EA003528B1 - Производные никотинамида, их применение, фармацевтическая композиция, способ лечения и способ ингибирования изоферментов фдэ4 d - Google Patents

Производные никотинамида, их применение, фармацевтическая композиция, способ лечения и способ ингибирования изоферментов фдэ4 d Download PDF

Info

Publication number
EA003528B1
EA003528B1 EA199900787A EA199900787A EA003528B1 EA 003528 B1 EA003528 B1 EA 003528B1 EA 199900787 A EA199900787 A EA 199900787A EA 199900787 A EA199900787 A EA 199900787A EA 003528 B1 EA003528 B1 EA 003528B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
alkyl
mmol
formula
mixture
hydrogen
Prior art date
Application number
EA199900787A
Other languages
English (en)
Other versions
EA199900787A1 (ru
Inventor
Энтони Марфэт
Роберт Джеймс Чеймберс
Джон Уэсли Уотсон
Джон Бин Ченг
Аллен Джейкоб Даплэнтьер
Эдуард Фокс Клайнмен
Original Assignee
Пфайзер Продактс Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Пфайзер Продактс Инк. filed Critical Пфайзер Продактс Инк.
Publication of EA199900787A1 publication Critical patent/EA199900787A1/ru
Publication of EA003528B1 publication Critical patent/EA003528B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C07D213/643—2-Phenoxypyridines; Derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

Соединение формулы (I), где A, R, R, R, R, Rи Rявляются такими, как определено в описании изобретения, применяемое при лечении респираторных, аллергических, ревматоидных расстройств, расстройств регуляции веса тела и воспалительных расстройств, таких как астма, хроническое обструктивное заболевание легких, синдром респираторных заболеваний взрослых, фиброз, легочная гиперчувствительность, аллергический ринит, атопический дерматит, псориаз, регулирование веса, ревматоидный артрит, кахексия, болезнь Крона, неспецифический язвенный колит, артритические состояния и другие воспалительные заболевания.

Description

Предпосылки изобретения
Настоящее изобретение относится к производным никотинамида, которые являются селективными ингибиторами фосфодиэстеразы типа 4 (ФДЭ4) и продуцирования фактора некроза опухоли (ФНО) и, как таковые, могут применяться при лечении респираторных, аллергических, ревматоидных расстройств, расстройств регуляции веса тела и воспалительного расстройств, таких как астма, хроническое обструктивное заболевание легких, синдром респираторных заболеваний взрослых, фиброз, легочная гиперчувствительность, аллергический ринит, атопический дерматит, псориаз, регулирование веса, ревматоидный артрит, кахексия, болезнь Крона, неспецифический язвенный колит, артритические состояния и другие воспалительные заболевания.
Настоящее изобретение относится также к способу применения таких соединений при лечении упомянутых выше заболеваний у млекопитающих, особенно у людей, и к фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения.
С тех пор, как было официально признано, что циклический аденозинмонофосфат (цАМФ) является вторичным внутриклеточным мессенджером, ингибирование фосфодиэстераз стало целью модулирования и, соответственно, терапевтического вмешательства в ряде болезненных процессов. Недавно распознали отдельные классы ФДЭ, и их селективное ингибирование привело к усовершенствованию лекарственной терапии. В частности, стало известно, что ингибирование ФДЭ4 может приводить к ингибированию высвобождения воспалительного медиатора и релаксации гладких мышц дыхательных путей. Таким образом, соединения, которые ингибируют ФДЭ4, но которые обладают низкой активностью по отношению к другим типам ФДЭ, будут ингибировать высвобождение воспалительных медиаторов и релаксировать гладкие мышцы дыхательных путей без сердечнососудистых или антитромбоцитарных эффектов.
Недавнее молекулярное клонирование выявило сложность и многообразие ферментов ФДЭ4. В настоящее время известно, что существует четыре различных изофермента ФДЭ4 (А, В, С и Ό), каждый из которых кодируется отдельным геном. Кинетические исследования рекомбинантных материалов человека позволяют предположить, что эти четыре изофермента можно различать по их значениям Кт и Утах в отношении гидролиза цАМФ. Анализ распределения ФДЭ4 мРНК в тканях позволяет предположить, что каждый изофермент может характеризоваться клеточно-специфичной локализацией. Например, лейкоциты периферической крови человека, в отличие от скелетной мышцы человека, не экспрессируют фосфодиэстеразу ФДЭ4С, а эозинофилы морской свинки в основ ном экспрессируют фосфодиэстеразу ФДЭ4Э. Структурное разнообразие и многообразие распределения изоферментов ФДЭ4 дает благоприятную возможность обнаружить изоферментселективный ингибитор, который блокирует функцию только воспалительных клеток. Используя ингибиторы, селективные в отношении изофермента ФДЭ4Э. мы продемонстрировали, что изофермент ФДЭ4Э играет ключевую роль в регуляции активации и дегрануляции эозинофилов человека. В модели астмы у приматов соединения, селективные в отношении изофермента ФДЭ4Э, ингибируют легочную эозинофилию, индуцированную антигеном. Следовательно, селективно блокируя изофермент Ό, ингибиторы ФДЭ4Э проявляют пониженные побочные эффекты и сохраняют противоастматическую (противовоспалительную) эффективность.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение относится к производным никотина формулы
или их фармацевтически приемлемым солям, где ΐ равно 0 или 1;
А представляет собой кислород или >N4;
К.1 представляет собой (С3-С7)циклоалкил, (С6-С10)арил или насыщенную или ненасыщенную циклическую или бициклическую (С3С7)гетероциклическую группу, содержащую в качестве гетероатома от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из кислорода, серы, азота и ΝΚ9, где К9 является водородом или (С1-С6)алкилом;
где указанные циклоалкильные, арильные, бициклоалкильные и гетероциклические группы возможно замещены заместителями в количестве от одного до трех, независимо выбранными из заместителей, состоящих из галогено, (С1-С6) алкила, (С1-С6)алкокси, гидрокси(С1-С6)алкила, амино, (С1-С6)алкиламино, ((С1-С6)алкил)2амино или гидрокси(С1-С6)алкиламино;
К2 представляет собой водород или (С1-С6) алкил;
К5 представляет собой группу формулы
где К11, К12, К13, К14 и К15 каждый является заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из водорода, галогено, циано, амино, нитро, гидрокси, (С1-С6)алкила, (С1-С6)алкокси, (С3-С7)циклоалкила, гидрокси(С1 -С6)алкила, дифторметила, трифторметила, дифторметокси, трифторметокси, (С1-С6)алкиламино, ((С1-С6) алкил)2амино, где алкильные, алкоксильные или циклоалкильные группы указанных групп К11,
В12, В13, В14 и В15 возможно замещены заместителями в количестве от одного до трех, независимо выбранными из группы, состоящей из галогено, циано, нитро, трифторметила и трифторметокси;
или В12 и В13 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, могут образовывать группу формулы
где и, С, Σ. К и Ь являются такими, как определено выше;
С, Σ· К и Ь, каждый независимо, представляет собой кислород, серу, ΝΒ9, где В9 является таким, как определено выше, карбонил или СНВ16, где В16 представляет собой водород, карбокси или (С1-С6)алкил; где пунктирные линии представляют собой двойные связи, и где понятно, что когда между С и I, I и К или К и Ь существует двойная связь, тогда В9 отсутствует, >СНВ16 представляет собой >СВ16, и С, 1, К и Ь не могут быть карбонилом;
В6, В7 и В8, каждый независимо, выбран из группы, состоящей из водорода, галогено, нитро, трифторметила и трифторметокси;
при условии, что когда А представляет собой кислород, В2 представляет собой водород; В1 представляет собой фенил, замещенный метилом, метокси, хлоро или фторо; и В5 представляет собой фенил, возможно замещенный одной или двумя фторо или хлоро; тогда В1 должен быть дополнительно замещен, по меньшей мере, одним заместителем из перечисленных выше, иным чем метил, метокси или галогено;
при условии, что когда ΐ равно 1, тогда соединение формулы I является цвиттер-ионным Ν-оксидом;
при условии, что соседние положения, обозначенные как С, Σ, К и Ь, не могут быть одновременно определены как кислород; и при условии, что когда А представляет собой кислород; В2, В6, В7, В8 представляют собой водород и В1 представляет собой фенил, возможно замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из (С1-4)алкила, (С1-С4) алкокси и галогено, тогда В5 не представляет собой группу формулы
где В11, В12, В13, В14 и В15 представляют собой водород, и В14 выбран из галогено и трифторметила.
Предпочтительные соединения формулы I включают в себя соединения, где В2 представляет собой водород; В1 представляет собой (С6С10)арил, возможно замещенный галогено, (С1С6)алкилом, (С1-С6)алкокси, гидрокси(С1-С6) алкилом, амино, (С1-С6)алкиламино, ((С1-С6) алкил)2амино или гидрокси(С1-С6)алкиламино.
Более предпочтительными соединениями формулы I являются соединения, где В1 представляет собой (С6-С10)арил, возможно замещенный гидрокси(С1-С6)алкилом.
Другие предпочтительные соединения формулы 1 включают в себя соединения, где А представляет собой кислород; В2 представляет собой водород; В1 представляет собой (С6-С10) арил, возможно замещенный гидрокси(С1-С6) алкилом.
Настоящее изобретение относится также к применению соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли в качестве лекарственного средства для лечения респираторных, аллергических, ревматоидных расстройств, расстройств регуляции веса тела и воспалительных расстройств.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции для лечения респираторных, аллергических, ревматоидных расстройств, расстройств регуляции веса тела и воспалительных расстройств, таких как астма, хроническое обструктивное заболевание легких, синдром респираторных заболеваний взрослых, фиброз, легочная гиперчувствительность, аллергический ринит, атопический дерматит, псориаз, регулирование веса, ревматоидный артрит, кахексия, болезнь Крона, неспецифический язвенный колит, артритические состояния и другие воспалительные заболевания, у млекопитающего, в том числе у человека, содержащей количество соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, эффективное для такого предупреждения или лечения, и фармацевтически приемлемый носитель.
Настоящее изобретение также относится к способу лечения респираторных, аллергических, ревматоидных расстройств, расстройств регуляции веса тела и воспалительных расстройств, таких как астма, хроническое обструктивное заболевание легких, синдром респираторных заболеваний взрослых, фиброз, легочная гиперчувствительность, аллергический ринит, атопический дерматит, псориаз, регулирование веса, ревматоидный артрит, кахексия, болезнь Крона, неспецифический язвенный колит, артритические состояния и другие воспалительные заболевания, у млекопитающего, в том числе у человека, при котором указанному млекопитающему вводят количество соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, эффективное при таком лечении.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции для селективного ингибирования изоферментов ФДЭ4Б, которые регулируют активацию и дегрануляцию эозинофилов человека, пригодной при лечении респираторных, аллергических, ревматоидных расстройств, расстройств регуляции веса тела и воспалительных расстройств, таких как астма, хроническое обструктивное заболевание легких, синдром респираторных заболеваний взрослых, фиброз, легочная гиперчувствительность, аллергический ринит, атопический дерматит, псориаз, регулирование веса, ревматоидный артрит, кахексия, болезнь Крона, неспецифический язвенный колит, артритические состояния и другие воспалительные заболевания, у млекопитающего, в том числе у человека, содержащей эффективное в отношении ингибирования изофермента ФДЭ4Э количество соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый носитель.
Настоящее изобретение также относится к способу селективного ингибирования изоферментов ФДЭ4 Ό, которые регулируют активацию и дегрануляцию эозинофилов человека, применяемому при лечении респираторных, аллергических, ревматоидных расстройств, расстройств регуляции веса тела и воспалительных расстройств, таких как астма, хроническое обструктивное заболевание легких, синдром респираторных заболеваний взрослых, фиброз, легочная гиперчувствительность, аллергический ринит, атопический дерматит, псориаз, регулирование веса, ревматоидный артрит, кахексия, болезнь Крона, неспецифический язвенный колит, артритические состояния и другие воспалительные заболевания, у млекопитающего, в том числе у человека, при котором указанному млекопитающему вводят эффективное в отношении ингибирования изофермента ФДЭ4 Ό количество соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли.
Причем для соединения формулы (I), которое применяют по указанному выше назначению и используют в вышеописанных композициях и способах, радикалы имеют следующие значения:
ΐ равно 0 или 1;
А представляет собой кислород или ΝΗ;
К1 представляет собой (С3-С7)циклоалкил, (С6-С10)арил или насыщенную или ненасыщенную циклическую или бициклическую (С3-С7) гетероциклическую группу, содержащую в качестве гетероатома от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из кислорода, серы, азота, и ΝΚ9, где К9 является водородом или (С1-С6)алкилом;
где указанные циклоалкильные, арильные, бициклоалкильные и гетероциклические группы возможно замещены заместителями в количестве от одного до трех, независимо выбранными из заместителей, состоящих из галогено, (С1-С6) алкила, (С1-С6)алкокси, гидрокси(С1-С6)алкила, амино, (С1-С6)алкиламино, ((С1-С6)алкил)2амино или гидрокси(С1-С6)алкиламино;
К2 представляет собой водород или (С1-С6) алкил;
К5 представляет собой группу формулы
где К11, К12, К13, К14 и К15 каждый является заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из водорода, галогено, циано, амино, нитро, гидрокси, (С1-С6)алкила, (С1-С6)алкокси, (С3-С7)циклоалкила, гидрокси(С1 -С6)алкила, дифторметила, трифторметила, дифторметокси, трифторметокси, (С1-С6)алкиламино, ((С1-С6) алкил)2амино;
где алкильные, алкоксильные или циклоалкильные группы указанных групп К11, К12, К13, К14 и К15 возможно замещены заместителями в количестве от одного до трех, независимо выбранными из группы, состоящей из галогено, циано, нитро, трифторметила и трифторметокси;
или К12 и К13 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, могут образовывать группу формулы
где и равно 0 или 1; и
С, I, К и Ь, каждый независимо, представляет собой кислород, серу, ΝΒ9, где К9 является таким, как определено выше, карбонил или СНК16, где К16 представляет собой водород, карбокси или (С1-С6)алкил; где пунктирные линии представляют собой двойные связи, и где понятно, что когда между С и I, I и К или К и Ь существует двойная связь, тогда К9 отсутствует, >СНК16 представляет собой >СК16, и С, I, К и Ь не могут быть карбонилом;
К6, К7 и К8, каждый независимо, выбран из группы, состоящей из водорода, галогено, нитро, трифторметил и трифторметокси; при условии, что когда А представляет собой кислород; К2 представляет собой водород; К1 представляет собой фенил, замещенный метилом, метокси, хлоро или фторо; и К5 представляет собой фенил, возможно замещенный одной или двумя группами фторо или хлоро; тогда К1 должен быть дополнительно замещен, по меньшей мере, одним заместителем из перечисленных выше, иным чем метил, метокси или галогено;
при условии, что когда ΐ равно 1, тогда соединение формулы I является цвиттер-ионным Ν-оксидом;
при условии, что оба соседние положения, обозначенные как С, I, К и Ь, не могут быть определены как кислород.
Термин алкил, используемый в этом документе, если не указано иначе, включает в себя насыщенные одновалентные углеводородные
Ί радикалы, имеющие нормальные, разветвленные или циклические группировки или их комбинации.
Термин алкокси, используемый этом документе, включает в себя О-алкильные группы, где алкил определен выше.
Термин арил, используемый в этом документе, если не указано иначе, включает в себя органический радикал, полученный из ароматического углеводорода удалением одного водорода, такой как фенил или нафтил, возможно замещенный заместителями в количестве от 1 до 3, выбранными из группы, состоящей из фторо, хлоро, трифторметила, (С1-С6)алкокси, (С6С10)арилокси, трифторметокси, дифторметокси и (С1-С6)алкила.
Термин насыщенная или ненасыщенная циклическая или бициклическая (С3-С7)гетероциклическая группа, содержащая от одного до четырех гетероатомов из группы, состоящей из кислорода, серы, азота и ΝΚ9, где Я9 является таким, как определено выше, используемый в этом документе, если не указано, иначе, включает в себя, но не ограничен ими, пирролидинил, тетрагидрофуранил, дигидрофуранил, тетрагидропиранил, пиранил, тиопиранил, азиридинил, оксиранил, метилендиоксил, хроменил, изоксазолидинил, 1,3-оксазолидин-3-ил, изотиазолидинил, 1,3-тиазолидин-3-ил, 1,2-пиразолидин-2-ил, 1,3-пиразолидин-1-ил, пиперидинил, тиоморфолинил, 1,2-тетрагидротиазин-2-ил, 1,3тетрагидротиазин-3-ил, тетрагидротиадиазинил, морфолинил, 1,2-тетрагидродиазин-2-ил, 1,3тетрагидродиазин-1-ил, тетрагидроазепинил, пиперазинил, хроманил, фурил, тиенил, тиазолил, пиразолил, изотиазолил, оксазолил, изоксазолил, пирролил, триазолил, тетразолил, имидазолил, 1,3,5-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,3,5-тиадиазолил, 1,2,3тиадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, пиридил, пиримидил, пиразинил, пиридазинил, 1,2,4триазинил, 1,2,3-триазинил, 1,3,5-триазинил, пиразоло[3,4-Ь]пиридинил, циннолинил, птеридинил, пуринил, 6,7-дигидро-5Н-[1]пуриндинил, бензо [Ь]тиофенил, 5,6,7,8-тетрагидро-хинолин3-ил, бензоксазолил, бензотиазолил, бензотиадиазол, бензизотиазолил, бензизоксазолил, бензимидазолил, тианафтенил, изотианафтенил, бензофуранил, изобензофуранил, изоиндолил, индолил, индолизинил, индазолил, изохинолил, хинолил, фталазинил, хиноксалинил, хиназолинил и бензоксазинил. Предпочтительно, гетероциклическая группа относится к фурилу, тиенилу, тиазолилу, оксазолилу, изоксазолилу, 1,2,3тиадиазолилу, пиридилу, бензоксазолилу или индолилу.
Соединение формулы I может иметь хиральные центры и, следовательно, существовать в различных энантиомерных формах. Данное изобретение относится ко всем оптическим изомерам и стереоизомерам соединений формулы I и их смесям.
Подробное описание изобретения
Следующие реакционные схемы иллюстрируют получение соединений по настоящему изобретению.
Схема 1
Схема 4
Схема 7
Схема 8
Схема 5
Схема 9
Схема 6
н‘
XXI
Схема 10
Схема 13
Схема 11
Схема 12
Схема 14
Схема 15
Схема 16
Схема 19
Схема 17
Схема 20
Схема 18
Схема 21
Схема 22
Схема 24
Схема 23
Схема 25
Схема 26
По реакции 1 схемы 1, соединение 2хлорпиридина формулы IV превращают в соответствующее соединение формулы III взаимодействием IV с соединением формулы Я5(СН2)ГОН в присутствии гидрида натрия и полярного апротонного растворителя, такого как диметилформамид. Реакцию проводят при комнатной температуре в течение периода времени между приблизительно 3 ч и и приблизительно 20 ч, предпочтительно приблизительно 4 ч.
По реакции 1 схемы 2, соединение 3карбоновой кислоты формулы IV превращают в соответствующее соединение этилового эфира пиридина формулы VI взаимодействием IV с этанолом в присутствии тиенилхлорида. Реакционную смесь нагревают до образования флегмы в течение периода времени между приблизительно 1 ч и приблизительно 3 ч, предпочтительно приблизительно 1,5 ч.
По реакции 2 схемы 2, соединение 2хлорпиридина формулы VI превращают в соответствующее соединение формулы V взаимодействием VI с соединением формулы Я5(СН2)ГОН в присутствии карбоната цезия и полярного апротонного растворителя, такого как диметилформамид. Реакцию проводят при температуре между приблизительно 65°С и приблизительно 90°С, предпочтительно приблизительно 65°С, в течение периода времени между приблизительно 10 ч и приблизительно 18 ч, предпочтительно приблизительно 10 ч.
По реакции 3 схемы 2, соединение этилового эфира пиридина формулы V превращают в соответствующее соединение 3-карбоновой кислоты формулы III взаимодействием V с этанолом в присутствии гидроксида натрия. Реакционную смесь нагревают до образования флегмы в течение периода времени между приблизительно 3 ч и приблизительно 5 ч, предпочтительно приблизительно 4 ч.
По реакции 1 схемы 3, соединение 3карбоновой кислоты формулы IV превращают в соответствующее соединение бензилового эфира пиридина формулы Х взаимодействием IV с бензилбромидом в присутствии карбоната калия и полярного апротонного растворителя, такого как диметилформамид. Реакцию проводят при комнатной температуре в течение периода времени между приблизительно 1 ч и приблизительно 24 ч, предпочтительно приблизительно 10 ч.
По реакции 2 схемы 3, соединение 2хлорпиридина формулы Х превращают в соответствующее соединение формулы IX взаимодействием Х с 3-йодфенолом в присутствии карбоната цезия и полярного апротонного растворителя, такого как диметилформамид. Реакцию проводят при температуре между приблизительно 70°С и приблизительно 80°С, предпочтительно приблизительно 75°С, в течение периода времени между приблизительно 1 ч и приблизительно 6 ч, предпочтительно приблизительно 2 ч.
По реакции 3 схемы 3, соединение (3-йодфенокси)пиридина формулы IX превращают в соответствующее соединение формулы VIII взаимодействием IX с оксидом углерода и метанолом в присутствии ацетата палладия, 1,1бис(дифенилфосфино)ферроцена, триэтиламина и полярного апротонного растворителя, такого как диметилформамид. Реакционную смесь нагревают до температуры между приблизительно 50°С и приблизительно 70°С, предпочтительно приблизительно 60°С, в течение периода времени между приблизительно 2 ч и приблизительно 4 ч, предпочтительно приблизительно 4 ч.
По реакции 4 схемы 3, соединение бензилового эфира пиридина формулы VIII превращают в соответствующее соединение формулы VII гидрированием VIII в присутствии палладия на угле, метанола и этилацетата. Реакцию проводят при комнатной температуре в течение периода времени между приблизительно 1 ч и приблизительно 2 ч, предпочтительно приблизительно 2 ч.
По реакции 1 схемы 4, соединение пиридинкарбоновой кислоты формулы III превращают в соответствующее соединение формулы
XI взаимодействием III с соединением формулы
одним из четырех различных способов синтеза.
По первому способу соединение формулы
III подвергают взаимодействию с XII в присутствии 1 -этил-3 -(3 -диметиламинопропил)карбодиимида, гидрата 1-гидроксибензотриазола и полярного апротонного растворителя, такого как диметилформамид. Реакцию проводят при комнатной температуре в течение периода времени между приблизительно 1 ч и приблизительно 24 ч, предпочтительно приблизительно 10 ч. По второму способу, III подвергают взаимодействию с хлорформиатом, таким как изобутилхлорформиат, в присутствии №метилморфолина и полярного апротонного растворителя, такого как метиленхлорид, при температуре между приблизительно 0°С и приблизительно -20°С, предпочтительно приблизительно -10°С, в течение периода времени между приблизительно 15 мин и приблизительно 1 ч, предпочтительно приблизительно 30 мин. Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и добавляют соединение формулы XII. Полученную реакционную смесь перемешивают в течение периода времени между приблизительно 1 ч и приблизительно 24 ч, предпочтительно приблизительно 10 ч.
По третьему способу, соединение формулы III нагревают до образования флегмы в присутствии тионилхлорида в течение периода времени между приблизительно 1 часом и приблизительно 24 ч, предпочтительно приблизительно 1 ч. Затем полученный хлорангидрид подвергают взаимодействию с соединением формулы XII в присутствии пиридина и полярного апротонного растворителя, такого как тетрагидрофуран. Реакцию проводят при температуре между приблизительно 0°С и приблизительно комнатной температурой, предпочтительно приблизительно 0°С.
По четвертому способу, соединение формулы III подвергают взаимодействию с XII в присутствии бензилоктилфталата (БОФ), диизо пропилэтиламина и полярного апротонного растворителя, такого как диметилформамид. Реакцию проводят при комнатной температуре в течение периода времени между приблизительно 3 ч и приблизительно 4 ч, предпочтительно приблизительно 4 ч.
По реакции 1 схемы 5, соединение 3карбоновой кислоты пиридина формулы III превращают в соответствующее соединение формулы XIII взаимодействием III с соединением
в присутствии 4-диметиламинопиридина (ДМАП), гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида, пиридина и диэтилового эфира. Реакцию проводят при комнатной температуре в течение периода времени между приблизительно 1 ч и приблизительно 3 ч, предпочтительно приблизительно 1 ч.
По реакции 1 схемы 6, соединение формулы XVI превращают в соответствующее соеди нение формулы XV взаимодействием XVI с ацетонитрилом в присутствии формальдегида и цианоборогидрида натрия. Реакцию проводят при комнатной температуре в течение периода времени между приблизительно 14 ч и приблизительно 16 ч, предпочтительно приблизительно 16 ч.
По реакции 1 схемы 7, соединение формулы XVII превращают в соответствующее соединение формулы XVI сначала взаимодействием XVII с хлорангидридом фосфорной кислоты в апротонном растворителе, таком толуол, затем обработкой соединения, полученного таким образом, гидроксидом натрия в полярном протонном растворителе, таком как метанол. Реакцию проводят при температуре между приблизительно 0°С и комнатной температурой, предпочтительно приблизительно 22°С, в течение периода времени между приблизительно 1 ч и приблизительно 24 ч, предпочтительно приблизительно 12 ч.
По реакции 1 схемы 8, соединение формулы XIX превращают в соответствующее соединение формулы XVIII способом, который описан в реакции 1 схемы 7.
По реакции 1 схемы 9, соединение 3аминопиридина формулы XXI превращают в соответствующее соединение формулы XX взаимодействием XXI с соединением формулы
в присутствии гидрата 1-гидроксибензотриазола и полярного апротонного растворителя, такого как диметилформамид. Реакцию проводят при комнатной температуре в течение периода времени между приблизительно 1 ч и приблизительно 24 ч, предпочтительно приблизительно 16 ч.
По реакции 1 схемы 10, соединение формулы XXIII превращают в соответствующее соединение формулы XXII взаимодействием XXIII с соединением формулы “к*
он в присутствии п-толуолсульфоновой кислоты и апротонного растворителя, такого как толуол. Реакционную смесь нагревают до образования флегмы в течение периода времени между приблизительно 1 ч и приблизительно 48 ч, предпочтительно приблизительно 24 ч.
По реакции 1 схемы 11, соединение формулы XXVI превращают в соответствующее соединение формулы XXV взаимодействием XXVI с метиллитием в апротонном растворителе, таком как тетрагидрофуран. Реакцию проводят при температуре между приблизительно -75°С и приблизительно -85°С, предпочтительно приблизительно -78°С, в течение периода вре21 мени между приблизительно 1 ч и приблизительно 6 ч и, предпочтительно приблизительно 2 ч.
По реакции 1 схемы 12, соединение формулы XXVIII превращают в соответствующее соединение формулы XXVII взаимодействием XXVIII с трибромидом бора в полярном апротонном растворителе, таком как метиленхлорид. Реакцию проводят при температуре между приблизительно -78°С и комнатной температурой, предпочтительно приблизительно 0°С, в течение периода времени между приблизительно 1 часом и приблизительно 24 ч, предпочтительно приблизительно 16 ч.
По реакции 1 схемы 13, соединение формулы XXX превращают в соответствующее соединение формулы XXIX взаимодействием XXX с соединением формулы о
в присутствии триэтиламина и полярного апротонного растворителя, такого как метиленхлорид. Реакцию проводят при температуре между приблизительно 0°С и комнатной температурой, предпочтительно приблизительно 0°С, в течение периода времени между приблизительно 30 минутами и приблизительно 2 ч, предпочтительно приблизительно 1 ч.
По реакции 1 схемы 14, соединение формулы XXX превращают в соответствующее соединение формулы XXXII взаимодействием XXX с ангидридом метансульфоновой кислоты в присутствии триэтиламина. Реакцию проводят при комнатной температуре в течение периода времени между приблизительно 30 мин и приблизительно 24 ч, предпочтительно приблизительно 12 ч.
По реакции 1 схемы 15, соединение формулы XXXV превращают в соответствующее соединение формулы XXXIV взаимодействием XXXV с гидроксидом натрия в полярном апротонном растворителе, таком как этанол. Реакционную смесь нагревают до образования флегмы в течение периода времени между приблизительно 1 ч и приблизительно 24 ч, предпочтительно приблизительно 9 ч.
По реакции 1 схемы 16, соединение формулы XXXVII превращают в соответствующее соединение формулы XXXVI окислением XXXVII перрутенатом тетрапропиламмония и Ν-оксидом 4-метилморфолина в полярном апротонном растворителе, таком как метиленхлорид. Реакцию проводят при комнатной температуре в течение периода времени между приблизительно 2 ч и приблизительно 6 ч, предпочтительно приблизительно 4 ч.
По реакции 1 схемы 17, соединение 2аминопиридина формулы XXXIX превращают в соответствующее соединение формулы XXXVIII взаимодействием XXXIX с соединением формулы Κ5-Ν=ί.'=ϋ. Реакционную смесь нагревают до образования флегмы в течение периода времени между приблизительно 1 ч и приблизительно 24 ч, предпочтительно приблизительно 16 ч.
По реакции 1 схемы 18, соединение 2нитропиридина формулы КЫ превращают в соответствующее соединение 2-аминопиридина формулы УЕ восстановлением ΑΕΙ с использованием 10% оксида платины на угле, метанола и тетрагидрофурана. Реакцию проводят при комнатной температуре в течение периода времени между приблизительно 1 ч и приблизительно 3 ч, предпочтительно приблизительно 2 ч.
По реакции 1 схемы 19, соединение формулы νΕ-Π! превращают в соответствующее соединение формулы X^II взаимодействием X^III с МСРВА в полярном апротонном растворителе, таком как метиленхлорид. Реакцию проводят при комнатной температуре в течение периода времени между приблизительно 1 ч и приблизительно 4 ч, предпочтительно приблизительно 1 ч.
По реакции 1 схемы 20, соединение 2хлорпиридина формулы X^V превращают в соответствующее соединение формулы X^V! взаимодействием X^V с соединением формулы В5(СН2)гОН в присутствии карбоната цезия и полярного апротонного растворителя, такого как диметилформамид. Реакцию проводят при температуре между приблизительно 65°С и приблизительно 90°С, предпочтительно приблизительно 80°С, в течение периода времени между приблизительно 10 ч и приблизительно 18 ч, предпочтительно приблизительно 16 ч.
По реакции 2 схемы 20, соединение 3цианопиридина формулы X^VI превращают в соответствующее соединение формулы X^VII взаимодействием X^V! с пероксидом водорода в присутствии гидроксида калия и полярного протонного растворителя, такого как этанол. Реакцию проводят при комнатной температуре в течение периода времени между приблизительно 1 ч и приблизительно 24 ч, предпочтительно приблизительно 12 ч.
По реакции 3 схемы 20, соединение формулы X^VII превращают в соответствующее соединение формулы X^IV взаимодействием X^VII с соединением формулы
Ш Н3 χι_νιιι
к Д'-Ορ О — - д
где Х представляет собой хлоро, бромо или йодо, в присутствии гидроксида калия и полярного апротонного растворителя, такого как диметилсульфоксид. Реакцию проводят при комнатной температуре в течение периода времени между приблизительно 1 ч и приблизительно 24 ч, предпочтительно приблизительно 1 ч.
По реакции 1 схемы 21, соединение формулы X^IX превращают в соответствующее соединение формулы Ь взаимодействием ХЫХ
в полярном апротонном растворителе, таком как тетрагидрофуран. Реакцию проводят при температуре между приблизительно -85°С и приблизительно -75°С, предпочтительно приблизительно -78°С, в течение периода времени между приблизительно 0,5 ч и приблизительно 16 ч, предпочтительно приблизительно 2 ч.
По реакции 2 схемы 21, соединение формулы Ь превращают в соответствующее соединение формулы ХЬУШ взаимодействием Ь с хромовой кислотой, серной кислотой и водой в полярном апротонном растворителе, таком как ацетон. Реакцию проводят при температуре между приблизительно 0°С и приблизительно 25°С, предпочтительно приблизительно 0°С, в течение периода времени между приблизительно 0,5 ч и приблизительно 16 ч, предпочтительно приблизительно 2 ч.
По реакции 1 схемы 22, соединение формулы ЬШ превращают в соответствующее соединение формулы ЫУ взаимодействием ЬШ с соединением формулы
в присутствии гидрида натрия и полярного апротонного растворителя, такого как тетрагидрофуран. Реакцию проводят при температуре между приблизительно 0°С и приблизительно 60°С, предпочтительно приблизительно 0°С, в течение периода времени между приблизительно 1 ч и приблизительно 16 ч, предпочтительно приблизительно 4 ч.
По реакции 2 схемы 22, соединение формулы ЫУ превращают в соответствующее соединение формулы ЬП взаимодействием ЫУ с чистой трифторуксусной кислотой в течение периода времени между приблизительно 1 ч и приблизительно 16 ч, предпочтительно приблизительно 4 ч.
По реакции 1 схемы 23, соединение формулы ЬУ! превращают в соответствующее соединение формулы ЬУ взаимодействием ЬУ1 с соединением формулы И'СНО в присутствии диизопропиламида лития и полярного апротонного растворителя, такого как тетрагидрофуран. Реакцию проводят при температуре между приблизительно -75°С и приблизительно -85°С, предпочтительно приблизительно -78°С, в течение периода времени между приблизительно 1 ч и приблизительно 6 ч, предпочтительно приблизительно 1 ч.
По реакции 1 схемы 24, соединение формулы ЬУШ превращают в соответствующее соединение формулы ЬУП взаимодействием
ЬУШ с борогидридом натрия в присутствии полярного протонного растворителя, такого как метанол. Реакцию проводят при температуре между приблизительно -10°С и приблизительно 10°С, предпочтительно приблизительно 0°С, в течение периода времени между приблизительно 0,5 ч и приблизительно 16 ч, предпочтительно приблизительно 1 ч.
По реакции 1 схемы 25, соединение формулы ЬХ превращают в соответствующее соединение формулы ЫХ взаимодействием ЬХ с соединением формулы
где Х представляет собой хлоро, бромо или йодо, в присутствии гидрида натрия и полярного апротонного растворителя, такого как диметилформамид.
По реакции 1 схемы 26, соединение 2фторпиридина формулы ЬХП превращают в соответствующее соединение формулы ЬХШ взаимодействием ЬХП с соединением формулы
в присутствии диизопропиламида лития и полярного апротонного растворителя, такого как тетрагидрофуран.
По реакции 2 схемы 26, соединение формулы ЬХШ превращают в соответствующее соединение формулы ХЬУШ взаимодействием ЬХШ с соединением формулы НЕ-(СН2)Г-К5 в присутствии гидрида натрия и полярного апротонного растворителя, такого как диметилформамид.
По реакции 1 схемы 27, соединение формулы ЬХУ превращают в соответствующее соединение формулы ЬХУ! взаимодействием ЬХУ с реагентом Бургеса, ί.Ή3ϋϋί.’Ν8Ο2Νί.Ή2ί.Ή3. в присутствии бензола.
По реакции 2 схемы 27, соединение формулы ЬХУ! превращают в соответствующее соединение формулы ЬХ1У взаимодействием ЬХУ! с оксидом осмия (1Х) в присутствии третбутанола, ΝΜΟ и актона.
По реакции 1 схемы 28, соединение формулы ЬХУ! превращают в соответствующее соединение формулы ЬХУП гидрированием ЬХУ! в присутствии палладия на угле и этанола.
Соединения формулы I, которые имеют основный характер, способны образовывать широкий ряд различных солей со многими неорганическими и органическими кислотами. Хотя такие соли должны быть фармацевтически приемлемыми для введения человеку или животным, часто на практике желательно на первой стадии выделить соединение формулы I из реакционной смеси в виде фармацевтически неприемлемой соли, а затем легко превратить последнюю обратно в соединение в виде свободного основания обработкой щелочным реагентом, а потом превратить это последнее свободное основание в фармацевтически приемлемую соль присоединения кислоты. Соли присоединения кислоты основных соединений по данному изобретению легко получают обработкой основного соединения по существу эквивалентным количеством выбранной неорганической или органической кислоты в среде водного растворителя или в подходящем органическом растворителе, таком как метанол или этанол. Требуемую твердую соль легко получают при выпаривании растворителя. Требуемую соль присоединения кислоты также можно осаждать из раствора свободного основания в органическом растворителе, добавляя раствор соответствующей неорганической или органической кислоты. Фармацевтически приемлемые соли аминогрупп включают в себя гидрохлорид (предпочтительно), гидробромид, сульфат, кислый сульфат, фосфат, кислый фосфат, бикислый фосфат, ацетат, сукцинат, цитрат, тартрат, лактат, манделат, метансульфонат (мезилат) и птолуолсульфонат (тозилат). Катионные соли соединений формулы I получают аналогично, но только через посредство реакции карбоксигруппы, такой как, где Кб представляет собой кабоксигруппу, с соответствующим реагентом катионной солью, такой как соль натрия, калия, кальция, магния, аммония, Ν,Ν'-дибензилэтилендиамином, Ν-метилглюкамином (меглумином), этаноламином, трометамином или диэтаноламином.
Для введения человеку при лечении или профилактике воспалительных заболеваний пероральные дозировки соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли (активных соединений) обычно находятся в пределах то 0,1 до 1000 мг ежедневно в однократных или многократных дозах для среднего взрослого пациента (70 кг). Активные соединения можно вводить в однократных или многократных дозах. Индивидуальные таблетки или капсулы обычно должны содержать от 0,1 до 100 мг активного соединения в подходящем фармацевтически приемлемом наполнителе или носителе. Дозировки для внутривенного введения обычно находятся в пределах от 0,1 до 10 мг на однократную дозу, в зависимости от того, как требуется. Для ингаляционного введения или через нос дозу обычно готовят в виде от 0,1 до 1%ного (мас./об.) раствора. На практике лечащий врач будет определять фактическую дозировку, которая будет наиболее подходящей для индивидуального пациента и будет меняться в зависимости от возраста, веса и реакции конкретного пациента. Упомянутые выше дозировки являются типичными для среднего пациента, но могут, конечно, существовать отдельные слу чаи, когда заслуживают внимания более высокие или более низкие пределы дозировки, и все такие дозировки находятся в объеме этого изобретения.
Человеку активные соединения по настоящему изобретению можно вводить одни, но обычно их будут вводить в смеси с фармацевтическим разбавителем или носителем, выбранным относительно назначенного пути введения и традиционной фармацевтической практики. Например, их можно вводить перорально в форме таблеток, содержащих такие эксципиенты, как крахмал или лактоза, или в капсулах либо одни, либо в смеси с эксципиентами, или в форме эликсиров или суспензий, содержащих корригенты или красители. Их можно инъецировать парентерально; например, внутривенно, внутримышечно или подкожно. Для парентерального введения лучше всего их применять в форме стерильного водного раствора, который может содержать другое вещество; например достаточно соли или глюкозы, чтобы сделать раствор изотоническим.
Кроме того, активные соединения можно вводить местно при лечении воспалительных состояний кожи, и это можно выполнять с помощью кремов, желе, гелей, паст или мазей, в соответствии с традиционной фармацевтической практикой.
Терапевтические соединения также можно вводить млекопитающим, отличным от человека. Доза для введения млекопитающему будет зависеть от вида животного и заболевания или расстройства, которое лечат. Терапевтические соединения можно вводить животным в форме капсулы, болюса, таблетки или жидкой большой дозы лекарства. Терапевтические соединения также можно вводить животным инъекцией или в виде имплантата. Такие препараты получают традиционным способом в соответствии со стандартной ветеринарной практикой. В качестве альтернативного варианта терапевтические соединения можно вводить в корм животным и с этой целью концентрированная кормовая добавка или премикс могут быть приготовлены смешиванием с обычным кормом животных.
Способность соединений формулы I или их фармацевтически приемлемых солей ингибировать ФДЭ4 может быть определена следующим испытанием.
Ингибирование дегрануляции и активации эозинофилов цельной крови человека
Измерение дегрануляции и активации эозинофилов крови человека
Взятие крови и инкубирование
От здоровых доноров берут 100 мл крови в
Уаси1а1пег пробирку #6480 (14,3 единиц
И8Р(Фармакопея США) гепарина натрия/мл крови). Гепаринизированную кровь собирают в мл конические центрифужные пробирки при
22°С. В три силиконированные стеклянные пробирки 12х75, содержащие по 1 мкл ДМСО (ди27 метилсульфоксид) или 1 мкл испытуемого соединения, вносят по 1 мл крови. После перемешивания пробирки помещают в вибрирующую водяную баню при 37°С на 15 мин. Во все пробирки добавляют 1 мкл РСЕ1 в ДМСО до конечной концентрации 1мкМ. После перемешивания во все пробирки добавляют 100 мкл РВ8 (фосфатнобуферный раствор) (отрицательный контроль) или 8ерйабех 6-15 гранулы в РВ8 (конечная концентрация 8,25-16,5 мг/мл). После перемешивания все пробирки инкубируют в вибрирующей водяной бане при 37°С в течение 1-2 ч.
Приготовление образцов плазмы
В конце инкубирования в каждую пробирку для анализа добавляют 20 мкл 15%-ного раствора ЭДТА в РВ8. После перемешивания образцы центрифугируют при 2000 об/мин (центрифуга 8огга11 6000В) при 22°С в течение 5 мин.
Определение уровней НЭЛ (или ЕРХ) и ЛТЕ4 и эффект соединений
Все образцы плазмы тестируют на уровни НЭЛ (нейротоксин, образованный эозинофилом) и ЛТЕ4 (лейкотриен Е4). Обширные исследования позволяют предположить, что гранулы 8ерйабех запускают высвобождение эозинофил-опосредованного НЭЛ и ЛТЕ4 в цельной крови человека. Уровни НЭЛ и ЛТЕ4 определяют радиоиммунным анализом (КаЫ Рйагшааа П1адпозйсз) и иммуноферментным анализом (Саутап Сйет1са1), соответственно. Уровни НЭЛ и ЛТЕ4 рассчитывают путем сравнения со стандартной кривой, используя Мюгозой Ехсе1 или другое соответствующее программное обеспечение. Процент контрольного высвобождения НЭЛ или ЛТЕ4 рассчитывают следующим образом:
% контрольного НЭЛ = [НЭЛ (соединение) - НЭЛ (холостой опыт)]/[НЭЛ (сумм.) - НЭЛ (холостой опыт)] % контрольного ЛТЕ4 = [ЛТЕ4 (соединение) - ЛТЕ4 (холостой опыт)]/[ЛТЕ4 (сумм.) ЛТЕ4 (холостой опыт)], где уровень в холостом опыте является уровнем НЭЛ или ЛТЕ4 в отсутствие гранул 8ерйабех, а суммарный уровень является уровнем НЭЛ или ЛТЕ4 в присутствии гранул 8ерйабех. Величину ИК30 или ИК50 определяют как концентрацию соединения, которая ингибирует специфическое высвобождение НЭЛ и ЛТЕ4 на 30 или 50%, соответственно. Ингибирование изофермента ФДЭ4 и активации эозинофилов (+) и (-) энантиомерами
Для того, чтобы фармакологически определить, какой изофермент(ы) ФДЭ4 отвечает за активацию эозинофильных лейкоцитов, мы получили энантиомеры ингибиторов ФДЭ4 и сравнили ингибиторный эффект этих энантиомеров на активность ФДЭ4 и активацию эозинофилов. Активность ФДЭ4 оценивают измеряя гидролиз 1 мкМ цАМФ отдельными рекомби нантными изоферментами ФДЭ4 человека (ФДЭ4А, 4В, 4С или 4Ό). Активацию эозинофилов оценивают измеряя высвобождение нейротоксина, образованного эозинофилом (НЭЛ) и лейкотриена Е4 цельной крови человека, индуцированное гранулами 8ерйабех. Табл. 1 иллюстрируют сравнение одного примера (-) и (+) энантиомеров на активность отдельных изоферментов ФДЭ4 и на высвобождение НЭЛ и ЛТЕ4. (+)Энантиомер ((8)-(-)-2-(4-фтор-фенокси)-Ы-[1(4-метоксифенил)этил]никотинамида) в 22 раза эффективнее в ингибировании ФДЭ4О. чем (-)энантиомер ((К)-(-)-2-(4-фторфенокси)-Ы-[1(4-метоксифенил)этил] никотинамида); однако они приблизительно одинаково активны в ингибировании других 3 изоферментов, т.е. ФДЭ4А, 4В и 4С. Является важным тот факт, что (+)энантиомер в 20-37 раз более эффективен по отношению к ответу НЭЛ и ЛТЕ. Эти результаты показывают, что дифференцированное влияние (+) и (-) энантиомеров на ингибирование изофермента ФДЭ4 является идентичным их влиянию на высвобождение НЭЛ/ЛТЕ4, демонстрируя, что изофермент ФДЭ4 играет ключевую роль в регуляции эозинофилов.
Таблица 1 (+) νδ. (-) энантиомеры - реакция изоферментов ФДЭ4 и эозинофилов
Изофермент - ИК50, мкМ Эозинофил цельной крови человека (ЦКЧ) ИК30 или ИК50, мкМ
4А 4В 4С 4Ώ НЭЛ ЛТЕ4
(+) энантиомер 0,6(3) 0,6(3) 0,8(1) 0,009(3) 0,05(2) 0,08(2)
(-) энантиомер 0,6(3) 0,3(3) 0,4(4) 0,2(3) 1,0(1) 0,3(2)
(+) νδ. (-) .8. 0,5Х 0,5Х 22Х 20Х 37Х
Всего получено 8 пар (+) и (-) энантиомеров, включая вышеупомянутый энантиомер. Как показано в табл. 2, энантиоселективный эффект этих соединений на ингибирование фермента ФДЭ4О существенно коррелирует с эффектами на ответ НЭЛ и ЛТЕ4.
Таблица 2
Корреляция энантиоселективных эффектов 8 соединений, каждое из которых имеет (+) и (-) энантиомеры, на активность ФДЭ и реакцию НЭЛ/ЛТЕ4
Корреляция дифференцированных эффектов (+) и (-) энантиомеров:
Уз. реакция НЭЛ Уз. Реакция ЛТЕ4
ФДЭ4А Не коррелирует Не коррелирует
ФДЭ4В Не коррелирует Не коррелирует
ФДЭ4С Не коррелирует Не коррелирует
ФДЭ4Э Положительная корреляция (р<0,02) Положительная корреляция (р<0,005)
Ингибирование легочной эозинофилии
Для того чтобы оценить данные соединения относительно легочной эффективности, мы использовали общеизвестную модель астмы обезьяны (Тигпег е! а1., Ат. 1. Кезрп. Сгй. Саге
Меб. 149, 1153-1159, 1994). Подвергание атопических обезьян Масаса Ра8С1си1ат18 действию антигена вызывает значительный приток воспалительных клеток, наблюдаемый в бронхоальвеолярной (ВАЬ) жидкости этих обезьян за 4-24 ч после введения антигена. В этой модели изофермент ФДЭ4О-селективные соединения, введенные подкожно, значительно ингибируют инфильтрацию легочных эозинофильных лейкоцитов (на 59-76%) за 24 ч после введения антигена. Эти соединения, однако, не оказывают влияния на инфильтрацию нейтрофилов или лимфоцитов, демонстрируя селективное ингибирование эозинофильной реакции.
Ингибирование выработки ФНО в выделенных моноцитах человека
Способность соединений I или их фармацевтически приемлемых солей ингибировать выработку ФНО и, следовательно, демонстрировать их эффективность относительно лечения заболеваний, включающих в себя продуцирование ФНО, показано следующим испытанием ίη νίίτο:
Периферическую донорскую кровь человека (100 мл) собирают в этилендиаминтетрауксусную кислоту (ЭДТА). Одноядерные клетки выделяют МСОЬЬ/Нурадие и промывают три раза в неполном НВ88 (среда Хенка). Клетки повторно суспендируют до конечной концентрации 1х106 клеток в 1мл в предварительно нагретом КРМ1 (содержащего 5% РС8 (фетальной сыворотки теленка), глутамин, реп/йер и нистатин). Моноциты засевают в количестве 1х106 клеток в 1,0 мл в 24-луночных планшетах. Клетки инкубируют при 37°С (5% диоксида углерода) и оставляют для адгезии с планшетами в течение 2 ч, после чего неадгезированные клетки удаляют осторожной промывкой. Затем к клеткам добавляют испытуемые соединения (10 мл), каждое в 3-4 концентрациях, и инкубируют в течение 1 часа. К соответствующим лункам добавляют ЬР8 (липополисахариды - 10 мл). Планшеты инкубируют в течение ночи (18 часов) при 37°С. По окончании инкубирования ФНО анализируют, используя сэндвич-ЕЫ8А (твердофазный иммуноферментный анализ) (Κ.&Ό Она пикше Κίί). ИК50 определяют для каждого соединения на основе линейного регрессионного анализа.
Масс спектры определяли ГХ-МС (газовая хроматография - масс-спектрометрия), методы АМР1, АД/ХИ (атмосферное давление/химическая ионизация) или термораспылительной ионизации).
Все 'Н ЯМР спектры снимали на приборе 400 МГц.
Подготовительная стадия 1. 2-(4-Фторфенокси)никотиновая кислота.
К перемешиваемому раствору 4фторфенола (5,0 г, 44,6 ммоль) в диметилформамиде (40 мл) при комнатной температуре порциями добавляют 60%-ный гидрид натрия (3,6 г, 89,0 ммоль) и перемешивают в течение 30 мин. Порциями добавляют 2-хлорникотиновую кислоту (7,1 г, 45,0 ммоль) и смесь нагревают с обратным холодильником в течение 3 ч. Раствор вливают в 300 мл воды и промывают диэтиловым эфиром. Водный слой вливают в 400 мл смеси льда с водой и подкисляют уксусной кислотой до рН 3. Полученный осадок отделяют фильтрованием с получением не совсем белого твердого вещества (5,2 г). Т.пл. 180-182°С; ММ 233,21; МС (т/е) 234 (М++1). (ММ молекулярная масса).
Соединения подготовительных стадий 2-5 получают в соответствии с методикой подготовительной стадии 1, заменяя 4-фторфенол соответствующим спиртом. Продолжительность реакции находится в интервале между 1 и 24 ч.
Подготовительная стадия 2. 2-(3-Фторфенокси)никотиновая кислота.
ММ 233,21; МС (т/е) 233 (М4).
Подготовительная стадия 3. 2-(2,4-Дифторфенокси)никотиновая кислота.
ММ 251,19; МС (т/е) 252 (М++1).
Подготовительная стадия 4. 2-(3-Хлорфенокси)никотиновая кислота.
ММ 249,65; МС (т/е) 250 (М++1).
Подготовительная стадия 5. 2-(3-Метоксифенокси)никотиновая кислота.
ММ 245,23; МС (т/е) 261 (М++18).
Подготовительная стадия 6. 2-(Пиридин-3илокси)никотиновая кислота.
Раствор этилового эфира 2-(пиридин-3илокси)никотиновой кислоты (0,419 г, 1,71 ммоль) в этаноле (10 мл) и 1н. гидроксид натрия (4 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 4 ч. Смесь вливают в 100 мл воды, подкисляют 1н. соляной кислотой до рН 4 и концентрируют до сухого состояния с получением твердого вещества (0,643 г). ММ 216,21; МС (т/е) 217 (М++1).
Соединения подготовительных стадий 7-22 получают в соответствии с методикой подготовительной стадии 6, заменяя этиловый эфир 2(пиридин-3-илокси)никотиновой кислоты соответствующим эфиром. Продолжительность реакции находится в интервале между 1 и 24 ч.
Подготовительная стадия 7. 2-(5-Хлорпиридин-3-илокси)никотиновая кислота.
ММ 250,65; МС (т/е) 251 (М++1).
Подготовительная стадия 8. 2-(3-Нитрофенокси)никотиновая кислота.
Т.пл. 172-174°С; ММ 260; МС (т/е) 261 (М++1); Анализ: вычислено для ^2Η8Ν2Ο5: С 55.39; Н 3.10; N 10.77. Найдено: С 54.71; Н 3.15; N 10.65.
Подготовительная стадия 9. 2-(3-Цианофенокси)никотиновая кислота.
Т.пл. 220-222°С; ММ 240,22; МС (т/е) 240 (М+).
Подготовительная стадия 10. 2-(3Диметиламинофенокси)никотиновая кислота.
ММ 258,27; МС (т/е) 259 (М+1).
Подготовительная стадия 11. 2-(3-Нитрофенокси)никотиновая кислота
Т.пл. 273-275°С; ММ 272,26; МС (т/е) 273 (М+1).
Подготовительная стадия 12. 2-(1Н-Индол4-илокси)никотиновая кислота.
ММ 254; МС (т/е) 255 (М++1).
Подготовительная стадия 13. 2-(3Трифторметилфенокси)никотиновая кислота.
Т.пл. 148-150°С; ММ 283,05; Анализ: вычислено для С13Н^О3Г: С 55.10; Н 2.85; N 4.95. Найдено: С 54.71; Н 2.51; N 4.83.
Подготовительная стадия 14. 2-(3-Тетразол-1-илфенокси)никотиновая кислота.
Т.пл. 185-188°С; ММ 283,2; МС (т/е) 282 (М+-1).
Подготовительная стадия 15. 2-(3-Метилсульфанилфенокси)никотиновая кислота.
ММ 261,302; МС (т/е) 262 (М++1).
Подготовительная стадия 16. 2-(3-Ацетилфенокси)никотиновая кислота.
ММ 257,248; МС (т/е) 256 (М+-1).
Подготовительная стадия 17. 2-(3-Трифторметоксифенокси)никотиновая кислота.
ММ 299,208; МС (т/е) 300 (М++1).
Подготовительная стадия 18. 2-(3,4Дифторфенокси)никотиновая кислота.
ММ 251,20; МС (т/е) 251 (М+).
Подготовительная стадия 19. 2-(3,5Дифторфенокси)никотиновая кислота.
ММ 251,20; МС (т/е) 252 (М++1).
Подготовительная стадия 20. 2-(3-Фторфенокси)никотиновая кислота.
Т.пл. 135-137°С; Анализ: вычислено для С12Н^О3Р: С 61.79; Н 3.46; N 6.01. Найдено: С 61.51; Н 3.69; N 5.78.
Подготовительная стадия 21. 2-(Бензо[1,3] диоксол-5-илокси)никотиновая кислота.
Т.пл. 162-164°С; Ή ЯМР (ДМСО-й6) δ 6.0 (2Н, 8), 6.5-8.3 (6Н, т).
Подготовительная стадия 22.
2-(3 - Диметилкарбамоилфенокси)-№[4-( 1гидрокси-1-метилэтил)бензил] никотиновая кислота.
Ή ЯМР (ДМСО-й6) δ 2.88 (3Н, 8), 2.93 (3Н, 8), 7.08 (4Н, т), 7.42 (1Н, т), 8.22 (2Н, т).
Подготовительная стадия 23. Этиловый эфир 2-(пиридин-3-илокси)никотиновой кислоты.
Раствор этилового эфира 2-хлорникотиновой кислоты (0,53 г, 2,85 ммоль), карбоната цезия (2,326 г, 6,73 ммоль) и пиридин-3-ола (0,271 г, 2,85 ммоль) в диметилформамиде (20 мл) нагревают до 65°С в течение 10 ч. Смесь разбавляют 300 мл воды и экстрагируют этилацетатом. Объединенные экстракты промывают водой и рассолом, сушат над №ь8О4. фильтруют и концентрируют до масла (0,55 г). ММ 244,25; МС (т/е) 244 (М+).
Соединения подготовительных стадий 2443 получают в соответствии с методикой подго товительной стадии 23, заменяя пиридин-3-ол соответствующим спиртом. Продолжительность реакции находится в интервале между 1 и 24 ч.
Подготовительная стадия 24. Этиловый эфир 2-(5-хлорпиридин-3-илокси)никотиновой кислоты.
Раствор этилового эфира 2-хлорникотиновой кислоты (2,07 г, 11,2 ммоль), карбоната цезия (7,27 г, 22,3 ммоль) и 5-хлор-3пиридинола (1,45 г, 11,2 ммоль) в сухом диметилформамиде (40 мл) перемешивают при 90°С в течение ночи. Суспензию охлаждают до комнатной температуры, вливают в воду и экстрагируют диэтиловым эфиром. Объединенные органические экстракты промывают водой и рассолом, сушат над Мд§О4 и концентрируют до желтовато-коричневого твердого вещества. Перекристаллизация из гексана приводит к получению желтого твердого вещества (1,0 г). Т.пл. 65-69°С; Анализ: вычислено для С13НПСШ2О3: С 56.03; Н 3.98; N 10.05. Найдено: С 56.14; Н 4.04; N 10.16.
ММ 278,72; МС (т/е) 279 (М++1).
Подготовительная стадия 25. Этиловый эфир 2-(3-нитрофенокси)никотиновой кислоты.
Т.пл. 70-72°С; ММ 288,26; МС (т/е) 289 (М++1).
Подготовительная стадия 26. Этиловый эфир 2-(3-цианофенокси)никотиновой кислоты.
ММ 268; '11 ЯМР (СПС13) δ 1.4 (3Н, ΐ), 4.39 (2Н, φ, 7.12-8.4 (7Н, т).
Подготовительная стадия 27. Этиловый эфир 2-(3-диметиламинофенокси)никотиновой кислоты.
ММ 286,33; МС (т/е) 287 (М++1).
Подготовительная стадия 28. Этиловый эфир 2-(4-цианофенокси)никотиновой кислоты.
ММ 268; МС (т/е) 268 (М+).
Подготовительная стадия 29. Этиловый эфир 2-(3-ацетиламинофенокси)никотиновой кислоты.
ММ 300,32; МС (т/е) 301 (М++1).
Подготовительная стадия 30. Этиловый эфир 2-(3-хлорфенокси)никотиновой кислоты.
ММ 277,71; МС (т/е) 278 (М++1).
Подготовительная стадия 31. Этиловый эфир 2-(1Н-индол-4-илокси)никотиновой кислоты.
ММ 282; Ή ЯМР (ДМСО-й6) δ 5.9 (1Н, 8), 6.4-8.4 (7Н, т), 11.20 (1Н, Ь8).
Подготовительная стадия 32. Этиловый эфир 2-(3-трифторметилфенокси)никотиновой кислоты.
Т.пл. 46-48°С; ММ 311; МС (т/е) 312 (М++1).
Подготовительная стадия 33. Этиловый эфир 2-(3-тетразол-1-илфенокси)никотиновой кислоты.
Т.пл. 100-102°С; ММ 311,27; МС (т/е) 312 (М++1).
Подготовительная стадия 34. Этиловый эфир 2-(3 -метилсульфанилфенокси)никотиновой кислоты.
ММ 289,356; МС (т/е) 290 (М+1).
Подготовительная стадия 35. Этиловый эфир 2-(3-ацетилфенокси)никотиновой кислоты.
ММ 285,302; МС (т/е) 286 (М°+1).
Подготовительная стадия 36. Этиловый ЭФИР 2-(3 -трифторметоксифенокси)никотиновой кислоты.
ММ 327,262; МС (т/е) 328 (М+1).
Подготовительная стадия 37. Этиловый эфир 2-(3,4-дифторфенокси)никотиновой кислоты.
ММ 279,26; МС (т/е) 279 (М+).
Подготовительная стадия 38. Этиловый эфир 2-(3,5-дифторфенокси)никотиновой кислоты.
ММ 279,26; МС (т/е) 279 (М+).
Подготовительная стадия 39. Этиловый эфир 2-(3-фторфенокси)никотиновой кислоты.
ММ 261,26; МС (т/е) 262 (М+).
Подготовительная стадия 40. Этиловый эфир 2-(3-циано-4-фторфенокси)никотиновой кислоты.
ММ 286,28; МС (т/е) 286 (М+).
Подготовительная стадия 41. Этиловый эфир 2-(бензо [1,3] диоксол-5-илокси)никотиновой кислоты.
ММ 287; Ή ЯМР (ДМСО-ά6) δ 1.2 (3Н, ί),
4.30 (2Н, φ, 6.0 (2Н, 8), 6.5-8.4 (6Н, т).
Подготовительная стадия 42. Этиловый эфир 2-(3 -диметилкарбамоилфенокси)никотиновой кислоты.
Ή ЯМР (СИС13) δ 1.36 (3Н, ί), 3.00 (3Н, 8), 3.07 (3Н, 8), 4.38 (2Н, φ, 7.06 (1Н, т), 7.19 (1Н, т), 7.24 (2Н, т), 7.42 (1Н, т), 8.24 (2Н, άά).
Подготовительная стадия 43. Этиловый эфир 2-(3-формилфенокси)никотиновой кислоты.
ММ 271,29; МС (т/е) 271 (М+).
Подготовительная стадия 44. Этиловый эфир 2-хлорникотиновой кислоты.
К раствору 2-хлорникотиновой кислоты (12,5 г) в этаноле (250 мл) по каплям добавляют тионилхлорид (5,77 мл) и нагревают с обратным холодильником в течение 1,5 ч. Смесь концентрируют (для того чтобы удалить этанол) и разбавляют 300 мл воды. Для установления рН раствора 8,0 добавляют твердый бикарбонат натрия. Раствор экстрагируют этилацетатом, промывают водой, насыщенным раствором бикарбоната натрия, водой и рассолом, сушат над Иа28О4, фильтруют и концентрируют до желтой жидкости (10,0 г). ММ 185,61; МС (т/е) 185 (М+).
Подготовительная стадия 45. 2-(4-Цианофенокси)никотиновая кислота.
Раствор метилового эфира 2-(4-цианофенокси)никотиновой кислоты (0,200 г, 0,787 ммоль) в тетрагидрофуране (3 мл) и 1М
Ь1ОН-Н2О (1,97 мл) перемешивают в течение ночи. Смесь разбавляют 25 мл воды, подкисляют 2н. соляной кислотой до рН 1 и фильтруют с получением белого твердого вещества (0,144 г). ММ 240; Ή ЯМР (ДМСО-ά6) δ 7.2 (3Н, т), 7.90 (2Н, т), 8.35 (2Н,т), 13.5(1Н, Ь8).
Соединение подготовительной стадии 46 получают в соответствии с методикой подготовительной стадии 45, заменяя метиловый эфир 2-(4-циано-фенокси)-никотиновой кислоты соответствующим эфиром. Продолжительность реакции находится в интервале между 1 и 24 часами.
Подготовительная стадия 46. 2-(3-Циано-4фторфенокси)никотиновая кислота.
ММ 258,22; МС (т/е) 258, 257 (М+).
Подготовительная стадия 47. 2-(4Аминометилфенил)пропан-2-ол.
К перемешиваемому раствору 4-(1гидрокси-1-метилэтил)бензонитрила (20,9 г, 0,13 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (300 мл) при 0°С медленно по каплям добавляют 1,0М раствор алюмогидрида лития в тетрагидрофуране (388 мл, 0,39 ммоль). Смесь нагревают с обратным холодильником в течение 30 мин, затем охлаждают до 0°С и смешивают с метанолом (50 мл), который медленно добавляют по каплям. Смесь концентрируют в вакууме до половины объема и разбавляют хлороформом (1200 мл), затем промывают водой (300 мл). Полученную смесь фильтруют через целит, и слои фильтрата разделяют. Органический экстракт сушат (Мд8О4) и концентрируют с получением 16,2 г светло-желтого твердого вещества (т.пл. 64-66°С). ЯМР (СИС13): 7.45 (ά, 2Н), 7.26 (ά, 2Н), 3.83 (8, 2Н), 1.57 (8, 6Н). ГХ-МС (т/е, %): 164 (М, 15), 150 (80), 132 (75), 106(100).
Подготовительная стадия 48. Метиловый эфир 2-(4-цианофенокси)никотиновой кислоты.
Раствор этилового эфира 2-(4-цианофенокси)никотиновой кислоты (0,90 г, 2,44 ммоль) в метаноле (10 мл) и карбонат калия (1,01 г, 7,33 ммоль) нагревают с обратным холодильником в течение 20 мин. Смесь разбавляют 100 мл воды, подкисляют до рН 1 и фильтруют с получением твердого вещества (0,200 г). ММ 254; МС (т/е) 254 (М+).
Подготовительная стадия 49. 2-(3-Хлорфенокси)никотинамид.
Раствор нитрила 2-(3-хлорфенокси)никотиновой кислоты (7,81 г, 33,9 ммоль), 3%-ного пероксида водорода (190 мл, 169 ммоль) и 50%ного гидроксида калия (380 мл, 3,39 ммоль) в этаноле (100 мл) перемешивают при 70°С в течение ночи. Смесь концентрируют до 250 мл и охлаждают до 0°С. Твердое вещество выделяют фильтрованием, растворяют в этилацетате, сушат над сульфатом магния и концентрируют до белого твердого вещества (6,51 г). Т.пл. 225228°С; ММ 248,67; МС (т/е) 250 (М+1).
Подготовительная стадия 50. Нитрил 2-(3хлорфенокси)никотиновой кислоты.
Раствор нитрила 2-хлорникотиновой кислоты (5,00 г, 36,1 ммоль), карбоната цезия (23,5 г, 72,2 ммоль) и 3-хлорфенола (4,65 г, 36,1 ммоль) в диметилформамиде (100 мл) нагревают до 80°С в течение ночи. Смесь охлаждают и вливают в 500 мл воды и экстрагируют диэтиловым эфиром. Объединенные экстракты промывают водой и рассолом, сушат над Мд§О4, фильтруют и концентрируют до белого твердого вещества (8,21 г). Т.пл. 88-90°С; Анализ: вычислено для С12Н7Ы2ОС1: С 62.49; Н 3.06; N 12.15. Найдено: С 62.43; Н 3.00; N 12.13.
Подготовительная стадия 51. 2-(4-Фторфенокси)пиридин-3-иламин.
К раствору 2-(4-фторфенокси)-3нитропиридина (3,00 г, 12,81 ммоль) в этилацетате (100 мл) добавляют 10%-ный палладий на угле (0,600 г). Смесь встряхивают при 344,738 кПа (50 фунт/кв.дюйм) водорода в течение 1 ч. Катализатор удаляют фильтрованием, а раствор концентрируют с получением белого твердого вещества (2,49 г). Т.пл. 92-94°С; ММ 204,20; МС (т/е) 204 (МД.
Соединение подготовительной стадии 10а получают в соответствии с методикой подготовительной стадии 10, заменяя 2-(4-фторфенокси)-3-нитропиридин соответствующим нитросоединением. Продолжительность реакции находится в интервале между 1 и 24 ч.
Подготовительная стадия 52. 2-(Пиридин3-илокси)пиридин-3 -иламин.
ММ 187; МС (т/е) 188 (М++1).
Подготовительная стадия 53. 2-(4-Фторфенокси)-3-нитропиридин.
Раствор 2-хлор-3-нитропиридина (5,00 г, 31,54 ммоль), карбоната цезия (25,7 г, 78,85 ммоль) и 4-фторфенола (3,6 г, 34,69 ммоль) в диметилформамиде (85 мл) перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре. Смесь разбавляют 250 мл воды и экстрагируют этилацетатом. Объединенные экстракты промывают 1н. №1ОН. водой и рассолом, сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют до желтого твердого вещества (7,16 г). Т.пл. 87-89°С; ММ 234,1; МС (т/е) 234 (М+).
Соединение подготовительной стадии 54 получают в соответствии с методикой подготовительной стадии 53, заменяя 4-фторфенол соответствующим спиртом. Продолжительность реакции находится в интервале между 1 и 24 ч.
Подготовительная стадия 54. 2-(Пиридин3-илокси)-3-нитропиридин.
ММ 217,186; МС (т/е) 218 (М++1).
Подготовительная стадия 55. 2-(3-Хлорфенокси)пиридин-3 -карбальдегид.
К раствору метилсульфоксида (0,23 мл, 3,3 ммоль) и метиленхлорида (10 мл) при -70°С по каплям за 5 мин добавляют хлорангидрид щавелевой кислоты (0,20 мл, 2,3 ммоль) и перемешивают в течение 1 ч. К перемешиваемой смеси по каплям добавляют раствор [2-(3-хлорфенокси)пиридин-3-ил] метанола (0,39 г, 1,7 ммоль) в метиленхлориде (10 мл) и перемешивают при -70°С в течение 1 ч. Смесь нагревают до -35°С в течение 15 мин и охлаждают до -70°С; в это время добавляют триэтиламин (1,15 мл, 8,3 ммоль), и смесь нагревают до 0°С. Смесь разбавляют 20 мл метиленхлорида и промывают насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и рассолом, сушат над №ь8О4 фильтруют и концентрируют до оранжевого масла, которое очищают хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью 1/3 этилацетат/гексан, с получением желтого масла (0,180 г). ММ 233,65; МС (т/е) 234 (М++1).
Соединение подготовительной стадии 56 получают в соответствии с методикой подготовительной стадии 55, заменяя [2-(3-хлорфенокси)пиридин-3-ил]метанол соответствующим спиртом. Продолжительность реакции находится в интервале между 1 и 24 ч.
Подготовительная стадия 56. 2-(Пиридин3-илокси)пиридин-3-карбальдегид.
ММ 200,20; МС (т/е) 201 (М++1).
Подготовительная стадия 57. [2-(3Хлорфенокси)пиридин-3-ил]метанол.
К раствору этилового эфира 2-(3-хлорфенокси)никотиновой кислоты (0,5 г) и тетрагидрофурана (10 мл) при 0°С добавляют две порции алюмогидрида лития (0,4 г) и перемешивают в течение 30 мин. Раствор оставляют нагреваться до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. Смесь гасят 1н. гидроксидом натрия (0,5 мл) и разбавляют водой. Смесь фильтруют через целит, который промывают этилацетатом для экстракции продукта. Объединенные экстракты промывают водой и рассолом, сушат над Мд§О4, фильтруют и концентрируют до масла (0,39 г). ММ 235,67; МС (т/е) 236 (М++1).
Соединение подготовительной стадии 58 получают в соответствии с методикой подготовительной стадии 57, заменяя этиловый эфир 2(3-хлорфенокси)никотиновой кислоты соответствующим сложным эфиром. Продолжительность реакции находится в интервале между 1 и 24 ч.
Подготовительная стадия 58. [2-(Пиридин3-илокси)пиридин-3-ил]метанол.
ММ 202,21; МС (т/е) 203 (М+1).
Подготовительная стадия 59. 3-Тетразол-1илфенол.
К раствору 1-(3-бензилоксифенил)-1Нтетразола (0,640 г, 2,54 ммоль) в этаноле (15 мл) добавляют 10%-ный палладий на угле (~0,100 г). Раствор перемешивают в атмосфере водорода в течение ночи. Катализатор удаляют фильтрованием, а раствор концентрируют с получением белого твердого вещества (0,364 г). Т.пл. 171172°С; ММ 162,12; МС (т/е) 163 (М++1).
Подготовительная стадия 60. 1-(3-Бензилоксифенил)-1Н-тетразол.
К раствору 3-бензилоксифениламина (1,50 г, 7,53 ммоль) и уксусной кислоты (15 мл) при 70°С добавляют раствор этилового эфира ортомуравьиной кислоты (1,116 г, 7,53 ммоль) в уксусной кислоте (4 мл) и перемешивают в течение 4 ч. К раствору добавляют две порции азида натрия (1,468 г, 22,6 ммоль) и перемешивают в течение 20 ч при 70°С. Смесь экстрагируют этилацетатом. Объединенные экстракты промывают насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и рассолом, сушат над Ыа28О4, фильтруют и концентрируют. Продукт очищают флэш-хроматографией на диоксиде кремния, используя смесь гексан/этилацетат 3/1 в качестве элюента, с получением белых кристаллов (0,650 г). Т.пл. 85-86°С; ММ 252,25; МС (т/е)
252,8 (М4).
Подготовительная стадия 61. 3-Метилсульфанилфенол.
Через раствор уксусной кислоты (200 мл), охлажденный до -50°С, барботируют газообразный НВг (20 г). Добавляют м-метоксифенилметилсульфид (20 г, 130 ммоль) и 48%-ный водный раствор НВг (10 мл) и смесь нагревают с обратным холодильником в течение 3 ч. Уксусную кислоту удаляют, а масло вливают в 150 мл ледяной воды. Смесь экстрагируют диэтиловым эфиром. Объединенные экстракты промывают 15%-ным раствором КОН, подкисляют водный слой концентрированной соляной кислотой и экстрагируют диэтиловым эфиром. Объединенные экстракты сушат над Ыа28О4, фильтруют и концентрируют до масла (11,5 г). ММ 140,205; МС (т/е) 141 (М++1).
Подготовительная стадия 62. 1-Метокси-3метилсульфанилбензол.
К суспензии магния (7,2 г, 296 ммоль) и йода (100 мл) в диэтиловом эфире (250 мл) медленно добавляют м-броманизол (47,0 г, 250 ммоль) со спонтанным образованием флегмы. Добавляют диметилдисульфид (16,0 г, 160 ммоль) и перемешивают в течение 1 ч. Во время охлаждения смеси добавляют раствор концентрированной соляной кислоты (30 мл) и воды (100 мл). Слои разделяют и водный слой экстрагируют диэтиловым эфиром. Объединенные экстракты сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют до масла, которое очищают перегонкой (20 мм Нд) при 130-135°С. (23,5 г).
Подготовительная стадия 63. Этиловый эфир 2-(пиридин-3-илметокси)никотиновой кислоты.
К раствору пиридин-3-илметанола (0,59 г, 5,4 ммоль) в диметилформамиде (20 мл) добавляют гидрид натрия (0,259 г, 6,5 ммоль) и перемешивают в течение 30 минут. Шприцом добавляют этиловый эфир 2-хлорникотиновой кислоты (1,0 г, 5,4 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Смесь разбавляют водой (150 мл) и экстрагируют диэтиловым эфиром и этилацетатом. Объединенные экстракты промывают 1н. ЫаОН, водой и рассо лом, сушат над №ь8О+ фильтруют и концентрируют до масла (1,3 г). ММ 258,28; МС (т/е) 259 (М++1).
Подготовительная стадия 64. 2-(3-Метоксикарбонилфенокси)никотиновая кислота.
К раствору бензилового эфира 2-(3метоксикарбонилфенокси)никотиновой кислоты (1,1 г) в метаноле (15 мл) и этилацетате (15 мл) добавляют 10%-ный палладий на угле (0,2 г). Смесь встряхивают при 206,8428 кПа (30 фунт/кв.дюйм) водорода в течение 2 ч. Катализатор удаляют фильтрованием, а раствор концентрируют с получением твердого вещества, которое перетирают в смеси метиленхлорид/гексан с получением белого твердого вещества (0,630 г). ММ 273,26; МС (т/е) 274 (М++1).
Подготовительная стадия 65. Бензиновый эфир 2-(3-метоксикарбонилфенокси)никотиновой кислоты.
Через раствор бензилового эфира 2-(3-йодфенокси)никотиновой кислоты (1,7 г, 3,94 ммоль), бррГ (0,131 г, 0,24 ммоль), Рб(ОЛе)2 (0,027 г, 0,12 ммоль) и триэтиламина (0,797 г, 7,9 ммоль) в метаноле (10 мл) барботируют газообразный оксид углерода в течение 5 мин. Смесь нагревают до 60°С в течение 4 ч, вливают в 200 мл воды и экстрагируют диэтиловым эфиром. Объединенные экстракты промывают водой и рассолом, сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют до масла, которое очищают флэш-хроматографией на диоксиде кремния, используя смесь 25% этилацетата/гексан в качестве элюента, (1,2 г). ММ 363,39; МС (т/е) 364 (М++1).
Подготовительная стадия 66. Бензиловый эфир 2-(3-йодфенокси)никотиновой кислоты.
Раствор бензилового эфира 2-хлорникотиновой кислоты (1,7 г, 6,86 ммоль), карбоната цезия (4,5 г, 13,7 ммоль) и 3-йодфенола (1,7 г, 7,54 ммоль) в диметилформамиде (20 мл) перемешивают в течение 2 ч при 70-80°С. Смесь вливают в 150 мл воды и экстрагируют диэтиловым эфиром. Объединенные экстракты промывают водой и рассолом, сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют до масла, которое очищают флэш-хроматографией на диоксиде кремния, используя смесь 30% этилацетата/гексан в качестве элюента, (2,32 г). ММ 431,24; МС (т/е) 432 (М++1).
Подготовительная стадия 67. Бензиловый эфир 2-хлорникотиновой кислоты.
Раствор 2-хлорникотиновой кислоты (3,0 г, 19,0 ммоль), карбоната калия (6,5 г, 48,0 ммоль) и бензилбромида (2,8 мл, 24,0 ммоль) в диметилформамиде (20 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Смесь вливают в 200 мл воды и экстрагируют диэтиловым эфиром. Объединенные экстракты промывают водой и рассолом, сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют до масла, которое очищают флэш-хроматографией на диоксиде кремния, используя смесь 10% этилацетата/гексан в каче стве элюента, (2,8 г). ММ 247,69; МС (т/е) 247 (М+).
Подготовительная стадия 68. С-(5-Хлорфуран-2-ил)метиламин.
К раствору оксима 5-хлорфуран-2карбальдегида (1,38 г, 9,5 ммоль) в тетрагидрофуране (30 мл) по каплям добавляют 1,0М алюмогидрид лития (21 мл, 21 ммоль) и нагревают с обратным холодильником в течение 30 мин. Смесь охлаждают до 0°С и смешивают с 5 мл метанола и 5 мл насыщенного раствора ΝΗ4Ο1. Смесь вливают в 150 мл воды и экстрагируют диэтиловым эфиром. Объединенные экстракты промывают водой и рассолом, сушат над Мд§04, фильтруют и концентрируют до масла (0,403 г). ММ 131,57; МС (т/е) 130/131 (М4).
Соединения подготовительных стадий 6971 получают в соответствии с методикой подготовительной стадии 68, заменяя оксим 5-хлорфуран-2-карбальдегида соответствующим оксимом. Продолжительность реакции находится в интервале между 30 мин и 24 ч.
Подготовительная стадия 69. С-(5-Метилфуран-2-ил)метиламин.
ММ 111,16; МС (т/е)111 (М4).
Подготовительная стадия 70. С-(4-Хлортиофен-2-ил)метиламин.
ММ 147,64.
Подготовительная стадия 71. С-Тиазол-2илметиламин.
ММ 114,19.
Подготовительная стадия 72. Оксим 5хлорфуран-2-карбальдегида.
К раствору 5-хлорфуран-2-карбальдегида (1,3 г, 9,96 ммоль) и №10ле (1,8 г, 21,9 ммоль) в метиленхлориде (30 мл) и воде (30 мл) добавляют ΝΗ;0Η·Ηί.Ί (0,761 г, 10,96 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Смесь вливают в 150 мл воды и экстрагируют диэтиловым эфиром. Объединенные экстракты промывают водой и рассолом, сушат над Мд§04, фильтруют и концентрируют до твердого вещества (1,38 г). ММ 145,55;
МС (т/е) 145/147 (М4).
Соединения подготовительных стадий 7375 получают в соответствии с методикой подготовительной стадии 72, заменяя 5-хлорфуран-2карбальдегид соответствующим альдегидом. Продолжительность реакции находится в интервале между 1 и 24 ч.
Подготовительная стадия 73. Оксим 5метилфуран-2-карбальдегида.
Смесь Е/Ζ изомеров; ММ 125,11. Ή ЯМР (СПС13) δ 2.32 (3Н, 8), 6.03 (1Н, б), 6.12 (1Н, б), 6.0 (2Н, 8), 6.48 (1Н, б), 7.22 (1Н, б), 7.42 (1Н, 8),
7.91 (1Н, 8).
Подготовительная стадия 74. Оксим 4хлортиофен-2-карбальдегида.
ММ 161,62.
Подготовительная стадия 75. Оксим тиазол-2-карбальдегида.
ММ 128,17.
Подготовительная стадия 76. 5-Хлорфуран-2-карбальдегид.
Раствор 5-нитрофуран-2-карбальдегида (14,1 г) в концентрированной соляной кислоте (60 мл) подвергают перегонке с водяным паром до тех пор, пока не соберется ~ 150 мл жидкости. Смесь вливают в 150 мл воды и экстрагируют этилацетатом. Объединенные экстракты промывают насыщенным раствором NаНСО3, водой и рассолом, сушат над Мд§04, фильтруют и концентрируют до масла, которое очищают флэшхроматографией на диоксиде кремния, используя смесь 20% этилацетата/гексан в качестве элюента, с получением белого твердого вещества (1,3 г). ММ 130,53; МС (т/е) 129/131 (М++1).
Подготовительная стадия 77. 2,4,6-Трифторбензиламин.
Раствор 2-бромметил-1,3,5-трифторбензола (2,0 г, 8,9 ммоль) и гексаметилентетрамина (НМТА) (3,1 г, 22,2 ммоль) в хлороформе (35 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 18 ч. Полученный осадок отделяют фильтрованием и переносят в метанол (10 мл), воду (5 мл) и концентрированную соляную кислоту (5 мл) и нагревают с обратным холодильником в течение 4 ч. Смесь вливают в 200 мл воды и промывают диэтиловым эфиром. Водную смесь подщелачивают 5н. гидроксидом натрия и экстрагируют диэтиловым эфиром. Объединенные экстракты промывают водой и рассолом, сушат над Мд§04, фильтруют и концентрируют до масла, которое затвердевает при стоянии (1,32 г). ММ 161,14; МС (т/е) 145 (М4ΝΗ2).
Соединения подготовительных стадий 7879 получают в соответствии с методикой подготовительной стадии 77, заменяя 2-бромметил1,3,5-трифторбензол соответствующим галогенидом. Продолжительность реакции находится в интервале между 1 и 24 ч.
Подготовительная стадия 78. С-(5-Хлортиофен-2-ил)метиламин.
ММ 147,64; МС (т/е) 147 (М4).
Подготовительная стадия 79. С-(3,5Дихлортиофен-2-ил)метиламин.
ММ 182,08; МС (т/е) 181-186 (М4).
Подготовительная стадия 80. С-(3,4Дихлортиофен-2-ил)метиламин.
К раствору амида 3,4-дихлортиофен-2карбоновой кислоты (0,640 г, 3,3 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл) по каплям добавляют 1,0М алюмогидрид лития (7 мл, 7 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Смесь охлаждают до 0°С и смешивают с 3 мл метанола и 5 мл насыщенного раствора ΝΗ4Ο. добавляемого по каплям. Смесь вливают в 100 мл воды и экстрагируют диэтиловым эфиром. Затем смесь фильтруют через целит. Объединенные экстракты промывают водой и рассолом, сушат над Мд§04, фильтруют и концентрируют до масла, которое очищают флэш-хроматографией на диоксиде кремния, используя смесь 5% метанола/метиленхлорид в качестве элюента, с получением масла (0,335 г). ММ 182,08, 1Н ЯМР (ΟΌΟ13) δ 4.01 (2Н, 8), 7.09 (1Н, з).
Соединения подготовительных стадий 8188 получают в соответствии с методикой подготовительной стадии 80, заменяя амид 3,4дихлортиофен-2-карбоновой кислоты соответствующим амидом. Продолжительность реакции находится в интервале между 30 мин и 24 ч.
Подготовительная стадия 81. С-(3-Хлортиофен-2-ил)метиламин.
ММ 147,64; 1Н ЯМР (СПС13) δ 3.99 (2Н, з),
6.86 (1Н, й), 7.16 (1Н, й).
Подготовительная стадия 82. С-Бензо[Ь] тиофен-2-илметиламин.
ММ 163,26; МС (т/е) 163 (М4).
Подготовительная стадия 83. С-(5-Трифторметилтиофен-2-ил)метиламин.
ММ 181,20; МС (т/е) 181 (М4).
Подготовительная стадия 84. 2-(5-Аминометилтиофен-2-ил)пропан-2-ол.
ММ 171,29.
Подготовительная стадия 85. 2-(5-Аминометил-3-хлортиофен-2-ил)пропан-2-ол.
ММ 205,73; '11 ЯМР (СОС13) δ 1.69 (6Н, з),
3.92 (2Н, з), 6.69 (1Н, з).
Подготовительная стадия 86. 2-(5-Аминометилфуран-2-ил)пропан-2-ол.
ММ 155,22; '11 ЯМР (СОС13) δ 1.56 (6Н, з),
3.77 (2Н, з), 6.02 (1Н, й), 6.06 (1Н, й).
Подготовительная стадия 87. 3-(5-Аминометилтиофен-2-ил)пентан-3-ол.
ММ 199,35; '11 ЯМР (СОС13) δ 0.85 (6Н, ΐ),
1.82 (4Н, φ, 3.97 (2Н, з), 6.67 (1Н, й), 6.73 (1Н, й).
Подготовительная стадия 88. 2-(5-Аминометил-4-хлортиофен-2-ил)пропан-2-ол.
ММ 205,73; '11 ЯМР (СОС13) δ 1.60 (6Н, з),
3.92 (2Н, з), 6.71 (1Н, з).
Подготовительная стадия 89. Амид 3,4дихлортиофен-2-карбоновой кислоты.
К перемешиваемой суспензии 3,4-дихлортиофен-2-карбоновой кислоты (1,0 г, 5,08 ммоль) в метиленхлориде (20 мл) и диметилформамиде (0,2 мл) добавляют тионилхлорид (1,9 мл, 25,3 ммоль) и нагревают с обратным холодильником в течение 3 ч. Смесь концентрируют с получением масла. Масло переносят в метиленхлорид (15 мл), охлаждают до 0°С, барботируют газообразный ΝΉ3 в течение 5 мин и перемешивают в течение 20 мин. Смесь разбавляют метиленхлоридом (150 мл), промывают водой и рассолом, сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют до твердого вещества, которое очищают флэш-хроматографией на диоксиде кремния, используя смесь 2,5% метанола/метиленхлорид в качестве элюента, с получением твердого вещества, которое перетирают в метиленхлориде с получением белого твердого ве щества (0,475 г). ММ 190,06; МС (т/е) 195/197 (М4).
Соединения подготовительных стадий 9092 получают в соответствии с методикой подготовительной стадии 89, заменяя 3,4-дихлортиофен-2-карбоновую кислоту соответствующей кислотой. Продолжительность реакции находится в интервале между 1 и 24 ч.
Подготовительная стадия 90. Амид 3-хлортиофен-2-карбоновой кислоты.
ММ 161; МС (т/е) 161/163 (М4).
Подготовительная стадия 91. Амид 5трифторметилтиофен-2-карбоновой кислоты.
ММ 195,18; МС (т/е) 196 (М41).
Подготовительная стадия 92. Амид 5-(1гидрокси-1-метилэтил)фуран-2-карбоновой кислоты.
ММ 169,18; '11 ЯМР (ДМСО-й6) δ 1.40 (6Н, з), 5.20 (1Н, й), 6.26 (1Н, й), 6.93 (1Н, й), 7.24 (1Н, Ьз), 7.58 (1Н, Ьз).
Подготовительная стадия 93. 4-(2,2,2-Трифторэтокси)бензиламин.
К раствору 4-(2,2,2-трифторэтокси)бензонитрила (0,5 г, 2,48 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) добавляют 1,0М алюмогидрид лития (6,2 мл, 6,2 ммоль) и нагревают с обратным холодильником в течение 40 мин. Смесь охлаждают до 0°С и смешивают с 5 мл метанола, добавляемого по каплям, и разбавляют насыщенным раствором ΝΠ·|Ο (50 мл). Смесь экстрагируют диэтиловым эфиром. Объединенные экстракты промывают рассолом, сушат над №ь8О4, фильтруют и концентрируют до масла, которое очищают флэш-хроматографией на диоксиде кремния, используя смесь 5% метанола/метиленхлорид в качестве элюента, с получением масла (0,230 г). ММ 205,18; МС (т/е) 206 (М41).
Соединения подготовительных стадий 94106 получают в соответствии с методикой подготовительной стадии 93, заменяя 4-(2,2,2трифторэтокси)бензонитрил соответствующим нитрилом. Продолжительность реакции находится в интервале между 30 мин и 24 ч.
Подготовительная стадия 94. 4-Дифторметоксибензиламин.
ММ 173,18; Ή ЯМР (СПС13) δ 3.85 (2Н, з), 6.48 (1Н, ΐ), 7.09 (2Н, т), 7.30 (2Н, т).
Подготовительная стадия 95. С-(1НИндол-5-ил)метиламин.
ММ 146,21; МС (т/е) 146 (М4).
Подготовительная стадия 96. 5-Фтортиофен-2-(2-метиламин).
'11 ЯМР (СПС13) δ 6.47 (т, 1Н), 6.26 (т, 1Н), 3.91 (т, 2Н). ГХ-МС (т/е, %) 131 (М4, 100).
Подготовительная стадия 97. 4-Аминометил-2,6-ди-трет-бутилфенол.
ММ 235; МС (т/е) 235 (М4).
Подготовительная стадия 98. 2,3-Дифторбензиламин.
ММ 143,14.
Подготовительная стадия 99. 2-(4-Аминометил-2-хлорфенил)пропан-2-ол.
ММ 199,70; МС (т/е) 199/201 (М4).
Подготовительная стадия 100. 2-(4-Аминометил-3 -хлорфенил)пропан-2-ол.
ММ 199,70; МС (т/е) 198/200 (М41).
Ή ЯМР (СПС13) δ 1.54 (6Н, 8), 3.89 (2Н, 8),
7.31 (2Н, т), 7.48 (1Н, 6).
Подготовительная стадия 101. 1-(4-Аминометилфенил)циклобутанол.
ММ 177,27; МС (т/е, %) 177 (М4, 3), 160 (45), 148 (100).
Подготовительная стадия 102. 1-(4-Аминометилфенил)проп-2-ин-1-ол.
ММ 161,22; МС (т/е, %) 160 (М4, 15), 115 (20), 106 (100).
Подготовительная стадия 103. 4-(2-Метил[1,3] диоксолан-2 -ил) бензиламин.
ММ 193,248; МС (т/е) 178 (М-ИНз).
Подготовительная стадия 104. С-(1,4Диоксаспиро[4,5]дец-8-ил)метиламин.
ММ 171,241; МС (т/е) 172 (М++1).
Подготовительная стадия 105 1-(4-Аминометилфенил)этанол.
ММ 151,21; МС (т/е) 152 (М++1).
Подготовительная стадия 106. 2-(4-Аминометил-3 -фторфенил)пропан-2-ол.
Ή ЯМР (СПС13) δ 1.54 (6Н, 8), 3.89 (2Н, 8),
7.30 (2Н, т), 7.48 (1Н, 8).
Подготовительная стадия 107. 4-(1-Гидрокси-1-метилэтил)бензонитрил.
К перемешиваемому раствору 4-цианоацетофенона (49,5 г, 0,34 моль) в сухом тетрагидрофуране (400 мл) при -78°С по каплям добавляют 3,0М метилмагнийхлорид (150 мл, 0,45 моль). Смесь оставляют медленно нагреваться до 0°С за 3,5 ч, затем смешивают с метанолом (80 мл), добавляемым по каплям. Смесь вливают в воду (1000 мл) и подкисляют щавелевой кислотой до рН ~3, затем экстрагируют этилацетатом (2 х 500 мл). Органические экстракты объединяют и промывают водой (2 х 100 мл), рассолом (100 мл), сушат (Мд§О4), затем концентрируют с получением белого остатка. Флэш-хроматография на силикагеле с элюированием смесью 20% этилацетата/гексан приводит к получению прозрачного масла (13,5 г), которое затвердевает при стоянии. Т.пл. 4547°С.
Подготовительная стадия 108. 4-(2,2,2Трифторэтокси)бензонитрил.
К раствору 4-цианофенола (5,0 г, 42,0 ммоль) в триамиде гексаметилфосфорной кислоты (НМРТ) (40 мл) добавляют гидрид натрия (1,68 г, 42,0 ммоль) и перемешивают в течение 15 мин при комнатной температуре. Шприцом добавляют 2,2,2-трифторэтилметансульфонат (8,98 г, 50,4 ммоль) и смесь перемешивают при 140°С в течение ночи. Смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют 300 мл ледяной воды и 50 мл 2н. соляной кислоты и экстрагируют диэтиловым эфиром. Объединенные экстракты промывают водой, 1н. гидроксидом натрия и рассолом, сушат над №ь8О4. фильтруют и концентрируют до масла, которое очищают флэш-хроматографией на диоксиде кремния, используя смесь 25% диэтилового эфира/гексан в качестве элюента с получением масла (2,68 г). (§уп1йе818 727 (1980)).
Подготовительная стадия 109. 1-(5-Хлортиофен-2-ил)этиламин.
Раствор 1-(5-хлортиофен-2-ил)этанона (5,0 г, 31,0 ммоль) в формамиде (6 мл, 150,0 ммоль) перемешивают при 160°С в течение 18 ч. Смесь вливают в 200 мл воды и экстрагируют диэтиловым эфиром. Объединенные экстракты промывают водой и рассолом, сушат над Мд§О4, фильтруют и концентрируют до масла, которое очищают флэш-хроматографией на диоксиде кремния, используя смесь 20% этилацетат/гексан в качестве элюента, с получением масла. Масло переносят в 26 мл 6н. ЫаОН, 20 мл метанола и 5 мл тетрагидрофурана и нагревают с обратным холодильником в течение 3 ч. Смесь вливают в 200 мл воды и экстрагируют диэтиловым эфиром. Объединенные экстракты концентрируют с получением темного масла (2,3 г). ММ 161,67; МС (т/е) 161 (М4).
Соединения подготовительных стадий 110111 получают в соответствии с методикой подготовительной стадии 109, заменяя 1-(5-хлортиофен-2-ил)-этанон соответствующим альдегидом или кетоном. Продолжительность реакции находится в интервале между 30 мин и 24 ч.
Подготовительная стадия 110. С-(5-Метилтиофен-2-ил)метиламин.
ММ 127,23; МС (т/е) 127 (М4).
Подготовительная стадия 111. С-(3-Метилтиофен-2-ил)метиламин.
ММ 127,23; МС (т/е) 127 (М4).
Подготовительная стадия 112. 5-Аминометил-1,3-дигидроиндол-2-он.
К раствору 2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол5-карбонитрила (1,3 г) в метаноле (30 мл) добавляют 10% Р1О2 (0,200 г). Смесь встряхивают при 303,36944 кПа (44 фунт/кв.дюйм) водорода в течение ночи. Катализатор удаляют фильтрованием, и смесь сушат над Ыа28О4. Раствор концентрируют с получением желтого твердого вещества (1,1 г). ММ 162; МС (т/е) 162 (М4).
Подготовительная стадия 113. 2-Оксо-2,3дигидро-1Н-индол-5-карбонитрил.
Раствор 3,3 -дибром-2-оксо-2,3-дигидро1Н-индол-5-карбонитрила (10,5 г, 33,3 ммоль) и цинковой пыли (22,0 г, 338,5 ммоль) в уксусной кислоте (250 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 45 мин. Смесь фильтруют через целит и концентрируют до сухого состояния. Полученное масло разбавляют 300 мл воды и экстрагируют этилацетатом. Объединенные экстракты промывают 1н. гидроксидом натрия и рассолом, сушат над Мд§О4, фильтруют и концентрируют с получением белого твердого вещества (1,9 г). ММ 158.
Подготовительная стадия 114. 3,3-Дибром2-оксо -2,3 -дигидро -1 Н-индол-5-карбонитрил.
К раствору 1Н-индол-5-карбонитрила (5,0 г, 35,2 ммоль) в трет-бутаноле (300 мл) за 10 мин добавляют пербромид бромида пиридиния (37,5 г, 105,6 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь концентрируют до оранжевого масла. Полученное масло разбавляют 500 мл воды и экстрагируют этилацетатом. Объединенные экстракты промывают водой и рассолом, сушат над Ыа28О4, фильтруют и концентрируют с получением желтого твердого вещества (10,37 г). ММ 315,95; МС (т/е) 316 (М+1).
Подготовительная стадия 115. 6-Амино3 Н-бензооксазол-2-он.
Раствор 6-нитро-3Н-бензооксазол-2-она (8,4 г, 46,0 ммоль) и олова (16,0 г) в концентрированной соляной кислоте (100 мл) перемешивают при 60°С в течение 2 ч. Смесь разбавляют водой, подщелачивают до рН 12 и экстрагируют этилацетатом. Объединенные экстракты сушат над Ыа28О4, фильтруют и концентрируют с получением оранжевого твердого вещества (2,45 г). ММ 150; МС (т/е) 151 (М+1).
Подготовительная стадия 116. 6-Нитро-3Нбензооксазол-2-он.
Раствор 3Н-бензооксазол-2-она (10,0 г) в концентрированной ΗΝϋ3 (100 мл) перемешивают при 40°С. При этом выпадает осадок, и температура реакции увеличивается. Смесь охлаждают в ледяной бане до температуры ниже 50°С. Смесь разбавляют ледяной водой и осадок отделяют фильтрованием. Продукт промывают водой с получением белого твердого вещества (8,4 г). Т.пл. 239-241С.
Подготовительная стадия 117. Этиловый эфир 5-аминометил-1Н-индол-2-карбоновой кислоты.
Раствор этилового эфира 5-циано-1Ниндол-2-карбоновой кислоты (1,8 г, 8,4 ммоль) и Βι.ι4Ν'ΒΗ3 - в метиленхлориде (80 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 4 ч. Смесь концентрируют до коричневого масла, которое растворяют в 10%-ной соляной кислоте (50 мл) и нагревают с обратным холодильником в течение 1 ч. Смесь экстрагируют этилацетатом (из отходов) и нейтрализуют. Водный слой экстрагируют этилацетатом. Объединенные экстракты сушат над Ыа28О4, фильтруют и концентрируют с получением твердого вещества (0,920 г). ММ 218,258; МС (т/е) 218 (М4).
Подготовительная стадия 118. 3,5-Ди-третбутил-4-гидроксибензонитрил.
Раствор оксима 3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензальдегида (3,0 г, 8,4 ммоль) в уксусном ангидриде (6 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч. Смесь охлаждают до 0°С и добавляют насыщенный раствор гидрокарбоната натрия. Смесь экстрагируют мети ленхлоридом. Объединенные экстракты промывают насыщенным раствором ЫаНСО3, сушат над Ыа28О4, фильтруют и концентрируют с получением твердого вещества. Твердое вещество растворяют в диэтиловом эфире и экстрагируют
н. гидроксидом натрия, затем подкисляют до рН 1 и экстрагируют этилацетатом. Экстракт сушат и концентрируют до желтого твердого вещества, которое перекристаллизовывают из смеси этилацетат/гексан с получением белых кристаллов (1,05 г). ММ 231; МС (т/е) 249 (Μ ΝΉ).
Подготовительная стадия 119. Оксим 3,5ди-трет-бутил-4-гидроксибензальдегида.
Раствор 3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензальдегида (10,0 г, 42,67 ммоль), ЫН2ОН-НС1 (14,83 г, 213,3 ммоль) и 40%-ного КОН (80 мл) в метаноле (100 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение выходных дней. Для того, чтобы удалить метанол, смесь концентрируют. Водную фазу подкисляют и экстрагируют этилацетатом. Объединенные экстракты промывают водой и рассолом, сушат над Ыа28О4, фильтруют и концентрируют с получением желтого твердого вещества (8,9 г). Т.пл. 122-124°С; ММ 249; МС (т/е) 249 (М').
Соединение подготовительной стадии 120 получают в соответствии с методикой подготовительной стадии 119, заменяя 3,5-ди-третбутил-4-гидрокси-бензальдегид соответствующим альдегидом. Продолжительность реакции находится в интервале между 1 и 48 ч.
Подготовительная стадия 120. Оксим 4гидрокси-3,5-диметилбензальдегида.
ММ 165; МС (т/е) 166 (М++1).
Подготовительная стадия 121. 4-Аминометил-2,6-диметилфенол.
Раствор оксима 4-гидрокси-3,5-диметилбензальдегида (1,0 г, 6,06 ммоль) в уксусной кислоте (30 мл) и цинковую пыль (4,0 г, 61,2 ммоль) перемешивают при ~60°С в течение 2 ч. Смесь фильтруют через целит, подщелачивают водным раствором гидроксида аммония и экстрагируют хлороформом. Объединенные экстракты сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют с получением пены (0,90 г). ММ 151; МС (т/е) 151 (М4).
Подготовительная стадия 122. 1-(2-Хлорфенил)этан-1,2-диол.
К энергично перемешиваемой смеси ΑΌт1х (1,4 г) в воде (5 мл) и трет-бутанола (5 мл) при 0°С добавляют 1-хлор-2-винилбензол (0,140 г, 1,0 ммоль) и перемешивают при 0°С в течение
ч. К смеси добавляют сульфит натрия (1,5 г) и оставляют нагреваться до комнатной температуры в течение 1 ч. Смесь экстрагируют метиленхлоридом. Объединенные экстракты промывают рассолом, сушат над Ыа28О4, фильтруют и концентрируют с получением бесцветного масла (0,190 г). ММ 172,61; МС (т/е) 190 (М++18).
Подготовительная стадия 123. Амид 4хлор-5-(1-гидрокси-1-метилэтил)тиофен-2-карбоновой кислоты.
Раствор метилового эфира 4-хлор-5-(1гидрокси-1-метилэтил)тиофен-2-карбоновой кислоты (2,4 г) в сжиженном ΝΉ3 (20 мл) и метаноле (10 мл) перемешивают при комнатной температуре в запаянной трубке в течение 3 дней. Растворитель выпаривают с получением твердого вещества, которое очищают флэшхроматографией на диоксиде кремния, используя смесь 5% метанола/метиленхлорид в качестве элюента, с получением желтоватокоричневого твердого вещества, которое перетирают в диэтиловом эфире с получением белого твердого вещества (1,6 г). ММ 219,71; МС (т/е) 237 (М+18), 220 (М+1).
Соединения подготовительных стадий 124125 получают в соответствии с методикой подготовительной стадии 123, заменяя метиловый эфир 4-хлор-5-(1-гидрокси-1-метилэтил)тиофен-
2-карбоновой кислоты соответствующим сложным эфиром. Продолжительность реакции находится в интервале между 1 и 72 ч.
Подготовительная стадия 124. Амид 5-(1этил-1-гидроксипропил)тиофен-2-карбоновой кислоты.
ММ 213,33; МС (т/е) 213 (М4).
Подготовительная стадия 125. Амид 3хлор-5-(1-гидрокси-1-метилэтил)тиофен-2карбоновой кислоты.
ММ 186,63; 1Н ЯМР (СБС13) δ 1.63 (6Н, к),
6.85 (1Н, к).
Подготовительная стадия 126. Метиловый эфир 4-хлор-5-(1 -гидрокси-1-метилэтил)тиофен2-карбоновой кислоты.
К раствору диизопропиламина (6 мл, 38,9 ммоль) в тетрагидрофуране (15 мл) при 0°С по каплям добавляют 2,5М н-ВиЫ (16 мл) и перемешивают при 0°С в течение 10 мин. Смесь охлаждают до -78°С и по каплям добавляют 4хлортиофен-2-карбоновую кислоту (3,0 г, 18,5 ммоль) в тетрагидрофуране (15 мл) и перемешивают в течение 20 мин, а затем добавляют ацетон (1,6 мл, 22,2 ммоль), и смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры за 1 ч. Смесь вливают в 200 мл воды и экстрагируют диэтиловым эфиром. Водный слой подкисляют щавелевой кислотой до рН 4 и экстрагируют метиленхлоридом. Объединенные экстракты промывают водой, сушат над Мд§04, фильтруют и концентрируют до твердого вещества, которое переносят в диэтиловый эфир (100 мл) и обрабатывают С.’Н;№ при 0°С. Реакционную смесь гасят уксусной кислотой, разбавляют диэтиловым эфиром (300 мл) и промывают насыщенным раствором NаНСО3, водой и рассолом, сушат над Мд§04, фильтруют и концентрируют с получением масла, которое очищают флэшхроматографией на диоксиде кремния, используя смесь 20% этилацетата/гексан в качестве элюента, с получением твердого вещества (2,42 г). ММ 234,72; МС (т/е) 234/236 (М++1).
Соединения подготовительных стадий 127129 получают в соответствии с методикой подготовительной стадии 126, заменяя 4-хлортиофен-2-карбоновую кислоту соответствующей кислотой. Продолжительность реакции находится в интервале между 1 и 24 ч.
Подготовительная стадия 127. Амид 5-(1гидрокси-1-метилэтил)фуран-2-карбоновой кислоты.
ММ 184,21; МС (т/е) 184 (М').
Подготовительная стадия 128.
Метиловый эфир 5-(1-этил-1-гидроксипропил)тиофен-2-карбоновой кислоты.
ММ 228,34; МС (т/е) 228 (М').
Подготовительная стадия 129.
Метиловый эфир 3-хлор-5-(1-гидрокси-1метилэтил)тиофен-2-карбоновой кислоты.
ММ 234,70; 1Н ЯМР (СБС13) δ 1.62 (6Н, к),
3.85 (3Н, к), 6.84 (1Н, к).
Подготовительная стадия 130. Этиловый эфир 5-аминопентановой кислоты.
Раствор 5-аминопентановой кислоты (1,06 г, 9,0 ммоль) и тионилхлорида (20,0 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель выпаривают, добавляют этанол (26,5 мл) и осторожно нагревают. Через два часа раствор концентрируют с получением желтого твердого вещества (0,580 г). ММ 145,22; МС (т/е) 146 (М++1).
Соединение подготовительной стадии 131 получают в соответствии с методикой подготовительной стадии 130, заменяя 5-аминопентановую кислоту соответствующей кислотой. Продолжительность реакции находится в интервале между 1 и 24 ч.
Подготовительная стадия 131. Этиловый эфир транс-4-аминометилциклогексанкарбоновой кислоты.
ММ 185,28; МС (т/е) 186 (М++1).
Подготовительная стадия 132.
Метиловый эфир 5-(1-гидрокси-1-метилэтил)фуран-2-карбоновой кислоты.
К раствору диизопропиламина (7,6 мл, 54,0 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл) при 0°С добавляют 2,5М раствор н-бутиллития (22 мл, 54,0 ммоль). Смесь охлаждают до -78°С и по каплям добавляют раствор фуран-2-карбоновой кислоты (3,0 г, 27,0 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл), перемешивают в течение 20 мин и добавляют ацетон (2,4 мл, 32,0 ммоль). Смесь перемешивают при -78°С в течение 10 мин и оставляют нагреваться до комнатной температуры за 1 ч. Смесь вливают в 200 мл воды, подкисляют щавелевой кислотой до рН 2 и экстрагируют диэтиловым эфиром. Объединенные экстракты промывают водой и рассолом, сушат над Мд§О4, фильтруют и концентрируют с получением твердого вещества (0,580 г). ММ 145,22; МС (т/е) 146 (М++1).
Подготовительная стадия 133. 3-Хлор-4-(1гидрокси-1-метилэтил)бензонитрил.
К раствору метилового эфира 3-хлор-4цианобензойной кислоты (2,0 г, 10,0 ммоль) в тетрагидрофуране (30 мл) при -40°С по каплям добавляют 3,0М СН3МдС1 (8 мл, 22,0 ммоль). Смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры за 1 ч. Реакционную смесь гасят 10 мл метанола, добавляемого по каплям, вливают в 200 мл воды, подкисляют щавелевой кислотой и экстрагируют этилацетатом. Объединенные экстракты промывают водой и рассолом, сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют с получением масла (2,1 г). ММ 195,60; МС (т/е) 195/197 (М+).
Соединение подготовительной стадии 134 получают в соответствии с методикой подготовительной стадии 133, заменяя метиловый эфир
3- хлор-4-цианобензойной кислоты соответствующим сложным эфиром. Продолжительность реакции находится в интервале между 1 и 24 ч.
Подготовительная стадия 134. 2-Хлор-4-(1гидрокси-1-метилэтил)бензонитрил.
ММ 195,60; МС (т/е) 195/197 (М+).
Подготовительная стадия 135. Метиловый эфир 2-хлор-4-цианобензойной кислоты.
Раствор метилового эфира 4-бром-2-хлорбензойной кислоты (3,1 г, 12,0 ммоль), Ζη(ΟΝ)2 (0,875 г, 7,0 ммоль) и Р6(РРб3)4 (0,555 г, 48,0 ммоль) в диметилформамиде (30 мл) нагревают до 90°С в течение ночи. Реакционную смесь вливают в 200 мл насыщенного раствора гидрокарбоната натрия и экстрагируют диэтиловым эфиром. Объединенные экстракты промывают водой и рассолом, сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют с получением масла, которое очищают флэш-хроматографией на диоксиде кремния, используя смесь 20% этилацетата/гексан в качестве элюента, с получением белого твердого вещества (2,1 г). ММ 195,61; МС (т/е) 195/197 (М+).
Соединение подготовительной стадии 136 получают в соответствии с методикой подготовительной стадии 135, заменяя метиловый эфир
4- бром-2-хлорбензойной кислоты метиловым эфиром 3 -хлор-4-трифторметансульфонилоксибензойной кислоты. Продолжительность реакции находится в интервале между 1 и 24 ч.
Подготовительная стадия 136. 4-Трифторацетилбензонитрил.
ММ 199,13; МС (т/е) 199 (М+).
Подготовительная стадия 137. (8)-(+)транс-1 -(4-Аминометилциклогексил)этанол.
Получают способом, аналогичным способу в подготовительной стадии 253 из бензилового эфира (8)-(+)-(транс-4-(1-гидроксиэтил)циклогексилметил)карбаминовой кислоты, который получают из бензилового эфира (транс-4ацетилциклогексилметил)карбаминовой кислоты, с использованием моногидрата (К)-2-метилСВ 8-оксазаборолидина аналогично подготовительной стадии 254.
Подготовительная стадия 138. 1-(4Аминометилфенил)-2,2,2-трифторэтанол.
К раствору 4-трифторацетилбензонитрила (0,840 г, 4,49 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл) по каплям добавляют 1,0М алюмогидрид лития (15 мл, 14,8 ммоль), перемешивают при 0°С в течение 10 мин и нагревают с обратным холодильником в течение 30 мин. Смесь охлаждают до 0°С, смешивают с 10 мл метанола, добавляемого по каплям, и разбавляют хлороформом (300 мл). Смесь промывают водой, сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют до масла, которое очищают флэш-хроматографией на диоксиде кремния, используя смесь 5% метанола/метиленхлорид в качестве элюента, с получением твердого вещества (0,350 г). ММ 205,20; МС (т/е) 205 (М+).
Соединение подготовительной стадии 139 получают в соответствии с методикой подготовительной стадии 138, заменяя 4-фторацетилбензонитрил соответствующим нитрилом. Продолжительность реакции находится в интервале между 30 мин и 24 ч.
Подготовительная стадия 139. 7-Аминометилхроман-4-ол.
ММ 179,24; МС (т/е) 179 (М+).
Подготовительная стадия 140. 4-Оксохроман-7-карбонитрил.
Раствор 4-оксохроман-7-илового эфира трифторметансульфоновой кислоты (2,0 г, 6,80 ммоль), Ζη(ΟΝ)2 (0,476 г, 4,1 ммоль) и Р6(РРб3)4 (0,314 г, 0,27 ммоль) в диметилформамиде (20 мл) нагревают до 80°С в течение ночи. Реакционную смесь вливают в 200 мл смеси 1/1 насыщенный раствор NаНСО3/вода и экстрагируют диэтиловым эфиром. Объединенные экстракты промывают водой и рассолом, сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют с получением масла, которое очищают флэшхроматографией на диоксиде кремния, используя смесь 30% этилацетата/гексан в качестве элюента, с получением твердого вещества (1,02 г). ММ 173,20; МС (т/е) 173 (М+).
Соединение подготовительной стадии 141 получают в соответствии с методикой подготовительной стадии 140, заменяя 4-оксохроман-7иловый эфир трифторметансульфоновой кислоты соответствующим трифлатом. Продолжительность реакции находится в интервале между 30 мин и 24 ч.
Подготовительная стадия 141. Метиловый эфир 3-хлор-4-цианобензойной кислоты.
ММ 195,61; МС (т/е, %) 195 (М+, 25), 164 (100).
Подготовительная стадия 142. 4-(1-Гидроксициклобутил)бензонитрил.
К раствору 4-бромбензонитрила (2,0 г,
10,99 ммоль) в тетрагидрофуране (30 мл) при
-100°С по каплям добавляют 2,5М н-ВиЫ (4,8 мл) и перемешивают при -100°С в течение 15 мин. По каплям добавляют циклобутанон (0,965 г, 13,19 ммоль) и перемешивают в течение 10 мин и оставляют нагреваться до комнатной температуры за 1 ч. Смесь вливают в 200 мл воды и экстрагируют диэтиловым эфиром. Объединенные экстракты промывают водой и рассолом, сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют до масла, которое очищают флэш-хроматографией на диоксиде кремния, используя смесь 40% этилацетата/гексан в качестве элюента, с получением прозрачного масла (1,5 г). ММ 173,23; МС (т/е) 173 (М+).
Подготовительная стадия 143. 4-(1-Гидроксипроп-2-инил)бензонитрил.
К раствору 4-формилбензонитрила (1,5 г, 10,0 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл) при -78°С по каплям добавляют 0,5М этинилмагнийбромид (26 мл, 13,0 ммоль). Смесь перемешивают при -78°С в течение 30 мин и оставляют нагреваться до комнатной температуры за 1 ч. Реакционную смесь охлаждают до 0°С, смешивают с 10 мл метанола, вливают в 200 мл воды, подкисляют щавелевой кислотой и экстрагируют диэтиловым эфиром. Объединенные экстракты промывают водой и рассолом, сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют до масла, которое очищают флэш-хроматографией на диоксиде кремния, используя смесь 30% этилацетата/гексан в качестве элюента, с получением твердого вещества (1,6 г). ММ 157,18; МС (т/е) 157 (М+).
Подготовительная стадия 144. Метиловый эфир 3 -хлор-4-трифторметансульфонилоксибензойной кислоты.
К раствору метилового эфира 3-хлор-4гидроксибензойной кислоты (15,0 г, 80,0 ммоль), триэтиламина (20,2 г, 200 ммоль) и диметиламинофенола (ДМАП) (1,0 г, 8,0 ммоль) в метиленхлориде (200 мл) при 0°С по каплям добавляют ангидрид трифторметансульфоновой кислоты (17 мл, 100,0 ммоль). Смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры и перемешивают в течение четырех часов. Смесь разбавляют метиленхлоридом (600 мл), промывают водой, сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют до масла, которое очищают флэшхроматографией на диоксиде кремния, используя смесь 20% этилацетата/гексан в качестве элюента, с получением масла (20,9 г). ММ 322,05; МС (т/е) 322 (М+).
Подготовительная стадия 145. 4-(1-Азетидинил)бензонитрил.
Смесь 6,34 г (52,5 ммоль) 4-фторбензонитрила, 3,00 г (52,5 ммоль) азетидина, 7,26 г (52,5 ммоль) К2СО3 и 50 мл метилсульфоксида нагревают до 60°С в течение 16 ч. Охлажденную смесь разбавляют 200 мл воды и экстрагируют ЕЮАс (2 х 150 мл). Объединенные органические экстракты промывают водой (1 х 150 мл), рассолом (1 х 150 мл), сушат (№28О4) и упаривают до 5,65 г белого твердого вещества. Перетирание в гексане приводит к получению 3,85 г (выход 56%) указанного в заглавии соединения в виде белого твердого ве щества, т.пл. 98-99°С. Ή ЯМР (СПС13) δ 2.39-
2.45 (2Н, т), 3.96 (4Н, 1, 1=7 Гц), 6.32 (2Н, б, 1=9 Гц), 7.41 (2Н, б, 1=9 Гц); АМР1 МС (т/е) 159(М++1).
Соединения подготовительных стадий 146151 получают в соответствии с методикой подготовительной стадии 145, заменяя азетидин соответствующим амином. Температура находится в интервале 90-115°С. Получение аминов, использованных в подготовительных стадиях 54а и 54е, известно (Ко8епЬегд, 8.Н. е! а1. 1. Меб. Сбет.. 1993, 36, 460; 6о1бЬегд, 8.Ό.; 1. Ат. Сбет. 8ос., 1993, 61, 3526, соответственно). Температура находится в интервале 90-115°С. Масс-спектры определяют АМР1 методом.
Подготовительная стадия 146. 4-(3Гидроксиазетидин-1-ил)бензонитрил.
Т.пл. 75-78°С; !Н ЯМР (СПС13) δ 2.37 (1Н, б, 1=7 Гц), 4.04 (4Н, АВХ образец, 1АВ=8 Гц, 1Ах=7 Гц, 1Вх=4 Гц), 4.77-4.88 (1Н, т), 6.36 (2Н, б, 1=8 Гц), 7.41 (2Н, б, 1=8 Гц); МС (т/е) 175 (М++1).
Подготовительная стадия 147. 4-Пирролидин-1-илбензонитрил.
Т.пл. 75-76°С; Ή ЯМР (СПС13) δ 2.01-2.04 (4Н, т), 3.29-3.33 (4Н, т), 6.49 (2Н, б, 1=8 Гц),
7.43 (2Н, б, 1=8 Гц); МС (т/е) 173 (М++1).
Подготовительная стадия 148. 4-Пиперидин-1-илбензонитрил.
!Н ЯМР (СПС13) δ 1.63-1.69 (6Н, т), 3.29-
3.33 (4Н, т), 6.83 (2Н, б, 1=9 Гц), 7.44 (2Н, б, 1=9 Гц).
Подготовительная стадия 149. 4Морфолин-1-илбензонитрил.
Т.пл. 81-82°С; Ή ЯМР (СПС13) δ 3.25-3.27 (4Н, т), 3.82-3.85 (4Н, т), 6.85 (2Н, б, 1=9 Гц),
7.49 (2Н, б, 1=9 Гц); МС (т/е) 189 (М++1).
Подготовительная стадия 150. 4-(1,4Диокса-8-азаспиро[4.5]дец-8-ил)бензонитрил.
Т.пл. 133-134°С; Анализ: вычислено для С14Н16^О2: С, 68.83; Н, 6.60; Ν, 11.47. Найдено: С, 69.21; Н, 6.64; Ν, 11.61.
Подготовительная стадия 151. 4-[(2Гидрокси-2-метилпропил)метиламино]бензонитрил.
!Н ЯМР (СПС13) δ 1.27 (6Н, 8), 1.56 (1Н, δ), 3.09 (3Н, 8), 3.39 (2Н, 8), 6.79 (2Н, б, 1=9 Гц),
7.44 (2Н, б, 1=9 Гц); МС (т/е) 205 (М++1).
Подготовительная стадия 152. 1-[4-(Аминометил)фенил]азетидин.
К раствору 2,00 г (12,6 ммоль) соединения подготовительной стадии 145 в 50 мл тетрагидрофурана порциями добавляют 479 мг (12,6 ммоль) алюмогидрида лития. После того, как добавление заканчивают, смесь перемешивают в течение 4 ч при комнатной температуре. Смесь охлаждают последовательным добавлением 2 мл воды, 2 мл 15%-ного водного гидроксида натрия и 6 мл воды. Осадок удаляют фильтрованием, промывая ТГФ. Фильтрат сушат (№ь8О4) и упаривают до желтого твердого ве щества, которое очищают флэш-хроматографией, используя ЕЮАс, а затем 76:20:4 СНС13:МеОН:конц.ХН3 (водн.) в качестве элюентов, с получением 1,22 г полутвердого вещества. Перетирание в гексане приводит к получению 815 мг (выход 40%) указанного в заглавии соединения, т.пл. 58-60°С. 1Н ЯМР (СЭС13) δ
1.60 (2Н, з), 2.29-2.37 (2Н, т), 3.73 (2Н, з), 3.83 (4Н, ΐ, 1=7 Гц), 6.42 (2Н, б, 1=8 Гц), 7.13 (2Н, б, 1=8Гц).
Соединения подготовительных стадий 153158 получают в соответствии с методикой подготовительной стадии 55, заменяя соединение подготовительной стадии 145 соответствующим субстратом. Масс-спектры определяют АМР1 методом.
Подготовительная стадия 153. 1-(4-Аминометилфенил)азетидин-3-ол.
Ή ЯМР (СПС13) δ 2.65 (3Н, Ьг з), 3.54-3.61 (2Н, т), 3.70 (2Н, з), 4.08-4.12 (2Н, т), 4.68-4.79 (1Н, т), 6.40 (2Н, б, 1=8 Гц), 7.09 (2Н, б, 1=8 Гц); МС (т/е) 162 (М++2-18(Н2О)).
Подготовительная стадия 154. 1-(4-Аминометилфенил)азетидин-3 -ол.
Т.пл. 108-110°С; Ή ЯМР (СПС13) δ 1.87 (2Н, з), 1.96-1.99 (4Н, т), 3.25 (4Н, ΐ, 1=7 Гц), 3.73 (2Н, з), 6.52 (2Н, б, 1=8 Гц), 7.15 (2Н, б, 1=8 Гц); МС (т/е) 160 (М++2-18).
Подготовительная стадия 155. 4-Пиперидин-1-илбензиламин.
Т.пл. 108-110°С; !Н ЯМР (СПС13) δ 1.52-
1.58 (2Н, т), 1.68-1.72 (4Н, т), 1.80 (2Н, з), 3.08-
3.12 (4Н, т), 3.76 (2Н, з), 6.89 (2Н, б, 1=9 Гц),
7.17 (2Н, б, 1=9 Гц).
Подготовительная стадия 156. 4-Морфолин-4-ил-бензиламин.
Т.пл. 53-54°С; Ή ЯМР (СПС13) δ 1.51 (2Н, з), 3.11-3.14 (4Н, т), 3.78 (2Н, з), 3.83-3.86 (4Н, т), 6.88 (2Н, б, 1=8 Гц), 7.22 (2Н, б, 1=8 Гц).
Подготовительная стадия 157. 4-(1,4Диокса-8-азаспиро[4,5]дец-8-ил)бензиламин.
Т.пл. 107-110°С; Ή ЯМР (СПС13) δ 1.81 (4Н, ΐ, 1=6 Гц), 3.07 (2Н, Ьг з), 3.29 (4Н, ΐ, 1=6 Гц), 3.80 (2Н, з), 3.98 (4Н, з), 6.89 (2Н, б, 1=8 Гц), 7.22 (2Н, б, 1=8 Гц).
Подготовительная стадия 158. 1-[(4-Аминометилфенил)метиламино]-2-метилпропан-2ол.
Ή ЯМР (СПС13) δ 1.26 (6Н, з), 1.97 (3Н, Ьг з), 2.97 (3Н, з), 3.25 (2Н, з), 3.78 (2Н, з), 6.80 (2Н, б, 1=9 Гц), 7.20 (2Н, б, 1=9 Гц).
Подготовительная стадия 159. Метиловый эфир 2-(4-фторфенокси)-3-пиридинкарбоновой кислоты.
Смесь 20,0 г (89,6 ммоль) 2-(4-фторфенокси)-3-пиридинкарбоновой кислоты (получение: УШаш, Γ.Ι е!. а1. 1. Меб. СЬет., 1975, 18, 3), 300 мл метанола и 5,5 мл концентрированной серной кислоты нагревают до образования флегмы в течение 2 ч. Охлажденную смесь вливают в 500 мл ледяного насыщенного раствора гидрокарбоната натрия, и полученный осадок фильтруют, промывают водой и сушат под вакуумом с получением 12,9 г (выход 64%) указанного в заглавии соединения в виде белого твердого вещества, т.пл. 97-99°С. Анализ: вычислено для С13Н10МО3Г: С 63.16; Н 4.08; N 5.67. Найдено: С 62.80; Н 4.08; N 5.50.
Подготовительная стадия 160. 2-(4Фторфенокси)-3-пиридинметанол.
Раствор 10,00 г (40,45 ммоль) соединения подготовительной стадии 56 в 200 мл безводного толуола охлаждают до -78°С и по каплям обрабатывают 84,59 мл (84,98 ммоль) 1М раствора гидрида диизобутилалюминия в СН2С12. После этого добавляют 200 мл воды, а затем 200 мл Е!ОАс, и смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры. 1н. Водным раствором соляной кислоты устанавливают рН водного слоя 4, органический слой отделяют и объединяют с 200 мл (после обратной промывки водного слоя). Органические экстракты промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, рассолом, сушат (№28О4) и упаривают с получением 9,00 г (выход 90%) указанного в заглавии соединения в виде не совсем белого твердого вещества, т.пл. 70-72°С. 1Н ЯМР (СВС13) δ 1.59 (1Н, з), 4.84 (2Н, б, 1=6 Гц), 6.99-
7.13 (5Н, т), 7.76-7.80 (1Н, т), 8.07 (1Н, бб, 1=2, 5 Гц).
Подготовительная стадия 161. 2-(4-Фторфенокси)-3-пиридинкарбоксальдегид.
Смесь 932 мг (4,25 ммоль) соединения подготовительной стадии 57, 2,00 г (23,0 ммоль) диоксида марганца и 30 мл бензола нагревают до образования флегмы в течение 3 ч с выделением воды. Охлажденную смесь фильтруют, упаривают до белого твердого вещества и очищают флэш-хроматографией, используя смесь 15% Е!О Ас-гексан в качестве элюента и получая 735 мг (выход 80%) указанного в заглавии соединения в виде белого твердого вещества, т. пл. 61-62°С. Ή ЯМР (СВС13) δ 7.08-7.21 (5Н, т),
8.19-8.32 (2Н, т), 10.55 (1Н, з).
Подготовительная стадия 162. третБутиловый эфир 3-[2-(4-фторфенокси)-3-пиридинил]-3-гидроксиакриловой кислоты.
При -78°С, 115,3 мл (115,3 ммоль) раствора 1М бис(триметилсилил)амида лития в тетрагидрофуране обрабатывают каплями 15,43 мл (13,39 г, 115,3 ммоль) трет-бутилацетата. После окончания добавления смесь перемешивают в течение 15 мин, а затем обрабатывают раствором 9,500 г (38,43 ммоль) соединения подготовительной стадии 56 в 50 мл ТГФ. После окончания добавления смесь перемешивают в течение 15 мин, а затем гасят 230 мл 1н. водного раствора соляной кислоты. После нагревания до комнатной температуры органический слой экстрагируют эфиром (2 х 500 мл), и объединенные органические слои промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (1 х
100 мл), рассолом (1 х 200 мл), сушат (№28О4) и упаривают до 13,8 г бледно-желтого масла. Очистка флэш-хроматографией с использованием смеси с градиентом от 15 до 85% эфирагексан в качестве элюента дает 11,7 г полутвердого вещества, которое перетирают в гексане с получением 6,124 г (выход 48%) указанного в заглавии соединения в виде белого твердого вещества, т.пл. 87-89°С. Ή ЯМР (СОС13) δ 1.54 (9Н, 8), 6.12 (1Н, 8), 7.01-7.16 (5Н, т), 8.14 (1Н, йй, 1=2,5 Гц), 8.30 (1Н, йй, 1=2,8 Гц), 12.99 (1Н, 8). ЯМР спектры также показали наличие <10% кето таутомера. После стояния в течение 12 дней концентрированный маточный раствор кристаллизуется; перетирание в гексане приводит к получению дополнительных 2,21 г (выход 17%) указанного в заглавии соединения.
Подготовительная стадия 163. Третбутиловый эфир а-[(2-хлорфенил)метил]-2-(4фторфенокси)-в-оксо-3-пиридинпропионовой кислоты.
Гидрид натрия, полученный после промывки 28,9 г (0,604 ммоль) 50%-ной дисперсии гидрида натрия в минеральном масле пентаном (3х5 мл) суспендируют в 5 мл ТГФ, охлаждают до 0°С и обрабатывают по каплям раствором 200 мг (0,604 ммоль) соединения подготовительной стадии 59 в 5 мл ТГФ. После перемешивания в течение 15 мин добавляют 0,078 мл (124 мг, 0,604 ммоль) 2-хлорбензилбромида, и смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры, перемешивают в течение 4 ч, а затем нагревают до образования флегмы в течение 16 ч. Охлажденную смесь распределяют между 100 мл насыщенного водного раствора N^0 и 200 мл ЕЮАс. Отделенный органический слой промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (100 мл), рассолом (100 мл), сушат (№28О4) и упаривают до масла. Очистка флэш-хроматографией с использованием смеси 60% СН2С12-гексан в качестве элюента дает 226 мг (выход 82%) указанного в заглавии соединения в виде масла. 'Н ЯМР (СЭС13) δ 1.54 (9Н, 8),
3.32-3.52 (2Н, т), 5.09 (1Н, йй, 1=7, 8 Гц), 7.02-
7.30 (9Н, т), 8.05 (1Н, йй, 1=2, 8 Гц), 8.22 (1Н, йй, 1=2,5 Гц). ЯМР спектры также показали наличие <10% енольного таутомера.
Соединения подготовительных стадий 164168 получают в соответствии с методикой подготовительной стадии 163, заменяя 2хлорбензилбромид указанным бензилгалогенидом. В случаях подготовительных стадий 165168 после добавления бензилгалогенида немедленно добавляют 1 эквивалент К!. Все соединения являются маслами. Масс-спектры определяют методом термораспыления.
Подготовительная стадия 164. Трет-бутиловый эфир 2-(4-фторбензил)-3-[2-(4-фторфенокси)пиридин-3-ил]-3-оксопропионовой кислоты.
МС (т/е) 440 (М++1); '11 ЯМР (СОС13) δ
1.27 (9Н, 8), 3.17-3.44 (2Н, т), 4.80 (1Н, йй, 1=7,8 Гц), 6.85-7.30 (9Н, т), 8.08 (1Н, йй, 1=2,8 Гц),
8.23-8.25 (1Н, т).
Подготовительная стадия 165. Третбутиловый эфир 3-[2-(4-фторфенокси)пиридин3-ил]-3-оксо-2-(4-трифторметилбензил)пропионовой кислоты.
МС (т/е) 490 (М++1); '11 ЯМР (СОС13) δ
1.24 (9Н, 8), 3.36 (2Н, АВХ образец, 1дв=14 Гц, 1лх=7 Гц, 1вх=8 Гц), 4.83 (1Н, йй, 1=7,8 Гц), 6.99-
7.50 (9Н, т), 8.02-8.22 (2Н, т).
Подготовительная стадия 166. Третбутиловый эфир 3-[2-(4-фторфенокси)пиридин3-ил]-3-оксо-2-(4-трифторметоксибензил)пропионовой кислоты.
МС (т/е) 506 (М++1); '11 ЯМР (СОС13) δ
1.25 (9Н, 8), 3.32-3.46 (2Н, т), 4.82 (1Н, ΐ, 1=7 Гц), 7.03-7.28 (9Н, т), 8.09 (1Н, йй, 1=2,8 Гц),
8.24 (1Н, йй, 1=2,5 Гц).
Подготовительная стадия 167. Третбутиловый эфир 2-(3,5-дифторбензил)-3-[2-(4фторфенокси)пиридин-3-ил]-3-оксопропионовой кислоты
МС (т/е) 458 (М++1); '11 ЯМР (СОС13) δ
1.25 (9Н, 8), 3.28 (2Н, АВХ образец, 1дв=14 Гц, 1лх=7 Гц, 1вх=8 Гц), 4.79 (1Н, йй, 1=7,8 Гц), 6.55-
7.18 (8Н, т), 8.09 (1Н, йй, 1=2,8 Гц), 8.23 (1Н, йй, 1=2,4 Гц).
Подготовительная стадия 168. Третбутиловый эфир 3-[2-(4-фторфенокси)пиридин3-ил]-3-оксо-2-(2,4,6-трифторбензил)пропионовой кислоты.
МС (т/е) 476 (М++1); '11 ЯМР (СОС13) δ 1.22 (9Н, 8), 3.22-3.35 (2Н, т), 4.82 (1Н, 1=8 Гц),
6.56 (2Н, ΐ, 1=8 Гц), 7.02-7.12 (5Н, т), 8.11 (1Н, йй, 1=2,8 Гц), 8.22 (1Н, йй,1=2,5 Гц).
Подготовительная стадия 169. 4-(1-Гидрокси-1-метилэтил)бензолпропионовая кислота.
Смесь 12,61 г (224,7 ммоль) КОН, 73 мл воды и 425 мл этанола объединяют с 15,00 г (68,10 ммоль) этилового эфира 3-[4-(1оксоэтил)фенил]пропионовой кислоты (получение: Магесйа1, Е.; Онеге, Г-Р. Ви11. Сйет. 8ос. Рг., 1971, 2227). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь концентрируют, и остаток растворяют в 100 мл воды, охлаждают до 0°С и подкисляют концентрированным водным раствором соляной кислоты. Осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из смеси метанол-вода с получением 10,11 г (выход 77%) 3-[4-(1-оксоэтил) фенил]пропионовой кислоты в виде белого твердого вещества, т.пл. 118-119°С.
Анализ: вычислено для С11Н12О3: С 68.52;
Н 6.06. Найдено: С 68.74; Н 6.29.
Раствор 5,000 г (26,01 ммоль) вышеупомянутой кислоты в 500 мл тетрагидрофурана охлаждают до -17°С и обрабатывают по каплям
21,67 мл (65,03 ммоль) 3М раствора метилмагниййодида в эфире. Тремя порциями, 5, 5 и 10 мл, соответственно, в течение нескольких часов добавляют дополнительное количество реактива Гриньяра, при этом протекание реакции наблюдают при помощи ЯМР. Смесь охлаждают до -30°С, добавляют 200 мл насыщенного водного раствора ИН4С1 и оставляют нагреваться до комнатной температуры. 1н. Водным раствором соляной кислоты устанавливают рН водного слоя 1 и экстрагируют органический слой ЕЮЛе (2 х 200 мл). Объединенные органические слои промывают рассолом (3 х 500 мл), сушат (Ыа2§04) и упаривают до 5,62 г желтого твердого вещества. Перекристаллизация из смеси гексан-ЕЮАс приводит к получению 2,20 г (выход 40%) указанного в заглавии соединения в виде бледно-желтого твердого вещества, т.пл. 92-94°С. 1Н ЯМР (ДМСО-б6) δ 1.36 (6Н, 8), 2.47 (2Н, ΐ, 1=7 Гц), 2.74 (2Н, ΐ, 1=7 Гц), 4.90 (1Н, 8), 7.21 (4Н, АВ квартет, 1= 7 Гц), 12.09 (1Н, 8).
Подготовительная стадия 170. Ν-МетоксиП-метил-4-фторбензолпропанамид.
Суспензию 10,00 г (59,46 ммоль) 3-(4фторфенил)пропионовой кислоты, 12,54 г (65,41 ммоль) гидрохлорида 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида, 6,381 г (65,41 ммоль) гидрохлорида Ν,Ο-диметилгидроксиламина в 300 мл СН2С12 охлаждают до 0°С и обрабатывают 18,23 мл (13,23 г, 130,8 ммоль) триэтиламина. Смесь перемешивают в течение 16 ч при медленном нагревании до комнатной температуры. Смесь концентрируют, и остаток распределяют между 300 мл ЕЮЛе и 200 мл 1н. водного раствора соляной кислоты. Отделенный органический слой промывают 1н. водным раствором соляной кислоты (1 х 100 мл), насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (2 х 200 мл), рассолом (1 х 100 мл), сушат (Ν;·ι280.·ι) и упаривают с получением 9,56 г (выход 76%) указанного в заглавии соединения в виде масла. Ί1 ЯМР (СБС13) δ 2.70 (2Н, ΐ, 1=8 Гц), 2.91 (2Н, ΐ, 1=8 Гц), 3.15 (3Н, 8), 3.59 (3Н, 8), 6.92-6.97 (2Н, т), 7.15-7.19 (2Н, т). АД/ХИ МС (т/е) 212 (М+1).
Соединения подготовительных стадий 171180 получают в соответствии с методикой подготовительной стадии 170, заменяя 3-(4фторфенил)пропионовую кислоту соответствующей карбоновой кислотой. Карбоновая кислота, применяемая в подготовительной стадии 174, является соединением подготовительной стадии 163, тогда как все другие карбоновые кислоты коммерчески доступны. Масс-спектры определяют АД/ХИ методом.
Подготовительная стадия 171. Ν-МетоксиΝ-метил-Л -фенилпропионамид.
Анализ: вычислено для ί.'ι|Η|5ΝΟ2: С 68.37; Н 7.82; N 7.25. Найдено: С 68.65; Н 8.11; Ν 7.18.
Подготовительная стадия 172. Ν-Метокси2,№диметил-3-фенилпропионамид.
Ή ЯМР (СБС13) δ 1.16 (3Н, б, 1=7 Гц), 2.83-3.28 (2Н, АВХ образец, 1Лв=13 Гц, 1Лх=7 Гц, 1вх=8 Гц), 3.08-3.18 (1Н, т), 3.14 (3Н, 8), 3.48 (3Н, 8), 7.15-7.32 (5Н, т); МС (т/е) 208 (М++1).
Подготовительная стадия 173. Ν-МетоксиΝ-метил-Л -фенилбутирамид.
!Н ЯМР (СБС13) δ 1.31 (3Н, б, 1=7 Гц), 2.59-2.78 (2Н, т), 3.14 (3Н, 8), 3.32-3.44 (1Н, т),
3.58 (3Н, 8), 7.14-7.32 (5Н, т); МС (т/е) 208 (М++1).
Подготовительная стадия 174. 3-[4-(1Гидрокси-1-метилэтил)фенил]-№метокси-№ метилпропионамид.
!Н ЯМР (СБС13) δ 1.56 (6Н, 8), 1.71 (1Н, 8), 2.72 (2Н, ΐ, 1=8 Гц), 2.93 (2Н, ΐ, 1=8 Гц), 3.17 (3Н, 8), 3.60 (3Н, 8), 7.30 (4Н, АВ квартет, 1=8 Гц); МС (т/е) 234 (М++1-18(Н20)).
Подготовительная стадия 175. Ν-МетоксиΝ-метил-2-фенилацетамид.
!Н ЯМР (СБС13) δ 3.18 (3Н, 8), 3.54 (3Н, 8),
3.78 (2Н, 8), 7.20-7.34 (5Н, т); МС (т/е) 180 (М++1).
Подготовительная стадия 176. Ν-Метокси№метил-2-феноксиацетамид.
!Н ЯМР (СБС13) δ 3.22 (3Н, 8), 3.74 (3Н, 8),
4.79 (2Н, 8), 6.92-6.97 (3Н, т), 7.24-7.29 (2Н, т); МС (т/е) 196 (М+1).
Подготовительная стадия 177. Ν-МетоксиΝ-метил-.Л -фенилакриламид.
Т.пл. 40-42°С; !Н ЯМР (СБС13) δ 3.30 (3Н, 8), 3.76 (3Н, 8), 7.02 (1Н, б, 1=16 Гц), 7.34-7.39 (3Н, т), 7.55-7.57 (2Н, т), 7.72 (1Н, б, 1=16 Гц); МС (т/е) 192 (М+1).
Подготовительная стадия 178. Метоксиметиламид бензофуран-3-карбоновой кислоты.
!Н ЯМР (СБС13) δ 3.41 (3Н, 8), 3.82 (3Н, 8),
7.24-7.43 (2Н, т), 7.50 (1Н, 8), 7.59 (1Н, бб, 1=1,8 Гц), 7.66 (1Н, б, 1=1,8 Гц); МС (т/е) 206 (М+1).
Подготовительная стадия 179. Метоксиметиламид 1Н-индол-3-карбоновой кислоты.
Т.пл. 136-137°С; Анализ: вычислено для 4Η12Ν2Ο2: С 64.69; Н 5.94; Ν 13.72. Найдено: С 64.97; Н 5.81; Ν 13.65.
Подготовительная стадия 180. 2-(2-Хлорфенокси)-№метокси-№метилацетамид.
!Н ЯМР (СБС13) δ 3.21 (3Н, 8), 3.74 (3Н, 8), 4.88 (2Н, 8), 6.89-6.93 (2Н, т), 7.15-7.19 (1Н, т), 7.34-7.36 (1Н, т).
Подготовительная стадия 181. 1-[2-Фтор-3пиридинил]-3 -(4-фторфенил)-1-пропанон.
Раствор 5,90 мл (4,56 г, 45,0 ммоль) диизопропиламина в 20 мл тетрагидрофурана охлаждают до -78°С и обрабатывают по каплям 18,0 мл (45,0 ммоль) 2,5М раствора н-бутиллития в гексане. После окончания добавления смесь перемешивают в течение 0,5 ч при -78°С и обрабатывают по каплям 3,88 мл (4,37 г, 45,0 ммоль) 2-фторпиридина, перегнанного непосредственно перед применением. После окончания добавления полученную желтую суспензию перемешивают в течение 0,5 ч при -78°С. К суспензии по каплям добавляют раствор 9,51 г (45,0 ммоль) соединения Подготовительной Стадии 62 в 200 мл тетрагидрофурана. Смесь перемешивают в течение 16 ч при медленном нагревании до комнатной температуры по мере того, как баня из сухой лед/ацетон плавится. Смесь гасят 50 мл 1н. водного раствора соляной кислоты и частичным выпариванием удаляют ТГФ. Остаток распределяют между ЕЮАс (300 мл) и 1н. водным раствором соляной кислоты (100 мл). Отделенный органический слой промывают 1н. водным раствором соляной кислоты (100 мл), насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (100 мл), рассолом (100 мл), сушат (Ыа28О4) и упаривают до 12,6 г желтого масла. Очистка флэш-хроматографией с использованием смеси 25% ЕкОАс-гексан в качестве элюента дает 7,11 г желтого вещества, которое затвердевает при стоянии. Перетирание в гексане приводит к получению 6,87 г (выход 62%) указанного в заглавии соединения в виде светло-желтого твердого вещества, т.пл. 73-74°С. 1Н ЯМР (СИС13) δ 3.02 (2Н, к, 1=7 Гц), 3.29-3.36 (2Н, т), 6.91-6.99 (2Н, т), 7.17-7.33 (3Н, т),
8.29-8.38 (2Н, т). АД/ХИ МС (т/е) 248 (М++1).
Соединения подготовительных стадий 182190 получают в соответствии с методикой подготовительной стадии 191, заменяя соединение подготовительной стадии 170 соответствующим Ν-метокси-Ы-метиламидом или сложным эфиром. В случаях подготовительных стадий 185 и 191 используют дополнительный эквивалент полученного ίη 81ки 2-фтор-3-литийпиридина. Продукты очищают прямым перетиранием и/или флэш-хроматографией. Масс-спектры определяют АД/ХИ методом.
Подготовительная стадия 182 1-(2Фторпиридин-3-ил)-3-фенилпропан-1-он.
Ή ЯМР (СПС13) δ 3.05 (2Н, к, 1=7 Гц), 3.323.64 (2Н, т), 7.17-7.33 (6Н, т), 8.29-8.38 (2Н, т).
Подготовительная стадия 183. 1-(2Фторпиридин-3-ил)-2-метил-3-фенилпропан-1он.
Ή ЯМР (СПС13) δ 1.18 (3Н, ά, 1=7 Гц), 2.88 (2Н, АВХ образец, 1ΑΒ=14 Гц, 1АХ=6 Гц, 1вх=8 Гц), 3.63-3.72 (1Н, т), 7.14-7.29 (6Н, т), 8.14-
8.19 (1Н, т), 8.33-8.35 (1Н, т); МС (т/е) 244 (М++1).
Подготовительная стадия 184. 1-(2-Фторпиридин-3-ил)-3-фенилбутан-1-он.
Т.пл. 51-53°С; Анализ: вычислено для С,111'Л'О: С 74.06; Н 6.00; N 5.76. Найдено: С 73.82; Н 5.83; N 5.90.
Подготовительная стадия 185. 1-(2-Фторпиридин-3-ил)-3-[4-(1-гидрокси-1-метилэтил)фенил]пропан-1-он.
Ή ЯМР (СПС13) δ 1.56 (6Н, 8), 3.03 (2Н, к, 1=7 Гц), 3.31-3.36 (2Н, т), 7.20-7.25 (2Н, т),
7.30- 7.34 (1Н, т), 7.40-7.42 (2Н, т), 8.30-8.38 (2Н, т); МС (т/е) 270 (М++1-18(Н2О)).
Подготовительная стадия 186. 1-(2-Фторпиридин-3-ил)-2-фенилэтанон.
!Н ЯМР (СПС13) δ 4.31 (2Н, 8), 7.19-7.34 (6Н, т), 8.27-8.37 (2Н, т); МС (т/е) 216 (М+1).
Подготовительная стадия 187. 1-(2-Фторпиридин-3-ил)-2-феноксиэтанон.
Т.пл. 82-83°С; !Н ЯМР (СПС13) δ 5.21 (2Н, ά, 1=3 Гц), 6.91-7.01 (3Н, т), 7.27-7.31 (2Н, т), 7.37-7.40 (1Н, т), 8.41-8.45 (2Н, т); МС (т/е) 232 (М+1).
Подготовительная стадия 188. 2-(2-Хлорфенокси)-1-(2-фторпиридин-3-ил)этанон.
Т.пл. 84-86°С; !Н ЯМР (СПС13) δ 5.34 (2Н, ά, 1=3 Гц), 6.85-7.45 (5Н, т), 8.42-8.50 (2Н, т); МС (т/е) 266, 268 (М+1).
Подготовительная стадия 189. 1-(2-Фторпиридин-3 -ил)-3 -фенилпропенон.
Т.пл. 83-84°С; Ή ЯМР (СПС13) δ 7.34-7.37 (1Н, т), 7.41-7.47 (4Н, т), 7.62-7.65 (2Н, т), 7.90 (1Н, ά, 1=15 Гц), 8.29-8.31 (1Н, т), 8.38-8.41 (1Н, т).
Подготовительная стадия 190. Бензофуран3-ил-(2-фторпиридин-3 -ил)метанон.
Т.пл. 110-111°С; Анализ: вычислено для С14Н8Е^2: С 69.71; Н 3.34; N 5.81. Найдено: С 69.64; Н 3.36; N 6.12.
Подготовительная стадия 191. (2-Фторпиридин-3-ил)-(1Н-индол-3-ил)метанон.
Т.пл. 195-198°С; Анализ: вычислено для С14НдЕ^О2: С, 70.00; Н, 3.78; N 11.66.
Найдено: С 69.69; Н 3.60; N 11.59.
Подготовительная стадия 192. 1-(2-Фторпиридин-3-ил)этанон.
!Н ЯМР (СПС13) δ 2.67 (3Н, ά, 1=0.5 Гц),
7.30- 7.33 (1Н, т), 8.30-8.38 (2Н, т).
Подготовительная стадия 193. 1-(2-Фторпиридин-3-ил)-2-(метилфениламино)этанон.
!Н ЯМР (СПС13) δ 3.10 (3Н, 8), 4.72 (2Н, ά, 1=3 Гц), 6.63-6.74 (3Н, т), 7.18-7.24 (2Н, т),
7.32-7.36 (1Н, т), 8.30-8.42 (2Н, т); МС (т/е) 245 (М++1).
Подготовительная стадия 194. 1-[2-(4Фторфенокси)-3-пиридинил]этанон.
!Н ЯМР (СПС13) δ 2.75 (3Н, 8), 7.07-7.12 (5Н, т), 8.20 (1Н, άά, 1=2,7 Гц), 8.24 (1Н, άά, 1=2,5 Гц).
Подготовительная стадия 195. 1-[2-(3Пиридинилокси)-3-пиридинил]этанон.
!Н ЯМР (СПС13) δ 2.76 (3Н, 8), 7.13-7.15 (1Н, т), 7.39 (1Н, άά, 1=5, 9 Гц), 7.53-7.56 (1Н, т), 8.22-8.24 (2Н, т), 8.50-8.53 (2Н, т).
Подготовительная стадия 196. 2-Фтор-афенил-3-пиридинметанол.
!Н ЯМР (СПС13) δ 2.61 (1Н, Ьг 8), 6.03 (1Н,
8), 7.14-7.38 (6Н, т), 7.97-8.08 (2Н, т).
Подготовительная стадия 197. (2-Фтор-3пиридинил)фенилметанон.
Ή ЯМР (СБС13) δ 7.32-7.38 (1Н, т), 7.47-
7.50 (2Н, т), 7.61-7.67 (1Н, т), 7.78-7.82 (2Н, т), 7.98-8.07 (1Н, т), 8.38-8.42 (1Н, т).
Подготовительная стадия 198. 4-(1-Гидрокси-1-метилэтил)бензонитрил.
К перемешиваемой суспензии безводного хлорида церия (III) (3,8 г, 16 ммоль) в 20 мл сухого тетрагидрофурана при 0°С медленно по каплям добавляют раствор 3,0М метилмагнийхлорида в тетрагидрофуране (10 мл, 31 ммоль). Смесь перемешивают при 0°С в течение 30 мин, затем медленно по каплям добавляют раствор метилового эфира 4-цианобензойной кислоты (2,0 г, 12,4 ммоль) в 20 мл сухого тетрагидрофурана. Смесь перемешивают в течение дополнительных 30 мин при 0°С, затем гасят 2,0М уксусной кислотой (~10 мл), медленно добавляемой по каплям. Смесь вливают в 200 мл воды и экстрагируют этилацетатом (2 х 200 мл). Органические экстракты объединяют, промывают раствором бикарбоната натрия (1 х 40 мл); водой (2 х 40 мл), рассолом (1 х 40 мл), сушат (Мд§О4) и концентрируют в вакууме с получением масла. Масло абсорбируют на силикагель (10 г) и промывают смесью этилацетат/гексан (1:2, 1500 мл). Концентрированно промывных вод в вакууме приводит к получению 1,75 г (88%) 4-(1-гидрокси-1-метилэтил)-бензонитрила в виде прозрачного масла. 'Н ЯМР (СЭС13) δ
7.60 (т, 4Н), 1.58 (т, 6Н). ГХ-МС (т/е, %) 161 (М+, 2), 146 (100).
Подготовительная стадия 199. 2-Фтор-5гидроксибензонитрил.
К раствору 2-фтор-5-метоксибезонитрила (4,0 г, 26,5 ммоль) в СН2С12 (100 мл) при 0°С по каплям добавляют 1,0М ВВг3 (29 мл, 29 ммоль), нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. Смесь вливают в 300 мл ледяной воды и перемешивают в течение 10 мин. Смесь вливают в 100 мл метиленхлорида и разделяют слои. Смесь промывают водой, сушат над Мд§О4, фильтруют и концентрируют до твердого вещества (2,8 г). ММ 137,12;
МС(т/е)137(М+).
Соединение подготовительной стадии 200 получают в соответствии с методикой подготовительной стадии 199, заменяя 2-фтор-5метоксибензонитрил соответствующим сложным эфиром. Продолжительность реакции находится в интервале между 1 и 24 ч.
Подготовительная стадия 200. 3-ГидроксиΝ,Ν-диметилбензамид.
ММ 165,21; МС (т/е, %) 165 (М4, 30), 121 (100).
Подготовительная стадия 201. 2-Фтор-5метоксибензонитрил.
Раствор 2-хлор-1-фтор-4-метоксибензола (10,4 г, 65,0 ммоль), СиСN (6,4 г, 71,0 ммоль) и Ν-метилпирролидинона (100 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 18 ч. Добавляют дополнительное количество СиСN (2,3
г) и смесь нагревают с обратным холодильником в течение 40 ч. Смесь вливают в 300 мл ледяной воды и перемешивают в течение 30 мин. Смесь вливают в 100 мл метиленхлорида и разделяют слои. Смесь промывают водой, сушат над Мд§О4, фильтруют и концентрируют до твердого вещества (2,8 г). ММ 137,12; МС (т/е) 137 (М4).
Подготовительная стадия 202. 1,4-Диоксаспиро[4.5]декан-8-карбонитрил.
К раствору 1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8она (2,0 г, 12,8 ммоль) и тозилметилизоцианата (5,0 г, 25,6 ммоль) в диметилформамиде (25 мл) при 0°С добавляют 1,0М ΐ-ВиОК в третбутаноле (25,6 мл) и перемешивают при 0°С в течение 1 ч и комнатной температуре в течение ночи. Смесь разбавляют водой и экстрагируют диэтиловым эфиром. Объединенные экстракты промывают водой и рассолом, сушат над Мд§О4, фильтруют и концентрируют до твердого вещества, которое очищают флэшхроматографией на диоксиде кремния, используя смесь 30% этилацетата/гексан в качестве элюента, с получением твердого вещества (1,45 г). ММ 167,209; МС (т/е) 168 (М++1).
Подготовительная стадия 203. С-(4,5Дихлортиофен-2-ил)метиламин.
К перемешиваемой суспензии 2-(4,5дихлортиофен-2-илметил)изоиндол-1,3-диона (0,770 г, 2,47 ммоль) в метаноле (30 мл) и тетрагидрофуране (10 мл) при комнатной температуре добавляют гидразингидрат (0,395 г, 12,3 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Выпадает осадок, и смесь концентрируют до приблизительно 15 мл и фильтруют. Фильтрат вливают в 100 мл воды и экстрагируют диэтиловым эфиром. Объединенные экстракты промывают водой и рассолом, сушат над Мд§О4, фильтруют и концентрируют до масла, которое очищают флэшхроматографией на диоксиде кремния, используя смесь 5% метанола/метленхлорид в качестве элюента, с получением масла (0,341 г). ММ 182,08; МС (т/е) 183 (М++1).
Подготовительная стадия 204. 2-(4,5Дихлортиофен-2-илметил)изоиндол-1,3-дион.
К перемешиваемому раствору (4,5-дихлортиофен-2-ил)-метанола (0,660 г, 3,60 ммоль), фталимида (0,636 г, 4,32 ммоль) и трифенилфосгена (1,1 г, 4,32 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл) при комнатной температуре добавляют диэтиловый эфир азодикарбоновой кислоты (0,395 г, 12,3 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Смесь вливают в 100 мл воды и экстрагируют диэтиловым эфиром. Объединенные экстракты промывают 1н. №1ОН. водой и рассолом, сушат над Мд§О4, фильтруют и концентрируют до масла, из которого выкристаллизовывается трифенилфосфин, используя смесь диэтиловый эфир/гексан. Маточный раствор концентрируют до твердого вещества, которое очищают флэш-хромато графией на диоксиде кремния, используя смесь 30% этилацетата/гексан в качестве элюента, с получением твердого вещества (0,772 г). ММ 312,18; МС (т/е) 313 (М441).
Подготовительная стадия 205. (4,5-Дихлортиофен-2-ил)метанол.
Раствор 4,5-дихлортиофен-2-карбоновой кислоты (0,500 г, 2,53 ммоль) и тионилхлорида (1,0 мл) в метиленхлориде (10 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 3 ч. Смесь концентрируют для удаления растворителя, разбавляют 15 мл диоксана и борогидридом натрия (0,143 г, 3,8 ммоль) и нагревают с обратным холодильником в течение 3 ч. Смесь охлаждают до 0°С и по каплям добавляют 3 мл воды. Смесь вливают в 100 мл воды. Смесь экстрагируют диэтиловым эфиром, промывают 1н. Να0Η, водой и рассолом, сушат над Мд§04, фильтруют и концентрируют до масла, которое очищают флэш-хроматографией на диоксиде кремния, используя смесь 30% этилацетата/гексан в качестве элюента, с получением масла (0,671 г). ММ 183,06; МС (т/е) 184 (М441).
Подготовительная стадия 206. 4,5-Дихлортиофен-2-карбоновая кислота.
Через раствор гидроксида натрия (19,2 г, 48,0 ммоль) в воде (30 мл) и льде (120 г) при 10°С барботируют газообразный С12 до тех пор, пока не получают 14,4 г. Раствор нагревают до 50°С и по каплям добавляют 1-(4,5-дихлортиофен-2-ил)этанон (8,50 г, 40,0 ммоль) в диоксане (40 мл), в то время как температура повышается до 80-90°С. Эту температуру поддерживают в течение 30 мин. Смесь вливают в 500 мл воды. Смесь экстрагируют диэтиловым эфиром, и водный слой обрабатывают ΝαΗ803, затем подкисляют концентрированной НС1 до рН 1. Полученный осадок отфильтровывают и сушат с получением белого твердого вещества (5,7 г). ММ 197,04, Ή ЯМР (ДМСО-б6) δ 7.731 (1Η,8).
Подготовительная стадия 207. 1-(4,5-Дихлортиофен-2-ил)этанон.
К раствору 1-тиофен-2-илэтанона (5,0 г, 40,0 ммоль) в хлороформе (50 мл) при 20°С порциями добавляют хлорид алюминия (15,9 г, 119,0 ммоль). Смесь перемешивают при 20°С в течение 10 мин и по каплям добавляют 1М С12 в четыреххлористом углероде (120 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин, разбавляют метиленхлоридом (300 мл) и промывают 1н. гидроксидом натрия и водой и сушат над сульфатом магния и концентрируют с получением твердого вещества (8,5 г). ММ 195,07;
МС (т/е) 196 (М441).
Подготовительная стадия 208. 2-Бромметил-3,5-дихлортиофен.
Раствор 3,5-дихлор-2-метилтиофена (1,3 г, 7,8 ммоль), Ν-бромсукцинимида (ΝΒ8) (1,4 г, 7,8 ммоль) и пероксида бензоила (0,065 г) в четыреххлористом углероде (40 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 18 ч. Смесь охлаждают до 0°С, разбавляют 40 мл гексана и фильтруют. Фильтрат концентрируют до масла, которое очищают флэш-хроматографией на диоксиде кремния, используя гексан в качестве элюента, с получением масла (1,06 г). ММ 245,95; МС (т/е) 246 (М441).
Подготовительная стадия 209. 3,5-Дихлор-
2-метилтиофен.
К раствору 2-метилтиофена (7,0 г, 70,0 ммоль) в метиленхлориде (50 мл) при комнатной температуре по каплям добавляют §02С12. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, разбавляют гексаном (300 мл), промывают 1н. Να0Η, водой и рассолом, сушат над Мд§04, фильтруют и концентрируют до масла, которое очищают вакуумной перегонкой с получением масла. Затем масло очищают флэш-хроматографией на диоксиде кремния, используя гексан в качестве элюента, с получением масла (1,32 г). ММ 167,06; МС (т/е) 166 (М4-1).
Подготовительная стадия 210. 2-(3-Карбамоилфенокси)-Ы-(2-хлорбензил)никотиновая кислота.
Раствор этилового эфира 2-(3-карбамоилфенокси)-Ы-(2-хлорбензил)никотиновой кислоты (4,31 г, 16,08 ммоль) в этаноле (100 мл) и 1н. гидроксид натрия (40,21 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 4 ч. Смесь концентрируют до 1/3 объема, разбавляют 300 мл воды, подкисляют 1н. соляной кислотой и фильтруют, отделяя белое твердое вещество, которое перекристаллизовывают из смеси этилацетат/гексан (3,8 г). Т.пл. 220-224°С;
Анализ: вычислено для С13Н10Ы204: С 60.45; Н 3.91; Ν 10.85. Найдено: С 61.70; Η 3.61; Ν 10.69.
Подготовительная стадия 211. 3-МетоксиΝ,Ν-диметилбензамид.
Через раствор 3-метоксибензоилхлорида (5,0 г) в метиленхлориде (50 мл) при 0°С барботируют диметиламин (газ.) в течение 5 мин. Смесь перемешивают при 0°С в течение 30 мин, разбавляют 300 мл метиленхлорида, промывают водой, сушат над Мд§04, фильтруют и концентрируют с получением масла (4,8 г). ММ 179,24; МС (т/е) 179 (М4).
Подготовительная стадия 212. Этиловый эфир 2-[3-(2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)фенокси]никотиновой кислоты.
К раствору этилового эфира 2-(3-формилфенокси)никотиновой кислоты (2,0 г, 7,4 ммоль) в 0,5М триметил(трифторметил)силане (18 мл) в тетрагидрофуране (20 мл) при 0°С добавляют фторид тетрабутиламммония (0,050 г). Смесь перемешивают при 0°С в течение 1 ч. К смеси добавляют 1,0н. соляную кислоту (10 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Смесь вливают в 200 мл воды и экстрагируют диэтиловым эфиром. Объединенные экстракты промывают насыщенным
NаНСОз и водой, сушат над сульфатом магния и концентрируют с получением масла, которое очищают флэш-хроматографией на диоксиде кремния, используя смесь 60% этилацетата/гексан в качестве элюента, с получением масла (1,97 г). ММ 341,31; МС (т/е) 341 (М*).
Подготовительная стадия 213. 2-Фтор-4-(1гидрокси-1-метилэтил)бензонитрил.
К перемешиваемой суспензии СеС13 (4,7 г, 19,0 ммоль) в тетрагидрофуране (30 мл) при 0°С по каплям добавляют 3,0М метилмагнийхлорид (6,0 мл, 19,0 ммоль). Смесь перемешивают при 0°С в течение 45 мин и по каплям добавляют 4ацетил-2-фторбензонитрил (2,5 г, 15,0 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл). Смесь перемешивают при 0°С в течение 1 ч и гасят 5 мл 2н. уксусной кислоты, добавляемой по каплям. Смесь вливают в 200 мл воды, подкисляют до рН 2 2н. уксусной кислотой и экстрагируют этилацетатом. Объединенные экстракты промывают водой и рассолом, сушат над сульфатом магния и концентрируют с получением масла, которое очищают флэш-хроматографией на диоксиде кремния, используя смесь 50% этилацетата/гексан в качестве элюента, с получением масла (1,95 г).
ММ179,21; МС (т/е) 179 (М*).
Подготовительная стадия 214. 4-Ацетил-2фторбензонитрил.
Смесь 4-бром-2-фторбензонитрила (5,0 г, 20,0 ммоль), бутилвинилового эфира (12,5 г, 124,0 ммоль), триэтиламина (4,0 г, 40,0 моль), Лрр (0,453 г, 1,1 ммоль), ацетата таллия (5,8 г, 22,0 ммоль) и РЛ(ОЛс)2 (0,224 г, 1,0 ммоль) в диметилформамиде (50 мл) в атмосфере азота нагревают до 90°С в течение 4 ч. Добавляют дополнительное количество Лррр (0,453 г) и РЛ(ОЛс)2 (0,244 г) и смесь нагревают до 90°С в течение 4 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры, добавляют 25 мл 2н. соляной кислоты и перемешивают при комнатной температуре в течение 30 ч. Смесь вливают в 300 мл воды и экстрагируют диэтиловым эфиром. Объединенные экстракты промывают водой и рассолом, сушат над сульфатом магния и концентрируют с получением масла, которое очищают флэш-хроматографией на диоксиде кремния, используя смесь 30% этилацетата/гексан в качестве элюента, с получением масла (2,5 г). 1Н ЯМР (СЭС13): δ 2.63 (8, 3Н), 7.73 (т, 2Н), 7.81 (т, 1Н).
Подготовительная стадия 215. 4-Оксоциклогексанкарбонитрил.
Раствор 1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8карбонитрила (2,0 г, 12,8 ммоль) и 2н. соляной кислоты (21,0 г, 42,0 ммоль) в тетрагидрофуране (30 мл) при комнатной температуре перемешивают в течение ночи. Смесь разбавляют этилацетатом, промывают водой рассолом, сушат над Мд§О4, фильтруют и концентрируют до масла, которое очищают флэш-хроматографией на диоксиде кремния, используя смесь 10% этилацетата/гексан в качестве элюента, с получением масла (0,800 г). ММ 123,15.
Подготовительная стадия 216. 2-[4-(1Гидрокси-1-метилэтил)циклогекс-1-енилметил] изоиндол-1,3-дион.
К перемешиваемому раствору 2-(4гидроксиметилциклогекс-3-енил)пропан-2-ола (5,765 г, 34,270 ммоль), фталимида (6,5 г, 44,208 ммоль) и трифенилфосгена (11,60 г, 44,208 ммоль) в тетрагидрофуране (200 мл) при комнатной температуре по каплям добавляют ΌΙΆΌ (9,010 г, 44,552 ммоль), и смесь персикового цвета перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Смесь гасят 150 мл воды и экстрагируют 2 х 100 мл этилацетата. Затем концентрируют до желтого остатка. Остаток переносят в диэтиловый эфир, разбавляют гексаном, охлаждают и фильтруют. Неочищенный продукт очищают флэш-хроматографией на диоксиде кремния, используя смесь 50% этилацетата/гексан в качестве элюента, с получением желтой смолы (5,73 г). ММ 299,373; МС (т/е) 299 (М+-18).
Подготовительная стадия 217. Этиловый эфир 2-(бензо[1,3]диоксол-5-илокси)никотиновой кислоты.
Раствор этилового эфира 2-хлорникотиновой кислоты (5,0 г, 27,0 ммоль), карбоната цезия (2,96 г, 67,5 ммоль) и бензо [1,3]диоксол-5-ола (4,19 г, 29,7 ммоль) в диметилформамиде (80 мл) нагревают до 65°С в течение 10 ч. Смесь разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Объединенные экстракты промывают водой и рассолом, сушат над Мд§О4, фильтруют и концентрируют до твердого вещества (7,0 г). ММ 287,275.
Подготовительная стадия 218. 2-[4-(1Гидрокси-1-метилэтил)циклогекс-1-енилметил]изоиндол-1,3-дион.
К перемешиваемому раствору 2-(4гидроксиметилциклогекс-3-енил)пропан-2-ола (5,765 г, 34,270 ммоль), фталимида (6,5 г, 44,208 ммоль) и трифенилфосгена (11,60 г, 44,208 ммоль) в тетрагидрофуране (200 мл) при комнатной температуре по каплям добавляют ΌΙΆΌ (9,010 г, 44,552 ммоль) и смесь персикового цвета перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Смесь гасят 150 мл воды и экстрагируют 2 х 100 мл этилацетата. Затем концентрируют до желтого остатка. Остаток переносят в диэтиловый эфир, разбавляют гексаном, охлаждают и фильтруют. Неочищенный продукт очищают флэш-хроматографией на диоксиде кремния, используя смесь 50% этилацетата/гексан в качестве элюента, с получением желтой смолы (5,73 г). ММ 299,373; МС (т/е) 299 (М+-18).
Подготовительная стадия 219. 2-(4Аминометилциклогекс-3-енил)пропан-2-ол.
0,3М метанольный раствор гидразингидрата получают при добавлении гидразингидрата (1,96 г) к 204 мл метанола. Его добавляют к 267 [4-( 1-гидрокси-1 -метилэтил)циклогекс-1-енилметил]изоиндол-1,3-диону (5,73 г, 19,140 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Добавляют 5%-ную соляную кислоту, и за период времени 2 ч выпадает осадок, который фильтруют через целит и промывают водой. Фильтрат вливают в воду и экстрагируют диэтиловым эфиром. Водный слой подщелачивают до рН 9 гидроксидом натрия и экстрагируют диэтиловым эфиром. Объединенные экстракты промывают водой и рассолом, сушат над Мд§04, фильтруют и концентрируют до масла, которое затвердевает при стоянии (0,188 г). Т.пл. 95-97°С; ММ 169,269.
Соединения подготовительных стадий 220228 синтезируют способом, аналогичным способу подготовительной стадии 23, заменяя указанный фенол.
Подготовительная стадия 220. Этиловый эфир 2-(3-оксоиндан-5-илокси)никотиновой кислоты.
Получают с использованием 6-гидроксииндан-1-она (РЫа1ак с1. а1. б. СНет. 8ос. Регкш Тгапк. 1. 4, 1984, 687-695). МС (т/е): 297 (М4).
Подготовительная стадия 221. Этиловый эфир 2-(2-метилбензотиазол-5-илокси)никотиновой кислоты.
Получают с использованием 2-метил-5бензотиазолола. МС (т/е): 314 (М4).
Подготовительная стадия 222. Этиловый эфир 2-(2-метилбензотиазол-6-илокси)никотиновой кислоты.
Получают с использованием 2-метил-6бензотиазолола (ТагФеи е1. а1. Нек. СЫш. Ас1а. 75, 4, 1992, 1185-1197). МС (т/е): 314 (М4).
Подготовительная стадия 223. Этиловый эфир 2-(бензотиазол-6-илокси)никотиновой кислоты.
Получают с использованием бензотиазол6-ола (Ε1'ΐκον е1. а1. б. Сей. СНет. И88К. 51, 1981, 1822-1831). МС (т/е): 301 (М4+1, 100).
Подготовительная стадия 224. Этиловый эфир 2-(бензооксазол-6-илокси)никотиновой кислоты.
Получают с использованием бензооксазол6-ола (Со1е е1. а1. Аий. б. СНет. 39, 2, 1986, 295301). МС (т/е): 284 (М4).
Подготовительная стадия 225. Этиловый эфир 2-(3-ацетил-4-хлорфенокси)никотиновой кислоты.
Получают с использованием 3-ацетил-4хлорфенола. МС (т/е): 319 (М4).
Подготовительная стадия 226. Этиловый эфир 2-(3-ацетил-5-хлорфенокси)никотиновой кислоты.
Получают с использованием 1-(3-хлор-5гидроксифенил)этанона. МС (т/е): 319 (М4).
Подготовительная стадия 227. Этиловый эфир 2-(3-метилбензо(б)изоксазол-5-илокси) никотиновой кислоты.
Получают из 5-гидрокси-3-метилбензо(б) изоксазола. МС (т/е): 299 (М441, 100).
Подготовительная стадия 228. Этиловый эфир 2-(3 -метилбензо-(б)изоксазол-7-илокси) никотиновой кислоты.
Получают из 7-гидрокси-3-метилбензо(б) изоксазола. МС (т/е): 298 (М4).
Подготовительная стадия 229. Этиловый эфир 2-(2,3 -дигидробензо[1,4]диоксин-6-илокси)никотиновой кислоты
Получают из 2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ола (Βίοκα. Вю1ес11. Вюскет., 56 (4), 1992, 630-635). МС (т/е): 302 (М441).
Подготовительная стадия 230. 3-Ацетил-4хлорфенол.
Смесь 3-ацетил-4-хлоранизола (6,3 г, 0,03 моль) (ΑΛίηκοη е1. а1. б. Меб. СНет. 26, 10, 1983, 1353-1360) и гидрохлорида пиридина (19,4 г, 0,17 моль) нагревают при 220°С в течение 2 ч. Смесь вливают в воду (200 мл) и экстрагируют этилацетатом (2 х 200 мл). Органические экстракты объединяют, промывают водой (40 мл), рассолом (40 мл), сушат (Мд804) и концентрируют с получением масла. Хроматография на силикагеле с элюированием смесью этилацетат/гексаны (1:1) приводит к получению 5,1 г масла. МС (т/е): 172/170 (М4, 100).
Подготовительная стадия 231. 7-Гидрокси-
3-метилбенз(б)изоксазол.
Смесь 7-метокси-3 -метилбенз(б)изоксазола (2,9 г, 0,017 моль) (ВогксНе е1. а1. бикШк ЫеЫдк Апп. СНет. 570, 1950, 155, 163) в ледяной уксусной кислоте (15 мл) и 48%-ной бромоводородной кислоты (15 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 6 ч. Смесь концентрируют с получением 4,0 г твердого вещества. МС (т/е): 227/229 (М44НВг), 149 (М4).
Подготовительная стадия 231. 1-(3-Хлор-5гидроксифенил)этанон.
Смесь 1 -(3 -хлор-5 -метоксифенил)этанона (14,3 г, 0,08 моль) и гидрохлорида пиридина (44,8 г, 0,39 моль) нагревают при 220°С в течение 2 ч. Смесь вливают в воду (200 мл) и экстрагируют этилацетатом (2 х 200 мл). Органические экстракты объединяют, промывают водой (40 мл), рассолом (40 мл) и концентрируют с получением масла. Флэш-хроматография на силикагеле с элюированием смесью этилацетат/гексаны (1:1) приводит к получению получению 6,6 г твердого вещества. МС (т/е): 170/172 (М4).
Подготовительная стадия 233. 1-(3-Хлор-5метоксифенил)этанон.
Смесь 3-хлор-5-метоксифенилового эфира трифторметансульфоновой кислоты (26,5 г, 0,091 моль), бутилвинилового эфира (59 мл, 0,46 моль), 1,3-бис(дифенилфосфинпропанона) (1,1 г, 0,003 моль), ацетата палладия (0,51 г, 0,002 моль) и триэтиламина (28 мл, 0,20 моль) в диметилформамиде (90 мл) нагревают при 80°С в течение 4 ч. Смесь вливают в воду (400 мл) и экстрагируют диэтиловым эфиром (2 х 400 мл). Органические экстракты объединяют, промывают 1н. соляной кислотой (80 мл), 1н. гидро ксидом натрия (80 мл), водой (80 мл), рассолом (80 мл), сушат (Мд8О4) и концентрируют с получением масла. Флэш-хроматография на силикагеле с элюированием смесью этилацетат/гексаны (1:9) приводит к получению получению 14,3 г твердого вещества. МС (т/е): 184/186 (М4).
Подготовительная стадия 234. 3-Хлор-5метоксифениловый эфир трифторметансульфоновой кислоты.
К перемешиваемому раствору 3-хлор-5метоксифенола (15 г, 0,09 моль), триэтиламина (31 мл, 0,23 моль) и 4-диметиламинопиридина (1,1 г, 0,009 моль) в метиленхлориде (200 мл) при -78°С по каплям добавляют ангидрид трифторметансульфоновой кислоты (20 мл, 0,118 моль). Смесь оставляют медленно нагреваться до комнатной температуры за 2 ч, затем разбавляют метиленхлоридом (400 мл) и промывают водой (100 мл), сушат (Мд8О4) и концентрируют с получением масла. Флэш-хроматография на силикагеле с элюированием смесью этилацетат/гексаны (1:9) приводит к получению получению 26,6 г масла. МС (т/е): 290 (М4).
Подготовительная стадия 235. 5-Гидрокси3-метилбензо(й)изоксазол.
Смесь 5-метокси-3-метилбензо(й)изоксазола (4,9 г, 0,03 моль) в 48%-ной бромоводородной кислоте (20 мл) и уксусной кислоты (20 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 4 ч. Смесь концентрируют с получением 6,2 г твердого вещества. МС (т/е): 149 (М4).
Подготовительная стадия 236. 5-Метокси3-метилбензо(й)изоксазол.
Смесь 1-(2-гидрокси-5-метоксифенил)этанон-О-ацетилоксима (15,3 г, 0,069 моль) в пиридине (50 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 4 ч. Смесь вливают в воду (800 мл), подкисляют концентрированной соляной кислотой до рН 1, затем экстрагируют этилацетатом (2 х 800 мл). Органические экстракты объединяют, промывают 1н. соляной кислотой (100 мл), 1н. гидроксидом натрия (100 мл), водой (100 мл), рассолом (100 мл), сушат (Мд8О4) и концентрируют с получением масла. Флэшхроматография на силикагеле с элюированием смесью этилацетат/гексаны (1:2) приводит к получению получению 5,9 г твердого вещества. МС (т/е): 163 (М4).
Подготовительная стадия 237. 1-(2Гидрокси-5-метоксифенил)этанон-О-ацетилоксим.
Смесь оксима 1-(2-гидрокси-5-метоксифенил)этанона (13,7 г, 0,076 моль) и уксусного ангидрида (50 мл) нагревают при 50°С в течение 10 мин. Смесь охлаждают до 0°С, фильтруют, осадок на фильтре промывают водой (50 мл) и сушат с получением 15,5 г твердого вещества. МС (т/е): 224 (М441), 164 (100).
Подготовительная стадия 238. Оксим 1-(2гидрокси-5-метоксифенил)этанона.
Смесь 2-гидрокси-5-метоксиацетофенона (15,0 г, 0,09 моль), гидроксида калия (23,6 г, 0,36 моль) и гидрохлорида гидроксиламина (9,4 г, 0,14 моль) в воде (300 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч. Смесь выливают на лед и подкисляют 1н. соляной кислотой до рН 1. Полученный осадок отфильтровывают и сушат с получением 13,7 г твердого вещества. МС (т/е): 182(М441, 100).
Соединения в подготовительных стадиях 238-247 синтезируют способом, аналогичным способу подготовительной стадии 45.
Подготовительная стадия 239. 2-(3-Оксоиндан-5-илокси)никотиновая кислота.
МС (т/е): 269 (М4).
Подготовительная стадия 240. 2-(2-Метилбензотиазол-5-илокси)никотиновая кислота.
МС (т/е): 287 (М441, 100).
Подготовительная стадия 241. 2-(2-Метилбензотиазол-6-илокси)никотиновая кислота.
МС (т/е): 287 (М441, 100).
Подготовительная стадия 242. 2(Бензотиазол-6-илокси)никотиновая кислота.
МС (т/е): 273 (М441,100).
Подготовительная стадия 243 2-(Бензооксазол-6-илокси)никотиновая кислота.
МС (т/е): 256 (М4), 211 (100).
Подготовительная стадия 244. 2-(3Ацетил-4-хлорфенокси)никотиновая кислота.
МС (т/е): 292/290 (М4, 100).
Подготовительная стадия 245. 2-(3-Ацетил-5-хлорфенокси)никотиновая кислота.
МС (т/е): 292/290 (М4, 100).
Подготовительная стадия 246. 2-(3-Метилбензо-(й)изоксазол-5-илокси)никотиновая кислота
МС (т/е): 270 (М441, 100).
Подготовительная стадия 247. 2-(3-Метилбензо-(й)изоксазол-7-илокси)никотиновая кислота.
МС (т/е): 270 (М441, 100).
Подготовительная стадия 248. 2-(2,3Дигидробензо[1,4]диоксин-6-илокси)никотиновая кислота.
МС (т/е): 274 (М441).
Подготовительная стадия 249. (8)-(-)-1-(4Аминометилфенил)этанол.
К перемешиваемому раствору (8)-(-)-4-(1гидроксиэтил)бензонитрила (2,2 г, 0,015 моль) в тетрагидрофуране (20 мл) при 0°С по каплям добавляют 1,0М раствор алюмогидрида лития в тетрагидрофуране (45 мл, 0,045 моль). Смесь нагревают с обратным холодильником в течение 30 мин, затем охлаждают до 0°С, затем гасят метанолом (5 мл), добавляемым по каплям. Смесь разбавляют хлороформом (300 мл) и промывают водой (40 мл). Полученную суспензию фильтруют через целит и отделяют органический экстракт фильтрата, сушат (Мд8О4) и концентрируют с получением 2,0 г твердого вещества. ас(СНС13) -40,3°.
Подготовительная стадия 250. (8)-(-)-4-(1Гидроксиэтил)бензонитрил.
К перемешиваемому раствору 4-ацетилбензонитрила (3,0 г, 0,021 моль) и раствора 1,0М (В)-2-метил-СВ 8-оксазаборолидина в толуоле (1,0 мл, 0,001 моль) в тетрагидрофуране (50 мл) при комнатной температуре по каплям добавляют раствор 2,0М комплекс борандиметилсульфид в тетрагидрофуране (9,0 мл, 0,017 моль) за период времени 30 мин. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, охлаждают до 0°С, затем гасят метанолом (10 мл), добавляемым по каплям. Объем смеси уменьшают в два раза, разбавляют диэтиловым эфиром (300 мл) и промывают буфером с рН 4 (40 мл), водой (40 мл), рассолом (40 мл), сушат (Мд804), затем концентрируют с получением масла. Флэш-хроматография на силикагеле с элюированием смесью этилацетат/гексаны (2:3) приводит к получению получению 2,2 г прозрачного масла. ас (СНС13) - 40,0°.
Подготовительная стадия 251. (В)-(+)-1-(4Аминометилфенил)этанол.
Получают способом, аналогичным способу подготовительной стадии 47, начиная с (В)-(+)-
4-(1-гидроксиэтил)бензонитрила, который получают из 4-ацетилбензонитрила с использованием 1,0М (8)-2-метил-СВ8-оксазаборолидина в толуоле аналогично способу в подготовительной стадии 248.
Подготовительная стадия 252. транс-2(Аминометилциклогексил)пропан-2-ол.
Смесь бензилового эфира транс-(4-(1гидрокси-1-метилэтил)циклогексилметил)карбаминовой кислоты (8,3 г, 0,027 моль) и катализатора Перлмана (400 мг) в этилацетате (100 мл) в метаноле (25 мл) встряхивают в аппарате Парра при 275,79040 кПа водорода (40 фунт/ кв. дюйм) при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь фильтруют через целит, и фильтрат концентрируют с получением 5,1 г белого твердого вещества. МС (т/е): 171 (М+, 100).
Подготовительная стадия 253. Бензиловый эфир транс-(4-(1-гидрокси-1-метилэтил)циклогексилметил)карбаминовой кислоты.
Механически перемешиваемую суспензию безводного хлорида церия (III) (29,8 г, 0,12 моль) в тетрагидрофуране нагревают с обратным холодильником в течение 10 минут, охлаждают до 0°С, и добавляют по каплям раствор этилового эфира транс-4-(бензилоксикарбониламинометил)циклогексанкарбоновой кислоты (35,8 г, 0,11 моль) в тетрагидрофуране (200 мл), а затем по каплям раствор 3,0М метилмагнийхлорида (121 мл, 0,363 моль) в тетрагидрофуране. Смесь перемешивают при 0°С в течение 1 ч, затем смешивают с 2н. ледяной уксусной кислотой, добавляемой по каплям. Объем смеси уменьшают в два раза, вливают в воду (800 мл) и подкисляют 2н. уксусной кислотой до рН 3, затем экстрагируют этилацетатом (2 х 800 мл). Органические экстракты объединяют, промы вают бикарбонатом натрия (100 мл), водой (100 мл), рассолом (100 мл), сушат (Мд804) и концентрируют с получением масла. Флэшхроматография на силикагеле с элюированием смесью этилацетат/гексаны (2:3) приводит к получению 8,34 г твердого вещества. МС (т/е): 323 (МЭ^Нз, 100).
Подготовительная стадия 254. Этиловый эфир транс-4-(бензилоксикарбониламинометил)циклогексанкарбоновой кислоты.
К перемешиваемому раствору этилового эфира транс-4-аминометилциклогексанкарбоновой кислоты (23,8 г, 0,11 моль) и триэтиламина (34 мл, 0,24 моль) в диоксане (100 мл) при комнатной температуре добавляют Ν-фензилоксикарбонилокси)сукцинимид (26,7 г, 0,11 моль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч, вливают в воду (800 мл) и экстрагируют этилацетатом (2 х 800 мл). Органические экстракты объединяют, промывают 0,5н. гидроксидом натрия (100 мл), 0,5н. соляной кислотой (100 мл), водой (100 мл), рассолом (100 мл), сушат (Мд804) и концентрируют с получением 36,0 г твердого вещества. МС (т/е): 337 ^+N4^ 100).
Подготовительная стадия 255. (В)-(-)транс-1-(Аминометилциклогексил)этанол.
Смесь бензилового эфира (В)-(-)-(транс-4(1-гидроксиэтил)циклогексилметил)карбаминовой кислоты (870 мг, 2,98 ммоль) и катализатора Перлмана (100 мг) в этилацетате (100 мл) и метаноле (25 мл) встряхивают в аппарате Парра при 275,79040 кПа водорода (40 фунт/кв.дюйм) при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь фильтруют через целит, и фильтрат концентрируют с получением 484 мг масла. ас (СНС13) -1,6°.
Подготовительная стадия 256. Бензиловый эфир (В)-(-)-(танс-4-(1-гидроксиэтил)циклогексилметил)карбаминовой кислоты.
К перемешиваемому раствору бензилового эфира (транс-4-ацетилциклогексилметил)карбаминовой кислоты (1,0 г, 3,46 ммоль) и моногидрата (8)-2-метил-СВ8-оксазаборолидина (102 мг, 0,34 ммоль) в тетрагидрофуране (15 мл) при 0°С по каплям добавляют раствор 2,0М комплекса борандиметилсульфид (1,4 мл, 2,77 ммоль) в тетрагидрофуране за 20 мин. Смесь перемешивают при 0°С в течение 30 мин, затем гасят метанолом (10 мл). Объем смеси уменьшают в два раза, смесь вливают в воду (200 мл) и экстрагируют этилацетатом (2 х 200 мл). Органические экстракты объединяют, промывают буфером с рН 4 (40 мл), водой (40 мл), рассолом (40 мл), сушат (Мд804) и концентрируют с получением масла. Флэш-хроматография на силикагеле с элюированием смесью этилацетат/ гексаны (1:1) приводит к получению получению 870 мг твердого вещества.
ас(СНС13)-0,8°.
Подготовительная стадия 257. Бензиловый эфир (транс-4-ацетилциклогексилметил)карбаминовой кислоты.
К перемешиваемому раствору бензилового эфира (транс-4-(метоксиметилкарбамоил)циклогексилметил)карбаминовой кислоты (5,8 г, 0,017 моль) в тетрагидрофуране (100 мл) при 0°С по каплям добавляют раствор 3,0М метилмагнийхлорида в тетрагидрофуране (13 мл, 0,038 моль). Смесь перемешивают при 0°С в течение 1 ч, затем гасят 2н. уксусной кислотой, добавляемой по каплям. Смесь вливают в воду (300 мл) и экстрагируют этилацетатом (2 х 300 мл). Органические экстракты объединяют, промывают 0,5н. соляной кислотой (80 мл), водой (80 мл), рассолом (80 мл), сушат (Мд§О4) и концентрируют с получением масла. Флэшхроматография на силикагеле с элюированием смесью этилацетат/гексаны (2:3) приводит к получению 2,0 г твердого вещества. МС (т/е): 307 (М++ИН3, 100).
Подготовительная стадия 258. Бензиловый эфир (транс-4-(метоксиметилкарбамоил)циклогексилметил)карбаминовой кислоты.
К перемешиваемому раствору транс-4(бензилоксикарбониламинометил)циклогексанкарбоновой кислоты (16,7 г, 0,057 моль), гидрохлорида Ν,Ο-диметилгидроксиламина (6,2 г, 0,063 моль), триэтиламина (9 мл, 0,063 моль) и гидрата 1-гидроксибензотриазола (8,5 г, 0,063 моль) в диметилформамиде (200 мл) при комнатной температуре добавляют гидрохлорид 1(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (13,1 г, 0,068 моль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 72 ч, вливают в воду (800 мл) и экстрагируют этилацетатом (2 х 800 мл). Органические экстракты объединяют, промывают 1н. гидроксидом натрия (80 мл), 1н. соляной кислотой (80 мл), водой (80 мл), рассолом (80 мл), сушат (Мд§О4) и концентрируют с получением масла. Флэш-хроматография на силикагеле с элюированием смесью этилацетат/ гексаны (3:2) приводит к получению 5,8 г масла. МС (т/е): 352(Μ++ΝΗ3, 100).
Подготовительная стадия 259. транс-4(Бензилоксикарбониламинометил)циклогексанкарбоновая кислота.
К перемешиваемому раствору транс-4(аминометил)циклогексанкарбоновой кислоты (10,0 г, 0,063 моль) и карбоната калия (30,5 г, 0,22 моль) в диоксане (200 мл) и воде (200 мл) при комнатной температуре добавляют бензиловый эфир хлормуравьиной кислоты (11 мл, 0,08 моль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч, вливают в воду (800 мл) и промывают диэтиловым эфиром (800 мл). Водный экстракт подкисляют, и полученный осадок отфильтровывают и сушат с получением 16,7 г белого твердого вещества. МС (т/е): 309 (Μ^Ν^, 100).
Масс-спектры определяют ГХ-МС, ΑΜΡΙ, АД/ХИ методами или методом термораспыления.
Все 'Η ЯМР спектры снимают на приборах 400 МГц.
Пример 1. 2-(4-Фторфенокси)-Жтиофен-2илметилникотинамид.
К перемешиваемому раствору 2-(4-фторфенокси)никотиновой кислоты (0,300 г, 1,29 ммоль) и ΝΜΜ (0,137 г, 1,35 ммоль) в сухом метиленхлориде (15 мл) при -10°С добавляют изобутиловый эфир хлормуравьиной кислоты (0,164 г, 1,35 ммоль). Через 30 мин при -10°С добавляют 2-аминометилтиофен (0,152 г, 1,35 ммоль), и смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры в течение ночи. Смесь вливают в воду и экстрагируют этилацетатом. Объединенные экстракты промывают 1н. гидроксидом натрия и водой, сушат над Мд§О4 и концентрируют с получением прозрачного масла, которое очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 30% этилацетата/гексан с получением твердого вещества. Перекристаллизация из смеси этилацетат/гексан приводит к получению белых кристаллов (0,326 г). Т.пл. 8991°С; МС (т/е) 329 (Μ++1).
Соединения примеров 2-9 получают в соответствии с методикой примера 1, заменяя 2аминометилтиофен соответствующим амином. Продолжительность реакции находится в интервале между 1 и 24 ч.
Пример 2. 2-(4-Фторфенокси)-Жфуран-2илметилникотинамид.
Т.пл. 71-73°С; Анализ: вычислено для 017Η13Ν2Ο3Ρ: С 65.38; Н 4.20; N 6.97. Найдено: С 65.53; Н 4.34; N 9.31.
Пример 3. (В)-(-)-2-(4-Фторфенокси)-Ж[1(4-метоксифенил)этил]никотинамид.
Т.пл. 101-103°С; Анализ: вычислено для С21Н19^О3Р: С 68.84; Н 5.23; N 7.65. Найдено: С 68.46; Н 5.20; N 7.62.
Пример 4. (8)-(+)-2-(4-Фторфенокси)-Ы-[1(4-метоксифенил)этил]никотинамид.
Т.пл. 97-99°С; Анализ: вычислено для С21Н19^О3Р: С 68.84; Н 5.23; N 7.65. Найдено: С 68.84; Н 5.17; N 7.71. а +54,2°(С=0.2, хлороформ).
Пример 5. Ж(2-Хлор-6-фторбензил)-2-(4фторфенокси)никотинамид.
Т.пл. 115-118°С; Анализ: вычислено для С19Н13^О2Р2С1: С, 60.89; Н, 3.50;
N 7.47. Найдено: С, 60.63; Н, 3.45; N 7.38.
Пример 6. (8)-(-)-2-(4-Фторфенокси)-Ж(1тиофен-2-илэтил)никотинамид.
Т.пл. 59-61°С; Анализ: вычислено для
С18Н15^§О2Р: С 63.14; Н 4.42; N 8.18. Найдено:
С 63.21; Н 4.34; N 8.16. а -26,5°(С=0.3, хлороформ).
Пример 7. (К.)-(+)-2-(4-Фторфенокси)-Ж(1тиофен-2-илэтил)никотинамид.
Т.пл. 60-62°С; Анализ: вычислено для С18Н15№§О2Е: С 63.14; Н 4.42; N 8.18. Найдено: С 62.75; Н 4.27; N 8.06. а +26,2° (С=0.4, хлороформ).
Пример 8. Ν-| 1-(5-Хлортиофен-2-ил)этил|-
2- (4-фторфенокси)никотинамид.
Т.пл. 87-89°С; Анализ: вычислено для С18Н14№§О2С1Е: С 57.37; Н 3.74; Ν 7.43. Найдено: С 57.51; Н 3.68; Ν 7.48.
Пример 9. №(2-Хлорбензил)-2-(4-фторфенокси)никотинамид.
Т.пл. 118-120°С; Анализ: вычислено для СН\О;СП;: С 63.96; Н 3.95; Ν 7.85. Найдено: С 63.54; Н 3.96; Ν 7.72.
Пример 10. №(2-Хлорбензил)-2-(2,4дифторфенокси)никотинамид.
К перемешиваемому раствору 2-(2,4дифторфенокси)никотиновой кислоты (0,300 г, 1,19 ммоль) и ΝΜΜ (0,133 г, 1,31 ммоль) в сухом метиленхлориде (15 мл) при -10°С добавляют изобутиловый эфир хлормуравьиной кислоты (0,202 г, 1,31 ммоль). Через 20 мин при -10°С добавляют 2-хлорбензиламин (0,202 г, 1,43 ммоль) и смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры в течение ночи. Смесь вливают в воду и экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывают 1н. №1ОН, водой и рассолом, сушат над Мд§О4, фильтруют и концентрируют с получением прозрачного масла, которое очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 30% этилацетат/гексан с получением твердого вещества. Перекристаллизация из смеси этилацетат/гексан приводит к получению твердого вещества (0,295 г). Т.пл. 122-124°С; Анализ: вычислено для С19Н13№О2Е2С1: С 60.89; Н 3.50; Ν 7.47. Найдено: С 60.77; Н 3.44; Ν 7.38.
Пример 11. №(2-Хлорбензил)-2-(3-фторфенокси)никотинамид.
К перемешиваемому раствору 2-(3-фторфенокси)никотиновой кислоты (0,300 г, 1,29 ммоль) и ΝΜΜ (0,144 г, 1,41 ммоль) в сухом метиленхпориде (15 мл) при -10°С добавляют изобутиловый эфир хлормуравьиной кислоты (0,193 г, 1,41 ммоль). Через 20 мин при -10°С добавляют 2-хлорбензиламин (0,219 г, 1,55 ммоль) и смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры в течение ночи. Смесь вливают в воду и экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывают 1н. №1ОН, водой и рассолом, сушат над Мд§О4, фильтруют и концентрируют с получением твердого вещества, которое очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 30% этилацетата/гексан с получением белого твердого вещества. Перекристаллизация из смеси этилацетат/гексан приводит к получению твердого вещества (0,328 г). Т.пл. 115-117°С; Анализ: вычислено для С19Н14№О2С1Е: С 63.96; Н 3.95; Ν 7.85. Найдено: С 64.04; Н 3.92; Ν 7.85.
Пример 12. №(2-Хлорбензил)-2-(пиридин-
3- илокси)никотинамид.
К перемешиваемому раствору 2-(пиридин3-илокси)никотиновой кислоты (0,300 г, 1,39 ммоль), о-хлорбензиламина (0,216 г, 1,53 ммоль) и гидрата 1-гидроксибензотриазола (0,207 г, 1,53 ммоль) в сухом диметилформамиде (15 мл) добавляют гидрохлорид (3диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (0,319 г, 1,67 ммоль) и перемешивают в течение ночи. Смесь разбавляют 200 мл этилацетата, промывают 1н. №1ОН, водой и рассолом, сушат над Мд§О4, фильтруют и концентрируют с получением масла, которое очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 5% метанола/метиленхлорид. Перекристаллизация из смеси этилацетат/гексан приводит к получению белого твердого вещества (0,275 г). Т.пл. 123125°С; Анализ: вычислено для С18Н14ЩО2С1: С 63.63; Н 4.15; Ν 12.37. Найдено: С 63.19, Н 3.85; Ν 11.67.
Соединения примеров 13-44 получают в соответствии с методикой примера 12, заменяя о-хлорбензиламин соответствующим амином. Продолжительность реакции находится в интервале между 1 и 24 ч.
Пример 13. №(4-Метилбензил)-2-(пиридин-3-илокси)никотинамид.
Т.пл. 91-93°С; Анализ: вычислено для С19Н17ЩО2: С 71.46; Н 5.37; Ν 13.16. Найдено: С 71.51; Н 5.40; Ν 13.26.
Пример 14. Ν-| 1-(5-Хлортиофен-2-ил)этил|-2-(пиридин-3-илокси)никотинамид.
Т.пл. 74-76°С; Анализ: вычислено для С17Н14№8О2С1: С 56.75; Н 3.92; Ν 11.68. Найдено: С 56.54; Н 4.06; Ν 11.80.
Пример 15. №Фуран-2-илметил-2-(пиридин-3-илокси)никотинамид.
Т.пл. 84-86°С; Анализ: вычислено для С16Н13№О3: С 65.08; Н 4.44; Ν 14.23. Найдено: С 65.04; Н 4.50; Ν 14.55.
Пример 16. №(5-Хлортиофен-2-илметил)-
2-(пиридин-3-илокси)никотинамид.
Т.пл. 110-112°С; Анализ: вычислено для С16Н12Н38О2С1: С 55.57; Н 3.50; Ν 12.15. Найдено: С 55.23; Н 3.57; Ν 12.45.
Пример 17. Ν-| 1-(5-Метилтиофен-2-ил)этил|-2-(пиридин-3-илокси)никотинамид.
Т.пл. 162-164°С; МС (т/е) 340 (Μ++1).
Пример 18. №(5-Метилтиофен-2-илметил)2-(пиридин-3-илокси)никотинамид.
Т.пл. 111-113°С; Анализ: вычислено для С-1 Ι·,\;8Ο< С 62.75; Н 4.65; Ν 12.91. Найдено: С 62.77; Н 4.67; Ν 12.50.
Пример 19. №(5-Метилфуран-2-илметил)2-(пиридин-3-илокси)никотинамид.
Т.пл. 65-67°С; Анализ: вычислено для С17Н15№,О3: С 66.01; Н 4.89; Ν 13.58. Найдено: С 65.77; Н 4.90; Ν 13.28.
Пример 20. №(3-Метилтиофен-2-илметил)2-(пиридин-3-илокси)никотинамид.
Т.пл. 89-91°С; Анализ: вычислено для
С-1 Ι·,\;8Ο< С 62.75; Н 4.65; Ν 12.91. Найдено:
С 62.71; Н 4.64; Ν 12.80.
ΊΊ
Ί8
Пример 21. Ы-(4-Хлортиофен-2-илметил)2-(пиридин-3-илокси)никотинамид.
Т.пл. 118-120°С; Анализ: вычислено для С16Н12Ы38О2С1: С 55.57; Н 3.50; N 12.15. Найдено: С 55.50; Н 3.89; N 11.37.
Пример 22. Ν-Бензо[Ь]тиофен-2-илметил-
2- (пиридин-3-илокси)никотинамид.
Т.пл. 93-95°С; Анализ: вычислено для С20Н15И38О2: С 66.47; Н 4.18; N 11.63. Найдено: С 66.00; Н 4.19; N 11.66.
Пример 23. N-(5-Хлорфуран-2-илметил)-2(пиридин-3-илокси)никотинамид.
Т.пл. 80-82°С; Анализ: вычислено для СкЦ^ЩО^к С 58.28; Н 3.67; N 12.74. Найдено: С 58.52; Н 3.73; N 12.80.
Пример 24. 2-(Пиридин-3-илокси)-N-тиазол-2-илметилникотинамид.
Т.пл. 94-96°С; МС (т/е) 313 (М441).
Пример 25. 2-(Пиридин-3-илокси)-№[4(2,2,2-трифторэтокси)бензил]никотинамид.
Т.пл. 98-100°С; Анализ: вычислено для С20Н16ЩО3Б3: С 59.55; Н 4.00; N 10.42. Найдено: С 59.74; Н 3.92; N 10.53.
Пример 26. №(2-Фторбензил)-2-(пиридин-
3- илокси)никотинамид.
Т.пл. 90-92°С; Анализ: вычислено для СЩ^ЩО^: С 66.87; Н 4.36; N 13.00. Найдено: С 67.08; Н 4.23; N 13.07.
Пример 27 N-(4-Дифторметоксибензил)-2(пиридин-3-илокси)никотинамид.
Т.пл. 91-93°С; Анализ: вычислено для С 61.46; Н 4.07; N 11.32. Найдено: С 61.47; Н 3.84; N 11.24.
Пример 28. N-(4-Фторбензил)-2-(пиридин3-илокси)никотинамид.
Т.пл. 129-131°С; Анализ: вычислено для СЩпЩОТу С 66.87; Н 4.36; N 13.00. Найдено: С 66.63; Н 4.42; N 13.04.
Пример 29. N-(4-Метоксибензил)-2-(пиридин-3-илокси)никотинамид.
Т.пл. 62-64°С; Анализ: вычислено для С19Н17№О3: С 68.05; Н 5.11; N 12.53. Найдено: С 68.20; Н 4.96; N 12.58.
Пример 30. 2-(Пиридин-3-илокси)-N-(5трифторметилтиофен-2-илметил)никотинамид.
Т.пл. 122-124°С; Анализ: вычислено для СиН^ЩО^Бу С 53.82; Н 3.19; N 11.08. Найдено: С 54.44; Н 3.22; N 11.10.
Пример 31. №(2-Хлорбензил)-2-(пиридин3-илокси)никотинамид.
Т.пл. 174-176°С; Анализ: вычислено для С18Н14Ц!О2С1-НС1: С 57.46; Н 4.02; N 11.17. Найдено: С 57.16; Н4.11; N 11.09.
Пример 32. N-(5-Фтортиофен-2-илметил)2-(пиридин-3-илокси)никотинамид.
Т.пл. 99-101°С; Анализ: вычислено для С16Н12№!О28Б: С 58.35; Н 3.67; N 12.76. Найдено: С 58.35; Н 3.55; N 12.71.
Пример 33. N-(2-Оксо-2,3-дигидро-1Ниндол-5-илметил)-2-(пиридин-3-илокси)никотинамид.
Т.пл. 109-111°С; Анализ: вычислено для С20Н16ЩО3: С 66.66; Н 4.47; N 15.55. Найдено: С 65.92; Н 4.56; N 14.84.
Пример 34. N-(3,5-Ди-трет-бутил-4-гидроксибензил)-2-(пиридин-3-илокси)никотинамид.
Т.пл. 42-44°С; Анализ: вычислено для С26Н3Щ3О3: С 72.03; Н 7.21; N 9.69. Найдено: С 71.19; Н 7.22; N 9.79.
Пример 35. N-[5-(1-Гидрокси-1-метилэтил) тиофен-2-илметил]-2-(пиридин-3-илокси)никотинамид.
Т.пл. 110-112°С; Анализ: вычислено для СЩ^^ЗОу С 61.77; Н, 5.18; N 11.37. Найдено: С 61.63; Н 5.40; N 10.60.
Пример 36. N-[4-(1-Гидрокси-1-метилэтил) бензил]-2-(пиридин-3-илокси)никотинамид.
Т.пл. 79-81°С; Анализ: вычислено для С21Н2Щ3О3: С 69.41; Н 5.82; N 11.56. Найдено: С 69.19; Н 5.85; N 11.58.
Пример 37. Метиловый эфир 4-({[2-(пиридин-3-илокси)пиридин-3-карбонил]амино}метил)бензойной кислоты.
Т.пл. 125-127°С; Анализ: вычислено для С^Нп^Оу С 66.11; Н 4.72; N 11.56. Найдено: С 65.83; Н 4.52; N 11.39.
Пример 38. N-[3-Хлор-4-(1-гидрокси-1метилэтил)бензил]-2-(пиридин-3-илокси)никотинамид.
Т.пл. 139-141°С; Анализ: вычислено для С21Н20№!О3С1: С, 63.40; Н, 5.07; N 10.56. Найдено: С, 63.24; Н, 4.85; N 10.21.
Пример 39. №[2-Хлор-4-(1-гидрокси-1метилэтил)бензил]-2-(пиридин-3-илокси)никотинамид.
МС (т/е) 400/398 (МЧ1); Ή ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 1.54 (8, 6Н), 4.73 (6, 2Н), 7.16-
7.56 (т, 6Н), 8.16 (6, 1Н), 8.34 (т, 1Н), 8.49 (66, 2Н), 8.61 (6, 1Н).
Пример 40. 2-(Пиридин-3-илокси)-N-[4(2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)бензил]никотинамид.
МС (т/е) 404 (М441); '11 ЯМР (400 МГц, δ 4.70 (66, 2Н), 4.98 (66, 1Н), 7.16-7.56 (т, 7Н), 8.00 (т, 1Н), 8.18 (66, 1Н), 8.28 (6, 1Н), 8.43 (т, 1Н), 8.60 (66,1Н).
Пример 41. N-(4-Гидроксихроман-7-илметил)-2-(пиридин-3-илокси)никотинамид.
Т.пл. 134-136°С; Анализ: вычислено для С^Н^ЩОу С 66.83; Н 5.07; N 11.13. Найдено: С 66.50; Н 4.90; N 11.60.
Пример 42. N-[4-(1-Гидроксициклобуτил)бензил]-2-(пиридин-3-илокси)никотинамид.
Т.пл. 116-118°С; Анализ: вычислено для С22Н21№,О3: С 70.83; Н 5.64; N 11.19. Найдено: С 70.41; Н 5.67; N 10.97.
Пример 43. N-[4-(1-Гидроксипроп-2-инил)бензил]-2-(пиридин-3-илокси)никотинамид.
МС (т/е) 360/344 (М+41); Ή ЯМР (400
МГц, δ 4.69 (6, 2Н), 5.19 (т, 1Н), 7.157.53 (т, 8Н), 7.99 (т, 1Н), 8.18 (66, 1Н), 8.35 (66,
1Н), 8.49 (6, 1Н), 8.63 (66,1Н).
Пример 44. №[3-Хлор-5-(1-гидрокси-1метилэтил)тиофен-2-илметил]-2-(пиридин-3илокси)никотинамид.
Т.пл. 74-76°С; Анализ: вычислено для С19Н18№,О38С1: С 56.50; Н 4.49; N 10.40. Найдено: С 56.79; Н 4.68; N 9.64.
Пример 45. 2-(Пиридин-3-илокси)-№(1тиофен-2-илэтил)никотинамид.
К перемешиваемой суспензии 2-(пиридин3-илокси)никотиновой кислоты (0,300 г, 1,39 ммоль) и ΝΜΜ (0,155 г, 1,53 ммоль) в сухом метиленхлориде (15 мл) при -10°С добавляют изобутиловый эфир хлормуравьиной кислоты (0,208 г, 1,53 ммоль). Через 20 мин при -10°С добавляют 1-тиофен-2-ил-этиламин (0,195 г, 1,53 ммоль) и смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры в течение ночи. Смесь разбавляют 200 мл этилацетата, промывают 1н. гидроксидом натрия и водой, сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют с получением масла, которое очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 5% метанола/метиленхлорид, с получением твердого вещества. Перекристаллизация из смеси этилацетат/гексан приводит к получению белого твердого вещества (0,191 г). Т.пл. 90-92°С; Анализ: вычислено для С17Н15№,О28: С 62.75; Н 4.65; N 12.91. Найдено: С 62.51; Н 4.69; N 13.10.
Соединения примеров 46-47 получают в соответствии с методикой примера 45, заменяя 1-тиофен-2-илэтиламин соответствующим амином. Продолжительность реакции находится в интервале между 1 и 24 ч.
Пример 46. (8)-(+)-2-(Пиридин-3-илокси)№(1-тиофен-2-илэтил)никотинамид.
Т.пл. 196-198°С; Анализ: вычислено для С17Н15Н>О28-НС1: С 56.43; Н 4.46; N 11.61. Найдено: С 59.48; Н 5.49; N 10.04. к +28,3°(С=0.2, метанол).
Пример 47. (К-)-2-(Пиридин-3-илокси)-№ (1-тиофен-2-илэтил)никотинамид.
Т.пл. 197-199°С; Анализ: вычислено для С17Н1^3О28-НС1: С 56.43; Н 4.46; N 11.61. Найдено: С 57.55; Н 5.12; N 10.62. к +17,9°(С=0.1, метанол).
Пример 48. 2-(5-Хлорпиридин-3-илокси)№(4-метилбензил)никотинамид.
К перемешиваемому раствору 2-(5-хлорпиридин-3-илокси)никотиновой кислоты (0,180 г, 0,78 ммоль), 4-метилбензиламина (0,104 г, 0,86 ммоль) и гидрата 1-гидроксибензотриазола (0,116 г, 0,86 ммоль) в сухом диметилформамиде (5 мл) добавляют гидрохлорид хлорида 1-(3диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (0,165 г, 0,86 ммоль) и перемешивают в течение 18 ч. Смесь вливают в 100 мл воды и экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывают водой и рассолом, сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют с получением масла, которое очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 5% метанола/метиленхлорид. Перекристаллизация из смеси этилацетат/гексан приводит к получению светло-розовых кристаллов (0,211 г). Т.пл. 119-121°С; Анализ: вычислено для
С19Н16Н>О2С1: С 64.50; Н 4.56; N 11.88. Найдено: С 64.44; Н 4.47; N 11.94.
Соединения примеров 49-60 получают в соответствии с методикой примера 48, заменяя
4-метилбензиламин соответствующим амином. Продолжительность реакции находится в интервале между 1 и 24 ч.
Пример 49. 2-(5-Хлорпиридин-3-илокси)№[1-(5-хлортиофен-2-ил)этил]никотинамид.
Т.пл. 110-112°С; Анализ: вычислено для С17Н14^О28С12: С 51.66; Н 3.57; N 10.63. Найдено: С 51.49; Н 3.51; N 10.41.
Пример 50. 2-(5-Хлорпиридин-3-илокси)№[1-(5-метилтиофен-2-ил)этил]никотинамид.
Т.пл. 75-77°С; Анализ: вычислено для С18Н16Н>О28С1: С 57.83; Н 4.31; N 11.24. Найдено: С 57.88; Н 4.42; N 11.42.
Пример 51. 2-(5-Хлорпиридин-3-илокси)№(5-хлортиофен-2-илметил)никотинамид.
Т.пл. 125-127°С; Анализ: вычислено для С16Нп^О28С12: С 50.54; Н 2.92; N 11.05. Найдено: С 50.42; Н 2.99; N 11.07.
Пример 52. 2-(5-Хлорпиридин-3-илокси)№(5-метилтиофен-2-илметил)никотинамид.
Т.пл. 81-83°С; Анализ: вычислено для С17Н14№,О28С1: С 56.75; Н 3.92; N 11.68. Найдено: С 56.94; Н 4.07; N 11.19.
Пример 53. 2-(5-Хлорпиридин-3-илокси)№(5-метилфуран-2-илметил)никотинамид.
Т.пл. 103-105°С; Анализ: вычислено для СрН^^СЬ С 59.40; Н 4.10; N 12.22. Найдено: С 59.50; Н 4.15; N 12.08.
Пример 54. 2-(5-Хлорпиридин-3-илокси)№(3-метилтиофен-2-илметил)никотинамид.
Т.пл. 115-117°С; Анализ: вычислено для СрН^Ц^О^: С 56.75; Н 3.92; N 11.68. Найдено: С 56.75; Н 4.02; N 11.37.
Пример 55. 2-(5-Хлорпиридин-3-илокси)N-(4 -хлортиофен-2 -илметил) никотинамид.
Т.пл. 94-96°С; МС (т/е) 380/382 (М++1).
Пример 56. №Бензо[Ь]тиофен-2-илметил2-(5-хлорпиридин-3-илокси)никотинамид.
Т.пл. 160-162°С; Анализ: вычислено для С20Н14№(8О2С1: С 60.68; Н 3.56; N 10.61. Найдено: С 60.90; Н 3.67; N 10.49.
Пример 57. №(5-Хлорфуран-2-илметил)-2(5-хлорпиридин-3-илокси)никотинамид.
Т.пл. 111-113°С; Анализ: вычислено для С16НП^О3С12: С 52.77; Н 3.04; N 11.54. Найдено: С 53.04; Н 3.16; N 11.21.
Пример 58. 2-(5-Хлорпиридин-3-илокси)№циклогексилметилникотинамид.
Т.пл. 95-97°С; Анализ: вычислено для
С18Н2(Ц3О2С1: С 62.52; Н 5.83; N 12.15. Найдено:
С 62.51; Н 5.80; N 12.10.
Пример 59. 2-(5-Хлорпиридин-3-илокси)№[4-(1-гидрокси-1 -метилэтил)бензил] никотинамид.
Т.пл. 78-80°С; Анализ: вычислено для С21Н2(Ц3О3С1: С 63.40; Н 5.07; N 10.56. Найдено: С 63.24; Н 5.00; N 10.33.
Пример 60. №[3-Хлор-5-(1-гидрокси-1метилэтил)тиофен-2-илметил]-2-(5-хлорпиридин-3-илокси)никотинамид.
Т.пл. 72-74°С; Анализ: вычислено для С^НиКО^СЦ С 52.66; Н 3.91; N 9.59. Найдено: С 50.27; Н 4.10; N 9.01.
Пример 61. №(5-Хлортиофен-2-илметил)2-(4-фторфенокси)никотинамид.
К перемешиваемому раствору 2-(4-фторфенокси)никотиновой кислоты (0,200 г, 1,02 ммоль), С-(5-хлортиофен-2-ил)метиламина (0,151 г, 1,02 ммоль) и гидрата 1-гидроксибензотриазола (0,138 г, 1,02 ммоль) в сухом диметилформамиде (3 мл) добавляют гидрохлорид 1-(3диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (0,212 г, 1,11 ммоль) и перемешивают в течение ночи. Смесь вливают в 100 мл воды и экстрагируют этилацетатом.
Объединенные органические экстракты промывают 1н. №1ОН. водой и рассолом, сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют с получением масла, которое очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 30% этилацетата/гексан. Перекристаллизация из смеси этилацетат/гексан приводит к получению белого твердого вещества (0,216 г). Т.пл. 91-93°С; Анализ: вычислено для С^Н^Ю^ЕИ: С 56.28, Н 3.33; N 7.72. Найдено: С 56.34; Н 3.36; N 7.41.
Соединения примеров 62-91 получают в соответствии с методикой примера 61, заменяя С-(5-хлортиофен-2-ил)метиламин соответствующим амином. Продолжительность реакции находится в интервале между 1 и 24 ч.
Пример 62. №(4-Хлортиофен-2-илметил)2-(4-фторфенокси)никотинамид.
Т.пл. 99-101°С; Анализ: вычислено для С^Н^^О^Ск С 56.28; Н 3.33; N 7.72. Найдено: С 56.40; Н 3.38; N 7.60.
Пример 63. №(5-Хлорфуран-2-илметил)-2(4-фторфенокси)никотинамид.
Т.пл. 116-118°С; Анализ: вычислено для С^Н^^ЕСк С 58.89; Н 3.49; N 8.08. Найдено: С 59.07; Н 3.53; N 7.97.
Пример 64. №(2,3-Дифторбензил)-2-(4фторфенокси)никотинамид.
Т.пл. 71-73°С; Анализ: вычислено для С^Н^О^: С, 63.69; Н, 3.66; N 7.82. Найдено: С, 63.60; Н, 3.64; N 7.70.
Пример 65. N-Бензо[Ь]тиофен-2-илметил2-(4-фторфенокси)никотинамид.
Т.пл. 109-111°С; Анализ: вычислено для С^Н^О^Б: С 66.65; Н 4.00; N 7.40. Найдено: С 66.52; Н 4.02; N 7.24.
Пример 66. №(3,5-Дифторбензил)-2-(4фторфенокси)никотинамид.
Т.пл. 116-118°С; Анализ: вычислено для С^Н^О^: С 63.69; Н 3.66; N 7.82. Найдено: С 65.57; Н 4.24; N 7.73.
Пример 67. 2-(4-Фторфенокси)-N-(2,4,6трифторбензил)никотинамид.
Т.пл. 128-130°С; Анализ: вычислено для С^Н^Ю^: С 60.64; Н 3.21; N 7.44. Найдено: С 60.83; Н 3.15; N 7.25.
Пример 68. N-(3,4-Дихлортиофен-2илметил)-2-(4-фторфенокси)никотинамид.
Т.пл. 132-134°С; Анализ: вычислено для СпН^^ОЮГЕ: С 51.40; Н 2.79; N 7.05. Найдено: С 51.36; Н 2.86; N 7.05.
Пример 69. №(3-Хлортиофен-2-илметил)2-(4-фторфенокси)никотинамид.
Т.пл. 134-136°С; Анализ: вычислено для СиН^^ОЮШ: С 56.28; Н 3.33; N 7.72. Найдено: С 56.17; Н 3.30; N 7.70.
Пример 70. №(2-Хлорбензил)-2-(4-фторфенокси)никотинамид.
Т.пл. 64-66°С; Анализ: вычислено для СэдНк^ОЮШ: С 64.78; Н 4.35; N 7.55. Найдено: С 64.88; Н 4.36; N 7.48.
Пример 71. 2-(4-Фторфенокси)-N-(1Ниндол-5-илметил)никотинамид.
Т.пл. 128-130°С; Анализ: вычислено для С^Н^Ю^: С 69.80; Н 4.46; N 11.63. Найдено: С 69.46; Н 4.29; N 11.55.
Пример 72. 2-(4-Фторфенокси)-N-(4-нитробензил)никотинамид.
Т.пл. 155-157°С; Анализ: вычислено для С^Н^Ю^: Ή ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 4.80 (б, 1=6.02 Гц, 2Н), 7.21 (т, 5Н), 7.51 (т, 2Н),
8.20 (т, 3Н), 8.35 (8, широкий, 1Н), 8.65 (т, 1Н).
Пример 73. 2-(4-Фτорфенокси)-N-(2-оксо-
2.3- дигидро-1Н-индол-5-илметил)никотинамид.
Т.пл. 180-182°С; Анализ: вычислено для С^Нкз^О^: С 66.84; Н 4.27; N 11.13. Найдено: С 66.31; Н 4.31; N 10.76.
Пример 74 2-(4-Фторфенокси)-N-(2-оксо-
2.3- дигидробензооксазол-6-ил)никотинамид.
Т.пл. 289-291°С; Анализ: вычислено для С^Н^Ю^: С 62.47; Н 3.31; N 11.50. Найдено: С 61.83; Н 3.08; N 11.56.
Пример 75. Этиловый эфир 5-({[2-(4-фторфенокси)пиридин-3 -карбонил]амино }метил)1 Н-индол-2-карбоновой кислоты.
Т.пл. 185-187°С; Анализ: вычислено для СмН^О^: С 66.51; Н 4.65; N 9.98. Найдено: С 66.61; Н 4.66; N 9.55.
Пример 76. №(3,5-Ди-трет-бутил-4-гидроксибензил)-2-(4-фторфенокси)никотинамид.
Т.пл. 45-47°С; Анализ: вычислено для С^Н^ОзТ: С 71.98; Н 6.93; N 6.22. Найдено: С 72.05; Н 7.08; N 6.28.
Пример 77. 2-(4-Фторфенокси)-N-[4-(1гидрокси-1-метилэтил)бензил]никотинамид.
Т.пл. 106-108°С; Анализ: вычислено для СиН^ОзЕ: С 69.46; Н 5.56; N 7.36. Найдено: С 69.39; Н 5.48; N 7.16.
Пример 78. 2-(4-Фторфенокси)-N-(4-гидрокси-3,5-диметилбензил)никотинамид.
Т.пл. 142-144°С; Анализ: вычислено для
С^Н^Ю^: С, 68.84; Н, 5.23; N 7.65. Найдено:
С, 68.42; Н, 5.23; N 7.61.
Пример 79. 2-(4-Фторфенокси)-№[5-(1гидрокси-1-метилэтил)фуран-2-илметил]никотинамид.
Т.пл. 88-90°С; Анализ: вычислено для С20НА2О4Е: С 64.86; Н 5.17; N 7.56. Найдено: С 64.50; Н 4.99; N 7.69.
Пример 80. №[5-(1-Этил-1-гидроксипропил)тиофен-2-илметил]-2-(4-фторфенокси)никотинамид.
Т.пл. 95-97°С; Анализ: вычислено для С22Н23АО38Е: С 63.75; Н 5.59; N 6.76. Найдено: С 63.42; Н 5.27; N 7.07.
Пример 81. №[4-Хлор-5-(1-гидрокси-1метилэтил)тиофен-2-илметил]-2-(4-фторфенокси)никотинамид.
Т.пл. 115-117°С; Анализ: вычислено для С20НА2О38С1Г: С 57.08; Н 4.31; N 6.66. Найдено: С 57.03; Н 4.10; N 6.75.
Пример 82. №[1-(4-Бромфенил)этил]-2-(4фторфенокси)никотинамид.
Т.пл. 120-122°С; Ή ЯМР (СПС13) δ 1.60 (3Н, б, 1=6.85 Гц), 5.25 (1Н, т), 7.1-7.5 (9Н, т), 8.10 (1Н, Ь8), 8.20 (1Н, т), 8.60 (1Н, т).
Пример 83. 2-(4-Фторфенокси)-№[4-(1метокси-1-метилэтил)бензил]никотинамид.
Анализ: вычислено для С23Н23АО3Р: МС (т/е) 395 (М++1); !Н ЯМР (СОС13) δ 1.50 (6Н, 8), 3.05 (3Н, 8), 4.72 (2Н, б, 6=5.81 Гц), 7.1-7.4 (9Н, т), 8.2 (9Н, т), 8.65 (1Н, т).
Пример 84. №[3-Хлор-5-(1-гидрокси-1метилэтил)тиофен-2-илметил]-2-(4-фторфенокси)никотинамид.
Т.пл. 85-87°С; Анализ: вычислено для С20НА2О38С1Г: С 57.08; Н 4.31; N 6.66. Найдено: С 57.30; Н 4.36; N 6.46.
Пример 85. 2-(4-Фторфенокси)-№[4-(1гидроксициклобутил)бензил]никотинамид.
Т.пл. 95-97°С; Анализ: вычислено для С23Н2Щ2О3Р: С 70.40; Н 5.39; N 7.14. Найдено: С 70.28; Н 5.45; N 7.03.
Пример 86. №[2-Хлор-4-(1-гидрокси-1метилэтил)бензил]-2-(4-фторфенокси)никотинамид.
Т.пл. 102-104°С; Анализ: вычислено для С22Н2(Ц2О3РС1: С 63.69; Н 4.86; N 6.75. Найдено: С 63.69; Н 4.99; N 6.72.
Пример 87. №(4-Азетидин-1-илбензил)-2(4-фторфенокси)никотинамид.
Т.пл. 128-129°С; Анализ: вычислено для С22Н2(Ц3О2Р: С 70.01; Н 5.34; N 11.13. Найдено: С 69.64; Н 5.27; N 11.13.
Пример 88. 2-(4-Фторфенокси)-№[4-(3гидроксиазетидин-1-ил)бензил]никотинамид.
Т.пл. 157-159°С; Ή ЯМР (СПС13) δ 2.08 (1Н, б, 1=7 Гц), 3.62-3.65 (2Н, т), 4.09-4.16 (2Н, т), 4.59 (2Н, б, 1=5 Гц), 4.70-4.75 (1Н, т), 6.42 (2Н, б, 1=8 Гц), 7.07-7.24 (7Н, т), 8.03 (1Н, Ьг 8), 8.16-8.18 (1Н, т), 8.61-8.64 (1Н, т); МС (т/е) 394 (М++1).
Пример 89. 2-(4-Фторфенокси)-№(4пирролидин-1-илбензил)никотинамид.
Т.пл. 127-128°С; Ή ЯМР (СОС13) δ 1.932.03 (4Н, т), 3.21-3.30 (4Н, т), 4.59 (2Н, б, 1=5 Гц), 6.43-6.60 (2Н, т), 7.06-7.24 (7Н, т), 8.00 (1Н, Ьг 8), 8.16-8.18 (1Н, т), 8.62-8.64 (1Н, т); МС (т/е) 392 (М++1).
Пример 90. 2-(4-Фторфенокси)-№(4-пиперидин-1-илбензил)никотинамид.
Т.пл. 118-119°С; Ή ЯМР (СОС13) δ 1.511.74 (6Н, т), 3.09-3.15 (4Н, т), 4.61 (2Н, б, 1=5 Гц), 6.82-6.90 (2Н, т), 7.05-7.24 (7Н, т), 8.04 (1Н, Ьг 8), 8.17-8.18 (1Н, т), 8.62-8.64 (1Н, т); МС (т/е) 406 (М++1).
Пример 91. 2-(4-Фторфенокси)-№(4морфолин-4-илбензил)никотинамид.
Т.пл. 163-165°С; Анализ: вычислено для С23Н22№,О3Р: С 67.80; Н 5.44; N 10.31. Найдено: С 67.42; Н 5.38; N 10.37.
Пример 92. 2-(4-Фторфенокси)-№[4-(4оксопиперидин-1-ил)бензил]никотинамид.
Неочищенный продукт далее обрабатывают в смеси 2:5 1н. водного раствора соляной кислоты и тетрагидрофурана, нагреваемой с обратным холодильником, в течение 2 дней для осуществления гидролиза кеталя; затем смесь распределяют между ЕЮАс и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, органический слой сушат (Мд8О4) и упаривают. Т.пл. 138-139°С; Анализ: вычислено для С24Н22№,О3Р: С 68.72; Н 5.29; N 10.02. Найдено: С 68.60; Н 5.22; N 10.01.
Пример 93. 2-(4-Фторфенокси)-№{4-[(2гидрокси-2-метилпропил)метиламино]бензил} никотинамид.
1Н ЯМР (ДМСО-б6) δ 1.04 (6Н, 8), 2.98 (3Н, 8), 3.32 (2Н, 8), 4.01 (2Н, б, 1=6 Гц), 7.01-7.11 (2Н, т), 7.06-7.25 (7Н, т), 8.07-8.16 (2Н, т), 8.85 (1Н, 1, 1=6 Гц); МС (т/е) 424 (М++1).
Пример 94. 2-(4-Фторфенокси)-№[4-(2-метил-[1,3]диоксолан-2-ил)бензил]никотинамид.
Т.пл. 78-80°С; МС (т/е) 408 (М4).
Пример 95. №( 1,4-Диоксаспиро [4,5] дец-8илметил)-2-(4-фторфенокси)никотинамид.
Т.пл. 88-90°С; МС (т/е) 487 (М++1).
Пример 96. №(4,5-Дихлортиофен-2-илметил)-2-(4-фторфенокси)никотинамид.
Т.пл. 127-129°С; Анализ: вычислено для СпНцАО^ЗСР: С 51.40; Н 2.79; N 7.05. Найдено: С 51.65; Н 3.01; N 6.93.
Пример 97. №(3,5-Дихлортиофен-2-илметил)-2-(4-фторфенокси)никотинамид.
Т.пл. 132-134°С; МС (т/е) 397 (М4).
Пример 98. 2-(5-Хлорпиридин-3-илокси)№циклопропилметилникотинамид.
К перемешиваемому раствору 2-(5-хлорпиридин-3-илокси)никотиновой кислоты (0,200 г, 0,88 ммоль), гидрохлорида аминометилциклопропана (0,094 г, 0,88 ммоль), триэтиламина (0,089 г, 0,88 ммоль) и гидрата 1-гидроксибензотриазола (0,119 г, 0,88 ммоль) в сухом диметилформамиде (3 мл) добавляют гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбоди85 имида (0,164 г, 0,96 ммоль) и перемешивают в течение ночи. Смесь вливают в 100 мл воды и экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывают 1н. Να0Η, водой и рассолом, сушат над Мд§04, фильтруют и концентрируют с получением масла, которое очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 2,5% метанола/метиленхлорид. Перекристаллизация из смеси этилацетат/гексан приводит к получению белого твердого вещества (0,163 г). Т.пл. 105-107°С; Анализ: вычислено для С15Н14К302С1: С 59.31; Н 4.65; Ν 13.83. Найдено: С 59.41; Н 4.68; Ν 13.44.
Пример 99. 2-(3-Циано-4-фторфенокси)-Ы[2-фтор-4-( 1 -гидрокси-1 -метилэтил)бензил] никотинамид.
Получают из 2-(3-циано-4-фторфенокси)никотиновой кислоты и 2-(4-аминометил-3фторфенил)пропан-2-ола способами, аналогичными способам, применяемым в примере 318.
Т.пл. 157-159°С; МС: (т/е) 422 (М441).
Пример 100. Бензиловый эфир 2-(5-хлорпиридин-3-илокси)никотиновой кислоты.
В колбу емкостью 15 мл загружают 2-(5хлорпиридин-3-илокси)никотиновую кислоту (0,056 г, 0,22 ммоль), бензиловый спирт (0,052 г, 0,44 ммоль), 4-ДМАП (~3 мг), гидрохлорид 1-(3диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (0,048 г, 0,25 ммоль), диэтиловый эфир (4 мл) и пиридин (1 мл) и перемешивают при комнатной температуре. Через 1 ч смесь концентрируют при пониженном давлении и очищают колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 9/1 этилацетат/гексан, с получением 0,060 г указанного в заглавии соединения в виде бесцветного масла. Анализ: вычислено для С18Н13СШ2О3; МС т/ζ [М4] 341; Ή ЯМР (СЧА00) δ 4.58 (8, 2Н), 7.45 (т, 7Н), 7.71 (8, 1Н),
8.28 (т, 2Η), 8.38 (т, 2Η).
Соединения примеров 101-102 получают в соответствии с методикой примера 100, заменяя бензиловый спирт соответствующим спиртом. Продолжительность реакции находится в интервале между 1 и 6 ч.
Пример 101. 4-Фторбензиловый эфир 2-(5хлорпиридин-3-илокси)никотиновой кислоты.
Анализ: вычислено для С18Н12Н203С1Е; МС т/ζ [М4] 359; Ή ЯМР ι(Ί)ΌΙ)ι δ 4.56 (8, 2Н), 7.88 (т, 2Η), 7.29 (т, 2Η), 7.47 (т, 7Η), 7.72 (8, 1Н), 8.37 (т, 3Н).
Пример 102. 3,5-Дифторбензиловый эфир 2-(5-хлорпиридин-3-илокси)никотиновой кислоты
Анализ: вычислено для С18Н1кЫ203С1Е2; МС т/ζ [М4] 377; Ή ЯМР ((Ό;0Ι)) δ 4.59 (8, 2Н), 6.77 (т, 2Н), 6.85 (т, 3Н), 7.07 (т, 1Н), 7.30 (т, 1Н), 8.35 (т, 2Н).
Пример 103. 2-(4-Фторфенокси)-Ы-(4гидроксибензил)никотинамид.
Раствор 1М бромида бора (1,7 мл, 1,7 ммоль) в метиленхлориде за 2 мин добавляют к раствору 2-(4-фторфенокси)-Ы-(4-метоксибензил)никотинамида (0,200 г, 0,568 ммоль) в сухом метиленхлориде при -78°С. Полученную взвесь оставляют нагреваться до комнатной температуры в течение ночи. Реакционную смесь гасят водой (5 мл) и разбавляют этилацетатом. Органические экстракты фильтруют, промывают водой и рассолом, сушат над №2804, фильтруют и концентрируют с получением масла, которое очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 60% этилацетата/гексан. Перекристаллизация из смеси этилацетат/гексан приводит к получению белых кристаллов (0,058 г). Т.пл. 185-187°С; Анализ: вычислено для ^9Η15Ν203Ε: С 67.45; Н 4.47; Ν 8.28. Найдено: С 67.24; Н 4.45; Ν 8.28.
Соединение примера 104 получают в соответствии с методикой примера 103, заменяя 2(4-фторфенокси)-Ы-(4-метоксибензил)никотинамид соответствующим эфиром. Продолжительность реакции находится в интервале между 1 и 24 ч.
Пример 104. №(4-Гидроксибензил)-2(пиридин-3-илокси)никотинамид.
Т.пл. 156-158°С; Анализ: вычислено для С18Н15№,О3: С 67.28; Н 4.70; Ν 13.08. Найдено: С 66.86; Н 4.57; Ν 12.89.
Пример 105. 2-(3-Нитрофенокси)-Ы-[4(2,2,2-трифторэтокси)бензил]никотинамид.
К перемешиваемому раствору 2-(3-нитрофенокси)никотиновой кислоты (0,200 г, 0,77 ммоль), 4-(2,2,2-трифторэтокси)бензиламина (0,173 г, 0,85 ммоль) и гидрата 1-гидроксибензотриазола (0,125 г, 0,92 ммоль) в сухом диметилформамиде (4 мл) добавляют гидрохлорид хлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (0,192 г, 1,00 ммоль) и перемешивают в течение ночи. Смесь разбавляют 50 мл воды и экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывают 1н. Ν;·ι0Η, водой и рассолом и концентрируют с получением желтого твердого вещества, которое очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 35% метанола/метиленхлорид. Перекристаллизация из смеси этилацетат/гексан приводит к получению белого твердого вещества (0,340 г). Т.пл. 90-92°С; Анализ: вычислено для С21Н16Ы305Е3: С 56.38; Н 3.60; Ν 9.39. Найдено: С 56.35; Н 3.60; Ν 9.47.
Соединения примеров 106-109 получают в соответствии с методикой примера 105, заменяя
4-(2,2,2-трифторэтокси)бензиламин соответствующим амином. Продолжительность реакции находится в интервале между 1 и 24 ч.
Пример 106. 2-(3-Нитрофенокси)-Ы-(2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-илметил)никотинамид.
Т.пл. 190-192°С; Анализ: вычислено для
С21Н1&Ы405: С, 62.17; Н, 3.99; Ν, 13.85. Найдено:
С, 62.24; Н, 4.12; Ν, 13.73.
Пример 107. №[4-(1-Гидрокси-1-метилэтил)бензил]-2-(3-нитрофенокси)никотинамид.
Т.пл. 43-45°С; Анализ: вычислено для С-11\;О,: С 64.86; Н 5.20; N 10.31. Найдено: С 64.14; Н 5.19; N 10.23.
Пример 108. №(4-Гидрокси-3,5-диметилбензил)-2-(3-нитрофенокси)никотинамид.
Т.пл. 128-130°С; Анализ: вычислено для С21Н19НзО5: С 64.12; Н 4.87; N 10.68. Найдено: С 63.86; Н 4.71; N 10.90.
Пример 109. №(5-Хлортиофен-2-илметил)2-(3-нитрофенокси)никотинамид.
Т.пл. 115-117°С; Анализ: вычислено для С17Н12Н3О48С1: С 52.44; Н 3.11; N 10.80. Найдено: С 52.35; Н 3.06; N 10.78.
Пример 110. №(2-Хлорбензил)-2-(3-цианофенокси)никотинамид.
К перемешиваемому раствору 2-(3-цианофенокси)никотиновой кислоты (0,085 г, 0,35 ммоль), 2-хлорбензиламина (0,055 г, 0,38 ммоль) и гидрата 1-гидроксибензотриазола (0,057 г, 0,42 ммоль) в сухом диметилформамиде (5 мл) добавляют гидрохлорид 1-(3диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (0,046 г, 0,87 ммоль) и перемешивают в течение ночи. Смесь разбавляют 50 мл воды и экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывают 1н. №1ОН, водой и рассолом, сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют с получением белого твердого вещества, которое очищают хроматографией на силикагеле. Перекристаллизация из смеси этилацетат/гексан приводит к получению белого твердого вещества (0,067 г). Т.пл. 135-137°С; Анализ: вычислено для СгоН^ЮгСЬ С 66.03; Н 3.88; N 11.55. Найдено: С 65.40; Н 3.89; N 11.50.
Соединения примеров 111-117 получают в соответствии с методикой примера 110, заменяя 2-хлор-бензиламин соответствующим амином. Продолжительность реакции находится в интервале между 1 и 24 ч.
Пример 111. №(5-Хлортиофен-2-илметил)2-(3-цианофенокси)никотинамид.
Т.пл. 145-147°С; Анализ: вычислено для С18Н12Ы3О28С1: С 58.46; Н 3.27; N 11.36. Найдено: С 58.43; Н 3.06; N 11.30.
Пример 112. 2-(3-Цианофенокси)-Ы-(2оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-илметил)никотинамид
Т.пл. 197-199°С; Анализ: вычислено для С22Н1&Ы4О3: С 68.74; Н 4.20; N 14.58. Найдено: С 67.71; Н 4.09; N 14.50.
Пример 113. 2-(3-Цианофенокси)-Ы-[4-(1гидрокси-1-метилэтил)бензил]никотинамид.
Т.пл. 97-99°С; Анализ: вычислено для С23Н2^3О3: С 70.30; Н 5.46; N 10.85. Найдено: С 70.43; Н 5.39; N 10.75.
Пример 114. №[3-Хлор-5-(1-гидрокси-1метилэтил)тиофен-2-илметил]-2-(3-цианофенокси)никотинамид.
Т.пл. 71-73°С; Анализ: вычислено для С21Н18К3О38С1: С 58.95; Н 4.24; N 9.82. Найдено: С 58.97; Н 4.19; N 9.67.
Пример 115. 2-(3-Цианофенокси)-Ы-[4-(1гидроксициклобутил)бензил]никотинамид.
Т.пл. 161-163°С; Анализ: вычислено для С.11\;О;: С 72.17; Н 5.30; N 10.52. Найдено: С 72.23; Н 5.13; N 10.46.
Пример 116. №[2-Хлор-4-(1-гидрокси-1метилэтил)бензил]-2-(3-цианофенокси)никотинамид.
Т.пл. 121-123°С; Анализ: вычислено для С23Н20№,О3С1: С 65.48; Н 4.78; N 9.96. Найдено: С 65.35; Н 4.89; N 9.83.
Пример 117. 2-(3-Цианофенокси)-Ы-(1циклогексил-3-этил-1Н-индазол-5-илметил)никотинамид.
Т.пл. 56-58°С; Ή ЯМР (400 МГц, СОС13) δ
1.20-2.10 (т, 13Н), 2.95 (ц, Л=7.68 Гц, 2Н), 4.30 (т, 1Н), 4.80 (Л, 1=5.81 Гц, 2Н), 6.05 (т, 1Н), 7.10-7.70 (т, 8Н), 8.0 (Ьз, 1Н), 8.20 (т, 1Н), 8.70 (т, 1Н).
Пример 118. №(2-Хлорбензил)-2-(3-диметиламинофенокси)никотинамид.
К перемешиваемому раствору 2-(3диметиламинофенокси)никотиновой кислоты (0,200 г, 0,775 ммоль), 2-хлорбензиламина (0,120 г, 0,85 ммоль) и гидрата 1-гидроксибензотриазола (0,126 г, 0,93 ммоль) в сухом диметилформамиде (4 мл) добавляют гидрохлорид хлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (0,193 г, 1,00 ммоль) и перемешивают в течение ночи. Смесь разбавляют 50 мл воды и экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывают 1н. №1ОН, водой и рассолом, сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют с получением масла, которое очищают хроматографией на силикагеле. Перекристаллизация из смеси этилацетат/гексан приводит к получению масла. Продукт растворяют в диэтиловом эфире, а для осаждения соли используют соляную кислоту (г); соль фильтруют, растворяют в метиленхлориде и концентрируют до твердого вещества (0,075 г). Т.пл. 85-87°С; Анализ: вычислено для С21Н2(^3О2С1-НС1: С 60.30; Н 5.06; N 10.04. Найдено: С 60.58; Н 5.60; N 9.28.
Пример 119. №(2-Хлорбензил)-2-(4-цианофенокси)никотинамид.
К перемешиваемому раствору 2-(4цианофенокси)никотиновой кислоты (0,130 г, 0,54 ммоль), 2-хлорбензиламина (0,083 г, 0,59 ммоль) и гидрата 1-гидроксибензотриазола (0,088 г, 0,65 ммоль) в сухом диметилформамиде (4 мл) добавляют гидрохлорид 1-(3диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (0,134 г, 0,70 ммоль) и перемешивают в течение ночи. Смесь разбавляют 50 мл воды и экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывают 1н. №1ОН, водой и рассолом, сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют с получением масла, которое очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 50/50 этилацетат/гексан. Перекристал лизация из смеси этилацетат/гексан приводит к получению белого твердого вещества (0,139 г). Т.пл. 112-114°С; Анализ: вычислено для С20Н1^3О2С1: С 66.03; Н 3.88; N 11.55. Найдено: С 65.90; Н 3.92; N 11.67.
Соединение примера 120 получают в соответствии с методикой примера 119, заменяя 2хлорбензиламин соответствующим амином. Продолжительность реакции находится в интервале между 1 и 24 ч.
Пример 120. 2-(4-Цианофенокси)-№[4-(1гидрокси-1-метилэтил)бензил]никотинамид.
Т.пл. 137-139°С; Анализ: вычислено для С23Н2^3О3: С 71.30; Н 5.46; N 10.85. Найдено: С 70.95; Н 5.69; N 10.96.
Пример 121. №(4-Аминобензил)-2-(4фторфенокси)никотинамид.
К дегазированному раствору 2-(4-фторфенокси)-№(4-нитробензил)никотинамида (0,800 г, 2,17 ммоль) в этилацетате добавляют 10%-ный палладий на угле (0,160 г). Смесь встряхивают при 275,79040 кПа водорода (40 фунт/кв.дюйм) в течение 30 мин. Катализатор удаляют фильтрованием, а раствор концентрируют с получением масла, которое очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 4% метанола/метиленхлорид.
Перекристаллизация из смеси этилацетат/гексан приводит к получению твердого вещества (0,562 г). '11 ЯМР (400 МГц, С1)С1;) δ 3.64 (з, 2Н), 4.58 (й, 1=5.60 Гц, 2Н), 6.64 (й, 1=8.30 Гц, 2Н), 7.05 (т, 7Н), 8.02 (з, широкий, 1Н), 8.20 (т, 1Н), 8.62(й, 1Н).
Пример 123. №Аллил-2-(3-хлорфенокси) никотинамид.
К перемешиваемому раствору 2-(3-хлорфенокси)никотинамида (0,084 г, 0,34 ммоль) в метилсульфоксиде (2 мл) добавляют порошкообразный гидроксид калия (0,074 г, 1,32 ммоль), а затем аллилбромид (0,082 г, 0,68 ммоль). Через 1 ч смесь вливают в воду и экстрагируют метиленхлоридом. Объединенные органические экстракты промывают рассолом, сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют с получением прозрачной пленки (0,011 г). 'Н ЯМР (400 МГц, С1);О1)) δ 4.37 (ц, 1=7.26 Гц, 1Н), 4.82 (й, 1=5.60 Гц, 1Н), 5.26 (й, 1=10.58 Гц, 1Н), 5.40 (й, 1=17.0 Гц, 1Н), 6.05 (т, 1Н), 7.03 (т, 1Н), 7.13 (т, 1Н), 7.21 (т, 2Н), 7.38 (ΐ, 1=8.1 Гц, 1Н), 8.30 (т, 2Н).
Пример 124. №(4-Ацетиламинобензил)-2(4-фторфенокси)никотинамид.
Раствор №(4-аминобензил)-2-(4-фторфенокси)никотинамида (0,105 г, 0,31 ммоль) и триэтиламина (0,047 г, 0,46 ммоль) в метиленхлориде охлаждают до 0°С, и добавляют хлорангидрид уксусной кислоты (0,029 г, 0,37 ммоль). Смесь перемешивают в течение 10 мин и затем оставляют нагреваться до комнатной температуры в течение 30 мин. Смесь разбавляют водой и экстрагируют метиленхлоридом.
Объединенные органические экстракты промывают рассолом, сушат над №ь8О+ фильтруют и концентрируют с получением твердого вещества. Перекристаллизация из смеси этилацетат/гексан приводит к получению белого твердого вещества (0,082 г). Т.пл. 128-130°С; Анализ: вычислено для С7'Н'8%,О3,Р: С 66.48; Н 4.78; N 11.08. Найдено: С 66.14; Н 4.47; N 11.08.
Пример 125. 2-(3-Ацетиламинофенокси)№(2-хлорбензил)никотинамид.
К перемешиваемому раствору 2-(3ацетиламинофенокси)никотиновой кислоты (0,400 г, 0,147 ммоль), 2-хлорбензиламина (0,228 г, 1,62 ммоль) и гидрата 1-гидроксибензотриазола (0,238 г, 1,76 ммоль) в сухом диметилформамиде (10 мл) добавляют гидрохлорид хлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3этилкарбодиимида (0,367 г, 1,91 ммоль) и перемешивают в течение ночи. Смесь разбавляют водой, экстрагируют этилацетатом и концентрируют с получением продукта, которое очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 3% метанола/метиленхлорид. Перекристаллизация приводит к получению твердого вещества (0,351 г). Т.пл. 177-179°С; Анализ: вычислено для С21Н18^О3С1: С 63.72; Н 4.58; N 10.62. Найдено: С 63.47; Н 4.55; N 10.56.
Соединение примера 126 получают в соответствии с методикой примера 125, заменяя 2хлор-бензиламин соответствующим амином. Продолжительность реакции находится в интервале между 1 и 24 ч.
Пример 126. 2-(3-Ацетиламинофенокси)N-14-/1- гидрокси-1 -метилэтил)бензил] никотинамид.
Т.пл. 155-157°С; Анализ: вычислено для С24Н25№,О: С 68.72; Н 6.01; N 10.02. Найдено: С 67.98; Н 6.04; N 9.92.
Пример 127. (К)-2-(3-Хлорфенокси)-№(2гидрокси-1-фенилэтил)никотинамид.
Раствор 2-(3-хлорфенокси)никотиновой кислоты (0,25 г, 1,00 ммоль) в тионилхлориде (10 мл) нагревают до образования флегмы. Через 1 ч реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток растворяют в тетрагидрофуране (5 мл) и по каплям добавляют раствор (8)-2-гидрокси-1-фенилэтиламина (0,14 г, 1,0 ммоль) в пиридине (5 мл) при 0°С. Через 30 мин смесь нагревают до комнатной температуры. Через 1 ч смесь вливают в 1н. соляную кислоту и экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывают 1н. соляной кислотой, а затем рассолом и сушат над №ь8О4. Концентрирование при пониженном давлении приводит к получению желтого масла, которое очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 1:1 этилацетат/гексан с получением бесцветного масла. Анализ: вычислено для С20Н17^О3С1: С 65.13; Н 4.65; N 7.60. Найдено: С 65.20; Н 4.78; N 7.38; МС т/ζ [М4] 369; '11 ЯМР (400 МГц, СИСЬ) δ
2.54 (з, Ьгоаб, 1Н), 3.95 (т, 2Н), 5.32 (т, 1Н), 7.23 (т, 10Н), 8.22 (т, 1Н), 8.58 (т, 2Н).
Пример 128. (К)-2-(3-Хлорфенокси)-3-(4фенил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)пиридин.
Раствор (К)-2-(3 -хлорфенокси)-Ы-(2-гидрокси-1-фенилэтил)никотинамида (0,30 г, 0,813 ммоль) и хлорангидрида фосфорной кислоты (10 мл) в толуоле (10 мл) перемешивают в течение 10 часов. Смесь концентрируют до сухого состояния и растворяют в метаноле (15 мл) и 1н. гидроксиде натрия (5 мл) и нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч. Метанол выпаривают, а остаток растворяют в воде и экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывают водой и рассолом, сушат над №28О4 и концентрируют с получением продукта, который очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 1:3 этилацетат/гексан с получением бесцветного масла; Анализ: вычислено для С20Н1^2О2С1: С 68.48; Н 4.31; N 7.99. Найдено: С 68.58; Н 4.50; N 7.63; МС т/ζ [М+] 351; α = +24,1° (с=5,6 мг/мл в метиленхлориде); 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 4.29 (бб, 1=8.4, 9.5 Гц, 1Н), 5.43 (бб, 1=8.1, 10.1 Гц, 1Н), 7.22 (т, 10Н), 8.30 (т, 2Н).
Соединение примера 129 получают в соответствии с методикой примера 128, заменяя (К)2-(3 -хлорфенокси)-Ы-(2-гидрокси-1-фенилэтил) никотинамид соответствующим гидроксиникотинамидом. Продолжительность реакции находится в интервале между 1 и 24 ч.
Пример 129. (8)-2-Фенокси-3-(4-фенил-4,5дигидрооксазол-2-ил)пиридин.
Анализ: вычислено для С^кз^Оу С 75.93; Н 5.10; N 8.85. Найдено: С 76.12; Н 5.44; N 8.17; МС т/ζ [М+] 317; а = +21,3° (с=8,3 мг/мл в метиленхлориде); 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ
4.30 (ΐ, 1=8.3 Гц, 1Н), 4.82 (бб, 1=8.5, 10.2 Гц, 1Н), 5.43 (бб, 1=8.2, 10.3 Гц, 1Н), 7.06 (т, 1Н),
7.29 (т, 10Н), 8.28 (т, 2Н).
Пример 130. 4-({ [2-(4-Фторфенокси)пиридин-3-карбонил]амино }метил)фениловый эфир 2,2-диметилпропионовой кислоты.
Раствор 2-(4-фторфенокси)-Ы-(4-гидроксибензил)никотинамида (0,050 г, 0,148 ммоль), триметилацетилхлорида (0,019 г, 0,163 ммоль) и триэтиламина (0,022 г, 0,222 ммоль) в метиленхлориде (5 мл) перемешивают в течение 30 мин. Смесь разбавляют 50 мл 1н. гидроксида натрия и экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывают водой и рассолом, сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют с получением масла, которое очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 40% этилацетата/гексан. Перекристаллизация из смеси этилацетат/гексан приводит к получению твердого вещества (0,043 г). Т.пл. 91-93°С; Анализ: вычислено для С^Н^^ОТ: С, 68.24; Н, 5.49; N 6.63. Найдено: С, 66.07; Н, 5.24; N 6.42.
Пример 131. 2-(4-Фторфенокси)-Ы-(4метансульфониламинобензил)никотинамид.
К раствору №(4-аминобензил)-2-(4-фторфенокси)никотинамида (0,150 г, 0,445 ммоль) и триэтиламина (0,089 г, 0,89 ммоль) в метиленхлориде (5 мл) добавляют ангидрид метансульфоновой кислоты (0,100 г, 0,578 ммоль) и перемешивают в течение ночи. Смесь концентрируют до сухого состояния, растворяют в метаноле (10 мл) и 1н. гидроксиде натрия (15 мл) и экстрагируют этилацетатом. Продукт очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 5% метанола/метиленхлорид. Перекристаллизация приводит к получению белых кристаллов (0,043 г). Т.пл. 107-109°С; Анализ: вычислено для С20Н18^О48Р: С 57.82; Н 4.37; N 10.11. Найдено: С 57.88; Н 4.39; N 9.78.
Пример 132. (8)-2-(3-Хлорфенокси)-Ы-(2гидрокси-1-фенилэтил)никотинамид.
Раствор 2-(3-хлорфенокси)никотиновой кислоты (0,500 г) в тионилхлориде (10 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 1 ч. Смесь концентрируют до сухого состояния, растворяют в 10 мл тетрагидрофурана и сразу же применяют на следующей стадии. К раствору (8)-2-фенилглицинола (0,140 г, 1,0 ммоль) в сухом пиридине (5 мл) при 0°С по каплям добавляют раствор хлорангидрида 2-(3-хлорфенокси)никотиновой кислоты (0,270 г, 1,0 ммоль) в тетрагидрофуране, перемешивают при 0°С в течение 30 мин и оставляют нагреваться до комнатной температуры в течение ночи. Смесь концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток переносят в этилацетат; промывают 1н. НС1, водой и рассолом; сушат над №28О4 и концентрируют до масла, которое очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 1/3 этилацетат/гексан, с получением бесцветного масла; Анализ: вычислено для С20Н17^О3С1: С 65.13; Н 4.65; N 7.60. Найдено: С 65.16; Н 4.63; N 6.95; α = -63,2° (с=11,0 мг/мл в метиленхлориде); 1Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 2.47 (ΐ, 1=5.9 Гц, 1Н), 3.96 (т, 2Н), 5.33 (т, 1Н), 7.23 (т, 9Н), 8.23 (т, 1Н), 8.58 (т, 2Н).
Соединение примера 133 получают в соответствии с методикой примера 132, заменяя (8)2-фенилглицинол соответствующим амином. Продолжительность реакции находится в интервале между 30 минутами и 3 часами.
Пример 133. 2-(3-Хлорфенокси)-Ы-(2гидрокси-2-фенилэтил)никотинамид.
Т.пл. 118-119°С; Анализ: вычислено для С20Н17^О3С1: С 65.13; Н 4.65; N 7.59. Найдено: С 65.37; Н 4.46; N 7.35.
Пример 134. (8)-2-(3-Хлорфенокси)-3-(4фенил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)пиридин.
Раствор (8)-2-(3 -хлорфенокси)-Ы-(2-гидрокси-1-фенилэтил)никотинамида (0,340 г, 0,922 ммоль) и хлорангидрида фосфорной кислоты (0,7 мл) в толуоле (10 мл) перемешивают в течение ночи. Смесь концентрируют до сухого состояния и растворяют в метаноле (10 мл) и добавляют карбонат калия. Смесь перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре и нагревают с обратным холодильником в течение 30 мин. Метанол выпаривают, а остаток переносят в этилацетат. Промывают водой и рассолом, сушат над №28О4 и концентрируют с получением продукта, который очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 1/3 этилацетат/гексан, с получением бледно-желтого масла (0,013 г); МС высокого разрешения 351,0917; Т.пл. 78-80°С; Анализ: вычислено для С20Н15^О2С1: С 57.37; Н 3.74; N 7.42. Найдено: С 57.31; Н 3.80; N 7.39.
Пример 135. 2-(3-Хлорфенокси)-3-(5фенил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)пиридин.
Раствор 2-(3-хлорфенокси)-№(2-гидрокси2-фенилэтил)никотинамида (0,320 г, 0,868 ммоль) и хлорангидрида фосфорной кислоты (0,7 мл) в толуоле (10 мл) перемешивают в течение ночи. Смесь концентрируют до сухого состояния и растворяют в метаноле (10 мл) и добавляют карбонат калия. Смесь перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре и нагревают с обратным холодильником в течение 30 мин. Метанол выпаривают, а остаток переносят в этилацетат. Промывают водой и рассолом, сушат над №ь8О4 и концентрируют с получением продукта, который очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 1/3 этилацетат/гексан с получением бледно-желтого масла (0,102 г); МС высокого разрешения 351,0897; 'Н ЯМР (400 МГц, δ 4.06 (йй, 1=8.1, 15.0 Гц,
1Н), 4.56 (йй, 1=10.3, 15.0 Гц, 1Н), 5.66 (йй, 1=8.0, 10.3 Гц, 1Н), 7.24 (т, 10Н), 8.27 (т, 2Н).
Пример 136. 2-(2-Хлорфенил)-№[2-(4фторфенокси)пиридин-3-ил]ацетамид.
К перемешиваемому раствору 2-хлорбензойной кислоты (0,228 г, 1,34 ммоль), 2-(4-фторфенокси)пиридин-3-иламина (0,300 г, 1,47 ммоль) и гидрата 1-гидроксибензотриазола (0,217 г, 1,61 ммоль) в сухом диметилформамиде (10 мл) добавляют гидрохлорид 1-(3диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (0,335 г, 1,74 ммоль) и перемешивают в течение ночи. Смесь разбавляют 50 мл воды и экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывают 1н. №1ОН, водой и рассолом, сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют с получением масла, которое очищают хроматографией на диоксиде кремния. Перекристаллизация из смеси этилацетат/гексан приводит к получению твердого вещества (0,230 г). Т.пл. 73-75°С; Анализ: вычислено для СН-ЛО;СП;: С, 63.96; Н, 3.95; N 7.85. Найдено: С 63.64; Н 3.85; N 8.41.
Соединение примера 137 получают в соответствии с методикой примера 136, заменяя 2хлорбензойную кислоту соответствующей карбоновой кислотой. Продолжительность реакции находится в интервале между 1 и 24 ч.
Пример 137. 2-(4-Ацетилфенил)-№[2-(4фторфенокси)пиридин-3-ил]ацетамид.
Т.пл. 118-120°С; Анализ: вычислено для С21Н17^О3Р: С 69.22; Н 4.70; N 7.69. Найдено: С 68.90; Н 5.75; N 8.54.
Пример 138. №(2-Хлорбензил)-2-{3-[3-(2метоксифенил)уреидо]фенокси}никотинамид.
Раствор 2-(3-аминофенокси)-№(2-хлорбензил)никотинамида (0,100 г, 0,28 ммоль) и 1изоцианато-2-метоксибензола (0,063 г, 0,42 ммоль) в диоксане (10 мл) нагревают с обратным холодильником в течение ночи. Смесь охлаждают до комнатной температуры и концентрируют до масла, которое очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 2% метанола/метиленхлорид, с получением твердого вещества. Перекристаллизация из смеси этилацетат/гексан приводит к получению твердого вещества (0,083 г). Т.пл. 180-182°С; Анализ: вычислено для С27Н23^О4С1: С 64.48; Н 4.61; N 11.14. Найдено: С 64.55; Н 4.60; N 10.74.
Соединение примера 139 получают в соответствии с методикой примера 138, заменяя 1изоцианато-2-метокси-бензол соответствующим изоцианатом. Продолжительность реакции находится в интервале между 1 и 24 ч.
Пример 139. №(2-Хлорбензил)-2-[3-(3нафталин-1-илуреидо)фенокси]никотинамид.
Т.пл. 121-123°С; Анализ: вычислено для С30Н23^О3С1: С 68.90; Н 4.43; N 10.71. Найдено: С 69.24; Н 4.52; N 10.28.
Пример 140. (-)-№[1-(5-Хлортиофен-2-ил)этил]-2-(4-фторфенокси)никотинамид.
№[1-(5-Хлортиофен-2-ил)этил]-2-(4-фторфенокси)никотинамид (0,750 г) отделяют на колонке СЫга1 Се1 Л8, элюируя смесью 95% гексана/изопропанол.
Т.пл. 78-80°С; Анализ: вычислено для С18Н14^О2С18Р: С 57.37; Н 3.74; N 7.42. Найдено: С 57.32; Н 3.68; N 7.42. а = -53,9° (С=0.2, хлороформ).
Соединение примера 141 получают в соответствии с методикой примера 140.
Пример 141. (+)-№[1-(5-Хлортиофен-2ил)-этил]-2-(4-фторфенокси)никотинамид.
Т.пл. 78-80°С; Анализ: вычислено для С18Н14^О2С18Р: С 57.37; Н 3.74; N 7.42. Найдено: С 57.31; Н 3.80; N 7.39. а = +52,8° (С=0.3, хлороформ).
Пример 142. цис-2-(3-Хлорфенокси)-3-(4фенил-[1,3] диоксолан-2-ил)пиридин.
Раствор 2-(3-хлорфенокси)пиридин-3-карбальдегида (0,182 г, 0,8 ммоль), (8)-1фенилэтан-1,2-диола (0,110 г, 0,8 ммоль) и птолуолсульфоновой кислоты (рТ8Л) (0,005 г) в толуоле нагревают с обратным холодильником в течение 48 ч. Смесь концентрируют и очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 4/1 гексан/диэтиловый эфир с получением бесцветного масла. Анализ: вычислено для С20Н^О3С1: С 67.90; Н 4.56; N 3.96. Найдено:
С 68.57; Н 5.16; N 3.52. α. = +49,5°; Ή ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 3.97 (άά, 1=7.0, 7.8 Гц, 1Н),
4.41 (άά, 1=7.1, 7.7 Гц, 1Н), 5.24 (к, 1=7.0 Гц, 1Н), 6.36 (8, 1Н), 7.25 (т, 10Н), 8.09 (т, 1Н), 8.19 (т, 1Н).
Соединение примера 143 получают в соответствии с методикой примера 142, заменяя (8)-
1-фенил-этан-1,2-диол соответствующим диолом. Продолжительность реакции находится в интервале между 1 и 48 ч.
Пример 143. транс-2-(3-Хлорфенокси)-3(4-фенил-[1,3]диоксолан-2-ил)пиридин.
Анализ: вычислено для С20Н4^О3С1: МС высокого разрешения 354,0894; αυ = +40,5°; 1Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 3.91 (к, 1=8.1 Гц, 1Н),
4.57 (άά, 1=6.2, 8.3 Гц, 1Н), 5.27 (к, 1=7.0 Гц, 1Н), 6.52 (8, 1Н), 7.25 (т, 10Н), 8.05 (т, 1Н), 8.17 (т, 1Н).
Пример 144. 2-(3-Аминофенокси)-№(2хлорбензил)никотинамид.
К раствору 2-(3-нитрофенокси)-№(2-хлорбензил)никотинамида (0,530 г, 1,38 ммоль) в метаноле (15 мл) и тетрагидрофуране (20 мл) добавляют 10% РкО2 (0,50 г). Смесь встряхивают при 241,3166 кПа водорода (35 фунт/кв. дюйм) в течение 1 ч 40 мин. Катализатор удаляют фильтрованием, а раствор концентрируют с получением масла, которое очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 2,5% метанола/метиленхлорид. Перекристаллизация из смеси этилацетат/гексан приводит к получению кристаллов (0,327 г). Т.пл. 101103°С; Анализ: вычислено для С19Н16^О2С1: С 64:50; Н 4.56; N 11.88. Найдено: С 64.15; Н 4.07; N 11.80.
Пример 145. (-)-№[1-(5-Хлортиофен-2-ил)этил]-2-(пиридин-3-илокси)никотинамид.
№[1-(5-Хлортиофен-2-ил)этил]-2-(пиридин-3-илокси)никотинамид (0,776 г) отделяют на колонке СЫга1 Се1 ΑΌ, элюируя смесью 9/1 гексан/изопропанол с получением продукта в виде масла. Перекристаллизация из смеси этилацетат/гексан приводит к получению белого твердого вещества (0,217 г). Т.пл. 82-84°С; α = -51,5° (с=0.2, СНС13).
Соединение примера 146 получают в соответствии с методикой примера 145.
Пример 146. (+)-№[1-(5-Хлортиофен-2ил)-этил]-2-(пиридин-3-илокси)никотинамид.
Т.пл. 83-85°С; α = +49,8° (с=0.3, СНС13).
Пример 147. (-)-2-(5-Хлорпиридин-3-илокси)-№[1-(5-хлортиофен-2-ил)этил]никотинамид.
2-(5-Хлорпиридин-3 -илокси)-№[1 -(5-хлортиофен-2-ил)этил]никотинамид (0,800 г) отделяют на колонке СЫга1 Се1 Α8, элюируя смесью 90/9,9/0,1 гептан/изопропанол/диэтиловый эфир с получением твердого вещества. Перекристаллизация из смеси этилацетат/гексан приводит к получению твердого вещества (0,393 г). Т.пл. 133-135°С; α = -48,8° (с=0.2).
Соединение примера 148 получают в соответствии с методикой примера 147.
Пример 148. (+)-2-(5-Хлорпиридин-3-илокси)-№[1-(5 -хлортиофен-2 -ил) этил] никотинамид.
Т.пл. 133-135°С; α = +40,6° (с=0.2).
Пример 149. (В)-№(2-Гидрокси-1-фенилэтил)-2-(пиридин-3-илокси)никотинамид.
Раствор 2-(пиридин-3-илокси)никотиновой кислоты (0,250 г, 1,2 ммоль) в тионилхлориде (10 мл) нагревают до образования флегмы. Через 1 ч реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток суспендируют в тетрагидрофуране (10 мл) и по каплям при 0°С добавляют раствор (В)-2гидрокси-1-фенилэтиламина (0,160 г, 1,2 ммоль) в пиридине (5 мл). Через 30 мин смесь нагревают до комнатной температуры, перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч и концентрируют для удаления пиридина. Неочищенный продукт очищают хроматографией на силикагеле, элюируя этилацетатом, с получением желтого масла. МС высокого разрешения 336,1324; α=+63,9° (12,3 мг/мл в метиленхлориде); Ή ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 2.76 (Ь8, 1Н), 3.95-4.02 (т, 2Н), 5.31-5.36 (т, 1Н), 7.16-7.40 (т, 1Н), 8.19 (άά, 1=2.1, 4.8 Гц, 1Н), 8.48-8.61 (т, 4Н).
Пример 150. (В)-3-(4-Фенил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)-2-(пиридин-3-илокси)пиридин.
Раствор (В)-№(2-гидрокси-2-фенилэтил)2-(пиридин-3-илокси)никотинамида (0,050 г, 0,16 ммоль) и хлорангидрида фосфорной кислоты (150 мкл, 1,6 ммоль) в толуоле (10 мл) перемешивают в течение 10 ч. Смесь концентрируют до сухого состояния и растворяют в метаноле (10 мл) и добавляют карбонат калия (250 мл). Смесь перемешивают в течение 24 ч при комнатной температуре. Метанол выпаривают, а остаток переносят в этилацетат. Промывают водой и рассолом, сушат над №28О4 и концентрируют с получением продукта, который очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 1/1 этилацетат/гексан, с получением бесцветного масла (0,020 г). МС высокого разрешения 318,1227; α = +21,2° (9,5 мг/мл в метиленхлориде);
!Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 4.31 (к, 1=8.3 Гц, 1Н), 4.83 (άά, 1=8.3, 10.2 Гц, 1Н), 5.46 (άά, 1=8.1, 10.2 Гц, 1Н), 7.07-7.20 (т, 1Н), 7.27-7.43 (т, 6Н), 7.53-7.57 (т, 1Н), 8.22-8.53 (т,4Н).
Соединение примера 151 получают в соответствии с методикой примера 150, заменяя (В)№(2-гидрокси-2-фенилэтил)-2-(пиридин-3илокси)никотинамид соответствующим гидроксиникотинамидом. Продолжительность реакции находится в интервале между 1 и 24 ч.
Пример 151. (8)-3-(4-Фенил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)-2-(пиридин-3-илокси)пиридин.
МС высокого разрешения 318,1267; α=
-19,2° (9,5 мг/мл в метиленхлориде); 1Н ЯМР (400 МГц, СБС13) δ 4.31 (ΐ, 1=8.3 Гц, 1Н), 4.83 (άά, 1=10.2, 8.3 Гц, 1Н), 5.46 (άά, 1=10.2, 8.1 Гц, 1Н), 7.09-7.57 (т, 7Н), 7.54-7.57 (т, 1Н), 8.23 (άά, 1=4.8, 1.9 Гц, 1Н), 8.32-8.53 (т, 3Н).
Пример 152. (8)-Ы-(2-Гидрокси-1-фенилэтил)-2-(пиридин-3-илокси)никотинамид.
Раствор 2-(пиридин-3-илокси)никотиновой кислоты (0,500 г) в тионилхлориде (10 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 1 ч. Смесь концентрируют до сухого состояния, растворяют в 10 мл тетрагидрофурана и сразу же применяют на следующей стадии. К раствору (8)-2-фенилглицинола (0,190 г, 1,4 ммоль) в сухом пиридине (5 мл) при 0°С добавляют раствор хлорангидрида 2-(3-пиридин-3-илокси)никотиновой кислоты (0,325 г, 1,4 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл) и пиридине (5 мл), перемешивают при 0°С в течение 30 мин и оставляют нагреваться до комнатной температуры в течение ночи. Смесь концентрируют при пониженном давлении до неочищенного продукта, который очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 1:1 этилацетат/гексан с получением бесцветного масла. МС высокого разрешения 336,1358; α=-69,2° (с=6,2 мг/мл в метиленхлориде); 1Н ЯМР (400 МГц, СБС13) δ 2.77 (Ьк, 1Н), 3.98-4.08 (т, 2Н), 5.31-5.36 (т, 1Н), 7.14-7.40 (т, 7Н), 7.57-7.60 (т, 1Н), 8.19 (άά, 1=1.9, 4.8 Гц, 1Н), 8.44-8.61 (т, 4Н).
Соединения примеров 153-156 получают в соответствии с методикой примера 152, заменяя (8)-2-фенилглицинол соответствующим амином. Продолжительность реакции находится в интервале между 1 и 24 ч.
Пример 153. (В)-Ы-(1-Гидроксиметил-2метилпропил)-2-(пиридин-3-илокси)никотинамид.
МС высокого разрешения 302,15050; α=+6,1° (8,7 мг/мл в метиленхлориде); 1Н ЯМР (400 МГц, СБС13) δ 1.00 (άά, 1=14.9, 6.8 Гц, 6Н),
1.98-2.07 (т, 1Н), 2.99 (Ьк, 1Н), 3.73-3.83 (т, 2Н), 4.01-4.11 (т, 1Н), 7.18-7.24 (т, 1Н), 7.38-
7.42 (т, 1Н), 7.55-7.58 (т, 1Н), 7.98 (ά, 1=6.6 Гц, 1Н), 8.18 (άά, 1=4.8, 2.1 Гц, 1Н), 8.52-8.62 (т, 3Н).
Пример 154. (8)-Ы-(1-Гидроксиметил-2метилпропил)-2-(пиридин-3-илокси)никотинамид.
МС высокого разрешения 302,1475; α= -6,3° (10,4 мг/мл в метиленхлориде); 1Н ЯМР (400 МГц, СБС13) δ 1.00 (άά, 1=14.9, 6.8 Гц, 6Н), 2.00-2.07 (т, 1Н), 3.09 (Ьк, 1Н), 3.75-3.78 (т, 2Н), 4.01-4.07 (т, 1Н), 7.18-7.25 (т, 1Н), 7.387.41 (т, 1Н), 7.54-7.57 (т, 1Н), 7.98 (ά, 1=6.8 Гц, 1Н), 8.17-8.19 (т, 1Н), 8.48-8.53 (т, 2Н), 8.59-
8.61 (т, 3Н).
Пример 155. (8)-Ы-(1-Гидроксиметил-2метилбутил)-2-(пиридин-3-илокси)никотинамид.
МС высокого разрешения 316,1661; α= -10,8° (10,0 мг/мл в метиленхлориде); 1Н ЯМР (400 МГц, СБС13) δ 0.91 (ΐ, 1=7.3 Гц, 3Н), 0.99 (ά, 1=8.8 Гц, 3Н), 1.15-1.27 (т, 1Н), 1.53-1.60 (т, 1Н), 1.74-1.84 (т, 1Н), 2.78 (Ьк, 1Н), 3.74-3.87 (т, 2Н), 4.08-4.14 (т, 1Н), 7.19-7.24 (т, 2Н), 7.41 (άά, 1=8.1 Гц, 4.57 Гц, 1Н), 7.55-7.58 (т, 1Н), 8.00 (ά, 1=7.3 Гц, 1Н), 8.19 (άά, 1=4.8 Гц, 1.9 Гц, 1Н), 8.53 (к, 1Н), 8.60-8.63 (т, 1Н).
Пример 156. №(2-Гидрокси-1,1-диметилэтил)-2-(пиридин-3-илокси)никотинамид.
МС высокого разрешения 288,1376; 1Н ЯМР (400 МГц, СБС13) δ 1.41 (к, 6Н), 3.70 (ά, 1=5.6 Гц, 2Н), 4.54 (Ьк, 1Н), 7.19 (άά, 1=6.6 Гц, 4.8 Гц, 1Н), 7.39-7.42 (т, 1Н), 7.55-7.58 (т, 1Н), 7.94 (Ьк, 1Н), 8.18 (άά, 1=4.8 Гц, 2.1 Гц, 1Н),
8.53-8.59 (т, 3Н).
Пример 157. №(2-Хлорбензил)-2-(1Ниндол-4-илокси)никотинамид.
К перемешиваемому раствору 2-(1Ниндол-4-илокси)никотиновой кислоты (0,055 г, 0,216 ммоль), 2-хлорбензиламина (0,034 г, 0,238 ммоль) и гидрата 1-гидроксибензотриазола (0,035 г 0,259 ммоль) в сухом диметилформамиде (5 мл) добавляют гидрохлорид 1-(3диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (0,054 г, 0,281 ммоль) и перемешивают в течение ночи. Смесь разбавляют 100 мл воды и экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывают 1н. №10Н, водой и рассолом, сушат над №ь80+ фильтруют и концентрируют с получением масла, которое очищают хроматографией на диоксиде кремния. Перекристаллизация из смеси этилацетат/гексан приводит к получению бело-розового твердого вещества (0,053 г). Т.пл. 185-187°С; Анализ: вычислено для С21Н1&Ы302С1: С 66.76; Н 4.27; N 11.12. Найдено: С 66.42; Н 4.14; N 10.95.
Соединение примера 158 получают в соответствии с методикой примера 157, заменяя 2хлорбензиламин соответствующим амином. Продолжительность реакции находится в интервале между 1 и 24 ч.
Пример 158. №(5-Хлортиофен-2-илметил)-
2-(1Н-индол-4-илокси)никотинамид.
Т.пл. 157-159°С; Анализ: вычислено для С19Н14ЩО2С18: С 59.45; Н 3.68; N 10.90. Найдено: С 59.38; Н 3.94; N 10.95.
Пример 159. №(5-Ацетилтиофен-2илметил)-2-(пиридин-3-илокси)никотинамид.
Раствор №[5-(2-метил-[1,3]диоксолан-2ил)тиофен-2-илметил]-2-(пиридин-3-илокси) никотинамида (0,680 г) в 2н. соляной кислоте (20 мл) и метиленхлориде (20 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Смесь экстрагируют хлороформом, промывают водой, сушат над Мд804, фильтруют и концентрируют с получением твердого вещества, которое перетирают в диэтиловом эфире с получением белого твердого вещества (0,480 г). Т.пл. 201-203°С; Анализ: вычислено для С18Н15Щ038: С 61.18; Н 4.28; N 11.89. Найдено: С 60.09; Н 4.25; N 11.61.
100
Пример 160. Ν-| 5-(1-Гидроксиэтил )тиофен-2-илметил]-2-(пиридин-3-илокси)никотинамид.
К перемешиваемой суспензии №(5-ацетилтиофен-2-илметил)-2-(пиридин-3-илокси)никотинамида (0,300 г, 0,85 ммоль) в метиленхлориде (25 мл) и тетрагидрофуране (25 мл) при комнатной температуре добавляют борогидрид натрия (0,035 г, 0,93 ммоль) и перемешивают в течение 2 ч. Смесь гасят насыщенным раствором ИН4С1 (~1 мл) и концентрируют при пониженном давлении до приблизительно 15 мл. Смесь вливают в воду и экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывают водой и рассолом, сушат над Мд§04, фильтруют и концентрируют с получением масла, которое очищают хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью 5% метанола/метиленхлорид. Перекристаллизация из смеси этилацетат/гексан приводит к получению белого твердого вещества (0,207 г). Т.пл. 9294°С; Анализ: вычислено для СцН^ДЗ: С 60.83; Н 4.82; Ν 11.82. Найдено: С 60.68; Н 4.77; Ν 11.89.
Пример 161. 3-(5-Фенил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)-2-(пиридин-3-илокси)пиридин.
Раствор №(2-гидрокси-2-фенилэтил)-2(пиридин-3-илокси)никотинамида (0,450 г, 1,3 ммоль) и хлорангидрида фосфорной кислоты (1,25 мл, 13 ммоль) в толуоле (5 мл) перемешивают в течение ночи. Смесь концентрируют до сухого состояния и растворяют в метаноле (5 мл) и добавляют карбонат калия (0,500 г). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Смесь вливают в воду и экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывают водой и рассолом, сушат над №2804 и концентрируют с получением масла, которое очищают хроматографией на силикагеле, элюируя этилацетатом, с получением бесцветного масла (0,042 г). МС высокого разрешения 318,1269; !Н ЯМР (400 МГц, СИСЬ) δ 4.09 (бб, 1=15.1 Гц, 8.1 Гц, 6Н), 4.57 (бб, 1=15.1 Гц, 10.3 Гц, 1Н), 5.67 (бб, 1=10.2 Гц, 7.9 Гц, 1Н), 7.09-7.13 (т, 1Н), 7.32-7.39 (т, 6Н), 7.54-7.57 (т, 1Н), 8.20-8.22 (т, 1Н), 8.29-8.31 (т, 1Н),
8.46 (бб, 1=4.6 Гц, 1.0 Гц, 1Н), 8.61-8.64 (т, 1Н).
Пример 162. (8)-3-(4-Изопропил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)-2-(пиридин-3-илокси)пиридин.
Раствор №(1-гидрокси-2-метилпропил)-2(пиридин-3-илокси)никотинамида (0,090 г, 0,299 ммоль) и хлорангидрида фосфорной кислоты (1,0 мл) в толуоле (5 мл) перемешивают в течение ночи. Смесь концентрируют до сухого состояния и растворяют в метаноле (5 мл) и добавляют карбонат калия (0,250 г). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Смесь вливают в воду и экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывают рассолом и концентрируют с получением продукта, который очищают хроматографией на силикагеле, элюируя этилацетатом с получением бесцветного масла (0,053 г). МС т/ζ [М+] 284; α = +47,1° (5,5 мг/мл в метиленхлориде); !Н ЯМР (400 МГц, СИСЬ) δ 0.98 (бб, 1=32.8 Гц, 6.6 Гц, 6Н), 1.78-1.89 (т, 1Н), 4.124.19 (т, 2Н), 4.36-4.46 (т, 1Н), 7.07-7.10 (т, 1Н), 7.31-7.34 (т, 1Н), 7.51-7.54 (т, 1Н), 8.188.22 (т, 2Н), 8.44-8.50 (т, 2Н).
Соединение примера 163 получают в соответствии с методикой примера 162, заменяя Ν(1-гидрокси-2-метилпропил)-2-(пиридин-3илокси)никотинамид соответствующим гидроксиникотинамидом. Продолжительность реакции находится в интервале между 1 и 24 ч.
Пример 163. (К)-3-(4-Изопропил-4,5дигидрооксазол-2-ил)-2-(пиридин-3-илокси) пиридин.
МС высокого разрешения 284,13915; α= -52,7° (10.0 мг/мл в метиленхлориде); 1Н ЯМР (400 МГц, СИСЬ) δ 0.98 (бб, 1=32.8 Гц, 6.6 Гц, 6Н), 1.86-1.92 (т, 1Н), 4.12-4.19 (т, 2Н), 4.39-
4.45 (т, 1Н), 7.08 (бб, 1=7.5 Гц, 4.8 Гц, 1Н), 7.31-
7.34 (т, 1Н), 7.51-7.5 (т, 1Н), 8.18-8.22 (т, 2Н), 8.44 (бб, 1=4.6 Гц, 1.2 Гц, 1Н), 8.50 (б, 1=2.7Гц, 1Н).
Пример 164. (К)-3-(4-втор-Бутил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)-2-(пиридин-3-илокси)пиридин.
Раствор Ν-( 1 -гидроксиметил-2-метилбутил)-2-(пиридин-3-илокси)никотинамида (0,120 г, 0,400 ммоль) и хлорангидрида фосфорной кислоты (400 мкл, 4,0 ммоль) в толуоле (5 мл) перемешивают в течение ночи. Смесь концентрируют до сухого состояния и растворяют в метаноле (5 мл) и добавляют карбонат калия (0,250 г). Смесь концентрируют с получением неочищенного продукта, который очищают хроматографией на силикагеле, элюируя этилацетатом, с получением бесцветного масла (0,060 г). Анализ: вычислено для С17Н19^02: С 68.67; Н 6.44; Ν 14.13. Найдено: С 68.28; Н 6.82; Ν 13.33. МС высокого разрешения 298,1530; α= -42,9° (11,2 мг/мл в метиленхлориде); 1Н ЯМР (400 МГц, СИСЬ) δ 0.95 (ΐ, 1=7.3 Гц, 3Н), 1.19-
1.30 (т, 1Н), 1.54-1.62 (т, 1Н), 1.71-1.77 (т, 1Н), 4.14-4.18 (т, 1Н), 4.25-4.31 (т, 1Н), 4.40 (бб, 1=9.8 Гц, 7.1 Гц, 1Н), 7.08 (бб, 1=7.5 Гц, 5.0 Гц, 1Н), 7.31-7.35 (т, 1Н), 7.51-7.54 (т, 1Н), 8.18-8.22 (т, 2Н), 8.44-8.50 (т, 2Н).
Пример 165. 5-({[2-(4-Фторфенокси)пиридин-3-карбонил]амино }метил)-1Н-индол-2-карбоновая кислота.
Раствор этилового эфира 5-({[2-(4-фтор фенокси)пиридин-3 -карбонил] амино }метил)1Н-индол-2-карбоновой кислоты (0,043 г, 0,099 ммоль) в 1н. гидроксиде натрия (0,25 мл, 0,25 ммоль) и этаноле (5 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 9 ч. Смесь концентрируют при пониженном давлении до сухого состояния и растворяют в воде (2 мл). Смесь подкисляют 2н. соляной кислотой, получая белое твердое вещество, которое отделяют фильт101
102 рованием (0,032 г). Т.пл. 236-238°С; Анализ: вычислено для С22Н1&Ы304Р: С 65.18; Н 3.98; N 10.37. Найдено: С 65.12; Н 4.08; N 10.20.
Пример 166. (В)-3-(4-Фенил-[1,3]диоксолан-2-ил)-2-(пиридин-3-илокси)пиридин.
Раствор 2-(пиридин-3 -илокси)пиридин-3карбальдегида (0,150 г, 0,75 ммоль), (В)-1фенилэтан-1,2-диола (0,105 г, 0,75 ммоль) и рТ8А (п-толуолсульфоновой кислоты) (0,005 г) в толуоле (10 мл) нагревают с обратным холодильником в течение ночи. Смесь концентрируют при пониженном давлении и растворяют в этилацетате. Органический раствор промывают насыщенным бикарбонатом и рассолом, сушат над №ь804 и очищают хроматографией на силикагеле, элюируя диэтиловым эфиром, с получением желтого масла (смесь цис и транс). МС высокого разрешения 321,1260; α=-46,3° (9,2 мг/мл в метиленхлориде); 1Н ЯМР (400 МГц, δ 3.93-4.00 (ш, 1Н), 4.42 (άά, 1=7.9 Гц, 7.0 Гц, 1/2Н), 4.56-4.60 (ш, 1/2Н), 5.25-5.30 (ш, 1Н), 6.39 (к, 1/2Н), 6.56 (к, 1/2Н), 7.10-7.12 (ш, 1Н),
7.30-7.40 (ш, 6Н), 7.49-7.55 (ш, 1Н), 8.02-8.16 (т, 2Н), 8.43-8.52 (т, 2Н).
Соединения примеров 167-169 получают в соответствии с методикой примера 166, заменяя (В)-1 -фенилэтан-1,2-диол соответствующим диолом. Продолжительность реакции находится в интервале между 1 и 24 ч.
Пример 167. (8)-3-(4-Фенил-[1,3]диоксолан-2-ил)-2-(пиридин-3-илокси)пиридин.
Анализ: вычислено для С19Н16^03: С 71.24; Н 5.03; N 8.74. Найдено: С 71.02; Н 5.32; Ν, 8.03; α = -48,8° (12,8 мг/мл в метиленхлориде); !Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 3.90-4.00 (ш, 1Н), 4.42 (άά, 1=7.9 Гц, 7.1 Гц, 1/2Н), 4.56-4.58 (ш, 1/2Н), 5.20-5.28 (ш, 1Н), 6.40 (к, 1/2Н). 6.57 (к, 1/2Н), 7.08-7.12 (ш, 1Н), 7.32-7.41 (ш, 6Н),
7.53-7.55 (ш, 1Н), 8.10-8.15 (ш, 2Н), 8.44-8.54 (т, 2Н).
Пример 168. (8)-3-[4-(2-Хлорфенил)-[1,3] диоксолан-2-ил]-2-(пиридин-3-илокси)пиридин.
Анализ: вычислено для С19Н15Я03С1; МС высокого разрешения 355,0864; α = 455,5° (12,1 мг/мл в метиленхлориде); 1Н ЯМР (400 МГц, δ 3.80-3.96 (ш, 1Н), 4.56-4.60 (ш. 1/2Н), 4.78-4.82 (ш, 1/2Н), 5.58-5.62 (ш, 1Н), 6.39 (к, 1/2Н), 6.53 (к, 1/2Н), 7.11-7.15 (ш, 1Н), 7.20-7.38 (ш, 5Н), 7.53-7.60 (ш, 1Н), 8.06-8.18 (ш, 2Н),
8.44-8.54 (ш, 2Н).
Пример 169. (В)-3-[4-(2-Хлорфенил)-[1,3] диоксолан-2-ил]-2-(пиридин-3-илокси)пиридин.
Смесь цис и транс изомеров; Анализ: вычислено для С19Н15^03С1: С, 64.32; Н, 4.26; Ν. 7.90. Найдено: С, 64.31; Н, 4.42; Ν, 7.72; α = -61,1° (10,2 мг/мл в метиленхлориде); 1Н ЯМР (400 МГц, С0С13) δ 3.82 (άά, 1=8.2 Гц, 7.3 Гц, 1/2Н), 3.95 (άά, 1=7.2 Гц, 6.2 Гц, 1/2Н), 4.58 (άά, 1=8.0 Гц, 7.3 Гц, 1/2Н), 4.80 (άά, 1=8.5 Гц, 6.4 Гц, 1/2Н), 5.58-5.62 (ш, 1Н), 6.39 (к, 1/2Н), 6.53 (к, 1/2Н), 7.10-7.15 (ш, 1Н), 7.24-7.38 (ш, 4Н), 7.55-
7.68 (ш, 2Н), 8.06-8.18 (ш, 2Н), 8.45-8.55 (ш, 2Н).
Пример 170. 2-[2-(Пиридин-3-илокси)пиридин-3-ил]-3-окса-1-азаспиро[4.4]нон-1-ен.
Раствор N-(1 -гидроксиметилциклопентил)2-(пиридин-3-илокси)никотинамида (0,045 г, 0,144 ммоль) и хлорангидрида фосфорной кислоты в толуоле (5 мл) перемешивают в течение ночи. Смесь концентрируют до сухого состояния и растворяют в метаноле (5 мл) и добавляют карбонат калия. Смесь концентрируют с получением неочищенного продукта, который очищают хроматографией на силикагеле, элюируя этилацетатом, с получением желтого масла (0,021 г). МС высокого разрешения 296,1417; 1Н ЯМР (400 МГц, С0С13) δ 1.65-1.74 (ш, 4Н), 1.861.91 (ш, 2Н), 1.96-2.03 (ш, 2Н), 4.25 (к, 2Н), 7.08 (άά, 1=7.5 Гц, 5.0 Гц, 1Н), 7.32 (άά, 1=8.3 Гц, 4.8 Гц, 1Н), 7.51-7.54 (ш, 1Н), 8.15-8.22 (ш, 2Н),
8.44- 8.50 (ш, 2Н).
Пример 171. №Пропил-2-(пиридин-3илокси)никотинамид.
К раствору 2-(пиридин-3-илокси)никотиновой кислоты (0,100 г, 0,462 ммоль), бензилоктилфталат (БОФ) (0,205 г, 0,463 ммоль) и О1ЕА (242 мкл) в диметилформамиде (5 мл) добавляют н-пропиламин (40 мкл, 0,486 ммоль) и перемешивают в течение 4 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь гасят 10 мкл воды и экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывают с чередованием порций 5%-ной лимонной кислоты и насыщенного бикарбоната, сушат над №2804, фильтруют и концентрируют до продукта, который очищают хроматографией на силикагеле, элюируя диэтиловым эфиром, с получением белого кристаллического твердого вещества (0,068 г). Т.пл. 55-56°С; 1Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 0.98 (ΐ, 1=7.3 Гц, 3Н), 1.61-1.70 (ш, 2Н),
3.45- 3.50 (ш, 2Н), 7.19 (άά, 1=7.5 Гц, 4.8 Гц, 1Н), 7.38-7.41 (ш, 1Н), 7.52-7.55 (ш, 1Н), 7.72 (Ьк, 1Н), 8.16 (άά, 1=4.8 Гц, 2.1 Гц, 1Н), 8.52-8.63 (ш, 3Н).
Соединения примеров 172-182 получают в соответствии с методикой примера 171, заменяя н-пропиламин соответствующим амином. Продолжительность реакции находится в интервале между 1 и 24 ч.
Пример 172. №Изопропил-2-(пиридин-3илокси)никотинамид.
!Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 1.27 (ά, 1=6.4 Гц, 6Н), 4.29-4.34 (ш, 1Н), 7.18 (άά, 1=7.7 Гц, 4.8 Гц, 1Н), 7.39-7.42 (ш, 1Н), 7.51 (Ьк, 1Н), 7.53-
7.57 (ш, 1Н), 8.16 (άά, 1=4.8 Гц, 2.1 Гц, 1Н), 8.53-
8.62 (ш, 3Н).
Пример 173. №Изобутил-2-(пиридин-3илокси)никотинамид.
Анализ: вычислено для С15Н1Я302, 1Н
ЯМР (400 МГц, δ 0.97 (ά, 1=6.6 Гц, 6Н),
1.71-1.95 (ш, 1Н), 3.35 (άά, 1=6.6 Гц, 5.8 Гц, 2Н),
7.19 (άά, 1=7.8 Гц, 4.8 Гц, 1Н), 7.39-7.42 (ш, 1Н),
103
104
7.53-7.56 (т, 1Η), 7.76 (Й8, 1Η), 8.16 (άά, 1=4.8 Гц, 1.9Гц, 1Η), 8.52-8.63 (т, 3Η).
Пример 174. ЖБутил-2-(пиридин-3илокси)никотинамид.
Т.пл. 55-56°С; Анализ: вычислено для С15Н17ЩО2, ' Η ЯМР (400 МГц, δ 0.93 (1,
1=7.5 Гц, 3Н), 1.37-1.44 (т, 2Η), 1.57-1.65 (т, 2Η), 3.48-3.53 (т, 2Н), 7.16-7.19 (т, 1Η), 7.38-
7.42 (т, 1Η), 7.52-7.55 (т, 1Η), 7.70 (Й8, 1Η), 8.15 (άά, 1=4.8 Гц, 1.9 Гц, 1Η), 8.51-8.63 (т, 3Η).
Пример 175. ЖПентил-2-(пиридин-3илокси)никотинамид.
Т.пл. 61-62°С; Анализ: вычислено для С16Н19Ы3О2: С 67.32; Н 6.71; N 14.72. Найдено: С 67.52; Н 6.88; N 14.23.
Пример 176. (8)-Ы-втор-Бутил-2-(пиридин-
3-илокси)никотинамид.
Т.пл. 64-65°С; Анализ: вычислено для С15Н17№О2: С 66.40; Н 6.32; N 15.49. Найдено: С 66.66; Н 6.48; N 14.89. α = +9,0° (10,9 мг/мл в метиленхлориде).
Пример 177. (К)-Ы-втор-Бутил-2-(пиридин3-илокси)никотинамид.
Т.пл. 55-56°С; Анализ: вычислено для С15Н17№О2: С 66.40; Н 6.32; N 15.49. Найдено: С 67.14; Н 6.37; N 14.70. α = -8,48° (12,5 мг/мл в метиленхлориде).
Пример 178. 2-(Пиридин-3-илокси)-Ы-(4сульфамоилбензил)никотинамид.
Т.пл. 196-197°С; Анализ: вычислено для С18Н1&Ы4О48: С 56.24; Н 4.20; N 14.75. Найдено: С 54.95; Н 4.30; N 14.11.
Пример 179. 2-(Пиридин-3-илокси)-Ы-(1сульфамоилпиперидин-4-илметил)никотинамид.
Т.пл. 165-166°С; МС высокого разрешения 392,1382.
Пример 180. Ж(1Н-индол-4-илметил)-2(пиридин-3-илокси)никотинамид.
Т.пл. 134-135°С; Анализ: вычислено для С20Н1&Ы4О2: С 69.36; Н 4.68; N 16.27.
Найдено: С 69.45; Н 4.63; N 16.15.
Пример 181. ЖПиридин-2-илметил-2(пиридин-3-илокси)никотинамид.
Т.пл. 118-119°С; Анализ: вычислено для С17Н14Ы4О2: С 66.66; Н 4.61; N 18.29. Найдено: С 66.24; Н 4.58; N 18.21.
Пример 182. ЖБензо[1.3]диоксол-5-илметил-2-(пиридин-3-илокси)никотинамид.
Т.пл. 130-131°С; Анализ: вычислено для С19Н15№О4: С 65.32; Н 4.33; N 12.03. Найдено: С 64.62; Н 4.14; N 11.87.
Пример 183. Ж[4-(1-Гидрокси-1-метилэтил)бензил]-2-(3-трифторметилфенокси)никотинамид.
К перемешиваемому раствору 2-(3-трифторметилфенокси)никотиновой кислоты (0,311 г, 1,1 ммоль), 2-(4-аминометилфенил)пропан-2ола (0,200 г, 1,21 ммоль) и гидрата 1гидроксибензотриазола (0,178 г, 1,32 ммоль) в сухом диметилформамиде (15 мл) добавляют гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3 этилкарбодиимида (0,275 г, 1,43 ммоль) и перемешивают в течение ночи. Смесь разбавляют 250 мл воды и экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывают водой и рассолом, сушат над №ь8О+ фильтруют и концентрируют с получением масла, которое очищают хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью 4% метанола/метиленхлорид, с получением пены (0,350 г). Т.пл. 37-39°С; Ή ЯМР (СПС13) δ 1.56 (6Н, 8),
4.69 (2Н, ά, 1=5.81 Гц), 7.2-7.6 (9Н, т), 8.02 (1Н, 8), 8.20 (1Η, т), 8.64 (1Η, т).
Соединение примера 184 получают в соответствии с методикой примера 183, заменяя 2(4-аминометилфенил)пропан-2-ол соответствующим амином. Продолжительность реакции находится в интервале между 1 и 24 ч.
Пример 184. Ж(2-Хлорбензил)-2-(3-трифторметилфенокси)никотинамид.
Т.пл. 88-90°С; Анализ: вычислено для С20Н14Ы2О2Е3С1: С 59.05; Н 3.47; N 6.89. Найдено: С 58.89; Н 3.39; N 6.94.
Пример 185. 2-(2-Хлорфенил)-Ы-[2-(пиридин-3-илокси)пиридин-3-ил]ацетамид.
К перемешиваемому раствору 2-хлорбензойной кислоты (0,200 г, 1,17 ммоль), 2(пиридин-3-илокси)пиридин-3-иламина (0,239 г, 1,28 ммоль) и гидрата 1-гидроксибензотриазола (0,190 г, 1,40 ммоль) в сухом диметилформамиде (15 мл) добавляют гидрохлорид 2-диэтиламиноэтилхлорида (0,292 г, 1,52 ммоль) и перемешивают в течение выходных дней. Смесь разбавляют 200 мл воды и экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывают 1н. №ОН. водой и рассолом, сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют с получением масла, которое очищают хроматографией на диоксиде кремния. Перекристаллизация из смеси этилацетат/гексан приводит к получению твердого вещества (0,093 г). Т.пл. 137-139°С; Анализ: вычислено для
С18Н14Ы3О2С1: С 63.63; Н 4.15; N 12.37. Найдено: С 63.30; Н 4.30; N 12.34.
Соединение примера 186 получают в соответствии с методикой примера 185, заменяя 2хлор-бензойную кислоту соответствующей карбоновой кислотой. Продолжительность реакции находится в интервале между 1 и 24 ч.
Пример 186. 2-(4-Ацетилфенил)-Ы-[2(пиридин-3-илокси)пиридин-3-ил]ацетамид.
Т.пл. 110-112°С; Ή ЯМР (СПС13) δ 2.6 (3Н, 8), 3.90 (2Н, 8), 7.08-8.7 (12Η, т).
Пример 187. 2-(3-Хлорфенокси)-Ы-[4-(1гидрокси-1-метилэтил)бензил]никотинамид.
К перемешиваемому раствору 2-(3-хлорфенокси)никотиновой кислоты (0,301 г, 1,21 ммоль), 2-(4-аминометилфенил)пропан-2-ола (0,200 г, 1,21 ммоль) и гидрата 1-гидроксибензотриазола (0,178 г, 1,32 ммоль) в сухом диметилформамиде (15 мл) добавляют гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодии105
106 мида (0,275 г, 1,43 ммоль) и перемешивают в течение ночи. Смесь разбавляют 200 мл воды и экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывают водой, 1н. гидроксидом натрия и рассолом, сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют с получением масла, которое очищают хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью 6% метанол/метиленхлорид с получением твердого вещества (0,258 г). Т.пл. 57-59°С; Анализ: вычислено для С22Н21№О3С1: С 66.50; Н 5.33; Ν 7.06. Найдено: С 67.15; Н 5.95; Ν 6.68.
Соединение примера 189 получают в соответствии с методикой примера 188, заменяя 2(4-аминометилфенил)пропан-2-ол соответствующим амином. Продолжительность реакции находится в интервале между 1 и 3 ч.
Пример 189. №(2-Хлорбензил)-2-(3-хлорфенокси)никотинамид.
Т.пл. 126-128°С; Анализ: вычислено для С19Н14Ы2О2С12: С 61.14; Н 3.78; Ν 7.51. Найдено: С 61.07; Н 3.73; Ν 7.51.
Пример 190. (8)-2-(4-{2-[2-(4-Фторфенокси)пиридин-3-ил]- [1,3] диоксолан-4-ил} фенил) пропан-2-ол.
К раствору этилового эфира (8)-4-{2-[2-(4фторфенокси)пиридин-3 -ил] -[1,3] диоксолан-4ил}бензойной кислоты (0,085 г, 0,2 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл) при -78°С добавляют 1,4М метиллитий в диэтиловом эфире (0,45 мл, 0,6 ммоль) по каплям для поддержания температуры ниже -60°С и перемешивают при -78°С в течение 90 мин. Смесь нагревают до 0°С, гасят насыщенным ΝΉ4Ο и экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывают водой и рассолом, сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют до масла, которое очищают хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью 1/4 этилацетат/гексан, с получением бесцветного масла (0,45 г); Анализ: вычислено для С^Щ^О/р: С 69.86; Н 5.61; Ν 3.54. Найдено: С 70.85; Н 6.22; Ν 3.15; !Н ЯМР (400 МГц, δ 1.58 (8, 6Н), 3.90-4.00 (т, 1Н), 4.38-4.42 (т, 1/2Н), 4.54-4.58 (т, 1/2Н),
5.21-5.28 (т, 1Н), 6.37 (8, 1/2Н), 6.55 (8, 1/2Н),
6.98-7.15 (т, 5Н), 7.34-7.38 (т, 2Н), 7.44-7.52 (т, 2Н), 7.99-8.16 (т, 2Н).
Соединения примеров 191-192 получают в соответствии с методикой примера 190, заменяя этиловый эфир (8)-4-{2-[2-(4-фторфенокси)пиридин-3-ил]-[1,3]диоксолан-4-ил}бензойной кислоты соответствующим сложным эфиром. Продолжительность реакции находится в интервале между 1 и 3 ч.
Пример 191. цис-(К)-2-(4-{2-[2-(4-Фторфенокси)пиридин-3 -ил]-[1,3] диоксолан-4-ил } фенил)пропан-2-ол.
Анализ: вычислено для С23Н2^О4Г: α=45,3° (15,2 мг/мл в метиленхлориде); 1Н ЯМР (400 МГц, δ 1.58 (8, 6Н), 3.96-4.00 (т,
1Н), 4.39-4.42 (т, 1Н), 5.21-5.24 (т, 1Н), 6.38 (8,
1Н), 7.04-7.14 (т, 5Н), 7.40 (ά, 1=8.1 Гц, 2Н),
7.50 (ά, 1=8.5 Гц, 2Н), 8.05-8.16 (т, 2Н).
Пример 192. транс-(К)-2-(4-{2-[2-(4Фторфенокси)пиридин-3 -ил]-[1,3] диоксолан-4ил}фенил)пропан-2-ол.
Анализ: вычислено для С23Н2^О4Г: 1Н ЯМР (400 МГц, СОС1;) δ 1.58 (8, 6Н), 3.92 (ΐ, 1=7.9 Гц, 1Н), 4.55-4.58 (т, 1Н), 5.23-5.28 (т, 1Н), 6.54 (з, 1Н), 7.03-7.19 (т, 5Н), 7.40 (ά, 1=8.3 Гц, 2Н), 7.51 (ά, 1=8.1 Гц, 2Н), 7.99-8.15 (т, 2Н).
Пример 193. 2-(4-Фторфенокси)-Ы-(4сульфамоилбензил)никотинамид.
К раствору 2-(4-фторфенокси)никотиновой кислоты (0,110 г, 0,470 ммоль), БОФ (0,205 г, 0,470 ммоль) и ΌΙΕΑ (242 мкл, 1,42 ммоль) в диметилформамиде (5 мл) добавляют 4-аминометилбензолсульфамид (0,105 г, 0,470 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь гасят водой и экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывают с чередованием порций 5%-ной лимонной кислоты и насыщенного бикарбоната, сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют до продукта, который перекристаллизовывают из этилацетата с получением белых кристаллов (0,100 г). Т.пл. 222-223°С; Анализ: вычислено для
С19Н1&Ы3О48Г: С 56.85; Н 4.02; Ν 10.47. Найдено: С 55.52; Н 4.14; Ν 10.16.
Соединения примеров 194-195 получают в соответствии с методикой примера 193, заменяя
4-аминометилбензолсульфамид соответствующим амином. Продолжительность реакции находится в интервале между 1 и 3 ч.
Пример 194. 2-(4-Фторфенокси)-Ы-(1-сульфамоилпиперидин-4-илметил)никотинамид.
Т.пл. 225-226°С; Анализ: вычислено для С18Н21и|О48Е: С 52.93; Н 5.18; Ν 13.72. Найдено: С 52.73; Н 5.16; Ν 13.72.
Пример 195. №(3,4-Дигидро-2Н-пиран-2илметил)-2-(4-фторфенокси)никотинамид.
Т.пл. 55-57°С; МС высокого разрешения 329,1324.
Пример 196. 2-(3-Цианофенокси)-Ы-(4сульфамоилбензил)никотинамид.
К раствору 2-(3-цианофенокси)никотиновой кислоты (0,140 г, 0,600 ммоль), БОФ (0,260 г, 0,600 ммоль) и ΌΙΕΑ (310 мкл, 1,8 ммоль) в диметилформамиде (5 мл) добавляют 4-аминометилбензолсульфамид (0,135 г, 0,600 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь гасят водой и экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывают с чередованием порций 5%-ной лимонной кислоты и насыщенного бикарбоната, сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют до продукта, который перекристаллизовывают из этилацетата с получением белого твердого вещества (0,100 г). Т.пл. 179-180°С; Анализ: вычислено для С2оН16№О48: С 58.81; Н 3.95; Ν 13.72. Найдено: С 57.47; Н 4.15; Ν 13.45.
10Ί
108
Пример 197. №(4-Сульфамоилбензил)-2(3-тетразол-1-илфенокси)никотинамид.
К перемешиваемому раствору 2-(3тетразол-1-илфенокси)никотиновой кислоты (0,050 г, 0,180 ммоль), 4-аминометилбензолсульфамида (0,060 г, 0,26 ммоль) и гидрата 1гидроксибензотриазола (0,031 г, 0,23 ммоль) в сухом диметилформамиде (2 мл) добавляют гидрохлорид 2-диэтиламиноэтилхлорида (0,044 г, 0,23 ммоль) и перемешивают в течение ночи. Смесь разбавляют 200 мл воды и экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывают водой, 1н. гидроксидом натрия и рассолом, сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют с получением продукта, который очищают хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью 5% метанола/метиленхлорид, с получением белого твердого вещества (0,013 г). Т.пл. 72-74°С; !Н ЯМР (400 МГц, С1)С1;) δ 4.55 (6, 1=6.0 Гц, 2Н), 6.74-6.84 (т, 2Н), 7.21-7.37 (т, 4Н), 7.49 (6, 1=8.5 Гц, 2Н), 7.72 (6, 1=8.3 Гц, 2Н), 8.10-8.21 (т, 2Н), 9.05 (ΐ, 1=6.0 Гц, 1Н).
Пример 198. N-[4-(1-Гидрокси-1меτилэтил)циклогексилметил]-2-(3-метоксифенокси) никотинамид.
К раствору этилового эфира 4-({[2-(3метоксифенокси)пиридин-3 -карбонил] амино } метил)циклогексанкарбоновой кислоты (0,260 г, 0,63 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл) при -78°С добавляют 1,4М метиллитий в диэтиловом эфире (1,4 мл, 1,89 ммоль) по каплям для поддержания температуры ниже -60°С и перемешивают при -78°С в течение 2 ч, и оставляют нагреваться до комнатной температуры в течение выходных дней. Смесь гасят насыщенным N4-10'1 и экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывают водой и рассолом, сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют до продукта, который очищают хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью 1/1 этилацетат/гексан, с получением бледно-желтого масла (0,077 г); 'Н ЯМР (400 МГц, С1)С1;) δ 1.02-1.22 (т, 10Н), 1.52-1.56 (т, 2Н), 1.82-1.88 (т, 4Н), 3.32-3.36 (т, 2Н),
3.80 (8, 3Н), 6.70-6.74 (т, 2Н), 6.80-6.83 (т, 1Н), 7.12-7.16 (т, 1Н), 7.33 (ΐ, 1=8.1 Гц, 1Н), 7.93 (Ь8, 1Н), 8.20-8.22 (т, 1Н), 8.60-8.61 (т, 1Н).
Пример 199. 2-(3-Хлорфенокси)-N-[4-(1гидрокси-1-метилэтил)циклогексилметил]никотинамид.
К раствору этилового эфира 4-({[2-(3-хлорфенокси)пиридин-3 -карбонил] амино }метил) циклогексанкарбоновой кислоты (0,220 г, 0,53 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл) при -78°С добавляют 1,4М метиллитий в диэтиловом эфире (1,13 мл, 1,58 ммоль) по каплям для поддержания температуры ниже -60°С и перемешивают при -78°С в течение 2 ч и оставляют нагреваться до комнатной температуры. Смесь гасят насыщенным NН4С1 и экстрагируют этилацета том. Объединенные органические экстракты промывают водой и рассолом, сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют до продукта, который очищают хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью 2/3 этилацетат/гексан, с получением не совсем белого масла (0,040 г); Ί1 ЯМР (400 МГц, С1ЭС13) δ 0.84-1.70 (т, 12Н), 1.83-1.87 (т, 4Н), 3.30-3.37 (т, 2Н), 7.04-7.07 (т, 1Н), 7.11-7.19(т, 2Н),
7.24-7.27 (т, 1Н), 7.35-7.39 (т, 1Н), 7.79 (Ь8, 1Н), 8.19-8.21 (т, 1Н), 8.60-8.62 (т, 1Н).
Пример 200. 2-(3-Меτоксифенокси)-N-(4сульфамоилбензил)никотинамид.
К раствору 2-(3-метоксифенокси)никотиновой кислоты (0,200 г, 0,820 ммоль), БОФ (0,360 г, 0,820 ммоль) и ΌΙΕΆ (425 мкл, 2,45 ммоль) в диметилформамиде (5 мл) добавляют 4-аминометилбензолсульфамид (0,182 г, 0,820 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь гасят водой и экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывают с чередованием порций 5%-ной лимонной кислоты и насыщенного бикарбоната, сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют до продукта, который перекристаллизовывают из этилацетата с получением белого твердого вещества (0,260 г). Т.пл. 142-143°С; Анализ: вычислено для СгоН^^З: С 58.10; Н 4.63; N 10.16. Найдено: С 58.11; Н 4.91; N 9.83.
Соединение примера 201 получают в соответствии с методикой примера 200, заменяя 4аминометилбензолсульфамид соответствующим амином. Продолжительность реакции находится в интервале между 1 и 3 ч.
Пример 201. N-[4-(1-Гидрокси-1-метилэтил)бензил]-2-(3-метоксифенокси)никотинамид.
Т.пл. 69-71°С; Анализ: вычислено для С^Н^Оу С, 72.39; Н, 6.16; N 7.14. Найдено: С, 69.42; Н, 6.34; N 7.17.
Пример 202. 2-(3-Фторфенокси)-N-[4-(1гидрокси-1-метилэтил)бензил]никотинамид.
К перемешиваемому раствору 2-(3-фторфенокси)никотиновой кислоты (0,250 г, 1,07 ммоль), 2-(4-аминометилфенил)пропан-2-ола (0,195 г, 1,18 ммоль) и гидрата 1-гидроксибензотриазола (0,173 г, 1,28 ммоль) в сухом диметилформамиде (15 мл) добавляют гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (0,173 г, 1,28 ммоль) и перемешивают в течение ночи. Смесь разбавляют 300 мл воды и экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывают водой и рассолом, сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют с получением масла, которое очищают хроматографией на диоксиде кремния. Перекристаллизация из смеси этилацетат/гексан приводит к получению твердого вещества (0,400 г). Т.пл. 106-108°С; Анализ: вычислено для С22Н2Щ2О3Б: С 69.46; Н 5.56; N 7.36. Найдено: С 69.05; Н 5.68; N 7.25.
109
110
Пример 203. №[2-(4-Фторфенокси)пиридин-3-ил]-2-[4-(1-гидрокси-1-метилэтил)фенил] ацетамид.
К 2-(4-ацетилфенил)-№[2-(4-фторфенокси) пиридин-3-ил]ацетамиду (0,270 г, 0,741 ммоль) в тетрагидрофуране (15 мл) при -78°С шприцом добавляют 1,0М метиллитий в тетрагидрофуране (1,63 мл, 1,63 ммоль) и перемешивают при -78°С в течение 75 минут. Добавляют дополнительное количество метиллития (0,8 мл) и смесь нагревают до 0°С в течение 10 мин и охлаждают до -78°С. Смесь гасят водой, оставляют нагреваться до комнатной температуры и экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывают водой и рассолом, сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют до белого твердого вещества, которое очищают хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью 2% метанола/метиленхлорид, с получением белого твердого вещества. Перекристаллизация из смеси этилацетат/гексан приводит к получению твердого вещества (0,032 г); Т.пл. 135-137°С; Анализ: вычислено для С22Н2^2О3Г: С 69.46; Н 5.56; N 7.36. Найдено: С 69.46; Н 5.92; N 7.73.
Пример 204. (-)А-|5-(1-Гидроксиэтил) тиофен-2-илметил]-2-(пиридин-3-илокси)никотинамид.
№[5-(1-Гидроксиэтил)тиофен-2-илметил] 2-(пиридин-3-илокси)никотинамид (0,287 г) отделяют на колонке СЫга1 Се1 ОГ элюируя смесью 70/30 гексан/изопропанол, с получением продукта. Перекристаллизация из смеси этилацетат/гексан приводит к получению твердого вещества (0,070 г). Т.пл. 85-87°С; Анализ: вычислено для С18Н17^О38: С 60.83; Н 8.82; N 11.82. Найдено: С 55.38; Н 4.68; N 10.82. α = -7,02°.
Соединение примера 205 получают в соответствии с методикой примера 204.
Пример 205. (+)-N-[5-(1-Гидроксиэтил) тиофен-2-илметил]-2-(пиридин-3-илокси)никотинамид.
Т.пл. 88-90°С; Анализ: вычислено для С18Н17^О38: С 60.83; Н 8.82; N 11.82. Найдено: С 57.80; Н 5.06; N 11.21. α = 47,73°.
Пример 206. М-[4-(1-Гидрокси-1-метилэтил)бензил]-2-(3-метилсульфанилфенокси)никотинамид.
К перемешиваемому раствору 2-(3метилсульфанилфенокси)никотиновой кислоты (2,5 г, 9,58 ммоль), 2-(4-аминометилфенил) пропан-2-ола (1,896 г, 11,50 ммоль) и гидрата 1гидроксибензотриазола (1,55 г, 11,50 ммоль) в сухом диметилформамиде (60 мл) добавляют гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (2,39 г, 12,45 ммоль) и перемешивают в течение ночи. Смесь разбавляют 300 мл воды и экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывают водой и рассолом, сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют с получением желтого масла, которое очищают хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью 3,5% метанола/ метиленхлорид, с получением белого твердого вещества. Перекристаллизация из смеси этилацетат/гексан приводит к получению твердого вещества (0,550 г). Т.пл. 107-109°С; Анализ: вычислено для С23Н24^О38: С 67.62; Н 5.92; N 6.86. Найдено: С 67.53; Н 5.76; N 6.91.
Пример 207. №[4-(1-Гидрокси-1-метилэтил)бензил]-2-(3-метансульфонилфенокси)никотинамид.
Раствор №[4-( 1 -гидрокси-1 -метилэтил) бензил]-2-(3-метилсульфанилфенокси)никотинамида (3,5 г, 8,5 ммоль) и МСРВА [4-(2-метил4-хлорфенокси)масляная кислота] (3,945 г, 18,8 ммоль) в метиленхлориде (40 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь разбавляют этилацетатом, промывают водой, 1н. гидроксидом натрия и рассолом, сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют с получением белого твердого вещества, которое очищают хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью 2% метанола/метиленхлорид, с получением белого твердого вещества (1,64 г). Т.пл. 51-53°С; Анализ: вычислено для
С23Н24^О58: С 62.71; Н 5.49; N 6.38. Найдено: С 61.87; Н 5.48; N 6.29.
Пример 208. №Пиридин-4-илметил-2(пиридин-3-илокси)никотинамид.
Раствор 2-(пиридин-3-илокси)никотиновой кислоты (0,0664 г, 0,31 ммоль) в тионилхлориде (1,12 мл, 15,4 ммоль) нагревают до 50°С. Через 1,5 ч реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и концентрируют при пониженном давлении. Удаляют пиридин (2,5 мл), а затем С-пиридин-4-илметиламин (47 мкл, 0,47 ммоль) при комнатной температуре. Через 2 ч, для того чтобы удалить пиридин, смесь концентрируют. Неочищенный продукт очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 9/1 этилацетат/метанол, с получением твердого вещества (0,0331 г). Т.пл. 142-144°С; Анализ: вычислено для С17Н14^О2: С 66.66; Н 4.61; N 18.29. Найдено: С 66.40; Н 4.56; N 17.94.
Пример 209. 2-(4-Фторфенокси)-№(5-метилпиразин-2-илметил)никотинамид.
Раствор 2-(4-фторфенокси)никотиновой кислоты (0,0766 г, 0,33 ммоль) в тионилхлориде (2 мл) нагревают до 50°С. Через 1,5 ч реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток растворяют в пиридине (2 мл) и добавляют С-(5-метилпиразин-2-ил)метиламин (0,14 г, 1,0 ммоль). Через 1,5 ч смесь концентрируют при пониженном давлении и очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 1:1 этилацетат/гексан, с получением белого твердого вещества. Т.пл. 159°С; Анализ: вычислено для С18Н15^О2Г: С, 63.90; Н 4.47; N 16.56. Найдено: С 63.78; Н 4.39; N 16.26.
111
112
Соединение примера 63а получают в соответствии с методикой примера 63, заменяя метилпиразин-2-илметиламин соответствующим амином. Продолжительность реакции находится в интервале между 1 и 24 ч.
Пример 210. Этиловый эфир 5-{[2-(4фторфенокси)пиридин-3 -карбонил] амино }пентановой кислоты.
Анализ: вычислено для С^Н^^О^Б: С 63.32; Н 5.87; N 7.77. Найдено: С 62.42; Н 5.62; N 7.52; Ή ЯМР (СПС13) δ 1.21 (3Н, ί, 1=7.1 Гц),
1.69 (4Н, т), 2.33 (2Н, ί, 1=6.2 Гц), 3.49 (2Н, т), 4.08 (2Н, ф 1=7.06, 14.11 Гц), 7.13 (4Н, т), 7.86 (1 Н, 8), 8.17 (1 Н, бб, 1=2.08, 4.77 Гц), 8.59 (1 Н, бб, 1=2.07, 7.67).
Пример 211. 2-[4-(1-Гидрокси-1-метилэтил^енил]^ - [2-(пиридин-3-илокси)пиридин3-ил] ацетамид.
К раствору 2-(4-ацетилфенил)-№[2-(пиридин-3-илокси)пиридин-3-ил] ацетамида (0,130 г, 0,374 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) при 78°С добавляют 1,0М метиллитий в тетрагидрофуране (1,123 мл, 1,123 ммоль) и перемешивают при -78°С в течение 30 мин, оставляют нагреваться до комнатной температуры в течение 30 мин и охлаждают до -78°С. Смесь гасят водой и экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывают водой и рассолом, сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют до продукта, который очищают хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью 3% метанола/метиленхлорид. Перекристаллизация из смеси этилацетат/гексан приводит к получению твердого вещества (0,045 г); Т.пл. 122-124°С; Анализ: вычислено для С^Н^^Оу С 69.41; Н 5.82; N 11.50. Найдено: С 69.02; Н 6.12; N 11.30.
Пример 212. 2-(4-Фторфенокси)-N-(5гидрокси-5-метилгексил)никотинамид.
К раствору этилового эфира 5-([2-(4-фторфенокси)пиридин-3-карбонил]амино}пентановой кислоты (0,0231 г, 0,06 ммоль) в тетрагидрофуране (1 мл) при -78°С шприцом добавляют 1,4М метиллитий в диэтиловом эфире (186 мкл, 0,26 ммоль) и перемешивают при -78°С в течение 2 ч, добавляют 200 мкл воды и смесь нагревают до комнатной температуры. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом, сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют с получением прозрачного масла. Анализ: вычислено для С^Н^^О^: С 65.88; Н 6.69; N 8.09. Найдено: С 63.17; Н 5.73; N 7.46; Ή ЯМР (СПС13) δ
1.21 (6Н, т), 1.51 (3Н, т), 1.67 (2Н, т), 3.52 (2Н, т), 4.10 (1Н, ф 1=7.17, 14.30 Гц), 7.17 (4Н, т), 7.86 (1Н, 8), 8.20 (1Н, бб, 1=2.11, 4.89 Гц), 8.58 (1Н, бб, 1=2.16, 7.67).
Пример 213. №[2-(3-Ацетилфенокси)пиридин-3-ил]-2-[4-(1-гидрокси-1-метилэтил)фенил]ацетамид.
К раствору 2-(4-ацетилфенил)-№[2-(3цианофенокси)пиридин-3-ил]ацетамида (0,250 г,
1,484 ммоль) в тетрагидрофуране (15 мл) при 78°С добавляют 1,0М метиллитий в тетрагидрофуране (5,2 мл, 5,2 ммоль) и перемешивают при -78°С в течение 1 ч. Добавляют дополнительное количество метиллития (2,0 мл) и перемешивают в течение 5 мин, оставляя смесь нагреваться до комнатной температуры. Смесь гасят водой и экстрагируют этилацетатом. Объединенные экстракты промывают водой и рассолом, сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют с получением масла, которое очищают хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью 30% этилацетат/гексан. Перекристаллизация из смеси этилацетат/гексан приводит к получению белых кристаллов (0,082 г). Т.пл. 8587°С; Анализ: вычислено для С24Н24^О4: С 71.27; Н 5.98; N 6.93. Найдено: С 68.61; Н 6.30; N 6.19.
Пример 214. 2-(3-Цианофенокси)-N-[4-(1гидрокси-1-метилэтил)циклогексилметил]никотинамид.
К раствору этилового эфира 4-{[2-(3цианофенокси)пиридин-3-илкарбамоил]метил}циклогексанкарбоновой кислоты (0,180 г, 0,46 ммоль) в тетрагидрофуране (6 мл) при -78°С шприцом добавляют 1,4М метиллитий в диэтиловом эфире (980 мкл, 1,37 ммоль) и перемешивают при -78°С в течение 2 ч. Реакционную смесь гасят 200 мкл насыщенного раствора N4^1 и нагревают до комнатной температуры. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом, сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют с получением светло-желтого масла, которое кристаллизуется при стоянии. Т.пл. 129-130°С; Анализ: вычислено для С^Н^^Оу С 70.21; Н 6.92; N 10.68. Найдено: С 69.23; Н 6.88; N 10.37.
Пример 215. Метиловый эфир 3-{3-[4-(1гидрокси-1-метилэтил)бензилкарбамоил]пиридин-2-илокси}бензойной кислоты.
К перемешиваемому раствору 2-(3-метоксикарбонилфенокси)никотиновой кислоты (0,400 г, 1,463 ммоль), 2-(4-аминометилфенил)пропан-2-ола (0,266 г, 1,61 ммоль) и гидрата 1гидроксибензотриазола (0,237 г, 1,755 ммоль) в сухом диметилформамиде (20 мл) добавляют гидрохлорид 2-диэтиламиноэтилхлорида (0,365 г, 1,90 ммоль) и перемешивают в течение ночи. Смесь разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Объединенные экстракты промывают водой и рассолом, сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют с получением белой пены (0,360 г); МС (т/е) 420 (М++1); !Н ЯМР (СПС13) δ 1.50 (6Н, 8), 3.90 (3Н, 8), 4.70 (2Н, б, 1=5.60 Гц), 7.20-8.65 (12Н, т).
Пример 216. 2-(4-Фτорфенокси)-N-(5-оксоморфолин-2-илметил)никотинамид.
Раствор гидрохлорида 6-аминометилморфолин-3-она (0,200 г, 1,2 ммоль) и триэтиламина (0,150 г, 1,5 ммоль) в диметилформамиде перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. К перемешиваемому раствору добавляют 2-(4-фторфенокси)никотиновую ки113
114 слоту (0,280 г, 1,2 ммоль), гидрат 1-гидроксибензотриазола (0,237 г, 1,755 ммоль) и гидрохлорид 2-диэтиламиноэтилхлорида (0,30 г, 1,56 ммоль) и перемешивают в течение ночи. Смесь разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Объединенные экстракты промывают 1н. №1ОН, водой и рассолом, сушат над Мд§О4, фильтруют и концентрируют с получением белого твердого вещества, которое очищают хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью 5% метанола/метиленхлорид. Перекристаллизация из смеси этилацетат/гексан приводит к получению белым кристаллам (0,175 г); Т.пл. 157-159°С; Анализ: вычислено для С17Н1&Ы3О4Е: С 59.14; Н 4.67; N 12.17. Найдено: С 59.00; Н 4.69; N 12.19.
Пример 217. 2-(3-Цианофенокси)-Ы-(5метилпиразин-2-илметил)никотинамид.
Раствор 2-(3-цианофенокси)никотиновой кислоты (0,0067 г, 0,03 ммоль) в тионилхлориде (500 мкл, 6,9 ммоль) перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч и концентрируют при пониженном давлении с получением белого твердого вещества. К остатку добавляют пиридин (300 мкл) и С-(5-метилпиразин-2-ил)метиламин (0,0038 г, 0,03 ммоль). Смесь выдерживают при комнатной температуре в течение 3 ч, а затем концентрируют при пониженном давлении до белого твердого вещества (0,0093 г); Анализ: вычислено для С^Н^^Оу С 66.08; Н 4.38; N 20.26. Найдено: С 56.89; Н 5.02; N 18.31.
Пример 218. №[2-(3-Цианофенокси)пиридин-3-ил]-2-[4-(1-гидрокси-1-метилэтил)фенил] ацетамид.
К раствору 2-(4-ацетилфенил)-И-[2-(3цианофенокси)пиридин-3-ил]ацетамида (0,360 г, 0,96 ммоль) в тетрагидрофуране (15 мл) при -78°С добавляют 1,0М метиллитий (2,03 мл, 2,03 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл) и перемешивают при -78°С в течение 1 ч. Реакционную смесь смешивают с водой и экстрагируют этилацетатом. Объединенные экстракты промывают водой и рассолом, сушат над Мд§О4, фильтруют и концентрируют с получением белого твердого вещества, которое очищают хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью 40% этилацетата/гексан. Перекристаллизация из смеси этилацетат/гексан приводит к получению белых кристаллов (0,115 г). Т.пл. 9799°С; Анализ: вычислено для С23Н2^3О3: С 71.30; Н 5.46; N 10.85. Найдено: С 70.96; Н 5.30; N 10.69.
Пример 219. 2-(Пиридин-3-илокси)-Ы-(4трифторацетилбензил)никотинамид.
К перемешиваемому раствору 2-(пиридин3-илокси)-Ы-[4-(2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)бензил]никотинамида (0,350 г, 0,87 ммоль), ИМО (0,153 г, 1,3 ммоль) и молекулярных сит 4А (0,5 г) в метиленхлориде добавляют ТРАР (0,015 г, 0,04 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч. Смесь фильтруют через целит, промывают водой, сушат над Мд§О4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением масла, которое очищают хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью 5% метанола/метиленхлорид, с получением твердого вещества (0,151 г). Т.пл. 134-136°С; Анализ: вычислено для С20Н14Ы3О3Е3: С 59.85; Н 3.52; N 10.47. Найдено: С 59.56; Н 3.63; N 10.20.
Пример 220. 2-(3-Ацетилфенокси)-Ыпиридин-4-илметилникотинамид.
К раствору 2-(3-ацетилфенокси)никотиновой кислоты (0,356 г, 1,39 ммоль), С-пиридин-4илметиламина (0,150 г, 1,39 ммоль) и гидрата 1гидроксибензотриазола (0,224 г, 1,66 ммоль) в сухом диметилформамиде добавляют гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (0,319 г, 1,66 ммоль) и перемешивают в течение ночи. Смесь разбавляют 100 мл воды и экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывают водой и рассолом, сушат над Мд§О4, фильтруют и концентрируют с получением белого твердого вещества, которое очищают хроматографией на диоксиде кремния, элюируя этилацетатом, с получением белого твердого вещества. Перекристаллизация из смеси этилацетат/гексан приводит к получению белого твердого вещества (0,220 г). Т.пл. 148-150°С; Анализ: вычислено для С20Н17К3О3: С 67.15; Н 4.93; N 12.10. Найдено: С 66.57; Н 4.55; N 11.43.
Соединения примеров 221-224 получают в соответствии с методикой примера 220, заменяя С-пиридин-4-илметиламин соответствующим амином. Продолжительность реакции находится в интервале между 1 и 24 ч.
Пример 221. 2-(3-Ацетилфенокси)-Ы-[4-(1гидрокси-1-метилэтил)бензил]никотинамид.
Т.пл. 52-54°С; Анализ: вычислено для С24Н24Ы2О4: С 71.27; Н 5.98; N 6.93. Найдено: С 69.78; Н 5.54; N 6.83.
Пример 222. 2-(3-Ацетилфенокси)-Ы-(2хлорбензил)никотинамид.
Т.пл. 140-142°С; Анализ: вычислено для С21Н17Ы2О3С1: С 66.23; Н 4.50; N 7.36. Найдено: С 65.84; Н 4.22; N 6.88.
Пример 223. 2-(3-Ацетилфенокси)-Ы-[4-(1гидроксиэтил)бензил]никотинамид.
Т.пл. 105-107°С; МС (т/е) 391 (М++1).
Пример 224. 2-(3-Ацетилфенокси)-Ы-(4сульфамоилбензил)никотинамид.
Т.пл. 162-164°С; МС (т/е) 425 (М+); Ή ЯМР (ДМСО-Л6) δ 2.55 (3Н, з), 4.56 (2Н, Л, 1=6.0 Гц) 7.2-9.2 (12Н, т).
Пример 225. 2-[3-(1-Гидрокси-1-метилэтил)фенокси]-Ы-пиридин-4-илметилникотинамид.
К раствору 2-(3-ацетилфенокси)-Ы-пиридин-4-илметилникотинамида (0,180 г, 0,51 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл) при -78°С добавляют 1,0М метиллитий в тетрагидрофуране/кумоле (1,14 мл, 1,14 ммоль) и перемешива115
116 ют при -78°С в течение 1 ч. Реакционную смесь смешивают с водой и экстрагируют этилацетатом. Объединенные экстракты промывают водой и рассолом, сушат над Мд§04, фильтруют и концентрируют с получением продукта, который очищают хроматографией на диоксиде кремния, элюируя этилацетатом, с получением белой пены. МС (т/е) 364 (М441); Ή ЯМР (СВС13) δ 1.58 (6Н, 8), 4.70 (2Н, б, 1=5.81 Гц), 7.0-8.7 (12Н, т).
Пример 226. Ы-(2-Хлорбензил)-2-[3-(1гидрокси-1-метилэтил)фенокси]никотинамид.
К раствору 2-(3-ацетилфенокси)-Ы-(2хлорбензил)никотинамида (0,410 г, 1,307 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл) при -78°С добавляют 1,0М метиллитий (2,7 мл, 2,697 ммоль), перемешивают при -78°С в течение 1 ч и оставляют нагреваться до комнатной температуры в течение часа. Реакционную смесь гасят водой и экстрагируют этилацетатом. Объединенные экстракты промывают водой и рассолом, сушат над Мд§04, фильтруют и концентрируют с получением масла, которое очищают хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью 2% метанола/метиленхлорид, с получением масла. МС (т/е) 397 (М441); 1Н ЯМР (СВС13) δ 1.60 (6Н, 8), 4.78 (2Н, б, 1=6.01 Гц), 7.0-7.5 (9Н, т), 8.20 (1Н, т), 8.55 (1Н, Ь8), 8.62 (1Н, т).
Соединение примера 227 получают в соответствии с методикой примера 226, заменяя 2(3 -ацетилфенокси )-Ν-|4-( 1 -гидрокси-1-метилэтил)бензил] никотинамид соответствующим кетоном. Продолжительность реакции находится в интервале между 1 и 24 ч.
Пример 227. Ы-[4-(1-Гидрокси-1-метилэтил)бензил]-2-[3 -(1-гидрокси-1-метилэтил)фенокси] никотинамид.
МС (т/е) 421 (М441); Ή ЯМР (СПС13) δ
1.54 (6Н, 8), 1.57 (6Н, 8), 4.67 (2Н, б), 7.0-7.5 (9Н, т), 8.10-8.70 (3Н, т).
Пример 228. Ы-[4-(1-Гидрокси-1-метилэтил)бензил]-2-(3-трифторметоксифенокси)никотинамид.
К раствору 2-(3-трифторметоксифенокси)никотиновой кислоты (0,409 г, 1,366 ммоль), 2(4-аминометилфенил)пропан-2-ола (0,200 г, 1,24 ммоль) и гидрата 1-гидроксибензотриазола (0,185 г, 1,366 ммоль) в сухом диметилформамиде добавляют гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (0,286 г, 1,50 ммоль) и перемешивают в течение ночи. Смесь разбавляют этилацетатом, промывают водой и рассолом, сушат над Мд§04, фильтруют и концентрируют с получением масла, которое очищают хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью 3,5% метанола/метиленхлорид, с получением масла (0,430 г). МС (т/е) 447 (М441); Ή ЯМР (СОС13) δ 1.50 (6Н, 8), 4.70 (2Н, б, 1=5.81 Гц), 7.0-7.5 (9Н, т), 8.00 (1Н, Ь8), 8.20 (1Н, т), 8.65 (1Н, т).
Пример 229. Ы-(4-Ацетилциклогексилметил)-2-(4-фторфенокси)никотинамид.
К этиловому эфиру 4-{ [2-(4-фторфенокси)пиридин-3-илкарбамоил]метил}циклогексанкарбоновой кислоты (3,01 г, 7,5 ммоль) в тетрагидрофуране (40 мл) при -78°С медленно добавляют 1,4М метиллитий в диэтиловом эфире (16,1 мл, 22,5 ммоль), перемешивают при -78°С в течение 1 ч и медленно нагревают до -30°С. Реакционную смесь смешивают с 600 мкл насыщенного раствора ЫН4С1 и нагревают до комнатной температуры. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом, сушат над Мд§04, фильтруют и концентрируют с получением светло-желтого масла, которое очищают хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью с градиентом от 3/2 гексан/этилацетат до 1/3 гексан/этилацетат, с получением прозрачного масла, которое затвердевает при стоянии (0,3500 г). Т.пл. 110-111°С; Анализ: вычислено для С21Н23Ы203Е: С 68.09; Н 6.26; Ν 7.56. Найдено: С 67.32; Н 6.26; Ν 7.40.
Пример 230. 2-(2,4-Дифторфенокси)-Ы-[4(1-гидрокси-1-метилэтил)бензил]никотинамид.
К раствору 2-(2,4-дифторфенокси)никотиновой кислоты (0,300 г, 1,19 ммоль), 2-(4аминометилфенил)пропан-2-ола (0,217 г, 1,31 ммоль) и гидрата 1-гидроксибензотриазола (0,177 г, 1,31 ммоль) в сухом диметилформамиде добавляют гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (0,273 г, 1,43 ммоль) и перемешивают в течение ночи. Смесь вливают в 100 мл воды и экстрагируют этилацетатом. Объединенные экстракты промывают 1н. №10Н, водой и рассолом, сушат над Мд§04, фильтруют и концентрируют с получением масла, которое очищают хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью 40% этилацетат/гексан, с получением белого твердого вещества. Перекристаллизация из смеси этилацетат/гексан приводит к получению белого твердого вещества (0,336 г). Т.пл. 92-94°С; Анализ: вычислено для С22Н20Ы2О3Е2: С 66.32; Н 5.06; Ν 7.03. Найдено: С 66.28; Н 4.92; Ν 6.89.
Пример 231. 2-(3,4-Дифторфенокси)-Ы-[4(1-гидрокси-1-метилэтил)бензил]никотинамид.
К раствору 2-(2,3-дифторфенокси)никотиновой кислоты (0,300 г, 1,19 ммоль), 2-(4аминометилфенил)пропан-2-ола (0,217 г, 1,31 ммоль) и гидрата 1-гидроксибензотриазола (0,177 г, 1,31 ммоль) в сухом диметилформамиде добавляют гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (0,273 г, 1,43 ммоль) и перемешивают в течение ночи. Смесь вливают в 100 мл воды и экстрагируют этилацетатом. Объединенные экстракты промывают 1н. №10Н, водой и рассолом, сушат над Мд§04, фильтруют и концентрируют с получением масла, которое очищают хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью 40% этилацетата/гексан, с получением масла. Перекристаллизация из смеси этилацетат/гексан приводит к
117
118 получению белого твердого вещества (0,337 г). Т.пл. 98-100°С; Анализ: вычислено для С22Н20^О3Р2: С 66.32; Н 5.06; N 7.03. Найдено: С 66.40; Н 4.94; N 6.89.
Соединения примеров 232-233 получают в соответствии с методикой примера 231, заменяя 2-(4-аминометилфенил)пропан-2-ол соответствующим амином. Продолжительность реакции находится в интервале между 1 и 24 ч.
Пример 232. 2-(3,4-Дифторфенокси)-Ы-[4(1-гидроксициклобутил)бензил]никотинамид.
Т.пл. 74-76°С; Анализ: вычислено для С23Н2аЫ2О3Р2: С 67.31; Н 4.91; N 6.83. Найдено: С, 67.14; Н, 4.93; N 6.67.
Пример 233. №[2-Хлор-4-(1-гидрокси-1метилэтил)бензил]-2-(3,4-дифторфенокси)никотинамид.
Т.пл. 119-121°С; Анализ: вычислено для С22Н19Ы2О3Р2С1: С 61.65; Н 4.42; N 6.47. Найдено: С 61.31; Н 4.56; N 6.65.
Пример 234. Этиловый эфир 4-({[Т2-(3ацетилфенокси)пиридин-3 -карбонил] амино } метил)циклогексанкарбоновой кислоты.
Раствор гидрохлорида этилового эфира 4аминометилциклогексанкарбоновой кислоты (0,410 г, 1,853 ммоль), 2-(3-ацетилфенокси) никотиновой кислоты (0,500 г, 1,946 ммоль), гидрата 1-гидроксибензотриазола (0,275 г, 2,04 ммоль) и гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (0,330 г, 2,22 ммоль) в диметилформамиде (30 мл) перемешивают в течение 10 мин. К перемешиваемому раствору добавляют триэтиламин (0,280 г, 2,78 ммоль) и перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Смесь разбавляют водой (200 мл) и экстрагируют этилацетатом. Объединенные экстракты промывают водой и рассолом, сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют с получением желтого твердого вещества, которое очищают хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью 40% этилацетата/гексан. Перекристаллизация из смеси этилацетат/гексан приводит к получению белых кристаллов (0,680 г); Т.пл. 118-120°С; 1Н ЯМР (ϋϋα3) δ 1.02 (2Н, Φ 1=12.866Гц), 1.2 (3Н, ΐ), 1.4 (2Н, φ, 1.6 (1Н, т), 1.85 (2Н, б, 1=12.5 Гц), 2.0 (2Н, б, 1=12.5 Гц), 2.2 (1Н, т), 2.6 (3Н, з), 3.4 (2Н, т), 4.10 (2Н, ΐ), 7.2-8.7 (7Н, т).
Соединения примеров 235-237 получают в соответствии с методикой примера 234, заменяя гидрохлорид этилового эфира 4-аминометилциклогексанкарбоновой кислоты соответствующим амином. Продолжительность реакции находится в интервале между 1 и 24 ч.
Пример 235. 2-(3-Ацетилфенокси)-Ы-[2хлор-4-(1-гидрокси-1-метилэтил)бензил]никотинамид
Т.пл. 102-104°С; Анализ: вычислено для С24Н23Ы2О4С1: С 65.68; Н 5.28; N 6.38. Найдено: С 65.39; Н 5.08; N 6.15.
Пример 236. 2-(4-Ацетилфенокси)-Ы-[4-(1гидрокси-1-метилэтил)бензил]никотинамид.
Т.пл. 95-97°С; Анализ: вычислено для С24Н24^О4: С, 71.27; Н, 5.98; N 6.93. Найдено: С, 70.19; Н, 5.93; N 7.02.
Пример 237. 2-(3-Ацетилфенокси)-Ы-[2фтор-4-(1-гидрокси-1-метилэтил)бензил]никотинамид.
Т.пл. 102-104°С; МС (т/е) 423 (М++1).
Пример 238. 2-(3,5-Дифторфенокси)-Ы-[4(1-гидрокси-1-метилэтил)бензил]никотинамид.
К раствору 2-(3,5-дифторфенокси)никотиновой кислоты (0,300 г, 1,19 ммоль), 2-(4аминометилфенил)пропан-2-ола (0,197 г, 1,19 ммоль) и гидрата 1-гидроксибензотриазола (0,177 г, 1,31 ммоль) в сухом диметилформамиде добавляют гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (0,273 г, 1,43 ммоль) и перемешивают в течение ночи. Смесь вливают в 100 мл воды и экстрагируют этилацетатом. Объединенные экстракты промывают 1н. №1ОН, водой и рассолом, сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют с получением масла, которое очищают хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью 40% этилацетата/гексан, с получением масла. Перекристаллизация из смеси этилацетат/гексан приводит к получению белого твердого вещества (0,328 г). Т.пл. 68-70°С; Анализ: вычислено для С22Н2(№О3Р2: С 66.32; Н 5.06; N 7.03. Найдено: С 67.30; Н 5.39; N 6.56.
Пример 239. транс-2-(2,4-Дифторфенокси)№[4-(1-гидрокси-1 -метилэтил)циклогексилметил] никотинамид.
К этиловому эфиру транс-4-({[2-(2,4дифторфенокси)пиридин-3 -карбонил] амино } метил)циклогексанкарбоновой кислоты (0,516 г, 1,23 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл) при 0°С по каплям добавляют 3,0М метилмагнийхлорид (1,2 мл, 1,43 ммоль) и перемешивают в течение 1 ч. Реакционную смесь вливают в 150 мл воды, подкисляют щавелевой кислотой до рН 3 и экстрагируют этилацетатом. Объединенные экстракты промывают 1н. НС1, 1н. №1ОН, водой и рассолом, сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют с получением масла, которое очищают хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью 50% гексана/этилацетат, с получением масла. Перекристаллизация из смеси этилацетат/гексан приводит к получению белого твердого вещества (0,207 г). Т.пл. 92-94°С; Анализ: вычислено для С22Н2&Ы2О3Р2: С 65.33; Н 6.48; N 6.93. Найдено: С 65.27; Н 6.26; N 6.73.
Соединение примера 240 получают в соответствии с методикой примера 239, заменяя этиловый эфир транс-4-({[2-(2,4-дифторфенокси)пиридин-3-карбонил]амино}метил)циклогексанкарбоновой кислоты соответствующим амином. Продолжительность реакции находится в интервале между 1 и 24 ч.
Пример 240. транс-2-(3,4-Дифторфенокси)Н-|4-(1- гидрокси-1 -метилэтил)циклогексилметил] никотинамид.
Т.пл. 80-82°С; МС (т/е) 405 (М++1).
119
120
Пример 241. Этиловый эфир 4-({[2-(3нитрофенокси)пиридин-3 -карбонил]амино }метил)циклогексанкарбоновой кислоты.
К перемешиваемому раствору гидрохлорида этилового эфира 4-аминометилциклогексанкарбоновой кислоты (0,500 г, 2,26 ммоль), 2(3-нитрофенокси)никотиновой кислоты (0,588 г, 2,26 ммоль), гидрата 1-гидроксибензотриазола (0,366 г, 2,71 ммоль) и гидрохлорида 1-(3диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (0,564 г, 2,93 ммоль) в диметилформамиде (50 мл) добавляют триэтиламин (0,456 г, 4,52 ммоль) и перемешивают в течение выходных дней при комнатной температуре. Смесь разбавляют водой (150 мл) и экстрагируют этилацетатом. Объединенные экстракты промывают водой и рассолом, сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют с получением масла, которое очищают хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью 40% этилацетата/гексан, с получением масла (1,05 г). МС (т/е) 428 (М+1); 'Н ЯМР (СБС13) δ 1.01 (2Н, т), 1.2 (3Н, ί), 1.4 (2Н, ф, 1.6 (1Н, т), 1.90 (2Н, 6, 1=12.5 Гц), 2.0 (1Н, 6, 1=12.5 Гц), 2.2 (1Н, т), 3.4 (2Н, т), 4.10 (2Н, ф, 7.20-8.7 (7Н, т).
Пример 242. 2-(3-Ацетилфенокси)-^4-(1гидрокси-1-метилэтил)циклогексилметил]никотинамид.
Раствор N [4-( 1 -гидрокси-1 -метилэтил) циклогексилметил]-2-[3-(2-метил-[1,3 ] диоксолан-2-ил)фенокси]никотинамида (0,400 г, 0,88 ммоль) в уксусной кислоте (10 мл) перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре. Смесь разбавляют 250 мл этилацетата, промывают 1н. №1ОН. водой и рассолом, сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют до масла, которое очищают хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью 40% гексана/этилацетат. Перекристаллизация приводит к получению твердого вещества (0,055 г). Т.пл. 105-107°С; Анализ: вычислено для С24Н30^О4: С 70.22; Н 7.37; N 6.82. Найдено: С 68.43; Н 7.32; N 6.71.
Пример 243. 2-(3-Циано-4-фторфенокси)№[4-( 1-гидрокси-1 -метилэтил)бензил]никотинамид.
К раствору 2-(3-циано-4-фторфенокси)никотиновой кислоты (0,300 г, 1,16 ммоль), 2-(4аминометилфенил)пропан-2-ола (0,192 г, 1,16 ммоль) и гидрата 1-гидроксибензотриазола (0,172 г, 1,28 ммоль) в сухом диметилформамиде добавляют гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (0,267 г, 1,39 ммоль) и перемешивают в течение ночи. Смесь вливают в 100 мл воды и экстрагируют этилацетатом. Объединенные экстракты промывают 1н. №1ОН, водой и рассолом, сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют с получением масла, которое очищают хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью 50% этилацетата/гексан, с получением масла. Перекристаллизация из смеси этилацетат/гексан приводит к получению белого твердого вещества (0,276 г). Т.пл. 147-149°С; Анализ: вычислено для С23Н2(Ц3О3Е: С 68.14; Н 4.97; N 10.36. Найдено: С 67.77; Н 5.00; N 10.15.
Соединение примера 244 получают в соответствии с методикой примера 243, заменяя 2(4-аминометилфенил)пропан-2-ол соответствующим амином. Продолжительность реакции находится в интервале между 1 и 24 ч.
Пример 244. №[2-Хлор-4-(1-гидрокси-1метилэтил)бензил]-2-(3-циано-4-фторфенокси) никотинамид.
Т.пл. 151-153°С; Анализ: вычислено для С^Н^^ЕСк С 62.80; Н 4.35; N 9.55. Найдено: С 63.16; Н 4.44; N 9.49.
Пример 245. 2-(4-Фторфенокси)-№[4-(1гидрокси-1-метилэтил)циклогексилметил]никотинамид
К метиловому эфиру 4-({[2-(4-фторфенокси)пиридин-3 -карбонил] амино }метил)циклогексанкарбоновой кислоты (0,0221 г, 0,06 ммоль) в тетрагидрофуране (1 мл) при -78°С добавляют 1,4М метиллитий в диэтиловом эфире (171 мкл, 0,24 ммоль) и перемешивают при 78°С в течение 2 ч. Реакционную смесь гасят 200 мкл насыщенного раствора N4^1 и нагревают до комнатной температуры. Реакционную смесь фильтруют через насадку сульфата магния и концентрируют с получением светлокоричневой пены, которую очищают хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью от 1/1 гексан/этилацетат до 95/5 метиленхлорид/метанол, с получением прозрачной пленки (0,0111 г). Т.пл. 78-80°С; Анализ: вычислено для С^Н^ОТ: С 68.37; Н 7.04; N 7.25. Найдено: С 68.32; Н 7.04; N 7.27.
Пример 246. №(2-Хлорбензил)-2-(пиридин-3-илметокси)никотинамид.
К раствору 2-(пиридин-3-илметокси)никотиновой кислоты (0,300 г, 1,3 ммоль), 2-хлорбензиламина (0,202 г, 1,43 ммоль) и гидрата 1гидроксибензотриазола (0,210 г, 1,56 ммоль) в сухом диметилформамиде (10 мл) добавляют гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (0,324 г, 1,69 ммоль) и перемешивают в течение ночи. Смесь разбавляют 50 мл воды и 50 мл 1н. гидрокисда натрия и экстрагируют этилацетатом. Объединенные экстракты промывают 1н. №ОН, водой и рассолом, сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют с получением масла, которое очищают хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью 5% метанола/метиленхлорид. Перекристаллизация из смеси этилацетат/гексан приводит к получению белых кристаллов (0,116 г). Т.пл. 9193°С; Анализ: Вычислено для ЦМ^ОАБ С 64.50; Н 4.56; N 11.88. Найдено: С 64.38; Н 4.58; N 11.97.
Пример 247. №[[4-(Диметиламино)фенил] метил]-2-(4-фторфенокси)-3-пиридинкарбоксамид.
121
122
К раствору 1,00 г (2,96 ммоль) №(4-аминобензил)-2-(4-фторфенокси)никотинамида в 20 мл ацетонитрила добавляют 1,44 мл (17,8 ммоль) 37%-ного водного раствора формальдегида, а затем 0,558 г (4,45 ммоль) БОВН3. После перемешивания в течение 16 ч при комнатной температуре смесь подкисляют для разрушения избытка NаСNΒΗ3 и частично упаривают для удаления ацетонитрила. Устанавливают рН остатка 6-7, а затем остаток экстрагируют ЕЮАс (2 х 200 мл). Объединенные экстракты промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (1 х 100 мл), рассолом (1 х 100 мл), сушат (№28О4) и упаривают до 1,55 г масла. Очистка флэш-хроматографией с использованием смеси 40% ЕЮАс-гексан в качестве элюента дает 992 мг масла, которое медленно затвердевает. Перетирание в гексане приводит к получению 872 мг (выход 81%) указанного в заглавии соединения в виде белого твердого вещества, т.пл. 99,5-101,5°С. Анализ: вычислено для С21Н20^О2Р: С 69.03; Н 5.51; N 11.50. Найдено: С 69.32; Н 5.52; N 11.58.
Пример 248. 2-(4-Фторфенокси)-а-[2-(4метоксифенил)этил]-3-пиридинметанол.
Раствор 0,250 г (1,15 ммоль) 2-(4фторфенокси)-3-пиридинкарбоксальдегида в 5 мл тетрагидрофурана охлаждают до -78°С и по каплям обрабатывают 1,0 мл раствора реагента Гриньяра, полученного из 2,62 г (15,3 ммоль) 1(2-хлорэтил)метоксибензола и 0,559 г (23,0 ммоль) стружки магния в 13 мл ТГФ. Через 2 ч перемешивания добавляют дополнительное количество реагента Гриньяра (0,5 мл) и добавляют 2 мл насыщенного водного раствора N^0. После нагревания до комнатной температуры смесь распределяют между 50 мл воды и 200 мл ЕЮАс, и отделенный органический слой промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, рассолом, сушат (№28О4) и упаривают с получением 0,53 г бесцветного масла. 2 очистки флэш-хроматографией с использованием смесей 25% ЕЮАс-гексан и 25% эфира/толуол, соответственно, в качестве элюентов приводят к получению 339 мг (выход 64%) указанного в заглавии соединения в виде масла. МС (термораспыление): т/е 354 (М++1).
Пример 249. 1-[2-(4-Фторфенокси)-3пиридинил]-3 -(4-метоксифенил)-1-пропанон.
Раствор 353 мг (1,00 ммоль) 2-(4-фторфенокси)-а-[2-(4-метоксифенил)этил]-3-пиридинметанола в 5 мл ацетона охлаждают до 0°С и обрабатывают 1,6 мл (2,00 ммоль) 1,25М раствора реагента Джонса. Смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры, а затем гасят добавлением 5 мл изопропилового спирта. Осадок удаляют фильтрованием, и фильтрат упаривают и распределяют между 50 мл насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия и 100 мл ЕЮАс. Отделенный органический слой объединяют с 100 мл ЕЮАс (после обратной промывки водного слоя), промывают рассолом (50 мл), сушат (№ь8О4) и упаривают. Перетирание остатка в гексане приводит к получению 271 мг (выход 77%) указанного в заглавии соединения, т.пл. 73-74°С. Ή ЯМР (СОС13) δ 3.03 (2Н, ΐ, 1=7 Гц), 3.43 (2Н, ΐ, 1=7 Гц), 3.78 (3Н, 8), 6.75-7.18 (9Н, т), 8.17 (1Н, йй, 1=2, 8 Гц), 8.25 (1Н, йй, 1=2,4 Гц); Анализ: вычислено для С21Н^О3Р· 0,25Н2О: С 70.87; Н 5.10; N 3.94. Найдено: С 70.88; Н 4.79; N 3.79.
Пример 250. 3-(2-Хлорфенил)-1-[2-(4фторфенокси)-3 -пиридинил]-1 -пропанон.
Раствор 226 мг (0,496 ммоль) третбутилового эфира а-[(2-хлорфенил)метил]-2-(4фторфенокси)-в-оксо-3-пиридинпропионовой кислоты в 5 мл трифторуксусной кислоты перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч. Смесь упаривают и остаток разбавляют 5 мл толуола, нагревают до образования флегмы в течение 2 ч и упаривают. Остаток растворяют в 100 мл ЕЮАс, последовательно промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (1 х 50 мл) и рассолом (1 х 50 мл), сушат (№ь8О4) и упаривают до 125 мг масла. Очистка флэш-хроматографией с использованием 40% эфир-гексан в качестве элюента приводит к получению 120 мг (выход 68%) указанного в заглавии соединения в виде бесцветного масла. '11 ЯМР (СПС13) δ 3.20 (2Н, ΐ, 1=8 Гц), 3.49 (2Н, ΐ, 1=8 Гц), 7.06-7.32 (9Н, т), 8.19 (1Н, йй, 1=2,7 Гц), 8.25 (1Н, йй, 1=2, 5 Гц); МС (термораспыление) т/е 356,358 (М++1).
Соединения примеров 251-255 получают в соответствии с методикой примера 250, заменяя соединение подготовительной стадии 60 указанным субстратом. Масс-спектры определяют методом термораспыления.
Пример 251. 1-[2-(4-Фторфенокси)пиридин-3-ил]-3 -(4-фторфенил)пропан-1-он.
'Н ЯМР (СПС13) δ 3.07 (2Н, ΐ, 1=7 Гц), 3.45 (2Н, ΐ, 1=7 Гц), 6.92-7.20 (9Н, т), 8.18 (1Н, йй, 1=2,8 Гц), 8.25 (1Н, йй, 1=2,5 Гц); МС (т/е) 340 (М++1).
Пример 252. 1-[2-(4-Фторфенокси)пиридин-3-ил]-3 -(4-трифторметилфенил)пропан-1он.
Т.пл. 94-95°С. Анализ: вычислено для С21Н15Р^О2: С, 64.78; Н, 3.88; N 3.60. Найдено: С, 64.44; Н, 3.93; N 3.45.
Пример 253. 1-[2-(4-Фторфенокси)пиридин-3-ил]-3-(4-трифторметоксифенил)пропан-1он.
Т.пл. 79-81°С. Анализ: вычислено для С21Н15Р^О3: С 62.23; Н 3.73; N 3.46. Найдено: С 62.11; Н 3.77; N 3.57.
Пример 254. 3-(3,5-Дифторфенил)-1-[2-(4фторфенокси)пиридин-3 -ил] пропан-1-он.
Т.пл. 69-70°С. Анализ: вычислено для
С20Н14Р^О2: С 67.22; Н 3.95; N 3.92. Найдено:
С 67.19; Н 3.74; N 3.92.
Пример 255. 1-[2-(4-Фторфенокси)пиридин-3-ил]-3 -(2,4,6-трифторфенил)пропан-1-он.
123
124
Т.пл. 84-85°С. Анализ: вычислено для С20Н13Р^О2: С 64.00; Н 3.49; N 3.73. Найдено: С, 64.07; Н, 3.31; N 3.66.
Пример 256. 1-[2-(4-Фторфенокси)пиридин-3-ил]-3-фенил-1-пропанон.
К гидриду натрия, полученному промывкой 351 мг (7,73 ммоль) 50%-ной дисперсии гидрида натрия в минеральном масле пентаном, добавляют 10 мл диметилформамида, а затем 867 мг (7,73 ммоль) п-хлорфенола. После окончания выделения водорода добавляют 886 мг (3,87 ммоль) 1-(2-фторпиридин-3-ил)-3-фенилпропан-1-она, растворенного в минимальном количестве ДМФ. Смесь нагревают до 80°С в течение 3 ч, и растворитель выпаривают под сильным вакуумом. Остаток распределяют между 200 мл эфира и 50 мл 1н. водного раствора гидроксида натрия и отделенный органический слой промывают 1н. водным раствором гидроксида натрия (1 х 50 мл), рассолом (1 х 100 мл), сушат (№ь80.-|) и упаривают до 1,16 г белого твердого вещества. Перекристаллизация из гексана приводит к получению 1,06 г (выход 85%) указанного в заглавии соединения в виде белого твердого вещества, т.пл. 82-83°С. Анализ: вычислено для С2 1С 74.75; Н 5.02; N 4.36. Найдено: С 74.63; Н 4.97; N 4.31.
Соединения примеров 257-270 получают в соответствии с методикой примера 256, заменяя соединение подготовительной стадии 63а указанным субстратом и, когда указано, пхлорфенол-3 -гидроксипиридином. Продукты очищают прямым перетиранием и/или флэшхроматографией. Масс-спектры определяют АД/ХИ методом.
Пример 257. 3-Фенил-1-[2-(пиридин-3илокси)пиридин-3 -ил]-пропан-1-он.
Т.пл. 45-46°С. Анализ: вычислено для С19Н1&Ы202: С 74.98; Н 5.36; N 9.20. Найдено: С 74.80; Н 5.35; N 9.11.
Пример 258. 3-(4-Фторфенил)-1-[2(пиридин-3-илокси)пиридин-3-ил]пропан-1-он.
Т.пл. 62-64°С. Анализ: вычислено для С11.1;\0;: С 70.80; Н 4.69; N 8.69. Найдено: С 70.55; Н 4.80; N 8.69.
Пример 259. 1-[2-(4-Фторфенокси)пиридин-3-ил]-2-метил-3-фенилпропан-1-он.
!Н ЯМР (СБС13) δ 1.19 (3Н, ά, 1=7 Гц), 2.92 (2Н, АВХ образец, 1АВ=13 Гц, 1Ах=6 Гц, 1Вх=8 Гц), 3.87-3.94 (1Н, т), 7.02-7.24 (10Н, т), 7.95 (1Н, άά, 1=2,7 Гц), 8.19 (1Н, άά, 1=2,5 Гц); МС (т/е) 336 (М++1).
Пример 260. 2-Метил-3-фенил-1-[2-(пиридин-3-илокси)пиридин-3 -ил] пропан-1-он.
!Н ЯМР (СБС13) δ 1.20 (3Н, ά, 1=7 Гц), 2.93 (2Н, АВХ образец, 1АВ=14 Гц, 1.-^=7 Гц, 1Βν=8 Гц), 3.86-3.95 (1Н, т), 7.06-7.49 (8Н, т), 7.947.97 (1Н, т), 8.16-8.18 (1Н, т), 8.47-8.50 (2Н, т); МС (т/е) 319 (М++1).
Пример 261. 1-[2-(4-Фторфенокси)пиридин-3-ил]-3-фенилбутан-1-он.
!Н ЯМР (СБС13) δ 1.31 (3Н, ά, 1=7 Гц),
3.30-3.52 (3Н, т), 7.02-7.27 (10Н, т), 8.01 (1Н, άά, 1=2,8 Гц), 8.20 (1Н, άά, 1=2, 5 Гц); МС (т/е) 336 (М++1).
Пример 262. 3-Фенил-1-[2-(пиридин-3илокси)пиридин-3 -ил] бутан-1-он.
!Н ЯМР (СБС13) δ 1.31 (3Н, ά, 1=7 Гц),
3.32-3.52 (3Н, т), 7.06-7.53 (8Н, т), 8.05 (1Н, άά, 1=2, 8 Гц), 8.19 (1Н, άά, 1=2, 5 Гц), 8.49-8.51 (2Н, т); МС (т/е) 319 (М++1).
Пример 263. 3-[4-(1-Гидрокси-1-метилэтил)фенил]-1-[2-(пиридин-3-илокси)пиридин3-ил]пропан-1-он.
!Н ЯМР (СБС13) δ 1.54 (6Н, к), 1.88 (1Н, Ьг к), 3.07 (2Н, ΐ, 1=8 Гц), 3.44 (2Н, ΐ, 1=8 Гц), 7.11-
7.55 (7Н, т), 8.17-8.21 (2Н, т), 8.21-8.49 (2Н, т); МС (т/е) 345 (М++1-18 (Н20)).
Пример 264. 1-[2-(4-Фторфенокси)пиридин-3-ил]-2-фенилэтанон.
Т.пл. 81-82°С. Анализ: вычислено для С1ЬТХО·: С 74.26; Н 4.59; N 4.56. Найдено: С 74.13; Н 4.61; N 4.56.
Пример 265. 1-[2-(4-Фторфенокси)пиридин-3-ил]-2-феноксиэтанон.
Т.пл. 105,5-106,5°С; !Н ЯМР (СБС13) δ 5.34 (2Н, к), 6.73-7.28 (10Н, т), 8.28-8.33 (2Н, т); МС (т/е) 324 (М++1).
Пример 266. 2-(2-Хлорфенокси)-1-[2-(4фторфенокси)пиридин-3-ил]этанон.
Т.пл. 92-93°С. Анализ: вычислено для С19Н1;Ц03С1Г: С 63.79; Н 3.66; N 3.91. Найдено: С 63.43; Н 3.52; N 3.94.
Пример 267. 1-[2-(4-Фторфенокси)пиридин-3-ил]-3-фенилпропенон.
Т.пл. 110-111°С; !Н ЯМР (СБС13) δ 7.07-
7.58 (11Н, т), 7.75 (1Н, ά, 1=16 Гц), 8.13 (1Н, άά, 1=2, 7 Гц), 8.27 (1Н, άά, 1=2, 5 Гц); МС (т/е) 320 (М++1).
Пример 268. Бензофуран-2-ил-[2-(4-фторфенокси)пиридин-3-ил]метанон.
Т.пл. 102-103°С. Анализ: вычислено для С2 11\0;1;: С 72.07; Н 3.63; N 4.20. Найдено: С 71.84; Н 3.43; N 4.15.
Пример 269. [2-(4-Фторфенокси)пиридин3-ил]-(1Н-индол-2-ил)метанон.
Т.пл. 169-170°С; Ή ЯМР (СБС13) δ 7.047.17 (7Н, т), 7.36 (1Н, άά, 1=1, 8 Гц), 7.46 (1Н, ά, 1=8 Гц), 7.67 (1Н, ά, 1=8 Гц), 7.95 (1Н, άά, 1=2, 8 Гц), 8.28 (1Н, άά, 1=2, 5 Гц), 9.20 (1Н, к); МС (т/е) 333 (М++1).
Пример 270. 1-[2-(4-Фторфенокси)пиридин-3-ил]-2-(метилфениламино)этанон.
Т.пл. 126-128°С; !Н ЯМР (СБС13) δ 3.10 (3Н, к), 4.85 (2Н, к), 6.61-6.73 (3Н, т), 7.09-7.21 (7Н, т), 8.22 (1Н, άά, 1=2, 8 Гц), 8.27 (1Н, άά, 1=2, 5 Гц); МС (т/е) 337 (М++1).
Пример 271. 1-[2-(4-Фторфенокси)-3-пиридинил]-3 -гидрокси-3-фенил-1-пропанон.
Раствор 0,114 мл (111 мг, 1,10 ммоль) диизопропиламина в 8 мл тетрагидрофурана охлаждают до -78°С и по каплям обрабатывают 0,440
125
126 мл (1,10 ммоль) 2,5М раствора н-бутиллития в гексане. После перемешивания в течение 30 мин по каплям добавляют раствор 231 мг (1,00 ммоль) 1-[2-(4-фторфенокси)-3-пиридинил]этанона в 2 мл тетрагидрофурана. После перемешивания в течение 30 мин по каплям добавляют 0,112 мл (1,07 ммоль) бензальдегида и продолжают перемешивание в течение 1 ч. Добавляют 2 мл насыщенного раствора N4^0 и смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры. Смесь распределяют между 50 мл насыщенного водного раствора N4^1 и 300 мл ЕкОАс. Отделенный органический слой промывают 50 мл насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия, 50 мл рассола, сушат (№28О4) и упаривают до 259 мг масла. Очистка флэшхроматографией с использованием 40% ЕкОАсгексан в качестве элюента приводит к получению 211 мг (выход 63%) указанного в заглавии соединения в виде масла; 1Н ЯМР (СЭС13) δ 3.23 (1Н, Ьг 8), 3.54-3.56 (2Н, т), 5.34-5.37 (1Н, т), 7.07-7.41 (10Н, т), 8.21-8.26 (2Н, т); АД/ХИ МС (т/е) 338 (М+1).
Пример 272. 1-[2-(3-Пиридинилокси)-3пиридинил]-3-гидрокси-3-фенил-1-пропанон.
Ή ЯМР (СПС13) δ 3.29 (1Н, Ьг 8), 3.52-3.57 (2Н, т), 5.35-5.38 (1Н, т), 7.13-7.51 (8Н, т), 8.23-8.26 (2Н, т), 8.46-8.49 (2Н, т); АД/ХИ МС (т/е) 321 (М+1).
Пример 273. а-[2-(2-Хлорфенил)этил]-2-(4фторфенокси)-3-пиридинметанол.
Раствор 76,0 мг (0,214 ммоль) 3-(2хлорфенил)-1-[2-(4-фторфенокси)-3-пиридинил]-1-пропанона в 5 мл метанола охлаждают до 0°С и обрабатывают 8,0 мг (0,21 ммоль) NаΒН4. Смесь перемешивают в течение 30 мин при 0°С и смешивают с 1 мл 1 н. водного раствора соляной кислоты. Смесь упаривают и остаток распределяют между 100 мл ЕкОАс и 50 мл насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия. Органический слой промывают рассолом, сушат (№28О4) и упаривают с получением 79 мг (100%) указанного в заглавии соединения в виде масла. 1Н ЯМР (СЭС13) δ 2.102.32 (2Н, т), 2.35 (1Н, ά, 1=6 Гц), 2.83-3.08 (2Н, т), 5.06-5.15 (1Н, т), 7.01-7.33 (9Н, т), 7.85 (1Н, άά, 1=2, 7 Гц), 8.05 (1Н, άά, 1=2, 5 Гц); МС термораспыление (т/е) 358 и 360 (М+1).
Соединения примеров 274-276 получают в соответствии с методикой примера 273, заменяя соединение 3-(2-хлорфенил)-1-[2-(4-фторфенокси)-3-пиридинил]-1-пропанон указанным субстратом.
Пример 274. 1-[2-(4-Фторфенокси)пиридин-3-ил]-3 -(2,4,6-трифторфенил)пропан-1-ол.
Т.пл. 90-91°С; !Н ЯМР (СПС13) δ 2.00-2.20 (2Н, т), 2.31 (1Н, ά, 1=5 Гц), 2.71-2.90 (2Н, т),
4.98-5.08 (1Н, т), 6.56-6.61 (2Н, т), 6.99-7.10 (5Н, т), 7.81 (1Н, άά, 1=1, 8 Гц), 8.02 (1Н, άά, 1=2, 5 Гц); МС термораспыление (т/е) 378 (М++1).
Пример 275. 1-[2-(4-Фторфенокси)пиридин-3-ил]-3-фенилпропан-1-ол.
!Н ЯМР (СВС13) δ 2.10-2.25 (2Н, т), 2.20 (1Н, Ьг 8), 2.72-2.92 (2Н, т), 5.01-5.09 (1Н, т),
6.99-7.30 (10Н, т), 7.79 (1Н, άά, 1=1,7 Гц), 8.03 (1Н, άά, 1=2,5 Гц);
АМР1 МС (т/е) 324 (М+1).
Пример 276. 3-Фенил-1-[2-пиридин-3илокси)-пиридин-3 -ил] пропан-1-ол.
!Н ЯМР (СВС13) δ 2.08-2.23 (2Н, т), 2.60 (1Н, Ьг 8), 2.73-2.89 (2Н, т), 5.07-5.12 (1Н, т), 7.04-7.48 (8Н, т), 7.86-7.89 (1Н, т), 8.01 (1Н, άά, 1=2, 5 Гц), 8.40-8.43 (2Н, т); АМР1 МС (т/е) 307 (М++1).
Пример 277. (Е)-2-(4-Фторфенокси)-3-[3(4-метоксифенил)-1-пропенил]пиридин.
Смесь 0,97 г (2,7 ммоль) 2-(4-фторфенокси)-а-[2-(4-метоксифенил)этил]-3-пиридинметанола, 0,93 г (3,9 ммоль) реагента Баргеса (Вигде88) и 20 мл бензола нагревают до образования флегмы в течение 4 ч. Охлажденную смесь распределяют между 300 мл ЕкОАс и 100 мл насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия, и отделенный органический слой промывают 100 мл рассола, сушат (№28О4) и упаривают до 1,10 г масла. Очистка флэшхроматографией с использованием смеси 15% ЕкОАс-гексан в качестве элюента приводит к получению 0,39 г (выход 42%) указанного в заглавии соединения в виде масла. 1Н ЯМР (СПС13) δ 3.60 (2Н, ά, 1=7 Гц), 3.82 (3Н, 8), 6.48(1Н, άΐ, 1=7, 16 Гц), 6.78 (1Н, ά, 1=16 Гц), 6.86-7.18 (9Н, т), 7.79(1 Н, άά, 1=2, 8 Гц), 7.99 (1Н, άά, 1=2,5 Гц).
Пример 278 получают в соответствии с методикой примера 277, заменяя 2-(4-фторфенокси)-а-[2-(4-метоксифенил)этил]-3-пиридинметанол соответствующим спиртом.
Пример 278. (Е)-2-(4-Фторфенокси)-3-[3фенил-1-пропенил]пиридин.
!Н ЯМР (СВС13) δ 3.62 (2Н, ά, 1=7 Гц), 6.51 (1Н, άζ 1=7,16 Гц), 6.81 (1Н, ά, 1=16 Гц), 6.83-
7.35 (10Н, т), 7.78 (1Н, άά, 1=2, 8 Гц), 8.00 (1Н, άά, 1=2,5 Гц); АМР1 МС (т/е) 306 (М+1).
Пример 279. син-3-(1,2-Дигидрокси-3-(4метоксифенил)пропил]-2-(4-фторфенокси)пиридин.
К смеси 161 мг (1,19 ммоль) гидрата N метилморфолин-№оксида, 0,175 г (0,0175 ммоль) 2,5%-ного раствора оксида осмия (IX) в трет-бутаноле, 0,6 мл ацетона и 0,4 мл воды добавляют 200 мг (0,596 ммоль) (Е)-2-(4фторфенокси)-3-[3 -фенил-1-пропенил]пиридина, растворенного в 2 мл ацетона и 0,5 мл воды. Смесь перемешивают в течение 18 ч при комнатной температуре; за это время добавляют 5 г твердого сульфита натрия. Суспензию перемешивают в течение 5 мин и твердые вещества удаляют фильтрованием, промывая 100 мл ацетона. Фильтрат концентрируют, и остаток распределяют между 100 мл ЕкОАс и 50
127
128 мл рассола. Органический слой отделяют, объединяют с 100 мл ЕЮАс (после обратной промывки водного слоя), сушат (Να2804) и упаривают до 195 мг масла. Перекристаллизация из толуола приводит к получению 140 мг (выход 64%) указанного в заглавии соединения в виде белого твердого вещества, т.пл. 125-126°С. 1Н ЯМР (СБС13) δ 2.13 (1Н, б, 1=4 Гц), 2.87 (2Н, б, 1=6 Гц), 2.94 (1Н, б, 1=6 Гц), 3.78 (3Н, 8), 4.50-
4.14 (1Н, т), 5.02 (1Н, ΐ, 1=5 Гц), 6.80-7.16 (9Н, т), 7.89 (1Н, бб, 1=2, 7 Гц), 8.08 (1Н, бб, 1=2, 4 Гц).
Пример 280 получают в соответствии с методикой примера 279, заменяя соответствующее исходное соединение.
Пример 280. син-3-(1,2-Дигидрокси-3фенилпропил)-2-(4-фторфенокси)пиридин.
Т.пл. 125-126°С. Анализ: вычислено для ЧоН^О^: С 70.78; Н 5.35; Ν 4.13. Найдено: С 70.68; Н 5.19; Ν 4.24.
Пример 281. 3-[(Бензилокси)метил]-2-(4фторфенокси)пиридин.
К суспензии 122 мг (2,53 ммоль) 50%-ной дисперсии гидрида натрия в минеральном масле в 10 мл диметилформамида добавляют 500 мг (2,30 ммоль) 2-(4-фторфенокси)-3-пиридинметанола, а затем 0,343 мл (396 мг, 2,53 ммоль) 4метоксибензилхлорида и 420 мг (2,53 ммоль) К1. После перемешивания в течение 1 ч при комнатной температуре смесь распределяют между 100 мл воды и 100 мл ЕЮАс. Отделенный органический слой промывают рассолом, сушат (Να2804) и упаривают до 943 мг желтого масла. Очистка флэш-хроматографией с использованием смеси 20% ЕЮАс-гексан в качестве элюента дает 55 мг бесцветного масла, которое затвердевает при стоянии. Перетирание в гексане приводит к получению 464 мг (выход 59%) указанного в заглавии соединения в виде белого твердого вещества, т.пл. 49-50°С. Анализ: вычислено для С20Н^0зР: С 70.78; Н 5.35; Ν 4.13. Найдено: С 70.79; Н 5.09; Ν 4.03.
Пример 282. 1-[2-(4-Фторфенокси)-3пиридинил]-3-(4-метоксифенил)пропан.
К раствору 60 мг (0,18 ммоль) (Е)-2-(4фторфенокси)-3-[3-(4-метоксифенил)-1пропенил] пиридина в 50 мл этанола добавляют 50 мг 10% Рб/С и смесь гидрируют при 310,2642 кПа (45 фунт/кв. дюйм) на шейкере Парра в течение 2 ч. Катализатор удаляют фильтрованием, и фильтрат концентрируют, получая 50 мг (выход 83%) указанного в заглавии соединения в виде бесцветного масла. 1Н ЯМР (СБС13) δ 1.922.06 (2Н, т), 2.67 (2Н, ΐ, 1=8 Гц), 2.75 (2Н, ΐ, 1=8 Гц), 3.80 (3Н, 8), 6.82-7.14 (9Н, т), 7.52 (1Н, бб, 1=2,7 Гц), 7.99 (1Н, бб, 1=2, 5 Гц); МС термораспыление (т/е) 338 (М+1).
Пример 283. №(2-Хлорбензил)-2-(3-метоксифенокси)никотинамид.
К раствору 2-(3-метоксифенокси)никотиновой кислоты (0,300 г, 1,224 ммоль), 2 хлорбензиламина (0,166 г, 1,160 ммоль) и гидрата 1-гидроксибензотриазола (0,173 г, 1,283 ммоль) в сухом диметилформамиде (30 мл) добавляют гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (0,269 г, 1,399 ммоль) и перемешивают в течение ночи. Смесь разбавляют 200 мл воды и экстрагируют этилацетатом. Объединенные экстракты промывают водой и рассолом, сушат над Мд804, фильтруют и концентрируют с получением масла, которое очищают хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью 30% этилацетата/гексан, с получением масла, которое затвердевает при стоянии (0,300 г). Т.пл. 71-74°С; Анализ: вычислено для С^Н^ЮЮк С 65.13; Н 4.65; Ν 7.60. Найдено: С 64.94; Н 4.69; Ν 7.63.
Пример 284. №[4-(1-Гидрокси-1-метилэтил)бензил]-2-(1-оксоиндан-4-илокси)никотинамид.
К раствору 2-(1-оксоиндан-4-илметокси)никотиновой кислоты (0,220 г, 0,818 ммоль), 2(4-аминометилфенил)пропан-2-ола (0,128 г, 0,779 ммоль) и гидрата 1-гидроксибензотриазола (0,116 г, 0,857 ммоль) в сухом диметилформамиде (30 мл) добавляют гидрохлорид
1- (3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (0,1795 г, 0,935 ммоль) и перемешивают в течение ночи. Смесь разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Объединенные экстракты промывают водой и рассолом, сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют с получением масла, которое очищают хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью 60% этилацетата/гексан, с получением желтого твердого вещества (0,078 г). Т.пл. 145-147°С; Анализ: вычислено для С25Н24^04: С 72.10; Н 5.81; Ν, 6.73. Найдено: С 71.79; Н 5.67; Ν 6.61.
Пример 285. №(4-Ацетилбензил)-2-(4фторфенокси)никотинамид.
Раствор 2-(4-фторфенокси)-№[4-(2-метил [1,3] диоксолан-2-ил)бензил]никотинамида (1,2 г, 2,9 ммоль) в 2н. соляной кислоте (3,7 мл, 7,35 ммоль) и тетрагидрофуране (30 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Смесь разбавляют 100 мл воды и экстрагируют этилацетатом. Объединенные экстракты промывают 1н. №ЮН. водой и рассолом, сушат над Мд804, фильтруют и концентрируют с получением твердого вещества, которое перекристаллизовывают из смеси этилацетат/гексан с получением белого твердого вещества (0,780 г). Т.пл. 106-108°С; Анализ: вычислено для С^Н^ЮТ: С 69.22; Н 4.70; Ν 7.69. Найдено: С 68.87; Н 4.70; Ν 7.55.
Соединение примера 286 получают в соответствии с методикой примера 285, заменяя 2(4-фторфенокси)-№[4-(2-метил-[1,3]диоксолан-
2- ил)бензил]никотинамид соответствующим кеталем. Продолжительность реакции находится в интервале между 1 и 24 ч.
Пример 286. 2-(4-Фторфенокси)-№(4-оксоциклогексилметил)никотинамид.
129
130
Т.пл. 157-159°С; МС: (т/е) 343 (М441).
Пример 287. 2-(4-Фторфенокси)-№[4-(1гидроксиэтил)бензил]никотинамид.
К перемешиваемому раствору N-(4ацетилбензил)-2-(4-фторфенокси)никотинамида (0,300 г, 0,823 ммоль) в метаноле (10 мл) и тетрагидрофуране (10 мл) при комнатной температуре добавляют борогидрид натрия (0,121 г, 3,993 ммоль) и перемешивают в течение 1 ч. Смесь вливают в ледяную воду и экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывают водой и рассолом, сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют с получением твердого вещества. Перекристаллизация из смеси этилацетат/гексан приводит к получению твердого вещества (0,180 г). Т.пл. 112-114°С; Анализ: вычислено для С21НА2О3Е: С 68.84; Н 5.23; N 7.65. Найдено: С 68.58; Н 5.15; N 7.44.
Соединение примера 288 получают в соответствии с методикой примера 287, заменяя N (4-ацетилбензил)-2-(4-фторфенокси)никотинамид соответствующим кетоном. Продолжительность реакции находится в интервале между 1 и 24 ч.
Пример 288. 2-(4-Фторфенокси)-№(4гидроксициклогексилметил)никотинамид.
Т.пл. 110-112°С; МС: (т/е) 345 (М441).
Пример 289. 2-(3-Карбамоилфенокси)-№ (2-хлорбензил)никотинамид.
К перемешиваемому раствору 2-(3карбамоилфенокси)-№(2-хлорбензил)никотиновой кислоты (0,300 г, 1,25 ммоль), охлорбензиламина (0,195 г, 1,375 ммоль) и гидрата 1-гидроксибензотриазола (0,203 г, 1,50 ммоль) в сухом диметилформамиде (3 мл) добавляют гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (0,311 г, 1,63 ммоль) и перемешивают в течение ночи. Смесь вливают в 100 мл воды и экстрагируют этилацетатом. Объединенные экстракты промывают 1н. №ОН, водой и рассолом, сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют с получением белого твердого вещества, которое очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 5% метанола/метиленхлорид. Перекристаллизация из смеси этилацетат/гексан приводит к получению белого твердого вещества (0,239 г). Т.пл. 153155°С; Анализ: вычислено для С20НА3О3С1: С 62.91; Н 4.22; N 11.01. Найдено: С 62.92; Н 4.30; N 11.09.
Пример 290. 2-(3-Диметилкарбамоилфенокси)-№[4-( 1-гидрокси-1 -метилэтил)бензил] никотинамид.
К перемешиваемому раствору 2-(3диметилкарбамоилфенокси)-№[4-(1 -гидрокси-1метилэтил)бензил] никотиновой кислоты (0,300 г, 1,05 ммоль), 2-(4-аминометилфенил)пропан-2ола (0,190 г, 1,15 ммоль) и гидрата 1гидроксибензотриазола (0,155 г, 1,15 ммоль) в сухом диметилформамиде (5 мл) добавляют гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (0,242 г, 1,26 ммоль) и переме шивают в течение ночи. Смесь вливают в 100 мл воды и экстрагируют этилацетатом. Объединенные экстракты промывают 1н. №1ОН, водой и рассолом, сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют с получением масла, которое очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 2,5% метанола/метиленхлорид (0,360 г). Ή ЯМР (СПС13) δ 1.54 (6Н, 8), 3.00 (3Н, 8), 3.08 (3Н, 8), 4.66 (2Н, б), 7.20 (3Н, т), 7.29 (4Н, т),
7.43 (2Н, т), 8.08 (1Н, т), 8.18 (1Н, бб), 8.63 (1Н, бб); МС (т/е) 433 (М4).
Пример 291. №[4-(1-Гидрокси-1-метилэтил)бензил]-2-(3-трифторацетилфенокси)никотинамид.
К перемешиваемому раствору №[4-(1гидрокси-1-метилэтил)бензил]-2-[3-(2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)фенокси]никотинамида (0,520 г, 1,13 ммоль), ^ЛМО (0,192 г, 1,7 ммоль) и молекулярных сит 4А (0,5 г) в метиленхлориде (15 мл) добавляют ТРАР (0,020 г, 0,06 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь фильтруют через целит, промывают водой, сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением масла, которое очищают хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью 2,5% метанола/метиленхлорид, с получением пены (0,506 г). !Н ЯМР (СПС13) δ 1.54 (6Н, 8),
4.69 (2Н, б), 7.50-7.15 (9Н, т), 8.16 (1Н, т), 8.64 (1Н, т); МС (т/е) 458 (М4).
Пример 292. №[4-(1-Гидрокси-1-метилэтил)бензил]-2-[3 -(2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)фенокси]никотинамид.
К перемешиваемому раствору №[4-(1гидрокси-1-метилэтил)бензил]-2-[3-(2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)фенокси]никотиновой кислоты (0,400 г, 1,28 ммоль), 2-(4-аминометилфенил)пропан-2-ола (0,232 г, 1,40 ммоль) и гидрата 1-гидроксибензотриазола (0,189 г, 1,40 ммоль) в сухом диметилформамиде (5 мл) добавляют гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (0,294 г, 1,54 ммоль) и перемешивают в течение ночи. Смесь вливают в 100 мл воды и экстрагируют этилацетатом. Объединенные экстракты промывают водой и рассолом, сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют с получением масла, которое очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 2,5% метанола/метиленхлорид (0,550 г). !Н ЯМР (СПС13) δ 1.54 (6Н, 8), 3.53 (1Н, б), 4.66 (2Н, б), 4.92 (1Н, т), 7.46-7.15 (9Н, т), 8.12 (1Н, т), 8.16 (1Н, бб), 8.62 (1Н, бб); ММ 313,25; МС (т/е) 313 (М4).
Пример 293. 2-(Бензо[1,3]диоксол-5илокси)-№[4-( 1 -гидрокси-1 -метилэтил)бензил]никотинамид.
К перемешиваемому раствору 2-(бензо [1,3]диоксол-5-илокси)никотиновой кислоты (0,300 г, 1,158 ммоль), 2-(4-аминометилфенил) пропан-2-ола (0,182 г, 1,103 ммоль) и гидрата 1гидроксибензотриазола (0,163 г, 1,20 ммоль) в
131
132 сухом диметилформамиде (15 мл) добавляют гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (0,254 г, 1,32 ммоль) и перемешивают в течение ночи. Смесь вливают в 200 мл воды и экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывают водой, 1 н. гидроксидом натрия и рассолом, сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют с получением масла, которое очищают хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью 30% этилацетата/гексан, с получением масла. Перекристаллизация из смеси этилацетат/гексан приводит к получению белого твердого вещества (0,323 г). Т.пл. 118-120°С; МС 407 (М441).
Пример 294. 2-(3-Карбамоилфенокси)-N[4-(1-гидрокси-1 -метилэтил)бензил] никотинамид.
К перемешиваемому раствору 2-(3карбамоилфенокси)-№[4-( 1 -гидрокси-1-метилэтил)бензил] никотиновой кислоты (0,400 г, 1,549 ммоль), 2-(4-аминометилфенил)пропан-2ола (0,243 г, 1,475 ммоль) и гидрата 1гидроксибензотриазола (0,219 г, 1,623 ммоль) в сухом диметилформамиде (15 мл) добавляют гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (0,3401 г, 1,77 ммоль) и перемешивают в течение ночи. Смесь вливают в воду и экстрагируют этилацетатом. Объединенные экстракты промывают 1н. №ЮН, водой и рассолом, сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют с получением масла, которое очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 7% метанола/метиленхлорид (0,250 г). Т.пл. 145147°С, МС (т/е) 387 (М4-18).
Соединение примера 295 получают в соответствии с методикой примера 294, заменяя 2(4-аминометилфенил)пропан-2-ол соответствующим амином. Продолжительность реакции находится в интервале между 1 и 24 ч.
Пример 295. Этиловый эфир 4-({[2-(3карбамоилфенокси)пиридин-3-карбонил] амино } метил) циклогексанкарбоновой кислоты.
Т.пл. 160-162°С; МС (т/е) 426 (М441).
Пример 296. 2-(3-Ацетилфенокси)-№ (сульфамоилбензил)никотинамид.
Раствор 4-аминометилбензолсульфамида (0,248 г, 1,11 ммоль), 2-(3-ацетилфенокси)никотиновой кислоты (0,300 г, 1,167 ммоль), гидрата 1-гидроксибензотриазола (0,165 г, 1,22 ммоль) и гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3этилкарбодиимида (0,256 г, 1,33 ммоль) в диметилформамиде (15 мл) перемешивают в течение 10 мин. К перемешиваемому раствору добавляют триэтиламин (0,280 г, 2,78 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Смесь разбавляют этилацетатом и промывают водой и рассолом, сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют с получением твердого вещества. Перекристаллизация из смеси этилацетат/гексан приводит к получению твердого вещества (0,280 г); Т.пл. 162-164°С; МС (т/е) 425 (М4).
Пример 297. 2-(4-Фторфенокси)-N-[4-(1гидрокси-1-метилэтил)циклогекс-1-енилметил]никотинамид.
Раствор 2-(4-аминометилциклогекс-3енил)пропан-2-ола (0,360 г, 2,127 ммоль), гидрохлорида 2-диэтиламиноэтилхлорида (0,530 г, 2,765 ммоль), 2-(4-фторфенокси)никотиновой кислоты (0,645 г, 2,765 ммоль), гидрата 1гидроксибензотриазола (0,374 г, 2,765 ммоль) и триэтиламина (0,430 г, 4,254 ммоль) в метиленхлориде (40 мл) перемешивают в течение ночи. Смесь концентрируют и распределяют между этилацетатом и 1н. НС1. Органические экстракты промывают насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и рассолом, сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют с получением масла, которое очищают хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью от 50% этилацетата/гексан до 100% этилацетата, с получением желтого масла (0,080 г); ММ 384,455; МС 385 (М441).
Соединения в примерах 298-317 синтезируют способом, аналогичным способу в примере 183 с использованием указанных карбоновой кислоты и амина.
Пример 298. N-(4-(1-Гидрокси-1-метилэтил)бензил)-2-(3-оксоиндан-5-илокси)никотинамид.
Получают из 2-(3-оксоиндан-5-илокси)никотиновой кислоты и 2-(4-аминометилфенил)пропан-2-ола. МС (т/е): 435 (М++NН3), 417 (М441), 400 (100). !Н ЯМР (СЭС13) δ 8.62 (66, 1=2, 8 Гц, 1Н), 8.15 (66, 1=2, 5 Гц, 1Н), 8.07 (т, 1Н), 7.32 (т, 8Н), 4.67 (6, 1=6 Гц, 2Н), 3.13 (ΐ, 1=6 Гц, 2Н), 2.72 (6ΐ, 1=2, 4 Гц, 2Н), 1.53 (8, 6Н).
Пример 299. N-(4-(1-Гидрокси-1-меτилэтил)бензил)-2-(2-метилбензотиазол-5-илокси) никотинамид.
Получают из 2-(2-метилбензотиазол-5илокси)никотиновой кислоты и 2-(4-аминометилфенил)пропан-2-ола. Т.пл. 124-126°С. Анализ: вычислено для С^Щ^ЗОу С 66.49; Н 5.35; N 9.69. Найдено: С 66.34; Н 5.38; N 9.57.
Пример 300. N-[4-(1-Гидрокси-1-метилэтил)бензил]-2-(2-метилбензотиазол-6-илокси) никотинамид.
Получают из 2-(2-метилбензотиазол-6илокси)никотиновой кислоты и 2-(4-аминометилфенил)пропан-2-ола. Т.пл. 131-133°С.
Анализ: вычислено для С^Н^^ОЗу С 66.49; Н 5.35; N 9.69. Найдено: С 66.43; Н 5.42; N 9.72.
Пример 301. 2-(Бензотиазол-6-илокси)-N(4-(1-гидрокси-1-метилэтил)бензил)никотинамид.
Получают из 2-(бензотиазол-6-илокси)никотиновой кислоты и 2-(4-аминометилфенил) пропан-2-ола. Т.пл. 195-197°С. Анализ: вычислено для С23Н2Щ38О3: С 65.85; Н 5.05; N 10.02.
Найдено: С 68.74; Н 5.49; N 9.96.
133
134
Пример 302. 2-(Бензооксазол-6-илокси)-Ы(4-(1-гидрокси-1-метилэтил)бензил)никотинамид.
Получают из 2-(бензооксазол-6-илокси)никотиновой кислоты и 2-(4-аминометилфенил)пропан-2-ола. Т.пл. 92-94°С.
Анализ: вычислено для С23Н2Я304: С 68.47; Н 5.25; N 10.42. Найдено: С 68.47; Н 5.32; N 10.42.
Пример 303. 2-(3-Ацетил-4-хлорфенокси)№(4-( 1-гидрокси-1 -метилэтил)бензил)никотинамид.
Получают из 2-(3-ацетил-4-хлорфенокси)никотиновой кислоты и 2-(4-аминометилфенил) пропан-2-ола. МС (т/е): 456/458 (М++NН3, 100). !Н ЯМР (СВС13) δ 8.64 (άά, 1=2, 8 Гц, 1Н), 8.18 (άά, 1=2, 5 Гц, 1Н), 7.95 (ш, 1Н), 7.46 (ш, 3Н),
7.31 (ш, 3Н), 7.19 (ш, 2Н), 4.68 (ά, 1=6 Гц, 2Н), 2.66 (к, 6Н), 1.56 (к, 6Н).
Пример 304. №(4-(1-Гидрокси-1-метилэтил)бензил)-2-(3 -метилбензо [ά] изоксазол-7илокси)никотинамид.
Получают из 2-(3-метилбензо [6]изоксэзол7-илокси)никотиновой кислоты и 2-(4-аминометилфенил)пропан-2-ола. Т.пл. 194-196°С.
Анализ: вычислено для С24Н2Я304: С 69.05; Н 5.55; N 10.07. Найдено: С 68.70; Н 5.64; N 9.81.
Пример 305. 2-(3-Ацетил-5-хлорфенокси)№(4-( 1-гидрокси-1 -метилэтил)бензил)никотинамид.
Получают из 2-(3-ацетил-5-хлорфенокси)никотиновой кислоты и 2-(4-аминометилфенил)пропан-2-ола. Т.пл. 110-112°С. Анализ: вычислено для С24Н2Я2О4С1: С 65.68; Н 5.28; N 6.38. Найдено: С 65.69; Н 5.35; N 6.35.
Пример 306. (8)-(-)-2-(3-Ацетилфенокси)№(4-( 1-гидроксиэтил)бензил)никотинамид.
Получают из 2-(3-ацетилфенокси)никотиновой кислоты и (8)-(-)-1-(4-аминометилциклогексил)этанола. Т.пл. 102-104°С. αυ (СНС13)-13,8°.
Анализ: вычислено для С23Н22^04: С 70.75; Н 5.68; N 7.17. Найдено: С 70.48; Н 5.70; N 7.12.
Пример 307. (В)-(4)-2-(3-Ацетилфенокси)№(4-( 1-гидроксиэтил)бензил)никотинамид.
Получают из 2-(3-ацетилфенокси)никотиновой кислоты и (В)-(4)-1-(4-аминометилциклогексил)этанола. Т.пл. 104-106°С. αυ (СНС13) 414,0°. Анализ: вычислено для С23Н22^04: С 70.75; Н 5.68; N 7.17. Найдено: С 70.30; Н 5.71; N 7.10.
Пример 308. 2-(3-Ацетил-5-хлорфенокси)№(транс-4-( 1-гидрокси-1 -метилэтил)циклогексилметил)никотинамид.
Получают из 2-(3-ацетил-5-хлорфенокси) никотиновой кислоты и транс-2-(4-аминометилциклогексил)пропан-2-ола. Т.пл. 133-135°С. Анализ: вычислено для С24Н29Ы204С1: С 64.78; Н 6.57; N 6.30. Найдено: С 64.75; Н 6.57; N 6.17.
Пример 309. 2-(3-Ацетил-4-хлорфенокси)№(транс-4-( 1-гидрокси-1 -метилэтил)циклогексилметил)никотинамид.
Получают из 2-(3-ацетил-4-хлорфенокси)никотиновой кислоты и транс-2-(4-аминометилциклогексил)пропан-2-ола. Т.пл. 106-108°С.
Анализ: вычислено для С24Н29Я04С1: С 64.78; Н 6.57; N 6.30. Найдено: С 64.66; Н 6.58; N 6.11.
Пример 310. (В)-(-)-2-(3-Ацетилфенокси)№(транс-4-(1-гидрокси-1 -метилэтил)циклогексилметил)никотинамид.
Получают из 2-(3-ацетилфенокси)никотиновой кислоты и (В)-(-)-транс-2-(4-аминометилциклогексил)этанола. Т.пл. 101-103°С. αΒ (СНС13) -1,5°.
Пример 311. (8)-(4)-2-(3-Ацетилфенокси)№(транс-4-( 1-гидрокси-1 -метилэтил)циклогексилметил)никотинамид.
Получают из 2-(3-ацетилфенокси)никотиновой кислоты и (8)-(4)-транс-2-(4-аминометилциклогексил)этанола. Т.пл. 103-105°С.
α (СНС1;) 41,5°.
Пример 312. 2-(3-Ацетилфенокси)-Ы-(2фтор-4-(1-гидрокси-1-метилэтил)бензил)никотинамид.
Получают из 2-(3-ацетилфенокси)никотиновой кислоты и 2-(4-аминометил-3-фторфенил)пропан-2-ола. Т.пл. 68-70°С.
Анализ: вычислено для С24Н23Ы204Е: С, 68.24; Н, 5.49; N 6.63. Найдено: С 67.17; Н 5.93; N 5.97.
Пример 313. 2-(3-Ацетил-5-хлорфенокси)№(2-хлор-4-(1-гидрокси-1 -метилэтил)бензил) никотинамид.
Получают из 2-(3-ацетил-5-хлорфенокси) никотиновой кислоты и 2-(4-аминометил-3хлорфенил)пропан-2-ола. Т.пл. 58-60°С.
Анализ: вычислено для С24Н22^04С12: С 60.90; Н 4.68; N 5.92. Найдено: С 60.73; Н 4.79; N 5.78.
Пример 314. 2-(3-Ацетил-4-хлорфенокси)№(2-хлор-4-(1-гидрокси-1-метилэтил)бензил) никотинамид.
Получают из 2-(3-ацетил-4-хлорфенокси)никотиновой кислоты и 2-(4-аминометил-3хлорфенил)пропан-2-ола. МС (ш/е): 490/492 (М44NН3, 100). !Н ЯМР (ϋϋα3) δ 8.60 (άά, 1=2, 8 Гц, 1Н), 8.31 (ш, 1Н), 8.17 (άά, 1=2,5 Гц, 1Н),
7.46 (ш, 3Н), 7.33 (ш, 3Н), 7.20 (ш, 2Н), 4.73 (ά, 1=6 Гц, 2Н), 2.67 (к, 6Н), 1.54 (к, 6Н).
Пример 315. №(4-(1-Гидрокси-1-метилэтил)циклогексилметил)-2-(3 -метилбензо [ά] изоксазол-5-илокси)никотинамид.
Получают из 2-(3-метилбензо[ά]изоксазол5-илокси)никотиновой кислоты и транс-2-(4аминометилциклогексилметил)пропан-2-ола.
Т.пл. 135-137°С.
Анализ: вычислено для С24Н29Ы304: С
68.07; Н 6.90; N 9.92. Найдено: С 68.07; Н 7.04;
N 9.64.
135
136
Пример 316. Ж(4-(1-Гидрокси-1-метилэтил)бензил)-2-(3-метилбензоЩизоксазол-5илокси)никотинамид.
Получают из 2-(3 -метилбензо Щизоксазол5-илокси)никотиновой кислоты и 2-(4-аминометилфенил)пропан-2-ола. Т.пл. 128-130°С. МС (т/е): 418 (Μ++1).
Пример 317. Ж(4-(1-Гидрокси-1-метилэтил)циклогексилметил)-2-(3-метилбензоЩизоксазол-7-илокси)никотинамид.
Получают из 2-(3 -метилбензо Щизоксазол7-илокси)никотиновой кислоты и транс-2-(4аминометилциклогексилметил)пропан-2-ола. Т.пл. 170-172°С.
Анализ: вычислено для С24Н29^О4: С 68.07; Н 6.90; N 9.92. Найдено: С 68.04; Н 6.89; N 9.80.
Пример 318. Ж[4-(1-Гидрокси-1-метилэтил)циклогексилметил]-2-(3-нитрофенокси) никотинамид.
Раствор 2-(3-нитрофенокси)никотиновой кислоты (86,9 мг, 0,33 ммоль), транс-2-(4аминометилциклогексил)пропан-2-ола (57,2 мг, 0,33 ммоль), гексафторфосфата бензотриазол-1илокси-трис(диметиламино)фосфония (148 мг, 0,33 ммоль) и диизопропилэтиламина (0,29 мл, 1,67 ммоль) в 10 мл сухого ДМФ перемешивают в течение ночи. Затем раствор разбавляют этилацетатом и промывают водой, 5%-ной лимонной кислотой, насыщенным бикарбонатом натрия и рассолом, сушат над сульфатом магния и концентрируют до масла. Очищают через прокладку из диоксида кремния, элюируют этилацетатом с получением прозрачного масла (120 мг). 'Н ЯМР (СБС1з) δ 1.04 (4Н, άά), 1.14 (6Н, 8), 1.55 (2 8), 1.88 (4 т), 3.37 (2Н, ΐ), 7.23 (1Н, т), 7.51 (1Н, ά), 7.64 (1Н, ΐ), 8.07 (1Н, ΐ), 8.16 (2Н, т),
8.63 (1Н, άά); ΜС (т/е): 414 (Μ+1).
Соединения в примерах 319-328 синтезируют способом, аналогичным способу в примере 318 с использованием указанных карбоновой кислоты и амина.
Пример 319. (+)-2-(Бензо[1,3]диоксол-5илокси)-Ы-[4-(1-гидроксиэтил)циклогексилметил]никотинамид.
Получают из 2-(бензо[1,3]диоксол-5-илокси)никотиновой кислоты и (+)-транс-1-(4-аминометилциклогексил)этанола.
Ή ЯМР (СПС13) δ 0.97 (1, т), 1.10(3, т), 1.17 (4, т), 1.19 (4, т), 3.23 (1, 1), 3.44 (2, ф, 6.00 (2, 8), 6.58 (1, άά), 6.64 (1, 8), 6.8 (1, ά), 7.10 (1, т), 7.9 (1, т), 8.18 (1, т), 8.53 (1, ά); ΜС (т/е): 399 (Μ+1).
Пример 320. (-)-2-(3-Циано-4-фторфенокси)-Ы-[4-(1-гидроксиэтил)циклогексилметил] никотинамид.
Получают из 2-(3-циано-4-фторфенокси)никотиновой кислоты и (-)-транс-1-(4-аминометилциклогексил)этанола.
Т.пл. 134-135°С; ΜС (т/е): 398 (Μ++1).
Пример 321. (+)-2-(3-Циано-4-фторфенокси)-Ы-[4-(1-гидроксиэтил)циклогексилметил]никотинамид.
Получают из 2-(3-циано-4-фторфенокси) никотиновой кислоты и (+)-транс-1-(4-аминометилциклогексил)этанола.
Т.пл. 134-135°С; ΜС (т/е): 398 (М++1).
Пример 322. 2-(3-Циано-4-фторфенокси)Ж[4-(1-гидрокси-1 -метилэтил)циклогексилметил] никотинамид.
Получают из 2-(3-циано-4-фторфенокси) никотиновой кислоты и 2-транс-(4-аминометилциклогексил)пропан-2-ола.
Т.пл. 85-86°С; ΜС (т/е): 410 (М+1).
Пример 323. 2-(2,3-Дигидробензо [1,4] диоксин-6-илокси)-Ы-[4-( 1 -гидрокси-1-метилэтил) бензил] никотинамид.
Получают из 2-(2,3-дигидробензо [1,4]диоксин-6-илокси)никотиновой кислоты и 2-(4аминометилфенил)пропан-2-ола.
ΜС (т/е): 421 (Μ+1); '11 ЯМР (СПС13) δ
1.51 (6Н, 8), 4.24 (4Н, 8), 4.66 (4Н, 8), 4.66 (2Н, ά), 6.57 (1Н, άά), 6.85 (1Н, ά), 7.11 (1Н, άά), 7.28 (2Н, ά), 7.41 (2Н, ά), 8.19 (2Η, т), 8.61 (1Η, ά).
Пример 324. (+)-2-(2,3-Дигидробензо[1,4] диоксин-6 -илокси)-Ы-[4-(1 -гидроксиэтил) цикло гексилметил]никотинамид.
Получают из 2-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-илокси)никотиновой кислоты и (+)транс-1-(4-аминометилциклогексил)этанола.
ΜС (т/е): 413 (Μ+1); '11 ЯМР (СПС13) δ 0.98 (4Н, т), 1.11 (3Н, т), 1.22 (2Н, т), 1.70 (2Н, т), 1.84 (2Н, т), 3.33 (2Н, т), 3.51 (1Н, т), 4.25 (4Н, 8), 6.65 (1Н, т), 6.87 (1Н, ά), 7.11 (1Н, т), 7.90 (1Н, т), 8.20 (1Н, т), 8.60 (1Н, ά).
Пример 325. 2-(2,3-Дигидробензо [1,4]диоксин-6-илокси)-Ы-[4-( 1 -гидрокси-1-метилэтил) циклогексилметил] никотинамид.
Получают из 2-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-илокси)никотиновой кислоты и 2транс-(4-аминометилциклогексил)пропан-2-ола.
ΜС (т/е): 427 (М+1); '11 ЯМР (СПС13) δ 1.03 (4Н, т), 1.13 (6Н, 8), 1.85 (4Н, т), 3.33 (2Н, 1), 4.26 (4Н, 8), 6.61 (1Н, ά), 6.70 (1Н, 8), 6.88 (1Н, ά), 7.11 (1Н, άά), 7.90 (1Н, т), 8.20 (1Н, άά), 8.58 (1Н, άά).
Пример 326. (-)-2-(2,3-Дигидробензо[1,4] диоксин-6-илокси)-Ы-[4-(1-гидроксиэтил)циклогексилметил]никотинамид.
Получают из 2-(2,3-дигидробензо [1,4]диоксин-6-илокси)никотиновой кислоты и (-)транс-1-(4-аминометилциклогексил)этанола.
Т.пл. 57-59°С; ΜС (т/е): 422 (М++1).
Пример 327. 2-(Бензо[1,3]диоксол-5-илокси)-Ы-[2-фтор-4-(1-гидрокси-1-метилэтил)бензил]никотинамид.
Получают из 2-(бензо[1,3]диоксол-5-илокси)никотиновой кислоты и 2-(4-аминометил-3фторфенил)пропан-2-ола.
Т.пл. 94-95°С; ΜС (т/е): 425 (М++1).
137
138
Пример 328. №[2-Фтор-4-(1-гидрокси-1метилэтил)бензил]-2-(4-фторфенокси)никотинамид.
Получают из 2-(4-фторфенокси)никотиновой кислоты и 2-(4-аминометил-3-фторфенил) пропан-2-ола. Т.пл. 93-94°С; МС (т/е): 399 (М++1).

Claims (9)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Производные никотинамида формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли, где ί равно 0 или 1;
    А представляет собой кислород или N4;
    К1 представляет собой (С3-С7)циклоалкил, (С6-С10)арил или насыщенную или ненасыщенную циклическую или бициклическую (С3-С7) гетероциклическую группу, содержащую в ка честве гетероатома от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из кислорода, серы, азота и NК9, где К9 является водородом или (С1-С6)алкилом;
    где указанные циклоалкильные, арильные, бициклоалкильные и гетероциклические группы возможно замещены заместителями в количестве от одного до трех, независимо выбранными из заместителей, состоящих из галогено, (С1-Сб) алкила, (С1-С6)алкокси, гидрокси(С1-С6)алкила, амино, (С1-С6)алкиламино, ((С1-С6)алкил)2амино или гидрокси(С1-С6)алкиламино;
    К2 представляет собой водород или (С1-С6) алкил;
    К5 представляет собой группу формулы где К11, К12, К13, К14 и К15 каждый является заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из водорода, галогено, циано, амино, нитро, гидрокси, (С1-С6)алкила, (С1-С6)алкокси, (С3-С7)циклоалкила, гидрокси(С1 -С6)алкила, дифторметила, трифторметила, дифторметокси, трифторметокси, (С1-С6)алкиламино, ((С1-С6) алкил)2амино;
    где алкильные, алкоксильные или циклоалкильные группы указанных групп К11, К12, К13, К14 и К15 возможно замещены заместителя ми в количестве от одного до трех, независимо выбранными из группы, состоящей из галогено, циано, нитро, трифторметила и трифторметокси;
    или К12 и К13 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, могут образовывать группу формулы где и равно 0 или 1; и
    С, 1, К и Ь, каждый независимо, представляет собой кислород, серу, NК9, где К9 является таким, как определено выше, карбонил или СНК16, где К16 представляет собой водород, карбокси или (С1-С6)алкил; где пунктирные линии представляют собой двойные связи, и где понятно, что когда между С и 1, 1 и К или К и Ь существует двойная связь, тогда К9 отсутствует, >СНК16 представляет собой >СК16 и С, 1, К и Ь не могут быть карбонилом;
    К6, К7 и К8, каждый независимо, выбран из группы, состоящей из водорода, галогено, нитро, трифторметил и трифторметокси;
    при условии, что когда А представляет собой кислород; К2 представляет собой водород; К1 представляет собой фенил, замещенный метилом, метокси, хлоро или фторо; и К5 представляет собой фенил, возможно замещенный одной или двумя группами фторо или хлоро; тогда К1 должен быть дополнительно замещен, по меньшей мере, одним заместителем из перечисленных выше, иным чем метил, метокси или галогено;
    при условии, что когда ί равно 1, тогда соединение формулы I является цвиттерионным ^оксидом;
    при условии, что оба соседние положения, обозначенные как С, 1, К и Ь, не могут быть определены как кислород; и при условии, что когда А представляет собой кислород, К2, К6, К7, К8 представляют собой водород и К1 представляет собой фенил, возможно замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из (С1-4)алкила, (С1-С4) алкокси и галогено, тогда К5 не представляет собой группу формулы где К11, К12, К13, К14 и К15 представляют собой водород и К14 выбран из галогено и трифторметила.
  2. 2. Соединение по п.1, где К2 представляет собой водород; К1 представляет собой (С6-С10) арил, возможно замещенный галогено, (С1-С6) алкилом, (С1-С6)алкокси, гидрокси(С1-С6)алкилом, амино, (С1-С6)алкиламино, ((С1-С6)алкил)2амино или гидрокси(С1-С6)алкиламино.
  3. 3. Соединение по п.2, где К1 представляет собой (С6-С10)арил, возможно замещенный гидрокси(С1 -С6)алкилом.
  4. 4. Соединение по п.1, где А представляет собой кислород; К2 представляет собой водород; К1 представляет собой (С6-С10)арил, возможно замещенный гидрокси(С1-С6)алкилом.
    139
    140
  5. 5. Применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, где ΐ равно 0 или 1;
    А представляет собой кислород или N4;
    К1 представляет собой (С3-С7)циклоалкил, (С6-С10)арил или насыщенную или ненасыщенную циклическую или бициклическую (С3-С7) гетероциклическую группу, содержащую в качестве гетероатома от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из кислорода, серы, азота и МК9, где К9 является водородом или (С1-С6)алкилом;
    где указанные циклоалкильные, арильные, бициклоалкильные и гетероциклические группы возможно замещены заместителями в количестве от одного до трех, независимо выбранными из заместителей, состоящих из галогено, (С'-С6) алкила, (С1-С6)алкокси, гидрокси(С1-С6)алкила, амино, (С1-С6)алкиламино, ((С1-С6)алкил)2амино или гидрокси(С1-С6)алкиламино;
    К2 представляет собой водород или (С'-С6) алкил;
    К5 представляет собой группу формулы где К11, К12, К13, К14 и К15 каждый является заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из водорода, галогено, циано, амино, нитро, гидрокси, (С1-С6)алкила, (С1-С6)алкокси, (С3-С7)циклоалкила, гидрокси(С1 -С6)алкила, дифторметила, трифторметила, дифторметокси, трифторметокси, (С1-С6)алкиламино, ((С1-С6) алкил)2амино;
    где алкильные, алкоксильные или циклоалкильные группы указанных групп К11, К12, К13, К14 и К15 возможно замещены заместителями в количестве от одного до трех, независимо выбранными из группы, состоящей из галогено, циано, нитро, трифторметила и трифторметокси;
    или К12 и К13 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, могут образовывать группу формулы где и равно 0 или 1 и
    С, 1, К и Ь, каждый независимо, представляет собой кислород, серу, ИК9, где К9 является таким, как определено выше, карбонил или СНК16, где К16 представляет собой водород, карбокси или (С1-С6)алкил; где пунктирные линии представляют собой двойные связи, и где понятно, что когда между С и 1, 1 и К или К и Ь существует двойная связь, тогда К9 отсутствует, >СНК16 представляет собой >СК16 и С, 1, К и Ь не могут быть карбонилом;
    К6, К7 и К8, каждый независимо, выбран из группы, состоящей из водорода, галогено, нитро, трифторметил и трифторметокси;
    при условии, что когда А представляет собой кислород; К2 представляет собой водород, К1 представляет собой фенил, замещенный метилом, метокси, хлоро или фторо и К5 представляет собой фенил, возможно замещенный одной или двумя группами фторо или хлоро; тогда К1 должен быть дополнительно замещен, по меньшей мере, одним заместителем из перечисленных выше, иным чем метил, метокси или галогено;
    при условии, что когда ΐ равно 1, тогда соединение формулы I является цвиттер-ионным ^оксидом;
    при условии, что оба соседние положения, обозначенные как С, Г К и Ь, не могут быть определены как кислород;
    в качестве лекарственного средства для лечения респираторных, аллергических, ревматоидных расстройств, расстройств регуляции веса тела и воспалительных расстройств.
  6. 6. Фармацевтическая композиция для лечения респираторных, аллергических, ревматоидных расстройств, расстройств регуляции веса тела и воспалительных расстройств, таких как астма, хроническое обструктивное заболевание легких, синдром респираторных заболеваний взрослых, фиброз, легочная гиперчувствительность, аллергический ринит, атопический дерматит, псориаз, регулирование веса, ревматоидный артрит, кахексия, болезнь Крона, неспецифический язвенный колит, артритические состояния и другие воспалительные заболевания, у млекопитающего, в том числе у человека, содержащая количество соединения формулы (I) где значения радикалов такие, как определено в п.5, или его фармацевтически приемлемой соли, эффективное при таком предупреждении или лечении, и фармацевтически приемлемый носитель.
  7. 7. Способ лечения респираторных, аллергических, ревматоидных расстройств, расстройств регуляции веса тела и воспалительных расстройств, таких как астма, хроническое обструктивное заболевание легких, синдром респираторных заболеваний взрослых, фиброз, легочная гиперчувствительность, аллергический ринит, атопический дерматит, псориаз, регулирование веса, ревматоидный артрит, кахексия, болезнь Крона, неспецифический язвенный колит, артритические состояния и другие воспалительные заболевания, у млекопитающего, в том
    141
    142 числе у человека, при котором указанному млекопитающему вводят количество соединения формулы (I) где значения радикалов такие, как определено в п.5, или его фармацевтически приемлемой соли, эффективное при таком лечении.
  8. 8. Фармацевтическая композиция для селективного ингибирования изоферментов ФДЭ4 Ό, которые регулируют активацию и дегрануляцию эозинофилов человека, пригодная при лечении респираторных, аллергических, ревматоидных расстройств, расстройств регуляции веса тела и воспалительных расстройств, таких как астма, хроническое обструктивное заболевание легких, синдром респираторных заболеваний взрослых, фиброз, легочная гиперчувствительность, аллергический ринит, атопический дерматит, псориаз, регулирование веса, ревматоидный артрит, кахексия, болезнь Крона, неспецифический язвенный колит, артритические состояния и другие воспалительные заболевания, у млекопитающего, в том числе у человека, содержащая эффективное в отношении ингибирования изофермента ФДЭ4 Ό количество соединения формулы (I) где значения радикалов такие, как определено в п.5, или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый носитель.
  9. 9. Способ селективного ингибирования изоферментов ФДЭ4 Ό, которые регулируют активацию и дегрануляцию эозинофилов человека, применяемый при лечении респираторных, аллергических, ревматоидных расстройств, расстройств регуляции веса тела и воспалительных расстройств, таких как астма, хроническое обструктивное заболевание легких, синдром респираторных заболеваний взрослых, фиброз, легочная гиперчувствительность, аллергический ринит, атопический дерматит, псориаз, регулирование веса, ревматоидный артрит, кахексия, болезнь Крона, неспецифический язвенный колит, артритические состояния и другие воспалительные заболевания, у млекопитающего, в том числе у человека, при котором указанному млекопитающему вводят эффективное в отношении ингибирования изофермента ФДЭ4 Ό количество соединения формулы (I) где значения радикалов такие, как определено в п.5, или его фармацевтически приемлемой соли.
EA199900787A 1997-04-04 1998-03-10 Производные никотинамида, их применение, фармацевтическая композиция, способ лечения и способ ингибирования изоферментов фдэ4 d EA003528B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US4340397P 1997-04-04 1997-04-04
PCT/IB1998/000315 WO1998045268A1 (en) 1997-04-04 1998-03-10 Nicotinamide derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA199900787A1 EA199900787A1 (ru) 2000-04-24
EA003528B1 true EA003528B1 (ru) 2003-06-26

Family

ID=21927000

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA199900787A EA003528B1 (ru) 1997-04-04 1998-03-10 Производные никотинамида, их применение, фармацевтическая композиция, способ лечения и способ ингибирования изоферментов фдэ4 d

Country Status (37)

Country Link
US (1) US6380218B1 (ru)
EP (1) EP0971894A1 (ru)
JP (2) JP2000510481A (ru)
KR (1) KR20010005954A (ru)
CN (1) CN1254335A (ru)
AP (1) AP1388A (ru)
AR (1) AR012574A1 (ru)
AU (1) AU738037B2 (ru)
BG (1) BG64356B1 (ru)
BR (1) BR9810733A (ru)
CA (1) CA2285548C (ru)
CO (1) CO4950625A1 (ru)
DZ (1) DZ2457A1 (ru)
EA (1) EA003528B1 (ru)
GT (1) GT199800058A (ru)
HN (1) HN1998000057A (ru)
HR (1) HRP980181B1 (ru)
HU (1) HUP0001243A3 (ru)
ID (1) ID22781A (ru)
IL (1) IL132033A0 (ru)
IS (1) IS5197A (ru)
MA (1) MA26479A1 (ru)
MY (1) MY141513A (ru)
NO (1) NO314182B1 (ru)
NZ (1) NZ337698A (ru)
OA (1) OA11163A (ru)
PA (1) PA8449601A1 (ru)
PE (1) PE73299A1 (ru)
PL (1) PL336148A1 (ru)
SK (1) SK132899A3 (ru)
TN (1) TNSN98045A1 (ru)
TR (2) TR200001847T2 (ru)
TW (1) TW519539B (ru)
UA (1) UA67737C2 (ru)
WO (1) WO1998045268A1 (ru)
YU (1) YU49899A (ru)
ZA (1) ZA982853B (ru)

Families Citing this family (100)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7517880B2 (en) * 1997-12-22 2009-04-14 Bayer Pharmaceuticals Corporation Inhibition of p38 kinase using symmetrical and unsymmetrical diphenyl ureas
US6232316B1 (en) 1998-06-16 2001-05-15 Targacept, Inc. Methods for treatment of CNS disorders
EP1120409B1 (en) * 1998-10-06 2005-01-26 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. 2,3-disubstituted pyridine derivatives, process for the preparation thereof, drug compositions containing the same and intermediates for the preparation
US20080269265A1 (en) * 1998-12-22 2008-10-30 Scott Miller Inhibition Of Raf Kinase Using Symmetrical And Unsymmetrical Substituted Diphenyl Ureas
KR20010089708A (ko) 1998-12-25 2001-10-08 시오노 요시히코 Ｈｉｖ 인테그라제 저해 활성을 갖는 방향족 복소환 유도체
WO2000042012A1 (en) * 1999-01-13 2000-07-20 Bayer Corporation φ-CARBOXYARYL SUBSTITUTED DIPHENYL UREAS AS RAF KINASE INHIBITORS
IL144144A0 (en) * 1999-01-13 2002-05-23 Bayer Ag Omega-carboxy aryl substituted diphenyl ureas as p38 kinase inhibitors
US8124630B2 (en) 1999-01-13 2012-02-28 Bayer Healthcare Llc ω-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
ME00275B (me) * 1999-01-13 2011-02-10 Bayer Corp ω-KARBOKSIARIL SUPSTITUISANI DIFENIL KARBAMIDI KAO INHIBITORI RAF KINAZE
KR100701904B1 (ko) 1999-08-21 2007-04-02 알타나 파마 아게 Ｐｄｅ 억제제 및 베타 2 아드레날린수용체 작동제의상승적 조합
US6808902B1 (en) 1999-11-12 2004-10-26 Amgen Inc. Process for correction of a disulfide misfold in IL-1Ra Fc fusion molecules
US6258833B1 (en) * 1999-12-23 2001-07-10 Icos Corporation Cyclic AMP-specific phosphodiesterase inhibitors
GB0001930D0 (en) 2000-01-27 2000-03-22 Novartis Ag Organic compounds
ES2223772T3 (es) * 2000-01-31 2005-03-01 Pfizer Products Inc. Pirimidincarboxamidas utiles como inhibidores de las isozimas pde4.
IL150641A0 (en) * 2000-01-31 2003-02-12 Pfizer Prod Inc Nicotinamide benzofused-heterocyclyl derivatives useful as selective inhibitors of pde4 isozymes
NL1015313C2 (nl) 2000-05-26 2001-11-27 Dsm Nv Werkwijze voor de bereiding van enantiomeer verrijkte esters en alcoholen.
AU2001262733A1 (en) * 2000-06-13 2001-12-24 Shionogi & Co., Ltd. Medicinal compositions containing propenone derivatives
CA2416906A1 (en) * 2000-08-09 2002-02-14 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Synthesis of (r)-3-(4-bromobenzyl)-1-(3,5-dichlorophenyl)-5-iodo-3-methyl-1-h-imidazo[1,2-a]imidazol-2-one
US20030134836A1 (en) 2001-01-12 2003-07-17 Amgen Inc. Substituted arylamine derivatives and methods of use
US7105682B2 (en) 2001-01-12 2006-09-12 Amgen Inc. Substituted amine derivatives and methods of use
US6995162B2 (en) 2001-01-12 2006-02-07 Amgen Inc. Substituted alkylamine derivatives and methods of use
US6878714B2 (en) 2001-01-12 2005-04-12 Amgen Inc. Substituted alkylamine derivatives and methods of use
US7102009B2 (en) 2001-01-12 2006-09-05 Amgen Inc. Substituted amine derivatives and methods of use
EP1229034B1 (en) * 2001-01-31 2005-04-13 Pfizer Products Inc. Nicotinamide derivatives and their mimetics as inhibitors of PDE4 isozymes
US7250518B2 (en) * 2001-01-31 2007-07-31 Pfizer Inc. Nicotinamide acids, amides, and their mimetics active as inhibitors of PDE4 isozymes
CN1527830A (zh) 2001-01-31 2004-09-08 �Ʒ� 用作pde4同工酶的抑制剂的醚衍生物
KR20030074761A (ko) * 2001-01-31 2003-09-19 화이자 프로덕츠 인크. Ｐｄｅ４ 이소자임의 억제제로 유용한 니코틴아미드비아릴 유도체
IL156412A0 (en) 2001-01-31 2004-01-04 Pfizer Prod Inc Thiazolyl-, oxazolyl-, pyrrolyl-, and imidazolyl-acid amide derivatives useful as inhibitors of pde4 isozymes
US7364736B2 (en) 2001-06-26 2008-04-29 Amgen Inc. Antibodies to OPGL
MEP36208A (en) * 2001-12-03 2011-02-10 Bayer Corp Aryl urea compounds in combination with other cytostatic or cytotoxic agents for treating human cancers
US20030207872A1 (en) * 2002-01-11 2003-11-06 Bayer Corporation Omega-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
GB0203193D0 (en) * 2002-02-11 2002-03-27 Pfizer Ltd Nicotinamide derivatives useful as pde4 inhibitors
AU2003201745A1 (en) * 2002-02-11 2003-09-04 Pfizer Limited Nicotinamide derivatives and a tiotropium salt in combination for the treatment of e.g. inflammatory, allergic and respiratory diseases
CA2475703C (en) 2002-02-11 2016-12-20 Bayer Pharmaceuticals Corporation Aryl ureas with angiogenesis inhibiting activity
US6756392B2 (en) 2002-02-11 2004-06-29 Pfizer Inc Nicotinamide derivatives useful as PDE4 inhibitors
AU2003245711A1 (en) * 2002-02-11 2003-09-04 Pfizer Inc. Nicotinamide derivatives useful as pde4 inhibitors
RU2004131879A (ru) * 2002-04-02 2005-04-20 Цумура Энд Ко (Jp) Ингибитор фосфодиэстеразы iv, содержащий пиридилакриламидное производное
US20040076668A1 (en) * 2002-07-03 2004-04-22 Pfizer Inc. Controlled-release pharmaceutical formulations
US7307088B2 (en) 2002-07-09 2007-12-11 Amgen Inc. Substituted anthranilic amide derivatives and methods of use
GB0302094D0 (en) 2003-01-29 2003-02-26 Pharmagene Lab Ltd EP4 receptor antagonists
AU2004212633B2 (en) * 2003-02-21 2010-12-09 ResMed Pty Ltd Nasal assembly
US7557129B2 (en) 2003-02-28 2009-07-07 Bayer Healthcare Llc Cyanopyridine derivatives useful in the treatment of cancer and other disorders
US20070020704A1 (en) 2003-05-20 2007-01-25 Scott Wilhelm Diaryl ureas with kinase inhibiting activity
US20050186276A1 (en) * 2003-07-17 2005-08-25 Pfizer Inc Pharmaceutical formulations
NZ580384A (en) 2003-07-23 2011-03-31 Bayer Pharmaceuticals Corp 4{4-[3-(4-chloro-3-trifluoromethylphenyl)-ureido]-3-fluorophenoxy}-pyridine-2-carboxylic acid methylamide and metabolites for the treatment and prevention of diseases and conditions
GB0317498D0 (en) * 2003-07-25 2003-08-27 Pfizer Ltd Compounds
US20050020587A1 (en) * 2003-07-25 2005-01-27 Pfizer Inc Nicotinamide derivatives useful as PDE4 inhibitors
GB0317482D0 (en) * 2003-07-25 2003-08-27 Pfizer Ltd Nicotinamide derivatives useful as pde4 inhibitors
GB0317471D0 (en) * 2003-07-25 2003-08-27 Pfizer Ltd Novel compounds
US7132435B2 (en) * 2003-07-25 2006-11-07 Pfizer Inc. Compounds
US7153870B2 (en) 2003-07-25 2006-12-26 Pfizer Inc. Nicotinamide derivatives useful as PDE4 inhibitors
GB0317516D0 (en) * 2003-07-25 2003-08-27 Pfizer Ltd Nicotinamide derivatives useful as PDE4 inhibitors
GB0317472D0 (en) * 2003-07-25 2003-08-27 Pfizer Ltd Nicotinamide derivatives useful as PDE4 inhibitors
GB0317484D0 (en) * 2003-07-25 2003-08-27 Pfizer Ltd Nicotinamide derivatives useful as pde4 inhibitors
GB0317509D0 (en) * 2003-07-25 2003-08-27 Pfizer Ltd Nicotinamide derivatives useful as PDE4 inhibitors
RS20060143A (en) * 2003-09-03 2008-06-05 Pfizer Inc., Phenyl or pyridil amide compounds as prostaglandin e2 antagonists
WO2005033079A1 (ja) * 2003-09-30 2005-04-14 Eisai Co., Ltd. ヘテロ環化合物を含有する新規な抗真菌剤
GB0324269D0 (en) 2003-10-16 2003-11-19 Pharmagene Lab Ltd EP4 receptor antagonists
US20050241110A1 (en) * 2004-04-09 2005-11-03 Bruce Baker Ergonomic handles, especially for garden tools
EP1751139B1 (en) * 2004-04-30 2011-07-27 Bayer HealthCare LLC Substituted pyrazolyl urea derivatives useful in the treatment of cancer
KR20070006891A (ko) 2004-05-04 2007-01-11 화이자 인코포레이티드 치환된 메틸 아릴 또는 헤테로아릴 아미드 화합물
AU2005325271A1 (en) 2004-05-06 2006-07-27 Plexxikon, Inc. PDE4B inhibitors and uses therefor
US7507748B2 (en) 2004-07-22 2009-03-24 Amgen Inc. Substituted aryl-amine derivatives and methods of use
JPWO2006016548A1 (ja) * 2004-08-09 2008-05-01 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 ヘテロ環化合物を含有する新規な抗マラリア剤
CN101048407A (zh) 2004-09-03 2007-10-03 普莱希科公司 双环杂芳基pde4b抑制剂
EP1844136B1 (en) * 2004-12-29 2014-08-27 Hadasit Medical Research Services And Development Ltd. Stem cells culture systems
US8597947B2 (en) 2004-12-29 2013-12-03 Hadasit Medical Research Services & Development Limited Undifferentiated stem cell culture systems
EP1844040A1 (en) * 2005-01-21 2007-10-17 Pfizer Limited Crystalline forms of cis-5-fluoro-n-[4-(2-hydroxy-4-methylbenzamido)cyclohexyl]-2-(tetrahydrothiopyran-4-yloxy)nicotinamide
WO2006091496A2 (en) * 2005-02-24 2006-08-31 Merck & Co., Inc. Benzazole potentiators of metabotropic glutamate receptors
WO2006106711A1 (ja) * 2005-03-30 2006-10-12 Eisai R & D Management Co., Ltd. ピリジン誘導体を含有する抗真菌剤
US8686002B2 (en) 2005-08-21 2014-04-01 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Heterocyclic compounds and their use as binding partners for 5-HT5 receptors
US8247556B2 (en) 2005-10-21 2012-08-21 Amgen Inc. Method for preparing 6-substituted-7-aza-indoles
TWI385169B (zh) * 2005-10-31 2013-02-11 Eisai R&D Man Co Ltd 經雜環取代之吡啶衍生物及含有彼之抗真菌劑
WO2007052479A1 (ja) * 2005-11-04 2007-05-10 Ngk Insulators, Ltd. ハニカム構造体及びハニカム触媒体
WO2007103540A2 (en) * 2006-03-08 2007-09-13 Pharmena North America Inc. Combination therapy with non-selective cox inhibitors to prevent cox-related gastric injuries
EP2338488A1 (en) * 2006-05-26 2011-06-29 Bayer HealthCare, LLC Drug combinations with substituted diaryl ureas for the treatment of cancer
WO2008035726A1 (fr) * 2006-09-21 2008-03-27 Eisai R & D Management Co., Ltd. Dérivé de pyridine substitué par un cycle hétéroaryle, et agent antifongique le comprenant
TW200841879A (en) * 2007-04-27 2008-11-01 Eisai R&D Man Co Ltd Pyridine derivatives substituted by heterocyclic ring and phosphonoamino group, and anti-fungal agent containing same
JPWO2008136279A1 (ja) * 2007-04-27 2010-07-29 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 ヘテロ環置換ピリジン誘導体の塩またはその結晶
DE102007042754A1 (de) 2007-09-07 2009-03-12 Bayer Healthcare Ag Substituierte 6-Phenylnikotinsäuren und ihre Verwendung
ATE522500T1 (de) * 2007-11-13 2011-09-15 Renovis Inc Amidderivate als ionenkanalliganden sowie pharmazeutische zusammensetzungen und verwendungsverfahren dafür
US8513287B2 (en) 2007-12-27 2013-08-20 Eisai R&D Management Co., Ltd. Heterocyclic ring and phosphonoxymethyl group substituted pyridine derivatives and antifungal agent containing same
WO2009137527A1 (en) * 2008-05-06 2009-11-12 Cortria Corporation 1-methylnicotinamide analogs
CN102137669A (zh) * 2008-06-03 2011-07-27 弗雷森纽斯医疗护理德国有限责任公司 包含γ分泌酶调节剂的药物组合物
US8188119B2 (en) * 2008-10-24 2012-05-29 Eisai R&D Management Co., Ltd Pyridine derivatives substituted with heterocyclic ring and γ-glutamylamino group, and antifungal agents containing same
EP2196465A1 (en) 2008-12-15 2010-06-16 Almirall, S.A. (3-oxo)pyridazin-4-ylurea derivatives as PDE4 inhibitors
EP2226323A1 (en) 2009-02-27 2010-09-08 Almirall, S.A. New tetrahydropyrazolo[3,4-c]isoquinolin-5-amine derivatives
USRE46608E1 (en) 2009-09-01 2017-11-14 Catabasis Pharmaceuticals, Inc. Fatty acid niacin conjugates and their uses
SG10201500431SA (en) 2009-09-01 2015-03-30 Catabasis Pharmaceuticals Inc Fatty acid niacin conjugates and their uses
EP2528898A2 (en) * 2010-01-25 2012-12-05 Kareus Therapeutics SA NOVEL COMPOSITIONS FOR REDUCING Aß 42 PRODUCTION AND THEIR USE IN TREATING ALZHEIMER'S DISEASE (AD)
EP2380890A1 (en) 2010-04-23 2011-10-26 Almirall, S.A. New 7,8-dihydro-1,6-naphthyridin-5(6h)-one-derivatives as PDE4 inhibitors
EP2394998A1 (en) 2010-05-31 2011-12-14 Almirall, S.A. 3-(5-Amino-6-oxo-1,6-dihydropyridazin-3-yl)-biphenyl derivatives as PDE4 inhibitors
JP2013076691A (ja) * 2011-09-12 2013-04-25 Taisho Pharmaceutical Co Ltd 疲労バイオマーカー
WO2013042782A1 (ja) * 2011-09-22 2013-03-28 武田薬品工業株式会社 縮合複素環化合物
CA2891122C (en) 2012-11-14 2021-07-20 The Johns Hopkins University Methods and compositions for treating schizophrenia
AU2014212426B8 (en) * 2013-01-31 2018-05-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Quinoline and Quinoxaline Amides as Modulators of Sodium Channels
TWI677489B (zh) 2014-06-20 2019-11-21 美商基利科學股份有限公司 多環型胺甲醯基吡啶酮化合物之合成
KR102505901B1 (ko) 2014-06-27 2023-03-08 노그라 파마 리미티드 아릴 수용체 조정제, 및 그의 제조 및 사용 방법
US10357493B2 (en) 2017-03-10 2019-07-23 Selenity Therapeutics (Bermuda), Ltd. Metalloenzyme inhibitor compounds
CN108530301B (zh) * 2018-06-04 2020-11-20 上海吉奉生物科技有限公司 一种2,4,6-三氟苄胺的合成方法

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2140772A5 (en) * 1971-06-07 1973-01-19 Aries Robert Phenoxynicotinoylaminophenols - analgesics tranquillisers antipyretics, anti-inflammatories and antirheumatics
FR2197872A1 (en) * 1972-09-04 1974-03-29 Dynachim Sarl 2-Phenoxy nicotinic esters and amides - prepd. by reaction of nicotinic acid anhydride or halide with an alcohol or amine
DE2706977A1 (de) * 1977-02-18 1978-08-24 Hoechst Ag Benzoesaeuren und deren derivate sowie verfahren zu ihrer herstellung
DE2720926C2 (de) * 1977-05-10 1983-02-17 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt Benzolsulfonylharnstoffe und Verfahren zu ihrer Herstellung
US4251263A (en) * 1979-09-04 1981-02-17 Stauffer Chemical Company N-substituted, 2-phenoxynicotinamide compounds and the herbicidal use thereof
US4270946A (en) * 1979-10-01 1981-06-02 Stauffer Chemical Company N-Aryl,2-phenoxy nicotinamide compounds and the herbicidal use thereof
IL64220A (en) * 1980-11-21 1985-06-30 May & Baker Ltd Nicotinamide derivatives,their preparation and their use as herbicides
US4692185A (en) * 1986-01-13 1987-09-08 Stauffer Chemical Company N-(ortho-substituted) benzyl, 3-trifluoromethylphenoxy nicotinamides as herbicides
US4861891A (en) * 1988-08-31 1989-08-29 Pfizer Inc. Antidepressant N-substituted nicotinamide compounds
FR2639185B1 (fr) * 1988-11-22 1991-01-25 Rhone Poulenc Agrochimie Produit herbicide, son utilisation et procede pour la lutte selective contre les mauvaises herbes dans les cultures de riz et de cereales
DE69130605T2 (de) * 1991-02-27 1999-05-20 Lacer Sa Antihypertensive N-(alpha-substituiertes Pyridyl)-carbonyldipeptide
DE4200323A1 (de) * 1992-01-09 1993-07-15 Bayer Ag Herbizide und pflanzennematizide mittel auf basis von mercaptonicotinsaeurederivaten
CA2139088A1 (en) * 1993-12-28 1995-06-29 Akihiko Ishida Indane derivatives, processes for preparing the same and synthetic intermediate of the same
JP3406689B2 (ja) * 1994-03-15 2003-05-12 株式会社大塚製薬工場 ナフチリジン及びピリドピラジン誘導体
US6022884A (en) * 1997-11-07 2000-02-08 Amgen Inc. Substituted pyridine compounds and methods of use

Also Published As

Publication number Publication date
GT199800058A (es) 1999-09-25
EA199900787A1 (ru) 2000-04-24
TR200001847T2 (tr) 2002-06-21
HUP0001243A3 (en) 2000-10-30
WO1998045268A1 (en) 1998-10-15
JP2000510481A (ja) 2000-08-15
HRP980181A2 (en) 1999-02-28
KR20010005954A (ko) 2001-01-15
HRP980181B1 (en) 2003-06-30
IL132033A0 (en) 2001-03-19
AU738037B2 (en) 2001-09-06
PL336148A1 (en) 2000-06-05
EP0971894A1 (en) 2000-01-19
TR199902432T2 (xx) 2000-01-21
AP1388A (en) 2005-04-14
AU6227398A (en) 1998-10-30
TNSN98045A1 (fr) 2005-03-15
NO314182B1 (no) 2003-02-10
IS5197A (is) 1999-09-24
AR012574A1 (es) 2000-11-08
AP9801218A0 (en) 1998-06-30
MA26479A1 (fr) 2004-12-20
MY141513A (en) 2010-05-14
NO994791L (no) 1999-12-01
YU49899A (sh) 2002-09-19
DZ2457A1 (fr) 2004-11-08
CA2285548A1 (en) 1998-10-15
SK132899A3 (en) 2000-09-12
PA8449601A1 (es) 2000-05-24
NZ337698A (en) 2001-07-27
BG103725A (en) 2000-07-31
JP2004083583A (ja) 2004-03-18
CO4950625A1 (es) 2000-09-01
UA67737C2 (ru) 2004-07-15
CN1254335A (zh) 2000-05-24
PE73299A1 (es) 1999-08-10
BR9810733A (pt) 2000-09-12
TW519539B (en) 2003-02-01
HUP0001243A2 (hu) 2000-09-28
ZA982853B (en) 1999-11-24
NO994791D0 (no) 1999-10-01
BG64356B1 (bg) 2004-11-30
OA11163A (en) 2003-04-28
CA2285548C (en) 2006-07-11
HN1998000057A (es) 1999-01-08
ID22781A (id) 1999-12-09
US6380218B1 (en) 2002-04-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA003528B1 (ru) Производные никотинамида, их применение, фармацевтическая композиция, способ лечения и способ ингибирования изоферментов фдэ4 d
RU2529860C2 (ru) Производное n-ацилантраниловой кислоты или его соль
JP5254228B2 (ja) バニロイド受容体アンタゴニストとしての、新規化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩；並びにそれを含む医薬組成物
EP0611003B1 (en) Substituted phenyl sulfonamides as selective B3 agonists for the treatment of diabetes and obesity
EP2094662B1 (en) Polycyclic acid compounds useful as crth2 antagonists and antiallergic agents
JP4732354B2 (ja) グリシン輸送阻害薬としての二環式［３．１．０］誘導体
JPH08505158A (ja) ホスホジエステラーゼ阻害剤としての三置換フェニル誘導体およびそれらの製造方法
AU2393795A (en) Substituted sulfonamides as selective beta 3 agonists for the treatment of diabetes and obesity
EP0661266A1 (en) Substituted cyclic amine compounds as 5HT2 antagonists
EA012589B1 (ru) Производные фениламида 4-(бензил)пиперазин-1-карбоновой кислоты и родственные соединения в качестве модуляторов амида жирной кислоты гидролазы для лечения страхов, боли и других состояний
WO2005042488A1 (en) Pyridine compounds as inhibitors of dipeptidyl peptidase iv
US6200993B1 (en) Heterosubstituted pyridine derivatives as PDE4 inhibitors
AU2005310239A1 (en) 2-aminopyridine compounds useful as beta-secretase inhibitors for the treatment of Alzheimer&#39;s disease
JP2009538358A (ja) 脂肪酸アミド加水分解酵素のオキサゾリルピペリジン・モジュレーター
JP3465825B2 (ja) Ｐｄｅ▲ｉｖ▼阻害剤としてのトリアリールエタン誘導体
JPH07116150B2 (ja) 安息香酸誘導体
JP2009179562A (ja) グリシントランスポーター阻害剤
JP7427665B2 (ja) 関節損傷を治療するための軟骨形成を誘導するための６－ヒドロキシ－８－オキサトリシクロ［３．２．１．０２，４］オクタン－２－カルボキサミド誘導体
CZ348999A3 (cs) Deriváty nikotinamidu a farmaceutický prostředek, který je obsahuje
AU2007202607B2 (en) Substituted Pyridinones as Modulators of p38 MAP Kinase
TW202308992A (zh) Tead抑制劑

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU