ES2201452T3 - Inhibidores de la enzima impdh. - Google Patents
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- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Abstract
LA PRESENTE INVENCION SE REFIERE A UNA NUEVA CLASE DE COMPUESTOS DE FORMULA (I) QUE SON INHIBIDORES DE LA IMPDH. ESTA INVENCION TAMBIEN SE REFIERE A COMPOSICIONES FARMACEUTICAS QUE CONTIENEN ESTOS COMPUESTOS. LOS COMPUESTOS Y LAS COMPOSICIONES FARMACEUTICAS DE ESTA INVENCION SON PARTICULARMENTE UTILES PARA INHIBIR LA ACTIVIDAD DE LA ENZIMA IMPDH Y POR TANTO SE PUEDEN UTILIZAR CONVENIENTEMENTE COMO AGENTES TERAPEUTICOS PARA PROCEDIMIENTOS EN LOS QUE INTERVIENE LA IMPDH. ESTA INVENCION TAMBIEN SE REFIERE A PROCEDIMIENTOS PARA INHIBIR LA ACTIVIDAD DE LA IMPDH UTILIZANDO LOS COMPUESTOS DE FORMULA (I) Y A COMPUESTOS RELACIONADOS, EN LA QUE A ES UN SISTEMA EN ANILLO MONOCICLICO O BICICLICO SATURADO, INSATURADO O PARCIALMENTE SATURADO QUE OPCIONALMENTE COMPRENDE HASTA 4 HETEROATOMOS SELECCIONADOS DE N, O Y S, COMPRENDIENDO OPCIONALMENTE CADA A HASTA 4 SUSTITUYENTES SELECCIONADOS DE R 1 A, R 4 A Y R 5 A, CADA R S UP,1 A ES HALOGENO, CN, NO 2 , CF 3 , OCF 3 , OH, R 3 A, OR 3 A, 1,2 METILENDIOXI, 1,2- ETILENDIOXI, SR3 A, S(O)R 3 A, SO 2 R 3 A, NH 2 , NHR SU P,3 A, N(R 3 A) 2 , NR 3 AR 9 A, COOH O COOR SUP,3 A; CADA R 2 A ES, INDEPENDIENTEMENTE, R 1 A O UN SISTEMA EN ANILLO MONOCICLICO QUE CONSISTE EN 5 O 6 ELEMENTOS POR ANILLO, PUDIENDO COMPRENDER OPCIONALMENTE DICHO SISTEMA EN ANILLO HASTA 4 HETEROATOMOS SELECCIONADOS DE N, O Y S, Y UN CH2 ADYACENTE A DICHOS N, O O S PUEDE SER SUSTITUIDO POR C (O); Y CADA R 2 A COMPRENDE OPCIONALMENTE HASTA 2 SUSTITUYENTES, SELECCIONANDOSE CADA SUSTITUYENTE, INDEPENDIENTEMENTE, DE R 1 A.
Description
Inhibidores de la enzima IMPDH.
La presente invención se refiere a una clase
nueva de compuestos que inhiben IMPDH
(inosina-5-monofosfato
deshidrogenasa). Esta invención también se refiere a composiciones
que contienen estos compuestos. Los compuestos y composiciones
farmacéuticas de esta invención son particularmente apropiados para
inhibir la actividad enzimática de la IMPDH y consecuentemente
pueden ventajosamente usarse como agentes terapéuticos para procesos
mediados por la IMPDH. Esta invención también se refiere a los
métodos para la inhibición de la actividad de la IMPDH usando los
compuestos de esta invención y compuestos relacionados con
ellos.
La síntesis de nucleótidos en los organismos es
necesaria para que las células en esos organismos se dividan y
multipliquen. La síntesis de nucleótidos en los mamíferos puede
realizarse a través de uno de dos caminos: por el camino de la
síntesis de novo o por el camino de recuperación. Distintos
tipos de células usan uno u otro de estos caminos en distinta
magnitud.
La
inosina-5-monofosfato deshidrogenasa
(IMPDH; EC 1.1.1.205) es una enzima involucrada en la síntesis
de novo de nucleótidos de la guanosina. La IMPDH cataliza la
oxidación de la inosina-5´-monofosfato dependiente
del NAD a xantosina-5´-monofosfato (XMP) [Jackson
R.C. et al., Nature, 256, pp. 331-333,
(1975)].
La IMPDH es abundante en eucariotos, bacterias y
protozoos [Y. Natsumeda & S.F. Carr, Ann. N.Y. Acad.,
696, pp. 88-93 (1993)]. Las formas procarióticas
comparten del 30-40% de identidad con la enzima
humana. Independientemente de las especies, la enzima sigue una
Secuencia de reacción ordenada Bi-Bi de unión de
sustrato y cofactor y liberación de producto. Primero IMP
(inosina-5-monofosfato) se une con
IMPDH. A ésto sigue la unión del cofactor NAD. El cofactor reducido,
NADH, se libera entonces del complejo, y a continuación el
producto, XMP [S.F. Carr et al., J. Biol. Chem., 268, pp.
27286-90 (1993), E.W. Holmes et al., Biochim.
Biophys. Acta, 364, pp. 209-217 (1974)]. Este
mecanismo se diferencia del de la mayor parte de las
deshidrogenasas dependientes del NAD conocidas, que tienen o un
orden aleatorio de adición del sustrato o requieren la unión del
NAD antes de la del sustrato.
Se han identificado y secuenciado dos isoformas
de IMPDH humana, llamadas tipo I y tipo II [F.R. Collart y E.
Huberman, J. Biol.Chem., 263,
pp.15769-15772, (1988), Y. Natsumeda et al., J.
Biol.Chem., 265, pp. 5292-5295, (1990)]. Cada
una es de 514 aminoácidos y comparten el 84% de identidad de
secuencia. Las dos IMPDH, tipo I y II forman en solución tetrámeros
activos, con subunidades de peso molecular de 56 kDa [Y. Yamada et
al., Biochemistry, 27, pp. 2737-2745
(1988)].
La síntesis de novo de nucleótidos de la
guanosina y, por lo tanto, la actividad de IMPDH, es
particularmente importante en los linfocitos B y T. Estas células
dependen del camino de novo más que del de recuperación para
generar los niveles de nucleótidos suficientes necesarios pera la
iniciación de una respuesta proliferativa a un mitógeno o antígeno
[A.C. Allison et al., Ciba Found. Symp., 48, 207 (1977)]. Así
IMPDH es una atractiva diana para la inhibición selectiva del
sistema inmune sin inhibir también la proliferación de otras
células.
Se ha conseguido la inmunosupresión por medio de
la inhibición de una variedad de enzimas, incluyendo por ejemplo,
la fosfatasa calcineurina (inhibida por la ciclosporina y
FK-506); la dihydroorotata deshidrogenasa, un enzima
relacionado con la biosíntesis de pirimidinas (inhibida por
leflunomida y brequinar); la kinasa FRAP (inhibida por rapamicina):
y la proteína del golpe de calor hsp70 (inhibida por la
deoxispergualina). [Véase B. D. Kahan, Inmunological Reviews,
136, pp.29-49 (1993); R. E. Morris, The Journal
of Heart and Lung Transplantation, 12(6), pp.
S275-S286 (1993).
También se conocen inhibidores de IMPDH. Los
documentos patentes de EE.UU. 5.380.879 y 5.444.072 y los documentos
publicaciones PCT WO 94/01105 y WO 94/12184 describen el ácido
micofenólico (MPA) y algunos de sus derivados como potentes
inhibidores no competitivos reversibles de IMPDH humana del tipo I
(K_{i}=33 nM) y tipo II (K_{i}=9 nM). Se ha demostrado que el
MPA bloquea la respuesta de las células B y T a un mitógeno o
antígeno [A. C. Allison et al., Ann. N. Y. Acad. Sci., 696,
63, (1993)].
Los inmunosupresores tales como el MPA son
fármacos útiles en el tratamiento del rechazo de los transplantes y
enfermedades autoinmunes [R. E. Morris, Kidney Intl., 49,
Suppl. 53, S-26, (1996)]. Sin embargo, MPA tiene
propiedades farmacológicas indeseables, tales como toxicidad
gastrointestinal y poca biodisponibilidad. [L. M. Shaw et al.,
Therapeutic Drug Monitoring, 17, pp.
690-699, (1995)].
Los análogos de nucleósidos tales como
tiazofurina, ribavirina y mizoribina también inhiben IMPDH [L.
Hedstrom et al., Biochemistry, 29, pp.
849-854 (1990)]. Estos compuestos, que son
inhibidores competitivos de IMPDH, tienen el problema de no ser
suficientemente específicos para esta enzima.
El micofenolato mofetilo, un profármaco que
rápidamente libera MPA in vivo, se aprobó recientemente para
prevenir el rechazo agudo renal del aloinjerto después del
transplante de riñón. [L. M. Shaw et al., Therapeutic Drug
Monitoring, 17, pp. 690-699, (1995); H. W.
Sollinger, Transplantation, 60, pp.225-232
(1995)]. Varias obervaciones clínicas, sin embargo, limitan el
potencial terapéutico de este fármaco.[L. M. Shaw et al.,
Therapeutic Drug Monitoring, 17, pp. 690-699,
(1995)]. El MPA se metaboliza rápidamente al glucurónido inactivo
in vivo. [A. C. Allison y E. M. Eugui, Inmunological
Reviews, 136, pp. 5-28 (1993)]. A continuación
el glucurónido sufre el ciclo enterohepático causando la
acumulación del MPA en el tracto gastrointestinal donde no puede
ejercer su actividad inhibidora de IMPDH en el sistema inmune. Esto
efectivamente disminuye la potencia del fármaco in vivo al
mismo tiempo que aumenta sus efectos secundarios gastrointestinales
no deseados.
También se sabe que IMPDH tiene un papel en otros
eventos metabólicos. Se ha observado un aumento de la actividad de
IMPDH en líneas de células leucémicas humanas en rápida
proliferación y otras líneas de células tumorales, indicando que
IMPDH es una diana para la quimioterapia anticancerígena así como
para la inmunosupresiva [M Nagal et al., Cancer Res. , 51,
pp. 3886-3890, (1991)]. También se ha mostrado que
IMPDH tiene un papel en la proliferación de células de músculo
liso, indicando que los inhibidores de IMPDH, tales como MPA o
rapamicina, pueden ser útiles en la prevención de la restenosis u
otras enfermedades vasculares hiperproliferativas [C. R. Gregory et
al., Transplantation, 59, pp. 655-61 (1995);
publicación PCT WO 94/12184; y publicación PCT WO 94/01105].
Adicionalmente, se ha mostrado que IMPDH tiene un
papel en la replicación viral de algunas líneas de células virales.
[S. F. Carr, J. Biol. Chem., 268, pp.
27286-27290 (1993)]. Como en los linfocitos y las
líneas de células tumorales, la implicación es que el camino de
novo más que el de recuperación es crítico en el proceso de
replicación viral.
Se está evaluando actualmente el inhibidor de
IMPDH ribavirina en el tratamiento de la infección y enfermedad por
el virus de la hepatitis C (HCV) y virus de la hepatitis B (HBV).
La ribavirina aumenta la eficacia sostenida de interferón en el
tratamiento del HBV y del HCV. Sin embargo, el potencial terapéutico
de ribavirina está limitado por su falta de una respuesta sostenida
en monoterapia y amplia toxicidad celular.
Por todo esto, hay necesidad de inhibidores
potentes de IMPDH con mejores propiedades farmacológicas. Tales
inhibidores tendrían potencial terapéutico como inmunosupresores,
agentes anticáncer, agentes antihiperproliferativos vasculares,
agentes antiinflamatorios, agentes antifúngicos, y agentes
antisoriáticos y antivirales.
La presente invención proporciona compuestos y
sus derivados farmacéuticamente aceptables que son útiles como
inhibidores de IMPDH. Estos compuestos pueden usarse solos o en
combinación con otros agentes terapéuticos o profilácticos, tales
como antivirales, agentes antiinflamatorios, antibióticos, e
inmunosupresores, para el tratamiento o profilaxis del rechazo de
transplante y enfermedad autoinmune. Adicionalmente, estos
compuestos son útiles, solos o en combinación con otros agentes,
como agentes terapéuticos y profilácticos para regímenes
terapéuticos antivirales, antitumorales, anticáncer,
antiinflamatorios, antimicóticos, antisoriáticos, de inmunosupresión
y de restenosis.
La invención también proporciona composiciones
farmacéuticas que contienen los compuestos de esta invención, así
como composiciones de varios componentes que contienen compuestos de
IMPDH adicionales junto con un inmunosupresor. Esta invención
también proporciona métodos para el uso de los compuestos de esta
invención, así como otros compuestos relacionados, para la
inhibición de IMPDH.
Los compuestos de esta invención, así como los
usados en los métodos de esta invención, muestran un perfil
metabólico distinto al de MPA y sus derivados. A causa de esta
diferencia, los métodos de esta invención y los compuestos aquí
usados pueden ofrecer ventajas como agentes terapéuticos para
enfermedades mediadas por IMPDH. Estas ventajas incluyen un aumento
del beneficio terapéutico global y una reducción de los efectos
secundarios perniciosos.
Para que la invención aquí descrita pueda ser
mejor entendida, se ofrece la descripción detallada siguiente. En
la descripción se usan las siguientes abreviaturas:
\newpage
| Abreviación | Reactivo o fragmento |
| Ac | acetilo |
| Me | metilo |
| Et | etilo |
| Bn | bencilo |
| CDl | carbonil-di-imidazol |
| DIEA | diisopropil-etilamina |
| DMAP | dimetilamino-piridina |
| DMF | dimetil-formamida |
| DMSO | dometilsulfóxido |
| EDC | hidrocloruro de 1-(3-dimetilamino-propil)-3-etilcarbodiimida |
| EtOAc | acetato de etilo |
| THF | tetrahidrofurano |
Los siguientes términos se usan aquí:
a no ser que se exprese lo contrario, los
términos -SO_{2}- y -S(O)_{2}- se usan aquí para
referirse a una sulfona o un derivado de sulfona (ambos grupos
agregados unidos al S), y no un éster sulfinato.
Los términos "halo o halógeno" se refieren a
un radical de flúor, cloro, bromo o yodo.
El término "inmunosupresor" se refiere a un
compuesto o fármaco que posee actividad inhibitoria de la respuesta
inmune. Ejemplos de dichos agentes incluyen la ciclosporina A,
FK506, rapamicina, leflunomida, deoxyspergualina, prednisona,
azatioprina, micofenolato mofetilo, OKT3, ATAG, interferón y
mizoribina.
El término "interferón" se refiere a todas
las formas de interferones, incluyendo, pero no limitado a las
formas alfa, beta y gamma.
Enfermedad mediada por IMPDH se refiere a
cualquier enfermedad en la que la enzima IMPDH tiene un papel
regulador en el proceso metabólico de esa enfermedad. Ejemplos de
enfermedades mediadas por IMPDH incluyen el rechazo de transplante y
enfermedades autoinmunes tales como la artritis reumatoide, la
esclerosis múltiple, la diabetes juvenil, el asma y la enfermedad de
inflamación del intestino, así como enfermedades inflamatorias,
cáncer, enfermedades de replicación viral, y enfermedades
vasculares.
Por ejemplo, los compuestos, composiciones y
métodos para uso de esta invención pueden usarse en el tratamiento
del rechazo de transplante (por ejemplo, riñón, hígado, corazón,
pulmón, páncreas (células de la isleta), médula ósea, córnea,
aloinjertos del intestino grueso y de la piel, y xenoinjertos de
válvulas del corazón) y enfermedades autoinmunes, tales como la
artritis reumatoide, la esclerosis múltiple, la diabetes juvenil,
el asma, la enfermedad de inflamación del intestino (enfermedad de
Crohn, colitis ulcerativa), lupus, diabetes mellitus, miastenia
gravis, soriasis, dermatitis, eccema, seborrea, inflamación
pulmonar, uveitis ocular, hepatitis, enfermedad de Grave,
tiroiditis de Hashimoto, síndrome de Behcet o Sjorgen (ojos/boca
seca), anemia perniciosa o hemolítica, insuficiencia adrenal
isopática, síndrome poliglandular autoinmune, y glomerulonefritis,
esclerodema, liquen planus, vitiligo (despigmentación de la piel),
tiroiditis autoinmune, y alveolitis, enfermedades inflamatorias
tales como osteoartritis, pancreatitis aguda, pancreatitis crónica,
asma y síndrome de dificultad respiratoria del adulto, así como en
el tratamiento de cáncer y tumores, tales como tumores sólidos,
linfomas y leucemia, enfermedades vasculares tales como restenosis,
estenosis y arterosclerosis, y enfermedades de replicación viral de
ADN y ARN.
Adicionalmente, se sabe que las enzimas IMPDH
están también presentes en las bacterias y pueden por tanto regular
el crecimiento bacterial. Como tales, los compuestos inhibidores de
IMPDH, composiciones y métodos aquí descritos pueden ser útiles
solos o en combinación con otros antibióticos en el tratamiento o
prevención de la infección bacterial.
El término "tratamiento" como aquí se usa se
refiere al alivio de los síntomas de un desorden particular en un
paciente o la mejora de un parámetro que se ha comprobado que está
asociado con un desorden particular. Como aquí se usa, el término
"paciente" se refiere a un mamífero, incluyendo un ser
humano.
Los términos "HBV", "HCV" Y "HGV"
se refieren al virus de la hepatitis-B,
hapatitis-C y hepatitis-G,
respectivamente.
De acuerdo con una versión, la invención
proporciona el uso de un compuesto de fórmula I:
en el
que:
A es un sistema de anillo bicíclico que
opcionalmente contiene hasta 4 heteroátomos seleccionados del N, O
y S en el que cada A opcionalmente contiene hasta 4 sustituyentes
seleccionados de R^{1}, R^{4} y R^{5};
cada R es halógeno, CN, NO_{2}, CF_{3},
OCF_{3}, OH, R^{3}, OR^{3}, 1,2-metilendioxi,
1,2-etilendioxi, SR^{3},
S(O)R^{3}, SO_{2}R^{3}, NH_{2}, NHR^{3},
N(R^{3})_{2}, NR^{3}R^{9}, COOH O
COOR^{3};
cada R^{2} es independientemente R^{1} o un
sistema de anillo monocíclico que contiene de 5 a 6 miembros por
anillo, en el que dicho sistema anular opcionalmente contiene hasta
4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, y en el que un CH_{2}
adjacente a dichos N, O ó S puede estar sustituido por C(O);
y cada R^{2} opcionalmente contiene hasta 2 sustituyentes, cada
sustituyente independientemente seleccionado de R^{1};
cada R^{3} es independientemente un grupo
alquilo (C_{1}-C_{4}) lineal o ramificado, o un
grupo alquenilo o alquinilo (C_{2}-C_{4}),
lineal o ramificado; y cada R^{4} opcionalmente contiene hasta 2
sustituyentes en donde:
el primero de dichos sustituyentes, si está
presente es R^{1}, R^{5} o R^{8}, y
el segundo de dichos sustituyentes, si está
presente es R^{1};
cada R está independientemente seleccionado de
OR^{6}, OC(O)R^{7}, OC(O)R^{6},
OC(O)OR^{7}, OC(O)OR^{6},
OC(O)N(R^{7})_{2},
OP(O)(OR^{7})_{2}, SR^{7}, SR^{6},
S(O)R^{7}, S(O)R^{8},
SO_{2}R^{7}, SO_{2}R^{8},
SO_{2}N(R^{7})_{2},
SO_{2}N(R^{7})_{2}, SO_{2}NR^{6}R^{7},
SO_{3}R^{7}, C(O)R^{6},
C(O)OR^{6}, C(O)R^{7},
C(O)OR^{7},
NC(O)C(O)R^{6},
NC(O)C(O)OR^{7},
NC(O)C(O)O(R^{7})2,
C(O)N(R^{7})_{2},
C(O)N(OR^{7})R^{7},
C(O)N(OR^{7})R^{6},
C(NOR^{7})R^{7},
C(NOR^{7})R^{6}, N(R^{7})_{2},
NR^{7}C(O)R^{6},
NR^{7}C(O)R^{7},
NR^{7}C(O)OR^{6},
NR^{7}C(O)N(R^{7})_{2},
NR^{7}C(O)NR^{6}R^{7}, NR^{7}SO_{2}R^{7},
NR^{7}SO_{2}R^{6},
NR^{7}SO_{2}(R^{7})_{2},
NR^{7}SO_{2N}R^{6}R^{7},N(OR^{7})R^{7},
N(OR^{7})R^{6},
P(O)(OR^{7})N(R^{7})_{2}, y
P(O)(OR^{7})_{2};
P(O)(OR^{7})_{2};
R^{6} es un sistema de anillo monocíclico o
bicíclico que consiste en 5 ó 6 miembros por anillo, en donde dicho
anillo opcionalmente comprende hasta 4 heteroátomos seleccionados de
entre N, O y S, y en el que un CH_{2} adyacente a uno de los
sudodichos heteroátomos de N, O ó S puede ser sustituido por
C(O); y cada R^{6} opcionalmente contiene hasta 3
sustituyentes, cada sustituyente independientemente seleccionado de
R^{1};
cada R^{7} es independientemente H, un grupo
alquilo (C_{1}-C_{4}), lineal o ramificado, o
un grupo alquenilo o alquinilo (C_{2}-C_{4}),
lineal o ramificado; y cada R^{7} opcionalmente contiene un
sustituyente que es R^{8};
R^{8} es un sistema de anillo monocíclico o
bicíclico que contiene de 5 a 6 miembros por anillo, en el que
dicho anillo opcionalmente contiene hasta 4 heteroátomos
seleccionados de N, O y S, y en el que un CH_{2} adyacente a
dichos N, O ó S puede ser sustituido por C(O); y cada
R^{8} opcionalmente contiene hasta 2 sustituyentes, cada
sustituyente independientemente seleccionado de H, un grupo alquilo
(C_{1}-C_{4}), lineal o ramificado, un grupo
alquenilo (C_{2}-C_{4}), lineal o ramificado,
1,2-metilendioxi, 1,2-etilendioxi y
(CH_{2})_{n}-R^{1};
en donde n es 0, 1 ó 2;
R^{9} es un grupo amino protector; y
en donde cualquier átomo de carbono en R^{3},
R^{4} o R^{7} está opcionalmente reemplazado por O, S, SO,
SO_{2}, NH o
N-alquilo(C_{1}-C_{4})
para la preparación de una composición farmacéutica para la
inhibición de la actividad de IMPDH en un mamífero.
El término "sustituido" se refiere al
reemplazamiento de uno o más radicales de hidrógeno en una
estructura con un radical seleccionado de un grupo específico.
Cuando más de un radical de hidrógeno puede reemplazarse con un
sustituyente elegido del mismo grupo especificado, el sustituyente
puede ser el mismo o distinto en cada posición.
El término "anillo monocíclico o bicíclico que
contiene de 5 a 6 miembros por anillo" se refiere a anillos
monocíclicos de 5 a 6 miembros y a estructuras de anillos
bicíclicos de de 8, 9 y 10 miembros en donde cada enlace en cada
anillo puede poseer cualquier grado de saturación químicamente
factible. Cuando dichas estructuras contienen sustituyentes, esos
sustituyentes pueden estar en cualquier posición del anillo, a no
ser que se especifique lo contrario.
Como se ha especificado, dichos sistemas de
anillos pueden opcionalmente contener hasta 4 heteroátomos
seleccionados del N, O ó S. Esos heteroátomos pueden reemplazar
cualquier átomo de carbono en estos anillos siempre que el compuesto
resultante sea químicamente estable.
El término "grupo amino protector" se
refiere a un grupo químico apropiado que pueda unirse a un átomo de
nitrógeno. El término "protegido" se refiere al caso en el
que el grupo funcional designado se une a un grupo químico apropiado
(grupo protector). Ejemplos de grupos protectores de aminas
apropiados y de grupos protectores se describen en T. W. Greene y P.
G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2d. Ed.,
John Wiley and Sons (1991); L. Fieser y M. Fieser, Fieser and
Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons
(1994); L. Paquette, ed. Encyclopedia of Reagents for Organic
Synthesis, John Wiley and Sons (1995) y se muestran con ejemplos
en ciertos de los compuestos específicos usados en esta
invención.
En aplicaciones que emplean los compuestos de
fórmula I, más preferentemente A es un anillo bicíclico aromático
que opcionalmente contiene hasta 4 heroátomos seleccionados de N, O
y S, en donde cada A opcionalmente contiene hasta 4 sustituyentes
seleccionados de R^{1}, R^{4} y R^{5}, preferiblemente en
donde al menos un sustituyente, si presente, se selecciona de
R^{4} y R^{5}; también preferiblemente en donde A contiene
hasta 4 sustituyentes, cada uno es independientemente seleccionado
de R^{1}; y también preferiblemente en donde A contiene hasta 4
sustituyentes, un sustituyente, si presente, se selecciona de
R^{4} y R^{5} y el resto de los sustituyentes, si presentes, se
seleccionan de R^{4} y R^{5} y el resto de los sustituyentes, si
presentes, se seleccionan independientemente de R^{1}.
En aplicaciones que emplean los compuestos de
fórmula I, las aplicaciones más preferentes son aquellas en las que
el compuesto tiene la estructura de la fórmula:
en el
que:
R^{10}, R^{11}, R^{12} y R^{13} están
cada uno independientemente seleccionados de R^{1} y R^{4}, en
donde sólo uno de R^{10}, R^{11}, R^{12} y R^{13} pueden ser
simultáneamente R^{4}; y
X y Y están independientemente seleccionados de
CH_{2}, CHR^{3}, CHR^{4}, O, S, NH, NR^{3}, y NR^{4}.
La presente invención proporciona también
compuestos que son útiles en la inhibición de IMPDH.
La invención proporciona un compuesto de fórmula
III:
en el que R^{1}, R^{10}, R^{11}, R^{12},
R^{13}, X e Y son como han sido definidos en la fórmula II y Z es
O, S, NH ó NR^{3}, en donde R^{3} es como ha sido definido en la
fórmula
I.
De acuerdo con una versión alternativa, la
invención proporciona un compuesto de fórmula IV:
en el que R^{1}, R^{2}, A, X e Y son como han
sido definidos en la fórmula
II.
La Tabla 1 lista los compuestos individuales
preferidos de la invención y los compuestos preferidos empleados en
las composiciones y métodos de esta invención.
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Los compuestos de esta invención pueden contener
uno o más átomos de carbono asimétricos y por ello pueden ocurrir
como racematos y mezclas racémicas, enantiómeros puros, mezclas de
diastereoisómeros y diastereoisómeros individuales. Todas estas
formas isómeras de estos compuestos están incluidas expresamente en
la presente invención. Cada carbón estereogénico puede ser de la
configuración R o S.
Las combinaciones de sustituyentes y variables
concebidas en esta invención son sólo aquellas que resultan en la
formación de compuestos estables. El término "estable" como
aquí usado, se refiere a compuestos que poseen suficiente
estabilidad para permitir su fabricación y mantener la integridad
del compuesto durante un periodo de tiempo suficiente para ser útil
para los propósitos aquí detallados (o sea, administración
terapéutica o profiláctica a un mamífero o para su uso en
aplicaciones de cromatografía de afinidad). Típicamente, dichos
compuestos son estables a una temperatura de 40º C o menos durante
al menos una semana en ausencia de humedad u otras condiciones
químicas reactivas.
Como aquí usado, los compuestos de esta
invención, incluyendo los compuestos de fórmulas
I-IV están definidos incluyendo sus derivados
farmacéuticamente aceptables o profármacos de los mismos. Un
"derivado farmacéuticamente aceptables o profármaco" significa
cualquier sal, éster, sal de un éster, u otro derivado
farmacéuticamente aceptable de un compuesto de esta invención, el
cual, tras administración a un ente recibidor es capaz de
proporcionar (directamente o indirectamente) un compuesto de esta
invención. Derivados y profármacos particularmente favorecidos son
los que aumentan la biodisponibilidad de los compuestos de esta
invención cuando dichos compuestos se administran a un mamífero,
(por ejemplo permitiendo que un compuesto administrado oralmente
sea más fácilmente absorbido por la sangre), o que mejoran la
distribución del compuesto original a un compartimento biológico,
(por ejemplo, el cerebro o sistema linfático), con relación al
compuesto original. Los profármacos preferidos incluyen derivados
en los que un grupo que mejora la solubilidaad acuosa o el
transporte activo a través de la membrana intestinal se une a las
estructuras de las fórmulas I-IV.
Sales farmacéuticamente aceptables de los
compuestos de esta invención incluyen las derivadas de ácidos
orgánicos e inorgánicos y bases farmacéuticamente aceptables.
Ejemplos de sales de ácidos apropiadas incluyen acetato, adipato,
alginato, aspartato, benzoato, bencenosulfonato, bisulfato,
butirato, citrato, alcanforato, alcanforsulfonato,
ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato,
etanosulfonato, formato, fumarato, glucoheptanoato, glicerofosfato,
glicolato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, hidrocloruro,
hidrobromuro, hidroyoduro, 2-hidroxietanosulfonato,
lactato, maleato, malonato, metanosulfonato,
2-naftalenosulfonato, nicotinato, nitrato, oxalato,
palmoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato,
fosfato, picrato, pivalato, propionato, salicilato, succinato,
sulfato, tartrato, tiocianato, tosilato y undecanoato. Otros ácidos
tales como oxálico, aunque no son en sí mismos farmacéuticamente
aceptables pueden emplearse en la preparación de sales útiles como
intermediarias en la obtención de los compuestos de la invención y
sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables.
Sales derivadas de bases apropiadas incluyen de
metal alcalino (por ejemplo, sodio, potasio), de metal
alcalino-térreo (por ejemplo, magnesio), amonio y
sales de N-(alquilo C_{1-4})_{4}^{+}.
Esta invención también visualiza la
cuaternización de cualquiera de los grupos que contienen un
nitrógeno básico de los compuestos aquí revelados. Pueden obtenerse
productos solubles o dispersables en agua o aceite por medio de
dicha cuaternización.
Los compuestos de esta invención pueden
sintetizarse por medio de técnicas convencionales. Es una ventaja
que estos compuestos pueden convenientemente sintetizarse a partir
de materiales de partida fácilmente obtenibles.
En general, los compuestos de fórmulas
I-IV se obtienen convenientemente via los metodos
ilustrados en los Esquemas Sintéticos Generales
1-2.
En el Esquema Sintético General 1 (véase a
continuación), una anilina sustituida R^{1}, R^{2}, R^{3},
R^{4} se hace reaccionar bajo condiciones estándar con un
heterociclo sustituido R^{10}, R^{11}, R^{12}, R^{13}
halo-sustituido para dar la deseada amina. En este
proceso R^{1}, R^{2}, R^{3}, y R^{4}, y R^{10}, R^{11},
R^{12},y R^{13} pueden ser uno o más sustituyentes
independientes (o sus variantes apropiadamente protegidas) en
cualquier posición del anillo aromático, como se muestra
anteriormente en los ejemplos con los sustituyentes listados para
los compuestos de fórmulas I-IV. Adicionalmente, el
grupo halo saliente puede ser alternativamente cualquier equivalente
apropiado, por ejemplo mesilato o tosilato.
\newpage
Esquema
I
Esquema
II
Un camino sintético alternativo se ilustra en el
Esquema Sintético General 2 (véase anteriormente). Una anilina
sustituida R^{1}, R^{2} se convierte al tioisocianato
correspondiente bajo condiciones estándar. Este producto se trata a
continuación con una anilina, en la que R^{10}, R^{11},
R^{12}, R^{13}, pueden ser uno o más sustituyentes
independientes (o sus variantes apropiadamente protegidas), en
cualquier posición del anillo aromático como se muestra
anteriormente en los ejemplos con los sustituyentes listados para
los compuestos de fórmulas I-IV y X e Y se muestran
en los ejemplos de los compuestos de fórmulas I-IV,
para dar los productos de amina sustituidos deseados.
Como puede apreciarse por el técnico avezado, no
se intenta que los esquemas sintéticos anteriores sean una lista
completa de todos los medios por los que los compuestos descritos y
reivindicados en esta aplicación pueden ser sintetizados. Métodos
adicionales serán evidentes a aquellos de habilidad ordinaria en la
técnica. Adicionalmente, las etapas sintéticas varias descritas
anteriormente pueden realizarse en una secuencia u orden alternos a
fin de producir los compuestos deseados.
Los compuestos de esta invención pueden ser
modificados por adición de funcionalidades apropiadas para mejorar
propiedades biológicas específicas. Tales modificaciones son
conocidas en la técnica e incluyen aquellas que aumentan la
penetración biológica en un compartimento biológico definido (por
ejemplo, sangre, sistema linfático, sistema nervioso central),
aumentan la disponibilidad oral, aumentan la solubilidad a fin de
permitir la administración por inyección, alteran el metabolismo y
alteran la velocidad de excreción.
Los compuestos nuevos de esta invención son
compuestos de unión (ligandos) para IMPDH. Por ello estos compuestos
son capaces de centrarse en e inhibir la enzima IMPDH. La
inhibición puede medirse por varios métodos, incluyendo, por
ejemplo, ensayos de HPLC de la IMP deshidrogenasa (midiendo la
producción enzimática del XMP y ADNH de IMP y ADN) y ensayos
espectrofotométricos de la IMP deshidrogenasa (midiendo la
producción enzimática de ADNH del ADN). [Véase C. Montero et al.,
Clinica Quimica Acta, 238, pp. 169-178
(1995)].
Las composiciones farmacéuticas de esta invención
comprenden un compuesto de fórmula I o IV o una sal de los mismos
farmacéuticamente aceptable; un compuesto adicional seleccionado de
un inmunosupresor, un compuesto anticancerígeno, un compuesto
antiviral, un compuesto antiinflamatorio, un compuesto antimicótico,
un antibiótico o un compuesto antihiperproliferación vascular; y
cualquier vehículo, adyuvante o transportador farmacéuticamente
aceptable. Composiciones alternativas de esta invención comprenden
un compuesto de fórmula I-IV o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables; y un vehículo farmacéuticamente
aceptable, adyuvante o transportador. Tales composiciones pueden
opcionalmente comprender un compuesto adicional seleccionado de un
inmunosupresor, un compuesto anticancerígeno, un compuesto
antiviral, un compuesto antiinflamatorio, un compuesto antimicótico,
un antibiótico o un compuesto antihiperproliferación vascular.
El término "transportador o adyuvante
farmacéuticamente aceptable" se refiere a un transportador o
adyuvante que pueda ser administrado a un paciente, junto con un
compuesto de esta invención y que ni destruye su actividad
farmacológica ni es tóxico cuando se administra en dosis necesarias
para proporcionar una cantidad terapéutica del compuesto.
Los transportadores, adyuvantes y vehículos
farmacéuticamente aceptables que pueden usarse en las composiciones
farmacéuticas de esta invención incluyen, pero no están limitados
a, intercambiadores de iones, alúmina, esterearato de alúmina,
lecitina, sistemas de transporte de fármacos autoemulsificantes
(SEDDS) tales como succinato de d-á-tocoferol polietilenglicol
1000, tensioactivos usados en formas farmacéuticas de dosificación
tales como Tweens u otras matrices poliméricas de transporte
similares, proteinas séricas, tales como la albúmina sérica humana,
sustancias tampones tales como fosfatos, glicina, ácido sórbico,
sorbato potásico, mezclas de glicéridos parciales de ácidos grasos
vegetales saturados, agua, sales o electrolitos, tales como sulfato
de protamina, bifosfato disódico, bifosfato monopotásico, cloruro
sódico, sales de zinc, sílica coloidal, trisilicato de magnesio,
pirrolidona polivinílica, sustancias basadas en la celulosa,
carboximetilcelulosa sódica, poliacrilatos, ceras, polímeros de
bloque de polietileno-polioxipropileno, glicol de
polietileno y grasa de lana. Ciclodextrinas tales como
\alpha-\beta-, y \gamma -ciclodextrina, o
derivados modificados químicamente tales como
hidroxialquilciclodextrina, incluyendo 2- y
3-hidroxipropil-\beta-ciclodextrina
u otros derivados solubilizados pueden también usarse ventajosamente
para mejorar el transporte de los compuestos de fórmulas
I-IV.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención
pueden administrarse oralmente, parenteralmente, por aerosol con un
inhalador, tópicamente, por el recto, nasalmente, bucalmente,
vaginalmente o via un depósito en un implante. Preferimos
administración oral o por inyección. Las composiciones farmacéuticas
de esta invención pueden contener cualquier transportador,
adyuvantes o vehículos no tóxicos farmacéuticamente aceptables. En
algunos casos el pH de la formulación puede ajustarse con ácidos,
bases o tampones farmacéuticamente aceptables para mejorar la
estabilidad de los compuestos formulados o sus transportadores. El
término "parenteral" como se usa aquí incluye técnicas de
administración por inyección o infusión subcutánea, intracutánea,
intravenosa, intramuscular, intrarticular, intrarterial,
intrasinovial, intrasternal, intratecal, e intralesional.
Las composiciones farmacéuticas pueden
presentarse como una preparación estéril inyectable, por ejemplo
como una suspensión estéril inyectable acuosa u oleaginosa. Esta
suspensión puede formularse de acuerdo con las técnicas conocidas
en el arte usando agentes dispersantes o humectantes apropiados
(tales como por ejemplo, Tween 80), y agentes suspensores. La
preparación estéril inyectable puede ser también una solución o
suspensión estéril inyectable en un diluyente o disolvente no
tóxico parenteralmente aceptable, por ejemplo como una solución en
1,3-butanodiol. Entre los vehículos aceptables y
disolventes que pueden emplearse están manitol, agua, solución de
Ringer y solución de cloruro sódico isotónica. Adicionalmente,
aceites fijos estériles se usan convencionalmente como medio de
disolución o de suspensión. Para este propósito puede emplearse
cualquier aceite fijo neutro incluyendo mono o diglicéridos
sintéticos. Son útiles en la preparación de inyectables los ácidos
grasos tales como el ácido oleico y sus derivados glicéricos así
como aceites naturales farmacéuticamente aceptables tales como
aceite de oliva, o aceite de castor especialmente en sus versiones
polioxietiladas. Estas soluciones o suspensiones en aceite pueden
también contener un alcohol de cadena larga como diluyente o
dispersante tales como los descritos en el libro Pharmacopeia
Helvetica, Ph. Helv., o un alcohol o
carboximetilcelulosa o agente dispersante similar corrientemente
usados en la formulación de formas de dosificación farmacéuticamente
aceptables tales como emulsiones y/o suspensiones. Otros
tensioactivos corrientemente usados tal como Tweens o Spans y/o
otros agentes similares emulsificantes o mejoradores de la
biodisponibilidad que se usan corrientemente en la fabricación de
formas de dosificación farmacéuticamente aceptables sólidas,
líquidas u otras formas de dosificación pueden también usarse para
la formulación.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención
pueden ser administradas oralmente en cualquier forma de
dosificación oralmente aceptable incluyendo, pero no limitadas a,
cápsulas, comprimidos o emulsiones y suspensiones acuosas,
dispersiones y soluciones. En el caso de comprimidos para uso oral,
los vehículos que se usan corrientemente incluyen lactosa y almidón
de maíz. Típicamente también se añaden agentes lubricantes tales
como estearato magnésico. Para administración oral en forma de
cápsulas, diluyentes útiles incluyen lactosa y almidón de maíz seco.
Cuando se administran oralmente suspensiones acuosas y/o
emulsiones, puede suspenderse el ingrediente activo o disolverse en
una fase aceitosa y combinarlo con agentes de emulsificación y/o
suspensión. Si así se desea puede añadirse ciertos edulcorantes y/o
saborizantes y/o colorantes.
Las composiciones fermacéuticas de esta invención
pueden también administrarse como supositorios para administración
rectal. Estas composiciones pueden prepararse mezclando un
compuesto de esta invención con un excipiente no irritante
apropiado que es sólido a temperatura ambiente pero líquido a
temperatura rectal y por lo tanto se fundirá en el recto y liberará
los componentes activos. Tales materiales incluyen, pero no están
limitados a, manteca de cacao, cera de abeja y
polietilenglicoles.
La administración tópica de las composiciones
farmacéuticas de esta invención es especialmente útil cuando el
tratamiento deseado incluye áreas u órganos fácilmente accesibles
por aplicación tópica. Para aplicación tópica a la piel, la
composición farmacéutica debe ser formulada con un ungüento
apropiado que contenga los componentes activos suspendidos o
disueltos en un transportador. Transportadores para administración
tópica de los compuestos de esta invención incluyen, pero no están
limitados a, aceite mineral, petróleo líquido, petróleo blanco,
propilenglicol, compuesto de polioxietileno polioxipropileno, cera
emulsificadora y agua. Alternativamente, la composición
farmacéutica puede formularse con una loción o crema apropiada que
contenga los compuestos activos suspendidos o disueltos en un
transportador con agentes emulsificantes apropiados. Transportadores
adecuados incluyen, pero no están limitados a, aceite mineral,
monoestearato de sorbitán, polisorbato 60, cera de ésteres cetilos,
alcohol cetearílico, 2-octildodecanol, alcohol
bencílico o agua. Las composiciones farmacéuticas de esta invención
pueden también ser aplicadas tópicamente al intestino grueso por
medio de una formulación de supositorio rectal o formulación
apropiada de enema. Parches topicales transdermales están también
incluidos en esta invención.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención
pueden ser administradas por aerosol nasal o inhalación. Tales
composiciones se preparan con técnicas bien conocidas en el arte de
la formulación farmacéutica y pueden ser preparadas como soluciones
en solución salina, empleando alcohol bencílico u otros conservantes
apropiados, promotores de la absorción para aumentar la
biodisponibilidad, fluorocarbonos, y otros agentes solubilizantes o
dispersantes conocidos en el arte.
Niveles de dosificación de entre alrededor de
0,01 y alrededor de 100 mg /kg de peso corporal por día,
preferiblemente entre alrededor de 0,5 y alrededor de 75 mg/kg de
peso corporal por día de los compuestos de inhibición de IMPDH aquí
descritos son útiles en monoterapia y/o terapia de combinación para
la prevención y tratamiento de enfermedades mediadas por IMPDH.
Típicamente, las composiciones farmacéuticas de esta invención serán
administradas de alrededor de 1 a alrededor de 5 veces por día o
alternativamente como una infusión continua. Dichas administraciones
pueden usarse como terapia aguda o crónica. La cantidad de
ingrediente activo que puede combinarse con los materiales de
transporte para hacer una unidad de dosis variará dependiendo del
hospedante tratado y la forma particular de administración. Una
preparación típica contendrá de alrededor de 5% a alrededor de 95%
de compuesto activo (peso/peso). Preferiblemente, tales
preparaciones contienen de alrededor de 20% a alrededor de 80% de
compuesto activo.
Cuando las composiciones de esta invención
contienen una combinación de un inhibidor de IMPDH de fórmula
I-IV y uno o más agentes terapéuticos o
profilácticos adicionales, ambos, el inhibidor de IMPDH y el agente
adicional deberían estar presentes a niveles de dosis de entre
alrededor de 10 a 100%, y más preferiblemente entre alrededor de 10
a 80% de la dosis normalmente administrada en un régimen de
monoterapia. Los agentes adicionales pueden administrarse
separadamente, como parte de un régimen de dosis múltiples, de los
compuestos de esta invención. Alternativamente, esos agentes pueden
ser parte de una dosis, mezclados junto a los compuestos de esta
invención en una composición única.
De acuerdo con una versión, las composiciones
farmacéuticas de esta invención contienen un compuesto
inmunosupresor adicional. Ejemplos de compuesto inmunosupresores
adicionales incluyen, pero no están limitados a la ciclosporina A,
FK506, rapamicina, leflunomida, deoxyspergualina, prednisona,
azatioprina, micofenolato mofetilo, OKT3, ATAG, interferón y
mizoribina.
De acuerdo con una versión alternativa, las
composiciones farmacéuticas de esta invención pueden adicionalmente
contener un compuesto anticancerígeno. Ejemplos de compuestos
anticancerígenos incluyen, pero no están limitados a,
cis-platino, actinimicina D, deoxorubicina,
vincristina, vinblastina, etopósido, amsacrina, mitoxantrona,
tenipaside, taxol, colchicina, ciclosporina A, fenotiacinas,
interferón y tioxantéteres.
De acuerdo con otra versión alternativa, las
composiciones farmacéuticas de esta invención pueden adicionalmente
contener un compuesto antiviral. Ejemplos de compuestos antivirales
incluyen, pero no están limitados a, Cytovene, Ganciclovir,
fosfonoformato trisódico, Ribavirina, d4T, ddl, A, T y
aciclovir.
De acuerdo con aún otra versión alternativa, las
composiciones farmacéuticas de esta invención pueden adicionalmente
contener un agente antihiperproliferación vascular. Ejemplos de
agentes de antihiperproliferación vascular incluyen, pero no están
limitados a, inhibidores de la HMG Co-A tales como
lovastatina, inhibidores de la tromboxano A2 sintetasa,
ácido eicosapentanoico, ciprostene, trapidil, inhibidores del ACE,
heparina de bajo peso molecular, ácido micofenólico, rapamicina y el
5-(3'-piridinilmetil)benzofuran-2-caroboxilato.
Según se produce mejora en la condición de un
paciente, puede administrarse una dosis de mantenimiento de un
compuesto, composición o combinación de esta invención, si es
necesario. A continuación, la dosis o frecuencia de
administración, o ambas, pueden reducirse, en función de los
síntomas, a un nivel al cual se mantiene la mejora. Cuando los
síntomas se han aliviado hasta el nivel deseado debe cesarse el
tratamiento. Sin embargo, los pacientes pueden requerir tratamiento
intermitente de larga duración como consecuencia de una reaparición
de los síntomas de la enfermedad.
Como se apreciará por el técnico entendido,
pueden requerirse dosis menores o mayores que las mencionadas
anteriormente. Dosis o regímenes de tratamiento específicos para
cualquier paciente dependerán de una variedad de factores,
incluyendo la actividad del compuesto específico empleado, la edad,
peso corporal, estado general de salud, sexo, dieta, tiempo de
administración, velocidad de excreción, combinación de fármacos, el
curso y severidad de la infección, la disposición del paciente a la
infección y el criterio del médico a cargo.
En una versión alternativa, esta invención
proporciona el uso de cualquiera de las composiciones y
combinaciones farmacéuticas descritas anteriormente para la
preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento o
prevención de enfermedades mediadas por IMPDH en un mamífero. Si la
composición farmacéutica contiene sólo el inhibidor de IMPDH de esta
invención como componente activo, adicionalmente un compuesto
seleccionado de entre un compuesto antiinflamatorio, inmunosupresor,
compuesto anticancerígeno, compuesto antiviral, o compuesto
antihiperproliferación vascular pueden administrarse. Dichos agentes
adicionales pueden administrarse al mamífero, antes de, junto con,
o siguiendo la administración de la composición inhibidora de
IDMPH.
En una versión preferida, estas composiciones son
útiles en la supresión de la respuesta inmune en un mamífero.
Dichas composiciones son útiles en el tratamiento o prevención de
enfermedades, incluyendo rechazo de transplante (por ejemplo, de
riñón, hígado, corazón, pulmón, páncreas (células de la isleta),
médula ósea, córnea, aloinjertos del intestino delgado y de la
piel, y xenoinjertos de válvulas del corazón) enfermedades del
injerto contra el hospedante, y enfermedades autoinmunes, tales como
artritis reumatoide, esclerosis múltiple, diabetes juvenil, asma,
enfermedad de inflamación del intestino (enfermedad de Crohn,
colitis ulcerativa), lupus, diabetes mellitus, miastenia gravis,
soriasis, dermatitis, eccema, seborrea, inflamación pulmonar,
uveitis ocular, hepatitis, enfermedad de Grave, tiroiditis de
Hashimoto, síndrome de Behcet o Sjorgen (ojos/boca seca), anemia
perniciosa o inmunohemolítica, insuficiencia adrenal idiopática,
síndrome poliglandular autoinmune, y glomerulonefritis, esclerodema,
liquen planus, vitiligo (despigmentación de la piel), tiroiditis
autoinmune, y alveolitis.
Estas composiciones comprenden un compuesto de
cualquiera de las fórmulas I-IV y un adyuvente
farmacéuticamente aceptable. En una versión preferida, una
composición que contiene un inmunosupresor adicional y un adyuvante
farmacéuticamente aceptable se administra adicionalmente.
Alternativamente, Estas composiciones comprenden
un compuesto de las fórmulas I-IV; un agente
inmunosupresor adicional y un adyuvante farmacéuticamente
aceptable.
En una versión preferida alternativa, estas
composiciones son útiles en la inhibición de la replicación viral en
un mamífero. Tales composiciones farmacéuticas son útiles en el
tratamiento o prevención de enfermedades virales de ADN y ARN
causadas por, por ejemplo, HTLV-1 y
HTLV-2, HIV-1 y
HIV-2, virus del carcinoma nasofaríngeo, fiebre
amarilla, virus de la fiebre del dengue, virus de la encefalitis
japonesa, virus del papiloma humano, rinovirus y virus del Herpes,
tales como Epstein-Barr, citomegalovirus, Herpex
simplex, tipos 1 y 2, o tipo 6. [Véase, el documento Patente de
Estados Unidos 5.380.879].
Estas composiciones comprenden un compuesto de
cualquiera de las fórmulas I-IV y un adyuvante
farmacéuticamente aceptable. En una versión preferida, se
administra una composición que contiene un compuesto antiviral
adicional y un adyuvante farmacéuticamente aceptable.
Alternativamente, esta composición comprende un
compuesto de las fórmulas I-IV; un compuesto
antiviral adicional y un adyuvante farmacéuticamente aceptable
En otra versión preferida alternativa, estas
composiciones son útiles en la inhibición de la hiperproliferación
de las células vasculares en un mamífero. Dichos métodos son útiles
en el tratamiento o prevención de enfermedades, incluyendo
restenosis, estenosis, arterosclerosis y otras enfermedades
vasculares hiperproliferativas.
Estas composiciones comprenden un compuesto de
cualquiera de las fórmulas I-IV y un adyuvante
farmacéuticamente aceptable. En una versión preferida, se
administra adicionalmente un compuesto antihiperproliferación
vascular y un adyuvante farmacéuticamente aceptable.
Alternativamente, esta composición comprende un
compuesto de las fórmulas I-IV; un compuesto
antihiperproliferación vascular adicional y un adyuvante
farmacéuticamente aceptable.
En otra versión preferida alternativa, estas
composiciones son útiles en la inhibición de tumores y cáncer en un
mamífero. Dichas composiciones son útiles en el tratamiento o
prevención de enfermedades, incluyendo tumores y malignidades,
tales como linfoma, leucemia y otras formas de cáncer.
Estas composiciones comprenden un compuesto de
cualquiera de las fórmulas I-IV y un adyuvante
farmacéuticamente aceptable. En una versión preferida, se
administra adicionalmente un compuesto antitumor o anticancerígeno y
un adyuvante farmacéuticamente aceptable.
Alternativamente, esta composición comprende un
compuesto de fórmula I-IV; un compuesto antitumor o
anticancerígeno adicional y un adyuvante farmacéuticamente
aceptable.
En otra versión preferida alternativa, estas
composiciones son útiles en la inhibición de la inflamación y
enfermedades inflamatorias en los mamíferos. Dichas composiciones
son útiles en el tratamiento o prevención de enfermedades,
incluyendo osteoartritis, pancreatitis aguda, pancreatitis crónica,
asma y síndrome de insuficiencia respiratoria del adulto.
Estas composiciones comprenden un compuesto de
cualquiera de las fórmulas I-IV y un adyuvante
farmacéuticamente aceptable. En una versión preferida, se
administra adicionalmente un agente antiinflamatorio y un adyuvante
farmacéuticamente aceptable.
Para que esta invención pueda ser entendida más
completamente se presentan los siguientes ejemplos. Estos ejemplos
son sólo para propósito de ilustración y no deben entenderse como
limitantes en ninguna forma del alcance de la invención.
Todas las temperaturas se tomaron en grados
Celsius. Cromatografía en capa fina (CCF) se realizó usando placas
de gel de sílice 60 F254 de E. Merck de 0,25 mm de espesor y se
eluyeron con el sistema de disolvente indicado. La detección de los
compuestos se realizó tratando la placa con el agente visualizador
apropiado, tal como una solución de al 10% de ácido fosfomolíbdico
en etanol, o una solución al 0,1% de ninhidrina en etanol, seguida
de calentamiento, y/o exposición a luz ultravioleta o vapores de
yodo como fuera apropiado. Cromatografía líquida de alto rendimiento
(HPLC) analítica se realizó usando una columna de fase revertida,
Rainin Mycrosorb-MV, 5\mu; Cyano, 3,9 mm x 150
mm, con una velocidad de fluido de 1,0 ml/min y un gradiente de
disolvente de 5-100% acetonitrilo (0,1% TFA) en agua
(0,1% TFA). Los tiempos de retención de HPLC se tomaron en minutos.
Los datos de resonancia nuclear magnética (NMR) se adquirieron con
un Bruker AMX500 en el disolvente adecuado.
La prueba de HPLC de IMP deshidrogenasa sigue
nuestras condiciones estándar para la producción enzimática de XMP
y ADNH con IMP y ADN, pero utiliza cromatogafía líquida de alto
rendimiento en una columna C18 con reactivos de paridad de iones
para separar los cuatro compuestos, y los picos de los productos se
integran para determinar la cantidad de conversión de los
sustratos.
Para el análisis de los inhibidores, el compuesto
a analizar se disuelve en DMSO para dar una concentración final de
20 mM y se añade a la mezcla inicial del ensayo a la concentración
deseada en un volumen de 2-5% (v/v). Se inicia la
reacción añadiendo la enzima y después de 10 minutos se detiene
como anteriormente. Después de análisis por HPLC, las áreas de los
picos del producto se utilizan para determinar la magnitud de
conversión en relación a un ensayo de control que contiene sólo
DMSO, sin compuesto. Se determinan los valores IC_{50} o K_{i}
usando el acoplamiento de menores cuadrados no linear de las curvas
de conversión frente a concentración para las ecuaciones de unión
apretada de Henderson. [P. J. F. Henderson, Biochem. J., 127,
321 (1972)].
Hemos medido las constantes de inhibición de cada
compuesto frente al IMPDH usando una adaptación del método descrito
primmero por Magasanik. [B. Magasanik, H. S. Moyed, y L. B. Gehring
J. Biol. Chem., 226, p.339 (1957)].
En lo que respecta a la capacidad de los
compuestos de fórmula I-IV para inhibir IMPDH, son
de utilidad clínica evidente en el tratamiento de enfermedades
mediadas por IMPDH.
Estas pruebas son predictivas de la abilidad de
los compuestos para inhibir IMPDH in vivo.
Síntesis de ejemplos
representativos
A una solución de ácido acético glaciar (95 ml),
anhídrido acético (95 ml, 1 mol) y
2-metoxi-4-nitrotolueno
(10 g, 50 mmoles) a 0ºC se añadió H_{2}SO_{4} (14,2 ml) gota a
gota. Una vez completada la adición, se añadió CrO_{3} (16,67 g,
167 mmoles) en porciones en un periodo de 120 minutos. Seguido de
una agitación adicional de 15 minutos a 0ºC, la mezcla de reacción
se vertió sobre hielo y el precipitado resultante se aisló por
filtración, lavándolo con H_{2}O fría. La purificación por
cromatografía rápida (flash), eluyendo con un gradiente de
15-50% EtOAc en hexanos, proporcionando 8,14 g
(51%) A1 como un sólido blanco. La ^{1}H RMN fue
consistente con la de la estructura deseada.
Una suspensión agitada de A1 (81,94 g, 307
mmoles) en dioxano (100 ml) se trató con HCl concentrado (20 ml) y
calentó a reflujo durante la noche. Después de enfriar a
temperatura ambiente, el producto A2 precipitó como un sólido
cristalino amarillo pálido con un rendimiento de 40,65 g (73,1%).
El filtrado se concentró a un volumen de ca. 80 ml y una segunda
cosecha de cristales del producto se recogió de la solución
mediante la adicción de hexanos, rindiendo 8,91 g (16,0%). Ambos
productos fueron idénticos por ^{1}RMN y análisis de CCF y
fueron consistentes con el del material deseado. El rendimiento
total de A2 fue 49,56 g(89,1%).
Una solución de A2 (456 mg, 2,51 mmole),
tosilmetil isocianato (490 mg, 2,51 mmol) y K_{2}CO_{3} (347
mg, 2,51 mmol) se disolvieron en metanol y calentaron a reflujo
durante 1,5 horas. La mezcla de producto se concentró después a
vacío. El producto A3 se obtuvo por recristalización
(Et2O/hexano) para rendir 375 mg (68%). El ^{1}H RMN fue
consistente con el de la estructura deseada.
Una solución de A3 (4,21 g, 19,1 mmoles)
en EtOAc (150 ml) se trataron con 10% Pd/C (1,05 g, 25% en peso de
A3) y se sometió a 40 psi de H_{2.}(g) (Parr
Hidrogenation Apparatus) durante la noche. La mezcla de reacción se
filtró y concentró a vacío. El producto puro A4 se obtuvo
por cromatografía rápida (flash), eluyendo con un gradiente de
30-40% EtOAc/hexano, con un rendimiento de 3,4
g(93%). El ^{1}H RMN fue consistente con el de la
estructura deseada.
Una solución de A4 (250 mg, 1,3 mmoles) en
10 ml de cloruro de metileno fue tratado con
1,1´-tiocarbonildi-2(^{1}H)-piridona
(302 mg, 1,3 mmoles). La solución resultante se agitó a temperatura
ambiente durante 10 min., y después se lavó una vez con agua y una
vez con HCl 0,5 N. La capa orgánica se secó con sulfato sódico,
filtró, y concentró a vacío. El aceite resultante A5 se usó
inmediatamente.
El compuesto A5 (1,3 mmoles) en 44 ml de
benceno se trató con fenilendiamina (140 mg, 1,3 mmoles). La
solución resultante se calentó a reflujo durante 15 min., a
continuación 405 mg (1,95 mmoles) de diciclohexilcarbodiimida se
añadieron. El reflujo se continuó durante 5 h. Después de enfriar a
temperatura ambiente se aisló un precipitado 5 por filtración (270
mg, 68% para los dos etapas). El análisis del espectro de masas fue
consistente con el de la estructura deseada. ^{1}H RMN (500 MHz,
d_{6}-DMSO) \delta 11 (s, 1H), 9,7 (s, 1H), 8,3
(s, 1H), 7,65 (d, 2H) 7,55 (d, 1H), 7,4 (s, 1H), 7,3 (da, 2H), 7,0
(sa, 2H), 3,95 (s, 3H).
Una solución de A4 (500 mg, 2,63 mmoles) y
2-clorobenzoxazol (0,2 ml, 1,75 mmoles) en DMF (2
ml) se calentaron a 100ºC y se agitaron durante la noche. La mezcla
de reacción se diluyó con acetato de etilo y HCl 2N. Las capas se
separaron y los extractos orgánicos se secaron sobre MgSO_{4}. Los
extractos orgánicos se concentraron a vacío y el residuo se
purificó por cromatografía de media presión (elución con 1:99
MeOH/CH_{2}Cl_{2}) para dar 54 mg (13%) de 8 como un
sólido amarillo pálido; CCF: R_{f}=0,20 (3:97
MeOH/CH_{2}Cl_{2}). ^{1}HRMN (500 MHz, CDCl_{3}) \delta
9,2 (sa), 8,0 (s), 7,85 (d), 7,7-7,55 (m), 7,45
(d), 7,35-7,1 (m) 4,15 (s).
Una solución de A4 (500 mg, 2,63 mmoles) y
2-clorobenzotiazol (0,2 ml, 1,5 mmoles) en DMF (2
ml) se calentaron a 100ºC y se agitaron durante la noche. La mezcla
de reacción se diluyó con acetato de etilo y HCl 2 N. Las capas se
separaron y los extractos orgánicos se secaron sobre MgSO_{4}. Los
extractos orgánicos se concentraron a vacío y el residuo se purificó
por cromatografía de media presión (elución con 1:99
MeOH/CH_{2}Cl_{2}) para dar 176 mg (41%) de 9 como un
sólido amarillo pálido; CCF: R_{f}=0,23 (3:97
MeOH/CH_{2}Cl_{2}). ^{1}HRMN (500 MHz, CDCl_{3}) \delta
8,1 (sa), 8,0 (s), 7,85 (d), 7,75 (d), 7,6 (s), 7,5 (s) 7,45 (t),
7,25 (t), 7,15 (d), 4,1 (s).
Una solución de
2-bromo-5-nitroanisol
(1,0 g, 4,3 mmoles) y cobre(I)cianuro (388 mg, 4,3
mmoles) en DMF (5 ml) se calentaron a 150ºC durante cuatro horas. La
mezcla de producto se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en
agua. El precipitado resultante se filtró, disolvió en
CH_{2}Cl_{2}, secó (MgSO_{4}) y concentró para rendir un
sólido marrón B1 con un rendimiento de 634 mg(83%). El
^{1}HRMN fue consistente con el de la estructura deseada.
B1 (192 mg, 1,08 mmoles) y
SnCl_{2.}2H_{2}O (729 mg, 3,23 mmoles) se combinaron en etanol
(5 ml) y calentaron a 75ºC durante una hora. La mezcla de reacción
se enfrió a temperatura ambiente, diluyó con acetato de etilo, y
lavo con NaHCO_{3} saturado (aq, diluido con NaOH 2 N para romper
la emulsión, 2 veces) y agua (1 vez). Se secó (MgSO_{4}) y
concentró para rendir un sólido naranja B2 con un
rendimiento de 140 mg (88%). El ^{1}H RMN fue consistente con el
de la estructura deseada.
El compuesto 15 se preparó de forma análoga a la
del compuesto 5 en donde B2 (50 mg, 0,34 mmoles) dio lugar a
15 con un rendimiento de 46,5 mg (52%). CCF: R_{f}=0,22
(60% EtOAc en hexano). ^{1}H RMN (500 MHz, CDCl_{3}) \delta
11,24 (s, 1H), 10,12 (s,1H), 7,68 (s, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,52 (d,
1H), 7,41 (da, 1H), 7,32 (da, 1H), 7,05 (m, 2H), 3,92 (s, 3H).
A una solución de 2-nitrofenol
(45 mmoles) en DMF se añadió K_{2}CO_{3} (56 mmoles) en polvo
y bromuro de alilo (55 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante una hora, se diluyó con éter y se lavó con agua (3
veces) y solución saturada de ClNa (1 vez). La solución del
producto resultante se secó (Na_{2}SO_{4}), y concentró para
rendir C1 que se utilizó sin purificación posterior.
C2 (45 mmoles, netos) se calentó durante
la noche a 180ºC en atmósfera de nitrógeno. Después de enfriar a
temperatura ambiente, la mezcla de producto bruto se disolvió en
éter y extrajo con NaOH 2N (aq.). Esta porción acuosa se enfrió a
0ºC, se aciduló (HCl 2N) y extrajo con éter. Los extractos se
lavaron con solución saturada de ClNa, se secó (Na_{2}SO_{4}) y
concentró para rendir C2 (15,5 mmoles). El ^{1}H RMN fue
consistente con el de la estructura deseada.
C3 (2,2 mmoles) se disolvieron en etanol y
trataron con hierro (polvo, 11 mmoles) y HCl conc. (1 ml) con
calefacción a reflujo durante la noche. La mezcla se enfrió a
temperatura ambiente, decantó, basificó con NaHCO_{3} (aq) y
extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con solución
saturada de cloruro sódico, secaron (Na_{2}SO_{4}), y
concentraron para proporcionar un aceite marrón. La purificación
por cromatografía de gel de sílice (eluyendo con acetato de etilo al
20% en hexanos) dio C3 en un rendimiento de 248 mg, (1,2
mmol, 76%) como un aceite oscuro. El ^{1}H RMN fue consistente
con el de la estructura deseada.
25
El compuesto 25 se preparó de forma
análoga a la del compuesto 5 en donde C3 (78 mg,
0,526 mmoles) y A5 (0,53 mmoles) dieron lugar a 25
con un rendimiento de 24 mg (13%). CCF: R_{f}=0,28 (3% CH_{3}OH
en CH_{2}Cl_{2}). ^{1}HRMN (500 MHz, CDCl_{3}) \delta
9,73 (s a, 1H), 8,11(s, 1H), 7,89(d, 1H),
7,54(dd, 1H), 7,47(s, 1H), 7,34(d, 1H),
7,20(t, 1H), 7,00(d, 1H), 6,08(m, 1H),
5,10(m, 2H), 4,08(s, 3H), 3,60(d, 2H).
Medimos las constantes de inhibición de los
compuestos listados en la Tabla II utilizando el protocolo
siguiente:
La actividad IMP deshidrogenasa fue ensayada
siguiendo una adaptación del método primeramente descrito por
Magasanik. [Magasanik B., Moyed H. S. y Gehring L. B. (1957) J.
Biol. Chem. 226, 339]. La actividad enzimática se midió
espectrofotométricamente, monitorizando el aumento en absorbencia a
340 nm debido a la formación de NADH (\varepsilon_{340} es
6220M^{-1}cm^{-1}).La mezcla de reacción contiene 0,1 M Tris pH
8,0, 0,1 M KCl, 3 mM EDTA, 2 mM DTT, 0,1 M IMP y enzima (IMPDH
humana tipo II) a una concentración de 15 a 50 nM. Esta solución se
incuba a 37ºC durante 10 minutos. La reacción se comienza añadiendo
NAD a una concentración final de 0,1 M y la velocidad inicial se
mide siguiendo el aumento lineal de la absorbencia a 340 nm durante
10 minutos. Para la lectura en un espectrofotómetro estándar
(longitud de la célula 1 cm) el volumen final de la cubeta es 1,0
ml. El ensayo ha sido también adaptado a una placa de
microtitulación de 96 pocillos; en este caso las concentraciones de
todos los reactivos permanecen igual y el volumen final se disminuye
a 200\mul.
Para el análisis de los inhibidores, el compuesto
a evaluar se disolvió en DMSO hasta una concentración final de 20
mM y se añadió a la mezcla de ensayo inicial para preincubación con
la enzima a un volumen final de 2-5% (v/v). La
reacción se inicia por la adicción de NAD, y las velocidades
iniciales se miden como anteriormente. Las determinaciones de Ki se
hacen midiendo las velocidades iniciales en presencia de varias
cantidades de inhibidor y ajustando los datos mediante las
ecuaciones de unión ajustada de Henderson [Henderson, P. J. F.
(1972) Biochem. J. 127, 321].
Estos resultados se muestran en la tabla II. Los
valores de K_{i} se expresan en nM. La categoría "A" indica
actividad de 0,01 a 500 nM, la categoría "B" indica actividad
de 501-5.000 nM, la categoría "C" indica
actividad de 5.001 a 15.000 nM, la categoría "D" indica
actividad mayor que 15.000 nM. La designación "ND" se emplea
cuando un compuesto dado no se ha ensayado.
| Compuesto | K_{i} |
| número | (nM) |
| 5 | B |
| 8 | A |
| 9 | A |
| 10 | A |
| 11 | B |
| 12 | A |
| 13 | C |
| 14 | A |
| 15 | C |
| 16 | A |
| 17 | A |
| 19 | D |
| 20 | D |
| 21 | D |
| 22 | B |
| 23 | B |
| 25 | A |
La eficacia antiviral de los compuestos puede ser
evaluada en varios ensayos in vitro e in vivo. Por
ejemplo, los compuestos pueden ensayarse in vitro en los
ensayos de replicación viral. Los ensayos in vitro pueden
emplear células enteras o componentes celulares aislados. Los
ensayos in vivo incluyen modelos animales para enfermedades
virales. Los ejemplos de tales modelos animales incluyen, pero no
se limitan a, modelos de roedores para HBV o HCV, el modelo de
hepatitis de Woodchuck para HBV, y HCV de chimpancé.
Mientras que hemos descrito un numero de
aplicaciones de esta invención, es aparente que nuestras
construcciones básicas pueden ser alteradas para proporcionar otras
indicaciones que utilicen los productos y métodos de esta
invención.
Claims (16)
1. El uso de un compuesto de la fórmula:
para la preparación de una composición
farmacéutica para la inhibición de la actividad de IMPDH en un
mamífero, en
donde:
A es un sistema de anillo aromático bicíclico
que opcionalmente comprende hasta 4 heteroátomos seleccionados de
N, O, y S en donde cada A opcionalmente comprende hasta 4
sustituyentes seleccionados de R^{1}, R^{4} y R^{5};
cada R^{1} es halógeno, CN, NO_{2}, CF_{3},
OCF_{3}, OH, R^{3},OR^{3}, 1,2-dióxido de
metileno y 1,2-dióxido de etileno, SR^{3},
S(O),
R^{3}, SO_{2}R^{3}, NH_{2}, NHR^{3},
N(R^{3})_{2}, NR^{3}R^{9}, COOH, o
COOR^{3};
cada R^{2} es independientemente R^{1} o un
sistema de anillo monocíclico que consiste en 5 ó 6 miembros por
anillo, en donde dicho sistema anular opcionalmente comprende hasta
4 heteroátomos seleccionados de N,O, y S, y en donde un CH_{2}
adyacente a los mencionados N, O, o S pueden estar sustituidos con
C(O); y cada R^{2} opcionalmente comprende hasta 2
sustituyentes, cada sustituyente independientemente seleccionado de
R^{1};
cada R^{3} es independientemente alquilo
(C_{1}-C_{4}) lineal o ramificado, o alquenilo
o alquinilo (C_{2}-C_{4}) lineal o ramificado;
cada R^{4} es independientemente alquilo
(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, o alquenilo o
alquinilo (C_{2}-C_{6}) lineal o ramificado; y
cada R^{4} opcionalmente comprende hasta 2 sustituyentes, en
donde:
el primero de dichos sustituyentes, si está
presente, es R^{1}, R^{5} o R^{8}, y
el segundo de dichos sustituyentes, si está
presente, es R^{1};
cada R^{5} está independientemente seleccionado
de OR^{6}, OC(O)R^{7},
OC(O)R^{6}, OC(O)OR^{7},
OC(O)OR^{6},
OC(O)N(R^{7})_{2},
OP(O)(OR^{7})_{2},SR^{7}, SR^{6},
S(O)R^{7}, S(O)R^{6},
SO_{2}R^{7}, SO_{2}R^{6},
SO_{2}N(R^{7})_{2}, SO_{2}NR^{6}R^{7},
SO_{3}R^{7}, C(O)R^{6},
C(O)OR^{6}, C(O)R^{7},
C(O)OR^{7},
NC(O)C(O)R^{7},
NC(O)C(O)R^{6},
NC(O)C(O)OR^{7},NC(O)C(O)N(R^{7})_{2},
C(O)N(R^{7})_{2},
C(O)N(OR^{7})R^{7},C(O)N(OR^{7})R^{6},
C(NOR^{7})R^{7},
C(NOR^{7})R^{6}, N(R^{7})_{2},
NR^{7}C(O)R^{6},NR^{7}C(O)R^{7},
NR^{6}C(O)R^{6},
NR^{7}C(O)OR^{7},
NR^{7}C(O)OR^{6},
NR^{7}C(O)N(R^{7})_{2},
NR^{7}C(O)NR^{6}R^{7}, NR^{7}SO_{2}R^{7},
NR^{7}SO_{2}R^{6},
NR^{7}SO_{2}N(R^{7})_{2},
NR^{7}SO_{2}NR^{6}R^{7}, N(OR^{7})R^{7},
N(OR^{7})R^{6},
P(O)(OR^{7})n(R^{7})_{2} y
P(O)(OR^{7})_{2};
R^{6} es un sistema de anillo monocíclico o
bicíclico que consiste en 5 ó 6 miembros por anillo, en donde dicho
anillo opcionalmente comprende hasta 4 heteroátomos seleccionados de
entre N, O, y S, y en donde un CH_{2} adyacente a uno de los
susodichos heteroátomos de N, O, o S está opcionalmente sustituido
con C(O); y cada R^{6} opcionalmente comprende hasta 3
sustituyentes, cada sustituyente independientemente seleccionado de
R^{1};
cada R^{7} es independientemente H, alquilo
(C_{1}-C_{4}) lineal o ramificado, o alquenilo
(C_{2}-C_{4}) lineal o ramificado; y cada
R^{7} opcionalmente comprende un sustituyente que es R^{8};
R^{8} es un sistema de anillo monocíclico o
bicíclico de 5 a 6 miembros por anillo, en donde dicho anillo
opcionalmente comprende hasta 4 heteroátomos seleccionados de N,
O, y S, y en donde un CH_{2} adyacente a dicho N, O ó S puede
estar sustituido con C(O); y cada R^{8} opcionalmente
comprende hasta 2 sustituyentes independientemente elegidos de H,
alquilo (C_{1}-C_{4}) lineal o ramificado,
alquenilo (C_{2}-C_{4}) lineal o ramificado,
1,2-metilendioxi, 1,2-etilendioxi y
(CH_{2})_{n}-R^{1};
en donde n es 0, 1, o 2;
R^{9} es un grupo protector de amino; y
en donde cualquier átomo de carbono en cualquier
R^{3}, R^{4}, ó R^{7} está opcionalmente reemplazado por O,
S, SO, SO_{2}, NH, ó N-alquilo
(C_{1}-C_{4}).
2. El uso de un compuesto según la reivindicación
1, en donde dicho compuesto tiene la estructura de la fórmula:
en
donde:
R^{10}, R^{11}, R^{12} y R^{13} están
cada uno independientemente seleccionado de R^{1} y R^{4}, en
donde solo uno de R^{10}, R^{11}, R^{12} y R^{13} pueden
simultáneamente ser R^{4}; y
X e Y están independientemente seleccionados de
CH_{2}, CHR^{3}, CHR^{4}, O, S, NH, NR^{3}, y NR^{4}.
3. Un compuesto de la fórmula:
en
donde:
R^{1}, R^{10}, R^{11}, R^{12}, R^{13},
X, e Y son como han sido definidos en la reivindicación 4 y Z es O,
S, NH o NR^{3}, en donde R^{3} es como ha sido definido en la
reivindicación 1.
4. Una composición farmacéutica, que
comprende:
- a.
- un compuesto de fórmula
en una cantidad efectiva para inhibir la
actividad de
IMPDH,
en donde A, R^{1} y R^{2} son como han sido
definidos en la reivindicación 1;
- b
- un compuesto adicional seleccionado de un inmunosupresor, un compuesto anticancerígeno, un compuesto antiviral, un compuesto antiinflamatorio, un compuesto antimicótico, un compuesto antibiótico, o un compuesto antihiperproliferativo vascular; y
- c.
- un adyuvante farmacéuticamente aceptable.
5. La composición farmacéutica según la
reivindicación 4, en donde dicho compuesto tiene la estructura de la
fórmula:
en
donde:
R^{10}, R^{11}, R^{12} y R^{13} están
cada uno independientemente seleccionados de R^{1} y R^{4}, en
donde solo uno de R^{10}, R^{11}, R^{12} y R^{13} pueden ser
simultáneamente R^{4}; y
X e Y están independientemente seleccionados de
CH_{2}, CHR^{3}, CHR^{4}, O, S, NH, NR^{3}, y NR^{4}.
6. Una composición farmacéutica que
comprende:
- a.
- un compuesto según la reivindicación 3 en una cantidad efectiva para inhibir la actividad IMPDH; y
- b.
- un adyuvante farmacéuticamente aceptable.
7. La composición farmacéutica según la
reivindicación 6, que comprende adicionalmente un compuesto
adicional seleccionado de un compuesto inmunosupresor, un
anticancerígeno, un antiviral, un antiinflamatorio, un antimicótico
un antibiótico, o un compuesto antihiperproliferativo vascular.
8. El uso de un compuesto de fórmula I y un
compuesto adicional como se ha definido en la reivindicación 4 para
la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento
o la prevención de la enfermedad mediada por IMPDH en un
mamífero.
9. El uso de un compuesto según la reivindicación
3 para la preparación de una composición farmacéutica para el
tratamiento o prevención de la enfermedad mediada por IMPDH en un
mamífero.
10. El uso de un compuesto según la
reivindicación 9, en donde dicha composición adicionalmente
comprende un compuesto seleccionado de un compuesto inmunosupresor,
un anticancerígeno, un antiviral, un antiinflamatorio, un
antimicótico un antibiótico, o un compuesto antihiperproliferativo
vascular.
11. El uso de un compuesto según una cualquiera
de las reivindicaciones 8 a 10, en donde dicha composición
farmacéutica se utiliza para suprimir una respuesta inmune y en
donde dicho compuesto adicional, si está presente, es un
inmunosupresor.
12. El uso de un compuesto según la
reivindicación 11, en donde dicha enfermedad mediada por IMPDH es
una enfermedad autoinmune.
13. El uso de un compuesto según una cualquiera
de las reivindicaciones 8 a 10, en donde la enfermedad mediada por
IMPDH es una enfermedad viral y en donde dicho compuesto adicional,
si está presente es un compuesto anti-viral.
14. El uso de un compuesto según una cualquiera
de las reivindicaciones 8 a 10, en donde la enfermedad mediada por
IMPDH es una enfermedad vascular y en donde dicho compuesto
adicional, si está presente, es un compuesto antihiperproliferativo
vascular.
15. El uso de un compuesto según cualquiera de
las reivindicaciones 8 a 10, en donde la enfermedad mediada por
IMPDH es cáncer y en donde dicho compuesto adicional, si está
presente, es un compuesto anticancerígeno.
16. El uso de un compuesto según cualquiera de
las reivindicaciones 8 a 10, en donde la enfermedad mediada por
IMPDH es una enfermedad inflamatoria y en donde dicho compuesto
adicional, si está presente, es un compuesto
anti-inflamatorio.
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