ES2153809T3 - Inhibicion de la cinasa raf por uso de difnil-ureas sustituidas simetrica y asimetricamente. - Google Patents

Inhibicion de la cinasa raf por uso de difnil-ureas sustituidas simetrica y asimetricamente.

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ES2153809T3
ES2153809T3 ES98963809T ES98963809T ES2153809T3 ES 2153809 T3 ES2153809 T3 ES 2153809T3 ES 98963809 T ES98963809 T ES 98963809T ES 98963809 T ES98963809 T ES 98963809T ES 2153809 T3 ES2153809 T3 ES 2153809T3
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William J. Scott
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Mareli Rodriguez
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  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)
  • Separation Of Suspended Particles By Flocculating Agents (AREA)

Abstract

Un compuesto de fórmula I: **fórmula I** en la que A es **fórmula II** R3, R4, R5 y R6 son, cada uno independientemente, H, halógeno, NO2, alquilo C1-10, opcionalmente sustituido con halógeno hasta llegar a perhaloalquilo, alcoxi C1-10, opcionalmente sustituido con halógeno hasta llegar a perhaloalcoxi, arilo C6-12, opcionalmente sustituido con alquilo C1-10 ó alcoxi C1-10, ó heteroarilo C5-12, opcionalmente sustituido con alquilo C1-10 ó alcoxi C1-10, y uno de los R3-R6 puede ser -X-Y; o dos R3-R 6 adyacentes pueden ser en común un anillo de arilo o heteroarilo con 5-12 átomos, opcionalmente sustituido con alquilo C1-10, alcoxi C1-10, cicloaquilo C3-10, alquenilo C2-10, alcanoílo C1-10, arilo C6-12, heteroarilo C5-12; arilalquilo C6-12, alquilarilo C6-12, halógeno; NR1 R1 ; -NO2; -CF3; -COOR1 ; -NHCOR 1 ; -CN; -CONR1 R1 ; -SO2R2 ; -SOR2 ; -SR2 ; en que R1 es H o alquilo C1-10 y R2 es alquilo C1-10, opcionalmente sustituido con halógeno hasta llegar a perhalo, estando el -S(O2)- opcionalmente incorporado en el anillo de arilo o heteroarilo; R4'',R5'' y R6'' son independientemente H, halógeno, alquilo C1-C10, opcionalmente sustituido con halógeno hasta llegar a perhaloalquilo, **fórmula III** alcoxi C1-C10 opcionalmente sustituido con halógeno hasta llegar a perhaloalcoxi o -X-Y, y uno cualquiera de los R4'', R5'' ó R6'' es -X-Y, o dos radicales adyacentes de R4 0, R 5 0 y R 6 0 en común son un anillo heteroarilo con 5-12 átomos, opcionalmente sustituido con alquilo C1-10, alcoxiC1-10, cicloalquilo C3-10, alquenilo C2-10, alcanoílo C1-10, arilo C6-12, heteroarilo C5-12 o arilalquilo C6-12; R6 0 es adicionalmente -NHCOR 1 , -NR 1 COR 1 ó NO2; R1 es alquilo C1-10 opcionalmente sustituido con halógeno hasta llegar a perhalo; R3 0 es H, halógeno, alquilo C1-C10, opcionalmente sustituido con halógeno hasta llegar a perhaloalquilo, alcoxi C1-C10, opcionalmente sustituido con halógeno hasta llegar a perhaloalcoxi; X es-CH2-, -S-, -N(CH3)-, -NHC(O)-, -CH2-S-, -S-CH2-, -C(O)- o -O-; y X es adicionalmente un enlace simple cuando Y es piridilo; e Y es fenilo, piridilo, naftilo, piridona, pirazina, pirimidina, benzodioxano, benzopiridina o benzotiazol, cada uno opcionalmente sustituido con alquilo C1-10, alcoxi C1-10, halógeno, OH, -SCH3, NO2 o, cuando Y es fenilo, con **fórmula IV** o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, con la condición de que si X es -O- o -S-, R3'' y R6'' son H, e Y es fenilo sin sustituir con OH, entonces R6 ha de ser alcoxi.

Description

Inhibición de la cinasa raf por uso de difenil-ureas sustituidas simétrica y asimétricamente.
Campo del invento
Este invento se refiere al uso de un conjunto de aril ureas para el tratamiento de enfermedades mediadas por la raf, y a composiciones farmacéuticas destinadas a usarse en dicha terapia.
Antecedentes de invento
El oncogén p21^{ras} es un contribuyente principal al desarrollo y a la progresión de cánceres sólidos humanos y está mutado en un 30% de todos los cánceres humanos (Bolton y colaboradores, Ann. Rep. Med. Chem. 1994, 29, 165-74; Bos Cancer Res. 1989, 49, 4682-9). En su forma no mutada, normal, la proteína ras es un elemento clave de la cascada de transducción de señales dirigida por receptores de factores de crecimiento en casi todos los tejidos (Avruch y colaboradores, Trends Biochem. Sci. 1994, 19, 279-83). Desde el punto de vista bioquímico, la ras es una proteína que fija nucleótidos de guanina, y el transcurso cíclico entre una forma activada, fijada a GTP, y una forma que permanece fijada a GDP, es estrictamente controlado por la actividad de la GTPasa endógena de la ras y otras proteínas reguladoras. En las mutantes de ras en células de cáncer, se alivia la actividad de la GTPasa endógena y por lo tanto, la proteína suministra señales de crecimiento constitutivo a efectores situados secuencia abajo, tales como la enzima cinasa raf. Esto conduce al crecimiento canceroso de las células que llevan estas mutantes (Magnuson y colaboradores, Semin. Cancer Biol. 1994, 5, 247-53). Se ha mostrado que inhibiendo el efecto de una ras activa por inhibición de la ruta de señalización de la cinasa raf mediante administración de anticuerpos desactivadores a la cinasa raf, o por expresión concomitante de la cinasa raf negativa dominante o de una MEK negativa dominante, que es el substrato de la cinasa raf, conduce a la reversión de células transformadas al fenotipo de crecimiento normal (véase: Daum y colaboradores, Trends Biochem. Sci. 1994, 19, 474-80; Fridman y colaboradores J. Biol. Chem. 1994, 269, 30105-8). Kolch y colaboradores (Nature 1991, 349, 426-28) han indicado además que la inhibición de la expresión de la raf por un ARN antisentido bloquea la proliferación de células en oncogenes asociados con membranas. Similarmente, la inhibición de la cinasa raf (por oligodesoxinucleótidos antisentido) ha sido correlacionada in vitro e in vivo con la inhibición del crecimiento de una diversidad de tipos de tumores humanos (Monia y colaboradores, Nat. Med. 1996, 2, 668-75).
Sumario del invento
El presente invento proporciona compuestos que son agentes inhibidores de la enzima cinasa raf. Puesto que la enzima es un efector situado secuencia abajo del p21^{ras}, los presentes inhibidores son útiles en composiciones farmacéuticas para uso humano o veterinario en las que está indicada una inhibición de la ruta de la cinasa raf, p.ej. en el tratamiento de tumores y/o de un crecimiento celular canceroso mediado por la cinasa raf. En particular, los compuestos son útiles en el tratamiento de cánceres humanos o animales, p.ej. cánceres sólidos de murinos, puesto que la progresión de estos cánceres es dependiente de la cascada de transducción de señales de la proteína ras, y por lo tanto es susceptible de un tratamiento por interrupción de la cascada, es decir, por inhibición de la cinasa raf. Correspondientemente, los compuestos del invento son útiles para tratar cánceres sólidos, tales como, por ejemplo, carcinomas (p.ej., de los pulmones, del páncreas, de la tiroides, de la vejiga o del colon), trastornos mieloides (p.ej., leucemia mieloide) o adenomas (p.ej., adenoma velloso del colon).
El presente invento, por lo tanto, proporciona compuestos descritos generalmente como aril ureas, que incluyen compuestos análogos tanto con arilo como con heteroarilo, que inhiben la ruta de la raf. El invento proporciona también un método para tratar un estado morboso mediado por la raf en seres humanos o mamíferos. Por lo tanto, el invento está dirigido a compuestos y a métodos para el tratamiento de un crecimiento celular canceroso mediado por la cinasa raf, que comprende administrar un compuesto de fórmula I
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1 
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en la que
A
es
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R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} son, cada uno independientemente, H, halógeno, NO_{2}, alquilo C_{1-10}, opcionalmente sustituido con halógeno hasta llegar a perhaloalquilo, alcoxi C_{1-10}, opcionalmente sustituido con halógeno hasta llegar a perhaloalcoxi, arilo C_{6-12}, opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-10} o alcoxi C_{1-10}, o heteroarilo C_{5-12}, opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-10} o alcoxi C_{1-10},
y uno de los R^{3}-R^{6} puede ser -X-Y;
o dos R^{3}-R^{6} adyacentes pueden ser en común un anillo de arilo o heteroarilo con 5-12 átomos, opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-10}, alcoxi C_{1-10}, cicloalquilo C_{3-10} que comprende una estructura cíclica con o sin un sustituyente alquilo, alquenilo C_{2-10}, alcanoílo C_{1-10}, arilo C_{6-12}, heteroarilo C_{5-12}; arilalquilo C_{6-12}, alquilarilo C_{6-12}, halógeno; NR^{1}R^{1};
-NO_{2}; -CF_{3}; -COOR^{1}; -NHCOR^{1}; -CN; -CONR^{1}R^{1}; -SO_{2}R^{2}; -SOR^{2}; -SR^{2}; en que R^{1} es H o alquilo C_{1-10} y R^{2} es alquilo C_{1-10}, opcionalmente sustituido con halógeno hasta llegar a perhalo, estando el -S(O)_{2}- opcionalmente incorporado en el anillo de arilo o heteroarilo;
R^{4'}, R^{5'} y R^{6'} son independientemente H, halógeno, alquilo C_{1}C_{10}, opcionalmente sustituido con halógeno hasta llegar a perhaloalquilo, o con
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alcoxi C_{1}-C_{10} opcionalmente sustituido con halógeno hasta llegar a perhaloalcoxi o -X-Y, y uno cualquiera de los R^{4'}, R^{5'} o R^{6'} es -X-Y o dos radicales adyacentes de R^{4'}, R^{5'} y R^{6'} en común son un anillo de heteroarilo con 5-12 átomos, opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-10}, alcoxi C_{1-10}, cicloalquilo C_{3-10} que comprende una estructura cíclica con o sin un sustituyente alquilo, alquenilo C_{2-10}, alcanoílo C_{1-10}, arilo C_{6-12}, heteroarilo C_{5-12} o aralquilo C_{6-12};
R^{6'}
es adicionalmente -NHCOR^{1}, -NR^{1}COR^{1} o NO_{2};
R^{1}
es alquilo C_{1-10} opcionalmente sustituido con halógeno hasta llegar a perhalo;
R^{3'}
es H, halógeno, alquilo C_{1}C_{10}, opcionalmente sustituido con halógeno hasta llegar a perhaloalquilo, alcoxi C_{1}-C_{10}, opcionalmente sustituido con halógeno hasta llegar a perhaloalcoxi;
X
es -CH_{2}-, -S-, -N(CH_{3})-, -NHC(O)-, -CH_{2}-S-, -S-CH_{2}-, -C(O)- o -O-; y
X
es adicionalmente un enlace simple cuando Y es piridilo; e
Y
es fenilo, opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-10}, alcoxi C_{1-10}, halógeno, -OH, -SCH_{3}, -NO_{2} o
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piridilo, opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-10}, alcoxi C_{1-10}, halógeno, -OH, -SCH_{3} o -NO_{2},
\quad
naftilo, opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-10}, alcoxi C_{1-10}, halógeno, -OH, -SCH_{3} o -NO_{2},
\quad
piridona, opcionalmente sustituida con alquilo C_{1-10}, alcoxi C_{1-10}, halógeno, -OH, -SCH_{3} o -NO_{2},
\quad
pirazina, opcionalmente sustituida con alquilo C_{1-10}, alcoxi C_{1-10}, halógeno, -OH, -SCH_{3} o -NO_{2},
\quad
pirimidina, opcionalmente sustituida con alquilo C_{1-10}, alcoxi C_{1-10}, halógeno, -OH, -SCH_{3} o -NO_{2},
\quad
benzodioxano, opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-10}, alcoxi C_{1-10}, halógeno, -OH, -SCH_{3} o -NO_{2},
\quad
benzopiridina, opcionalmente sustituida con alquilo C_{1-10}, halógeno, -SCH_{3} o -NO_{2},
\quad
o benzotiazol, opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-10}, alcoxi C_{1-10}, halógeno, -OH, -SCH_{3} o -NO_{2}
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables,
con la condición de que si X es -O- o -S-, R^{3'} y R^{6'} son H, e Y es fenilo sin sustituir con OH, entonces R^{6} ha de ser alcoxi.
Preferiblemente, el compuesto del presente invento tiene un pKa mayor que 10.
Preferiblemente, R^{3} es halógeno o alquilo C_{1-10}, opcionalmente sustituido con halógeno hasta llegar a perhaloalquilo; R^{4} es H, halógeno o NO_{2}; R^{5} es H, halógeno alquilo C_{1-10}; y R^{6} es H o alcoxi C_{1-10}. Más preferiblemente, R^{3} es alquilo C_{4-10}, Cl, F o CF_{3}; R^{4} es H, Cl, F o NO_{2}; R^{5} es H, Cl, F o alquilo C_{4-10}; y R^{6} es H o OCH_{3}. Todavía más preferiblemente, R^{3} o R^{5} es t-butilo. X es preferiblemente -CH_{2}-, -N(CH_{3})_{2}-, -NHC(O)- o -S- e Y es fenilo o piridilo, o X es -O- e Y es preferiblemente fenilo, piridilo, piridona o benzotiazol.
El invento se dirige también a un compuesto de la fórmula
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Preferiblemente, los compuestos de fórmula II son de fórmula IIa:
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en la que
R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} son, cada uno independientemente, H, halógeno, NO_{2}, alquilo C_{1-10}, opcionalmente sustituido con halógeno hasta llegar a perhaloalquilo, o alcoxi C_{1-10}, opcionalmente sustituido con halógeno hasta llegar a perhalo; y uno de los R^{3}-R^{6} puede ser -X-Y; o dos R^{3}-R^{6} adyacentes pueden ser en común un anillo de arilo o heteroarilo con 5-12 átomos, opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-10}, alcoxi C_{1-10}, cicloalquilo C_{3-10} que comprende una estructura cíclica con o sin un sustituyente alquilo, alquenilo C_{2-10}, alcanoílo C_{1-10}; arilo C_{6-12}, heteroarilo C_{5-12}, alquilarilo C_{6-12}, halógeno, -NR^{1}R^{1}; -NO_{2}; -CF_{3}; -COOR^{1}; -NHCOR^{1}; -CN; -CONR^{1}R^{1}; -SO_{2}R^{2}; -SOR^{2}; -SR^{2}; en que R^{1} es H o alquilo C_{1-10}, opcionalmente sustituido con halógeno hasta llegar a perhalo, y R^{2} es alquilo C_{1-10}, opcionalmente sustituido con halógeno hasta llegar a perhalo.
Apropiados grupos alquilo y porciones alquilo de grupos, p.ej., alcoxi, etc. incluyen en todo este contexto metilo, etilo, propilo, butilo, etc., inclusive todos los isómeros de cadena lineal y ramificados tales como isopropilo, isobutilo, sec-butilo, terc.-butilo, etc.
Apropiados grupos arilo incluyen, por ejemplo, fenilo y 1- y 2-naftilo.
Apropiados grupos cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclohexilo, etc. El término "cicloalquilo", como se usa en el presente contexto, se refiere a estructuras cíclicas que opcionalmente pueden estar sustituidas con sustituyentes alquilo para formar grupos alquilcicloalquilo y/o pueden contener también un heteroátomo. Por lo tanto, por ejemplo, el término "cicloalquilo C_{4}" incluye grupos ciclopropilo sustituidos con metilo así como grupos ciclobutilo.
Apropiados grupos halógenos incluyen F, Cl, Br y/o I, siendo posible desde una mono-sustitución hasta una per-sustitución (es decir, en la que todos los átomos H en un grupo están reemplazados por un átomo de halógeno) cuando un grupo alquilo está sustituido con halógeno, siendo posible también una sustitución mixta de varios tipos de átomos de halógenos en un resto dado.
El presente invento se dirige también a sales farmacéuticamente aceptables de la fórmula I. Apropiadas sales farmacéuticamente aceptables son bien conocidas para los expertos en la especialidad e incluyen sales de carácter básico de ácidos inorgánicos y orgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido trifluorometanosulfónico, ácido sulfónico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido láctico, ácido oxálico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido benzoico, ácido salicílico, ácido fenilacético y ácido mandélico. Además, las sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales de carácter ácido de bases inorgánicas, tales como sales que contienen cationes de metales alcalinos (p.ej., Li^{+}, Na^{+} o K^{+}), cationes de metales alcalino-térreos (p.ej., Mg^{+2}, Ca^{+2} o Ba^{+2}), el catión de amonio, así como sales de carácter ácido de bases orgánicas, inclusive amonio sustituido con radicales alifáticos y aromáticos, y cationes de amonio cuaternario tales como los que proceden de la protonación o peralquilación de trietilamina, N,N-dietilamina, N,N-diciclohexilamina, piridina, N,N-dimetilaminopiridina (DMAP), 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO), 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno (DBN) y 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU).
Un cierto número de los compuestos de fórmula I poseen carbonos asimétricos y por lo tanto pueden existir en formas racémicas y ópticamente activas. Los métodos de separación de mezclas de enantiómeros y de diastereoisómeros son bien conocidos para un experto en la especialidad. El presente invento abarca cualesquiera formas racémicas u ópticamente activas, aisladas, de compuestos descritos en la fórmula I, que poseen una actividad inhibidora de la cinasa raf.
Los compuestos de fórmula I se pueden preparar mediante uso de reacciones químicas y procesos que se conozcan. No obstante, los siguientes métodos generales de preparación se presentan para ayudar a un experto en la especialidad a sintetizar los agentes inhibidores, presentándose ejemplos más detallados en la sección experimental, que define los ejemplos de realización.
Métodos generales de preparación
Los compuestos de fórmula I se pueden preparar mediante el uso de reacciones químicas y procesos que se conozcan, algunos a partir de materiales de partida que están comercialmente disponibles. No obstante se proporcionan seguidamente métodos generales de preparación para ayudar a un experto en la especialidad a sintetizar estos compuestos, proporcionándose ejemplos más detallados en la sección experimental que sigue.
Las anilinas sustituidas se pueden generar usando métodos clásicos (March. Advanced Organic Chemistry [Química Orgánica Avanzada]; 3ª edición; John Wiley: Nueva York (1985). Larock. Comprehensive Organic Transformations [Transformaciones Orgánicas Amplias]: VCH Publishers: Nueva York (1989)). Como se muestra en el Esquema I. las aril aminas se sintetizan corrientemente por reducción de nitroarilos usando un catalizador metálico, tal como de Ni, Pd o Pt, y H_{2} o un agente de transferencia de hidruro, tal como formiato, ciclohexadieno o un boro-hidruro (Rylander. Hydrogenation Methods [Métodos de hidrogenación]; Academic Press; Londres, RU (1985)). Los nitroarilos se pueden también reducir directamente usando una fuente fuerte de hidruros, tal como LiAlH_{4} (Seyden-Penne. Reductions by the Alumino- and Borohydrides in Organic Synthesis [Reducciones mediante los aluminio- y boro-hidruros en síntesis orgánicaa]; VCH Publishers: Nueva York (1991)), o usando un metal de valencia cero, tal como Fe, Sn o Ca, con frecuencia en medios de carácter ácido. Existen muchos métodos para la síntesis de nitroarilos (March. Advanced Organic Chemistry, 3ª edición; John Wiley: Nueva York (1985). Larock. Comprehensive Organic Transformations; VCH Publishers: Nueva York (1989)).
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Esquema I
Reducción de nitroarilos para dar aril aminas 
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Los nitroarilos se forman corrientemente mediante una nitración aromática electrófila usando HNO_{3}, o una fuente alternativa de NO_{2}^{+}. Los nitroarilos se pueden elaborar ulteriormente antes de la reducción. Por lo tanto, los nitroarilos sustituidos con
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grupos lábiles potenciales (p.ej. F, Cl, Br, etc.) pueden experimentar reacciones de sustitución al ser tratados con agentes nucleófilos, tales como un tiolato (ejemplificado en el Esquema II) o un fenóxido. Los nitroarilos pueden experimentar también reacciones de acoplamiento del tipo de Ullman (Esquema II).
Esquema II
Sustitución aromática nucleófila seleccionada usando nitroarilos 
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Los nitroarilos pueden experimentar también reacciones de acoplamiento cruzado, mediadas por metales de transición. Por ejemplo, compuestos electrófilos con nitroarilo tales como bromuros, yoduros o triflatos de nitroarilo, experimentan reacciones de acoplamiento cruzado, mediadas por paladio, con compuestos nucleófilos de arilo, tales como ácidos arilborónicos (reacciones de Suzuki, ejemplificadas seguidamente), compuestos de aril-estaño (reacciones de Stille) o de aril-zinc (reacción de Negishi) para proporcionar el compuesto de biarilo (5).
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O bien los nitroarilos o las anilinas se pueden convertir en el correspondiente cloruro de arenosulfonilo (7) por tratamiento con ácido clorosulfónico. La reacción del cloruro de sulfonilo con una fuente de fluoruro, tal como KF, proporciona entonces el fluoruro de sulfonilo (8). La reacción del fluoruro de sulfonilo 8 con trimetilsilil trifluorometano en la presencia de una fuente de fluoruro, tal como el difluorotrimetilsiliconato de tris-(dimetilamino)sulfonio (TASF) conduce a la correspondiente trifluorometilsulfona (9). Alternativamente, el cloruro de sulfonilo 7 puede ser reducido para dar el arenotiol (10), por ejemplo con una amalgama de zinc. La reacción del tiol 10 con CHClF_{2} en la presencia de una base proporciona el difluorometil mercaptano (11), que puede ser oxidado para dar la sulfona (12) con uno cualquiera entre una diversidad de agentes oxidantes, incluyendo el CrO_{3}- anhídrido acético (Sedova y colaboradores, Zh. Org. Khim. 1970, 6, (568)).
Esquema III
Métodos selectos para la síntesis de aril sulfonas fluoradas 
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Como se muestra en el Esquema IV, la formación de una urea no simétrica puede implicar una reacción de un aril isocianato (14) con una aril amina (13). El heteroaril isocianato puede ser sintetizado a partir de una heteroaril amina por tratamiento con fosgeno o un compuesto equivalente a fosgeno, tal como cloroformiato de triclorometilo (difosgeno), carbonato de bis(triclorometilo) (trifosgeno), o N,N'-carbonildiimidazol (CDI). El isocianato puede derivarse también de un derivado de ácido carboxílico heterocíclico, tal como un éster, un haluro de ácido o un anhídrido, mediante una transposición del tipo de Curtius. Por lo tanto, la reacción de un derivado de ácido 16 con una fuente de azida, seguida por una transposición, proporciona el isocianato. El correspondiente ácido carboxílico (17) se puede someter también a transposiciones del tipo de Curtius usando una difenilfosforil azida (DPPA) o un reactivo similar.
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Esquema IV
Métodos selectos de formación de ureas no simétricas
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Finalmente, las ureas se pueden manipular ulteriormente usando métodos que sean familiares para los expertos en la especialidad.
El invento incluye también composiciones farmacéuticas, que incluyen un compuesto de fórmula I, y un vehículo fisiológicamente aceptable.
Los compuestos se pueden administrar por vía oral, dérmica, parenteral, por inyección, por inhalación o proyección, o por vía sublingual, rectal o vaginal, en formulaciones de unidades de dosificación. El término "administración por inyección" incluye inyecciones intravenosas, intraarticulares, intramusculares, subcutáneas y parenterales, así como el uso de técnicas de infusión. La administración dérmica puede incluir una aplicación tópica o una administración transdérmica. Uno o más compuestos pueden estar presentes en asociación con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables no tóxicos, y si se desea, con otros ingredientes activos.
Las composiciones destinadas a un uso oral se pueden preparar de acuerdo con cualquier método apropiado, que sea conocido en la especialidad, para la producción de composiciones farmacéuticas. Dichas composiciones pueden contener uno o más agentes seleccionados entre el conjunto que consta de diluyentes, agentes edulcorantes, agentes saborizantes, agentes colorantes y agentes conservantes con el fin de proporcionar formulaciones agradables al paladar. Las tabletas contienen el ingrediente activo en mezcla con excipientes farmacéuticamente aceptables, no tóxicos, que son apropiados para la producción de tabletas. Estos excipientes pueden ser, por ejemplo, diluyentes inertes, tales como carbonato de calcio, carbonato de sodio, lactosa, fosfato de calcio o fosfato de sodio; agentes de granulación y desintegración, por ejemplo, almidón de maíz, o ácido algínico; y agentes aglutinantes, por ejemplo estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Las tabletas pueden estar sin revestir o se pueden revestir por técnicas conocidas para retrasar la desintegración y la adsorción en el tracto gastrointestinal, y por lo tanto proporcionan una acción prolongada durante un período de tiempo más largo. Por ejemplo, se puede emplear un material para retrasar en el tiempo, tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo. Estos compuestos se pueden preparar también en una forma sólida, que se libera con rapidez.
Las formulaciones para uso por vía oral se pueden presentar también en forma de cápsulas de gelatina dura, en las que el ingrediente activo se mezcla con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín, o en forma de cápsulas de gelatina blanda, en las que el ingrediente activo se mezcla con agua o con un medio oleoso, por ejemplo aceite de cacahuete, una parafina líquida o aceite de oliva.
Se pueden usar también suspensiones acuosas que contengan los materiales activos en mezcla con excipientes apropiados para la producción de suspensiones acuosas. Dichos excipientes son agentes suspendedores, por ejemplo carboximetil-celulosa de sodio, metil-celulosa, hidroxipropil-metilcelulosa, alginato de sodio, poli(vinil-pirrolidona), goma tragacanto y goma arábiga; los agentes dispersantes o humectantes pueden ser un fosfátido presente en la naturaleza, por ejemplo, lecitina, o productos de condensación de un óxido de alquileno con ácidos grasos, por ejemplo un poli(oxietilen) estearato, o productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo heptadecaetilen oxicetanol, o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y hexitol, tales como monooleato de poli(oxietilen)sorbitol, o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo monooleato de polietilen sorbitán. Las suspensiones acuosas pueden contener también uno o más agentes conservantes, por ejemplo p-hidroxibenzoato de etilo o de n-propilo, uno o más agentes colorantes, uno o más agentes saborizantes, y uno o más agentes edulcorantes, tales como sacarosa o sacarina.
Los polvos dispersables y gránulos, que son apropiados para la preparación de una suspensión acuosa mediante la adición de agua, proporcionan el ingrediente activo en mezcla con un agente dispersante o humectante, un agente suspendedor y uno o más agentes conservantes. Apropiados agentes dispersantes o humectantes y agentes suspendedores son ejemplificados por los que ya se han mencionado anteriormente. Pueden estar presentes también excipientes adicionales, por ejemplo agentes edulcorantes, saborizantes y colorantes.
Los compuestos pueden estar también en la forma de formulaciones líquidas no acuosas, p.ej. de suspensiones oleosas que se pueden formular suspendiendo los ingredientes activos en un aceite vegetal, por ejemplo aceite de arachis, aceite de oliva, aceite de sésamo o aceite de cacahuete, o en un aceite mineral tal como una parafina líquida. Las suspensiones oleosas pueden contener un agente espesante, por ejemplo cera de abejas, una parafina dura o alcohol cetílico. Se pueden añadir agentes edulcorantes, tales como los expuestos con anterioridad, y agentes saborizantes para proporcionar formulaciones orales agradables para el paladar. Estas composiciones se pueden conservar mediante la adición de un agente anti-oxidante tal como ácido ascórbico.
Las composiciones farmacéuticas del invento pueden estar también en la forma de emulsiones del tipo de aceite en agua. La fase oleosa puede ser un aceite vegetal, por ejemplo aceite de oliva o aceite de arachis, o un aceite mineral, por ejemplo una parafina líquida, o sus mezclas. Apropiados agentes emulsionantes pueden ser gomas presentes en la naturaleza, por ejemplo goma arábiga o goma tragacanto, fosfátidos presentes en la naturaleza, por ejemplo lecitina de soja, y ésteres o ésteres parciales que se derivan de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo monooleato de sorbitán, y productos de condensación de dichos ésteres parciales con óxido de etileno, por ejemplo monooleato de poli(oxietilen) sorbitán. Las emulsiones pueden contener también agentes edulcorantes y saborizantes.
Los jarabes y elixires se pueden formular con agentes edulcorantes, por ejemplo glicerol, propilen glicol, sorbitol o sacarosa. Dichas formulaciones pueden contener también un demulcente, un conservante así como agentes saborizantes y colorantes.
Los compuestos se pueden administrar también en la forma de supositorios para la administración por vía rectal o vaginal del fármaco. Estas composiciones se pueden preparar mezclando el fármaco con un apropiado excipiente no irritante, que sea sólido a temperaturas ordinarias, pero sea líquido a la temperatura rectal o a la temperatura vaginal, y por lo tanto se funda en el recto o en la vagina para liberar el fármaco. Dichos materiales incluyen manteca de cacao y polietilen glicoles.
Los compuestos del invento se pueden administrar también por vía transdérmica usando métodos conocidos por los expertos en la especialidad (véanse, por ejemplo: las citas de Chien; "Transdermal Controlled Systemic Medications" [Medicaciones sistémicas controladas por vía transdérmica]; Marcel Dekker, Inc.; 1987; y de Lipp y colaboradores, documento de solicitud de patente internacional WO 94/04157, 3 de Marzo de 1994). Por ejemplo, una solución o suspensión de un compuesto de fórmula I en un apropiado disolvente volátil, que contenga opcionalmente agentes intensificadores de la penetración, se puede combinar con aditivos adicionales conocidos por los expertos en la especialidad, tales como materiales de matriz y bactericidas. Después de una esterilización, la mezcla resultante se puede formular, siguiendo procesos conocidos, para dar formas de dosificación. Además, por tratamiento con agentes emulsionantes y agua, una solución o suspensión de un compuesto de fórmula I se puede formular para dar una loción o pomada.
Disolventes apropiados para tratar sistemas de suministro transdérmico son conocidos por los expertos en la especialidad, e incluyen alcoholes inferiores tales como etanol o alcohol isopropílico, cetonas inferiores tales como acetona, ésteres de ácidos carboxílicos inferiores tales como acetato de etilo, éteres polares tales como tetrahidrofurano, hidrocarburos inferiores tales como hexano, ciclohexano o benceno, o hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, cloroformo, triclorotrifluoroetano, o triclorofluoroetano. Los disolventes apropiados pueden incluir también mezclas de uno o más materiales seleccionados entre alcoholes inferiores, cetonas inferiores, ésteres de ácidos carboxílicos inferiores, éteres polares, hidrocarburos inferiores, e hidrocarburos halogenados.
Apropiados materiales intensificadores de la penetración para un sistema de suministro transdérmico son conocidos por los expertos en la especialidad, e incluyen, por ejemplo, alcoholes monohidroxílicos o polihidroxílicos tales como etanol, propilen glicol o alcohol bencílico, alcoholes grasos C_{8}-C_{18} saturados o insaturados, tales como alcohol laurílico o alcohol cetílico, ácidos grasos C_{8}-C_{18} saturados o insaturados, tales como ácido esteárico, ésteres grasos saturados o insaturados con hasta 24 carbonos tales como los ésteres metílicos, etílicos, propílicos, isopropílicos, n-butílicos, sec-butílicos, isobutílicos, terc.-butílicos o monoglicerólicos de ácido acético, ácido caproico, ácido láurico, ácido mirístico, ácido esteárico o ácido palmítico, o diésteres de ácidos dicarboxílicos saturados o insaturados en total con hasta 24 carbonos tales como adipato de diisopropilo, adipato de diisobutilo, sebacato de diisopropilo, maleato de diisopropilo o fumarato de diisopropilo. Adicionales agentes intensificadores de la penetración incluyen derivados fosfatidílicos tales como lecitina o cefalina, terpenos, amidas, cetonas, ureas y sus derivados, y éteres tales como dimetil isosorbida y dietilenglicol monoetil éter. Apropiadas formulaciones intensificadoras de la penetración pueden incluir también mezclas de uno o más materiales seleccionados entre alcoholes monohidroxílicos o polihidroxílicos, alcoholes grasos C_{8}-C_{18} saturados o insaturados, ácidos grasos C_{8}-C_{18} saturados o insaturados, ésteres grasos saturados o insaturados con hasta 24 carbonos, diésteres de ácidos dicarboxílicos saturados o insaturados con hasta 24 carbonos en total, derivados fosfatidílicos, terpenos, amidas, cetonas, ureas y sus derivados, y éteres.
Apropiados materiales aglutinantes para sistemas de suministro por vía transdérmica son conocidos por los expertos en la especialidad, e incluyen poliacrilatos, siliconas, poliuretanos, polímeros de bloques, copolímeros de estireno y butadieno, y cauchos naturales y sintéticos. Éteres de celulosa, polietilenos derivatizados y silicatos se pueden usar también como componentes de matrices. Aditivos adicionales, tales como resinas o aceites de carácter viscoso, se pueden añadir para aumentar la viscosidad de la matriz.
Para todos los regímenes de uso que aquí se describen para compuestos de la fórmula I, el régimen de dosificación oral diaria será preferiblemente de 0,01 a 200 mg/kg del peso corporal total. La dosificación diaria para una administración por inyección, inclusive inyecciones intravenosas, intramusculares, subcutáneas y parenterales, y el uso de técnicas de infusión será preferiblemente de 0,01 a 200 mg/kg del peso corporal total. El régimen de dosificación vaginal diaria será preferiblemente de 0,01 a 200 mg/kg del peso corporal total. El régimen de dosificación tópica diaria será preferiblemente de 0,1 a 200 mg administrados entre una y cuatro veces por día. La concentración transdérmica será preferiblemente la requerida para mantener una dosis diaria de 0,01 a 200 mg/kg. El régimen de dosificación por inhalación diaria será preferiblemente de 0,01 a 10 mg/kg de peso corporal total.
Se apreciará por los expertos en la especialidad que el método particular de administración dependerá de una diversidad de factores, todos los cuales se consideran rutinarios cuando se administran agentes terapéuticos. Se entenderá también, sin embargo, que el nivel específico de dosis para cualquier paciente dado dependerá de una diversidad de factores, inclusive la actividad del compuesto específico empleado, la edad del paciente, el peso corporal del paciente, el estado general de salud del paciente y el género o sexo del paciente, la dieta del paciente, el momento de la administración, la ruta de administración, la velocidad de excreción, las combinaciones de fármacos y la gravedad del estado que esté siendo sometido a terapia. Se apreciará además por un experto en la especialidad que el curso óptimo del tratamiento, es decir el modo de tratamiento y el número diario de dosis de un compuesto de fórmula I o de una de sus sales farmacéuticamente aceptable dada para un número definido de días, se pueden averiguar por los expertos en la especialidad usando ensayos de tratamiento convencionales.
Los compuestos de la Figura I se pueden producir a partir de compuestos conocidos (o a partir de materiales de partida que, a su vez, se pueden producir a partir de compuestos conocidos), p.ej., mediante los métodos generales de preparación antes mostrados. La actividad de un compuesto dado para inhibir a la cinasa raf se pueden ensayar de manera rutinaria, p.ej. de acuerdo con procedimientos seguidamente descritos. Los siguientes Ejemplos sirven solamente para finalidades ilustrativas.
Ejemplos
Todas las reacciones se llevaron a cabo en aparatos de vidrio secados a la llama o secados en estufa bajo una presión positiva de argón seco o nitrógeno seco, y se agitaron magnéticamente a menos que se indique otra cosa distinta. Los líquidos y las soluciones sensibles se transfirieron a través de una jeringa o cánula, y se introdujeron en recipientes de reacción a través de cierres de diafragma (septos) de caucho vulcanizado. A menos que se señale otra cosa distinta, el término "concentración bajo presión reducida" se refiere al uso de un evaporador rotatorio de Buchi a aproximadamente 1.999,83 Pa (15 mm de Hg).
Todas las temperaturas se informan sin corregir en grados Celsius (ºC). A menos que se indique otra cosa distinta, la totalidad de las partes y de los porcentajes están en peso.
Se usaron reactivos y disolventes de calidad comercial sin ninguna purificación adicional. La cromatografía de capa fina (TLC, de Thin Layer Chromatography) se realizó usando placas de gel de sílice 60A F-254, de 250 \mum, provistas de respaldo de vidrio y previamente revestidas, de Whatman®. La visualización de las placas se efectuó por una o más de las siguientes técnicas: (a) iluminación con rayos ultravioleta, (b) exposición a un vapor de yodo; (c) inmersión de la placa en una solución al 10% de ácido fosfo-molíbdico en etanol, seguida por calentamiento, (d) inmersión de la placa en una solución de sulfato de cerio, seguida por calentamiento, y/o (e) inmersión de la placa en una solución en etanol de carácter ácido de 2,4-dinitro-fenil-hidrazina seguida por calentamiento. La cromatografía en columna (cromatografía de resolución súbita) se realizó usando gel de sílice de EM Science® de mallas 230-400.
Los puntos de fusión (p.f.) se determinaron usando un aparato para la determinación de puntos de fusión de Thomas-Hoover o un aparato automático para la determinación de puntos de fusión de Mettler FP66, y están sin corregir. Los espectros de infrarrojos por transformada de Fourier se obtuvieron usando un espectrofotómetro de Mattson 4020 Galaxy Series. Los espectros de resonancia magnética nuclear (NMR, de Nuclear Magnetic Resonance) de protones (^{1}H) se midieron con un espectrómetro GN-Omega 300 (300 MHz) de General Electric o bien con Me_{4}Si (d 0,00) o con un disolvente protonado residual (CHCl_{3} \delta 7,26; MeOH \delta 3,30; DMSO \delta 2,49) como patrón. Los espectros de NMR de carbono (^{13}C) se midieron con un espectrómetro GN-Omega 300 (75 MHz) de General Electric con un disolvente (CDCl_{3} \delta 77,0; MeOD-d_{3}; \delta 49,0; DMSO-d_{6} \delta 39,5) como patrón. Los espectros de masas (MS) de baja resolución y los espectros de masas de alta resolución (HRMS) se obtuvieron o bien como espectros de masas con impacto de electrones (EI) o como espectros de masas con bombardeo por átomos rápidos (FAB). Los espectros de masas con impacto de electrones (EI-MS) se obtuvieron con un espectrómetro de masas de Hewlett Packard 5989A con una Sonda de Ionización Química por Desorción de Vaccumetrics para la introducción de las muestras. La fuente de iones se mantuvo en 250ºC. La ionización por impacto de electrones se llevó a cabo con una energía electrónica de 70 eV y una corriente del colector de 300 \muA. Los espectros de masas con iones secundarios de cesio líquido (FAB-MS), que es una versión puesta al día del bombardeo con átomos rápidos, se obtuvieron usando un espectrómetro de Kratos Concept 1-H. Los espectros de masas por ionización química (CI-MS) se obtuvieron usando un Hewlett Packard MS-Engine (5989A) con metano o amoníaco como gas reactivo (de 1,34 x 10^{-5} kPa a 3,34 x 10^{-5} kPa (de 1 x 10^{-4} torr a 2,5 x 10^{-4} torr)).
La sonda de ionización química por desorción con inserción directa (DCI) (de Vaccumetrics, Inc.) se hizo variar en rampa desde 0-1,5 amperios en 10 segundos (s) y se mantuvo en 10 amperios hasta que desaparecieron todas las trazas de la muestra (\sim1-2 min). Los espectros se exploraron desde 50 hasta 800 amu a razón de 2 segundos por exploración. Los espectros de masas con proyección de electrones y de HPLC (cromatografía en fase líquida de alto rendimiento) (HPLC ES-MS) se obtuvieron usando un Hewlett-Packard 1100 HPLC equipado con una bomba cuaternaria, un detector de longitud de onda variable, una columna C-18 y un espectrómetro de masas con colector de iones de Finnigan LCQ con ionización por proyección de electrones. Los espectros se exploraron desde 120-800 amu usando un tiempo de ionización variable de acuerdo con el número de iones en la fuente. Los espectros de masas selectivos para iones con cromatografía de gases (GC-MS) se obtuvieron con un cromatógrafo de gases Hewlett-Packard 5890 equipado con una columna de metil silicona HP-1 (0,33 mM de revestimiento; 25 x 0,2 mm) y un Detector Selectivo para Masas de Hewlett Packard 5971 (energía de ionización 70 eV). Los análisis elementales han sido realizados por Robertson Microlit Labs, Madison NJ.
Todos los compuestos presentaron unos espectros de NMR, LRMS y o bien análisis elementales o HRMS compatibles con las estructuras asignadas.
Lista de abreviaturas y acrónimos
AcOH ácido acético
anh anhidro
BOC terc.-butoxicarbonilo
conc concentrada / o
dec con descomposición
DMPU 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona
DMF N,N-dimetilformamida
DMSO dimetilsulfóxido
DPPA difenilfosforil azida
EtOAc acetato de etilo
EtOH etanol (al 100%)
Et_{2}O dietil éter
Et_{3}N trietilamina
m-CPBA ácido 3-cloroperoxibenzoico
MeOH metanol
pet. ether éter de petróleo (intervalo de ebullición 30-60ºC)
THF tetrahidrofurano
TFA ácido trifluoroacético
TF trifluorometanosulfonilo
A. Métodos generales para la síntesis de anilinas sustituidas A1. Síntesis de 2,5-dioxopirrolidinilanilinas
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Operación 1
4-terc.-butil-1-(2,5-dioxo-1-pirrolidinil)-2-nitrobenceno
A una solución de 4-terc.-butil-2-nitroanilina (1,04 g, 5,35 mmol) en xileno (25 ml) se le añadieron anhídrido succínico (0,0535 g, 5,35 mmol) y trietilamina (0,75 ml, 5,35 mmol). La mezcla de reacción se calentó a la temperatura de reflujo durante 24 h, se enfrió a la temperatura ambiente y se diluyó con Et_{2}O (25 ml). La mezcla resultante se lavó consecutivamente con una solución al 10% de HCl (50 ml), con una solución saturada de NH_{4}Cl (50 ml) y con una solución saturada de NaCl (50 ml), se secó (sobre MgSO_{4}), y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de resolución súbita (con una mezcla de 60% de EtOAc y 40% de hexano) para proporcionar la succinimida como un material sólido de color amarillo (1,2 g, 86%): p.f. 135-138ºC; ^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta 1,38 (s, 9H), 2,94-2,96 (m, 4H), 7,29-7,31 (m, 1H), 7,74-7,78 (m, 1H), 8,18-8,19 (m, 1H).
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Operación 2
5-terc.-butil-2-(2,5-dioxo-1-pirrolidinil)anilina
A una solución de 4- terc.-butil-1-(2,5-dioxo-1-pirrolidinil)-2-nitrobenceno (1,1 g, 4,2 mmol) en EtOAc (25 ml) se le añadió Pd al 10% / C (0,1 g). La suspensión resultante se dispuso bajo una atmósfera de H_{2} usando 3 ciclos de un protocolo de puesta en vacío y sofocamiento, y se dejó en agitación bajo una atmósfera de H_{2} durante 8 h. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite® y el residuo se lavó con CHCl_{3}. El material filtrado combinado se concentró bajo presión reducida para proporcionar la deseada anilina como un material sólido de color blancuzco: (0,75 g, 78%): p.f. 208-211ºC; ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta 1,23 (s, 9H), 2,62-2,76 (m, 4H), 5,10 (s ancho, 2H), 6,52-6,56 (m, 1H), 6,67-6,70 (m, 2H).
A2. Método general para la síntesis de tetrahidrofuraniloxianilinas 
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Operación 1
4-terc.-Butil-1-(3-tetrahidrofuraniloxi)-2-nitrobenceno
A una solución de 4-terc.-butil-2-nitrofenol (1,05 g, 5,4 mmol) en THF anh (25 ml) se le añadieron 3-hidroxi-tetrahidrofurano (0,47 g, 5,4 mmol) y trifenilfosfina (1,55 g, 5,9 mmol), seguidos por azodicarboxilato de dietilo (0,93 ml, 5,9 mmol) y la mezcla se dejó en agitación a la temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla resultante se diluyó con Et_{2}O (50 ml) y se lavó con una solución saturada de NH_{4}Cl (50 ml) y con una solución saturada de NaCl (50 ml), se secó (sobre MgSO_{4}), y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de resolución súbita (con una mezcla de 30% de EtOAc y 70 % de hexano) para proporcionar el deseado éter como un material sólido de color amarillo (1,3 g, 91%): ^{1}H-NMR (CHl_{3}) \delta 1,30 (s, 9H), 2,18-2,24 (m, 2H), 3,91-4,09 (m, 4H), 5,00-5,02 (m, 1H), 6,93 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,52 (dd, J=2,6, 8,8 Hz, 1H), 7,81 (d, J=2,6 Hz, 1H).
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Operación 2
5-terc.-Butil-2-(3-tetrahidrofuraniloxi)anilina
A una solución de 4-terc.-butil-1-(3-tetrahidrofuraniloxi)-2-nitrobenceno (1,17 g, 4,4 mmol) en EtOAc (25 ml) se le añadió Pd al 10% / C (0,1). La suspensión resultante se dispuso bajo una atmósfera de H_{2} usando 3 ciclos de un protocolo de puesta en vacío y sofocamiento, y se dejó en agitación bajo una atmósfera de H_{2} durante 8 h. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite® y se lavó con CHCl_{3}. El material filtrado combinado se concentró bajo presión reducida para proporcionar la deseada anilina como un material sólido de color amarillo: (0,89 g, 86%): p.f. 79-82ºC; ^{1}H-NMR (CHCl_{3}) \delta 1,30 (s, 9H), 2,16-2,20 (m, 2H), 3,78 (s ancho, 2H), 3,85-4,10 (m, 4H), 4,90 (m, 1H), 6,65-6,82 (m, 3H).
A3. Método general para la síntesis de trifluorometanosulfonilanilinas
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Operación 1
2-Metoxi-5-(fluorosulfonil)acetanilida
Se añadió anhídrido acético (0,90 ml, 9,6 mmol) a una solución de fluoruro de 4-metoximetanililo (1,0 g, 4,8 mmol) en piridina (15 ml). Después de haber sido agitada a la temperatura ambiente durante 4 h, la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (25 ml), se lavó con una solución saturada de NaHCO_{3} (25 ml), se secó (sobre Na_{2}SO_{4}), y se concentró bajo presión reducida para dar una espuma que se trituró con una solución de Et_{2}O y hexano para proporcionar el compuesto del título (0,85 g): ^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta 2,13 (s, 3H), 3,98 (s, 3H), 7,36 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,82 (dd, J=2,6, 8,8 Hz, 1H), 8,79 (d, J=2,2 Hz, 1H), 9,62 (s ancho, 1H).
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Operación 2
2-Metoxi-5-(trifluorometanosulfonil)acetanilida
A una suspensión enfriada por hielo de difluorotrimetilsiliconato de tris(dimetilamino)sulfonio (0,094 g, 0,34 mmol) en THF (4 ml) se le añadió una solución de (trifluorometil)trimetilsilano (1,0 ml, 6,88 mmol) en THF (3 ml), seguida por una solución de 2-metoxi-5-(fluorosulfonil)acetanilida (0,85 g, 3,44 mmol) en THF (3 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 2 h en un baño de hielo, luego se dejó calentar a la temperatura ambiente y seguidamente se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (25 ml), se lavó con agua (25 ml), se secó (sobre Na_{2}SO_{4}), y se concentró bajo presión reducida. El material resultante se purificó por cromatografía de resolución súbita (con una mezcla de 3% de MeOH y 97% de CH_{2}Cl_{2}) para proporcionar el compuesto del título como un material sólido de color blanco (0,62 g): ^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta 2,13 (s, 3H), 4,00 (s, 3H), 7,42 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,81 (dd, J=2,6, 8,8 Hz, 1H), 8,80 (d, J=2,2 Hz, 1H), 9,64 (s ancho, 1H); FAB-MS m/z 298 ((M+1)^{+}).
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Operación 3
2-Metoxi-5-(trifluorometanosulfonil)anilina
Una solución de 2-metoxi-5-(trifluorometanosulfonil)acetanilida (0,517 g, 1,74 mmol) en EtOH (5 ml) y una solución 1 N de HCl (5 ml) se calentaron a la temperatura de reflujo durante 4 h y la mezcla resultante se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (30 ml), se lavó con agua (30 ml), se secó (sobre Na_{2}SO_{4}), y se concentró bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título como una goma (0,33 g): ^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta 3,90 (s, 3H), 5,57 (s ancho, 2H), 7,11-7,27 (m, 3H); FAB-MS m/z 256 ((M+1)^{+}). Este material se usó en la formación de una urea sin purificación adicional.
A4. Método general para la formación de aril aminas mediante una nitración de fenoles seguida por una formación de éteres y una reducción
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Operación 1
2-Nitro-5-terc.-butilfenol
Una mezcla de ácido nítrico fumante (3,24 g, 77,1 mmol) en HOAc glacial (10 ml) se añadió gota a gota a una solución de m-terc.-butilfenol (11,58 g, 77,1 mmol) en HOAc glacial (15 ml) a 0ºC. La mezcla se dejó en agitación a 0ºC durante 15 min y luego se calentó a la temperatura ambiente. Después de 1 h, la mezcla se vertió en una mezcla de hielo y agua (100 ml) y se extrajo con Et_{2}O (2 x 50 ml). La capa orgánica se lavó con una solución saturada de NaCl (100 ml), se secó (sobre MgSO_{4}), y se concentró en vacío. El residuo se purificó por cromatografía de resolución súbita (con una mezcla de 30% de EtOAc y 70% de hexano) para dar el deseado fenol (4,60 g, 31%): ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta 1,23 (s, 9H), 7,00 (dd, J=1,84, 8,83 Hz, 1H), 7,07 (d, J=1,84 Hz, 1H), 7,82 (d, J=8,83 Hz, 1H), 10,74 (s, 1H).
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Operación 2
2-Nitro-5-terc.-butilanisol
Una suspensión de 2-nitro-5-terc.-butilfenol (3,68 g, 18,9 mmol) y de K_{2}CO_{3} (3,26 g, 23,6 mmol) en DMF anh (100 ml) se agitó a la temperatura ambiente, con agitación durante 15 min, y luego se trató con yodometano (2,80 g, 19,8 mmol) a través de una jeringa. La mezcla de reacción se dejó en agitación a la temperatura ambiente durante 18 h, luego se trató con agua (100 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución saturada de NaCl (50 ml), se secaron (sobre MgSO_{4}), y se concentraron en vacío para dar el deseado éter (3,95 g, 100%): ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta 1,29 (s, 9H), 3,92 (s, 3H), 7,10 (dd, J=1,84, 8,46 Hz, 1H), 7,22 (d, J=1,84 Hz, 1H), 7,79 (d, J=8,46 Hz, 1H). Este material se usó en la siguiente operación sin purificación adicional).
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Operación 3
4-terc.-Butil-2-metoxianilina
Una solución de 2-nitro-5-terc.-butilanisol (3,95 g, 18,9 mmol) en MeOH (65 ml) se añadió a un matraz que contenía Pd al 10% / C en MeOH (0,400 g), y luego se dispuso bajo una atmósfera de H_{2} (en un globo). La mezcla de reacción se dejó en agitación durante 18 h a la temperatura ambiente, luego se filtró a través de una almohadilla de Celite® y se concentró en vacío para proporcionar el producto deseado como un material sólido pegajoso oscuro (3,40 g, 99%): ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta 1,20 (s, 9H), 3,72 (s, 3H), 4,43 (s ancho, 2H), 6,51 (d, J=8,09 Hz, 1H), 6,64 (dd, J=2,21, 8,09 Hz, 1H), 6,76 (d, J=2,21 Hz, 1H).
A5. Método general para la formación de aril aminas mediante una esterificación de ácidos carboxílicos, seguida por una reducción
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Operación 1
2-Nitro-4-(trifluorometil)benzoato de metilo
A una solución de ácido 2-nitro-4-(trifluorometil)benzoico (4,0 g, 17,0 mmol) en MeOH (150 ml) a la temperatura ambiente se le añadió H_{2}SO_{4} conc (2,5 ml). La mezcla se calentó a la temperatura de reflujo durante 24 h, se enfrió a la temperatura ambiente y se concentró en vacío. El residuo se diluyó con agua (100 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución saturada de NaCl, se secaron (sobre MgSO_{4}), y se concentraron en vacío. El residuo se purificó por cromatografía de resolución súbita (con una mezcla de 14% de EtOAc y 86% de hexano) para dar el deseado éster como un aceite de color amarillo pálido (4,17 g, 98%): ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta 3,87 (s, 3H), 8,09 (d, J=7,72 Hz, 1H), 8,25 (dd, J=1,11, 8,09 Hz, 1H), 8,48 (d, J=1,11 Hz, 1H).
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Operación 2
2-Amino-4-(trifluorometil)benzoato de metilo
Una solución de 2-nitro-4-(trifluorometil)benzoato de metilo (3,90 g, 15,7 mmol) en EtOAc (100 ml) se añadió a un matraz que contenía Pd al 10% / C (0,400 mg) en EtOAc (10 ml) y luego se dispuso bajo una atmósfera de H_{2} (en un globo). La mezcla de reacción se dejó en agitación durante 18 h a la temperatura ambiente y luego se filtró a través de Celite® y se concentró en vacío para proporcionar el deseado producto como un material sólido cristalino de color blanco (3,20 g, 93%): ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta 3,79 (s, 3H), 6,75 (dd, J=1,84, 8,46 Hz, 1H), 6,96 (s ancho, 2H), 7,11 (d, J=0,73 Hz, 1H), 7,83 (d, J=8,09 Hz, 1H).
A6. Método general para la formación de aril aminas mediante una formación de Éteres, seguida por una saponificación de ésteres, una transposición de Curtius y una desprotección de carbamatos
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Operación 1
3-Metoxi-2-naftoato de metilo
Una suspensión de 3-hidroxi-2-naftoato de metilo (10,1 g, 50,1 mmol) y de K_{2}CO_{3} (7,96 g, 57,6 mmol) en DMF (200 ml) se agitó a la temperatura ambiente durante 15 min, y luego se trató con yodometano (3,43 ml, 55,1 mmol). La mezcla se dejó en agitación a la temperatura ambiente durante una noche, y luego se trató con agua (200 ml). La mezcla resultante se extrajo con EtOAc (2 x 200 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución saturada de NaCl (100 ml), se secaron (sobre MgSO_{4}), se concentraron en vacío (a aproximadamente 53,33 Pa (0,4 mm de Hg) durante una noche) para dar el deseado éter como un aceite de color ámbar (10,30 g): ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta 2,70 (s, 3H), 2,85 (s, 3H), 7,38 (t aparente, J=8,09 Hz, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,53 (t aparente, J=8,09 Hz, 1H), 7,84 (d, J=8,09 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H), 8,21 (s, 1H).
26
Operación 2
Ácido 3-metoxi-2-naftoico
Una solución de 3-metoxi-2-naftoato de metilo (6,28 g, 29,10 mmol) y de agua (10 ml) en MeOH (100 ml) se trató a la temperatura ambiente con una solución 1 N de NaOH (33,4 ml, 33,4 mmol). La mezcla se calentó a la temperatura de reflujo durante 3 h, se enfrió a la temperatura ambiente, y se convirtió a carácter ácido con una solución al 10% de ácido cítrico. La solución resultante se extrajo con EtOAc (2 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución saturada de NaCl, se secaron (sobre MgSO_{4}), y se concentraron en vacío. El residuo se trituró con hexanos y se lavó varias veces con hexanos para dar el deseado ácido carboxílico como un material sólido cristalino de color blanco (5,40 g, 92%): ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta 3,88 (s, 3H), 7,34-7,41 (m, 2H), 7,49-7,54 (m, 1H), 7,83 (d, J=8,09 Hz, 1H), 7,91 (d, J=8,09 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H), 12,83 (s ancho, 1H).
27
Operación 3
2-(N-(Carbobenciloxi)amino-3-metoxinaftaleno
Una solución de ácido 3-metoxi-2-naftoico (3,36 g, 16,6 mmol) y de Et_{3}N (2,59 ml, 18,6 mmol) en tolueno anh (70 ml) se agitó a la temperatura ambiente durante 15 min y luego se trató con una solución de difenilfosforil azida (5,12 g, 18,6 mmol) en tolueno (10 ml) a través de una pipeta. La mezcla resultante se calentó a 80ºC durante 2 h. Después de haber enfriado la mezcla a la temperatura ambiente, se añadió alcohol bencílico (2,06 ml, 20 mmol) a través de una jeringa. Luego la mezcla se calentó a 80ºC durante una noche. La mezcla resultante se enfrió a la temperatura ambiente, se sofocó con una solución al 10% de ácido cítrico, y se extrajo con EtOAc (2 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución saturada de NaCl, se secaron (sobre MgSO_{4}), y se concentraron en vacío. El residuo se purificó por cromatografía con resolución súbita (con una mezcla de 14% de EtOAc y 86% de hexano) para dar el carbamato de bencilo como un aceite de color amarillo pálido (5,1 g, 100%): ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta 8,39 (s, 3H), 5,17 (s, 2H), 7,27-7,44 (m, 8H), 7,72-7,75 (m, 2H), 8,20 (s, 1H), 8,76 (s, 1H).
28
Operación 4
2-Amino-3-metoxinaftaleno
Una suspensión de 2-(N-carbobenciloxi)-amino-3-metoxinaftaleno (5,0 g, 16,3 mmol) y Pd al 10% / C (0,5 g) en EtOAc (70 ml) se mantuvo bajo una atmósfera de H_{2} (en un globo) a la temperatura ambiente durante una noche. La mezcla resultante se filtró a través de Celite® y se concentró en vacío para dar la deseada amina como un polvo de color rosa pálido (2,40 g, 85%): ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta 3,86 (s, 3H), 6,86 (s, 2H), 7,04-7,16 (m, 2H), 7,43 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,56 (d, J=8,0 Hz, 1H); EI-MS m/z 173 (M^{+}).
A7. Método general para la síntesis de aril aminas mediante un acoplamiento cruzado mediado por un metal, seguido por una reducción
29
Operación 1
5-terc.-Butil-2-(trifluorometanosulfonil)oxi-1-nitrobenceno
A una solución enfriada por hielo de 4-terc.-butil-2-nitrofenol (6,14 g, 31,5 mmol) y de piridina (10 ml, 125 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (50 ml) se le añadió lentamente anhídrido trifluorometano-sulfónico (10 g, 35,5 mmol) a través de una jeringa. La mezcla de reacción se agitó durante 15 min, luego se dejó calentar a la temperatura ambiente y se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (100 ml). La mezcla resultante se lavó consecutivamente con una solución 1 N de NaOH (3 x 100 ml) y con una solución 1 M de HCl (3 x 100 ml), se secó (sobre MgSO_{4}), y se concentró bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título (8,68 g, 84%): ^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta 1,39 (s, 9H), 7,30-8,20 (m, 3H).
30
Operación 2
5-terc.-Butil-2-(3-fluorofenil)-1-nitrobenceno
Una mezcla de ácido 3-fluorobencenoborónico (3,80 g, 27,5 mmol), de KBr (2,43 g, 20,4 mmol), de K_{3}PO_{4} (6,1 g, 28,8 mmol) y de Pd(PPh_{3})_{4} (1,0 g, 0,9 mmol) se añadió a una solución de 5-terc.-butil-2-(trifluorometanosulfonil)oxi-1-nitrobenceno (6,0 g, 18,4 mmol) en dioxano (100 ml). La mezcla de reacción se calentó a 80ºC durante 24 h, después de cuyo período de tiempo la TLC indicó una reacción completa. La mezcla de reacción se trató con una solución saturada de NH_{4}Cl (50 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron (sobre MgSO_{4}), y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de resolución súbita (con una mezcla de 3% de EtOAc y 97 % de hexano) para dar el compuesto del título (4,07 g, 81%): ^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta 1,40 (s, 9H), 6,90-7,90 (m, 7H).
31
Operación 3
5-terc.-Butil-2-(3-fluorofenil)anilina
A una solución de 5-terc.-butil-2-(3-fluorofenil)-1-nitrobenceno (3,5 g, 12,8 mmol) y de EtOH (24 ml) en EtOAc (96 ml) se le añadió Pd al 5% / C (0,350 g) y la suspensión resultante se agitó bajo una atmósfera de H_{2} durante 24 h después de cuyo período de tiempo la TLC indicó un consumo completo de material de partida. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite® para dar el producto deseado (2,2 g, 72%): ^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta 1,35 (s, 9H), 3,80 (s ancho, 2H), 6,90-7,50 (m, 7H).
A8. Método general para la síntesis de nitroanilinas
32
Operación 1
4-(4-(2-Propoxicarbonilamino)fenil)metilanilina
Una solución de dicarbonato de di-terc.-butilo (2,0 g, 9,2 mmol) y de 4,4'-metilendianilina (1,8 g, 9,2 mmol) en DMF (100 ml) se calentó a la temperatura de reflujo durante 2 h, y luego se enfrió a la temperatura ambiente. Esta mezcla se diluyó con EtOAc (200 ml), se lavó consecutivamente con una solución saturada de NH_{4}Cl (200 ml) y con una solución saturada de NaCl (100 ml), y se secó (sobre MgSO_{4}). El residuo se purificó por cromatografía de resolución súbita (con una mezcla de 30% de EtOAc y 70% de hexano) para dar el deseado carbamato (1,3 g, 48%): ^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta 1,51 (s, 9H), 3,82 (s, 2H), 6,60-7,20 (m, 8H).
33
Operación 2
4-(4-(2-Propoxicarbonilamino)fenil)metil-1-nitrobenceno
A una solución enfriada por hielo de 4-(4-(2-propoxicarbonilamino)fenil)metilanilina (1,05 g, 3,5 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (15 ml) se le añadió m-CPBA (1,2 g, 7,0 mmol). La mezcla de reacción se dejó calentar lentamente a la temperatura ambiente y se agitó durante 45 min, después de cuyo período de tiempo la TLC indicó la desaparición del material de partida. La mezcla resultante se diluyó con EtOAc (50 ml), se lavó consecutivamente con una solución 1 M de NaOH (50 ml) y con una solución saturada de NaCl (50 ml), y se secó (sobre MgSO_{4}). El residuo se purificó por cromatografía de resolución súbita (con una mezcla de 20% de EtOAc y 80% de hexano) para dar el deseado nitrobenceno (0,920 g): FAB-MS m/z 328 (M^{+}).
34
Operación 3
4-(4-Nitrofenil)metilanilina
A una solución de 4-(4-(2-propoxicarbonil-amino)fenil)metil-1-nitrobenceno (0,920 g, 2,8 mmol) en dioxano (10 ml) se le añadió una solución concentrada de HCl (4,0 ml) y la mezcla resultante se calentó a 80ºC durante 1 h, después de cuyo período de tiempo la TLC indicó la desaparición del material de partida. La mezcla de reacción se enfrió a la temperatura ambiente. La mezcla resultante se diluyó con EtOAc (50 ml), luego se lavó con una solución 1 M de NaOH (3 x 50 ml), y se secó (sobre MgSO_{4}) para dar la deseada anilina (0,570 g, 89%): ^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta 3,70 (s ancho, 2H), 3,97 (s, 2H), 6,65 (d, J=8,5 Hz, 2H), 6,95 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,32 (d, J=8,8 Hz, 2H), 8,10 (d, J=8,8 Hz, 2H).
A9. Método general para la síntesis de aril anilinas mediante una alquilación de nitrofenoles, seguida por una reducción
35
Operación 1
4-(\alpha-Bromoacetil)morfolina
A una solución enfriada por hielo de morfolina (2,17 g, 24,9 mmol) y diisopropiletilamina (3,21 g, 24,9 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (70 ml) se le añadió una solución de bromuro de bromoacetilo (5,05 g, 25 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (8 ml) a través de una jeringa. La solución resultante se mantuvo a 0ºC durante 45 min, luego se dejó calentar a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (500 ml), se lavó consecutivamente con una solución 1 M de HCl (250 ml) y con una solución saturada de NaCl (250 ml), y se secó (sobre MgSO_{4}) para dar el deseado producto (3,2 g, 62%): ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta 3,40-3,50 (m, 4H), 3,50-3,60 (m, 4H), 4,11 (s, 2H).
36
Operación 2
2-(N-Morfolinilcarbonil)metoxi-5-terc.-butil-1-nitrobenceno
Una suspensión de 4-terc.-butil-2-nitrofenol (3,9 g, 20 mmol) y de K_{2}CO_{3} (3,31 g, 24 mmol) en DMF (75 ml) se agitó a la temperatura ambiente durante 15 minutos, y luego se añadió una solución de 4-(\alpha-bromoacetil)morfolina (4,16 g, 20 mmol) en DMF (10 ml). La mezcla de reacción se dejó en agitación a la temperatura ambiente durante una noche, luego se diluyó con EtOAc (500 ml) y se lavó consecutivamente con una solución saturada de NaCl (4 x 200 ml) y con una solución 1 M de NaOH (400 ml). El residuo se purificó por cromatografía de resolución súbita (con una mezcla de 75% de EtOAc y 25% de hexano) para dar el nitrobenceno (2,13 g, 33%): ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta 1,25 (s, 9H), 3,35-3,45 (m, 4H), 3,50-3,58 (m, 4H), 5,00 (s, 2H), 7,12 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,50-7,80 (m, 2H).
37
Operación 3
2-(N-Morfolinilcarbonil)metoxi-5-terc.-butilanilina
A una solución de 2-(N-morfolinilcarbonil)metoxi-5-terc.-butil-1-nitrobenceno (2,13 g, 6,6 mmol) y de EtOH (10 ml) en EtOAc (40 ml) se le añadió Pd al 5% / C (0,215 g). La suspensión resultante se agitó bajo una atmósfera de H_{2} durante 6 h, después de cuyo período de tiempo la TLC indicó un consumo completo del material de partida. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite® para dar el deseado producto (1,9 g, 98%): ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta 1,18 (s, 9H), 3,40-3,50 (m, 4H), 3,50-3,60 (m, 4H), 4,67 (s ancho, 2H), 4,69 (s, 2H), 6,40-6,70 (m, 3H).
A10. Método general para la formación de aril aminas mediante una alquilación de nitrofenoles, seguida por una reducción
38
Operación 1
5-terc.-Butil-2-(2-hidroxietoxi)-1-nitrobenceno
Una solución de 4-terc.-butil-2-nitrofenol (30 g, 0,15 moles) y de fluoruro de tetra-n-butilamonio (0,771 g, 3,0 mmol) en carbonato de etileno (10,24 ml, 0,15 mmol) se calentó a 150ºC durante 18 h, luego se enfrió a la temperatura ambiente, y se separó entre agua (50 ml) y CH_{2}Cl_{2} (50 ml). La capa orgánica se secó (sobre MgSO_{4}), y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (con una mezcla de 20% de EtOAc y 80% de hexano) para proporcionar el deseado producto como un aceite de color pardo (35,1 g, 90%): ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta 1,25 (s, 9H), 3,66-3,69 (m, 2H), 4,10-4,14 (t, J=5,0 Hz, 2H), 4,85 (t, J=5,0 Hz, 2H), 7,27 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,60-7,64 (m, 2H), 7,57 (d, J=2,6 Hz, 1H).
39
Operación 2
5-terc.-Butil-2-(2-(terc.-butoxicarboniloxi)etoxi)-1-nitrobenceno
Una solución de 5-terc.-butil-2-(2-hidroxietoxi)-1-nitrobenceno (0,401 g, 1,68 mmol) y dicarbonato de di-terc.-butilo (0,46 ml, 2,0 mmol) y dimetilaminopiridina (0,006 g, 0,05 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (15 ml) se agitó a la temperatura ambiente durante 30 min, después de cuyo período de tiempo la TLC indicó un consumo del material de partida. La mezcla resultante se lavó con agua (20 ml), se secó (sobre MgSO_{4}), y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (con una mezcla de 3% de MeOH y 97% de CH_{2}Cl_{2}) para dar el deseado producto como un aceite de color amarillo (0,291 g, 51%): ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta 1,25 (s, 9H), 1,38 (s, 9H), 4,31 (s ancho, 4H), 7,27 (d, J=9,2 Hz, 1H), 7,64 (dd, J=2,6, 8,8 Hz, 1H), 7,77 (d, J=2,6 Hz, 1H).
40
Operación 3
5-terc.-Butil-2-(2-(terc.-butoxicarboniloxi)etoxi)anilina
A una mezcla de 5-terc.-butil-2-(2-(terc.-butoxicarboniloxi)etoxi)-1-nitrobenceno (0,290 g, 0,86 mmol) y Pd al
5% / C (0,058 g) en MeOH (2 ml) se le añadió formiato de amonio (0,216 g, 3,42 mmol), y la mezcla resultante se agitó a la temperatura ambiente durante 12 h, luego se filtró a través de una almohadilla de Celite® con la ayuda de EtOH. El material filtrado se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna (con una mezcla de 2% de MeOH y 98% de CH_{2}Cl_{2}) para dar el deseado producto como un aceite de color amarillo pálido (0,232 g, 87%): TLC (con una mezcla de 20% EtOAc y 80 % de hexano) R_{f} 0,63; ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta 1,17 (s, 9H), 1,39 (s, 9H), 4,03-4,06 (m, 2H), 4,30-4,31 (m, 2H), 4,54 (s ancho, 2H), 6,47 (dd, J=2,2, 8,1 Hz, 1H), 6,64-6,67 (m, 2H).
A11. Método general para la formación de anilinas sustituidas mediante una hidrogenación de un nitroareno
41
4-(4-Piridinilmetil)anilina
A una solución de 4-(4-nitrobencil)piridina (7,0 g, 32,68 mmol) en EtOH (200 ml) se le añadió Pd al 10% / C (0,7 g) y la suspensión resultante se agitó bajo una atmósfera de H_{2} (344,75 kPa (50 psi)) usando un agitador de Parr. Después de 1 h, la TLC y la ^{1}H-NMR de una parte alícuota indicaron una reacción completa. La mezcla se filtró a través de una corta almohadilla de Celite®. El material filtrado se concentró en vacío para proporcionar un material sólido de color blanco (5,4 g, 90%): ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta 3,74 (s, 2H), 4,91 (s ancho, 2H), 6,48 (d, J=8,46 Hz, 2H), 6,86 (d, J=8,09 Hz, 2H), 7,16 (d, J=5,88 Hz, 2H), 8,40 (d, J=5,88 Hz, 2H); EI-MS m/z 184 (M^{+}). Este material se usó en reacciones de formación de ureas sin purificación ulterior.
A12. Método general para la formación de anilinas sustituidas mediante disolución con reducción de un nitroareno con un metal
42
4-(2-piridiniltio)anilina
A una solución de 4-(2-piridiniltio)-1-nitrobenceno (Menai ST 3355A; 0,220 g, 0,95 mmol) y H_{2}O (0,5 ml) en AcOH (5 ml) se le añadió polvo de hierro (0,317 g, 5,68 mmol) y la suspensión resultante se agitó durante 16 h a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (75 ml) y con H_{2}O (50 ml), se basificó a un pH de 10 añadiendo K_{2}CO_{3} sólido en porciones (precaución: hay formación de espuma). La capa orgánica se lavó con una solución saturada de NaCl, se secó (sobre MgSO_{4}), y se concentró en vacío. El material sólido residual se purificó por MPLC (cromatografía en columna de presión media) (con una mezcla de 30% de EtOAc y 70% de hexano) para dar el deseado producto como un aceite espeso (0,135 g, 70%): TLC (con una mezcla de 30% EtOAc y 70% de hexano) R_{f} 0,20.
A13a. Método general para la formación de anilinas sustituidas por medio de una formación de nitroarenos pasando por una sustitución aromática nucleófila, seguida por una reducción
43
Operación 1
1-Metoxi-4-(4-nitrofenoxi)benceno
A una suspensión de NaH (al 95%, 1,50 g, 59 mmol) en DMF (100 ml) a la temperatura ambiente se le añadió gota a gota una solución de 4-metoxifenol (7,39 g, 59 mmol) en DMF (50 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 1 h, luego se añadió gota a gota una solución de 1-fluoro-4-nitrobenceno (7,0 g, 49 mmol) en DMF (50 ml) para formar una solución de color verde oscuro. La mezcla de reacción se calentó a 95ºC durante una noche, luego se enfrió a la temperatura ambiente, se sofocó con H_{2}O y se concentró en vacío. El residuo se repartió entre EtOAc (200 ml) y H_{2}O (200 ml). La capa orgánica se lavó consecutivamente con H_{2}O (2 x 200 ml) con una solución saturada de NaHCO_{3} (200 ml), y con una solución saturada de NaCl (200 ml), se secó (sobre Na_{2}SO_{4}), y se concentró en vacío. El residuo se trituró (con una mezcla de Et_{2}O y hexano) para proporcionar 1-metoxi-4-(4-nitrofenoxi)benceno (12,2 g, 100%): ^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta 3,83 (s, 3H), 6,93-7,04 (m, 6H), 8,18 (d, J=9,2 Hz, 2H); EI-MS m/z 245 (M^{+}).
44
Operación 2
4-(4-Metoxifenoxi)anilina
A una solución de 1-metoxi-4-(4-nitrofenoxi)-benceno (12,0 g, 49 mmol) en EtOAc (250 ml) se le añadió Pt al
5% / C (1,5 g) y la suspensión resultante se agitó bajo una atmósfera de H_{2} (344,75 kPa (50 psi)) durante 18 h.
La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite® con la ayuda de EtOAc y se concentró en vacío para dar un aceite que solidificaba lentamente (10,6 g, 100%): ^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta 3,54 (s ancho, 2H), 3,78 (s, 3H), 6,65 (d, J=8,8 Hz, 2H), 6,79-6,92 (m, 6H); EI-MS m/z 215 (M^{+}).
A13b. Método general para la formación de anilinas sustituidas mediante una formación de nitroarenos pasando por una sustitución aromática nucleófila, seguida por una reducción
45
Operación 1
3-(Trifluorometil)-4-(4-piridiniltio)nitrobenceno
Una solución de 4-mercaptopiridina (2,8 g, 24 mmol), de 2-fluoro-5-nitrobenzotrifluoruro (5 g, 23,5 mmol) y de carbonato de potasio (6,1 g, 44,3 mmol) en DMF anhidra (80 ml) se agitó a la temperatura ambiente y bajo argón durante una noche. La TLC mostró una reacción completa. La mezcla se diluyó con Et_{2}O (100 ml) y con agua (100 ml), y la capa acuosa se retroextrajo con Et_{2}O (2 x 100 ml). Las capas orgánicas se lavaron con una solución saturada de NaCl (100 ml), se secaron (sobre MgSO_{4}), y se concentron bajo presión reducida. El material sólido resultante se trituró con Et_{2}O para proporcionar el deseado producto como un material sólido de color tostado (3,8 g, 54%): TLC (con una mezcla de 30% de EtOAc y 70% de hexano) R_{f} 0,06; ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta 7,33 (dd, J=1,2, 4,2 Hz, 2H), 7,78 (d, J=8,7 Hz, 1H), 8,46 (dd, J=2,4, 8,7 Hz, 1H), 8,54-8,56 (m, 3H).
46
Operación 2
3-(Trifluorometil)-4-(4-piridiniltio)anilina
Una suspensión de 3-trifluorometil-4-(4-piridiniltio)nitrobenceno (3,8 g, 12,7 mmol), polvo de hierro (4,0 g, 71,6 mmol), ácido acético (100 ml) y agua (1 ml) se agitaron a la temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla se diluyó con Et_{2}O (100 ml) y con agua (100 ml). La fase acuosa se ajustó a un pH de 4 con una solución 4 N de NaOH. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución saturada de NaCl (100 ml), se secaron (sobre MgSO_{4}), y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se filtró a través de una almohadilla de sílice (con un gradiente desde una mezcla de 50% de EtOAc y 50% de hexano hasta una mezcla de 60 % de EtOAc y 40% de hexano) para proporcionar el producto deseado (3,3 g): TLC (con una mezcla de 50% de EtOAc y 50% de hexano) R_{f} 0,10; ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta 6,21 (s, 2H), 6,84-6,87 (m, 3H), 7,10 (d, J=2,4 Hz, 1H), 7,3 (d, J=8,4 Hz, 1H), 8,29 (d, J=6,3 Hz, 2H).
A13c. Método general para la formación de anilinas sustituidas mediante una formación de nitroarenos pasando por una sustitución aromática nucleófila, seguida por una reducción
47
Operación 1
5-(2-(4-Fenil)tiazolil)tio-1-nitrobenceno
Una solución de 2-mercapto-4-feniltiazol (4,0 g, 20,7 mmol) en DMF (40 ml) se trató con 1-fluoro-nitrobenceno (2,3 ml, 21,6 mmol) seguido por K_{2}CO_{3} (3,18 g, 23 mmol), y la mezcla se calentó a aproximadamente 65ºC durante una noche. Luego la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (100 ml), se lavó consecutivamente con agua (100 ml) y con una solución saturada de NaCl (100 ml), se secó (sobre MgSO_{4}), y se concentró bajo presión reducida. El residuo sólido se trituró con una solución de Et_{2}O y hexano para proporcionar el deseado producto (6,1 g): TLC (con una mezcla de 25% de EtOAc y 75% de hexano) R_{f} 0,49; ^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta 7,35-7,47 (m, 3H), 7,58-7,63 (m, 3H), 7,90 (d, J=6,9 Hz, 2H), 8,19 (d, J=9,0 Hz, 2H).
48
Operación 2
4-(2-(4-Fenil)tiazolil)tioanilina
El 5-(2-(4-fenil)tiazolil)tio-1-nitrobenceno se redujo de una manera análoga a la usada para la preparación de 3-(trifluorometil)-4-(4-piridiniltio)anilina: TLC (con una mezcla de 25% de EtOAc y 75% de hexano) R_{f} 0,18; ^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta 3,89 (s ancho, 2H), 6,72-6,77 (m, 2H), 7,26-7,53 (m, 6H), 7,85-7,89 (m, 2H).
A13d. Método general para la formación de anilinas sustituidas mediante una formación de nitroarenos pasando por una sustitución aromática nucleófila, seguida por una reducción
49
Operación 1
4-(6-Metil-3-piridiniloxi)-1-nitrobenceno
A una solución de 5-hidroxi-2-metilpiridina (5,0 g, 45,8 mmol) y de 1-fluoro-4-nitrobenceno (6,5 g, 45,8 mmol) en DMF anh (50 ml) se le añadió K_{2}CO_{3} (13,0 g, 91,6 mmol) en una sola porción. La mezcla se calentó a la temperatura de reflujo con agitación durante 18 h y luego se dejó enfriar a la temperatura ambiente. La mezcla resultante se vertió en agua (200 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 150 ml). Los materiales orgánicos combinados se lavaron consecutivamente con agua (3 x 100 ml) y con una solución saturada de NaCl (2 x 100 ml), se secaron (sobre Na_{2}SO_{4}), y se concentraron en vacío para proporcionar el deseado producto (8,7 g, 83%). Este material se llevó a la siguiente operación sin purificación ulterior.
50
Operación 2
4-(2-(6-Metil-3-piridiniloxi)anilina
Una solución de 4-(6-metil-3-piridiniloxi)-1-nitrobenceno (4,0 g, 17,3 mmol) en EtOAc (150 ml) se añadió a Pd al 10% / C (0,500 g, 0,47 mmol) y la mezcla resultante se dispuso bajo una atmósfera de H_{2} (en un globo) y se dejó en agitación durante 18 h a la temperatura ambiente. La mezcla se filtró luego a través de una almohadilla de Celite® y se concentró en vacío para proporcionar el deseado producto como un material sólido de color tostado (3,2 g, 92%): EI-MS m/z 200 (M^{+}).
A13e. Método general para la formación de anilinas sustituidas mediante una formación de nitroarenos pasando por una sustitución aromática nucleófila, seguida por una reducción
51
Operación 1
4-(3,4-Dimetoxifenoxi)-1-nitrobenceno
A una solución de 3,4-dimetoxifenol (1,0 g, 6,4 mmol) y 1-fluoro-4-nitrobenceno (700 \mul, 6,4 mmol) en DMF anh (20 ml) se le añadió K_{2}CO_{3} (1,8 g, 12,9 mmol) en una sola porción. La mezcla se calentó a la temperatura de reflujo con agitación durante 18 h y luego se dejó enfriar a la temperatura ambiente. Luego la mezcla se vertió en agua (100 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml). Los materiales orgánicos combinados se lavaron consecutivamente con agua (3 x 50 ml) y con una solución saturada de NaCl (2 x 50 ml), se secaron (sobre Na_{2}SO_{4}), y se concentraron en vacío para proporcionar el deseado producto (0,8 g, 54%). El producto bruto se llevó a la siguiente operación sin purificación ulterior.
52
Operación 2
4-(3,4-Dimetoxifenoxi)anilina
Una solución de 4-(3,4-dimetoxifenoxi)-1-nitrobenceno (0,8 g, 3,2 mmol) en EtOAc (50 ml) se añadió a Pd al
10% / C (0,100 g) y la mezcla resultante se dispuso bajo una atmósfera de H_{2} (en un globo) y se dejó en agitación durante 18 h a temperatura ambiente. Luego la mezcla se filtró a través de una almohadilla de Celite® y se concentró en vacío para proporcionar el deseado producto como un material sólido de color blanco (0,6 g, 75%): EI-MS m/z 245 (M^{+}).
A13f. Método general para la formación de anilinas sustituidas mediante una formación de nitroarenos pasando por una sustitución aromática nucleófila, seguida por una reducción
53
Operación 1
3-(3-Piridiniloxi)-1-nitrobenceno
A una solución de 3-hidroxipiridina (2,8 g, 29,0 mmol), 1-bromo-3-nitrobenceno (5,9 g, 29,0 mmol) y bromuro de cobre(I) (5,0 g, 34,8 mmol) en DMF anh (50 ml) se le añadió K_{2}CO_{3} (8,0 g, 58,1 mmol) en una sola porción. La mezcla resultante se calentó a la temperatura de reflujo con agitación durante 18 h y luego se dejó enfriar a la temperatura ambiente. La mezcla se vertió luego en agua (200 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 150 ml). Los materiales orgánicos combinados se lavaron consecutivamente con agua (3 x 100 ml) y con una solución saturada de NaCl (2 x 100 ml), se secaron (sobre Na_{2}SO_{4}), y se concentraron en vacío. El aceite resultante se purificó por cromatografía de resolución súbita (con una mezcla de 30% de EtOAc y 70 % de hexano) para proporcionar el deseado producto (2,0 g, 32%). Este material se usó en la siguiente operación sin purificación ulterior.
54
Operación 2
3-(3-piridiniloxi)anilina
Una solución de 3-(3-piridiniloxi)-1-nitrobenceno (2,0 g, 9,2 mmol) en EtOAc (100 ml) se añadió a Pd al 10% / C (0,200 g) y la mezcla resultante se dispuso bajo una atmósfera de H_{2} (en un globo) y se dejó en agitación durante 18 h a la temperatura ambiente. La mezcla se filtró luego a través de una almohadilla de Celite® y se concentró en vacío para proporcionar el producto deseado como un aceite de color rojo (1,6 g, 94%): EI-MS m/z 186 (M^{+}).
A13g. Método general para la formación de anilinas sustituidas mediante una formación de nitroarenos pasando por una sustitución aromática nucleófila, seguida por una reducción
55
Operación 1
3-(5-Metil-3-piridiniloxi)-1-nitrobenceno
A una solución de 3-hidroxi-5-metilpiridina (5,0 g, 45,8 mmol), de 1-bromo-3-nitrobenceno (12,0 g, 59,6 mmol) y de yoduro de cobre(I) (10,0 g, 73,3 mmol) en DMF anh (50 ml) se le añadió K_{2}CO_{3} (13,0 g, 91,6 mmol) en una sola porción. La mezcla se calentó a la temperatura de reflujo con agitación durante 18 h y luego se dejó enfriar a la temperatura ambiente. La mezcla se vertió luego en agua (200 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 150 ml). Los materiales orgánicos combinados se lavaron consecutivamente con agua (3 x 100 ml) y con una solución saturada de NaCl (2 x 100 ml), se secaron (sobre Na_{2}SO_{4}), y se concentraron en vacío. El aceite resultante se purificó por cromatografía de resolución súbita (con una mezcla de 30% de EtOAc y 70% de hexano) para proporcionar el deseado producto (1,2 g, 13%).
56
Operación 2
3-(5-Metil-3-piridiniloxi)-1-nitrobenceno
Una solución de 3-(5-metil-3-piridiniloxi)-1-nitrobenceno (1,2 g, 5,2 mmol) en EtOAc (50 ml) se añadió a Pd al 10% / C (0,100 g) y la mezcla resultante se dispuso bajo una atmósfera de H_{2} (en un globo) y se dejó en agitación durante 18 h a la temperatura ambiente. Luego la mezcla se filtró a través de una almohadilla de Celite® y se concentró en vacío para proporcionar el deseado producto como un aceite de color rojo (0,9 g, 86%): CI-MS m/z 201 ((M+H)^{+}).
A13h. Método general para la formación de anilinas sustituidas mediante una formación de nitroarenos pasando por una sustitución aromática nucleófila, seguida por una reducción
57
Operación 1
5-Nitro-2-(4-metilfenoxi)piridina
A una solución de 2-cloro-5-nitropiridina (6,34 g, 40 mmol) en DMF (200 ml) se le añadieron 4-metilfenol (5,4 g, 50 mmol, 1,25 equivalentes) y K_{2}CO_{3} (8,28 g, 60 mmol, 1,5 equivalentes). La mezcla se agitó durante una noche a la temperatura ambiente. La mezcla resultante se trató con agua (600 ml) para generar un precipitado. Esta mezcla se agitó durante 1 h, y los materiales sólidos se separaron y lavaron consecutivamente con una solución 1 N de NaOH (25 ml), con agua (25 ml) y con pet ether (25 ml) para dar el producto deseado (7,05 g, 76%): p.f. 80-82ºC; TLC (con una mezcla de 30% de EtOAc y 70% de pet ether) R_{f} 0,79; ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta 2,31 (s, 3H), 7,08 (d, J=8,46 Hz, 2H), 7,19 (d, J=9,20 Hz,1H), 7,24 (d, J=8,09 Hz,2H), 8,58 (dd, J=2,94, 8,82 Hz, 1H), 8,99 (d, J=2,95 Hz, 1H); FAB-MS m/z (abundancia relativa) 231 ((M+H)^{+}), 100%).
58
Operación 2
Dihidrocloruro de 5-amino-2-(4-metilfenoxi)piridina
Una solución de 5-nitro-2-(4-metilfenoxi)piridina (6,94 g, 30 mmol, 1 equivalente) y de EtOH (10 ml) en EtOAc (190 ml) se purgó con argón y luego se trató con 10% de Pd / C (0,60 g). La mezcla de reacción se dispuso luego bajo una atmósfera de H_{2} y se agitó enérgicamente durante 2,5 h. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite®. Una solución de HCl en Et_{2}O se añadió gota a gota al material filtrado. El material precipitado resultante se separó y se lavó con EtOAc para dar el producto deseado (7,56 g, 92%): p.f. 208-210ºC (dec); TLC (con una mezcla de 50% de EtOAc y 50% de pet ether) R_{f} 0,42; ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta 2,25 (s, 3H), 6,98 (d, J=8,45 Hz, 2H), 7,04 (d, J=8,82 Hz, 1H), 7,19 (d, J=8,09 Hz, 2H), 8,46 (dd, J=2,57, 8,46 Hz, 1H), 8,63 (d, J=2,57 Hz, 1H); EI-MS m/z (abundancia relativa) (M^{+}, 100%).
A13i. Método general para la formación de anilinas sustituidas mediante una formación de nitroarenos pasando por una sustitución aromática nucleófila, seguida por una reducción
59
Operación 1
4-(3-Tieniltio)-1-nitrobenceno
A una solución de 4-nitrotiofenol (puro en un 80%; 1,2 g, 6,1 mmol), de 3-bromotiofeno (1,0 g, 6,1 mmol) y de óxido de cobre(II) (0,5 g, 3,7 mmol) en DMF anhidra (20 ml) se le añadió KOH (0,3 g, 6,1 mmol), y la mezcla resultante se calentó a 130ºC, con agitación, durante 42 h y luego se dejó enfriar a la temperatura ambiente. Luego la mezcla de reacción se vertió en una mezcla de hielo y de una solución 6 N de HCl (200 ml), y la mezcla acuosa resultante se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron consecutivamente con una solución 1 M de NaOH (2 x 100 ml) y con una solución saturada de NaCl (2 x 100 ml), se secaron (sobre MgSO_{4}), y se concentraron en vacío. El aceite residual se purificó por MPLC (en gel de sílice, gradiente desde una mezcla de 10% de EtOAc y 90% de hexano hasta una mezcla de 5% de EtOAc y 95% de hexano) para proporcionar el producto deseado (0,5 g, 34%). GC-MS m/z 237 (M^{+}).
60
Operación 2
4-(3-Tieniltio)anilina
El 4-(3-tieniltio)-1-nitrobenceno se redujo para dar la anilina de una manera análoga a la que se describe en el método B1.
A13j. Método general para la formación de anilinas sustituidas mediante una formación de nitroarenos pasando por una sustitución aromática nucleófila, seguida por una reducción 
\vskip1.000000\baselineskip
61
4-(5-Pirimidiniloxi)anilina
Se disolvió 4-aminofenol (1,0 g, 9,2 mmol) en DMF (20 ml) y luego se añadieron 5-bromopirimidina (1,46 g, 9,2 mmol) y K_{2}CO_{3} (1,9 g, 13,7 mmol). La mezcla se calentó a 100ºC durante 18 h y a 130ºC durante 48 h, después de cuyo período de tiempo el análisis por GC-MS indicó que había algo de material de partida remanente. La mezcla de reacción se enfrió a la temperatura ambiente y se diluyó con agua (50 ml). La solución resultante se extrajo con EtOAc (100 ml). La capa orgánica se lavó con una solución saturada de NaCl (2 x 50 ml), se secó (sobre MgSO_{4}), y se concentró en vacío. Los materiales sólidos residuales se purificaron por MPLC (con una mezcla de 50% de EtOAc y 50% de hexanos) para dar la deseada amina (0,650 g, 38%).
A13k. Método general para la formación de anilinas sustituidas mediante una formación de nitroarenos pasando por una sustitución aromática nucleófila, seguida por una reducción 
\vskip1.000000\baselineskip
62
Operación 1
5-Bromo-2-metoxipiridina
Una mezcla de 2,5-dibromopiridina (5,5 g, 23,2 mmol) y NaOMe (3,76 g, 69,6 mmol) en MeOH (60 ml) se calentó a 70ºC en un recipiente de reacción herméticamente cerrado durante 42 h, y luego se dejó enfriar a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se trató con agua (50 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron (sobre Na_{2}SO_{4}), y se concentraron bajo presión reducida para dar un aceite volátil de color amarillo pálido (4,1 g, rendimiento 95%): TLC (con una mezcla de 10% de EtOAc y 90% de hexano) R_{f} 0,57.
\vskip1.000000\baselineskip
63
Operación 2
5-Hidroxi-2-metoxipiridina
A una solución agitada de 5-bromo-2-metoxipiridina (8,9 g, 47,9 mmol) en THF (175 ml) a -78ºC se le añadió gota a gota una solución de n-butil-litio (2,5 M en hexano; 28,7 ml, 71,8 mmol) y la mezcla resultante se dejó en agitación a -78ºC durante 45 min. Se añadió borato de trimetilo (7,06 ml, 62,2 mmol) a través de una jeringa y la mezcla resultante se agitó durante 2 h adicionales. La mezcla de reacción de color anaranjado brillante se calentó a 0ºC y se trató con una mezcla de una solución 3 N de NaOH (25 ml, 71,77 mmol) y una solución de peróxido de hidrógeno (al 30%; aproximadamente 50 ml). La resultante mezcla de reacción, de color amarillo y ligeramente turbia, se calentó a la temperatura ambiente durante 30 min y luego se calentó a la temperatura de reflujo durante 1 h. La mezcla de reacción se dejó luego enfriar a la temperatura ambiente. La capa acuosa se neutralizó con una solución 1 N de HCl y luego se extrajo con Et_{2}O (2 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron (sobre Na_{2}SO_{4}), y se concentraron bajo presión reducida para dar un aceite viscoso de color amarillo (3,5 g, 60%).
\vskip1.000000\baselineskip
64
Operación 3
4-(5-(2-Metoxi)piridil)oxi-1-nitrobenceno
A una suspensión agitada de NaH (al 97%, 1,0 g, 42 mmol) en DMF anh (100 ml) se le añadió una solución de 5-hidroxi-2-metoxipiridina (3,5 g, 28 mmol) en DMF (100 ml). La mezcla resultante se dejó en agitación a la temperatura ambiente durante 1 h, y se añadió 4-fluoronitrobenceno (3 ml, 28 mmol) a través de una jeringa. La mezcla de reacción se calentó a 95ºC durante una noche, luego se trató con agua (25 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 75 ml). La capa orgánica se secó (sobre MgSO_{4}), y se concentró bajo presión reducida. El aceite residual de color pardo se cristalizó a partir de una mezcla de EtOAc y hexano) para proporcionar cristales de color amarillo (5,23 g, 75%).
65
Operación 4
4-(5-(2-Metoxi)piridil)oxianilina
El 4-(5-(2-metoxi)piridil)oxi-1-nitrobenceno se redujo para dar la anilina de una manera análoga a la que se describe en el método B3d, Operación 2.
A14a. Método general para la síntesis de anilinas sustituidas mediante una sustitución aromática nucleófila usando una halopiridina
66
3-(4-Piridiniltio)anilina
A una solución de 3-aminotiofenol (3,8 ml, 34 mmol) en DMF anh (90 ml) se le añadió hidrocloruro de 4-cloropiridina (5,4 g, 35,6 mmol) seguido por K_{2}CO_{3} (16,7 g, 121 mmol). La mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 1,5 h, luego se diluyó con EtOAc (100 ml) y con agua (100 ml). La capa acuosa se retroextrajo con EtOAc (2 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución saturada de NaCl (100 ml), se secaron (sobre MgSO_{4}), y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se filtró a través de una almohadilla de sílice (con un gradiente desde una mezcla de 50% de EtOAc y 50% de hexano hasta una mezcla de 70% de EtOAc y 30% de hexano) y el material resultante se trituró con una solución de Et_{2}O y hexano para proporcionar el producto deseado (4,6 g, 66%): TLC (con 100% de acetato de etilo) R_{f} 0,29; ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta 5,41 (s, 2H), 6,64-6,74 (m, 3H), 7,01 (d, J=4,8, 2H), 7,14 (t, J=7,8 Hz, 1H), 8,32 (d, J=4,8 Hz, 2H).
A14b. Método general para la síntesis de anilinas sustituidas mediante una sustitución aromática nucleófila usando una halopiridina
67
4-(2-Metil-4-piridiniloxi)anilina
A una solución de 4-aminofenol (3,6 g, 32,8 mmol) y 4-cloropicolina (5,0 g, 39,3 mmol) en DMPU anh (50 ml) se le añadió terc.-butóxido de potasio (7,4 g, 65,6 mmol) en una sola porción. La mezcla de reacción se calentó a 100ºC con agitación durante 18 h, y luego se dejó enfriar a la temperatura ambiente. La mezcla resultante se vertió en agua (200 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 150 ml). Los extractos combinados se lavaron consecutivamente con agua (3 x 100 ml) y con una solución saturada de NaCl (2 x 100 ml), se secaron (sobre Na_{2}SO_{4}), y se concentraron en vacío. El aceite resultante se purificó mediante cromatografía de resolución súbita (con una mezcla de 50% de EtOAc y 50% de hexano) para proporcionar el deseado producto como un aceite de color amarillo (0,7 g, 9%): CI-MS m/z 201
((M+H)^{+}).
A14c. Método general para la síntesis de anilinas sustituidas mediante una sustitución aromática nucleófila usando una halopiridina
68
Operación 1
Metil(4-nitrofenil)-4-piridilamina
A una suspensión de N-metil-4-nitroanilina (2,0 g, 13,2 mmol) y de K_{2}CO_{3} (7,2 g, 52,2 mmol) en DMPU (30 ml) se le añadió hidrocloruro de 4-cloropiridina (2,36 g, 15,77 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 90ºC durante 20 h, y luego se enfrió a la temperatura ambiente. La mezcla resultante se diluyó con agua (100 ml) y se extrajo con EtOAc (100 ml). La capa orgánica se lavó con agua (100 ml), se secó (sobre Na_{2}SO_{4}), y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (en gel de sílice, con un gradiente desde una mezcla de 80% de EtOAc y 20% de hexano hasta 100% de EtOAc) para proporcionar la metil(4-nitrofenil)-4-piridilamina (0,42 g)
69
Operación 2
Metil(4-aminofenil)-4-piridilamina
La metil-(4-nitrofenil)-4-piridilamina se redujo de una manera análoga a la descrita en el Método B1.
A15. Método general para la síntesis de anilinas sustituidas mediante una alquilación de fenoles seguida por una reducción de un nitroareno
70
Operación 1
4-(4-Butoxifenil)tio-1-nitrobenceno
A una solución de 4-(4-nitrofenil-tio)-fenol (1,50 g, 6,07 mmol) en DMF anh (75 ml) a 0ºC se le añadió NaH (al 60% en un aceite mineral, 0,267 g, 6,67 mmol). La suspensión de color pardo se agitó a 0ºC hasta que cesó el desprendimiento de gases (15 min), luego se añadió gota a gota durante 15 min a 0ºC una solución de yodobutano (1,12 g, 0,690 ml, 6,07 mmol) en DMF anh (20 ml). La mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 18 h, después de cuyo período de tiempo la TLC indicó la presencia de fenol sin reaccionar, y se añadieron cantidades adicionales de yodobutano (56 mg, 0,035 ml, 0,303 mmol, 0,05 equivalentes) y de NaH (13 mg, 0,334 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 6 h adicionales a la temperatura ambiente, y luego se sofocó por la adición de agua (400 ml). La mezcla resultante se extrajo con Et_{2}O (2 x 500 ml). Los materiales orgánicos combinados se lavaron con agua (2 x 400 ml), se secaron (sobre MgSO_{4}), y se concentraron bajo presión reducida para dar un aceite de color amarillo transparente, que se purificó mediante una cromatografía en gel de sílice (con un gradiente desde una mezcla de 20% de EtOAc y 80 % de hexano hasta una mezcla de 50% de EtOAc y 50% de hexano) para dar el producto como un material sólido de color amarillo (1,24 g, 67%): TLC (con una mezcla de 20% de EtOAc y 80% de hexano) R_{f} 0,75; ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta 0,92 (t, J=7,5 Hz, 3H), 1,42 (hex aparente, J=7,5 Hz, 2H), 1,70 (m, 2H), 4,01 (t, J=6,6 Hz, 2H), 7,08 (d, J=8,7 Hz, 2H), 7,17 (d, J=9 Hz, 2H), 7,51 (d, J=8,7 Hz, 2H), 8,09 (d, J=9 Hz, 2H).
71 
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Operación 2
4-(4-Butoxifenil)tioanilina
El 4-(4-butoxifenil)tio-1-nitrobenceno se redujo para dar la anilina de una manera análoga a la usada en la preparación de 3-(trifluorometil)-4-(4-piridiniltio)anilina (Método B3b, Operación 2): TLC (con una mezcla de 33% de EtOAc y 67% de hexano) R_{f} 0,38.
A16. Método general para la síntesis de anilinas sustituidas mediante una acilación de diaminoarenos
72
4-(4-terc.-Butoxicarbamoílbencil)anilina
A una solución de 4,4'-metilendianilina (3,00 g, 15,1 mmol) en THF anh (50 ml) a la temperatura ambiente se le añadió una solución de dicarbonato de di-terc.-butilo (3,30 g, 15,1 mmol) en THF anh (10 ml). La mezcla de reacción se calentó a la temperatura de reflujo durante 3 h, después de cuyo período de tiempo la TLC indicó la presencia de metilendianilina sin reaccionar. Se añadió una cantidad adicional de dicarbonato de di-terc.-butilo (0,664 g, 3,03 mmol, 0,02 equivalentes) y la mezcla de reacción se agitó a la temperatura de reflujo durante 16 h. La mezcla resultante se diluyó con Et_{2}O (200 ml), se lavó consecutivamente con una solución saturada de NaHCO_{3} (100 ml), con agua (100 ml) y con una solución saturada de NaCl (50 ml), se secó (sobre MgSO_{4}), y se concentró bajo presión reducida. El resultante material sólido de color blanco se purificó por cromatografía en gel de sílice (con un gradiente desde una mezcla de 33% de EtOAc y 67% de hexano hasta una mezcla de 50% de EtOAc y 50% de hexano) para proporcionar el deseado producto como un material sólido de color blanco (2,09 g, 46%): TLC (con una mezcla de 50% de EtOAc y 50% de hexano) R_{f} 0,45; ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta 1,43 (s, 9H), 3,63 (s, 2H), 4,85 (s ancho, 2H) 6,44 (d, J=8,4 Hz, 2H), 6 80 (d, J=8,1 Hz, 2H), 7,00 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,28 (d, J=8,1 Hz, 2H), 9,18 (s ancho, 1H); FAB-MS m/z 298 (M^{+}).
A17. Método general para la síntesis de arilamimas mediante una nitración electrófila seguida por una reducción 
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73
Operación 1
3-(4-Nitrobencil)piridina
Una solución de 3-bencilpiridina (4,0 g, 23,6 mmol) y ácido nítrico al 70% (30 ml) se calentó durante una noche a 50ºC. La mezcla resultante se dejó enfriar a la temperatura ambiente y luego se vertió en una mezcla de hielo y agua (350 ml). La mezcla acuosa se convirtió luego a carácter básico con una solución 1 N de NaOH, luego se extrajo con Et_{2}O (4 x 100 ml). Los extractos combinados se lavaron consecutivamente con agua (3 x 100 ml) y con una solución saturada de NaCl (2 x 100 ml), se secaron (sobre Na_{2}SO_{4}), y se concentraron en vacío. El aceite residual se purificó por MPLC (en gel de sílice con una mezcla de 50% de EtOAc y 50% de hexano) y luego por recristalización (a partir de una mezcla de EtOAc y hexano) para proporcionar el producto deseado (1,0 g, 22%): GC-MS m/z 214 (M^{+}).
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74
Operación 2
3-(4-Piridinil)metilanilina
La 3-(4-nitrobencil)piridina se redujo para dar la anilina de una manera análoga a la descrita en el método B1.
A18. Método general para la síntesis de aril aminas mediante una sustitución con haluros de nitrobencilo seguida por una reducción
75
Operación 1
4-(1-Imidazolilmetil)-1-nitrobenceno
Una solución de imidazol (0,5 g, 7,3 mmol) y bromuro de 4-nitrobencilo (1,6 g, 7,3 mmol) en acetonitrilo anh (30 ml) se le añadió K_{2}CO_{3} (1,0 g, 7,3 mmol). La mezcla resultante se agitó a la temperatura ambiente durante 18 h y luego se vertió en agua (200 ml) y la solución acuosa resultante se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron consecutivamente con agua (3 x 50 ml) y con una solución saturada de NaCl (2 x 50 ml), se secaron (sobre MgSO_{4}), y se concentraron en vacío. El aceite residual se purificó por MPLC (en gel de sílice con una mezcla de 25% de EtOAc y 75% de hexano) para proporcionar el producto deseado (1,0 g, 91%): EI-MS m/z 203 (M^{+}).
76
Operación 2
4-(1-Imidazolilmetil)anilina
El 4-(1-imidazolilmetil)-1-nitrobenceno se redujo para dar la anilina de una manera análoga a la descrita en el método B2.
A19. Formación de hidroximetilanilinas sustituidas por una oxidación de compuestos de nitrobencilo, seguida por una reducción
77
Operación 1
4-(1-Hidroxi-1-(4-piridil)metil-1-nitro)benceno
A una solución agitada de 3-(4-nitrobencil)piridina (6,0 g, 28 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (90 ml) se le añadió m-CPBA (5,80 g, 33,6 mol) a 10ºC, y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se lavó consecutivamente con una solución al 10% de NaHSO_{3} (50 ml), con una solución saturada de K_{2}CO_{3} (50 ml) y con una solución saturada de NaCl (50 ml), se secó (sobre MgSO_{4}), y se concentró bajo presión reducida. El resultante material sólido de color amarillo (2,68 g) se disolvió en anhídrido acético anh (30 ml) y se calentó a la temperatura de reflujo durante una noche. La mezcla se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en MeOH (25 ml) y se trató con una solución acuosa al 20% de NH_{3} (30 ml). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 1 h, y luego se concentró bajo presión reducida. El residuo se vertió en una mezcla de agua (50 ml) y CH_{2}Cl_{2} (50 ml). La capa orgánica se secó (sobre MgSO_{4}), se concentró bajo presión reducida y se purificó por cromatografía en columna (con una mezcla de 80% de EtOAc y 20% de hexano) para proporcionar el producto deseado como un material sólido de color blanco (0,53 g, 8%): p.f. 110-118ºC; TLC (con una mezcla de 80% de EtOAc y 20% de hexano) R_{f} 0,12; FAB-MS m/z 367 ((M+H)^{+}, 100%).
78 
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Operación 2
4-(1-Hidroxi-1-(4-piridil)metil)anilina
El 4-(1-hidroxi-1-(4-piridil)-metil-1-nitrobenceno se redujo para dar la anilina de una manera análoga a la descrita en el método B3d, Operación 2.
A20. Formación de 2-(N-metilcarbamoíl)piridinas mediante la reacción de Menisei 
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79 
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Operación 1
4-(N-Metilcarbamoíl)-4-cloropiridina
(Precaución: ésta es una reacción muy peligrosa, potencialmente explosiva). A una solución de 4-cloropiridina (10,0 g) en N-metilformamida (250 ml) bajo argón a la temperatura ambiente se le añadió H_{2}SO_{4} concentrado (3,55 ml) (con exotermia). A esta mezcla se le añadió H_{2}O_{2} (17 ml, al 30% en peso en H_{2}O) seguida por FeSO_{4}\cdot7H_{2}O (0,55 g) para producir una exotermia. La mezcla de reacción se agitó en la oscuridad a la temperatura ambiente durante 1 h y luego se calentó lentamente durante 4 h a 45ºC. Cuando cesó el burbujeo, la mezcla de reacción se calentó a 60ºC durante 16 h. La solución opaca de color pardo se diluyó con H_{2}O (700 ml), seguida por una solución al 10% de NaOH (250 ml). La mezcla acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 500 ml) y las capas orgánicas se lavaron por separado con una solución saturada de NaCl (3 x 150 ml). Los materiales orgánicos combinados se secaron (sobre MgSO_{4}). y se filtraron a través de una almohadilla de gel de sílice, eluyendo con EtOAc. El disolvente se eliminó en vacío y el residuo de color pardo se purificó por cromatografía en gel de sílice (con un gradiente desde una mezcla de 50% de EtOAc y 50 % de hexano hasta una mezcla de 80% de EtOAc y 20% de hexano). El resultante aceite de color amarillo cristalizó a 0ºC durante 72 h para dar 2-(N-metilcarbamoíl)-4-cloropiridina en un rendimiento de (0,61 g, 5,3%): TLC (con una mezcla de 50% de EtOAc y 50 % de hexano) R_{f} 0,50; MS; ^{1}H-NMR (CDCl_{3}): d 8,44 (d, 1H, J=5,1 Hz, CHN), 8,21 (s, 1H, CHCCO), 7,96 (s ancho, 1H, NH), 7,43 (dd, 1H, J=2,4, 5,4 Hz, ClCHCN), 3,04 (d, 3H, J=5,1 Hz, metilo): CI-MS m/z 171 ((M+H)^{+}).
A21. Método general para la síntesis de \omega-sulfonilfenil anilinas 
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80 
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Operación 1
4-(4-Metilsulfonilfenoxi)-1-nitrobenceno
A una solución de 4-(4-metiltiofenoxi)-1-nitrobenceno (2 g, 7,66 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (75 ml) a 0ºC se le añadió lentamente mCPBA (57-86%, 4 g), y la mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 5 h. La mezcla de reacción se trató con una solución 1 N de NaOH (25 ml). La capa orgánica se lavó consecutivamente con una solución 1 N de NaOH (25 ml), con agua (25 ml), y con una solución saturada de NaCl (25 ml), se secó (sobre MgSO_{4}), y se concentró bajo presión reducida para dar el 4-(4-metilsulfonilfenoxi)-1-nitrobenceno como un material sólido (2,1 g).
Operación 2
4-(4-Metilsulfonilfenoxi)-1-anilina
El 4-(4-metilsulfonilfenoxi)-1-nitro-benceno se redujo para dar la anilina de una manera análoga a la que se describe en el método B3d, Operación 2.
A22. Método general para la síntesis de \omega-alcoxi-\omega-carboxifenil anilinas
81
Operación 1
4-(3-Metoxicarbonil-4-metoxifenoxi)-1-nitrobenceno
A una solución de 4-(3-carboxi-4-hidroxifenoxi)-1-nitrobenceno (preparada de una manera análoga a la que se describe en el Método B3a, Operación 1, 12 mmol) en acetona (50 ml) se le añadieron K_{2}CO_{3} (5 g) y sulfato de dimetilo (3,5 ml). La mezcla resultante se calentó a la temperatura de reflujo durante una noche, luego se enfrió a la temperatura ambiente y se filtró a través de una almohadilla de Celite®. La solución resultante se concentró bajo presión reducida, se absorbió sobre gel de sílice, y se purificó por cromatografía en columna (con una mezcla de 50% de EtOAc y 50% de hexano) para dar 4-(3-metoxicarbonil-4-metoxifenoxi)-1-nitrobenceno como un polvo de color amarillo (3 g): p.f. 115-118ºC.
82
Operación 2
4-(3-Carboxi-4-metoxifenoxi)-1-nitrobenceno
Una mezcla de 4-(3-metoxicarbonil-4-metoxifenoxi)-1-nitrobenceno (1,2 g), de KOH (0,33 g) y de agua (5 ml) en MeOH (45 ml) se agitó a la temperatura ambiente durante una noche y luego se calentó a la temperatura de reflujo durante 4 h. La mezcla resultante se enfrió a la temperatura ambiente y se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en agua (50 ml) y la mezcla acuosa se convirtió a carácter ácido con una solución 1 N de HCl. La mezcla resultante se extrajo con EtOAc (50 ml). La capa orgánica se secó (sobre MgSO_{4}), y se concentró bajo presión reducida para dar 4-(3-carboxi-4-metoxifenoxi)-1-nitrobenceno (1,04 g).
B. Métodos generales de formación de ureas B1a. Método general para la reacción de una aril amina con un aril isocianato
83
N-(5-terc.-Butil-2-(3-tetrahidrofuraniloxi)fenil)-N'-(4-metilfenil)urea
A una solución de 5-terc.-butil-2-(tetrahidrofuraniloxi)anilina (0,078 g, 0,33 mmol) en tolueno (2,0 ml) se le añadió p-tolil isocianato (0,048 g, 0,36 mmol) y la mezcla resultante se dejó en agitación a la temperatura ambiente durante 8 h para producir un precipitado. La mezcla de reacción se filtró y el residuo se lavó consecutivamente con tolueno y con hexanos para dar la deseada urea como un material sólido de color blanco (0,091 g, 75%): p.f. 229-231ºC; ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}): \delta 1,30 (s, 9H), 1,99-2,03 (m, 1H), 2,19-2,23 (m, 4H), 3,69-3,76 (m, 1H), 3,86-3,93 (m, 3H), 4,98-5,01 (m, 1H), 6,81-6,90 (m, 2H), 7,06 (d, J=8,09 Hz, 2H), 7,32 (d, J=8,09 Hz, 2H), 7,84 (s, 1H), 8,22 (d, J=2,21 Hz,1H), 9,26 (s, 1H).
B1b. Método general para la reacción de una aril amina con un aril isocianato
84
N-(2-Metoxi-5-(trifluorometanosulfonil)fenil)-N'-(4-metilfenil)urea
Se añadió p-tolil isocianato (0,19 ml, 1,55 mmol) a una solución de 2-metoxi-5-(trifluorometanosulfonil)-anilina (0,330 g, 1,29 mmol) en EtOAc (5 ml), y la mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 18 h. El precipitado resultante se recogió por filtración y se lavó con Et_{2}O para dar un material sólido de color blanco (0,28 g). Luego este material se purificó por HPLC (en una columna de C-18, con una mezcla de 50% de CH_{3}CN y 50% de H_{2}O) y los materiales sólidos resultantes se trituraron con Et_{2}O para proporcionar el compuesto del título (0,198 g): ^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta 7,08 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,33 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,40 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,71 (dd, J=2,6, 8,8 Hz, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,90 (d, J=2,6 Hz,1H), 9,36 (s, 1H); FAB-MS m/z 389 ((M+1)^{+}).
B1c. Método general para la reacción de una aril amina con un aril isocianato
85
N-(2-Metoxi-5-(difluorometanosulfonil)fenil)-N'-(4-metilfenil)urea
Se añadió p-tolil isocianato (0,058 ml, 0,46 mmol) a una solución de 2-metoxi-5-(difluorometanosulfonil)-anilina (0,100 g, 0,42 mmol) en EtOAc (0,5 ml) y la mezcla resultante se agitó a la temperatura ambiente durante 3 d (días). El precipitado resultante se filtró y lavó con Et_{2}O para proporcionar el compuesto del título como un material sólido de color blanco (0,092 g): ^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta 2,22 (s, 3H), 4,01 (s, 3H), 7,02-7,36 (m, 6H), 7,54 (dd, J=2,4, 8,6 Hz, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,79 (d, J=2,6 Hz, 1H), 9,33 (s, 1H); EI-MS m/z 370 (M^{+}).
B1d. Método general para la reacción de una aril amina con un aril isocianato
86
N-(2,4-Dimetoxi-5-(trifluorometil)fenil)-N'-(4-metilfenil)urea
Se añadió p-tolil isocianato (0,16 ml, 1,24 mmol) a una solución de 2,4-dimetoxi-5-(trifluorometil)anilina (0,25 g, 1,13 mmol) en EtOAc (3 ml) y la mezcla resultante se agitó a la temperatura ambiente durante 18 h. El precipitado resultante se lavó con Et_{2}O para dar el compuesto del título como un material sólido de color blanco (0,36 g): ^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta 2,21 (s, 3H), 3,97 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 6,88 (s, 1H), 7,05 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,29 (d, J=8,5 Hz, 2H), 8,13 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 9,09 (s, 1H); FAB-MS m/z 355 ((M+1)^{+}).
B1e. Método general para la reacción de una aril amina con un aril isocianato
87
N-(3-Metoxi-2-naftil)-N'-(1-naftil)urea
A una solución de 2-amino-3-metoxinaftaleno (0,253 ml, 1,50 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (3 ml) a la temperatura ambiente se le añadió una solución de 1-naftil isocianato (0,247 g, 1,50 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (2 ml) y la mezcla resultante se dejó en agitación durante una noche. El precipitado resultante se separó y se lavó con CH_{2}Cl_{2} para dar la deseada urea como un polvo de color blanco (0,450 g, 90%): p.f. 235-236ºC; ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}): \delta 4,04 (s, 3H), 7,28-7,32 (m, 2H), 7,38 (s, 1H), 7,44-7,72 (m, 6H), 7,90-7,93 (m, 1H), 8,05-8,08 (m, 1H), 8,21-8,24 (m, 1H), 8,64 (s, 1H), 9,03 (s, 1H), 9,44 (s, 1H); FAB-MS m/z 343 ((M+H)^{+}).
B1f. Método general para la reacción de una aril amina con un aril isocianato
88
N-(5-terc.-Butil-2-(2-terc.-butoxicarboniloxi)etoxi)fenil)-N'-(4-metilfenil)urea
Una mezcla de 5-terc.-butil-2-(2-terc.-butoxicarboniloxi)etoxi)anilina (Método A10, 0,232 g, 0,75 mmol) y de p-tolil isocianato (0,099 ml, 0,79 mmol) en EtOAc (1 ml) se agitó a la temperatura ambiente durante 3 d para producir un material sólido, que se separó. El material filtrado se purificó por cromatografía en columna (con 100% de CH_{2}Cl_{2}) y el residuo se trituró (con una mezcla de Et_{2}O y hexano) para dar el producto deseado (0,262 g, 79%): p.f. 155-156ºC; TLC (con una mezcla de 20% de EtOAc y 80% de hexano) R_{f} 0,49: ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}): \delta 1,22 (s, 9H), 1,37 (s, 9H), 2,21 (s, 3H), 4,22-4,23 (m, 2H), 4,33-4,35 (m, 2H), 6,89-7,00 (m, 4H), 7,06 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,32 (d, J=8,1 Hz, 2H), 7,96 (s, 1H), 8,22 (d, J=1,5 Hz, 1H), 9,22 (s, 1H); FAB-MS m/z (abundancia relativa) 443 ((M+H)^{+}, 6%).
B2a. Método general para la reacción de una aril amina con fosgeno, seguida por la adición de una segunda aril amina
89 
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N-(2-Metoxi-5-(trifluorometil)fenil)-N'-(3-(4-piridiniltio)fenil)urea
A una solución de piridina (0,61 ml, 7,5 mmol, 3,0 equivalentes) y de fosgeno (al 20% en tolueno; 2,65 ml, 5,0 mmol, 2,0 equivalentes) en CH_{2}Cl_{2} (20 ml) se le añadió 2-metoxi-5-(trifluorometil)anilina (0,48 g, 2,5 mmol) a 0ºC. La mezcla resultante se dejó calentar a la temperatura ambiente, se agitó durante 3 h, luego se trato con tolueno anh (100 ml) y se concentró bajo presión reducida. El residuo se suspendió en una mezcla de CH_{2}Cl_{2} (10 ml) y de piridina anh (10 ml) y se trató con 3-(4-piridiniltio)anilina (0,61 g, 2,5 mmol, 1,0 equivalente). La mezcla se agitó durante una noche a la temperatura ambiente, luego se vertió en agua (50 ml) y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 25 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron (sobre MgSO_{4}), y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se disolvió en una cantidad mínima de CH_{2}Cl_{2} y se trató con pet ether para dar el producto deseado como un precipitado de color blanco (0,74 g, 70%): p.f. 202ºC; TLC (con una mezcla de 5% de acetona y 95% de CH_{2}Cl_{2}) R_{f} 0,09; ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}): \delta 7,06 (d, J=5,5 Hz, 2H), 7,18 (dd, J=2,4, 4,6 Hz, 2H), 7,31 (dd, J=2,2, 9,2 Hz, 1H), 7,44 (d, J=5,7 Hz, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,79 (d, J=2,2 Hz, 1H), 8,37 (s, 2H), 8,50 (dd, J=2,2, 9,2 Hz, 2H), 9,63 (s, 1H), 9,84 (s, 1H); FAB-MS m/z 420 ((M+H)^{+}, 70%).
B2b. Método general para la reacción de una aril amina con fosgeno, seguida por la adición de una segunda aril amina 
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90 
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N-(2-Metoxi-5-(trifluorometil)fenil)-N'-(4-(4-piridiniltio)fenil)urea
A una solución de piridina (0,61 ml, 7,5 mmol, 3,0 equivalentes) y de fosgeno (al 20% en tolueno, 2,65 ml, 5,0 mmol, 2,0 equivalentes) en CH_{2}Cl_{2} (20 ml) se le añadió 4-(4-piridiniltio)anilina (0,506 g, 2,5 mmol) a 0ºC. Después de haber agitado durante 3 h a la temperatura ambiente, la mezcla se trató con tolueno anh (100 ml) y luego se concentró bajo presión reducida. El residuo se suspendió en una mezcla de CH_{2}Cl_{2} (10 ml) y de piridina anh (10 ml), y se trató con 2-metoxi-5-(trifluorometil)anilina (0,50 g, 2,5 mmol, 1,0 equivalentes). Después de haber agitado la mezcla durante una noche a la temperatura ambiente, ésta se vertió en una solución 1 N de NaOH (50 ml) y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 25 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron (sobre MgSO_{4}), y se concentraron bajo presión reducida para dar la deseada urea (0,74 g, 71%): p.f. 215ºC; TLC (con una mezcla de 5% de acetona y 95% de CH_{2}Cl_{2}) R_{f} 0,08; ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}): \delta 3,96 (s, 3H), 6,94 (dd, J=1,1, 4,8 Hz, 2H), 7,19 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,32 (dd, J=2,2, 9,3 Hz, 1H), 7,50 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,62 (d, J=8,8 Hz, 2H), 8,32 (d, J=5,1 Hz, 2H), 8,53 (d, J=0,7 Hz, 1H), 8,58 (s, 1H), 9,70 (s, 1H); FAB-MS m/z 420 ((M+H)^{+}).
B3a. Método general para la reacción de una aril amina con fosgeno, con aislamiento del isocianato, seguido por la reacción con una segunda aril amina 
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Operación 1
5-(Difluorometanosulfonil)-2-metoxifenil isocianato
A una solución de fosgeno (1,95 M en tolueno; 3,0 ml, 5,9 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (40 ml) a 0ºC se le añadió gota a gota una solución de 5-(difluorometanosulfonil)-2-metoxianilina (0,70 g, 2,95 mmol) y piridina (0,44 ml, 8,85 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml). Después de haber sido agitada a 0ºC durante 30 min y a la temperatura ambiente durante 3 h, la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, y luego se trato con tolueno (50 ml). La mezcla resultante se concentró bajo presión reducida, y luego se trató con Et_{2}O (50 ml) para producir un precipitado (de hidrocloruro de piridinio). El material filtrado resultante se concentró bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título como un material sólido de color blanco (0,33 g). Este material se usó en la siguiente operación sin purificación ulterior.
92
Operación 2
N-(2-Metoxi-5-(difluorometanosulfonil)fenil)-N'-(2-fluoro-4-metilfenil)-urea
Se añadió 2-fluoro-4-metilanilina (0,022 ml, 0,19 mmol) a una solución de 5-(difluorometanosulfonil)-2-metoxifenil isocianato (0,046 g, 0,17 mmol) en EtOAc (1 ml). La mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 3 d. El precipitado resultante se lavó con Et_{2}O para proporcionar el compuesto del título como un material sólido de color blanco (0,055 g): ^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta 2,24 (s, 3H), 4,01 (s, 3H), 6,93 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,01-7,36 (m, 3H), 7,56 (dd, J=2,4, 8,6 Hz, 1H), 7,98 (t aparente, J=8,6 Hz, 1H), 8,79 (d, J=2,2 Hz, 1H), 9,07 (s, 1H), 9,26 (s, 1H); FAB-MS m/z 389 ((M+1)^{+}).
B3b. Método general para la reacción de una aril amina con fosgeno, con aislamiento del isocianato, seguido por la reacción con una segunda aril amina
93
Operación 1
2-Metoxi-5-trifluorometilfenil isocianato
A una solución de fosgeno (1,93 M en tolueno; 16 ml, 31,4 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (120 ml) a 0ºC se le añadió gota a gota una solución de 2-metoxi-5-(trifluorometil)anilina (3,0 g, 15,7 mmol) y de piridina (2,3 ml, 47,1 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (30 ml). La mezcla resultante se agitó a 0ºC durante 30 min y a la temperatura ambiente durante 3 h, y luego se concentró bajo presión reducida. El residuo se diluyó con tolueno (30 ml), se concentró bajo presión reducida, y se trató con Et_{2}O. El precipitado resultante (de hidrocloruro de piridinio) se eliminó y el material filtrado se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto del título como un aceite de color amarillo (3,0 g) que cristalizó después de reposar a la temperatura ambiente durante unos pocos días.
94
Operación 2
N-(2-Metoxi-5-(trifluorometil)fenil)-N'-(4-fluorofenil)urea
Se añadió 4-fluoroanilina (0,24 ml, 2,53 mmol) a una solución de 2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil isocianato (0,50 g, 2,30 mmol) en EtOAc (6 ml) y la mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 3 d. El precipitado resultante se lavó con Et_{2}O para dar el compuesto del título como un material sólido de color blanco (0,60 g); NMR: 3,94 (s, 3H), 7,13-7,18 (m, 3H), 7,30 (dd, J=1,5, 8,4 Hz, 1H), 7,44 (m, 2H), 8,45 (s, 1H), 8,52 (d, J=2,2 Hz, 1H), 9,42 (s, 1H); FAB-MS m/z 329 ((M+1)^{+}).
B4. Método general para la formación de ureas mediante una transposición de Curtius, seguida por una captación con una amina
95
N-(3-Metoxi-2-naftil)-N'-(4-metilfenil)urea
A una solución de ácido 3-metoxi-2-naftoico (Método A6, Operación 2; 0,762 g, 3,80 mmol) y de Et_{3}N (0,588 ml, 4,2 mmol) en tolueno anh (20 ml) a la temperatura ambiente se le añadió una solución de difenilfosforil azida (1,16 g, 4,2 mmol) en tolueno (5 ml). La mezcla resultante se calentó a 80ºC durante 2 h, se enfrió a la temperatura ambiente, y se añadió p-toluidina (0,455 g, 4,1 mmol). La mezcla se calentó a 80ºC durante una noche, se enfrió a la temperatura ambiente, se sofocó con una solución al 10% de ácido cítrico, y se extrajo con EtOAc (2 x 25 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución saturada de NaCl (25 ml), se secaron (sobre MgSO_{4}), y se concentraron en vacío. El residuo se trituró con CH_{2}Cl_{2} para dar la deseada urea como un polvo de color blanco (0,700 g, 61%): p.f. 171-172ºC; ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}): \delta 2,22 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 7,07 (d, J=8,49 Hz, 2H), 7,27-7,36 (m, 5H), 7,67-7,72 (m, 2H), 8,43 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 9,33 (s, 1H); FAB-MS m/z 307 ((M+H)^{+}).
B5. Método general para la reacción de una anilina sustituida con N,N'-carbonil-diimidazol, seguida por reacción con una segunda amina
96
N-(5-Cloro-2-hidroxi-4-nitrofenil)-N'-(4-(4-piridinilmetil)fenil)urea
Una solución de 4-(4-piridinilmetil)anilina (0,300 g, 1,63 mmol) y de N,N'-carbonildiimidazol (0,268 ml, 1,65 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) se agitó a la temperatura ambiente durante 1 h, al final de cuyo período de tiempo el análisis por TLC indicó que no había nada de la anilina de partida. La mezcla de reacción se trató luego con 2-amino-4-cloro-5-nitrofenol (0,318 g, 1,65 mmol) y se agitó a 40-45ºC durante 48 h. La mezcla resultante se enfrió a la temperatura ambiente y se diluyó con EtOAc (25 ml). El precipitado resultante se separó para dar el deseado producto (0,416 g, 64%): TLC (con una mezcla de 50% de acetona y 50% de CH_{2}Cl_{2}) R_{f} 0,40; ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}): \delta 3,90 (s, 2H), 7,18 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,21 (d, J=6 Hz, 2H), 7,38 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,54 (s, 1H), 8,43-8,45 (m, 3H), 8,78 (s, 1H), 9,56 (s, 1H), 11,8 (s ancho, 1H); FAB-MS m/z (abundancia relativa) 399 ((M+H)^{+}, 10%).
B6. Método general para la síntesis de difenil ureas simétricas como productos secundarios de reacciones de formación de ureas
97
Bis(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)urea
A una solución de 5-amino-3-terc.-butilisoxazol (100 g) en tolueno anh (5 ml) se le añadió 4-cloro-3-(trifluorometil)fenil isocianato (0,395 g). El recipiente de reacción se cerró herméticamente, se calentó a 85ºC durante 24 h, y se enfrió a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se añadió a una suspensión de la resina Dowex® 50WX2-100 (0,5 g) en CH_{2}Cl_{2} (40 ml), y la mezcla resultante se agitó enérgicamente durante 72 h. La mezcla se filtró y el material filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (con un gradiente desde 100% de CH_{2}Cl_{2} hasta una mezcla de 5% de MeOH y 95% de CH_{2}Cl_{2}) para dar bis(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)urea, seguida por N-(3-terc.-butil-5-isoxazol)-N'-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)urea. El residuo procedente de las fracciones de urea simétrica se trituró (con una mezcla de Et_{2}O y hexano) para dar la urea como un material sólido de color blanco (0,110 g): TLC (con una mezcla de 3% de MeOH y 97% de CH_{2}Cl_{2}) R_{f} 0,55; FAB-MS m/z 417 ((M+H)^{+}).
B. Método combinatorio para la síntesis de difenil ureas usando trifosgeno
Una de las anilinas que se había de acoplar se disolvió en dicloroetano (0,10 M). Esta solución se añadió a un vial con una capacidad de 8 ml (0,5 ml), que contenía dicloroetano (1 ml). A esta mezcla se le añadió una solución de trifosgeno (0,12 M en dicloroetano, 0,2 ml, 0,4 equivalentes), seguida por diisopropiletilamina (0,35 M en dicloroetano, 0,2 ml, 1,2 equivalentes). El vial se tapó y se calentó a 80ºC durante 5 h, luego se dejó enfriar a la temperatura ambiente durante aproximadamente 10 h. Se añadió la segunda anilina (0,10 M en dicloroetano, 0,5 ml, 1,0 equivalente), seguida por diisopropiletilamina (0,35 M en dicloroetano, 0,2 ml, 1,2 equivalentes). La mezcla resultante se calentó a 80ºC durante 4 h, se enfrió a la temperatura ambiente y se trató con MeOH (0,5 ml). La mezcla resultante se concentró bajo presión reducida, y los productos se purificaron por una HPLC de fase inversa.
C. Interconversiones de ureas y reacciones diversas C1. Método general para la alquilación de hidroxifenil ureas
98
Operación 1
N-(2-Hidroxi-5-(trifluorometiltio)fenil)-N'-(4-metilfenil)urea
Se añadió p-tolil isocianato (0,066 ml, 0,52 ml) a una solución de 2-hidroxi-5-(trifluorometiltio)anilina (0,100 g, 0,48 mmol) en EtOAc (2 ml) y la mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 2 d. El precipitado resultante se lavó con EtOAc para proporcionar el compuesto del título (0,13 g): ^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta 2,24 (s, 3H), 7,44-7,03 (m, 6H), 8,46 (s, 1H), 8,60 (d, J=1,8 Hz, 1H), 9,16 (s, 1H), 10,41 (s, 1H); FAB-MS m/z 343 ((M+1)^{+}). Este material se usó en la siguiente operación sin ninguna purificación.
99
Operación 2
N-(2-Metoxi-5-(trifluorometiltio)fenil)-N'-(4-metilfenil)urea
Una solución de N-(2-hidroxi-5-(trifluorometiltio)fenil)-N'-(4-metilfenil)urea (0,125 g, 0,36 mmol), de yodometano (0,045 ml, 0,73 mmol) y de K_{2}CO_{3} (100 mg, 0,73 mmol) en acetona (2 ml) se calentó a la temperatura de reflujo durante 6 h, luego se enfrió a la temperatura ambiente y se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en una cantidad mínima de MeOH, se absorbió sobre gel de sílice, y luego se purificó por cromatografía de resolución súbita (con una mezcla de 3% de Et_{2}O y 97% de CH_{2}Cl_{2}) para proporcionar el compuesto del título como un material sólido de color blanco (68 g): ^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta 2,22 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 7,05-7,32 (m, 6H), 8,37 (s, 1H), 8,52 (d, J=2,2 Hz, 1H), 9,27 (s, 1H); FAB-MS m/z 357 ((M+1)^{+}).
C2. Método general para la reducción de ureas que contienen nitro
100
N-(5-terc.-Butil-2-metoxifenil)-N'-(2-amino-4-metilfenil)urea
Una solución de N-(5-terc.-butil-2-metoxifenil)-N'-(2-nitro-4-metilfenil)urea (preparada de una manera análoga al Método B1a; 4,0 g, 11,2 mmol) en EtOH (100 ml) se añadió a una suspensión de Pd al 10% /C (0,40 g) en EtOH (10 ml), y la mezcla resultante se agitó bajo una atmósfera de H_{2} (en un globo) a la temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de Celite® y se concentró en vacío para proporcionar el deseado producto (3,42 g, 94%) como un polvo: p.f. 165-166ºC: ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}): \delta 1,30 (s, 9H), 2,26 (s, 3H), 3,50 (s ancho, 2H), 3,71 (s, 3H), 6,39 (s ancho, 1H), 6,62 (s, 1H), 6,73 (d, J=8,46 Hz, 1H), 6,99 (dd, J=2,21, 8,46 Hz, 1H), 7,05 (d, J=8,46 Hz, 1H), 7,29 (s, 1H), 8,22 (d, J=2,57 Hz, 1H); FAB-MS m/z 328 ((M+1)^{+}).
C3. Método general para la formación de tioureas por reacción con un tioisocianato 
\vskip1.000000\baselineskip
101 
\vskip1.000000\baselineskip
N-(5-terc.-Butil-2-metoxifenil)-N'-(1-naftil)tiourea
A una solución de 5-terc.-butil-2-metoxianilina (0,372 g, 2,07 mmol) en tolueno (5 ml) se le añadió 1-naftil tioisocianato (0,384 g, 2,07 mmol) y la mezcla resultante se dejó en agitación a la temperatura ambiente durante 8 h para producir un precipitado. Los materiales sólidos se separaron y se lavaron consecutivamente con tolueno y con hexano para dar el deseado producto como un polvo de color blancuzco (0,364 g, 48%): p.f. 158-160ºC; ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}): \delta 1,31 (s, 9H), 3,59 (s, 3H), 6,74 (d, J=8,46 Hz, 1H), 7,13 (dd, J=2,21, 8,46 Hz, 1H), 7,53-7,62 (m, 4H), 7,88-7,95 (m, 4H), 8,06-8,08 (m, 1H), 8,09 (s ancho, 1H); FAB-MS m/z 365 ((M+H)^{+}).
C4. Método general para la desprotección de ureas que contienen carbonato de terc.-butilo 
\vskip1.000000\baselineskip
102 
\vskip1.000000\baselineskip
N-(5-terc.-Butil-2-(2-hidroxietoxi)fenil)-N'-(4-metilfenil)urea
Una solución de N-(5-terc.-butil-2-(2-terc.-butoxicarboniloxi)etoxi)fenil)-N'-(4-metilfenil)urea (Método B1f;
0,237 g, 0,54 mmol) y de TFA (0,21 ml, 2,7 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (2 ml) se agitó a la temperatura ambiente durante 18 h, y luego se lavó con una solución saturada de NaHCO_{3} (2 ml). La capa orgánica se secó haciéndola pasar a través de un papel de filtro 1PS (Whatman®) y se concentró bajo presión reducida. La espuma resultante de color blanco se trituró (con una mezcla de Et_{2}O y hexano), y luego se recristalizó (a partir de Et_{2}O) para dar el deseado producto (3,7 mg): TLC (con una mezcla de 50% de EtOAc y 50% de hexano) R_{f} 0,62; ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}): \delta 1,22 (s, 9H), 3,75-3,76 (m, 2H), 4,00-4,03 (m, 2H), 4,80 (t, J=5,0 Hz, 1H), 6,88-6,89 (m, 4H), 7,06 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,33 (d, J=8,1 Hz, 2H), 7,97 (s, 1H), 8,20 (s ancho, 1H), 9,14 (s, 1H); FAB-MS m/z (abundancia relativa) 343 ((M+H)^{+},
100%).
Los siguientes compuestos han sido sintetizados de acuerdo con los métodos generales antes enumerados:
TABLA 1 5-terc.-Butilfenil ureas sustituidas en posición 2
103
104
TABLA 2 5-(Trifluorometil)fenil ureas sustituidas en posición 2
105
106
107
108
TABLA 3 5-(Trifluorometil)fenil ureas sustituidas en posición 2
110
111
112
TABLA 4 2-Naftil ureas sustituidas en posición 2
113
TABLA 5 Ureas adicionales
114
115
Ejemplos biológicos Ensayo in vitro de la cinasa raf:
En un ensayo in vitro de una cinasa, se incubó la raf con MEK en 20 mM de Tris-HCl, de pH 8,2, que contenía 2 mM de 2-mercaptoetanol y 100 mM de NaCl. Esta solución de proteína (20 \mul) se mezcló con agua (5 \mul) o con compuestos diluidos con agua destilada a partir de soluciones originales 10 mM de compuestos disueltos en DMSO. La reacción de la cinasa se inició añadiendo 25 \mul de [\gamma-^{33}P]ATP (1.000-3.000 dpm/pmol) en 80 mM de Tris-HCl, de pH 7,5, 120 mM de NaCl, 1,6 mM de DTT y 16 mM de MgCl_{2}. Las mezclas de reacción se incubaron a 32ºC, usualmente durante 22 min. La incorporación de ^{33}P en la proteína se ensayó cosechando la mezcla de reacción sobre esterillas de fosfocelulosa, eliminando por lavado los cómputos libres con una solución de ácido fosfórico al 1% y cuantificando la fosforilación mediante un recuento de la escintilación en líquido. Para el escrutinio con alto caudal, se usaron 10 \muM de ATP y 0,4 \muM de MEK. En algunos experimentos, la reacción de la cinasa se detuvo añadiendo una igual cantidad de un tampón de muestra de Laemmli. Las mezclas se llevaron a ebullición durante 3 min y las proteínas se resolvieron por una electroforesis en geles de Laemmli al 7,5%. Los geles se fijaron, se secaron y se expusieron a una placa para la formación de imágenes (Fuji). La fosforilación se analizó usando un Sistema Analizador Fujix Bio-Imaging.
Todos los compuestos ejemplificados presentaron unos valores de IC_{50} (concentración inhibidora de 50%) comprendidos entre 1 nM y 10 \muM.
Ensayo celular
Para un ensayo de crecimiento in vitro se usaron linajes celulares de tumores humanos, inclusive, pero sin limitarse a, HCT116 y DLD-1, que contenían genes de K-ras mutados, en ensayos de proliferación clásicos para el crecimiento dependiente del anclaje sobre un material plástico o el crecimiento independiente del anclaje sobre agar blando. Los linajes celulares de tumores humanos se obtuvieron a partir de ATCC (Rockville MD) y se mantuvieron en un RPMI con suero bovino fetal desactivado por calor al 10% y 200 mM de glutamina. Los medios de cultivo celulares y los aditivos se obtuvieron de Gibco/BRL (Gaithersburg, MD) excepto el suero bovino fetal (de JRH Biosciences, Lenexa/KS). En un ensayo clásico de proliferación en cuanto al crecimiento dependiente del anclaje, 3 x 10^{3} células se sembraron en placas de cultivo tisular de 96 pocillos y se permitieron fijar durante una noche a 37ºC en una incubadora con CO_{2} al 5%. Los compuestos se valoraron (titularon) en medios en series de diluciones y se añadieron a cultivos celulares de 96 pocillos. Las células se dejaron crecer durante 5 días, típicamente con una alimentación de medios que contenían el compuesto de nueva aportación en el día tercero. La proliferación se vigiló midiendo la actividad metabólica con un ensayo colorimétrico XTT patrón (de Boehringer Mannheim) medido por un lector de placas ELISA clásico a unas DO (densidades ópticas) de 490/560, o midiendo la incorporación de ^{3}H-timidina en un ADN a continuación de una cultivación durante 8 h con 1 \muCu de ^{3}H-timidina, cosechando las células sobre esterillas de fibras de vidrio mediante uso de un aparato cosechador de células y midiendo la incorporación de ^{3}H-timidina mediante recuento de la escintilación en líquido.
Para el crecimiento de células independiente del anclaje, las células se sembraron en placas a razón de 1 x 10^{3} a 3 x 10^{3} en agarosa de Seaplaque al 0,4% en medios completos de RPMI, cubriendo con una capa de fondo que contenía solamente 0,64% de agar en medios completos de RPMI en placas de cultivo tisular de 24 pocillos. Los medios completos más las series de diluciones de los compuestos se añadieron a los pocillos y se incubaron a 37ºC en una incubadora con CO_{2} al 5% durante 10-14 días, con alimentaciones repetidas de medios de nueva aportación, que contenían el compuesto, a intervalos de 3-4 días. La formación de colonias se vigiló y se cuantificaron la masa celular total, el tamaño medio de colonias y el número de colonias, usando una tecnología de captura de imágenes y un sistema lógico de análisis de imágenes (Image Pro Plus, media Cybernetics).
Ensayo in vivo
Un ensayo in vivo del efecto inhibidor de los compuestos sobre tumores (p.ej. cánceres sólidos), mediado por la cinasa raf, se pueden realizar de la siguiente manera:
Ratones CDI nu/nu (con una edad de 6-8 semanas) reciben inyecciones subcutáneas en los flancos a razón de 1 x 10^{6} células con el linaje celular de adenocarcinoma de colon humano. Los ratones reciben unas dosificaciones por vía i.p. (intraperitoneal), i.v. (intravenosa) o p.o. (peroral), a razón de 10, 30, 100 o 300 mg/kg comenzando aproximadamente en el día 10, cuando el tamaño de los tumores está comprendido entre 50 y 100 mg. Los animales recibieron la dosificación durante 14 días consecutivos una vez por día; el tamaño de los tumores se vigiló con calibres dos veces por semana.
El efecto inhibidor de los compuestos sobre la cinasa raf y por lo tanto sobre tumores (p.ej., cánceres sólidos) mediados por la cinasa raf, se puede demostrar adicionalmente in vivo de acuerdo con la técnica de Monia y colaboradores (Nat. Med. 1996, 2, 668-75).
Los ejemplos precedentes se pueden repetir con un éxito similar reemplazando los reaccionantes descritos génerica o específicamente y/o las condiciones de funcionamiento de este invento por las/los que se usaron en los ejemplos precedentes.

Claims (14)

1. Un compuesto de fórmula I
116
en la que
A
es
117
R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} son, cada uno independientemente, H, halógeno, NO_{2}, alquilo C_{1-10}, opcionalmente sustituido con halógeno hasta llegar a perhaloalquilo, alcoxi C_{1-10}, opcionalmente sustituido con halógeno hasta llegar a perhaloalcoxi, arilo C_{6-12}, opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-10} o alcoxi C_{1-10}, o heteroarilo C_{5-12}, opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-10} o alcoxi C_{1-10},
y uno de los R^{3}-R^{6} puede ser -X-Y;
o dos R^{3}-R^{6} adyacentes pueden ser en común un anillo de arilo o heteroarilo con 5-12 átomos, opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-10}, alcoxi C_{1-10}, cicloalquilo C_{3-10} que comprende una estructura cíclica con o sin un sustituyente alquilo, alquenilo C_{2-10}, alcanoílo C_{1-10}, arilo C_{6-12}, heteroarilo C_{5-12}; arilalquilo C_{6-12}, alquilarilo C_{6-12}, halógeno; NR^{1}R^{1};
-NO_{2}; -CF_{3}; -COOR^{1}; -NHCOR^{1}; -CN; -CONR^{1}R^{1}; -SO_{2}R^{2}; -SOR^{2}; -SR^{2}; en que R^{1} es H o alquilo C_{1-10} y R^{2} es alquilo C_{1-10}, opcionalmente sustituido con halógeno hasta llegar a perhalo, estando el -S(O)_{2}- opcionalmente incorporado en el anillo de arilo o heteroarilo;
R^{4'}, R^{5'} y R^{6'} son independientemente H, halógeno, alquilo C_{1}C_{10}, opcionalmente sustituido con halógeno hasta llegar a perhaloalquilo, o con
118
\quad
alcoxi C_{1}-C_{10} opcionalmente sustituido con halógeno hasta llegar a perhaloalcoxi o -X-Y, y uno cualquiera de los R^{4'}, R^{5'} o R^{6'} es -X-Y o dos radicales adyacentes de R^{4'}, R^{5'} y R^{6'} en común son un anillo de heteroarilo con 5-12 átomos, opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-10}, alcoxi C_{1-10}, cicloalquilo C_{3-10} que comprende una estructura cíclica con o sin un sustituyente alquilo, alquenilo C_{2-10}, alcanoílo C_{1-10}, arilo C_{6-12}, heteroarilo C_{5-12} o aralquilo C_{6-12};
R^{6'}
es adicionalmente -NHCOR^{1}, -NR^{1}COR^{1} o NO_{2};
R^{1}
es alquilo C_{1-10} opcionalmente sustituido con halógeno hasta llegar a perhalo;
R^{3'}
es H, halógeno, alquilo C_{1}C_{10}, opcionalmente sustituido con halógeno hasta llegar a perhaloalquilo, alcoxi C_{1}-C_{10}, opcionalmente sustituido con halógeno hasta llegar a perhaloalcoxi;
X
es -CH_{2}-, -S-, -N(CH_{3})-, -NHC(O)-, -CH_{2}-S-, -S-CH_{2}-, -C(O)- o -O-; y
X
es adicionalmente un enlace simple cuando Y es piridilo; e
Y
es fenilo, opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-10}, alcoxi C_{1-10}, halógeno, -OH, -SCH_{3}, -NO_{2} o
119
\quad
piridilo, opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-10}, alcoxi C_{1-10}, halógeno, -OH, -SCH_{3} o -NO_{2},
\quad
naftilo, opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-10}, alcoxi C_{1-10}, halógeno, -OH, -SCH_{3} o -NO_{2},
\quad
piridona, opcionalmente sustituida con alquilo C_{1-10}, alcoxi C_{1-10}, halógeno, -OH, -SCH_{3} o -NO_{2},
\quad
pirazina, opcionalmente sustituida con alquilo C_{1-10}, alcoxi C_{1-10}, halógeno, -OH, -SCH_{3} o -NO_{2},
\quad
pirimidina, opcionalmente sustituida con alquilo C_{1-10}, alcoxi C_{1-10}, halógeno, -OH, -SCH_{3} o -NO_{2},
\quad
benzodioxano, opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-10}, alcoxi C_{1-10}, halógeno, -OH, -SCH_{3} o -NO_{2},
\quad
benzopiridina, opcionalmente sustituida con alquilo C_{1-10}, halógeno, -SCH_{3} o -NO_{2},
\quad
o benzotiazol, opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-10}, alcoxi C_{1-10}, halógeno, -OH, -SCH_{3} o -NO_{2}
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables,
con la condición de que si X es -O- o -S-, R^{3'} y R^{6'} son H, e Y es fenilo sin sustituir con OH, entonces R^{6} ha de ser alcoxi.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que tiene un pKa mayor que 10.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que
R^{3} es halógeno o alquilo C_{1-10}, opcionalmente sustituido con halógeno hasta llegar a perhaloalquilo;
R^{4} es H, halógeno o NO_{2};
R^{5} es H, halógeno o alquilo C_{1-10};
R^{6} es H, alcoxi C_{1-10}, tiofeno, pirrol o pirrol sustituido con metilo;
R^{3'} es H, halógeno, CH_{3} o CF_{3} y R^{6'} es H, halógeno, CH_{3}, CF_{3} o -OCH_{3}.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que
R^{3} es alquilo C_{4-10}, Cl, F o CF_{3};
R^{4} es H, Cl, F o NO_{2};
R^{5} es H, Cl, F o alquilo C_{4-10}; y
R^{6} es H o OCH_{3}.
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, en el que R^{3} o R^{5} es t-butilo.
6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que X es -CH_{2}-, -N(CH_{3})- o -NHC(O)-.
7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 6, en el que Y es fenilo o piridilo.
8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que X es -O-.
9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 8, en el que Y es fenilo, piridilo, piridona o benzotriazol.
10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que X es -S-.
11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 10, en el que Y es fenilo o piridilo.
12. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, teniendo éste la fórmula.
120
13. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la reivindicación 1, y un vehículo fisiológicamente aceptable.
14. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 13, que comprende un compuesto de la reivindicación 12.
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