RU2247109C2 - Симметричные и несимметричные производные дифенилмочевины (варианты), фармацевтическая композиция, способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного киназой raf - Google Patents

Симметричные и несимметричные производные дифенилмочевины (варианты), фармацевтическая композиция, способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного киназой raf Download PDF

Info

Publication number
RU2247109C2
RU2247109C2 RU2000120165/04A RU2000120165A RU2247109C2 RU 2247109 C2 RU2247109 C2 RU 2247109C2 RU 2000120165/04 A RU2000120165/04 A RU 2000120165/04A RU 2000120165 A RU2000120165 A RU 2000120165A RU 2247109 C2 RU2247109 C2 RU 2247109C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
halogen
alkyl
optionally substituted
alkoxy
mmol
Prior art date
Application number
RU2000120165/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2247109C9 (ru
RU2000120165A (ru
Inventor
Кэтрин БРЕННЭН (US)
Кэтрин БРЕННЭН
Минг ВАНГ (US)
Минг Ванг
Джил Э. ВУД (US)
Джил Э. ВУД
Дэйвид ГАНН (US)
Дэйвид ГАНН
Жак ДЮМА (FR)
Жак Дюма
Юдэй КАЙРЕ (US)
Юдэй КАЙРЕ
Тимоти Бруно ЛОУИНГЕР (JP)
Тимоти Бруно ЛОУИНГЕР
Скот МИЛЛЕР (US)
Скот МИЛЛЕР
Мартин ОСТЕРХАУТ (US)
Мартин ОСТЕРХАУТ
Бернд РИДЛЬ (GE)
Бернд Ридль
Марели РОДРИГЕС (US)
Марели РОДРИГЕС
Уиль м Дж. СКОТТ (US)
Уильям Дж. СКОТТ
Роджер Э. СМИТ (US)
Роджер Э. СМИТ
Тиффани ТЕРНЕР (US)
Тиффани ТЕРНЕР
Original Assignee
Байер Копэрейшн
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Байер Копэрейшн filed Critical Байер Копэрейшн
Publication of RU2000120165A publication Critical patent/RU2000120165A/ru
Publication of RU2247109C2 publication Critical patent/RU2247109C2/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2247109C9 publication Critical patent/RU2247109C9/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/04—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C275/20—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
    • C07C275/24—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/32—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C275/34—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms having nitrogen atoms of urea groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C275/36—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms having nitrogen atoms of urea groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with at least one of the oxygen atoms further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring, e.g. N-aryloxyphenylureas
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/32—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/46—Oxygen atoms
    • C07D213/50—Ketonic radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/68—One oxygen atom attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/69—Two or more oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/38—One sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/64—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Separation Of Suspended Particles By Flocculating Agents (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)

Abstract

Изобретение относится к новым производным дифенилмочевины формулы (I) или их фармацевтически приемлемым солям, которые могут быть использованы при лечении опухолей, опосредованных киназой raf. В общей формуле (I) соединений настоящего изобретения:
Figure 00000001
(I)
А означает
Figure 00000002
R3 означает Н, галоген, NO2, С1-10алкил, по выбору замещенный галогеном вплоть до полного замещения;
С1-10алкокси, по выбору замещенный галогеном вплоть до полного замещения; R4, R5 и R6 каждый независимо означает Н, галоген, NO2, С1-10алкил, по выбору замещенный галогеном вплоть до полного замещения; С1-10алкокси, по выбору замещенный галогеном вплоть до полного замещения; и либо один из R4, R5 и R6 по выбору означает -X-Y; либо два соседних R4, R5 и R6 могут быть объединены с основным фенильным кольцом с образованием нафтила или индольной группы, замещенной пиридинильной группой, Х означает -CH2-, -S-, -N(СН3)-, -NHC(O)-, -CH2-S-, -S-CH2, -С(O)-, или -О-. Значения других радикалов указаны в формуле изобретения. Изобретение также относится к фармацевтической композиции, включающей соединения настоящего изобретения. 5 н. и 12 з.п. ф-лы, 5 табл.

Description

Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к применению производных группы арилмочевины для лечения заболеваний, опосредованных киназой raf, и фармацевтических композиций для проведения такой терапии.
Уровень техники
Онкоген p21ras вносит основной вклад в развитие и прогрессию солидных опухолей человека и мутирован в 30% всех опухолей в организме человека (см. статьи Bollton с соавт. Ann. Rep. Med. Chem., 1994, т.29, стр.165-74; Bos. Cancer Res., 1989, т.49, стр.4682-9). В нормальной, немутированной форме белок ras является ключевым элементом каскада трансдукции сигнала, управляемого рецепторами ростового фактора практически во всех тканях (см. статью Avruch с соавт. Trends Biochem. Sci., 1994, т.19, стр.279-83). В биохимическом отношении ras представляет собой гуаниннуклеотид-связывающий белок, а взаимопревращение между ГТФ-связанной активированной формой и ГДФ-связанной инактивированной формой строго контролируется эндогенной ГТФазной активностью ras и другими регуляторными белками. Мутантные формы ras, присутствующие в опухолевых клетках, характеризуются сниженной эндогенной ГТФазной активностью, и, следовательно, этот белок осуществляет передачу неконтролируемых ростовых сингналов опосредованным с ним эффекторам, например, такому ферменту, как киназа raf. Это приводит к опухолевой трансформации клеток, несущих мутантные формы ras (см. статью Magnuson с соавт. Semin. Cancer Biol., 1994, т.5, стр.247-53). Показано, что ингибирующее действие активной формы ras путем ингибирования сигнального пути с участием киназы raf введением инактивирующих антител против киназы raf или за счет совместной экспрессии доминантной негативной киназы raf или доминантной негативной формы МЕК, субстрата киназы raf, приводит к реверсии трансформированных клеток в нормально растущий фенотип (см. статьи Daum с соавт. Trends Biochem. Sci., 1994, т.19, стр.474-80; Fridman с соавт. J. Biol. Chem., 1994, т.269, стр.30105-8). Кроме того, в статье Kolch с соавт. (Nature, 1991, т.349, стр.426-28) показано, что ингибирование экспрессии киназы raf с помощью антисмысловой ДНК блокирует пролиферацию клеток, вызванную мембранно-ассоциированными онкогенами. Аналогично, ингибирование киназы raf (антисмысловыми олигонуклеотидами) коррелирует in vitro и in vivo с ингибированием роста различных типов опухолей человека (см. статью Monia с соавт. Nat. Med., 1996, т.2, стр.668-75).
Сущность изобретения
Настоящее изобретение относится к соединениям, которые являются ингибиторами фермента киназы raf. Поскольку этот фермент является эффектором p21ras, ингибиторы быстрого действия могут найти применение в фармацевтических композициях для лечения человека или для применения в ветеринарии, если показано ингибирование raf киназного пути, например, при лечении опухолей и/или опухолевого роста клеток, опосредованного киназой raf. Прежде всего, такие соединения применимы при лечении рака человека или животных, например, мышей, солидных опухолей, поскольку прогрессия таких опухолей зависит от каскада трансдукции сигнала белком ras и, следовательно, чувствительна к воздействиям, прерывающим этот каскад, например, путем ингибирования киназы raf. Соответственно, соединения по изобретению могут найти применение при лечении солидных опухолей, например таких, как карциномы (например, легких, поджелудочной железы, щитовидной железы, мочевого пузыря или толстой кишки, заболеваний спинного или костного мозга, например, лейкозе, или аденомы, например, ворсинчатой опухоли (полип толстой кишки).
Настоящее изобретение представляет соединения, которые обычно носят название производные арилмочевины, включая как арил-, так и гетероарилзамещенные аналоги, которые ингибируют путь передачи сигнала с участием киназы raf. Изобретение также предлагает способ лечения заболеваний человека или млекопитающих, опосредованных киназой raf. Таким образом, изобретение относится к соединениям и способам подавления роста опухолевых клеток, опосредованного киназой raf, включающим введение соединения формулы I:
Figure 00000003
где А представляет собой
Figure 00000004
R3 означает Н, галоген, NO2, С1-10алкил, по выбору замещенный галогеном вплоть до полного замещения; С1-10aлкокси, по выбору замещенный галогеном вплоть до полного замещения;
R4, R5 и R6 каждый независимо означает Н, галоген, NO2, С1-4алкил, по выбору замещенный галогеном вплоть до полного замещения, С1-4алкокси, по выбору замещенный галогеном вплоть до полного замещения; и либо один из заместителей R4, R5 и R6 означает -X-Y, либо два соседних заместителя из R4, R5 и R6 объединены с основным фенильным кольцом с образованием нафтила или индольной группы, замещенной пиридинильной группой;
R3’, R4’, R5’ и R6’ независимо означают Н, галоген, NO2, С1-4aлкил, по выбору замещенный галогеном вплоть до полного замещения, С1-4алкокси, по выбору замещенный галогеном вплоть до полного замещения, С5-гетероарил, содержащий атом азота или серы и возможно замещенный С1-4алкилом,
или 2 соседних заместителя из R3’, R4’, R5’ и R6’ объединены с основным фенильным кольцом с образованием нафтильной группы;
Х означает –СН2-, -S-, -N(СН3)-, -NHC(O)-, -CH2-S-, -S-CH2, -С(O)- или -О-;
Y означает фенил, замещенный следующими группами: С1-10алкокси, ОН, -SСН3,
пиридил, по выбору замещенный следующими группами: С1-10алкил, С1-10-алкокси, галоген, ОН, -SСН3 или NO2;
нафтил, по выбору замещенный следующими группами: С1-10алкил, С1-10-алкокси, галоген, ОН, -SСН3 или NО2;
пиридон, по выбору замещенный следующими группами: С1-10алкил, C1-10-алкокси, галоген, ОН, -SСН3 или NO2;
пиразин, по выбору замещенный следующими группами: С1-10алкил, С1-10-алкокси, галоген, ОН, -SСН3 или NО2;
пиримидин, по выбору замещенный следующими группами: С1-10алкил, С1-10-алкокси, галоген, ОН, -SСН3 или NO2;
бензодиоксан, по выбору замещенный следующими группами: С1-10алкил, С1-10алкокси, галоген, ОН, -SСН3 или NO2;
бензопиридин, по выбору замещенный следующими группами: С1-10алкил, одним С1-10алкокси, галоген, ОН, -SСН3 или NO2; или
бензотиазол, по выбору замещенный следующими группами: С1-10алкил, одним С1-10алкокси, галоген, ОН, -SСН3 или NО2;
или его фармацевтически приемлемой соли,
при условии, что, если Х означает -О-, -CH2-, -С(O)- или -S-, R3 и R6 означают
Н, a Y означает фенил, незамещенный ОН, то R6’ означает алкокси.
R3 предпочтительно означает Н, галоген, СН3 или СF3; R4 означает Н, галоген, СН3 или СF3; R5 означает Н, галоген или и R6 означает Н, галоген или С1-4-алкил. Более предпочтительно R3’ означает С1-4алкил, Cl, F или СF3; R4’ означает Н, Cl, F; R5’ означает Н, Cl, F или С4-10алкил и R6’ означает Н или ОСН3. Наиболее предпочтительно R3’ и R5’ означают трет-бутил. Х предпочтительно означает –СН2- или -S-, a Y означает фенил или пиридил, или Х означает -О-, а Y препочтительно означает фенил, пиридил и бензотиазол.
Кроме того, изобретение относится к способу подавления роста опухолевых клеток, опосредованного киназой raf и включающему введение соединения формулы I
Figure 00000005
где А означает
Figure 00000006
R3 означает Н, галоген, NО2, С1-10алкил, по выбору замещенный галогеном вплоть до полного замещения; С1-10алкокси, по выбору замещенный галогеном вплоть до полного замещения;
R4, R5 и R6 каждый независимо означает Н, галоген, NO2, С1-4алкил, по выбору замещенный галогеном вплоть до полного замещения, С1-4алкокси, по выбору замещенный галогеном вплоть до полного замещения; и либо один из заместителей R4, R5 и R6 означает -X-Y, либо два соседних заместителя из R4, R5 и R6 объединены с основным фенильным кольцом с образованием нафтила или индольной группы, замещенной пиридинильной группой;
R3’, R4’, R5’ и R6’ независимо означают Н, галоген, NO2, С1-C4алкил, по выбору замещенный галогеном вплоть до полного замещения,
С1-С4алкокси, по выбору замещенный галогеном вплоть до полного замещения, C5-гетероарил, содержащий атом азота или серы и возможно замещенный С1-4алкилом,
или 2 соседних заместителя из R3’, R4’, R5’ и R6’ объединены с основным фенильным кольцом с образованием нафтильной группы;
Х означает –СН2-, -S-, -N(СН3)-, -NHC(O)-, -CH2-S-, -S-CH2, -C(O)-, или -О;
Y означает фенил, по выбору замещенный следующими группами: С1-10алкокси, ОН, -SСН3,
а также пиридил, нафтил, пиридон, пиразин, пиримидин, бензодиоксан, бензопиридин, бензотиазол, каждый из по выбору замещен следующими группами: С1-10алкил, С1-10алкокси, галоген, ОН, -SCH3 или NO2;
или его фармацевтически приемлемой соли,
при условии, что, если Х означает -О-, -СН2-, -С(O)- или -S-, R3 и R6 означают Н, а Y означает фенил, незамещенный ОН, то R6’ означает алкокси.
Предпочтительными соединениями являются соединения формулы IIа:
Figure 00000007
где каждый из R3, R4, R5 и R6 независимо означает Н, галоген, NO2, С1-10алкил, по выбору замещенный галогеном вплоть до полного замещения, или С1-10-алкокси, по выбору замещенный галогеном вплоть до полного замещения; и один из R3-R6 может означать -X-Y; или 2 соседних R3-R6 могут быть объединены с образованием арильного или гетероарильного цикла, содержащего 5-12 атомов, по выбору замещенного следующими группами: С1-10алкил, С1-10алкокси, С3-10циклоалкил, С2-10алкенил, С1-10алканоил, С6-12арил, С5-12гетероарил; С6-12алкарил, галоген; NR1; -NО2; -СF3; -COOR1; -NHCOR1; -CN; -CONR1R1; -SO2R2; -SOR2; -SR2; в которых R1 означает Н или С1-10алкил, по выбору замещенный на галоген вплоть до полного замещения, и R2 oзначает С1-10алкил, по выбору замещенный галогеном вплоть до полного замещения.
В формуле I примеры подходящих гетероциклических групп включают, не ограничиваясь перечисленным, ароматические кольца, содержащие 5-12 атомов углерода, или циклические системы, содержащие 1-3 кольца, из которых по крайней мере одно является ароматическим, в которых один или более, например, 1-4 углеродных атома в одном или более колец могут быть заменены на атомы кислорода, азота или серы. Обычно каждое кольцо содержит 3-7 атомов. Например, кольцо может означать 2- или 3-фурил, 2- или 3-тиенил, 2- или 4-триазинил, 1-, 2- или 3-пирролил, 1-, 2-, 4- или 5-имидазолил, 1-, 3-, 4- или 5-пиразолил, 2-, 4- или 5-оксазолил, 3-, 4- или 5-изоксазолил, 2-, 4- или 5-тиазолил, 3-, 4- или 5-изотиазолил, 2-, 3- или 4-пиридил, 2-, 4-, 5- или 6-пиримидинил, 1,2,3-триазол-1-, -4- или -5-ил, 1,2,4-триазол-1-, -3- или -5-ил, 1- или 5-тетразолил, 1,2,3-оксадиазол-4- или -5-ил, 1,2,4-оксадиазол-3- или -5-ил, 1,3,4-тиадиазол-2- или -5-ил, 1,2,4-оксадиазол-3- или -5-ил, 1,3,4-тиадиазол-2- или -5-ил, 1,3,4-тиадиазол-3- или -5-ил, 1,2,3-тиадиазол-4- или -5-ил, 2-, 3-, 4-, 5- или 6-2Н-тиопиранил, 2-, 3- или 4-4Н-тиопиранил, 3- или 4-пиридазинил, пиразинил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-бензофурил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-бензотиенил, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-индолил, 1-, 2-, 4- или 5-бензимидазолил, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-бензопиразолил, 2-, 4-, 5-, 6- или 7-бензоксазолил, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-бензизоксазолил, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-бензотиазолил, 2-, 4-, 5-, 6- или 7-бензизотиазолил, 2-, 4-, 5-, 6- или 7-бенз-1,3-оксадиазолил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-хинолинил, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-изохинолинил, 1-, 2-, 3-, 4- или 9-карбазолил, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- или 9-акридинил или 2-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-хиназолинил, или дополнительно по выбору замещенные фенил, 2-или 3-тиенил, 1,3,4-тиадиазолил, 3-пиррил, 3-пиразолил, 2-тиазолил или 5-тиазолил и т.п. Например, В может означать 4-метилфенил, 5-метил-2-тиенил, 4-метил-2-тиенил, 1-метил-3-пиррил, 1-метил-3-пиразолил, 5-метил-2-тиазолил или 5-метил-1,2,4-тиадиазол-2-ил.
Подходящие алкильные группы и алкильная часть в заместителях, например, в алкоксигруппе и т.п., в ключают метил, этил, пропил, бутил и т.п., включая все линейные и разветвленные изомеры, такие как изопропил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил и т.п.
Подходящие арильные группы включают, например, фенил и 1- и 2-нафтил.
Подходящие циклоалкильные группы включают циклопропил, циклобутил, циклогексил и т.п. Термин "циклоалкил", используемый в тексте заявки, означает циклические структуры, имеющие или не имеющие алкильных заместителей, причем, например, ″ циклоалкил" включает как циклопропильные группы, замещенные метильной группой, так и циклобутильные группы. Кроме того, термин "циклоалкил" включает насыщенные гетероциклические группы.
Подходящие галогены включают F, Cl, Вr и/или I, причем возможны группы, содержащие от одного заместителя до полностью замещенных (когда все атомы водорода в группе замещены на атом галогена), кроме того возможны остатки со смешанным замещением различными галогенами.
Ряд соединений формулы I имеют асимметрические атомы углерода и, следовательно, могут существовать в виде рацематов и оптически активных форм. Способы разделения смесей энантиомеров и диастереомеров хорошо известны специалистам в данной области техники. Настоящее изобретение включает любую выделенную рацемическую или оптически активную форму соединений формулы I, которая обладает ингибирующей активностью в отношении киназы raf.
Соединения формулы I можно получить с использованием известных химических реакций и методов. Тем не менее, далее приводятся следующие общие препаративные методы, которые помогут специалисту в данной области синтезировать ингибиторы, а в экспериментальной части даны примеры синтеза конкретных соединений.
Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения
Общие препаративные методы
Соединения формулы I получают с использованием известных химических реакций и методик, некоторые из исходных материалов, которые являются коммерчески доступными. Тем не менее, ниже здесь предложены общие препаративные методы, чтобы специалисты в данной области техники могли использовать их для синтеза этих соединений, причем более подробные примеры приводятся в экспериментальной части, которая следует далее.
Замещенные анилины получают по стандартным методам [см. в книгах March, Advanced Organic Chemistry (Органическая химия), 3ье изд., John Wiley:New York (1985); Larock, Comprehensive Organic Transformations (Превращения органических соединений), VCH Publishers: New York (1989)]. Как показано на схеме I, ариламины обычно синтезируют восстановлением нитроарилов с использованием металлических катализаторов, таких как Ni, Pd или Pt, и H2 или переносчиков гидрида, таких как формиат, циклогексадиен или боргидрид [см. в книге Rylander, Hydrogenation Methods (Методы гидрирования), Academic Press: London, UK(1985)]. Нитроарилы можно также восстанавливать непосредственно с использованием эффективных источников гидрида, такого как LiAlH4 [см. в книге Seyden-Penne, Reduction by the Alumino- and Borohydrides in Organic Synthesis (Восстановление алюмо- и боргидридами в органическом синтезе), VCH Publishers: New York (1991)], или при использовании металлов с нулевой валентностью, таких как Fe, Sn или Са, в большинстве случаев в кислой среде. Существует множество методов синтеза нитроарилов [см. в книгах March, Advanced Organic Chemistry (Органическая химия), 3ье изд., John Wiley:New York (1985); Larock, Comprehensive Organic Transformations (Превращения органических соединений), VCH Publishers: New York (1989)].
Figure 00000008
Схема I Восстановление нитроарилов в ариламины
Нитроарилы обычно получают электрофильным ароматическим нитрованием с использованием НNО3 или альтернативного источника NO + 2 . Перед восстановлением нитроарилы могут быть модифицированы.
Figure 00000009
Таким образом нитроарилы, замещенные потенциально удаляемой группой (F, Cl, Вr и т.п.), могут вступать в реакции замещения при взаимодействии с нуклеофилами, такими как тиолат (как показано на схеме II) или феноксиды. Нитроарилы можно также вводить в реакцию конденсации типа реакции Ульмана (Ullman) (см. схема II)
Figure 00000010
Схема II
Некоторые реакции нуклеофильного ароматического замещения с использованием нитроарилов
Нитроарилы могут также вступать в реакцию перекрестного сочетания, инициированную переходным металлом. Например, электрофильные нитроарилы, такие как нитроарил бромиды, иодиды или трифлаты, вступают в реакцию перекрестного сочетания, иницированную палладием, с нуклеофильными арилами, такими как алкилборными кислотами (реакция Сузуки, пример которой приведен ниже), арилами олова (реакции Штилле) или арилами цинка (реакция Негиши), при этом получают биарилы (5).
Figure 00000011
Нитроарилы или анилины можно преобразовать в соответствующий аренсульфонилхлорид (7) обработкой хлорсульфоновой кислотой. Взаимодействие сульфонилхлорида с источником фтора, таким как KF, приводит к образованию сульфонилфторида (8). Взаимодействие сульфонилфторида 8 с триметилсилилтрифторметаном в присутствии источника фтора, такого как дифтортриметилсиликонат трис(диметиламино)сульфония (TASF), приводит к образованию соответствующего трифторметилсульфона (9). По альтернативному способу сульфонилхлорид (7) может быть восстановлен до арентиола (10), например, амальгамой цинка. Взаимодействие тиола 10 с CHClF2 в присутствии основания приводит к образованию дифторметилмеркаптана (11), который может быть окислен до сульфона (12) любым оксидантом, включая СrO3 - уксусный ангидрид (Sedova и соавт. Zh. Org. Khim. 1970, т.6, стр.568).
Схема III Отдельные методы синтеза фторированных алкилсульфонов
Как показано на схеме IV, синтез несимметричных производных мочевин может включать взаимодействие арилизоцианата (14) с ариламином (13). Гетероарилизоцианаты могут быть синтезированы из гетероариламинов обработкой фосгеном или аналогами фосгена, такими как
Figure 00000012
трихлорметилхлорформиат (дифосген), бис(трихлорметил)карбонат (трифосген) или N,N’-карбонилдиимидазол (CDI). Изоцианат также можно получить из производного гетероциклической карбоновой кислоты, такого как сложный эфир, галогенид кислоты или ангидрид, с использованием перегруппировки Куртиуса. Таким образом, реакция кислотного производного (16) с источником азида с последующей перегруппировкой приводит к образованию изоцианата. Соответствующая карбоновая кислота (17) может также вступать в реакцию типа перегруппировки Куртиуса при использовании дифенилфосфорилазида (DPPA) или аналогичного реагента.
Figure 00000013
Схема IV Отдельные методы синтеза несимметричных производных мочевины
В конечном итоге, производные мочевины в дальнейшем могут быть модифицированы с использованием способов, хорошо известных специалистам в данной области техники.
Настоящее изобретение включает также фармацевтические композиции, включающие соединения формулы I, и физиологически приемлемый носитель.
Соединения можно вводить перорально, местно, парентерально, ингаляцией или в виде аэрозоля или под язык, ректально или вагинально с использованием композиций, содержащих унифицированные дозы. Термин "введение путем инъекции" включает внутривенные, внутримышечные, подкожные и парентеральные инъекции, а также использование метода вливания. Кожное введение может включать местную аппликацию или чрескожное введение. Одно или несколько соединений можно использовать в сочетании с одним или несколькими нетоксичными фармацевтически приемлемыми носителями и, если необходимо, с другими активными комопонентами.
Композиции, предназначенные для перорального применения, получают по любому известному специалистам способу получения фармацевтических композиций. Для придания приятного вкуса такие композиции могут включать один или несколько агентов, которые выбирают из группы, включающей разбавители, подсластители, ароматизаторы, красители и консерванты. Таблетки содержат активный компонент в смеси с нетоксичными фармацевтически приемлемыми наполнителями, пригодными для изготовления таблеток. Например, такими наполнителями могут быть инертные разбавители, такие как карбонат кальция, карбонат натрия, лактоза, фосфат кальция или фосфат натрия; гранулирующие или дезинтегрирующие агенты, например, кукурузный крахмал или альгиновая кислота; и связующие агенты, например, стеарат магния, стеариновая кислота или тальк. Таблетки могут быть без оболочки или могут быть покрыты известными методами с целью замедлить дезинтеграцию и всасывание в желудочно-кишечном тракте и тем самым обеспечить пролонгированное действие в течение определенного времени. Например, может использоваться материал, обеспечивающий замедленное действие, такой как глицерилмоностеарат или глицерилдистеарат. Эти соединения также можно получить в твердой, быстро рассасывающейся форме.
Композиции для перорального применения могут быть получены в виде твердых желатиновых капсул, где активный компонент смешан с инертным твердым разбавителем, например, карбонатом кальция, фосфатом кальция или каолином, или в виде мягких желатиновых капсул, где активный компонент смешан с водой или масляной средой, например, арахисовым маслом, жидким парафином или оливковым маслом.
Могут также использоваться водные суспензии, содержащие активные компоненты в смеси с наполнителями, пригодными для получения водных суспензий. Такими наполнителями являются суспендирующие агенты, например, натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, альгинат натрия, поливинилпирролидон, камедь трагаканта и аравийская камедь; диспергирующими и смачивающими агентами могут быть природные фосфатиды, например, лецитин или продукты конденсации алкиленоксида с жирными кислотами, например, полиоксиэтиленстеарат, или продукты конденсации этиленоксида с высшими алифатическими спиртами, например, гептадекаэтиленоксиэтанол, или продукты конденсации этиленоксида с неполными эфирами сорбита с жирными кислотами, такие как полиоксиэтиленсорбитмоноолеат, или продукты конденсации этиленоксида с неполными эфирами ангидросорбита с жирными кислотами, например, полиэтиленангидросорбитмоноолеат. Водные суспензии могут также содержать один или несколько консервантов, например, этил- или н-пропил-пара-гидроксибензоат, один или несколько красителей, один или несколько ароматизаторов и один или несколько подсластителей, такик как сахароза или сахарин.
Диспергируемые порошки и гранулы, пригодные для приготовления водной суспензии путем добавления воды, содержат активный компонент в смеси с диспергирующим или смачивающим агентом, суспендирующим агентом и одним или несколькими консервантами. Примером пригодных диспергирующих или смачивающих агентов являются описанные выше компоненты. Кроме них в композиции могут присутствовать дополнительные наполнители, например, подсластители, ароматизаторы и красители.
Соединения можно также использовать для получения неводных композиций, например, масляных суспензий, которые можно получить суспендированием активных компонентов в растительном масле, например, арахисовом масле, оливковом масле, кунжутном масле или масле ореха арахис, или в минеральном масле, таком как жидкий парафин. Масляные суспензии могут содержать загустители, например, пчелиный воск, твердый парафин или цетиловый спирт. Для придания приятного вкуса в композиции для перорального применения можно добавить подсластители, упоминавшиеся выше, и ароматизаторы. Эти композиции могут быть защищены добавлением антиоксиданта, такого как аскорбиновая кислота.
Фармацевтические композиции по изобретению могут быть изготовлены в форме водно-масляных эмульсий. В качестве масляной фазы может использоваться растительное масло, например, оливковое масло или арахисовое масло, или минеральное масло, например, вазелиновое масло, или их смеси. Подходящими эмульгирующими агентами могут быть природные камеди, например, аравийская камедь или камедь трагаканта, природные фосфатиды, например, соевые бобы, лецитин, и эфиры или неполные эфиры ангидросорбита с жирными кислотами, например, ангидросорбит моноолеат, и продукты конденсации указанных неполных эфиров с этиленоксидом, например, полиоксиэтиленсорбитанмоноолеат. Эмульсии также могут содержать подсластители и ароматизаторы.
Сиропы и эликсиры могут быть приготовлены с подсластителями, например, глицерином, пропиленгликолем, сорбитом и сахарозой. Такие композиции могут также содержать средство, снижающее раздражение, консервант, ароматизатор и краситель.
Соединения по изобретению можно также использовать в форме суппозиториев для ректального или вагинального применения. Эти композиции получают путем смешивания лекарственного средства с подходящим, не вызывающим раздражения наполнителем, который является твердым при обычной температуре, но становится жидким при температуре тела, т.е. будет плавиться при ректальном или вагинальном введении с высвобождением лекарственного средства. Такие материалы включают кокосовое масло и полиэтиленгликоли.
Соединения по изобретению можно вводить чрескожно с использованием способов, известных специалистам в данной области [см., например, в книге Chien, Transdermal Controlled Systemic Medications (Трансдермально-регулируемое системное медикаментозное лечение), Marcel Dekker, Inc., (1987); Lipp с соавт., публикация международной патентной заявки WO94/04157, 3.03.94]. Например, раствор или суспензия соединения формулы I в подходящем летучем растворителе, по выбору содержащем агенты, способствующие проникновению, объединяют с другими добавками, известными специалистам в данной области, такими как материалы матрицы и бактерицидные средства. После стерилизации полученную смесь можно переработать по известной технологии в лекарственные формы. Кроме того, после обработки эмульгирующими агентами и водой из раствора или суспензии соединения формулы I можно получить лосьон или мазь.
Подходящие растворители для приготовления систем чрескожной доставки известны специалистам в данной области, они включают низшие спирты, такие как этанол или изопропиловый спирт, низшие кетоны, такие как ацетон, эфиры низших карбоновых кислот, такие как этилацетат, полярные простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, низшие углеводороды, такие как гексан, циклогексан или бензол, или галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, хлороформ, трихлортрифторэтан или трихлорфторэтан. Подходящие растворители могут также включать смеси одного или нескольких соединений, которые выбирают из низших спиртов, низших кетонов, эфиров низших карбоновых кислот, полярных простых эфиров, низших углеводородов, галогенированных углеводородов.
Подходящие способствующие проникновению агенты для систем чрескожной доставки известны специалистам в данной области, они включают, например, моногидрокси- или полигидроксиспирты, такие как этанол, пропиленгликоль или бензиловый спирт, насыщенные или ненасыщенные жирные C8-С18спирты, такие как лауриловый спирт или цетиловый спирт, насыщенные или ненасыщенные жирные C8-С18кислоты, такие как стеариновая кислота, насыщенные или ненасыщенные жирные сложные эфиры, содержащие до 24 атомов углерода, такие как метиловый, этиловый, пропиловый, изопропиловый, н-бутиловый, втор-бутиловый, изобутиловый, трет-бутиловый или моноглицериновый эфиры уксусной кислоты, капроновой кислоты, лауриновой кислоты, миристиновой кислоты, стеариновой кислоты и пальмитиновой кислоты, или диэфиры насыщенных или ненасыщенных дикарбоновых кислот, содержащие до 24 углеродных атомов, такие как диизопропиладипат, диизобутиладипат, диизопропилсебацат, диизопропилмалеат или диизопропилфумарат. Дополнительные материалы, способствующие проникновению, включают фосфатидилпроизводные, такие как лецитин или кефалин, терпены, амиды, кетоны, мочевину и их производные, а также простые эфиры, такие как диметилизосорбит и моноэтиловый эфир диэтиленгликоля. Подходящие композиции, способствующие проникновению, могут также включать смеси одного или нескольких агентов, которые выбирают из группы: моногидрокси- или полигидроксиспирты, насыщенные или ненасыщенные жирные C8-С18спирты, насыщенные или ненасыщенные жирные С8-С18кислоты, насыщенные или ненасыщенные жирные сложные эфиры, содержащие до 24 атомов углерода, диэфиры насыщенных или ненасыщенных дикарбоновых кислот, содержащие до 24 углеродных атомов, фосфатидилпроизводные, такие как лецитин или кефалин, терпены, амиды, кетоны, мочевину и их производные, и простые эфиры.
Подходящие связующие материалы для систем чрескожной доставки известны специалистам в данной области, они включают, например, полиакрилаты, силиконы, полиуретаны, блокполимеры, сополимеры стирола и бутадиена, природные и синтетические смолы. В качестве компонентов матрицы могут также использоваться эфиры целлюлозы, производные полиэтилена и силикаты. Для повышения вязкости матрицы могут быть добавлены дополнительные материалы, такие как вязкие смолы или масла.
Для всех схем применения, заявленных в описании для соединений формулы I, суточная пероральная доза предпочтительно составляет от 0,01 до 200 мг/кг веса тела. Суточная доза для введения путем инъекции, включая внутривенные, внутримышечные, подкожные и парентеральные инъекции, и использование метода вливания, предпочтительно составляет от 0,01 до 200 мг/кг веса тела. Суточная ректальная доза предпочтительно составляет от 0,01 до 200 мг/кг веса тела. Суточная вагинальная доза применения лекарственного средства предпочтительно составляет от 0,01 до 200 мг/кг веса тела. Суточная местная доза предпочтительно составляет от 0,1 до 200 мг при введении от одного до четырех раз в день. При чрескожном введении концентрация предпочтительно должна обеспечивать суточную дозу от 0,01 до 200 мг/кг. При ингаляции суточная доза предпочтительно составляет от 0,01 до 10 мг/кг веса тела.
Для специалиста в данной области техники представляется очевидным, что конкретный способ введения зависит от ряда факторов, каждый из которых при назначении лекарственного средства рассматривается в установленном порядке. Однако следует также полагать, что индивидуальный уровень доз для данного пациента зависит от множества факторов, включающих активность конкретного используемого соединения, возраст пациента, вес тела пациента, общее состояние здоровья пациента, пол пациента, диету пациента, время введения, схемы введения, скорости выведения лекарственного средства, сочетания лекарственных средств, тяжести заболевания, подлежащего терапевтическому лечению. Для специалиста в данной области представляется также очевидным, что оптимальный курс лечения, т.е. схема лечения и суточное число доз соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли в течение определенного времени, может быть установлено специалистом в данной области на основании обычных медицинских анализов.
Соединения формулы I получают из известных соединений (или из исходных материалов, которые, в свою очередь, получают из известных соединений) с использованием общих препаративных методов, приведенных ниже. Активность конкретного соединения в отношении ингибирования киназы raf определяют общепринятым способом по методике, описанной ниже. Последующие примеры даны для иллюстрации сущности изобретения и ни в коей мере не ограничивают объем изобретения.
Все заявки, патенты и публикации, цитированные выше и далее по тексту, включены в качестве ссылки в текст заявки, включая предварительную заявку на выдачу патента Attorney Docket BAYER 8 V1, поданную 22 декабря, 1997 г. под серийным №08/996343, преобразованную 22 декабря, 1998 г.
Примеры
Все реакции проводят в стеклянной посуде, высушенной в пламени или в сушильном шкафу, при избыточном давлении сухого аргона или сухого азота и, если не указано иное, при перемешивании на магнитной мешалке. Чувствительные (к кислороду или влаге) жидкости и растворы переносят с помощью шприца или канюли и вносят в реакционные сосуды через резиновые прокладки. Если не указано иное, термин "концентрирование при пониженном давлении" относится к использованию роторного испарителя Бюхи при давлении приблизительно 1,99 кН/м2 (15 мм рт.ст.).
Все значения температур приводятся в градусах Цельсия (° С) без поправки. Если не указано иное, все доли и проценты указаны по массе.
Все реагенты и растворители товарного качества используют без дополнительной очистки. Тонкослойную хроматографию (ТСХ) проводят на стеклянных пластинках (фирмы Whatman®), покрытых слоем силикагеля 60А F-254 толщиной 250 мкм. Проявление хроматограмм проводят по одному или нескольким следующим способам: (а) при освещении УФ-светом, (б) экспозицией в парах иода, (в) погружением пластинок в 10%-ный раствор фосфорномолибденовой кислоты в этаноле с последующим нагреванием, (г) погружением пластинок в раствор сульфата церия с последующим нагреванием, и/или (д) погружением пластинок в раствор 2,4-динитрофенилгидразина в подкисленном этаноле с последующим нагреванием. Хроматографию на колонке (экспресс-хроматографию) проводят на силикагеле с размерами частиц 230-400 меш (фирмы ЕМ Science®).
Температуру плавления (т.пл.) определяют на приборе Thomas-Hoover или на приборе Mettler FP66 и приводят без поправки. Инфракрасные спектры с Фурье-преобразованием снимают на спектрофотометре Mattson 4020 Galaxy Series. Протонные спектры (1Н) ядерного магнитного резонанса (ЯМР) снимают на спектрометре General Electric GN-Omega 300 (300 МГц) с использованием в качестве стандартов Me4Si (δ 0,00) или остаточно протонированный растворитель (СНСl3 δ 7,26; МеОН δ 3,30; ДМСО δ 2,49).
Спектр углерода 13С снимают на спектрометре General Electric GN-Omega 300 (75 МГц) с использованием в качестве стандарта растворителя (СDСl3 677,0; MeOD-d3 δ 49,0; ДМСО-d6 δ 39,5). Масс-спектры низкого разрешения (MS) и масс-спектры высокого разрешения (HRMS) получают как в виде спектров ионизации электронным ударом (ЕI), так и в виде спектров ионизации быстрыми атомами (FAB). Спектры ионизации электронным ударом (EI-MS) получают на масс-спектрометре Hewlett Packard 5989A, снабженном блоком для ввода образца с десорбцией химической ионизацией (фирмы Vacumetrics). Источник ионов имеет температуру 250° С. Ионизацию электронным ударом проводят при энергии электронов 70 эВ и токе в ловушке 300 мкА. Масс-спектры вторичных ионов с захватом цезия (FAB-MS), современный вариант метода с ионизацией быстрыми атомами, получают на спектрометре Kratos Concept 1-H. Масс-спектры с химической ионизацией (CI-MS) получают на приборе Hewlett Packard MS-Engine 5989A с метаном или аммиаком в качестве газа-реагента (133,32× 10-4-333,3× 10-4 (1× 10-4-2,5× 10-4 торр). Блок прямого ввода образца десорбцией с химической ионизацией (фирмы Vaccumetrics, Inc.) (DCI) функционирует при перепаде давления от 0-147,1 кН/м2 (0-1,5 ат.), а затем в течение 10 с при 980,6 кН/м2 (10 ат.), пока не исчезают все следы образца (~ 1-2 мин). Спектр сканируют в диапазоне от 50-800 единиц атомной массы (одно сканирование в течение 2 с). ВЭЖХ-масс-спектр с электроспреем (HPLC ES-MS) получают на приборе Hewlett Packard 1100 HPLC, снабженном четырехканальным насосом, детектором с переменной длиной волны, колонкой С-18 и масс-спектрометром с ионной ловушкой фирмы Finnigan LCQ с ионизацией электроспреем. Спектр сканируют в диапазоне от 120-800 единиц атомной массы с использованием переменного времени счета числа ионов в источнике. Газово-хроматографический ион селективный масс-спектр (GC-MS) получают на газовом хроматографе Hewlett Packard 5890, снабженном HP-1 метилсиликоновой колонкой (25 м × 0,2 мм; пропитка 0,33 мМ) и масс-селективным детектором Hewlett Packard 5971 (с энергией ионизации 70 эВ).
Элементный анализ выполняют в лаборатории Robertson Microlit Labs, Madison NJ.
Все соединения охарактеризованы спектрами ЯМР, масс-спектрами низкого разрешения (MS) и элементными анализами или масс-спектрами высокого разрешения (HRMS), которые соответствуют приведенным структурам.
Список сокращений
АсОН - уксусная кислота,
ВОС - трет-бутоксикарбонил,
DMPU - 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2(1Н)-пиримидинон,
ДМФ - N,N-диметилформамид,
ДМСО - диметилсульфоксид,
DPPA - дифенилфосфорилазид,
EtOAc - этилацетат,
ЕtOН - этанол (100%),
Et2O - диэтиловый эфир,
Еt3N - триэтиламин,
m-СРВА - 3-хлорпероксибензойная кислота,
МеОН - метанол,
пет. - эфир,
(pet ether) - петролейный эфир (температура кипения 30-60° С),
ТГФ - тетрагидрофуран,
ТФУ - трифторуксусная кислота,
Tf - трифторметансульфонил,
acetone - ацетон,
hexane - гексан,
СН2Сl2 - хлористый метилен,
СНСl3 - хлороформ,
t-Bu - трет-бутил.
А. Общие методы синтеза замещенных анилинов
А1. Синтез 2,5-диоксопирролидиниланилинов
Figure 00000014
Стадия 1. 4-трет-Бутил-1-(2,5-диоксо-1-пирролидинил)-2-нитробензол:
К раствору 4-трет-бутил-2-нитроанилина (1,04 г, 5,35 ммоль) в ксилоле (25 мл) добавляют янтарный ангидрид (0,0535 г, 5,35 ммоль) и триэтиламин (0,75 мл, 5,35 ммоль). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 24 ч, охлаждают до комнатной температуры и разводят Et2O (25 мл).
Полученную смесь последовательно промывают 10%-ным раствором HCl (50 мл), насыщенным раствором NH4Cl (50 мл) и насыщенным раствором NaCl (50 мл), сушат (МgSO4) и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают экспресс-хроматографией (60% ЕtOАс/40% гексан), при этом получают сукцинимид в виде твердого вещества желтого цвета (1,2 г, 86%): т.пл. 135-138° С; 1H ЯМР (СНСl3) δ 1,38 (s, 9H), 2,94-2,96 (m, 4H), 7,29-7,31 (m, 1H), 7,74-7,78 (m, 1Н), 8,18-8,19 (m, 1H).
Figure 00000015
Стадия 2. 5-трет-Бутил-2-(2,5-диоксо-1-пирролидинил)анилин: К раствору 4-трет-бутил-1-(2,5-диоксо-1-пирролидинил)-2-нитробензола (1,1 г, 4,2 ммоль) в ЕtOАс (25 мл) добавляют 10% Pd/C (0,1 г). Полученную суспензию помещают в атмосферу Н2, производя три цикла процедуры откачки-продувки, и перемешивают в атмосфере Н2 в течение 8 ч. Реакционную смесь фильтруют через слой целита и остаток промывают СНСl3. Объединенный фильтрат концентрируют при низком давлении, при этом получают требуемый анилин в виде твердого вещества серо-белого цвета (0,75 г, 78%): т.пл. 208-211° С; 1H ЯМР (DMSO-d6) δ 1,23 (s, 9H), 2,62-2,76 (m, 4H), 5,10 (ушир. s, 2H), 6,52-6,56 (m, 1H), 6,67-6,70 (m, 2H).
А2. Общий метод синтеза тетрагидрофуранилоксианилинов
Figure 00000016
Стадия 1. 4-трет-Бутил-1-(3-тетрагидрофуранилокси)-2-нитробензол:
К раствору 4-трет-бутил-2-нитрофенола (1,05 г, 5,4 ммоль) в безводном ТГФ (25 мл) добавляют 3-гидрокситетрагидрофуран (0,47 г, 5,4 ммоль) и трифенилфосфин (1,55 г, 5,9 ммоль), а затем диэтилазодикарбоксилат (0,93 мл, 5,9 ммоль), и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч. Полученную смесь разводят Et2O (50 мл) и промывают насыщенным раствором NH4Cl (50 мл) и насыщенным раствором NaCl (50 мл), сушат (MgSO4) и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают экспресс-хроматографией (30% ЕtOАс/70% гексан), при этом получают требуемый эфир в виде твердого вещества желтого цвета (1,3 г, 91%): 1H ЯМР (СНСl3) δ 1,30 (s, 9Н), 2,18-2,24 (m, 2H), 3,91-4,09 (m, 4H), 5,00-5,02 (m, 1H), 6,93 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 7,52 (dd, J=2,6; 8,8 Гц, 1Н), 7,81 (d, J=2,6 Гц, 1Н).
Figure 00000017
Стадия 2. 5-трет-Бутил-2-(3-тетрагидрофуранилокси)анилин: К раствору 4-трет-бутил-1-(3-тетрагидрофуранилокси)-2-нитробензола (1,17 г, 4,4 ммоль) в EtOAc (25 мл) добавляют 10% Pd/C (0,1). Полученную суспензию помещают в атмосферу H2, проводя три цикла процедуры откачки-продувки, и перемешивают в атмосфере Н2 в течение 8 ч. Реакционную смесь фильтруют через слой целита и остаток промывают СНСl3. Объединенный фильтрат концентрируют при низком давлении, при этом получают требуемый анилин в виде твердого вещества желтого цвета (0,89 г, 86%): т.пл. 79-82° С; 1H ЯМР (СНСl3) δ 1,30 (s, 9H), 2,16-2,20 (m, 2H), 3,78 (ушир. s, 2H), 3,85-4,10 (m, 4H), 4,90 (m, 1H), 6,65-6,82 (m, 3Н).
A3. Общий метод синтеза трифторметансульфониланилинов
Стадия 1. 2-Метокси-5-(фторсульфонил)ацетанилид: К раствору 4-метоксиметанилилфторида (1,0 г, 4,8 ммоль) в пиридине (15 мл) добавляют уксусный ангидрид (0,90 мл, 9,6 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 4 ч реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток растворяют в CH2Cl2 (25 мл), промывают насыщенным раствором NаНСО3 (25 мл), сушат (Nа2SО4) и концентрируют при пониженном давлении, при этом получают пену, которую растирают с раствором Еt2О/гексан и получают конечный продукт (0,85 г): 1H ЯМР (CDCl3) δ 2,13 (s, 3H), 3,98 (s, 3Н), 7,36 (d, J=8,5 Гц, 1Н), 7,82 (dd, J=2,6; 8,8 Гц, 1Н), 8,79 (d, J=2,2 Гц, 1Н), 9,62 (ушир. s, 1H).
Figure 00000018
Стадия 2. 2-Метокси-5-(трифторметансульфонил)ацетанилид: К охлажденной до 0° С суспензии трис(диметиламино)сульфоний дифтортриметилсиликоната (0,094 г, 0,34 ммоль в ТГФ (4 мл), добавляют раствор (трифторметил)триметилсилана (1,0 мл, 6,88 ммоль) в ТГФ (3 мл), а затем раствор 2-метокси-5-(фторсульфонил)ацетанилида (0,85 г, 3,44 ммоль) в ТГФ (3 мл). Реакционную смесь перемешивают на ледяной бане в течение 2 ч, затем нагревают до комнатной температуры, после чего концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток растворяют в CH2Cl2 (25 мл), промывают водой (25 мл), сушат (Nа2SO4) и концентрируют при пониженном давлении. Полученный материал очищают экспресс-хроматографией (3% МеОН/97% CH2Cl2), при этом получают конечный продукт в виде твердого вещества белого цвета (0,62 г): 1H ЯМР (CDCl3) δ 2,13 (s, 3Н), 4,00 (s, 3H), 7,42 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,81 (dd, J=2,6; 8,8 Гц, 1H), 8,80 (d, J=2,2 Гц, 1H), 9,64 (ушир. s, 1Н); МС-ББА (бомбардировка быстрыми атомами) m/z 298 ((М+1)+).
Figure 00000019
Стадия 3. 2-Метокси-5-(трифторметансульфонил)анилин: Раствор 2-метокси-5-(трифторметансульфонил)ацетанилида (0,517 г, 1,74 ммоль) в ЕtOН (5 мл) и 1Н. растворе HCl (5 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч и полученную смесь концентрируют при пониженном давлении. Остаток растворяют в CH2Cl2 (30 мл), промывают водой (30 мл), сушат (Na2SO4) и концентрируют при пониженном давлении, при этом получают конечный продукт в виде смолы (0,33 г): 1H ЯМР (CDCl3) δ 3,90 (s, 3H), 5,57 (ушир. s, 2H), 7,11-7,27 (m, 3H); FAB-MS m/z 256 ((M+1)+). Этот материал используют для получения мочевины без дальнейшей очистки.
А4. Общий метод получения ариламина путем нитрования фенольного кольца с последующим получением эфира и восстановлением
Figure 00000020
Стадия 1. 2-Нитро-5-трет-бутилфенол: Смесь дымящей азотной кислоты (3,24 г, 77,1 ммоль) и ледяной уксусной кислоты (10 мл) при 0° С прикапывают к раствору м-трет-бутилфенола (11,58 г, 77,1 ммоль) в ледяной уксусной кислоте (15 мл). Смесь перемешивают при 0° С в течение 15 мин и нагревают до комнатной температуры. Через 1 ч смесь вливают в ледяную воду (100 мл) и экстрагируют Et2O (2× 50 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором NaCl (100 мл), сушат (MgSO4) и концентрируют в вакууме. Остаток очищают экспресс-хроматографией (30% ЕtOс/70% гексан), при этом получают требуемый фенол (4,60 г, 31%): 1Н ЯМР (DMSO-d6) δ 1,23 (s, 9H), 7,00 (dd, J=1,84; 8,83 Гц, 1Н), 7,07 (d, J=1,84 Гц, 1Н), 7,82 (d, J=8,83 Гц, 1Н), 10,74 (s, 1Н).
Figure 00000021
Стадия 2. 2-Нитро-5-трет-бутиланизол: Суспензию 2-нитро-5-трет-бутилфенола (3,68 г, 18,9 ммоль) и К2СО3 (3,26 г, 23,6 ммоль) в безводном ДМФ (100 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 15 мин, затем с помощью шприца добавляют иодметан (2,80 г, 19,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч, затем добавляют воду (100 мл) и экстрагируют ЕtOАс (2× 100 мл). Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором NaCl (50 мл), сушат (MgSO4) и концентрируют в вакууме, при этом получают требуемый эфир (3,95 г, 100%): 1H ЯМР (DMSO-d6) δ 1,29 (s, 9H), 3,92 (s, 3Н), 7,10 (dd, J=1,84; 8,46 Гц, 1Н), 7,22 (d, J=1,84 Гц, 1Н), 7,79 (d, J=8,46 Гц, 1Н). Этот материал используют на следующей стадии без дальнейшей очистки.
Figure 00000022
Стадия 3. 4-трет-Бутил-2-метоксианилин: Раствор 2-нитро-6-трет-бутиланизола (3,95 г, 18,9 ммоль) в МеОН (65 мл) добавяют во флакон, содержащий 10% Pd/C в МеОН (0,400 г), затем помещают в атмосферу Н2 (баллон). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч, затем фильтруют через слой целита и концентрируют в вакууме, при этом получают конечный продукт в виде липкого твердого вещества темного цвета (3,40 г, 99%). 1H ЯМР (DMSO-d6) δ 1,20 (s, 9H), 3,72 (s, 3Н), 4,43 (ушир. s, 2H), 6,51 (d, J=8,09 Гц, 1Н), 6,64 (dd, J=2,21; 8,09 Гц, 1Н), 6,76 (d, J=2,21 Гц, 1Н).
А5. Общий метод получения ариламинов путем этерификации карбоновой кислоты с последующим восстановлением
Figure 00000023
Стадия 1. Метил 2-Нитро-4-(трифторметил)бензоат: К раствору 2-нитро-4-(трифторметил)бензойной кислоты (4,0 г, 17,0 ммоль) в МеОН (150 мл) при комнатной температуре добавляют концентрированную H2SO4 (2,5 мл). Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 24 ч, охлаждают до комнатной температуры и концентрируют в вакууме. Остаток разводят водой (100 мл) и экстрагируют ЕtOАс (2× 100 мл). Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором NaCl, сушат (MgSO4) и концентрируют в вакууме. Остаток очищают экспресс-хроматографией (14% ЕtOАс/86% гексан), при этом получают требуемый эфир в виде масла светло-желтого цвета (4,17 г, 98%): 1H ЯМР (DMSO-d6) δ 3,87 (s, 3H), 8,09 (d, J=7,72 Гц, 1Н), 8,25 (dd, J=1,11; 8,09 Гц, 1Н), 8,48 (d, J=1,11 Гц, 1Н).
Figure 00000024
Стадия 2. Метил 2-Амино-4-(трифторметил)бензоат: Раствор метил 2-нитро-4-(трифторметил)бензоата (3,90 г, 15,7 ммоль) в ЕtOАс (100 мл) добавяют во флакон, содержащий 10% Pd/C (0,400 мг) в ЕtOАс (10 мл), затем помещают в атмосферу H2 (баллон). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч, затем фильтруют через слой целита и концентрируют в вакууме, при этом получают требуемый продукт в виде кристаллического твердого вещества белого цвета (3,20 г, 93%). 1H ЯМР (DMSO-d6) δ 3,79 (s, 3H), 6,75 (dd, J=1,84; 8,46 Гц, 1Н), 6,96 (ушир. s, 2H), 7,11 (d, J=0,73 Гц, 1Н), 7,83 (d, J=8,09 Гц, 1Н).
А6. Общий метод получения ариламинов путем образования эфира с последующим омылением эфира, с помощью перегруппировки Курциуса и снятия защитных групп с карбамата
Figure 00000025
Стадия 1. Метил 3-метокси-2-нафтоат: Суспензию метил 3-гидрокси-2-нафтоата (10,1 г, 50,1 ммоль) и К2СО3 (7,96 г, 57,6 ммоль) в ДМФ (200 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 15 мин, затем добавляют иодметан (3,43 мл, 55,1 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, затем добавляют воду (200 мл). Полученную смесь экстрагируют ЕtOАс (2× 200 мл). Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором NaCl (100 мл), сушат (MgSO4) и концентрируют в вакууме (около 53,32 н/м2 (0,4 мм рт.ст.) в течение ночи), при этом получают требуемый эфир в виде масла янтарного цвета (10,30 г): 1H ЯМР (DMSO-d6) δ 2,70 (s, 3H), 2,85 (s, 3Н), 7,38 (арр t, J=8,09 Гц, 1Н), 7,44 (s, 1Н), 7,53 (арр t, J=8,09 Гц, 1Н), 7,84 (d, J=8,09 Гц, 1Н), 7,90 (s, 1Н), 8,21 (s, 1H).
Figure 00000026
Стадия 2. 3-Метокси-2-нафтойная кислота: К раствору метил 3-метокси-2-нафтоата (6,28 г, 29,10 ммоль) и воды (10 мл) в МеОН (100 мл) при комнатной температуре добавляют 1н. раствор NaOH (33,4 мл, 33,4 ммоль). Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч, охлаждают до комнатной температуры и подкисляют 10%-ным раствором лимонной кислоты. Полученный раствор экстрагируют ЕtOАс (2× 100 мл). Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором NaCl, сушат (MgSO4) и концентрируют в вакууме. Остаток растирают с гексаном и несколько раз промывают гексаном, при этом получают требуемую карбоновую кислоту в виде кристаллического твердого вещества белого цвета (5,40 г, 92%). 1H ЯМР (DMSO-d6) δ 3,88 (s, 3Н), 7,34-7,41 (m, 2Н), 7,49-7,54 (m, 1H), 7,83 (d, J=8,09 Гц, 1H), 7,91 (d, J=8,09 Гц, 1H), 8,19 (s, 1H), 12,83 (ушир. s, 1H).
Figure 00000027
Стадия 3. 2-(N-Карбобензилокси)амино-3-метоксинафталин: Раствор 3-метокси-2-нафтойной кислоты (3,36 г, 16,6 ммоль) и Et3N (2,59 мл, 18,6 ммоль) в безводном толуоле (70 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 15 мин, затем пипеткой добавляют раствор дифенилфосфорилазида (5,12 г, 18,6 ммоль) в толуоле (10 мл). Полученную смесь нагревают при температуре 80° С в течение 2 ч. После охлаждения смеси до комнатной температуры через шприц добавляют бензиловый спирт (2,06 мл, 20 ммоль). Затем смесь в течение ночи выдерживают при температуре 80° С. Полученную смесь охлаждают до комнатной температуры, реакцию останавливают добавлением 10%-ного раствора лимонной кислоты и экстрагируют EtOAc (2× 100 мл). Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором NaCl, сушат (MgSO4) и концентрируют в вакууме. Остаток очищают экспресс-хроматографией (14% ЕtOАс/86% гексана), при этом получают бензил карбамат в виде масла светло-желтого цвета (5,1 г, 100%): 1H ЯМР (DMSO-d6) δ 3,89 (s, 3H), 5,17 (s, 2H), 7,27-7,44 (m, 8H), 7,72-7,75 (m, 2H), 8,20 (s, 1Н), 8,76 (s, 1H).
Figure 00000028
Стадия 4. 2-Амино-3-метоксинафталин: Суспензию 2-(N-карбобензилокси)амино-3-метоксинафталина (5,0 г, 16,3 ммоль) и 10% Pd/C (0,5 г) в EtOAc (70 мл) выдерживают в атмосфере H2 (баллон) в течение ночи при комнатной температуре. Полученную смесь фильтруют через целит и концентрируют в вакууме, при этом получают требуемый амин в виде порошка светло-розового цвета (2,40 г, 85%). 1H ЯМР (DMSO-d6) δ 3,86 (s, 3H), 6,86 (s, 2H), 7,04-7,16 (m, 2H), 7,43 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 7,56 (d, J=8,0 Гц, 1H); EI-MS m/z 173 (M+).
А7. Общий метод синтеза ариламинов путем перекрестного сочетания, инициированного металлом, с последующим восстановлением
Figure 00000029
Стадия 1. 5-трет-Бутил-2-(трифторметансульфонил)окси-1-нитробензол: К раствору 4-трет-бутил-2-нитрофенола (6,14 г, 31,5 ммоль) и пиридина (10 мл, 125 ммоль) в СН2Сl2 (50 мл), охлажденному льдом, с помощью шприца медленно добавляют трифторметансульфоновый ангидрид (10 г, 35,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 15 мин, затем нагревают до комнатной температуры и разбавляют CH2Cl2 (100 мл). Полученную смесь последовательно промывают 1М раствором NaOH (3× 100 мл) и 1М раствором HCl (3× 100 мл), сушат (МgSO4) и концентрируют при пониженном давлении, при этом получают конечный продукт (8,68 г, 84%): 1H ЯМР (CDCl3) δ 1,39 (s, 9H), 7,30-8,20 (m, 3Н).
Figure 00000030
Стадия 2. 5-трет-Бутил-2-(3-фторфенил)-1-нитробензол: К раствору 5-трет-бутил-2-(трифторметансульфонил)окси-1-нитробензола (6 г, 18,4 ммоль) в диоксане (100 мл) добавляют смесь 3-фторбензолбороновой кислоты (3,80 г, 27,5 ммоль), КВr (2,43 г, 20,4 ммоль), К3РO4 (6,1 г, 28,8 ммоль) и Pd(PPh3)4 (1,0 г, 0,9 ммоль). Реакционную смесь нагревают при 80° С в течение 24 ч, после чего данные ТСХ показывают завершение реакции. Реакционную смесь обрабатывают насыщенным раствором NH4Cl (50 мл) и экстрагируют ЕtOАс (3× 100 мл). Объединенные органические слои сушат (MgSO4) и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают экспресс-хроматографией (3% ЕtOАс/97% гексан), при этом получают указанное соединение (4,07 г, 81%): 1H ЯМР (CDCl3) δ 1,40 (s, 9H), 6,90-7,90 (m, 7H).
Figure 00000031
Стадия 3. 5-трет-Бутил-2-(3-фторфенил)анилин: К раствору 5-трет-бутил-2-(3-фторфенил)-1-нитробензола (3,5 г, 12,8 ммоль) и ЕtOН (24 мл) в ЕtOАс (96 мл) добавляют 5% Pd/C (0,350 г) и полученную суспензию перемешивают в течение 24 ч в атмосфере Н2, после чего данные ТСХ показывают, что произошло полное превращение исходного материала. Реакционную смесь отфильтровывают через слой целита, при этом получают конечный продукт (2,2 г, 72%): 1H ЯМР (СDСl3) δ 1,35 (s, 9H), 3,80 (ушир. s, 2Н), 6,90-7,50 (m, 7H).
A8. Общий метод синтеза нитроанилинов
Figure 00000032
Стадия 1. 4-(4-(2-Пропоксикарбониламино)фенил)метиланилин: Раствор ди-трет-бутилдикарбоната (2,0 г, 9,2 ммоль) и 4,4’-метилендианилина (1,8 г, 9,2 ммоль) в ДМФ (100 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч, затем охлаждают до комнатной температуры. Эту смесь разбавляют ЕtOАс (200 мл), последовательно промывают насыщенным раствором NH4Cl (200 мл) и насыщенным раствором NaCl (100 мл) и сушат (MgSO4). Остаток очищают экспресс-хроматографией (30% ЕtOАс/70% гексан), при этом получают требуемый карбамат (1,3 г, 48%): 1H ЯМР (CDCl3) δ 1,51 (s, 9H), 3,82 (s, 2H), 6,60-7,20 (m, 8H).
Figure 00000033
Стадия 2. 4-(4-(2-Пропоксикарбониламино)фенил)метил-1-нитробензол: К раствору 4-(4-(2-пропоксикарбониламино)фенил)метиланилина (1,05 г, 3,5 ммоль) в CH2Cl2 (15 мл), охлажденному льдом, добавляют m-СРВА (1,2 г, 7,0 ммоль). Реакционную смесь медленно нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 45 мин, после чего данные ТСХ показывают исчезновение исходного материала. Полученную смесь разбавляют ЕtOАс (50 мл), последовательно промывают 1 М раствором NaOH (50 мл) и насыщенным раствором NaCl (50 мл) и сушат (MgSO4). Остаток очищают экспресс-хроматографией (20% ЕtOАс/80% гексан), при этом получают требуемый нитробензол (0,920 г): FAB-MS m/z 328 (М+).
Figure 00000034
Стадия 3. 4-(4-Нитрофенил)метиланилин: К раствору 4-(4-(2-пропоксикарбониламино)фенил)метил-1-нитробензола (0,920 г, 2,8 ммоль) в диоксане (10 мл) добавляют концентрированную HCI (4,0 мл) и полученную смесь нагревают до 80° С в течение 1 ч, после чего данные ТСХ показывают исчезновение исходного материала. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры. Полученную смесь разводят ЕtOАс (50 мл), промывают 1М раствором NaOH (3× 50 мл) и сушат (MgSO4), при этом получают требуемый анилин (0,570 мг, 89%): 1H ЯМР (CDCl3) δ 3,70 (ушир. s, 2Н), 3,97 (s, 2Н), 6,65 (d, J=8,5 Гц, 2Н), 6,95 (d, J=8,5 Гц, 2Н), 7,32 (d, J=8,8 Гц, 2H), 8,10 (d, J=8,8 Гц, 2Н).
A9. Общий метод синтеза ариланилинов путем алкилирования нитрофенола с последующим восстановлением
Figure 00000035
Стадия 1. 4-(α -Бромацетил)морфолин: К охлажденному до 0° С раствору морфолина (2,17 г, 24,9 ммоль) и диизопропилэтиламина (3,21 г, 24,9 ммоль) в СН2Сl2 (70 мл) с помощью шприца добавляют раствор бромацетилбромида (5,05 г, 25 ммоль) в CH2Cl2 (8 мл). Полученный раствор выдерживают при 0° С в течение 45 мин, затем нагревают до комнатной температуры. Реакционную смесь разбавляют ЕtOАс (500 мл), промывают последовательно 1 М раствором HCl (250 мл) и насыщенным раствором NaCl (250 мл), сушат (MgSO4), при этом получают требуемый продукт (3,2 г, 62%): 1H ЯМР (DMSO-d6) δ 3,40-3,50 (m, 4Н), 3,50-3,60 (m, 4H), 4,11 (s, 2H).
Figure 00000036
Стадия 2. 2-(N-Морфолинилкарбонил)метокси-5-трет-бутил-1-нитробензол: Суспензию 4-трет-бутил-2-нитрофенола (3,9 г, 20 ммоль) и K2СО3 (3,31 г, 24 ммоль) в ДМФ (75 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 15 мин, затем добавляют раствор 4-(α -бромацетил)морфолина (4,16 г, 20 ммоль) в ДМФ (10 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, затем разбавляют ЕtOАс (500 мл), промывают последовательно насыщеннным раствором NaCl (4× 200 мл) и 1М раствором NaOH (400 мл). Остаток очищают экспресс-хроматографией (75% ЕtOАс/25% гексан), при этом получают нитробензол (2,13 г, 33%): 1H ЯМР (DMSO-d6) δ 1,25 (s, 9H), 3,35-3,45 (m, 4H), 3,50-3,58 (m, 4H), 5,00 (s, 2H), 7,12 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 7,50-7,80 (m, 2H).
Figure 00000037
Стадия 3. 2-(N-Морфолинилкарбонил)метокси-5-трет-бутиланилин: К раствору 2-(N-морфолинилкарбонил)метокси-5-трет-бутил-1-нитробензола (2,13 г, 6,6 ммоль) и ЕtOН (10 мл) в ЕtOАс (40 мл) добавляют 5% Pd/C (0,215 г). Полученную суспензию перемешивают в атмосфере H2 в течение 6 ч, после чего данные ТСХ показывают полное превращение исходного материала. Реакционную смесь фильтруют через слой целита, при этом получают требуемый продукт (1,9 г, 98%): 1H ЯМР (DMSO-d6) δ 1,18 (s, 9H), 3,40-3,50 (m, 4Н), 3,50-3,60 (m, 4H), 4,67 (ушир. s, 2Н), 4,69 (s, 2H), 6,40-6,70 (m, 3H).
А 10. Общий метод получения ариламина путем алкилирования нитрофенола с последующим восстановлением
Figure 00000038
Стадия 1. 5-трет-Бутил-2-(2-гидроксиэтокси)-1-нитробензол: Раствор 4-трет-бутил-2-нитрофенола (30 г, 0,15 моль) и тетра-н-бутиламмоний фторида (0,771 г, 3,0 ммоль) в этиленкарбонате (10,24 мл, 0,15 моль) нагревают при 150° С в течение 18 ч, затем охлаждают до комнатной температуры и распределяют между водой (50 мл) и CH2Cl2 (50 мл). Органический слой сушат (МgSO4) и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией (20% ЕtOАс/80% гексан), при этом получают требуемый продукт в виде масла коричневого цвета (35,1 г, 90%): 1H ЯМР (DMSO-d6) δ 1,25 (s, 9H), 3,66-3,69 (m, 2H), 4,10-4,14 (t, J=5,0 Гц, 2Н), 4,85 (t, J=5,0 Гц, 1Н), 7,27 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,60-7,64 (m, 1H), 7,75 (d, J=2,6 Гц, 1Н).
Figure 00000039
Стадия 2. 5-трет-Бутил-2-(2-трет-бутоксикарбонилокси)этокси-1-нитробензол: Раствор 5-трет-бутил-2-(2-гидроксиэтокси)-1-нитробензола (0,401 г, 1,68 ммоль), ди-трет-бутилдикарбоната (0,46 мл, 2,0 ммоль) и диметиламинопиридина (0,006 г, 0,05 ммоль) в СН2Сl2 (15 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин, после чего данные ТСХ показывают полное превращение исходного материала. Полученную смесь промывают водой (20 мл), сушат (МgSO4) и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией (3% МеОН/97% CH2Cl2), при этом получают конечный продукт в виде масла желтого цвета (0,291 г, 51%); 1H ЯМР (DMSO-d6) δ 1,25 (s, 9H), 1,38 (s, 9H), 4,31 (ушир. s, 4Н), 7,27 (d, J=9,2 Гц, 1H), 7,64 (dd, J=2,6; 8,8 Гц, 1Н), 7,77 (d, J=2,6 Гц, 1Н).
Figure 00000040
Стадия 3. 5-трет-Бутил-2-(2-трет-бутоксикарбонилокси)этокси)анилин:
К смеси 5-трет-бутил-2-(2-трет-бутоксикарбонилокси)этокси-1-нитробензола (0,290 г, 0,86 ммоль) и 5% Pd/C в МеОН (2 мл) добавляют формиат аммония (0,216 г, 3,42 ммоль) и полученную суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение 12 ч, затем фильтруют через слой целита с использованием ЕtOН. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении и очищают колоночной хроматографией (2% МеОН/98% CH2Cl2), при этом получают требуемый продукт в виде масла светло-желтого цвета (0,232 г, 87%): ТСХ (20% ЕtOАс/80% гексан), Rf 0,63; 1H ЯМР (DMSO-d6) δ 1,17 (s, 9H), 1,39 (s, 9H), 4,03-4,06 (m, 2Н), 4,30-4,31 (m, 2H), 4,54 (ушир. s, 2H), 6,47 (dd, J=2,2; 8,1 Гц, 1H), 6,64-6,67 (m, 2H).
А11. Общий метод получения замещенного анилина путем гидрирования нитроарена
Figure 00000041
4-(4-Пиридинилметил)анилин: К раствору 4-(4-нитробензил)пиридина (7,0 г, 32,68 ммоль) в ЕtOН (200 мл) добавляют 10% Pd/C (0,7 г) и полученную суспензию встряхивают с помощью шейкера Parr в атмосфере H2 при 50 psi (344,79 кН/м2). Через 1 ч данные ТСХ и 1H-ЯМР показывают завершение реакции. Смесь фильтруют через тонкий слой целита. Фильтрат концентрируют в вакууме, при этом получают твердое вещество белого цвета (5,4 г, 90%): 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ 3,74 (s, 2H), 4,91 (ушир. s, 2H), 6,48 (d, J=8,46 Гц, 2H), 6,86 (d, J=8,09 Гц, 2H), 7,16 (d, J=5,88 Гц, 2H), 8,40 (d, J=5,88 Гц, 2H); EI-MS m/z 184 (M+). Полученный материал используют для синтеза мочевины без дополнительной очистки.
А12. Общий метод синтеза замещенных анилинов с использованием восстановления в растворе нитроароматических соединений металлами
Figure 00000042
4-(2-Пиридинилтио)анилин: К раствору 4-(2-пиридинилтио)-1-нитробензола (Menai ST 3355A; 0,220 г, 0,95 ммоль) и H2O (0,5 мл) в АсОН (5 мл) добавляют порошкообразное железо (0,317 г, 5,68 ммоль) и полученную суспензию перемешивают в течение 16 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляют ЕtOАс (75 мл) и H2O (50 мл), подщелачивают порционным добавлением К2СО3 до рН 10 (Внимание: пенообразование). Органические слои промывают насыщенным раствором NaCl, сушат (MgSO4) и концентрируют в вакууме. Твердый остаток очищают MPLC (30% ЕtOАс/70% гексан), при этом получают требуемый продукт в виде вязкого масла (0,135 г, 70%): ТСХ (30% ЕtOАс/70% гексан); Rf 0,20.
А13а. Общий метод синтеза замещенных анилинов путем образования нитроароматических соединений с использованием нуклеофильного ароматического замещения с последующим восстановлением
Figure 00000043
Стадия 1. 1-Метокси-4-(4-нитрофенокси)бензол: К суспензии NaH (95%, 1,50 г, 59 ммоль) в ДМФ (100 мл) при комнатной температуре добавляют по каплям раствор 4-метоксифенола (7,39 г, 59 ммоль) в ДМФ (50 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч, затем по каплям добавляют раствор 1-фтор-4-нитробензола (7,0 г, 49 ммоль) в ДМФ (50 мл), при этом получают раствор темно-зеленого цвета. Реакционную смесь нагревают при 95° С в течение ночи, затем охлаждают до комнатной температуры, реакцию останавливают Н2О и концентрируют в вакууме. Остаток распределяют между ЕtOАс (200 мл) и Н2О (200 мл). Органический слой последовательно промывают Н2О (2× 200 мл), насыщенным раствором NаНСО3 (200 мл) и насыщенным раствором NaCl (200 мл), сушат (Na2SO4) и концентрируют в вакууме. Остаток растирают (Et2О/гексан), при этом получают 1-метокси-4-(4-нитрофенокси)бензол (12,2 г, 100%): 1H-ЯМР (CDCl3) δ 3,83 (s, 3H), 6,93-7,04 (m, 6Н), 8,18 (d, J=9,2 Гц, 2H); EI-MS m/z 245 (M+).
Figure 00000044
Стадия 2. 4-(4-Метоксифенокси)анилин: К раствору 1-метокси-4-(4-нитрофенокси)бензола (12,0 г, 49 ммоль) в ЕtOАс (250 мл) добавляют 5% Pt/C (1,5 г) и полученную смесь встряхивают в атмосфере H2 при 50 psi (344,79 кН/м2) в течение 18 ч. Реакционную смесь фильтруют через слой целита с помощью ЕtOАс и концентрируют в вакууме, при этом получают масло, которое медленно затвердевает (10,6 г, 100%): 1H-ЯМР (CDCl3) δ 3,54 (ушир. s, 2H), 3,78 (s, 3H), 6,65 (d, J=8,8 Гц, 2H), 6,79-6,92 (m, 6H); EI-MS m/z 215 (M+).
A13b. Общий метод синтеза замещенных анилинов путем образования нитроароматических соединений с использованием нуклеофильного ароматического замещения с последующим восстановлением
Figure 00000045
Стадия 1. 3-(трифторметил)-4-(4-пиридинилтио)нитробензол: Раствор 4-меркаптопиридина (2,8 г, 24 ммоль), 2-фтор-5-нитробензотрифторида (5 г, 23,5 ммоль) и карбоната калия (6,1 г, 44,3 ммоль) в безводном ДМФ (80 мл) перемешивают при комнатной температуре в атмосфере аргона в течение ночи. Данные ТСХ показывают завершение реакции. Смесь разбавляют Et2O (100 мл) и водой (100 мл) и водный слой снова экстрагируют Et2O (2× 100 мл). Органические слои промывают насыщенным раствором NaCl (100 мл), сушат (МgSO4) и концентрируют при пониженном давлении. Твердый остаток растирают с Et2O, при этом получают требуемый продукт в виде твердого вещества желто-коричневого цвета (3,8 г, 54%): ТСХ (30% EtOAc/70% гексан); Rf 0,06; 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ 7,33 (dd, J=1,2, 4,2 Гц, 2Н), 7,78 (d, J=8,7 Гц, 1Н), 8,46 (dd, J=2,4, 8,7 Гц, 1Н), 8,54-8,56 (m, 3H).
Figure 00000046
Стадия 2. 3-(Трифторметил)-4-(4-пиридинилтио)анилин: Суспенизию 3-(трифторметил)-4-(4-пиридинилтио)нитробензола (3,8 г, 12,7 ммоль), порошкобразного железа (4,0 г, 71,6 ммоль), уксусной кислоты (100 мл) и воды (1 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч. Смесь разбавляют Et2O (100 мл) и водой (100 мл). Водную фазу доводят до рН 44 н. раствором NaOH. Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором NaCl (100 мл), сушат (MgSO4) и концентрируют при пониженном давлении. Остаток фильтруют через слой силикагеля (градиент от 50% EtOAc/50% гексан до 60% ЕtOАс/40% гексан), при этом получают требуемый продукт (3,3 г): ТСХ (50% EtOAc/50% гексан); Rf 0,10 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ 6,21 (s, 2H), 6,84-6,87 (m, 3H), 7,10 (d, J=2,4 Гц, 1Н), 7,39 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 8,29 (d, J=6,3 Гц, 2Н).
А13с. Общий метод синтеза замещенных анилинов путем образования нитроароматических соединений с использованием нуклеофильного ароматического замещения с последующим восстановлением
Figure 00000047
Стадия 1. 4-(2-(4-Фенил)тиазолил)тио-1-нитробензол: Раствор 2-меркапто-4-фенилтиазола (4,0 г, 20,7 ммоль) в ДМФ (40 мл) обрабатывают 1-фтор-4-нитробензолом (2,3 мл, 21,7 ммоль), затем K2CO3 (3,18 г, 23 ммоль) и полученную смесь нагревают приблизительно при 65° С в течение ночи. Затем реакционную смесь разбавляют ЕtOАс (100 мл), последовательно промывают водой (100 мл) и насыщенным раствором NaCl (100 мл), сушат (МgSO4) и концентрируют при пониженном давлении. Твердый остаток растирают с раствором Et2O/гексан, при этом получают требуемый продукт (6,1 г): ТСХ (25% ЕtOАс/75% гексан); Rf 0,49; 1H-ЯМР (CDCl3) δ 7,35-7,47 (m, 3Н), 7,58-7,63 (m, 3Н), 7,90 (d, J=6,9 Гц, 2Н), 8,19 (d, J=9,0 Гц, 2Н).
Figure 00000048
Стадия 2. 4-(2-(4-Фенил)тиазолил)тиоанилин: 4-(2-(4-фенил)тиазолил)тио-1-нитробензол восстанавливают с использованием методики, указанной для получения 3-(3-фторметил)-4-(4-пиридинилтио)анилина: ТСХ (25% ЕtOАс/75% гексан); Rf 0,18 1H-ЯМР (CDCl3) δ 3,89 (ушир. s, 2H), 6,72-6,77 (m, 2H), 7,26-7,53 (m, 6H), 7,85-7,89 (m, 2H).
A13d. Общий метод синтеза замещенных анилинов путем образования нитроароматических соединений с использованием нуклеофильного ароматического замещения с последующим восстановлением
Figure 00000049
Стадия 1. 4-(6-Метил-3-пиридинилокси)-1-нитробензол: К раствору 5-гидрокси-2-метилпиридина (5,0 г, 45,8 ммоль) и 1-фтор-4-нитробензола (6,5 г, 45,8 ммоль) в безводном ДМФ (50 мл) добавляют К2СО3 (13,0 г, 91,6 ммоль) одной порцией. Смесь кипятят с обратным холодильником при перемешивании в течение 18 ч, затем охлаждают до комнатной температуры. Полученную смесь выливают в воду (200 мл) и экстрагируют ЕtOАс (3× 150 мл). Объединенные органические слои последовательно промывают водой (3× 100 мл) и насыщенным раствором NaCl (2× 100 мл), сушат (Nа2SO4) и концентрируют в вакууме, при этом получают требуемый продукт (8,7 г, 83%). Полученный материал используют на следующей стадии без дополнителньой очистки.
Figure 00000050
Стадия 2. 4-(6-Метил-3-пиридинилокси)анилин: Раствор 4-(6-метил-3-пиридинилокси)-1-нитробензола (4,0 г, 17,3 ммоль) в ЕtOАс (150 мл) добавляют к 10% Pd/C (0,500 г, 0,47 ммоль) и полученную смесь помещают в атмосферу Н2 (баллон) и перемешивают в течение 18 ч при комнатной температуре. Затем смесь фильтруют через слой целита (Celite®) и концентрируют в вакууме, при этом получают требуемый продукт в виде твердого вещества желто-коричневого цвета (3,2 г, 92%). EI-MS m/z 200 (М+).
А13е. Общий метод синтеза замещенных анилинов путем образования нитроароматических соединений с использованием нуклеофильного ароматического замещения с последующим восстановлением
Figure 00000051
Стадия 1. 4-(3,4-Диметоксифенокси)-1-нитробензол: К раствору 3,4-диметоксифенола (1,0 г, 6,4 ммоль) и 1-фтор-4-нитробензола (700 мкл, 6,4 ммоль) в безводном ДМФ (50 мл) добавляют К2СО3 (1,8 г, 12,9 ммоль) одной порцией. Полученную смесь кипятят с обратным холодильником при перемешивании в течение 18 ч и затем охлаждают до комнатной температуры. Затем полученную смесь выливают в воду (100 мл) и экстрагируют ЕtOАс (3× 100 мл). Объединенные органические слои последовательно промывают водой (3× 50 мл) и насыщенным раствором NaCl (2× 50 мл), сушат (Na2SO4) и концентрируют в вакууме, при этом получают требуемый продукт (0,8 г, 54%). Неочищенный продукт используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
Figure 00000052
Стадия 2. 4-(3,4-Диметоксифенокси)анилин: Раствор 4-(3,4-диметоксифенокси)-1-нитробензола (0,8 г, 3,2 ммоль) в ЕtOАс (50 мл) добавляют к 10% Pd/C (0,100 г) и полученную смесь помещают в атмосферу H2 (баллон) и перемешивают в течение 18 ч при комнатной температуре. Затем смесь фильтруют через слой целита и концентрируют в вакууме, при этом получают требуемый продукт в виде твердого вещества белого цвета (0,6 г, 75%). EI-MS m/z 245 (M+).
A13f. Общий метод синтеза замещенных анилинов путем образования нитроароматических соединений с использованием нуклеофильного ароматического замещения с последующим восстановлением
Figure 00000053
Стадия 1. 3-(3-Пиридинилокси)-1-нитробензол: К раствору 3-гидроксипиридина (2,8 г, 29,0 ммоль), 1-бром-3-нитробензола (5,9 г, 29,0 ммоль) и бромида меди (I) (5,0 г, 34,8 ммоль) в безводном ДМФ (50 мл) добавляют К2СО3 (8,0 г, 58,1 ммоль) одной порцией. Полученную смесь кипятят с обратным холодильником при перемешивании в течение 18 ч и затем охлаждают до комнатной температуры. Полученную смесь выливают в воду (200 мл) и экстрагируют ЕtOАс (3× 150 мл). Объединенные органические слои последовательно промывают водой (3× 100 мл) и насыщенным раствором NaCl (2× 100 мл), сушат (Na2SO4) и концентрируют в вакууме. Полученное масло очищают экспресс-хроматографией (30% EtOAc/70% гексан), при этом получают требуемый продукт (2,0 г, 32%). Полученное вещество используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
Figure 00000054
Стадия 2. 3-(3-Пиридинилокси)анилин: Раствор 3-(3-пиридинилокси)-1-нитробензола (2,0 г, 9,2 ммоль) в ЕtOАс (100 мл) добавляют к 10% Pd/C (0,200 г) и полученную смесь помещают в атмосферу H2 (баллон) и перемешивают в течение 18 ч при комнатной температуре. Затем смесь фильтруют через слой целита и концентрируют в вакууме, при этом получают требуемый продукт в виде масла красного цвета (1,6 г, 94%). EI-MS m/z 186 (М+).
А13g. Общий метод синтеза замещенных анилинов через образование нитроароматических соединений с использованием нуклеофильного ароматического замещения с последующим восстановлением
Figure 00000055
Стадия 1. 3-(5-Метил-3-пиридинилокси)-1-нитробензол: К раствору 3-гидрокси-5-метилпиридина (5,0 г, 45,8 ммоль), 1-бром-3-нитробензола (12,0 г, 59,6 ммоль) и иодида меди (I) (10,0 г, 73,3 ммоль) в безводном ДМФ (50 мл) добавляют К2СО3 (13,0 г, 91,6 ммоль) одной порцией. Полученную смесь кипятят с обратным холодильником при перемешивании в течение 18 ч и затем охлаждают до комнатной температуры. Полученную смесь выливают в воду (200 мл) и экстрагируют ЕtOАс (3× 150 мл). Объединенные органические слои последовательно промывают водой (3× 100 мл) и насыщенным раствором NaCl (2× 100 мл), сушат (Na2SO4) и концентрируют в вакууме. Полученное масло очищают экспресс-хроматографией (30% ЕtOАс/70% гексан), при этом получают требуемый продукт (1,2 г, 13%).
Figure 00000056
Стадия 2. 3-(5-Метил-3-пиридинилокси)анилин: Раствор 3-(5-метил-3-пиридинилокси)-1-нитробензола (1,2 г, 5,2 ммоль) в ЕtOАс (50 мл) добавляют к 10% Pd/C (0,100 г) и полученную смесь помещают в атмосферу Н2 (баллон) и перемешивают в течение 18 ч при комнатной температуре. Затем смесь фильтруют через слой целита и концентрируют в вакууме, при этом получают требуемый продукт в виде масла красного цвета (0,9 г, 86%). CI-MS (CI-химическая ионизация) m/z 201 ((М+Н)+).
А13h. Общий метод синтеза замещенных анилинов через образование нитроароматических соединений нуклеофильным ароматическим замещением с последующим восстановлением
Figure 00000057
Стадия 1. 5-нитро-2-(4-метилфенокси)пиридин: К раствору 2-хлор-5-нитропиридина (6,34 г, 40 ммоль) в ДМФ (200 мл) добавляют 4-метилфенол (5,4 г, 50 ммоль, 1,25 эквивалент) и К2СО3 (8,28 г, 60 ммоль, 1,5 эквивалент).
Смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Полученную смесь обрабатывают водой (600 мл) для получения осадка. Полученную смесь перемешивают в течение 1 ч, твердое вещество отделяют и последовательно промывают 1н. раствором NaOH (25 мл), водой (25 мл) и пет. эфиром (25 мл), при этом получают требуемый продукт (7,05 г, 76%). т.пл. 80-82° С; ТСХ (30% ЕtOАс/70% пет. эфира) Rf 0,79; 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ 2,31 (s, 3H), 7,08 (d, J=8,46 Гц, 2Н), 7,19 (d, J=9,20 Гц, 1Н), 7,24 (d, J=8,09 Гц, 2Н), 8,58 (dd, J=2,94, 8,82 Гц, 1Н), 8,99 (d, J=2,95 Гц, 1Н); FAB-MS m/z (отн. масса) 231 ((М+Н)+; 100%).
Figure 00000058
Стадия 2. Дигидрохлорид 5-амино-2-(4-метилфенокси)пиридина:
Раствор 5-нитро-2-(4-метилфенокси)пиридина (6,94 г, 30 ммоль, 1 эквивалент) и ЕtOН (10 мл) в ЕtOАс (190 мл) продувают аргоном, затем обрабатывают 10% Pd/C (0,60 г). Затем полученную смесь помещают в атмосферу Н2 (баллон) и интенсивно перемешивают в течение 2,5 ч. Затем смесь фильтруют через слой целита. К фильтрату по каплям добавляют раствор HCl в Et2O. Полученный осадок отделяют и промывают ЕtOАс, при этом получают требуемый продукт (7,56 г, 92 %): т.пл. 208-210° С (разл.); ТСХ (50% ЕtOАс/50% пет.), Rf 0,42; 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ 2,25 (s, 3H), 6,98 (d, J=8,45 Гц, 2Н), 7,04 (d, J=8,82 Гц, 1Н), 7,19 (d, J=8,09 Гц, 2Н), 8,46 (dd, J=2,57, 8,46 Гц, 1Н), 8,63 (d, J=2,57 Гц, 1Н); EI-MS m/z (отн. масса) ((M+; 100%).
А13i. Общий метод синтеза замещенных анилинов путем образования нитроароматических соединений с использованием нуклеофильного ароматического замещения с последующим восстановлением
Figure 00000059
Стадия 1. 4-(3-Тиенилтио)-1-нитробензол: К раствору 4-нитротиофенола (чистота 80%; 1,2 г, 6,1 ммоль), 3-бромтиофена (1,0 г, 6,1 ммоль) и оксида меди (II) (0,5 г, 3,7 ммоль) в безводном ДМФ (20 мл) добавляют КОН (0,3 г, 6,1 ммоль) и полученную смесь нагревают при 130° С при перемешивании в течение 42 ч и затем охлаждают до комнатной температуры. Затем реакционную смесь выливают в смесь льда и 6 н. раствора HCl (200 мл), полученную водную смесь экстрагируют ЕtOАс (3× 100 мл). Объединенные органические слои последовательно промывают 1 М раствором NaOH (2× 100 мл) и насыщенным раствором NaCl (2× 100 мл), сушат (MgSO4) и концентрируют в вакууме. Полученное масло очищают MPLC (силикагель; градиент от 10% ЕtOАс/90% гексан до 5% ЕtOАс/95% гексан), при этом получают требуемый продукт (0,5 г, 34%). GC-MS m/z 237 (M+).
Figure 00000060
Стадия 2. 4-(3-Тиенилтио)анилин: 4-(3-тиенилтио)-1-нитробензол
восстанавливают до анилина аналогичным способом, как описано в методе В1.
A13j. Общий метод синтеза замещенных анилинов путем получения нитроароматических соединений с использованием нуклеофильного ароматического замещения с последующим восстановлением
Figure 00000061
4-(5-Пиримидинилокси)анилин: 4-Аминофенол (1,0 г, 9,2 ммоль) растворяют в ДМФ (20 мл), затем добавляют 5-бромпиримидин (1,46 г, 9,2 ммоль) и К2СО3 (1,9 г, 13,7 ммоль). Полученную смесь нагревают при 100° С в течение 18 ч и при 130° С в течение 48 ч, после чего по данным анализа GC-MS в реакционной смеси обнаруживают некоторое количество исходного вещества. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и разбавляют водой (50 мл). Полученный раствор экстрагируют ЕtOАс (100 мл). Органические слои промывают насыщенным раствором NaCl (2× 50 мл), сушат (MgSO4) и концентрируют в вакууме. Твердый остаток очищают MPLC (50% EtOAc/50% гексан), при этом получают требуемый амин (0,650 г, 38%).
А13k. Общий метод синтеза замещенных анилинов путем получения нитроароматических соединений с использованием нуклеофильного ароматического замещения с последующим восстановлением
Figure 00000062
Стадия 1. 5-Бром-2-метоксипиридин: Смесь 2,5-дибромпиридина (5,5 г, 23,2 ммоль) и NaOMe (3,76 г, 69,6 ммоль) в МеОН (60 мл) нагревают при 70° С в герметически закрытом реакционном сосуде в течение 42 ч, затем охлаждают до комнатной температуры. Реакционную смесь обрабатывают водой (50 мл) и экстрагируют ЕtOАс (2× 100 мл). Объединенные органические слои сушат (Na2SO4) и концентрируют при пониженном давлении, при этом получают летучее масло светло-желтого цвета (4,1 г, 95%). ТСХ (10% ЕtOАс/90% гексан) Rf 0,57.
Figure 00000063
Стадия 2. 5-Гидрокси-2-метоксипиридин: К раствору 5-бром-2-метоксипиридина (8,9 г, 47,9 ммоль) в ТГФ (175 мл) при -78° С при перемешивании по каплям добавляют раствор N-бутиллития (2,5 М в гексане; 28,7 мл, 71,8 ммоль) и полученную смесь перемешивают при -78° С в течение 45 мин. Триметилборат (7,06 мл, 62,2 ммоль) добавляют с помощью шприца и полученную смесь дополнительно перемешивают в течение 2 ч. Реакционную смесь ярко-оранжевого цвета нагревают до 0° С и обрабатывают смесью 3 н. раствора NaOH (25 мл, 71,77 ммоль) и раствора пероксида водорода (30%; прибл. 50 мл). Полученную слегка мутную реакционную смесь желтого цвета нагревают до комнатной температуры в течение 30 мин и затем кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры. Водный слой нейтрализуют 1н. раствором HCl, затем экстрагируют Et2O (2× 100 мл). Объединенные органические слои сушат (Na2SO4) и концентрируют при пониженном давлении, при этом получают вязкое масло желтого цвета (3,5 г, 60%).
Figure 00000064
Стадия 3. 4-(5-(2-Метокси)пиридил)окси-1-нитробензол: К суспензии NaH (97%, 1,0 г, 42 ммоль) в безводном ДМФ (100 мл) при перемешивании добавляют раствор 5-гидрокси-2-метоксипиридина (3,5 г, 28 ммоль) в ДМФ (100 мл). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, затем шприцом добавляют 4-фторнитробензол (3 мл, 28 ммоль). Реакционную смесь нагревают при 95° С в течение ночи, затем обрабатывают водой (25 мл) и экстрагируют ЕtOАс (2× 75 мл). Органический слой сушат (MgSO4) и концентрируют при пониженном давлении. Маслянистый остаток коричневого цвета кристаллизуют (ЕtOАс/гексан), при этом получают кристаллы желтого цвета (5,23 г, 75%)
Figure 00000065
Стадия 4. 4-(5-(2-Метокси)пиридил)оксианилин: 4-(5-(2-метокси)-пиридил)окси-1-нитробензол восстанавливают до анилина аналогичным способом, как описано в методе B3d, стадия 2.
А14а. Общий метод синтеза замещенных анилинов путем нуклеофильного ароматического замещения с использованием галогенпиридина
Figure 00000066
3-(4-пиридинилтио)анилин: К раствору 3-аминотиофенола (3,8 мл, 34 ммоль) в безводном ДМФ (90 мл) добавляют гидрохлорид 4-хлорпиридина (5,4 г, 35,6 ммоль), затем добавляют К2СО3 (16,7 г, 121 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 ч, затем разбавляют ЕtOАс (100 мл) и водой (100 мл). Водный слой экстрагируют ЕtOАс (2× 100 мл). Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором NaCl (100 мл), сушат (MgSO4) и концентрируют при пониженном давлении. Остаток фильтруют через слой силикагеля (градиент от 50% ЕtOАс/50% гексан до 70% ЕtOАс/30% гексан) и полученное вещество растирают с раствором Еt2О/гексан, при этом получают требуемый продукт (4,6 г, 66%): ТСХ (100% этилацетат) Rf 0,29; 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ 5,41 (s, 2H), 6,64-6,74 (m, 3Н), 7,01 (d, J=4,8 Гц, 2H), 7,14 (t, J=7,8 Гц, 1Н), 8,32 (d, J=4,8 Гц, 2Н).
A14b. Общий метод синтеза замещенных анилинов путем нуклеофильного ароматического замещения с использованием галогенпиридина
Figure 00000067
4-(2-Метил-4-пиридинилокси)анилин: К раствору 4-аминофенола (3,6 г, 32,8 ммоль) и 4-хлорпиколина (5,0 г, 39,3 ммоль) в безводном DMPU (50 мл) добавляют трет-бутоксид калия (7,4 г, 65,6 ммоль) одной порцией. Реакционную смесь нагревают при 100° С при перемешивании в течение 18 ч, затем охлаждают до комнатной температуры. Полученную смесь выливают в воду (200 мл) и экстрагируют ЕtOАс (3× 150 мл). Объединенные экстракты последовательно промывают водой (3× 100 мл) и насыщенным раствором NaCl (2× 100 мл), сушат (Nа2SO4) и концентрируют в вакууме. Полученное масло очищают экспресс-хроматографией (50% ЕtOАс/50% гексан), при этом получают требуемый продукт в виде масла желтого цвета (0,7 г, 9%): CI-MS m/z 201 ((М+Н)+).
А14с. Общий метод синтеза замещенных анилинов путем нуклеофильного ароматического замещения с использованием галогенпиридина
Figure 00000068
Стадия 1. Метил(4-нитрофенил)-4-пиридиламин: К суспензии N-метил-4-нитроанилина (2,0 г, 13,2 ммоль) и К2СО3 (7,2 г, 52,2 ммоль) в DMPU (30 мл) добавляют гидрохлорид 4-хлорпиридина (2,36 г, 15,77 ммоль). Реакционную смесь нагревают при 90° С в течение 20 ч, затем охлаждают до комнатной температуры. Полученную смесь разбавляют водой (100 мл), экстрагируют ЕtOАс (100 мл). Органический слой промывают водой (100 мл), сушат (Nа2SO4) и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель; градиент от 80% ЕtOАс/20% гексан до 100% ЕtOАс), при этом получают метил(4-нитрофенил)-4-пиридиламин (0,42 г).
Figure 00000069
Стадия 2. Метил(4-аминофенил)-4-пиридиламин: Метил(4-нитрофенил)-4-пиридиламин восстанавливают аналогичным способом, как описано в методе В1.
А15. Общий метод синтеза замещенных анилинов путем алкилирования фенолов с последующим восстановлением нитроароматических соединений.
Figure 00000070
Стадия 1: 4-(4-Бутоксифенил)тио-1-нитробензол: К раствору 4-(4-нитрофенилтио)фенола (1,50 г, 6,07 ммоль) в безводном ДМФ (75 мл) добавляют при 0° С NaH (60% в минеральном масле, 0,267 г, 6,67 ммоль). Полученную суспензию коричневого цвета перемешивают при 0° С до прекращения выделения газа (15 мин), затем по каплям добавляют раствор иодбутана (1,12 г, 0,690 мл, 6,07 ммоль) в безводном ДМФ (20 мл) в течение 15 мин при 0° С. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч, после чего данные ТСХ показывают присутствие непрореагировавшего фенола. Затем добавляют дополнительное количество изобутана (56 мг, 0,035 мл, 0,303 ммоль, 0,05 эквивалента) и NaH (13 мг, 0,334 ммоль). Реакционную смесь дополнительно перемешивают в течение 6 ч при комнатной температуре, затем реакцию останавливают добавлением воды (400 мл). Полученную смесь экстрагируют Et2O (2× 500 мл). Объединенные органические экстракты промывают водой (2× 400 мл), сушат (MgSO4) и концентрируют при пониженном давлении, при этом получают прозрачное масло желтого цвета, которое очищают хроматографически на колонке с силикагелем (градиент от 20% EtOAc/80% гексан до 50% EtOAc/50% гексан), при этом получают требуемый продукт в виде твердого вещества желтого цвета (1,24 г, 67%): ТСХ (20% EtOAc/80% гексан) Rf 0,75; 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ 0,92 (t, J=7,5 Гц, 3Н), 1,42 (арр. hex, J=7,5 Гц, 2Н), 1,70 (m, 2H), 4,01 (t, J=6,6 Гц, 2H), 7,08 (d, J=8,7 Гц, 2H), 7,17 (d, J=9 Гц, 2Н), 7,51 (d, J=8,7 Гц, 2H), 8,09 (d, J=9 Гц, 2Н).
Figure 00000071
Стадия 2. 4-(4-Бутоксифенил)тиоанилин: 4-(4-Бутоксифенил)тио-1-нитробензол восстанавливают до анилина аналогичным способом, как описано для синтеза 3-(трифторметил)-4-(4-пиридинилтио)анилина (Метод В3b, стадия 2): ТСХ (33% ЕtOАс/77% гексан) Rf 0,38.
A16. Общий метод синтеза замещенных анилинов путем ацилирования диаминоароматических соединений
Figure 00000072
4-(4-трет-Бутоксикарбамоилбензил)анилин: К раствору 4,4’-метилендианилина (3,00 г, 15,1 ммоль) в безводном ТГФ (50 мл) добавляют при комнатной температуре раствор ди-трет-бутилдикарбоната (3,30 г, 15,1 ммоль) в безводном ТГФ (10 мл). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч, после чего данные ТСХ показывают присутствие непрореагировавшего метилендианилина. Затем добавляют дополнительное количество ди-трет-бутилдикарбоната (0,664 г, 3,03 ммоль, 0,02 эквивалента) и реакционную смесь дополнительно кипятят с обратным холодильником в течение 16 ч. Полученную смесь разбавляют Et2O (200 мл), последовательно промывают насыщенным раствором NаНСО3 (100 мл), водой (100 мл) и насыщенным раствором NaCl (50 мл), сушат (МgSO4) и концентрируют при пониженном давлении. Полученное твердое вещество белого цвета очищают хроматографически на колонке с силикагелем (градиент от 33% ЕtOАс/67% гексан до 50% ЕtOАс/50% гексан), при этом получают требуемый продукт в виде твердого вещества белого цвета (2,09 г, 46%): ТСХ (50% ЕtOАс/50% гексан) Rf 0,45; 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ 1,43 (s, 9Н), 3,63 (s, 2H), 4,85 (ушир. s, 2Н), 6,44 (d, J=8,4 Гц, 2H), 6,80 (d, J=8,1 Гц, 2Н), 7,00 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 7,28 (d, J=8,1 Гц, 2H), 9,18 (ушир. s, 1H). FAB-MS m/z 298 (M+).
A17. Общий метод синтеза ариламинов путем электрофильного нитрования с последующим восстановлением
Figure 00000073
Стадия 1. 3-(4-нитробензил)пиридин: Раствор 3-бензилпиридина (4,0 г, 23,6 ммоль) и 70% азотной кислоты (30 мл) нагревают в течение ночи при 50° С. Полученную смесь охлаждают до комнатной температуры, затем выливают в ледяную воду (350 мл). Водную смесь подщелачивают 1н. раствором NaOH, затем экстрагируют Еt2О (4× 100 мл). Объединенные экстракты последовательно промывают водой (3× 100 мл) и насыщенным раствором NaCl (2× 100 мл), сушат (Nа2SO4) и концентрируют в вакууме. Полученное масло очищают MPLC (силикагель; 50% ЕtOАс/50% гексан), затем перекристаллизовывают (ЕtOАс/гексан), при этом получают требуемый продукт (1,0 г, 22%). GC-MS m/z 214 (М+).
Figure 00000074
Стадия 2. 3-(4-пиридинил)метиланилин: 3-(4-нитробензил)пиридин восстанавливают до анилина аналогичным способом, как описано в методе В1.
A18. Общий метод синтеза ариламинов путем замещения с использованием нитробензилгалогенидов с последующим восстановлением
Figure 00000075
Стадия 1. 4-(1-имидазолилметил)-1-нитробензол: К раствору имидазола (0,5 г, 7,3 ммоль) и бромида 4-нитробензила (1,6 г, 7,3 ммоль) в безводном ацетонитриле (30 мл) добавляют К2СО3 (1,0 г, 7,3 ммоль). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч и затем выливают в воду (200 мл). Полученный водный раствор экстрагируют ЕtOАс (3× 50 мл). Объединенные органические слои последовательно промывают водой (3× 50 мл) и насыщенным раствором NaCl (2× 50 мл), сушат (MgSO4) и концентрируют в вакууме. Полученное масло очищают MPLC (силикагель; 25% ЕtOАс/75% гексан), при этом получают требуемый продукт (1,0 г, 91%): EI-MS m/z 203 (M+).
Figure 00000076
Стадия 2. 4-(1-имидазолилметил)анилин: 4-(1-имидазолилметил)-1-нитробензол восстанавливают до анилина аналогичным способом, как описано в методе В2.
A19. Синтез замещенных гидроксиметиланилинов путем окисления соединений нитробензила с последующим восстановлением
Figure 00000077
Стадия 1. 4-(1-Гидрокси-1-(4-пиридил)метил)-1-нитробензол: К раствору 3-(4-нитробензил)пиридина (6,0 г, 28 ммоль) в CH2Cl2 (90 мл) при перемешивании при 10° С добавляют m-СРВА (5,80 г, 33,6 ммоль) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь последовательно промывают 10% раствором NаНSО3 (50 мл), насыщенным раствором К2СО3 (50 мл) и насыщенным раствором NaCl (50 мл), сушат (MgSO4) и концентрируют при пониженном давлении. Полученное твердое вещество желтого цвета (2,68 г) растворяют в безводном уксусном ангидриде (30 мл) и кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Полученную смесь концентрируют при пониженном давлении. Остаток растворяют в МеОН (25 мл) и обрабатывают 20% водным раствором NН3 (30 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток выливают в смесь воды (50 мл) и CH2Cl2 (50 мл). Органический слой сушат (MgSO4), концентрируют при пониженном давлении и очищают колочной хроматографией (80% ЕtOАс/20% гексан), при этом получают требуемый продукт в виде твердого вещества белого цвета (0,53 г, 8%): т.пл. 110-118° С; ТСХ (80% этилацетат/20% гексан) Rf 0,12; FAB-MS m/z 367 ((М+Н)+; 100%).
Figure 00000078
Стадия 2. 4-(1-Гидрокси-1-(4-пиридил)метил)анилин: 4-(1-гидрокси-1-(4-пиридил)метил)-1-нитробензол восстанавливают до анилина аналогичным способом, как описано в методе B3d, стадия 2.
А20. Синтез 2-(N-метилкарбамоил)пиридинов с использованием реакции Менисци (Menisci)
Figure 00000079
Стадия 1. 2-(N-метилкарбамоил)-4-хлорпиридин. (Внимание: взрывоопасная реакция, возможен взрыв). К раствору 4-хлорпиридина (10 г) в N-метилформамиде (250 мл) в атмосфере аргона при температуре окружающей среды добавляют конц. H2SO4 (3,55 мл) (экзотермичная реакция). К полученному раствору добавляют Н2О2 (17 мл), 30 мас.% в Н2О, затем FеSO4· 7Н2О (0,55 г), при этом происходит экзотермическая реакция. Реакционную смесь перемешивают в темноте при температуре окружающей среды в течение 1 ч, затем медленно нагревают в течение 4 ч при 45° С. После окончания выделения пузырьков газа реакционную смесь нагревают при 60° С в течение 16 ч. Непрозрачный раствор коричневого цвета разбавляют Н2О (700 мл), затем 10% раствором NaOH (250 мл). Водную смесь экстрагируют ЕtOАс (3× 500 мл) и органические слои промывают отдельно насыщенным раствором NaCl (3× 150 мл). Объединенные органические экстракты сушат (MgSO4) и фильтруют через слой силикагеля, с использованием ЕtOАс в качестве элюента. Растворитель удаляют в вакууме и остаток коричневого цвета очищают хроматографически на колонке с силикагелем (градиент от 50% ЕtOАс/50% гексан до 80% EtOAc/20% гексан). Полученное масло желтого цвета кристаллизуют при 0° С в течение 72 ч, при этом получают 2-(N-метилкарбамоил)-4-хлорпиридин (0,61 г, 5,3%): ТСХ (50% ЕtOАс/50% гексан) Rf 0,50; 1H-ЯМР (CDCl3) δ 8,44 (d, J=5,1 Гц, 1Н, CHN), 8,21 (s, 1H, СНССО), 7,96 (ушир. s, 1H, NH), 7,43 (dd, J=2,4, 5,4 Гц, 1Н, CICHCN), 3,04 (d, J=5,1 Гц, 3Н, метил); CI-MS m/z 171 ((М+Н)+).
A21. Общий метод синтеза ω -сульфонилфениланилинов
Figure 00000080
Стадия 1. 4-(4-Метилсульфонилфенокси)-1-нитробензол: К раствору 4-(4-метилтиофенокси)-1-нитробензола (2 г, 7,66 ммоль) в CH2Cl2 (75 мл) медленно добавляют при 0° С m-СРВА (57-86%, 4 г) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 ч. Реакционную смесь обрабатывают 1н. раствором NaOH (25 мл). Органический слой последовательно промывают 1н. раствором NaOH (25 мл), водой (25 мл) и насыщенным раствором NaCl (25 мл), сушат (MgSO4) и концентрируют при пониженном давлении, при этом получают 4-(4-метилфенил-сульфонилфенокси)-1-нитробензол в виде твердого вещества (2,1 г).
Стадия 2. 4-(4-Метилсульфонилфенокси)-1-анилин:
4-(4-Метилфенилсульфонилфенокси)-1-нитробензол восстанавливают до анилина аналогичным способом, как описано в методе B3d, стадия 2.
А22. Общий метод синтеза ω -алкокси-ω -карбоксифениланилинов
Figure 00000081
Стадия 1. 4-(3-Метоксикарбонил-4-метоксифенокси)-1-нитробензол:
К раствору 4-(3-карбокси-4-гидроксифенокси)-1-нитробензола (приготовленного аналогичным способом, как описано в методе В3а, стадия 1, 12 ммоль) в ацетоне (50 мл) добавляют К2СО3 (5 г) и диметилсульфат (3,5 мл). Полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение ночи, затем охлаждают до комнатной температуры и фильтруют через слой целита. Полученный раствор концентрируют при пониженном давлении, адсорбируют на силикагеле и очищают колоночной хроматографией (50% ЕtOАс/50% гексан), при этом получают 4-(3-метоксикарбонил-4-метоксифенокси)-1-нитробензол в виде порошка желтого цвета (3 г): т.пл. 115-118° С.
Figure 00000082
Стадия 2. 4-(3-Карбокси-4-метоксифенокси)-1-нитробензол: Смесь 4-(3-метоксикарбонил-4-метоксифенокси)-1-нитробензола (1,2 г), КОН (0,33 г) и воды (5 мл) в МеОН (45 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и затем кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч.
Полученную смесь охлаждают до комнатной температуре и концентрируют при пониженном давлении. Остаток растворяют в воде (50 мл) и водную смесь подкисляют 1н. раствором HCl. Полученную смесь экстрагируют ЕtOАс (50 мл). Органический слой сушат (МgSO4) и концентрируют при пониженном давлении, при этом получают 4-(3-карбокси-4-метоксифенокси)-1-нитробензол (1,04 г).
В. Основные методы получения производных мочевины
В1а. Основной метод проведения реакции ариламина с арилизоцианатом
Figure 00000083
N-(5-трет-Бутил-2-(3-тетрагидрофуранилокси)фенил)-N’-(4-метилфенил) мочевина: К раствору 5-трет-бутил-2-(3-тетрагидрофуранилокси)анилина (0,078 г, 0,33 ммоль) в толуоле (2,0 мл) добавляют п-толилизоцианат (0,048 г, 0,36 ммоль), полученную смесь перемешивают при коматной температуре в течение 8 ч и получают осадок. Реакционную смесь отфильтровывают и остаток последовательно промывают толуолом и гексаном, при этом получают требуемую мочевину в виде твердого вещества белого цвета (0,091 г, 75%): т.пл. 229-231° С; 1H ЯМР (DMSO-d6) δ 1,30 (s, 9H), 1,99-2,03 (m, 1H), 2,19-2,23 (m, 4H), 3,69-3,76 (m, 1Н), 3,86-3,93 (m, 3H), 4,98-5,01 (m, 1H), 6,81-6,90 (m, 2H), 7,06 (d, J=8,09 Гц, 2Н), 7,32 (d, J=8,09 Гц, 2H), 7,84 (s, 1H), 8,22 (d, J=2,21 Гц, 1H), 9,26 (s, 1H).
B1b. Общий метод проведения реакции ариламина с арилизоцианатом
Figure 00000084
N-(2-Метокси-5(трифторметансульфонил)фенил)-N’-(4-метилфенил)мочевина: К раствору 2-метокси-5-(трифторметансульфонил)анилина (0,330 г, 1,29 ммоль) в ЕtOАс (5 мл) добавляют п-толилизоцианат (0,19 мл, 1,55 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Полученный осадок собирают фильтрованием и промывают Et2O, при этом получают твердое вещество белого цвета (0,28 г). Затем этот материал очищают ВЭЖХ (колонка С-18, 50% СН3СN/50% H2O) и полученное твердое вещество растирают с Et2O, при этом получают конечный продукт (0,198 г): 1H ЯМР (СDСl3) δ 7,08 (d, J=8,5 Гц, 2H), 7,33 (d, J=8,5 Гц, 2H), 7,40 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,71 (dd, J=2,6; 8,8 Гц, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,90 (d, J=2,6 Гц, 1H), 9,36 (s, 1H); FAB-MS m/z 389 ((M+1)+).
В1с. Общий метод проведения реакции ариламина с арилизоцианатом
Figure 00000085
N-(2-Метокси-5-(дифторметансульфонил)фенил)-N’-(4-метилфенил)мочевина: п-Толил изоцианат (0,058 мл, 0,46 ммоль) добавляют к раствору 2-метокси-5-(дифторметансульфонил)анилина (0,100 г, 0,42 ммоль) в ЕtOАс (0,5 мл) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 дней. Полученный осадок отфильтровывают и промывают Et2O, при этом получают конечный продукт в виде твердого вещества белого цвета (0,092 г): 1H ЯМР (CDCl3) δ 2,22 (s, 3H), 4,01 (s, 3H), 7,02-7,36 (m, 6H), 7,54 (dd, J=2,4; 8,6 Гц, 1Н), 8,57 (s, 1H), 8,79 (d, J=2,6 Гц, 1H), 9,33 (s, 1H); EI-MS m/z 370 (M+).
B1d. Общий метод проведения реакции ариламина с арилизоцианатом
Figure 00000086
N-(2,4-Диметокси-5-(трифторметил)фенил)-N’-(4-метилфенил)мочевина: п-Толилизоцианат (0,16 мл, 1,24 ммоль) добавляют к раствору 2,4-диметокси-5-(трифторметил)анилина (0,25 г, 1,13 ммоль) в EtOAc (3 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Полученный осадок промывают Et2O, при этом получают конечный продукт в виде твердого вещества белого цвета (0,36 г): 1H ЯМР (CDCl3) δ 2,21 (s, 3H), 3,97 (s, 3Н), 3,86 (s, 3H), 6,88 (s, 1H), 7,05 (d, J=8,5 Гц, 2H), 7,29 (d, J=8,5 Гц, 2Н), 8,13 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 9,09 (s, 1H); FAB-MS m/z 355 ((M+1)+).
B1e. Общий метод проведения реакции ариламина с арилизоцианатом
Figure 00000087
N-(3-Метокси-2-нафтил)-N’-(1-нафтил)мочевина: К раствору 2-амино-3-метоксинафталина (0,253 г, 1,50 ммоль) в СН2Сl2 (3 мл) при комнатной температуре добавляют раствор 1-нафтилизоцианата (0,247 г, 1,50 ммоль) в CH2Cl2 (2 мл) и полученную смесь перемешивают в течение ночи. Полученный осадок отделяют и промывают CH2Cl2, при этом получают требуемую мочевину в виде порошка белого цвета (0,450 г, 90%): т.пл. 235-236° С; 1H ЯМР (DMSO-d6) δ 4,04 (s, 3H), 7,28-7,32 (m, 2H), 7,38 (s, 1H), 7,44-7,72 (m, 6H), 7,90-7,93 (m, 1H), 8,05-8,08 (m, 1H), 8,21-8,24 (m, 1H), 8,64 (s, 1H), 9,03 (s, 1H), 9,44 (s, 1H); FAB-MS m/z 343 ((M+H)+).
B1f. Общий метод проведения реакции ариламина с арилизоцианатом
Figure 00000088
N-(5-трет-Бутил-2(2-трет-бутоксикарбонилокси)этокси)фенил)-N’-(4-метилфенил)мочевина: Смесь 5-трет-бутил-2-(2-трет-бутоксикарбонилокси)этокси)анилина (Метод А10, 0,232 г, 0,75 ммоль) и п-толилизоцианата (0,099 мл, 0,79 ммоль) в ЕtOАс (1 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 3 дней, при этом получают твердое вещество, которое отделяют. Фильтрат очищают колоночной хроматографией (100% CH2Cl2) и осадок растирают (Et2O/гексан), при этом получают требуемый продукт (0,262 г, 79%): т.пл. 155-156° С; ТСХ (20% ЕtOАс/80% гексан), Rf 0,49; 1H ЯМР (DMSO-d6) δ 1,22 (s, 9H), 1,37 (s, 9H), 2,21 (s, 3H), 4,22-4,23 (m, 2Н), 4,33-4,35 (m, 2H), 6,89-7,00 (m, 4Н), 7,06 (d, J=8,5 Гц, 2Н), 7,32 (d, J=8,1 Гц, 2H), 7,96 (s, 1Н), 8,22 (d, J=1,5 Гц, 1Н), 9,22 (s, 1H); FAB-MS m/z (отн. масса) 443 ((М+Н)+, 6%).
В2а. Общая методика (проведения) реакции ариламина с фосгеном с последующим добавлением второго арил амина
Figure 00000089
N-(2-Метокси-5-(трифторметил)фенил)-N’-(3-(4-пиридинилтио)фенил)мочевина: К раствору пиридина (0,61 мл, 7,5 ммоль, 3,0 экв) и фосгена (20% в толуоле; 2,65 мл, 5,0 ммоль, 2 экв) в СН2Сl2 (20 мл) при 0° С добавляют 2-метокси-5-(трифторметил)анилин (0,48 г, 2,5 ммоль). Полученую смесь нагревают до комнатной температуры, перемешивают в течение 3 ч, затем добавляют безводный толуол (100 мл) и концентрируют при пониженном давлении. Остаток суспендируют в смеси CH2Cl2 (10 мл) и безводного пиридина (10 мл), добавляют 3-(4-пиридинилтио)анилин (0,61 г, 2,5 ммоль, 1,0 экв). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, затем выливают в воду и экстрагируют CH2Cl2 (3× 25 мл). Объединенные органические слои сушат (МgSO4) и концентрируют при пониженном давлении. Остаток растворяют в минимальном количестве CH2Cl2 и обрабатывают петролейным эфиром, при этом получают требуемый продукт в виде твердого вещества белого цвета (0,74 г, 70%): т.пл. 202° С; ТСХ (5% ацетон/95% СН2Сl2) Rf 0,09; 1H ЯМР (DMSO-d6) δ 7,06 (d, J=5,5 Гц, 2Н), 7,18 (dd, J=2,4; 4,6 Гц, 2Н), 7,31 (dd, J=2,2; 9,2 Гц, 1Н), 7,44 (d, J=5,7 Гц, 1Н), 7,45 (s, 1Н), 7,79 (d, J=2,2 Гц, 1H), 8,37 (s, 2Н), 8,50 (dd, J=2,2; 9,2 Гц, 2Н), 9,63 (s, 1H), 9,84 (s, 1H); FAB-MS m/z 420 ((M+H)+, 70%).
В2b. Общий метод проведения реакции ариламина с фосгеном с последующим добавлением второго ариламина
Figure 00000090
N-(2-Метокси-5-(трифторметил)фенил)-N’-(4-(4-пиридинилтио)фенил)мочевина: К раствору пиридина (0,61 мл, 7,5 ммоль, 3,0 экв) и фосгена (20% в толуоле; 2,65 мл, 5,0 ммоль, 2,0 экв) в CH2Cl2 (20 мл) при 0° С добавляют 4-(4-пиридинилтио)анилин (0,506 г, 2,5 ммоль). После перемешивания в течение 3 ч при комнатной температуре к смеси добавляют безводный толуол (100 мл), затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток суспендируют в смеси CH2Cl2 (10 мл) и безводного пиридина (10 мл) и добавляют 2-метокси-5-(трифторметил)анилин (0,50 г, 2,5 ммоль, 1,0 экв). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, затем выливают в 1н. раствор NaOH (50 мл) и экстрагируют CH2Cl2 (3× 25 мл). Объединенные органические слои сушат (MgSO4) и концентрируют при пониженном давлении, при этом получают требуемую мочевину (0,74 г, 71%): т.пл. 215° С; ТСХ (5% ацетон/95% CH2Cl2), Rf 0,08; 1H ЯМР (DMSO-d6) δ 3,96 (s, 3Н), 6,94 (dd, J=1,1; 4,8 Гц, 2Н), 7,19 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 7,32 (dd, J=2,2; 9,3 Гц, 1Н), 7,50 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 7,62 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 8,32 (d, J=5,1 Гц, 2Н), 8,53 (d, J=0,7 Гц, 1Н), 8,58 (s, 1Н), 9,70 (s, 1Н); FAB-MS m/z 420 ((М+Н)+).
В3а. Общий метод проведения реакции ариламина с фосгеном с выделением изоцианата и последующей реакцией со вторым ариламином
Figure 00000091
Стадия 1. 5-(Дифторметансульфонил)-2-метоксифенилизоцианат: К раствору фосгена (1,95 М в толуоле; 3,0 мл, 5,9 ммоль) в CH2Cl2 (40 мл) при 0° С по каплям добавляют раствор 5-(дифторметансульфонил)-2-метоксианилина (0,70 г, 2,95 ммоль) и пиридина (0,44 мл, 8,85 ммоль) в CH2Cl2 (10 мл). После перемешивания при 0° С в течение 30 мин и при комнатной температуре в течение 3 ч реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, а затем добавляют толуол. Полученную смесь концентрируют при пониженном давлении, затем добавляют Еt2O (50 мл), при этом образуется осадок (гидрохлорид пиридиния). Полученный фильтрат концентрируют при пониженном давлении, при этом получают конечный продукт в виде твердого вещества белого цвета (0,33 г). Этот материал используют на следующей стадии без дальнейшей очистки.
Figure 00000092
Стадия 2. N-(2-Метокси-5-(дифторметансульфонил)фенил)-N’-(2-фтор-4-метилфенил)мочевина: К раствору 5-(дифторметансульфонил)-2-метоксифенилизоцианата (0,046 г, 0,17 ммоль) в ЕtOАс (1 мл) добавляют 2-фтор-4-метиланилин (0,022 мл, 0,19 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 дней. Полученный осадок промывают Et2O, при этом получают конечный продукт в виде твердого вещества белого цвета (0,055 г). 1H ЯМР (CDCl3) δ 2,24 (s, 3H), 4,01 (s, 3Н), 6,93 (d, J=8,5 Гц, 1Н), 7,01-7,36 (m, 3Н), 7,56 (dd, J=2,4; 8,6 Гц, 1Н), 7,98 (арр t, J=8,6 Гц, 1H), 8,79 (d, J=2,2 Гц, 1Н), 9,07 (s, 1Н), 9,26 (s, 1H); FAB-MS m/z 389 ((M+1)+).
В3b. Общий метод проведения реакции ариламина с фосгеном с выделением изоцианата и последующей реакцией со вторым ариламином
Figure 00000093
Стадия 1. 2-Метокси-5-трифторметилфенилизоцианат: К раствору фосгена (1,93 М в толуоле; 16 мл, 31,4 ммоль) в CH2Cl2 (120 мл) при 0° С по каплям добавляют раствор 2-метокси-5-(трифторметил)анилина (3,0 г, 15,7 ммоль) и пиридина (2,3 мл, 47,1 ммоль) в CH2Cl2 (30 мл). Полученную смесь перемешивают при 0° С в течение 30 мин и при комнатной температуре в течение 3 ч, затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток разбавляют в толуоле (30 мл), концентрируют при пониженном давлении и добавляют Et2O. Полученный осадок (гидрохлорид пиридиния) удаляют, а фильтрат концентрируют при пониженном давлении, при этом получают конечный продукт в виде масла желтого цвета (3,0 г), которое кристаллизуется при комнатной температуре в течение нескольких дней.
Figure 00000094
Стадия 2. N-(2-Метокси-5-(трифторметил)фенил)-N’-(4-фторфенил)мочевина: К раствору 2-метокси-5-(трифторметил)фенил-изоцианата (0,50 г, 2,30 ммоль) в ЕtOАс (6 мл) добавляют 4-фторанилин (0,24 мл, 2,53 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 дней. Полученный осадок промывают Et2O, при этом получают конечный продукт в виде твердого вещества белого цвета (0,60 г): ЯМР: 3,94 (s, 3H), 7,13-7,18 (m, 3Н), 7,30 (dd, J=1,5; 8,4Гц, 1H), 7,44 (m, 2H), 8,45 (s, 1H), 8,52 (d, J=2,2 Гц, 1H), 9,42 (s, 1H); FAB-MS m/z 329 ((M+1)+).
B4. Общий метод синтеза производных мочевины с использованием перегруппировки Курциуса с последующим захватом с амином
Figure 00000095
N-(3-Метокси-2-нафтил)-N’-(4-метилфенил)мочевина: К раствору 3-метокси-2-нафтойной кислоты (метод А6, стадия 2; 0,762 г, 3,80 ммоль) и Et3N (0,588 мл, 4,2 ммоль) в безводном толуоле (20 мл) при комнатной температуре добавляют раствор дифенилфосфорилазида (1,16 г, 4,2 ммоль) в толуоле (5 мл). Полученную смесь нагревают до 80° С в течение 2 ч, охлаждают до комнатной температуры и добавляют п-толуидин (0,455 г, 4,1 ммоль). Смесь нагревают при температуре 80° С, охлаждают до комнатной температуры, реакцию останавливают добавлением 10%-ного раствора лимонной кислоты, экстрагируют ЕtOАс (2× 25 мл). Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором NaCl (25 мл), сушат (МgSO4) и концентрируют в вакууме. Остаток растирают с CH2Cl2, при этом получают требуемую мочевину в виде порошка белого цвета (0,700 г, 61%): т.пл. 171-172° С; 1H ЯМР (DMSO-d6) δ 2,22 (s, ЗН), 3,99 (s, 3H), 7,07 (d, J=8,49 Гц, 2Н), 7,27-7,36 (m, 5H), 7,67-7,72 (m, 2Н), 8,43 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 9,33 (s, 1H); FAB-MS m/z 307 ((M+H)+).
B5. Общий метод проведения реакции замещенного анилина с N,N’-карбонилдиимидазолом с последующей реакцией со вторым амином
Figure 00000096
N-(5-Хлор-2-гидрокси-4-нитрофенил)-N’-(4-(4-
пиридинилметил)фенил)мочевина: Раствор 4-(4-пиридинилметил)анилина (0,300 г, 1,63 ммоль) и N,N’-карбонилдиимидазола (0,268 г, 1,65 ммоль) в CH2Cl2 (10 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, после чего данные ТСХ показывают отсутствие исходного анилина. Затем в реакционную смесь добавляют 2-амино-4-хлор-5-нитрофенол (0,318 г, 1,65 ммоль) и перемешивают при температуре 40-45° С в течение 48 ч. Полученную смесь охлаждают до комнатной температуры и разбавляют ЕtOАс (25 мл). Полученный осадок отделяют, при этом получают требуемый продукт (0,416 г, 64%): ТСХ (50% ацетон/50% CH2Cl2), Rf 0,40; 1H ЯМР (DMSO-d6) δ 3,90 (s, 2Н), 7,18 (d, J=8,4 Гц, 2H), 7,21 (d, J=6 Гц, 2Н), 7,38 (d, J=8,4 Гц, 2H), 7,54 (s, 1Н), 8,43-8,45 (m, 3Н), 8,78 (s, 1H), 9,56 (s, 1H), 11,8 (ушир. s, 1H); FAB-MS m/z (отн. масса) 399 ((М+Н)+, 10%).
В6. Общий метод синтеза симметричных дифенил-производных мочевины как побочных продуктов реакций образования мочевины
Figure 00000097
Бис(4-хлоро-3-(трифторметил)фенил)мочевина: К раствору 5-амино-3-трет-бутилизоксазола (0,100 г) в безводном толуоле (5 мл) добавляют 4-хлор-3-(трифторметил)фенилизоцианат (0,395 г). Реакционный сосуд герметично закрывают, нагревают при 85° С в течение 24 ч и охлаждают до комнатной температуры. Реакционную смесь добавляют к суспензии смолы Dowex® 50WX2-100 (0,5 г) в CH2Cl2 (40 мл) и полученную смесь интенсивно перемешивают в течение 72 ч. Смесь фильтруют и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией (градиент от 100% СН2Сl2 до 5% МеОН/95% CH2Cl2), при этом получают бис(4-хлор-3-(трифторметил)фенил)мочевину, а затем элюируют N-(3-трет-бутил-5-изоксазолил)-N’-(4-хлор-3-(трифторметил)фенил)мочевину. Остаток, полученный из фракций симметричных производных мочевины, растирают (Еt2О/гексан), при этом получают мочевину в виде твердого вещества белого цвета (0,110 г): ТСХ (3% МеОН/97% CH2Cl2), Rf 0,55; FAB-MS m/z 417 ((M+H)+).
В. Комбинаторный метод синтеза дифенил-производных мочевины с использовнием трифосгена
Один из анилинов, предназначенный для конденсации, растворяют в дихлорэтане (0,10 М). Этот раствор добавляют в сосуд емкостью 8 мл (0,5 мл), содержащий дихлорэтан (1 мл). Затем туда же добавляют раствор трифосгена (0,12 М в дихлорэтане, 0,2 мл, 0,4 экв), а затем диизопропилэтиламин (0,35 М в дихлорэтане, 0,2 мл, 1,2 экв). Сосуд закрывают и нагревают при температуре 80° С в течение 5 ч, затем охлаждают до комнатной температуры в течение приблизительно 10 ч. Добавляют второй анилин (0,10 М в дихлорэтане, 0,5 мл, 1,0 экв), затем диизопропилэтиламин (0,35 М в дихлорэтане, 0,2 мл, 1,2 экв). Полученный раствор нагревают при температуре 80° С в течение 4 ч, охлаждают до комнатной температуры и добавляют МеОН (0,5 мл). Полученную смесь концентрируют при пониженном давлении и полученные продукты очищают обращенно-фазовой ВЭЖХ.
С. Взаимопревращения производных мочевины и прочие реакции
С1. Общий метод алкилирования гидроксифенил-производных мочевины
Figure 00000098
Стадия 1. N-(2-Гидрокси-5-(трифторметилтио)фенил)-N’-(4-метилфенил)мочевина: п-Толилизоцианат (0,066 мл, 0,52 ммоль) добавляют к раствору 2-гидрокси-5-(трифторметилтио)анилина (0,100 г, 0,48 ммоль) в ЕtOАс (2 мл) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 дней. Полученный остаток промывают ЕtOАс, при этом получают конечный продукт (0,13 г): 1H ЯМР (СDСl3) δ 2,24 (s, 3H), 7,44-7,03 (m, 6H), 8,46 (s, 1H), 8,60 (d, J=1,8 Гц, 1Н), 9,16 (s, 1Н), 10,41 (s, 1H); FAB-MS m/z 343 ((M+1)+). Этот материал используют на следующей стадии без очистки.
Figure 00000099
Стадия 2. N-(2-Метокси-5-(трифторметилтио)фенил)-N’-(4-метилфенил)мочевина: Раствор N-(2-гидрокси-5-(трифторметилтио)фенил)-N’-(4-метилфенил)мочевины (0,125 г, 0,36 ммоль), иодметана (0,045 мл, 0,73 ммоль) и К2СО3 (100 мг, 0,73 ммоль) в ацетоне (2 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 6 ч, затем охлаждают до комнатной температуры и концентрируют при пониженном давлении. Остаток растворяют в минимальном количестве МеОН, наносят на силикагель и очищают экспресс-хроматографией (3% Еt2O/97% CH2Cl2), при этом получают конечный продукт в виде твердого вещества белого цвета (68 мг): 1H ЯМР (CDCl3) δ 2,22 (s, 3Н), 3,92 (s, 3Н), 7,05-7,32 (m, 6H), 8,37 (s, 1Н), 8,52 (d, J=2,2 Гц, 1Н), 9,27 (s, 1Н); FAB-MS m/z 357 ((M+1)+).
С2. Общий метод восстановления производных мочевины, содержащих нитрогруппу
Figure 00000100
N-(5-трет-Бутил-2-метоксифенил)-N’-(2-амино-4-метилфенил)мочевина:
Раствор N-(5-трет-бутил-2-метоксифенил)-N’-(2-нитро-4-метилфенил)мочевины (полученной способом, аналогичным описанному в методе В1а; 4,0 г, 11,2 ммоль) в ЕtOН (100 мл) добавляют к суспензии 10% Pd/C (0,40 г) в ЕtOН (10 мл) и полученный раствор перемешивают в атмосфере H2 (баллон) при комнатной температуре в течение 18 ч. Смесь отфильтровывают через слой целита и концентрируют в вакууме, при этом получают требуемый продукт (3,42 г, 94%) в виде порошка: т.пл. 165-166° С; 1H ЯМР (DMSO-d6) δ 1,30 (s, 9H), 2,26 (s, 3Н), 3,50 (ушир. s, 2H), 3,71 (s, 3Н), 6,39 (ушир. s, 1Н), 6,62 (s, 1Н), 6,73 (d, J=8,46 Гц, 1Н), 6,99 (dd, J=2,21; 8,46 Гц, 1Н), 7,05 (d, J=8,46 Гц, 1Н), 7,29 (s, 1H), 8,22 (d, J=2,57 Гц, 1Н); FAB-MS m/z 328 ((М+Н)+).
С3. Общий метод получения тиомочевины путем реакции с тиоизоцианатом
Figure 00000101
N-(5-трет-Бутил-2-метоксифенил)-N’-(1-нафтил)тиомочевина: К раствору 5-трет-бутил-2-метоксианилина (0,372 г, 2,07 ммоль) в толуоле (5 мл) добавляют 1-нафтилтиоизоцианат (0,384 г, 2,07 ммоль) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 8 ч, при этом получают осадок. Твердое вещество отделяют и последовательно промывают толуолом и гексаном, при этом получают требуемый продукт в виде порошка серо-белого цвета (0,364 г, 48%): т.пл. 158-160° С; 1H ЯМР (DMSO-d6) δ 1,31 (s, 9Н), 3,59 (s, 3H), 6,74 (d, J=8,46 Гц, 1H), 7,13 (dd, J=2,21; 8,46 Гц, 1H), 7,53-7,62 (m, 4H), 7,88-7,95 (m, 4H), 8,06-8,08 (m, 1H), 8,09 (ушир. s, 1H); FAB-MS m/z 365 ((M+H)+).
С4. Общий метод удаления защитных групп с производных мочевины, содержащих трет-бутилкарбонатные группы
Figure 00000102
N-(5-трет-бутил-2-(2-гидроксиэтокси)фенил)-N’-(4-метилфенил)мочевина: Раствор N-(5-трет-бутил-2-(2-трет-бутоксикарбонилокси)этокси)фенил)-N’-(4-метилфенил)мочевины (метод В1f; 0,237 г, 0,54 ммоль) и ТФУ (0,21 мл, 2,7 ммоль) в CH2Cl2 (2 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч, затем промывают насыщенным раствором NaHCO3 (2 мл). Органический слой сушат пропусканием через слой фильтровальной бумаги 1PS (фирма Whatman®) и концентрируют при пониженном давлении. Полученную белую пену растирают (Еt2О/гексан), затем перекристаллизовывают Еt2О), при этом получают требуемый продукт (3,7 мг): ТСХ (50% ЕtOАс/50% гексан), Rf 0,62; 1H ЯМР (DMSO-d6) δ 1,22 (s, 9H), 3,75-3,76 (m, 2Н), 4,00-4,03 (m, 2H), 4,80 (t, J=5,0 Гц, 1Н), 6,88-6,89 (m, 4H), 7,06 (d, J=8,5 Гц, 2H), 7,33 (d, J=8,1 Гц, 2H), 7,97 (s, 1H), 8,20 (ушир. s, 1Н), 9,14 (s, 1H); FAB-MS m/z (отн. масса) 343 ((М+Н)+, 100%).
Следующие соединения синтезируют с использованием приведенных выше общих методов (см. табл.1-5).
Таблица 1
2-Замещенные-5-трет-бутилфенил-производные мочевины
Figure 00000103
Поз. R1 R2 Т.пл. (° С) TCX Rf Система раство-рит. Масс-спектр Усл. Метод синтеза
1 ОМе
Figure 00000104
 192-
194		     389 (M+H)+ FAB B1d
2 ОМе
Figure 00000105
 201-202     390 (М+Н)+ FAB В2а
3 ОМе
Figure 00000106
 199-200     390
(М+Н)+		 FAB В2а
4 ОМе
Figure 00000107
 110 0.07 5% acetone /95% СН2Сl2 408
(М+Н)+		 FAB В2b
5 Оме
Figure 00000108
 207 0.56 5% acetone /95% CH2Cl2 448 (М+Н)+ FAB В2а
6 Оме
Figure 00000109
 180 0.56 5% acetone /95% СH2Сl2 421 (М+Н)+ FAB В2а
7 Оме
Figure 00000110
       438 (М+Н)+ FAB В5
8 Оме
Figure 00000111
       406 (M+Н)+ FAB В5
9 Oмe
Figure 00000112
   0.54 50% ЕtOАс
/50% hexane		 392 (М+Н)+ HPLC ES-MS В5
10 Оме
Figure 00000113
 132-133 0.39 30% EtOAc
/70% hexane		 434 (M+Н)+ HPLC ES-MS А14с, В5
11 Оме
Figure 00000114
 121-125     408 (М+Н)+ FAB В5
12
Figure 00000115
Figure 00000116
 134-136     443
(М+)		 EI А7, В1а
13
Figure 00000117
Figure 00000118
 185-186         А7, В1а
14
Figure 00000119
Figure 00000120
 145-147         А7, В1а
15 Н
Figure 00000121
   0.77
(free amine)		 50% EtOAc /50% рet-ether 378 (M+H)+ FAB В1а
16 Н
Figure 00000122
       376
(М+Н)+		 FAB В5
17 Н
Figure 00000123
       362 (М+Н)+ HPLC ES-MS В5
18 Н
Figure 00000124
   0.80 50% EtOAc /50% рet- ether 405
(М+Н)+		 HPLC
ES-MS		 В5
19 Н
Figure 00000125
 210 0.13 (free amine) 30% EtOAc /70% реt-ether 376 (M+Н)+ FAB В5
20 Н
Figure 00000126
   0.94 50% EtOAc /50% hexane 362
(М+Н)+		 HPLC ES-MS В5
21 Н
Figure 00000127
   0.41 75% EtOAc /25% hexane 376
(М+Н)+		 HPLC ES-MS В5
22 Н
Figure 00000128
 114-117 3.38 30% ЕtOАс /70% hexane 404
(М+Н)+		 HPLC ES-MS А14с
23 Н
Figure 00000129
       346
(M+Н)+		 HPLC ES-MS В5
24 Н
Figure 00000130
   0.14 50% Е
ЕtOАс /50% hexane		 376 HPLC ES-MS В5
25
Figure 00000131
Figure 00000132
 190-195 0.56 75% ЕtOАс /25% hexane 455 (М+Н)+ HPLC ES-MS В5
26
Figure 00000133
Figure 00000134
 194-197 0.55 75% ЕtOАс /25% hexane 469 (M+Н)+ HPLC ES-MS В5
Поз. R1 R2 Т.пл. (° С) тCх
Rf 		Система растворит. Масс-спектр Усл. Метод синтеза
27 Омe
Figure 00000135
 184-185     401 (M+Н)+ FAB B2a
28 Оме
Figure 00000136
 231-
233		     361 (М+Н)+ FAB B1a
29 Оме
Figure 00000137
 198     417 (М+Н)+ FAB B1e
30 Оме
Figure 00000138
 206 0.58 5% acetone /95% СН2Сl2 437 (М+Н)+ FAB B2a
31 Оме
Figure 00000139
 98-99 0.50 5% acetone
/95% СН2Сl2		     B2a
32 Омe
Figure 00000140
 226 0.49 5% acetone
/95% СН2Сl2		 460 (М+Н)+ FAB B2a
33 ОМе
Figure 00000141
 190 0.65 5% acetone
/95% СН2Сl2		     B2a
34 ОМе
Figure 00000142
 194 0.76 5% acetone
/95% СН2Сl2		 464 (М+Н)+ FAB B2a
35 ОМе
Figure 00000143
 210-211 0.07 5% acetone
/95% СН2Сl2		 402 (М+Н)+ FAB B2a
36 ОМе
Figure 00000144
 202 0.09 5% acetone
/95% СН2Сl2		 420 (М+Н)+ FAB B2a
37 ОМе
Figure 00000145
 215 0.08 5%
acetone
/95% СН2Сl2		 420 (М+Н)+ FAB B2a
38 ОМе
Figure 00000146
 206 0.05 5% acetone
/95% СН2Сl2		 404 (М+Н)+ FAB B2a
Таблица 2
2-Замещенные-5-(трифторметил)фенил-производные мочевины
Figure 00000147
39 ОМе
Figure 00000148
 60-62 0.86 5% acetone
/95% CH2Cl2		 433 (М+Н)+ FAB В1a
40 ОМе
Figure 00000149
 173-176 0.83 5% acetone
/95% CH2Cl2		 417
(М+Н)+		 FAB B1a
41 ОМе
Figure 00000150
       426 (М+Н)+ FAB B5
42 ОМе
Figure 00000151
 198-200 0.75 5% acetone
/95%
CH2Cl2		 431 (М+Н)+ FAB B3b
43 ОМе
Figure 00000152
 169-171 0.03 50% EtOAc
/50%
hexane		 402
(М+Н)+		 FAB B5
44 ОМе
Figure 00000153
   0.18 5% acetone
/95%
CH2Cl2		 456
(М+Н)+		 FAB B3b
45 ОМе
Figure 00000154
 161-162 0.73 5% acetone
/95%
CH2Cl2		 417 (М+Н)+ FAB B3b
46 ОМе
Figure 00000155
   0.44 5% acetone
/95%
CH2Cl2		 418 (М+Н)+ FAB B3b
47 ОМе
Figure 00000156
       487 (М+Н)+ FAB B3b
48 ОМе
Figure 00000157
   0.35 5% acetone
/95%
CH2Cl2		 472 (М+Н)+ FAB B3b
49 ОМе
Figure 00000158
   0.91 5% acetone
/95%
CH2Cl2		 455 (М+Н)+ FAB B3b
50 ОМе
Figure 00000159
   0.78 5% acetone
/95%
CH2Cl2		 437 (М+Н)+ FAB B3b
51 ОМе
Figure 00000160
   0.82 5% acetone
/95% CH2Cl2		 471 (М+H)+ FAB B3b
52 ОМе
Figure 00000161
 189-190 0.76 5% acetone
/95%
CH2Cl2		 471 (М+Н)+ FAB B3b
53 ОМе
Figure 00000162
 186-188 0.30 20%
EtOAc
/80% СН2Сl2		 449 (М+Н)+ HPLC
ES-MS		 B5
54 ОМе
Figure 00000163
   0.53 100% EtOAc 434 (М+Н)+ HPLC
ES-MS		 B5
55 ОМe
Figure 00000164
 223-224 0.22 5% MeOH
/45%
EtOAc
/50%
petether		 427 (М+Н)+ HPLC
ES-MS		 B1e
56 ОМе
Figure 00000165
 202-
204		 0.21 5%
MeOH
/45%
EtOAc
/50%
petether		 418 (М+Н)+ HPLC
ES-MS		 B5
57 ОМе
Figure 00000166
 166 0.40 5%
MeOH
/95% СН2Сl2		 454 (М+Н)+ FAB B5
58 ОМе
Figure 00000167
   0.67 50%
EtOAc
/50%
petether		 434 (М+Н)+ HPLC
ES-MS		 B5
59 ОМе
Figure 00000168
 210-212 0.19 100% EtOAc 418
(М+Н)+		 HPLC
ES-MS		 B5
60 ОМе
Figure 00000169
 203-205 0.80 50%
EtOAc
/50% hexane		 404 (М+Н)+ HPLC
ES-MS		 B5
61 ОМе
Figure 00000170
 235-236 0.51 10%
MeOH
/90% СН2Сl2		 488 (М+Н)+ HPLC
ES-MS		 B5
62 ОМe
Figure 00000171
 205-207 0.59 10%
MeOH
/90%
СН2Cl2		 450 (М+Н)+ HPLC
ES-MS		 B5
63 ОМе
Figure 00000172
 214-216 0.59 10%
MeOH
/90% СН2Сl2		 418 (М+Н)+ HPLC
ES-MS		 B5
64 ОМе
Figure 00000173
   0.56 10%
MeOH
/90% СН2Сl2		 422 (М+Н)+ HPLC
ES-MS		 B5
65 ОМе
Figure 00000174
 209-211 0,63 10%
MeOH
/90%
СН2Сl2		     B5
66 ОМе
Figure 00000175
 196-198 0.54 10%
МеОН
/90%
СН2Сl2		 418 (М+) CI B5
67 OMe
Figure 00000176
 215-217 0.11 2%
МеОН
/98%
СН2Сl2		 434 (М+Н)+ FАВ B5
68 ОМе
Figure 00000177
 226- 228 0.13 2%
МеОН
/98%
СН2Сl2		 438 (М+Н)+ FAB B5
69 OMe
Figure 00000178
 211-213 0.08 2%
МеОН
/98% CH2Cl2		 404 (М+Н)+ FAB B5
70 OMe
Figure 00000179
 216-217 0.53 100%
ЕtOАс		 488 (М+Н)+ HPLC
ES-MS		 B5
71 OMe
Figure 00000180
 147 0.20 30%
EtOAc
/70%
hexane		 446 (М+Н)+ HPLC
ES-MS		 B5
72 OMe
Figure 00000181
 215-220     420 (М+Н)+ FAB B5
73 OMe
Figure 00000182
   0.14 50%
ЕtOАс
/50%
hexane		 419 (М+Н)+ FAB B5
74 OMe
Figure 00000183
   0.07 50%
ЕtOАс
/50%
hexane		 402 FAB B5
75 OMe
Figure 00000184
   0,08 50%
ЕtOАс
/50% hexane		 418 HPLC
ES-MS		 B5
76 OMe
Figure 00000185
 165-169 0.05 50%
ЕtOАс
/50%
hexane		 404 FAB B5
77 OMe
Figure 00000186
   0.26 50%
ЕtOАс
/50%
реtether		 419 (М+Н)+ HPLC
ES-MS		 B5
78 OMe
Figure 00000187
   0.20 50%
ЕtOАс
/50%
рetether		 421 (М+Н)+ HPLC
ES-MS		 B5
79 OMe
Figure 00000188
 125-
127		 0.18 5%
МеОН
/95%
CH2Cl2		 420 (М+Н)+ HPLC
ES-MS		 B5
80 ОМe
Figure 00000189
 197-198         В5
81 Н
Figure 00000190
 142-143 0.30 100% EtOAc 374 (М+Н)+ HPLC
ES-MS		 В5
82 СI
Figure 00000191
 149-152 0.48 100% EtOAc 408 (М+Н)+ HPLC
ES-MS		 В5
83 F
Figure 00000192
 185-186 0.28 100% EtOAc 392 (М+Н)+ HPLC
ES-MS		 В5
Таблица 3
2-Замещенные-5-(трифторметил)фенил-производные мочевины
Figure 00000193
Поз. R1 R2 Т.пл.
(° C)		 тcх
Rf 		Система растворит. Масс-спектр Усл. Метод синтеза
84 Сl
Figure 00000194
 199-201 0.66 20%
МеОН
/80%
СН2Сl2		 423 (М+Н)+ FAB B5
85 Сl
Figure 00000195
       430 (М+Н)+ FAB В5
86 Сl
Figure 00000196
       422 (М+Н)+ FAB B5
87 Cl
Figure 00000197
       454 (М+Н)+ FAB B5
88 Сl
Figure 00000198
       423 (М+Н)+ FAB B5
89 Cl
Figure 00000199
       422 (М+Н)+ FAB B5
90 Cl
Figure 00000200
 168-
170		 0.30 20%
EtOAc
/80%
СН2Сl2		 453 (М+Н)+ HPLC ES-MS  
91 Cl
Figure 00000201
   0.38 100%
EtOAc		 422 (М+Н)+ HPLC ES-MS B5
92 Cl
Figure 00000202
 209-212 0.24 5%
МеОН
/45%
EtOAc
/50%
petether		 431
(М+Н)+		 HPLC ES-MS B1e
93 Cl
Figure 00000203
   0.44 50%
EtOAc
/50%
petether		 438 (М+Н)+ HPLC ES-MS B5
94 Cl
Figure 00000204
   0.43 50%
ЕtOАс
/50%
petether		 458 (М+Н)+ HPLC ES-MS B5
95 Cl
Figure 00000205
   0.33 50%
ЕtOАс
/50%
petether		 442 (М+Н)+ HPLC ES-MS B5
96 Cl
Figure 00000206
   0.56 50%
ЕtOАс
/50%
petether		 440 (М+Н)+ HPLC ES-MS B5
97 Cl
Figure 00000207
   0.51 50%
EtOAc
/50%
petether		 419 (М+Н)+ HPLC ES-MS B5
98 Cl
Figure 00000208
   0.24 50%
EtOAc
/50%
petether		 425 (М+Н)+ HPLC
ES-MS		 B5
99 Cl
Figure 00000209
   0.35 50%
EtOAc
/50%
petether		 423 (М+Н)+ HPLC ES-MS B5
100 Cl
Figure 00000210
 169-171 0.14 100%
EtOAc		 424 (М+Н)+ FAB B5
101 Cl
Figure 00000211
 179-180 0.26 100%
EtOAc		 422 (М+Н)+ HPLC ES-MS B5
102 Cl
Figure 00000212
 181-183 0.22 5%
МеОН
/95%
СН2Сl2		 408 (М+Н)+ FAB B5
103 Cl
Figure 00000213
 142-
144		 0.27 70%
EtOAc
/30%
hexane		 437 (М+Н)+ HPLC ES-MS B5
104 Cl
Figure 00000214
 118-120 0.17 5%
МеОН
/95%
СН2Сl2		 458 (М+Н)+ HPLC ES-MS B5
105 Cl
Figure 00000215
   0.21 30%
EtOAc
/70%
petether		 420 (М+Н)+ HPLC ES-MS B5
106 Cl
Figure 00000216
 172-173 0.17 10%
МеОН
/90%
СН2Сl2		 422 (М+Н)+ FAB B5
107 Cl
Figure 00000217
 184-185 0.11 10%
МеОН
/90%
CH2Cl2		 408 (М+Н)+ FAB B5
108 Cl
Figure 00000218
 126-128 0.70 20%
МеОН
/80%
СН2Сl2		 408 (М+Н)+ FAB B5
109 Cl
Figure 00000219
   0.54 50%
EtOAc
/50%
hexane		 424 (М+Н)+ HPLC ES-MS B5
110 Cl
Figure 00000220
   0.11 50%
EtOAc
/50%
hexane		 436 (М+Н)+ HPLC
ES-MS		 B5
111 Сl
Figure 00000221
 191-193 0.17 5%
МеОН
/95%
СН2Сl2		     B5
112 Сl
Figure 00000222
 207-209 0.43 100%
EtOAc		 492
(М+Н)+		 HPLC
ES-MS		 B5
113 Сl
Figure 00000223
   0.28 100%
EtOAc		 435 (М+Н)+ HPLC
ES-MS		 B5
114 Сl
Figure 00000224
 163-166 0.58 40%
EtOAc
/60%
hexane		 450 (М+Н)+ HPLC
ES-MS		 A14c, B5
115 Cl
Figure 00000225
 205-207 0.69 5%
acetone
/95%
СН2Сl2		 424 (М+Н)+ FAB B5
116 Сl
Figure 00000226
   0.06 50%
EtOAc
/50%
hexane		 406 FAB B5
117 Cl
Figure 00000227
       476 (М+Н)+ FAB B5
118 Br
Figure 00000228
 115-117 0.28 100%
ЕtOАс		 452 (М+Н)+ HPLC
ES-MS		  
119 F
Figure 00000229
 171-172 0.31 100%
ЕtOАс		 392
(М+Н)+		 HPLC
ES-MS		  
Таблица 4
3-Замещенные-2-нафтил-производные мочевины
Figure 00000230
Поз. R1 R2 Т.пл.
(° C)		 тcх
Rf 		Система растворит. Масс-спектр Усл. Метод синтеза
120 ОМe
Figure 00000231
 238-239 0.25 25%
ЕtOАс
/75%
hexane		 402 (М+Н)+ FAB B4
121 ОМе
Figure 00000232
 199-200 0.20 25%
ЕtOАс
/75%
hexane		 384 (М+Н)+ FAB В4
122 ОМe
Figure 00000233
 209-211 0.40 25%
ЕtOАс
/75%
hexane		 414 (М+) EI B4
123 ОМе
Figure 00000234
       401
(М+Н)+		 FAB В5
124 ОМе
Figure 00000235
   0.05 50%
ЕtoАс
/50%
hexane		 384
(М+Н)+		 FAB В5
125 ОМе
Figure 00000236
   0.86 50%
ЕtOАс
/50%
petether		 415 (М+Н)+ HPLC
ES-MS		 В5
126 ОМе
Figure 00000237
   0.76 50%
ЕtOАс
/50%
petether		 402 (М+Н)+ HPLC ES-MS В5
127 ОМе
Figure 00000238
   0.39 50%
ЕtoАс
/50%
hexane		 386 (М+Н)+ HPLC ES-MS В5
128 ОМе
Figure 00000239
   0.30 75%
ЕtOАс
/25%
hexane		 400 (М+Н)+ HPLC ES-MS В5
129 ОМе
Figure 00000240
 130 0.28 30%
ЕtoАс
/70%
hexane		 428 (М+Н)+ HPLC ES-MS В5
130 ОМе
Figure 00000241
   0.14 50%
ЕtOАс
/50%
hexane		 400 (М+Н)+ FAB В5
Таблица 5
Дополнительные производные мочевины
Поз. Мочевина Т.пл.
(° С)		 тcх
Rf 		Система растворит. Масс-спектр Усл. Метод синтеза
131
Figure 00000242
   0.57 5%
МеОН
/45%
EtOAc
/50%
petether		 477 (М+Н)+ HPLC ES-MS В1е
132
Figure 00000243
   0.21 5%
МеОН
/45%
EtOAc
/50%
petether		 438 (М+Н)+ HPLC ES-MS В1е
133
Figure 00000244
   0.34 100%
EtOAc		 404 (М+Н)+ HPLC ES-MS B1e
134
Figure 00000245
   0.11 100%
EtOAc		 374 (М+Н)+ HPLC ES-MS В1е
135
Figure 00000246
   0.26 100%
EtOAc		 418 (М+Н)+ HPLC ES-MS B1e
136
Figure 00000247
   0.33 100%
EtOAc		 390 (М+Н)+ HPLC
ES-MS		 B1e
137
Figure 00000248
   0.26 100%
ЕtOАс		 381 (М+Н)+ HPLC ES-MS B1e
138
Figure 00000249
   0.13 100%
EtOAc		 381
(М+Н)+		 HPLC ES-MS B1e
139
Figure 00000250
   0.42 100%
ЕtOАс		 385 (М+Н)+ HPLC ES-MS B1e
140
Figure 00000251
   0.43 100%
EtOAc		 370 (М+Н)+ HPLC ES-MS B1e
141
Figure 00000252
   0.21 30%
ЕtOАс
/70%
petether		 420 (М+Н)+ HPLC ES-MS B1e
142
Figure 00000253
   0.40 50% acetone
/50%
СН2Сl2		 399 (М+Н)+ FAB B5
143
Figure 00000254
 224 0.87 5%
acetone
/95%
СН2Сl2		 465 (М+Н)+ FAB B6
144     0.10 50%
EtOAc
/petether		 394
(М+Н)+		 HPLC
ES-MS		 B5
Примеры биологических испытаний
Анализ киназы raf in vitro
При анализе киназы in vitro киназу raf инкубируют с белком МЕК в 20 мМ трис-НСl буферном растворе, рН 8,2, содержащем 2 мМ 2-меркаптоэтанола и 100 мМ NaCl. Затем готовят концентрированный 10 мМ раствор (исходный раствор) соединений в ДМСО. К 20 мкл раствора белков raf+MEK добавляют 5 мкл воды или разбавленный водой исходный раствор соединения. Киназную реакцию инициируют добавлением 25 мкл [γ -33P]ATФ (1000-3000 расп. в мин./пмоль) в 80 мМ трис-НСl буферном растворе, рН 7,5, содержащем 120 мМ NaCl, 1,6 мМ ДТТ, 16 мМ MgCl2. Реакционную смесь инкубируют при 32° С обычно в течение 22 мин. Затем реакционную смесь наносят на фосфоцеллюлозные фильтры, отмывают свободную метку 1%-ным раствором фосфорной кислоты и включение 33P в белок определяют количественно в жидком сцинтилляторе. Для высокоэффективного анализа большого числа образцов используют 10 мкМ раствор АТФ и 0,4 мкМ раствор МЕК. В некоторых экспериментах киназную реакцию останавливают добавлением равного количества буфера Лэммли. Образцы кипятят в течение 3 мин и белки разделяют электрофорезом в 7,5%-ном геле по методу Лэммли. Гели фиксируют, сушат и помещают на фотопластинку (фирмы Fuji). Степень фосфорилирования определяют, используя аналитическую систему Fujix Bio-lmaging.
Все приведенные в качестве примеров соединения имеют значения IC50 в диапазоне от 1 нМ до 10 мкМ.
Анализ роста клеток in vitro
Для анализа роста in vitro линии опухолевых клеток человека, включая НСТ116 и DLD-1, но не ограничиваясь перечисленным, содержащие мутантные гены K-ras, используют в стандартных анализах пролиферации при росте на якорной подложке на пластике или при безъякорном росте на мягком агаре. Линии опухолевых клеток человека получают на фирме АТСС (Rockville MD) и поддерживают в среде RPMI с 10%-ной инактивированной нагреванием эмбриональной телячьей сывороткой и 200 мМ глутамином. Культуральную среду и добавки получают на фирме Gibco/BRL (Gaitherburg, MD) за исключением эмбриональной телячьей сыворотки (фирма JRH Biosciences, Lenexa, KS). В стандартном анализе пролиферации при росте на якорной подложке клетки (3× 103) высевают в 96-луночные планшеты для клеточных культур и для закрепления в лунках оставляют на ночь при 37° С в термостате с 5%-ным CO2. Соединения раститровывают в среде методом разведения и добавляют в лунки 96-луночного планшета с клеточными культурами. Обычно клетки оставляют расти в течение 5 суток с подачей свежего раствора соединения на третий день. Пролиферацию контролируют измерением метаболической активности стандартным колориметрическим анализом ХТТ (фирма Boehringer Mannheim) с использованием стандартного ридера для планшетов для ИФА (ELISA plate reader) при OD 490/560 или определением включения в ДНК 3H-тимидина у 8 ч культуры с использованием 3H-тимидина (1 мкКи), например, перенесением клеток сборщиком клеток на стекловолоконные фильтры с последующим измерением включения 3H-тимидина по числу импульсов в жидком сцинтилляторе.
Для безъякорного роста клетки в 0,4%-ной агарозе (Seaplaque) в полной среде RPMI в количестве от 1× 103 до 3× 103 помещают в 24-луночные планшеты, наслаивая на донный слой, содержащий только 0,64%-ный агар в полной среде RPMI. Затем добавляют растворы анализируемых соединений, полученные методом серийных разведений на полной среде, и инкубируют при 37° С в термостате с 5%-ным CO2 в течение 10-14 суток с подачей свежей среды, содержащей анализируемое соединение с интервалом 3-4 дня. Количество и средний размер колоний регистрируют с использованием компьютерного анализа изображения и специальных программ (Image Pro Plus, media Cybernetics).
Данные анализа показывают, что соединения формулы I обладают активностью, как ингибиторы киназы raf и ингибиторы роста опухолевых клеток.
Анализ in vivo
Анализ in vivo ингибирующего воздействия соединений на опухоли (например, солидные опухоли), опосредованные raf киназой, проводят по следующей методике.
Мышам линии CDI nu/nu (возрастом 6-8 недель) вводят подкожно в бок 1× 106 клеток аденокарциномы толстой кишки человека. Начиная примерно с 10 дня, когда размер опухоли составляет 50-100 мг, животным вводят внутрибрюшинно, внутривенно или перорально определенными дозами по 10, 30, 100 или 300 мг/кг соединения по изобретению. В течение 14 дней вводят определенные дозы один раз в день; размер опухоли замеряют кронциркулем дважды в неделю.
Кроме того, ингибирующее действие соединений на киназу raf и, следовательно, на опухоли (например, солидные опухоли), опосредованные киназой raf, можно продемонстрировать in vivo по методу, описанному в статье Monia с соавт. (Nat. Med., 1996, т.2, стр.668-75).
Вышеприведенные примеры можно повторить с тем же результатом, заменяя описанные в общем виде или более конкретно реагенты и/или условия (реакции) по настоящему изобретению на соединения или условия, описанные в предшествующих примерах.
Из вышеприведенного описания специалист в данной области техники может легко установить характерные особенности настоящего изобретения и, не выходя за пределы объема и сущности изобретения, может создать различные варианты и модификации изобретения для того, чтобы адаптировать его к разнообразным задачам и условиям.

Claims (17)

1. Соединение формулы I
Figure 00000255
где А означает
Figure 00000256
R3 означает Н, галоген, NO2, С1-10алкил, по выбору замещенный галогеном вплоть до полного замещения; С1-10алкокси, по выбору замещенный галогеном вплоть до полного замещения;
R4, R5 и R6 каждый независимо означает Н, галоген, NO2, С1-4алкил, по выбору замещенный галогеном вплоть до полного замещения; С1-4алкокси, по выбору замещенный галогеном вплоть до полного замещения;
и либо один из заместителей R4, R5 и R6 по выбору означает -X-Y; либо
два соседних заместителя из R4, R5 и R6 могут быть объединены с основным фенильным кольцом с образованием нафтила или индольной группы, замещенной пиридинильной группой;
R3’, R4’, R5’ и R6’ независимо означают Н, галоген, NO2, С1-4алкил, по выбору замещенный галогеном вплоть до полного замещения; С1-4алкокси, по выбору замещенный галогеном вплоть до полного замещения, С5-гетероарил, содержащий атом азота или серы и возможно замещенный С1-4алкилом;
или 2 соседних заместителя из R3’, R4’, R5’ R6’ объединены с основным фенильным кольцом с образованием нафтильной группы,
Х означает -CH2-, -S-, -N(СН3)-, -NHC(O)-, -CH2-S-, -S-CH2, -С(О)-, или -О-;
Y означает фенил,замещенный следующими группами: С1-10алкокси, ОН, -SCH3;
пиридил, по выбору замещенный следующими группами: С1-10алкил, С1-10алкокси, галоген, ОН, -SCH3 или NO2;
нафтил, по выбору замещенный следующими группами: С1-10алкил, С1-10алкокси, галоген, ОН, -SCH3 или NO2;
пиридон, по выбору замещенный следующими группами: С1-10алкил, С1-10алкокси, галоген, ОН, -SCH3, NO2;
пиразин, по выбору замещенный следующими группами: С1-10алкил, С1-10алкокси, галоген, ОН, -SCH3 или NO2;
пиримидин, по выбору замещенный следующими группами: С1-10алкил, С1-10алкокси, галоген, ОН, -SCH3 или NO2;
бензодиоксан, по выбору замещенный следующими группами: С1-10алкил, С1-10алкокси, галоген, ОН, -SCH3 или NO2;
бензопиридин по выбору замещенный следующими группами: С1-10алкил, одним С1-10алкокси, галоген, ОН, -SCH3 или NO2; или
бензотиазол, по выбору замещенный следующими группами: С1-10алкил, одним С1-10алкокси, галоген, ОН, -SСН3 или NO2,
или его фармацевтически приемлемая соль,
при условии, что, если Х означает -О-,-CH2-,-С(О)- или -S-, R3 и R6 означают Н, а Y означает фенил, незамещенный ОН, то R6’ означает алкокси.
2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что
R3 означает Н, галоген, СН3 или СF3;
R4 означает Н, галоген или NO2;
R5 означает Н, галоген или С1-4алкил;
R6 означает Н, галоген, СН3, СF3 или -ОСН3;
R3’ означает галоген, или С1-4алкил, по выбору замещенный галогеном вплоть до полного замещения; и
R6’ означает Н, С1-10алкокси, тиофен, пиррол или пиррол, замещенный метилом.
3. Соединение по п.1, отличающееся тем, что
R3’ означает С1-4алкил, Cl, F или СF3;
R4’ означает Н, Cl, или F;
R5’ означает Н, Cl, F или С1-4алкил и
R6’ означает Н или ОСН3.
4. Соединение по п.3, отличающееся тем, что R3’ или R5’ означает трет-бутил.
5. Соединение по п.1, отличающееся тем, что Х означает -СН2-, -N(СН3)- или -NHC(O)-.
6. Соединение по п.5, отличающееся тем, что Y означает фенил или пиридил.
7. Соединение по п.1, отличающееся тем, что Х означает -О-.
8. Соединение по п.7, отличающееся тем, что Y означает фенил, пиридил, пиридон или бензотиазол.
9. Соединение по п.1, отличающееся тем, что Х означает -S-.
10. Соединение по п.9, отличающееся тем, что Y означает фенил или пиридил.
11. Фармацевтическая композиция, обладающая свойствами ингибитора киназы raf, для подавления роста опухолевых клеток, опосредованного киназой raf, содержащая соединение по п.1 и физиологически приемлемый носитель.
12. Способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного киназой raf, включающий введение соединения формулы I
Figure 00000257
где А означает
Figure 00000258
R3 означает Н, галоген, NO2, С1-10алкил, по выбору замещенный галогеном вплоть до полного замещения; С1-10алкокси, по выбору замещенный галогеном вплоть до полного замещения;
R4, R5 и R6 каждый независимо означает Н, галоген, NO2, С1-4алкил, по выбору замещенный галогеном вплоть до полного замещения; С1-4алкокси, по выбору замещенный галогеном вплоть до полного замещения;
и либо один из заместителей R4, R5 и R6 означает -X-Y; либо
два соседних заместителя из R4, R5 и R6 объединены с основным фенильным кольцом с образованием нафтила или индольной группы, замещенной пиридинильной группой;
R3’, R4’, R5’ и R6’ независимо означают Н, галоген, NO2, С1-4алкил, по выбору замещенный галогеном вплоть до полного замещения, С1-4алкокси, по выбору замещенный галогеном вплоть до полного замещения, С5-гетероарил, содержащий атом азота или серы и возможно замещенный С1-4алкилом,
или 2 соседних заместителя из R3’, R4’, R5’ R6’ объединены с основным фенильным кольцом с образованием нафтильной группы,
Х означает -CH2-, -S-, -N(СН3)-, -NHC(O)-, -CH2-S-,
-S-CH2, -С(О)-, или -О-;
Y означает фенил, замещенный следующими группами: С1-10алкокси, ОН, -SCH3;
пиридил, по выбору замещенный следующими группами: С1-10алкил, С1-10алкокси, галоген ОН, -SCH3 или NO2;
нафтил, по выбору замещенный следующими группами: С1-10алкил, С1-10алкокси, галоген, ОН, -SCH3 или NO2;
пиридон, по выбору замещенный следующими группами: С1-10алкил, С1-10алкокси, галоген, ОН, -SCH3, NO2;
пиразин, по выбору замещенный следующими группами: С1-10алкил, С1-10алкокси, галоген, ОН, -SCH3 или NO2;
пиримидин, по выбору замещенный следующими группами: С1-10алкил, С1-10алкокси, галоген, ОН, -SCH3 или NO2;
бензодиоксан, по выбору замещенный следующими группами: С1-10алкил, С1-10алкокси, галоген, ОН, -SCH3 или NO2;
бензопиридин по выбору замещенный следующими группами: С1-10алкил, одним С1-10алкокси, галоген, ОН, -SCH3 или NO2;или
бензотиазол, по выбору замещенный следующими группами: С1-10алкил, одним С1-10алкокси, галоген, ОН, -SСН3 или NO2,
или его фармацевтически приемлемой соли,
при условии, что, если Х означает -О-, -CH2-, -С(О)- или -S-, R3 и R6 означают Н, а Y означает фенил, незамещенный ОН, то R6’ означает алкокси.
13. Способ по п.12, отличающийся тем, что используют соединение формулы I, где
R3 означает Н, галоген или С1-4алкокси или СF3;
R4 означает Н, галоген или NO2;
R5 означает Н, галоген или С1-4алкил;
R6 означает Н, галоген, СН3, СF3 или -ОСН3;
R3’ означает галоген или С1-4алкил, по выбору замещенный галогеном вплоть до полного замещения; и
R6’ означает Н, С1-4алкокси, тиофен, пиррол или пиррол, замещенный метилом.
14. Способ по п.12, отличающийся тем, что используют соединение формулы I, где
Х означает -СН2-, -S-, -N(СН3)- или -NHC(O)-, и Y означает фенил или пиридил.
15. Способ по п.12, отличающийся тем, что используют соединение формулы I, где Х означает -О-, a Y означает фенил, пиридон, пиримидин, пиридил или бензотиазол.
16. Соединение формулы I
Figure 00000259
где А означает
Figure 00000260
R3, R4, R5 и R6 каждый независимо означает Н, галоген, С1-4алкил, по выбору замещенный галогеном вплоть до полного замещения, или С1-4алкокси, по выбору замещенный галогеном вплоть до полного замещения; и
один из R4, R5 и R6 означает -X-Y;
R3’ означает трет-бутил или -СF3;
R4’, R5’ и R6’ независимо означают Н, галоген, С1-4алкил, по выбору замещенный галогеном вплоть до полного замещения, С1-4алкокси, по выбору замещенный галогеном вплоть до полного замещения, или 2 соседних заместителя из R3’, R4’, R5’ и R6’ объединены с основным фенильным кольцом с образованием нафтильной группы,
Х означает -CH2-, -S-, -N(СН3)-, -NHC(O)-, -CH2-S-,
-S-CH2, -С(O)-, или -О-;
Y означает фенил, пиридил, нафтил, пиридон, пиразин, пиримидин, бензодиоксан, бензопиридин или бензотиазол, каждый из которых по выбору замещен следующими группами: С1-10алкил, С1-10алкокси, галоген, ОН, -SCH3 или -NO2; или его фармацевтически приемлемая соль.
17. Соединение формулы I
Figure 00000261
где А означает
Figure 00000262
R3 означает Н, галоген или С1-10алкил, по выбору замещенный галогеном вплоть до полного замещения;
R4 означает Н, Cl или F;
R5 означает Н, галоген или С1-4алкил;
R6 означает Н, галоген, СН3, СF3 или ОСН3;
R3’ означает означает Н, Cl, F, С1-4алкил или СF3;
R4’ означает Н, галоген или NO2;
R5’ означает Н, Cl, F или С1-4алкил, а
R6’ означает Н, С1-4алкокси, тиофен, пиррол или пиррол, замещенный метилом, и один из заместителей R4, R5 и R6 означает -X-Y, где Х означает -CH2-, -S-, -N(СН3)-, -NHC(O)-, -CH2-S-, -S-CH2, -С(O)-, или -О-;
Y означает пиридил, нафтил, пиридон, пиразин, пиримидин, бензодиоксан, бензопиридин или бензотиазол, каждый из которых по выбору замещен следующими группами: С1-10алкил, С1-10алкокси, галоген, ОН, -SCH3 или -NO2; или его фармацевтически приемлемая соль.
RU2000120165/04A 1997-12-22 1998-12-22 Симметричные и несимметричные производные дифенилмочевины (варианты), фармацевтическая композиция, способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного киназой raf RU2247109C9 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US99634497A 1997-12-22 1997-12-22
US08/996,344 1997-12-22

Publications (3)

Publication Number Publication Date
RU2000120165A RU2000120165A (ru) 2002-09-10
RU2247109C2 true RU2247109C2 (ru) 2005-02-27
RU2247109C9 RU2247109C9 (ru) 2005-06-20

Family

ID=25542802

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2000120165/04A RU2247109C9 (ru) 1997-12-22 1998-12-22 Симметричные и несимметричные производные дифенилмочевины (варианты), фармацевтическая композиция, способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного киназой raf

Country Status (25)

Country Link
EP (2) EP1049664B1 (ru)
JP (1) JP4607318B2 (ru)
KR (1) KR100704977B1 (ru)
CN (1) CN1213022C (ru)
AT (1) ATE291011T1 (ru)
AU (1) AU763024B2 (ru)
BG (1) BG64594B1 (ru)
BR (1) BR9814375A (ru)
CA (1) CA2315646C (ru)
CU (1) CU23393A3 (ru)
CZ (1) CZ301102B6 (ru)
DE (2) DE69829412T2 (ru)
ES (1) ES2153809T3 (ru)
GR (1) GR20010300006T1 (ru)
HU (1) HU227711B1 (ru)
ID (1) ID26956A (ru)
IL (2) IL136690A0 (ru)
MX (1) MXPA00006231A (ru)
NO (1) NO329181B1 (ru)
NZ (1) NZ505843A (ru)
PL (1) PL195808B1 (ru)
RU (1) RU2247109C9 (ru)
SK (1) SK286564B6 (ru)
TR (2) TR200100874T2 (ru)
WO (1) WO1999032436A1 (ru)

Families Citing this family (116)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6291425B1 (en) * 1999-09-01 2001-09-18 Guilford Pharmaceuticals Inc. Compounds, methods and pharmaceutical compositions for treating cellular damage, such as neural or cardiovascular tissue damage
ATE556713T1 (de) 1999-01-13 2012-05-15 Bayer Healthcare Llc Omega-carboxyarylsubstituierte-diphenyl- harnstoffe als p38-kinasehemmer
EP1140840B1 (en) * 1999-01-13 2006-03-22 Bayer Pharmaceuticals Corp. -g(v)-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
US7928239B2 (en) * 1999-01-13 2011-04-19 Bayer Healthcare Llc Inhibition of RAF kinase using quinolyl, isoquinolyl or pyridyl ureas
DK1690853T3 (da) * 1999-01-13 2010-06-07 Bayer Healthcare Llc Omega-carboxyaryl-substituerede diphenylurinstoffer til anvendelse som raf-kinaseinhibitorer
US8124630B2 (en) 1999-01-13 2012-02-28 Bayer Healthcare Llc ω-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
CZ299125B6 (cs) * 1999-01-13 2008-04-30 Bayer Corporation Difenylové mocoviny substituované omega-karboxyarylovou skupinou jako inhibitory rafkinázy, jejich použití a farmaceutické kompozice s jejich obsahem
TR200201364T2 (tr) * 1999-11-22 2002-10-21 Smithkline Beecham P. L. C. Yeni bileşikler.
GB0005357D0 (en) * 2000-03-06 2000-04-26 Smithkline Beecham Plc Compounds
US7235658B2 (en) 2000-03-06 2007-06-26 Smithkline Beecham P.L.C. Imidazol derivatives as Raf kinase inhibitors
US6645990B2 (en) 2000-08-15 2003-11-11 Amgen Inc. Thiazolyl urea compounds and methods of uses
EP1415987B1 (en) 2000-10-20 2007-02-28 Eisai R&D Management Co., Ltd. Nitrogenous aromatic ring compounds as anti cancer agents
EP1341771A2 (en) 2000-11-29 2003-09-10 Glaxo Group Limited Benzimidazole derivatives useful as tie-2 and/or vegfr-2 inhibitors
US20100074949A1 (en) 2008-08-13 2010-03-25 William Rowe Pharmaceutical composition and administration thereof
UA76977C2 (en) 2001-03-02 2006-10-16 Icos Corp Aryl- and heteroaryl substituted chk1 inhibitors and their use as radiosensitizers and chemosensitizers
DE60221104T2 (de) * 2001-03-07 2008-03-13 TELIK, INC., Palo Alto Substituierte diarylharnstoffe als stimulatoren der fas-vermittelten apoptose
WO2002085857A2 (en) * 2001-04-20 2002-10-31 Bayer Corporation Inhibition of raf kinase using quinolyl, isoquinolyl or pyridyl ureas
WO2003007955A2 (en) * 2001-07-20 2003-01-30 Cancer Research Technology Limited Biphenyl apurinic/apyrimidinic site endonuclease inhibitors to treat cancer
US10653684B2 (en) 2002-02-11 2020-05-19 Bayer Healthcare Llc Aryl ureas with angiogenisis inhibiting activity
AU2003209119A1 (en) * 2002-02-11 2003-09-04 Bayer Pharmaceuticals Corporation Pyridine, quinoline, and isoquinoline n-oxides as kinase inhibitors
AU2003209116A1 (en) 2002-02-11 2003-09-04 Bayer Pharmaceuticals Corporation Aryl ureas with angiogenesis inhibiting activity
ATE529406T1 (de) 2002-02-11 2011-11-15 Bayer Healthcare Llc Aryl-harnstoffe als kinase inhibitoren
TW200406374A (en) 2002-05-29 2004-05-01 Novartis Ag Diaryl urea derivatives useful for the treatment of protein kinase dependent diseases
KR20050026091A (ko) * 2002-08-01 2005-03-14 뉴로서치 에이/에스 항혈관형성 요법에 반응하는 질환의 치료에 유용한 화합물
US7056925B2 (en) 2002-08-13 2006-06-06 Abbott Laboratories Urea kinase inhibitors
US20040034038A1 (en) * 2002-08-13 2004-02-19 Goaquan Li Urea kinase inhibitors
WO2004064730A2 (en) 2003-01-14 2004-08-05 Cytokinetics, Inc. Compounds, compositions and methods
CA2516931C (en) 2003-02-28 2014-09-09 Bayer Pharmaceuticals Corporation Novel bicyclic urea derivatives useful in the treatment of cancer and other disorders
CA2516627A1 (en) * 2003-02-28 2004-09-16 Bayer Pharmaceuticals Corporation Substituted pyridine derivatives useful in the treatment of cancer and other disorders
CA2526285A1 (en) 2003-05-15 2004-12-23 Arqule, Inc. Inhibitors of p38 and methods of using the same
JP4860474B2 (ja) 2003-05-20 2012-01-25 バイエル、ファーマシューテイカルズ、コーポレイション Ｐｄｇｆｒによって仲介される病気のためのジアリール尿素
MXPA06000795A (es) 2003-07-22 2006-08-23 Arena Pharm Inc Derivados de diaril y arilheteroaril urea como moduladores del receptor 5-ht2a de serotonina utiles para la profilaxis y tratamiento de desordenes relacionados con el mismo.
DK1663978T3 (da) 2003-07-23 2008-04-07 Bayer Pharmaceuticals Corp Fluorsubstitueret omega-carboxyaryl-diphenylurinstof til behandling og forebyggelse af sygdomme og lidelser
DE10334663A1 (de) * 2003-07-30 2005-03-10 Merck Patent Gmbh Harnstoffderivate
JP4303726B2 (ja) 2003-11-11 2009-07-29 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 ウレア誘導体およびその製造方法
US20070161677A1 (en) * 2004-01-30 2007-07-12 Merck Patent Gmbh Bisarylurea derivatives
TW200530236A (en) 2004-02-23 2005-09-16 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Heteroaryl phenylurea
WO2005103011A1 (en) 2004-03-23 2005-11-03 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for preparing substituted n-aryl-n’-[3-(1h-pyrazol-5-yl) phenyl] ureas and intermediates thereof
WO2005110994A2 (en) 2004-04-30 2005-11-24 Bayer Pharmaceuticals Corporation Substituted pyrazolyl urea derivatives useful in the treatment of cancer
MXPA06014495A (es) 2004-06-17 2007-03-01 Cytokinetics Inc Compuestos, composiciones y metodos.
US8354427B2 (en) 2004-06-24 2013-01-15 Vertex Pharmaceutical Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
DK1773816T3 (en) 2004-06-24 2015-01-26 Vertex Pharma Modulators of ATP-binding cassette transporters
AU2005270102A1 (en) * 2004-07-02 2006-02-09 Icos Corporation Compounds useful for inhibiting Chk1
US7829560B2 (en) 2004-07-08 2010-11-09 Arqule, Inc. 1,4-disubstituted naphthalenes as inhibitors of P38 MAP kinase
MX2007002040A (es) * 2004-08-19 2008-01-11 Icos Corp Compuestos utiles para inhibir chk1.
MY191349A (en) * 2004-08-27 2022-06-17 Bayer Pharmaceuticals Corp New pharmaceutical compositions for the treatment of hyper-proliferative disorders
JP4834553B2 (ja) 2004-09-17 2011-12-14 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 医薬組成物
WO2006040056A1 (en) * 2004-10-13 2006-04-20 Merck Patent Gmbh Heterocyclic substituted bisarylurea derivatives as kinase inhibitors
EP1809636A1 (en) 2004-10-19 2007-07-25 Arqule, Inc. Synthesis of imidazooxazole and imidazothiazole inhibitors of p38 map kinase
PE20061130A1 (es) 2004-11-19 2007-01-05 Arena Pharm Inc Derivados de 3-fenil-pirazol como moduladores del receptor de serotonina 5-ht2a
WO2006076593A1 (en) * 2005-01-14 2006-07-20 Cgi Pharmaceuticals, Inc. 1,3-diaryl substituted ureas as modulators of kinase activity
PL1858877T3 (pl) 2005-01-14 2014-08-29 Gilead Connecticut Inc 1,3 podstawione diarylem moczniki jako modulatory aktywności kinazy
UA93673C2 (ru) 2005-03-07 2011-03-10 Баер Шеринг Фарма Акциенгезельшафт Фармацевтическая композиция, которая содержит омега-карбоксиарилзамещенную дифенилмочевину, для лечения paka
US7777040B2 (en) 2005-05-03 2010-08-17 Cgi Pharmaceuticals, Inc. Certain substituted ureas, as modulators of kinase activity
JP4989476B2 (ja) 2005-08-02 2012-08-01 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 血管新生阻害物質の効果を検定する方法
US7538223B2 (en) 2005-08-04 2009-05-26 Cytokinetics, Inc. Compounds, compositions and methods
JP5072595B2 (ja) 2005-08-05 2012-11-14 中外製薬株式会社 マルチキナーゼ阻害剤
ES2419007T3 (es) 2005-12-15 2013-08-19 Cytokinetics, Inc. Ciertas entidades químicas, composiciones y procedimientos
US7825120B2 (en) 2005-12-15 2010-11-02 Cytokinetics, Inc. Certain substituted ((piperazin-1-ylmethyl)benzyl)ureas
EP1959962A2 (en) 2005-12-16 2008-08-27 Cytokinetics, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
JP5178526B2 (ja) 2005-12-19 2013-04-10 サイトキネティクス・インコーポレーテッド 化合物、組成物および方法
JP5409010B2 (ja) 2005-12-28 2014-02-05 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｎ−［２，４−ビス（１，１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミドの固体形態
JP5190361B2 (ja) 2006-05-18 2013-04-24 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 甲状腺癌に対する抗腫瘍剤
CA2646081C (en) 2006-05-18 2017-06-27 Arena Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms and processes for the preparation of phenyl-pyrazoles useful as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor
WO2007136703A1 (en) 2006-05-18 2007-11-29 Arena Pharmaceuticals, Inc. Primary amines and derivatives thereof as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor useful for the treatment of disorders related thereto
JP5389642B2 (ja) 2006-05-18 2014-01-15 アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド ５−ｈｔ２ａセロトニンレセプターに関連する障害の処置に有用な５−ｈｔ２ａセロトニンレセプターのモジュレーターとしての３−ピラゾリル−ベンズアミド−４−エーテル、二級アミンおよびその誘導体
EP2338488A1 (en) 2006-05-26 2011-06-29 Bayer HealthCare, LLC Drug combinations with substituted diaryl ureas for the treatment of cancer
US8865737B2 (en) 2006-08-28 2014-10-21 Eisai R&D Management Co., Ltd. Antitumor agent for undifferentiated gastric cancer
TWI415845B (zh) 2006-10-03 2013-11-21 Arena Pharm Inc 用於治療與５-ｈｔ2ａ血清素受體相關聯病症之作為５-ｈｔ2ａ血清素受體之調節劑的吡唑衍生物
WO2008044688A1 (fr) * 2006-10-11 2008-04-17 Daiichi Sankyo Company, Limited Dérivé de l'urée
CA2672951A1 (en) 2006-12-20 2008-07-03 Bayer Healthcare Llc Hydroxy methyl phenyl pyrazolyl urea compound useful in the treatment of cancer
AU2008211952B2 (en) 2007-01-29 2012-07-19 Eisai R & D Management Co., Ltd. Composition for treatment of undifferentiated-type of gastric cancer
WO2008115263A2 (en) * 2007-03-20 2008-09-25 Curis, Inc. Raf kinase inhibitors containing a zinc binding moiety
ES2421237T7 (es) 2007-08-15 2013-09-30 Arena Pharmaceuticals, Inc. Derivados de imidazo[1,2-a]piridin como moduladores del receptor serotoninérgico 5ht2a en el tratamiento de trastornos relacionados con el mismo
WO2009035949A2 (en) * 2007-09-13 2009-03-19 Arete Therapeutics, Inc. Soluble epoxide hydrolase inhibitors
KR101513326B1 (ko) 2007-11-09 2015-04-17 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 혈관 신생 저해 물질과 항종양성 백금 착물의 병용
BRPI0821227A2 (pt) * 2007-12-19 2015-06-16 Cancer Rec Tech Ltd Composto, composição farmacêutica, método para preparar a mesma, uso de um composto, método para tratar uma doença ou distúrbio, para inibir função de raf e para inibir proliferação celular, inibir progressão do ciclo celular, promover apoptose, ou uma combinação de um ou mais dos mesmos
CL2009000448A1 (es) 2008-02-29 2009-11-27 Genentech Inc Compuestos derivados de 3-sulfonilamino-n-(1h-pirazolo-[3,4-b]piridin-5il)benzamida; procesos de preparacion; compuestos intermediarios; composicion farmaceutica; y uso para el tratamiento del cancer, tal como sarcoma, carcinoma, adenoma, entre otros.
CN102015707A (zh) 2008-02-29 2011-04-13 阵列生物制药公司 Raf抑制剂化合物及其使用方法
CN101372475B (zh) * 2008-03-19 2012-01-04 南京工业大学 芳杂环取代的二苯脲类衍生物及其用途
WO2009123714A2 (en) 2008-04-02 2009-10-08 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of pyrazole derivatives useful as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor
WO2010062321A1 (en) 2008-10-28 2010-06-03 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes useful for the preparation of 1-[3-(4-bromo-2-methyl-2h-pyrazol-3-yl)-4-methoxy-phenyl]-3-(2,4-difluoro-phenyl)-urea and crystalline forms related thereto
LT2364142T (lt) 2008-10-28 2018-06-25 Arena Pharmaceuticals, Inc. 5-ht2a serotonino receptoriaus moduliatoriaus kompozicijos, naudotinos su juo susijusių sutrikimų gydymui
NZ624460A (en) 2009-03-20 2015-12-24 Vertex Pharma Process for making modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
JP2013503170A (ja) * 2009-08-28 2013-01-31 グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー 化合物および方法
WO2011075596A1 (en) 2009-12-18 2011-06-23 Arena Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of certain 3-phenyl-pyrazole derivatives as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor useful for the treatment of disorders related thereto
CA2802644C (en) 2010-06-25 2017-02-21 Eisai R & D Management Co., Ltd. Antitumor agent using compounds having kinase inhibitory effect in combination
WO2012012404A1 (en) 2010-07-19 2012-01-26 Bayer Healthcare Llc Drug combinations with fluoro-substituted omega-carboxyaryl diphenyl urea for the treatment and prevention of diseases and conditions
US8802700B2 (en) 2010-12-10 2014-08-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-Binding Cassette transporters
CN102134207B (zh) * 2011-01-14 2013-04-17 厦门大学 一种脲化合物及其制备方法和用途
CA2828946C (en) 2011-04-18 2016-06-21 Eisai R&D Management Co., Ltd. Therapeutic agent for tumor
US9945862B2 (en) 2011-06-03 2018-04-17 Eisai R&D Management Co., Ltd. Biomarkers for predicting and assessing responsiveness of thyroid and kidney cancer subjects to lenvatinib compounds
EP2739139B1 (en) * 2011-08-03 2019-09-25 National Taiwan University Agonists of src homology-2 containing protein tyrosine phosphatase-1 and treatment methods using the same
CN104470518A (zh) 2012-02-27 2015-03-25 沃泰克斯药物股份有限公司 药物组合物及其施用
WO2014098176A1 (ja) 2012-12-21 2014-06-26 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 キノリン誘導体のアモルファス及びその製造方法
KR102204279B1 (ko) 2013-05-14 2021-01-15 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 자궁내막암 대상의 렌바티닙 화합물에 대한 반응성을 예측 및 평가하기 위한 생체표지
US9629851B2 (en) 2013-09-20 2017-04-25 Stitching Het Nederlands Kanker Institut—Antoni Van Leeuwenhoek Ziekenhuis ROCK in combination with MAPK pathway
WO2015041534A1 (en) 2013-09-20 2015-03-26 Stichting Het Nederlands Kanker Instituut P90rsk in combination with raf/erk/mek
WO2015156674A2 (en) 2014-04-10 2015-10-15 Stichting Het Nederlands Kanker Instituut Method for treating cancer
WO2015178770A1 (en) 2014-05-19 2015-11-26 Stichting Het Nederlands Kanker Instituut Compositions for cancer treatment
SG10201900631TA (en) 2014-08-01 2019-02-27 Nuevolution As Compounds active towards bromodomains
MX2017001980A (es) 2014-08-28 2017-05-04 Eisai R&D Man Co Ltd Derivado de quinolina muy puro y metodo para su produccion.
CA2963945C (en) 2014-10-07 2023-01-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Co-crystals of modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
US9638690B2 (en) 2014-11-07 2017-05-02 The University Of British Columbia Compounds and compositions for use as alkylating agent sensors and methods of use thereof
BR112017017428A2 (pt) 2015-02-25 2018-04-03 Eisai R&D Management Co., Ltd. ?método para supressão do amargor de derivado de quinolina?
KR102662228B1 (ko) 2015-03-04 2024-05-02 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 암을 치료하기 위한 pd-1 길항제 및 vegfr/fgfr/ret 티로신 키나제 억제제의 조합
CN104817493A (zh) * 2015-03-11 2015-08-05 西安交通大学 一种芳杂环酰胺取代的二芳基脲化合物及其制备方法和应用
CN104744350A (zh) * 2015-03-11 2015-07-01 西安交通大学 一种吡啶取代的二芳基脲化合物及其制备方法和应用
EP4119141A1 (en) 2015-06-12 2023-01-18 Axovant Sciences GmbH Nelotanserin for the prophylaxis and treatment of rem sleep behavior disorder
JP6757959B2 (ja) 2015-06-16 2020-09-23 株式会社 ＰＲＩＳＭ ＢｉｏＬａｂ 抗がん剤
CA2992518A1 (en) 2015-07-15 2017-01-19 Axovant Sciences Gmbh Diaryl and arylheteroaryl urea derivatives as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor useful for the prophylaxis and treatment of hallucinations associated with a neurodegenerative disease
JP6758374B2 (ja) * 2015-07-30 2020-09-23 チア タイ ティエンチン ファーマシューティカル グループ カンパニー リミテッドChia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. Ｉｄｈ２突然変異を標的とする抗腫瘍化合物及びその使用方法
CN108997209B (zh) * 2018-06-11 2020-08-04 山东罗欣药业集团恒欣药业有限公司 一种瑞戈非尼的制备方法
MX2020014129A (es) * 2018-06-21 2021-06-18 Cellestia Biotech Ag Proceso para preparar amino diaril eteres.
CN110128299B (zh) * 2019-05-13 2020-11-10 浙江大学 一种二苯基脲类抗肿瘤小分子抑制剂及其制备方法
CN113121484A (zh) 2019-12-31 2021-07-16 复星弘创(苏州)医药科技有限公司 一种制备3-位被酰胺基烷基取代的香豆素类化合物的方法及其产物和相关中间体

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2140495A (en) * 1932-03-26 1938-12-20 Ici Ltd Bis (2, 3-hydroxy-naphthoyl-maminophenyl) urea
JP2717481B2 (ja) * 1992-08-25 1998-02-18 富士写真フイルム株式会社 ハロゲン化銀カラー写真感光材料
US5470882A (en) * 1994-06-02 1995-11-28 Smithkline Beecham Corp. Anti-inflammatory compounds
WO1996025157A1 (en) * 1995-02-17 1996-08-22 Smithkline Beecham Corporation Il-8 receptor antagonists
US5773459A (en) * 1995-06-07 1998-06-30 Sugen, Inc. Urea- and thiourea-type compounds
AU7340096A (en) * 1995-11-07 1997-05-29 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Quinoline derivatives and quinazoline derivatives inhibiting autophosphorylation of growth factor receptor originating in platelet and pharmaceutical compositions containing the same
US6011029A (en) * 1996-02-26 2000-01-04 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of farnesyl protein transferase
CA2285424A1 (en) * 1997-04-22 1998-10-29 Neurosearch A/S Substituted phenyl derivatives, their preparation and use
US6093742A (en) * 1997-06-27 2000-07-25 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of p38
JP3887769B2 (ja) * 1997-12-22 2007-02-28 バイエル コーポレイション 対称および非対称ジフェニル尿素を用いるｐ３８キナーゼの阻害
ATE300299T1 (de) * 1997-12-22 2005-08-15 Bayer Pharmaceuticals Corp Inhibierung der raf-kinase durch substituierte heterocyclische harnstoffverbindungen

Also Published As

Publication number Publication date
EP1049664A1 (en) 2000-11-08
WO1999032436A1 (en) 1999-07-01
JP4607318B2 (ja) 2011-01-05
DE69829412T2 (de) 2005-07-28
PL195808B1 (pl) 2007-10-31
ATE291011T1 (de) 2005-04-15
IL136690A (en) 2006-12-31
CZ301102B6 (cs) 2009-11-04
NZ505843A (en) 2003-06-30
CA2315646C (en) 2010-02-09
IL136690A0 (en) 2001-06-14
ID26956A (id) 2001-02-22
ES2153809T1 (es) 2001-03-16
JP2001526258A (ja) 2001-12-18
CN1283180A (zh) 2001-02-07
SK286564B6 (sk) 2009-01-07
DE69829412D1 (de) 2005-04-21
ES2153809T3 (es) 2005-07-16
GR20010300006T1 (en) 2001-02-28
NO329181B1 (no) 2010-09-06
NO20003230D0 (no) 2000-06-21
CZ20002351A3 (cs) 2000-12-13
TR200002616T2 (tr) 2000-11-21
KR100704977B1 (ko) 2007-04-09
EP1449834A3 (en) 2004-12-22
HUP0004437A2 (hu) 2001-06-28
SK9612000A3 (en) 2001-03-12
MXPA00006231A (es) 2002-09-18
EP1049664B1 (en) 2005-03-16
BR9814375A (pt) 2002-05-21
RU2247109C9 (ru) 2005-06-20
CU23393A3 (es) 2009-07-16
HUP0004437A3 (en) 2002-10-28
EP1049664A4 (en) 2001-05-16
PL342078A1 (en) 2001-05-21
DE1049664T1 (de) 2001-05-03
CA2315646A1 (en) 1999-07-01
BG64594B1 (bg) 2005-08-31
CN1213022C (zh) 2005-08-03
AU763024B2 (en) 2003-07-10
EP1449834A2 (en) 2004-08-25
HU227711B1 (en) 2011-12-28
BG104599A (en) 2001-03-30
AU1905499A (en) 1999-07-12
KR20010033514A (ko) 2001-04-25
NO20003230L (no) 2000-08-21
TR200100874T2 (tr) 2001-06-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2247109C2 (ru) Симметричные и несимметричные производные дифенилмочевины (варианты), фармацевтическая композиция, способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного киназой raf
JP4366936B2 (ja) キノリル、イソキノリルまたはピリジル尿素を使用するｒａｆキナーゼの阻害
RU2265597C2 (ru) Арил- и гетероарилзамещенные гетероциклические производные мочевины, способ ингибирования киназы raf и фармацевтическая композиция
RU2232015C2 (ru) Способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного киназой raf, гетероциклические производные мочевины (варианты), фармацевтическая композиция (варианты)
US7928239B2 (en) Inhibition of RAF kinase using quinolyl, isoquinolyl or pyridyl ureas
US20080269265A1 (en) Inhibition Of Raf Kinase Using Symmetrical And Unsymmetrical Substituted Diphenyl Ureas
US20030144278A1 (en) Omega-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
SK9882001A3 (en) Omega-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
US7371763B2 (en) Inhibition of raf kinase using quinolyl, isoquinolyl or pyridyl ureas
ZA200105751B (en) omega-Carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors.
US20120040986A1 (en) Omega carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
US20030207914A1 (en) Inhibition of raf kinase using quinolyl, isoquinolyl or pyridyl ureas

Legal Events

Date Code Title Description
TH4A Reissue of patent specification
PC41 Official registration of the transfer of exclusive right

Effective date: 20110329

MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20141223