CN1213022C - 用对称和不对称的取代二苯脲抑制raf激酶 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一组芳基脲在治疗raf所介导疾病中的用途，以及用于上述治疗的药物组合物。

Description

用对称和不对称的取代二苯脲抑制raf激酶
发明领域
本发明涉及一组芳基脲在治疗raf所介导疾病中的用途，以及用于上述治疗的药物组合物。
发明背景
p21ras癌基因是人实质癌发生与发展的主要原因之一，30％癌症患者的该基因发生了突变(Bolton等，Ann.Rep.Med.Chem.1994，29，165-74；Bos.Cancer.Res.1989，49，4682-9)。非突变正常形式的ras蛋白是几乎所有组织内由生长因子受体指向的信号转道级联中的关键元素(Avruch等，TrendsBiochem.Sci.1994，19，279-83)。生物化学上，ras是一种结合鸟嘌呤核苷酸的蛋白质，活性结合GTP与静息态结合GDP之间的环化受到ras内源性GTP酶活性和其他调节蛋白的严格控制。癌细胞内的突变ras的内源性GTP酶活性提高，于是，细胞向下游效应物，例如raf激酶，发出组成性生长信号。因此造成带有这些突变蛋白的细胞的癌性生长(Magnuson等，Semin.Cancer Biol.1994，5，247-53)。已知，抑制活性ras的效应，例如通过给予raf激酶的去活化抗体或共表达显性失活raf激酶或作为raf激酶底物的显性失活MEK，可使转化细胞回复到正常的生长表型(参见：Daum等，Trends Biochem.Sci.1994，19，474-80；Fridman等，J.Biol.Chem.1994，269，30105-8)。Kolch等，1991，349，426-28)进一步指出，在膜相关癌基因中，以反义RNA抑制raf表达可抑制细胞增殖。与此类似，在体外和体内都发现raf激酶抑制(用反义寡脱氧核苷酸)与多种人肿瘤生长抑制相关(Monia等，Nat.Med.1996，2，668-75)。
发明概述
本发明提供作为raf激酶抑制剂的化合物。由于该酶是p21ras的下游效应物，本发明抑制剂可用于药物组合物，按指示用于人或兽的raf激酶路径抑制，例如，用于治疗由raf激酶介导的肿瘤或细胞癌性生长。具体地说，这些化合物可用于治疗人或动物的癌症，例如鼠，实质癌，因为这些癌症的发展都依赖于ras蛋白信号传导级联，因而易于通过中断级联(例如通过抑制raf激酶)得到治疗。所以，本发明化合物可用于治疗诸如恶性癌症(例如肺癌、胰腺癌、甲状腺癌、膀胱癌或结肠癌)，骨髓病(例如髓性自血病)或腺瘤(例如结肠绒毛腺瘤)等实质癌。
所以，本发明提供抑制raf路径的、统称芳基脲的化合物，包括芳基和杂芳基类似物。本发明还提供治疗人或动物raf介导的疾病的方法。因此，本发明涉及治疗raf所介导癌细胞生长的化合物和方法，所述方法包括给予通式I化合物或其药学上认可的盐。
Figure C9881250300071
其中，A是
Figure C9881250300072
或
R3，R4，R5和R6各自是H，卤素，NO2，可被卤代至全卤代烷基的C1-10烷基，可被卤代至全卤代烷氧基的C1-10烷氧基，可被C1-10烷基或C1-10烷氧基取代的C6-12芳基，可被C1-10烷基或C1-10烷氧基取代的C5-12杂芳基，而且，R3-R6之一可以是-X-Y；
两相邻R3-R6可一起是一5-12碳原子的芳基或杂芳基，所述芳基和杂芳基可被C1-10烷基、C1-10烷氧基、C3-10环烷基、C2-10烯基、C1-10烷酰基、C6-12芳基、C5-12杂芳基、C6-12芳烷基、C6-12烷芳基，卤素所取代；NR1R1；-NO2；-CF3；-COOR1；-NHCOR1；-CN；-CONR1R1；-SO2R2；-SOR2；-SR2；其中的R1是H或C1-10烷基，R2是可被卤代至全卤代烷基的C1-10烷基，芳基或杂芳基的环内可含-S(O2)-；
R4’，R5’和R6’各自是H，卤素，可被卤代至全卤代或被以下基团取代的C1-10烷基，
Figure C9881250300081
或
Figure C9881250300082
可被卤代至全卤代烷氧基的C1-10烷氧基或-X-Y，任何R4’，R5’或R6’之一可以是-X-Y，或者，两相邻R4’，R5’或R6’可一起是一5-12碳原子的杂芳基，该杂芳基可被C1-10烷基、C1-10烷氧基、C3-10环烷基、C2-10烯基、C1-10烷酰基、C6- 12芳基、C5-12杂芳基或C6-12芳烷基所取代；
R6’还可以是-NHCOR1，-NR1COR1或NO2；
R1是可被卤代至全卤代的C1-10烷基；
R3’是H，卤素，可被卤代至全卤代的C1-10烷基，可被卤代至全卤代烷氧基的C1-10烷氧基；
X是-CH2-，-S-，-N(CH3)-，-NHC(O)-，-CH2-S-，-S-CH2-，-C(O)-或-O-；
当Y是吡啶基时，X还可以是单键；
Y是苯基，吡啶基，萘基，吡啶酮，吡嗪，嘧啶，苯并二噁烷，苯并吡啶，苯并噻唑，或者，如果Y是苯基，它们都可被C1-10烷基、C1-10烷氧基、卤素、OH，-SCH3，NO2所取代，条件是，如果X是-O-或-S-，R3’和R6’是H，Y是OH取代的苯基，R6则是烷氧基。
较好的是，R3是卤素或可被卤代至全卤代的C1-10烷基；R4是H，卤素或NO2；R5是H，卤素或C1-10烷基；R6是H或C1-10烷氧基。更好的是，R3是C4-10烷基，Cl，F或CF3；R4是H，Cl，F或NO2；R5是H，Cl，F或C4-10烷基；R6是H或OCH3。还要好的是，R3或R4是叔丁基。X宜为-CH2-或-S-，Y是苯基或吡啶基，或者，X是-O-，Y以苯基、吡啶基或苯并噻唑为佳。
本发明还涉及以下化合物
本发明还涉及治疗raf所介导癌细胞生长的方法，包括给予通式II化合物或其药学上认可的盐：
Figure C9881250300091
其中的A是
Figure C9881250300092
或
Figure C9881250300093
B是取代或非取代、多至三环的、多至30个碳原子的、至少有一个6元芳香结构的芳基或杂芳基，其中含0-4个氮、氧和硫，如果B是取代的，它被一个或多个卤素(可至全卤代)或Wn取代，n是0-3，每个W各选自-CN，-CO2R7，-C(O)NR7R7，-C(O)-R7，-NO2，-OR7-，-SR7，-NR7R7，-NR7C(O)OR7，-NR7C(O)R7，C1-10烷基，C2-10烯基，C1-10烷氧基，C3-10环烷基，C6-14芳基，C7-24烷芳基，C3-13杂芳基，C4-23烷基杂芳基，C1-10取代烷基，C3-10取代环烷基，C2-10取代烯基，C1-10取代烷氧基，C4-23取代烷基杂芳基和Q-Ar。
如果W是取代过的基团，它被一个或多个选自-CN，-CO2R7，-C(O)R7，-C(O)NR7R7，-OR7，-SR7，-NR7R7，-NO2，-NR7C(O)R7，-NR7C(O)OR7所取代，或被卤代至全卤代；
每个R7各选自H，C2-10烯基，C1-10烷基，C3-10环烷基，C6-14芳基，C3-13杂芳基，C7-24烷芳基，C4-23烷基杂芳基，至多全卤代的C1-10烷基，至多全卤代的C2- 10烯基，至多全卤代的C3-10环烷基，至多全卤代的C6-14芳基，和卤代至全卤代的C3-13杂芳基，
Q是-O-，-S-，-N(R7)-，-(CH2)m-，-C(O)-，-CH(OH)-，-(CH2)m-O-，-NR7C(O)OR7，-NR7C(O)-，-C(O)NR7-，-(CH2)mS-，-(CH2)mN(R7)-，-O(CH2)m-，-CHXa，-CXa 2，-S-(CH2)m-，和-N(R7)(CH2)m-，
m＝1至3，Xa是卤素；
Ar是5-10元、含0-2个氮、氧和硫的芳香结构，它可以是非取代的，或被卤代至全卤代，或被Zn1取代，n1是0至3，每个Z各自选自-CN，-CO2R7，-C(O)NR7R7，-C(O)-NR7，-NO2，-OR7，-SR7，-NR7R7，-NR7C(O)OR7，-C(O)R7，-NR7C(O)R7，C1-10烷基，C3-10环烷基，C6-14芳基，C3-13杂芳基，C7-24烷芳基，C4-23烷基杂芳基，C1-10取代烷基，C3-10取代环烷基，C7-24取代烷芳基和C4-23取代烷基杂芳基；其中一个或多个Z取代基选自-CN，-CO2R7，-C(O)NR7R7，-OR7，-SR7，-NO2，-NR7R7，-NR7C(O)R7和-NR7C(O)OR7，
R4’，R5’和R6’各自是H，卤素，可被卤代至全卤代或被以下基团取代的C1-10烷基，
或
Figure C9881250300102
可被卤代至全卤代烷氧基的C1-10烷氧基或-X-Y，任何R4’，R5’或R6’之一可以是-X-Y，或者，两相邻R4’，R5’或R6’可一起是一5-12碳原子的杂芳基，该杂芳基可被C1-10烷基、C1-10烷氧基、C3-10环烷基、C2-10烯基、C1-10烷酰基、C6- 12芳基、C5-12杂芳基或C6-12芳烷基所取代；
R6’还可以是-NHCOR1，-NR1COR1或NO2；
R1是可被卤代至全卤代的C1-10烷基；
R3’是H，卤素，可被卤代至全卤代的C1-10烷基，可被卤代至全卤代烷氧基的C1-10烷氧基；
X是-CH2-，-S-，-N(CH3)-，-NHC(O)-，-CH2-S-，-S-CH2-，-C(O)-或-O-；
当Y是吡啶基时，X还可以是单键；
Y是苯基，吡啶基，萘基，吡啶酮，吡嗪，嘧啶，苯并二噁烷，苯并吡啶，苯并噻唑，它们都可被C1-10烷基、C1-10烷氧基、卤素、OH，-SCH3，NO2所取代，或者，如果Y是苯基，则被以下基团取代
较好的是，通式II化合物为通式IIa化合物：
其中，R3，R4，R5和R6各自是H，卤素，NO2，可被卤代至全卤代烷基的C1-10烷基，可被卤代至全卤代烷氧基的C1-10烷氧基，R3-R6之一可以是-X-Y；或者两相邻R3-R6可一起是一5-12碳原子的芳基或杂芳基，所述芳基和杂芳基可被C1-10烷基、C1-10烷氧基、C3-10环烷基、C2-10烯基、C1-10烷酰基、C6-12芳基、C5-12杂芳基、C6-12烷芳基、卤素所取代；NR1；-NO2；-CF3；-COOR1；-NHCOR1；-CN；-CONR1R1；-SO2R2；-SOR2；-SR2；其中的R1是H或可被卤代至全卤代的C1-10烷基，R2是可被卤代至全卤代烷基的C1-10烷基。
通式I中，合适的杂芳基B包括但不限于5-12个碳原子的芳香环或1-3环环系统，其中至少一个是芳香性的，其中一个或多个环内的一个或多个，例如1-4个，碳原子可被氧、氮或硫原子取代。每个环一般含3-7个原子。例如，B可以是2-或3-呋喃基，2-或3-噻吩基，2-或4-三嗪基，1-、2-或3-吡咯基，1-、2-、4-或5-咪唑基，1-、3-、4-或5-吡唑基，2-、4-或5-噁唑基，3-、4-或5-异噁唑基，2-、4-或5-噻唑基，3-、4-或5-异噻唑基，2-、3-或-4吡啶基，2-、4-、5-或6-嘧啶基，1，2，3-三唑-1-、-4-或-5-基，1，2，4-三唑-1-、-3-或-5-基，1-或5-四唑基，1，2，3-噁二唑-4-或-5-基，1，2，4-噁二唑-3-或-5-基，1，3，4-噻二唑-2-或-5-基，1，2，3-噻二唑-4-或-5-基，2-、3-、4-、5-或6-2H-硫代吡喃基，2-、3-或4-4H-硫代吡喃基，3-或4-哒嗪基、吡嗪基，2-、3-、4-、5-、6-或7-苯并呋喃基，2-、3-、4-、5-、6-或7-苯并噻吩基，1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基，1-、2-、4-或5-苯并咪唑基，1-、3-、4-、5-、6-或7-苯并吡唑基，2-、4-、5-、6-或7-苯并噁唑基，3-、4-、5-、6-或7-苯并异噁唑基，1-、3-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基，2-、4-、5-、6-或7-苯并异噻唑基，2-、4-、5-、6-或7-苯并-1，3-噁二唑基，1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基，1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-异喹啉基，1-、2-、3-、4-或9-咔唑基1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-、8-或9-吖啶基，或2-、4-、5-、6-、7-或8-喹唑啉基，或者，B还可以是取代苯基、2-或3-噻吩基、1，3，4-噻二唑基、3-吡咯基、3-吡唑基、2-噻唑基或5-噻唑基等。例如，B可以是4-甲基-苯基，5-甲基-2-噻吩基，4-甲基-2-噻吩基，1-甲基-3-吡咯基，1-甲基-3-吡唑基，5-甲基-2-噻唑基或5-甲基-1，2，4-噻二唑-2-基。
合适的烷基或烷氧基等基团的烷基部分在本文中包括甲基，乙基，丙基，丁基等，包括所有直链和支链异构体，例如异丙基，异丁基，仲丁基，叔丁基等。
合适的芳基例如苯基和1-和2-萘基。
合适的环烷基包括环丙基，环丁基，环己基等。“环烷基”在此表示有或没有烷基取代基的环结构，例如“C4环烷基”包括甲基取代的环丙基和环丁基。“环烷基”还包括饱和杂环基团。
合适的卤素包括F，Cl，Br和/或I，如果烷基被卤素取代，则可能是一取代至全取代(即，所有H原子被卤原子所取代)，还可能是不同种卤原子的混取代。
本发明还涉及通式I的药学上认可的盐。合适的药学上认可的盐是本领域技术人员所熟悉的，包括无机酸和有机酸的碱式盐，所述酸例如盐酸、氢溴酸、磷酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、磺酸、乙酸、三氟乙酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、乳酸、草酸、琥珀酸、马来酸、苯甲酸、水杨酸、苯基乙酸和杏仁酸。此外，药学上认可的盐还包括无机碱的酸式盐，例如含有碱金属阳离子(例如Li+，Na+或K+)、碱土金属阳离子(例如Mg+2，Ca+2或Ba+2)和铵阳离子的盐，以及有机碱的酸式盐，所述有机碱包括被脂肪族或芳香族取代的铵和季铵阳离子，所述季铵阳离子来自三乙胺、N，N-二乙基胺、N，N-二环己基胺、吡啶、N，N-二甲基氨基吡啶(DMAP)，1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)，1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)和1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)。
许多通式I化合物具有对称碳原子，因而能够以消旋或光学活性形式存在。对映体和非对映体混合物的方法是本领域技术人员所熟悉的。本发明包括任何具有raf激酶抑制活性的、分离的消旋或光学活性形式的通式I化合物。
通式I化合物可由已知化学反应或过程来制备。但是，仍提供以下一般制备方法，并在描述工作实例的实施例部分给出详细的实施例，以帮助本领域技术人员合成所述抑制剂。
一般制备方法
通式I化合物可用已知化学反应或过程，由市售原料制备而成。但是，仍提供以下一般制备方法，并在描述工作实例的实施例部分给出详细的实施例，以帮助本领域技术人员合成所述抑制剂。
用标准方法产生取代苯胺(March，Advanced Organic Chemistry，3rd版；John Wiley：New York(1985).Larock，Comprehensive OrganicTransformations；VCH Publishders：New York(1989))。如图I所示，芳基苯胺一般通过用Ni、Pd或Pt等金属催化剂和H2或甲酸、环己二烯或硼氢化物等氢负离子转移剂还原硝基芳基来合成(Rylander.Hydrogenation Methods；Academic Press：London，UK(1985))。也可以用例如LiAlH4强氢负离子源(Seyden-Penne.Reductions by the Alumono-and Borohydrides in OrganicSynthesis；VCH Publishers：New York(1991))，或用例如Fe、Sn或Ca等零价金属，通常在酸性介质中，直接还原硝基芳基。有许多合成硝基芳基的方法(March.Advanced Organic Chemistry，3rd版；John Wiley：New York(1985).Larock，Comprehensive Organic Transformations；VCH Publishders：NewYork(1989))。
Figure C9881250300131
图I：硝基芳基还原成芳基苯胺
硝基芳基一般由HNO3或其他NO2+源的芳香族亲电硝化形成。
Figure C9881250300132
还原前，可进一步修饰硝基芳基。因此，被潜在离去基团(例如F，Cl，Br等)取代的硝基芳基可与硫醇盐(例如图II)或酚盐等亲核试剂发生取代反应。硝基芳基也可以进行Ullman型偶合反应(图II)。
Figure C9881250300141
图II：用硝基芳基进行的亲核芳香族取代
硝基芳基还可以进行由过渡金属介导的交联偶合反应。例如，硝基芳基的溴化物、碘化物或三氟化物等硝基芳基亲电试剂与芳基硼酸(Suzuki反应，例如后文)、芳基锡(Stille反应)或芳基锌(Negishi反应)等芳基亲核试剂发生钯介导的交联偶合反应，得到二芳基(5)。
Figure C9881250300142
硝基芳基或苯胺都可以通过氯磺酸处理转变成相应的芳基磺酰氯(7)。然后，磺酰氯与氟源，例如KF，反应生成磺酰氟(8)。磺酰氟(8)与三甲基甲硅烷基三氟甲烷在氟源，例如二氟三甲基硅酸三(二甲基氨基)锍(TASF)，存在下反应产生相应的三氟甲基砜(9)。或者，可用例如锌汞齐将磺酰氯7还原成芳基硫醇(10)。硫醇10与CHCl2F在碱存在下反应生成硫醇(11)，后者可用包括CrO3-乙酸酐在内的多种氧化剂氧化成砜(12)(Sedova等，Zh.Org.Khim.1970，6，(568).)。
图3：所选合成氟化芳基砜的方法
如图IV所示，异氰酸芳酯(14)与芳基胺(13)反应形成不对称脲。异氰酸杂芳酯可通过杂芳胺与光气或其对应物例如氯甲酸三氯甲酯(二光气)，碳酸二(三氯甲基碳酸酯(三光气)或N，N’-羰基二咪唑(CDI)反应合成。该异氰酸酯还可以通过杂环羧酸衍生物，例如酯、酰基卤或酸酐，通过Curtius重排产生。因此，酸衍生物16与氮化合物反应，然后重排，生成异氰酸酯。相应的羧酸(17)还可以用二苯基磷酰基氮化物(DPPA)或类似试剂进行Curtius重排。
Figure C9881250300161
图IV：所选形成不对称脲的方法
最后，可用本领域技术人员熟悉的方法进一步处理所得的脲。
本发明还包括包含通式I化合物和生理学上认可的载体的药物组合物。
本发明化合物可通过注射、吸入或喷洒经口、皮肤、胃肠外给予，或以单位制剂剂型经舌下、直肠或阴道给予。“注射给予”包括静脉、动脉、肌内、皮下和胃肠外注射，以及应用输液技术。皮肤给药包括外用或透皮给予。一种或多种化合物可与一种或多种药学上认可的无毒载体，以及视需要而定的其他活性成分共存。
口用组合物可按照任何药物组合物制造领域已知的合适方法制备。为了改善制剂口感，所述组合物可含一种或多种以下试剂：稀释剂，甜味剂，香料，着色剂和防腐剂。片剂含有活性成分，它们与药学上认可的、适合片剂生产的无毒赋形剂混合。所述赋形剂例如惰性稀释剂，例如碳酸钙，碳酸钠，乳糖，磷酸钙或磷酸钠；粒化剂和崩解剂，例如玉米淀粉或藻酸；黏合剂，例如硬脂酸镁，硬脂酸或滑石粉。片剂可以没有包衣，也可以用已知技术进行包裹，以延迟其在胃肠道内的崩解与吸收，提供长期的持续作用。例如，可采用诸如一硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯之类延时物质。所述化合物也可以制成固体，快释形式。
口服制剂还可以是硬明胶胶囊，其中的活性成分与例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土等惰性固体稀释剂相混合，或者是软明胶胶囊，其中的活性成分与水或例如花生油、液体石蜡或橄榄油等油混合。
也可使用含有活性物质与适合制造水性悬浮液的赋形剂混合的水性悬浮液。所述赋形剂是悬浮剂，例如羧甲基纤维素钠，甲基纤维素，羟基丙基-甲基纤维素，藻酸钠，聚乙烯吡咯烷酮，西黄蓍胶和阿拉伯树胶；分散剂或润湿剂可以是天然磷脂，例如卵磷脂，或环氧乙烷与脂肪酸的缩合产物，例如硬脂酸聚氧乙烯酯，或环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物，例如十七烯氧十六烷醇，或环氧乙烷与脂肪酸与己糖醇所成偏酯的缩合产物，例如单油酸聚乙烯山梨醇酯。水性悬浮液还可含有一种或多种防腐剂，例如对羟基苯甲酸乙酯或正丙酯，一种或多种着色剂，一种或多种香料，和一一种或多种甜味剂，例如蔗糖或糖精。
适合加水成为水性悬浮液的可分散粉末或颗粒中，活性成分与分散剂或润湿剂，悬浮剂和一种或多种防腐剂混合。合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂可以上文所述为例。还可以含其他赋形剂，例如甜味剂，香料和着色剂。
化合物的形式还可以是非水性液体制剂，例如油性悬浮液，这可以通过将活性成分悬浮在花生油、橄榄油、芝麻油或花生油等植物油或诸如液体石蜡等矿物油中来配制。该油性悬浮液可含增稠剂，例如蜂蜡、硬明胶或鲸蜡醇。为了改善口感，可加入上述甜味剂和香料。所述组合物可通过添加诸如抗坏血酸等抗氧化剂来保质。
本发明药物组合物的形式还可以是水包油乳液。油相可以是诸如橄榄油或花生油等植物油或例如液体蜂蜡等矿物油，或它们的混合物。合适的乳化剂可以是西黄蓍胶和阿拉伯树胶等天然树胶，或天然磷脂，例如大豆卵磷脂或卵磷脂；脂肪酸与脱水己糖醇形成的偏酯，例如但油酸脱水山梨醇酯；所述偏酯与环氧乙烷的缩合产物，例如单油酸聚氧乙烯脱水山梨醇酯。所述乳液还可含有甜味剂和香料。
也可用例如甘油、聚丙二醇、山梨醇或蔗糖等甜味剂配制糖浆和酏剂。这类制剂还可含有润药，防腐剂和香料及着色剂。
所述化合物还可以栓剂的形式用于直肠或阴道给药。这类组合物可通过将药物与合适的无刺激赋形剂混合来制备，所述赋形剂常温下是固态，但在直肠温度或阴道温度是液态，因此，它会在直肠或阴道内融化而释放出药物。这样的材料包括可可脂和聚乙二醇。
本发明化合物还可以用本领域技术人员已知的方法透皮给予(参见，例如：Chien；“Transdermal Controlled Systemic Medications”；MarcelDekker，Inc.，1987.Lipp等，WO94/04157，3 Mar 94)。例如可将可以另含渗透增强剂的通式I化合物在合适的挥发性溶剂中所成的溶液或悬浮液与本领域技术人员已知的其他添加剂，例如基质和抗菌素，混合。消毒后，可按照已知技术将所得混合物配制成剂量形式。此外，在用乳化剂和水处理后，通式I化合物的溶液或悬浮液可配制成洗剂或药膏。
加工透皮传递系统的合适溶剂是本领域技术人员所熟悉的，包括诸如乙醇或异丙醇等低级醇，如丙酮等低级酮，如乙酸乙酯等低级羧酸酯，如四氢呋喃等极性醚，如己烷、环己烷或苯等低级烃，或诸如二氯甲烷、氯仿、三氯三氟乙烷或三氯一氟乙烷等卤代烃。合适的溶剂包括一种或多种以下物质的混合物：低级醇、低级酮，低级羧酸酯，极性醚，低级烃，卤代烃。
合适的透皮传递系统的渗透增强剂是本领域技术人员所熟悉的，包括，例如，诸如乙醇、丙二醇或苄醇等单羟基或多羟基醇，如月桂酸或鲸蜡醇等饱和或不饱和C8-18脂肪醇，诸如硬脂酸的C8-18脂肪酸，诸如乙酸、己酸、月桂酸、肉豆蔻酸、硬脂酸或棕榈酸的甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基或单甘油酯等24个碳原子以下的饱和或不饱和脂肪酯，或诸如己二酸二异丙酯、己二酸二异丁酯、癸二酸二异丙酯、苹果酸二异丙酯或富马酸二异丙酯等24碳以下饱和或不饱和二羧酸的二酯。其他渗透增强剂包括磷脂酰基衍生物，例如卵磷脂或脑磷脂，萜烯，酰胺，酮，脲及其衍生物，和二甲基异山梨醇醚和二乙二醇单甲基醚等醚。合适的增强渗透制剂还包括一种或多种以下物质的混合物：单羟基或多羟基醇，饱和或不饱和C8-18脂肪醇，饱和或不饱和C8-18脂肪酸，24个以下碳原子的饱和或不饱和脂肪醚，24个以下碳原子的饱和或不饱和二羧酸的二酯，磷脂酰基衍生物，萜烯，酰胺，酮，脲及其衍生物，和醚。
合适的透皮传递系统的黏合剂是本领域技术人员所熟悉的，包括聚丙烯酸酯，硅酮，聚氨基甲酸酯，嵌段聚合物，苯乙烯丁二烯共聚物和天然及合成橡胶。还可以纤维素醚，衍生聚乙烯和硅酸酯作为基质成分。还可加入诸如粘性树脂或油等其他添加剂提高基质的黏度。
在本文中所有使用通式I化合物的治疗方案中，每日口服剂量以0.01-200mg/kg体重为佳。注射，包括静脉、肌内、皮下和胃肠外注射和应用输入技术，的每日剂量以0.01-200mg/kg体重为佳。阴道给药的日剂量以0.01-200mg/kg体重为佳。外用的每日剂量以每日1至4次，没每次0.1-200mg为佳。透皮浓度以满足维持0.01-200mg/kg的每日剂量所需为佳。吸入的每日剂量以0.01-10mg/kg体重为佳。
本领域技术人员将看出，具体的给药方式取决于多种因素，这些都是在常规给药时常考虑的。然而，还可以看出，特定患者的具体剂量取决于包括所用具体化合物的活性、患者年龄、患者体重、患者总体健康状况、患者性别、患者饮食、给药时间、给药途径、排出速度、药物组合和当前所治病情的严重程度等多种因素。本领域技术人员还将发现，最佳治疗程式，即一定天数内的治疗方式和通式I化合物或其药学上认可的盐的日给药次数，本领域技术人员可用常规治疗试验来确定。
图I化合物可通过例如前文所述的一般制备方法，由已知化合物(或由其他已知化合物制成的起始化合物)产生。可按常规，例如按照后文所述的过程，测定给定化合物抑制raf激酶的活性。以下实施例仅使用于说明本发明，不应将其理解为对本发明范围的限定。
本位全面参考了文中引用的所有专利申请、专利和出版物，包括1997年12月22日提交的临时申请(Attorney卷宗号Bayer 6 V1)SN08/996,344，修改于1998年12月22日。
实施例
除非另作说明，所有反应均在经火焰干燥或烘箱干燥的玻璃器皿中，在干燥氩气或干燥氮气正压下进行，并进行磁力搅拌。敏感液体或溶液用针筒或导管转移，并经橡胶隔片引入反应容器。除非另作说明，“减压浓缩”指用Buchi旋转蒸发器在约15mmHg进行浓缩。在此报道的所有温度都是未校正过的℃。除非另作说明，所有份数和百分比都按重量计算。
直接使用商品级的试剂，不再进一步纯化。用Whatman预涂玻璃衬硅胶60A F-254μm板进行薄层层析(TLC)。用一种或多种以下技术观察薄板：(a)紫外发光，(b)暴露于碘蒸汽，(c)将薄板浸在10％磷钼酸乙醇溶液中，(d)将薄板浸在硫酸铈溶液中，然后加热，和/或(e)将薄板浸在2，4-二硝基苯基肼的酸性乙醇溶液中，然后加热。用230-400目的EM Science硅胶进行柱层析(快速层析)。
用Thomas-Hoover熔点仪或Mettler FP66自动熔点仪测定熔点，不进行校正。用Mattson 4020 Galaxy Series分光光度计获取傅立叶(Fourier)转化红外光谱。用General Electric GN-Omega 300(300MHz)分光计，以Me4Si(d0.00)或残余质子化溶剂(CHCl3，δ7.26；MeOH，δ3.30；DMSO，δ2.49)作为标准，测定质子(H1)核磁共振(NMR)谱。用General Electric GN-Omega300(75MHz)分光计，以溶剂(CDCl3，δ77.0；MeOD-d3；δ49.0；MeOD-d3；δ39.5)作为标准，测定碳(13C)NMR谱。测定电子冲击(EI)质谱或快速原子轰击质谱(FAB)，作为低分辨率质谱(MS)和高分辨率质谱(HRMS)。用Hewlett Packard5989A质谱仪获得电子冲击质谱(EI-MS)，该装置配有一个Vaccumetics解吸化学离子化探针用于引入样品。离子源维持于250℃。用70eV电子能，300μA捕捉电流进行电子冲击离子化。用Kratos Concept 1-H分光计获得快速原子轰击的升级型版，即液体-铈次级离子质谱(FAB-MS)。用Hewlett PackardMS-Engine(5989A)，以甲烷或氨气作为反应气体(1×10-4至2.5×10-4torr)，获得化学离子化质谱(CI-MS)。直接插入解吸离子化(DCI)探针(Vaccumetics，Inc.)从0安培在10秒内升至1.5安培，在10安培保持至所有微量样品都消失(约1-2分钟)。2秒/辐，从120-800amu进行质谱扫描。用配有四级泵，可变波长检测器，C-18柱的Hewlett Packard 1100 HPLC和具有电子喷射离子化的Finnigan LCQ离子捕捉质量分光计获得HPLC-电子喷射质谱(HPLC ES-MS)。根据离子源中的离子数量，用相应的可变离子时间从120-800amu扫描质谱。用配有HP-1甲基硅胶柱(0.33mM涂层；25m×0.2mm)的Hewlett Packard5890层析仪和Hewlett Packard 5971质量选择检测器(70eV离子化能量)获得气象层析-离子选择质谱(GC-MS)。由Roberston Microlit Labs，MadisonNJ进行元素分析。
所有化合物的NMR，LRMS和元素分析或HRMS都表现为与要求的结构一致。
简写和首字母缩写列表
    AcOH     乙酸
    anh     无水
    BOC     叔丁氧基羰基
    conc     浓缩
    dec     分解
    DMPU     1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮
    DMF     N，N-二甲基甲酰胺
    DMSO     二甲基亚砜
    DPPA     二苯基磷酰基氮化物
    EtOAc     乙酸乙酯
    EtOH     乙醇(100％)
    Et2O     二乙醚
    Et3N     三乙胺
    m-CPBA     3-氯过氧化苯甲酸
    MeOH     甲醇
    pet.醚     石油醚(沸点在30-60℃之间)
    THF     四氢呋喃
    TFA     三氟乙酸
    Tf     三氟甲烷磺酰基
A.合成取代苯胺的一般方法
A1. 2，5-二氧吡咯烷基苯胺的合成
第1步：4-叔丁基-1-(2，5-二氧-1-吡咯烷基)-2-硝基苯：在4-叔丁基-2-硝基苯胺(1.04g，5.35mol)的二甲苯(25ml)溶液中加入琥珀酸酐(0.0535g，5.35mmol)和三乙胺(0.75ml，5.35mmol)。该反应混合物在回流温度加热24小时，冷却至室温，以Et2O(25ml)稀释。然后用10％HCl溶液(50ml)，饱和NH4Cl溶液(50ml)和饱和NaCl溶液(50ml)洗涤所得的混合物，干燥(MgSO4)，减压浓缩。残留物经快速层析(60％ EtOAc/40％己烷)得到琥珀酰胺黄色固体(1.2g，86％)：mp135-138℃；1H NMR(CHCl3)δ1.38(s，9H)，2.94-2.96(m，4H)，7.29-7.31(m，1H)，7.74-7.78(m，1H)，8.18-8.19(m，1H)。
第2步：5-叔丁基-2-(2，5-二氧-1-吡咯烷基)苯胺：向4-叔丁基-1-(2，5-二氧-1-吡咯烷基)苯胺(1.1g，4.2mmol)的EtOAc(25ml)溶液中加入10％Pd/C(0.1g)。将所得的浆料置于H2气氛下，使用3轮排空-猝灭循环方案，并在H2气氛下搅拌8小时。以Celite片过滤反应混合物，用CHCl3洗涤残留物。减压浓缩合并滤液，得到所需的苯胺米黄色固体(0.75g，78％)：mp：208-211℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.23(s，9H)，2.62-2.76(m，4H)，5.10(br s，2H)，6.25-6.56(m，1H)，6.67-6.70(m，2H)。
A2.合成四氢呋喃基氧基苯胺的一般方法
Figure C9881250300222
第1步：4-叔丁基-1-(3-四氢呋喃基氧基)-2-硝基苯：向4-叔丁基-2-硝基苯酚(1.05g，5.4mmol)的无水THF(25ml)溶液中加入3-羟基四氢呋喃(0.47g，5.4mmol)和三苯基膦(1.55g，5.9mmol)，接着加入偶氮二羧酸二乙酯(0.93ml，5.9mmol)，混合物在室温下搅拌4小时。所得混合物以Et2O(50ml)洗涤，以饱和NH4Cl溶液(50ml)和饱和NaCl溶液(50ml)洗涤，干燥(MgSO4)，减压浓缩。残留物经快速层析(30％EtOAc/70％己烷)得到所需醚的黄色固体(1.3g，91％)：1H NMR(CHCl3)δ1.30(s，9H)，2.18-2.24(m，2H)，3.91-4.09(m，4H)，5.00-5.02(m，1H)，6.93(d，J＝8.8Hz，1H)，7.25(dd，J＝2.6，8.8Hz，1H)，7.81(d，J＝2.6Hz，1H)。
第2步：2，5-叔丁基-2-(3-四氢呋喃基氧基)苯胺：向4-叔丁基-1-(3-四氢呋喃基氧基)-2-硝基苯(1.17g，4.4mmol)的EtOAc(25ml)溶液中加入10％Pd/C(0.1g)。将所得浆料置于H2气氛下，使用3轮排空-猝灭循环方案，并在H2气氛下搅拌8小时。以Celite片过滤反应混合物，用CHCl3洗涤残留物。减压浓缩合并滤液，得到所需苯胺的黄色固体(0.89g，86％)：mp：79-82℃；1HNMR(CHCl3)δ1.30(s，9H)，2.16-2.20(m，2H)，3.78(br s，2H)，3.85-4.10(m，4H)，4.90(m，1H)，6.65-6.82(m，3H)。
A3.合成三氟甲烷磺酰基苯胺的一般方法
第一步：2-甲氧基-5-(氟磺酰基)乙酰苯胺：向4-甲氧基间胺酰氟(1.0g，4.8mmol)的吡啶(15ml)溶液中加入乙酸酐(0.90ml，9.6mmol)。室温下搅拌4小时后，减压浓缩反应混合物。将所得残留物溶于CH2Cl2(25ml)，用饱和NaHCO3溶液(25ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，减压浓缩形成泡沫体，Et2O/己烷溶液研磨得到标题化合物(0.85g)：1H NMR(CDCl3)δ2.13(s，3H)，7.36(d，J＝8.5Hz，1H)，7.82(dd，J＝2.6，8.8，1H)，8.79(d，J＝2.2Hz，1H)，9.62(br s，1H)。
Figure C9881250300233
第二步：2-甲氧基-5-(三氟甲烷磺酰基)乙酰苯胺：向冰冷却的二氟三甲基硅酸三(二甲基氨基)锍(0.094g，0.34mmol)的THF(4ml)溶液中加入(三氟甲基)三甲基硅烷(1.0ml，6.88mmol)的THF(3ml)溶液。该反应混合物在冰浴上搅拌2小时，然后升温至室温，然后减压浓缩。将所得残留物溶于CH2Cl2(25ml)，用水(25ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，减压浓缩。快速层析(3％MeOH/97％CH2Cl2)化产物，得到标题化合物白色固体(0.62g)：1H-NMR(CDCl3)δ2.13(s，3H)，4.00(s，3H)，7.42(d，J＝8.5Hz，1H)，7.81(dd，J＝2.6，8.8，1H)，8.80(d，J＝2.2Hz，1H)，9.64(br s，1H)；FAB-MS m/z 298((M+1)+)。
第三步：2-甲氧基-5-(三氟甲烷磺酰基)苯胺：2-甲氧基-5-(三氟甲烷磺酰基)乙酰苯胺(0.517g，1.74mmol)的EtOH(5ml)溶液和1N HCl溶液(5ml)在回流温度加热4小时，减压浓缩所得混合物。将所得残留物溶于CH2Cl2(30ml)，用水(30ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，减压浓缩，得到胶状标题化合物(0.33g)：1H-NMR(CDCl3)δ3.90(s，3H)，5.57(br s，2H)，7.11-7.27(m，3H)；FAB-MS m/z256((M+1)+)。该物质直接用于形成脲，不进一步纯化。
A4.形成芳基胺的一般方法：酚硝化，然后形成醚和还原
第一步：2-硝基-5-叔丁基酚：在0℃将发烟硝酸(3.24g，77.1mmol)在冰醋酸(10ml)中所成混合物滴加入间叔丁基苯酚(11.58g，77.1mmol)在冰醋酸(15ml)所成的溶液。该混合物在0℃搅拌15分钟，然后升温至室温。1小时后，将混合物倒入冰水(100ml)中，用Et2O萃取(2×50ml)。用饱和NaCl溶液(100ml)洗涤有机层，干燥(MgSO4)，真空浓缩。残留物经快速层析(30％EtOAc/70％己烷)得到所需酚(4.60g，31％)：1H-NMR(DMSO-d6)1.23(s，9H)，7.00(dd，J＝1.84，8.83Hz，1H)，7.07(d，J＝1.84Hz，1H)；7.82(d，J＝8.83Hz，1H)，10.74(s，1H)。
第二步：2-硝基-5-叔丁基苯甲醚：2-硝基-5-叔丁基苯酚(3.68g，18.9mmol)和K2CO3(3.26g，23.6mmol)在无水DMF(100ml)所成的浆料在室温下搅拌15分钟，然后用针筒加入碘代甲烷(2.80g，19.8mmol)。室温下搅拌反应18小时，然后加入水(100ml)，用乙酸萃取(2×100ml)。合并有机层，用饱和NaCl溶液(50ml)洗涤，干燥(MgSO4)，真空浓缩，得到所需的醚(3.95g，100％)：。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.29(s，9H)，3.92(s，3H)，7.10(dd，J＝1.84，8.46Hz，1H)，7.22(d，J＝1.84Hz，1H)；7.79(d，J＝8.46Hz，1H)。该物质直接用于下一步反应，不进一步纯化。
第三步：4-叔丁基-2-甲氧基苯胺：将2-硝基-5-叔丁基苯甲醚(3.95g，18.9mmol)的MeOH(65ml)溶液加入含10％Pd/C于MeOH(0.400g)中的烧杯，然后置于H2气氛下(球形瓶)。室温下搅拌反应18小时，然后用Celite片过滤，真空浓缩得到所需产物的黑色粘性固体(3.40g，99％)：1H-NMR(DMSO-d6)δ1.20(s，9H)，3.72(s，3H)，4.43(br s，2H)，6.51(d，J＝8.09Hz，1H)，6.64(dd，J＝2.21，8.09Hz，1H)，6.76(d，J＝2.21Hz，1H)。
A5.制备芳基胺的一般方法：羧酸酯化，然后还原
Figure C9881250300253
第一步：2-硝基-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯：室温下，向2-硝基-4-(三氟甲基)苯甲酸(4.0g，17.0mmol)的MeOH(150ml)溶液中加入浓硫酸(2.5ml)。混合物在回流温度加热24小时，冷却至室温，真空蒸发。残留物以水(100ml)稀释，以乙酸萃取(2×100ml)。合并有机层，以饱和NaCl溶液洗涤，干燥(MgSO4)，真空浓缩。残留物经快速层析(14％EtAOc/86％己烷)得浅黄色油状所需酯(4.17g，98％)：。1H-NMR(DMSO-d6)δ3.87(s，3H)，8.09(d，J＝7.72Hz，1H)，8.25(dd，J＝1.11，8.09Hz，1H)，8.48(d，J＝1.11Hz，1H)。
Figure C9881250300261
第二步：2-氨基-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯：将2-硝基-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(3.90g，15.7mmol)的EtOAc(100ml)溶液加入含10％Pd/C(0.400g)于EtOAc(10ml)中的烧杯，然后置于H2气氛下(球形瓶)。室温下搅拌反应18小时，然后用Celite片过滤，真空浓缩得到所需产物的白色晶体(3.20g，93％)：1H-NMR(DMSO-d6)δ3.97(s，3H)，6.75(dd，J＝1.84，8.46Hz，1H)，6.96(br s，2H)，7.11(d，J＝0.73Hz，1H)，7.83(d，J＝8.09Hz，1H)。
A6.形成芳基胺的一般方法：先形成醚，然后造化，然后Curtius重排，氨基甲酸盐去保护
Figure C9881250300262
第一步：3-甲氧基-2-萘酸甲酯：3-羟基-2-萘酸甲酯(10.1g，50.1mmol)和K2CO3(7.96g，57.6mmol)在DMF(200ml)中所成的浆料在室温下搅拌15分钟，然后加入碘代甲烷(3.43ml，55.1mmol)。混合物在室温下搅拌过夜，然后加入水(200ml)。以EtOAc(2×200ml)萃取所得混合物。合并有机层，以饱和NaCl溶液(100ml)洗涤，干燥(MgSO4)，真空浓缩(约0.4mmHg，进行过夜)，得到琥珀色油状所需醚(10.30g)：。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.70(s，3H)，2.85(s，3H)，7.38(app t，J＝8.09Hz，1H)，7.44(s，1H)，7.53(app t，J＝8.09Hz，1H)，7.84(d，J＝8.09Hz，1H)，7.90(s，1H)，8.21(s，1H)。
Figure C9881250300271
第二步：3-甲氧基-2-萘酸：3-甲氧基-2-萘酸甲酯(6.28g，29.10mmol)和水(10ml)在MeOH(100ml)中所成的溶液在室温下以1N NaOH溶液(33.4ml，33.4mmol)处理。混合物在回流温度加热3小时，冷却至室温，以10％柠檬酸溶液调节至酸性。以EtOAc(2×100ml)萃取所得溶液。合并有机层，以饱和NaCl溶液(100ml)洗涤，干燥(MgSO4)，真空浓缩。以己烷研磨残留物，然后用己烷洗涤数次，得到白色晶体状的所需羧酸(5.40g，92％)：1H-NMR(DMSO-d6)δ3.88(s，3H)，7.34-7.41(m，2H)，7.498-7.54(m，1H)，7.83(app t，J＝8.09Hz，1H)，7.91(app t，J＝8.09Hz，1H)，8.19(s，1H)，12.83(br s，1H)。
Figure C9881250300272
第三步：2-(N-(苄甲酸基)氨基-3-甲氧基萘：3-甲氧基-2-萘酸(3.36g，16.6mmol)和Et3N(2.59ml，18.6mmol)在无水甲苯中所成的溶液在室温下搅拌15分钟，然后通过移液管加入二苯基磷酰基叠氮化物(5.12g，18.6mmol)的甲苯(10ml)溶液。所得混合物在80℃加热2小时。冷却至室温后，用针筒加入苄醇(2.06ml，20mmol)。然后，混合物经一昼夜升温至80℃。将所得混合物冷却至室温，以10％柠檬酸溶液猝灭反应，以EtOAc(2×100ml)萃取。合并有机层，以饱和NaCl溶液洗涤，干燥(MgSO4)，真空浓缩。残留物经快速层析(14％EtAOc/86％己烷)得浅黄色油状的所需氨基甲酸苄酯(5.1g，100％)：1H-NMR(DMSO-d6)δ3.89(s，3H)，5.17(s，2H)，7.27-7.44(m，8H)，7.72-7.75(m，2H)，8.20(s，1H)，8.76(s，1H)。
第四步：2-氨基-3-甲氧基萘：2-(N-苄甲酸基)氨基-3-甲氧基萘(5.0g，16.3mmol)和10％Pd/C(0.5g)在EtOAc(70ml)中所成的溶液室温下，H2气氛下放置通宵。以Celite过滤所得混合物，真空浓缩，得到浅粉红色粉末状的所需胺(2.40g，85％)：1H-NMR(DMSO-d6)δ3.86(s，3H)，6.86(s，2H)，7.04-7.16(m，2H)，7.43(d，J＝8.0Hz，1H)，7.56(d，J＝8.0Hz，1H)；EI-MS m/z 173(M+)。
A7.合成芳基胺的一般方法：金属介导的交联反应，然后还原来
Figure C9881250300281
第一步：5-叔丁基-2-(三氟甲烷磺酰基)氧基-1-硝基苯：向冰冷却的4-叔丁基-2-硝基苯酚(6.14g，31.5mmol)和吡啶(10ml，125mmol)的CH2Cl2(50ml)溶液中用针筒缓慢加入三氟甲烷磺酸酐(10g，35.5mmol)。反应混合物搅拌15分钟，然后升温至室温，以CH2Cl2(100ml)稀释。然后，以1M NaOH溶液(3×100ml)和1M HCl溶液(×100ml)洗涤，干燥(MgSO4)，真空浓缩，得到标题化合物(8.68g，84％)：1H-NMR(CDCl3)δ1.39((s，9H)，7.30-8.20(m，3H)。
第二步：5-叔丁基-2-(3-氟代苯基)-1-硝基苯：向5-叔丁基-2-(三氟甲烷磺酰基)氧基-1-硝基苯(6.0g，18.4mmol)的二噁烷(100ml)溶液中加入3-氟代苯硼酸(3.80g，27.5mmol)，KBr(2.43g，20.4mmol)，K3PO4(6.1g，28.8mmol)和Pd(PPh2)4(1.0g，0.9mmol)的混合物中。该反应混合物在80℃加热24小时，此时，TLC显示反应完全。然后以饱和NH4Cl溶液(50ml)处理反应混合物，用EtOAc(3×100ml)萃取。合并有机层，干燥(MgSO4)，真空浓缩。快速层析(3％EtOAc/97％己烷)纯化残留物，得标题化合物(4.07g，81％)：1H-NMR(CDCl3)δ1.40(s，9H)，6.90-7.90(m，3H)。
Figure C9881250300291
第三步：5-叔丁基-2-(3-氟代苯基)苯胺：向5-叔丁基-2-(3-氟代苯基)-1-硝基苯(3.5g，12.8mmol)和EtOH(24ml)的EtOAc(96ml)溶液中加入5％Pd/C(0.350g)，所得混合物在H2气氛下搅拌24小时，至TLC显示器始物质完全消失。Celite过滤反应混合物得到所需产物(2.2g，72％)：1H-NMR(CDCl3)δ1.35(s，9H)，3.80(br s，2H)，6.90-7.50(m，7H)。
A8.合成硝基苯胺的一般方法
第一步：4-(4-(2-丙氧基羰基氨基)苯基)甲基苯胺：二碳酸二叔丁酯(2.0g，9.2mmol)与4，4’-亚甲基二苯胺(1.8g，9.2mmol)的DMF(100ml)溶液在回流温度加热2小时，然后冷却至室温。以EtOAc(200ml)稀释混合物，然后以饱和NH4Cl溶液(200ml)和饱和NaCl溶液(100ml)洗涤，干燥(MgSO4)，真空浓缩。快速层析(30％EtOAc/70％己烷)纯化残留物，得所需的氨基甲酸酯(1.3g，48％)：1H-NMR(CDCl3)δ1.51(s，9H)，3.82(s，2H)，6.60-7.20(m，8H)。
Figure C9881250300293
第二步：4-(4-(2-丙氧基羰基氨基)苯基)甲基-1-硝基苯：向冰冷却的4-(4-(2-丙氧基羰基氨基)苯基)甲基苯胺(1.05g，3.5mmol)的CH2Cl2(15ml)溶液中加入m-CPBA(1.2g，7.0mmol)。让反应混合物缓慢升至室温，搅拌45分钟，至TLC显示起始物消失。以EtOAc(50ml)稀释混合物，然后以1M NaOH溶液(50ml)和饱和NaCl溶液(50ml)洗涤，干燥(MgSO4)。快速层析(20％EtOAc/80％己烷)纯化残留物，得所需的硝基苯(0.920g)：FAB-MS m/z 328(M+)。
Figure C9881250300301
第三步：4-(4-硝基苯)甲基苯胺：向4-(4-(2-丙氧基羰基氨基)苯基)甲基-1-硝基苯(0.920g，2.8mmol)的二噁烷(10ml)溶液中加入浓盐酸(4.0ml)，所得混合物在80℃加热1小时，至TLC显示起始物消失。将反应混合物冷却至室温。以EtOAc(50ml)稀释混合物，然后以1M NaOH溶液洗涤(3×50ml)，干燥(MgSO4)，得到所需的苯胺：1H-NMR(CDCl3)δ3.70(br s，2H)，3.97(s，2H)，6.65(d，J＝8.5Hz，2H)，6.95(d，J＝8.5Hz，2H)，7.32(d，J＝8.8Hz，2H)，8.10(d，J＝8.8Hz，2H)。
A9.合成芳基苯胺的一般方法：将硝基苯酚烷基化后还原
Figure C9881250300302
第一步：4-(α-溴乙酰基)吗啉：向冰冷却的吗啉(2.17g，24.9mmol)和二异丙基乙基胺(3.21g，24.9mmol)的CH2Cl2溶液(70ml)中用针筒加入溴乙酰溴(5.05g，25mmol)的CH2Cl2溶液(8ml)。所得溶液在0℃保温45分钟，然后升至室温。以EtOAc(500ml)稀释反应混合物，然后以1M HCl溶液(250ml)和饱和NaCl溶液(250ml)洗涤，干燥(MgSO4)，得到所需产物(3.2g，62％)：1H-NMR(DMSO-d6)δ3.40-3.50(m，4H)，3.50-3.60(m，4H)，4.11(s，2H)。
Figure C9881250300303
第二步：2-(N-吗啉基羰基)甲氧基-5-叔丁基-1-硝基苯：4-叔丁基-2-硝基苯酚(3.9g，20mmol)和K2CO3(3.31g，24mmol)在DMF(75ml)中所成浆料室温下搅拌15分钟，然后加入4-(α-溴乙酰基)吗啉(4.16g，20mmol)的DMF(10ml)溶液。反应混合物室温下搅拌通宵，然后以EtOAc(500ml)稀释，然后以饱和NaCl溶液(250ml)(4×200ml)和1M NaOH溶液(400ml)洗涤。快速层析(75％EtOAc/25％己烷)纯化残留物，得到所述硝基苯(2.13g，33％)：1H-NMR(DMSO-d6)δ1.25(s，9H)，3.35-3.45(m，4H)，3.50-3.58(m，4H)，5.00(s，2H)，7.12(d，J＝8.8Hz，1H)，7.50-7.80(m，2H)。
Figure C9881250300311
第三步：2-(N-吗啉基羰基)甲氧基-5-叔丁基苯胺：向2-(N-吗啉基羰基)甲氧基-5-叔丁-1-硝基苯(2.13g，6.6mmol)和EtOH(10ml)的EtOAc(40ml)溶液中加入5％Pd/C(0.215g)。所得浆料在H2气氛下搅拌6小时，至TLC显示起始物完全消失。Celite过滤反应混合物，得所需产物(1.9g，98％)：1H-NMR(DMSO-d6)δ1.18(s，9H)，3.40-3.50(m，4H)，3.50-3.60(m，4H)，4.67(br s，2H)，4.69(s，2H)，6.40-6.70(m，3H)。
A10.形成芳基苯胺的一般方法：将硝基苯酚烷基化后还原
第一步：5-叔丁基-2-(2-羟基乙氧基)-1-硝基苯：4-叔丁基-2-硝基苯酚(30g，0.15mol)和氟化四-n-丁基铵(0.771g，3.0mmol)的碳酸乙烯酯(10.24ml，0.15mol)溶液在150℃加热18小时，然后冷却至室温，分配在水(50ml)和CH2Cl2(50ml)之间。干燥(MgSO4)有机层，减压浓缩。柱层析(20％EtOAc/80％己烷)纯化残留物，得到棕色油状所需产物(35.1g，90％)：1H-NMR(DMSO-d6)δ1.25(s，9H)，3.66-3.69(m，2H)，4.10-4.14(t，J＝5.0Hz，2H)，4.85(t，J＝5.0Hz，1H)，7.27(d，J＝8.8Hz，1H)，7.60-7.64(m，1H)，7.75(d，J＝2.6Hz，1H)。
Figure C9881250300321
第二步：5-叔丁基-2-(2-叔丁氧基羰基氧基)乙氧基)-1-硝基苯：5-叔丁基-2-(2-羟基氧基)-1-硝基苯(0.401g，1.68mmol)，二碳酸二叔丁酯(0.46ml，2.0mmol)和二甲基氨基吡啶(0.006g，0.05mmol)的CH2Cl2(15mo)溶液室温下搅拌30分钟，至TLC显示起始物消失。以水(20ml)洗涤反应混合物，干燥(MgSO4)，减压浓缩。柱层析(3％MeOH/97％CH2Cl2)纯化残留物，得到黄色油状产物(0.291g，51％)：1H-NMR(DMSO-d6)δ1.25(s，9H)，1.38(s，9H)，4.31(br s，4H)，7.27(d，J＝9.2Hz，1H)，7.64(dd，J＝2.6，8.8Hz，1H)，7.77(d，J＝2.6Hz，1H)。
Figure C9881250300322
第三步：5-叔丁基-2-(2-叔丁氧基羰基氧基)乙氧基)苯胺：向5-叔丁基-2-(2-叔丁氧基羰基氧基)乙氧基)-1-硝基苯(0.290g，0.86mmol)和5％Pd/C(0.058g)在MeOH(2ml)中所成的混合物中加入甲酸铵(0.216g，3.42mmol)，所得混合物在室温下搅拌12小时，然后以EtOH为助剂用Celite过滤。减压浓缩滤液，柱层析(2％MeOH/98％CH2Cl2)纯化残留物，得到浅黄色油状产物(0.232g，87％)：TLC(20％EtOAc/80％己烷)Rf0.630；1H-NMR(DMSO-d6)δ1.17(s，9H)，1.39(s，9H)，4.03-4.06(m，2H)，4.30-4.31(m，2H)，4.54(brs，2H)，6.47(dd，J＝8.1Hz，1H)，6.64-6.67(m，2H)。
A11.形成取代苯胺的一般方法：硝基芳烃的氢化
4-(4-吡啶基甲基)苯胺：向4-(4-硝基苄基)吡啶(7.0g，32.68mmol)的EtOH(200ml)溶液这加入7％Pd/C(0.7g)，用Parr振荡器在H2气氛下振荡所得浆料。1小时后，对样品的TLC和1H-NMR显示反应完全。用Celite过滤混合物。真空浓缩滤液，得到白色固体(5.4g，90％)：1H-NMR(DMSO-d6)δ3.74(s，2H)，4.91(br s，2H)，6.48(d，J＝8.46Hz，2H)，6.86(d，J＝8.09Hz，2H)，7.16(d，J＝5.88Hz，2H)，8.40(d，J＝5.88Hz，2H)；EI-MS m/z 184(M+)。该物质不再纯化而直接用于制备脲。
A12.制备取代苯胺的一般方法：溶解金属还原硝基芳烃
Figure C9881250300331
4-(2-吡啶基硫)苯胺：向4-(2-吡啶基硫)-1-硝基苯(Menai ST3355A；0.220g，0.95mmol)和H2O(0.5ml)的AcOH(5ml)溶液中加入铁粉(0.317g，5.68mmol)，所得将来在室温下搅拌16小时。以EtOAc(75ml)和H2O(50ml)稀释反应混合物，分批加入K2CO3(小心发泡)碱化至pH10。用饱和NaCl溶液洗涤有机层，干燥(MgSO4)，减压浓缩。MPLC(30％EtOAc/70％己烷)纯化残留固体，得到粘稠粘稠油状产物(0.135g，70％)：TLC(30％EtOAc/70％己烷)Rf0.0.20。
A13a.制备取代苯胺的一般方法：通过芳香族亲核取代形成硝基芳烃，然后还原
Figure C9881250300332
第一步：1-甲氧基-4-(4-硝基苯氧基)苯：室温下向NaH(95％，1.50g，59mmol)的DFM(100ml)悬浮液中滴加4-甲氧基苯酚(7.39g，59mmol)的DMF(50ml)溶液。搅拌反应1小时，然后滴加1-氟-4-硝基苯(7.0g，49mmol)的DMF(50ml)溶液，形成暗绿色溶液。反应在95℃加热一昼夜，然后冷却至室温，以H2O终止反应，真空浓缩。将残留物分配在EtOAc(200ml)和H2O(200ml)之间。然后用H2O(2×200ml)，饱和NaHCO3溶液(200ml)和饱和NaCl溶液(200ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，真空浓缩。研磨(Et2O/己烷)研磨残留物，得1-甲氧基-4-(4-硝基苯氧基)苯(12.2g，100％)：1H-NMR(CDCl3)δ3.83(s，3H)，6.93-7.04(m，6H)，8.18(d，J＝9.2Hz，2H)；EI-MS m/z 245(M+)。
Figure C9881250300341
第二步：4-(4-甲氧基苯氧基)苯胺：向1-甲氧基-4-(4-硝基苯氧基)苯(12.0g，49mmol)的EtOAc(250ml)溶液中加入5％Pd/C(1.5g)，所得浆料氢气氛(50psi)下振荡18小时。以EtOAc为助剂用Celite过滤反应混合物，真空浓缩，得到缓慢固化的油状产物(10.6g，100％)：1H-NMR(CDCl3)δ3.54(br s，2H)，3.78(s，3H)，6.65(d，J＝8.8Hz，2H)，6.79-6.92(m，6H)；EI-MS m/z 215(M+)。
A13b.制备取代苯胺的一般方法：通过芳香族亲核取代形成硝基芳香烃，然后还原
Figure C9881250300342
第一步：3-(三氟甲基)-4-(4-吡啶基硫)硝基苯：4-巯基吡啶(2.8g，24mmol)，2-氟-5-硝基苯并三氟甲烷(5g，23.5mmol)和碳酸钾(6.1g，44.3mmol)的无水DMF(80ml)溶液室温下搅拌通宵。TLC显示反应完全。以Et2O和水(100ml)稀释混合物，以Et2O反萃取水相(2×100ml)。以饱和NaCl溶液(100ml)洗涤有机层，干燥(MgSO4)，减压浓缩。Et2O研磨固体残留物，得棕色产物(3.8g，54％)：TLC(30％EtOAc/70％己烷)Rf0.06；1H-NMR(DMSO-d6)δ7.33(dd，J＝1.2，4.2Hz，2H)，7.78(d，J＝8.7Hz，1H)，8.46(dd，J＝2.4，8.7Hz，1H)，8.45-8.56(m，3H)。
Figure C9881250300343
第二步：3-(三氟甲基)-4-(4-吡啶基硫)苯胺：3-三氟甲基-4-(4-吡啶基硫)硝基苯(3.8g，12.7mmol)，铁粉(4.0g，71.6mmol)，乙酸(100ml)和水(1ml)形成的浆料室温下搅拌4小时。以Et2O(100ml)和水(100ml)稀释该混合物。用4N的NaOH溶液将水相调节至pH4。合并有机层，以饱和NaCl溶液(100ml)洗涤，干燥(MgSO4)，减压浓缩。硅胶过滤(梯度：50％EtOAc/50％己烷至60％EtOAc/40己烷)残留物，得到产物(3.3g)：TLC(50％EtOAc/50％己烷)Rf0.10；；1H-NMR(DMSO-d6)δ6.21(s，2H)，6.84-6.87(m，3H)，7.10(d，J＝2.4Hz，1H)，7.39(d，J＝8.4Hz，1H)，8.29(d，J＝6.3Hz，2H)。
A13c.制备取代苯胺的一般方法：通过芳香族亲核取代形成硝基芳烃，然后还原
Figure C9881250300351
第一步：4-(2-(4-苯基)噻唑基)硫-1-硝基苯：2-巯基-4-苯基噻唑(4.0g，20.7mmol)的DMF(40ml)溶液中加入1-氟-4-硝基苯(2.3ml，21.7mmol)，然后加入K2CO3(3.18g，23mmol)，该混合物65℃通宵加热。然后以EtOAc(100ml)稀释反应混合物，然后用水(100ml)和饱和NaCl溶液(100ml)洗涤，干燥(MgSO4)，减压浓缩。用Et2O/己烷溶液研磨固体残留物，得到产物(6.1g)：TLC(25％EtOAc/75％己烷)Rf0.18；1H-NMR(CDCl3)δ7.35-7.47(m，3H)，7.58-7.63(m，3H)，7.90(d，J＝6.9Hz，2H)，8.19(d，J＝9.0Hz，2H)。
Figure C9881250300352
第二步：4-(2-(4-苯基)噻唑基)硫苯胺：用制备3-(三氟甲基)-4-(4-吡啶基硫)苯胺的方法还原4-(2-(4-苯基)噻唑基)硫-1-硝基苯：TLC(25％EtOAc/75％己烷)Rf0.18；1H-NMR(CDCl3)δ3.89(br s，2H)，6.72-6.77(m，2H)，7.26-7.53(m，6H)，7.85-7.89(m，2H)。
A13d.制备取代苯胺的一般方法：通过芳香族亲核取代形成芳香烃，然后还原
第一步：4-(6-甲基-3-吡啶基氧基)-1-硝基苯：向5-羟基-2-甲基吡啶(5.0g，45.8mmol)和1-氟-4-硝基苯(6.5g，45.8mmol)的DMF(50ml)溶液中一次性加入K2CO3(13.0g，91.6mmol)。该混合物在回流温度搅拌加热18小时，然后冷却至室温。将所得混合物倒入水中(200ml)，用
3.89(br s，2H)，6.72-6.77(m，6H)，7.85-7.89(m，2H)。EtOAc(3×150ml)萃取。合并有机层，用水(3×100ml)和饱和NaCl溶液(2×100ml)洗涤，干燥(MgSO4)，减压浓缩，得所需产物(8.7g，83％)。该物质不再进一步纯化而直接用于下一步骤。
第二步：4-(6-甲基-3-吡啶基氧基)苯胺：向4-(6-甲基-3-吡啶基氧基)-1-硝基苯(4.0g，17.3mmol)的EtOAc(150ml)溶液中加入10％Pd/C(0.500g，0.47mmol)，所得混合物在氢气氛(球形瓶)下室温搅拌18小时。然后，Celite过滤混合物，真空浓缩，得到棕色产物(3.2g，92％)：EI-MS m/z 200(M+)。
A13e.制备取代苯胺的一般方法：通过芳香族亲核取代形成芳香烃，然后还原
第一步：4-(3，4-二甲氧基苯氧基)-1-硝基苯：向3，4-二甲氧基苯酚(1.0g，6.4mmol)和1-氟-4-硝基苯(700μl，6.4mmol)的无水DMF(20ml)溶液中一次性加入K2CO3(1.8g，12.9mmol)。该混合物在回流温度搅拌加热18小时，然后冷却至室温。然后将混合物倒入水(100ml)中，用EtOAc(3×100ml)萃取。合并有机层，用水(3×50ml)和饱和NaCl溶液(2×50ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，真空浓缩，得到所需产物(0.8g，54％)。此粗产物不再纯化而直接用于下一步。
第二步：4-(3，4-二甲氧基苯氧基)苯胺：将4-(3，4-二甲氧基苯氧基)-1-硝基苯(0.8g，3.2mmol)的EtOAc(50ml)溶液加入10％Pd/C(0.100g)，所得混合物在氢气氛(球形瓶)下室温下搅拌18小时。然后用Celite过滤混合物，真空浓缩，得到白色固体状的所需产物(0.6g，75％)：EI-MS m/z 245(M+)。
A13f.制备取代苯胺的一般方法：通过芳香族亲核取代形成芳香烃，然后还原
第一步：3-(3-吡啶基氧基)-1-硝基苯：向3-羟基吡啶(2.8g，29.0mmol)，1-溴-3-硝基苯(5.9g，29.0mmol)和溴化铜(I)(5.0g，34.8mmol)的无水DMF(50ml)溶液中一次性加入K2CO3(8.0g，58.1mmol)。所得混合物在回流温度搅拌加热18小时后冷却至室温。然后将混合物倒入水(200ml)中用EtOAc(3×150ml)萃取。合并有机层，用水(3×50ml)和饱和NaCl溶液(2×50ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，真空浓缩。快速层析(30％EtOAc/70％己烷)纯化所得油状物，得到所需产物(2.0g，32％)。该物质不再纯化直接用于下一步。
第二步：3-(3-吡啶基氧基)苯胺：将3-(3-吡啶基氧基)-1-硝基苯(2.0g，9.2mmol)的EtOAc(100ml)溶液加入10％Pd/C(0.200g)，所得混合物在氢气氛(球形瓶)下室温下搅拌18小时。然后用Celite过滤混合物，真空浓缩，得到红色油状的所需产物(1.6g，94％)：EI-MS m/z 186(M+)。
A13g.制备取代苯胺的一般方法：通过芳香族亲核取代形成芳香烃，然后还原
Figure C9881250300373
第一步：3-(5-甲基-3-吡啶基氧基)-1-硝基苯：向3-羟基-5-甲基吡啶(5.0g，45.8mmol)，1-溴-3-硝基苯(12.0g，59.6mmol)和溴化铜(I)(10.0g，73.3mmol)的无水DMF(50ml)溶液中一次性加入K2CO3(13.0g，91.6mmol)。所得混合物在回流温度搅拌加热18小时后冷却至室温。然后将混合物倒入水(200ml)中用EtOAc(3×150ml)萃取。合并有机层，用水(3×50ml)和饱和NaCl溶液(2×100ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，真空浓缩。快速层析(30％EtOAc/70％己烷)纯化所得油状物，得到所需产物(1.2g，13％)。
Figure C9881250300381
第二步：3-(5-甲基-3-吡啶基氧基)-1-硝基苯：将3-(5-甲基-3-吡啶基氧基)-1-硝基苯(1.2g，5.2mmol)的EtOAc(50ml)溶液加入10％Pd/C(0.100g)，所得混合物在氢气氛(球形瓶)下室温下搅拌18小时。然后用Celite过滤混合物，真空浓缩，得到红色油状的所需产物(0.9g，86％)：EI-MS m/z 201(M+H+)。
A13h.制备取代苯胺的一般方法：通过芳香族亲核取代形成芳香烃，然后还原
第一步：5-硝基-2-(4-甲基苯氧基)吡啶：向2-氯-5-硝基吡啶(6.34g，40mmol)的DFM(200ml)溶液中加入4-甲基苯酚(5.4g，50mmol，1.25当量)和K2CO3(8.28g，60mmol，1.5当量)。该混合物室温下搅拌通宵。所得混合物加水(600ml)产生沉淀。混合物搅拌1小时，分离出固体，然后以1N NaOH溶液(25ml)，水(25ml)和pet.醚(25ml)洗涤，得所需产物(7.05g，76％)：mp：80-82℃；TLC(30％EtOAc/70％pet.醚)Rf0.79；1H-NMR(DMSO-d6)δ2.31(s，3H)，7.08(d，J＝8.46Hz，2H)，7.19(d，J＝9.20Hz，1H)，7.24(d，J＝8.09Hz，1H)，8.58(dd，J＝2.94，8.82Hz，1H)，8.99(d，J＝2.95Hz，1H)；FAB-MS m/z(rel丰度)231((M+H)+)，100％)。
第二步：二盐酸5-氨基-2-(4-甲基苯氧基)吡啶：在5-硝基-2-(4-甲基苯氧基)吡啶(6.49g，30mmol，1当量)和EtOH(10ml)的EtOAc(190ml)溶液中通入氩气，然后加入10％Pd/C(0.60g)。反应混合物然后在氢气氛下剧烈搅拌2.5小时。用Celite过滤反应混合物。向滤液中滴加HCl的Et2O溶液。分离出产生的沉淀，用EtOAc洗涤，得到所需产物(7.56g，92％)：mp：208-210℃；TLC(50％EtOAc/50％pet.醚)Rf0.42；1H-NMR(DMSO-d6)δ2.25(s，3H)，6.89(d，J＝8.45Hz，2H)，7.04(d，J＝8.82Hz，1H)，7.19(d，J＝8.09Hz，2H)，8.46(dd，J＝2.57，8.462Hz，1H)，8.99(d，J＝2.75Hz，1H)；EI-MS m/z(rel丰度)231(M+)，100％)。
A13i.制备取代苯胺的一般方法：通过芳香族亲核取代形成芳香烃，然后还原
第一步：4-(3-噻吩基硫)-1-硝基苯：向4-硝基硫苯酚(纯度80％；1.2g，6.1mmol)，3-溴噻吩(1.0g，6.1mmol)和氧化铜(II)(0.5g，3.7mmol)的无水DMF(20ml)中进入KOH(0.3g，6.1mmol)，所得混合物在130℃搅拌加热42小时，然后冷却至室温。然后将反应混合物倒入冰与6N HCl(200ml)混合物中，用EtOAc(3×100ml)萃取所得水性混合物。合并有机层后用1M NaOH溶液(2×100ml)和饱和NaCl溶液(2×100ml)洗涤，干燥(MgSO4)，真空浓缩MPLC(硅胶柱；梯度：10％EtOAc/90％己烷至5％EtOAc/95己烷)纯化残留油状物，得到所需产物(0.5g，34％)。GC-MS m/z 237(M+)。
Figure C9881250300392
第二步：4-3(-噻吩基硫)苯胺：以方法B1将4-(3-噻吩基硫)-1-硝基苯还原成苯胺。
A13j.制备取代苯胺的一般方法：通过芳香族亲核取代形成芳香烃，然后还原
Figure C9881250300401
4-(5-嘧啶基氧基)苯胺：将4-氨基苯酚(1.0g，9.2mmol)溶于DMF(20ml)，然后加入5-溴嘧啶(1.46g，9.2mmol)和K2CO3(1.9g，13.7mmol)。该混合物在100℃加热18小时，在130℃加热48小时，此时GC-MS分析显示仍有少量起始物。让反应混合物冷却至室温，以水(50ml稀释)。以EtOAc(100ml)萃取所得溶液。以饱和NaCl(2×50ml)洗涤有机层，干燥(MgSO4)，真空浓缩。MPLC(50％EtOAc/50％己烷)纯化固体残留，得所需的胺(0.650g，38％)。
A13k.制备取代苯胺的一般方法：通过芳香族亲核取代形成芳香烃，然后还原
第一步：5-溴-2-甲氧基吡啶：2，5-二溴吡啶(5.5g，23.2mmol)和NaOMe(3.76g，69.6mmol)的MeOH(60ml)溶液在在密封容器内于70℃加热42小时，然后冷却至室温。反应混合物以水(50ml)处理并用EtOAc(2×100ml)萃取。合并有机层，干燥(Na2SO4)，减压浓缩，得到浅黄色挥发性油(4.1g，得率95％)：TLC(10％EtOAc/90％己烷)Rf0.57。
Figure C9881250300403
第二步：5-羟基-2-甲氧基吡啶：在-78℃搅拌5-溴-2-甲氧基吡啶(8.9g，47.9mmol)的THF(175ml)溶液并滴加正丁基锂溶液(2.5M的己烷溶液；28.7ml，71.8mmol)，所得混合物在-78℃搅拌45分钟。用针筒加入硼酸，三甲酯(7.06ml，62.2mmol)，所得混合物再搅拌2小时。将亮橙色反应混合物升至0℃，用3N NaOH溶液(25ml，71.77mmol)于过氧化氢溶液(30％；约50ml)的混合物进行处理。将所得黄色略微浑浊混合物升至室温，30分钟后加热至回流温度，1小时。然后将反应混合物冷却至室温。用1N HCl中和水层，然后以Et2O(2×100ml)萃取。合并有机层，干燥(Na2SO4)，减压浓缩，得到粘稠的黄色油状物(3.5g，60％)。
Figure C9881250300411
第三步：4-(5-(2-甲氧基)吡啶基)氧基-1-硝基苯：搅拌NaH(97％，1.0g，42mmol)在DMF(100ml)中所成的浆料，加入5-羟基-2-甲氧基吡啶(3.5g，28mmol)的DMF(100ml)溶液。所得混合物室温搅拌1小时，用针筒加入4-氟硝基苯(3ml，28mmol)。反应混合物加热至95℃过一昼夜，然后以水(25ml)处理，用EtOAc(2×75ml)萃取。合并有机层，干燥(Na2SO4)，减压浓缩。残留的棕色油状物在EtOAc/己烷中结晶，得黄色晶体(5.23g，75％)。
第四步：以类似于方法B3d第二步的方法将4-(5-(2-甲氧基)吡啶基)氧基苯胺：4-(5-(2-甲氧基)吡啶基)氧基-1-硝基苯还原成苯胺。
A14a.合成取代苯胺的一般方法：用卤代吡啶进行芳香族亲核取代
3-(4-吡啶基硫)苯胺：向3-氨基硫苯酚(3.8ml，34mmol)的无水DMF(90ml)溶液中加入盐酸4-氯吡啶(5.4g，35.6mmol)，然后加入K2CO3(16.7g，121mmol)。反应混合物室温搅拌1.5小时后以EtOAc(100ml)和水(100ml)稀释。用EtOAc(2×100ml)反萃取水层。合并有机层，用饱和NaCl溶液(100ml)洗涤，干燥(MgSO4)，减压浓缩。硅胶过滤残留物(梯度：50％ EtOAc/50％己烷至70％EtOAc/30己烷)，以Et2O/己烷溶液研磨产物，得到所需产物(4.6g，66％)：TLC(100％乙酸乙酯)Rf0.269；1H-NMR(DMSO-d6)δ5.41(s，2H)，6.64-6.74(m，3H)，7.01(d，J＝4.8，2H)，7.14(d，J＝7.8，1H)，8.32(d，J＝4.8，2H)。
A14b.合成取代苯胺的一般方法：用卤代吡啶进行芳香族亲核取代
4-(2-甲基-4-吡啶基氧基)苯胺：向4-氨基苯酚(3.6g，32.8mmol)和4-氯甲基吡啶(5.0g，39.3mmol)的无水DMPU(50ml)溶液中一次性加入叔丁醇钾(7.4g，65.6mmol)。反应混合物在100℃搅拌加热18小时，然后冷却至室温。将所得混合物倒入水(200ml)中，用EtOAc(3×150ml)萃取。合并萃取液后用水(3×100ml)和饱和NaCl溶液(2×100ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，真空浓缩。快速层析(50％ EtOAc/50％己烷)纯化所得的油，得到黄色油状所需产物(0.7g，9％)：CI-MS m/z 201((M+H)+)。
A14c.合成取代苯胺的一般方法：用卤代吡啶进行芳香族亲核取代
Figure C9881250300421
第一步：甲基(4-硝基苯基)-4-吡啶胺：向N-甲基-4-硝基苯胺(2.0g，13.2mmol)和K2CO3(7.2g，52.2mmol)的DMPU(30ml)溶液中加入盐酸4-氯吡啶(2.36g，15.77mmol)。反应混合物90℃加热20小时，然后冷却至室温。以水(100ml)稀释所得混合物，并用EtOAc(100ml)萃取。用水(100ml)洗涤有机层，干燥(Na2SO4)，真空浓缩。柱层析(硅胶柱，梯度为80％ EtOAc/20％己烷至100％EtOAc)纯化残留物，得到甲基(4-硝基苯基)-4-吡啶胺(0.42g)。
Figure C9881250300422
第二步：甲基(4-氨基苯基)-4-吡啶基半：以类似于方法B1所述还原甲基(4-硝基苯基)-4-吡啶胺。
A15.合成取代苯胺的一般方法：苯酚烷基化，然后还原硝基芳烃
Figure C9881250300423
第一步：4-(4-丁氧基苯基)硫-1-硝基苯；在0℃，向4-(4-硝基苯基-1-硫)苯酚(1.50g，6.07mmol)的无水DMF(75ml)中加入NaH(60％，矿物油中，0.267g，6.67mmol)。在0℃搅拌该棕色悬浮液，直至停止产气(15分钟)，然后在0℃滴加15分钟碘代丁烷(1.12g，0.690ml，6.07mmol)的无水DMF(20ml)溶液。室温下搅拌反应18小时，此时，TLC显示有未反应的酚存在，再次加入碘代丁烷(56mg，0.035ml，0.303mmol，0.05当量)和NaH(13mg，0.334mmol)。继续在室温下搅拌反应6小时，然后加水(400ml)终止反应。以Et2O(2×500ml)萃取所得混合物。合并有机层，用水(2×400ml)洗涤，干燥(MgSO4)，减压浓缩得澄清的黄色油状物，经硅胶层析(梯度：20％EtOAc/80％己烷至50％EtOAc/50％己烷)纯化，得黄色固体产物(1.24g，67％)：TLC(20％EtOAc/80％己烷)Rf0.75；
1H-NMR(DMSO-d6)δ0.92(t，J＝7.5Hz，3H)，1.42(app.hex.，J＝7.5Hz，2H)，1.70(m，2H)，4.01(t，J＝6.6Hz，2H)，7.08(t，J＝8.7Hz，2H)，7.17(d，J＝9Hz，2H)，7.51(d，J＝8.7Hz，2H)，8.09(d，J＝9Hz，2H)。
第二步：4-(4-丁氧基苯基)硫苯胺：以类似于制备3-(三氟甲基)-4-(4-吡啶基硫)苯胺所用方法(方法B3b，第二步)将4-(4-丁氧基苯基)硫-1-硝基苯还原成苯胺：TLC(33％EtOAc/70％己烷)Rf0.38。
A16.合成取代苯胺的一般方法：二氨基芳烃的酰化
Figure C9881250300432
4-(4-叔氧丁基氨基甲酰基苄基)苯胺：室温下向4，4’-亚甲基二苯胺(3.00g，15.1mmol)的无水THF(50ml)溶液中加入二碳酸二叔丁酯(3.30g，15.1mmol)的无水THF(10ml)溶液。反应混合物在回流温度加热3小时，此时，TLC显示有未反应的亚甲基二苯胺存在。再次加入二碳酸二叔丁酯(0.664g，3.03mmol，0.02当量)，然后继续在回流温度反应16小时。以Et2O(200ml)稀释所得混合物，然后用饱和NaHCO3溶液(100ml)，水(100ml)和饱和NaCl溶液(50ml)洗涤，干燥(MgSO4)，减压浓缩。硅胶柱层析(梯度：30％EtOAc/70％己烷至50％EtOAc/50％己烷)纯化所得白色固体，得到白色固体状所需产物(2.09g，46％)：TLC(50％EtOAc/50％己烷)Rf0.45；1H-NMR(DMSO-d6)δ1.43(s，9H)，3.63(s，2H)，4.85(br s，2H)，6.44(d，J＝8.4Hz，2H)，6.80(d，J＝8.1Hz，2H)，7.00(d，J＝8.4Hz，2H)，7.28(d，J＝8.1Hz，2H)，9.18(br s，1H)；FAV-MS m/z 298(M+)。
A17.合成芳基胺的一般方法：亲电硝化，然后还原
第一步：3-(4-硝基苄基)吡啶：3-苄基吡啶(4.0g，23.6mmol)和70％硝酸(30ml)所成溶液在50℃加热一昼夜。在所得混合物冷却至室温后倒入冰水(350ml)中。用1N NaOH溶液将所得的水性混合物调节至碱性，然后用Et2O(4×100ml)萃取。合并萃取液，然后用水(3×100ml)和饱和NaCl溶液(2×100ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，真空浓缩。MPLC(硅胶柱；50％EtOAc/50％己烷)纯化残留油，然后结晶(EtOAc/己烷)，得所需产物(1.0g，22％)：GC-MS m/z214(M+)。
Figure C9881250300442
第二步：3-(4-吡啶基)甲基苯胺：用类似于方法B1所述将3-(4-硝基苄基)吡啶还原成苯胺。
A18.合成芳基胺的一般方法：用硝基苄基卤化物进行取代，然后还原
第一步：4-(1-咪唑基甲基)-1-硝基苯：向咪唑(0.5g，7.3mmol)和4-硝基苄基溴(1.6g，7.3mmol)的无水乙腈(30ml)溶液中加入K2CO3(1.0g，7.3mmol)。所得混合物室温下搅拌18小时，然后倒入水(200ml)中，用EtOAc(3×50ml)萃取所得水溶液。合并有机层，然后用水(3×50ml)和饱和NaCl溶液(2×50ml)洗涤，干燥(MgSO4)，真空浓缩。MPLC(硅胶柱；25％EtOAc/75％己烷)纯化残留油，得所需产物(1.0g，91％)：EI-MS m/z 203(M+)。
Figure C9881250300451
第二步：4-(1-咪唑基甲基)苯胺：用方法B2所述方法将4-(1-咪唑基甲基)-1-硝基苯还原成苯胺。
A19.取代羟基甲基苯胺的形成：氧化硝基苄基混合物，然后还原
Figure C9881250300452
第一步：4-(1-羟基-1-(4-吡啶基)甲基-1-硝基苯)：搅拌3-(4-硝基苄基)吡啶(6.0g，28mmol)的CH2Cl2(90ml)溶液，在10℃，加入m-CPBA(5.80g，33.6mmol)，混合物在室温下搅拌通宵。依次以10％NaHSO4溶液(50ml)，饱和K2CO3溶液(50ml)和饱和NaCl溶液(50ml)洗涤，干燥(MgSO4)，真空浓缩。将所得黄色固体(2.68g)溶于乙酸酐(30ml)，在回流温度加热通宵。减压浓缩混合物。将残留物溶于MeOH(25ml)，以20％NH3水溶液(30ml)处理。混合物在室温下搅拌1小时，然后减压浓缩。将残留物倒入水(50ml)于CH2Cl2(50ml)的混合物。干燥(MgSO4)有机层，减压浓缩，柱层析(80％EtOAc/20％己烷)纯化，得到白色固体状所需产物(0.53g，8％)：mp110-118℃；TLC(80％EtOAc/20％己烷)Rf0.12；FAB-MS m/z 367((M+H)+，100％)。
Figure C9881250300453
第二步：4-(1-羟基-1-(4-吡啶基)甲基苯胺：用方法B3d，第二步将4-(1-羟基-1-(4-吡啶基)-甲基-1-硝基苯还原成苯胺。
A20.通过Menisci反应形成2-(N-甲基氨基甲酰基)吡啶
第一步：2-(N-甲基氨基甲酰基)-4-氯吡啶：(注意：这是一个高危险，有爆炸可能的反应)。在氩气氛下，常温下，向4-氯吡啶(10.0g)的N-甲基甲酰胺(250ml)溶液中加入浓硫酸(3.55ml)(放热)。向其中加入H2O2(17ml，30wt％水溶液)，然后加入FeSO4·7H2O(0.55g)，放热。常温下，黑暗中搅拌反应1小时，然后在45℃缓慢加热小时。当气泡减少时，在60℃加热反应16小时。用H2O(700ml)稀释半透明棕色溶液，然后加入10％NaOH溶液(205ml)。用EtOAc(3×500ml)萃取该水性混合物，分离出有机层，用饱和NaCl溶液(3×150ml)洗涤。合并有机层干燥(MgSO4)，以硅胶片过滤，以EtOAc洗脱。真空去除溶剂，硅胶柱层析(梯度：50％EtOAc/50％己烷至80％EtOAc/20％己烷)纯化棕色残留物。所得黄色油状物在0℃结晶72小时，得到2-(N-甲基氨基甲酰基)-4-氯吡啶(0.61g，5.3％)：TLC(50％EtOAc/50％己烷)Rf0.50；MS；1H-NMR(CDCl3)：d8.44(d，1H，J＝5.1Hz，CHN)，8.21(s，1H，CHCCO)，7.96(b s，1H，NH)，7.43(dd，1H，J＝2.4，5.4Hz，ClCHCN)，3.01(d，3H，J＝5.1Hz，甲基)；CI-MS m/z 171((M+H)+)。
A21.合成ω磺酰基苯基苯胺的一般方法
Figure C9881250300461
第一步：4-(4-甲基磺酰基苯氧基)-1-硝基苯：在0℃向4-(4-甲基硫苯氧基)-1-硝基苯(2g，7.66mmol)的CH2Cl2(75ml)溶液中缓慢加入mCPBA(57-86％，4g)，反应混合物在室温下搅拌5小时。用1N NaOH溶液(25ml)处理反应混合物。依次用1N NaOH溶液(25ml)，水(25ml)和饱和NaCl(25ml)洗涤有机层，干燥(MgSO4)，减压浓缩，得到4-(4-甲基磺酰基苯氧基)-1-硝基苯固体(2.1g)。
第二步：4-(4-甲基磺酰基苯氧基)-1-苯胺：用方法B3d，第二步的方法将4-(4-甲基磺酰基苯氧基)-1-硝基苯还原成苯胺。
A22.合成ω-烷氧基-ω-羧基苯基苯胺的一般方法
Figure C9881250300471
第一步：4-(3-甲氧基羰基-4-甲氧基苯氧基)-1-硝基苯：向4-(3-羧基-4-羟基苯氧基)-1-硝基苯(以方法B3a第一步的方法制备，12mmol)的丙酮(50ml)溶液中加入K2CO3(5g)和硫酸二甲酯(3.5ml)。所得混合物在回流温度加热通宵，然后冷却至室温，以Celite过滤。减压浓缩所得溶液，吸附到硅胶上，经柱层析(50％EtOAc/50％己烷)纯化，得黄色粉末状4-(3-甲氧基羰基-4-甲氧基苯氧基)-1-硝基苯(3g)：mp115-118℃。
Figure C9881250300472
第二步：4-(3-羧基-4-甲氧基苯氧基)-1-硝基苯：4-(3-甲氧基羰基-4-甲氧基苯氧基)-1-硝基苯(1.2g)，KOH(0.33g)和水(5ml)的混合物在室温下搅拌通宵，然后在回流温度加热4小时。将所得混合物冷却至室温，然后减压浓缩。将残留物溶于水(50ml)，用1N HCl溶液将该水性混合物调节至酸性。用EtOAc(50ml)萃取所得混合物。干燥(MgSO4)有机层，减压浓缩，得4-(3-羧基-4-甲氧基苯氧基)-1-硝基苯(1.04g)。
B.形成脲一般方法
B1a.芳基胺与异氰酸芳酯反应的一般方法
N-(5-叔丁基-2-(3-四氢呋喃基氧基)苯基)-N’-(4-甲基苯基)脲：向5-叔丁基-2-(3-四氢呋喃基氧基)苯胺(0.078g，0.33mmol)的甲苯(2.0ml)溶液中加入异氰酸对甲苯酯(0.048g，0.36mmol)，所得混合物室温下搅拌8小时以形成沉淀。过滤反应混合物，用甲苯和己烷洗涤残留物，得到白色固体状所需脲(0.091g，75％)：mp229-231℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ1.30(s，9H)，1.99-2.03(m，1H)，2.19-2.23(m，2H)，7.06(d，J＝8.09Hz，2H)，7.32(d，J＝8.09Hz，2H)，7.84(s，1H)，8.22(d，J＝2.21Hz，1H)，9.26(s，1H)。
B1b.芳基胺与异氰酸芳酯反应的一般方法
Figure C9881250300481
N-(2-甲氧基-5-(三氟甲烷磺酰基)苯基)-N’-(4-甲基苯基)脲：将异氰酸对甲苯酯(0.19ml，1.55mmol)加入2-甲氧基-5-(三氟甲烷磺酰基)苯胺(0.330g，1.29mmol)的EtOAc(5ml)溶液，所得反应混合物在室温下搅拌18小时。过滤收集所得沉淀，用Et2O洗涤，得到白色固体(0.28g)。HPLC(C-18柱，50％CH3CN/50％H2O)纯化该物质，用Et2O研磨所得固体，得标题化合物(0.198g)：1H-NMR(CDCl3)δ7.08(d，J＝8.5Hz，2H)，7.33(d，J＝8.5Hz，2H)，7.40(d，J＝8.8Hz，1H)，7.71(d，J＝2.6，8.8Hz，1H)，8.66(d，J＝2.6Hz，1H)，9.36(s，1H)；FAB-MS m/z 389((M+H)+)。
B1c.芳基胺与异氰酸芳酯反应的一般方法
Figure C9881250300482
N-(2-甲氧基-5-(二氟甲烷磺酰基)苯基)-N’-(4-甲基苯基)脲：将异氰酸对甲苯酯(0.058ml，0.46mmol)加入2-甲氧基-5-(二氟甲烷磺酰基)苯胺(0.100g，0.42mmol)的EtOAc(0.5ml)溶液，所得反应混合物在室温下搅拌3天。过滤收集所得沉淀，用Et2O洗涤，得到白色固体(0.092g)：1H-NMR(CDCl3)δ2.22(s，3H)，4.01(s，3H)，7.02-7.36(m，6H)，7.54(dd，J＝2.4，8.6Hz，1H)，8.57(s，1H)，8.79(d，J＝2.6Hz，1H)，9.33(s，1H)；EI-MS m/z370(M+)。
B1d.芳基胺与异氰酸芳酯反应的一般方法
Figure C9881250300491
N-(2，4-二甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)-N’-(4-甲基苯基)脲：将异氰酸对甲苯酯(0.16ml，1.24mmol)加入2，4-二甲氧基-5-(三氟甲基)苯胺(0.25g，1.13mmol)的EtOAc(3ml)溶液，所得反应混合物在室温下搅拌18小时。用Et2O洗涤所得沉淀，得到白色固体(0.36g)：1H-NMR(CDCl3)δ2.21(s，3H)，3.97(s，3H)，3.86(s，3H)，6.88(s，1H)，7.05(d，J＝8.5Hz，2H)，7.29(d，J＝8.5Hz，2H)，8.13(s，1H)，8.33(s，1H)，9.09(s，1H)；FAB-MS m/z 355(M+1+)。
B1e.芳基胺与异氰酸芳酯反应的一般方法
N-(3-甲氧基-2-萘基)-N’-(1-萘基)脲：室温下向2-氨基-3-甲氧基萘(0.253g，1.50mmol)的CH2Cl2(3ml)异氰酸1-萘酯(0.247g，1.50mmol)的CH2Cl2(2ml)溶液，所得化合物搅拌通宵。分离出所得沉淀，用CH2Cl2洗涤，得到白色粉末状所需脲(0.450g，90％)：mp235-236℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ4.04(s，3H)，7.28-7.32(m，2H)，7.38(s，1H)，7.44-7.72(m，6H)，7.90-7.93(m，1H)，8.05-8.08(m，1H)，8.21-8.24(m，1H)，8.64(s，1H)，9.03(s，1H)，9.44(s，1H)；FAB-MS m/z 343((M+H+))。
B1f.芳基胺与异氰酸芳酯反应的一般方法
Figure C9881250300501
N-(5-叔丁基-2-(2-叔丁氧基羰基氧基)乙氧基)苯基)-N’-(4-甲基苯基)脲：5-叔丁基-2-(2-叔丁氧基羰基氧基)乙氧基)苯胺(方法A10，0.232g，0.75mmol)和异氰酸对甲苯酯(0.099ml，0.79mmol)在EtOAc(1ml)中所成的混合物室温下搅拌3天，分离出所得固体。柱层析(100％ CH2Cl2)纯化滤液，研磨(Et2O/己烷)残留物，得所需产物(0.262g，79％)：mp155-156℃；TLC(20％EtOAc/80％己烷)Rf0.49；1H-NMR(DMSO-d6)δ1.22(s，9H)，1.37(s，9H)，2.21(s，3H)，4.22-4.23(m，2H)，4.33-4.35(m，2H)，6.89-7.00(m，4H)，7.06(d，8.5Hz，2H)，7.32(d，8.1Hz，2H)，7.96(s，1H)，8.22(d，1.5Hz，1H)，9.22(s，1H)；FAB-MS m/z(rel丰度)443((M+H+)，60％)。
B2a.芳基胺与碳酰氯反应然后加入第二芳基胺的一般方法
Figure C9881250300502
N-(2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)-N’-(3-(4-吡啶基硫)苯基)脲：在0℃向吡啶(0.61ml，7.5mmol，3.0当量)和碳酰氯(20％的甲苯溶液，2.65ml，5.0mmol，2.0当量)的CH2Cl2(20ml)溶液中加入2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯胺(0.48g，2.5mmol)。所得混合物在室温下搅拌3小时，然后用无水甲苯(100ml)处理，减压浓缩。将残留物悬浮在CH2Cl2(10ml)与无水吡啶(10ml)的混合物中，以3-(4-吡啶基硫)苯胺(0.61g，2.5mmol，1.0当量)处理。混合物在室温下搅拌通宵，然后倒入水(50ml)中，用CH2Cl2(3×25ml)萃取。合并有机层，干燥(MgSO4)，减压浓缩。将残留物溶解在最少量的CH2Cl2中，用pet.醚处理，得到所需产物的白色沉淀(0.74g，70％)：mp202℃；TLC(5％丙酮95％CH2Cl2)Rf0.09；1H-NMR(DMSO-d6)δ7.06(d，J＝5.5Hz，2H)，7.18(dd，J＝2.4，4.6Hz，2H)，7.31(dd，J＝2.2，9.2Hz，2H)，7.44(d，J＝5.7Hz，1H)，7.45(s，1H)，7.79(d，J＝2.2Hz，1H)，8.37(s，2H)，8.50(dd，J＝2.2，9.2Hz，2H)，9.63(s，1H)，9.84(s，1H)；FAB--MS m/z 420((M+H+)，70％)。
B2b.芳基胺与碳酰氯反应然后加入第二芳基胺的一般方法
Figure C9881250300511
N-(2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)-N’-(4-(4-吡啶基硫)苯基)脲：在0℃向吡啶(0.61ml，7.5mmol，3.0当量)和碳酰氯(20％的甲苯溶液，2.65ml，5.0mmol，2.0当量)的CH2Cl2(20ml)溶液中加入4-(4-吡啶基硫)苯胺(0.506g，2.5mmol)。所得混合物在室温下搅拌3小时，然后用无水甲苯(100ml)处理，减压浓缩。将残留物悬浮在CH2Cl2(10ml)与无水吡啶(10ml)的混合物中，以2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯胺(0.50g，2.5mmol，1.0当量)处理。混合物在室温下搅拌通宵，然后倒入1N NaOH溶液(50ml)中，用CH2Cl2(3×25ml)萃取。合并有机层，干燥(MgSO4)，减压浓缩。将残留物溶解在最少量的CH2Cl2中，得到所需脲(0.74g，71％)：mp215℃；TLC(5％丙酮95％CH2Cl2)Rf0.08；1H-NMR(DMSO-d6)δ3.96(s，3H)，6.94(dd，J＝1.1，4.8Hz，2H)，7.19(d，J＝8.4Hz，1H)，7.32(dd，J＝2.2，9.3Hz，1H)，7.50(d，J＝8.8Hz，2H)，8.32(d，J＝5.1Hz，2H)，8.53(d，J＝0.7Hz，1H)，8.58(s，1H)，9.70(s，1H)；FAB--MS m/z 420((M+H+))。
B3a.芳基胺与碳酰氯反应，分离异氰酸酯，然后加入第二芳基胺的一般方法
第一步：异氰酸5-(二氟甲烷磺酰基)-2-甲氧基苯基酯：在0℃向碳酰氯(1.95M甲苯溶液；3.0ml，5.9mmol)的CH2Cl2溶液(40ml)中滴加5-(二氟甲烷磺酰基)-2-甲氧基苯胺(0.70g，2.95mmol)和吡啶在CH2Cl2(1ml)中所成的溶液。在0℃搅拌30分钟，然后在室温下搅拌30分钟后，用甲苯(50ml)处理。减压浓缩所得混合物，然后用Et2O(50ml)处理，生成沉淀(盐酸吡啶鎓)。减压浓缩所得滤液，得到标题混合物的白色固体(0.33g)。该物质直接用于下一步，不再纯化。
第二步：N-(2-甲氧基-5-(二氟甲烷磺酰基)苯基)-N’-(2-氟-4-甲基苯基)脲：将2-氟-4-甲基苯胺(0.022ml，0.19mmol)加入异氰酸5-(二氟甲烷磺酰基)-2-甲氧基苯酯(0.046g，0.17mmol)的EtOAc(1ml)溶液。反应混合物在室温下搅拌3天。所得沉淀用Et2O洗涤，得到标题混合物的白色固体(0.055g)；
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.24(s，3H)，4.01(s，3H)，6.93(d，J＝8.5Hz，1H)，7.01-7.36(m，3H)，7.56(dd，J＝2.4，8.6Hz，1H)，7.98(app t，J＝8.6Hz，1H)，8.79(d，J＝2.2Hz，1H)，9.07(s，1H)，9.26(s，1H)；FAB-MS m/z 389(M+1)+)。
B3b.芳基胺与碳酰氯反应，分离异氰酸酯，然后加入第二芳基胺的一般方法
Figure C9881250300522
第一步：异氰酸2-甲氧基-5-三氟甲基苯酯：在0℃向碳酰氯(1.93M甲苯溶液；16ml，31.4mmol)的CH2Cl2(120ml)溶液中滴加2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯胺(3.0g，15.7mmol)和吡啶(2.3ml，47.1mmol)的CH2Cl2(3ml)溶液。所得混合物在0℃搅拌30分钟，然后在室温下搅拌30分钟，减压浓缩，用Et2O处理。挥手所得沉淀(盐酸吡啶鎓)。减压浓缩所得滤液，得到黄色油状标题混合物(3.0g)，室温下静置数天后结晶。
Figure C9881250300523
第二步：N-(2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)-N’-(4-氟苯基)脲：将4-氟苯胺(0.24ml，2.53mmol)加入异氰酸2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯酯(0.50g，2.30mmol0的EtOAc(6ml)溶液，反应混合物在室温下搅拌3天。所得沉淀用Et2O洗涤，得到标题混合物的白色固体(0.60g)：NMR：3.94(s，3H)，7.13-7.18(m，3H)，7.30(dd，J＝1.5，8.4Hz，1H)，7.44(m，2H)，8.45(s，1H)，8.52(d，J＝2.2Hz，1H)，9.42(s，1H)；FAB-MS m/z 329(M+1)+)。
B4.形成脲的一般方法：通过Curtius重排，然后用胺吸收
Figure C9881250300531
第二步：N-(3-甲氧基-2-萘基)-N’-(4-甲基苯基)脲：在室温下向3-甲氧基-2-萘酸(方法A40.762g，3.80mmol)和Et3N(0.588ml，4.2mmol)在甲苯(20ml)中所成的溶液中加入二苯基磷酰基氮化物(1.16g，4.2mmol)的甲苯(5ml)溶液。所得混合物在80℃加热2小时，冷却至室温，加入对甲苯胺(0.455g，4.1mmol)。混合物在80℃加热一昼夜，冷却至室温，用10％柠檬酸溶液猝灭反应，用EtOAc(2×25ml)萃取。合并有机层，用饱和NaCl溶液(25ml)洗涤，干燥(MgSO4)，真空浓缩。用CH2Cl2研磨残留物得到白色粉末状所需脲(0.700g，61％)：mp171-172℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ2.22(s，3H)，3.99(s，3H)，7.07(d，J＝8.49Hz，2H)，7.27-7.36(m，5H)，7.67-7.72(m，2H)，8.43(s，1H)，8.57(s，1H)，9.33(s，1H)；FAB-MS m/z 307(M+H)+)。
B5.取代苯胺与N，N’-羰基二咪唑反应，然后与第二胺反应的一般方法
Figure C9881250300532
N-(5-氯-2-羟基-4-硝基苯基)-N’-(4-(4-吡啶基甲基)苯基)脲：4-(4-吡啶基甲基)苯胺(0.300g，1.63mmol)和N，N’-羰基二咪唑(0.268g，1.65mmol)的CH2Cl2(10ml)中所成的溶液在室温下搅拌1小时，直至TLC显示无起始苯胺。然后用2-氨基-4-氯-5-硝基苯酚(0.318g，1.65mmol)处理反应混合物，并在40-45℃搅拌48小时。将所得沉淀冷却至室温，用EtOAc(25ml)稀释。分离所得沉淀得所需产物(0.416g，64％)：TLC(50％丙酮/50％ CH2Cl2)Rf0.40；1H-NMR(DMSO-d6)δ3.90(s，2H)，7.18(d，J＝8.4Hz，2H)，7.21(d，J＝6Hz，2H)，7.38(d，J＝8.4Hz，2H)，7.54(s，1H)，8.43-8.45(m，3H)，8.78(s，1H)，9.56(s，1H)，11.8(br s，1H)；FAB-MS m/z(rel丰度)399(M+H)+，10％)。
B6.作为脲形成反应的副产物合成对称二苯基脲的一般方法
Figure C9881250300541
二(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲：向5-氨基-3-叔丁基异噁唑(0.100g)的无水甲苯(5ml)溶液中加入异氰酸4-氯-3-(三氟甲基)苯酯(0.395g)。将反应容器密封，在85℃加热72小时。过滤反应混合物，减压浓缩滤液。柱层析(100％CH2Cl2至5％MeOH/95％CH2Cl2)纯化残留物，先得到二(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲，然后得到N-(3-叔丁基-5-异噁唑)-N’-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲。来自对称脲组分的残留物经研磨(Et2O/己烷)后得到白色固体状的脲(0.110g)：TLC(3％MeOH/97％CH2Cl2)Rf0.55；FAB-MS m/z 417(M+H)+)。
B.用三光气合成二苯基脲的组合方法
将待偶合苯胺之一溶解于二氯甲烷(0.10M)。将给溶液(0.5ml)加入装有二氯甲烷(1ml)的8ml试剂瓶。向其中加入三光气溶液(0.12M的二氯甲烷溶液，0.2ml，0.4当量)，然后加入二异丙基乙基胺(0.35M的二氯甲烷溶液，0.2ml，1.2当量)。盖上试剂瓶在80℃加热5小时，然后冷却至室温，约10小时。加入第二种苯胺(0.10M的二氯甲烷溶液，0.5ml，1.0当量)，然后加入二异丙基乙基胺(0.35M的二氯甲烷溶液，0.2ml，1.2当量)。所得混合物在80℃加热4小时，然后冷却至室温，用MeOH(0.5ml)处理。减压浓缩所得混合物，反相HPLC纯化产物。
C.脲的相互转化和Misc.反应
C1.羟基苯基脲烷基化的一般方法
Figure C9881250300551
第一步：N-(2-羟基-5-(三氟甲基硫)苯基)-N’-(4-甲基苯基)脲：将异氰酸对甲苯酯(0.066ml，0.52mmol)加入2-羟基-5-(三氟甲基硫)苯胺(0.100g，0.48mmol)的EtOAc(2ml)溶液中，该反应混合物在室温下搅拌2天。所得沉淀用EtOAc洗涤，得到标题混合物(0.13g)：1H-NMR(CDCl3)δ2.24(s，3H)，7.44-7.03(m，6H)，8.46(s，1H)，8.60(d，J＝1.8Hz，1H)，9.16(s，1H)，10.41(s，1H)；FAB-MS m/z 343((M+1)+)。该物质不再纯化而直接用于下一步。
Figure C9881250300552
第二步：N-(2-甲氧基-5-(三氟甲基硫)苯基)-N’-(4-甲基苯基)脲：N-(2-羟基-5-(三氟甲基硫)苯基)-N’-(4-甲基苯基)脲(0.125g，0.36mmol)，碘代甲烷(0.045ml，0.73mmol)和K2CO3(100mg，0.73mmol)在丙酮(2ml)中所成乳液在回流温度加热6小时，然后冷却至室温，减压浓缩。将残留物溶解在最少量的MeOH中，吸附到硅胶上，然后快速层析(3％EtOAc/97％CH2Cl2)纯化，得到白色固体状标题化合物(68g)：1H-NMR(CDCl3)δ2.22(s，3H)，3.92(s，3H)，7.05-7.32(m，6H)，8.37(s，1H)，8.52(d，J＝2.2Hz，1H)，9.27(s，1H)；FAB-MSm/z 357((M+1)+)。
C2.还原含硝基脲的一般方法
Figure C9881250300553
N-(5-叔丁基-2-甲氧基苯基)-N’-(2-氨基-4-甲基苯基)脲：向N-(5-叔丁基-2-甲氧基苯基)-N’-(2-硝基-4-甲基苯基)脲(制备方法同方法B1a；4.0g，11.2mmol)的EtOH(100ml)溶液中加入10％Pd/C(0.40g)的EtOH(10ml)浆料，所的混合物在氢气氛下室温搅拌18小时。Celite过滤混合物，真空浓缩，得到粉末状所需产物(3.42g，94％)：mp165-166℃；1H-NMR(CDCl3)δ1.30(s，9H)，2.26(s，3H)，3.50(br s，2H)，3.71(s，3H)，6.39(br s，1H)，6.62(s，1H)，6.73(d，J＝8.46Hz，1H)，6.99(dd，J＝2.21，8.46Hz，1H)，7.05(d，J＝8.46Hz，1H)，7.29(s，1H)，8.22(d，J＝2.57Hz，1H)；FAB-MS m/z 328((M+H)+)。
C3.与硫异氰酸酯反应形成硫脲的一般方法
Figure C9881250300561
N-(5-叔丁基-2-甲氧基苯基)-N’-(1-萘基)硫脲：向5-叔丁基-2-甲氧基苯胺(0.372g，2.07mmol)的甲苯(5ml)溶液中加入硫异氰酸1-萘酯(0.384g，2.07mmol)，所的混合物室温搅拌8小时生成沉淀。分离出的固体用甲苯和己烷洗涤，得米色粉末状所需产物(0.364g，48％)：mp158-160℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ1.31(s，9H)，3.59(s，3H)，6.74(d，J＝8.46Hz，1H)，7.13(dd，J＝2.21，8.46Hz，1H)，7.53-7.62(m，4H)，7.88-7.95(m，4H)，8.06-8.08(m，1H)，8.09(br s，1H)；FAB-MS m/z 365((M+H)+)。
C4.含碳酸叔丁酯的脲去保护的一般方法
N-(5-叔丁基-2-(2-羟基乙氧基)苯基)-N’-(4-甲基苯基)脲：N-(5-叔丁基-2-(2-叔丁氧基羰基氧基)乙氧基)苯基-N’-(4-甲基苯基)脲(方法B1f；0.237g，0.54mmol)和TFA(0.21ml，2.7mmol)的CH2Cl2(2ml)溶液室温下搅拌18小时，然后用饱和NaHCO3溶液(2ml)洗涤。有机层通过1PS滤纸(Whatman)干燥，减压浓缩。研磨(Et2O/己烷)所的白色泡沫，然后(Et2O)结晶，得所需产物(3.7mg)：TLC(50％EtOAc/50％己烷)Rf0.62；1H-NMR(DMSO-d6)δ1.22(s，9H)，3.75-3.76(m，2H)，4.80(t，J＝5.0Hz，1H)，6.88-6.89(m，4H)，7.06(d，J＝8.5Hz，2H)，7.33(d，J＝8.1Hz，2H)，7.97(s，1H)，8.20(br s，1H)，9.14(s，1H)；FAB-MS m/z(rel丰度)343((M+H)+，100％)。
按照以上一般方法合成了以下化合物：
表1  2-取代-5-苯基脲
Figure C9881250300582
Figure C9881250300591
表2  2-取代-5-(三氟甲基)苯基脲
Figure C9881250300601
Figure C9881250300602
Figure C9881250300611
Figure C9881250300631
表3  2-取代-5-(三氟甲基)苯基脲
Figure C9881250300651
Figure C9881250300671
表4  3-取代-2-萘基脲
Figure C9881250300681
Figure C9881250300682
表5  其他脲
Figure C9881250300691
Figure C9881250300701
生物学实施例
raf激酶体外试验：
在raf激酶体外试验中，raf与MEK一起培养在含2mM 2-巯基乙醇和100mMNaCl的20mM Tris-HCl，pH8.2中。将该蛋白溶液(20μl)与水(5μl)混合，或与用水稀释的10mM化合物DMSO储备液混合。加入25μl[γ-33P]ATP(1000-3000dpm/pmol)的80mM Tris-HCl溶液开始反应，pH7.5，120mM NaCl，1.6mMDTT，16mM MgCl2中。反应混合物一般在32℃保温22分钟。如下分析蛋白质内的33P掺入：将反应物收集到磷酸纤维素板上，用1％磷酸溶液洗去游离物质，通过液体闪烁计数定量磷酰化作用。大规模筛选使用10μM ATP和0.4μM MEK。有些试验中，通过加入等量Laemmli样品缓冲液终止激酶反应。将样品煮沸3分钟，在7.5％ Laemmli凝胶上电泳分离蛋白质。固定凝胶，干燥，放在显影板(Fuji)下。用Fujix生物显影分析仪系统分析磷酰化作用。
全部例举化合物的IC50都在1nM至10μM之间。
细胞试验：
为了研究体外生长，使用含突变K-ras基因的人肿瘤细胞系，包括但不限于HCT116和DLD-1，进行树脂上的依赖贴壁生长或软琼脂内的非依赖贴壁生长标准增殖试验。人肿瘤细胞系来自ATCC(Rockville MD)，维持在含10％热灭活胎牛血清和200mM谷氨酰胺的RPMI中。除胎牛血清之外的细胞培养介质和添加剂来自Gibco/BRL(Gaithersburg，MD)，胎牛血清来自(JRH，Biosciences，Lenexa，KS)。依赖性贴壁生长标准试验中，将3×103细胞接种在96孔组织培养板内，在37℃，5％CO2培养箱内固定通宵。在培养基中系列稀释化合物，加入96孔细胞培养物内。让细胞生长5天，一般在第3天添加含化合物的新鲜培养基。如下监测增殖情况：用标准ELISA板读数仪测定OD490/560，用标准XTT比色试验(Boehringer Mannheim)测定代谢活性；或者，与1μ Cu 3H-胸腺嘧啶一起培养8小时，用细胞收获仪将细胞收获到玻璃纤维板上，通过液体闪烁计数测定DNA内3H-胸腺嘧啶的掺入。
在非依赖性贴壁细胞生长中，将1×103至3×103细胞接种在RPMI完全培养基的0.4％Sealaque琼脂糖培养板上，在24孔组织培养板上面覆盖一层RPMI完全培养基0.64％琼脂层。在孔中加入添加了化合物系列稀释液的完全培养基，在37℃，5％CO2培养箱内培养10-14天，每隔3-4天添加含化合物的新鲜培养基。用图象记录技术和图象分析软件(Image Pro Plus，media Cybernetics)监测菌落的形成，并定量总细胞质量、平均菌落大小和菌落数量。
以上实验确认，通式I混合物具有抑制raf激酶的活象，并能抑制癌细胞的生长。
体内试验
可如下进行体内试验，分析化合物对由raf激酶介导的肿瘤(例如实质癌)的抑制作用：
给CDI nu/nu小鼠(6-8周龄)胁腹静脉注射1×106人结肠腺癌细胞。从约第10天开始，通过腹膜、静脉或口服给予小鼠10、30、100或300mg/kg化合物，此时的肿瘤大小为50-100mg。连续给药14天，每天1次；每周两次用卡钳测量肿瘤大小。
还可以用Monia等的技术(Nat.Med.1996，2，668-75)通过体内试验进一步证明化合物对raf激酶，及因此具有的对由raf激酶介导的肿瘤的抑制作用。
即使改变以上实施例中泛指或具体说明的本分明所用反应物和/或操作条件，重复以上实施例仍可得到相近的结果。
通过以上所述，本领域技术人员可容易地确定本分明的特征，并且可在本分明宗旨和范围内进行多种修改，使之适合不同的用途和情况。

Claims (19)

1.一种通式I化合物或其药学上认可的盐：
Figure C988125030002C1
其中，A是
Figure C988125030002C2
R3，R4，R5和R6各自是H，卤素，NO2，可被卤代至全卤代烷基的C1-10烷基，可被卤代至全卤代烷氧基的C1-10烷氧基，可被C1-10烷基或C1-10烷氧基取代的C6-12芳基，可被C1-10烷基或C1-10烷氧基取代的C5-12杂芳基，而且，R3-R6之一可以是-X-Y；
两相邻R3-R6可一起是一5-12碳原子的芳基或杂芳基，所述芳基和杂芳基可被C1-10烷基、C1-10烷氧基、C3-10环烷基、C2-10烯基、C1-10烷酰基、C6-12芳基、C5-12杂芳基、C6-12芳烷基、C6-12烷芳基，卤素所取代；NR1R1；-NO2；-CF3；-COOR1；-NHCOR1；-CN；-CONR1R1；-SO2R2；-SOR2；-SR2；其中的R1是H或C1-10烷基，R2是可被卤代至全卤代烷基的C1-10烷基，芳基或杂芳基的环内可含-S(O2)-；
R4’，R5’和R6’各自是H，卤素，可被卤代至全卤代或被以下基团取代的C1-10烷基，
Figure C988125030002C3
或
Figure C988125030002C4
可被卤代至全卤代烷氧基的C1-10烷氧基或-X-Y，任何R4’，R5’或R6’之一可以是-X-Y，或者，两相邻R4’，R5’或R6’可一起是一5-12碳原子的杂芳基，该杂芳基可被C1-10烷基、C1-10烷氧基、C3-10环烷基、C2-10烯基、C1-10烷酰基、C6-12芳基、C5-12杂芳基或C6-12芳烷基所取代；
R6’还可以是-NHCOR1，-NR1COR1或NO2；
R1是可被卤代至全卤代的C1-10烷基；
R3’是H，卤素，可被卤代至全卤代的C1-10烷基，可被卤代至全卤代烷氧基的C1-10烷氧基；
X是-CH2-，-S-，-N(CH3)-，-NHC(O)-，-CH2-S-，-S-CH2-，-C(O)-或-O-；
Y是被取代的苯基，取代基选自：C1-10烷氧基、OH、-SCH3，或
Figure C988125030003C1
取代或非取代的吡啶基，萘基，吡啶酮，吡嗪，嘧啶，苯并二噁烷，苯并吡啶或苯并噻唑，取代基选自：C1-10烷基、C1-10烷氧基、卤素、OH，-SCH3或NO2。
2.根据权利要求1所述化合物，它的pKa大于10。
3.根据权利要求1所述化合物，其中
R3是H，或可被卤代至全卤代的C1-10烷基；
R4是H，卤素或NO2；
R5是H，卤素或C1-10烷基；R6是H，C1-10烷氧基，噻吩，吡咯或甲基取代的吡咯，
R3’是H，卤素，CH3，或CF3；R6是H，卤素，CH3，CF3或-OCF3。
4.根据权利要求1所述化合物，其中
R3是C4-10烷基，Cl，F或CF3；
R4是H，Cl，F或NO2；
R5是H，Cl，F或C4-10烷基；
R6是H或-OCH3。
5.根据权利要求4所述化合物，其中的R3或R5是叔丁基。
6.根据权利要求1所述化合物，其中的X是-CH2-，-N(CH3)-或-NHC(O)-。
7.根据权利要求6所述化合物，其中的Y是苯基或吡啶基。
8.根据权利要求1所述化合物，其中的X是-O-。
9.根据权利要求8所述化合物，其中的Y是苯基，吡啶基，吡啶酮，或苯并噻唑。
10.根据权利要求1所述化合物，其中的X是-S-。
11.根据权利要求10所述化合物，其中的Y是苯基或吡啶基。
12.根据权利要求1所述化合物，其特征在于，所述化合物是通式如下的化合物：
Figure C988125030004C1
13.一种药物组合物，含有权利要求1所述化合物和生理学上认可的载体。
14.根据权利要求13所述药物组合物，其特征在于，所述化合物是通式如下的化合物：
Figure C988125030004C2
15.权利要求1所述的化合物或其药学上认可的盐在制备治疗由raf激酶介导的癌细胞生长的药物中的用途。
16.根据权利要求15所述的用途，其中
R3是卤素或可被卤代至全卤代的C1-10烷基；
R4是H，卤素或NO2；
R5是H，卤素或C1-10烷基；
R6是H或C1-10烷氧基，噻吩，吡咯，或甲基取代的吡咯；
R3’是H，卤素，-CH3或-CF3；
R6’是H，卤素，-CH3，-CF3或OCH3。
17.根据权利要求15所述的用途，其中
R3是C4-10烷基，Cl，F或CF3；
R4是H，Cl，F或NO2；
R5是H，Cl，F或C4-10烷基；
R6是H或-OCH3。
18.根据权利要求15所述的用途，其中的X是-CH2-或-S-，N(CH3)-或-NHC(O)-，Y是苯基或吡啶基。
19.根据权利要求15所述的用途，其中的X是-O-，Y是苯基，吡啶酮，嘧啶，吡啶基或苯并噻唑。
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