KR102505901B1 - 아릴 수용체 조정제, 및 그의 제조 및 사용 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 일반적으로 아릴 탄화수소 수용체에 결합하고 그의 활성을 조정할 수 있는 화합물, 이러한 화합물을 사용하여 크론병과 같은 염증성 병태를 치료하는 방법, 및 이러한 화합물을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 또한, 대상체에서 IL-22의 수준을 증가시키는 방법 및/또는 대상체에서 IFN-γ의 수준을 감소시키는 방법이 제공된다.

Description

아릴 수용체 조정제, 및 그의 제조 및 사용 방법 {ARYL RECEPTOR MODULATORS AND METHODS OF MAKING AND USING THE SAME}
본 출원은 2014년 6월 27일에 출원된 미국 가출원 번호 62/017,959, 및 2014년 9월 26일에 출원된 미국 가출원 번호 62/056,054를 우선권 주장하며, 이들 각각의 전체 내용이 본원에 참조로 포함된다.
염기성 나선-루프-나선(basic helix-loop-helix) 단백질인 아릴 탄화수소 수용체 (AhR)는 단백질의 Per-ARNT-Sim (PAS) 슈퍼패밀리의 구성원이다. 생리학상, 이들 단백질들 중 많은 것들이 세포/조직의 미세환경으로부터의 자극 및 분자를 감지함으로써 작용하고, 그로 인해 적절한 세포성 반응을 이끌어 내는데 필요한 신호전달 캐스케이드를 개시한다.
AhR은, 그의 불활성 상태에서, 몇몇 공동-샤페론에 결합된 시토졸에 존재하지만, 활성화 후에, 이는 핵으로 이동하고 그의 이량체화 파트너인 ARNT (또 다른 bHLH-PAS 단백질)에 결합하고, 따라서 디옥신 (DRE) 또는 생체이물 컨센서스 서열(xenobiotic consensus sequence) (XME)을 함유하는 프로모터로 여러 가지의 유전자의 전사를 개시한다. AhR-결핍 마우스에서의 선구적 연구는 다양한 기관의 기능 및 발달에서 AhR의 역할을 강조하여 왔다. 보다 최근의 연구에 의하면 AhR은 특이적 면역 반응을 제어하는 것으로 나타났다 (예를 들어, 문헌 [Stockinger et al., Semin. Immunol . 2011, 23, 99-105] 참조).
AhR은 T 세포에 의해 고도로 발현되고 Th1/Th2/Th17 세포-연관 면역력을 제어한다. 염증성 장 질환의 인간 및 마우스 모델에서, AhR의 활성화는 Th1 분극을 유도하는 주요 전사 인자인 IFN-γ 및 T-bet의 발현을 감소시켰다. AhR이 IFN-γ 생성을 억제하는 기본 메커니즘은 아직 규명되어 있지 않지만, AhR 신호전달이, 마우스에서 IFN-γ 생성 및 결장염을 음성적으로 조절하는, 이카로스(Ikaros) 패밀리의 구성원인 아이올로스(Aiolos)를 증진시킨다는 것이 입증되어 있다. 림프구양 세포에서의 AhR 활성화는 또한 다양한 기관에서 보호 효과를 발휘할 수 있는 시토카인인 인터류킨-22 (IL-22)의 생성을 조절할 수 있고, 경시적 연구에 의하면 IFN-γ 및 T-bet의 억제는 IL-22 유도에 선행하는 것으로 나타났다.
선택적 AhR 조정제가 면역력 및 염증에 영향을 미치고 따라서 여러 가지의 염증성 병태를 치료할 가능성에 비추어, AhR 활성을 조정하는 강력하고 선택적인 화합물에 대한 필요성이 존재한다.
개요
본 개시내용은, 일 실시양태에서, 강력하고 선택적인 AhR-결합 화합물을 제공한다. 한 측면에서, 본 개시내용은 화학식 I에 따른 화합물을 제공한다:
<화학식 I>
Figure 112017008221454-pct00001
상기 식에서, 변수는 이하에 정의된 바와 같다.
한 측면에서, 본 개시내용은 화학식 I-A에 따른 화합물에 관한 것이다:
<화학식 I-A>
Figure 112017008221454-pct00002
상기 식에서, 변수는 이하에 정의된 바와 같다.
한 측면에서, 본 개시내용은 화학식 II에 따른 화합물에 관한 것이다:
<화학식 II>
Figure 112017008221454-pct00003
상기 식에서, 변수는 이하에 정의된 바와 같다.
한 측면에서, 본 개시내용은 화학식 III에 따른 화합물에 관한 것이다:
<화학식 III>
Figure 112017008221454-pct00004
상기 식에서, 변수는 이하에 정의된 바와 같다.
한 측면에서, 본 개시내용은 화학식 IV에 따른 화합물에 관한 것이다:
<화학식 IV>
Figure 112017008221454-pct00005
상기 식에서, 변수는 이하에 정의된 바와 같다.
본 개시내용은 또한 염증성 질환 또는 병태의 치료를 필요로 하는 대상체에게 상기 기재된 화합물의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 염증성 질환 또는 병태를 치료하는 방법을 제공한다. 특정 실시양태에서, 염증성 질환 또는 병태는 염증성 장 질환, 연골 염증, 골 분해, 궤양성 결장염, 건선, 관절염, 건선성 관절염, 류마티스 관절염, 소아 관절염, 소아 류마티스 관절염, 자가면역 간염, 크론병, 홍반성 루푸스, 다발성 경화증, 알츠하이머병, 피부염, 아토피성 피부염, 여드름, I형 당뇨병, 레이노 현상, 그레이브스병 및 애디슨병으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, 염증성 질환 또는 병태는 크론병, 궤양성 결장염, 콜라겐성 결장염, 림프구성 결장염, 전환 결장염, 베체트병, 특발성 염증성 장 질환, 과민성 장 증후군, 국한성 장염, 경직성 결장(spastic colon), 현미경적 결장염, 크론 결장염, 항문주위 질환, 불확정 결장염, 림프구성 위염 및 호산구성 장염으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, 염증성 질환 또는 병태는 크론병이다. 특정 실시양태에서, 크론병은 회결장염, 회장염, 위십이지장 크론병, 공회장염 및 육아종성 회결장염으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 크론병은 장 섬유증을 포함한다. 특정 실시양태에서, 크론병은 섬유협착성 크론병이다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 섬유협착증 또는 장 섬유증의 예방, 치료 또는 감소를 필요로 하는 대상체에게 본원에 개시된 화합물의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 섬유협착증 또는 장 섬유증을 예방, 치료 또는 감소시키는 방법을 제공한다. 특정 실시양태에서, 섬유협착증 또는 장 섬유증은 크론병과 연관이 있다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 의약으로서 사용하기 위한 상기 기재된 바와 같은 화합물을 제공한다. 본 발명은 염증성 질환 또는 병태를 치료하는 방법에서 사용하기 위한 상기 기재된 바와 같은 화합물을 추가로 제공한다. 방법은 염증성 질환 또는 병태의 치료를 필요로 하는 대상체에게 상기 화합물의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 염증성 질환 또는 병태는 염증성 장 질환, 연골 염증, 골 분해, 궤양성 결장염, 건선, 관절염, 건선성 관절염, 류마티스 관절염, 소아 관절염, 소아 류마티스 관절염, 자가면역 간염, 크론병, 홍반성 루푸스, 다발성 경화증, 알츠하이머병, 피부염, 아토피성 피부염, 여드름, I형 당뇨병, 레이노 현상, 그레이브스병 및 애디슨병으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 염증성 질환 또는 병태는 크론병, 궤양성 결장염, 콜라겐성 결장염, 림프구성 결장염, 전환 결장염, 베체트병, 특발성 염증성 장 질환, 과민성 장 증후군, 국한성 장염, 경직성 결장, 현미경적 결장염, 크론 결장염, 항문주위 질환, 불확정 결장염, 림프구성 위염 및 호산구성 장염으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 염증성 질환 또는 병태는 크론병이다. 특정 실시양태에서, 크론병은 회결장염, 회장염, 위십이지장 크론병, 공회장염 및 육아종성 회결장염으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 크론병은 장 섬유증을 포함한다. 특정 실시양태에서, 크론병은 섬유협착성 크론병이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 대상체에서 섬유협착증 또는 장 섬유증을 예방, 치료 또는 감소시키는 방법에서 사용하기 위한 상기 기재된 바와 같은 화합물을 제공한다. 방법은 섬유협착증 또는 장 섬유증의 예방, 치료 또는 감소를 필요로 하는 대상체에게 상기 화합물의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 섬유협착증 또는 장 섬유증은 크론병과 연관이 있다.
도 1은 일련의 1-아릴-1,2,3,4-테트라히드로-β-카르볼린 유도체를 나타낸다.
도 2는 SAR을 연구하고 개선된 특성을 제공하기 위해 1-아릴-1,2,3,4-테트라히드로-β-카르볼린 스캐폴드에 이루어진 변형을 나타낸다.
도 3은 SAR을 연구하고 개선된 특성을 제공하기 위해 1-아릴-1,2,3,4-테트라히드로-β-카르볼린 스캐폴드에 이루어진 변형을 나타낸다.
도 4는 SAR을 연구하고 개선된 특성을 제공하기 위해 1-아릴-1,2,3,4-테트라히드로-β-카르볼린 스캐폴드에 이루어진 변형을 나타낸다.
도 5는 SAR을 연구하고 개선된 특성을 제공하기 위해 레플루노미드 스캐폴드에 이루어진 변형을 나타낸다.
도 6은 본 개시내용에서 ADMET 및 다른 특성에 대해 평가된 다양한 화합물의 화학 구조를 나타낸다.
도 7은 본 개시내용에서 ADMET 및 다른 특성에 대해 평가된 다양한 화합물의 화학 구조를 나타낸다.
도 8은 본 개시내용에서 ADMET 및 다른 특성에 대해 평가된 다양한 화합물의 화학 구조를 나타낸다.
도 9는 본 개시내용에서 ADMET 및 다른 특성에 대해 평가된 다양한 화합물의 화학 구조를 나타낸다.
도 10은 본 개시내용의 화합물에 대해 계산된 생체이용률 데이터를 나타낸다. 모든 ADME 데이터는 ADME 스위트(Suite) v4.95.3을 사용하여 계산하였다. 인간 경구 생체이용률 (%F)은 경구 투여 후에 계통 순환에 도달하는 화합물 분율이다. 생체이용이 가능하기 위해, 약물은 하기 요건에 따라야 한다: 가변성 pH 하에 위 또는 장에서 용해되어야 하고; pH < 2에서 산 가수분해를 견뎌야 하고; 수동 또는 능동 수송에 의해 장막을 관통하여야 하고; 장에서 대사 효소와 협력하여 P-gp 유출을 견뎌야 하고; 간에서의 초회 통과 대사를 견뎌야 한다.
도 11은 본 개시내용의 다양한 화합물의 계산된 수 용해도 (log Sw)를 나타낸다. 25℃에서 및 다양한 생리학상 중요한 pH 값에서 순수한 물 중 화합물의 용해도 (log Sw)가 예측되었다.
도 12는 본 개시내용의 다양한 화합물에 대해 계산된 pH 의존성 용해도를 나타낸다.
도 13은 본 개시내용의 다양한 화합물에 대해 계산된 인간 장 수동 흡수를 나타낸다. 인간 장 투과성은 투과성의 세포횡단 및 세포주위 경로를 고려한 화합물의 최대 장 수동 흡수의 추정을 통해 평가되었다. 또한, 친지성 (log P) 및 이온화 (pKa) 상수를 사용하여, 흡수 관련 특성, 예컨대 공장 및 Caco-2 투과성, 및 흡수 속도 (ka) 값을 계산하였다.
도 14는 본 개시내용의 다양한 화합물에 대해 장 장벽을 가로지르는 계산된 능동 수송을 나타낸다. 계산된 수송은 PepT1 (올리고펩티드 수송체) 및 ASBT (담즙산 수송체) 기질 예측의 추정을 포함하였다.
도 15는 본 개시내용의 다양한 화합물에 대해 계산된 P-당단백질 특이성을 나타낸다. 알고리즘은 P-gp 기질 및/또는 억제제를 확인한다. 기질은 P-gp에 의해 수송되는 (유출되는) 화합물이다. 억제제는 표준 기질 (칼세인-AM 및 기타)의 P-gp 수송을 차단하는 화합물이다.
도 16은 본 개시내용의 다양한 화합물의 계산된 조직 분포를 나타낸다. 소프트웨어는 유리 약리학상 활성 형태로 순환하는 화합물의 백분율을 얻기 위해 혈장 단백질 결합의 정도를 예측하고, 혈장과 신체 조직 사이의 화합물의 분포를 추정하기 위해 분포의 겉보기 부피를 계산한다.
도 17은 시토크롬 P450과 본 개시내용의 다양한 화합물의 계산된 상호작용을 나타낸다. 소프트웨어는 대사 반응의 대부분을 담당하는 다섯 가지의 시토크롬 P450 (CYP) 이소형: 3A4, 2D6, 2C9, 2C19 및 1A2와 화합물이 어떻게 상호작용할 것인지를 계산한다.
도 18은 본 개시내용의 다양한 화합물로부터 생성된 유전자독성의 가능성을 나타내는 톡스 스위트(Tox Suite) v 2.95로 계산된 데이터를 나타낸다. 유전자독성 = 양성 에임스 검사(Ames test)의 확률. 에임스 검사는 화합물의 돌연변이 유발 특성을 평가하는 가장 보편적인 검사 중 하나이다. 이는 단기 박테리아 역 돌연변이 검사이다. 이 검사는 다양한 에스. 티피무리움(S. thyphimurium) 및 이. 콜라이(E. coli) 박테리아 균주에서 수행된다. 에임스 검사는 약물 및 화학 산업에서 NCE의 돌연변이 유발 특성을 결정하기 위한 초기 선별 제도로서 전 세계적으로 사용된다.
도 19는 본 개시내용의 다양한 화합물이 hERG를 억제할 계산된 가능성을 나타내는 데이터를 나타낸다. hERG 칼륨 이온 채널 억제의 연구는 약리학상 안전성 연구에서 신생 분야를 구성한다. hERG 채널과 약물의 상호작용은 특징적인 '염전성 심실빈맥(Torsades de Pointes)' 부정맥으로서 나타나는 긴 QT 증후군을 야기하여, 심실 세동으로 인한 가끔의 사망을 야기할 수 있다. 최근에 hERG 채널 억제에 의해 촉발된 다수의 돌연 심장사 사건으로 인해 여러 가지 유망한 약물이 시장에서 철수되었다. 따라서 잠재적 안전성 문제가 있는 선구물질(leads)를 조기에 식별하는 것은 연구 개발 사업(R&D project)의 손실이 큰 실패를 방지하는 데 극히 중요하다.
도 20은 본 개시내용의 다양한 화합물에 대한 건강 영향의 계산된 확률을 나타낸다. 건강 영향에 대한 예측은 특정 기관 또는 기관계에 보고된 유해 효과와 함께 장기간의 독성 연구를 기반으로 한다.
도 21은 본 개시내용의 다양한 화합물에 대한 계산된 LD50 값을 나타낸다. LD50 값은 동물의 다양한 급성 영향 및 사망을 야기하는 "누적 가능성"의 지표로서 볼 수 있으며 화학 물질의 "급성 전신 독성"의 가장 널리 사용되는 척도이다.
도 22는 IL-22 및 IFN-γ 수준에 미치는 본 개시내용의 다양한 화합물의, 200 nM의 최종 농도에서의 영향을 나타낸다.
도 23은 공지된 AhR 결합제 Ficz의 화학 구조뿐만 아니라, IL-22 및 IFN-γ 수준에 미치는 본 개시내용의 다양한 화합물의 영향을 나타낸다.
도 24는 IL-22 및 IFN-γ 수준에 미치는 본 개시내용의 다양한 화합물의 영향을 나타낸다. 각각의 항목의 경우, 첫 번째 숫자는 화합물 번호를 지칭하고 두 번째 숫자는 농도 (nM)를 지칭하고; 따라서, "02 100"은 100 nM의 농도에서 화합물 2의 투여를 지칭하고, "04 200"은 200 nM의 농도에서 화합물 4의 투여를 지칭하는 등이다.
도 25 (A)는 β-액틴에 대해 정규화된, 실시간 PCR에 의한 6명의 정상 환자 (대조군; CTR), 궤양성 결장염 (UC)을 가진 7명의 환자 및 크론병 (CD)을 가진 7명의 환자의 장 점막으로부터 단리된 섬유모세포에서의 AhR 전사체의 평가를 나타낸다. 도 25 (B)는 5명의 정상 환자 (CTR), UC를 가진 5명의 환자, 및 CD를 가진 5명의 환자로부터 단리된 섬유모세포에서 AhR의 유동 세포계수법 분석을 나타낸다.우측 삽도는 1명의 CTR, UC를 가진 1명의 환자, 및 CD를 가진 1명의 환자로부터 단리된 AhR-발현 섬유모세포의 대표적인 히스토그램을 나타낸다. 이소타입 대조군 IgG를 이용한 염색이 또한 나타나 있다. 데이터는 모든 실험의 평균 +/- SD를 나타낸다. 종합하면, 이들 데이터는 장 섬유모세포가 AhR을 구성적으로 발현한다는 것을 입증한다.
도 26 (A)는 Ficz (100, 200 또는 400 nM)의 존재 또는 부재하에 TGF-β (1 ng/mL)로 크론병 (CD) 장 섬유모세포를 자극한 결과를 나타낸다. 도 26 (B)는 Ficz (100, 200 또는 400 nM)의 존재 또는 부재하에 TNF-α (15 ng/mL)로 CD 장 섬유모세포를 자극한 결과를 나타낸다. Col1A1, Col3A1 및 α-SMA를 24시간 후에 실시간 PCR에 의해 검사하였다. 데이터는 3회 실험의 평균 +/- SD를 나타낸다. 종합하면, 이들 데이터는 AhR 활성화가 섬유화유발(pro-fibrotic) 시토카인에 의해 유도된 섬유모세포 콜라겐 발현을 억제한다는 것을 입증한다.
도 27 (A)는 CH223191 (a-AhR, 최종 농도 10 μM)의 존재 또는 부재하에 TGF-β (1 ng/mL)로 크론병 (CD) 장 섬유모세포를 자극한 결과를 나타낸다. 도 27 (B)는 CH223191 (a-AhR, 최종 농도 10 μM)의 존재 또는 부재하에 TNF-α (15 ng/mL)로 CD 장 섬유모세포를 자극한 결과를 나타낸다. Col1A1, Col3A1 및 α-SMA를 24시간 후에 실시간 PCR에 의해 분석하였다. 데이터는 3회 실험의 평균 +/- SD를 나타낸다.
도 28 (A) - (D)는 48시간 동안 Ficz ((A) 및 (B)) 또는 CH223191 (a-AhR, 최종 농도 10 μM) ((C) 및 (D))의 존재 또는 부재하에 TGF-β (1 ng/mL) ((A) 및 (C)) 또는 TNF-α (15 ng/mL) ((B) 및 (D))로 자극된 크론병 (CD) 섬유모세포의 상청액의 총 콜라겐 분석을 나타낸다. 데이터는 3회 실험의 평균 +/- SD를 나타낸다. 종합하면, 이들 데이터는 AhR이 콜라겐 분비를 제어한다는 것을 나타낸다.
도 29 (A)는 24시간 동안 Ficz (최종 농도 200 nM) 또는 CH223191 (a-AhR, 최종 농도 10 μM)의 존재 또는 부재하에 비자극된 (Unst) 또는 TGF-β (1 ng/mL) 또는 TNF-α (15 ng/mL)로 자극된 p-p38+, p-ERK1/2+, p-NF-kBp65+ 또는 p-Smad2/3+을 발현하는 CD 장 섬유모세포의 백분율을 나타낸다. p-P38(pT180/pY182), p-ERK1/2(pT202/pY204)(pT184/pY186), p-NF-kBp65 및 p-Smad2/3의 평가를 유동 세포계수법에 의해 완수하였다. 숫자는 지정된 게이트에서 p-p38+, p-ERK1/2+, p-NF-kBp65+ 또는 p-Smad2/3+ 세포의 백분율을 나타낸다. 이소타입 대조군 염색이 또한 표시되어 있다. 3명의 환자의 세포가 사용된 3가지 대표적인 실험 중 하나를 나타냈다. 도 29 (B)는 24시간 동안 Ficz (최종 농도 200 nM) 또는 CH223191 (a-AhR, 최종 농도 10 μM)의 존재 또는 부재하에 TGF-β (1 ng/mL) 또는 TNF-α (15 ng/mL)로 자극된 3명의 CD 환자로부터 단리된 p-p38+, p-ERK1/2+, p-NF-kBp65+ 또는 p-Smad2/3+ 섬유모세포의 백분율을 나타낸다. 데이터는 3회 실험의 평균 ± SD를 나타낸다. * p <0.04 대 비자극됨; ** p <0.001 대 비자극됨; # p <0.03 대 TGF-β; + p <0.02 대 TNF-α. 종합하면, 이들 데이터는 AhR 활성화가 크론병 (CD) 섬유모세포에서 p38 및 ERK1/2의 불활성화를 야기한다는 것을 입증한다.
도 30 (A)는 TNBS-유도 장 섬유증 모델의 개략도를 나타낸다. Balb/c 마우스에게 매주 TNBS 처리를 제공하고, Ficz 또는 CH223191 (a-AhR)을 다섯 번째 TNBS 투여 후에 시작하여 투여하였다. 도 30 (B)는 마송 삼색(Masson's trichrome)으로 염색된 Ficz 또는 CH223191 (a-AhR)을 수령한 TNBS-처리 마우스 및 대조군 (CTR) 마우스의 대표적인 결장 단면을 나타낸다. 경증, 중등도 및 중증 섬유증을 보유하는 동물의 백분율이 또한 표시되어 있다. 도 30 (C)는 실시간 PCR에 의해 분석된 Ficz 또는 CH223191 (a-AhR)을 주사한 TNBS-처리 마우스 및 CTR 마우스로부터 취해진 결장 샘플 중 Col1A2에 대한 상대 RNA 발현 데이터를 나타낸다. 도 30 (D)는 비색 검정에 의해 분석된 총 콜라겐 함량 데이터 (㎍/mg)를 나타낸다. 데이터는 3회 개별 실험의 평균 +/- SD를 나타낸다 (군당 총 n=12 마우스). 종합하면, 이들 데이터는 Ficz-처리 마우스가 TNBS-유도 장 섬유증으로부터 크게 보호된다는 것을 입증한다.
상세한 설명
한 측면에서, 본 개시내용은 화학식 I에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다:
<화학식 I>
Figure 112017008221454-pct00006
상기 식에서,
A는
Figure 112017008221454-pct00007
이고;
Ar은
Figure 112017008221454-pct00008
에 의해 나타내지고;
G1은 CR4 또는 N이고;
G2, G3 및 G4는 각각 독립적으로 CR4 2 또는 NR1이고;
X1은 각각의 경우 독립적으로 H, 할로겐, -OH, -CN, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-6 시클로알킬, C1-6 알콕시, -O-페닐, -N(R1)2, -NO2, -C1-6 알킬렌-N(R1)2, -C(O)N(R3)2, -CO2R3, -C(O)R3, -SR3, -SO2R3, -SO3R3 또는 -SO2N(R3)2이고;
X2는 각각의 경우 독립적으로 H, 할로겐, -OH, -CN, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-6 시클로알킬, C1-6 알콕시, -O-페닐, -N(R1)2, -NO2, -C1-6 알킬렌-N(R1)2, -C(O)N(R3)2, -CO2R3, -SR3, -SO2R3, -SO3R3 또는 -SO2N(R3)2이고;
R1은 각각의 경우 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬이고;
R2는 각각의 경우 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬이고;
R3은 각각의 경우 H, C1-6 알킬, 페닐 또는 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R4는 각각의 경우 H, C1-6 알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
n은 각각의 경우 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고;
m은 각각의 경우 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
여기서 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-6 시클로알킬, C1-6 알콕시 또는 -O-페닐의 각각의 경우는, 각각 할로겐, -OH, -CN, -NR'R'', -C(O)N(R'R'') 및 -C(O)R' (여기서 R' 및 R''는 각각 H, 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸로부터 독립적으로 선택되거나, R' 및 R''는 함께 취해져 4-6 원 헤테로사이클을 형성한다)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
상기 식에서, A가
Figure 112017008221454-pct00009
이고, G1이 CH이고, G3 및 G4가 CH2이고, G2가 NR1인 경우, X2는 H가 아니다 (즉, 존재하지 않는다, n은 0).
특정 실시양태에서, G1은 N이다.
특정 실시양태에서, G2는 NH이다.
특정 실시양태에서, G1은 CH이고, G2는 NH이고, G3 및 G4는 CH2이다.
특정 실시양태에서, G1은 N이고 G2, G3 및 G4는 CH2이다.
특정 실시양태에서, G1은 N이고, G2 및 G3은 CH2이고, G4는 NH이다.
특정 실시양태에서, G1은 N이고, G2 및 G4는 CH2이고, G3은 NH이다.
특정 실시양태에서, G1은 CH이고, G2 및 G4는 NH이고, G3은 CH2이다.
특정 실시양태에서, Ar은
Figure 112017008221454-pct00010
이고 m은 1 또는 2이다.
특정 실시양태에서, Ar은
Figure 112017008221454-pct00011
이다.
특정 실시양태에서, X1은 H, 할로겐, -CN 또는 -OMe이다.
특정 실시양태에서, X1은 -OMe이다.
특정 실시양태에서, X2는 H, 할로겐, -OH, -CN, C1-6 알콕시 및 CF3로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, X2는 CF3이고 n은 1이다.
특정 실시양태에서, 화합물은
Figure 112017008221454-pct00012
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 측면에서, 본 개시내용은 화학식 I-A에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다:
<화학식 I-A>
Figure 112017008221454-pct00013
상기 식에서,
X1은 존재하는 경우 각각의 경우 독립적으로 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, -O-C1-6 알킬렌-페닐, C1-6 아실, -CO2R3, -NO2, -OH 또는 -N(R1)2이거나; X1의 2개의 경우가 함께 취해져 -O(CH2)2O-일 수 있고;
X2는 H, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, -O-C1-6 알킬렌-페닐, 및 -OH로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1은 각각의 경우 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬이고;
R3은 각각의 경우 독립적으로 H, C1-6 알킬, 페닐 또는 헤테로아릴이고;
R5는 H, C1-6 알킬, C1-6 아실 및 -CO2R3으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
여기서 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-6 시클로알킬, C1-6 알콕시 또는 -O-페닐의 각각의 경우는, 각각 할로겐, -OH, -CN, -NR'R'', -C(O)N(R'R'') 및 -C(O)R' (여기서 R' 및 R''는 각각 H, 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸로부터 독립적으로 선택되거나, R' 및 R''는 함께 취해져 4-6 원 헤테로사이클을 형성한다)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환될 수 있다.
특정 실시양태에서, X2는 H, -OMe, 에틸, -OH 및 -OCH2Ph로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, R5는 H, 아세틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸 및 -CO2CH2Ph로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, X1은 각각의 경우 독립적으로 H, -OMe, -NO2, -CO2Me, 메틸, -OC(O)Me, -OCH2Ph, -OH, -NH2, 또는 tert-부틸이거나; X1의 2개의 경우가 함께 취해져 -O(CH2)2O-일 수 있다.
특정 실시양태에서, n은 3이다.
한 측면에서, 본 개시내용은 화학식 II에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다:
<화학식 II>
Figure 112017008221454-pct00014
상기 식에서,
B는
Figure 112017008221454-pct00015
이고;
C는
Figure 112017008221454-pct00016
이고;
Ar은
Figure 112017008221454-pct00017
에 의해 나타내지고;
X1은, 존재하는 경우, 각각의 경우 할로겐, -OH, -CN, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-6 시클로알킬, C1-6 알콕시, -O-페닐, -N(R1)2, -NO2, -C1-6 알킬렌-N(R1)2, -C(O)N(R3)2, -CO2R3, -C(O)R3, -SR3, -SO2R3, -SO3R3 또는 -SO2N(R3)2로부터 독립적으로 선택되고;
X2는 존재하는 경우, 각각의 경우 할로겐, -OH, -CN, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-6 시클로알킬, C1-6 알콕시, -O-페닐, -N(R1)2, -NO2, -C1-6 알킬렌-N(R1)2, -C(O)N(R3)2, -CO2R3, -SR3, -SO2R3, -SO3R3 또는 -SO2N(R3)2로부터 독립적으로 선택되고;
R1은 각각의 경우 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬이고;
R3은 각각의 경우 독립적으로 H, C1-6 알킬, 페닐 또는 헤테로아릴이고;
R4는 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, -N(R1)2, -C1-6 알킬렌-N(R1)2, -C(O)N(R3)2 및 -CO2R3으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
n은 각각의 경우 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고;
m은 각각의 경우 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
여기서 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-6 시클로알킬, C1-6 알콕시 또는 -O-페닐의 각각의 경우는, 각각 할로겐, -OH, -CN, -NR'R'', -C(O)N(R'R'') 및 -C(O)R' (여기서 R' 및 R''는 각각 H, 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸로부터 독립적으로 선택되거나, R' 및 R''는 함께 취해져 4-6 원 헤테로사이클을 형성한다)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
X3은 N 또는 CR4이고;
X4는 NR1, O, 또는 S이고;
Y는 결합, C1-6 알킬렌 또는 -N(R1)-이고;
상기 식에서 B가
Figure 112017008221454-pct00018
이고 X4가 S인 경우, X2는 H가 아니다 (즉, 존재하지 않는다).
화학식 II의 특정 실시양태에서 Y는 CH2 또는 NH이다.
특정 실시양태에서, R4는 C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, -C1-6 알킬렌-N(R1)2 및 -C(O)N(R3)2로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, R4는 알릴 또는
Figure 112017008221454-pct00019
이다.
특정 실시양태에서, Ar은
Figure 112017008221454-pct00020
이고 m은 1 또는 2이다.
특정 실시양태에서, Ar은
Figure 112017008221454-pct00021
이다.
특정 실시양태에서, X1은 H (즉, n은 0이다), 할로겐, -CN 또는 -OMe이다.
특정 실시양태에서, A, B 및 L은 함께 취해져 하기에 의해 나타내지는 화합물이다:
Figure 112017008221454-pct00022
.
특정 실시양태에서, X2는 H, 할로겐, -OH, -CN, C1-6 알콕시 및 CF3로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, X2는 CF3이고 n은 1이다.
한 측면에서, 본 개시내용은 화학식 III에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다:
<화학식 III>
Figure 112017008221454-pct00023
상기 식에서,
D는
Figure 112017008221454-pct00024
이고;
Ar은
Figure 112017008221454-pct00025
에 의해 나타내지고;
X1은 존재할 수 있고, 각각의 경우 할로겐, -OH, -CN, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-6 시클로알킬, C1-6 알콕시, -O-페닐, -N(R1)2, -NO2, -C1-6 알킬렌-N(R1)2, -C(O)N(R3)2, -CO2R3, -C(O)R3, -SR3, -SO2R3, -SO3R3 또는 -SO2N(R3)2로부터 독립적으로 선택될 수 있고;
X2는 존재할 수 있고, 각각의 경우 할로겐, -OH, -CN, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-6 시클로알킬, C1-6 알콕시, -O-페닐, -N(R1)2, -NO2, -C1-6 알킬렌-N(R1)2, -C(O)N(R3)2, -CO2R3, -SR3, -SO2R3, -SO3R3 또는 -SO2N(R3)2로부터 독립적으로 선택될 수 있고;
R1은 각각의 경우 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬이고;
R3은 각각의 경우 독립적으로 H, C1-6 알킬, 페닐 또는 헤테로아릴이고;
n은 각각의 경우 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고;
m은 각각의 경우 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
여기서 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-6 시클로알킬, C1-6 알콕시 또는 -O-페닐의 각각의 경우는, 각각 할로겐, -OH, -CN, -NR'R'', -C(O)N(R'R'') 및 -C(O)R' (여기서 R' 및 R''는 각각 H, 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸로부터 독립적으로 선택되거나, R' 및 R''는 함께 취해져 4-6 원 헤테로사이클을 형성한다)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
상기 식에서 D가
Figure 112017008221454-pct00026
인 경우, X2는 H가 아니다 (즉, X2가 존재하지 않고 n은 0이다).
특정 실시양태에서, Ar은
Figure 112017008221454-pct00027
이고 m은 1 또는 2이다.
특정 실시양태에서, Ar은
Figure 112017008221454-pct00028
이다.
특정 실시양태에서, X1은 H, 할로겐, -CN 또는 -OMe이다.
특정 실시양태에서, X1은 -OMe이다.
특정 실시양태에서, X2는 H, 할로겐, -OH, -CN, C1-6 알콕시 및 CF3로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, X2는 CF3이고 n은 1이다.
한 측면에서, 본 개시내용은 화학식 IV에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다:
<화학식 IV>
Figure 112017008221454-pct00029
상기 식에서,
E는 헤테로시클릴, 5-원 헤테로방향족, 6-원 헤테로방향족, 방향족 및 C3-6 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 고리이고, 여기서 고리는 1, 2 또는 3개의 X2로 임의로 치환되고;
Ar은
Figure 112017008221454-pct00030
에 의해 나타내지고;
X1은 존재하는 경우, 각각의 경우 H, 할로겐, -OH, -CN, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-6 시클로알킬, C1-6 알콕시, -O-페닐, -N(R1)2, -NO2, -C1-6 알킬렌-N(R1)2, -C(O)N(R3)2, -CO2R3, -C(O)R3, -SR3, -SO2R3, -SO3R3 또는 -SO2N(R3)2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
X2는 각각의 경우 할로겐, -OH, -CN, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-6 시클로알킬, C1-6 알콕시, -O-페닐, -N(R1)2, -NO2, -C1-6 알킬렌-N(R1)2, -C(O)N(R3)2, -CO2R3, -SR3, -SO2R3, -SO3R3 또는 -SO2N(R3)2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
Y는 결합, NR' 또는 C1-6 알킬렌 (예를 들어, 결합 또는 C1-2 알킬렌)으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1은 각각의 경우 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬이고;
R3은 각각의 경우 H, C1-6 알킬, 페닐 또는 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
m은 각각의 경우 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
여기서 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-6 시클로알킬, C1-6 알콕시 또는 -O-페닐의 각각의 경우는, 각각 할로겐, -OH, -CN, -NR'R'', -C(O)N(R'R'') 및 -C(O)R' (여기서 R' 및 R''는 각각 H, 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸로부터 독립적으로 선택되거나, R' 및 R''는 함께 취해져 4-6 원 헤테로사이클을 형성한다)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환될 수 있다.
화학식 IV의 특정 실시양태에서, Y는 결합, CH2 또는 NH이다; (예를 들어 Y는 결합일 수 있다).
특정 실시양태에서, Ar은
Figure 112017008221454-pct00031
이고 m은 1 또는 2이다.
특정 실시양태에서, Ar은
Figure 112017008221454-pct00032
이다.
특정 실시양태에서, X1은 H, 할로겐, -CN 또는 -OMe이다.
특정 실시양태에서, X1은 -OMe이다.
특정 실시양태에서, X2는 H, 할로겐, -OH, -CN, C1-6 알콕시 및 CF3로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, X2는 CF3이다.
한 측면에서, 본 개시내용은 상기 기재된 화합물; 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
정의
본원에 사용된 바와 같은 용어 "포화"는 이렇게 변형된 화합물 또는 기가 이하에 언급된 것을 제외하고는, 어떤 탄소-탄소 이중 결합 및 어떤 탄소-탄소 삼중 결합도 갖지 않는다는 것을 의미한다. 상기 용어는 탄소-헤테로원자 다중 결합, 예를 들어 탄소 산소 이중 결합 또는 탄소 질소 이중 결합을 배제하지 않는다. 더욱이, 이는 케토-에놀 호변이성질현상 또는 이민/엔아민 호변이성질현상의 일부로서 발생할 수 있는 탄소-탄소 이중 결합을 배제하지 않는다.
용어 "알킬"은 부착점으로서의 탄소 원자, 선형 또는 분지형, 시클릭 또는 아시클릭 구조를 갖고, 탄소 및 수소 이외의 어떤 원자도 갖지 않는 1가 포화 지방족 기를 지칭한다. 따라서, 본원에 사용된 바와 같이 시클로알킬은 알킬의 서브세트이다. 기 -CH3 (Me), -CH2CH3 (Et), -CH2CH2CH3 (n-Pr), -CH(CH3)2 (i-Pr), -CH(CH2)2 (시클로프로필), -CH2CH2CH2CH3 (n-Bu), -CH(CH3)CH2CH3 (sec-부틸), -CH2CH(CH3)2 (이소-부틸), -C(CH3)3 (tert-부틸), -CH2C(CH3)3 (네오펜틸), 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헥실메틸은 알킬 기의 비제한적 예이다. 용어 "알킬렌"은 부착점(들)으로서의 1 또는 2개의 포화 탄소 원자(들), 선형 또는 분지형, 시클로, 시클릭 또는 아시클릭 구조를 갖고, 어떤 탄소-탄소 이중 또는 삼중 결합도 갖지 않고, 탄소 및 수소 이외의 어떤 원자도 갖지 않는 2가 포화 지방족 기를 지칭한다. 기 -CH2- (메틸렌), -CH2CH2-, -CH2C(CH3)2CH2-, -CH2CH2CH2- 및
Figure 112017008221454-pct00033
은 알킬렌 기의 비제한적 예이다.
용어 "알케닐"은 부착점으로서의 탄소 원자, 선형 또는 분지형, 시클릭 또는 아시클릭 구조, 적어도 하나의 비방향족 탄소-탄소 이중 결합을 갖고, 어떤 탄소-탄소 삼중 결합도 갖지 않고, 탄소 및 수소 이외의 어떤 원자도 갖지 않는 1가 불포화 지방족 기를 지칭한다. 알케닐 기의 비제한적 예는, -CH=CH2 (비닐), -CH=CHCH3, -CH=CHCH2CH3, -CH2CH=CH2 (알릴), -CH2CH=CHCH3 및 -CH=CH-C6H5를 포함한다.
용어 "알키닐"은 부착점으로서의 탄소 원자, 선형 또는 분지형, 시클로, 시클릭 또는 아시클릭 구조, 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖고, 탄소 및 수소 이외의 어떤 원자도 갖지 않는 1가 불포화 지방족 기를 지칭한다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 알키닐은 하나 이상의 비-방향족 탄소-탄소 이중 결합의 존재를 배제하지 않는다. 기 -C≡CH, -C≡CCH3, 및 -CH2C≡CCH3는 알키닐 기의 비제한적 예이다.
용어 "아릴"은 부착점으로서의 방향족 탄소 원자를 가진 1가의 기를 지칭하고, 상기 탄소 원자는 하나 이상의 6-원 방향족 고리 구조 (들)의 일부를 형성하고, 여기서 고리 원자는 모두 탄소이고, 여기서 1가의 기는 탄소 및 수소 이외의 어떤 원자로도 이루어지지 않는다. 아릴 기의 비제한적 예는 페닐 (Ph), 메틸페닐, (디메틸)페닐, -C6H4-CH2CH3 (에틸페닐), -C6H4-CH2CH2CH3 (프로필페닐), -C6H4-CH(CH3)2, -C6H4-CH(CH2)2, -C6H3(CH3)CH2CH3 (메틸에틸페닐), -C6H4-CH=CH2 (비닐페닐), -C6H4-CH=CHCH3, -C6H4C≡CH, -C6H4C≡CCH3, 나프틸, 및 비페닐로부터 유래된 1가의 기를 포함한다.
용어 "헤테로아릴"은 부착점으로서의 방향족 탄소 원자 또는 질소 원자를 가진 1가 방향족 기를 지칭하고, 상기 탄소 원자 또는 질소 원자는 하나 이상의 방향족 고리 구조의 일부를 형성하고, 여기서 고리 원자 중 적어도 하나는 질소, 산소 또는 황이며, 여기서 헤테로아릴 기는 탄소, 수소, 방향족 질소, 방향족 산소 및 방향족 황 이외의 어떤 원자로도 이루어지지 않는다. 본원에 사용된 바와 같이, 상기 용어는 방향족 고리 또는 방향족 고리 시스템에 부착된 하나 이상의 알킬, 아릴, 및/또는 아르알킬 기 (탄소수 제한 허용)의 존재를 배제하지 않는다. 1개 초과의 고리가 존재하는 경우, 고리는 융합되거나 융합되지 않을 수 있다. 헤테로아릴 기의 비제한적 예는 푸라닐, 이미다졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 이속사졸릴, 메틸피리디닐, 옥사졸릴, 페닐피리디닐, 피리디닐, 피롤릴, 피리미디닐, 피라지닐, 퀴놀릴, 퀴나졸릴, 퀴녹살린일, 트리아지닐, 테트라졸릴, 티아졸릴, 티에닐 및 트리아졸릴을 포함한다.
용어 "헤테로시클릴"은 부착점으로서의 탄소 원자 또는 질소 원자를 가진 1가 비-방향족 기를 지칭하고, 상기 탄소 원자 또는 질소 원자는 하나 이상의 비-방향족 고리 구조의 일부를 형성하고, 여기서 고리 원자 중 적어도 하나는 질소, 산소 또는 황이며, 여기서 헤테로시클릴 기는 탄소, 수소, 질소, 산소 및 황 이외의 어떤 원자로도 이루어지지 않는다. 본원에 사용된 바와 같이, 상기 용어는 고리 또는 고리 시스템에 부착된 하나 이상의 알킬 기 (탄소수 제한 허용)의 존재를 배제하지 않는다. 1개 초과의 고리가 존재하는 경우, 고리는 융합되거나 융합되지 않을 수 있다. 헤테로시클릴 기의 비제한적 예는 아지리디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티오푸라닐, 테트라히드로피라닐 및 피라닐을 포함한다.
용어 "아실"은 기 -C(O)R을 지칭하고, 여기서 R은 수소, 알킬, 아릴, 아르알킬 또는 헤테로아릴 (그러한 용어들은 상기 정의된 바와 같다)이다. 기 -CHO, -C(O)CH3 (아세틸, Ac), -C(O)CH2CH3, -C(O)CH2CH2CH3, -C(O)CH(CH3)2, -C(O)CH(CH2)2, -C(O)C6H5, -C(O)C6H4-CH3, -C(O)CH2C6H5, -C(O)(이미다졸릴)은 아실 기의 비제한적 예이다. "티오아실"은 기 -C(O)R의 산소 원자가 황 원자에 의해 치환된 것을 제외하고는, 유사한 방식으로 정의된다.
용어 "알콕시"는 기 -OR을 지칭하고, 여기서 R은 알킬이다 (그 용어는 상기 정의된 바와 같다). 알콕시 기의 비제한적 예는 -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CH2CH3, -OCH(CH3)2, -OCH(CH2)2, -O-시클로펜틸 및 -O-시클로헥실을 포함한다.
"제약상 허용되는"의 정의는 활성 성분의 생물학적 활성의 효과를 저해하지 않으며 그것이 투여되는 숙주에 독성이 아닌, 임의의 담체, 염 형태 또는 다른 작용제를 포괄하는 것을 의미한다. 본원에 사용된 바와 같이, "제약상 허용되는 담체"는 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 다른 문제 또는 합병증 없이, 합리적인 이익/위험 비에 비례하여, 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한 완충제, 담체, 희석제 및 부형제를 의미한다. 담체(들)는 제제의 다른 성분에 부합하고 수용자에게 유해하지 않다는 의미에서 "허용되는"이어야 한다. 제약상 허용되는 담체는 제약 투여에 부합하는, 완충제, 용매, 분산 매질, 코팅제, 등장제 및 흡수 지연제 등을 포함한다. "제약상 허용되는 염"은 제약상 허용되고, 바람직한 약리 활성을 갖는 본 개시내용의 화합물의 염을 의미한다. 이러한 염은 무기 산, 예컨대 염산, 브로민화수소산, 황산, 질산, 인산 등으로; 또는 유기산, 예컨대 1,2-에탄디술폰산, 2-히드록시에탄술폰산, 2-나프탈렌술폰산, 3-페닐프로피온산, 4,4'-메틸렌비스 (3-히드록시-2-엔-1-카르복실산), 4-메틸비시클로[2.2.2]옥트-2-엔-1-카르복실산, 아세트산, 지방족 모노- 및 디카르복실산, 지방족 황산, 방향족 황산, 벤젠술폰산, 벤조산, 캄포르술폰산, 탄산, 신남산, 시트르산, 시클로펜탄프로피온산, 에탄술폰산, 푸마르산, 글루코헵톤산, 글루콘산, 글루탐산, 글리콜산, 헵탄산, 헥산산, 히드록시나프토산, 락트산, 라우릴황산, 말레산, 말산, 말론산, 만델산, 메탄술폰산, 뮤콘산, o-(4-히드록시벤조일)벤조산, 옥살산, p-클로로벤젠술폰산, 페닐-치환 알칸산, 프로피온산, p-톨루엔술폰산, 피루브산, 살리실산, 스테아르산, 숙신산, 타르타르산, 3급 부틸아세트산, 트리메틸아세트산 등으로 형성된 산 부가염을 포함한다. 제약상 허용되는 염은 또한 존재하는 산성 양성자가 무기 또는 유기 염기와 반응할 수 있는 경우 형성될 수 있는 염기 부가 염을 포함한다. 허용되는 무기 염기는 수산화나트륨, 탄산나트륨, 수산화칼륨, 수산화알루미늄 및 수산화칼슘을 포함한다. 허용되는 유기 염기는 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 트로메타민, N-메틸글루카민 등을 포함한다. 본 발명의 임의의 염의 일부를 형성하는 특정한 음이온 또는 양이온은, 염이 전체로서 약리학상 허용되는 한, 중요하지 않다는 것을 인식하여야 한다. 추가적 예의 제약상 허용되는 염, 및 그의 제조 및 사용 방법은 문헌 [Handbook of Pharmaceutical Salts Properties, and Use (P. H. Stahl & C. G. Wermuth eds., Verlag Helvetica Chimica Acta, 2002)]에 제시되어 있으며, 이 문헌은 본원에 참조로 포함된다.
본 개시내용의 화합물은 하나 이상의 키랄 중심을 함유할 수 있고, 따라서 입체이성질체로서 존재할 수 있다. 본원에서 사용되는 경우 용어 "입체이성질체"는 모든 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체로 이루어진다. 이들 화합물은 입체생성 탄소 원자 주위의 치환기의 배위에 따라 기호 "(+)", "(-)", "R" 또는 "S"로 표시될 수 있으나, 통상의 기술자는 구조가 함축적으로 키랄 중심을 나타낼 수 있다는 것을 인식할 것이다. 본 발명은 이들 화합물의 다양한 입체이성질체 및 그의 혼합물을 포괄한다. 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체의 혼합물은 명명법에 있어서 "(±)"로 표시될 수 있으나, 통상의 기술자는 구조가 함축적으로 키랄 중심을 나타낼 수 있다는 것을 인식할 것이다.
본 개시내용의 화합물은 하나 이상의 이중 결합을 함유할 수 있고, 따라서 탄소-탄소 이중 결합 주위의 치환기의 배열로부터 생긴 기하이성질체로서 존재할 수 있다. 기호
Figure 112017008221454-pct00034
는 본원에 기재된 바와 같은 단일, 이중 또는 삼중 결합일 수 있는 결합을 나타낸다. 탄소-탄소 이중 결합 주위의 치환기는 "Z" 또는 "E" 배위로 표시되며, 여기서 용어 "Z" 및 "E"는 IUPAC 표준에 따라 사용된다. 달리 명시되지 않는 한, 이중 결합을 도시하는 구조는 "E" 및 "Z" 이성질체 둘 다를 포괄한다. 탄소-탄소 이중 결합 주위의 치환기는 대안으로 "시스" 또는 "트랜스"로서 지칭될 수 있고, 여기서 "시스"는 이중 결합의 동일편에 있는 치환기를 나타내고, "트랜스"는 이중 결합의 반대편에 있는 치환기를 나타낸다.
본 개시내용의 화합물은 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 함유할 수 있고, 따라서 고리 주위의 치환기의 배열로부터 생긴 기하이성질체로서 존재할 수 있다. 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리 주위의 치환기의 배열은 "Z" 또는 "E" 배위로 표시되며, 여기서 용어 "Z" 및 "E"는 IUPAC 표준에 따라 사용된다. 달리 명시되지 않는 한, 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 도시하는 구조는 "Z" 및 "E" 이성질체 둘 다를 포괄한다. 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리 주위의 치환기는 또한 "시스" 또는 "트랜스"로서 지칭될 수 있고, 여기서 용어 "시스"는 고리 평면의 동일편에 있는 치환기를 나타내고, 용어 "트랜스"는 고리 평면의 반대편에 있는 치환기를 나타낸다. 치환기가 고리 평면의 동일편 및 반대편 둘 다에 배치된 화합물의 혼합물은 "시스/트랜스"로 표시된다.
본 발명의 화합물의 개별 거울상이성질체 및 부분입체이성질체는 비대칭 또는 입체생성 중심을 함유하는 시판되는 출발 물질로부터 합성적으로, 또는 라세미체 혼합물의 제조 후에 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 분할 방법에 의해 제조할 수 있다. 이들 분할 방법은 (1) 거울상이성질체 혼합물의 키랄 보조제에의 부착, 재결정화 또는 크로마토그래피에 의한 부분입체이성질체의 생성된 혼합물의 분리, 및 보조제로부터 광학적으로 순수한 생성물의 유리, (2) 광학 활성 분할제를 이용한 염 형성, (3) 키랄 액체 크로마토그래피 칼럼 상에서의 광학 거울상이성질체 혼합물의 직접 분리 또는 (4) 입체선택적 화학 또는 효소 시약을 사용하는 반응속도론적 분할에 의해 예시된다. 라세미 혼합물은 또한, 키랄 용매 중 화합물의 결정화 또는 키랄-상 액체 크로마토그래피와 같은 널리 공지된 방법에 의해 그의 성분 거울상이성질체로 분할할 수 있다. 단일 반응물이 새로운 입체중심의 생성 동안에 또는 기존의 입체중심의 변환 동안에 입체이성질체의 불균등 혼합물을 형성하는 화학 또는 효소 반응인 입체선택적 합성은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다. 입체선택적 합성은 거울상- 및 부분입체선택적 변환 둘 다를 포괄하며, 키랄 보조제의 사용을 포함할 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Carreira and Kvaerno, Classics in Stereoselective Synthesis, Wiley-VCH: Weinheim, 2009] 참조.
본원에 개시된 화합물은 제약상 허용되는 용매, 예컨대 물, 에탄올 등과 용매화된 형태뿐만 아니라 비용매화된 형태로 존재할 수 있고, 본 발명은 용매화된 형태 및 비용매화된 형태 둘 다를 포함하는 것으로 의도된다. 한 실시양태에서, 화합물은 무정형이다. 한 실시양태에서, 화합물은 단일 다형체이다. 또 다른 실시양태에서, 화합물은 다형체의 혼합물이다. 또 다른 실시양태에서, 화합물은 결정질 형태이다.
본 발명은 또한 하나 이상의 원자가 자연에서 대개 발견되는 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해 대체되는 것을 제외하고는, 본원에 언급된 것들과 동일한, 동위원소 표지된 본 발명의 화합물을 포함한다. 본 발명의 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 플루오린 및 염소의 동위원소, 예컨대 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F, 및 36Cl을 각각 포함한다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 중수소로 대체된 하나 이상의 H 원자를 가질 수 있다.
특정 동위원소 표지된 개시된 화합물 (예를 들어, 3H 및 14C로 표지된 화합물)은 화합물 및/또는 기질 조직 분포 검정에서 유용하다. 삼중수소화 (즉, 3H) 및 탄소-14 (즉, 14C) 동위원소가 그의 제조 용이성 및 검출능에 특히 바람직하다. 추가로, 보다 무거운 동위원소, 예컨대 중수소 (즉, 2H)로의 치환은 보다 큰 대사 안정성으로 인한 특정 치료 이점 (예를 들어, 생체내 반감기 증가 또는 투여량 요건의 감소)을 제공할 수 있고, 따라서 일부 상황에서 바람직할 수 있다. 동위원소 표지된 본 발명의 화합물은 일반적으로, 비동위원소 표지된 시약을 동위원소 표지된 시약으로 대체함으로써 본원의 실시예에 개시된 것들과 유사한 절차에 따라 제조할 수 있다.
본원에 기재된 바와 같은 "환자" 또는 "대상체"는 포유동물, 영장류 및 인간을 포함하나 그에 제한되지는 않는 염증성 병태의 위험이 있거나, 염증성 병태로 고통받거나 염증성 병태로 진단받은 임의의 동물을 지칭한다. 특정 실시양태에서, 환자는 비-인간 포유동물, 예를 들어 고양이, 개 또는 말 등일 수 있다. 환자는 염증성 병태가 발생할 위험이 높은 것으로 진단받은 개체, 염증성 병태로 진단받은 누군가, 이전에 염증성 병태로 고통받은 누군가, 또는 염증성 병태의 증상 또는 적응증을 평가받은 개체일 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은, "필요로 하는 환자"는 염증성 병태, 예를 들어, 염증성 장 질환의 증상 또는 징후 중 어느 하나로 고통받는 환자, 염증성 병태의 증상 또는 징후 중 어느 하나로 고통받을 수 있는 환자, 또는 염증성 병태를 치료하는 본 발명의 방법으로부터 이익을 얻을 수 있는 임의의 환자를 지칭한다. 필요로 하는 환자는 염증성 병태, 예컨대 염증성 장 질환이 발생할 위험이 있는 것으로 진단받은 환자, 염증성 병태로 고통받은 환자, 또는 이전에 이러한 병태로 치료를 받은 적이 있는 환자를 포함할 수 있다.
용어 "치료하다", "치료", "치료하는" 등은 본원에서 사용되어 원하는 약리학적 및/또는 생리학적 효과를 수득하는 것을 일반적으로 의미한다. 상기 효과는 질환 또는 그의 증상을 완전히 또는 부분적으로 예방한다는 면에서 예방적일 수 있고/거나, 질환 및/또는 질환에 기인한 유해 효과를 부분적으로 또는 완전히 치유한다는 면에서 치료적일 수 있다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "치료"는 포유동물, 특히 인간에서의 질환의 임의의 치료를 포괄하며, 다음을 포함한다: (a) 질환에 걸리기 쉽지만 아직 질환에 걸린 것으로 진단되지는 않은 대상체에서 질환이 발생하지 못하도록 하는 것; (b) 질환을 억제하는 것, 즉 질환이 중증도 또는 범주에 있어서 증가하지 못하게 하는 것; (c) 질환을 완화시키는 것, 즉 질환의 부분적 또는 완전한 개선을 야기하는 것; 또는 (d) 질환의 재발을 예방하는 것, 즉 질환의 치료 또는 질환의 증상의 이전의 성공적인 치료 후에 질환이 활성 상태로 복귀하지 못하도록 하는 것.
본원에 사용된 바와 같은, "유효량"은 환자에게 투여될 때 병태를 적어도 부분적으로 치료하기에 충분한 작용제의 양을 지칭한다. 치료 유효량은 병태의 중증도, 성분의 투여 경로, 및 치료되는 환자의 연령, 체중 등에 따라 달라질 것이다. 따라서, 본 개시내용의 화합물의 유효량은, 작용제의 투여가 대상체에서 병태(들)가 발생하지 못하도록 하고, 병태의 진행을 예방하거나 (예를 들어, 병태의 증상의 증증도의 증가 또는 발병을 예방하거나), 병태의 모든 연관 증상을 완화시키거나 완전히 개선시키도록, 즉, 병태의 퇴행을 야기하도록, 환자에서 본원에서 고려되는 하나 이상의 병태 또는 질환을 치료하는 데 필요한 이러한 화합물의 양이다. 유효량은 또한 원하는 생물학적 효과를 야기하는 데, 예를 들어 INF-γ 수준을 감소시키는 데 필요한 이러한 화합물의 양일 수 있다.
치료의 효능은 염증성 병태와 연관된 총 증상의 평가, 조직 조직학의 분석, 생화학적 검정, 영상화 방법, 예를 들어, 자기 공명 영상화, 또는 다른 공지된 방법 등에 의하여 평가할 수 있다. 예를 들어, 치료의 효능은 조직 염증, 복통, 구토, 설사, 직장 출혈, 경련, 근육 연축, 체중 감소, 영양 실조, 발열, 빈혈, 또는 본원에 기재된 화합물의 투여 후에 염증성 병태와 연관된 총 병리학의 다른 측면에서의 변화와 같은 병태의 총 증상을 분석함으로써 평가할 수 있다.
치료의 효능은 또한, 예를 들어, 조직 생검 (예를 들어, 위장 조직 생검)을 얻고 총 조직 또는 세포 형태 또는 염색 특성을 평가함으로써, 조직 또는 세포 수준에서 평가할 수 있다. 단백질 또는 RNA 발현을 검사하는 생화학적 검정을 또한 사용하여 치료 효능을 평가할 수 있다. 예를 들어, 면역세포화학적, 면역조직화학적, 웨스턴 블롯팅 또는 노던 블롯팅 방법, 또는 RNA 수준을 평가하는 데 유용한 방법, 예컨대 정량적 또는 반정량적 중합효소 연쇄 반응을 통해, 해리된 세포 또는 비해리된 조직에서 하나 이상의 염증성 병태(들), 염증성 시토카인 생성, 또는 IL-22 매개 염증 반응의 지표가 되는, IL-22, IFN-γ, 또는 또 다른 단백질 또는 유전자 생성물의 수준을 평가할 수 있다. 또한, 질환 상태 및 치료의 효능을 평가하기 위해 배설물, 혈장 또는 혈청에서 발견되는 유용한 바이오마커의 발현 수준 또는 존재를 평가할 수 있다.
방법
본 개시내용은 본원에 개시된 화합물의 유효량을 염증성 병태의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 염증성 병태를 치료하는 방법을 제공한다. 본원에서 고려되는 예시적인 염증성 병태는 크론병, 위십이지장 크론병, 크론 (육아종성) 결장염, 궤양성 결장염, 콜라겐성 결장염, 림프구성 결장염, 허혈성 결장염, 전환 결장염, 베체트병, 현미경적 결장염, 궤양성 직장염, 직장구불결장염, 공회장염, 좌측 결장염, 전결장염(pancolitis), 회결장염, 회장염, 불확정 결장염 및 호산구성 장염을 포함한다. 다른 고려되는 염증성 병태는 연골 염증, 골 분해, 류마티스 관절염, 관절염, 건선성 관절염, 과민성 폐렴, 간 질환, 예컨대 지방간, 간염, 간 지방증 및 비알콜성 지방간염 (NASH), 섬유증 (예를 들어, 장 섬유증, 폐 섬유증 또는 간 섬유증), 자가면역성 다선 증후군, 애디슨병, 굿파스튜어 증후군, 그레이브스병, 길랑-바레 증후군, 하시모토 뇌병증, 건선, 하시모토 갑상선염, 소아 관절염 (예를 들어, 소아 특발성 관절염), 홍반성 루푸스, 다발성 경화증, 알츠하이머병, 피부염, 아토피성 피부염, 여드름, I형 당뇨병, 자가면역 간염, 메니에르병, 레이노 현상, 쇼그렌 증후군, 강직성 척추염, 만성 피로 증후군, 류마티스성 다발근육통, 골관절염, 전립선 염 및 라이터 증후군을 포함한다. 특정 실시양태에서 환자는 포유동물이다. 특정 다른 실시양태에서 환자는 인간이다.
특정 실시양태에서, 염증성 질환 또는 병태를 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 질환 또는 병태는 염증성 장 질환, 연골 염증, 골 분해, 궤양성 결장염, 건선, 관절염, 건선성 관절염, 류마티스 관절염, 소아 관절염, 소아 류마티스 관절염, 자가면역 간염, 크론병, 홍반성 루푸스, 다발성 경화증, 알츠하이머병, 피부염, 아토피성 피부염, 여드름, I형 당뇨병, 레이노 현상, 그레이브스병 및 애디슨병으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 방법은 염증성 질환 또는 병태의 치료를 필요로 하는 환자에게 개시된 화합물의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서 환자는 포유동물이다. 특정 다른 실시양태에서 환자는 인간이다.
크론병, 및/또는 궤양성 결장염, 및/또는 염증성 장 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 개시된 화합물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 크론병, 및/또는 궤양성 결장염, 및/또는 염증성 장 질환을 치료하는 방법이 제공된다. 특정 실시양태에서 환자는 포유동물이다. 특정 다른 실시양태에서 환자는 인간이다.
특정 실시양태에서, 염증성 질환 또는 병태는 크론병, 궤양성 결장염, 콜라겐성 결장염, 림프구성 결장염, 전환 결장염, 베체트병, 특발성 염증성 장 질환, 과민성 장 증후군, 국한성 장염, 경직성 결장, 현미경적 결장염, 크론 결장염, 항문주위 질환 및 불확정 결장염으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, 염증성 질환 또는 병태는 크론병이다. 특정 실시양태에서, 크론병은 회결장염, 회장염, 위십이지장 크론병, 공회장염 및 육아종성 회결장염으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 크론병은 장 섬유증을 포함한다. 특정 실시양태에서, 크론병은 섬유협착성 크론병이다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 섬유협착증 또는 장 섬유증의 예방, 치료 또는 감소를 필요로 하는 대상체에게 본원에 개시된 화합물의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 섬유협착증 또는 장 섬유증을 예방, 치료 또는 감소시키는 방법을 제공한다. 특정 실시양태에서, 섬유협착증 또는 장 섬유증은 크론병과 연관이 있다.
염증성 장 질환은 다수의 증상과 연관이 있을 수 있음을 알 수 있다. 따라서, 본 개시내용은 복통, 구토, 설사, 직장 출혈, 심한 경련, 근육 연축, 체중 감소, 영양 실조, 발열, 빈혈, 피부 병변, 관절통, 안 염증, 간 장애, 관절염, 괴저성 농피증, 원발성 경화성 담관염, 비-갑상선 질병 증후군, 및 소아 성장 결함으로 이루어진 군으로부터 선택된 염증성 장 질환의 하나 이상의 증상의 완화를 필요로 하는 환자에게 개시된 화합물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 염증성 장 질환의 하나 이상의 증상을 완화시키는 방법을 제공한다.
한 측면에서, 본 개시내용은 IFN-γ 수준의 감소 및/또는 IFN-γ의 억제를 필요로 하는 대상체에게 개시된 화합물의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하는, IFN-γ 수준을 감소시키고/거나 IFN-γ를 억제하는 방법에 관한 것이다. "IFN-γ를 억제하는"은, 본원에 사용된 바와 같이, IFN-γ 발현 또는 활성에서의 완전한 또는 부분적 감소를 지칭할 수 있다. 따라서, IFN-γ를 억제하는 것은 IFN-γ 유전자 생성물, 예를 들어, IFN-γ RNA, IFN-γ 단백질, 또는 IFN-γ의 펩티드 서열의 발현을 완전히 또는 부분적으로 감소시키는 유전자 전사 또는 유전자 접근성의 조절제와의 변화된 상호작용 또는 IFN-γ 유전자 또는 염색질 상태에서의 변화를 지칭할 수 있다. IFN-γ를 억제하는 것은 또한 IFN-γ 전사, IFN-γ RNA 프로세싱, IFN-γ 단백질 번역, 또는 IFN-γ 번역 후의 변형을 포함하나 그에 제한되지는 않는 IFN-γ 유전자 생성물 발현에 중대한 프로세스의 억제를 지칭할 수 있다. 게다가, IFN-γ를 억제하는 것은 IFN-γ의 펩티드, IFN-γ의 뉴클레오티드 생성물 (예를 들어, IFN-γ mRNA), 및 IFN-γ 단백질을 포함한, IFN-γ 유전자 생성물의 활성을 억제하는 것을 지칭할 수 있다. IFN-γ 유전자 생성물의 활성을 억제하는 것은 핵, 세포 기관, 세포질, 막, 및 세포외 구성 요소를 포함한 다른 세포 구성 요소 (예: 단백질, 펩티드, DNA, RNA, 지질 또는 신호전달 분자)와의 직접 또는 간접적 상호작용 또는 IFN-γ 신호전달에서의 감소를 포함할 수 있다. 예를 들어, IFN-γ 활성을 억제하는 것은 CSF1R의 활성화 또는 IFN-γ 결합을 억제하거나 CSF1R 하향 신호전달 효과 (예를 들어, MAP 키나제 인산화 또는 대식세포 증식)를 억제하는 것을 포함할 수 있다.
한 측면에서, 본 개시내용은 IL-22 수준의 증가를 필요로 하는 대상체에게 개시된 화합물의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하는, IL-22 수준을 증가시키는 방법에 관한 것이다. 이러한 증가는 면역력을 개선 또는 강화시키거나 면역보호 기능을 제공하기 위한 것일 수 있다.
본 발명은 또한 염증성 병태로 고통받는 환자의 세포에서 IL-22 생성의 증가를 필요로 하는 환자에게 개시된 화합물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 염증성 병태로 고통받는 환자의 세포에서 IL-22 생성을 증가시키는 방법을 제공한다. IL-22 생성은 혈액, 면역 체계, 및 위장관의 세포를 포함한, IL-22 발현 또는 활성이 일어나는 임의의 세포에서 증가될 수 있다. 위장관의 세포 (위, 십이지장, 공장, 회장, 결장, 직장 및 항문관의 세포 포함)는 원주 상피 세포, 점막 상피 세포, 효소 분비 세포, 목 점액 세포, 벽 세포, 가스트린 세포, 배상 세포, 파네스 세포, 올리고점액 세포 및 융모 흡수 세포를 포함한다. 면역 체계의 세포는 백혈구, 식세포 (예를 들어, 대식세포, 호중구, 및 수지상 세포), 단핵구, 비만 세포, 호산구, 호염기구, 자연 살해 세포, 선천 세포, 림프구, B 세포, 및 T 세포를 포함한다. 혈액 세포는 적혈구(red blood cell) (erythrocyte) 및 백혈구(white blood cell) (백혈구(leukocyte), 단핵구 및 혈소판)를 포함한다.
한 측면에서, 본 개시내용은 IL-22 수준의 증가 및 IFN-γ 수준의 감소를 필요로 하는 대상체에게 상기 기재된 화합물의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하는, IL-22 수준을 증가시키고 IFN-γ 수준을 감소시키는 방법에 관한 것이다.
한 측면에서, 본 개시내용은 지질 과산화의 억제를 필요로 하는 대상체에게 상기 기재된 화합물의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 지질 과산화를 억제하는 방법에 관한 것이다.
한 측면에서, 본 개시내용은 선택적 아릴 탄화수소 수용체 (AhR) 조정제를 투여하는 것을 포함하는, AhR을 조정하는 방법으로서, 상기 선택적 AhR 조정제가 상기 기재된 화합물인 방법에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 의약으로서 사용하기 위한 본원에 기재된 바와 같은 화합물을 제공한다. 또 다른 측면에서, 본 발명은 염증성 질환 또는 병태를 치료하는 방법에서 사용하기 위한 본원에 기재된 바와 같은 화합물을 제공한다. 염증성 질환 또는 병태는 상기 정의된 바와 같을 수 있다. 또 다른 측면에서, 본 발명은 크론병 및/또는 궤양성 결장염, 및/또는 염증성 장 질환을 치료하는 방법에서 사용하기 위한 본원에 기재된 바와 같은 화합물을 제공한다. 크론병은 상기 정의된 바와 같을 수 있다. 또 다른 측면에서, 본 개시내용은 섬유협착증 또는 장 섬유증을 예방, 치료 또는 감소시키는 방법에서 사용하기 위한 본원에 기재된 바와 같은 화합물을 제공한다. 특정 실시양태에서, 섬유협착증 또는 장 섬유증은 크론병과 연관이 있다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 염증성 장 질환의 하나 이상의 증상을 완화시키는 방법에서 사용하기 위한 본원에 기재된 바와 같은 화합물을 제공한다. 증상은 상기 정의된 바와 같을 수 있다. 한 측면에서, 본 발명은 IFN-γ 수준의 감소 및/또는 IFN-γ의 억제를 필요로 하는 대상체에서 IFN-γ 수준을 감소시키고/거나 IFN-γ를 억제하는 방법에서 사용하기 위한 본원에 기재된 바와 같은 화합물을 제공한다. IFN-γ를 억제하는 것은 상기 정의된 바와 같을 수 있다. 추가 측면에서, 본 발명은 대상체에서 IL-22 수준을 증가시키는 방법에서 사용하기 위한 본원에 기재된 바와 같은 화합물을 제공한다. 이러한 증가는 면역력을 개선 또는 강화시키거나 면역보호 기능을 제공하기 위한 것일 수 있다. 본 발명은 또한 염증성 병태로 고통받는 환자의 세포에서 IL-22 생성을 증가시키는 방법에서 사용하기 위한 상기 기재된 바와 같은 화합물을 제공한다. 염증성 병태는 상기 정의된 바와 같을 수 있다. 또 다른 측면에서, 본 발명은 대상체에서 IL-22 수준을 증가시키고 IFN-γ 수준을 감소시키는 방법에서 사용하기 위한 본원에 기재된 바와 같은 화합물을 제공한다. 본 발명은 또한 대상체에서 지질 과산화를 억제하는 방법에서 사용하기 위한 본원에 기재된 바와 같은 화합물을 제공한다. 본 발명은 또한 대상체에서 아릴 탄화수소 수용체 (AhR)를 조정하는 방법에서 사용하기 위한 화합물을 제공한다.
제약 조성물 및 투여 경로
본 발명은 또한 본원에 기재된 화합물을 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 또 다른 측면에서, 본 발명은 염증성 병태를 치료하는 데 사용하기 위한 제약 조성물을 제공한다. 제약 조성물은 본원에 기재된 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함할 수 있다. 본원에 사용된 바와 같이 용어 "제약 조성물"은, 예를 들어, 염증성 병태를 치료하기 위해, 포유동물, 예를 들어, 인간에게 투여되는 제약상 허용되는 담체 중 치료 화합물의 특정된 양, 예를 들어, 치료 화합물의 치료 유효량을 함유하는 혼합물을 의미한다.
본 개시내용의 화합물은 화합물을 다음을 위해 적합화된 것들을 포함한, 고체, 액체 또는 겔 형태로 대상체에게 투여하기 위해 특별히 제제화될 수 있다: (1) 경구 투여, 예를 들어, 드렌치 (수성 또는 비수성 용액 또는 현탁액), 로젠지, 당의정, 캡슐, 환제, 정제 (예를 들어, 협측, 설하, 및 전신 흡수를 목표로 하는 것들), 볼루스, 산제, 과립제, 혀에 도포하기 위한 페이스트; (2) 비경구 투여, 예를 들어, 무균 용액 또는 현탁액 또는 서방형 제제로서, 예를 들어, 피하, 근육내, 정맥내 또는 경막 외 주사에 의함; (3) 국소 적용, 예를 들어, 크림, 연고, 또는 피부에 도포되는 제어 방출형 패치 또는 스프레이로서; (4) 질내 또는 직장내로, 예를 들어, 페서리, 크림 또는 거품으로서; (5) 설하에; (6) 안구내; (7) 경피적으로; (8) 경점막으로; 또는 (9) 비강으로. 투여 형태의 예는 다음을 포함하지만 그에 제한되지는 않는다: 정제; 캐플렛; 캡슐, 예컨대 경질 젤라틴 캡슐 및 연질 탄성 젤라틴 캡슐; 카시에; 트로키; 로젠지; 분산액; 좌제; 연고; 습포제 (찜질제); 페이스트; 산제; 드레싱제; 크림; 첩부제; 용액; 패치; 에어로졸 (예를 들어, 비강 스프레이 또는 흡입기); 겔; 액체, 예컨대 현탁액 (예를 들어, 수성 또는 비수성 액체 현탁액, 수중유 에멀젼, 또는 유중수 에멀젼), 용액, 및 엘릭시르; 및 액체 투여 형태를 제공하기 위해 재구성될 수 있는 무균 고체 (예를 들어, 결정질 또는 무정형 고체).
본원에 기재된 화합물을 함유하는 제약 조성물은 투여 단위 형태로 제공될 수 있고 임의의 적합한 방법으로 제조될 수 있다. 제약 조성물은 그의 의도된 투여 경로에 부합하도록 제제화되어야 한다. 유용한 제제는 제약업계에 널리 공지된 방법들에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed. (Mack Publishing Company, 1990)] 참조.
제약 제제는 바람직하게는 멸균된 것이다. 멸균은, 예를 들어, 멸균 여과 막을 통한 여과에 의해 완수될 수 있다. 조성물이 동결건조되는 경우, 동결건조 및 재구성 전에 또는 후에 필터 멸균이 수행될 수 있다.
본 발명의 제약 조성물은 비경구 투여용으로 제제화될 수 있는데, 예를 들어 정맥내, 근육내, 피하, 병변내 또는 복강내 경로를 통한 주사용으로 제제화될 수 있다. 본원에 기재된 화합물을 함유하는 수성 제약 조성물과 같은 수성 조성물의 제조는 본 개시내용에 비추어 관련 기술분야의 통상의 기술자가 알게 될 것이다. 전형적으로, 이러한 조성물은 주사가능제로서, 액체 용액 또는 현탁액 중 어느 하나로서 제조될 수 있으며; 주사 전에 액체의 첨가 직후에 용액 또는 현탁액을 제조하는 데 사용하기에 적합한 고체 형태가 또한 제조될 수 있고; 제제가 또한 에멀션화될 수 있다.
주사가능제 용도에 적합한 제약 형태는 멸균 수용액 또는 분산액; 참깨 오일, 땅콩 오일, 또는 수성 프로필렌 글리콜을 포함한 제제; 및 멸균 주사가능 용액 또는 현탁액의 즉석 제조를 위한 멸균 분말을 포함한다. 모든 경우에서, 상기 형태들은 멸균된 것이어야 하며, 용이한 주사가능성이 존재하는 정도까지 유동성이어야 한다. 이는 제조 및 저장 조건 하에 안정적이어야 하며, 박테리아 및 진균과 같은 미생물의 오염 작용으로부터 보존되어야 한다.
유리 염기 또는 약리학상 허용되는 염으로서의 활성 화합물의 용액은 히드록시프로필셀룰로스와 같은 계면활성제와 적합하게 혼합된 물 중에서 제조될 수 있다. 또한, 분산액은 글리세롤, 액체 폴리에틸렌 글리콜, 및 그의 혼합물 중에서, 그리고 오일 중에서 제조될 수 있다. 게다가, 멸균 고정된 오일이 용매 또는 현탁 매질로서 사용될 수 있다. 이 목적으로, 합성 모노- 또는 디글리세리드를 포함한 임의의 무자극 고정 오일이 사용될 수 있다. 게다가, 올레산과 같은 지방산이 주사가능제의 제조에 사용될 수 있다. 멸균 주사가능 제제는 또한 비독성의 비경구용으로 허용되는 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사가능 용액, 현탁액 또는 에멀젼일 수 있으며, 예를 들어 1,3-부탄디올 중 용액으로서 일 수 있다. 사용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매 중에는 물, 링거 용액, U.S.P., 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 한 실시양태에서, 화합물은 1% (w/v) 소듐 카르복시메틸셀룰로스 및 0.1% (v/v) 트윈(TWEEN)™ 80을 포함하는 담체 유체 중에 현탁될 수 있다. 저장 및 사용의 일반적인 조건 하에, 이들 제제들은 미생물의 성장을 방지하기 위한 보존제를 함유한다.
주사가능 제제, 예를 들어 멸균 주사가능 수성 또는 유질 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 공지된 기술에 따라 제제화될 수 있다. 일반적으로, 분산액은 기본 분산 매질 및 상기에서 열거한 것들로부터의 기타 필요 성분을 함유하는 멸균 비히클에 다양한 멸균된 활성 성분을 혼입하는 것에 의해 제조된다. 본 발명의 멸균 주사가능 용액은, 필요에 따라, 상기에서 열거한 다양한 기타 성분과 함께 본원에 기재된 화합물을 필요한 양의 적절한 용매에 혼입한 후에 여과 멸균에 의해 제조될 수 있다. 멸균 주사가능 용액 제조용 멸균 분말의 경우에, 바람직한 제조 방법은 그의 이전에 멸균-여과된 용액으로부터 활성 성분에 더하여 임의의 추가적인 원하는 성분의 분말을 산출하는 진공-건조 및 냉동-건조 기술이다. 주사가능 제제는, 예를 들어, 박테리아-보유 필터를 통한 여과에 의해 멸균될 수 있다.
근육내 주사를 위한 보다 농축되거나 고도로 농축된 용액의 제조가 또한 고려된다. 이와 관련하여, 용매로서의 DMSO의 사용이 바람직한데, 그 이유는 이것이 작은 면적에 고농도의 상기 화합물을 전달하는, 극히 빠른 침투를 초래할 것이기 때문이다.
이러한 용액에서 사용하기에 적합한 보존제는 벤즈알코늄 클로라이드, 벤즈에토늄 클로라이드, 클로로부탄올, 티메로살 등을 포함한다. 적합한 완충제는 약 pH 6 내지 pH 8, 바람직하게는 약 pH 7 내지 pH 7.5의 pH를 유지하기에 충분한 양으로, 붕산, 중탄산나트륨 및 중탄산칼륨, 붕산나트륨 및 붕산칼륨, 소듐 및 칼륨 10 카르보네이트, 아세트산나트륨, 이인산나트륨 등을 포함한다. 적합한 장성 작용제는 용액의 염화나트륨 당량이 0.9±0.2% 범위가 되도록, 덱스트란 40, 덱스트란 70, 덱스트로스, 글리세린, 염화칼륨, 프로필렌 글리콜, 염화나트륨 등이다. 적합한 항산화제 및 안정화제는 중아황산나트륨, 메타중아황산나트륨, 티오아황산나트륨, 티오우레아 등을 포함한다. 적합한 습윤제 및 청정제는 폴리소르베이트 80, 폴리소르베이트 20, 폴록사머 282 및 틸록사폴을 포함한다. 적합한 점도-증가제는 덱스트란 40, 덱스트란 70, 젤라틴, 글리세린, 히드록시에틸셀룰로스, 히드록시메틸프로필셀룰로스, 라놀린, 메틸세룰로스, 페트롤라툼, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐 알콜, 폴리비닐피롤리돈, 카르복시메틸셀룰로스 등을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에서 고려되는 것은, 예를 들어, 본원에 기재된 화합물의 경구 전달에 적합한 조성물, 예를 들어, 조성물이 화합물을 예를 들어 환자의 위장관에 전달할 수 있도록, 장용 코팅, 예를 들어, 위-내성 코팅을 포함하는 정제이다.
예를 들어, 본원에 기재된 화합물, 및 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 과립을 포함하는 (예를 들어 적어도 부분적으로 과립으로부터 형성되는) 경구 투여용 정제가 제공된다. 이러한 정제는 장용 코팅으로 코팅될 수 있다. 고려되는 정제는 제약상 허용되는 부형제, 예컨대 충전재, 결합제, 붕해제 및/또는 윤활제, 뿐만 아니라 착색제, 이형제, 코팅제, 감미제, 향미제, 예컨대 윈터그린, 오렌지, 크실리톨, 소르비톨, 프럭토스 및 말토덱스트린, 및 향료, 보존제 및/또는 항산화제를 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 고려되는 제약 제제는 본원에 기재된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 충전재를 포함하는 과립내 상(intra-granular phase)을 포함한다. 예를 들어, 화합물 및 충전재가 임의로 다른 부형제들과 함께 블렌딩되어 과립으로 형성될 수 있다. 일부 실시양태에서, 과립내 상은 습식 과립화를 사용하여 형성될 수 있는데, 예를 들어 액체 (예컨대 물)가 블렌딩된 화합물 및 충전재에 첨가된 다음, 조합물이 건조, 제분 및/또는 체질됨으로써 과립을 생성시킨다. 관련 기술분야의 통상의 기술자라면, 다른 공정들을 사용하여 과립내 상을 달성할 수 있다는 것을 이해할 것이다.
일부 실시양태에서, 고려되는 제제는 과립외 상(extra-granular phase)을 포함하며, 이는 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함할 수 있으며, 이는 과립내 상과 블렌딩되어 개시된 제제를 형성할 수 있다.
개시된 제제는 충전재를 포함하는 과립내 상을 포함할 수 있다. 예시적인 충전재는 셀룰로스, 젤라틴, 인산칼슘, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨, 소르비톨, 미세결정질 셀룰로스, 펙틴, 폴리아크릴레이트, 덱스트로스, 셀룰로스 아세테이트, 히드록시프로필메틸 셀룰로스, 부분적 예비호화 전분, 탄산칼슘, 및 그의 조합물을 포함한 다른 것들을 포함하나, 그에 제한되지는 않는다.
일부 실시양태에서, 개시된 제제는, 일반적으로 제약 제제의 성분들을 함께 유지하는 기능을 할 수 있는 결합제를 포함하는 과립내 상 및/또는 과립외 상을 포함할 수 있다. 본 발명의 예시적인 결합제는 다음을 포함할 수 있으나, 그에 제한되지는 않는다: 전분, 당, 셀룰로스 또는 개질 셀룰로스, 예컨대 히드록시프로필 셀룰로스, 락토스, 예비호화 옥수수 전분, 폴리비닐 피롤리돈, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시프로필메틸 셀룰로스, 저치환 히드록시프로필 셀룰로스, 소듐 카르복시메틸 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 당 알콜, 및 그의 조합물을 포함한 다른 것들.
예를 들어, 과립내 상 및/또는 과립외 상을 포함하는 고려되는 제제는 붕해제, 예컨대 비제한적으로 전분, 셀룰로스, 가교결합 폴리비닐 피롤리돈, 나트륨 전분 글리콜레이트, 소듐 카르복시메틸 셀룰로스, 알기네이트, 옥수수 전분, 크로스멜로스 소듐, 가교결합 카르복시메틸 셀룰로스, 저치환 히드록시프로필 셀룰로스, 아카시아, 및 그의 조합물을 포함한 다른 것들을 포함할 수 있다. 예를 들어, 과립내 상 및/또는 과립외 상이 붕해제를 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 고려되는 제제는 개시되는 본원에 기재된 화합물, 및 만니톨, 미세결정질 셀룰로스, 히드록시프로필메틸 셀룰로스, 및 나트륨 전분 글리콜레이트 또는 그의 조합물로부터 선택된 부형제를 포함하는 과립내 상, 그리고 미세결정질 셀룰로스, 나트륨 전분 글리콜레이트 및 마그네슘 스테아레이트 또는 그의 혼합물 중 하나 이상을 포함하는 과립외 상을 포함한다.
일부 실시양태에서, 고려되는 제제는 윤활제를 포함할 수 있으며, 예를 들어 과립외 상이 윤활제를 함유할 수 있다. 윤활제는 활석, 실리카, 지방, 스테아린, 마그네슘 스테아레이트, 인산칼슘, 이산화규소, 규산칼슘, 인산칼슘, 콜로이드성 이산화규소, 금속 스테아레이트, 수소화 식물성 오일, 옥수수 전분, 소듐 벤조에이트, 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 아세테이트, 칼슘 스테아레이트, 소듐 라우릴 술페이트, 염화나트륨, 마그네슘 라우릴 술페이트, 활석 및 스테아르산을 포함하나, 그에 제한되지는 않는다.
일부 실시양태에서, 제약 제제는 장용 코팅을 포함한다. 일반적으로, 장용 코팅은 약물이 소화관을 따라 흡수되는 위치를 제어하는 경구 의약에 대한 장벽을 생성한다. 장용 코팅은 pH에 따라 상이한 속도로 붕해하는 중합체를 포함할 수 있다. 장용 코팅은 예를 들어, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 메틸 아크릴레이트-메타크릴산 공중합체, 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트, 히드록시프로필메틸 셀룰로스 프탈레이트, 메틸 메타크릴레이트-메타크릴산 공중합체, 에틸아크릴레이트-메타크릴산 공중합체, 메타크릴산 공중합체 유형 C, 폴리비닐 아세테이트-프탈레이트 및 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트를 포함할 수 있다.
예시적인 장용 코팅은 오파드리(Opadry)® AMB, 아크릴(Acryl)-EZE®, 유드라지트(Eudragit)® 등급을 포함한다. 일부 실시양태에서, 장용 코팅은 중량 기준 고려되는 정제의 약 5% 내지 약 10%, 약 5% 내지 약 20%, 8 내지 약 15%, 약 8% 내지 약 20%, 약 10% 내지 약 20%, 또는 약 12 내지 약 20%, 또는 약 18%를 포함할 수 있다. 예를 들어, 장용 코팅은 에틸아크릴레이트-메타크릴산 공중합체를 포함할 수 있다.
예를 들어, 고려되는 실시양태에서, 약 0.5 중량% 내지 약 70 중량%, 예를 들어 약 0.5 중량% 내지 약 10 중량%, 또는 약 1 중량% 내지 약 20 중량%의 본원에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하거나 그로 본질적으로 이루어진 정제가 제공된다. 이러한 정제는 예를 들어, 약 0.5 중량% 내지 약 60 중량%의 만니톨, 예를 들어 약 30 중량% 내지 약 50 중량%의 만니톨, 예를 들어 약 40 중량%의 만니톨; 및/또는 약 20 중량% 내지 약 40 중량%의 미세결정질 셀룰로스, 또는 약 10 중량% 내지 약 30 중량%의 미세결정질 셀룰로스를 포함할 수 있다. 예를 들어, 개시된 정제는 약 30 중량% 내지 약 60 중량%, 예를 들어 약 45 중량% 내지 약 65 중량%, 또는 대안으로, 약 5 내지 약 10 중량%의 본원에 기재된 화합물, 약 30 중량% 내지 약 50 중량%, 또는 대안으로, 약 5 중량% 내지 약 15 중량%의 만니톨, 중량 기준 약 5% 내지 약 15%의 미세결정질 셀룰로스, 약 0% 내지 약 4%, 또는 약 1% 내지 약 7%의 히드록시프로필메틸셀룰로스, 및 약 0% 내지 약 4%, 예를 들어 약 2% 내지 약 4%의 나트륨 전분 글리콜레이트를 포함하는 과립내 상을 포함할 수 있다.
또 다른 고려되는 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물의 경구 투여용 제약 정제 제제는 과립내 상을 포함하며, 여기서 과립내 상은 본원에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예컨대 나트륨 염), 및 제약상 허용되는 충전재를 포함하며, 이는 붕해제와 같은 제약상 허용되는 부형제를 포함할 수 있는 과립외 상을 포함할 수도 있다. 과립외 상은 미세결정질 셀룰로스, 마그네슘 스테아레이트, 및 그의 혼합물로부터 선택된 성분을 포함할 수 있다. 제약 조성물은 또한 약 12 중량% 내지 20 중량%의 정제의 장용 코팅을 포함할 수 있다. 예를 들어, 경구 용도를 위한 제약상 허용되는 정제는 약 .5 중량% 내지 10 중량%의 본원에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 약 30 중량% 내지 50 중량%의 만니톨, 약 10 중량% 내지 30 중량%의 미세결정질 셀룰로스, 및 에틸아크릴레이트-메타크릴산 공중합체를 포함하는 장용 코팅을 포함할 수 있다.
또 다른 예에서, 경구 용도를 위한 제약상 허용되는 정제는 약 5 내지 약 10 중량%의 본원에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 약 40 중량%의 만니톨, 약 8 중량%의 미세결정질 셀룰로스, 약 5 중량%의 히드로프로필메틸 셀룰로스, 및 약 2 중량%의 나트륨 전분 글리콜레이트를 포함하는 과립내 상; 약 17 중량%의 미세결정질 셀룰로스, 약 2 중량%의 나트륨 전분 글리콜레이트, 약 0.4 중량%의 마그네슘 스테아레이트를 포함하는 과립외 상; 및 에틸아크릴레이트-메타크릴산 공중합체를 포함하는 정제 상의 장용 코팅을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 제약 조성물은 약 13 중량% 또는 약 15 중량%, 16 중량%, 17 중량% 또는 18 중량%의, 예를 들어, 아크릴EZE® (예컨대 그 전문이 본원에 참조로 포함되는 PCT 공개 번호 WO2010/054826 참조)를 포함하는 장용 코팅을 함유할 수 있다.
코팅이 용해되어 활성 성분이 방출되는 시점에서의 속도가 그의 용해 속도이다. 일 실시양태에서, 예를 들어 USP/EP 유형 2 장치 (패들)에서 7.2의 pH를 가진 인산염 완충제 중 100 rpm 및 37℃에서 시험할 때, 고려되는 정제는 약 120분 내지 약 240분 후에, 예를 들어 180분 후에 본원에 기재된 화합물 중 약 50% 내지 약 100%가 방출되는 용해 프로파일을 가질 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 예를 들어 USP/EP 유형 2 장치 (패들)에서 1.0의 pH를 가진 희석된 HCl 중 100 rpm 및 37℃에서 시험할 때, 고려되는 정제는 120분 후에 실질적으로 어떤 화합물도 방출되지 않는 용해 프로파일을 가질 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 예를 들어 USP/EP 유형 2 장치 (패들)에서 6.6의 pH를 가진 인산염 완충제 중 100 rpm 및 37℃에서 시험할 때, 고려되는 정제는 30분 후에 화합물 중 약 10% 내지 약 30%, 또는 약 50% 이하가 방출되는 용해 프로파일을 가질 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 본원에 개시된 병태, 질환 및 장애의 치료를 위한 것인 적어도 1종의 다른 작용제를 투여하는 것을 추가로 포함할 수 있다. 한 실시양태에서, 고려되는 다른 작용제는 (예를 들어 순차적으로 또는 동시에) 공동-투여될 수 있다.
이러한 조합 요법의 비제한적 예는 본 발명의 하나 이상의 화합물과 항염증제, 항생제, 면역억제제, 면역조정제, 또는 진통제의 조합을 포함한다.
고려되는 작용제는 글루코코르티코이드, 세포증식억제제, 항체, 이뮤노필린에 작용하는 작용제, 인터페론, 아편유사제, TNF 결합 단백질, 미코페놀레이트 및 소형 생물학적 작용제를 포함한 면역억제제를 포함한다. 예를 들어, 고려되는 면역억제제는 다음을 포함하나, 그에 제한되지는 않는다: 타크롤리무스, 시클로스포린, 피메크롤리무스, 시롤리무스, 에베롤리무스, 미코페놀산, 핑골리모드, 덱사메타손, 플루다라빈, 시클로포스파미드, 메토트렉세이트, 아자티오프린, 레플루노미드, 테리플루노미드, 아나킨라, 항-흉선세포 글로불린, 항-림프구 글로불린, 무로모납-CD3, 아푸투주맙, 리툭시맙, 테플리주맙, 에팔리주맙, 다클리주맙, 바실릭시맙, 아달리무맙, 인플릭시맙, 세르톨리주맙 페골, 나탈리주맙 및 에타네르셉트. 다른 고려되는 제제는 지사제, 완하제, 철 보충제, 및 칼슘 또는 비타민 D 또는 B-12 보충제를 포함한다.
예시적인 제제는 약 35 mg 내지 약 500 mg의 본원에 기재된 화합물을 포함하거나 그로 본질적으로 이루어진 투여 형태를 포함한다. 예를 들어, 약 35 mg, 40 mg, 50 mg, 60 mg, 70 mg, 80 mg, 90 mg, 100 mg, 110 mg, 120 mg, 130 mg, 140 mg, 150 mg, 160 mg, 170 mg, 180 mg, 190 mg, 200 mg, 또는 250 mg의 본원에 개시된 화합물을 포함하는 제제가 고려된다. 한 실시양태에서, 제제는 약 40 mg, 80 mg 또는 160 mg의 본원에 기재된 화합물을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 제제는 적어도 100 ㎍의 본원에 기재된 화합물을 포함할 수 있다. 예를 들어, 제제는 약 0.1 mg, 0.2 mg, 0.3 mg, 0.4 mg, 0.5 mg, 1 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 또는 25 mg의 본원에 기재된 화합물을 포함할 수 있다. 투여되는 양은 치료될 질환 또는 적응증의 유형 및 정도, 환자의 전체적인 건강 및 크기, 화합물의 생체내 효능, 제약 제제 및 투여 경로와 같은 변수에 따라 달라질 것이다. 원하는 혈중-수준 또는 조직 수준을 빠르게 달성하기 위해, 최초 투여량을 상위 수준을 넘어 증가시킬 수 있다. 대안으로, 최초 투여량은 최적보다 더 작을 수 있으며, 치료 과정 동안에 투여량을 점차적으로 증가시킬 수 있다. 투여 빈도는 투여 경로, 투여량 및 치료될 질환과 같은 인자에 따라 달라질 수 있다. 예시적인 투여 빈도는 하루에 1회, 주당 1회 및 2주마다 1회이다. 일부 실시양태에서, 투여는 7일 동안 하루에 1회이다.
실시예
본 발명은 하기의 실시예에 의해 추가로 예시된다. 실시예는 예시 목적으로만 제공되는 것이고, 어떤 방식으로도 본 발명의 범주 또는 내용을 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다.
실시예 1: 샘플 2의 합성
샘플 2를 반응식 1에서 이하에 나타낸 바와 같이 제조하였다. 이 실시예에서 사용된 화합물 번호는 이 실시예에만 관련되고; 샘플 2는 다른 곳에서 화합물 2로서 언급된다.
<반응식 1>
Figure 112017008221454-pct00035
2-(2-( 트리에틸실릴 )-5-( 트리플루오로메틸 )-1 H -인돌-3-일)에탄올 ( 3 )의 합성
50 mL의 N,N-디메틸포름아미드 (DMF) 중 2-아이오도-4-(트리플루오로메틸)아닐린 (1) (5.00 g, 17.4 mmol), 4-(트리에틸실릴)부트-3-인-1-올 (2) (3.85 g, 1.2 mmol), 비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 클로라이드 (0.64 g, 0.87 mmol), 염화리튬 (0.732 g, 17.4 mmol) 및 탄산나트륨 (3.7 g, 34.8 mmol)의 혼합물을 15시간 동안 100℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하였다. 조 물질을 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 7.00 g의 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하고, 이는 ~20%의 출발 물질 (2)을 함유하였다. 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.2 (bs, 1H), 7.9 (s, 1H), 7.45 (s, 2H), 3.85 (q, J = 8.0 Hz, 2H), 3.15 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.46 (t, J= 6.0 Hz, 1H), 1.2 (m, 15H); MS (APCI+) m/z = 344 (M+H).
2-(5-( 트리플루오로메틸 )-1 H -인돌-3-일)에탄올 ( 4 )의 합성
15 mL의 테트라히드로푸란 (THF) 중 2-(2-(트리에틸실릴)-5-(트리플루오로메틸)-lH-인돌-3-일)에탄올 (3) (2.00 g, 5.83 mmol)의 용액을 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (7.0 mL, THF 중 1 M)에 첨가하고 반응 혼합물을 72시간 동안 실온 (rt)에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하였다. 조 물질을 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 1.02 g (75%)의 표제 화합물을 담황색 오일로서 수득하였다 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.3 (bs, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.45 (s, 2H), 7.2 (s, 1H), 3.90 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 3.05 (t, J = 6.8 Hz, 2H); MS (APCI+) m/z = 230 (M+H).
3-(2- 브로모에틸 )-5-( 트리플루오로메틸 )-1 H -인돌 ( 5 )의 합성
THF (10 ml) 중 2-(5-(트리플루오로메틸)-1H-인돌-3-일)에탄올 (4) (1.00 g, 4.36 mmol)의 용액을 1시간 동안 미리 교반된 THF (10 mL) 중 트리페닐 포스핀 (2.30 g, 8.72 mmol) 및 퍼브로모메탄 (4.40 g, 13.1 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 그 다음에 반응 혼합물을 여과하고 감압 하에 농축하였다. 조 물질을 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 0.66 g (51%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.25 (bs, 1H), 7.9 (s, 1H), 7.4 (s, 2H), 7.2 (s, 1H), 3.7 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 3.27 (t, J = 7.8 Hz, 2H).
3-(2- 아지도에틸 )-5-( 트리플루오로메틸 )-1 H -인돌 ( 6 )의 합성
DMF (10 mL) 중의 3-(2-브로모에틸)-5-(트리플루오로메틸)-1H-인돌 (5) (0.66 g, 2.26 mmol) 및 소듐 아지드 (0.44 g; 6.8 mmol)의 혼합물을 4시간 동안 70℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수, 티오황산나트륨으로 연속적으로 세척하고, 건조시키고 감압 하에 농축하였다. 조 물질을 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 0.61 g (100%)의 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.15 (bs, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.44 (d, J = 1.5 Hz, 2H), 7.19 (s, 1H), 3.55-3.61 (t, J = 7 Hz, 2H), 3.08 (t, J = 7.2 Hz, 2H).
2-(5-( 트리플루오로메틸 )-(1 H -인돌-3-일)) 에탄아민 ( 7 )의 합성
메탄올 (10 mL) 중 3-(2-아지도에틸)-5-(트리플루오로메틸)-H-인돌 (6) (0.61 g, 2.45 mmol) 및 트리페닐 포스핀 (1.93 g, 7.41 mmol)의 혼합물을 2시간 동안 70℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고 조 물질을 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 0.44 g (75%)의 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.4 (bs, 1H), 7.9 (s, 1H), 7.4 (s, 2H), 7.25 (s, 1H), 7.13-7.14 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.04 (m, 4H); MS (APCI-) m/z = 326 (M-H).
1-(3,4- 디메톡시페닐 )-6-( 트리플루오로메틸 )-2,3,4,9- 테트라히드로 -1 H - 피리도[3,4- b ]인돌 ( 샘플 2 )의 합성
아세트산 (8 ml) 중 2-(5-(트리플루오로메틸)-1H-인돌-3-일))에탄아민 (7) (0.40 g, 1.76 mmol) 및 3,4-디메톡시벤즈알데히드 (8) (0.322 g, 1.93 mmol)의 혼합물을 24시간 동안 80℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고 조 물질을 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 0.16 g (33%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.9 (s, 1H), 7.71 (bs, 1H), 7.33 (m, 1H), 6.84 (d, J = 3.8 Hz, 2H), 5.12 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.15 (m, 1H), 2.88 (m, 2H); MS (APCI+) m/z = 377 (M+H).
실시예 2: 샘플 4a의 합성
샘플 4a를 반응식 2에서 이하에 나타낸 바와 같이 제조하였다. 이 실시예에서 사용된 화합물 번호는 이 실시예에만 관련되고; 샘플 4a는 다른 곳에서 화합물 4a로서 언급된다.
<반응식 2>
Figure 112017008221454-pct00036
2- 아이오도 -1- 메틸 -1 H -인돌 ( 2 )의 합성
THF (20 mL) 중 2-아이오도-1H-인돌 (1) (1.50 g, 6.17 mmol)의 용액을 0℃에서 60% NaH (0.37 g, 9.25 mmol)의 현탁액에 첨가하고 생성된 용액을 10분 동안 교반하였다. 메틸 아이오다이드 (1.75 g, 12.3 mmol)를 적가하고 반응 혼합물을 1시간에 걸쳐 0℃에서 실온으로 서서히 가온하였다. 반응물을 포화 NH4Cl 용액 (15 mL)으로 켄칭하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하였다. 조 물질을 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 1.27 g (80%)의 표제 화합물을 담황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.71 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.29 (d, J= 8 Hz, 1H), 7.14 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.06 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 3.74 (s, 3H).
3-(2- 아이오도 -1- 메틸 -1 H -인돌-3-일) 프로파날 ( 4 )의 합성
0℃에서 아크롤레인 (3) (l.38 g, 24.7 mmol) 및 N-메틸아닐린 (0.16 g, 1.48 mmol)의 교반된 용액에 TFA (0.16 g, 1.48 mmol)를 적가하고 반응 혼합물을 10분 동안 0℃에서 교반하였다. CH2Cl2 (4 mL) 중 2-아이오도-1-메틸-lH-인돌 (2) (1.27 g, 4.94 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 3시간 동안 0℃에서 실온으로 서서히 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 디클로로메탄 (DCM)으로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하였다. 조 물질을 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 920 mg (59%)의 표제 화합물을 연한 황색 발포체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.85 (s, 2H), 7.51 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.16 (t, J = 9.8 Hz, 1H), 7.08 (t, J = 8 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.09 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.76 (t, J = 8.2 Hz, 2H); MS (ESI+) m/ z = 314 (M+H).
N -(3- (2-아이오도-1-메틸-1 H -인돌-3-일)) 프로필-3,4,5- 트리메톡시아닐린 ( 6 )의 합성
메탄올 (15 mL) 중 3-(2-아이오도-1-메틸-1H-인돌-3-일)프로파날 (4) (920 mg, 2.93 mmol) 및 3,4,5-트리메톡시아닐린 (5) (806 mg, 4.40 mmol)의 용액에 아세트산의 1 방울을 첨가하고 반응 혼합물을 10분 동안 교반하였다. NaCNBH3 (0.46 g, 7.32 mmol)를 첨가하고 16시간 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하였다. 조 물질을 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 1.07 g (74%)의 표제 화합물을 회백색 발포체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.53 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 9 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 5.77 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.14 (t, J = 7.05 Hz, 2H), 2.88 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.26 (m, 2H); MS (ESI+) m/z = 481 (M+H).
9- 메틸 -1-(3,4,5- 트리메톡시페닐 )-2,3,4,9- 테트라히드로 -1 H - 피리도[2,3- b ]인돌 ( 샘플 4a )의 합성
톨루엔 (5 mL) 중 N-(3-(2-아이오도-1-메틸-1H-인돌-3-일))프로필)-3,4,5-트리메톡시아닐린 (6) (1.07 g, 2.22 mmol)의 용액에 트리스(디벤질리덴아세톤) 디팔라듐(0) (0.1 g, 0.108 mmol), 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1-1"-비나프탈렌 (0.12 g, 0.216 mmol) 및 t-BuONa (0.21 g, 2.16 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 2시간 동안 100℃에서 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축하고 조 물질을 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 280 mg (36%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.45 (d, 1H), 7.15 (m, 3H), 6.19 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.71 (m, 8H), 3.26 (s, 3H), 2.79 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.87 (m, 2H); MS (ESI+) m/z = 353 (M+H).
실시예 3: 샘플 13의 합성
샘플 13을 반응식 3에서 이하에 나타낸 바와 같이 제조하였다. 이 실시예에서 사용된 화합물 번호는 이 실시예에만 관련되고; 샘플 13은 다른 곳에서 화합물 13으로서 언급된다.
<반응식 3>
Figure 112017008221454-pct00037
3- 브로모티오펜 -2- 카르브알데히드 ( 3 )의 합성
-78℃에서 50 mL의 THF 중 리튬 디이소프로필아미드 (31.6 mmol)의 용액에 3-브로모티오펜 (3.0 g, 31 mmol) (1)을 첨가하였다. 1시간 동안 교반한 후에, 포르밀피페리딘 (3.50 g, 31.6 mmol) (2)을 첨가하고 반응물을 0℃로 가온하였다. 12시간 후에, 반응 혼합물을 DCM과 포화 NH4Cl에 분배하고 유기 층을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 조 물질을 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 1.90 g (54%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.99 (s, 1H), 7.71 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 4.8 Hz, 1H).
3- 아지도티오펜 -2- 카르브알데히드 ( 4 )의 합성
50 mL의 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2(1H)-피리미디논 (DMPU) 중 3-브로모티오펜-2-카르브알데히드 (3) (1.90 g, 0.99 mmol) 및 소듐 아지드 (3.23 g, 50 mmol)의 용액을 50℃로 가열하고 36시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음물에 부은 다음에 DCM으로 추출하였다. 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 조 물질을 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 1.00 g (66%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.93 (s, 1H), 7.72 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 5.2 Hz, 1H).
( E )-3-(3- 아지도티오펜 -2-일)-1-(3,4,5- 트리메톡시페닐 ) 프로프 -2-엔-1-온 ( 6 )의 합성
MeOH (5 mL) 중 3-아지도티오펜-2-카르브알데히드 (4) (0.80 g, 5.22 mmol) 및 1-(3,4,5-트리메톡시페닐)에탄온 (5) (1.64 g, 7.84 mmol)의 혼합물에 물 (2 mL) 중 NaOH (0.62 g, 15.66 mmol)의 용액을 첨가하고 반응 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 DCM으로 추출하였다. 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하였다. 조 물질을 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 1.10 g (61%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.88 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 15.2 Hz, 3H), 7.00 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 3.94 (d, J = 5.2 Hz, 9H); MS (ESI+) m/z = 346 (M+H).
(4 H - 티에노[3,2- b ]피롤 -5-일)(3,4,5- 트리메톡시페닐 ) 메탄온 ( 7 )의 합성
10 mL의 크실렌 중 (E)-3-(3-아지도티오펜-2-일)-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)프로프-2-엔-1-온 (6) (1.20 g, 3.48 mmol)의 용액을 30분 동안 150℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고 조 물질을 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 1.00 g (91%)의 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.48 (bs, 1H), 7.42 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.20 (s, 2H), 7.11 (s, 1H), 7.01 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 3.94 (d, J = 1.8 Hz, 9H); MS (ESI+) m/z = 318 (M+H).
5-(3,4,5- 트리메톡시벤질 )-4 H - 티에노[3,2- b ]피롤 ( 샘플 13 )의 합성
2-프로판올 (10 mL) 중 (4H-티에노[3,2-b]피롤-5-일)(3,4,5-트리메톡시페닐)메탄온 (7) (0.80 g; 2.52 mmol) 및 수소화붕소나트륨 (480 mg, 12.7 mmol)의 혼합물을 2시간 동안 100℃에서 밀봉관에서 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각하고 물로 희석하고 DCM으로 추출하였다. 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축하였다. 조 물질을 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 280 mg (37%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.92 (bs, 1H), 6.99 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.46 (s, 2H), 6.26 (s, 1H), 4.02 (s, 2H), 3.83 (t, J = 3.75 Hz, 9H); MS (ESI+) m/z = 304 (M+H).
실시예 4: 샘플 15의 합성
샘플 15를 반응식 4에서 이하에 나타낸 바와 같이 제조하였다. 이 실시예에서 사용된 화합물 번호는 이 실시예에만 관련되고; 샘플 15는 다른 곳에서 화합물 15로서 언급된다.
<반응식 4>
Figure 112017008221454-pct00038
6- (트리플루오로메틸)벤조[ d ]티아졸 ( 3 )의 합성
20 mL의 THF 중 6-(트리플루오로메틸)벤조티아졸-2-아민 (1) (2.00 g, 9.17 mmol)의 용액에 이소아밀 니트라이트 (3.22 g, 27.5 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 환류 하에 가열하고, 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하였다. 조 물질을 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 860 mg (46%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.16 (s, 1H), 8.26 (m, 2H), 7.78 (d, J = 1.2 Hz, 1H).
2-아미노-5-( 트리플루오로메틸 ) 벤젠티올 ( 4 )의 합성
에탄올 (20 mL) 중 6-(트리플루오로메틸)벤조[d]티아졸 (3) (830 mg, 4.08 mmol) 및 히드라진 일수화물 (1.52 g, 30.6 mmol)의 용액을 1.5시간 동안 환류 하에 가열하였다. 혼합물을 물 (100 mL) 중 아세트산 (3 mL)의 용액에 첨가하고 DCM으로 추출하였다. 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하였다. 조 물질을 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 670 mg (84%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.62 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 2.95 (s, 1H).
2-(3,4- 디메톡시벤질 )-6- (트리플루오로메틸)벤조[ d ]티아졸 ( 샘플 15 )의 합성
밀봉관 중 2-아미노-5-(트리플루오로메틸)벤젠티올 (4) (400 mg, 2.07 mmol), 2-(3,4-디메톡시페닐) 아세트산 (5) 및 로웨슨 시약 (0.29 g, 0.72 mmol)을 마이크로파에 적용하여 5분 동안 190℃에서 가열하였다. 조 물질을 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 320 mg (43%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.08 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.69 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.91 (m, 3H), 4.40 (s, 1H), 3.87 (d, J = 6.0 Hz, 6H); MS (ESI+) m/z = 354 (M+H).
실시예 5: 샘플 17의 합성
샘플 17을 반응식 5에서 이하에 나타낸 바와 같이 제조하였다. 이 실시예에서 사용된 화합물 번호는 이 실시예에만 관련되고; 샘플 17은 다른 곳에서 화합물 17로서 언급된다.
<반응식 5>
Figure 112017008221454-pct00039
N -(3,4,5- 트리메톡시페닐 )-1 H - 벤조[ d ]이미다졸 -2- 아민 ( 샘플 17 )의 합성.
20 mL의 n-BuOH 중 2-클로로-1H-벤조[d]이미다졸 (1)(0.40 g, 2.63 mmol), 인산이수소칼륨 (0.36 g, 2.63 mmol) 및 3,4,5-트리메톡시아닐린 (0.48 g, 2.63 mmol)의 혼합물을 16시간 동안 90℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하였다. 조 물질을 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 0.43 g (54%)의 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ10.8 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 7.28 (bs, 2H), 7.12 (s, 2H), 6.97 (bs, 2H), 3.79 (s, 6H), 3.62 (s, 3H); MS (ESI+) m/z = 300 (M+H).
실시예 6: 샘플 24의 합성
샘플 24를 반응식 6에서 이하에 나타낸 바와 같이 제조하였다. 이 실시예에서 사용된 화합물 번호는 이 실시예에만 관련되고; 샘플 24는 다른 곳에서 화합물 24로서 언급된다.
<반응식 6>
Figure 112017008221454-pct00040
티오펜-2- 아민 · TFA 염 ( 2 )의 합성
10 mL의 DCM 중 tert-부틸 티오펜-2-일카르바메이트 (1) (0.50 g, 2.51 mmol)의 용액에 2,2,2-트리플루오로아세트산 (1.43 g, 12.55 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 ~0.50 g의 표제 화합물을 수득하고, 이를 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다.
2-(3,4,5- 트리메톡시페닐 )아세틸 클로라이드 ( 4 )의 합성
10 mL의 DCM 중 2-(3,4,5-트리메톡시페닐)아세트산 (3) (0.40 g, 1.77 mmol)의 빙냉 용액에 옥살릴 클로라이드 (0.67 g, 5.30 mmol), 이어서 DMF의 1 방울을 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 0℃에서 실온으로 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 ~0.50 g의 표제 화합물을 수득하고, 이를 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
N -(티오펜-2-일)-2-(3,4,5- 트리메톡시페닐 ) 아세트아미드 ( 샘플 24 )의 합성
10 mL의 DCM 중 티오펜-2-아민·TFA 염 (2) (~0.50 g, 조) 및 디이소프로필에틸아민 (DIPEA) (0.99 g, 7.65 mmol)의 빙냉 용액에 5 mL의 DCM 중 2-(3,4,5-트리메톡시페닐)아세틸 클로라이드 (4) (~0.50 g, 조)의 용액을 첨가하고 반응 혼합물을 교반하면서 2시간에 걸쳐 0℃에서 실온으로 가온하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 DCM으로 추출하였다. 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하였다. 조 물질을 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 0.25 g의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.80 (bs, 1H), 6.87 (m, 1H), 6.81 (m, 1H), 6.56 (m, 1H), 6.51 (s, 2H), 3.86 (s, 9H), 3.70 (s, 2H); MS (ESI+) m/z = 308 (M+H).
실시예 7: 항-염증 특성을 나타내는 선택적 Ah 수용체 조정제 ( SAhRM )의 설계 및 시험관내 활성
본원에 개시된 화합물의 개발을 위한 출발점으로서, 일련의 1-아릴-1,2,3,4-테트라히드로-β-카르볼린 유도체에 속하는 47개 화합물의 군 (도 1)을 IL-22의 생성을 증가시키고 IFN-γ의 생성을 감소시키는 그들의 능력에 대해 시험관내 평가하였다 (도 23). 도 24는 상기한 다수의 화합물에 대한 시험관내 결과를 나타낸다. 화합물은 IFN-γ의 생성을 감소시킨다. 현저하게, IFN-γ 생성을 감소시키는 것 이외에도, 화합물 15 및 17은, 예를 들어, 또한 IL-22의 생성을 강력하게 증가시킨다.
입체형태 분석
시리즈 내의 모든 화합물의 입체형태 분석은 치환기의 공간적 위치를 결정하고 최저 에너지 이형태체 중에서 그들의 추정 생물 활성 입체형태를 발견하기 위해 수행되었다.
분자 모델링 연구는 SYBYL 소프트웨어 버전 6.92를 사용하여 수행되었다. 모든 화합물의 3차원 모델은 표준 단편 라이브러리로부터 제작되었으며, 그의 기하학적 구조는 가스티거(Gasteiger) 및 휘켈(Hueckel) 원자 전하로부터 계산된 정전기 항을 포함한 트리포스 힘의 장(Tripos force field)을 사용하여 순차적으로 최적화되었다. 맥시민(Maximin)2 절차에서 이용가능한 파월(Powell)의 방법은 구배 값이 0.0001 kcal/mol Å2보다 더 작을 때까지 에너지 최소화에 사용되었다.
각각의 화합물에 대해, SYBYL에서 실행되는 바와 같은 무작위 검색 프로세스를 사용하여 입체형태 검색을 수행하여 그의 최저 에너지 입체형태를 확인하였다. 랜덤 입체형태 검색은 분자의 에너지 최소치를 위치시키는 기술이다. 이는 선택된 결합에 대한 무작위 비틀림 변화 후에 최소화시키는 것을 포함한다. 무작위 변화 및 최소화의 주기가 다수회 반복된다. 각각의 주기 후에 새로운 입체형태가 지금까지 발견된 모든 다른 것들과 비교되어 특유한지를 확인한다. 무작위 검색을 위해, 사용된 주된 옵션은 새로운 입체형태의 검색을 중지하기 위해 각각의 입체형태가 발견되어야 하는 최소 횟수를 정의한 최대 히트 (n = 6), 두 입체형태가 상이한 것으로 간주되기 전에 두 입체형태 사이의 최대 RMS 차이를 정의한 RMS 역치 (RMS = 0.2 Å)이다.
랜덤 입체형태 검색에 의해 생성된 입체형태는 완전히 최적화되며 해밀토니안(Hamiltonian) AM1 (키워드: PRECISE, NOMM, PARASOK)을 사용하는 반-경험적 MOPAC 패키지 버전 6.0으로 그의 기하학적 구조의 재최적화에 즉시 사용될 수 있으며, 쿨슨(Coulson) 부분 원자 전하를 동일한 방법을 사용하여 계산하였다. 표 1은 선택된 화합물에 대한 입체형태 공간을 나타낸다.
<표 1>
Figure 112017008221454-pct00041
n: 이형태체의 수, Emin: 최저 에너지 이형태체, Emax: 최고 에너지 이형태체
레플루노미드 (그러나 그의 활성 대사 산물인 A771726은 아님)는 AhR을 활성화시킨다 (반응식 7). SGA 360은 생체내 항염증 특성을 나타내는 SAhRM이다.
<반응식 7>
Figure 112017008221454-pct00042
실시예 8: AhR 결합
3명의 건강한 대상체로부터 단리된, 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC)를 5 mL 헤파린 처리 혈액 샘플로부터 밀도 구배 원심분리 (림포프렙(Lymphoprep); 나이코메드 파르마(Nycomed Pharma))에 의해 단리하였다. PBMC를 1X106개 세포/mL의 농도로 10% 태아 송아지 혈청이 보충된 RPMI 1640에 재현탁하고, 24-웰 배양 플레이트 (팔콘 플라스틱(Falcon Plastic))에서 배양하고 배지 단독 또는 항-CD3/항-CD28 (밀텐이 바이오텍(Miltenyi Biotec)) 항체로 100, 200, 또는 400 nM의 AhR 결합 화합물 (02, 04, 13, 15, 17, 또는 24), 디메틸 술폭시드 또는 6-포르밀인돌로[3,2-b]카르바졸 (Ficz, 200 nM)과 함께 또는 없이 자극하였다. 총 RNA를 24시간 동안 배양된 세포로부터 추출하였다. RNA 준비를 위해, 세포를 1 mL의 구아니듐 티오시아네이트 완충제에 용해시키고 트리졸(TRizol) 시약 (인비트로겐(Invitrigen))을 사용하여 페놀/클로로포름 추출에 적용하였다. 수득된 샘플을 260 nm의 흡광도에 의해 정량하고 상보적 DNA (cDNA)를 1 mg의 총 RNA로부터 합성하였다. cDNA를 다음 조건을 사용하여 증폭시켰다: 95℃에서 1분 동안 변성; IFN-γ는 58℃, 그리고 β-액틴은 60℃에서, 30초 동안; 그리고 이어서 72℃에서 30초 연장하여 어닐링. 프라이머 서열은 다음과 같았다: 인간 IFN-γ, 정방향 (서열식별번호(SEQ ID NO): 1) 5'-TGGAGACCATCAAGGAAGAC-3', 역방향 (서열식별번호: 2) 5'-GCGTTGGACATTCAAGTCAG-3'. 시판되는 TaqMan 프로브 (어플라이드 바이오시스템즈(Applied Biosystems))를 사용하여 IL-22를 평가하였다. β-액틴 (정방향 (서열식별번호: 3) 5'-AAGATGACCCAGATCATGTTTGAGACC-3', 역방향 (서열식별번호: 4) 5'-AGCCAGTCCAGACGCAGGAT-3')을 하우스키핑 유전자로서 사용하였다. 유전자 발현을 ΔΔCt 알고리즘을 사용하여 계산하였다.
실시예 9: 아릴 탄화수소 수용체-구동 신호는 장에서 콜라겐 합성을 억제한다
섬유증의 시험관내 및 생체내 모델을 사용하여, AhR이 이하에 설명된 바와 같이, 장에서 콜라겐 합성의 조절제임을 밝혔다.
물질 및 방법
환자 및 샘플
점막 샘플을 섬유협착성(fibrostenosing) CD를 가진 10명의 환자 (중앙값 연령, 37세; 범위: 27-56세)의 수술 적출물로부터 취했고; 이들 10명 환자 중 7명은 코르티코스테로이드를 수령하고 있었으며, 나머지 환자는 코르티코스테로이드 및 아자티오프린을 수령하고 있었다. 점액 샘플을 또한 의학적 치료에 반응이 없는 만성 질환에 대해 결장절제술을 받은 궤양성 결장염 (UC)을 가진 3명의 환자 및 최근 갑작스런 재발에 대해 내시경 검사를 받은 6명의 UC 환자 (중앙값 연령, 38세; 범위 29-55세)로부터 취하였다. 4명의 UC 환자는 코르티코스테로이드를 수령하고 있었고, 한편 나머지는 메살라진으로 치료받았다. 정상 대조군은 과민성 장 증후군을 가진 4명의 환자로부터 그리고 결장암에 대해 결장절제술을 받은 6명의 환자 (중앙값 연령, 49세; 범위 33-68세)의 육안 및 현미경적으로 영향받지 않은 부위로부터 취한 샘플을 포함하였다.
장 섬유모세포의 단리 및 배양
모든 시약은 명시되지 않는 한 시그마-알드리치(Sigma-Aldrich) (이탈리아, 밀라노)로부터 구매하였다. 장 섬유모세포를 단리하고 다른 곳에서 기재된 바와 같이 표현형으로 특징지어졌다. 모든 실험에서, 섬유모세포를 계대 3과 8 사이에서 사용하였다. AhR이 콜라겐 생성을 조절하는 지를 검사하기 위해, CD 환자로부터 단리한 섬유모세포를 밤새 기아시킨 다음에 TGF-β1 (TGF-β; 1 ng/mL; 페프로테크 이씨(Peprotech EC), 영국 런던) 또는 TNF-α (15 ng/mL; 알앤디 시스템즈(R&D Systems), 영국 애빙던)로 Ficz (최종 농도, 100-400 nM; 알렉시스(Alexis), 이탈리아 밀라노) 또는 2-메틸-2H-피라졸-3-카르복실산 (CH223191; 최종 농도 10 μM; 칼비오켐(Calbiochem), 잉글랜드 노팅엄), AhR 길항제의 존재 또는 부재하에, 24-48시간 동안 자극하였다. 끝으로, 세포를 사용하여 RNA를 추출하였고 무세포 상청액을 콜라겐 함량에 대해 분석하였다.
결장 섬유증의 유도
트리니트로벤젠 술폰산 (TNBS)을 45% 에탄올에 용해시키고 이전에 기재된 바와 같이 8주령의 암컷 balb/c 마우스에게 7주 동안 직장내 투여하였다. Ficz (1 ㎍/마우스) 또는 AhR 길항제 (CH223191; 10 ㎍/마우스)를 포스페이트-완충 식염수 (PBS)에 용해시키고 TNBS 투여의 5주 후에 48시간마다 복강내 제공하였다. 대조군 마우스에게는 PBS만을 제공하였다. 마우스를 체중 감소를 포함한 결장염의 징후에 대해 1주에 3회 검사하고 8주째에 치사시키고; 추후에 조직학, RNA 분석 및 콜라겐 분석을 위해 조직을 수집하였다. 결장 절편을 에이치앤드이(H&E) 및 마송 삼색으로 염색하여 결합 침착을 검출하였다. 섬유증을 이전에 보고된 바와 같이 경증, 중등도 또는 중증으로서 평가하였다.
RNA 추출, 상보적 DNA 준비 및 실시간 중합효소 연쇄 반응
RNA 단리, RNA의 역전사 및 실시간 PCR을 이전에 기재된 바와 같이 수행하였다. 제조업체의 설명서 (인비트로겐, 캘리포니아주 칼스배드)에 따라 트리졸 시약을 사용함으로써 RNA를 추출하였다. 일정량의 RNA (샘플당 1 ㎍)를 상보적 DNA로 역전사하고, 이를 다음 조건을 사용하여 증폭시켰다: 95℃에서 1분 동안 변성; 인간 콜라겐 I (Col1A1), 인간 Col3A1, 인간 알파 평활근 액틴 (α-SMA), 및 β-액틴은 60℃에서, 그리고 인간 AhR 및 마우스 Col1A2는 58℃에서 30초 동안; 그리고 이어서 72℃에서 30초 연장하여 어닐링. 프라이머 서열은 다음과 같았다: 인간 Col1A1 (서열식별번호: 5) 5'-GGACACAGAGGTTTCAGTGG-3', (서열식별번호: 5) 3'-GGTGACTTTGGAGACACAGG-5'; Col3A1 (서열식별번호: 6) 5'-GGAGAATGTTGTGCAGTTTGC-3', (서열식별번호: 6) 3'-CGTTTGACGTGTTGTAAGAGG-5'; 인간 α-SMA (서열식별번호: 7) 5'-TCTGGAGATGGTGTCACCCA-3', (서열식별번호: 7) 3'-ACCCACTGTGGTAGAGGTCT-5'; 인간 AhR (서열식별번호: 8) 5'-GAGCACAAATCAGAGACTGG-3', (서열식별번호: 9) 5'-TGGAGGAAGCATAGAAGACC-3'; 마우스 Col1A2 (서열식별번호: 10) 5'-ACACAGTGGTATGGATGGAC-3', (서열식별번호: 10) 3'-CAGGTAGGTATGGTGACACA-5'; β-액틴 ((서열식별번호: 3) 5'-AAGATGACCCAGATCATGTTTGAGACC-3', (서열식별번호: 4) 5'-AGCCAGTCCAGACGCAGGAT-3')을 하우스키핑 유전자로서 사용되었다. 유전자 발현을 ΔΔCt 알고리즘을 사용하여 계산하였다.
유동 세포계수법
p38, Erk1/2, NF-kB/p65 및 Smad2/3의 인산화 (p) 형태 및 AhR의 세포내 발현을 평가하기 위해, 세포를 20분 동안 1% 포름알데히드로 고정하고 그 후에 1% 소 혈청 알부민 중 0.5% 사포닌으로 투과성이 되게 하고 항-AhR (1:50, 최종 희석; 에이비캠(Abcam), 영국 캠브릿지), 항-p-p38 (pT180/pY182)-PE (최종 희석 1:50; 비디 바이오사이언시즈(BD Biosciences), 캘리포니아주 세너제이), 항-p-ERK1/2 (pT202/pY204;pT184/pY186)-PE (최종 희석 1:50; 비디 바이오사이언시즈), 항-p-NF-kB/p65-FITC (1:50 최종 희석; 이바이오사이언스(eBioscience), 캘리포니아주 샌디에이고), 및 항-p-Smad2/3 (1:50 최종 희석; 셀 시그널링(Cell Signaling), 매사추세츠주 댄버스)으로 염색하였다. 적절한 2차 항체 및 이소타입-매칭된 대조군 (비디 바이오사이언시즈)이 모든 실험에 포함되었다. 세포를 FACS 버스플로우(Verseflow) 세포계수기 및 FACS 스위트 소프트웨어 (비디 바이오사이언시즈)를 사용하여 분석하였다.
콜라겐 검정
총 콜라겐을 제조업체의 설명서에 따라 시르콜 콜라겐 검정 키트(Sircol Collagen Assay Kit) (바이오칼라 리미티드(Biocolor Ltd), 영국 벨파스트)에 의해 섬유모세포-비함유 상청액 및 마우스 조직 샘플 중에서 측정하였다.
통계 분석
군 간의 차이를 스튜던트 t-검정(Student's t-test)을 사용하여 비교하였다.
결과
AhR 활성화는 장 섬유모세포에 의해 콜라겐 생성을 음성적으로 조절한다
AhR RNA 전사체를 군 중에서 어떤 유의한 차이도 갖지 않는 정상 대조군, UC를 가진 환자 및 CD를 가진 환자의 장으로부터 단리된 섬유모세포에서 구성적으로 발현시켰다 (도 25 (A)). 유동 세포계수법 분석에 의하면 거의 50%의 장 섬유모세포가 IBD 및 대조군 둘 다에서 AhR을 발현시키는 것으로 나타났다 (도 25 (B)). AhR 활성화가 콜라겐 생성을 조절하는 지를 밝히기 위해, CD 환자의 FS로부터 단리된 섬유모세포를 콜라겐의 2가지 공지된 유도 인자인 TGF-β1 또는 TNF-α로, Ficz의 존재 또는 부재하에 24시간 동안 처리하였다. 예상대로, TGF-β1 또는 TNF-α를 이용한 섬유모세포의 자극은 섬유모세포 활성화의 마커인 Col1A1, Col3A1 및 α-SMA에 대한 전사체의 유의한 증가를 유도하였다 (도 26 (A) - 26 (B)). Ficz를 이용한 섬유모세포의 처리는 Col1A1, Col3A1 및 α-SMA의 기초 RNA 발현을 변화시키지 않았으나 Col1A1, Col3A1 및 α-SMA에 대한 TGF-β1 또는 TNF-α-구동 RNA 전사체를 유의하게 감소시켰다 (도 (26 (A) - 26 (B)). 콜라겐 발현의 제어에서 AhR의 역할을 추가로 평가하기 위해, CD 섬유모세포를 TGF-β1 또는 TNF-α로 CH223191의 존재 또는 부재하에 자극하였다. CH223191은 TGF-β1 또는 TNF-α로 자극된 섬유모세포에서 Col1A1, Col1A3 및 α-SMA의 RNA 발현뿐만 아니라 비자극된 섬유모세포에서 Col1A1 RNA 전사체를 유의하게 증진시켰다 (도 27 (A) - 27 (B)). 섬유모세포 배양 상청액 중에서 콜라겐의 가용성 형태의 분석은 비자극된 세포에서, CH223191 (그러나 Ficz 콜라겐은 아님)이 콜라겐 분비를 유의하게 상향-조절하였다는 것을 확인해 주었다 (도 28 (A) - 28 (D)). 또한, Ficz는 TGF-β1 및 TNF-α-유도 콜라겐 분비를 용량-의존적으로 억제하였고, 한편 CH223191은 이러한 합성을 억제하였다 (도 28 (A) - 28 (D)). Ficz도 CH223191도 섬유모세포의 생존력 또는 증식을 변화시키지 않았다 (데이터는 나타내지 않음).
AhR은 CD 섬유모세포에서 Map 키나제 활성화를 제어한다
p38 및 ERK1/2 MAP 키나제의 활성화는 TGF-β1 및 TNF-α-구동 콜라겐 유도에 관여하고 있다. 따라서, 우리는 다음으로 콜라겐 합성의 AhR-매개 제어가 이러한 세포내 경로의 변화와 연관이 있는 지를 조사하였다. 이를 위해, 우리는 p38 및 ERK1/2 활성화를 이들 단백질의 인산화/활성 형태를 인식하는 특이적 항체를 사용하여 유동-세포계수법에 의해 모니터링하였다.
비자극된 상태에서, p-p38 또는 p-ERK1/2를 발현하는 세포의 분율은 Ficz에 의해 영향을 받지 않았으며, 한편 CH223191에 의해 유의하게 증가되었다 (도 29 (A) - 29 (B)). TGF-β1 및 TNF-α는 p-p38 및 p-ERK1/2를 발현하는 섬유모세포의 백분율을 유의하게 증가시키고, 이 효과는 Ficz 또는 CH223191 각각에 의해 감소 또는 증가되지 않았다 (도 29 (A) - 29 (B)). TGF-β1 및 TNF-α는 또한 p-Smad2/3 또는 NF-kB/p65 각각을 발현하는 세포의 분율을 증진시켰으나, Ficz도 또는 CH223191도 이러한 백분율을 변화시키지 않았다 (도 29 (A) - 29 (B)).
AhR은 마우스에서 TNBS - 유도 장 섬유증을 제어한다
이들 데이터를 생체내에서로 전환하기 위해, 우리는 저용량의 TNBS의 반복된, 직장 투여에 의해 Balb/c 마우스에서 유도된 장 섬유증의 실험 모델을 사용하였다. AhR 활성화가 콜라겐 합성 및 섬유증 발달을 저해하는 지를 밝히기 위해, 마우스에게 TNBS 투여의 제5주 후에 Ficz 또는 CH223191 중 어느 하나를 복강내 제공하였다 (도 30 (A) - 30 (B)). 이 시점은 콜라겐의 침착이 최초 TNBS 투여 후 4주에 시작된다는 것을 나타내는 이전의 연구를 기반으로 선택되었다. 8주째 희생된 동물에서 염증 및 섬유증의 정도 및 중증도를 평가하였다. 예상대로, 반복 용량의 TNBS로 처리된 마우스는 최소의 장내 염증을 나타냈지만 결장 벽이 현저히 두꺼워졌다. 전체 결장 샘플을 사용하는 콜라겐 RNA 및 단백질 분석, 및 결장 절편의 마송 삼색 염색에 의하면 대조군과 비교하여 TNBS-처리 마우스에서 증가된 콜라겐 유도가 확인되었다. Ficz가 제공된 마우스는 콜라겐 발현의 유의한 감소를 나타냈으며, 한편 CH223191을 수령한 마우스는 TNBS-처리 마우스와 비교하여 보다 많은 콜라겐을 생성시켰다 (도 30 (B) - 30 (C)).
논의
이 연구는 장 섬유증의 제어에 있어서 AhR의 역할을 조사하였다. AhR은 UC 환자 및 정상 대조군의 장 섬유모세포에서 뿐만 아니라 CD 환자의 FS로부터 단리 된 장 섬유모세포에서 구성적으로 발현되었다. Ficz를 이용한 CD 섬유모세포의 처리가 콜라겐의 기초 발현을 변형시키지 않긴 하였지만, CH223191을 이용한 AhR의 억제는 콜라겐 생성을 증가시켰으며, 이는 이들 세포 유형에서 구성적 AhR 활성화가 콜라겐 합성을 저지하는 데 필수적임을 시사한다. CD에서 FS의 부위로부터 단리된 섬유모세포는 콜라겐을 생성함으로써 섬유화유발 시토카인에 반응하는 능력을 증진시켰다. 다른 시스템에서의 연구에 의하면 AhR이 섬유화유발 시토카인에 의해 활성화된 세포내 경로를 음성적으로 조절하는 것으로 나타났기 때문에, AhR 활성화가 TGF-β 및 TNF-α 유도된 콜라겐 생성에 관여하는 지를 다음과 같이 평가하였다. CD 섬유모세포는 Ficz 또는 CH223191로 처리된 경우 콜라겐을 합성하는 데 상이한 능력을 나타냈다. 특히, Ficz는 콜라겐 RNA 및 단백질 발현을 용량-의존적으로 감소시켰으며, 한편 AhR의 억제에 이어서 TGF-β 및 TNF-α에 반응하여 콜라겐 생성은 증진되었다. 그러나 흥미롭게도, 우리의 시스템에서 사용된 가장 많은 용량에서 조차도, Ficz는 시토카인-유도 콜라겐 합성을 완전히 파괴하지는 않았으며, 이는 AhR이, 콜라겐 생성을 야기하는 모든 시토카인-구동 세포내 경로를 제어하는 것은 아니라는 가능성을 높였다. 사실상, 이러한 신호의 분석에 의하면 Ficz가 TGF-β 또는 TNF-α 각각으로 자극된 섬유모세포에서 Smad2/3 및 NF-kB의 활성화에 영향을 미치지 않으면서 p38 및 ERK1/2 둘 다의 활성화를 저지하는 것으로 밝혀졌다. p38 및 ERK1/2 활성화의 Ficz-매개 저지가 시토카인-구동 콜라겐 합성의 60% 감소를 동반하였다는 사실은 CD 섬유모세포에서 콜라겐 생성의 제어에 있어서 MAP 키나제의 주요 역할을 지지한다. TGF-β 또는 TNF-α에 반응하여 Smad2/3 및 NF-kB 활성화에 미치는 Ficz 및 CH223191 둘 다의 영향의 결여는, AhR 활성화가 장 섬유모세포에서 전반적인 무반응성의 상태를 유도하지 않는다는 것을 이들 연구결과가 나타내므로, 주목할 만하고, 이는 아마도 Ficz 또는 CH223191이 이들 세포의 증식 및 생존에 영향을 미치지 않았던 이유를 설명한다.
콜라겐 생성의 AhR-매개 음성적 조절은 Ficz가 만성 장기간의 염증과 연관된 섬유증을 최소화하는 데 효과적이었음을 나타내는 마우스에서의 생체내 연구에 의해 뒷받침되었다. 그에 반해서, CH223191을 수령한 마우스는 대조군 마우스와 비교하여 보다 강한 콜라겐 침착을 나타냈다. 이들 연구에서, Ficz 및 CH223191 둘 다를 이용한 치료는 TNBS-처리 마우스의 결장에서 콜라겐의 병리학적 축적을 특징으로 하는 시점 (5주)에서 시작되었다. 따라서, 콜라겐 생성의 AhR-매개 억제가 진행성 결장염의 억제에 이차적인 것은 아닐 것이다.
결론적으로, 이들 결과는 AhR 활성화가 장에서 콜라겐 합성을 음성적으로 제어한다는 것을 나타낸다. 이들 새로운 연구결과는 AhR-관련 화합물이 CD를 가진 환자에서 FS의 예방 및/또는 회복을 도울 수 있다는 것을 시사한다.
참고문헌의 포함
본원에서 인용된 특허 문헌 및 과학 논문 각각의 전체 개시내용은 모든 목적을 위해 참조로 포함된다.
균등물
본 발명은 그의 본질적 특징으로부터 출발하는 다른 구체적 형태로 구현될 수 있다. 따라서 전술한 실시양태는 본원에 기재된 본 발명을 제한한다기 보다는 예시하는 것으로 여겨져야 한다. 본 발명의 범주는 전술한 설명에 의한 것이라기 보다는 첨부된 청구범위에 의해 지시되며, 청구범위의 의미 및 균등물의 범위 내에 드는 모든 변화는 본 발명에 포함되는 것으로 의도된다.
SEQUENCE LISTING <110> Nogra Pharma Limited <120> Aryl Receptor Modulators and Methods of Making and Using the Same <130> PU206PCT <150> US62/017959 <151> 2014-06-27 <150> US62/056054 <151> 2014-09-26 <160> 10 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Human IFN-gamma forward primer <400> 1 tggagaccat caaggaagac 20 <210> 2 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Human IFN-gamma reverse primer <400> 2 gcgttggaca ttcaagtcag 20 <210> 3 <211> 27 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> beta-actin forward primer <400> 3 aagatgaccc agatcatgtt tgagacc 27 <210> 4 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> beta-actin reverse primer <400> 4 agccagtcca gacgcaggat 20 <210> 5 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Human Col1A1 primer <400> 5 ggacacagag gtttcagtgg 20 <210> 6 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Human Col3A1 primer <400> 6 ggagaatgtt gtgcagtttg c 21 <210> 7 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Human alpha-SMA primer <400> 7 tctggagatg gtgtcaccca 20 <210> 8 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> human AhR forward primer <400> 8 gagcacaaat cagagactgg 20 <210> 9 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Human AhR reverse primer <400> 9 tggaggaagc atagaagacc 20 <210> 10 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> mouse Col1A2 primer <400> 10 acacagtggt atggatggac 20

Claims (60)

  1. 화학식 I에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 입체이성질체:
    <화학식 I>
    Figure 112022077055383-pct00120

    상기 식에서,
    (A) 상기 화합물은
    Figure 112022077055383-pct00121
    이고,
    Ar은
    Figure 112022077055383-pct00122
    에 의해 나타내지고;
    G1은 CR4 또는 N이고;
    G2, G3 및 G4는 각각 독립적으로 CR4 2 또는 NR1이고;
    X1은 존재하는 경우, 각각의 경우 할로겐, -OH, -CN, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-6 시클로알킬, C1-6 알콕시, -O-페닐, -N(R1)2, -NO2, -C1-6 알킬렌-N(R1)2, -C(O)N(R3)2, -CO2R3, -C(O)R3, -SR3, -SO2R3, -SO3R3 및 -SO2N(R3)2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    X2는 존재하는 경우, 각각의 경우 할로겐, -OH, -CN, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-6 시클로알킬, C1-6 알콕시, -O-페닐, -N(R1)2, -NO2, -C1-6 알킬렌-N(R1)2, -C(O)N(R3)2, -CO2R3, -SR3, -SO2R3, -SO3R3 및 -SO2N(R3)2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R1은 각각의 경우 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬이고;
    R2는 각각의 경우 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬이고;
    R3은 각각의 경우 H, C1-6 알킬, 페닐 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R4는 각각의 경우 H, C1-6 알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    n은 각각의 경우 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고;
    m은 각각의 경우 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    여기서 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-6 시클로알킬, C1-6 알콕시, 또는 -O-페닐의 각 경우는 할로겐, -OH, -CN, -NR'R'', -C(O)N(R'R'') 및 -C(O)R'로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환될 수 있고, 여기서 R' 및 R''는 H, 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되거나, R' 및 R''는 함께 취해져 4-6 원 헤테로사이클을 형성하고; 또는
    (B) A는
    Figure 112022077055383-pct00123
    이고,
    G1은 N이고, G2, G3 및 G4는 CH22이거나; G1은 CH이고, G2 및 G4는 NH이고, G3은 CH2이거나; 또는 G1은 N이고, G2 및 G4는 CH2이고, G3는 NH이고;
    Ar은
    Figure 112022077055383-pct00124
    에 의해 나타내지고;
    X1은 존재하는 경우, 각각의 경우 할로겐, -OH, -CN, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-6 시클로알킬, C1-6 알콕시, -O-페닐, -N(R1)2, -NO2, -C1-6 알킬렌-N(R1)2, -C(O)N(R3)2, -CO2R3, -C(O)R3, -SR3, -SO2R3, -SO3R3 및 -SO2N(R3)2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    X2는 존재하는 경우, 각각의 경우 할로겐, -OH, -CN, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-6 시클로알킬, C1-6 알콕시, -O-페닐, -N(R1)2, -NO2, -C1-6 알킬렌-N(R1)2, -C(O)N(R3)2, -CO2R3, -SR3, -SO2R3, -SO3R3 및 -SO2N(R3)2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R1은 각각의 경우 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬이고;
    R2는 각각의 경우 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬이고;
    R3은 각각의 경우 H, C1-6 알킬, 페닐 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    n은 각각의 경우 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고;
    m은 각각의 경우 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    여기서 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-6 시클로알킬, C1-6 알콕시, 또는 -O-페닐의 각 경우는 할로겐, -OH, -CN, -NR'R'', -C(O)N(R'R'') 및 -C(O)R'로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환될 수 있고, 여기서 R' 및 R''는 H, 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되거나, R' 및 R''는 함께 취해져 4-6 원 헤테로사이클을 형성하고; 또는
    (C) A는
    Figure 112022077055383-pct00125
    이고,
    G1은 CH이고, G2는 NH이고, G3 및 G4는 CH2이고;
    Ar은
    Figure 112022077055383-pct00126
    에 의해 나타내지고;
    X1은 존재하는 경우, 각각의 경우 할로겐, -OH, -CN, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-6 시클로알킬, C1-6 알콕시, -O-페닐, -N(R1)2, -NO2, -C1-6 알킬렌-N(R1)2, -C(O)N(R3)2, -CO2R3, -C(O)R3, -SR3, -SO2R3, -SO3R3 및 -SO2N(R3)2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    X2는 각각의 경우 -CF3, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-6 시클로알킬, -O-페닐, -N(R1)2, -NO2, -C1-6 알킬렌-N(R1)2, -C(O)N(R3)2, -CO2R3, -SO2R3, -SO3R3 및 -SO2N(R3)2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R1은 각각의 경우 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬이고;
    R2는 각각의 경우 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬이고;
    R3은 각각의 경우 H, C1-6 알킬, 페닐 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    n은 각각의 경우 독립적으로 1, 2 또는 3이고;
    m은 각각의 경우 독립적으로 0, 2, 3 또는 4이고;
    여기서 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-6 시클로알킬, C1-6 알콕시, 또는 -O-페닐의 각 경우는 할로겐, -OH, -CN, -NR'R'', -C(O)N(R'R'') 및 -C(O)R'로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환될 수 있고, 여기서 R' 및 R''는 H, 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되거나, R' 및 R''는 함께 취해져 4-6 원 헤테로사이클을 형성한다.
  2. 제1항에 있어서, G1이 N인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, G2가 NH인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, G1이 CH이고, G2가 NH이고, G3 및 G4가 CH2인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, G1이 N이고, G2, G3 및 G4가 CH2인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, G1이 N이고, G2 및 G3이 CH2이고, G4가 NH인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, G1이 N이고, G2 및 G4가 CH2이고, G3이 NH인 화합물.
  8. 제1항에 있어서, G1이 CH이고, G2 및 G4가 NH이고, G3이 CH2인 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, Ar이
    Figure 112022077055383-pct00127
    이고 m이 1 또는 2인 화합물.
  10. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, Ar이
    Figure 112022077055383-pct00128
    인 화합물.
  11. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, X1이 존재하고, 할로겐, -CN 또는 -OMe로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
  12. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, X1이 -OMe인 화합물.
  13. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, X2가 존재하고, H, 할로겐, -OH, -CN, C1-6 알콕시 및 CF3로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
  14. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, X2가 CF3이고 n이 1인 화합물.
  15. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    Figure 112022077055383-pct00129

    로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  16. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    A는
    Figure 112022077055383-pct00130
    이고, X2는 CF3인 화합물.
  17. 제1항에 있어서,
    Figure 112022077055383-pct00131
    인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 입체이성질체.
  18. 제1항에 있어서,
    Figure 112022077055383-pct00132
    인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 입체이성질체.
  19. 제1항 내지 제8항, 제17항 및 제18항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 치료 유효량을 포함하는, 대상체에서 염증성 질환 또는 병태를 치료하기 위한 제약 조성물.
  20. 제19항에 있어서, 염증성 질환 또는 병태가 염증성 장 질환, 연골 염증, 골 분해, 궤양성 결장염, 건선, 관절염, 건선성 관절염, 류마티스 관절염, 소아 관절염, 소아 류마티스 관절염, 자가면역 간염, 크론병, 홍반성 루푸스, 다발성 경화증, 알츠하이머병, 피부염, 아토피성 피부염, 여드름, I형 당뇨병, 레이노 현상, 그레이브스병 및 애디슨병으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 제약 조성물.
  21. 제19항에 있어서, 염증성 질환 또는 병태가 크론병, 궤양성 결장염, 콜라겐성 결장염, 림프구성 결장염, 전환 결장염, 베체트병, 특발성 염증성 장 질환, 과민성 장 증후군, 국한성 장염, 경직성 결장, 현미경적 결장염, 크론 결장염, 항문주위 질환, 림프구성 위염, 호산구성 장염 및 불확정 결장염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 제약 조성물.
  22. 제19항에 있어서, 염증성 질환 또는 병태가 크론병인 제약 조성물.
  23. 제22항에 있어서, 크론병이 회결장염, 회장염, 위십이지장 크론병, 공회장염 및 육아종성 회결장염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 제약 조성물.
  24. 제22항에 있어서, 크론병이 장 섬유증을 포함하는 것인 제약 조성물.
  25. 제22항에 있어서, 크론병이 섬유협착성 크론병인 제약 조성물.
  26. 제1항 내지 제8항, 제17항 및 제18항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 치료 유효량을 포함하는, 대상체에서 섬유협착증 또는 장 섬유증을 예방, 치료 또는 감소시키기 위한 제약 조성물.
  27. 제26항에 있어서, 섬유협착증 또는 장 섬유증이 크론병과 연관이 있는 것인 제약 조성물.
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