CN114456178B - 四氢嘧啶[1,2-b]吲唑-4-胺类衍生物作为AhR抑制剂的用途及制备方法 - Google Patents

Abstract

本公开涉及一种如式(I)所示的7,8,9,10‑四氢嘧啶[1,2‑b]吲唑‑4‑胺类衍生物，其作为AhR抑制剂的用途及制备方法。

Description

四氢嘧啶[1,2-b]吲唑-4-胺类衍生物作为AhR抑制剂的用途 及制备方法

技术领域

本公开涉及医药领域，特别涉及一种具有AhR抑制作用的化合物，其用途及制备方法。

背景技术

芳香烃受体(aryl hydrocarbon receptor，AhR)是一种靠配体激活的转录因子，为碱性螺旋-环-螺旋转录因子(basic helix-loop-helix/Per-ARNT-Sim，bHLH-PAS)家族的成员之一。AhR广泛存在于生物体内，哺乳动物、两栖动物、爬行动物和鸟类的体内都含有AhR蛋白。人体内多种细胞表达AhR。

AhR蛋白的功能结构域由3部分组成：bHLH结构域、PAS结构域和1个富含谷氨酸的结构域。bHLH结构域位于AhR蛋白的N-末端，辅助AhR结合到靶基因的启动子区域和蛋白质二聚化；PAS结构域通过与AhR核转运蛋白(AhR nuclear translocator，ARNT)连接并与配体结合来辅助蛋白二聚化，形成蛋白复合物；C-末端区域是一个富含谷氨酸的结构域，发挥募集和转录激活的作用。

在未激活的形式下，AhR通常在细胞质中与热休克蛋白90(Hsp90)、p23、X相关蛋白2(XAP2)和AhR相关蛋白9(ARA9)形成多蛋白复合体。经典信号通路表现为，当AhR与配体结合并被激活，其发生构象的改变，暴露出核定位信号序列，受体-配体复合物易位至细胞核，在核内和ARNT形成异二聚体，AhR/ARNT复合物结合靶基因启动子的异源生物响应元件(其核心序列：5’-TNGCGTG-3’)，启动靶基因表达。靶基因包括细胞色素P450酶(CYP1A1、CYP1A2、CYP1B1)、谷胱甘肽巯基转移酶、鸟苷二磷酸葡糖醛酸糖基转移酶、NAD(P)H依赖的醌氧化还原酶-1、醛脱氢酶3A1和抗乳腺癌蛋白基因等。从而参与许多重要的生理过程，如细胞周期和增殖的调控、免疫应答、昼夜节律、肿瘤诱发、脂类代谢有关基因的表达等。

AhR通过与不同结构性质的外源性或内源性配体结合，表现出不同的生物学效应，外源性配体主要由多环芳香烃(PAHs)、多氯联苯(PCBs)、天然化合物和小分子类等组成；内源性配体包括色氨酸代谢产物、血红素代谢产物、花生四烯酸代谢产物等。一方面，AhR可被配体激活，导致下游CYP1A1等基因表达水平提高及靶基因表达产物Ⅰ相或Ⅱ相外源物质代谢酶增多，促进机体对外源性毒物的代谢，从而保护机体不受外源物质影响，例如AhR受体激动剂MCDF(6-甲基1,3,8-三氯二苯呋喃)，能诱导靶基因CYP1A1的表达，增强其代谢，从而抑制雌激素受体阴性的乳腺癌肿瘤细胞的增殖。另一方面可间接干预AhR与其他肿瘤相关信号通路，如AhR-ER、AhR-丝裂原活化蛋白激酶(mitogen activated protein kinases,MAPKs)等的交互作用，在肿瘤发生中起作用，例如DIM(3,3'-吲哚甲烷)是一种有益的膳食成分，能通过AhR依赖途径强烈地抑制ER-α的表达及雌激素信号通路，减少人类乳腺癌的发病风险。

近年来，AhR在免疫领域备受关注。Treg和Th17细胞的平衡在慢性感染或自身免疫中表现为有效的免疫反应和自身抗原耐受。利用不同配体激活AhR，可有目的地诱导Treg和Th17细胞分化，从而表现出AhR免疫增强或抑制的双向作用，TCDD可激活AhR诱导Th0细胞向Treg细胞分化，减轻实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)，而FICZ则激活AhR促进Th0细胞向Th17细胞分化，加重EAE。

因此，利用AhR配体多样性，不同程度抑制或激活AhR，在肿瘤及免疫领域发挥不同作用。

TCDD是AhR的外源性配体之一，AhR和免疫的关系最初部分来源于对TCDD相关的信号通路的研究，而TCDD诱导AhR的通路对T细胞及树突状细胞有抑制作用，从而产生强烈的免疫抑制。AhR在多种类型肿瘤中高表达，处于持续激活状态，如结肠癌，胃癌，前列腺癌，卵巢癌，黑色素瘤，等。越来越多的研究表明AhR促进癌细胞的发生，进展，浸润和转移。更深入的研究发现色氨酸代谢产物犬尿胺酸是重要的内源性AhR配体。在脑胶质瘤等多种类型的肿瘤中色氨酸-2,3-双加氧酶(TDO2)将色氨酸代谢为犬尿胺酸。犬尿胺酸具有很强的抑制抗肿瘤的免疫应答的作用，从而促进肿瘤细胞存活和运动，而犬尿胺酸的这种强烈免疫抑制作用是通过AhR介导的。另外，AhR激活还能够增强三阴性乳腺癌细胞的移动性，侵润性及耐药性。抑制AhR能够克服黑色素瘤对BRAF抑制剂的耐药性。AhR能够介导烟草诱导的PD-L1表达，从而和肿瘤免疫应答有关。AhR抑制剂具有显著的抗肿瘤活性并且在肺癌，结肠癌及纤维肉瘤小鼠模型中显示和抗PD-L1或抗PD-1抗体的协同作用。AhR抑制剂和抗PD-L1抗体联合用药能够增加T细胞侵润以及IFNγ和TNFα的表达。AhR抑制剂还能够解除犬尿胺酸诱导的Treg和巨噬细胞造成的免疫抑制从而达到免疫抗癌的作用。综上所述，AhR是一种新的癌症靶点和肿瘤免疫靶点，AhR抑制剂具有很好的抗癌药物潜力。

新近研究表明，AhR是寨卡病毒宿主因子，寨卡病毒感染能够诱导犬尿氨酸生成从而激活AhR。AhR激活能够限制一型干扰素的产生从而抑制宿主的抗病毒免疫。因此，AhR可以作为抗病毒治疗的靶点。研究发现AhR抑制剂有效地抑制寨卡病毒和登革病毒的复制并减轻病毒造成的病理变化。进一步的研究还发现新冠病毒COVID-19感染也能够激活AhR，而AhR信号通路的激活能够干扰肺上皮基底细胞的再生活性。所以，AhR抑制剂还具有治疗新冠病毒感染疾病的潜力。

发明内容

本公开的目的在于提供一种具有AhR抑制作用的7,8,9,10-四氢嘧啶[1,2-b]吲唑-4-胺类衍生物。

具体地，本公开提供了式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，

其中，

n为0或1；

优选地，n为1；

R₁为-L-R₃；

L为单键或任选地取代的C₁-C₆直链或支链的二价烃链。

优选地，L为单键或任选地取代的C₁-C₆直链二价烃链。

优选地，L为单键或-CH₂-、-CH₂-CH_2-。

R₃为苯基、具有1-2个氮、氧或硫原子的5-6元杂芳环、具有1-2个氮、氧或硫原子的8-10元双环杂芳环或部分不饱和碳环双环、具有1-2个氮、氧或硫原子的12-15元三环芳杂环或部分不饱和碳环三环，所述苯基或具有1-2个氮、氧或硫原子的5-6元杂芳环、具有1-2个氮、氧或硫原子的8-10元双环杂芳环或部分不饱和碳环双环、具有1-2个氮、氧或硫原子的12-15元三环芳杂环或部分不饱和碳环三环任选地被一个或多个R_a取代。

优选地，R₃为苯基、具有1-2个氮原子的8-10元双环杂芳环、具有1-2个氮原子的12-15元三环芳杂环或部分不饱和碳环三环。

优选地，R₃选自苯基、苯并吡咯-2-基、苯并吡咯-3-基、或

优选地，R₃选自苯基、苯并吡咯-3-基。

R_a选自氢、氘、卤素、硝基、氰基、-OR、-N(R)₂、任选地被R取代的C₁-C₆烷基。

优选地，R_a选自氢、氘、-OR。

R₂为苯基、具有1-2个氮、氧或硫原子的5-6元杂芳环、具有1-2个氮、氧或硫原子的8-10元双环杂芳环，所述苯基或具有1-2个氮、氧或硫原子的5-6元杂芳环、具有1-2个氮、氧或硫原子的8-10元双环杂芳环任选地被一个或多个R_b取代。

优选地，R₂为苯基、具有1-2个氮原子的5-6元杂芳环、具有1-2个氮原子的8-10元双环杂芳环。

优选地，R₂选自苯基、萘基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基。

优选地R₂选自苯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、苯并咪唑基、吲唑基。

优选地R₂选自苯基、吡唑-4-基、吡啶-3-基、嘧啶-5-基、苯并咪唑-5-基、吲唑-5-基。

优选地，R₂选自吡啶-3-基、嘧啶-5-基。

R_b选自氢、氘、卤素、硝基、氰基、-OR、-N(R)₂、任选地被R取代的C₁-C₆烷基、任选地被R取代的C₃-C₈环烷基、具有1-2个独立地选自氧、氮、硫的杂原子的5-6元饱和杂环或苯基；

优选地，R_b选自氢、氘、卤素、硝基、氰基、-OR、-N(R)₂、甲基、三氟甲基、吗啉基、苯基；

优选地，R_b选自氢、氘、卤素、硝基、氰基、-OR、-N(R)₂、吗啉基、苯基。

优选地，R_b选自氢、氘、F、Cl、Br、I。

R选自氢、氘、卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、或任选地被卤素或羟基取代的C₁-C₆烷基；

优选地，R选自氢、氘、或任选地被卤素或羟基取代的C₁-C₃烷基，或多个R基和与它们相连的原子一起形成3-6元脂肪环、含氧或含氮杂环。

优选地，R选自氢、氘。

本公开提供下列化合物或其药学上可接受的盐，

/>

本公开所述任一种化合物的制备方法，所述方法包括以下步骤：

将混有适量中间体a、NH₂-R₁、三乙胺的反应液加热回流，TLC检测反应完后，将溶剂减压蒸馏，残渣使用柱层析分离得到中间体b，在氩气环境下，适量中间体b、含有相应R₂基团的硼酸频哪醇酯、碳酸铯以及[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物溶于二氧六环/水体系中，在110℃下反应完全后，冷却至室温，过滤，减压蒸馏，使用柱层析分离得到式(I)化合物。

本公开还提供药物组合物，所述组合物包含前述任一种化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的辅料。

前述任一种化合物或其药学上可接受的盐、前述任一种药物组合物在制备治疗患者的AhR介导的病症的药物中的应用。

前述任一种化合物或其药学上可接受的盐、前述任一种药物组合物在制备AhR抑制剂中的应用。

一种抑制有需要的患者中的AhR的方法，其包含向所述患者施用化合物或其药学上可接受的盐。

一种抑制生物样品中的AhR的方法，其包含使所述生物样品与根据前述任一种化合物或其药学上可接受的盐接触。

一种用于治疗有需要的患者的AhR介导的病症的方法，其包含向所述患者施用根据前述任一种化合物或其药学上可接受的盐。

优选地，前述方法，所述AhR介导的病症包括但不限于癌症，炎性病症，感染性疾病，例如病毒性感染COVID-19新冠病毒，寨卡病毒，登革病毒感染等。

本公开的化合物具有AhR抑制作用。

具体实施方式

根据本公开的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本公开上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。

I.定义

除非另有其它明确表示，否则在整个说明书和权利要求书中，术语“包括”或其变换如“包含”或“包括有”等等将被理解为包括所陈述的元件或组成部分，而并未排除其它元件或其它组成部分。

本发明化合物可以是不对称的，例如，具有一个或多个立体异构体。除非另有说明，所有立体异构体都包括，如对映异构体和非对映异构体。本发明的含有不对称碳原子的化合物可以以光学活性纯的形式或外消旋形式被分离出来。光学活性纯的形式可以从外消旋混合物拆分，或通过使用手性原料或手性试剂合成。外消旋体、非对映异构体、对映异构体都包括在本发明的范围之内。

本发明化合物还包括互变异构体形式。互变异构体形式来源于一个单键与相邻的双键交换并一起伴随一个质子的迁移。

术语“任选”或“任选地”是指随后描述的事件或情况可能发生或可能不发生，该描述包括发生所述事件或情况和不发生所述事件或情况。

本文中的数字范围，是指给定范围中的各个整数。例如，“C₁-C₆”是指该基团可具有1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子或6个碳原子；“C₃-C₆”是指该基团可具有3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子或6个碳原子。

术语“被取代的”是指特定原子或基团上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，只要特定原子或基团的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。当取代基为酮基(即＝O)时，意味着两个氢原子被取代。除非另有规定，取代基的种类和数目在化学上可以实现的基础上可以是任意的。

当任何变量(例如R_n)在化合物的组成或结构中出现一次以上时，其在每一种情况下的定义都是独立的。因此，例如，如果一个基团被1-5个R所取代，则所述基团可以任选地至多被5个R所取代，并且每种情况下的R都有独立的选项。此外，取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。

术语“烷基”指饱和的脂族烃基团，包括直链的或支链的饱和烃基，所述烃基具有所示出的碳原子数。如术语“C₁-C₆烷基”包括C₁烷基、C₂烷基、C₃烷基、C₄烷基、C₅烷基、C₆烷基，实例包括，但不限于，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、2-戊基、3-戊基、正己基、2-己基、3-己基等。其可以是二价的，例如亚甲基、亚乙基。

如本文所用，术语“C₁-C₆直链或支链的二价烃链”是指如本文所定义的为直链或分支链的二价亚烷基、亚烯基和亚炔基链。

术语“卤代”指被一个或多个卤素原子取代，卤素原子的实例包括氟原子、氯原子、溴原子、碘原子。

术语“环烷基”指单环饱和烃体系，无杂原子，无双键。术语“C3-C6环烷基”的实例包括，但不限于，环丙基、环丁基、环戊基、环己基。

术语“芳基”是指具有共轭的π电子体系的全碳单环或稠合多环的芳香环基团，其通过从母体芳香环体系的单一碳原子上除去一个氢原子而得到。例如，芳基可以具有6-20个碳原子、6-14个碳原子或6-10个碳原子。包括包含与饱和、部分不饱和的环，或芳香碳环稠合的芳环的双环基团。实例包括，但不限于，苯基、萘基、蒽基、茚、茚满、1,2-二氢萘、1,2,3,4-四氢萘。

术语“杂芳基”指包含至少一个独立地选自氮、氧和硫杂原子的5-、6-、7-元环的一价芳基，并且包括5-10个原子的稠环体系(其中至少一个是芳香性的)。芳杂基的实例包括，但不限于，吡啶基、噻吩基、咪唑基、嘧啶基、吡啶基、呋喃基、吡嗪基、噻唑基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、咪唑并吡啶基、苯并呋喃基、哒嗪基、异吲哚基。

术语“元”是指组成环的骨架原子的数目。例如，“5-10元”是指组成环的骨架原子的数目为5个、6个、7个、8个、9个或10个。因此，举例而言，吡啶、哌啶、哌嗪和苯为六元环，而噻吩、吡咯为五元环。

术语“杂环”是指具有环碳原子和1至2个环杂原子的5-12元饱和非芳香体系，其中杂原子独立地选自氮、硫或氧原子。在含有一或多个氮原子的杂环基团中，连接点可为碳或氮原子，只要原子价容许。杂环可为单环或多环体系，例如二环，其中两个或两个以上的环以并环、桥环或螺环形式存在，其中至少一个环含有一个或多个杂原子。

如本文所用，术语“部分不饱和”是指包括至少一个双键或三键的环部分。术语“部分不饱和”意图涵盖具有多个不饱和位点的环，但并不意图包括如本文所定义的芳基或杂芳基部分。

取代基R_n可以与环上的任意原子相键合，只要原子价容许。取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。本领域技术人员可以理解，对于包含一个或多个R_n取代基的任何基团，不会引入任何在空间上不可能存在和/或不能合成的取代或取代模式。

是指化学键连接处。

药物或药物组合物

术语“药学上可接受的”是指在合理的医学判断的范围内适合用于与人类和动物的组织接触而没有，与合理利益/风险比相称的，过度毒性、刺激、过敏反应或其它问题或并发症的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。

术语“药学上可接受的盐”是指保留了特定化合物的游离酸和碱的生物学效力而没有生物学不良作用的盐。例如酸(包括有机酸和无机酸)加成盐或碱加成盐(包括有机碱和无机碱)。

本发明的药学上可接受的盐可由含有酸根或碱基的母体化合物通过常规化学方法合成。一般情况下，这样的盐的制备方法是：在水或有机溶剂或两者的混合物中，经由游离酸或碱形式的这些化合物与化学计量的适当的碱或酸反应来制备。

本公开的药物或药物组合物可以经口地、局部地、肠胃外地或粘膜地(例如，含服地、通过吸入或直肠地)以包含常规的非-毒性药学可接受的载体的剂量单位配制剂施用。通常希望使用口服途径。所述活性试剂可以经口地以胶囊、片剂等形式(参见Remington：The Science and Practice of Pharmacy，20th Edition)施用。

对于以片剂或胶囊形式的口服给药，活性药物组分可以与非-毒性的、药学可接受的辅料如粘结剂(例如，预胶化的玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮或羟丙基甲基纤维素)；填料(例如，乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇、山梨糖醇和其它还原性和非-还原性糖类、微晶纤维素、硫酸钙或磷酸氢钙)；润滑剂(例如，硬脂酸镁、滑石粉或硅土、硬脂酸、硬脂基富马酸酯钠、甘油二十二烷酸酯、硬脂酸钙等)；崩解剂(例如，马铃薯淀粉或羟乙酸淀粉钠)；或润湿剂(例如，月桂基硫酸钠)、着色剂和调味剂、明胶、甜味剂、天然和合成的胶(如阿拉伯胶、黄蓍胶或藻朊酸盐)、缓冲盐、羧甲纤维素、聚乙二醇、蜡、等。对于以液体形式的口服给药，所述药物组分可以与非-毒性、药学可接受的惰性载体(例如，乙醇、甘油、水)、防沉降剂(例如，山梨糖醇糖浆、纤维素衍生物或氢化的可食用脂肪)、乳化剂(例如，卵磷脂或阿拉伯胶)、非-水性载体(例如，扁桃油、油酯类、乙醇或经分馏的植物油)、保藏剂(例如，p-羟基苯甲酸甲酯或p-羟基苯甲酸丙酯或山梨酸)等组合。还可以加入稳定剂如抗氧化剂(BHA、BHT、桔酸丙酯、抗坏血酸钠、柠檬酸)以稳定所述剂型。

包含作为活性化合物的片剂可以通过本领域熟知的方法包衣。包含作为活性化合物的式(I)化合物的本公开的所述组合物还可以引入小珠、微球或微胶囊，例如由聚乙醇酸/乳酸(PGLA)构建的。用于口服给药的液体的制剂可以采取例如溶液，糖浆剂，乳液或混悬液的形式或者它们可以呈现为在使用前用水或其它适宜的辅料重构的干产品。用于口服给药的制剂可以适宜地配制以使活性化合物受控或延迟地释放。

本公开的药物或药物组合物可以经肠胃外递送，即，通过静脉内(i.v.)、脑室内(i.c.v.)、皮下(s.c.)、腹膜内(i.p.)、肌内(i.m.)、皮下(s.d.)或皮内(i.d.)施用，通过直接注射，经例如快速浓注或连续输液。用于注射的配制剂可以单位剂型呈现，例如在具有添加的保藏剂的安瓿瓶或多-剂量容器中。所述组合物可以采用赋形剂(excipient)的形状，在油或水性载体中的混悬液、溶液或乳液的形式，并可以包含配制试剂如防沉降剂、稳定剂和/或分散剂。备选地，所述活性成分可以以粉末形式在使用前用适宜的载体(例如无菌无热原水)重构。

本公开的药物或药物组合物还可以配制用于直肠给药，例如呈栓剂或保留灌肠(例如，包含常规栓剂基质如可可油或其它甘油酯)。

术语“治疗”包括抑制、缓解、预防或消除与所治疗的疾病、病症或失调相关的一种或多种症状或副作用。

术语“减少”、“抑制”、“减轻”或“减小”的使用是相对于对照的。本领域技术人员将容易地确定用于每个实验的适当对照。例如，将用化合物处理的受试者或细胞中的降低了的反应与未用化合物处理的受试者或细胞中的反应进行比较。

如本文所用，术语“有效量”或“治疗有效量”是指足以治疗、抑制或减轻被治疗的疾病状态的一种或多种症状或以其它方式提供期望的药理学和/或生理学作用的剂量。精确的剂量将根据多种因素而变化，如受试者依赖的变量(例如，年龄、免疫系统健康等)、疾病或病，以及所施用的治疗。有效量的效果可以相对于对照。这些对照在本领域中是已知的并且在本文中讨论，并且可以是例如在药物或药物组合施用之前或没有施用时的受试者的状况，或在药物组合的情况下，可以将组合效果与仅施用一种药物的效果进行比较。

术语“赋形剂”在本文中用于包括可以包含在微粒中或其上的不是治疗或生物活性化合物的任何其它化合物。因此，赋形剂应当是药学上或生物学上可接受的或相关的，例如赋形剂通常对受试者无毒性。“赋形剂”包括单一的这种化合物，并且还旨在包括多种化合物。

术语“药物组合物”意指包含本公开所述化合物或其药学上可接受的盐，以及依施用方式和剂型的性质而定的至少一种选自以下药学上可接受的成分的组合物，包括但不限于：载体、稀释剂、佐剂、赋形剂、防腐剂、填充剂、崩解剂、润湿剂、乳化剂、悬浮剂、甜味剂、矫味剂、香味剂、抗菌剂、抗真菌剂、润滑剂、分散剂、温敏材料、温度调节剂、黏附剂、稳定剂、助悬剂等。

用途和治疗方法

术语“患者”、“对象”、“个体”等等在本文中可交换使用，并指的是服从本文描述方法的任何动物或其细胞，不论是体外或原位。在一些非限制性实施方式中，患者、对象或个体为人。

根据本发明的方法，化合物或组合物可使用有效治疗与AhR相关的疾病或减轻其严重程度的任何量和任何施用途径施用。

本发明涉及一种抑制生物样品中的AhR的方法，其包含使所述生物样品与本发明的化合物或包含所述化合物的组合物接触的步骤。

术语“生物样品”包括(但不限于)细胞培养物或其提取物；从哺乳动物获得的活检材料或其提取物；以及血液、唾液、尿液、粪便、精液、泪液或其它体液或其提取物。生物样品中的酶的抑制可用于达成本领域的技术人员已知的多种目的。此类目的的实例包括(但不限于)生物分析、基因表达研究和生物目标鉴别。

本发明的抑制患者中的AhR的方法，其包含向所述患者施用本发明的化合物或包含所述化合物的组合物的步骤。

所提供的化合物为AhR抑制剂，因此可用于治疗一或多种与AhR活性相关的病症。因此，在某些实施例中，本发明提供了一种用于治疗AhR介导的病症的方法，其包含向有需要的患者施用本发明的化合物或其药学上可接受的组合物的步骤。

如本文所用，术语“AhR介导”的病症、疾病和/或病状如本文所用意指已知AhR或其突变体起作用的任何疾病或其它有害病状。因此，本发明的另一实施例涉及治疗已知AhR或其突变体起作用的一或多种疾病或减轻其严重程度。

在本领域中充分确定AhR介导的病症。在相关领域中充分确定AhR与如本文所述的AhR介导的病症、疾病和/或病状之间的关系。举例来说，参见：乌特霍夫(Uyttenhove)等人，《基于吲哚胺2，3-二氧化酶对色氨酸的降解的肿瘤免疫抵抗机制的证据(Evidence for atumoral immune resistance mechanism based on tryptophan degradation byindoleamine 2，3-dioxygenase)》《自然·医学(Nature Medicine)》，2003年第9卷(10)，1038；穆雷等人，《癌症中AH受体配体的敌友关系(AH RECEPTOR LIGANDS IN CANCER：FRIEND AND FOE)》自然·评论：癌症(Nat.Rev.Cancer)2014年12月，第14卷(12)，第801-814页；莫恩(Moon)等人，《靶向癌症中的吲哚胺2，3-二氧化酶通路(Targeting theindoleamine 2，3-dioxygenase pathway in cancer)》《癌症免疫疗法杂志(J.ImmunoTherapy of Cancer)》，2015年第3卷，第51页；石田(Ishida)等人，《芳烃受体的活化促进肾透明细胞癌的侵袭并且引起预后不良和吸烟(Activation of arylhydrocarbon receptor promotes invasion of clear cell renal cell carcinoma andis associated with poor prognosis and cigarette smoke)》《国际癌症杂志(Int.J.Cancer)》2015年7月第15卷，第137期(2)，第299-310页；石田等人，《芳烃受体通路的活化通过上调MMP的表达增强癌细胞的侵袭并且引起上尿路尿路上皮癌的预后不良(Activation of the aryl hydrocarbon receptor pathway enhances cancer cellinvasion by upregulating the MMP expression and is associated with poorprognosis in upper urinary tract urothelial cancer)》《致癌作用(Carcinogenesis)》2010年2月第31卷(2)，第287-295页。苏(Su)等人，《芳烃受体的核易位对于非小细胞肺癌的预示价值(Prognostic value of nuclear translocation of arylhydrocarbon receptor for non-small cell lung cancer)》《抗癌研究(AnticancerRes.)》2013年9月，第33卷(9)，第3953-3961页；彭(Peng)等人，《芳烃受体通路的活化可能通过c-Jun依赖性诱发基质金属蛋白酶-9而增强胃癌细胞的侵袭(Arylhydrocarbonreceptor pathway activation enhances gastric cancer cellinvasiveness likely through a c-Jun-dependent induction of matrixmetalloproteinase-9)》《BMC细胞生物学(BMC Cell Biol.)》2009年4月第16卷；第10-27页；金(Jin)等人，《在真菌感染期间芳烃受体的活化降低树突细胞的功能(ArylHydrocarbon Receptor Activation Reduces Dendritic Cell Function duringInfluenza Virus Infection)》《毒理科学(Toxicol Sci.)》2010年8月，第116卷(2)，第514-522页；海德(Head)等人，《芳烃受体是抗病毒免疫性的调节剂(The aryl hydrocarbonreceptor is a modulator of anti-viral immunity)》《生化药理学(Biochem.Pharmacol.)》2009年2月第15卷；第77期(4)，第642-53页；金等人，《在呼吸道病毒性感染期间芳烃受体在CD11c+细胞的功能中的作用新解(New insights into the roleof the aryl hydrocarbon receptor in the function of CD11c+cells duringrespiratory viral infection)》《欧洲免疫学杂志(Eur.J.Immunol.)》2014年6月，第44卷(6)，第1685-98页；阮等人，《芳烃受体和犬尿氨酸：在自体免疫疾病研究中的新近发展(Aryl hydrocarbon receptor and kynurenine：recent advances in autoimmunedisease research)》《免疫学前沿(Front Immunol.)》2014年10月，第29卷，第5期，第551页；埃瑟(Esser)等人，《免疫性中的芳烃受体(The aryl hydrocarbon receptor inimmunity)》《免疫学趋势(Trends in Immunology)》，第30卷，第9期。

本发明提供了一种用于治疗一或多种病症、疾病和/或病状的方法，其中所述病症、疾病或病状为增生性疾病，例如癌症、炎性病症或病毒感染。

在某些实施例中，本发明提供了一种治疗癌症或另一增生性病症的方法，其包含向患有癌症或另一增生性病症的患者施用本发明的化合物或组合物。在某些实施例中，所述治疗癌症或另一增生性病症的方法包含向哺乳动物施用本发明的化合物和组合物。在某些实施例中，哺乳动物为人。

如本文所用，术语“抑制癌症”和“抑制癌细胞增殖”是指抑制癌细胞的生长、分裂、成熟或存活，和/或通过细胞毒性、养分耗尽或诱发细胞凋亡引起癌细胞死亡，个别地或整体上与其它癌细胞一起。

含有增殖受本文所述的化合物和组合物抑制且本文所述的方法适用的癌细胞的组织的实例包括(但不限于)乳腺、前列腺、大脑、血液、骨髓、肝脏、胰腺、表皮、肾脏、结肠、卵巢、肺、睾丸、阴茎、甲状腺、副甲状腺、垂体、胸腺、视网膜、葡萄膜、结膜、脾脏、头部、颈部、气管、胆囊、直肠、唾液腺、肾上腺、咽喉、食道、淋巴结、汗腺、皮脂腺、肌肉、心脏和胃。

通过本发明的化合物或组合物治疗的癌症为黑素瘤、脂肪肉瘤、肺癌、乳腺癌、前列腺癌、白血病、肾癌、食道癌、脑癌、淋巴瘤或结肠癌。在某些实施例中，癌症为原发性渗出性淋巴瘤(PEL)。

本发明的化合物可用于治疗选自以下的增生性疾病：大脑、肾脏、肝脏、肾上腺、膀胱、乳腺、胃、胃肿瘤、卵巢、结肠、直肠、前列腺、胰腺、肺、阴道、子宫颈、睾丸、泌尿生殖道、食道、喉、皮肤、骨或甲状腺的良性或恶性肿瘤、癌瘤；肉瘤、成胶质细胞瘤、成神经细胞瘤、多发性骨髓瘤或胃肠癌(尤其结肠癌或结肠直肠腺瘤)或颈部和头部的肿瘤、表皮过度增生、牛皮癣、前列腺增生、瘤形成、上皮特征的瘤形成、腺瘤、腺癌、角化棘皮瘤、表皮样癌瘤、大细胞癌、非小细胞肺癌、霍奇金氏(Hodgkins)和非霍奇金氏淋巴瘤、乳腺癌、滤泡癌、未分化性瘤、乳头状癌、精原细胞瘤、黑素瘤、MYD88驱动的病症、DLBCL、ABC DLBCL、IL-1驱动的病症、和缓性或惰性多发性骨髓瘤或白血病。

本公开所述的癌症包括(不限于)白血病(例如急性白血病、急性淋巴细胞性白血病、急性骨髓细胞性白血病、急性成髓细胞性白血病、急性前髓细胞性白血病、急性骨髓单核细胞性白血病、急性单核细胞性白血病、急性红白血病、慢性白血病、慢性骨髓细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病)、真性红血球增多症、淋巴瘤(例如霍奇金氏病或非霍奇金氏病)、瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症、多发性骨髓瘤、重链病和实体瘤，例如肉瘤和癌瘤(例如纤维肉瘤、粘液肉瘤、脂肪肉瘤、软骨肉瘤、骨原性肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、内皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴内皮肉瘤、滑膜瘤、间皮瘤、尤文氏肿瘤(Ewing′s tumor)、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、结肠癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、鳞状细胞癌、基底细胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳头状癌、乳头状腺癌、囊腺癌、髓性癌、支气管癌、肾细胞癌、肝瘤、胆管癌、绒膜癌、精原细胞瘤、胚胎性瘤、威尔姆斯瘤、子宫颈癌、子宫癌、睾丸癌、肺癌、小细胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神经胶质瘤、星形细胞瘤、多形性成胶质细胞瘤(GBM，又称为成胶质细胞瘤)、成神经管细胞瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、松果体瘤、成血管细胞瘤、听神经瘤、少突神经胶质瘤、神经鞘瘤、神经纤维肉瘤、脑膜瘤、黑素瘤、成神经细胞瘤和成视网膜细胞瘤)。

在一些具体实施例中，癌症为神经胶质瘤、星形细胞瘤、多形性成胶质细胞瘤(GBM，又称为成胶质细胞瘤)、成神经管细胞瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、松果体瘤、成血管细胞瘤、听神经瘤、少突神经胶质瘤、神经鞘瘤、神经纤维肉瘤、脑膜瘤、黑素瘤、成神经细胞瘤或成视网膜细胞瘤。

在一些具体实施例中，癌症为听神经瘤、星形细胞瘤(例如I级-毛细胞型星形细胞瘤、II级-低度星形细胞瘤、III级-多形性星形细胞瘤或IV级-成胶质细胞瘤(GBM))、脊索瘤、CNS淋巴瘤、颅咽管瘤、脑干神经胶质瘤、室管膜瘤、混合性神经胶质瘤、视神经神经胶质瘤、室管膜下室管膜瘤、成神经管细胞瘤、脑膜瘤、转移性脑肿瘤、少突神经胶质瘤、垂体肿瘤、原发性神经外胚层(PNET)瘤或神经鞘瘤。在一些实施例中，癌症为在儿童中比成年人中更常见的类型，例如脑干神经胶质瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、幼年型毛细胞性星形细胞瘤(JPA)、成神经管细胞瘤、视神经神经胶质瘤、松果体肿瘤、原发性神经外胚层肿瘤(PNET)或横纹肌样瘤。在一些实施例中，患者为成人患者。在一些实施例中，患者为儿童或儿科患者。

在另一具体实施例中，癌症包括(不限于)：间皮瘤、肝胆(肝和胆管)、骨癌、胰腺癌、皮肤癌、头部或颈部癌、皮肤或眼内黑素瘤、卵巢癌、结肠癌、直肠癌、肛门区癌、胃癌、胃肠道(胃、结肠直肠和十二指肠)、子宫癌、输卵管癌、子宫内膜癌、子宫颈癌、阴道癌、外阴癌、霍奇金氏病、食道癌、小肠癌、内分泌系统癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、肾上腺癌、软组织肉瘤、尿道癌、阴茎癌、前列腺癌、睾丸癌、慢性或急性白血病、慢性骨髓性白血病、淋巴细胞性淋巴瘤、膀胱癌、肾脏或尿管癌、肾细胞癌、肾盂癌、非霍奇金氏淋巴瘤、脊柱轴肿瘤、脑干神经胶质瘤、垂体腺瘤、肾上腺皮质癌、胆囊癌、多发性骨髓瘤、胆管癌、纤维肉瘤、成神经细胞瘤、成视网膜细胞瘤或上述癌症中的一或多种的组合。

在一些具体实施例中，癌症选自肝细胞癌、卵巢癌、卵巢上皮癌或输卵管癌；乳头状浆液性囊腺癌或子宫浆液性乳头状癌(UPSC)；前列腺癌；睾丸癌；胆囊癌；胆管肝细胞瘤；软组织和骨滑膜肉瘤；横纹肌肉瘤；骨肉瘤；软骨肉瘤；尤文氏肉瘤；多形性甲状腺癌；肾上腺皮质腺瘤；胰腺癌；胰管癌或胰腺癌；胃肠道/胃(GIST)癌；淋巴瘤；头颈部鳞状细胞癌(SCCHN)；唾液腺癌；神经胶质瘤或脑癌；神经纤维瘤-1相关的恶性外周神经鞘肿瘤(MPNST)；瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症；或成神经管细胞瘤。

术语“原发性肿瘤”是和继发性肿瘤相对而言的，原发肿瘤是指肿瘤，首先出现在某一个部位如肺、肝、肠、头部，或者是皮肤等，可以称之为原发性肺癌、原发性肝癌、原发性肠癌等。

根据本发明的化合物可用于治疗发炎性或阻塞性气管疾病，减少例如组织损伤、呼吸道炎症、支气管高反应性、重塑或疾病进展。本发明可适用的发炎性或阻塞性呼吸道疾病包括任何类型或成因的哮喘，包括内源性(非过敏性)哮喘和外源性(过敏性)哮喘、轻度哮喘、中度哮喘、重度哮喘、支气管哮喘、运动诱发的哮喘、职业性哮喘和细菌感染后诱发的哮喘。哮喘的治疗还应理解为涵盖治疗例如小于4岁或5岁的展示喘鸣症状且经诊断或可诊断为“喘鸣婴儿”的受试者，此为主要医疗问题的确立的患者类别且现在常被鉴别为初期或早期哮喘患者。

本发明的化合物可用于本发明可适用的其它发炎性或阻塞性呼吸道疾病和病状且所述疾病和病状包括急性肺损伤(ALI)、成人/急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、慢性阻塞性肺、呼吸道或肺病(COPD、COAD或COLD)，包括慢性支气管炎或与此相关的呼吸困难、肺气肿以及由其它药物疗法，尤其其它吸入型药物疗法所致的气管高反应性的恶化。

本发明化合物还可用于治疗皮肤的发炎性或过敏性病状以及其它疾病或病状，例如具有炎性组分的疾病或病状，例如治疗眼睛疾病和病状，例如眼部过敏、结膜炎、干眼症和春季结膜炎；影响鼻子的疾病，包括过敏性鼻炎；以及涉及自体免疫反应或具有自体免疫组分或病因的炎性疾病。可根据本发明的方法治疗的炎性疾病选自急性和慢性痛风、慢性痛风性关节炎、牛皮癣、牛皮癣性关节炎、类风湿性关节炎、幼年型类风湿性关节炎、全身型幼年特发性关节炎(SJIA)、隐热蛋白相关的周期综合征(CAPS)和骨关节炎。

在一些实施例中，可根据本发明的方法治疗的炎性疾病选自TH17介导的疾病。在一些实施例中，TH17介导的疾病选自系统性红斑狼疮、多发性硬化症和炎性肠病(包括克罗恩氏病或溃疡性结肠炎)。

联合治疗方法

本公开提供了使用如本公开所述的化合物与其他治疗药物的联合疗法。本公开所用的“联合疗法”一词包括以顺序方式施用这些药剂，即其中每种治疗剂在不同时间施用，以及施用这些治疗剂，或至少二种药剂，基本上同时进行。每种试剂的顺序，或基本上同时给药，可受任何适当途径的影响，包括，但不限于，口服途径、静脉内途径、肌肉内、皮下途径，以及通过黏膜组织的直接吸收。药剂可以通过相同的途径或不同的途径来施用。例如，可以口服给予第一药剂，而以静脉内施用第二药剂。此外，选择的组合剂可通过静脉内注射施用，而组合的其它药剂可以口服给药。或者，例如，可以通过静脉内或皮下注射施用二种或更多种药剂。

II.具体实施方式

本公开的一个方面，涉及式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，

其中，

n为0或1；

R₁为-L-R₃。

L为单键或任选地取代的C₁-C₆直链或支链的二价烃链。

R₃为苯基、具有1-2个氮、氧或硫原子的5-6元杂芳环、具有1-2个氮、氧或硫原子的8-10元双环杂芳环或部分不饱和碳环双环、具有1-2个氮、氧或硫原子的12-15元三环芳杂环或部分不饱和碳环三环，所述苯基或具有1-2个氮、氧或硫原子的5-6元杂芳环、具有1-2个氮、氧或硫原子的8-10元双环杂芳环或部分不饱和碳环双环、具有1-2个氮、氧或硫原子的12-15元三环芳杂环或部分不饱和碳环三环任选地被一个或多个R_a取代。

R_a选自氢、氘、卤素、硝基、氰基、-OR、-N(R)₂、任选地被R取代的C₁-C₆烷基。

R₂为苯基、具有1-2个氮、氧或硫原子的5-6元杂芳环、具有1-2个氮、氧或硫原子的8-10元双环杂芳环，所述苯基或具有1-2个氮、氧或硫原子的5-6元杂芳环、具有1-2个氮、氧或硫原子的8-10元双环杂芳环任选地被一个或多个R_b取代；

优选地，R₂为苯基、具有1-2个氮原子的5-6元杂芳环、具有1-2个氮原子的8-10元双环杂芳环。

R_b选自氢、氘、卤素、硝基、氰基、-OR、-N(R)₂、任选地被R取代的C₁-C₆烷基、任选地被R取代的C3-C8环烷基、具有1-2个独立地选自氧、氮、硫的杂原子的5-6元饱和杂环或苯基。

R选自氢、氘、卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、或任选地被卤素或羟基取代的C₁-C₆烷基。

在一个实施例中，n为1。

在一个实施例中，L为单键或任选地取代的C₁-C₆直链二价烃链。

在一个实施例中，L为单键或-CH₂-、-CH₂-CH_2-。

在一个实施例中，L为-CH₂-CH₂-。

在一个实施例中，R₃为苯基、具有1-2个氮原子的8-10元双环杂芳环、具有1-2个氮原子的12-15元三环芳杂环或部分不饱和碳环三环。

在一个实施例中，R₃选自苯基、苯并吡咯-2-基、苯并吡咯-3-基、或

在一个实施例中，R₃选自苯基、苯并吡咯-3-基。

在一个实施例中，R_a选自氢、氘、-OR。

在一个实施例中，R_a选自氢、氘、-OH。

在一个实施例中，R₂选自苯基、萘基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基。

在一个实施例中，R₂选自苯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、苯并咪唑基、吲唑基。

在一个实施例中，R₂选自苯基、吡唑-4-基、吡啶-3-基、嘧啶-5-基、苯并咪唑-5-基、吲唑-5-基。

在一个实施例中，R₂选自吡啶-3-基、嘧啶-5-基。

在一个实施例中，R_b选自氢、氘、卤素、硝基、氰基、-OR、-N(R)₂、甲基、三氟甲基、吗啉基、苯基。

在一个实施例中，R_b选自氢、氘、卤素、硝基、氰基、-OR、-N(R)₂、吗啉基、苯基。

在一个实施例中，R_b选自氢、氘、F、Cl、Br、I。

在一个实施例中，R选自氢、氘、或任选地被卤素或羟基取代的C₁-C₃烷基，或多个R基和与它们相连的原子一起形成3-6元含氧杂环。

在一个实施例中，R选自氢、氘。

本公开的一个方面，涉及下列化合物或其可接受的盐：

/>

/>

本公开的一个方面，涉及式(I)化合物的制备方法，包括以下步骤：

首先，将混有适量中间体a、NH₂-R₁、三乙胺的反应液加热回流，TLC检测反应完后，将溶剂减压蒸馏，残渣使用柱层析分离得到中间体b。

其次，在氩气环境下，适量中间体b、含有相应R₂基团的硼酸频哪醇酯、碳酸铯以及[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物溶于二氧六环/水体系中，在110℃下反应完全后，冷却至室温，过滤，减压蒸馏，使用柱层析分离得到式(I)化合物。

本公开的另一个方面，涉及药物组合物，所述组合物包含前述化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的辅料。

前述化合物或其药学上可接受的盐、前述药物组合物在制备治疗患者的AhR介导的病症的药物中的应用。

本公开的另一个方面，涉及前述任一种化合物或其药学上可接受的盐、前述任一种药物组合物在制备AhR抑制剂中的应用。

本公开的另一个方面，涉及一种抑制有需要的患者中的AhR的方法，其包含向所述患者施用前述任一种化合物或其药学上可接受的盐、前述任一种药物组合物。

本公开的另一个方面，涉及一种抑制生物样品中的AhR的方法，其包含使所述生物样品与前述任一种化合物或其药学上可接受的盐、前述任一种药物组合物接触。

本公开的另一个方面，涉及一种用于治疗有需要的患者的AhR介导的病症的方法，其包含向所述患者施用前述任一种化合物或其药学上可接受的盐、前述任一种药物组合物。

其中，所述AhR介导的病症为癌症，炎性病症或病毒感染性疾病等。

III.实施例

下面参照实施例进一步阐释本公开。对本公开的具体示例性实施方案的描述是为了说明和例证的目的。这些描述并非想将本公开限定为所公开的精确形式，并且很显然，根据本申请说明书的教导，可以进行很多改变和变化。对示例性实施例进行选择和描述的目的在于解释本公开的特定原理及其实际应用，从而使得本领域的技术人员能够实现并利用本公开的各种不同的示例性实施方案以及各种不同的选择和改变。

下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。

下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。

实施例1：N-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-2-(嘧啶-5-基)-7,8,9,10-四氢嘧啶[1,2-b]吲唑-4-胺(5)的合成

步骤A：将2-氧环己烷腈(12.3g，0.1mol)溶于250ml乙醇溶液中，在反应液中加入水合肼(8.3ml，0.15mol)，将反应液加热至60℃，于此温度下反应2h。待反应完全后，将反应液减压蒸馏，剩余残渣溶解于150ml乙酸乙酯中，用水(100ml×2)洗，有机相使用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到白色固体，即为中间体1，不经过纯化，直接投下一步。

步骤B：将化合物1(1.37g，10mmol)溶于无水乙醇中，依次加入丙二酸乙酯(1.7ml，11.2mmol)、21wt％乙醇钠(20mmol)，整个反应体系处于氩气环境下，将反应液加热至80℃，保持该温度搅拌16h，将反应冷却至室温，在减压蒸馏装置下降溶剂除去直至将要成固体，加入水，强烈搅拌，使用浓盐酸调pH＝2，有固体析出，过滤，收集固体即得中间体2，不经过纯化，直接投下一步。

步骤C：取中间体2(2g)溶于30ml三氯氧磷中，加热回流1～2h，冷却至室温，将反应液倒入冰水中，使用玻璃棒连续搅拌，有白色固体产生，过滤，水洗，得到中间体3。

步骤D：将混有中间体3(240mg，1mmol)、色胺(160mg，1mmol)、三乙胺(0.5ml)的反应液加热回流3h，TLC检测反应完后，将溶剂减压蒸馏，残渣使用柱层析分离得到中间体4。

步骤E：在氩气环境下，中间体4(36.5mg，0.1mmol)、嘧啶-5-硼酸频哪醇酯(31mg，0.15mmol)、碳酸铯(65.1mg，0.2mmol)以及[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(16.3mg，0.02mmol)溶于二氧六环/水＝4:1体系中，在110℃下反应1～2h，待反应完全后，冷却至室温，过滤，减压蒸馏，使用柱层析分离得到化合物6。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.81(s,1H),9.30(s,2H),9.23(s,1H),7.99(t,J＝6.1Hz,1H),7.65(d,J＝7.8Hz,1H),7.30(d,J＝7.9Hz,1H),7.21(s,1H),7.06(t,J＝7.4Hz,1H),7.00(t,J＝7.3Hz,1H),6.58(s,1H),3.81(dd,J＝13.5,6.8Hz,2H),3.11(t,J＝7.0Hz,2H),2.79(d,J＝6.1Hz,2H),2.72(d,J＝5.9Hz,2H),1.86(d,J＝5.6Hz,2H),1.81(s,2H).

实施例2：N-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-2-(5-氟吡啶-3-基)-7,8,9,10-四氢嘧啶基[1,2-b]吲唑-4-胺(6)的合成

步骤E：该步骤合成方法与化合物5中步骤E相同。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.80(s,1H),9.08(s,1H),8.63(d,J＝2.7Hz,1H),8.21–8.10(m,1H),7.94(t,J＝6.1Hz,1H),7.65(d,J＝7.9Hz,1H),7.31(d,J＝8.0Hz,1H),7.21(d,J＝2.0Hz,1H),7.07(t,J＝7.1Hz,1H),7.00(t,J＝7.0Hz,1H),6.57(s,1H),3.82(d,J＝6.8Hz,2H),3.11(t,J＝7.0Hz,2H),2.78(d,J＝6.3Hz,2H),2.71(t,J＝5.6Hz,2H),1.86(d,J＝6.3Hz,2H),1.81(s,2H).

实施例3：N-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-2-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-7,8,9,10-四氢嘧啶基[1,2-b]吲唑-4-胺(7)的合成

步骤E：该步骤合成方法与化合物5中步骤E相同。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.16(s,1H),10.82(s,1H),8.23(s,1H),8.17(s,1H),8.03(d,J＝8.8Hz,1H),7.71(dd,J＝16.1,6.9Hz,2H),7.58(dd,J＝18.6,8.5Hz,1H),7.34(d,J＝7.9Hz,1H),7.22(s,1H),7.12(t,J＝7.3Hz,1H),7.06(t,J＝7.3Hz,1H),6.41(s,1H),3.81(dd,J＝13.1,6.6Hz,2H),3.13(t,J＝6.9Hz,2H),2.77(d,J＝5.8Hz,2H),2.71(s,2H),1.84(d,J＝7.3Hz,2H),1.81(s,2H).

实施例4：N-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-2-(6-氨基吡啶-3-基)-7,8,9,10-四氢嘧啶[1,2-b]吲唑-4-胺(8)的合成

/>

步骤E：该步骤合成方法与化合物5中步骤E相同。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.83(s,1H),8.62(d,J＝1.9Hz,1H),7.91(dd,J＝8.7,2.1Hz,1H),7.64(d,J＝7.7Hz,1H),7.60(t,J＝6.1Hz,1H),7.33(d,J＝7.9Hz,1H),7.23(s,1H),7.08(t,J＝7.4Hz,1H),7.00(t,J＝7.5Hz,1H),6.47(d,J＝8.8Hz,1H),6.30(d,J＝11.7Hz,2H),3.75(dd,J＝13.2,6.6Hz,2H),3.09(t,J＝7.1Hz,2H),2.74(d,J＝5.9Hz,2H),2.66(s,2H),1.83(s,2H),1.79(s,2H).

实施例5：N-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-2-(4-甲基-3-硝基苯基)-7,8,9,10-四氢嘧啶基[1,2-b]吲唑-4-胺(9)的合成

步骤E：该步骤合成方法与化合物5中步骤E相同。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.81(s,1H),8.60(s,1H),8.06(d,J＝8.0Hz,1H),7.89(t,J＝6.1Hz,1H),7.66(d,J＝7.6Hz,1H),7.55(d,J＝8.1Hz,1H),7.31(d,J＝8.1Hz,1H),7.20(s,1H),7.08(t,J＝7.3Hz,1H),7.01(t,J＝7.1Hz,1H),6.48(s,1H),3.81(d,J＝6.7Hz,2H),3.11(t,J＝7.0Hz,2H),2.78(s,2H),2.71(s,2H),2.56(s,3H),1.85(s,2H),1.81(s,2H).

实施例6：5-(4-((2-(1H-吲哚-3-基)乙基)氨基)-7,8,9,10-四氢嘧啶基[1,2-b]吲唑-2-基)烟腈(10)的合成

步骤E：该步骤合成方法与化合物5中步骤E相同。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.79(s,1H),9.44(d,J＝1.9Hz,1H),9.06(s,1H),8.71(s,1H),8.00(t,J＝6.0Hz,1H),7.66(d,J＝7.6Hz,1H),7.29(d,J＝7.9Hz,1H),7.19(s,1H),7.07(t,J＝7.4Hz,1H),7.01(t,J＝7.4Hz,1H),6.59(s,1H),3.82(dd,J＝13.4,6.6Hz,2H),3.12(t,J＝7.0Hz,2H),2.79(d,J＝6.2Hz,2H),2.72(d,J＝6.2Hz,2H),1.86(s,2H),1.81(s,2H).

实施例7：N-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-2-(3-吗啉代苯基)-7,8,9,10-四氢嘧啶基[1,2-b]吲唑-4-胺(11)的合成

步骤E：该步骤合成方法与化合物5中步骤E相同。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.85(s,1H),7.71(t,J＝6.0Hz,1H),7.66–7.59(m,2H),7.34(d,J＝7.7Hz,2H),7.29(t,J＝7.8Hz,1H),7.23(s,1H),7.09(t,J＝7.3Hz,1H),7.00(dd,J＝14.0,6.8Hz,2H),6.42(s,1H),3.84–3.72(m,6H),3.23–3.14(m,4H),3.11(t,J＝7.1Hz,2H),2.77(d,J＝5.9Hz,2H),2.71(d,J＝5.9Hz,2H),1.85(d,J＝5.5Hz,2H),1.80(s,2H).

实施例8：N-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-2-(苯并[d][1,3]二氧杂-4-基)-7,8,9,10-四氢嘧啶基[1,2-b]吲唑-4-胺(12)的合成

步骤E：该步骤合成方法与化合物5中步骤E相同。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.90(s,1H),7.92(d,J＝5.8Hz,1H),7.71(d,J＝7.9Hz,1H),7.63(d,J＝7.6Hz,1H),7.35(d,J＝7.9Hz,1H),7.23(s,1H),7.08(t,J＝7.4Hz,1H),7.05–6.99(m,2H),6.97(d,J＝7.8Hz,1H),6.75(s,1H),6.15(s,2H),3.66(dd,J＝14.2,7.0Hz,2H),3.14–3.07(m,2H),2.78(d,J＝6.1Hz,2H),2.72(d,J＝5.9Hz,2H),1.85(s,2H),1.82(d,J＝8.9Hz,2H).

实施例9：3-(4-((2-(1H-吲哚-3-基)乙基)氨基)-7,8,9,10-四氢嘧啶基[1,2-b]吲唑-2-基)苯酚(13)的合成

步骤E：该步骤合成方法与化合物5中步骤E相同。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.83(s,1H),8.01(s,1H),7.75(dd,J＝11.4,5.1Hz,2H),7.65(d,J＝7.8Hz,1H),7.38(d,J＝4.8Hz,2H),7.33(d,J＝8.0Hz,1H),7.23(s,1H),7.09(t,J＝7.4Hz,1H),7.02(t,J＝7.2Hz,1H),6.41(s,1H),5.26(t,J＝5.7Hz,1H),4.58(d,J＝5.6Hz,2H),3.78(dd,J＝13.4,6.8Hz,2H),3.11(t,J＝7.0Hz,2H),2.77(d,J＝6.0Hz,2H),2.71(d,J＝5.6Hz,2H),1.85(s,2H),1.82(d,J＝7.3Hz,2H).

实施例10：N-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-2-(1H-吲唑-5-基)-7,8,9,10-四氢嘧啶[1,2-b]吲唑-4-胺(14)的合成

步骤E：该步骤合成方法与化合物5中步骤E相同。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ12.54(s,1H),10.84(s,1H),8.28(s,2H),7.83(s,1H),7.66(d,J＝7.8Hz,2H),7.62(s,1H),7.34(d,J＝8.0Hz,1H),7.26(s,1H),7.10(t,J＝7.4Hz,1H),7.03(t,J＝7.2Hz,1H),6.52(s,1H),3.82(dd,J＝13.4,6.8Hz,2H),3.13(t,J＝7.0Hz,2H),2.77(d,J＝5.9Hz,2H),2.73(d,J＝5.7Hz,2H),1.84(d,J＝6.9Hz,2H),1.83(d,J＝7.1Hz,2H).

实施例11：4-(2-((2-(嘧啶-5-基)-7,8,9,10-四氢嘧啶基[1,2-b]吲唑-4-基)氨基)乙基)苯酚(17)的合成

步骤D和E：步骤D和E的合成方法与化合物5中步骤D和E相同。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.47(s,2H),9.25(s,2H),7.92(s,1H),7.11(d,J＝8.2Hz,2H),6.72(s,1H),6.67(d,J＝8.3Hz,2H),3.69(dd,J＝13.9,6.6Hz,2H),2.88(t,J＝7.0Hz,2H),2.79(d,J＝6.3Hz,2H),2.73(d,J＝5.8Hz,2H),1.85(s,2H),1.81(s,2H).

实施例12：4-(2-((2-(吡啶-3-基)-7,8,9,10-四氢嘧啶基[1,2-b]吲唑-4-基)氨基)乙基)苯酚(18)的合成

步骤E：该步骤合成方法与化合物5中步骤E相同。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.31(d,J＝1.8Hz,1H),8.64(d,J＝4.7Hz,1H),8.46(d,J＝8.0Hz,1H),7.80(s,1H),7.51(dd,J＝7.9,4.8Hz,1H),7.18(d,J＝4.4Hz,1H),6.68(d,J＝8.3Hz,2H),6.63(s,1H),3.69(dd,J＝13.9,6.6Hz,2H),2.88(t,J＝7.3Hz,2H),2.78(t,J＝5.7Hz,2H),2.71(t,J＝5.6Hz,2H),1.86(d,J＝5.9Hz,2H),1.82(d,J＝9.1Hz,2H).

实施例13：(R)-2-(5-氟吡啶-3-基)-N-(2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-2-基)-7,8,9,10-四氢嘧啶[1，2-b]吲唑-4-胺(19)的合成

步骤D和E：步骤D和E的合成方法与化合物5中步骤D和E相同。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.77(s,1H),9.30(s,1H),8.63(d,J＝2.7Hz,1H),8.45(d,J＝10.1Hz,1H),7.76(d,J＝9.4Hz,1H),7.36(d,J＝7.6Hz,1H),7.27(d,J＝8.0Hz,1H),7.02(d,J＝7.5Hz,1H),6.99(s,1H),6.93(t,J＝7.4Hz,1H),3.15–3.01(m,2H),2.96–2.85(m,2H),2.81(t,J＝5.7Hz,2H),2.75(t,J＝5.5Hz,2H),2.17(d,J＝10.4Hz,2H),1.86(s,2H),1.83(s,2H).

实施例14：3-(4-((4-羟基苯乙基)氨基)-7,8,9,10-四氢嘧啶基[1,2-b]吲唑-2-基)苯酚(20)的合成

步骤E：该步骤合成方法与化合物5中步骤E相同。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.21(s,1H),8.06(s,1H),7.97(d,J＝7.4Hz,1H),7.66(s,1H),7.47–7.38(m,2H),7.10(d,J＝8.3Hz,2H),6.69(d,J＝8.3Hz,2H),6.49(s,1H),5.29(s,1H),3.66(dd,J＝13.7,6.7Hz,2H),2.88(t,J＝7.2Hz,2H),2.77(d,J＝6.0Hz,2H),2.71(t,J＝5.6Hz,2H),1.85(s,2H),1.82(d,J＝7.6Hz,2H).

实施例15：4-(2-((2-(苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)-7,8,9,10-四氢嘧啶基[1,2-b]吲唑-4-基)氨基)乙基)苯酚(21)的合成

步骤E：该步骤合成方法与化合物5中步骤E相同。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.24(s,1H),7.85(t,J＝5.9Hz,1H),7.74(d,J＝7.8Hz,1H),7.08(d,J＝8.3Hz,2H),7.04–6.95(m,2H),6.76–6.68(m,3H),6.20(s,2H),3.53(dd,J＝14.2,6.6Hz,2H),2.91–2.83(m,2H),2.77(d,J＝6.0Hz,2H),2.71(d,J＝5.6Hz,2H),1.91–1.83(m,2H),1.81(s,2H).

实施例16：4-(2-((2-(3-氟苯基)-7,8,9,10-四氢嘧啶基[1,2-b]吲唑-4-基)氨基)乙基)苯酚(22)的合成

/>

步骤E：该步骤合成方法与化合物5中步骤E相同。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.20(s,1H),7.99(d,J＝7.9Hz,1H),7.94(d,J＝10.9Hz,1H),7.73(t,J＝6.1Hz,1H),7.53(dd,J＝14.2,7.8Hz,1H),7.28(t,J＝7.3Hz,1H),7.10(d,J＝8.2Hz,2H),6.68(d,J＝8.2Hz,2H),6.58(s,1H),3.68(dd,J＝13.7,6.8Hz,2H),2.88(t,J＝7.1Hz,2H),2.77(d,J＝6.1Hz,2H),2.72(d,J＝5.6Hz,2H),1.85(s,2H),1.82(d,J＝8.7Hz,2H).

实施例17：5-(4-((4-羟基苯乙基)氨基)-7,8,9,10-四氢嘧啶基[1,2-b]吲唑-2-基)烟腈(23)的合成

步骤E：该步骤合成方法与化合物5中步骤E相同。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.59(s,1H),9.09(s,1H),8.97(s,1H),7.90(d,J＝12.0Hz,2H),7.66(s,1H),7.10(d,J＝7.9Hz,2H),6.77(s,2H),6.67(d,J＝8.2Hz,2H),3.70(d,J＝6.4Hz,2H),2.88(t,J＝7.0Hz,2H),2.79(s,2H),2.73(s,2H),1.86(s,2H),1.81(s,2H).

实施例18：4-(2-((2-(4-甲基-3-硝基苯基)-7,8,9,10-四氢嘧啶基[1,2-b]吲唑-4-基)氨基)乙基)苯酚(24)的合成

步骤E：该步骤合成方法与化合物5中步骤E相同。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.30(s,1H),8.70(s,1H),8.39(d,J＝7.9Hz,1H),7.79(s,1H),7.62(d,J＝8.2Hz,1H),7.10(d,J＝8.4Hz,2H),6.68(d,J＝8.3Hz,2H),6.64(s,1H),3.70(d,J＝7.1Hz,2H),2.88(t,J＝7.3Hz,2H),2.78(d,J＝6.2Hz,2H),2.73(d,J＝5.8Hz,2H),2.57(s,3H),1.85(s,2H),1.81(s,2H).

实施例19：4-(2-((2-(3-吗啉代苯基)-7,8,9,10-四氢嘧啶基[1,2-b]吲唑-4-基)氨基)乙基)苯酚(25)的合成

步骤E：该步骤合成方法与化合物5中步骤E相同。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.20(s,1H),7.33(t,J＝7.9Hz,1H),7.26(dd,J＝17.6,7.5Hz,1H),7.18(dd,J＝15.3,7.9Hz,1H),7.10(d,J＝8.4Hz,2H),7.04(d,J＝7.9Hz,1H),6.97(d,J＝7.3Hz,1H),6.67(d,J＝8.3Hz,2H),6.47(s,1H),3.66(dd,J＝13.5,6.7Hz,2H),3.26–3.14(m,4H),3.13–3.04(m,4H),2.87(t,J＝7.2Hz,2H),2.76(d,J＝6.0Hz,2H),2.70(s,2H),1.85(s,2H),1.80(s,2H).

实施例20：AhR抑制活性测定

以上化合物的体外活性在以下测定中证明：

HepG2-Lucia^TMAhR细胞(InvivoGen公司)是从人类HepG2肝癌细胞系改造而成的，细胞在最小启动子的控制下表达分泌Lucia荧光素酶，该启动子与人Cyp1a1基因的整个调控序列耦合，该调控序列包含六个二噁英响应元件(DRE)。当使用QUANTI-Luc^TM(InvivoGen公司)检测试剂时，可通过监测细胞培养上清液中的Lucia荧光素酶的活性来研究AhR基因信号通路。

体外测定1：人细胞系中的抑制活性测定

将对数生长期的HepG2-Lucia^TM AhR细胞用PBS冲洗贴壁细胞层后，用胰蛋白酶分离细胞。在1000RPM离心5分钟，除上清，用测试培养基重悬为1.25x 10⁵个细胞/ml。

将20,000个细胞/孔加入96孔板中，使细胞在不存在(阴性对照)或存在浓度梯度增加的测试化合物(典型稀释度：169pmol/L、0.5nmol/L、1.5nmol/L；4.6nmol/L、13.7nmol/L、41nmol/L、123nmol/L、370nmol/L、1.1μmol/L、3.3μmol/L和10μmol/L，一式三份)的情况下将96孔板放置于CO₂培养箱中37℃孵育24小时。

将20μl/孔细胞上清液转移到黑色96孔板中，加入50μl/孔QUANTI-Luc^TM溶液，通过QUANTI-Luc^TM荧光素酶测定系统(InvivoGen公司)在多功能酶标仪Spark 10M(Tecan公司)上测定Lucia荧光素酶活性。

表1：体外测定1中各实施例化合物的IC₅₀值

对于IC₅₀值，其中“++++”表示IC₅₀＜0.05μM；“+++”表示IC₅₀介于0.05μM与0.2μM之间；并且“++”表示IC₅₀介于0.2与1.0μM之间；“+”表示IC₅₀＞1.0μM。

Claims (12)

1.式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，

其中，

R₁为-L-R₃；

L为C₁-C₆直链或支链的二价烃链；

R₃选自苯基、苯并吡咯-3-基，所述苯基、苯并吡咯-3-基任选地被一个或多个R_a取代；

R_a选自氢、氘、卤素、硝基、氰基、-OH、-NH₂；

R₂为具有1-2个氮原子的6元杂芳环，所述具有1-2个氮原子的6元杂芳环任选地被一个或多个R_b取代；

R_b选自氢、氘、卤素、硝基、氰基、-OH、-NH₂。

2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述L为-CH₂-或-CH₂-CH₂-。

3.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述R_a选自氢、氘、-OH。

4.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述R₂选自吡啶基、嘧啶基。

5.根据权利要求3所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述R₂选自吡啶-3-基、嘧啶-5-基。

6.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述R_b选自氢、氘、F、Cl、Br、I。

7.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其为下列化合物或其药学上可接受的盐，

/>

8.权利要求1-7中任一项所述的化合物的制备方法，所述方法包括以下步骤：

将混有适量中间体a、NH₂-R₁、三乙胺的反应液加热回流，TLC检测反应完后，将溶剂减压蒸馏，残渣使用柱层析分离得到中间体b，在氩气环境下，适量中间体b、含有相应R₂基团的硼酸频哪醇酯、碳酸铯以及[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物溶于二氧六环/水体系中，在110℃下反应完全后，冷却至室温，过滤，减压蒸馏，使用柱层析分离得到式(I)化合物。

9.药物组合物，其特征在于，所述组合物包含根据权利要求1-7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的辅料。

10.权利要求1-7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、权利要求9所述的药物组合物在制备治疗患者的AhR介导的病症的药物或AhR抑制剂中的应用。

11.根据权利要求10所述的应用，其中，所述AhR介导的病症包括癌症、炎性病症、感染性疾病。

12.根据权利要求11所述的应用，其中，所述感染性疾病包括COVID-19新冠病毒感染、寨卡病毒感染、登革病毒感染。