SK286564B6 - Substituované arylmočoviny ako inhibítory rafkinázy a farmaceutický prípravok s ich obsahom - Google Patents

Substituované arylmočoviny ako inhibítory rafkinázy a farmaceutický prípravok s ich obsahom Download PDF

Info

Publication number
SK286564B6
SK286564B6 SK961-2000A SK9612000A SK286564B6 SK 286564 B6 SK286564 B6 SK 286564B6 SK 9612000 A SK9612000 A SK 9612000A SK 286564 B6 SK286564 B6 SK 286564B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
alkyl
halogen
mmol
etoac
optionally substituted
Prior art date
Application number
SK961-2000A
Other languages
English (en)
Other versions
SK9612000A3 (en
Inventor
Scott Miller
Martin Osterhout
Jacques Dumas
Uday Khire
Timothy B. Lowinger
Bernd Riedl
William J. Scott
Roger A. Smith
Jill E. Wood
David Gunn
Mareli Rodriguez
Ming Wang
Tiffany Turner
Catherine Brennan
Original Assignee
Bayer Corporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Corporation filed Critical Bayer Corporation
Publication of SK9612000A3 publication Critical patent/SK9612000A3/sk
Publication of SK286564B6 publication Critical patent/SK286564B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/04—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C275/20—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
    • C07C275/24—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/32—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C275/34—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms having nitrogen atoms of urea groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C275/36—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms having nitrogen atoms of urea groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with at least one of the oxygen atoms further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring, e.g. N-aryloxyphenylureas
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/32—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/46—Oxygen atoms
    • C07D213/50—Ketonic radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/68—One oxygen atom attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/69—Two or more oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/38—One sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/64—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Abstract

Opísané sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde význam jednotlivých substituentov je uvedený v nárokoch. Opísané sú substituované arylmočovny ako inhibítory rafkinázy a farmaceutický prípravok s ichobsahom.

Description

Tento vynález sa vzťahuje na použitie skupiny arylmočovín pri ošetrení ochorení sprostredkovaných raf a na farmaceutické prípravky na použitie pri týchto terapiách.
Doterajší stav techniky
Onkogén p2 lras je hlavným prispievateľom vzniku a progresie pevných karcinómov u ľudských subjektov a je mutovaný v 30 % všetkých ľudských karcinómov (Bolton et al, Ann. Rep. Med. Chem., 1994, 29, 165 - 74; Bos. Cancer Res. 1989, 49, 4682 - 9). Vo svojej normálnej, nezmutovanej forme je proteín ras kľúčovou časťou kaskády signálnej transdukcie riadenej rastovým faktorom receptorov v skoro všetkých tkanivách (Avruch et al., Trends Biochem. Sci. 1994, 19, 279 - 83). Biochemický je ras guanínový nukleotid viažuci proteín a cyklizovaný medzi GTP-viazanou aktivovanou formou a GDP-viazanou pokojovou formou je prísne regulovaný aktivitou endogénnej GTPázy ras a ďalšími regulačnými proteínmi. V mutantoch ras v rakovinových bunkách je aktivita endogénnej GTPázy zmiernená, a preto proteín doručí konštitutívne rastové signály na usmernenie efektorov po prúde, takých ako enzým rafkináza. To vedie k rakovinovému rastu buniek, ktoré nesú tieto mutanty (Magnuson et al, Semin. Cancer Biol. 1994, 5, 247 - 53). Bolo preukázané, že inhibovaním účinku aktívnej ras uskutočneným inhibovaním signalizačnej dráhy rafkinázy aplikovaním dezaktivovaných protilátok proti rafkináze alebo koexpresiou prevažujúcej negatívnej rafkinázy alebo prevažujúcej negatívnej MEK, substrátu rafkinázy, vedie k reverzii transformovaných buniek na normálny rastový fenotyp (k nahliadnutiu: Daum et al., Trends Biochem. Sci., 1994, 19, 474 - 80; Fridman et al., J. Biol. Chem., 1994, 269, 30105 - 8. Kolch et al. (Náture 1991, 349, 426 - 28) ďalej zistil, že inhibícia expresie raf pomocou antimediátorovej RNA blokuje proliferáciu buniek v onkogénoch pridružených k membránam. Podobne bola inhibícia rafkinázy (antimediátorovými oligodeoxynukleotidmi) korelovaná in vitro a in vivo s inhibíciou rastu rôznych ľudských nádorových typov (Monia et al., Nat. Med., 1996, 2, 668 - 75).
Podstata vynálezu
Predložený vynález poskytuje zlúčeniny, ktoré sú inhibítormi enzýmu rafkináza. Nakoľko enzým je efektor smerujúci po prúde p2 lras, sú tieto inhibítory účinné vo farmaceutických prípravkoch na použitie u ľudských alebo veterinárnych subjektov, kde je indikovaná inhibícia dráhy rafkinázy, napr. pri ošetrení nádorov a/alebo rakovinového rastu buniek sprostredkovaného rafkinázou. Predovšetkým účinné sú zlúčeniny pri ošetrení ľudských alebo zvieracích karcinómov, napr. myších, pevných karcinómov, nakoľko progresia týchto karcinómov je závislá od kaskády signálnej transdukcie proteínu ras, a preto je citlivá na ošetrenie prerušením kaskády, t. j. inhibíciou rafkinázy. Zlúčeniny podľa vynálezu sú teda účinné pri ošetrení pevných nádorov, takých ako napr. karcinómov (napr. karcinómu pľúc, pankreasu, štítnej žľazy, močového mechúra alebo hrubého čreva), myeloidných ochorení (napr. myeloidnej leukémie) alebo adenómu (napr. vilózneho adenómu hrubého čreva).
Predložený vynález teda poskytuje zlúčeniny všeobecne označované ako arylmočoviny, zahrnujúce tak arylové, ako i heteroarylové analógy, ktoré inhibujú dráhu raf. Tým je vynález zameraný na zlúčeniny vzorca (I) kde
A je
(1),
substituenty R3, R4, R5 a R6 sú každý nezávisle H, halogén, NO2, C1.10-alkyl prípadne substituovaný halogénom až na perhalogénalkyl, C|.i0-alkoxy skupina prípadne substituovaná halogénom až na perhalogénalkoxy skupinu, C(._|2-aryl prípadne substituovaný C|.|()-alkylom alebo C|.10-alkoxy skupinou, alebo C5_i2-hetaryl prípadne substituovaný C:.|0-alkylotn alebo Ci_10-alkoxy skupinou, a jeden zo substituentov R3 - R6 môže byť -X-Y;
alebo dva priľahlé substituenty R3 - R6 môžu spojené dohromady byť arylový alebo hetarylový kruh majúci 5 až 12 atómov prípadne substituovaný C^o-alkylom, CM0-alkoxy skupinou, C3_io-cykloalkylom, C2.io-alkenylom, CM(ralkanoylom, C6.12-aryloin, C5.|2-hetarylom; C^-aralkylom, C6.i2-alkarylom, halogénom; NR1 R1; -NO2; -CF3; -COOR1; -NHCOR1; -CN; -CON'R1; -SO2R2; -SOR2; -SR2; v ktorých substituent R1 je H alebo Cbl0-alkyl a substituent R2 je C].10-alkyl prípadne substituovaný halogénom až na perhalogén s -S(O)2- prípadne integrovanou v arylovom alebo hetarylovom kruhu;
substituenty R4, R5 a R6 sú nezávisle H, halogén, CrC iOalkyl prípadne substituovaný halogénom až na perhalogénalkyl, alebo s
Ci-Ci0alkoxy skupina prípadne substituovaná halogénom až na perhalogénalkoxy skupinu alebo -X-Y a buď jeden zo substituentov R4', R5', alebo R6' je -X-Y alebo dva priľahlé substituenty R4', R5' alebo R6' spojené dohromady sú hetarylový kruh majúci 5-12 atómov prípadne substituovaný Ci.i0alkylom, Ci.i0-alkoxy skupinou, C3.|o-cykloalkylom, C2.K)-alkenylom, C|.j()-alkanoylom, C6.|2-arylom, C5_i2-hetarylom alebo C6.12-aralkylom;
substituent R6' je dodatočne -NHCOR1, -NR'COR1 alebo NO2;
substituent R1 je CMOalkyl prípadne substituovaný halogénom až na perhalogén;
substituent R3'je H, halogén, CrC10alkyl prípadne substituovaný halogénom až na perhalogénalkyl, CrC10alkoxy skupina prípadne substituovaná halogénom až na perhalogénalkoxy skupinu;
X je -CH2-, -S-, -N(CH3)-, -NHC(O)-, -CH2-S-, -S-CH2-, -C(O)- alebo -O-; a
X je dodatočne jednoduchá väzba, kde Y je pyridyl; a
Y je fenyl, prípadne substituovaný C|.|0-alkoxy skupinou, OH, -SCH3 alebo skupinou
pyridyl, prípadne substituovaný Ci_10-alkylom, Cuo-alkoxy skupinou, halogénom, OH, -SCH3 alebo NO2, naftyl, prípadne substituovaný C|.l(l-alkylom, Cj.io-alkoxy skupinou, halogénom, OH, -SCH3 alebo NO2, pyridón, prípadne substituovaný C|.|0-alkylom, C|.I0-alkoxy skupinou, halogénom, OH, -SCH3 alebo NO2, pyrazín, prípadne substituovaný C|.l(l-alkylom, Ci.|0-alkoxy skupinou, halogénom, OH, -SCH3 alebo NO2, pyrimidín, prípadne substituovaný C|.i0-alkylom, Ci.]0-alkoxy skupinou, halogénom, OH, -SCH3 alebo NO2, benzodioxán, prípadne substituovaný C|.i0-alkylom, C|.1()-alkoxy skupinou, halogénom, OH, -SCH3 alebo NO2, benzopyridín, prípadne substituovaný C|.10-alkylom, C|.|(j-alkoxy skupinou, halogénom, OH, -SCH3 alebo NO2, benzotiazol, prípadne substituovaný Ci.io-alkylom, Cuo-alkoxy skupinou, halogénom, OH, -SCH3 alebo NO2, alebo ich farmaceutický prijateľné soli, s výhradou spočívajúcou v tom, že pokiaľ X je -O- alebo -S-, substituenty R3 a R6 sú H a Y je fenyl nesubstituovaný OH, potom substituent R6 je alkoxy skupina.
Výhodne má zlúčenina podľa vynálezu hodnotu pKa väčšiu než 10.
Výhodne je substituent R3 halogén alebo C|_|0-alkyl prípadne substituovaný halogénom až na perhalogénalkyl; substituent R4 je H, halogén alebo NO2; substituent R5 je H, halogén alebo C|.10-alkyl; a substituent R6 je H alebo Ci.io-alkoxy skupina. Výhodnejšie je substituent R3 C4_io-alkyl, Cl, F alebo CF3; substituent R4 je H, Cl, F alebo NO2; substituent R5 je H, Cl, F alebo C4_i0-alkyl; a substituent R6 je H alebo OCH3. Ešte výhodnejšie substituent R3 alebo R5 je zerc-butyl. X je výhodne -CH2- alebo -S- a Y je fenyl alebo pyridyl, alebo X je -O- a Y je výhodne fenyl, pyridyl alebo benzotiazol.
Vynález je tiež zameraný na zlúčeninu vzorca
kde substituenty R3, R4, R5 a R6 sú každý nezávisle H, halogén, NO2, C11()-alkyl prípadne substituované halogénom až na perhalogénalkyl alebo C|.IB-alkoxy skupina prípadne substituovaná halogénom až na perhalogénalkoxy skupinu; a jeden zo substituentov R3 - R6 môže byť -X-Y; alebo dva priľahlé substituenty R3 - R6 spojené dohromady môžu byť arylový alebo hetarylový kruh majúci 5 - 12 atómov prípadne substituovaný C[.lo-alkylom, C|.w-alkoxy skupinou, C3.10-cykloalkylom, C2.io-alkenylom, Cj.io-alkanoylom, C6.|2-arylom, C5.i2-hetarylom; CW2-alkarylom, halogénom; NR1; -NO2; -CF3; -COOR1; -NHCOR1; -CN; -CONR'R1; -SO2R2; -SOR2; -SR2; v ktorých substituent R1 je H alebo C'|.|0-alkyl prípadne substituovaný halogénom až na perhalogén a substituent R2 je Cj.io-alkyl prípadne substituovaný halogénom až na perhalogén.
Vhodné alkylové skupiny a alkylové časti skupín, napr. alkoxy skupina atď., v celom texte zahrnujú metyl, etyl, propyl, butyl atď., vrátane všetkých rozvetvených alebo nerozvetvených izomérov, takých ako izopropyl, izobutyl, .seÁ--butyl, terc -butyl atď.
Vhodné arylové skupiny zahrnujú napr. fenyl a 1- a 2- naftyl.
Vhodné cykloalkylová skupiny zahrnujú cyklopropyl, cyklobutyl, cyklohexyl atď. Termín „cykloalkyl“, ako je používaný tu, sa vzťahuje na cyklickú štruktúru s alkylovými alebo bez alkylových substituentov tak, že napr. „C4 cykloalkyl“ zahrnuje metylom substituované cyklopropylové skupiny, ako aj cyklobutylové skupiny. Termín „cykloalkyl“ tiež zahrnuje nasýtené heterocyklické skupiny.
Vhodné halogénové skupiny zahrnujú F, Cl, Br a/alebo I, je možná jedna až persubstitúcia (všetky atómy H v skupine sú nahradené atómami halogénu), kde alkylová skupina je substituovaná halogénom, na príslušnú časť je možná zmiešaná substitúcia typov atómu halogénu.
Predložený vynález je tiež zameraný na farmaceutický prijateľné soli vzorca (I). Vhodné farmaceutický prijateľné soli sú dobre známe odbornej verejnosti a zahrnujú bázické soli anorganických a organických kyselín, takých ako kyselina chlorovodíková, bromovodíková, kyselina ortofosforečná, metánsulfónová kyselina, trifluórmetánsulfónová kyselina, kyselina sírová, kyselina octová, kyselina trifluóroctová, kyselina jablčná, kyselina vínna, kyselina citrónová, kyselina mliečna, kyselina oxalová, kyselina sukcínová, kyselina fumarová, kyselina maleínová, kyselina benzoová, kyselina salicylová, kyselina fenyloctová a kyselina fenylglykolová. Navyše, farmaceutický prijateľné soli zahrnujú kyslé soli anorganických báz, také ako soli obsahujúce katióny alkalických kovov (napr. Li+, Na+ alebo K+), katióny kovov alkalických zemín (napr. Mg2+, Ca2+ alebo Ba2+), amónny katión, ako aj kyslé soli organických báz zahrnujúce alifatické a aromatické substituované amónium a kvartéme amónne katióny, také ako tie, ktoré vznikajú z protonácie alebo peralkylácie trietylamínu, N.N-dietylamínu, Λ',Λ'-dicyklohexylaminu, pyridínu, N./V-dimetylaminopyridínu (DMAP), 1,4-diazabicyklo[2,2,2]oktánu (DABCO), l,5-diazabicyklo[4,3,0]non-5-énu (DBN) a l,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-énu(DBU).
Veľa zlúčenín vzorca (I) má asymetrické atómy uhlíka a môže preto existovať v racemických a opticky aktívnych formách. Spôsoby separácie enantiomémych a diastereomémych zmesí sú dobre známe odbornej verejnosti. Predložený vynález zahrnuje akúkoľvek izolovanú racemickú alebo opticky aktívnu formu zlúčenín opísaných vo vzorci (I), ktoré majú inhibičnú aktivitu proti rafkináze.
Zlúčeniny vzorca (I) môžu byť pripravené použitím známych chemických reakcií a postupov. Predsa však nasledujúce všeobecné spôsoby prípravy sú prezentované ako pomôcka odbornej verejnosti pri syntetizovaní inhibítorov. Sú uvedené s detailnejšími príkladmi, ktoré sú prezentované v experimentálnej časti opisujúcej prípravu zlúčenín.
Všeobecné spôsoby prípravy
Zlúčeniny vzorca (I) môžu byť pripravené použitím známych chemických reakcií a postupov, niektoré z východiskových látok, ktoré sú komerčne dostupné. Predsa však nasledujúce všeobecné spôsoby prípravy sú uvedené a majú slúžiť ako pomôcka odbornej verejnosti pri syntetizovaní týchto zlúčenín. Sú uvedené s detailnejšími príkladmi, ktoré sú opísané v experimentálnej časti, ktorá nasleduje.
Substituované anilíny môžu byť pripravené použitím štandardných spôsobov (March. Advanced Organic Chemistry, 3rd Ed.; John Wiley: New York (1985). Larock. Comprehensive Organic Transformations; VCH Publishers: New York (1989)). Ako je uvedené v schéme I, sú arylamíny všeobecne syntetizované redukciou nitroarylov použitím kovových katalyzátorov, takých ako Ni, Pd alebo Pt a H2 alebo hydrid transferujúci agens, taký ako formiát, cyklohexadién alebo hydridoboritan (Rylander. Hydrogenation Methods; Academic Press: London, UK (1985)). Nitroaryly môžu tiež byť priamo redukované použitím silného hydridového zdroja, takého ako LiAlH4 (Seyden-Penne. Reductions by the Alumino- and Borohydrides in Organic Synthesis; VCH Publishers. New York (1991)) alebo použitím kovu s nulovým nábojom, takého ako Fe, Sn alebo Ca, často v kyslom médiu. Existuje veľa metód na syntézu nitroarylov (March. Advanced Organic Chemistry, 3rd Ed.; John Wiley: New York (1985). Larock. Comprehensive Organic Transformations; VCH Publishers: New York (1989)).
ArNOj
H2/ katalyzátor
ArNH2 \ M(0) (napr.Fe, Sn, Ca)
Schéma I Redukcia nitroarylov na arylamíny
Nitroaryly sú bežne formované elektrofilnou aromatickou nitráciou použitím HNO3 alebo alternatívneho zdroja NO2 +. Nitroaryly môžu byť ďalej spracovávané pred redukciou. Tým nitroaryly substituované so
Ar-H
HNO3 ---------► ArNO2 silnou odstupujúcou skupinou (napr. F, Cl, Br atď.) môžu podliehať substitučným reakciám pri reagovaní s nukleofilmi, takými ako tiolát (znázornené na príkladoch v schéme II) alebo fenoxid. Nitroaryly môžu tiež podliehať kuplovacím reakciám Ullmanovho typu (schéma II).
Schéma II Vybraná nukleofilná aromatická substitúcia použitím nitroarylov
Nitroaryly môžu tiež podliehať tranzitným kovom sprostredkovaným, krížovým kopulačným reakciám. Napríklad nitroarylové elektrofily, také ako nitroarylbromidy, jodidy alebo trifláty, podliehajú paládiom sprostredkovaným krížovým kopulačným reakciám s arylovými nukleofilmi, takými ako sú arylborité kyseliny (Suzukiho reakcie, znázornené príkladom nižšie), arylcíny (Stilleove reakcie) alebo arylzinky (Negishiho reakcie) za poskytnutia biarylov (5).
ArB(OR‘)2
Pd(0)
Buď nitroaryly, alebo anilíny môžu byť konvertované na korešpondujúci arénsulfonylchlorid (7) reakciou s chlórsulfónovou kyselinou. Reakcia sulfonylchloridu so zdrojom fluoridu, takým ako KF, poskytne sulfonylfluorid (8). Reakcia sulfonylfluoridu 8 s trimetylsilyltrifluórmetánom za prítomnosti zdroja fluoridu, takého ako tris(dimetylamino)sulfónium difluórtrimetylsilikonát (TASF), vedie ku korešpondujúcemu trifluórmetylsulfónu (9). Iným spôsobom môže byť sulfonylchlorid 7 redukovaný na aréntiol (10) napr. amalgámom zinku. Reakcia tiolu (10) s CHC1F2 za prítomnosti bázy poskytne difluórmetylmerkaptán (11), ktorý môže byť oxidovaný na sulfón (12) akýmikoľvek rôznymi oxidantmi, vrátane CrO3-anhydridu kyseliny octovej (Sedova et al., Zh. Org. Khim. 1970, 6, (568)
CHCIFj báza v
Schéma III Vybrané spôsoby syntézy fluórovaných arylsulfónov
Ako je uvedené v schéme IV, nesymetrický vznik močoviny môže zahrnovať reakciu arylizokyanátu (14) s arylamínom (13). Heteroarylizokyanát môže byť syntetizovaný z heteroarylaminu reakciou s fosgénom alebo s ekvivalentom fosgénu, takým ako trichlórmetylchlórformiát (difosgén), bis(trichlórmetyl)uhličitan (trifosgén) alebo W’-karbonyldiimidazol (CDI). Izokyanát môže byť tiež odvodený od derivátu heterocyklickej karboxylovej kyseliny, takého ako napríklad ester, od halogenidu kyseliny alebo od anhydridu pomocou Curtiovho prešmyku. Tým reakcia derivátu kyseliny (16) so zdrojom azidu a následným prešmykom poskytne izokyanát. Korešpondujúca karboxylová kyselina (17) môže byť podrobená Curtiovým prešmykom použitím difenylfosforylazidu (DPPA) alebo podobného reagens.
Ar1- NH2 13
H H
Schéma IV Vybrané spôsoby vzniku nesymetrickej močoviny
Pri konečnom kroku môžu byť močoviny ďalej spracovávané použitím spôsobov známych odbornej verejnosti.
Vynález tiež zahrnuje farmaceutické prípravky zahrnujúce zlúčeninu vzorca (I) a fyziologicky prijateľný nosič.
Zlúčeniny môžu byť aplikované perorálne, dermálne, parenterálne, injekciou, inhaláciou alebo sprejom, alebo sublingválne, rektálne alebo vaginálne v dávkovacích jednotkách formulácii. Termín „aplikácia injekciou“ zahrnuje intravenózne, intraartikuláme, intramuskuláme, subkutánne a parenterálne injekcie, ako aj použitie infúznych techník. Dermálna aplikácia môže zahrnovať miestne podanie alebo transdermálne podanie. Jedna alebo viac zlúčenín môže byť prítomná dohromady s jedným alebo viacerými netoxickými farmaceutický prijateľnými nosičmi a pokiaľ je požadované, tak i s ďalšími aktívnymi zložkami.
Prípravky určené na perorálne použitie môžu byť pripravené podľa akýchkoľvek vhodných spôsobov na vytvorenie farmaceutických prípravkov známych odbornej verejnosti. Také prípravky môžu obsahovať jeden alebo viac agens vybraných zo skupiny pozostávajúcej z riediacich roztokov, sladidiel, ochucovadiel, farbiacich látok a konzervačných látok na získanie stráviteľných prípravkov. Tablety obsahujú aktívnu zložku v prímesi s netoxickými farmaceutický prijateľnými excipientmi, ktoré sú vhodné na prípravu tabliet. Tieto excipienty môžu byť napr. inertné riediace roztoky, také ako uhličitan vápenatý, uhličitan sodný, laktóza, fosforečnan vápenatý alebo fosforečnan sodný; granulujúce agens a látky zaisťujúce rozpad tablety, napr. kukuričný škrob alebo kyselina algínová; a spojivá, napr. stearát horečnatý, kyselina stearová alebo mastenec. Tablety môžu byť nepotiahnuté alebo potiahnuté známymi technikami na zaistenie oneskorenia dezintegrácie a adsorpcie v gastrointestinálnom trakte a tým na zaistenie predĺženého účinku počas dlhšej doby. Napríklad môžu byť použité spomaľujúce látky, také ako glycerylmonostearát alebo glyceryldistearát. Tieto zlúčeniny môžu tiež byť pripravené v tuhej, rýchlo sa uvoľňujúcej forme.
Formulácie na perorálne použitie môžu byť tvrdé želatínové kapsuly, kde aktívna zložka je primiešaná s inertným pevným riediacim roztokom, napr. uhličitanom vápenatým, fosforečnanom vápenatým alebo kaolínom, alebo môžu to byť mäkké želatínové kapsuly, kde aktívna zložka je primiešaná s vodou alebo olejovým médiom, ako je napr. podzemnicový olej, minerálny olej alebo olivový olej.
Môžu byť tiež používané vodné suspenzie obsahujúce aktívne zložky v prímesi s excipientmi vhodnými na pripravenie vodných suspenzií. Také excipienty sú suspendačné prostriedky, napr. karboxymetylcelulóza sodná, metylcelulóza, hydroxypropylmetylcelulóza, alginát sodný, polyvinylpyrolidón, tragant a arabská guma; dispergátory alebo detergenty môžu byť prírodné fosfatidy, napr. lecitín alebo kondenzačné produkty alkylénoxidu s mastnými kyselinami, napr. polyoxyetylénstearát, alebo kondenzačné produkty etylénoxidu s alifatickými alkoholmi s dlhými reťazcami, napr. heptadekaetylénoxycetanol, alebo kondenzačné produkty etylénoxidu s parciálnymi estermi odvodenými od mastných kyselín a hexitolu, takými ako polyoxyetylénsorbitol monooleát alebo kondenzačné produkty etylénoxidu s parciálnymi estermi odvodenými od mastných kyselín a anhydridov hexitolu, napr. polyetylénsorbitan monooleát. Vodné suspenzie môžu tiež obsahovať jednu alebo viac konzervačných látok, napr. etyl alebo «-propyl-(p-hydroxybenzoát), jednu alebo viac farbiacich látok, jednu alebo viac chuťových prísad a jedno alebo viac sladidiel, takých ako sacharóza alebo sacharín.
Dispergovateľné prášky a granuly vhodné na prípravu vodnej suspenzie pridaním vody poskytujú aktívnu zložku v prímesi s dispergátorom alebo detergentom, suspendačným prostriedkom a jedným alebo viacerými konzervačnými látkami. Vhodné dispergátory alebo detergenty a suspendačné prostriedky sú znázornené na uvedených príkladoch. Môžu byť tiež prítomné ďalšie excipienty, napr. sladidlá, chuťové prísady a farbiace látky.
Zlúčeniny môžu byť tiež vo forme bezvodých tekutých formulácií, napr. olejovitej suspenzie, ktoré môžu byť formulované suspendovaním aktívnych zložiek v rastlinnom oleji, napr. podzemnicovom oleji, olivovom oleji, sezamovom oleji alebo arašidovom oleji, alebo v minerálnom oleji, takom ako parafínový olej. Olejovité suspenzie môžu obsahovať zahusťovadlá, napr. včelí vosk, tvrdý parafín alebo cetylalkohol. Sladidlá, také ako sú uvedené a chuťové prísady môžu byť pridané na získanie stráviteľných perorálnych prípravkov. Tieto prípravky môžu byť chránené pridaním antioxidačného prostriedku, takého ako kyselina askorbová.
Farmaceutické prípravky vynálezu môžu byť tiež vo forme emulzií typu olej vo vode. Olejová fáza môže byť rastlinný olej, napr. olivový olej alebo podzemnicový olej, alebo minerálny olej, napr. parafínový olej alebo ich zmesi. Vhodné emulgátory môžu byť prírodné gumovité látky, napr. arabská guma alebo tragant, prírodné fosfatidy, napr. sójové bôby, lecitín, a estery alebo parciálne estery odvodené od mastných kyselín a anhydridov hexitolu, napr. sorbitan monooleát a kondenzačné produkty uvedených parciálnych esterov s etylénoxidom, napr. polyoxyetylénsorbitan monooleát. Emulzie môžu tiež obsahovať sladidlá a chuťové prísadySirupy a liečebné nápoje môžu byť formulované so sladidlami, napr. glycerolom, propylénglykolom, sorbitolom alebo sacharózou. Také formulácie môžu obsahovať upokojujúcu látku, konzervačnú látku, chuťovú prísadu a farbiacu látku.
Zlúčeniny môžu byť tiež aplikované vo forme čapíkov na rektálnu alebo vaginálnu aplikáciu liečiva. Tieto prípravky môžu byť pripravené zmiešavaním liečiva s vhodným nedráždivým excipientom, ktorý je tuhý pri normálnej teplote, ale tekutý pri rektálnej alebo vaginálnej teplote, a preto sa rozpustí v konečníku alebo vagíne, pričom sa uvoľní liečivo. Také látky zahrnujú kakaový olej a polyetylénglykoly.
Zlúčeniny vynálezu môžu byť tiež aplikované transdermálne použitím spôsobov známych odbornej verejnosti (k nahliadnutiu napr.: Chien; „Transdermal Controlled Systemic Medications“; Marcel Dekker, Inc.; 1987. Lipp et al. WO94/04157 3Mar94). Napríklad roztok alebo suspenzia zlúčeniny vzorca (I) vo vhodnom prchavom rozpúšťadle prípadne obsahujúci penetráciu zvyšujúce agens môže byť kombinovaný s dodatočnými prísadami známymi odbornej verejnosti, takými ako látky matrice alebo bakteriocídy. Po sterilizácii môže byť výsledná zmes formulovaná nasledujúcimi známymi postupmi do dávkovacích foriem. Navyše pri reakcii s emulgátormi a vodou môže byť roztok alebo suspenzia zlúčeniny vzorca (I) formulovaná do tekutej liekovej formy na vonkajšie použitie alebo do masti.
Vhodné rozpúšťadlá na vyvolanie transdermálneho systému dodania sú známe odbornej verejnosti a zahrnujú nižšie alkoholy, také ako etanol alebo izopropylalkohol, nižšie ketóny, také ako acetón, estery nižších karboxylových kyselín, také ako etylacetát, poláme étery, také ako tetrahydrofurán, nižšie uhľovodíky, také ako hexán, cyklohexán alebo benzén, alebo halogénované uhľovodíky, také ako dichlórmetán, chloroform, trichlórtrifluóretán alebo trichlórfluóretán. Vhodné rozpúšťadlá môžu tiež zahrnovať zmesi jednej alebo viacerých látok vybraných z nižších alkoholov, nižších ketónov, esterov nižších karboxylových kyselín, polárnych éterov, nižších uhľovodíkov, halogénovaných uhľovodíkov.
Vhodné látky zvyšujúce penetráciu pre transdermálny systém dodania sú známe odbornej verejnosti a zahrnujú napr. monohydroxyalkoholy alebo polyhydroxyalkoholy, také ako etanol, propylénglykol alebo benzylalkohol, nasýtené alebo nenasýtené C8-Ci8 alifatické alkoholy, také ako laurylalkohol alebo cetylalkohol, nasýtené alebo nenasýtené C8-Ci8 mastné kyseliny, také ako kyselina stearová, nasýtené alebo nenasýtené alifatické estery majúce až 24 atómov uhlíka, také ako metyl, etyl, propyl, izopropyl, n-butyl, seUbutyl, izobutyl, terc-butyl alebo monoglycerolestery kyseliny octovej, kyseliny kaprónovej, kyseliny laurovej, kyseliny myristovej, kyseliny stearovej alebo kyseliny palmitovej, alebo diestery nasýtených alebo nenasýtených dikarboxylových kyselín s celkovým počtom atómov uhlíka 24, také ako diizopropylfumarát. Ďalšie látky zvyšujúce penetráciu zahrnujú deriváty fosfatidylu, také ako lecitín alebo kefalín, terpény, amidy, ketóny, močoviny a ich deriváty a étery, také ako dimetylizosorbid a dietylénglykolmonoetyléter. Vhodné formulácie zvyšujúce penetráciu môžu tiež zahrnovať zmesi jednej alebo viacerých látok vybraných z monohydroxyalkoholov alebo polyhydroxyalkoholov, nasýtených alebo nenasýtených C8-Ci8 alifatických alkoholov, nasýtených alebo nenasýtených C8-Cl8 mastných kyselín, nasýtených alebo nenasýtených alifatických esterov majúcich až 24 atómov uhlíka, diesterov nasýtených alebo nenasýtených dikarboxylových kyselín majúcich celkový počet atómov uhlíka 24, derivátov fosfatidylu, terpénov, amidov, ketónov, močovín a ich derivátov a éterov.
Vhodné spojivá pre transdermálne systémy dodania sú známe odbornej verejnosti a zahrnujú polyakryláty, silikóny, polyuretány, blokové polyméry, butadién-styrénové kopolyméry a prírodné a syntetické kaučuky. Étery celulózy, derivatizované polyetylény a silikáty môžu tiež byť používané ako zložky matrice. Ďalšie prísady, také ako viskózne živice alebo oleje, môžu byť pridané na zvýšenie viskozity matrice.
Pre všetky používané liečebné režimy uvedené tu pre zlúčeniny vzorca (I) bude denná perorálna dávkovacia schéma výhodne od 0,01 do 200 mg/kg celkovej telesnej váhy. Denná dávka aplikovaná injekciou zahrnujúca intravenózne, intramuskuláme, subkutánne a parenterálne injekcie a použitie infúznych techník bude výhodne od 0,01 do 200 mg/kg celkovej telesnej váhy. Denná dávkovacia schéma pre vaginálnu aplikáciu bude výhodne od 0,01 do 200 mg/kg celkovej telesnej váhy. Denná dávkovacia schéma pre miestnu aplikáciu bude výhodne od 0,01 do 200 mg aplikované jeden až štyrikrát denne. Transdermálna koncentrácia bude výhodne taká, aby sa denná dávka udržala v rozmedzí od 0,01 do 200 mg/kg. Denná dávkovacia schéma pre inhaláciu bude výhodne od 0,01 do 10 mg/kg celkovej telesnej váhy.
Predsa však odbornej verejnosti bude jasné, že jednotlivé spôsoby podania budú závisieť od rôznych faktorov, t. j. od všetkých, ktoré sú bežne braté do úvahy, pokiaľ sa aplikujú terapeutiká. Predsa však je zrejmé, že špecifická hladina dávky pre akéhokoľvek jednotlivého pacienta bude záležať od rôznych faktorov zahrnujúcich aktivitu používanej špecifickej zlúčeniny, vek pacienta, telesnú váhu pacienta, celkové zdravie pacienta, pohlavie a životosprávu pacienta, čas podania, spôsob podania a mieru exkrécie, lieky používané v kombinácii a vážnosť stavu prebiehajúcej terapie. Predsa však odbornej verejnosti bude ďalej jasné, že optimálny priebeh ošetrenia, t. j. spôsob ošetrenia a denný počet dávok zlúčeniny vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnej soli podávanej počas stanoveného počtu dní môže byť zistený osobami kvalifikovanými v odbore použitím konvenčných testov ošetrenia.
Zlúčeniny vzorca (I) je možné pripraviť zo známych zlúčenín (alebo z východiskových látok, ktoré je možné pripraviť zo známych zlúčenín), napr. pomocou uvedených všeobecných spôsobov prípravy. Aktivita poskytnutej zlúčeniny na inhibovanie rafkinázy môže byť bežne stanovená, napr. uvedenými postupmi. Nasledujúce príklady sú tu len na ilustráciu a nemajú žiadnym spôsobom limitovať predložený vynález.
Úplné údaje všetkých prihlášok, citovaných patentov a publikácií sú tu zahrnuté ako odkaz, vrátane dočasnej prihlášky (Attomey Docket Number Bayer 6 VI), podanej 22. decembra 1997 ako SN 08/966,344 a upravenej 22. decembra 1998.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Všetky reakcie sú uskutočnené v plameňom vysušených alebo v sušiarni vysušených sklenených nádobách za pretlaku suchého argónu alebo suchého dusíka. Miešanie sa vykonávalo magneticky, pokiaľ nie je uvedené inak. Citlivé kvapalné látky a roztoky boli transferované injekčnou striekačkou alebo kanylou a zavedené do reakčných nádob cez gumovú septu. Ak nie je uvedené inak, potom termín „koncentrácia pri zníženom tlaku“ sa vzťahuje na použitie rotačnej odparky Buchi pri zhruba 15 mm Hg.
Všetky teploty sú uvedené nekorigované v stupňoch Celzia (°C). Ak nie je uvedené inak, potom všetky podiely a percentuálne množstvá sú uvedené vo svojich hmotnostných podieloch a množstvách.
Technicky čisté reagenty a rozpúšťadlá boli používané bez ďalšieho prečistenia. Chromatografia na tenkej vrstve (TLC) bola uskutočňovaná použitím Whatmanovho® vopred pokrytého pozadia skla dosiek silikagélom 60A F-254 s hrúbkou 250 pm. Vizualizácia dosiek bola uskutočnená jednou alebo viacerými z nasledujúcich techník: (a) ultrafialovým ožiarením, (b) expozíciou parami jódu, (c) imerziou dosky v roztoku kyseliny molybdátofosforečnej v etanole a nasledovným zahrievaním, (d) imerziou dosky v roztoku sulfátu céru nasledovanej zahrievaním a/alebo (e) imerziou dosky v kyslom etanolovom roztoku 2,4-dinitrofenyl hydrazínu nasledovanej zahrievaním. Stĺpcová chromatografia (blesková chromatografia („flash chromatography“)) bola uskutočnená použitím EM Science® silikagélu s 230 - 400 mesh.
Teploty topenia (angl. skratka mp) boli stanovené použitím prístroja Thomas-Hoover alebo prístroja Mettler FP 66 automatizovaného na stanovenie teploty topenia a tieto teploty topenia nie sú korigované. Fourierove transformované infračervené spektrá boli získané použitím spektrofotometra Mattson 4020 Galaxy Šerieš. ’H NMR spektrá boli merané spektrometrom Generál Electric GN-Omega 300 (300 MHz) so štandardom buď Me4Si (d 0,00), alebo reziduálnym protónovaným rozpúšťadlom (CHC13 δ 7,26; MeOH δ 3,30; DMSO δ 2,49). 13C NMR spektrá boli merané spektrometrom Generál Electric GN-Omega 300 (75 MHz) s rozpúšťadlom (CDC13 δ 77,0; MeOD-d3; δ 49,0; DMSO-dĎ δ 39,5) ako štandardom. Hmotnostné spektrá s nízkym rozlíšením (MS) a hmotnostné spektrá s vysokým rozlíšením boli získané buď ako hmotnostné spektrá nárazom elektrónov (EI), alebo ako hmotnostné spektrá ostreľovaním rýchlymi atómami (FAB). Hmotnostné spektrá nárazmi elektrónov (EI-MS) boli získané pomocou hmotnostného spektrometra Hewlett Packard 5989A vybaveného desorpčným chemickým ionizačným snímačom Vacumetrics na vnášanie vzoriek. Iónový zdroj bol udržovaný pri teplote 250 °C. Ionizačné nárazy elektrónov boli uskutočňované s energiou elektrónu s veľkosťou 70 eV a zachytávaním toku s veľkosťou 300 μΑ. Sekundárne iónové hmotnostné spektrá z tekutého cézia (FAB-MS), najnovšia verzia hmotnostných spektier s ostreľovaním rýchlymi atómami, boli získané použitím spektrometra Kratos Concept 1-H. Hmotnostné spektrá chemickej ionizácie (CI-MS) boli získané použitím spektrometra Hewlett Packard MS-Engine (5989A) s metánom alebo amoniakom ako plynným reagens (1 x 10'4 torru až 2,5 x 10'4 torru). Snímač priamej inzerčnej desorpčnej chemickej ionizácie (DCI) (Vaccumetrics, Inc.) bol premiestňovaný od 0 - 1,5 amps v 10 s a podržaný pri 10 amps, dokým všetky stopy vzoriek nezanikli (~ 1 - 2 min.). Spektrá sa snímali od 50 - 800 amu pri 2 s na snímku. HPLC - elektrorozprašovacie hmotnostné spektrá (HPLC ES-MS) boli získané použitím prístroja Hewlett-Packard 1100 HPLC vybaveného kvartémou pumpou, meniteľným detektorom vlnovej dĺžky, stĺpcom C-18 a hmotnostným spektrometrom Finnigan LCQ s iónovou pascou a s elektrorozprašovacou ionizáciou. Spektrá boli snímané od 120 - 800 amu použitím meniteľného iónového času podľa počtu iónov v zdroji. Plynová chromatografia - iónovo selektívne hmotnostné spektrá (GC-MS) boli získané pomocou plynového chromatografu Hewlett Packard 5890 vybaveného stĺpcom HP-1 metylsilikónu (povrchová vrstva 0,33 mM; 25 m x 0,2 mm) a hmotnostné selektívneho detektora Hewlett Packard 5971 (ionizačná energia 70 eV). Elementárna analýza bola uskutočnená v Robertson Microlit Labs, Madison NJ.
Všetky zlúčeniny zobrazené NMR spektrami, LRMS a buď elementárnou analýzou, alebo HRMS sa zhodujú s určenou štruktúrou.
Zoznam skratiek a akronymov
AcOH anh BOC conc dec DMPU DMF kyselina octová bezvodý terc-butoxykarbonyl koncentrovaný rozklad l,3-dimetyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidinón N,N-dimetylformamid
DMSO dimetylsulfoxid
DPPA difenylfosforylazid
EtOAc etylacetát
EtOH etanol (100 %)
Ľt2O dietyléter
Et3N trietylamín
OT-CPBA 3-chlórperoxybenzoová kyselina
MeOH metanol
pet. éter petroléter (rozmedzie varu 30 - 60 °C)
THF tetrahydrofurán
TFA triíluóroctová kyselina
Tf trifluórmetánsulfonyl
A. Všeobecné spôsoby syntézy substituovaných anilínov
Al. Syntéza 2,5-dioxopyrolidinylanilinov
O
Krok 1. 4-íerc-Butyl-l-(2,5-dioxo-l-pyrolidinyl)-2-nitrobenzén: Do roztoku 4-ŕerc-butyl-2-nitroanilínu (1,04 g, 5,35 mmol) v xyléne (25 ml) sa pridá anhydrid kyseliny sukcínovej (0,0535 g, 5,35 mmol) a trietylamín (0,75 ml, 5,35 mmol). Reakčná zmes sa zahrieva pri refluxnej teplote počas 24 hodín, ochladí sa na izbovú teplotu a zriedi sa Et2O (25 ml). Výsledná zmes sa postupne premyje roztokom 10 % HC1 (50 ml), nasýteným roztokom NH4C1 (50 ml) a nasýteným roztokom NaCl (50 ml), suší sa (MgSO4) a koncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečisťuje bleskovou chromatografiou („ílash chromatography“) (60 % EtOAc/40 % hexán) za poskytnutia sukcínimidu vo forme žltej tuhej látky (1,2 g, 86 %): Teplota topenia 135 - 138 °C; 'H NMR (CHClj) δ 1,38 (s, 9H), 2,94 - 2,96 (m, 4H), 7,29 - 7,31 (m, 1H), 7,74 - 7,78 (m, 1H), 8,18 - 8,19 (m, 1H).
O
Krok 2. 5-terc-Butyl-2-(2,5-dioxo-l-pyrolidinyl)anilín: Do roztoku 4-íerc-butyl-l-(2,5-dioxo-l-pyrolidinyl)-2-nitrobenzénu (1,1 g, 4,2 mmol) v EtOAc (25 ml) sa pridá 10 % Pd/C (0,1 g). Výsledná kašovitá zmes sa umiestni pod atmosféru H2 použitím 3 cyklov prerušenia odplyňovaním a mieša pod atmosférou H2 počas 8 hodín. Reakčná zmes sa filtruje cez vrstvu Celitu® a zvyšok sa premyje CHC13. Spojené filtráty sa koncentrujú pri zníženom tlaku za poskytnutia požadovaného anilínu vo forme belavej tuhej látky (0,75 g, 78 %): Teplota topenia 208 -211 °C; 'H NMR (DMSO-de) δ 1,23 (s, 9H), 2,62 - 2,76 (m, 4H), 5,10 (br s, 2H), 6,52 - 6,56 (m, 1H), 6,67 - 6,70 (m, 2H).
A2. Všeobecný spôsob syntézy tetrahydrofuranyloxyanilínov
Krok 1. 4-/erc-Butyl-l-(3-tetrahydrofuranyloxy)-2-mtrobenzén: Do roztoku 4-/erc-butyl-2-nitrofenolu (1,05 g, 5,4 mmol) v bezvodom THF (25 ml) sa pridá 3-hydroxytetrahydroíurán (0,47 g, 5,4 mmol) a trifenylfosfín (1,55 g, 5,9 mmol) a následne dietylazodikarboxylát (0,93 ml, 5,9 mmol) a zmes sa mieša pri izbovej teplote počas 4 hodín. Výsledná zmes sa zriedi Et2O (50 ml) a premyje nasýteným roztokom NH4C1 (50 ml) a nasýteným roztokom NaCl (50 ml), suší (MgSO4) a koncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečisťuje bleskovou chromatografiou (30 % EtOAc/70 % hexán) za poskytnutia požadovaného éteru (1,3 g, 91 %); 'H NMR (CHCb) δ 1,30 (s, 9H), 2,18 - 2,24 (m, 2H), 3,91 - 4,09 (m, 4H), 5,00 - 5,02 (m, 1H), 6,93 (d, J = = 8,8 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 2,6, 8,8 Hz, 1H), 7,81 (d, F = 2,6 Hz, 1H).
Krok 2. 5-terc-Butyl-2-(3-tetrahydrofuranyloxy)anilín: Do roztoku 4-ŕerc-butyl-l-(3-tetrahydrofuranyloxy)-2-nitrobenzénu (1,17 g, 4,4 mmol) v EtOAc (25 ml) sa pridá 10 % Pd/C (0,1 g). Výsledná kašovitá zmes sa umiestni pod atmosféru H2 použitím 3 cyklov odplyňovania zhášaním a mieša sa pod atmosférou H2 počas 8 hodín. Reakčná zmes sa filtruje cez vrstvu Celitu® a premyje CHC13. Spojené fíltráty sa koncentrujú pri zníženom tlaku za poskytnutia požadovaného anilínu vo forme žltej tuhej látky (0,89 g, 86 %): Teplota topenia 79 - 82 °C; 'H NMR (CHC13) δ 1,30 (s, 9H), 2,16 - 2,20 (m, 2H), 3,78 (br s, 2H), 3,85 - 4,10 (m, 4H), 4,90 (m, 1H), 6,65 - 6,82 (m, 3H).
A3. Všeobecný spôsob syntézy trifluórmetánsulfonylanilínov
Krok 1. 2-Metoxy-5-(fluórsulfonyl)acetanilid: Anhydrid kyseliny octovej (0,90 ml, 9,6 mmol) sa pridá do roztoku 4-metoxymetanilylfluoridu (1,0 g, 4,8 mmol) v pyridíne (15 ml). Po 4 hodinovom miešaní pri izbovej teplote sa reakčná zmes koncentruje pri zníženom tlaku. Výsledná zmes sa rozpustí v CH2C12 (25 ml), premyje nasýteným roztokom NaHCO3 (25 ml), suší (Na2SO4) a koncentruje pri zníženom tlaku za vzniku peny, ktorá sa trituruje roztokom Et2O/hexánu za poskytnutia požadovanej zlúčeniny (0,85 g): ‘H NMR (CDClj) δ 2,13 (s, 3H), 3,98 (s, 3H), 7,36 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,82 (dd, J = 2,6, 8,8 Hz, 1H), 8,79 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 9,62 (br s, 1H).
Krok 2. 2-Metoxy-5-(trifluórmetánsulfonyl)acetanilid: Do ľadom chladenej suspenzie tris(dimetylamino)sulfónium difluórtrimetylsilikonátu (0,094 g, 0,34 mmol) v THF (4 ml) sa pridá roztok (trifluórmetyl)trimetylsilánu (1,0 ml, 6,88 mmol) v THF (3 ml) a následne roztok 2-metoxy-5-(fluórsulfonyl)acetanilidu (0,85 g, 3,44 mmol) v THF (3 ml). Reakčná zmes sa mieša počas 2 hodín v ľadovom kúpeli, potom sa nechá ohriať na izbovú teplotu a koncentruje pri zníženom tlaku. Výsledný zvyšok sa rozpustí v CH2C12 (25 ml), premyje vodou (25 ml), suší (Na2SO4) a koncentruje pri zníženom tlaku. Výsledná látka sa prečisťuje bleskovou chromatografiou (3 % MeOH/97 % CH2C12) za poskytnutia požadovanej zlúčeniny vo forme bielej tuhej látky (0,62 g): 'H NMR (CDC13) δ 2,13 (s, 3H) 4,00 (s, 3H), 7,42 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,81 (dd, J = 2,6, 8,8 Hz, 1H), 8,80 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 9,64 (br s, 1H); FAB-MS mh 298 ((M+l)+).
Krok 3. 2-Metoxy-5-(trifluórmetánsulfonyl)anilín: Roztok 2-metoxy-5-(trifluórmetánsulfonyl)acetanilidu (0,517 g, 1,74 mmol) v EtOH (5 ml) a 1 N roztok HCI (5 ml) sa zahrieva pri refluxnej teplote počas 4 hodín a výsledná zmes sa koncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozpustí v CH2C12 (30 ml), premyje vodou (30 ml), suší (Na2SO4) a koncentruje pri zníženom tlaku za poskytnutia požadovanej zlúčeniny vo forme gumovitej látky. (0,33 g): 'H NMR (CDCb) δ 3,90 (s, 3H) 5,57 (br s, 2H), 7,11 - 7,27 (m, 3H); FAB-MS m/z 256 ((M+l)+). Táto látka sa používa na vznik močoviny bez ďalšieho prečistenia.
A4. Všeobecný spôsob vzniku arylamínu cez nitráciu fenolu nasledovanú tvorbou éteru a redukciou
Krok 1. 2-Nitro-5-terc-butylfenol: Zmes dymivej kyseliny dusičnej (3,24 g, 77,1 mmol) v ľadovej HOAc (10 ml) sa pridá po kvapkách do roztoku m-zerc-butylfenolu (11,58 g, 77,1 mmol) v ľadovej HOAc (15 ml) pri teplote 0 °C. Zmes sa mieša pri teplote 0 °C počas 15 min., potom sa zahreje na izbovú teplotu. Po 1 hodine sa zmes naleje do ľadovej vody (100 ml) a extrahuje Et2O (2 x 50 ml). Organická vrstva sa premyje nasýteným roztokom NaCl (100 ml), suší (MgSO4) a koncentruje vo vákuu. Zvyšok sa prečisťuje bleskovou chromatografiou (30 % EtOAc/70 % hexán) za poskytnutia požadovaného fenolu (4,60 g, 31 %): 'H NMR (DMSO-d6) δ 1,23 (s, 9H), 7,00 (dd, J = 1,84, 8,83 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 1,84 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 8,83 Hz, 1H), 10,74 (s, 1H).
OMe
Krok 2. 2-Nitro-5-ŕerc-butylanizol: Kašovitá zmes 2-nitro-5-ferc-butylfenolu (3,68 g, 18,9 mmol) a K2CO3 (3,26 g, 23,6 mmol) v bezvodom DMF (100 ml) sa mieša pri izbovej teplote počas 15 min., potom sa nechá pomocou injekčnej striekačky reagovať s jódmetánom (2,80 g, 19,8 mmol). Reakcia sa mieša pri izbovej teplote počas 18 hodín, potom sa nechá reagovať s vodou (100 ml) a extrahuje EtOAc (2 x 100 ml). Spojené organické vrstvy sa premyjú nasýteným roztokom NaCl (50 ml), sušia (MgSO4) a koncentrujú vo vákuu za poskytnutia požadovaného éteru (3,95 g, 100 %): ’H NMR (DMSO-dí) ô 1,29 (s, 9H), 3,92 (s, 3H), 7,10 (dd, J = = 1,84, 8,46 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 1,84 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 8,46 Hz, 1H). Táto látka sa použije v ďalšom kroku bez ďalšieho prečistenia.
Krok 3. 4-terc-Butyl-2-metoxyanilín: Roztok 2-nitro-5-Zerc-butylanizolu (3,95 g, 18,9 mmol) v MeOH (65 ml) sa pridá do banky obsahujúcej 10 % Pd/C v MeOH (0,400 g), potom sa umiestni pod atmosféru H2 (balónik). Reakčná zmes sa mieša pri izbovej teplote počas 18 hodín, potom sa filtruje cez vrstvu Celitu® a koncentruje vo vákuu za poskytnutia požadovaného produktu vo forme tmavej lepkavej tuhej látky (3,40 g, 99 %): ’H NMR (DMSO-d«) ô 1,20 (s, 9H), 3,72 (s, 3H), 4,43 (br s, 2H), 6,51 (d, J = 8,09 Hz, 1H), 6,64 (dd, J = 2,21, 8,09 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 2,21 Hz, 1H).
A5. Všeobecný spôsob vzniku arylaminu cez esterifikáciu karboxylovej kyseliny a následnú redukciu.
EÁ-F
COZH
Krok 1. Metyl 2-nitro-4-(trifluôrmetyl)benzoát: Do roztoku 2-nitro-4-(trifluórmetyl)benzoovej kyseliny (4,0 g, 17,0 mmol) v MeOH (150 ml) sa pri izbovej teplote pridá koncentrovaná H2SO4 (2,5 ml). Zmes sa zahrieva pri refluxnej teplote počas 24 hodín, ochladí na izbovú teplom a koncentruje vo vákuu. Zvyšok sa zriedi vodou (100 ml) a extrahuje EtOAc (2 x 100 ml). Spojené organické vrstvy sa premyjú nasýteným roztokom NaCl, sušia (MgSO4), koncentrujú vo vákuu. Zvyšok sa prečisťuje bleskovou chromatografiou (14 % EtOAc/86 % hexán) za poskytnutia požadovaného esteru vo forme svetložltého oleja (4,17 g, 98 %): ’H NMR (DMSO-dé) δ 3,87 (s, 3H), 8,09 (d, J = 7,72 Hz, 1H), 8,25 (dd, J = 1,11, 8,09 Hz, 1H), 8,48 (d, J = 1,11 Hz, 1H).
COjMo
Krok 2. Metyl 2-amino-4-(trifluórmetyl)benzoát: Roztok metyl-[2-nitro-4-(trifluórmetyl)benzoátu] (3,90 g, 15,7 mmol) v EtOAc (100 ml) sa pridá do banky obsahujúcej 10 % Pd/C (0,400 mg) v EtOAc (10 ml), potom sa umiestni pod atmosféru H2 (balónik). Reakčná zmes sa mieša počas 18 hodín pri izbovej teplote, potom sa filtruje cez Celíte® a koncentruje vo vákuu za poskytnutia požadovaného produktu vo forme bielej kryštalickej tuhej látky (3,20 g, 93 %): *H NMR (DMSO-d6) δ 3,79 (s, 3H), 6,75 (dd, J = 1,84, 8,46 Hz, 1H), 6,96 (br s, 2H), 7,11 (d, J = 73 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 8,09 Hz, 1H).
A6. Všeobecný spôsob vzniku arylaminu cez vytvárame éteru nasledované saponifikáciou esteru, Curtiovým prešmykom a sňatím chrániacej skupiny karbamátu.
Krok 1. Metyl 3-metoxy-2-naftoát: Kašovitá zmes metyl-(3-hydroxy-2-naftoátu) (10,1 g, 50,1 mmol) a K2CO3 (7,96 g, 57,6 mmol) v DMF (200 ml) sa mieša pri izbovej teplote počas 15 minút, potom sa nechá reagovať s jódmetánom (3,43 ml, 55,1 mmol). Zmes sa mieša pri izbovej teplote cez noc, potom sa nechá reagovať s vodou (200 ml). Výsledná zmes sa extrahuje EtOAc (2 x 200 ml). Spojené organické vrstvy sa premyjú nasýteným roztokom NaCl (100 ml), sušia sa (MgSO4) a koncentrujú vo vákuu (približne 0,4 mm Hg cez noc) za poskytnutia požadovaného éteru vo forme jantárového oleja (10,30 g): ’H NMR (DMSO-dj δ 2,70 (s, 3H), 2,85 (s, 3H), 7,38 (app t, J = 8,09 Hz, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,53 (app t, J = 8,09 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 8,09 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H), 8,21 (s, 1H).
Krok 2. 3-Metoxy-2-naftoová kyselina: Roztok metyl-(3-metoxy-2-naftoátu) (6,28 g, 29,10 mmol) a voda (10 ml) v MeOH (100 ml) sa nechajú pri izbovej teplote miešať s IN roztokom NaOH (33,4 ml, 33,4 mmol). Zmes sa zahrieva pri refluxnej teplote počas 3 hodín, ochladí sa na izbovú teplotu a okyslí sa 10 % roztokom citrónovej kyseliny. Výsledný roztok sa extrahuje EtOAc (2 x 100 ml). Spojené organické vrstvy sa premyjú nasýteným roztokom NaCl, sušia (MgSO4) a koncentrujú vo vákuu. Zvyšok sa trituruje hexánmi a premyje niekoľkokrát hexánmi za poskytnutia požadovanej karboxylovej kyseliny vo forme bielej kryštalickej tuhej látky (5,40 g, 92 %): ’H NMR (DMSO-d6) δ 3,88 (s, 3H), 7,34 - 7,41 (m, 2H), 7,49 - 7,54 (m, 1H), 7,83 (d, J = 8,09 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 8,09 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H), 12,83 (br s, 1H).
Krok 3. 2-(/V-ÍKarbobenzyloxy)amino-3-metoxynaftalén: Roztok 3-metoxy-2-naftoovej kyseliny (3,36 g, 16,6 mmol) a Et3N (2,59 ml, 18,6 mmol) v bezvodom toluéne (70 ml) sa mieša pri izbovej teplote počas 15 minút, potom sa nechá pomocou pipety reagovať s roztokom difenylfosforylazidu (5,12 g, 18,6 mmol) v toluéne (10 ml). Výsledná zmes sa zahrieva pri teplote 80 °C počas 2 hodín. Po ochladení zmesi na izbovú teplotu sa pridá pomocou injekčnej striekačky benzylalkohol (2,06 ml, 20 mmol). Zmes sa potom zahrieva pri teplote 80 °C cez noc. Výsledná zmes sa ochladí na izbovú teplotu, zháša 10 % roztokom citrónovej kyseliny a extrahuje EtOAc (2 x 100 ml). Spojené organické vrstvy sa premyjú nasýteným roztokom NaCl, sušia (MgSO4) a koncentrujú vo vákuu. Zvyšok sa prečisťuje bleskovou chromatografiou (14 % EtOAc/86 % hexán) za poskytnutia benzylkarbamátu vo forme svetložltého roztoku (5,1 g, 100 %): 'H NMR (DMSO-d6) δ 3,89 (s, 3H), 5,17 (s, 2H), 7,27 - 7,44 (m, 8H), 7,72 - 7,75 (m, 2H), 8,20 (s, 1H), 8,76 (s, 1H).
Krok 4. 2-Amino-3-metoxynaftalén: Kašovitá zmes 2-(7V-(karbobenzyloxy)amino-3-metoxynaftalénu (5,0 g, 16,3 mmol) a 10 % Pd/C (0,5 g) v EtOAc (70 ml) sa udržuje pod atmosférou H2 (balónik) pri izbovej teplote cez noc. Výsledná zmes sa filtruje cez Celíte® a koncentruje vo vákuu za poskytnutia požadovaného amínu vo forme svetloružového prášku (2,40 g, 85 %): *H NMR (DMSO-d6) δ 3,86 (s, 3H), 6,86 (s, 2H), 7,04 - 7,16 (m, 2H), 7,43, (d, J = 8,0 IIz, 1H), 7,56 (d, J = 8,0 Hz, 1H); EI-MS m/z 173 (M+).
A7. Všeobecný spôsob syntézy arylamínov cez kovom sprostredkované krížové kopulačné reakcie, nasledované redukciou
OTf
Krok 1. 5-terc-Butyl-2-(trifluórmetánsulfonyl)oxy-l-nitrobenzén: Do ľadom ochladeného roztoku 4-zerc-butyl-2-nitrofenolu (6,14 g, 31,5 mmol) a pyridínu (10 ml, 125 mmol) v CH2C12 (50 ml) sa pomaly pomocou injekčnej striekačky pridáva anhydrid trifluórmetánsulfónovej kyseliny (10 g, 35,5 mmol). Reakčná zmes sa mieša počas 15 minút, ohreje na izbovú teplotu a zriedi CH2C12 (100 ml). Výsledná zmes sa postupne premyje IM roztokom NaOH (3 x 100 ml), IM roztokom HC1 (3 x 100 ml), suší (MgSO4) a koncentruje pri zníženom tlaku za poskytnutia požadovanej zlúčeniny (8,68 g, 84 %): 'H NMR (CDC13) δ 1,39 (s, 9H), 7,30 - 8,20 (m, 3H).
Krok 2. 5-terc-Butyl-2-(3-fluórfenyl)-l-nitrobenzén: Zmes 3-fluórbenzénboritej kyseliny (3,80 g, 27,5 mmol), KBr (2,43 g, 20,4 mmol), K3PO4 (6,1 g, 28,8 mmol) a Pd(PPh3)4 (1,0 g, 0,9 mmol) sa pridá do roztoku 5-terc-butyl-2-(trifluórmetánsulfonyl)oxy-l-nitrobenzénu (6,0 g, 18,4 mmol) v dioxáne (100 ml). Reakčná zmes sa zahrieva pri teplote 80 °C počas 24 hodín a súčasne sa kontroluje priebeh reakcie pomocou TLC. Reakčná zmes sa nechá reagovať s nasýteným roztokom NH4C1 (50 ml) a extrahuje EtOAc (3 x 100 ml). Spojené organické vrstvy sa sušia (MgSO4) a koncentrujú pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečisťuje bleskovou chromatografiou (3 % EtOAc/97 % hexán) za poskytnutia požadovanej zlúčeniny (4,07 g, 81 %): 'H NMR (CDC13) δ 1,40 (s, 9H), 6,90 - 7,90 (m, 7H).
Krok 3. 5-íer-c-Butyl-2-(3-fluórfenyl)anilm: Do roztoku 5-terc-butyl-2-(3-fluórfenyl)-l-nitrobenzénu (3,5 g, 12,8 mmol) a EtOH (24 ml) v EtOAc (96 ml) sa pridá 5 % Pd/C (0,350 g) a výsledná kašovitá zmes sa mieša pod atmosférou H2 počas 24 hodín, v priebehu ktorých TLC indikuje kompletné spotrebovanie východiskovej látky. Výsledná zmes sa filtruje cez vrstvu Celitu® za poskytnutia požadovaného produktu (2,2 g, 72 %): 'H NMR (CDC13) δ 1,35 (s, 9H), 3,80 (br s, 2H), 6,90 - 7,50 (m, 7H).
A8. Všeobecný spôsob syntézy nitroanilínov
Krok 1. 4-(4-(2-Propoxykarbonylamino)fenyl)metylanilín: Roztok di-fórc-butyldikarbonátu (2,0 g, 9,2 mmol) a 4,4'-metyléndianilínu (l,8g, 9,2 mmol) v DMF (100 ml) sa zahrieva pri refluxnej teplote počas 2 hodín, potom sa ochladí na izbovú teplotu. Táto zmes sa zriedi EtOAc (200 ml) a postupne premyje nasýteným roztokom NH4C1 (200 ml), nasýteným roztokom NaCl (100 ml) a suší sa (MgSO4). Zvyšok sa prečisťuje bleskovou chromatografiou (30 % EtOAc/70 % hexán) za poskytnutia požadovaného karbamátu (1,3 g, 48 %): 'H NMR (CDC13) δ 1,51 (s, 9H), 3,82 (s, 2H), 6,60 - 7,20 (m, 8H).
Krok 2. 4-(4-(2-Propoxykarbonylamino)fenyl)metyl-l-nitrobenzén: Do ľadom ochladeného roztoku 4-(4-(2-propoxykarbonylamino)fenyl)metylanilínu (1,05 g, 3,5 mmol) v CH2CI2 (15 ml) sa pridá m-CPBA (1,2 g, 7,0 mmol). Reakčná zmes sa pomaly zahreje na izbovú teplotu a mieša počas 45 minút, v priebehu ktorých TLC indikuje kompletné spotrebovanie východiskovej látky. Výsledná zmes sa zriedi EtOAc (50 ml), postupne premyje IM roztokom NaOH (50 ml) a nasýteným roztokom NaCl (50 ml) a suší (MgSO4). Zvyšok sa prečisťuje bleskovou chromatografiou (20 % EtOAc/80 % hexán) za poskytnutia požadovaného nitrobenzénu (0,920 g): FAB-MS m/z 328 (M3).
Krok 3. 4-(4-Nitrofenyl)metylanilín: Do roztoku 4-(4-(2-propoxykarbonylamino)fenyl)metyl-l-nitrobenzénu (0,920 g, 2,8 mmol) v dioxáne (10 ml) sa pridá koncentrovaný roztok HC1 (4,0 ml) a výsledná zmes sa zahrieva pri teplote 80 °C počas 1 hodiny, v priebehu ktorej TLC indikuje kompletné spotrebovanie východiskovej látky. Reakčná zmes sa ochladí na izbovú teplotu. Výsledná zmes sa zriedi EtOAc (50 ml), potom premyje IM roztokom NaOH (3 x 50 ml) a suší (MgSO4) za poskytnutia požadovaného anilínu (0,570 mg, 89 %): 'H NMR (CDC13) δ 3,70 (br s, 2H), 3,97 (s, 2H), 6,65 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,95 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,32 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,10 (d, J = 8,8 Hz, 2H).
A9. Všeobecný spôsob syntézy arylanilínov cez alkyláciu nitrofenolu nasledovanú redukciou
O
Krok 1. 4-(a-Brómacetyl)morfolín: Do ľadom ochladeného roztoku morfolínu (2,17 g, 24,9 mmol) a diizopropyletylamínu (3,21 g, 24,9 mmol) v CH2C12 (70 ml) sa pridá pomocou injekčnej striekačky roztok brómacetylbromidu (5,05 g, 25 mmol) v CH2C12 (8 ml). Výsledný roztok sa udržuje počas 45 minút pri teplote 0 °C, potom sa ohreje na izbovú teplotu. Reakčná zmes sa zriedi EtOAc (500 ml), postupne premyje IM roztokom HC1 (250 ml) a nasýteným roztokom NaCl (250 ml), suší (MgSO4) za poskytnutia požadovaného produktu (3,2 g, 62 %): ‘H NMR (DMSO-d6) ô 3,40 - 3,50 (m, 4H), 3,50 - 3,60 (m, 4H), 4,11 (s, 2H).
Krok 2. 2-(/V-Morfolinylkarbonyl)metoxy-5-terc-butyl-l-nitrobenzén: Kašovitá zmes 4-ŕerc-butyl-2-nitrofenolu (3,9 g, 20 mmol) a K2CO3 (3,31 g, 24 mmol) v DMF (75 ml) sa mieša pri izbovej teplote počas 15 minút, potom sa pridá roztok 4-(a-brómacetyl)morfolínu (4,16 g, 20 mmol) v DMF (10 ml). Reakcia sa mieša pri izbovej teplote cez noc, potom sa zriedi EtOAc (500 ml) a postupne premyje nasýteným roztokom NaCl (4 x 200 ml) a IM roztokom NaOH (400 ml). Zvyšok sa prečisťuje bleskovou chromatografiou (75 % EtOAc/25 % hexán) za poskytnutia nitrobenzénu (2,13 g, 33 %): 'H NMR (DMSO-d6) ô 1,25 (s, 9H), 3,35 - 3,45 (m, 4H), 3,50 - 3,58 (m, 4H), 5,00 (s, 2H), 7,12 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,50 - 7,80 (m, 2H).
Krok 3. 2-(A'-Morfolinylkarbonyl)metoxy-5-/erc-butylanilín: Do roztoku 2-(V-morfolinylkarbonyl)metoxy-5-ferc-butyl-l-nitrobenzénu (2,13 g, 6,6 mmol) a EtOH (10 ml) v EtOAc (40 ml) sa pridá 5 % Pd/C (0,215 g). Výsledná kašovitá zmes sa mieša pod atmosférou H2 počas 6 hodín, v priebehu ktorých TLC indikuje kompletné spotrebovanie východiskovej látky. Reakčná zmes sa filtruje cez vrstvu Celitu® za poskytnutia požadovaného produktu (1,9 g, 98 %): 'H NMR (DMSO-d6) δ 1,18 (s, 9H), 3,40 - 3,50 (m, 4H), 3,50 - 3,60 (m, 4H), 4,67 (br s, 2H), 4,69 (s, 2H), 6,40 - 6,70 (m, 3H).
A10. Všeobecný spôsob vzniku arylamínu cez alkyláciu nitrofenolu nasledovanú redukciou
HO‘Z^X°
Krok 1. 5-terc-Butyl-2-(2-hydroxyetoxy)-l-nitrobenzén: Roztok 4-íerc-butyl-2-nitrofenolu (30 g, 0,15 mol) a tetra-n-butylamóniumfluoridu (0,771 g, 3,0 mmol) v etylénkarbonáte (10,24 ml, 0,15 mol) sa zahrieva počas 18 hodín pri teplote 150 °C, potom sa ochladí na izbovú teplotu a separuje medzi vodnú (50 ml) a CH2C12 (50 ml) vrstvu. Organická vrstva sa suší (MgSO4) a koncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečisťuje chromatografiou na stĺpci silikagélu (20 % EtOAc/80 % hexán) za poskytnutia požadovaného produktu vo forme hnedého oleja (35,1 g, 90 %): ‘H NMR (DMSO-d6) ô 1,25 (s, 9H), 3,66 - 3,69 (m, 2H) 4,10 - 4,14 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 4,85 (t, J = 5,0 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,60 - 7,64 (m, 1 H), 7,75 (d, J = 2,6 Hz, 1H).
Krok 2. 5-rerc-Butyl-2-(2-íert-butoxykarbonyloxy)etoxy-l-nitrobenzén. Roztok 5-íerc-butyl-2-(2-hydroxyetoxy)-l-nitrobenzénu (0,401 g, 1,68 mmol), di-terc-butyldikarbonátu (0,46 ml, 2,0 mmol) a dimetylaminopyridínu (0,006 g, 0,05 mmol) v CH2C12 (15 ml) sa mieša pri izbovej teplote počas 30 minút, v priebehu ktorých TLC indikuje kompletné spotrebovanie východiskovej látky. Výsledná zmes sa premyje vodou (20 ml), suší (MgSO4) a koncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečisťuje chromatografiou na stĺpci silikagélu (3 % MeOH/97 % CH2C12) za poskytnutia požadovaného produktu vo forme žltého oleja (0,291 g, 51 %): 'H NMR (DMSO-de) δ 1,25 (s, 9H), 1,38 (s, 9H), 4,31 (br s, 4H), 7,27 (d, J = 9,2 Hz, 1H) 7,64 (dd, J = 2,6, 8,8 Hz, 1) 7,77 (d, J = 2,6 Hz, 1H).
Krok 3. 5-terc-Butyl-2-(2-íerc-butoxykarbonyloxy)etoxy)anilm: Do zmesi 5-/erc-butyl-2-(2-zerc-butoxykarbonyloxy)etoxy)-l-nitrobenzénu (0,290 g, 0,86 mmol) a 5 % Pd/C (0,058 g) v MeOH (2 ml) sa pridá formiát amónny (0,216 g, 3,42 mmol) a výsledná zmes sa mieša pri izbovej teplote počas 12 hodín, potom sa filtruje pomocou EtOH cez vrstvu Celitu®. Filtrát sa koncentruje pri zníženom tlaku a zvyšok sa prečisťuje chromatografiou na stĺpci silikagélu (2 % MeOH/98 % CH2C12) tp za poskytnutia požadovaného produktu vo forme bledého žltého oleja (0,232 g, 87 %): TLC (20 % EtOAc/80 % hexán) Rf0,63; ’H NMR (DMSO-dj δ 1,17 (s, 9H), 1,39 (s, 9H), 4,03 - 4,06 (m, 2H), 4,30 - 4,31 (m, 2H), 4,54 (br s, 2H), 6,47 (dd, J = 2,2, 8,1 Hz, 1H) 6,64 - 6,67 (m, 2H).
Al 1. Všeobecný spôsob vzniku substituovaných anilínov cez hydrogenáciu nitroarénov
4-(4-Pyridinylmetyl)anilín: Do roztoku 4-(4-nitrobenzyl)pyridínu (7,0 g, 32,68 mmol) v EtOH (200 ml) sa pridá 10 % Pd/C (0,7 g) a výsledná kašovitá zmes sa pretrepáva pod atmosférou H2 (50 psi) použitím PaTrovho trepacieho stroja. Po 1 hodine, TLC a ’H NMR alikvotného podielu indikujú koniec reakcie. Zmes sa filtruje cez tenkú vrstvu Celitu®. Filtrát sa koncentruje vo vákuu za poskytnutia bielej tuhej látky (5,4 g, 90 %): 'H NMR (DMSO-d6) δ 3,74 (s, 2H), 4,91 (br s, 2H), 6,48 (d, J = 8,46 Hz, 2H), 6,86 (d, J = 8,09 Hz, 2H), 7,16 (d, J = 5,88 Hz, 2H), 8,40 (d, J = 5,88 Hz, 2H); EI-MS m/z 184 (M+). Táto látka sa použije bez ďalšieho prečistenia pri reakciách vedúcich ku vzniku močoviny.
A12. Všeobecný spôsob vzniku substituovaného anilínu cez rozpúšťaciu redukciu nitroarénu pomocou kovu
XrO
4-(2-Pyridinyltio)anilm: Do roztoku 4-(2-pyridinyltio)-l-nitrobenzénu (Menai ST 3355A; 0,220 g, 0,95 mmol) a H2O (0,5 ml) v AcOH (5 ml) sa pridá železný prášok (0,317 g, 5,68 mmol) a výsledná kašovitá zmes sa mieša počas 16 hodín pri izbovej teplote. Reakčná zmes sa zriedi EtOAc (75 ml) a H2O (50 ml), alkalizuje sa na hodnotu pH 10 pridaním po častiach pevného K2CO3 (pozor: pení!). Organická vrstva sa premyje nasýteným roztokom NaCl, suší (MgSO4), koncentruje vo vákuu. Zvyšková pevná látka sa prečisťuje MPLC (30 % EtOAc/70 % hexán) za poskytnutia požadovaného produktu vo forme hustého oleja (0,135 g, 70 %): TLC (30 % EtOAc/70 % hexány) Rf 0,20.
A13a. Všeobecný spôsob vzniku substituovaných anilínov cez tvorbu nitroarénu nukleofilnou aromatickou
Krok 1. l-Metoxy-4-(4-nitrofenoxy)benzén: Do suspenzie NaH (95 %, 1,50 g, 59 mmol) v DMF (100 ml) 5 pri izbovej teplote sa pridá po kvapkách roztok 4-metoxyfenolu (7,39 g, 59 mmol) v DMF (50 ml). Reakcia sa mieša počas 1 hodiny, potom sa po kvapkách pridá roztok 1 -fluór-4-nitrobenzénu (7,0 g, 49 mmol) v DMF (50 ml), čím vznikne tmavozelený roztok. Reakcia sa zahrieva pri teplote 95 °C cez noc, potom sa ochladí na izbovú teplotu, utlmí H2O a koncentruje vo vákuu. Zvyšok sa rozdelí medzi vrstvy EtOAc (200 ml) a H2O (200 ml). Organická vrstva sa postupne premyje H2O (2 x 200 ml), nasýteným roztokom NaHCO3 (200 ml) a 10 nasýteným roztokom NaCl (200 ml), suší (Na2SO4) a koncentruje vo vákuu. Zvyšok sa trituruje (Et2O/hexán) za poskytnutia l-metoxy-4-(4-nitrofenoxy)benzénu (12,2 g, 100 %): ’ll NMR (CDC13) 8 3,83 (s, 3H), 6,93 - 7,04 (m, 6H), 8,18 (d, J = 9,2 Hz, 2H); EI-MS m/z 245 (M+).
Krok 2. 4-(4-Metoxyfenoxy)anilín: Do roztoku l-metoxy-4-(4-nitrofenoxy)benzénu (12,0 g, 49 mmol) v 15 EtOAc (250 ml) sa pridá 5 % PEC (1,5 g) a výsledná kašovitá zmes sa pretrepáva počas 18 hodín pod atmosférou H2 (50 psi). Reakčná zmes sa filtruje pomocou EtOAc cez vrstvu Celitu® a koncentruje vo vákuu za poskytnutia oleja, ktorý pomaly tuhne (10,6 g, 100 %): 1H NMR (CDC13) δ 3,54 (br s, 2H), 3,78 (s, 3H), 6,65 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,79 - 6,92 (m, 6H); EI-MS m/z 215 (M*).
A13b. Všeobecný spôsob vzniku substituovaných anilínov cez tvorbu nitroarénu nukleofilnou aromatickou substitúciou, nasledovanou redukciou
Krok 1. 3-(Trifluórmetyl)-4-(4-pyridinyltio)nitrobenzén: Roztok 4-merkaptopyridínu (2,8 g, 24 mmol), 2-fluór-5-nitrobenzotrifluoridu (5 g, 23,5 mmol) a uhličitanu draselného (6,1 g, 44,3 mmol) v bezvodom DMF 25 (80 ml) sa mieša pri izbovej teplote pod atmosférou argónu cez noc, v priebehu ktorej TLC indikuje kompletné spotrebovanie východiskovej látky. Zmes sa zriedi Et2O (100 ml) a vodou (100 ml) a vodná vrstva sa znovu extrahuje Et2O (2 x 100 ml). Organické vrstvy sa premyjú nasýteným roztokom NaCl (100 ml), sušia (MgSO4) a koncentrujú pri zníženom tlaku. Tuhý zvyšok sa trituruje Et2O za poskytnutia požadovaného produktu vo forme svetlohnedej tuhej látky (3,8 g, 54 %): TLC (30 % EtOAc/70 % hexán) Rf 0,06; *H NMR 30 (DMSO-d6) ô 7,33 (dd, J = 1,2, 4,2 Hz, 2H), 7,78 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,46 (dd, J = 2,4, 8,7Hz, 1H), 8,54 - 8,56 (m, 3H).
Krok 2. 3-(Trifluórmetyl)-4-(4-pyridinyltio)anilín: Kašovitá zmes 3-trifluórmetyl-4-(4-pyndinyltio)nitrobenzénu (3,8 g, 12,7 mmol), železného prášku (4,0 g, 71,6 mmol), kyseliny octovej (100 ml) a vody (1 ml) sa 35 mieša pri izbovej teplote počas 4 hodín. Zmes sa zriedi Et2O (100 ml) a vodou (100 ml). Vodná fáza sa upraví na hodnotu pH 4 so 4N roztokom NaOH. Spojené organické vrstvy sa premyjú nasýteným roztokom NaCl (100 ml), sušia (MgSO4) a koncentrujú pri zníženom tlaku. Zvyšok sa filtruje cez vrstvu silikagélu (gradient 50 % EtOAc/50 % hexán až 60 % EtOAc/'40 % hexán) za poskytnutia požadovaného produktu (3,3 g): TLC (50 % EtOAc/50 % hexán) Rf 0,10; ’H NMR (DMSO-d<,) δ 6,21 (s, 2H), 6,84 - 6,87 (m, 3H), 7,10 (d, J = 2,4 Hz, 40 1H), 7,39 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 6,3 Hz, 2H).
A13c. Všeobecný spôsob vzniku substituovaných anilínov cez tvorbu nitroarénu nukleofilnou aromatickou substitúciou, nasledovanou redukciou
Krok 1. 4-(2-(4-Fenyl)tiazolyl)tio-l-nitrobenzén: Roztok 2-merkapto-4-fenyltiazolu (4,0 g, 20,7 mmol) v DMF (40 ml) sa nechá reagovať s l-fluór-4-nitrobenzénom (2,3 ml, 21,7 mmol) a následne s K2CO3 (3,18 g, 23 mmol) a potom sa zmes zahrieva pri teplote 65 °C cez noc. Reakčná zmes sa potom zriedi EtOAc (100 ml), postupne premyje vodou (100 ml) a nasýteným roztokom NaCl (100 ml), suší (MgSO4) a koncentruje pri zníženom tlaku. Tuhý zvyšok sa trituruje roztokom Et2O/hexánu za poskytnutia požadovaného produktu (6,1 g): TLC (25 % EtOAc/75 % hexán) Rf 0,49; 'H NMR (CDC13) δ 7,35 - 7,47 (m, 3H), 7,58 - 7,63 (m, 3H), 7,90 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 8,19 (d, J = 9,0 Hz, 2H).
Krok 2. 4-(2-(4-Fenyl)tiazolyl)tioanilín: 4-(2-(4-Fenyl)tiazolyl)tio-l-nitro-benzén sa redukuje rovnakým spôsobom ako 3-(trifluórmetyl)-4-(4-pyridinyltio)amlín: TLC (25 % EtO-Ac/75 % hexán) Rf 0,18; II NMR (CDClj) δ 3,89 (br s, 2H), 6,72 - 6,77 (m, 2H), 7,26 - 7,53 (m, 6H), 7,85 - 7,89 (m, 2H).
A13d. Všeobecný spôsob vzniku substituovaných anilínov cez tvorbu nitroarénu nukleofilnou aromatickou substitúciou, nasledovanou redukciou
Krok 1. 4-(6-Metyl-3-pyridinyloxy)-l-nitrobenzén: Do roztoku 5-hydroxy-2-metylpyridínu (5,0 g, 45,8 mmol) a l-fluór-4-nitrobenzénu (6,5 g, 45,8 mmol) v bezvodom DMF (50 ml) sa pridá naraz K2CO3 (13,0 g, 91,6 mmol). Zmes sa zahrieva pri refluxnej teplote za stáleho miešania počas 18 hodín a potom sa ochladí na izbovú teplotu. Výsledná zmes sa naleje do vody (200 ml) a extrahuje EtOAc (3 x 150 ml). Spojené organické vrstvy sa postupne premyjú vodou (3 x 100 ml) a nasýteným roztokom NaCl (2 x 100 ml), sušia (Na2SO4) a koncentrujú vo vákuu za poskytnutia požadovaného produktu (8,7 g, 83 %). Táto látka sa použije v ďalšom kroku bez ďalšieho prečistenia.
O.
Krok 2. 4-(6-Metyl-3-pyridinyloxy)anilín: Roztok 4-(6-metyl-3-pyridinyloxy)-l-nitrobenzénu (4,0 g, 17,3 mmol) v EtOAc (150 ml) sa pridá do 10 % Pd/C (0,500 g, 0,47 mmol) a výsledná zmes sa umiestni pod atmosféru H2 (balónik) a mieša pri izbovej teplote počas 18 hodín. Zmes sa potom filtruje cez vrstvu Celitu® a koncentruje vo vákuu za poskytnutia požadovaného produktu vo forme svetlohnedej tuhej látky. (3,2 g, 92 %). EIMS m/z 200 (M+).
A13e. Všeobecný spôsob vzniku substituovaných anilínov cez tvorbu nitroarénu nukleofilnou aromatickou substitúciou, nasledovanou redukciou
O.
.OMe
OMe
Krok 1. 4-(3,4-Dimetoxyfenoxy)-l-nitrobenzén; Do roztoku 3,4-dimetoxyfenolu (1,0 g, 6,4 mmol) a 1-íluór-4-nitrobenzénu (700 μΐ, 6,4 mmol) v bezvodom DMF (20 ml) sa naraz pridá K2CO3 (1,8 g, 12,9 mmol). Zmes sa zahrieva pri refluxnej teplote za stáleho miešania počas 18 hodín, potom sa ochladí na izbovú teplotu. Zmes sa potom naleje do vody (100 ml) a extrahuje EtOAc (3 x 100 ml). Spojené organické vrstvy sa po19 stupne premyjú vodou (3 x 50 ml) a nasýteným roztokom NaCl (2 x 50 ml), sušia (Na2SO4) a koncentrujú vo vákuu za poskytnutia požadovaného produktu (0,8 g, 54 %). Surový produkt sa použije v ďalšom kroku bez ďalšieho prečistenia.
Krok 2. 4-(3,4-Dimetoxyfenoxy)anilín.· Roztok 4-(3,4-dimetoxyfenoxy)-l-nitrobenzénu (0,8 g, 3,2 mmol) v EtOAc (50 ml) sa pridá do 10 % Pd/C (0,100 g) a výsledná zmes sa umiestni pod atmosféru H2 (balónik) a mieša pri izbovej teplote počas 18 hodín. Zmes sa potom filtruje cez vrstvu Celitu® a koncentruje vo vákuu za poskytnutia požadovaného produktu vo forme bielej tuhej látky (0,6 g, 75 %): EI-MS m/z 245 (M+).
A13f. Všeobecný spôsob vzniku substituovaných anilínov cez tvorbu nitroarénu nukleofilnou aromatickou substitúciou, nasledovanou redukciou
Krok 1. 3-(3-Pyridinyloxy)-l-nitrobenzén: Do roztoku 3-hydroxypyridínu (2,8 g, 29,0 mmol), l-bróm-3-nitrobenzénu (5,9 g, 29,0 mmol) a bromidu meďného (5,0 g, 34,8 mmol) v bezvodom DMF (50 ml) sa pridá naraz K2CO3 (8,0 g, 58,1 mmol). Výsledná zmes sa zahrieva pri refluxnej teplote za stáleho miešania počas 18 hodín, potom sa ochladí na izbovú teplotu. Zmes sa potom naleje do vody (200 ml) a extrahuje EtOAc (3 x 150 ml). Spojené organické vrstvy sa postupne premyjú vodou (3 x 100 ml) a nasýteným roztokom NaCl (2 x 100 ml), sušia (Na2SO4) a koncentrujú vo vákuu. Výsledný olej sa prečisťuje bleskovou chromatografiou (30 % EtO-Ac/70 % hexán) za poskytnutia požadovaného produktu (2,0 g, 32 %). Táto látka sa použije v nasledujúcom kroku bez ďalšieho prečistenia.
Krok 2. 3-(3-Pyridinyloxy)anilín. Roztok 3-(3-pyridinyloxy)-l-nitrobenzénu (2,0 g, 9,2 mmol) v EtOAc (100 ml) sa pridá do 10 % Pd/C (0,200 g) a výsledná zmes sa umiestni pod atmosféru H2 (balónik) a mieša pri izbovej teplote počas 18 hodín. Zmes sa potom filtruje cez vrstvu Celitu® a koncentruje vo vákuu za poskytnutia požadovaného produktu vo forme červeného oleja (1,6 g, 94 %): EI-MS m/z 186 (M+).
A13g. Všeobecný spôsob vzniku substituovaných anilínov cez tvorbu nitroarénu nukleofilnou aromatickou substitúciou, nasledovanou redukciou
Krok 1.3-(5-Metyl-3-pyridinyloxy)-l-nitrobenzén: Do roztoku 3-hydroxy-5-metylpyridinu (5,0 g, 45,8 mmol), l-bróm-3-nitrobcnzénu (12,0 g, 59,6 mmol) a jodidu meďného (10,0 g, 73,3 mmol) v bezvodom DMF (50 ml) sa naraz pridá K2CO3 (13,0 g, 91,6 mmol). Zmes sa zahrieva pri refluxnej teplote za stáleho miešania počas 18 hodín a potom sa ochladí na izbovú teplotu. Zmes sa potom naleje do vody (200 ml) a extrahuje EtOAc (3 x 150 ml). Spojené organické vrstvy sa postupne premyjú vodou (3 x 100 ml) a nasýteným roztokom NaCl (2 x 100 ml), sušia (Na2SO4) a koncentrujú vo vákuu. Výsledný olej sa prečisťuje bleskovou chromatografiou (30 % EtOAc/70 % hexán) za poskytnutia požadovaného produktu (1,2 g, 13 %).
H2N
Krok 2. 3-(5-Metyl-3-pyridinyloxy)-l-nitrobenzén: Roztok 3-(5-metyl-3-pyridínyloxy)-l-nitrobenzénu (1,2 g, 5,2 mmol) v EtOAc (50 ml) sa pridá do 10 % Pd/C (0,100 g) a výsledná zmes sa umiestni pod atmosféru H2 (balónik) a mieša pri izbovej teplote počas 18 hodín. Zmes sa potom filtruje cez vrstvu Celitu® a koncentruje vo vákuu za poskytnutia požadovaného produktu vo forme červeného oleja (0,9 g, 86 %): CI-MS m/z 201 ((M+H)+)·
A13h. Všeobecný spôsob vzniku substituovaných anilínov cez tvorbu nitroarénu nukleofilnou aromatickou substitúciou, nasledovanou redukciou
Krok 1. 5-Nitro-2-(4-metylfenoxy)pyridm: Do roztoku 2-chlór-5-nitropyridínu (6,34 g, 40 mmol) v DMF (200 ml) sa pridá 4-metylfenol (5,4 g, 50 mmol, 1,25 ekviv.) a K2CO3 (8,28 g, 60 mmol, 1,5 ekviv.). Zmes sa mieša cez noc pri izbovej teplote. Výsledná zmes sa nechá reagovať s vodou (600 ml) za vytvorenia precipitátu. Táto zmes sa mieša počas 1 hodiny a tuhé látky sa separujú a postupne premyjú IN roztokom NaOH (25 ml), vodou (25 ml) a petroléterom (25 ml) za poskytnutia požadovaného produktu (7,05 g, 76 %): Teplota topenia 80 - 82 °C; TLC (30 % EtOAc/70 % petroléter) Rf 0,79; 'H NMR (DMSO-d6) δ 2,31 (s, 3H), 7,08 (d, J = 8,46 Hz, 2H), 7,19 (d, J = 9,20 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 8,09 Hz, 2H), 8,58 (dd, J = 2,94, 8,82 Hz, 1H), 8,99 (d, J = 2,95 Hz, 1H); FAB-MS m/z (rel. výskyt) 231 ((M+H)+), 100 %).
Krok 2. 5-Amino-2-(4-metylfenoxy)pyridíndihydrochlorid: Roztok 5-nitro-2-(4-metylfenoxy)pyridínu (6,94 g, 30 mmol, 1 ekviv.) a EtOH (10 ml) v EtOAc (190 ml) sa premýva argónom, potom sa nechá reagovať 10 % Pd/C (0,60 g). Reakčná zmes sa potom umiestni pod atmosférou H2 a silne mieša počas 2,5-hodiny. Reakčná zmes sa filtruje cez vrstvu Celitu®. Roztok HCl v Et2O sa pridá po kvapkách do filtrátu. Za poskytnutia požadovaného produktu (7,56 g, 92 %) sa výsledný precipitát separuje a premyje EtOAc: Teplota topenia 208 - 210 °C (rozkl.); TLC (50 % EtOAc/50 % petroléter) Rf 0,42; ‘H NMR (DMSO-d6) 8 2,25 (s, 3H), 6,98 (d, J = 8,45 Hz, 2H), 7,04 (d, J = 8,82 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 8,09 Hz, 2H), 8,46 (dd, J = 2,57, 8,46 Hz, 1H), 8,63 (d, J = 2,57 Hz, 1H); EI-MS m/z (rel. výskyt) (M+, 100 %).
A13i. Všeobecný spôsob vzniku substituovaných anilínov cez tvorbu nitroarénu nukleofilnou aromatickou substitúciou, nasledovanou redukciou
Krok 1. 4-(3-Tienyltio)-l-nitrobenzén: Do roztoku 4-nitrotiofenolu (80 % čistý; 1,2 g, 6,1 mmol), 3-brómtiofénu (1,0 g, 6,1 mmol) a oxidu meďnatého (0,5 g, 3,7 mmol) v bezvodom DMF (20 ml) sa pridá KOH (0,3 g, 6,1 mmol) a výsledná zmes sa zahrieva pri teplote 130 °C za stáleho miešania počas 42 hodín, potom sa ochladí na izbovú teplotu. Reakčná zmes sa potom naleje do zmesi ľadu a 6N roztoku HCl (200 ml) a výsledná vodná zmes sa extrahuje EtOAc (3 x 100 ml). Spojené organické vrstvy sa postupne premyjú IM roztokom NaOH (2 x 100 ml) a nasýteným roztokom NaCl (2 x 100 ml), sušia (MgSOj a koncentrujú vo vákuu. Zvyškový olej sa prečisťuje MPLC (silikagél; gradient 10 % EtOAc/90 % hexán až 5 % EtOAc/95 % hexán) na dosiahnutie požadovaného produktu (0,5 g, 34 %). GC-MS m/z 237 (M+).
Krok 2. 4-(3-Tienyltio)anilín: 4-(3-Tienyltio)-l-nitrobenzén sa redukuje na anilín analogickým spôsobom ku spôsobu B1.
A13j. Všeobecný spôsob vzniku substituovaných anilínov cez tvorbu nitroarénu nukleofilnou aromatickou substitúciou, nasledovanou redukciou
4-(5-Pyrimininyloxy)anilín: 4-Aminofenol (1,0 g, 9,2 mmol) sa rozpustí v DMF (20 ml), potom v 5-brómpyrimidíne (1,46 g, 9,2 mmol) a pridá sa K2CO3 (1,9 g, 13,7 mmol). Zmes sa zahrieva pri teplote
100 °C počas 18 hodín a pri teplote 130 °C počas 48 hodín. Reakcia sa sleduje GC-MS analýzou, ktorá indikuje zostávajúcu východiskovú látku. Reakčná zmes sa ochladí na izbovú teplotu a zriedi vodou (50 ml). Výsledný roztok sa extrahuje EtOAc (100 ml). Organická vrstva sa premyje nasýteným roztokom NaCl (2 x x 50 ml), suší (MgSO4) a koncentruje vo vákuu. Zvyšková tuhá látka sa prečisťuje MPLC (50 % EtOAc/SO % hexány) za poskytnutia požadovaného amínu (0,650 g, 38 %).
A13k. Všeobecný spôsob vzniku substituovaných anilínov cez tvorbu nitroarénu nukleofilnou aromatickou substitúciou, nasledovanou redukciou
Krok 1. 5-Bróm-2-metoxypyridín: Zmes 2,5-dibrómpyridínu (5,5 g, 23,2 mmol) a Na-OMe (3,76 g, 69,6 mmol) v MeOH (60 ml) sa zahrieva pri teplote 70 °C v uzavretej reakčnej banke počas 42 hodín, potom sa ochladí na izbovú teplotu. Reakčná zmes sa nechá reagovať s vodou (50 ml) a extrahuje EtOAc (2 x 100 ml). Spojené organické vrstvy sa sušia (Na2SO4) a koncentrujú pri zníženom tlaku za poskytnutia bledožltého, prchavého oleja (4,1 g, 95 % výťažok): TLC (10 % EtOAc/90 % hexán) Rf 0,57.
Krok 2. 5-Hydroxy-2-metoxypyridín: Do miešaného roztoku 5-bróm-2-metoxypyridínu (8,9 g, 47,9 mmol) v THF (175 ml) pri teplote -78 °C sa pridá po kvapkách roztok n-butyllítia (2,5 M v hexáne; 28,7 ml, 71,8 mmol) a výsledná zmes sa mieša pri teplote -78 °C počas 45 min. Pomocou injekčnej striekačky sa pridá trimetylborát (7,06 ml, 62,2 mmol) a výsledná zmes sa mieša počas ďalších 2 hodín. Jasne oranžová reakčná zmes sa zahreje na teplotu 0 °C a nechá sa reagovať so zmesou 3N roztoku NaOH (25 ml, 71,77 mmol) a hydrogénperoxidového roztoku (30 %: približne 50 ml). Výsledná žltá a ľahko zakalená reakčná zmes sa zahrieva na izbovú teplotu počas 30 minút, potom sa zahrieva pri refluxnej teplote počas 1 hodiny. Reakčná zmes sa potom ochladí na izbovú teplotu. Vodná vrstva sa neutralizuje IN roztokom HC1, potom extrahuje Et2O (2 x 100 ml). Spojené organické vrstvy sa sušia (Na2SO4) a koncentrujú pri zníženom tlaku za poskytnutia viskózneho žltého oleja (3,5 g, 60 %).
Krok 3. 4-(5-(2-Metoxy)pyridyl)oxy-l-nitrobenzén: Do miešanej kašovitej zmesi NaH (97 %, 1,0 g, 42 mmol) v bezvodom DMF (100 ml) sa pridá roztok 5-hydroxy-2-metoxypyridínu (3,5 g, 28 mmol) v DMF (100 ml). Výsledná zmes sa mieša pri izbovej teplote počas 1 hodiny a pomocou injekčnej striekačky sa pridá
4-fluómitrobenzén (3 ml, 28 mmol). Reakčná zmes sa zahrieva pri teplote 95 °C cez noc, potom sa nechá reagovať s vodou (25 ml) a extrahuje EtOAc (2 x 75 ml). Organická vrstva sa suší (MgSO4) a koncentruje pri zníženom tlaku. Zvyškový hnedý olej sa kryštalizuje z EtOAc/hexánov za poskytnutia žltých kryštálov (5,23 g, 75 %).
Krok 4. 4-(5-(2-Metoxy)pyridyl)oxyanilin: 4-(5-(2-Metoxy}pyridyljoxy-l-nitrobenzén sa redukuje na anilín analogickým spôsobom ku spôsobu B3d, krok 2.
A 14a. Všeobecný spôsob syntézy substituovaných anilínov cez nukleofílnú aromatickú substitúciu použitím halogénpyridínu
3-(4_Pyridinyltio)anilín: Do roztoku 3-aminotiofenolu (3,8 ml, 34 mmol) v bezvodom DMF (90 ml) sa pridá 4-chlórpyridínhydrochlorid (5,4 g, 35,6 mmol) a následne K2CC>3 (16,7 g, 121 mmol). Reakčná zmes sa mieša pri izbovej teplote počas 1,5-hodiny, potom sa zriedi EtOAc (100 ml) a vodou (100 ml). Vodná vrstva sa znovu extrahuje EtOAc (2 x 100 ml). Spojené organické vrstvy sa premyjú nasýteným roztokom NaCl (100 ml), sušia (MgSO4) a koncentrujú pri zníženom tlaku. Zvyšok sa filtruje cez vrstvu silikagélu (gradient % EtOAc/50 % hexán až 70 % EtOAc/30 % hexán) a výsledná látka sa trituruje roztokom Et2O/hexánov za poskytnutia požadovaného produktu (4,6 g, 66 %): TLC (100 % etylacetát) Rf 0,29; 'H NMR (DMSO-dč) δ 5,41 (s, 2H), 6,64 - 6,74 (m, 3H), 7,01 (d, J = 4,8, 2H), 7,14 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 8,32 (d, J = 4,8, 2H).
A 14b. Všeobecný spôsob syntézy substituovaných anilínov cez nukleofilnú aromatickú substitúciu použitím halogénpyridínu
4-(2-Metyl-4-pyridinyloxy)anilm: Do roztoku 4-aminofenolu (3,6 g, 32,8 mmol) a 4-chlórpikolínu (5,0 g, 39,3 mmol) v bezvodom DMPU (50 ml) sa naraz pridá terc-butoxid draselný (7,4 g, 65,6 mmol). Reakčná zmes sa zahrieva pri teplote 100 °C za stáleho miešania počas 18 hodín, potom sa ochladí na izbovú teplotu. Výsledná zmes sa naleje do vody (200 ml) a extrahuje EtOAc (3 x 150 ml). Spojené extrakty sa postupne premyjú vodou (3 x 100 ml) a nasýteným roztokom NaCl (2 x 100 ml), sušia (Na2SO4) a koncentrujú vo vákuu. Výsledný olej sa prečisťuje bleskovou chromatografiou (50 % EtOAc/50 % hexán) za poskytnutia požadovaného produktu vo forme žltého oleja (0,7 g, 9 %): CI-MS mlz 201 ((M+H+)·
A 14c. Všeobecný spôsob syntézy anilínu cez nukleofilnú aromatickú substitúciu použitím halogénpyridínu
O2N
Krok 1. Metyl(4-nitrofenyl)-4-pyridylamín: Do suspenzie A-metyl-4-nitroanilínu (2,0 g, 13,2 mmol) a K2CO3 (7,2 g, 52,2 mmol) v DMPU (30 ml) sa pridá 4-chlórpyridínhydrochlorid (2,36 g, 15,77 mmol). Reakčná zmes sa zahrieva pri teplote 90 °C počas 20 hodín, potom sa ochladí na izbovú teplotu. Výsledná zmes sa zriedi vodou (100 ml) a extrahuje EtOAc (100 ml). Organická vrstva sa premyje vodou (100 ml), suší (Na2SO4) a koncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečisťuje chromatografiou na stĺpci silikagélu (gradient 80 % EtOAc/20 % hexány do 100 % EtOAc) za poskytnutia metyl(4-nitrofenyl)-4-pyridylamínu (0,42 g).
Krok 2. Metyl(4-aminofenyl)-4-pyridylamín: Metyl(4-nítrofenyl)-4-pyridylamin sa redukuje analogickým spôsobom ku spôsobu BI.
A15. Všeobecný spôsob syntézy substituovaného anilínu cez alkyláciu fenolu nasledovanú redukciou nitroarénu
Krok 1. 4-(4-Butoxyfenyl)tio-l-nitrobenzén: Do roztoku 4-(4-nitrofenyltio)fenolu (1,50 g, 6,07 mmol) v bezvodom DMF (75 ml) pri teplote 0 °C sa pridá NaH (60 % v minerálnom oleji, 0,267 g, 6,67 mmol). Hnedá suspenzia sa mieša pri teplote 0 °C, dokým sa nezastaví uvoľňovanie plynu (15 min.), potom sa po kvapkách pri teplote 0 °C počas 15 minút pridáva roztok jódbutánu (1,12 g, 0,690 ml, 6,07 mmol) v bezvodom DMF (20 ml). Reakcia sa mieša pri izbovej teplote počas 18 hodín. Priebeh reakcie sa sleduje TLC. Pri nezreagovanom fenole sa pridá ďalší jódbután (56 mg, 0,035 ml, 0,303 mmol, 0,05 ekviv.) a NaH (13 mg, 0,334 mmol). Reakcia sa mieša počas ďalších 6 hodín pri izbovej teplote, potom sa zháša pridaním vody (400 ml). Výsledná zmes sa extrahuje Et2O (2 x 500 ml). Spojené organické vrstvy sa premyjú vodou (2 x 400 ml), sušia (MgSO4) a koncentrujú pri zníženom tlaku za poskytnutia číreho žltého oleja, ktorý sa prečisťuje chromatografiou na stĺpci silikagélu (gradient 20 % EtOAc/84 % hexán až 54 % EtOAc/50 % hexán) za poskytnutia produktu vo forme žltej tuhej látky (1,24 g, 67 %): TLC (20 % EtOAc/80 % hexán) Rf 0,75; ’H NMR (DMSO-d6) δ 0,92 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,42 (app hex, J = 7,5 Hz, 2H), 1,70 (m, 2H), 4,01 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 7,08 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,17 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,51 (d, J = 8,7 Hz, 2H) 8,09 (d, J = 9 Hz, 2H).
Krok 2. 4-(4-Butoxyfenyl)tioanilín: 4-(4-Butoxyfenyl)tio-l-nitrobenzén sa redukuje na anilín analogickým spôsobom ku spôsobu už použitému pri príprave 3-(trifluórmetyl)-4-(4-pyridinylfio)anilínu (spôsob B3b, Krok 2): TLC (33 % EtOAc/77 % hexán) Rf 0,38.
A16. Všeobecný spôsob syntézy substituovaných anilínov acyláciou diaminoarénov
4-(4-terc-Butoxykarbamoylbenzyl)anilín: Do roztoku 4,4'-metyléndianilínu (3,00 g, 15,1 mmol) v bezvodom THF (50 ml) pri izbovej teplote sa pridá roztok di-terc-butyldikarbonátu (3,30 g, 15,1 mmol) v bezvodom THF (10 ml). Reakčná zmes sa zahrieva pri refluxnej teplote počas 3 hodín. Priebeh reakcie sa sleduje TLC. Pri nezreagovaní všetkého metyléndianilínu sa pridá ďalší di-terc-butyldikarbonát (0,664 g, 3,03 mmol, 0,02 ekviv.) a reakcia sa mieša pri refluxnej teplote počas 16 hodín. Výsledná zmes sa zriedi Et2O (200 ml), postupne premyje nasýteným roztokom NalICOj (100 ml), vodou (100 ml) a nasýteným roztokom NaCl (50 ml), suší (MgSO4) a koncentruje pri zníženom tlaku. Výsledná biela tuhá látka sa prečisťuje chromatografiou na stĺpci silikagélu (gradient 33 % EtO-Ac/67 % hexány až 50 % EtOAc/50 % hexány) za poskytnutia požadovaného produktu vo forme bielej tuhej látky (2,09 g, 46 %): TLC (50 % EtOAc/50 % hexány) Rf 0,45; 'H NMR (DMSO-d6) δ 1,43 (s, 9H), 3,63 (s, 2H), 4,85 (br s, 2H), 6,44 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,80 (d, J = = 8,1 Hz, 2H), 7,00 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,28 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 9,18 (br s, 1 H); FAB-MS m/z 298 (M+).
A17. Všeobecný spôsob syntézy arylamínov cez elektrofilnú nitráciu nasledovanú redukciou
Krok L 3-(4-Nitrobenzyl)pyridín: Roztok 3-benzylpyridinu (4,0 g, 23,6 mmol) a 70 % kyseliny dusičnej (30 ml) sa zahrieva pri teplote 50 °C. Výsledná zmes sa ochladí na izbovú teplotu, potom sa naleje do ľadovej vody (350 ml). Vodná zmes sa potom alkalizuje IN roztokom NaOH, potom extrahuje Et2O (4 x 100 ml). Spojené extrakty sa postupne premyjú vodou (3 x 100 ml) a nasýteným roztokom NaCl (2 x 100 ml), sušia (Na2SO4) a koncentrujú vo vákuu. Zvyškový olej sa prečisťuje MPLC (silikagél; 50 % EtOAc/50 % hexán), potom sa rekryštalizuje (EtOAc/hexán) za poskytnutia požadovaného produktu (1,0 g, 22 %): GC-MS m/z 214 (M+).
Krok 2. 3-(4-Pyridinyl)metylanilín: 3-(4-Nitrobenzyl)pyridín sa redukuje na anilín analogickým spôsobom ku spôsobu B1.
A18. Všeobecný spôsob syntézy arylamínov cez substitúciu nitrobenzylhalogenidov nasledovanú redukciou
Krok 1. 4-(l-Imidazolylmetyl)-l-nitrobenzén: Do roztoku imidazolu (0,5 g, 7,3 mmol) a 4-nitrobenzylbromidu (1,6 g, 7,3 mmol) v bezvodom acetonitrile (30 ml) sa pridá K2CO3 (1,0 g, 7,3 mmol). Výsledná zmes sa mieša pri izbovej teplote počas 18 hodín a potom sa naleje do vody (200 ml) a výsledný vodný roztok sa extrahuje EtOAc (3 x 50 ml). Spojené organické vrstvy sa postupne premyjú vodou (3 x 50 ml) a nasýteným roztokom NaCl (2 x 50 ml), sušia (MgSO4) a koncentrujú vo vákuu. Zvyškový olej sa prečisťuje MPLC ((silikagél; 25 % EtO-Ac/75 % hexán) za poskytnutia požadovaného produktu (1,0 g, 91 %): EI-MS m/z 203 (M+).
Krok 2. 4-(l-lmidazolylmetyl)anilín: 4-(l-Imidazolylmetyl)-l-nitrobenzén sa redukuje analogickým spôsobom k spôsobu B2.
A19. Vznik substituovaných hydroxymetylanilinov oxidáciou zlúčenín nitrobenzylov nasledovanou redukciou
OH
Krok 1. 4-(l-Hydroxy-l-(4-pyridyl)metyl-l-nitrobenzén. Do miešaného roztoku 3-(4-nitrobenzyl)pyridmu (6,0 g, 28 mmol) v CH2C12 (90 ml) sa pridá m-CPBA (5,80 g, 33,6 mmol) pri teplote 10 °C a zmes sa mieša pri izbovej teplote cez noc. Reakčná zmes sa postupne premyje 10 % roztokom NaHSOj (50 ml), nasýteným roztokom K2CO3 (50 ml) a nasýteným roztokom NaCl (50 ml), suší (MgSO4) a koncentruje pri zníženom tlaku. Výsledná žltá tuhá látka (2,68 g) sa rozpustí v bezvodom anhydride kyseliny octovej (30 ml) a zahrieva sa pri refluxnej teplote cez noc. Zmes sa koncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozpustí v MeOH (25 ml) a nechá reagovať s 20 % vodným roztokom NH3 (30 ml). Zmes sa mieša pri izbovej teplote počas 1 hodiny, potom sa koncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa naleje do zmesi vody (50 ml) a CH2C12 (50 ml). Organická vrstva sa suší (MgSO4), koncentruje pri zníženom tlaku a prečistí sa chromatografiou na stĺpci silikagélu (80 % EtOAc/20 % hexán) za poskytnutia požadovaného produktu vo forme bielej tuhej látky (0,53 g, 8 %). Teplota topenia 110 - 118 °C; TLC (80 % EtOAc/20 % hexán) Rf 0,12; FAB-MS m/z 367 ((M+H)+, 100 %).
OH
Krok 2. 4-(l-Hydroxy-l-(4-pyridyl)metylanilín: 4-(l-Hydroxy-l-(4-pyridyl)-metyl-l-nitrobenzén sa redukuje na anilín analogickým spôsobom ku spôsobu B3d, krok 2.
A20. Vznik 2-(A-metylkarbamoyl)pyridínov cez Menisciovu reakciu
Krok 1. 2-(/V-Metylkarbamoyl)-4-chlórpyridín. (Pozor: tento krok je veľmi nebezpečný, ide o potenciálne explozívnu reakciu.) Do roztoku 4-chlórpyridínu (10,0 g) v A-metylformamide (250 ml) pod atmosférou argónu pri izbovej teplote sa pridá koncentrovaná H2SO4 (3,55 ml) (exoterm.). Do tejto zmesi sa pridá H2O2 (17 ml, 30 % hmotn. v H2O) a následne FeSO4 7H2O (0,55 g) za vytvorenia exotermnej reakcie. Reakcia sa mieša za neprístupu svetla pri izbovej teplote počas 1 hodiny, potom sa zahrieva pri teplote 45 °C počas 4 hodín. Keď prebublávanie prestane, reakcia sa zahrieva pri teplote 60 °C počas 16 hodín. Nepriezračný hnedý roztok sa zriedi H2O (700 ml) a následne 10 % roztokom NaOH (250 ml). Vodná zmes sa extrahuje s EtOAc (3 x 500 ml) a organické vrstvy sa postupne premyjú nasýteným roztokom NaCl (3 x 150 ml). Spojené organické vrstvy sa sušia (MgSO4) a filtrujú cez vrstvu silikagélu mobilnou fázou EtOAc. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu a hnedý zvyšok sa prečisťuje chromatografiou na stĺpci silikagélu (gradient 50 % EtOAc/50 % hexán až 80 % EtOAc/20 % hexán). Výsledný žltý olej kryštalizuje pri teplote 0 °C počas 72 hodín za poskytnutia 2-(/V-metylkarbamoyl)-4-chlórpyridínu (0,61 g, 5,3 %): TLC (50 % EtOAc/50 % hexán) Rf 0,50; MS; ‘H NMR (CDC13): δ 8,44 (d, 1H, J = 5,1 Hz, CHN), 8,21 (s, 1H, CHCCO), 7,96 (b s, 1H, NH), 7,43 (dd, 1H, J = 2,4, 5,4 Hz, C1CHCN), 3,04 (d, 3H, J = 5,1 Hz, metyl); CI-MS m/z 171 ((M+H)+).
A21. Všeobecný spôsob syntézy ω-sulfonylfenylanilínov
Krok 1. 4-(4-Metylsulfonylfenoxy)-l-nitrobenzén: Do roztoku 4-(4-metyltiofenoxy)-l-nitrobenzén (2 g, 7,66 mmol) v CH2C12 (75 ml) pri teplote 0 °C sa pomaly pridá mCPBA (57 - 86 %, 4 g) a reakčná zmes sa mieša pri izbovej teplote počas 5 hodín. Reakčná zmes sa potom nechá reagovať s IN roztokom NaOH (25 ml). Organická vrstva sa postupne premyje IN roztokom NaOH (25 ml), vodou (25 ml) a nasýteným roztokom NaCl (25 ml), suší (MgSO4) a koncentruje pri zníženom tlaku za poskytnutia 4-(4-metylsulfonylfenoxy)-l-nitrobenzénu vo forme tuhej látky (2,1 g).
Krok 2. 4-(4-Metylsulfonylfenoxy)-l-anilín: 4-(4-Metylsulfonylfenoxy)-l-nitrobenzén sa redukuje na anilín analogickým spôsobom ku spôsobu B3d, krok 2.
A22. Všeobecný spôsob syntézy u-alkoxy-Gi-karboxyfenylanilínov
Krok 1. 4-(3-(Metoxykarbonyl-4-metoxyfenoxy)-l-nitrobenzén: Do roztoku -(3-karboxy-4-hydroxyfenoxy)-l-nitrobenzénu (pripraveného analogickým spôsobom ku spôsobu B3a, krok 1, 12 mmol) v acetóne (50 ml) sa pridá K2CO3 (5 g) a dimetylsulfát (3,5 ml). Výsledná zmes sa zahrieva pri refluxnej teplote cez noc, potom sa ochladí na izbovú teplotu a filtruje cez vrstvu Celitu®. Výsledný roztok sa koncentruje pri zníženom tlaku, absorbuje na silikagél a prečistí sa chromatografiou na stĺpci silikagélu (50 % EtOAc/50 % hexán) za poskytnutia 4-(3-metoxykarbonyl-4-metoxyfenoxy)-l-nitrobenzénu vo forme žltého prášku (3 g): Teplota topenia 115 -118 °C.
-nitrobenzénu (1,2 g), KOH (0,33 g) a vody (5 ml) v MeOH (45 ml) sa mieša pri izbovej teplote cez noc, potom pri refluxnej teplote počas 4 hodín. Výsledná zmes sa ochladí na izbovú teplotu a koncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozpustí vo vode (50 ml) a vodná zmes sa okyslí IN roztokom HCI. Výsledná zmes sa extrahuje EtOAc (50 ml). Organická vrstva sa suší (MgSO4) a koncentruje pri zníženom tlaku za poskytnutia 4-(3-karboxy-4-metoxyfenoxy)-l-nitrobenzénu (1,04 g).
B. Všeobecné spôsoby vzniku močoviny
B la. Všeobecný spôsob reakcie arylamínu s arylizokyanátom
N-(5-Zerc-Butyl-2-(3-tetrahydrofuranyloxy)fenyl-N'-(4-metylfenyl)močovina: Do roztoku 5-ŕerc-butyl-2-(3-tetrahydrofuranyloxy)anilínu (0,078 g, 0,33 mmol) v toluéne (2,0 ml) sa pridá p-tolylizokyanát (0,048 g, 0,36 mmol) a výsledná zmes sa mieša pri izbovej teplote počas 8 hodín za vytvorenia precipitátu. Reakčná zmes sa filtruje a zvyšok sa postupne premyje toluénom a hexánmi za poskytnutia požadovanej močoviny vo forme bielej tuhej látky (0,091 g, 75 %): Teplota topenia 229 - 231°C; 'H NMR (DMSO-d6) δ 1,30 (s. 9H), 1,99 - 2,03 (m, 1H), 2,19 - 2,23 (m, 4H), 3,69 - 3,76 (m, 1H), 3,86 - 3,93 (m, 3H), 4,98 - 5,01 (m, 1H), 6,81 - 6,90 (m, 2H), 7,06 (d, J = 8,09 Hz, 2H) 7,32 (d, J = 8,09 Hz, 2H), 7,84 (s, 1H), 8,22 (d, J = 2,21 Hz, 1H), 9,26 (s, 1H).
BI b. Všeobecný spôsob reakcie arylamínu s arylizokyanátom cf3 o=s=o
N-(2-Metoxy-5-(trifluórmetánsulfonyl)fenyl-N'(4-metylfenyl)močovina: p-Tolylizokyanát (0,19 ml, 1,55 mmol) sa pridá do roztoku 2-metoxy-5-(trifluórmetánsulfonyl)anilínu (0,330 g, 1,29 mmol) v EtOAc (5 ml) a reakčná zmes sa mieša pri izbovej teplote počas 18 hodín. Výsledný precipitát sa spojí filtráciou a premyje Et2O za poskytnutia bielej tuhej látky (0,28 g). Táto látka sa potom prečistí HPLC (stĺpec C-18, 50 % CH3CN/50 % H2O) a výsledné tuhé látky sa triturujú s Et2O za poskytnutia požadovanej zlúčeniny (0,198 g): 'H NMR (CDClj) δ 7,08 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,33 (d, J = 8*,5 Hz, 2H), 7,40 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,71 (dd, J = = 2,6, 8,8 Hz, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,90 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 9,36 (s, 1H); FAB-MS m/z 389 ((M+l)+).
Blc. Všeobecný spôsob reakcie arylamínu s arylizokyanátom chf2 o—s—o
N-(2-Metoxy-5-(difluórmetánsulfonyl)fenyl)-V-(4-metylfenyl)močovina: p-Tolylizokyanát (0,058 ml, 0,46 mmol) sa pridá do roztoku 2-metoxy-5-(difluórmetánsulfonyl)anilínu (0,100 g, 0,42 mmol) v EtOAc (0,5 ml) a výsledná zmes sa mieša pri izbovej teplote počas 3 dni. Výsledný precipitát sa filtruje a premyje Et2O za poskytnutia požadovanej zlúčeniny vo forme bielej tuhej látky (0,092 g): ’H NMR (CDC13) δ 2,22 (s, 3H) 4,01 (s, 3H), 7,02 - 7,36 (m, 6H), 7,54 (dd, J = 2,4, 8,6 Hz, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,79 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 9,33 (s, 1H); EI-MS m/z 370 (M+).
BI d. Všeobecný spôsob reakcie arylamínu s arylizokyanátom
N-Dimetoxy-5-(trifluórmetyl)fenyl)-7V'-(4-metylfenyl)močovma: p-Tolylizokyanát (0,16 ml, 1,24 mmol) sa pridá do roztoku 2,4-dimetoxy-5-(trifluórmetyl)anilínu (0,25 g, 1,13 mmol) v EtOAc (3 ml) a výsledná zmes sa mieša pri izbovej teplote počas 18 hodín. Výsledný precipitát sa premyje Et2O za poskytnutia požadovanej zlúčeniny vo forme bielej tuhej látky (0,36 g): ’H NMR (CDC13) δ 2,21 (s, 3H), 3,97 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 6,88 (s, 1H), 7,05 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,29 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 8,13 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 9,09 (s, 1H); FAB-MS m/z 355 ((M+l)+).
BI e. Všeobecný spôsob reakcie arylamínu s arylizokyanátom
N-(3-Metoxy-2-naftyl)-M-(l-naftyl)močovina: Do roztoku 2-amino-3-metoxynaftalénu (0,253 g, 1.50 mmol) v CH2C12 (3 ml) pri izbovej teplote sa pridá roztok 1-naftylizokyanátu (0,247 g, 1,50 mmol) v CH2C12 (2 ml) a výsledná zmes sa mieša cez noc. Výsledný precipitát sa separuje a premyje CH2C12 za poskytnutia požadovanej močoviny vo forme bieleho prášku (0,450 g, 90 %): Teplota topenia 235 - 236 °C; ’H NMR (DMSO-d6) δ 4,04 (s, 3H), 7,28 - 7,32 (m, 2H), 7,38 (s, 1H), 7,44 - 7,72 (m, 6H), 7,90 - 7,93 (m, 1H), 8,05 - 8,08 (m, 1H), 8,21 - 8,24 (m, 1H), 8,64 (s, 1H), 9,03 (s, 1H), 9,44 (s, 1H); FAB-MS m/z 343 ((M+H)+).
BI f. Všeobecný spôsob reakcie arylamínu s arylizokyanátom
A-(5-terc-Butyl-2-(2-ŕerc-butoxykarbonyloxy)etoxy)fenyl)-M-(4-metylfenyl)močovina: Zmes 5-terc-butyl-2-(2-tezc-butoxykarbonyloxy)etoxy)anilínu (Spôsob A10, 0,232 g, 0,75 mmol) a p-tolylizokyanátu (0,099 ml, 0,79 mmol) v EtOAc (1 ml) sa mieša pri izbovej teplote počas 3 dní za vytvorenia tuhej látky, ktorá sa separuje. Filtrát sa prečisťuje na stĺpci silikagélu (100 % CH2CI2) a zvyšok sa trituruje (Et2O/hexány) za poskytnutia požadovaného produktu (0,262 g, 79 %): Teplota topenia 155 - 156 °C; TLC (20 % EtOAc/80 % hexán) Rf 0,49; ’H NMR (DMSO-d6) δ 1,22 (s, 9H), 1,37 (s, 9H), 2,21 (s, 3H), 4,22 - 4,23 (m, 2H), 4,33 - 4,35 (m, 2H), 6,89 - 7,00 (m, 4H), 7,06 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,32 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,96 (s, 1H); 8,22 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 9,22 (s, 1H); FAB-MS m/z (rel. výskyt) 443 ((M+H), 6 %).
B2a. Všeobecný spôsob reakcie arylamínu s fosgénom s následnou adíciou druhého arylamínu
A-(2-Metoxy-5-(trifluórmetyl)fenyl)-/V'-(3-(4-pyridinyltio)fenyl)močovina: Do roztoku pyridínu (0,61 ml,
7,5 mmol, 3,0 ekviv.) a fosgénu (20 % v toluéne; 2,65 ml, 5,0 mmol, 2,0 ekviv.) v CH2C12 (20 ml) sa pridá 2-metoxy-5-(trifluórmetyl)anilín (0,48 g, 2,5 mmol) pri teplote 0 °C. Výsledná zmes sa zahrieva pri izbovej teplote počas 3 hodín, potom sa nechá reagovať s bezvodým toluénom (100 ml) a koncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa suspenduje v zmesi CH2C12 (10 ml) a bezvodého pyridínu (10 ml) a nechá sa reagovať s 3-(4-pyridinyltiojanilínom (0,61 g, 2,5 mmol, 1,0 ekviv.). Zmes sa mieša cez noc pri izbovej teplote, potom sa naleje do vody (50 ml) a extrahuje CH2C12 (3 x 25 ml). Spojené organické vrstvy sa sušia (MgSO4) a koncentrujú pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozpustí v minimálnom množstve CH2C12 a nechá sa reagovať s petroléterom za poskytnutia požadovaného produktu vo forme bieleho precipitátu (0,74 g, 70 %): Teplota topenia 202 °C; TLC (5 % acetón/95 % CH2C1,) Rf 0,09; ’H NMR (DMSO-d6) δ 7,06 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 7,18 (dd, J = 2,4, 4,6 Hz, 2H), 7,31 (dd, J = 2,2, 9,2 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,79 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,37 (s, 2H), 8,50 (dd, J = 2,2, 9,2 Hz, 2H), 9,63 (s, 1H), 9,84 (s, 1H); FAB-MS m/z 420 ((M+H)+, 70 %).
SK 286564 Β6
B2b. Všeobecný spôsob reakcie arylamínu s fosgénom a následná adícia druhého arylamínu
.'V-(2-Metoxy-5-(trifluórmetyl)fenyl)-.'V'-(4-(4-pyridiiiyltio)fenyl)močovina: Do roztoku pyridínu (0,61 ml, 7,5 mmol, 3,0 ekviv.) a fosgénu (20 % v toluéne; 2,65 ml, 5,0 mmol, 2,0 ekviv.) v CH2C12 (20 ml) sa pridá 4-(4-pyridinyltio)anilín (0,506 g, 2,5 mmol) pri teplote 0 °C. Po 3 hodinách miešania pri izbovej teplote sa zmes nechá reagovať s bezvodým toluénom (100 ml), potom sa koncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa suspenduje v zmesi CH2C12 (10 ml) a bezvodého pyridínu (10 ml) a nechá sa reagovať s 2-metoxy-5-(trifluórmetyl)anilínom (0,50 g, 25 mmol, 1,0 ekviv.). Zmes sa mieša cez noc pri izbovej teplote, potom sa naleje do IN roztoku NaOH (50 ml) a extrahuje CH2C12 (3 x 25 ml). Spojené organické vrstvy sa sušia (MgSO4) a koncentrujú pri zníženom tlaku za poskytnutia požadovanej močoviny (0,74 g, 71 %): Teplota topenia 215 °C; TLC (5 % acetón/95 % CH2C12) Rf 0,08; 'H NMR (DMSO-d6) δ 3,96 (s, 3H), 6,94 (dd, J = = 1,1, 4,8 Hz, 2H), 7,19 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,32 (dd, J = 2,2, 9,3 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,62 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,32 (d, J = 5,1 Hz, 2H), 8,53 (d, J = 7 Hz, 1H), 8,58 (s, 1H), 9,70 (s, 1H); FAB-MS m/z 420 ((M+H)+).
B3a. Všeobecný spôsob reakcie arylamínu s fosgénom s izoláciou izokyanátu a následná reakcia s druhým arylamínom
SO2CHF2
NCO
MeO
Krok 1. 5-(Difluórmetánsulfonyl)-2-metoxyfenylizokyanát: Do roztoku fosgénu (1,95 M v toluéne; 3,0 ml, 5,9 mmol) v CH2C12 (40 ml) pri teplote 0 °C sa pridáva po kvapkách roztok 5-(difluórmetánsulfonyl)-2-metoxyanilínu (0,70 g, 2,95 mmol) a pyridínu (0,44 ml, 8,85 mmol) v CH2C12 (10 ml). Po 30 minútovom miešaní pri teplote 0 °C a miešaní pri izbovej teplote počas 3 hodín sa reakčná zmes koncentruje pri zníženom tlaku, potom sa nechá reagovať s toluénom (50 ml). Výsledná zmes sa koncentruje pri zníženom tlaku, potom sa nechá reagovať s Et2O (50 ml) za tvorby precipitátu (pyridíniumhydrochlorid). Výsledný filtrát sa koncentruje pri zníženom tlaku za poskytnutia požadovanej zlúčeniny vo forme bielej tuhej látky (0,33 g). Táto látka sa použije v ďalšom kroku bez ďalšieho prečistenia.
chf2 o=s=o
Krok 2. /V-(2-Metoxy-5-(difluórmetánsulfonyl)fenyl)-V-(2-íluór-4-metylfenyl)močovma: 2-Fluór-4-metylanilín (0,022 ml, 0,19 mmol) sa pridá do roztoku 5-(difluórmetánsulfonyl)-2-metoxyfenylizokyanátu (0,046 g, 0,17 mmol) v EtOAc (1 ml). Reakčná zmes sa mieša pri izbovej teplote počas 3 dní. Výsledný precipitát sa premyje Et2O za poskytnutia požadovanej zlúčeniny vo forme bielej tuhej látky (0,055 g): ’H NMR (CDC13) ô 2,24 (s, 3H), 4,01 (s, 3H), 6,93 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,01 - 7,36 (m, 3H), 7,56 (dd, J = 2,4, 8,6 Hz, 1H), 7,98 (app t, J = 8,6 Hz, 1H), 8,79 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 9,07 (s, 1H), 9,26 (s, 1H); FAB-MS m/z 389 ((M+l)+).
B3b. Všeobecný spôsob reakcie arylamínu s fosgénom s izoláciou izokyanátu a následná reakcia s druhým arylamínom
MeO
Krok 1. 2-Metoxy-5-trifluórmetylfenylizokyanát: Do roztoku fosgénu (1,93 M v toluéne; 16 ml, 31,4 mmol) v CH2C12 (120 ml) pri teplote 0 °C sa pridáva po kvapkách roztok 2-metoxy-5-(trifluórmetyl)anilínu (3,0 g, 15,7 mrnol) a pyridínu (2,3 ml, 47,1 mmol) v CH2C12(3O ml). Výsledná zmes sa mieša pri teplote 0 °C počas 30 minút a pri izbovej teplote počas 3 hodín, potom sa koncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa zriedi toluénom (30 ml), koncentruje pri zníženom tlaku a nechá reagovať s Et2O. Výsledný precipitát (pyridíniumhydrochlorid) sa odstráni a filtrát sa koncentruje pri zníženom tlaku za poskytnutia požadovanej zlúčeniny vo forme žltého oleja (3,0 g), ktorý po niekoľkých dňoch státia pri izbovej teplote kryštalizuje.
Krok 2. Ar-(2-Metoxy-5-(trifluórmetyl)fenyl)-TV'-(4-fluórfenyl)močovma: 4-Fluóranilín (0,24 ml, 2,53 mmol) sa pridá do roztoku 2-metoxy-5-(trifluórmetyl)fenylizokyanátu (0,50 g, 2,30 mmol) v EtOAc (6 ml) a reakčná zmes sa mieša pri izbovej teplote počas 3 dní. Výsledný precipitát sa premyje Et2O za poskytnutia požadovanej zlúčeniny vo forme bielej tuhej látky (0,60 g): 'H NMR: 3,94 (s, 3H), 7,13 - 7,18 (m, 3H), 7,30 (dd, J = 1,5, 8,4 Hz, 1H), 7,44 (m, 2H), 8,45 (s, 1H), 8,52 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 9,42 (s, 1H); FAB-MS m/z 329 ((M+l)+).
B4. Všeobecný spôsob vzniku močoviny cez Curtiov prešmyk a následné zachytávanie amínom
A-(3-Metoxy-2-naftyl)-N'-(4-metylfenyl)močovina: Do roztoku 3-metoxy-2-naftoovej kyseliny (spôsob A6, krok 2; 0,762 g, 3,80 mmol) a Et3N (0,588 ml, 4,2 mmol) v bezvodom toluéne (20 ml) pri izbovej teplote sa pridá roztok difenylfosforylazidu (1,16 g, 4,2 mmol) v toluéne (5 ml). Výsledná zmes sa zahrieva pri teplote 80 °C počas 2 hodín, ochladí sa na izbovú teplotu a pridá sa p-toluidín (0,455 g, 4,1 mmol). Zmes sa zahrieva pri teplote 80 °C cez noc, ochladí sa na izbovú teplotu, preruší 10 % roztokom kyseliny citrónovej a extrahuje EtOAc (2 x 25 ml). Spojené organické vrstvy sa premyjú nasýteným roztokom NaCl (25 ml), sušia (MgSO4) a koncentrujú vo vákuu. Zvyšok sa trituruje CH2C12 za poskytnutia požadovanej močoviny vo forme bieleho prášku (0,700 g, 61 %): Teplota topenia 171 - 172 °C; ’H NMR (DMSO-d6) ô 2,22 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 7,07 (d, J = 8,49 Hz, 2H), 7,27 - 7,36 (m, 5H), 7,67 - 7,72 (m, 2H), 8,43 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 9,33 (s, 1H); FAB-MS m/z 307 ((M+H)+).
B5. Všeobecný spôsob reakcie substituovaného anilínu s ,VA-karbonyldiimidazolom a následná reakcia s druhým amínom
/V-(5-Chlór-2-hydroxy-4-nitrofenyl)-,'V'-(4-(4-pyridinylmetyl)íényl)močovina: Roztok 4-(4-pyridinylmetyl)anilínu (0,300 g, 1,63 mmol) a ,V,,V'-karbonyldiimidazolu (0,268 g, 1,65 mmol) v CH2C12 (10 ml) sa mieša pri izbovej teplote počas 1 hodiny, v priebehu ktorej TLC analýza indikuje spotrebu všetkého východisko vého anilínu. Po zreagovaní všetkého anilínu sa reakčná zmes nechá reagovať s 2-amino-4-chlór-5-nitrofenolom (0,318 g, 1,65 mrnol) a mieša sa pri teplote 40 - 45 °C počas 48 h. Výsledná zmes sa ochladí na izbovú teplotu a zriedi EtOAc (25 ml). Výsledný precipitát sa separuje za poskytnutia požadovaného produktu (0,416 g, 64 %): TLC (50 % acetón/50 % CH2C12) Rf 0,40; ‘H NMR (DMSO-dé) δ 3,90 (s, 2H), 7,18 (d, J = = 8,4 Hz, 2H), 7,21 (d, J = 6 Hz, 2H), 7,38 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,54 (s, 1H), 8,43 - 8,45 (m, 3H), 8,78 (s, 1H), 9,56 (s, 1H), 11,8 (br s, 1H); FAB-MS m/z (rel. výskyt) 399 ((M+H)+, 10 %).
B6. Všeobecný spôsob syntézy symetrických difenylmočovín ako vedľajších produktov pri reakciách vytvárajúcich močoviny
bis(4-Chlór-3-(trifluórmetyl)fenyl)močovina: Do roztoku 5-amino-3-terc-butylizoxazolu (0,100 g) v bezvodom toluéne (5 ml) sa pridá 4-chlór-3-(trifluórmetyl)fenylizokyanát (0,395 g). Reakčná banka sa uzavrie, zahrieva sa pri teplote 85 °C počas 24 hodín a ochladí na izbovú teplotu. Reakčná zmes sa pridá do kašovitej zmesi ionexu Dowex® 50WX2-100 (0,5 g) v CH2C12 (40 ml) a výsledná zmes sa energicky mieša počas 72 hodín. Zmes sa filtruje a filtrát sa koncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečisťuje chromatografiou na stĺpci silikagélu (gradient 100 % CH2C12 až 5 % MeOH/95 % CH2C12) za poskytnutia bis(4-chlór-3-(trifluórmetyl)fenyl)močoviny a následne N-(3-terc-butyl-5-izoxazolyl)-Ar'-(4-chlór-3-(trifluórmetyl)fenyl)močoviny. Zvyšok z frakcie symetrických močovín sa trituruje (Et2O/hexán) za poskytnutia močoviny vo forme bielej tuhej látky (0,110 g): TLC (3 % MeOH/97 % CH,C12) Rf 0,55; FAB-MS m/z 417 ((M+H)+).
B. Kombinačné spôsoby syntézy difenylmočovín použitím trifosgénu
Jeden z anilínov, ktorý sa má kuplovať, sa rozpusti v dichlóretáne (0,10 M). Tento roztok sa pridá do 8 ml tuby (0,5 ml) obsahujúcej dichlóretán (1 ml). K tomuto sa pridá roztok trifosgénu (0,12 M v dichlóretáne, 0,2 ml, 0,4 ekviv.) a následne diizopropyletylamín (0,35 M v dichlóretáne, 0,2 ml, 1,2 ekviv.). Tuba sa uzavrie zátkou a zahrieva sa pri teplote 80 °C počas 5 hodín, potom sa chladí pri izbovej teplote počas zhruba 10 hodín. Pridá sa druhý anilín (0,10 M v dichlóretáne, 0,5 ml, 1,0 ekviv.) a následne diizopropyletylamín (0,35 M v dichlóretáne, 0,2 ml, 1,2 ekviv.). Výsledná zmes sa zahrieva pri teplote 80 °C počas 4 hodín, ochladí sa na izbovú teplotu a nechá sa reagovať s MeOH (0,5 ml). Výsledná zmes sa koncentruje pri zníženom tlaku a produkty sa prečistia HPLC s reverznou fázou.
Cl. Všeobecný spôsob alkylácie hydroxyfenylmočovín
C. Interkonverzné a rozmanité reakcie močoviny
Krok 1. V-(2-Hydroxy-5-(trifluórmetyltio)fenyl)-7V-(4-metylfenyl)močovina. p-Tolylizokyanát (0,066 ml, 0,52 mmol) sa pridá do roztoku 2-hydroxy-5-(trifluórmetyltio)anilínu (0,100 g, 0,48 mmol) v EtOAc (2 ml) a reakčná zmes sa mieša pri izbovej teplote počas 2 dní. Výsledný precipitát sa premyje EtOAc za poskytnutia požadovanej zlúčeniny (0,13 g): *H NMR (CDC13) δ 2,24 (s, 3H), 7,44 - 7,03 (m, 6H), 8,46 (s, 1H), 8,60 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 9,16 (s, 1H), 10,41 (s, 1H); FAB-MS m/z 343 ((M+l)+). Táto látka sa použije v ďalšom kroku bez ďalšieho prečistenia.
Krok 2. N-(2-Metoxy-5-(trifluórmetyltio)fenyl)-N'-(4-metylfenyl)močovina: Roztok /V-(2-hydroxy-5-(trifluórmetyltio)fenyl)-V-(4-metylfenyl)močoviny (0,125 g, 0,36 mmol), jódmetánu (0,045 ml, 0,73 mmol) a K2CO3 (100 mg, 0,73 mmol) v acetóne (2 ml) sa zahrieva pri refluxnej teplote počas 6 hodín, potom sa ochladí na izbovú teplotu a koncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozpustí v minimálnom množstve
MeOH, absorbuje na silikagéli, potom sa prečistí bleskovou chromatografiou (3 % Et2O/97 % CH2C12) za poskytnutia požadovanej zlúčeniny vo forme bielej tuhej látky (68 mg): ’H NMR (CDCI3) δ 2,22 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 7,05 - 7,32 (m, 6H), 8,37 (s, IH), 8,52 (d, J = 2,2 Hz, IH), 9,27 (s, IH); FAB-MS m/z 357 ((M+l)+).
C2. Všeobecný spôsob redukcie močovín obsahujúcich nitro skupinu
A-(5-Zerc-Butyl-2-metoxyfenyl)-V-(2-amino-4-metylfenyl)močovina: Roztok ,W5-zerc-butyl-2-metoxyfenyl)-Aľ'-(2-nitro-4-metylfenyl)močoviny (pripravený analogickým spôsobom k spôsobu B la; 4,0 g, 11,2 mmol) v EtOH (100 ml) sa pridá do kašovitej zmesi 10 % Pd/C (0,40 g) v EtOH (10 ml) a výsledná zmes sa mieša pod atmosférou H2 (balónik) pri izbovej teplote počas 18 hodín. Zmes sa filtruje cez vrstvu Celitu® a koncentruje vo vákuu za poskytnutia požadovaného produktu (3,42 g, 94 %) vo forme prášku: Teplota topenia 165 - 166 °C; ‘H NMR (DMSO-d6) δ 1,30 (s, 9H), 2,26 (s, 3H), 3,50 (br s, 2H), 3,71 (s, 3H), 6,39 (br s, IH), 6,62 (s, 1 H), 6,73 (d, J = 8,46 Hz, IH), 6,99 (dd, J = 2,21, 8,46 Hz, IH), 7,05 (d, J = 8,46 Hz, IH), 7,29 (s, IH), 8,22 (d, J = 2,57 Hz, IH); FAB-MS m/z 328 ((M+H)+).
C3. Všeobecný spôsob vzniku tiomočovín reakciou s tioizokyanátom
jV-(5-terc-Butyl-2-metoxyfenyl)-/V'-(l-naftyl)tiomočovina: Do roztoku 5-terc-butyl-2-metoxyanilínu (0,372 g, 2,07 mmol) v toluéne (5 ml) sa pridá 1-naftyltioizokyanát (0,384 g, 2,07 mmol) a výsledná zmes sa mieša pri izbovej teplote počas 8 hodín za tvorby precipitátu. Tuhé látky sa separujú a postupne premyjú toluénom a hexánom za poskytnutia požadovanej zlúčeniny vo forme belavého prášku (0,364 g, 48 %): Teplota topenia 158 - 160 °C; Ή NMR (DMSO-d6) δ 1,31 (s, 9H), 3,59 (s, 3H), 6,74 (d, J = 8,46 Hz, IH), 7,13 (dd, J = 2,21, 8,46 Hz, IH), 7,53 - 7,62 (m, 4H), 7,88 - 7,95 (m, 4H), 8,06 - 8,08 (m, IH), 8,09 (br s, IH); FABMS m/z 365 ((M+H)+).
C4. Všeobecný spôsob na sňatie chrániacej skupiny močovín obsahujúcich terc-butylkarbonát
7V-(5-íerc-Butyl-2-(2-hydroxyetoxy)fenyl-A-(4-metylfenyl)močovina: Roztok A-(5-Zerc-butyl-2-(2-terc-butoxykarbonyloxy)etoxy)fenyl)-7V'-(4-metylfenyl)močoviny (spôsob Blf; 0,237 g, 0,54 mmol) a TFA (0,21 ml, 2,7 mmol) v CH2C12 (2 ml) sa mieša pri izbovej teplote počas 18 hodín, potom sa premyje nasýteným roztokom NaHCO3 (2 ml). Organická vrstva sa suší prefiltrovaním cez 1PS filtračný papier (Whatman®) a koncentruje sa pri zníženom tlaku. Výsledná biela pena sa trituruje (Et2O/hexán), potom sa rekryštalizuje (Et2O) za poskytnutia požadovaného produktu (3,7 mg): TLC (50 % EtOAc/50 % hexán) Rf 0,62; Ή NMR (DMSO-do) δ 1,22 (s, 9H), 3,75 - 3,76 (m, 2H), 4,00 až 4,03 (m, 2H), 4,80 (t, J = 5,0 Hz, IH), 6,88 - 6,89 (m, 4H), 7,06 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,33 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,97 (s, IH), 8,20 br s, IH), 9,14 (s, IH); FAB-MS m/z (rel. výskyt) 343 ((M+H)+) 100 %).
Nasledujúce zlúčeniny boli syntetizované podľa všeobecných uvedených spôsobov:
Tabuľka 1
2-Substituované-5-íerc-butylfenylmočoviny
QÄ*
R1 H H
Číslo R' R1 Teplota topenia Γ9 TLC Rr Rozp. systém Hmotn. Spektrom. Zdroj Spôsob syntézy
1 OMc 192- 194 189 M+Hb FAB Bld
2 OMe 201- 202 190 >{+H)+ FAB B2a
3 OMe 199- 200 390 M+H)+ FAB B2a
4 OMc “O~sO 110 3,07 5% acetón 1 95% CH2C12 108 M+Hh FAB B2b
5 OMe “Q ΝγΧ 207 156 5% t acetón 95% CH2O2 M8 [M+H)+ FAB B2i
6 OMc —^^-θ-^^-ΟΜβ 180 D,56 5% t acetón j 95% CH2C12 121 M+H)+ FAB B2a
7 OMe -Q-S-Q-OMe »8 M+H> FAB B5
8 OMe -Q°O Mc 406 >Í+H}+ FAB BS
9 OMc ~O-°^CN 3,54 50% EtOAc 50% hexán 392 M+Hh HPLC ES-MS B5
10 OMc 132- 133 339 30% EtOAc 70% hexán 134 M+H)+ HPLC ES-MS A14c,B5
n OMc -Q« sO 121- 125 408 M+H> FAB B5
12 134- 136 «3 (M+) EI A7,Bla
13 Ό «O 185- 186 A7, BI·
14 Ό 145- 147 A7, Bli
15 H S-V? HCl ).77 volhý amín) 50% EtOAc 50% petroléter 378 :m+h)+ FAB Bil
16 H Me 376 :m+h)+ FAB B5
17 H -oc« 362 ;m+h)+ HPLC ES-MS B5
18 H 3,80 50% EtOAc 50% petroléter 105 M+H)+ HPLC ES-MS B5
19 H -Q * °V HCl 210 ),13 volhý amín) 30% EtOAc j 70% petroléter 376 M+H)+ FAB B5
20 H 0t/ ),94 50% EtOAc i 50% hexán 362 ;m+h)+ HPLC ES-MS B5
21 H -O-°-Q Me' 0,41 75% EtOAc i 25% hexán 376 (M+H)+ HPLC ES-MS B5
22 H ~O-Ň“O“0Me 114- 117 0,38 30% EtOAc i 70% hexán 404 ;m+h)+ HPLC ES-MS A14c,
23 H -O-Q 346 WH)+ HPLC ES-MS B5
24 H -Q-o-Q-m. ).H 50% EtOAc i 50% hexán 376 HPLC ES-MS BS
25 Me '0 Me 190- 195 3,56 75% EtOAc t 25% hexán 455 M+H)+ HPLC ES-MS B5
26 Me '0 Mc Me -O°-Čn 194- 197 >.55 75% EtOAc i 25% hexán 169 M+H)+ HPLC ES-MS B5
Tabuľka 2
2-Substituované-5-(trifluórmetyl)fenylmočoviny
Číslo R' R1 Teplota topenia fC) TLC Rozp. systém Hmotn. Spektrom. Zdroj Spôsob syntézy
27 OMe -0-^0 184- 185 401 (M+H)+ FAB B2a
28 OMe 231- 233 361 (M+H)+ FAB Bla
29 OMe -Ο-θ-Ο·*1® 198 417 (M+H)+ FAB Ble
30 OMe -O-o-Qo 206 0,58 5% f acetón J 95% CH2C12 437 (M+H)+ FAB B2a
31 OMe -OCO 98-99 0,50 5% acetón < 95% CH2C12 B2a
32 OMe =0 'K 226 0,49 5% acetón j 95% CH2C12 460 (M+H)+ FAB B2a
33 OMe 0 OMe 190 0,65 5% f acetón i 95% CH2C12 B2a
34 OMe -0-s-Q-no, 194 0,76 5% t acetón i 95% CH2C12 464 (M+H)+ FAB B2a
35 OMe 210211 0,07 5% t acetón J 95% CH2C12 402 (M+H)+ FAB B2a
36 OMe Q ~ sO 202 0,09 5% acetón i 95% CH2C12 420 (M+HH FAB B2a
37 OMe ~Q-s-Cn 215 0,08 5% ( acetón 95% CH2C12 420 (m+h)+ FAB B2a
38 OMe 206 0,05 5% acetón 95% CH2C12 404 (M+H)+ FAB B2a
39 OMe Me «Μ2 0,86 5% acetón i 95% CH2CI2 433 (M+H)+ FAB Bla
40 OMe Me 173- 176 0,83 5% acetón . 95% CH2C12 417 (M+H)+ FAB Bla
41 OMe TU s-C 426 (M+HJ+ FAB B5
42 OMe Me -<W) 198- 200 0,75 5% acetón i 95% CH2C12 431 (M+H)+ FAB B3b
43 OMe 169- 171 0,03 50% EtOAc 1 50% bexjín 402 (M+H)+ FAB B5
44 OMe a 0,18 5% acetón i 95% CH2C12 456 (M+HH· FAB B3b
45 OMe -O-o-O Mc 161- 162 0,73 5% acetón t 95% CH2C12 417 (M+HH FAB B3b
46 OMe -OQ Me 0,44 5% acetón i 95% CH2C12 418 (M+H)+· FAB B3b
47 OMe -Q-sO F3C 487 (M+H)+ FAB B3b
48 OMe -Q-°-Q CF, 035 5% acetón t 95% CH2C12 472 (M+HX FAB B3b
49 OMe -^O F 0,91 5% acetón , 95% CH2C12 455 (M+H)+ FAB B3b
50 OMe -Q-sO F 0,78 5% loetón i 95% CH2CI2 437 (M+H)+ FAB B3b
51 OMe -Q-°O CFj 0,82 5% acetón i 95% CH2C12 471 (M+H)+ FAB B3b
52 OMe FjC 189- 190 0,76 5% r acetón . 95% CH2C12 471 (M+H)+ FAB B3b
53 OMe O“°O~sMe 186- 188 030 20% EtOAc 80% CH2C12 449 (M+H)+ HPLC ES-MS B5
54 OMe 0,53 100% EtOAc 434 (M+H)+ HPLC ES-MS BS
55 OMe X XŕN 223- 224 0,22 5% MeOH 45% EtOAc 50% petrolétei 427 (M+H)+ HPLC ES-MS Ble
56 OMe 202- 204 0,21 5% MeOH / 45% EtOAc 50% petroléter 418 (M+H)+ HPLC ES-MS B5
57 OMe ~ox^ 166 0,40 5% MeOH t 95% CH2C12 454 (M+H)+ FAB BS
58 OMe 0,67 50% EtOAc i 50% petroléter 434 (M+H)+ HPLC ES-MS BS
59 OMe -Q* °-CN 210- 212 0,19 100% EtOAc 418 (M+H)+ HPLC ES-MS B5
60 OMe -Q X 203- 205 0,80 50% EtOAc i 50% hexán 404 (M+H)+ HPLC ES-MS B5
61 OMe 235- 236 0,51 10% MeOH i 90% CH2C12 488 (M+H)+ HPLC ES-MS B5
62 OMe -Q-O“0SMe 205- 207 0,59 10% MeOH i 90% CH2C12 450 (M+H)+ HPLC ES-MS B5
63 OMe 214- 216 0,59 10% MeOH t 90% CH2C12 418 (M+H)+ HPLC ES-MS B5
64 OMe -QXf 0,56 10% MeOH i 90% CH2C12 422 (M+H)+ HPLC ES-MS B5
65 OMe -Q-°X-a 209- 211 0,63 10% MeOH , 90% CH2C12 BS
66 OMe 196- 198 044 10% MeOH 90% CH2C12 418 (M+) i CI B5
67 OMe Qo-Q-OMe 215- 217 0,11 2% MeOH 98% CH2O2 434 (M+H)+ FAB BS
68 OMe HQ-o-Q-a 226- 228 0,13 2% MeOH 98% CH2C12 438 (M+H)+ FAB B5
69 OMe -Q°O 211- 213 0,08 2% MeOH 98% CH2C12 404 (M+H)+ FAB B5
70 OMe ci ~O0“On 216- 217 0,53 100% EtOAc 488 (M+H)+ HPLC ES-MS B5
71 OMe <Μ>0Μγ 147 0,20 30% EtOAc 70% hexán 446 (M+H)+ HPLC ES-MS B5
72 OMe 0 215- 220 420 (M+Hýt- FAB B5
73 OMe P -00 0,14 50% EtOAc i 50% hexán 419 (M+H)+ FAB BS
74 OMe 0,07 50% EtOAc i 50% hexán 402 FAB B5
75 OMe “O-O-Q-Me 0,08 50% EtOAc > 50% hexán 418 HPLC ES-MS B5
76 OMe -Q-o-Q 165- 169 0,05 50% EtOAc . 50% hexán 404 FAB B5
77 OMe -cMľ) 0,26 50% EtOAc í 50% petroléter 419 (M+H)+ HPLC ES-MS BS
78 OMe 0,20 50% EtOAc i 50% petroléter 421 (M+H)+ HPLC ES-MS B5
79 OMe -O-OhQ)^0' 125- 127 0,18 5% MeOH < 95% CH2C12 420 (M+H)+ HPLC ES-MS B5
1 so OMe Q- °-Q ( 197* 198 B5
81 H -O-°O 142- 143 030 100% EtOAc 374 (M+H)+ HPLC ES-MS B5
82 a Γ-0-οΌ- 149- 152 038 100% EtOAc 408 (M+H)+ HPLC ES-MS B5
1 83 F 185- 186 0,28 100% EtOAc 392 (M+H)+ HPLC ES-MS B5
Tabuľka 3
2-Substituované-5-(trifluórmetyl)fenylmočoviny
Číslo R’ RJ Teplota topenia Γ9 TLC Rf Rirzp. systém Hmotn. Spektrom. Zdroj Spôsob syntézy
84 a 199- 201 0,66 20% MeOH / 80% CH2C12 423 (M+H)+ FAB B5
85 a s<,« 430 (M+H)+ FAB B5
86 Cl Me 422 (M+H)+ FAB B5
87 a -^Vs-^-OMe 454 (M+H)+ FÁB B5
88 a J™ 423 (M+H)+ FAB B5
89 Cl 422 FAB B5
90 a -Ο-0-Q-SMe 168- 170 030 20% EtOAc / 80% CH2C12 453 (M+H)+ HPLC ESMS
91 a -p°-Q Mc 0,38 100% EtOAc 422 (M+H)+ HPLC ESMS B5
92 a -<3\> X^N 209- 212 034 5% MeOH / 45% EtOAc / 50% petroléter 431 (M+H)+ HPLC ESMS Ble
93 a -Q-o-Q-o* 0,44 50% ErOAc / 50% petroléter: 438 (M+HH HPLC ESMS B5
94 Cl ^Q-s^Q-a 0,43 50% ] EtOAc l 50% petroléter 458 (M+H)+ HPLC ES-1 MS 35
95 a -Q-o-Q-a 0.33 50% EtOAc / 50% petroléter 442 (M+H> HPLC ESMS B5
96 a 0,56 50% EtOAc / 50% petroléter 440 (M+H)+ HPLC ESMS ps
97 a O*O 0,51 50% EtOAc / 50% petroléter 419 (M+H)+ HPLC ESMS B5
98 a -Ό--0 0,24 50% EtOAc / 50% petroléter 425 (M+H}+ HPLC ESMS B5
99 Cl -Q-°~P HO 035 50% EtOAc 1 50% petroléter 423 (M+HJv HPLC ESMS B5
100 a sO 169- 171 0,14 100% EtOAc 424 (M+H)+ FAB B5
101 a °~CN 179- 180 0,26 100% EtOAc 422 (M+H> HPLC ESMS B5
102 a “O-o-O 181- 1» 0,22 5% MeOH / 95% CH2C12 408 (M+H)+ FAB B5
103 a 142- 144 0,27 70% EtOAc / 30% hexjín 437 (M+H}+ HPLC ESMS B5
104 Cl 118- 120 0,17 5% MeOH / 95% CH2C12 458 (M+H)+ HPLC ESMS B5
105 a 0221 30% EtOAc / 70% petroléter 420 (M+H)+ HPLC ESMS B5
106 Cl jÓ v? 172- 173 0,17 10% MeOH t 90% CH2O2 422 (M+H)+ FAB B5
107 a -Q °-CN 184- 185 o,u 10% MeOH / 90% CH2C12 408 (M+HJ* FAB B5
108 a -O*Q 126- 128 0,70 20% MeOH t 80% CH2C12 408 (M+H>+ FAB B5
109 Cl O-sO 0,54 50% EtOAc / 50% . hexú 424 (M+HH- HPLC ESMS B5
110 a Me Me 0,11 50% EtOAc / 50% botú 436 (M+H>+ HPLC ES- MS B5
SK 286564 Β6
111 a 191- 193 0,17 5% MeOH / 95% CH2C12 B5
112 Cl 207- 209 0,43 100% EtOAc 492 (M+H>+ HPLC ESMS B5
113 Cl -(Λ-ΝΗ/=\ 0,28 100% EtOAc 435 (M+H)+ HPLC ESMS B5
114 a -O-K>0Me 163' 166 0,58 40% EtOAc / 60% hexán 450 (Μ+Η)+ HPLC ESMS A14c,B5
115 a -Q-0-Qh 0 205- 207 0,69 5% acetón l 95% CH2C12 424 (Μ+ΉΗ FAB B5
116 a 0,06 50% EtOAc l 50% bexán 406 FAB B5
117 a -p-°-Q F,C 476 (M+H)+ FAB B5
118 Br Ο-θΟ 115- 117 0,28 100% EtOAc 452 (M+H)+ HPLC ESMS
119 F -O-°-CN 171- 172 0,31 100% EtOAc 392 (M+H)+ HPLC ESMS
Tabuľka 4
3-Substituované-2-naftylmočoviny
Číslo R' R’ Teplota topenia fC) TLC Rf Rozp systém Hmotn. Spektrom. Zdroj Spôsob syntézy
120 OMe -0*0 238- 239 0,25 25% EtOAc i 75% hexán 402 (M+H)+ FAB B4
121 OMe -0^0 199- 200 0,20 25% EtOAc ( 75% bexú 384 (M+H)+ FAB B4
122 OMe -Ο-θΌ·0*16 209- 211 0,40 25% EtOAc i 75% hexán 414 (M+) El B4
123 OMe -O“O OH 401 (M+H)+ FAB B5
124 OMe 0,05 50% EtOAc < 50% hexán 384 (M+H)+ FAB B5
125 OMe yp 0,86 50% EtOAc J 50% petroléter 415 (M+H)+ HPLC EŠ-MS B5
126 OMe 0,76 50% EtOAc i 50% petroléter 402 (M+H)+ HPLC ES-MS B5
127 OMe -O-°O 0,39 50% EtOAc í 50% hexán 386 (M+H)+ HPLC ES-MS B5
128 OMe Me 0,30 75% EtOAc i 25% hexán 400 (M+H)+ HPLC ES-MS B5
129 OMe -0^0-0«. 130 0,28 30% EtOAc , 70% hexán 428 (M+H)+ HPLC ES-MS B5
130 OMe Me 0,14 50% EtOAc 50% hexán 400 (M+H)-*- FAB B5
Tabuľka 5
Ďalšie zlúčeniny močoviny
C išlo Močovina Teplota topenia Γ9 TLC Rozp systém I Imotn. Spcklrom. Zdroj Spôsob syntézy
131 CF3 cf3 Cl>Á O |Ä*a ww MeO H H OMe 0,57 5% MeOH 45% EtOAc 50% petroléter 477 (M+H)+ HPLC ES-MS Ble
132 α<νΝ·σο·α MeO H H 0,21 5% MeOH i 45% EtOAc i 50% petroléter 438 (M+HJ+ HPLC ES-MS Ble
133 CFj „ÄÄ£La H H 0,34 100% EtOAc 4Ô4 (M+Hh HPLC ES-MS Ble
134 a ayS o ί^γθγ^ o.n 100% EtOAc 374 (M+H}+ HPLC ES-MS Ble
135 H H 0,26 100% EtOAc 418 (M+H)+ HPLC ES-MS Ble
136 &Λ£τ°Ο H H 0,33 100% EtOAc 390 (M+H)+ -HPLC ES-MS Ble
137 MeO H H 0.26 100% EtOAc 381 (M+H)+ HPLC ES-MS Ble
138 NOj MeO H H 0,13 100% EtOAc 381 (M+H)+ HPLC ES-MS Blc
139 H H 0,42 100% EtOAc 385 (M+H)+ HPLC ES-MS Ble
140 Avrc MeO H H 0,43 100% EtOAc 370 (M+H)+ HPLC ES-MS Ble
141 H H 0,21 30% EtOAc/ 70% pctroléter 420 (M+H? HPLC ES-MS Ble
142 HO H H 0,40 50% acctoa f 50% CH2O2 399 (M+H)+ FAB B5
143 H H 224 0,87 5% , acetón / 95% CH2C12 465 (M+H)+ FAB B6
144 O H H 0,10 50% EtOAc/ petroléter 394 (M+H)+ HPLC ES-MS B5
Biologické testy
Stanovenie rafkinázy in vitro
Pri in vitro stanovení rafkinázy sa raf inkubovala s MEK v 20 mM Tris-HCl, pH 8,2 obsahujúcom 2 mM 2-merkaptoetanolu a 100 mM NaCl. Tento roztok proteínu (20 μΐ) sa zmiešal s vodou (5 μΐ) alebo so zlúčeninami zriedenými destilovanou vodou z 10 mM zásobných roztokov zlúčenín rozpustených v DMSO. Reakcia kinázy sa iniciovala pridaním 25 μΐ [γ-33Ρ]ΑΤΡ (1000 - 3000 dpm/pmol) v 80 mM Tris-HCl, pH 7,5, 120 mM NaCl, 1,6 mM DTT, 16 mM MgCk Reakčné zmesi sa iňkubovali pri teplote 32 °C, obvykle počas 22 minút. Inkorporácia 33P do proteínu sa stanovila zachytávaním reakcie na fosfocelulózové chumáče, vymytím voľných sedimentov 1 % roztokom kyseliny ortofosforečnej a kvantitatívnym vyjadrením fosforylácie pomocou scintilačného merania tekutiny. Na vyššiu výkonnosť triedenia sa použilo 10 μΜ ATP a 0,4 μΜ MEK. V niektorých experimentoch bola reakcia kinázy zastavená pridaním rovnakého množstva Laemmliho pufra vzorky. Vzorky sa varili 3 minúty a proteíny boli rozlíšené elektroforézou na 7,5 % Laemmliho géli. Gél bol fixovaný, sušený a exponovaný na zobrazovaciu dosku (Fuji). Fosforylácia sa analyzovala použitím systému zobrazovacieho analyzátora Fujix Bio.
Všetky zlúčeniny uvedené v príkladoch mali hodnotu IC50 medzi 1 nM a 10 μΜ.
Celuláme stanovenie:
Na stanovenie rastu in vitro, bunkové línie ľudského nádoru, vrátane, ale nie je to limitované, HCT116 a DLD-1, obsahujúce mutované K-ras gény, boli používané v štandardnom stanovení proliferácie pre adhéziu závislého rastu od plastu alebo adhéziu nezávislého rastu v mäkkom agare. Bunkové línie ľudského nádoru boli získané z ATCC (Rockville MD) a udržiavané v RPMI pomocou 10 % fetáíneho hovädzieho séra maktivovaného ohrevom a 200 mM glutamínu. Médium bunkovej kultúry a aditíva boli získané z Gibco/BRL (Gaithersburg, MD) s výnimkou fetáíneho hovädzieho séra (JRH Biosciences, Lenexa, KS). Pri stanovení štandardnej proliferácie pre adhéziu závislého rastu bolo 3 x 103 buniek naočkovaných do 96 jamkových kultivačných platní so zdrojom tkaniva a nechali sa v inkubátore s 5 % CO2 pri teplote 37 °C pevne pripojovať počas celej noci. Zlúčeniny sa titrovali v médiu postupným zriedením a pridali sa do 96 jamiek s bunkovými kultúrami. Bunky sa nechali rásť 5 dní typicky s doplnením čerstvého média obsahujúceho zlúčeninu na tretí deň. Proliferácia sa monitorovala meraním metabolickej aktivity štandardným kolorimetrickým stanovením XTT (Boehringer Mannheim) meraným štandardným snímačom platne ELISA pri OD 490/560 alebo meraním inkorporácie 3H-tymidínu do DNA, nasledujúcej 8 hodinovú kultiváciu s lpCu 3H-tymidínu, odber bu niek na chumáče skleného vlákna použitím bunkového zberača a merame inkorporácie 3H-tymidínu scintilačným meraním tekutiny.
Pre adhéziu nezávislého bunkového rastu boli bunky potiahnuté v množstve 1 x 103 až 3 x 103 na 0,4 % Seaplaque agarózu v kompletnom médiu RPMI, prekrytím spodnej vrstvy obsahujúcej iba 0,64 % agaru v kompletnom médiu RPMI v 24 jamkových kultivačných platniach so zdrojom tkaniva. Kompletné médium plus postupný rad zriedení sa pridali do jamiek a inkubovali sa pri teplote 37 °C v inkubátore s 5 % CO2 počas 10 - 14 dní s opakovaným dávkovaním čerstvého média obsahujúceho zlúčeninu v 3 - 4 denných intervaloch. Vytváranie kolónie sa monitorovalo a celková bunková hmota, priemerná veľkosť kolónie a počet kolónií sa kvantifikovali použitím technológie zachytenia zobrazenia a softvéru analýzy zobrazenia (Image Pro Plus, média Cybemetics).
Stanovenie in vivo
In vivo stanovenie inhibičného účinku zlúčenín na nádory (napr. pevné karcinómy) sprostredkované rafkinázou môže byť uskutočňované nasledovne:
CDI nu/nu myšiam (6 - 8 týždňov starým) bola subkutánne injektovaná do kože v množstve 1 x 106 buniek ľudská bunková línia adenokarcinómu hrubého čreva. Myšiam bola podávaná dávka zlúčeniny intraperitoneálne, intravenózne alebo peritoneálne v množstve 10, 30, 100 alebo 300 mg/kg so začiatkom podávania približne na 10. deň, kedy veľkosť nádoru je v rozmedzí 50 - 100 mg. Zvieratám bola podávaná dávka počas 14 po sebe idúcich dní jeden raz denne; veľkosť nádoru sa monitorovala pomocou hmatadla 2 x týždenne.
Inhibičný účinok zlúčenín na rafkinázu, a teda tiež na nádory (napr. pevné karcinómy) sprostredkované rafkinázou, môže byť ďalej demonštrovaný in vivo technikami podľa Monia et al. (Nat. Med. 1996, 2, 668 -75).
Predchádzajúce príklady môžu byť opakované s podobným úspechom nahradením generických alebo špecificky opísaných reaktantov a/alebo pracovných podmienok tohto vynálezu, za tie, ktoré sa používali v predchádzajúcich príkladoch.
Z predchádzajúceho opisu sú odbornej verejnosti jasné podstatné znaky tohto vynálezu a bez odchýlenia sa od jeho podstaty a rozsahu môžu byť uskutočnené rôzne zmeny a modifikácie vynálezu na jeho prispôsobenie sa rôznemu použitiu a podmienkam.

Claims (14)

1. Zlúčenina vzorca (I):
substituenty R3, R4, R5 a R6 sú každý nezávisle H, halogén, NO2, C].i0-alkyl prípadne substituovaný halogénom až na perhalogénalkyl, CM0-alkoxy skupina prípadne substituovaná halogénom až na perhalogénalkoxy skupinu, C6.|2-aryl prípadne substituovaný Ci.10-alkylom alebo Ci.]0-alkoxy skupinou, alebo C5.12-heteroaryl prípadne substituovaný C|_io-alkylom alebo C|.i0-alkoxy skupinou, a jeden zo substituentov R3 až R6 môže byť -X-Y;
alebo dva priľahlé substituenty R3 - R6 môžu dohromady byť arylový alebo heteroarylový kruh s 5 až 12 atómami prípadne substituovaný C|.10-alkylom, Ci.w-alkoxy skupinou, C3_io-cykloalkylom, C2.i0-alkenylom, Ci.10-alkanoylom, C6.12-arylom, C5_i2-heteroarylom; C6_i2-aralkylom, C6.12-alkarylom, halogénom; NR'r’; -NO2; -CF3; -COOR1; -NHCOR1; -CN; -CONR'R1; -SO2R2; -SOR2; -SR2; v ktorých substituent R1 je H alebo C|_io-alkyl a substituent R2 je C| i0-alkyl prípadne substituovaný halogénom až na perhalogén, s -S(O)2prípadne integrovanou v arylovom alebo heteroarylovom kruhu;
substituenty R4', R5' a R6' sú nezávisle H, halogén, Ci-C|Oalkyl prípadne substituovaný halogénom až na perhalogénalkyl,
Ci-C10-alkoxy skupina prípadne substituovaná halogénom až na perhalogénalkoxy skupinu alebo -X-Y a buď jeden zo substituentov R4', R5' alebo R6'je -X-Y alebo dva priľahlé substituenty R4', R5' alebo R6' spojené dohromady sú heteroarylový kruh s 5 až 12 atómami prípadne substituovaný Cbio-alkylom, Cvio-alkoxy skupinou, C3 io-cykloalkylom, C2m-alkenylom, Cbi0-alkanoylom, C6.|2-arylom, Cs.12-heteroarylom alebo C6.i2-aralkylom;
substituent R6'je dodatočne -NHCOR1, -NR’OR1 alebo NO2;
substituent R1 je Cb 10-alkyl prípadne substituovaný halogénom až na perhalogén;
substituent R3'je H, halogén, C i-C | «-alkyl prípadne substituovaný halogénom až na perhalogénalkyl, C|-Cto-alkoxy skupina prípadne substituovaná halogénom až na perhalogénalkoxy skupinu;
X je -CH2-, -S-, -N(CH3)-, -NHC(O)- -CH2-S-, -S-CH2-, -C(O)- alebo -O-; a
X je dodatočne jednoduchá väzba, kde Y je pyridyl; a
Y je fenyl, prípadne substituovaný Ci.io-alkoxy skupinou, OH, -SCH3 alebo skupinou pyridyl, prípadne substituovaný Ci.i0-alkylom, Cb|«-alkoxy skupinou, halogénom, OH, -SCH3 alebo NO2, naftyl, prípadne substituovaný Ci.io-alkylom, Ci.i0-alkoxy skupinou, halogénom, OH, -SCH3 alebo NO2, pyridón, prípadne substituovaný Ci.io-alkylom, Cbio-alkoxy skupinou, halogénom, OH, -SCH3 alebo NO2, pyrazín, prípadne substituovaný Ci_io-alkylom, C|.|0-alkoxy skupinou, halogénom, OH, -SCH3 alebo NO2, pyrimidín, prípadne substituovaný Ci.10-alkylom, Ci_10-alkoxy skupinou, halogénom, OH, -SCH3 alebo NO2, benzodioxán, prípadne substituovaný Cbl0-alkylom, Ομιο-alkoxy skupinou, halogénom, OH, -SCH3 alebo NO2, benzopyridín, prípadne substituovaný Ci.io-alkylom, Ci.io-alkoxy skupinou, halogénom, OH, -SCH3 alebo NO2, benzotiazol, prípadne substituovaný C|.|0-alkylom, C|_i0-alkoxy skupinou, halogénom, OH, -SCH3 alebo NO2, alebo jej farmaceutický prijateľné soli, s výhradou spočívajúcou v tom, že pokiaľ X je -O- alebo -S-, substituenty R3' a R6' sú H, a Y je fenyl nesubstituovaný OH, potom substituent R6 je alkoxy skupina.
2. Zlúčenina podľa nároku 1 majúca pKa väčšiu než 10.
3. Zlúčenina podľa nároku 1, kde substituent R3 je halogén alebo Cbio-alkyl prípadne substituovaný halogénom až na perhalogénalkyl; substituent R4 je H, halogén alebo NO2;
substituent R5 je II, halogén alebo Ci_10-alkyl;
substituent R6 je H, C|.)0-alkoxy skupina, tiofén, pyrol alebo metylom substituovaný pyrol, substituent R3'je H, halogén, CH3 alebo CF3 a substituent R6'je H, halogén, CH3, CF3 alebo -OCH3.
4. Zlúčenina podľa nároku 1, kde substituent R3 je C4.10-alkyl, Cl, F alebo CF3; substituent R4 je H, Cl, F alebo NO2; substituent R5 je H, Cl, F alebo C4_i0-alkyl; a substituent R6 je H alebo OCH3.
5. Zlúčenina podľa nároku 4, kde substituent R3 alebo R5 je íerc-butyl.
6. Zlúčenina podľa nároku 1, kde X je -CH2, -N(CH3)- alebo -NHC(O)-.
7. Zlúčenina podľa nároku 6, kde Y je fenyl alebo pyridyl.
8. Zlúčenina podľa nároku 1, kde X je -O-.
9. Zlúčenina podľa nároku 8, kde Y je fenyl, pyridyl, pyridón alebo benzotiazol.
10. Zlúčenina podľa nároku 1, kde X je -S-.
11. Zlúčenina podľa nároku 10, kde Y je fenyl alebo pyridyl.
5
12. Zlúčenina podľa nároku 1 vzorca
13. Farmaceutický prípravok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje zlúčeninu podľa nároku 1 a fyziologicky prijateľný nosič.
14. Farmaceutický prípravok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje zlúčeninu podľa nároku 12 a fyziologicky prijateľný nosič.
SK961-2000A 1997-12-22 1998-12-22 Substituované arylmočoviny ako inhibítory rafkinázy a farmaceutický prípravok s ich obsahom SK286564B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US99634497A 1997-12-22 1997-12-22
PCT/US1998/026081 WO1999032436A1 (en) 1997-12-22 1998-12-22 Inhibition of raf kinase using symmetrical and unsymmetrical substituted diphenyl ureas

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK9612000A3 SK9612000A3 (en) 2001-03-12
SK286564B6 true SK286564B6 (sk) 2009-01-07

Family

ID=25542802

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK961-2000A SK286564B6 (sk) 1997-12-22 1998-12-22 Substituované arylmočoviny ako inhibítory rafkinázy a farmaceutický prípravok s ich obsahom

Country Status (25)

Country Link
EP (2) EP1449834A3 (sk)
JP (1) JP4607318B2 (sk)
KR (1) KR100704977B1 (sk)
CN (1) CN1213022C (sk)
AT (1) ATE291011T1 (sk)
AU (1) AU763024B2 (sk)
BG (1) BG64594B1 (sk)
BR (1) BR9814375A (sk)
CA (1) CA2315646C (sk)
CU (1) CU23393A3 (sk)
CZ (1) CZ301102B6 (sk)
DE (2) DE69829412T2 (sk)
ES (1) ES2153809T3 (sk)
GR (1) GR20010300006T1 (sk)
HU (1) HU227711B1 (sk)
ID (1) ID26956A (sk)
IL (2) IL136690A0 (sk)
MX (1) MXPA00006231A (sk)
NO (1) NO329181B1 (sk)
NZ (1) NZ505843A (sk)
PL (1) PL195808B1 (sk)
RU (1) RU2247109C9 (sk)
SK (1) SK286564B6 (sk)
TR (2) TR200100874T2 (sk)
WO (1) WO1999032436A1 (sk)

Families Citing this family (115)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6291425B1 (en) * 1999-09-01 2001-09-18 Guilford Pharmaceuticals Inc. Compounds, methods and pharmaceutical compositions for treating cellular damage, such as neural or cardiovascular tissue damage
SI1690853T1 (sl) * 1999-01-13 2010-07-30 Bayer Healthcare Llc Uporaba omega-karboksiarilno substituiranih difenilsečnin kot inhibitorjev raf-kinaze
US8124630B2 (en) 1999-01-13 2012-02-28 Bayer Healthcare Llc ω-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
WO2000042012A1 (en) * 1999-01-13 2000-07-20 Bayer Corporation φ-CARBOXYARYL SUBSTITUTED DIPHENYL UREAS AS RAF KINASE INHIBITORS
US7928239B2 (en) * 1999-01-13 2011-04-19 Bayer Healthcare Llc Inhibition of RAF kinase using quinolyl, isoquinolyl or pyridyl ureas
CZ302846B6 (cs) * 1999-01-13 2011-12-14 Bayer Healthcare Llc Difenylová mocovina substituovaná omega-karboxyarylovou skupinou, její použití a farmaceutická kompozice jí obsahující
IL144144A0 (en) * 1999-01-13 2002-05-23 Bayer Ag Omega-carboxy aryl substituted diphenyl ureas as p38 kinase inhibitors
EP1233769B1 (en) 1999-11-22 2007-12-26 SmithKline Beecham plc Imidazole derivatives
EP1263753B1 (en) 2000-03-06 2004-05-06 SmithKline Beecham plc Imidazol derivatives as raf kinase inhibitors
GB0005357D0 (en) * 2000-03-06 2000-04-26 Smithkline Beecham Plc Compounds
US6645990B2 (en) 2000-08-15 2003-11-11 Amgen Inc. Thiazolyl urea compounds and methods of uses
TWI304061B (en) 2000-10-20 2008-12-11 Eisai R&D Man Co Ltd Nitrogen-containing aromatic ring derivatives
WO2002044156A2 (en) 2000-11-29 2002-06-06 Glaxo Group Limited Benzimidazole derivatives useful as tie-2 and/or vegfr-2 inhibitors
US20100074949A1 (en) 2008-08-13 2010-03-25 William Rowe Pharmaceutical composition and administration thereof
UA76977C2 (en) 2001-03-02 2006-10-16 Icos Corp Aryl- and heteroaryl substituted chk1 inhibitors and their use as radiosensitizers and chemosensitizers
ATE366720T1 (de) * 2001-03-07 2007-08-15 Telik Inc Substituierte diarylharnstoffe als stimulatoren der fas-vermittelten apoptose
WO2002085857A2 (en) * 2001-04-20 2002-10-31 Bayer Corporation Inhibition of raf kinase using quinolyl, isoquinolyl or pyridyl ureas
AU2002317377A1 (en) * 2001-07-20 2003-03-03 Cancer Research Technology Limited Biphenyl apurinic/apyrimidinic site endonuclease inhibitors to treat cancer
JP4527401B2 (ja) * 2002-02-11 2010-08-18 バイエル、ファーマシューテイカルズ、コーポレイション キナーゼ阻害剤としてのアリール尿素
US10653684B2 (en) 2002-02-11 2020-05-19 Bayer Healthcare Llc Aryl ureas with angiogenisis inhibiting activity
JP4636486B2 (ja) 2002-02-11 2011-02-23 バイエル、ファーマシューテイカルズ、コーポレイション 脈管形成阻害活性を有するアリール尿素
AU2003209119A1 (en) * 2002-02-11 2003-09-04 Bayer Pharmaceuticals Corporation Pyridine, quinoline, and isoquinoline n-oxides as kinase inhibitors
TW200406374A (en) 2002-05-29 2004-05-01 Novartis Ag Diaryl urea derivatives useful for the treatment of protein kinase dependent diseases
KR20050026091A (ko) * 2002-08-01 2005-03-14 뉴로서치 에이/에스 항혈관형성 요법에 반응하는 질환의 치료에 유용한 화합물
US7056925B2 (en) 2002-08-13 2006-06-06 Abbott Laboratories Urea kinase inhibitors
US20040034038A1 (en) * 2002-08-13 2004-02-19 Goaquan Li Urea kinase inhibitors
NZ540878A (en) 2003-01-14 2008-06-30 Cytokinetics Inc Compounds, compositions and methods
MXPA05009102A (es) * 2003-02-28 2006-05-31 Bayer Pharmaceuticals Corp Derivados de piridina sustituida utiles en el tratamiento del cancer y otros trastornos.
WO2004078748A2 (en) 2003-02-28 2004-09-16 Bayer Pharmaceuticals Corporation Novel bicyclic urea derivatives useful in the treatment of cancer and other disorders
MXPA05012377A (es) 2003-05-15 2006-05-25 Arqule Inc Derivados de imidazotiazoles e imidazoxazol como inhibidores de p38.
ES2305808T3 (es) 2003-05-20 2008-11-01 Bayer Healthcare Llc Diarilureas con actividad inhibidora de quinasas.
WO2005012254A1 (en) 2003-07-22 2005-02-10 Arena Pharmaceuticals, Inc. Diaryl and arylheteroaryl urea derivatives as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor useful for the prophylaxis and treatment of disorders related therto
CL2004001834A1 (es) 2003-07-23 2005-06-03 Bayer Pharmaceuticals Corp Compuesto 4-{4-[3-(4-cloro-3-trifluorometilfenil)-ureido]-3-fluorofenoxi}-piridin-2-metilamida, inhibidor de la raf, vegfr, p38 y pdgfr quinasas, sus sales; composiicon farmaceutica; combinacion farmaceutica; y su uso para tratar trastornos hiperprol
DE10334663A1 (de) * 2003-07-30 2005-03-10 Merck Patent Gmbh Harnstoffderivate
JP4303726B2 (ja) 2003-11-11 2009-07-29 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 ウレア誘導体およびその製造方法
EP1730111A2 (en) * 2004-01-30 2006-12-13 MERCK PATENT GmbH Substituted bisarylurea derivatives as kinase inhibitors
TW200530236A (en) 2004-02-23 2005-09-16 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Heteroaryl phenylurea
CA2559038C (en) 2004-03-23 2013-09-10 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for preparing substituted n-aryl-n'-[3-(1h-pyrazol-5-yl) phenyl] ureas and intermediates thereof
MXPA06012394A (es) 2004-04-30 2007-01-31 Bayer Pharmaceuticals Corp Derivados de pirazolilurea sustituidos utiles en el tratamiento de cancer.
MXPA06014495A (es) 2004-06-17 2007-03-01 Cytokinetics Inc Compuestos, composiciones y metodos.
PL1773816T3 (pl) 2004-06-24 2015-06-30 Vertex Pharma Modulatory transporterów posiadających kasetę wiążącą ATP
US8354427B2 (en) 2004-06-24 2013-01-15 Vertex Pharmaceutical Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
KR20070043996A (ko) * 2004-07-02 2007-04-26 이코스 코포레이션 Ｃｈｋ1의 억제에 유용한 화합물
WO2006010082A1 (en) 2004-07-08 2006-01-26 Arqule, Inc. 1,4-disubstituted naphtalenes as inhibitors of p38 map kinase
BRPI0514466A (pt) * 2004-08-19 2008-06-10 Icos Corp composto, composição, e, métodos de inibir a quinase 1 do ponto de controle em uma célula, de sensibilizar células, e de inibir a proliferação celular aberrante
MY191349A (en) * 2004-08-27 2022-06-17 Bayer Pharmaceuticals Corp New pharmaceutical compositions for the treatment of hyper-proliferative disorders
US8969379B2 (en) 2004-09-17 2015-03-03 Eisai R&D Management Co., Ltd. Pharmaceutical compositions of 4-(3-chloro-4-(cyclopropylaminocarbonyl)aminophenoxy)-7=methoxy-6-quinolinecarboxide
KR20070062998A (ko) 2004-10-13 2007-06-18 메르크 파텐트 게엠베하 키나제 억제제로서의 복소환 치환된 비스아릴우레아 유도체
EP1809636A1 (en) 2004-10-19 2007-07-25 Arqule, Inc. Synthesis of imidazooxazole and imidazothiazole inhibitors of p38 map kinase
SA05260357B1 (ar) 2004-11-19 2008-09-08 ارينا فارماسيتو تيكالز ، أنك مشتقات 3_فينيل_بيرازول كمعدلات لمستقبل سيروتينين 5_ht2a مفيدة في علاج الاضطرابات المتعلقه به
PT1858877E (pt) 2005-01-14 2014-06-05 Gilead Connecticut Inc Ureias substituídas 1,3 diarilo, moduladoras da atividade de quinase
ES2393741T3 (es) * 2005-01-14 2012-12-27 Gilead Connecticut, Inc. Ureas 1,3-diarilsustituidas como moduladores de la actividad quinasa
WO2006094626A1 (en) 2005-03-07 2006-09-14 Bayer Healthcare Ag Pharmaceutical composition comprising an omega- carboxyaryl substituted diphenyl urea for the treatment of cancer
US7777040B2 (en) 2005-05-03 2010-08-17 Cgi Pharmaceuticals, Inc. Certain substituted ureas, as modulators of kinase activity
EP1925676A4 (en) 2005-08-02 2010-11-10 Eisai R&D Man Co Ltd TEST METHOD FOR THE EFFECT OF A VASCULARIZATION INHIBITOR
US7538223B2 (en) 2005-08-04 2009-05-26 Cytokinetics, Inc. Compounds, compositions and methods
WO2007018137A1 (ja) 2005-08-05 2007-02-15 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha マルチキナーゼ阻害剤
US7825120B2 (en) 2005-12-15 2010-11-02 Cytokinetics, Inc. Certain substituted ((piperazin-1-ylmethyl)benzyl)ureas
US20070161617A1 (en) 2005-12-15 2007-07-12 Morgan Bradley P Certain chemical entities, compositions and methods
US7718657B2 (en) 2005-12-16 2010-05-18 Cytokinetics, Inc. Certain indanyl urea modulators of the cardiac sarcomere
WO2007078839A2 (en) 2005-12-19 2007-07-12 Cytokinetics, Inc. Compounds, compositions and methods
WO2007079139A2 (en) 2005-12-28 2007-07-12 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Solid forms of n-[2,4-bis(1,1-dimethylethyl)-5-hydroxyphenyl]-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide
USRE45336E1 (en) 2006-05-18 2015-01-13 Arena Pharmaceuticals, Inc. Primary amines and derivatives thereof as modulators of the 5-HT2A serotonin receptor useful for the treatment of disorders related thereto
ES2543718T3 (es) 2006-05-18 2015-08-21 Arena Pharmaceuticals, Inc. Formas cristalinas y procesos para la preparación de fenil-pirazoles útiles como moduladores del receptor de serotonina 5-HT2A
CN101443009A (zh) 2006-05-18 2009-05-27 卫材R&D管理有限公司 针对甲状腺癌的抗肿瘤剂
USRE45337E1 (en) 2006-05-18 2015-01-13 Arena Pharmaceuticals, Inc. Ethers, secondary amines and derivatives thereof as modulators of the 5-HT2A serotonin receptor useful for the treatment of disorders related thereto
JP2009538317A (ja) 2006-05-26 2009-11-05 バイエル ヘルスケア リミティド ライアビリティ カンパニー 癌治療のための置換ジアリールウレアを用いた薬物の組み合わせ
WO2008026748A1 (fr) 2006-08-28 2008-03-06 Eisai R & D Management Co., Ltd. Agent antitumoral pour cancer gastrique non différencié
TWI415845B (zh) 2006-10-03 2013-11-21 Arena Pharm Inc 用於治療與５-ｈｔ2ａ血清素受體相關聯病症之作為５-ｈｔ2ａ血清素受體之調節劑的吡唑衍生物
WO2008044688A1 (fr) * 2006-10-11 2008-04-17 Daiichi Sankyo Company, Limited Dérivé de l'urée
JP2010514692A (ja) 2006-12-20 2010-05-06 バイエル ヘルスケア リミティド ライアビリティ カンパニー 癌の治療に有用なヒドロキシメチルフェニルピラゾリル尿素化合物
AU2008211952B2 (en) 2007-01-29 2012-07-19 Eisai R & D Management Co., Ltd. Composition for treatment of undifferentiated-type of gastric cancer
JP2010522163A (ja) * 2007-03-20 2010-07-01 キュリス，インコーポレイテッド 亜鉛結合部位を含むＲａｆキナーゼインヒビター
ES2421237T7 (es) 2007-08-15 2013-09-30 Arena Pharmaceuticals, Inc. Derivados de imidazo[1,2-a]piridin como moduladores del receptor serotoninérgico 5ht2a en el tratamiento de trastornos relacionados con el mismo
WO2009035949A2 (en) * 2007-09-13 2009-03-19 Arete Therapeutics, Inc. Soluble epoxide hydrolase inhibitors
EP2218712B1 (en) 2007-11-09 2015-07-01 Eisai R&D Management Co., Ltd. Combination of anti-angiogenic substance and anti-tumor platinum complex
WO2009077766A1 (en) * 2007-12-19 2009-06-25 Cancer Research Technology Limited Pyrido[2,3-b]pyrazine-8-substituted compounds and their use
CN102149712A (zh) 2008-02-29 2011-08-10 阵列生物制药公司 吡唑并[3，4-b]吡啶Raf抑制剂
TW200940540A (en) 2008-02-29 2009-10-01 Array Biopharma Inc RAF inhibitor compounds and methods of use thereof
CN101372475B (zh) * 2008-03-19 2012-01-04 南京工业大学 芳杂环取代的二苯脲类衍生物及其用途
WO2009123714A2 (en) 2008-04-02 2009-10-08 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of pyrazole derivatives useful as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor
PT2364142T (pt) 2008-10-28 2018-04-23 Arena Pharm Inc Composições de um modulador do recetor da serotonina 5-ht2a para o tratamento de distúrbios com ele relacionados
WO2010062321A1 (en) 2008-10-28 2010-06-03 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes useful for the preparation of 1-[3-(4-bromo-2-methyl-2h-pyrazol-3-yl)-4-methoxy-phenyl]-3-(2,4-difluoro-phenyl)-urea and crystalline forms related thereto
EP2408750B1 (en) 2009-03-20 2015-08-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Process for making modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
EP2470022A4 (en) * 2009-08-28 2014-08-06 Glaxosmithkline Llc COMPOUNDS AND METHODS
WO2011075596A1 (en) 2009-12-18 2011-06-23 Arena Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of certain 3-phenyl-pyrazole derivatives as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor useful for the treatment of disorders related thereto
ES2573515T3 (es) 2010-06-25 2016-06-08 Eisai R&D Management Co., Ltd. Agente antitumoral que emplea compuestos con efecto inhibitorio de cinasas combinados
JP2013531067A (ja) 2010-07-19 2013-08-01 バイエル ヘルスケア リミティド ライアビリティ カンパニー 疾病及び状態の処置及び予防のためのフルオロ置換オメガ−カルボキシアリールジフェニル尿素を用いた組み合わせ薬
US8802700B2 (en) 2010-12-10 2014-08-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-Binding Cassette transporters
CN102134207B (zh) * 2011-01-14 2013-04-17 厦门大学 一种脲化合物及其制备方法和用途
US8962650B2 (en) 2011-04-18 2015-02-24 Eisai R&D Management Co., Ltd. Therapeutic agent for tumor
JP6038128B2 (ja) 2011-06-03 2016-12-07 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 レンバチニブ化合物に対する甲状腺癌対象及び腎臓癌対象の反応性を予測及び評価するためのバイオマーカー
MY175797A (en) * 2011-08-03 2020-07-09 Univ Nat Taiwan Agonists of src homology-2 containing protein tyrosine phosphatase-1 and treatment methods using the same
CA2865519C (en) 2012-02-27 2018-01-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions comprising a solid dispersion of n-[2,4-bis(1,1-dimethylethyl0-5-hydroxyphenyl-1]-1,4-dihydro-4-oxoquinolone-3-carboxamide for treating cystic fibrosis
KR20150098605A (ko) 2012-12-21 2015-08-28 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 퀴놀린 유도체의 비정질 형태 및 그의 제조방법
CN105264380B (zh) 2013-05-14 2017-09-05 卫材R&D管理有限公司 用于预测和评价子宫内膜癌受试者对乐伐替尼化合物响应性的生物标志
EP3046557A1 (en) 2013-09-20 2016-07-27 Stichting Het Nederlands Kanker Instituut Rock in combination with mapk-pathway
WO2015041534A1 (en) 2013-09-20 2015-03-26 Stichting Het Nederlands Kanker Instituut P90rsk in combination with raf/erk/mek
US20170027940A1 (en) 2014-04-10 2017-02-02 Stichting Het Nederlands Kanker Instituut Method for treating cancer
WO2015178770A1 (en) 2014-05-19 2015-11-26 Stichting Het Nederlands Kanker Instituut Compositions for cancer treatment
SG11201700776XA (en) 2014-08-01 2017-02-27 Nuevolution As Compounds active towards bromodomains
HRP20221047T1 (hr) 2014-08-28 2022-11-11 Eisai R&D Management Co., Ltd. Derivat kinolina visoke čistoće i postupak za njegovu proizvodnju
MX370450B (es) 2014-10-07 2019-12-13 Vertex Pharma Co-cristales de moduladores de regulador de conductancia de transmembrana en fibrosis quistica.
US9638690B2 (en) 2014-11-07 2017-05-02 The University Of British Columbia Compounds and compositions for use as alkylating agent sensors and methods of use thereof
JP6792546B2 (ja) 2015-02-25 2020-11-25 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 キノリン誘導体の苦味抑制方法
CA2978226A1 (en) 2015-03-04 2016-09-09 Merck Sharpe & Dohme Corp. Combination of a pd-1 antagonist and a vegfr/fgfr/ret tyrosine kinase inhibitor for treating cancer
CN104817493A (zh) * 2015-03-11 2015-08-05 西安交通大学 一种芳杂环酰胺取代的二芳基脲化合物及其制备方法和应用
CN104744350A (zh) * 2015-03-11 2015-07-01 西安交通大学 一种吡啶取代的二芳基脲化合物及其制备方法和应用
RU2017145976A (ru) 2015-06-12 2019-07-15 Аксовант Сайенсиз Гмбх Производные диарил- и арилгетероарилмочевины, применимые для профилактики и лечения нарушения поведения во время REM-фазы сна
CN107801379B (zh) 2015-06-16 2021-05-25 卫材R&D管理有限公司 抗癌剂
EP3322415A4 (en) 2015-07-15 2019-03-13 Axovant Sciences GmbH ARYLHERETOARYL UREA DERIVATIVES AS MODULATORS OF THE 5-HT2A SEROTONINERGIC RECEPTOR USEFUL FOR THE PROPHYLAXIS AND TREATMENT OF HALLUCINATIONS ASSOCIATED WITH NEURODEGENERATIVE DISEASE
US10155722B2 (en) * 2015-07-30 2018-12-18 Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. Antitumor compound targeting IDH2 mutation and method of use thereof
CN108997209B (zh) * 2018-06-11 2020-08-04 山东罗欣药业集团恒欣药业有限公司 一种瑞戈非尼的制备方法
CN110128299B (zh) * 2019-05-13 2020-11-10 浙江大学 一种二苯基脲类抗肿瘤小分子抑制剂及其制备方法
CN113121484A (zh) 2019-12-31 2021-07-16 复星弘创(苏州)医药科技有限公司 一种制备3-位被酰胺基烷基取代的香豆素类化合物的方法及其产物和相关中间体

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2140495A (en) * 1932-03-26 1938-12-20 Ici Ltd Bis (2, 3-hydroxy-naphthoyl-maminophenyl) urea
JP2717481B2 (ja) * 1992-08-25 1998-02-18 富士写真フイルム株式会社 ハロゲン化銀カラー写真感光材料
US5470882A (en) * 1994-06-02 1995-11-28 Smithkline Beecham Corp. Anti-inflammatory compounds
EP0809492A4 (en) * 1995-02-17 2007-01-24 Smithkline Beecham Corp IL-8 RECEPTOR ANTAGONISTS
US5773459A (en) * 1995-06-07 1998-06-30 Sugen, Inc. Urea- and thiourea-type compounds
WO1997017329A1 (fr) * 1995-11-07 1997-05-15 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Derives de quinoline et derives de quinazoline inhibant l'autophosphorylation d'un recepteur de facteur de croissance originaire de plaquettes, et compositions pharmaceutiques les contenant
US6011029A (en) * 1996-02-26 2000-01-04 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of farnesyl protein transferase
CZ295822B6 (cs) * 1997-04-22 2005-11-16 Neurosearch A/S Substituované fenylderiváty, způsob jejich přípravy a použití a farmaceutické přípravky s jejich obsahem
US6093742A (en) * 1997-06-27 2000-07-25 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of p38
CZ299156B6 (cs) * 1997-12-22 2008-05-07 Bayer Corporation Substituované heterocyklické mocoviny, farmaceutické prípravky je obsahující a jejich použití
JP3887769B2 (ja) * 1997-12-22 2007-02-28 バイエル コーポレイション 対称および非対称ジフェニル尿素を用いるｐ３８キナーゼの阻害

Also Published As

Publication number Publication date
TR200100874T2 (tr) 2001-06-21
KR20010033514A (ko) 2001-04-25
AU763024B2 (en) 2003-07-10
EP1049664A1 (en) 2000-11-08
CA2315646A1 (en) 1999-07-01
CZ20002351A3 (cs) 2000-12-13
ATE291011T1 (de) 2005-04-15
CN1213022C (zh) 2005-08-03
RU2247109C9 (ru) 2005-06-20
EP1449834A3 (en) 2004-12-22
NO20003230D0 (no) 2000-06-21
BG64594B1 (bg) 2005-08-31
BG104599A (en) 2001-03-30
JP2001526258A (ja) 2001-12-18
GR20010300006T1 (en) 2001-02-28
WO1999032436A1 (en) 1999-07-01
DE69829412D1 (de) 2005-04-21
EP1449834A2 (en) 2004-08-25
HU227711B1 (en) 2011-12-28
DE69829412T2 (de) 2005-07-28
ID26956A (id) 2001-02-22
NO329181B1 (no) 2010-09-06
BR9814375A (pt) 2002-05-21
ES2153809T3 (es) 2005-07-16
DE1049664T1 (de) 2001-05-03
RU2247109C2 (ru) 2005-02-27
ES2153809T1 (es) 2001-03-16
SK9612000A3 (en) 2001-03-12
JP4607318B2 (ja) 2011-01-05
IL136690A (en) 2006-12-31
CA2315646C (en) 2010-02-09
CU23393A3 (es) 2009-07-16
EP1049664A4 (en) 2001-05-16
PL342078A1 (en) 2001-05-21
HUP0004437A2 (hu) 2001-06-28
TR200002616T2 (tr) 2000-11-21
NZ505843A (en) 2003-06-30
NO20003230L (no) 2000-08-21
CN1283180A (zh) 2001-02-07
AU1905499A (en) 1999-07-12
CZ301102B6 (cs) 2009-11-04
MXPA00006231A (es) 2002-09-18
KR100704977B1 (ko) 2007-04-09
PL195808B1 (pl) 2007-10-31
EP1049664B1 (en) 2005-03-16
HUP0004437A3 (en) 2002-10-28
IL136690A0 (en) 2001-06-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK286564B6 (sk) Substituované arylmočoviny ako inhibítory rafkinázy a farmaceutický prípravok s ich obsahom
JP4366936B2 (ja) キノリル、イソキノリルまたはピリジル尿素を使用するｒａｆキナーゼの阻害
US20080269265A1 (en) Inhibition Of Raf Kinase Using Symmetrical And Unsymmetrical Substituted Diphenyl Ureas
JP4395823B2 (ja) アリール及びヘテロアリール置換複素環式尿素を用いたｒａｆキナーゼの阻害
SK285532B6 (sk) Difenylové močoviny substituované omega-karboxyarylovou skupinou ako inhibítory rafkinázy, ich použitie a farmaceutické kompozície s ich obsahom
ZA200105751B (en) omega-Carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors.
US7371763B2 (en) Inhibition of raf kinase using quinolyl, isoquinolyl or pyridyl ureas
US20030207914A1 (en) Inhibition of raf kinase using quinolyl, isoquinolyl or pyridyl ureas

Legal Events

Date Code Title Description
PC4A Assignment and transfer of rights

Owner name: BAYER HEALTHCARE LLC, TARRYTOWN, NEW YORK, US

Free format text: FORMER OWNER: BAYER CORPORATION, PITTSBURGH, PA, US

Effective date: 20110107

MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20121222