CN1254335A - 烟酰胺衍生物 - Google Patents

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J·W·瓦特森
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Abstract

式(Ⅰ)的化合物,其中m，n,o,p,q,r,A,B,D,E,R1,R2,R3,R4,R5,R6,R7和R8如说明书所述,该化合物用于治疗呼吸疾病、过敏症、类风湿性疾病、体重调节障碍、炎症和中枢神经系统障碍,例如哮喘、慢性阻塞性肺部疾病、成人呼吸疾病综合症、休克、纤维化、肺部过敏反应、过敏性鼻炎、特应性皮炎、牛皮癣、体重控制、类风湿性关节炎、恶病质、局限性回肠炎、溃疡性结肠炎、关节炎和其他炎症,抑郁症、多梗死性痴呆和AIDS。

Description

烟酰胺衍生物
本发明涉及4型磷酸二酯酶(PDE4)的选择性抑制剂的烟酰胺衍生物和肿瘤坏死素因子(TNF)的生产。烟酰胺衍生物可用于治疗呼吸疾病、过敏症、类风湿性疾病、体重调节障碍、炎症和中枢神经系统障碍，例如哮喘、慢性阻塞性肺部疾病、成人呼吸疾病综合征、休克、纤维化、肺部过敏反应、过敏性鼻炎、特应性皮炎、牛皮癣、体重控制、类风湿性关节炎、恶病质、局限性回肠炎、溃疡性结肠炎、关节炎和其他炎症、抑郁症、多梗死性痴呆和AIDS。
本发明还涉及一种使用这类化合物在哺乳动物、特别是人中治疗前述疾病的方法，以及含有这类化合物的药物组合物。
由于认识到环腺苷三磷酸(cAMP)是胞内第二信使，所以抑制磷酸二酯酶已成为一个调节和由此治疗干涉大量疾病过程用的目标。特别是最近，已识别出PDE独特的分类，而且其选择性抑制导致了改进的药物治疗。更具体地说，已认识到抑制PDE4可导致抑制炎症介质释放和松弛气道平滑肌。所以，能抑制PDE4但对其他PDE型抑制活性差的化合物可能会抑制炎症介质的释放和松弛气道平滑肌，不会造成心血管作用或抗血小板作用。
近年来分子克隆技术揭示了PDE4酶的复杂性和多样性。现已知道，有四种独特的PDE4同工酶(A，B，C和D)，每个由单独的基因编码。人体重组材料的动力学研究提出，这四种同工酶对于cAMP的水解来说可能在其Km和Vmax方面有所不同。分析PDE4 mRNAs的组织分布表明，每种同工酶能以细胞特异方式定位。例如，不像人体骨骼肌那样，人外周血白细胞不表达PDE4C信息，且豚鼠嗜曙红细胞主要表达PDE4D信息。PDE4同工酶的结构和分布的多样性给发现仅阻断炎性细胞的功能的同工酶选择性抑制剂提供了机会。使用PDE4D同工酶选择性抑制剂，本发明人证明了PDE4D同工酶在调节人的嗜曙红细胞的激活和脱粒方面起着重要作用。在哮喘的灵长类模式中，PDE4D同工酶选择性化合物抑制了抗原诱导的肺部嗜曙红细胞过多。因此，通过选择性阻断D同工酶，PDE4D抑制剂显示出降低的副作用和保持抗哮喘(抗炎)效力。
本发明涉及一种下式化合物或其药用盐：
Figure A9880463000221
其中虚线代表任选的双键；
m是0或1；
n是0或1；
o是0，1，2，3或4；
p是0或1；
q是0，1，2或3；
r是0，1，2，3或4；
t是0或1；
A是氧，＞NH或硫；
B是氧或NH；
D是氧或NR9，其中R9是氢或(C1-C6)烷基；
E是CH2，O，NH或S(O)a，其中a是0，1或2；
R1是氢，(C1-C6)烷基，(C3-C7)环烷基，(C3-C7)环烯基，(C6-C10)芳基，桥接(C7-C9)双环烷基或饱和的或不饱和的环状或双环(C3-C7)杂环基；
其中所述的饱和或不饱和环状或双环(C3-C7)杂环基含有1-4个杂原子，独立地选自：氧，硫，氮和NR9，其中R9定义如上；
其中所述R1环烷基、环烯基、环烷酮、芳基、双环烷基和杂环基任选地被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自：卤素，氰基，羧基，氨基，硝基，羟基，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C3-C7)环烷基，羟基(C1-C6)烷基，羟基(C1-C6)烷氨基，(C1-C6)烷氧基，二氟甲基，三氟甲基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，(C1-C6)酰基，(C1-C6)酰氨基，(C1-C6)酰氧基，(C1-C6)烷氨基，((C1-C6)烷基)2氨基，(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-，((C1-C6)烷基)2-N-(C＝O)-，氨基磺酰基，(C1-C6)烷氨基磺酰基，或饱和或不饱和环状或双环(C3-C7)杂环；
其中在所述R1环烷基、环烯基、芳基、双环烷基和杂环基上的所述饱和或不饱和环状或双环(C3-C7)杂环取代基含有1-4个独立地选自氧，硫，氮和NR9的杂原子，其中R9定义如上，且其中杂环任选地被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自：卤素，氰基，羧基，氨基，硝基，羟基，(C1-C6)烷基，羟基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷硫基，二氟甲基，三氟甲基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，(C1-C6)酰基，(C6-C10)芳基，(C1-C6)酰氨基，(C1-C6)酰氧基，(C1-C6)烷氨基，((C1-C6)烷基)2氨基，(C1-C6)烷基磺酰基，氨基磺酰基，(C1-C6)烷氨基磺酰基，((C1-C6)烷基)2氨基磺酰基或(C2-C9)杂芳基；
其中在所述R1环烷基、环烯基、芳基、双环烷基和杂环基上的所述烷基，烷氧基或环烷基取代基任选地被1-3个亚属取代基进一步独立地取代，所述取代基独立地选自：卤素，氰基，羧基，氨基，硝基，羟基，(C1-C6)烷基，羟基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷硫基，二氟甲基，三氟甲基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，(C1-C6)酰基，(C6-C10)芳基，(C1-C6)酰氨基，(C1-C6)酰氧基，(C1-C6)烷氨基，((C1-C6)烷基)2氨基，(C1-C6)烷基磺酰基，氨基磺酰基，(C1-C6)烷氨基磺酰基，((C1-C6)烷基)2氨基磺酰基或(C2-C9)杂芳基；
或所述R1环烷基、环烯基、芳基、双环烷基和杂环基另外任选独立地被1-3个下式取代基取代
Figure A9880463000241
其中R10是氢，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C3-C7)环烷基，(C3-C7)环烯基，(C6-C10)芳氨基，(C6-C10)芳基，桥接(C7-C9)双环烷基或饱和的或不饱和的环状或双环(C3-C7)杂环基；
其中所述R10饱和或不饱和环状或双环(C3-C7)杂环含有1-4个杂原子，独立地选自：氧，硫，氮和NR9，其中R9定义如上；
其中所述R10烷基、烷氧基、环烷基、环烯基、芳基、双环烷基和杂环基任选地被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自：卤素，氰基，羧基，氨基，硝基，羟基，(C1-C6)烷基(C1-C6)烷氧基，(C3-C7)环烷基，羟基(C1-C6)烷基，羟基(C1-C6)烷氨基，(C1-C6)烷氧基，二氟甲基，三氟甲基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，(C1-C6)酰基，(C1-C6)酰氨基，(C1-C6)酰氧基，(C1-C6)烷氨基，((C1-C6)烷基)2氨基，氨基磺酰基，(C1-C6)烷氨基磺酰基，或饱和或不饱和环状或双环(C3-C7)杂环；
其中所述饱和或不饱和环状或双环(C3-C7)杂环含有1-4个杂原子，独立地选自氧，硫，氮和NR9，其中R9定义如上；其中杂环任选地被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自：卤素，氰基，羧基，氨基，硝基，羟基，(C1-C6)烷基，羟基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷硫基，二氟甲基，三氟甲基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，(C1-C6)酰基，(C6-C10)芳基，(C1-C6)酰氨基，(C1-C6)酰氧基，(C1-C6)烷氨基，((C1-C6)烷基)2氨基，(C1-C6)烷基磺酰基，氨基磺酰基，(C1-C6)烷氨基磺酰基，((C1-C6)烷基)2氨基磺酰基或(C2-C9)杂芳基；
其中所述R10烷基、烷氧基、环烷基、环烯基、芳基、双环烷基和杂环基上的烷基，烷氧基或环烷基取代基任选地被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自：卤素，氰基，羧基，氨基，硝基，羟基，(C1-C6)烷基，羟基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷硫基，二氟甲基，三氟甲基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，(C1-C6)酰基，(C6-C10)芳基，(C1-C6)酰氨基，(C1-C6)酰氧基，(C1-C6)烷氨基，((C1-C6)烷基)2氨基，(C1-C6)烷基磺酰基，氨基磺酰基，(C1-C6)烷氨基磺酰基，((C1-C6)烷基)2氨基磺酰基或(C2-C9)杂芳基；
或R1是下式基团
其中u是0或1；以及
G，J，K和L各自独立地是氧，硫，氮，NR9，其中R9定义如上，羰基或CHR16；其中虚线代表任选的双键且可以理解，如果双键存在于G和J，J和K或K和L之间，R9不存在，＞CHR16是＞CR16且G，J，K或L不能为羰基；其中R16是氢，卤素，氰基，羧基，氨基，硝基，羟基，(C1-C6)烷基(C1-C6)烷氧基，(C3-C7)环烷基，羟基(C1-C6)烷基，羟基(C1-C6)烷氨基，(C1-C6)烷氧基，二氟甲基，三氟甲基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，(C1-C6)酰基，(C1-C6)酰氨基，(C1-C6)酰氧基，(C1-C6)烷氨基，((C1-C6)烷基)2氨基，氨基磺酰基，(C1-C6)烷氨基磺酰基，或者饱和或不饱和环状或双环(C3-C7)杂环，它含有1-4个杂原子，独立地选自氧，硫，氮和NR9，其中R9定义如上，其中所述杂环任选地被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自：卤素，氰基，羧基，氨基，硝基，羟基，(C1-C6)烷基，羟基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷硫基，二氟甲基，三氟甲基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，(C1-C6)酰基，(C6-C10)芳基，(C1-C6)酰氨基，(C1-C6)酰氧基，(C1-C6)烷氨基，((C1-C6)烷基)2氨基，(C1-C6)烷基磺酰基，氨基磺酰基，(C1-C6)烷氨基磺酰基，((C1-C6)烷基)2氨基磺酰基或(C2-C9)杂芳基；
其中所述R16烷基、烷氧基或环烷基取代基任选地被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自：卤素，氰基，羧基，氨基，硝基，羟基，(C1-C6)烷基，羟基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷硫基，二氟甲基，三氟甲基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，(C1-C6)酰基，(C6-C10)芳基，(C1-C6)酰氨基，(C1-C6)酰氧基，(C1-C6)烷氨基，((C1-C6)烷基)2氨基，(C1-C6)烷基磺酰基，氨基磺酰基，(C1-C6)烷氨基磺酰基，((C1-C6)烷基)2氨基磺酰基或(C2-C9)杂芳基；
其中R2，R3和R4各自独立地是氢，羟基，卤素，氰基，羧基，硝基，氨基，(C1-C6)烷氨基，((C1-C6)烷基)2氨基，羟基氨基，(C1-C6)烷基，羟基(C1-C6)烷基，或下式基团
其中R10定义如上；
或R2和R3与它们所连的碳一起形成羰基或R2和R3与它们所连的碳一起形成(C3-C7)环烷基环；
或当m是1，n是1，o是1和p是0时，A和R2一起形成下式基团
Figure A9880463000262
其中虚线代表任选的双键且q，A，B，R1，R3和R4定义如上且当双键含有连接R3的碳原子时，不存在R3；
或当m是1，n是1，o是1和p是0时，A和R2一起且R3和-[R4]q-R1一起形成下式基团
Figure A9880463000271
R5是含有1-4个杂原子的饱和或不饱和环状或双环(C3-C7)杂环基，所述杂原子独立地选自：氧，硫，氮和NR9，其中R9定义如上；其中杂环基任选地被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自：卤素，氰基，羧基，氨基，硝基，羟基，(C1-C6)烷基(C1-C6)烷氧基，(C3-C7)环烷基，羟基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，二氟甲基，三氟甲基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，(C1-C6)酰基，(C1-C6)酰氨基，(C1-C6)酰氧基，(C1-C6)烷氨基，((C1-C6)烷基)2氨基，(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-，((C1-C6)烷基)2-N-(C＝O)-，氨基磺酰基，(C1-C6)烷氨基磺酰基，或含有1-4个杂原子的饱和或不饱和环状或双环(C3-C7)杂环，所述杂原子独立地选自：氧，硫，氮和NR9，其中R9定义如上；
其中所述R5饱和或不饱和环状或双环(C3-C7)杂环基上的杂环取代基任选地被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自：卤素，氰基，羧基，氨基，硝基，羟基，(C1-C6)烷基，羟基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷硫基，二氟甲基，三氟甲基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，(C1-C6)酰基，(C6-C10)芳基，(C1-C6)酰氨基，(C1-C6)酰氧基，(C1-C6)烷氨基，((C1-C6)烷基)2氨基，(C1-C6)烷基磺酰基，氨基磺酰基，(C1-C6)烷氨基磺酰基，((C1-C6)烷基)2氨基磺酰基或(C2-C9)杂芳基；
其中所述R5饱和或不饱和环状或双环(C3-C7)杂环基上的烷基、烷氧基或环烷基取代基任选地被1-3个亚属取代基取代，所述取代基独立地选自：卤素，氰基，羧基，氨基，硝基，羟基，(C1-C6)烷基，羟基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷硫基，二氟甲基，三氟甲基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，(C1-C6)酰基，(C6-C10)芳基，(C1-C6)酰氨基，(C1-C6)酰氧基，(C1-C6)烷氨基，((C1-C6)烷基)2氨基，(C1-C6)烷基磺酰基，氨基磺酰基，(C1-C6)烷氨基磺酰基，((C1-C6)烷基)2氨基磺酰基或(C2-C9)杂芳基；
或所述R5饱和或不饱和环状或双环(C3-C7)杂环基另外任选地被下式基团取代，
Figure A9880463000281
其中R10定义如上；
或R5为下式基团
Figure A9880463000282
其中R11，R12，R13，R14和R15各自是独立地选自下组的取代基：氢，卤素，氰基，羧基，氨基，硝基，羟基，(C1-C6)烷基(C1-C6)烷氧基，(C3-C7)环烷基，羟基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，二氟甲基，三氟甲基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，(C1-C6)酰基，(C1-C6)酰氨基，(C6-C10)烷基-(C＝O)-NH-(C＝O)-，(C6-C10)芳基-(C＝O)-NH-(C＝O)-，(C1-C6)酰氧基，(C1-C6)烷氨基，((C1-C6)烷基)2氨基，(C6-C10)烷基-NH-(C＝O)-，((C1-C6)烷基)2-N-(C＝O)-，氨基磺酰基，(C1-C6)烷氨基磺酰基，((C1-C6)烷基)2氨基磺酰基，或者饱和或不饱和环状或双环(C3-C7)杂环，它含有1-4个独立地选自氧，硫，氮和NR9的杂原子，其中R9定义如上，且其中所述杂环任选地被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自：卤素，氰基，羧基，氨基，硝基，羟基，(C1-C6)烷基，羟基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷硫基，二氟甲基，三氟甲基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，(C1-C6)酰基，(C6-C10)芳基，(C1-C6)酰氨基，(C1-C6)酰氧基，(C1-C6)烷氨基，((C1-C6)烷基)2氨基，(C1-C6)烷基磺酰基，氨基磺酰基，(C1-C6)烷氨基磺酰基，((C1-C6)烷基)2氨基磺酰基或(C2-C9)杂芳基；
或R11，R12，R13，R14和R15任选独立地是下式基团
Figure A9880463000291
其中R10定义如上；
其中所述R11，R12，R13，R14和R15基团的烷基、烷氧基或环烷基任选地被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自：卤素，氰基，羧基，氨基，硝基，羟基，(C1-C6)烷基，羟基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷硫基，二氟甲基，三氟甲基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，(C1-C6)酰基，(C6-C10)芳基，(C1-C6)酰氨基，(C1-C6)酰氧基，(C1-C6)烷氨基，((C1-C6)烷基)2氨基，(C1-C6)烷基磺酰基，氨基磺酰基，(C1-C6)烷氨基磺酰基，((C1-C6)烷基)2氨基磺酰基或(C2-C9)杂芳基；
或R12和R13与它们所连的碳一起构成下式基团：
Figure A9880463000292
其中u，G，J，K和L定义如上；
R6，R7，和R8各自独立地是氢，卤素，氰基，羧基，氨基，硝基，羟基，(C1-C6)烷基，羟基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷硫基，二氟甲基，三氟甲基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，(C1-C6)酰基，(C6-C10)芳基，(C1-C6)酰氨基，(C1-C6)酰氧基，(C1-C6)烷氨基，((C1-C6)烷基)2氨基，(C1-C6)烷基磺酰基，氨基磺酰基，(C1-C6)烷氨基磺酰基，((C1-C9)烷基)2氨基磺酰基或(C2-C9)杂芳基；
或R7和R8与它们所连的碳一起构成下式稠合双环：
Figure A9880463000301
其中虚线代表任选的双键；且M，P，Q和T各自独立地是氧，氮或CR17，其中R17是氢或(C1-C6)烷基；
条件是当m是1；n是1；o是1；p是0；q是0；r是0；A是氧，B是NH；R2和R3是氢；R1是被甲基、甲氧基、氯或氟取代的苯基；E是氧且R5是被一个或两个氟或氯任选取代的苯基时，R1必须是被不为甲基、甲氧基或卤素的取代基至少二取代；
条件是当t是1时，式I化合物是两性离子N-氧化物，
条件是由G，J，K和L定义的邻位不能都被氧占据；和
条件是当式I的虚线代表双键时，p是0且R3不存在。
除非另外注明，本文所用的术语“烷基”包括具有直链、支链或环状部分或其组合的饱和一价烃基。
本文所用的术语“烷氧基”包括O-烷基，其中“烷基”定义如上。
除非另外注明，本文所用的术语“芳基”包括芳烃除去一个氢得到的有机基团，例如苯基或萘基，它们任选地被1-3个选自氟、氯、三氟甲基、(C1-C6)烷氧基、(C6-C10)芳氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基和(C1-C6)烷基的取代基所取代。
除非另外注明，本文所用的术语“含有1-4个选自氧、硫、氮和NR9其中R9定义如上的杂原子的饱和或不饱和环状或双环(C3-C7)杂环基”包括但不限于吡咯烷基，四氢呋喃基，二氢呋喃基，四氢吡喃基，吡喃基，噻喃基，吖丙啶基，环氧乙烷基，亚甲二氧基，色烯基，异噁唑烷基，1，3-噁唑烷-3-基，异噻唑烷基，1，3-噻唑烷-3-基，1，2-吡唑烷-2-基，1，3-吡唑烷-1-基，哌啶基，硫代吗啉基，1，2-四氢噻嗪-2-基，1，3-四氢噻嗪-3-基，四氢噻二嗪基，吗啉基，1，2-四氢二嗪-2-基，1，3-四氢二嗪-1-基，四氢吖庚因基，哌嗪基，苯并二氢吡喃基，呋喃基，噻吩基，噻唑基，吡唑基，异噻唑基，噁唑基，异噁唑基，吡咯基，三唑基，四唑基，咪唑基，1，3，5-噁二唑基，1，2，4-噁二唑基，1，2，3-噁二唑基，1，3，5-噻二唑基，1，2，3-噻二唑基，1，2，4-噻二唑基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，哒嗪基，1，2，4-三嗪基，1，2，3-三嗪基，1，3，5-三嗪基，吡唑并[3，4-b]吡啶基，肉啉基，蝶啶基，嘌呤基，6，7-二氢-5H-[1]氮茚基，苯并[b]苯硫基，5，6，7，8-四氢喹啉-3-基，苯并噁唑基，苯并噻唑基，苯并噻二唑基，苯并异噻唑基，苯并异噁唑基，苯并咪唑基，硫茚基，异硫茚基，苯并呋喃基，异苯并呋喃基，异吲哚基，吲哚基，中氮茚基，吲唑基，异喹啉基，喹啉基，2，3-二氮杂萘基，喹喔啉基，喹唑啉基和苯并噁嗪基。优选，杂环指的是呋喃基，噻吩基，噻唑基，噁唑基，异噁唑基，1，2，3-噻二唑基，吡啶基，苯并噁唑基或吲哚基。
除非另外注明，本文所用的术语“酰基”包括通式RCO基团，其中R是烷基，烷氧基，芳基，芳烷基或芳烷氧基且术语“烷基”或“芳基”定义如上。
本文用的术语“酰氧基”包括O-酰基，其中“酰基”定义如上。
式I的化合物可具有手性中心，因此存在不同的对映体形式。本发明涉及式I化合物及其混合物的所有旋光异构体和立体异构体。
式I的优选化合物包括这样的化合物，其中m是1；n是1；o是1；p是0；q是0；r是0；A是氧或氮；B是NH；R2是氢或(C1-C6)烷基；R3是氢；R1是(C6-C10)芳基，(C3-C7)环烷基，或者饱和或不饱和环状或双环(C3-C7)杂环基，该杂环基含有1-4个选自氧，硫，氮和NR9的杂原子，其中R9是氢或(C1-C6)烷基，其中芳基、环烷基和杂环基被卤素，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，羟基(C1-C6)烷基，氨基，(C1-C6)烷氨基，((C1-C6)烷基)2氨基或羟基(C1-C6)烷氨基任选取代；E是氧且R5是下式基团
Figure A9880463000321
或R5是饱和或不饱和环状或双环(C3-C7)杂环基，该杂环基含有1-4个选自氧，硫，氮和NR9的杂原子，其中R9是氢或(C1-C6)烷基。
更优选的式I化合物中，R1是任选取代的(C6-C10)芳基，其中所述取代基是羟基(C1-C6)烷基，或其中R11，R12，R13，R14或R15中的至少一个是卤素或其中R12和R13连在一起形成稠合双环，其中u是0，G和L是氧和J是CH2。
其它优选的式I化合物中，m是0；n是0；o是3；p是0；q是0；r是0；R2和R3是氢；R1是被卤素，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，羟基(C1-C6)烷基，氨基，(C1-C6)烷氨基，((C1-C6)烷基)2氨基或羟基(C1-C6)烷氨基任选取代的(C6-C10)芳基；E是氧且R5是下式基团
Figure A9880463000322
或R5是饱和或不饱和环状或双环(C3-C7)杂环基，该杂环基含有1-4个选自氧，硫，氮和NR9的杂原子，其中R9是氢或(C1-C6)烷基。
其它优选的式I化合物中，m是1；n是0；o是2；p是0；q是0；r是0；A是氧；R2和R3是氢；R1是被卤素，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，羟基(C1-C6)烷基，氨基，(C1-C6)烷氨基，((C1-C6)烷基)2氨基或羟基(C1-C6)烷氨基任选取代的(C6-C10)芳基；E是氧且R5是下式基团
或R5是饱和或不饱和环状或双环(C3-C7)杂环基，该杂环基含有1-4个选自氧，硫，氮和NR9的杂原子，其中R9是氢或(C1-C6)烷基。
其它优选的式I化合物包括的化合物中m是0；n是0；o是1；p是1；q是1；r是0；R2和R3是氢；D是氧；R4是氢；R1是被卤素，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，羟基(C1-C6)烷基，氨基，(C1-C6)烷氨基，((C1-C6)烷基)2氨基或羟基(C1-C6)烷氨基任选取代的(C6-C10)芳基；E是氧且R5是下式基团
Figure A9880463000331
或R5是饱和或不饱和环状或双环(C3-C7)杂环基，该杂环基含有1-4个选自氧，硫，氮和NR9的杂原子，其中R9是氢或(C1-C6)烷基。
其它优选的式I化合物包括的化合物中m是0；n是0；o是3；p是0；q是0；r是0；R2是氢或羟基；R3是氢；R1是被卤素，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，羟基(C1-C6)烷基，氨基，(C1-C6)烷氨基，((C1-C6)烷基)2氨基或羟基(C1-C6)烷氨基任选取代的(C6-C10)芳基；E是氧且R5是下式基团
Figure A9880463000332
或R5是饱和或不饱和环状或双环(C3-C7)杂环基，该杂环基含有1-4个选自氧，硫，氮和NR9的杂原子，其中R9是氢或(C1-C6)烷基。
其它优选的式I化合物包括的化合物中m是1；n是0；o是1；p是1；q是0；r是0；A是氧；R2和R3是氢；D是氧；R1是被卤素，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，羟基(C1-C6)烷基，氨基，(C1-C6)烷氨基，((C1-C6)烷基)2氨基或羟基(C1-C6)烷氨基任选取代的(C6-C10)芳基；E是氧且R5是下式基团
Figure A9880463000341
或R5是饱和或不饱和环状或双环(C3-C7)杂环基，该杂环基含有1-4个选自氧，硫，氮和NR9的杂原子，其中R9是氢或(C1-C6)烷基。
其它优选的式I化合物包括的化合物中m是1；n是1；0是1；p是0；q是0；r是0；A是氧；B是氧；R2和R3是氢；R1是被卤素，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，羟基(C1-C6)烷基，氨基，(C1-C6)烷氨基，((C1-C6)烷基)2氨基或羟基(C1-C6)烷氨基任选取代的(C6-C10)芳基；E是氧且R5是下式基团
或R5是饱和或不饱和环状或双环(C3-C7)杂环基，该杂环基含有1-4个选自氧，硫，氮和NR9的杂原子，其中R9是氢或(C1-C6)烷基。
其它优选的式I化合物包括的化合物中m是1；n是1；o是0；p是1；q是0；r是0；A是氧；B是NH；D是NR8，其中R8是氢或(C1-C6)烷基；R1是被卤素，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，羟基(C1-C6)烷基，氨基，(C1-C6)烷氨基，((C1-C6)烷基)2氨基或羟基(C1-C6)烷氨基任选取代的(C6-C10)芳基；E是氧且R5是下式基团
Figure A9880463000351
或R5是饱和或不饱和环状或双环(C3-C7)杂环基，该杂环基含有1-4个选自氧，硫，氮和NR9的杂原子，其中R9是氢或(C1-C6)烷基。
其它优选的式I化合物包括的化合物中m是0；n是1；o是1；p是0；q是1；r是0；B是NH；R2和R3一起形成羰基；R4是氢；R1是被卤素，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，羟基(C1-C6)烷基，氨基，(C1-C6)烷氨基，((C1-C6)烷基)2氨基或羟基(C1-C6)烷氨基任选取代的(C6-C10)芳基；E是氧且R5是下式基团
Figure A9880463000352
或R5是饱和或不饱和环状或双环(C3-C7)杂环基，该杂环基含有1-4个选自氧，硫，氮和NR9的杂原子，其中R9是氢或(C1-C6)烷基。
其它优选的式I化合物包括的化合物中m是1；n是1；o是1；p是0；q是0；r是0；A和R2一起构成下式基团
Figure A9880463000353
其中A是氮；B是NH；R1是(C1-C6)烷基或(C1-C10)芳基，其中芳基是被卤素，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，羟基(C1-C6)烷基，氨基，(C1-C6)烷氨基，((C1-C6)烷基)2氨基或羟基(C1-C6)烷氨基任选取代的；E是氧且R5是下式基团
或R5是饱和或不饱和环状或双环(C3-C7)杂环基，该杂环基含有1-4个选自氧，硫，氮和NR9的杂原子，其中R9是氢或(C1-C6)烷基。
其它优选的式I化合物包括的化合物中m是0；n是0；o是1；p是0；q是2；r是0；R2是氢或羟基；R3是氢；R4独立地是氢或羟基；R1是被卤素，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，羟基(C1-C6)烷基，氨基，(C1-C6)烷氨基，((C1-C6)烷基)2氨基或羟基(C1-C6)烷氨基任选取代的(C6-C10)芳基；E是氧且R5是下式基团
或R5是饱和或不饱和环状或双环(C3-C7)杂环基，该杂环基含有1-4个选自氧，硫，氮和NR9的杂原子，其中R9是氢或(C1-C6)烷基。
其它优选的式I化合物包括的化合物中m是1；n是1；o是1，2，3或4；p是0；q是1，2或3；r是0；A是氧；B是氧；R2，R3，R4和R1是氢；E是氧且R5是下式基团
Figure A9880463000371
或R5是饱和或不饱和环状或双环(C3-C7)杂环基，该杂环基含有1-4个选自氧，硫，氮和NR9的杂原子，其中R9是氢或(C1-C6)烷基。
其它优选的式I化合物包括的化合物中m是1；n是1；o是1；p是0；q是0；r是0；A和R2一起构成下式基团
其中A是氮；B是氧；R1是(C1-C6)烷基或(C6-C10)芳基，其中芳基是被卤素，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，羟基(C1-C6)烷基，氨基，(C1-C6)烷氨基，((C1-C6)烷基)2氨基或羟基(C1-C6)烷氨基任选取代的；E是氧且R5是下式基团
Figure A9880463000373
或R5是饱和或不饱和环状或双环(C3-C7)杂环基，该杂环基含有1-4个选自氧，硫，氮和NR9的杂原子，其中R9是氢或(C1-C6)烷基。
其它优选的式I化合物包括的化合物中m是1；n是1；o是1；p是0；q是0；r是0；A和R2一起构成下式基团
Figure A9880463000381
其中A是氧；B是氧；R1是(C1-C6)烷基或(C6-C10)芳基，其中芳基是被卤素，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，羟基(C1-C6)烷基，氨基，(C1-C6)烷氨基，((C1-C6)烷基)2氨基或羟基(C1-C6)烷氨基任选取代的；E是氧且R5是下式基团
Figure A9880463000382
或R5是饱和或不饱和环状或双环(C3-C7)杂环基，该杂环基含有1-4个选自氧，硫，氮和NR9的杂原子，其中R9是氢或(C1-C6)烷基。
其它优选的式I化合物包括的化合物中m是1；n是0；o是0；p是0；q是0；r是0；A是氧；R1是(C6-C10)芳基或饱和或不饱和环状或双环(C3-C7)杂环基，该杂环基含有1-4个选自氧，硫，氮和NR9的杂原子，其中R9是氢或(C1-C6)烷基，其中芳基或杂环基是被卤素，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，羟基(C1-C6)烷基，氨基，(C1-C6)烷氨基，((C1-C6)烷基)2氨基或羟基(C1-C6)烷氨基任选取代的；E是氧且R5是下式基团
或R5是饱和或不饱和环状或双环(C3-C7)杂环基，该杂环基含有1-4个选自氧，硫，氮和NR9的杂原子，其中R9是氢或(C1-C6)烷基。
其它优选的式I化合物包括的化合物中m是1；n是1；o是0；p是0；q是1；r是0；A是氧；B是NH；R4是羟基(C1-C6)烷基；R1是(C1-C6)烷基；E是氧且R5是下式基团
Figure A9880463000391
或R5是饱和或不饱和环状或双环(C3-C7)杂环基，该杂环基含有1-4个选自氧，硫，氮和NR9的杂原子，其中R9是氢或(C1-C6)烷基。
式I的具体优选化合物包括如下：
N-(4-(1-羟基-1-甲基乙基)苄基)-2-(3-甲基苯并(d)异噁唑-7-基氧基)烟酰胺；
N-(4-(1-羟基-1-甲基乙基)苄基)-2-(3-氧代二氢化茚-5-基氧基)烟酰胺；
2-(3-(1-羟基亚氨基乙基)苯氧基)-N-(4-(1-羟基-1-甲基乙基)苄基)烟酰胺；
N-(4-(1-羟基-1-甲基乙基)苄基)-2-(4-氧代-苯并二氢吡喃-6-基氧基)烟酰胺；
(±)2-(3-乙酰基苯氧基)-N-(1-羟基二氢化茚-5-基甲基)烟酰胺；
2-(2，3-二氢苯并(1，4)二喔星-6-基氧基)-N-(4-(1-羟基-1-甲基乙基)苄基)烟酰胺；
N-(4-(1-羟基-1-甲基乙基)苄基)-2-(3-(1-甲氧基亚氨基乙基)苯氧基)烟酰胺；
N-(2-氯苄基)-2-(4-氟苯氧基)烟酰胺；
N-(5-氯噻吩-2-基甲基)-2-(吡啶-3-基氧基)烟酰胺；
2-(4-氟苯氧基)-N-[4-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)苄基]烟酰胺；
N-[4-(1-羟基-1-甲基乙基)苄基]-2-(3-硝基苯氧基)烟酰胺；
2-(4-氟苯氧基)-N-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基甲基)烟酰胺；
N-[2-(3-乙酰基苯氧基)吡啶基-3-基]-2-[4-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基]乙酰胺；
3-{3-[4-(1-羟基-1-甲基乙基)苄基氨基甲酰基]-吡啶-2-基氧基}苯甲酸甲酯；
2-(4-氟苯氧基)-N-[4-(1-羟基-1-甲基乙基)苄基]烟酰胺；
2-(4-氟苯氧基)-N-(1-噻吩-2-基乙基)烟酰胺；
N-[2-氯-4-(1-羟基-1-甲基乙基)苄基]-2-(3-氰基苯氧基)烟酰胺；
2-(3-氰基-4-氟苯氧基)-N-[4-(1-羟基-1-甲基乙基)苄基]烟酰胺；
N-[2-氯-4-(1-羟基-1-甲基乙基)苄基]-2-(3，4-二氟苯氧基)烟酰胺；
(+)-2-(苯并[1，3]二氧戊环-5-基(dioxol-5-yl)氧基)-N-[4-(1-羟基乙基)环己基甲基]烟酰胺；
(-)-2-(3-氰基-4-氟苯氧基)-N-[4-(1-羟基乙基)环己基甲基]烟酰胺；
(+)-2-(3-氰基-4-氟苯氧基)-N-[4-(1-羟基乙基)环己基甲基]烟酰胺；
(+)-2-(2，3-二氢苯并[1，4]二喔星-6-基氧基)-N-[4-(1-羟基乙基)环己基甲基]烟酰胺；
(-)-2-(2，3-二氢苯并[1，4]二喔星-6-基氧基)-N-[4-(1-羟基乙基)环己基甲基]烟酰胺；
2-(苯并[1，3]二氧戊环-5-基氧基)-N-[4-(1-羟基-1-甲基乙基)苄基]烟酰胺；
2-(苯并[1，3]二氧戊环-5-基氧基)-N-[4-(1-羟基-1-甲基乙基)环己基甲基]烟酰胺；
2-(3-乙酰基苯氧基)-N-[4-(1-羟基乙基)环己基甲基]烟酰胺；和
2-(3-氰基-4-氟苯氧基)-N-[2-氟-4-(1-羟基-1-甲基乙基)苄基]烟酰胺；
N-[2-氯-4-(1-羟基-1-甲基乙基)苄基]-2-(3-氰基-4-氟苯氧基)烟酰胺；
2-(3-乙酰基苯氧基)-N-[2-氯-4-(1-羟基-1-甲基乙基)苄基]烟酰胺；
2-(3-乙酰基苯氧基)-N-[4-(1-羟基-1-甲基乙基)环己基甲基]烟酰胺；
2-(3-乙酰基苯氧基)-N-[4-(1-羟基-1-甲基乙基)苄基]烟酰胺；
2-(3，4-二氟苯氧基)-N-[4-(1-羟基-1-甲基乙基)苄基]烟酰胺；
2-(4-氟苯氧基)-N-[4-(1-羟基-1-甲基乙基)环己基甲基]烟酰胺；
2-(3-氰基苯氧基)-N-[4-(1-羟基-1-甲基乙基)环己基甲基]烟酰胺；
N-[4-(1-羟基-1-甲基乙基)苄基]-2-(3-甲氧基苯氧基)烟酰胺；
2-(3-氰基苯氧基)-N-[4-(1-羟基-1-甲基乙基)苄基]烟酰胺；
N-[4-(1-羟基-1-甲基乙基)苄基]-2-(吡啶-3-基氧基)烟酰胺；和
2-(3-乙酰基苯氧基)-N-[4-(1-羟基-1-甲基乙基)苄基]烟酰胺。
本发明还涉及一种用于治疗哺乳动物(包括人在内)呼吸疾病、过敏症、类风湿性疾病、体重调节障碍、炎症和中枢神经系统障碍，例如哮喘、慢性阻塞性肺部疾病、成人呼吸疾病综合征、休克、纤维化、肺部过敏反应、过敏性鼻炎、特应性皮炎、牛皮癣、体重控制、类风湿性关节炎、恶病质、局限性回肠炎、溃疡性结肠炎、关节炎和其他炎症、抑郁症、多梗死性痴呆和AIDS的药物组合物，包括能有效预防或治疗所述疾病的某一数量的权利要求1的化合物或其药用盐，以及一种药用载体。
本发明还涉及一种治疗哺乳动物(包括人在内)呼吸疾病、过敏症、类风湿性疾病、体重调节障碍、炎症和中枢神经系统障碍，例如哮喘、慢性阻塞性肺部疾病、成人呼吸疾病综合征、休克、纤维化、肺部过敏反应、过敏性鼻炎、特应性皮炎、牛皮癣、体重控制、类风湿性关节炎、恶病质、局限性回肠炎、溃疡性结肠炎、关节炎和其他炎症、抑郁症、多梗死性痴呆和AIDS的方法，包括给所述哺乳动物施用能有效进行这种治疗的某一数量的权利要求1的化合物或其药用盐。
本发明还涉及一种调节人嗜曙红细胞的活化和脱粒的PDE4 D同工酶的选择性抑制用的药物组合物，用于治疗哺乳动物(包括人在内)呼吸疾病、过敏症、类风湿性疾病、体重调节障碍、炎症和中枢神经系统障碍，例如哮喘、慢性阻塞性肺部疾病、成人呼吸疾病综合征、休克、纤维化、肺部过敏反应、过敏性鼻炎、特应性皮炎、牛皮癣、体重控制、类风湿性关节炎、恶病质、局限性回肠炎、溃疡性结肠炎、关节炎和其他炎症、抑郁症、多梗死性痴呆和AIDS，包括给所述哺乳动物施用能有效地进行这种治疗的PDE4 D同工酶抑制有效量的PDE4 D同工酶抑制化合物或其药用盐和药用载体。
本发明还涉及一种调节人嗜曙红细胞的活化和脱粒的PDE4 D同工酶的选择性抑制的方法，用于治疗哺乳动物(包括人在内)呼吸疾病、过敏症、类风湿性疾病、体重调节障碍、炎症和中枢神经系统障碍，例如哮喘、慢性阻塞性肺部疾病、成人呼吸疾病综合征、休克、纤维化、肺部过敏反应、过敏性鼻炎、特应性皮炎、牛皮癣、体重控制、类风湿性关节炎、恶病质、局限性回肠炎、溃疡性结肠炎、关节炎和其他炎症、抑郁症、多梗死性痴呆和AIDS，包括给所述哺乳动物施用能有效地进行这种治疗的PDE4 D同工酶抑制有效量的PDE4 D同工酶抑制化合物或其药用盐。
以下反应流程说明本发明的化合物的制备。
                   反应流程1
                           反应流程2
Figure A9880463000441
                      反应流程3
Figure A9880463000451
                     反应流程4
Figure A9880463000461
                      反应流程5
Figure A9880463000471
                        反应流程6
                      反应流程7
Figure A9880463000491
                   反应流程8
Figure A9880463000501
                    反应流程9
Figure A9880463000511
                     反应流程10
                    反应流程11
Figure A9880463000531
                   反应流程12
Figure A9880463000541
                   反应流程13
Figure A9880463000551
                    反应流程14
Figure A9880463000561
                   反应流程15
Figure A9880463000571
                    反应流程16
Figure A9880463000581
                      反应流程17
Figure A9880463000591
                        反应流程18
Figure A9880463000601
                      反应流程19
Figure A9880463000611
                     反应流程20
Figure A9880463000621
                     反应流程21
Figure A9880463000631
                     反应流程22
                     反应流程23
Figure A9880463000651
                    反应流程24
Figure A9880463000661
                    反应流程25
Figure A9880463000671
                     反应流程26
Figure A9880463000681
                    反应流程27
Figure A9880463000691
                   反应流程28
Figure A9880463000701
在流程1的反应1中，通过在氢化钠和极性质子惰性溶剂例如二甲基甲酰胺存在下，使IV与式R5(CH2)rOH的化合物反应，式IV的2-氯吡啶化合物转化成相应的式III化合物。此反应是在室温进行的，历时约3小时至约20小时，优选约4小时。
在流程2的反应1中，通过在噻吩氯的存在下，使IV与乙醇反应，式IV的3-羧酸化合物转化成相应的式VI的乙基酯吡啶化合物。此反应混合物加热回流，历时约1小时至约3小时，优选约1.5小时。
在流程2的反应2中，通过在碳酸铯和极性质子惰性溶剂例如二甲基甲酰胺存在下，使IV与式R5(CH2)rOH的化合物反应，式VI的2-氯吡啶化合物转化成相应的式V的化合物。此反应是在约65℃-约90℃，优选约65℃进行的，历时约10小时至约18小时，优选约10小时。
在流程2的反应3中，通过在氢氧化钠存在下，使V与乙醇反应，式V的乙基酯吡啶化合物转化成相应的式HI的3-羧酸化合物。此反应混合物加热回流，历时约3小时至约5小时，优选约4小时。
在流程3的反应1中，通过在碳酸钾和极性质子惰性溶剂例如二甲基甲酰胺存在下，使IV与苄基溴反应，式IV的3-羧酸化合物转化成相应的式X的苄基酯吡啶化合物。此反应是在室温进行的，历时约1小时至约24小时，优选约10小时。
在流程3的反应2中，通过在碳酸铯和极性质子惰性溶剂例如二甲基甲酰胺存在下，使X与3-碘苯酚反应，式X的2-氯吡啶化合物转化成相应的式IX的化合物。此反应是在约70℃至约80℃、优选约75℃的温度下进行的，历时约1小时至约6小时，优选约2小时。
在流程3的反应3中，通过在乙酸钯、1，1-双(二苯基膦基)二茂铁、三乙基酰胺和极性质子惰性溶剂例如二甲基甲酰胺存在下，使IX与一氧化碳和甲醇反应，式IX的(3-碘苯氧基)吡啶化合物转化成相应的式VIII的化合物。将此反应混合物加热到约50℃至约70℃、优选约60℃，历时约2小时至约4小时，优选约4小时。
在流程3的反应4中，通过在披钯碳、甲醇和乙酸乙酯存在下，通过氢化VIII，式VIII的苄基酯吡啶化合物转化成相应的VIII化合物。此反应是在室温进行的，历时约1小时至约2小时，优选约2小时。
在流程4的反应1中，通过以下四个不同合成方法中的一种方法，使III与下式化合物进行反应，式III的羧酸吡啶化合物转化成相应的式XI化合物。
第一种方法，在1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺、1-羟基苯并三唑水合物和极性质子惰性溶剂例如二甲基甲酰胺存在下，使式III的化合物与XII反应。此反应是在室温进行的，历时约1小时至约24小时，优选约10小时。第二种方法，在N-甲基吗啉和极性质子惰性溶剂例如二氯甲烷存在下，使III与氯甲酸酯例如氯甲酸异丁酯在约0℃至约-20℃、优选约-10℃的温度下进行反应，历时约15分钟至约1小时，优选约30分钟。此反应混合物升温到室温并加式XII的化合物。所得反应混合物进行搅拌，历时约1小时至约24小时，优选约10小时。
第三种方法，在亚硫酰氯存在下，式III的化合物进行加热回流，历时约1小时至约24小时，优选约1小时。然后，在吡啶和极性质子惰性溶剂例如四氢呋喃存在下，所得酰氯与式XII的化合物反应。此反应是在约0℃至约室温，优选约0℃进行的。
第四种方法，在BOP、二异丙基乙胺和极性质子惰性溶剂如二甲基甲酰胺存在下，使式II化合物与XII反应。此反应是在室温进行的，历时约3小时至约4小时，优选约4小时。
在流程5的反应1中，通过在4-二甲基氨基吡啶、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐、吡啶和乙醚存在下，使III与下式化合物
Figure A9880463000731
进行反应，将式III的3-羧酸吡啶化合物转化成相应的式XIII的化合物。此反应是在室温下进行的，历时约1小时至约3小时，优选约1小时。
在流程6的反应1中，通过在甲醛和氰基硼氢钠存在下，使XVI与乙腈反应，将式XVI的化合物转化成相应的式XV的化合物。此反应是在室温进行的，历时约14小时至约16小时，优选约16小时。
在流程7的反应1中，通过先在质子惰性溶剂例如甲苯中使XVII与三氯氧化磷反应，然后在质子极性溶剂例如甲醇中用氢氧化钠处理由此形成的化合物，将式XVII的化合物转化成相应的式XVI的化合物。此反应是在约0℃至室温、优选约22℃的温度下进行的，历时约1小时至约24小时，优选约12小时。
在流程8的反应1中，通过流程7的反应1中介绍的方法，将式XIX的化合物转化成相应的式XVIII的化合物。
在流程9的反应1中，通过在1-羟基苯并三唑水合物和极性质子惰性溶剂例如二甲基甲酰胺存在下，通过使XXI与下式化合物进行反应，式XXI的3-氨基吡啶化合物转化成相应的式XX的化合物。此反应是在室温进行的，历时约1小时至约24小时，优选约16小时。
在流程10的反应1中，通过在对甲苯磺酸和质子惰性溶剂例如甲苯存在下，使XXIII与下式化合物
Figure A9880463000741
进行反应，将式XXIII的化合物转化成相应的XXII的化合物。此反应混合物加热回流，历时约1小时至约48小时，优选约24小时。
在流程11的反应1中，通过在质子惰性溶剂例如四氢呋喃中，使XXVI与甲基锂反应，式XXVI的化合物转化成相应的式XXV的化合物。此反应是在约-75℃至约-85℃、优选约-78℃的温度下进行的，历时约1小时至约6小时，优选约2小时。
在流程12的反应1中，通过在极性质子惰性溶剂例如二氯甲烷中，使XXVIII与三溴化硼进行反应，式XXVII化合物可进行转化。此反应是在约-78℃至室温、优选约0℃的温度下进行的，历时约1小时至约24小时，优选约16小时。
在流程13的反应1中，通过在三乙胺和极性质子惰性溶剂例如二氯甲烷存在下，使XXX与下式化合物
Figure A9880463000742
进行反应，式XXX的化合物转化成相应的XXIX的化合物。此反应是在约0℃至室温、优选约0℃的温度下进行的，历时约30分钟至约2小时，优选约1小时。
在流程14的反应1中，通过在三乙胺存在下，使XXX与甲磺酸酐反应，式XXX的化合物转化成相应的式XXXII的化合物。此反应是在室温下进行的，历时约30分钟至约24小时，优选约12小时。
在流程15的反应1中，通过在极性质子惰性溶剂例如乙醇存在下，使XXXV与氢氧化钠反应，式XXXV的化合物转化成相应的式XXXIV的化合物。此反应加热回流约1小时至约24小时，优选约9小时。
在流程16的反应1中，通过在极性质子惰性溶剂例如二氯甲烷中，用过钌酸四丙基铵和4-甲基吗啉N-氧化物氧化XXXVII，将式XXXVII的化合物转化成相应的式XXXVI的化合物。此反应是在室温下进行的，历时约2小时至约6小时，优选约4小时。
在流程17的反应1中，通过使XXXIX与式R5-N＝C＝O的化合物反应，将式XXXIX的2-氨基吡啶化合物转化成相应的式XXXVIII的化合物。此反应加热回流约1小时至约24小时，优选约16小时。
在流程18的反应1中，通过用10％氧化铂/碳、甲醇和四氢呋喃还原XLI，式XLI的2-硝基吡啶化合物转化成相应的式XL的二氨基吡啶化合物。此反应是在室温下进行的，历时约1小时至约3小时，优选约2小时。
在流程19的反应1中，通过使XLIII与MCPBA在极性质子惰性溶剂例如二氯甲烷中反应，式XLIII的化合物转化成相应的式XLII的化合物。此反应是在室温下进行的，历时约1小时至约4小时，优选约1小时。
在流程20的反应1中，通过在碳酸铯和极性质子惰性溶剂例如二甲基甲酰胺存在下，使XLV与式R5(CH2)rOH反应，将式XLV的2-氯吡啶化合物转化成相应的式XLVI的化合物。此反应是在约65℃至约90℃、优选约80℃的温度下进行的，历时约10小时至约18小时，优选约16小时。
在流程20的反应2中，通过在氢氧化钾和极性质子溶剂例如乙醇存在下，使XLVI与过氧化氢反应，将式XLVI的3-氰基吡啶化合物转化成相应的式XLVII的化合物。此反应是在室温下进行的，历时约1小时至约24小时，优选约12小时。
在流程20的反应3中，通过在氢氧化钾和极性质子惰性溶剂例如二甲亚砜存在下，通过使XLVII与下式化合物其中X为氯，溴或碘，进行反应，式XLVII的化合物转化成相应的式XLIV的化合物。此反应是在室温下进行的，历时约1小时至约24小时，优选约1小时。
在流程21的反应1中，通过在极性质子惰性溶剂例如四氢呋喃中，使XLIX与下式的化合物
Figure A9880463000762
进行反应，将式XLIX的化合物转化成相应的式L化合物。此反应是在约-85℃至约-75℃、优选约-78℃的温度下进行的，历时约0.5小时至约16小时，优选约2小时。
在流程21的反应2中，通过在极性质子惰性溶剂例如丙酮中使L与铬酸、硫酸和水进行反应，将式L的化合物转化成相应的式XLVIII的化合物。此反应是在约0℃至约25℃、优选约0℃的温度下进行的，历时约0.5小时至约16小时，优选约2小时。
在流程22的反应1中，通过在氢化钠和极性质子惰性溶剂例如四氢呋喃存在下，使LIII与下式的化合物
Figure A9880463000771
进行反应，将式LIII的化合物转化成相应的式LIV的化合物。此反应是在约0℃至约60℃、优选约0℃的温度下进行的，历时约1小时至约16小时，优选约4小时。
在流程22的反应2中，通过使LIV与纯净的三氟乙酸反应约1小时至约16小时、优选约4小时，将式LIV的化合物转化成相应的式LII的化合物。
在流程23的反应1中，通过在二异丙基氨化锂和极性质子惰性溶剂例如四氢呋喃存在下，使LVI与式R1CHO的化合物反应，将式LVI的化合物转化成相应的式LV化合物。此反应是在约-75℃至约-85℃、优选约-78℃的温度下进行的，历时约1小时至约6小时，优选约1小时。
在流程24的反应1中，通过在极性质子溶剂例如甲醇存在下，使LVIII与硼氢化钠反应，将式LVIII的化合物转化成相应的式LVII的化合物。此反应是在约-10℃至约10℃、优选约0℃的温度下进行的，历时约0.5小时至约16小时，优选约1小时。
在流程25的反应1中，通过在氢化钠和极性质子惰性溶剂例如二甲基甲酰胺存在下，使LX与下式的化合物
Figure A9880463000772
其中X是氯，溴或碘，进行反应，将式LX的化合物转化成相应的式LIX的化合物。
在流程26的反应1中，通过在二异丙基氨化锂和极性质子惰性溶剂例如四氢呋喃存在下，使LXII与下式的化合物进行反应，式LXII的2-氟吡啶化合物转化成相应的式LXIII的化合物。
在流程26的反应2中，通过在氢化钠和极性质子惰性溶剂例如二甲基甲酰胺存在下，使LXIII与式HE-(CH2)r-R5的化合物反应，将式LXIII的化合物转化成相应式XLVIII的化合物。
在流程27的反应1中，通过在苯存在下使LXV与Burgess试剂，即CH3OOCNSO2NCH2CH3反应，将式LXV的化合物转化成相应式LXVI的化合物。
在流程27的反应2中，通过在叔丁醇、NMO和丙酮存在下使LXVI与四氧化锇反应，将式LXVI的化合物转化成相应的式LXIV的化合物。
在流程28的反应1中，通过在披钯碳和乙醇存在下氢化LXVI，将式LXVI的化合物转化成相应的式LXVII的化合物。
碱性的式I化合物能与多种无机酸和有机酸形成不同的盐。虽然这些盐必须是给人和动物施用药理上可接受的，但在实际上经常需要最初从反应混合物中分离出式I的化合物作为药理上不能接受的盐，然后通过用碱性试剂处理将后者简单转化为其游离碱化合物，之后将后者游离碱转化成药用酸加成盐。本发明的碱性化合物的酸加成盐易于通过用基本当量的所选无机酸或有机酸在水性溶剂介质或在合适的有机溶剂例如甲醇或乙醇中处理碱性化合物而制备。蒸发溶剂之后，易得到所需的固体盐。所需的酸加成盐也可由游离碱的有机溶剂溶液沉淀出(通过向所述溶液中加入合适的无机酸或有机酸)。氨基的药用盐包括盐酸盐(优选)，氢溴酸盐，硫酸盐，硫酸氢盐，磷酸盐，硫酸氢盐，磷酸二氢盐，醋酸盐，琥珀酸盐，柠檬酸盐，酒石酸盐，乳酸盐，扁桃酸盐，甲磺酸盐和对甲苯磺酸盐。式I化合物的阳离子盐可类似地制备，只是通过羧基(例如其中R6是羧基)与合适的阳离子盐例如钠、钾、钙、镁、铵、N，N’-二苄基乙二胺、N-甲基葡糖胺、乙醇胺、三甲醇氨基甲烷或二乙醇胺进行反应。
对人的炎症的治疗或预防给药来说，式I化合物或其药用盐(活性化合物)的口服剂量，对于平均成人患者(70千克)，一般为日剂量0.1-1000毫克，分一次或多次给药。活性化合物可按单剂量或均分剂量给药。每个药片或胶囊一般应在合适的药用媒介或载体中含有0.1-100毫克活性化合物。静脉内给药的典型剂量根据需要为每个单剂量0.1-10毫克。对于鼻内或吸入器给药，剂量一般配制为0.1-1％(w/v)溶液。在实践中，医师将确定对各个患者最合适的实际剂量，该剂量随具体患者的年龄、体重和反应情况而变化。上述剂量是一般情况的例子，当然也有特殊情况，即剂量范围可高可低，但所有这些剂量都在本发明的范围内。
对人的应用来说，本发明的活性化合物可单独给药，但在一般情况下，以根据给药途径和标准药理实践所选的药用稀释剂或载体的混合物形式施用。举例来说，它们可作为含淀粉或乳糖等赋型剂的片剂形式，或单独或与赋型剂的混合物的胶囊，或含香味剂或着色剂的酏剂或悬浮液形式口服。它们可肠胃外注射，例如静脉内、肌内或皮下注射。对于肠胃外给药来说，它们最好以无菌水溶液形式使用，该水溶液可含有其他物质例如足够的盐或葡糖，以使溶液等渗。
另外，当治疗皮肤炎性疾病时，活性化合物可局部给药，即根据标准药理实践，采用乳膏，凝胶剂，冻胶，糊剂，和油膏局部给药。
该治疗化合物也可给人以外的哺乳动物施用。哺乳动物的给药剂量取决于动物的种类和要治疗的病症。治疗化合物可以以胶囊、药丸、片剂或液体灌服药形式给动物施用。也可以通过注射或植入的方式，给动物施用治疗化合物。这类配方可根据标准兽医实践，以常用方式制备。作为一种变通方式，治疗化合物也可以与动物饲料一起给药，为此目的，可制备浓缩的饲料添加剂或预混物用于与正常的动物饲料混合。
通过以下试验可测定式I的化合物或其药用盐抑制PDE4的能力。
抑制人全血中嗜曙红细胞脱粒和活化
人血嗜曙红细胞脱粒和活化测定
血液收集和化合物温育
从Vacutainer试管#6480(14.3 USP单位肝素钠/毫升血)中得到100毫升正常志愿者的血。肝素化的血汇集在50毫升锥形离心试管中(22℃)。1毫升血一式三份置于12×75毫米硅化玻璃管中，内含1ulDMSO或1ul试验化合物。混合后，试管置于摇动水浴(37℃)中15分钟。将1ul于DMSO中的PGE1加入到所有试管中，最终浓度为1uM。混合后，向试管中加入于PBS中的100ul PBS(阴性对照)或Sephadex G-15珠粒(8.25-16.5毫克/毫升最终浓度)。混合后，所有试管在摇动水浴中(37℃)温育1-2小时。
血浆样品的制备
温育结束后，每个试管中加入20ul于PBS中的15％EDTA。混合后，于22℃，将样品以2000rpm(Sorvall 6000B离心)离心分离5分钟。
EDN(或EPX)和LTE4测定和化合物的效果
测定所有血浆样品的EDN(嗜曙红细胞衍生的神经毒素)和LTE4(白三烯E4)含量。深入研究表明，Sephadex珠粒触发嗜曙红细胞介导的EDN(cosinophil-mediated EDN)和LTE4在人全血中释放。EDN和LTE4的含量分别通过RIA(Kabi PharmaciaDiagnostics)和EIA(Cayman Chemical)来测定。EDN和LTE4的含量通过使用Microsoft Excel或其他合适的软件比照标准曲线而计算。对照EDN或LTE4释放百分数如下计算：对照EDN％＝[EDN(化合物)-EDN(空白)]/[EDN(总数)-EDN(空白)]对照LTE4％＝[LTE4(化合物)-LTE4(空白)]/[LTE4(总数)-LTE4(空白)]
其中空白是在无Sephadex珠粒时的EDN或LTE4的含量；而总数是在有Sephadex珠粒时的EDN或LTE4含量。IC30或IC50分别定义为化合物抑制特异EDN或LTE4释放30％或50％时的浓度。
(+)和(-)对映体对PDE4同工酶和嗜曙红细胞活化的抑制
为了从药理上评估哪种或哪些PDE4同工酶负责嗜曙红细胞的活化，本发明人制备了PDE4抑制剂的对映体并将这些对映体对PDE活性和嗜曙红细胞活化的抑制作用做了比较。通过用个体人的重组PDE4同工酶(PDE4A，4B，4C或4D)测定1uM cAMP的水解，来评定PDE4活性。通过测定Sephadex珠粒诱导的嗜曙红细胞衍生的神经毒素(EDN)和白三烯E4在人全血中的释放，来估计嗜曙红细胞活化。表1示出了(-)和(+)对映体的一个例子对个体PDE4同工酶的活性和对END和LTE4释放的比较。(+)对映体((S)-(-)2(4-氟-苯氧基)-N-[1-(4-甲氧基苯基)乙基]烟酰胺)抑制PDE4D的效力要比(-)对映体((R)2-(4-氟-苯氧基)-N-[1-(4-甲氧基苯基)乙基]烟酰胺)高22倍以上；不过，它们在抑制其他三种同工酶(即：PDE4A，4B和4C)方面，却相差无几。重要的是，该(+)对映体在抵抗EDN和LTE4应答方面的有效性上要高出20-37倍。这些结果表明，(+)和(-)对映体对PDE4D同工酶抑制的差别效果等同于它们对嗜曙红细胞EDN/LTE4释放的效果，这证明PDE4D同工酶在调节嗜曙红细胞方面起着关键作用。
表1(+)vs.(-)对映体对PDE4同工酶和嗜曙红细胞应答
                   同工酶-IC50，uM HWB嗜曙红细胞IC30或IC50，uM
    A     B     C     4D     EDN     LTE4
(+)对映体     .6(3)     .6(3)     .8(1)     0.009(3)     0.05(2)     0.008(2)
(-)对映体     .6(3)     .3(3)     .4(4)     0.2(3)     1.0(1)     0.3(2)
(+)vs.(-) .s. .5X .5X 22X 20X 37X
包括上述对映体在内，制备了总共8对(+)和(-)对映体。如表2所示，这些化合物对PDE4D同工酶抑制的对映选择性作用显著与那些对EDN和LTE4应答的作用有关。
表2
各具有(+)和(-)对映体的8个化合物对PDE活性和EDN/LTE4应答的对映选择性作用的相关性。
(+)和(-)对映体对下列项目的差别效果的相关性
对END响应 对LTE4响应
PDE4A 不相关 不相关
PDE4B 不相关 不相关
PDE4C 不相关 不相关
PDE4D 正相关(p＜0.02) 正相关(p＜0.005)
肺嗜曙红细胞过多的抑制
为了评价这些化合物的肺疗效，本发明人使用了特征良好的猴的哮喘模型(Turner等人，Am.J.Respir.Crit.Care Med.149，1153-1159，1994)。将特应性猕猴(Macaca fascicularis monkeys)暴露在抗原下造成在抗原攻击4-24小时后在这些猴子的支气管肺泡(BAL)液内观察到炎性细胞的显著流入。在该模型中，皮下给药的PDE4D同工酶选择性化合物在抗原攻击后24小时显著抑制肺嗜曙红细胞浸润达59-76％。不过，这些化合物不会影响嗜中性粒细胞或淋巴细胞浸润，这表明这些化合物选择性抑制了嗜曙红细胞应答。
抑制TNF在分离的人单核细胞中的生产
以下体外试验表明了式I化合物或其药用盐抑制TNF产生的能力以及由此证明其治疗与TNF产生有关的疾病的疗效。
来自志愿人员的外周血液(100毫升)收集在乙二胺四乙酸(EDTA)中。单核细胞用FICOLL/Hypaque分离并且在不完全的HBSS中洗三遍。细胞重新悬浮在预升温的RPMI(含有5％FCS，谷氨酰胺，pen/step，和制霉菌素)中，最终浓度为每毫升1×106个细胞。单核细胞以1.0毫升1×106细胞铺在24-孔板中。细胞于37℃温育(5％二氧化碳)并让它附着到该板2小时，之后未附着的细胞通过轻微洗涤而除去。然后，将试验化合物(10毫升)分别以3-4浓度加到细胞中并温育1小时。LPS(10毫升)加到合适的孔中。板于37℃温育过夜(18小时)。温育期结束，用夹心ELISA(R&D，Quantikine试剂盒)分析TNF。基于线性回归分析，对各化合物进行IC50测定。
质谱是通过GC-MS，AMPI，APCI或热喷射法测定的。
所有1H NMR都是采用400MHz仪器进行的。
制备1
2-(4-氟苯氧基)烟酸
4-氟苯酚(5.0克，44.6毫摩尔)的二甲基甲酰胺(40毫升)的搅拌液(室温)中分批加入60％氢化钠(3.6克，89.0毫摩尔)并搅拌30分钟。2-氯烟酸(7.1克，45.0毫摩尔)分批加入，混合物回流3小时。溶液倒入300毫升水中并用乙醚洗涤。水溶液倒入400毫升冰/水中并用乙酸酸化到pH3。通过过滤分离出所得沉淀，得到米色固体(5.2克)。M.P.180-182℃；MW233.21；MS(m/e)234(M++1)。
按照制备1的工序，用相应的醇替换4-氟苯酚，由此制备制备2-5的化合物。反应时间为1-24小时。
制备2
2-(3-氟苯氧基)烟酸
MW233.21；MS(m/e)233(M+)。
制备3
2-(2，4-二氟苯氧基)烟酸
MW251.19；MS(m/e)252(M++1)。
制备4
2-(3-氯苯氧基)烟酸
MW249.65；MS(m/e)250(M++1)。
制备5
2-(3-甲氧基苯氧基)烟酸
MW245.23；MS(m/e)261(M++18)。
制备6
2-(吡啶-3-基氧基)烟酸
2-(吡啶-3-基氧基)烟酸乙酯(0.419克，1.71毫摩尔)的乙醇(10毫升)和1N氢氧化钠(4毫升)溶液回流4小时。混合物倒入100毫升水中，用1N盐酸酸化到pH4并浓缩至干，得到一种固体(0.634克)。MW216.21；MS(m/e)217(M++1)。
按照制备6的工序，用相应的酯替换2-(吡啶-3-基氧基)烟酸乙酯，由此制备制备7-22的化合物。反应时间为1-24小时。
制备7
2-(5-氯吡啶-3-基氧基)烟酸
MW250.65；MS(m/e)251(M++1)。
制备8
2-(3-硝基苯氧基)烟酸
M.P.172-174℃；MW260；MS(m/e)261(M++1)分析计算：C12H8N2O5：C，55.39；H，3.10；N，10.77.实测值：C，54.71；H，3.15；N，10.65.
制备9
2-(3-氰基苯氧基)烟酸
M.P.220-222℃；MW240.22；MS(m/e)240(M+).
制备10
2-(3-二甲基氨基苯氧基)烟酸
MW258.27；MS(m/e)259(M++1).
制备11
2-(3-乙酰氨基苯氧基)烟酸
M.P.273-275℃；MW272.26；MS(m/e)273(M++1).
制备12
2-(1H-吲哚-4-基氧基)烟酸
MW254；MS(m/e)255(M++1).
制备13
2-(3-三氟甲基苯氧基)烟酸
  M.P.148-150℃；MW283.05；分析计算：C13H8NO3F3：C，55.10；H，2.85；N，4.95.实测值：C，54.71；H，2.51；N，4.83.
制备14
2-(3-四唑-1-基苯氧基)烟酸
M.P.185-188℃；MW283.2；MS(m/e)282(M+-1).
制备15
2-(3-甲硫基苯氧基)烟酸
MW261.302；MS(m/e)262(M++1).
制备16
2-(3-乙酰苯氧基)烟酸
MW257.248；MS(m/e)256(M+-1).
制备17
2-(3-三氟甲氧基苯氧基)烟酸
MW299.208；MS(m/e)300(M++1).
制备18
2-(3，4-二氟苯氧基)烟酸
MW251.20；MS(m/e)251(M+).
制备19
2-(3，5-二氟苯氧基)烟酸
MW251.20；MS(m/e)252(M++1).
制备20
2-(3-氟苯氧基)烟酸
M.P.135-137℃；分析计算：C12H8NO3F：C，61.79；H，3.46；N，6.01.实测值：C，61.51；H，3.69；N，5.78.
制备21
2-(苯并[1，3]二氧戊环-5-基氧基)烟酸
M.P.162-164℃；1H NMR(DMSO-d6)d 6.0(2H，s)，6.5-8.3(6H，m).
制备22
2-(3-二甲基氨基甲酰基苯氧基)-N-[4-(1-羟基-1-甲基乙基)苄基]烟酸
1H NMR(DMSO-d6)d 2.88(3H，s)，2.93(3H，s)，7.08(4H，m)，7.42(1H，m)，8.22(2H，m).
制备23
2-(吡啶-3-基氧基)烟酸乙酯
2-氯烟酸乙酯(0.53克，2.85毫摩尔)，碳酸铯(2.326克，6.73毫摩尔)和吡啶-3-醇(0.271克，2.85毫摩尔)的二甲基甲酰胺(20毫升)溶液加热到65℃，历时10小时。混合物用300毫升水稀释并用乙酸乙酯萃取。合并的有机液用水和盐水洗涤，硫酸钠干燥，和浓缩成油(0.55克)。MW244.25；MS(m/e)244(M+)。
按照制备23的工序，用相应的醇替换吡啶-3-醇，由此制备制备24-43的化合物。反应时间为1-24小时。
制备24
2-(5-氯吡啶-3-基氧基)烟酸乙酯
2-氯烟酸乙酯(2.07克，11.2毫摩尔)，碳酸铯(7.27克，22.3毫摩尔)和5-氯-3-吡啶醇(1.45克，11.2毫摩尔)的无水二甲基甲酰胺(40毫升)溶液于90℃搅拌过夜。悬浮液冷却到室温，倒入水中并用乙醚萃取。合并的有机相用水和盐水洗涤，硫酸镁干燥，和浓缩得到褐色固体。用己烷重结晶得到黄色固体(1.0克)。M.P.65-69℃；分析计算：C13H11ClN2O3：C，56.03；H，3.98；N，10.05.实测值：C，56.14；H，4.04；N，10.16.
MW278.72；MS(m/e)279(M++1).
制备25
2-(3-硝基苯氧基)烟酸乙酯M.P.70-72℃；MW288.26；MS(m/e)289(M++1).制备262-(3-氰基苯氧基)烟酸乙酯MW268；1H NMR(CDCl3)d 1.4(3H，t)，4.39(2H，q)，7.12-8.4(7H，m).制备272-(3-二甲基氨基苯氧基)烟酸乙酯MW286.33；MS(m/e)287(M++1).制备282-(4-氰基苯氧基)烟酸乙酯MW268；MS(m/e)268(M+).制备292-(3-乙酰氢基苯氧基)烟酸乙酯MW300.32；MS(m/e)301(M++1).制备302-(3-氯苯氧基)烟酸乙酯MW277.71；MS(m/e)278(M++1).制备312-(1H-吲哚-4-基氧基)烟酸乙酯MW282；1H NMR(DMSO-d6)d 5.9(1H，s)，6.4-8.4(7H，m)，11.20(1H，bs).制备322-(3-三氟甲基苯氧基)烟酸乙酯M.P.46-48℃；MW311；MS(m/e)312(M++1).制备332-(3-四唑-1-基苯氧基)烟酸乙酯M.P.100-102℃；MW311.27；MS(m/e)312(M++1).制备342-(3-甲硫基苯氧基)烟酸乙酯MW289.356；MS(m/e)290(M++1).制备35
2-(3-乙酰苯氧基)烟酸乙酯
MW285.302；MS(m/e)286(M++1).
制备36
2-(3-三氟甲氧基苯氧基)烟酸乙酯
MW327.262；MS(m/e)328(M++1).
制备37
2-(3，4-二氟苯氧基)烟酸乙酯
MW279.26；MS(m/e)279(M+).
制备38
2-(3，5-二氟苯氧基)烟酸乙酯
MW279.26；MS(m/e)279(M+).
制备39
2-(3-氟苯氧基)烟酸乙酯
MW261.26 MS(m/e)262(M+).
制备40
2-(3-氰基-4-氟苯氧基)烟酸乙酯
MW286.28 MS(m/e)286(M+).
制备41
2-(苯并[1，3]二氧戊环-5-基氧基)烟酸乙酯
MW287，1H NMR(DMSO-d6)d 1.2(3H，t)，4.30(2H，q)，6.0(2H，s)，6.5-8.4(6rm).
制备42
2-(3-二甲基氨基甲酰基苯氧基)烟酸乙酯
1H NMR(CDCL3)d 1.36(3H，t)，3.00(3H，s)，3.07(3H，s)，4.38(2H，q)，7.06(1H，m)，7.19(1H，m)，7.24(2H，m)，7.42(1H，m)，8.24(2H，dd).
制备43
2-(3-甲酰基苯氧基)烟酸乙酯
MW271.29 MS(m/e)271(M+).
制备44
2-氯烟酸乙酯
2-氯烟酸(12.5克)的乙醇(250毫升)溶液中滴加亚硫酰氯(5.77毫升)并回流1.5小时。混合物经浓缩除去乙醇和用300毫升水稀释。加入固体碳酸氢钠将溶液调到pH8.0。将它用乙酸乙酯萃取，用水、饱和碳酸氢钠溶液、水和盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤和浓缩成黄色液体(10.0克)。MW185.61；MS(m/e)185(M+)。
制备45
2-(4-氰基苯氧基)烟酸
2-(4-氰基苯氧基)烟酸甲酯(0.200克，0.787毫摩尔)的四氢呋喃(3毫升)和1M氢氧化锂一水合物(1.97毫升)溶液搅拌过夜。混合物用25毫升水稀释，用2N盐酸酸化到pH1，并过滤得到白色固体(0.144克)。MW240；1H NMR(DMSO-d6)d 7.2(3H，m)，7.90(2H，m)，8.35(2H，m)，13.5(1H，bs).
按照制备45的工序，用相应的酯替换2-(4-氰基苯氧基)烟酸，由此制备制备46的化合物。反应时间为1-24小时。
制备46
2-(3-氰基-4-氟苯氧基)烟酸
MW258.22 MS(m/e)258，257(M+).
制备47
2-(4-氨基甲基苯基)丙烷-2-醇
4-(1-羟基-1-甲基乙基)苄腈(20.9克，0.13摩尔)的无水四氢呋喃(300毫升)搅拌液中(0℃)缓慢滴加于四氢呋喃(388毫升，0.39摩尔)中的1.0M氢化铝锂。混合物回流30分钟，然后冷却到0℃并用缓慢滴加的甲醇(50毫升)激冷。混合物真空浓缩到一半并用氯仿(1200毫升)稀释，然后用水(300毫升)洗涤。所得悬浮液通过硅藻土(Celite)过滤，分离滤液层。硫酸镁干燥有机萃取液并浓缩，得到16.2克浅黄色固体。
mp 64-6℃.NMR(CDCl3)：7.45(d，2H)，7.26(d，2H)，3.83(5，2H)，1.57(s，6H).GC-MS(m/e，％)：164(M+，15)，150(80)，132(75)，106(100).
制备48
2-(4-氰基苯氧基)烟酸甲酯
2-(4-氰基苯氧基)烟酸乙酯(0.90克，2.44毫摩尔)的甲醇(10毫升)和碳酸钾(1.01克，7.33毫摩尔)溶液回流20分钟。混合物用100毫升水稀释，酸化到pH1并过滤得到固体(0.200克)。MW254；MS(m/e)254(M+)。
制备49
2-(3-氯苯氧基)烟酰胺
2-(3-氯苯氧基)烟酰腈(7.81克，33.9毫摩尔)，3％过氧化氢(190毫升，169毫摩尔)和50％氢氧化钾(380毫升，3.39毫摩尔)的乙醇(100毫升)溶液于70℃搅拌过夜。混合物浓缩到250毫升并冷却到0℃。固体通过过滤分离出，溶于乙酸乙酯，硫酸镁干燥和浓缩成白色固体(6.51克)。M.P.225-228℃；MW248.67；MS(m/e)250(M++1).
制备50
2-(3-氯苯氧基)烟酰腈
2-氯烟酰腈(5.0克，36.1毫摩尔)，碳酸铯(23.5克，72.2毫摩尔)和3-氯苯酚(4.65克，36.1毫摩尔)的二甲基甲酰胺(100毫升)溶液加热到80℃过夜。混合物冷却并倒入500毫升水和用乙酸乙酯萃取。合并的萃取液用水和盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤和浓缩成白色固体(8.21克)M.P.88-90℃；分析计算：C12H7N2OCl：C，62.49；H，3.06；N，12.15.实测值：C，62.43；H，3.00；N，12.13.
制备51
2-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基胺
2-(4-氟苯氧基)-3-硝基吡啶(3.00克，12.81毫摩尔)的乙酸乙酯(100毫升)溶液中加入10％披钯碳(0.600克)。在50psi氢气下，将它摇动1小时。滤出催化剂，并浓缩溶液，得到白色固体(2.49克)。M.P.92-94℃；MW204.20；MS(m/e)204(M+)。
按照制备10的工序，用相应的硝基替换2-(4-氟苯氧基)-3-硝基吡啶，制备制备10a的化合物。反应时间为1-24小时。
制备52
2-(吡啶-3-基氧基)吡啶-3-基胺
MW187；MS(m/e)188(M++1)。
制备53
2-(4-氟苯氧基)-3-硝基吡啶
2-氯-3-硝基吡啶(5.0克，31.54毫摩尔)，碳酸铯(25.7克，78.85毫摩尔)和4-氟苯酚(3.6克，34.69毫摩尔)的二甲基甲酰胺(85毫升)溶液于室温搅拌2小时。混合物用250毫升水洗涤和用乙酸乙酯萃取。合并的萃取液用1N氢氧化钠、水和盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤和浓缩成黄色固体(7.16克)M.P.87-89℃；MW234.1；MS(m/e)234(M+)。
按照制备53的工序，用相应的醇替换4-氟苯酚，制备制备54的化合物。反应时间为1-24小时。
制备54
2-(吡啶-3-基氧基)-3-硝基吡啶
MW217.186；MS(m/e)218(M++1)。
制备55
2-(3-氯苯氧基)吡啶-3-甲醛
甲基亚砜(0.23毫升，3.3毫摩尔)和二氯甲烷(10毫升)的溶液中(-70℃)用5分钟滴加草酰氯(0.20毫升，2.3毫摩尔)并搅拌1小时。[2-(3-氯苯氧基)吡啶-3-基]甲醇(0.39克，1.7毫摩尔)的二氯甲烷溶液(10毫升)滴加入搅拌的混合物中并于-70℃搅拌1小时。将它升温到-35℃，历时15分钟并冷却到-70℃，此时加入三乙胺(1.15毫升，8.3毫摩尔)，并将混合物升温到0℃。混合物用20毫升二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤，和浓缩成橙色油，硅胶色谱法(1/3乙酸乙酯/己烷洗脱)提纯，得到黄色油(0.180克)。MW233.65；MS(m/e)234(M++1)。
按照制备55的工序，用相应的醇替换[2-(3-氯苯氧基)吡啶-3-基]甲醇，制备制备56的化合物。反应时间为1-24小时。
制备56
2-(吡啶-3-基氧基)吡啶-3-甲醛
MW200.20；MS(m/e)201(M++1)。
制备57
[2-(3-氯苯氧基)吡啶-3-基]甲醇
2-(3-氯苯氧基)烟酸乙酯(0.5克)和四氢呋喃(10毫升)的溶液(0℃)中分两份加入氢化铝锂(0.4克)并搅拌30分钟。让溶液升温到室温并搅拌过夜。混合物用1N氢氧化钠(0.5毫升)激冷并用水稀释。混合物通过硅藻土过滤，用乙酸乙酯洗涤，萃取产物。合并的萃取液用水和盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤和浓缩成油(0.39克)。MW235.67；MS(m/e)236(M++1)。
按照制备57的工序，用相应的酯替换2-(3-氯苯氧基)烟酸乙酯，制备制备58的化合物。反应时间为1-24小时。
制备58
[2-(吡啶-3-基氧基)吡啶-3-基]甲醇
MW202.21；MS(m/e)203(M++1)。
制备59
3-四唑-1-基苯酚
1-(3-苄氧基苯基)-1H-四唑(0.640克，2.54毫摩尔)的乙醇(15毫升)溶液中加入10％披钯碳(约0.100克)。将它在氢气气氛下搅拌过夜。滤出催化剂，溶液浓缩得到白色固体(0.364克)。M.P.171-172℃。MW162.12；MS(m/e)163(M++1)。
制备60
1-(3-苄氧苯基)-1H-四唑
3-苄氧基苯胺(1.50克，7.53毫摩尔)和乙酸(15毫升)的溶液(70℃)中加入正甲酸乙酯(1.116克，7.53毫摩尔)的乙酸(4毫升)溶液并搅拌4小时。溶液中分两份加入叠氮化钠(1.468克，22.6毫摩尔)并于70℃搅拌20小时。混合物用乙酸乙酯萃取。合并的萃取液用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤和浓缩。产物用硅胶快速色谱法(使用3/1己烷/乙酸乙酯洗脱剂)提纯，得到白色晶体(0.650克)。M.P.85-86℃；MW252.25；MS(m/e)252.8(M+)。
制备61
3-甲硫基苯酚
乙酸(200毫升)的溶液被冷却到-50℃，鼓入HBr气(20克)。加入间甲氧基苯基甲基硫(20克，130毫摩尔)和48％含水HBr(10毫升)，混合物回流3小时。除去乙酸，将油倒入150毫升冰水中。用乙醚萃取。合并的萃取液用15％氢氧化钾洗涤，水相用浓盐酸酸化和用乙醚萃取。合并的萃取液用硫酸钠干燥，过滤和浓缩成油(11.5克)。MW140.205；MS(m/e)141(M++1)。
制备62
1-甲氧基-3-甲硫基苯
镁(7.2克，296毫摩尔)和碘(100毫升)的乙醚(250毫升)中缓慢加入间溴苯甲醚(47.0克，250毫摩尔)，同时自动回流。加入甲基二硫醚(16.0克，160毫摩尔)并搅拌1小时。随着混合物被冷却，加入水(100毫升)和浓盐酸(30毫升)溶液。分层，水层用乙醚萃取。合并的萃取液用硫酸镁干燥，过滤和浓缩成油，经130-135℃蒸馏提纯(20毫米汞柱)(23.5克)。
制备63
2-(吡啶-3-基甲氧基)烟酸乙酯
吡啶-3-基甲醇(0.59克，5.4毫摩尔)的二甲基甲酰胺(20毫升)溶液中加入氢化钠(0.259克，6.5毫摩尔)并搅拌30分钟。经注射器加入2-氯烟酸乙酯(1.0克，5.4毫摩尔)并于室温搅拌过夜。混合物用水(150毫升)稀释并用乙醚和乙酸乙酯萃取。合并的萃取液用1N氢氧化钠，水和盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤，和浓缩成油(1.3克)。MW258.28；MS(m/e)259(M++1)。
制备64
2-(3-甲氧基羰基-苯氧基)烟酸
2-(3-甲氧基羰基苯氧基)烟酸苄酯(1.1克)的甲醇(15毫升)和乙酸乙酯(15毫升)溶液中加入10％披钯碳(0.2克)。在30psi氢压下，将它摇动2小时。滤出催化剂，并浓缩溶液，得到一种固体，在二氯甲烷/己烷中研制，得到白色固体(0.630克)。MW273.26；MS(m/e)274(M++1)。
制备65
2-(3-甲氧基羰基苯氧基)烟酸苄酯
向2-(3-碘苯氧基)烟酸苄酯(1.7克，3.94毫摩尔)，dppf(0.131克，0.24毫摩尔)，Pd(OAc)2(0.027克，0.12毫摩尔)和三乙胺(0.797克，7.9毫摩尔)的甲醇(10毫升)溶液中鼓入一氧化碳5分钟。混合物加热到60℃，历时4小时。倒入200毫升水中，和用乙醚萃取。合并的萃取液用水和盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤和浓缩成油，用硅胶快速色谱法(使用25％乙酸乙酯/己烷洗脱剂)提纯(1.2克)。MW363.39；MS(m/e)364(M++1)。
制备66
2-(3-碘苯氧基)烟酸苄酯
2-氯烟酸苄酯(1.7克，6.86毫摩尔)，碳酸铯(4.5克，13.7毫摩尔)和3-碘苯酚(1.7克，7.54毫摩尔)的二甲基甲酰胺(20毫升)溶液于70-80℃搅拌2小时。混合物倒入150毫升水和用乙醚萃取。合并的萃取液用水和盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤和浓缩成油，用硅胶快速色谱法(使用30％乙酸乙酯/己烷洗脱剂)提纯(2.32克)。MW431.24；MS(m/e)432(M++1)。
制备67
2-氯烟酸苄酯
2-氯烟酸(3.0克，19.0毫摩尔)，碳酸钾(6.5克，48.0毫摩尔)和苄基溴(2.8毫升，24.0毫摩尔)的二甲基甲酰胺(20毫升)溶液于室温搅拌过夜。混合物倒入200毫升水中并用乙醚萃取。合并的萃取液用水和盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤，和浓缩成油，用硅胶快速色谱法(使用10％乙酸乙酯/己烷洗脱剂)提纯(2.8克)。MW247.69；MS(m/e)247(M+)。
制备68
C-(5-氯呋喃-2-基)甲胺
5-氯呋喃-2-甲醛肟(1.38克，9.5毫摩尔)的四氢呋喃(30毫升)溶液中滴加1.0M氢化铝锂(21毫升，21毫摩尔)和回流30分钟。混合物冷却到0℃并用5毫升甲醇和5毫升饱和氯化铵激冷。混合物倒入150毫升水中并用乙醚萃取。合并的萃取液用水和盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤和浓缩成油(0.403克)。MW131.57；MS(m/e)130/131(M+)。
按照制备68的工序，用相应的肟替换5-氯呋喃-2-甲醛肟，制备制备69-71的化合物。反应时间为30分钟至24小时。
制备69
C-(5-甲基呋喃-2-基)甲胺
MW111.16；MS(m/e)111(M+)。
制备70
C-(4-氯噻吩-2-基)甲胺
MW147.64。
制备71
C-噻唑-2-基甲胺
MW114.19。
制备72
5-氯呋喃-2-甲醛肟
5-氯呋喃-2-甲醛(1.3克，9.96毫摩尔)和乙酸钠(1.8克，21.9毫摩尔)的二氯甲烷(30毫升)和水(30毫升)溶液中加入NH2OH·HCl(0.761克，10.96毫摩尔)并于室温搅拌过夜。混合物倒入150毫升水中并用乙醚萃取。合并的萃取液用水和盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤和浓缩成固体(1.38克)。MW145.55；MS(m/e)145/147(M+)。
按照制备72的工序，用相应的醛替换5-氯呋喃-2-甲醛，制备制备73-75的化合物。反应时间为1至24小时。
制备73
5-甲基呋喃-2-甲醛肟
E/Z异构体的混合物；MW125.11；1H NMR(CDCl3)d 2.32(3H，s)，6.03(1H，d)，6.12(1H，d)，6.0(2H，s)，6.48(1H，d)，7.22(1H，d)，7.42(1H，s)，7.91(1H，s).
制备74
4-氯噻吩-2-甲醛肟
MW161.62。
制备75
噻唑-2-甲醛肟
MW128.17。
制备76
5-氯呋喃-2-甲醛
5-硝基呋喃-2-甲醛(14.1克)的浓盐酸(60毫升)溶液汽蒸至收集到约150毫升液体为止。混合物倒入150毫升水中和用乙醚萃取。合并的萃取液用饱和碳酸氢钠，水和盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤和浓缩成油，用硅胶快速色谱法(使用20％乙酸乙酯/己烷洗脱剂)提纯，得到白色固体(1.3克)。MW130.53；MS(m/e)129/131(M++1)。
制备77
2，4，6-三氟苄胺
2-溴甲基-1，3，5-三氟苯(2.0克，8.9毫摩尔)和HMTA(3.1克，22.2毫摩尔)的氯仿(35毫升)溶液回流18小时。通过过滤的方法分离出所得沉淀并溶于甲醇(10毫升)，水(5毫升)和浓盐酸(5毫升)中并回流4小时。混合物倒入200毫升水中并用乙醚洗涤。水相用5N氢氧化钠碱化和用乙醚萃取。合并的萃取液用水和盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤和浓缩成油，它静置凝固(1.32克)。MW161.14；MS(m/e)145(M+-NH2)。
按照制备77的工序，用相应的卤化物替换2-溴甲基-1，3，5-三氟苯，制备制备78-79的化合物。反应时间为1-24小时。
制备78
C-(5-氯噻吩-2-基)甲胺
MW147.64；MS(m/e)147(M+)。
制备79
C-(3，5-二氯噻吩-2-基)甲胺
MW182.08；MS(m/e)181-186(M+)。
制备80
C-(3，4-二氯噻吩-2-基)甲胺
3，4-二氯噻吩-2-甲酰胺(0.640克，3.3毫摩尔)的四氢呋喃(20毫升)溶液中滴加1.0M氢化铝锂(7毫升，7毫摩尔)并于室温搅拌30分钟。混合物冷却到0℃和滴加3毫升甲醇和5毫升饱和氯化铵进行激冷。混合物倒入100毫升水和用乙醚萃取。然后，将它通过硅藻土过滤。合并的萃取液用水和盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤和浓缩成油，用硅胶快速色谱法(使用5％甲醇/二氯甲烷洗脱剂)提纯，得到一种油(0.335克)。MW182.08；1H NMR(CDCl3)d 4.01(2H，s)，7.09(1H，s).
按照制备80的工序，用相应的酰胺替换3，4-二氯噻吩-2-甲酰胺，制备制备81-88的化合物。反应时间为30分钟至24小时。
制备81
C-(3-氯噻吩-2-基)甲胺
MW147.64；1H NMR(CDCl3)d 3.99(2H，s)，6.86(1H，d)，7.16(1H，d).
制备82
C-苯并[b]噻吩-2-基甲胺
MW163.26；MS(m/e)163(M+)。
制备83
C-(5-三氟甲基噻吩-2-基)甲胺
MW181.20；MS(m/e)181(M+)。
制备84
2-(5-氨基甲基噻吩-2-基)丙烷-2-醇
MW171.29。
制备85
2-(5-氨基甲基-3-氯噻吩-2-基)丙烷-2-醇
MW205.73；1H NMR(CDCl3)d 1.69(6H，s)，3.92(2H，s)，6.69(1H，s).
制备86
2-(5-氨基甲基呋喃-2-基)丙烷-2-醇
MW155.22；1H NMR(CDCl3)d 1.56(6H，s)，3.77(2H，s)，6.02(1H，d)，6.06(1H，d).
制备87
3-(5-氨甲基噻吩-2-基)戊烷-3-醇
MW199.35；1H NMR(CDCl3)d 0.85(6H，t)，1.82(4H，q)，3.97(2H，s)，6.67(1H，d)，6.73(1H，d).
制备88
2-(5-氨基甲基-4-氯噻吩-2-基)丙烷-2-醇
MW205.73；1H NMR(CDCl3)d 1.60(6H，s)，3.92(2H，s)，6.71(1H，s).
制备89
3，4-二氯噻吩-2-甲酰胺
3，4-二氯噻吩-2-甲酸(1.0克，5.08毫摩尔)的二氯甲烷(20毫升)和二甲基甲酰胺(0.2ml)搅拌的悬浮液中加入亚硫酰氯(1.9毫升，25.3毫摩尔)并回流3小时。混合物浓缩得到油。将油溶于二氯甲烷(15毫升)，冷却到0℃和用5分钟鼓入氨气和搅拌20分钟。混合物用二氯甲烷(150毫升)稀释，用水和盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤和浓缩成固体，用硅胶快速色谱法(使用2.5％甲醇/二氯甲烷洗脱剂)提纯，得到一种白色固体(0.475克)。MW196.06；MS(m/e)195/197(M+)。
按照制备89的工序，用相应的酸替换3，4-二氯噻吩-2-甲酸，制备制备90-92的化合物。反应时间为1-24小时。
制备90
3-氯噻吩-2-甲酰胺
MW161；MS(m/e)161/163(M+)。
制备91
5-三氟甲基噻吩-2-甲酰胺
MW195.18；MS(m/e)196(M++1)。
制备92
5-(1-羟基-1-甲基乙基)呋喃-2-甲酰胺
MW169.18；1H NMR(DMSO-d6)d 1.40(6H，s)，5.20(1H，d)，6.26(1H，d)，6.93(1H，d)，7.24(1H，bs)，7.58(1H，bs).
制备93
4-(2，2，2-三氟乙氧基)苄胺
4-(2，2，2-三氟乙氧基)苄腈(0.5克，2.48毫摩尔)的四氢呋喃(10毫升)溶液中加入1.0M氢化铝锂(6.2毫升，6.2亳摩尔)和回流40分钟。混合物冷却到0℃和滴加5毫升甲醇进行激冷并用饱和氯化铵(50毫升)稀释。混合物用乙醚萃取。合并的萃取液用盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤和浓缩成油。用硅胶快速色谱法(使用5％甲醇/二氯甲烷洗脱剂)提纯，得到一种油(0.230克)。MW205.18；MS(m/e)206(M++1)。
按照制备93的工序，用相应的腈替换4-(2，2，2-三氟乙氧基)苄腈，制备制备94-106的化合物。反应时间为30分钟至24小时。
制备94
4-二氟甲氧基苄胺
MW173.18；1H NMR(CDCl3)d 3.85(2H，s)，6.48(1H，t)，7.09(2H，m)，7.30(2H，m).
制备95
C-(1H-吲哚-5-基)甲胺
MW146.21；MS(m/e)146(M+)。
制备96
5-氟噻吩-2-(2-甲胺)
1H-NMR(CDCl3)：d 6.47(m，1H)，6.26(m，1H)，3.91(m，2H).GC-MS(m/e，％)131(M+，100).
制备974-氨基甲基-2，6-二叔丁基苯酚MW235；MS(m/e)235(M+)。制备982，3-二氟苄胺MW143.14。制备992-(4-氨基甲基-2-氯苯基)丙烷-2-醇MW199.70；MS(m/e)199/201(M+)。制备1002-(4-氨基甲基-3-氯苯基)丙烷-2-醇MW199.70；MS(m/e)198/200(M++1).1H NMR(CDCl3)d 1.54(6H，s)，3.89(2H，s)，7.31(2H，m)，7.48(1H，d).制备1011-(4-氨基甲基苯基)环丁醇MW177.27；MS(m/e，％)177(M+，3)，160(45)，148(100)。制备1021-(4-氨基甲基苯基)丙-2-炔-1-醇MW161.22；MS(m/e，％)160(M+，15)，115(20)，106(100)。制备1034-(2-甲基[1，3]二氧戊环-2-基)苄胺MW193.248；MS(m/e)178(M+-NH3)。制备104C-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)甲胺MW174.241；MS(m/e)172(M++1)。制备1051-(4-氨基甲基苯基)乙醇MW151.21；MS(m/e)152(M++1)。制备1062-(4-氨基甲基-3-氟苯基)丙烷-2-醇
1H NMR(CDCl3)d 1.54(6H，s)，3.89(2H，s)，7.30(2H，m)，7.48(1H，s).
制备107
4-(1-羟基-1-甲基乙基)苄腈
4-氰基乙酰苯(49.5克，0.34摩尔)的无水四氢呋喃(400毫升)搅拌液(-78℃)中滴加3.0M甲基氯化镁(150毫升，0.45摩尔)。让混合物缓慢升温到0℃，历时3.5小时，然后用滴加甲醇(80毫升)的方法激冷。混合物倒入水(1000毫升)并用草酸酸化到pH约3，然后用乙酸乙酯(2×500毫升)萃取。合并有机萃取液并用水(2×100毫升)，盐水(100毫升)洗涤，硫酸镁干燥，然后浓缩得到白色残余物，用硅胶快速色谱法(20％乙酸乙酯/己烷洗脱)提纯，得到13.5克透明油，它静置时凝固，M.P.45-7℃。
制备108
4-(2，2，2-三氟乙氧基)苄腈
4-氰基苯酚(5.0克，42.0毫摩尔)的HMPT(40毫升)溶液中加入氢化钠(1.68克，42.0毫摩尔)并于室温搅拌15分钟。通过注射器加入甲烷磺酸2，2，2-三氟乙基酯(8.98克，50.4毫摩尔)和将混合物于140℃搅拌过夜。混合物冷却到室温，用300毫升冰水和50毫升2N盐酸稀释和用乙醚萃取。合并的萃取液用水，1N氢氧化钠和盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤和浓缩成油，用硅胶快速色谱法(用25％乙醚/己烷洗脱剂)提纯，得到一种油(2.68克)。合成727(1980)。
制备109
1-(5-氯噻吩-2-基)乙胺
1-(5-氯噻吩-2-基)乙酮(5.0克，31.0毫摩尔)的甲酰胺(6毫升，150.0毫摩尔)溶液于160℃搅拌18小时。混合物倒入200毫升并用乙醚萃取。合并的萃取液用水和盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤，和浓缩成油，用硅胶快速色谱法(用20％乙酸乙酯/己烷洗脱剂)提纯，得到一种油。将油溶于26毫升6N氢氧化钠，20毫升甲醇和5毫升四氢呋喃中并回流3小时。混合物倒入200毫升并用乙醚萃取。合并的萃取液被浓缩得到深色油(2.3克)。MW161.67；MS(m/e)161(M+)。
按照制备109的工序，用相应的醛或酮替换1-(5-氯噻吩-2-基)乙酮，制备制备110-111的化合物。反应时间为30分钟至24小时。
制备110
C-(5-甲基噻吩-2-基)甲胺
MW127.23；MS(m/e)127(M+)。
制备111
C-(3-甲基噻吩-2-基)甲胺
MW127.23；MS(m/e)127(M+)。
制备112
5-氨基甲基-1，3-二氢吲哚-2-酮
2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-腈(1.3克)的甲醇(30毫升)溶液中加入10％PtO2(0.200克)。将它在44psi氢气下摇动过夜。滤除催化剂，混合物用硫酸钠干燥。浓缩溶液得到黄色固体(1.1克)。MW162；MS(m/e)162(M+)。
制备113
2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-腈
3，3-二溴-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-腈(10.5克，33.3毫摩尔)和锌粉(22.0克，338.5毫摩尔)的乙酸(250毫升)溶液于室温搅拌45分钟。混合物通过硅藻土过滤并浓缩至干。所得油用300毫升水稀释和用乙酸乙酯萃取。合并的萃取液用1N氢氧化钠和盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤和浓缩，得到白色固体(1.9克)MW158。
制备114
3，3-二溴-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-腈
1H-吲哚-5-腈(5.0克，35.2毫摩尔)的叔丁醇(300毫升)溶液中加入溴化吡啶鎓过溴化物(37.5克，105.6毫摩尔)，历时10分钟，并于室温搅拌2小时。混合物浓缩成橙色油。所得油用500毫升水稀释和用乙酸乙酯萃取。合并的萃取液用水和盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤和浓缩得到黄色固体(10.37克)MW315.95；MS(m/e)316(M++1)。
制备115
6-氨基-3H-苯并噁唑-2-酮
6-硝基-3H-苯并噁唑-2-酮(8.4克，46.0毫摩尔)和锡(16.0克)的浓盐酸(100毫升)溶液于60℃搅拌2小时。混合物用水稀释，碱化到pH12和用乙酸乙酯萃取。合并的萃取液用硫酸钠干燥，过滤和浓缩得到橙色固体(2.45克)。MW150；MS(m/e)151(M++1)。
制备116
6-硝基-3H-苯并噁唑-2-酮
3H-苯并噁唑-2-酮(10.0克)的浓硝酸(100毫升)溶液于40℃搅拌。形成沉淀，反应温度升高。在冰浴中将它在50℃以下冷却。混合物用冰水稀释，通过过滤分离沉淀。产物用水洗涤得到白色固体(8.4克)。M.P.239-241。
制备117
5-氨基甲基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
5-氰基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(1.8克，8.4毫摩尔)和Bu4N+BH3 -的二氯甲烷(80毫升)溶液回流4小时。混合物浓缩成棕色油，溶于10％盐酸(50毫升)和回流1小时。混合物用乙酸乙酯萃取(废弃)并中和pH。水相用乙酸乙酯萃取。合并的萃取液用硫酸钠干燥，过滤和浓缩得到一种固体。(0.920克)。MW218.258；MS(m/e)218(M+)。
制备118
3，5-二叔丁基-4-羟基苄腈
3，5-二叔丁基-4-羟基苯甲醛肟(3.0克，8.4毫摩尔)的乙酐(60毫升)溶液回流2小时。混合物冷却到0℃并加入饱和碳酸氢钠。混合物用二氯甲烷萃取。合并的萃取液用饱和碳酸氢钠洗涤，硫酸钠干燥，过滤和浓缩得到一种固体。将它溶于乙醚和用1N氢氧化钠萃取，然后酸化到pH1和用乙酸乙酯萃取。萃取液经干燥和浓缩，得到黄色固体，用乙酸乙酯/己烷重结晶，得到白色晶体(1.05克)。MW231；MS(m/e)249(M++NH4 +)。
制备119
3，5-二叔丁基-4-羟基苯甲醛肟
3，5-二叔丁基-4-羟基苯甲醛(10.0克，42.67毫摩尔)NH2OH·HCl(14.83克，213.3毫摩尔)和40％KOH(80毫升)的甲醇(100毫升)溶液于室温搅拌过周末。混合物浓缩除去甲醇。水相被酸化和用乙酸乙酯萃取。合并的萃取液用水和盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤和浓缩，得到黄色固体(8.9克)M.P.122-124℃；MW249；MS(m/e)249(M+)。
按照制备119的工序，用相应的醛替换3，5-二叔丁基-4-羟基苯甲醛，制备制备120的化合物。反应时间为1-48小时。
制备120
4-羟基-3，5-二甲基苯甲醛肟
MW165；MS(m/e)166(M++1)。
制备121
4-氨基甲基-2，6-二甲基苯酚
4-羟基-3，5-二甲基苯甲醛肟(1.0克，6.06毫摩尔)的乙酸(30毫升)和锌粉(4.0克，61.2毫摩尔)溶液于-60℃搅拌2小时。混合物通过硅藻土过滤，用含水氢氧化铵碱化和用氯仿萃取。合并的萃取液用硫酸镁干燥，过滤和浓缩，得到一种泡沫体(0.90克)。MW151；MS(m/e)151(M+)。
制备122
1-(2-氯苯基)乙烷-1，2-二醇
向AD-混合体(1.4克)的水(5毫升)和叔丁醇(5毫升)强搅拌混合物(0℃)中加入1-氯-2-乙烯基苯(0.140克，1.0毫摩尔)并于0℃搅拌2小时。混合物中加入亚硫酸钠(1.5克)并让它升温到室温1小时。混合物用二氯甲烷萃取。合并的萃取液用盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤和浓缩，得到一种无色油(0.190克)MW172.61；MS(m/e)190(M++18)。
制备123
4-氯-5-(1-羟基-1-甲基乙基)噻吩-2-甲酰胺
4-氯-5-(1-羟基-1-甲基乙基)噻吩-2-甲酸甲酯(2.4克)的冷凝氨水(20毫升)和甲醇(10毫升)溶液在密闭管中于室温搅拌3天。蒸发溶剂得到一种固体，用硅胶快速色谱法(用5％甲醇/二氯甲烷洗脱剂)提纯，得到褐色固体。将它用乙醚研制得到白色固体(1.6克)。MW219.71；MS(m/e)237(M++18)220(M++1)。
按照制备123的工序，用相应的酯替换4-氯-5-(1-羟基-1-甲基乙基)噻吩-2-甲酸甲酯，制备制备124-125的化合物。反应时间为1-72小时。
制备124
5-(1-乙基-1-羟基丙基)噻吩-2-甲酰胺
MW213.33；MS(m/e)213(M+)。
制备125
3-氯-5-(1-羟基-1-甲基乙基)噻吩-2-甲酰胺
MW186.63；1H NMR(CDCl3)d 1.63(6H，s)，6.85(1H，s).
制备126
4-氯-5-(1-羟基-1-甲基乙基)噻吩-2-甲酸甲酯
二异丙胺(6毫升，38.9毫摩尔)的四氢呋喃(15毫升)溶液(0℃)中滴加2.5M正丁基锂(16毫升)并于0℃搅拌10分钟。混合物冷却到-78℃，滴加于四氢呋喃(15毫升)中的4-氯噻吩-2-甲酸(3.0克，18.5毫摩尔)并搅拌20分钟，然后，加入丙酮(1.6毫升，22.2毫摩尔)，让混合物升温到室温，历时1小时。混合物倒入200毫升水中并用乙醚萃取。水相用草酸酸化到pH4并用二氯甲烷萃取。合并的萃取液用水洗涤，硫酸镁干燥，过滤和浓缩成固体。将它溶于乙醚(100毫升)和于0℃用CH2N2处理。反应用乙酸激冷，用乙醚稀释(300毫升)和用饱和碳酸氢钠，水和盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤和浓缩得到一种油，用硅胶快速色谱法(20％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂)提纯，得到固体(2.42克)。MW234.72；MS(m/e)234/236(M++1)。
按照制备126的工序，用相应的酸替换4-氯噻吩-2-甲酸，制备制备127-129的化合物。反应时间为1-24小时。
制备127
5-(1-羟基-1-甲基乙基)呋喃-2-甲酰胺
MW184.21；MS(m/e)184(M+)。
制备128
5-(1-乙基-1-羟基丙基)噻吩-2-甲酸甲酯
MW228.34；MS(m/e)228(M+)。
制备129
3-氯-5-(1-羟基-1-甲基乙基)噻吩-2-甲酸甲酯
MW234.70；1H NMR(CDCl3)d 1.62(6H，s)，3.85(3H，s)，6.84(1H，s).
制备130
5-氨基戊酸乙酯
5-氨基戊酸(1.06克，9.0毫摩尔)和亚硫酰氯(20.0毫升)溶液于室温搅拌2小时。蒸发溶剂，加入乙醇(26.5毫升)并轻微升温。2小时后，浓缩溶液得到黄色固体(0.580克)。MW145.22；MS(m/e)146(M++1)。
按照制备130的工序，用相应的酸替换5-氨基戊酸，制备制备131的化合物。反应时间为1-24小时。
制备131
反-4-氨基甲基环己烷甲酸乙酯
MW185.28；MS(m/e)186(M++1)。
制备132
5-(1-羟基-1-甲基乙基)呋喃-2-甲酸甲酯
二异丙胺(7.6毫升，54.0毫摩尔)的四氢呋喃(20毫升)溶液(0℃)中加入2.5M正丁基锂(22毫升，54.0毫摩尔)。混合物冷却到-78℃，滴加呋喃-2-甲酸(3.0克，27.0毫摩尔)的四氢呋喃(20毫升)溶液并搅拌20分钟和加入丙酮(2.4毫升，32.0毫摩尔)。混合物于-78℃搅拌10分钟并让它升温到室温，历时1小时。混合物倒入200毫升水中，用草酸酸化到pH2和用乙醚萃取。合并的萃取液用水和盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤和浓缩得到固体(0.580克)。MW145.22；MS(m/e)146(M++1)。
制备133
3-氯-4-(1-羟基-1-甲基乙基)苄腈
3-氯-4-氰基苯甲酸甲酯(2.0克，10.0毫摩尔)的四氢呋喃(30毫升)溶液(-40℃)中滴加3.0M CH3MgCl(8毫升，22.0毫摩尔)。让混合物升温到室温，历时1小时。混合物滴加10毫升甲醇进行激冷，倒入200毫升水中，用草酸酸化，硫酸镁干燥，过滤和浓缩得到一种油。(2.1克)。MW195.60；MS(m/e)195/197(M+)。
按照制备133的工序，用相应的酯替换3-氯-4-氰基苯甲酸甲酯，制备制备134的化合物。反应时间为1-24小时。
制备134
2-氯-4-(1-羟基-1-甲基乙基)苄腈
MW195.60；MS(m/e)195/197(M+)。
制备135
2-氯-4-氰基苯甲酸甲酯
4-溴-2-氯苯甲酸甲酯(3.1克，12.0毫摩尔)，二氰基锌(0.875克，7.0毫摩尔)和Pd(PPh3)4(0.555克，48.0毫摩尔)的二甲基甲酰胺(30毫升)溶液加热到90℃过夜。反应混合物倒入200毫升饱和碳酸氢钠中并用乙醚萃取。合并的萃取液用水和盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤和浓缩得到一种油，用硅胶快速色谱法(用20％乙酸乙酯/己烷洗脱剂)提纯，得到白色固体。(2.1克)。MW195.61；MS(m/e)195/197(M+)。
按照制备135的工序，用3-氯-4-三氟甲烷磺酰氧基苯甲酸甲酯替换4-溴-2-氯苯甲酸甲酯，制备制备136的化合物。反应时间为1-24小时。
制备136
4-三氟乙酰苄腈
MW199.13；MS(m/e)199(M+)。
制备137
(S)-(+)-反-1-(4-氨基甲基环己基)乙醇
以制备253的类似方式，由(S)-(+)-(反-4-(1-羟基乙基)环己基甲基)氨基甲酸苄酯制备；所述的苄酯是由(反-4-乙酰基环己基甲基)氨基甲酸苄酯，使用(R)-2-甲基-CBS-噁唑硼烷(oxazaborolidine)一水合物，按制备254的类似方式得到的。
制备138
1-(4-氨基甲基苯基)-2，2，2-三氟乙醇
4-三氟乙酰苄腈(0.840克，4.49毫摩尔)的四氢呋喃(20毫升)溶液中滴加1.0M氢化铝锂(15毫升，14.8毫摩尔)，并于0℃搅拌10分钟和回流30分钟。混合物冷却到0℃，用滴加10毫升甲醇的方法进行激冷，和用氯仿(300毫升)稀释。混合物用水洗涤，硫酸镁干燥，过滤和浓缩成油，用硅胶快速色谱法(用5％甲醇/二氯甲烷洗脱剂)提纯，得到固体(0.350克)。MW205.20；MS(m/e)205(M+)。
按照制备138的工序，用相应的腈替换4-三氟乙酰苄腈，制备139的化合物。反应时间为30分钟至24小时。
制备139
7-氨基甲基苯并二氢吡喃-4-醇
MW179.24；MS(m/e)179(M+)。
制备140
4-氧代-苯并二氢吡喃-7-腈
三氟甲磺酸4-氧代-苯并二氢吡喃-7-基酯(2.0克，6.80毫摩尔)，二氰基锌(0.476克，4.1亳摩尔)和Pd(PPh3)4(0.314克，0.27毫摩尔)的二甲基甲酰胺(20毫升)溶液加热到80℃过夜。反应混合物倒入200毫升1/1饱和碳酸氢钠/水中并用乙醚萃取。合并的萃取液用水和盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤和浓缩得到一种油，用硅胶快速色谱法(用30％乙酸乙酯/己烷洗脱剂)提纯，得到白色固体。(1.02克)。MW173.20；MS(m/e)173(M+)。
按照制备140的工序，用相应的三氟甲磺酸酯替换三氟甲磺酸4-氧代-苯并二氢吡喃-7-基酯，制备141的化合物。反应时间为30分钟至24小时。
制备141
3-氯-4-氰基苯甲酸甲酯
MW195.61 MS(m/e，％)195(M+，25)，164(100).
制备142
4-(1-羟基环丁基)苄腈
4-溴苄腈(2.0克，10.99毫摩尔)的四氢呋喃(30毫升)溶液(-100℃)中滴加2.5M正丁基锂(4.8毫升)并于-100℃搅拌15分钟。滴加环丁酮(0.965克，13.19毫摩尔)并搅拌10分钟并让它升温到室温，历时1小时。混合物倒入200毫升水中并用乙醚萃取。合并的萃取液用水和盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤和浓缩成油，用硅胶快速色谱法(用40％乙酸乙酯/己烷洗脱剂)提纯，得到透明油(1.5克)。MW173.23；MS(m/e)173(M+)。
制备143
4-(1-羟基-丙-2-炔基)苄腈
4-甲酰基苄腈(1.5克，10.0毫摩尔)的四氢呋喃(20毫升)溶液(-78℃)中滴加0.5M溴化乙炔镁(26毫升，13.0毫摩尔)。混合物于-78℃搅拌30分钟并让它升温到室温历时1小时。反应冷却到0℃，用10毫升甲醇激冷，倒入200毫升水中，用草酸酸化和用乙醚萃取。合并的萃取液用水和盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤和浓缩得到一种油，用硅胶快速色谱法(用30％乙酸乙酯/己烷洗脱剂)提纯，得到固体(1.6克)。MW157.18；MS(m/e)157(M+)。
制备144
3-氯-4-三氟甲磺酰氧基苯甲酸甲酯
3-氯-4-羟基苯甲酸甲酯(15.0克，80.0毫摩尔)，三乙胺(20.2克，200毫摩尔)和DMAP(1.0克，8.0毫摩尔)的二氯甲烷(200毫升)溶液(0℃)中滴加三氟甲磺酸酐(17毫升，100.0毫摩尔)。让混合物升温到室温并搅拌4小时。将它用二氯甲烷(600毫升)稀释，用水洗涤，和硫酸镁干燥，过滤，和浓缩得到一种油，用硅胶快速色谱法(用20％乙酸乙酯/己烷洗脱剂)提纯，得到油(20.9克)。MW322.05；MS(m/e)322(M+)。
制备145
4-(1-氮杂环丁烷基)苄腈
6.34克(52.5毫摩尔)4-氟苄腈，3.00克(52.5毫摩尔)氮杂环己烷，7.26克(52.5毫摩尔)碳酸钾，和50毫升甲基亚砜的混合物加热到60℃，历时16小时。冷却的混合物用200毫升水稀释和用乙酸乙酯(2×150毫升)萃取。合并的有机萃取液用水(1×150毫升)，盐水(1×150毫升)洗涤，硫酸钠干燥，和蒸发成5.65克白色固体。在己烷中研制得到3.85克(56％产率)标题化合物，为白色固体。mp 98-99℃.1H NMR(CDCl3)d2.39-2.45(2H，m)，3.96(4H，t，J＝7Hz)，6.32(2H，d，J＝9Hz)，7.41(2H，d，J＝9Hz)；AMPI MS(m/e)159(M++1).
按照制备145的工序，用相应的胺替换氮杂环丁烷，制备制备146-151的化合物。温度范围为90-115℃。对制备54a和54f用的胺的制备来说，分别参见：Rosenberg，S.H.等人J.Med.Chem.1993，36，460和Goldberg，S.D.；J.Am.Chem.Soc.，1939，61，3526。温度范围为90-115℃。质谱是用AMPI法测定的。
制备146
4-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)苄腈
M.P.75-78℃；1H NMR(CDCl3)d 2.37(1H，d，J＝7Hz)，4.04(4H，ABX图案JAB＝8Hz，JAX＝7Hz，JBX＝4Hz)，4.77-4.88(1H，m)，6.36(2H，d，J＝8Hz)，7.41(2H，d，J＝8Hz)；MS(m/e)175(M++1).
制备147
4-吡咯烷-1-基苄腈
M.P.75-76℃；1H NMR(CDCl3)d 2.01-2.04(4H，m)，3.29-3.33(4H，m)，6.49(2H，d，J＝8Hz)，7.43(2H，d，J＝8Hz)；MS(m/e)173(M++1).
制备148
4-哌啶-1-基苄腈
1H NMR(CDCl3)d 1.63-1.69(6H，m)，3.29-3.33(4H，m)，6.83(2H，d，J＝9Hz)，7.44(2H，d，J＝9Hz).
制备149
4-吗啉-4-基苄腈
M.P.81-82℃；1H NMR(CDCl3)d 3.25-3.27(4H，m)，3.82-3.85(4H，m)，6.85(2H，d，J＝9Hz)，7.49(2H，d，J＝9Hz)；MS(m/e)189(M++1).
制备150
4-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)苄腈
M.P.133-134℃；分析计算：C14H16N2O2：C，68.83；H，6.60；N，11.47.实测值：C，69.21；H，6.64；N，11.61.
制备151
4-[(2-羟基-2-甲基丙基)甲基氨基]苄腈
1H NMR(CDCl3)d 1.27(6H，s)，1.56(1H，s)，3.09(3H，s)，3.39(2H，s)，6.79(2H，d，J＝9Hz)，7.44(2H，d，J＝9Hz)；MS(m/e)205(M++1).
制备152
1-[4-(氨基甲基)苯基]氮杂环丁烷
2.00克(12.6毫摩尔)制备145的化合物的50毫升四氢呋喃溶液中分批加入479毫克(12.6毫摩尔)氢化铝锂。当加入完毕时，混合物于室温搅拌4小时。通过顺序加入2毫升水、2毫升15％氢氧化钠水溶液和6毫升水对混合物进行激冷。滤出沉淀，用四氢呋喃充分洗涤。硫酸钠干燥滤液，蒸发成黄色固体，用快速色谱法(先用乙酸乙酯，再用76∶20∶4三氯甲烷∶甲醇∶浓氨水洗脱剂)提纯，得到1.22克半固体。在己烷中研制得到815毫克(40％产率)的标题化合物，为黄色固体，M.P.58-60℃；1H NMR(CDCl3)d 1.60(2H，s)，2.29-2.37(2H，m)，3.73(2H，s)，3.83(4H，t，J＝7Hz)，6.42(2H，d，J＝8Hz)，7.13(2H，d，J＝8Hz).
按照制备55的工序，用合适的基质替换制备145的化合物，制备制备153-158的化合物。质谱是按照AMPI法测定的。
制备153
1-(4-氨基甲基苯基)氮杂环丁烷-3-醇
1H NMR(CDCl3)d 2.65(3H，br s)，3.54-3.61(2H，m)，3.70(2H，s)，4.08-4.12(2H，m)，4.68-4.79(1H，m)，6.40(2H，d，J＝8Hz)，7.09(2H，d，J＝8Hz)；MS(m/e)162(M++2-18(H2O)).
制备154
1-(4-氨基甲基苯基)氮杂环丁烷-3-醇
M.P.108-110℃；1H NMR(CDCl3)d 1.87(2H，s)，1.96-1.99(4H，m)，3.25(4H，t，J＝7Hz)，3.73(2H，s)，6.52(2H，d，J＝8Hz)，7.15(2H，d，J＝8Hz)：MS(m/e)160(M++2-18).
制备155
4-哌啶-1-基苄胺
M.P.108-110℃；1H NMR(CDCl3)d 1.52-1.58(2H，m)，1.68-1.72(4H，m)，1.80(2H，s)，3.08-3.12(4H，m)，3.76(2H，s)，6.89(2H，d，J＝9Hz)，7.17(2H，d，J＝9Hz).
制备156
4-吗啉-4-基苄胺
M.P.53-54℃；1H NMR(CDCl3)d 1.51(2H，s)，3.11-3.14(4H，m)，3.78(2H，s)，3.83-3.86(4H，m)，6.88(2H，d，J＝8Hz)，7.22(2H，d，J＝8Hz).
制备157
4-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)苄胺
M.P.107-110℃；1H NMR(CDCl3)d 1.81(4H，t，J＝6Hz)，3.07(2H，br s)，3.29(4H，t，J＝6Hz)，3.80(2H，s)，3.98(4H，s)，6.89(2H，d，J＝8Hz)，7.22(2H，d，J＝8Hz).
制备158
1-[(4-氨基甲基苯基)甲基氨基]-2-甲基丙烷-2-醇
1H NMR(CDCl3)d 1.26(6H，s)，1.97(3H，br s)，2.97(3H，s)，3.25(2H，s)，3.78(2H，s)，6.80(2H，d，J＝9Hz)，7.20(2H，d，J＝9Hz).
制备159
2-(4-氟苯氧基)-3-吡啶甲酸甲酯
20.0克(89.6毫摩尔)2-(4-氟苯氧基)-3-吡啶甲酸(其制备参见：Villani，F.J.等人，J.Med.Chem.，1975，18，3)，300毫升甲醇和5.5毫升浓硫酸的混合物加热回流2小时。冷却的混合物倒入500毫升冰冷的饱和碳酸氢钠水溶液中，所得沉淀经过滤，水洗，和真空干燥得到12.9克(64％产率)标题化合物，为白色固体，M.P.97-99℃。分析计算：C13H10NO3F：C，63.16；H，4.08；N，5.67.实测值：C，62.80；H，4.08；N，5.50.
制备160
2-(4-氟苯氧基)-3-吡啶甲醇
10.00克(40.45毫摩尔)制备56的化合物的200毫升无水甲苯溶液冷却到-78℃，并滴加84.95毫升(84.95毫摩尔)1M氢化二异丁基铝的二氯甲烷溶液进行处理。加入完毕，加入200毫升水，再加200毫升乙酸乙酯，并让混合物升温到室温。用1N盐酸水溶液调节水层到pH4之后，分出有机层，并与200毫升水层回洗液合并。有机萃取液用饱和碳酸氢钠水溶液，盐水洗涤，硫酸钠干燥和蒸发得到9.00克(90％产率)标题化合物，为米色固体，M.P.70-72℃。1H NMR(CDCl3)d 1.59(1H，s)，4.84(2H，d，J＝6Hz)，6.99-7.13(5H，m)，7.76-7.80(1H，m)，8.07(1H，dd，J＝2,5Hz).
制备161
2-(4-氟苯氧基)-3-吡啶甲醛
932毫克(4.25毫摩尔)制备57的化合物，2.00克(23.0毫摩尔)二氧化锰和30毫升苯的混合物加热回流3小时，同时分离水。冷却的混合物经过滤，蒸发成白色固体，和用快速色谱法(用15％乙酸乙酯-己烷洗脱剂)提纯，得到735毫克(80％产率)标题化合物，为白色固体，M.P.61-62℃。1H NMR(CDCl3)d 7.08-7.21(5H，m)，8.19-8.32(2H，m)，10.55(1H，s).
制备162
3-[2-(4-氟苯氧基)-3-吡啶基]-3-羟基丙烯酸叔丁酯
于-78℃，115.3毫升(115.3毫摩尔)1M双(三甲基甲硅烷基)氨化锂的四氢呋喃溶液通过滴加15.43毫升(13.39克，115.3毫摩尔)乙酸叔丁酯进行处理。加入完毕，混合物搅拌15分钟，然后用9.500克(38.43毫摩尔)制备56的化合物的50毫升四氢呋喃溶液进行处理。加入完毕，混合物搅拌15分钟，加入230毫升1N盐酸水溶液进行激冷。升温到室温后，有机层用乙醚(2×500毫升)萃取，合并的有机层用饱和碳酸氢钠水溶液(1×100毫升)，盐水(1×200毫升)洗涤，硫酸钠干燥，和蒸发成13.8克紫黄色油。用快速色谱法(用15-85％乙醚-己烷洗脱剂)提纯，得到11.7克半固体，用己烷研制，得到6.124克(48％产率)标题化合物，为白色固体。mp 87-89℃.1H NMR(CDCl3)d 1.54(9H，s)，6.12(1H，s)，7.01-7.16(5H，m)，8.14(1H，dd，J＝2,5Hz)，8.30(1H，dd，J＝2,8Hz)，12.99(1H，s).
核磁共振还表明有＜10％的酮基对映体。静置12天后，浓缩的母液结晶，在己烷中研制，另得到2.21克(17％产率)标题化合物。
制备163
α-[(2-氯苯基)甲基]-2-(4-氟苯氧基)-β-氧代-3-吡啶丙酸叔丁酯
在用戊烷(3×5毫升)洗涤28.9毫克(0.604毫摩尔)50％氢化钠矿物油分散液之后得到的氢化钠悬浮在5毫升四氢呋喃中，冷却到0℃，并滴加200毫克(0.604毫摩尔)制备59的化合物的5毫升四氢呋喃溶液进行处理。搅拌15分钟后，加入0.078毫升(124毫克，0.604毫摩尔)2-氯苄基溴，并让混合物升温到室温，搅拌4小时，然后加热回流16小时。冷却的混合物分配在100毫升饱和氯化铵水溶液和200毫升乙酸乙酯之间。分出的有机层用饱和碳酸氢钠水溶液(100毫升)，盐水(100毫升)洗涤，硫酸钠干燥和蒸发成油。用快速色谱法(用60％二氯甲烷-己烷洗脱剂)提纯得到226毫克(82％产率)油状标题化合物。1H NMR(CDCl3)：
d 1.54(9H，s)，3.32-3.52(2H，m)，5.09(1H，dd，J＝7,8Hz)，7.02-7.30(9H，m)，8.05(1H，dd，J＝2,8Hz)，8.22(1H，dd，J＝2,5Hz).NMR还表明有＜10％的烯醇对映体。
按照制备163的工序，用所示苄基卤替换2-氯苄基溴，制备制备164-168的化合物。在制备165-168的情况下，在加入苄基卤之后，立即加入1当量碘化钾。所有化合物是油。质谱是用热喷射法测定的。
制备164
2-(4-氟苄基)-3-[2-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基]-3-氧代丙酸叔丁酯
MS(m/e)440(M++1)；1H NMR(CDCl3)d 1.27(9H，s)，3.17-3.44(2H，m)，4.80(1H，dd，J＝7,8Hz)，6.85-7.30(9H，m)，8.08(1H，dd，J＝2,8Hz)，8.23-8.25(1H，m).
制备165
3-[2-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基]-3-氧代-2-(4-三氟甲基苄基)丙酸叔丁酯
MS(m/e)490(M++1)；1H NMR(CDCl3)d 1.24(9H，s)，3.36(2H，ABX图案，JAB＝14Hz，JAX＝7Hz，JBX＝8Hz)，4.83(1H，dd，J＝7,8Hz)，6.99-7.50(9H，m)，8.02-8.22(2H，m).
制备166
3-[2-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基]-3-氧代-2-(4-三氟甲氧基苄基)丙酸叔丁酯
MS(m/e)506(M++1)；1H NMR(CDCl3)d 1.25(9H，s)，3.32-3.46(2H，m)，4.82(1H，t，J＝7)，7.03-7.28(9H，m)，8.09(1H，dd，J＝2,8Hz)，8.24(1H，dd，J＝2,5Hz).
制备167
2-(3，5-二氟苄基)-3-[2-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基]-3-氧代丙酸叔丁酯
MS(m/e)458(M++1)；1H NMR(CDCl3)d 1.25(9H，s)，3.28(2H，ABX图案，JAB＝14Hz，JAX＝7Hz，JBX＝8Hz)，4.79(1H，dd，J＝7,8Hz)，6.55-7.18(8H，m)，8.09(1H，dd，J＝2,8Hz)，8.23(1H，dd，J＝2,4Hz).
制备168
3-[2-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基]-3-氧代-2-(2，4，6-三氟苄基)丙酸叔丁酯
MS(m/e)476(M++1)；1H NMR(CDCl3)d 1.22(9H，s)，3.22-3.35(2H，m)，4.82(1H，J＝8Hz)，6.56(2H，t，J＝8Hz)，7.02-7.12(5H，m)，8.11(1H，dd，J＝2,8Hz)，8.22(1H，dd，J＝2,5Hz).
制备169
4-(1-羟基-1-甲基乙基)苯丙酸
12.61克(224.7毫摩尔)氢氧化钾，73毫升水和425毫升乙醇的混合物与15.00克(68.10毫摩尔)3-[4-(1-氧乙基)苯基]丙酸乙酯(其制备参见Marechal，E.；Quere，J.P.Bull.Chem.Soc.Fr.，1971，2227)混合，所得混合物于室温搅拌2小时。浓缩混合物，残余物溶于100毫升水中，冷却到0℃，用浓盐酸水溶液酸化。滤出沉淀，用甲醇-水重结晶，得到10.11克(77％产率)3-[4-(1-氧乙基)苯基]丙酸白色固体，M.P.118-119℃。分析计算：C11H12O3：C，68.52；H，6.06.实测值：C，68.74；H，6.29.
将5.000克(26.01毫摩尔)上述酸的500毫升四氢呋喃溶液冷却到-17℃，并滴加21.67毫升(65.03毫摩尔)3M的碘化甲基镁的乙醚溶液进行处理。分三份，分别为5，5和10毫升加入另外的格林雅试剂溶液，历时几小时，同时用NMR监视反应历程。混合物冷却到-30℃，加入200毫升饱和氯化铵水溶液进行激冷，并让它升温到室温。用1N盐酸水溶液将水层调节到pH1，有机层用乙酸乙酯(2×200毫升)萃取。合并的有机层用盐水(3×500毫升)洗涤，硫酸钠干燥，和蒸发得到5.62克黄色固体。用己烷-乙酸乙酯重结晶得到2.20克(40％产率)标题化合物，为浅黄色固体。M.P.92-94℃。
1H NMR(DMSO-d6)d 1.36(6H，s)，2.47(2H，t，J＝7Hz)，2.74(2H，t，J＝7Hz)，4.90(1H，s)，7.21(4H，AB四重峰，J＝7Hz)，12.09(1H，s).
制备170
N-甲氧基-N-甲基-4-氟苯丙酰胺
10.00克(59.46毫摩尔)3-(4-氟苯基)丙酸，12.54克(65.41毫摩尔)1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐，6.381克(65.41毫摩尔)N，O-二甲基羟基氨盐酸盐的300毫升二氯甲烷悬浮液冷却到0℃，并用18.23毫升(13.23克，130.8毫摩尔)三乙胺处理。混合物搅拌16小时，缓慢升温到室温。混合物被浓缩，残余物分配在300毫升乙酸乙酯和200毫升1N盐酸水溶液之间。分出的有机层用1N盐酸水溶液(1×100毫升)，饱和碳酸氢钠水溶液(2×200毫升)，盐水(1×100毫升)洗涤，硫酸钠干燥和蒸发，得到9.56克(76％产率)油状标题化合物。1H NMR(CDCl3)：
d 2.70(2H，t，J＝8Hz)，2.91(2H，t，J＝8Hz)，3.15(3H，s)，3.59(3H，s)，6.92-6.97(2H，m)，7.15-7.19(2H，m).APCI MS(m/e)212(M++1).
按照制备170的工序，用相应的羧酸替换3-(4-氟苯基)丙酸，制备制备171-180的化合物。用于制备174的羧酸是制备163的化合物，而所有其它羧酸是市售的。质谱是按照APCI法测定的。
制备171
N-甲氧基-N-甲基-3-苯基丙酰胺
分析计算：C11H15NO2：C，68.37；H，7.82；N，7.25.实测值：C，68.65；H，8.11；N，7.18.
制备172
N-甲氧基-2，N-二甲基-3-苯基丙酰胺
1H NMR(CDCl3)d 1.16(3H，d，J＝7Hz)，2.83-3.28(2H，ABX图案，JAB＝13Hz，JAX＝7Hz，JBX＝8Hz)，3.08-3.18(1H，m)，3.14(3H，s)，3.48(3H，s)，7.15-7.32(5H，m)；MS(m/e)208(M++1).
制备173
N-甲氧基-N-甲基-3-苯基丁酰胺
1H NMR(CDCl3)d 1.31(3H，d，J＝7Hz)，2.59-2.78(2H，m)，3.14(3H，s)，3.32-3.44(1H，m)，3.58(3H，s)，7.14-7.32(5H，m)；MS(m/e)208(M++1).
制备174
3-[4-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基]-N-甲氧基-N-甲基丙酰胺
1H NMR(CDCl3)d 1.56(6H，s)，1.71(1H，s)，2.72(2H，t，J＝8Hz)，2.93(2H，t，J＝8Hz)，3.17(3H，s)，3.60(3H，s)，7.30(4H，AB四重峰，J＝8Hz)；MS(m/e)234(M++1-18(H2O)).
制备175
N-甲氧基-N-甲基-2-苯基乙酰胺
1H NMR(CDCl3)d 3.18(3H，s)，3.54(3H，s)，3.78(2H，s)，7.20-7.34(5H，m)；MS(m/e)180(M++1).
制备176
N-甲氧基-N-甲基-2-苯氧基乙酰胺
1H NMR(CDCl3)d 3.22(3H，s)，3.74(3H，s)，4.79(2 H，s)，6.92-6.97(3H，m)，7.24-7.29(2H，m)；MS(m/e)196(M++1).
制备177
N-甲氧基-N-甲基-3-苯基丙烯酰胺
M.P.40-42℃；1H NMR(CDCl3)d 3.30(3H，s)，3.76(3H，s)，7.02(1H，d，J＝16Hz)，7.34-7.39(3H，m)，7.55-7.57(2H，m)，7.72(1H，d，J＝16Hz)；MS(m/e)192(M++1).
制备178
苯并呋喃-3-甲酸甲氧基甲基酰胺
1H NMR(CDCl3)d 3.41(3H，s)，3.82(3H，s)，7.24-7.43(2H，m)，7.50(1H，s)，7.59(1H，dd，J＝1,8Hz)，7.66(1H，dd，J＝1,8Hz)；MS(m/e)206(M++1).
制备179
1H-吲哚-3-甲酸甲氧基甲基酰胺
M.P.136-137℃；分析计算：C11H12N2O2：C，64.69；H，5.94；N，13.72.实测值：C，64.97；H，5.81；N，13.65.
制备180
2-(2-氯苯氧基)-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺
1H NMR(CDCl3)d 3.21(3H，s)，3.74(3H，s)，4.88(2H，s)，6.89-6.93(2H，m)，7.15-7.19(1H，m)，7.34-7.36(1H，m).
制备181
1-[2-氟-3-吡啶基]-3-(4-氟苯基)-1-丙酮
5.90毫升(4.56克，45.0毫摩尔)二异丙胺的20毫升四氢呋喃溶液冷却到-78℃，并滴加18.0毫升(45.0毫摩尔)的2.5M正丁基锂的己烷溶液进行处理。滴加完毕，混合物于-78℃搅拌0.5小时并滴加3.88毫升(4.37克，45.0毫摩尔)新蒸馏的2-氟吡啶进行处理。滴加完毕后，所得黄色悬浮液于-78℃搅拌0.5小时。向该悬浮液中滴加9.51克(45.0毫摩尔)制备62的200毫升四氢呋喃溶液。混合物搅拌16小时，同时随着干冰/丙酮浴融化而缓慢升温到室温。混合物通过加入50毫升1N盐酸水溶液被激冷，并通过部分蒸发除去四氢呋喃。残余物被分配在乙酸乙酯(300毫升)和1N盐酸水溶液(100毫升)之间。分出的有机层用1N盐酸水溶液(100毫升)，饱和碳酸氢钠水溶液(100毫升)，盐水(100毫升)洗涤，硫酸钠干燥和蒸发成12.6克黄色油。快速色谱法(使用25％乙酸乙酯-己烷洗脱剂)提纯，得到7.11克黄色油，它静置凝固。在己烷中研制，得到6.87克(62％产率)的标题化合物，为浅黄色固体。M.P.73-74℃；1H NMR(CDCl3)d 3.02(2H，t，J＝7Hz)，3.29-3.36(2H，m)，6.91-6.99(2H，m)，7.17-7.33(3H，m)，8.29-8.38(2H，m)；APCI MS(m/e)248(M++1).
按照制备191的工序，用相应的N-甲氧基-N-甲基酰胺或酯基质替换制备170的化合物，制备制备182-190的化合物。在制备185和191的情况下，使用另外等量的现场制备的2-氟-3-锂合吡啶。产物用直接研制法和/或快速色谱法提纯。通过APCI法测定质谱。
制备182
1-(2-氟吡啶-3-基)-3-苯基丙烷-1-酮
1H NMR(CDCl3)d 3.05(2H，t，J＝7Hz)，3.32-3.64(2H，m)，7.17-7.33(6H，m)，8.29-8.38(2H，m).
制备183
1-(2-氟吡啶-3-基)-2-甲基-3-苯基丙烷-1-酮
1H NMR(CDCl3)d 1.18(3H，d，J＝7Hz)，2.88(2H，ABX图案，JAB＝14Hz，JAX＝6Hz，JBX＝8Hz)，3.63-3.72(1H，m)，7.14-7.29(6H，m)，8.14-8.19(1H，m)，8.33-8.35(1H，m)；MS(m/e)244(M++1).
制备184
1-(2-氟吡啶-3-基)-3-苯基丁烷-1-酮
M.P.51-53℃；分析计算：C15H14FNO：C，74.06；H，6.00；N，5.76.实测值：C，73.82，H，5.83；N，5.90.
制备185
1-(2-氟吡啶-3-基)-3-[4-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基]丙烷-1-酮
1H NMR(CDCl3)d 1.56(6H，s)，3.03(2H，t，J＝7Hz)，3.31-3.36(2H，m)，7.20-7.25(2H，m)，7.30-7.34(1H，m)，7.40-7.42(2H，m)，8.30-8.38(2H，m)；MS(m/e)270(M++1-18(H2O)).
制备186
1-(2-氟吡啶-3-基)-2-苯基乙酮
1H NMR(CDCl3)d 4.31(2H，s)，7.19-7.34(6H，m)，8.27-8.37(2H，m)；MS(m/e)216(M++1).
制备187
1-(2-氟吡啶-3-基)-2-苯氧基乙酮
M.P.82-83℃；1H NMR(CDCl3)d 5.21(2H，d，J＝3Hz)，6.91-7.01(3H，m)，7.27-7.31(2H，m)，7.37-7.40(1H，m)，8.41-8.45(2H，m)；MS(m/e)232(M++1).
制备188
2-(2-氯苯氧基)-1-(2-氟吡啶-3-基)乙酮
M.P.84-86℃；1H NMR(CDCl3)d 5.34(2H，d，J＝3Hz)，6.85-7.45(5H，m)，8.42-8.50(2H，m)；MS(m/e)266，268(M++1).
制备189
1-(2-氟吡啶-3-基)-3-苯基丙烯酮
M.P.83-84℃；1H NMR(CDCl3)d 7.34-7.37(1H，m)，7.41-7.47(4H，m)，7.62-7.65(2H，m)，7.90(1H，d，J＝15Hz)，8.29-8.31(1H，m)，8.38-8.41(1H，m).
制备190
苯并呋喃-3-基-(2-氟吡啶-3-基)甲酮
M.P.110-111℃；分析计算：C14H8FNO2：C，69.71；H，3.34；N，5.81.实测值：C，69.64；H，3.36；N，6.12.
制备191
(2-氟吡啶-3-基)-(1H-吲哚-3-基)甲酮
M.P.195-198℃；分析计算：C14H9FN2O2：C，70.00；H，3.78；N，11.66.实测值：C，69.69；H，3.60；N，11.59.
制备192
1-(2-氟吡啶-3-基)乙酮1H NMR(CDCl3)d 2.67(3H，d，J＝0.5Hz)，)，7.30-7.33(1H，m)，8.30-8.38(2H，m).
制备193
1-(2-氟吡啶-3-基)-2-(甲基苯基氨基)乙酮
1H NMR(CDCl3)d 3.10(3H，s)，4.72(2H，d，J＝3Hz)，6.63-6.74(3H，m)，7.18-7.24(2H，m)，7.32-7.36(1H，m)，8.30-8.42(2H，m)：MS(m/e) 245(M++1).
制备194
1-[2-(4-氟苯氧基)-3-吡啶基]乙酮
1H NMR(CDCl3)d 2.75(3H，s)，7.07-7.12(5H，m)，8.20(1H，dd，J＝2,7Hz)，8.24(1H，dd，J＝2,5Hz).
制备195
1-[2-(3-吡啶基氧基)-3-吡啶基]乙酮
1H NMR(CDCl3)d 2.76(3H，s)，7.13-7.15(1H，m)，7.39(1H，dd，J＝5,9Hz)，7.53-7.56(1H，m)，8.22-8.24(2H，m)，8.50-8.53(2H，m).
制备196
2-氟-α-苯基-3-吡啶甲醇
1H NMR(CDCl3)d 2.61(1H，br s)，6.03(1H，s)，7.14-7.38(6H，m)，7.97-8.08(2H，m).
制备197
(2-氟-3-吡啶基)苯基甲酮
1H NMR(CDCl3)d 7.32-7.38(1H，m)，7.47-7.50(2H，m)，7.61-7.67(1H，m)，7.78-7.82(2H，m)，7.98-8.07(1H，m)，8.38-8.42(1H，m).
制备198
4-(1-羟基-1-甲基乙基)苄腈
无水氯化铯(III)(3.8克，16毫摩尔)的20毫升无水四氢呋喃搅拌的悬浮液(0℃)中缓慢滴加3.0M甲基氯化镁的四氢呋喃(10毫升，31毫摩尔)溶液。混合物于0℃搅拌30分钟，然后缓慢滴加4-氰基苯甲酸甲酯(2.0克，12.4毫摩尔)的20毫升无水四氢呋喃溶液。混合物再于0℃搅拌30分钟，然后缓慢滴加2.0M乙酸(约10毫升)进行激冷。混合物倒入200毫升水中和用乙酸乙酯(2×200毫升)萃取。合并有机萃取液，用碳酸氢钠溶液(1×40毫升)，水(2×40毫升)，盐水(1×40毫升)洗涤，硫酸镁干燥和真空浓缩得到一种油。将油吸附在硅胶(10克)上和用乙酸乙酯/己烷(1∶2,1500毫升)洗涤。洗液真空浓缩得到1.75克(88％)4-(1-羟基-1-甲基乙基)苄腈无色油。1H-NMR(CDCl3)：δ7 60(m，4H)，1.58(m，6H)GC-MS(m/e，％)：161(M+，2)，146(100).
制备199
2-氟-5-羟基苄腈
2-氟-5-甲氧基苄腈(4.0克，26.5毫摩尔)的二氯甲烷(100毫升)溶液(0℃)中滴加1.0M三溴化硼(29毫升，29毫摩尔)，将它升温到室温并搅拌过夜。混合物倒入300毫升冰水中并搅拌10分钟。将它倒入100毫升二氯甲烷中，并分层。混合物用水洗涤，硫酸镁干燥，过滤，和浓缩成固体(2.8克)。MW137.12；MS(m/e)137(M+)。
按照制备199的工序，用相应的醚替换2-氟-5-甲氧基苄腈，制备制备200的化合物。反应时间为1-24小时。
制备200
3-羟基-N，N-二甲基苯甲酰胺
MW165.21；MS(m/e，％)165(M+，30)，121(100)。
制备201
2-氟-5-甲氧基苄腈
2-氯-1-氟-4-甲氧基苯(10.4克，65.0毫摩尔)，CuCN(6.4克，71.0毫摩尔)和N-甲基吡咯烷酮(100毫升)的溶液回流18小时。另加入2.3克CuCN，混合物回流40小时。混合物倒入300毫升冰水中和搅拌10分钟。将它倒入100毫升二氯甲烷中，和分层。混合物用水洗涤，硫酸镁干燥，过滤，和浓缩成固体(2.8克)。MW137.12；MS(m/e)137(M+)。
制备202
1，4-二氧杂-螺[4.5]癸烷-8-腈
1，4-二氧杂-螺[4.5]癸烷-8-酮(2.0克，12.8毫摩尔)和异氰酸甲苯磺酰甲酯(5.0克，25.6毫摩尔)的二甲基甲酰胺(25毫升)溶液(0℃)中加入1.0M叔丁氧钾的叔丁醇(25.6毫升)溶液并于0℃搅拌1小时和在室温搅拌过夜。混合物用水稀释和用乙醚萃取。合并的萃取液用水和盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤，和浓缩成固体。用硅胶快速色谱法(使用30％乙酸乙酯/己烷洗脱剂)提纯，得到一种固体(1.45克)。MW167.209；MS(m/e)168(M++1)。
制备203
C-(4，5-二氯噻吩-2-基)甲胺
2-(4，5-二氯噻吩-2-基甲基)吲哚-1，3-二酮(0.770克，2.47毫摩尔)的甲醇(30毫升)和四氢呋喃(10毫升)搅拌的悬浮液(室温)中加入肼水合物(0.395克，12.3毫摩尔)并于室温搅拌过夜。形成沉淀，混合物浓缩到约15毫升并过滤。滤液倒入100毫升水中并用乙醚萃取。合并的萃取液用水和盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤和浓缩成油。用硅胶快速色谱法(使用5％甲醇/二氯甲烷洗脱剂)提纯，得到一种油(0.341克)。MW182.08；MS(m/e)183(M++1)。
制备204
2-(4，5-二氯噻吩-2-基甲基)异吲哚-1，3-二酮
(4，5-二氯噻吩-2-基)甲醇(0.660克，3.60毫摩尔)，邻苯二甲酰亚胺(0.636克，4.32毫摩尔)和三苯基磷杂环戊二烯(1.1克，4.32毫摩尔)的四氢呋喃(20毫升)搅拌液(室温)中加入偶氮二甲酸二乙酯(0.395克，12.3毫摩尔)并于室温搅拌过夜。混合物倒入100毫升水中和用乙醚萃取。合并的萃取液用1N氢氧化钠，水和盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤和浓缩成油，用乙醚/己烷从中结晶出三苯膦。母液被浓缩，得到白色固体，用硅胶快速色谱法(使用30％乙酸乙酯/己烷洗脱剂)提纯，得到黄色固体。将它在己烷中研制，得到黄色固体(0.772克)。MW312.18；MS(m/e)313(M++1)。
制备205
(4，5-二氯噻吩-2-基)甲醇
4，5-二氯噻吩-2-甲酸(0.500克，2.53毫摩尔)和亚硫酰氯(1.0毫升)的二氯甲烷(10毫升)溶液回流3小时。混合物浓缩以除去溶剂和用15毫升二噁烷和硼氢化钠(0.143克，3.8毫摩尔)稀释和回流3小时。混合物冷却到0℃和滴加3毫升水。混合物倒入100毫升水中。将它用乙醚萃取，用1N氢氧化钠，水和盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤和浓缩成油，用硅胶快速色谱法(使用30％乙酸乙酯/己烷洗脱剂)提纯，得到一种油(0.671克)。MW183.06；MS(m/e)184(M++1)。
制备206
4，5-二氯噻吩-2-甲酸
氢氧化钠(19.2克，48.0毫摩尔)的水(30毫升)和冰(120克)溶液(-10℃)中鼓入氯气直至得到14.4克。将溶液升温到50℃，随着温度升温到80-90℃，滴加于二噁烷(40毫升)中的1-(4，5-二氯噻吩-2-基)乙酮(8.50克，40.0毫摩尔)。保温30分钟。混合物倒入500毫升水中。用乙醚萃取，水相用亚硫酸氢钠处理，然后用浓盐酸酸化到pH1。所得沉淀经过滤，和干燥得到白色固体(5.7克)。MW197.04；1H NMR(DMSO-d6)d 7.731(1H，s).
制备207
1-(4，5-二氯噻吩-2-基)乙酮
1-噻吩-2-基乙酮(5.0克，40.0毫摩尔)的氯仿(50毫升)溶液(20℃)中分批加入氯化铝(15.9克，119.0毫摩尔)。混合物于20℃搅拌10分钟并滴加于四氯化碳(120毫升)中的1M氯。混合物于室温搅拌30分钟并用二氯甲烷(300毫升)稀释，和用1N氢氧化钠和水洗涤，硫酸镁干燥和浓缩得到一种固体(8.5克)。MW195.07；MS(m/e)196(M++1)。
制备208
2-溴甲基-3，5-二氯噻吩
3，5-二氯-2-甲基噻吩(1.3克，7.8毫摩尔)，NBS(1.4克，7.8毫摩尔)和过氧化苯甲酰(0.065克)的四氯化碳(40毫升)溶液回流18小时。混合物冷却到0℃，用40毫升己烷稀释和过滤。浓缩滤液成油，用硅胶快速色谱法(用己烷洗脱剂)提纯，得到一种油(1.06克)。MW245.95；MS(m/e)246(M++1)。
制备209
3，5-二氯-2-甲基噻吩
2-甲基噻吩(7.0克，70.0毫摩尔)的二氯甲烷(50毫升)溶液(室温)中滴加SO2Cl2。混合物于室温搅拌过夜，用己烷(300毫升)稀释，用1N氢氧化钠，水和盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤和浓缩成油，用真空蒸馏纯化得到固体。用硅胶快速色谱法(用己烷洗脱剂)提纯，得到一种油(1.32克)。MW167.06；MS(m/e)166(M+-1)。
制备210
2-(3-氨基甲酰基苯氧基)-N-(2-氯苄基)烟酸
2-(3-氨基甲酰基苯氧基)-N-(2-氯苄基)烟酸乙酯(4.31克，16.08毫摩尔)的乙醇(100毫升)和1N氢氧化钠(40.21毫升)溶液回流4小时。混合物浓缩到1/3体积，用水稀释到300毫升，用1N盐酸酸化到pH3和过滤以分离白色固体，用乙酸乙酯/己烷重结晶(3.8克)。M.P.220-224℃。分析计算：C13H10N2O4：C，60.45；H，3.91；N，10.85.实测值：C，61.70；H，3.61；N，10.69.
制备211
3-甲氧基-N，N-二甲基苯甲酰胺
3-甲氧基苯甲酰氯(5.0克)的二氯甲烷(50毫升)溶液(0℃)中鼓入二甲胺气5分钟。混合物于0℃搅拌30分钟，用300毫升二氯甲烷稀释，用水洗涤，硫酸镁干燥和浓缩得到油(4.8克)。MW179.24；MS(m/e)179(M+)。
制备212
2-[3-(2，2，2-三氟-1-羟基乙基)苯氧基]烟酸乙酯
2-(3-甲酰基苯氧基)烟酸乙酯(2.0克，7.4毫摩尔)的0.5M三甲基(三氟甲基)硅烷(18毫升)的四氢呋喃(20毫升)溶液(0℃)中加入四丁基氟化铵(0.050克)。混合物于0℃搅拌1小时。混合物中加入1.0N盐酸(10毫升)并于室温搅拌30分钟。混合物倒入200毫升水中和用乙醚萃取。合并的萃取液用饱和碳酸氢钠和水洗涤，硫酸镁干燥和浓缩得到一种油，用硅胶快速色谱法(60％乙酸乙酯/己烷洗脱剂)提纯，得到油(1.97克)。MW341.31；MS(m/e)341(M+)。
制备213
2-氟-4-(1-羟基-1-甲基乙基)苄腈
三氯化铈(4.7克，19.0毫摩尔)的四氢呋喃(30毫升)搅拌的悬浮液(0℃)中滴加3.0M甲基氯化镁(6.0毫升，19.0毫摩尔)。混合物于0℃搅拌45分钟并滴加4-乙酰-2-氟苄腈(2.5克，15.0毫摩尔)的四氢呋喃(20毫升)溶液。混合物于0℃搅拌1小时和通过滴加5毫升2N乙酸进行激冷。混合物倒入水中，用2N乙酸酸化到pH2和用乙酸乙酯萃取。合并的萃取液用水和盐水洗涤，硫酸镁干燥，和浓缩得到一种油，用硅胶快速色谱法(50％乙酸乙酯/己烷洗脱剂)提纯，得到油(1.95克)。MW179.21；MS(m/e)179(M+).
制备214
4-乙酰-2-氟苄腈
4-溴-2-氟苄腈(5.0克，20.0毫摩尔)，丁基乙烯基醚(12.5克，124.0毫摩尔)，三乙胺(4.0克，40.0毫摩尔)，dppp(0.453克，1.1毫摩尔)，乙酸铊(5.8克，22.0毫摩尔)和二乙酸钯(0.224克，1.0毫摩尔)的二甲基甲酰胺(50毫升)的混合物于氮气下加热到90℃，历时3小时。另加0.453克dpp和0.244克二乙酸钯，混合物加热到90℃，历时4小时。将混合物冷却到室温，加入25毫升2N盐酸并将混合物于室温搅拌30小时。混合物倒入300毫升水中和用乙醚萃取。合并的萃取液用水和盐水洗涤，硫酸镁干燥和浓缩得到一种油，用硅胶快速色谱法(30％乙酸乙酯/己烷洗脱剂)提纯，得到油(2.5克)。1H-NMR(CDCl3)：δ2.63(s，3H)，7.73(m，2H)，7.81(m，1H).
制备215
4-氧代环己烷腈
1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-腈(2.0克，12.8毫摩尔)和2N盐酸(21.0克，42.0毫摩尔)的四氢呋喃(30毫升)溶液于室温搅拌过夜。混合物用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤和浓缩成油，用硅胶快速色谱法(10％乙酸乙酯/己烷洗脱剂)提纯，得到油(0.800克)。MW123.15。
制备216
2-[4-(1-羟基-1-甲基乙基)环己-1-烯基甲基]异吲哚-1，3-二酮2-(4-羟基甲基环己-3-烯基)丙烷-2-醇(5.765克，34.270毫摩尔)邻苯二甲酰亚胺(6.50克，44.208毫摩尔)和三苯基磷杂环戊二烯(11.60克，44.208毫摩尔)的四氢呋喃(200毫升)搅拌的溶液中于室温滴加DIAD(9.010克，44.552毫摩尔)，桃色混合物于室温搅拌过夜。混合物用150毫升水激冷和用2×100毫升乙酸乙酯萃取。然后，将它浓缩成黄色残余物。将它溶于乙醚，用己烷稀释，冷冻和过滤。粗品用用硅胶快速色谱法(50％乙酸乙酯/己烷洗脱剂)提纯，得到黄胶(5.73克)。MW299.373；MS(m/e)279(M+-18)。
制备217
2-(苯并[1，3]二氧戊环-5-基氧基)烟酸乙酯
2-氯烟酸乙酯(5.0克，27.0毫摩尔)，碳酸铯(2.96克，67.5毫摩尔)和苯并[1，3]二氧戊环594.19克，29.7毫摩尔)的二甲基甲酰胺(80毫升)溶液加热到65℃，历时10小时。混合物用水稀释和用乙酸乙酯萃取。合并的萃取液用水和盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤和浓缩成固体(7.0克)。MW287.275。
制备218
2-[4-(1-羟基-1-甲基乙基)环己-1-烯基甲基]异吲哚-1，3-二酮
2-(4-羟基甲基环己-3-烯基)丙烷-2-醇(5.765克，34.270毫摩尔)，邻苯二甲酰亚胺(6.50克，44.208毫摩尔)和三苯基磷杂环戊二烯(11.60克，44.208毫摩尔)的四氢呋喃(200毫升)搅拌的溶液中于室温滴加DIAD(9.010克，44.552毫摩尔)，桃色混合物于室温搅拌过夜。混合物用150毫升水激冷和用2×100毫升乙酸乙酯萃取。然后，将它浓缩成黄色残余物。将它溶于乙醚，用己烷稀释，冷冻和过滤。粗品用用硅胶快速色谱法(50％乙酸乙酯/己烷洗脱剂)提纯，得到黄色胶(5.73克)。MW299.373；MS(m/e)279(M+-18)。
制备219
2-(4-氨基甲基环2-3-烯基)丙烷-2-醇
通过将肼水合物(1.96克)加入到204毫升甲醇中制备0.3M甲酸肼水合物的溶液。将溶液加入到2-[4-(1-羟基-1-甲基乙基)环己-3-烯基甲基]异吲哚-1，3-二酮(5.73克，19.140毫摩尔)中并于室温搅拌过夜。加入5％盐酸，并形成沉淀，历时两小时，将它通过硅藻土过滤和用水洗涤。滤液倒入水中和用乙醚萃取。水层用氢氧化钠碱化到pH＝9并用乙酸乙酯萃取。合并的萃取液用水和盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤和浓缩成油，它静置凝固(0.188克)。M.P.95-97℃；MW169.269。
以制备23的类似工序，替换所示的苯酚来合成制备220-228的化合物。
制备220
2-(3-氧代-二氢化茚-5-基氧基)烟酸乙酯
用6-羟基二氢-1-酮制备(Phialas等人，J.Chem.Soc.PerkinTrans.1，4，1984，687-695)。MS(m/e)：297(M+)。
制备221
2-(2-甲基苯并噻唑-5-基氧基)烟酸乙酯
用2-甲基-5-苯并三唑醇制备。MS(m/e)：314(M+)。
制备222
2-(2-甲基苯并噻唑-6-基氧基)烟酸乙酯
用2-甲基-6-苯并噻唑制备(Tardieu等人.Helv.Chim.Acta，75，4，1992，1185-1197).MS(m/e)：314(M+).
制备223
2-(苯并噻唑-6-基氧基)烟酸乙酯
用苯并噻唑-6-醇制备(El′tsov等人J.Gen. Chem.USSR 51，1981，1822-1831).MS(m/e)：301(M++1,100).
制备224
2-(苯并噁唑-6-基氧基)烟酸乙酯
用苯并噁唑-6-醇制备(Cole等人Aust.J.Chem.39，2，1986，295-301).MS(m/e)：284(M+)
制备225
2-(3-乙酰-4-氯苯氧基)烟酸乙酯
用3-乙酰-4-氯苯酚制备。MS(m/e)：319(M+)
制备226
2-(3-乙酰-5-氯苯氧基)烟酸乙酯
用1-(3-氯-5-羟基苯基)乙酮制备。MS(m/e)：319(M+)
制备227
2-(3-甲基苯并(d)异噁唑-5-基氧基)烟酸乙酯
用5-羟基-3-甲基苯并(d)异噁唑制备。MS(m/e)：299(M++1,100)
制备228
2-(3-甲基苯并(d)异噁唑-7-基氧基)烟酸乙酯
用7-羟基-3-甲基苯并(d)异噁唑制备。MS(m/e)：298(M+)
制备229
2-(2，3-二氢苯并[1，4]二喔星-6-基氧基)烟酸乙酯
用2，3-二氢苯并[1，4]二喔星-6-醇制备(Biosci.Biotech.Biochem.，56(4)，1992，630-635)
 MS：m/e 302(M++1)
制备230
3-乙酰-4-氯苯酚
3-乙酰-4-氯苯甲醚(6.3克，0.03摩尔)(Atkinson等人，J.Med.Chem.26，10，1983，1353-1360)和吡啶盐酸盐(19.4克，0.17摩尔)的混合物于220℃加热2小时。混合物倒入水中(200毫升)并用乙酸乙酯(2×200毫升)萃取。合并有机萃取液，用水(400毫升)，盐水(40毫升)洗涤，硫酸镁干燥和浓缩，得到一种油。用硅胶色谱法(乙酸乙酯/己烷(1∶1)洗脱)提纯，得到5.1克油。MS(m/e)：172/170(M+，100)。
制备231
7-羟基-3-甲基苯并(d)异噁唑
7-甲氧基-3-甲基苯并(d)异噁唑(2.9克，0.017摩尔)(Borsche等人Justus Liebigs Ann.Chem.570，1950，155，163)的冰醋酸(15毫升)和48％氢溴酸(15毫升)的混合物回流6小时。浓缩混合物得到4.0克固体。MS(m/e)：227/229(M++HBr)，149(M+)。
制备232
1-(3-氯-5-羟基苯基)乙酮
1-(3-氯-5-甲氧基苯基)乙酮(14.3克，0.08摩尔)和吡啶盐酸盐(44.8克，0.39摩尔)的混合物于220℃加热2小时。混合物倒入水(200毫升)中并用醋酸乙酯(2×200毫升)萃取。合并有机萃取液，水洗(40毫升)，盐水洗涤(40毫升)和浓缩，得到一种油。硅胶快速色谱法(1∶1醋酸乙酯/己烷洗脱)提纯得到6.6克固体。MS(m/e)：170/172(M+)。
制备233
1-(3-氯-5-甲氧基苯基)乙酮
三氟甲烷磺酸3-氯-5-甲氧基苯基酯(26.5克，0.091摩尔)、丁基乙烯基醚(59毫升，0.46摩尔)、1，3-双(二苯基膦烷)(1.1克，0.003摩尔)、醋酸钯(0.51克，0.002摩尔)和三乙胺(28毫升，0.20摩尔)的二甲基甲酰胺(90毫升)的混合物于80℃加热4小时。混合物倒入水(400毫升)中并用醋酸乙酯(2×400毫升)萃取。合并有机萃取液，用1N盐酸(80毫升)，1N氢化钠(80毫升)，水(80毫升)，盐水(80毫升)洗涤，硫酸镁干燥和浓缩，得到一种油。硅胶快速色谱法(1∶9醋酸乙酯/己烷洗脱)提纯得到14.3克固体。MS(m/e)：184/186(M+)。
制备234
三氟甲磺酸3-氯-5-甲氧基苯酯
3-氯-5-甲氧基苯酚(15克，0.09摩尔)、三乙胺(31毫升，0.23摩尔)和4-二甲基氨基吡啶(1.1克，0.009摩尔)的二氯甲烷(200毫升)的搅拌溶液(-78℃)中滴加三氟甲磺酸酐(20毫升，0.118摩尔)使混合物升温到室温，历时2小时，然后用二氯甲烷(400毫升)稀释，用水(100毫升)洗涤，硫酸镁干燥和浓缩，得到一种油。硅胶快速色谱(1∶9醋酸乙酯/己烷洗脱)提纯得到26.6克固体。MS(m/e)：290(M+)。
制备235
5-羟基-3-甲基苯并(d)异噁唑
5-甲氧基-3-甲基苯并(d)异噁唑(4.9克，0.03摩尔)的48％盐酸(20毫升)和醋酸(20毫升)的混合物回流4小时。浓缩混合物得到6.2克固体MS(m/e)：149(M+)。
制备236
5-甲氧基-3-甲基苯并(d)异噁唑
1-(2-羟基-5-甲氧基-苯基)乙酮-O-乙酰肟(15.3克，0.069摩尔)吡啶(50ml)的混合物回流4小时。混合物倒入水(800毫升)中，用浓盐酸中和到pH1，然后用醋酸乙酯(2×800毫升)萃取。合并有机萃取液，用1N盐酸(100毫升)，1N氢氧化钠(100毫升)，水(100毫升)，盐水(100毫升)洗涤，硫酸镁干燥和浓缩，得到一种油。硅胶快速色谱(1∶2醋酸乙酯/己烷洗脱)提纯得到5.9克固体。MS(m/e)：163(M+)。
制备237
1-(2-羟基-5-甲氧基-苯基)乙酮-O-乙酰肟
1-(2-羟基-5-甲氧基-苯基)乙酮肟(13.7克，0.076摩尔)和醋酸酐(50毫升)的混合物于50℃加热10分钟。混合物冷却到0℃，滤液用水(50毫升)洗涤和干燥，得到15.5克固体。MS(m/e)：224(M++1)，164(100)。
制备238
1-(2-羟基-5-甲氧基-苯基)乙酮肟
2-羟基-5-甲氧基乙酰苯酮(15.0克，0.09摩尔)，氢氧化钾(23.6克，0.36摩尔)和羟胺盐酸盐(9.4克，0.14摩尔)的水(300毫升)的混合物回流2小时。混合物倒入冰中并用1N盐酸中和到pH1。所得沉淀过滤和干燥，得到13.7克固体。MS(m/e)：182(M++1,100)。
制备238-247中的化合物是以制备45的类似方式合成的。
制备239
2-(3-氧代二氢化茚-5-基氧基)烟酸
MS(m/e)：269(M+)
制备240
2-(2-甲基苯并噻唑-5-基氧基)烟酸
MS(m/e)：287(M++1,100)
制备241
2-(2-甲基苯并噻唑-6-基氧基)烟酸
MS(m/e)：287(M++1,100)
制备242
2-(苯并噻唑-6-基氧基)烟酸
MS(m/e)：273(M++1)
制备243
2-(苯并噁唑-6-基氧基)烟酸
MS(m/e)：256(M+)，211(100)
制备244
2-(3-乙酰基-4-氯苯氧基)烟酸
MS(m/e)：292/290(M+，100)
制备245
2-(3-乙酰基-5-氯苯氧基)烟酸
MS(m/e)：292/290(M+，100)
制备246
2-(3-甲基苯并(d)异噁唑-5-基氧基)烟酸
MS(m/e)：270(M++1,100)
制备247
2-(3-甲基苯并(d)异噁唑-7-基氧基)烟酸
MS(m/e)：270(M++1,100)
制备248
2-(2，3-二氢苯并[1，4]二喔星-6-基氧基)烟酸
MS：m/e 274(M++1)
制备249
(S)-(-)-1-(4-氨基甲基苯基)乙醇
(S)-(-)-4-(1-羟基乙基)苄腈(2.2克，0.015摩尔)的四氢呋喃(20毫升)搅拌液中(0℃)滴加1.0M氢化铝锂的四氢呋喃(45毫升，0.045摩尔)溶液。混合物回流30分钟，然后冷却到0℃，然后滴加甲醇(5毫升)激冷。混合物用氯仿(300毫升)稀释，水(40毫升)洗涤。所得悬浮液通过硅藻土(Celite)过滤，分离滤液的有机萃取物，硫酸镁干燥并浓缩得到2.0克固体。αD(CHCl3)-40.3°。
制备250
(S)-(-)-4-(1-羟基乙基)苄腈
向4-乙酰苄腈(3.0克，0.021摩尔)的搅拌液和1.0M(R)-2-甲基-CBS-噁唑硼烷的甲苯(1.0毫升，0.001摩尔)的四氢呋喃(50毫升)溶液中(室温)滴加2.0M硼烷-二甲基硫配合物的四氢呋喃(9.0毫升，0.017摩尔)溶液，历时30分钟。室温搅拌混合物1小时，冷却到0℃，然后滴加甲醇(10毫升)激冷。将体积减一半，用乙醚(300毫升)稀释，并用pH4缓冲液(40毫升)、水(40毫升)、盐水(40毫升)洗涤，硫酸镁干燥和浓缩后得到一种油。硅胶快速色谱(2∶3醋酸乙酯/己烷洗脱)提纯得到2.2克透明油。αD(CHCl3)-40.0°。
制备251
(R)-(+)-1-(4-氨基甲基苯基)乙醇
以制备247的类似方式，用(R)-(+)-4-(1-羟基乙基)苄腈作为原料制备。所述苄腈是以制备248的类似方式，使用1.0M(S)-2-甲基-CBS-噁唑硼烷的甲苯溶液，由4-乙酰苄腈得到的。
制备252
反-2-(氨基甲基环己基)丙烷-2-醇
反-(4-(1-羟基-1-甲基乙基)环己基甲基)氨基甲酸苄基酯(8.3克，0.027摩尔)和Pearlman催化剂(400毫克)的醋酸乙酯(100毫升)和甲醇(25毫升)的混合物在Parr设备中，在40psi氢气和室温下摇动1小时。混合物通过硅藻土过滤，浓缩滤液得到5.1克白色固体。MS(m/e)：171(M+，100)。
制备253
反-(4-(1-羟基-1-甲基乙基)环己基甲基)氨基甲酸苄基酯
无水氯化铯(III)(29.8克，0.12摩尔)的四氢呋喃机械搅拌的悬浮液回流10分钟，冷却到0℃，并滴加反-4-(苄氧羰基氨基甲基)环己烷甲酸乙酯(35.8克，0.11摩尔)的四氢呋喃(200毫升)溶液，然后滴加3.0M氯化甲基镁(121毫升，0.363摩尔)的四氢呋喃溶液。混合物于0℃搅拌1小时，然后滴加2N醋酸激冷。混合物的体积减一半，倒入水(800毫升)中并用2N醋酸酸化到pH3，再用醋酸乙酯(2×800毫升)萃取。合并有机萃取液，用碳酸氢钠(100毫升)，水(100毫升)，盐水(100毫升)洗涤，硫酸镁干燥和浓缩，得到一种油。硅胶快速色谱(2∶3醋酸乙酯/己烷洗脱)得到8.34克固体。MS(m/e)：323(M++NH3，100)。
制备254
反-4-(苄氧羰基氨基甲基)环己烷甲酸乙酯
反-4-氨基甲基环己烷甲酸乙酯(23.8克，0.11摩尔)和三乙胺(34毫升，0.24摩尔)二噁烷(100毫克)的搅拌液(室温)中加入N-(苄氧羰基氧基)琥珀酰亚胺(26.7克，0.11摩尔)。混合物于室温搅拌18小时，倒入水(800毫升)中并用醋酸乙酯(2×800毫升)萃取。合并有机萃取液，用0.5N氢氧化钠(100毫升)，0.5N盐酸(100毫升)，水(100毫升)，盐水(100毫升)洗涤，硫酸镁干燥和浓缩，得36.0克固体。MS(m/e)：337(M++NH3，100)。
制备255
(R)-(-)-反-1-(4-氨基甲基环己基)乙醇
(R)-(-)-(反-4-(1-羟基乙基)环己基甲基)氨基甲酸苄基酯(870毫克，2.98摩尔)和Pearlman催化剂(100毫克)的醋酸乙酯(100毫升)和甲醇(25ml)的混合物在Parr设备中，在40psi氢气和室温摇动1小时。混合物通过硅藻土过滤，浓缩滤液得到484毫克油。αD(CHCl3)-1.6°。
制备256
(R)-(-)-(反-4-(1-羟基乙基)环己基甲基)氨基甲酸苄基酯
(反-4-乙酰环己基甲基)氨基甲酸苄基酯(1.0克，3.46摩尔)和(S)-2-甲基-CBS-噁唑硼烷单水合物(102毫克，0.34亳摩尔)的四氢呋喃(15毫升)搅拌液(0℃)中滴加2.0M硼烷二甲基硫配合物(1.4毫升，2.77毫摩尔)的四氢呋喃搅拌液，历时20分钟。混合物于0℃搅拌30分钟，然后用甲醇(10毫升)激冷，混合物体积减一半，倒入水(200毫升)中并用醋酸乙酯(2×200毫升)萃取。合并有机萃取液，用pH4缓冲液(40毫升)，水(40毫升)，盐水(40毫升)洗涤，硫酸镁干燥和浓缩，得到一种油。硅胶快速色谱(1∶1醋酸乙酯/己烷洗脱)得870毫克固体。αD(CHCl3)-0.8°。
制备257
(反-4-乙酰环己基甲基)氨基甲酸苄基酯
反-4-(甲氧基甲基氨基甲酰基)环己基甲基)氨基甲酸苄基酯(5.8克，0.017摩尔)的四氢呋喃(100毫升)搅拌液中(于0℃)滴加3.0M氯化甲基镁的四氢呋喃(13毫升，0.038摩尔)溶液。混合物于0℃搅拌1小时，然后滴加2N醋酸激冷，混合物倒入水(300毫升)中并用醋酸乙酯(2×300毫升)萃取。合并有机萃取液，用0.5N盐酸(80毫升)，水(80毫升)，盐水(80毫升)洗涤，硫酸镁干燥和浓缩，得到一种油。硅胶快速色谱(2∶3醋酸乙酯/己烷洗脱)得2.0克固体。MS(m/e)：307(M++NH3，100)。
制备258
(反-4-(甲氧基甲基氨基甲酰基)环己基甲基)氨基甲酸苄基酯
反-4-(苄氧羰基氨基甲基)环己烷甲酸(16.7克，0.057摩尔)、N，O-二甲基羟胺盐酸盐(6.2克，0.063摩尔)、三乙胺(9ml、0.063摩尔)和1-羟基苯并三唑水合物)8.5克，0.063摩尔(的二甲基甲酰胺(200毫升)的搅拌液(室温)中加入1-(3-(二甲基氨基)丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(13.1克，0.068摩尔)。混合物于室温搅拌72小时，倒入水(800毫升)中并用醋酸乙酯(2×800毫升)萃取。合并有机萃取液，用1N氢化钠(80毫升)，1N盐酸(80毫升)，水(80毫升)，盐水(80毫升)洗涤，硫酸镁干燥和浓缩，得到一种油。硅胶快速色谱(3∶2醋酸乙酯/己烷洗脱)得5.8克油。MS(m/e)：352(M++NH3，100)。
制备259
反-4-(苄氧羰基氨基甲基)环己烷甲酸
反-4-(氨基甲基)环己烷甲酸(10.0克，0.063摩尔)和碳酸钾(30.5克，0.22摩尔)的二噁烷(200摩尔)和水(200毫升)搅拌液(室温)中加入氯甲酸苄酯(11毫升，0.08摩尔)。混合物于室温搅拌18小时，倒入水(800毫升)并用乙醚(800毫升)洗涤。含水萃取液酸化并将所得沉淀过滤和干燥，得到16.7克白色固体。MS(m/e)：309(M++NH3，100)。
用GC-MS，AMPI，APCI或热喷射法测定质谱。
所有1H NMR是在400MHz仪器上摄取的。
实施例1
2-(4-氟苯氧基)-N-噻吩-2-基甲基烟酰胺
2-(4-氟苯氧基)烟酸(0.300克，1.29毫摩尔)和NMM(0.137克，1.35毫摩尔)的无水二氯甲烷(15毫升)搅拌液(于-10℃)中加入氯甲酸异丁酯(0.164克，1.35毫摩尔)。于-10℃ 30分钟后，加入2-氨基甲基噻吩(0.152克，1.35毫摩尔)并让混合物升温到室温过夜。混合物倒入水中并用醋酸乙酯萃取。合并的有机相用1N氢氧化钠和水洗涤，硫酸镁干燥，过滤和浓缩，得到透明油，硅胶色谱(30％醋酸乙酯/己烷洗脱)提纯得到一种固体。用乙酸乙酯/己烷重结晶得到白色晶体(0.326克)。M.P.89-91℃。MS(m/e)：329(M++1)。
按照实施例1的工序，用相应的胺替代2-氨基甲基噻吩制备实施例2-9的化合物。反应时间在1-24小时。
实施例2
2-(4-氟苯氧基)-N-呋喃-2-基甲基烟酰胺
  M.P.71-73℃；分析计算：C17H13N2O3F：C，65.38；H，4.20；N，6.97.实测值：C，65.53；H，4.34；N，9.31.
实施例3
(R)(-)2-(4-氟苯氧基)-N-[1-(4-甲氧基苯基)乙基]烟酰胺
  M.P.101-103℃；分析计算：C12H19N2O3F：C.68.84；H，5.23；N，7.65.实测值：C，68.46，H，5.20；N，7.62.
实施例4
(S)-(+)2-(4-氟苯氧基)-N-[1-(4-甲氧基苯基)乙基]烟酰胺
  M.P.97-99℃；分析计算：C21H19N2O3F：C，68.84；H，5.23；N，7.65.实测值：C，68.84；H，5.17；N，7.71.αD＝+54.2°(C＝0.2，氯仿)
实施例5
N-(2-氯-6-氟苄基)-2-(4-氟苯氧基)烟酰胺
  M.P.115-118℃；分析计算：C19H13N2O2F2Cl：C，60.89；H，3.50；N，7.47.实测值：C，60.63；H，3.45；N，7.38.
实施例6
(S)(-)2-(4-氟苯氧基)-N-(1-噻吩-2-基乙基)烟酰胺
  M.P.59-61℃；分析计算：C18H15N2SO2F：C，63.14；H，4.42；N，8.18.实测值：C，63.21；H，4.34；N，8.16.αD＝-26.5°(C＝0.3，氯仿)
实施例7
(R)(+)2-(4-氟苯氧基)-N-(1-噻吩-2-基乙基)烟酰胺
  M.P.60-62℃；分析计算：C18H15N2SO2F：C，63.14；H，4.42；N，8.18.实测值：C；62.75；H，4.27；N，8.06，αD＝+26.2°(C＝0.4，氯仿)
实施例8
N-[1-(5-氯噻吩-2-基)乙基]-2-(4-氟苯氧基)烟酰胺
  M.P.87-89℃；分析计算：C18H14N2SO2ClF：C，57.37；H，3.74；N，7.43.实测值：C，57.51；H，3.68；N，7.48.
实施例9
N-(2-氯苄基)-2-(4-氟苯氧基)烟酰胺
  M.P.118-120℃；分析计算：C19H14N2O2ClF：C，63.96；H，3.95；N，7.85.实测值：C，63.54；H，3.96；N，7.72.
实施例10
N-(2-氯苄基)-2-(2，4-二氟苯氧基)烟酰胺
2-(2，4-二氟苯氧基)烟酸(0.300克，1.19毫摩尔)和NMM(0.133克，1.31毫摩尔)的无水二氯甲烷(15毫升)搅拌液(于-10℃)中加入氯甲酸异丁酯(0.202克，1.31毫摩尔)。于-10℃、20分钟后，加入2-二氯苄基胺(0.202克，1.43毫摩尔)并让混合物升温到室温过夜。混合物倒入水中并用醋酸乙酯萃取。合并的有机相用1N氢氧化钠，水和盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤和浓缩，得到透明油，硅胶色谱(30％醋酸乙酯/己烷洗脱)提纯得到一种固体。用乙酸乙酯/己烷重结晶得到固体(0.295克)。M.P.122-124℃。分析计算：C19H13N2O2F2Cl：C，60.89；H，3.50；N，7.47.实测值：C，60.77；H，3.44；N，7.38.
实施例11
N-(2-氯苄基)-2-(3-氟苯氧基)烟酰胺
2-(3-氟苯氧基)烟酸(0.300克，1.29毫摩尔)和NMM(0.144克，1.41毫摩尔)的无水二氯甲烷(15毫升)搅拌液(于-10℃)中加入氯甲酸异丁酯(0.193克，1.41毫摩尔)。于-10℃、20分钟后，加入2-二氯苄基胺(0.219克，1.55毫摩尔)并让混合物升温到室温过夜。混合物倒入水中并用醋酸乙酯萃取。合并的有机相用1N氢氧化钠，水和盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤和浓缩得到固体，硅胶色谱(30％醋酸乙酯/己烷洗脱)提纯得到一种白色固体。用乙酸乙酯/己烷重结晶得到固体(0.328克)。M.P.115-117℃。分析计算：C19H14N2O2ClF：C，63.96；H，3.95；N，7.85实测值：C，64.04；H，3.92；N，7.85.
实施例12
N-(2-氯苄基)-2-(吡啶-3-基氧基)烟酰胺
2-(吡啶-3-基氧基)烟酸(0.300克，1.39毫摩尔)，邻氯苄基胺(0.216克，1.53毫摩尔)和1-羟基苯并三唑水合物(0.207克，1.53毫摩尔)的无水二甲基甲酰胺(15毫升)搅拌液中加入(3-(二甲基氨基)丙基)-3-乙基碳化二亚胺(0.319克，1.67毫摩尔)并搅拌过夜。混合物用200毫升乙酸乙酯稀释，用1N氢氧化钠，水和盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤和浓缩，得到的油用硅胶色谱(5％甲醇/二氯甲烷洗脱)提纯。用乙酸乙酯/己烷重结晶得到白色固体(0.275克)。M.P.123-125℃。分析计算：C18H14N3O2Cl：C，63.63；H，4.15；N，12.37.实测值：C，63.19；H，3.85；N，11.67.
按照实施例12的工序，用相应的胺替换邻氯苄基胺制备实施例13-34的化合物。反应时间是1-24小时。
实施例13
N-(4-甲基苄基)-2-(吡啶-3-基氧基)烟酰胺
  M.P.91-93℃；分析计算：C19H17N3O2：C，71.46；H，5.37；N，13.16.实测值：C，71.51；H，5.40；N，13.26.
实施例14
N-[1-(5-氯噻吩-2-基)乙基]-2-(吡啶-3-基氧基)烟酰胺
  M.P.74-76℃；分析计算：C17H14N3SO2Cl：C，56.75；H，3.92；N，11.68.实测值：C，56.54；H，4.06；N，11.80.
实施例15
N-呋喃-2-基甲基-2-(吡啶-3-基氧基)烟酰胺
  M.P. 64-86℃；分析计算：C16H13N3O3：C，65.08；H，4.44；N，14.23.实测值：C，65.04；H，4.50；N，14.55.
实施例16
N-(5-氯噻吩-2-基甲基)-2-(吡啶-3-基氧基)烟酰胺
  M.P.110-112℃；分析计算：C16H12N3SO2Cl：C，55.57；H，3.50；N，12.15.实测值：C，55.23；H，3.57；N，12.45.
实施例17
N-[1-(5-甲基噻吩-2-基)乙基]-2-(吡啶-3-基氧基)烟酰胺
  M.P.162-164℃；MS(m/e)340(M++1).
实施例18
N-(5-甲基噻吩-2-基甲基)-2-(吡啶-3-基氧基)烟酰胺
  M.P.111-113℃；分析计算：C17H15N3SO2：C，62.75；H，4.65；N，12.91.实测值：C，62.77；H，4.67；N，12.50.
实施例19
N-(5-甲基呋喃-2-基甲基)-2-(吡啶-3-基氧基)烟酰胺
  M.P.65-67℃；分析计算：C17H15N3O3：C，66.01；H，4.89；N，13.58.实测值：C，65.77；H，4.90；N，13.28.
实施例20
N-(3-甲基噻吩-2-基甲基)-2-(吡啶-3-基氧基)烟酰胺
  M.P.89-91℃；分析计算：C17H15N3SO2：C，62.75；H，4.65；N，12.91.实测值：C，62.71；H，4.64；N，12.80.
实施例21
N-(4-氯噻吩-2-基甲基)-2-(吡啶-3-基氧基)烟酰胺
  M.P.118-120℃；分析计算：C16H12N3SO2Cl：C，55.57；H，3.50；N，12.15.实测值：C，55.50；H，3.89；N，11.37.
实施例22
N-苯并[b]噻吩-2-基甲基-2-(吡啶-3-基氧基)烟酰胺
  M.P.93-95℃；分析计算：C20H15N3SO2：C，66.47；H，4.18；N，11.63.实测值：C，66.00；H，4.19；N，11.66.
实施例23
N-(5-氯呋喃-2-基甲基)-2-(吡啶-3-基氧基)烟酰胺
  M.P.80-82℃；分析计算：C16H12N3O3Cl：C，58.28；H，3.67；N，12.74.实测值：C，58.52；H，3.73；N，12.80.
实施例24
2-(吡啶-3-基氧基)-N-噻唑-2-基甲基烟酰胺
  M.P.94-96℃；MS(m/e)313(M++1).
实施例25
2-(吡啶-3-基氧基)-N-[4-(2，2，2-三氟乙氧基)苄基]烟酰胺
  M.P.98-100℃；分析计算：C20H15N3O3F3：C，59.55；H，4.00；N，10.42.实测值：C，59.74；H，3.92；N，10.53.
实施例26
N-(2-氟苄基)-2-(吡啶-3-基氧基)烟酰胺
  M.P.90-92℃；分析计算：C18H14N3O2F：C，66.87；H，4.36；N，13.00.实测值：C，67.08；H，4.23；N，13.07.
实施例27
N-(4-二氟甲氧基苄基)-2-(吡啶-3-基氧基)烟酰胺
  M.P.91-93℃；分析计算：C19H15N3O3F2：C，61.46；H，4.07；N，11.32.实测值：C，61.47；H，3.84；N，11.24.
实施例28
N-(4-氟苄基)-2-(吡啶-3-基氧基)烟酰胺
  M.P.129-131℃；分析计算：C18H14N3O2F：C，66.87；H，4.36；N，13.00.实测值：C，66.63；H，4.42；N，13.04.
实施例29
N-(4-甲氧基苄基)-2-(吡啶-3-基氧基)烟酰胺
  M.P.62-64℃；分析计算：C19H17N3O3：C，68.05；H，5.11；N，12.53.实测值：C，68.20；H，4.96；N，12.58.
实施例30
N-(吡啶-3-基氧基)-N-(5-三氟甲基噻吩-2-基甲基)烟酰胺
  M.P.122-124℃；分析计算：C17H12N3O2SF3：C，53.82；H，3.19；N，11.08.实测值：C，54.44；H，3.22；N，11.10.
实施例31
N-(2-氯苄基)-2-(吡啶-3-基氧基)烟酰胺
  M.P.174-176℃；分析计算：C18H14N3O2Cl·HCl；C，57.46；H，4.02；N，11.17.实测值：C，57.16；H，4.11；N，11.09.
实施例32
N-(5-氟噻吩-2-基甲基)-2-(吡啶-3-基氧基)烟酰胺
  M.P.99-101℃；分析计算：C16H12N3O2SF：C，58.35；H，3.67；N，12.76.实测值：C，58.35；H，3.55；N，12.71.
实施例33
N-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基甲基)-2-(吡啶-3-基氧基)烟酰胺
  M.P.109-111℃；分析计算：C20H16N4O3：C，66.66；H，4.47；N，15.55.实测值：C，65.92；H，4.56；N，14.84.
实施例34
N-(3，5-二叔丁基-4-羟基苄基)-2-(吡啶-3-基氧基)烟酰胺
  M.P.42-44℃；分析计算：C26H31N3O3：C，72.03；H，7.21；N，9.69.实测值：C，71.19；H，7.22；N，9.79.
实施例35
N-[5-(1-羟基-1-甲基乙基)噻吩-2-基甲基]-2-(吡啶-3-基氧基)烟酰胺
  M.P.110-112℃；分析计算：C19H19N3SO3：C，61.77；H，5.18，N，11.37.实测值：C，61.63；H，5.40；N，10.60.
实施例36
N-[4-(1-羟基-1-甲基乙基)苄基]-2-(吡啶-3-基氧基)烟酰胺
  M.P.79-81℃；分析计算：C21H21N3O3：C，69.41；H，5.82；N，11.56.实测值：C.69.19；H，5.85；N，11.58.
实施例37
4-({[2-(吡啶-3-基氧基)吡啶-3-羰基]氨基}甲基)苯甲酸甲酯
  M.P.125-127℃；分析计算：C20H17N3O4：C，66.11；H，4.72；N，11.56.实测值：C，65.83；H，4.52；N，11.39.
实施例38
N-[3-氯-4-(1-羟基-1-甲基乙基)苄基]-2-(吡啶-3-基氧基)烟酰胺
  M.P.139-141℃；分析计算：C21H20N3O3Cl：C，63.40；H，5.07；N，10.56.实测值：C，63.24；H，4.85；N，10.21.
实施例39
N-[2-氯-4-(1-羟基-1-甲基乙基)苄基]-2-(吡啶-3-基氧基)烟酰胺
  MS(m/e)400/398(M++1)；1H NMR(400mhz，CDCl3)d 1.54(s，6H)，4.73(d，2H)，7.16-7.56(m，6H)，8.16(d，1H)，8.34(m，1H)，8.49(dd，2H)，8.61(d，1H).
实施例40
2-(吡啶-3-基氧基)-N-[4-(2，2，2-三氟-1-羟基乙基)苄基]烟酰胺
  MS(m/e)404(M++1)；1H NMR(400mhz，CDCl3)d 4.70(dd，2H)，4.98(dd，1H)，7.16-7.56(m，7H)，8.00(m，1H)，8.18(dd，1H)，8.28(d，1H)，8.43(m，1H)，8.60(dd，1H).
实施例41
N-(4-羟基苯并二氢吡喃-7-基甲基)-2-(吡啶-3-基氧基)烟酰胺
  M.P.134-136℃；分析计算：C21H19N3O4：C，66.83；H，5.07；N，11.13.实测值：C，66.50；H，4.90；N，11.60.
实施例42
N-[4-(1-羟基环丁基)苄基]-2-(吡啶-3-基氧基)烟酰胺
  M.P.116-118℃；分析计算：C22H21N3O3：C，70.83；H，5.64；N，11.19.实测值：C，70.41；H，5.67；N，10.97.
实施例43
N-[4-(1-羟基丙-2-炔基)苄基]-2-(吡啶-3-基氧基)烟酰胺
  MS(m/e)360/344(M++1)；1H NMR(400mhz，CDCl3)d 4.69(d，2H)，5.19(m，1H)，7.15-7.53(m，8H)，7.99(m，1H)，8.18(dd，1H)，8.35(dd，1H)，8.49(d，1H)，8.63(dd，1H).
实施例44
N-[3-氯-5-(1-羟基-1-甲基乙基)噻吩-2-基甲基)-2-(吡啶-3-基氧基)烟酰胺
  M.P.74-76℃；分析计算：C19H18N3O3SCl：C，56.50；H，4.49；N，10.40.实测值：C，56.79；H，4.68；N，9.64.
实施例45
2-(吡啶-3-基氧基)-N-(1-噻吩-2-基乙基)烟酰胺
2-(吡啶-3-基氧基)烟酸(0.300克，1.39毫摩尔)和NMM(0.155克，1.53毫摩尔)的二氯甲烷(15毫升)搅拌悬浮液(-10℃)中加入氯甲酸异丁酯(0.208克，1.53毫摩尔)。于-10℃、20分钟后，加入1-噻吩-2-基乙胺(0.195克，1.53毫摩尔)并让混合物升温到室温过夜。混合物用200毫升醋酸乙酯稀释，用1N氢氧化钠和水洗涤，硫酸镁干燥，过滤和浓缩得到一种油，硅胶色谱(5％甲醇/二氯甲烷洗脱)提纯得到一种固体。用乙酸乙酯/己烷重结晶得到白色固体(0.191克)。M.P.90-92℃。分析计算：C17H15N3O2S C，62.75；H，4.65；N，12.91.实测值：C，62.51；H，4.69；N，13.10
按照实施例45的工序，用相应的胺替换1-噻吩-2-基乙胺制备实施例46-47的化合物。反应时间是1-24小时。
实施例46
(S)(+)-2-(吡啶-3-基氧基)-N-(1-噻吩-2-基乙基)烟酰胺
  M.P.196-198℃；分析计算：C17H15N3O2S·HCl：C，56.43；H，4.46；N，11.61.实测值：C，59.48；H，5.49；N，10.04.αD＝+28.3°(C＝0.2，甲醇).
实施例47
(R)(-)-2-(吡啶-3-基氧基)-N-(1-噻吩-2-基乙基)烟酰胺
  M.P.197-199℃；分析计算：C17H15N3O2S·HCl：C，56.43；H，4.46；N，11.61.实测值：C，57.55；H，5.12；N，10.62.αD＝+17.9°(C＝0.1，甲醇).
实施例48
2-(5-氯吡啶-3-基氧基)-N-(4-甲基苄基)烟酰胺
2-(5-氯吡啶-3-基氧基)烟酸(0.180克，0.78毫摩尔)，4-甲基苄基胺(0.104克，0.86毫摩尔)和1-羟基苯并三唑水合物(0.116克，0.86毫摩尔)的无水二甲基甲酰胺(5毫升)搅拌液中加入1-(3-(二甲基氨基)丙基)-3-乙基碳化二亚胺氯化物盐酸盐(0.165克，0.86毫摩尔)并搅拌18小时。混合物倒入100毫升水中并用醋酸乙酯萃取。合并的有机相用水和盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤和浓缩，得到油用硅胶色谱(5％甲醇/二氯甲烷洗脱)提纯。用乙酸乙酯/己烷重结晶得到浅粉色晶体(0.211克)。M.P.119-121℃。分析计算：C19H16N3O2Cl：C，64.50；H，4.56；N，11.88.实测值：C，64.44；H，4.47；N，11.94.
按照实施例48的工序，用相应的胺替换4-甲基苄基胺制备实施例49-60的化合物。反应时间是1-24小时。
实施例49
2-(5-氯吡啶-3-基氧基)-N-[1-(5-氯噻吩-2-基)乙基]烟酰胺
  M.P.110-112℃；分析计算：C17H14N3O2SCl2：C，51.66；H，3.57；N，10.63.实测值：C，51.49；H，3.51；N，10.41.
实施例50
2-(5-氯吡啶-3-基氧基)-N-[1-(5-甲基噻吩-2-基)乙基]烟酰胺
  M.P.75-77℃；分析计算：C18H16N3O2SCl：C，57.83；H，4.31；N，11.24.实测值：C，57.88；H，4.42；N，11.42.
实施例51
2-(5-氯吡啶-3-基氧基)-N-(5-氯噻吩-2-基甲基)烟酰胺
  M.P.125-127℃；分析计算：C16H11N3O2SCl2：C，50.54；H，2.92；N，11.05.实测值：C，50.42；H，2.99；N，11.07.
实施例52
2-(5-氯吡啶-3-基氧基)-N-(5-甲基噻吩-2-基甲基)烟酰胺
  M.P.81-83℃；分析计算：C17H14N3O2SCl：C，56.75；H，3.92；N，11.68.实测值：C，56.94；H，4.07；N，11.19.
实施例53
2-(5-氯吡啶-3-基氧基)-N-(5-甲基呋喃-2-基甲基)烟酰胺
  M.P.103-105℃；分析计算：C17H14N3O3Cl：C，59.40；H，4.10；N，12.22.实测值：C，59.50；H，4.15；N，12.08.
实施例54
2-(5-氯吡啶-3-基氧基)-N-(3-甲基噻吩-2-基甲基)烟酰胺
  M.P.115-117℃；分析计算：C17H14N3SO2Cl：C，56.75；H，3.92；N，11.68.实测值：C，56.75；H，4.02；N，11.37.
实施例55
2-(5-氯吡啶-3-基氧基)-N-(4-氯噻吩-2-基甲基)烟酰胺
  M.P.94-96℃；MS(m/e)380/382(M++1).
实施例56
N-苯并[b]噻吩-2-基甲基-2-(5-氯吡啶-3-基氧基)烟酰胺
  M.P.160-162℃；分析计算：C20H14N3SO2Cl：C，60.68；H，3.56；N，10.61.实测值：C，60.90；H，367；N，10.49.
实施例57
N-(5-氯呋喃-2-基甲基)-2-(5-氯吡啶-3-基氧基)烟酰胺
  M.P.111-113℃；分析计算：C16H11N3O3Cl2：C，52.77；H，3.04；N，11.54.实测值：C，53.04；H，3.16；N，11.21.
实施例58
2-(5-氯吡啶-3-基氧基)-N-环己基甲基烟酰胺
  M.P.95-97℃；分析计算：C18H20N3O2Cl：C，62.52；H，5.83；N，12.15.实测值：C，62.51；H，5.80；N，12.10.
实施例59
2-(5-氯吡啶-3-基氧基)-N-[4-(1-羟基-1-甲基乙基)苄基]烟酰胺
  M.P.78-80℃；分析计算：C21H20N3O3Cl：C，63.40；H，5.07；N，10.56.实测值：C，63.24；H，5.00；N，10.33.
实施例60
N-[3-氯-5-(1-羟基-1-甲基乙基)噻吩-2-基甲基]-2-(5-氯吡啶-3-基氧基)烟酰胺
  M.P.72-74℃；分析计算：C19H17N3O3SCl2：C，52.66；H，3.91；N，9.59.实测值：C，50.27；H，4.10；N，9.01.
实施例61
N-(5-氯噻吩-2-基甲基)-2-(4-氟苯氧基)烟酰胺
2-(4-氟苯氧基)烟酸(0.200克，1.02毫摩尔)，C-(5-氯噻吩-2-基)甲胺(0.151克，1.02毫摩尔)和1-羟基苯并三唑水合物(0.138克，1.02毫摩尔)的无水二甲基甲酰胺(3毫升)搅拌液中加入1-(3-二甲基氨基)丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(0.212克，1.11毫摩尔)并搅拌过夜。混合物倒入100毫升水中并用醋酸乙酯萃取。合并的有机相用1N氢氧化钠，水和盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤和浓缩，得到的油用硅胶色谱(30％乙酸乙酯/己烷洗脱)提纯。用乙酸乙酯/己烷重结晶得到白色固体(0.216克)。M.P.91-93℃。分析计算：C17H12N2O2SFCl：C，56.28；H，3.33；N，7.72实测值：C，56.34；H，3.36；N，7.41.
按照实施例61的工序，用相应的胺替换C-(5-氯噻吩-2-基)甲胺制备实施例62-91的化合物。反应时间是1-24小时。
实施例62
N-(4-氯噻吩-2-基甲基)-2-(4-氟苯氧基)烟酰胺
  M.P.99-101℃；分析计算：C17H12N2SO2FCl：C，56.28；H，3.33，N，7.72.实测值：C，56.40；H，3.38；N，7.60.
实施例63
N-(5-氯呋喃-2-基甲基)-2-(4-氟苯氧基)烟酰胺
  M.P.116-118℃；分析计算：C17H12N2O3FCl：C，58.89；H，3.49；N，8.08.实测值：C，59.07；H，3.53；N，7.97.
实施例64
N-(2，3-二氟苄基)-2-(4-氟苯氧基)烟酰胺
  M.P.71-73℃；分析计算：C15H13N2O2F3：C，63.69；H，3.66；N，7.82.实测值：C，63.60；H，3.64；N，7.70.
实施例65
N-苯并[b]噻吩-2-基甲基-2-(4-氟苯氧基)烟酰胺
  M.P.109-111℃；分析计算：C21H15N2O2SF：C，66.65；H，4.00；N，7.40.实测值：C，66.52；H，4.02；N，7.24.
实施例66
N-(3，5-二氟苄基)-2-(4-氟苯氧基)烟酰胺
  M.P.116-118℃；分析计算：C15H13N2O2F3：C，63.69；H，3.66；N，7.82.实测值：C，65.57；H，4.24；N，7.73.
实施例67
2-(4-氟苯氧基)-N-(2，4，6-三氟苄基)烟酰胺
  M.P.128-130℃；分析计算：C19H12N2O2F4：C，60.64；N，3.21；N，7.44.实测值：C，60.83；H，3.15；N，7.25.
实施例68
N-(3，4-二氯噻吩-2-基甲基)-2-(4-氟苯氧基)烟酰胺
  M.P.132-134℃；分析计算：C17H11N2SO2Cl2F；C，51.40；H，2.79；N，7.05.实测值：C，51.36；H，2.86；N，7.05.
实施例69
N-(3-氯噻吩-2-基甲基)-2-(4-氟苯氧基)烟酰胺
  M.P.134-136℃；分析计算：C17H12N2SO2ClF：C，56.28；H，3.33；N，7.72.实测值：C，56.17；H，3.30；N，7.70.
实施例70
N-(2-氯苄基)-2-(4-氟苯氧基)烟酰胺
  M.P.64-66℃；分析计算：C20H16N2O2ClF：C，64.78；H，4.35；N，7.55.实测值：C，64.88；H，4.36；N，7.48.
实施例71
2-(4-氟苯氧基)-N-(1H-吲哚-5-基甲基)烟酰胺
  M.P.128-130℃；分析计算：C21H16N3O2F：C，69.80；H，4.46；N，11.63.实测值：C，69.46；H，4.29；N，11.55.
实施例72
2-(4-氟苯氧基)-N-(4-硝基苄基)烟酰胺
  M.P.155-157℃；分析计算：C19H14N3O4F：1H NMR(400mhz，CDCl3)d 4.80(d，J＝6.02Hz，2H)，7.21(m，5H)，7.51(m，2H)，8.20(m，3H)，8.35(s，宽峰，1H)，8.65(m，1H).
实施例73
2-(4-氟苯氧基)-N-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基甲基)烟酰胺
  M.P.180-182℃；分析计算：C21H16N3O3F：C，66.84；H，4.27，N，11.13.实测值：C，66.31；H，4.31；N，10.76.
实施例74
2-(4-氟苯氧基)-N-(2-氧代-2，3-二氢苯并噁唑-6-基)烟酰胺
  M.P.289-291℃；分析计算：C19H12N3O4F：C，62.47；H，3.31，N，11.50实测值：C，61.83；H，3.08；N，11.56.
实施例75
5-({[2-(4-氟苯氧基)吡啶-3-羰基]氨基}甲基)-1-吲哚-2-甲酸乙酯
  M.P.185-187℃；分析计算：C24H20N3O4F：C，66.51；H，4.65，N，9.98.实测值：C，66.61；H，4.66；N，9.55.
实施例76
N-(3，5-二叔丁基-4-羟基苄基)-2-(4-氟苯氧基)烟酰胺
  M.P.45-47℃；分析计算：C27H31N2O3F：C，71.98；H，6.93，N，6.22.实测值：C，72.05；H，7.08；N，6.28.
实施例77
2-(4-氟苯氧基)-N-[4-(1-羟基-1-甲基乙基)苄基]烟酰胺
  M.P.106-108℃；分析计算：C22H21N2O3F：C，69.46；H，5.56，N，7.36.实测值：C，69.39；H，5.48；N，7.16.
实施例78
2-(4-氟苯氧基)-N-[4-羟基-3，5-二甲基苄基]烟酰胺
  M.P.142-144℃；分析计算：C21H19N2O3F：C，68.84；H，5.23，N，7.65实测值：C，68.42；H，5.23；N，7.61.
实施例79
2-(4-氟苯氧基)-N-[5-(1-羟基-1-甲基乙基)呋喃-2-基甲基]烟酰胺
  M.P.88-90℃；分析计算：C20H19N2O4F：C，64.86；H，5.17，N，7.56.实测值：C，64.50；H，4.99；N，7.69.
实施例80
N-[5-(1-乙基-1-羟基丙基)-噻吩-2-基甲基]-2-(4-氟苯氧基)烟酰胺
  M.P.95-97℃；分析计算：C22H23N2O3SF：C，63.75；H，5.59，N，6.76.实测值：C，63.42；H，5.27；N，7.07.
实施例81
N-[4-氯-5-[1-羟基-1-甲基乙基)-噻吩-2-基甲基]-2-(4-氟苯氧基)烟酰胺
  M.P.115-117℃；分析计算：C20H18N2O3SClF：C，57.08；H，4.31，N，6.66.实测值：C，57.03；H，4.10；N，6.75.
实施例82
N-[1-(4-溴苯基)乙基]-2-(4-氟苯氧基)烟酰胺
  M.P.120-122℃；1H NMR(CDCl3)d 1.60(3H，d，J＝6.85Hz)，5.25(1H，m)，7.1-7.5(9H，m)，8.10(1H，bs)，8.20(1H，m)，8.60(1H，m).
实施例83
2-(4-氟苯氧基)-N-[4-(1-甲氧基-1-甲基乙基)苄基]烟酰胺
分析计算：C23H23N2O3F：MS(m/e)395(M++1)；1H NMR(CDCl3)d 1.50(6H，s)，3.05(3H，s)，4.72(2H，d，J＝5.81Hz)，7.1-7.4(9H，m)，8.2(9H，m)，8.65(1H，m).
实施例84
N-[3-氯-5-(1-羟基-1-甲基乙基)-噻吩-2-基甲基]-2-(4-氟苯氧基)烟酰胺
  M.P.85-87℃；分析计算：C20H18N2O3SClF：C，57.08；H，4.31，N，6.66.实测值：C，57.30；H，4.36；N，6.46.
实施例85
2-(4-氟苯氧基)-N-[4-(1-羟基-1-环丁基)苄基]烟酰胺
  M.P.95-97℃，分析计算：C23H21N2O3F：C，70.40；H，5.39，N，7.14.实测值：C，70.28；H，5.45；N，7.03.
实施例86
N-[2-氯-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-苄基]-2-(4-氟苯氧基)烟酰胺
  M.P.102-104℃；分析计算：C22H20N2O3FCl：C，63.69；H，4.86，N，6.75.实测值：C，63.69；H，4.99；N，6.72.
实施例87
N-(4-氮杂环丁烷-1-基苄基)-2-(4-氟苯氧基)烟酰胺
  M.P.128-129℃；分析计算：C22H20N3O2F：C，70.01；H，5.34；N，11.13.实测值：C，69.64；H，5.27；N，11.13.
实施例88
2-(4-氟苯氧基)-N-[4-(3-羟基-1-氮杂环丁烷-1-基)苄基]烟酰胺
  M.P.157-159℃；1H NMR(CDCl3)d 2.08(1H，d，J＝7Hz)，3.62-3.65(2H，m)，4.09-4.16(2H，m)，4.59(2H，d，J＝5Hz)，4.70-4.75(1H，m)，6.42(2H，d，J＝8Hz)，7.07-7.24(7H，m)，8.03(1H，br s)，8.16-8.18(1H，m)，8.61-8.64(1H，m)；MS(m/e)394(M++1).
实施例89
2-(4-氟苯氧基)-N-(4-吡咯烷-1-基苄基)烟酰胺
  M.P.127-128℃；1H NMR(CDCl3)d 1.93-2.03(4H，m)，3.21-3.30(4H，m)，4.59(2H，d，J＝5Hz)，6.43-6.60(2H，m)，7.06-7.24(7H，m)，8.00(1H，br s)，8.16-8.18(1H，m)，8.62-8.64(1H，m)；MS(m/e)392(M++1).
实施例90
2-(4-氟苯氧基)-N-[4-哌啶-1-基苄基]烟酰胺
  M.P.118-119℃；1H NMR(CDCl3)d 1.51-1.74(6H，m)，3.09-3.15(4H，m)，4.61(2H，d，J＝5Hz)，6.82-6.90(2H，m)，7.05-7.24(7H，m)，8.04(1H，br s)，8.17-8.18(1H，m)，8.62-8.64(1H，m)；MS(m/e)406(M++1).
实施例91
2-(4-氟苯氧基)-N-[4-吗啉-4-基苄基]烟酰胺
  M.P.163-165℃；分析计算：C23H22N3O3F：C，67.80；H，5.44；N，10.31.实测值：C，67.42；H，5.38；N，10.37.
实施例92
2-(4-氟苯氧基)-N-[4-(4-氧代哌啶-1-基)苄基]烟酰胺
在2∶5的1N盐酸水溶液∶四氢呋喃的回流混合物中，进一步处理粗品2天以水解该缩酮；按如下进行处理：在EtOAc和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配混合物，硫酸镁干燥有机层并蒸发。M.P.138-139℃。分析计算：C24H22N3O3F：C，68.72；H，5.29；N，10.02.实测值：C，68.60；H，5.22；N，10.01.
实施例93
2-(4-氟苯氧基)-N-(4-[(2-羟基-2-甲基丙基)甲基氨基]苄基)烟酰胺
  1H NMR(DMSO-d6)d 1.04(6H，s)，2.98(3H，s)，3.32(2H，s)，4.01(2H，d，J＝6Hz)，7.01-7.11(2H，m)，7.06-7.25(7H，m)，8.07-8.16(2H，m)，8.85(1H，t，J＝6Hz)；MS(m/e)424(M++1).
实施例94
2-(4-氟苯氧基)-N-[4-(2-甲基-[1，3]二氧戊环-2-基)苄基]烟酰胺
M.P.78-80℃；MS(m/e)408(M+).
实施例95
N-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基甲基)-2-(4-氟苯氧基)烟酰胺
M.P.88-90℃；MS(m/e)487(M++1).
实施例96
N-(4，5-二氯噻吩-2-基甲基)-2-(4-氟苯氧基)烟酰胺
M.P.127-129℃；分析计算：C17H11N2O2FSCl2：C，51.40；H，2.79；N，7.05.实测值：C，51.65 H，3.01；N，6.93.
实施例97
N-(3，5-二氯噻吩-2-基甲基)-2-(4-氟苯氧基)烟酰胺
M.P.132-134℃；MS(m/e)397(M+).
实施例98
2-(5-氯吡啶-3-基氧基)-N-环丙基甲基烟酰胺
2-(5-氯吡啶-3-基氧基)-烟酸(0.200克，0.88毫摩尔)，氨基甲基环丙烷盐酸盐(0.094克，0.88毫摩尔)，三乙胺(0.089克，0.88毫摩尔)和1-羟基苯并三唑水合物(0.119克，0.88毫摩尔)的无水二甲基甲酰胺(3毫升)搅拌液中加入1-(3-二甲氨基)丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(0.164克，0.96毫摩尔)并搅拌过夜。混合物倒入100毫升水和用乙酸乙酯萃取。合并的有机相用1N氢氧化钠，水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤和浓缩，得到的油用硅胶色谱法(2.5％甲醇/二氯甲烷洗脱)提纯。用乙酸乙酯/己烷重结晶，得到白色固体(0.163克)。M.P.105-107℃。分析计算：C15H14N3O2Cl：C，59.31；H，4.65；N，13.83.实测值：C，59.41；H，4.68；N，13.44.
实施例99
2-(3-氰基-4-氟苯氧基)-N-[2-氟-4-(1-羟基-1-甲基乙基)苄基]烟酰胺
按照与实施例318用的类似方法，由2-(3-氰基-4-氟苯氧基)烟酸和2-(4-氨基甲基-3-氟苯基)丙烷-2-醇制备。
MP：157-159℃，MS：m/e 422(M++1)
实施例100
2-(5-氯吡啶-3-基氧基)烟酸苄基酯
一个15毫升的烧杯中加入2-(5-氯吡啶-3-基氧基)烟酸(0.056克，0.22毫摩尔)，苄醇(0.052克，0.44毫摩尔)，4-DMAP(约3毫克)，1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(0.048克，0.25毫摩尔)，乙醚(4毫升)和吡啶(1毫升)，并于室温搅拌。1小时后，混合物减压浓缩并用硅胶柱色谱法提纯(9/1乙酸乙酯/己烷洗脱)，得到0.060克无色油状标题化合物。分析计算：C18H13ClN2O3：M.S.m/z[M+]341；1H NMR(CD3OD)d 4.58(s，2H)，7 45(m，7H)，7.71(s，1H)，8.28(m，2H)，8.38(m，2H).
按照实施例100的工序，用相应的醇替换苄醇，制备实施例101-102的化合物。反应时间为1-6小时。
实施例101
2-(5-氯吡啶-3-基氧基)烟酸4-氟苄基酯
  分析计算：C18H12N2O3ClF；M.S.m/z[M+]359；1H NMR(CD3OD)d 4.56(s，2H)，7.88(m，2H)，7.29(m，2H)，7.47(m，2H)，7.72(s，1H)，8.37(m，3H).
实施例102
2-(5-氯吡啶-3-基氧基)烟酸3，5-二氟苄基酯
  分析计算：C18H11N2O3ClF2：M.S. m/z[M+]377；1H NMR(CD3OD)d 4.59(s，2H)，6.77(m，2H)，6.85(m，3H)，7.07(m，1H)，7.30(m，1H)，8.35(m，2H).
实施例103
2-(4-氟苯氧基)-N-(4-羟基苄基)烟酰胺
将1M三溴化硼(1.7毫升，1.7毫摩尔)的二氯甲烷溶液用2分钟的时间加入到2-(4-氟苯氧基)-N-(4-甲氧基苄基)烟酰胺(0.200克，0.568毫摩尔)的无水二氯甲烷溶液中(-78℃)。让所得料浆升温到室温过夜。反应用水(5毫升)激冷并用乙酸乙酯稀释。有机相经过滤，水和盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤和浓缩，得到的油用硅胶柱色谱法提纯(60％乙酸乙酯/己烷洗脱)。用乙酸乙酯/己烷重结晶，得到白色晶体(0.0058克)。M.P.185-187℃。分析计算：C19H15N2O3F：C，67.45；H，4.47；N，8.28.实测值：C，67.24；H，4.45；N，8.28.
按照实施例103的工序，用相应的醚替换2-(4-氟苯氧基)-N-(4-甲氧基苄基)烟酰胺制备实施例104的化合物。反应时间为1-24小时。
实施例104
N-(4-羟基苄基)-2-(吡啶-3-基氧基)烟酰胺
  M.P.156-158℃；分析计算：C18H15N3O3 C，67.28，H，4.70，N，13.08.实测值：C，66.86；H，4.57；N，12.89.
实施例105
2-(3-硝基苯氧基)-N-[4-(2，2，2-三氟乙氧基)苄基]烟酰胺
2-(3-硝基苯氧基)烟酸(0.200克，0.77毫摩尔)，4-(2，2，2-三氟乙氧基)苄胺(0.173克，0.85毫摩尔)，和1-羟基苯并三唑水合物(0.125克，0.92毫摩尔)的无水二甲基甲酰胺(4毫升)搅拌液中加入1-(3-二甲基氨基)丙基)-3-乙基碳化二亚胺氯化物盐酸盐(0.192克，1.00毫摩尔)并搅拌过夜。混合物用50毫升水稀释和用乙酸乙酯萃取。合并的有机相用1N氢氧化钠，水和盐水洗涤，和浓缩，得到的黄色固体用硅胶色谱法(35％甲醇/二氯甲烷洗脱)提纯。用乙酸乙酯/己烷重结晶，得到白色固体(0.340克)。M.P.90-92℃。分析计算：C21H16N3O5F3：C，56.38；H，3.60；N，9.39 Found：C，56.35；H，
按照实施例105的工序，用相应的胺替换4-(2，2，2-三氟乙氧基)苄胺制备实施例106-109的化合物。反应时间为1-24小时。
实施例106
2-(3-硝基苯氧基)-N-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基甲基)烟酰胺
  M.P.190-192℃；分析计算：C21H16N4O5：C，62.17；H，3.99，N，13.85.实测值：C，62.24；H，4.12；N，13.73.
实施例107
N-[4-(1-羟基-1-甲基乙基)苄基]-2-(3-硝基苯氧基)烟酰胺
  M.P.43-45℃；分析计算：C22H21N3O5：C，64.86 H，5.20，N，10.31.实测值：C，64.14；H，5.19；N，10.23.
实施例108
N-[4-羟基-3，5-二甲基苄基]-2-(3-硝基苯氧基)烟酰胺
  M.P.128-130℃；分析计算：C21H19N3O5：C，64.12 H，4.87，N，10.68.实测值：C，63.86；H，4.71；N，10.90.
实施例109
N-(5-氯噻吩-2-基甲基)-2-(3-硝基苯氧基)烟酰胺
  M.P.115-117℃；分析计算：C17H12N3O4SCl：C，52.44 H，3.11，N，10.80.实测值：C，52.35；H，3.06；N，10.78.
实施例110
N-(2-氯苄基)-2-(3-氰基苯氧基)烟酰胺
2-(3-氰基苯氧基)烟酸(0.085克，0.35毫摩尔)，2-氯苄胺(0.055克，0.38毫摩尔)和1-羟基苯并三唑水合物(0.057克，0.42毫摩尔)的无水二甲基甲酰胺(5毫升)搅拌液中加入1-(3-二甲基氨基)丙基-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(0.046克，0.87毫摩尔)并搅拌过夜。混合物用50毫升水稀释和用乙酸乙酯萃取。合并的有机相用1N氢氧化钠，水和盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤和浓缩，得到的白色固体用硅胶色谱法提纯。用乙酸乙酯/己烷重结晶，得到白色固体(0.067克)。M.P.135-137℃。分析计算：C20H14N3O2Cl：C，66.03；H，3.88；N，11.55.实测值：C，65.40；H，3.89；N，11.50.
按照实施例110的工序，用相应的胺替换2-氯苄胺制备实施例111-117的化合物。反应时间为1-24小时。
实施例111
N-(5-氯噻吩-2-基甲基)-2-(3-氰基苯氧基)烟酰胺
  M.P.145-147℃；分析计算：C18H12N3O2ClS：C，58.46；H，3.27；N，11.36.实测值：C，58.43；H，3.06；N，11.30.
实施例112
2-(3-氰基苯氧基)-N-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基甲基)烟酰胺
  M.P.197-199℃；分析计算：C22H16N4O3：C，68.74；H，4.20；N，14.58.实测值：C，67.71；H，4.09；N，14.50.
实施例113
2-(3-氰基苯氧基)-N-[4-(1-羟基-1-甲基乙基)苄基]烟酰胺
  M.P.97-99℃；分析计算：C23H21N3O3：C，70.30；H，5.46；N，10.85.实测值：C，70.43；H，5.39；N，10.75.
实施例114
N-[3-氯-5-(1-羟基-1-甲基乙基)噻吩-2-基甲基]-2-(3-氰基苯氧基)烟酰胺
  M.P.71-73℃；分析计算：C21H18N3O3SCl：C，58.95，H，4.24；N，9.82.实测值：C，58.97；H，4.19；N，9.67.
实施例115
2-(3-氰基苯氧基)-N-[4-(1-羟基环丁基)苄基]烟酰胺
  M.P.161-163℃；分析计算：C26H21N3O3：C，72.17；H，5.30；N，10.52.实测值：C，72.23；H，5.13；N，10.46.
实施例116
N-[2-氯-4-(1-羟基-1-甲基乙基)苄基]-2-(3-氰基苯氧基)烟酰胺
  M.P.121-123℃；分析计算：C23H20N3O3Cl：C，65.48；H，4.78；N，9.96.实测值：C，65.35；H，4.89；N，9.83.
实施例117
2-(3-氰基苯氧基)-N-(1-环己基-3-乙基-1H-吲唑-5-基甲基)烟酰胺
M.P.56-58℃；1H NMR(400mhz，CDCl3)d 1.20-2.10(m，13H)，2.95(q，J＝7.68Hz，2H)，4.30(m，1H)，4.80(d J＝5.81Hz，2H)，6.05(m，1H)，7.10-7.70(m，8H)，8.0(bs，1H)，8.20(m，1H)，8.70(m，1H).
实施例118
N-(2-氯苄基)-2-(3-二甲基氨基苯氧基)烟酰胺
2-(3-二甲基氨基苯氧基)烟酸(0.200克，0.775毫摩尔)，2-氯苄胺(0.120克，0.85毫摩尔)和1-羟基苯并三唑水合物(0.126克，0.93毫摩尔)的无水二甲基甲酰胺(4毫升)搅拌液中加入1-(3-二甲基氨基)丙基)-3-乙基碳化二亚胺氯化物盐酸盐(0.193克，1.00毫摩尔)并搅拌过夜。混合物用50毫升水稀释和用乙酸乙酯萃取。合并的有机相用1N氢氧化钠，水和盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤和浓缩，得到的油用硅胶色谱法提纯。用乙酸乙酯/己烷重结晶，得到一种油。将产物溶于乙醚并用盐酸(g)沉淀该盐，将它过滤，溶于二氯甲烷和浓缩成固体(0.075克)。M.P.85-87℃。分析计算：C21H20N3O2Cl·HCl：C，60.30；H，5.06；N，10.04.Found：C，60.58；H，5.60；N，9.28.
实施例119
N-(2-氯苄基)-2-(4-氰基苯氧基)烟酰胺
2-(4-氰基苯氧基)烟酸(0.130克，0.54毫摩尔)，2-氯苄胺(0.083克，0.59毫摩尔)和1-羟基苯并三唑水合物(0.088克，0.65毫摩尔)的无水二甲基甲酰胺(4毫升)搅拌液中加入1-(3-二甲基氨基)丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(0.134克，0.70毫摩尔)并搅拌过夜。混合物用50毫升水稀释和用乙酸乙酯萃取。合并的有机相用1N氢氧化钠，水和盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤和浓缩，得到的油用硅胶色谱法(50/50乙酸乙酯/己烷洗脱)提纯得到白色固体(0.139克)。M.P.112-114℃。分析计算：C20H14N3O2Cl：C，66.03；H，3.88；N，11.55.实测值：C，65.90；H，3.92；N，11.67.
按照实施例119的工序，用相应的胺替换2-氯苄胺制备实施例120的化合物。反应时间为1-24小时。
实施例120
2-(4-氰基苯氧基)-N-[4-(1-羟基-1-甲基乙基)-苄基]烟酰胺
  M.P.137-139℃；分析计算：C23H21N3O3：C，71.30；H，5.46；N，10.85.实测值：C，70.95；H，5.69；N，10.96.
实施例121
N-(4-氨基苄基)-2-(4-氟苯氧基)烟酰胺
2-(4-氟苯氧基)-N-(4-硝基苄基)烟酰胺(0.800克，2.17毫摩尔)的乙酸乙酯脱气液中加入10％披钯碳(0.160克)。在40psi氢气下，将它摇动30分钟。滤除催化剂，溶液经浓缩，得到的油用硅胶色谱法(4％甲醇/二氯甲烷洗脱)提纯。用乙酸乙酯/己烷重结晶得到一种固体(0.562克)。1H NMR(400mhz，CDCl3)d 3.64(s，2H)，4.58(d，J＝5.60Hz，2H)，6.64(d，J＝8.30Hz，2H)，7.05(m，7H)，8.02(s.宽峰，1H)，8.20(m，1H)，8.62(d，1H).
实施例123
N-烯丙基-2-(3-氨苯氧基)烟酰胺
2-(3-氯苯氧基)烟酰胺(0.084克，0.34毫摩尔)的甲基亚砜(2毫升)搅拌液中加入氢氧化钾粉(0.074克，1.32毫摩尔)，再加入烯丙基溴(0.082克，0.68毫摩尔)。1小时后，将混合物倒入水中并用二氯甲烷萃取。合并的有机相用盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤和浓缩得到一种透明膜(0.011克)。1H NMR(400mhz，CD3OD)d 4.37(q，J＝7.26Hz，1H)，4.82(d，J＝5.60Hz，1H)，5.26(d J＝10.58Hz，1H)，5.40(d J＝17.0Hz，1H)，6.05(m，1H)，7.03(m，1H)，7.13(m，1H)，7.21(m，2H)，7.38(tJ＝8.1Hz，1H)，8.30(m，2H).
实施例124
N-(4-乙酰氨基苄基)-2-(4-氟苯氧基)烟酰胺
N-(4-氨基苄基)-2-(4-氟苯氧基)烟酰胺(0.105克，0.31毫摩尔)和三乙胺(0.047克，0.46毫摩尔)的二氯甲烷溶液冷却到0℃，加入乙酰氯(0.029克，0.37毫摩尔)。混合物搅拌10分钟，之后让它用30分钟升温到室温。混合物用水稀释和用二氯甲烷萃取。合并的有机相用盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤和浓缩，得到一种固体。用乙酸乙酯/己烷重结晶，得到白色固体(0.082克)。M.P.128-130℃。分析计算：C21H18N3O3F：C，66.48；H，4.78；N，11.08.实测值：C，66.14；H，4.47；N，11.08.
实施例125
2-(3-乙酰氨基苯氧基)-N-(2-氯苄基)烟酰胺
2-(3-乙酰氨基苯氧基)烟酸(0.400克，1.47毫摩尔)，2-氯苄胺(0.228克，1.62毫摩尔)和1-羟基苯并三唑水合物(0.238克，1.76毫摩尔)的无水二甲基甲酰胺(10毫升)搅拌液中加入1-(3-二甲氨基)丙基)-3-乙基碳化二亚胺氯化物盐酸盐(0.367克，1.91毫摩尔)并搅拌过夜。混合物用水稀释，乙酸乙酯萃取和浓缩，得到的产物用硅胶色谱法(3％甲醇二氯甲烷洗脱)提纯。重结晶得到一种固体(0.351克)M.P.177-179℃。分析计算：C21H18N3O3Cl：C，63.72；H，4.58；N，10.62.实测值：C，63.47；H，4.55；N，10.56.
按照实施例125的工序，用相应的胺替换2-氯苄胺，制备实施例126的化合物。
实施例126
2-(3-乙酰氨基苯氧基)-N-[4-(1-羟基-1-甲基乙基)苄基]烟酰胺
  M.P.155-157℃；分析计算：C24H25N3O4：C，68.72；H，6.01；N，10.02.实测值：C，67.98；H，6.04；N，9.92.
实施例127
(R)-2-(3-氯苯氧基)-N-(2-羟基-1-苯基乙基)烟酰胺
2-(3-氯苯氧基)烟酸(0.25克，1.0毫摩尔)的亚硫酰氯(10毫升)溶液加热回流。1小时后，将混合物冷却到室温并减压浓缩。所得残余物溶于四氢呋喃(5毫升)并滴加入(S)-2-羟基-1-苯基乙胺(0.14克，1.0毫摩尔)的吡啶(5毫升)溶液(0℃)。30分钟后，混合物被升温到室温。1小时后，混合物倒入1N盐酸中并用乙酸乙酯萃取。合并的有机相用1N盐酸洗涤，再用盐水洗涤，和硫酸钠干燥。减压浓缩得到一种黄色油。用硅胶色谱法(1∶1乙酸乙酯/己烷洗脱)提纯得到无色油。分析计算：C20H17N2O3Cl：C，65.13；H，4.65；N，7.60.实测值：C，65.20；H，4.78；N，7.38；M.S. m/z[M+]369；1H NMR(400MHz，CDCl3)d 2.54(s，宽峰，1H)，3.95(m，2H)，5 32(m，1H)，7.23(m，10H)，8.22(m，1H)，8.58(m，2H).
实施例128
(R)-2-(3-氯苯氧基)-3-(4-苯基-4，5-二氢噁唑-2-基)吡啶
(R)-2-(3-氯苯氧基)-N-(2-羟基-1-苯基乙基)烟酰胺(0.30克，0.813毫摩尔)和磷酰氯(10毫升)的甲苯(10毫升)溶液搅拌10小时。混合物浓缩至干并溶于甲醇(15毫升)和1N氢氧化钠(5毫升)中并回流2小时。甲醇被蒸发，残余物溶于水中并用乙酸乙酯萃取。合并的有机相用水和盐水洗涤，硫酸钠干燥和浓缩得到一种产物。用硅胶色谱法(1∶3乙酸乙酯/己烷洗脱)提纯得到无色油。分析计算：C20H17N2O2Cl：C，68.48；H，4.31：N，7.99.实测值：C，68.58；H，4.50；N，7.63；M.S.m/z[M+]351；α＝+24.1°c＝5.6mg/ml 二氯甲烷中；1H NMR(400MHz，CDCl3)d 4.29(dd，J＝8.4，9.5Hz，1H)，5.43(dd，J＝8.1，10.1Hz，1H)，7.22(m，10H)，8.30(m，2H).
按照实施例128的工序，用相应的羟基烟酰胺替换(R)-2-(3-氯苯氧基)-N-(2-羟基-1-苯基乙基)烟酰胺，制备实施例129的化合物。反应时间为1-24小时。
实施例129
(S)-2-苯氧基-3-(4-苯基-4，5-二氢噁唑-2-基)吡啶
  分析计算：C20H16N2O2：C.75.93；H，5.10；N，8.85.实测值：C，76.12；H，5.44；N，8.17；M.S.m/z[M+]317；α＝+21.3°c＝8.3mg/ml 二氯甲烷中；1H NMR(400MHz，CDCl3)d 4.30(t，J＝8.3Hz，1H)，4.82(dd，J＝8.5，10.2Hz，1H)，5.43(dd，J＝8.2，10.3Hz，1H)，7.06(m，1H)，7.29(m，10H)，8.28(m，2H).
实施例130
2，2-二甲基丙酸4-({[2-(氟苯氧基)吡啶-3-羰基]氨基}甲基)苯酯
2-(4-氟苯氧基)-N-(4-羟基苄基)烟酰胺(0.050克，0.148毫摩尔)，三甲基乙酰氯(0.019克，0.163毫摩尔)和三乙胺(0.022克，0.222毫摩尔)的二氯甲烷(5毫升)溶液搅拌30分钟。混合物用50毫升的1N氢氧化钠洗涤和用乙酸乙酯萃取。合并的有机相用水和盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤和浓缩得到一种油。用硅胶色谱法(40％乙酸乙酯/己烷洗脱)提纯。用乙酸乙酯/己烷重结晶得到一种固体(0.043克)。M.P.91-93℃。分析计算：C24H23N2O4F：C，68.24；H，5.49；N，6.63.实测值：C，66.07；H，5.24；N，6.42.
实施例131
2-(4-氟苯氧基)-N-(4-甲磺酰氨基苄基)烟酰胺
N-(4-氨基苄基)-2-(4-氟苯氧基)烟酰胺(0.150克，0.445毫摩尔)和三乙胺(0.089克，0.89毫摩尔)的二氯甲烷(5毫升)溶液中滴加甲磺酸酐(0.100克，0.578毫摩尔)并搅拌过夜。混合物浓缩至干，溶于甲醇(10毫升)和1N氢氧化钠(15毫升)并用乙酸乙酯萃取。产物用硅胶色谱法(5％甲醇二氯甲烷洗脱)提纯。重结晶得到白色晶体(0.043克)。M.P.107-109℃；分析计算：C20H18N3O4SF：C，57.82；H，4.37；N，10.11.实测值：C，57.88；H，4.39；N，9.78.
实施例132
(S)-2-(3-氯苯氧基)-N-(2-羟基-1-苯基乙基)烟酰胺
2-(3-氯苯氧基)烟酸(0.500克)的亚硫酰氯(10毫升)的溶液回流1小时。混合物浓缩至干，溶于10毫升四氢呋喃并立即使用。向(S)-2-苯基乙二醇(0.140克，1.0亳摩尔)的无水吡啶(5毫升)(0℃)中滴加2-(3-氯苯氧基)烟酰氯(0.270克，1.0毫摩尔)的四氢呋喃(5毫升)溶液，于0℃搅拌30分钟，并让它升温到室温过夜。混合物减压浓缩。所得残余物溶于乙酸乙酯，用1N盐酸，水和盐水洗涤，硫酸钠干燥，浓缩成油，用硅胶色谱法(1/3乙酸乙酯/己烷洗脱)提纯得到无色油。分析计算：C20H17N2O3Cl：C，65.13；H，4.65；N，7.60.实测值：C，65.16；H，4.63；N，6.95；α＝-63.2°c＝11.0mg/ml二氯甲烷中；1H NMR(400MHz，CDCl3)d 2.47(t，J＝5.9Hz，1H)，3.96(m，2H)，5.33(m，1H)，7.23(m，9H)，8.23(m，1H)，8.58(m，2H).
按照实施例132的工序，用相应的胺替换(S)-2-苯基乙二醇，制备实施例133的化合物。反应时间为30分钟至3小时。
实施例133
2-(3-氯苯氧基)-N-(2-羟基-2-苯基乙基)烟酰胺
  M.P.118-119℃；分析计算：C20H17N2O3Cl：C，65.13；H，4.65，N，7.59.实测值：C，65.37；H，4.46；N，7.35.
实施例134
(S)-2-(3-氯苯氧基)-3-(4-苯基-4，5-二氢噁唑-2-基)吡啶
(S)-2-(3-氯苯氧基)-N-(2-羟基-1-苯基乙基)烟酰胺(0.340克，0.922毫摩尔)和磷酰氯(0.7毫升)的甲苯(10毫升)溶液搅拌过夜。混合物浓缩至干并溶于甲醇(10毫升)，加入碳酸钾。混合物于室温搅拌2小时并回流30分钟。蒸发甲醇，残余物溶于乙酸乙酯。将它用水和盐水洗涤，硫酸钠干燥，浓缩得到产物，用硅胶色谱法(1/3乙酸乙酯/己烷洗脱)提纯得到浅黄色油(0.013克)。HRMS 351.0917；M.P.78-80℃；分析计算：C20H15N2O2Cl：C，57.37；H，3.74；N，7.42.实测值：C，57.31；H，3.80；N，7.39.
实施例135
2-(3-氯苯氧基)-3-(5-苯基-4，5-二氢噁唑-2-基)吡啶
2-(3-氯苯氧基)-N-(2-羟基-2-苯基乙基)烟酰胺(0.320克，0.868毫摩尔)和磷酰氯(0.7毫升)的甲苯(10毫升)溶液搅拌过夜。混合物浓缩至干并溶于甲醇(10毫升)，加入碳酸钾。混合物于室温搅拌2小时并回流30分钟。蒸发甲醇，残余物溶于乙酸乙酯。将它用水和盐水洗涤，硫酸钠干燥，浓缩得到产物，用硅胶色谱法(1/3乙酸乙酯/己烷洗脱)提纯得到浅黄色油(0.102克)。HRMS 351.0897；1H NMR(400MHz，CDCl3)d 4.06(dd，J＝8.1，15.0Hz，1H)，4.56(dd，J＝10.3，15.0Hz，1H)，5.66(dd，J＝8.0.10.3Hz，1H)，7.24(m，10H)，8.8.27(m，2H).
实施例136
2-(2-氯苯基)-N-[2-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基]乙酰胺
2-氯苯甲酸(0.228克，1.34毫摩尔)，2-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基胺(0.300克，1.47毫摩尔)和1-羟基苯并三唑水合物(0.217克，1.61毫摩尔)的无水二甲基甲酰胺(10毫升)搅拌液中加入1-(3-二甲基氨基)丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(0.335克，1.74毫摩尔)并搅拌过夜。混合物用50毫升水稀释和用乙酸乙酯萃取。合并的有机相用1N氢氧化钠，水和盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤和浓缩，得到的油用硅胶色谱法提纯。用乙酸乙酯/己烷重结晶得到一种固体(0.230克)。M.P.73-75℃。分析计算：C19H14N2O2ClF：C，63.96；H，3.95；N，7.85.实测值：C，63.64；H，3.85；N，8.41.
按照实施例136的工序，用相应的羧酸替换2-氯苯甲酸，制备实施例137的化合物。反应时间为1-24小时。
实施例137
2-(4-乙酰苯基)-N-[2-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基]乙酰胺
  M.P.118-120℃；分析计算：C21H17N2O3F：C，69.22；H，4.70；N，7.69.实测值：C，68.90；H，5.75；N，8.54.
实施例138
N-(2-氯苄基)-2-(3-[3-(2-甲氧基苯基)脲基]苯氧基)烟酰胺
2-(3-氨基苯氧基)-N-(2-氯苄基)烟酰胺(0.100克，0.28毫摩尔)和1-异氰酸根合-2-甲氧基苯(0.063克，0.42毫摩尔)的二噁烷(10毫升)溶液回流过夜。混合物冷却到室温和浓缩成油，用硅胶色谱法(2％甲醇/二氯甲烷洗脱)得到一种固体。用乙酸乙酯/己烷重结晶得到固体(0.083克)。M.P.180-182℃；分析计算：C27H23N4O4Cl：C，84.48；H，4.61；N，11.14.实测值：C，64.55；H，4.60；N，10.74.
按照实施例138的工序，用相应的异氰酸酯替换1-异氰酸根合-2-甲氧基苯，制备实施例139的化合物。反应时间为1-24小时。
实施例139
N-(2-氯苄基)-2-[3-(3-萘-1-基脲基)苯氧基]烟酰胺
  M.P.121-123℃；分析计算：C30H23N4O3Cl：C，68.90；H，4.43；N，10.71.实测值：C，69.24；H，4.52；N，10.28.
实施例140
(-)-N-[1-(5-氯噻吩-2-基)乙基]-2-(4-氟苯氧基)烟酰胺
N-[1-(5-氯噻吩-2-基)乙基]-2-(4-氟苯氧基)烟酰胺(0.750克)在Chiral Cel AS Column(95％己烷/异丙醇洗脱)上分离。
  M.P.78-80℃；分析计算：C18H14N2O2ClSF：C，57.37；H，3.74；N，7.42.实测值：C，57.32；H，3.68；N，7.42.αD＝-53.9°(C＝0.2，氯仿).
按照实施例140的工序，制备实施例141的化合物。
实施例141
(+)-N-[1-(5-氯噻吩-2-基)乙基]-2-(4-氟苯氧基)烟酰胺
  M.P.78-80℃；分析计算：C18H14N2O2ClSF：C，57.37；H，3.74；N，7.42.实测值：C，57.31；H，3.80；N，7.39.αD＝+52.8°(C＝0.3，氯仿).
实施例142
顺-2-(3-氯苯氧基)-3-(4-苯基-[1，3]二氧戊环-2-基)吡啶
2-(3-氯苯氧基)吡啶-3-甲醛(0.182克，0.8毫摩尔)，(S)-1-苯基乙烷-1，2-二醇(0.110克，0.8毫摩尔)和pTSA(0.005克)的甲苯(10毫升)溶液回流48小时。混合物浓缩并用硅胶色谱法(4/1己烷/乙醚洗脱)提纯，得到无色油。分析计算：
   C20H16NO3Cl：C，67.90；H，4 56；N，3.96.实测值：C.68.57；H，5.16；N，3.52；α＝+49.5°；1H NMR(400MHz，CDCl3)d 3.97(dd，J＝7.0，7.8Hz，1H)，4.41(dd，J＝7.1，7.7Hz，1H)，5.24(t，J＝7.0Hz，1H)，6.36(s，1H)，7.25(m，10H)，8.09(m，1H)，8.19(m，1H).
按照实施例142的工序，用相应的二醇替换(S)-1-苯基乙烷-1，2-二醇，制备实施例143的化合物。反应时间为1-48小时。
实施例143
反-2-(3-氯苯氧基)-3-(4-苯基-[1，3]二氧戊环-2-基)吡啶分析计算：C20H16NO3Cl：HRMS 354.0894；α＝+40.5°；1H NMR(400MHz，CDCl3)d 3.91(t，J＝8.1Hz，1H)，4.57(dd，J＝6.2，8.3Hz，1H)，5.27(t，J＝7.0Hz，1H)，6.52(s，1H)，7.25(m，10H)，8.05(m，1H)8.17(m，1H).
实施例144
2-(3-氨基苯氧基)-N-(2-氯苄基)烟酰胺
2-(3-硝基苯氧基)-N-(2-氯苄基)烟酰胺(0.530克，1.38毫摩尔)的甲醇(15毫升)和四氢呋喃(20毫升)溶液中加入10％二氧化铂(0.050克)。在35psi氢压下将它摇动1小时40分钟。滤除催化剂，溶液浓缩，得到的油用硅胶色谱法(2.5％甲醇/二氯甲烷洗脱)提纯。用乙酸乙酯/己烷重结晶得到晶体(0.327克)。M.P.101-103℃；分析计算：C19H16N3O2Cl：C，64.5；H，4.56；N，11.88.实测值：C，64.15；H.4.07；N，11.80.
实施例145
(-)-N-[1-(5-氯噻吩-2-基)乙基]-2-(吡啶-3-基氧基)烟酰胺
N-[1-(5-氯噻吩-2-基)乙基]-2-(吡啶-3-基氧基)烟酰胺(0.776克)在Chiral Cel AD Column(9/1庚烷/异丙醇洗脱)上分离，得到油状产物。用乙酸乙酯/己烷重结晶得到白色固体(0.217克)。M.P.82-84℃；α＝-51.5°(c＝0.2，CHCl3).
按照实施例145的工序，制备实施例146的化合物。
实施例146
(+)-N-[1-(5-氯噻吩-2-基)乙基]-2-(吡啶-3-基氧基)烟酰胺
M.P.83-85℃；α＝+49.8°(c＝0.3，CHCl3).
实施例147
(-)-2-(5-氯吡啶-3-基氧基)-N-[1-(5-氯噻吩-2-基)乙基]烟酰胺
2-(5-氯吡啶-3-基氧基)-N-[1-(5-氯噻吩-2-基)乙基]烟酰胺(0.800克)在Chiral Cel AS Column(90/9.9/0.1庚烷/异丙醇/乙醚洗脱)上分离，得到一种固体。用乙酸乙酯/己烷重结晶得到固体(0.393克)。M.P.133-135℃；α＝-48.8°(c＝0.2).
按照实施例147的工序，制备实施例148的化合物。
实施例148
(+)-2-(5-氯吡啶-3-基氧基)-N-[1-(5-氯噻吩-2-基)乙基]烟酰胺
M.P.133-135℃；α＝+40.6°(c＝0.2).
实施例149
(R)-N-(2-羟基-1-苯基乙基)-2-(吡啶-3-基氧基)烟酰胺
2-(吡啶-3-基氧基)烟酸(0.250克，1.2毫摩尔)的亚硫酰氯(10毫升)溶液加热回流。1小时后，将反应混合物冷却到室温并减压浓缩。所得残余物悬浮在四氢呋喃(10毫升)中并滴加到(R)-2-羟基-1-苯酚乙胺(0.160克，1.2毫摩尔)的吡啶(5毫升)溶液(0℃)中。30分钟后，混合物被升温到室温，于室温搅拌1小时并浓缩以除去吡啶。粗产物用硅胶色谱法(乙酸乙酯洗脱)提纯，得到黄色油。HRMS 336.1324；α＝+63.9°12.3mg/ml二氯甲烷中
  1H NMR(400mhz，CDCl3)d 2.76(bs，1H)，3.95-4.02(m，2H)，5.31-5.36(m，1H)，7.16-7.40(m，1H)，8.19(dd，J＝2.1Hz，4.8Hz，1H)，8.48-8.61(m，4H).
实施例150
(R)-3-(4-苯基-4，5-二氢噁唑-2-基)-2-(吡啶-3-基氧基)吡啶
(R)-N-(2-羟基-1-苯基乙基)-2-(吡啶-3-基氧基)烟酰胺(0.050克，0.16毫摩尔)和磷酰氯(150微升，1.6毫摩尔)的甲苯(10毫升)溶液搅拌过夜。混合物浓缩至干并溶于甲醇(10毫升)并加入碳酸钾(250毫升)。混合物于室温搅拌24小时。蒸发甲醇，残余物溶于乙酸乙酯中。将它用水和盐水洗涤，硫酸钠干燥，浓缩得到一种产物。用硅胶色谱法(1/1乙酸乙酯/己烷洗脱)提纯，得到无色油(0.020克)。HRMS 318.1227：α＝+21.2°，9.5mg/ml二氯甲烷中；1HNMR(400mhz，CDCl3)d 4.31(t，J＝8.3Hz，1H)，4.83(dd，J＝8.3Hz，10.2Hz，1H)，5.46(dd，J＝8.1Hz，10.2Hz，1H)，7.07-7.20(m，1H)，7.27-7.43(m，6H)，7.53-7.57(m，1H)，8.22-8.53(m，4H).
按照实施例150的工序，用相应的羟基烟酰胺替换(R)-N-(2-羟基-2-苯基乙基)-2-(吡啶-3-基氧基)烟酰胺，制备实施例151的化合物。反应时间为1-24小时。
实施例151
(S)-3-(4-苯基-4，5-二氢噁唑-2-基)-2-(吡啶-3-基氧基)吡啶
HRMS 318.1267；α＝-19.2°，112mg/ml in二氯甲烷中；1H NMR(400mhz，CDCl3)d 4.31(t，J＝8.3Hz，1H)，4.83(dd，J＝10.2Hz，8.3Hz，1H)，5.46(dd，J＝10.2Hz，8.1Hz，1H)，7.09-7.57(m，7H)，7.54-7.57(m，1H)，8.23(dd，J＝4.8Hz，1.9Hz，1H)，8.32-8.53(m，3H).
实施例152
(S)-N-(2-羟基-1-苯基乙基)-2-(吡啶-3-基氧基)烟酰胺
2-(吡啶-3-基氧基)烟酸(0.500克)的亚硫酰氯(10毫升)溶液回流1小时。混合物浓缩至干，溶于10毫升四氢呋喃并立即使用。向(S)-2-苯基乙二醇(0.190克，1.4毫摩尔)的无水吡啶(5毫升)溶液(0℃)中加入2-(3-吡啶-3-基氧基)烟酰氯(0.325克，1.4毫摩尔)的四氢呋喃(5毫升)和吡啶(5毫升)溶液，于0℃搅拌30分钟并让它升温到室温过夜。混合物减压浓缩并浓缩成粗产物，用硅胶色谱法(1∶1乙酸乙酯/己烷洗脱)提纯，得到无色油。HRMS 336.1358；α＝-69.2°c＝6.2mg/ml二氯甲烷中；1H NMR(400mhz，CDCl3)d2.77(bs，1H)，3.98-4.08(m，2H)，5.31-5.36(m，1H)，7.14-7.40(m，7H)，7.57-7.60(m，1H)，8.19(dd，J＝1.9Hz，4.8Hz，1H)，8.44-8.61(m，4H).
按照实施例152的工序，用相应的胺替换(S)-2-苯基乙二醇，制备实施例153-156的化合物。反应时间为1-24小时。
实施例153
(R)-N-(1-羟基甲基-2-甲基丙基)-2-(吡啶-3-基氧基)烟酰胺
  HRMS 302.15050；α＝+6.1°，8.7mg/ml二氯甲烷中 1H NMR(400mhz，CDCl3)d 1.00(dd，J＝14.9Hz，6.8Hz，6H)，1.98-2.07(m，1H)，2.99(bs，1H)，3.73-3.83(m，2H)，4.01-4.11(m，1H)，7.18-7.24(m，1H)，7.38.7.42(m，1H)，7.55-7.58(m，1H)，7.98(d，J＝6.6Hz，1H)，8.18(dd，J＝4.8Hz，2.1Hz，1H)，8.52-8.62(m，3H).
实施例154
(S)-N-(1-羟基甲基-2-甲基丙基)-2-(吡啶-3-基氧基)烟酰胺
HRMS 302.1475，α＝-6.3°，10.4mg/ml二氯甲烷中.1H NMR(400mhz，CDCl3)d 1.00(dd，J＝14.9Hz， 6.8Hz，6H)，2.00-2.07(m，1H)，3.09(bs，1H)，3.75-3.78(m，2H)，4.01-4.07(m，1H)，7.18-7.25(m，1H)，7.38.7.41(m，1H)，7.54-7.57(m，1H)，7.98(d，J＝6.8Hz，1H)，8.17-8.19(m，1H)，8.48-8.53(m，2H)，8.59-8.61(m，1H).
实施例155
(S)-N-(1-羟基甲基-2-甲基丁基)-2-(吡啶-3-基氧基)烟酰胺
  HRMS 316.1661；α＝-10.8°，10.0mg/ml二氯甲烷中.1H NMR(400mhz，CDCl3)d 0.91(t，J＝7.3Hz，3H)，0.99(d，J＝8.8Hz，3H)，1.15-1.27(m，1H)，1.53-1.60(m，1H)，1.74-1.84(m，1H)，2.78(bs，1H)，3.74-3.87(m，2H)，4.08-4.14(m，1H)，7.19-7.24(m，2H)，7.41(dd，J＝8.1Hz，4.57Hz，1H)，7.55-7.58(m，1H)，8.00(d，J＝7.3Hz，1H)，8.19(dd，J＝4.8Hz，1.9Hz，1H)，8.53(s，1H)，8.60-8.63(m，1H).
实施例156
N-(2-羟基-1，1-二甲基乙基)-2-(吡啶-3-基氧基)烟酰胺
HRMS 288.1376；1H NMR(400mhz，CDCl3)d 1.41(s，6H)，3.70(d，J＝5.6Hz，2H)，4.54(bs，1H)，7.19 (dd，J＝6.6Hz，4.8Hz，1H)，7.39-7.42(m，1H)，7.55-7.58(m，1H)，7.94(bs，1H)，8.18(dd，J＝4.8Hz，2.1Hz，，1H)，8.53-8.59(m，3H).
实施例157
N-(2-氯苄基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)烟酰胺
2-(1H-吲哚-4-基氧基)烟酸(0.055克，0.216毫摩尔)，2-氯苄基胺(0.034克，0.238毫摩尔)和1-羟基苯并三唑水合物(0.035克，0.259毫摩尔)的无水二甲基甲酰胺(5毫升)搅拌液中加入1-(3-二甲氨基)丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(0.054克，0.281毫摩尔)并搅拌过夜。混合物用100毫升水稀释和用乙酸乙酯萃取。合并的有机相用1N氢氧化钠，水和盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤和浓缩，得到的油用硅胶色谱法提纯。用乙酸乙酯/己烷重结晶得到粉红/白色固体(0.053克)。M.P.185-187℃；分析计算：C21H16N3O2Cl：C，66.76；H，4.27；N，11.12.实测值：C，66.42；H，4.14；N，10.95.
按照实施例157的工序，用相应的胺替换2-氯苄基胺，制备实施例158的化合物。反应时间为1-24小时。
实施例158
N-(5-氯噻吩-2-基甲基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)烟酰胺
  M.P.157-159℃；分析计算：C19H14N3O2ClS：C，59.45；H，3.68；N，10.9实测值：C，59.38；H，3.94；N，10.95.
实施例159
N-(5-乙酰噻吩-2-基甲基)-2-(吡啶-3-基氧基)烟酰胺
N-[5-(2-甲基-[1，3]二氧戊环-2-基)噻吩-2-基甲基]-2-(吡啶-3-基氧基)烟酰胺(0.680克)的2N烟酸(20毫升)和二氯甲烷(20毫升)溶液于室温搅拌过夜。混合物用氯仿萃取，水洗和硫酸镁干燥，过滤和浓缩，得到的固体用乙醚研制，得到白色固体(0.480克)。M.P.201-203℃；分析计算：C18H15N3O3S：C，61.18；H，4.28；N，11.89.实测值：C，60.09；H，4.25；N，11.61.
实施例160
N-[5-(1-羟基乙基)噻吩-2-基甲基]-2-(吡啶-3-基氧基)烟酰胺
N-(5-乙酰噻吩-2-基甲基)-2-(吡啶3-基氧基)烟酰胺(0.300克，0.85毫摩尔)的二氯甲烷(25毫升)和四氢呋喃(25毫升)搅拌的悬浮液(室温)中加入硼氢化钠(0.035克，0.93毫摩尔)并搅拌2小时。混合物用饱和氯化铵(约1毫升)激冷并减压浓缩到约15毫升。混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取。合并的有机相用水和盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤和浓缩，得到的油用硅胶色谱法(5％甲醇/二氯甲烷洗脱)提纯。用乙酸乙酯/己烷重结晶得到白色固体。(0.207g).M.P.92-94℃；分析计算：C18H17N3O3S：C，60.83；H，4.82；N，11.82.实测值：C，60.68；H，4.77；N，11.89.
实施例161
3-(5-苯基-4，5-二氢噁唑-2-基)-2-(吡啶-3-基氧基)吡啶
N-(2-羟基-2-苯基乙基)-2-(吡啶-3-基氧基)烟酰胺(0.450克，1.3毫摩尔)和磷酰氯(1.25毫升，13毫摩尔)的甲苯(5毫升)溶液搅拌过夜。混合物浓缩至干并溶于甲醇(5毫升)，加入碳酸钾(0.500克)。混合物于室温搅拌过夜。混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取。合并的有机相用水和盐水洗涤，硫酸钠干燥，并浓缩得到一种油，用硅胶色谱法(乙酸乙酯洗脱)提纯，得到无色油(0.042克)。HRMS 318.1269；1H NMR(400mhz，CDCl3)d 4.09(dd，J＝15.1Hz.8.1Hz，6H)，4.57(dd，J＝15.1Hz，10.3Hz，1H)，5.67(dd，J＝10.2Hz，7.9Hz，1H)，7.09-7.13(m，1H)，7.32-7.39(m，6H)，7.54-7.57(m，1H)，8.20-8.22(m，1H)，8.29-8.31(m，1H)，8.46(dd，J＝4.6Hz，1.0Hz，1H)，8.61-8.64(m，1H).
实施例162
(S)3-(4-异丙基-4，5-二氢噁唑-2-基)-2-(吡啶-3-基氧基)吡啶
N-(1-羟基-2-甲基丙基)-2-(吡啶-3-基氧基)烟酰胺(0.090克，0.299毫摩尔)和磷酰氯(1.0毫升)的甲苯(5毫升)溶液搅拌过夜。混合物浓缩至干并溶于甲醇(5毫升)，加入碳酸钾(0.250克)。混合物于室温搅拌过夜。混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取。合并的有机相用水和盐水洗涤，硫酸钠干燥，并浓缩得到一种产物，用硅胶色谱法(乙酸乙酯洗脱)提纯，得到无色油(0.053克)MS m/z[M+]284；α＝+47.1°，5.5mg/ml in二氯甲烷中1H NMR(400mhz，CDCl3)d 0.98(dd，J＝32.8Hz，6.6Hz，6H)，1.78-1.89(m，1H)，4.12-4.19(m，2H)，4.39-4.46(m，1H)，7.07-7.10(m，1H)，7.31-7.34(m，1H)，7.51-7.54(m，1H)，8.18-8.22(m，2H)，8.44-8.50(m，2H).
按照实施例162的工序，用相应的羟基烟酰胺替换N-(1-羟基-2-甲基丙基)-2-(吡啶-3-基氧基)烟酰胺，制备实施例163的化合物。反应时间为1-24小时。
实施例163
(R)3-(4-异丙基-4，5-二氢噁唑-2-基)-2-(吡啶-3-基氧基)吡啶
  HRMS 284.13915；α＝-52 7°，10.0mg/ml二氯甲烷中 1H NMR(400mhz，CDCl3)d 0.98(dd，J＝32.8Hz，6.6Hz，6H)，1.86-1.92(m，1H).4.12-4.19(m，2H)，4.39-4.45(m，1H)，7.08(dd，J＝7.5Hz，4.8Hz，1H)，7.31-7.34(m，1H)，7.51-7.5(m，1H)，8.18-8.22(m，2H)，8.44(dd，J＝4.6Hz，1.2Hz，1H)，8.50(d，J＝2.7Hz，1H).
实施例164
(R)-3-(4-仲丁基-4，5-二氢噁唑-2-基)-2-(吡啶-3-基氧基)吡啶
N-(1-羟基甲基-2-甲基丁基)-2-(吡啶-3-基氧基)烟酰胺(0.120克，0.400毫摩尔)和磷酰氯(400微升，4.0毫摩尔)的甲苯(5毫升)溶液搅拌过夜。混合物浓缩至干并溶于甲醇(5毫升)，加入碳酸钾(0.250克)。混合物浓缩得到一种粗产物，用硅胶色谱法(乙酸乙酯洗脱)提纯，得到无色油(0.060克)。计算分析：C17H19N3O2：C，68.67；H，6.44；N，14.13.实测值：C，68.28；H，6.82；N，13.33；HRMS 298.1530；α＝-42.9°，11.2mg/ml二氯甲烷中，1HNMR(400mhz，CDCl3)d 0.95(t，J＝7.3Hz，3H)，1.19-1.30(m，1H)，1.54-1.62(m，1H)，1.71-1.77(m，1H)，4.14-4.18(m，1H)，4.25-4.31(m，1H)，4 40(dd，J＝9.8Hz，7.1Hz，1H)，7.08(dd，J＝7.5Hz，5.0Hz，1H)，7.31-7.35(m，1H)，7.51-7.54(m，1H)，8.18-8.22(m，2H)，8.44-8.50(m，2H).
实施例165
5-({[2-(4-氟苯氧基)吡啶-3-羰基]氨基}甲基)-1H-吲哚-2-甲酸
5-({[2-(4-氟苯氧基)吡啶-3-羰基]氨基}甲基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(0.043克，0.099毫摩尔)的1N氢化钠(0.25毫升，0.25毫摩尔)和乙醇(5毫升)的溶液回流9小时。混合物减压浓缩至干和溶于水(2毫升)。混合物用2N盐酸酸化至干，得到的白色固体用过滤的方法分离(0.032克)。M.P.236-238；分析计算：C22H16N3O4F：C，65.18；H，3.98；N，10.37.实测值：C，65.12；H，4.08；N，10.20.
实施例166
(R)-3-(4-苯基-[1，3]二氧戊环-2-基)-2-(吡啶-3-基氧基)吡啶
2-(吡啶-3-基氧基)吡啶-3-甲醛(0.150克，0.75毫摩尔)，(R)-1-苯基乙烷-1，2-二醇(0.105克，0.75毫摩尔)和pTSA(0.005克)的甲苯(10毫升)溶液回流过夜。混合物减压浓缩和溶于乙酸乙酯。有机相用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，硫酸钠干燥和用硅胶色谱法(乙酸乙酯洗脱)提纯，得到黄色油(顺式和反式的混合物)。HRMS 321.1260；α＝-46.3°9.2mg/ml二氯甲烷中；1HNMR(400mhz，CDCl3)d 3.93-4.00(m，1H)，4.42(dd，J＝7.9Hz，7.0Hz，1/2H)，4.56-4.60(m，1/2H)， 5.25-5.30(m，1H)，6.39(s，1/2H)，6.56(s，1/2H)，7.10-7.12(m，1H)，7.30-7.40(m，6H)，7.49-7.55(m，1H)，8.02-8.16(m，2H)，8.43-8.52(m，2H).
按照实施例166的工序，用相应的二醇替换(R)-1-苯基乙烷-1，2-二醇，制备实施例167-169的化合物。反应时间为1-24小时。
实施例167
(S)-3-(4-苯基-[1，3]二氧戊环-2-基)-2-(吡啶-3-基氧基)吡啶
  分析计算：C19H16N2O3：C，71.24；H，5.03；N，8.74.实测值：C，71.02；H，5.32；N，8.03；α＝-48.8°12.8mg/ml二氯甲烷中；1H NMR(400mhz，CDCl3)d 3.90-4.00(m，1H)，4.42(dd，J＝7.9Hz，7.1Hz，1/2H)，4.56-4.58(m，1/2H)，5.20-5.28(m，1H)，6.40(s，1/2H)，6.57(s，1/2H)，7.08-7.12(m，1H)，7 32-7.41(m，6H)，7.53-7.55(m，1H)，8.10-8.15(m，2H).8.44-8.54(m，2H).
实施例168
(S)-3-[4-(2-氯苯基)-[1，3]二氧戊环-2-基]-2-(吡啶-3-基氧基)吡啶
  分析计算：C19H15N2O3Cl；HRMS 355.0864；α＝+55.5°12.1mg/ml二氯甲烷中
  ；1H NMR(400mhz，CDCl3)d 3.80-3.96(m，1H)，4.56-4.60(m，1/2H)，4.78-4.82(m，1/2H)，5.58-5.62(m，1H)，6.39(s，1/2H)，6.53(s，1/2H)，7.11-7.15(m，1H)，7.20-7.38(m，5H)，7.53-7.60(m，1H)，8.06-8.18(m，2H).8 44-8.54(m，2H).
实施例169
(R)-3-[4-(2-氯苯基)-[1，3]二氧戊环-2-基]-2-(吡啶-3-基氧基)吡啶
顺反异构体的混合物；分析计算：C19H15N2O3Cl：C，64.32；H，4.26；N，7.90.实测值：C，64.31；H，4.42；N，7.72；α＝-61.1°10.2mg/ml二氯甲烷中；1H NMR(400mhz，CDCl3)d 3.82(dd，J＝8.2Hz，7.3Hz，，1/2H)，3.95(dd，J＝7.2Hz，6.2Hz，1/2H).4.58(dd，J＝8.0Hz，7.3Hz，，1/2H)，4.80(dd，J＝8.5Hz，6.4Hz，1/2H)，5.58-5.62(m，1H)，6.39(s，1/2H)，6.53(s，1/2H)，7.10-7.15(m，1H)，7.24-7.38(m，4H)，7.55-7.68(m，2H)，8.06-8.18(m，2H)8.45-8.55(m，2H).
实施例170
2-[2-(吡啶-3-基氧基)吡啶-3-基]-3-氧杂-1-氮杂-螺[4.4]壬-1-烯
N-(1-羟基甲基环戊基)-2-(吡啶-3-基氧基)烟酰胺(0.045克，0.144毫摩尔)和磷酰氯的甲苯(5毫升)溶液搅拌过夜。混合物浓缩至干并溶于甲醇(5毫升)和加入碳酸钾。混合物浓缩得到一种粗产物，用硅胶色谱法(乙酸乙酯洗脱)提纯，得到黄色油(0.021克)。HRMS296.1417；1H NMR(400mhz，CDCl3)d 1.65-1.74(m，4H)，1.86-1.91(m，2H)，1.96-2.03(m，2H)，4.25(s，2H)，7.08(dd，J＝7.5Hz，5.0Hz，1H)，7.32(dd，J＝8.3Hz，4.8Hz，1H)，7.51-7.54(m，1H)，8.15-8.22(m，2H)，8.43-8.50(m，2H).
实施例171
N-丙基-2-(吡啶-3-基氧基)烟酰胺
2-(吡啶-3-基氧基)烟酸(0.100克，0.462毫摩尔)，BOP(0.205克，0.463毫摩尔)和DIEA(0.242微升)的二甲基甲酰胺(5毫升)的溶液中加入正丙胺(40微升，0.486毫摩尔)并于室温搅拌4小时。反应用10微升水激冷和用乙酸乙酯萃取。合并的有机相用5％柠檬酸和饱和碳酸氢钠交替洗涤，硫酸钠干燥，过滤和浓缩，得到的产物用硅胶色谱法(乙醚洗脱)提纯，得到白色结晶固体(0.068克)。M.P.55-56℃；1H NMR(400mhz，CDCl3)d 0.98(t，J＝7.3Hz，3H)，1.61-1.70(m，2H)，3.45-3.50(m，2H)，7.19(dd，J＝7.5Hz，4.8Hz，1H)，7.38-7.41(m，1H)，7.52-7.55(m，1H)，7.72(bs，1H)，8.16(dd，J＝4.8Hz，2.1Hz，1H)，8.52-8.63(m，3H).
按照实施例171的工序，用相应的胺替换正丙胺，制备实施例177-182的化合物。反应时间为1-24小时。
实施例172
N-异丙基-2-(吡啶-3-基氧基)烟酰胺
  1H NMR(400mhz，CDCl3)d 1.27(d，J＝6.4Hz，6H)，4.29-4.34(m，1H)，7.18(dd，J＝7.7Hz，4.8Hz，1H)，7.39-7.42(m，1H)，7.51(bs，1H)，7.53-7.57(m，1H)，8.16(dd，J＝4.8Hz，2.1Hz，1H)，8.53-8.62(m，3H).
实施例173
N-异丁基-2-(吡啶-3-基氧基)烟酰胺
  分析计算：C15H17N3O2；1H NMR(400mhz，CDCl3)d 0.97(d，J＝6.6Hz，6H)，1.71-1.95(m，1H)，3.35(dd，J＝6.6Hz，5.8Hz，2H)，7.19(dd，J＝7.8Hz，4.8Hz，1H)，7.39-7.42(m，1H)，7.53-7.56(m，1H)，7.76(bs，1H)，8.16(dd，J＝4.8Hz，1.9Hz，1H)，8.52-8.63(m，3H).
实施例174
N-丁基-2-(吡啶-3-基氧基)烟酰胺
  M.P.55-56℃；分析计算：C15H17N3O2；1H NMR(400mhz，CDCl3)d 0.93(t，J＝7.5Hz，3H)，1.37-1.44(m，2H)，1.57-1.65(m，2H)，3.48-3.53(m，2H)，7.16-7.19(m，1H)，7.38-7.42(m，1H)，7.52-7.55(m，1H)，7.70(bs，1H)，8.15(dd，J＝4.8Hz，1.9Hz，1H)，8.51-8.63(m，3H).
实施例175
N-戊基-2-(吡啶-3-基氧基)烟酰胺
  M.P.61-62℃；分析计算：C16H19N3O2；C，67.32 H，6.71；N，14.72.实测值：C，67.52；H，6.88；N，14.23
实施例176
(S)-N-仲丁基-2-(吡啶-3-基氧基)烟酰胺
  M.P.64-65℃；分析计算：C15H17N3O2；C，66.40 H，6.32；N，15.49.实测值：C，66.66；H，6.48；N，14.89.α＝+9.0°10.9mg/ml在二氯甲烷中。
实施例177
(R)-N-仲丁基-2-(吡啶-3-基氧基)烟酰胺
  M.P.55-56℃；分析计算：C15H17N3O2；C，66.40 H，6.32；N，15.49.实测值：C，67.14；H，6.37；N，14.70.α＝-8.48°12.5mg/ml在二氯甲烷中。
实施例178
2-(吡啶-3-基氧基)-N-(4-氨磺酰苄基)烟酰胺
  M.P.196-197℃；分析计算：C18H16N4O4S：C，56.24 H，4.20；N，14.75.实测值：C，54.95；H，4.30；N，14.11.
实施例179
2-(吡啶-3-基氧基)-N-(1-氨磺酰哌啶-4-基甲基)烟酰胺
M.P.165-166℃；HRMS 392.1382.
实施例180
N-(1H-吲哚-4-基甲基)-2-(吡啶-3-基氧基)烟酰胺
  M.P.134-135℃；分析计算：C20H16N4O2：C，69.76 H，4.68；N，16.27实测值：C，69.45；H，4.63；N，16.15.
实施例181
N-吡啶-2-基甲基-2-(吡啶-3-基氧基)烟酰胺
  M.P.118-119℃；分析计算：C17H14N4O2：C，66.66 H，4.61；N，18.29.实测值：C，66.24；H，4.58；N，18.21.
实施例182
N-苯并[1，3]二氧戊环-5-基甲基-2-(吡啶-3-基氧基)烟酰胺
M.P.130-131℃；分析计算：C19H15N3O4：C，65.32；H，4.33；N，12.O3.实测值：C，64.62；H，4.14；N，11.87.
实施例183
N-[4-(1-羟基-1-甲基乙基)苄基]-2-(3-三氟甲基苯氧基)烟酰胺
2-(3-三氟甲基苯氧基)烟酸(0.311克，1.1毫摩尔)，2-(4-氨基甲基苯基)苯基)丙烷-2-醇(0.200克，1.21毫摩尔)和1-羟基苯并三唑水合物(0.178克，1.32毫摩尔)的无水二甲基甲酰胺(15毫升)搅拌液中加入1-(3-二甲基氨基)丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(0-275克，1.43毫摩尔)并搅拌过夜。混合物用250毫升水稀释并用乙酸乙酯萃取。合并的有机相用水和盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤和浓缩，得到的油用硅胶色谱法(4％甲醇/二氯甲烷洗脱)提纯，得到一种泡沫体(0.350克)。M.P.37-39℃；1H NMR(CDCl3)d 1.56(6H，s)，4.69(2H，d，J＝5.81Hz)，7.2-7.6(9H，m)，8.02(1H，s)，8.20(1H，m)，8.64(1H，m).
按照实施例183的工序，用相应的胺替换2-(4-氨基甲基苯基)丙烷-2-醇，制备实施例184的化合物。反应时间为1-24小时。
实施例184
N-(2-氯苄基)-2-(3-三氟甲基苯氧基)烟酰胺
  M.P.88-90℃；分析计算：C20H14N2O2F3Cl；C，59.05 H，3.47；N，6.89.实测值：C，58.89；H，3.39；N，6.94.
实施例185
2-(2-氯苯基)-N-[2-(吡啶-3-基氧基)吡啶-3-基]乙酰胺
2-氯苯甲酸(0.200克，1.17毫摩尔)，2-(吡啶-3-基氧基)吡啶-3-基胺(0.239克，1.28毫摩尔)，和1-羟基苯并三唑水合物(0.190克，1.40毫摩尔)的无水二甲基甲酰胺(15毫升)搅拌液中加入2-二乙基氨基乙基氯盐酸盐(0.292克，1.52毫摩尔)并搅拌过周末。混合物用200毫升水洗涤和用乙酸乙酯萃取。合并的有机相用1N氢氧化钠，水和盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤和浓缩，得到的油用硅胶色谱法提纯。用乙酸乙酯/己烷重结晶得到一种固体(0.093克)。
      M.P.137-139℃；分析计算：C18H14N3O2Cl：C，63.63；H，4.15，N，12.37.实测值：C，63.30；H，4.30；N，12.34.
按照实施例187的工序，用相应的羧酸替换2-氯苯甲酸，制备实施例186的化合物。反应时间为1-24小时。
实施例186
2-(4-乙酰苯基)-N-[2-(吡啶-3-基氧基)吡啶-3-基]乙酰胺
M.P.110-112℃；1H NMR(CDCl3)d 2.6(3H，s)，3.90(2H，s)，7.0-8.7(12H，m).
实施例187
2-(3-氯苯氧基)-N-[4-(1-羟基-1-甲基乙基)苄基]烟酰胺
2-(3-氯苯氧基)烟酸(0.301克，1.21毫摩尔)，2-(4-氨基甲基苯基)丙烷-2-醇(0.200克，1.21毫摩尔)和1-羟基苯并三唑水合物(0.178克，1.32毫摩尔)的无水二甲基甲酰胺(15毫升)搅拌液中加入1-(3-二甲氨基)丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(0.275克，1.43毫摩尔)和搅拌过夜。混合物用200毫升水洗涤和用乙酸乙酯萃取。合并的有机相用水，1N氢氧化钠和盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤和浓缩，得到的油用硅胶色谱法(6％甲醇/二氯甲烷洗脱)提纯，得到一种固体(0.258克)。M.P.57-59℃；分析计算：C22H21N2O3Cl：C，66.50；H，5.33；N，7.06.实测值：C，67.15；H，5.95；N，6.68.
按照实施例188的工序，用相应的胺替换2-(4-氨基甲基苯基)丙烷-2-醇，制备实施例189的化合物。反应时间为1-3小时。
实施例189
N-(2-氯苄基)-2-(3-氯苯氧基)烟酰胺
  M.P.126-128℃；分析计算：C19H14N2O2Cl2：C，61.14；H，3.78；N，7.51.实测值：C，61.07；H.3.73；N.7.51.
实施例190
(S)-2-(4-{2-[2-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基]-[1，3]二氧戊环-4-基}苯基)丙烷-2-醇
(S)-4-{2-[2-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基]-[1，3]二氧戊环-4-基}苯甲酸乙酯(0.085克，0.2毫摩尔)的四氢呋喃(5毫升)溶液(-78℃)中滴加于乙醚中的1.4M甲基锂(0.45毫升，0.6毫摩尔)，以便将温度保持在低于-60℃并于-78℃搅拌90分钟。混合物升温到0℃，用饱和氯化铵激冷和用乙酸乙酯萃取。合并的有机相用水和盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤和浓缩，得到的油用硅胶色谱法(1/4乙酸乙酯/己烷洗脱)，得到无色油(0.45克)。分析计算：C23H22NO4F：C，69.86；H，5.61；N，3.54.实测值：C，70.85；H，6.22；N，3.15；1H NMR(400mhz，CDCl3)d 1.58(s，6H)，3.90-4.00(m，1H)，4.38-4.42(m，1/2H)，4.54-4.58(m，1/2H)，5.21-5.28(m，1H)，6.37(s，1/2H)，6.55(s，1/2H)，6.98-7.15(m，5H)，7.34-7.38(m，2H)，7.44-7.52(m，2H)，7.99-8.16(m，2H).
按照实施例190的工序，用相应的酯替换(S)-4-{2-[2-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基]-[1，3]二氧戊环-4-基}苯甲酸乙酯，制备实施例191-192的化合物。
实施例191
顺-(R)-2-(4-{2-[2-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基]-[1，3]二氧戊环-4-基}苯基)丙烷-2-醇
  分析计算：C23H22NO4F：α＝-45.3°15.2mg/ml二氯甲烷中；1H NMR(400mhz，CDCl3)d 1.58(s，6H)，3.96-4.00(m，1H)，4.39-4.42(m，1H)，5.21-5.24(m，1H)，6.38(s，1H)，7.04-7.14(m，5H)，7.40(d，J＝8.1Hz，2H)，7.50(d，J＝8.5Hz，2H)，8.05-8.16(m，2H).
实施例192
反-(R)-2-(4-{2-[2-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基]-[1，3]二氧戊环-4-基}苯基)丙烷-2-醇
  分析计算：C23H22NO4F：1H NMR(400mhz，CDCl3)d 1.58(s，6H)，3.92(t，J＝7.9Hz，1H)，4.55-4.58(m，1H)，5.23-5.28(m，1H)，6.54(s，1H)，7.03-7.19(m，5H)，7.40(d，J＝8.3Hz，2H)，7.51(d，J＝8.1Hz，2H)，7.99-8.15(m，2H).
实施例193
2-(4-氟苯氧基)-N-(4-氨磺酰苄基)烟酰胺
2-(4-氟苯氧基)烟酸(0.110克，0.470毫摩尔)，BOP(0.205克，0.470毫摩尔)和DIEA(0.242微升，1.42毫摩尔)的二甲基甲酰胺(5毫升)溶液中加入4-氨基甲基苯磺酰胺(0.105克，0.47毫摩尔)并于室温搅拌过夜。反应用水激冷并用乙酸乙酯萃取。合并的有机相用5％柠檬酸和饱和碳酸氢钠交替洗涤，硫酸钠干燥，过滤和浓缩，得到的产物用乙酸乙酯重结晶得到白色结晶(0.100克)。M.P.222-223℃；分析计算：C19H16N3O4SF；C，56.85；H，4.02；N，10.47.实测值：C，55.52；H，4.14；N，10.16.
按照实施例193的工序，用相应的胺替换4-氨基甲基苯磺酰胺，制备实施例194-195的化合物。反应时间为1-3小时。
实施例194
2-(4-氟苯氧基)-N-(1-氨磺酰哌啶-4-基甲基)烟酰胺
  M.P.225-226℃；分析计算：C18H21N4O4SF：C，52.93 H，5.18；N，13.72.实测值：C，52.73；H，5.16；N，13.72.
实施例195
N-(3，4-二氢-2H-吡喃-2-基甲基)-2-(4-氟苯氧基)烟酰胺
M.P.55-57℃；HRMS 329.1324.
实施例196
2-(3-氰基苯氧基)-N-(4-氨磺酰苄基)烟酰胺
2-(3-氰基苯氧基)烟酸(0.140克，0.600毫摩尔)，BOP(0.260克，0.600毫摩尔)和DIEA(0.310微升，1.8毫摩尔)的二甲基甲酰胺(5毫升)溶液中加入4-氨基甲基苯磺酰胺(0.135克，0.600毫摩尔)并于室温搅拌过夜。反应用水激冷并用乙酸乙酯萃取。合并的有机相用5％柠檬酸和饱和碳酸氢钠交替洗涤，硫酸钠干燥，过滤和浓缩，得到的产物用乙酸乙酯重结晶得到白色固体(0.100克)。M.P.179-180℃；分析计算：C20H16N4O4S；C，58.81；H，3.95；N，13.72.实测值：C，57.47；H，4.15；N，13.45.
实施例197
N-(4-氨磺酰苄基)-2-(3-四唑-1-基苯氧基)烟酰胺
2-(3-四唑-1-基苯氧基)烟酸(0.050克，0.180毫摩尔)，4-氨基甲基苯磺酰胺(0.060克，0.26毫摩尔)和1-羟基苯并三唑水合物(0.031克，0.23毫摩尔)的无水二甲基甲酰胺(2毫升)搅拌液中加入2-二乙氨乙基氯盐酸盐(0.044克，0.23毫摩尔)并搅拌过夜。混合物用200毫升水稀释并用乙酸乙酯萃取。合并的有机相用水，1N氢氧化钠和盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤和浓缩，得到的产物用硅胶色谱法(5％甲醇/二氯甲烷洗脱)得到白色固体(0.013克)。M.P.72-74℃；1H NMR(400mhz，CDCl3)d 4.55(d，J＝6.0Hz，2H)，6.74-6.84(m，2H)，7.21-7.37(m，4H)，7.49(d，J＝8.5Hz，2H)，7.72(d，J＝8.3Hz，2H)，8.10-8.21(m，2H)，9.05(t，J＝6.0Hz，1H).
实施例198
N-[4-(1-羟基-1-甲基乙基)环己基甲基]-2-(3-甲氧基苯氧基)烟酰胺
4-({[2-(3-甲氧基苯氧基)吡啶-3-羰基]氨基}甲基)环己烷甲酸乙酯(0.260克，0.63毫摩尔)的四氢呋喃(5毫升)溶液(-78℃)中滴加乙醚中的1.4M甲基锂(1.4毫升，1.89毫摩尔)以将温度保持在低于-60℃并于-78℃搅拌2小时并让它升温到室温过周末。混合物用饱和氯化铵激冷并用乙酸乙酯萃取。合并的有机相用水和盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤和浓缩，得到的产物用硅胶色谱法(1/1乙酸乙酯/己烷洗脱)提纯，得到浅黄色油。(0.077克)；1H NMR(400mhz.CDCl3)d 1.02-1.22(m，10H)，1.52-1.56(m，2 H)，1.82-1.88(m，4H)，3.32-3.36(m，2H)，3.80(s，3H)，6.70-6.74(m，2H)，6.80-6.83(m，1H)，7.12-7.16(m，1H)，7.33(t，J＝8.1Hz，1H)，7.93(bs，1H)，8.20-8.22(m，1H)，8.60-8.61(m，1H).
实施例199
2-(3-氯苯氧基)-N-[4-(1-羟基-1-甲基乙基)环己基甲基]烟酰胺
4-({[2-(3-氯苯氧基)吡啶-3-羰基]氨基}甲基)环己烷甲酸乙酯(0.220克，0.53毫摩尔)的四氢呋喃(5毫升)溶液(-78℃)中滴加乙醚中的1.4M甲基锂(1.13毫升，1.58毫摩尔)以将温度保持在低于-60℃并于-78℃搅拌2小时并让它升温到室温。混合物用饱和氯化铵激冷并用乙酸乙酯萃取。合并的有机相用水和盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤和浓缩，得到的产物用硅胶色谱法(2/3乙酸乙酯/己烷洗脱)提纯，得到米色油。(0.040克)；1H NMR(400mhz，CDCl3)d 0.84-1.70(m，12H)，1.83-1.87(m，4 H)，3.30-3.37(m，2H)，7.04-7.07(m，1H)，7.11-7.19(m，2H)，7.24-7.27(m，1H)，7.35-7.39(m，1H)，7.79(bs，1H)，8.19-8.21(m，1H)，8.60-8.62(m，1H).
实施例200
2-(3-甲氧基苯氧基)-N-(4-氨磺酰苄基)烟酰胺
2-(3-甲氧基苯氧基)烟酸(0.200克，0.820毫摩尔)，BOP(0.360克，0.820毫摩尔)和DIEA(425微升，2.45毫摩尔)的二甲基甲酰胺(5毫升)溶液中加入4-氨基甲基苯磺酰胺(0.182克，0.820毫摩尔)并于室温搅拌过夜。反应用水激冷并用乙酸乙酯萃取。合并的有机相用5％柠檬酸和饱和碳酸氢钠交替洗涤，硫酸钠干燥，过滤和浓缩，得到的产物用乙酸乙酯重结晶得到白色固体(0.260克)。M.P.142-143℃；分析计算：C20H19N3O5S；C，58.10；H，4.63；N，10.16.实测值：C，58.11；H，4.91；N，9.83.
按照实施例200的工序，用相应的胺替换4-氨基甲基苯磺酰胺，制备实施例201的化合物，反应时间为1至3小时。
实施例201
N-[4-(1-羟基-1-甲基乙基)苄基]-2-(3-甲氧基苯氧基)烟酰胺
M.P.69-71℃；分析计算：C23H24N2O4：C，72.39；H，6.16；N，7.14.实测值：C，69.42；H，6.34；N，7.17.
实施例202
2-(3-氟苯氧基)-N-[4-(1-羟基-1-甲基乙基)苄基]烟酰胺
2-(3-氟苯氧基)烟酸(0.250克，1.07毫摩尔)，2-(4-氨基甲基苯基)-丙烷-2-醇(0.195克，1.18毫摩尔)和1-羟基苯并三唑水合物(0.173克，1.28毫摩尔)的无水二甲基甲酰胺(15毫升)搅拌液中加入1-(3-二甲氨基)丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(0.173克，1.28毫摩尔)并搅拌过夜。混合物用300毫升水稀释和用乙酸乙酯萃取。合并的有机相用水和盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤和浓缩，得到的油用硅胶色谱法提纯。用乙酸乙酯/己烷重结晶得到一种固体(0.400克)。M.P.106-108℃；分析计算：C22H21N2O3F：C，69.46；H，5.56；N，7.36.实测值：C，69.05；H，5.68；N，7.25.
实施例203
N-[2-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基]-2-[4-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基]乙酰胺
2-(4-乙酰苯基)-N-[2-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基]乙酰胺(0.270克，0.741毫摩尔)的四氢呋喃(15毫升)溶液(-78℃)中通过注射器加入于四氢呋喃中的1.0M甲基锂(1.63毫升，1.63毫摩尔)并于-78℃搅拌75分钟。另加0.8毫升甲基锂，混合物用10分钟升温到0℃并冷却到-78℃。混合物用水激冷，让它升温到室温并用乙酸乙酯萃取。合并的有机相用水和盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤和浓缩得到白色固体，用硅胶色谱法(2％甲醇/二氯甲烷洗脱)提纯得到白色固体。用乙酸乙酯/己烷重结晶得到固体(0.032克)。M.P.135-137℃；分析计算：C22H21N2O3F：C，69.46；H，5.56；N，7.36.实测值：C，69.46；H，5.92；N，7.73.
实施例204
(-)-N-[5-(1-羟基乙基)噻吩-2-基甲基]-2-(吡啶-3-基氧基)烟酰胺
N-[5-(1-羟基乙基)噻吩-2-基甲基]-2-(吡啶-3-基氧基)烟酰胺(0.287克)在Chiral Cel OJ Column上进行分离，用70/30庚烷/异丙醇洗脱得到产物(0.070克)。M.P.85-87℃；分析计算：C18H17N3O3S：C，60.83；H，8.82；N，11.82.实测值：C，55.38；H，4.68；N，10.82 α＝-7.02°.
按照实施例204的工序制备实施例205的化合物。
实施例205
(+)-N-[5-(1-羟基乙基)噻吩-2-基甲基]-2-(吡啶-3-基氧基)烟酰胺
  M.P.88-90℃：分析计算：C18H17N3O3S：C，60.83；H，8.82；N，11.82.实测值：C，57.80；H，5.06；N，11.21.α＝+7.73°.
实施例206
N-[4-(1-羟基-1-甲基乙基)苄基]-2-(3-甲基氨磺酰苯氧基)烟酰胺
2-(3-甲基氨磺酰苯氧基)烟酸(2.5克，9.58毫摩尔)，2-(4-氨基甲基苯基)-丙烷-2-醇(1.896克，11.50毫摩尔)和1-羟基苯并三唑水合物(1.55克，11.50毫摩尔)的无水二甲基甲酰胺(60毫升)搅拌液中加入1-(3-二甲氨基)丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(2.39克，12.45毫摩尔)并搅拌过夜。混合物用300毫升水稀释和用乙酸乙酯萃取。合并的有机相用水和盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤和浓缩，得到的黄色油用硅胶色谱法(3.5％甲醇/二氯甲烷洗脱)提纯得到白色固体。用乙酸乙酯/己烷重结晶得到固体(0.550克)。M.P.107-109℃；分析计算：C23H24N2O3S：C，67.62；H，5.92；N，6.86实测值：C，67.53；H，5.76；N，6.91.
实施例207
N-[4-(1-羟基-1-甲基乙基)苄基]-2-(3-甲烷磺酰基苯氧基)烟酰胺
N-[4-(1-羟基-1-甲基乙基)苄基]-2-(3-甲基氨磺酰苯氧基)烟酰胺(3.5克，8.5毫摩尔)，MCPBA(3.945克，18.8毫摩尔)二氯甲烷(40毫升)溶液(室温)搅拌1小时。混合物用乙酸乙酯稀释，用水，1N氢氧化钠和盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤和浓缩，得到的白色固体用硅胶色谱法(2％甲醇/二氨甲烷洗脱)提纯，得到白色固体(1.64克)。M.P.51-53℃；分析计算：C23H24N2O5S：C，62.71；H，5.49；N，6.38.实测值：C，61.87；H，5.48；N，6.29.
实施例208
N-吡啶-4-基甲基-2-(吡啶-3-基氧基)烟酰胺
2-(吡啶-3-基氧基)烟酸(0.0664克，0.31毫摩尔)的亚硫酰氯(1.12毫升，15.4毫摩尔)溶液加热到50℃。1.5小时后，反应混合物冷却到室温并减压浓缩。于室温加入吡啶(2.5毫升)，而后加入C-吡啶-4-基甲胺(47微升，0.47毫摩尔)。2小时后，混合物浓缩除去吡啶。粗品用硅胶色谱法(9/1乙酸乙酯/甲醇洗脱)提纯，得到固体(0.0331克)。
M.P.142-144℃；分析计算：C17H14N4O2：C，66.66；H，4.61；N，18.29.实测值：C，66.40；H，4.56；N，17.94.
实施例209
2-(4-氟苯氧基)-N-(5-甲基吡嗪-2-基甲基)烟酰胺
2-(4-氟苯氧基)烟酸(0.0766克，0.33毫摩尔)的亚硫酰氯(2毫升)溶液加热到50℃。1.5小时后，反应混合物冷却到室温并减压浓缩。所得残余物溶于吡啶(2ml)和加入C-(5-甲基吡嗪-2-基甲胺(0.14克，1.0毫摩尔)。1.5小时后，混合物减压浓缩，并用硅胶色谱法(1∶1乙酸乙酯/己烷洗脱)提纯，得到白色固体。
   M.P.159℃；分析计算：C18H15N4O2F：C，63.90；H，4.47；N，16.56.实测值：C，63.78；H，4.39；N，16.26.
按照实施例63的工序，用相应的胺替换甲基吡嗪-2-基)甲胺，制备实施例63a的化合物。反应时间为1-24小时。
实施例210
5-{[2-(4-氟苯氧基)吡啶-3-羰基]氨基}戊酸乙酯
  分析计算：C19H21N2O4F：C，63.32；H，5.87；N，7.77.实测值：C，62.42；H，5.62；N，7.52；1H NMR(CDCl3)d 1.21(3H，t，J＝7.1Hz)，1.69(4H，m)，2.33(2H，t，J＝6.2Hz)，3.49(2H，m)，4.08(2H，q，J＝7.06，14.11)，7.13(4H，m)，7.86(1H，s)，8.17(1H，dd，J＝2.08，4.77)，8.59(1H，dd，J＝2.07，7.67).
实施例211
2-[4-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基]-N-[2-(吡啶-3-基氧基)吡啶-3-基]乙酰胺
2-(4-乙酰苯基)-N-[2-(吡啶-3-基氧基)吡啶-3-基氧基]乙酰胺(0.130克，0.347毫摩尔)的四氢呋喃(10毫升)溶液(-78℃)中加入于四氢呋喃中的1.0M甲基锂(1.123毫升，1.123毫摩尔)并于-78℃搅拌30分钟，让它用30分钟升温到室温并冷却到-78℃。混合物用水激冷并用乙酸乙酯萃取。合并的有机相用水和盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤和浓缩，得到的产物用硅胶色谱法(3％甲醇/二氯甲烷洗脱)提纯。用乙酸乙酯/己烷重结晶得到一种固体(0.045克)。M.P.122-124℃；分析计算：C21H21N3O3：C，69.41；H，5.82；N，11.50.实测值：C，69.02；H，6.12；N，11.30.
实施例212
2-(4-氟苯氧基)-N-(5-羟基-5-甲基己基)烟酰胺
5-{[2-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基羰基]氨基}戊酸乙酯(0.0231克，0.06毫摩尔)的四氢呋喃(1毫升)溶液(-78℃)中用注射器加入于乙醚中的1.4M甲基锂(186微升，0.26毫摩尔)并于-78℃搅拌2小时，加入200微升水并让混合物升温到室温。反应混合物用乙酸乙酯稀释，硫酸镁干燥，过滤和浓缩，得到透明油。分析计算：
  C19H23N2O3F：C，65.88；H，6.69；N，8.09.实测值：C，63.17，H，5.73，N，7.46；1H NMR(CDCl3)d 1.21(6H，m)，1.51(3H，m)，1.67(2H，m)，3.52(2H，m)，4.10(1H，q，J＝7.17，14.30)，7.17(4H，m)，7.86(1H，s)，8.20(1H，dd，J＝2.11，4.89)，8.58(1H dd，J＝2.16，7.67).
实施例213
N-[2-(3-乙酰苯氧基)吡啶-3-基]-2-[4-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基]乙酰胺
2-(4-乙酰苯基)-N-[2-(3-氰基苯氧基)吡啶-3-基]乙酰胺(0.250克，1.484毫摩尔)的四氢呋喃(15毫升)溶液(-78℃)中加入于四氢呋喃中的1.0M甲基锂(5.2毫升，5.2毫摩尔)并于-78℃搅拌1小时。另加2.0毫升甲基锂和搅拌5分钟，让它升温到室温反应用水激冷并用乙酸乙酯萃取。合并的萃取液用水和盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤和浓缩，得到的油用硅胶色谱法(30％乙酸乙酯/己烷洗脱)提纯。用乙酸乙酯/己烷重结晶得到一种白色晶体(0.082克)。M.P.85-87℃；分析计算：C24H24N2O4：C，71.27；H，5.98；N，6.93.实测值：C，68.61；H，6.30；N，6.19.
实施例214
2-(3-氰基苯氧基)-N-[4-(1-羟基-1-甲基乙基)环己基甲基]烟酰胺
4-{[2-(3-氰基苯氧基)吡啶-3-基氨基甲酰基]甲基}环己烷甲酸乙酯(0.180克，0.46毫摩尔)的四氢呋喃(6毫升)溶液(-78℃)中用注射器加入于乙醚中的1.4M甲基锂(980微升，1.37毫摩尔)并于-78℃搅拌2小时。反应用200微升饱和氯化铵激冷并让混合物升温到室温。反应用乙酸乙酯稀释，硫酸镁干燥，过滤和浓缩，得到浅黄色油，它静置结晶。M.P.129-130℃。分析计算：C23H27N3O3：C，70.21；H，6.92；N，10.68.实测值：C，69.23；H，6 88；N，10.37.
实施例215
3-{3-[4-(1-羟基-1-甲基乙基)苄基氨基甲酰基]吡啶-2-基氧基}苯甲酸甲酯
2-(3-甲氧羰基苯氧基)烟酸(0.400克，1.463毫摩尔)，2-(4-氨基甲基苯基)丙烷-2-醇(0.266克，1.61毫摩尔)和1-羟基苯并三唑水合物(0.237克，1.755毫摩尔)的无水二甲基甲酰胺(20毫升)搅拌液中加入2-二甲氨基乙基氯盐酸盐(0.365克，1.90毫摩尔)并搅拌过夜。混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。合并的萃取液用水和盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤和浓缩得到白色泡沫体。(0.360g)；MS(m/e)420(M++1)；1H NMR(CDCl3)d 1.50(6H，s)，3.90(3H，s)，4.70(2H，d，J＝5.60Hz)，7.20-8.65(12H，m).
实施例216
2-(4-氟苯氧基)-N-(5-氧代吗啉-2-基甲基)烟酰胺
6-氨基甲基吗啉-3-酮盐酸盐(0.200克，1.2毫摩尔)和三乙胺(0.150克，1.5毫摩尔)的二甲基甲酰胺于室温搅拌30分钟。向搅拌液中加入2-(4-氟苯氧基)烟酸(0.280克，1.2毫摩尔)，1-羟基苯并三唑水合物(0.237克，1.755毫摩尔)和2-二乙基氨基乙基氯盐酸盐(0.30克，1.56毫摩尔)并搅拌过夜。混合物用水稀释和用乙酸乙酯萃取。合并的萃取液用1N氢氧化钠，水和盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤和浓缩，得到的固体用硅胶色谱法(5％甲醇/二氯甲烷洗脱)提纯。用乙酸乙酯/己烷重结晶得到白色晶体。
(0.175g)；M.P.157-159℃；分析计算：C17H16N3O4F：C，59.14；H，4.67；N，12.17.实测值：C，59.00；H，4.69；N，12.19.
实施例217
2-(3-氰基苯氧基)-N-(5-甲基吡嗪-2-基甲基)烟酰胺
2-(3-氰基苯氧基)烟酸(0.0067克，0.03毫摩尔)的亚硫酰氯(500微升，6.9毫摩尔)的溶液于室温搅拌3小时并减压浓缩得到白色固体。残余物中加入吡啶(300微升)和C-(5-甲基吡嗪-2-基)甲胺(0.0038克，0.03毫摩尔)。混合物于室温静置3小时，然后减压浓缩成白色固体。(0.0093g)；分析计算：C19H15N5O2：C，66.08；H，4.38；N，20.26.实测值：C，56.89；H，5.02；N，18.31.
实施例218
N-[2-(3-氰基苯氧基)吡啶-3-基]-2-[4-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基]乙酰胺
2-(4-乙酰苯基)-N-[2-(3-氰基苯氧基)吡啶-3-基]乙酰胺(0.360克，0.96毫摩尔)的四氢呋喃(15毫升)溶液(-78℃)中加入于四氢呋喃(20ml)中的1.0M甲基锂(2.03毫升，2.03毫摩尔)并于-78℃搅拌1小时。反应用水激冷并用乙酸乙酯萃取。合并的萃取液用水和盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤和浓缩，得到的油用硅胶色谱法(40％乙酸乙酯/己烷洗脱)提纯.用乙酸乙酯/己烷重结晶得到一种白色晶体(0.115克)。M.P.97-99℃；分析计算：C23H21N3O3：C，71.30；H，5.46；N，10.85.实测值：C，70.96；H，5.30；N，10.69.
实施例219
2-(吡啶-3-基氧基)-N-(4-三氟乙酰基苄基)烟酰胺
2-(吡啶-3-基氧基)-N-[4-(2，2，2-三氟-1-羟基乙基)苄基]烟酰胺(0.350克，0.87毫摩尔)，NMO(0.153克，1.3毫摩尔)和4埃分子筛(0.5克)的二氯甲烷搅拌液中加入TPAP(0.015克，0.04毫摩尔)和于室温搅拌4小时。混合物通过硅藻土过滤，水洗，硫酸镁干燥，过滤和减压浓缩得到一种油。用硅胶色谱法(5％甲醇/二氯甲烷洗脱)提纯，得到白色固体。用乙酸乙酯/己烷重结晶，得到白色固体。(0.151g).M.P.134-136℃；分析计算：C20H14N3O3F3：C，59.85；H，3.52；N，10.47实测值：C，59.56；H，3.63；N，10.20.
实施例220
2-(3-乙酰苯氧基)-N-吡啶-4-基甲基烟酰胺
2-(3-乙酰苯氧基)烟酸(0.356克，1.39毫摩尔)，C-吡啶-4-基甲胺(0.150克，1.39毫摩尔)和1-羟基苯并三唑水合物(0.224克，1.66毫摩尔)的无水二甲基甲酰胺溶液加入到1-(3-二甲氨基)丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(0.319克，1.66毫摩尔)并干燥过夜。混合物用100毫升水洗涤和用乙酸乙酯干燥。合并的有机相用水和盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤和浓缩，得到白色固体。用硅胶色谱法(乙酸乙酯洗脱)提纯，得到白色固体。用乙酸乙酯/己烷重结晶得到一种白色固体(0.220克)。M.P.148-150℃；分析计算：C20H17N3O3：C，67.15；H，4.93；N，12.10.实测值：C，66.57；H，4.55；N，11.43.
按照实施例220的工序，用相应的胺替换C-吡啶-4-基甲胺，制备实施例221-224的化合物。反应时间为1-24小时。
实施例221
2-(3-乙酰苯氧基)-N-[4-(1-羟基-1-甲基乙基)苄基]烟酰胺
  M.P.52-54℃；分析计算：C24H24N2O4：C，71.27；H，5.98；N，6.93.实测值：C，69.78；H.5.54；N，6.83.
实施例222
2-(3-乙酰苯氧基)-N-(2-氯苄基)烟酰胺
 M.P.140-142℃，分析计算：C21H17N2O3Cl：C，66.23；H，4.50；N，7.36.实测值：C.65.84；H，4.22；N，6.88.
实施例223
2-(3-乙酰苯氧基)-N-[4-(1-羟基乙基)苄基]烟酰胺
M.P.105-107℃；MS(m/e)391(M++1).
实施例224
2-(3-乙酰苯氧基)-N-[4-氨磺酰苄基]烟酰胺
  M.P.162-164℃；MS(m/e)425(M+)；1H NMR(DMSO-d6)d 2.55(3H，s)，4.56(2H，d，J＝6.0Hz)，7.2-9.2(12H，m).
实施例225
2-[3-(1-羟基-1-甲基乙基)苯氧基]-N-吡啶-4-基甲基烟酰胺
2-(3-乙酰苯氧基)-N-吡啶-4-基甲基烟酰胺(0.180克，0.51毫摩尔)的四氢呋喃(20毫升)溶液(-78℃)中加入于四氢呋喃/枯烯中的1.0M甲基锂(1.14毫升，1.14毫摩尔)并于-78℃搅拌1小时。反应用水激冷并用乙酸乙酯稀释。有机相用水和盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤和浓缩，得到的产物用硅胶色谱法(乙酸乙酯洗脱)提纯，得到一种白色泡沫体。MS(m/e)364(M++1)；1H NMR(CDCl3)d 1.58(6H，s)，4.70(2H，d，J＝5.81Hz)，7.0-8.7(12H，m).
实施例226
N-(2-氯苄基)-2-[3-(1-羟基-1-甲基乙基)苯氧基]烟酰胺
2-(3-乙酰苯氧基)-N-(2-氯苄基)烟酰胺(0.410克，1.307毫摩尔)的四氢呋喃(20毫升)溶液(-78℃)中加入1.0M甲基锂(2.7毫升，2.697毫摩尔)，于-78℃搅拌1小时并用1小时让它升温到室温。反应用水激冷并用乙酸乙酯稀释。有机相用水和盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤和浓缩，得到的油用硅胶色谱法(2％甲醇/二氯甲烷洗脱)提纯，得到一种油。
  MS(m/e)397(M++1)；1H NMR(CDCl3)d 1.60(6H，s)，4.78(2H，d，J＝6.01Hz)，7.0-7.5(9H，m)，8.20(1H，m)，8.55(1H，bs)，8.62(1H，m).
按照实施例226的工序，用相应的酮替换2-(3-乙酰苯氧基)-N-[4-(1-羟基-1-甲基乙基)苄基]烟酰胺，制备实施例227的化合物。反应时间为1-24小时。
实施例227
N-[4-(1-羟基-1-甲基乙基)苄基]-2-[3-(1-羟基-1-甲基乙基)苯氧基]烟酰胺
  MS(m/e)421(M++1)；1H NMR(CDCl3)d 1.54(6H，s)，1.57(6H，s)，4.67(2H，d)，7.0-7.5(9H，m)，8.10-8.70(3H，m).
实施例228
N-[4-(1-羟基-1-甲基乙基)苄基]-2-(3-三氟甲氧基苯氧基)烟酰胺
2-(3-三氟甲氧基苯氧基)烟酸(0.409克，1.366毫摩尔)，2-(4-氨基甲基苯基)丙烷-2-醇(0.200克，1.24毫摩尔)，和1-羟基苯并三唑水合物(0.185克，1.366毫摩尔)的无水二甲基甲酰胺溶液加入到1-(3-二甲氨基)丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(0.286克，1.50毫摩尔)并搅拌过夜。混合物用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤和浓缩，得到一种油，用硅胶色谱法(3.5％甲醇/二氯甲烷洗脱)提纯，得到油。(0.430g).MS(m/e)447(M++1)；1H NMR(CDCl3)d 1.50(6H，s)，4.70(2H，d，J＝5.81Hz)，7.0-7.5(9H，m)，8.00(1H，bs).8.20(1H，m)，8.65(1H，m).
实施例229
N-(4-乙酰环己基甲基)-2-(4-氟苯氧基)烟酰胺
4-{[2-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基氨基甲酰基]甲基}环己烷甲酸乙酯(3.01克，7.5毫摩尔)的四氢呋喃(40毫升)溶液(-78℃)中缓慢加入于乙醚中的1.4M甲基锂(16.1毫升，22.5毫摩尔)，于-78℃搅拌1小时并缓慢升温到-30℃。反应用600微升饱和氯化铵激冷，并升温到室温。反应用乙酸乙酯稀释，硫酸镁干燥，过滤和浓缩，得到浅黄色油，用硅胶色谱法(3/2己烷/乙酸乙酯至1/3己烷/乙酸乙酯洗脱)提纯，得到的透明油静置凝固。
  (0.3500g)，.M.P.110-111℃；分析计算：C21H23N2O3F：C，68.09；H，6.26；N，7.56.实测值：C，67.32；H，6.26；N.7.40.
实施例230
2-(2，4-二氟苯氧基)-N-[4-(1-羟基-1-甲基乙基)苄基]烟酰胺
2-(2，4-二氟苯氧基)烟酸(0.300克，1.19毫摩尔)，2-(4-氨基甲基苯基)丙烷-2-醇(0.217克，1.31毫摩尔)和1-羟基苯并三唑水合物(0.177克，1.31毫摩尔)的无水二甲基甲酰胺溶液加入到1-(3-二甲氨基)丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(0.273克，1.43毫摩尔)中并搅拌过夜。混合物倒入100毫升水中并用乙酸乙酯萃取。合并的萃取液用1N氢氧化钠，水和盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤和浓缩得到一种油。用硅胶色谱法(40％乙酸乙酯/己烷洗脱)提纯，得到白色固体。用乙酸乙酯重结晶得到白色固体。
   (0.336g).M.P.92-94℃；分析计算：C22H20N2O3F2：C，66.32；H，5.06；N，7.03.实测值：C，66.28；H，4.92；N，6.89.
实施例231
2-(3，4-二氟苯氧基)-N-[4-(1-羟基-1-甲基乙基)苄基]烟酰胺
2-(2，3-氟苯氧基烟酸(0.300克，1.19毫摩尔)，2-(4-氨基甲基苯基)丙烷-2-醇(0.217克，1.31毫摩尔)和1-羟基苯并三唑水合物(0.177克，1.31毫摩尔)的无水二甲基甲酰胺溶液加入到1-(3-二甲氨基)丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(0.273克，1.43毫摩尔)中并搅拌过夜。混合物倒入100毫升水中并用乙酸乙酯萃取。合并的萃取液用1N氢氧化钠，水和盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤和浓缩得到一种油。用硅胶色谱法(40％乙酸乙酯/己烷洗脱)提纯，得到一种油。用乙酸乙酯/己烷重结晶得到白色固体。
(0.337g).M.P.98-100℃；分析计算：C22H20N2O3F2：C，66.32；H，5.06；N，7.03.实测值：C，66.40；H，4.94；N，6.89.
按照实施例231的工序，用相应的胺替换2-(4-氨基甲基苯基)丙烷-2-醇制备实施例232-233的化合物。
实施例232
2-(3，4-二氟苯氧基)-N-[4-(1-羟基环丁基)苄基]烟酰胺
M.P.74-76℃；分析计算：C23H20N2O3F2：C，67.31；H，4.91；N，6.83.实测值：C，67.14；H，4.93；N，6.67.
实施例233
N-[2-氯-4-(1-羟基-1-甲基乙基)苄基]-2-(3，4-二氟苯氧基)烟酰胺
  M.P.119-211℃；分析计算：C22H19N2O3F2Cl：C，61.65；H，4.42；N，6.47.实测值：C，61.31；H，4.56；N，6.65.
实施例234
4-({[2-(3-乙酰苯氧基)吡啶-3-羰基]氨基}甲基)环己烷甲酸乙酯
4-氨基甲基环己烷甲酸乙酯盐酸盐(0.410克，1.853毫摩尔)，2-(3-乙酰苯氧基)烟酸(0.500克，1.946毫摩尔)，1-羟基苯并三唑水合物(0.275克，2.04毫摩尔)和1-(3-二甲氨基)丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(0.330克，2.22毫摩尔)的二甲基甲酰胺(30毫升)溶液搅拌10分钟。搅拌液中加入三乙胺(0.280克，2.78毫摩尔)并于室温搅拌过夜。混合物用水(200毫升)稀释和用乙酸乙酯萃取。合并的萃取液用水和盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤和浓缩得到一种黄色固体，用硅胶色谱法(40％乙酸乙酯/己烷洗脱)提纯。用乙酸乙酯/己烷重结晶得到白色晶体。(0.680g)；M.P.118-120℃；
  1H NMR(CDCl3)d 1.02(2H，q，J＝12.866Hz)，1.2(3H，t)，1.4(2H，q)，1.6(1H，m)，1.85(2H，d，J＝12.5Hz)，2.0(2H，d，J＝12.5Hz)，2.2(1H，m)，2.6(3H，s)，3.4(2H，m)，4.10(2H，t)，7.2-8.7(7H，m).
按照实施例234的工序，用相应的胺替换4-氨基甲基环己烷甲酸乙酯盐酸盐，制备实施例235-237的化合物。反应时间为1-24小时。
实施倒235
2-(3-乙酰苯氧基)-N-[2-氯-4-(1-羟基-1-甲基乙基)苄基]烟酰胺
  M.P.102-104℃；分析计算：C24H23N2O4C1：C，65.68；H，5.28；N，6.38.实测值：C，65.39；H，5.08；N，6.15.
实施例236
2-(4-乙酰苯氧基)-N-[4-(1-羟基-1-甲基乙基)苄基]烟酰胺
  M.P.95-97℃；分析计算：C24H24N2O4：C，71.27；H，5.98；N，6.93.实测值：C，70.19；H，5.93；N，7.02.
实施例237
2-(3-乙酰苯氧基)-N-[2-氟-4-(1-羟基-1-甲基乙基)苄基]烟酰胺 M.P.68-70℃；MS(m/e)423(M++1).
实施例238
2-(3，5-二氟苯氧基)-N-[4-(1-羟基-1-甲基乙基)苄基]烟酰胺
2-(3，5-二氟苯氧基)烟酸(0.300克，1.19毫摩尔)，2-(4-氨基甲基-苯基)-丙烷-2-醇(0.197克，1.19毫摩尔)和1-羟基苯并三唑水合物(0.177克，1.31毫摩尔)的无水二甲基甲酰胺溶液加入到1-(3-二甲氨基)丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(2.273克，1.43毫摩尔)中并搅拌过夜。混合物倒入100毫升水中并用乙酸乙酯萃取。合并的萃取液用1N氢氧化钠，水和盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤和浓缩得到一种油。用硅胶色谱法(40％乙酸乙酯/己烷洗脱)提纯，得到一种油。用乙酸乙酯/己烷重结晶得到白色固体(0.328克)。
  M.P.68-70℃；分析计算：C22H20N2O3F2：C，66.32；H，5.06；N，7.03.实测值：C，67.30；H，5.39；N，6.56.
实施例239
反-2-(2，4-二氟苯氧基)-N-[4-(1-羟基-1-甲基乙基)环己基甲基]烟酰胺
反-4-({[2-(2，4-二氟苯氧基)吡啶-3-羰基]氨基}甲基)环己烷甲酸乙酯(0.516克，1.23毫摩尔)的四氢呋喃(20毫升)溶液(0℃)中滴加3.0M甲基氯化镁(1.2毫升，3.7毫摩尔)并搅拌1小时。反应混合物倒入150毫升)水中，用草酸酸化到pH3并用乙酸乙酯萃取。合并的萃取液用1N盐酸，1N氢氧化钠，水和盐水洗涤，过滤和浓缩，得到的油用硅胶色谱法(50％乙酸乙酯/己烷洗脱)提纯，得到一种油。用乙酸乙酯/己烷重结晶得到白色固体。(0.207g).M.P.92-94℃；分析计算：C22H26N2O3F2：C，65.33；H，6.48；N，6.93.实测值：C，65.27；H，6.26；N，6.73.
按照实施例239的工序，用相应的酯替换反-4-({[2-(2，4-二氟苯氧基)吡啶-3-羰基]氨基}甲基)环己烷甲酸乙酯，制备实施例240的化合物。反应时间为1-24小时。
实施例240
反-2-(3，4-二氟苯氧基)-N-[4-(1-羟基-1-甲基乙基)环己基甲基]烟酰胺M.P.80-82℃；MS(m/e)405(M++1).
实施例241
4-({[2-(3-硝基苯氧基)吡啶-3-羰基]氨基}甲基)环己烷甲酸乙酯
4-氨基甲基环己烷甲酸乙酯盐酸盐(0.500克，2.26毫摩尔)，2-(3-硝基苯氧基)烟酸(0.588克，2.26毫摩尔)，1-羟基苯并三唑水合物(0.366克，2.71毫摩尔)和1-(3-二甲氨基)丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(0.564克，2.93毫摩尔)的二甲基甲酰胺(50毫升)搅拌液中于室温加入三乙胺(0.456克，4.52毫摩尔)并搅拌过周末。混合物用水(150毫升)稀释并用乙酸乙酯萃取。合并的萃取液用水和盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤和浓缩，得到的油用硅胶色谱法(40％乙酸乙酯/己烷洗脱)提纯，得到一种油(1.05克)。MS(m/e)428(M++1)；1H NMR(CDCl3)d 1.01(2H，m)，1.2(3H，t)，1.4(2H，q)，1.6(1H，m)，1.90(2H，d，J＝12.5Hz)，2.0(1H，d，J＝12.5Hz)，2.2(1H，m)，3.4(2H，m)，4.10(2H，q)，7.20-8.7(7H，m).
实施例242
2-(3-乙酰苯氧基)-N-[4-(1-羟基-1-甲基乙基)环己基甲基]烟酰胺
N-[4-(1-羟基-1-甲基乙基)环己基甲基]-2-[3-(2-甲基[1，3]二氧戊环-2-基)苯氧基]烟酰胺(0.400克，0.88毫摩尔)的乙酸(10毫升)溶液于室温搅拌3小时。混合物用250毫升乙酸乙酯稀释，用1N氢氧化钠，水和盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤和浓缩成油，用硅胶色谱法(40％乙酸乙酯/己烷洗脱)提纯。重结晶得到固体(0.055g)。M.P.105-107℃；分析计算：C24H30N2O4：C，70.22；H，7.37；N，6.82.实测值：C，68.43；H，7.32；N，6.71.
实施例243
2-(3-氰基-4-氟苯氧基)-N-[4-(1-羟基-1-甲基乙基)苄基]烟酰胺
2-(3-氰基-4-氟苯氧基)烟酸(0.300克，1.16毫摩尔)，2-(4-氨基甲基苯基)丙烷-2-醇(0.192克，1.16毫摩尔)和1-羟基苯并三唑水合物(0.172克，1.28毫摩尔)的无水二甲基甲酰胺溶液加入到1-(3-二甲氨基)丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(0.267克，1.39毫摩尔)中并搅拌过夜。混合物倒入100毫升水中并用乙酸乙酯萃取，合并的萃取液用1N氢氧化钠，水和盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤和浓缩成油。用硅胶色谱法(50％乙酸乙酯/己烷洗脱)提纯，得到一种油。用乙酸乙酯/己烷重结晶得到白色固体(0.276克)。M.P.147-149℃；分析计算：C23H20N3O3F：C，68.14；H，4.97；N，10.36.实测值：C，67.77；H，5.00；N，10.15.
按照实施例243的工序，用相应的胺替换2-(4-氨基甲基苯基)丙烷-2-醇，制备实施例244的化合物，反应时间为1至24小时。
实施例244
N-[2-氯-4-(1-羟基-1-甲基乙基)苄基]-2-(3-氰基-4-氟苯氧基)烟酰胺
  M.P.151-153℃；分析计算：C23H19N3O3FCl：C，62.80；H，4.35；N，9.55.实测值：C，63.16；H，4.44；N，9.49.
实施例245
2-(4-氟苯氧基)-N-[4-(1-羟基-1-甲基乙基)环己基甲基]烟酰胺
4-({[2-(4-氟苯氧基)吡啶-3-羰基]氨基}甲基)环己烷甲酸甲酯(0.0221克，0.06毫摩尔)的四氢呋喃溶液(1毫升)(-78℃)中加入于二乙醚(171μl，0.24毫摩尔)中，的1.4M甲基锂并于-78℃搅拌2小时。反应用200微升饱和氯化铵激冷并升温到室温。通过硫酸镁滤垫过滤反应混合物并浓缩，得到浅棕色泡沫体。用硅胶色谱法(1/1己烷/乙酸乙酯至95/5二氯甲烷/甲醇洗脱)提纯，得到透明膜(0.0111克)。M.P.78-80℃；分析计算：C22H27N2O3F：C，68.37；H，7.04；N，7.25.实测值：C，68.32；H，7.04；N，7.27.
实施例246
N-(2-氯苄基)-2-(吡啶-3-基甲氧基)烟酰胺
2-(吡啶-3-基甲氧基)烟酸(0.300克，1.3毫摩尔)，2-氯苄胺(0.202克，1.43毫摩尔)和1-羟基苯并三唑水合物(0.210克，1.56毫摩尔)的无水二甲基甲酰胺(10毫升)溶液加入到1-(3-二甲氨基)丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(0.324克，1.69毫摩尔)并搅拌过夜。混合物用50毫升水和50毫升1N氢氧化钠稀释并用乙酸乙酯萃取。合并的萃取液用1N氢氧化钠，水和盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤和浓缩成油。用硅胶色谱法(5％甲醇/二氯甲烷洗脱)提纯。用乙酸乙酯/己烷重结晶得到白色晶体(0.116克)。M.P.91-93℃；分析计算：C19H16N3O2Cl：C，64.50；H，4.56；N，11.88.实测值：C，64.38；H，4.58；N，11.97.
实施例247
N-[[4-(二甲氨基)苯基]甲基]-2-(4-氟苯氧基)-3-吡啶甲酰胺
1.00克(2.96毫摩尔)N-(4-氨基苄基)-2-(4-氟苯氧基)烟酰胺于20毫升乙腈中的溶液中加入1.44毫升(17.8毫摩尔)37％甲醛水溶液，再加入0.558克(4.45毫摩尔)NaCNBH3。于室温搅拌16小时后，混合物被酸化以破坏过量的NaCNBH3并被部分蒸发以除去乙腈。残余物调节到pH6-7，然后用乙酸乙酯(2×200毫升)萃取。合并的萃取液用饱和碳酸氢钠溶液(1×100毫升)，盐水(1×100毫升)洗涤，硫酸钠干燥，并蒸发成1.55克油。用40％乙酸乙酯-己烷洗脱剂进行快速色谱提纯，得到992毫克油，它缓慢凝固。在己烷中研制得到872毫克(81％产率)的标题化合物，为白色固体，mp99.5-101.5℃。分析计算：C21H20N3O2F：C，69.03；H，5.51；N，11.50.实测值：C，69.32；H，5.52；N，11.58.
实施例248
2-(4-氟苯氧基)-α-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-3-吡啶甲醇
0.250克(1.15毫摩尔)2-(4-氟苯氧基)-3-吡啶甲醛的5毫升四氢呋喃溶液冷却到-78℃并用滴加1.0毫升格林雅试剂溶液的方法进行处理，所述格林雅试剂是由2.62克(15.3毫摩尔)1-(2-氯乙基)-4-甲氧基苯和0.559克(23.0毫摩尔)镁屑在13毫升四氢呋喃中制备的。搅拌2小时后，另加0.5毫升格林雅试剂，混合物用加入2毫升饱和氯化铵水溶液的方法激冷。升温到室温后，混合物被分配在50毫升水和200毫升乙酸乙酯之间，且分离的有机层用饱和碳酸氢钠水溶液，盐水洗涤，硫酸钠干燥，并蒸发得到0.53克无色油。分别用25％乙酸乙酯-己烷和25％乙醚-甲苯作为洗脱剂的快速色谱法进行两次提纯得到339毫克(64％产率)油状的标题化合物。热喷射法MS：m/e 354(M++1)。
实施例249
1-[2-(4-氟苯氧基)-3-吡啶基]-3-(4-甲氧基苯基)-1-丙酮
353毫克(1.00毫摩尔)2-(4-氟苯氧基)-α-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-3-吡啶甲醇的5毫升丙酮溶液冷却到0℃并用1.6毫升(2.00毫摩尔)1.25M琼斯试剂溶液处理。让混合物升温到室温，然后通过加入5毫升异丙醇进行激冷。滤除沉淀，蒸发滤液，并分配在50毫升饱和碳酸氢钠水溶液和100毫升乙酸乙酯之间。分出的有机层与100毫升乙酸乙酯回洗水层合并，用盐水(50毫升)洗涤，硫酸钠干燥和蒸发。在己烷中研制残余物得到271毫克(77％产率)的标题化合物。mp 73-74℃.1H NMR(CDCl3)d 3.03(2H，t，J＝7Hz)，3.43(2H，t，J＝7Hz)，3.78(3H，s)，6.75-7.18(9H，m)，8.17(1H，dd，J＝2,8Hz)，)，8.25(1H，dd，J＝2,4Hz)；分析计算：C21H18NO3F·0.25H2O：C，70.87；H，5.10；N，3.94.实测值：C，70.88；H，4.79；N，3.79.
实施例250
3-(2-氯苯基)-1-[2-(4-氟苯氧基)-3-吡啶基]-1-丙酮
226毫升(0.496毫摩尔)α-[(2-氯苯基)甲基]-2-(4-氟苯氧基)-β-氧代-3-吡啶丙酸叔丁基酯于5毫升三氟乙酸中的溶液于室温搅拌4小时。混合物蒸发，残余物用5毫升甲苯稀释，加热回流2小时，并蒸发。残余物溶于100毫升乙酸乙酯，依此用饱和碳酸氢钠水溶液(1×50毫升)和盐水(1×50毫升)洗涤，硫酸钠干燥，和蒸发成125毫克油。用40％-己烷作为洗脱剂进行快速色谱提纯，得到120毫克(68％产率)无色油状的标题化合物。
         1H NMR(CDCl3)d 3.20(2H，t，J＝8Hz)，3.49(2H，t，J＝8Hz)，7.06-7.32(9H，m)，8.19(1H，dd，J＝2,7Hz)，8.25(1H，dd，J＝2,5Hz)；热喷射法MS(m/e)356，358(M++1)。
按照实施例250的工序，用所示的基质替换制备60的化合物，制备实施例251-255的化合物。
实施例251
1-[2-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基]-3-(4-氟苯基)丙烷-1-酮
  1H NMR(CDCl3)d 3.07(2H，t，J＝7Hz)，3.45(2H，t，J＝7Hz)，6.92-7.20(9H，m)，8.18(1H，dd，J＝2,8Hz)，8.25(1H，dd，J＝2,5Hz)；MS(m/e)340(M++1).
实施例252
1-[2-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基]-3-(4-三氟甲基苯基)丙烷-1-酮
  M.P.94-95℃；分析计算：C21H15F4NO2：C，64.78；H，3.88；N，3.60.实测值：C，64.44；H，3.93；N，3.45.
实施例253
1-[2-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基]-3-(4-三氟甲氧基苯基)丙烷-1-酮
M.P.79-81℃；分析计算：C21H15F4NO3：C，62.23，H，3.73；N，3.46.实测值：C，62.11；H，3.77；N，3.57.
实施例254
3-(3，5-二氟苯基)-1-[2-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基]丙烷-1-酮
  M.P.69-70℃；分析计算：C20H14F3NO2：C，67.22；H，3.95；N，3.92.实测值：C，67.19；H，3.74；N，3.92.
实施例255
1-[2-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基]-3-(2，4，6-三氟苯基)丙烷-1-酮
  M.P.84-85℃；分析计算：C20H13F4NO2：C，64.00；H，3.49；N，3.73.实测值：C，64.07；H，3.31；N，3.66.
实施例256
1-[2-(4-氟苯氧基)-3-吡啶基]-3-苯基-1-丙酮
向通过用戊烷洗涤351毫克(7.73毫摩尔)50％氢化钠于矿物油中的分散液得到的氢化钠中加入10毫升二甲基甲酰胺，然后加入867毫克(7,73毫摩尔)对氟苯酚。氢气挥发停止后，加入886毫克(3.87毫摩尔)1-(2-氟吡啶-3-基)-3-苯基丙烷-1-酮，溶于DMF。混合物加热到80℃，历时3小时，并在高真空下蒸发溶剂。残余物被分配在200毫升乙醚和50毫升1N氢氧化钠水溶液之间，分出的有机层用1N氢氧化钠水溶液(1×50毫升)，盐水(1×50毫升)洗涤，硫酸钠干燥和蒸发，得到1.16克白色固体。用己烷重结晶得到1.06克(85％产率)标题化合物，为白色固体。mp 82-83℃.分析计算：C20H16FNO2：C，74.75；H，5.02；N，4.36.实测值：C，74.63；H，4.97；N，4.31.
按照实施例256的工序，用所示的基质替换制备63a的化合物，和在指示时，用3-羟基吡啶替换对氟苯酚，制备实施例257-270的化合物。
实施例257
3-苯基-1-[2-(吡啶-3-基氧基)吡啶-3-基]丙烷-1-酮
  M.P.45-46℃；分析计算：C19H16N2O2：C，74.98 H，5.36；N，9.20.实测值：C，74.80；H，5.35；N，9.11.
实施例258
3-(4-氟苯基)-1-[2-(吡啶-3-基氧基)吡啶-3-基]丙烷-1-酮
  M.P.62-64℃；分析计算：C19H15FN2O2：C，70.80；H，4.69；N，8.69.实测值：C，70.55；H，4.80；N，8.69.
实施例259
1-[2-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基]-2-甲基-3-苯基-丙烷-1-酮
  1H NMR(CDCl3)d 1.19(3H，d，J＝7Hz)，2.92(2H，ABX图案，JAB＝13Hz，JAX＝6Hz，JBX＝8Hz)，3.87-3.94(1H，m)，7.02-7.24(10H，m)，7.95(1H，dd，J＝2,7Hz)，8.19(1H，dd，J＝2,5Hz)；MS(m/e)336(M++1).
实施例260
2-甲基-3-苯基-1-[2-(吡啶-3-基氧基)吡啶-3-基]丙烷-1-酮
 1H NMR(CDCl3)d 1.20(3H，d，J＝7Hz)，2.93(2H，ABX图案，JAB＝14Hz，JAX＝7Hz，JBX＝8Hz)，3.86-3.95(1H，m)，7.06-7.49(8H，m)，7.94-7.97(1H，m)，8.16-8.18(1H，m)，8.47-8.50(2H，m)；MS(m/e)319(M++1).
实施例261
1-[2-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基]-3-苯基-丁烷-1-酮
  1H NMR(CDCl3)d 1.31(3H，d，J＝7Hz)，3.30-3.52(3H，m)，7.02-7.27(10H，m)，8.01(1H，dd，J＝2,8Hz)，8.20(1H，dd，J＝2,5Hz)；MS(m/e)336(M++1).
实施例262
3-苯基-1-[2-(吡啶-3-基氧基)吡啶-3-基]丁烷-1-酮
  1H NMR(CDCl3)d 1.31(3H，d，J＝7Hz)，3.32-3.52(3H，m)，7.06-7.53(8H，m)，8.05(1H，dd，J＝2,8Hz)，8.19(1H，dd，J＝2,5Hz)；8.49-8.51(2H，m)；MS(m/e)319(M++1).
实施例263
3-[4-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基]-1-[2-(吡啶-3-基氧基)吡啶-3-基]丙烷-1-酮
  1H NMR(CDCl3)d 1.54(6H，s)，1.88(1H，br s)，3.07(2H，t，J＝8Hz)，3.44(2H，t，J＝8Hz)，7.11-7.55(7H，m)，8.17-8.21(2H，m)，8.21-8.49(2H，m)；MS(m/e)345(M++1-18(H2O)).
实施例264
1-[2-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基]-2-苯基乙酮
  M.P.81-82℃；分析计算：C19H14FNO2：C，74.26；H，4.59；N，4.56.实测值：C，74.13；H，4.61；N，4.56
实施例265
1-[2-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基]-2-苯氧基乙酮
  M.P.105.5-106.5℃；1H NMR(CDCl3)d 5.34(2H，s)，6.73-7.28(10H，m)，8.28-8.33(2H，m)；MS(m/e)324(M++1).
实施例266
2-(2-氯苯氧基)-1-[2-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基]乙酮
  M.P.92-93℃；分析计算：C19H13NO3ClF：C，63.79；H，3.66；N，3.91.实测值：C，63.43；H，3.52；N，3.94.
实施例267
1-[2-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基]-3-苯基丙烯酮
  M.P.110-111℃；1H NMR(CDCl3)d 7.07-7.58(11H，m)，7.75(1H，d，J＝16Hz)，8.13(1H，dd，J＝2,7Hz)，8.27(1H，dd，J＝2,5Hz)；MS(m/e)320(M++1).
实施例268
苯并呋喃-2-基-[2-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基]甲酮
  M.P.102-103℃；分析计算：C20H12NO3F：C，72.07；H，3.63；N，4.20.实测值：C，71.84；H，3.43；N，4.15.
实施例269
[2-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基]-(1H-吲哚-2-基)甲酮
  M.P.169-170℃；1H NMR(CDCl3)d 7.04-7.17(7H，m)，7.36(1H，dd，J＝1.8Hz)，7.46(1H，d，J＝8Hz)，7.67(1H，d，J＝8Hz)，7.95(1H，dd，J＝2,8Hz)，8.28(1H，dd，J＝2,5Hz)，9.20(1H，s)；MS(m/e)333(M++1).
实施例270
1-[2-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基]-2-(甲基苯基氨基)乙酮
  M.P.126-128℃；1H NMR(CDCl3)d 3.10(3H，s)，4.85(2H，s)，6.61-6.73(3H，m)，7.09-7.21(7H，m)，8.22(1H，dd，J＝2,8Hz)，8.27(1H，dd，J＝2,5Hz)；MS(m/e)337(M++1).
实施例271
1-[2-(4-氟苯氧基)-3-吡啶基]-3-羟基-3-苯基-1-丙酮
0.114毫升(111毫克，1.10毫摩尔)二异丙基胺的8毫升四氢呋喃溶液冷却到-78℃并滴加0.440毫升(1.10毫摩尔)2.5M正丁基锂的己烷溶液进行处理。搅拌30分钟后，滴加231毫克(1.00毫摩尔)1-[2-(4-氟苯氧基)-3-吡啶基]乙酮的2毫升四氢呋喃溶液。搅拌30分钟后，滴加0.112毫升(1.07毫摩尔)苯甲醛，并搅拌1小时。混合物用加入2毫升饱和氯化铵水溶液的方法激冷和让它升温到室温。混合物分配在50毫升饱和氯化铵水溶液和300毫升乙酸乙酯之间。分出的有机层用50毫升饱和碳酸氢钠水溶液，50毫升盐水洗涤，硫酸钠干燥，并蒸发成259毫克油。用40％乙酸乙酯-己烷作为洗脱剂进行快速色谱法提纯，得到211毫克(63％产率)的油状标题化合物。1H NMR(CDCl3)d 3.23(1H，br s)，3.54-3.56(2H，m)，5.34-5.37(1H，m)，7.07-7.41(10H，m)，8.21-8.26(2H，m)；APCI MS(m/e)338(M++1).
实施例272
1-[2-(3-吡啶氧基)-3-吡啶基]-3-羟基-3-苯基-1-丙酮
  1H NMR(CDCl3)d 3.29(1H，br s)，3.52-3.57(2H，m)，5.35-5.38(1H，m)，7.13-7.51(8H，m)，8.23-8.26(2H，m)，8.46-8.49(2H，m)；APCI MS(m/e)321(M++1).
实施例273
α-[2-(2-氯苯基)乙基]-2-(4-氟苯氧基)-3-吡啶甲醇
76.0毫克(0.214毫摩尔)3-(2-氯苯基)-1-[2-(4-氟苯氧基)-3-吡啶基]-1-丙酮的5毫升甲醇溶液冷却到0℃并加入8.0毫克(0.21毫摩尔)NaBH4。于0℃搅拌混合物30分钟，加1毫升1N盐酸水溶液进行激冷。蒸发混合物，残余物分配在100毫升乙酸乙酯和50毫升饱和碳酸氢钠水溶液之间。有机层用盐水洗涤，硫酸钠干燥和蒸发，得到79毫克(100％产率)油状的标题化合物。1H NMR(CDCl3)d 2.10-2.32(2H，m)，2.35(1H，d，J＝6Hz)，2.83-3.08(2H，m)，5.06-5.15(1H，m)，7.01-7.33(9H，m)，7.85(1H，dd，J＝2,7Hz)，8.05(1H，dd，J＝2,5Hz)；热喷射法MS(m/e)358和360(M++1).
按照实施例273的工序，用所示基质替换化合物3-(2-氯苯基)-1-[2-(4-氟苯氧基)-3-吡啶基]-1-丙酮，制备实施例274-276的化合物。
实施例274
1-[2-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基]-3-(2，4，6-三氟苯基)丙烷-1-醇
  M.P.90-91℃；1H NMR(CDCl3)d 2.00-2.20(2H，m)，2.31(1H，d，J＝5Hz)，2.71-2.90(2H，m)，4.98-5.08(1H，m)，6.56-6.61(2H，m)，6.99-7.10(5H，m)，7.81(1H，dd，J＝1,8Hz)，8.02(1H，dd，J＝2,5Hz)；热喷射法MS(m/e)378(M++1).
实施例275
1-[2-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基]-3-苯基-丙烷-1-醇
  1H NMR(CDCl3)d 2.10-2.25(2H，m)，2.20(1H，br s)，2.72-2.92(2H，m)，5.01-5.09(1H，m)，6.99-7.30(10H，m)，7.79(1H，dd，J＝1,7Hz)，8.03(1H，dd，J＝2,5Hz)；AMPI MS(m/e)324(M++1).
实施例276
3-苯基-1-[2-(吡啶-3-基氧基)吡啶-3-基]丙烷-1-醇
  1H NMR(CDCl3)d 2.08-2.23(2H，m)，2.60(1H，br s)，2.73-2.89(2H，m)，5.07-5.12(1H，m)，7.04-7.48(8H，m)，7.86-7.89(1H，m)，8.01(1H，dd，J＝2,5Hz)，8.40-8.43(2H，m)；AMPI MS(m/e)307(M++1).
实施例277
(E)-2-(4-氟苯氧基)-3-[3-(4-甲氧基苯基)-1-丙烯基]吡啶
0.97克(2.7毫摩尔)2-(4-氟苯氧基)-α-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-3-吡啶甲醇，0.93克(3.9毫摩尔)Burgess试剂和20毫升苯的混合物加热回流4小时。冷却的混合物分配在300毫升乙酸乙酯和100毫升饱和碳酸氢钠水溶液之间，分出的有机层用100毫升盐水洗涤，硫酸钠干燥和蒸发，得到1.10克油。用15％乙酸乙酯-己烷作为洗脱剂进行快速色谱法提纯，得到0.39克(42％产率)油状的标题化合物。1H NMR(CDCl3)d 3.60(2H，d，J＝7Hz)，3.82(3H，s)，6.48(1H，dt，J＝7,16Hz)，6.78(1H，d，J＝16Hz)，6.86-7.18(9H，m)，7.79(1H，dd，J＝2,8Hz)，7.99(1H，dd，J＝2,5Hz).
按照实施例277的工序，用相应的醇替换2-(4-氟苯氧基)-α-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-3-吡啶甲醇，制备实施例278。
实施例278
(E)-2-(4-氟苯氧基)-3-[3-苯基-1-丙烯基]吡啶
  1H NMR(CDCl3)d 3.62(2H，d，J＝7Hz)，6.51(1H，dt，J＝7,16Hz)，6.81(1H，d，J.＝16Hz)，6.83-7.35(10H，m)，7.78(1H，dd，J＝2,8Hz)，8.00(1H，dd，J＝2,5Hz)；AMPIMS(m/e)306(M++1).
实施例279
顺式-3-[1，2-二羟基-3-(4-甲氧基苯基)丙基]-2-(4-氟苯氧基)吡啶161毫克(1.19毫摩尔)N-甲基吗啉-N-氧化物水合物，0.175克(0.0175毫摩尔)2.5％OsO4的叔丁醇溶液，0.6毫升丙酮和0.4毫升水的混合物中加入200毫克(0.596毫克)(E)-2-(4-氟苯氧基)-3-[3-苯基-1-丙烯基]吡啶(溶于2毫升丙酮和0.5毫升水中)。混合物于室温搅拌16小时，期间加入5克固体亚磷酸钠。悬浮液搅拌5分钟，滤出固体，用100毫升丙酮洗涤。浓缩滤液，残余物分配在100毫升乙酸乙酯和50毫升盐水之间。分离有机层，与100毫升乙酸乙酯回洗水层合并，硫酸钠干燥，和蒸发得到195毫克固体。用甲苯重结晶得到140毫克(64％产率)标题化合物，为白色固体。mp 125-126℃.1H NMR(CDCl3)d 2.13(1H，d，J＝4Hz)，2.87(2H，d，J＝6Hz)，2.94(1H，d，J＝6Hz)，3.78(3H，s)，4.05-4.14(1H，m)，5.02(1H，t，J＝5Hz)，6.80-7.16(9H，m)，7.89(1H，dd，J＝2,7Hz)，8.08(1H，dd，J＝2,4Hz).
按照实施例279的工序，替换相应的原料制备实施例280。
实施例280
顺式-3-(1，2-二羟基-3-苯基丙基)-2-(4-氟苯氧基)吡啶
  M.P.125-126℃；分析计算：C20H18NO3F：C，70.78 H，5.35；N，4.13.实测值：C，70.68；H，5.19；N，4.24.
实施例281
3-[(苄氧基)甲基]-2-(4-氟苯氧基)吡啶
122毫克(2.53毫摩尔)50％氢化钠矿物油分散液于10毫升二甲基甲酰胺中的悬浮液中加入500毫克(2.30毫摩尔)2-(4-氟苯氧基)-3-吡啶甲醇，再加入0.343毫升(396毫克，2.53毫摩尔)4-甲氧基苄基氯和420毫克(2.53毫摩尔)KI。于室温搅拌1小时之后，混合物分配在100毫升水和100毫升乙酸乙酯之间。分出的有机层用盐水洗涤，硫酸钠干燥和蒸发成949毫克黄色油。用20％乙酸乙酯-己烷洗脱剂进行快速色谱法提纯，得到552毫克无色油，它静置凝固。在己烷中研制得到464毫克(59％产率)标题化合物，为白色固体。M.P.49-50℃。分析计算：C20H18NO3F：C，70.78 H，5.35；N，4.13.实测值：C，70.79；H，5.09；N，4.03.
实施例282
1-[2-(4-氟苯氧基)-3-吡啶基]-3-(4-甲氧基苯基)丙烷
60毫克(0.18毫摩尔)(E)-2-(4-氟苯氧基)-3-[3-(4-甲基苯氧基)-1-丙烯基]吡啶的50毫升乙醇溶液中加入50毫克10％Pd/C，混合物于45psi压力下，在Parr Shaker设备中氢化2小时。滤除催化剂，浓缩滤液，得到50毫克(83％产率)无色油状标题化合物。1H NMR(CDCl3)d 1.92-2.06(2H，m)，2.67(2H，t，J＝8Hz)，2.75(2H，t，J＝8Hz)，3.80(3H，s)，6.82-7.14(9H，m)，7.52(1H，dd，J＝2,7Hz)，7.99(1H，dd，J＝2,5Hz)；热喷射法MS：m/e 338(M++1).
实施例283
N-(2-氯苄基)-2-(3-甲氧基苯氧基)烟酰胺
2-(3-甲氧基苯氧基)烟酸(0.300克，1.224毫摩尔)，2-氯苄胺(0.166克，1.160毫摩尔)和1-羟基苯并三唑水合物(0.173克，1.283毫摩尔)的无水二甲基甲酰胺(30毫升)中加入1-(3-二甲氨基)丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(0.269克，1.399毫摩尔)并搅拌过夜。混合物用200毫升水稀释和用乙酸乙酯萃取。合并的萃取液用水和盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤和浓缩得到一种油，用硅胶色谱法(30％乙酸乙酯/己烷洗脱)提纯，得到油，它静置凝固(0.300克)。M.P.71-74℃；分析计算：C20H17N2O3Cl：C，65.13；H，4.65；N，7.60.实测值：C，64.94；H，4.69；N，7.63
实施例284
N-[4-(1-羟基-1-甲基乙基)苄基]-2-(1-氧代二氢化茚-4-基氧基)烟酰胺
2-(1-氧代二氢化茚-4-基甲氧基)烟酸(0.220克，0.818毫摩尔)，2-(4-氨基甲基苯基)丙烷-2-醇(0.128克，0.779毫摩尔)和1-羟基苯并三唑水合物(0.116克，0.857毫摩尔)的无水二甲基甲酰胺(30毫升)溶液中加入1-(3-二甲氨基))丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(0.1795克，0.935毫摩尔)并搅拌过夜。混合物用水稀释和用乙酸乙酯萃取。合并的萃取液用水和盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤和浓缩，得到一种油，用硅胶色谱法(60％乙酸乙酯/己烷洗脱)提纯，得到黄色固体(0.078克)。M.P.145-147℃。分析计算：C25H24N2O4：C，72.10；H，5.81；N，6.73.实测值：C，71.79；H，5.67；N，6.61
实施例285
N-(4-乙酰苄基)-2-(4-氟苯氧基)烟酰胺
2-(4-氟苯氧基)-N-[4-(2-甲基-[1，3]二氧戊环-2-基)苄基]烟酰胺(1.2克，2.9毫摩尔)的2N盐酸(3.7毫升，7.35毫摩尔)和四氢呋喃(30毫升)溶液于室温搅拌3小时。混合物用100毫升水稀释和用乙酸乙酯萃取。合并的萃取液用1N氢氧化钠，水和盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤和浓缩，得到固体，用乙酸乙酯/己烷重结晶得到白色固体(0.780g)。M.P.106-108℃；分析计算：C21H17N2O3F：C，69.22；H，4.70；N，7.69.实测值：C，68.87；H，4.70；N，7.55.
按照实施例285的工序，用相应的缩酮替换2-(4-氟苯氧基)-N-[4-(2-甲基-[1，3]二氧戊环-2-基)苄基]烟酰胺，制备实施例286的化合物。反应时间为1-24小时。
实施例286
2-(4-氟苯氧基)-N-(4-氧代环己基甲基)烟酰胺
M.P.157-159℃；MS：m/e 343(M++1)
实施例287
2-(4-氟苯氧基)-N-[4-(1-羟基乙基)苄基]烟酰胺
N-(4-乙酰苄基)-2-(4-氟苯氧基)烟酰胺(0.300克，0.823毫摩尔)的甲醇(10毫升)和四氢呋喃(10毫升)搅拌液(室温)中加入硼氢化钠(0.121克，3.993毫摩尔)并搅拌1小时。此混合物倒入冰水中并用乙酸乙酯萃取。合并的有机相用水和盐水洗涤，硫酸镁干燥和浓缩，得到一种固体。用乙酸乙酯/己烷重结晶得到固体。(0.180克)。M.P.112-114℃。分析计算：C21H17N2O3F：C，68.84；H，5.23；N，7.65.实测值：C，68.58，H，5.15；N，7.44.
按照实施例289的工序，用相应的酮替换N-(4-乙酰苄基)-2-(4-氟苯氧基)烟酰胺制备实施例288的化合物。反应时间为1-24小时。
实施例288
2-(4-氟苯氧基)-N-(4-羟基环己基甲基)烟酰胺
M.P.110-112℃；MS：m/e 345(M++1).
实施例289
2-(3-氨基甲酰基苯氧基)-N-(2-氯苄基)烟酰胺
2-(3-氨基甲酰基苯氧基)-N-(2-氯苄基)烟酸(0.300克，1.25毫摩尔)，邻氯苄胺(0.195克，1.375毫摩尔)和1-羟基苯并三唑水合物(0.203克，1.50毫摩尔)的无水二甲基甲酰胺(3毫升)搅拌液中加入1-(3-二甲氨基)丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(0.311克，1.63毫摩尔)并搅拌过夜。混合物倒入100毫升水和用乙酸乙酯萃取。合并的萃取液用1N氢氧化钠，水和盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤和浓缩得到白色固体，用硅胶色谱法(7％甲醇/二氯甲烷洗脱)提纯。用乙酸乙酯/己烷重结晶得到白色固体(0.239克)。M.P.153-155℃；分析计算：C20H16N3O3Cl：C，62.91；H，4.22；N，11.01.实测值：C，62.92；H，4.30；N，11.09.
实施例290
2-(3-二甲基氨基甲酰基苯氧基)-N-[4-(1-羟基-1-甲基乙基)苄基]烟酰胺
2-(3-二甲基氨基甲酰基苯氧基)-N-[4-(1-羟基-1-甲基乙基)苄基]烟酸(0.300克，1.05毫摩尔)，2-(4-氨基甲基苯基)丙烷-2-醇(0.190克，1.15毫摩尔)和1-羟基苯并三唑水合物(0.155克，1.15毫摩尔)的无水二甲基甲酰胺(5毫升)搅拌液中加入1-(3-二甲氨基)丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(0.242克，1.26毫摩尔)并搅拌过夜。混合物倒入100毫升水中和用乙酸乙酯萃取。合并的萃取液用1N氢氧化钠，水和盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤和浓缩，得到的油用硅胶色谱法(2.5％甲醇/二氯甲烷洗脱)提纯(0.360克)。1H NMR(CDCl3)d 1.54(6H，s)，3.00(3H，s)，3.08(3H，s)，4.66(2H，d)，7.20(3H，m)，7.29(4H，m)，7.43(2H，m)8.08(1H，m)，8 18(1H，dd)，8.63(1H，dd)；MS：m/e 433(M+).
实施例291
N-[4-(1-羟基-1-甲基乙基)苄基]-2-[3-三氟乙酰基苯氧基]烟酰胺
N-[4-(1-羟基-1-甲基乙基)苄基]-2-[3-(2，2，2-三氟-1-羟基乙基)苯氧基]烟酰胺(0.520克，1.13毫摩尔)，NMO(0.192克，1.7毫摩尔)和4埃分子筛(0.5克)的二氯甲烷(15毫升)搅拌液中加入TPAP(0.020克，0.06毫摩尔)并于室温搅拌1小时。混合物通过硅藻土过滤，用二氯甲烷洗涤。滤液用150毫升二氯甲烷稀释，水洗，硫酸镁干燥，过滤和减压浓缩，得到一种油，用硅胶色谱法(2.5％甲醇/二氯甲烷洗脱)提纯，得到泡沫体(0.506克)。
1H NMR(CDCl3)d 1.54(6H，s)，
4.69(2H，d)，7.50-7.15(9H，m)，8.16(1H，m)，8.64(1H，m)；MS：m/e 458(M+).
实施例292
N-[4-(1-羟基-1-甲基乙基)苄基]-2-[3-(2，2，2-三氟-1-羟基乙基)苯氧基]烟酰胺
N-[4-(1-羟基-1-甲基乙基)苄基]-2-[3-(2，2，2-三氟-1-羟基乙基)苯氧基]烟酸(0.400克，1.28毫摩尔)，2-(4-氨基甲基苯基)丙烷-2-醇(0.232克，1.40毫摩尔)和1-羟基苯并三唑水合物(0.189克，1.40毫摩尔)的无水二甲基甲酰胺(5毫升)搅拌液中加入1-(3-二甲氨基)丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(0.294克，1.54毫摩尔)并搅拌过夜。混合物倒入100毫升水中和用乙酸乙酯萃取。合并的萃取液用水和盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤和浓缩，得到的油用硅胶色谱法(2.5％甲醇/二氯甲烷洗脱)提纯(0.550克)。1H NMR(CDCl3)d 1.54(6H，s)，3.53(1H，d)，4.66(2H，d)，4.92(1H，m)，7.46-7.15(9H，m)，8.12(1H，m)，8.16(1H，dd)8.62(1H，dd).MW313.25 MS(m/e)313(M+).
实施例293
2-(苯并[1，3]二氧戊环-5-基氧基)-N-[4-(1-羟基-1-甲基乙基)苄基]烟酰胺
2-(苯并[1，3]二氧戊环-5-基氧基)]烟酸(0.300克，1.158毫摩尔)，2-(4-氨基甲基苯基)丙烷-2-醇(0.182克，1.103毫摩尔)和1-羟基苯并三唑水合物(0.163克，1.20毫摩尔)的无水二甲基甲酰胺(15毫升)搅拌液中加入1-(3-二甲氨基)丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(0.254克，1.32毫摩尔)和搅拌过夜。混合物用200毫升水洗涤和用乙酸乙酯萃取。合并的有机相用水，1N氢氧化钠和盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤和浓缩，得到一种油。用硅胶色谱法(30％乙酸乙酯/己烷洗脱)提纯，得到一种油。用乙酸乙酯/己烷重结晶得到白色固体(0.323克)。M.P.118-120℃；MS 407(M++1)。
实施例294
2-(3-氨基甲酰基苯氧基)-N-[4-(1-羟基-1-甲基乙基)苄基]烟酰胺
2-(3-氨基甲酰基苯氧基)-N-[4-(1-羟基-1-甲基乙基)苄基]烟酸(0.400克，1.549毫摩尔)，2-(4-氨基甲基苯基)丙烷-2-醇(0.243克，1.475毫摩尔)和1-羟基苯并三唑水合物(0.219克，1.623毫摩尔)的无水二甲基甲酰胺(15毫升)搅拌液中加入1-(3-二甲氨基)丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(0.3401克，1.77毫摩尔)和搅拌过夜。混合物用水洗涤和用乙酸乙酯萃取。合并的有机相用水，1N氢氧化钠，水和盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤和浓缩，得到的油用硅胶色谱法(7％甲醇/二氯甲烷洗脱)提纯(0.250克)。M.P.145-147℃；MS(m/e)387(M++1)
按照实施例294的工序，用相应的胺替换2-(4-氨基甲基苯基)丙烷-2-醇，制备实施例295的化合物。反应时间为1-24小时。
实施例295
4-({[2-(3-氨基甲酰基苯氧基)吡啶-3-羰基]氨基}甲基)环己烷甲酸乙酯
M.P.160-162℃；MS(m/e)426(M++1)
实施例296
2-(3-乙酰苯氧基)-N-(4-氨磺酰苄基)烟酰胺
4-氨基甲基苯磺酰胺(0.248克，1.11毫摩尔)，2-(3-乙酰苯氧基)烟酸(0.300克，1.167毫摩尔)，1-羟基苯并三唑水合物(0.165克，1.22毫摩尔)和1-(3-二甲氨基)丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(0.256克，1.33毫摩尔)的二甲基甲酰胺(15毫升)搅拌液搅拌10分钟。搅拌液中加入三乙胺(0.280克，2.78毫摩尔)和于室温搅拌过夜。混合物用乙酸乙酯稀释和用水和盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤和浓缩得到固体。用乙酸乙酯/己烷重结晶得到固体。(0.280克)；M.P.162-164℃；MS(m/e)425(M+)
实施例297
2-(4-氟苯氧基)-N-[4-(1-羟基-1-甲基乙基)环己-1-烯基甲基]烟酰胺
加入2-(4-氨基甲基环己-3-烯基)丙烷-2-醇(0.360克，2.127毫摩尔)，2-二乙基氨基乙基氯盐酸盐(0.530克，2.765毫摩尔)，2-(4-氟苯氧基)烟酸(0.645克，2.765毫摩尔)，1-羟基苯并三唑水合物(0.374克，2.765毫摩尔)和三乙胺(0.430克，4.254毫摩尔)的二氯甲烷(40毫升)溶液并搅拌过夜。混合物浓缩并分配在乙酸乙酯和1N盐酸之间。有机萃取液用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤和浓缩，得到一种油。用硅胶色谱法(50％乙酸乙酯/己烷至100％乙酸乙酯洗脱)提纯，得到黄色油(0.080克)；M.W.384.455；MS 385(M++1)。
以实施例183类似方式，用所示的羧酸和胺合成实施例298-317的化合物。
实施例298
N-(4-(1-羟基-1-甲基乙基)苄基)-2-(3-氧代二氢化茚-5-基氧基)烟酰胺
由2-(3-氧代二氢化茚-5-基氧基)烟酸和2-(4-氨基甲基苯基)丙烷-2-醇制备
     MS(m/e)：435(M++NH3)，417(M++1)，400(100).NMR(CDCl3)：8.62(dd，J＝2,8Hz，1H)，8.15(dd，J＝2,5Hz，1H)，8.07(m，1H)，7.32(m，8H)，4.67(d，J＝6Hz，2H)，3.13(t，J＝6Hz，2H)，2.72(dt，J＝2,4Hz，2H)，1.53(s，6H)
实施例299
N-(4-(1-羟基-1-甲基乙基)苄基)-2-(2-甲基苯并噻唑-5-基氧基)烟酰胺
由2-(2-甲基苯并噻唑-5-基氧基)烟酸和2-(4-氨基甲基苯基)丙烷-2-醇制备。mp 124-6℃。
  分析计算：C24H23N3SO3：C，66.49；H，5.35，N；9.69.实测值：C，66.34；H，5 38；N，9.57.
实施例300
N-(4-(1-羟基-1-甲基乙基)苄基)-2-(2-甲基苯并噻唑-6-基氧基)烟酰胺
由2-(2-甲基苯并噻唑-6-基氧基)烟酸和2-(4-氨基甲基苯基)丙烷-2-醇制备。mp 131-3℃。
分析计算：C24H23N3SO3：C；66.49，H；5.35，N；9.69实测值：C；66.43，H；5.42，N；9.72.
实施例301
2-(苯并噻唑-6-基氧基)-N-(4-(1-羟基-1-甲基乙基)苄基)烟酰胺
由2-(苯并噻唑-6-基氧基)烟酸和2-(4-氨基甲基苯基)丙烷-2-醇制备。mp 195-7℃。
  分析计算：C23H21N3SO3：C；65.85，H；5.05，N；10.02.实测值：C；68.74，H；5.49，N；9.96.
实施例302
2-(苯并噁唑-6-基氧基)-N-(4-(1-羟基-1-甲基乙基)苄基)烟酰胺
由2-(苯并噁唑-6-基氧基)烟酸和2-(4-氨基甲基苯基)丙烷-2-醇制备。mp 92-4℃。
分析计算：C23H21N3O4：C；68.47，H；5.25，N；10.42.实测值：C；68.47，H；5.32；N，10.42.
实施例303
2-(3-乙酰-4-氯苯氧基)-N-(4-(1-羟基-1-甲基乙基)苄基)烟酰胺
由2-(3-乙酰-4-氯苯氧基)烟酸和2-(4-氨基甲基苯基)丙烷-2-醇制备。MS(m/e)：456/458(M++NH3，100).NMR(CDCl3)：8.64(dd，J＝2，8Hz，1H)，8.18(dd，J＝2，5Hz，1H)，7.95(m，1H)，7.46(m，3H)，7.31(m，3H)，7.19(m，2H)，4.68(d，J＝6Hz，2H)，2.66(s，3H)，1.56(s，6H).
实施例304
N-(4-(1-羟基-1-甲基乙基)苄基)-2-(3-甲基苯并(d)异噁唑-7-基氧基)烟酰胺
由2-(3-甲基苯并(d)异噁唑-7-基氧基)烟酸和2-(4-氨基甲基苯基)丙烷-2-醇制备。mp 194-6℃。
 分析计算：C24H23N3O4：C；69.05，H；5.55，N；10.07.实测值：C；68.70，H；5.64，N；9.81.
实施例305
2-(3-乙酰-5-氯苯氧基)-N-(4-(1-羟基-1-甲基乙基)苄基)烟酰胺
由2-(3-乙酰-5-氯苯氧基)烟酸和2-(4-氨基甲基苯基)丙烷-2-醇制备。mp 110-2℃。
分析计算：C24H23N2O4Cl：C；65.68；H，5.28；N，6.38.实测值：C，65.69，H，5.35；N，6.35.
实施例306
(S)-(-)-2-(3-乙酰苯氧基)-N-(4-(1-羟基乙基)苄基)烟酰胺
由2-(3-乙酰苯氧基)烟酸和(S)-(-)-1-(4-氨基甲基环己基)乙醇制备。mp 102-4℃，αD(CHCl3)-13.8°.
分析计算：C23H22N2O4：C，70.75；H，5.68；N，7.17.实测值：C，70.48；H，5.70；N，7.12.
实施例307
(R)-(+)-2-(3-乙酰苯氧基)-N-(4-(1-羟基乙基)苄基)烟酰胺
由2-(3-乙酰苯氧基)烟酸和(R)-(+)-1-(4-氨基甲基环己基)乙醇制备。mp 104-6℃，αD(CHCl3)+14.0°
分析计算：C23H22N2O4：C，70.75；H，5.68；N，7.17.实测值：C，70.30；H，5.71；N，7.10.
实施例308
2-(3-乙酰-5-氯苯氧基)-N-(反-4-(1-羟基-1-甲基乙基)环己基甲基)烟酰胺
由2-(3-乙酰-5-氯苯氧基)烟酸和反-2-(氨基甲基环己基)丙烷-2-醇制备。mp 133-5℃。
分析计算：C24H29N2O4Cl：C，64.78；H，6.57；N，6.30.实测值：C，64.75；H，6.57；N，6.17.
实施例309
2-(3-乙酰-4-氯苯氧基)-N-(反-4-(1-羟基-1-甲基乙基)环己基甲基)烟酰胺
由2-(3-乙酰-4-氯苯氧基)烟酸和反-2-(氨基甲基环己基)丙烷-2-醇制备。mp 106-8℃。
分析计算：C24H29N2O4Cl：C，64.78；H，6.57；N，6.30.实测值：C，64.66；H，6.58；N，6.11.
实施例310
(R)-(-)-2-(3-乙酰苯氧基)-N-(反-4-(1-羟基乙基)环己基甲基)烟酰胺
由2-(3-乙酰苯氧基)烟酸和(R)-(-)-反-1-(4-氨基甲基环己基)乙醇制备。mp 101-3℃，αD(CHCl3)-1.5°
实施例311
(S)-(+)-2-(3-乙酰苯氧基)-N-(反-4-(1-羟基乙基)环己基甲基)烟酰胺
由2-(3-乙酰苯氧基)烟酸和(S)-(+)-反-1-(4-氨基甲基环己基)乙醇制备。mp 103-5℃，αD(CHCl3)+1.5°
实施例312
2-(3-乙酰苯氧基)-N-(2-氟-4-(1-羟基-1-甲基乙基)苄基)烟酰胺
由2-(3-乙酰苯氧基)烟酸和2-(4-氨基甲基-3-氟苯基)丙烷-2-醇制备。mp 68-70℃。
分析计算：C24H23N2O4F：C，68.24；H，5.49；N，6.63.实测值c，67.17，H；5.93；N，5.97.
实施例313
2-(3-乙酰-5-氯苯氧基)-N-(2-氯-4-(1-羟基-1-甲基乙基)苄基)烟酰胺
由2-(3-乙酰-5-氯苯氧基)烟酸和2-(4-氨基甲基-3-氯苯基)丙烷-2-醇制备。mp 58-60℃。
  分析计算：C24H22N2O4Cl2：C，60.90；H，4.68；N，5.92.实测值：C，60.73；H，4.79；N，5.78.
实施例314
2-(3-乙酰-4-氯苯氧基)-N-(2-氯-4-(1-羟基-1-甲基乙基)苄基)烟酰胺
由2-(3-乙酰-4-氯苯氧基)烟酸和2-(4-氨基甲基-3-氯苯基)丙烷-2-醇制备。MS(m/e)：490/492(M+NH3，100).NMR(CDCl3)：8.60(dd，J＝2,8Hz，1H)，8.31(m，1H)，8.17(dd，J＝2,5Hz，1H)，7.46(m，3H)，7.33(m，2H)，7.20(m，2H)，4.73(d，J＝6Hz，2H)，2.67(s，3H)，1.54(s，6H).
实施例315
N-(4-(1-羟基-1-甲基乙基)环己基甲基)-2-(3-甲基苯并(d)异噁唑-5-基氧基)烟酰胺
由2-(3-甲基苯并(d)异噁唑-5-基氧基)烟酸和反-2-(氨基甲基环己基)丙烷-2-醇。mp 135-7℃。
  分析计算：C24H29N3O4：C，68.07；H，6.90；N，9.92.实测值：C，68.07；H，7.04；N，9.64.
实施例316
N-(4-(1-羟基-1-甲基乙基)苄基)-2-(3-甲基苯并(d)异噁唑-5-基氧基)烟酰胺
由2-(3-甲基苯并(d)异噁唑-5-基氧基)烟酸和2-(4-氨基甲基苯基)丙烷-2-醇。mp 128-30℃。MS(m/e)：418(M++1)。
实施例317
N-(4-(1-羟基-1-甲基乙基)环己基甲基)-2-(3-甲基苯并(d)异噁唑-7-基氧基)烟酰胺
由2-(3-甲基苯并(d)异噁唑-7-基氧基)烟酸和反-2-(氨基甲基环己基)丙烷-2-醇。mp 170-2℃。
  分析计算：C24H29N3O4：C，68.07；H，6.90；N，9.92.实测值：C，68.04；H，6.89；N，9.80.
实施例318
N-[4-(1-羟基-1-甲基乙基)环己基甲基]-2-(3-硝基苯氧基)烟酰胺
2-(3-硝基苯氧基)烟酸(86.9毫克，0.33毫摩尔)，反-2-(4-氨基甲基环己基)丙烷-2-醇(57.2毫克，0.33毫摩尔)，苯并三唑-1-基氧基三(二甲氨基)磷鎓六氟磷酸盐(148毫克，0.33毫摩尔)和二异丙基乙胺(0.29毫升，1.67毫摩尔)的10毫升无水DMF溶液搅拌过夜。之后，溶液用乙酸乙酯稀释，用水，5％柠檬酸，饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，硫酸镁干燥和浓缩成油。通过硅胶滤垫提纯，乙酸乙酯洗脱，得到透明油(120毫克)。1HNMR(CDCl3)δ1.04(4H，dd)，1.14(6H，s)，1.55(2s)，1.88(4.m)，3.37(2H，t)，7.23(1H，m)，7.51(1H，d)，7.64(1H，t)，8.07(1H，t)， 8.16(2H，m)，8.63(1H，dd)；MS：m/e414(M++1).
按照实施例318类似的方式，用所示羧酸和胺合成实施例319-328的化合物。
实施例319
(+)-2-(苯并[1，3]二氧戊环-5-基氧基)-N-[4-(1-羟基乙基)环己基甲基]烟酰胺
由2-(苯并[1，3]二氧戊环-5-基氧基)烟酸和(+)-反-1-(4-氨基甲基环己基)乙醇制备
 1HNMR(CDCl3)δ0.97(1，m)，110(3，m)，1.17(4，m)，1.19(4，m)，3.23(1，t)，3.44(2，q)，6.00(2，s)，6.58(1，dd)，6.64(1，s)，6.8(1，d)，7.10(1，m)，7.9(1，m)，8.18(1，m)，8.53(1，d)；MS：m/e 399(M++1).
实施例320
(-)-2-(3-氰基-4-氟苯氧基)-N-[4-(1-羟基乙基)环己基甲基]烟酰胺
由2-(3-氰基-4-氟苯氧基)烟酸和(-)-反-1-(4-氨基甲基环己基)乙醇制备。
MP：134-135℃；MS：m/e 398(M++1).
实施例321
(+)-2-(3-氰基-4-氟苯氧基)-N-[4-(1-羟基乙基)环己基甲基]烟酰胺
由2-(3-氰基-4-氟苯氧基)烟酸和(+)-反-1-(4-氨基甲基环己基)乙醇制备。
MP：134-135℃；MS：m/e 398(M++1)
实施例322
2-(3-氰基-4-氟苯氧基)-N-[4-(1-羟基-1-甲基乙基)环己基甲基]烟酰胺
由2-(3-氰基-4-氟苯氧基)烟酸和2-反-(4-氨基甲基环己基)丙醇-2-醇制备。
MP：85-88℃；MS：m/e 410(M++1)
实施例323
2-(2，3-二氢苯并[1，4]二喔星-6-基氧基)-N-[4-(1-羟基-1-甲基乙基)苄基]烟酰胺
由2-(2，3-二氢苯并[1，4]二喔星-6-基氧基)烟酸和2-(4-氨基甲基苯基)丙醇-2-醇制备。
  MS：m/e 421(M++1)，1HNMR(CDCl3)δ1.51(6H，s)，4.24(4H，s)，4.66(2H，d)，6.57(1H，dd)，6.85(1h，d)，7.11(1H，dd)，7.28(2H，d)，7.41(2H，d)，8.19(2H，m)，8.61(1H，d)
实施例324
(+)-2-(2，3-二氢苯并[1，4]二喔星-6-基氧基)-N-[4-(1-羟基乙基)环己基甲基]烟酰胺
由2-(2，3-二氢苯并[1，4]二喔星-6-基氧基)烟酸和(+)-反-1-(4-氨基甲基环己基)乙醇制备。
 MS：m/e 413(M++1)，1HNMR(CDCl3)δ0.98(4H，m)，1.11(3H，m)，1.22(2H，m)，1.70(2H，m)，1.84(2H，m)，3.33(2H，m)，3.51(1H，m)，4.25(4H，s)，6.65(1H，m)，6.87(1H，d)7.11(1H，m)，7.90(1H，m)，8.20(1H，m)，8.60(1H，d).
实施例325
2-(2，3-二氢苯并[1，4]二喔星-6-基氧基)-N-[4-(1-羟基-1-甲基乙基)环己基甲基]烟酰胺
由2-(2，3-二氢苯并[1，4]二喔星-6-基氧基)烟酸和2-反-(4-氨基甲基环己基)丙醇-2-醇制备。
 MS：m/e 427(M++1)，1HNMR(CDCl3)δ 1.03(4H，m)，1.13(5H，s)，1.85(4H，m)，3.33(2H，t)，4.26(4H，s).6.61(1H，d)，6.70(1H，s)，6.88(1H，d)，7.11(1H，dd)，7.90(1H，m)，8.20(1H，dd)，8.58(1H，dd)
实施例326
(-)-2-(2，3-二氢苯并[1，4]二喔星-6-基氧基)-N-[4-(1-羟基乙基)环己基甲基]烟酰胺
由2-(2，3-二氢苯并[1，4]二喔星-6-基氧基)烟酸和(-)-反-1-(4-氨基甲基环己基)乙醇制备。
MP：57-59℃，MS：m/e 422(M++1)
实施例327
2-(苯并[1，3]二氧戊环-5-基氧基)-N-[2-氟-4-(1-羟基-1-甲基乙基)苄基]烟酰胺
由2-(苯并[1，3]二氧戊环-5-基氧基)烟酸和2-(4-氨基甲基-3-氟苯基)丙烷-2-醇制备。
MP：94-95℃ MS：m/e：425(M++1)
实施例328
N-[2-氟-4-(1-羟基-1-甲基乙基)苄基]-2-(4-氟苯氧基)烟酰胺由2-(4-氟苯氧基)烟酸和2-(4-氨基甲基-3-氟苯基)丙烷-2-醇制备。
MP：93-94℃ MS：m/e 399(M++1)

Claims (22)

1.下式化合物或其药用盐：
Figure A9880463000021
其中虚线代表任选的双键；
m是0或1；
n是0或1；
o是0，1，2，3或4；
p是0或1；
q是0，1，2或3；
r是0，1，2，3或4；
t是0或1；
A是氧，＞NH或硫；
B是氧或NH；
D是氧或NR9，其中R9是氢或(C1-C6)烷基；
E是CH2，O，NH或S(O)a，其中a是0，1或2；
R1是氢，(C1-C6)烷基，(C3-C7)环烷基，(C3-C7)环烯基，(C6-C10)芳基，桥接(C7-C9)双环烷基或饱和的或不饱和的环状或双环(C3-C7)杂环基；
其中所述的饱和或不饱和环状或双环(C3-C7)杂环基含有1-4个杂原子，独立地选自：氧，硫，氮和NR9，其中R9定义如上；
其中所述R1环烷基、环烯基、环烷酮、芳基、双环烷基和杂环基任选地被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自：卤素，氰基，羧基，氨基，硝基，羟基，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C3-C7)环烷基，羟基(C1-C6)烷基，羟基(C1-C6)烷氨基，(C1-C6)烷氧基，二氟甲基，三氟甲基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，(C1-C6)酰基，(C1-C6)酰氨基，(C1-C6)酰氧基，(C1-C6)烷氨基，((C1-C6)烷基)2氨基，(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-，((C1-C6)烷基)2-N-(C＝O)-，氨基磺酰基，(C1-C6)烷氨基磺酰基，或饱和或不饱和环状或双环(C3-C7)杂环；
其中在所述R1环烷基、环烯基、芳基、双环烷基和杂环基上的所述饱和或不饱和环状或双环(C3-C7)杂环取代基含有1-4个独立地选自氧，硫，氮和NR9的杂原子，其中R9定义如上，且其中杂环任选地被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自：卤素，氰基，羧基，氨基，硝基，羟基，(C1-C6)烷基，羟基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷硫基，二氟甲基，三氟甲基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，(C1-C6)酰基，(C6-C10)芳基，(C1-C6)酰氨基，(C1-C6)酰氧基，(C1-C6)烷氨基，((C1-C6)烷基)2氨基，(C1-C6)烷基磺酰基，氨基磺酰基，(C1-C6)烷氨基磺酰基，((C1-C6)烷基)2氨基磺酰基或(C2-C9)杂芳基；
其中在所述R1环烷基、环烯基、芳基、双环烷基和杂环基上的所述烷基，烷氧基或环烷基取代基任选地被1-3个亚属取代基进一步独立地取代，所述取代基独立地选自：卤素，氰基，羧基，氨基，硝基，羟基，(C1-C6)烷基，羟基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷硫基，二氟甲基，三氟甲基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，(C1-C6)酰基，(C6-C10)芳基，(C1-C6)酰氨基，(C1-C6)酰氧基，(C1-C6)烷氨基，((C1-C6)烷基)2氨基，(C1-C6)烷基磺酰基，氨基磺酰基，(C1-C6)烷氨基磺酰基，((C1-C6)烷基)2氨基磺酰基或(C2-C9)杂芳基；
或所述R1环烷基、环烯基、芳基、双环烷基和杂环基另外任选独立地被1-3个下式取代基取代
Figure A9880463000031
其中R10是氢，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C3-C7)环烷基，(C3-C7)环烯基，(C6-C10)芳氨基，(C6-C10)芳基，桥接(C7-C9)双环烷基或饱和的或不饱和的环状或双环(C3-C7)杂环基；
其中所述R10饱和或不饱和环状或双环(C3-C7)杂环含有1-4个杂原子，独立地选自：氧，硫，氮和NR9，其中R9定义如上；
其中所述R10烷基、烷氧基、环烷基、环烯基、芳基、双环烷基和杂环基任选地被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自：卤素，氰基，羧基，氨基，硝基，羟基，(C1-C6)烷基(C1-C6)烷氧基，(C3-C7)环烷基，羟基(C1-C6)烷基，羟基(C1-C6)烷氨基，(C1-C6)烷氧基，二氟甲基，三氟甲基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，(C1-C6)酰基，(C1-C6)酰氨基，(C1-C6)酰氧基，(C1-C6)烷氨基，((C1-C6)烷基)2氨基，氨基磺酰基，(C1-C6)烷氨基磺酰基，或饱和或不饱和环状或双环(C3-C7)杂环；
其中所述饱和或不饱和环状或双环(C3-C7)杂环含有1-4个杂原子，独立地选自氧，硫，氮和NR9，其中R9定义如上；其中杂环任选地被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自：卤素，氰基，羧基，氨基，硝基，羟基，(C1-C6)烷基，羟基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷硫基，二氟甲基，三氟甲基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，(C1-C6)酰基，(C6-C10)芳基，(C1-C6)酰氨基，(C1-C6)酰氧基，(C1-C6)烷氨基，((C1-C6)烷基)2氨基，(C1-C6)烷基磺酰基，氨基磺酰基，(C1-C6)烷氨基磺酰基，((C1-C6)烷基)2氨基磺酰基或(C2-C9)杂芳基；
其中所述R10烷基、烷氧基、环烷基、环烯基、芳基、双环烷基和杂环基上的烷基，烷氧基或环烷基取代基任选地被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自：卤素，氰基，羧基，氨基，硝基，羟基，(C1-C6)烷基，羟基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷硫基，二氟甲基，三氟甲基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，(C1-C6)酰基，(C6-C10)芳基，(C1-C6)酰氨基，(C1-C6)酰氧基，(C1-C6)烷氨基，((C1-C6)烷基)2氨基，(C1-C6)烷基磺酰基，氨基磺酰基，(C1-C6)烷氨基磺酰基，((C1-C6)烷基)2氨基磺酰基或(C2-C9)杂芳基；
或R1是下式基团
Figure A9880463000051
其中u是0或1；以及
G，J，K和L各自独立地是氧，硫，氮，NR9，其中R9定义如上，羰基或CHR16；其中虚线代表任选的双键且可以理解，如果双键存在于G和J，J和K或K和L之间，R9不存在，＞CHR16是＞CR16且G，J，K或L不能为羰基；其中R16是氢，卤素，氰基，羧基，氨基，硝基，羟基，(C1-C6)烷基(C1-C6)烷氧基，(C3-C7)环烷基，羟基(C1-C6)烷基，羟基(C1-C6)烷氨基，(C1-C6)烷氧基，二氟甲基，三氟甲基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，(C1-C6)酰基，(C1-C6)酰氨基，(C1-C6)酰氧基，(C1-C6)烷氨基，((C1-C6)烷基)2氨基，氨基磺酰基，(C1-C6)烷氨基磺酰基，或者饱和或不饱和环状或双环(C3-C7)杂环，它含有1-4个杂原子，独立地选自氧，硫，氮和NR9，其中R9定义如上，其中所述杂环任选地被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自：卤素，氰基，羧基，氨基，硝基，羟基，(C1-C6)烷基，羟基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷硫基，二氟甲基，三氟甲基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，(C1-C6)酰基，(C6-C10)芳基，(C1-C6)酰氨基，(C1-C6)酰氧基，(C1-C6)烷氨基，((C1-C6)烷基)2氨基，(C1-C6)烷基磺酰基，氨基磺酰基，(C1-C6)烷氨基磺酰基，((C1-C6)烷基)2氨基磺酰基或(C2-C9)杂芳基；
其中所述R16烷基、烷氧基或环烷基取代基任选地被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自：卤素，氰基，羧基，氨基，硝基，羟基，(C1-C6)烷基，羟基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷硫基，二氟甲基，三氟甲基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，(C1-C6)酰基，(C6-C10)芳基，(C1-C6)酰氨基，(C1-C6)酰氧基，(C1-C6)烷氨基，((C1-C6)烷基)2氨基，(C1-C6)烷基磺酰基，氨基磺酰基，(C1-C6)烷氨基磺酰基，((C1-C6)烷基)2氨基磺酰基或(C2-C9)杂芳基；
其中R2，R3和R4各自独立地是氢，羟基，卤素，氰基，羧基，硝基，氨基，(C1-C6)烷氨基，((C1-C6)烷基)2氨基，羟基氨基，(C1-C6)烷基，羟基(C1-C6)烷基，或下式基团
Figure A9880463000061
其中R10定义如上；
或R2和R3与它们所连的碳一起形成羰基或R2和R3与它们所连的碳一起形成(C3-C7)环烷基环；
或当m是1，n是1，o是1和p是0时，A和R2一起形成下式基团
Figure A9880463000062
其中虚线代表任选的双键且q，A，B，R1，R3和R4定义如上且当双键含有连接R3的碳原子时，不存在R3；
或当m是1，n是1，o是1和p是0时，A和R2一起且R3和-[R4]q-R1一起形成下式基团
Figure A9880463000063
R5是含有1-4个杂原子的饱和或不饱和环状或双环(C3-C7)杂环基，所述杂原子独立地选自：氧，硫，氮和NR9，其中R9定义如上；其中杂环基任选地被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自：卤素，氰基，羧基，氨基，硝基，羟基，(C1-C6)烷基(C1-C6)烷氧基，(C3-C7)环烷基，羟基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，二氟甲基，三氟甲基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，(C1-C6)酰基，(C1-C6)酰氨基，(C1-C6)酰氧基，(C1-C6)烷氨基，((C1-C6)烷基)2氨基，(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-，((C1-C6)烷基)2-N-(C＝O)-，氨基磺酰基，(C1-C6)烷氨基磺酰基，或含有1-4个杂原子的饱和或不饱和环状或双环(C3-C7)杂环，所述杂原子独立地选自：氧，硫，氮和NR9，其中R9定义如上；
其中所述R5饱和或不饱和环状或双环(C3-C7)杂环基上的杂环取代基任选地被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自：卤素，氰基，羧基，氨基，硝基，羟基，(C1-C6)烷基，羟基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷硫基，二氟甲基，三氟甲基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，(C1-C6)酰基，(C6-C10)芳基，(C1-C6)酰氨基，(C1-C6)酰氧基，(C1-C6)烷氨基，((C1-C6)烷基)2氨基，(C1-C6)烷基磺酰基，氨基磺酰基，(C1-C6)烷氨基磺酰基，((C1-C6)烷基)2氨基磺酰基或(C2-C9)杂芳基；
其中所述R5饱和或不饱和环状或双环(C3-C7)杂环基上的烷基、烷氧基或环烷基取代基任选地被1-3个亚属取代基取代，所述取代基独立地选自：卤素，氰基，羧基，氨基，硝基，羟基，(C1-C6)烷基，羟基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷硫基，二氟甲基，三氟甲基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，(C1-C6)酰基，(C6-C10)芳基，(C1-C6)酰氨基，(C1-C6)酰氧基，(C1-C6)烷氨基，((C1-C6)烷基)2氨基，(C1-C6)烷基磺酰基，氨基磺酰基，(C1-C6)烷氨基磺酰基，((C1-C6)烷基)2氨基磺酰基或(C2-C9)杂芳基；
或所述R5饱和或不饱和环状或双环(C3-C7)杂环基另外任选地被下式基团取代
Figure A9880463000071
其中R10定义如上；
或R5为下式基团
Figure A9880463000072
其中R11，R12，R13，R14和R15各自是独立地选自下组的取代基：氢，卤素，氰基，羧基，氨基，硝基，羟基，(C1-C6)烷基(C1-C6)烷氧基，(C3-C7)环烷基，羟基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，二氟甲基，三氟甲基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，(C1-C6)酰基，(C1-C6)酰氨基，(C1-C6)烷基-(C＝O)-NH-(C＝O)-，(C6-C10)芳基-(C＝O)-NH-(C＝O)-，(C1-C6)酰氧基，(C1-C6)烷氨基，((C1-C6)烷基)2氨基，(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-，((C1-C6)烷基)2-N-(C＝O)-，氨基磺酰基，(C1-C6)烷氨基磺酰基，((C1-C6)烷基)2氨基磺酰基，或饱和或不饱和环状或双环(C3-C7)杂环，它含有1-4个独立地选自氧，硫，氮和NR9的杂原子，其中R9定义如上，且其中所述杂环任选地被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自：卤素，氰基，羧基，氨基，硝基，羟基，(C1-C6)烷基，羟基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷硫基，二氟甲基，三氟甲基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，(C1-C6)酰基，(C6-C10)芳基，(C1-C6)酰氨基，(C1-C6)酰氧基，(C1-C6)烷氨基，((C1-C6)烷基)2氨基，(C1-C6)烷基磺酰基，氨基磺酰基，(C1-C6)烷氨基磺酰基，((C1-C6)烷基)2氨基磺酰基或(C2-C9)杂芳基；
或R11，R12，R13，R14和R15任选独立地是下式基团
Figure A9880463000081
其中R10定义如上；
其中所述R11，R12，R13，R14和R15基团的烷基、烷氧基或环烷基任选地被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自：卤素，氰基，羧基，氨基，硝基，羟基，(C1-C6)烷基，羟基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷硫基，二氟甲基，三氟甲基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，(C1-C6)酰基，(C6-C10)芳基，(C1-C6)酰氨基，(C1-C6)酰氧基，(C1-C6)烷氨基，((C1-C6)烷基)2氨基，(C1-C6)烷基磺酰基，氨基磺酰基，(C1-C6)烷氨基磺酰基，((C1-C6)烷基)2氨基磺酰基或(C2-C9)杂芳基；
或R12和R13与它们所连的碳一起构成下式基团：
其中u，G，J，K和L定义如上；
R6，R7，和R8各自独立地是氢，卤素，氰基，羧基，氨基，硝基，羟基，(C1-C6)烷基，羟基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷硫基，二氟甲基，三氟甲基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，(C1-C6)酰基，(C6-C10)芳基，(C1-C6)酰氨基，(C1-C6)酰氧基，(C1-C6)烷氨基，((C1-C6)烷基)2氨基，(C1-C6)烷基磺酰基，氨基磺酰基，(C1-C6)烷氨基磺酰基，((C1-C9)烷基)2氨基磺酰基或(C2-C9)杂芳基；
或R7和R8与它们所连的碳一起构成下式稠合双环：
其中虚线代表任选的双键；且M，P，Q和T各自独立地是氧，氮或CR17，其中R17是氢或(C1-C6)烷基；
条件是当m是1；n是1；o是1；p是0；q是0；r是0；A是氧，B是NH；R2和R3是氢；R1是被甲基、甲氧基、氯或氟取代的苯基；E是氧且R5是被一个或两个氟或氯任选取代的苯基时，R1必须是被不为甲基、甲氧基或卤素的取代基至少二取代；
条件是当t是1时，式I化合物是两性离子N-氧化物，
条件是由G，J，K和L定义的邻位不能都被氧占据；和
条件是当式I的虚线代表双键时，p是0且R3不存在。
2.按照权利要求1的化合物，其中m是1；n是1；o是1；p是0；q是0；r是0；A是氧或氮；B是NH；R2是氢或(C1-C6)烷基；R3是氢；R1是(C6-C10)芳基，(C3-C7)环烷基或者饱和或不饱和环状或双环(C3-C7)杂环基，该杂环基含有1-4个独立地选自氧，硫，氮和NR9的杂原子，其中R9是氢或(C1-C6)烷基，其中芳基、环烷基和杂环基被卤素，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，羟基(C1-C6)烷基，氨基，(C1-C6)烷氨基，((C1-C6)烷基)2氨基或羟基(C1-C6)烷氨基任选取代；E是氧且R5是下式基团
Figure A9880463000101
或R5是饱和或不饱和环状或双环(C3-C7)杂环基，该杂环基含有1-4个独立地选自氧，硫，氮和NR9的杂原子，其中R9是氢或(C1-C6)烷基。
3.按照权利要求1的化合物，其中m是0；n是0；o是3；p是0；q是0；r是0；R2和R3是氢；R1是被卤素，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，羟基(C1-C6)烷基，氨基，(C1-C6)烷氨基，((C1-C6)烷基)2氨基或羟基(C1-C6)烷氨基任选取代的(C6-C10)芳基；E是氧且R5是下式基团
Figure A9880463000102
或R5是饱和或不饱和环状或双环(C3-C7)杂环基，该杂环基含有1-4个独立地选自氧，硫，氮和NR9的杂原子，其中R9是氢或(C1-C6)烷基。
4.按照权利要求1的化合物，其中m是1；n是0；o是2；p是0；q是0；r是0；A是氧；R2和R3是氢；R1是被卤素，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，羟基(C1-C6)烷基，氨基，(C1-C6)烷氨基，((C1-C6)2氨基或羟基(C1-C6)烷氨基任选取代的(C6-C10)芳基；E是氧且R5是下式基团
或R5是饱和或不饱和环状或双环(C3-C7)杂环基，该杂环基含有1-4个独立地选自氧，硫，氮和NR9的杂原子，其中R9是氢或(C1-C6)烷基。
5.按照权利要求1的化合物，其中m是0；n是0；o是1；p是1；q是1；r是0；R2和R3是氢；D是氧；R4是氢；R1是被卤素，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，羟基(C1-C6)烷基，氨基，(C1-C6)烷氨基，((C1-C6)烷基)2氨基或羟基(C1-C6)烷氨基任选取代的(C6-C10)芳基；E是氧且R5是下式基团
Figure A9880463000112
或R5是饱和或不饱和环状或双环(C3-C7)杂环基，该杂环基含有1-4个独立地选自氧，硫，氮和NR9的杂原子，其中R9是氢或(C1-C6)烷基。
6.按照权利要求1的化合物，其中m是0；n是0；o是3；p是0；q是0；r是0；R2是氢或羟基；R3是氢；R1是被卤素，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，羟基(C1-C6)烷基，氨基，(C1-C6)烷氨基，((C1-C6)烷基)2氨基或羟基(C1-C6)烷氨基任选取代的(C6-C10)芳基；E是氧且R5是下式基团
Figure A9880463000113
或R5是饱和或不饱和环状或双环(C3-C7)杂环基，该杂环基含有1-4个独立地选自氧，硫，氮和NR9的杂原子，其中R9是氢或(C1-C6)烷基。
7.按照权利要求1的化合物，其中m是1；n是0；o是1；p是1；q是0；r是0；A是氧；R2和R3是氢；D是氧；R1是被卤素，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，羟基(C1-C6)烷基，氨基，(C1-C6)烷氨基，((C1-C6)烷基)2氨基或羟基(C1-C6)烷氨基任选取代的(C6-C10)芳基；E是氧且R5是下式基团
Figure A9880463000121
或R5是饱和或不饱和环状或双环(C3-C7)杂环基，该杂环基含有1-4个独立地选自氧，硫，氮和NR9的杂原子，其中R9是氢或(C1-C6)烷基。
8.按照权利要求1的化合物，其中m是1；n是1；o是1；p是0；q是0；r是0；A是氧；B是氧；R2和R3是氢；R1是被卤素，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，羟基(C1-C6)烷基，氨基，(C1-C6)烷氨基，((C1-C6)烷基)2氨基或羟基(C1-C6)烷氨基任选取代的(C6-C10)芳基；E是氧且R5是下式基团
Figure A9880463000122
或R5是饱和或不饱和环状或双环(C3-C7)杂环基，该杂环基含有1-4个独立地选自氧，硫，氮和NR9的杂原子，其中R9是氢或(C1-C6)烷基。
9.按照权利要求1的化合物，其中m是1；n是1；o是0；p是1；q是0；r是0；A是氧；B是NH；D是NR8，其中R8是氢或(C1-C6)烷基；R1是被卤素，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，羟基(C1-C6)烷基，氨基，(C1-C6)烷氨基，((C1-C6)烷基)2氨基或羟基(C1-C6)烷氨基任选取代的(C6-C10)芳基；E是氧且R5是下式基团
Figure A9880463000131
或R5是饱和或不饱和环状或双环(C3-C7)杂环基，该杂环基含有1-4个独立地选自氧，硫，氮和NR9的杂原子，其中R9是氢或(C1-C6)烷基。
10.按照权利要求1的化合物，其中m是0；n是1；o是1；p是0；q是1；r是0；B是NH；R2和R3一起形成羰基；R4是氢；R1是被卤素，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，羟基(C1-C6)烷基，氨基，(C1-C6)烷氨基，((C1-C6)烷基)2氨基或羟基(C1-C6)烷氨基任选取代的(C6-C10)芳基；E是氧且R5是下式基团
Figure A9880463000132
或R5是饱和或不饱和环状或双环(C3-C7)杂环基，该杂环基含有1-4个独立地选自氧，硫，氮和NR9的杂原子，其中R9是氢或(C1-C6)烷基。
11.按照权利要求1的化合物，其中m是1；n是1；o是1；p是0；q是0；r是0；A和R2一起构成下式基团
其中A是氮；B是NH；R1是(C1-C6)烷基或(C1-C10)芳基，其中芳基是被卤素，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，羟基(C1-C6)烷基，氨基，(C1-C6)烷氨基，((C1-C6)烷基)2氨基或羟基(C1-C6)烷氨基任选取代的；E是氧且R5是下式基团
Figure A9880463000142
或R5是饱和或不饱和环状或双环(C3-C7)杂环基，该杂环基含有1-4个独立地选自氧，硫，氮和NR9的杂原子，其中R9是氢或(C1-C6)烷基。
12.按照权利要求1的化合物，其中m是0；n是0；o是1；p是0；q是2；r是0；R2是氢或羟基；R3是氢；R4独立地是氢或羟基；R1是被卤素，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，羟基(C1-C6)烷基，氨基，(C1-C6)烷氨基，((C1-C6)烷基)2氨基或羟基(C1-C6)烷氨基任选取代的(C6-C10)芳基；E是氧且R5是下式基团
Figure A9880463000143
或R5是饱和或不饱和环状或双环(C3-C7)杂环基，该杂环基含有1-4个独立地选自氧，硫，氮和NR9的杂原子，其中R9是氢或(C1-C6)烷基。
13.按照权利要求1的化合物，其中m是1；n是1；o是1，2，3或4；p是0；q是1，2或3；r是0；A是氧；B是氧；R2，R3，R4和R1是氢；E是氧且R5是下式基团
或R5是饱和或不饱和环状或双环(C3-C7)杂环基，该杂环基含有1-4个独立地选自氧，硫，氮和NR9的杂原子，其中R9是氢或(C1-C6)烷基。
14.按照权利要求1的化合物，其中m是1；n是1；o是1；p是0；q是0；r是0；A和R2一起构成下式基团
其中A是氮；B是氧；R1是(C1-C6)烷基或(C6-C10)芳基，其中芳基是被卤素，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，羟基(C1-C6)烷基，氨基，(C1-C6)烷氨基，((C1-C6)烷基)2氨基或羟基(C1-C6)烷氨基任选取代的；E是氧且R5是下式基团
Figure A9880463000153
或R5是饱和或不饱和环状或双环(C3-C7)杂环基，该杂环基含有1-4个独立地选自氧，硫，氮和NR9的杂原子，其中R9是氢或(C1-C6)烷基。
15.按照权利要求1的化合物，其中m是1；n是1；o是1；p是0；q是0；r是0；A和R2一起构成下式基团
Figure A9880463000161
其中A是氧；B是氧；R1是(C1-C6)烷基或(C6-C10)芳基，其中芳基是被卤素，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，羟基(C1-C6)烷基，氨基，(C1-C6)烷氨基，((C1-C6)烷基)2氨基或羟基(C1-C6)烷氨基任选取代的；E是氧且R5是下式基团
或R5是饱和或不饱和环状或双环(C3-C7)杂环基，该杂环基含有1-4个独立地选自氧，硫，氮和NR9的杂原子，其中R9是氢或(C1-C6)烷基。
16.按照权利要求1的化合物，其中m是1；n是0；o是0；p是0；q是0；r是0；A是氧；R1是(C6-C10)芳基或饱和或不饱和环状或双环(C3-C7)杂环基，该杂环基含有1-4个选自氧，硫，氮和NR9的杂原子，其中R9是氢或(C1-C6)烷基，其中芳基或杂环基是被卤素，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，羟基(C1-C6)烷基，氨基，(C1-C6)烷氨基，((C1-C6)烷基)2氨基或羟基(C1-C6)烷氨基任选取代的；E是氧且R5是下式基团
或R5是饱和或不饱和环状或双环(C3-C7)杂环基，该杂环基含有1-4个独立地选自氧，硫，氮和NR9的杂原子，其中R9是氢或(C1-C6)烷基。
17.按照权利要求1的化合物，其中m是1；n是1；o是0；p是0；q是1；r是0；A是氧；B是NH；R4是羟基(C1-C6)烷基；R1是(C1-C6)烷基；E是氧且R5是下式基团
或R5是饱和或不饱和环状或双环(C3-C7)杂环基，该杂环基含有1-4个独立地选自氧，硫，氮和NR9的杂原子，其中R9是氢或(C1-C6)烷基。
18.按照权利要求1的化合物，选自：
N-(4-(1-羟基-1-甲基乙基)苄基)-2-(3-甲基苯并(d)异噁唑-7-基氧基)烟酰胺；
N-(4-(1-羟基-1-甲基乙基)苄基)-2-(3-氧代二氢化茚-5-基氧基)烟酰胺；
2-(3-(1-羟基亚氨基乙基)苯氧基)-N-(4-(1-羟基-1-甲基乙基)苄基)烟酰胺；
N-(4-(1-羟基-1-甲基乙基)苄基)-2-(4-氧代-苯并二氢吡喃-6-基氧基)烟酰胺；
(±)2-(3-乙酰基苯氧基)-N-(1-羟基二氢化茚-5-基甲基)烟酰胺；
2-(2，3-二氢-苯并(1，4)二喔星-6-基氧基)-N-(4-(1-羟基-1-甲基乙基)苄基)烟酰胺；
N-(4-(1-羟基-1-甲基乙基)苄基)-2-(3-(1-甲氧基亚氨基乙基)苯氧基)烟酰胺；
N-(2-氯苄基)-2-(4-氟苯氧基)烟酰胺；
N-(5-氯噻吩-2-基甲基)-2-(吡啶-3-基氧基)烟酰胺；
2-(4-氟苯氧基)-N-[4-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)苄基]烟酰胺；
N-[4-(1-羟基-1-甲基乙基)苄基]-2-(3-硝基苯氧基)烟酰胺；
2-(4-氟苯氧基)-N-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基甲基)烟酰胺；
N-[2-(3-乙酰基苯氧基)吡啶基-3-基]-2-[4-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基]乙酰胺；
3-{3-[4-(1-羟基-1-甲基乙基)苄基氨基甲酰基]-吡啶-2-基氧基}苯甲酸甲酯；
2-(4-氟苯氧基)-N-[4-(1-羟基-1-甲基乙基)苄基]烟酰胺；
2-(4-氟苯氧基)-N-(1-噻吩-2-基乙基)烟酰胺；
N-[2-氯-4-(1-羟基-1-甲基乙基)苄基]-2-(3-氰基苯氧基)烟酰胺；
2-(3-氰基-4-氟苯氧基)-N-[4-(1-羟基-1-甲基乙基)苄基]烟酰胺；
N-[2-氯-4-(1-羟基-1-甲基乙基)苄基]-2-(3，4-二氟苯氧基)烟酰胺；
N-[2-氯-4-(1-羟基-1-甲基乙基)苄基]-2-(3-氰基-4-氟苯氧基)烟酰胺；
2-(3-乙酰基苯氧基)-N-[2-氯-4-(1-羟基-1-甲基乙基)苄基]烟酰胺；
2-(3-乙酰基苯氧基)-N-[4-(1-羟基-1-甲基乙基)环己基甲基]烟酰胺；
2-(3-乙酰基苯氧基)-N-[4-(1-羟基-1-甲基乙基)苄基]烟酰胺；
2-(3，4-二氟苯氧基)-N-[4-(1-羟基-1-甲基乙基)苄基]烟酰胺；
2-(4-氟苯氧基)-N-[4-(1-羟基-1-甲基乙基)环己基甲基]烟酰胺；
2-(3-氰基苯氧基)-N-[4-(1-羟基-1-甲基乙基)环己基甲基]烟酰胺；
(+)-2-(苯并[1，3]二氧戊环-5-基氧基)-N-[4-(1-羟基乙基)环己基甲基]烟酰胺；
(-)-2-(3-氰基-4-氟苯氧基)-N-[4-(1-羟基乙基)环己基甲基]烟酰胺；
(+)-2-(3-氰基-4-氟苯氧基)-N-[4-(1-羟基乙基)环己基甲基]烟酰胺；
(+)-2-(2，3-二氢苯并[1，4]二喔星-6-基氧基)-N-[4-(1-羟基乙基)环己基甲基]烟酰胺；
(-)-2-(2，3-二氢苯并[1，4]二喔星-6-基氧基)-N-[4-(1-羟基乙基)环己基甲基]烟酰胺；
2-(苯并[1，3]二氧戊环-5-基氧基)-N-[4-(1-羟基-1-甲基乙基)苄基]烟酰胺；
2-(苯并[1，3]二氧戊环-5-基氧基)-N-[4-(1-羟基-1-甲基乙基)环己基甲基]烟酰胺；
2-(3-乙酰基苯氧基)-N-[4-(1-羟基乙基)环己基甲基]烟酰胺；和
2-(3-氰基-4-氟苯氧基)-N-[2-氟-4-(1-羟基-1-甲基乙基)苄基]烟酰胺；
N-[4-(1-羟基-1-甲基乙基)苄基]-2-(3-甲氧基苯氧基)烟酰胺；
2-(3-氰基苯氧基)-N-[4-(1-羟基-1-甲基乙基)苄基]烟酰胺；
N-[4-(1-羟基-1-甲基乙基)苄基]-2-(吡啶-3-基氧基)烟酰胺；和
2-(3-乙酰基苯氧基)-N-[4-(1-羟基-1-甲基乙基)苄基]烟酰胺。
19.一种用于治疗包括人在内的哺乳动物呼吸疾病、过敏症、类风湿性疾病、体重调节障碍、炎症和中枢神经系统障碍，例如哮喘、慢性阻塞性肺部疾病、成人呼吸疾病综合征、休克、纤维化、肺部过敏反应、过敏性鼻炎、特应性皮炎、牛皮癣、体重控制、类风湿性关节炎、恶病质、局限性回肠炎、溃疡性结肠炎、关节炎和其他炎症、抑郁症、多梗死性痴呆和AIDS的药物组合物，包括能有效预防或治疗所述疾病的某一数量的权利要求1的化合物或其药用盐，以及一种药用载体。
20.一种用于治疗包括人在内的哺乳动物呼吸疾病、过敏症、类风湿性疾病、体重调节障碍、炎症和中枢神经系统障碍，例如哮喘、慢性阻塞性肺部疾病、成人呼吸疾病综合征、休克、纤维化、肺部过敏反应、过敏性鼻炎、特应性皮炎、牛皮癣、体重控制、类风湿性关节炎、恶病质、局限性回肠炎、溃疡性结肠炎、关节炎和其他炎症、抑郁症、多梗死性痴呆和AIDS的方法，包括给所述哺乳动物施用能有效进行这种治疗的某一数量的权利要求1的化合物或其药用盐。
21.一种调节人嗜曙红细胞的活化和脱粒的PDE4 D同工酶的选择性抑制用的药物组合物，用于治疗包括人在内的哺乳动物呼吸疾病、过敏症、类风湿性疾病、体重调节障碍、炎症和中枢神经系统障碍，例如哮喘、慢性阻塞性肺部疾病、成人呼吸疾病综合征、休克、纤维化、肺部过敏反应、过敏性鼻炎、特应性皮炎、牛皮癣、体重控制、类风湿性关节炎、恶病质、局限性回肠炎、溃疡性结肠炎、关节炎和其他炎症、抑郁症、多梗死性痴呆和AIDS，包括给所述哺乳动物施用能有效地进行这种治疗的PDE4 D同工酶抑制有效量的PDE4 D同工酶抑制化合物或其药用盐和药用载体。
22.一种调节人嗜曙红细胞的活化和脱粒的PDE4 D同工酶的选择性抑制的方法，用于治疗包括人在内的哺乳动物呼吸疾病、过敏症、类风湿性疾病、体重调节障碍、炎症和中枢神经系统障碍，例如哮喘、慢性阻塞性肺部疾病、成人呼吸疾病综合征、休克、纤维化、肺部过敏反应、过敏性鼻炎、特应性皮炎、牛皮癣、体重控制、类风湿性关节炎、恶病质、局限性回肠炎、溃疡性结肠炎、关节炎和其他炎症、抑郁症、多梗死性痴呆和AIDS，包括给所述哺乳动物施用能有效地进行这种治疗的PDE4 D同工酶抑制有效量的PDE4 D同工酶抑制化合物或其药用盐。
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