BG64594B1 - Инхибиране на raf - киназа чрез използване на симетрично и несиметрично заместени дифенилкарбамиди - Google Patents

Инхибиране на raf - киназа чрез използване на симетрично и несиметрично заместени дифенилкарбамиди Download PDF

Info

Publication number
BG64594B1
BG64594B1 BG104599A BG10459900A BG64594B1 BG 64594 B1 BG64594 B1 BG 64594B1 BG 104599 A BG104599 A BG 104599A BG 10459900 A BG10459900 A BG 10459900A BG 64594 B1 BG64594 B1 BG 64594B1
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
halogen
alkyl
optionally substituted
alkoxy
substituted
Prior art date
Application number
BG104599A
Other languages
English (en)
Other versions
BG104599A (bg
Inventor
Scott Miller
Martin Osterhout
Jacques Dumas
Uday Khire
Timothy Lowinger
Bernd Riedl
William Scott
Roger Smith
Jill Wood
David Gunn
Mareli Rodriguez
Ming Wang
Tiffany Turner
Catherine Brennan
Original Assignee
Bayer Corporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Corporation filed Critical Bayer Corporation
Publication of BG104599A publication Critical patent/BG104599A/bg
Publication of BG64594B1 publication Critical patent/BG64594B1/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/04—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C275/20—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
    • C07C275/24—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/32—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C275/34—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms having nitrogen atoms of urea groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C275/36—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms having nitrogen atoms of urea groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with at least one of the oxygen atoms further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring, e.g. N-aryloxyphenylureas
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/32—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/46—Oxygen atoms
    • C07D213/50—Ketonic radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/68—One oxygen atom attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/69—Two or more oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/38—One sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/64—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)
  • Separation Of Suspended Particles By Flocculating Agents (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Abstract

Изобретението се отнася до използване на група арилкарбамиди при лечението на заболявания, медиирани от raf, и до фармацевтични състави за прилагане на такава терапия.

Description

(54) ИНХИБИРАНЕ НА RAF-КИНАЗА ЧРЕЗ ИЗПОЛЗВАНЕ НА СИМЕТРИЧНО И НЕСИМЕТРИЧНО ЗАМЕСТЕНИ ДИФЕНИЛ КАРБАМИДИ
Област на техниката
Изобретението се отнася до използване на група от арил карбамиди при лечение на rafмедиирани заболявания и фармацевтични състави за използване при такава терапия.
Предшестващо състояние на техниката
Главната причина за развитието и разпространението на твърди ракови образувания при хората е 21 -вият онкоген, който мутира при 30% от всички видове рак при хора (Bolton et al., Ann. Rep. Med. Chem. 1994, 29, 165-74; Bos. Cancer Res. 1989, 49, 4632-9). В неговата нормална немутирала форма, ras-протеинът е ключов елемент на каскадната сигнална трансдукция, ръководена от рецепторите на растежен фактор в почти всички тъкани (Avruch et al., Trends Biochem. Sci. 1994, 19, 279-83). Биохимично ras е протеин, свързващ гуанинов нуклеотид и циклизиращ между активирана GTP-връзка и форма на GDP-оставаща връзка, стриктно контролиран от ras’-ендогенна GTP-азна активност и други регулаторни протеини. При ras-мутантите в раковите клетки ендогенната GTP-азна активност се облекчава и следователно протеините доставят конструктивни растежни сигнали на ефекторите в посока downstream, като ензима raf-киназа. Това довежда до канцерозен растеж на клетките, които носят тези мутанти (Magnuson et al., Semin. Cancer Biol. 1994, 5, 247-53). Показано е, че инхибирането на ефекта на активната ras чрез инхибирането на синтетичния път на сигналите за raf-киназата чрез прилагането на дезактивиращи антитела към raf-киназата или чрез коекспресиране на доминантната негативна raf-киназа или доминантна негативна МЕК, субстрата на raf-киназата, води до реверсия на трансформираните клетки към нормалния фенотип на растеж (виж: Daum et al., Trends Biochem. Sci. 1994, 19, 474-80; Fridman et al.,
J. Biol. Chem. 1994, 269, 30105-8). Kolch et al., (Nature 1991, 349, 426-28) след това по казват, че инхибирането на raf-киназата от антисенс РНК блокира клетъчната пролиферация в асоциираните към мембраната онкогени. Подобно, инхибирането на raf-киназата (от антисенс олигодезоксинуклеотиди) се свързва in vitro и in vivo с инхибирането на растежа на голямо разнообразие от човешки типове рак (Monia et al., Nat. Med. 1996, 2, 668-75).
Техническа същност на изобретението
Настоящото изобретение се отнася до съединения, които са инхибитори на ензима raf-киназа. Тъй като ензимът е ефектор в посока downstream на p21ras, настоящите инхибитори се използват във фармацевтични състави за прилагане при хора и с ветеринарно приложение, когато е препоръчително инхибиране на синтетичния път на raf-киназата, например, при лечение на тумори и/или растеж на ракови клетки, медииран от raf-киназа. По-специално, съединенията се използват при лечението на човешки или животински, например миши рак, тъй като разпространението на тези видове рак зависи от каскадната трансдукция на сигнала на ras-протеина и следователно е чувствителен към лечение чрез прекъсване на каскадата, т.е., чрез инхибиране на raf-киназата. В съответствие съединенията съгласно изобретението се използват при лечение на твърди форми на рак, като например, карциноми (например, на белите дробове, на панкреса, на тироидната жлеза, на пикочния мехур или на дебелото черво), миелоидни нарушения (например, миелоидна левкемия) или аденоми (например, влакнеста аденома на дебелото черво).
Настоящото изобретение се отнася следователно до съединения, описвани общо като арил карбамиди, включително и двете арилни и хетероарилни аналози, които инхибират синтетичния път на raf. Изобретението се отнася също така до метод за лечение на болестни състояния, медиирани от raf, при хора или бозайници. Следователно изобретението се отнася до съединения и методи за лечение на канцерозен растеж на клетки, медииран от raf-киназа, включващ прилагане на симетрично или несиметрично заместен дифенилкарбамид с формула I
в която А е
R3, R4, R5 и R6 са всеки независимо Н, халоген, NO2, С( 10-алкил, по желание заместен от халоген до per-халоалоалкил, С1|0-алкокси, по желание заместен от халоген до регхалоалоалкокси, С612 арил, по желание заместен от С110 алкил или Смо алкокси, или С512 хетарил, по желание заместен от С1И0 алкил или С) |0 алкокси, и един от R3-R6 може да бъде -X-Y;
или два прилежащи R3-R6 могат заедно да бъдат арилов или хетарилов пръстен с 5-12 атома, по желание заместен от С, 10-алкил, Ct |0-алкокси, С310-циклоалкил, С210-алкенил, Cj 10-алканоил, С6 |2-арил, С512-хетарил; С612аралкил, С612-алкарил, халоген; NR'R1; -NO2; -CF3; -COOR'; -NHCOR1; -CN; -CONR'R1; -SO2R2; -SOR2; -SR2; в които R1 е H или Cj |0 алкил и R2 е Cj )0 алкил, по желание заместен от халоген, до per-хало с -S(O2)- по желание включен в ариловия или хетероариловия пръстен;
R4’; Rs’ и R6’ са независимо Н, халоген, С,-С|0 алкил, по желание заместен от халоген до per-халоалоалкил, или от
Cj-C^ алкокси, по желание заместен от халоген до рег-халоалкокси или -Х-Y, или един от R4’; R5’ и R6' е -Х-Y или два прилежащи R4’; rs’ и R6 заедно образуват хетарилов пръстен с
5-12 атома, по желание заместен от Cj |0 ал- кил, Cj 10-алкокси, С310-циклоалкил, С210-алке-нил, Cj 10-алканоил, С612-арил, С5 |2-хетарил, С612-аралкил;
R6’ допълнително е -NHCOR1, -NR'COR’ или -NO2;
R1 е Cj |0 алкил, по желание заместен от халоген, до рег-хало;
R3’ е Н, халоген, С|-С|0-алкил, по желание заместен от халоген до рег-халоалоалкил,
С]-С10-алкокси, по желание заместен от хало40 ген до рег-халоалоалкокси;
X е -СН2-, -S- -N(CH3)-, -NHC(O) -СЦ-S-, -S-CH2-, -С(О)-, или -О-;
X е допълнително единична връзка, където Y е пиридил; и
Ye фенил, пиридил, нафтил, пиридон, пиразин, пиримидин, бензодиоксан, бензопиридин или бензотиазол, всеки от които по желание заместен от С| ]0-алкил, С, 10-алкокси, халоген, OH, -SCH,, NO2 или, където Y е фе50 нил или негова фармацевтично приемлива сол, при условие, че ако X е -О- или -S-, R3’ и R6’ са Н и Y е фенил, незаместен от ОН, тогава R6 е алкокси.
За предпочитане R3 е халоген или С1|0алкил, по желание заместен от халоген до регхалоалоалкил; R4 е Н, халоген или NO2; R5 е Н, халоген или С, |0-алкил; и R6 е Н или Cj 10-алкокси. Повече се предпочита, когато R3 е С4 - 5 алкил, Cl, F или CF3; R4 е Н, Cl, F или NO2; R5 е Н, Cl, F или С410-алкил; R6 е Н или ОСН3. Още повече се предпочита, когато R3 или R4 е t-бутил. X е за предпочитане -СЦ- или -S- и Y е фенил или пиридил, или X е -О- и Y е за пред- 10 почитане фенил, пиридил или бензтиазол.
Изобретението се отнася също така до съединение с формула
Освен това изобретението се отнася до метод за лечение на растеж на ракови клетки, медииран от raf-киназа, включващ прилагане на съединение с формула II
II в която А е
ИЛИ
В е заместен или незаместен до трициклен арилен или хетероарилен остатък с до 30 40 въглеродни атома, с поне една 6-членна ароматна структура, съдържаща 0-4 члена от групата, състояща се от азот, кислород и сяра, където, ако В е заместен, то той е заместен с един или повече заместители, избрани от група, със- 45 тояща се от халоген, до per-хало, и Wn, като η е 0-3 и всеки W е независимо избран от група, състояща се от -CN, -CO2R7, -C(O)NR7R7, -C(O)-R7, -NO2, -OR7, -SR7, -NR7R7,
-NR7C(O)OR7, -NR7C(O)R7, C,-C10 алкил, C2-C10 50 алкенил, Cj-C)() алкокси, C3-C10 циклоалкил, C6-C]4 арил, C7-C24 алкарил, C3-C13 хетероарил,
C4-C23 алкхетероарил, заместен Cj-C10 алкил, заместен C3-C10 циклоалкил, заместен С2-С10 алкенил, заместен Cj-C10 алкокси, заместен С4-С23 алкхетероарил, и Q-Ar;
като, ако W е заместена група, то тя е заместена от един или повече заместители, независимо избрана от група, състояща се от -CN, -CO2R7, -C(O)R7, -C(O)NR7R7, -OR7, -SR7, -NR7R7, -NO2, -NR7C(O)R7, NR7C(O)OR7 и халоген до рег-хало;
където всяко R7 се избира независимо измежду Н, С2-С10 алкенил, С(-С)0 алкил, С3-С|0 циклоалкил, С6-С14 арил, С3-С13 хетарил, С7-С24 алкарил, С4-С23 алкхетероарил, до рег-халогенозаместен Cj-C10 алкил, до рег-халогенозаместен С2-С10 алкенил, до рег-халогенозаместен С3-С|0 циклоалкил, до рег-халогенозаместен С6-С14 арил и до рег-халогенозаместен С3-С)3 хетарил, където Q е -О -, -S-, -N ¢^)-, -(СН2)-т, -С(О)-, -СН(ОН)-, -(СЦ)„О-, -NR7C(O)R7, -NR7C(O), -C(O)NR7-, -(CH^S-, -(CH2)mN(R7)-, -O(CH2)m-, -CHX·, -cx>2-, -S-(CH2)m- и -N(R7)(CH2)m-, m = 1-3, и Xa е халоген; и
Ar е 5-10-членна ароматна структура, съдържаща 0-2 члена от група, състояща се от азот, кислород и сяра, която е незаместена или заместена от халоген до рег-халогенозаместен и при желание заместен от Znl, където nt е 0 до 3 и всеки Z се избира независимо от група, състояща се от -CN, -CO2R7, -C(O)NR7R7, -C(O)-NR7, -NO2, -OR7, -SR7, -NR7R7, -NR7C(O)OR7, -C(O)R7, -NR7C(O)R7, С,-С|0 алкил, C3-C10 циклоалкил, C6-C|4 арил, C3-C13 хетероарил, C7-C24 алкарил, C4-C23 алкхетероарил, заместен Ct-C|0 алкил, заместен С3-С|0 циклоалкил, заместен С7-С24 алкарил и заместен С4-С23 алкхетероарил; където един или повече заместители на Z се избира от група, състояща се от -CN, -CO2R7, -C(O)NR7R7, -OR7, -SR7, -NO2, -NR7R7, -NR7C(O)R7, -NR7C(O)OR7,
R4’; R5’ и R6’ са всеки независимо H, халоген, С, |0-алкил, при желание заместен от халоген до рег-халогеналкил,
О о
Ct-C|0 алкокси, при желание заместен от халоген до per-халоалкокси, или -Х-Y, и било то един от R4’; R5’ и R6’ е -Х-Y било то два прилежащи от R4’; R5’ и R6’ заедно са хетарилов пръстен с 5-12 атома, при желание заместени с С, 10 алкил, С] 10 алкокси, С310 циклоалкил, С210 алкенил, С\ 10 алканоил, С612 арил, С512 хетарил, или С612 аралкил;
R6' допълнително е -NHCOR1, -NR’COR1 или NO2;
R1 е С110 алкил при желание заместен с халоген до per-хало;
R3’ е независимо Н, халоген, Ct |0 алкил, по желание заместен от халоген до рег-халоалогеналкил, С] ]0 алкокси, по желание замес тен от халоген до рег-халоалогеналкокси;
X е -СН2-, -S- -NiCH,)- -NHC(O)- -СЦS-, -С(О)-. или -О-;
X е допълнително единична връзка, където Y е пиридил; и
Y е фенил, пиридил, нафтил, пиридон, пиразин, пиримидин, бензодиоксан, бензопиридин или бензотиазол, всеки от които по желание заместен от С1-)0-алкил, С] 10-алкокси, халоген, OH, -SCHj, NO2 или, където Y е фенил, с
или негова фармацевтично приемлива сол.
Съединения с формула II за предпочитане са с формула II а
в която R3, R4, R5 и R6 са всеки независимо Н, халоген, NO2, Cj )0-алкил, по желание заместен от халоген до per-халоалоалкил, или
С] 10-алкокси, по желание заместен от халоген до per-халоало; и един от R3-R6 може да бъде -Х-Y; или два прилежащи R3-R6 могат заедно да бъдат арилов или хетарилов пръстен с 5-12 атома, по желание заместен от Cj 10-алкил,
С] |0-алкокси, С310-циклоалкил, С2 |0-алкенил, Ct 10-алканоил, С6_12-арил, С512-хетарил; С6.12 -алкарил, халоген; -NR1; -NO2; -CF3; -COOR1; -NHCOR1; -CN; -CONR'R1; -SO2R2; -SOR2; -SR2, в които R‘ е H или Cj 10 алкил по желание заместен от халоген, до per-хало, R2 е С,.1О алкил по желание заместен от халоген, до регхало.
Във формула I подходящи хетероарилови групи В включват, но без да се ограничават до, ароматни пръстени с 5-12 въглеродни атома или пръстенни системи, съдържащи 1-3 пръстена, като поне един от тях е ароматен, в който един или повече, например 1-4 въгле родни атома в един или повече от пръстените, може да бъде заместен от кислороден, азотен или серен атом. Характерно, всеки пръстен притежава 3-7 атома. Например, В може да бъде
2- или 3-фурил, 2- или 3-тиенил, 2- или 4-триазинил, 1-, 2- или 3-пиролил, 1-, 2-, 4- или 5имидазолил, 1-, 3-, 4- или 5-пиразолил, 2-, 4или 5-оксазолил, 3-, 4- или 5-изоксазолил, 2-,
4- или 5-тиазолил, 3-, 4- или 5-изотиазолил, 2-,
3- или 4-пиридил, 2-, 4-, 5- или 6-пиримидинил, 1,2,3-триазол-1, -4- или -5-ил, 1,2,4-триазол-1, -3- или -5-ил, 1- или 5-тетразолил,
1.2.3- оксадиазол-4- или -5-ил, 1,2,4-оксадиазол-3- или -5-ил, 1,3,4-тиадиазол-2- или -5-ил,
1.2.4- оксадиазол-З- или -5-ил, 1,3,4-тиадиазол-
2- или -5-ил, 1,3,4-тиадиазол-3- или -5-ил,
1,2,3-тиадиазол-4- или -5-ил, 2-, 3-, 4-, 5-, или
6-2Н-тиопиранил, 2-, 3- или 4-4Н-тиопиранил,
3- или 4-пиридазинил, пиразинил, 2-, 3-, 4-, 5-,
6- или 7-бензофурил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7бензотиенил, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-индолил, 1-, 2-, 4- или 5-бензимидазолил, 1-, 3-, 4-,
5- , 6- или 7-бензопиразолил, 2-, 4-, 5-, 6- или
7- бензоксазолил, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-бензизоксазолил, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-бензотиазолил,
2-, 4-, 5-, 6- или 7-бензотиазолил, 2-, 4-, 5-, 6или 7-бенз-1,3-оксадиазолил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-,
7- или 8-хинолинил, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8изохинолинил, 1-, 2-, 3-, 4- или 9-карбазолил,
1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- или 9-акридинил, или 2-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-хиназолинил, или допълнително по желание заместен фенил, 2или 3-тиенил, 1,3,4-тиадиазолил, 3-пирил, 3пиразолил, 2-тиазолил или 5-тиазолил, и т.н. Например В може да бъде 4-метил-фенил, 5метил-2-тиенил, 4-метил-2-тиенил, 1-метил-Зпирил, 1-метил-З-пиразолил, 5-метил-2-тиазолил или 5-метил-1,2,4-тиадиазол-2-ил.
Подходящи алкилни групи и части от алкилни групи, например, алкокси и други включват метил, етил, пропил, бутил и други, включително всички изомери с прави и разклонени вериги, като изопропил, изобутил, secбутил, tert-бутил и т.н.
Подходящи арилни групи включват, например, фенил и 1- и 2-нафтил.
Подходящи циклоалкилни групи включват циклопропил, циклобутил, циклохексил и др. Терминът “циклоаликл”, както се използва в настоящото, се отнася до циклични структури със или без алкилни заместители така, че например, “С4 циклоалкил” включва заместе ни с метил циклопропилни групи, както и циклобутилни групи. Терминът “циклоалкил” включва също така наситени хетероциклени групи.
Подходящи халогени включват F, Cl, Вг, и/или I, от едно до рег-заместен (т.е. всички Н атоми върху групата са заместени от халогенен атом), като са възможни смесени замествания от типа на халогенен атом, също възможни върху даден остатък.
Настоящото изобретение се отнася също така, до фармацевтично приемливи соли с формула I. Подходящи фармацевтично приемливи соли са добре известни на специалистите в областта и включват базични соли на неорганични и органични киселини, като хлороводородна киселина, бромоводородна киселина, фосфорна киселина, метансулфонова киселина, трифлуорометансулфонова киселина, сулфонова киселина, оцетна киселина, трифлуороцетна киселина, ябълчна киселина, винена киселина, лимонена киселина, млечна киселина, оксалова киселина, янтърна киселина, фумарова киселина, малеинова киселина, бензоена киселина, салицилова киселина, фенилоцетна киселина и бадемова киселина. Освен това, фармацевтично приемливите соли включват кисели соли на неорганични основи, като соли, съдържащи алкални катиони (например, Li+, Na+ или К+), катиони на алкалоземни метали (Mg+2, Са+2 или Ва+2), амониев катион, както и кисели соли на органични основи, включващи алифатно- и ароматнозаместен амониев йон, и кватернерни амониеви катиони, като тези появяващи се вследствие на протониране или на пералкилиране на триетиламин, Ν,Ν-диетиламин, Ν,Ν-дициклохексиламин, пиридин, Ν,Ν-диметиламинопиридин (DMAP), 1,4-диаза-бицикло[2.2.2]октан (DABCO), 1,5-диазабицикло[4.3.0]нон-5-ен (DBN) и 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундек-7-ен (DBU).
Известен брой съединения с формула I притежават асиметрични въглеродни атоми и следователно могат да съществуват в рацемични и оптично активни форми. Методи за разделяне на енантиомерни и диастереомерни смеси са добре известни на специалистите в областта. Настоящото изобретение се отнася до която и да е рацемична или оптично активна форма на съединения, описани с формула I, които притежават Raf-киназна инхибира ща активност.
Съединенията с формула I могат да се получават при използване на известни химични реакции и процедури. Въпреки това, следващите общи препаративни методи са предста- 5 вени да помогнат на специалиста в областта при синтезирането на инхибиторите, като поподробни примери за изпълнение са представени в раздел “Примери за изпълнение на изобретението”, описващи работните примери. 10
Общи препаративни методи
Съединенията с формула I могат да се получат чрез използване на известни химични реакции и процедури, някои от изходни материали, достъпни от търговската мрежа. Въпреки това следните общи препаративни методи са представени за улеснение на специалиста в областта при синтезирането на съедине20 нията, като в експерименталната част са представени по-обстойни примери за изпълнение, описващи действащите примери.
Заместени анилини могат да бъдат синтезирани при използване на стандартни методи (March. Advanced Organic Chemistry, 3rd Ed.; John Wiley: New York (1985) Larock. Comprehensive Organic Transformations; New Larock. Comprehensive Organic Transformations; VCH Publishers: New York (1989). Както е показано на схема I, арил амини обикновено се синте- 30 зират чрез редуциране на нитроарили при използване на катализатор метал като Ni, Pd или Pt и Н2 или средство за трансфериране на хидpng, като формиат, циклохександиен или борохидрид (Rylander, Hydrogenation Methods; 35 Academic Press: London, UK (1985). Нитроарилите могат също да бъдат директно редуцирани при използване на източник на силен хидpng, като LiAlH4 (Seyden-Penne. Reductions by the Alumino- and Borohydrides in Organic Synthesis; VCH Publishers New York (1991), или при използване на свободен метал, като Fe, Sn и Са, често в кисела среда. Съществуват много методи за синтезиране на нитроарили (March. Advanced Organic Chemistry, 3rd Ed.; John Wiley: New York (1985). Larock. Comprehensive Organic Transformations; VCH Pulishers: New York (1989).
H2/ катализатор
Схема I. Редуциране на нитроарили до арил амини
Нитроарили обикновено се получават чрез електрофилно ароматно нитриране при използване на HNO3, или на алтернативен NO2 + източник. Нитроарили могат също да се получат преди редуциране. Така нитроарили, заместени с
HNOo
Аг-Н -------------------SL..........αγνο2 потенциални напускащи групи (например, F, Cl, Вг и др.) могат да претърпят реакции на заместване при третиране с нуклеофили, като тиолат (обяснен в Схема II) или феноксид. Нитроарилите могат също да претърпят реакции на присъединяване от тип Ullman (Схема II).
Схема II. Избрани нуклеофилни ароматни замествания при използване на нитроарили Под действието на метал нитроарилите могат също да претърпят преходни реакции на напречно присъединяване. Например, нитроа- 5 рилните електрофили, като нитроарил бромиди, йодиди или трифлати, претърпяват реакции на кръстосано присъединяване, при катализатор паладий, с арилни нуклеофили, като арилборни киселини (Suzuki реакции, обяснени по- 10 долу), арилкалаени съединения (Stille реакции) или арилцинкови съединения (Negishi реакции) за получаване на биарил (5).
О2 ArB(OR')2 Pd(O)
5
Както нитроарилите, така и анилините,
могат да се конвертират в съответния аренсулфонил хлрорид (7) при обработване с хлорсулфонова киселина. Реакцията на сулфонил хлорида с източник на φлyopиg, като SF дава след това сулфонил флуорид (8). Реакцията на сулфонил флуорида 8 с триметилсилил трифлуорметан в присъствие на източник на φлyopиg, като 1пз(диметиламино)сулфониев дифлуортриметилсиликонат (TASF) води до съответния трифлуорометилсулфонат (9). Алтернативно, сулфонил хлорид 7 може да се редуцира до арентиол (10), например с цинкова амалгама. Реакцията на тиол 10 с CHC1F2 в присъствие на основа води до дифлуорметил меркаптам (11), който може да се окисли до сулфон (12) с който и да е от голямо разнообразие окислители, включително СгО2оцетен анхидрид (Sedova et al., Ah. Org. Khim. 1970, 6, (568).
SO2CI
CISO3H
--------------------».
(Me?N)3S Me3SiF2
Me3SiCF 3 ▼
SO2CF3
CHCIF2 основа
SCHF2
so2chf2
Схема III. Избрани методи на синтез на флуоринирани арил сулфони
Както е показано на схема IV, получаването на несиметричен карбамид може да включва реакция на арил изоцианат (14) с арил 5 амин (13). Хетероарил изоцианат може да бъде синтезиран от хетероарил амин чрез обработване с фосген или еквивалент на фосгена, като трихлорометил хлороформиат (дифосген), Ь1з(трихлорометил) карбонат (трифосген), или 10 Ν,Ν’-карбонилдиимидазол (CDI). Изоцианатьт
Ar'-NHg 13 също може да се получи от производно на хетероциклена карбоксилна киселина, като естер, кисел халид или анхидрид чрез пренареждане от тип Curtius. Така, реакцията на киселинното производно 16 с азиден източник, следвана от пренареждане дава изоцианата. Съответната карбоксилна киселина (17) може също да се подложи на пренареждане от тип Curtius, при използване на дифенилфосфорил азид (DPPA) или на подобен реагент.
СОС12 т
AH-NCO
H2N-Ar2
Схема IV. Избрани методи за образуване на несиметричен карбамид
Най-накрая, карбамиди могат да се обработват при използване на методи, обичайни за специалистите в областта.
Изобретението включва също фармацевтични състави, съдържащи съединение с формула I или негова фармацевтично приемлива сол, в комбинация с физиологично приемлив носител.
Съединенията могат да се прилагат орално, локално, парентерално, чрез инжектиране, чрез инхалация или спрей или подезично, ректално или вагинално под формата на дозирани единици. Терминът “прилагане чрез инжектиране” включва интравенозно, вътреставно, интрамускулно, подкожно и парентерално инжектиране, както и техники на вливане. Дермалното прилагане може да включва локално прилагане или трансдермално прилагане. Едно или повече съединения могат да присъстват в комбинация с един или повече нетоксични фармацевтично приемливи носители и по желание други активни съставки.
Съставите, предназначени за орално използване, могат да се приготвят съгласно който и да е подходящ метод от състоянието на техниката за производство на фармацевтични със тави. Такива състави могат да съдържат едно или повече средства, избрани от групата, състояща се от разредители, подслаждащи средства, овкусяващи средства, оцветяващи средства и консерванти с цел да се осигурят приятни за вкуса препарати. Таблетките съдържат активното средство като смес с нетоксични фармацевтично приемливи пълнители, които са подходящи за произвеждане на таблетки. Тези пълнители могат да бъдат например, инертни разредители, като калциев карбонат, натриев карбонат, лактоза, калциев фосфат или натриев фосфат; гранулиращи или диспергиращи средства, например царевично нишесте, или алгинова киселина; свързващи средства, например магнезиев стеарат, стеаринова киселина или талк. Таблетките могат да бъдат без покритие или могат да бъдат покрити чрез известни техники, за да се забави дезинтеграцията и абсорбцията в гастроинтестиналния тракт, като по този начин се осигурява поддържащо действие за дълъг период от време. Например може да се използва продукт, осигуряващ забавяне на усвояването, като глицерил моностеарат или глицерил дистеарат. Тези съединения могат също да се приготвят в твърда форма за бързо освобождаване.
Лекарствени форми за орално използване могат също да присъстват като твърди желатинови капсули, при които активната съставка се смесва с инертен твърд разредител, например калциев карбонат, калциев фосфат или каолин, или меки желатинови капсули, при които активната съставка се смесва с вода или с маслена среда, например фъстьчено масло, течен парафин или маслинено масло.
Могат също да се използват водни суспенсии, съдържащи активните продукти като смес с различни пълнители, подходящи за получаване на водни суспензии. Такива пълнители са суспендиращи средства, например натриева карбоксиметилцелулоза, метилцелулоза, хидроксипропилметилцелулоза, натриев алгинат, поливинилпиролидон, смола трагакант и акациева смола; диспергиращи и омокрящи средства могат да бъдат естествено срещан фосфатид, например лецитин, или кондензиращи продукти на алкиден оксид с мастни киселини, например полиоксиетилен стеарат, или кондензиращи продукти на етилен оксид с алифатни алкохоли с дълга верига, например хептадекаетилен оксицетанол, или кондензиращи продукти на етилен оксид с частични естери производни на мастни киселини и хексиол, като полиоксиетилен сорбитол моноолеат, или кондензиращи продукти на етилен оксид с частични естери производни на мастни киселини и анхидриди на хекситол, например полиетилен сорбитан моноолеат. Водните суспенсии могат също да съдържат един или повече консерванти, например етилов, или п-пропилов р-хидроксибензоат, едно или повече оцветяващи средства, едно или повече овкусяващи средства, и едно или повече подслаждащи средства, като захароза или захарин.
Дисперсионни пудри и гранули, подходящи за изготвяне на водна суспенсия чрез прибавяне на вода, доставят активната съставка в смес с диспергиращо или омокрящо средство, суспендиращо средство и един или повече консерванти. Подходящи диспергиращи или омокрящи средства и суспендиращи средства са илюстрирани със споменатите погоре. Могат също да присъстват допълнителни пълнители, например подслаждащи, овкусяващи и оцветяващи средства.
Съединенията могат също да бъдат под формата на не-водни течни форми, например маслени суспенсии, които могат да се приведат в лекарствена форма чрез суспендиране на активните съставки в растително масло, например фъстъчено масло, маслинено масло, сусамено масло, или в минерално масло, като течен парафин. Маслените суспенсии могат да съдържат сгъстяващо средство, например пчелен восък, твърд парафин или цетилов алкохол. Подслаждащи средства като посочените по-горе, и овкусяващи средства могат да се добавят, за да се осигурят приятни за вкуса препарати за орално приложение. Тези състави могат да се предпазят чрез добавяне на антиоксидант като аскорбинова киселина.
Фармацевтичните състави съгласно изобретението могат да бъдат също под формата на емулсии масло-във-вода. Маслената фаза може да бъде растително масло, например маслинено масло или фъстьчено масло, или минерално масло, например течен парафин или техни смеси. Подходящи емулгиращи средства могат да бъдат естествено срещани смоли, например акациева смола или смола трагакант, естествено срещани фосфатиди, например соя, лецитин и естери или час тични естери производни на мастни киселини и анхидриди на хекситол, например сорбитан моноолеат, и кондензационни продукти на посочените частични естери с етилен оксид, например полиоксиетилен сорбитан моноолеат. Емулсиите могат също да съдържат подслаждащи или овкусяващи средства.
Могат също да се приготвят сиропи и еликсири с подслаждащи средства, например глицерол, пропилея гликол, сорбитол или захароза. Такива лекарствени форми могат също да съдържат демулцент, консервант и овкусяващи и оцветяващи средства,
Съединенията могат също да се прилагат под формата на супозитории за ректално или вагинално прилагане на лекарственото средство. Тези състави могат да се изготвят чрез смесване на лекарственото средство с подходящ недразнещ пълнител, който обикновено е твърд при обикновени температури, но течен при ректална или вагинална температура и следователно ще се стопи в ректума или влагалището, за да освободи лекарственото средство. Такива материали включват кокосово масло и полиетилен гликоли.
Съединенията съгласно изобретението могат също да бъдат приложени трансдермално при използване на методи, известни на специалистите в областта (виж например: Chien; “Transdermal Controlled Systemic Medicatioms”; Marcel Dekker, Inc.; 1987. Lipp et al. WO1994/004157 03.03.1994). Например, разтвор или суспенсия на съединения с формула I в подходящ летлив разтворител, по желание съдържащ средства, засилващи проникването, може да се комбинира с допълнителни добавки, известни на специалистите в областта, като материали на матрикса и бактериоциди. След стерилизиране получената смес може да се приведе в лекарствена форма, като се следват известни процедури за дозирани форми. Освен това, при обработване с емулгиращи средства и вода, разтвор или суспенсия на съединения с формула I могат да се приведат под формата на лосион или мехлем.
Подходящи разтворители за получаване на системи за трансдермално доставяне са известни на специалистите в областта и включват низши алкохоли, като етанол или изопропилов алкохол, низши кетони, като ацетон, низши естери на карбоксилни киселини, като етилацетат, полярни естери като тетрахидрофуран, низши въглеводороди, като хексан, циклохексан или бензен, или халогенирани въглеводороди, като дихлорметан, хлороформ, трихлортрифлуороетан или трихлорфлуоретан. Подходящи разтворители могат също да включват смеси на един или повече вещества, избрани измежду низши алкохоли, низши кетони, низши естери на карбоксилни киселини, полярни етери, низши въглеводороди, халогенирани въглеводороди.
Подходящи материали за засилване на навлизането за система за трансдермално доставяне са известни на специалистите в областта и включват например, монохидрокси или полихидрокси алкохоли, като етанол, пропилея гликол или бензинов алкохол, наситени или ненаситени С8-С|8 мастни алкохоли, като лаурилов алкохол или цетилов алкохол, наситени или ненаситени С8-С]8 мастни киселини, като стеаринова киселина, наситени или ненаситени С8~С18 мастни естери до 24 въглеродни атома, като метил, етил, пропил, изопропил, пбутил, sec-бутил, изобутил, тетрабутил или моноглицеринови естери на оцетна киселина, капронова киселина, лауринова киселина, миристинова киселина, стеаринова киселина или палмитинова киселина, или диестери на наситени или ненаситени дикарбоксилни киселини с общо до 24 въглеродни атома, като диизопропил адипат, диизобутил адипат, диизопропил себацат, диизопропил малеат или диизопропил фумарат. Допълнителни материали за засилване на проникването включват фосфатидилни производни, като лецитин или цефалин, терпени, амиди, кетони, карбамиди и техни производни, и етери, като диметил изосорбид и диетиленгликол моноетилов етер. Подходящи лекарствени форми за засилване на проникването могат също да включват смеси на един или повече продукти, избрани измежду монохидрокси или полихидрокси алкохоли, наситени или ненаситени С8-С18 мастни алкохоли, наситени или ненаситени С8-С18 мастни киселини, наситени или ненаситени мастни естери с до 24 въглеродни атома, диестери на наситени или ненаситени дикарбоксилни киселини с общо до 24 въглеродни атома, фосфатидилни производни, терпени, амиди, кетони, карбамиди и техни производни, и етери.
Подходящи свързващи вещества за системи за трансдермално доставяне са известни на специалистите в областта и включват поли акрилати, силикони, полиуретани, блок полимери, стиренбутадиен кополимери, и естествени и синтетични гуми. Етери на целулозата, разклонени полиетилени и силикати също могат да се използват като съставки на матрикса. Допълнителни добавки, като вискозни смоли или масла могат да се добавят за увеличаване вискозитета на матрикса.
За всички описани в настоящото изобретение режими за използване на съединение с формула I, режимът за дневна орална доза е за предпочитане от 0,01 до 200 mg/kg общо телесно тегло. Дневната доза за прилагане чрез инжектиране, включително интравенозно, интрамускулно, подкожно и парентерално инжектиране и при използване на инфузионни техники, за предпочитане от 0,01 до 200 mg/kg общо телесно тегло. Режимът за дневна ректална доза е за предпочитане от 0,01 до 200 mg/kg общо телесно тегло. Режимът за дневна вагинална доза е за предпочитане от 0,01 до 200 mg/kg общо телесно тегло. Режимът за дневна локална доза е за предпочитане от 0,1 до 200 mg приложено между един до четири пъти дневно. Трансдермалните концентрации за предпочитане са такива, необходими за поддържане на дневна доза за предпочитане от 0,01 до 200 mg/kg Режимът за дневна инхалационна доза е за предпочитане от 0,01 до 10 mg/kg общо телесно тегло.
Специалистите в областта ще оценят че, определен метод на прилагане ще зависи от голям брой фактори, всички от които се вземат предвид обикновено при прилагане на терапевтици. Разбира се, че специфичната степен на дозата за всеки отделен пациент ще зависи от голям брой фактори, включително активността на използваното специфично съединение, възрастта на пациента, телесното тегло на пациента, общото здравословно състояние на пациента, пола на пациента, хранителния режим на пациента, времето на прилагане, начинът на прилагане, скоростта на екскреция, лекарствените комбинации и тежестта на заболяването. Ще се оцени от специалистите в областта, че оптималният курс на лечение, т.е. начинът на лечение и дневният брой дози на съединение с формула I или на фармацевтично приемливи негови соли, дадени за определен брой дни, може да се утвърди от специалисти в областта, при използване на конвенционални тестове за лечение.
Съединенията с формула I могат да бъдат получени от известни съединения (или от изходни продукти, които на свой ред се произвеждат от известни съединения), например посредством общите препаративни методи, описани по-горе. Активността нададено съединение да инхибира raf-киназа може да бъде рутинно изследвана, например съгласно процедурите, описани по-горе. Следващите примери са единствено с илюстративна цел и не трябва да се считат за ограничаващи за изобретението по какъвто и да е начин.
Цялостното описание на всички заявки, патенти и публикации, цитирани по-горе и подолу, се включва в настоящото описание за справка, включително временна заявка адвокат Docket BAYER 8 VI, подадено на 22.12.1997 с регистров номер 08/996 343, преобразувана на 22.12.1998.
Примери за изпълнение на изобретението
Всички реакции се провеждат в изсушена на пламък или изсушена на пещ стъкленица, под положително налягане на сух аргон или сух азот, и се разбъркват с магнитна бъркалка, ако не е посочено друго. Чувствителните течности и разтвори се пренасят чрез спринцовка или канюла и се въвеждат в реакционния съд през гумена преграда. Ако не е уточнено друго, терминът “концентриране при понижено налягане” се отнася до използване на Buchi ротационен изпарител при приблизително 15 mm Hg.
Всички температури са представени некоригирани в градуси Целзий (°C). Ако не е посочено друго, всички части и проценти са в тегловни единици.
Реагентите и разтворителите в търговско количество се използват без допълнително пречистване. Тънкослойната хроматография се извършва на Watman ® 60А F-254 250 m плаки на предварително покрити със силикагел стъклени подложки. Визуализирането на блюдата се извършва по една или повече от следните техники: (а) осветяване с ултравиолетова светлина, (Ь) излагане на йодни пари, (с) потапяне на блюдото в 10%-ен разтвор на фосформолибдена киселина в етанол, с последващо нагряване, (d) потапяне на блюдото в разтвор на цериев сулфат с последващо наг ряване, и/или (е) потапяне на блюдото в разтвор на киселинен етанол на 2,4-динитрофенилхидразин с последващо нагряване. Колонната хроматография (флаш-хроматография) се извършва при използване на 230-400 сито ЕМ Science® силикагел.
Температурите на топене (тр) се определят при използване на апарат Thomas-Hoover за температура на топене или апарат Mettler FP66 за автоматизирано отчитане на температурата на топене и са некоригирани. Трансформираните инфрачервени спектри на Fourier се получават чрез използване на апарат Mattson 4020 Galaxy Series спектрофотометър. Спектрите от ядрено магнитен резонанс (NMR) на протон (Ή) се измерват с General Electric GNOmega (300 MHz) спектрометър или c Me4Si (δ 0,00) или разтворител с остатъчни протони (СНС13 δ 7,26; МеОН δ 3,30; DMSO δ 2,49) като стандарт. Въглеродните (|3С) NMR спектри се измерват с General Electric GN-Omega 300 (75 MHz) спектрометър c разтворител (CDC13 δ 77,0; MeOD-d3); δ 49,0; DMSO-d6 δ 39,5) като стандарт. Масспектроскопия с ниска разделителна способност (нискоефективна) (MS) и масспектроскопия с висока разделителна способност (високоефективна) (HRMS) или се получават като масспектри на електронен удар (EI) или масспектри на бомбардирането с бързи атоми (FAB). Масспектрите на бомбардирането с бързи атоми (EI-MS) се получава с Hewlett-Packard 5989А масспектрометър, снабден с Vacumetrics Desorption Chemical Ionozation Probe за въвеждане на проби. Йоннният източник се поддържа при 250°С. Йонизиране с електронен удар се осъществява с енергия на електроните от 70 eV и фиксиран ток от 300 μΑ. Масспектри (FAB-MS) на вторичния йон на течен цезий, актуализирана версия на бомбардирането с бързи атоми се получава при използване на Kratos Concept 1 -Η спектрометър. Масспектри на химична йонизация (CI-MS) се получават при използване на Hewlett-Packard MS-устройство (5989А) с метан като газ реагент (lxl0’4torr до 2,5х10’4 torr). Пробата за директно инсериране на десорбция на химична йонизация (DCI) (Vaccumetrics, Inc.) се пуска от 0-1,5 amps за 10 s и се поддържа на 10 amps, докато изчезнат всички следи от пробата (~1-2 min). Спек трите се сканират от 50-800 amu на 2 s на сканиране. HPLC (ВЕТХ)-електроспрей масспектри (HPLC ES-MS) се получават при използване на Hewlett-Packard 1100 HPLC, снабден с кватернерна помпа, детектор на променлива дължина на вълната, С-18 колона, и Finnigan LCQ масспекрометър за фиксиран йон с йонизиране с електроспрей. Спектрите се сканират от 120-800 amu при използване на променливо йонно време, според броя на йоните в източника. Г азово хроматографски - йонселективни масспектри (GC-MS) се получават посредством Hewlett-Packard 5890 газов хроматограф, снабден с HP-1 метил-силиконова колона (с 0,33 тМ покритие; 25 m х 0,2 mm) и Hewlett-Packard 5971 Mass Selective Detector (енергия на йонизацията 70 eV). Анализът на елементите се провежда от Robertson Microlit Labs, Madison NJ.
Всички съединения, проявяващи NMR спектри, LRMS или елементният анализ или HRMS потвърждават определените структури.
Списък на съкращенията
АсОН оцетна киселина
anh анхидрид
ВОС tert-бутоксикарбонил
сопс концентриран
dec разграждане
DMPU 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрахидро-2( 1 Н)-пиримидинон
DMF Ν,Ν-диметилформамид
DMSO диметилсулфоксид
DPPA дифенилфосфорил азид
EtOAc етилацетат
EtOH етанол (100%)
E/O диетилов етер
Et3N триетиламин
m-CPBA 3-хлоропероксибензоена киселина
MeOH метанол
pet. ether петролеев етер (врящ при 30-60°С)
THF тетрахидрофуран
TFA трифлуороцетна киселина
Т f трифлуорметансулфонил
А. Общи методи за синтез на заместени анилини
А1. Синтез на 2,5-диоксопиролидиниланилини
Етап 1. 44ей-бутил-1-(2,5-ДИОКСО-1-ПИролидинил)-2-нитробензен:
Към разтвор на 44ей-бутил-1-2-нитроанилин (1,04 g, 5,35 mmol) в ксилен (25 ml) се прибавя янтарен анхидрид (0,0535 g, 5,3 mmol) и триетиламин (0,75 ml, 5,35 mmol). Реакционната смес се нагрява при температура на кипене на обратен хладник в продължение на 24 h, изстудява се до стайна температура и се разрежда с Et2O (25 ml). Получената смес последователно се промива с 10%-ен разтвор на НС1 (50 ml), наситен разтвор на NH4C1 (50 ml) и наситен разтвор на NaCl (50 ml), суши се (MgSO4) и се концентрира при понижено налягане. Остатъкът се пречиства чрез флаш-хроматография (60% ЕЮАс/40% хексан) до получаване на сукцинимида като жълто твърдо вещество (1,2 g, 86%): mp 135-138°С; Ή-NMR (СНС13) δ 1,38 (s, 9Н), 2,94 - 2,96 (т, 4Н), 7,29 -
7,31 (т, 1Н), 7,74 - 7,78 (т, 1Н), 8,18 - 8,19 (т, 1Н).
Етап 2. 54еН-бутил-2-(2,5-диоксо-1-пиролидинил)анилин:
Към разтвор на 4-1еП-бутил-1-(2,5-диоксо-
1-пиролидинил)-2-нитробензен (1,1 g, 4,2 mmol) в
EtOAc (25 ml) се прибавя 10% Pd/C (0,1 g). Получената утайка се поставя във Ц атмосфера при използване на протокол на 3 цикъла евакуиране-потушаване и се оставя да се разбърква във Н, атмосфера в продължение на 8 h. Реакционната смес се прецежда през тампон от Celite® и остатъкът се промива с СНС1,. Комбинираните филтрати се концентрират при понижено налягане до получаване на желания анилин като съвсем бяло твърдо вещество (0,75 g, 78%): mp 208-211 °C; Ή-NMR (DMSOd6) δ 1,23 (s, 9Н), 2,62 - 2,76 (т, 4Н), 5,10 (br s, 2Н), 6,52 - 6,56 (т, 1Н), 6,67 - 6,70 (т, 2Н).
А2. Общ метод за синтез на тетрахидрофуранилокси-анилини
Етап 1.44е11-бутил-1-(3-тетрахидрофуранилокси)-2-нитробензен:
Към разтвор на 44е11-бутил-2-нитрофенол (1,05 g, 5,4 mmol) в безводен THF (25 ml) се прибавя 3-хидрокситетрахидрофуран (0,47 g, 5,4 mmol) и трифенилфосфин (1,55 g,
5,9 mmol), последвано от диетил азодикарбоксилат (0,93 ml, 5,9 mmol) и сместа се подлага на разбъркване при стайна температура в продължение на 4 h. Получената смес се разрежда с EtOAc (50 ml) и се промива с наситен разтвор на NH4C1 (50 ml) и наситен разтвор на NaCl (50 ml), суши се (MgSO4) и се концентрира при понижено налягане. Остатъкът се пречиства чрез флаш-хроматография (630% ЕЮАс/70% хексан) до получаване на желания етер като жълто твърдо вещество (1,3 g, 91%): Ή-NMR (СНЦ) δ 1,30 (s, 9Н), 2,18 2,24 (m, 2Н), 3,91 - 4,09 (m, 4Н), 5,00 - 5,02 (m, 1Н), 6,93 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,52 (dd, J=2,6,
8,8 Hz, 1H), 7,81 (d, J=2,6 Hz, 1H).
Етап 2. 5Че1Т-бутил-2-(3-тетрахидрофуранилокси)анилин:
Към разтвор на 4Че11-бутил-1-(3-тетрахидрофуранилокси)-2-нитробензен (1,17 g, 4,4 mmol) в EtOAc (25 ml) се прибавя 10% Pd/C (0,1). Получената утайка се поставя във Ц атмосфера при използване на протокол на 3 цикъла евакуиране-потушаване и се оставя да се разбърква във Н2 атмосфера в продължение на 8 h. Реакционната смес се прецежда през тампон от Celite® и остатъкът се промива с CHClj. Комбинираните филтрати се концентрират при понижено налягане до получаване на желания анилин като жълто твърдо вещество (0,89 g, 86%): тр 79-82; Ή-NMR (СНС10 δ 1,30 (s, 9Н), 2,16 - 2,20 (т, 2Н), 3,78 (br s, 2Н), 3,85 -
4,10 (т, 4Н), 4,90 (т, 1Н), 6,65 - 6,82 (т, ЗН).
АЗ. Общ метод за синтез на трифлуорметансулфонил анилини
Етап 1. 2-метокси-5-(флуорсулфонил)ацетанилид:
Оцетен анхидрид (0,90 ml, 9,6 mmol) се прибавя към разтвор на 4-метоксиметанилил флуорид (1,0 g, 4,8 mmol) в пиридин (15 ml). След разбъркване при стайна температура в продължение на 4 h реакционната смес се концентрира при понижено налягане. Полученият остатък се разтваря в ¢^¢^(25 ml), промива се с наситен разтвор HaNaHCO3 (25 ml), суши се (Na2SO4) и се концентрира при понижено налягане до получаване на пенесто вещество, което се разпрашава с разтвор на Е^О/хексан, за да се получи съединението от заглавието (0,85 g): Ή-NMR (CDCQ δ 2,13 (s, ЗН), 3,98 (s, ЗН), 7,36 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,82 (dd, J = 2,6,
8,8 Hz, 1H), 8,79 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 9,62 (br s, 1H).
MeO
Етап 2.2-метокси-5-(трифлуорметансулфонил)-ацетанилид:
Към ледено студена суспенсия на трис(диметиламино)сулфониев дифлуортриметилсиликонат (0,094 g, 0,34 mmol) в THF (4 ml) се прибавя разтвор на (трифлуорметил )триметилсилан (1,0 ml, 6,88 mmol) в THF (3 ml), последвано от разтвор на 2-метокси-5(флуорсулфонил)ацетанилид (0,85 g, 3,44 mmol) в THF (3 ml). Реакционната смес се разбърква в продължение на 2 h на ледена баня, след което се оставя да се затопли до стайна температура и след това се концентрира при понижено налягане. Полученият остатък се разтваря в СН2С12 (25 ml), промива се с вода, суши се (Na2SO4) и се концентрира при понижено налягане. Полученият продукт се пречиства чрез флаш-хроматография (3% МеОН/97% СН2С12) до получаване на съединението от заглавието като твърдо бяло вещество (0,62 g): Ή-NMR (CDClj) δ 2,13 (s, ЗН), 4,00 (s, ЗН), 7,42 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,81 (dd, J = 2,6, 8,8 Hz, 1H), 8,80 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 9,64 (br s, 1H); FAB-MS m/z 298 ((M+iy).
MeO
Етап 3.2-метокси-5-(трифлуорметансулфонил)анилин:
Разтвор на 2-метокси-5-(трифлуорме тансулфонил)-ацетанилид (0,517 g, 1,74 mmol) в EtOH (5 ml) и IN разтвор на HCI (5 ml) ce нагрява при температура на кипене на обратен хладник в продължение на 4 h и получената смес се концентрира при понижено налягане. Полученият остатък се разтваря в CHjClj (30 ml), промива се с вода, суши се (NajSOJ и се концентрира при понижено налягане, за да се получи заглавното съединение във вид на смола (0,33 g): Ή-NMR (CDCL,) δ 3,90 (s, ЗН), 5,57 (br s, 2H), 7,11 - 7,27 (m, ЗН); FAB-MS m/z 256 ((M+l)+). Този продукт се използва при получаването на уреа без допълнително пречистване.
А4. Общ метод на образуване на амин чрез фенолно нитриране, последвано от образуване на етер и редуциране
ОН
Етап 1.2-нитро-54е11-бутилфенол:
Смес от димяща азотна киселина (3,24 g, 77,1 mmol) в леден НОАс (10 ml) се прибавя на капки към разтвор на m-tert-бутилфенол (11,58 g, 77,1 mmol) в леден НОАс (15 ml) при 0°С. Сместа се разбърква при 0°С за 15 min, след което се затопля до стайна температура. След един час сместа се излива върху ледена вода (100 ml) и се екстрахира с Е^О (2 х 50 ml). Органичният слой се промива с наситен разтвор на NaCI (100 ml), суши се (MgSO4) и се концентрира под вакуум. Остатъкът се пречиства чрез флаш-хроматография (30% EtOAc/ 70% хексан), за да даде желания фенол (4,60 g, 31%): Ή-NMR (DMS0-d6) δ 1,23 (s, 9Н), 7,00 (dd, J = 1,84, 8,83 Hz, 1H), 7,07 (d, J=l,84 Hz, 1H), 7,82 (d, J=8,83 Hz, 1H), 10,74 (s, 1H).
OMe
Етап 2.2-нитро-54ей-бутиланизол:
Утайка на 2-нитро-54еН-бутилфенол (3,68 g, 18,9 mmol) и K^COj (3,26 g, 23,6 mmol) в безводен DMF (100 ml) се разбърква при стайна температура с бъркалка за 15 min, след което се обработва с йодметан (2,80 g, 19,8 mmol) чрез спринцовка. Реакционната смес се оставя да се разбърква при стайна температура в продължение на 18 h, след което се обработва с вода (100 ml) и се екстрахира с EtOAc (2 х 100 ml). Комбинираните органични слоеве се промиват с наситен разтвор на NaCI (50 ml), суши се (MgSO4) и се концентрира под вакуум до получаване на желания етер (3,95 g, 100%): Ή-NMR (DMSO-d6) δ 1,29 (s, 9H), 3,92 (s, ЗН), 7,10 (dd, J=1.84, 8,46 Hz, 1H), 7,22 (d, J=l,84 Hz, 1H), 7,79 (d, J=8,46 Hz, 1H). Този продукт се използва в следващия етап без допълнително пречистване.
ОМе
Етап 3.4-1еП-бутил-2-метоксианилин:
Разтвор на 2-нитро-5-1ег1-бутиланизол (3,95 g, 18,9 mmol) в МеОН (65 ml) се прибавя към стъкленица, съдържаща 10 Pd/C в МеОН (0,400 g), след което се поставя в атмосфера на Н2 (балон). Реакционната смес се подлага на разбъркване при стайна температура в продължение на 18 h, след което се филтрува през тампон от Celite® и се концентрира под вакуум, за да се получи желаният продукт като тъмно лепливо твърдо вещество (3,40 g, 99%): Ή-NMR (DMSO-d6) δ 1,20 (s, 9Н), 3,72 (s, ЗН), 4,43 (br s, 2H), 6,51 (d, J=8,09 Hz, 1H), 6,64 (dd, J=2,21, 8,09 Hz, 1H),
6,76 (d, J=2,21 Hz, 1H).
A5. Общ метод за получаване на арил амин чрез естерифициране на карбоксилна киселина, следвано от редуциране
за да се получи желаният продукт като бяло кристално твърдо вещество (3,20 g, 93%); ΉNMR (DMSO-d6) δ 3,79 (s, ЗН), 6,75 (dd, J=l,84, 8,46 Hz, 1H), 6,96 (br s, 2H), 7,11 (d, J=0,73 Hz, 1H), 7,83 (d, J=8,09 Hz, 1H).
A6. Общ метод за получаване на арил амин чрез получаване на етер, последвано от естерно сапунифициране, преподреждане на Curtius и премахване на защитните групи на
СО2Ме
Етап 1. Метил 2-нитро-4-(трифлуорметил)бензоат:
Към разтвор на 2-нитро-4-(трифлуорметил)бензоена киселина (4,0 g, 17,0 mmol) в МеОН (150 ml) при стайна температура се добавя концентрирана H2SO4 (2,5 ml). Сместа се нагрява при температура на кипене на обратен хладник в продължение на 24 h, охлажда се до стайна температура и се концентрира под вакуум. Остатъкът се разрежда с вода (100 ml) и се екстрахира с EtOAc (2 х 100 ml). Комбинираните органични слоеве се промиват с наситен разтвор на NaCI 1, сушат се (MgSO4) и се концентрират под вакуум. Остатъкът се пречиства чрез флаш-хроматография (14% EtOAc/ 86% хексан), за да се получи желаният естер, като светложълто масло (4,17 g, 98%): ΉNMR (DMSO-d6) δ 3,87 (s, ЗН), 8,09 (d, J=7,72 Hz, 1H), 8,25 (dd, J=l,l 1, 8,09 Hz, 1H), 8,48 (d, J=l,l 1 Hz, 1H).
CO2Me
Етап 2. Метил 2-амино-4-(трифлуорметил)бензоат:
Разтвор на метил 2-нитро-4-(трифлуорметил)бензоат (3,90 g, 15,7 mmol) в EtOAc (100 ml) се прибавя в стъкленица, съдържаща 10% Pd/C (0,400 mg) в EtOAc (10 ml), след което се поставя в атмосфера на Н2 (балон). Сместа се подлага на разбъркване при стайна температура, след което се филтрува през тампон от Celite® и се концентрира под вакуум,
Етап 1. Метил З-метокси-2-нафтоат:
Суспенсия на З-хидрокси-2-нафтоат (10,1 g, 50,1 mmol) и К2СО3 (7,96 g, 57,6 mmol) в DMF (200 ml) се разбърква при стайна температура 15 min, след което се обработва с йодметан (4,34 ml, 55,1 mmol). Сместа се оставя да се бърка при стайна температура през цялата нощ, след което се обработва с вода (200 ml). Получената смес се екстрахира с EtOAc (2 х 200 ml). Комбинираните органични слоеве се промиват с NaCI (100 ml), сушат се (MgSO4), концентрират се под вакуум (приблизително 0,4 mm Hg през цялата нощ) до получаване на желания етер като янтарно масло (10,30 g): Ή-NMR (DMSO-Ц.) δ 2,70 (s, ЗН), 2,85 (s, ЗН), 7,38 (app t, J=8,09 Hz, 1H),
7,44 (s, 1H), 7,53 (app t, J=8,09 Hz, 1H), 7,84 (d, J=8,09 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H), 8,21 (s, 1H).
OMe
Етап 2. З-метокси-2-нафтоена киселина:
Разтвор на метил З-метокси-2-нафтоат (6,28 g, 29,10 mmol) и вода (10 ml) в МеОН (100 ml) при стайна температура се обработват с 1N разтвор на NaOH (33,4 ml, 33,4 mmol).
Сместа се нагрява при температура на кипене на обратен хладник в продължение на 3 h, охлажда се до стайна ‘температура и се подкислява с 10%-ен разтвор на лимонена киселина. Полученият разтвор се екстрахира с EtOAc (2 х 100 ml). Комбинираният органичен слой се промива с наситен разтвор на NaCl, суши се (MgSO4) и се концентрира под вакуум. Остатъкът се разпрашава с хексан до получаване на желаната карбоксилна киселина като кристалообразно твърдо вещество (5,40 g, 92%.): Ή-NMR (DMSO-d6) δ 3,88 (s, ЗН), 7,34-7,41 (m, 2H), 7,49-7,54 (m, 1H), 7,83 (d, J=8,09 Hz, 1H), 7,91 (d, J=8,09 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H), 12,83 (br s, 1H).
Етап 3. 2-(Н-(карбобензилокси)амино-3метоксинафтал ен:
Разтвор на З-метокси-2-нафтоена киселина (3,36 g, 16,6 mmol) и Et,N (2,59 ml, 18,6 mmol) и безводен толуен (70 ml) се разбърква при стайна температура 15 min, след което се обработва с разтвор на дифенилфосфорил азид (5,12 g, 18,6 mmol) в толуен (10 ml) чрез пипета. Получената смес се нагрява при 80°С в продължение на 2 h. След като сместа се охлади до стайна температура, се добавя бензилов алкохол (2,06 ml, 20 mmol) чрез спринцовка. След това сместа се нагрява на 80°С през цялата нощ. Получената смес се охлажда до стайна температура, потушава се реакцията с 10%-ен разтвор на лимонена киселина и се екстрахира с EtOAc (2 х 100 ml). Комбинираните органични слоеве се промиват с наситен разтвор на NaCl, сушат се (MgSO4) и се концентрират под вакуум. Остатъкът се пречиства чрез флаш-хроматография (14% EtOAc/86% хексан) до получаване на бензил карбамат като бледожълто масло (5,1 g, 100%); Ή-NMR (DMSO-d6) δ 3,89 (s, ЗН), 5,17 (s, 2H), 7,27-
7,44 (m, 8H), 7,72-7,75 (m, 2H), 8,20 (s, 1H),
8,76 (s, 1H).
Етап 4.2-амино-З-метоксинафтален:
Суспензия на 2-(^(карбобензилокси)амино-3-метокси-нафтален (5,0 g, 16,3 mmol) и 10% Pd/C (0,5 g) в EtOAc (70 ml) се поддържа в атмосфера на Hj в балон при стайна температура през цялата нощ. Получената смес се филтрува през Celite® и се концентрира под вакуум, за да се получи желаният амин като бледорозов прах (2,40 g, 85%}: ΉNMR (DMSO-d6) δ 3,86 (s, ЗН), 6,86 (s, 2H), 7,04 - 7,16 (m, 2H), 7,43 (d, J =8,0 Hz, 1H), 7,56 (d, J=8,0 Hz, 1H); EI-MS m/z 173 (NT).
2A7. Общ метод за синтез на арил амини чрез напречно присъединяване, медиирано от метал, следвано от редуциране
OTf
Етап 1. 54еП-бутил-2-(трифлуорметансулфонил)окси-1 -нитробензен:
Към ледено студен разтвор на 4-tert-6yтил-2-нитрофенол (6,4 g, 31,5 mmol) и пиридин (10 ml, 125 mmol) в CHjClj (50 ml) бавно се добавя трифлуорметансулфонов анхидрид (10 g, 35,5 mmol) чрез спринцовка. Реакционната смес се разбърква 15 min, след което се оставя да се нагрее до стайна температура и се разрежда с СН2С12 (100 ml). Получената смес последователно се промива с 1М разтвор на NaOH (3x10 ml) и с 1М разтвор на НС1 (3 х 100 ml), суши се (MgSO4), и се концентрира при понижено налягане до получаване на съединението от заглавието (8,68 g, 84%): Ή-NMR (CDClj) δ 1,39 (s, 9Н), 7,30 8,20 (m, ЗН).
фенил)-1-нитробензен (3,5 g, 12,8 mmol) и EtOH (24 ml) в EtOAc (96 ml) се прибавя 5% Pd/C (0,350 g) и получената утайка се разбърква във Ц-атмосфера в продължение на 24 h, в който момент TLC показва пълно изчерпване на изходния продукт. Реакционната смес се филтрува през тампон от Celite® до получаване на желания продукт (2,2 g, 72%): Ή-NMR (CDC13) δ 1,35 (s, 9Н), 3,80 (br s, 1H), 6,907,50 (m, 7H).
A8. Общ метод за синтез на нитроанилини
Етап 2. 5-1е:1-бутил-2-(3-флуорфенил)-
1-нитробензен:
Смес на 3-флуорбензенборна киселина (3,80 g, 27,5 mmol), KBr (2,43 g, 20,4 mmol), K3PO4 (6,1 g, 28,8 mmol) и Pd(PPhj)4 (1,0 g, 0,9 mmol) се прибавя към разтвор на 5-tertбутил-2-(трифлуорметансулфонил)окси-1 -нитробензен (6,0 g, 18,4 mmol) в диоксан (100 ml). Реакционната смес се нагрява при 80 С в продължение на 24 h, в което време TIC показва приключване на реакцията. Реакционната смес се обработва с наситен разтвор на NH4C1 (50 ml) и се екстрахира с EtOAc (3 х 100 ml). Комбинираните органични слоеве се сушат (MgSO4) и се концентрират при понижено налягане. Остатъкът се пречиства чрез флаш-хроматография (3% EtOAc/97% хексан) до получаване на съединението от заглавието (4,07 g, 81%): Ή-NMR (CDCI,) δ 1,40 (s, 9Н),
6,90 - 7,90 (m, 7Н).
Етап 3. 5-1еП-бутил-2-(3-флуорфенил)анилин:
Към разтвор на 54ей-бутил-2-(3-флуор-
Н
Етап 1. 4-(4-(2-пропоксикарбониламино)фенил)-метиланилин:
Разтвор на ди^ей-бутил дикарбонат (2,0 g, 9,2 mmol) и 4,4'-метилендианилин (1,8 g,
9,2 mmol) в DMF (100 ml) се нагрява при температура на кипене на обратен хладник в продължение на 2 h, след което се охлажда до стайна температура. Сместа се разрежда с EtOAc (200 ml), последователно се промива с наситен разтвор на NH4C1 (200 ml) и наситен разтвор на NaCl (100 ml), и се суши (MgSO4). Остатъкът се пречиства чрез флаш-хроматография (30% EtOAc/70% хексан) до получаване на желания карбамат (1,3 g, 48%): Ή-NMR (CDC13) δ 1,51 (s, 9Н), 3,82 (s, 2Н), 6,60 - 7,20 (m, 8Н).
Η
Етап 2. 4-(4-(2-пропоксикарбониламино)фенил)метил-1 -нитробензен:
Към ледено студен разтвор на 4-(4-(2пропокси-карбониламино)фенил)метиланилин (1,05 g, 3,5 mmol) в СЦС^ (15 ml) се прибавя m-CPBA (1,2 g, 7,0 mmol). Тази реакционна смес бавно се оставя да се затопли до стайна температура и се разбърква 45 min, като в това време TLC показва изчезването на изходните продукти. Получената смес се разрежда с EtOAc (50 ml), последователно се промива с 1М разтвор на NaOH (50 ml) и с наситен разтвор на NaCl (50 ml) и се суши (MgSO4). Остатъкът се пречиства чрез флаш-хроматография (20% EtOAc/80% хексан) до получаване на желания нитробензен (0,920 g): FAB-MS m/z 328 (М+).
Етап 3. 4-(4-нитрофенил)метиланилин:
Към разтвор на 4-(4-(2-пропоксикарбониламино)фенил)-метил-1-нитробензен (0,920 g,
2,8 mmol) в диоксан (10 ml) се прибавя концентрирана НС1 (4,0 ml) и получената смес се нагрява при 80°С за 1 h, в което време TLC показва изчерпване на изходния: материал. Реакционната смес се охлажда до стайна температура. Получената смес се разрежда с EtOAc (50 ml), след което се промива с 1М разтвор на NaOH (3 х 50 ml) и се суши (MgSO4), за да се получи желаният анилин (0,570 mg, 89%): Ή-NMR (CDClj) δ 3,70 (br s, 2H), 3,97 (s, 2H),
6,65 (d, J=8,5 Hz, 2H), 6,95 (d, J=8,5 Hz, 2H),
7,32 (d, J=8,8 Hz, 2H), 8,10 (d, J=8,8 Hz, 2H).
A9. Общ метод за синтез на арил анилини чрез алкилиране на нитрофенол, последвано от редуциране
Етап 1.4-(а-бромацетил)морфолин:
Към ледено студен разтвор на морфолин (2,17 g, 24,9 mmol) и диизопропиленметиламин (3,21 g, 24,9 mmol) в CHjCl2 (70 ml) се прибавя разтвор на бромацетил бромид (5,05 g, 2,5 mmol) в CHjClj (8 ml) чрез спринцовка. Полученият разтвор се поддържа при СРС 45 min, след което се оставя да се затопли до стайна температура. Реакционната смес се разрежда с EtOAc (500 ml), последователно се промива с 1М разтвор на НС1 (250 ml) и наситен разтвор на NaCl (250 ml), и се суши (MgSO4) до получаване на желания продукт (3,2 g, 62%): Ή-NMR (DMSO-d6) δ 3,40 - 3,50 (m,
4Н), 3,50 - 3,60 (m, 4Н), 4,11 (s, 2Н).
Етап 2. 2-(Н-морфолинилкарбонил)метокси-54е11-бутил-1 -нитробензен:
Суспенсия на 44еП-бутил-2-нитрофенол (3,9 g, 20 mmol) и К2СО3 (3,31 g, 24 mmol) в DMF (75 ml) се разбърква при стайна температура 15 min, след което се прибавя разтвор на 4-(а-бромацетил)морфолин (4,16 g, 20 mmol) в DMF (10 ml). Реакционната смес се разбърква при стайна температура през цялата нощ, след което се разрежда с EtOAc (500 ml) и последователно се промива с наситен разтвор на NaCl (4 х 200 ml) и 1М разтвор на NaOH (400 ml). Остатъкът се пречиства чрез флаш-хроматография (75% EtOAc/25% хексан) до получаване на нитробензоена (2,13 g, 33%): Ή-NMR (DMSO-d6) δ 1,25 (s, 9Н), 3,35 - 3,45 (m, 4Н), 3,50 - 3,58 (m, 4Н), 5,00 (s, 2Н), 7,12 (d, J=8,8 Hz, IH), 7,50-7,80 (m, 2H).
Етап 3. 2-(№морфолинилкарбонил)метокси-5-1ег1-бутиланилин:
Към разтвор на 2-(К-морфолинилкарбонил)-метокси-5-1еН-бутил-1 -нитробензен (2,13 g, 6,6 mmol) и EtOH (10 ml) в EtOAc (40 ml) се прибавя 5% Pd/C (0,215 g). Получената утайка се разбърква във Ц-атмосфера в продължение на 6 h, по което време TLC установява пълно изчерпване на изходните вещества. Реакционната смес се филтрува през тампон от Celite© до получаване на желания продукт (1,9 g, 98%): Ή-NMR (DMSO-d6) δ 1,18 (s, 9Н), 3,40 - 3,50 (m, 4Н), 3,50 - 3,60 (m, 4Н), 4,67 (br s, 2H), 4,69 (s, 2H), 6,40 6,70 (m, ЗН).
A10. Общ метод за образуване на арил амин чрез нитрофенолно алкилиране, последвано от редуциране
Етап 1. 54е11-бутил-2-(2-хидроксиетокси)-1 -нитробензен:
Разтвор на 44еН-бутил-2-нитрофенол (30 g, 0,15 mmol) и тетра-п-бутиламониев флуорид (0,771 g, 3,0 mmol) в етилен карбонат (10,24 g, 0,15 mmol) се нагрява при 150°С в продължение на 18 h, след което се охлажда до стайна температура и се разделя между вода (50 ml) и СЦС^ (50 ml). Органичният слой се суши (MgSO4) и се концентрира при понижено налягане. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография (20% EtOAc/80% хексан) до получаване на желания продукт като кафяво масло (35,1 g, 90%): Ή-NMR (DMSOd6) δ 1,25 (s, 9Н), 3,66 - 3,69 (m, 2Н), 4,10 -
4,14 (t, ,J=5,0 Hz, 2H), 4,85 (t, J=5,0 Hz, 1H), 7,27 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,60 - 7,64 (m, 1H), 7,75 (d, J=2,6 Hz, 1H).
Етап 2. 54ей-бутил—2-(2-tert-6yTOKCHкарбонилокси) етокси)-1 -нитробензен:
Разтвор на 54егЬбутил-2-(2-хидроксиетокси)-1-нитробензен (0,401 g, 1,68 mmol), диЧей-бутил дикарбонат (0,46 g, 2,0 mmol) и диметиламинопиридин (0,006 g, 0,05 mmol) в СН2С12 (15 ml) се разбърква при стайна температура 30 min, като през това време TLC показва изчерпване на изходните вещества. Получената смес се промива с вода (20 ml), суши се (MgSO4) и се концентрира при понижено налягане. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография (3% МеОН/97% СЦС12) до получаване на желания продукт като жълто масло (0,291 g, 51%) : Ή-NMR (DMSO-d6) δΐ ,25 (s, 9H), 1,38 (s, 9H), 4,31 (br s, 4H), 7,27 (d, J=9,2 Hz, 1H), 7,64 (dd, J=2,6, 8,8 Hz, 1H),
7,77 (d, J=2,6 Hz, 1H).
Етап 3. 5-tert-6yTnn-2-(2-tert-6yTOKCHкарбонилокси-етокси)анилин:
Към смес на 5-tert-6y™n-2-(2-tert-6yTOKсикарбонилокси-етокси)-1 -нитробензен (0,290 g, 0,86 mmol) и 5% Pd/C (0,058 g) в МеОН (2 ml) се прибавя амониев формиат (0,216 g, 3,42 mmol) и получената смес се разбърква при стайна температура 12 h, след косато се концентрира при понижено налягане и остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография (2% МеОН/98% СЦСу до получаване на желания продукт като светложълто масло (0,232 g, 87%): TLC (20% EtOAc/80% хексан) Rf 0,63; Ή-NMR (DMSO-d6) δ 1,17 (s, 9H), 1,39 (s, 9H), 4,03-4,06 (m, 2H), 4,30 - 4,31 (m, 2H),
4,54 (br s, 2H), 6,47 (d,d, J=2,2, 8,1 Hz, 1H), 6,64-6,67 (m, 2H).
A11. Общ метод за получаване на заместен анилин чрез хидрогениране на нитроарен
4-(4-пиридинилметил)анилин:
Към разтвор на 4-(4-нитробензил)пиридин (7,0 g, 32,68 mmol) в EtOH (200 ml) се прибавя 10% Pd/C (0,7 g) и получената утайка се разклаща във Н, атмосфера (50 psi) при използване на Parr шейкер. След един час, TLC и Ή-NMR на една аликвотна част показват изчерпване на реакционната смес. Реакционната смес се филтрува през къс тампон от Celite®. Филтратът се концентрира под вакуум до получаване на бяло твърдо вещество (5,4 g, 90%): Ή-NMR (DMSO-d6) δ 3,74 (s, 2Н), 4,91 (br s, 2H), 6,48 (d, J=8,46 Hz, 2H), 6,86 (d, J=8,09 Hz, 2H), 7,16 (d, J=5,88 Hz, 2H); EI-MS m/z 184 (M+). Този продукт се използва при реакциите за образуване на карбамид без последващо пречистване.
А12. Общ метод за получаване на заместен анилин чрез редуциране, разтварящо метал на нитроарен
4-(2-пиридинилтио)анилин:
Към разтвор на 4-(2-пиридинилтио)-1нитробензен (Menai ST 3355А; 0,220 g, 0,95 mmol) и H2O (0,5 ml) в АсОН (5 ml) се прибавя желязо на прах (0,317 g, 5,68 mmol) и получената утайка се разбърква в продължение на 16 h при стайна температура. Реакционната смес се разрежда с EtOAc (75 ml) и Н2О (50 ml), довежда се до основно pH 10 чрез прибавяне на К2СО3 на части (ВНИМАНИЕ: пени се). Органичният слой се промива с наситен разтвор на NaCl, суши се (MgSO4) и се концентрира под вакуум. Твърдият остатък се пречиства чрез MPLC (30% EtOAc/70% хексан) до получаване на желания продукт като гъсто масло (0,135 g, 70%) М TLC (30% EtOAc/70% хексан) 1^0,20.
А 13а. Общ метод за получаване на заместен анилин чрез образуване на нитроарен през нуклеофилно ароматно заместване, последвано от редуциране
Етап 1. 1-метокси-4-(4-нитрофенокси)бензен:
Към суспенсия на NaOH (95%, 1,50 g, 59 mmol) в DMF (100 ml) при стайна температура се прибавя на капки разтвор на 4-метоксифенол (7,39 g, 59 mmol) в DMF (50 ml). Реакцията продължава 1 h с разбъркване, след което се добавя на капки разтвор на 1 -флуор-
4-нитробензен (7,0 g, 49 mmol) в DMF (50 ml) до образуване на тъмнозелен разтвор. Реакционната смес се нагрява през цялата нощ при 95°С, след това се охлажда до стайна температура, реакцията се потушава с ЦО2 и се концентрира под вакуум. Остатъкът се разпределя между EtOAc (200 ml) и ЦО (200 ml). Органичният слой последователно се промива с Н2О (2 х 200 ml), наситен разтвор на NaHCO3 (200 ml) и наситен разтвор на NaCl (200 ml), суши се (NaSO4) и се концентрира под вакуум. Остатъкът се смила (EtjO/хексан), за да се получи 1 -метокси-4-(4-нитрофенокси)бензен (12,2 g, 100%); Ή-NMR (CDClj) δ 3,83 (s, ЗН), 6,93 - 7,04 (m, 6H), 8,18 (d, J=9,2 Hz,
Етап 2. 4-(4-метоксифенокси)анилин:
Към разтвор на 1-метокси-4-(4-нитрофенокси)бензен (12,0 g, 49 mmol) в EtOAc (250 ml) се прибавя 5% Pt/C (1,5 g) и получената утайка се разклаща във Ц-атмосфера (50 psi) в продължение на 18 h. Реакционната смес се филтрува през тампон от Celite^ с помощта на EtOAc и се концентрира под вакуум, до получаване на масло, което бавно се втвърдява (10,6 g, 100%): Ή-NMR (CDC10 δ 3,54 (br s, 2H), 3,78 (s, ЗН), 6,65 (d, J=8,8 Hz, 2H), 6,796,92 (m, 6H); EI-MS m/z 215 (M*).
A 13b. Общ метод за получаване на заместен анилин чрез образуване на нитроарен посредством нуклеофилно ароматно заместване, последвано от редуциране
Етап 1. 3-(трифлуорометил)~4-(4-пиридинилтио)нитробензен:
Разтвор на 4-меркаптопиридин (2,8 g, 24 mmol), 2-флуоро-5-нитробензотрифлуорид (5 g, 23,5 mmol) и калиев карбонат (6,1 g,
44,3 mmol) в безводен DMF (80 ml) се разбърква при стайна температура в атмосфера на аргон през цялата нощ. TLC показва завършване на реакцията. Реакционната смес се разрежда сЕЮАс (100ml) и Н2О (100 ml) и водният слой се екстрахира обратно с Et?O (2 х 100 ml). Органичните слоеве се промиват с наситен разтвор на NaCI (100 ml), суши се (MgSO4) и се концентрира при понижено налягане. Твърдият остатък се смила с Е^О до получаване на желания продукт като жълтеникавокафяво твърдо вещество (3,8 g, 54%): TLC (30% ЕЮАс/70% хексаи) Rf0,06; Ή-NMR (DMSO-d6) δ 7,33 (dd, J=l,2,4,2 Hz, 2H), 7,78 (d, J=8,7 Hz, 1H), 8,46 (dd, J=2,4, 8,7 Hz, 1H),
8,54 - 8,56 (m, 3H).
EtOAc/50% хексан) Rf 0,10; Ή-NMR (DMSOd6) δ 6,21 (s, 2H), 6,84 - 6,87 (m, 3H), 7,10 (d, J=2,4 Hz, 1H), 7,39 (d, J=8,4 Hz, 1H), 8,29 (d, J=6,3 Hz 2H).
A 13c. Общ метод за получаване на заместен анилин чрез образуване на нитроарен посредством нуклеофилно ароматно заместване, последвано от редуциране
Етап 1. 4-(2-(4-фенил)тиазолил)тио-1нитробензен:
Разтвор на 2-меркапто-4-фенилтиазол (4,0 g, 20,7 mmol) в DMF (40 ml) се обработва с 1-флуор-4-нитробензен (2,3 g, 21,7 mmol), последвано от К2СО3 (3,18 g, 23 mmol) и сместа се нагрява при около 65°С през цялата нощ. Реакционната смес след това се разрежда с EtOAc (100 ml), последователно се промива с вода (100 ml) и с наситен разтвор на NaCI (100 ml), суши се (MgSO4) и се концентрира при понижено налягане. Твърдият остатък се разпрашава с EtjO/хексанов разтвор до получаване на желания продукт (6,1 g): TLC (25% EtOAc/75% хексан) Rf 0,49; Ή-NMR (CDCl^b 7,35 - 7,47 (m, ЗН), 7,58 - 7,63 (m, ЗН), 7,90 (d, J=6,9 Hz, 2H), 8,19 (d, J=9,0 Hz, 2H).
Етап 2.3 -(трифлуорметил )-4-(4-пиридинилтио)анилин:
Суспенсия на 3-трифлуорметил-4-(4-пиридинилтио)-нитробензен (3,8 g, 12,7 mmol), железен прах (4,0 g, 71,6 mmol), оцетна киселина (100 ml) и вода (1 ml) се разбъркват при стайна температура 4 h. Сместа се разрежда с Et2O (100 ml) и с вода (100 ml). Водната фаза се довежда до pH 4 с 4N разтвор на NaOH. Комбинираните органични слоеве се промиват с наситен разтвор на NaCI (100 ml), сушат се (MgSO4) и се концентрират при понижено налягане. Остатъкът се филтрува през силициев двуоксид (градиент от 50% ЕЮАс/50% хексан до 60% EtOAc/ 40% хексан) до получаване на желания продукт (3,3 g): TLC (50%
Етап 2. 4-(2-(4-фенил)тиазолил)тиоанилин:
4-(2-(4-фенил)тиазолил)тио-1 -нитробензен се редуцира по аналогичен начин на този, използван при изготвянето наЗ-(трифлуорметил)-4-(4-пиридинилтио)анилин: TLC (25% EtO-Ac/75% хексан) Rf 0,18; Ή-NMR (CDCl^b 3,89 (br s, 2H), 6,72 - 6,77 (m, 2H), 7,26 - 7,53 (m, 6H), 7,85 - 7,89 (m, 2H).
A 13d. Общ метод за получаване на заместен анилин чрез образуване на нитроарен посредством нуклеофилно ароматно заместване, последвано от редуциране
Етап 1.4-(6-метил-3-пиридинилокси)-1нитробензен:
Към разтвор на 5-хидрокси-2-метилпиридин (5,0 g, 45,8 mmol) и 1-флуор-4-нитробензен (6,5 g, 45,8 mmol) и в безводен DMF (50 ml) се добавя наведнъж KjCOj (13,0 g, 91,6 mmol). Сместа се нагрява при температура на кипене на обратен хладник с разбъркване в продължение на 18 h, след което се оставя да изстине до стайна температура. Получената смес се излива във вода (200 ml) и се екстрахира с EtOAc (3 х 150 ml). Комбинираните органични слоеве последователно се промиват с вода (3 х 100 ml) и с наситен разтвор на NaCI (2 х 100 ml), сушат се (NajSOp и се концентрират под вакуум, до получаване на желания продукт (8,7 g, 83%). Този продукт се използва при следващия етап без допълнително пречистване.
Етап 1. 4-(3,4-диметоксифенокси)-1нитробензен:
Към разтвор на 3,4-диметоксифенол (1,0 g,
6,4 mmol) и 1-флуор-4-нитробензен (700 μΐ,
6,4 mmol) в безводен DMF (20 ml) се прибавя наведнъж К2СО3 (1,8 g, 12,9 mmol). Сместа се нагрява при температура на кипене на обратен хладник с разбъркване в продължение на 18 h, след което се оставя да се охлади до стайна температура. След това сместа се излива върху вода (100 ml) и се екстрахира с EtOAc (3 х 100 ml). Комбинираните органични слоеве последователно се промиват с вода (3 х 50 ml) и с наситен разтвор на NaCI (2 х 50 ml), сушат се (Na2SO4) и се концентрират под вакуум до получаване на желания продукт (0,8 g, 54%). Суровият продукт се използва в следващия етап без допълнително пречистване.
Етап 2. 4-(6-метил-3-пиридинилокси)анилин:
Разтвор на 4-(6-метил-3-пиридинилокси)-1-нитробензен (4,0 g, 17,3 mmol) в EtOAc (150 ml) се прибавя към 10% Pd/C (0,500 g, 0,47 mmol) и получената смес се поставя във Н2-атмосфера (балон) и се оставя да се разбърква 18 h при стайна температура. След това сместа се филтрува през тампон от Celite?1 и се концентрира под вакуум до получаване на желания продукт като жълто-кафяво твърдо вещество (3,2 g, 92%): EI-MS m/z 200 (NT).
А13е. Общ метод за получаване на заместен анилин чрез образуване на нитроарен посредством нуклеофилно ароматно заместване, последвано от редуциране
Етап 2. 4-(3,4-диметоксифенокси)анилин:
Разтвор на 4-(3,4-диметоксифенокси)-1 нитробензен (0,8 g, 3,2 mmol) в EtOAc (50 ml) се прибавя към 10% Pd/C (0,100 g) и получената смес се поставя в атмосфера на F^ (балон), като се оставя да се разбърка в продължение на 18 h при стайна температура. След това сместа се филтрува през тампон от Celite? и се концентрира под вакуум до получаване на желания продукт като бяло твърдо вещество (0,6 g, 75%): EI-MS m/z 245 (КГ).
A13f. Общ метод за получаване на заместен анилин чрез образуване на нитроарен посредством нуклеофилно ароматно заместване, последвано от редуциране
Етап 1. 3-(3-пиридинилокси)-1нитробензен:
Към разтвор на 3-хидроксипиридин (2,8 g, 29 mmol), 1-бром-З-нитробензен (5,9 g, 29,0 mmol) и меден(1) бромид (5,1 g, 34,8 mmol) в безводен DMF (50 ml) се прибавя наведнъж К2СО3 (8,0 g, 58,1 mmol). Сместа се нагрява при температура на кипене на обратен хладник с разбъркване в продължение на 18 h, след което се оставя да се охлади до стайна температура. След това сместа се излива върху вода (200 ml) и се екстрахира с EtOAc (3x150 ml). Комбинираните органични слоеве последователно се промиват с вода (3 х 100 ml) и с наситен разтвор на NaCl (2 х 100 ml), сушат се (Na2SO4) и се концентрират под вакуум. Полученото масло се пречиства чрез флаш-хроматография (30% EtOAc/70% хексан), за да се получи желаният продукт (2,0 g, 32%). Продуктът се използва при следващия етап без допълнително пречистване.
Етап 2. 3-(3-пиридинилокси)анилин:
Разтвор на 3-(3-пиридинилокси)-1нитробензен (2,0 g, 9,2 mmol) в EtOAc (100 ml) се прибавя към 10% Pd/C (0,200 g) и получената смес се поставя в атмосфера на I/ (балон), като се оставя да се разбърка в продължение на 18 h при стайна температура. След това сместа се филтрува през тампон от Celite^ и се концентрира под вакуум до получаване на желания продукт като червено масло (1,6 g, 94%): EI-MS m/z 186 (ΙνΓ).
A13g. Общ метод за получаване на заместен анилин чрез образуване на нитроарен посредством нуклеофилно ароматно заместване, последвано от редуциране
Етап 1. 3-(5-метил-3-пиридинилокси)-1нитробензен:
Към разтвор на З-хидрокси-5-метилпиридин (5,0 g, 45,8 mmol), 1-бром-З-нитробензен (12 g, 59,6 mmol) и меден(1) йодид (10,0 g, 45,8 mmol) в безводен DMF (50 ml) се прибавя наведнъж I/COj (13,0 g, 91,6 mmol). Сместа се нагрява при температура на кипене на обратен хладник с разбъркване в продължение на 18 h, след което се оставя да се охлади до стайна температура. След това сместа се излива върху вода (200 ml) и се екстрахира с EtOAc (3 х 150 ml). Комбинираните органични слоеве последователно се промиват с вода (3 х 100 ml) и с наситен разтвор на NaCl (2 х 100 ml), сушат се (N3^04) и се концентрират под вакуум. Полученото масло се пречиства чрез флаш-хроматография (30% EtOAc/ 70% хексан) до получаване на желания продукт (1,2 g, 13%).
Етап 2. 3-(5-метил-3-пиридинилокси)-1нитробензен:
Разтвор на 3-(5-метил-3-пиридинилокси)-1-нитробензен (1,2 g, 5,2 mmol) в EtOAc (50 ml) се прибавя към 10% Pd/C (0,100 g) и получената смес се поставя в атмосфера на Е/ (балон), като се оставя да се разбърква в продължение на 18 h при стайна температура. След това сместа се филтрува през тампон от Celite?1 и се концентрира под вакуум до получаване на желания продукт като червено масло (0,9 g 86%): CI-MS m/z 201 ((М+НУ).
A13h. Общ метод за получаване на заместен анилин чрез образуване на нитроарен посредством нуклеофилно ароматно заместване, последвано от редуциране
Етап 1. 5-нитро-2-(4-метилфенокси)пиридин:
Към разтвор на 2-хлор-5-нитропиридин (6,34 g, 40 mmol) в DMF (200 ml) се прибавя
4-метилфенол (5,4 g, 1,25 mmol, 1,25 eq.) и К2СО3 (8,28 g, 60 mmol, 1,5 eq.), Сместа се разбърква през цялата нощ при стайна температура. Получената смес се обработва с вода (600 ml) за получаване на утайка. Сместа се разбърква 1 h и твърдите образувания се отделят и се промиват последователно с 1N разтвор на NaOH (25 ml), вода (25 ml) и с петролев етер (25 ml) до получаване на желания продукт (7,05 g, 76%): mp 80-82°С; TLC (30% EtOAc/70% петролев етер) Rf 0,79; Ή-NMR (DMSO-d6) δ 2,31 (s, ЗН), 7,08 (d, J=8,46 Hz, 2H), 7,19 (d, J=9,20 Hz, 1H), 7,24 (d, J=8,09 Hz, 2H), 8,58 (dd, J=2,94, 8,82 Hz, 1H), 8,99 (d, J=2,95 Hz, 1H); FAB-MS m/z (rel abundace) 231 ((M+H)+ 100%).
Етап 2. 5-амино-2-(4-метилфенокси)пиридин дихидрохлорид:
Разтвор на 5-нитро-2-(4-метилфенокси)пиридин (6,94 g, 30 mmol, 1 eq.) и EtOH (10 ml) в EtOAc (190 ml) се продухва c аргон, след което се обработва с 10% Pd/C (0,60 g). Получената смес се поставя в атмосфера на Ц и енергично се разбърква 2,5 h. Реакционната смес се филтрува през тампон от Celite^. Към филтрата се прибавя на капки разтвор на НС1 в Е^О.Получената утайка се отделя и се промива с EtOAc до получаване на желания продукт (7,56 g, 92%); mp 208-210°С (dec); TLC (50% EtOAc/50% петролев етер) Rf 0,42; Ή-NMR (DMSO-d6) δ 2,25 (s, ЗН), 6,98 (d, J=8,45 Hz, 2H), 7,04 (d, J=8,82 Hz, 1H), 7,19 (d, J=8,09 Hz, 2H), 8,46 (dd, J=2,57, 8,46 Hz, 1H), 8,63 (d, J=2,57 Hz, 1H); EI-MS m/z (rel abundance) (M+, 100%).
A13i. Общ метод за получаване на заместен анилин чрез образуване на нитроарен посредством нуклеофилно ароматно заместване, последвано от редуциране
Етап 1. 4-(3-тиенилтио)-1-нитробензен:
Към разтвор на 4-нитротиофенол (80% чист; 1,2 g, 6,1 mmol), 3-бромтиофен (1,0 g,
6,1 mmol) и меден (II) диоксид (0,5 g,
3,7 mmol) в безводен DMF (20 ml) се прибавя КОН (0,3 g, 6,1 mmol) и сместа се нагрява на 130°С с разбъркване в продължение на 42 h, след което се оставя да се охлади до стайна температура. След това сместа се излива върху смес от лед и 6N разтвор наНС1 (200ml) и получената водна смес се екстрахира с EtOAc (3 х 100 ml). Комбинираните органични слоеве последователно се промиват с 1М разтвор HaNaOH (2 х 100 m 1) и наситен разтвор наNaCI (2 х 100ml), сушатое ¢4 gSO4) и се концентрират под вакуум. Остатъчното масло се пречиства чрез MPLC (силикател; градиент от 10% EtOAc/90% хексан до 5% EtOAc/95% хексан) до получаване на желания продукт (0,5 g, 34%). GC-MS m/z 237 (М+).
Етап 2.4-(3-тиенилтио)анилин:
4-(3-тиенилтио)-1 -нитробензен се редуцира до анилин по начин аналогичен на този, описан в метод В1.
A13j. Общ метод за получаване на заместен анилин чрез образуване на нитроарен посредством нуклеофилно ароматно заместване, последвано от редуциране
4-(5-пириминилокси)анилин:
4-аминофенол (1,0 g, 9,2 mmol) се разтваря в DMF (20 ml), след което се прибавят
5-бромпиримидин (1,46 g, 9,2 mmol) и К2СО3 (1,9 g, 13,7 mmol). Сместа се нагрява на 100°С в продължение на 18 h и на 130°С в продъл26 жение на 48 h, в което време GC-MS анализът показва известно количество останал изходен материал. След това реакционната смес се оставя да се охлади до стайна температура и се разрежда с вода (50 ml). Полученият разтвор се екстрахира с EtOAc (100 ml). Органичният слой се промива с наситен разтвор на NaCl (2 х 50 ml), суши се (MgSO4) и се концентрират под вакуум. Остатъчните твърди вещества се пречистват чрез MOLC (50% EtOAc/50% хексани) до получаване на желания амин (0,650 g 38%).
A 13k. Общ метод за получаване на заместен анилин чрез образуване на нитроарен посредством нуклеофилно ароматно заместване, последвано от редуциране
Етап 1.5-бром-2-метоксипиридин:
Смес на 2,5-дибромпиридин (5,5 g,
23,2 mmol) и NaOMe (3,76 g, 69,6 mmol) в MeOH (60 ml) се нагрява на 70°С в запечатан реакционен съд в продължение на 42 h, след което се оставя да се охлади до стайна температура. Реакционната смес се обработва с вода (50 ml) и се екстрахира с EtOAc (2 х 100 ml). Комбинираните органични слоеве последователно се сушат (N^SO4) и се концентрират при понижено налягане до получаване на бледожълто, летливо масло (4,1 g, 95% добив). TLC (10% EtOAc/90% хексан) RjO, 57.
Етап 2. 5-хидрокси-2-метоксипиридин:
Към разбъркващ се разтвор на 5-бром-
2-метоксипиридин (8,9 g, 47,9 mmol) в THF (175 ml) при -78°С се прибавя на капки п-бутиллитиев разтвор (2,5 М в хексан; 2,87 ml,
71,8 mmol) и получената смес се оставя да се разбърква при -78°С в продължение на 45 min. Прибавя се триметил борат (7,06 ml,
62,2 mmol) чрез спринцовка и получената смес се разбърква още 18 h допълнително. Светлооранжевата реакционна смес се загрява до 0°С и се обработва със смес на 3N разтвор на NaOH (25 ml, 71,77 mmol) и разтвор на водороден прекис (30%; приблизително 50 ml). Получената жълта и леко мътна смес се нагрява до стайна температура за 30 min и след това се нагрява при температура на кипене на обратен хладник 1 h. След това сместа се оставя да се охлади до стайна температура. Водният слой се неутрализира с 1N разтвор на НС1, след което се екстрахира с Е^О (2 х 100 ml). Комбинираните органични слоеве се сушат (Na2SO4) и се концентрират при понижено налягане до получаване на вискозно жълто масло (3,5 g, 60%).
O2N N ОМе
Етап 3. 4-(5-(2-метокси)пиридил)окси1 -нитробензен:
Към разбъркана суспенсия HaNaH (97%, 1,0 g, 42 mmol) в безводен DMF (100 ml) се прибавя разтвор на 5-хидрокси-2-метоксипиридин (3,5 g, 28 mmol) в DMF (100 ml). Получената смес се оставя да се разбърква при стайна температура 1 h, прибавя се 4-флуорнитробензен (3 ml, 28 mmol) чрез спринцовка. Реакционната смес се нагрява при 95°С през цялата нощ, след което се обработва с вода (25 ml) и се екстрахира с EtOAc (2 х 75 ml). Органичният слой се суши (MgSO4) и се концентрира при понижено налягане. Остатъчното кафяво масло се изкристализира EtOAc/хексан до получаване на жълти криста-
Етап 4. 4-(5-(2-метокси)пиридил)оксианилин:
4-(5-(2-метокси)пиридинил)окси-1 -нитробензен се редуцира до анилин по аналогичен начин на този, описан в метод B3d, етап 2.
А 14а. Общ метод за синтез на заместен анилин чрез нуклеофилно ароматно заместване при използване на халопиридин
CI-MS m/z 201 ((М+Н)Г).
А14с. Общ метод за синтез на заместен анилин чрез нуклеофилно ароматно заместване при използване на халопиридин
3-(4-пиридинилтио)анилин:
Към разтвор на 3-аминотиофенол (3,8 g, 34 mmol) в безводен DMF (90 ml) се прибавя
4-хлорпиридин хидрохлорид (5,4 g, 35,6 mmol), последвано от К2СО3 (16,7 g, 121 mmol). Реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 1,5 h, след което се разрежда с EtOAc (100 ml) и вода (100 ml). Водният слой се екстрахира обратно с EtOAc (2 х 100 ml). Комбинираните органични слоеве се промиват с NaCI (100 ml), сушат (MgSO4) и се концентрират при понижено налягане. Остатъкът се филтрува през тампон от силициев двуоксид (градиент 50% EtOAc/50% хексан до 70% ЕЮАс/30% хексан) и полученият продукт се разпрашава с EtjO/хексанов разтвор до получаване на желания продукт (4,6 g, 66%): TLC (100% етилацетат) Rf 0,29; Ή-NMR (DMSO-d6) 65,41 (s, 2Н), 6,64 -6,74 (m, ЗН), 7,01 (d, J=4,8 Hz, 2H), 7,14 (t, J=7,8 Hz, 1H), 8,32 (d, J=4,8 Hz, 2H).
A 14b. Общ метод за синтез на заместен анилин чрез нуклеофилно ароматно заместване при използване на халопиридин
4-(2-метил-4-пиридинилокси)анилин:
Към разтвор на 4-аминофенол (3,6 g,
32,8 mmol) и 4-хлоропиколин (5,0 g, 39,3 mmol) в безводен DMPU (50 ml) се прибавя наведнъж калиев tert-бутоксид (7,4 g, 65,6 mmol). Реакционната смес се нагрява при 100°С при разбъркване в продължение на 18 h, след което се оставя да изстине до стайна температура. Получената смес се налива във вода (200 ml) и се екстрахира с EtOAc (3 х 150 ml). Комбинираните екстракти се промиват последователно с вода (3 х 100 ml) и с наситен разтвор на NaCI (2 х 100 ml), сушат се (Na2SO4) и се концентрират под вакуум. Полученото масло се пречиства чрез флаш-хроматография (5% EtOAc/50% хексан) до получаване на желания продукт като жълто масло (0,7 g, 9%):
Етап 1. Метил(4-нитрофенил)-4-пиридиламин:
Към суспенсия на№метил-4-нитроанилин (2,0 g, 132 mmol) и KjCOj (72 g, 52,2 mmol) в DMPU (30 ml) се прибавя 4-хлорпиридин хидрохлорид (2,36 g, 15,77 mmol). Реакционната смес се нагрява при 90°С в продължение на 20 h, след което се охлажда до стайна температура. Получената смес се разрежда с вода (100 ml) и се екстрахира с EtOAc (100 ml). Органичният слой се промива с вода (100 ml), суши се (Na^OJ и се концентрира при понижено налягане. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография (силикагел, градиент от 80% EtOAc/20% хексан до 100% EtOAc) до получаване на метил(4нитрофенил)-4-пиридиламин (0,42 g).
Етап 2. Метил(4-аминофенил)-4-пиридиламин:
Метил(4-нитрофенил)-4-пиридиламин се редуцира по начин аналогичен на този, описан в метод В1.
А15. Общ метод за синтез на заместен анилин чрез фенолно алкилиране, последвано от редуциране на нитроарен
Етап 1.4-(4-бутоксифенил)тио-1 -нитробензен:
Към разтвор на 4-(4-нитрофенилтио)фенол (1,5 g, 6,07 mmol) в безводен DMF (75 ml) при 0°С се прибавя NaH (60% в минерално масло, 0,267 g, 6,67 mmol). Кафявата суспенсия се разбърква при 0°С, докато се преустанови отделянето на газ (15 min), след което се добавя на капки разтвор на йодбутан (1,12 g, 0,690 ml, 6,07 mmol) в безводен DMF (20 ml) над 15 min при 0°С. Реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 18 h, като в това време TLC показва присъствие на нереагирал фенол, и се добавя допълнително йодбутан (56 mg, 0,035 ml, 0,303 mmol, 0,05 eq.) и NaOH (13 mg, 0,334 mmol). Редакционната смес се разбърква още допълнително 6 h при стайна температура, след което се потушава чрез добавяне на вода (400 ml). Получената смес се екстрахира с Е^О (2 х 500 ml). Комбинираните органични фракции се промиват с вода (2 х 400 ml), сушат се (MgSO4) и се концентрират при понижено налягане до получаване на светложълто масло, което се пречиства чрез хроматография върху силикагел (градиент от 20% EtOAc/80% хексан до 50% EtOAc/50% хексан) до получаване на продукта като жълто твърдо вещество (1,24 g, 67%): TLC (20% EtOAc/80% хексан) 1^0,75; Ή-NMR (DMSO-d6) δ 0,92 (t, J=7,5 Hz, ЗН), 1,42 (app hex, J=7,5 Hz, 2H), 1,70 (m, 2H), 4,01 (t, J=6,6 Hz, 2H), 7,08 (d, J=8,7 Hz, 2H), 7,17 (d, J=9 Hz, 2H), 7,51 (d, J=8,7 Hz, 2H), 8,09 (d, J=9 Hz, 2H).
Етап 2.4-(4-бутоксифенил)тиоанилин:
4-(4-бутоксифенил)тио-1 -нитробензен се редуцира до анилин по начин, аналогичен на този, използван при изготвянето на 3-(трифлуорметил)-4-(4-пиридинилтио)-анилин (метод ВЗЬ, етап 2): TLC (33% EtOAc/77% хексан) R,. 0,38.
А16. Общ метод за синтез на заместени анилини чрез ацилиране на диаминоарени
4-(44ег1-бутоксикарбамоилбензил)анилин:
Към разтвор на 4,4’-метилендианилин (3,00 g, 15,1 mmol) в безводен THF (50 ml) при стайна температура се прибавя разтвор на диЧей-бутил дикарбонат (3,30 g, 15,1 mmol) в безводен THF (10 ml). Реакционната смес се нагрява при температура на кипене на обратен хладник в продължение на 3 h, като в това време TLC показва присъствие на нереагирал метилендианилин. Прибавя се допълнително количество ди^еП-бутил дикарбонат (0,664 g, 3,03 mmol, 0,02 eq.) и реакционната среда се разбърква при температура на кипене на обратен хладник в продължение на 16 h. Получената смес се разрежда с Е^О (200 ml), последователно се промива с наситен разтвор на NaHCO3 (100 ml), вода (100 ml) и наситен разтвор на NaCl (50 ml), суши се (MgSO4) и се концентрира при понижено налягане. Полученото твърдо бяло вещество се пречиства чрез хроматография върху силикагел (градиент от 33% EtOAc/67% хексан до 50% EtOAc/50% хексан} до получаване на желания продукт като твърдо бяло вещество (2,09 g, 46%); TLC (50% EtOAc/50% хексан) Rf 0,45; Ή-NMR (DMSO-d6) δ 1,43 (s, 9H), 3,63 (s, 2H), 4,85 (br s, 2H), 6,44 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6,80 (d, J=8,l Hz, 2H), 7,00 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,28 (d, J=8,l Hz, 2H), 9,18 (br s, 1H); FAB-MS m/z 298 (Mh).
A17. Общ метод за синтез на арил амини чрез електрофилно нитриране, последвано от редуциране
ХХХ?
o2n
Етап 1. 3-(4-нитробензил)пиридин:
Разтвор на 3-бензилпиридин (4,0 g, 23,6 mmol) и 70% азотна киселина (30 ml) се нагрява през цялата нощ при 50°С. Получената смес се оставя да се охлади до стайна температура, след което се излива върху лед (350 ml). Водната смес, която след това се алкализира c IN разтвор на NaOH, след това се екстрахира с Et2O (4 х 100 ml). Комбинираните екстракти последователно се промиват с вода (3 х 100 ml) и наситен разтвор на NaCl (2 х 100 ml), сушат се (Na2SO4) и се концентрират под вакуум. Остатъчното масло се пречиства чрез MPLC (силикагел; 50% EtPAc/50% хексан), след което се прекристализира (EtOAc/хексан), за да се получи желаният продукт (1,0 g, 22%): GCMS m/z 214 (М+).
Етап 2.4-(1-имидазолилметил)анилин:
4-( 1 -имидазолилметил)-1 -нитробензен се редуцира до анилин по начин, аналогичен на описания в метод В2.
А19. Образуване на заместени хидроксиметиланилини чрез окисление на нитробензенови съединения, последвано от редуциране
ОН
Етап 2.3-(4-пиридинил)метиланилин:
3-(4-нитробензил)пиридин се редуцира до анилин по начин, аналогичен на описания в метод В1.
А18. Общ метод за синтез на арил амини чрез заместване с нитробензилни халиди, последвано от редуциране
Етап 1.4-(1-имидазолилметил)-1-нитробензен:
Към разтвор на имидазол (0,5 g,
7,3 mmol) и 4-нитробензил бромид (1,6 g,
7,3 mmol) в безводен ацетонитрил (30 ml) се прибавя К2СО3 (1,0 g, 7,3 mmol). Получената смес се разбърква при стайна температура в продължение на 18 h, след което се излива във вода (200 ml) и водният разтвор се екстрахира с EtOAc (3 х 50 ml). Комбинираните органични слоеве последователно се промиват с вода (3 х 50 ml) и с наситен разтвор на NaCl (2 х 50 ml), сушат се (MgSO4) и се концентрират под вакуум. Остатъчното масло се пречиства чрез MPLC (силикагел; 25% EtPAc/75% хексан), за да се получи желаният продукт (1,0 g, 91%): EI-MS m/z 203 (М*).
Етап 1.4-(1-хидрокси-1-(4-пиридил )метил-1 -нитробензен
Към разбъркан разтвор на 3-(4-нитробензил)пиридин (6,0 g, 28 mmol) в СЦС12 (90 ml) се прибавя m-CPBA (5,8 g, 33,6 mmol) при 10°С, сместа се разбърква при стайна температура през цялата нощ. Реакционната смес последователно се промива с 10%-ен разтвор на NaHSO3 (50 ml), наситен разтвор на KjCO3 (50 ml) и с наситен разтвор на NaCl (50 ml), суши се (MgSO4) и се концентрира при понижено налягане. Полученото жълто твърдо вещество (2,68 g) се разтваря в безводен оцетен анхидрид (30 ml) и се нагрява при температура на кипене на обратен хладник през цялата нощ. Сместа се концентрира при понижено налягане. Остатъкът се разтваря в МеОН (25 ml) и се обработва с 20%-ен воден разтвор на NH3 (30 ml). Сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 1 h, след което се концентрира при понижено налягане. Остатъкът се излива в смес от вода (50 ml) и СН2С12 (50 ml). Органичните слоеве се сушат (MgSO4), концентрират се при понижено налягане и се пречистват чрез колонна хроматография (80% EtOAc/20% хексан), до получаване на желания продукт като бяло твърдо вещество (0,53 g, 8%): тр 110-118°С; TLC (80% EtOAc/20% хексан) Rf. 0,12 FAB-MS т/ z 367 +Н У, 100%).
ОН
HzN
Етап 2.4-( 1 -хидрокси- 1-(4-пиридил)метиланилин:
4-( 1 -хидрокси-1 -(4-пиридил)метил-1 нитробензен се редуцирало анилин по аналогичен начин на този, описан в метод B3d, етап 2.
А20. Получаване на 2-(1Ч-метилкарбамоил)пиридини чрез реакция на Menisci
Етап 1. 2-(1Ч-метилкарбамоил)-4-хлорпиридин. (Внимание! това е крайно опасна, потенциално експлозивна реакция)
Към разтвор на 4-хлорпиридин (10,0 g) в N-метилформамид (250 ml) в атмосфера на аргон при стайна температура се прибавя концентрирана H2SO4 (3,55 ml) (екзотермична). След това се прибавя H2SO4 (17 ml, 30% тегл. Н2О), последвано от FeSO4.7H2O (0,55 g), за да се получи екзотерма. Реакцията се провежда на тъмно при стайна температура 1 h, след което се загрява бавно в продължение на над 4 h при 45°С. Когато отделянето на мехурчета се преустанови, реакционната смес се нагрява 16 h при 60°С. Непрозрачният кафяв разтвор се разрежда с Н2О (700 ml), последвано от 10%-ен разтвор на NaOH (250 ml). Водната смес се екстрахира с EtOAc (3 х 500 ml), а органичните слоеве се промиват поотделно с наситен разтвор на NaCl (3 х 150 ml). Комбинираните органични фракции се сушат (MgSO^ и се филтруват през тампон от силикагел, при елуиране с EtOAc. Разтворителят се отстранява под вакуум и кафявият остатък се пречиства чрез силикагелна хроматография (градиент от 50% EtOAc/ 50% хексан до 80% EtOAc/ 20% хексан). Полученото жълто масло кристализира при 0°С за над 72 h, до получаване на 2-(Н-метилкарбамоил)-4-хлоропиридин, при добив (0,61 g, 5,3%): TLC (50% EtOAc/ 50% хексан) Rf 0,50; MS; Ή-NMR (CDClj): d
8,44 (d, 1H, J=5,l Hz, CHN), 8,21 (s, 1H, CHCCO), 7,96 (b s, 1H, NH), 7,43 (dd, 1H, J=2,4, 5,4 Hz, C1CHCN), 3,04 (d, 3H, J=5,1 Hz, метил); Cl-MS m/z 171 ((М+НУ).
A21. Общ метод за синтез на W-сулфотилметил анилини:
Етап 1.4-(4-метилсулфонилфенокси)-1 нитробензен:
Към разтвор на 4-(4-метилсултиофенокси)-1-нитробензен (2 g, 7,66 mmol) в СЦС12 (75 ml) при 0°С бавно се прибавя тСРВА (5786%, 4 g) и реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 5 h. Реакционната смес се обработва с 1N разтвор на NaOH (25 ml). Органичният слой последователно се промива с 1N разтвор на NaOH (25 ml), вода (25 ml) и наситен разтвор на NaCl (25 ml), суши се (MgSO4) и се концентрира при понижено налягане, до получаване на 4(4-метилсулфонилфенокси)-1 -нитробензен като твърдо вещество (2,1 g).
Етап 2. 4-(4-метилсулфонилфенокси)-1анилин:
4-(4-метилсулфонилфенокси)-1-нитробензен се редуцира до анилин по начин, аналогичен на описания в метод B3d, етап 2.
А22. Общ метод за синтез на ω-алкокси-ю-карбоксифенил анилини:
Етап 1. 4-(3-метоксикарбонил-4-метоксифенокси)-1 -нитробензен:
Към разтвор на 4-(3-карбокси-4-хидроксифенокси)-1-нитробензен (изготвен по начин, аналогичен на описания в метод ВЗа, етап 1, 12 mmol) в ацетон (50 ml) се прибавя Κ^Ο3(5 g) и диметилсулфат (3,5 ml). Получената смес се нагрява при температура на кипене на обратен хладник през цялата нощ, след което се охлажда до стайна температура и се филтрува през тампон от Celite®. Получената смес се концентрира при понижено налягане, абсорбира се върху силикагел и се пречиства чрез колонна хроматография (50% EtOAc/50% хексан) до получаване на 4-(3-метоксикарбонил31
4-метоксифенокси)-1-нитробензен като жълто прахообразно вещество (3 g): mp 115-118°С.
Етап 2. 4-(3-карбокси-4-метоксифенокси)-1 -нитробензен:
Смес на 4-(3-метоксикарбонил-4-метоксифенокси)-1 -нитробензен (1,2 g), КОН (0,33 g) и вода (5 ml) в МеОН (45 ml) се разбърква при стайна температура през цялата нощ и се нагрява при температура на кипене на обратен хладник в продължение на 4 h. Получената смес се охлажда до стайна температура и се концентрира при понижено налягане. Остатъкът се разтваря във вода (50 ml), а водната смес се подкислява с 1N разтвор на НС1. Получената смес се екстрахира с EtOAc (50 ml). Органичният слой се суши (MgSO4) и се концентрира при понижено налягане до получаване на 4-(3-карбокси-4-метоксифенокси)-1-нитробензен (1,04 g).
В. Общи методи за получаване на карбамиди
В 1а. Общ метод за реакцията на един арил амин с един арил изоцианат
Ь1-(54е11-бутил-2-(3-тетрахидрофуранилокси)фенил)-№-(4-метилфенил)карбамид:
Към разтвор на 54е11-бутил-2-(3-тетрахидро-фуранилокси)анилин (0,078 g, 0,33 mmol) в толуен (2,0 ml) се прибавя р-толил изоцианат (0,048 g, 0,36 mmol) и получената смес се оставя да се разбърква при стайна температура в продължение на 8 h, до получаване на утайка. Реакционната смес се филтрува, а остатъкът последователно се промива с толуен, до получаване на желания карбамид като бяло твърдо вещество (0,091 g, 75%): mp 229-231°С; Ή-NMR (DMSO-d6)6 1,30 (s, 9Н), 1,99-2,03 (m, 1Н), 2,19-2,23 (m, 4H), 3,69 3,76 (m, 1H), 3,86-3,93 (m, 3H), 4,98-5,01 (m, 1H), 6,81-6,90 (m, 2H), 7,06 (d, J=8,09 Hz, 2H),
7,32 (d, J=8,09 Hz, 2H), 7,84 (s, 1H), 8,22 (d, J=2,21 Hz, 1H), 9,26 (s, 1H).
Bib. Общ метод на реакцията на арил амин с арил изоцианат cf3
S--0
Н-(2-метокси-5-(трифлуорметансулфонил)фенил)-Н’-(4-метилфенил)карбамид:
Прибавя се р-толил изоцианат (0,19 ml,
1,55 mmol) към разтвор на 2-метокси-5-(трифлуорметансулфонил)-анилин (0,330 g, 1,29 mmol) в EtOAc (5 ml) и реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 18 h. Получената утайка се събира чрез филтруване и се промива с Е^О, до получаване на бяло твърдо вещество (0,28 g). Този продукт след това се пречиства чрез ВЕТХ (С-18 колона, 50% CH,CN/50% Η,Ο) и полученото твърдо вещество се стрива с Е^О, до получаване на съединението от заглавието (0,198 g): Ή-NMR (CDClj) δ 7,08 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,33 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,40 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,71 (dd, J=2,6 Hz, 1H), 8,66 (s, 1H),
8,90 (d, J=2,6 Hz, 1H), 9,36 (s, 1H); FAB-MS m/z 389 ((M+l)+).
B1 c. Общ метод на реакцията на арил амин с арил изоцианат
CHF2 ι
0= s=o
М-(2-метокси-5-(дифруорметансулфонил)фенил)-№-(4-метилфенил)карбамид:
р-толил изоцианат (0,058 ml, 0,46 mmol) се прибавя към разтвор на 2-метокси-5-(дифлуорметансулфонил)анилин (0,100 g, 0,42 mmol) в Et2O (0,5 ml) и получената смес се разбърква 3 дни при стайна температура. Получената утайка се промива с Et,O, за да се получи съединението от заглавието във вид на бяло твърдо вещество (0,092 g): Ή-NMR (CDC13) δ 2,22 (s, ЗН), 4,01 (s, ЗН), 7,02 7,36 (m, 6H), 7,54 (d, J=2,4, 8,6 Hz, IH), 8,57 (s, IH), 8,79 (d, J=2,6 Hz, IH), 9,33 (s, IH); EI-MS m/z 370 (M+).
В1 d. Общ метод на реакцията на арил амин с арил изоцианат
Н-(2,4-диметокси-5-(трифлуорметил) фенил )-№-(4-метилфенил)карбамид:
р-толил изоцианат (0,16 ml, 1,24 mmol) се прибавя към разтвор на 2,4-диметокси-5(трифлуорметил)анилин (0,25 g, 1,13 mmol) в EtOAc (3 ml) и получената смес се разбърква при стайна температура в продължение на 18 h. Получената утайка се промива с EtjO до получаване на съединението от заглавието като бяло твърдо вещество (0,36 g): Ή-NMR (CDC13) δ 2,21 (s, ЗН), 3,97 (s, ЗН), 3,86 (s, ЗН), 6,88 (s, IH), 7,05 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,29 (d, J=8,5 Hz, 2H), 8,13 (s, IH), 8,33 (s, IH), 9,09 (s, IH); FAB-MS m/z 355 ((M+l/).
Ble. Общ метод на реакцията на арил амин с арил изоцианат
^(3-метокси-2-нафтил)-Н’-(1 -нафтил)карбамид:
Към разтвор на 2-амино-З-метоксинафтален (0,253 g, 1,50 mmol) в CHjClj (3 ml) при стайна температура се прибавя разтвор на 1нафтил изоцианат (0,247 g, 1,50 mmol) в CHjCL, (2 ml) и получената смес се подлага на разбъркване през цялата нощ. Получената утайка се отделя и се промива с CHjClj, за да се получи желаният продукт като бяло прахобразно вещество (0,450 g, 90%): шр 235-236°С; ΉNMR (DMSO-d6) δ 4,4 (s, ЗН), 7,28-7,32 (m, 2Н), 7,38 (s, IH), 7,44-7,72 (m, 6H), 7,90-7,93 (m, IH), 8,05-8,08 (m, IH), 8,21-8,24 (m, IH), 8,64 (s, IH), 9,03 (s, IH), 9,44 (s, IH); FABMS m/z 343 ((M+H)+).
В1 f. Общ метод на реакция на арил амин с арил изоцианат
N-(5-tert-6yTHn-2-(2-tert-6yTOKCHKap6oнилокси)етокси)-фенил)-К’-(4-метилфенил)карбамид:
Смес на 54е11-бутил-2-(2-1е11-бутоксикарбонилокси)-етокси)анилин (Метод А10, 0,232 g, 0,7 5 mmol) и р-толил изоцианат (0,099 g, 0,79 mmol) в EtOAc (1 ml) се разбърква при стайна температура в продължение на 3 дни, за да се получи твърдо вещество, което се разделя. Филтратът се пречиства чрез колонна хроматография (100% CHjClj), остатъкът се разпрашава (Егр/хексан), за да се получи желаният продукт (0,268 g, 79%); mp 155-156°С; TLC (20% EtOAc/80% хексан) 1^0,49; Ή-NMR (DMSO-d6) δ 1,22 (s, 9Η), 1,37 (s, 9Н), 2,21 (s, ЗН), 4,22-4,23 (m, 2Н), 4,33-4,35 (m, 2Н), 6,89-7,00 (m, 4Н), 7,06 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,32 (d, J=8,l Hz, 2H), 7,96 (s, IH); 8,22 (d, J=l,5 Hz, IH), 9,22 (s, IH); FAB-MS m/z (rel abundance) 443 ((M+H)+, 6%).
B2a. Общ метод на реакцията на арил амин с фосген, последвана от прибавяне на втори арил амин
1Ч-(2~метокси-5-(трифлуорметил)фенил)-М’-(3-(4-пиридинилтио)фенил)карбамид: 10
Към разтвор на пиридин (0,61 g,
7.5 mmol, 3,0 eq.) и фосген (20% в толуен; 2,65 mi, 5,0 mmol, 2,0 eq.) в СН2С12 (20 ml) се прибавя 2-метокси-5-(трифлуорметил)анилин (0,48 g, 2,5 mmol) при 0°С. Получената смес се ос- 15 тавя да се загрее до стайна температура, разбърква се в продължение на 3 h, след което се обработва с безводен толуен (100 ml) и се концентрира при понижено налягане. Остатъкът се суспендира в смес от СЦС^ (10 ml) и безво- 20 ден пиридин (10 ml) и се обработва с 3-(4-пиридинилтио)анилин (0,61 g, 2,5 mmol, 1,0 eq.). Сместа се разбърква през цялата нощ при стайна температура, след което се излива във вода (50 ml) и се екстрахира с СН2С12 (3 х 25 ml). 25 Комбинираните органични слоеве се сушат (MgSO4) и се концентрират при понижено налягане. Остатъкът се разтваря до минимално количество СЦС^ и се обработва с петролев етер до получаване на желания продукт като 30 бяла утайка (0,74 g, 70%); mp 202°С; TLC (5% ацетон/95% СН2С12) Rf 0,09; Ή-NMR (DMSOd6) δ 7,06 (d, J=5,5 Hz, 2H), 7,18 (dd, J=2,4,
4.6 Hz, 2H), 7,31 (dd, J=2,2, 9,2 Hz, 1H), 7,44 (d, J=5,7 Hz, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,79 (d, J=2,2 35 Hz, 1H), 8,37 (s, 2H), 8,50 (dd, J=2,2, 9,2 Hz, 2H), 9,63 (s, 1H), 9,84 (s, 1H); FAB-MS m/z 420 ((M+H)+, 70%).
B2b. Общ метод на реакция на арил амин с фосген, последвана от прибавяне на втори 40 арил амин
№(2-метокси-5-(трифлуорметил)фенил)№-(4-(4-пиридинилтио)фенил)карбамид:
Към разтвор на пиридин (0,61 ml,
7.5 mmol, 3,0 eq.) и фосген (20% в толуен;
2,65 ml, 5,0 mmol, 2,0 eq.) в СЦС^гО ml) се прибавя 4-(4-пиридинилтио)анилин (0,506 g,
2.5 mmol) при 0°С. След разбъркване 3 h при стайна температура сместа се обработва с безводен толуен (100 ml), след което се концентрира при понижено налягане. Остатъкът се суспендира в смес на CHjCIj (10 ml) и безводен пиридин (10 ml) и се обработва с 2-метокси-5-(трифлуорметил)анилин (0,50 g,
2,5 mmol, 1,0 eq.). След като сместа се разбърква през цялата нощ при стайна температура, тя се излива върху 1N разтвор на NaOH (50 ml) и се екстрахира с СН2С12 (3 х 25 ml). Комбинираните органични слоеве се сушат (MgSO4) и се концентрират при понижено налягане до получаване на желания карбамид (0,74 g, 71%): mp 215°С; TLC (5% ацетон/95% СН2С12) Rf 0,08; Ή-NMR (DMSO-d6) δ 3,96 (s, ЗН), 6,94 (dd, J= 1,1,4,8 Hz, 2H), 7,19 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,32 (dd, J=2,2, 9,3 Hz, 1H), 7,50 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,62 (d, J=8,8 Hz, 2H), 8,32 (d, J=5,l Hz, 2H), 8,53 (d, J=0,7 Hz, 1H), 8,58 (s, 1H), 9,70 (s, 1H); FAB-MS m/z 420 ((M+H/).
ВЗа. Общ метод на реакция на арил амин с фосген, при изолиране на изоцианат, последвано от реакция с втори арил амин
Етап 1. 5-(дифлуорметансулфонил)-2метоксифенил изоцианат;
Към разтвор на фосген (1,95 М в толуен; 3,0 ml, 5,9 mmol) в СЦС12 (40 ml) при 0°С се прибавя на капки разтвор на 5-(дифлуорметансулфонил)-2-метоксианилин (0,70 g, 2,95 mmol) и пиридин (0,44 ml, 8,85 mmol) в СН2С12 (10 ml). След разбъркване в продължение на 30 min при 0°С и 3 h при стайна температура, реакционната смес се концентрира при понижено налягане, след което се обработва с толуен (50 ml). Получената смес се концентрира при понижено налягане, след което се обработва с Et2O (50 ш!), за да се получи утайка (пиридин хидрохлорид). Получе ният филтрат се концентрира при понижено налягане до получаване на съединението от заглавието, като бяло твърдо вещество (0,33 g). Този продукт се използва при следващия етап, без допълнително пречистване.
CHF? ι
О~ s^ o
Етап 2. М-(2-метокси-5-(дифлуорметансулфонил) фенил)-№-(2-флуор-4-метилфенил)карбамид:
2-флуор-4-метиланилин (0,022 ml, 0,19 mmol) се прибавя към разтвор на 5-(дифлуорметансулфонил)-2-метоксифенил изоцианат (0,046 g, 0,17 mmol) в EtOAc (1 ml). Реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 3 дни. Получената утайка се промива с Et2O, за да се получи съединението от заглавието като бяло твърдо вещество (0/355 д): Ή-NMR (CDC^) δ 2,24 (s, ЗН), 4,01 (s, ЗН), 6,93 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,01 - 7,36 (m, 3H), 7,56 (dd, J=2,4, 8,6 Hz, 1H), 7,98 (app t, J=8,6 Hz, 1H), 8,79 (d, J=2,2 Hz, 1H), 9,07 (s, 1H), 9,26 (s, 1H); FAB-MS m/z 389 ((M+l/).
ВЗЬ. Общ метод на реакция на арил амин с фосген при изолиране на изоцианат, последвано от реакция с втори арил амин
МеО
Етап 1.2-метокси-5-трифлуорметилфенил изоцианат:
Към разтвор на фосген (1,93 М в толуен; 16 ml, 31,4 mmol) в CHjClj (120 ml) при 0°С се прибавя на капки разтвор на 2-метокси-5-(трифлуорметил)анилин (3,0 g,
15,7 mmol) и пиридин (2,3 g, 47,1 mmol) в
СН2С12 (30 ml). Получената смес се разбърква 30 min при 0°С и 3 h при стайна температура, след което се концентрира при понижено налягане. Остатъкът се разрежда с толуен (30 ml), концентрира се при понижено налягане и се обработва с Е^О. Получената утайка (пиримидин хлорид) се отстранява, а филтратът се концентрира при понижено налягане, за да се получи съединението от заглавието като жълто масло (3,0 g), което изкристализира, като се остави при стайна температура за няколко дни.
Етап 2. №(2-метокси-5-(трифлуорметил)фенил)-М’-(4-флуорфенил)карбамид:
4-флуоранилин (0,24 ml, 2,53 mmol) се прибавя към разтвор на 2-метокси-5-(трифлуорметил)фенил) изоцианат (0,50 g, 2,30 mmol) в EtOAc (6 ml), като реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 3 дни. Получената утайка се промива с Et2O, за да се получи съединението от заглавието като бяло твърдо вещество (0,60 g): NMR: 3,94 (s, ЗН), 7,13 - 7,18 (m, ЗН), 7,30 (d, J=l,5, 8,4 Hz, 1H), 7,4 (m, 2H), 8,45 (s, 1H), 8,52 (d, J=2,2 Hz, 1H), 9,42 (s, 1H); FABMS m/z 329 ((M+l)+).
B4. Общ метод за получаване на карбамид чрез пренареждане на Curtius, последвано от залавяне на анилин
N-(3 -метокси-2-нафтил)^ ’ -(4-метилфенил)карбамид:
Към разтвор на З-метокси-2-нафтоена киселина (Метод А6, етап 2; 0,762 g, 3,8 mmol) и Et3N (0,588 ml, 4,2 mmol) в безводен толуен (20 ml) при стайна температура се прибавя разтвор на дифенилфосфорил азид (1,16 g, 4,2 mmol) в толуен (5 ml). Получената смес се нагрява при 80°С в продължение на 2 h, охлажда се до стайна температура и се прибавя р-толуидин (0,455 g, 4,1 mmol). Сместа се нагрява при 80°С през цялата нощ, охлажда се до стайна температура, потушава се с 10%-ен разтвор на лимонена киселина и се екстрахира с EtOAc (2 х 25 ml). Комбинираните органични слоеве се промиват с наситен разтвор на NaCl (25 ml), сушат се (MgSO4) и се концентрират под вакуум. Остатъкът се разпрашава с С1-1,С12 до получаване на желания карбамид като бяло прахообразно вещество (0,700 g, 61%): тр 171172°С; Ή-NMR (DMSO-d6) δ 2,22 (s, ЗН), 3,99 (s, ЗН), 7,07 (d, J=8,49 Hz, 2H), 7,27 - 7,36 (m, 5H), 7,67 - 7,72. (m, 2H), 8,43 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 9,33 (s, 1H); FAB-MS m/z 307 ((М+НУ).
B5. Общ метод на реакцията на заместен анилин с Ν,Ν’-карбонилдиимидазол, последвано от реакция с втори амин
№(5-хлор-2-хидрокси-4-нитрофенил)№-(4-(4-пиридинилметил)фенил)карбамид:
Разтвор на 4-(4-пиридинилметил)анилин (0,300 g, 1,63 mmol) и Ν,Ν’-карбонилдиимидазол (0,268 g, 1,65 mmol) в CE/Clj (10 ml) се разбърква 1 h при стайна температура, като по това време TLC анализът показва липса на изходен анилин. След това реакционната смес се обработва с 2-амино-4-хлор-5-нитрофенол (0,318 g, 1,65 mmol) и се разбърква 48 h при 40-45°С. Получената смес се охлажда до стайна температура и се разрежда с EtOAc (25 ml). Получената утайка се отделя, за да се получи желаният продукт (0,461 g, 64%): TLC (50% ацетон/50% СН2С12) Rf 0,40; Ή-NMR (DMSOd6) δ 3,90 (s, 2H), 7,18 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,21 (d, J=6 Hz, 2H), 7,38 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,54 (s, 1H), 8,43 - 8,45 (m, 3H), 8,78 (s, 1H), 9,56 (s, 1H), 11,8 (br s, 1H); FAB-MS m/z (rel abundance) 399 ((M+H)+, 10%).
B6. Общ метод за синтез на симетрични дифенил карбамиди като странични продукти на реакциите за получаване на карбамиди
В is(4-xnop-3-(трифлуорметил )фенил)карбамид:
Към разтвор на 5-амино-34еЛ-бутилизоксазол (0,100 g) в безводен толуен (5 ml) се прибавя 4-хлор-3-(трифлуорметил)фенил изоцианат (0,395 g). Реакционният съд се запечатва, нагрява се при 85 °C в продължение на 24 h и се охлажда до стайна температура. Реакционната смес се добавя към утайка от DowexR 50WX2-100 смола (0,5 g) в СН,С12 (40 ml) и получената смес се разбърква енергично в продължение на 72 h. Сместа се филтрува и филтратът се концентрира при понижено налягане. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография (градиент от 100% СН2С12 до 5% МеОН/95% СЕ/Су, за да се получи желаният Ь15(4-хлор-3-(трифлуорметил)фенил)карбамид, следван от N-(3-tert-6yтил-5-изоксазолил)№-(4-хлор-3-(трифлуорметил)фенил)карбамид. Остатъкът от симетричните карбамидни фракции се разпрашава (СН2С12/хексан), за да се получи карбамид във вид на бяло твърдо вещество (0,110 g): TLC (3% МеОН/97% CE/Clj) Rf 0,55; MS m/z 417 ((M+H)+).
В. Комбиниран метод за синтез на дифенил карбамиди при използване на трифосген
Един от аналините, който трябва да се присъедини, се разтваря в дихлоретан (0,10 М). Този разтвор се прибавя към 8 ml ампула (0,5 ml), съдържаща дихлоретан (1 ml). След това се прибавя и разтвор на трифосген (0,12 М в дихлоретан, 0,2 ml, 0,4 eq.), последван от диизопропилетиламин (0,35 М в дихлоретан, 0,2 ml, 1,2 eq.). Ампулата се затваря и се нагрява при 80°С в продължение на 5 h, след което се оставя да се охлади до стайна температура за приблизително 10 h. Прибавя се вторият анилин (0,10 М, в дихлоретан, 0,5 ml, 1,0 eq.), следван от диизопропилетиламин (0,35 М, в дихлоретан, 0,2 ml, 1,2 eq.). Получената смес се нагрява при 80°С в продълже ние на 4 h, охлажда се до стайна температура и се обработва с МеОН (0,5 ml). Получената смес се концентрира при понижено налягане и продуктите се пречистват чрез обратнофазова ВЕТХ.
С. Взаимни превръщания на карбамида и Misc. реакции
С1. Общ метод за алкилиране на хидроксифенил карбамиди
Етап 1. 1Ч-(2-хидрокси-5-(трифлуорметилтио)фенил)-№-(4-метилфенил)карбамид:
р-толил изоцианат (0,066 ml, 0,52 mmol) се прибавя към разтвор на 2-хидрокси-5-(трифлуорметилтио)-анилин (0,100 g, 0,48 mmol) в EtOAc (2 ml) и реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 2 дни. Получената утайка се промива с EtOAc, за да се получи съединението от заглавието (0,13 g): Ή-NMR (CDC1,) δ 2,24 (s, ЗН), 7,44 - 7,03 (m, 6Н), 8,46 (s, 1Н), 8,60 (d, J=1,8 Hz, 1H), 9,16 (s, 1H), 10,41 (s, 1H); FABMS m/z 343 ((M+l)+). Този продукт се използва при следващия етап, без допълнително пречистване.
Етап 2. Н-(2-метокси-5-(трифлуорметилтио)фенил)-№-(4-метилфенил)карбамид:
Разтвор на №(2-хидрокси-5-(трифлуорметилтио)-фенил)-М’-(4-метилфенил)карбамид (0,125 g, 0,36 mmol), йодметан (0,045 ml, 0,73 mmol), и К2СО3 (100 mg, 0,73 mmol) в ацетон (2 ml) се нагрява при температура на кипене на обратен хладник в продължение на 6 h, след което се охлажда до стайна температура и се концентрира при понижено налягане.
Остатъкът се разтваря в минимално количество МеОН, абсорбира се върху силикагел и след това се пречиства чрез флаш-хроматография (3% Et2O/97% СН2С12) до получаване на съединението от заглавието като бяло твърдо вещество (68 mg): Ή-NMR (CDCy δ 2,22 (s, ЗН), 3,92 (s, ЗН), 7,05 - 7,32 (m, 6H), 8,37 (s, 1H), 8,52 (d, J=2,2 Hz, 1H), 9,27 (s, 1H), FABMS m/z 357 ((M+l)+).
C2. Общ метод за редуциране на карбамиди, съдържащи нитрогрупи
Н-(5Чег6-бутил-2-метоксифенил)-№-(2амино-4-метилфенил)карбамид:
Разтвор на Н-(5Че11-бутил-2-метоксифенил)-М’-(2-нитро-4-метилфенил)карбамид (изготвен по начин, аналогичен на този, използван в метод В 1а; 4,0 g, 11,2 mmol) в EtOH (100 ml) се прибавя към утайка от 10% Pd/C (0,40 g) в EtOH (10 ml) и получената смес се разбърква във Ц атмосфера (балон) при стайна температура в продължение на 18 h. Сместа се филтрува през тампон от Celite® и се концентрира под вакуум до получаване на желания продукт (3,42 g, 94%) като прахообразно вещество: тр 165-166°С; Ή-NMR (DMSO-c^) δ 1,30 (s, 9Н), 2,26 (s, ЗН), 3,50 (br s, 2H), 3,71 (s, ЗН), 6,39 (br s, 1H), 6,62 (s, 1H), 6,73 (d, J=8,46 Hz, 1H), 6,99 (dd, J=2,21, 8,46 Hz, 1H), 7,05 (d, J=8,46 Hz, 1H), 7,29 (s, 1H), 8,22 (d, J=2,57 Hz, 1H); FAB-MS m/z 328 ((M+HJ).
СЗ. Общ метод за получаване на тиокарбамид чрез реакция с тиоизоцианат
Н-(5-1еН-бутил-2-метоксифенил)-М’-(1 нафтил )тиокарбамид:
Към разтвор на 5-1еН-бутил-2-метоксианилин (0,372 g, 2,07 mmol) в толуен (5 ml) се прибавя 1-нафтил тиоизоцианат (0,384 g, 2,07 mmol) и получената смес се подлага на разбъркване при стайна температура в продължение на 8 h за получаване на утайка. Твърдите продукти се отделят и се промиват последователно с толуен и с хексан, за да се получи желаният продукт като съвсем бяло прахообразно вещество (0,364 g, 48%): тр 158-160°С;'НNMR (DMSO-d6) δ 1,31 (s, 9Н), 3,59 (s, ЗН), 6,74 (d, J=8,46 Hz, 1H), 7,13 (dd, J=2,21, 8,46 Hz, 1H), 7,53 - 7,62 (m, 4H), 7,88 - 7,95 (m, 4H), 8,06 - 8,08 (m, 1H), 8,09 (br s, 1H); FABMS m/z 365 ((M+H)+).
C4. Общ метод за отнемане на защитните групи на карбамиди, съдържащи tert-бутил карбонат
Ь1-(5-1еН-бутил-2-(2-хидроксиетокси)фенил)-№-(4-метилфенил)карбамид
Разтвор на N-(5-tert-6yTwi-2-(2-tert-6yтоксикарбонил-окси)етокси)фенил)-М’-(4-метилфенил)карбамид (метод В If); (0,237 g, 0,54 mmol) и TFA (0,21 ml, 2,7 mmol) в СЦС12 (2 ml) се разбърква при стайна температура в продължение на 18 h, след което се промива с наситен разтвор на NaHCO3 (2 ml). Органичният слой се изсушава чрез пропускане през IPS филтърна хартия (Whatman®) и се концентрира при понижено налягане. Получената бяла пяна се разпрашава (Et^O/хексан), след което изкристализира (Et,O), за да се получи желаният продукт (3,7 mg): TLC (50% EtOAc/50% хексан) Rf 0,62; Ή-NMR (DMSOd6) δ 1,22 (s, 9H), 3,75 - 3,76 (m, 2H), 4,00 4,03 (m, 2H), 4,80 (t, J=5,0 Hz, 1H), 6,88 6,89 (m, 4H), 7,06 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,33 (d, J=8,l Hz, 2H), 7,97 (s, 1H), 8,20 (br s, 1H),
9,14 (s, 1H); FAB-MS m/z (rel abundance) 343 ((M+H)+, 100%).
Следните съединения са синтезирани съгласно общите методи, изброени по-долу:
Таблица 1 5 г-заместени-бЛегЬбутилфенил карбамиди R1 Η Н
опит R* R1 mo Г9 ILCR система pa 3TB. μΣΓΊ Γ·*™ спектри Източник
1 ОМе -0-^0 192- 194 »9 ;м+н)+ FAB Bld
2 ОМе 201- 202 390 >ί+Η)+ FAB B2a
3 ОМе 199- 200 390 >ί+Η)+ FAB B2a
4 ОМе -O~s_CN 110 ).07 5% ацетон/' 95% CH2C12 408 >ί+Η)+ FAB B2b
5 ОМе °-vQ 207 ).56 5% ацетон/ 95% CH2C12 ♦48 ;μ+η)+ FAB B2a
6 ОМе “0-°-0°Me 180 ).56 5% ацетон/ 95% CH2C12 ♦21 ;μ+η)+ FAB B2a
7 ОМе “CVs-^-OMe ♦38 34+Η)+ FAB B5
8 ОМе -Q-°-Cn Me ♦06 ЗЛ+НУ+ FAB B5
9 ОМе -o°-o ).54 50% EtOAc ) 50% хексан 392 Μ+Η)+ HPLC ES-MS BS
10 ОМе “O-N^-OMe 132- 133 ).39 30% EtOAc / 70% хексан ♦34 ;μ+η)+ HPLC ES-MS A14c,B5
11 ОМе 8-0 121- 125 ♦08 ;μ+η)+ FAB B5
12 “O°O 134- 136 ♦43 (Μ+) El A7, Bia
13 Ο -Q ~ 185- 186 A7.B1*
14 Ό -0-^0 145- 147 А7.В1»
15 Η -Qr. S-W HC1 ).77 [free imine) 50% EtOAc i 50% пет.етер 378 [M+H)+ FAB Bia
16 Η -Qo-Q Me 376 [M+H)+ FAB B5
17 Η -O-°O 362 (M+H)+ HPLC ES-MS B5
18 Η ).80 50% EtOAc ι 50% ι пет.етер 405 [M+HH HPLC ES-MS BS
19 Η “Q /4*' o~GN HC1 210 ).13 [free imine) 30% EtOAc j 70% pel пететер 376 ;m+h)+ FAB B5
20 Η °-o ).94 50% EtOAc i 50% хексан 362 :m+h)+ HPLC ES-MS B5
21 Η -O-°-Q Me ).41 75% EtOAc i 25% хексан 376 M+H)+ HPLC ES-MS BS
22 Η —'О“Л“О0Ме 114- 117 138 30% EtOAc j 70% хексан 404 M+H)+ HPLC ES-MS A14c,
23 Η -O-Q 346 [M+H)+ HPLC ES-MS B5
24 Η -O-°-Q-Me 114 50% EtOAc i 50% хексан 376 HPLC ES-MS B5
25 Me -0 Me ^o<n 190- 195 ).56 75% EtOAc ) 25% хексан 455 [M+H)+ HPLC ES-MS B5
26 Me ~νΑ Me Me -O°O 194- 197 ).55 75% EtOAc i 25% хексан 469 [M+H)+ HPLC ES-MS B5
Таблица 2 2-заместени-5-(трифлуорометил)фенил карбамиди
ОПИТ R’ R2 τηρ (°C) TLC R, система разтв. Мас. спектри Източник - Метод на синтез
27 ОМе чяо 184- 185 401 (М+Н> FAB В2а
28 ОМе Ό 231- 233 361 (М+Н)+ FAB В1а
29 ОМе “О“о-О“ме 198 417 (М+Н)+ FAB В1е
30 ОМе -θ-ο-Q-a 206 0.58 5% ацетон/ 95% СН2С12 437 (М+Н)+ FAB В2а
31 ОМе -О-°-£0 98-99 0.50 5% ацетон/ t 95% СН2С12 В2а
32 ОМе -Ό ^>-€0 226 0.49 5% ацетон/' 95% СН2С12 460 (М+Н)+ FAB В2а
33 ОМе -Ό-θΌ-0*1* 190 0.65 5% ацетон/' 95% СН2С12 В2а
34 ОМе “Ο“δ-θ-Ν02 194 0.76 5% · ацетон/' 95% 01202 464 (М+Н)+ FAB В2а
35 ОМе 210- 211 0.07 5% ацетон/ 95% 01202 402 (М+Н)+ FAB В2а
36 ОМе s-O 202 0.09 5% ацетон/' 95% 01202 420 (М+Н)+ FAB В2а
37 ОМе -0-»0 215 0.08 5% ацетон/j 95% 01202 420 (М+Н)+ FAB В2а
38 ОМе -О-о-О· 206 0.05 5% ацетон/' 95% СН2С12 404 (М+Н)+ FAB В2а
39 ОМе Ме 60-62 0.86 5% ацетон/' 95% CH2C12 433 (М+Н)+ FAB В11
40 ОМе Ме -О-о-о 173- 176 0.83 5% ацетон/ 95% CH2C12 417 (М+Нр- FAB В1а
41 ОМе ~Й - sO 426 (М+Н)+ FAB В5
42 ОМе Ме Ме 198- 200 0.75 5% ацетон/1 95% CH2C12 431 (М+Н)+ FAB взь
43 ОМе 169- 171 0.03 50% EtOAc i 50% хексан 402 (М+Н)+ FAB В5
44 ОМе Cl 0.18 5% ацетон/ 95% CH2C12 456 (М+Н)+ FAB ВЗЬ
45 ОМе -О-<Ю Me' 161- 162 0.73 5% ацетон/ 95% СН2С12 417 (М+Н)+ FAB ВЗЬ
46 ОМе -OQ Me 0.44 5% ацетон/ 95% СН2С12 418 (М+Н)+ FAB ВЗЬ
47 ОМе -Q-s-O FjC 487 (М+Н)+ FAB взь
48 ОМе ~Ο·°Ό CF, 0.35 5% ацетон/ 95% СН2С12 472 (М+Н)+ FAB взь
49 ОМе F 0.91 5% ацетон/ 95% СН2С12 455 (М+Н)+ FAB взь
50 ОМе -Q-s-O F 0.78 5% ацетон/ 95% СН2С12 437 (М+Н)+ FAB взь
51 ОМе -Q°O CFj 0.82 5% ацетон/. 95% СН2С12 471 (М+Н}+ FAB взь
52 ОМе -Q-o-O FjC 189- 190 0.76 5% ацетон/ 95% СН2С12 471 (М+Н)+ FAB взь
53 ОМе —O°”O“sMe 186- 188 030 20% EtOAc j 80% CH2C12 449 (M+H)+ HPLC ES-MS B5
54 ОМе 0.53 100% EtOAc 434 (M+H)+ HPLC ES-MS B5
55 ОМе '-'; с 223- 224 022 MeOH i 45% EtOAc j 50% пет.етер 427 (M+H)+ HPLC ES-MS Ble
56 ОМе -Q 202- 204 0.21 5% МеОН i 45% EtOAc i 50% ι пет.етер 418 (M+H)+ HPLC ES-MS B5
57 ОМе 166 0.40 5% МеОН t 95% CH2C12 454 (M+H)+ FAB B5
58 ОМе -<>Ч> 0.67 50% EtOAc > 50% пет.етер 434 (M+H)+ HPLC ES-MS B5
59 ОМе θ-ο 210- 212 0.19 100% EtOAc 418 (M+H)+ HPLC ES-MS B5
60 ОМе Q « 203- 205 0.80 --- 404 (M+H)+ HPLC ES-MS B5
•61 ОМе -Q-s-O-a 235- 236 031 10% МеОН i 90% CH2C12 488 (M+H)+ HPLC ES-MS B5
62 ОМе ”См°Ч^”8ме 205- 207 0.59 8 s — 450 (M+H)+ HPLC ES-MS B5
63 ОМе —С^-°-Омс 214- 216 0.59 10% МеОН ι 90% CH2C12 418 (M+H)+ HPLC ES-MS B5
64 ОМе 0.56 10% МеОН j 90% CH2C12 422 (M+H)+ HPLC ES-MS B5
65 ОМе -Q-°-0-ci 209- 211 0.63 10% МеОН * 90% CH2C12 B5
66 ОМе 196- 198 0.54 10% МеОН t 90% СН2С12 418 (M+) a B5
67 ОМе -Q“O-Q-OMe 215- 217 0.11 2% МеОН ι 98% СН2С12 434 (M+H)+ FAB B5
68 ОМе -Q-o-Q-а 226- 228 0.13 2% МеОН i 98% СН2С12 438 (M+H)+ FAB B5
69 ОМе 211- 213 0.08 2% МеОН t 98% СН2С12 404 (M+H)+ FAB B5
70 ОМе 216- 217 0.53 100% EtOAc 488 (M+H)+ HPLC ES-MS B5
71 ОМе -Q-N^-OMe 147 0.20 30% EtOAc ι 70% хексан 446 (M+H)+ HPLC ES-MS B5
72 ОМе -Q-o-Q11 Ъ 215- 220 420 (M+H)+ FAB B5
73 ОМе ян -ο-θ-Ο 0.14 50% EtOAc ι 50% хексан 419 (M+H)+ FAB B5
74 ОМе 0.07 50% EtOAc i 50% хексан 402 FAB B5
75 ОМе -O-°-Q-Me 0.08 50% EtOAc i 50% хексан 418 HPLC ES-MS B5
76 ОМе 165- 169 0.05 50% EtOAc t 50% хексан 404 FAB B5
77 ОМе нч • -O-o-b 0.26 50% EtOAc i 50% ι πβτ.βττβρ 419 (M+H)+ HPLC ES-MS B5
78 ОМе -о<? 0.20 50% EtOAc i 50% , пет.етер 421 (M+H)+ HPLC ES-MS B5
79 ОМе -О-о-О’·0' 125- 127 0.18 5% МеОН ι <K% 420 (M+H)+ HPLC ES-MS B5
80 ОМе Q T-N 197- 198 BS
81 Н -Оо-О 142- 143 0.30 100% EtOAc 374 (M+H)+ HPLC ES-MS B5
82 а -О°-О 149- 152 0.48 100% EtOAc 408 (M+H)+ HPLC ES-MS B5
83 F -О-в-О· 185- 186 0.28 100% EtOAc 392 (M+H)+ HPLC ES-MS B5
Таблица 3 2-заместени-5-(трифлуорометил)фенил карбамиди θ я2 N N* Н Н
опит R* R* τηρ Γ9 TLC Rf система разтв. Mac. спектри [Източник] Метод на синтез
84 С1 199201 0.66 20% МеОН / 80% СН2С12 423 (M+H)+ FAB B5
85 С1 430 (M+H)+ FAB В5
86 а Me •~C5-o-Q 422 (M+HJ+ FAB В5
87 С1 -Q-s-O·0“' 454 (M+H)+ FAB В5
88 С1 ZOH 423 (M+H)+ FAB В5
89 С1 ^Q-o-Q-m. 422 (M+H)+ FAB В5
90 С1 -θ-0-Q-SMe 168- 170 0.30 20% EtOAc / 80% СН2С12 453 (M+H)+ HPLC ESMS
91 С1 Me' 038 100% EtOAc 422 (M+H)+ HPLC ESMS В5
92 С1 <PO 209- 212 034 5% МеОН I 45% EtOAc / 50% t пет.етер 431 (M+H)+ HPLC ESMS В1е
93 С1 “^“0“О-°ме 0.44 50% EtOAc / 50% t пет.етер 438 (M+H)+ HPLC ESMS В5
94 а -Q-s-Q-а 0.43 50% EtOAc / 50% t пет.етер 458 (M+H)+ HPLC ESMS В5
95 С1 -Q-°-Q-a 0.33 50% EtOAc / 50% t пет.етер 442 (M+H)+ HPLC ESMS В5
96 С1 “0°Ό 0.56 50% EtOAc / 50% t пет.етер 440 (M+H)+ HPLC ESMS В5
97 Cl 0.51 50% EtOAc / 50% t пет.етер 419 (M+H)+ HPLC ESMS B5
98 Cl 0.24 50% EtOAc / 50% t , пет.етер 425 (М+Н)+ HPLC ESMS B5
99 a HC> 035 50% EtOAc / 50% пет.етер 423 (М+Н)+ HPLC ESMS B5
100 Cl -q ~ s-O 169- 171 0.14 100% EtOAc 424 (М+Н)+ FAB B5
101 Cl -Q-% 179- 180 0.26 100% EtOAc 422 (М+Н)+ HPLC ESMS B5
102 Cl -o-°o 181- 183 0.22 5% MeOH / 95% CH2C12 408 (М+Н)+ FAB B5
103 Cl -“О°“О0Ме 142- 144 0.27 70% EtOAc / 30% хексан 437 (М+Н)+ HPLC ESMS B5
104 Cl 118- 120 0.17 5% МеОН / 95% CH2C12 458 (М+Н)+ HPLC ESMS B5
105 Cl № 031 30% EtOAc I 70% pet пет.етер 420 (М+Н)+ HPLC ESMS B5
-106 a -Q ,4“ °-v 172- 173 0.17 10% МеОН / 90% CH2C12 422 (М+Н)+ FAB B5
107 a ~Q ~ °<Ν 184- 185 0.11 10% МеОН / 90% CH2C12 408 (М+Н)+ FAB B5
108 Cl -o-q 126- 128 0.70 20% МеОН I 80% СН2С12 408 (М+Н)+ FAB B5
109 Cl -O-s_CN 0.54 50% EtOAc / 50% хексан 424 (М+Н)+ HPLC ESMS B5
110 Cl Me Me 0.11 50% EtOAc / 50% хексан 436 (M+HJ+ HPLC ESMS B5
111 Cl 191- 193 0.17 5% McOH / 95% CH2C12 B5
112 a 207- 209 0.43 100% EtOAc 492 (M+HJ+ HPLC ESMS B5
113 Cl —^Λ-ΝΗ 7=\ 0J8 100% EtOAc 435 (M+H)+ HPLC ESMS B5
114 Cl “ζ^’Ν-θ-ΟΜβ 163- 166 0.58 40% EtOAc / 60% хексан 450 (M+H)+ HPLC ESMS A 14c, B5
115 a -^o-Tnh ¢) 205- 207 0.69 5% acetone / 95% CH2C12 424 (M+H)+ FAB B5
116 Cl 0.06 50% EtOAc / 50% хексан 406 FAB B5
117 Cl F,C 476 (M+H)+ FAB B5
118 Br -O-°CN 115- 117 0.28 100% EtOAc 452 (M+H)+ HPLC ESMS
119 F -oo 171- 172 031 100% EtOAc 392 (M+H)+ HPLC ESMS
Таблица 4
З-заместени-2-нафтил карбамиди
опит R’ R2 тип CQ TLC система разтв. Mac. 1 спектри Източник Метод на синтез
120 ОМе -оо 238- 239 025 25% EtOAc i 75% хексан 402 (M+H)+ FAB B4
121 ОМе -0-^0 199- 200 0.20 25% EtOAc ι 75% хексан 384 (M+H)+ FAB В4
122 ОМе 209- 211 0.40 25% EtOAc i 75% хексан 414 (M+) El В4
123 ОМе -О-О ОН 401 (M+H)+ FAB В5
124 ОМе 0.05 50% EtOAc i 50% хексан 384 (M+H)+ FAB В5
125 ОМе -q p 0.86 50% EtOAc i 50% пет.етер 415 (M+H)+ HPLC ES-MS В5
J26 ОМе “Q « sO 0.76 50% EtOAc t 50% пет.етер 402 (M+H)+ HPLC ES-MS В5
127 ОМе Oo-Cn 0.39 50% EtOAc t 50% хексан 386 (M+H)+ HPLC ES-MS В5
128 ОМе 0.30 75% EtOAc i 25% хексан 400 (M+H)+ HPLC ES-MS В5
129 ОМе -0#0ο“· 130 028 30% EtOAc i 70% хексан 428 (M+H)+ HPLC ES-MS В5
130 ОМе Me 0.14 50% EtOAc j 50% хексан 400 (M+H)+ FAB В5
Таблица 5. Допълнителни карбамиди
опит Urea rrm Γ9 TLC Rf система разтв. Mac. | спекгри[Източник] Метод на синтез
131 CF3 СТ3 MeO Η Η OMe 0.57 5% МеОН j 45% EtOAc i 50% пет.етер 477 (M+H)+ HPLC ES-MS Ble
132 MeO Η Η 031 5% МеОН i 45% EtOAc i 50% пет.етер 438 (M+H)+ HPLC ES-MS Ble
133 CF’ Η Η 0.34 100% EtOAc 404 (M+H)+ HPLC ES-MS Ble
134 Η Η 0.11 100% EtOAc 374 (M+H)+ HPLC ES-MS Ble
135 Η Η 0.26 100% EtOAc 418 (M+H)+ HPLC ES-MS Ble
136 6NSNJ0r°O Η Η 033 100% EtOAc 390 (M+H)+ HPLC ES-MS Ble
137 MeO Η Η 036 100% EtOAc 381 (M+H)+ HPLC ES-MS Ble
138 NOj MeO н н 0.13 100% EtOAc 381 (M+H)+ HPLC ES-MS Ble
139 Η Η 0.42 100% EtOAc 385 (M+H)+ HPLC ES-MS Ble
140 ΧΜ,χΓα MeO Η Η 0.43 100% EtOAc 370 (M+H)+ HPLC ES-MS Ble
141 Р,Дло°п Η Η 031 _ 30% EtOAc/ 70% пет.етер 420 (M+H)+ HPLC ES-MS Ble
142 °^А£ГО· НО Н н 0.40 50% ацетон/ 50% СН2С12 399 (М+Н)+ FAB В5
143 cX/’OtAO'Oc н н 224 0.87 5% ацетон/ 95% СН2С12 465 (М+Н)+ FAB В6
144 о н н 0.10 50% EtOAc/ пет.етер 394 (М+Н)+ HPLC ES-MS В5
Биологични примери
In vitro изследване на raf киназа:
При in vitro изследване на киназа, raf се инкубира с МЕК в 20 mM Tris-HCl, pH 8,2, съдържащ 2 тМ 2-меркаптоетанол и 100 шМ 20 NaCl. Този протеинов разтвор (20 μΐ) се смесва с вода (5 μΐ) или със съединения, разредени с дестилирана вода от 10 шМ изходен разтвор на съединенията, разтворени в DMSO. Киназната реакция се инициира чрез добавяне на 25 25 1 [-33Р]АТР (1000-3000 dmp/pmol) в 80 mM TrisHCl, pH 7,5, 120 тМ NaCl, 1,6 тМ DTT, 16 тМ MgCl2. Реакционните смеси се инкубират при 32°С, обикновено за 22 min. Включването на 33Р в протеин се изследва чрез събиране на ре- 30 акцията върху нитроцелулозни подложки, измиване на свободното количество с разтвор на 1% фосфорна киселина и количествено определяне на фосфорилирането чрез течно сцинтилационно броене. За високоразделителен 35 скрининг се използват 10 μΜ АТР и 0,4 μΜ МЕК. При някои експерименти киназната реакция се потушава чрез добавяне на равно количество пробен буфер на Laemmli. Пробите се варят 3 min и протеините се разделят чрез елек- 40 трофореза върху 7,5% гелове на Laemmli. Теловете се фиксират, сушат се и се излагат на фотографска плака (Fuji). Фосфорилирането се анализира при използване на Fujix Bio-Imaging Analyzer System. 45
Всички примерни съединения показват IC50s между 1 пМ и 10 μΜ.
Клетъчни изследвания
За in vitro изследвания на растежа, туморни клетъчни линии от човек, включително 50 но, без да се ограничава само до, НСТ116 и DLD-1, съдържащи мутирали K-ras гени, се из ползват в стандартните изследвания на пролиферацията за растеж, зависещ от опората, върху пластмаса или растеж, независещ от опората, в мек агар. Туморните клетъчни линии от човек се получават от ATCC (Rockville MD) и се поддържат в RPMI с 10% топлинно инактивиран зародишен говежди серум и 200 шМ глутамин. Клетъчната културална среда и добавките се осигуряват от Gibco/BRL (Gaithersburg, MD), с изключение на зародишния говежди серум (JRH Biosciences, Lenex, KS). В стандартния опит за пролиферация за зависещия от опората растеж 3 х 103 клетки се посяват в 96-ямкови блюда за тъканна култура и се оставят да се прикрепят през цялата нощ при 37°С в 5% СО2 инкубатор. Съединенията се титруват в среда при серийно разреждане и се добавят към 96-ямковите клетъчни култури. Клетките се оставят характерно да прорастнат 5 дни с подхранване на третия ден със свежа среда, съдържаща съединение. Пролиферацията се онагледява чрез измерване на метаболитната активност със стандартно ХТТ колориметрично изследване (Boehringer Mannheim), измерено чрез стандартен четец OD 490/560 за ELISA блюда, или чрез измерване на включването на 3Н-тимидин в ДНК след 8-часово култивиране с 1 μ Си 3Н-тимидин, събиране на пробите върху подложки от фибростъкло, при използване на събирач на клетки и измерване на включването на 3Н-тимидин чрез течно сцинтилационно преброяване.
За изследване на независимия от опората клетъчен растеж клетки се посяват при 1 х 103 до 3 х 103 в 0,4% Seaplaque агароза в RPMI пълна среда, покривайки един дънен слой, съдържащ само 0,64% агар в RPMI пълна среда в 24-ямкови блюда за тъканна култура. Пълна среда плюс серийно разреждане на съединенията се прибавя към ямките и се инкубира при 37°С в 5% СО2 инкубатор за 10-14 5 дни с повтарящо се захранване на 3-4-дневни интервали със свежа среда, съдържаща съединение. Образуването на колонии се онагледява и се отчита количествено клетъчната маса, средният размер на колониите и броят на колониите, при използване на технология на моментната картина и софтуер за анализ на моментната картина (Image Pro Plus, media Cybernetics).
In vivo изследване:
Едно in vivo изследване на инхибиращия ефект на съединенията върху тумори (например, твърди ракови образувания), медиирани от raf-киназа, може да се проведе, както следва:
CDI nu/nu мишки (6-8-седмична възраст) се инжектират подкожно в хълбока с 1 х 106 клетки от аденокарциномна клетъчна линия от дебело черво на човек. На мишките се прилага i.p., i.v. или р.о. доза от 10, 30, 100 или 300 mg/kg, като се започва от приблизително десетия ден, когато размерът на тумора е между 50-100 mg. На животните се прилага еднодневна доза в продължение на 14 последователни дни; размерът на туморите се измерва два пъти седмично чрез дебеломер.
Инхибиторният ефект на съединенията върху raf-киназа и следователно върху тумори (например, твърди ракови образувания), медиирани от raf-киназа, може, освен това, да се демонстрира in vivo, съгласно техниката на Monia et al. (Nat. Med. 1996, 2, 668-75).
Предхождащите примери могат да се повторят с подобен успех чрез заместване на генеричните или специфично описани реагенти и/или оперативни условия съгласно настоящото изобретение за използваните в предходните примери.
От горното описание специалистите в областта лесно могат да потвърдят основните характеристики на настоящото изобретение и, без да се излиза от идеята и обхвата му, могат да направят многобройни промени и модификации на изобретението, за да се адаптира към различни приложения и условия.

Claims (19)

  1. Патентни претенции
    1. Симетрично или несиметрично заместен дифенилкарбамид с формула I
    NH —А в която А е
    R4'
    R5' или
    R3, R4, R5 и R6 са поотделно независимо H, халоген, NO2, Cj |0 алкил, по желание заместен от халоген до перхалоалкил, Ц 10алкокси, по желание заместен с халоген до перхалоалкокси, С612 арил, по желание заместен с С, 10 алкил или Cj 10 алкокси, или С5]2 хетарил, по желание заместен с Ц |0 алкил или С, |0 алкокси, и единият от R3-R6 може да бъде -X-Y;
    или два съседни R3-R6 могат заедно да бъдат арилов или хетарилов пръстен с 5-12 атома, по желание заместен с С, 10алкил, С| |0 алкокси, С310 циклоалкил, С2|0 алкенил, Cj_10алканоил, С612 арил, С512 хетарил; С612 аралкил, С612 алкарил, халоген; NR'R1; -NO2; -CF3; COOR1; -NHCOR1; -CN; -CONR'R1; -SO2R2; SOR2; -SR2; в които R1 е H или С| |0 алкил и R2 е С, )0 алкил, по желание заместен с халоген до перхало, като -S(O2)- по желание е включен в ариловия или хетероариловия пръстен;
    R4’, R5’ и R6’ са независимо Н, халоген, С,-С10 алкил, по желание заместен с халоген до перхалоалкил,
    С,-С10 алкокси, по желание заместен с халоген до перхалоалкокси, или -Х-Y и единият от R4’, R5' и R6’ е -Х-Y или два съседни R4’, R5’ и R6’ заедно образуват хетарилов пръстен с
    5-12 атома, по желание заместен с Cj |0 алкил, С| 10 алкокси, С310 циклоалкил, С210 алкенил, С110 алканоил, С612 арил, С512 хетарил или С612 аралкил;
    R6’ е допълнително -NHCOR1, -NR’COR1 или -NO2;
    R1 е С| |0 алкил, по желание заместен с халоген до перхало;
    R3’ е Н, халоген, Cj-C10 алкил, по желание заместен с халоген до перхалоалкил, CjС10 алкокси, по желание заместен с халоген до перхалоалкокси;
    X е -СН2-, -SVN(CH,)-, -NHC(O)-, -СН,S-, -S-CHj-, -С(О)- или -О-; и
    X е допълнително единична връзка, когато Y е пиридил; и
    Y е фенил, заместен с С] ]0 алкокси, ОН, -SCH3 или с пиридил, по желание заместен с С3 алкил, Cj)0 алкокси, халоген, OH, -SCH, или no2, нафтил, по желание заместен с С110 алкил, С, 10 алкокси, халоген, OH, -SCHj или NO2, пиридон, по желание заместен с Cj |0 алкил, Cj ]0 алкокси, халоген, OH, -SCH, или NO2, пиразин, по желание заместен с Cj |0 алкил, Cj 10 алкокси, халоген, OH, -SCH, или NO2, пиримидин, по желание заместен с Cj [0 алкил, Cj 10 алкокси, халоген, OH, -SCHj или NO2, бензодиоксан, по желание заместен с Cj )0 алкил, С, 10 алкокси, халоген, OH, -SCHj, или no2, бензопиридин, по желание заместен с
    С) |0 алкил, С| |0 алкокси, халоген, OH, -SCHj или NO2, бензотиазол, по желание заместен с Cj ι0 алкил, Cj j0 алкокси, халоген, OH, -SCH, или no2, или негова фармацевтично приемлива сол, при условие, че ако X е -О- или -S-, R3' и R6’ са Н и Y е фенил, незаместен с ОН, то тогава R6 е алкокси.
  2. 2. Съединение съгласно претенция 1, в което рКа е по-голямо от 10.
  3. 3. Съединение съгласно претенция 1, в което
    R3 е е халоген или Cj ,0 алкил, по желание заместен с халоген до перхалоалкил;
    R4 е Н, халоген или NO2;
    R5 е Н, халоген или Cj 10 алкил; R6 е Н, С, 10 алкокси, тиофен, пирол или метил-заместен пирол,
    R3 е Н, халоген, СН3 или CF3 и R6’ е Н, халоген СН3, CF3 или -ОСН3.
  4. 4. Съединение съгласно претенция 1, в което
    R3 е С410 алкил, Cl, F или CF3;
    R4 e H, Cl, F или N0/
    R5 e H, Cl, F или C4 ]0 алкил; и
    R6 е H или ОСЕ/.
  5. 5. Съединение съгласно претенция 4, в което R3 или R5 е трет-бутил.
  6. 6. Съединение съгласно претенция 1, в което X е -СЕ/-, -N(Cl·/)- или -NHC(O)-.
  7. 7. Съединение съгласно претенция 6, в което Y е фенил или пиридил.
  8. 8. Съединение съгласно претенция 1, в което X е -О-.
  9. 9. Съединение съгласно претенция 8, в което Y е фенил, пиридил, пиридон или бензотиазол.
  10. 10. Съединение съгласно претенция 1, в което X е -S-.
  11. 11. Съединение съгласно претенция 10,
    О в което Y е фенил или пиридил.
  12. 12. Симетрично заместен дифенилкарбамид с формула
  13. 13. Фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че включва съединение от претенция 1 и физиологично приемлив носител.
  14. 14. Фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че включва съединение от претенция 12 и физиологично приемлив носител.
  15. 15. Използване на съединение с формула II
    В—N N А
    Н Н п в която А е или
    В е заместен или незаместен до трициклен арилов или хетероарилен остатък с до 30 въглеродни атома с най-малко една 6-членна ароматна структура, съдържаща 0-4 члена от групата, състояща се от азот, кислород и сяра, където, ако В е заместен, то той е заместен с един или повече заместители, избрани от групата, състояща се от халоген до перхало, и Wn, където η е 0-3 и всеки W е независимо избран от групата, състояща се от -CN, -CO2R7, -C(O)NR7R7, -C(O)-R7, -NO2, -OR7, -SR7, -NR7R7, -NR7C(O)OR7, -NR7C(O)R7, C,-CI0 алкил, C2-Cl0 алкенил, С,-С10 алкокси, C3-C10 циклоалкил, С6-С14арил, С7-С24 алкарил, С3-С13 хетероарил, С4-С23 алкхетероарил, заместен
    С]-С10 алкил, заместен С2-С|0 алкенил, замес тен С(-С10 алкокси, заместен С3-С]0 циклоалкил, заместен С4-С23 алкхетероарил, и Q-Ar;
    където, ако W е заместена група, то тя е заместена от един или повече заместители, независимо избрани от групата, състояща се от CN, -CO2R7, -C(O)R7, -C(O)NR7R7, -OR7, -SR7, -NR7R7, -NO2, -NR7C(O)R7, NR7C(O)OR7 и халоген до перхало;
    където всеки R7 е независимо избран от Н, С, 10 алкил, С210 алкенил, С310 циклоалкил, С6 |4 арил, С3.13 хетарил, С7 24 алкарил, С4 23 алкхетероарил, до перхалозаместен 10 алкил, до перхалозаместен С2 )0 алкенил, до перхалозаместен С310 циклоалкил, до перхалозаместен С614 арил и до перхалозаместен С313 хетарил, където Q е -О-, -S-, -N(R7)-, -(CH2)m-, -С(О)-, -СН(ОН)-, -(СН^О-, -NR7C(O)NR7R7, -NR7C(O), -C(O)NR7-, -(CH2)mS-, -(CH2)mN(R7)-, -O(CH2)m-, -CHX*, -CX“2-, -S-(CH2)m- и -N(R7)(CH2)m-, m има стойност от 1 доЗ и X*e халоген; и
    Аг е 5-10-членна ароматна структура, съдържаща 0-2 члена от група, състояща се от азот, кислород и сяра, която е незаместена или заместена с халоген до перхало и при желание заместена с Zn|, където nt има стойност от 0 до 3 и всеки Z е независимо избран от групата, състояща се от -CN, -CO2R7, -C(O)NR7R7, -C(O)-NR7, -NO2, -OR7, -SR7, -NR7R7, -NR7C(O)OR7, -C(O)R7, -NR7C(O)R7, C,-C|0 алкил, C3-C,o циклоалкил, C6-C14 арил, C3-C]3 хетарил, C7-C24 алкарил, C4-C23 алкхетероарил, заместен Cj-C^ алкил, заместен C3-Cl0 циклоалкил, заместен С7-С24 алкарил и заместен С4С23 алкхетероарил; където единият или повече заместители на Z е избран от групата, състояща се от -CN, -CO2R7, -C(O)NR7R7, -OR7, -SR7, -NO2, -NR7R7, -NR7C(O)R7 и -NR7C(O)OR7,
    R4’, R5’ и R6' са независимо H, халоген, С|-С]0-алкил, по желание заместен с халоген до перхалоалкил,
    Cj-C]0 алкокси, по желание заместен с халоген до перхалоалкокси, или -Х-Y, и единият от R4’, R5’ и R6’ е -Х-Y или два съседни R4’, R5’ и R6’ заедно образуват хетарилов пръстен с 5-12 атома, по желание заместени с С| 10 алкил, С]10 алкокси, С310 циклоалкил, С2 ]0 алкенил, С, 10 алканоил, С612 арил, С5 )2 хетарил, или С612 аралкил;
    R6’ е допълнително -NHCOR1, -NR’COR1 или -NO2;
    R1 е С, 10 алкил, по желание заместен с халоген до перхало;
    R3’ е независимо Н, халоген, Cf |0 алкил, по желание заместен с халоген до перхалоалкил, С] 10 алкокси, по желание заместен с халоген до перхалоалкокси;
    X е -СН2-, -S-, -NiCHj)-, -NHC(O)-, -CH2-S-, -С(О)- или -О-;
    X е допълнително единична връзка, когато Y е пиридил; и
    Y е фенил, пиридил, нафтил, пиридон, пиразин, пиримидин, бензодиоксан, бензопиридин или бензотиазол, всеки от които по желание е заместен с Ct |0 алкил, С, 10 алкокси, халоген, OH, -SCH, или NO2 или, когато Y е фенил,с или негова фармацевтично приемлива сол за получаване на медикамент за лечение на растежа на ракови клетки, медииран от rafкиназа.
  16. 16. Използване съгласно претенция 15, при което съединението с формула Па
    Па, в която А е
    R3, R4, R5 и R6 са поотделно независимо Н, халоген, NO2, СЬ10 алкил, по желание заместен с халоген до перхалоалкил, С, |0 алкокси, по желание заместен с халоген до перхалоалкокси, С612 арил, по желание заместен с С)10 алкил или Ct 10 алкокси, или С512 хетарил, по желание заместен с С] 10 алкил или 10 алкокси, и единият от R3-R6 може да бъде -X-Y;
    или два съседни R3-R6 могат заедно да бъдат арилов или хетарилов пръстен с 5-12 атома, по желание заместен с С110 алкил, С))0 алкокси, С310 циклоалкил, С210 алкенил, С( 10 алканоил, С6 |2 арил, С512 хетарил; С612 алкарил, халоген; NR’R1; -NO2; -CF3; -COOR1; -NHCOR1; -CN; -CONR'R1; -SO2R2; -SOR2; -SR2, в които R1 е H или C] |0 алкил, по желание заместен c халоген до перхало, и R2 е С, алкил, по желание заместен с халоген до пер30 хало, като -S(O2)- по желание е включен в ариловия или хетероариловия пръстен;
    и R3'-R6’ имат значенията, дефинирани в претенция 15.
  17. 17. Използване съгласно претенция 16, при което R3 е халоген или С алкил, по желание заместен с халоген, до перхалоалкил;
    R4 е Н, халоген или NO2;
    R5 е Н, халоген или Cj 10 алкил;
    R6 е Н, [или] С) |0 алкокси, тиофен, пирол или метил-заместен пирол,
    R3' е Н, халоген, СН,, или CF3 и
    R6’ е Н, халоген, СН., или CF3 или -ОСН3.
  18. 18. Използване съгласно претенция 16, при което X е -CHj-, [или] -S-, -NiCH,)-, или -NHC(O)- и Y е фенил или пиридил.
  19. 19. Използване съгласно претенция 16, при което X е -О- и Y е фенил, пиридон, пиримидин, пиридил или бензотиазол.
BG104599A 1997-12-22 2000-07-12 Инхибиране на raf - киназа чрез използване на симетрично и несиметрично заместени дифенилкарбамиди BG64594B1 (bg)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US99634497A 1997-12-22 1997-12-22

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG104599A BG104599A (bg) 2001-03-30
BG64594B1 true BG64594B1 (bg) 2005-08-31

Family

ID=25542802

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG104599A BG64594B1 (bg) 1997-12-22 2000-07-12 Инхибиране на raf - киназа чрез използване на симетрично и несиметрично заместени дифенилкарбамиди

Country Status (25)

Country Link
EP (2) EP1449834A3 (bg)
JP (1) JP4607318B2 (bg)
KR (1) KR100704977B1 (bg)
CN (1) CN1213022C (bg)
AT (1) ATE291011T1 (bg)
AU (1) AU763024B2 (bg)
BG (1) BG64594B1 (bg)
BR (1) BR9814375A (bg)
CA (1) CA2315646C (bg)
CU (1) CU23393A3 (bg)
CZ (1) CZ301102B6 (bg)
DE (2) DE1049664T1 (bg)
ES (1) ES2153809T3 (bg)
GR (1) GR20010300006T1 (bg)
HU (1) HU227711B1 (bg)
ID (1) ID26956A (bg)
IL (2) IL136690A0 (bg)
MX (1) MXPA00006231A (bg)
NO (1) NO329181B1 (bg)
NZ (1) NZ505843A (bg)
PL (1) PL195808B1 (bg)
RU (1) RU2247109C9 (bg)
SK (1) SK286564B6 (bg)
TR (2) TR200002616T2 (bg)
WO (1) WO1999032436A1 (bg)

Families Citing this family (116)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6291425B1 (en) * 1999-09-01 2001-09-18 Guilford Pharmaceuticals Inc. Compounds, methods and pharmaceutical compositions for treating cellular damage, such as neural or cardiovascular tissue damage
US7928239B2 (en) * 1999-01-13 2011-04-19 Bayer Healthcare Llc Inhibition of RAF kinase using quinolyl, isoquinolyl or pyridyl ureas
CA2359244C (en) * 1999-01-13 2013-10-08 Bayer Corporation .omega.-carboxy aryl substituted diphenyl ureas as p38 kinase inhibitors
SI1690853T1 (sl) * 1999-01-13 2010-07-30 Bayer Healthcare Llc Uporaba omega-karboksiarilno substituiranih difenilsečnin kot inhibitorjev raf-kinaze
US8124630B2 (en) 1999-01-13 2012-02-28 Bayer Healthcare Llc ω-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
GT200000002AA (es) * 1999-01-13 2007-06-15 Ureas difenilicias x-carboxiaril sustituidas como inhibidores de raf quinasa
EP1140840B1 (en) * 1999-01-13 2006-03-22 Bayer Pharmaceuticals Corp. -g(v)-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
WO2001037835A1 (en) * 1999-11-22 2001-05-31 Smithkline Beecham Plc. Novel compounds
GB0005357D0 (en) 2000-03-06 2000-04-26 Smithkline Beecham Plc Compounds
DE60103136T2 (de) 2000-03-06 2004-10-28 Smithkline Beecham Plc, Brentford Imidazolderivate als Raf-Kinase Inhibitoren
US6645990B2 (en) 2000-08-15 2003-11-11 Amgen Inc. Thiazolyl urea compounds and methods of uses
KR100600550B1 (ko) 2000-10-20 2006-07-13 에자이 가부시키가이샤 질소 함유 방향환 유도체
EP1341771A2 (en) 2000-11-29 2003-09-10 Glaxo Group Limited Benzimidazole derivatives useful as tie-2 and/or vegfr-2 inhibitors
US20100074949A1 (en) 2008-08-13 2010-03-25 William Rowe Pharmaceutical composition and administration thereof
UA76977C2 (en) 2001-03-02 2006-10-16 Icos Corp Aryl- and heteroaryl substituted chk1 inhibitors and their use as radiosensitizers and chemosensitizers
DE60221104T2 (de) * 2001-03-07 2008-03-13 TELIK, INC., Palo Alto Substituierte diarylharnstoffe als stimulatoren der fas-vermittelten apoptose
JP4366936B2 (ja) * 2001-04-20 2009-11-18 バイエル コーポレイション キノリル、イソキノリルまたはピリジル尿素を使用するｒａｆキナーゼの阻害
AU2002317377A1 (en) * 2001-07-20 2003-03-03 Cancer Research Technology Limited Biphenyl apurinic/apyrimidinic site endonuclease inhibitors to treat cancer
WO2003068229A1 (en) * 2002-02-11 2003-08-21 Bayer Pharmaceuticals Corporation Pyridine, quinoline, and isoquinoline n-oxides as kinase inhibitors
US10653684B2 (en) 2002-02-11 2020-05-19 Bayer Healthcare Llc Aryl ureas with angiogenisis inhibiting activity
DK1478358T3 (da) 2002-02-11 2013-10-07 Bayer Healthcare Llc Sorafenibtosylat til behandling af sygdomme kendetegnet ved unormal angiogenese
WO2003068746A1 (en) * 2002-02-11 2003-08-21 Bayer Pharmaceuticals Corporation Aryl ureas as kinase inhibitors
AR037647A1 (es) 2002-05-29 2004-12-01 Novartis Ag Derivados de diarilurea utiles para el tratamiento de enfermedades dependientes de la cinasa de proteina
IL166040A0 (en) * 2002-08-01 2006-01-15 Neurosearch As Compounds useful for the treatment of diseases responsive to antiangiogenetic therapy
US7056925B2 (en) 2002-08-13 2006-06-06 Abbott Laboratories Urea kinase inhibitors
US20040034038A1 (en) * 2002-08-13 2004-02-19 Goaquan Li Urea kinase inhibitors
KR20050100615A (ko) 2003-01-14 2005-10-19 싸이토키네틱스, 인코포레이티드 화합물, 조성물 및 방법
JP5229853B2 (ja) 2003-02-28 2013-07-03 ニッポネックス インコーポレイテッド 癌その他の疾患の治療に有用な新規な二環尿素誘導体
EP1603879A2 (en) * 2003-02-28 2005-12-14 Bayer Pharmaceuticals Corporation Substituted pyridine derivatives useful in the treatment of cancer and other disorders
EP1633758B1 (en) 2003-05-15 2011-11-23 Arqule, Inc. Imidazothiazoles and imidazoxazole derivatives as inhibitors of p38
PT1626714E (pt) 2003-05-20 2007-08-24 Bayer Pharmaceuticals Corp Diarilureias para doenças mediadas por pdgfr
PT1558582E (pt) 2003-07-22 2006-05-31 Arena Pharm Inc Derivados de diaril- e aril-heteroaril-ureia como moduladores do receptor de serotonina 5-ht2a uteis para a profilaxia e tratamento de desordens relacionadas com o mesmo
ES2297490T3 (es) 2003-07-23 2008-05-01 Bayer Pharmaceuticals Corporation Omega-carboxiarildifenilurea fluoro sustituida para el tratamiento y prevencion de enfermadades y afecciones.
DE10334663A1 (de) * 2003-07-30 2005-03-10 Merck Patent Gmbh Harnstoffderivate
US7683172B2 (en) 2003-11-11 2010-03-23 Eisai R&D Management Co., Ltd. Urea derivative and process for preparing the same
BRPI0507198A (pt) * 2004-01-30 2007-06-26 Merck Patent Gmbh derivados de bisariluréia
TW200530236A (en) 2004-02-23 2005-09-16 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Heteroaryl phenylurea
ATE548353T1 (de) 2004-03-23 2012-03-15 Arena Pharm Inc Verfahren zur herstellung von substituierte n- aryl-n'-ä3-(1h-pyrazol-5-yl)phenylü-harnstoffe and intermediate davon.
ATE517885T1 (de) 2004-04-30 2011-08-15 Bayer Healthcare Llc Substituierte pyrazolyl-harnstoff-derivate zur behandlung von krebs
MXPA06014495A (es) 2004-06-17 2007-03-01 Cytokinetics Inc Compuestos, composiciones y metodos.
BR122018075478B8 (pt) 2004-06-24 2023-10-31 Vertex Pharma moduladores de transportadores de cassete de ligação de atp
US8354427B2 (en) 2004-06-24 2013-01-15 Vertex Pharmaceutical Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
CN101010316A (zh) * 2004-07-02 2007-08-01 艾科斯有限公司 用于抑制chk1的化合物
WO2006010082A1 (en) 2004-07-08 2006-01-26 Arqule, Inc. 1,4-disubstituted naphtalenes as inhibitors of p38 map kinase
CN101115727A (zh) * 2004-08-19 2008-01-30 艾科斯有限公司 用于抑制chk1的化合物
MY191349A (en) * 2004-08-27 2022-06-17 Bayer Pharmaceuticals Corp New pharmaceutical compositions for the treatment of hyper-proliferative disorders
WO2006030826A1 (ja) 2004-09-17 2006-03-23 Eisai R & D Management Co., Ltd. 医薬組成物
CA2584185C (en) * 2004-10-13 2014-07-15 Frank Stieber Heterocyclic substituted bisarylurea derivates as kinase inhibitors
CA2584368A1 (en) 2004-10-19 2006-04-27 Arqule, Inc. Synthesis of imidazooxazole and imidazothiazole inhibitors of p38 map kinase
SA05260357B1 (ar) 2004-11-19 2008-09-08 ارينا فارماسيتو تيكالز ، أنك مشتقات 3_فينيل_بيرازول كمعدلات لمستقبل سيروتينين 5_ht2a مفيدة في علاج الاضطرابات المتعلقه به
PL1858877T3 (pl) 2005-01-14 2014-08-29 Gilead Connecticut Inc 1,3 podstawione diarylem moczniki jako modulatory aktywności kinazy
ES2393741T3 (es) * 2005-01-14 2012-12-27 Gilead Connecticut, Inc. Ureas 1,3-diarilsustituidas como moduladores de la actividad quinasa
JP5304241B2 (ja) 2005-03-07 2013-10-02 バイエル・ヘルスケア・エルエルシー 癌の処置用のオメガ−カルボキシアリール置換ジフェニルウレアを含む医薬組成物
US7777040B2 (en) 2005-05-03 2010-08-17 Cgi Pharmaceuticals, Inc. Certain substituted ureas, as modulators of kinase activity
EP1925676A4 (en) 2005-08-02 2010-11-10 Eisai R&D Man Co Ltd TEST METHOD FOR THE EFFECT OF A VASCULARIZATION INHIBITOR
US7538223B2 (en) 2005-08-04 2009-05-26 Cytokinetics, Inc. Compounds, compositions and methods
US8299252B2 (en) 2005-08-05 2012-10-30 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Pyrazolopyridine and pyrrolopyridine multikinase inhibitors
US7825120B2 (en) 2005-12-15 2010-11-02 Cytokinetics, Inc. Certain substituted ((piperazin-1-ylmethyl)benzyl)ureas
US20070161617A1 (en) 2005-12-15 2007-07-12 Morgan Bradley P Certain chemical entities, compositions and methods
WO2007078815A2 (en) 2005-12-16 2007-07-12 Cytokinetics, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
WO2007078839A2 (en) 2005-12-19 2007-07-12 Cytokinetics, Inc. Compounds, compositions and methods
HUE049976T2 (hu) 2005-12-28 2020-11-30 Vertex Pharma N-[2,4-bisz(1,1-dimetil-etil)-5-hidroxi-fenil]-1,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karboxamid amorf alakjának gyógyászati kompozíciói
USRE45337E1 (en) 2006-05-18 2015-01-13 Arena Pharmaceuticals, Inc. Ethers, secondary amines and derivatives thereof as modulators of the 5-HT2A serotonin receptor useful for the treatment of disorders related thereto
CA2646081C (en) 2006-05-18 2017-06-27 Arena Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms and processes for the preparation of phenyl-pyrazoles useful as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor
USRE45336E1 (en) 2006-05-18 2015-01-13 Arena Pharmaceuticals, Inc. Primary amines and derivatives thereof as modulators of the 5-HT2A serotonin receptor useful for the treatment of disorders related thereto
WO2007136103A1 (ja) 2006-05-18 2007-11-29 Eisai R & D Management Co., Ltd. 甲状腺癌に対する抗腫瘍剤
MX2008014953A (es) 2006-05-26 2009-03-05 Bayer Healthcare Llc Combinaciones de medicamentos con diarilureas sustituidas para el tratamiento de cancer.
WO2008026748A1 (fr) 2006-08-28 2008-03-06 Eisai R & D Management Co., Ltd. Agent antitumoral pour cancer gastrique non différencié
TWI415845B (zh) 2006-10-03 2013-11-21 Arena Pharm Inc 用於治療與５-ｈｔ2ａ血清素受體相關聯病症之作為５-ｈｔ2ａ血清素受體之調節劑的吡唑衍生物
WO2008044688A1 (fr) * 2006-10-11 2008-04-17 Daiichi Sankyo Company, Limited Dérivé de l'urée
WO2008079972A2 (en) 2006-12-20 2008-07-03 Bayer Healthcare Llc 4-{4- [ ({3-tert-butyl-1- [3- (hydroxymethyl) phenyl] - 1h- pyrazol- 5 -yl } carbamoyl) -amin o] -3-chlorophenoxy} -n-methylpyridine-2-carboxamide as an inhibitor of the vegfr kinase for the treatment of cancer
CN101600694A (zh) 2007-01-29 2009-12-09 卫材R&D管理有限公司 未分化型胃癌治疗用组合物
CA2680398A1 (en) * 2007-03-20 2008-09-25 Curis, Inc. Raf kinase inhibitors containing a zinc binding moiety
ES2421237T7 (es) 2007-08-15 2013-09-30 Arena Pharmaceuticals, Inc. Derivados de imidazo[1,2-a]piridin como moduladores del receptor serotoninérgico 5ht2a en el tratamiento de trastornos relacionados con el mismo
WO2009035949A2 (en) * 2007-09-13 2009-03-19 Arete Therapeutics, Inc. Soluble epoxide hydrolase inhibitors
CA2704000C (en) 2007-11-09 2016-12-13 Eisai R&D Management Co., Ltd. Combination of anti-angiogenic substance and anti-tumor platinum complex
AU2008337286B2 (en) * 2007-12-19 2014-08-07 Cancer Research Technology Limited Pyrido[2,3-b]pyrazine-8-substituted compounds and their use
PE20091561A1 (es) 2008-02-29 2009-10-30 Array Biopharma Inc Compuestos inhibidores de raf y metodos para su uso
AR072657A1 (es) 2008-02-29 2010-09-15 Genentech Inc Compuestos inhibidores de raf y metodos para su uso
CN101372475B (zh) * 2008-03-19 2012-01-04 南京工业大学 芳杂环取代的二苯脲类衍生物及其用途
US20110021538A1 (en) 2008-04-02 2011-01-27 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of pyrazole derivatives useful as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor
US9126946B2 (en) 2008-10-28 2015-09-08 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes useful for the preparation of 1-[3-(4-bromo-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-methoxy-phenyl]-3-(2,4-difluoro-phenyl)urea and crystalline forms related thereto
PT2364142T (pt) 2008-10-28 2018-04-23 Arena Pharm Inc Composições de um modulador do recetor da serotonina 5-ht2a para o tratamento de distúrbios com ele relacionados
SG10201504084QA (en) 2009-03-20 2015-06-29 Vertex Pharma Process for making modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
WO2011025798A1 (en) * 2009-08-28 2011-03-03 Glaxosmithkline Llc Compounds and methods
WO2011075596A1 (en) 2009-12-18 2011-06-23 Arena Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of certain 3-phenyl-pyrazole derivatives as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor useful for the treatment of disorders related thereto
MX2012014776A (es) 2010-06-25 2013-01-29 Eisai R&D Man Co Ltd Agente antitumoral que emplea compuestos con efecto inhibidor de cinasas combinados.
US20130183268A1 (en) 2010-07-19 2013-07-18 Bayer Healthcare Llc Drug combinations with fluoro-substituted omega-carboxyaryl diphenyl urea for the treatment and prevention of diseases and conditions
US8802700B2 (en) 2010-12-10 2014-08-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-Binding Cassette transporters
CN102134207B (zh) * 2011-01-14 2013-04-17 厦门大学 一种脲化合物及其制备方法和用途
AU2012246490B2 (en) 2011-04-18 2016-08-04 Eisai R&D Management Co., Ltd. Therapeutic agent for tumor
EP2714937B1 (en) 2011-06-03 2018-11-14 Eisai R&D Management Co., Ltd. Biomarkers for predicting and assessing responsiveness of thyroid and kidney cancer subjects to lenvatinib compounds
CN104010501B (zh) * 2011-08-03 2016-05-04 萧崇玮 含src同源区2蛋白酪胺酸磷酸酶-1增效剂及其治疗方法
CN109966264A (zh) 2012-02-27 2019-07-05 沃泰克斯药物股份有限公司 药物组合物及其施用
KR20150098605A (ko) 2012-12-21 2015-08-28 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 퀴놀린 유도체의 비정질 형태 및 그의 제조방법
JP6411379B2 (ja) 2013-05-14 2018-10-24 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 レンバチニブ化合物に対する子宮内膜がん対象の応答性を予測及び評価するためのバイオマーカー
WO2015041534A1 (en) 2013-09-20 2015-03-26 Stichting Het Nederlands Kanker Instituut P90rsk in combination with raf/erk/mek
US9629851B2 (en) 2013-09-20 2017-04-25 Stitching Het Nederlands Kanker Institut—Antoni Van Leeuwenhoek Ziekenhuis ROCK in combination with MAPK pathway
US20170027940A1 (en) 2014-04-10 2017-02-02 Stichting Het Nederlands Kanker Instituut Method for treating cancer
WO2015178770A1 (en) 2014-05-19 2015-11-26 Stichting Het Nederlands Kanker Instituut Compositions for cancer treatment
ES2896400T3 (es) 2014-08-01 2022-02-24 Nuevolution As Compuestos activos frente a bromdominios
ES2926687T3 (es) 2014-08-28 2022-10-27 Eisai R&D Man Co Ltd Derivado de quinolina muy puro y método para su producción
CN107250113B (zh) 2014-10-07 2019-03-29 弗特克斯药品有限公司 囊性纤维化跨膜传导调节蛋白的调节剂的共晶
US9638690B2 (en) 2014-11-07 2017-05-02 The University Of British Columbia Compounds and compositions for use as alkylating agent sensors and methods of use thereof
US20180028662A1 (en) 2015-02-25 2018-02-01 Eisai R&D Management Co., Ltd. Method for Suppressing Bitterness of Quinoline Derivative
CA2978226A1 (en) 2015-03-04 2016-09-09 Merck Sharpe & Dohme Corp. Combination of a pd-1 antagonist and a vegfr/fgfr/ret tyrosine kinase inhibitor for treating cancer
CN104817493A (zh) * 2015-03-11 2015-08-05 西安交通大学 一种芳杂环酰胺取代的二芳基脲化合物及其制备方法和应用
CN104744350A (zh) * 2015-03-11 2015-07-01 西安交通大学 一种吡啶取代的二芳基脲化合物及其制备方法和应用
RU2017145976A (ru) 2015-06-12 2019-07-15 Аксовант Сайенсиз Гмбх Производные диарил- и арилгетероарилмочевины, применимые для профилактики и лечения нарушения поведения во время REM-фазы сна
CA2988707C (en) 2015-06-16 2023-10-10 Eisai R&D Management Co., Ltd. Combination of cbp/catenin inhibitor and immune checkpoint inhibitor for treating cancer
KR20180064373A (ko) 2015-07-15 2018-06-14 엑소반트 사이언시즈 게엠베하 신경퇴행성 질환과 관련된 환각의 예방 및 치료에 유용한 5-ht2a 세로토닌 수용체의 조절자로서의 다이아릴 및 아릴헤테로아릴 우레아 유도체
CN107922375B (zh) * 2015-07-30 2020-05-22 正大天晴药业集团股份有限公司 靶向idh2突变的抗肿瘤化合物及其使用方法
CN108997209B (zh) * 2018-06-11 2020-08-04 山东罗欣药业集团恒欣药业有限公司 一种瑞戈非尼的制备方法
CA3102129A1 (en) * 2018-06-21 2019-12-26 Cellestia Biotech Ag Process for making amino diaryl ethers and amino diaryl ethers hydrochloride salts
CN110128299B (zh) * 2019-05-13 2020-11-10 浙江大学 一种二苯基脲类抗肿瘤小分子抑制剂及其制备方法
CN113121484A (zh) 2019-12-31 2021-07-16 复星弘创(苏州)医药科技有限公司 一种制备3-位被酰胺基烷基取代的香豆素类化合物的方法及其产物和相关中间体

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2140495A (en) * 1932-03-26 1938-12-20 Ici Ltd Bis (2, 3-hydroxy-naphthoyl-maminophenyl) urea
JP2717481B2 (ja) * 1992-08-25 1998-02-18 富士写真フイルム株式会社 ハロゲン化銀カラー写真感光材料
US5470882A (en) * 1994-06-02 1995-11-28 Smithkline Beecham Corp. Anti-inflammatory compounds
JPH11503110A (ja) * 1995-02-17 1999-03-23 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション Ｉｌ−８受容体拮抗剤
US5773459A (en) * 1995-06-07 1998-06-30 Sugen, Inc. Urea- and thiourea-type compounds
DE69622183D1 (de) * 1995-11-07 2002-08-08 Kirin Brewery Chinolinderivate und chinazolinderivate welche die autophosphorylierung des von blutplättchen abstammenden wachstumsfaktorrezeptors inhibiren und sie enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen
US6011029A (en) * 1996-02-26 2000-01-04 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of farnesyl protein transferase
DK0977741T3 (da) * 1997-04-22 2003-12-01 Neurosearch As Substituerede phenylderivater, deres fremstilling og anvendelse
US6093742A (en) * 1997-06-27 2000-07-25 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of p38
CZ299156B6 (cs) * 1997-12-22 2008-05-07 Bayer Corporation Substituované heterocyklické mocoviny, farmaceutické prípravky je obsahující a jejich použití
EP1616865A1 (en) * 1997-12-22 2006-01-18 Bayer Pharmaceuticals Corporation Inhibition of p38 kinase using symmetrical and unsymmetrical diphenyl ureas

Also Published As

Publication number Publication date
ID26956A (id) 2001-02-22
JP2001526258A (ja) 2001-12-18
EP1049664B1 (en) 2005-03-16
HUP0004437A3 (en) 2002-10-28
WO1999032436A1 (en) 1999-07-01
IL136690A0 (en) 2001-06-14
RU2247109C9 (ru) 2005-06-20
EP1049664A4 (en) 2001-05-16
AU1905499A (en) 1999-07-12
SK9612000A3 (en) 2001-03-12
TR200002616T2 (tr) 2000-11-21
NO20003230L (no) 2000-08-21
GR20010300006T1 (en) 2001-02-28
NO329181B1 (no) 2010-09-06
AU763024B2 (en) 2003-07-10
CA2315646A1 (en) 1999-07-01
CA2315646C (en) 2010-02-09
CN1283180A (zh) 2001-02-07
RU2247109C2 (ru) 2005-02-27
DE1049664T1 (de) 2001-05-03
PL342078A1 (en) 2001-05-21
EP1049664A1 (en) 2000-11-08
EP1449834A3 (en) 2004-12-22
EP1449834A2 (en) 2004-08-25
DE69829412T2 (de) 2005-07-28
SK286564B6 (sk) 2009-01-07
HUP0004437A2 (hu) 2001-06-28
NZ505843A (en) 2003-06-30
CZ20002351A3 (cs) 2000-12-13
ES2153809T3 (es) 2005-07-16
MXPA00006231A (es) 2002-09-18
CZ301102B6 (cs) 2009-11-04
IL136690A (en) 2006-12-31
KR20010033514A (ko) 2001-04-25
CU23393A3 (es) 2009-07-16
TR200100874T2 (tr) 2001-06-21
PL195808B1 (pl) 2007-10-31
BG104599A (bg) 2001-03-30
CN1213022C (zh) 2005-08-03
ATE291011T1 (de) 2005-04-15
NO20003230D0 (no) 2000-06-21
DE69829412D1 (de) 2005-04-21
ES2153809T1 (es) 2001-03-16
BR9814375A (pt) 2002-05-21
JP4607318B2 (ja) 2011-01-05
KR100704977B1 (ko) 2007-04-09
HU227711B1 (en) 2011-12-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG64594B1 (bg) Инхибиране на raf - киназа чрез използване на симетрично и несиметрично заместени дифенилкарбамиди
CA2443950C (en) Inhibition of raf kinase using quinolyl, isoquinolyl or pyridyl ureas
JP4395823B2 (ja) アリール及びヘテロアリール置換複素環式尿素を用いたｒａｆキナーゼの阻害
US20080269265A1 (en) Inhibition Of Raf Kinase Using Symmetrical And Unsymmetrical Substituted Diphenyl Ureas
ZA200105751B (en) omega-Carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors.
US7371763B2 (en) Inhibition of raf kinase using quinolyl, isoquinolyl or pyridyl ureas
WO2002062763A2 (en) Inhibition of raf kinase using quinolyl isoquinolyl or pyridyl ureas
US20030207914A1 (en) Inhibition of raf kinase using quinolyl, isoquinolyl or pyridyl ureas
MXPA00006228A (en) Inhibition of raf kinase using aryl and heteroaryl substituted heterocyclic ureas