8g、20.1mmol)を、60−65℃にて1時間撹拌する。反応溶液を減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフ(シリカゲル、4.5×22cm、AcOEt/ヘキサン=1:4)に付すと、白色の固体物質として段階56.2の化合物を得る:
M+H=252/254;
1H−NMR (400 MHz、DMSO−d6):8.67 (s、1H、ピペリジニル)、8.34 (d、9 Hz、2H、フェニル)、7.58 (d、9Hz、2H、フェニル)、7.53 (s、1H、ピペリジニル);Rf(AcOEt/ヘキサン=1:1):0.16;
融点=125.4−126.6℃.
M+H=404.1;
1H−NMR (400 MHz、CDCl3):8.22 (s、1H、ピリジニル)、7.84 (s/ブロード、1H、NH)、7.62 (s、1H、3−CF3−フェニル)、7.52 (d、8.0 Hz、1H、CF3−フェニル)、7.35 (t、8.0 Hz、1H、3−CF3−フェニル)、7.28 (m、3H、CF3−フェニル/オキソ−フェニル−アミン)、6.97 (d、9.5 Hz、2H、オキソ−フェニル−アミン)、5.62 (d/ブロード、2H、ピリジニル)、5.44 (s/ブロード、1H、NH)、2.89 (s/ブロード、CH3−N);
Rf(アセトン/CH2Cl2=3:7):0.36.
M+H=566.8;
Rf(CH2Cl2/MeOH):0.21、
HPLC (システム1):5.59分.
M+H=578.9;
Rf(ヘキサン/AcOEt=1:1):0.26;
HPLC:6.44分(システム1).
M+H=423.1/M+18=440.1;
Rf(CH2Cl2/アセトン=9:1):0.42;
1H−NMR (400 MHz、DMSO−d6):8.93/8.80 (s/s、2H、ウレア)、7.91 (d、2 Hz、1H、ピリミジニル)、7.51 (d、9.5 Hz、2H、フェニル)、7.47 (d、8.0 Hz、1H、フェニル−CF3)、7.29 (d、8 Hz、1H、フェニル−CF3)、7.27 (s、1H、フェニル−CF3),7.13 (d、9.5 Hz、2H、フェニル)、4.08 (m、1H、ピリミジニル)、2.63 (s/ブロード、3H、CH3);
融点=183.0 − 184.5℃.
Rf(CH2Cl2/MeOH=9:1):0.15;
1H−NMR (400 MHz、DMSO−d6):9.07/8.87 (s/s、2H、ウレア)、7.98 (s/ブロード、1H、ピリミジニル)、7.56 (d、8.0 Hz、H、フェニル−CF3)、7.47 (d、8.0 Hz、1H、フェニル−CF3)、7.49 (d、8.5 Hz、2H、フェニル)、7.46 (s、1H、フェニル−CF3)、7.27 (d、8.0 Hz、1H、フェニル−CF3),7.04 (d、8.5 Hz、2H、フェニル)、6.77 (s/ブロード、2H、NH2)、5.64 (s/ブロード、1H、ピリミジニル).
M+H=369.0/371.0;
Rf(ヘキサン/AcOEt=1:1):0.31;
元素分析:C:62.20% (61.88%)、H:4.85% (4.65%)、N:14.73% (15.19%).
M+H=491.9/493.9;
Rf(ヘキサン/AcOEt=1:1):0.38;
元素分析:C:55.67% (56.16%)、H:4.32% (4.30%)、N:13.62% (14.24%).
融点:111−112℃;
1H−NMR (DMSO−d6):8.75 (s、HN)、8.65 (s、1H)、8.62 (s、HN)、7.51 (d、2H)、7.36 (d、2H)、7.33 (s、1H)、7.31 (d、2H)、7.17 (d、2H)、1.27 (Me3C).
融点:180−181℃;
1H−NMR (DMSO−d6):9.22 (s、HN)、8.97 (s、HN)、8.65 (s、1H)、8.11 (s、1H)、7.65 (m、1H)、7.63 (m、1H)、7.53 (d、2H)、7.34 (s、1H)、7.19 (d、2H);
元素分析:CHNClFO.
融点:245−246℃;
1H−NMR (DMSO−d6):8.7 (s、HN)、8.6 (s、HN)、8.13 (s、1H)、7.45 (d、2H)、7.35 (d、2H)、7.31 (d、2H)、7.05 (d、2H)、6.78 (s、HN)、5.79 (s、1H)、2.83 (MeN)、1.30 (Me3C).
融点:118−120℃;
1H−NMR (DMSO−d6):8.73 (s、HN)、8.62 (s、HN)、8.13 (s、1H)、7.84 (s、HN)、7.46 (d、2H)、7.35 (d、2H)、7.30 (m、4H)、7.28 (m、2H)、7.24 (m、1H)、7.03 (d、2H)、5.78 (s、1H)、4.49 (s、2H)、1.26 (Me3C).
融点:197−198℃;
1H−NMR (DMSO−d6):9.20 (s、HN)、8.93 (s、HN)、8.12 (m、1H)、8.08 (s、1H)、7.63 (m、2H)、7.51 (d、2H)、7.08 (d、2H)、6.82 (s、H2N)、5.67 (s、1H).
融点:175℃;
1H−NMR (DMSO−d6):8.68 (s、1H)、8.62 (s、1H)、8.50 (s、1H)、7.50 (d、2H)、7.30 (s、1H)、7.13 (m、3H)、6.85 (d、1H)、6.77 (d、1H)、3.75 (s、3H)、2.82 (m、4H)、1.60 (m、4H)、1.49 (m、2H).
エタノール/THF 5:1(90mL)中の1−(2−メトキシ−4−ニトロ−フェニル)−ピペリジン(段階85.2;4.0g、17mmol)を、Pd/C 10%(“Engelhard 4505”;0.4g)の存在下で水素化する。次いで、触媒を濾取し、そして濾液を濃縮すると、標題の化合物を得る:
1H−NMR (DMSO−d6):6.58 (d、1H)、6.19 (d、1H)、6.04 (dd、1H)、4.66 (s、H2N)、3.65 (s、H3CO)、2.70 (m、4H)、1.56 (m、4H)、1.43 (m、2H).
2−ブロモ−5−ニトロアニソール(5.0g、21.5mmol)およびピペリジン(8.5mL)を、N2−雰囲気下で105℃にて5時間撹拌する。水(80mL)を添加し、そして混合物をCH2Cl2で2回抽出する(2×80mL)。有機相を水およびブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、そして濃縮する。粗生成物をAcOEtに溶かし、次いでSiO2を添加し、そして溶媒を真空中で蒸発させる。得られた粉末をクロマトグラフィーカラム(SiO2;AcOEt/ヘキサン 9:1)の頂部にのせ、そして標題の化合物をヘキサン/AcOEt 9:1→4:1で溶出する:
MS:[M+1]+=237;
Rf=0.2 (AcOEt/ヘキサン 9:1).
融点:170−171℃;
1H−NMR (DMSO−d6):8.67 (s、1H)、8.61 (s、1H)、8.52 (s、1H)、7.48 (d、2H)、7.28 (s、1H)、7.15 (d、1H)、7.12 (d、2H)、6.84 (d、1H)、6.77 (d、1H)、3.74 (s、3H)、2.86 (m、4H)、2.44 (m、4H)、2.33 (q、2H)、0.98 (t、H3C);
元素分析:CHNCl.
エタノール/THF 5:1(70mL)中の1−エチル−4−(2−メトキシ−4−ニトロ−フェニル)−ピペラジン(段階86.2;2.89g、11mmol)を、Pd/C 10%(“Engelhard 4505”;0.3g)の存在下で水素化する。次いで、触媒を濾取し、そして濾液を濃縮すると、標題の化合物を得る:
1H−NMR (CD3OD):6.79 (d、1H)、6.44 (d、1H)、6.29 (dd、1H)、3.80 (s、H3CO)、2.97 (m、4H)、2.65 (m、4H)、2.52 (q、2H)、1.14 (t、H3C).
2−ブロモ−5−ニトロアニソール(4.7g、20mmol) and N−エチル−ピペラジン(10.3mL)を、N2−雰囲気下で110℃にて13時間撹拌する。水(80mL)を添加し、そして混合物をCH2Cl2で2回抽出する(2×80mL)。有機相を水およびブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、そして濃縮する。カラムクロマトグラフィー(SiO2;CH2Cl2/MeOH 19:1→9:1)に付すと、標題の化合物を得る:
融点:84−85℃.
MS:[M+1]+=468.
触媒としてラネーニッケルを用いるTHF中の1−(2−メトキシ−4−ニトロ−ベンジル)−ピペリジン(段階87.2)の水素化により、標題の化合物を得る:
MS:[M+1]+=221.
(2−メトキシ−4−ニトロ−フェニル)−ピペリジン−1−イル−メタノン(段階87.3;200mg、0.76mmol)を−20℃にてTHF(8mL)に溶かす。次いで、DIBAH(THF中1M:2.3mL)を添加する。−20℃にて90分後、さらなるDIBAH(0.8mL)を添加し、そして撹拌を2時間継続する。次いで、反応混合物を、水(30mL)および酒石酸ナトリウムカリウムの飽和溶液(25mL)により加水分解し、そしてAcOEtで3回抽出する。有機相をブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、そして濃縮する。粗生成物をAcOEtに溶かし、次いでSiO2を添加し、そして溶媒を真空中で蒸発させる。得られた粉末をクロマトグラフィーカラム(SiO2;AcOEt)の頂部にのせ、そして標題の化合物をAcOEtで溶出する:
1H−NMR (DMSO−d6):7.83 (dd、1H)、7.73 (d、1H)、7.60 (d、1H)、3.91 (s、H3CO)、3.49 (s、2H)、2.36 (m、4H)、1.52 (m、4H)、1.39 (m、2H).
N2−雰囲気下で、2−メトキシ−4−ニトロ−安息香酸(5.915g、30mmol)の氷冷アセトニトリル(50mL)およびCH2Cl2(40mL)懸濁液に、TPTU(8.912g、30mmol)およびNEt3(8.36ml、60mmol)を添加する。40分間撹拌後、ピペリジン(3.26ml、33mmol)を添加し、そして反応混合物を室温までゆっくりと加温する。16時間後、AcOEt(0.5L)、水(0.4L)および飽和NaHCO3溶液(0.2L)を添加し、水相を分離し、そしてAcOEtで3回抽出する。有機層を10%クエン酸溶液、水およびブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、そして濃縮する。AcOEt/ヘキサンからの結晶化により標題の化合物を得る:
融点:104℃;
1H−NMR (DMSO−d6):7.88 (dd、1H)、7.84 (d、1H)、7.47 (d、1H)、3.93 (s、H3C)、3.7−3.5 (m、2H)、3.07 (m、2H)、1.64−1.5 (m、4H)、1.42 (m、2H).
融点:205−206℃;
1H−NMR (DMSO−d6):8.50 (s、HN)、8.11 (s、1H)、7.42 (d、2H)、7.27 (m、3H)、7.15 (m、3H)、7.01 (d、2H)、6.67 (s、HN)、5.67 (s、1H)、3.25 (m、2H)、2.74 (m、1H)、1.98 (m、1H)、1.17 (m、2H)、1.09 (t、3H);
元素分析:CHN.
N2−雰囲気下で、エタノール(約35%;5mL)に溶かしたエチルアミン中の4−(6−クロロ−ピリミジン−4−イル−オキシ)−アニリン(段階21.1;5.0g、22.6mmol)の懸濁液を、室温にて16時間撹拌する。次いで、得られた褐色の溶液を水およびAcOEtで希釈し、水層を分離し、そしてAcOEtで2回抽出する。有機相を水およびブラインで3回洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、そして濃縮する。沸騰しているAcOEtからの再結晶により、標題の化合物を得る:
融点:143−145℃;
1H−NMR (CDCl3):8.24 (s、1H)、7.24 (s、HN)、6.91 (d、2H)、6.69 (d、2H)、5.63 (s、1H)、4.97 (s、H2N)、3.25 (m、2H)、1.25 (t、3H).
さらなる生成物が、再結晶の濾液からカラムクロマトグラフィー(SiO2;AcOEt→AcOEt/EtOH 19:1)により単離され得る。
融点:247℃;
1H−NMR (DMSO−d6):8.33 (s、1H)、8.06 (s、1H)、7.43 (s、1H)、7.36 (d、2H)、7.30 (m、1H)、7.26 (t、1H)、7.19 (d、1H)、6.96 (d、2H)、6.43 (d、1H)、5.63 (s、1H)、4.40 (m、1H)、3.2 (m、4H)、2.75 (ABxd、2H)、1.07 (t、3H);
元素分析:CHNBr.
融点:196℃;
元素分析:CHN.
ラネーニッケル(20mg)の存在下でAcOEt(10mL)中の2−メトキシ−4−(4−ニトロ−フェノキシ)−ピリジン(段階92.2;0.12g、0.5mmol)を水素化すると、濾過および濾液の濃縮後に標題の化合物を得る:
1H−NMR (CDCl3):7.97 (d、1H)、6.86 (d、2H)、6.67 (d、2H)、6.48 (d、1H)、6.13 (s、1H)、3.89 (s、H3CO)、3.70 (s、H2N).
N2−雰囲気下で密閉チューブ中にて、4−(4−ニトロ−フェノキシ)−1H−ピリジン−2−オン(段階92.3;800mg、3.45mmol)、Ag2CO3(552mg、2.0mmol)、ヨウ化メチル(474μL、7.6mmol)およびアセトニトリル(70mL)を60℃にて16時間撹拌する。反応混合物をセライト(Celite)で濾過し、濾液を濃縮し、そしてクロマトグラフ(SiO2;AcOEt)に付すと、(A)続いて(B)を得る:
1H−NMR (DMSO−d6)(A):8.32 (d、2H)、8.18 (d、1H)、7.37 (d、2H)、6.78 (d、1H)、6.49 (s、1H)、3.86 (s、H3CO);(B):8.30 (d、2H)、7.80 (d、1H)、7.40 (d、2H)、6.15 (d、1H)、5.80 (s、1H)、3.40 (s、H3CO).
N−メチル−ピロリジン(30mL)中の2,4−ジヒドロキシ−ピリジン(2.33g、21mmol)、4−フルオロ−ニトロベンゼン(2.22ml、21mmol)およびCs2CO3(10.2g、31.3mmol)の懸濁液を、N2−雰囲気下で100℃にて3時間撹拌する。反応混合物を水に注ぎ、そして沈澱を濾取し、そして水で洗浄する。固体をCH2Cl2/MeOHに溶かす。次いで、SiO2(約20g)を添加し、そして混合物を真空中で濃縮する。得られた粉末をSiO2−カラムの頂部にのせ、そしてトルエン/AcOEt 3:1→AcOEt→AcOEt/EtOH 9:1で溶出すると、標題の化合物を得る:
融点:227−228℃;
1H−NMR (DMSO−d6):11.60 (s、HN)、8.31 (d、2H)、7.47 (d、1H)、7.39 (d、2H)、6.07 (dd、1H)、5.67 (d、1H).
融点:234℃;
元素分析:CHN.
ラネーニッケル(100mg)の存在下でDMEU(10mL)中の3−(4−ニトロ−フェノキシ)−1H−ピリジン−6−オン(段階93.2;464mg、2.0mmol)を水素化することにより、濾過および濾液の濃縮後に標題の化合物を得る:
1H−NMR (DMSO−d6):11.2 (s、HN)、7.25 (dd、1H)、7.11 (d、1H)、6.68 (d、2H)、6.51 (d、2H)、6.35 (d、1H)、4.87 (s、H2N).
N−メチル−ピロリジン(60mL)中の2,5−ジヒドロキシ−ピリジン(4.65g、41.9mmol)、4−フルオロ−ニトロベンゼン(2.22ml、21mmol)およびCs2CO3(13.7g、41.9mmol)の懸濁液を、N2−雰囲気下で90℃にて18時間撹拌する。反応混合物を水およびAcOEtで希釈し、水層を分離し、そしてAcOEtで2回抽出する。有機相をNaHCO3溶液およびブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、そして部分的に濃縮すると、標題の化合物が結晶化し、そしてこれを濾取し、そしてAcOEtで洗浄し得る:
融点:214−217℃;
1H−NMR (DMSO−d6):11.6 (s、HN)、8.22 (d、2H)、7.57 (d、1H)、7.43 (dd、1H)、6.14 (d、2H)、6.46 (d、1H).
1H−NMR (DMSO−d6):8.68 (s、2 HN)、8.02 (d、1H)、7.49 (dd、1H)、7.33 (d、2H)、7.29 (d、2H)、7.09 (d、2H)、7.03 (d、2H)、6.70 (d、1H)、3.79 (2s、5H)、2.21 (s、3H).
メタノール(0.3L)中のRac−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−(4−ニトロ−フェニル)−メタノール(段階95.2;5.4g、21mmol)を、触媒としてPd/C 10%(“Engelhard 4505”;約5g)を用いて、1気圧のH2下で3日間水素化する。次いで、触媒を濾取し、そして濾液を濃縮し、そしてクロマトグラフ(SiO2;ヘキサン/AcOEt 3:2→1:1)に付すと、標題の化合物を得る:
1H−NMR (CDCl3):7.99 (d、1H)、7.34 (dd、1H)、6.95 (d、2H)、6.65 (d、1H)、6.62 (d、2H)、3.93 (s、H3CO)、3.78 (s、2H)、3.6 (sb、H2N).
n−ブチル−リチウム(ヘキサン中1.6M;28ml、44.8mmol)のエーテル(40mL)溶液を、乾燥容器中にてN2雰囲気下で−50℃に冷却する。次いで、5−ブロモ−2−メトキシ−ピリジン(5.7ml、44mmol)のエーテル(48mL)溶液を滴下すると、黄色がかった懸濁液が形成され、そして反応混合物を−50℃にて1時間撹拌する。第2の容器において、THF(60mL)中の4−ニトロ−ベンズアルデヒド(6.04g、40mmol)を−60℃にて調製する。次いで、5−リチオ−2−メトキシ−ピリジンの黄色がかった懸濁液をカニューレで第2の容器に移す。−40℃にて30分間撹拌後、水(20mL)および飽和NH4Cl溶液(10mL)の混合液を添加する。得られた混合物を水およびAcOEtに注ぎ、水層を分離し、そしてAcOEtで2回抽出する。有機相を水およびブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、そして濃縮する。カラムクロマトグラフィー(SiO2;ヘキサン/AcOEt 3:1→2:1)に付すと、標題の化合物を得る:
融点:142℃;
1H−NMR (CDCl3):8.20 (d、2H)、8.15 (dd、1H)、7.57 (d、2H)、7.47 (dd、1H)、6.73 (d、1H)、5.91 (d、1H)、3.93 (s、H3CO)、2.50 (s、HO).
1H−NMR (DMSO−d6):11.4 (s、HN)、8.52 (s、HN)、8.47 (s、HN)、7.33 (d、2H)、7.29 (d、2H)、7.25 (dd、1H)、7.16 (s、1H)、7.07 (d、2H)、7.04 (d、2H)、6.24 (d、1H)、3.58 (s、2H)、2.22 (s、3H).
融点=217−219℃;C18H15N4O2Cl:M+=355.1;
1H−NMR (DMSO−d6):8.78 (s、1H、HN)、8.61 (s、1H)、8.59 (s、1H、HN)、7.52 (d、2H)、7.37 (d、2H)、7.17 (d、2H)、7.05 (d、2H)、2.21 (s、3H).
融点=180−183℃;
1H−NMR (DMSO−d6):9.15 (s、1H、HN)、8.90 (s、1H、HN)、8.81 (s、1H)、8.00 (s、1H)、7.59−7.40 (m、3H)、7.37−7.29 (m、2H)、7.16 (d、2H).
融点=160−162℃;
C20H20N4O2:M+=349.1;
1H−NMR (DMSO−d6):9.55 (s、1H、HN)、9.45 (s、1H、HN)、8.64 (s、1H)、7.55 (d、2H);7.40 (d、2H)、7.10−7.06 (m、4H)、6.92 (s、1H)、2.70 (q、2H)、2.24 (s、3H)、1.22 (t、3H).
C10H11ClN2O:M+=211.3;
1H−NMR (DMSO−d6):8.55 (d、1H)、7.82 (s、1H)、7.59 (d、1H)、3.62−3.42 (m、4H)、1.93−1.75 (m、4H).
C16H17N3O2:M+=284.2.
C24H21F3N4O3:M+=471.5;
1H−NMR (DMSO−d6):9.09 (s、1H、HN)、8.92 (s、1H、HN)、8.42 (d、1H)、7.99 (s、1H)、7.61−7.42 (m、4H)、7.29 (d、1H)、7.17 (d、2H)、7.03 (d、1H)、7.01 (dd、1H)、3.62−3.58 (m、2H)、3.49−3.39 (m、2H)、1.87−1.72 (m、4H).
融点=149−151℃;
C21H16F3N3O3:M+=416.1;
1H−NMR (DMSO−d6):9.36 (s、1H)、8.99 (s、1H)、8.60 (d、1H)、8.02 (s、1H)、7.58 (d、3H)、7.54−7.51 (m、1H)、7.35−7.30 (m、1H)、7.28−7.25 (m、1H)、7.15 (d、2H)、2.16 (s、3H).
ES−MS:345.0 [M+H]+;
tR=9.04分に単一のピーク(システム2);
Rf=0.19 (CH2Cl2/Et2O、90/10).
ES−MS:211.9 [M+H]+;
tR=4.86分(システム2)に単一のピーク;
Rf=0.44 (CH2Cl2/Et2O、80/20).
ES−MS:359.0 [M+H]+;
tR=9.41分(システム2)に単一のピーク;
Rf=0.22 (CH2Cl2/Et2O、90/10).
ES−MS:398.9 [M+H]+;
tR=9.54分(システム2)に単一のピーク;
Rf=0.067 (CH2Cl2/MeOH、99/1).
ES−MS:354.0 [M+H]+;
tR=9.53分(システム2)に単一のピーク;
Rf=0.19 (CH2Cl2/Et2O、90/10).
ES−MS:221.1 [M+H]+;
tR=6.56分(システム2)に単一のピーク;
Rf=0.27 (CH2Cl2/Et2O、80/20).
ES−MS:368.0 [M+H]+;
tR=9.85分(システム2)に単一のピーク;
Rf=0.36 (CH2Cl2/Et2O、90/10).
ES−MS:407.9 [M+H]+;
tR=9.99分(システム2)に単一のピーク;
Rf=0.30 (CH2Cl2/Et2O、90/10).
ES−MS:388.0 [M+H]+;
tR=9.00分(システム2)に単一のピーク;
Rf=0.28 (CH2Cl2/Et2O、90/10).
ES−MS:255.0 [M+H]+;
tR=5.97分(システム2)に単一のピーク;
Rf=0.40 (CH2Cl2/Et2O、90/10).
無水DMF中の2−トリフルオロメチル−ピリジン−4−オール(0.675g、4.14mmol)、1−フルオロ−4−ニトロ−ベンゼン(0.54mL、4.97mmol、1.2当量)、およびNaOH(0.203g、4.97mmol、1.2当量)の混合物を、アルゴン雰囲気下で、100℃(油浴の温度)にて21.5時間加熱する。反応混合物を室温まで冷却し、ガラス焼結漏斗で濾過し、そして真空中で濃縮する。残った黄色の固体をシリカゲル(100g)カラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/ヘキサン、70/30)により精製すると、白色の固体として標題の化合物を得る:
ES−MS:285.0 [M+H]+;
tR=8.71分(システム2)に単一のピーク;
Rf=0.25 (CH2Cl2/ヘキサン、70/30).
ES−MS:401.9 [M+H]+;
tR=9.33分(システム2)に単一のピーク;
Rf=0.37 (CH2Cl2/Et2O、90/10).
ES−MS:441.8 [M+H]+;
tR=9.44分(システム2)に単一のピーク;
Rf=0.38 (CH2Cl2/Et2O、90/10).
ES−MS:339.0 [M+H]+;
tR=8.20分(システム2)に単一のピーク;
Rf=0.18 (CH2Cl2/Et2O、90/10).
ES−MS:204.0 [M+H]+;
tR=4.96分(システム2)に単一のピーク;
Rf=0.30 (CH2Cl2/Et2O、85/15).
スルホラン(22.4mL)中の4,6−ジクロロ−ピリミジン(5g、33.6mmol)、フッ化カリウム(6.3g、107mmol、3.2当量)、およびテトラブチルアンモニウムブロミド(0.134g、0.403mmol、0.012当量)の混合物を、180−190℃(油浴の温度)にて3.5時間加熱する。反応混合物の蒸留により、無色の液体として標題の化合物を得る:
1H−NMR (300 MHz、CDCl3):8.62 (s、1H)、6.65−6.55 (m、1H);
tR=3.5分(システム2)に単一のピーク.
ES−MS:353.0 [M+H]+;
tR=8.61分(システム2)に単一のピーク;
Rf=0.14 (CH2Cl2/Et2O、90/10).
ES−MS:392.9 [M+H]+;
tR=8.90分(システム2)に単一のピーク;
Rf=0.14 (CH2Cl2/Et2O、90/10).
ES−MS:389.0 [M+H]+;
tR=9.38分(システム2)に単一のピーク.
ES−MS:256.0 [M+H]+;
tR=6.35分(システム2)に単一のピーク;
Rf=0.33 (CH2Cl2/MeOH、98/2).
ES−MS:403.0 [M+H]+;
tR=9.72分(システム2)に単一のピーク.
ES−MS:442.9 [M+H]+;
tR=9.83分(システム2)に単一のピーク.
ES−MS:367.0 [M+H]+;
tR=8.94分(システム2)に単一のピーク;
Rf=0.32 (CH2Cl2/MeOH、95/5).
ES−MS:320.1 [M+H]+;
tR=8.76分(システム2)に単一のピーク;
Rf=0.13 (CH2Cl2/Et2O、95/5).
ES−MS:302.1 [M+H]+;
tR=6.54分(システム2)に単一のピーク;
Rf=0.34 (CH2Cl2/MeOH、90/10).
ES−MS:334.0 [M+H]+;
tR=7.04分(システム2)に単一のピーク;
Rf=0.34 (CHCl3/MeOH、90/10).
ES−MS:320.1 [M+H]+;
tR=8.76分(システム2)に単一のピーク;
Rf=0.54 (CH2Cl2/AcOEt、90/10).
ES−MS:406.9 [M+H]+;
tR=8.84分(システム2)に単一のピーク;
Rf=0.29 (CH2Cl2/MeOH、95/5).
ES−MS:348.0 [M+H]+;
tR=6.67分(システム2)に単一のピーク.
ES−MS:215.0 [M+H]+;
tR=3.03分(システム2)に単一のピーク;
Rf=0.49 (CH2Cl2/MeOH、85/15).
ES−MS:362.0 [M+H]+;
tR=7.14分(システム2)に単一のピーク.
ES−MS:402.0 [M+H]+;
tR=7.34分(システム2)に単一のピーク;
Rf=0.32 (CH2Cl2/MeOH、90/10).
ES−MS:441.9 [M+H]+;
tR=7.93分(システム2)に単一のピーク;
Rf=0.36 (CH2Cl2/MeOH、80/20).
ES−MS:255.0 [M+H]+;
tR=3.98分(システム2)に単一のピーク;
Rf=0.20 (CH2Cl2/MeOH、75/25).
ES−MS:402.0 [M+H]+;
tR=7.73分(システム2)に単一のピーク;
Rf=0.20 (CH2Cl2/MeOH、80/20).
ES−MS:455.9 [M+H]+;
tR=9.15分(システム2)に単一のピーク.
ES−MS:455.9 [M+H]+;
tR=8.24分(システム2)に単一のピーク.
ES−MS:416.0 [M+H]+;
tR=8.97分(システム2)に単一のピーク.
ES−MS:416.0 [M+H]+;
tR=8.06分(システム2)に単一のピーク.
MS:[M+1]+=505;
1H−NMR (DMSO−d6):8.99 (s、1H)、8.84 (s、1H)、8.62 (s、1H)、7.93 (s、1H)、7.62 (d、1H)、7.55 (m、1H)、7.51 (d、2H)、7.32 (s、1H)、7.14 (d、2H)、3.47 (s、2H)、2.31 (sb、4H)、1.49 (m、4H)、1.39 (m、2H).
沸騰メタノール(42mL)中の2,2,2−トリフルオロ−N−(4−ピペリジン−1−イルメチル−3−トリフルオロメチル−フェニル)−アセトアミド(段階128.2;1.427g、4.03mmol)の溶液に、20mlの1N K2CO3水溶液を滴下する。2時間撹拌後、反応混合物を室温まで冷却し、真空中で濃縮し、そして残渣をAcOEtおよび水に再び溶かす。水層を分離し、そしてAcOEtで2回抽出する。有機相を水およびブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、そして濃縮すると、標題の化合物を得る:
MS:[M+1]+=259;
1H−NMR (DMSO−d6):7.28 (d、1H)、6.82 (d、1H)、7.73 (dd、1H)、5.40 (s、H2N)、3.32 (s、2H)、2.27 (sb、4H)、1.46 (m、4H)、1.39 (m、2H).
N−(4−ブロモメチル−3−トリフルオロメチル−フェニル)−2,2,2−トリフルオロ−アセトアミド(段階128.3;1.465g、4.19mmol)のアセトニトリル(35mL)溶液に、N2−雰囲気下で、ピペリジン(1.25ml、12.7mmol)を添加する。室温にて30分後、反応混合物を水で希釈し、そして真空中で濃縮する。水性残渣を、0.1N HClの添加によりpH5まで酸性化し、そしてAcOEtで3回抽出する。有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、そして濃縮する。カラムクロマトグラフィー(SiO2;ヘキサン/AcOEt 3:2)により標題の化合物を得る:
MS:[M+1]+=355;
1H−NMR (DMSO−d6):11.48 (s、HN)、8.02 (s、1H)、7.91 (dd、1H)、7.77 (d、1H)、3.52 (s、2H)、2.32 (sb、4H)、1.50 (m、4H)、1.40 (m、2H).
N2−雰囲気下で、430mlのCCl4中のN−(4−メチル−3−トリフルオロメチル−フェニル)−2,2,2−トリフルオロ−アセトアミド(段階128.4;5.21g、19.2mmol)、N−ブロモスクシンイミド(15g、84mmol)およびアゾ−イソ−ブチロニトリル(740mg、4.5mmol)の懸濁液を85℃にて15時間加熱する。温混合物を濾過し、固体をCCl4で洗浄し、そして廃棄する。濾液を濃縮し、残渣をCH2Cl2(0.7L)に再び溶かし、そして0.5M溶液のNa2S2O3およびブラインで2回洗浄する。無機相を2部のCH2Cl2で抽出し、有機相を乾燥し(Na2SO4)、そして濃縮する。カラムクロマトグラフィー(SiO2;ヘキサン/CH2Cl2 1:1)により標題の化合物を得る:
1H−NMR (DMSO−d6):11.59 (s、HN)、8.06 (d、1H)、7.97 (dd、1H)、7.76 (d、1H)、4.77 (s、2H).
50mlのCH2Cl2中の5−アミノ−2−メチルベンゾトリフルオライド(3.77g、21.5mmol)およびピリジン(17.3ml、215mmol)の氷冷溶液に、N2−雰囲気下で、トリフルオロ酢酸無水物(3.3ml、23mmol)を滴下する。室温まで加温した後、混合物をCH2Cl2で希釈し、そして10%クエン酸水溶液で3回洗浄する。水層をCH2Cl2で2回抽出し、有機相を乾燥し(Na2SO4)、そして濃縮する。クーゲロール(Kugelrohr)オーブン(0.1mbar;150℃のオーブン)中での凝華により、標題の化合物を得る:
融点:72−74℃.
MS:[M+1]+=483;
1H−NMR (DMSO−d6):8.74 & 8.69 (2s、2HN)、8.63 (s、1H)、7.50 (d、2H)、7.31 (s、1H)、7.24 (s、1H)、7.13 (m、3H)、6.88 (d、1H)、3.75 (s、H3C)、3.37 (s、2H)、2.5−2.2 (m、8H)、2.15 (s、H3C).
3−メトキシ−4−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−ニトロベンゼン(ラネーニッケル、THF)の水素化により標題の化合物を得る:
MS:[M+1]+=236;
1H−NMR (DMSO−d6):6.80 (d、1H)、6.15 (s、1H)、6.06 (d、1H)、4.95 (s、2H)、3.63 (s、H3C)、3.22 (s、2H)、2.27 (sb、8H)、2.10 (s、H3C).
(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−(4−ニトロ−2−メトキシ−フェニル)−メタノン(DIBAH、THF、−75℃→−40℃)の還元により標題の化合物を得る:
MS:[M+1]+=266;元素分析:CHN.
これは、2−メトキシ−4−ニトロ安息香酸および1−メチル−ピペラジン(TPTU、CH2Cl2/CH3CN、Et3N)から製造される:
MS:[M+1]+=280;元素分析:CHN.
MS:[M+1]+=513.
MS:[M+1]+=487;
1H−NMR (DMSO−d6):9.09 & 8.92 (2s、2HN)、8.03 & 7.93 (2s、2H)、7.69 & 7.65 (2m、2H)、7.47 & 7.03 (2d、2×2H)、6.79 (s、2H)、5.63 (s、1H)、3.46 (s、2H)、2.31 (m、4H)、1.49 (m、4H)、1.40 (m、2H).
MS:[M+1]+=506;
1H−NMR (CD3OD):8.53 (s、1H)、7.83 (s、1H)、7.58 (s、1H)、7.54 (d、2H)、7.30 (s、1H)、7.14 (d、2H)、7.09 (s、1H)、3.57 (s、2H)、2.48 (m、4H)、1.64 (m、4H)、1.50 (m、2H).
3−トリフルオロメチル−5−(ピペリジン−1−イルメチル)−ニトロベンゼン[ラネーニッケル/モリブデン(BK 113W Degussa)、THF]の水素化により、標題の化合物を得る:
MS:[M+1]+=259;
1H−NMR (DMSO−d6):6.70、6.64 & 6.62 (3d、3H)、5.59 (s、H2N)、3.26 (s、2H)、2.25 (m、4H)、1.44 (m、4H)、1.33 (m、2H).
(ピペリジン−1−イル)−(3−ニトロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−メタノン(DIBAH、THF、−25℃)の還元により標題の化合物を得る:
MS:[M]−=288.
これは、3−ニトロ−5−トリフルオロメチル−安息香酸およびピペリジン(TPTU、CH2Cl2/CH3CN、Et3N)から製造される:
MS:[M+1]+=303;
TLC Rf=0.27 (ヘキサン/AcOEt 7:3).
MS:[M+1]+=535;
1H−NMR (DMSO−d6):9.00 & 8.84 (2s、2HN)、8.69 (s、1H)、7.92 (s、1H)、7.56 (m、2H)、7.48 (d、2H)、7.29 (s、1H)、7.12 (d、2H)、3.48 (s、2H)、2.35 (m、10H)、0.94 (t、H3C).
2,2,2−トリフルオロ−N−[4−(4−エチルピペラジン−1−イルメチル)−3−トリフルオロメチル−フェニル]−アセトアミドの加水分解により標題の化合物を得る:
MS:[M+1]+=288;
1H−NMR (DMSO−d6):7.22 (d、1H)、6.79 (d、1H)、7.69 (dd、1H)、5.38 (s、H2N)、3.32 (s、2H)、2.29 (sb、8H)、2.25 (q、2H)、0.92 (t、H3C).
N−(4−ブロモメチル−3−トリフルオロメチル−フェニル)−2,2,2−トリフルオロ−アセトアミド(段階128.3)をN−エチルピペラジンと反応させることにより標題の化合物を得る:
MS:[M+1]+=384;
1H−NMR (CDCl3):8.0 (sb、HN)、7.8 (m、3H)、3.63 (s、2H)、2.51 (sb、8H)、2.43 (q、2H)、1.09 (t、H3C).
融点:168−169℃;
MS:[M+1]+=535;
1H−NMR (CD3OD):8.54 (s、1H)、7.82 (s、1H)、7.60 (s、1H)、7.54 (d、2H)、7.30 (s、1H)、7.14 (d、2H)、7.09 (s、1H)、3.60 (s、2H)、2.57 (m、8H)、2.47 (q、2H)、1.12 (t、3H).
(3−アミノ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン(14.6g、48.5mmol)のTHF(120mL)溶液に、N2−雰囲気下で、1M溶液のBH3・THF(145.5mL)を滴下する(発熱性)。混合物を室温にて14時間、次いで65℃にて5時間撹拌する。室温まで冷却した後、濃HCl/H2O 1:1(250mL)を添加し、そして混合物を15時間撹拌する。懸濁液を濾過し、濾液をAcOEtで3回抽出する。有機相を1N HClで2回洗浄し、次いで廃棄する。合わせた酸性相を、飽和Na2CO3溶液の添加により塩基性にし、そしてAcOEtで3回抽出する。有機層を水およびブラインで2回洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、そして濃縮する。カラムクロマトグラフィー(SiO2;AcOEt/EtOH/NH3 95:5:1→90:10:1)に付し、続いて3部のAcOEt、3部の水および最終的にブラインの間で抽出し、乾燥し(Na2SO4)、そして濃縮すると、オイルとして標題の化合物を得る:
MS:[M+1]+=288;
1H−NMR (CDCl3):6.94 (s、1H)、6.82 (s、1H)、6.78 (s、1H)、3.82 (sb、H2N)、3.46 (s、2H)、2.51 (m、8H)、2.44 (q、2H)、1.10 (t、3H).
ラネーニッケル(3g)の存在下でのエタノール(300mL)中の(3−ニトロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン(16.5g、50mmol)の水素化、セライトでの濾過、濾液の濃縮およびヘキサンからの結晶化により標題の化合物を得る:
融点:104℃;
MS:[M+1]+=302;
1H−NMR (CDCl3):6.96 (s、1H)、6.91 (s、1H)、6.83 (s、1H)、3.99 (sb、H2N)、3.80 (m、2H)、3.44 (m、2H)、2.53 (m、2H)、2.46 (q、2H)、2.40 (m、2H)、1.12 (t、3H).
氷浴中でN2−雰囲気下にて、3−ニトロ−5−トリフルオロメチル−安息香酸(Lancaster; 11.8g、50mmol)、CH2Cl2(150mL)、数滴のDMFおよび塩化オキサリル(7.0ml、81mmol)を混合し、次いで室温にて3時間撹拌する。得られた溶液を真空中で濃縮する。残渣をCH2Cl2(170mL)に溶かし、そしてCH2Cl2(100mL)中のN−エチル−ピペラジン(12.7ml、0.10mol)の氷冷溶液に滴下する。室温にて1時間撹拌後、混合物をNa2CO3の希釈溶液、2部の水および最終的にブラインで洗浄する。水層をAcOEtで2回再抽出し、合わせた有機相を乾燥し(Na2SO4)、そして濃縮すると、オイルとして標題の化合物を得る:
MS:[M+1]+=332;
1H−NMR (CDCl3):8.53 (s、1H)、8.44 (s、1H)、8.00 (s、1H)、3.84 (m、2H)、3.43 (m、2H)、2.57 (m、2H)、2.48 (q、2H)、2.44 (m、2H)、1.12 (t、3H).
MS:[M+1]+=466.
装置:2リットルの3頚丸底フラスコ、滴下漏斗、短Vigreuxカラムおよび冷却器。トルエン(800mL)で希釈したホスゲン溶液(トルエン中20%、118ml;223mmol)を、N2−雰囲気下で、約−20℃にまで冷却する。次いで、4−(6−クロロ−ピリミジン−4−イル−オキシ)−アニリン(段階21.1;18.52g、83.6mmol)のCH2Cl2(400mL)溶液を滴下する。得られた懸濁液を加熱し、約400mlの溶媒を留去する。ホスゲン溶液(トルエン中20%、59mL)およびトルエン(500mL)の混合物、次いでトルエン(250mL)を滴下しながら、蒸発(沸点:110℃)を継続する。反応容器中の得られた透明溶液(約250mL)室温まで冷却し、濾過し、そして濾液を真空中で濃縮する。得られたろう状粗生成物をクーゲロール装置(0.2mbar、200℃)で蒸発させると、固体として標題の化合物を得る:
融点:103℃;MS:[M+1]+=302;
1H−NMR (CDCl3):8.57 (s、1H)、7.17 (d、2H)、7.10 (d、2H)、6.95 (s、1H).
THF(20mL)に溶かした3−アミノ−N,N−ジメチル−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド(2.0 g;8.6mmol)を、段階134.1に記載したBH3・THF(26mL)の1M溶液で還元すると、標題の化合物を得る:
MS:[M+1]+=219.
3−ニトロ−N,N−ジメチル−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド(12.6g、48mmol)をラネーニッケル(3g)の存在下にてTHF(250mL)中で水素化し、セライトで濾過し、濾液を濃縮し、そしてヘキサンから結晶化させると、標題の化合物を得る:
融点:154℃;
MS:[M+1]+=233;
1H−NMR (CD3OD):6.97 (s、1H)、6.84 (s、2H)、3.09 (s、3H)、2.99 (s、3H).
氷浴中でN2−雰囲気下にて、3−ニトロ−5−トリフルオロメチル−安息香酸(Lancaster; 11.8g、50mmol)、CH2Cl2(150mL)、3滴のDMFおよび塩化オキサリル(7.0ml、81mmol)を混合し、次いで室温にて2.5時間撹拌する。得られた溶液を真空中で濃縮する。残渣をCH2Cl2(170mL)に溶かし、そしてCH2Cl2(100mL)中のジメチルアミン塩酸塩(4.5g、55mmol)およびNEt3(21ml;0.15mol)の氷冷溶液に滴下する。室温にて15時間撹拌後、混合物を段階134.3に記載したように後処理すると、オイルとして標題の化合物を得る:
MS:[M+1]+=263;
1H−NMR (CDCl3):8.53 (s、1H)、8.47 (s、1H)、8.03 (s、1H)、3.18 (s、3H)、3.04 (s、3H).
MS:[M+1]+=362;
1H−NMR (DMSO−d6):8.52 & 8.03 (2s、2H)、7.39 (d、2H)、7.24 (m、2H)、7.12 (m、3H)、6.98 (d、2H)、6.75 (s、H2N)、6.68 (s、1H)、5.61 (s、1H)、2.73 (m、1H)、1.95 (m、1H)、1.15 (m、2H).
M+H=655.8;
Rf(ヘキサン/AcOEt=1:1):0.319;
HPLC:6.65分(システム1).
水性NH3(25%、80mL)およびEtOH(60mL)に溶かした段階56.1(2.0g、9.725mmol)の化合物を、密閉チューブ中で80℃にて23時間撹拌する。溶媒を減圧下にて水浴上で40℃にて蒸発させた後、残渣をフラッシュクロマトグラフ(シリカゲル、5.5×65cm;CH2Cl2/MeOH=9:1)に付すと、白色の固体として段階144.1の化合物を得る:
M+H=203.0;
1H−NMR (400 MHz、DMSO−d6):8.01 (s、1H、ピリミジニル)、6.74 (d、9 Hz、2H、フェニル)、6.70 (s、2H、NH2)、6.57 (d、9Hz、2H、フェニル)、5.51 (s、1H、ピリミジニル)、5.03 (s、2H、NH2);
Rf(CH2Cl2/MeOH=9:1):0.37;
HPLC:3.75分(システム1).
標題の化合物を、Zhang et al., Synthetic Commun. 31 (8), 1129-1139 (2001) の手順と同様に、THF(10mL)に溶かした3−アミノ−5−ブロモ−ベンゾトリフルオライド(600mg、2.44mmol)、2−トリブチルスタンニル−ピリジン(1.0g、2.69mmol)、およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(282mg、0.245mmol)をアルゴン下で90℃にて7日間撹拌するStilleカップリングを介して合成する。減圧下で濃縮した後、反応混合物をフラッシュクロマトグラフ(シリカゲル、2.6×46cm、AcOEt/ヘキサン:1:2→2:3)に付すと、黄色のオイルとして段階146.1の化合物を得る:
M+H=239.1;
1H−NMR (400 MHz、DMSO−d6):8.64 (d、5.0 Hz、1H)、7.82 (m、2H)、7.54/7.45 (s/s、1H/1H)、7.36 (m、1H9、6.90 (s、1H)、5.73 (s/ブロード、2H);HPLC:3.49分(システム1);Rf(ヘキサン/AcOEt=2:1):1.5.
MeOH/THF(45mL/15mL)に溶かした段階148.2の化合物(1.28g、5.2mmol)を、ラネーニッケルの存在下で8時間水素化(1atm)する。溶媒を減圧下で蒸発させた後に、残渣をフラッシュクロマトグラフ(シリカゲル、5.5×60cm;AcOEt/ヘキサン=1:1)に付すと、ベージュ色の固体として段階148.1の化合物を得る:
M+H=217.0;
1H−NMR (400 MHz、DMSO−d6):8.04 (s、1H、NH)、6.93 (s/ブロード、1H、ピリミニジル)、6.75 (d、9.0 Hz、2H、フェニル)、6.53 (d、9.0 Hz、2H、フェニル)、5.85 (m/ブロード、1H、ピリミジニル)、5.03 (s、2H、NH2)、2.66 (s/ブロード、3H、Me);
Rf(AcOEt/ヘキサン=1:1):0.12;
HPLC:3.60分(システム1).
段階148.3の化合物(2g、7.95mmol)を、MeNH2(EtOH中30%、40mL)中で室温にて50分間撹拌する。溶媒を減圧下で蒸発させた後、残渣をフラッシュクロマトグラフ(シリカゲル、5.5×60cm;AcOEt/ヘキサン=1:1)に付すと、白色の固体として段階148.2の化合物を得る:
M+H=247.1;
Rf(AcOEt/ヘキサン=1:1):0.23;
HPLC:3.60分(システム1).
標題の化合物は、段階22.5の化合物の製造と同様にして合成される:
M+H=252.0/253.8;
HPLC:5.97分(システム1);
1H−NMR (400 MHz、DMSO−d6):8.67 (d、5.5 Hz、1H、ピリミニジル)、8.35 (d、9.0 Hz、2H、フェニル)、7.55 (d、9.0 Hz、2H、フェニル)、76.32 d、5.5 Hz、1H、ピリミジニル).
標題の化合物は、1−メトキシ−4−ニトロ−2−トリフルオロメチル−ベンゼン(1g、4.43mmol)から、ラネーニッケル(0.3g)の存在下でのMeOH(20mL)中の15時間の水素化(5→1.4bar)により製造される。生成物を、反応懸濁液のHyfloでの濾過および減圧下での溶媒の蒸発により単離すると、ベージュ色の固体として段階149.1の化合物を得る:
M+H=191.9;
Rf(AcOEt/ヘキサン=1:1):0.33.
M+H=575.8;
HPLC:4.73分(システム1);
Rf(AcOEt/ヘキサン=1:1):0.33;
1H−NMR (400 MHz、DMSO−d6):9.33 (s、1H)、9.29 (s、1H)、8.94 (s、1H)、8.24 (s、1H)、8.14 (s、1H)、7.71 (d、9.0 Hz、1H、フェニル−CF3)、7.52 (d、8.5 Hz、2H)、7.44 (d、9.0 Hz、1H、フェニル−CF3)、7.39 (d、8.5 Hz、2H)、7.13 (s、1H)、7.11 (d、8.5 Hz、2H)、6.86 (d、8.5 Hz、2H)、5.94 (s、1H、ピリミジニル)、3.71 (s、3H、CH3−O)、2.04 (s、3H、CH3−イミダゾリル).
標題の化合物は、2−メチル−1−(4−ニトロ−2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−イミダゾール(段階152.2)から、ラネーニッケルの存在下にてMeOH中で室温にて14時間水素化することにより製造される:
Rf(MeOH/CH2Cl2=1:5):0.42;
M+H=242.0;
融点=217−219℃.
標題の化合物は、1−ブロモ−4−ニトロ−2−トリフルオロメチル−ベンゼンおよび2−メチル−イミダゾールを100〜150℃の間で15時間加熱することにより製造される:
M+H=272.0;
Rf(MeOH/CH2Cl2=1:5):0.60.
M+H=431.9;
Rf(アセトン/CH2Cl2=3:7):0.29;
1H−NMR (400 MHz、DMSO−d6):10.85 (s、1H、ピリミジニル)、9.03/8.84 (s/s、1H/1H、ウレア)、8.45 (s、1H、NH)、7.98 (s、1H、ピリミジニル)、7.56 (d、8.5 Hz、1H、フェニル−CF3)、7.50 (d/s、9.0 Hz、2H/1H、フェニル/フェニル−CF3)、7.49 (t、1H、フェニル−CF3)、7.29 (d、8.5 Hz、1H、フェニル−CF3)、7.06 (d、9.0 Hz、2H、フェニル)、7.39 (d、8.5 Hz、2H)、7.13 (s、1H)、7.11 (d、8.5 Hz、2H)、6.86 (d、8.5 Hz、2H)、5.94 (s、1H、ピリミジニル)、2.09 (s、3H、CH3).
M+H=431.9;
Rf(ヘキサン/AcOEt=1:1):0.43;
HPLC (システム1):5.26分;
1H−NMR (400 MHz、DMSO−d6):10.85 (s、1H、ピリミジニル)、9.23/8.92 (s/s、1H/1H、ウレア)、8.07 (s/ブロード、1H、NH)、7.98 (s、1H、ピリミジニル)、7.56 (d、8.5 Hz、1H、フェニル−CF3)、7.50 (d、9.0 Hz、1H、フェニル−CF3)、7.49 (t、9.0 Hz、1H、フェニル−CF3)、7.39 (s、1H)、7.36 (m、3H)、6.95 (d、9.0 Hz、1H、フェニル−CF3)、7.13 (s、1H)、5.66 (s/ブロード、1H、ピリミジニル)、2.74 (s/ブロード、3H、CH3−NH)、2.04 (s、3H、CH3).
標題の化合物を、[3−メチル−4−(6−メチルアミノ−ピリミジン−4−イルオキシ)−フェニル]−カルバミン酸 ベンジルエステルから、MeOH/THF中のPd/Cの存在下での水素化により製造する:
M+H=230.9;
Rf(アセトン/CH2Cl2=1:1):0.20.
標題の化合物を、[4−(6−クロロ−ピリミジン−4−イルオキシ)−3−メチル−フェニル]−カルバミン酸 ベンジルエステルから、アミノメチル化により製造する(EtOH中30%CH3NH2、60分、室温):
M+H=363.9;
Rf(アセトン/CH2Cl2=3:7):0.26.
DMF(5mL)に溶かした(4−ヒドロキシ−3−メチル−フェニル)−カルバミン酸 ベンジルエステル(278mg、1.08mmol)およびNaH(29mg、1.2mmol)を、室温にて15分間撹拌する。DMF(5mL)に溶かした4,6−ジクロロ−ピリミジン(177mg、1.19mmol)を添加し、そして反応溶液を1時間撹拌し、減圧下で濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフに付す(シリカゲル、2.5×60cm、AcOEt/ヘキサン=1:6):
M+H=370.8;
Rf(AcOEt/ヘキサン=1:6):0.31.
4−アミノ−2−メチル−フェノール(717mg、5.8mmol)およびベンジルオキシカルボニルクロライド(1.09g、6.4mmol)を、AcOEt/濃Na2CO3溶液(50mL/50mL)の懸濁液中で7時間撹拌する。有機相を減圧下で濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフに付す(シリカゲル、3.8×66cm、AcOEt/ヘキサン=1:3):
M+H=257.9;
HPLC (システム1):5.43分.
ES−MS:348.0 [M+H]+;
tR=6.94分(システム2)に単一のピーク.
ES−MS:201.0 [M+H]+;
tR=2.00分(システム2)に単一のピーク;
Rf=0.20 (CH2Cl2/MeOH、90/10).
ES−MS:301.1 [M+H]+;
tR=6.25分(システム2)に単一のピーク.
ES−MS:327.0 [M+H]+;
tR=7.42分(システム2)に単一のピーク;
Rf=0.26 (CH2Cl2/ Et2O、90/10).
ES−MS:348.0 [M+H]+;
tR=6.94分(システム2)に単一のピーク.
ES−MS:387.9 [M+H]+;
tR=7.12分(システム2)に単一のピーク;
Rf=0.23 (CH2Cl2/MeOH、90/10).
ES−MS:422.8 [M+H]+;
tR=7.58分(システム2)に単一のピーク.
ES−MS:348.0 [M+H]+;
tR=6.94分(システム2)に単一のピーク.
MS:[M+1]+=248.
次いで、この粗2,3−ジヒドロ−1H−インドールをTHF(70mL)に溶かし、そして3−トリフルオロメチル−イソシアナート(93%;3.0g、14.9mmol)を添加する。室温にて16時間後、混合物をAcOEtで希釈し、そして水で2回洗浄する。水層をAcOEtで2回抽出し、有機相をブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、そして濃縮する。カラムクロマトグラフィー(SiO2;ヘキサン/AcOEt 3:1→2:1→1:1)により、標題の化合物を得る:
融点:181℃;
MS:[M+1]+=435;
1H−NMR (DMSO−d6):8.85 (s、HN)、8.62 (s、1H)、8.00 (s、1H)、7.88 (d、1H)、7.84 (d、1H)、7.50 (t、1H)、7.33 (d、1H)、7.29 (s、1H)、7.09 (s、1H)、6.98 (d、1H)、4.19 (t、2H)、3.20 (t、2H).
NaOH(720mg、18mmol)およびアセトン/水1:1(72mL)の混合液に、4,6−ジクロロピリミジン(2.4g、18mmol)および5−ヒドロキシ−インドール(2.68g、18mmol)を添加する。65℃にて70分間撹拌後、褐色がかった溶液を室温にまで冷却し、そしてAcOEtおよび水で希釈する。水層を分離し、そしてAcOEtで2回抽出する。有機層を水、飽和Na2CO3溶液、水およびブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、そして濃縮する。粗生成物を、さらなる精製なしに使用することができる:
融点:137−138℃;
MS:[M+1]+=246.
− a):5−(6−アジド−ピリミジン−4−イルオキシ)−2,3−ジヒドロ−インドール−1−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド;
− b):5−(6−アミノ−ピリミジン−4−イルオキシ)−2,3−ジヒドロ−インドール−1−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド;および
− c):5−(6−メチルアミノ−ピリミジン−4−イルオキシ)−2,3−ジヒドロ−インドール−1−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド。
試験されるべき式IまたはI*の化合物は、BRL, Fuellinsdorf, SwitzerlandからのMAGマウスへの投与のために、DMSO/Tween 80(90:10 v/v)中に溶かすことにより製剤化される。該溶液を、水で1:20に希釈し、そして簡単に超音波処理して、5% v/v DMSO/0.5% v/v Tween 80中において肉眼で均質な懸濁液を得る。化合物の最終濃度は、50mg/kgの用量のために、それぞれ10、3および1mg/mlである。各製剤を位相差顕微鏡法で試験し、そして記載された粒子の形状およびサイズを推定する。
PVPPXLは、架橋ポリビニルポリピロリドン(BASF, Germany)である。
アエロジル(Aerosil)は、二酸化ケイ素(Degussa, Germany)である。
Claims (10)
- 式I
Zは式Ia
R1、R2およびR3は、互いに独立して、水素、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、C1−C7アルキル、ハロ−C1−C7アルキル、C1−C7アルコキシ、ハロ−C1−C7アルコキシ、ハロ、フェニル、フェニルアミノ、ヒドロキシ−フェニルアミノ、アミノ−C1−C7アルキル−オキシフェニルアミノ、カルバモイル−フェニルアミノ、[N−(ヒドロキシ−C1−C7アルキル)−カルバモイル]−フェニルアミノ、N、OおよびSからなる群から選択される1もしくは2個のヘテロ原子を有する5もしくは6員飽和ヘテロシクリル、ピペリジル、ピペリジル−C 1 −C 7 アルキル、C 1 −C 7 アルキル−ピペラジニルまたはC 1 −C 7 アルキル−ピペラジニル−C 1 −C 7 アルキルであり、
R1、R2およびR3の少なくとも1個はピペリジル、ピペリジル−C1−C7アルキル、C1−C7アルキル−ピペラジニルまたはC1−C7アルキル−ピペラジニル−C1−C7アルキルであり、
R4はアミノまたはC1−C7アルキルアミノである。〕
で示されるジアリールウレア誘導体もしくはその互変異性体または医薬上許容されるその塩。 - R1、R2およびR3が、互いに独立して、水素、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、メチル、エチル、プロピル、トリフルオロメチル、メトキシ、2,2,2−トリフルオロエトキシ、クロロ、ブロモ、4−ヒドロキシフェニルアミノ、[4−(2−アミノエチル)オキシ]−フェニル−アミノ、4−スルファモイル−フェニルアミノ、{N−[4−(2−ヒドロキシエチル)−カルバモイル]−フェニル}−アミノ、ピペリジル、ピペリジル−C 1 −C 7 アルキル、ピペラジニル、C 1 −C 7 アルキル−ピペラジニル、C 1 −C 7 アルキル−ピペラジニル−C 1 −C 7 アルキル、モルホリニルまたはチオモルホリニルであり、
R1、R2およびR3の少なくとも1個がピペリジル、ピペリジル−C1−C7アルキル、C1−C7アルキル−ピペラジニルまたはC1−C7アルキル−ピペラジニル−C1−C7アルキルである、請求項1に記載の式Iの化合物もしくはその互変異性体または医薬上許容されるその塩。 - R1、R2およびR3が、互いに独立して、水素、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、メチル、エチル、プロピル、トリフルオロメチル、メトキシ、2,2,2−トリフルオロエトキシ、クロロ、ブロモ、4−ヒドロキシフェニルアミノ、[4−(2−アミノエチル)オキシ]−フェニル−アミノ、4−スルファモイル−フェニルアミノ、{N−[4−(2−ヒドロキシエチル)−カルバモイル]−フェニル}−アミノ、ピペリジン−1−イル、ピペリジル、ピペリジル−C 1 −C 7 アルキル、ピペラジン−1−イル、C 1 −C 7 アルキル−ピペラジニル、C 1 −C 7 アルキル−ピペラジニル−C 1 −C 7 アルキル、モルホリノまたはチオモルホリノであり、
R1、R2およびR3の少なくとも1個がピペリジル、ピペリジル−C1−C7アルキル、C1−C7アルキル−ピペラジニルまたはC1−C7アルキル−ピペラジニル−C1−C7アルキルである、請求項2に記載の式Iの化合物もしくはその互変異性体または医薬上許容されるその塩。 - R1、R2およびR3の少なくとも1個がピペリジン−1−イル、ピペリジン-1−イルメチル、4−メチル−ピペラジン−1−イル、4−エチル−ピペラジン−1−イル、4−メチル−ピペラジン−1−イルメチルまたは4−エチル−ピペラジン−1−イルメチルである、請求項1〜3のいずれか1項に記載の式Iの化合物もしくはその互変異性体または医薬上許容されるその塩。
- 1−[4−(2−メチルアミノ−ピリミジン−4−イルオキシ)-フェニル]−3−(4−ピペリジン-1−イル−3−トリフルオロメチル-フェニル)ウレア、
1−[4−(6−メチルアミノ−ピリミジン−4−イルオキシ)−フェニル]−3−(4−ピペリジン−1−イル−3−メトキシ-フェニル)-ウレア、
1−[4−(6−エチルアミノ−ピリミジン−4−イルオキシ)-フェニル]−3−(4−ピペリジン−1−イル−3−メトキシ-フェニル)−ウレア、
1−[4−(6−tert−ブチルアミノ−ピリミジン−4−イルオキシ)-フェニル]−3−(4−ピペリジン−1−イル−3−メトキシ−フェニル)−ウレア、
1−[4−(6−メチルアミノ−ピリミジン−4−イルオキシ)−フェニル]−4−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)-3−メトキシ-フェニル)-ウレア、
1−[4−(6−エチルアミノ−ピリミジン−4−イルオキシ)-フェニル]−4−(4−エチル-ピペラジン−1−イル)-3−メトキシ−フェニル)-ウレア、
1−[4−(6−tert-ブチルアミノ−ピリミジン−4−イルオキシ)−フェニル]−4−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−3−メトキシ−フェニル)-ウレア、
1−[4−(6−メチルアミノ−ピリミジン−4−イルオキシ)-フェニル]−3−(4−ピペリジン-1−イルメチル−3−メトキシ−フェニル)−ウレア、
1−[4−(6−エチルアミノ−ピリミジン−4−イルオキシ)-フェニル]−3−(4−ピペリジン−1−イルメチル−3−メトキシ−フェニル)−ウレア、
N-(4−(4−アミノピリミジン−6−イル−オキシ)−フェニル)−N'−(3−トリフルオロメチル-4-(ピペリジン−1−イルメチル)-フェニル)-ウレア、
1−[3−(4−エチル-ピペラジン−1−イル)−3−メトキシ-フェニル]−3−[4−(6-アミノ−ピリミジン−4−イルオキシ)-フェニル]-ウレア、
1−[4−(ピペリジン−1−イル)−3−メトキシ-フェニル]−3−[4−(6-アミノ-ピリミジン-4−イルオキシ)-フェニル]−ウレア、
1−[4−(4−エチル−ピペラジン−1−イルメチル)−3−トリフルオロメチル-フェニル]−3−[4−(6−アミノ−ピリミジン−4−イルオキシ)−フェニル]−ウレア、
1−[4−(4−エチル−ピペラジン−1−イルメチル)−3−トリフルオロメチル−フェニル]−3−[4−(6−メチルアミノ−ピリミジン−4−イルオキシ)−フェニル]−ウレア、
1−[4−(ピペリジン−1−イルメチル)−3−メトキシ−フェニル]−3−[4−(6−アミノ−ピリミジン−4−イルオキシ)−フェニル]−ウレア、
1−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−3−メトキシ−フェニル]−3−[4−(6−アミノ−ピリミジン−4−イルオキシ)−フェニル]−ウレア、
1−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−3−メトキシ−フェニル]−3−[4−(6−メチルアミノ−ピリミジン−4−イルオキシ)−フェニル]−ウレア、
1−[3−(ピペリジン−1−イルメチル)−5−トリフルオロメチル−フェニル]−3−[4−(6−アミノ−ピリミジン−4−イルオキシ)−フェニル]−ウレア、
1−[3−(ピペリジン−1−イルメチル)−5−トリフルオロメチル−フェニル]−3−[4−(6−メチルアミノ−ピリミジン−4−イルオキシ)−フェニル]−ウレア、
1−[3−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−5−トリフルオロメチル−フェニル]−3−[4−(6−アミノ−ピリミジン−4−イルオキシ)−フェニル]−ウレア、
1−[3−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−5−トリフルオロメチル-フェニル]−3−[4−(6−メチルアミノ−ピリミジン−4−イルオキシ)−フェニル]−ウレア、
1−[4−(ピペリジン−1−イルメチル)−3−トリフルオロメチル−フェニル]−3−[4−(6−メチルアミノ−ピリミジン−4−イルオキシ)−フェニル]−ウレア、
1−[3−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−5−トリフルオロメチル−フェニル]−3−[4−(6−メチルアミノ−ピリミジン−4−イルオキシ)−フェニル]−ウレア、
1−[3−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−5−トリフルオロメチル-フェニル]−3−[4−(6−アミノ−ピリミジン−4−イルオキシ)−フェニル]−ウレア、
1−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−3−トリフルオロメチル-フェニル]−3−[4−(6−メチルアミノ−ピリミジン−4−イルオキシ)−フェニル]−ウレア、
1−[4−(4−メチル-ピペラジン−1−イルメチル)−3−トリフルオロメチル-フェニル]−3−[4−(6−アミノ−ピリミジン−4−イルオキシ)−フェニル]−ウレア、
1−[4−(6−メチルアミノ−ピリミジン−4−イルオキシ)フェニル]−3−[3−(4−メチル-ピペラジン−1−イル)−5−トリフルオロメチル−フェニル]−ウレア、
1−[4−(6−アミノ−ピリミジン−4−イルオキシ)−フェニル]−3−[3−(4−メチル-ピペラジン−1−イル)−5−トリフルオロメチル−フェニル]−ウレア、
からなる群から選択される式Iの化合物または医薬上許容されるその塩。 - 白血病の処置用医薬組成物の製造のための請求項1〜5のいずれか1項に記載の式Iの化合物もしくはその互変異性体または医薬上許容されるその塩の使用。
- 請求項1〜5のいずれか1項に記載の式Iの化合物もしくはその互変異性体または医薬上許容されるその塩を有効成分として含む、白血病処置用医薬。
- 請求項1〜5のいずれか1項に記載の式Iの化合物もしくはその互変異性体または医薬上許容されるその塩および医薬上許容される担体物質を含む、医薬組成物。
- さらに、請求項9の製造方法により製造された式Iの化合物を異なる式Iの化合物に変換するか、遊離の化合物もしくは異なる塩に変換するか、または遊離の式Iの化合物を塩に変換し;そして/または
式Iの化合物の異性体の入手可能な混合物を個々の異性体に分離し;
前記のすべての反応に関して、出発物質中の反応に関与すべきでない官能基は、必要ならば、容易に除去できる保護基により保護された形態で存在し、そして任意の保護基をその後に除去することを特徴とする、製造方法。
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