JP4607318B2 - 対称および非対称置換ジフェニル尿素を用いるｒａｆキナーゼの阻害 - Google Patents

Description

【０００１】
本発明はraf媒介疾病の処置におけるアリール尿素の使用と、この様な治療に用いられる医薬組成物に関する。
【０００２】
p21^ras癌遺伝子は主としてヒト固形癌の発症と進行に寄与し、すべてのヒトの癌の30％で突然変異を行う（Boltonら、Ann. Rep. Med. Chem. 1994、29、165-74；Bos. Cancer. Res. 1989、49、4682-9）。その正常な非突然変異形では、rasタンパク質はほとんどすべての組織において成長因子レセプターで導かれる信号伝達カスケードのキーとなる要素である（Avruchら、Trends Biochem. Sci. 1994、19、279-83）。生化学的にはrasはグアニンヌクレオチド結合タンパク質であり、GTP結合活性型およびGDP結合休止型の間のサイクルはrasの内因性GTPase活性および他の制御タンパク質により厳密に制御される。癌細胞におけるras突然変異体においては、内因性GTPase活性は緩和され、従ってタンパク質は酵素rafキナーゼ等の下流エフェクターに構成成長信号を配送する。これにより、これらの突然変異体を含む細胞が癌性の成長を行うようになる（Magnusonら、Semin. Cancer Biol. 1994、5、247-53）。rafキナーゼに対する非活性化抗生物質の投与、またはrafキナーゼの基質である優勢負rafキナーゼまたは優勢負MEKの共発現によりrafキナーゼ信号伝達経路を阻害することによる活性rasの効果の阻害により、形質転換細胞が正常生育表現型へ回復することことが示されている（Daumら、Trends Biochem. Sci. 1994、19、474-80；Fridmanら、J. Biol. Chem. 1994、269、30105-8）。さらにKolchら（Nature 1991、349、426-28）はアンチセンスRNAによるraf発現の阻害は、膜結合癌遺伝子の細胞増殖を阻止することを示した。同様に、rafキナーゼの阻害（アンチセンスオリゴデオキシヌクレオチドによる）は生体内および生体外において多様なヒト腫瘍型の成長阻害と関連付けられている（Moniaら、Nat. Med. 1996、2、668-75）。
【０００３】
本発明は酵素rafキナーゼの阻害剤である化合物を提供する。この酵素は下流エフェクターであるので、rafキナーゼの阻害が例えばrafキナーゼが媒介する腫瘍および/または癌性細胞の成長の処置においてrafキナーゼ経路の阻害が示される場合、ヒトまたは獣医用医薬組成物で即効性阻害剤が有用である。特に、その化合物はヒトまたはネズミ固形癌等の動物の癌の処置に有用であるが、その理由はこれらの癌の進行はrasタンパク質信号伝達カスケードに依存し、従ってrafキナーゼ阻害等のカスケード妨害による処置に鋭敏であるからである。従って、本発明の化合物は例えば癌腫（例えば肺、腎臓、甲状腺、膀胱および結腸固形癌）、骨髄性疾患（骨髄白血病）または線腫（じゅう毛結腸線腫）等の固形癌の処置に有用である。
【０００４】
従って本発明は、アリールおよびヘテロアリール同族体を含む、一般的にアリール尿素として記載されるraf経路を阻害する化合物を提供する。本発明はまた、ヒトまたは動物ににおいてraf媒介疾病状態の処置法を提供する。従って、本発明の目的は式Iの化合物を投与することを包含する、rafキナーゼ媒介癌性細胞成長を処置するための化合物および方法である。
【化１２】

ここでAは
【化１３】

であり、R³、R⁴、R⁵およびR⁶はそれぞれ独立にH、ハロゲン、NO₂、随意には過ハロアルキルまでハロゲンで置換されたC_1-10アルキル、随意には過ハロアルキルまでハロゲンで置換されたC_1-10アルコキシ、随意にはC_1-10アルキルまたはC_1-10アルコキシで置換されたC_6-12アリール、または随意にはC_1-10アルキルまたはC_1-10アルコキシで置換されたC_5-12ヘタリールであり；
R³からR⁶の一つは-X-Yであり；
隣り合った2個のR³からR⁶は共に、随意にはC_1-10アルキル、C_1-10アルコキシ、C_3-10シクロアルキル、C_2-10アルケニル、C_1-10アルカノイル、C_6-12アリール、C_5-12ヘタリール、C_6-12アラルキル、C_6-12アルカリール、ハロゲンで置換された5から12原子を有するアリールまたはヘタリール環；NR¹R¹；-NO₂；-CF₃；-COOR¹；-NHCOR¹；-CN；-COR¹R¹；-SO₂R²；-SO₂R²；-SR²であり；式中、R¹はHまたはC_1-10アルキルであり、R²は随意にはアリールまたはヘタリール環に含まれる-S(O₂)-を有する、随意には過ハロ化物までハロゲンで置換されたC_1-10アルキルであり；
R^4'、R^5'およびR^6'は独立にH、ハロゲン、随意には過ハロアルキルまでハロゲンで置換されたC₁-C₁₀アルキル、
【化１４】

随意には過ハロアルコキシまで、または-X-Yで置換されたC₁-C₁₀アルコキシであり、R^4'、R^5'またはR^6'のいづれか一つは-X-Y-であるか、またはR^4'、R^5'またはR^6'の隣り合った2個は共に、随意にはC_1-10アルキル、C_1-10アルコキシ、C_3-10シクロアルキル、C_2-10アルケニル、C_1-10アルカノイル、C_6-12アリール、C_5-12ヘタリールまたはC_6-12アラルキルで置換された5から12原子を有するヘタリール環であり；
R^6'はさらに-NHCOR¹、-MHR¹COR¹またはNO₂であり；
R¹は随意には過ハロ体までハロゲンで置換されたC_1-10アルキルであり；
R^3'はH、ハロゲン、随意には過ハロアルキルまでハロゲンで置換されたC_1-10アルキル、随意には過ハロアルコキシまでハロゲンで置換されたC_1-10アルコキシであり；
Xは-CH₂-、-S-、-N(CH₃)-、-CH₂-S-、-S-CH₂-、-C(CO)-または-O-であり；かつ
XはさらにYがピリジルである一重結合であり；かつ
Yはフェニル、ピリジル、ナフチル、ピリドン、ピラジン、ピリミジン、ベンゾジアキサン、ベンゾピリジンまたはベンゾチアゾールであり、それぞれは随意にはC_1-10アルキル、C_1-10アルコキシ、ハロゲン、OH、-SCH₃、NO₂で置換され、またはYがフェニルである場合は
【化１５】

またはその薬学的に受容し得る塩で置換され、
Xが-O-または-S-であると仮定すればR^3'およびR^6'はHであり、YがOHで置換されないフェニルであると仮定すればR⁶はアルコキシである。
【０００５】
好ましくはR³はハロゲン、または随意には過ハロアルキルまでハロゲンで置換されたC_1-10アルキルであり；R⁴はH、ハロゲンまたはNO₂であり；R⁵はH、ハロゲンまたはC_1-10アルキルであり；R⁶はHまたはC_1-10アルコキシである。より好ましくは、R³はC_4-10アルキル、Cl、F、またはCF₃であり；R⁴はH、Cl、FまたはNO₂であり；R⁵はH、Cl、FまたはC_4-10アルキルであり；R⁶はHまたはOCH₃である。さらに好ましくはR³またはR⁴はt-ブチルである。好ましくはXは-CH₂-または-S-でり、Yはフェニルまたはピリジルである。またはXは-O-でありYは好ましくはフェニル、ピリジルまたはベンズチアゾールである。
【０００６】
また、本発明の目的は以下の式の化合物である。
【化１６】

【０００７】
本発明の目的ははさらに、式IIの化合物を投与することを包含するrafキナーゼ媒介癌性細胞成長の処置法である。
【化１７】

ここでAは
【化１８】

であり；
Bは置換または未置換の窒素、酸素および硫黄でなる0から4個の構成グループを含む、少なくとも6員環の芳香族構造を有する30個の炭素原子までの3員環アリールまたはヘテロアリール部であり、Bが置換されている場合、過ハロ体までのハロゲンおよびW_nでなる群から選ばれた1個以上の置換基で置換され、nは0から3であり、Wはそれぞれ独立に-CN、-CO₂R⁷、-C(O)NR⁷R⁷、-C(O)-R⁷、-NO₂-、-OR⁷、-SR⁷、-NR⁷R⁷、-NR⁷C(O)OR⁷、-NR⁷C(O)R⁷、C₁-C₁₀アルキル、C₂-C₁₀アルケニル、C₁-C₁₀アルコキシ、C₃-C₁₀シクロアルキル、C₆-C₁₄アリール、C₇-C₂₄アラルキル、C₃-C₁₃ヘテロアリール、C₄-C₂₃アルクヘテロアリール、置換C₁-C₁₀アルキル、置換C_2-C₁₀アルケニル、置換C₁-C₁₀アルコキシ、置換C₃-C₁₀シクロアルキル、置換C₄-C₂₃アルクヘテロアリール、およびQ-Arでなる群からえらばれ；
Wが置換基である場合は-CN、-CO₂R⁷、-C(O)R⁷、-C(O)NR⁷R⁷、-OR⁷、-SR⁷、-NR⁷R⁷、NO₂、-NR⁷C(O)R⁷、-NR⁷C(O)R⁷、および過ハロまでのハロゲンでなる群から独立に選ばれた1個以上の置換基で置換され；
R⁷はそれぞれH、C₁-C₁₀アルキル、C₂-C₁₀アルケニル、C₃-C₁₀シクロアルキル、C₆-C₁₄アリール、C₃-C₁₃ヘタリール、C₇-C₂₄アラルキル、C₄-C₂₃アルクヘテロアリール、過ハロ置換までのC₁-C₁₀アルキル、過ハロ置換までのC₂-C₁₀アルケニル、過ハロ置換までのC₃-C₁₀シクロアルキル、過ハロ置換までのC₆-C₁₄アリール、および過ハロ置換までのC₃-C₁₃ヘタリールから独立に選ばれ；
Qは-O-、-S-、N(R⁷)-、-(CH₂)-_m、-C(O)-、-CH(OH)-、-(CH₂)-_mO-、-NR⁷C(O)NR⁷R⁷-、-NR⁷C(O)-、-C(O)NR⁷-、-(CH₂)_mS-、-(CH₂)_mN(R⁷)、-O(CH₂)_m-、-CHX^a、-CX^a ₂-、-S-(CH₂)_m-、および-N(R⁷)(CH₂)-であり；
m = 1から3、X^aはハロゲンであり；
Arは窒素、酸素および硫黄でなる0から2個の基を含む5から10員環芳香族構造であり、ハロゲンで過ハロ体まで置換、または未置換であり、随意にはZ_n1で置換され、_n1は0から3であり、Zはそれぞ独立に-CN、-CO₂R⁷、-C(R⁷O)NR⁷R⁷、-C(O)-NR⁷、-NO₂、OR⁷、-SR⁷、-NR⁷R⁷、-NR⁷C(O)OR⁷、-C(O)R⁷、-NR⁷C(O)R⁷、C₁-C₁₀アルキル、C₃-C₁₀シクロアルキル、C₆-C₁₄アリール、C₃-C₁₃ヘタリール、C₇-C₂₄アルカリール、C₄-C₂₃アルクヘテロアリール、C₁-C₁₀アルキル置換、置換C₃-C₁₀シクロアルキル、C₇-C₂₄アルカリール、および置換C₄-C₂₃アルクヘテロアリールでなる群から選ばれ；Zの1個以上の置換基は-CN、-CO₂R⁷、-C(O)NR⁷R⁷、-OR⁷、-SR⁷、-NO₂、、-NR⁷R⁷、-NR⁷C(O)R⁷、および-NR⁷C(O)OR⁷でなる群から選ばれ；
R^4'、R^5'およびR^6'はそれぞれ独立にH、ハロゲン、随意には過ハロアルケニルまで置換されたC_1-10アルキル、
【化１９】

随意には過ハロアルコキシまで置換されたC₁-C₁₀アルコキシ、または-X-Yであり；
R^4'、R^5'またはR^6'のいづれか一つはX-Yであるか、R^4'、R^5'またはR^6'の隣り合う2個は共に、随意にはC_1-10アルキル、C_1-10アルコキシ、C_3-10シクロアルキル、C_2-10アルケニル、C_1-10アルカノイル、C_6-12アリール、C_5-12ヘタリール、またはC_6-12アラルキルで置換された5から12原子を有するヘタリール環であり；
R^6'はさらに-NHCOR¹、-NR¹COR¹、またはNO₂であり；
R¹は随意には過ハロ体まで置換されたC_1-10アルキルであり；
R^3'は独立にH、ハロゲン、随意には過ハロアルキルまで置換されたC_1-10アルキル、随意には過ハロアルコキシまで置換されたC_1-10アルコキシであり；
Xは-CH2-、-S-、-N(CH₃)-、-NHC(O)-、-CH₂-S-、-C(O)-、または-O-であり；
XはさらにYがピリジルである一重結合であり；
Yはフェニル、ピリジル、ナフチル、ピリドン、ピラジン、ピリミジン、ベンゾジオキサン、ベンゾピリジン、またはベンゾチアゾールであり、それぞれは随意にはC_1-10アルキル、C_1-10アルコキシ、ハロゲン、OH、-SCH₃、またはNO2で置換されているか、またはYがフェニルである場合は
【化２０】

で置換されているか、またはその薬学的に受容し得る塩である。
【０００８】
好ましくは式IIの化合物は式IIaの化合物であり；
【化２１】

R³、R⁴、R⁵およびR⁶はそれぞれ独立にH、ハロゲン、NO₂、随意には過ハロアルキルまでハロゲンで置換されたC_1-10アルキル、または随意には過ハロアルコキシまでハロゲンで置換されたC_1-10アルコキシであり；R³からR⁶の一つは-X-Yであるか；またはR³からR⁶の隣り合う2個は随意にはC_1-10アルキル、C_1-10アルコキシ、C_3-10シクロアルキル、C_2-10アルケニル、C_1-10アルカノイル、C_6-12アリール、C_5-12ヘタリール、C_6-12アルカリール、ハロゲンで置換された共に5から12原子を有するアリールまはたヘタリール環、-NR¹R¹、-NO₂、-CF₃、-COOR¹、-NHCOR¹、-CN、-CONR¹R¹、-SO₂R²、-SOR²、-SR²であり、R¹はHまたは随意には過ハロ体までハロゲンで置換されたC_1-10アルキルであり、R²は随意には過ハロ体までハロゲンで置換されたC_1-10アルキルである。
【０００９】
式Iにおいて、適当なヘタリール基Bには、限定的ではないが1から3個の環を含む5から12炭素原子芳香族環または環系が含まれ、少なくともその1個は芳香族であり、その中の1個以上、例えば1個以上の環中の1から4個の炭素原子を酸素、窒素または硫黄原子で置換することができる。各環は典型的には3から7個の原子を有する。例えば、Bは2-まはた3-フリル、2-または3-チエニル、2-または4-トリアジニル、1-、2-または3-ピロリル、1-、2-、4または5-イミダゾリル、1-、3-、4-または5-ピラゾリル、2-、4-または5-オキサゾリル、3-、4-または5-イソオキサゾリル、2-、4-または5-チアゾリル、3-、4-または5-イソチアゾリル、2-、3-または4-ピリジル、2-、4-、5-または6-ピリミジニル、1,2,3-トリアゾール-1-、-4-または-5-イル、1,2,4-トリアゾール-1-、-3-または-5-イル、1-または5-テトラゾリル、1,2,3-オキサジアゾール-4-または-5-イル、1,2,4-オキサジアゾール-3-または-5-イル、1,3,4-チアジアゾール-2-または-5-イル、1,2,4-オキサジアゾール-3-または-5-イル、1,3,4-チアジアゾール-2-または-5-イル、1,3,4-チアジアゾール-3-または-5-イル、1,3,4-チアジアゾール-4-または-5-イル、2-、3-、4-、5-または6-2H-チオピラニル、2-、3-または4-4H-チオピラニル、3-または4-ピリダジニル、ピラジニル、2-、3-、4-、5-、6-または7-ベンゾフリル、2-、3-、4-、5-、6-または7-ベンゾチエニル、1-、2-、3-、4-、5-、6-または7-インドリル、1-、2-、4-または5-ベンジミダゾリル、1-、3-、4-、5-、6-または7-ベンゾピラゾリル、3-、4-、5-、6-または7-ベンジソキサゾリル、1-、3-、4-、5-、6-または7-ベンゾチアゾリル、2-、4-、5-、6-または7-ベンジソチアゾリル、2-、4-、5-、6-または7-ベンズ-1、3-オキサジアゾリル、2-、3-、4-、5-、6-、7-または8-キノリニル、1-、3-、4-、5-、6-、6-、7-または8-イソキノリニル、1-、2-、3-、4-または9-カルバゾリル、1-、2-、3-、4-、5-、6-、6-、7-、8-または9-アクリジニル、または2-、4-、5-、6-、7-または8-キナゾニニル、またはさらに随意には置換フェニル、2-または3-チエニル、1,3,4-チアヒアゾリル、3-ピリール、3-ピラゾリル、2-チアゾリルまたは5-チアゾリル等でり得る。例えば、Bは4-メチル-フェニル、5-メチル-2-チエニル、4-メチル-2-チエニル、1-メチル-3-ピリール、1-メチル-3-ピラゾリル、5-メチル-2-チアゾリルまたは5-メチル-1、2、4-チアジアゾール-2-イルであり得る。
【００１０】
適当なアルキル基および基のアルキル部、例えばアルコキシ等には、全ての直鎖およびイソプロピル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル等の分枝同族体を含むメチル、エチル、プロピル、ブチル等が含まれる。
【００１１】
適当なアリール基には例えば、フェニルおよび1-および2-ナフチルが含まれる。
【００１２】
適当なシクロアルキル基にはシクロプピル、シクロブチル、シクロヘキシル等が含まれる。本明細書で言う「シクロアルキル」という用語はアルキル置換基を有する、または持たないサイクリック構造のことであり、例えば、「C₄シクロアルキル」にはメチル置換シクロプロピル基の他にシクロブチル基もふくまれる。「シクロアルキル」と言う用語はまた、飽和複素環基も含む。
【００１３】
適当なハロゲン基にはF、Cl、Brおよび/またはIが含まれ、1個から過置換（即ち、基のすべてのH原子がハロゲン原子で置換される）まで可能であり、アルキル基がハロゲンで置換され、ある部分にハロゲン原子の混合タイプ置換も可能である。
【００１４】
本発明の目的はまた、式Iの薬学的に受容し得る塩である。薬学的に受容し得る適当な塩は当業者に公知であり、塩酸、臭素酸、燐酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、蓚酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、安息香酸、サリシル酸、フェニル酢酸、およびマンデル酸等の無機、有機酸の塩基塩が含まれる。薬学的に受容し得る塩にはさらにアルカリカチオン（例えばKi⁺、Na⁺またはK⁺等）、アルカリ土類カチオン（例えばMg²⁺、Ca²⁺またはBa²⁺等）、アンモニウムカチオンを含む塩等の無機塩基の酸塩の他、脂肪族および芳香族置換アンモニウム、およびトリエチルアミン、N,N-ジメチルアミン、N,N-ジシクロヘキシルアミン、ピリジン、N,N-ジメチルアミノピリジン（DMAP）、1、4―ジアザビシクロ［2.2.2］オクタン（DABCO）、1、5-ジアザビシクロ［4.3.0］ノン-5-エン（ＤＢＮ）、および1、8-ジアザビシクロ［5.4.0］ウンデセン-7（DBU）等のプロトン化またはパーアルキル化で生じる4級アンモニウムカチオンを含む有機塩基の酸塩が含まれる。
【００１５】
式Iの化合物の多くは非対称炭素を有し、従ってラセミまたは光学活性型で存在し得る。エナンショマーおよびジアステレオマアー混合物の分離法は当業者に公知である。本発明はrafキナーゼ阻害活性を有する、式I記載の任意の単離されたラセミまたは光学活性型の化合物を包括する。
【００１６】
式Iの化合物は公知の化学反応および方法を用いて調製し得る。それにもかかわらず、以下の一般的な調製法が阻害剤を合成する技術の一助として提示されるが、その詳細例は作業例を説明する実験の部に示される。
【００１７】
一般的な調製法
式Iの化合物は、そのあるものは市販の出発原料から公知の化学反応および方法を用いて調製し得る。それにもかかわらず、以下の一般的な調製法が阻害剤を合成する技術の一助として提示されるが、その詳細例は以下の実験の部に示される。
【００１８】
置換アニリンを標準法を用いて製造することができる（March、 Advanced Organic Chemistry、第3版；John Wiley：New York（1985）、Larock、Comprehensive Organic Transformations；VCH Publishers：New York（1989））。スキームIに示される様に、アリールアミンは一般的に、Ni、Pd、またはPt等の金属触媒、およびH₂またはホルメート、シクロヘキサジエンまたはボロハイドライド等の水素輸送試薬を用いるニトロアリールの還元によって合成される（Rylander、Hydrogenation Method；Academic Press：London、UK（1985））。ニトロアリールはまた、LiAlH₄等の強いハイドライド源（Seyden-Penne、Reduction by the Alumino-and Borohydride in Organic Synthesis；VCH Publishers：New York（1991））、またはFe、SnまたはCa等のゼロ価金属を用いて、しばしば酸性媒体中で直接還元できる。ニトロアリールの合成には多くの方法がある（March、Advanced Organic Chemistry、第3版；John Wiley：New York（1985）、Larlock、Comprehensive Organic Transformation；VCH Publishers：New York（1989））。
【化２２】

スキームI ニトロアリールのアリールアミンへの還元
【００１９】
一般にニトロアリールはHNO₃、またはその他のNO₂ ⁺源を用いる親電子芳香族ニトロ化で生成する（次式）。
【化２３】

ニトロアリールは還元に先立ってさらに変換される。従って、上記の式により潜在的脱離基（例えばF、Cl、Br等）で置換されたニトロアリールは、チオレート（スキームIIに例示）またはフェノキシド等の親核試薬で処理すると置換反応を行う。ニトロアリールはまた、Ullman型カップリング反応を行い得る（スキームII）。
【化２４】

スキームII 選ばれたニトロアニールを用いる選択的親核芳香属置換法
【００２０】
ニトロアリールはまた、繊維金属が媒介するクロスカップリング反応を行い得る。例えば、ニトロアニールブロマイド、アイオダイド、またはトリフレート等のニトロアリール親電子試薬は、アリールホウ素酸（Suzuki反応、以下に例示）、アリール錫（Stille反応）またはアリール亜鉛（Negishi反応）等のアリール親核試薬とパラジウム媒介クロスカップリング反応を行い、ビアリール5を生成する。
【化２５】

【００２１】
ニトロアリールまたはアニリンは、クロロスルホン酸で処理すると対応するアレンスルホニルクロライド7に変換される。次いでスルホニルクロライドとフッ素源との反応によりフッ化スルホニ8が生成する。トリス（ジメチルアミノ）スルホニウムジフルオロトリメチルシリコネート（TASF）等のフッ素源の存在でフッ化スルホニル8とトリメチルシリルトリフルオロメタンとの反応により、対応するトリフルオロメチルスルホン9が導かれる。また別に、塩化スルホニル７を、例えば亜鉛アマルガムでアレンチオール10に還元し得る。塩基の存在下のチオール10とCHClF₂との反応は、ジフルオロメチルメルカプタン11を与え、CrO₃-無水酢酸を含む様々な酸化剤でスルホン12に酸化し得る（Sedovaら、Zh. Org. Khim.、1970、6、（568））。
【化２６】

スキームIII 選ばれたフッ素化アリールスルホン合成法
【００２２】
スキームIVに示される様に、非対称尿素の生成はアリールイソシアネート14とアリールアミン13の反応を含む。ヘテロアリールイソシアネートは、ホスゲンまたはトリクロロメチルクロロホルメート（ジホスゲン）、ビス（トリクロロメチル）カルバメート（トリホスゲン）、またはN,N'-カルボニルジイミダゾール（CDI）等のホスゲン等価体による処理によりヘテロアリールアミンから合成し得る。また、イソシアネートをエステル、酸ハロゲン化物、または酸無水物等の複素環カルボン酸誘導体からCurtius型転位により導き得る。従って、酸誘導体16とアジド源との反応に続く転位によって、イソシアネートが得られる。対応するカルボン酸17にジフェニルホスホリルアジド（DPPA）または同様な試薬を用いて、Curtius型転位を行うこともできる。
【化２７】

スキームIV 選ばれた非対称尿素生成法
【００２３】
最後に、当業者に公知の方法で尿素を処理する。
【００２４】
また、本発明には式Iの化合物と生理学的に受容し得るキャリアを含む医薬組成物が含まれる。
【００２５】
化合物を経口、経皮、腸管外、注射、吸入またはスプレー、または舌下、直腸、膣を経由して投薬単位処方で投与し得る。「注射による投与」とうい用語には経静脈、経動脈、経筋肉、皮下および腸管外注射の他、輸液技術も含まれる。皮膚投与には局所投与または経皮投与が含まれる。1種以上の化合物が1種以上の薬学的に受容し得るキャリア、必要あれば他の活性成分と組み合せて存在する。
【００２６】
経口使用を目的とする組成物は、医薬組成物の製造業者に公知の任意の方法によって調製し得る。口当たりの良い組成物を提供するため、この様な組成物には希釈剤、甘味剤、芳香剤、着色剤および保存剤でなる群から選ばれた1種以上の薬剤を含み得る。錠剤は、非毒性の薬学的に受容し得る賦形剤と混合される、錠剤の製造に適した活性成分を含む。これらの賦形剤は例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、燐酸カルシウムまたは燐酸ナトリウム等の不活性希釈剤；例えばコーンスターチまたはアルギン酸等の造粒分解剤；および例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルク等の結合剤である。錠剤は被覆されないか、または腸管内で分解および吸収を遅らせ、それにより長期にわたって持続性を持たせるため、既知の技術で被覆される。例えば、モノステアリン酸グリセリンまたはジステア燐酸グリセリン等の遅延剤が用いられる。これらの化合物は即効放出形の固体に調合することもできる。
【００２７】
経口用の製剤も硬質ゼラチンカプセルとして使用され、例えば炭酸カルシウム、燐酸カルシウムまたはカオリン等の活性成分が不活性固形希釈剤と混合されるか、軟質ゼラチンカプセルとして使用され、例えばピーナッツ油、液体パラフィンまたはオリーブ油等の活性成分が水または油媒体と混合される。
【００２８】
水懸濁物を製造するに適した賦形剤と混合された活性物質を含む水懸濁液も用いられる。この様な賦形剤は例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピル-メチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカンガム、アカシアガム等の懸濁剤であり；分散または湿潤剤は例えばレシチン等の天然起源ホスファチド、またはアルキレンオキサイドと脂肪酸の縮合生成物である例えばポリオキシエチレンステアレート、エチレンオキサイドと長鎖脂肪族アルコールの縮合生成物である例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、またはポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート等のエチレンオキサイドと、脂肪酸とヘキシトールから導かれた部分エステルとの縮合生成物、またはエチレンオキサイドと、脂肪酸とヘキシトール無水物から導かれた部分エステルとの縮合生成物である例えばポリエチレンソルビタンモノオレエートである。水懸濁液は1種以上の保存剤、例えばエチルまたはn-プロピルp-ヒドロキシベンゾエート、一種以上の着色剤、1種以上の芳香剤、および蔗糖またはサッカリン等の1種以上の甘味剤を含む。
【００２９】
水を加えることにより水懸濁液を調製するのに適した粉末または顆粒体により、活性成分を分散または湿潤剤、懸濁剤および1種以上の保存剤との混合物とすることができる。適当な分散または湿潤剤、および懸濁剤の例は上記に示される。その他の賦形剤、例えば甘味、芳香および着色剤も存在する。
【００３０】
この化合物はまた例えば、活性成分を例えば落花生油、オリーブ油、ゴマ油またはピーナッツ油等の植物油、または液体パラフィン等の鉱物油に懸濁して調合する油性懸濁液等の非水液体製剤で合ってもよい。油性懸濁液は例えば蜜蝋、固形パラフィンまたはセチルアルコール等の増粘剤を含んでいてもよい。上記の様な甘味剤、および芳香剤を添加して口当たりの良い経口製剤とすることもできる。これらの調合物はアスコルビン酸等の抗酸化剤を添加して保存し得る。
【００３１】
本発明の医薬組成物はまた、油／水エマルジョンの形で合ってもよい。油相は植物油、例えばオリーブ油または落花生油、または鉱物油、例えば液体パラフィン、またはそれらの混合物であり得る。適当な乳化剤は天然起源ガム、例えばアカシアガムまたはトラガカンガム、天然起源ホスファチド、例えば大豆レシチン、および脂肪酸とヘキシトール無水物から導かれるエステルまたは部分エステル、例えばソルビタンモノオレエート、および上記部分エステルとエチレンオキサイドの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートである。エマルジョンはまた、甘味剤および芳香剤を含み得る。
【００３２】
シロップおよびエリキシルは甘味剤、例えばグリセロール、ポリエチレングリコール、ソルビトールまたは蔗糖で調合される。この様な製剤はまた粘滑剤、保存剤、および芳香・着色剤も含み得る。
【００３３】
本化合物はまた、直腸または膣投与のための座薬の形で投与し得る。これらの組成物は薬剤を、常温では固体であるが直腸温度または膣温度では液体であり、従って直腸または膣で溶融して薬剤を放出する、適当な非刺激性賦形剤と混合して調製することができる。この様な材料にはココアバターおよびポリエチレングリコールが含まれる。
【００３４】
本発明の化合物はまた、当業者に公知の方法を用いて、経皮的に投与し得る（例えば、Chien；"Transdermal Controlled Systemic Medication"；Marcel Dekker、Inc.；1987：Lippら、WO94/041573、Mar. 94）。例えば、随意には浸透増進剤を含む、適当な揮発性溶媒中の式Iの化合物の溶液または懸濁液を、マトリックス材料および抗菌剤等の当業者に公知の別な添加剤と混合することができる。滅菌後、得られた混合物を既知の方法に従って投薬の形に調剤することができる。さらに、乳化剤と水で処理すると、式Iの化合物の溶液または懸濁液をローションまたは軟膏に調剤することができる。
【００３５】
経皮配送システム処理に適当な溶媒系は当業者に公知であり、エタノールまたはイソプロピルアルコール等の低級アルコール、アセトン等の低級ケトン、酢酸エチル等の低級カルボン酸エステル、テトラヒドロフラン等の極性エーテル、ヘキサン、シクロヘキサン、またはベンゼン等の低級炭化水素、またはジクロロメタン、クロロホルム、トリクロロトリフルオロエタン、またはトリクロロフルオロエタン等のハロゲン化炭化水素が含まれる。適当な溶媒には低級アルコール、低級ケトン、低級カルボン酸エステル、極性エーテル、低級炭化水素、ハロゲン化炭化水素から選ばれた1種以上の溶媒の混合物であってもよい。
【００３６】
経皮配送システム用の適当な浸透増進剤は当業者に公知であり、例えばエタノール、プロピレングリコールまたはベンジルアルコール等のモノヒドロキシまたはポリヒドロキシアルコール、ラウリルアルコールまたはセチルアルコール等の飽和または不飽和C₈-C₁₈脂肪族アルコール、ステアリン酸等の飽和または不飽和C₈-C₁₈脂肪酸、酢酸、かぷろん酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、ステアリン酸、またはパルミチン酸のメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソブチル、tert-ブチルまたは藻のグリセリンエステル等の炭素数24までの飽和または不飽和脂肪酸エステル、またはジイソプロピルアジペート、ジイソプロピルうセバケート、ジイソプロピルマレエートまたはジイソプロピルフマレート等の炭素数24までの飽和または不飽和ジカルボン酸のジエステルが含まれる。また別の浸透増進剤にはレシチンまたはセファリン等のホスファチジル誘導体、テルペン、アミド、ケトン、尿素およびそれらの誘導体、およびジメチルイソソルビットおよびジエチレングリコールモノエチルエーテル等のエーテルが含まれる。適当な浸透増進製剤にはモノヒドロキシまたはポリヒドロキシアルコール、飽和または不飽和C₈-C₁₈脂肪族アルコール、飽和または不飽和C₈-C₁₈脂肪酸、炭素数24までの飽和または不飽和脂肪酸エステル、合計で炭素数24までの飽和または不飽和ジカルボン酸のジエステル、ホスファチジル誘導体、テルペン、アミド、ケトン、尿素およびそれらの誘導体、およびエーテルから選ばれた1種以上の材料の混合物も含まれ得る。
【００３７】
経皮配送システム用の適当な結合剤は当業者に公知であり、ポリアクリレート、シリコーン、ポリウレタン、ブロックポリマー、スチレン−ブタジエンコポリマー、および天然および合成ゴムが含まれる。セルロースエーテル、ポリエチレン誘導体、およびシリケートもマトリックス成分として使用し得る。粘性樹脂またはオイル等の他の添加剤も、マトリックスの粘度を増加させるために使用できる。
【００３８】
式Iの化合物に対して本明細書で開示される全ての投薬法において、毎日の経口投与量は好ましくは体重Kgあたり0.01から200mgである。静脈内、筋肉内、皮下および直腸注射を含む注射、および輸液法による投与の毎日の投薬量は好ましくは体重Kgあたり0.01から200mgである。毎日の膣投薬量は好ましくは体重Kgあたり0.01から200mgである。毎日の局所投薬量は1日あたり1から4回に分けて0.1から200mgである。経皮濃度は好ましくは一日当りの投薬量0.01〜200mg／Kgを維持するに必用な濃度である。毎日の吸入投薬量は好ましくは体重Kgあたり0.01から10mgである。
【００３９】
投与の特定の方法は様々な因子に依存し、投薬治療を行う場合その全てが定常的に考慮されることは、当業者に承認されるとおもわれる。しかしながら、ある特定の患者にとって特定の投薬レベルが、採用した特定の化合物の活性、患者の年齢、患者の体重、患者の全般的な健康状態、患者の食事、投薬時間、投薬経路、排泄速度、薬剤の組み合せ、および治療を行う条件の厳しさ等の様々な因子に依存することも理解されると思われる。さらに、一定の日数で与えられる式Iの化合物、および薬学的に受容し得るその塩の処置の最適コース、すなわち処置法および毎日の投薬回数は、通常の処置試験を用いる当業者によって確認し得ることも、当業者は理解し得ると思われる。
【００４０】
図Iの化合物は既知の化合物（または既知の化合物から出発して製造できる材料）から、上記の一般的な合成法により製造される。ある化合物のrafキナーゼ阻害活性は、例えば如何に開示される方法により日常的に分析できる。以下の実施例は単に例示する目的のためのものであり、いかなる意味においても本発明の制約を意図する、または意味するものではない。
【００４１】
上記、および以下に示す出願、特許および文献の全ての開示は、1997年12月22日にSN08/996,344として提出し、1998年12月22日に変更した仮出願（Attorney Docket Number Bayer 6 VI）を含め、本明細書に参考文献として採用される。
【００４２】
実施例
全ての反応は火またはオーブンで乾燥したガラス容器中で、乾燥アルゴンまたは乾燥窒素の陽圧下に行われ、他に記さない限り磁気的に攪拌した。鋭敏な液体または溶液は注射器またはカニューラを経て移送し、セプタムゴムを通して反応容器中に導入した。他に記さない限り、「減圧濃縮」と言う用語は、約15mmHgでBuchiロータリーエバポレーターを使用したことを意味する。
【００４３】
温度は全て、補正せずに摂氏温度（℃）で報告される。他に記さない限り、部またはパーセントは重量に基づく。
【００４４】
市販試薬および溶媒をそれ以上精製せずに使用した。Whatman^Rプレコートガラス背面シリカゲル60A F-254 250μmプレートを使用して薄層クロマトグラフィー（TLC）を行った。プレートの目視は以下の技術のいづれか1つまたはそれ以上を用いた：(a) 紫外線照射、(b) よう素蒸気暴露、(c) プレートを燐モリブデン酸の10％エタノール溶液に浸し、その後加熱、(d) プレートを硫酸セリウム溶液に浸し、その後加熱、および/または(e) プレートを2,4-ジニトロフェニルヒドラジンのエタノール溶液に浸し、その後乾燥。230から400メッシュEM Science^Rシリカゲルを用いてカラムクロマトグラフィー（フラッシュクロマトグラフィー）を行った。
【００４５】
Thomas-Hoover融点測定装置またはMettler FP66自動融点測定装置を用いて融点（mp）を測定し、補正は行わなかった。Mattson 4020 Galaxyシリーズスペクトロメーターを用いてフーリエ変換赤外線スペクトルを得た。Me₄Si（d 0.00）または残留プロトン化溶媒（CHCl₃δ7.26；MeOHδ3.30；DMSOδ2.49）を標準とし、General Electric GN-Omega 300（300MHz）スペクトロメーターを用いてプロトン（¹H）核磁気共鳴（NMR）スペクトルを測定した。溶剤（CDCl₃δ77.0；MeOD-d₃δ2.49）を標準とし、General Electric GN-Omega 300（75MHz）スペクトロメーターを用いて炭素（¹³C）NMRスペクトルを測定した。低分解能マススペクトル（MS）および高分解能マススペクトル（HRMS）を、電子衝撃（EI）マススペクトルまたは高速原子爆撃（FAB）マススペクトルとして得た。試料注入用にVacumetric脱吸着化学イオン化プローブを装備したHewlet Packard 5989Aマススペクトロメーターで電子衝撃マススペクトル（EI-MS）を得た。イオン源を250℃に保った。電子エネルギー70eV、トラップ電流300μmで電子衝撃イオン化を行った。高速原子爆撃の最新バージョンである液体セシウム2次イオンマススペクトル（FAB-MS）を、Kratos Concept 1-Hスペクトロメーターを用いて得た。メタンまたはアンモニアを反応ガス（1×10^-4トールから2.5×10^-4トール）とし、化学イオン化マススペクトルはHewlett Packard MS-Engine（5989A）を用いて得られた。直接挿入脱吸着化学イオン化（DCI）プローブ（Vacuumetrics、Inc.）を0から1.5アンペアで10秒間ランプし、痕跡量の試料が消滅するまで10アンペアに維持した（1から2秒間）。1スキャン当り2秒でスペクトルを50から800amuまで掃引した。HPLC-電子スプレーマススペクトル（HPLC ES-MS）を、4元ポンプ、可変波長検出器、C-18カラム、Finnigan LCQイオンおよび電子スプレーイオン化ラップマススペクトロメーターを装備したHewlett-Packard 1100 HPLCを用いて得た。イオン源中のイオン数によって可変イオン時間を用い、スペクトルを120から800amuまで掃引した。ガスクロマトグラフィー−イオン選択性マススペクトル（GC-MS）を、HP-1メチルシリコーンカラム（0.33mM被覆；25m×0.2mm）、Hewlett-Packard 5971質量選択性検出器（イオン化エネルギー70eV）を装備したHewlett-Packard 5890ガスクロマトグラフを用いて得た。元素分析はRobertson Microlit Labs（Madison NJ.）で行われた。
【００４６】
NMRスペクトル、LRMS、および元素分析またはHRMSで示された全ての化合物は、同定された構造と一致している。
【００４７】
略語および頭字語のリスト
AcOH 酢酸
anh 無水
BOC tert-ブトキシカルボニル
conc 濃縮
dec 分解
DMPU 1,3-ジメチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2(1H)-ピリミジノン
DMF N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
DPPA ジメチルホスホリルアジド
EtOAc 酢酸エチル
EtOH エタノール（100％）
Et₂O ジエチルエーテル
Et₃N トリエチルアミン
m-CPBA 3-クロロペロキシ安息香酸
MeOH メタノール
pet. ether 石油エーテル（沸点範囲30から60℃）
THF テトラヒドロフラン
TFA トリフルオロ酢酸
Tf トリフルオロメタンスルホニル
【００４８】
A.置換アニリン合成の一般法
A1. 2.5-ジオキソピロリジニルアニリンの合成
【化２８】

工程1. 4-tert-ブチル-1-（2、5-ジオキソ-1-ピロリジニル）-2-ニトロベンゼン：キシレン（25ml）中の4-tert-ブチル-2-ニトロアニリン（1.04g、5.35mmol）に無水コハク酸（0.0535g、5,35mmol）とトリエチルアミン（0.75mL、5.35mmol）を加えた。反応混合物を環流温度に24時間加熱し、室温へ冷却、Et₂O（25ml）で希釈した。得られた混合物を10％HCl溶液（50mL）、飽和NH₄Cl溶液（50mL）、および飽和NaCl溶液（50mL）で順番に洗浄し、乾燥（MgSO₄）、減圧で濃縮した。残査をフラッシュクロマトグラフィー（60％EtOAc／40％ヘキサン）で精製し、コハク酸イミドの黄色固体（1.2g、86％）を得た：mp135-138℃、¹H NMR（CHCl₃）δ1.38（s、9H）、2.94-2.96（m、4H）、7.29-7.31（m、1H）、8.18-8.19（m、1H）
【００４９】
工程2. 5-tert-ブチル-2-(2、5-ヂオキソ-1-ピロリジニル)アニリン： EtOAc(25mL)中の4-tert-ブチル-1-(2、5-ヂオキソ-1-ピロリジニル)-2-ニトロベンゼン（1.1g、4.2mmol）溶液に10％Pd/C（0.1g）を加えた。3サイクルの排気−水素置換プロトコールを用いて得られたスラリーをH₂雰囲気中に置き、H₂雰囲気下で8時間攪拌した。反応混合物をCelite^Rパッドを通して濾過し、残査をCHCl₃で洗浄した。濾液を合わせ、減圧で濃縮して所定のアニリンを白色こたいで得た（0.75g、78％）：mp 208-211℃、¹H-NMR（DMSO-d₆）δ1.23（s、9H）、2.65-2.76（m、4H）、5.10（br s、2H）、6.52-6.56（m、1H）、6.67-6.70（m、2H）
【００５０】
A2. テトラヒドロフラニルオキシアニリン合成の一般法
【化２９】

工程1. 4-tert-ブチル-1-(3-テトラヒドロフラニルオキシ)-2-ニトロベンゼン： 無水THF（25mL）中の4-tert-ブチル-2-ニトロフェノール（1.05g、5.4mmol）に3-ヒドロキシテトラヒドロフラン（0.47g、5.4mmol）およびトリフェニルホスフィン（1.55g、5.9mmol）、次いでジエチルアゾジカルボキシレート（0.93ml、5.9mmol）を加え、混合物を室温で4時間攪拌した。得られた混合物をEt₂O（50mL）で希釈し、飽和NH₄Cl溶液（50mL）および飽和NaCl溶液（50mL）で洗浄、乾燥（MgSO₄）し、減圧で濃縮した。残査をフラッシュクロマトグラフィー（30％EtOAc／70％ヘキサン）で精製し、所定のエーテルを黄色固体として得た（1.3g、91％）：¹H-NMR（CHCl₃）δ1.30（s、9H）、2.18-2.24（m、2H）、3.91-4.09（m、4H）、5.00-5.02（m、1H）、6。93（d、J=8.8Hz、1H）、7.52（dd、J=2.6、8.8Hz、1H）、7.81（d、J=2.6Hz、1H）
【化３０】

【００５１】
工程2. 5-tert-ブチル-2-(3-テトラヒドロフラニルオキシ)アニリン： EtOAc（25mL）中の4-tert-ブチル-1-(3-テトラヒドロフラニルオキシ)-2-ニトロベンゼン（1.17g、4.4mmol）に10％Pd/C（0.1g）を加えた。3サイクルの排気−水素置換プロトコールを用いて得られたスラリーをH₂雰囲気中に置き、H₂雰囲気下で8時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮して所定のアニリンを黄色固体として得た（0.89g、86％）：mp 79-82℃、¹H-NMR（CHCl3）δ1.30（s、9H）、2.16-2.20（m、2H）、3.78（br、2H）、3.85-4.10（m、4H）、4.90（m、1H）、6.65-6.82（m、3H）
【００５２】
A3. トリフルオロメタンスルホニルアニリン合成の一般法
【化３１】

工程1. 2-メトキシ-5-(フルオロスルホニル)アセタニリド： 無水酢酸（0.90mL、9.6mmol）をピリジン（15mL）中の4-メトキシメタニリルクロライド（1.0g、4.8mmol）に加えた。室温で4時間攪拌後、反応混合物を減圧で濃縮した。得られた残査をCH₂Cl₂（25mL）に溶かし、飽和NaHCO₃溶液（25mL）で洗浄、乾燥し（Na₂SO₄）、減圧で濃縮して発泡体を得た。Et₂O／ヘキサン溶液中ですり潰して表題化合物を得た（0.85g）：¹H-NMR（CDCl₃）δ2.13（s、3H）、3.98（s、3H）、7.36（d、J=8.5Hz、1H）、7.82（dd、J=2.6、8.8Hz、1H）、8.79（d、J=2.2Hz、1H）、9.62（brｓ、1H）
【化３２】

【００５３】
工程2. 2-メトキシ-5-(トリフルオロメタンスルホニル)アセタニリド： トリス(ジメチルアミノ)スルホニウムジフルオロトリメチルシリコネート（0.094g、0.34mmol）のTHF（4mL）中の氷冷懸濁液にTHF（3mL）中の(トリフルオロメチル)トリメチルシラン（1.0mL、6.88mmol）溶液、次いでTHF（3mL）中の2-メトキシ-5-(フルオロスルホニル)アセタニリド（0.85g、3.44mmol）溶液を加えた。反応混合物を氷浴上で2時間攪拌し、次いで室温まで暖め、減圧濃縮した。得られた残査をクロロホルム（25mL）に溶解し、水（25mL）で洗浄、乾燥（Na₂SO₄）し、減圧で濃縮した。得られた物質をフラッシュクロマトグラフィー（3％MeOH／97％CH₂Cl₂）で精製し、表題化合物を白色固体として得た（0.62g）：1H-NMR（CDCl₃）δ2.13（s、3H）、4.00（s、3H）、7.42（d、J=8.8Hz、1H）、7.81（dd、J=2.6、8.8Hz、1H）、8.80（d、J=2.2Hz、1H）9.64（br s、1H）；FAB-MS m/z 298（(M+1)⁺）
【化３３】

【００５４】
工程3. 2-メトキシ-5-(トリフルオロメタンスルホニル)アニリン： EtOH（5mL）中の2-メトキシ-5-(トリフルオロメタンスルホニル)アセタニリド（0.517g、1.74mmol）溶液と1N HCl溶液（5mL）を環流温度で4時間加熱し、えられた混合物を減圧濃縮した。残査をCH₂Cl₂（30mL）に溶解、水（30mL）で洗浄、乾燥（Na₂SO₄）、減圧濃縮し表題化合物をガムとして得た（0.33g）：¹H-NMR（CDCl₃）δ3.90（s、3H）、5.57（br s、2H）、7.11-7.27（m、3H）；FAB-MS m/z 256（(M+1)⁺）。この物質をそれ以上精製せず尿素合成に用いた。
【００５５】
A4. フェノールニトロ化とその後のエーテル生成と還元を経由するアリールアミン生成の一般法
【化３４】

工程1. 2-ニトロ-5-tert-ブチルフェノール： 氷酢酸（10mL）中の発煙硝酸（3.24g、77.1mmol）混合物を氷酢酸（15mL）中のm-tert-ブチルフェノール（11.58g、77.1mmol）に0℃で滴下した。混合物を0℃で15分間攪拌し、その後室温まで暖めた。1時間後、混合物を氷水（100mL）中に注ぎ、Et₂O（2×50mL）で抽出した。有機層を飽和NaCl溶液（100mL）で洗浄、乾燥（MgSO₄）し、真空濃縮した。残査をフラッシュクロマトグラフィー（30％EtOAc／70％ヘキサン）で精製し、所定のフェノールを得た（4.60g、31％）：¹H-NMR（DMSO-d6）δ1.23（s、9H）、7.00（dd、J=1.84、8.83Hz、1H）、7.07（d、J=8.83Hz、1H）、10.74（s、1H）
【化３５】

【００５６】
工程2. 2-ニトロ-5-tert-ブチルアニソール： 無水DMF（100mL）中の2-ニトロ-5-tert-ブチルフェノール（3.68g、18.9mmol）とK₂CO₃（3.26g、23.6mmol）を室温で15分間攪拌し、注射器を使ってヨードメタン（2.80g、19.8mmol）で処理した。室温で18時間攪拌して反応させ、水（100mL）で処理、EtOAc（2×100mL）で抽出した。有機層を合わせ飽和NaCl溶液（50mL）で洗浄、乾燥（MgSO₄）し真空濃縮して所定のエーテルを得た（3.95g、100％）：¹H-NMR（DMSO-d₆）δ1.29（s、9H）、3.92（s、3H）、7.10（dd、J=1.84、8.46Hz、1H）、7.22（d、J=1.84Hz、1H）、7.79（d、J=8.46Hz、1H）。この物質をそれ以上精製せずに次の工程に使用した。
【化３６】

【００５７】
工程3. 4-tert-ブチル-2-メトキシアニリン： MeOH（65mL）中の2-ニトロ-5-tert-ブチルアニソール（3.95g、18.9mmol）をメタノール中の10％Pd/C（0.400g）を含むフラスコに加え、H₂雰囲気（風船）中に置いた。室温で18時間攪拌して反応を行い、セライト^Rパッドを通して濾過、真空濃縮して所定の生成物を黒色の粘い固体として得た（3.40g、99％）：¹H-NMR（DMSO-d₆）δ1.20（s、9H）、3.72（s、3H）、4.43（br s、2H）、6.51（d、J=8.09Hz、1H）、6.64（dd、J=2.21、8.09Hz、1H）、6.76（d、J=2.21Hz、1H）
【００５８】
A5. カルボン酸エステル化とその後の還元を経由するアリールアミン生成法
【化３７】

工程1. メチル2-ニトロ-4-(トリフルオロメチル)ベンゾエート： MeOH（150mL）中の2-ニトロ-4-(トリフルオロメチル)安息香酸（4.0g、17.0mmol）溶液に室温で濃H₂SO₄（2.5mL）を加えた。混合物を環流温度で24時間加熱し室温に冷却、真空濃縮した。残査を水（100mL）で希釈し、EtOAc（2×100mL）で抽出した。有機層を合わせ、飽和NaCl溶液で洗浄、乾燥（MgSO₄）し真空濃縮した。残査をフラッシュクロマトグラフィー（14％EtOAc/86％ヘキサン）で精製し、所定のエステルを淡黄色オイルとして得た（4.17g、98％）。¹H-NMR（DMSO-d₆）δ3.87（s、3H）、8.09（d、J=7.72、1H）、8.25（dd、J=1.11、8.09Hz、1H）、8.48（d、J=1.11Hz、1H）
【化３８】

【００５９】
工程2. メチル2-アミノ-4-(トリフルオロメチル)ベンゾエート： EtOAc（100mL）中のメチル2-ニトロ-4-(トリフルオロメチル)ベンゾエート（3.90g、15.7mmol）溶液をEtOAc（10mL）中の10％PD/C（0.400mg）を含むフラスコ中に加え、H₂雰囲気（風船）中に置いた。室温で18時間攪拌して反応させセライト^Rを通して濾過、真空蒸留し所定の生成物を白色固体として得た（3.20g、93％）：¹H-NMR（DMSO-d₆）δ3.79（s、3H）、6.75（dd、J=1.84、8.46Hz、1H）、6.96（br s、2H）、7.11（d、J=0.73Hz、1H）、7.83（d、J=8.09Hz、1H）
【００６０】
A6. エステル生成後にエステル鹸化、Curtius転位、カルバメート脱保護を経由するアリールアミン生成の一般法
【化３９】

工程1. メチル3-メトキシ-2-ナフトエート： DMF（200mL）中のメチル3-ヒドロキシ-2-ナフトエート（10.1g、50.1mmol）とK₂CO₃（7.96g、57.6mmol）を室温で15分間攪拌し、ヨードメタン（3.43mL、55.1mmol）で処理した。混合物を室温で終夜攪拌し、水（200mL）で処理した。得られた混合物をEtOAc（2×200mL）で抽出した。有機層を合わせ飽和NaCl溶液（100mL）で洗浄、乾燥（MgSO₄）、真空濃縮（約0.4mmHg、終夜）し所定のエステルを着色オイルとして得た（10.30g）：¹H-NMR（DMSO-d₆）δ2.70（s、3H）、2.85（s、3H）、7.38（app t、J=8.09Hz、1H）、7.44（s、1H）、7.53（app t、J=8.09Hz、1H）、7.84（d、J=8.09Hz、1H）、7.90（s、1H）、8.21（s、1H）
【化４０】

【００６１】
工程2. 3-メトキシ-2-ナフトエ酸： MeOH（100mL）中のメチル3-メトキシ-2-ナフトエート（6.28g、29.10mmol）と水（10mL）の溶液を室温で1N NaOH（33.4mL、33.4mmol）溶液で処理した。混合物を環流温度に3時間加熱し、室温に冷却、10％クエン酸溶液で酸性にした。得られた溶液をEtOAc（2×100mL）で抽出した。有機層を合わせ、ご上NaCl溶液で洗浄、乾燥（MgSO₄）し真空濃縮した。残査をヘキサン中ですり潰し、ヘキサンで数回洗浄して所定のカルボン酸を白色結晶として得た（5.40g、92％）：¹H-NMR（DMSO-d₆）δ3.88（s、3H）、7.34-7.41（m、2H）、7.49-7.54（m、1H）、7.83（d、J=8.09Hz、1H）、7.91（d、J=8.09Hz、1H）、8.19（s、1H）、12.83（br s、1H）
【化４１】

【００６２】
工程3. 2-(N-(カルボベンジルオキシ)アミノ-3-メトキシナフトエート)： 無水トルエン（70mL）中の3-メトキシ-2-ナフトエ酸（3.36g、16.6mmol）とEt₃N（2.59mL、18.6mmol）の溶液を室温で15分間攪拌し、ピペットを用いてトルエン（10mL）中のジフェニルホスホリルアジド（5.12g、18.6mmol）溶液で処理した。得られた混合物を80℃で2時間加熱した。混合物を室温まで冷却後、ベンジルアルコール（2.06mL、20mmol）を注射器で加えた。混合物を80℃で終夜保温した。得られた混合物を室温に冷却、10％クエン酸溶液で反応を停止し、EtOAc（2×100mL）で抽出した。有機層を合わせ飽和NaCl溶液で洗浄、乾燥（MgSO₄）し真空濃縮した。残査をフラッシュクロマトグラフィー（14％EtOAc／86％ヘキサン）で精製し、ベンジルカルバメートを淡黄色オイルとして得た（5.1g、100％）：¹H-NMR（DMSO-d₆）δ3.89（s、3H）、5.17（s、2H）、7.27-7.44（m、8H）、7.72-7.75（m、2H）、8.20（s、1H）、8.76（s、1H）
【化４２】

【００６３】
工程4. 2-アミノ-3-メトキシナフタレン： EtOAc（70mL）注の2-(N-(カルボベンジルオキシ)アミノ)-3-メトキシナフタレン（5.0g、16.3mmol）と10％Pd/C（0.5g）を室温で終夜、H₂雰囲気下（風船）に保った。得られた混合物をセライト^Rを通して濾過し、真空で濃縮して素低のアミンを淡桃色粉末として得た（2.40g、85％）：¹H-NMR（DMSO-d₆）δ3.86（s、3H）、6.86（s、2H）、7.04-7.16（m、2H）、7.43（d、J=8.0Hz、1H）、7.56（d、J=8.0、1H）；EI-MS m/z 173（M⁺）。
【００６４】
A7. 金属媒介クロスカップリングとその後の還元を経由するアリールアミン合成の一般法
【化４３】

工程1. 5-tert-ブチル-2-(トリフルオロメタンスルホニル)オキシ-1-ニトロベンゼン： 4-tert-ブチル-2-ニトロフェノール（6.14g、31.5mmol）とピリジン（10mL、125mmol）の氷冷CH₂CL₂溶液（50mL）にトリフルオロメタンスルホン酸無水物（10g、35.5mmol）を注射器で添加した。反応混合物を15時間攪拌後、室温まで暖め、CH₂Cl₂（100mL）で希釈した。得られた混合物を1M NaOH溶液（3×100ｍＬ）および1M HCl溶液（3×100mL）で洗浄、乾燥（MgSO₄）、減圧で濃縮し表題化合物を得た（8.68g、84％）：1H-NMR（CDCl₃）δ1.39（s、9H）、7.30-8.20（m、3H）
【化４４】

【００６５】
工程2. 2,5-tert-ブチル-2-(3-フルオロフェニル)-1-ニトロベンゼン： 3-フルオロベンゼン硼酸（3.80g、17.5mmol）、KBr（2.43g、10.4mmol）、K₃PO₄（6.1g、28.8mmol）およびPd(PPh₃)₄（1.0g、0.9mol）の混合物を5-tert-ブチル-2-(トリフルオロメタンスルホニル)オキシ-1-ニトロベンゼン（6.0g、18.4mmol）のジオキサン溶液（100mL）に加えた。反応混合物を80℃で24時間加熱し、TLCで反応終了を確認した。反応混合物を飽和NH₄Cl溶液（50mL）で処理し、EtOAcで抽出した（3×100mL）。有機層を合わせ、乾燥（MgSO₄）、減圧で濃縮した。残査をフラッシュクロマトグラフィー（3％EtOAc／97％ヘキサン）で精製し、表題化合物を得た（4.07g、81％）：1H-NMR（CDCl₃）：δ1.40（s、9H）、6.90-7.90（m、7H）
【化４５】

【００６６】
工程3. 5-tert-ブチル-2-(3-フルオロフェニル)アニリン： EtOAc（96mL）中の5-tert-ブチル-2-(3-フルオロフェニル)-1-ニトロベンゼン（3.5g、12.8mmol）とEtOH（24ml）の溶液に5％Pd/C（0.350g）を加え、得られたスラリーをH₂雰囲気中で24時間攪拌し、TLCで出発物質が完全に消費されたことを確認した。反応混合物をセライト^Rパッドを通して濾過し、所定の生成物を得た：1H-NMR（CFCl₃）δ1.35（s、9H）、3.80（br s、2H）、6.90-7.50（m、7H）
【００６７】
A8. ニトロアニリン合成の一般法
【化４６】

工程1. 4-(4-(2-プロポキシカルボニルアミノ)フェニル)メチルアニリン： DMF（100mL）中のジ-tert-ブチルジカルボネート（2.0g、9.2mmol）と4,4'-メチレンジアミン（1.8g、9.2mmol）溶液を環流温度出2時間加熱し、室温に冷却した。この混合物をEtOAc（200mL）で希釈し、飽和NH₄Cl（200mL）および飽和NaCl（100mL）溶液で順番に洗浄、乾燥した（MgSO₄）。残査をフラッシュクロマトグラフィー（30％EtOAc／70%ヘキサン）で精製し、所定のカルバメートを得た（1.3g、48％）：¹H-NMR（CDCl₃）δ1.51（s、9H）、3.82（s、2H）、6.60-7.20（m、8H）
【化４７】

【００６８】
工程2. 4-(4-(2-プロポキシカルボニルアミノ)フェニル)メチル-1-ニトロベンゼン： CH₂Cl₂（15mL）中の4-(4-(2-プロポキシカルボニルアミノ)フェニル)メチルアニリン（1.05g、3.5mmol）氷冷溶液にm-CPBA（1.2g、7.0mmol）を加えた。反応混合物を室温まで暖め、45分間攪拌し、TLCで出発物質の消滅を確認した。得られた混合物をEtOAc（50mL）で希釈し、1M NaOH溶液（50mL）と飽和NaCl溶液（50mL）で順番に洗浄し乾燥（MgSO₄）した。残査をフラッシュクロマトグラフィー（20％EtOAc／80％ヘキサン）で精製し所定のニトロベンゼン（0.920g）を得た：FAB-MS m/z 328（M⁺）
【化４８】

【００６９】
工程3. 4-(4-ニトロフェニル)メチルアニリン： ジオキサン（10mL）中の4-(4-(2-プロポキシカルボニルアミノ)フェニル)メチル-1-ニトロベンゼン（0.920g、2.8mmol）に濃HCl溶液（4.0mL）を加え、得られた混合物を80℃で1時間加熱し、TLCで出発物質の消滅を確認した。反応混合物を室温に冷却した。得られた混合物をEtOAc（50mL）で希釈し、1M NaCl溶液（3×50mL）で洗浄、乾燥し（MgSO₄）、所定のアニリン（0.570mg、89％）を得た：¹H-NMR（CDCl₃）δ3.70（br s、2H）、3.97（s、2H）、6.65（d、J=8.5Hz、2H）、6.95（d、J=8.5Hz、2H）、7.32（d、J=8.8Hz、2H）、8.10（d、J=8.8Hz、2H）
【００７０】
A9. ニトロフェノールのアルキル化と、その後の還元によるアリールアニリン合成の一般法
【化４９】

工程1. 4-(α-ブロモアセチル)モルホリン： CH₂Cl₂（70mL）中のモルホリン（2.17g、24.9mmol）とジイソプロピルエチルアミン（3.21g、24.9mmol）の氷冷溶液にCH₂Cl₂（8mL）中のブロモアセチルブロマイド（5.05g、25mmol）溶液を注射器で添加した。得られた溶液を0℃に45分間保ち、次いで室温まで暖めた。反応混合物をEtOAc（500mL）で希釈し、1M HCl溶液（250mL）および飽和NaCl溶液（250mL）で順番に洗浄、乾燥（MgSO4）し所定の生成物（3.2g、62％）を得た：¹H-NMR（DMSO-d₆）δ3.40-3.50（m、4H）、3.50-3.60（m、4H）、4.11（s、2H）
【化５０】

【００７１】
工程2. 2-(N-モルホリニルカルボキシ)メトキシ-5-tert-ブチル-1-ニトロベンゼン： DMF（75mL）中の4-tert-ブチル-2-ニトロフェノール（3.9g、20mmol）とK₂CO₃（3.31g、24mmol）のスラリーを室温で15分間攪拌し、DMF（10mL）中の4-(α-ブロモアセチル)モルホリン（4.16g、20mmol）を加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌し、EtOAc（500mL）で希釈、飽和NaCl溶液（4×200mL）および1M NaOH溶液（400mL）で順番に洗浄した。残査をフラッシュクロマトグラフィー（75％EtOAc／25％ヘキサン）で精製し、ニトロベンゼンを得た（2.13g、33％）：¹H-NMR（DMSO-d₆）δ1.25（s、9H）、3.35-3.45（m、4H）、3.50-3.58（m、4H）、5.00（s、2H）、7.12（d、J=8.8Hz、1H）、7.50-7.80（m、2H）
【化５１】

【００７２】
工程3. 2-(N-モルホリニルカルボニル)メトキシ-5-tert-ブチルアニリン： EtOAc（40mL）中の2-(N-モルホリニルカルボニル)メトキシ-5-tert-ブチル-1-ニトロベンゼン（2.13g、6.6mmol）とEtOH（10mL）の溶液に5％Pd/C（0.215g）を加えた。得られたスラリーをH₂雰囲気中で6時間攪拌し、TLCで出発原料が完全に消費されたことを確認した。反応混合物をセライト^Rパッドを通して濾過し、所定の化合物を得た（1.9g、98％）：¹H-NMR（DMSO-d₆）δ1.18（s、9H）、3.40-3.50（m、4H）、3.50-3.60（m、4H）、4.67（br s、2H）、4.69（s、2H）、6.40-6.70（m、3H）
【００７３】
A10. ニトロフェノールのアルキル化とそのごの還元によるアリールアミン生成の一般法
【化５２】

工程1. 5-tert-ブチル-2-(2-ヒドロキシエトキシ)-1-ニトロベンゼン： エチレンカーボネート（10.24mL、0.15mol）中の4-tert-ブチル-2-ニトロフェノール（30g、0.15mol）とテトラ-n-ブチルアンモニウムフルオライド（0.771g、3.0mmol）溶液を150℃で18時間加熱し、室温へ冷却、水（50mL）とCH₂Cl₂（50mL）の間で分離した。有機層を乾燥し（MgSO₄）、減圧で濃縮した。残査をカラムクロマトグラフィー（20％EtOAc／80％ヘキサン）で精製し、所定の生成物を褐色のオイルとして得た：1H-NMR（DMSO-d₆）δ1.25（s、9H）、3.66-3.69（m、2H）、4.10-4.14（t、J=5.0Hz、2H）、4.85（t、J=5.0Hz、1H）、7.27（d、J=8.8Hz、1H）、7.60-7.64（m、1H）、7.75（d、J=2.5Hz、1H）
【化５３】

【００７４】
工程2. 5-tert-ブチル-2-(2-tert-ブトキシカルボニルオキシ)-1-ニトロベンゼン： CH₂Cl₂（15mL）中の5-tert-ブチル-2-(2-ヒドロキシエトキシ)-1-ニトロベンゼン（0.401g、1.68mmol）、ジ-tert-ブチルジカルボネート（0.46mL、2.0mmol）およびジメチルアミノピリジン（0.006g、0.05mmol）溶液を室温で30分間攪拌し、TLCで出発原料が消費されたことを確認した。得られた混合物を水（20mL）で洗浄、乾燥（MgSO₄）し、減圧で濃縮した。残査をカラムクロマトグラフィー（3％MeOH／97％CH₂Cl₂）で精製し、所定の生成物を黄色オイル（0.291g、51％）として得た：¹H-NMR（DMSO-d₆）δ1.25（s、9H）、1.38（s、9H）、4.31（br s、4H）、7.27（d、J=9.2Hz、1H）、7.64（dd、J=2.6、8.8Hz、1H）、7.77（d、J=2.6Hz、1H）
【化５４】

【００７５】
工程2. 5-tert-ブチル-2-((2-tert-ブトキシカルボニルオキシ)エトキシ)アニリン： MeOH（2mL）中の5-tert-ブチル-2-((2-tert-ブトキシカルボニルオキシ)エトキシ)-1-ニトロベンゼン（0.290g、0.86mmol）と5％Pd/C（0.058g）の溶液に蟻酸アンモニウム（0.216g、3.42mmol）を加え、得られた混合物を室温で12時間攪拌し、次いでEtOHの助けを借りてセライト^Rのパッドを通して濾過した。濾液を減圧で濃縮し、残査をカラムクロマトグラフィー（2％MeOH／98％CH₂Cl₂）で精製し、所定の生成物を黄色オイル（0.232g、87％）として得た：TLC（20％EtOAc／80％ヘキサン）Rf 0.63；¹H-NMR（DMSO-d₆）δ1.17（s、9H）、1.39（s、9H）、4.03-4.06（m、2H）、4.30-4.31（m、2H）、4.54（br s、2H）、6.47（dd、J=2.2、8.1Hz、1H）、6.64-6.67（m、2H）
【００７６】
A11. ニトロアレンの水素化による置換アニリン生成の一般法
【化５５】

4-(4-ピリジニルメチル)アニリン： EtOH（200mL）中の4-(4-ニトロベンジル)ピリジン（7.0g、32.68mmol）溶液に10％Pd/C（0.7g）を加え、得られたスラリーをParrシェーカーを用いてH2雰囲気（50psi）中で振とうした。1時間後、その一部のTLCと¹H-NMRにより反応の完了を確認した。混合物をセライト^Rの短いパッドで濾過した。濾液を真空で濃縮し、白色固体（5.4g、90％）を得た：¹H-NMR（DMSO-d₆）δ3.74（s、2H）、4.91（br s、2H）、4。91（br s、2H）、6.48（d、J=8.46Hz、2H）、6.86（d、J=8.09Hz、2H）、7.16（d、J=5.88Hz、2H）、8.40（d、J=5.88Hz、２Ｈ）；EI-MS m/z 184（M⁺）。この物質をそれ以上精製せずに尿素合成に用いた。
【００７７】
A12. ニトロアレンの可溶金属還元による置換アニリン生成の一般法
【化５６】

4-(2-ピリジニルチオ)アニリン： AcOH（5mL）中の4-(2-ピリジニルチオ)-1-ニトロベンゼン（Menai ST 3355A；0.220g、0.95mmol）とH₂O（0.5mL）溶液に鉄粉（0.317g、5.68mmol）を加え、得られたスラリーを室温で16時間攪拌した。反応混合物をEtOAc（75mL）と水（50mL）で希釈し、K2CO3を少しづつ加えてpH10まで塩基性にした（注意：発泡）。有機層を飽和NaCl溶液で洗浄、乾燥（MgSO₄）し、真空で濃縮した。残った固体をMPLC（30％EtOAc／70％ヘキサン）で精製し所定の生成物を粘いオイル（0.135g、70％）として得た：TLC（30％EtOAc／70％ヘキサン）Rf 0.20

【００７８】
A13a. 求核芳香族置換とその後の還元によるニトロアレン生成を経由する置換アニリン生成の一般法
【化５７】

工程1. 1-メトキシ-4-(4-ニトロフェノキシ)ベンゼン： DMF（100mL）中のNaH（95％、1.50g、59mmol）懸濁液にDMF（50mL）中の4-メトキシフェノール（7.39g、59mmol）溶液を室温で滴下した。反応液を1時間攪拌し、DMF（50mL）中の1-フルオロ-4-ニトロベンゼン（7.0g、49mmol）溶液を滴下して暗緑色の溶液を得た。反応液を95℃で終夜加熱し、室温に冷却、H₂Oで反応を停止し真空濃縮した。残査をEtOAc（200mL）とH₂O（200mL）の間で分配した。有機層をH₂O（2×200mL）、飽和NaHCO₃溶液（200mL）および飽和NaCl溶液（200mL）で順番に洗浄し乾燥（Na₂SO₄）、真空で濃縮した。残査をすり潰し（Et2O／ヘキサン）、1-メトキシ-4-(4-ニトロフェノキシ)ベンゼン（12.2g、100％）を得た：¹H-NMR（CDCl₃）δ3.83（s、3H）、6.93-7.04（m、6H）、8,18（d、J=9.2Hz、2H）；EI-MSｍ/z 245（M⁺）
【化５８】

【００７９】
工程2. 4-(4-メトキシフェノキシ)アニリン： EtOAc（250mL）中の1-メトキシ-4-(4-ニトロフェノキシ)ベンゼン（12.0g、49mmol）溶液に5％Pd/C（1.5g）を加え、得られたスラリーをH₂雰囲気中（50psi）で18時間振とうした。反応混合物をEtOAcの助けを借りてセライト^Rパッドを通して濾過し、真空で濃縮してオイルを得たが、徐々に固化した：¹H-NMR（CDCl₃）δ3.54（br s、2H）、3.78（s、3H）、6.65（d、J=8.8Hz、2H）、6.79-6.92（m、6H）；EI-MS m/z 215（M⁺）
【００８０】
A13b. 求核芳香族置換後の還元によるニトロアレン生成を経由する置換アニリン生成の一般法
【化５９】

工程1. 3-(トリフルオロメチル)-4-(4-ピリジニルチオ)ニトロベンゼン： 無水MDM（80mL）中の4-メルカプトピリジン（2.8g、24mmol）、2-フルオロ-5-ニトロベンゾトリフルオライド（5g、23.5mmol）および炭酸カリウム（6.1g、44.3mmol）溶液をアルゴン下に室温で終夜攪拌した。TLCにより反応完了を確認した。混合物をEt₂O（100mL）で希釈し、水層をEt₂O（2×100mL）で再抽出した。結う帰巣をNaCl飽和溶液で洗浄、乾燥（MgSO₄）し、減圧で濃縮した。固形残査をEt₂O中ですり潰し、所定の生成物を黄褐色固体（3.8g、54％）として得た：TLC（30％EtOAc／70％ヘキサン）Rf 0.06；¹H-NMR（DMSO-d₆）δ7.33（dd、J=1.2、4.2Hz、2H）、7.78（d、J=8.7Hz、1H）、8.46（dd、J=2.4、8.7Hz、1H）、8.54-8.56（m、3H）
【化６０】

【００８１】
工程2. 3-(トリフルオロメチル)-4-(4-ピリジニルチオ)アニリン： 3-トリフルオロメチル-4-(4-ピリジニルチオ)ニトロベンゼン（3.8g、12.7mmol）、鉄粉（4.0g、71.6mmol）、酢酸（100mL）および水（1mL）のスラリーを室温で4時間攪拌した。混合物をEt2O（100mL）および水（100mL）で希釈した。水相を4N NaOH溶液でpH4に調節した。有機層を合わせ飽和NaCl溶液（100mL）で洗浄、乾燥（MgSO₄）し減圧で濃縮した。残査をシリカパッドを通して濾過し（50％EtOAc／50％ヘキサンから60％EtOAc／40％ヘキサンの勾配）所定の生成物を得た： TLC（50％EtOAc／50％ヘキサン）Rf 0.10；¹H-NMR（DMSO-d₆）δ6.21（s、2H）、6.84-6.87（m、3H）、7.10（d、J=2.4Hz、1H）、7.39（d、Ｊ=8.4Hz、1H）、8.29（d、J=6.3Hz、2H）
【００８２】
A13c. 求核芳香族置換後の還元によるニトロアレン生成を経由する置換アニリン生成の一般法
【化６１】

工程1. 4-(2-(4-フェニル)チアゾリル)チオ-1-ニトロベンゼン： DMF（40ML）中の2-メルカプト-4-フェニルチアゾール（4.0g、20.7mmol）を1-フルオロ-4-ニトロベンゼン（2.3ML、21,7mmol）、次いでK₂CO₃（3.18g、23mmol）処理し、混合物を約65℃で終夜加熱した。反応混合物をEtOAc（100mL）で希釈し、水（100mL）および飽和NaCl溶液（100mL）で順番に洗浄、乾燥（MgSO₄）し減圧で濃縮した。固体残査をEt₂O中ですり潰し、所定の生成物（6.1g）を得た：TLC（25％EtOAc／75%ヘキサン）Rf 0.49；1H-NMR（CDCl₃）δ7.35-7.47（m、3H）、7.58-7.63（m、3H）、7.90（d、J=6.9Hz、2H）、8.19（d、J=9.0Hz、2H）
【化６２】

【００８３】
工程2. 4-（2-(4-フェニル)チアゾリル）チオアニリン： 4-（2-(4-フェニル)チアゾリル）チオ-1-ニトロベンゼンを3-(トリフルオロメチル)-4-(4-ピリジニルチオ)アニリンの調製で用いた方法と同じ方法で還元した：TLC（25％EtOAc／75％ヘキサン）Rf 0.18；¹H-NMR（CDCl₃）δ3.89（br s、2H）、6.72-6.77（m、2H）、7.26-7.53（m、6H）、7.85-7.89（m、2H）
【００８４】
A13d. 求核芳香属置換後の還元によるニトロアレン生成を経由する置換アニリン生成の一般法
【化６３】

工程1. 4-(6-メチル-3-ピリジニルオキシ)-1-ニトロベンゼン： DMF（50mL）中の5-ヒドロキシ-2-メチルピリジン（5.0g、45.8mmol）と1-フルオロ-4-ニトロベンゼン（6.5g、45.8mmol）溶液にK₂CO₃（13.0g、91.6mmol）を一回で加えた。混合物を攪拌しながら環流温度で18時間加熱し、次いで室温まで冷却した。得られた混合物を水中（200mL）に注ぎ、EtOAc（3×150mL）で抽出した。有機層を合わせ、水（3×100mL）および飽和NaCl溶液（2×100mL）で順番に洗浄し乾燥（Na₂SO₄）、真空で濃縮して所定の生成物（8.7g、83％）を得た。この物質をそれ以上精製せず次の工程に使用した。
【化６４】

【００８５】
工程2. 4-(6-メチル-3-ピリジニルオキシ)アニリン： EtOAc（150mL）中の4-(6-メチル-3-ピリジニルオキシ)-1-ニトロベンゼン（4.0g、17.3mmol）溶液を10％Pd/C（5.00g、0.47mmol）に加え、得られた混合物をH₂雰囲気（風船）中に置き室温で18時間攪拌した。混合物をセライト^Rパッドを通して濾過し、真空で濃縮して所定の生成物（3.2g、92％）を得た：RI-MS m/z 200（M⁺）
【００８６】
A13e. 求核芳香族置換後の還元によるニトロアレン精製を経由する置換アニリン精製の一般法
【化６５】

工程1. 4-(3.4-ジメトキシフェノキシ)-1-ニトロベンゼン： 無水DMF（20mL）中の3、4-ジメトキシフェノール（1.0g、6.4mmol）と1-フルオロ-4-ニトロベンゼン（700μL、6.4mmol）溶液にK₂CO₃（1.8g、12.9mmol）を1回で加えた。混合物を攪拌しながら環流温度に18時間加熱し、次いで室温に冷却した。混合物を水（100mL）中に注ぎ、EtOAc（3×100mL）で抽出した。有機層を合わせ、水（3×50mL）および飽和NaCl溶液（2×50mL）で順番に洗浄、乾燥（Na₂SO₄）し真空で濃縮、所定の生成物（0.8g、54％）を得た。粗生成物をそれ以上精製せず次工程に使用した。
【化６６】

【００８７】
工程2. 4-(3、4-ジメトキシフェノキシ)アニリン： EtOAc（50mL）中の4-(3、4-ジメトキシフェノキシ)-1-ニトロベンゼン（0.8g、3.2mmol）を10％Pd/C（0.100g）に加え、H₂雰囲気中（風船）に置き、室温で18時間攪拌した。混合物をセライト^Rパッドを通して濾過し、真空で濃縮して所定の化合物を白色固体（0.6g、75％）として得た：EI-MS m/z 245（M⁺）
【００８８】
A13f. 求核芳香族置換後の還元によるニトロアレン生成による置換アニリン生成の一般法
【化６７】

工程1. 3-(3-ピリジニルオキシ)-1-ニトロベンゼン： 無水DMF（50mL）中の3-ヒドロキシピリジン（2.8g、29.0mmol）、1-ブロモ-3-ニトロベンゼン（5.9g、29mmol）および臭化銅（II）（5.0g、34.8mmol）溶液にK₂CO₃（8.0g、58.1mmol）を一度に加えた。得られた混合物を攪拌しながら環流温度で18時間加熱し、次いで室温まで冷却した。混合物を水（100mL）中に注ぎ、EtOAc（3×150mL）で抽出した。有機層を合わせ、水（3×100mL）および飽和NaCl溶液（2×100mL）で順番に洗浄、乾燥（Na₂SO₄）し真空で濃縮した。得られたオイルをフラッシュクロマトグラフィー（30％EtOAc／70％ヘキサン）で精製し所定の生成物（2.0g、32％）を得た。この物質をそれ以上精製せず次工程に用いた。
【化６８】

【００８９】
工程2. 3-(3-ピリジニルオキシ)アニリン： EtOAc（100mL）中の3-(3-ピリジニルオキシ)-1-ニトロベンゼン（2.0g、9.2mmol）を10％Pd/C（0.200g）に加え、得られた混合物をH2雰囲気（風船）中に置き、室温で18時間攪拌した。混合物をセライト^Rパッドを通して濾過し、真空で濃縮して所定の生成物を赤いオイル（1.6g、94％）として得た：EI-MS m/z 186（M⁺）
【００９０】
A13g. 求核芳香族置換後の還元によるニトロアレン精製を経由する置換アニリン精製の一般法
【化６９】

工程1. 3-(5-メチル-3-ピリジニルオキシ)-1-ニトロベンゼン： 無水DMF（50mL）中の3-ヒドロキシ-5-メチルピリジン（5.0g、45.8mmol）、1-ブロモ-3-ニトロベンゼン（12.0g、59.6mmol）および沃化銅(II)（10.0g、73.3mmol）溶液にK₂CO₃（13.0g、91.6mmol）を一度に加えた。混合物を攪拌しながら環流温度で18時間加熱し、次いで室温に冷却した。混合物を水（200mL）に注ぎ、EtOAc（3×150mL）で抽出した。有機層を合わせ、水（3×100mL）および飽和NaCl溶液（2×100mL）で順番に洗浄、真空で濃縮した。得られたオイルをフラッシュクロマトグラフィー（30％EtOAc／70％ヘキサン）で精製し、所定の化合物（1.2g、13％）を得た。
【化７０】

【００９１】
工程2. 3-(5-メチル-3-ピリジニルオキシ)-1-ニトロベンゼン： EtOAc（50mL）中の3-(5-メチル-3-ピリジニルオキシ)-1-ニトロベンゼン（1.2g、5.2mmol）を10％Pd/C（0.100g）に加え、得られた混合物をH₂雰囲気（風船）中に置き、室温で18時間攪拌した。混合物をセライト^Rパッドを通して濾過し、真空で濃縮して所定の生成物を赤色オイル（0.9g、86％）として得た：CI-MS m/z 201（(M+H)⁺）
【００９２】
A13h. 求核芳香族置換後の還元によるニトロアレン精製を経由する置換アニリン精製の一般法
【化７１】

工程1. 5-ニトロ-2-(4-メチルフェノキシ)ピリジン： DMF（200mL）中の2-クロロ-5-ニトロピリジン（6.34g、40mmol）に4-メチルフェノール（5.4g、50mmol、1.25当量）とK2CO3（8.28g、60mmol、1.5当量）を加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。得られた混合物を水（600mL）で処理し沈殿物生成した。この混合物を1時間攪拌し、固体を分離し、1N NaOH溶液（25mL）、水（25mL）および石油エーテル（25mL）で順番に洗浄して所定の生成物（7.05g、76％）を得た：mp 80-82℃；TLC（30％EtOAc／70％石油エーテル）Rf 0.79；¹H-NMR（DMSO-d₆）δ2.31（s、3H）、7.08（d、J=8.46Hz、2H）、7.19（d、J=9.20Hz、1H）、7.24（d、J=8.09Hz、2H）、8.58（dd、Ｊ＝2.94、8.82Hz、1H）、8.99（d、J=2.95Hz、1H）；FAB-MS m/z（相対存在比）231（(M+H)⁺、100％）
【化７２】

【００９３】
工程2. 5-アミノ-2-(4-メチルフェノキシ)ピリジン2塩酸塩： EtOAc（190mL）中の5-ニトロ-2-(4-メチルフェノキシ)ピリジン（6.92g、20mmol、1当量）とEtOH（10mL）溶液にアルゴンを吹き込み、10％Pd/C（0.60g）で処理した。反応混合物をH2雰囲気中に置き、2.5時間激しく攪拌した。反応混合物をセライト^Rパッドを通して濾過した。Et₂O中のHCl溶液を濾液に滴下した。得られた沈殿を分離し、EtOAcで洗浄して所定の生成物（7.56g、92％）を得た：mp208-210℃；TLC（50％EtOAc／50％石油エーテル）Rf 0.42；¹H-NMR（DMSO-d₆）δ2.25（s、3H）、6.98（d、J=8.45Hz、2H）、7.04（d、J=8.82Hz、1H）、7.19（d、J=8.09Hz、2H）、8.46（dd、J=2.57、8.46Hz、1H）、8.63（d、J=2.57Hz、1H）；EI-MS（相対存在比）（M⁺、100％）
【００９４】
A13i. 求核芳香族置換後の還元によるニトロアレン精製を経由する置換アニリン精製の一般法
【化７３】

工程1. 4-(3-チエニルチオ)-2-ニトロベンゼン： 無水DMF（20mL）中の4-ニトロチオフェノール（純度80％；1.2g、6.1mmol）、3-ブロモチオフェン（1.0g、6.1mmol）および酸化銅（II）（0.5g、3.7mmol）にKOH（0.3g、6.1mmol）を加え、得られた混合物を攪拌しながら130℃で42時間加熱し、次いで室温に冷却した。反応混合物を氷と6N HCl溶液（200mL）の混合溶液中に注ぎ、得られた水の混合物をEtOAc（3×100mL）で抽出した。有機層を合わせ、1M NaOH溶液（2×100mL）と飽和NaCl溶液（2×100mL）で順番に洗浄し、真空で濃縮した。残ったオイルをMPLC（シリカゲル；10％EtOAc／90％ヘキサンから5％EtOAc／95％ヘキサンへの勾配）で精製し、所定の生成物（0.5g、34％）を得た：GC-MS m/z 237（M⁺）
【化７４】

【００９５】
工程2. 4-(3-チエニルチオ)アニリン： 4-(3-チエニルチオ)-1-ニトロベンゼンを方法B1記載と同様な方法で還元した。
【００９６】
A13j. 求核芳香族置換後の還元によるニトロアレン精製を経由する置換アニリン精製の一般法
【化７５】

【００９７】
A13k. 求核芳香族置換後の還元によるニトロアレン精製を経由する置換アニリン精製の一般法
【化７６】

工程1. 5-ブロモ-2-メトキシピリジン： MeOH（60mL）中の2.5-ジブロモピリジン（5.5g、23.1mmol）とNaOMe（3.76g、69.6mmol）の混合物を封管中で42時間、70℃に加熱し、室温に冷却した。反応混合物を水で処理し、EtOAC（2×100mL）で抽出した。有機層を合わせ乾燥（Na₂SO₄）、減圧で濃縮して淡黄色揮発性オイル（4.1g、95％）を得た：TLC（10％EtOAc／90％ヘキサン）Rf 0.57
【化７７】

【００９８】
工程2. 5-ヒドロキシ-2-メトキシピリジン： THF（175mL）中の5-ブロモ-2-メトキシピリジン（8.9g、47.9mmol）溶液を攪拌し、―78℃でn-ブチルリチウム溶液（ヘキサン中2.5M；28.7mL、71.8mmol）を滴下し、得られた混合物をー78℃で45分間攪拌した。トリメチル硼素（7.06mL、62.2mmol）を注射器で添加し、得られた混合物を更に2時間攪拌した。明るいオレンジ色の混合物を0℃に暖め、3N NaOH溶液（25mL、71.77mmol）と過酸化水素溶液（30％；約50mL）の混合溶液で処理した。えられた黄色で若干濁った反応混合物を30分間室温に暖め、次いで環流温度に1時間加熱した。次いで反応混合物を室温まで冷却した。水層を1N HCl溶液で中和し、Et2O（2×100mL）で抽出した。有機層を合わせ乾燥（Na₂SO₄）、減圧で濃縮して粘ちょうな黄色オイル（3.5g、60％）を得た。
【００９９】
【化７８】

工程3. 4-(5-(2-メトキシ)ピリジル)オキシ-1-ニトロベンゼン： DMF（100mL）中のNaH（97％、1.0g、42mmol）スラリーを攪拌し、DMF（100mL）中の5-ヒドロキシ-2-メトキシピリジン（3.5g、28mmol）を加えた。得られた混合物を室温で1時間攪拌し、4-フルオロニトロベンゼン（3mL、28mmol）を注射器で加えた。反応混合物を95℃で終夜加熱し、4）し次いで水（25mL）で処理しEtOAC（2×75mL）で抽出した。有機層を乾燥（MgSO₄）し減圧で濃縮した。残った褐色オイルをEtOAc／ヘキサンで結晶化し黄色結晶を得た（5.23g、75％）。
【化７９】

【０１００】
工程4. 4-(5-(2-メトキシ)ピリジル)オキシアニリン： 4-(5-(3-メトキシ)ピリジル)オキシ-1-ニトロベンゼンを方法B3d、工程2に記載の方法と同じ方法でアニリンに還元した。
【０１０１】
A14a. ハロピリジンを用いる親核芳香族置換による置換アニリン合成の一般法
【化８０】

3-(4-ピリジニルチオ)アニリン： 無水DMF（90mL）中の3-アミノチオフェノール（3.8mL、34mmol）に4-クロロピリジン塩酸塩（5.4g、35.6mmol）、次いでK2CO3（16.7g、121mmol）を加えた。反応混合物を室温で1.5時間攪拌し、EtOAC（100mL）と水（100mL）で希釈した。水層をEtOAc（2×100mL）で再抽出した。有機層を合わせ、飽和NaCl溶液（100mL）で洗浄、乾燥（MgSO₄）し、減圧で濃縮した。残査をシリカパッドで濾過し（50％EtOAc・50％ヘキサンから70％EtOAc／30％ヘキサンの勾配）、得られた物質をEt₂O・ヘキサン溶液中ですり潰し所定の生成物（4.6g、66％）を得た：TLC（100％酢酸エチル）Rf 0.29；¹H-NMR（DMSO-d₆）δ5.41（2、2H）、6.64-6.74（m、3H）、7.01（ｄ、J=4.8Hz、2H）、7.14（t、J=7.8Hz、１Ｈ）、8.32（d、J=4.8Hz、2H）
【０１０２】
A14B. ハロピリジンを用いる親核芳香族置換による置換アニリン合成の一般法
【化８１】

4-(2-メチル-4-ピリジニルオキシ)アニリン： 無水DMPU（50mL）中の4-アミノフェノール（3.6g、32.8mmol）と4-クロロピコリン（5.0g、39.3mmol）溶液にカリウムtert-ブトキサイド（7.4g、65.6mmol）を1回で加えた。反応混合物を攪拌しながら100℃に18時間加熱し、次いで室温まで冷却した。得られた混合物を水（200mL）に注ぎ、EtOAc（3×150mL）で抽出した。抽出液を合わせ、水（3×100mL）および飽和NaCl溶液（2×100mL）で順番に洗浄し、乾燥（Na₂SO₄）、真空で濃縮した。得られたオイルをフラッシュクロマトグラフィー（50％EtOAc／50％ヘキサン）で精製し所定の生成物を黄色オイル（0.7g、9％）として得た：CI-MS m/z 201（(M+H)⁺）
【０１０３】
A14c. ハロピリジンを用いる親核芳香族置換による置換アニリン合成の一般法
【化８２】

工程1. メチル(4-ニトロフェニル)-4-ピリジルアミン： DMPU（30mL）中のN-メチル-4-ニトロアニリン（2.0g、13.mmol）とK2CO3（7.2g、52,2mmol）の懸濁液に4-クロロピリジン塩酸塩（2.36g、15.77mmol）を加えた。反応混合物を90℃で20時間加熱し、次いで室温へ冷却した。得られた混合溶液を水（100mL）で希釈し、EtOAc（100mL）で抽出した。有機層を水（100mL）で洗浄、乾燥（Na₂SO₄）し減圧で濃縮した。残査をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、80％EtOAc／20％ヘキサンから100％EtOAcへ勾配）で精製し、メチル(4-ニトロフェノール)-4-ピリジルアミン（0.42g）を得た。
【化８３】

【０１０４】
工程2. メチル(4-アミノフェニル)-4-ピリジルアミン： メチル(4-ニトロフェニル)-4-ピリジルアミンを方法B1記載の方法と同様な方法で還元した。
【０１０５】
A15. フェノールのアルキル化後のニトロアレンの還元による置換アニリン合成の一般法
【化８４】

工程1. 4-(4-ブトキシフェニル)チオ-1-ニトロベンゼン： 無水DMF（75mL）中の4-(4-ニトロフェニルチオ)フェノール（1.50g、6.07mmol）溶液に0℃でNaH（鉱物油中60％；0.267g、6.67mmol）を加えた。褐色の懸濁液を0℃でガス発生が停止するまで攪拌し、次いでDMF（20mL）中のヨードブタン（1.12g、0,690mL、6.07mmol）を0℃で15分間にわたって滴下した。反応液を室温で18時間攪拌したが、TLCにより未反応のフェノールが認められ、さらにヨードブタン（56mg、0.035mL、0.303mmol、0.05当量）とNaH（13mg、0.334mmol）を追加した。反応液をさらに6時間室温で攪拌し、水（400mL）を加えて反応を停止した。得られた混合溶液をEt₂O（2×500mL）で抽出した。有機層を合わせ、水で洗浄（2×400mL）、乾燥（MgSO₄）し減圧で濃縮して透明な黄色オイルを得た。シリカゲルクロマトグラフィー（20％EtOAc／80％ヘキサンから50％EtOAc／50％ヘキサンの勾配）で精製し、生成物を黄色固体（1.24g、67％）として得た：TLC（20％EtOAc／80％ヘキサン）Rf 0.75；¹H-NMR（DMSO-d₆）δ0.92（t、J=7.5Hz、3H）、1.42（ほぼ6本、J=7.5Hz、2H）、1.70（m、2H）、4.01（t、J=6.6Hz、2H）、7.08（d、J=8.6Hz、2H）、7.17（d、J=9Hz、2H）、7.51（d、J=8.7Hz、2H）、8.09（d、J=9Hz、2H）
【化８５】

【０１０６】
工程2. 4-(4-ブトキシフェニル)チオアニリン： 4-(4-ブトキシフェニル)チオ-1-ニトロベンゼンを3-(トリフルオロメチル)-4-(4-ピリジニルチオ)アニリン（方法B3b、工程2）で用いた方法と類似の方法でアニリンに還元した：TLC（33％EtOAc／77％ヘキサン）Rf 0.38

【０１０７】
A16. ジアミノアレンのアシル化による置換アニリン合成の一般法
【化８６】

4-(4-tert-ブトキシカルバモイルベンジル)アニリン： 無水THF（50mL）中の4,4'-メチレンジアニリン（3.00g、15.1mmol）溶液に無水THF（10mL）中のジtert-ブチルジカルボネート（3.30g、15.1mmol）溶液を室温で加えた。反応混合物を環流温度で3時間加熱したが、TLCで未反応のメチレンジアニリンの存在が示された。さらにジ-tert-ブチルジカルボネート（0.664g、3.03mmol、0.02当量）を追加し、反応液を環流温度で16時間攪拌した。得られた混合溶液をEt₂O（200mL）で希釈し、飽和NaHCO3溶液（100mL）、水（100mL）および飽和NaCl溶液（50mL）で順番に洗浄し、減圧で濃縮した。得られた白色固体をシリカゲルクロマトグラフィー（33％EtOAc／67％ヘキサンから50％EtOAc／50％ヘキサン勾配）で精製し、所定の生成物を白色固体（2.09g、46％）として得た：TLC（50％EtOAc／50％ヘキサン）Rf 0.45；¹H-NMR（DMSO-d₆）δ1.43（s、9H）、3.63（s、2H）、4.85（br s、2H）、6.44（d、J=8.4Hz、2H）、6.80（d、J=8.1Hz、2H）、7.00（d、J=8.4Hz、2H）、7.28（d、J=8.1Hz、2H）、9.18（br s、1H）；FAB-MS m/z 298（M⁺）
【０１０８】
A17. 親電子ニトロ化後の還元によるアリールアミン合成の一般法
【化８７】

工程1. 3-(4-ニトロベンジル)ピリジン： 3-ベンジルピリジン（4.0g、23.6mmol）溶液と70％硝酸（30mL）を50℃で終夜加熱した。得られた混合溶液を室温まで冷却し、氷水（350mL）中に注いだ。水混合溶液を1N NaOH溶液で塩基性にし。Et₂O（4×100mL）で抽出した。抽出液を合わせ、水（3×100mL）および飽和NaCl溶液（2×100mL）で順番に洗浄、乾燥（Na₂SO₄）し真空で濃縮した。残ったオイルをMPLC（シリカゲル；50％EtOAc／50％ヘキサン）で精製、結晶化し（EtOAc／ヘキサン）所定の生成物（1.0g、22％）を得た：GC-MS m/z 214（M⁺）
【化８８】

【０１０９】
工程2. 3-(4-ピリジニル)メチルアニリン： 3-(4-ニトロベンジル)ピリジンを方法B1と同様な方法でアニリンに還元した。
【０１１０】
A18. ニトロベンジルハライド置換後の還元によるアリールアミンの一般合成法
【化８９】

工程1. 4-(1-イミダゾリルメチル)-1-ニトロベンゼン： アセトニトリル（30mL）中のイミダゾール（0.5g、7.3mmol）と4-ニトロベンジルブロマイド（1.6g、7.3mmol）溶液にK2CO3（1,0g、7.3mmol）を加えた。得られた混合溶液を室温で18時間攪拌し、水（200mL）中に注ぎ、得られた水溶液をEtOAc（3×50mL）で抽出した。有機層を合わせ、水（3×50mL）および飽和NaCl溶液（2×50mL）で順番洗浄、真空で濃縮した。残ったオイルをMPLC（シリカゲル；25％EtOAc・75％ヘキサン）で精製し、所定の生成物（1.0g、91％）を得た：EI-MS m/z（M⁺）
【化９０】

【０１１１】
工程2. 4-(1-イミダゾリルメチル)アニリン： 4-(1-イミダゾリルメチル)-1-ニトロベンゼンを方法B2記載の方法と類似の方法でアニリンに還元した。
【０１１２】
Ａ１９．ニトロベンジル化合物の酸化に続く還元による置換ヒドロキシメチルアニリンの生成
【化９１】

工程1. 4-(1-ヒドロキシ-1-(4-ピリジル)メチル)-1-ニトロベンゼン： CH2Cl2（90mL）中の3-(4-ニトロベンジル)ピリジン（6.0g、28mmol）溶液に10℃でm-CPBA（5.80g、33.6mmol）を加え、混合溶液を室温で終夜攪拌した。反応混合物を10％NaHSO₃溶液（50mL）、飽和K2CO3溶液（50mL）および飽和NaCl溶液（50mL）で順番に洗浄し乾燥（MgSO₄）、減圧で濃縮した。得られた黄色固体（2,68g）を乾燥無水酢酸（30mL）に溶解し、環流温度で終夜加熱した。混合物を減圧で濃縮した。残査をMeOH（25mL）に溶解し20％NH3水溶液（30mL）で処理した。混合物を室温で1時間攪拌し、次いで減圧で濃縮した。残査を水（50mL）とCH₂Cl₂（50mL）の混合溶液中に注いだ。有機層を乾燥（MgSO₄）し、減圧で濃縮、カラムクロマトグラフィー（80％EtOAc／20％ヘキサン）で精製し、所定の生成物を白色固体（0.53g、8％）として得た。mp110-118；TLC（80％EtOAc／20％ヘキサン）Rf 0.12；FAB-MS m/z 367（(M+H)⁺、100％）
【化９２】

【０１１３】
工程2. 4-(1-ヒドロキシ-1-(4-ピリジル))メチルアニリン： 4-(1-ヒドロキシ-1-(4-ピリジル)-メチル)-1-ニトロベンゼンを方法B3d、工程2記載の方法と類似の方法でアニリンに還元した。
【０１１４】
A20. Menisci反応による2-(N-メチルカルバモイル)ピリジンの生成
【化９３】

工程1. 2-(N-メチルカルバモイル)-4-クロロピリジン（注意：これは極めて危険な、爆発の可能性のある反応である）： N-メチルホルムアミド（250mL）中の4-クロロピリジン（10.0g）溶液にアルゴン気流下、常温で濃H2SO4（3.55mL）を加えた（発熱）。これにH₂O₂（17mL、H₂O中30重量％）、次いでFeSO4・7H₂O（0.55g）を加えた（発熱）。反応混合物を常温で暗所で1時間攪拌し、4時間以上かけて徐々に45℃に加熱した。発泡が停止したとき、反応液を60℃で16時間加熱した。濁った褐色溶液をH₂O（700mL）、次いで10％NaOH溶液（250mL）で希釈した。混合水溶液をEtOAc（3×500mL）で抽出し、別に有機層を飽和NaCl溶液（3×150mL）で洗浄した。有機層を合わせ乾燥（MgSO₄）、EtOAcを用いてシリカゲルパッドを通して濾過した。溶媒を真空で除去し、褐色の残査をシリカゲルクロマトグラフィー（50％EtOAc／50％ヘキサンから80％EtOAc／20％ヘキサンの勾配）で精製した。得られた黄色オイルは0℃で72時間以上で結晶化し、2-(N-メチルカルバモイル)-4-クロロピリジン（0.61g、5.3％）が得られた：TLC（50％EtOAc／50％ヘキサン）Rf 0.50；MS；¹H-NMR（CDCl₃）δ（d、1H、J=5.1Hz、CHN）、8.21（s、1H、CHCCO）、7.96（bs、1H、NH）、7.43（dd、1H、J=2.4、5.4Hz、ClCHCN）、3.04（d、3H、J=5.1Hz、メチル）；CI-MS m/z 171（(M+H)⁺）
【０１１５】
A21. ω-スルフォニルフェニルアニリン合成の一般法
【化９４】

工程1. 4-(4-メチルスルホニルフェノキシ)-1-ニトロベンゼン： CH₂Cl₂（75ml）中の4-(4-メチルチオフェノキシ)-1-ニトロベンゼン（2g、7.66mmol）溶液に0℃でm-CPBA（57-86％）を徐々に加え、反応混合物を室温で5時間攪拌した。反応混合物を1N NaOh溶液（25mL）で処理した。有機層を1N NaOH溶液（25mL）、水（25mL）および飽和NaCl溶液（25mL）で洗浄し乾燥（MgSO₄）、減圧で濃縮して4-(4-メチルスルホニルフェノキシ)-1-ニトロベンゼン（2.1g）を固定で得た。
【０１１６】
工程2. 4-(4-メチルスルホニルフェノキシ)-1-アニリン： 4-(4-メチルスルホニルフェノキシ)-1-ニトロベンゼンを方法B3d、工程2に記載の方法と類似の方法でアニリンに還元した。
【０１１７】
A22. ω-アルコキシ-ω-カルボキシフェニルアニリン合成の一般法
【化９５】

工程1. 4-(3-メトキシカルボニル-4-メトキシフェノキシ)-1-ニトロベンゼン： アセトン（50mL）中の4-(3-カルボキシ-4-ヒドロキシフェノキシ)-1-ニトロベンゼン（方法B3a、工程1に記載の方法と類似の方法で調製；12mmol）溶液にK₂CO₃（5g）とjメチル硫酸（3.5mL）を加えた。得られた混合物を環流温度で終夜加熱、次いで室温に冷却しセライト^Rパッドを通して濾過した。得られた溶液を減圧で濃縮し、シリカゲル上に吸着、カラムクロマトグラフィー（50％EtOAc／50％ヘキサン）で精製して4-(3-メトキシカルボニル-4-メトキシフェノキシ)-1-ニトロベンゼンを黄色粉末（3g）として得た：mp 115-118℃
【化９６】

【０１１８】
工程2. 4-(3-カルボキシ-4-メトキシフェノキシ)-1-ニトロベンゼン： MeOH（45mL）中の4-(3-メトキシカルボニル-4-メトキシフェノキシ)-1-ニトロベンゼン（1.2g）、KOH（0.33g）および水（5mL）混合物を室温で終夜攪拌し、次いで環流温度で4時間加熱した。得られた混合物を室温に冷却し、減圧で濃縮した。残査を水（50mL）に溶かし、水混合溶液を1N HCl溶液で酸性にした。得られた混合溶液をEtOAc（50mL）で抽出した。有機層を乾燥（MgSO₄）、減圧で濃縮して4-(3-カルボキシ-4-メトキシフェノキシ)-1-ニトロベンゼン（1.04g）を得た。
【０１１９】
B. 尿素生成の一般法
B1a. アリールアミンとアリールイソシアネートとの反応の一般法
【化９７】

N-(5-tert-ブチル-2-(3-テトラヒドロフラニルオキシ)フェニル)-N'-(4-メチルフェニル)尿素： トルエン（2.0mL）中のN-(5-tert-ブチル-2-(3-テトラヒドロフラニルオキシ)アニリン（0.078g、0.33mmol）溶液にp-トリルイソシアネート（0.048g、0,36mmol）を加え、得られた混合物を室温に8時間放置して沈殿を生成させた。反応混合溶液を濾過し、残査をトルエンとヘキサンで分番に洗浄して所定の尿素を白色固体（0.091g、75％）として得た：mp 229-231℃；¹H-NMR（DMSO-d₆）δ1.30（s、9H）、1.99-2.03（m、1H）、2.19-2.23（m、4H）、3.69-3.76（m、1H）、3.86-3.93（m、3H）、4.98-5.01（m、1H）、6.81-6.90（m、2H）、7.06（d、J=8.09Hz、2H）、7.32（d、J=8.09Hz、2H）、7.84（s、1H）、8.22（d、J=2.21Hz、1H）、9.26（s、1H）
【０１２０】
B1b. アリールアミンとアリールイソシアネートとの反応の一般法
【化９８】

N-(2-メトキシ-5-(トリフルオロメタンスルホニル)フェニル-N'-(4-メチルフェニル))尿素： p-トリルイソシアネート（0.19mL、1.5mmol）をEtOAc（5mL）中のシ-5-(トリフルオロメタンスルホニル)アニリン（0.330g、1.29mmol）に加え、反応混合物を室温で18時間攪拌した。得られた沈殿を濾過で集め、Et₂Oで洗浄して白色固体（0.28g）を得た。この物質をHPLC（C-18カラム、50％CH₃CN／50％H₂O）で精製し、得られた固体をEt₂O中ですり潰して表題化合物（0.198g）を得た：¹H-NMR（CDCl₃）δ7.08（d、J=8.5Hz、2H）、7.33（d、J=8.5Hz、2H）、7.40（d、J=8.8Hz、1H）、7.71（dd、J=2.6、8.8Hz、1H）、8.66（s、1H）、8.90（d、J=2.6Hz、1H）、9.36（s、1H）；FAB-MS m/z 389（(M+1)⁺）
【０１２１】
B1c. アリールアミンとアリールイソシアネートの反応の一般法
【化９９】

N-(2-メトキシ-5-(ジフルオロメタンスルホニル)フェニル)-N'-(4-メチルフェニル)尿素： p-トリルイソシアネート（0.058g、0.46mmol）をEtOAc（0.5mL）中の2-メトキシ-5-(ジフルオロメタンスルホニル)アニリン（0.100g、0.42mmol）溶液に加え、得られた混合溶液を室温で3日間攪拌した。得られた沈殿を濾過し、Et₂Oで洗浄して表題化合物を白色固体（0.092g）として得た：1HNMR（CDCl₃）δ2.22（s、3H）、4.01（s、3H）、7.02-7.36（m、6H）、7.54（dd、J=2.4、8.6Hz、1H）、8.57（s、1H）、8.79（d、J=2.6Hz、1H）、9.33（s、1H）；EI-MS m/z 370（M⁺）
【０１２２】
B1d. アリールアミンとアリールイソシアネートの反応の一般法
【化１００】

N-(2、4-ジメトキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-N'-(4-メチルフェニル)尿素： p-トリルイソシアネート（0.16mL、1.24mmol）をEtOAc（3mL）中の2、4-ジメトキシ-5-(トリフルオロメチル)アニリン（0.25g、1.13mmol）溶液に加え、得られた混合溶液を室温で18時間攪拌した。得られた沈殿をEt₂Oで洗浄し表題化合物を白色固体（0.36g）として得た。¹H-NMR（CDCl₃）δ2.21（s、3H）、3.97（s、3H）、3.86（s、1H）、6.88（s、1H）、7.05（d、J=8.5Hz、2H）、7.29（d、J=8.5Hz、2H）、8.13（s、1H）、8.33（s、1H）、9.09（s、1H）；FAB-MS m/z 355（(M+1)⁺）
【０１２３】
B1e. アリールアミンとアリールイソシアネートの反応の一般法
【化１０１】

Ｎ-(3-メトキシ-2-ナフチル)-N'-(1-ナフチル)尿素： CH₂Cl₂（3mL）中の2-アミノ-3-メトキシナフタレン（0.253g、1.50mmol）溶液に室温でCH₂Cl₂（2mL）中の1-ナフチルイソシアネート（0.247g、1.50mmol）溶液を加え、得られた混合溶液を終夜攪拌した。得られた沈殿を分離し、CH₂Cl₂で洗浄して所定の尿素を白色固体（0.450g、90％）として得た：mp 235-236℃；¹H-NMR（DMSO-d₆）δ4.04（s、3H）、7.28-7.31（m、2H）、7.38（s、1H）、7.44-7.72（m、1H）、7.90-7.93（m、1H）、8.05-8.08（m、1H）、8.21-8.24（m、1H）、8.64（s、1H）、9.03（s、1H）、9.44（s、1H）；FAB-MS m/z 343（(M+H)⁺）
【０１２４】
B1f アリールアミンとアリールイソシアネートの反応の一般法
【化１０２】

N-(5-tert-ブチル-2-(2-tert-ブトキシカルボニルオキシ)エトキシ)-N'-(4-メチルフェニル)尿素： EtOAc（1mL）中の5-(tert-ブチル-2-(2-tert-ブトキシカルボニルオキシ)エトキシ)尿素（方法A10、0.232g、0.75mmol）とp-トリルイソシアネート（0.099mL、0.79mmol）の混合溶液を室温で3日間攪拌し固定を得、分離した。濾液をカラムクロマトグラフィー（100％CH₂Cl₂）で精製し、残査をすり潰して（Et₂O／ヘキサン）所定の生成物（0.262g、79％）を得た：mp 155-156℃；TLC（20％EtOAc／80％ヘキサン）Rf 0.49；¹H-NMR（DMSO-d₆）δ1.22（s、9H）、1.37（s、9H）、2.21（s、3H）、4.22-4.23（m、2H）、4.33-4.35（m、2H）、6.89-7.00（m、4H）、7.06（d、J=8.5Hz、2H）、7.32（d、J=8.1Hz、2H）、7.96（s、1H）、8.22（d、J=1.5Hz、1H）、9.22（s、1H）；FAB-MS m/z（相対存在比）443（(M+H)⁺、6％）
【０１２５】
B2a. アリールアミンとホスゲンの反応、その後の2番目のアリールアミンの添加の一般法
【化１０３】

N-(2-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-N'-(3-(4-ピリジニルチオ)フェニル)尿素： ピリジン（0.61mL、7.5mmol、3.0当量）とホスゲン（トルエン中20％；2.65mL、5.0mmol、2.0当量）の溶液に2-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)アニリン（0.48g、2.5mmol）を0℃で加えた。得られた混合溶液を室温まで暖め、3時間攪拌し、次いで無水トルエン（100mL）で処理し、減圧で濃縮した。残査をCH₂Cl₂（10mL）と無水ピリジン（10mL）の混合溶媒中に懸濁し、3-(4-ピリジニルチオ)アニリン（0.61g、2.5mmol、1.0当量）で処理した。混合物を室温で終夜攪拌し、水（50mL）に注入、CH₂Cl₂（3×25mL）で抽出した。有機層を合わせ乾燥（MgSO₄）、減圧で濃縮した。残査を最少量のCH₂Cl₂に溶解し、石油エーテルで処理して所定の生成物を白色沈殿（0.74g、70％）として得た。mp202℃；TLC（）5％アセトン／95％CH₂Cl₂）Rf 0.09、¹H-NMR（DMSO-d₆）δ、7.06（d、J=5.5Hz、2H）、7.18（）、7.31（dd、J=2.2Hz、9.2Hz、1H）、7.44（d、J=5.7Hz、1H）、7.45（s、1H）、7.79（d、J=2.2Hz、1H）、8.37（s、2H）、8.50（dd、J=2.2Hz、9.2Hz、2H）、9.63（s、1H）、9.84（s、1H）；FAB-MS m/z 420（(M+H)⁺、70％）
【０１２６】
B2b. アリールアミンとホスゲンの反応、その後の2番目のアリールアミンの添加の一般法
【化１０４】

N-(2-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-N'-(4-(4-ピリジニルチオ)フェニル)尿素： CH₂Cl₂（20mL）中のピリジン（0.61mL、7.5mmol）とホスゲン（トルエン中20％、2.65mL、5.0mmol、2.0当量）溶液に4-(4-ピリジニルチオ)アニリン（0.506g、2.5mmol）を0℃で加えた。3時間室温で攪拌後、混合溶液を無水トルエン（100mL）で処理し、減圧で濃縮した。残査をCH₂Cl₂（10mL）と無水ピリジン（10mL）の混合溶媒中に懸濁し、2-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)アニリン（0.50g、2.5mmol、1.0当量）で処理した。混合溶液を室温で終夜攪拌後、1N NaOH溶液（50mL）中に注ぎ、CH₂Cl₂（3×25mL）で抽出した。有機層を合わせ乾燥（MgSO₄）し、減圧で濃縮して所定の尿素（0.74g、71％）を得た：TLC（5％アセトン／95％CH₂Cl₂）Rf 0.08；¹H-NMR（DMSO-d₆）δ（s、3H）、6.94（dd、J=4.8Hz、4.8Hz、2H）7.19（d、J=4.8Hz、1H）、7.32（dd、J=2.2Hz、9.3Hz、1H）、7.50（d、J=8.8Hz、2H）、7.62（d、J=8.8Hz、2H）、8.32（d、J=5.1Hz、2H）、8.53（d、J=0.7Hz、1H）、8.58（s、1H）、9.70（s、1H）；FAB-MS m/z 420（(M+H)⁺）
【０１２７】
B3a. イソシアネートを単離するアリールアミンとホスゲンの反応と、その後の2番目のアリールアミンの反応の一般法
【化１０５】

工程1. 5-(ジフルオロメタンスルホニル)-2-メトキシフェニルイソシアネート： CH₂Cl₂（40mL）中のホスゲン（トルエン中1.95M；3.0mL、5.9mmol）溶液にCH₂Cl₂（10mL）中の5-(ジフルオロメタンスルホニル)-2-メトキシアニリン（0.70g、2.95mmol）とピリジン（0.44mL、8.85mmol）を0℃で滴下した。 0℃で30分間、室温で3時間攪拌後、反応混合物を減圧で濃縮、トルエン（50mL）で処理した。得られた混合物を減圧で濃縮し、Et₂O（50mL）で処理して沈殿を生成した（ピリジニウム塩酸塩）。得られた濾液を減圧で濃縮して表題化合物を白色固体（0.33g）として得た。この物質をそれ以上精製せずに次工程に使用した。
【化１０６】

【０１２８】
工程2. N-(2-メトキシ-5-(ジフルオロメタンスルホニル)フェニル)-N'-(2-フルオロ-4-メチルフェニル)尿素： 2-フルオロ-4-メチルアニリン（0.022mL、0.19mmol）をEtOAc（1mL）中の5-(ジフルオロメタンスルホニル)-2-メトキシフェニルイソシアネート（0.046g、0.17mmol）溶液に加えた。反応混合液を室温で3日間攪拌した。得られた沈殿をEt₂Oで洗浄して表題化合物を白色固体（0.055g）として得た：¹H-NMR（CDCl₃）δ2.24（s、3H）、4.01（s、3H）、6.93（J=8.5Hz、1H）、7.01-7.63（m、3H）、7.56（dd、J=2.4Hz、8.6Hz、1H）、7.98（app t、J=2.4Hz、8.6Hz、1H）、8.79（d、J=2.2Hz、1H）、9.07（s、1H）、9.26（s、1H）；FAB-MS m/z 389（(M+1)⁺）
【０１２９】
B3b. イソシアネートを単離するアリールアミンとホスゲンの反応と、その後の2番目のアリールアミンの反応の一般法
【化１０７】

工程1. 2-メトキシ-5-トリフルオロメチルフェニルイソシアネート： CH₂Cl₂（120mL）中のホスゲン（トルエン中1.93M；16mL、31,4mmol）溶液にCH₂Cl₂（30mL）中の2-メチル-5-(トリフルオロメチル)アニリン（3.0g、15.7mmol）とピリジン（2.3mL、47.1mmol）溶液を0℃で滴下した。得られた混合液を0℃で30分間、室温で3時間攪拌し、ついで減圧で濃縮した。残査をトルエン（30ML）で希釈し、減圧で濃縮、Et₂Oで処理した。得られた沈殿（ピリジニウム塩酸塩）を除去し、濾液を減圧で濃縮して表題化合物を黄色オイル（3.0g）として得たが、このオイルは室温に数日放置すると結晶化した。
【化１０８】

【０１３０】
工程2. N-(2-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-N'-(4-フルオロフェニル)尿素： 4-フルオロアニリン（0.24mL、2.53mmol）をEtOAc（6mL）中の2-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニルイソシアネート（0.50g、2.30mmol）溶液に加え、反応混合液を室温で3日間攪拌した。得られた沈殿をEt2Oで洗浄し、表題化合物を白色固体（0.60g）として得た：NMR: 3.94（s、3H）、7.13-7.18（m、3H）、7.30（dd、J=1.5Hz、8.4Hz、1H）、7.44（m、2H）、8.45（s、1H）、8.52（d、J=2.2Hz、1H、）、9.42（s、1H）；FAB-MS m/z 329（(M+1)⁺）
【０１３１】
B4. Curtius転位とその後のアミンによる捕捉による尿素生成の一般法
【化１０９】

N-(3-メトキシ-2-ナフチル)-N'-(4-メチルフェニル)尿素： 無水トルエン（20mL）中の3-メトキシ-2-ナフトエ酸（方法6A、工程2；0.762g、3.80mmol）とEt₃N（0.588mL、4.2mmol）溶液にトルエン（5mL）中のジフェニルホスホリルアジド（1.16g、4.2mmol）溶液を室温で加えた。得られた混合溶液を80℃に2時間加熱、室温に冷却し、p-トルイジン（0.455g、4.1mmol）を加えた。混合液を80℃に終夜加熱し、室温に冷却、10％クエン酸溶液で反応を停止しEtOAc（2×25mL）で抽出した。有機層を合わせ飽和NaCl溶液（25mL）で洗浄、乾燥（MgSO₄）し真空で濃縮した。残査をCH₂Cl₂中ですり潰し所定の尿素を白色粉末（0.700g、61％）として得た：mp 171-172℃；（）δ2.22（s、3H）、3.99（s、3H）、7.07（d、J=8.49Hz、2H）、7.27-7.36（m、5H）、7.67-7.72（m、2H）、8.43（s、1H）、8.57（s、1H）、9.33（s、1H）；FAB-MS m/z 307（(M+H)⁺）
【０１３２】
B5. 置換アニリンとN,N'-カルボニルジイミダゾールと、その後の第2番目のアミンとの反応の一般法
【化１１０】

N-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-4-ニトロフェニル)-N'-(4-(4-ピリジニルメチル)フェニル)尿素： CH₂Cl₂（10mL）中の4-(4-ピリジニルメチル)アニリン（3.00g、1.63mmol）とN、N'-カルボニルジイミダゾール（0.268g、1.65mmol）溶液を室温で1時間攪拌し、TLCで出発原料のアニリンがないことを確認した。反応混合液を2-アミノ-4-クロロ-5-ニトロフェノール（0.318g、1.65mmol）で処理し、40-45℃で48時間攪拌した。得られた混合液を室温に冷却し、EtOAc（25mL）で希釈した。得られた沈殿を分離して所定の生成物（0.416g、64％）を得た：TLC（50％アセトン／50％CH₂Cl₂）Rf 0.40；¹H-NMR（DMSO-d₆）δ3.90（s，2H）、7.18（d、J=8.4Hz、2H）、7.21（d、J=6Hz、2H）、7.38（d、J=8.4Hz、2H）、7.54（s、1H）、8.43-8.45（m，3H）、8.78（s、1H）、9.56（s、1H）、11.8（br s，1H）；FAB-MS m/z（相対存在比）399（(M+H)⁺、10％）
【０１３３】
B6. 尿素生成反応の副産物としての対称ジフェニル尿素合成の一般法
【化１１１】

ビス(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)尿素： 無水トルエン（5mL）中の5-アミノ-3-ブチルイソキサゾール（0.100g）に4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニルイソシアネート（0.395g）を加えた。反応容器を封じ、85℃に24時間加熱し、室温に冷却した。反応混合物をCH₂Cl₂中のDowex^R50WX2-100樹脂（0.5g）に加え、得られた混合物を72時間激しく攪拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧で濃縮した。残査をカラムクロマトグラフィー（100％CH₂Cl₂から5％ＭｅＯＨ／95％CH₂Cl₂勾配）で精製し、ビス(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)尿素、次いでN-(3-tert-ブチル-5-イソキサゾール)-N'-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)尿素を得た。対称尿素分画からの残査をすり潰し（Et2O／ヘキサン）尿素を白色固体（0.110g）として得た：TLC（3％MeOH／97％CH₂Cl₂）Rf 0.55；FAB-MS m/z 417（(M+H)⁺）
【０１３４】
B. トリホスゲンを用いるジフェニル尿素合成の組み合せ法
カップルされるアニリンの一つをジクロルエタンに溶解した（0.10M）。この溶液をジクロロエタン（1mL）を含む8mLバイアル（0.5mL）に加えた。これにトリホスゲン溶液（ジクロルエタン中0.12M、0.2mL、0.4当量）、次いでジイソプロピルエチルアミン（次クロルエタン中0.35M、0.2mL、1.2当量）を加えた。バイアルを封じ、80℃で5時間加熱、次いで約10時間で室温まで冷却した。第2のアニリン（ジクロルエタン中0.10M、0.5mL、1.0当量）、次いでジイソプロピルエチルアミン（ジクロルエタン中0.35M、0.2mL、1.2当量）を加えた。得られた混合物を80℃で4時間加熱し、室温へ冷却、MeOH（0.5mL）で処理した。得られた混合物を減圧で濃縮し、逆相HPLCで精製した。
【０１３５】
C. 尿素の相互変換とMisc反応
C1. ヒドロキシフェニル尿素のアルキル化の一般法
【化１１２】

工程1. N-(2-ヒドロキシ-5-(トリフルオロメチルチオ)フェニル)-N'-(4-メチルフェニル)尿素： p-トリルイソシアネート（0.066mL、0.52mmol）をEtOAc（2mL）中の2-ヒドロキシ-5-(トリフルオロメチルチオ)アニリン（0.100g、0.48mmol）溶液に加え、反応混合液を室温で2日間攪拌した。得られた沈殿をEtOAcで洗浄し表題化合物（0.13g）を得た：¹H-NMR（CDCl₃）δ2.24（s、3H）、7.44-7.03（m、6H）、8.46（s、1H）、8.60（d、J=1.8Hz、1H）、9.16（s、1H）、10.41（s、1H）；FAB-MS m/z 343（(M+1)⁺）。この物質をそれ以上精製せず次工程に使用した。
【化１１３】

【０１３６】
工程2. N-(2-メトキシ-5-(トリフルオロメチルチオ)フェニル)-N'-(4-メチルフェニル)尿素： アセトン（2mL）中のN-(2-ヒドロキシ-5-(トリフルオロメチルチオ)フェニル)-N'-(4-メチルフェニル)尿素（0.125g、0.36mmol）、ヨードメタン（0.045mL、0.73mmol）およびK₂CO₃（100mg、0.73mmol）溶液を環流温度で6時間加熱し、次いで室温に冷却、減圧で濃縮した。残査を最少量のMeOHに溶解、シリカゲルに吸着しフラッシュクロマトグラフィー（3％Et2OAc／97％CH₂Cl₂）で精製し、表題化合物を白色固体（68mg）として得た：¹H-NMr（CDCl₃）δ2.22（s、3H）、3.92（s、3H）、7.05-7.32（m、6H）、8.37（s、1H）、8.52（d、J=2.2Hz、1H）、9.27（s、1H）；FAB-MS m/z 357（(M+1)⁺）
【０１３７】
C2. ニトロ含有尿素還元の一般法
【化１１４】

N-(5-tert-ブチル-2-メトキシフェニル)-N'-(2-アミノ-4-メチルフェニル)尿素： EtOH（100mL）中のN-(5-tert-ブチル-2-メトキシフェニル)-N'-(2-ニロト-4-メチルフェニル)尿素（方法B1aと同様な方法で調製；4.0g、11.2mmol）をEtOH（10mL）中の10％Pd/C（0.40g）スラリーに加え、得られた混合物を室温、H2雰囲気中（風船）で16時間攪拌した。混合物をセライト^Rパッドを通して濾過、真空濃縮して所定の生成物（3.42g、94％）を粉末で得た：mp165-166℃；¹H-NMR（DMSO-d₆）δ1.30（s、9H）、2.26（s、3H）、3.50（br s、2H）、3.71（s、3H）、6.39（br s、1H）、6.62（s、1H）、6.73（d、J=8.46Hz、1H）、6.99（dd、J=2.21Hz、8.46Hz、1H）、7.05（d、J=8.46Hz、1H）、7.29（s、1H）、8.22（d、J=2.57Hz、1H）；FAB-MS m/z 328（(M+H)⁺）
【０１３８】
C3. チオイソシアネートとの反応によるチオ尿素精製の一般法
【化１１５】

N-(5-tert-ブチル-2-メトキシフェニル)-N'-(1-ナフチル)チオ尿素： トルエン（5mL）中の5-tert-ブチル-2-メトキシアニリン（0.372g、2.07mmol）溶液に1-ナフチルチオイソシアネート（0.384g、2.07mmol）を加え、得られた混合溶液を室温で8時間攪拌して沈殿を生成した。固体を分離し、トルエンとヘキサンで順番に洗浄して所定の生成物を白色粉末（0.364g、48％）で得た：mp158-160℃；¹H-NMR（DMSO-d₆）δ1.31（s、9H）、3.59（s、3H）、7.74（d、J=8.46Hz、1H）、7.13（dd、J=2.21Hz、J=8.46Hz、1H）、7.53-7.62（m、4H）、7.88-7.95（m、4H）、8.06-8.08（m、1H）、8.09（be s、1H）；FAB-MS m/z 365（(M+H)⁺）
【０１３９】
C4. tert-ブチルカルバメート含有尿素保護の一般法
【化１１６】

N-(5-tert-ブチル-2-(2-ヒドロキシエチル)フェニル)-N'-(4-メチルフェニル)尿素： CH₂Cl₂（2mL）中のN-((5-tert-ブチル-2-(2-tert-ブトキシカルボニルオキシ)エトキシ)フェニル)-N'-(4-メチルフェニル)尿素（方法Bf1；0.237g、0.54mmol）とTFA(0.21mL、2.7mmol)溶液を室温で18時間攪拌し、次いで飽和NaHCO₃溶液（2mL）で洗浄した。有機層を1PS濾紙（Whatman^R）を通して乾燥し、減圧で濃縮した。得られた白色発泡体をすり潰し（Et₂O／ヘキサン）、結晶化して所定の化合物（3.7mg）を得た：TLC（50％EtOAc／50％ヘキサン）Rf 0.62；¹H-NMR（DMSO-d₆）δ1.22（s、9H）、3.75-3.76（m、2H）、4.00-4.03（m、2H）、4.80（t、J=5.0、1H）、6.88-6.89（m、4H）、7.06（d、J=8.5Hz、2H）、7.33（d、J=8.1Hz、2H、）、7.97（s、1H）、8.20（br s、1H）、9.14（s、1H）；FAB-MS m/z（相対存在比）343（(M+H)⁺、100％）
【０１４０】
以下の化合物は上に列記した一般法に従って合成された。
【０１４１】
【化１１７】

【０１４２】
【表１】

【０１４３】
【表２】

【０１４４】
【化１１８】

【０１４５】
【表３】

【０１４６】
【表４】

【０１４７】
【表５】

【０１４８】
【表６】

【０１４９】
【表７】

【０１５０】
【化１１９】

【０１５１】
【表８】

【０１５２】
【表９】

【０１５３】
【表１０】

【０１５４】
【化１２０】

【０１５５】
【表１１】

【０１５６】
【表１２】

【０１５７】
【表１３】

【０１５８】
生物実施例
raf キナーゼの生体外分析
生体外rafキナーゼ分析では、2mMの2-メルカプトエタノールと100mMのNaClを含む20mM Tris-HCl、pH 8.2でrafをMEKとインキュベーションした。このタンパク質溶液（20μL）を水（5μL）、またはDMSOに溶解した化合物の10mM貯蔵溶液を蒸留水で希釈した化合物と混合した。80mM Tris-HCl、pH7.5、120mM NaCl、1.6mM DTT、16mM MgCl₂中の25μLの［γ-³³P］ATP（1000-3000dpm/pmol）を加えてキナーゼ反応を開始した。反応混合液を32℃で、通常は22分間インキュベーションした。反応液をホスホセルロースマット上に取り出し、遊離の放射性物質を1％燐酸溶液で洗い流し、液体シンチレーション計数で燐酸化を定量することにより、タンパク質中への³³Pの取り込みを分析した。スクリーニング速度を上げる場合は、10μM ATPと0.4μM MEKを用いた。ある実験では、当量のLaemmli試料緩衝液を添加してキナーゼ反応を停止した。試料を3分間煮沸し、タンパク質を7.5％Laemmliゲル上の電気泳動で分離した。ゲルを固定し乾燥、感光プレート（Fuji）上に暴露した。燐酸化をFujix Bio-Imagingアナライザーシステムを用いて分析した。
【０１５９】
例示した全ての化合物は1nMから10μMの間のIC₅₀を示した。
【０１６０】
細胞分析
生体外分析用として、突然変異K-ras遺伝子を含むHCT116およびDLD-1を含むが、それに限定されないヒト腫瘍細胞株を、軟質寒天中でのプラスチック上の定着依存性または定着非依存性成長の標準増殖分析に用いた。ヒト腫瘍細胞株をATCC（Rockville、MD）から入手し、10％熱不活性化ウシ胎児血清および200mMグルタミンを含むRPMI中で維持した。ウシ胎児血清（JRH Biosciences、Lenaxa、KS）以外は細胞培養培地および添加剤をGibco/BRL（Gaithersburg、MD）から入手した。定着依存性成長のための標準増殖分析では、3×10³個の細胞を96ウエル組織培養プレートに接種し、5％CO2インキュベーター中、37℃で終夜インキュベーションして付着させた。化合物を一連の希釈で培地中に体とレーションし、96ウエル細胞培地に添加した。細胞を5日間生長させたが、典型例では培地を含む新しい化合物を3日目に与えた。標準ELISAプレートリーダーによりOD 490/560で測定される標準XTT比色分析（Boehringer Mannheim）による代謝活性を測定、または1μCu³H-チミジンと共に8時間培養、細胞ハーベスターを用いる細胞のガラス繊維マット上への採取、および液体シンチレーション計数による³H-チミジン取り込みの測定により、増殖をモニターした。
【０１６１】
定着非依存性細胞増殖では、細胞1×10³から3×10³個をRPMI完全培地中の0.4％Seaplaqueアガロースにプレートし、RPMI完全培地中の0.64％寒天のみを含む下層を24ウエル組織培養プレート中に重ねた。完全培地と一連の希釈による化合物をウエルに添加し、4％CO₂インキュベーター中、37℃で10から14日間、化合物を含む新鮮な培地を3から4日間置きに与えてインキュベーションした。コロニー生成をモニターし、全細胞数、平均コロニーサイズ、およびコロニー数を映像取り込み技術および映像解析ソフトウエア（Image Pro Plus、メディアCybernetics）を用いて定量した。
【０１６２】
生体内分析
化合物のrafキナーゼ媒介腫瘍（例えば固形癌）に対する阻害効果の生体内分析を以下の様に行う：
CDI nu/nuマウス（6から8周齢）の肢に、1×10⁶個のヒト結腸線癌細胞株細胞を皮下注射した。腫瘍サイズが50から100mgになる約10日めから始め、マウスに10、30または300 mg/Kgでi.p、i.vまたはp.oで化合物を投薬した。マウスに14日間連続して1日に1回投薬し、腫瘍サイズを週に1回、ノギスでモニターした。
【０１６３】
化合物のrafキナーゼ阻害効果、従ってrafキナーゼ媒介腫瘍（例えば固形癌）阻害効果は、Moniaらの技術（Nat. Med. 1996、2、668-75）によって更に示される。
【０１６４】
一般的、または特異的に記載された本発明の反応試薬および/または操作条件を先行実施例で用いられた試薬で置き変えても、上記の実施例を繰り返せば、同様な成功を得ることができる。
【０１６５】
上記の説明から、当業者は本発明の本質的な特性を容易に確認し、本発明の精神と範囲から逸脱することなく本発明の様々な変更、変法を行い、様々な用途と条件に適用することができる。

Claims (7)

1. 式Ｉの化合物またはその薬学的に許容し得る塩：
   

   

   式中、Ｒ^３，Ｒ^４およびＲ^５は独立してＨ，ハロゲン、ニトロ、任意にペルハロまでハロゲンで置換されたＣ_１−Ｃ_１０アルキル、任意にペルハロまでハロゲンで置換されたＣ_１−Ｃ_１０アルコキシ、またはＲ^３およびＲ^４の両者でそれらが結合するベンゼン環を含むナフタレン環を形成することができ、
   Ｒ^６はＨ，ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_１０アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキルで置換されたイミダゾリル、またはチエニルから選ばれ、ただしＲ^３，Ｒ^４，Ｒ^５およびＲ^６が同時にＨであることはなく、
   Ａは、
   

   

   であり、
   式中、Ｒ^３’はＨ，ハロゲンまたは任意にペルハロまでハロゲンで置換されたＣ_１−Ｃ_１０アルキルから選ばれ、
   Ｒ^４’およびＲ^５’は独立してＨ，Ｃ_１−Ｃ_１０アルキルまたはハロゲンから選ばれ、
   Ｒ^６’はＨ，ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_１０アルコキシまたは任意にペルハロまでハロゲンで置換されたＣ_１−Ｃ_１０アルキルから選ばれ、ただしＲ^３’，Ｒ^４’，Ｒ^５’およびＲ^６’の全部が同時にＨであることはなく、
   またはＲ^４’およびＲ^５’の一方は−Ｘ−Ｙであることができ、ここでＸは−ＣＨ_２−，−Ｏ−，−Ｓ−，−Ｎ（ＣＨ_３）−，−ＳＣＨ_２−または−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｙは任意にハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル、Ｃ_１−Ｃ_１０アルコキシ、−ＯＨ，−ＳＣＨ_３または−ＮＯ_２から選ばれた２つまでの置換基で置換されたフェニル、未置換ピリジニル、Ｃ _１ −Ｃ _１０ アルキル置換ピリジニル、ピリドン、ベンゾチアゾリル、キノリニルまたはピリミジニルから選ばれ、またはＹがピリジニルの場合Ｘは単結合であることができ、
   ただし、Ａが置換されたピリジニルまたは置換チエニルの場合Ｒ^４’は−Ｘ−Ｙであることを条件とし、さらにＲ^４が４−クロロフェノキシであり、Ｒ^３，Ｒ^５およびＲ^６がＨである場合はＡは４−（４−クロロフェノキシ）フェニルであることを条件とする。
2. Ｒ^３がｔ−ブチルであり、Ｒ^６がメトキシ、３−チエニルまたは３，５−ジメチルイミダゾール−１−イルである請求項１の化合物。
3. Ｒ^３がトリフルオロメチルであり、Ｒ^６がＨ，−ＯＣＨ_３，ＣｌまたはＦである請求項１の化合物。
4. Ｒ^３がトリフルオロメチルであり、Ｒ^４がＣｌ，ＢｒまたはＦである請求項１の化合物。
5. Ｒ^３およびＲ^４が両者でそれらが結合するベンゼン環を含むナフタレン環であり、Ｒ^６が−ＯＣＨ_３である請求項１の化合物。
6. Ａが４−（４−ピリジニルオキシ）フェニルである請求項１の化合物。
7. ビス〔４−（４−クロロフェノキシ）フェニル〕尿素である請求項１の化合物。