PL195808B1 - Moczniki arylowe, kompozycja je zawierająca i ichzastosowanie - Google Patents

Moczniki arylowe, kompozycja je zawierająca i ichzastosowanie

Info

Publication number
PL195808B1
PL195808B1 PL98342078A PL34207898A PL195808B1 PL 195808 B1 PL195808 B1 PL 195808B1 PL 98342078 A PL98342078 A PL 98342078A PL 34207898 A PL34207898 A PL 34207898A PL 195808 B1 PL195808 B1 PL 195808B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
halogen
mmol
optionally substituted
compound
sch3
Prior art date
Application number
PL98342078A
Other languages
English (en)
Other versions
PL342078A1 (en
Inventor
Scott Miller
Martin Osterhout
Jacques Dumas
Uday Khire
Timothy Bruno Lowinger
Bernd Riedl
William J. Scott
Roger A. Smith
Jill E. Wood
David Gunn
Mareli Rodriguez
Ming Wang
Tiffany Turner
Catherine Brennan
Original Assignee
Bayer Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Corp filed Critical Bayer Corp
Publication of PL342078A1 publication Critical patent/PL342078A1/xx
Publication of PL195808B1 publication Critical patent/PL195808B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/04—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C275/20—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
    • C07C275/24—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/32—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C275/34—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms having nitrogen atoms of urea groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C275/36—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms having nitrogen atoms of urea groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with at least one of the oxygen atoms further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring, e.g. N-aryloxyphenylureas
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/32—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/46—Oxygen atoms
    • C07D213/50—Ketonic radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/68—One oxygen atom attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/69—Two or more oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/38—One sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/64—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Separation Of Suspended Particles By Flocculating Agents (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)

Abstract

1. Moczniki arylowe o wzorze I: w którym A oznacza R 3 , R 4 , R 5 i R 6 niezaleznie oznaczaja H, atom chlorowca, -NO 2, -OCH 3, -CF 3, tert-butyl, naftyl, tiofen, dimetylopirolidyne, i jeden sposród R 3 -R 6 moze oznaczac -X-Y; lub dwa sasiadujace R 3 -R 6 moga razem oznaczac pierscien heteroarylowy o wzorze SO 2C 4H 2; R 3' oznacza H, atom chlorowca, CH 3 lub CF 3; R 4' , R 5' i R 6' oznaczaja niezaleznie H, atom chlorowca -CH 3, -CF 3, -OCH 3 lub -X-Y, X oznacza -CH 2-, -S-, -N(CH 3)-, -NHC(O)- -CH 2-S-, -S-CH 2-, -C(O)- lub -O-; i X oznacza ponadto wiazanie pojedyncze, przy czym Y oznacza pirydyl; i Y oznacza fenyl ewentualnie podstawiony przez -OH, -SCH 3, pirydyl, ewentualnie podstawiony przez -CH 3 , chlorowiec, -OH, -SCH 3, naftyl, ewentualnie podstawiony przez -CH 3, chlorowiec, -OH, -SCH 3, pirydon, ewentualnie podstawiony przez -CH 3, chlorowiec, -OH, -SCH 3, pirazyne, ewentualnie podstawiona przez -CH 3, chlorowiec, -OH, -SCH 3, pirymidyne, ewentualnie podstawiona przez -CH 3, chlorowiec, -OH, -SCH 3, benzodioksan, ewentualnie podstawiony przez -CH 3, chlorowiec, -OH, -SCH 3, benzopirydyne, ewentualnie podstawiona przez -CH 3, chlorowiec, -SCH 3, lub benzotiazol, ewentualnie podstawiony przez -CH 3, chlorowiec, -OH, -SCH 3, z ograniczeniem, ze jesli X oznacza -O- lub -S-, R 3' i R 6' oznaczaja H, a Y oznacza fenyl niepodstawiony przez OH, wówczas R 6 oznacza -OCH 3, lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól. PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są nowe moczniki arylowe, kompozycja je zawierająca i ich zastosowanie do wytwarzania leków do leczenia chorób, w których pośredniczy kinaza raf.
Onkogen p21ras jest głównym czynnikiem uczestniczącym w rozwoju i postępie ludzkich raków litych i jest zmutowany w 30% wszystkich ludzkich raków (Bolton i in. Ann. Rep. Med. Chem. 1994, 29, 165-74; Bos. Cancer Res. 1989, 49, 4682-9). W swojej normalnej, niezmutowanej postaci, białko ras jest kluczowym elementem sygnałowej kaskady transdukcji, kierowanej przez receptory czynnika wzrostu w prawie wszystkich tkankach (Avruch i in. Trends Biochem. Sci. 1994, 19, 279-83). Biochemicznie, ras jest białkiem wiążącym nukleotyd guaninę, i w cyklu pomiędzy postacią związanego aktywowanego GTP i związanego spoczynkowego GDP jest ściśle kontrolowany przez aktywność endogennej GTPazy ras i innych białek regulatorowych. W mutantach ras w komórkach rakowych, aktywność endogennej GTPazy jest złagodzona, więc białko dostarcza konstytucyjnych sygnałów wzrostu efektorom wdół kaskady, takim jak enzym rafkinaza. To prowadzi do rakowatego rozrostu komórek, które przenoszą te mutanty (Magnuson i in. Semin. Cancer Biol. 1994, 5, 247-53). Wykazano, że hamujący wpływ aktywnego ras, przez hamowanie szlaku sygnałowego kinazy raf metodą podawania przeciwciał dezaktywujących rafkinazę lub metodą koekspresji dominującej negatywnej kinazy raf, lub dominującej negatywnej MEK, substratu kinazy raf, prowadzi do powrotu transformowanych komórek do normalnego fenotypu wzrostu (patrz: Daum i in. Trends Biochem. Sci. 1994, 19, 474-80; Fridman iin. J. Biol. Chem. 1994, 269, 30105-8. Kolch i in. (Nature 1991, 349,426-28) wskazali ponadto, że hamowanie ekspresji raf przez antysensowny RNA blokuje proliferację komórek w związanych z błonami onkogenach. Podobnie, hamowanie kinazy raf (przez antysensowne oligodeoksynukleotydy) koreluje się in vitro i in vivo z hamowaniem wzrostu rozmaitych typów guzów ludzkich (Monia i in., Nat. Med. 1996, 2, 668-75).
Przedmiotem wynalazku są związki, które są inhibitorami enzymu kinazy raf. Ponieważ enzym ten jest efektorem działającym wdół kaskady p21ras, natychmiastowe inhibitory są przydatne w kompozycjach farmaceutycznych dla zastosowania u ludzi lub zwierząt, gdzie hamowanie szlaku kinazy raf jest wskazane, np. w leczeniu guzów i/lub rakowatego rozrostu komórek, w którym pośredniczy kinaza raf. W szczególności, związki są przydatne w leczeniu ludzkich lub zwierzęcych raków, np. mysich, raków litych, ponieważ postęp tych raków zależy od sygnałowej kaskady transdukcji białka ras, awięc są one wrażliwe na leczenie metodą przerwania kaskady, tj. metoda hamowania kinazy raf. Zgodnie z tym, związki według wynalazku są przydatne w leczeniu guzów litych, takich jak np. raki (np. płuc, trzustki, tarczycy, pęcherza lub jelita grubego), zaburzeń szpiku (np. białaczka szpikowa) lub gruczolaków (np. gruczolak brodawkowaty jelita grubego).
Przedmiotem wynalazku są moczniki arylowe o wzorze I:
w którym
A oznacza
PL 195 808 B1
R3, R4, R5 iR6 niezależnie oznaczają H, atom chlorowca, -NO2, -OCH3, -CF3, tert-butyl, naftyl, tiofen, dimetylopirolidynę, i jeden spośród R3-R6 może oznaczać -X-Y;
lub dwa sąsiadujące R3-R6 mogą razem oznaczać pierścień heteroarylowy o wzorze SO2C4H2; R3' oznacza H, atom chlorowca, CH3 lub CF3;
R4', R5' iR6' oznaczają niezależnie H, atom chlorowca -CH3, -CF3, -OCH3 lub -X-Y,
X oznacza -CH2-, -S-, -N(CH3)-, -NHC(O)- -CH2-S-, -S-CH2-, -C(O)- lub -O-; i X oznacza ponadto wiązanie pojedyncze, przy czym Y oznacza pirydyl; i Y oznacza fenyl ewentualnie podstawiony przez przez -OH, SCH3, pirydyl, ewentualnie podstawiony przez CH3, chlorowiec, -OH, -SCH3, naftyl, ewentualnie podstawiony przez CH3, chlorowiec, -OH, -SCH3, pirydon, ewentualnie podstawiony przez CH3, chlorowiec, -OH, -SCH3, pirazynę, ewentualnie podstawioną przez -CH3, chlorowiec, -OH, -SCH3, pirymidynę, ewentualnie podstawioną przez -CH3, chlorowiec, -OH, -SCH3, benzodioksan, ewentualnie podstawiony przez -CH3, chlorowiec, -OH, -SCH3, benzopirydynę, ewentualnie podstawioną przez -CH3, chlorowiec, -SCH3, lub benzotiazol, ewentualnie podstawiony przez -CH3, chlorowiec, -OH, -SCH3, lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, z ograniczeniem, że jeśli X oznacza -O- lub -S-, R3' i R6' oznaczają H, aY oznacza fenyl niepodstawiony przez OH, wówczas R6 oznacza -OCH3.
Korzystnie, wymienione wyżej związki mają pKa powyżej 10.
Korzystnie, w związku według wynalazku Y oznacza fenyl albo pirydyl.
Korzystnie, w związku o wzorze I
R3 oznacza atom chlorowca;
R4 oznacza H lub atom chlorowca;
R5 oznacza H lub -CH3;
R6 oznacza H, C1-10-alkoksyl, tiofen, pirol lub pirol podstawiony przez metyl,
R3' oznacza H, atom chlorowca, CH3 lub -CF3 iR6' oznacza H, atom chlorowca, -CH3, -CF3 lub -OCH3.
Korzystnie, przedmiotem wynalazku jest związek, w którym R3 oznacza Cl, F lub -CF3;
R4 oznacza H, Cl, F lub -NO2;
R5 oznacza H, Cl, F lub tert-butyl; i
R6 oznacza H lub -OCH3, a bardziej korzystnie R5 oznacza t-butyl.
W związku według wynalazku korzystnie X oznacza -CH2-, -N(CH3)- lub -NHC(O)-, a Y oznacza fenyl lub pirydyl.
Korzystny jest ponadto związek, w którym X oznacza -O-,aY oznacza fenyl, pirydyl, pirydon lub benzotiazol.
Korzystny jest także związek, w którym X oznacza -S-, a Y oznacza fenyl lub pirydyl. Przedmiotem wynalazku jest korzystnie związek o wzorze
Kompozycja farmaceutyczna według wynalazku charakteryzuje się tym, że zawiera dowolny związek opisany powyżej
PL 195 808 B1
Kompozycja korzystnie zawiera związek o wzorze
oraz fizjologicznie dopuszczalny nośnik.
Wynalazek obejmuje także zastosowanie związku o wzorze w którym
A oznacza
R3, R4, R5 i R6 niezależnie oznaczają H, atom chlorowca, -NO2, -OCH3, -CF3, tert-butyl, naftyl, tiofen, dimetylopirolidynę, i jeden spośród R3-R6 może oznaczać -X-Y;
lub dwa sąsiadujące R3-R6 mogą razem oznaczać pierścień heteroarylowy o wzorze SO2C4H2; R3' oznacza H, atom chlorowca, CH3 lub CFs;
R4', R5' i R6' oznaczają niezależnie H, atom chlorowca -CH3, -CF3, -OCH3 lub -X-Y, lub dwa sąsiadujące spośród R4', R5' i R6' razem oznaczają pierścień pirolowy podstawiony grupą -CH3,
X oznacza -CH2-, -S-, -N(CH3)-, -NHC(O)- -CH2-S-, -S-CH2-, -C(O)- lub -O-; i X oznacza ponadto wiązanie pojedyncze, przy czym Y oznacza pirydyl; i Y oznacza fenyl ewentualnie podstawiony przez -OH, SCH3, pirydyl, ewentualnie podstawiony przez CH3, chlorowiec, -OH, -SCH3, naftyl, ewentualnie podstawiony przez CH3, chlorowiec, -OH, -SCH3, pirydon, ewentualnie podstawiony przez CH3, chlorowiec, -OH, -SCH3, pirazynę, ewentualnie podstawioną przez -CH3, chlorowiec, -OH, -SCH3, pirymidynę, ewentualnie podstawioną przez -CH3, chlorowiec, -OH, -SCH3, benzodioksan, ewentualnie podstawiony przez -CH3, chlorowiec, -OH, -SCH3, benzopirydynę, ewentualnie podstawioną przez -CH3, chlorowiec, -SCH3, lub benzotiazol, ewentualnie podstawiony przez -CH3, chlorowiec, -OH, -SCH3, z ograniczeniem, że jeśli X oznacza -O- lub -S-, R3' iR6' oznaczają H, a Y oznacza fenyl niepodstawiony przez OH, wówczas R6 oznacza -OCH3, lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli do wytwarzania środka do leczenia rakowatego rozrostu komórek, w którym pośredniczy kinaza raf.
Przedmiotem wynalazku jest korzystnie zastosowanie związku, w którym R3 oznacza atom chlorowca;
R4 oznacza H, atom chlorowca lub NO2;
R5 oznacza H, atom chlorowca lub tert-butyl;
PL 195 808 B1
R6 oznacza H lub tiofen;
3'
R3' oznacza H, atom chlorowca, CH3 lub CF3 i
R6' oznacza H, atom chlorowca, CH3, CF3 lub OCH3, do wytwarzania środka do leczenia rakowatego rozrostu komórek, w którym pośredniczy kinaza raf, korzystnie związku, w którym X oznacza -CH2-, -S-, -N(CH3)- lub -NHC(O)- i Y oznacza fenyl lub pirydyl, lub związku, w którym X oznacza -O- i Y oznacza fenyl, pirydon, pirymidynę, pirydyl lub benzotiazol.
Odpowiednie atomy chlorowca obejmują F, Cl, Br i/lub I, przy czym gdy grupa alkilowa podstawiona jest przez atom chlorowca możliwe jest pojedyncze postawienie, aż do całkowitego podstawienia (tj. wszystkie atomy H przy danej grupie zastąpione są przez atom chlorowca), przy danej grupie możliwe jest również podstawienie różnymi atomami chlorowca.
Niniejszy wynalazek dotyczy również farmaceutycznie dopuszczalnych soli związków o wzorze I. Odpowiednie farmaceutycznie dopuszczalne sole są dobrze znane fachowcom w dziedzinie i obejmują zasadowe sole kwasów nieorganicznych i organicznych, takich jak kwas chlorowodorowy, kwas bromowodorowy, kwas fosforowy, kwas metanosulfonowy, kwas trifluorometanosulfonowy, kwas sulfonowy, kwas octowy, kwas trifluorooctowy, kwas jabłkowy, kwas winowy, kwas cytrynowy, kwas mlekowy, kwas szczawiowy, kwas bursztynowy, kwas fumarowy, kwas maleinowy, kwas benzoesowy, kwas salicylowy, kwas fenylooctowy i kwas migdałowy. Ponadto, farmaceutycznie dopuszczalne sole obejmują kwaśne sole nieorganicznych zasad, takie jak sole zawierające kationy alkaliczne (np. Li+, Na+ lub K+), kationy metali ziem alkalicznych (np. Mg+2, Ca+2 lub Ba+2), kation amoniowy, jak również kwaśne sole organicznych zasad, zawierające alifatyczne i aromatyczne podstawione amoniowe i czwartorzędowe amoniowe kationy, takie jak powstałe w wyniku protonowanie lub peralkilowania trietyloaminy, N,N-dietyloaminy, N,N-dicykloheksyloaminy, pirydyny, N-dimetyloaminopirydyny (DMAP), 1,4-diazabicyklo[2,2,2]oktanu (DABCO), 1,5-diazabicyklo[4,3,0]non-5-enu (DBN) i 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undek-7-enu (DBU).
Wiele związków o Wzorze I posiada asymetryczne atomy węgla i może zatem występować w formach racemicznych i optycznie czynnych. Metody rozdzielania mieszanin enancjomerycznych i diastereomerycznych są dobrze znane fachowcom w dziedzinie. Niniejszy wynalazek obejmuje dowolne wydzielone racemiczne lub optycznie czynne formy związków opisanych Wzorem I, posiadających aktywność hamującą kinazę Raf.
Związki o Wzorze I można wytworzyć z zastosowaniem znanych metod i reakcji chemicznych. Niemniej jednak, wcelu ułatwienia fachowcom w dziedzinie syntezy inhibitorów, poniżej podano ogólne metody preparatywne, wraz z bardziej szczegółowymi przykładami zawartymi w części doświadczalnej.
Ogólne metody preparatywne
Związki o wzorze I można wytworzyć stosując znane metody i reakcje chemiczne, niektóre z substancji wyjściowych dostępnych w handlu. Niemniej jednak, wcelu ułatwienia fachowcom w dziedzinie syntezy inhibitorów, poniżej zamieszczono ogólne metody preparatywne, a następnie bardziej szczegółowe przykłady zawarte w części doświadczalnej.
Podstawione aniliny można wytworzyć stosując metody standardowe (March. Advanced Organic Chemistry, wydanie 3; John Wiley: New York (1985). Larock. Comprehensive Organic Transformations; VCH Publishers: New York (1989)). Jak pokazano w Schemacie I, aryloaminy powszechnie syntetyzuje się metodą redukcji nitroaryli z zastosowaniem katalizatora metalicznego, takiego jak Ni, Pd lub Pt i H2, lub czynnika przeniesienia wodorkowego, takiego jak mrówczan, cykloheksadien, lub borowodorek (Rylander. Hydrogenation Methods; Academic Press: London, UK (1985)). Nitroaryle można także redukować bezpośrednio stosując silnie donorowe źródło jonów wodorkowych, takie jak LiAlH4, (Seyden-Penne. Reductions by the Alumino- and Borohydrides in Organic Synthesis; VCH Publishers: New York (1991)), lub stosując metal o wartościowości zero, taki jak Fe, Sn lub Ca, często w kwaśnym środowisku. Do syntezy of nitroaryli można stosować wiele metod (March. Advanced Organic Chemistry, wydanie 3; John Wiley: New York (1985). Larock. Comprehensive Organic Transformations; VCH Publishers: New York (1989)).
PL 195 808 B1
Schemat I. Redukcja nitroaryli do aryloamin
Zazwyczaj nitroaryle tworzy się metodą elektrofilowego nitrowania aromatycznego z zastosowaniem HNO3 lub alternatywnego źródła NO2+. Nitroaryle można dalej przekształacać przed redukcją. Tak więc, nitroaryle podstawione przez ηνο3
Ar—Η ---► ArNO2 potencjalne grupy opuszczające (np. F, Cl, Br itp.) można poddać reakcjom podstawienia traktując nukleofilami, takimi jak tiolan (przedstawionymi przykładowo w Schemacie II) lub pentatlenek. Nitroaryle mogą także ulegać reakcjom sprzęgania typu Ullman'a (Schemat II).
Schemat II. Wybrane nukleofilowe podstawienie aromatyczne z zastosowaniem nitroaryli
Nitroaryle mogą także ulegać reakcjom sprzęgania krzyżowego, którym pośredniczy metal przejściowy. Np. nitroarylowe elektrofile, takie jak bromki, jodki lub triflaty nitroarylu, można poddać reakcjom krzyżowego sprzęgania, którym pośredniczy pallad, z arylowymi nukleofilami, takimi jak kwas aryloboronowy (reakcje Suzuki, przedstawione przykładowo poniżej), arylocyny (reakcje Stille'a) lub arylocynki (reakcja Negishi'ego), z wytworzeniem biarylu (5).
Albo nitroaryle lub aniliny można przekształcić w odpowiedni chlorek arenosulfonylu (7), traktując kwasem chlorosulfonowym. Reakcja chlorku sulfonylu ze źródłem jonów fluorkowych, takim jak KF, daje fluorek sulfonylu (8). Reakcja fluorku sulfonylu 8 z trimetylosililotrifluorometanem w obecności źródła jonów fluorkowych, takiego jak difluorotrimetylosilikonian tris(dimetyloamino)sulfoniowy (TASF) prowadzi do odpowiedniego trifluorometylosulfonu (9). Alternatywnie, chlorek suifonylu 7 można zredukować do arenotiolu (10) stosując np. amalgamat cynku. Reakcja tiolu 10 z CHClF2 w obecności zasady daje merkaptan difluorometylu (11), który można utlenić do sulfonu (12) stosując dowolne, rozmaite utleniacze, w tym CrO3-bezwodnik octowy (Sedova i in. Zh. Org. Khim. 1970, 6, (568)).
PL 195 808 B1
Schemat III. Wybrane metody syntezy fluorowanego arylosulfonu
Jak pokazano w Schemacie IV, powstawanie niesymetrycznego mocznika może wymagać reakcji izocyjanian arylu (14) z aryloaminą (13). Izocyjanian heteroarylu można zsyntetyzować z heteroaryloaminy metodą traktowania fosgenem lub równoważnikiem fosgenu, takim jak chloromrówczan trichlorometylu (difosgen), węglan bis(trichlorometylu) (trifosgen) lub N,N'-karbonylodiimidazol (CDI). Izocyjanian można także otrzymać z pochodnej heterocyklicznego kwasu karboksylowego, takiej jak ester, halogenek kwasowy lub bezwodnik, metodą przegrupowania typu Curtius'a. Tak więc, reakcja pochodnej kwasu 16 ze źródłem azydku, a następnie przegrupowanie, daje izocyjanian.
Odpowiedni kwas karboksylowy (17) można także poddać przegrupowaniu typu Curtius'a, stosując azydek difenylofosforylu (DPPA) lub podobny reagent.
Ar1—ΝΗ2 13
Schemat IV. Wybrane metody otrzymywania niesymetrycznego mocznika
Na koniec, moczniki można następnie przekształcać stosując metody znane fachowcom w dziedzinie.
PL 195 808 B1
Wynalazek dotyczy również kompozycji farmaceutycznych zawierających związek o wzorze I i fizjologicznie dopuszczalny nośnik.
Związki można podawać doustnie, doskórnie, pozajelitowe, iniekcyjnie, inhalacyjnie lub w postaci spraju, lub podjęzykowo, doodbytniczo lub dopochwowo, w jednostkowej postaci dawkowania. Termin „podawanie iniekcyjne” obejmuje iniekcje dożylne, dostawowe, domięśniowe, podskórne i pozajelitowe, jak również zastosowanie technik infuzyjnych. Podawanie skórne może obejmować nakładanie miejscowe lub podawanie przez-skórne. Jeden lub więcej związków może występować w połączeniu z jednym lub więcej nietoksycznymi, farmaceutycznie dopuszczalnymi nośnikami i, jeśli to pożądane, innymi składnikami aktywnymi.
Kompozycje do doustnego zastosowania można przygotować dowolnym, odpowiednim sposobem, znanym w dziedzinie wytwarzania kompozycji farmaceutycznych. Takie kompozycje mogą zawierać jeden lub więcej środków wybranych z grupy obejmującej rozcieńczalniki, środki słodzące, środki smakowe, środki barwiące i środki konserwujące w celu uzyskania dobrych smakowo preparatów. Tabletki zawierają aktywny składnik w mieszance z nietoksycznymi, farmaceutycznie dopuszczalnymi rozczynnikami, odpowiednimi do wytwarzania tabletek. Te rozczynniki mogą obejmować np. obojętne rozcieńczalniki, takie jak węglan wapnia, węglan sodu, laktoza, fosforan wapnia lub fosforan sodu; środki granulujące i rozdrabniające, np. skrobia kukurydziana lub kwas alginowy; i spoiwa, np. stearynian magnezu, kwas stearynowy lub talk. Tabletki mogą być niepokryte lub można je pokryć znanymi technikami, w celu opóźnienia rozpadania się i adsorpcji w przewodzie żołądkowe-jelitowym i tym samym zapewnienia przedłużonego działania przez dłuższy okres czasu. Na przykład jako substancje zapewniające opóźnione działanie można stosować monostearynian glicerylu lub distearynian glicerylu. Związki te można także przygotować w stałej, szybko uwalnianej postaci.
Preparaty do doustnego zastosowania mogą także występować w postaci twardych kapsułek żelatynowych, w których aktywny składnik miesza się z obojętnym, stałym rozcieńczalnikiem, np. węglanem wapnia, fosforanem wapnia lub kaolinem, lub w postaci miękkich kapsułek żelatynowych, w których aktywny składnik miesza się wodą lub nośnikiem olejowym, np. olejem arachidowym, ciekłą parafiną lub oliwą z oliwek.
Można także stosować wodne zawiesiny, zawierające aktywne substancje w mieszance z rozczynnikami odpowiednimi do wytwarzania wodnych zawiesin. Takie rozczynniki obejmują środki zawieszające, takie jak np. sól sodowa karboksymetylocelulozy, metyloceluloza, hydroksypropylometyloceluloza, alginian sodu, poliwinylopirolidon, guma tragakantowa i guma arabska; dyspergatorami lub środkami zwilżającymi mogą być występujące naturalnie fosfatydy, np. lecytyna, lub produkty kondensacji tlenku alkilenu z kwasami tłuszczowymi, np. polioksyetylenowany stearynian, lub produkty kondensacji tlenku etylenu z długołańcuchowymi alkoholami alifatycznymi, np. oksyetylenowany heptadekacetanol, lub produkty kondensacji tlenku etylenu z częściowo zestryfikowanymi pochodnymi kwasu tłuszczowego i heksytolu, takie jak polioksyetylenowany monooleinian sorbitolu, lub produkty kondensacji tlenku etylenu z częściowo zestryfikowanym pochodnymi kwasu tłuszczowego i bezwodników heksytolu, np. polietylenowany monooleinian sorbitolu. Wodne zawiesiny mogą także zawierać jeden lub więcej środków konserwujących, np. p-hydroksybenzoesan etylu lub n-propylu, jeden lub więcej środków barwiących, jeden lub więcej środków smakowych i jeden lub więcej środków słodzących, takich jak sacharoza lub sacharyna.
Dające się dyspergować proszki i granulki, odpowiednie do otrzymywania wodnej zawiesiny przez dodanie wody, zawierają aktywny składnik w mieszance z dyspergatorem lub środkiem zwilżającym, środkiem zawieszającym i jeden lub więcej środkami konserwującymi. Odpowiednie dyspergatory lub środki zwilżające i środki zawieszające obejmują przykładowo wymienione powyżej. Występować mogą także dodatkowe rozczynniki np. środki słodzące, smakowe i barwiące.
Związki mogą także występować w postaci niewodnych, ciekłych preparatów, np. oleistych zawiesin, które można komponować przez zawieszenie aktywnych składników w oleju roślinnym, np. oleju z orzeszków ziemnych, oliwie z oliwek, oleju sezamowym lub oleju arachidowym, lub w oleju mineralnym takim jak ciekła parafina. Oleiste zawiesiny mogą zawierać środek zagęszczający, np. wosk pszczeli, twardą parafinę lub alkohol cetylowy. Można dodawać środki słodzące, takie jak wyszczególnione powyżej, i środki smakowe, uzyskując dobre smakowo preparaty doustne. Te kompozycje można zabezpieczyć, dodając przeciwutleniacz taki jak kwas askorbinowy.
Kompozycje farmaceutyczne według wynalazku mogą także występować w postaci emulsji olej w wodzie. Fazę olejową może stanowić olej roślinny, np. oliwa z oliwek lub olejz orzeszków ziemnych,
PL 195 808 B1 lub olej mineralny np. ciekła parafina lub ich mieszaniny. Odpowiednimi środkami zawieszającymi mogą być naturalnie występujące gumy, np. guma arabska lub guma tragakantowa, naturalnie występujące fosfatydy, np. nasiona soi, lecytyna, i estry lub częściowo zestryfikowane pochodne kwasu tłuszczowego i bezwodników heksytolu, np. monooleinian sorbitolu, i produkty kondensacji wymienionych estrów częściowych z tlenkiem etylenu, np. polioksyetylenowany monooleinian sorbitolu. Emulsje mogą także zawierać środki smakowe i słodzące.
Syropy i eliksiry można komponować ze środkami słodzącymi, np. glicerolem, glikolem propylenowym, sorbitolem lub sacharozą. Takie preparaty mogą także zawierać środki łagodzące, konserwującei smakowe oraz środki barwiące.
Związki można też podawać w postaci czopków do podawania leku doodbytniczo lub dopochwowo. Te kompozycje można przygotować przez zmieszanie leku z odpowiednim, niedrażniącym rozczynnikiem, który jest stały w zwykłych temperaturach, ale ciekły w temperaturze odbytu lub pochwy i zatem topi się w odbycie lub pochwie, uwalniając lek. Takie substancje obejmują masło kakaowe i glikole polietylenowe.
Związki według wynalazku można też podawać przezskórnie stosując metody znane fachowcom w dziedzinie (patrz, np. Chien. „Transdermal Controlled Systemic Medications”, Marcel Dekker, Inc.; 1987. Lipp iin. zgłoszenie patentowe nr WO94/04157, 3 marca 94). Na przykład roztwór lub zawiesinę związku o wzorze I w odpowiednim, lotnym rozpuszczalniku, ewentualnie zawierającym środki wzmagające penetrację, można połączyć z dodatkowymi substancjami znanymi fachowcom w dziedzinie, takimi jak substancje nośne i środki bakteriobójcze. Po sterylizacji, uzyskaną mieszaninę można komponować stosująć znane metody w postacie dawkowania. Ponadto, roztwór lub zawiesinę związku o Wzorze I można komponować w lotion lub maść, traktując środkami zawieszającymi i wodą.
Odpowiednie rozpuszczalniki do przygotowywania układów transportu przezskórnego są znane fachowcom w dziedzinie i obejmują niższe alkohole takie jak etanol lub alkohol izopropylowy, niższe ketony takie jak aceton, estry niższego kwasu karboksylowego takie jak octan etylu, polarne etery takie jak tetrahydrofuran, niższe węglowodory takie jak heksan, cykloheksan lub benzen, lub chlorowcopochodne węglowodorów takie jak dichlorometan, chloroform, trichlorotrifluoroetan lub trichlorofluoroetan. Odpowiednie rozpuszczalniki mogą także obejmować mieszaniny jednej lub więcej substancji wybranych spośród takich jak niższe alkohole, niższe ketony, estry niższego kwasu karboksylowego, polarne etery, niższe węglowodory, chlorowcopochodne węglowodorów.
Odpowiednie substancje wzmagające penetrację dla układu transportu przezskórnego są znane fachowcom w dziedzinie i obejmują, np. alkohole jednowodorotlenowe lub wielowodorotlenowe takie jak etanol, glikol propylenowy lub alkohol benzyIowy, nasycone lub nienasycone C8-C18 alkohole tłuszczowe takie jak alkohol laurylowy lub alkohol cetylowy, nasycone lub nienasycone C8-C18 kwasy tłuszczowe takie jak kwas stearynowy, nasycone lub nienasycone estry tłuszczowe zawierające aż do 24 atomów węgla, takie jak metylu, etylu, propylu, izopropylu, n-butylu, sec-butylu, izobutylu, tert-butylu lub mono-glicerydy kwasu octowego, kwasu kapronowego, kwasu laurynowego, kwasu mirystynowego, kwasu stearynowego lub kwasu palmitynowego, lub diestry nasyconych lub nienasyconych kwasów dikarboksylowych zawierające łącznie aż do 24 atomów węgla, takie jak adypinian diizopropylu, adypinian diizobutylu, sebacynian diizopropylu, maleinian diizopropylu lub fumaran diizopropylu. Dodatkowe substancje wzmagające penetrację obejmują fosfatydylowe pochodne takie jak lecytyna lub kefalina, terpeny, amidy, ketony, moczniki iich pochodne oraz etery takie jak dimetylowy sorbitolu i eter monoetylowy dietylenoglikolu. Odpowiednie preparaty wzmagające penetrację mogą także obejmować mieszaniny jednej lub więcej substancji wybranych spośród takich jak alkohole jednowodorotlenowe lub wielowodorotlenowe, nasycone lub nienasycone C8-C18 alkohole tłuszczowe, nasycone lub nienasycone C8-C18 kwasy tłuszczowe, nasycone lub nienasycone estry tłuszczowe zawierające aż do 24 atomów węgla, diestry nasyconych lub nienasyconych kwasów dikarboksylowych zawierające łącznie aż do 24 atomów węgla, fosfatydylowe pochodne, terpeny, amidy, ketony, moczniki i ich pochodne oraz etery.
Odpowiednie substancje wiążące dla układów transportu przezskórnego są znane fachowcom w dziedzinie i obejmują poliakrylany, silikony, poliuretany, polimery blokowe, kopolimery styren-butadien i natural i syntetyczne gumy. Jako składniki nośne można także stosować etery celulozowe, polietylenowane pochodne i krzemiany. W celu zwiększenia lepkości nośnika można dodawać substancje dodatkowe, takie jak lepkie żywice lub oleje.
Dla wszystkich ujawnionych tu zastosowań związków o wzorze I, dzienna doustna dawka korzystnie wynosi od 0,01 do 200 mg/kg całkowitej masy ciała. Dzienna dawka do podawania iniekcyjnie,
PL 195 808 B1 wtym dożylnie, domięśniowo, podskórnie i pozajelitowe, iprzy zastosowaniu technik infuzyjnych korzystnie wynoszą od 0,01 do 200 mg/kg całkowitej masy ciała. Dzienna dawka do podawania dopochwowo korzystnie wynosi od 0,01 do 200 mg/kg całkowitej masy ciała. Dzienna dawka do podawania miejscowo korzystnie wynosi od 0,1 do 200 mg i podaje się ją od jeden do sześciu razy dziennie. Stężenie do podawania przeskórnie korzystnie umożliwia uzyskanie dziennej dawki od 0,01 do 200 mg/kg. Dzienna dawka do inhalacji korzystnie wynosi od 0,01 do 10 mg/kg całkowitej masy ciała.
Dla fachowców w dziedzinie zrozumiałe jest, że konkretny sposób podawania zależy od różnych czynników, przy czym wszystkie rozważa się rutynowo przy podawaniu środków leczniczych. Zrozumiałe też jest, jednakże, że specyficzna dawka dla danego pacjenta będzie zależeć od rozmaitych czynników, w tym aktywności specyficznego stosowanego związku, wieku, masy ciała, ogólnego stanu zdrowia, płci i diety pacjenta oraz czasu podawania, sposobu podawania, szybkości wydalania, kombinacji leków i stanu zaawansowania leczonego schorzenia. Należy ponadto zwrócić uwagę, że fachowcy w dziedzinie mogą ustalić optymalny przebieg leczenia, tj. sposób leczenia i dzienną liczbę dawek związku o wzorze Ilub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, podawanych przez określoną liczbę dni, stosując typowe testy na działanie.
Związki według Fig. I wytwarza się ze znanych związków (lub substancji wyjściowych, które, z kolei, wytwarza się ze znanych związków), np. stosując ogólne metody preparatywne wskazane powyżej. Aktywność danego związku do hamowania raf kinazy można oznaczać rutynowo np. stosując ujawnione poniżej metody. Poniżej, w celach tylko ilustracyjnych, zamieszczono przykłady, których celem nie jest ograniczanie w jakikolwiek sposób zakresu wynalazku.
Wszystkie ujawnione zgłoszenia, opisy patentowe i publikacje cytowane powyżej i poniżej, załącza się w całości na zasadzie odsyłacza, wtym zgłoszenie tymczasowe (Attomey Docket Number Bayer 6 VI), złożone 22 grudnia 1997, jako SN 08/996344 i poddane konwersji 22 grudnia 1998.
Przykłady
Wszystkie reakcje przeprowadzono w osuszonej nad płomieniem lub osuszonej w piecu aparaturze szklanej w nadciśnieniu suchego argonu lub suchego azotu i stosowano mieszanie magnetyczne, jeśli nie wskazano tego inaczej. Wrażliwe ciecze i roztwory przenoszono strzykawką lub rurką i wprowadzano do naczynia reakcyjnego poprzez gumową septę. Jeśli nie wskazano tego inaczej, termin „zatężanie pod zmniejszonym ciśnieniem” odnosi się do zastosowania wyparki obrotowej Bucht'a przy ciśnieniu w przybliżeniu 15 mmHg.
Wszystkie temperatury podano jako niekorygowane w stopniach Celsjusza (°C). Jeśli nie wskazano tego inaczej, wszystkie części i procenty podano wagowo.
Reagenty i rozpuszczalniki o czystości technicznej stosowano bez dalszego oczyszczania. Chromatografię cienkowarstwową (TLC) wykonano z zastosowaniem pokrytych żelem krzemionkowym płytek Whatman'a® 60A F-254 250 mm o szklanej podstawie. Wizualizację płytek przeprowadzono stosując jedną lub więcej z następujących technik: (a) oświetlanie promieniowaniem nadfioletowym, (b) ekspozycja na pary jodu, (c) zanurzenie płytki w 10% roztworze kwasu fosfomolibdenowego w etanolu i następnie ogrzewanie, (d) zanurzenie płytki w roztworze siarczanu ceru i następnie ogrzewanie i/lub (e) zanurzenie płytki w kwaśnym roztworze etanolowym 2,4-dinitrofenylohydrazyny i następnie ogrzewanie. Chromatografię kolumnową (szybką chromatografię) przeprowadzono stosując żel krzemionkowy 230-400 mesh EM Science®.
Temperatury topnienia (mp) określono stosując urządzenie do pomiaru temperatury topnienia Thomas-Hoover'a lub automatyczne urządzenie do pomiaru temperatury topnienia Mettier FP66 i pozostawiono niekorygowane. Transformatę Fourier'a widma w podczerwieni otrzymano stosując spektrofotometr Mattson 4020 Galaxy Series. Widma protonowego (1H) jądrowego rezonansu magnetycznego (NMR) zmierzono stosując spektrometr General Electric GN-Omega 300 (300 MHz) stosując jako wzorzec albo Me4Si (d 0,00) lub pozostały protonowany rozpuszczalnik (CHCl3 d 7,26; MeOH d 3,30; DMSO d 2,49). Widmo węglowego (13C) NMR zmierzono stosując spektrometr General Electric GN-Omega 300 (75 MHz) i jako wzorzec rozpuszczalnik (CDCl3; d 77,0; MeOD-d3; d 49,0; DMSO-d6 d 39,5). Widmo masowe niskorozdzielcze (MS) i widmo masowe wysokorozdzielcze (HRMS) otrzymano albo w postaci widmo masowe jonizacji w wiązce elektronów (El) lub jako widmo masowe bombardowania szybkimi atomami (FAB). Widmo masowe jonizacji w wiązce elektronów (El-MS) otrzymano stosując spektrometr masowy Hewlett Packard 5989A zaopatrzony w Vacumetrics Desorption Chemiczn lonization Probe do wprowadzenia próbki. Źródło jonów utrzymywano w temperaturze 250°C. Jonizację w wiązce elektronów przeprowadzono przy energii elektronów 70 eV i prądzie wychwytującym 300 mA. Widmo masowe jonów wtórnych cezu w matrycy ciekłej (FAB-MS), nowoczesnej wersji
PL 195 808 B1 techniki bombardowania szybkimi atomami, otrzymano stosując spektrometr Kratos Concept 1-H. Widmo masowe jonizacji chemicznej (CI-MS) otrzymano stosując Hewlett Packard MS-Engine (5989A) z metanem lub amoniakiem jako reagentem gazowym (1 x 10-4 torów do 2,5 x 10-4 torów). Sondę do bezpośredniej jonizacji chemicznej wprowadzenie-desorpcja (DCI) (Vaccumetrics, Inc.) jednostajnie przestawiano od 0-1,5 amperów w czasie 10 sekund i utrzymywano przy 10 amperach aż do zaniku jakichkolwiek śladów próbki (~1-2 minut). Widma skanowano od 50-800 jednostek masy atomowej w czasie 2 sekund na skan. HPLC - widmo masowe elektrorozpylania (HPLC ES-MS) otrzymano stosując HPLC Hewlett-Packard 1100 zaopatrzoną w poczwórną pompę, detektor zmiennych długości fal, kolumnę C-18 i spektrometr masowy z pułapką jonową Finnigan LCQ przy zastosowaniu elektrorozpylania. Widma skanowano od 120-800 jednostek masy atomowej stosując zmienny czas jonizacji zgodnie z liczbą jonów w źródle. Widmo masowe chromatografii gazowo - jonoselektywnej (GC-MS) otrzymano stosująć chromatograf gazowy Hewlett Packard 5890 zaopatrzony w kolumnę z metylowanym silikonem HP-1 (pokrycie 0,33 mM; 25 mx 0,2 mm) i selektywny detektor masowy Hewlett Packard 5971 (energia jonizacji 70 eV). Analizy elementarne wykonano w Robertson Microlit Labs, Madizon NJ.
Dla wszystkich związków widmo NMR, LRMS i albo analiza elementarna lub HRMS potwierdziły przypisaną im budowę.
Spis skrótów i akronimów:
AcOH kwas octowy
anh bezwodny
BOC tert-butoksykarbonyl
conc stężony
dec rozkład
MPU 1,3-dimetylo-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pirymidynon
DMF N,N-dimetyloformamid
DMSO dimetylosulfotlenek
DPPA azydek difenylofosforylu
EtOAc octan etylu
EtOH etanol (100%)
Et2O eter dietylowy
Et3N trietyloamina
m-CPBA kwas 3-chloronadbenzoesowy
MeOH metanol
pet eter eter naftowy (zakres temperatur wrzenia 30-60°C)
THF tetrahydrofuran
TFA kwas trifluorooctowy
Tf trifluorometanosulfonyl
A. Ogólne metody syntezy podstawionych anilin A1. Synteza 2,5-dioksopirolidynyloanilin
Etap 1. 4-tert-butylo-1-(2,5-diokso-1-pirolidynylo)-2-nitrobenzen: do roztworu 4-tert-butylo-2-nitroaniliny (1,04 g, 5,35 mmol) w ksylenie (25 ml) dodano bezwodnik bursztynowy (0,0535 g, 5,35 mmol) i trietyloaminę (0,75 ml, 5,35 mmol). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 24 godziny, ochłodzono do temperatury pokojowej i rozcieńczono Et2O (25 ml).
PL 195 808 B1
Uzyskaną mieszaninę przemyto kolejno 10% roztworem HCl (50 ml), nasyconym roztworem NH4Cl (50 ml) i nasyconym roztworem NaCl (50 ml), osuszono (MgSO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą szybkiej chromatografii (60% EtOAc/40% heksan) z wytworzeniem sukcynoimidu w postaci żółtego ciała stałego (1,2 g, 86%): temperatura topnienia 135-138°C;
1H NMR (CHCl3) d 1,38(s, 9H), 2,94-2,96(m, 4H), 7,29-7,31(m, 1H), 7,74-7,78(m, 1H), 8,188,19(m, 1H).
Etap 2. 5-tert-butylo-2-(2,5-diokso-1-pirolidynylo)anilina: do roztworu 4-tert-butylo-1-(2,5-diokso-1-pirolidynylo)-2-nitrobenzenu (1,1 g, 4,2 mmol) w EtOAc (25 ml) dodano 10% Pd/C (0,1 g). Uzyskaną zawiesinę umieszczono w atmosferze H2 i stosowano trzykrotne napełnienie-opróżnienie wodorem i mieszano w atmosferze H2 przez 8 godzin. Mieszaninę reakcyjną przesączono poprzez warstwę celitu® i pozostałość przemyto CHCl3. Połączone przesącze zatężono pod zmniejszonym ciśnieniemzuzyskaniem pożądanej aniliny w postaci białawego ciała stałego (0,75 g, 78%): temperatura topnienia 208-211°C;
1H-NMR (DMSO-d6) d 1,23(s, 9H), 2,62-2,76(m, 4H), 5,10(szeroki s, 2H), 6,52-6,56(m, 1H), 6,67-6,70(m, 2H).
A2. Ogólna metoda syntezy tetrahydrofuranyloksyaniliny
Etap 1.4-tert-butylo-1-(3-tetrahydrofuranyloksy)-2-nitrobenzen: do roztworu 4-tert-butylo-2-nitrofenolu (1,05 g, 5,4 mmol) w bezwodnym THF (25 ml) dodano 3-hydroksytetrahydrofuran (0,47 g, 5,4 mmol) i trifenylofosfinę (1,55 g, 5,9 mmol), a następnie azodikarboksylan dietylu (0,93 ml, 5,9mmol)imieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 4 godziny. Uzyskaną mieszaninę rozcieńczono Et2O (50 ml) i przemyto nasyconym roztworem NH4Cl (50 ml) i nasyconym roztworem NaCl (50 ml), osuszono (MgSO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą szybkiej chromatografii (30% EtOAc/70% heksan) z wytworzeniem pożądanego eteru w postaci żółtego ciała stałego (1,3 g, 91%):
1H-NMR (CHCl3) d 1,30(s, 9H),2,18-2,24(m, 2H), 3,91-4,09(m, 4H), 5,00-5,02(m, 1H), 6,93(d, J=8,8 Hz, 1H), 7,52(dd, J=2,6, 8,8 Hz, 1H), 7,81(d, J=2,6 Hz, 1H).
PL 195 808 B1
Etap 2. 5-tert-butylo-2-(3-tetrahydrofuranyloksy)anilina: do roztworu 4-tert-butylo-1-(3-tetrahydrofuranyloksy)-2-nitrobenzenu (1,17 g, 4,4 mmol) w EtOAc (25 ml) dodano 10% Pd/C (0,1). Uzyskaną zawiesinę umieszczono w atmosferze H2 stosując trzykrotnie cykl opróżnianie-ochładzanie i mieszano w atmosferze H2 przez 8 godzin. Mieszaninę reakcyjną przesączono poprzez warstwę celitu® i przemyto CHCl3. Połączone przesączę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem pożądanej aniliny w postaci żółtego ciała stałego (0,89 g, 86%); temperatura topnienia 79-82°C;
1H-NMR (CHCl3) d 1,30(s, 9H), 2,16-2,20(m, 2H), 3,78(szeroki s, 2H), 3,85-4,10(m, 4H), 4,90(m, 1H), 6,65-6,82(m, 3H).
A3. Ogólna metoda syntezy trifluorometanosulfonylaniliny
Etap 1. 2-metoksy-5-(fluorosulfonylo)acetanilid: bezwodnik octowy (0,90 ml, 9,6 mmol) dodano do roztworu fluorku 4-metoksymetanililu (1,0 g, 4,8 mmol) w pirydynie (15 ml). Po wymieszaniu w temperaturze pokojowej przez 4 godziny, mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskaną pozostałość rozpuszczono w CH2Cl2 (25 ml), przemyto nasyconym roztworem NaHCO3 (25 ml), osuszono (Na2SO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem pianki, którą roztarto z mieszaniną Et2O/heksan z uzyskaniem tytułowego związku (0,85 g):
1H-NMR (CDCl3) d 2,13(s, 3H), 3,98(s, 3H), 7,36(d, 7-8,5 Hz, 1H), 7,82(dd, J=2,6, 8,8 Hz, 1H),
Etap 2. 2-metoksy-5-(trifluorometanosulfonylo)acetanilid: Do oziębionej lodem zawiesiny difluorotrimetylosilikonianu tris(dimetyloamino)sulfoniowego (0,094 g, 0,34 mmol) w THF (4 ml) dodano roztwór (trifluorometylo)trimetylosilanu (1,0 25 ml, 6,88 mmol) w THF (3 ml), a następnie roztwór 2-metoksy-5-(fluorosulfonylo)acetanilidu (0,85 g, 3,44 mmol) w THF (3 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 2 godziny na łaźni lodowej, następnie pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej i potem zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskaną pozostałość rozpuszczono w CH2Cl2 (25 ml), przemyto wodą (25 ml), osuszono (Na2SO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskaną substancję oczyszczono metodą szybkiej chromatografii (3% MeOH/97% CH2Cl2) z wytworzeniem tytułowego związku w postaci białego ciała stałego (0,62 g):
1H-NMR (CDCl3) d 2,13(s, 3H) 4,00(s, 3H), 7,42(d, J=8,8 Hz, 1H), 7,81(dd, J=2,6, 8,8 Hz, 1H), 8,80(d, J=2,2 Hz, 1H), 9,64(szeroki s, 1H); FAB-MS m/z 298 ((M+1)+).
Etap 3. 2-metoksy-5-(trifluorometanosulfonylo)anilina: roztwór 2-metoksy-5-(trifluorometanosulfonylo)acetanilidu (0,517 g, 1,74 mmol) w EtOH (5 ml) i roztwór 1N HCl (5 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 4 godziny i uzyskaną mieszaninę zatężono pod zmniejszonym
PL 195 808 B1 ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w CH2Cl2 (30 ml), przemyto wodą (30 ml), osuszono (Na2SO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem tytułowego związku w postaci gumy (0,33 g):
1H-NMR (CDCl3) d 3,90(s, 3H) 5,57(szeroki s, 2H), 7,11-7,27(m, 3H); FAB-MS m/z 256 ((M+1)+). Tę substancję użyto do syntezy mocznika bez dalszego oczyszczania.
A4. Ogólna metoda otrzymywania aryloamin poprzez nitrowanie fenolu, a następnie tworzenie i redukcję eteru
Etap 1. 2-nitro-5-tert-butylfenol: mieszaninę dymiącego kwasu azotowego (3,24 g, 77,1 mmol) w lodowatym HOAc (10 ml) dodano kroplami do roztworu m-tert-butylofenolu (11,58 g, 5 77,1 mmol) w lodowatym HOAc (15 ml) wtemperaturze 0°C. Mieszaninę mieszano wtemperaturze 0°C przez 15minut, anastępnie ogrzano do temperatury pokojowej. Po 1 godzinie mieszaninę wylano do wody zlodem (100 ml) i ekstrahowano Et2O (2 razy po 50 ml). Warstwę organiczną przemyto nasyconym roztworem NaCl (100 ml), osuszono (MgSO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą szybkiej chromatografii (30% EtOAc/70% heksan) zuzyskaniem pożądanego fenolu (4,60 g, 31%):
1H-NMR (DMSO-d6) d 1,23(s, 9H), 7,00(dd, J=1,84, 8,83 Hz, 1H), 7,07(d, J=1,84 Hz, 1H),
7,82(d, J=8,83 Hz, 1H), 10,74(s, 1H).
Etap 2. 2-nitro-5-tert-butyloanizol: zawiesinę 2-nitro-5-tert-butylofenolu (3,68 g, 18,9 mmol) i K2CO3 (3,26 g, 23,6 mmol) w bezwodnym DMF (100 ml) mieszano wtemperaturze pokojowej przez 15 minut, następnie dodawano jodometan (2,80 g, 19,8 mmol). Mieszaninę reakcyjną mieszano wtemperaturze pokojowej przez 18 godzin, następnie potraktowano wodą (100 ml) i ekstrahowano
EtOAc (2 x 100 ml). Połączone warstwy organiczne przemyto nasyconym roztworem NaCl (50 ml), osuszono (MgSO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem zwytworzeniem pożądanego eteru (3,95g, 100%):
1H-NMR (DMSO-d6) d 1,29(s, 9H), 3,92(s, 3H), 7,10(dd, J=1,84, 8,46 Hz, 1H), 7,22(d, J=1,84 Hz, 1H), 7,79(d, J=8,46 Hz, 1H).Tę substancję użyto w następnym etapie bez dalszego oczyszczania.
Etap 3. 4-tert-butylo-2-metoksyanilina: roztwór 2-nitro-5-tert-butyloanizolu (3,95 g, 18,9 mmol) wMeOH (65 ml) dodano do kolby zawierającej 10% Pd/C w MeOH (0,400 g), następnie umieszczono w atmosferze H2 (balon). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 18 godzin wtemperaturze pokojowej, następnie przesączono poprzez warstwę celitu® i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem zwytworzeniem pożądanego produktuwpostaci ciemnego lepkiego ciała stałego (3,40 g, 99%):
1H-NMR (DMSO-d6) d 1,20(s, 9H), 3,72(s, 3H), 4,43(szeroki s, 2H), 6,51(d, J=8,09 Hz, 1H), 6,64(dd, J=2,21, 8,09 Hz, 1H), 6,76(d, J=2,21Hz, 1H).
PL 195 808 B1
A5. Ogólna metoda otrzymywania aryloamin przez estryfikację kwasu karboksylowego, a następnie przez redukcję
Etap 1. 2-nitro-4-(trifluorometylo)benzoesan metylu: do roztworu kwasu 2-nitro-4-(trifluorometylo)benzoesowego (4,0 g, 17,0 mmol) w MeOH (150 ml) w temperaturze pokojowej dodano stężony H2SO4 (2,5 ml). Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 24 godziny, ochłodzono do temperatury pokojowej i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozcieńczono wodą (100 ml) i ekstrahowano EtOAc (2 x 100 ml). Połączone warstwy organiczne przemyto nasyconym roztworem NaCl, osuszono (MgSO4), zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą szybkiej chromatografii (14% EtOAc/86% heksan) z wytworzeniem pożądanego estru w postaci jasnożółtego oleju (4,17 g, 98%):
1H-NMR (DMSO-d6) d 3,87(s, 3H), 8,09(d, J=7,72 Hz, 1H), 8,25(dd, J=1,11, 8,09 Hz, 1H), 8,48(d, J=1,11 Hz, 1H).
Etap 2. 2-amino-4-(trifluorometylo)benzoesan metylu: roztwór 2-nitro-4-(trifluorometylo)benzoesanu metylu (3,90 g, 15,7 mmol) w EtOAc (100 ml) dodano do kolby zawierającej 10% Pd/C (0,400 mg) w EtOAc (10 ml), następnie umieszczono w atmosferze H2 (balon). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 18 godzin w temperaturze pokojowej, następnie przesączono przez celit® i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem z uzyskaniem pożądanego produktu w postaci białego krystalicznego ciała stałego (3,20 g, 93%):
1H-NMR (DMSO-d6) d 3,79(s, 3H), 6,75(dd, J=1,84, 8,46 Hz, 1H), 6,96(szeroki s, 2H), 7,11(d, J=0,73 Hz, 1H), 7,83(d, J=8,09 Hz, 1H).
A6. Ogólna metoda otrzymywania aryloamin przez tworzenie eteru, a następnie zmydlanie estru, przegrupowanie Curtiusa i odbezpieczenie karbaminianu
Etap 1. 3-metoksy-2-naftoesan metylu: zawiesinę 3-hydroksy-2-naftoesanu metylu (10,1 g, 50,1 mmol) i K2CO3 (7,96 g, 57,6 mmol) w DMF (200 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 15 minut, następnie potraktowano jodometanem (3,43 ml, 55,1 mmol). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc, następnie potraktowano wodą (200 ml). Uzyskaną mieszaninę ekstrahowano EtOAc (2 x 200 ml). Połączone warstwy organiczne przemyto nasyconym roztworem
PL 195 808 B1
NaCl (100 ml), osuszono (MgSO4), zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem (w przybliżeniu 0,4 mm Hg przez noc) z wytworzeniem pożądanego eteru w postaci bursztynowego oleju (10,30 g):
1H-NMR (DMSO-d6) d 2,70(s, 3H), 2,85(s, 3H), 7,38 (app t, J=8,09 Hz, 1H), 7,44(s, 1H), 7,53 (app t, J=8,09 Hz, 1H), 7,84(d, J=8,09 Hz, 1H), 7,90(s, 1H), 8,21(s, 1H).
co2h
OMe
Etap 2. Kwas 3-metoksy-2-naftoesowy: roztwór 3-metoksy-2-naftoesanu metylu (6,28 g, 29,10 mmol) i wody (10 ml) wMeOH (100 ml) w temperaturze pokojowej potraktowano roztworem 1N NaOH (33,4 ml, 33,4 mmol). Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 3 godzin, oziębiono do temperatury pokojowej i zakwaszono 10% roztworem cytrynowego kwasu. Uzyskany roztwór ekstrahowano EtOAc (2 x 100 ml). Połączone warstwy organiczne przemyto nasyconym roztworem NaCl, osuszono (MgSO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość roztarto z heksanami i przemyto kilka razy heksanami z uzyskaniem pożądanego kwasu karboksylowego difluorotrimetylosilikonianu tris(dimetyloamino)sulfoniowego w postaci białego krystalicznego ciała stałego (5,40 g, 92%):
1H-NMR (DMSO-d6) d 3,88(s, 3H), 7,34-7,41(m, 2H), 7,49-7,54(m, 1H), 7,83(d, J=8,09 Hz, 1H), 7,91(d, J=8,09 Hz, 1H), 8,19(s, 1H), 12,83(szeroki s, 1H).
Etap 3. 2-(N-(karbobenzyloksy)amino-3-metoksynaftalen: roztwór kwasu 3-metoksy-2-naftoesowego (3,36 g, 16,6 mmoli) i Et3N (2,59 ml, 18,6 mmoli) w bezwodnym toluenie (70 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 15 minut, następnie potraktowano roztworem azydku difenylofosforylu (5,12 g, 18,6 mmoli) w toluenie (10 ml) dozując go pipetą. Uzyskaną mieszaninę ogrzewano w temperaturze 80°C przez 2 godziny. Po oziębieniu mieszaniny do temperatury pokojowej dodano strzykawką alkohol benzylowy (2,06 ml, 20 mmoli). Mieszaninę następnie ogrzewano w temperaturze 80°C przez noc. Uzyskaną mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej, reakcję zatrzymano dodając roztwór 10% kwasu cytrynowego i ekstrahowano EtOAc (2 x 100 ml). Połączone warstwy organiczne przemyto nasyconym roztworem NaCl, osuszono (MgSO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą szybkiej chromatografii (14% EtOAc/86% heksan) z uzyskaniem karbaminianu benzylu w postaci jasnożółtego oleju (5,1 g, 100%):
1H-NMR (DMSO-d6) d 3,89(s, 3H), 5,17(s, 2H), 7,27-7,44(m, 8H), 7,72-7,75(m, 2H), 8,20(s, 1H),
8,76(s, 1H).
NH2
OMe
Etap 4. 2-amino-3-metoksynaftalen: zawiesinę 2-(N-(karbobenzyloksy)amino-3-metoksynaftalenu (5,0 g, 16,3 mmoli) i 10% Pd/C (0,5 g) w EtOAc (70mL) utrzymywano w atmosferze H2 (balon) w temperaturze pokojowej przez noc. Uzyskaną mieszaninę przesączono przez celit®
PL 195 808 B1 i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem z uzyskaniem pożądanej aminy w postaci bladoróżowego proszku (2,40 g, 85%):
1H-NMR (DMSO-d6) d 3,86(s, 3H), 6,86(s, 2H), 7,04-7,16(m, 2H), 7,43(d, J=8,0 Hz, 1H), 7,56(d,
J=8,0 Hz, 1H); EI-MS m/ z 173 (M+).
A7. Ogólna metoda syntezy aryloamin z zastosowaniem sieciowania z udziałem metali i następnie redukcji
Etap 1. 5-tert-butylo-2-(trifluorometanosulfonylo)oksy-1-nitrobenzen: do oziębionego lodem roztworu 4-tert-butylo-2-nitrofenolu (6,14 g, 31,5 mmoli) i pirydyny (10 ml, 125 mmoli) w CH2Cl2 (50 ml) powoli dodano strzykawką bezwodnik trifluorometanosulfonowy (10 g, 35,5 mmoli). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 15 minut, następnie czekano, aż mieszanina ogrzeje się do temperatury pokojowej i rozcieńczono CH2Cl2 (100 ml). Uzyskaną mieszaninę przemyto kolejno roztworem 1 m. NaOH (3x 100 ml) i roztworem 1M HCl (3 x 100 ml), osuszono (MgSO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem z uzyskaniem tytułowego związku (8,68 g, 84%):
1H-NMR (CDCl3) d 1,39(s, 9H), 7,30-8,20(m, 3H).
Etap 2. 5-tert-butylo-2-(3-fluorofenylo)-1-nitrobenzen: mieszaninę kwasu 3-fluorobenzenoboronowego (3,80 g, 27,5 mmoli), KBr (2,43 g, 20,4 mmoli), K3PO4 (6,1 g, 28,8 mmoli), i Pd(PPh3)4 (1,0 g, 0,9 mmoli) dodano do roztworu 5-tert-butylo-2-(trifluorometanosulfonylo) oksy-1-nitrobenzenu (6,0 g, 18,4 mmoli) w dioksanie (100 ml). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze 80°C przez 24 godzin, po tym czasie TLC wskazała na zakończenie reakcji. Mieszaninę reakcyjną potraktowano nasyconym roztworem NH4Cl (50 ml) i ekstrahowano EtOAc (3 x 100 ml). Połączone warstwy organiczne osuszono (MgSO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą szybkiej chromatografii (3% EtOAc/97% heksan) z uzyskaniem tytułowego związku (4,07 g, 81%):
1H-NMR (CDCl3) d 1,40(s, 9H), 6,90-7,90(m, 7H).
PL 195 808 B1
Etap 3. 5-tert-butylo-2-(3-fluorofenylo)anilina: do roztworu 5-tert-butylo-2-(3-fluorofenylo)-1-nitrobenzenu (3,5 g, 12,8 mmoli) iEtOH (24 ml) w EtOAc (96 ml) dodano 5% Pd/C (0,350 g) i uzyskaną zawiesinę mieszano w atmosferze H2 przez 24 godziny, po którym to czasie TLC wskazała na całkowite zużycie substancji wyjściowej. Mieszaninę reakcyjną przesączono poprzez warstwę celitu® z uzyskaniem pożądanego produktu (2,2 g, 72%):
1H-NMR (CDCl3) d1,35(s, 9H), 3,80(szeroki s, 2H), 6,90-7,50(m, 7H).
A8. Ogólna metoda syntezy nitroanilin
Etap 1. 4-(4-(2-propoksykarbonyloamino)fenylo)metyloanilina: roztwór diwęglanu di-tert-butylu (2,0 g, 9,2 mmoli) i 4,4'-metylenodianiliny (1,8g, 9,2 mmoli) w DMF (100 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 2 godziny,anastępnieochłodzono do temperatury pokojowej. Mieszaninę tę rozcieńczono EtOAc (200 ml), przemyto kolejno nasyconym NH4Cl(200 ml) i nasyconym roztworem NaCl (100 ml) i osuszono (MgSO4). Pozostałość oczyszczono metodą szybkiej chromatografii (30% EtOAc/70% heksan) z uzyskaniem pożądanego karbaminianu (1,3 g, 48%):
1H-NMR (CDCl3) d1,51(s, 9H), 3,82(s, 2H), 6,60-7,20(m, 8H).
Etap 2,4-(4-(2-propoksykarbonyloamino)fenylo)metylo-1-nitrobenzen: Do oziębionego lodem roztworu 4-(4-(2-propoksykarbonyloamino)fenylo)metyloaniliny (1,05 g, 3,5 mmoli)wCH2Cl2 (15 ml) dodano m-CPBA (1,2 g, 7,0 mmoli). Mieszaninę reakcyjną powoli pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej i mieszano przez 45 minut, po którym to czasie TLC wskazała na zniknięcie substancji wyjściowej. Uzyskaną mieszaninę rozcieńczono EtOAc (50 ml), przemyto kolejno roztworem 1M NaOH (50 ml) i nasyconym roztworem NaCl (50 ml) i osuszono (MgSO4). Pozostałość oczyszczono metodą szybkiej chromatografii (20% EtOAc/80% heksan) z uzyskaniem pożądanego nitrobenzenu (0,920 g): FAB-MS m/z 328 (M+).
Etap 3. 4-(4-nitrofenylo)metyloanilina: do roztworu 4-(4-(2-propoksykarbonyloamino)fenylo)metylo- 1 -nitrobenzenu (0,920 g, 2,8 mmoli) w dioksanie (10 ml) dodano stężony roztwór HCl(4,0 ml) i uzyskaną mieszaninę ogrzewano w temperaturze 80°C przez 1 godzinę, po którym to czasie TLC wskazała zanik substancji wyjściowej. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej. Uzyskaną mieszaninę rozcieńczono EtOAc (50 ml), a następnie przemyto roztworem 1M NaOH (3 x 50 ml), i osuszono (MgSO4) z uzyskaniem pożądanej aniliny(0,570 mg, 89%):
1H-NMR (CDCl3) d 3,70(szeroki s, 2H), 3,97(s, 2H), 6,65(d, J=8,5 Hz, 2H), 6,95(d, J=8,5 Hz, 2H), 7,32(d, J=8,8 Hz, 2H), 8,10(d, J=8,8 Hz, 2H).
A9. Ogólna metoda syntezy aryloanilin poprzez alkilowanie nitrofenolu i następnie redukcję O <u
PL 195 808 B1
Etap 1. 4-(a-bromoacetylo)morfolina: do oziębionego lodem roztworu morfoliny (2,17 g, 24,9 mmoli) i diizopropyloetyloaminy (3,21 g, 24,9 mmoli) w CH2Cl2 (70 ml) dodano za pomocą strzykawki roztwór bromku bromoacetylu (5,05 g, 25 mmoli) w CH2Cl2 (8 ml). Uzyskany roztwór utrzymywano w temperaturze 0°C przez 45 minut, następnie pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono EtOAc (500 ml), przemyto kolejno roztworem 1M HCl (250 ml) i nasyconym roztworem NaCl (250 ml) i osuszono (MgSO4) z uzyskaniem pożądanego produktu (3,2 g, 62%):
1H NMR (DMSO-d6) d 3,40-3,50(m, 4H), 3,50-3,60(m, 4H), 4,11(s, 2H).
Etap 2. 2-(N-morfolinylkarbonylo)metoksy-5-tert-butylo-1-nitrobenzen: zawiesinę 4-tert-butylo-2-nitrofenolu (3,9 g, 20 mmoli) i K2CO3 (3,31 g, 24 mmoli) w DMF (75 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 15 minut, następnie dodano roztwór 4-(a-bromoacetylo)morfoliny (4,16 g, 20 mmoli) w DMF (10 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez noc, następnie rozcieńczono EtOAc (500 ml) i przemyto kolejno nasyconym roztworem NaCl (4 x 200 ml) i roztworem 1M NaOH (400 ml). Pozostałość oczyszczono metodą szybkiej chromatografii (75% EtOAc/25% heksan) z uzyskaniem nitrobenzenu (2,13 g, 33%):
1H-NMR (DMSO-d6) d 1,25(s, 9H), 3,35-3,45(m, 4H), 3,50-3,58(m, 4H), 5,00(s, 2H), 7,12(d,
J=8,8 Hz, 1H), 7,50-7,80(m, 2H).
Etap 3. 2-(N-morfolinylokarbonylo)metoksy-5-tert-butyloanilina: do roztworu 2-(N-morfolinylokarbonylo) metoksy-5-tert-butylo- 1 -nitrobenzenu (2,13 g, 6,6 mmoli) i EtOH (10 ml) w EtOAc (40 ml) dodano 5% Pd/C (0,215 g). Uzyskaną zawiesinę mieszano w atmosferze H2 przez 6 godzin, po którym to czasie TLC wskazała na całkowite zużycie substancji wyjściowej. Mieszaninę reakcyjną przesączono poprzez warstwę celitu® z uzyskaniem pożądanego produktu (1,9 g, 98%):
1H-NMR (DMSO-d6) d 1,18(s, 9H), 3,40-3,50(m, 4H), 3,50-3,60(m, 4H), 4,67(szeroki s, 2H), 4,69(s, 2H), 6,40-6,70(m, 3H).
A10. Ogólna metoda otrzymywania aryloamin przez alkilowanie nitrofenolu i następnie przez redukcję
PL 195 808 B1
Etap 1. 5-tert-butylo-2-(2-hydroksyetoksy)-1-nitrobenzen: roztwór 4-tert-butylo-2-nitrofenolu (30g, 0,15 mol) i fluorku tetra-n-butyloamoniowego (0,771 g, 3,0 mmoli) w węglanie etylenu (10,24 ml. 0,15 mol) ogrzewano w temperaturze 150°C przez 18 godzin, następnie ochłodzono do temperatury pokojowej i rozdzielono pomiędzy wodę (50 ml) i CH2Cl2 (50 ml). Warstwę organiczną osuszono (MgSO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii (20% EtOAc/80% heksan) z uzyskaniem pożądanego produktu w postaci brunatnego oleju (35,1 g, 90%):
1H-NMR (DMSO-d6) d 1,25 (s, 9H), 3,66-3,69(m, 2H), 4,10-4,14(t, J=5,0 Hz, 2H), 4,85(t, J=5,0
Hz, 1H), 7,27(d, J=8,8 Hz, 1H), 7,60-7,64(m, 1H), 7,75(d, J=2,6 Hz, 1H).
Etap 2. 5-tert-butylo-2-(2-tert-butoksykarbonyloksy)etoksy)-1-nitrobenzen: roztwór 5-tert-butylo-2-(2-hydroksyetoksy)-1-nitrobenzenu (0,401 g, 1,68 mmoli), diwęglanu di-tert-butylu (0,46 ml, 2,0 mmoli) i dimetyloaminopirydyny (0,006 g, 0,05 mmoli) wCH2Cl2 (15 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut, po którym to czasie TLC wskazała na zanik substancji wyjściowej. Uzyskaną mieszaninę przemyto wodą (20 ml), osuszono (MgSO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii (3% MeOH/97% CH2Cl2) z uzyskaniem pożądanego produktu w postaci żółtego oleju (0,291 g, 51%):
1H-NMR (DMSO-d6) d 1,25(s, 9H), 1,38(s, 9H), 4,31(szeroki s, 4H), 7,27(d, J=9,2 Hz, 1H) 7,64(dd, J=2,6, 8,8 Hz, 1H) 7,77(d, J=2,6 Hz, 1H).
Etap 3. 5-tert-butylo-2-(2-tert)butoksykarbonyloksy)etoksy)anilina: do mieszaniny 5-tert-butylo-2-(2-tert-butoksykarbonyloksy)etoksy)-1-nitrobenzenu (0,290 g, 0,86 mmoli) i 5% Pd/C (0,058 g) wMeOH (2 ml) dodano mrówczan amoniowy (0,216 g, 3,42 mmoli) i uzyskaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 12 godzin, następnie przesączono poprzez warstwę celitu® z pomocą EtOH. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii (2% MeOH/98% CH2Cl2) uzyskując pożądany produkt w postaci jasnożółtego oleju (0,232 g, 87%): TLC (20% EtOAc/80% heksan) Rf 0,63;
1H-NMR (DMSO-ds) d 1,17(s, 9H), 1,39(s, 9H), 4,03-4,06(m, 2H), 4,30-4,31(m, 2H), 4,54(szeroki s, 2H), 6,47(dd, J=2,2, 8,1 Hz, 1H) 6,64-6,67(m, 2H).
A11. Ogólna metoda syntezy podstawionych anilin poprzez uwodornienie nitroarenów
4-(4-pirydynylometylo)anilina: do roztworu 4-(4-nitrobenzylo)pirydyny (7,0 g, 32,68 mmoli) wEtOH (200 ml) dodano 10% Pd/C (0,7 g)i uzyskaną zawiesinę wytrząsano w atmosferze H2 (50 psi)
PL 195 808 B1 1 z zastosowaniem wytrząsarki Parra. Po 1 godzinie, na podstawie wyników TLC i próbek 1H-NMR wskazano zakończenie reakcji. Mieszaninę przesączono przez cienką warstwę celitu®. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem z uzyskaniem białego ciała stałego (5,4 g, 90%):
1H-NMR (DMSO-d6) d 3,74(s, 2H), 4,91(szeroki s, 2H), 6,48(d, J=8,46 Hz, 2H), 6,86(d, J=8,09 Hz, 2H), 7,16(d, J=5,88 Hz, 2H), 8,40(d, J=5,88 Hz, 2H); EI-MS m/z 184 (M+). Tę substancję użyto w syntezie mocznika bez dalszego oczyszczania.
A12. Ogólna metoda syntezy podstawionych anilin na drodze redukcję nitroarenów z zastosowaniem rozpuszczonego metalu
4-(2-pirydynylotio)anilina: do roztworu 4-(2-pirydynylotio)-1-nitrobenzenu (Menai ST 3355A; 0,220 g, 0,95 mmoli) i H2O (0,5 ml) w AcOH (5 ml) dodano proszek żelaza (0,317 g, 5,68 mmoli) i uzyskaną zawiesinę mieszano przez 16 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono EtOAc (75 ml)iH2O (50 ml), zalkalizowano do pH 10 przez dodanie stałego K2CO3 porcjami (Uwaga: pienienie). Warstwę organiczną przemyto nasyconym roztworem NaCl, osuszono (MgSO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałe ciało stałe oczyszczono metodą MPLC (30% EtOAc/70% heksan) z uzyskaniem pożądanego produktu w postaci gęstego oleju (0,135 g, 70%): TLC (30% EtOAc/70% heksany) Rf 0,20.
A13a. Ogólna metoda syntezy podstawionych anilin poprzez tworzenie nitroarenów, podstawienie nukleofilowe związków aromatycznych i następnie przez redukcję
Etap 1. 1-metoksy-4-(4-nitrofenoksy)benzen: do zawiesiny NaH (95%, 1,50 g, 59 mmoli) w DMF (100 ml) w temperaturze pokojowej dodano kroplami roztwór 4-metoksyfenolu (7,39 g,59 mmoli) wDMF (50 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano 1 godzinę, następnie dodano kroplami roztwór 1-fluoro-4-nitrobenzenu (7,0 g, 49 mmoli) w DMF (50 ml) z uzyskaniem ciemnego zielonego roztworu. Reakcję ogrzewano w temperaturze 95°C przez noc, następnie ochłodzono do temperatury pokojowej, zatrzymano stosując H2O i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość podzieiono pomiędzy EtOAc (200 ml)iH2O (200 ml). Warstwę organiczną przemyto kolejno H2O (2 x 200 ml), nasyconym roztworem NaHCO3 (200 ml) i nasyconym roztworem NaCl (200 ml), osuszono (Na2SO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość roztarto z roztworem (Et2O/heksan) z uzyskaniem 1-metoksy-4-(4-nitrofenoksy)benzenu (12,2 g, 100%):
1H-NMR (CDCl3) d 3,83 (s, 3H), 6,93-7,04(m, 6H), 8,18(d, J=9,2 Hz, 2H); EI-MS m/z 245 (M+).
Etap 2. 4-(4-metoksyfenoksy)anilina: do roztworu 1-metoksy-4-(4-nitrofenoksy) benzenu (12,0 g, 49 mmoli) w EtOAc (250 ml) dodano 5% Pt/C (1,5 g) i uzyskaną zawiesinę wytrząsano w atmosferze H2 (50 psi) przez 18 godzin. Mieszaninę reakcyjną przesączono poprzez warstwę celitu® z pomocą EtOAc i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem z uzyskaniem oleju, który powoli ulegał zestaleniu (10,6 g, 100%):
1H-NMR (CDCl3) d 3,54(szeroki s, 2H), 3,78(s, 3H), 6,65(d, J=8,8 Hz, 2H), 6,79-6,92(m, 6H); EI-MS m/z 215 (M+).
PL 195 808 B1
A13b. Ogólna metoda syntezy podstawionych anilin poprzez tworzenie nitroarenów podstawienie nukleofilowe związków aromatycznych i następnie przez redukcję
Etap 1. 3-(trifluorometylo)-4-(4-pirydynylotio)nitrobenzen: roztwór 4-merkaptopirydyny (2,8 g, 24 mmoli), 2-fluoro-5-nitrobenzotrifluorku (5 g, 23,5 mmoli) i węglan potasu (6,1 g, 44,3 mmoli) w bezwodnym DMF (80 ml) mieszano w temperaturze pokojowej i w atmosferze argonu przez noc. TLC wykazał całkowite zajście reakcji. Mieszaninę rozcieńczono Et2O (100 ml) iwodą (100 ml) i warstwę wodną ponownie ekstrahowano Et2O (2 x 100 ml). Warstwy organiczne przemyto nasyconym roztworem NaCl (100 ml), wysuszono (MgSO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Stałą pozostałość roztarto zEt2O z uzyskaniem pożądanego produktu w postaci brunatnego ciała stałego (3,8 g, 54%): TLC (30% EtOAc/70% heksan) Rf 0,06;
1H-NMR (DMSO-d6) d 7,33(dd, J=1,2,4,2 Hz, 2H), 7,78(d, J=8,7 Hz, 1H), 8,46(dd, J=2,4, 8,7Hz, 1H), 8,54-8,56(m, 3H).
Etap 2. 3-(trifluorometylo)-4-(4-pirydynylotio)anilina: zawiesinę 3-trifluorometylo-4-(4-pirydynylotio)nitrobenzenu (3,8 g, 12,7 mmoli), proszek żelaza (4,0 g, 71,6 mmoli), kwas octowy (100 ml) iwodę (1 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 4 godziny. Mieszaninę rozcieńczono Et2O (100 ml) i wodą (100 ml). pH fazy wodnej doprowadzono do 4 z użyciem roztworu 4N NaOH. Połączone warstwy organiczne przemyto nasyconym roztworem NaCl (100 ml), osuszono (MgSO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość przesączono poprzez warstwę krzemionki (gradient od 50% EtOAc/50% heksan do 60% EtOAc/40% heksan) z uzyskaniem pożądanego produktu (3,3 g): TLC (50% EtOAc/50% heksan) Rf 0,10;
1H-NMR (DMSO-d6) d 6,21(s, 2H), 6,84-6,87(m, 3H), 7,10(d, J=2,4 Hz, 1H), 7,39(d, J=8,4 Hz, 1H), 8,29(d, J=6,3 Hz, 2H).
A13c. Ogólna metoda syntezy podstawionych anilin poprzez tworzenie nitroarenów, podstawienie nukleofilowe związków aromatycznych i następnie przez redukcję
Etap 1. 4-(2-(4-fenylo)tiazolilo)tio-1-nitrobenzen: roztwór 2-merkapto-4-fenylotiazolu (4,0 g, 20,7 mmoli) wDMF (40 ml) potraktowano 1-fluoro-4-nitrobenzenem (2,3 ml, 21,7 mmoli) a następnie K2CO3 (3,18 g, 23 mmoli). Mieszaninę ogrzewano w temperaturze w przybliżeniu 65°C przez noc. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono EtOAc (100 ml), a następnie przemyto kolejno wodą (100 ml) i nasyconym roztworem NaCl (100 ml), suszono (MgSO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Stałą pozostałość roztarto z roztworem Et2O/heksan z uzyskaniem pożądanego produktu (6,1 g): TLC (25% EtOAc/75% heksan) Rf 0,49;
PL 195 808 B1 1H-NMR (CDCl3) d 7,35-7,47(m, 3H), 7,58-7,63(m, 3H), 7,90(d, J=6,9 Hz, 2H), 8,19(d, J=9,0 Hz, 2H).
Etap 2. 4-(2-(4-fenylo)tiazolilo)tioanilina: 4-(2-(4-fenylo)tiazolilo)tio-1-nitro-benzen redukowano analogicznym sposobem jak przy wytwarzaniu 3-(trifluorometylo)-4-(4-pirydynylotio)aniliny: TLC (25% EtOAc/75% heksan) Rf 0,18;
1H-NMR (CDCl3) d 3,89(szeroki s, 2H), 6,72-6,77(m, 2H), 7,26-7,53(m, 6H), 7,85-7,89(m, 2H).
A13d. Ogólna metoda syntezy podstawionych anilin poprzez tworzenie nitroarenów podstawienie nukleofilowe związków aromatycznych i następnie przez redukcję
Etap 1. 4-(6-metylo-3-pirydynyloksy)-1-nitrobenzen: do roztworu 5-hydroksy-2-metylopirydyny (5,0 g, 45,8 mmoli) i 1-fluoro-4-nitrobenzenu (6,5 g, 45,8 mmoli) w bezwodnym DMF (50 ml) dodano K2CO3 (13,0 g, 91,6 mmoli) w jednej porcji. Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia mieszając przez 18 godzin i następnie pozostawiono do ochłodzenia do temperatury pokojowej. Uzyskaną mieszaninę wylano do wody (200 ml) i ekstrahowano EtOAc (3 x 150 ml). Połączone części organiczne przemyto kolejno wodą (3 x 100 ml) i nasyconym roztworem NaCl (2 x 100 ml), osuszono (Na2SO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem z uzyskaniem pożądanego produktu (8,7 g, 83%). Ten produkt stosowano w kolejnych etapach reakcji bez dalszego oczyszczania.
Etap 2. 4-(6-metylo-3-pirydynyloksy)anilina: Roztwór 4-(6-metylo-3-pirydynyloksy)-1-nitrobenzen (4,0 g, 17,3 mmoli) w EtOAc (150 ml) dodano do 10% Pd/C (0,500 g, 0,47 mmoli) i uzyskaną mieszaninę umieszczono w atmosferze H2 (balon) i mieszano przez 18 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę następnie przesączono poprzez warstwę celitu® i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem z uzyskaniem pożądanego produktu w postaci brunatnego ciała stałego (3,2 g, 92%): EI-MS m/z 200 (M+).
A13e. Ogólna metoda syntezy podstawionych anilin poprzez tworzenie nitroarenów, podstawienie nukleofilowe związków aromatycznych i następnie przez redukcję
Etap 1. 4-(3,4-dimetoksyfenoksy)-1-nitrobenzen: Do roztworu 3,4-dimetoksyfenolu (1,0 g, 6,4 mmoli) i 1-fluoro-4-nitrobenzenu (700 uL, 6,4 mmoli) w bezwodnym DMF (20 ml) dodano K2CO3 (1,8 g, 12,9 mmoli) w jednej porcji. Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia mieszając przez 18 godzin i następnie pozostawiono do ochłodzenia do temperatury pokojowej. Mieszaninę następnie
PL 195 808 B1 wylano do wody (100 ml)i ekstrahowano EtOAc (3 x 100 ml). Połączone części organiczne przemyto kolejno wodą (3 x 50 ml) i nasyconym roztworem NaCl (2 x 50 ml), osuszono (Na2SO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem zuzyskaniem pożądanego produktu (0,8 g, 54%). Surowy produkt przeniesiono do następnego etapu bez dalszego oczyszczania.
Etap 2. 4-(3,4-dimetoksyfenoksy)anilina: roztwór 4-(3,4-dimetoksyfenoksy)-1-nitrobenzenu (0,8g, 3,2 mmoli) w EtOAc (50 ml) dodano do 10% Pd/C (0,100 g)i uzyskaną mieszaninę umieszczono w atmosferze H2 (balon) imieszano przez 18 godzin wtemperaturze pokojowej. Mieszaninę następnie przesączono poprzez warstwę celitu®izatężono pod zmniejszonym ciśnieniem zuzyskaniem pożądanego produktu w postaci białegociała stałego (0,6 g, 75%): EI-MS m/z 245 (M+).
A13f. Ogólna metoda syntezy podstawionych anilin poprzez tworzenie nitroarenów, podstawienie nukleofilowe związków aromatycznych i następnie przez redukcję
Etap 1. 3-(3-pirydynyloksy)-1-nitrobenzen: Do roztworu 3-hydroksypirydyny (2,8 g, 29,0 mmoli), 1-bromo-3-nitrobenzenu (5,9 g, 29,0 mmoli) i bromku miedzi (I) (5,0 g, 34,8 mmoli) w bezwodnym DMF (50 ml) dodano K2CO3 (8,0 g, 58,1 mmoli) wjednej porcji. Uzyskaną mieszaninę ogrzewano wtemperaturze wrzenia mieszając przez 18 godzin i następnie pozostawiono do ochłodzenia do temperatury pokojowej. Mieszaninę następnie wylano do wody (200 ml)i ekstrahowano EtOAc (3 x 150 ml). Połączone części organiczne przemyto kolejno wodą (3 x 100 ml) i nasyconym roztworem NaCl (2 x 100 ml), osuszono (Na2SO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskany olej oczyszczono metodą szybkiej chromatografii (30% EtOAc/70% heksan) zuzyskaniem pożądanego produktu (2,0 g, 32%). Tę substancję użyto w następnym etapie bez dalszego oczyszczania.
Etap 2. 3-(3-pirydynyloksy)anilina: roztwór 3-(3-pirydynyloksy)-1-nitrobenzenu (2,0 g, 9,2mmoli) w EtOAc (100 ml) dodano do 10% Pd/C (0,200 g) i uzyskaną mieszaninę umieszczono w atmosferze H2 (balon) i mieszano przez 18 godzin wtemperaturze pokojowej. Mieszaninę następnie przesączono poprzez warstwę celitu® i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem zuzyskaniem pożądanego produktu w postaci czerwonego oleju (1,6 g, 94%): EI-MS m/z 186 (M+).
A13g. Ogólna metoda syntezy podstawionych anilin poprzeztworzenie nitroarenów, podstawienie nukleofilowe związków aromatycznych i następnie przez redukcję
Etap 1. 3-(5-metylo-3-pirydynyloksy)-1-nitrobenzen: do roztworu 3-hydroksy-5-metylopirydyny (5,0 g, 45,8 mmoli), 1-bromo-3-nitrobenzenu (12,0 g, 59,6 mmoli) i jodku miedzi (I) (10,0 g, 73,3 mmoli) w bezwodnym DMF (50 ml) dodano K2CO3 (13,0 g, 91,6 mmoli) wjednej porcji. Mieszaninę ogrzewano wtemperaturze wrzenia mieszając przez 18 godzin, a następnie pozostawiono do
PL 195 808 B1 ochłodzenia do temperatury pokojowej. Mieszaninę następnie wylano do wody (200 ml) i ekstrahowano EtOAc (3 x 150 ml). Połączone części organiczne przemyto kolejno wodą (3 x 100 ml) i nasyconym roztworem NaCl (2 x 100 ml), osuszono (Na2SO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskany olej oczyszczono metodą szybkiej chromatografii (30% EtOAc/70% heksan) z uzyskaniem pożądanego produktu (1,2 g, 13%).
Etap 2. 3-(5-metylo-3-pirydynyloksy)-1 -nitrobenzen: roztwór 3-(5-metylo-3-pirydynyloksy)-1-nitrobenzenu (1,2 g, 5,2 mmoli) w EtOAc (50 ml) dodano do 10% Pd/C (0,100 g) i uzyskaną mieszaninę umieszczono w atmosferze H2 (balon) i mieszano przez 18 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę następnie przesączono poprzez warstwę celitu® i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem z uzyskaniem pożądanego produktu w postaci czerwonego oleju (0,9 g, 86%): CI-MS m/z 201 ((M+H)+).
A13h. Ogólna metoda syntezy podstawionych anilin poprzez tworzenie nitroarenów, podstawienie nukleofilowe związków aromatycznych i następnie przez redukcję
Etap 1. 5-nitro-2-(4-metylofenoksy)pirydyna: do roztworu 2-chloro-5-nitropirydyny (6,34 g, 40 mmoli) w DMF (200 ml) dodano 4-metylofenol (5,4 g, 50 mmoli, 1,25 równoważnika) i K2CO3 (8,28 g, 60 mmoli, 1,5 równoważnika). Mieszaninę mieszano przez noc wtemperaturze pokojowej. Uzyskaną mieszaninę potraktowano wodą (600 ml) aby zainicjować wytrącanie. Mieszaninę mieszano przez 1 godzinę i ciała stałe oddzielono. Przemyto kolejno 1N NaOH roztworem (25 ml), wodą (25 ml) i eterem naftowym (25 ml) z uzyskaniem pożądanego produktu (7,05 g, 76%): temperatura topnienia 80-82°C; TLC (30% EtOAc/70% eter naftowy) Rf 0,79;
1H-NMR (DMSO-d6) d 2,31(s, 3H), 7,08(d, J=8,46 Hz, 2H), 7,19(d, J=9,20 Hz, 1H), 7,24(d, J=8,09 Hz, 2H), 8,58(dd, J=2,94, 8,82 Hz, 1H), 8,99(d, J=2,95 Hz, 1H); FAB-MS m/z (względny stosu-
Etap 2. Dichlorowodorek 5-amino-2-(4-metylofenoksy)pirydyny: roztwór 5-nitro-2-(4-metylofenoksy)pirydyny (6,94 g, 30 mmoli, 1 równoważnik) i EtOH (10 mil w EtOAc (190 ml) przepłukiwano argonem, następnie potraktowano 10% Pd/C (0,60 g). Mieszaninę reakcyjną umieszczono następnie w atmosferze H2 i energicznie mieszano przez 2,5 godziny. Mieszaninę reakcyjną przesączono poprzez warstwę celitu®. Do przesączu dodano kroplami roztwór HCl w Et2O. Uzyskany osad oddzielono i przemyto EtOAc z uzyskaniem pożądanego produktu (7,56 g, 92%): temperatura topnienia 208210°C (dec); TLC (50% EtOAc/50% eter naftowy) Rf 0,42;
1H-NMR (DMSO-d6) d 2,25 (s, 3H), 6,98(d, J=8,45 Hz, 2H), 7,04(d, J=8,82 Hz, 1H), 7,19(d, J=8,09 Hz, 2H), 8,46(dd, J=2,57, 8,46 Hz, 1H), 8,63(d, J=2,57Hz, 1H); EI-MS m/z (względny stosunek zawartości) (M+ 100%).
PL 195 808 B1
A13i. Ogólna metoda syntezy podstawionych anilin poprzez tworzenie nitroarenów, podstawienie nukleofilowe związków aromatycznych i następnie przez redukcję
Etap 1. 4-(3-tienylotio)-1-nitrobenzen: do roztworu 4-nitrotiofenolu (80% czystości; 1,2 g, 6 , 1 mmoli) , 3-bromotiofenu (1,0 g, 6,1 mmoli) i tlenku miedzi (II) (0,5 g, 3,7 mmoli) w bezwodnym DMF (20 ml) dodano KOH (0,3 g, 6,1 mmoli) i uzyskaną mieszaninę ogrzewano w temperaturze 130°C mieszając przez 42 godziny i następnie pozostawiono do ochłodzenia do temperatury pokojowej. Mieszaninę reakcyjną następnie wylano do mieszaniny lód i 6N roztwór HCl (200 ml) i uzyskaną wodną mieszaninę ekstrahowano EtOAc (3 x 100 ml). Połączone warstwy organiczne przemyto kolejno roztworem 1M NaOH (2 x 100 ml) i nasyconym roztworem NaCl (2 x 100 ml), osuszono (MgSO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostały olej oczyszczono metodą MPLC (żel krzemionkowy; gradient od 10% EtOAc/90% heksan do 5% EtOAc/95% heksan) z uzyskaniem pożądanego produktu (0,5 g, 34%). GC-MS m/z 237 (M+).
Etap 2. 4-(3-tienylotio)anilina: 4-(3-tienylotio)-1-nitrobenzen zredukowano do aniliny w sposób analogiczny do opisanego w Metodzie B1.
A13j. Ogólna metoda syntezy podstawionych anilin poprzez tworzenie nitroarenów, podstawienie nukleofilowe związków aromatycznych i następnie przez redukcję
4-(5-piryminyloksy)anilina: 4-aminofenol (1,0 g, 9,2 mmoli) rozpuszczono wDMF (20 ml) następnie dodano 5-bromopirymidynę (1,46 g, 9,2 mmoli) i K2CO3 (1,9 g, 13,7 mmoli). Mieszaninę ogrzewano w temperaturze 100°C przez 18 godzin i w temperaturze 130°C przez 48 godzin, po czym analiza GC-MS wskazała pewne pozostałości substancji wyjściowej. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej i rozcieńczono wodą (50 ml). Uzyskany roztwór ekstrahowano EtOAc (100 ml). Warstwę organiczną przemyto nasyconym roztworem NaCl (2 x 50 ml), osuszono (MgSO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałe ciało stałe oczyszczono metodą MPLC (50% EtOAc/50% heksany) z uzyskaniem pożądanej aminy (0,650 g, 38%).
A13k. Ogólna metoda syntezy podstawionych anilin poprzez tworzenie nitroarenów, podstawienie nukleofilowe związków aromatycznych i następnie przez redukcję
Etap 1. 5-bromo-2-metoksypirydyna: mieszaninę 2,5-dibromopirydyny (5,5 g, 23,2 mmoli) i NaOMe (3,76 g, 69,6 mmoli) wMeOH (60 ml) ogrzewano w temperaturze 70°C w szczelnym naczyniu reakcyjnym przez 42 godziny, następnie pozostawiono do ochłodzenia do temperatury pokojowej. Mieszaninę reakcyjną potraktowano wodą (50 ml)i ekstrahowano EtOAc (2 x 100 mi). Połączone warstwy organiczne osuszono (Na2SO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem z uzyskaniem jasnożółtego, lotnego oleju (4,1 g, 95% wydajność): TLC (10% EtOAc/90% heksan) Rf 0,57.
PL 195 808 B1
Etap 2. 5-hydroksy-2-metoksypirydyna: do roztworu 5-bromo-2-metoksypirydyny (8,9 g, 47,9 mmoli) wTHF (175 ml) w temperaturze -78°C dodano kroplami, mieszając, roztwór n-butylolitu (2,5 M w heksanie; 28,7 ml, 71,8 mmoli) i uzyskaną mieszaninę mieszano w temperaturze -78°C przez 45 minut. Trimetyloboran (7,06 ml, 62,2 mmoli) dodano strzykawką i uzyskaną mieszaninę mieszano przez dodatkowe 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną o jasnopomarańczowej barwie ogrzano do 0°C i potraktowano roztworem 3N NaOH (25 ml, 71,77 mmoli) i roztworem nadtlenku wodoru (30%; w przybliżeniu 50 ml). Uzyskaną żółtą i słabo przezroczystą mieszaninę reakcyjną ogrzano do temperatury pokojowej przez 30 minut i następnie ogrzano do temperatury wrzenia przez 1godzinę. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono następnie do ochłodzenia do temperatury pokojowej. Warstwę wodną zobojętniono roztworem 1N HCl, następnie ekstrahowano Et2O (2 x 100 ml). Połączone warstwy organiczne osuszono (Na2SO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniemzuzyskaniem lepkiego żółtego oleju (3,5g, 60%).
Etap 3. 4-(5-(2-metoksy)pirydylo)oksy-1-nitrobenzen: do zawiesiny NaH (97%, 1,0 g, 42 mmoli) w bezwodnym DMF (100 ml) dodano, mieszając roztwór 5-hydroksy-2-metoksypirydyny (3,5 g, 28mmoli)wDMF (100 ml). Uzyskaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Strzykawką dodano 4-fluoronitrobenzen (3 ml, 28 mmoli). Mieszaninę reakcyjną ogrzano do temperatury 95°C przez noc, następnie potraktowano wodą (25 ml) i ekstrahowano EtOAc (2 x 75 ml). Warstwę organiczną osuszono (MgSO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostały brunatny olej krystalizowano z EtOAc/heksan) z uzyskaniem żółtych kryształów (5,23 g, 75%).
Etap 4. 4-(5-(2-metoksy)pirydylo)oksyanilina: 4-(5-(2-metoksy)pirydylo)oksy-1-nitrobenzen zredukowano do aniliny w sposób analogiczny do opisanegowMetodzie B3d, Etap 2.
A14a. Ogólna metoda syntezy podstawionych anilin poprzez aromatyczne podstawienie nukleofilowe z zastosowaniem chlorowcopirydyn
3-(4-pirydynylotio)anilina: do roztworu 3-aminotiofenolu(3,8 ml, 34 mmoli) wbezwodnym DMF (90 mL) dodano chlorowodorek 4-chloropirydyny (5,4 g, 35,6 mmoli), a następnie K2CO3 (16,7 g, 121mmoli). Mieszaninę reakcyjną mieszano wtemperaturze pokojowej przez 1,5 godziny, następnie rozcieńczono EtOAc (100 ml) iwodą (100 ml). Warstwę wodną ekstrahowano ponownie EtOAc (2 x 100 ml). Połączone warstwy organiczne przemyto nasyconym roztworem NaCl (100 ml), osuszono (MgSO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość przesączono poprzez warstwę krzemionki (gradient od 50% EtOAc/50%heksan do 70% EtOAc/30% heksan) i uzyskaną substancję roztarto z roztworem Et2O/heksan z uzyskaniem pożądanego produktu (4,6 g, 66%): TLC (100% octan etylu) Rf0,29;
1H-NMR (DMSO-d6) d5,41(s, 2H), 6,64-6,74(m, 3H), 7,01(d, J=4,8, 2H), 7,14(t, J=7,8 Hz, 1H), 8,32(d, J=4,8, 2H).
PL 195 808 B1
1A14b. Ogólna metoda syntezy podstawionych anilin poprzez aromatyczne podstawienie nukleofilowe z zastosowaniem chlorowcopirydyn
4-(2-metylo-4-pirydynyloksy)anilina: do roztworu 4-aminofenolu (3,6 g, 32,8 mmoli) i 4-chloropikoliny (5,0 g, 39,3 mmoli) w bezwodnym DMPU (50 ml) dodano tert-butanolan potasu (7,4 g, 65,6 mmoli) w jednej porcji. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze 100°C mieszając przez 18 godzin, następnie pozostawiono do ochłodzenia do temperatury pokojowej. Uzyskaną mieszaninę wylano do wody (200 ml) i ekstrahowano EtOAc (3 x 150 ml). Połączone ekstrakty przemyto kolejno wodą (3 x 100 ml) i nasyconym roztworem NaCl (2 x 100 ml), osuszono (Na2SO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskany olej oczyszczono metodą szybkiej chromatografii (50% EtOAc/50% heksan) z uzyskaniem pożądanego produktu w postaci żółtego oleju (0,7 g, 9%): CI-MS m/z 201 ((M+H)+).
A14c. Ogólna metoda syntezy podstawionych anilin poprzez aromatyczne podstawienie nukleofilowe z zastosowaniem chlorowcopirydyn
Etap 1. Metylo(4-nitrofenylo)-4-pirydyloamina: do zawiesiny N-metylo-4-nitroaniliny (2,0 g, 13,2 mmoli) i K2CO3 (7,2 g, 52,2 mmoli) wDMPU (30 mL) dodano chlorowodorek 4-chloropirydyny (2,36 g, 15,77 mmoli). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze 90°C przez 20 godzin, następnie ochłodzono do temperatury pokojowej. Uzyskaną mieszaninę rozcieńczono wodą (100 ml) i ekstrahowano EtOAc (100 ml). Warstwę organiczną przemyto wodą (100 ml), osuszono (Na2SO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii (żel krzemionkowy, gradient od 80% EtOAc /20% heksany do 100% EtOAc) z uzyskaniem metylo(4-nitrofenylo)-4-pirydyloaminy (0,42 g)
Etap 2. Metylo(4-aminofenylo)-4-pirydyloamina: metylo(4-nitrofenylo)-4-pirydyloaminę zredukowano w sposób analogiczny do opisanego w Metodzie B1.
A15. Ogólna metoda syntezy podstawionych anilin poprzez alkilowanie fenoli i następnie przez redukcję nitroarenu
Etap 1. 4-(4-butoksyfenylo)tio-1-nitrobenzen: do roztworu 4-(4-nitrofenylotio)fenolu (1,50 g, 6,07mmoli)wbezwodnym DMF (75 ml) w temperaturze 0°C dodano NaH (60%wolejumineralnym, 0,267 g, 6,67 mmoli). Brunatną zawiesinę mieszanow temperaturze 0°C, aż do zaprzestania wydzielania się gazu(15 minut), następnie dodano kroplami roztwór jodobutanu(1,12 g, 6,90 ml, 6,07 mmoli)
PL 195 808 B1 w bezwodnym DMF (20 ml) w ciągu 15 minut w temperaturze 0°C. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin po którym to czasie TLC wskazała na obecność nieprzereagowanego fenolu i następnie dodano dodatkowe porcje jodobutanu (56 mg, 0,035 ml, 0,303 mmoli, 0,05 równoważnik) i NaH (13 mg, 0,334 mmoli). Mieszaninę reakcyjną mieszano jeszcze przez 6 godzin w temperaturze pokojowej, następnie reakcję zatrzymano przez dodanie wody (400 ml). Uzyskaną mieszaninę ekstrahowano Et2O (2 x 500 ml). Połączone części organiczne przemyto wodą (2 x 400 ml), osuszono (MgSO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem z uzyskaniem klarownego żółtego oleju, który oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym (gradient od 20% EtOAc/80% heksan do 50% EtOAc/50% heksan) z uzyskaniem produktu w postaci żółtego ciała stałego (1,24 g, 67%): TLC (20% EtOAc/80% heksan) Rf 0,75;
1H-NMR (DMSO-d6) d 0,92(t, J=7,5 Hz, 3H), 1,42(w przybliżeniu sekstet, J=7,5 Hz, 2H), 1,70(m,
2H), 4,01(t, J=6,6 Hz, 2H), 7,08(d, J=8,7 Hz, 2H), 7,17(d, J=9 Hz, 2H), 7,51(d, J=8,7 Hz, 2H), 8,09(d,
J=9 Hz, 2H).
Etap 2. 4-(4-butoksyfenylo)tioanilina: 4-(4-butoksyfenylo)tio-1-nitrobenzen zredukowano do aniliny sposobem analogicznym do stosowanego przy wytwarzaniu 3-(trifluorometylo)-4-(4-pirydynylotio)aniliny (Metoda B3b, Etap 2): TLC (33% EtOAc/77% heksan) Rf 0,38.
A16. Ogólna metoda syntezy podstawionych anilin przez acylowanie diaminoarenów
4-(4-tert-butoksykarbamoiolbenzylo)anilina: do roztworu 4,4'-metylenodianiliny (3,00 g, 15,1 mmoli) w bezwodnym THF (50 ml) w temperaturze pokojowej dodano roztwór diwęglanu di-tert-butylu (3,30 g, 15,1 mmoli) w bezwodnym THF (10 ml). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 3 godziny, po którym to czasie TLC wskazała na obecność nieprzereagowanej metylenodianiliny. Dodano dodatkowe porcje diwęglanu di-tert-butylu (0,664 g, 3,03mmoli, 0,02 równoważnik) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze wrzenia przez 16 godzin. Uzyskaną mieszaninę rozcieńczono Et2O (200 ml), przemyto kolejno nasyconym roztworem NaHCO3 (100 ml), wodą (100 ml) i nasyconym roztworem NaCl (50 ml), osuszono (MgSO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskane białe ciało stałe oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym (gradient od 33% EtOAc/67% heksan do 50% EtOAc/50% heksan) z uzyskaniem pożądanego produktu w postaci białego ciała stałego (2,09 g, 46%): TLC (50% EtOAc/50% heksan) Rf 0,45;
1H-NMR (DMSO-d6) d 1,43(s, 9H), 3,63(s, 2H), 4,85(szeroki s, 2H), 6,44(d, J=8,4 Hz, 2H), 6,80(d,J=8,1 Hz,2H), 7,00(d, J=8,4 Hz, 2H), 7,28(d, J=8,1Hz, 2H), 9,18(szeroki s, 1H); FAB-MS m/z 298 (NT).
A17. Ogólna metoda syntezy aryloamin poprzez elektrofiIowe nitrowanie i następnie przez redukcję
Etap 1. 3-(4-nitrobenzylo)pirydyna: roztwór 3-benzylopirydyny (4,0 g, 23,6 mmoli) i 70% kwas azotowy (30 ml) ogrzewano przez nocwtemperaturze 50°C. Uzyskaną mieszaninę pozostawiono do ochłodzenia do temperatury pokojowej, następnie wylano do wodyzlodem (350 ml). Wodną mieszaninę zalkalizowano potem 1N roztworem NaOH, następnie ekstrahowano Et2O (4 x 100 ml). Połączone
PL 195 808 B1 ekstrakty przemyto kolejno wodą (3 x 100 ml) i nasyconym roztworem NaCl (2 x 100 ml), osuszono (Na2SO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostający olej oczyszczono przez MPLC (żel krzemionkowy; 50% EtOAc/50% heksan) następnie rekrystalizację (EtOAc/heksan) z uzyskaniem pożądanego produktu (1,0 g, 22%): GC-MS m/z 214 (M+).
Etap 2. 3-(4-pirydynylo)metyloanilina: 3-(4-nitrobenzylo)pirydynę zredukowano do aniliny w sposób analogiczny do opisanego w Metodzie B1.
A18. Ogólna metoda syntezy aryloamin poprzez podstawienie halogenki nitrobenzylu i następnie przez redukcję
Etap 1. 4-(1-imidazolilometylo)-1-nitrobenzen: do roztworu imidazolu (0,5 g, 7,3 mmoli) i bromku 4-nitrobenzylu (1,6 g, 7,3 mmoli)wbezwodnym acetonitrylu (30 ml) dodanoK2CO3 (1,0 g,
7,3 mmoli). Uzyskaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin i następnie wylano do wody (200 ml)iuzyskany roztwór wodny ekstrahowano EtOAc (3 x 50 ml). Połączone warstwy organiczne przemyto kolejno wodą(3 x 50 ml)inasyconym roztworem NaCl (2 x 50 ml), osuszono (MgSO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostający olej oczyszczono przez MPLC (żel krzemionkowy; 25% EtOAc/75% heksan) z uzyskaniem pożądanego produktu (1,0 g, 91%): EI-MS m/z 203 (M+).
Etap 2. 4-(1-imidazolilometylo)anilina: 4-(1-imidazolilometylo)-1-nitrobenzen zredukowano do aniliny w sposób analogiczny do opisanegowMetodzie B2.
A19. Powstawanie podstawionych hydroksymetyloanilin metodą utleniania nitrobenzyli inastępnie przez redukcję
Etap 1. 4-(1-hydroksy-1-(4-pirydylo)metylo-1-nitrobenzen: do roztworu 3-(4-nitrobenzylo)pirydyny (6,0 g, 28 mmoli) w CH2Cl2 (90 ml) dodano m-CPBA (5,80 g, 33,6 mmoli) wtemperaturze 10°C imieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Mieszaninę reakcyjną kolejno przemywano roztworem 10% NaHSO3 (50 ml), nasyconym roztworem K2CO3 (50 ml) i nasyconym roztworem NaCl (50 ml), osuszono (MgSO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskane żółte ciało stałe (2,68 g) rozpuszczono wbezwodnym bezwodniku octowym (30 ml) i ogrzewano w temperaturze wrzenia przez noc. Mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono wMeOH (25 ml) ipotraktowano 20% wodnego roztworu NH3 (30 ml). Mieszaninę mieszano wtemperaturze pokojowej przez 1 godzinę, następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość wylano do wody (50 ml) i CH2Cl2 (50 ml). Warstwę organiczną osuszono (MgSO4), zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii (80% EtOAc/20% heksan) z uzyskaniem pożądanego produktuwpostaci białego ciała stałego. (0,53 g, 8%): temperatura topnienia 110-118oC; TLC (80% EtOAc/20% heksan) Rf 0,12; FAB-MS m/z 367 ((M+H)+ 100%).
PL 195 808 B1
Etap 2. 4-(1-hydroksy-1-(4-pirydylo)metyloanilina: 4-(1-hydroksy-1-(4-pirydylo)-metylo-1-nitrobenzen zredukowano do aniliny w sposób analogiczny do opisanego w Metodzie B3d, Etap 2.
A20. Wytwarzania 2-(N-metylokarbamoilo)pirydyny w reakcji Menisci
Cl
Etap 1. 2-(N-metylokarbamoilo)-4-chloropirydyna. (Uwaga: jest to reakcja o wysokim niebezpieczeństwie, potencjalnie wybuchowa) Do roztworu 4-chloropirydyny (10,0 g) w N-metyloformamidzie (250 ml) w atmosferze argonu w temperaturze otoczenia dodano stężony H2SO4 (3,55 ml) (reakcja egzotermiczna). Potem dodano H2O2 (17 ml, 30% wagowych w H2O) i następnie FeSO4 7H2O (0,55 g) czemu towarzyszy reakcja egzotermiczna. Mieszaninę reakcyjną mieszano w ciemności w temperaturze otoczenia przez 1 godzinę następnie ogrzewano powoli w czasie 4 godzin w temperaturze 45°C. Gdy pienienie ustało, reakcję ogrzewano w temperaturze 60°C przez 16 godzin. Brunatny, nieprzezroczysty roztwór rozcieńczono wodą (700 ml) i następnie roztworem 10% NaOH (250 ml). Mieszaninę wodną ekstrahowano EtOAc (3 x 500 ml) i warstwy organiczne przemyto oddzielnie nasyconym roztworem NaCl (3 x 150 ml). Połączone części organiczne osuszono (MgSO4) i przesączono poprzez warstwę żelu krzemionkowego eluując EtOAc. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i brunatną pozostałość oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym (gradient od 50% EtOAc/50% heksan do 80% EtOAc/20% heksan). Uzyskany żółty olej krystalizowano w temperaturze 0°C w czasie 72 godzin z uzyskaniem 2-(N-metylokarbamoilo)-4-chloropirydyny. Wydajność (0,61 g, 5,3%): TLC (50% EtOAc/50% heksan) Rf 0,50; MS;
1H NMR (CDCl3): d 8,44(d, 1H, J=5,1 Hz, CHN), 8,21(s, 1H, CHCCO), 7,96(b s, 1H, NH), 7,43(dd, 1H, J=2,4, 5,4 Hz, ClCHCN), 3,04(d, 3H, J=5,1 Hz, metylo); CI-MS m/z 171((M+H)+).
A21. Ogólna metoda syntezy w-sulfenyloanilin
Etap 1. 4-(4-metylosulfonylofenoksy)-1-nitrobenzen: do roztworu 4-(4-metylotiofenoksy)-1-nitrobenzenu (2 g, 7,66 mmoli) w CH2Cl2 (75 ml) w temperaturze 0°C dodawano powoli m-CPBA (57-86%, 4 g) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 5 godzin. Mieszaninę reakcyjną traktowano roztworem 1N NaOH (25 ml). Warstwę organiczną przemyto kolejno roztworem 1N NaOH (25 ml),wody (25 ml) i nasyconym roztworem NaCl (25 ml), osuszono (MgSO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem z uzyskaniem 4-(4-metylosulfonylofenoksy)-1-nitrobenzenu w postaci ciała stałego (2,1 g).
Etap 2. 4-(4-metylosulfonylfenoksy)-1-anilina: 4-(4-metylosulfonylfenoksy)-1-nitrobenzen zredukowano do aniliny w sposób analogiczny do opisanego w Metodzie B3d, Etap 2.
A22. Ogólna metoda syntezy w-alkoksy-w-karboksyfenyloanilin
PL 195 808 B1
Etap 1. 4-(3-metoksykarbonylo-4-metoksyfenoksy)-1-nitrobenzen: Do roztworu 4-(3-karboksy-4-hydroksyfenoksy)-1-nitrobenzenu (wytworzonego w sposób analogiczny do opisanego w Metodzie B3a, Etap 1, 12 mmoli) w acetonie (50 ml) dodano K2CO3 (5 g) i siarczan dimetylu (3,5 ml). Uzyskaną mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia przez noc, następnie ochłodzono do temperatury pokojowej i przesączono poprzez warstwę celitu®. Uzyskany roztwór zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, zaadsorbowano na żelu krzemionkowym i oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii (50% EtOAc/50% heksan) z uzyskaniem 4-(3-metoksykarbonylo-4-metoksyfenoksy)-1-nitrobenzenu w postaci żółtego proszku (3 g): temperatura topnienia 115-118oC.
Etap 2. 4-(3-karboksy-4-metoksyfenoksy)-1-nitrobenzen:
Mieszaninę 4-(3-metoksykarbonylo-4-metoksyfenoksy)-1-nitrobenzenu (1,2 g), KOH (0,33 g) i wody (5 ml) w MeOH (45 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez noc i następnie ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 4 godziny. Uzyskaną mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w wodzie (50 ml) i wodną mieszaninę zakwaszono roztworem 1N HCl. Uzyskaną mieszaninę ekstrahowano EtOAc (50 ml). Warstwę organiczną osuszono (MgSO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem z uzyskaniem 4-(3-karboksy-4-metoksyfenoksy)-1-nitrobenzenu (1,04 g).
B. Ogólne metody otrzymywania moczników
B1a. Ogólna metoda reakcji aryloamin z izocyjanianami arylu
N-(5-tert-butylo-2-(3-tetrahydrofuranyloksy)fenylo)-N'-(4-metylofenylo)mocznik: do roztworu
5-tert-butylo-2-(3-tetrahydrofuranyloksy)aniliny (0,078 g, 0,33 mmoli) w toluenie (2,0 ml) dodano izocyjanian p-tolilu (0,048 g, 0,36 mmoli) i uzyskaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 8 godzin uzyskując osad. Mieszaninę reakcyjną przesączono i pozostałość przemyto kolejno toluenem i heksanami z uzyskaniem pożądanego mocznika w postaci białego ciała stałego (0,091 g, 75%): temperatura topnienia 229-231°C;
1H-NMR (DMSO-d6) d 1,30(s, 9H), 1,99-2,03(m, 1H), 2,19-2,23(m, 4H), 3,69-3,76(m, 1H), 3,86 -3,93(m, 3H), 4,98-5,01(m, 1H), 6,81-6,90(m, 2H), 7,06(d, J=8,09 Hz, 2H), 7,32(d, J=8,09 Hz, 2H), 7,84(s, 1H), 8,22(d, J=2,21 Hz, 1H), 9,26(s, 1H).
B1b. Ogólna metoda reakcji aryloamin z izocyjanianami arylu
N-(2-metoksy-5-(trifluorometanosulfonylo)fenylo)-N'(4-metylofenylo)mocznik: izocyjanian p-tolilu (0,19 ml, 1,55 mmoli) dodano do roztworu 2-metoksy-5-(trifluorometanosulfonylo)aniliny (0,330 g, 1,29 mmoli) w EtOAc (5 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez
PL 195 808 B1
8 godzin. Uzyskany osad zebrano przez filtrację i przemyto Et2O z uzyskaniem białego ciała stałego (0,28 g). Substancję następnie oczyszczono metodą HPLC (kolumna C-18, 50% CH3CN/50% H2O) i uzyskane ciała stałe rozcierano z Et2Oz uzyskaniem tytułowego związku (0,198 g):
1H-NMR (CDCl3) d 7,08(d, J=8,5 Hz, 2H), 7,33(d, J=8,5 Hz, 2H), 7,40(d, J=8,8 Hz, 1H), 7,71(dd, J=2,6, 8,8 Hz, 1H), 8,66(s, 1H), 8,90(d, J=2,6 Hz, 1H), 9,36(s, 1H); FAB-MS m/z 389 ((M+1)+).
B1c. Ogólna metoda reakcji aryloamin z izocyjanianami arylu
N-(2-metoksy-5-(difluorometanosulfonylo)fenylo)-N'-(4-metylofenylo)mocznik: do roztworu dodano izocyjanian p-tolilu (0,058 ml, 0,46 mmoli) 2-metoksy-5-(difluorometanosulfonylo)anilinę (0,100g, 0,42 mmoli) w EtOAc (0,5 ml) i uzyskaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 dni. Uzyskany osad przesączono i przemyto Et2O z uzyskaniem tytułowego związku w postaci białego ciała stałego (0,092 g):
1H-NMR (CDCl3) d 2,22(s, 3H) 4,01(s, 3H), 7,02-7,36(m, 6H), 7,54(dd, J=2,4, 8,6 Hz, 1H), 8,57(s, 1H), 8,79(d, J=2,6 Hz, 1H), 9,33(s, 1H); EI-MS m/z 370 (M+).
B1d. Ogólna metoda reakcji aryloamin z izocyjanianami arylu
N-(2,4-dimetoksy-5-(trifluorometylo)fenylo)-N-(4-metylofenylo)mocznik: do roztworu dodano izocyjanian p-tolilu (0,16 ml, 1,24 mmoli) 2,4-dimetoksy-5-(trifluorometylo)anilinę (0,25 g, 1,13 mmoli) w EtOAc (3 ml)i uzyskaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin. Uzyskany osad przemyto Et2O z uzyskaniem tytułowego związku w postaci białego ciała stałego (0,36 g):
1H-NMR (CDCl3) d 2,21(s, 3H). 3,97(s, 3H), 3,86(s, 3H), 6,88(s, 1H), 7,05(d, J=8,5 Hz, 2H), 7,29(d, J=8,5 Hz, 2H), 8,13(s, 1H), 8,33(s, 1H), 9,09(s, 1H); FAB-MS m/z 355 ((M+1)+).
B1e. Ogólna metoda reakcji aryloamin z izocyjanianami arylu
N-(3-metoksy-2-naftylo)-N'-(1 -naftylo)mocznik: do roztworu 2-amino-3-metoksynaftalenu (0,253g, 1,50 mmoli) wCH2Cl2 (3 ml) w temperaturze pokojowej dodano roztwór izocyjanianu 1-naftylu (0,247 g, 1,50 mmoli)wCH2Cl2 (2 ml)i uzyskaną mieszaninę mieszano przez noc. Uzyskany osad oddzielono i przemyto CH2Cl2 z uzyskaniem pożądanego mocznika w formie białego proszku (0,450 g, 90%): temperatura topnienia 235-236°C;
1H-NMR (DMSO-d6) d 4,04(s, 3H), 7,28-7,32(m, 2H), 7,38(s, 1H), 7,44-7,72(m, 6H), 7,90 -7,93(m, 1H), 8,05-8,08(m, 1H), 8,21-8,24(m, 1H), 8,64(s, 1H), 9,03(s, 1H), 9,44(s, 1H); FAB-MS m/z 343 ((M+H)+).
PL 195 808 B1
B1f. Ogólna metoda reakcji aryloamin z izocyjanianami arylu
N-(5-tert-butylo-2-(2-tert-butoksykarbonyloksy)etoksy)-fenylo)-N'-(4-metylofenylo)mocznik: mieszaninę 5-tert-butylo-2-(2-tert-butoksykarbonyloksy)etoksy)anilina (Metoda A10, 0,232 g, 0,75 mmoli) i izocyjanian p-tolilu (0,099 ml, 0,79 mmoli) w EtOAc (1ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 dni uzyskując ciało stałe, które oddzielono. Przesącz oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii (100% CH2Cl2) i pozostałość roztarto z roztworem (Et2O/heksan) z uzyskaniem pożądanego produktu (0,262 g, 79%): temperatura topnienia 155-156°C; TLC (20% EtOAc/80% heksan) Rf 0,49;
1H-NMR (DMSO-d6) d 1,22(s, 9H), 1,37(s, 9H), 2,21(s, 3H), 4,22-4,23(m, 2H), 4,33-4,35(m, 2H), 6,89-7,00(m, 4H), 7,06(d, J=8,5 Hz, 2H), 7,32(d, J=8,1 Hz, 2H), 7,96(s, 1H); 8,22(d, J=1,5 Hz, 1H), 9,22 (s, 1H); FAB-MS m/z (względny stosunek zawartości) 443 ((M+H)+, 6%).
B2a. Ogólna metoda reakcji aryloamin z fosgenem i następnie dodaniem drugiej aryloaminy
N-(2-metoksy-5-(trifluorometylo)fenylo)-N'-(3-(4-pirydynylotio)fenylo)mocznik: Do roztworu pirydyny (0,61 ml, 7,5 mmoli, 3,0 równoważniki) i fosgenu (20% w toluenie; 2,65 ml, 5,0 mmoli, 2,0 równoważnik) w CH2Cl2 (20 ml) dodano 2-metoksy-5-(trifluorometylo)anilinę (0,48 g, 2,5 mmoli) w temperaturze 0°C. Uzyskaną mieszaninę pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej i mieszano przez 3 godziny, następnie potraktowano toluenem (100 ml) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość zawieszono w mieszaninie CH2Cl2 (10 ml) i bezwodnej pirydynie (10 ml) i potraktowano 3-(4-pirydynylotio)aniliną (0,61 g, 2,5 mmoli, 1,0 równoważnik). Mieszaninę mieszano przez noc w temperaturze pokojowej, następnie wylano do wody (50 ml) i ekstrahowano CH2Cl2 (3 x 25 ml). Połączone warstwy organiczne osuszono (MgSO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w minimalnej ilości CH2Cl2 i potraktowano eterem naftowym z uzyskaniem pożądanego produktu w postaci białego osadu (0,74 g, 70%): temperatura topnienia 202°C; TLC (5% aceton/95% CH2Cl2) Rf 0,09;
1H-NMR (DMSO-d6) d 7,06(d, J=5,5 Hz, 2H), 7,18(dd, J=2,4,4,6 Hz, 2H), 7,31(dd, J=2,2, 9,2 Hz, 1H), 7,44(d, J=5,7 Hz, 1H), 7,45(s, 1H), 7,79(d, J=2,2 Hz, 1H), 8,37(s, 2H), 8,50(dd, J=2,2, 9,2 Hz, 2H), 9,63(s, 1H), 9,84(s, 1H); FAB-MS m/z 420 ((M+H)+, 70%).
B2b. Ogólna metoda reakcji aryloamin z fosgenem i następnie dodaniem drugiej aryloaminy
N-(2-metoksy-5-(trifluorometylo)fenylo)-N'-(4-(4-pirydynylotio)fenylo)mocznik: Do roztworu pirydyny (0,61 ml, 7,5 mmoli, 3,0 równoważniki) i fosgenu (20% w toluenie; 2,65 ml, 5,0 mmoli, 2,0 równoważnik) w CH2Cl2 (20 ml) dodano 4-(4-pirydynylotio)aniliny (0,506 g, 2,5 mmoli) w temperaturze 0°C. Po wymieszaniu przez 3 godziny w temperaturze pokojowej, mieszaninę potraktowano bezwodnym
PL 195 808 B1 toluenem (100 ml) następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość zawieszono w mieszaninie CH2Cl2 (10 ml) i bezwodnej pirydynie (10 ml) i potraktowano 2-metoksy-5-(trifluorometylo)aniliną (0,50 g, 2,5 mmoli, 1,0 równoważnik). Po wymieszaniu mieszaniny przez noc w temperaturze pokojowej, wylano ją na roztwór 1N NaOH (50 ml) i ekstrahowano CH2Cl2, (3 x 25 ml). Połączone warstwy organiczne suszono (MgSO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem z uzyskaniem pożądanego mocznika (0,74 g, 71%): temperatura topnienia 215°C; TLC (5% aceton/95% CH2Cl2) Rf 0,08;
1H-NMR (DMSO-d6) d 3,96(s, 3H), 6,94(dd, J=1,1, 4,8 Hz, 2H), 7,19(d, J=8,4 Hz, 1H), 7,32(dd, J=2,2, 9,3 Hz, 1H), 7,50(d, J=8,8 Hz, 2H), 7,62(d, J=8,8 Hz, 2H), 8,32(d, J=5,1 Hz, 2H), 8,53(d, J=0,7 Hz, 1H), 8,58(s, 1H), 9,70 (s, 1H); FAB-MS m/z 420 ((M+H)+).
B3a. Ogólna metoda reakcji aryloamin z fosgenem z wydzieleniem izocyjanianu, a następnie reakcją z drugą aryloaminą
Etap 1. izocyjanian 5-(difluorometanosulfonylo)-2-metoksyfenylu: do roztworu fosgenu (1,95 M wtoluenie; 3,0 ml, 5,9 mmoli) w CH2Cl2 (40 ml) wtemperaturze 0°C dodano kroplami roztwór 5-(difluorometanosulfonylo)-2-metoksyaniliny (0,70 g, 2,95 mmoli) ipirydyny (0,44 ml, 8,85 mmoli) w CH2Cl2 (10 ml). Po wymieszaniu w temperaturze 0°C przez 30 minut iwtemperaturze pokojowej przez 3 godziny, mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, następnie potraktowano toluenem (50 ml). Uzyskaną mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, następnie potraktowano Et2O (50 ml) uzyskując osad (chlorowodorek pirydyniowy). Uzyskany przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem zuzyskaniem tytułowego związku wpostaci białego ciała stałego (0,33 g). Tę substancję użyto wnastępnym etapie bez dalszego oczyszczania.
Etap 2. N-(2-metoksy-5-(difluorometanosulfonylo)fenylo)-N-(2-fluoro-4-metylofenylo)mocznik: 2-fluoro-4-metyloanilinę (0,022 ml, 0,19 mmoli) dodano do roztworu izocyjanianu 5-(difluorometanosulfonylo)-2-metoksyfenylu (0,046 g, 0,17 mmoli) w EtOAc (1 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 dni. Uzyskany osad przemyto Et2O z uzyskaniem tytułowego związku w postaci białego ciała stałego (0,055 g):
1H-NMR (CDCl3) d 2,24(s, 3H), 4,01(s, 3H), 6,93(d,J=8,5 Hz, 1H), 7,01-7,36(m, 3H), 7,56(dd, J=2,4, 8,6 Hz, 1H), 7,98(app t, J=8,6 Hz, 1H), 8,79(d, J=2,2 Hz, 1H), 9,07(s, 1H), 9,26(s, 1H); FAB-MS m/z 389 ((M+1)+).
1B3b. Ogólna metoda reakcji aryloaminzfosgenem zwydzieleniem izocyjanianu, a następnie reakcja z drugą aryloaminą
Etap 1. Izocyjanian 2-metoksy-5-trifluorometylofenylu: do roztworu fosgenu (1,93 Mwtoluenie; 16 ml, 31,4 mmoli) w CH2Cl2 (120 ml) w temperaturze 0°C dodano kroplami roztwór 2-metoksy-5-(trifluorometylo)aniliny (3,0 g, 15,7 mmoli) ipirydyny (2,3 ml, 47,1 mmoli)wCH2Cl2 (30 ml). Uzyskaną mieszaninę mieszano wtemperaturze 0°C przez 30 minut i wtemperaturze pokojowej przez 3 godziny,
PL 195 808 B1 następnie zatężono podzmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozcieńczono toluenem(30 ml), zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i potraktowano Et2O. Uzyskany osad (chlorowodorek pirydyniowy) usunięto i przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem zuzyskaniem związku tytułowego wpostaci żółtego oleju (3,0 g), którykrystalizowano pozostawiając wtemperaturze pokojowej przez kilka dni.
Etap 2. N-(2-metoksy-5-(trifluorometylo)fenylo)-N'-(4-fluorofenylo)mocznik: 4-fluoroanilinę (0,24 ml, 2,53 mmoli) dodano do roztworu izocyjanianu 2-metoksy-5-(trifluorometylo)fenylu (0,50 g, 2,30 mmoli) w EtOAc (6 ml)imieszaninę reakcyjną mieszano wtemperaturze pokojowej przez 3 dni. Osad przemyto Et2O z uzyskaniem tytułowego związku w postaci białego ciała stałego (0,60 g):
NMR: 3,94(s, 3H). 7,13-7,18(m, 3H), 7,30(dd, J=1,5, 8,4 Hz, 1H), 7,44(m, 2H), 8,45(s, 1H), 8,52(d, J=2,2 Hz, 1H), 9,42(s, 1H); FAB-MS m/z 329 ( (M+1)+).
B4. Ogólna metoda otrzymywania mocznika poprzez przegrupowanie Curtius'a, anastępnie wychwytywaniezzastosowaniem amin
N-(3-metoksy-2-naftylo)-N'-(4-metylofenylo)mocznik: do roztworu kwasu 3-metoksy-2-naftoesowego (Metoda A6, Etap 2; 0,762 g, 3,80 mmoli) i Et3N (0,588 ml, 4,2 mmoli) w bezwodnym toluenie (20 ml) wtemperaturze pokojowej dodano roztwór azydku difenylofosforylu (1,16 g, 4,2 mmoli) wtoluenie(5 ml). Uzyskaną mieszaninę ogrzano do temperatury 80°C przez2 godziny, ochłodzono do temperatury pokojowej idodano p-toluidinę (0,455 g, 4,1 mmoli). Mieszaninę ogrzewano wtemperaturze 80°C przez noc, ochłodzono do temperatury pokojowej, reakcję zatrzymano 10% roztworem kwasu cytrynowegoiekstrahowano EtOAc (2 x 25 ml). Połączone warstwy organiczne przemytonasyconym roztworem NaCl (25 ml), osuszono (MgSO4)izatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość roztarto z CH2Cl2 zuzyskaniem pożądanego mocznika wpostaci białego proszku (0,700 g, 61%): temperatura topnienia 171-172°C;
1H-NMR (DMSO-d6) d 2,22(s, 3H), 3,99(s, 3H), 7,07(d, J=8,49 Hz, 2H), 1,11-1,36(m, 5H), 7,67
-7,72(m, 2H), 8,43(s, 1H), 8,57(s, 1H), 9,33(s, 1H); FAB-MS m/z 307 ((M+H)+).
B5. Ogólna metoda reakcji podstawionych anilin z N,N'-karbonylodiimidazolami i następnie reakcji z drugą aminą
N-(5-chloro-2-hydroksy-4-nitrofenylo)-N'-(4-(4-pirydynylometylo)fenylo)mocznik: roztwór 4-(4-pirydynylometylo)aniliny (0,300 g, 1,63 mmoli) iN,N'-karbonylodiimidazolu (0,268 g, 1,65 mmoli) w CH2Cl2 (10 ml) mieszano wtemperaturze pokojowej przez 1godzinę, po którym to czasie analizaTLC
PL 195 808 B1 wskazywała zanik wyjściowej aniliny. Mieszaninę reakcyjną następnie potraktowano 2-amino-4-chloro-5-nitrofenolem (0,318 g, 1,65 mmoli) i mieszano wtemperaturze 40-45°C przez 48 godzin. Uzyskaną mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej i rozcieńczono EtOAc (25 ml). Uzyskany osad oddzielono z uzyskaniem pożądanego produktu (0,416 g, 64%): TLC (50% aceton/ 50% CH2Cl2)
Rf0,40;
1H-NMR (DMSO-d6) d3,90(s, 2H), 7,18(d, J=8,4 Hz, 2H), 7,21(d, J=6 Hz, 2H), 7,38(d, J=8,4 Hz, 2H), 7,54(s, 1H), 8,43-8,45(m, 3H), 8,78(s, 1H), 9,56(s, 1H), 11,8(szeroki s, 1H); FAB-MS m/z (względny stosunek zawartości) 399 ( (M+H)+, 10%).
B6. Ogólna metoda syntezy symetrycznych difenylomoczników jako produktów ubocznych reakcji tworzenia moczników
Bis (4-chloro-3-(trifluorometylo)fenylo)mocznik: do roztworu 5-amino-3-tert-butyloizoksazolu (0,100 g) w bezwodnym toluenie (5 ml) dodano izocyjanian 4-chloro-3-(trifluorometylo)fenylu (0,395g). Naczynie reakcyjne zamknięto szczelnie, ogrzewano w temperaturze 85°C przez 24 godziny i ochłodzono do temperatury pokojowej. Mieszaninę reakcyjną dodano do zawiesiny żywicy Dowex®
50WX2-100 (0,5 g) w CH2Cl2 (40 ml) i uzyskaną mieszaninę mieszano energicznie przez 72godziny.
Mieszaninę przesączono i przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii (gradient od 100% CH2Cl2 do 5% Me-OH/95% CH2Cl2) z uzyskaniem bis(4-chloro-3-(trifluorometylo)fenylo)mocznika i następnie N-(3-tert-butylo-5-izoksa-zolilo)-N'-(4-chloro-3-(trifluorometylo)fenylo)mocznika. Pozostałość symetrycznych frakcji mocznika roztarto z roztworem (Et2O/heksan) z uzyskaniem mocznika w postaci białego ciała stałego (0,110 g): TLC (3% MeOH/97% CH2Cl2) Rf0,55; FAB-MS m/z 417 ((M+H)+).
B. Kombinatoryczna metoda syntezy difenylomoczników z zastosowaniem trifosgenu
Jednązanilin, stosowaną do sprzężenia rozpuszczono w dichloroetanie (0,1 M). Roztwór dodano do fiolki 8 ml (0,5 ml) zawierającej dichloroetan (1 ml). Do niej dodano roztwór trifosgenu (0,12 M w dichloroetanie, 0,2 ml, 0,4 równoważnika), a następnie diizopropyletyloaminę (0,35 M w dichloroetanie, 0,2 ml, 1,2 równoważnik). Fiolkę zamknięto i ogrzewano w temperaturze 80°C przez 5 godzin, następnie pozostawiono do ochłodzenia do temperatury pokojowej przez w przybliżeniu 10 godzin. Następnie dodano drugą anilinę (0,10 M w dichloroetanie, 0,5 ml, 1,0 równoważnik), a następnie diizopropyletyloaminę (0,35 M w dichloroetanie, 0,2 ml, 1,2 równoważnika). Uzyskaną mieszaninę ogrzewano wtemperaturze 80°C przez 4 godzin, ochłodzono do temperatury pokojowej i potraktowano MeOH (0,5 ml). Uzyskaną mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem iprodukty oczyszczono metodąHPLCwodwróconym układzie faz.
C. Konwersja mocznika i reakcje Misc.
C1. Ogólna metoda alkilowania hydroksyfenylomoczników
Etap 1. N-(2-hydroksy-5-(trifluorometylotio)fenylo)-N'-4-metylofenylo)mocznik: izocjanian p-tolilu (0,066 ml, 0,52 mmol) dodano do roztworu 2-hydroksy-5-(trifluorometylotio)aniliny (0,100 g, 0,48mmol)wEtOAc (2 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano wtemperaturze pokojowej przez2 dni. Uzyskany osad przemyto EtOAc, uzyskując tytułowy związek (0,13 g):
PL 195 808 B1 1H-NMR (CDCl3) d 2,24(s, 3H), 7,44-7,03(m, 6H), 8,46(s, 1H), 8,60(d, J=1,8 Hz, 1H), 9,16(s,
1H), 10,41(s, 1H); FAB-MS m/z 343((M+1)+). Tę substancję użyto w następnym etapie bez oczyszczania.
Etap 2. N-(2-metoksy-5-(trifluorometylotio)fenylo)-N'-4-metylofenylo)mocznik: Roztwór N-(2-hydroksy-5-(trifluorometylotio)fenylo)-N'-(4-metylofenylo)mocznika (0,125 g, 0,36 mmola), jodometanu (0,045 ml, 0,73 mmola) i K2CO3 (100 mg, 0,73 mmol) w acetonie (2 ml) ogrzewano wtemperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 6 godzin, następnie ochłodzono do temperatury pokojowej i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono wminimalnej ilości MeOH, zabsorbowano na żelu krzemionkowym inastępnie oczyszczono metodą szybkiej chromatografii (3% Et2O/97% CH2Cl2), uzyskując tytułowy związek w postaci białego ciała stałego (68 mg):
1H-NMR (CDCl3) d 2,22(s, 3H), 3,92(s, 3H), 7,05-7,32(m, 6H), 8,37(s, 1H), 8,52(d, J=2,2 Hz, 1H), 9,27(s, 1H); FAB-MS m/z 357 ((M+1)+).
C2. Ogólna metoda redukcji moczników zawierających grupę nitrową
N-(5-tert-butyl-2-metoksyfenylo)-N'-(2-amino-4-metylofenylo)mocznik: roztwór N-(5-tert-butylo-2-metoksyfenylo)-N'-(2-nitro-4-metylofenylo)moczni ka (wytworzonego sposobem analogicznym do metody B1a; 4,0 g, 11,2 mmol) wEtOH (100 ml) dodano do zawiesiny 10% Pd/C (0,40 g) wEtOH (10ml) iuzyskaną mieszaninę mieszano w atmosferze H2 (balon) wtemperaturze pokojowej przez 18godzin. Mieszaninę przesączono przez warstwę Celitu® i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując żądany produkt (3,42 g, 94%) w postaci proszku: temperatura topnienia 165-166°C;
1H-NMR (DMSO-d6) d 1,30(s, 9H), 2,26(s, 3H), 3,50(br s, 2H), 3,71(s, 3H), 6,39(br s, 1H), 6,62(s, 1H), 6,73(d, J=8,46 Hz, 1H), 6,99(dd, J=2,21, 8,46 Hz, 1H), 7,05(d, J=8,46 Hz, 1H), 7,29(s, 1H), 8,22(d, J=2,57 Hz, 1H); FAB-MS m/z 328 ((M+H)+).
C3. Ogólna metoda wytwarzania tiomocznika metodą reakcji z tioizocjanianem
N-(5-tert-butyl-1-methosyfenylo)-N'-naftylo)tiomocznik: Do roztworu 5-tert-butylo-2-metoksyaniliny (0,372 g, 2,07 mmoli) wtoluenie (5 ml) dodano 1-naftylu (0,384 g, 2,07 mmoli) i uzyskaną
PL 195 808 B1 mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 8 godzin do wytracenia się osadu. Ciała stałe oddzielono i przemyto kolejno toluenem i heksanem z uzyskaniem pożądanego produktu w postaci białawego proszku (0,364 g, 48%): temperatura topnienia 158-160°C;
1H-NMR (DMSO-d6) d 1,31(s, 9H), 3,59(s, 3H), 6,74(d, J=8,46 Hz, 1H) 7,13(dd, J=2,21, 8,46 Hz, 1H), 7,53-7,62(m, 4H), 7,88-7,95(m, 4H), 8,06-8,08(m, 1H), 8,09(szeroki s, 1H); FAB-MS m/z 365 ((M+H)+).
C4. Ogólna metoda odbezpieczania moczników zawierających węglan tert-butylu
N-(5-tert-butylo-2-(2-hydroksyetoksy)fenylo)-N-(4-metylofenylo)mocznik: roztwór N-(5-tert-butyl-2-(2-tert-butoksykarbonyloksy)etoksy)fenylo)-N'-(4-metylofenylo)mocznika (Metoda B1f; 0,237g, 0,54 ramoli) i TFA (0,21 ml, 2,7 mmoli) w CH2Cl2 (2 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 8 godzin, następnie przemyto nasyconym roztworem NaHCO3 (2 ml). Warstwę organiczną osuszono przepuszczać przez bibułę filtracyjną 1PS (Whatman®) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskaną białą piankę roztarto z roztworem (Et2O/heksan), następnie krystalizowano (Et2O) z uzyskaniem pożądanego produktu (3,7 mg): TLC (50% EtOAc/50% heksan) Rf 0,62;
1H-NMR (DMSO-d6) d 1,22(s, 9H), 3,75-3,76(m, 2H), 4,00-4,03(m, 2H), 4,80(t, J=5,0 Hz, 1H), 6,88-6,89(m, 4H),7,06(d, J=8,5 Hz, 2H), 7,33(d, J=8,1 Hz, 2H), 7,97(s, 1H), 8,20(szeroki s, 1H), 9,14(s, 1H); FAB-MS m/z (względny stosunek zawartości) 343 ((M+H)+ 100%).
Następujące związki zsyntetyzowane według wyszczególnionych powyżej metod ogólnych:
PL 195 808 B1
Tabel a 1. 2-podstawione-5-tert-butylofenylomoczniki
Nr pozy- cji R1 R2 Tempe- ratura topnie- nia (°C) TLCRf Układ rozpusz- czalni- ków Widmo masowe Źró- dło Me- toda syn- tezy
1 OMe -0-^0 192-194 389- (M+H)+ FAB Bid
2 OMe 201-202 390- (M+H)+ FAB B2a
3 OMe 199-200 390- (M+H)+ FAB B2a
4 OMe “O-s-O4 110 0,07 5% ace- ton/95% CH9CI9 408- (M+H)+ FAB B2b
5 OMe -o 'O ,NlO 207 0,56 5% aceton/ 9 5% CH9CI9 448- (M+H)+ FAB B2a
6 OMe -Ό'θ'Ό-οΜ' 180 0,56 5% aceton/ 95% CH9CI9 421- (M+H!+ FAB B2a
7 OMe 438- (M+H)+ FAB B5
8 OMe oo? Me 406- (M+H)+ FAB B5
PL 195 808 B1 ciąg dalszy tabeli 1
9 OMe -0-θΟ 0,54 50% EtO- Ac/50% heksan 392- (M+H)+ HPLC ES-MS B5
10 OMe 132-133 0,39 30% EtO- Ac/70% heksan 434- (M+H)+ HPLC ES-MS Al4c , B5
11 OMe S-W 121-125 408- (M+H)+ FAB B5
12 -o 134-136 443- (M.+) El A7,B la
13 185-186 A7,- Bla
14 O -O-&O 145-147 A7, - Bla
15 H ~Q z=v s~CN HC1 0,77 (wolna amina) 50% EtO- Ac/50% pet eter 578- (M+H)+ FAB Bla
16 H -Q«-Q Me 376- (M+H)+ FAB B5
17 H -o°o 362- (M+H)+ HPLC ES-MS B5
18 H —θ_οΌ'° 0,80 50% EtO- Ac/50% pet eter 405- (M+H)+ HPLC ES-MS B5
19 H “Q /4*' O-ę^N HCl 210 0,13 [wolna amina) 30% EtO- Ac/70% pet eter 376- (M+H)+ FAB B5
PL 195 808 B1 ciąg dalszy tabeli 1
20 H °A^N 0,94 50% EtO- Ac/50% heksan 362 (M+H)+ HPLC ES-MS B5
21 H -p—Q Me 0,41 75% EtO- Ac/25% heksan 376- (M+H)+ HPLC ES-MS B5
22 H —ζ^-Ν^^-ΟΜι 114-117 0,38 30% EtO- Ac/70% heksan 404 (M+H)+ HPLC ES-MS A14c t
23 H “0“Q 346- (M+H)+ HPLC ES-MS B5
24 H 0,14 50% EtO- Ac/50% heksan 376 HPLC ES-MS B5
25 Me NU -OO 190-195 0,56 75% EtO- Ac/25% heksan 455- (M+H)+ HPLC ES-MS B5
26 Me M< -Ό-°Ό< 194-197 0,55 75% EtO- Ac/25% heksan 469- (M+H)+ HPLC ES-MS B5
PL 195 808 B1
T a b e l a 2. 2-podstawione-5-(trifluorometylo)fenylomoczniki
Nr pozy- cji R1 R2 Tempe- ratura topnie- nia (°C) TLCRf Układ rozpu- szczal- ników Widmo ! masowe Źró- dło Me- toda syn- tezy
27 OMe 184-185 401- (M+H) + FAB B2a
28 OMe “O 231-233 361- (M+H)+ FAB Bla
29 OMe 198 417- (M+H)+ FAB Ble
30 OMe ~O~°“Oci 206 0,58 5% ace- ton/95% CH9CI9 437- (M+H) + FAB B2a
31 OMe -CHO 98-99 0,50 5% ace- ton/95% CH9CI9 B2a
32 OMe -Ό °VQ 226 0,49 5% ace- ton/95% CH9CI9 460- (M+H)+ FAB B2a
33 OMe -0-°-0-oMe 190 0,65 5% ace- ton/95% CH2C12 B2a
PL 195 808 B1 ciąg dalszy tabeli 2
34 OMe -O-s-0-Ną 194 0,76 5% ace- ton/95% CH9CI7 464- (M+H)+ FAB B2a
35 OMe 210-211 0,07 5% ace- ton/95% CH9CI7 402- (M+HJ+ FAB B2a
36 OMe 202 0,09 5% ace- ton/95% CH7CI7 420- (M+H)+ FAB B2a
37 OMe 215 0,08 5% ace- ton/95% CH7CI7 420- (M+H)+ FAB B2a
38 OMe -oo 206 0,05 5% ace- ton/95% CH9CI9 404- (M+H)+ FAB B2a
39 OMe Me -o-o 60-62 0,86 5% aceton/ 95% CH9CI2 433- (M+H)+ FAB Bla
40 OMe Me -o—o 173-176 0,83 5% aceton/ 95% CH7C19 417- (M+H)+ FAB Bla
41 OMe ><» 426- (M+H)+ FAB B5
42 OMe Me Me 198-200 0,75 5% ace- ton/95% CH7CI7 431- (M+H)+ FAB B3b
43 OMe 169-171 0,03 50% EtO- Ac/50% heksan 402- (M+H)+ FAB B5
PL 195 808 B1 ciąg dalszy tabeli 2
44 OMe -0-°-Q 0,18 5% ace- ton/95% CH2C12 456- (M+H)+ FAB B3b
45 OMe Me 161-162 0,73 5% ace- ton/95% CH9C19 417- (M+H)+ FAB B3b
46 OMe Me 0,44 5% ace- ton/95% CH9C19 418- (M+H)+ FAB B3b
47 OMe -Q°-Q cf3 487- (M+H)+ FAB B3b
48 OMe -Q°-Q cf3 0,35 5% ace- ton/95% CH9C19 472- (M+H)+ FAB B3b
49 OMe F E 0,91 5% ace- ton/95% CH2C12 455- (M+H)+ FAB B3b
50 OMe —C^-s-θ F 0,78 5% aceton/ 9 5% CH9C19 437- (M+H)+ FAB B3b
51 OMe cf3 0,82 5% ace- ton/95% CH9CI9 471- (M+H)+ FAB B3b
52 OMe -ęy°-o f3c 189-190 0,76 5% ace- ton/95% CH9C19 471- (M+H)+ FAB B3b
53 OMe “O“0^O~sMe 186-188 0,30 20% EtO- Ac/80% CH9C19 449- (M+H)+ HPLC ES-MS B5
PL 195 808 B1 ciąg dalszy tabeli 2
54 OMe W S-^N 0,53 100% EtOAc 434- (M+H)+ HPLC ES-MS B5
55 OMe 223-224 0,22 5% Me- OH/45% EtOAc/- 50% pet eter 427- (M+H)+ HPLC ES-MS Ble
56 OMe _/=<Me °-CN 202-204 0,21 5% Me- OH/45% EtOAc/- 50% pet eter 418- {M+H)+ HPLC ES-MS B5
57 OMe 166 0,40 5% Me- OH/95% CH9CI9 454- (M+H> + FAB B5
58 OMe 0,67 50% EtO- Ac/50% pet eter 434- (M+H)+ HPLC ES-MS B5
59 OMe -°O 210-212 0,19 100% EtOAc 418- (M+H)+ HPLC ES-MS B5
60 OMe °O 203-205 0,80 50% EtO- Ac/50% heksan 404- (M+H)+ HPLC ES-MS B5
61 OMe Cl “O-S-O-C1 235-236 0,51 10% Me- OH/90% CH9CI9 488- (M+H)+ HPLC ES-MS B5
62 OMe -Q~°^0~SMe 205-207 0,59 10% MeOH t 90% 1 CH9CI9 450- (M+H)+ HPLC ES-MS B5
PL 195 808 B1 ciąg dalszy tabeli 2
63 OMe -Q-O-Q-Me 214-216 0,59 10% Me- OH/90% CH9CI9 418- (M+H)+ HPLC ES-MS B5
64 OMe -Q-°O-p 0,56 10% Me- OH/90% CH9CI9 422- (M+H)+ HPLC ES-MS B5
65 OMe -cy°Oci 209-211 0,63 10% Me- OH/90% CH9CI9 B5
66 OMe 196-198 0,54 10% Me- OH/90% CH9CI9 418(M+) CI B5
67 OMe -Q-O-Q-OMe 215-217 0,11 2% Me- OH/98% CH9CI9 434- (M+H)+ FAB B5
68 OMe -Q-°Oa 226-228 0,13 2% Me- OH/98% CH9CI9 438- (M+H)+ FAB B5
69 OMe -Q-°-O 211-213 0,08 2% Me- OH/98% CH9CI9 404- (M+H)+ FAB B5
70 OMe P _ -Ο·°Ό^ 216-217 0,53 100% EtOAc 488- (M+H)+ HPLC ES-MS B5
71 OMe 147 0,20 30% EtO- AC/7O% heksan 446- (M+H)+ HPLC ES-MS B5
72 OMe 0 215-220 420- (M+H)+ FAB B5
PL 195 808 B1 ciąg dalszy tabeli 2
73 OMe -o°-ó 0,14 50% EtO- Ac/50% heksan 419- (M+H)+ FAB B5
74 OMe 0,07 50% EtO- Ac/50% heksan 402 FAB B5
75 OMe 0, 08 50% EtO- Ac/50% heksan 418 HPLC ES-MS B5
76 OMe 165-169 0,05 50% EtO- Ac/50% heksan 404 FAB B5
77 OMe _ “V -0°-0 0,26 50% EtO- Ac/50% pet eter 419- (M+H)+ HPLC ES-MS B5
78 OMe 0,20 50% EtO- Ac/50% pet eter 421- (M+H)+ HPLC ES-MS B5
79 OMe O°A>° 125-127 0,18 5% Me- OH/95% CH9CI9 420- (M+H)+ HPLC ES-MS B5
80 OMe -O °O 197-198 B5
81 H -<W 142-143 0,30 100% EtOAc 374- (M+H)+ HPLC ES-MS B5
82 Cl -O-°-CN 149-152 0,48 100% EtOAc 408- (M+H)+ HPLC ES-MS B5
83 F 185-186 0,28 100% EtOAc 392- (M+H)+ HPLC ES-MS B5
PL 195 808 B1
Tabela 3. 2-podstawione-5-(trifluorometylo)fenylomoczniki
Nr pozy- cji R1 R2 Tempe- ratura topnie- nia (°C) TLCRf Układ rozpu- szczal- ników Widmo masowe Źró- dło Me- toda syn- tezy
84 Cl ^=N ^-N 199-201 0,66 20% Me- OH/80% CH9C1? 423- (M+H)+ FAB B5
85 Cl _ 430- (M+H) + FAB B5
86 Cl Me 422- (M+H)+ FAB B5
87 Cl -Cy-s-O-0^ 454- (M+H)+ FAB B5
88 Cl OH 423- (M+H)+ FAB B5
89 Cl -O-°-Q-Me 422- (M+H)+ FAB B5
90 Cl 168-170 0,30 20% EtO- Ac/80% CH9C19 453- (M+H)+ HPLC ES- MS
91 Cl “p^°-Q Me 0,38 100% EtOAc 422- (M+H)+ HPLC ES- MS B5
PL 195 808 B1 ciąg dalszy tabeli 3
92 Cl 209-212 0,24 5% Me- OH/45% EtOAc/- 50% pet eter 431- (M.+H)+ HPLC ES- MS Ele
-o- Q
93 Cl 0,44 50% EtO- Ac/50% 438- (M+H)+ HPLC ES- B5
pet eter MS
94 Cl -Q-s O 0,43 50% EtO- Ac/50% 458- (M+H)+ HPLC ES- B5
pet eter MS
95 Cl -Q-°Oa 0,33 50% EtO- Ac/50% 442- (M+H)+ HPLC ES- B5
pet eter MS
96 Cl 0,56 50% EtO- 440- HPLC B5
°o Ac/50% (M+H)+ ES-
pet eter MS
97 Cl Ό 0,51 50% EtO- Ac/50% pet eter 419- (M+H) + HPLC ES- MS B5
98 Cl -0—0 0,24 50% EtO- Ac/50% 425(M+H ) + HPLC ES- B5
pet eter MS
99 Cl 0,35 50% EtO- 423- HPLC B5
HO Ac/50% (M+H) + ES-
pet eter MS
PL 195 808 B1 ciąg dalszy tabeli 3
100 Cl s-CN 169-171 0,14 100% EtOAc 424- (M+H)+ FAB B5
101 Cl °o 179-180 0,26 100% EtOAc 422- (M+H) + HPLC ES- MS B5
102 Cl —O°“CN 181-183 0,22 5% Me- OH/95% CH9CI9 408- (M+H) + FAB B5
103 Cl “O0“O“0Nfe 142-144 0,27 70% EtO- Ac/30% heksan 437- (M+H)+ HPLC ES- MS B5
104 Cl -OohQj 118-120 0,17 5% Me- OH/95% CH9CI9 458- (M+H1+ HPLC ES- MS B5
105 Cl 0,21 30% EtO- Ac/70% pet eter 420- (M+H)+ HPLC ES- MS B5
106 Cl -Ώχ θ-Ο1 172-173 0,17 10% Me- OH/90% CH9CI9 422- (M+H)+ FAB B5
107 Cl °O 184-185 0,11 10% Me- OH/90% CH9CI9 408- (M+H)+ FAB B5
108 Cl ~0·°0 126-128 0,70 20% Me- OH/80% CH9CI9 408- (M+H)+ FAB B5
109 Cl -O-s-Cn 0,54 50% EtO- Ac/50% heksan 424- (M+H)+ HPLC ES- MS B5
PL 195 808 B1 ciąg dalszy tabeli 3
110 Cl Μβχ_Me 0,11 50% EtO- Ac/50% heksan 436- (M+H)+ HPLC ES- MS B5
111 Cl Mi M 191-193 0,17 5% Me- OH/95% CH9CI9 B5
112 Cl 207-209 0,43 100% EtOAc 492- (M+H)+ HPLC ES- MS B5
113 Cl —fVNH z=\ 0,28 100% EtOAc 435- (M+H) + HPLC ES- MS B5
114 Cl 163-166 0,58 40% EtOAc/ 60% heksan 450- (M+H)+ HPLC ES- MS A14c ,B5
115 Cl ^Q-ohQh 205-207 0,69 5% ace- ton/95% CH9CI9 424- (M+H)+ FAB B5
116 Cl 0,06 50% EtO- Ac/50% heksan 406 FAB B5
117 Cl rac 476- (M+H)+ FAB B5
118 Br -Ο-θ-Ο 115-117 0,28 100% EtOAc 452- (M+H1+ HPLC ES- MS
119 F “0·°^ 171-172 0,31 100% EtOAc 392- (M+H)+ HPLC ES- MS
PL 195 808 B1
T a b e l a 4. 3-podstawione-2-naftylomoczniki
Kr pozy- cji R1 R2 Tempe- ratura topnie- nia (°C) TLCRf Układ rozpu- szczal- ników Widmo masowe Źró- dło Me- toda syn- tezy
120 OMe -O-s-O 238-239 0,25 25% EtO- Ac/75% heksan 402- (M+H)+ FAB B4
121 OMe 199-200 0,20 25% EtO- Ac/75% heksan 384- (M+HJ+ FAB B4
122 OMe 209-211 0,40 25% EtO- Ac/75% heksan 414 (M+) El B4
123 OMe -O°-Q OH 401- (M+H>+ FAB B5
124 OMe 0,05 50% EtO- Ac/50% heksan 384- (M+H)+ FAB B5
125 OMe \s“ 0,86 50% EtO- AC/5O% pet eter 415- (M+H)+ HPLC ES- MS B5
12 6 OMe 0,76 50% EtO- Ac/50% pet eter 402- (M+H)+ HPLC ES- MS B5
PL 195 808 B1 ciąg dalszy tabeli 4
127 OMe ~O°“Cn 0,39 50% EtOAc/50% heksan 386- (M+H)+ HPLC ES- MS B5
128 OMe Me 0,30 75% EtO- Ac/25% heksan 400- (M+H)+ HPLC ES- MS B5
129 OMe 130 0,28 30% EtO- Ac/70% heksan 428- (M+H)+ HPLC ES- MS B5
130 OMe Me 0,14 50% EtO- Ac/50% heksan 400- (M+H)+ FAB B5
T a b e l a 5. Dodatkowe moczniki
Nr pozy- cji Mocznik Tempe- ratura topnie- nia (°C) TLCRf Układ rozpuszczalników Widmo masowe Źródło Me- toda syn- tezy
131 “'ÓAÓ' ΜβΟ Η H OMe 0,57 5% MeOH/45% EtOAc/50% pet eter 477(M+H)+ HPLC ES-MS Ble
132 MeO Η H 0,21 5% MeOH/45% EtOAc/50% pet eter 438(M+H)+ HPLC ES-MS Ble
133 5F’ ΜΑ*Ν·θ°η Η H 0,34 100% EtOAc 404(M+H)+ HPLC ES-MS Ble
134 αΛκχΗ-α°η 0,11 100% EtOAc 374(M+H)+ HPLC ES-MS Ble
PL 195 808 B1 ciąg dalszy tabeli 5
135 α'ίλΝϊ„ΠαΟ Η H 0,26 100% EtOAc 418(M+H)+ HPLC ES-MS Ble
136 OCF3 0,33 100% EtOAc 390(M+H)+ HPLC ES-MS Ble
137 MeO H H 0,26 100% EtOAc 381(M+H)+ HPLC ES-MS Ble
138 MeQ Η H 0,13 100% EtOAc 381(M+H)+ HPLC ES-MS Ble
139 Η H 0,42 100% EtOAc 385(M+H)+ HPLC ES-MS Ble
140 MeO H H 0,43 100% EtOAc 370(M+H)+ HPLC ES-MS Ble
141 0,21 30% EtO- Ac/70% pet eter 420(M+H)+ HPLC ES-MS Ble
142 ^cro HO Η Η 0,40 50% ace- ton/50% CH9C19 399(M+H)+ FAB B5
143 Η Η 224 0,87 5% ace- ton/95% CH2C19 465(M+H)+ FAB B6
144 0 Η Η 0,10 50% EtO- Ac/pet eter 394(M+H)+ HPLC ES-MS B5
PL 195 808 B1
Przykłady biologiczne
Test rafkinazy in vitro:
W teście kinazy in vitro, raf inkubowano z MEK w 20 mM Tris-HCl, pH 8,2, zawierającym 2 mM 2-merkaptoetanolu i 100 mM NaCl. Ten roztwór białkowy (20 ml) mieszano z wodą (5 ml) lub ze związkami rozcieńczonymi wodą destylowaną z 10 mM roztworów podstawowych związków rozpuszczo33 nych w DMSO. Reakcję kinazy zainicjowano przez dodanie 25 ml [g-33P]ATP (1000-3000 dpm/pmol) w 80 mM Tris-HCl, pH 7,5, 120 mM NaCl, 1,6 mM DTT, 16 mM MgCl2. Mieszaniny reakcyjne inkubo33 wano w temperaturze 32°C, zazwyczaj przez 22 minuty. Wbudowanie 33P do białka sprawdzono przez przeniesienie mieszaniny reakcyjnej na maty fosfocelulozowe, odmycie niezwiązanych znaczników 1% roztworem kwasu fosforowego i ilościowe oznaczenie fosforylacji z zastosowaniem cieczowego licznika scyntylacyjnego. Do klasyfikowania wysokiej wydajności, użyto 10 mM ATP i 0,4 mM MEK. W niektórych doświadczeniach, reakcję kinazy zatrzymano przez dodanie równej ilości buforu do próbek Laemmli. Próbki gotowano 3 minuty i białka rozdzielono metodą elektroforezy na 7,5% żelach Laemmli. Żele unieruchomiono, osuszono i wyeksponowano na płytce obrazującej (Fuji). Fosforylację zanalizowano stosując Fujix Bio-lmaging Analyzer System.
Wszystkie związki według przykładu wykazywały wartości IC50 pomiędzy 1 nMi 10 mM.
Test komórkowy:
Dla testu wzrostu in vitro stosowano linie komórkowe ludzkiego guza, obejmujące, lecz nie ograniczające się do nich, HCT116 i DLD-1, zawierające zmutowane geny K-ras w standardowych testach proliferacji na plastiku dla wzrostu zależnego od unieruchomienia lub w miękkim agarze dla wzrostu niezależnego od unieruchomienia. Linie komórkowe guza ludzkiego otrzymano z ATCC (Rockville MD) i utrzymywano w RPMI z 10% inaktywowanego termicznie płodowego osocza bydlęcego i 200 mM glutaminy. Środowisko hodowli komórkowej i substancje pomocnicze otrzymano z firmy Gibco/BRL (Gaithersburg, MD), oprócz płodowego osocza bydlęcego (JRH Biosciences, Lenexa, KS). W standardowym teście proliferacji dla wzrostu zależnego od unieruchomienia, 3 x 103 komórek posiano na 96-studzienkowe płytki do hodowli tkankowej i pozostawiono do unieruchomienia przez noc w inkubatorze w temperaturze 37°C, w atmosferze 5% CO2. Związki miareczkowano w ośrodkach w serii rozcieńczeń i dodano do 96-studzienkowych hodowli komórkowych. Komórki pozostawiono do wzrostu przez 5 dni, typowo w trzecim dniu dokarmiając świeżym medium zawierającym związek. Proliferację monitorowano mierząc aktywność metaboliczną standardowym testem kolorymetrycznym XTT (Boehringer Mannheim) odczytywanym na standardowym czytniku płytek ELISA przy OD 490/560, lub mierząc wbudowanie 3H-tymidyny do DNA po 8 godzinach hodowli z 1 mCu 3H-tymidyny, zbierając komórki na maty z włókna szklanego, z zastosowaniem przyrządu do zbierania komórek i mierząc wbudowanie 3H-tymidyny z zastosowaniem cieczowego licznika scyntylacyjnego.
Dla wzrostu komórek niezależnego od zamocowania, komórki umieszczono na płytkach w1 x 103do 3 x 103 w0,4% agarozie Seaplaque wkompletnych ośrodkach RPMI, umieszczając na wierzchu warstwę ze spodu, zawierającą tylko 0,64% agar w kompletnych ośrodkach RPMI, w 24-studzienkowych płytkach do hodowli tkankowej. Kompletne ośrodki oraz serię rozcieńczeń związków dodano do studzieneki płytki inkubowano wtemperaturze 37°Cwinkubatorze, watmosferze 5% CO2, przez 10-14 dni, wielokrotnie dokarmiając świeżymi ośrodkami zawierającymi związek z 3-4-dniowymi przerwami. Monitorowano powstawanie kolonii i całkowitą masę komórek. Średni wymiar kolonii i liczbę kolonii oznaczono ilościowo stosując obrazową technikę wychwytu i oprogramowanie do analizy obrazu (Image Pro Plus, media Cybernetics).
Test in vivo:
Test in vivo wpływu hamującego związków na guzy (np. raki lite), w którym pośredniczy rafkinaza można przeprowadzić następująco:
Myszom CDI nu/nu (6-8-tygodniowym) wstrzykuje się podskórnie w bok komórki linii komórkowej ludzkiego gruczolakoraka jelita grubego w stężeniu 1 x 106. Dawkowanie dla myszy i.p., i.v. lub p.o. wynosi 10, 30, 100, lub 300 mg/kg począwszy w przybliżeniu od dnia 10, gdy wymiar guza wynosi pomiędzy 50-100 mg. Zwierzęta otrzymują dawkę przez 14 kolejnych dni, raz dziennie; wymiar guza monitoruje się przy pomocy cyrkla dwa razy na tydzień.
Wpływ hamujący związków na kinazę raf, a więc na guzy (np. raki lite), w których rozwoju pośredniczy kinaza raf, można ponadto zademonstrować in vivo stosując techniki Monii'ego i in. (Nat.
Med. 1996, 2, 668-75).
PL 195 808 B1
Powyższe przykłady można pomyślnie powtórzyć, stosując ogólnie lub specyficznie opisane reagenty i/lub warunki pracy według niniejszego wynalazku zamiast tych, które zastosowano w powyższych przykładach.
W oparciu o powyższy opis, fachowcy w dziedzinie łatwo mogą ustalić istotne własności tego wynalazku i, bez odchodzenia od jego myśli przewodniej i zakresu, mogą poczynić różne zmiany i modyfikacje tego wynalazku w celu adaptacji do różnych zastosowań i warunków.

Claims (20)

1. Moczniki arylowe o wzorze I:
w którym A oznacza
R3, R4, R5 iR6 niezależnie oznaczają H, atom chlorowca, -NO2, -OCH3, -CF3, tert-butyl, naftyl, tiofen, dimetylopirolidynę, i jeden spośród R3-R6 może oznaczać -X-Y;
lub dwa sąsiadujące R3-R6 mogą razem oznaczać pierścień heteroarylowy o wzorze SO2C4H2; R3' oznacza H, atom chlorowca, CH3 lub CF3;
R4', R5' iR6' oznaczają niezależnie H, atom chlorowca -CH3, -CF3, -OCH3 lub -X-Y,
X oznacza -CH2-, -S-, -N(CH3)-, -NHC(O)- -CH2-S-, -S-CH2-, -C(O)- lub -O-; i X oznacza ponadto wiązanie pojedyncze, przy czym Y oznacza pirydyl; i Y oznacza fenyl ewentualnie podstawiony przez -OH, -SCH3, pirydyl, ewentualnie podstawiony przez -CH3, chlorowiec, -OH, -SCH3, naftyl, ewentualnie podstawiony przez -CH3, chlorowiec, -OH, -SCH3, pirydon, ewentualnie podstawiony przez -CH3, chlorowiec, -OH, -SCH3, pirazynę, ewentualnie podstawioną przez -CH3, chlorowiec, -OH, -SCH3, pirymidynę, ewentualnie podstawioną przez -CH3, chlorowiec, -OH, -SCH3, benzodioksan, ewentualnie podstawiony przez -CH3, chlorowiec, -OH, -SCH3, benzopirydynę, ewentualnie podstawioną przez -CH3, chlorowiec, -SCH3, lub benzotiazol, ewentualnie podstawiony przez -CH3, chlorowiec, -OH, -SCH3, z ograniczeniem, że jeśli X oznacza -O- lub -S-, R3' iR6' oznaczają H, aY oznacza fenyl niepodstawiony przez OH, wówczas R6 oznacza -OCH3, lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
PL 195 808 B1
2. Związek według zastrz. 1, mający pKa powyżej 10.
3. Związek według zastrz. 1, w którym Y oznacza fenyl.
4. Związek według zastrz. 1, w którym Y oznacza pirydyl.
5. Związek według zastrz. 1, w którym R3 oznacza atom chlorowca;
R4 oznacza H lub atom chlorowca;
R5 oznacza H lub -CH3;
R6 oznacza H, C1-10-alkoksyl, tiofen, pirol lub pirol podstawiony przez metyl,
R3' oznacza H, atom chlorowca, -CH3 lub -CF3 iR6' oznacza H, atom chlorowca, -CH3, -CF3 lub
-OCH3.
6. Związek według zastrz. 1, w którym R3 oznacza Cl, F lub -CF3;
R4 oznacza H, Cl, F lub -NO2;
R5 oznacza H, Cl, F lub tert-butyl; i R6 oznacza H lub -OCH3.
7. Związek według zastrz. 6, w którym R5 oznacza t- butyl.
8. Związek według zastrz. 1, w którym X oznacza -CH2-, -N(CH3)- lub -NHC(O)-.
9. Związek według zastrz. 8, w którym Y oznacza fenyl lub pirydyl.
10. Związek według zastrz. 1, w którym X oznacza -O-.
11. Związek według zastrz. 10, w którym Y oznacza fenyl, pirydyl, pirydon lub benzotiazol.
12. Związek według zastrz. 1, w którym X oznacza -S-.
13. Związek według zastrz. 12, w którym Y oznacza fenyl lub pirydyl.
14. Związek według zastrz. 1, o wzorze
15. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca związek z zastrz. 1 i fizjologicznie dopuszczalny nośnik.
16. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 15, znamienna tym, że zawiera związek z zastrz. 14.
17. Zastosowanie związku o wzorze I:
w którym A oznacza
PL 195 808 B1
R3, R4, R5 iR6 niezależnie oznaczają H, atom chlorowca, -NO2, -OCH3, -CF3, tert-butyl, naftyl, tiofen, dimetylopirolidynę, i jeden spośród R3-R6 może oznaczać -X-Y;
lub dwa sąsiadujące R3-R6 mogą razem oznaczać pierścień heteroarylowy o wzorze SO2C4H2; R3' oznacza H, atom chlorowca, CH3 lub CF3;
R4', R5' iR6' oznaczają niezależnie H, atom chlorowca -CH3, -CF3, -OCH3 lub -X-Y, lub dwa sąsiadujące spośród R4', R5' iR6' razem oznaczają pierścień pirolowy podstawiony grupą -CH3,
X oznacza -CH2-, -S-, -N(CH3)-, -NHC(O)- -CH2-S-, -S-CH2-, -C(O)- lub -O-; i X oznacza ponadto wiązanie pojedyncze, przy czym Y oznacza pirydyl; i Y oznacza fenyl ewentualnie podstawiony przez -OH, -SCH3, pirydyl, ewentualnie podstawiony przez -CH3, chlorowiec, -OH, -SCH3, naftyl, ewentualnie podstawiony przez -CH3, chlorowiec, -OH, -SCH3, pirydon, ewentualnie podstawiony przez CH3, chlorowiec, -OH, -SCH3, pirazynę, ewentualnie podstawioną przez -CH3, chlorowiec, -OH, -SCH3, pirymidynę, ewentualnie podstawioną przez -CH3, chlorowiec, -OH, -SCH3, benzodioksan, ewentualnie podstawiony przez -CH3, chlorowiec, -OH, -SCH3, benzopirydynę, ewentualnie podstawioną przez -CH3, chlorowiec, -SCH3, lub benzotiazol, ewentualnie podstawiony przez -CH3, chlorowiec, -OH, -SCH3, z ograniczeniem, że jeśli X oznacza -O- lub -S-, R3' iR6' oznaczają H,aY oznacza fenyl niepodstawiony przez OH, wówczas R6 oznacza -OCH3, lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli do wytwarzania środka do leczenia rakowatego rozrostu komórek, w którym pośredniczy kinaza raf.
18. Zastosowanie według zastrz. 17, znamienne tym, że R3 oznacza atom chlorowca;
R4 oznacza H, atom chlorowca lub NO2;
5
R5 oznacza H, atom chlorowca lub tert-butyl;
R6 oznacza H lub tiofen;
3'
R3' oznacza H, atom chlorowca, CH3 lub CF3 i R6' oznacza H, atom chlorowca, CH3, CF3 lub OCH3.
19. Zastosowanie według zastrz. 17, znamienne tym, że X oznacza -CH2-, -S-, -N(CH3)- lub -NHC(O)- i Y oznacza fenyl lub pirydyl.
20. Zastosowanie według zastrz. 17, znamienne tym, że X oznacza -O-iY oznacza fenyl, pirydon, pirymidynę, pirydyl lub benzotiazol.
PL98342078A 1997-12-22 1998-12-22 Moczniki arylowe, kompozycja je zawierająca i ichzastosowanie PL195808B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US99634497A 1997-12-22 1997-12-22
PCT/US1998/026081 WO1999032436A1 (en) 1997-12-22 1998-12-22 Inhibition of raf kinase using symmetrical and unsymmetrical substituted diphenyl ureas

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL342078A1 PL342078A1 (en) 2001-05-21
PL195808B1 true PL195808B1 (pl) 2007-10-31

Family

ID=25542802

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL98342078A PL195808B1 (pl) 1997-12-22 1998-12-22 Moczniki arylowe, kompozycja je zawierająca i ichzastosowanie

Country Status (25)

Country Link
EP (2) EP1449834A3 (pl)
JP (1) JP4607318B2 (pl)
KR (1) KR100704977B1 (pl)
CN (1) CN1213022C (pl)
AT (1) ATE291011T1 (pl)
AU (1) AU763024B2 (pl)
BG (1) BG64594B1 (pl)
BR (1) BR9814375A (pl)
CA (1) CA2315646C (pl)
CU (1) CU23393A3 (pl)
CZ (1) CZ301102B6 (pl)
DE (2) DE69829412T2 (pl)
ES (1) ES2153809T3 (pl)
GR (1) GR20010300006T1 (pl)
HU (1) HU227711B1 (pl)
ID (1) ID26956A (pl)
IL (2) IL136690A0 (pl)
MX (1) MXPA00006231A (pl)
NO (1) NO329181B1 (pl)
NZ (1) NZ505843A (pl)
PL (1) PL195808B1 (pl)
RU (1) RU2247109C9 (pl)
SK (1) SK286564B6 (pl)
TR (2) TR200002616T2 (pl)
WO (1) WO1999032436A1 (pl)

Families Citing this family (116)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6291425B1 (en) * 1999-09-01 2001-09-18 Guilford Pharmaceuticals Inc. Compounds, methods and pharmaceutical compositions for treating cellular damage, such as neural or cardiovascular tissue damage
AU2725000A (en) 1999-01-13 2000-08-01 Bayer Corporation Omega-carboxy aryl substituted diphenyl ureas as p38 kinase inhibitors
EP1140840B1 (en) * 1999-01-13 2006-03-22 Bayer Pharmaceuticals Corp. -g(v)-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
DK1690853T3 (da) * 1999-01-13 2010-06-07 Bayer Healthcare Llc Omega-carboxyaryl-substituerede diphenylurinstoffer til anvendelse som raf-kinaseinhibitorer
US8124630B2 (en) 1999-01-13 2012-02-28 Bayer Healthcare Llc ω-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
US7928239B2 (en) * 1999-01-13 2011-04-19 Bayer Healthcare Llc Inhibition of RAF kinase using quinolyl, isoquinolyl or pyridyl ureas
MEP36908A (en) * 1999-01-13 2011-02-10 Bayer Corp omega-CARBOXYARYL SUBSTITUTED DIPHENYL UREAS AS RAF KINASE INHIBITORS
MXPA02005106A (es) 1999-11-22 2002-11-07 Smithkline Beecham Plc Compuestos novedosos.
GB0005357D0 (en) 2000-03-06 2000-04-26 Smithkline Beecham Plc Compounds
EP1263753B1 (en) 2000-03-06 2004-05-06 SmithKline Beecham plc Imidazol derivatives as raf kinase inhibitors
US6645990B2 (en) 2000-08-15 2003-11-11 Amgen Inc. Thiazolyl urea compounds and methods of uses
ATE399766T1 (de) 2000-10-20 2008-07-15 Eisai R&D Man Co Ltd Stickstoff enthaltende aromatische heterozyklen
AU2002232439A1 (en) 2000-11-29 2002-06-11 Glaxo Group Limited Benzimidazole derivatives useful as tie-2 and/or vegfr-2 inhibitors
US20100074949A1 (en) 2008-08-13 2010-03-25 William Rowe Pharmaceutical composition and administration thereof
UA76977C2 (en) 2001-03-02 2006-10-16 Icos Corp Aryl- and heteroaryl substituted chk1 inhibitors and their use as radiosensitizers and chemosensitizers
ES2286267T3 (es) * 2001-03-07 2007-12-01 Telik, Inc. Diarilureas sustituidas como estimuladoras de mediada por fas.
CA2443950C (en) * 2001-04-20 2011-10-18 Bayer Corporation Inhibition of raf kinase using quinolyl, isoquinolyl or pyridyl ureas
WO2003007955A2 (en) * 2001-07-20 2003-01-30 Cancer Research Technology Limited Biphenyl apurinic/apyrimidinic site endonuclease inhibitors to treat cancer
AU2003209119A1 (en) * 2002-02-11 2003-09-04 Bayer Pharmaceuticals Corporation Pyridine, quinoline, and isoquinoline n-oxides as kinase inhibitors
MXPA04007832A (es) 2002-02-11 2005-09-08 Bayer Pharmaceuticals Corp Aril-ureas con actividad inhibitoria de angiogenesis.
AU2003209118A1 (en) * 2002-02-11 2003-09-04 Bayer Pharmaceuticals Corporation Aryl ureas as kinase inhibitors
US10653684B2 (en) 2002-02-11 2020-05-19 Bayer Healthcare Llc Aryl ureas with angiogenisis inhibiting activity
TW200406374A (en) 2002-05-29 2004-05-01 Novartis Ag Diaryl urea derivatives useful for the treatment of protein kinase dependent diseases
KR20050026091A (ko) * 2002-08-01 2005-03-14 뉴로서치 에이/에스 항혈관형성 요법에 반응하는 질환의 치료에 유용한 화합물
US20040034038A1 (en) * 2002-08-13 2004-02-19 Goaquan Li Urea kinase inhibitors
US7056925B2 (en) 2002-08-13 2006-06-06 Abbott Laboratories Urea kinase inhibitors
ATE552236T1 (de) 2003-01-14 2012-04-15 Cytokinetics Inc Verbindungen, zusammensetzungen und verfahren zur behandlung von herzinsuffizienz
MXPA05009102A (es) * 2003-02-28 2006-05-31 Bayer Pharmaceuticals Corp Derivados de piridina sustituida utiles en el tratamiento del cancer y otros trastornos.
MXPA05009104A (es) 2003-02-28 2006-05-31 Bayer Pharmaceuticals Corp Derivados de urea biciclica novedosa utiles en el tratamiento del cancer y otros trastornos.
WO2004110990A2 (en) 2003-05-15 2004-12-23 Arqule, Inc. Imidazothiazoles and imidazoxazole derivatives as inhibitors of p38
WO2004113274A2 (en) 2003-05-20 2004-12-29 Bayer Pharmaceuticals Corporation Diaryl ureas with kinase inhibiting activity
DE602004000260T2 (de) 2003-07-22 2006-08-24 Arena Pharmaceuticals, Inc., San Diego Diaryl- und arylheteroarylharnstoffderivate als modulatoren des 5-ht2a-serotoninrezeptors, die sich zur prophylaxe und behandlung von damit im zusammenhang stehenden erkrankungen eignen
PL1663978T3 (pl) 2003-07-23 2008-04-30 Bayer Healthcare Llc Fluoropodstawiony omega-karboksyarylodifenylomocznik do leczenia i profilaktyki chorób i stanów
DE10334663A1 (de) * 2003-07-30 2005-03-10 Merck Patent Gmbh Harnstoffderivate
CN101337930B (zh) 2003-11-11 2010-09-08 卫材R&D管理有限公司 脲衍生物的制备方法
AU2005211448A1 (en) * 2004-01-30 2005-08-18 Merck Patent Gmbh Bisarylurea derivatives
TW200530236A (en) 2004-02-23 2005-09-16 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Heteroaryl phenylurea
CA2559038C (en) 2004-03-23 2013-09-10 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for preparing substituted n-aryl-n'-[3-(1h-pyrazol-5-yl) phenyl] ureas and intermediates thereof
CN101010315A (zh) 2004-04-30 2007-08-01 拜耳制药公司 用于治疗癌症的取代的吡唑基脲衍生物
PL1765327T3 (pl) 2004-06-17 2015-01-30 Cytokinetics Inc Związki, kompozycje i sposoby
US8354427B2 (en) 2004-06-24 2013-01-15 Vertex Pharmaceutical Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
NZ587551A (en) 2004-06-24 2012-01-12 Vertex Pharma 5-Amino-phenol derivatives such as 5-amino-2,4-di-tert-butyl-phenol
KR20070043996A (ko) * 2004-07-02 2007-04-26 이코스 코포레이션 Ｃｈｋ1의 억제에 유용한 화합물
WO2006010082A1 (en) 2004-07-08 2006-01-26 Arqule, Inc. 1,4-disubstituted naphtalenes as inhibitors of p38 map kinase
KR20070054205A (ko) * 2004-08-19 2007-05-28 이코스 코포레이션 Ｃｈｋ1 억제에 유용한 화합물
MY191349A (en) * 2004-08-27 2022-06-17 Bayer Pharmaceuticals Corp New pharmaceutical compositions for the treatment of hyper-proliferative disorders
AU2005283422C1 (en) 2004-09-17 2017-02-02 Eisai R & D Management Co., Ltd. Medicinal composition
KR20070062998A (ko) * 2004-10-13 2007-06-18 메르크 파텐트 게엠베하 키나제 억제제로서의 복소환 치환된 비스아릴우레아 유도체
EP1809636A1 (en) 2004-10-19 2007-07-25 Arqule, Inc. Synthesis of imidazooxazole and imidazothiazole inhibitors of p38 map kinase
SA05260357B1 (ar) 2004-11-19 2008-09-08 ارينا فارماسيتو تيكالز ، أنك مشتقات 3_فينيل_بيرازول كمعدلات لمستقبل سيروتينين 5_ht2a مفيدة في علاج الاضطرابات المتعلقه به
RU2402544C2 (ru) * 2005-01-14 2010-10-27 Си Джи Ай ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ, ИНК. 1,3-диарилзамещенные мочевины как модуляторы киназной активности
WO2006076592A1 (en) 2005-01-14 2006-07-20 Cgi Pharmaceuticals, Inc. 1,3 substituted diaryl ureas as modulators of kinase activity
CN104688697A (zh) 2005-03-07 2015-06-10 拜尔健康护理有限责任公司 用于治疗癌症的包含ω-羧芳基取代的二苯基脲的药物组合物
US7777040B2 (en) 2005-05-03 2010-08-17 Cgi Pharmaceuticals, Inc. Certain substituted ureas, as modulators of kinase activity
EP1925676A4 (en) 2005-08-02 2010-11-10 Eisai R&D Man Co Ltd TEST METHOD FOR THE EFFECT OF A VASCULARIZATION INHIBITOR
US7538223B2 (en) 2005-08-04 2009-05-26 Cytokinetics, Inc. Compounds, compositions and methods
EP1921078B1 (en) 2005-08-05 2013-01-09 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Multikinase inhibitor
US7825120B2 (en) 2005-12-15 2010-11-02 Cytokinetics, Inc. Certain substituted ((piperazin-1-ylmethyl)benzyl)ureas
TW200808321A (en) 2005-12-15 2008-02-16 Cytokinetics Inc Certain chemical entities, compositions and methods
US7718657B2 (en) 2005-12-16 2010-05-18 Cytokinetics, Inc. Certain indanyl urea modulators of the cardiac sarcomere
EP1962852B1 (en) 2005-12-19 2017-01-25 Cytokinetics, Inc. Compounds, compositions and methods
PL3219705T3 (pl) 2005-12-28 2020-08-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Kompozycje farmaceutyczne amorficznych postaci n-[2,4-bis(1,1-dimetyloetylo)-5-hydroksyfenylo]-1,4-dihydro-4-oksochinolino-3-karboksyamidu
CN101443009A (zh) 2006-05-18 2009-05-27 卫材R&D管理有限公司 针对甲状腺癌的抗肿瘤剂
SG171681A1 (en) 2006-05-18 2011-06-29 Arena Pharm Inc Crystalline forms and processes for the preparation of phenyl-pyrazoles useful as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor
JP5389642B2 (ja) 2006-05-18 2014-01-15 アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド ５−ｈｔ２ａセロトニンレセプターに関連する障害の処置に有用な５−ｈｔ２ａセロトニンレセプターのモジュレーターとしての３−ピラゾリル−ベンズアミド−４−エーテル、二級アミンおよびその誘導体
ES2536762T3 (es) 2006-05-18 2015-05-28 Arena Pharmaceuticals, Inc. Aminas primarias y sus derivados como moduladores del receptor de la serotonina 5-HT2A útiles para el tratamiento de trastornos relacionados con este
CA2652926A1 (en) 2006-05-26 2007-12-06 Bayer Healthcare Llc Drug combinations with substituted diaryl ureas for the treatment of cancer
US8865737B2 (en) 2006-08-28 2014-10-21 Eisai R&D Management Co., Ltd. Antitumor agent for undifferentiated gastric cancer
TWI415845B (zh) 2006-10-03 2013-11-21 Arena Pharm Inc 用於治療與５-ｈｔ2ａ血清素受體相關聯病症之作為５-ｈｔ2ａ血清素受體之調節劑的吡唑衍生物
WO2008044688A1 (fr) * 2006-10-11 2008-04-17 Daiichi Sankyo Company, Limited Dérivé de l'urée
ATE528286T1 (de) 2006-12-20 2011-10-15 Bayer Healthcare Llc 4-ä4-ä(ä3-tert-butyl-1-ä3-(hydroxymethyl)phenyl - 1h-pyrazol-5-ylücarbamoyl)-aminoü-3- chlorophenoxyü-n-methylpyridin-2-carboxamid als inhibitor der vegfr kinase zur behandlung von krebs
JP5319306B2 (ja) 2007-01-29 2013-10-16 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 未分化型胃癌治療用組成物
CA2680398A1 (en) * 2007-03-20 2008-09-25 Curis, Inc. Raf kinase inhibitors containing a zinc binding moiety
JP5393677B2 (ja) 2007-08-15 2014-01-22 アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド ５−ＨＴ２Ａセロトニン受容体に関連した障害の治療のための５−ＨＴ２Ａセロトニン受容体のモジュレーターとしてのイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン誘導体
WO2009035949A2 (en) * 2007-09-13 2009-03-19 Arete Therapeutics, Inc. Soluble epoxide hydrolase inhibitors
KR101513326B1 (ko) 2007-11-09 2015-04-17 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 혈관 신생 저해 물질과 항종양성 백금 착물의 병용
WO2009077766A1 (en) * 2007-12-19 2009-06-25 Cancer Research Technology Limited Pyrido[2,3-b]pyrazine-8-substituted compounds and their use
EP2265608A2 (en) 2008-02-29 2010-12-29 Array Biopharma, Inc. Raf inhibitor compounds and methods of use thereof
PE20091623A1 (es) 2008-02-29 2009-11-19 Array Biopharma Inc DERIVADOS DE 1H-PIRAZOLO[3,4-b]PIRIDINA COMO INHIBIDORES DE RAF QUINASA
CN101372475B (zh) * 2008-03-19 2012-01-04 南京工业大学 芳杂环取代的二苯脲类衍生物及其用途
US20110021538A1 (en) 2008-04-02 2011-01-27 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of pyrazole derivatives useful as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor
WO2010062321A1 (en) 2008-10-28 2010-06-03 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes useful for the preparation of 1-[3-(4-bromo-2-methyl-2h-pyrazol-3-yl)-4-methoxy-phenyl]-3-(2,4-difluoro-phenyl)-urea and crystalline forms related thereto
US9034911B2 (en) 2008-10-28 2015-05-19 Arena Pharmaceuticals, Inc. Composition of a 5-HT2A serotonin receptor modulator useful for the treatment of disorders related thereto
KR101852173B1 (ko) 2009-03-20 2018-04-27 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 낭성 섬유증 막횡단 전도도 조절자의 조정자의 제조 방법
WO2011025798A1 (en) * 2009-08-28 2011-03-03 Glaxosmithkline Llc Compounds and methods
WO2011075596A1 (en) 2009-12-18 2011-06-23 Arena Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of certain 3-phenyl-pyrazole derivatives as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor useful for the treatment of disorders related thereto
WO2011162343A1 (ja) 2010-06-25 2011-12-29 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 キナーゼ阻害作用を有する化合物の併用による抗腫瘍剤
CA2805874A1 (en) 2010-07-19 2012-01-26 Bayer Healthcare Llc Drug combinations with fluoro-substituted omega-carboxyaryl diphenyl urea for the treatment and prevention of diseases and conditions
US8802700B2 (en) 2010-12-10 2014-08-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-Binding Cassette transporters
CN102134207B (zh) * 2011-01-14 2013-04-17 厦门大学 一种脲化合物及其制备方法和用途
US8962650B2 (en) 2011-04-18 2015-02-24 Eisai R&D Management Co., Ltd. Therapeutic agent for tumor
JP6038128B2 (ja) 2011-06-03 2016-12-07 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 レンバチニブ化合物に対する甲状腺癌対象及び腎臓癌対象の反応性を予測及び評価するためのバイオマーカー
MY175797A (en) * 2011-08-03 2020-07-09 Univ Nat Taiwan Agonists of src homology-2 containing protein tyrosine phosphatase-1 and treatment methods using the same
CN109966264A (zh) 2012-02-27 2019-07-05 沃泰克斯药物股份有限公司 药物组合物及其施用
MX2015004979A (es) 2012-12-21 2015-07-17 Eisai R&D Man Co Ltd Forma amorfa de derivado de quinolina y metodo para su produccion.
JP6411379B2 (ja) 2013-05-14 2018-10-24 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 レンバチニブ化合物に対する子宮内膜がん対象の応答性を予測及び評価するためのバイオマーカー
WO2015041534A1 (en) 2013-09-20 2015-03-26 Stichting Het Nederlands Kanker Instituut P90rsk in combination with raf/erk/mek
WO2015041533A1 (en) 2013-09-20 2015-03-26 Stichting Het Nederlands Kanker Instituut Rock in combination with mapk-pathway
WO2015156674A2 (en) 2014-04-10 2015-10-15 Stichting Het Nederlands Kanker Instituut Method for treating cancer
WO2015178770A1 (en) 2014-05-19 2015-11-26 Stichting Het Nederlands Kanker Instituut Compositions for cancer treatment
AU2015295405B2 (en) 2014-08-01 2020-04-09 Nuevolution A/S Compounds active towards bromodomains
EP3825305A1 (en) 2014-08-28 2021-05-26 Eisai R&D Management Co., Ltd. Process for preparing lenvatinib
US9701639B2 (en) 2014-10-07 2017-07-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Co-crystals of modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
US9638690B2 (en) 2014-11-07 2017-05-02 The University Of British Columbia Compounds and compositions for use as alkylating agent sensors and methods of use thereof
PT3263106T (pt) 2015-02-25 2024-01-12 Eisai R&D Man Co Ltd Método para suprimir o amargor do derivado de quinolina
AU2015384801B2 (en) 2015-03-04 2022-01-06 Eisai R&D Management Co., Ltd. Combination of a PD-1 antagonist and a VEGFR/FGFR/RET tyrosine kinase inhibitor for treating cancer
CN104817493A (zh) * 2015-03-11 2015-08-05 西安交通大学 一种芳杂环酰胺取代的二芳基脲化合物及其制备方法和应用
CN104744350A (zh) * 2015-03-11 2015-07-01 西安交通大学 一种吡啶取代的二芳基脲化合物及其制备方法和应用
CA2989343A1 (en) 2015-06-12 2016-12-15 Yandong Wen Diaryl and arylheteroaryl urea derivatives useful for the prophylaxis and treatment of rem sleep behavior disorder
KR20180018695A (ko) 2015-06-16 2018-02-21 가부시키가이샤 프리즘 파마 항암제
BR112018000728A2 (pt) 2015-07-15 2018-09-04 Axovant Sciences Gmbh resumo método para a profilaxia e/ou tratamento de alucinações visuais em um sujeito com necessidade do mesmo
US10155722B2 (en) * 2015-07-30 2018-12-18 Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. Antitumor compound targeting IDH2 mutation and method of use thereof
CN108997209B (zh) * 2018-06-11 2020-08-04 山东罗欣药业集团恒欣药业有限公司 一种瑞戈非尼的制备方法
US11472771B2 (en) * 2018-06-21 2022-10-18 Cellestia Biotech Ag Process for making amino diaryl ethers and amino diaryl ethers hydrochloride salts
CN110128299B (zh) * 2019-05-13 2020-11-10 浙江大学 一种二苯基脲类抗肿瘤小分子抑制剂及其制备方法
CN113121484A (zh) 2019-12-31 2021-07-16 复星弘创(苏州)医药科技有限公司 一种制备3-位被酰胺基烷基取代的香豆素类化合物的方法及其产物和相关中间体

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2140495A (en) * 1932-03-26 1938-12-20 Ici Ltd Bis (2, 3-hydroxy-naphthoyl-maminophenyl) urea
JP2717481B2 (ja) * 1992-08-25 1998-02-18 富士写真フイルム株式会社 ハロゲン化銀カラー写真感光材料
US5470882A (en) * 1994-06-02 1995-11-28 Smithkline Beecham Corp. Anti-inflammatory compounds
EP0809492A4 (en) * 1995-02-17 2007-01-24 Smithkline Beecham Corp IL-8 RECEPTOR ANTAGONISTS
US5773459A (en) * 1995-06-07 1998-06-30 Sugen, Inc. Urea- and thiourea-type compounds
US6143764A (en) * 1995-11-07 2000-11-07 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Quinoline and quinazoline derivatives inhibiting platelet-derived growth factor receptor autophosphorylation and pharmaceutical compositions containing the same
US6011029A (en) * 1996-02-26 2000-01-04 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of farnesyl protein transferase
ES2205472T3 (es) * 1997-04-22 2004-05-01 Neurosearch A/S Derivados de fenilo sustituidos, su preparacion y uso.
US6093742A (en) * 1997-06-27 2000-07-25 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of p38
PT1042305E (pt) * 1997-12-22 2005-10-31 Bayer Pharmaceuticals Corp Inibicao de quinase p38 utilizando difenilureias simetricas e assimetricas
DE69831013T2 (de) * 1997-12-22 2006-04-20 Bayer Pharmaceuticals Corp., West Haven Inhibierung der raf-kinase durch substituierte heterocyclische harnstoffverbindungen

Also Published As

Publication number Publication date
DE1049664T1 (de) 2001-05-03
AU763024B2 (en) 2003-07-10
HUP0004437A2 (hu) 2001-06-28
HU227711B1 (en) 2011-12-28
CU23393A3 (es) 2009-07-16
ATE291011T1 (de) 2005-04-15
BR9814375A (pt) 2002-05-21
TR200002616T2 (tr) 2000-11-21
EP1449834A2 (en) 2004-08-25
ID26956A (id) 2001-02-22
PL342078A1 (en) 2001-05-21
MXPA00006231A (es) 2002-09-18
CN1213022C (zh) 2005-08-03
NO329181B1 (no) 2010-09-06
RU2247109C9 (ru) 2005-06-20
KR100704977B1 (ko) 2007-04-09
BG104599A (en) 2001-03-30
ES2153809T3 (es) 2005-07-16
BG64594B1 (bg) 2005-08-31
NO20003230L (no) 2000-08-21
RU2247109C2 (ru) 2005-02-27
EP1049664A1 (en) 2000-11-08
IL136690A0 (en) 2001-06-14
EP1049664A4 (en) 2001-05-16
AU1905499A (en) 1999-07-12
JP2001526258A (ja) 2001-12-18
WO1999032436A1 (en) 1999-07-01
KR20010033514A (ko) 2001-04-25
ES2153809T1 (es) 2001-03-16
GR20010300006T1 (en) 2001-02-28
DE69829412D1 (de) 2005-04-21
SK9612000A3 (en) 2001-03-12
IL136690A (en) 2006-12-31
TR200100874T2 (tr) 2001-06-21
CN1283180A (zh) 2001-02-07
CA2315646A1 (en) 1999-07-01
CA2315646C (en) 2010-02-09
NO20003230D0 (no) 2000-06-21
HUP0004437A3 (en) 2002-10-28
DE69829412T2 (de) 2005-07-28
JP4607318B2 (ja) 2011-01-05
CZ20002351A3 (cs) 2000-12-13
EP1449834A3 (en) 2004-12-22
SK286564B6 (sk) 2009-01-07
EP1049664B1 (en) 2005-03-16
NZ505843A (en) 2003-06-30
CZ301102B6 (cs) 2009-11-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL195808B1 (pl) Moczniki arylowe, kompozycja je zawierająca i ichzastosowanie
JP4366936B2 (ja) キノリル、イソキノリルまたはピリジル尿素を使用するｒａｆキナーゼの阻害
CZ302846B6 (cs) Difenylová mocovina substituovaná omega-karboxyarylovou skupinou, její použití a farmaceutická kompozice jí obsahující
CZ20002349A3 (en) Inhibition of RAF-kinase by means of aryl- and heteroaryl-substituted heterocyclic ureas
US20080269265A1 (en) Inhibition Of Raf Kinase Using Symmetrical And Unsymmetrical Substituted Diphenyl Ureas
ZA200105751B (en) omega-Carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors.
US7371763B2 (en) Inhibition of raf kinase using quinolyl, isoquinolyl or pyridyl ureas
US20030207914A1 (en) Inhibition of raf kinase using quinolyl, isoquinolyl or pyridyl ureas
AU2004200722B2 (en) Omega-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
PL203687B1 (pl) Zwi azki z grupy difenylomoczników, kompozycje farmaceutyczne je zawieraj ace oraz ich zastosowanie

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20121222