JP2022502476A - インドールahr阻害剤およびその使用 - Google Patents
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Abstract
本発明は、AHRの阻害剤として有用な化合物、その組成物、およびそれらを使用する方法を提供する。本発明は、本発明の化合物、または薬学的に許容されるその塩、エステルもしくはエステルの塩、および薬学的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクルを含む組成物を提供する。本発明の組成物における化合物の量は、生物学的試料においてまたは患者においてAHRを測定できるほどに阻害するのに有効な量である。ある特定の実施形態では、本発明の組成物における化合物の量は、生物学的試料においてまたは患者においてAHRを測定できるほどに阻害するのに有効な量である。
Description
発明の背景
アリール炭化水素受容体(AHR)は、リガンドを伴わずに、HSP90に結合して、細胞質において不活性状態で存在する転写因子である。AHRは、リガンドと結合すると核に移行し、そこでARNTと二量体化して機能的転写因子を形成する。AHR/ARNTは、多くの遺伝子のプロモーターにおけるダイオキシン応答エレメント(DRE)と結合し、そこで遺伝子転写をモジュレートする。最もよく報告されている、AHRによって調節される遺伝子は、チトクロムP450遺伝子Cyp1b1およびCyp1a1であり、AHRが活性化されると、これらの遺伝子の発現が大幅に増大する。したがって、Cyp1b1およびCyp1a1のmRNAレベルは、AHR活性化の選択的な読み出し情報である(Murray et al., 2014に総説されている)。
アリール炭化水素受容体(AHR)は、リガンドを伴わずに、HSP90に結合して、細胞質において不活性状態で存在する転写因子である。AHRは、リガンドと結合すると核に移行し、そこでARNTと二量体化して機能的転写因子を形成する。AHR/ARNTは、多くの遺伝子のプロモーターにおけるダイオキシン応答エレメント(DRE)と結合し、そこで遺伝子転写をモジュレートする。最もよく報告されている、AHRによって調節される遺伝子は、チトクロムP450遺伝子Cyp1b1およびCyp1a1であり、AHRが活性化されると、これらの遺伝子の発現が大幅に増大する。したがって、Cyp1b1およびCyp1a1のmRNAレベルは、AHR活性化の選択的な読み出し情報である(Murray et al., 2014に総説されている)。
受容体を活性化する、AHRの多くの外因性および内因性アゴニストが存在する。最もよく特徴付けられた外因性リガンドクラスは、ダイオキシンである。最初に特徴付けられた内因性リガンドの1つは、TDO(Opitz 2011)またはIDO(Mezrich 2010)によって産生されたキヌレニンである。キヌレニンは、IDO/TDO経路において安定な代謝産物であり、トリプトファン分解の生成物である。キヌレニンは、他のDRE誘導遺伝子と共に、複数の細胞型におけるCyp1a1および/またはCyp1b1のmRNAレベルの増大によって測定される通り、AHRを活性化することが示されている。
AHRの活性化は、腫瘍細胞に直接的に作用し、かつ免疫抑制を引き起こすことによって間接的に作用し、したがって、身体自体の免疫系が腫瘍を攻撃できなくなるようにすることによって、腫瘍促進作用を有する。例えば、複数のリガンドを介するAHRの活性化は、FoxP3の発現を増大させ、Foxp3+調節性T細胞(Treg)と呼ばれる抑制性サブセットへとCD4+T細胞を偏らせる。これらのTreg細胞は、活性化T細胞の増殖を阻害する(Funatake 2005、他の参考文献)。興味深いことに、キヌレニンは、AHRを介して免疫抑制Tregを誘導することが示されている。キヌレニンは、AHR−ヌルT細胞において、またはAHRアンタゴニストが添加される場合、Tregの産生に影響を及ぼさない(Mezrich)。AHRの活性化は、Tregに加えて、抑制性Tr1 T細胞も増殖させる(Gandhi 2010)。IDOの発現は、腫瘍細胞およびT細胞の両方におけるAHR活性化によって調節されて、免疫抑制の増大をもたらすことも示されている(Vogel)。免疫抑制性骨髄系細胞において、AHRの役割が存在する可能性も高い(Nguyen 2013)。免疫抑制は、しばしば、高レベルの抗炎症性サイトカインと関連しており、AHRが、IL−10などのこれらのサイトカインの多くの活性化に関与するという証拠がある(Gandhi 2010, Wagage 2014)。
AHRと関連する疾患、障害および状態を処置するためのAHRの阻害剤を開発する必要性は、まだ満たされていない。
発明の要旨
ここで、本発明の化合物、および薬学的に許容されるその組成物は、AHRの阻害剤として有効であることが見出された。このような化合物または薬学的に許容されるその塩は、一般式Iを有し、
式中、各変数は、本明細書で定義され、記載される通りである。
ここで、本発明の化合物、および薬学的に許容されるその組成物は、AHRの阻害剤として有効であることが見出された。このような化合物または薬学的に許容されるその塩は、一般式Iを有し、
本発明の化合物、および薬学的に許容されるその組成物は、AHRと関連する様々な疾患、障害または状態を処置するのに有用である。このような疾患、障害、または状態には、本明細書に記載されるものが含まれる。
本発明によって提供される化合物はまた、生物学的および病理学的現象におけるAHRの研究、細胞内シグナル伝達経路の研究、および新しいAHR阻害剤のin vitroまたはin vivoでの比較評価のために有用である。
特定の実施形態の詳細な説明
1.本発明の化合物の概要
ある特定の実施形態では、本発明は、AHRの阻害剤を提供する。一部の実施形態では、このような化合物は、式Iの化合物
または薬学的に許容されるその塩を含む[式中、
環Aは、
から選択され、
各pは、原子価が許容する限り、独立に、0、1、または2であり、
各R1は、独立に、R、−C(O)R、−C(O)OR、−SO2R、−C(O)N(R)2、または−SO2RN(R)2から選択され、
各Rは、独立に、水素、重水素、あるいはC1〜6脂肪族、3〜8員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式炭素環式環、フェニル、8〜10員の二環式芳香族炭素環式環;窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜8員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環式環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員の単環式複素芳香族環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される1〜5個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式複素芳香族環から選択される必要に応じて置換されている基であるか、あるいは同じ窒素上の2個のRは、それらの介在する原子と一緒になって、窒素に加えて、酸素、窒素または硫黄から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員の飽和の、部分的に不飽和の、または芳香族の環を形成し、
Rx、Ry、およびRzのそれぞれは、独立に、R、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−OR、−SR、−N(R)2、−N(R)C(O)R、−C(O)N(R)2、−C(O)N(R)OR、−N(R)C(O)N(R)2、−N(R)C(O)OR、−OC(O)N(R)2、−N(R)SO2R、−SO2RN(R)2、−C(O)R、−C(O)OR、−OC(O)R、−C(O)OR、−S(O)Rもしくは−SO2Rから選択されるか、または
隣接する原子上の2個のRzは、それらの介在する原子と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される0〜2個のヘテロ原子を有する3〜7員の飽和の、部分的に不飽和のもしくは芳香族の環を形成するか、
同じ炭素上の2個のRxは、一緒になって、=Oもしくは=Sを形成するか、または
同じ炭素上の2個のRyは、一緒になって、=Oもしくは=Sを形成し、
mおよびnのそれぞれは、独立に、1、2、3、4、または5であり、
環Bは、存在しないか、あるいは4〜8員の飽和もしくは部分的に不飽和の炭素環式環;フェニル、7〜10員の二環式の部分的に不飽和のもしくは芳香族の炭素環式環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員の単環式複素芳香族環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式の部分的に不飽和のもしくはヘテロアリールの環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する12〜15員の部分的に不飽和のもしくは芳香族の三環式環であり、
環Cは、フェニル、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員の飽和の、部分的に不飽和のもしくはヘテロアリールの環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式の部分的に不飽和のもしくはヘテロアリールの環であり、
L1は、共有結合、または必要に応じて置換されているC1〜6員の直鎖もしくは分岐の二価の炭化水素鎖であり、ここで、L1のメチレン単位は、−Cy−、−O−、−S−、−NR−、−C(O)−、−C(O)O−、−OC(O)−、−C(O)N(R)−、−N(R)C(O)−、−SO2−、−N(R)SO2−、または−SO2N(R)−Sで必要に応じて置き換えられており、
−Cy−は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される0〜2個のヘテロ原子を有する3〜8員の二価の飽和の、部分的に不飽和のもしくは芳香族の単環式環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される0〜3個のヘテロ原子を有する8〜10員の二価の飽和の、部分的に不飽和のもしくは芳香族の二環式環である]。
1.本発明の化合物の概要
ある特定の実施形態では、本発明は、AHRの阻害剤を提供する。一部の実施形態では、このような化合物は、式Iの化合物
環Aは、
各pは、原子価が許容する限り、独立に、0、1、または2であり、
各R1は、独立に、R、−C(O)R、−C(O)OR、−SO2R、−C(O)N(R)2、または−SO2RN(R)2から選択され、
各Rは、独立に、水素、重水素、あるいはC1〜6脂肪族、3〜8員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式炭素環式環、フェニル、8〜10員の二環式芳香族炭素環式環;窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜8員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環式環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員の単環式複素芳香族環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される1〜5個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式複素芳香族環から選択される必要に応じて置換されている基であるか、あるいは同じ窒素上の2個のRは、それらの介在する原子と一緒になって、窒素に加えて、酸素、窒素または硫黄から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員の飽和の、部分的に不飽和の、または芳香族の環を形成し、
Rx、Ry、およびRzのそれぞれは、独立に、R、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−OR、−SR、−N(R)2、−N(R)C(O)R、−C(O)N(R)2、−C(O)N(R)OR、−N(R)C(O)N(R)2、−N(R)C(O)OR、−OC(O)N(R)2、−N(R)SO2R、−SO2RN(R)2、−C(O)R、−C(O)OR、−OC(O)R、−C(O)OR、−S(O)Rもしくは−SO2Rから選択されるか、または
隣接する原子上の2個のRzは、それらの介在する原子と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される0〜2個のヘテロ原子を有する3〜7員の飽和の、部分的に不飽和のもしくは芳香族の環を形成するか、
同じ炭素上の2個のRxは、一緒になって、=Oもしくは=Sを形成するか、または
同じ炭素上の2個のRyは、一緒になって、=Oもしくは=Sを形成し、
mおよびnのそれぞれは、独立に、1、2、3、4、または5であり、
環Bは、存在しないか、あるいは4〜8員の飽和もしくは部分的に不飽和の炭素環式環;フェニル、7〜10員の二環式の部分的に不飽和のもしくは芳香族の炭素環式環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員の単環式複素芳香族環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式の部分的に不飽和のもしくはヘテロアリールの環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する12〜15員の部分的に不飽和のもしくは芳香族の三環式環であり、
環Cは、フェニル、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員の飽和の、部分的に不飽和のもしくはヘテロアリールの環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式の部分的に不飽和のもしくはヘテロアリールの環であり、
L1は、共有結合、または必要に応じて置換されているC1〜6員の直鎖もしくは分岐の二価の炭化水素鎖であり、ここで、L1のメチレン単位は、−Cy−、−O−、−S−、−NR−、−C(O)−、−C(O)O−、−OC(O)−、−C(O)N(R)−、−N(R)C(O)−、−SO2−、−N(R)SO2−、または−SO2N(R)−Sで必要に応じて置き換えられており、
−Cy−は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される0〜2個のヘテロ原子を有する3〜8員の二価の飽和の、部分的に不飽和のもしくは芳香族の単環式環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される0〜3個のヘテロ原子を有する8〜10員の二価の飽和の、部分的に不飽和のもしくは芳香族の二環式環である]。
当業者には、環Aの複数の配向があることが容易に理解され、認識されるであろう。例えば、明らかにする目的で、環Aが、
となるように選択される場合、それによって環Aが、
として、または
として式Iにおいて配向する実施形態が想定され得る。したがって、両方のこのような配向が、本発明によって企図される。
一部の実施形態では、本発明は、式Iの化合物を提供し、ただし、L1は、−NHCH2CH2−ではない。一部の実施形態では、本発明は、式Iの化合物を提供し、ただし、環Aが、
である場合、L1は、−NHCH2CH2−ではない。
2.化合物および定義
2.化合物および定義
本発明の化合物には、一般に前述の化合物が含まれ、本発明の化合物は、本明細書で開示されるクラス、サブクラス、および種によってさらに例示される。本明細書で使用される場合、別段指定されない限り、以下の定義が適用されるものである。本発明の目的では、化学元素は、元素周期表、CASバージョン、Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed.に従って識別される。さらに、有機化学の一般原則は、それらの内容全体が参照によって本明細書に組み込まれる、”Organic Chemistry”, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999、および”March’s Advanced Organic Chemistry”, 5th
Ed., Ed.: Smith, M.B. and March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001に記載されている。
Ed., Ed.: Smith, M.B. and March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001に記載されている。
「脂肪族」または「脂肪族基」という用語は、本明細書で使用される場合、完全に飽和している、または1つもしくは複数の不飽和単位を含有する、直鎖(すなわち、非分岐)または分岐の置換もしくは非置換炭化水素鎖、あるいは完全に飽和している、または1つもしくは複数の不飽和単位を含有しているが芳香族ではなく(本明細書では「炭素環」、「脂環式」または「シクロアルキル」とも呼ばれる)、分子の残りとの単一結合点を有する、単環式炭化水素または二環式炭化水素を意味する。別段の指定がない限り、脂肪族基は、1〜6個の脂肪族炭素原子を含有する。一部の実施形態では、脂肪族基は、1〜5個の脂肪族炭素原子を含有する。他の実施形態では、脂肪族基は、1〜4個の脂肪族炭素原子を含有する。さらに他の実施形態では、脂肪族基は、1〜3個の脂肪族炭素原子を含有し、およびさらなる他の実施形態では、脂肪族基は、1〜2個の脂肪族炭素原子を含有する。一部の実施形態では、「脂環式」(または「炭素環」または「シクロアルキル」)は、完全に飽和している、または1つもしくは複数の不飽和単位を含有しているが芳香族ではなく、分子の残りとの単一結合点を有する、単環式C3〜C6炭化水素を指す。適切な脂肪族基には、直鎖または分岐の置換または非置換アルキル、アルケニル、アルキニル基およびそれらの混成物、例えば(シクロアルキル)アルキル、(シクロアルケニル)アルキルまたは(シクロアルキル)アルケニルが含まれるが、それらに限定されない。
「低級アルキル」という用語は、C1〜4の直鎖または分岐アルキル基を指す。例示的な低級アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、およびtert−ブチルである。
「低級ハロアルキル」という用語は、1個または複数のハロゲン原子で置換されているC1〜4の直鎖または分岐アルキル基を指す。
「ヘテロ原子」という用語は、酸素、硫黄、窒素、リンもしくはケイ素のうちの1つもしくは複数(窒素、硫黄、リンもしくはケイ素の任意の酸化形態、任意の塩基性窒素の四級化形態、または複素環式環の置換可能な窒素、例えばN(3,4−ジヒドロ−2H−ピロリルのような場合)、NH(ピロリジニルのような場合)またはNR+(N置換ピロリジニルのような場合)を含む)を意味する。
「不飽和」という用語は、本明細書で使用される場合、ある部分が、1つまたは複数の不飽和単位を有することを意味する。
本明細書で使用される場合、「二価のC1〜8(またはC1〜6)の飽和または不飽和の直鎖または分岐炭化水素鎖」という用語は、本明細書で定義される通り、直鎖または分岐の二価のアルキレン、アルケニレン、およびアルキニレン鎖を指す。
「アルキレン」という用語は、二価のアルキル基を指す。「アルキレン鎖」は、ポリメチレン基、すなわち−(CH2)n−であり、ここで、nは、正の整数、好ましくは1〜6、1〜4、1〜3、1〜2または2〜3である。置換アルキレン鎖は、1個または複数のメチレン水素原子が置換基で置き換えられているポリメチレン基である。適切な置換基には、置換脂肪族基について以下に記載される置換基が含まれる。
「アルケニレン」という用語は、二価のアルケニル基を指す。置換アルケニレン鎖は、1個または複数の水素原子が置換基で置き換えられている、少なくとも1つの二重結合を含有するポリメチレン基である。適切な置換基には、置換脂肪族基について以下に記載される置換基が含まれる。
「ハロゲン」という用語は、F、Cl、Br、またはIを意味する。
単独で、または「アラルキル」、「アラルコキシ」もしくは「アリールオキシアルキル」のような場合における、より大きい部分の一部として使用される「アリール」という用語は、系における少なくとも1つの環が芳香族であり、系における各環が3〜7環員を含有する、合計5〜14環員を有する単環式または二環式環系を指す。「アリール」という用語は、「アリール環」という用語と交換可能に使用され得る。
単独で、または「アラルキル」、「アラルコキシ」もしくは「アリールオキシアルキル」のような場合におけるより大きい部分の一部として使用される「アリール」という用語は、系における少なくとも1つの環が芳香族であり、系における各環が3〜7環員を含有する、合計5〜10環員を有する単環式または二環式環系を指す。「アリール」という用語は、「アリール環」という用語と交換可能に使用され得る。本発明のある特定の実施形態では、「アリール」は、1つまたは複数の置換基を担持し得る、それに限定されるものではないが、フェニル、ビフェニル、ナフチル、アントラシル等を含む芳香族環系を指す。また本明細書で使用される場合、「アリール」という用語の範囲内には、芳香族環が、インダニル、フタルイミジル、ナフトイミジル(naphthimidyl)、フェナントリジニル、またはテトラヒドロナフチルなどの1つまたは複数の非芳香族環に融合している基が含まれる。
単独で、またはより大きい部分、例えば「ヘテロアラルキル」もしくは「ヘテロアラルコキシ」の一部として使用される「ヘテロアリール」および「ヘテロアリ−(heteroar−)」という用語は、5〜10個の環原子、好ましくは5、6、または9個の環原子を有し、環式配列において共有されている6、10、または14個のπ電子を有し、炭素原子に加えて、1〜5個のヘテロ原子を有する基を指す。「ヘテロ原子」という用語は、窒素、酸素または硫黄を指し、窒素または硫黄の任意の酸化形態、および塩基性窒素の任意の四級化形態を含む。ヘテロアリール基には、それに限定されるものではないが、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリジニル、プリニル、ナフチリジニル、およびプテリジニルが含まれる。また「ヘテロアリール」および「ヘテロアリ−」という用語は、本明細書で使用される場合、複素芳香族環が1つまたは複数のアリール、脂環式、またはヘテロシクリル環に融合しており、ラジカルまたは結合点が複素芳香族環上にある基を含む。非限定的な例として、インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、4H−キノリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、およびピリド[2,3−b]−1,4−オキサジン−3(4H)−オンが挙げられる。ヘテロアリール基は、単環式または二環式であり得る。「ヘテロアリール」という用語は、「ヘテロアリール環」、「ヘテロアリール基」または「複素芳香族」という用語と交換可能に使用することができ、それらの用語のいずれにも、必要に応じて置換されている環が含まれる。「ヘテロアラルキル」という用語は、アルキルおよびヘテロアリール部分が、必要に応じて独立に置換されている、ヘテロアリールによって置換されているアルキル基を指す。
本明細書で使用される場合、「複素環」、「ヘテロシクリル」、「複素環ラジカル」および「複素環式環」という用語は、交換可能に使用され、飽和または部分的に不飽和のいずれかであり、炭素原子に加えて、1つまたは複数の、好ましくは1〜4個の先に定義されるヘテロ原子を有する、安定な5〜7員の単環式複素環部分または7〜10員の二環式複素環部分を指す。「窒素」という用語は、複素環の環原子に関して使用される場合、置換窒素を含む。一例として、酸素、硫黄または窒素から選択される0〜3個のヘテロ原子を有する飽和または部分的に不飽和の環において、窒素は、N(3,4−ジヒドロ−2H−ピロリルのような場合)、NH(ピロリジニルのような場合)、または+NR(N置換ピロリジニルのような場合)であり得る。
複素環式環は、任意のヘテロ原子または炭素原子において安定な構造をもたらすそのペンダント基に結合することができ、環原子のいずれも、必要に応じて置換され得る。このような飽和または部分的に不飽和の複素環ラジカルの例として、それに限定されるものではないが、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル ピロリジニル、ピペリジニル、ピロリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オキザゾリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジアゼピニル、オキサゼピニル、チアゼピニル、モルホリニル、およびキヌクリジニルが挙げられる。「複素環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクリル環」、「複素環基」、「複素環部分」および「複素環ラジカル」という用語は、本明細書において交換可能に使用され、ヘテロシクリル環が、1つまたは複数のアリール、ヘテロアリール、または脂環式環、例えばインドリニル、3H−インドリル、クロマニル、フェナントリジニル、またはテトラヒドロキノリニルに融合し、ラジカルまたは結合点がヘテロシクリル環上にある基も含む。ヘテロシクリル基は、単環式または二環式であり得る。「ヘテロシクリルアルキル」という用語は、アルキルおよびヘテロシクリル部分が、必要に応じて独立に置換されている、ヘテロシクリルによって置換されているアルキル基を指す。
本明細書で使用される場合、「部分的に不飽和の」という用語は、少なくとも1つの二重結合または三重結合を含む環部分を指す。「部分的に不飽和の」という用語によって、複数の不飽和部分を有する環を包含することが企図されるが、本明細書に定義される通りのアリールまたはヘテロアリール部分を含むことは企図されない。
本明細書に記載される通り、本発明の化合物は、「必要に応じて置換されている」部分を含有し得る。一般に、「置換されている」という用語は、「必要に応じて」という用語が先行していても先行していなくても、指定部分の1つまたは複数の水素が、適切な置換基で置き換えられていることを意味する。別段指定されない限り、「必要に応じて置換されている」基は、基の置換可能な各位置において適切な置換基を有することができ、任意の所与の構造における2つ以上の位置が、特定の基から選択される2個以上の置換基で置換され得る場合、その置換基は、位置ごとに同じか、または異なり得る。本発明によって想定される置換基の組合せは、好ましくは、安定なまたは化学的に可能な化合物の形成をもたらす組合せである。「安定な」という用語は、本明細書で使用される場合、本明細書に開示される目的の1つまたは複数のためのそれらの生成、検出、ならびにある特定の実施形態ではそれらの回収、精製および使用を可能にする条件に曝された場合でも、実質的に変わらない化合物を指す。
「必要に応じて置換されている」基の置換可能な炭素原子上の適切な一価の置換基は、独立に、ハロゲン;−(CH2)0〜4R○;−(CH2)0〜4OR○;−O(CH2)0〜4Ro、−O−(CH2)0〜4C(O)OR○;−(CH2)0〜4CH(OR○)2;−(CH2)0〜4SR○;R○で置換されていてよい−(CH2)0〜4Ph;R○で置換されていてよい−(CH2)0〜4O(CH2)0〜1Ph;R○で置換されていてよい−CH=CHPh;R○で置換されていてよい−(CH2)0〜4O(CH2)0〜1−ピリジル;−NO2;−CN;−N3;−(CH2)0〜4N(R○)2;−(CH2)0〜4N(R○)C(O)R○;−N(R○)C(S)R○;−(CH2)0〜4N(R○)C(O)NR○ 2;−N(R○)C(S)NR○ 2;−(CH2)0〜4N(R○)C(O)OR○;−N(R○)N(R○)C(O)R○;−N(R○)N(R○)C(O)NR○ 2;−N(R○)N(R○)C(O)OR○;−(CH2)0〜4C(O)R○;−C(S)R○;−(CH2)0〜4C(O)OR○;−(CH2)0〜4C(O)SR○;−(CH2)0〜4C(O)OSiR○ 3;−(CH2)0〜4OC(O)R○;−OC(O)(CH2)0〜4SR−、SC(S)SR○;−(CH2)0〜4SC(O)R○;−(CH2)0〜4C(O)NR○ 2;−C(S)NR○ 2;−C(S)SR○;−SC(S)SR○、−(CH2)0〜4OC(O)NR○ 2;−C(O)N(OR○)R○;−C(O)C(O)R○;−C(O)CH2C(O)R○;−C(NOR○)R○;−(CH2)0〜4SSR○;−(CH2)0〜4S(O)2R○;−(CH2)0〜4S(O)2OR○;−(CH2)0〜4OS(O)2R○;−S(O)2NR○ 2;−(CH2)0〜4S(O)R○;−N(R○)S(O)2NR○ 2;−N(R○)S(O)2R○;−N(OR○)R○;−C(NH)NR○ 2;−P(O)2R○;−P(O)R○ 2;−OP(O)R○ 2;−OP(O)(OR○)2;SiR○ 3;−(C1〜4直鎖もしくは分岐のアルキレン)O−N(R○)2;または−(C1〜4直鎖もしくは分岐のアルキレン)C(O)O−N(R○)2であり、ここで、各R○は、以下に定義される通りに置換されていてよく、独立に、水素、C1〜6脂肪族、−CH2Ph、−O(CH2)0〜1Ph、−CH2−(5〜6員のヘテロアリール環)、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される0〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員の飽和の、部分的に不飽和の環もしくはアリール環であり、あるいは先の定義にもかかわらず、R○の2つの独立した出現は、それらの介在する原子(複数可)と一緒になって、以下に定義される通りに置換されていてよい窒素、酸素または硫黄から独立に選択される0〜4個のヘテロ原子を有する3〜12員の飽和の、部分的に不飽和の環またはアリール単環式または二環式環を形成する。
R○上の適切な一価の置換基(またはR○の2つの独立した出現が、それらの介在する原子と一緒になることによって形成された環)は、独立に、ハロゲン、−(CH2)0〜2R●、−(ハロR●)、−(CH2)0〜2OH、−(CH2)0〜2OR●、−(CH2)0〜2CH(OR●)2;−O(ハロR●)、−CN、−N3、−(CH2)0〜2C(O)R●、−(CH2)0〜2C(O)OH、−(CH2)0〜2C(O)OR●、−(CH2)0〜2SR●、−(CH2)0〜2SH、−(CH2)0〜2NH2、−(CH2)0〜2NHR●、−(CH2)0〜2NR● 2、−NO2、−SiR● 3、−OSiR● 3、−C(O)SR●、−(C1〜4直鎖もしくは分岐のアルキレン)C(O)OR●、または−SSR●であり、ここで、各R●は、非置換であり、または「ハロ」が先行している場合には、1つもしくは複数のハロゲンだけで置換されており、C1〜4脂肪族、−CH2Ph、−O(CH2)0〜1Ph、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される0〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員の飽和の、部分的に不飽和の環もしくはアリール環から独立に選択される。R○の飽和炭素原子上の適切な二価の置換基には、=Oおよび=Sが含まれる。
「必要に応じて置換されている」基の飽和炭素原子上の適切な二価の置換基には、=O、=S、=NNR* 2、=NNHC(O)R*、=NNHC(O)OR*、=NNHS(O)2R*、=NR*、=NOR*、−O(C(R* 2))2〜3O−、または−S(C(R* 2))2〜3S−が含まれ、ここで、R*のそれぞれ独立な出現は、水素、以下に定義される通りに置換されていてよいC1〜6脂肪族、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される0〜4個のヘテロ原子を有する非置換の5〜6員の飽和の、部分的に不飽和の環もしくはアリール環から選択される。「必要に応じて置換されている」基の隣接している置換可能な炭素に結合している適切な二価の置換基には、−O(CR* 2)2〜3O−が含まれ、ここで、R*のそれぞれ独立な出現は、水素、以下に定義される通りに置換されていてよいC1〜6脂肪族、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される0〜4個のヘテロ原子を有する非置換の5〜6員の飽和の、部分的に不飽和の環もしくはアリール環から選択される。
R*の脂肪族基上の適切な置換基には、ハロゲン、−R●、−(ハロR●)、−OH、−OR●、−O(ハロR●)、−CN、−C(O)OH、−C(O)OR●、−NH2、−NHR●、−NR● 2、または−NO2が含まれ、ここで、各R●は、非置換であり、または「ハロ」が先行している場合には、1つもしくは複数のハロゲンだけで置換されており、独立に、C1〜4脂肪族、−CH2Ph、−O(CH2)0〜1Ph、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される0〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員の飽和の、部分的に不飽和の環もしくはアリール環である。
「必要に応じて置換されている」基の置換可能な窒素上の適切な置換基には、−R†、−NR† 2、−C(O)R†、−C(O)OR†、−C(O)C(O)R†、−C(O)CH2C(O)R†、−S(O)2R†、−S(O)2NR† 2、−C(S)NR† 2、−C(NH)NR† 2、または−N(R†)S(O)2R†が含まれ、ここで、各R†は、独立に、水素、以下に定義される通りに置換されていてよいC1〜6脂肪族、非置換−OPh、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される0〜4個のヘテロ原子を有する非置換の5〜6員の飽和の、部分的に不飽和の環もしくはアリール環であり、あるいは先の定義にもかかわらず、R†の2つの独立した出現は、それらの介在する原子(複数可)と一緒になって、窒素、酸素または硫黄から独立に選択される0〜4個のヘテロ原子を有する非置換の3〜12員の飽和の、部分的に不飽和の環またはアリール単環式または二環式環を形成する。
R†の脂肪族基上の適切な置換基は、独立に、ハロゲン、−R●、−(ハロR●)、−OH、−OR●、−O(ハロR●)、−CN、−C(O)OH、−C(O)OR●、−NH2、−NHR●、−NR● 2、または−NO2であり、ここで、各R●は、非置換であり、または「ハロ」が先行している場合には、1つもしくは複数のハロゲンだけで置換されており、独立に、C1〜4脂肪族、−CH2Ph、−O(CH2)0〜1Ph、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される0〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員の飽和の、部分的に不飽和の環もしくはアリール環である。
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩」という用語は、良好な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー応答等なしにヒトおよび下等動物の組織と接触させて使用するのに適しており、妥当な損益比に見合う塩を指す。薬学的に許容される塩は、当技術分野で周知である。例えば、S. M. Berge et al., describe pharmaceutically acceptable salts in detail in J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1−19に詳説している。本発明の化合物の薬学的に許容される塩には、適切な無機および有機の酸および塩基に由来する塩が含まれる。薬学的に許容される非毒性の酸付加塩の例は、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸を用いて、または有機酸、例えば酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸を用いて、または当技術分野で使用されている他の方法、例えばイオン交換を使用することによって形成されたアミノ基の塩である。他の薬学的に許容される塩には、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、2−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、2−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩等が含まれる。
適切な塩基に由来する塩には、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウムおよびN+(C1〜4アルキル)4塩が含まれる。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩として、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム等が挙げられる。さらなる薬学的に許容される塩には、適切な場合、非毒性のアンモニウム、第四級アンモニウム、ならびにハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、低級アルキルスルホン酸塩およびアリールスルホン酸塩などの対イオンを使用して形成されたアミンカチオンが含まれる。
別段指定されない限り、本明細書に図示される構造は、構造のすべての異性体(例えば、鏡像異性体、ジアステレオマー、および幾何異性体(または配座異性体))形態、例えば、不斉中心ごとのRおよびS立体配置、ZおよびE二重結合異性体、ならびにZおよびE立体構造異性体を含むことも意味する。したがって、本化合物の単一の立体化学的な異性体ならびに鏡像異性体、ジアステレオマーおよび幾何異性体(または配座異性体)混合物は、本発明の範囲に含まれる。別段指定されない限り、本発明の化合物のすべての互変異性体形態は、本発明の範囲に含まれる。さらに、別段指定されない限り、本明細書で図示される構造は、1つまたは複数の同位体について濃縮された原子が存在する点だけが異なっている化合物を含むことも意味する。例えば、重水素もしくはトリチウムによる水素の置換え、または13C−もしくは14C−濃縮炭素による炭素の置換えを含む本発明の構造を有する化合物は、本発明の範囲に含まれる。このような化合物は、例えば分析ツールとして、生物学的アッセイにおけるプローブとして、または本発明による治療剤として有用である。
3.例示的な実施形態の説明
3.例示的な実施形態の説明
ある特定の実施形態では、本発明は、AHRの阻害剤を提供する。一部の実施形態では、このような化合物は、式Iの化合物
または薬学的に許容されるその塩を含む[式中、
環Aは、
から選択され、
各pは、原子価が許容する限り、独立に、0、1、または2であり、
各R1は、独立に、R、−C(O)R、−C(O)OR、−SO2R、−C(O)N(R)2、または−SO2RN(R)2から選択され、
各Rは、独立に、水素、重水素、あるいはC1〜6脂肪族、3〜8員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式炭素環式環、フェニル、8〜10員の二環式芳香族炭素環式環;窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜8員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環式環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員の単環式複素芳香族環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される1〜5個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式複素芳香族環から選択される必要に応じて置換されている基であり、あるいは同じ窒素上の2個のRは、それらの介在する原子と一緒になって、窒素に加えて、酸素、窒素または硫黄から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員の飽和の、部分的に不飽和の、または芳香族の環を形成し、
Rx、Ry、およびRzのそれぞれは、R、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−OR、−SR、−N(R)2、−N(R)C(O)R、−C(O)N(R)2、−C(O)N(R)OR、−N(R)C(O)N(R)2、−N(R)C(O)OR、−OC(O)N(R)2、−N(R)SO2R、−SO2RN(R)2、−C(O)R、−C(O)OR、−OC(O)R、−C(O)OR、−S(O)Rもしくは−SO2Rから独立に選択されるか、または
隣接する原子上の2個のRzは、それらの介在する原子と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される0〜2個のヘテロ原子を有する3〜7員の飽和の、部分的に不飽和のもしくは芳香族の環を形成するか、
同じ炭素上の2個のRxは、一緒になって、=Oもしくは=Sを形成するか、または
同じ炭素上の2個のRyは、一緒になって、=Oもしくは=Sを形成し、
mおよびnのそれぞれは、独立に、1、2、3、4、または5であり、
環Bは、存在しないか、あるいは4〜8員の飽和もしくは部分的に不飽和の炭素環式環;フェニル、7〜10員の二環式の部分的に不飽和のもしくは芳香族の炭素環式環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員の単環式複素芳香族環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式の部分的に不飽和のもしくはヘテロアリールの環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する12〜15員の部分的に不飽和のもしくは芳香族の三環式環であり、
環Cは、フェニル、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員の飽和の、部分的に不飽和のもしくはヘテロアリールの環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式の部分的に不飽和のもしくはヘテロアリールの環であり、
L1は、共有結合、または必要に応じて置換されているC1〜6員の直鎖もしくは分岐の二価の炭化水素鎖であり、ここで、L1のメチレン単位は、−Cy−、−O−、−S−、−NR−、−C(O)−、−C(O)O−、−OC(O)−、−C(O)N(R)−、−N(R)C(O)−、−SO2−、−N(R)SO2−、または−SO2N(R)−Sで必要に応じて置き換えられており、
−Cy−は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される0〜2個のヘテロ原子を有する3〜8員の二価の飽和の、部分的に不飽和のもしくは芳香族の単環式環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される0〜3個のヘテロ原子を有する8〜10員の二価の飽和の、部分的に不飽和のもしくは芳香族の二環式環である]。
環Aは、
各pは、原子価が許容する限り、独立に、0、1、または2であり、
各R1は、独立に、R、−C(O)R、−C(O)OR、−SO2R、−C(O)N(R)2、または−SO2RN(R)2から選択され、
各Rは、独立に、水素、重水素、あるいはC1〜6脂肪族、3〜8員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式炭素環式環、フェニル、8〜10員の二環式芳香族炭素環式環;窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜8員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環式環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員の単環式複素芳香族環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される1〜5個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式複素芳香族環から選択される必要に応じて置換されている基であり、あるいは同じ窒素上の2個のRは、それらの介在する原子と一緒になって、窒素に加えて、酸素、窒素または硫黄から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員の飽和の、部分的に不飽和の、または芳香族の環を形成し、
Rx、Ry、およびRzのそれぞれは、R、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−OR、−SR、−N(R)2、−N(R)C(O)R、−C(O)N(R)2、−C(O)N(R)OR、−N(R)C(O)N(R)2、−N(R)C(O)OR、−OC(O)N(R)2、−N(R)SO2R、−SO2RN(R)2、−C(O)R、−C(O)OR、−OC(O)R、−C(O)OR、−S(O)Rもしくは−SO2Rから独立に選択されるか、または
隣接する原子上の2個のRzは、それらの介在する原子と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される0〜2個のヘテロ原子を有する3〜7員の飽和の、部分的に不飽和のもしくは芳香族の環を形成するか、
同じ炭素上の2個のRxは、一緒になって、=Oもしくは=Sを形成するか、または
同じ炭素上の2個のRyは、一緒になって、=Oもしくは=Sを形成し、
mおよびnのそれぞれは、独立に、1、2、3、4、または5であり、
環Bは、存在しないか、あるいは4〜8員の飽和もしくは部分的に不飽和の炭素環式環;フェニル、7〜10員の二環式の部分的に不飽和のもしくは芳香族の炭素環式環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員の単環式複素芳香族環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式の部分的に不飽和のもしくはヘテロアリールの環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する12〜15員の部分的に不飽和のもしくは芳香族の三環式環であり、
環Cは、フェニル、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員の飽和の、部分的に不飽和のもしくはヘテロアリールの環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式の部分的に不飽和のもしくはヘテロアリールの環であり、
L1は、共有結合、または必要に応じて置換されているC1〜6員の直鎖もしくは分岐の二価の炭化水素鎖であり、ここで、L1のメチレン単位は、−Cy−、−O−、−S−、−NR−、−C(O)−、−C(O)O−、−OC(O)−、−C(O)N(R)−、−N(R)C(O)−、−SO2−、−N(R)SO2−、または−SO2N(R)−Sで必要に応じて置き換えられており、
−Cy−は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される0〜2個のヘテロ原子を有する3〜8員の二価の飽和の、部分的に不飽和のもしくは芳香族の単環式環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される0〜3個のヘテロ原子を有する8〜10員の二価の飽和の、部分的に不飽和のもしくは芳香族の二環式環である]。
一部の実施形態では、本発明は、式Iの化合物を提供し、ただし、L1は、−NHCH2CH2−ではない。一部の実施形態では、本発明は、式Iの化合物を提供し、ただし、環Aが、
である場合、L1は、−NHCH2CH2−ではない。
一部の実施形態では、本発明は、式Iの化合物を提供し、ただし、その化合物は、
以外である。一部の実施形態では、提供される化合物は、
以外である。一部の実施形態では、提供される化合物は、
以外である。一部の実施形態では、提供される化合物は、
以外である。一部の実施形態では、提供される化合物は、
以外である。一部の実施形態では、提供される化合物は、
以外である。一部の実施形態では、提供される化合物は、
以外である。
一般に先に定義される通り、R1は、R、−C(O)R、−C(O)OR、−SO2R、−C(O)N(R)2、または−SO2RN(R)2である。一部の実施形態では、R1は、水素である。一部の実施形態では、R1は、Rである。一部の実施形態では、R1は、−C(O)Rである。一部の実施形態では、R1は、−C(O)ORである。一部の実施形態では、R1は、−SO2Rである。一部の実施形態では、R1は、−C(O)N(R)2である。一部の実施形態では、R1は、−SO2RN(R)2である。一部の実施形態では、R1は、水素である。一部の実施形態では、R1は、重水素である。一部の実施形態では、R1は、C1〜6脂肪族から選択される必要に応じて置換されている基である。一部の実施形態では、R1は、以下の表1に図示されるものから選択される。
一般に先に定義される通り、各Rxは、独立に、R、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−OR、−SR、−N(R)2、−N(R)C(O)R、−C(O)N(R)2、−C(O)N(R)OR、−N(R)C(O)N(R)2、−N(R)C(O)OR、−OC(O)N(R)2、−N(R)SO2R、−SO2RN(R)2、−C(O)R、−C(O)OR、−OC(O)R、−C(O)OR、−S(O)Rもしくは−SO2Rであり、または同じ炭素上の2個のRxは、一緒になって、=Oもしくは=Sを形成する。一部の実施形態では、各Rxは、同じである。一部の実施形態では、各RXは、異なっている。一部の実施形態では、Rxは、水素である。一部の実施形態では、Rxは、Rである。一部の実施形態では、Rxは、ハロゲンである。一部の実施形態では、Rxは、シアノである。一部の実施形態では、Rxは、ニトロである。一部の実施形態では、Rxは、−ORである。一部の実施形態では、Rxは、−SRである。一部の実施形態では、Rxは、−N(R)2である。一部の実施形態では、Rxは、−N(R)C(O)Rである。一部の実施形態では、Rxは、−C(O)N(R)2である。一部の実施形態では、Rxは、−C(O)N(R)ORである。一部の実施形態では、Rxは、−N(R)C(O)N(R)2である。一部の実施形態では、Rxは、−N(R)C(O)ORである。一部の実施形態では、Rxは、−OC(O)N(R)2である。一部の実施形態では、Rxは、−N(R)SO2Rである。一部の実施形態では、Rxは、−SO2RN(R)2である。一部の実施形態では、Rxは、−C(O)Rである。一部の実施形態では、Rxは、−C(O)ORである。一部の実施形態では、Rxは、−CO(O)Rである。一部の実施形態では、Rxは、−S(O)Rである。一部の実施形態では、Rxは、−SO2Rである。一部の実施形態では、同じ炭素上の2個のRxは、一緒になって、=Oまたは=Sを形成する。一部の実施形態では、Rxは、水素である。一部の実施形態では、Rxは、重水素である。一部の実施形態では、Rxは、C1〜6脂肪族から選択される必要に応じて置換されている基である。一部の実施形態では、Rxは、以下の表1に図示されるものから選択される。
一般に先に定義される通り、各Ryは、独立に、R、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−OR、−SR、−N(R)2、−N(R)C(O)R、−C(O)N(R)2、−C(O)N(R)OR、−N(R)C(O)N(R)2、−N(R)C(O)OR、−OC(O)N(R)2、−N(R)SO2R、−SO2RN(R)2、−C(O)R、−C(O)OR、−OC(O)R、−C(O)OR、−S(O)Rもしくは−SO2Rであり、または同じ炭素上の2個のRyは、一緒になって、=Oもしくは=Sを形成する。一部の実施形態では、各Ryは、同じである。一部の実施形態では、各Ryは、異なっている。一部の実施形態では、Ryは、水素である。一部の実施形態では、Ryは、Rである。一部の実施形態では、Ryは、ハロゲンである。一部の実施形態では、Ryは、シアノである。一部の実施形態では、Ryは、ニトロである。一部の実施形態では、Ryは、−ORである。一部の実施形態では、Ryは、−SRである。一部の実施形態では、Ryは、−N(R)2である。一部の実施形態では、Ryは、−C(O)N(R)ORである。一部の実施形態では、Ryは、−N(R)C(O)Rである。一部の実施形態では、Ryは、−C(O)N(R)2である。一部の実施形態では、Ryは、−N(R)C(O)N(R)2である。一部の実施形態では、Ryは、−N(R)C(O)ORである。一部の実施形態では、Ryは、−OC(O)N(R)2である。一部の実施形態では、Ryは、−N(R)SO2Rである。一部の実施形態では、Ryは、−SO2RN(R)2である。一部の実施形態では、Ryは、−C(O)Rである。一部の実施形態では、Ryは、−C(O)ORである。一部の実施形態では、Ryは、−CO(O)Rである。一部の実施形態では、Ryは、−S(O)Rである。一部の実施形態では、Ryは、−SO2Rである。一部の実施形態では、同じ炭素上の2個のRyは、一緒になって、=Oまたは=Sを形成する。一部の実施形態では、Ryは、水素である。一部の実施形態では、Ryは、重水素である。一部の実施形態では、Ryは、C1〜6脂肪族から選択される必要に応じて置換されている基である。一部の実施形態では、Ryは、以下の表1に図示されるものから選択される。
一般に先に定義される通り、各Rzは、独立に、R、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−OR、−SR、−N(R)2、−N(R)C(O)R、−C(O)N(R)2、−C(O)N(R)OR、−N(R)C(O)N(R)2、−N(R)C(O)OR、−OC(O)N(R)2、−N(R)SO2R、−SO2RN(R)2、−C(O)R、−C(O)OR、−OC(O)R、−C(O)OR、−S(O)Rもしくは−SO2Rであり、または隣接する原子上の2個のRzは、それらの介在する原子と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される0〜2個のヘテロ原子を有する3〜7員の飽和の、部分的に不飽和のもしくは芳香族の環を形成する。一部の実施形態では、Rzは、水素である。一部の実施形態では、Rzは、Rである。一部の実施形態では、Rzは、ハロゲンである。一部の実施形態では、Rzは、シアノである。一部の実施形態では、Rzは、ニトロである。一部の実施形態では、Rzは、−ORである。一部の実施形態では、Rzは、−SRである。一部の実施形態では、Rzは、−N(R)2である。一部の実施形態では、Rzは、−C(O)N(R)ORである。一部の実施形態では、Rzは、−N(R)C(O)Rである。一部の実施形態では、Rzは、−C(O)N(R)2である。一部の実施形態では、Rzは、−N(R)C(O)N(R)2である。一部の実施形態では、Rzは、−N(R)C(O)ORである。一部の実施形態では、Rzは、−OC(O)N(R)2である。一部の実施形態では、Rzは、−N(R)SO2Rである。一部の実施形態では、Rzは、−SO2RN(R)2である。一部の実施形態では、Rzは、−C(O)Rである。一部の実施形態では、Rzは、−C(O)ORである。一部の実施形態では、Rzは、−CO(O)Rである。一部の実施形態では、Rzは、−S(O)Rである。一部の実施形態では、Rzは、−SO2Rである。一部の実施形態では、Rzは、水素である。一部の実施形態では、Rzは、重水素である。一部の実施形態では、Rzは、C1〜6脂肪族から選択される必要に応じて置換されている基である。一部の実施形態では、隣接する原子上の2個のRzは、それらの介在する原子と一緒になって、窒素、酸素または硫黄から独立に選択される0〜2個のヘテロ原子を有する3〜7員の飽和の、部分的に不飽和の、または芳香族の環を形成する。一部の実施形態では、Rzは、以下の表1に図示されるものから選択される。
一般に先に定義される通り、pは、0、1または2である。一部の実施形態では、pは、0である。一部の実施形態では、pは、1である。一部の実施形態では、pは、2である。一部の実施形態では、pは、以下の表1に図示されるものから選択される。
一般に先に定義される通り、nは、1、2、3、4または5である。一部の実施形態では、nは、1である。一部の実施形態では、nは、2である。一部の実施形態では、nは、3である。一部の実施形態では、nは、4である。一部の実施形態では、nは、5である。一部の実施形態では、nは、以下の表1に図示されるものから選択される。
一般に先に定義される通り、mは、1、2、3、4または5である。一部の実施形態では、mは、1である。一部の実施形態では、mは、2である。一部の実施形態では、mは、3である。一部の実施形態では、mは、4である。一部の実施形態では、mは、5である。一部の実施形態では、mは、以下の表1に図示されるものから選択される。
一般に先に定義される通り、環Bは、存在しないか、あるいは4〜8員の飽和もしくは部分的に不飽和の炭素環式環;フェニル、7〜10員の二環式の部分的に不飽和のもしくは芳香族の炭素環式環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員の単環式複素芳香族環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式の部分的に不飽和の環もしくはヘテロアリール環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する12〜15員の部分的に不飽和のもしくは芳香族の三環式環である。一部の実施形態では、環Bは、存在しない。一部の実施形態では、環Bは、4〜8員の飽和または部分的に不飽和の炭素環式環である。一部の実施形態では、環Bは、7〜10員の二環式の部分的に不飽和の、または芳香族の炭素環式環である。一部の実施形態では、環Bは、窒素、酸素または硫黄から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する12〜15員の部分的に不飽和の、または芳香族の三環式環である。一部の実施形態では、環Bは、窒素、酸素または硫黄から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員の単環式複素芳香族環である。一部の実施形態では、環Bは、窒素、酸素または硫黄から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式の部分的に不飽和の、またはヘテロアリール環である。一部の実施形態では、環Bは、フェニルである。一部の実施形態では、環Bは、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリジニル、プリニル、ナフチリジニルまたはプテリジニル、インドリカルル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、4H−キノリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、またはピリド[2,3−b]−1,4−オキサジン−3(4H)−オンである。一部の実施形態では、環Bは、以下の表1に図示されるものから選択される。
一般に先に定義される通り、環Cは、フェニル、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員の飽和の、部分的に不飽和の環もしくはヘテロアリール環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式の部分的に不飽和の環もしくはヘテロアリール環である。一部の実施形態では、環Cは、フェニルである。一部の実施形態では、環Cは、窒素、酸素または硫黄から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員の飽和の、部分的に不飽和の環またはヘテロアリール環である。一部の実施形態では、環Cは、窒素、酸素または硫黄から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式の部分的に不飽和の環またはヘテロアリール環である。一部の実施形態では、環Cは、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリジニル、プリニル、ナフチリジニルまたはプテリジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、4H−キノリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、またはピリド[2,3−b]−1,4−オキサジン−3(4H)−オンである。一部の実施形態では、環Cは、以下の表1に図示されるものから選択される。
一般に先に定義される通り、L1は、共有結合、または必要に応じて置換されているC1〜6員の直鎖もしくは分岐の二価の炭化水素鎖であり、ここで、L1のメチレン単位は、−Cy−、−O−、−S−、−NR−、−C(O)−、−C(O)O−、−OC(O)−、−C(O)N(R)−、−N(R)C(O)−、−SO2−、−N(R)SO2−、または−SO2N(R)−Sで必要に応じて置き換えられる。一部の実施形態では、L1は、共有結合である。一部の実施形態では、L1は、必要に応じて置換されているC1〜6員の直鎖または分岐の二価の炭化水素鎖である。一部の実施形態では、L1は、−Cy−である。一部の実施形態では、L1は、フェニレン、ヘテロシクリレン、ヘテロアリーレン、シクロプロピレン、シクロブチレニル、シクロペンチレン、シクロヘキシレンまたはオキセタニルである。一部の実施形態では、L1は、−NR−である。一部の実施形態では、L1は、−N(CH2)2−である。一部の実施形態では、L1は、以下の表1に図示されるものから選択される。
一部の実施形態では、−Cy−は、フェニレン、ヘテロシクリレン、ヘテロアリーレン、シクロプロピレン、シクロブチレニル、シクロペンチレン、シクロヘキシレンおよびオキセタニルである。一部の実施形態では、−Cy−は、
から選択され、ここで、Xは、窒素、酸素または硫黄から選択されるヘテロ原子である。一部の実施形態では、−Cy−は、以下の表1に図示されるものから選択される。
一部の実施形態では、本発明は、式I−a、I−b、I−c、I−d、I−e、I−f、I−g、I−h、I−i、I−j、I−k、I−l、I−m、I−n、I−o、I−p、I−q、I−r、I−s、I−tおよびI−u
のいずれかから選択される化合物または薬学的に許容されるその塩を提供し、ここで、各変数は、単独および組合せの両方で、本明細書で定義され、上記の式Iの実施形態において記載され、または本明細書の実施形態において記載される通りである。
一部の実施形態では、本発明は、式II−a、II−b、II−c、II−d、II−e、II−f、II−g、II−h、II−i、II−j、II−k、II−l、II−m、II−n、II−o、II−p、II−q、II−r、II−s、II−tおよびII−u
のいずれかから選択される化合物または薬学的に許容されるその塩を提供し、ここで、各変数は、単独および組合せの両方で、本明細書で定義され、上記の式Iの実施形態において記載され、または本明細書の実施形態において記載される通りである。
一部の実施形態では、本発明は、式III−a、III−b、III−c、III−d、III−e、III−f、III−g、III−h、III−i、III−j、III−k、III−l、III−m、III−n、III−o、III−p、III−q、III−r、III−s、III−t、III−u、III−v、III−w、III−x、III−y、III−z、III−aa、III−bb、III−cc、III−dd、III−ee、III−ff、III−gg、III−hh、III−ii、III−jjおよびIII−kk
のいずれかから選択される化合物または薬学的に許容されるその塩を提供し、ここで、各変数は、単独および組合せの両方で、本明細書で定義され、上記の式Iの実施形態において記載され、または本明細書の実施形態において記載される通りである。
一部の実施形態では、本発明は、式IV−a、IV−b、IV−c、IV−d、IV−e、IV−f、IV−g、IV−h、IV−i、IV−j、IV−k、IV−l、IV−m、IV−n、IV−o、IV−pおよびIV−q
のいずれかから選択される化合物または薬学的に許容されるその塩を提供し、ここで、各変数は、単独および組合せの両方で、本明細書で定義され、上記の式Iの実施形態において記載され、または本明細書の実施形態において記載される通りである。
一部の実施形態では、本発明は、式V−a、V−b、V−c、V−d、V−e、V−f、V−g、V−h、V−i、V−j、V−kおよびV−l
のいずれかから選択される化合物または薬学的に許容されるその塩を提供し、ここで、各変数は、単独および組合せの両方で、本明細書で定義され、上記の式Iの実施形態において記載され、または本明細書の実施形態において記載される通りである。
一部の実施形態では、本発明は、式VI−a、VI−b、VI−c、VI−d、VI−e、VI−f、VI−g、VI−h、VI−i、VI−jおよびVI−k
のいずれかから選択される化合物または薬学的に許容されるその塩を提供し、ここで、Xは、NまたはCHであり、Zは、CH2、NHまたはOであり、各変数は、単独および組合せの両方で、本明細書で定義され、上記の式Iの実施形態において記載され、または本明細書の実施形態において記載される通りである。
一部の実施形態では、本発明は、式VII−a、VII−b、VII−c、VII−d、VII−e、VII−f、VII−g、VII−h、VII−iおよびVII−j
のいずれかから選択される化合物または薬学的に許容されるその塩を提供し、ここで、Xは、NまたはCHであり、Zは、CH2、NHまたはOであり、各変数は、単独および組合せの両方で、本明細書で定義され、上記の式Iの実施形態において記載され、または本明細書の実施形態において記載される通りである。
一部の実施形態では、本発明は、式VIII−a、VIII−b、VII−c、VIII−d、VIII−e、VIII−f、VII−g、VIII−h、VIII−i、VIII−j、VIII−k、VIII−l、VIII−m、VIII−n、VIII−o、VIII−p、VIII−qおよびVIII−r
のいずれかから選択される化合物または薬学的に許容されるその塩を提供し、ここで、Xは、NまたはCHであり、Zは、CH2、NHまたはOであり、各変数は、単独および組合せの両方で、本明細書で定義され、上記の式Iの実施形態において記載され、または本明細書の実施形態において記載される通りである。
一部の実施形態では、本発明は、式IX−a、IX−b、IX−c、IX−d、IX−e、IX−f、IX−g、IX−h、IX−i、IX−j、IX−k、IX−l、IX−m、IX−n、IX−o、IX−p、IX−q、IX−r、IX−sおよびIX−t
のいずれかから選択される化合物または薬学的に許容されるその塩を提供し、ここで、Xは、NまたはCHであり、Zは、CH2、NHまたはOであり、各変数は、単独および組合せの両方で、本明細書で定義され、上記の式Iの実施形態において記載され、または本明細書の実施形態において記載される通りである。
一部の実施形態では、本発明は、式X−a、X−b、X−c、X−d、X−e、X−f、X−g、X−h、X−i、X−j、X−k、X−l、X−m、X−n、X−o、X−p、X−q、X−r、X−s、X−tおよびX−u
のいずれかから選択される化合物または薬学的に許容されるその塩を提供し、ここで、Xは、NまたはCHであり、Zは、CH2、NHまたはOであり、各変数は、単独および組合せの両方で、本明細書で定義され、上記の式Iの実施形態において記載され、または本明細書の実施形態において記載される通りである。
一部の実施形態では、本発明は、式XI−a、XI−b、XI−cおよびXI−d
のいずれかから選択される化合物または薬学的に許容されるその塩を提供し、ここで、Xは、NまたはCHであり、各変数は、単独および組合せの両方で、本明細書で定義され、上記の式Iの実施形態において記載され、または本明細書の実施形態において記載される通りである。
一部の実施形態では、本発明は、式Iの化合物を提供し、ただし、L1は、−NHCH2CH2−ではない。一部の実施形態では、本発明は、式Iの化合物を提供し、ただし、環Aが、
である場合、L1は、−NHCH2CH2−ではない。
ある特定の実施形態では、本発明は、上記表1に図示される化合物から選択される任意の化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。
4.使用、製剤および投与および薬学的に許容される組成物
4.使用、製剤および投与および薬学的に許容される組成物
別の実施形態によれば、本発明は、本発明の化合物、または薬学的に許容されるその塩、エステルもしくはエステルの塩、および薬学的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクルを含む組成物を提供する。本発明の組成物における化合物の量は、生物学的試料においてまたは患者においてAHRを測定できるほどに阻害するのに有効な量である。ある特定の実施形態では、本発明の組成物における化合物の量は、生物学的試料においてまたは患者においてAHRを測定できるほどに阻害するのに有効な量である。ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、このような組成物を必要とする患者に投与するために製剤化される。一部の実施形態では、本発明の組成物は、患者に経口投与するために製剤化される。
「患者」という用語は、本明細書で使用される場合、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを意味する。
「薬学的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクル」という用語は、それと共に製剤化される化合物の薬理学的活性を破壊しない、非毒性の担体、アジュバント、またはビヒクルを指す。本発明の組成物において使用され得る薬学的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクルには、それに限定されるものではないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質、例えばヒト血清アルブミン、緩衝物質、例えばリン酸塩、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質、例えば硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイドシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースベースの物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂が含まれる。
「薬学的に許容される誘導体」は、レシピエントの投与時に、本発明の化合物または阻害活性のあるその代謝産物もしくは残基を直接的または間接的に提供することができる、本発明の化合物の任意の非毒性の塩、エステル、エステルの塩または他の誘導体を意味する。
本発明の組成物は、経口で、非経口で、吸入スプレーにより、局所に、直腸内に、経鼻で、口腔内頬側により、膣内により、または埋め込み型リザーバーを介して投与され得る。「非経口」という用語は、本明細書で使用される場合、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液包内、胸骨内、髄腔内、肝内、病巣内および頭蓋内注射または注入技術を含む。好ましくは、組成物は、経口、腹腔内または静脈内投与される。本発明の組成物の注射可能な滅菌形態は、水性または油性懸濁液であり得る。これらの懸濁液は、当技術分野で公知の技術に従って、適切な分散化剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して製剤化され得る。また注射可能な滅菌調製物は、非毒性の非経口に許容される賦形剤または溶媒中の、例えば1,3−ブタンジオール溶液として注射可能な滅菌溶液または懸濁液であり得る。用いることができる許容されるビヒクルおよび溶媒の中には、水、リンガー溶液および等張塩化ナトリウム溶液が含まれる。さらに、滅菌固定油は、従来的に、溶媒または懸濁化媒体として用いられている。
この目的では、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む任意の無刺激性の固定油を用いることができる。脂肪酸、例えばオレイン酸およびそのグリセリド誘導体、特にそれらのポリオキシエチレン化されたものは、天然の薬学的に許容される油、例えばオリーブ油またはヒマシ油と同様に、注射剤の調製において有用である。これらの油溶液または懸濁液はまた、エマルジョンおよび懸濁液を含む、薬学的に許容される剤形の製剤化に一般に使用される長鎖アルコール賦形剤または分散剤、例えばカルボキシメチルセルロースまたは類似の分散化剤を含有し得る。薬学的に許容される固体、液体、または他の剤形の製造において一般に使用される、他の一般に使用される界面活性剤、例えばTween、Spanおよび他の乳化剤またはバイオアベイラビリティ増強剤も、製剤化の目的のために使用することができる。
本発明の薬学的に許容される組成物は、それに限定されるものではないが、カプセル剤、錠剤、水性懸濁液または溶液を含む任意の経口に許容される剤形で経口投与され得る。経口で使用するための錠剤の場合、一般に使用される担体には、ラクトースおよびトウモロコシデンプンが含まれる。ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤も、典型的に添加される。カプセル剤の形態で経口投与するのに有用な賦形剤には、ラクトースおよび乾燥トウモロコシデンプンが含まれる。経口で使用するために水性懸濁液が必要な場合、活性成分は、乳化剤および懸濁化剤と組み合わされる。所望される場合、ある特定の甘味剤、香味剤または着色剤を添加することもできる。
あるいは、本発明の薬学的に許容される組成物は、直腸投与のために坐剤の形態で投与され得る。これらは、室温では固体であるが直腸温度で液体であり、したがって直腸で溶けて薬物を放出する、適切な非刺激性の添加剤と、薬剤を混合することによって調製することができる。このような材料には、カカオバター、蜜蝋およびポリエチレングリコールが含まれる。
本発明の薬学的に許容される組成物はまた、特に処置の標的が、目、皮膚または下部腸管の疾患を含む、局所適用によって容易に到達可能な領域または器官を含む場合、局所投与され得る。適切な局所製剤は、これらの領域または器官のそれぞれに合わせて容易に調製される。
下部腸管のための局所適用は、直腸坐剤製剤(上記を参照)で、または適切な浣腸製剤で行うことができる。局所経皮パッチを使用することもできる。
局所適用では、提供される薬学的に許容される組成物は、1種または複数の担体に懸濁または溶解した活性な成分を含有する適切な軟膏に製剤化することができる。本発明の化合物の局所投与のための担体には、それに限定されるものではないが、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化蝋および水が含まれる。あるいは、提供される薬学的に許容される組成物は、1種または複数の薬学的に許容される担体に懸濁または溶解した活性な成分を含有する適切なローションまたはクリームに製剤化され得る。適切な担体には、それに限定されるものではないが、鉱油、ソルビタンモノステアレート、ポリソルベート60、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、2−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水が含まれる。
眼への使用では、提供される薬学的に許容される組成物は、等張の、pH調整した滅菌生理食塩水中で微粒子化懸濁液として、または好ましくは防腐剤、例えば塩化ベンジルアルコニウムを伴ってまたは伴わずに、等張の、pH調整した滅菌生理食塩水中の溶液として製剤化され得る。あるいは、眼への使用では、薬学的に許容される組成物は、軟膏、例えばワセリンに製剤化され得る。
本発明の薬学的に許容される組成物はまた、鼻エアロゾルまたは吸入によって投与され得る。このような組成物は、医薬製剤分野で周知の技術に従って調製され、ベンジルアルコールもしくは他の適切な防腐剤、バイオアベイラビリティを増強するための吸収促進剤、フッ化炭素、および/または他の従来の可溶化剤もしくは分散化剤を用いて、生理食塩水中の溶液として調製され得る。
最も好ましくは、本発明の薬学的に許容される組成物は、経口投与に合わせて製剤化される。このような製剤は、食品を伴ってまたは伴わずに投与され得る。一部の実施形態では、本発明の薬学的に許容される組成物は、食品を伴わずに投与される。他の実施形態では、本発明の薬学的に許容される組成物は、食品を伴って投与される。
単一剤形の組成物を生成するために担体材料と組み合わせることができる本発明の化合物の量は、処置されるホスト、特定の投与方法に応じて変わる。好ましくは、提供される組成物は、0.01〜100mg/kg(体重)/日の間の投与量の阻害剤が、これらの組成物を与えられる患者に投与され得るように製剤化されるべきである。
また、任意の特定の患者のための具体的な投与量および処置レジメンは、用いられる具体的な化合物の活性、年齢、体重、全体的な健康状態、性別、食事、投与時間、排出速度、薬物の組合せ、ならびに処置に当たる医師の判断および処置を受ける特定の疾患の重症度を含む様々な因子に応じて変わることを理解されたい。また、組成物における本発明の化合物の量は、組成物における特定の化合物に応じて変わる。
化合物および薬学的に許容される組成物の使用
化合物および薬学的に許容される組成物の使用
AHRの阻害剤として本発明において利用される化合物の活性は、in vitroまたはin vivoでアッセイされ得る。本発明の化合物の有効性のin vivoアセスメントは、肥満またはメタボリック症候群の動物モデル、例えばげっ歯類または霊長類モデルを使用して行うことができる。細胞に基づくアッセイは、例えば、AHRを発現する組織から単離された細胞系を使用して実施することができる。さらに、精製タンパク質、ノーザンブロット、RT−PCR等を使用して、生化学的アッセイまたは機序ベースのアッセイ、例えば転写アッセイを実施することができる。in vitroアッセイには、細胞形態、タンパク質発現および/もしくは細胞傷害性、酵素阻害活性を決定するアッセイ、ならびに/またはその後、細胞を本発明の化合物で処置した機能的帰結が含まれる。代替のin vitroアッセイでは、細胞内のタンパク質または核酸分子への阻害剤の結合能を定量化する。阻害剤の結合は、結合前に阻害剤を放射標識し、阻害剤/標的分子の複合体を単離し、結合した放射標識の量を決定することによって測定することができる。あるいは阻害剤の結合は、新しい阻害剤を、公知の放射性リガンドに結合した精製タンパク質または核酸と共にインキュベートする競合実験を行うことによって決定され得る。AHRの阻害剤として本発明において利用される化合物をアッセイするための詳細な条件は、以下の実施例に記載されている。前述のアッセイは、例示的なものであり、本発明の範囲を制限することを企図しない。技術者には、従来のアッセイを改変して、同じ結果をもたらす等価なアッセイを開発し得ることが認識され得る。
本明細書で使用される場合、「処置」、「処置する」および「処置すること」という用語は、本明細書に記載される疾患もしくは障害、または1つもしくは複数のその症状を逆行させ、軽減し、発症を遅らせ、または進行を阻害することを指す。一部の実施形態では、処置は、1つまたは複数の症状が生じた後に施され得る。他の実施形態では、処置は、症状がない状態で施され得る。例えば、処置は、症状の発症の前に(例えば、症状の病歴に照らして、かつ/または遺伝的もしくは他の感受性因子に照らして)、影響を受けやすい個体に施され得る。処置はまた、症状が解消した後に、例えばそれらの再発を防止または遅らせるために継続することもできる。
本発明の方法による化合物および組成物は、代謝障害もしくは状態、がん、細菌感染、真菌感染、寄生虫感染(例えば、マラリア)、自己免疫性障害、神経変性障害もしくは神経学的障害、統合失調症、骨関連障害、肝疾患、または心臓障害を処置する、またはその重症度を軽減するのに有効な任意の量および任意の投与経路を使用して投与され得る。
一部の実施形態では、本発明の方法による化合物および組成物は、AHRと関連する疾患を処置する、またはその重症度を軽減するのに有効な任意の量および任意の投与経路を使用して投与され得る。
必要な正確な量は、対象の種、年齢、および全体的な状態、感染の重症度、特定の薬剤、その投与方法等に応じて、対象ごとに変わる。本発明の化合物は、投与を容易にし、かつ投与量を均一にするために、好ましくは単位剤形に製剤化される。本明細書で使用される「単位剤形」という表現は、処置される患者に適した薬剤の物理的に別個の単位を指す。しかし、本発明の化合物および組成物の毎日の使用のすべては、担当医によって良好な医学的判断の範囲内で決定されることを理解されよう。任意の特定の患者または生物の具体的な有効用量レベルは、処置を受ける障害および障害の重症度;用いられる具体的な化合物の活性;用いられる具体的な組成物;患者の年齢、体重、全体的な健康状態、性別および食事;用いられる具体的な化合物の投与時間、投与経路、および排出速度;処置期間;用いられる具体的な化合物と組み合わせて、または同時に使用される薬物、ならびに医療分野で周知の類似の因子を含む様々な因子に応じて決まる。「患者」という用語は、本明細書で使用される場合、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを意味する。
本発明の薬学的に許容される組成物は、処置を受ける感染の重症度に応じて、ヒトおよび他の動物に、経口で、直腸内に、非経口で、大槽内に、腟内に、腹腔内に、局所に(散剤、軟膏、またはドロップによるものとして)、口腔内頬側により、経口または鼻腔用スプレー等として投与され得る。ある特定の実施形態では、本発明の化合物は、所望の治療効果を得るために、1日につき対象の体重1kg当たり約0.01mg〜約50mg、好ましくは約1mg〜約25mgの投与量レベルで、1日1回または複数回、経口または非経口投与され得る。
経口投与のための液体剤形には、それに限定されるものではないが、薬学的に許容されるエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシルが含まれる。液体剤形は、活性化合物に加えて、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1,3−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油(特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油)、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにそれらの混合物などの、当技術分野で一般に使用される不活性賦形剤を含有することができる。経口組成物はまた、不活性賦形剤に加えて、アジュバント、例えば湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味剤、香味剤、ならびに賦香剤を含むことができる。
注射可能な調製物、例えば、注射可能な水性または油性の滅菌懸濁液は、公知の技術に従って、適切な分散化剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して製剤化され得る。また、注射可能な滅菌調製物は、非毒性の非経口に許容される賦形剤または溶媒中の、例えば1,3−ブタンジオール溶液として注射可能な滅菌溶液、懸濁液またはエマルジョンであり得る。用いることができる許容されるビヒクルおよび溶媒の中には、水、リンガー溶液、U.S.P.および等張塩化ナトリウム溶液が含まれる。さらに、滅菌固定油は、従来、溶媒または懸濁化媒体として用いられている。この目的では、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む任意の無刺激性の固定油を用いることができる。さらに、注射剤の調製において、脂肪酸、例えばオレイン酸が使用される。
注射可能な製剤は、例えば、細菌保持フィルターを通す濾過によって、または使用前に滅菌水もしくは他の注射可能な滅菌媒体に溶解もしくは分散することができる滅菌固体組成物の形態に滅菌剤を組み込むことによって滅菌することができる。
本発明の化合物の効果を長引かせるために、皮下または筋肉内注射からの化合物の吸収を緩徐することがしばしば望ましい。このことは、水への溶解度が低い結晶性または非晶質材料の液体懸濁液を使用することによって達成され得る。そして、化合物の吸収速度は、その溶解速度に応じて変わり、次に溶解速度は、結晶の大きさおよび結晶形態に応じて変わり得る。あるいは、非経口投与される化合物形態の遅延吸収は、化合物を油性ビヒクルに溶解または懸濁することによって達成される。注射可能なデポー形態は、生分解性ポリマー、例えばポリラクチド−ポリグリコリドにおける化合物のマイクロカプセル化マトリックスを形成することによって作製される。化合物のポリマーに対する比および用いられる特定のポリマーの性質に応じて、化合物の放出速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例として、ポリ(オルトエステル)およびポリ(無水物)が挙げられる。注射可能なデポー製剤は、身体組織と適合性のあるリポソームまたはマイクロエマルジョンに化合物を捕捉することによっても調製される。
直腸または膣内投与のための組成物は、好ましくは、本発明の化合物を、周囲温度で固体であるが体温で液体である、したがって直腸または膣腔内で溶け、活性化合物を放出する、適切な非刺激性の添加剤または担体、例えばカカオバター、ポリエチレングリコールまたは坐剤ワックスと混合することによって調製することができる坐剤である。
経口投与のための固体剤形には、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、および顆粒剤が含まれる。このような固体剤形では、活性化合物は、少なくとも1種の不活性な薬学的に許容される添加剤または担体、例えばクエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウム、ならびに/またはa)充填剤もしくは増量剤、例えばデンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよびケイ酸、b)結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロースおよびアカシアなど、c)保湿剤、例えばグリセロール、d)崩壊剤、例えば寒天、炭酸カルシウム、バレイショもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、ある特定のケイ酸塩および炭酸ナトリウム、e)溶解遅延剤、例えばパラフィン、f)吸収促進剤、例えば第四級アンモニウム化合物、g)湿潤剤、例えばセチルアルコールおよびグリセロールモノステアレートなど、h)吸収剤、例えばカオリンおよびベントナイト粘土、ならびにi)滑沢剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、ならびにそれらの混合物と混合される。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、剤形は、緩衝剤を含むこともできる。
類似のタイプの固体組成物を、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどのような添加剤を使用して、軟質および硬質充填ゼラチンカプセルにおける充填剤として用いることもできる。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、および顆粒の固体剤形は、医薬製剤技術分野で周知のコーティングおよびシェル、例えば腸溶コーティングおよび他のコーティングを用いて調製することができる。剤形は、必要に応じて乳白剤を含有することができ、必要に応じて腸管のある特定の部分において遅延方式で、活性成分だけを放出する、または活性成分を優先的に放出する組成物の剤形であってもよい。使用することができる包埋組成物の例として、ポリマー物質およびワックスが挙げられる。類似のタイプの固体組成物を、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどのような添加剤を使用して、軟質および硬質充填ゼラチンカプセルにおける充填剤として用いることもできる。
活性化合物はまた、先に記載される1種または複数の添加剤を用いるマイクロカプセル化形態であってよい。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、および顆粒の固体剤形は、医薬製剤技術分野で周知のコーティングおよびシェル、例えば腸溶コーティング、放出制御コーティングおよび他のコーティングを用いて調製することができる。このような固体剤形において、活性化合物は、少なくとも1種の不活性賦形剤、例えばスクロース、ラクトースまたはデンプンと混合することができる。このような剤形は、通常の慣行通り、不活性賦形剤以外の追加の物質、例えば、打錠用滑沢剤および他の打錠用助剤、例えばステアリン酸マグネシウムおよび微結晶性セルロースを含むこともできる。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、剤形は、緩衝剤を含むこともできる。剤形は、必要に応じて乳白剤を含有することができ、必要に応じて腸管のある特定の部分において遅延方式で、活性成分だけを放出する、または活性成分を優先的に放出する組成物の剤形であってもよい。使用することができる包埋組成物の例として、ポリマー物質およびワックスが挙げられる。
本発明の化合物の局所投与または経皮投与のための剤形には、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、散剤、溶液、スプレー、吸入剤またはパッチが含まれる。活性な成分は、薬学的に許容される担体、および必要とされ得る場合には、任意の必要とされる防腐剤または緩衝液と、滅菌条件下で混合される。眼科用製剤、点耳薬、および点眼薬も、本発明の範囲内に含まれることが企図される。さらに、本発明は、経皮パッチの使用を企図し、経皮パッチは、化合物の身体への制御送達をもたらすというさらなる利点を有する。このような剤形は、化合物を適切な媒体に溶解または分散させることによって作製され得る。皮膚を通る化合物の流動を増大させるために、吸収促進剤を使用することもできる。その速度は、律速膜を提供することによって、またはポリマーマトリックスもしくはゲルに化合物を分散させることによってのいずれかで制御することができる。
使用および処置方法
使用および処置方法
一実施形態によれば、本発明は、生物学的試料におけるAHRを阻害する方法であって、前記生物学的試料を、本発明の化合物または前記化合物を含む組成物と接触させるステップを含む、方法に関する。
「生物学的試料」という用語は、本明細書で使用される場合、それに限定されるものではないが、細胞培養物またはその抽出物、哺乳動物から得られた生検材料またはその抽出物、および血液、唾液、尿、糞、精液、涙もしくは他の体液、またはその抽出物を含む。
生物学的試料における酵素の阻害は、当業者に公知の様々な目的に有用である。このような目的の例として、それに限定されるものではないが、生物学的アッセイ、遺伝子発現研究、および生物学的標的の識別が挙げられる。
本発明の別の実施形態は、患者におけるAHRを阻害する方法であって、前記患者に、本発明の化合物または前記化合物を含む組成物を投与するステップを含む、方法に関する。
提供される化合物は、AHRの阻害剤であり、したがって、AHRの活性と関連する1つまたは複数の障害を処置するのに有用である。したがって、ある特定の実施形態では、本発明は、AHR媒介性障害を処置する方法であって、それを必要とする患者に、本発明の化合物または薬学的に許容されるその組成物を投与するステップを含む、方法を提供する。
本明細書で使用される場合、「AHR媒介性」障害、疾患、および/または状態という用語は、本明細書で使用される場合、AHRまたはその変異体が、ある役割を果たすことが公知である、任意の疾患または他の有害な状態を意味する。したがって、本発明の別の実施形態は、AHRまたはその変異体が、ある役割を果たすことが公知である、1つまたは複数の疾患を処置する、またはその重症度を軽減することに関する。
AHR媒介性障害は、当技術分野で十分に確立されている。本明細書において列挙される通り、AHRと、AHR媒介性障害 疾患および/または状態との結び付きは、関連技術分野において十分に確立されている。例えば、以下を参照されたい: Uyttenhove et al., ”Evidence for a tumoral immune resistance mechanism based on tryptophan degradation by indoleamine 2,3−dioxygenase” Nature Medicine, 2003 vol. 9(10), 1038; Murray et al., ”AH RECEPTOR LIGANDS IN CANCER: FRIEND AND FOE” Nat. Rev.
Cancer December 2014, vol. 14(12), pages 801−814; Moon et al., ”Targeting the indoleamine 2,3−dioxygenase pathway in cancer” J. ImmunoTherapy of Cancer, 2015 vol 3, page 51; Ishida et al., ”Activation of aryl hydrocarbon receptor promotes invasion of clear cell renal cell carcinoma and is associated with poor prognosis and cigarette smoke” Int. J. Cancer July 2015 vol. 15, no. 137(2), pages 299−310; Ishida et al., ”Activation of the aryl hydrocarbon receptor pathway enhances
cancer cell invasion by upregulating the MMP expression and is associated with poor prognosis in upper urinary tract urothelial cancer” Carcinogenesis February
2010 vol. 31(2), pages 287−295. Su et al., ”Prognostic value of nuclear translocation of aryl hydrocarbon receptor for non−small cell lung cancer” Anticancer Res. September 2013, vol. 33(9), pages 3953−3961; Peng et al., ”Aryl hydrocarbon receptor pathway activation enhances gastric cancer cell invasiveness likely through a c−Jun−dependent induction of matrix metalloproteinase−9” BMC Cell Biol. April 2009 vol. 16; pages 10−27; Jin et al., ”Aryl Hydrocarbon Receptor Activation Reduces Dendritic Cell Function during
Influenza Virus Infection” Toxicol Sci.
August 2010, vol. 116(2), pages 514−522; Head et al., ”The aryl hydrocarbon receptor is a modulator of anti−viral immunity” Biochem. Pharmacol. Febraury 2009 vol. 15; no. 77(4), pages 642−53; Jin et al., ”New insights into the role of the aryl hydrocarbon receptor in the function of CD11c+ cells during respiratory viral infection” Eur. J. Immunol. June 2014, vol. 44(6), pages 1685−98; Nguyen et al., ”Aryl hydrocarbon receptor and kynurenine: recent advances in autoimmune disease research” Front Immunol. October 2014, vol. 29, no. 5, page 551; Esser et al., ”The aryl hydrocarbon receptor in immunity” Trends in Immunology, Vol.30, No.9.
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一部の実施形態では、本発明は、1つまたは複数の障害、疾患、および/または状態を処置するための方法であって、障害、疾患、または状態が、増殖性疾患、例えばがん、炎症性障害、またはウイルス感染である、方法を提供する。
ある特定の実施形態では、本発明は、がんまたは別の増殖性障害を処置する方法であって、本発明の化合物または組成物を、がんまたは別の増殖性障害を有する患者に投与するステップを含む、方法を提供する。ある特定の実施形態では、がんまたは別の増殖性障害を処置する方法は、本発明の化合物および組成物を哺乳動物に投与するステップを含む。ある特定の実施形態では、哺乳動物は、ヒトである。
本明細書で使用される場合、「がんの阻害」および「がん細胞増殖の阻害」という用語は、がん細胞の成長、分化、成熟もしくは生存を阻害し、かつ/または細胞傷害性、栄養枯渇もしくはアポトーシスの誘導によって、がん細胞を個々にもしくは他のがん細胞と一緒に死滅させることを指す。
がん細胞の増殖が本明細書に記載される化合物および組成物によって阻害され、本明細書に記載される方法ががん細胞に対して有用となるがん細胞を含有する組織の例として、それに限定されるものではないが、乳房、前立腺、脳、血液、骨髄、肝臓、膵臓、皮膚、腎臓、結腸、卵巣、肺、精巣、陰茎、甲状腺、副甲状腺、下垂体、胸腺、網膜、ブドウ膜、結膜、脾臓、頭部、頸部、気管、胆嚢、直腸、唾液腺、副腎、喉、食道、リンパ節、汗腺、皮脂腺、筋肉、心臓、および胃が挙げられる。
一部の実施形態では、本発明の化合物または組成物によって処置されるがんは、メラノーマ、脂肪肉腫、肺がん、乳がん、前立腺がん、白血病、腎臓がん、食道がん、脳がん、リンパ腫または結腸がんである。ある特定の実施形態では、がんは、原発性滲出性リンパ腫(PEL)である。
本発明の化合物は、良性もしくは悪性腫瘍、脳、腎臓、肝臓、副腎、膀胱、乳房、胃、胃腫瘍、卵巣、結腸、直腸、前立腺、膵臓、肺、膣、頸部、精巣、泌尿生殖器、食道、喉頭、皮膚、骨もしくは甲状腺の癌腫、肉腫、神経膠芽腫、神経芽細胞腫、多発性骨髄腫、または消化管がん、特に結腸癌もしくは結腸直腸腺腫、または頭頸部の腫瘍、上皮過剰増殖、乾癬、前立腺肥大、新生物、上皮特徴の新生物、腺腫、腺癌、角化棘細胞腫、類表皮癌腫、大細胞癌腫、非小細胞肺癌、リンパ腫、ホジキンおよび非ホジキン、ワルデンストレームマクログロブリン血症、乳癌、濾胞腺癌、未分化癌、乳頭状癌、精上皮腫、メラノーマ、MYD88誘導障害、DLBCL、ABC DLBCL、IL−1誘導障害、くすぶり型の緩徐進行性多発性骨髄腫、または白血病から選択される増殖性疾患の処置において有用である。
がんには、一部の実施形態では、それに限定されるものではないが、白血病(例えば、急性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、急性骨髄芽球性白血病、急性前骨髄球性白血病、急性骨髄単球性白血病、急性単球性白血病、急性赤白血病、慢性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病)、真性赤血球増加症、リンパ腫(例えば、ホジキン病または非ホジキン病)、ワルデンストレーム高ガンマグロブリン血症、多発性骨髄腫、重鎖病、ならびに固形腫瘍、例えば肉腫および癌腫(例えば、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、滑膜腫、中皮腫、ユーイング腫瘍、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、結腸癌、膵臓がん、乳がん、卵巣がん、前立腺がん、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、脂腺癌、乳頭状癌、乳頭状腺癌、嚢胞腺癌、髄質癌、気管支原性肺癌、腎細胞癌、肝細胞癌、胆管癌、絨毛癌、精上皮腫、胚性癌、ウィルムス腫瘍、子宮頸がん、子宮がん、精巣がん、肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神経膠腫、星状細胞腫、多形神経膠芽腫(GBM、神経膠芽腫としても公知)、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、血管芽細胞腫、聴神経腫瘍、乏突起神経膠腫、シュワン腫、神経線維肉腫、髄膜腫、黒色腫、神経芽細胞腫、および網膜芽細胞腫)が含まれる。
一部の実施形態では、がんは、神経膠腫、星状細胞腫、多形神経膠芽腫(GBM、神経膠芽腫としても公知)、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、血管芽細胞腫、聴神経腫瘍、乏突起神経膠腫、シュワン腫、神経線維肉腫、髄膜腫、黒色腫、神経芽細胞腫、または網膜芽細胞腫である。
一部の実施形態では、がんは、聴神経腫瘍、星状細胞腫(例えば、グレードI−毛様細胞星状細胞腫、グレードII−低悪性度の星状細胞腫、グレードIII−未分化星状細胞腫、またはグレードIV−膠芽腫(GBM))、脊索腫、CNSリンパ腫、頭蓋咽頭腫、脳幹神経膠腫、上衣腫、混合神経膠腫、視神経膠腫、上衣下腫、髄芽腫、髄膜腫、転移性脳腫瘍、乏突起神経膠腫、下垂体腫瘍、原始神経外胚葉性(PNET)腫瘍、またはシュワン腫である。一部の実施形態では、がんは、成人ではなく子どもにより一般に見出されるタイプ、例えば脳幹神経膠腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、若年性毛様細胞星状細胞腫(JPA)、髄芽腫、視神経膠腫、松果体腫瘍、原始神経外胚葉性腫瘍(PNET)、またはラブドイド腫瘍である。一部の実施形態では、患者は、成人ヒトである。一部の実施形態では、患者は、子どもまたは小児患者である。
がんには、別の実施形態では、それに限定されるものではないが、中皮腫、肝胆道(hepatobilliary)(肝臓および胆管(billiary duct))、骨がん、膵臓がん、皮膚がん、頭部もしくは頸部のがん、皮膚もしくは眼内黒色腫、卵巣がん、結腸がん、直腸がん、肛門領域のがん、胃がん、胃腸管(胃、結腸直腸、および十二指腸)、子宮がん、卵管癌、子宮内膜癌、頸部癌、膣癌、外陰部癌、ホジキン病、食道がん、小腸がん、内分泌系がん、甲状腺がん、副甲状腺がん、副腎がん、軟組織の肉腫、尿道がん、陰茎がん、前立腺がん、精巣がん、慢性もしくは急性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱がん、腎臓もしくは尿管がん、腎細胞癌、腎盂癌、非ホジキンリンパ腫、脊髄軸の腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、副腎皮質がん、胆嚢がん、多発性骨髄腫、胆管細胞癌、線維肉腫、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、または前述のがんの1つもしくは複数の組合せが含まれる。
一部の実施形態では、がんは、肝細胞癌、卵巣がん、卵巣上皮がんもしくは卵管がん、乳頭状漿液性嚢胞腺癌もしくは子宮乳頭状漿液性癌(UPSC)、前立腺がん、精巣がん、胆嚢がん、胆管肝癌、軟組織および骨滑膜肉腫、横紋筋肉腫、骨肉腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、未分化甲状腺がん、副腎皮質腺腫、膵臓がん、膵管癌もしくは膵臓腺癌、胃腸管/胃(GIST)がん、リンパ腫、頭頸部の扁平上皮癌(SCCHN)、唾液腺がん、神経膠腫もしくは脳がん、神経線維腫症1型関連悪性末梢神経鞘腫(MPNST)、ワルデンストレーム高ガンマグロブリン血症、または髄芽腫から選択される。
一部の実施形態では、がんは、肝細胞癌(HCC)、肝芽腫、結腸がん、直腸がん、卵巣がん、卵巣上皮がん、卵管がん、乳頭状漿液性嚢胞腺癌、子宮乳頭状漿液性癌(UPSC)、胆管肝癌、軟組織および骨滑膜肉腫、横紋筋肉腫、骨肉腫、未分化甲状腺がん、副腎皮質腺腫、膵臓がん、膵管癌、膵臓腺癌、神経膠腫、神経線維腫症1型関連悪性末梢神経鞘腫(MPNST)、ワルデンストレーム高ガンマグロブリン血症、または髄芽腫から選択される。
一部の実施形態では、がんは、固形腫瘍、例えば肉腫、癌腫、またはリンパ腫である。固形腫瘍は、一般に、嚢胞または液体領域を典型的に含まない組織の異常塊を含む。一部の実施形態では、がんは、腎細胞癌もしくは腎臓がん、肝細胞癌(HCC)もしくは肝芽腫、もしくは肝臓がん、黒色腫、乳がん、結腸直腸癌もしくは結腸直腸がん、結腸がん、直腸がん、肛門がん、肺がん、例えば非小細胞肺がん(NSCLC)もしくは小細胞肺がん(SCLC)、卵巣がん、卵巣上皮がん、卵巣癌もしくは卵管がん、乳頭状漿液性嚢胞腺癌もしくは子宮乳頭状漿液性癌(UPSC)、前立腺がん、精巣がん、胆嚢がん、胆管肝癌、軟組織および骨滑膜肉腫、横紋筋肉腫、骨肉腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、未分化甲状腺がん、副腎皮質癌、膵臓がん、膵管癌または膵臓腺癌、胃腸管/胃(GIST)がん、リンパ腫、頭頸部の扁平上皮癌(SCCHN)、唾液腺がん、神経膠腫もしくは脳がん、神経線維腫症1型関連悪性末梢神経鞘腫(MPNST)、ワルデンストレーム高ガンマグロブリン血症、または髄芽腫から選択される。
一部の実施形態では、がんは、腎細胞癌、肝細胞癌(HCC)、肝芽腫、結腸直腸癌、結腸直腸がん、結腸がん、直腸がん、肛門がん、卵巣がん、卵巣上皮がん、卵巣癌、卵管がん、乳頭状漿液性嚢胞腺癌、子宮乳頭状漿液性癌(UPSC)、胆管肝癌、軟組織および骨滑膜肉腫、横紋筋肉腫、骨肉腫、軟骨肉腫、未分化甲状腺がん、副腎皮質癌、膵臓がん、膵管癌、膵臓腺癌、神経膠腫、脳がん、神経線維腫症1型関連悪性末梢神経鞘腫(MPNST)、ワルデンストレーム高ガンマグロブリン血症、または髄芽腫から選択される。
一部の実施形態では、がんは、肝細胞癌(HCC)、肝芽腫、結腸がん、直腸がん、卵巣がん、卵巣上皮がん、卵巣癌、卵管がん、乳頭状漿液性嚢胞腺癌、子宮乳頭状漿液性癌(UPSC)、胆管肝癌、軟組織および骨滑膜肉腫、横紋筋肉腫、骨肉腫、未分化甲状腺がん、副腎皮質癌、膵臓がん、膵管癌、膵臓腺癌、神経膠腫、神経線維腫症1型関連悪性末梢神経鞘腫(MPNST)、ワルデンストレーム高ガンマグロブリン血症、または髄芽腫から選択される。
一部の実施形態では、がんは、肝細胞癌(HCC)である。一部の実施形態では、がんは、肝芽腫である。一部の実施形態では、がんは、結腸がんである。一部の実施形態では、がんは、直腸がんである。一部の実施形態では、がんは、卵巣がんまたは卵巣癌である。一部の実施形態では、がんは、卵巣上皮がんである。一部の実施形態では、がんは、卵管がんである。一部の実施形態では、がんは、乳頭状漿液性嚢胞腺癌である。一部の実施形態では、がんは、子宮乳頭状漿液性癌(UPSC)である。一部の実施形態では、がんは、胆管肝癌である。一部の実施形態では、がんは、軟組織および骨滑膜肉腫である。一部の実施形態では、がんは、横紋筋肉腫である。一部の実施形態では、がんは、骨肉腫である。一部の実施形態では、がんは、未分化甲状腺がんである。一部の実施形態では、がんは、副腎皮質癌である。一部の実施形態では、がんは、膵臓がんまたは膵管癌である。一部の実施形態では、がんは、膵臓腺癌である。一部の実施形態では、がんは、神経膠腫である。一部の実施形態では、がんは、悪性末梢神経鞘腫(MPNST)である。一部の実施形態では、がんは、神経線維腫症1型関連MPNSTである。一部の実施形態では、がんは、ワルデンストレーム高ガンマグロブリン血症である。一部の実施形態では、がんは、髄芽腫である。
一部の実施形態では、がんは、急性リンパ芽球性白血病(ALL)、急性骨髄性白血病(AML)、副腎皮質癌、肛門がん、虫垂がん、非定型奇形腫様/ラブドイド腫瘍、基底細胞癌、胆管がん、膀胱がん、骨がん、脳腫瘍、星状細胞腫、脳および脊髄腫瘍、脳幹神経膠腫、中枢神経系非定型奇形腫様/ラブドイド腫瘍、中枢神経系胚性腫瘍、乳がん、気管支腫瘍、バーキットリンパ腫、カルチノイド腫瘍、原発不明癌、中枢神経系がん、子宮頸がん、小児がん、脊索腫、慢性リンパ性白血病(CLL)、慢性骨髄性白血病(CML)、慢性骨髄増殖性疾患、結腸がん、結腸直腸がん、頭蓋咽頭腫、皮膚T細胞リンパ腫、非浸潤性乳管癌(DCIS)、胚性腫瘍、子宮内膜がん、上衣芽腫、上衣腫、食道がん、感覚神経芽腫、ユーイング肉腫、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、肝外胆管がん、眼がん、骨の線維性組織球腫、胆嚢がん、胃がん、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質性腫瘍(GIST)、胚細胞腫瘍、卵巣胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛腫瘍、神経膠腫、有毛細胞白血病、頭頸部がん、心臓がん、肝細胞がん、組織球増殖症、ランゲルハンス細胞がん、ホジキンリンパ腫、下咽頭がん、眼内黒色腫、膵島腫瘍、カポジ肉腫、腎臓がん、ランゲルハンス細胞組織球増殖症、喉頭がん、白血病、唇および口腔のがん、肝臓がん、非浸潤性小葉癌(LCIS)、肺がん、リンパ腫、AIDS関連リンパ腫、マクログロブリン血症、男性乳がん、髄芽腫、髄上皮腫、黒色腫、メルケル細胞癌、悪性中皮腫、原発不明の転移性頸部扁平上皮がん、NUT遺伝子関与正中線管癌(Midline Tract Carcinoma Involving NUT Gene)、口腔がん、多発性内分泌腺腫症候群、多発性骨髄腫/形質細胞新生物、菌状息肉症、骨髄異形成症候群、骨髄異形成性/骨髄増殖性新生物、慢性骨髄性白血病(CML)、急性骨髄性白血病(AML)、骨髄腫、多発性骨髄腫、慢性骨髄増殖性障害、鼻腔がん、副鼻腔がん、上咽頭がん、神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺がん、口のがん、口腔がん、唇がん、口腔咽頭がん、骨肉腫、卵巣がん、膵臓がん、乳頭腫、傍神経節腫、副鼻腔がん、鼻腔がん、副甲状腺がん、陰茎がん、咽頭がん、褐色細胞腫、中間型松果体実質腫瘍、松果体芽腫、下垂体腫瘍、形質細胞新生物、胸膜肺芽腫、乳がん、原発性中枢神経系(CNS)リンパ腫、前立腺がん、直腸がん、腎細胞がん、明細胞腎細胞癌、腎盂がん、尿管がん、移行細胞がん、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺がん、肉腫、セザリー症候群、皮膚がん、小細胞肺がん、小腸がん、軟組織肉腫、扁平上皮癌、原発不明頸部扁平上皮がん、頭頸部の扁平上皮癌(HNSCC)、胃がん、テント上原始神経外胚葉腫瘍、T細胞リンパ腫、精巣がん、咽喉がん、胸腺腫、胸腺癌腫、甲状腺がん、腎盂および尿管の移行細胞がん、トリプルネガティブ乳がん(TNBC)、妊娠性絨毛腫瘍、原発不明がん、小児期の稀ながん、尿道がん、子宮がん、子宮肉腫、ワルデンストレームマクログロブリン血症、またはウィルムス腫瘍である。
本発明による化合物は、炎症性または閉塞性気道疾患を処置して、例えば、組織損傷、気道炎症、気管支過敏性、再構築または疾患の進行を低減するのに有用である。本発明を適用できる炎症性または閉塞性気道疾患には、内因性(非アレルギー性)喘息および外因性(アレルギー性)喘息の両方、軽度の喘息、中程度の喘息、重度の喘息、気管支喘息、運動誘発性喘息、職業性喘息、ならびに細菌感染後に誘導された喘息を含む、いかなるタイプまたは起源の喘息も含まれる。また喘息の処置は、喘鳴症状を示しており、主な医学的関心の確立された患者分類である「喘鳴する乳児」と診断された、または診断可能であり、現在しばしば初発または初期相喘息患者と識別されている、例えば4歳または5歳未満の対象の処置を包含すると理解されるべきである。
喘息の処置における予防的有効性は、症候性発作、例えば急性喘息もしくは気管支収縮発作の頻度もしくは重症度の低下、肺機能の改善、または気道過敏性の改善によって証拠付けられる。予防的有効性はさらに、他の対症療法、例えば症候性発作が生じる場合にそれを制限または中断させるためのまたはそれを企図された、例えば抗炎症的または気管支拡張的治療の要件の低減によって証拠付けることができる。喘息の予防上の利益は、特に「モーニングディップ」を起こす傾向がある対象において明らかとなり得る。「モーニングディップ」は、実質的な割合の喘息患者に共通しており、例えば午前約4時〜6時の間、すなわち既に投与された喘息の対症療法から普通は実質的に隔たった時間における喘息発作によって特徴付けられる、認識されている喘息症候群である。
本発明の化合物は、本発明を適用できる、急性肺傷害(ALI)、成人/急性呼吸促迫症候群(ARDS)、慢性閉塞性肺、気道または肺疾患(COPD、COADまたはCOLD)(それと関連する慢性気管支炎または呼吸困難を含む)、気腫、ならびに他の薬物治療、特に他の吸入薬物治療の結果生じる気道過敏性の増悪を含む他の炎症性または閉塞性気道疾患および状態のために使用することができる。本発明は、それに限定されるものではないが、急性、アラキジン酸性(arachidic)、カタル性、クループ性(croupus)、慢性または結核性(phthinoid)気管支炎を含む、いかなるタイプまたは起源の気管支炎の処置にも適用できる。本発明を適用できるさらなる炎症性または閉塞性気道疾患には、例えば、アルミニウム肺症、炭粉症、石綿肺、石肺症、睫毛脱落症、鉄沈着症、珪肺症、タバコ肺症および綿肺症を含む、いかなるタイプまたは起源の塵肺症(慢性であろうと急性であろうと気道閉塞をしばしば伴い、粉塵を繰り返し吸入することによって引き起こされる、炎症性、一般に職業性の肺の疾患)も含まれる。
本発明の化合物は、それらの抗炎症活性に関して、特に好酸球活性化の阻害に関して、好酸球関連障害、例えば好酸球増加症、特に気道および/または肺に影響を及ぼすような場合における過好酸球増加症を含む、気道の好酸球関連障害(例えば、肺組織の病的好酸球性浸潤を伴う)、ならびに例えばレフレル症候群の結果としてまたは同時に生じる気道の好酸球関連障害、好酸球性肺炎、寄生虫(特に後生動物)の寄生(熱帯性好酸球増加症を含む)、気管支肺アスペルギルス症、結節性多発動脈炎(チャーグ−ストラウス症候群を含む)、好酸球性肉芽腫および薬物反応によって引き起こされた気道に影響を及ぼす好酸球関連障害の処置にも有用である。
本発明の化合物は、皮膚の炎症状態またはアレルギー状態、例えば乾癬、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、円形脱毛症、多形性紅斑(erythema multiforma)、疱疹状皮膚炎、強皮症、白斑、過敏性血管炎、蕁麻疹、水疱性類天疱瘡、紅斑性狼瘡、全身性エリテマトーデス、尋常性天疱瘡、落葉状天疱瘡、腫瘍随伴性天疱瘡、後天性表皮水疱症、尋常性座瘡、および皮膚の他の炎症状態またはアレルギー状態の処置にも有用である。
本発明の化合物は、他の疾患または状態、例えば炎症性成分を有する疾患または状態の処置、例えば、目の疾患および状態、例えば眼のアレルギー、結膜炎、乾性角結膜炎、および春季結膜炎、アレルギー性鼻炎を含む鼻に影響を及ぼす疾患、ならびに自己免疫性反応が関与する、または自己免疫性血液学的障害(例えば、溶血性貧血、再生不良性貧血、赤芽球ろうおよび特発性血小板減少症)を含む自己免疫性成分もしくは病因を有する炎症性疾患、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、多発性軟骨炎、強皮症、ウェゲナー肉芽腫症(granulamatosis)、皮膚筋炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、スティーブンス−ジョンソン症候群、特発性スプルー、自己免疫性炎症性腸疾患(例えば、潰瘍性大腸炎およびクローン病)、過敏性腸症候群、セリアック病、歯周炎、肺硝子膜症、腎疾患、糸球体疾患、アルコール性肝疾患、多発性硬化症、内分泌性眼疾患(opthalmopathy)、グレーブス病、サルコイドーシス、肺胞炎、慢性過敏性肺炎、多発性硬化症、原発性胆汁性肝硬変、ぶどう膜炎(前部および後部)、シェーグレン症候群、乾性角結膜炎および春季角結膜炎、間質性肺線維症、乾癬性関節炎、全身性若年性特発性関節炎、クリオピリン関連周期性症候群、腎炎、血管炎、憩室炎、間質性膀胱炎、糸球体腎炎(例えば、特発性ネフローゼ症候群または微小変化腎症を含むネフローゼ症候群を伴うものおよび伴わないもの)、慢性肉芽腫性疾患、子宮内膜症、レプトスピラ症(leptospiriosis)腎疾患、緑内障、網膜疾患、加齢、頭痛、疼痛、複合性局所疼痛症候群、心肥大、筋消耗、異化障害、肥満、胎児成長遅滞、高コレステロール血症(hyperchlolesterolemia)、心疾患、慢性心不全、中皮腫、無汗性外胚葉(anhidrotic ecodermal)形成異常症、ベーチェット病、色素失調症、パジェット病、膵炎、遺伝性周期性発熱症候群、喘息(アレルギー性および非アレルギー性、軽度、中程度、重度、気管支炎性、および運動誘発性)、急性肺傷害、急性呼吸促迫症候群、好酸球増加症、過敏症、アナフィラキシー、副鼻腔炎、眼のアレルギー、シリカ誘発性疾患、COPD(損傷の低減、気道炎症、気管支過敏性、再構築または疾患の進行)、肺疾患、嚢胞性線維症、酸誘発性肺傷害、肺高血圧症、多発ニューロパチー、白内障、全身性硬化症と関連する筋肉の炎症、皮膚筋炎、多発性筋炎、封入体筋炎、重症筋無力症、甲状腺炎、アジソン病、扁平苔癬、1型糖尿病または2型糖尿病の処置に使用することもできる。
一部の実施形態では、本発明の方法に従って処置され得る炎症性疾患は、急性および慢性痛風、慢性痛風性関節炎、乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、全身性若年性特発性関節炎(SJIA)、クリオピリン関連周期性症候群(CAPS)、または変形性関節症から選択される。
一部の実施形態では、本発明の方法に従って処置され得る炎症性疾患は、TH17媒介性疾患から選択される。一部の実施形態では、TH17媒介性疾患は、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、クローン病または潰瘍性大腸炎を含む炎症性腸疾患から選択される。
一部の実施形態では、本発明の方法に従って処置され得る炎症性疾患は、シェーグレン症候群 アレルギー障害、変形性関節症から選択される。目の状態、例えば眼のアレルギー、結膜炎、乾性角結膜炎、および春季結膜炎、アレルギー性鼻炎を含む鼻に影響を及ぼす疾患。
一部の実施形態では、本発明の方法に従って処置され得る炎症性疾患は、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、円形脱毛症、多形性紅斑、疱疹状皮膚炎、強皮症、白斑、過敏症血管炎、蕁麻疹、水疱性類天疱瘡、尋常性天疱瘡、落葉状天疱瘡、腫瘍随伴性天疱瘡、後天性表皮水疱症、および皮膚の他の炎症状態またはアレルギー状態から選択される。
ある特定の実施形態では、提供される化合物は、ウイルス感染、疾患、または状態を処置するのに有用である。一部の実施形態では、本発明は、レトロウイルス疾患、例えばHIV−1、HIV−2、ヒトT細胞白血病ウイルス−I(HTLV−I)、HTLV−II、HTLV−III、サル免疫不全ウイルス(SIV)、リンパ節症関連ウイルス(LAV−2)、サルT−リンパ増殖性ウイルス−I(STLV−I)、STLV−II、STLV−III、サルB−リンパ増殖性(SBL)ウイルス、テナガザル白血病ウイルス(GALV)、ウシ白血病ウイルス(BLV)、ウマ伝染性貧血ウイルス(EIAV)、ネコ白血病ウイルス(FELV)、マウス白血病ウイルス(MuLV)、トリ白血病ウイルス(ALV);他のウイルス感染、例えばヘパドナウイルス科(B型肝炎);ヘルペスウイルス科(単純ヘルペスI、単純ヘルペスII、水痘帯状疱疹、エプスタイン−バーウイルスおよびサイトメガロウイルス);パルボウイルス科(ヒトパルボウイルスB−19);パポバウイルス科(ヒトパピローマウイルスタイプ1〜60、JCおよびBKウイルス);ポックスウイルス(大痘瘡、小痘瘡、ワクチニア、サル痘、牛痘、パラワクシニアまたは搾乳者結節ウイルス、パラポックスまたはオーフウイルス、伝染性軟属腫)から選択されるウイルス疾患、ならびにがん、リンパ腫および他の白血病を処置する方法を提供する。
併用治療
併用治療
処置を受ける特定の状態または疾患に応じて、その状態を処置するために通常は投与される追加の治療剤を、本発明の化合物および組成物と組み合わせて投与することができる。本明細書で使用される場合、特定の疾患または状態を処置するために通常は投与される追加の治療剤は、「処置を受ける疾患または状態に適している」ことが公知である。
ある特定の実施形態では、提供される化合物またはその組成物は、別の抗がん剤、細胞毒、または化学療法剤と組み合わせて、それを必要とする患者に投与される。
ある特定の実施形態では、本発明の化合物または組成物と組み合わせて使用される抗がん剤または化学療法剤には、それに限定されるものではないが、メトホルミン、フェンホルミン、ブホルミン、イマチニブ、ニロチニブ、ゲフィチニブ、スニチニブ、カルフィルゾミブ、サリノスポラミドA、レチノイン酸、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、メクロレタミン、シクロホスファミド、クロラムブシル、イホスファミド、アザチオプリン、メルカプトプリン、ドキシフルリジン、フルオロウラシル、ゲムシタビン、メトトレキセート、チオグアニン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン、ビンデシン、ポドフィロトキシン、エトポシド、テニポシド、タフルポシド、パクリタキセル、ドセタキセル、イリノテカン、トポテカン、アムサクリン、アクチノマイシン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、バルルビシン、イダルビシン、エピルビシン、プリカマイシン、マイトマイシン、ミトキサントロン、メルファラン、ブスルファン、カペシタビン、ペメトレキセド、エポチロン、13−cis−レチノイン酸、2−CdA、2−クロロデオキシアデノシン、5−アザシチジン、5−フルオロウラシル、5−FU、6−メルカプトプリン、6−MP、6−TG、6−チオグアニン、アブラキサン、Accutane(登録商標)、アクチノマイシン−D、Adriamycin(登録商標)、Adrucil(登録商標)、Afinitor(登録商標)、Agrylin(登録商標)、Ala−Cort(登録商標)、アルデスロイキン、アレムツズマブ、ALIMTA、アリトレチノイン、Alkaban−AQ(登録商標)、Alkeran(登録商標)、All−トランスレチノイン酸、アルファインターフェロン、アルトレタミン、アメトプテリン、アミホスチン、アミノグルテチミド、アナグレリド、Anandron(登録商標)、アナストロゾール、アラビノシルシトシン、Ara−C、Aranesp(登録商標)、Aredia(登録商標)、Arimidex(登録商標)、Aromasin(登録商標)、Arranon(登録商標)、三酸化ヒ素、Arzerra(商標)、アスパラギナーゼ、ATRA、Avastin(登録商標)、アザシチジン、BCG、BCNU、ベンダムスチン、ベバシツマブ、ベキサロテン、BEXXAR(登録商標)、ビカルタミド、BiCNU、Blenoxane(登録商標)、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブスルファン、Busulfex(登録商標)、C225、ロイコボリンカルシウム、Campath(登録商標)、Camptosar(登録商標)、カンプトテシン−11、カペシタビン、Carac(商標)、カルボプラチン、カルムスチン、カルムスチンウェーハ、Casodex(登録商標)、CC−5013、CCI−779、CCNU、CDDP、CeeNU、Cerubidine(登録商標)、セツキシマブ、クロラムブシル、シトロボラム因子、クラドリビン、コルチゾン、Cosmegen(登録商標)、CPT−11、Cytadren(登録商標)、Cytosar−U(登録商標)、Cytoxan(登録商標)、ダカルバジン、ダコゲン、ダクチノマイシン、ダルベポエチンアルファ、ダサチニブ、ダウノマイシン、塩酸ダウノルビシン、リポソームダウノルビシン、DaunoXome(登録商標)、デカドロン、デシタビン、Delta−Cortef(登録商標)、Deltasone(登録商標)、デニロイキン、ディフティトックス、DepoCyt(商標)、デキサメタゾン、酢酸デキサメタゾン、リン酸デキサメタゾンナトリウム、デキサゾン、デクスラゾキサン、DHAD、DIC、ジオデックス、ドセタキセル、Doxil(登録商標)、ドキソルビシン、リポソームドキソルビシン、Droxia(商標)、DTIC、DTIC−Dome(登録商標)、Duralone(登録商標)、Efudex(登録商標)、Eligard(商標)、Ellence(商標)、Eloxatin(商標)、Elspar(登録商標)、Emcyt(登録商標)、エピルビシン、エポエチンアルファ、アービタックス、エルロチニブ、エルウィニアL−アスパラギナーゼ、エストラムスチン、エチオール、Etopophos(登録商標)、エトポシド、リン酸エトポシド、Eulexin(登録商標)、エベロリムス、Evista(登録商標)、エキセメスタン、Fareston(登録商標)、Faslodex(登録商標)、Femara(登録商標)、フィルグラスチム、フロクスウリジン、Fludara(登録商標)、フルダラビン、Fluoroplex(登録商標)、フルオロウラシル、フルオロウラシル(クリーム)、フルオキシメステロン、フルタミド、フォリン酸、FUDR(登録商標)、フルベストラント、G−CSF、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブ、オゾガマイシン、Gemzar Gleevec(商標)、Gliadel(登録商標)ウェーハ、GM−CSF、ゴセレリン、顆粒球コロニー刺激因子、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、Halotestin(登録商標)、Herceptin(登録商標)、Hexadrol、Hexalen(登録商標)、ヘキサメチルメラミン、HMM、Hycamtin(登録商標)、Hydrea(登録商標)、Hydrocort Acetate(登録商標)、ヒドロコルチゾン、リン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、コハク酸ヒドロコルチゾンナトリウム、リン酸ハイドロコートン、ヒドロキシ尿素、イブリツモマブ、イブリツモマブ、チウキセタン、Idamycin(登録商標)、Idarubicin Ifex(登録商標)、IFN−アルファ、イホスファミド、IL−11、IL−2、メシル酸イマチニブ、イミダゾールカルボキサミド、インターフェロンアルファ、インターフェロンアルファ−2b(PEGコンジュゲート)、インターロイキン−2、インターロイキン−11、Intron A(登録商標)(インターフェロンアルファ−2b)、Iressa(登録商標)、イリノテカン、イソトレチノイン、イクサベピロン、Ixempra(商標)、Kidrolase(登録商標)、Lanacort(登録商標)、ラパチニブ、L−アスパラギナーゼ、LCR、レナリドミド、レトロゾール、ロイコボリン、リューケラン、Leukine(商標)、ロイプロリド、ロイロクリスチン、Leustatin(商標)、リポソームAra−C、Liquid Pred(登録商標)、ロムスチン、L−PAM、L−サルコリシン、Lupron(登録商標)、Lupron Depot(登録商標)、Matulane(登録商標)、マキシデックス、メクロレタミン、塩酸メクロレタミン、Medralone(登録商標)、Medrol(登録商標)、Megace(登録商標)、メゲストロール、酢酸メゲストロール、メルファラン、メルカプトプリン、メスナ、Mesnex(商標)、メトトレキセート、メトトレキセートナトリウム、メチルプレドニゾロン、Meticorten(登録商標)、マイトマイシン、マイトマイシン−C、ミトキサントロン、M−Prednisol(登録商標)、MTC、MTX、Mustargen(登録商標)、Mustine、Mutamycin(登録商標)、Myleran(登録商標)、Mylocel(商標)、Mylotarg(登録商標)、Navelbine(登録商標)、ネララビン、Neosar(登録商標)、Neulasta(商標)、Neumega(登録商標)、Neupogen(登録商標)、Nexavar(登録商標)、Nilandron(登録商標)、ニロチニブ、ニルタミド、Nipent(登録商標)、ナイトロジェンマスタード、Novaldex(登録商標)、Novantrone(登録商標)、Nplate、オクトレオチド、酢酸オクトレオチド、オファツムマブ、Oncospar(登録商標)、Oncovin(登録商標)、Ontak(登録商標)、Onxal(商標)、オプレルベキン、Orapred(登録商標)、Orasone(登録商標)、オキサリプラチン、パクリタキセル、タンパク質結合パクリタキセル、パミドロネート、パニツムマブ、Panretin(登録商標)、Paraplatin(登録商標)、パゾパニブ、Pediapred(登録商標)、PEGインターフェロン、ペグアスパルガーゼ、ペグフィルグラスチム、PEG−INTRON(商標)、PEG−L−アスパラギナーゼ、ペメトレキセド、ペントスタチン、フェニルアラニンマスタード、Platinol(登録商標)、Platinol−AQ(登録商標)、プレドニゾロン、プレドニゾン、Prelone(登録商標)、プロカルバジン、PROCRIT(登録商標)、Proleukin(登録商標)、カルムスチンインプラントを伴うProlifeprospan 20、Purinethol(登録商標)、ラロキシフェン、Revlimid(登録商標)、Rheumatrex(登録商標)、Rituxan(登録商標)、リツキシマブ、Roferon−A(登録商標)(インターフェロンアルファ−2a)、Romiplostim、Rubex(登録商標)、塩酸ルビドマイシン、Sandostatin(登録商標)、Sandostatin LAR(登録商標)、サルグラモスチム、Solu−Cortef(登録商標)、Solu−Medrol(登録商標)、ソラフェニブ、SPRYCEL(商標)、STI−571、ストレプトゾシン、SU11248、スニチニブ、Sutent(登録商標)、タモキシフェン、Tarceva(登録商標)、Targretin(登録商標)、Tasigna(登録商標)、Taxol(登録商標)、Taxotere(登録商標)、Temodar(登録商標)、テモゾロミド、テムシロリムス、テニポシド、TESPA、サリドマイド、Thalomid(登録商標)、TheraCys(登録商標)、チオグアニン、Thioguanine Tabloid(登録商標)、チオホスホアミド、Thioplex(登録商標)、チオテパ、TICE(登録商標)、Toposar(登録商標)、トポテカン、トレミフェン、Torisel(登録商標)、トシツモマブ、トラスツズマブ、Treanda(登録商標)、トレチノイン、Trexall(商標)、Trisenox(登録商標)、TSPA、TYKERB(登録商標)、VCR、Vectibix(商標)、Velban(登録商標)、Velcade(登録商標)、VePesid(登録商標)、Vesanoid(登録商標)、Viadur(商標)、Vidaza(登録商標)、ビンブラスチン、硫酸ビンブラスチン、Vincasar Pfs(登録商標)、ビンクリスチン、ビノレルビン、酒石酸ビノレルビン、VLB、VM−26、ボリノスタット、Votrient、VP−16、Vumon(登録商標)、Xeloda(登録商標)、Zanosar(登録商標)、Zevalin(商標)、Zinecard(登録商標)、Zoladex(登録商標)、ゾレドロン酸、Zolinza、Zometa(登録商標)、または先のいずれかの組合せが含まれる。
ある特定の実施形態では、腫瘍免疫剤を、本明細書に記載される増殖性障害の処置のために、本明細書に記載される化合物と共に投与することができる。本明細書で使用される場合、「腫瘍免疫剤」という用語は、対象における免疫応答を増強、刺激、および/または上方調節するのに有効な薬剤を指す。一部の実施形態では、本明細書に記載される化合物を伴う腫瘍免疫剤の投与は、がんの処置において相乗効果を有する。
一部の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、腫瘍免疫剤の投与の前に、順次に投与される。一部の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、腫瘍免疫剤と同時に投与される。一部の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、腫瘍免疫剤の投与の後に、順次に投与される。
一部の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、腫瘍免疫剤と共に同時製剤化され得る。
腫瘍免疫剤は、例えば、小分子薬物、抗体、または生物学的分子もしくは小分子であり得る。生物学的腫瘍免疫剤の例として、それに限定されるものではないが、がんワクチン、抗体、およびサイトカインが挙げられる。一部の実施形態では、抗体は、モノクローナル抗体である。一部の実施形態では、モノクローナル抗体は、ヒト化抗体またはヒト抗体である。
一部の実施形態では、腫瘍免疫剤は、(i)刺激性(共刺激性を含む)受容体のアゴニスト、または(ii)T細胞に対する阻害性(共阻害性を含む)シグナルのアンタゴニストであり、それらは共に、抗原特異的T細胞応答を増幅する。
刺激性および阻害性分子のいくつかは、免疫グロブリンスーパーファミリー(IgSF)のメンバーである。共刺激性または共阻害性受容体に結合する膜結合リガンドの1つの重要なファミリーは、B7ファミリーであり、それには、B7−1、B7−2、B7−H1(PD−L1)、B7−DC(PD−L2)、B7−H2(ICOS−L)、B7−H3、B7−H4、B7−H5(VISTA)、およびB7−H6が含まれる。共刺激性または共阻害性受容体に結合する膜結合リガンドの別のファミリーは、同族のTNF受容体ファミリーメンバーに結合するTNFファミリーの分子であり、それには、CD40およびCD40L、OX−40、OX−40L、CD70、CD27L、CD30、CD30L、4−1BBL、CD137(4−1BB)、TRAIL/Apo2−L、TRAILR1/DR4、TRAILR2/DR5、TRAILR3、TRAILR4、OPG、RANK、RANKL、TWEAKR/Fn14、TWEAK、BAFFR、EDAR、XEDAR、TACI、APRIL、BCMA、LTβR、LIGHT、DcR3、HVEM、VEGI/TL1A、TRAMP/DR3、EDAR、EDA1、XEDAR、EDA2、TNFR1、リンホトキシンα/TNFβ、TNFR2、TNFα、LTβR、リンホトキシンα1β2、FAS、FASL、RELT、DR6、TROY、NGFRが含まれる。
一部の実施形態では、腫瘍免疫剤は、T細胞の活性化を阻害するサイトカイン(例えば、IL−6、IL−10、TGF−β、VEGF、および他の免疫抑制サイトカイン)または免疫応答を刺激するためにT細胞の活性化を刺激するサイトカインである。
一部の実施形態では、本明細書に記載される化合物および腫瘍免疫剤の組合せは、T細胞の応答を刺激することができる。一部の実施形態では、腫瘍免疫剤は、(i)T細胞の活性化を阻害するタンパク質のアンタゴニスト(例えば、免疫チェックポイント阻害剤)、例えばCTLA−4、PD−1、PD−L1、PD−L2、LAG−3、TIM−3、ガレクチン9、CEACAM−1、BTLA、CD69、ガレクチン−1、TIGIT、CD113、GPR56、VISTA、2B4、CD48、GARP、PD1H、LAIR1、TIM−1およびTIM−4、または(ii)T細胞の活性化を刺激するタンパク質のアゴニスト、例えば、B7−1、B7−2、CD28、4−1BB(CD137)、4−1BBL、ICOS、ICOS−L、OX40、OX40L、GITR、GITRL、CD70、CD27、CD40、DR3およびCD28Hである。
一部の実施形態では、腫瘍免疫剤は、NK細胞上の阻害性受容体のアンタゴニストまたはNK細胞上の活性化受容体のアゴニストである。一部の実施形態では、腫瘍免疫剤は、KIRのアンタゴニスト、例えばリリルマブである。
一部の実施形態では、腫瘍免疫剤は、それに限定されるものではないが、CSF−1Rアンタゴニストを含む、マクロファージまたは単球を阻害または枯渇させる薬剤、例えばRG7155(WO11/70024、WO11/107553、WO11/131407、WO13/87699、WO13/119716、WO13/132044)またはFPA−008(WO11/140249、WO13169264、WO14/036357)を含むCSF−1Rアンタゴニスト抗体である。
一部の実施形態では、腫瘍免疫剤は、陽性共刺激受容体を連結するアゴニスト性薬剤、阻害性受容体を介してシグナル伝達を減衰させる遮断剤、アンタゴニスト、および抗腫瘍T細胞の頻度を全身的に増大する1つまたは複数の薬剤、腫瘍微小環境において別個の免疫抑制経路を克服する(例えば、阻害性受容体の関与(例えば、PD−L1/PD−1相互作用)を遮断する)、Tregsを枯渇もしくは阻害する(例えば、抗CD25モノクローナル抗体(例えば、ダクリズマブ)を使用する、またはex vivoでの抗CD25ビーズの枯渇による)、IDOなどの代謝酵素を阻害する、またはT細胞エネルギーもしくは消耗を逆転/防止する)薬剤、ならびに自然免疫活性化および/または腫瘍部位における炎症を誘発する薬剤である。
一部の実施形態では、腫瘍免疫剤は、CTLA−4アンタゴニストである。一部の実施形態では、CTLA−4アンタゴニストは、アンタゴニスト性CTLA−4抗体である。一部の実施形態では、アンタゴニスト性CTLA−4抗体は、YERVOY(イピリムマブ)またはトレメリムマブである。
一部の実施形態では、腫瘍免疫剤は、PD−1アンタゴニストである。一部の実施形態では、PD−1アンタゴニストは、注入によって投与される。一部の実施形態では、腫瘍免疫剤は、プログラム死−1(PD−1)受容体に特異的に結合し、PD−1活性を阻害する抗体またはその抗原結合性部分である。一部の実施形態では、PD−1アンタゴニストは、アンタゴニスト性PD−1抗体である。一部の実施形態では、アンタゴニスト性PD−1抗体は、OPDIVO(ニボルマブ)、KEYTRUDA(ペンブロリズマブ)、またはMEDI−0680(AMP−514、WO2012/145493)である。一部の実施形態では、腫瘍免疫剤は、ピディリズマブ(CT−011)であり得る。一部の実施形態では、腫瘍免疫剤は、IgG1のFc部分に融合したPD−L2(B7−DC)の細胞外ドメインから構成された、AMP−224と呼ばれる組換えタンパク質である。
一部の実施形態では、腫瘍免疫剤は、PD−L1アンタゴニストである。一部の実施形態では、PD−L1アンタゴニストは、アンタゴニスト性PD−L1抗体である。一部の実施形態では、PD−L1抗体は、MPDL3280A(RG7446、WO2010/077634)、デュルバルマブ(MEDI4736)、BMS−936559(WO2007/005874)、およびMSB0010718C(WO2013/79174)である。
一部の実施形態では、腫瘍免疫剤は、LAG−3アンタゴニストである。一部の実施形態では、LAG−3アンタゴニストは、アンタゴニスト性LAG−3抗体である。一部の実施形態では、LAG3抗体は、BMS−986016(WO10/19570、WO14/08218)、またはIMP−731もしくはIMP−321(WO08/132601、WO009/44273)である。
一部の実施形態では、腫瘍免疫剤は、CD137(4−1BB)アゴニストである。一部の実施形態では、CD137(4−1BB)アゴニストは、アゴニスト性CD137抗体である。一部の実施形態では、CD137抗体は、ウレルマブまたはPF−05082566(WO12/32433)である。
一部の実施形態では、腫瘍免疫剤は、GITRアゴニストである。一部の実施形態では、GITRアゴニストは、アゴニスト性GITR抗体である。一部の実施形態では、GITR抗体は、BMS−986153、BMS−986156、TRX−518(WO006/105021、WO009/009116)、またはMK−4166(WO11/028683)である。
一部の実施形態では、腫瘍免疫剤は、IDOアンタゴニストである。一部の実施形態では、IDOアンタゴニストは、INCB−024360(WO2006/122150、WO07/75598、WO08/36653、WO08/36642)、インドキシモド、またはNLG−919(WO09/73620、WO009/1156652、WO11/56652、WO12/142237)である。
一部の実施形態では、腫瘍免疫剤は、OX40アゴニストである。一部の実施形態では、OX40アゴニストは、アゴニスト性OX40抗体である。一部の実施形態では、OX40抗体は、MEDI−6383またはMEDI−6469である。
一部の実施形態では、腫瘍免疫剤は、OX40Lアンタゴニストである。一部の実施形態では、OX40Lアンタゴニストは、アンタゴニスト性OX40抗体である。一部の実施形態では、OX40Lアンタゴニストは、RG−7888(WO06/029879)である。
一部の実施形態では、腫瘍免疫剤は、CD40アゴニストである。一部の実施形態では、CD40アゴニストは、アゴニスト性CD40抗体である。一部の実施形態では、腫瘍免疫剤は、CD40アンタゴニストである。一部の実施形態では、CD40アンタゴニストは、アンタゴニスト性CD40抗体である。一部の実施形態では、CD40抗体は、ルカツムマブまたはダセツズマブである。
一部の実施形態では、腫瘍免疫剤は、CD27アゴニストである。一部の実施形態では、CD27アゴニストは、アゴニスト性CD27抗体である。一部の実施形態では、CD27抗体は、バルリルマブである。
一部の実施形態では、腫瘍免疫剤は、MGA271(B7H3に対する)(WO11/109400)である。
一部の実施形態では、腫瘍免疫剤は、アバゴボマブ、アデカツムマブ、アフツズマブ、アレムツズマブ、アナツモマブマフェナトックス(anatumomab mafenatox)、アポリズマブ、アテゾリズマブ(atezolimab)、アベルマブ、ブリナツモマブ、BMS−936559、カツマキソマブ、デュルバルマブ、エパカドスタット、エピラツズマブ、インドキシモド、イノツズマブオゾガマイシン、インテツムマブ(intelumumab)、イピリムマブ、イサツキシマブ、ランブロリズマブ、MED14736、MPDL3280A、ニボルマブ、オビヌツズマブ、オカラツズマブ、オファツムマブ、オララツマブ(olatatumab)、ペンブロリズマブ、ピディリズマブ、リツキシマブ、チシリムマブ、サマリズマブ、またはトレメリムマブである。
一部の実施形態では、腫瘍免疫剤は、免疫賦活剤である。例えば、PD−1およびPD−L1阻害性軸を遮断する抗体は、活性化された腫瘍反応性T細胞の制御を解くことができ、免疫療法に対して感受性があると従来みなされてこなかった一部の腫瘍型を含めた、数が増え続ける腫瘍組織像において持続的な抗腫瘍応答を誘発することが、臨床試験において示されている。例えば、Okazaki, T. et al. (2013) Nat. Immunol. 14, 1212-1218; Zou et al.(2016) Sci. Transl. Med. 8を参照されたい。抗PD−1抗体であるニボルマブ(Opdivo(登録商標)、Bristol−Myers Squibb、またONO−4538、MDX1106およびBMS−936558として公知)は、過去の抗血管新生治療の間またはその後に疾患の進行を経験した、RCCを有する患者における全生存期間を潜在的に改善する可能性を示した。
一部の実施形態では、免疫調節治療薬は、具体的には、腫瘍細胞のアポトーシスを誘発する。本発明において使用することができる、承認されている免疫調節治療薬には、ポマリドミド(Pomalyst(登録商標)、Celgene)、レナリドミド(Revlimid(登録商標)、Celgene)、インゲノールメブテート(Picato(登録商標)、LEO Pharma)が含まれる。
一部の実施形態では、腫瘍免疫剤は、がんワクチンである。一部の実施形態では、がんワクチンは、無症候性または最小限の症候性の転移性去勢抵抗性(ホルモン不応性)前立腺がんの処置に承認されているシプロイセル−T(Provenge(登録商標)、Dendreon/Valeant Pharmaceuticals)、および黒色腫における切除不能な皮膚、皮下および節の病変の処置に承認されている、遺伝子改変された腫瘍溶解性ウイルス治療薬であるタリモジンラヘルパレプベク(Imlygic(登録商標)、BioVex/Amgen、以前はT−VECとして公知)から選択される。一部の実施形態では、腫瘍免疫剤は、腫瘍溶解性ウイルス治療薬、例えば肝細胞癌(NCT02562755)および黒色腫(NCT00429312)のための、GM−CSFを発現するように操作されているチミジンキナーゼ(TK)欠損ワクシニアウイルスであるペキサスチモジンデバシレプベク(PexaVec/JX−594、SillaJen/以前はJennerex Biotherapeutics);結腸直腸がん(NCT01622543)、前立腺がん(NCT01619813)、頭頸部扁平上皮細胞がん(NCT01166542)、膵臓腺癌(NCT00998322)および非小細胞肺がん(NSCLC)(NCT00861627)を含む数々のがんにおける、RAS活性化されない細胞では複製しない呼吸器腸管孤立ウイルス(レオウイルス)のバリアントであるペラレオレップ(pelareorep)(Reolysin(登録商標)、Oncolytics Biotech);卵巣がん(NCT02028117)、転移性もしくは進行性上皮性腫瘍、例えば結腸直腸がん、膀胱がん、頭頸部扁平上皮癌および唾液腺がん(NCT02636036)における、T細胞受容体CD3タンパク質に特異的な全長CD80および抗体断片を発現するように操作されているアデノウイルスであるエナデノツシレブ(enadenotucirev)(NG−348、PsiOxus、以前はColoAd1として公知);黒色腫(NCT03003676)および腹膜疾患、結腸直腸がんもしくは卵巣がん(NCT02963831)における、GM−CSFを発現するように操作されているアデノウイルスであるONCOS−102(Targovax/以前はOncos);ベータ−ガラクトシダーゼ(ベータ−gal)/ベータ−グルクロニダーゼ(glucoronidase)もしくはベータ−gal/ヒトナトリウムヨウ素共輸送体(hNIS)を発現するように操作されているワクシニアウイルス(それぞれ、腹膜癌腫症(NCT01443260)、卵管がん、卵巣がん(NCT02759588)において研究された)であるGL−ONC1(GLV−1h68/GLV−1h153、Genelux GmbH);または膀胱がん(NCT02365818)においてGM−CSFを発現するように操作されているアデノウイルスであるCG0070(Cold Genesys)から選択される。
一部の実施形態では、腫瘍免疫剤は、プロドラッグである5−フルオロシトシンを細胞傷害性薬物5−フルオロウラシルに変換することができる、シトシン脱アミノ酵素を発現するように操作されているTK−およびワクチニア増殖因子欠損ワクシニアウイルスであるJX−929(SillaJen/以前はJennerex Biotherapeutics);難治性RAS突然変異を標的とするペプチドベースの免疫療法剤であるTG01およびTG02(Targovax/以前はOncos);ならびにAd5/3−E2F−デルタ24−hTNFα−IRES−hIL20と指定される、操作されているアデノウイルスであるTILT−123(TILT Biotherapeutics);ならびにリンパ球性脈絡髄膜炎ウイルス(LCMV)の糖タンパク質(GP)を発現するように操作されており、抗原に特異的なCD8+T細胞応答を高めるように設計されている抗原を発現するようにさらに操作され得る、水泡性口内炎ウイルス(VSV)であるVSV−GP(ViraTherapeutics)から選択される。
一部の実施形態では、腫瘍免疫剤は、キメラ抗原受容体、またはCARを発現するように操作されているT細胞である。このようなキメラ抗原受容体を発現するように操作されているT細胞は、CAR−T細胞と呼ばれる。
結合ドメインからなるCARが構築されており、このドメインは、Tリンパ球において活性化シグナルを生じることができるTCR由来のCD3−ゼータシグナル伝達ドメインなどの、T細胞受容体(TCR)の官能性末端であるエンドドメインに融合している、細胞表面抗原に特異的なモノクローナル抗体から誘導された天然リガンドである一本鎖可変断片(scFv)であり得る。このようなCARは、抗原に結合すると、エフェクター細胞における内因性シグナル伝達経路に連結し、TCR複合体によって惹起されるシグナルに類似の活性化シグナルを生じる。
例えば、一部の実施形態では、CAR−T細胞は、米国特許第8,906,682号(June、その全体がこれにより参照により本明細書に組み込まれる)に記載されているものの1つであり、その特許は、T細胞抗原受容体複合体ゼータ鎖(例えばCD3ゼータ)の細胞内シグナル伝達ドメインに融合している、抗原結合ドメイン(例えば、CD19に結合するドメイン)を有する細胞外ドメインを含むように操作されているCAR−T細胞を開示している。CARは、T細胞において発現する場合、抗原結合特異性に基づいて抗原認識の方向を変えることができる。CD19の場合、抗原は、悪性B細胞上に発現する。現在、200を超える臨床試験が、広範な適応症においてCAR−Tを用いて進行中である。[https://clinicaltrials.gov/ct2/results?term=chimeric+antigen+receptors&pg=1]。
一部の実施形態では、免疫賦活剤は、レチノイン酸受容体関連オーファン受容体γ(RORγt)のアクチベーターである。RORγtは、CD4+(Th17)およびCD8+(Tc17)T細胞のタイプ17エフェクターサブセットの分化および維持、ならびにNK細胞などのIL−17を発現する自然免疫細胞亜集団の分化において非常に重要な役割を有する転写因子である。一部の実施形態では、RORγtのアクチベーターは、固形腫瘍(NCT02929862)の処置について臨床試験において現在評価中のLYC−55716(Lycera)である。
一部の実施形態では、免疫賦活剤は、toll様受容体(TLR)のアゴニストまたはアクチベーターである。TLRの適切なアクチベーターには、TLR9のアゴニストまたはアクチベーター、例えばSD−101(Dynavax)が含まれる。SD−101は、B細胞、濾胞性および他のリンパ腫(NCT02254772)について研究中の免疫賦活性CpGである。本発明において使用することができるTLR8のアゴニストまたはアクチベーターには、頭頸部の扁平上皮細胞がん(NCT02124850)および卵巣がん(NCT02431559)について研究中のモトリモド(VTX−2337、VentiRx Pharmaceuticals)が含まれる。
本発明において使用することができる他の腫瘍免疫剤には、抗CD137モノクローナル抗体であるウレルマブ(BMS−663513、Bristol−Myers Squibb)、抗CD27モノクローナル抗体であるバルリルマブ(CDX−1127、Celldex Therapeutics)、抗OX40モノクローナル抗体であるBMS−986178(Bristol−Myers Squibb)、抗KIRモノクローナル抗体であるリリルマブ(IPH2102/BMS−986015、Innate Pharma、Bristol−Myers Squibb)、抗NKG2Aモノクローナル抗体であるモナリズマブ(IPH2201、Innate Pharma、AstraZeneca)、および抗MMP9抗体であるアンデカリキシマブ(GS−5745、Gilead Sciences)、抗GITRモノクローナル抗体であるMK−4166(Merck&Co.)が含まれる。
一部の実施形態では、免疫賦活剤は、エロツズマブ、ミファムルチド、toll様受容体のアゴニストまたはアクチベーター、およびRORγtのアクチベーターから選択される。
一部の実施形態では、免疫賦活治療薬は、組換えヒトインターロイキン15(rhIL−15)である。rhIL−15は、黒色腫および腎細胞癌(NCT01021059およびNCT01369888)、ならびに白血病(NCT02689453)の治療薬として診療所において試験されている。一部の実施形態では、免疫賦活剤は、組換えヒトインターロイキン12(rhIL−12)である。一部の実施形態では、IL−15ベースの免疫療法薬は、可溶性IL−15結合タンパク質IL−15受容体アルファ鎖と複合体を形成した内因性IL−15(IL15:sIL−15RA)の合成形態から構成された融合複合体であるヘテロ二量体IL−15(hetIL−15、Novartis/Admune)であり、これは、黒色腫、腎細胞癌、非小細胞肺がんおよび頭頸部扁平上皮癌(NCT02452268)について第1相臨床試験において試験されている。一部の実施形態では、組換えヒトインターロイキン12(rhIL−12)は、NM−IL−12(Neumedicines、Inc.)、NCT02544724、またはNCT02542124である。
一部の実施形態では、腫瘍免疫剤は、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれる、JerryL. Adams ET. AL., "Big opportunities for small molecules inimmuno-oncology," Cancer Therapy 2015, Vol. 14, pages 603-622に記載されているものから選択される。一部の実施形態では、腫瘍免疫剤は、Jerry L. Adams ET. AL.の表1に記載されている例から選択される。一部の実施形態では、腫瘍免疫剤は、JerryL. Adams ET. AL.の表2に列挙されているものから選択される腫瘍免疫標的を標的にする小分子である。一部の実施形態では、腫瘍免疫剤は、JerryL. Adams ET. AL.の表2に列挙されているものから選択される小分子薬剤である。
一部の実施形態では、腫瘍免疫剤は、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれる、PeterL. Toogood, "Small molecule immuno-oncology therapeutic agents,"Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2018, Vol. 28, pages 319-329に記載されている小分子腫瘍免疫剤から選択される。一部の実施形態では、腫瘍免疫剤は、PeterL. Toogoodに記載されている経路を標的にする薬剤である。
一部の実施形態では、腫瘍免疫剤は、その内容全体が参照によって本明細書に組み込まれる、Sandra L. Ross et al., "Bispecific T cell engager (BiTE(R))antibody constructs can mediate bystander tumor cell killing", PLoS ONE12(8): e0183390に記載されているものから選択される。一部の実施形態では、腫瘍免疫剤は、二重特異性T細胞エンゲージャー(engager)(BiTE(登録商標))抗体構築物である。一部の実施形態では、二重特異性T細胞エンゲージャー(BiTE(登録商標))抗体構築物は、CD19/CD3二重特異性抗体構築物である。一部の実施形態では、二重特異性T細胞エンゲージャー(BiTE(登録商標))抗体構築物は、EGFR/CD3二重特異性抗体構築物である。一部の実施形態では、二重特異性T細胞エンゲージャー(BiTE(登録商標))抗体構築物は、T細胞を活性化する。一部の実施形態では、二重特異性T細胞エンゲージャー(BiTE(登録商標))抗体構築物は、T細胞を活性化し、それによって、バイスタンダー細胞上の細胞間接着分子1(ICAM−1)およびFASの上方調節を誘導するサイトカインを放出する。一部の実施形態では、二重特異性T細胞エンゲージャー(BiTE(登録商標))抗体構築物は、T細胞を活性化し、それによって、バイスタンダー細胞溶解を誘導する。一部の実施形態では、バイスタンダー細胞は、固形腫瘍に存在する。一部の実施形態では、溶解されるバイスタンダー細胞は、BiTE(登録商標)によって活性化されたT細胞に近接している。一部の実施形態では、バイスタンダー細胞は、腫瘍関連抗原(TAA)陰性がん細胞を含む。一部の実施形態では、バイスタンダー細胞は、EGFR陰性がん細胞を含む。一部の実施形態では、腫瘍免疫剤は、PD−L1/PD1軸および/またはCTLA4を遮断する抗体である。一部の実施形態では、腫瘍免疫剤は、ex−vivoで増やした腫瘍浸潤性T細胞である。一部の実施形態では、腫瘍免疫剤は、T細胞を腫瘍関連表面抗原(TAA)と直接的に結合させる、二重特異性抗体構築物またはキメラ抗原受容体(CAR)である。
ある特定の実施形態では、2種またはそれよりも多い治療剤の組合せを、本発明の化合物と一緒に投与することができる。ある特定の実施形態では、3種またはそれよりも多い治療剤の組合せを、本発明の化合物と一緒に投与することができる。
本発明の阻害剤と組み合わせることができる薬剤の他の例として、それに限定されるものではないが、以下が挙げられる。ビタミンおよび栄養補助剤、がんワクチン、好中球減少症のための処置(例えば、G−CSF、フィルグラスチム、レノグラスチム)、血小板減少症のための処置(例えば、輸血、エリスロポエチン)、PI3キナーゼ(PI3K)阻害剤、MEK阻害剤、mTOR阻害剤、CPT1阻害剤、AMPK活性化因子、PCSK9阻害剤、SREBPサイト1プロテアーゼ阻害剤、HMG CoA−還元酵素阻害剤、制吐薬(例えば、5−HT3受容体アンタゴニスト、ドーパミンアンタゴニスト、NK1受容体アンタゴニスト、ヒスタミン受容体アンタゴニスト、カンナビノイド、ベンゾジアゼピン、または抗コリン作用薬)、アルツハイマー病のための処置、例えばAricept(登録商標)およびExcelon(登録商標);パーキンソン病のための処置、例えばL−DOPA/カルビドパ、エンタカポン、ロピニロール(ropinrole)、プラミペキソール、ブロモクリプチン、ペルゴリド、トリヘキシフェニジル(trihexephendyl)、およびアマンタジン;多発性硬化症(MS)を処置するための薬剤、例えばベータインターフェロン(例えば、Avonex(登録商標)およびRebif(登録商標))、Copaxone(登録商標)、およびミトキサントロン;喘息のための処置、例えばアルブテロールおよびSingulair(登録商標);統合失調症を処置するための薬剤、例えばジプレキサ、リスパダール、セロクエル、およびハロペリドール;抗炎症剤、例えばコルチコステロイド、TNF遮断薬、IL−1RA、アザチオプリン、シクロホスファミド、およびスルファサラジン;免疫調節剤および免疫抑制剤、例えばシクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシン、ミコフェノール酸モフェチル、インターフェロン、コルチコステロイド、シクロホスファミド(cyclophophamide)、アザチオプリン、およびスルファサラジン;神経栄養因子、例えばアセチルコリンエステラーゼ阻害剤、MAO阻害剤、インターフェロン、抗けいれん薬、イオンチャネル遮断薬、リルゾール、および抗パーキンソン病剤;心血管疾患を処置するための薬剤、例えばベータ遮断薬、ACE阻害剤、利尿剤、硝酸塩、カルシウムチャネル遮断薬、およびスタチン、フィブレート系薬剤、コレステロール吸収阻害剤、胆汁酸捕捉剤、およびナイアシン;肝疾患を処置するための薬剤、例えばコルチコステロイド、コレスチラミン、インターフェロン、および抗ウイルス剤;血液障害を処置するための薬剤、例えばコルチコステロイド、抗白血病剤、および成長因子;免疫不全障害を処置するための薬剤、例えばガンマグロブリン;ならびに抗糖尿病剤、例えばビグアニド(メトホルミン、フェンホルミン、ブホルミン)、チアゾリジンジオン(ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、トログリタゾン)、スルホニル尿素(トルブタミド、アセトヘキサミド、トラザミド、クロルプロパミド、グリピジド、グリブリド、グリメピリド、グリクラジド)、メグリチニド(レパグリニド、ナテグリニド)、アルファ−グルコシダーゼ阻害剤(ミグリトール、アカルボース)、インクレチン模倣薬(エキセナチド、リラグルチド、タスポグルチド)、胃抑制ペプチド類似体、DPP−4阻害剤(ビルダグリプチン、シタグリプチン、サクサグリプチン、リナグリプチン、アログリプチン)、アミリン類似体(プラムリンチド)、ならびにインスリンおよびインスリン類似体。
ある特定の実施形態では、本発明の化合物または薬学的に許容されるその組成物は、アンチセンス剤、モノクローナルもしくはポリクローナル抗体またはsiRNA治療薬と組み合わせて投与される。
別の実施形態では、本発明は、本発明の化合物および1種または複数の追加の治療剤を投与することによる、炎症性疾患、障害または状態の処置をそれを必要とする患者において行う方法を提供する。このような追加の治療剤は、小分子または組換え生物学的薬剤であってよく、それには、例えば、アセトアミノフェン、非ステロイド系抗炎症薬物(NSAID)、例えばアスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、エトドラク(Lodine(登録商標))およびセレコキシブ、コルヒチン(Colcrys(登録商標))、コルチコステロイド、例えばプレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、ヒドロコルチゾン等、プロベネシド、アロプリノール、フェブキソスタット(Uloric(登録商標))、スルファサラジン(Azulfidine(登録商標))、抗マラリア薬、例えばヒドロキシクロロキン(Plaquenil(登録商標))およびクロロキン(Aralen(登録商標))、メトトレキセート(Rheumatrex(登録商標))、金塩、例えば金チオグルコース(Solganal(登録商標))、金チオリンゴ酸塩(Myochrysine(登録商標))およびオーラノフィン(Ridaura(登録商標))、D−ペニシラミン(Depen(登録商標)またはCuprimine(登録商標))、アザチオプリン(Imuran(登録商標))、シクロホスファミド(Cytoxan(登録商標))、クロラムブシル(Leukeran(登録商標))、シクロスポリン(Sandimmune(登録商標))、レフルノミド(Arava(登録商標))および「抗TNF」剤、例えばエタネルセプト(Enbrel(登録商標))、インフリキシマブ(Remicade(登録商標))、ゴリムマブ(Simponi(登録商標))、セルトリズマブペゴル(Cimzia(登録商標))およびアダリムマブ(Humira(登録商標))、「抗IL−1」剤、例えばアナキンラ(Kineret(登録商標))およびリロナセプト(Arcalyst(登録商標))、カナキヌマブ(Ilaris(登録商標))、抗Jak阻害剤、例えばトファシチニブ、抗体、例えばリツキシマブ(Rituxan(登録商標))、「抗T細胞」剤、例えばアバタセプト(Orencia(登録商標))、「抗IL−6」剤、例えばトシリズマブ(Actemra(登録商標))、ジクロフェナク、コルチゾン、ヒアルロン酸(Synvisc(登録商標)またはHyalgan(登録商標))、モノクローナル抗体、例えばタネズマブ、抗凝固剤、例えばヘパリン(Calcinparine(登録商標)またはLiquaemin(登録商標))およびワルファリン(Coumadin(登録商標))、止瀉薬、例えばジフェノキシレート(Lomotil(登録商標))およびロペラミド(Imodium(登録商標))、胆汁酸結合剤、例えばコレスチラミン、アロセトロン(Lotronex(登録商標))、ルビプロストン(Amitiza(登録商標))、緩下剤、例えばマグネシア乳、ポリエチレングリコール(MiraLax(登録商標))、Dulcolax(登録商標)、Correctol(登録商標)およびSenokot(登録商標)、抗コリン作用薬もしくは鎮痙薬、例えばジサイクロミン(Bentyl(登録商標))、Singulair(登録商標)、ベータ−2アゴニスト、例えばアルブテロール(Ventolin(登録商標)HFA、Proventil(登録商標)HFA)、レバルブテロール(Xopenex(登録商標))、メタプロテレノール(Alupent(登録商標))、酢酸ピルブテロール(Maxair(登録商標))、硫酸テルブタリン(Brethaire(登録商標))、キシナホ酸サルメテロール(Serevent(登録商標))およびホルモテロール(Foradil(登録商標))、抗コリン剤、例えばイプラトロピウム臭化物(Atrovent(登録商標))およびチオトロピウム(Spiriva(登録商標))、吸入コルチコステロイド、例えばジプロピオン酸ベクロメタゾン(Beclovent(登録商標)、Qvar(登録商標)、およびVanceril(登録商標))、トリアムシノロンアセトニド(Azmacort(登録商標))、モメタゾン(Asthmanex(登録商標))、ブデソニド(Pulmocort(登録商標))、およびフルニソリド(Aerobid(登録商標))、Afviar(登録商標)、Symbicort(登録商標)、Dulera(登録商標)、クロモグリク酸ナトリウム(Intal(登録商標))、メチルキサンチン、例えばテオフィリン(Theo−Dur(登録商標)、Theolair(登録商標)、Slo−bid(登録商標)、Uniphyl(登録商標)、Theo−24(登録商標))およびアミノフィリン、IgE抗体、例えばオマリズマブ(Xolair(登録商標))、ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤、例えばジドブジン(Retrovir(登録商標))、アバカビル(Ziagen(登録商標))、アバカビル/ラミブジン(Epzicom(登録商標))、アバカビル/ラミブジン/ジドブジン(Trizivir(登録商標))、ジダノシン(Videx(登録商標))、エムトリシタビン(Emtriva(登録商標))、ラミブジン(Epivir(登録商標))、ラミブジン/ジドブジン(Combivir(登録商標))、スタブジン(Zerit(登録商標))、およびザルシタビン(Hivid(登録商標))、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、例えばデラビルジン(Rescriptor(登録商標))、エファビレンツ(Sustiva(登録商標))、ネビラピン(nevairapine)(Viramune(登録商標))およびエトラビリン(Intelence(登録商標))、ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤、例えばテノホビル(Viread(登録商標))、プロテアーゼ阻害剤、例えばアンプレナビル(Agenerase(登録商標))、アタザナビル(Reyataz(登録商標))、ダルナビル(Prezista(登録商標))、ホスアンプレナビル(Lexiva(登録商標))、インジナビル(Crixivan(登録商標))、ロピナビルおよびリトナビル(Kaletra(登録商標))、ネルフィナビル(Viracept(登録商標))、リトナビル(Norvir(登録商標))、サキナビル(Fortovase(登録商標)またはInvirase(登録商標))、およびチプラナビル(Aptivus(登録商標))、侵入阻害剤、例えばエンフビルチド(Fuzeon(登録商標))およびマラビロク(Selzentry(登録商標))、インテグラーゼ阻害剤、例えばラルテグラビル(Isentress(登録商標))、ドキソルビシン(Hydrodaunorubicin(登録商標))、ビンクリスチン(Oncovin(登録商標))、ボルテゾミブ(Velcade(登録商標))、および、レナリドミド(Revlimid(登録商標))と組み合わせたデキサメタゾン(Decadron(登録商標))、またはそれらの任意の組合せが含まれる。
一部の実施形態では、提供される化合物は、例えば、アシクロビル、ペンシクロビル(pencyclovir)、シドフォビル、イドクスウリジン、ジドブジン、リバビリン(ribavarin)、アマンタジン、ホスカルネット、ジダノシン、アシクロビル、ガンシクロビル、シドフォビル、ザルシタビン、リマンタジン、バラシクロビル(calacyclovir)、ファムシクロビル(famiciclovir)、アバカビル、ジダノシン、エムトリシタビン、ラミブジン、スタブジン、テノホビル、ザルシタビン、ジドブジン、ジドブジン−ラミブジン、トリジビル(ジドブジン、ラミブジン、アバカビル)、エプジコム(アバカビルラミブジン)、ツルバダ(テノホビル−エムトリシタビン)、エファビレンツ、ネビラピン、およびデラビルジン、アンプレナビル、アタザナビル、ホスアンプレナビル、インジナビル、ロピナビル−リトナビル、ネルフィナビル、リトナビル、サキナビル、およびチプラナビルを含む抗ウイルス剤と組み合わせて投与される。一部の実施形態では、抗ウイルス剤は、例えば、リマンタジン、アマンタジン、オセルタミビル、およびザナミビルを含む抗インフルエンザ剤である。
それらの追加の薬剤は、複数の投与レジメンの一部として、本発明の化合物を含有する組成物とは別々に投与され得る。あるいはそれらの薬剤は、単一組成物において本発明の化合物と一緒に混合された、単一剤形の一部であり得る。複数の投与レジメンの一部として投与される場合、2種の活性剤は、同時、順次、または互いにある時間以内に、通常は互いに5時間以内に提出され得る。
本明細書で使用される場合、「組合せ」、「組み合わされた」という用語および関連用語は、本発明に従って治療剤を同時または順次に投与することを指す。例えば、本発明の化合物は、別の治療剤と、同時または順次に、別々の単位剤形で、または単一の単位剤形で一緒に投与され得る。したがって、本発明は、本発明の化合物、追加の治療剤、および薬学的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクルを含む単一の単位剤形を提供する。
単一剤形を生成するために担体材料と組み合わせることができる、提供される化合物および追加の治療剤の両方の量(前述の通り追加の治療剤を含むそれらの組成物における)は、処置を受けるホストおよび特定の投与方法に応じて変わる。好ましくは、本発明の組成物は、0.01〜100mg/kg(体重)/日の間の投与量の本発明のものが投与され得るように製剤化されるべきである。
追加の治療剤を含むそれらの組成物において、その追加の治療剤および本発明の化合物は、相乗的に作用し得る。したがって、このような組成物における追加の治療剤の量は、その治療剤だけを利用する単剤治療において必要とされる量未満である。このような組成物では、0.01〜100μg/kg(体重)/日の間の投与量の追加の治療剤が投与され得る。
本発明の組成物に存在する追加の治療剤の量は、唯一の活性薬剤としてその治療剤を含む組成物で通常は投与されるはずの量以下である。好ましくは、本開示の組成物における追加の治療剤の量は、唯一の治療的に活性のある薬剤としてその薬剤を含む組成物において通常存在する量の約50%〜100%の範囲である。
一実施形態では、本発明は、本発明の化合物、および1種または複数の追加の治療剤を含む組成物を提供する。治療剤は、本発明の化合物と一緒に投与することができ、または本発明の化合物の投与前もしくは投与後に投与することができる。適切な治療剤は、以下でさらに詳説される。ある特定の実施形態では、本発明の化合物は、治療剤の5分、10分、15分、30分、1時間、2時間、3時間、4時間、5時間、6時間、7時間、8時間、9時間、10時間、11時間、12時間、13時間、14時間、15時間、16時間、17時間、または18時間前までに投与され得る。他の実施形態では、本発明の化合物は、治療剤の5分、10分、15分、30分、1時間、2時間、3時間、4時間、5、時間、6時間、7時間、8時間、9時間、10時間、11時間、12時間、13時間、14時間、15時間、16時間、17時間、または18時間後までに投与され得る。
一部の実施形態では、本発明は、本発明の少なくとも1つの化合物または薬学的に許容されるその塩、および薬学的に許容される担体を含む医薬品を提供する。
以下の実施例に示される通り、ある特定の例示的な実施形態では、化合物は、以下の一般手順に従って調製される。一般法は、本発明のある特定の化合物の合成を示しているが、以下の一般法、および当業者に公知の他の方法は、本明細書に記載されるすべての化合物、ならびにこれらの化合物のそれぞれのサブクラスおよび種に適用され得ることを理解されよう。
(実施例1A)
DRE−ルシフェラーゼレポーターアッセイ
(実施例1A)
DRE−ルシフェラーゼレポーターアッセイ
AHRは、AHRが活性化する、(複数の遺伝子の)上流の複数のダイオキシン応答エレメント(DRE)に結合する。AHR活性の1つの尺度は、1つまたは複数のDREエレメントの下流の、ルシフェラーゼなどのレポーター遺伝子の活性化である。ルシフェラーゼ活性は、hisレポーターを発現する細胞におけるAHRの活性化および阻害を反映する。
安定にまたは一過的にのいずれかでトランスフェクトしたマウスHepa1−6もしくはHepa−1c1c7、またはDRE−ルシフェラーゼレポーターを伴う他のマウス細胞株を、プレート(96ウェル、384ウェルまたは他のプレート)中の培地に播種し、CO2インキュベーター中で37℃において一晩インキュベートした。同様に、安定にまたは一過的にのいずれかでトランスフェクトしたヒトHepG2またはDRE−ルシフェラーゼレポーターを伴う他のヒト細胞株を、プレート(96ウェル、384ウェルまたは他のプレート)中の培地に播種し、CO2インキュベーター中で37℃において一晩インキュベートした。
翌日、AHR活性化リガンド、例えばTCDD、キヌレニン、ITE(2−(1H−インドール−3−イルカルボニル)−4−チアゾールカルボン酸メチルエステル)、VAF347、BNF(ベータ−ナフトフラボン)、FICZ(6−ホルミルインドロ(3,2−b)カルバゾールまたは他のAHRリガンドを、AHRアンタゴニストを伴ってまたは伴わずに添加した。
細胞を、4、15もしくは24時間、または別の時点までインキュベートし、次に、AHR活性化または阻害の読み出し情報としてルシフェラーゼ活性を決定するために溶解した。ルシフェラーゼは、市販のキット、例えばPromegaルシフェラーゼキット、またはルシフェラーゼ活性を測定するためのルシフェリン基質を提供する任意のキットもしくは試薬を用いて測定した。活性化リガンドだけを添加した場合のルシフェラーゼのレベルは、最大シグナルであり、一方、リガンドなしの場合のルシフェラーゼは、最少シグナルであった。IC50値は、ルシフェラーゼ活性の半分を阻害する濃度として決定した。アッセイした化合物およびそれらのIC50値は、以下の表2に示されている。
一部の実施形態では、化合物は、5〜20μMのIC50を有する。一部の実施形態では、化合物は、5μM以下のIC50を有する。一部の実施形態では、化合物は、1μM以下のIC50を有する。一部の実施形態では、化合物は、0.1μM以下のIC50を有する。一部の実施形態では、化合物は、0.01μM以下のIC50を有する。一部の実施形態では、化合物は、0.001μM以下のIC50を有する。
(実施例1B)
DRE−ルシフェラーゼレポーターアッセイ(代替法)
(実施例1B)
DRE−ルシフェラーゼレポーターアッセイ(代替法)
AHRは、AHRが活性化する、(複数の遺伝子の上流の)複数のダイオキシン応答エレメント(DRE)に結合する。AHR活性の1つの尺度は、1つまたは複数のDREエレメントの下流の、ルシフェラーゼなどのレポーター遺伝子の活性化である。ルシフェラーゼ活性は、hisレポーターを発現する細胞におけるAHRの活性化および阻害を反映する。
安定にまたは一過的にのいずれかでトランスフェクトしたマウスHepa1−6もしくはHepa−1c1c7、またはDRE−ルシフェラーゼレポーターを伴う他のマウス細胞株を、プレート(96ウェル、384ウェルまたは他のプレート)中の培地に播種し、CO2インキュベーター中で37℃において一晩インキュベートし、または播種時に化合物およびアゴニストを添加した。同様に、安定にまたは一過的にのいずれかでトランスフェクトしたヒトHepG2またはDRE−ルシフェラーゼレポーターを伴う他のヒト細胞株を、プレート(96ウェル、384ウェルまたは他のプレート)中の培地に播種し、CO2インキュベーター中で37℃において一晩インキュベートし、または播種時に化合物およびアゴニストを添加した。
細胞が播種された時に、またはその後一晩インキュベートした後、AHR活性化リガンド、例えばTCDD、キヌレニン、ITE(2−(1H−インドール−3−イルカルボニル)−4−チアゾールカルボン酸メチルエステル)、VAF347、BNF(ベータ−ナフトフラボン)、FICZ(6−ホルミルインドロ(3,2−b)カルバゾールまたは他のAHRリガンドを、AHRアンタゴニストを伴ってまたは伴わずに添加した。
細胞を、4、15または24時間、または別の時点までインキュベートし、次に、AHR活性化または阻害の読み出し情報としてルシフェラーゼ活性を決定するために溶解した。ルシフェラーゼは、市販のキット、例えばPromegaルシフェラーゼキット、またはルシフェラーゼ活性を測定するためのルシフェリン基質を提供する任意のキットもしくは試薬を用いて測定した。活性化リガンドだけを添加した場合のルシフェラーゼのレベルは、最大シグナルであり、一方、リガンドなしの場合のルシフェラーゼは、最少シグナルであった。IC50値は、ルシフェラーゼ活性の半分を阻害する濃度として決定した。アッセイした化合物およびそれらのIC50値は、以下の表2に示されている。
一部の実施形態では、化合物は、5〜20μMのIC50を有する。一部の実施形態では、化合物は、5μM以下のIC50を有する。一部の実施形態では、化合物は、1μM以下のIC50を有する。一部の実施形態では、化合物は、0.1μM以下のIC50を有する。一部の実施形態では、化合物は、0.01μM以下のIC50を有する。一部の実施形態では、化合物は、0.001μM以下のIC50を有する。
先のアッセイによって得られた本発明のある特定の化合物の活性は、以下の表2に記載されている。
表2では、IC50値をA、B、CおよびDとして記録し、それによって、Aは、0.5μMより小さいIC50を表し、Bは、0.5〜1.0μMの間のIC50を表し、Cは、1.0〜1.5μMの間のIC50を表し、Dは、1.5μMより大きいIC50を表す。
(実施例1C)
マウス薬物動態研究
マウス薬物動態研究
AHR阻害剤の製剤を、CD−1マウスに静脈内投与するか、または経管栄養法によって経口投与した。典型的に、投薬後0.167時間、0.5時間、1時間、2時間、4時間、6時間、12時間、および24時間目に、血液を収集し、遠心分離によって血漿に処理し、分析するまで−80℃で保存した。
内部標準を各試料に添加した後、アセトニトリルを用いてタンパク質沈殿を行った。沈殿物を、Phreeリン脂質除去フィルタープレートを介して濾過し、試料を、LC/MS/MSによって分析した。標準曲線を、血漿中、典型的に1.0ng/mL〜3000ng/mLで調製し、試料と同じ方式で処理した。試料分析を、典型的に、分析用UPLCカラムを装着した適切なLC/MS/MS系で実施し、化合物を、ACN中0.1%ギ酸(v/v):水中0.1%のギ酸(v/v)の30〜95%の勾配で分析カラムから溶離した。試験化合物および内部標準の質量分析検出は、MRMによってポジティブモードで実施した。各化合物の薬物動態は、Phoenix WinNonlinソフトウェア(Pharsight、St.Louis、MO)によって、非コンパートメント分析を介して分析した。
(実施例1D)
In Vitroマウス肝臓S9代謝安定性アッセイ
(実施例1D)
In Vitroマウス肝臓S9代謝安定性アッセイ
CD−1マウス肝臓S9を、CorningまたはXenoTech LLCまたはBioreclamationIVT、LLCまたはWuXiから購入し、調製した。細胞を、使用前に冷凍庫内で−80℃において保存した。β−ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸(NADP)、グルコース6−リン酸(G6P)、酵母由来のグルコース−6−リン酸デヒドロゲナーゼ(G6PDH)、ウリジン5’−ジホスホグルクロン(diphophoglucuronic)酸三ナトリウム塩(UDPGA)およびアデノシン3’−リン酸5’−ホスホ硫酸リチウム塩水和物(PAPS)は、Sigmaから商業的に入手可能であった。
化合物をDMSOで希釈して、10mM原液を作製した。この原液(10mM、DMSO)5μLを、DMSO45μLおよび50%メタノール/水450μLで希釈して、中間原液(100μM、45%MeOH、10%DMSO)を作製した。中間原液50μLを、100mMリン酸緩衝剤450μLで希釈して、最終原液(10μM、4.5%MeOH、1%DMSO)を作製した。最終原液10uLを、肝臓S9系(最終濃度1μM、0.45%MeOH、0.1%DMSO)90uLに添加した。
試験化合物を、肝臓S9(複数のドナーからプールした)と共に1μMで、NADPH再生系、UDPGA、およびPAPSの存在下で、1mg/mLのS9タンパク質で37℃においてインキュベートした。時間試料(0分および60分)を除去し、すぐに内部標準(IS)を含有する冷却したアセトニトリルと共に混合した。試料を、LC/MS/MSによって分析し、試験化合物の消失を、分析物/ISのピーク面積比に基づいてアセスメントした(標準曲線なし)。すべての試料を注入し、LC−MS/MSを使用して分析した。分析物/内部標準のピーク面積比を、以下の等式:60分における残留%=(60分におけるISに対する分析物のピーク面積比/t=0におけるISに対する分析物のピーク面積比)×100%を用いて残留パーセンテージ(残留%)に変換した。
(実施例1E)
in vivoマウス肝臓および脾臓Cyp1a1モジュレーションアッセイ
(実施例1E)
in vivoマウス肝臓および脾臓Cyp1a1モジュレーションアッセイ
体重およそ18〜20gの6〜8週齢の雌C57BL/6マウスを、Shanghai Lingchang Biological Technology Co.,Ltdまたは他の認定販売会社から購入し、研究において使用した。動物の飼育、給餌および健康状態は、動物福祉指針に従う。VAG539(30mg/kg、po)を、AHRアゴニストとして使用し、試験化合物を、適切なビヒクル、典型的に0.5%メチルセルロース中で製剤化した。
C57BL/6マウス(1群当たりn=3)を、AHRアゴニスト単独で、またはAHRアゴニストおよび試験化合物で処置した。動物を、処置後4時間または10時間目に屠殺し、その時点で動物の肝臓および脾臓を収集し、続いてqPCRによって分析した。cyp1a1の正規化誘導倍率を、正規化倍率=2−△△Ctに従ってmCYP1A1およびmGAPDH計数(ct)を比較することによって決定した。阻害パーセントを、
に従って計算した。
(実施例1F)
T細胞研究
(実施例1F)
T細胞研究
ヒトT細胞を、ficoll密度勾配遠心分離によってヒトドナーの血液からPBMCを単離した後、CD3ネガティブ選択によって単離した。百万個のT細胞を、化合物の存在または非存在下で、CD3/CD28四量体(Stemcell)25uLを用いて24時間活性化した後、培地を除去し、後のサイトカイン分析のために−80℃で保存した。次いで、細胞をPBSで2回洗浄した後、RNAeasyミニキット(Qiagen)に関する製造者の指示に従ってRNAを単離した。
RNAを、VILO−IV RTマスターミックス(Thermofisher)を使用してcDNAに変換し、q−RT−PCRを実施して、IL−22(Hs01574154_m1)、Cyp1a1(Hs01054797_g1)およびGAPDH(Hs00266705_g1)のレベルを決定した。データを、ddCT法を使用して分析し、それによって、各試料を、まずGAPDHハウスキーピング遺伝子に対して正規化した後、対照処置に対して正規化する。
サイトカインレベルを、mesoscale discovery(MSD)プラットフォーム(K15067L−2)およびMSD分析ソフトウェアを製造社の指示に従って利用して決定した。
CD3/CD28活性化T細胞は、遺伝子発現およびサイトカイン産生によって測定される通り活性化されたAHRである。AHR阻害剤を用いる処置により、cyp1a1およびIL22遺伝子発現、ならびにサイトカインIL−22産生が阻害される。AHR阻害はまた、炎症促進性サイトカインIL−2の産生を増大する。
(実施例1G)
Balb/cマウスのマウス結腸直腸がんモデルCT26におけるAHRアンタゴニストおよびチェックポイント阻害剤である抗PD−1の有効性研究
(実施例1G)
Balb/cマウスのマウス結腸直腸がんモデルCT26におけるAHRアンタゴニストおよびチェックポイント阻害剤である抗PD−1の有効性研究
CT26は、ATCCから得られたマウス結腸癌細胞系である。CT26細胞を、10%FBSを補充したRPMIで培養した。PBS100μl中、CT26細胞5×105個を、6〜8週齢の雌Balb/cマウスの皮下に移植した。有効性研究のための投薬は、移植から4日後に開始し、AHRアンタゴニストを、10mg/kgで毎日(QD)3週間経口投薬した。抗PD−1(BioXcell RMP1−14)を、合計5回の投薬について腹腔内(IP)により10mg/kgで週2回投与した。腫瘍を、ノギス測定によって2〜3日ごとにモニタリングし、体重を週3回測定した。
(実施例1H)
C57BL/6マウスのマウス黒色腫モデルB16−IDOにおけるAHRアンタゴニストおよびチェックポイント阻害剤である抗PD−1の有効性研究
(実施例1H)
C57BL/6マウスのマウス黒色腫モデルB16−IDOにおけるAHRアンタゴニストおよびチェックポイント阻害剤である抗PD−1の有効性研究
B16−IDOは、IDO1を過剰発現するように操作されているマウス黒色腫癌細胞系(Holmgaard、2015 Cell Reports)である。B16−IDO細胞を、10%FBSを補充したDMEMで培養した。PBS50μl中、B16−IDO細胞2×105個を、6〜8週齢の雌C57BL/6マウスの皮下に移植した。有効性研究のための投薬は、移植から7日後に開始し、AHRアンタゴニストI−70を、10mg/kgで毎日(QD)2週間経口投薬した。抗PD−1(BioXcell RMP1−14)を、合計5回の投薬について腹腔内(IP)により250μg/マウスで3日ごとに投与した。腫瘍を、ノギス測定によって2〜3日ごとにモニタリングし、体重を週3回測定した。
(実施例2)
化合物I−1の合成
合成スキーム
ステップ1:エチルN−[(4−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−イル)カルバモチオイル]カルバメート
(実施例2)
化合物I−1の合成
DCM(100mL)中の4−イソプロピル−3H−ピラゾール−3−アミン(9g、71.90mmol、1当量)の溶液に、エチルN−(チオキソメチレン)カルバメート(7.54g、57.52mmol、6.80mL、0.8当量)を添加した。混合物を20℃で2時間撹拌した。濃縮した後、残留物にPE/EtOAc(10/1、150mL)を添加し、20℃で2時間撹拌した。懸濁液を濾過し、濾過ケーキをPE/EtOAc(10/1、30mL×2)で洗浄し、真空中で乾燥させて、エチルN−[(4−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−イル)カルバモチオイル]カルバメート(12g、42.13mmol、収率58.6%、純度90%)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.47 (s, 1H), 4.28 (q, J = 7.1 Hz,2H), 2.92-2.78 (m, 1H), 1.34 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.20 (d, J =6.8 Hz, 6H);ES−LCMS m/z 257.2 [M+H]+。
ステップ2:8−イソプロピル−2−チオキソ−1H−ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−オン
ステップ2:8−イソプロピル−2−チオキソ−1H−ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−オン
MeCN(300mL)中のエチルN−[(4−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−イル)カルバモチオイル]カルバメート(12g、42.13mmol、1当量)の懸濁液に、K2CO3(17.47g、126.40mmol、3当量)を添加した。混合物を85℃で12時間撹拌した。混合物を水(200mL)で希釈し、AcOHでpHを7〜8に調整した。溶媒を蒸発させ、残留物を水(500mL)に懸濁させた。固体を濾別し、水(30mL×2)で洗浄し、乾燥させて、8−イソプロピル−2−チオキソ−1H−ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−オン(8.5g、38.41mmol、収率91.2%、純度95%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.83 (s, 1H), 3.04 (td, J = 6.9,13.9 Hz, 1H), 1.25 (d, J = 6.8 Hz, 6H);ES−LCMS m/z 211.1 [M+H]+。
ステップ3:2−ブロモ−8−イソプロピル−3H−ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−オン
ステップ3:2−ブロモ−8−イソプロピル−3H−ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−オン
0℃に冷却した48%HBr水溶液(100mL)中の8−イソプロピル−2−チオキソ−1H−ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−オン(0.9g、4.07mmol、1当量)の溶液に、48%HBr水溶液(20mL)中のBr2(1.30g、8.13mmol、419.26μL、2当量)の溶液を滴下添加した。混合物を0℃で10分間撹拌した。混合物を氷冷H2O(200mL)に注ぎ、飽和Na2CO3水溶液でpH=7〜8に中和した。混合物をEtOAc(150mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、2−ブロモ−8−イソプロピル−3H−ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−オン(1g、2.76mmol、収率67.9%、純度71%)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 7.93 (br s, 1H), 3.23-3.07 (m, 1H), 1.36-1.23 (m, 6H);ES−LCMS m/z 257.0、259.0 [M+H]+。
ステップ4:2,4−ジクロロ−8−イソプロピル−ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン
ステップ4:2,4−ジクロロ−8−イソプロピル−ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン
2−ブロモ−8−イソプロピル−3H−ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−オン(900mg、2.49mmol、1当量)、Et3N・HCl(1.03g、7.46mmol、3当量)およびPOCl3(141.5g、922.83mmol、85.76mL、371.28当量)の溶液を、110℃で12時間撹拌した。混合物を濃縮した。残留物にDCM(20mL)を添加し、次いで氷冷水(50mL)に注いだ。混合物をDCM(50mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(ISCO(登録商標);20g SepaFlash(登録商標)シリカフラッシュカラム、0〜20%の酢酸エチル/石油エーテル勾配の溶離剤で30mL/分、TLC:(PE/EtOAc=5/1、Rf=0.5))により精製して、2,4−ジクロロ−8−イソプロピル−ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン(650mg、2.25mmol、収率90.5%、純度80%)を黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 8.17 (s, 1H), 3.25 (m, 1H), 1.35 (d, J = 6.8 Hz, 6H);ES−LCMS m/z 231.1、233.1 [M+H]+。
ステップ5:(3R)−N−(2−クロロ−8−イソプロピル−ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−イル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−アミン
ステップ5:(3R)−N−(2−クロロ−8−イソプロピル−ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−イル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−アミン
CH3CN(20mL)中の2,4−ジクロロ−8−イソプロピル−ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン(650mg、2.25mmol、1当量)の溶液に、DIEA(872.48mg、6.75mmol、1.18mL、3当量)および(3R)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−アミン(419.12mg、2.25mmol、1当量)を添加した。混合物を70℃で2時間撹拌した。混合物を濃縮した。粗製材料を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc=10/1〜2/1、TLC:PE/EtOAc=5/1、Rf=0.5)上で精製して、(3R)−N−(2−クロロ−8−イソプロピル−ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−イル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−アミン(700mg、1.81mmol、収率80.5%、純度98.6%)を黄色固体として得た。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.84 (br s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.45 (d, J = 7.6Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.20-7.14 (m, 1H), 7.13-7.07 (m, 1H),6.76 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.83 (br s, 1H), 3.29 (dd, J = 4.9,15.4 Hz, 1H), 3.20 (td, J = 6.9, 13.8 Hz, 1H), 3.04-2.83 (m, 3H),2.33-2.19 (m, 2H), 1.30 (d, J = 7.1 Hz, 6H);ES−LCMS m/z 381.2 [M+H]+。
ステップ6:4−[8−イソプロピル−4−[[(3R)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−イル]アミノ]ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−2−イル]−1−メチル−ピリジン−2−オン(I−1)
ステップ6:4−[8−イソプロピル−4−[[(3R)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−イル]アミノ]ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−2−イル]−1−メチル−ピリジン−2−オン(I−1)
1,4−ジオキサン(2mL)およびH2O(0.5mL)中の(3R)−N−(2−クロロ−8−イソプロピル−ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−イル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−アミン(80mg、207.10μmol、1当量)、(1−メチル−2−オキソ−4−ピリジル)ボロン酸(158.38mg、1.04mmol、5当量)の混合物に、Cs2CO3(202.43mg、621.31μmol、3当量)およびPd(dppf)Cl2・DCM(16.91mg、20.71μmol、0.1当量)をN2雰囲気下で添加した。混合物をマイクロ波下で照射し、110℃で0.5時間撹拌した。混合物を濃縮した。粗製材料を、分取TLC(DCM/MeOH=15/1、Rf=0.3)により精製して、粗製残留物を得、これを分取HPLC(カラム:Agela ASB 150*25mm*5μm;移動相:[水(0.05%HCl)−ACN];B%:65%〜95%、8分)により精製し、続いて凍結乾燥して、4−[8−イソプロピル−4−[[(3R)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−イル]アミノ]ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−2−イル]−1−メチル−ピリジン−2−オン(17.55mg、35.67μmol、収率17.2%、純度99.6%、HCl、旋光度:[α]22.1 D=+11.553(MeOH、c=0.034g/100mL))を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD+Na2CO3)δ ppm 7.97 (s, 1H), 7.69 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 1.5Hz, 1H), 7.36 (dt, J = 2.7, 4.8 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 8.1 Hz,1H), 7.03 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 6.97-6.92 (m, 1H), 4.81-4.77 (m, 1H),3.59 (s, 3H), 3.29-3.20 (m, 2H), 3.14-2.83 (m, 3H), 2.36 (br s, 1H), 2.31-2.15(m, 1H), 1.40 (d, J = 7.1 Hz, 6H);ES−LCMS m/z 454.2 [M+H]+。
(実施例3)
化合物I−2の合成
合成スキーム
ステップ1:4−(5−ブロモ−2−ピリジル)モルホリン
(実施例3)
化合物I−2の合成
DMF(10mL)中の5−ブロモ−2−クロロ−ピリジン(850mg、4.42mmol、1当量)、モルホリン(577.21mg、6.63mmol、583.04μL、1.5当量)およびCs2CO3(4.32g、13.25mmol、3当量)の混合物を、N2雰囲気下で120℃において12時間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc=1/0〜3/1、TLC:PE/EtOAc=3/1、Rf=0.5)上で精製して、4−(5−ブロモ−2−ピリジル)モルホリン(420mg、1.64mmol、収率37.2%、純度95%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 8.19 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 2.6, 8.9 Hz, 1H),6.52 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.79 (d, J = 5.1 Hz, 4H), 3.44 (d, J= 4.9 Hz, 4H);ES−LCMS m/z 243.0、245.1 [M+H]+。
ステップ2:4−[5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−2−ピリジル]モルホリン
ステップ2:4−[5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−2−ピリジル]モルホリン
1,4−ジオキサン(6mL)中の4−(5−ブロモ−2−ピリジル)モルホリン(370mg、1.45mmol、1当量)、4,4,5,5−テトラメチル−2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1,3,2−ジオキサボロラン(403.89mg、1.59mmol、1.1当量)、KOAc(425.70mg、4.34mmol、3当量)およびPd(dppf)Cl2・DCM(118.08mg、144.59μmol、0.1当量)の混合物を、N2雰囲気下で100℃において2時間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮した。残留物を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(ISCO(登録商標);12g SepaFlash(登録商標)シリカフラッシュカラム、0〜30%酢酸エチル/石油エーテル勾配の溶離剤で40mL/分において、TLC:PE/EtOAc=3/1、Rf=0.4)により精製して、4−[5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−2−ピリジル]モルホリン(380mg、1.18mmol、収率81.5%、純度90%)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 8.53 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 1.7, 8.6 Hz, 1H),6.56 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.80-3.77 (m, 4H), 3.56 (d, J = 5.1 Hz,4H), 1.28-1.23 (m, 12H);ES−LCMS m/z 291.2 [M+H]+。
ステップ3:(3R)−N−[8−イソプロピル−2−(6−モルホリノ−3−ピリジル)ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−イル]−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−アミン(I−2)
ステップ3:(3R)−N−[8−イソプロピル−2−(6−モルホリノ−3−ピリジル)ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−イル]−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−アミン(I−2)
(3R)−N−(2−クロロ−8−イソプロピル−ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−イル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−アミン(100mg、258.88μmol、1当量)、4−[5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−2−ピリジル]モルホリン(250.39mg、776.64μmol、3当量)、Cs2CO3(253.04mg、776.64μmol、3当量)およびPd(dppf)Cl2(18.94mg、25.89μmol、0.1当量)の混合物を、マイクロ波管中、N2雰囲気下で1,4−ジオキサン(4mL)およびH2O(1mL)に入れた。密封管を、マイクロ波下で110℃において1時間加熱した。反応混合物を濾過し、濃縮して、残留物を得、これを分取TLC(PE/EtOAc=1/1、Rf=0.6)で精製して、黄色固体として得た。固体を、分取HPLC(カラム:Agela ASB 150*25mm*5μm;移動相:[水(0.05%HCl)−ACN];B%:50%〜80%、8分)により精製し、続いて凍結乾燥して、(3R)−N−[8−イソプロピル−2−(6−モルホリノ−3−ピリジル)ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−イル]−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−アミン(50.7mg、87.18μmol、収率33.7%、純度100%、2HCl)を黄色固体として得た。1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.95 (dd, J = 2.1, 9.7 Hz, 1H), 8.83 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.48 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 7.39 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.0 Hz,1H), 7.01-6.95 (m, 1H), 4.86-4.78 (m, 1H), 3.92-3.86 (m, 4H), 3.79-3.73 (m,4H), 3.32-3.24 (m, 2H), 3.08-2.88 (m, 3H), 2.44-2.36 (m, 1H), 2.35-2.23 (m,1H), 1.42 (d, J = 7.0 Hz, 6H);ES−LCMS m/z 509.3 [M+H]+。
(実施例4)
化合物I−3の合成
合成スキーム
ステップ1:(3R)−N−[8−イソプロピル−2−(5−メトキシ−3−ピリジル)ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−イル]−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−アミン(I−3)
(実施例4)
化合物I−3の合成
(3R)−N−(2−クロロ−8−イソプロピル−ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−イル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−アミン(70mg、181.22μmol、1当量)、(5−メトキシ−3−ピリジル)ボロン酸(83.15mg、543.65μmol、3当量)、Cs2CO3(177.13mg、543.65umol、3当量)およびPd(dppf)Cl2(13.26mg、18.12μmol、0.1当量)の混合物を、マイクロ波管中、N2雰囲気下で1,4−ジオキサン(4mL)およびH2O(1mL)に入れた。密封管を、マイクロ波下で110℃において30分間加熱した。混合物を濾過し、濃縮した。残留物を、分取TLC(PE/EtOAc=3/1、Rf=0.6)で精製して、残留物を得、これを分取HPLC(カラム:Agela ASB 150*25mm*5μm;移動相:[水(0.05%HCl)−ACN];B%:55%〜85%、8分)により精製し、続いて凍結乾燥して、(3R)−N−[8−イソプロピル−2−(5−メトキシ−3−ピリジル)ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−イル]−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−アミン(25.42mg、48.28μmol、収率26.6%、純度100%、2HCl、旋光度([α]23.2 D=+35.783、(MeOH、c=0.059g/100mL)))を黄色固体として得た。1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 9.28 (s, 1H), 8.95 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.62(d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.38 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.29(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.00-6.95 (m, 1H),4.88 (m, 1H), 4.10 (s, 3H), 3.32 (m, 2H), 3.08-2.89 (m, 3H), 2.39 (m, 1H),2.35-2.23 (m, 1H), 1.44 (d, J = 7.0 Hz, 6H);ES−LCMS m/z 454.3 [M+H]+。
(実施例5)
化合物I−4の合成
合成スキーム
ステップ1:(3R)−N−[8−(アミノメチル)−2−(5−フルオロ−3−ピリジル)ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−イル]−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−アミン(I−4)
(実施例5)
化合物I−4の合成
MeOH(10mL)中の2−(5−フルオロ−3−ピリジル)−4−[[(3R)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−イル]アミノ]ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−8−カルボニトリル(100mg、218.17mmol、1当量)の溶液に、ラネーNiおよびNH3・H2O(27.31mg、218.17mmol、30.01mL、純度28%、1当量)を添加した。混合物を、H2雰囲気(15psi)下で60℃において2時間撹拌した。混合物を濾過し、MeOH(10mL)で洗浄した。濾液を濃縮して、残留物を得、これを分取HPLC(カラム:Xtimate C18 150*25mm*5mm;移動相:[水(0.05%HCl)−ACN];B%:25%〜55%、7分)により精製し、続いて凍結乾燥して、(3R)−N−[8−(アミノメチル)−2−(5−フルオロ−3−ピリジル)ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−イル]−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−アミン(25mg、46.48mmol、収率21.3%、純度100%、3HCl、旋光度([α]23.9 D=+30.552、(MeOH、c=0.040g/100mL)))を黄色固体として得た。1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 9.52(s, 1H), 8.82-8.74 (m, 1H), 8.72 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.39 (d, J = 7.8 Hz,1H), 7.29 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.08-7.02 (m, 1H), 7.00-6.94 (m, 1H), 4.87-4.82(m, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.30-3.26 (m, 1H), 3.18-2.91 (m, 3H), 2.40 (m, 1H),2.35-2.22 (m, 1H);ES−LCMS m/z 412.2 [M−NH3+H]+。
(実施例6)
化合物I−5の合成
合成スキーム
ステップ1:(3R)−N−[2−[5−(ジメチルアミノ)−3−ピリジル]−8−イソプロピル−ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−イル]−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−アミン(I−5)
(実施例6)
化合物I−5の合成
1,4−ジオキサン(2mL)およびH2O(0.5mL)中の(3R)−N−(2−クロロ−8−イソプロピル−ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−イル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−アミン(60mg、155.33mmol、1当量)および[5−(ジメチルアミノ)−3−ピリジル]ボロン酸(51.56mg、310.65mmol、2.0当量)の溶液に、Pd(dppf)Cl2(11.37mg、15.53mmol、0.1当量)およびCs2CO3(151.83mg、465.98mmol、3.0当量)を添加した。混合物をN2で1分間パージし、マイクロ波下で110℃において0.5時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得、これを分取TLC(TLC:PE/EtOAc=1/2、Rf=0.29)により精製し、次いで分取HPLC(カラム:Xtimate C18 150*25mm*5um;移動相:[水(0.05%HCl)−ACN];B%:40%〜70%、8分)により精製し、続いて凍結乾燥して、(3R)−N−[2−[5−(ジメチルアミノ)−3−ピリジル]−8−イソプロピル−ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−イル]−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−アミン(49.05mg、85.08vmol、収率54.8%、純度99.9%、3HCl、旋光度([α]23.0 D=+58.214、(MeOH、c=0.099g/100mL)))を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ ppm 8.77 (s, 1H), 8.58 (br s, 1H), 8.10 (d, J =2.8 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.33 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.24 (d, J =8.0 Hz, 1H), 7.04-6.97 (m, 1H), 6.96-6.88 (m, 1H), 4.77 (m, 1H), 3.31 (m, 1H),3.27-3.20 (m, 1H), 3.12 (s, 6H), 3.03-2.83 (m, 3H), 2.41-2.31 (m, 1H),2.30-2.17 (m, 1H), 1.38 (d, J = 7.0 Hz, 6H);ES−LCMS m/z 467.3 [M+H]+。
(実施例7)
化合物I−6の合成
合成スキーム
ステップ1:(3R)−N−[2−[6−(ジメチルアミノ)−3−ピリジル]−8−イソプロピル−ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−イル]−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−アミン(I−6)
(実施例7)
化合物I−6の合成
1,4−ジオキサン(1.2mL)およびH2O(0.3mL)中の(3R)−N−(2−クロロ−8−イソプロピル−ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−イル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−アミン(80mg、207.10mmol、1当量)の混合物に、N,N−ジメチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2−アミン(51.39mg、207.10mmol、1当量)、Cs2CO3(202.43mg、621.30mmol、3当量)、Pd(dppf)Cl2(15.15mg、20.71mmol、0.1当量)を添加した。混合物を、マイクロ波下で110℃において0.5時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得、これを分取HPLC(HCl条件;カラム:Xtimate C18 150*25mm*5um;移動相:[水(0.05%HCl)−ACN];B%:45%〜75%、8分)により精製して、(3R)−N−[2−[6−(ジメチルアミノ)−3−ピリジル]−8−イソプロピル−ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−イル]−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−アミン(50.43mg、92.63mmol、収率44.7%、純度99.1%、2HCl、[α]23.2 D=+117.135(MeOH、c=0.100g/100mL))を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz,CD3OD) δ ppm 8.82 (dd, J = 2.0, 9.5 Hz, 1H), 8.74 (d, J =1.7 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.34 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.28-7.21 (m, 2H), 7.07-6.98(m, 1H), 6.97-6.89 (m, 1H), 4.76 (s, 1H), 3.30 (s, 6H), 3.28-3.19 (m, 2H),3.06-2.82 (m, 3H), 2.42-2.13 (m, 2H), 1.38 (d, J = 6.8 Hz, 6H);ES−LCMS m/z 467.3 [M+H]+。
(実施例8)
化合物I−7a、I−7bおよびI−7cの合成
合成スキーム
ステップ1:2−(5−フルオロ−3−ピリジル)−8−イソプロピル−N−[(5R)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−5−イル]ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−アミン(I−7a)および2−(5−フルオロ−3−ピリジル)−8−イソプロピル−N−[(5S)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−5−イル]ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−アミン(I−7b)
(実施例8)
化合物I−7a、I−7bおよびI−7cの合成
i−PrOH(5mL)中の4−クロロ−2−(5−フルオロ−3−ピリジル)−8−イソプロピル−ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン(150mg、500.84μmol、1当量)の溶液に、DIEA(323.64mg、2.50mmol、436.17μL、5当量)および4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−5−アミン(110.49mg、525.88μmol、1.05当量、2HCl)を添加した。混合物を60℃で2時間撹拌した。TLC(PE/EtOAc=1/1、Rf=0.20)は、出発材料が完全に消費され、1つの新しいスポットが検出されたことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(PE/EtOAc=100/1〜4/3、TLC:PE/EtOAc=1/1、Rf=0.20)により精製して、標的物を得、これをSFC(カラム:DAICEL CHIRALPAK IC(250mm*30mm、5μm);移動相:[0.1%NH3H2O EtOH];B%:50%〜50%)により分離し、続いて凍結乾燥して、エナンチオマー(86.21mg、218.14μmol、収率43.6%、純度99.3%、SFC:Rt=3.953分、ee=100.0%および[α]22.7 D=+2.795、CHCl3、c=0.103g/100mL)を白色固体として得た。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.50 (s, 1H), 8.56 (d, J = 2.8Hz, 1H), 8.48-8.39 (m, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 6.64 (d, J = 8.0Hz, 1H), 4.88-4.75 (m, 1H), 3.35-3.16 (m, 2H), 2.98-2.92 (m, 2H), 2.78 (dd, J= 7.5, 15.3 Hz, 1H), 2.36-2.28 (m, 1H), 2.27-2.16 (m, 1H), 1.41 (d, J =6.8 Hz, 6H);ES−LCMS m/z 393.2 [M+H]+。また他方のエナンチオマー(85.9mg、218.89μmol、収率43.7%、純度100.0%、SFC:Rt=4.485分、ee=97.18%および[α]22.8 D=−5.324、CHCl3、c=0.113g/100mL)を白色固体として得た。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.50 (s, 1H), 8.56 (d, J = 2.8Hz, 1H), 8.44 (td, J = 2.2, 9.6 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.41 (s, 1H),6.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.81 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.36-3.16 (m,2H), 2.95 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.78 (dd, J = 7.7, 15.2 Hz, 1H),2.38-2.16 (m, 2H), 1.41 (d, J = 6.8 Hz, 6H);ES−LCMS m/z 393.2 [M+H]+。
(実施例9)
化合物I−8a、I−8bおよびI−8cの合成
合成スキーム
ステップ1:6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[3,2−b]インドール−8−アミン
(実施例9)
化合物I−8a、I−8bおよびI−8cの合成
ピリジン(3.5mL)中の2−ブロモピリジン−3−アミン(1g、5.78mmol、1当量)の溶液に、Pd(PPh3)4(333.96mg、289.00μmol、0.05当量)を添加し、tert−ブチルN−(4−オキソシクロヘキシル)カルバメート(1.48g、6.94mmol、1.48mL、1.2当量)を、マイクロ波管中に入れ、次いでN2で1分間パージした。密封管を、マイクロ波(12bar)下で160℃において2.5時間加熱した。混合物を濃縮し、次いで水(80mL)を添加した。混合物をEtOAc(50mL×3)で抽出した。合わせた水層を濃縮し、EtOH(50mL)に溶解させた。反応混合物を濾過し、濾液を圧力下で濃縮して、6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[3,2−b]インドール−8−アミン(1g、4.27mmol、収率73.9%、純度80.0%)を黒色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.12(dd, J = 1.2, 4.9 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 1.0, 8.1 Hz, 1H), 7.00(dd, J = 4.9, 8.1 Hz, 1H), 4.81-4.78 (m, 1H), 3.24-3.06 (m, 2H),2.91-2.80 (m, 2H), 2.12-2.03 (m, 1H), 1.83-1.69 (m, 1H);ES−LCMS m/z 188.1 [M+H]+。
ステップ2:(8S)−N−[2−(5−フルオロ−3−ピリジル)−8−イソプロピル−ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−イル]−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[3,2−b]インドール−8−アミン(I−8a)および(8R)−N−[2−(5−フルオロ−3−ピリジル)−8−イソプロピル−ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−イル]−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[3,2−b]インドール−8−アミン(I−8b)
ステップ2:(8S)−N−[2−(5−フルオロ−3−ピリジル)−8−イソプロピル−ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−イル]−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[3,2−b]インドール−8−アミン(I−8a)および(8R)−N−[2−(5−フルオロ−3−ピリジル)−8−イソプロピル−ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−イル]−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[3,2−b]インドール−8−アミン(I−8b)
i−PrOH(15mL)中の4−クロロ−2−(5−フルオロ−3−ピリジル)−8−イソプロピル−ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン(150mg、501.35μmol、1当量)の溶液に、DIEA(194.38mg、1.50mmol、261.97μL、3当量)および6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[3,2−b]インドール−8−アミン(140.81mg、601.62μmol、1.2当量)を添加した。混合物を、N2雰囲気下で60℃において2時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc=1/0〜1/1、TLC:PE/EtOAc=1/1、Rf=0.2)上で精製して、生成物を得、これをキラルSFC(カラム:YMC CHIRAL Amylose−C(250mm*30mm、5μm;移動相:[0.1%NH3H2O MeOH];B%:55%〜55%)により精製し、続いて凍結乾燥して、エナンチオマー(30mg、66.65μmol、収率13.2%、純度98.3%、SFC:Rt=1.536分、ee=97.2%および[α]22.7 D=−37.469、MeOH、c=0.050g/100mL))を白色固体として得た。1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 9.40(s, 1H), 8.56-8.47 (m, 2H), 8.24 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H),7.85 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 5.1, 8.1 Hz, 1H),4.86-4.79 (m, 1H), 3.48 (dd, J = 5.3, 15.3 Hz,1H), 3.30-3.24 (m, 1H), 3.18-2.95 (m, 3H), 2.42 (m, 1H), 2.38-2.23 (m, 1H),1.42 (d, J = 6.8 Hz, 6H);ES−LCMS m/z 443.2 [M+H]+。また他方のエナンチオマー(30mg、67.80μmol、収率13.5%、純度100%、SFC:Rt=1.724分、ee=98.2%および[α]22.7 D=+41.698、MeOH、c=0.051g/100mL)を、白色固体として得た。1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 9.40(s, 1H), 8.56-8.46 (m, 2H), 8.24 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.85(d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 5.0, 8.2 Hz, 1H), 4.85-4.81(m, 1H), 3.48 (dd, J=5.4, 15.2 Hz, 1H), 3.29-3.24 (m, 1H), 3.18-2.95 (m, 3H),2.44 (m, 1H), 2.38-2.23 (m, 1H), 1.42 (d, J = 6.8 Hz, 6H);ES−LCMS m/z 443.2 [M+H]+。
(実施例10)
化合物I−9の合成
合成スキーム
ステップ1:2−[2−(5−フルオロ−3−ピリジル)−4−[[(3R)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−イル]アミノ]ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−8−イル]プロパン−2−オール(I−9)
(実施例10)
化合物I−9の合成
MeLi(1.4M、10mL、41.20当量)に、THF(10mL)中の1−[2−(5−フルオロ−3−ピリジル)−4−[[(3R)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−イル]アミノ]ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−8−イル]エタノン(150mg、339.78μmol、1当量)の溶液を、N2雰囲気下で−30℃において滴下添加した。次いで、混合物を−5℃〜−30℃で10分間撹拌した。反応混合物をH2O(10mL)でクエンチし、EtOAc(15mL×3)で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得、これを分取HPLC(カラム:Phenomenex Gemini 150*25mm*10um;移動相:[水(0.04%NH3・H2O+10mMのNH4HCO3)−ACN];B%:55%〜85%、8分)により精製した。所望の画分を凍結乾燥して、2−[2−(5−フルオロ−3−ピリジル)−4−[[(3R)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−イル]アミノ]ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−8−イル]プロパン−2−オール(25.34mg、51.51μmol、収率15.2%、純度93.0%、[α]23.6 D=+36.238(MeOH、c=0.100g/100mL))を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ ppm 9.50(s, 1H), 8.58 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.43-8.38 (m, 1H), 7.94-7.89 (m, 2H),7.48 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.19 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.15-7.10 (m, 1H), 6.79 (d, J = 8.0 Hz, 1H),5.02-4.94 (m, 1H), 3.41-3.34 (m, 2H), 3.02-2.92 (m, 3H), 2.40-2.32 (m, 2H),1.76 (s, 6H);ES−LCMS m/z 458.3 [M+H]+。
(実施例11)
化合物I−10の合成
合成スキーム
ステップ1:2−(5−フルオロ−3−ピリジル)−8−ヨード−ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−オール
(実施例11)
化合物I−10の合成
ACN(30mL)およびDCM(30mL)中の2−(5−フルオロ−3−ピリジル)ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−オール(4.50g、19.46mmol、1当量)の溶液に、NIS(6.57g、29.20mmol、1.5当量)を添加した。混合物を、N2雰囲気下で50℃において3時間撹拌した。反応混合物を濾過し、ケーキを減圧下で乾燥させて、2−(5−フルオロ−3−ピリジル)−8−ヨード−ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−オール(6g、15.96mmol、収率82.0%、純度95.0%)を黄色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。1H NMR (400 MHz,DMSO-d6) δ ppm 9.13 (s, 1H),8.85 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.33 (br d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.23 (s,1H);ES−LCMS m/z 358.0 [M+H]+。
ステップ2:4−クロロ−2−(5−フルオロ−3−ピリジル)−8−ヨード−ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン
ステップ2:4−クロロ−2−(5−フルオロ−3−ピリジル)−8−ヨード−ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン
POCl3(173mL)中の2−(5−フルオロ−3−ピリジル)−8−ヨード−ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−オール(5.9g、15.70mmol、1当量)の溶液を、N2雰囲気下で130℃において3時間撹拌した。LC−MSは、出発材料の40%が残っており、42%の所望の化合物が検出されたことを示した。溶液を、N2雰囲気下で130℃において9時間撹拌した。混合物を濃縮し、次いで氷水(100mL)を添加した。混合物をEtOAc(100mL×3)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、残留物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc=1/0〜10/3、TLC:PE/EtOAc=3/1、Rf=0.70)上で精製して、4−クロロ−2−(5−フルオロ−3−ピリジル)−8−ヨード−ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン(5g、9.99mmol、収率63.6%、純度75.0%)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD)δppm 9.52 (s, 1H), 8.72 (s, 2H), 8.29 (s, 1H);ES−LCMS m/z 375.9 [M+H]+。
ステップ3:(3R)−N−[2−(5−フルオロ−3−ピリジル)−8−ヨード−ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−イル]−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−アミン
ステップ3:(3R)−N−[2−(5−フルオロ−3−ピリジル)−8−ヨード−ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−イル]−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−アミン
i−PrOH(10mL)中の4−クロロ−2−(5−フルオロ−3−ピリジル)−8−ヨード−ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン(1g、2.00mmol、1当量)、(3R)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−アミン(446.38mg、2.40mmol、1.2当量)およびDIEA(774.37mg、5.99mmol、1.04mL、3当量)の混合物を、脱気し、N2で3回パージした。混合物を、N2雰囲気下で60℃において3時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/(EtOAc:DCM=4:1)=1/0〜10/3、TLC:PE/EtOAc=3/1、Rf=0.60)上で精製して、(3R)−N−[2−(5−フルオロ−3−ピリジル)−8−ヨード−ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−イル]−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−アミン(900mg、1.59mmol、収率79.8%、純度93.0%)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δppm 9.54 (s, 1H), 8.60 (d, J = 2.9 Hz, 1H),8.54-8.49 (m, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.48 (d, J = 7.8 Hz, 1H),7.36 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.23-7.17 (m, 1H), 7.16-7.10 (m, 1H), 6.83 (J= 8.1 Hz, 1H), 4.98 (m, 1H), 3.42-3.35 (m, 1H), 3.07-2.94 (m, 3H),2.42-2.31 (m, 2H);ES−LCMS m/z 526.1 [M+H]+。
ステップ4:(3R)−N−[2−(5−フルオロ−3−ピリジル)−8−(2−トリメチルシリルエチニル)ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−イル]−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−アミン
ステップ4:(3R)−N−[2−(5−フルオロ−3−ピリジル)−8−(2−トリメチルシリルエチニル)ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−イル]−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−アミン
TEA(5mL)中の(3R)−N−[2−(5−フルオロ−3−ピリジル)−8−ヨード−ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−イル]−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−アミン(150mg、265.55μmol、1当量)、CuI(10.11mg、53.11μmol、0.2当量)、Pd(PPh3)4(30.69mg、26.56μmol、0.1当量)およびエチニル(トリメチル)シラン(521.65mg、5.31mmol、735.76μL、20当量)の混合物を、脱気し、N2で3回パージした。混合物を、N2雰囲気下で70℃において5時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc=1/0〜10/3、TLC:PE/EtOAc=3/1、Rf=0.25)上で精製して、(3R)−N−[2−(5−フルオロ−3−ピリジル)−8−(2−トリメチルシリルエチニル)ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−イル]−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−アミン(120mg、205.80μmol、収率77.5%、純度85.0%)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δppm 8.53 (br s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.89 (s, 1H),7.48 (J = 8.0 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.21-7.18 (m,1H), 7.13 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 4.96 (m, 1H), 3.37 (m, 1H),3.00 (m, 3H), 2.38 (m, 2H), 0.31 (s, 9H);ES−LCMS m/z 496.2 [M+H]+。
ステップ5:(3R)−N−[8−エチニル−2−(5−フルオロ−3−ピリジル)ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−イル]−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−アミン
ステップ5:(3R)−N−[8−エチニル−2−(5−フルオロ−3−ピリジル)ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−イル]−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−アミン
MeOH(5mL)中の(3R)−N−[2−(5−フルオロ−3−ピリジル)−8−(2−トリメチルシリルエチニル)ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−イル]−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−アミン(100mg、171.50μmol、1当量)の溶液に、K2CO3(71.11mg、514.50μmol、3当量)を添加した。混合物を、N2雰囲気下で15℃において2時間撹拌した。TLC(PE/EtOAc=3/1、Rf=0.25)は、1つの主な新しいスポットが検出されたことを示した。混合物を濃縮し、次いで水(10mL)を添加した。混合物をEtOAc(10mL×3)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、残留物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc=1/0〜10/3、TLC:PE/EtOAc=3/1、Rf=0.25)上で精製して、(3R)−N−[8−エチニル−2−(5−フルオロ−3−ピリジル)ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−イル]−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−アミン(75mg、164.72μmol、収率96.1%、純度93.0%)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δppm 9.54 (s, 1H), 8.59 (d, J = 2.9 Hz, 1H),8.52 (J = 7.8 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.48 (d, J = 8.3Hz, 1H), 7.36 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 7.0 Hz, 1H),7.16-7.10 (m, 1H), 6.82 (J = 8.1 Hz, 1H), 4.97 (m, 1H), 3.35 (m, 2H),3.07-2.93 (m, 3H), 2.45-2.32 (m, 2H);ES−LCMS m/z 424.2 [M+H]+。
ステップ6:(3R)−N−[2−(5−フルオロ−3−ピリジル)−8−(1H−トリアゾール−5−イル)ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−イル]−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−アミン(I−10)
ステップ6:(3R)−N−[2−(5−フルオロ−3−ピリジル)−8−(1H−トリアゾール−5−イル)ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−イル]−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−アミン(I−10)
THF(3mL)およびMeOH(3mL)中の(3R)−N−[8−エチニル−2−(5−フルオロ−3−ピリジル)ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−イル]−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−アミン(75mg、164.72μmol、1当量)、ナトリウム;(2R)−2−[(1S)−1,2−ジヒドロキシエチル]−4−ヒドロキシ−5−オキソ−2H−フラン−3−オレート(39.16mg、197.66μmol、1.2当量)、NaN3(12.85mg、197.66umol、1.2当量)、CuSO4(31.55mg、197.66μmol、1.2当量)および(2R)−2−[(1S)−1,2−ジヒドロキシエチル]−3,4−ジヒドロキシ−2H−フラン−5−オン(34.81mg、197.66μmol、1.2当量)の混合物を、脱気し、N2で3回パージした。混合物を、N2雰囲気下で20℃において12時間撹拌した。混合物にDMF(2mL)を添加し、減圧下で濃縮して、残留物を得、これを分取HPLC(カラム:Agela ASB 150*25mm*5μm;移動相:[水(0.05%HCl)−ACN];B%:45%〜75%、8分)により精製し、続いて凍結乾燥して、(3R)−N−[2−(5−フルオロ−3−ピリジル)−8−(1H−トリアゾール−5−イル)ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−イル]−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−アミン(24.65mg、42.81μmol、収率26.0%、純度100.0%、3HCl、[α]22.3 D=+24.965(CH3OH、c=0.050g/100mL))を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD)δppm 9.66 (s, 1H), 9.17-9.76 (m, 1H), 8.94 (s, 1H),8.61 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.36 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 7.0Hz, 1H), 7.04-7.00 (m, 1H), 6.96-6.92 (m, 1H), 4.98 (m, 1H), 3.31 (m, 1H),3.07-2.91 (m, 3H), 2.44-2.38 (m, 1H), 2.31-2.27 (m, 1H);ES−LCMS m/z 424.1 [M+H]+。
(実施例12)
化合物I−11の合成
合成スキーム
ステップ1:(3R)−N−[2−(5−フルオロ−3−ピリジル)−8−イソプロペニル−ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−イル]−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−アミン(I−11)
(実施例12)
化合物I−11の合成
1,4−ジオキサン(6mL)および水(2mL)中の(3R)−N−[8−ブロモ−2−(5−フルオロ−3−ピリジル)ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−イル]−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−アミン(320mg、669.01μmol、1当量)の溶液に、Cs2CO3(653.93mg、2.01mmol、3当量)、2−イソプロペニル−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(168.63mg、1.00mmol、1.5当量)およびPd(dppf)Cl2(48.95mg、66.90μmol、0.1当量)をN2雰囲気下で添加した。混合物を脱気し、N2で3回パージし、マイクロ波下で110℃において30分間撹拌した。反応混合物をEtOAc(50mL)で希釈し、セライトパッドを介して濾過し、Na2SO4で乾燥させ、濾液を濃縮して、残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(PE/EtOAc=100/1〜3/1、TLC:PE/EtOAc=3/1、Rf=0.35)により精製して、(3R)−N−[2−(5−フルオロ−3−ピリジル)−8−イソプロペニル−ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−イル]−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−アミン(130mg、286.33μmol、収率42.8%、純度96.8%、[α]24.7 D=+6.152、MeOH、c=0.100g/100mL)を黄色固体として得た。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.80 (s, 1H), 9.39 (s, 1H),9.18 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.71 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.50-8.43 (m,1H), 8.37 (s, 1H), 7.39-7.24 (m, 2H), 7.07-6.89 (m, 2H), 5.98 (s, 1H), 5.11 (s,1H), 4.86 (m, 1H), 3.15-2.85 (m, 4H), 2.31-2.12 (m, 5H);ES−LCMS m/z 440.2 [M+H]+。
(実施例13)
化合物I−12の合成
合成スキーム
ステップ1:(3R)−N−[2−(ベンズイミダゾール−1−イル)−8−イソプロピル−ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−イル]−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−アミン(I−12)
(実施例13)
化合物I−12の合成
DMF(3mL)中の(3R)−N−(2−クロロ−8−イソプロピル−ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−イル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−アミン(70mg、182.69μmol、1当量)の溶液に、ベンズイミダゾール(215.82mg、1.83mmol、10当量)およびCs2CO3(178.57mg、548.06μmol、3当量)を添加した。混合物を、マイクロ波(1bar)下で130℃において1時間撹拌した。混合物を濃縮し、次いでEtOAc(30mL)を添加した。混合物を水(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層を5%LiCl水溶液(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、残留物を得、これを分取HPLC(カラム:Agela ASB 150*25mm*5μm;移動相:[水(0.05%HCl)−ACN];B%:65%〜95%、8分)により精製し、続いて凍結乾燥して、(3R)−N−[2−(ベンズイミダゾール−1−イル)−8−イソプロピル−ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−イル]−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−アミン(30mg、60.12μmol、収率32.9%、純度100%、HCl、[α]22.3 D=+31.274(MeOH、c=0.047g/100mL))を白色固体として得た。1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 9.81(s, 1H), 8.90-8.81 (m, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.86-7.79 (m, 1H), 7.64-7.54 (m, 2H),7.38 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.04 (t, J= 7.1 Hz, 1H), 7.00-6.91 (m, 1H), 4.84-4.80 (m, 1H), 3.35 (d, J = 5.4Hz, 1H), 3.29-3.22 (m, 1H), 3.15-2.89 (m, 3H), 2.40 (s, 1H), 2.34-2.22 (m, 1H),1.46 (d, J = 7.1 Hz, 6H);ES−LCMS m/z 463.2 [M+H]+。
(実施例14)
化合物I−13a、I−13bおよびI−13cの合成
合成スキーム
ステップ1:tert−ブチルN−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[3,4−b]インドール−6−イル)カルバメート
(実施例14)
化合物I−13a、I−13bおよびI−13cの合成
ピリジン(5mL)中の4−クロロピリジン−3−アミン(1g、7.78mmol、1当量)の混合物に、tert−ブチルN−(4−オキソシクロヘキシル)カルバメート(1.99g、9.33mmol、1.99mL、1.2当量)およびPd(PPh3)4(179.77mg、155.57μmol、0.02当量)をN2雰囲気下で添加した。混合物を、マイクロ波中、N2雰囲気下で160℃において2時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。混合物をH2O(20mL)で希釈し、EtOAc(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(30mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、残留物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH=100/0〜10/1、TLC:CH2Cl2/MeOH=10/1、Rf=0.1)上で精製して、tert−ブチルN−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[3,4−b]インドール−6−イル)カルバメート(250mg、600.3μmol、収率7.7%、純度69.0%)を黄色固体として得た。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.64(s, 1H), 8.07 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.69(s, 1H), 4.03 (s, 1H), 2.90-2.82 (m, 2H), 2.39-2.22 (m, 2H), 1.97-1.85 (m, 2H),1.40 (s, 9H);ES−LCMS m/z 288.3 [M+H]+。
ステップ2:6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[3,4−b]インドール−6−アミン
ステップ2:6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[3,4−b]インドール−6−アミン
DCM(6mL)中のtert−ブチルN−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[3,4−b]インドール−6−イル)カルバメート(200mg、480.24umol、1当量)の混合物に、TFA(3.08g、27.01mmol、2mL、56.25当量)を添加した。混合物を16℃で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[3,4−b]インドール−6−アミン(200mg、464.71μmol、収率96.8%、純度70.0%、TFA)を黄色固体として得、これを次のステップでさらに精製することなく使用した。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.88(s, 1H), 8.16 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 6.6 Hz, 1H),3.78-3.70 (m, 1H), 3.19-3.13 (m, 2H), 2.86 (dd, J = 9.0, 15.4 Hz, 1H),2.41-2.35 (m, 1H), 2.17-2.06 (m, 2H);ES−LCMS m/z 188.0 [M+H]+。
ステップ3:(6R)−N−[2−(5−フルオロ−3−ピリジル)−8−イソプロピル−ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−イル]−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[3,4−b]インドール−6−アミン(I−13a)および(6S)−N−[2−(5−フルオロ−3−ピリジル)−8−イソプロピル−ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−イル]−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[3,4−b]インドール−6−アミン(I−13b)
ステップ3:(6R)−N−[2−(5−フルオロ−3−ピリジル)−8−イソプロピル−ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−イル]−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[3,4−b]インドール−6−アミン(I−13a)および(6S)−N−[2−(5−フルオロ−3−ピリジル)−8−イソプロピル−ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−イル]−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[3,4−b]インドール−6−アミン(I−13b)
i−PrOH(10mL)中の6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[3,4−b]インドール−6−アミン(200mg、747.70μmol、1当量)の混合物に、4−クロロ−2−(5−フルオロ−3−ピリジル)−8−イソプロピル−ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン(197.16mg、598.16μmol、0.8当量)およびDIEA(483.18mg、3.74mmol、651.18μL、5当量)を添加した。混合物を60℃で3時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得、これを分取HPLC(HCl条件;カラム:Xtimate C18 150*25mm*5um;移動相:[水(0.05%HCl)−ACN];B%:45%〜75%、8分およびSFCカラム:DAICEL CHIRALPAK AD−H(250mm*30mm、5um);移動相:[0.1%NH3H2O IPA];B%:30%〜30%)により精製した。所望の画分を減圧下で濃縮し、凍結乾燥して、エナンチオマー(12.89mg、28.43umol、収率3.8%、純度97.6%、SFC:Rt=6.022、ee=99.400%、[α]23.2 D=+20.575(MeOH、c=0.020g/100mL))を白色固体として得た。1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 9.37(s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.51 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.49-8.45 (m, 1H), 8.00(d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.44 (d, J = 5.1 Hz, 1H),4.86-4.86 (m, 1H), 3.37-3.31 (m, 1H), 3.27-3.17 (m, 1H), 3.14-2.89 (m, 3H),2.42 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 2.32-2.21 (m, 1H), 1.39 (d, J = 7.1Hz, 6H);ES−LCMS m/z 443.3 [M+H]+。また他方のエナンチオマー(16.05mg、35.35umol、収率4.7%、純度97.5%、SFC:Rt=6.671、ee=98.746%、[α]23.2 D=−25.506(MeOH、c=0.020g/100mL))を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz,CD3OD) δ ppm 9.36 (s,1H), 8.54 (s, 1H), 8.50 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 9.8 Hz,1H), 8.00 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.45 (d, J = 5.6 Hz,1H), 4.87-4.87 (m, 1H), 3.34 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 3.28-3.21 (m, 1H),3.15-2.88 (m, 3H), 2.41 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 2.33-2.19 (m, 1H), 1.39(d, J = 7.1 Hz, 6H);ES−LCMS m/z 443.3 [M+H]+。
(実施例15)
化合物I−14の合成
合成スキーム
ステップ1:メチル3−アミノ−5−メチル−ピリジン−2−カルボキシレート
(実施例15)
化合物I−14の合成
MeOH(10mL)中の2−ブロモ−5−メチル−ピリジン−3−アミン(3g、16.04mmol、1当量)の溶液に、Pd(dppf)Cl2(1.17g、1.60mmol、0.1当量)およびTEA(1.62g、16.04mmol、2.23mL、1当量)を添加した。懸濁液を真空下で脱気し、COで数回パージした。混合物を、CO(50psi)下で50℃において48時間撹拌した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得、これをカラムクロマトグラフィー(SiO2、PE/EtOAc=10/1〜1/1、TLC:PE/EtOAc=1/1、Rf=0.53)により精製して、メチル3−アミノ−5−メチル−ピリジン−2−カルボキシレート(1.5g、粗製)を褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 7.90 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.29 (s, 3H);ES−LCMS m/z 167.1 [M+H]+。
ステップ2:7−メチルピリド[3,2−d]ピリミジン−2,4−ジオール
ステップ2:7−メチルピリド[3,2−d]ピリミジン−2,4−ジオール
メチル3−アミノ−5−メチル−ピリジン−2−カルボキシレート(1.5g、9.03mmol、1当量)およびウレア(2.71g、45.13mmol、2.42mL、5当量)の混合物を、160℃で12時間撹拌した。混合物を水(20mL)およびEtOH(30mL)で希釈し、20℃で30分間撹拌し、次いで濾過し、水(20mL)およびEtOH(30mL×3)で洗浄して、7−メチルピリド[3,2−d]ピリミジン−2,4−ジオール(381mg、1.94mmol、収率21.44%、純度90%)を灰色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 11.18 (br s, 2H), 8.31 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 2.38 (s, 3H);ES−LCMS m/z 178.0 [M+H]+。
ステップ3:2,4−ジクロロ−7−メチル−ピリド[3,2−d]ピリミジン
ステップ3:2,4−ジクロロ−7−メチル−ピリド[3,2−d]ピリミジン
トルエン(10mL)中の7−メチルピリド[3,2−d]ピリミジン−2,4−ジオール(150mg、762.02μmol、1当量)、DIEA(984.86mg、7.62mmol、1.33mL、10当量)およびPOCl3(1.17g、7.62mmol、708.14μL、10当量)の混合物を、110℃で2時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、2,4−ジクロロ−7−メチル−ピリド[3,2−d]ピリミジン(170mg、粗製)を黒色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 8.98 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 2.70 (s, 3H);ES−LCMS m/z 213.9 [M+H]+。
ステップ4:(3R)−N−(2−クロロ−7−メチル−ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−イル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−アミン
ステップ4:(3R)−N−(2−クロロ−7−メチル−ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−イル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−アミン
MeCN(10mL)中の2,4−ジクロロ−7−メチル−ピリド[3,2−d]ピリミジン(90mg、420.46μmol、1当量)、(3R)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−アミン(86.14mg、462.51μmol、1.1当量)、およびDIEA(54.34mg、420.46μmol、73.24μL、1当量)の混合物を、70℃で1時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これをカラムクロマトグラフィー(SiO2、PE/EtOAc=10/1〜1/1、TLC:PE/EtOAc=1/1、Rf=0.68)により精製して、(3R)−N−(2−クロロ−7−メチル−ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−イル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−アミン(74mg、183.05μmol、収率43.53%、純度90%)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ ppm 8.45 (d, J =2.0 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.49 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.41(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.22-7.08 (m, 2H),4.94-4.83 (m, 1H), 3.34-3.28 (m, 1H), 3.04-2.83 (m, 3H), 2.51 (s, 3H),2.33-2.24 (m, 2H);ES−LCMS m/z 364.1 [M+H]+。
ステップ5:(3R)−N−[2−(5−フルオロ−3−ピリジル)−7−メチル−ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−イル]−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−アミン(I−14)
ステップ5:(3R)−N−[2−(5−フルオロ−3−ピリジル)−7−メチル−ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−イル]−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−アミン(I−14)
1,4−ジオキサン(2mL)およびH2O(0.5mL)中の(3R)−N−(2−クロロ−7−メチル−ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−イル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−アミン(74mg、183.05μmol、1当量)、(5−フルオロ−3−ピリジル)ボロン酸(30.95mg、219.66μmol、1.2当量)、Pd(dppf)Cl2(13.39mg、18.30μmol、0.1当量)およびCs2CO3(119.28mg、366.09μmol、2当量)の混合物を、マイクロ波(1bar)下で100℃において0.5時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これを分取HPLC(カラム:Xtimate C18 150*25mm*5um;移動相:[水(0.05%HCl)−ACN];B%:50%〜80%、8分)により精製して、(3R)−N−[2−(5−フルオロ−3−ピリジル)−7−メチル−ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−イル]−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−アミン(17.82mg、41.41μmol、収率22.6%、純度98.6%、[α]23.3 D=+13.629(MeOH、c=0.071g/100mL))を褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δppm 9.34 (s, 1H), 8.83 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.77 (d, J = 2.4 Hz,1H), 8.57-8.48 (m, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.38 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.29 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.01-6.92 (m, 1H),5.18-5.03 (m, 1H), 3.31 (m, 1H), 3.04-2.95 (m, 3H), 2.64 (s, 3H), 2.45-2.29 (m,2H);ES−LCMS m/z 425.2 [M+H]+。
(実施例16)
化合物I−15a、I−15bおよびI−15cの合成
合成スキーム
ステップ1:(3R)−N−[2−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−5−イル)−8−イソプロピル−ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−イル]−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−アミン
(実施例16)
化合物I−15a、I−15bおよびI−15cの合成
1,4−ジオキサン(2mL)およびH2O(0.5mL)中の(3R)−N−(2−クロロ−8−イソプロピル−ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−イル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−アミン(100mg、258.88μmol、1当量)、Pd(dppf)Cl2(18.94mg、25.89μmol、0.1当量)およびCs2CO3(253.04mg、776.64μmol、3当量)の懸濁液に、2−(5,6−ジヒドロ−2H−ピラン−3−イル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(108.77mg、517.76μmol、2当量)を添加した。混合物を、マイクロ波下で110℃において0.5時間撹拌した。混合物を濃縮し、水(10mL)を添加し、EtOAc(30mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、残留物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(純粋なPE〜PE/EtOAc=3/1、TLC:PE/EtOAc=3/1、Rf=0.45)により精製して、(3R)−N−[2−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−5−イル)−8−イソプロピル−ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−イル]−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−アミン(90mg、189.02μmol、収率73.0%、純度90.0%)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 7.83 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.46 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.36-7.30 (m,2H), 7.19-7.14 (m, 1H), 7.13-7.07 (m, 1H), 6.51 (d, J = 8.1 Hz, 1H),4.81 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.70 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 3.84 (t, J= 5.5 Hz, 2H), 3.32 (dd, J = 5.3, 15.5 Hz, 1H), 3.18 (td, J =7.0, 13.9 Hz, 1H), 2.99-2.91 (m, 2H), 2.86 (dd, J = 7.3, 15.7 Hz, 1H),2.39 (d, J = 4.2 Hz, 2H), 2.35-2.22 (m, 2H), 1.34 (d, J = 7.1 Hz,6H);ES−LCMS m/z 429.2 [M+H]+。
ステップ2:(3R)−N−(8−イソプロピル−2−テトラヒドロピラン−3−イル−ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−イル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−アミン(I−15a)および(3R)−N−[8−イソプロピル−2−[(3R)−テトラヒドロピラン−3−イル]ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−イル]−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−アミン(I−15b)
MeOH(3mL)およびEtOAc(3mL)中の(3R)−N−[2−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−5−イル)−8−イソプロピル−ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−イル]−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−アミン(70mg、147.01μmol、1当量)の溶液に、Pd/C(40mg、147.01μmol、純度10%、1.00当量)を添加した。懸濁液を真空下で脱気し、H2で数回パージした。混合物を、H2(15psi)下で20℃において1時間撹拌した。混合物を濾過した。濾液を濃縮した。残留物を、SFC(カラム:DAICEL CHIRALPAK AD(250mm*30mm、10μm);移動相:[0.1%NH3・H2O EtOH];B%:45%〜45%)によりさらに分離して、ピーク1およびピーク2を得た。これらのピークの一方を減圧下で濃縮して、残留物を得、これをMeCN(30mL)およびH2O(10mL)に溶解させ、次いで凍結乾燥して、エナンチオマー(20.33mg、45.85μmol、収率18.3%、純度97.1%。SFC:Rt=1.734分、ee=100%。[α]24.5 D=−7.141、THF、c=0.080g/100mL)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 7.82 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.45 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.32 (d, J =7.8 Hz, 1H), 7.19-7.14 (m, 1H), 7.13-7.07 (m, 1H), 6.51 (d, J = 7.8 Hz,1H), 4.77 (s, 1H), 4.23 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.96 (d, J = 11.0Hz, 1H), 3.73 (t, J = 10.6 Hz, 1H), 3.55-3.43 (m, 1H), 3.30 (dd, J =5.1, 15.2 Hz, 1H), 3.20 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.05-2.82 (m, 4H),2.35-2.18 (m, 3H), 1.99-1.87 (m, 1H), 1.80-1.70 (m, 2H), 1.33 (d, J =6.8 Hz, 6H);ES−LCMS m/z 431.3 [M+H]+。これらのピークの他方を、減圧下で濃縮して、残留物を得、これをMeCN(30mL)およびH2O(10mL)に溶解させ、次いで凍結乾燥して、他方のエナンチオマー(22.05mg、51.05μmol、収率20.4%、純度99.7%。SFC:Rt=2.283分、ee=100%。[α]24.6 D=−22.626、THF、c=0.082g/100mL)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 7.83 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.45 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.32 (d, J =7.8 Hz, 1H), 7.19-7.14 (m, 1H), 7.14-7.07 (m, 1H), 6.51 (d, J = 8.1 Hz,1H), 4.78 (s, 1H), 4.28-4.20 (m, 1H), 3.97 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.73(t, J = 10.8 Hz, 1H), 3.48 (dt, J = 3.5, 10.8 Hz, 1H), 3.30 (dd, J= 5.3, 15.3 Hz, 1H), 3.20 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 3.04-2.84 (m, 4H),2.32-2.17 (m, 3H), 1.98-1.86 (m, 1H), 1.82-1.71 (m, 2H), 1.33 (d, J =7.1 Hz, 6H);ES−LCMS m/z 431.3 [M+H]+。
(実施例17)
化合物I−16の合成
合成スキーム
ステップ1:(3R)−N−[8−イソプロピル−2−(1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−イル]−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−アミン(I−16)
ステップ2:(3R)−N−(8−イソプロピル−2−テトラヒドロピラン−3−イル−ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−イル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−アミン(I−15a)および(3R)−N−[8−イソプロピル−2−[(3R)−テトラヒドロピラン−3−イル]ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−イル]−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−アミン(I−15b)
(実施例17)
化合物I−16の合成
撹拌したDMF(3mL)中の(3R)−N−(2−クロロ−8−イソプロピル−ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−イル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−アミン(70mg、182.69μmol、1当量)の溶液に、Cs2CO3(178.57mg、548.06μmol、3当量)および1H−1,2,4−トリアゾール(126.17mg、1.83mmol、10当量)を添加した。反応混合物を、マイクロ波下で130℃において1時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を、1N HCl水溶液によりpHを7〜8に調整し、MeOH(2mL)で希釈して、分取HPLC(HCl条件;カラム:Agela ASB 150*25mm*5um;移動相:[水(0.05%HCl)−ACN];B%:58%〜78%、8分)により精製して、残留物を得、これを分取HPLC(HCl条件;カラム:Agela ASB 150*25mm*5um;移動相:[水(0.05%HCl)−ACN];B%:58%〜78%、8分)により再精製して、残留DMSOを除去した。所望の画分を凍結乾燥して、(3R)−N−[8−イソプロピル−2−(1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−イル]−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−アミン(24.31mg、52.79μmol、収率28.9%、純度97.7%、HCl、[α]25.9 D=+15.468、MeOH、c=0.053g/100mL)を白色固体として得た。1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 9.42 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.02 (s,1H), 7.37 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.03 (t,J = 7.5 Hz, 1H), 6.98-6.92 (m, 1H), 4.84 (s, 1H), 3.30-3.23 (m, 2H),3.13-3.01 (m, 1H), 2.99-2.87 (m, 2H), 2.40-2.17 (m, 2H), 1.37 (d, J =6.8 Hz, 6H);ES−LCMS m/z 414.2 [M+H]+。
(実施例18)
化合物I−17の合成
合成スキーム
ステップ1:(3R)−N−[2−(2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−8−イソプロピル−ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−イル]−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−アミン
(実施例18)
化合物I−17の合成
1,4−ジオキサン(3mL)およびH2O(1mL)中の(3R)−N−(2−クロロ−8−イソプロピル−ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−イル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−アミン(200mg、517.76μmol、1当量)、2−(2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(203.01mg、1.04mmol、2当量)、Pd(dppf)Cl2(37.88mg、51.78μmol、0.1当量)およびCs2CO3(506.09mg、1.55mmol、3当量)を、マイクロ波管中に入れ、次いでN2で1分間パージした。密封管を、マイクロ波(1bar)下で110℃において1時間加熱した。反応混合物を濃縮して、残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(純粋なPE〜PE/EtOAc=3/1、TLC:PE/EtOAc=3/1、Rf=0.40)により精製して、(3R)−N−[2−(2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−8−イソプロピル−ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−イル]−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−アミン(90mg、214.31μmol、収率41.4%、純度98.7%)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.84 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.46 (d, J =7.8 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.20-7.15 (m, 1H), 7.14-7.08 (m,1H), 6.93 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.10(dt, J = 2.1, 5.0 Hz, 2H), 4.91 (dt, J = 1.9, 5.0 Hz, 2H),4.85-4.76 (m, 1H), 3.33 (dd, J = 5.0, 15.6 Hz, 1H), 3.20 (td, J =7.0, 13.9 Hz, 1H), 2.99-2.84 (m, 3H), 2.37-2.21 (m, 2H), 1.34 (d, J =7.0 Hz, 6H);ES−LCMS m/z 415.2 [M+H]+。
ステップ2:(3R)−N−(8−イソプロピル−2−テトラヒドロフラン−3−イル−ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−イル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−アミン(I−17)
ステップ2:(3R)−N−(8−イソプロピル−2−テトラヒドロフラン−3−イル−ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−イル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−アミン(I−17)
MeOH(10mL)およびEtOAc(10mL)中の(3R)−N−[2−(2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−8−イソプロピル−ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−イル]−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−アミン(80mg、190.49μmol、1当量)およびNH3・H2O(23.85mg、190.49μmol、26.20μL、純度28%、1当量)の混合物に、Pd/C(120mg、純度10%)を添加した。反応混合物を、H2雰囲気(15psi)下で25℃において1時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮した。残留物を、分取HPLC(カラム:Agela ASB 150*25mm*5μm;移動相:[水(0.05%HCl)−ACN];B%:55%〜85%、8分)により精製し、続いて凍結乾燥して、(3R)−N−(8−イソプロピル−2−テトラヒドロフラン−3−イル−ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−イル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−アミン(29.14mg、63.50μmol、収率33.3%、純度98.7%、HCl、[α]27.0 D=+14.485(MeOH、c=0.095g/100mL))を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 10.79 (s, 1H), 8.97 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.34(d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.04-6.99 (m, 1H),6.97-6.90 (m, 1H), 4.58 (dd, J = 4.9, 8.7 Hz, 1H), 4.07-4.02 (m, 1H),3.94-3.73 (m, 3H), 3.49-3.45 (m, 1H), 3.19-3.01 (m, 2H), 2.95-2.82 (m, 3H),2.35-2.25 (m, 1H), 2.24-2.12 (m, 3H), 1.30 (d, J = 6.8 Hz, 6H);ES−LCMS m/z 417.2 [M+H]+。
(実施例19)
化合物I−18の合成
合成スキーム
ステップ1:(3R)−N−[8−(2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−2−(5−フルオロ−3−ピリジル)ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−イル]−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−アミン
(実施例19)
化合物I−18の合成
NMP(1mL)中の(3R)−N−[2−(5−フルオロ−3−ピリジル)−8−ヨード−ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−イル]−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−アミン(150mg、265.55umol、1当量)、2,5−ジヒドロフラン(18.61mg、265.55μmol、20.08μL、1当量)、Pd(PPh3)2Cl2(18.64mg、26.56umol、0.1当量)、NaHCO3(37.93mg、451.44μmol、17.56μL、1.7当量)の混合物を、N2(1bar)下で130℃において2時間撹拌した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得、これを水(50mL)で希釈し、EtOAc(50mL×3)で抽出し、ブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得、これをカラムクロマトグラフィー(SiO2、PE/EtOAc=10/1〜1/1、TLC:PE/EtOAc=3/1、Rf=0.46)により精製して、(3R)−N−[8−(2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−2−(5−フルオロ−3−ピリジル)ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−イル]−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−アミン(50mg、粗製)を黄色固体として得た。ES−LCMS m/z 468.2 [M+H]+。
ステップ2:(3R)−N−[2−(5−フルオロ−3−ピリジル)−8−テトラヒドロフラン−3−イル−ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−イル]−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−アミン(I−18)
ステップ2:(3R)−N−[2−(5−フルオロ−3−ピリジル)−8−テトラヒドロフラン−3−イル−ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−イル]−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−アミン(I−18)
THF(10mL)中の(3R)−N−[8−(2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−2−(5−フルオロ−3−ピリジル)ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−イル]−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−アミン(22.50mg、48.13μmol、1当量)およびPd/C(0.05mg、純度10%)の混合物を、H2(15psi)下で25℃において0.5時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、残留物を得、これを分取HPLC(カラム:Agela ASB 150*25mm*5um;移動相:[水(0.05%HCl)−ACN];B%:60%〜90%、8分)により精製して、(3R)−N−[2−(5−フルオロ−3−ピリジル)−8−テトラヒドロフラン−3−イル−ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−イル]−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−アミン(15.53mg、33.08umol、収率68.73%、純度100%、[α]26.7 D=+12.889(MeOH、c=0.104g/100mL))を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm9.42 (br s, 1H), 8.62-8.53 (m, 2H), 8.04 (s, 1H), 7.38 (d, J = 8.0 Hz,1H), 7.28 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.07-7.00 (m, 1H), 6.98-6.94 (m, 1H),4.83-4.80 (m, 1H), 4.21 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.12-4.10 (m, 1H),4.03-3.95 (m, 1H), 3.89 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.75-3.74 (m, 1H),3.29-3.27 (m, 1H), 3.11-2.88 (m, 3H), 2.50-2.36 (m, 2H), 2.32-2.19 (m, 2H);ES−LCMS m/z 470.3 [M+H]+。
(実施例20)
化合物I−19の合成
合成スキーム
ステップ1:(3R)−N−[8−イソプロピル−2−(2−メチルイミダゾール−1−イル)ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−イル]−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−アミン(I−19)
(実施例20)
化合物I−19の合成
DMF(3mL)中の(3R)−N−(2−クロロ−8−イソプロピル−ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−イル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−アミン(90mg、234.88μmol、1当量)および2−メチル−1H−イミダゾール(192.85mg、2.35mmol、10当量)の溶液に、N2雰囲気下でCs2CO3(229.59mg、704.64μmol、3当量)を添加した。混合物を脱気し、N2で3回パージし、マイクロ波下で130℃において1時間撹拌した。混合物を濾過し、MeOH(5mL)で洗浄した。濾液を濃縮して、残留物を得、これを分取HPLC(HCl条件;カラム:YMC−Actus Triart C18 100*30mm*5um;移動相:[水(0.05%HCl)−ACN];B%:20%〜84%、7分)により精製した。所望の画分を凍結乾燥して、(3R)−N−[8−イソプロピル−2−(2−メチルイミダゾール−1−イル)ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−イル]−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−アミン(54mg、116.64μmol、収率49.6%、純度100.0%、HCl、[α]24.2 D=+19.276、(MeOH、c=0.101g/100mL))を白色固体として得た。1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.31 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.08(s, 1H), 7.53 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.27(d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.07-7.01 (m, 1H), 6.99-6.92 (m, 1H), 4.74 (m, 1H),3.30-3.14 (m, 2H), 3.11 (s, 3H), 3.06-2.88 (m, 3H), 2.43-2.19 (m, 2H), 1.41 (d,J = 7.1 Hz, 6H);ES−LCMS m/z 427.2 [M+H]+。
(実施例21)
化合物I−20a、I−20bおよびI−20cの合成
合成スキーム
ステップ1:(3R)−N−[8−[(1S)−1−(シクロプロピルメチルアミノ)エチル]−2−(5−フルオロ−3−ピリジル)ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−イル]−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−アミン(I−20a)および(3R)−N−[8−[(1R)−1−(シクロプロピルメチルアミノ)エチル]−2−(5−フルオロ−3−ピリジル)ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−イル]−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−アミン(I−20b)
(実施例21)
化合物I−20a、I−20bおよびI−20cの合成
THF(20mL)中の1−[2−(5−フルオロ−3−ピリジル)−4−[[(3R)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−イル]アミノ]ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−8−イル]エタノン(200mg、453.04μmol、1当量)、シクロプロピルメタンアミン(161.10mg、2.27mmol、5当量)およびTi(i−PrO)4(386.28mg、1.36mmol、401.13μL、3当量)の混合物を、脱気し、N2で3回パージし、次いで混合物を、N2雰囲気下で90℃において12時間撹拌した。NaBH4(68.56mg、1.81mmol、4当量)を、前述の混合物に添加した。混合物を25℃で2時間撹拌した。反応混合物を、セライトパッドを介して濾過し、濾液を濃縮して、残留物を得、これを分取TLC(EtOAc/MeOH=5/2、TLC:EtOAc/MeOH=5/1、Rf=0.40)により精製して、残留物を得、これをSFC(カラム:DAICEL CHIRALCEL OJ−H(250mm*30mm、5μm);移動相:[0.1%NH3H2O EtOH];B%:40%〜40%)により分離した。分離後の溶液を濃縮して、粗製生成物を得、これを分取HPLC(HCl条件;カラム:YMC−Actus Triart C18 100*30mm*5um;移動相:[水(0.05%HCl)−ACN];B%:35%〜65%、10分)により2回精製し、続いて凍結乾燥して、エナンチオマー(31.88mg、55.98μmol、収率12.3%、純度100.0%、2HCl、SFC:Rt=4.583分、ee=99.4%および[α]25.5 D=+11.005、MeOH、c=0.049g/100mL)を白色固体として得た。1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 9.49 (s, 1H), 8.77-8.66 (m, 2H), 8.25(s, 1H), 7.37 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.05(t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.00-6.93 (m, 1H), 4.84 (m, 2H), 3.28 (m, 1H),3.14-2.89 (m, 4H), 2.78 (dd, J = 7.9, 13.1 Hz, 1H), 2.47-2.23 (m, 2H),1.86 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.20-1.08 (m, 1H), 0.69 (d, J = 6.8 Hz,2H), 0.42-0.28 (m, 2H);ES−LCMS m/z 426.2 [M−C4H8NH]+。また他方のエナンチオマー(29.55mg、51.89μmol、収率11.4%、純度100.0%、2HCl、SFC:Rt=4.980分、ee=96.9%および[α]25.6 D=+39.076、MeOH、c=0.050g/100mL)を白色固体として得た。1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 9.49 (s, 1H), 8.73 (td, J =2.1, 9.5 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.38 (d, J =7.8 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.04 (t, J = 7.1 Hz, 1H),6.99-6.93 (m, 1H), 4.86-4.82 (m, 2H), 3.28 (m, 1H), 3.14-2.92 (m, 4H), 2.78(dd, J = 7.9, 12.8 Hz, 1H), 2.39 (s, 1H), 2.34-2.24 (m, 1H), 1.86 (d, J= 7.1 Hz, 3H), 1.19-1.08 (m, 1H), 0.69 (d, J = 8.1 Hz, 2H),0.42-0.28 (m, 2H);ES−LCMS m/z 426.2 [M−C4H8NH]+。
(実施例22)
化合物I−21の合成
合成スキーム
ステップ1:(3R)−N−(8−イソプロピル−2−ピラゾール−1−イル−ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−イル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−アミン(I−21)
DMF(3mL)中の(3R)−N−(2−クロロ−8−イソプロピル−ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−イル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−アミン(70mg、182.69μmol、1当量)の溶液に、1H−ピラゾール(124.37mg、1.83mmol、10当量)およびCs2CO3(178.57mg、548.06μmol、3当量)を添加した。混合物を、マイクロ波(1bar)下で130℃において1時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、残留物を得、これを分取HPLC(カラム:Agela ASB 150*25mm*5μm;移動相:[水(0.05%HCl)−ACN];B%:60%〜90%、8分)により精製し、続いて凍結乾燥して、(3R)−N−(8−イソプロピル−2−ピラゾール−1−イル−ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−イル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−アミン(30mg、66.82μmol、収率36.6%、純度100%、HCl、[α]25.6 D=+15.272、MeOH、c=0.056g/100mL)を白色固体として得た。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.78 (s, 1H), 9.18 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 8.64 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.77 (s, 1H),7.34 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.03-6.97 (m,1H), 6.95-6.90 (m, 1H), 6.50 (dd, J = 1.6, 2.6 Hz, 1H), 4.72 (s, 1H),3.18-3.07 (m, 2H), 2.99-2.82 (m, 3H), 2.26-2.14 (m, 2H), 1.33 (s, 3H), 1.32 (s,3H);ES−LCMS m/z 413.2 [M+H]+。
(実施例23)
化合物I−22の合成
合成スキーム
ステップ1:2−ブロモ−4−メチル−ピリジン−3−アミン
(実施例22)
化合物I−21の合成
(実施例23)
化合物I−22の合成
撹拌したTFA(40mL)中の4−メチルピリジン−3−アミン(3g、27.74mmol、1当量)の溶液に、NBS(5.43g、30.52mmol、1.1当量)を氷水浴下でゆっくり添加した。反応混合物を25℃で12時間撹拌した。反応混合物を水(150mL)で希釈し、10%NaOH溶液によってpHを9に調整し、EtOAc(100mL×3)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮して、残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(PE/EtOAc=100/1〜1/1、TLC:PE/EtOAc=1/1、Rf=0.45)により精製して、2−ブロモ−4−メチル−ピリジン−3−アミン(2.65g、14.05mmol、収率50.7%、純度99.2%)を褐色固体として得た。1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.52 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.02(d, J = 4.6 Hz, 1H), 2.23 (s, 3H);ES−LCMS m/z 187.0、189.0 [M+H]+。
ステップ2:メチル3−アミノ−4−メチル−ピリジン−2−カルボキシレート
ステップ2:メチル3−アミノ−4−メチル−ピリジン−2−カルボキシレート
撹拌したMeOH(50mL)中の2−ブロモ−4−メチル−ピリジン−3−アミン(2.67g、14.17mmol、1当量)の溶液に、Pd(dppf)Cl2(1.04g、1.42mmol、0.1当量)およびEt3N(7.17g、70.84mmol、9.86mL、5当量)を添加した。反応混合物を脱気し、COで3回パージし、CO雰囲気(50psi)下で60℃において48時間撹拌した。TLC(PE/EtOAc=10/1、Rf=0.30)は、出発材料が完全に消費され、1つの新しいスポットが検出されたことを示した。反応混合物を濃縮して、残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(PE/EtOAc=100/1〜1/1、TLC:PE/EtOAc=1/1、Rf=0.30)により精製して、メチル3−アミノ−4−メチル−ピリジン−2−カルボキシレート(2.25g、13.54mmol、収率95.6%、純度100.0%)を褐色固体として得た。1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.75 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.20(d, J = 4.4 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 2.22 (s, 3H).
ステップ3:3−アミノ−4−メチル−ピリジン−2−カルボキサミド
ステップ3:3−アミノ−4−メチル−ピリジン−2−カルボキサミド
メチル3−アミノ−4−メチル−ピリジン−2−カルボキシレート(500mg、3.01mmol、1当量)およびNH3(MeOH中7M、20mL、46.53当量)の混合物を、100mLの密封管中、125℃で12時間撹拌した。混合物を濃縮して、3−アミノ−4−メチル−ピリジン−2−カルボキサミド(450mg、2.98mmol、収率98.9%、純度100.0%)を褐色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.99 (s, 1H), 7.70 (d, J =4.2 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.14 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 6.76 (s, 2H), 2.13(s, 3H);ES−LCMS m/z 152.1 [M+H]+。
ステップ4:8−メチルピリド[3,2−d]ピリミジン−2,4−ジオール
ステップ4:8−メチルピリド[3,2−d]ピリミジン−2,4−ジオール
撹拌した1,4−ジオキサン(6mL)およびTHF(3mL)中の3−アミノ−4−メチル−ピリジン−2−カルボキサミド(400mg、2.65mmol、1当量)の溶液に、カルボノクロリド酸トリクロロメチル(628.18mg、3.18mmol、383.04μL、1.2当量)を添加した。反応混合物を80℃で2時間撹拌した。混合物をEtOH(30mL×3)で洗浄した。固体を濾過し、濃縮して、8−メチルピリド[3,2−d]ピリミジン−2,4−ジオール(450mg、2.54mmol、収率96.0%、純度100.0%)を灰色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.77 (s, 1H), 10.90 (s, 1H),8.39 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 2.44 (s, 3H);ES−LCMS m/z 178.1 [M+H]+。
ステップ5:2,4−ジクロロ−8−メチル−ピリド[3,2−d]ピリミジン
ステップ5:2,4−ジクロロ−8−メチル−ピリド[3,2−d]ピリミジン
撹拌したトルエン(5mL)中の8−メチルピリド[3,2−d]ピリミジン−2,4−ジオール(200mg、1.13mmol、1当量)の溶液に、POCl3(3.70g、24.13mmol、2.24mL、21.37当量)およびDIEA(742.00mg、5.74mmol、1.00mL、5.09当量)を添加した。反応混合物を110℃で30分間撹拌した。反応混合物を濃縮して、2,4−ジクロロ−8−メチル−ピリド[3,2−d]ピリミジン(240mg、粗製)を褐色油状物として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。ES−LCMS m/z 214.1、216.1 [M+H]+。
ステップ6:(3R)−N−(2−クロロ−8−メチル−ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−イル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−アミン
ステップ6:(3R)−N−(2−クロロ−8−メチル−ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−イル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−アミン
撹拌したMeCN(10mL)中の2,4−ジクロロ−8−メチル−ピリド[3,2−d]ピリミジン(240mg、1.12mmol、1当量)の溶液に、DIEA(2.70g、20.88mmol、3.64mL、18.62当量)および(3R)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−アミン(120mg、644.29μmol、0.58当量)を添加した。反応混合物を60℃で3時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(PE/EtOAc=100/1〜2/1、TLC:PE/EtOAc=3/1、Rf=0.35)により精製して、(3R)−N−(2−クロロ−8−メチル−ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−イル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−アミン(150mg、318.68μmol、収率28.4%、純度77.3%)を黄色油状物として得た。1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.52 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.57(dd, J = 0.9, 4.5 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.26 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.06-7.00 (m, 1H), 6.99-6.92 (m, 1H), 4.75-4.67 (m, 1H),3.21 (dd, J = 5.1, 14.7 Hz, 1H), 3.02-2.81 (m, 3H), 2.59 (s, 3H),2.32-2.14 (m, 2H);ES−LCMS m/z 364.1、366.1 [M+H]+。
ステップ7:2,4−ジクロロ−8−メチル−ピリド[3,2−d]ピリミジン(I−22)
ステップ7:2,4−ジクロロ−8−メチル−ピリド[3,2−d]ピリミジン(I−22)
1,4−ジオキサン(3mL)および水(1mL)中の(3R)−N−(2−クロロ−8−メチル−ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−イル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−アミン(75mg、159.34μmol、1当量)の溶液に、Cs2CO3(155.75mg、478.02μmol、3当量)、Pd(dppf)Cl2(11.66mg、15.93μmol、0.1当量)および(5−フルオロ−3−ピリジル)ボロン酸(56.13mg、398.35μmol、2.5当量)を添加した。混合物をN2で3分間バブリングさせ、マイクロ波下で110℃において0.5時間撹拌した。反応混合物を、セライトパッドを介して濾過し、濃縮して、残留物を得、これを分取HPLC(カラム:Xtimate C18 150*25mm*5μm;移動相:[水(0.05%HCl)−ACN];B%:65%〜95%、8分)により精製した。所望の画分を凍結乾燥して、(3R)−N−[2−(5−フルオロ−3−ピリジル)−8−メチル−ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−イル]−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−アミン(47.77mg、96.04μmol、収率60.3%、純度100.0%、2HCl、[α]25.2 D=+15.251、MeOH、c=0.113g/100mL)を黄色固体として得た。1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 9.45 (s, 1H), 8.79-8.72 (m, 2H), 8.66(d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.37 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.04 (t, J = 7.1 Hz,1H), 6.99-6.92 (m, 1H), 4.98 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 3.28 (s, 1H),3.10-2.90 (m, 3H), 2.78 (s, 3H), 2.44-2.23 (m, 2H);ES−LCMS m/z 425.3 [M+H]+。
(実施例24)
化合物I−23の合成
合成スキーム
ステップ1:2−ブロモ−4−メトキシ−ピリジン−3−アミン
(実施例24)
化合物I−23の合成
TFA(100mL)中の4−メトキシピリジン−3−アミン(9g、72.50mmol、1当量)の溶液を、氷浴温度で撹拌し、NBS(14.19g、79.75mmol、1.1当量)をいくつかのバッチで添加した。混合物を20℃で12時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これを氷で希釈し、次いでpH=8になるまでNaHCO3水溶液を前述の溶液に添加し、EtOAc(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(PE/EtOAC=100/1〜1/1、TLC:PE/EtOAc=1/1、Rf=0.4)により精製して、2−ブロモ−4−メトキシ−ピリジン−3−アミン(12g、59.10mmol、収率81.5%、純度100.0%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 7.73 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.09 (d, J= 9.5 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H);ES−LCMS m/z 203.0、205.0 [M+H]+。
ステップ2:メチル3−アミノ−4−メトキシ−ピリジン−2−カルボキシレート
ステップ2:メチル3−アミノ−4−メトキシ−ピリジン−2−カルボキシレート
MeOH(15mL)中の2−ブロモ−4−メトキシ−ピリジン−3−アミン(6g、29.55mmol、1当量)の溶液に、Pd(dppf)Cl2(2.16g、2.96mmol、0.1当量)およびEt3N(14.95g、147.76mmol、20.57mL、5当量)をN2雰囲気下で添加した。混合物を脱気し、COで3回パージした。混合物を、CO(50psi)下で60℃において48時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(PE/EtOAC=100/1〜1/1、TLC:PE/EtOAc=1/1、Rf=0.2)により精製して、メチル3−アミノ−4−メトキシ−ピリジン−2−カルボキシレート(4.5g、24.48mmol、収率82.8%、純度99.1%)を褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm7.80 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H),3.93-3.89 (m, 3H);ES−LCMS m/z 183.1 [M+H]+。
ステップ3:3−アミノ−4−メトキシ−ピリジン−2−カルボキサミド
ステップ3:3−アミノ−4−メトキシ−ピリジン−2−カルボキサミド
NH3/MeOH(7M、30mL)中のメチル3−アミノ−4−メトキシ−ピリジン−2−カルボキシレート(1g、5.49mmol、1当量)の溶液を、密封管中、120℃で12時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、3−アミノ−4−メトキシ−ピリジン−2−カルボキサミド(800mg、4.76mmol、収率86.8%、純度99.5%)を褐色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 7.92 (s, 1H), 7.74 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.95(d, J = 4.9 Hz, 1H), 6.49 (s, 2H), 3.87 (s, 3H);ES−LCMS m/z 168.1 [M+H]+。
ステップ4:N’−(4−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリダジン−4−カルボキサミジン
ステップ4:N’−(4−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリダジン−4−カルボキサミジン
1,4−ジオキサン(10mL)およびTHF(5mL)中の3−アミノ−4−メトキシ−ピリジン−2−カルボキサミド(500mg、2.98mmol、1当量)の溶液に、ジホスゲン(647.65mg、3.27mmol、394.91μL、1.1当量)を添加した。混合物を40℃で6時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、8−メトキシピリド[3,2−d]ピリミジン−2,4−ジオール(200mg、783.90μmol、収率26.3%、純度90.0%、HCl)を灰色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.02 (s, 1H), 11.46 (s, 1H),8.54 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 4.10 (s, 3H);ES−LCMS m/z 194.1 [M+H]+。
ステップ5:2,4−ジクロロ−8−メトキシ−ピリド[3,2−d]ピリミジン
ステップ5:2,4−ジクロロ−8−メトキシ−ピリド[3,2−d]ピリミジン
トルエン(3mL)中の8−メトキシピリド[3,2−d]ピリミジン−2,4−ジオール(160mg、745.50μmol、1当量)の溶液に、POCl3(1.65g、10.76mmol、1mL、14.43当量)およびDIEA(289.05mg、2.24mmol、389.56μL、3当量)を添加した。混合物を110℃で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、2,4−ジクロロ−8−メトキシ−ピリド[3,2−d]ピリミジン(171.5mg、粗製)を褐色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。ES−LCMS m/z 230.0、232.1 [M+H]+。
ステップ6:(3R)−N−(2−クロロ−8−メトキシ−ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−イル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−アミン
ステップ6:(3R)−N−(2−クロロ−8−メトキシ−ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−イル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−アミン
CH3CN(4mL)中の2,4−ジクロロ−8−メトキシ−ピリド[3,2−d]ピリミジン(171.5mg、745.49μmol、1当量)、(3R)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−アミン(145.79mg、782.76μmol、1.05当量)およびDIEA(289.05mg、2.24mmol、389.55μL、3当量)の混合物を、脱気し、N2で3回パージし、混合物を、N2雰囲気下で60℃において3時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(PE/EtOAC=100/1〜1/1、TLC:PE/EtOAc=1/1、Rf=0.3)により精製して、(3R)−N−(2−クロロ−8−メトキシ−ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−イル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−アミン(120mg、291.91μmol、収率39.2%、純度92.4%)を黄色固体として得た。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.46 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.85(s, 1H), 7.52-7.42 (m, 2H), 7.34 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.22-7.09 (m, 2H),6.99 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 5.02-4.74 (m, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.30 (dd, J= 5.0, 15.5 Hz, 1H), 3.02-2.85 (m, 3H), 2.33-2.23 (m, 2H)ES−LCMS m/z 380.2、381.2 [M+H]+。
ステップ7:(3R)−N−[2−(5−フルオロ−3−ピリジル)−8−メトキシ−ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−イル]−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−アミン(I−23)
ステップ7:(3R)−N−[2−(5−フルオロ−3−ピリジル)−8−メトキシ−ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−イル]−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−アミン(I−23)
(3R)−N−(2−クロロ−8−メトキシ−ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−イル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−アミン(50mg、121.10μmol、1当量)、(5−フルオロ−3−ピリジル)ボロン酸(20.48mg、145.32μmol、1.2当量)、Cs2CO3(118.37mg、363.31μmol、3当量)およびPd(dppf)Cl2(8.86mg、12.11μmol、0.1当量)を、マイクロ波管中、1,4−ジオキサン(2mL)およびH2O(0.5mL)に入れた。密封管を、マイクロ波下で110℃において0.5時間加熱した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得、これを分取HPLC(カラム:Agela ASB 150*25mm*5um;移動相:[水(0.05%HCl)−ACN];B%:55%〜85%,8分;)により精製し、続いて凍結乾燥して、(3R)−N−[2−(5−フルオロ−3−ピリジル)−8−メトキシ−ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−イル]−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−アミン(25.66mg、49.98μmol、収率41.3%、2HCl、[α]25.2 D=+23.669、MeOH、c=0.113g/100mL)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δppm 9.31 (s, 1H), 8.72 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.70 (d, J = 2.4 Hz,1H), 8.55-8.50 (m, 1H), 7.45 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.37 (d, J =7.8 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.07-7.01 (m, 1H), 6.99-6.89 (m,1H), 5.03-4.96 (m, 1H), 4.19 (s, 3H), 3.28 (d, J = 5.4 Hz, 1H),3.08-2.91 (m, 3H), 2.43-2.25 (m, 2H);ES−LCMS m/z 441.2 [M+H]+。
(実施例25)
化合物I−24aおよびI−24bの合成
合成スキーム
ステップ1:tert−ブチルN−(8−メトキシ−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−イル)カルバメート
(実施例25)
化合物I−24aおよびI−24bの合成
EtOH(30mL)中の(2−メトキシフェニル)ヒドラジン(1.64g、9.38mmol、1当量、HCl)の溶液に、tert−ブチルN−(4−オキソシクロヘキシル)カルバメート(2g、9.38mmol、2.00mL、1当量)を添加した。混合物を、N2雰囲気下で70℃において1時間撹拌した。混合物を濃縮し、水(20mL)を添加し、EtOAc(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製材料を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(純粋なPE〜PE/EtOAc=2/1、TLC:PE/EtOAc=3/1、Rf=0.5)上で精製して、tert−ブチルN−(8−メトキシ−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−イル)カルバメート(0.6g、1.71mmol、収率18.2%、純度90.0%)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 7.98 (s, 1H), 7.08-6.98 (m, 2H), 6.62 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.72 (s,1H), 4.12 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.07 (dd, J = 5.1, 15.4 Hz, 1H), 2.83(d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.59 (dd, J = 5.7, 14.8 Hz, 1H), 2.17-2.06(m, 1H), 1.98 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 1.45 (s, 9H);ES−LCMS m/z 317.2 [M+H]+。
ステップ2:8−メトキシ−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−アミン
ステップ2:8−メトキシ−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−アミン
HCl(MeOH中4M、5mL)中のtert−ブチルN−(8−メトキシ−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−イル)カルバメート(300mg、853.37μmol、1当量)の溶液を、20℃で1時間撹拌した。混合物を濃縮して、8−メトキシ−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−アミン(250mg、778.01μmol、収率91.2%、純度90.0%、2HCl)を褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δppm 7.01-6.96 (m, 1H), 6.94-6.88 (m, 1H), 6.62 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.93(s, 3H), 3.65 (s, 1H), 3.17 (dd, J = 5.0, 14.8 Hz, 1H), 2.94 (t, J =6.1 Hz, 2H), 2.75 (dd, J = 8.6, 14.9 Hz, 1H), 2.27 (dd, J = 3.4,8.3 Hz, 1H), 2.11-1.99 (m, 1H);ES−LCMS m/z 217.1 [M+H]+。
ステップ3:(3R)−N−[2−(5−フルオロ−3−ピリジル)−8−イソプロピル−ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−イル]−8−メトキシ−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−アミンおよび(3S)−N−[2−(5−フルオロ−3−ピリジル)−8−イソプロピル−ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−イル]−8−メトキシ−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−アミン
ステップ3:(3R)−N−[2−(5−フルオロ−3−ピリジル)−8−イソプロピル−ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−イル]−8−メトキシ−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−アミンおよび(3S)−N−[2−(5−フルオロ−3−ピリジル)−8−イソプロピル−ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−イル]−8−メトキシ−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−アミン
ACN(8mL)中の4−クロロ−2−(5−フルオロ−3−ピリジル)−8−イソプロピル−ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン(200mg、667.78μmol、1当量)の溶液に、DIEA(401.50mg、3.11mmol、541.11μL、4.65当量)および8−メトキシ−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−アミン(214.58mg、667.78μmol、1当量、2HCl)を添加した。混合物を50℃で2時間撹拌した。混合物を濃縮し、水(20mL)を添加し、EtOAc(40mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(15mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、SFC(カラム:DAICEL CHIRALCEL OD(250mm*30mm、10μm);移動相:[0.1%NH3 H2O MeOH];B%:35%〜35%)によりさらに分離して、ピーク1およびピーク2を得た。これらのピークの一方を濃縮して、中間エナンチオマー(110mg、233.28μmol、収率34.9%、純度100.0%。SFC:Rt=5.628分、ee=100%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 9.51 (s, 1H), 8.55 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 9.5 Hz,1H), 8.10 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.11-6.98 (m, 2H), 6.75-6.61 (m, 2H), 4.93 (s,1H), 3.97 (s, 3H), 3.39-3.21 (m, 2H), 3.05-2.89 (m, 3H), 2.42-2.25 (m, 2H),1.40 (d, J = 7.1 Hz, 6H);ES−LCMS m/z 472.2 [M+H]+。これらのピークの他方を濃縮して、他方の中間エナンチオマー(100mg、208.23μmol、収率31.2%、純度98.2%。SFC:Rt=4.728分、ee=98.698%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 9.51 (s, 1H), 8.55 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 9.5 Hz,1H), 8.09 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.11-6.97 (m, 2H), 6.74-6.58 (m, 2H), 4.93 (s,1H), 3.97 (s, 3H), 3.38-3.20 (m, 2H), 3.04-2.87 (m, 3H), 2.42-2.27 (m, 2H),1.40 (d, J = 7.1 Hz, 6H);ES−LCMS m/z 472.2 [M+H]+。
ステップ4:(6R)−6−[[2−(5−フルオロ−3−ピリジル)−8−イソプロピル−ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−イル]アミノ]−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−カルバゾール−1−オール(I−24a)
ステップ4:(6R)−6−[[2−(5−フルオロ−3−ピリジル)−8−イソプロピル−ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−イル]アミノ]−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−カルバゾール−1−オール(I−24a)
DCM(12mL)中の中間エナンチオマーの一方(105.00mg、222.68μmol、1当量)の溶液に、AlCl3(890.77mg、6.68mmol、365.07μL、30当量)をN2雰囲気下で添加した。混合物を、N2雰囲気下で40℃において12時間撹拌した。混合物に水(40mL)を添加し、EtOAc(60mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、分取HPLC(カラム:Agela ASB 150*25mm*5μm;移動相:[水(0.05%HCl)−ACN];B%:70%〜100%、8分)により精製し、凍結乾燥して、エナンチオマー(22.22mg、41.15μmol、収率18.5%、純度98.2%、2HCl、SFC:Rt=3.727分、ee=99.69%。[α]24.7 D=+8.932、MeOH、c=0.054g/100mL)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 10.56 (s, 1H), 9.37 (s, 1H), 9.00 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.70(d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.49-8.35 (m, 1H), 8.14 (s, 1H), 6.90-6.75 (m, 1H),6.72 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.79 (s, 1H),3.23 (td, J = 7.0, 13.9 Hz, 1H), 3.11-2.81 (m, 4H), 2.18 (d, J =4.5 Hz, 2H), 1.37 (d, J = 7.0 Hz, 6H);ES−LCMS m/z 458.3 [M+H]+。
ステップ5:(6S)−6−[[2−(5−フルオロ−3−ピリジル)−8−イソプロピル−ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−イル]アミノ]−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−カルバゾール−1−オール(I−24b)
ステップ5:(6S)−6−[[2−(5−フルオロ−3−ピリジル)−8−イソプロピル−ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−イル]アミノ]−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−カルバゾール−1−オール(I−24b)
DCM(12mL)中の他方の中間エナンチオマー(95mg、197.82μmol、1当量)の溶液に、AlCl3(791.30mg、5.93mmol、324.30μL、30当量)をN2雰囲気下で添加した。混合物を、N2雰囲気下で40℃において12時間撹拌した。混合物に水(40mL)を添加し、EtOAc(60mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、分取HPLC(カラム:Agela ASB 150*25mm*5μm;移動相:[水(0.05%HCl)−ACN];B%:70%〜100%、8分)により精製し、凍結乾燥して、他方のエナンチオマー(21.35mg、40.25μmol、収率20.4%、純度100.0%、2HCl、SFC:Rt=4.584分、ee=98.126%。[α]24.7 D=−56.292、MeOH、c=0.056g/100mL)を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δ ppm 10.57 (s, 1H), 9.37 (s, 1H), 9.00 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.70(d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.49-8.35 (m, 1H), 8.15 (s, 1H), 6.84-6.78 (m, 1H),6.75-6.69 (m, 1H), 6.45 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.89-4.73 (m, 1H), 3.23 (td,J = 6.9, 14.0 Hz, 1H), 3.11-2.82 (m, 4H), 2.18 (d, J = 3.8 Hz,2H), 1.37 (d, J = 6.8 Hz, 6H);ES−LCMS m/z 458.2 [M+H]+。
(実施例26)
化合物I−25aおよびI−25bの合成
合成スキーム
ステップ1:(2R)−2−[2−(5−フルオロ−3−ピリジル)−4−[[(3R)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−イル]アミノ]ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−8−イル]プロパン−1−オール(I−25a)および(2S)−2−[2−(5−フルオロ−3−ピリジル)−4−[[(3R)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−イル]アミノ]ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−8−イル]プロパン−1−オール(I−25b)
(実施例26)
化合物I−25aおよびI−25bの合成
THF(6mL)中の(3R)−N−[2−(5−フルオロ−3−ピリジル)−8−イソプロペニル−ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−イル]−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−アミン(280mg、637.11μmol、1当量)の溶液に、BH3・THF(1M、1.91mL、3当量)を0℃で添加した。混合物を0℃で2時間撹拌した。次いで、NaOH(1M、3.65mL、5.73当量)およびH2O2(4.31g、38.01mmol、3.65mL、純度30.0%、59.66当量)を、前述の混合物に添加した。混合物を25℃で3時間撹拌した。反応混合物を、Na2S2O3水溶液(50mL)の添加によりクエンチし、EtOAc(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(PE/EtOAc=100/1〜1/1、TLC:PE/EtOAc=1/1、Rf=0.35)により精製して、残留物を得、これをSFC(カラム:DAICEL CHIRALPAK AD(250mm*30mm、10um);移動相:[0.1%NH3H2O MeOH];B%:50%〜50%)により分離し、続いて凍結乾燥して、エナンチオマー(38.56mg、83.95umol、収率13.18%、純度99.6%、SFC:Rt=1.105分、ee=99.0%、[α]23.9 D=−49.248、CHCl3、c=0.052g/100mL)を白色固体として得た。1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 9.40 (s, 1H), 8.57-8.46 (m, 2H), 8.00(s, 1H), 7.38 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 7.8 Hz, 1H),7.08-7.00 (m, 1H), 6.99-6.92 (m, 1H), 4.89 (m, 1H), 3.92-3.83 (m, 1H), 3.76(dd, J = 6.7, 10.6 Hz, 1H), 3.30-3.25 (m, 2H), 3.07-2.88 (m, 3H),2.45-2.33 (m, 1H), 2.32-2.19 (m, 1H), 1.43 (d, J = 7.1 Hz, 3H);ES−LCMS m/z 458.2 [M+H]+。また他方のエナンチオマー(28.99mg、63.37umol、収率9.95%、純度100%、SFC:Rt1.388分、ee=99.8%、[α]24.0 D=−61.368、CHCl3、c=0.052g/100mL)を白色固体として得た。1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 9.40 (s, 1H), 8.56-8.46 (m, 2H), 8.00(s, 1H), 7.38 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.1 Hz, 1H),7.08-7.00 (m, 1H), 6.99-6.92 (m, 1H), 4.89 (m, 1H), 3.88 (dd, J = 6.4,10.5 Hz, 1H), 3.76 (dd, J = 6.6, 10.5 Hz, 1H), 3.30-3.25 (m, 2H),3.08-2.88 (m, 3H), 2.44-2.34 (m, 1H), 2.32-2.19 (m, 1H), 1.43 (d, J =7.1 Hz, 3H);ES−LCMS m/z 458.2 [M+H]+。
(実施例27)
化合物I−26aおよびI−26bの合成
合成スキーム
ステップ1:tert−ブチル(3R)−3−[tert−ブトキシカルボニル−[2−[6−[(2S)−1−tert−ブトキシカルボニルピロリジン−2−イル]−5−フルオロ−3−ピリジル]ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−イル]アミノ]−1,2,3,4−テトラヒドロカルバゾール−9−カルボキシレートおよびtert−ブチル(3R)−3−[tert−ブトキシカルボニル−[2−[6−[(2R)−1−tert−ブトキシカルボニルピロリジン−2−イル]−5−フルオロ−3−ピリジル]ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−イル]アミノ]−1,2,3,4−テトラヒドロカルバゾール−9−カルボキシレート
(実施例27)
化合物I−26aおよびI−26bの合成
ジクロロニッケル;1,2−ジメトキシエタン(11.74mg、53.42μmol、0.1当量)および4−tert−ブチル−2−(4−tert−ブチル−2−ピリジル)ピリジン(14.34mg、53.42μmol、0.1当量)を、DMF(3mL)に添加した。混合物を、緑色溶液が得られるまで50℃においてN2雰囲気下で撹拌した。[Ir{dFCF3ppy}2(bpy)]PF6(5.99mg、5.34μmol、0.01当量)、Cs2CO3(348.12mg、1.07mmol、2当量)、1−tert−ブトキシカルボニルピロリジン−2−カルボン酸(1.47g、6.81mmol、12.74当量)およびDMF(3mL)中のtert−ブチル(3R)−3−[tert−ブトキシカルボニル−[2−(5−フルオロ−3−ピリジル)−8−ヨード−ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−イル]アミノ]−1,2,3,4−テトラヒドロカルバゾール−9−カルボキシレート(400mg、534.22μmol、1当量)の溶液を、N2雰囲気下で前述の混合物に添加した。得られた混合物を撹拌し、細長い標準的な72WのLED電球を用いて25℃で48時間照射した。反応混合物をEtOAc(50mL)で希釈し、5%LiOH溶液(30mL×3)で洗浄した。有機層を濃縮して、残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(PE/EtOAc=100/1〜3/1、TLC:PE/EtOAc=3/1、Rf=0.45)により精製し、SFC(カラム:DAICEL CHIRALPAK IC(250mm*30mm、5μm);移動相:[0.1%NH3H2O EtOH];B%:45%〜45%)により分離して、中間エナンチオマー(75mg、86.62μmol、収率16.2%、純度88.8%、SFC:Rt=4.012分)を白色固体として得た。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.44-9.33 (m, 1H), 8.31 (d, J =10.8 Hz, 1H), 8.26-8.22 (m, 1H), 8.11 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.40-7.31 (m,1H), 7.24 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.22-7.16 (m, 1H), 6.76-6.69 (m, 1H),5.32-5.13 (m, 1H), 4.99-4.85 (m, 1H), 3.78-3.51 (m, 3H), 3.37-3.12 (m, 3H),2.50 (td, J = 6.2, 12.0 Hz, 1H), 2.45-2.27 (m, 2H), 2.10 (dd, J =6.1, 11.7 Hz, 1H), 2.03-1.86 (m, 2H), 1.67 (s, 9H), 1.38 (t, J = 9.0 Hz,9H), 1.35-1.13 (m, 9H);ES−LCMS m/z 769.4 [M+H]+。他方の中間エナンチオマー(65mg、69.66μmol、収率13.04%、純度82.4%、SFC:Rt=4.590分)を白色固体として得た。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.45-9.33 (m, 1H), 8.31 (dd, J =1.5, 10.8 Hz, 1H), 8.27-8.15 (m, 1H), 8.14-8.08 (m, 1H), 7.39-7.31 (m, 1H),7.26-7.22 (m, 1H), 7.21-7.15 (m, 1H), 6.76-6.62 (m, 1H), 5.31-5.13 (m, 1H),4.99-4.87 (m, 1H), 3.76-3.66 (m, 3H), 3.38-3.10 (m, 3H), 2.62-2.49 (m, 1H),2.36 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.10 (dd, J = 6.2, 11.1 Hz, 1H),2.03-1.86 (m, 2H), 1.68 (s, 9H), 1.38 (t, J = 8.6 Hz, 9H), 1.27-1.23 (m,4H), 1.21-1.16 (m, 5H);ES−LCMS m/z 769.4 [M+H]+。
ステップ2:(3R)−N−[2−[5−フルオロ−6−[(2S)−ピロリジン−2−イル]−3−ピリジル]−8−[(2R)−ピロリジン−2−イル]ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−イル]−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−アミン(I−26a)
ステップ2:(3R)−N−[2−[5−フルオロ−6−[(2S)−ピロリジン−2−イル]−3−ピリジル]−8−[(2R)−ピロリジン−2−イル]ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−イル]−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−アミン(I−26a)
中間エナンチオマーの一方(75mg、70.99μmol、1当量)を、TFA(2mL)およびDCM(6mL)の混合物に添加した。反応混合物を25℃で1時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、残留物を得、これを分取HPLC(HCl条件;カラム:YMC−Actus Triart C18 100*30mm*5um;移動相:[水(0.05%HCl)−ACN];B%:25%〜55%、10分)により精製した。所望の画分を凍結乾燥して、エナンチオマー(31.27mg、48.33μmol、収率68.1%、純度100.0%、3HCl、SFC:Rt=1.230分、ee=99.6%、[α]25.6 D=+96.138、MeOH、c=0.050g/100mL)を白色固体として得た。1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 9.43 (s, 1H), 8.57 (dd, J =1.5, 10.8 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 7.6 Hz,1H), 7.29 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.99-6.94(m, 1H), 6.53 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 5.13 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.84(m, 1H), 3.62-3.53 (m, 1H), 3.51-3.45 (m, 1H), 3.35 (m, 1H), 3.15-2.90 (m, 3H),2.68-2.57 (m, 1H), 2.39 (m, 1H), 2.36-2.26 (m, 1H), 2.25-2.07 (m, 3H);ES−LCMS m/z 469.2 [M+H]+。
ステップ3:(3R)−N−[2−[5−フルオロ−6−[(2R)−ピロリジン−2−イル]−3−ピリジル]ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−イル]−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−アミン(I−26b)
ステップ3:(3R)−N−[2−[5−フルオロ−6−[(2R)−ピロリジン−2−イル]−3−ピリジル]ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−イル]−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−アミン(I−26b)
他方の中間エナンチオマー(65mg、69.66μmol、1当量)を、TFA(2mL)およびDCM(6mL)に添加した。反応混合物を25℃で1時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、残留物を得、これを分取HPLC(HCl条件;カラム:YMC−Actus Triart C18 100*30mm*5um;移動相:[水(0.05%HCl)−ACN];B%:25%〜55%、10分)により精製した。所望の画分を凍結乾燥して、他方のエナンチオマー(neantiomer)(26.79mg、46.36μmol、収率66.6%、純度100.0%、3HCl、SFC:Rt=0.655分、ee=100.0%、[α]25.6 D=+23.602、MeOH、c=0.050g/100mL)を白色固体として得た。1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 9.43 (s, 1H), 8.57 (dd, J =1.5, 10.8 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 7.6 Hz,1H), 7.29 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.09-7.01 (m, 1H), 7.00-6.93 (m, 1H),6.53 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 5.14 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.83 (m, 1H),3.61-3.54 (m, 1H), 3.51-3.45 (m, 1H), 3.35 (m, 1H), 3.16-2.90 (m, 3H),2.69-2.56 (m, 1H), 2.38 (s, 1H), 2.36-2.25 (m, 1H), 2.25-2.07 (m, 3H);ES−LCMS m/z 469.2 [M+H]+。
(実施例28)
化合物I−27aの合成
合成スキーム
ステップ1:tert−ブチルN−(5−メトキシ−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−イル)カルバメートおよびtert−ブチルN−(7−メトキシ−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−イル)カルバメート
(実施例28)
化合物I−27aの合成
EtOH(40mL)中のtert−ブチルN−(4−オキソシクロヘキシル)カルバメート(2g、9.38mmol、2.00mL、1当量)および(3−メトキシフェニル)ヒドラジン;塩酸塩(1.64g、9.38mmol、1当量)の混合物を、70℃で1時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(純粋なPE〜PE/EtOAc=3/1)により精製して、tert−ブチルN−(5−メトキシ−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−イル)カルバメート(360mg、1.10mmol、収率11.7%、純度96.5%)を黄色固体として得た(TLC:PE/EtOAc=3/1、Rf=0.40)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.72 (s, 1H), 7.05-6.99 (m, 1H), 6.89 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.71 (s, 1H), 4.08 (s, 1H),3.88 (s, 3H), 3.31 (dd, J = 5.3, 16.1 Hz, 1H), 2.88-2.74 (m, 3H),2.14-2.04 (m, 1H), 1.98-1.89 (m, 1H), 1.47-1.43 (m, 9H);ES−LCMS m/z 261.1 [M−t−Bu+H]+。tert−ブチルN−(7−メトキシ−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−イル)カルバメート(1.1g、3.37mmol、収率35.9%、純度96.9%)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ ppm 7.61 (s,1H), 7.28 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.73(dd, J = 2.3, 8.7 Hz, 1H), 4.68 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 3.82 (s, 3H),3.03 (dd, J = 5.0, 15.3 Hz, 1H), 2.82-2.72 (m, 2H), 2.54 (dd, J =6.8, 15.2 Hz, 1H), 2.07 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 1.95 (d, J = 5.6 Hz,1H), 1.44 (s, 9H);ES−LCMS m/z 261.2 [M−t−Bu+H]+。
ステップ2:7−メトキシ−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−アミン
ステップ2:7−メトキシ−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−アミン
DCM(8mL)中のtert−ブチルN−(7−メトキシ−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−イル)カルバメート(250mg、765.66μmol、1当量)の溶液に、TFA(3.08g、27.01mmol、2mL、35.28当量)を添加した。反応混合物を20℃で0.5時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、7−メトキシ−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−アミン(270mg、735.69umol、収率96.1%、純度90.0%、TFA)を黄色油状物として得、これを精製することなく次のステップで使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 7.38 (s, 2H), 7.29 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.77 (dd, J =2.1, 8.7 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.14 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 2.88 (s, 3H),2.27-2.04 (m, 3H);ES−LCMS m/z 217.2 [M+H]+。
ステップ3:(3R)−N−[2−(5−フルオロ−3−ピリジル)−8−イソプロピル−ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−イル]−7−メトキシ−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−アミンおよび(3S)−N−[2−(5−フルオロ−3−ピリジル)−8−イソプロピル−ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−イル]−7−メトキシ−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−アミン
ステップ3:(3R)−N−[2−(5−フルオロ−3−ピリジル)−8−イソプロピル−ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−イル]−7−メトキシ−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−アミンおよび(3S)−N−[2−(5−フルオロ−3−ピリジル)−8−イソプロピル−ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−イル]−7−メトキシ−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−アミン
CH3CN(20mL)中の4−クロロ−2−(5−フルオロ−3−ピリジル)−8−イソプロピル−ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン(170mg、513.42μmol、1当量)、7−メトキシ−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−アミン(230.65mg、628.48μmol、1.22当量、TFA)およびDIEA(265.42mg、2.05mmol、357.71μL、4当量)の混合物を、70℃で2時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、残留物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc=5/1〜2/1、TLC:PE/EtOAc=3/1、Rf=0.2)により精製し、次いでキラルSFC(カラム:DAICEL CHIRALPAK AD−H(250mm*30mm、5um);移動相:[0.1%NH3H2O IPA];B%:40%〜40%)により分離して、ピーク1である(3R)−N−[2−(5−フルオロ−3−ピリジル)−8−イソプロピル−ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−イル]−7−メトキシ−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−アミン(70mg、139.55μmol、収率27.2%、純度94.0%、SFC:Rt=2.566分)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ ppm 9.51 (s,1H), 8.55 (s, 1H), 8.44 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.73 (s, 1H),7.33 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.78 (dd, J= 2.3, 8.5 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.94 (m, 1H), 3.86 (s,3H), 3.36-3.27 (m, 2H), 3.00-2.86 (m, 3H), 2.38-2.26 (m, 2H), 1.41 (d, J =7.0 Hz, 6H);ES−LCMS m/z 472.3 [M+H]+。ピーク2である(3S)−N−[2−(5−フルオロ−3−ピリジル)−8−イソプロピル−ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−イル]−7−メトキシ−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−アミン(110mg、228.62μmol、収率44.5%、純度98.0%、Rt=3.445分)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.51 (s, 1H), 8.55 (d, J = 2.8 Hz,1H), 8.45 (td, J = 2.2, 9.6 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.33(d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.78 (dd, J =2.3, 8.5 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.93 (s, 1H), 3.86 (s, 3H),3.36-3.25 (m, 2H), 3.03-2.87 (m, 3H), 2.40-2.25 (m, 2H), 1.40 (d, J = 6.8Hz, 6H);ES−LCMS m/z 472.3 [M+H]+。
ステップ4:(6R)−6−[[2−(5−フルオロ−3−ピリジル)−8−イソプロピル−ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−イル]アミノ]−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−カルバゾール−2−オール(I−27a)
ステップ4:(6R)−6−[[2−(5−フルオロ−3−ピリジル)−8−イソプロピル−ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−イル]アミノ]−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−カルバゾール−2−オール(I−27a)
DCM(15mL)中の(3R)−N−[2−(5−フルオロ−3−ピリジル)−8−イソプロピル−ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−イル]−7−メトキシ−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−アミン(70mg、139.55μmol、1当量)の溶液に、AlCl3(1g、7.50mmol、409.84μL、53.74当量)を添加した。反応混合物を40℃で12時間撹拌した。混合物をDCM(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、分取HPLC(カラム:Xtimate C18 150*25mm*5um;移動相:[水(0.05%HCl)−ACN];B%:55%〜85%、8分)により精製し、続いて凍結乾燥して、(6R)−6−[[2−(5−フルオロ−3−ピリジル)−8−イソプロピル−ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−イル]アミノ]−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−カルバゾール−2−オール(19.20mg、36.20μmol、収率25.9%、純度100.0%、2HCl、SFC:Rt=1.170分、ee=97.588%、[α]25.6 D=+5.799(MeOH、c=0.051g/100mL))を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ ppm9.44 (s, 1H), 8.72-8.65 (m, 2H), 8.00 (s, 1H), 7.19 (d, J = 8.5 Hz, 1H),6.74 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.56 (dd, J = 2.3, 8.3 Hz, 1H), 4.78(m, 1H), 3.30-3.22 (m, 2H), 3.01-2.85 (m, 3H), 2.41-2.33 (m, 1H), 2.30-2.20 (m,1H), 1.42 (d, J = 7.0 Hz, 6H);ES−LCMS m/z 458.3 [M+H]+。
(実施例29)
化合物I−27bの合成
合成スキーム
ステップ1:(6S)−6−[[2−(5−フルオロ−3−ピリジル)−8−イソプロピル−ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−イル]アミノ]−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−カルバゾール−2−オール(I−27b)
(実施例29)
化合物I−27bの合成
DCM(15mL)中の(3S)−N−[2−(5−フルオロ−3−ピリジル)−8−イソプロピル−ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−イル]−7−メトキシ−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−アミン(90mg、187.05μmol、1当量)に、AlCl3(1g、7.50mmol、409.84μL、40.09当量)を添加した。反応混合物を40℃で12時間撹拌した。混合物をDCM(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、分取HPLC(カラム:Xtimate C18 150*25mm*5um;移動相:[水(0.05%HCl)−ACN];B%:55%〜85%、8分)により精製し、続いて凍結乾燥して、(6S)−6−[[2−(5−フルオロ−3−ピリジル)−8−イソプロピル−ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−イル]アミノ]−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−カルバゾール−2−オール(17.76mg、33.48μmol、収率17.9%、純度100.0%、2HCl、SFC:Rt=0.861分、[α]25.6 D=−19.229(MeOH、c=0.051g/100mL))を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 9.45 (s, 1H), 8.73-8.66 (m, 2H), 8.00 (s,1H), 7.19 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.56(dd, J = 2.1, 8.4 Hz, 1H), 4.82 (m, 1H), 3.30-3.22 (m, 2H), 3.03-2.85(m, 3H), 2.36 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 2.30-2.21 (m, 1H), 1.43 (d, J =7.0 Hz, 6H);ES−LCMS m/z 458.3 [M+H]+。
(実施例30)
化合物I−29a、I−29bおよびI−29cの合成
合成スキーム
ステップ1:5−メトキシ−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−アミン
(実施例30)
化合物I−29a、I−29bおよびI−29cの合成
DCM(8mL)中のtert−ブチルN−(5−メトキシ−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−イル)カルバメート(170mg、526.56μmol、1当量)の溶液に、TFA(3.08g、27.01mmol、2mL、51.30当量)を添加した。反応混合物を20℃で0.5時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、5−メトキシ−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−アミン(180mg、511.17μmol、収率97.1%、純度93.8%、TFA)を褐色油状物として得た。生成物を、精製することなく次のステップで使用した。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 6.99-6.93 (m, 1H), 6.90-6.87 (m, 1H), 6.46(d, J = 7.5 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.64-3.59 (m, 1H), 3.49 (dd, J =5.1, 15.7 Hz, 1H), 3.01-2.90 (m, 3H), 2.30-2.23 (m, 1H), 2.06-2.01 (m, 1H);ES−LCMS m/z 217.3 [M+H]+。
ステップ2:N−[2−(5−フルオロ−3−ピリジル)−8−イソプロピル−ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−イル]−5−メトキシ−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−アミン
ステップ2:N−[2−(5−フルオロ−3−ピリジル)−8−イソプロピル−ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−イル]−5−メトキシ−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−アミン
CH3CN(10mL)中の4−クロロ−2−(5−フルオロ−3−ピリジル)−8−イソプロピル−ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン(120mg、362.41μmol、1当量)、5−メトキシ−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−アミン(153.14mg、434.90μmol、1.2当量、TFA)およびDIEA(187.35mg、1.45mmol、252.50μL、4当量)の混合物を、70℃で2時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。褐色固体(200mg)をPE/EtOAc(1/1、20mL)に添加し、20℃で1時間撹拌した。懸濁液を濾過し、固体を収集し、PE/EtOAc(2/1、5mL×2)で洗浄し、真空下で処理して、N−[2−(5−フルオロ−3−ピリジル)−8−イソプロピル−ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−イル]−5−メトキシ−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−アミン(180mg、335.93μmol、収率92.7%、純度88.0%)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.78 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 8.99 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 8.82 (s, 2H), 8.70 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.47-8.40 (m,1H), 8.15 (s, 1H), 6.40 (dd, J = 1.8, 6.8 Hz, 1H), 4.78 (d, J =8.8 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.61 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 3.13 (d, J =3.0 Hz, 2H), 2.83 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 2.16 (d, J = 4.3 Hz, 2H),1.38 (d, J = 7.0 Hz, 6H);ES−LCMS m/z 472.3 [M+H]+。
ステップ3:(6S)−6−[[2−(5−フルオロ−3−ピリジル)−8−イソプロピル−ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−イル]アミノ]−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−カルバゾール−4−オール(I−29a)および(6R)−6−[[2−(5−フルオロ−3−ピリジル)−8−イソプロピル−ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−イル]アミノ]−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−カルバゾール−4−オール(I−29b)
ステップ3:(6S)−6−[[2−(5−フルオロ−3−ピリジル)−8−イソプロピル−ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−イル]アミノ]−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−カルバゾール−4−オール(I−29a)および(6R)−6−[[2−(5−フルオロ−3−ピリジル)−8−イソプロピル−ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−イル]アミノ]−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−カルバゾール−4−オール(I−29b)
DCM(20mL)中のN−[2−(5−フルオロ−3−ピリジル)−8−イソプロピル−ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−イル]−5−メトキシ−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−アミン(170mg、317.27μmol、1当量)の溶液に、AlCl3(2g、15.00mmol、819.67μL、47.28当量)を添加した。反応混合物を40℃で12時間撹拌した。反応混合物をDCM(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、残留物を得、これを分取HPLC(カラム:Xtimate C18 150*25mm*5um;移動相:[水(0.05%HCl)−ACN];B%:55%〜85%、8分)により精製し、次いでキラルSFC(カラム:DAICEL CHIRALPAK AD(250mm*30mm、10um);移動相:[0.1%NH3・H2O EtOH];B%:50%〜50%)により分離して、エナンチオマー(15.72mg、34.36μmol、収率10.8%、純度100.0%、SFC:Rt=1.284分、[α]26.1 D=−19.164(MeOH、c=0.022g/100mL))を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ ppm9.42 (s, 1H), 8.56-8.49 (m, 2H), 7.98 (s, 1H), 6.85-6.78 (m, 2H), 6.33 (dd, J= 1.8, 6.8 Hz, 1H), 4.80 (m, 1H), 3.62 (dd, J = 5.3, 15.8 Hz, 1H),3.30-3.26 (m, 1H), 3.16 (dd, J = 8.7, 15.4 Hz, 1H), 3.03-2.90 (m, 2H),2.36 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 2.28-2.19 (m, 1H), 1.42 (d, J = 7.0 Hz,6H);ES−LCMS m/z 458.3 [M+H]+。また他方のエナンチオマー(15.15mg、33.11μmol、収率10.4%、純度100.0%、SFC:Rt=1.853分、[α]25.8 D=+16.454(MeOH、c=0.007g/100mL))を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 9.42 (s, 1H), 8.56-8.49 (m, 2H), 7.98 (s,1H), 6.86-6.78 (m, 2H), 6.33 (dd, J = 1.6, 6.7 Hz, 1H), 4.80 (m, 1H), 3.62(dd, J = 5.0, 15.3 Hz, 1H), 3.30-3.25 (m, 1H), 3.16 (dd, J = 8.5,15.8 Hz, 1H), 3.06-2.89 (m, 2H), 2.36 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 2.29-2.18 (m,1H), 1.42 (d, J = 6.8 Hz, 6H);ES−LCMS m/z 458.2 [M+H]+。
(実施例31)
化合物I−30の合成
合成スキーム
ステップ1:5−フルオロ−N’−(4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−3−イル)ピリジン−3−カルボキサミジン
(実施例31)
化合物I−30の合成
撹拌したトルエン(5mL)中のエチル5−フルオロピリジン−3−カルボキシイミデート(100mg、564.91μmol、1当量)の溶液に、4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−3−アミン(98.09mg、564.91μmol、1当量、HCl)を添加した。反応混合物を、N2雰囲気下で120℃において12時間撹拌した。反応混合物を氷水浴下で0℃に冷却し、濾過した。濾過したケーキを濃縮して、5−フルオロ−N’−(4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−3−イル)ピリジン−3−カルボキサミジン(139mg、482.49μmol、収率85.4%、純度90.0%)を黄色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.08 (s, 1H), 10.62 (s, 1H),10.17 (s, 1H), 8.97-8.84 (m, 2H), 8.31 (td, J = 2.3, 9.0 Hz, 1H), 2.60(t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.49 (m, 2H), 1.70 (dd, J = 6.7, 13.6 Hz,4H);ES−LCMS m/z 260.1 [M+H]+。
ステップ2:2−(5−フルオロ−3−ピリジル)−7,8,9,10−テトラヒドロ−[1,3,5]トリアジノ[1,2−b]インダゾール−4−オール
ステップ2:2−(5−フルオロ−3−ピリジル)−7,8,9,10−テトラヒドロ−[1,3,5]トリアジノ[1,2−b]インダゾール−4−オール
撹拌した1,4−ジオキサン(2.5mL)およびTHF(2.5mL)中の5−フルオロ−N’−(4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−インダゾール−3−イル)ピリジン−3−カルボキサミジン(139mg、482.49μmol、1当量)の溶液に、トリホスゲン(114.54mg、578.98μmol、69.84μL、1.2当量)を添加した。反応混合物を80℃で12時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、2−(5−フルオロ−3−ピリジル)−7,8,9,10−テトラヒドロ−[1,3,5]トリアジノ[1,2−b]インダゾール−4−オール(135mg、粗製)を黄色油状物として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 9.14 (s, 1H), 8.79 (d, J = 2.8Hz, 1H), 8.41 (td, J = 2.1, 9.3 Hz, 1H), 2.82 (t, J = 6.1 Hz,2H), 2.76 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 1.87 (dd, J = 8.7, 15.2 Hz, 4H);ES−LCMS m/z 286.1 [M+H]+。
ステップ3:4−クロロ−2−(5−フルオロ−3−ピリジル)−7,8,9,10−テトラヒドロ−[1,3,5]トリアジノ[1,2−b]インダゾール
ステップ3:4−クロロ−2−(5−フルオロ−3−ピリジル)−7,8,9,10−テトラヒドロ−[1,3,5]トリアジノ[1,2−b]インダゾール
撹拌したトルエン(6mL)中の2−(5−フルオロ−3−ピリジル)−7,8,9,10−テトラヒドロ−[1,3,5]トリアジノ[1,2−b]インダゾール−4−オール(135mg、473.23μmol、1当量)の溶液に、DIEA(183.48mg、1.42mmol、247.28μL、3当量)およびPOCl3(742.50mg、4.84mmol、450.00μL、10.23当量)を添加した。反応混合物を120℃で2時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、4−クロロ−2−(5−フルオロ−3−ピリジル)−7,8,9,10−テトラヒドロ−[1,3,5]トリアジノ[1,2−b]インダゾール(150mg、粗製、2HCl)を褐色油状物として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。ES−LCMS m/z 304.0、306.1 [M+H]+。
ステップ4:(3R)−N−[8−イソプロピル−2−(1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−イル]−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−アミン(I−30)
ステップ4:(3R)−N−[8−イソプロピル−2−(1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−イル]−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−アミン(I−30)
ACN(10mL)中の4−クロロ−2−(5−フルオロ−3−ピリジル)−7,8,9,10−テトラヒドロ−[1,3,5]トリアジノ[1,2−b]インダゾール(150mg、398.25μmol、1当量、2HCl)の溶液に、DIEA(257.35mg、1.99mmol、346.84μL、5当量)および(3R)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−アミン(74.18mg、398.25μmol、1当量)を添加した。混合物を60℃で2時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、残留物を得、これを分取HPLC(HCl条件;カラム:DuraShell 150*25mm*5um;移動相:[水(0.05%HCl)−ACN];B%:59%〜89%、8分)により精製した。所望の画分を凍結乾燥して、2−(5−フルオロ−3−ピリジル)−N−[(3R)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−イル]−7,8,9,10−テトラヒドロ−[1,3,5]トリアジノ[1,2−b]インダゾール−4−アミン(60.53mg、114.98μmol、収率28.9%、純度100.0%、2HCl、[α]30.4 D=+8.157(DMSO、c=0.108g/100mL)を黄色固体として得た。1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 9.40 (s, 1H), 8.61-8.54 (m, 2H), 7.38(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.04 (t, J =7.1 Hz, 1H), 6.99-6.93 (m, 1H), 4.84 (m, 1H), 3.28 (d, J = 4.4 Hz, 1H),3.11-2.88 (m, 3H), 2.81 (td, J = 5.9, 11.7 Hz, 4H), 2.43-2.20 (m, 2H),1.91 (dd, J = 7.1, 13.9 Hz, 4H);ES−LCMS m/z 454.2 [M+H]+。
(実施例32)
化合物I−31の合成
合成スキーム
ステップ1:4−クロロ−2−(5−フルオロ−3−ピリジル)−8−ニトロ−ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン
(実施例32)
化合物I−31の合成
トルエン(10mL)中の2−(5−フルオロ−3−ピリジル)−8−ニトロ−ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−オール(500mg、1.81mmol、1当量)の溶液に、POCl3(33.00g、215.22mmol、20mL、118.88当量)およびDIEA(701.94mg、5.43mmol、946.01μL、3当量)を添加した。混合物を120℃で12時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、4−クロロ−2−(5−フルオロ−3−ピリジル)−8−ニトロ−ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン(533.39mg、粗製)を褐色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。ES−LCMS m/z 295.0、297.0 [M+H]+。
ステップ2:(3R)−N−[2−(5−フルオロ−3−ピリジル)−8−ニトロ−ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−イル]−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−アミン)
ステップ2:(3R)−N−[2−(5−フルオロ−3−ピリジル)−8−ニトロ−ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−イル]−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−アミン)
CH3CN(30mL)中の4−クロロ−2−(5−フルオロ−3−ピリジル)−8−ニトロ−ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン(300mg、1.02mmol、1当量)の溶液に、DIEA(526.40mg、4.07mmol、709.43μL、4当量)および(3R)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−アミン(189.65mg、1.02mmol、1当量)を添加した。混合物を60℃で3時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(PE/EtOAC=100/1〜1/1,TLC:PE/EtOAc=1/1、Rf=0.3)により精製して、(3R)−N−[2−(5−フルオロ−3−ピリジル)−8−ニトロ−ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−イル]−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−アミン(100mg、225.01μmol、収率22.1%、純度100.0%)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 9.59 (s, 1H), 8.66 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.60-8.53 (m, 2H), 7.96 (s,1H), 7.48 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.21 (t,J = 7.1 Hz, 1H), 7.16-7.10 (m, 1H), 7.02 (s, 1H), 5.03 (m, 1H), 3.40(dd, J = 4.9, 15.7 Hz, 1H), 3.11-2.93 (m, 3H), 2.44-2.33 (m, 2H);ES−LCMS m/z 445.1 [M+H]+。
ステップ3:2−(5−フルオロ−3−ピリジル)−N4−[(3R)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−イル]ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4,8−ジアミン(I−31)
ステップ3:2−(5−フルオロ−3−ピリジル)−N4−[(3R)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−イル]ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4,8−ジアミン(I−31)
H2O(5mL)およびEtOH(20mL)中の(3R)−N−[2−(5−フルオロ−3−ピリジル)−8−ニトロ−ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−イル]−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−アミン(60mg、135.01μmol、1当量)、Zn(353.13mg、5.40mmol、40当量)およびNH4Cl(288.87mg、5.40mmol、40当量)の混合物を、脱気し、N2で3回パージし、混合物を、N2雰囲気下で25℃において12時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、残留物を得、これを分取HPLC(カラム:YMC−Actus Triart C18 100*30mm*5um;移動相:[水(0.05%HCl)−ACN];B%:30%〜58%、9分)により精製し、続いて凍結乾燥して、2−(5−フルオロ−3−ピリジル)−N4−[(3R)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−イル]ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4,8−ジアミン(17.03mg、39.37μmol、収率29.2%、純度95.8%、[α]29.6 D=+20.592(DMSO、c=0.038g/100mL)を褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δppm 9.48 (s, 1H), 8.70-8.61 (m, 2H), 8.24 (s, 1H), 7.37 (d, J = 7.6 Hz,1H), 7.28 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.04 (t, J = 7.5 Hz, 1H),6.99-6.92 (m, 1H), 4.95 (m, 1H), 3.28 (s, 1H), 3.16-2.90 (m, 3H), 2.40 (s, 1H),2.35-2.21 (m, 1H);ES−LCMS m/z 415.2 [M+H]+。
(実施例33)
化合物I−32a、I−32bおよびI−32cの合成
合成スキーム
ステップ1:1−[2−(5−フルオロ−3−ピリジル)−4−[[(3R)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−イル]アミノ]ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−8−イル]エタノンオキシム
(実施例33)
化合物I−32a、I−32bおよびI−32cの合成
THF(20mL)中の1−[2−(5−フルオロ−3−ピリジル)−4−[[(3R)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−イル]アミノ]ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−8−イル]エタノン(200mg、453.04μmol、1当量)の溶液に、NH2OH・HCl(37.78mg、543.65μmol、1.2当量)およびNaOAc(55.75mg、679.56μmol、1.5当量)を添加した。混合物を、N2雰囲気下で60℃において12時間撹拌した。混合物を濃縮し、水(20mL)を添加した。混合物をEtOAc(30mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、1−[2−(5−フルオロ−3−ピリジル)−4−[[(3R)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−イル]アミノ]ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−8−イル]エタノンオキシム(200mg、413.17μmol、収率91.2%、純度94.3%)を黄色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 9.38 (s, 1H), 8.56-8.52 (m, 1H),8.51-8.41 (m, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.37 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.26 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.06-6.99 (m, 1H), 6.97-6.89 (m, 1H), 4.84-4.81 (m, 1H), 3.28(d, J = 5.1 Hz, 1H), 3.09-2.88 (m, 3H), 2.59-2.51 (m, 3H), 2.42-2.20 (m,2H);ES−LCMS m/z 457.2 [M+H]+。
ステップ2:(3R)−N−[8−[(1S)−1−アミノエチル]−2−(5−フルオロ−3−ピリジル)ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−イル]−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−アミン(I−32a)および(3R)−N−[8−[(1R)−1−アミノエチル]−2−(5−フルオロ−3−ピリジル)ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−イル]−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−アミン(I−32b)
ステップ2:(3R)−N−[8−[(1S)−1−アミノエチル]−2−(5−フルオロ−3−ピリジル)ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−イル]−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−アミン(I−32a)および(3R)−N−[8−[(1R)−1−アミノエチル]−2−(5−フルオロ−3−ピリジル)ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−イル]−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−アミン(I−32b)
MeOH(30mL)中の1−[2−(5−フルオロ−3−ピリジル)−4−[[(3R)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−イル]アミノ]ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−8−イル]エタノンオキシム(80mg、165.27μmol、1当量)、ラネーNi(100mg、水を除去するために必要)およびNH3/MeOH(7M、2.40mL)の混合物を、H2(15Psi)下で25℃において3時間撹拌した。反応混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、残留物を得、これをキラルSFC(カラム:Phenomenex−Amylose−1(250mm*30mm、5um);移動相:[0.1%NH3・H2O EtOH];B%:40%〜40%)により分離して、ピーク1およびピーク2を得た。ピークの一方を減圧下で濃縮した。残留物を、分取HPLC(カラム:Boston Prime C18 150*30mm 5um;移動相:[水(0.05v/v%水酸化アンモニウム)−ACN];B%:43%〜73%、9分)により精製した。所望の画分を凍結乾燥して、残留物を得、これを分取TLC(DCM/MeOH=8/1、Rf=0.30)により精製して、エナンチオマー(14.53mg、32.84μmol、収率19.9%、純度100.0%、SFC:Rt=2.832、ee=98.162%、[α]28.9 D=−32.128(MeOH、c=0.020g/100mL))を黄色固体として得た。1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 9.41 (s,1H), 8.53 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 8.08 (s, 1H), 7.36 (d, J = 7.6 Hz,1H), 7.26 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.02 (t, J = 7.6 Hz, 1H),6.97-6.92 (m, 1H), 4.80-4.68 (m, 1H), 4.48 (d, J = 6.8 Hz, 1H),3.28-3.18 (m, 1H), 3.09-2.87 (m, 3H), 2.37 (s, 1H), 2.26 (d, J = 5.2 Hz,1H), 1.59 (d, J = 6.4 Hz, 3H);ES−LCMS m/z 426.2 [M−NH2]+。これらのピークの他方を、減圧下で濃縮して、残留物を得、これをキラルSFC(カラム:Phenomenex−Amylose−1(250mm*30mm、5um);移動相:[0.1%NH3・H2O EtOH];B%:40%〜40%)により分離した。所望の画分を減圧下で濃縮して、残留物を得、これを分取TLC(DCM/MeOH=8/1、Rf=0.30)により精製して、他方のエナンチオマー(4.48mg、9.70μmol、収率5.9%、純度95.8%、SFC:Rt=3.640、ee=96.138%、[α]29.4 D=−24.575(MeOH、c=0.006g/100mL))を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ ppm 9.40 (s, 1H), 8.53 (s,2H), 8.07 (s, 1H), 7.36 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 7.6 Hz,1H), 7.05-6.99 (m, 1H), 6.97-6.91 (m, 1H), 4.79-4.70 (m, 1H), 4.50-4.40 (m,1H), 3.28-3.20 (m, 1H), 3.13-2.84 (m, 3H), 2.40-2.30 (m, 1H), 2.30-2.20 (m,1H), 1.57 (d, J = 6.4 Hz, 3H);ES−LCMS m/z 426.2 [M−NH2]+。
(実施例34)
化合物I−33の合成
合成スキーム
ステップ1:5−フルオロ−N’−(2,4,6,7−テトラヒドロピラノ[4,3−c]ピラゾール−3−イル)ピリジン−3−カルボキサミジン
(実施例34)
化合物I−33の合成
撹拌したトルエン(8mL)中のエチル5−フルオロピリジン−3−カルボキシイミデート(381.63mg、2.16mmol、1当量)の溶液に、2,4,6,7−テトラヒドロピラノ[4,3−c]ピラゾール−3−アミン(300mg、2.16mmol、1当量)を添加した。反応混合物を、N2雰囲気下で120℃において12時間撹拌した。反応混合物を氷水浴下で0℃に冷却し、濾過した。濾過したケーキを濃縮して、5−フルオロ−N’−(2,4,6,7−テトラヒドロピラノ[4,3−c]ピラゾール−3−イル)ピリジン−3−カルボキサミジン(415mg、1.54mmol、収率71.3%、純度96.8%)を黄色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.89 (s, 1H), 8.58 (d, J = 2.7Hz, 1H), 8.11-8.04 (m, 1H), 4.71 (s, 2H), 3.93 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.75(t, J = 5.5 Hz, 2H);ES−LCMS m/z 262.1 [M+H]+。
ステップ2:2−(5−フルオロ−3−ピリジル)−8,10−ジヒドロ−7H−ピラノ[2,3]ピラゾロ[2,4−c][1,3,5]トリアジン−4−オール
ステップ2:2−(5−フルオロ−3−ピリジル)−8,10−ジヒドロ−7H−ピラノ[2,3]ピラゾロ[2,4−c][1,3,5]トリアジン−4−オール
撹拌した1,4−ジオキサン(2.5mL)およびTHF(2.5mL)中の5−フルオロ−N’−(2,4,6,7−テトラヒドロピラノ[4,3−c]ピラゾール−3−イル)ピリジン−3−カルボキサミジン(415mg、1.54mmol、1当量)の溶液に、ジホスゲン(760.49mg、3.84mmol、463.71μL、2.5当量)を添加した。反応混合物を80℃で12時間撹拌した。混合物を28℃に冷却し、濾過した。濾過したケーキを濃縮して、2−(5−フルオロ−3−ピリジル)−8,10−ジヒドロ−7H−ピラノ[2,3]ピラゾロ[2,4−c][1,3,5]トリアジン−4−オール(450mg、粗製、HCl)を褐色固体として得、これを次のステップでさらに精製することなく使用した。1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 9.16 (s, 1H), 8.82 (d, J = 2.7Hz, 1H), 8.46 (td, J = 2.3, 8.8 Hz, 1H), 4.87 (s, 2H), 4.03 (t, J= 5.7 Hz, 2H), 2.92 (t, J = 5.6 Hz, 2H);ES−LCMS m/z 288.1 [M+H]+。
ステップ3:4−クロロ−2−(5−フルオロ−3−ピリジル)−8,10−ジヒドロ−7H−ピラノ[2,3]ピラゾロ[2,4−c][1,3,5]トリアジン
ステップ3:4−クロロ−2−(5−フルオロ−3−ピリジル)−8,10−ジヒドロ−7H−ピラノ[2,3]ピラゾロ[2,4−c][1,3,5]トリアジン
撹拌したトルエン(5mL)中の2−(5−フルオロ−3−ピリジル)−8,10−ジヒドロ−7H−ピラノ[2,3]ピラゾロ[2,4−c][1,3,5]トリアジン−4−オール(150mg、463.38μmol、1当量、HCl)の溶液に、DIEA(179.66mg、1.39mmol、242.13μL、3当量)およびPOCl3(726.84mg、4.74mmol、440.51μL、10.23当量)を添加した。反応混合物を120℃で2時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、4−クロロ−2−(5−フルオロ−3−ピリジル)−8,10−ジヒドロ−7H−ピラノ[2,3]ピラゾロ[2,4−c][1,3,5]トリアジン(160mg、粗製、2HCl)を褐色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。ES−LCMS m/z 306.1、308.0 [M+H]+。
ステップ4:(3R)−N−[8−イソプロピル−2−(1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−イル]−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−アミン(I−33)
ステップ4:(3R)−N−[8−イソプロピル−2−(1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−イル]−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−アミン(I−33)
ACN(10mL)中の4−クロロ−2−(5−フルオロ−3−ピリジル)−8,10−ジヒドロ−7H−ピラノ[2,3]ピラゾロ[2,4−c][1,3,5]トリアジン(160mg、422.59μmol、1当量、2HCl)の溶液に、DIEA(273.08mg、2.11mmol、368.03μL、5当量)および(3R)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−アミン(82.64mg、443.72μmol、1.05当量)を添加した。混合物を60℃で1時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、残留物を得、これを分取HPLC(HCl条件;カラム:DuraShell 150*25mm*5um;移動相:[水(0.04%HCl)−ACN];B%:52%〜82%、8分)により精製した。所望の画分を凍結乾燥して、2−(5−フルオロ−3−ピリジル)−N−[(3R)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−イル]−8,10−ジヒドロ−7H−ピラノ[2,3]ピラゾロ[2,4−c][1,3,5]トリアジン−4−アミン(34.1mg、64.53μmol、収率15.3%、純度100.0%、2HCl、[α]28.6 D=+17.400(DMSO、c=0.050g/100mL)を黄色固体として得た。1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 9.41 (s, 1H), 8.80-8.71 (m, 2H), 7.36(d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.03 (t, J =7.0 Hz, 1H), 6.98-6.91 (m, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.86-4.85 (m, 1H), 4.04 (t, J =5.6 Hz, 2H), 3.29-3.24 (m, 1H), 3.08-2.87 (m, 5H), 2.36 (d, J = 6.3 Hz,1H), 2.32-2.19 (m, 1H);ES−LCMS m/z 456.2 [M+H]+。
(実施例35)
化合物I−34aの合成
合成スキーム
ステップ1:tert−ブチルN−(6−メトキシ−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−イル)カルバメート
(実施例35)
化合物I−34aの合成
EtOH(40mL)中の(4−メトキシフェニル)ヒドラジン(2g、11.45mmol、1当量、HCl)の溶液に、tert−ブチルN−(4−オキソシクロヘキシル)カルバメート(2.44g、11.45mmol、2.44mL、1当量)を添加し、次いで混合物を70℃で1時間撹拌した。混合物を濃縮して、残留物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc=100/1〜3/1、TLC:PE/EtOAc=3/1、Rf=0.4)上で精製して、tert−ブチルN−(6−メトキシ−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−イル)カルバメート(2.9g、8.71mmol、収率76.1%、純度95.0%)を黄色固体として得た。1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.11 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.85(d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.66 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 3.88-3.81(m, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.97 (dd, J = 5.3, 14.8 Hz, 1H), 2.86-2.75 (m,2H), 2.48 (dd, J = 9.2, 14.8 Hz, 1H), 2.11 (dd, J = 3.3, 8.2 Hz,1H), 1.88-1.75 (m, 1H), 1.46 (s, 9H);ES−LCMS m/z 317.2 [M+H]+。
ステップ2:(6S)−6−アミノ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−カルバゾール−3−オールおよび(6R)−6−アミノ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−カルバゾール−3−オール
ステップ2:(6S)−6−アミノ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−カルバゾール−3−オールおよび(6R)−6−アミノ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−カルバゾール−3−オール
HBr(10mL)中のtert−ブチルN−(6−メトキシ−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−イル)カルバメート(500mg、1.50mmol、1当量)の溶液を、120℃で2時間撹拌した。TLC(PE/EtOAc=3/1、Rf=0.40)は、出発材料が消失し、より大きい極性を有する1つの新しいスポットが検出されたことを示した。反応混合物を濃縮して、残留物を得、これをキラルSFC(カラム:DAICEL CHIRALPAK AD(250mm*30mm、10um);移動相:[0.1%NH3・H2O EtOH];B%:50%〜50%)により分離して、(6S)−6−アミノ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−カルバゾール−3−オール(90mg、432.98μmol、収率28.9%、純度97.3%、SFC:Rt=3.057)を灰色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.04 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.73 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 6.56 (dd, J = 2.4, 8.6 Hz, 1H), 3.23-3.11 (m, 1H),2.92 (dd, J = 4.6, 14.7 Hz, 1H), 2.85-2.75 (m, 2H), 2.37 (dd, J =8.8, 14.7 Hz, 1H), 2.11-2.02 (m, 1H), 1.75 (tdd, J = 7.9, 10.2, 12.6 Hz,1H);ES−LCMS m/z 203.2 [M+H]+。(6R)−6−アミノ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−カルバゾール−3−オール(90mg、435.20μmol、収率29.0%、純度97.8%、SFC:Rt=3.863)を灰色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.04 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.73 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 6.56 (dd, J = 2.2, 8.6 Hz, 1H), 3.23-3.12 (m, 1H),2.92 (dd, J = 5.0, 15.0 Hz, 1H), 2.84-2.76 (m, 2H), 2.38 (dd, J =8.8, 14.9 Hz, 1H), 2.07 (td, J = 4.2, 8.2 Hz, 1H), 1.83-1.69 (m, 1H);ES−LCMS m/z 203.2 [M+H]+。
ステップ3:(6S)−6−[[2−(5−フルオロ−3−ピリジル)−8−イソプロピル−ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−イル]アミノ]−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−カルバゾール−3−オール(I−34a)
ステップ3:(6S)−6−[[2−(5−フルオロ−3−ピリジル)−8−イソプロピル−ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−イル]アミノ]−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−カルバゾール−3−オール(I−34a)
ACN(10mL)中の4−クロロ−2−(5−フルオロ−3−ピリジル)−8−イソプロピル−ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン(100mg、336.29μmol、1当量)、(6S)−6−アミノ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−カルバゾール−3−オール(69.90mg、336.29μmol、1当量)およびDIEA(173.85mg、1.35mmol、234.30μL、4当量)の混合物を、80℃で10時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、残留物を得、これを分取HPLC(カラム:Agela ASB 150*25mm*5um;移動相:[水(0.05%HCl)−ACN];B%:55%〜85%、8分)により精製し、続いて凍結乾燥して、(6S)−6−[[2−(5−フルオロ−3−ピリジル)−8−イソプロピル−ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−イル]アミノ]−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−カルバゾール−3−オール(16.09mg、28.70μmol、収率8.5%、純度94.6%、2HCl、SFC:Rt=2.082、ee=97.2%、[α]31.0 D=−54.724、DMSO、c=0.040g/100mL)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.45 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 8.98 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 8.70 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.44 (dd, J = 1.5,9.8 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.07 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.67 (d, J =2.3 Hz, 1H), 6.53 (dd, J = 2.3, 8.5 Hz, 1H), 4.80 (m, 1H), 3.23 (td, J= 6.8, 13.7 Hz, 1H), 3.04-2.95 (m, 2H), 2.92-2.81 (m, 2H), 2.19 (d, J =3.3 Hz, 2H), 1.38 (d, J = 7.0 Hz, 6H);ES−LCMS m/z 458.2 [M+H]+。
(実施例36)
化合物I−34bの合成
合成スキーム
ステップ1:(6R)−6−[[2−(5−フルオロ−3−ピリジル)−8−イソプロピル−ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−イル]アミノ]−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−カルバゾール−3−オール(I−34b)
(実施例36)
化合物I−34bの合成
ACN(10mL)中の4−クロロ−2−(5−フルオロ−3−ピリジル)−8−イソプロピル−ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン(100mg、336.29μmol、1当量)、(6R)−6−アミノ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−カルバゾール−3−オール(69.55mg、336.29μmol、1当量)およびDIEA(173.85mg、1.35mmol、234.30μL、4当量)の混合物を、80℃で10時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残留物を、分取HPLC(カラム:Agela ASB 150*25mm*5um;移動相:[水(0.05%HCl)−ACN];B%:55%〜85%、8分)により精製し、続いて凍結乾燥して、(6R)−6−[[2−(5−フルオロ−3−ピリジル)−8−イソプロピル−ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−イル]アミノ]−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−カルバゾール−3−オール(15.02mg、27.13μmol、収率8.1%、純度95.8%、2HCl、SFC:Rt=3.105、[α]30.9 D=+14.611、DMSO、c=0.022g/100mL)を黄色固体として得た。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.45 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 8.98 (d, J = 8.5Hz, 1H), 8.71 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.44 (dd, J = 1.6, 9.9 Hz,1H), 8.15 (s, 1H), 7.09-7.04 (m, 1H), 6.66 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.53(dd, J = 2.3, 8.5 Hz, 1H), 4.80 (m, 1H), 3.24 (td, J = 7.0, 13.9Hz, 1H), 3.04-2.95 (m, 2H), 2.91-2.81 (m, 2H), 2.18 (s, 2H), 1.38 (d, J =6.8 Hz, 6H);ES−LCMS m/z 458.2 [M+H]+。
(実施例37)
化合物I−35aの合成
合成スキーム
ステップ1:(3S)−3−アミノ−3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オン
(実施例37)
化合物I−35aの合成
MeOH(20mL)中の(2S)−2−アミノ−3−(2−ニトロフェニル)プロパン酸(500mg、2.38mmol、1当量)の溶液に、HCl(12M、198.24μL、1当量)およびPd/C(1g、純度10%)を添加した。反応混合物を、H2雰囲気(50psi)下で40℃において16時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮して、(3S)−3−アミノ−3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オン(420mg、2.33mmol、収率98.0%、純度90.0%)を黄色固体として得、これを精製することなく次のステップで使用した。1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.29-7.23 (m, 2H), 7.09-7.03 (m, 1H), 6.93 (d, J =7.8 Hz, 1H), 4.20 (dd, J = 6.7, 14.7 Hz, 1H), 3.29-3.23 (m, 1H),3.19-3.10 (m, 1H);ES−LCMS m/z 163.3 [M+H]+。
ステップ2:(3S)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−3−アミン
ステップ2:(3S)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−3−アミン
THF(15mL)中の(3S)−3−アミノ−3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オン(120mg、665.89μmol、1当量)の溶液に、LAH(126.35mg、3.33mmol、5当量)を0℃においていくつかの部分で添加した。反応混合物を40℃で2時間撹拌した。H2O(1mL)、10%NaOH溶液(1mL)およびH2O(3mL)をゆっくり添加して、反応をクエンチした。次いで、MgSO4を添加し、濾過した。濾液を濃縮して、(3S)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−3−アミン(120mg、603.22μmol、収率90.6%、純度74.5%)を黄色固体として得、これを精製することなく次のステップで使用した。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 6.95-6.88 (m, 2H), 6.60-6.50 (m, 2H), 3.32-3.30(m, 1H), 3.20 (ddt, J = 3.5, 4.7, 7.8 Hz, 1H), 3.01-2.93 (m, 2H), 2.57(dd, J = 7.5, 15.8 Hz, 1H);ES−LCMS m/z 149.1 [M+H]+。
ステップ3:(3S)−N−[2−(5−フルオロ−3−ピリジル)−8−イソプロピル−ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−3−アミン(I−35a)
ステップ3:(3S)−N−[2−(5−フルオロ−3−ピリジル)−8−イソプロピル−ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−3−アミン(I−35a)
ACN(10mL)中の4−クロロ−2−(5−フルオロ−3−ピリジル)−8−イソプロピル−ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン(100mg、336.29μmol、1当量)、(3S)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−3−アミン(66.90mg、336.29μmol、1当量)およびDIEA(173.85mg、1.35mmol、234.30μL、4当量)の混合物を、80℃で2時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、残留物を得、これを分取HPLC(カラム:Agela ASB 150*25mm*5um;移動相:[水(0.05%HCl)−ACN];B%:65%〜95%、8分)により精製し、続いて凍結乾燥して、(3S)−N−[2−(5−フルオロ−3−ピリジル)−8−イソプロピル−ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−3−アミン(69.33mg、132.86μmol、収率39.5%、純度98.3%、3HCl、SFC:Rt=4.759、ee=99%、[α]29.2 D=5.265、DMSO、c=0.032g/100mL)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 9.47 (s, 1H), 8.67-8.59 (m, 2H), 8.02 (s,1H), 7.33-7.26 (m, 2H), 7.21-7.13 (m, 1H), 7.10 (d, J = 8.0 Hz, 1H),5.06 (s, 1H), 3.83 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.68-3.59 (m, 1H), 3.47-3.38(m, 1H), 3.32-3.21 (m, 2H), 1.43 (d, J = 7.0 Hz, 6H);ES−LCMS m/z 404.2 [M+H]+。
(実施例38)
化合物I−35bの合成
合成スキーム
ステップ1:(3R)−3−アミノ−3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オン
(実施例38)
化合物I−35bの合成
MeOH(20mL)および濃HCl(12M、0.1mL、純度36%、0.5当量)中の(2R)−2−アミノ−3−(2−ニトロフェニル)プロパン酸(500.00mg、2.38mmol、1当量)の溶液に、Pd/C(50mg、2.38mmol、純度10%)をN2雰囲気下で添加した。混合物を、H2雰囲気下で40℃において12時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮して、(3R)−3−アミノ−3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オン(500mg、2.27mmol、収率95.2%、純度90.0%、HCl)をオフホワイトの固体として得、これを精製することなく次のステップで使用した。1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ ppm 7.31-7.24 (m, 2H),7.11-7.03 (m, 1H), 6.95 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.22 (dd, J = 6.7,14.7 Hz, 1H), 3.31-3.25 (m, 1H), 3.21-3.12 (m, 1H);ES−LCMS m/z 163.3 [M+H]+。
ステップ2:(R)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−3−アミン
ステップ2:(R)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−3−アミン
THF(20mL)中の(3R)−3−アミノ−3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オン(150mg、832.36μmol、1当量、HCl)の溶液に、LAH(157.94mg、4.16mmol、5当量)をN2雰囲気下で0℃において添加した。混合物を40℃で3時間撹拌した。H2O(0.5mL)、10%NaOH溶液(0.5mL)およびH2O(1.5mL)を、順番にゆっくり添加して、反応をクエンチした。次いで、Na2SO4を添加し、濾過した。濾液を濃縮して、(3R)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−3−アミン(100mg、粗製)を褐色油状物として得、これを精製することなく次のステップで使用した。1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ ppm 6.93-6.86 (m, 2H), 6.57-6.48 (m, 2H), 3.29-3.26 (m,1H), 3.17 (s, 1H), 2.99-2.91 (m, 2H), 2.55 (dd, J = 7.6, 16.4 Hz, 1H);ES−LCMS m/z 149.1 [M+H]+。
ステップ3:(R)−N−(2−(5−フルオロピリジン−3−イル)−8−イソプロピルピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−3−アミン(I−35b)
ステップ3:(R)−N−(2−(5−フルオロピリジン−3−イル)−8−イソプロピルピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−3−アミン(I−35b)
CH3CN(15mL)中の(3R)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−3−アミン(100mg、674.74μmol、1当量)の溶液に、4−クロロ−2−(5−フルオロ−3−ピリジル)−8−イソプロピル−ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン(200.64mg、674.74μmol、1当量)およびDIEA(261.62mg、2.02mmol、352.58μL、3当量)を添加した。混合物を60℃で2時間撹拌した。混合物を濃縮して、残留物を得、これをSFC(カラム:DAICEL CHIRALPAK AD−H(250mm*30mm、5μm);移動相:[0.1%NH3・H2O EtOH];B%:35%〜35%、8分)により分離した。所望の画分を濃縮して、(3R)−N−[2−(5−フルオロ−3−ピリジル)−8−イソプロピル−ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−3−アミン(21.48mg、53.24μmol、収率7.8%、純度100%、SFC:Rt=5.123分、ee=99.58%、[α]30.2 D=−37.52(MeOH、c=0.045g/100mL))を黄色固体として得た。1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 9.43 (s, 1H), 8.60-8.49 (m, 2H), 7.94(s, 1H), 7.03-6.92 (m, 2H), 6.66-6.58 (m, 2H), 4.94 (m, 1H), 3.59 (d, J =11.5 Hz, 1H), 3.41 (dd, J = 6.6, 11.2 Hz, 1H), 3.30-3.20 (m, 2H),3.14-3.01 (m, 1H), 1.40 (d, J = 6.8 Hz, 6H);ES−LCMS m/z 404.2 [M+H]+。
(実施例39)
化合物I−36aおよびI−36bの合成
合成スキーム
ステップ1:ベンジルN−(2−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−1H−キノリン−6−イル)カルバメート
(実施例39)
化合物I−36aおよびI−36bの合成
i−PrOH(15mL)中のベンジルN−(4−オキソシクロヘキシル)カルバメート(2g、8.09mmol、1当量)、メチルプロパ−2−イノエート(1.43g、16.98mmol、1.41mL、2.1当量)、NH3/MeOH(7M、20mL、17.31当量)の混合物を、135℃で12時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これをMeOH(10mL)に添加し、0.5時間撹拌した。スラリーを濾過し、MeOH(5mL×2)ですすぎ、収集し、真空中で乾燥させて、ベンジルN−(2−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−1H−キノリン−6−イル)カルバメート(900mg、3.02mmol、収率37.3%、純度100%)を淡黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz,DMSO-d6) δ ppm 7.41-7.31(m, 5H), 7.13 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.10 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.02(s, 2H), 3.65 (m, 1H), 2.68-2.52 (m, 3H), 2.30 (dd, J = 8.8, 15.7 Hz,1H), 1.88 (dd, J = 4.2, 8.3 Hz, 1H), 1.68-1.49 (m, 1H);ES−LCMS m/z 299.2 [M+H]+。
ステップ2:6−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロ−1H−キノリン−2−オン
ステップ2:6−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロ−1H−キノリン−2−オン
THF(10mL)およびMeOH(10mL)中のベンジルN−(2−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−1H−キノリン−6−イル)カルバメート(300mg、1.01mmol、1当量)の溶液に、Pd/C(80mg、10%)をN2雰囲気下で添加した。混合物を、H2(50psi)下で25℃において12時間撹拌した。混合物を濾過し、ケーキをMeOH(30mL×2)ですすいだ。濾液を減圧下で濃縮して、6−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロ−1H−キノリン−2−オン(165mg、897.33μmol、収率89.2%、純度89.3%)を白色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。1H NMR (400 MHz,CD3OD) δ ppm 7.34 (d, J= 9.3 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.09 (m, 1H), 2.80-2.67 (m,3H), 2.32 (dd, J = 9.2, 15.7 Hz, 1H), 2.01 (br s, 1H), 1.73-1.53 (m, 1H);ES−LCMS m/z 165.2 [M+H]+。
ステップ3:(R)−6−((2−(5−フルオロピリジン−3−イル)−8−イソプロピルピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−イル)アミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−2(1H)−オン(I−36a)および(S)−6−((2−(5−フルオロピリジン−3−イル)−8−イソプロピルピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−イル)アミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−2(1H)−オン(I−36b)
ステップ3:(R)−6−((2−(5−フルオロピリジン−3−イル)−8−イソプロピルピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−イル)アミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−2(1H)−オン(I−36a)および(S)−6−((2−(5−フルオロピリジン−3−イル)−8−イソプロピルピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−イル)アミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−2(1H)−オン(I−36b)
i−PrOH(10mL)中の4−クロロ−2−(5−フルオロ−3−ピリジル)−8−イソプロピル−ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン(266.83mg、897.33μmol、1当量)の溶液に、DIEA(347.91mg、2.69mmol、468.88μL、3当量)および6−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロ−1H−キノリン−2−オン(165mg、897.33μmol、1当量)を添加した。混合物を60℃で12時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc〜EtOAc/MeOH=10/1、TLC:DCM/MeOH=10/1、Rf=0.54)により精製して、粗製生成物を得、これをSFC(カラム:DAICEL CHIRALPAK AD−H(250mm*30mm、5μm);移動相:[0.1%NH3・H2O IPA];B%:40%〜40%)により分離した。所望の画分を濃縮して、2つの粗製生成物を得た。粗製生成物の一方を、分取HPLC(HCl条件;カラム:DuraShell 150*25mm*5μm;移動相:[水(0.05%HCl)−ACN];B%:57%〜87%、8分)により精製し、続いて凍結乾燥して、エナンチオマー(64.26mg、126.33μmol、収率21.5%、純度96.8%、2HCl、SFC:Rt=1.870分、ee=96.48%、[α]29.7 D=+11.184(MeOH、c=0.048g/100mL))を黄色固体として得た。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.42-11.51 (m, 1H),9.41-9.38 (m, 1H), 9.01 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.71 (d, J = 2.8 Hz,1H), 8.50-8.44 (m, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.32 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.28 (d,J = 9.3 Hz, 1H), 4.71 (m, 1H), 3.27-3.15 (m, 1H), 2.91-2.68 (m, 4H),2.15-1.90 (m, 2H), 1.36 (d, J = 7.0 Hz, 6H);ES−LCMS m/z 420.2 [M+H]+。これらの粗製生成物の他方を、分取HPLC(HCl条件;カラム:DuraShell 150*25mm*5μm;移動相:[水(0.05%HCl)−ACN];B%:57%〜87%、8分)により精製し、続いて凍結乾燥して、他方のエナンチオマー(38.10mg、77.38μmol、収率13.2%、純度100.0%、2HCl、SFC:Rt=2.055分、ee=95.44%、[α]29.8 D=−13.070(MeOH、c=0.044g/100mL))を黄色固体として得た。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.72 (s, 1H), 9.44-9.37 (m,1H), 9.00 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.71 (d, J = 3.0 Hz, 1H),8.51-8.43 (m, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.27 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.22 (d, J= 9.3 Hz, 1H), 4.71 (m, 1H), 3.21 (td, J = 7.0, 13.9 Hz, 1H),2.92-2.66 (m, 4H), 2.13-1.90 (m, 2H), 1.36 (d, J = 7.0 Hz, 6H);ES−LCMS m/z 420.2 [M+H]+。
(実施例40)
化合物I−37a、I−37bおよびI−37cの合成
合成スキーム
ステップ1:メチル(Z)−3−(2−アミノ−3−ピリジル)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)プロパ−2−エノエート
(実施例40)
化合物I−37a、I−37bおよびI−37cの合成
THF(135mL)中のメチル2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−2−ジメトキシホスホリル−アセテート(5.48g、18.42mmol、1当量)の溶液に、テトラメチルグアニジン(2.23g、19.34mmol、2.42mL、1.05当量)を、N2下で−70℃においてゆっくり添加した。15分間撹拌した後、THF(50mL)中の2−アミノピリジン−3−カルバルデヒド(2.25g、18.42mmol、1当量)の溶液を、−70℃で滴下添加した。得られた混合物を25℃で12時間撹拌した。反応混合物を、水(100mL)の添加によりクエンチし、EtOAc(100mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(PE/EtOAc=1/0〜0/1、TLC:PE/EtOAc=1/1、Rf=0.24)により精製して、メチル(Z)−3−(2−アミノ−3−ピリジル)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)プロパ−2−エノエート(3.1g、10.04mmol、収率54.5%、純度95.0%)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz,DMSO-d6) δ ppm 8.75-8.35 (m,1H), 7.93 (dd, J = 1.7, 4.9 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 1.5, 7.6 Hz,1H), 7.02 (br s, 1H), 6.58 (dd, J = 4.9, 7.6 Hz, 1H), 6.10 (s, 2H), 3.72(s, 3H), 1.39 (s, 9H);ES−LCMS m/z 294.1 [M+H]+。
ステップ2:tert−ブチルN−(2−オキソ−3,4−ジヒドロ−1H−1,8−ナフチリジン−3−イル)カルバメート
ステップ2:tert−ブチルN−(2−オキソ−3,4−ジヒドロ−1H−1,8−ナフチリジン−3−イル)カルバメート
EtOH(60mL)中のメチル(Z)−3−(2−アミノ−3−ピリジル)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)プロパ−2−エノエート(2.1g、6.80mmol、1当量)の溶液に、Pd/C(400mg、純度10%)をH2(30psi)下で添加した。混合物を25℃で24時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、tert−ブチルN−(2−オキソ−3,4−ジヒドロ−1H−1,8−ナフチリジン−3−イル)カルバメート(1.6g、粗製)を白色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm 10.61 (br s, 1H), 8.11 (d, J= 4.2 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.11-6.89 (m, 2H), 4.31-4.15(m, 1H), 3.08-2.84 (m, 2H), 1.41 (s, 9H);ES−LCMS m/z 264.2 [M+H]+。
ステップ3:3−アミノ−3,4−ジヒドロ−1H−1,8−ナフチリジン−2−オン
ステップ3:3−アミノ−3,4−ジヒドロ−1H−1,8−ナフチリジン−2−オン
DCM(5mL)中のtert−ブチルN−(2−オキソ−3,4−ジヒドロ−1H−1,8−ナフチリジン−3−イル)カルバメート(500mg、1.90mmol、1当量)の溶液に、HCl/1,4−ジオキサン(4M、5mL)を添加した。混合物を25℃で12時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、3−アミノ−3,4−ジヒドロ−1H−1,8−ナフチリジン−2−オン(450mg、粗製、2HCl)を白色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。1H NMR (400 MHz,DMSO-d6) δ ppm 11.14 (s,1H), 8.72-8.55 (m, 2H), 8.18 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 7.5Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 4.9, 7.4 Hz, 1H), 4.46-4.27 (m, 1H), 3.26-3.06(m, 2H).
ステップ4:3−[[2−(5−フルオロ−3−ピリジル)−8−イソプロピル−ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−イル]アミノ]−3,4−ジヒドロ−1H−1,8−ナフチリジン−2−オン(I−37c)
ステップ4:3−[[2−(5−フルオロ−3−ピリジル)−8−イソプロピル−ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−イル]アミノ]−3,4−ジヒドロ−1H−1,8−ナフチリジン−2−オン(I−37c)
i−PrOH(20mL)中の4−クロロ−2−(5−フルオロ−3−ピリジル)−8−イソプロピル−ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン(396.74mg、1.33mmol、0.7当量)の溶液に、DIEA(985.34mg、7.62mmol、1.33mL、4当量)および3−アミノ−3,4−ジヒドロ−1H−1,8−ナフチリジン−2−オン(450mg、1.91mmol、1当量、2HCl)を添加した。混合物を60℃で12時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(PE/EtOAc=1/0〜0/1、TLC:PE/EtOAc=1/1、Rf=0.24)により精製して、3−[[2−(5−フルオロ−3−ピリジル)−8−イソプロピル−ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−イル]アミノ]−3,4−ジヒドロ−1H−1,8−ナフチリジン−2−オン(280mg、659.14μmol、収率34.5%、純度98.5%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz,CD3OD) δ ppm 9.36 (s, 1H),8.54-8.41 (m, 2H), 8.21 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.69 (s, 1H),7.08 (dd, J = 5.1, 7.6 Hz, 1H), 5.30 (dd, J = 7.0, 14.3 Hz, 1H),3.57-3.49 (m, 1H), 3.47-3.34 (m, 2H), 1.42 (d, J = 6.8 Hz, 6H);ES−LCMS m/z 419.2 [M+H]+。
ステップ5:(3S)−N−[2−(5−フルオロ−3−ピリジル)−8−イソプロピル−ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−3−アミン(I−37a)および(3R)−N−[2−(5−フルオロ−3−ピリジル)−8−イソプロピル−ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−3−アミン(I−37b)
ステップ5:(3S)−N−[2−(5−フルオロ−3−ピリジル)−8−イソプロピル−ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−3−アミン(I−37a)および(3R)−N−[2−(5−フルオロ−3−ピリジル)−8−イソプロピル−ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−3−アミン(I−37b)
THF(25mL)中の3−[[2−(5−フルオロ−3−ピリジル)−8−イソプロピル−ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−イル]アミノ]−3,4−ジヒドロ−1H−1,8−ナフチリジン−2−オン(230mg、541.43μmol、1当量)の溶液に、LAH(102.75mg、2.71mmol、5当量)を0℃で添加した。混合物を0℃で2時間撹拌した。反応混合物をTHF(100mL)で希釈し、水(0.11mL)、10%NaOH水溶液(0.11mL)、水(0.33mL)を0℃で順番に添加することによりクエンチした。30分間撹拌した後、混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(PE/EtOAc=1/0〜1/1、TLC:PE/EtOAc=1/1、Rf=0.49)により精製して、生成物(150mg)を得た。生成物を、SFC(Phenomenex−Cellulose−2(250mm*30mm、10μm);移動相:[0.1%NH3H2O MeOH];B%:40%〜40%)により分離した。残留物を、分取HPLC(カラム:Phenomenex Gemini 150*25mm*10μm;移動相:[水(0.05%HCl)−ACN];B%:51%〜81%、10分)により精製し、続いて凍結乾燥して、エナンチオマー(17.52mg、34.10umol、収率6.3%、純度100%、3HCl、SFC:Rt=1.914、ee=100%、[α]30.0 D=+7.067(MeOH、c=0.065g/100mL))を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz,CD3OD) δ ppm 9.52 (s, 1H),8.90-8.83 (m, 1H), 8.80 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.87-7.79 (m,2H), 6.91 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 5.10-5.02 (m, 1H), 3.93 (dd, J = 2.8,12.6 Hz, 1H), 3.75 (dd, J = 6.7, 12.8 Hz, 1H), 3.42-3.32 (m, 2H),3.30-3.24 (m, 1H), 1.41 (d, J = 6.8 Hz, 6H);ES−LCMS m/z 405.2 [M+H]+。また他方のエナンチオマー(18.38mg、35.77umol、収率6.6%、純度100%、3HCl、SFC:Rt=1.560、ee=99.2%、[α]29.8 D=−17.487(MeOH、c=0.060g/100mL))を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz,CD3OD) δ ppm 9.49 (s, 1H),8.80-8.70 (m, 2H), 8.03 (s, 1H), 7.88-7.77 (m, 2H), 6.91 (t, J = 6.8 Hz,1H), 5.09-5.00 (m, 1H), 3.97-3.88 (m, 1H), 3.75 (dd, J = 7.0, 12.8 Hz,1H), 3.43-3.32 (m, 2H), 3.30-3.24 (m, 1H), 1.41 (d, J = 7.1 Hz, 6H);ES−LCMS m/z 405.2 [M+H]+。
(実施例41)
化合物I−38の合成
合成スキーム
ステップ1:2−(5−フルオロ−3−ピリジル)−8−ニトロ−ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−オール
(実施例41)
化合物I−38の合成
H2SO4(90mL)中の2−(5−フルオロ−3−ピリジル)ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−オール(9.2g、32.95mmol、1当量)の混合物に、KNO3(9.99g、98.85mmol、3当量)を小分けにして0℃で添加した。混合物を25℃で12時間撹拌した。TLC(EtOAc、Rf=0.05)は、出発材料が完全に消費されたことを示した。反応混合物を氷水(500mL)に注ぎ、固体NaOHによってpH約3に調整し、濾過した。固体を水(100mL)で洗浄し、減圧下で乾燥させて、2−(5−フルオロ−3−ピリジル)−8−ニトロ−ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−オール(8g、21.38mmol、収率64.9%、純度100.0%、H2SO4)を黄色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.20 (s, 1H), 8.84 (d, J =2.8 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.38-8.34 (m, 1H);ES−LCMS m/z 277.1 [M+H]+。
ステップ2:8−アミノ−2−(5−フルオロ−3−ピリジル)ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−オール
ステップ2:8−アミノ−2−(5−フルオロ−3−ピリジル)ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−オール
MeOH(80mL)およびTHF(80mL)中の2−(5−フルオロ−3−ピリジル)−8−ニトロ−ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−オール(8g、28.97mmol、1当量)およびPd/C(1g、純度10%)の混合物を、H2(30Psi)下で25℃において12時間撹拌した。混合物に水(300mL)を添加した。混合物を、pH=3になるまでHCl水溶液(2M)で酸性にし、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、8−アミノ−2−(5−フルオロ−3−ピリジル)ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−オール(7.5g、26.27mmol、収率90.7%、純度99.0%、HCl)をオフホワイトの固体として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.16 (s, 1H), 8.83 (d, J =2.8 Hz, 1H), 8.37 (td, J = 2.4, 9.6 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H);ES−LCMS m/z 247.2 [M+H]+。
ステップ3:2−(5−フルオロ−3−ピリジル)−8−モルホリノ−ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−オール
ステップ3:2−(5−フルオロ−3−ピリジル)−8−モルホリノ−ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−オール
撹拌したDMF(30mL)中の8−アミノ−2−(5−フルオロ−3−ピリジル)ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−オール(500mg、1.75mmol、1当量、HCl)の溶液に、Cs2CO3(2.85g、8.76mmol、5当量)および1−ブロモ−2−(2−ブロモエトキシ)エタン(446.74mg、1.93mmol、241.48μL、1.1当量)を添加した。反応混合物を80℃で12時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(DCM/MeOH=100/1〜10/1、TLC:DCM/MeOH=10/1、Rf=0.15)により精製して、2−(5−フルオロ−3−ピリジル)−8−モルホリノ−ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−オール(400mg、862.50μmol、収率49.3%、純度68.2%)を褐色油状物として得た。1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 9.11 (s, 1H), 8.64 (d, J = 2.7Hz, 1H), 8.30-8.26 (m, 1H), 7.89 (s, 1H), 3.89-3.85 (m, 4H), 3.39-3.35 (m, 4H);ES−LCMS m/z 317.2 [M+H]+。
ステップ4:4−[4−クロロ−2−(5−フルオロ−3−ピリジル)ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−8−イル]モルホリン
ステップ4:4−[4−クロロ−2−(5−フルオロ−3−ピリジル)ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−8−イル]モルホリン
撹拌したトルエン(5mL)中の2−(5−フルオロ−3−ピリジル)−8−モルホリノ−ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−オール(400mg、862.50μmol、1当量)の溶液に、DIEA(334.41mg、2.59mmol、450.69μL、3当量)およびPOCl3(1.32g、8.62mmol、801.50μL、10当量)を添加した。反応混合物を120℃で2時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、4−[4−クロロ−2−(5−フルオロ−3−ピリジル)ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−8−イル]モルホリン(300mg、390.77μmol、収率45.3%、純度53.1%、2HCl)を褐色油状物として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。ES−LCMS m/z 335.1、337.1 [M+H]+。
ステップ5:(3R)−N−[2−(5−フルオロ−3−ピリジル)−8−モルホリノ−ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−イル]−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−アミン(I−38)
ステップ5:(3R)−N−[2−(5−フルオロ−3−ピリジル)−8−モルホリノ−ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−イル]−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−アミン(I−38)
ACN(5mL)中の4−[4−クロロ−2−(5−フルオロ−3−ピリジル)ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−8−イル]モルホリン(300mg、390.77μmol、1当量、2HCl)の溶液に、DIEA(252.52mg、1.95mmol、340.32μL、5当量)および(3R)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−アミン(72.78mg、390.77μmol、1当量)を添加した。混合物を60℃で1時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、残留物を得、これを分取HPLC(HCl条件;カラム:Agela ASB 150*25mm*5μm;移動相:[水(0.05%HCl)−ACN];B%:53%〜83%、8分)により精製した。所望の画分を凍結乾燥して、(3R)−N−[2−(5−フルオロ−3−ピリジル)−8−モルホリノ−ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−イル]−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−アミン(29.64mg、49.91μmol、収率12.8%、純度100.0%、3HCl、[α]29.0 D=+5.657(DMSO、c=0.045g/100mL))を黄色固体として得た。1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 9.41 (s, 1H), 8.63 (s, 2H), 8.07 (s,1H), 7.38 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.1 Hz, 1H),7.07-7.01 (m, 1H), 6.99-6.93 (m, 1H), 4.92 (m, 1H), 3.99 (m, 4H), 3.72-3.45 (m,4H), 3.28 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 3.11-2.91 (m, 3H), 2.39 (d, J =9.8 Hz, 1H), 2.32-2.21 (m, 1H);ES−LCMS m/z 485.3 [M+H]+。
(実施例42)
化合物I−39の合成
合成スキーム
ステップ1:4−[[2−(5−フルオロ−3−ピリジル)−8−イソプロピル−ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−イル]アミノ]ブタン−1−オール(I−39)
(実施例42)
化合物I−39の合成
i−PrOH(3mL)中の4−クロロ−2−(5−フルオロ−3−ピリジル)−8−イソプロピル−ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン(50mg、168.15μmol、1当量)の溶液に、DIEA(65.19mg、504.44μmol、87.86μL、3当量)および4−アミノブタン−1−オール(29.98mg、336.29μmol、31.22μL、2当量)を添加した。混合物を90℃で12時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これを分取HPLC(カラム:Agela ASB 150*25mm*5μm;移動相:[水(0.05%HCl)−ACN];B%:45%〜75%、8分)により精製し、続いて凍結乾燥して、4−[[2−(5−フルオロ−3−ピリジル)−8−イソプロピル−ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−イル]アミノ]ブタン−1−オール(38.4mg、92.02μmol、収率54.7%、純度100%、2HCl)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δppm 9.42 (s, 1H), 8.61-8.43 (m, 2H), 7.96 (s, 1H), 3.80 (t, J = 7.0 Hz,2H), 3.64 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.29-3.23 (m, 1H), 1.94-1.82 (m, 2H),1.75-1.64 (m, 2H), 1.41 (d, J = 7.1 Hz, 6H);ES−LCMS m/z 345.2 [M+H]+。
(実施例43)
化合物I−40の合成
合成スキーム
ステップ1:4−[[2−(5−フルオロ−3−ピリジル)−8−イソプロピル−ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−イル]アミノ]−2−メチル−ブタン−1−オール(I−40)
(実施例43)
化合物I−40の合成
ACN(5mL)中の4−クロロ−2−(5−フルオロ−3−ピリジル)−8−イソプロピル−ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン(50.97mg、171.40μmol、1当量)の溶液に、DIEA(110.76mg、857.01μmol、149.27μL、5当量)および4−アミノ−2−メチル−ブタン−1−オール(18.57mg、179.97μmol、1.05当量)を添加した。混合物を60℃で1時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、残留物を得、これを分取HPLC(HCl条件;カラム:Agela ASB 150*25mm*5μm;移動相:[水(0.05%HCl)−ACN];B%:50%〜80%、8分)により精製した。所望の画分を凍結乾燥して、4−[[2−(5−フルオロ−3−ピリジル)−8−イソプロピル−ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−イル]アミノ]−2−メチル−ブタン−1−オール(44.62mg、103.45μmol、収率60.4%、純度100.0%、2HCl)を黄色固体として得た。1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 9.43 (s, 1H), 8.62-8.54 (m, 2H), 7.96(s, 1H), 3.90-3.75 (m, 2H), 3.48 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.30-3.23 (m, 1H),2.02-1.90 (m, 1H), 1.85-1.72 (m, 1H), 1.65-1.54 (m, 1H), 1.41 (d, J = 6.8Hz, 6H), 1.05 (d, J = 6.8 Hz, 3H);ES−LCMS m/z 359.2 [M+H]+。
(実施例44)
化合物I−41a、I−41bおよびI−41cの合成
合成スキーム
ステップ1:(1R)−2,2,2−トリフルオロ−1−[2−(5−フルオロ−3−ピリジル)−4−[[(3R)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−イル]アミノ]ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−8−イル]エタノール(I−41a)および(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−[2−(5−フルオロ−3−ピリジル)−4−[[(3R)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−イル]アミノ]ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−8−イル]エタノール(I−41b)
(実施例44)
化合物I−41a、I−41bおよびI−41cの合成
THF(14mL)中の2−(5−フルオロ−3−ピリジル)−4−[[(3R)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−イル]アミノ]ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−8−カルバルデヒド(700mg、1.54mmol、1当量)の溶液を、0℃に冷却し、TBAF(1M、11.81mL、7.67当量)を添加した。次いで、TMS−CF3(3.79g、26.62mmol、3.94mL、17.29当量)を、前述の混合物に0℃で添加した。混合物を28℃に加温し、24時間撹拌した。反応混合物を水(50mL)に添加し、EtOAc(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、残留物を得、これを分取HPLC(塩基性条件;カラム:Boston Prime C18 150*30mm 5um;移動相:[水(0.05v/v%水酸化アンモニウム)−ACN];B%:50%〜70%、9分)により精製して、純粋物としてのエナンチオマー(24.44mg、46.72μmol、収率3.0%、純度95.1%、SFC:Rt=5.190分、ee=97.4%、[α]28.7 D=+33.394、MeOH、c=0.044g/100mL)を白色固体として得た。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.48 (s, 1H), 8.59 (d, J = 3.0Hz, 1H), 8.40 (td, J = 2.2, 9.4 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.92 (s, 1H),7.48 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.20 (t, J= 7.3 Hz, 1H), 7.16-7.10 (m, 1H), 6.88 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.42 (q,J = 6.4 Hz, 1H), 4.99 (m, 1H), 4.28 (m, 1H), 3.38 (dd, J = 5.4,15.2 Hz, 1H), 3.08-2.93 (m, 3H), 2.43-2.30 (m, 2H);ES−LCMS m/z 498.2 [M+H]+。また粗製物としての他方のエナンチオマーを得、これを分取TLC(PE/EtOAc=2/1、TLC:PE/EtOAc=2/1、Rf=0.50)により再精製して、純粋物としての他方のエナンチオマー(12.28mg、23.75μmol、収率1.5%、純度96.2%、SFC:Rt=5.839分、ee=100.0%、[α]28.6 D=+23.768、MeOH、c=0.042g/100mL)を白色固体として得た。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.48 (s, 1H), 8.60 (d, J = 2.8Hz, 1H), 8.43-8.37 (m, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.48 (d, J = 7.5Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.22-7.17 (m, 1H), 7.16-7.11 (m, 1H),6.86 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.43 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 4.99 (m, 1H),4.08 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 3.39 (dd, J = 4.9, 15.4 Hz, 1H),3.09-2.93 (m, 3H), 2.43-2.33 (m, 2H);ES−LCMS m/z 498.2 [M+H]+。
(実施例45)
化合物I−42aおよびI−42bの合成
合成スキーム
ステップ1:7−ブロモ−1H−イミダゾ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−2,4−ジオン
(実施例45)
化合物I−42aおよびI−42bの合成
H2O(40mL)中の1H−イミダゾ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−2,4−ジオン(1.64g、9.70mmol、1当量)の溶液に、NBS(1.21g、6.79mmol、0.7当量)を0℃で添加した。反応混合物を25℃で1時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。MeOH(30mL)を添加し、1時間撹拌した。混合物を濾過し、残留物を濃縮して、7−ブロモ−1H−イミダゾ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−2,4−ジオン(2.3g、8.96mmol、収率92.4%、純度90.0%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.20-7.06 (m, 1H);ES−LCMS m/z 231.1、233.1 [M+H]+。
ステップ2:7−ブロモ−2,4−ジクロロ−イミダゾ[2,1−f][1,2,4]トリアジン
ステップ2:7−ブロモ−2,4−ジクロロ−イミダゾ[2,1−f][1,2,4]トリアジン
7−ブロモ−1H−イミダゾ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−2,4−ジオン(2.3g、8.96mmol、1当量)、Et3N・HCl(2.47g、17.92mmol、2当量)およびPOCl3(132.00g、860.89mmol、80mL、96.07当量)の混合物を、密封管中、135℃で24時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物にDCM(60mL)を添加した。混合物を氷冷水(20mL)に注ぎ、DCM(60mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、7−ブロモ−2,4−ジクロロ−イミダゾ[2,1−f][1,2,4]トリアジン(2.8g、8.36mmol、収率93.3%、純度80.0%)を褐色固体として得、これを精製することなく次のステップで使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.01 (s, 1H);ES−LCMS m/z 267.0、269.0、271.0 [M+H]+。
ステップ3:(3R)−N−(7−ブロモ−2−クロロ−イミダゾ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−イル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−アミン
ステップ3:(3R)−N−(7−ブロモ−2−クロロ−イミダゾ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−イル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−アミン
CH3CN(40mL)中の7−ブロモ−2,4−ジクロロ−イミダゾ[2,1−f][1,2,4]トリアジン(1.5g、4.48mmol、1当量)、(3R)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−アミン(834.28mg、4.48mmol、1当量)およびDIEA(2.32g、17.92mmol、3.12mL、4当量)の混合物を、80℃で2時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、残留物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc=5/1〜3/1、TLC:PE/EtOAc=3/1、Rf=0.30)上で精製して、(3R)−N−(7−ブロモ−2−クロロ−イミダゾ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−イル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−アミン(1.3g、2.72mmol、収率60.8%、純度87.5%)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.85 (s, 1H), 7.48-7.42 (m, 2H), 7.32 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.17 (dt, J = 1.1, 7.5 Hz, 1H), 7.14-7.09 (m, 1H),6.79 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.94-4.85 (m, 1H), 3.29 (dd, J = 5.1,15.4 Hz, 1H), 2.99-2.84 (m, 3H), 2.30-2.23 (m, 2H);ES−LCMS m/z 417.0、419.0 [M+H]+。
ステップ4:(3R)−N−[2−クロロ−7−(1−エトキシビニル)イミダゾ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−イル]−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−アミン
ステップ4:(3R)−N−[2−クロロ−7−(1−エトキシビニル)イミダゾ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−イル]−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−アミン
トルエン(20mL)中の(3R)−N−(7−ブロモ−2−クロロ−イミダゾ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−イル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−アミン(500mg、1.05mmol、1当量)およびトリブチル(1−エトキシビニル)スタンナン(945.69mg、2.62mmol、883.83μL、2.5当量)の混合物に、Pd(dppf)Cl2(153.28mg、209.49μmol、0.2当量)をN2雰囲気下で添加した。混合物を120℃で24時間撹拌した。混合物を濃縮して、残留物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc=5/1〜2/1〜PE/EtOAc/DCM=1/1/1、TLC:PE/EtOAc=3/1、Rf=0.36)上で精製して、(3R)−N−[2−クロロ−7−(1−エトキシビニル)イミダゾ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−イル]−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−アミン(160mg、313.05μmol、収率29.9%、純度80.0%)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 7.99 (br s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.37 (dd, J = 7.7, 14.6 Hz, 2H),7.25-7.14 (m, 2H), 7.13-6.96 (m, 3H), 4.77 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 3.88 (q,J = 6.8 Hz, 2H), 3.52-3.42 (m, 1H), 3.30-3.09 (m, 2H), 2.86-2.71 (m,3H), 1.33 (t, J = 7.0 Hz, 3H);ES−LCMS m/z 409.2 [M+H]+。
ステップ5:1−[2−クロロ−4−[[(3R)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−イル]アミノ]イミダゾ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−イル]エタノン
ステップ5:1−[2−クロロ−4−[[(3R)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−イル]アミノ]イミダゾ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−イル]エタノン
DCM(15mL)中の(3R)−N−[2−クロロ−7−(1−エトキシビニル)イミダゾ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−イル]−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−アミン(300mg、586.96μmol、1当量)の溶液に、HCl/MeOH(4M、1mL、6.81当量)を添加した。混合物を25℃で1時間撹拌した。TLC(PE/EtOAc=2/1、Rf=0.35)は、反応が完了したことを示した。混合物を濃縮した。粗製材料にEtOAc(20mL)を添加し、飽和Na2CO3水溶液(solutiont)でpH=7〜8に中和した。混合物をEtOAc(20mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、1−[2−クロロ−4−[[(3R)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−イル]アミノ]イミダゾ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−イル]エタノン(250mg、525.17μmol、収率89.5%、純度80.0%)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.00 (s, 1H), 7.80 (br s, 1H), 7.38 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.10 (t, J = 7.1 Hz,1H), 7.07-7.01 (m, 1H), 6.97 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.82 (br s, 1H), 3.23(dd, J = 4.9, 15.7 Hz, 1H), 2.96-2.77 (m, 3H), 2.68 (s, 3H), 2.24-2.16(m, 2H);ES−LCMS m/z 381.1 [M+H]+。
ステップ6:1−[2−(5−フルオロ−3−ピリジル)−4−[[(3R)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−イル]アミノ]イミダゾ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−イル]エタノン
ステップ6:1−[2−(5−フルオロ−3−ピリジル)−4−[[(3R)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−イル]アミノ]イミダゾ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−イル]エタノン
1,4−ジオキサン(12mL)およびH2O(3mL)中の1−[2−クロロ−4−[[(3R)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−イル]アミノ]イミダゾ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−イル]エタノン(230mg、483.15μmol、1当量)および(5−フルオロ−3−ピリジル)ボロン酸(204.24mg、1.45mmol、3当量)の混合物に、Cs2CO3(472.26mg、1.45mmol、3当量)およびPd(dppf)Cl2(17.68mg、24.16μmol、0.05当量)をN2雰囲気下で添加した。混合物をマイクロ波下で照射し、110℃で1時間撹拌した。TLC(PE/EtOAc=1/1、Rf=0.35)は、反応が完了したことを示した。混合物にH2O(5mL)を添加し、EA(30mL×3)で抽出した。合わせた有機層を濃縮して、残留物を得、これを分取TLC(PE/EtOAc=1/1、Rf=0.35)で精製して、1−[2−(5−フルオロ−3−ピリジル)−4−[[(3R)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−イル]アミノ]イミダゾ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−イル]エタノン(130mg、235.58μmol、収率48.8%、純度80%)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.36 (s, 1H), 8.53 (d, J = 2.7 Hz,1H), 8.30-8.22 (m, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.89-7.79 (m, 1H), 7.40-7.38 (m, 1H),7.27 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.13-7.08 (m, 1H), 7.07-7.01 (m, 1H), 6.91 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 4.96 (br s, 1H), 3.29 (dd, J = 4.4, 15.2 Hz,1H), 2.97-2.84 (m, 3H), 2.81 (s, 3H), 2.33-2.20 (m, 2H);ES−LCMS m/z 442.2 [M+H]+。
ステップ7:(1S)−1−[2−(5−フルオロ−3−ピリジル)−4−[[(3R)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−イル]アミノ]イミダゾ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−イル]エタノール(I−42a)および(1R)−1−[2−(5−フルオロ−3−ピリジル)−4−[[(3R)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−イル]アミノ]イミダゾ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−イル]エタノール(I−42b)
ステップ7:(1S)−1−[2−(5−フルオロ−3−ピリジル)−4−[[(3R)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−イル]アミノ]イミダゾ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−イル]エタノール(I−42a)および(1R)−1−[2−(5−フルオロ−3−ピリジル)−4−[[(3R)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−イル]アミノ]イミダゾ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−イル]エタノール(I−42b)
MeOH(10mL)中の1−[2−(5−フルオロ−3−ピリジル)−4−[[(3R)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−イル]アミノ]イミダゾ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−イル]エタノン(130mg、235.58μmol、1当量)の溶液に、NaBH4(71.30mg、1.88mmol、8当量)を数回に分けて添加した。混合物を25℃で15分間撹拌した。TLC(PE/EtOAc=1/1、Rf=0.3)は、反応が完了したことを示した。混合物をH2O(20mL)でクエンチし、EtOAc(30mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、残留物を得、これを分取HPLC(カラム:Boston Prime C18 150*30mm 5μm;移動相:[水(0.04%NH3・H2O+10mMのNH4HCO3)−ACN];B%:50%〜80%、8分)により精製し、続いて凍結乾燥して、エナンチオマー(18.53mg、41.78μmol、収率17.8%、純度100%、SFC:Rt=4.780、ee=99.96%、[α]30.1 D=−88.261(CHCl3、c=0.030g/100mL))を白色固体として得た。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.33 (s, 1H), 8.55 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.27(d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.93 (br s, 1H), 7.49-7.40 (m, 2H), 7.32 (d, J =8.0 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.12-7.06 (m, 1H), 7.02 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 5.41 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.98-4.96 (m, 1H), 3.80 (brs, 1H), 3.30 (dd, J = 4.6, 15.2 Hz, 1H), 3.03-2.82 (m, 3H), 2.39-2.16(m, 2H), 1.76 (d, J = 6.5 Hz, 3H);ES−LCMS m/z 444.1 [M+H]+。他方のエナンチオマーを、分取HPLC(カラム:Agela Durashell C18 150*25 5u;移動相:[水(10mMのNH4HCO3)−ACN];B%:42%〜72%、9分)により再び精製し、続いて凍結乾燥して、他方のエナンチオマー(19.20mg、42.98μmol、収率18.3%、純度99.3%、SFC:Rt=4.509、ee=100%、[α]30.1 D=−1.514(CHCl3、c=0.031g/100mL))を白色固体として得た。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.29 (br s, 1H), 8.49 (br s, 1H), 8.21 (d, J = 9.0Hz, 1H), 7.84 (br s, 1H), 7.43-7.33 (m, 2H), 7.26 (d, J = 7.6 Hz, 1H),7.10 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.90 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 5.36-5.33 (m, 1H), 4.93-4.90 (m, 1H), 3.48 (m, 1H), 3.25 (d,J = 15.2 Hz, 1H), 2.98-2.79 (m, 3H), 2.34-2.14 (m, 2H), 1.69 (d, J = 6.4Hz, 3H);ES−LCMS m/z 444.1 [M+H]+。
(実施例46)
化合物I−43の合成
合成スキーム
ステップ1:3−[[2−(5−フルオロ−3−ピリジル)−8−イソプロピル−ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−イル]アミノ]プロパン−1−オール(I−43)
(実施例46)
化合物I−43の合成
i−PrOH(10mL)中の4−クロロ−2−(5−フルオロ−3−ピリジル)−8−イソプロピル−ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン(50mg、161.46μmol、1当量)、DIEA(41.73mg、322.92μmol、56.25μL、2当量)および3−アミノプロパン−1−オール(13.34mg、177.61μmol、13.70μL、1.1当量)の混合物を、70℃で10時間撹拌した。混合物を濃縮して、残留物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc=5/1〜1/1〜PE/EtOAc/DCM=1/2/2、TLC:PE/EtOAc=2/1、Rf=0.25)上で精製して、3−[[2−(5−フルオロ−3−ピリジル)−8−イソプロピル−ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−イル]アミノ]プロパン−1−オール(27.46mg、83.12μmol、収率51.5%、純度100%)を白色固体として得た。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm9.48-9.42 (m, 1H), 8.53 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.42-8.35 (m, 1H), 7.87 (s,1H), 7.04 (br s, 1H), 3.94 (q, J = 6.3 Hz, 2H), 3.83 (q, J = 5.5Hz, 2H), 3.26 (td, J = 7.0, 13.9 Hz, 1H), 2.39 (t, J = 5.1 Hz,1H), 2.04-1.94 (m, 2H), 1.38 (d, J = 6.8 Hz, 6H);ES−LCMS m/z 331.2 [M+H]+。
(実施例47)
化合物I−44aの合成
合成スキーム
ステップ1:4−[[2−(5−フルオロ−3−ピリジル)−8−イソプロピル−ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−イル]アミノ]シクロヘキサノール(I−44a)
(実施例47)
化合物I−44aの合成
i−PrOH(10mL)中の4−クロロ−2−(5−フルオロ−3−ピリジル)−8−イソプロピル−ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン(70mg、235.40μmol、1当量)の溶液に、4−アミノシクロヘキサノール(32.53mg、282.49μmol、1.2当量)およびDIEA(152.12mg、1.18mmol、205.02μL、5当量)を添加した。混合物を70℃で12時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、残留物を得、これを分取HPLC(HCl条件;カラム:Agela ASB 150*25mm*5μm;移動相:[水(0.05%HCl)−ACN];B%:51%〜81%、8分)により精製し、続いて凍結乾燥して、4−[[2−(5−フルオロ−3−ピリジル)−8−イソプロピル−ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−イル]アミノ]シクロヘキサノール(43.33mg、97.73μmol、収率41.5%、純度100%、2HCl)を黄色固体として得た。1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 9.46 (s, 1H), 8.80-8.74 (m, 2H), 7.99 (s, 1H), 4.35-4.26(m, 1H), 3.71-3.62 (m, 1H), 3.30-3.23 (m, 1H), 2.17 (d, J = 11.0 Hz,2H), 2.08 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 1.72-1.60 (m, 2H), 1.58-1.47 (m, 2H),1.41 (d, J = 6.8 Hz, 6H);ES−LCMS m/z 371.3 [M+H]+。
(実施例48)
化合物I−45の合成
合成スキーム
ステップ1:N’−(2−ピリジル)エタン−1,2−ジアミン
(実施例48)
化合物I−45の合成
2−フルオロピリジン(5g、51.50mmol、4.42mL、1当量)およびエタン−1,2−ジアミン(2.79g、46.35mmol、3.10mL、0.9当量)の混合物を、120℃で12時間撹拌した。反応混合物にEtOAc(50mL)を添加し、25℃で4時間撹拌した。懸濁液を濾過し、固体を収集し、EtOAc(10mL×2)で洗浄し、真空下で処理して、N’−(2−ピリジル)エタン−1,2−ジアミン(3.7g、2.70mmol、収率5.2%、純度10%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 7.96 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 6.9 Hz, 1H),6.58 (br s, 1H), 6.46-6.43 (m, 1H), 3.34-3.30 (m, 2H), 2.53-2.51 (m, 2H);ES−LCMS m/z 138.1 [M+H]+。
ステップ2:N’−[2−(5−フルオロ−3−ピリジル)−8−イソプロピル−ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−イル]−N−(2−ピリジル)エタン−1,2−ジアミン(I−45)
ステップ2:N’−[2−(5−フルオロ−3−ピリジル)−8−イソプロピル−ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−イル]−N−(2−ピリジル)エタン−1,2−ジアミン(I−45)
i−PrOH(5mL)中のN’−(2−ピリジル)エタン−1,2−ジアミン(483.51mg、352.46μmol、1.2当量)および4−クロロ−2−(5−フルオロ−3−ピリジル)−8−イソプロピル−ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン(90mg、293.72μmol、1当量)の溶液に、DIEA(189.80mg、1.47mmol、255.80μL、5当量)を添加した。混合物を70℃で12時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残留物を、分取HPLC(HCl条件;カラム:Agela ASB 150*25mm*5μm;移動相:[水(0.05%HCl)−ACN];B%:25%〜55%、8分)により精製し、続いて凍結乾燥して、N’−[2−(5−フルオロ−3−ピリジル)−8−イソプロピル−ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−イル]−N−(2−ピリジル)エタン−1,2−ジアミン(29.84mg、57.87μmol、収率19.7%、純度97.3%、3HCl)を黄色固体として得た。1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 9.42 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.83-8.78(m, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.86-7.77 (m, 2H), 7.04 (br s, 1H), 6.85 (t, J =6.7 Hz, 1H), 4.11 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.83 (t, J = 5.6 Hz, 2H),3.30-3.23 (m, 1H), 1.40 (d, J = 6.8 Hz, 6H);ES−LCMS m/z 393.3 [M+H]+。
(実施例49)
化合物I−44bの合成
合成スキーム
ステップ1:4−[[2−(5−フルオロ−3−ピリジル)−8−イソプロピル−ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−イル]アミノ]シクロヘキサノール(I−44b)
(実施例49)
化合物I−44bの合成
i−PrOH(2mL)中の4−クロロ−2−(5−フルオロ−3−ピリジル)−8−イソプロピル−ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン(60mg、195.81μmol、1当量)、4−アミノシクロヘキサノール(22.55mg、195.81μmol、1当量)およびDIEA(75.92mg、587.43μmol、102.32μL、3当量)の混合物を、60℃で4時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これを分取HPLC(カラム:Agela ASB 150*25mm*5um;移動相:[水(0.05%HCl)−ACN];B%:52%〜82%、8分)により精製した。所望の画分を凍結乾燥して、4−[[2−(5−フルオロ−3−ピリジル)−8−イソプロピル−ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−イル]アミノ]シクロヘキサノール(38.92mg、87.79μmol、収率44.8%、純度100.0%、2HCl)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.39(s, 1H), 8.55 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.53-8.47 (m, 1H), 7.96 (s, 1H),4.39-4.29 (m, 1H), 4.00-3.90 (m, 1H), 3.27-3.22 (m, 1H), 2.04-1.94 (m, 2H),1.93-1.76 (m, 6H), 1.39 (d, J = 7.1 Hz, 6H);ES−LCMS m/z 371.2 [M+H]+。
(実施例50)
化合物I−47の合成
合成スキーム
ステップ1:(3S)−N−[2−(5−フルオロ−3−ピリジル)−8−イソプロピル−ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−イル]−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−アミン(I−47)
(実施例50)
化合物I−47の合成
i−PrOH(10mL)中の4−クロロ−2−(5−フルオロ−3−ピリジル)−8−イソプロピル−ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン(150mg、484.38μmol、1当量)の溶液に、DIEA(313.02mg、2.42mmol、421.85μL、5当量)および(3S)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−アミン(94.73mg、508.60μmol、1.05当量)を添加した。混合物を60℃で1時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、残留物を得、これをMeOH(5mL)に添加し、29℃で30分間撹拌した。混合物を濾過し、濾過したケーキをMeOH(100mL)に溶解させ、70℃で15分間撹拌した。次いで、溶液を、油ポンプによって真空下で60℃において1時間濃縮して、(3S)−N−[2−(5−フルオロ−3−ピリジル)−8−イソプロピル−ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−イル]−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−アミン(111.58mg、252.73μmol、収率52.2%、純度100.0%、[α]27.4 D=−17.220(MeOH、c=0.050g/100mL))を白色固体として得た。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.52 (s,1H), 8.56 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.49-8.42 (m, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.85 (s,1H), 7.48 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 1H),7.22-7.16 (m, 1H), 7.15-7.10 (m, 1H), 6.71 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.97 (m,1H), 3.45-3.24 (m, 2H), 3.08-2.91 (m, 3H), 2.46-2.27 (m, 2H), 1.41 (d, J = 6.8Hz, 6H);ES−LCMS m/z 442.2 [M+H]+。
(実施例51)
化合物I−48a、I−48bおよびI−48cの合成
合成スキーム
ステップ1:2−(5−フルオロ−3−ピリジル)−8−イソプロピル−N−[(2R)−テトラリン−2−イル]ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−アミン(I−48a)および2−(5−フルオロ−3−ピリジル)−8−イソプロピル−N−[(2S)−テトラリン−2−イル]ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−アミン(I−48b)
(実施例51)
化合物I−48a、I−48bおよびI−48cの合成
i−PrOH(10mL)中の4−クロロ−2−(5−フルオロ−3−ピリジル)−8−イソプロピル−ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン(150mg、484.38μmol、1当量)、テトラリン−2−アミン(88.97mg、484.38μmol、1当量、HCl)およびDIEA(187.81mg、1.45mmol、253.11μL、3当量)の混合物を、60℃で12時間撹拌した。反応混合物を25℃に冷却し、濾過した。固体をi−PrOH(10mL)で洗浄し、減圧下で乾燥させた。残留物を、キラルSFC(カラム:DAICEL CHIRALPAK AD−H(250mm*30mm、5um);移動相:[0.1%NH3H2O IPA];B%:30%〜30%)により分離して、ピーク1およびピーク2を得た。これらのピークの一方を減圧下で濃縮して、残留物を得、これを凍結乾燥して、エナンチオマー(49.73mg、123.56μmol、収率25.5%、純度100.0%、SFC:Rt=4.600、ee=99.758%、[α]26.6 D=+13.824(CHCl3、c=0.106g/100mL))を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ ppm 9.50(s, 1H), 8.55 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.47-8.39 (m, 1H), 7.87 (s, 1H),7.21-7.12 (m, 4H), 6.62 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.85-4.73 (m, 1H), 3.40(dd, J = 5.2, 16.4 Hz, 1H), 3.34-3.24 (m, 1H), 3.14-3.02 (m, 2H), 2.98(dd, J = 8.4, 16.4 Hz, 1H), 2.40-2.31 (m, 1H), 2.08 (dtd, J =6.4, 9.2, 12.8 Hz, 1H), 1.42 (d, J = 7.2 Hz, 6H);ES−LCMS m/z 403.2 [M+H]+。これらのピークの他方を、減圧下で濃縮して、残留物を得、これを凍結乾燥して、他方のエナンチオマー(49.48mg、122.94μmol、収率25.4%、純度100.0%、SFC:Rt=4.931、ee=98.946%、[α]26.6 D=−18.677(CHCl3、c=0.110g/100mL))を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ ppm9.53-9.47 (m, 1H), 8.55 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.49-8.38 (m, 1H), 7.87 (s,1H), 7.20-7.12 (m, 4H), 6.62 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.87-4.73 (m, 1H),3.39 (dd, J = 5.2, 16.0 Hz, 1H), 3.30 (td, J = 7.2, 13.6 Hz, 1H),3.13-3.02 (m, 2H), 2.98 (dd, J = 8.4, 16.4 Hz, 1H), 2.40-2.31 (m, 1H),2.13-2.01 (m, 1H), 1.42 (d, J = 7.2 Hz, 6H);ES−LCMS m/z 403.2 [M+H]+。
(実施例52)
化合物I−49の合成
合成スキーム
ステップ1:3−[[2−(5−フルオロ−3−ピリジル)−8−イソプロピル−ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−イル]アミノ]−2−メチル−プロパン酸
(実施例52)
化合物I−49の合成
i−PrOH(5mL)中の4−クロロ−2−(5−フルオロ−3−ピリジル)−8−イソプロピル−ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン(200mg、658.87μmol、1当量)の溶液に、DIEA(85.15mg、658.87μmol、114.76μL、1当量)および3−アミノ−2−メチル−プロパン酸(71.34mg、691.82μmol、1.05当量)を添加した。混合物を60℃で1時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、3−[[2−(5−フルオロ−3−ピリジル)−8−イソプロピル−ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−イル]アミノ]−2−メチル−プロパン酸(240mg、470.80μmol、収率71.5%、純度70.3%)を黄色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.38 (t, J = 1.4 Hz,1H), 8.96 (s, 1H), 8.72 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.45-8.39 (m, 1H), 8.12 (s,1H), 3.56 (m, 1H), 3.20 (m, 1H), 3.08 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 2.96-2.90 (m,1H), 1.35 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.15 (d, J = 7.3 Hz, 3H);ES−LCMS m/z 444.2 [M+H]+。
ステップ2:3−[[2−(5−フルオロ−3−ピリジル)−8−イソプロピル−ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−イル]アミノ]−2−メチル−プロパン−1−オール(I−49)
ステップ2:3−[[2−(5−フルオロ−3−ピリジル)−8−イソプロピル−ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−イル]アミノ]−2−メチル−プロパン−1−オール(I−49)
THF(10mL)中の3−[[2−(5−フルオロ−3−ピリジル)−8−イソプロピル−ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−イル]アミノ]−2−メチル−プロパン酸(240mg、470.80μmol、1当量)の溶液を、0℃に冷却し、LAH(89.33mg、2.35mmol、5当量)を氷水浴下で添加した。混合物を、氷水浴下で0℃において2時間撹拌した。水(0.5mL)および10%NaOH溶液(0.5mL)を、反応混合物に添加した。次いで、水(0.5mL)を前述の混合物に添加し、15分間撹拌した。混合物を濾過し、濾過したケーキをTHF(10mL×2)で洗浄した。合わせた有機層を濃縮して、残留物を得、これを分取HPLC(HCl条件;カラム:Agela ASB 150*25mm*5μm;移動相:[水(0.05%HCl)−ACN];B%:52%〜82%、8分)により精製した。所望の画分を凍結乾燥して、3−[[2−(5−フルオロ−3−ピリジル)−8−イソプロピル−ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−イル]アミノ]−2−メチル−プロパン−1−オール(61.3mg、146.89μmol、収率31.2%、純度100.0%、2HCl)を黄色固体として得た。1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 9.49-9.41 (m,1H), 8.70-8.62 (m, 2H), 7.98 (s, 1H), 3.83-3.65 (m, 2H), 3.64-3.54 (m, 2H),3.30-3.24 (m, 1H), 2.16 (d, J = 6.4, 12.8 Hz, 1H), 1.41 (d, J =7.0 Hz, 6H), 1.06 (d, J = 7.0 Hz, 3H);ES−LCMS m/z 345.2 [M+H]+。
(実施例53)
化合物I−50の合成
合成スキーム
ステップ1:tert−ブチル3−[(Z)−[アミノ−(5−フルオロ−3−ピリジル)メチレン]アミノ]−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−カルボキシレート
(実施例53)
化合物I−50の合成
トルエン(20mL)中のエチル5−フルオロピリジン−3−カルボキシイミデート(742.88mg、4.20mmol、1当量)の溶液に、tert−ブチル3−アミノ−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−カルボキシレート(1g、4.20mmol、1当量)を添加した。混合物を110℃で12時間撹拌した。混合物を濃縮して、残留物を得た。残留物にPE/EtOAc(5/1、50mL)を添加し、25℃で1時間撹拌した。スラリーを濾過し、ケーキをPE(30mL×2)ですすぎ、収集し、真空中で乾燥させて、tert−ブチル3−[(Z)−[アミノ−(5−フルオロ−3−ピリジル)メチレン]アミノ]−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−カルボキシレート(1.3g、3.51mmol、収率83.6%、純度97.3%)を白色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。1H NMR (400 MHz,DMSO-d6) δ ppm 12.20 (s,1H), 9.04 (br s, 1H), 8.67 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 9.0Hz, 1H), 4.35 (s, 2H), 3.61 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.78-2.57 (m,2H), 1.43 (s, 9H);ES−LCMS m/z 361.2 [M+H]+。
ステップ2:tert−ブチル2−(5−フルオロ−3−ピリジル)−4−ヒドロキシ−8,10−ジヒドロ−7H−ピリド[2,3]ピラゾロ[2,4−c][1,3,5]トリアジン−9−カルボキシレート
ステップ2:tert−ブチル2−(5−フルオロ−3−ピリジル)−4−ヒドロキシ−8,10−ジヒドロ−7H−ピリド[2,3]ピラゾロ[2,4−c][1,3,5]トリアジン−9−カルボキシレート
THF(15mL)および1,4−ジオキサン(15mL)中のtert−ブチル3−[(Z)−[アミノ−(5−フルオロ−3−ピリジル)メチレン]アミノ]−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−カルボキシレート(600mg、1.62mmol、1当量)の溶液に、トリホスゲン(480.71mg、1.62mmol、1当量)およびDIEA(418.72mg、3.24mmol、564.31μL、2当量)を添加した。混合物を80℃で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(DCM/MeOH=10/1、DCM/MeOH=10/1、Rf=0.29)により精製して、tert−ブチル2−(5−フルオロ−3−ピリジル)−4−ヒドロキシ−8,10−ジヒドロ−7H−ピリド[2,3]ピラゾロ[2,4−c][1,3,5]トリアジン−9−カルボキシレート(180mg、335.42μmol、収率20.7%、純度72%)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ ppm 9.25 (br s,1H), 8.66-8.43 (m, 1H), 8.33 (br s, 1H), 4.68 (m, 2H), 3.78 (m, 2H),3.02-2.77 (m, 2H), 1.51 (br s, 9H);ES−LCMS m/z 387.2 [M+H]+。
ステップ3:4−クロロ−2−(5−フルオロ−3−ピリジル)−8,10−ジヒドロ−7H−ピリド[2,3]ピラゾロ[2,4−c][1,3,5]トリアジン−9−カルボキシレート
ステップ3:4−クロロ−2−(5−フルオロ−3−ピリジル)−8,10−ジヒドロ−7H−ピリド[2,3]ピラゾロ[2,4−c][1,3,5]トリアジン−9−カルボキシレート
トルエン(15mL)中のtert−ブチル2−(5−フルオロ−3−ピリジル)−4−ヒドロキシ−8,10−ジヒドロ−7H−ピリド[2,3]ピラゾロ[2,4−c][1,3,5]トリアジン−9−カルボキシレート(150mg、279.52μmol、1当量)の溶液に、POCl3(428.58mg、2.80mmol、259.75μL、10当量)およびDIEA(361.26mg、2.80mmol、486.87μL、10当量)を添加した。混合物を130℃で2時間撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、EtOAc(100mL)で希釈し、冷却した18%K2HPO4・3H2O水溶液(20mL)でクエンチした。溶液を分離し、EtOAc(30mL×3)で抽出した。有機層をブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、tert−ブチル4−クロロ−2−(5−フルオロ−3−ピリジル)−8,10−ジヒドロ−7H−ピリド[2,3]ピラゾロ[2,4−c][1,3,5]トリアジン−9−カルボキシレート(113mg、粗製)を黄色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ ppm 9.49 (s, 1H),8.63 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.80 (m, 2H),3.86 (m, 2H), 3.07-3.04 (m, 2H), 1.52 (s, 9H);ES−LCMS m/z 405.1、407.1 [M+H]+。
ステップ4:2−(5−フルオロ−3−ピリジル)−4−[[(3R)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−イル]アミノ]−8,10−ジヒドロ−7H−ピリド[2,3]ピラゾロ[2,4−c][1,3,5]トリアジン−9−カルボキシレート
ステップ4:2−(5−フルオロ−3−ピリジル)−4−[[(3R)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−イル]アミノ]−8,10−ジヒドロ−7H−ピリド[2,3]ピラゾロ[2,4−c][1,3,5]トリアジン−9−カルボキシレート
i−PrOH(10mL)中のtert−ブチル4−クロロ−2−(5−フルオロ−3−ピリジル)−8,10−ジヒドロ−7H−ピリド[2,3]ピラゾロ[2,4−c][1,3,5]トリアジン−9−カルボキシレート(113mg、279.13μmol、1当量)の溶液に、DIEA(108.23mg、837.40μmol、145.86μL、3当量)および(3R)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−アミン(51.99mg、279.13μmol、1当量)を添加した。混合物を60℃で2時間撹拌した。TLC(PE/EtOAc=2/1、Rf=0.17)は、出発材料が消費され、1つの新しいスポットが形成されたことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(PE/EtOAc=1/0〜1/1、TLC:PE/EtOAc=3/1、Rf=0.17)により精製して、tert−ブチル2−(5−フルオロ−3−ピリジル)−4−[[(3R)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−イル]アミノ]−8,10−ジヒドロ−7H−ピリド[2,3]ピラゾロ[2,4−c][1,3,5]トリアジン−9−カルボキシレート(80mg、124.05μmol、収率44.4%、純度86%)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ ppm 9.49 (s, 1H),8.57 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H),7.47 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.22-7.09(m, 2H), 6.67 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 5.04-4.85 (m, 1H), 4.73 (br s,2H), 3.81 (br s, 2H), 3.37 (dd, J = 5.1, 15.4 Hz, 1H), 3.15-2.82(m, 5H), 2.47-2.23 (m, 2H), 1.52 (s, 9H);ES−LCMS m/z 555.2 [M+H]+。
ステップ5:2−(5−フルオロ−3−ピリジル)−N−[(3R)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−イル]−7,8,9,10−テトラヒドロピリド[2,3]ピラゾロ[2,4−c][1,3,5]トリアジン−4−アミン(I−50)
ステップ5:2−(5−フルオロ−3−ピリジル)−N−[(3R)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−イル]−7,8,9,10−テトラヒドロピリド[2,3]ピラゾロ[2,4−c][1,3,5]トリアジン−4−アミン(I−50)
DCM(10mL)中のtert−ブチル2−(5−フルオロ−3−ピリジル)−4−[[(3R)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−イル]アミノ]−8,10−ジヒドロ−7H−ピリド[2,3]ピラゾロ[2,4−c][1,3,5]トリアジン−9−カルボキシレート(75mg、116.30μmol、1当量)の溶液に、HCl/MeOH(4M、3mL、103.18当量)を添加した。混合物を25℃で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物にDCM(10mL)を添加し、25℃で0.5時間撹拌した。スラリーを濾過し、濾過ケーキをDCM(5mL×2)ですすいだ。固体をMeCN(10mL)およびH2O(10mL)に溶解させ、続いて凍結乾燥して、2−(5−フルオロ−3−ピリジル)−N−[(3R)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−イル]−7,8,9,10−テトラヒドロピリド[2,3]ピラゾロ[2,4−c][1,3,5]トリアジン−4−アミン(53.32mg、94.56μmol、収率81.3%、純度100%、3HCl、[α]22.1 D=+15.441(DMSO、c=0.109g/100mL)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz,CD3OD) δ ppm 9.41 (s, 1H),8.65-8.59 (m, 2H), 7.35 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 7.8Hz, 1H), 7.06-7.00 (m, 1H), 6.97-6.92 (m, 1H), 4.96-4.91(m, 1H), 4.51 (s, 2H), 3.66 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.28-3.20 (m,3H), 3.13-2.87 (m, 3H), 2.42-2.20 (m, 2H);ES−LCMS m/z 455.2 [M+H]+。
(実施例54)
化合物I−51の合成
合成スキーム
ステップ1:tert−ブチルN−[4−(メチルアミノ)−1H−ピラゾール−5−イル]カルバメート
(実施例54)
化合物I−51の合成
MeOH(60mL)中のtert−ブチルN−(4−アミノ−1H−ピラゾール−5−イル)カルバメート(6g、28.76mmol、1当量)の溶液に、HCHO溶液(2.33g、28.76mmol、2.14mL、純度37%、1当量)を添加した。次いで、混合物を50℃で11時間撹拌した。次いで、NaBH3CN(5.42g、86.27mmol、3当量)を混合物に添加した。次いで、混合物を50℃で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これを飽和NaHCO3水溶液(100mL)およびEtOAc(100mL)に添加した。次いで、混合物をEtOAc(100mL×3)で抽出し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(純粋なPE〜PE/EtOAc=1/1、TLC:PE/EtOAc=1/1、Rf=0.2)上で精製して、tert−ブチルN−[4−(メチルアミノ)−1H−ピラゾール−5−イル]カルバメート(2.6g、8.57mmol、収率29.8%、純度70.0%)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 7.35 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 2.71 (s, 3H), 1.45 (s, 9H);ES−LCMS m/z 157.2 [M−t−Bu+H]+。
ステップ2:ベンジルN−[5−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−1H−ピラゾール−4−イル]−N−メチル−カルバメート
ステップ2:ベンジルN−[5−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−1H−ピラゾール−4−イル]−N−メチル−カルバメート
DCM(70mL)中のtert−ブチルN−[4−(メチルアミノ)−1H−ピラゾール−5−イル]カルバメート(2.6g、8.57mmol、1当量)の溶液に、CbzCl(1.76g、10.29mmol、1.46mL、1.2当量)およびEt3N(2.60g、25.72mmol、3.58mL、3当量)を添加した。次いで、混合物を30℃で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これを飽和NaHCO3水溶液(30mL)およびEtOAc(30mL)に添加した。次いで、混合物をEtOAc(30mL×3)で抽出し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、残留物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc=1/0〜1/1、TLC:PE/EtOAc=1/1、Rf=0.5)上で精製して、ベンジルN−[5−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−1H−ピラゾール−4−イル]−N−メチル−カルバメート(1.6g、4.16mmol、収率48.5%、純度90.0%)を黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 7.12-7.44 (m, 6H), 4.99-5.31 (m, 2H), 3.24 (s, 3H), 1.39-1.55 (m, 9H);ES−LCMS m/z 291.1 [M−t−Bu+H]+。
ステップ3:ベンジルN−(5−アミノ−1H−ピラゾール−4−イル)−N−メチル−カルバメート
ステップ3:ベンジルN−(5−アミノ−1H−ピラゾール−4−イル)−N−メチル−カルバメート
DCM(27mL)中のベンジルN−[5−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−1H−ピラゾール−4−イル]−N−メチル−カルバメート(1.6g、4.16mmol、1当量)の溶液に、HCl/MeOH(4M、9mL、8.66当量)を添加した。次いで、混合物を30℃で1時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、ベンジルN−(5−アミノ−1H−ピラゾール−4−イル)−N−メチル−カルバメート(1.1g、3.89mmol、収率93.6%、粗製、HCl)を黄色油状物として得、これを次のステップにおいてさらに精製することなく使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 7.48 (s, 1H), 7.22-7.36 (m, 5H), 5.03-5.17 (m, 2H), 3.02-3.26 (m, 3H);ES−LCMS m/z 247.2 [M+H]+。
ステップ4:ベンジルN−[5−[(Z)−[アミノ−(5−フルオロ−3−ピリジル)メチレン]アミノ]−1H−ピラゾール−4−イル]−N−メチル−カルバメート
ステップ4:ベンジルN−[5−[(Z)−[アミノ−(5−フルオロ−3−ピリジル)メチレン]アミノ]−1H−ピラゾール−4−イル]−N−メチル−カルバメート
トルエン(20mL)中のベンジルN−(5−アミノ−1H−ピラゾール−4−イル)−N−メチル−カルバメート(1.1g、4.47mmol、1当量)の溶液に、エチル5−フルオロピリジン−3−カルボキシイミデート(790.70mg、4.47mmol、1当量)を添加した。混合物を120℃で12時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(純粋なPE〜PE/EtOAc=10/1、TLC:PE/EtOAc=1/10、Rf=0.5)上で精製して、ベンジルN−[5−[(Z)−[アミノ−(5−フルオロ−3−ピリジル)メチレン]アミノ]−1H−ピラゾール−4−イル−N−メチル−カルバメート(730mg、1.88mmol、収率48.4%、純度95.0%)を黄色油状物として得た。ES−LCMS m/z 369.2 [M+H]+。
ステップ5:ベンジルN−[2−(5−フルオロ−3−ピリジル)−4−ヒドロキシ−ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−8−イル]−N−メチル−カルバメート
ステップ5:ベンジルN−[2−(5−フルオロ−3−ピリジル)−4−ヒドロキシ−ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−8−イル]−N−メチル−カルバメート
1,4−ジオキサン(15mL)およびTHF(15mL)中のベンジルN−[5−[(Z)−[アミノ−(5−フルオロ−3−ピリジル)メチレン]アミノ]−1H−ピラゾール−4−イル]−N−メチル−カルバメート(300mg、732.97μmol、1当量)の溶液に、ジホスゲン(435.02mg、2.20mmol、265.25μL、3当量)を添加した。混合物を80℃で12時間撹拌した。濾過後、濾過ケーキをPE/EtOAc(2/1、5mL×2)で洗浄し、真空中で乾燥させて、ベンジルN−[2−(5−フルオロ−3−ピリジル)−4−ヒドロキシ−ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−8−イル]−N−メチル−カルバメート(200mg、405.72μmol、収率55.4%、純度80%)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 9.04 (s, 1H), 8.77 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 7.8Hz, 1H), 8.17 (br s, 1H), 7.24 (br s, 5H), 5.07 (br s, 2H), 3.45-3.38 (m, 3H);ES−LCMS m/z 395.2 [M+H]+。
ステップ6:ベンジルN−[4−クロロ−2−(5−フルオロ−3−ピリジル)ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−8−イル]−N−メチル−カルバメート
ステップ6:ベンジルN−[4−クロロ−2−(5−フルオロ−3−ピリジル)ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−8−イル]−N−メチル−カルバメート
トルエン(6mL)中のベンジルN−[2−(5−フルオロ−3−ピリジル)−4−ヒドロキシ−ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−8−イル]−N−メチル−カルバメート(200mg、405.72μmol、1当量)およびDIEA(262.18mg、2.03mmol、353.35μL、5当量)の混合物に、POCl3(3.6g、23.48mmol、2.18mL、57.87当量)を添加した。混合物を130℃で3時間撹拌した。混合物を濃縮して、ベンジルN−[4−クロロ−2−(5−フルオロ−3−ピリジル)ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−8−イル]−N−メチル−カルバメート(150mg、247.05μmol、収率60.9%、純度80%、2HCl)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 9.49 (br s, 1H), 8.69 (m, 2H), 7.37-7.22 (m, 5H), 7.13-7.11 (m, 1H),5.26-5.07 (m, 2H), 3.54-3.43 (m, 3H);ES−LCMS m/z 413.1 [M+H]+。
ステップ7:ベンジルN−[2−(5−フルオロ−3−ピリジル)−4−[[(3R)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−イル]アミノ]ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−8−イル]−N−メチル−カルバメート
ステップ7:ベンジルN−[2−(5−フルオロ−3−ピリジル)−4−[[(3R)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−イル]アミノ]ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−8−イル]−N−メチル−カルバメート
CH3CN(10mL)中のベンジルN−[4−クロロ−2−(5−フルオロ−3−ピリジル)ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−8−イル]−N−メチル−カルバメート(140mg、230.58μmol、1当量、2HCl)、DIEA(149.01mg、1.15mmol、200.82μL、5当量)および(3R)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−アミン(42.95mg、230.58μmol、1当量)の混合物を、70℃で2時間撹拌した。混合物を濃縮して、残留物を得、これを分取TLC(PE/EtOAc=3/2、Rf=0.5)で精製して、ベンジルN−[2−(5−フルオロ−3−ピリジル)−4−[[(3R)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−イル]アミノ]ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−8−イル]−N−メチル−カルバメート(120mg、202.63μmol、収率87.88%、純度95%)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 9.41 (s, 1H), 8.50 (br s, 1H), 8.33 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.82 (s,1H), 7.40 (d, J = 7.3 Hz, 3H), 7.27 (d, J = 7.8 Hz, 3H),7.14-7.01 (m, 2H), 6.72 (br s, 1H), 5.23-5.06 (m, 2H), 4.89 (m, 1H), 3.52-3.38(m, 3H), 3.33-3.23 (m, 1H), 2.97-2.85 (m, 3H), 2.34-2.21 (m, 2H);ES−LCMS m/z 563.3 [M+H]+。
ステップ8:2−(5−フルオロ−3−ピリジル)−N8−メチル−N4−[(3R)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−イル]ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4,8−ジアミン(I−51)
ステップ8:2−(5−フルオロ−3−ピリジル)−N8−メチル−N4−[(3R)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−イル]ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4,8−ジアミン(I−51)
MeOH(8mL)およびTHF(8mL)中のベンジルN−[2−(5−フルオロ−3−ピリジル)−4−[[(3R)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−イル]アミノ]ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−8−イル]−N−メチル−カルバメート(110mg、185.75μmol、1当量)の溶液に、Pd/C(50mg、185.75μmol、純度10%、1.00当量)をN2雰囲気下で添加した。混合物を、H2雰囲気(15psi)下で30℃において3時間撹拌した。濾過後、濾液を濃縮して、残留物を得、これを分取HPLC(カラム:Agela ASB 150*25mm*5μm;移動相:[水(0.05%HCl)−ACN];B%:36%〜66%、8分)により精製し、続いて凍結乾燥して、2−(5−フルオロ−3−ピリジル)−N8−メチル−N4−[(3R)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−イル]ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4,8−ジアミン(6.44mg、11.83μmol、収率6.37%、純度98.81%、3HCl、[α]27.9 D=+6.304(MeOH、c=0.021g/100mL)を黄色固体として得た。1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 9.49 (br s, 1H), 8.76-8.69 (m, 2H), 8.31 (s, 1H),7.35 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.02 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 6.96-6.90 (m, 1H), 4.95-4.92 (m, 1H), 3.55-3.34 (m, 1H),3.26 (s, 3H), 3.12-3.01 (m, 1H), 3.01-2.89 (m, 2H), 2.43-2.33 (m, 1H),2.32-2.20 (m, 1H);ES−LCMS m/z 429.2 [M+H]+。
(実施例55)
化合物I−52の合成
合成スキーム
ステップ1:2−(5−フルオロ−3−ピリジル)−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−オール
(実施例55)
化合物I−52の合成
撹拌したDMF(30mL)中の8−アミノ−2−(5−フルオロ−3−ピリジル)ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−オール(800mg、2.80mmol、1当量、HCl)の溶液に、Cs2CO3(4.56g、14.01mmol、5当量)、NaI(1.26g、8.41mmol、3当量)および2−クロロ−N−(2−クロロエチル)−N−メチル−エタンアミン(1.08g、5.60mmol、2当量、HCl)を添加した。反応混合物を90℃で12時間撹拌した。反応混合物を、油ポンプによって真空下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、分取HPLC(塩基性条件;カラム:Xtimate C18 150*25mm*5um;移動相:[水(0.04%NH3H2O+10mMのNH4HCO3)−ACN];B%:0%〜37%,7.5分)により精製して、2−(5−フルオロ−3−ピリジル)−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−オール(75mg、182.19μmol、収率6.5%、純度80.0%)を、凍結乾燥により黄色固体として得た。1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 9.25 (s, 1H), 8.52 (d, J = 2.8Hz, 1H), 8.41-8.38 (m, 1H), 7.74 (s, 1H), 4.82 (s, 1H), 3.56-3.45 (m, 4H), 3.13(s, 4H), 2.70 (s, 3H).
ステップ2:4−クロロ−2−(5−フルオロ−3−ピリジル)−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン
ステップ2:4−クロロ−2−(5−フルオロ−3−ピリジル)−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン
POCl3(8.27g、53.94mmol、5.01mL、296.04当量)中の2−(5−フルオロ−3−ピリジル)−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−オール(75mg、182.19μmol、1当量)の溶液を、130℃で12時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、残留物を得、これをDCM(30mL)に添加し、氷水(50mL)で希釈した。混合物をDCM(30mL×2)で抽出し、飽和KH2PO4溶液(20mL×2)で洗浄した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して、4−クロロ−2−(5−フルオロ−3−ピリジル)−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン(25mg、65.56umol、収率36.0%、純度91.2%)を褐色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。ES−LCMS m/z 348.1、350.0 [M+H]+。
ステップ3:(3R)−N−[2−(5−フルオロ−3−ピリジル)−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−イル]−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−アミン(I−52)
ステップ3:(3R)−N−[2−(5−フルオロ−3−ピリジル)−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−イル]−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−アミン(I−52)
i−PrOH(3mL)中の4−クロロ−2−(5−フルオロ−3−ピリジル)−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン(25mg、65.56μmol、1当量)の溶液に、DIEA(42.36mg、327.80μmol、57.09μL、5当量)および(3R)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−アミン(12.82mg、68.84μmol、1.05当量)を添加した。混合物を60℃で1時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、残留物を得、これを分取HPLC(HCl条件;カラム:Agela ASB 150*25mm*5um;移動相:[水(0.05%HCl)−ACN];B%:30%〜60%、8分)により精製した。所望の画分を凍結乾燥して、(3R)−N−[2−(5−フルオロ−3−ピリジル)−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−イル]−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−アミン(12.22mg、18.99μmol、収率29.0%、純度100.0%、4HCl、[α]24.8 D=+4.55(MeOH、c=0.044g/100mL))を黄色固体として得た。1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 9.49 (s, 1H), 8.93 (d, J = 9.3Hz, 1H), 8.83 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.37 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.28 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.08-7.01 (m, 1H), 6.99-6.93 (m, 1H), 4.94 (s, 1H), 4.13 (d,J = 13.0 Hz, 2H), 3.64 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 3.42-3.32 (m, 3H),3.27 (s, 2H), 3.16-2.88 (m, 6H), 2.37 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 2.33-2.20 (m,1H);ES−LCMS m/z 498.3 [M+H]+。
(実施例56)
化合物I−53の合成
合成スキーム
ステップ1:エチルイソチアゾール−4−カルボキシイミデート
(実施例56)
化合物I−53の合成
DCM(4mL)およびEtOH(8mL)に、塩化アセチル(4.56g、58.11mmol、4.15mL、8当量)を、N2雰囲気下で0℃において滴下添加した。混合物を、N2雰囲気下で0℃において1時間撹拌した。DCM(8mL)中のイソチアゾール−4−カルボニトリル(800mg、7.26mmol、1当量)の溶液を、N2雰囲気下で0℃において滴下添加した。混合物を、N2雰囲気下で25℃において12時間撹拌した。TLC(PE/EtOAc=3/1、Rf=0.16)は、出発材料が完全に消費されたことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物をEtOAc(50mL)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(50mL)に注いだ。混合物をEtOAc(50mL×3)で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、エチルイソチアゾール−4−カルボキシイミデート(973mg、5.62mmol、収率77.4%、純度90.2%)を無色油状物として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ ppm 8.98 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 4.30 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.42 (t, J= 7.2 Hz, 3H);ES−LCMS m/z 157.2 [M+H]+。
ステップ2:N’−(4−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−イル)イソチアゾール−4−カルボキサミジン
ステップ2:N’−(4−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−イル)イソチアゾール−4−カルボキサミジン
トルエン(15mL)中のエチルイソチアゾール−4−カルボキシイミデート(973mg、5.62mmol、1当量)および4−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−アミン(703.28mg、5.62mmol、1当量)の混合物を、115℃で12時間撹拌した。TLC(PE/EtOAc=2/3、Rf=0.39)は、出発材料が完全に消費されたことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(PE/EtOAc=20/1〜1/1、TLC:PE/EtOAc=2/3、Rf=0.39)により精製して、N’−(4−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−イル)イソチアゾール−4−カルボキサミジン(1.16g、4.76mmol、収率84.8%、純度96.6%)を無色ガム状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ ppm 9.02 (s, 1H), 8.95 (s, 1H),7.27 (s, 1H), 3.21-3.08 (m, 1H), 1.29 (d, J = 6.8 Hz, 6H);ES−LCMS m/z 236.2 [M+H]+。
ステップ3:8−イソプロピル−2−イソチアゾール−4−イル−ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−オール
ステップ3:8−イソプロピル−2−イソチアゾール−4−イル−ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−オール
1,4−ジオキサン(10mL)およびTHF(10mL)中のN’−(4−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−イル)イソチアゾール−4−カルボキサミジン(1.16g、4.76mmol、1当量)の溶液に、ジホスゲン(984.00mg、4.97mmol、0.6mL、1.04当量)を25℃で滴下添加した。混合物を25℃で15分間撹拌し、次いで80℃で12時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物にEtOAc(10mL)およびPE(50mL)を添加した。混合物を25℃で1時間撹拌し、濾過した。固体をPE/EtOAc(5/1、10mL)で洗浄し、減圧下で乾燥させて、8−イソプロピル−2−イソチアゾール−4−イル−ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−オール(1.15g、3.75mmol、収率78.6%、純度97.1%、HCl)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.72 (br s, 1H), 9.85 (s,1H), 9.14 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 3.10 (m, 1H), 1.27 (d, J = 6.8 Hz, 6H);ES−LCMS m/z 262.1 [M+H]+。
ステップ4:4−(4−クロロ−8−イソプロピル−ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−2−イル)イソチアゾール
ステップ4:4−(4−クロロ−8−イソプロピル−ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−2−イル)イソチアゾール
トルエン(10mL)中の8−イソプロピル−2−イソチアゾール−4−イル−ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−オール(200mg、743.20μmol、1当量)およびDIEA(960.53mg、7.43mmol、1.29mL、10当量)の混合物に、POCl3(1.14g、7.43mmol、690.64μL、10当量)を25℃で添加した。混合物を130℃で2時間撹拌した。残留物をEtOAc(30mL)に溶解させ、飽和KH2PO3水溶液(30mL)に注ぎ、EtOAc(30mL×3)で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、4−(4−クロロ−8−イソプロピル−ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−2−イル)イソチアゾール(140mg、472.42μmol、収率63.6%、純度94.4%)を褐色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ ppm 9.50(s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 3.40-3.28 (m, 1H), 1.43 (d, J = 7.2Hz, 6H);ES−LCMS m/z 280.1、282.1 [M+H]+。
ステップ5:(3R)−N−(8−イソプロピル−2−イソチアゾール−4−イル−ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−イル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−アミン(I−53)
ステップ5:(3R)−N−(8−イソプロピル−2−イソチアゾール−4−イル−ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−イル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−アミン(I−53)
MeCN(10mL)中の4−(4−クロロ−8−イソプロピル−ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−2−イル)イソチアゾール(80mg、269.96μmol、1当量)、(3R)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−アミン(56mg、300.67μmol、1.11当量)およびDIEA(174.45mg、1.35mmol、235.11μL、5当量)の混合物を、60℃で12時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これを分取HPLC(カラム:Agela ASB 150*25mm*5um;移動相:[水(0.05%HCl)−ACN];B%:68%〜98%、8分)により精製して、(3R)−N−(8−イソプロピル−2−イソチアゾール−4−イル−ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−イル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−アミン(42.45mg、91.09μmol、収率33.7%、純度100.0%、HCl、[α]24.6 D=+33.96(DMSO、c=0.106g/100mL))を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ ppm 9.60(s, 1H), 9.18 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.25 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.05-6.99 (m, 1H), 6.96-6.91 (m, 1H), 4.85-4.82 (m, 1H),3.28-3.22 (m, 2H), 3.07-2.88 (m, 3H), 2.42-2.31 (m, 1H), 2.29-2.18 (m, 1H), 1.37(d, J = 6.8 Hz, 6H);ES−LCMS m/z 430.2 [M+H]+。
(実施例57)
化合物I−54の合成
合成スキーム
ステップ1:4−[(8−イソプロピル−2−イソチアゾール−4−イル−ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−イル)アミノ]ブタン−1−オール(I−54)
(実施例57)
化合物I−54の合成
MeCN(10mL)中の4−(4−クロロ−8−イソプロピル−ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−2−イル)イソチアゾール(60mg、202.47μmol、1当量)、4−アミノブタン−1−オール(20mg、224.38μmol、20.83μL、1.11当量)およびDIEA(130.84mg、1.01mmol、176.33μL、5当量)の混合物を、60℃で12時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これを分取HPLC(カラム:Agela ASB 150*25mm*5um;移動相:[水(0.05%HCl)−ACN];B%:45%〜75%、8分)により精製して、4−[(8−イソプロピル−2−イソチアゾール−4−イル−ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−イル)アミノ]ブタン−1−オール(48.10mg、130.39μmol、収率64.4%、純度100.0%、HCl)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ ppm 9.82(s, 1H), 9.24 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 3.83 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.62 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 3.34-3.30 (m, 1H), 1.90-1.83 (m, 2H), 1.71-1.63 (m, 2H),1.36 (d, J = 7.2 Hz, 6H);ES−LCMS m/z 333.2 [M+H]+。
(実施例58)
化合物I−55a、I−55bおよびI−55cの合成
合成スキーム
ステップ1:4−アミノピリミジン−5−カルボニトリル
(実施例58)
化合物I−55a、I−55bおよびI−55cの合成
MeOH(900mL)に、Na(17.40g、756.87mmol、17.94mL、2当量)を小分けにして0℃で添加した。混合物をNaが消失するまで0℃で撹拌して、NaOMe溶液を得た。MeOH(100mL)中のプロパンジニトリル(25g、378.44mmol、23.81mL、1当量)およびホルムアミジン酢酸塩(78.80g、756.87mmol、2当量)の混合物に、前述のNaOMe溶液を25℃で滴下添加した。混合物を25℃で15時間撹拌した。混合物を、減圧下で元の量のおよそ半分に濃縮し、次いで25℃で15時間撹拌した。反応混合物を濾過した。固体をMeOH(150mL)で洗浄し、次いで減圧下で乾燥させて、4−アミノピリミジン−5−カルボニトリル(23.4g、194.82mmol、収率51.5%)を黄色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.60 (s, 1H), 8.54 (s, 1H),7.95 (br s, 2H).
ステップ2:4−アミノピリミジン−5−カルバルデヒド
ステップ2:4−アミノピリミジン−5−カルバルデヒド
4−アミノピリミジン−5−カルボニトリル(1g、8.33mmol、1当量)に、H2O(10mL)およびH2SO4(2mL)を25℃で添加した。次いで、その溶液に、Pd/C(200mg、純度10%)をN2雰囲気下で25℃において添加した。混合物を、H2(15Psi)下で25℃において12時間撹拌した。TLC(PE/EtOAc=1/1、Rf=0.52)は、出発材料が完全に消費されたことを示した。混合物を、セライト床を介して濾過して、触媒を除去した。透明薄黄色の濾液を、濃水酸化アンモニウムで処理して、酸を中和した。冷やした後、固体を収集し、冷水(15mL)で洗浄し、減圧下で乾燥させて、4−アミノピリミジン−5−カルバルデヒド(0.16g、1.30mmol、収率15.6%)を黄色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.87 (s, 1H), 8.74 (s, 1H),8.56 (s, 1H), 8.28 (br s, 1H), 7.98 (br s, 1H).
ステップ3:メチル(Z)−3−(4−アミノピリミジン−5−イル)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)プロパ−2−エノエート
ステップ3:メチル(Z)−3−(4−アミノピリミジン−5−イル)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)プロパ−2−エノエート
THF(80mL)中のメチル2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−2−ジメトキシホスホリル−アセテート(2.41g、8.12mmol、1当量)の溶液に、テトラメチルグアニジン(935.54mg、8.12mmol、1当量)を、N2下で−70℃においてゆっくり添加した。15分経過した後、THF(60mL)中の4−アミノピリミジン−5−カルバルデヒド(1g、8.12mmol、1当量)の溶液を、−70℃で滴下添加した。得られた混合物を25℃で12時間撹拌した。反応混合物を、水(50mL)の添加によりクエンチし、EtOAc(40mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(40mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(PE/EtOAc=1/0〜0/1、TLC:PE/EtOAc=1/1、Rf=0.15)により精製して、メチル(Z)−3−(4−アミノピリミジン−5−イル)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)プロパ−2−エノエート(1.14g、3.33mmol、収率41.1%、純度86.0%)を黄色固体として得た。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.73 (d, J = 12.5 Hz,1H), 8.31 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.07-6.91 (m, 3H), 3.74 (s, 3H), 1.37 (s, 9H);ES−LCMS m/z 295.2 [M+H]+。
ステップ4:tert−ブチルN−(7−オキソ−6,8−ジヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−6−イル)カルバメート
ステップ4:tert−ブチルN−(7−オキソ−6,8−ジヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−6−イル)カルバメート
EtOH(15mL)中のメチル(Z)−3−(4−アミノピリミジン−5−イル)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)プロパ−2−エノエート(240mg、815.48μmol、1当量)の溶液に、Pd/C(50mg、2.38mmol、純度10%)をN2雰囲気下で添加した。混合物を、H2(30psi)雰囲気下で25℃において16時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮して、tert−ブチルN−(7−オキソ−6,8−ジヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−6−イル)カルバメート(150mg、539.20μmol、収率66.1%、純度95.0%)をオフホワイトの固体として得、これを精製することなく次のステップで使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.76 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 5.58-5.48 (m, 1H), 4.43-4.29(m, 1H), 3.54 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 2.76 (t, J = 14.7 Hz, 1H),1.42 (s, 9H);ES−LCMS m/z 265.1 [M+H]+。
ステップ5:6−アミノ−6,8−ジヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン
ステップ5:6−アミノ−6,8−ジヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン
CH2Cl2(6mL)中のtert−ブチルN−(7−オキソ−6,8−ジヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−6−イル)カルバメート(150mg、539.20μmol、1当量)の溶液に、HCl/MeOH(4M、3mL)を添加し、混合物を25℃で1時間撹拌した。TLC(PE/EtOAc=1/1、Rf=0.1)は、出発材料が完全に消費されたことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮して、6−アミノ−6,8−ジヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン(83.7mg、353.04μmol、収率65.5%、N/A純度、2HCl)を白色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.69 (s, 1H), 8.80 (s, 1H),8.77 (br s, 2H), 8.63 (s, 1H), 4.49-4.36 (m, 1H), 3.33 (dd, J = 7.0,15.6 Hz, 1H), 3.18-3.06 (m, 1H).
ステップ6:6S)−6−[[2−(5−フルオロ−3−ピリジル)−8−イソプロピル−ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−イル]アミノ]−6,8−ジヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン(I−55a)および(6R)−6−[[2−(5−フルオロ−3−ピリジル)−8−イソプロピル−ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−イル]アミノ]−6,8−ジヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン(I−55b)
ステップ6:6S)−6−[[2−(5−フルオロ−3−ピリジル)−8−イソプロピル−ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−イル]アミノ]−6,8−ジヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン(I−55a)および(6R)−6−[[2−(5−フルオロ−3−ピリジル)−8−イソプロピル−ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−イル]アミノ]−6,8−ジヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン(I−55b)
i−PrOH(10mL)中の6−アミノ−6,8−ジヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン(80mg、337.43μmol、1当量、2HCl)、4−クロロ−2−(5−フルオロ−3−ピリジル)−8−イソプロピル−ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン(103.39mg、337.43μmol、1当量)、DIEA(218.05mg、1.69mmol、293.86μL、5当量)の混合物を、N2雰囲気下で60℃において2時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(PE/EtOAc=1/0〜1/1、TLC:PE/EtOAc=1/1、Rf=0.12)により精製した。生成物を、キラルSFC(カラム:DAICEL CHIRALPAK AD(250mm*30mm、10um);移動相:[0.1%NH3・H2O/EtOH];B%:50%〜50%)により分離して、ピーク1およびピーク2を得た。これらのピークの一方を、減圧下で25℃において濃縮して、エナンチオマー(34mg、81.07μmol、収率24.1%、純度100.0%、SFC:Rt=4.176、ee=75.726%、[α]25.1 D=6.67(DMSO、c=0.030g/100mL))を白色固体として得た。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.23 (br s, 1H), 9.39 (s,1H), 9.14 (br s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.67 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.54-8.47(m, 2H), 8.18 (s, 1H), 5.76-5.66 (m, 1H), 3.43(t, J = 14.1 Hz, 1H), 3.24-3.18 (m, 2H), 1.35 (d, J = 6.8 Hz, 6H);ES−LCMS m/z 420.1 [M+H]+。これらのピークの他方を、減圧下で25℃において濃縮して、他方のエナンチオマー(26mg、61.99μmol、収率18.4%、純度100.0%、SFC:Rt=5.927、ee=48.742%、[α]25.2 D=−13.33(DMSO、c=0.030g/100mL))を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 11.22 (br s, 1H), 9.39 (s, 1H), 9.14 (br s, 1H), 8.71 (s,1H), 8.66 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.54-8.46 (m, 2H), 8.18 (s, 1H),5.76-5.66 (m, 1H), 3.48-3.35 (m, 1H), 3.24-3.16 (m, 2H), 1.35 (d, J =6.8 Hz, 6H);ES−LCMS m/z 420.2 [M+H]+。
(実施例59)
化合物I−56a、I−56bおよびI−56cの合成
合成スキーム
ステップ1:N−[(1S)−1−[2−(5−フルオロ−3−ピリジル)−4−[[(3R)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−イル]アミノ]ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−8−イル]エチル]モルホリン−4−カルボキサミド(I−56a)およびN−[(1R)−1−[2−(5−フルオロ−3−ピリジル)−4−[[(3R)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−イル]アミノ]ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−8−イル]エチル]モルホリン−4−カルボキサミド(I−56b)
(実施例59)
化合物I−56a、I−56bおよびI−56cの合成
撹拌したTHF(10mL)中の(3R)−N−[8−(1−アミノエチル)−2−(5−フルオロ−3−ピリジル)ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−イル]−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−アミン(210mg、407.20μmol、1当量)の溶液に、カルボノクロリド酸トリクロロメチル(402.78mg、2.04mmol、245.60μL、5当量)を添加した。反応混合物を55℃で3時間撹拌した。モルホリン(2.72g、31.26mmol、2.75mL、76.77当量)を、前述の反応混合物に添加し、55℃で12時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、残留物を得、これを分取HPLC(塩基性条件;カラム:Boston Green ODS 150*30 5u;移動相:[水(0.04%NH3H2O+10mMのNH4HCO3)−ACN];B%:45%〜75%、8分)により精製して、生成物を得、これをSFC(カラム:DAICEL CHIRALCEL OJ(250mm*30mm、10um);移動相:[0.1%NH3H2O ETOH];B%:40%〜40%、分)により分離して、エナンチオマー(15.15mg、26.72μmol、収率6.6%、純度98.0%、SFC:Rt=2.759分、ee=98.0%、[α]22.7 D=+2.0、MeOH、c=0.100g/100mL)を凍結乾燥により白色固体として得た。1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 9.42 (s, 1H), 8.60-8.51 (m, 2H), 8.04(s, 1H), 7.38 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.1 Hz, 1H),7.06-7.01 (m, 1H), 6.98-6.93 (m, 1H), 5.30 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.92 (s,1H), 3.66-3.62 (m, 4H), 3.41 (q, J = 4.6 Hz, 4H), 3.28 (s, 1H),3.15-2.89 (m, 3H), 2.37 (s, 1H), 2.32-2.21 (m, 1H), 1.66 (d, J = 7.1 Hz,3H);ES−LCMS m/z 556.3 [M+H]+。また他方のエナンチオマー(42.97mg、75.87μmol、収率18.6%、純度98.1%、SFC:Rt=3.583分、ee=100.0%、[α]22.7 D=+16.5、MeOH、c=0.097g/100mL)を凍結乾燥により白色固体として得た。1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 9.42 (s, 1H), 8.60-8.50 (m, 2H), 8.04(s, 1H), 7.38 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.1 Hz, 1H),7.07-7.00 (m, 1H), 6.99-6.92 (m, 1H), 5.30 (q, J = 6.8 Hz, 1H),4.96-4.89 (m, 1H), 3.66-3.61 (m, 4H), 3.45-3.37 (m, 4H), 3.28 (d, J =5.1 Hz, 1H), 3.10-2.89 (m, 3H), 2.38 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 2.32-2.20 (m,1H), 1.66 (d, J = 7.1 Hz, 3H);ES−LCMS m/z 556.3 [M+H]+。
(実施例60)
化合物I−58の合成
合成スキーム
ステップ1:メチル3−[ビス(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]ピリジン−2−カルボキシレート
(実施例60)
化合物I−58の合成
DCM(100mL)中のメチル3−アミノピリジン−2−カルボキシレート(5g、32.86mmol、1当量)の溶液に、Boc2O(21.52g、98.59mmol、22.65mL、3当量)およびDMAP(200.74mg、1.64mmol、0.05当量)を添加した。混合物を25℃で36時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を水(50mL)で希釈し、EtOAc(50mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(30mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(PE/EtOAc=1/0〜5/1)により精製して、メチル3−[ビス(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]ピリジン−2−カルボキシレート(7.4g、18.90mmol、収率57.5%、純度90.0%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δppm 8.63 (dd, J = 4.8, 2.0 Hz, 1H), 8.45 (dd, J = 7.8, 1.9 Hz,1H), 7.56 (dd, J = 7.8, 5.0 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 1.32 (s, 18H).
ステップ2:tert−ブチル(2−(ヒドロキシメチル)ピリジン−3−イル)カルバメート
ステップ2:tert−ブチル(2−(ヒドロキシメチル)ピリジン−3−イル)カルバメート
THF(100mL)中のメチル3−[ビス(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]ピリジン−2−カルボキシレート(5.3g、13.54mmol、1当量)の溶液に、LiAlH4(770.56mg、20.30mmol、1.5当量)を添加した。混合物を0℃で2時間撹拌した。反応混合物を、0℃で水(30mL)の添加によりクエンチし、次いで水(50mL)で希釈し、EtOAc(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(30mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、tert−ブチル[2−(ヒドロキシメチル)−3−ピリジル]カルバメート(3.1g、12.44mmol、収率91.9%、純度90.0%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm8.23 (dd, J = 5.0, 1.6 Hz, 1H), 7.87-7.82 (m, 1H), 7.20 (dd, J =7.6, 5.0 Hz, 1H), 4.59 (s, 2H), 1.50 (s, 9H).
ステップ3:tert−ブチル(2−(シアノメチル)ピリジン−3−イル)カルバメート
ステップ3:tert−ブチル(2−(シアノメチル)ピリジン−3−イル)カルバメート
DCM(20mL)中のtert−ブチルN−[2−(ヒドロキシメチル)−3−ピリジル]カルバメート(1.9g、7.63mmol、1当量)の溶液に、DIEA(2.3g、17.80mmol、3.10mL、2.33当量)およびMsCl(1.72g、15.02mmol、1.16mL、1.97当量)を添加した。混合物を0℃で10分間撹拌し、次いで混合物を減圧下で濃縮した。残留物をDMF(20mL)に溶解させ、NaCN(2.60g、53.05mmol、6.96当量)を添加した。混合物を25℃で12時間撹拌した。反応混合物を、飽和NaHCO3(約50mL)でpH約8の塩基性にし、水(100mL)で希釈し、EtOAc(50mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(30mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(PE/EtOAc=1/0〜5/1)により精製して、化合物tert−ブチルN−[2−(シアノメチル)−3−ピリジル]カルバメート(600mg、2.31mmol、収率30.4%、純度90.0%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δppm 8.36-8.30 (m, 1H), 7.90 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.30 (dd, J =7.7, 4.8 Hz, 1H), 3.93 (s, 2 H), 1.51 (s, 9H).
MeOH(15mL)中のtert−ブチルN−[2−(シアノメチル)−3−ピリジル]カルバメート(600mg、2.31mmol、1当量)の溶液に、ラネーニッケル(198.32mg、2.31mmol、1当量)をAr下で添加した。懸濁液を真空下で脱気し、H2で数回パージした。混合物を、H2(15psi)下で25℃において12時間撹拌した。反応混合物を、セライト床を介して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、残留物を得、これを分取TLC(DCM/MeOH=10/1、Rf=0.10)により精製して、化合物tert−ブチルN−[2−(2−アミノエチル)−3−ピリジル]カルバメート(75mg、284.45μmol、収率12.3%、純度90.0%)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δppm 8.25 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.76-7.68 (m, 1H), 7.23 (dd, J =7.5, 4.8 Hz, 1H), 2.91-2.98 (m, 2 H), 2.86-2.77 (m, 2H), 1.50 (s, 9H);ES−LCMS m/z 238.3 [M+H]+。
ステップ5:tert−ブチルN−[3−[2−[[2−(5−フルオロ−3−ピリジル)−8−イソプロピル−ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−イル]アミノ]エチル]−2−ピリジル]カルバメート
ステップ5:tert−ブチルN−[3−[2−[[2−(5−フルオロ−3−ピリジル)−8−イソプロピル−ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−イル]アミノ]エチル]−2−ピリジル]カルバメート
i−PrOH(6mL)中の4−クロロ−2−(5−フルオロ−3−ピリジル)−8−イソプロピル−ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン(130mg、445.65μmol、1.57当量)、tert−ブチルN−[2−(2−アミノエチル)−3−ピリジル]カルバメート(75mg、284.45μmol、1当量)の溶液に、DIEA(148.40mg、1.15mmol、200μL、4.04当量)を添加した。混合物を60℃で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これを分取TLC(PE/EtOAc=1/1)により精製して、tert−ブチルN−[3−[2−[[2−(5−フルオロ−3−ピリジル)−8−イソプロピル−ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−イル]アミノ]エチル]−2−ピリジル]カルバメート(75mg、152.27μmol)を黄色固体として得た。ES−LCMS m/z 493.3 [M+H]+。
ステップ6:N−[2−(2−アミノ−3−ピリジル)エチル]−2−(5−フルオロ−3−ピリジル)−8−イソプロピル−ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−アミン(I−58)
ステップ6:N−[2−(2−アミノ−3−ピリジル)エチル]−2−(5−フルオロ−3−ピリジル)−8−イソプロピル−ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−アミン(I−58)
DCM(6mL)中のtert−ブチルN−[3−[2−[[2−(5−フルオロ−3−ピリジル)−8−イソプロピル−ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−イル]アミノ]エチル]−2−ピリジル]カルバメート(75mg、152.27μmol、1当量)の溶液に、TFA(3.85g、33.77mmol、2.5mL、221.75当量)を添加した。混合物を25℃で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これを分取HPLC(カラム:Xtimate C18 150*25mm*5um;移動相:[水(0.05%HCl)−ACN];B%:28%〜58%、8分)により精製し、続いてフリーズドライして、N−[2−(2−アミノ−3−ピリジル)エチル]−2−(5−フルオロ−3−ピリジル)−8−イソプロピル−ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−アミン(15.66mg、31.21μmol、収率20.5%、純度100.0%、3HCl)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δppm 9.45 (s, 1H), 9.01-8.88 (m, 2H), 8.00 (s, 1H), 7.78 (d, J = 7.3 Hz,1H), 7.63 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 6.72 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 4.08 (t,J = 6.4 Hz, 2H), 3.19-3.27 (m, 1H), 3.10 (t, J = 6.4 Hz, 2H),1.38 (d, J = 7.1 Hz, 6H);ES−LCMS m/z 393.2 [M+H]+。
(実施例61)
化合物I−59の合成
合成スキーム
ステップ1:tert−ブチル(3R)−3−[tert−ブトキシカルボニル−[2−(5−フルオロ−3−ピリジル)−8−[2,2,2−トリジュウテリオ−1−ヒドロキシ−1−(トリジュウテリオメチル)エチル]ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−イル]アミノ]−1,2,3,4−テトラヒドロカルバゾール−9−カルボキシレート
(実施例61)
化合物I−59の合成
THF(20mL)中のtert−ブチル(3R)−3−[tert−ブトキシカルボニル−[2−(5−フルオロ−3−ピリジル)−8−ヨード−ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−イル]アミノ]−1,2,3,4−テトラヒドロカルバゾール−9−カルボキシレート(500.00mg、689.13μmol、1当量)の溶液に、n−BuLi(2.5M、0.4mL、1.45当量)をN2雰囲気下で−78℃において滴下添加した。混合物を、N2雰囲気下で−78℃において0.5時間撹拌した。1,1,1,3,3,3−ヘキサジュウテリオプロパン−2−オン(130mg、2.03mmol、149.08μL、2.94当量)を、N2雰囲気下で−78℃において滴下添加した。混合物を、N2雰囲気下で−78℃において1時間撹拌した。TLC(PE/EtOAc=3/1、Rf=0.40)は、出発材料が完全に消費されたことを示した。反応混合物を水(30mL)でクエンチし、EtOAc(30mL×3)で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(PE/EtOAc=20/1〜4/1、TLC:PE/EtOAc=3/1、Rf=0.40)により精製して、tert−ブチル(3R)−3−[tert−ブトキシカルボニル−[2−(5−フルオロ−3−ピリジル)−8−[2,2,2−トリジュウテリオ−1−ヒドロキシ−1−(トリジュウテリオメチル)エチル]ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−イル]アミノ]−1,2,3,4−テトラヒドロカルバゾール−9−カルボキシレート(280mg、168.73μmol、収率24.5%、純度40.0%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ ppm 9.30 (s, 1H), 8.57 (d, J =2.4 Hz, 1H), 8.42-8.36 (m, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.95 (d, J = 8.4 Hz, 1H),7.24-7.16 (m, 1H), 7.14-7.06 (m, 1H), 7.03-6.98 (m, 1H), 4.82-4.76 (m, 1H), 3.40-3.30(m, 2H), 3.12-3.02 (m, 2H), 2.60-2.50 (m, 1H), 2.30-2.20 (m, 1H), 1.65 (s, 9H),1.31 (s, 9H);ES−LCMS m/z 646.3 [M−H2O+H]+。
ステップ2:(3R)−N−[2−(5−フルオロ−3−ピリジル)−8−[2,2,2−トリジュウテリオ−1−(トリジュウテリオメチル)エチル]ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−イル]−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−アミン(I−59)
ステップ2:(3R)−N−[2−(5−フルオロ−3−ピリジル)−8−[2,2,2−トリジュウテリオ−1−(トリジュウテリオメチル)エチル]ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−イル]−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−アミン(I−59)
DCM(50mL)中のtert−ブチル(3R)−3−[tert−ブトキシカルボニル−[2−(5−フルオロ−3−ピリジル)−8−[2,2,2−トリジュウテリオ−1−ヒドロキシ−1−(トリジュウテリオメチル)エチル]ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−イル]アミノ]−1,2,3,4−テトラヒドロカルバゾール−9−カルボキシレート(280mg、168.73μmol、1当量)の溶液に、Et3SiH(291.21mg、2.50mmol、400.01μL、14.84当量)、TFA(615.98mg、5.40mmol、399.99μL、32.02当量)およびBF3・Et2O(460.01mg、3.24mmol、400.01μL、19.21当量)を添加した。混合物を20℃で1時間撹拌した。反応混合物を水(50mL)で希釈し、pH=8になるまで飽和NaHCO3水溶液で塩基性にし、EtOAc(50mL×3)で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得、これを分取HPLC(カラム:Venusil ASB Phenyl 250*50 10u;移動相:[水(0.05%HCl)−ACN];B%:70%〜100%、10分)により精製した。所望の画分を凍結乾燥した。残留物に水(10mL)を添加した。混合物をEtOAc(10mL×3)で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、(3R)−N−[2−(5−フルオロ−3−ピリジル)−8−[2,2,2−トリジュウテリオ−1−(トリジュウテリオメチル)エチル]ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−イル]−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−アミン(29.02mg、63.81μmol、収率37.8%、純度98.4%、[α]24.9 D=+10.5(MeOH、c=0.038g/100mL))を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ ppm 9.52(s, 1H), 8.56 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 9.6 Hz, 1H),7.95-7.77 (m, 2H), 7.47 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.0 Hz,1H), 7.22-7.16 (m, 1H), 7.15-7.09 (m, 1H), 6.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H),5.00-4.90 (m, 1H), 3.37 (dd, J = 5.2, 15.2 Hz, 1H), 3.30-3.24 (m, 1H),3.08-2.90 (m, 3H), 2.43-2.25 (m, 2H);ES−LCMS m/z 448.3 [M+H]+。
(実施例62)
化合物I−60a、I−60bおよびI−60cの合成
合成スキーム
ステップ1:(6R)−N−[2−(5−フルオロ−3−ピリジル)−8−イソプロピル−ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−イル]−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−アミン(I−60a)および(6S)−N−[2−(5−フルオロ−3−ピリジル)−8−イソプロピル−ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−イル]−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−6−アミン(I−60b)
(実施例62)
化合物I−60a、I−60bおよびI−60cの合成
THF(50mL)中のLiAlH4(450.00mg、11.86mmol、16.25当量)の混合物に、THF(10mL)中の6−[[2−(5−フルオロ−3−ピリジル)−8−イソプロピル−ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−イル]アミノ]−6,8−ジヒドロ−5H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン(340mg、729.59μmol、1当量)の溶液を、0℃で滴下添加した。混合物を0℃で1時間撹拌した。反応混合物を、水(1mL)、NaOH水溶液(3mL、15%)、水(1mL)でクエンチし、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、残留物を得、これを分取HPLC(カラム:Xtimate C18 150*25mm*5um;移動相:[水(0.05%HCl)−ACN];B%:20%〜50%、8分)により精製した。所望の画分を凍結乾燥し、次いでキラルSFC(カラム:DAICEL CHIRALPAK AD(250mm*30mm、10um);移動相:[0.1%NH3・H2O/EtOH];B%:45%〜45%)により分離して、ピーク1およびピーク2を得た。これらのピークの一方を減圧下で濃縮した。残留物を凍結乾燥して、エナンチオマー(33.13mg、81.32μmol、収率11.2%、純度99.5%、SFC:Rt=2.105、ee=100%、[α]26.5 D=−20.0(DMSO、c=0.075g/100mL))を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ ppm 9.40(s, 1H), 8.55 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.52 (dd, J = 1.6, 9.6 Hz,1H), 8.25 (s, 1H), 8.00-7.93 (m, 2H), 4.92-4.88 (m, 1H), 3.79 (dd, J =2.8, 12.4 Hz, 1H), 3.61 (dd, J = 7.2, 12.4 Hz, 1H), 3.27-3.15 (m, 2H),3.12-3.04 (m, 1H), 1.39 (d, J = 7.2 Hz, 6H);ES−LCMS m/z 406.2 [M+H]+。これらのピークの他方を、減圧下で濃縮した。残留物を凍結乾燥して、他方のエナンチオマー(43.44mg、104.18μmol、収率14.3%、純度97.2%、SFC:Rt=3.503、ee=98.062%、[α]26.5 D=+21.2(DMSO、c=0.085g/100mL))を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ ppm 9.39 (s, 1H), 8.55 (d, J =2.8 Hz, 1H), 8.53-8.49 (m, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.99-7.94 (m, 2H), 4.92-4.88 (m, 1H), 3.79(dd, J = 2.4, 12.4 Hz, 1H), 3.61 (dd, J = 6.8, 12.4 Hz, 1H),3.26-3.15 (m, 2H), 3.12-3.05 (m, 1H), 1.39 (d, J = 6.8 Hz, 6H);ES−LCMS m/z 406.2 [M+H]+。
(実施例63)
化合物I−61a、I−61bおよびI−61cの合成
合成スキーム
ステップ1:tert−ブチル(3R)−3−[[8−アセチル−2−(5−フルオロ−3−ピリジル)ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−イル]−tert−ブトキシカルボニル−アミノ]−1,2,3,4−テトラヒドロカルバゾール−9−カルボキシレート
(実施例63)
化合物I−61a、I−61bおよびI−61cの合成
トルエン(50mL)中のtert−ブチル(3R)−3−[tert−ブトキシカルボニル−[2−(5−フルオロ−3−ピリジル)−8−ヨード−ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−イル]アミノ]−1,2,3,4−テトラヒドロカルバゾール−9−カルボキシレート(2.5g、3.45mmol、1当量)、トリブチル(1−エトキシビニル)スタンナン(5.66g、15.67mmol、5.29mL、4.55当量)の溶液に、Pd(dppf)Cl2(252.12mg、344.57μmol、0.1当量)を添加した。混合物を脱気し、N2で3回パージし、N2雰囲気下で120℃において12時間撹拌した。冷却した後、その混合物に飽和KF溶液(80mL)を添加し、10分間撹拌した。混合物をEtOAc(100mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(PE/EtOAc=100/1〜3/1、TLC:PE/EtOAc=3/1、Rf=0.50)により精製して、tert−ブチル(3R)−3−[[8−アセチル−2−(5−フルオロ−3−ピリジル)ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−イル]−tert−ブトキシカルボニル−アミノ]−1,2,3,4−テトラヒドロカルバゾール−9−カルボキシレート(1.25g、1.95mmol、収率56.5%、純度100.0%)を黄色固体として得た。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.42 (s, 1H), 8.87 (s, 1H),8.83 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.54-8.48 (m, 1H), 8.00 (d, J = 8.3 Hz,1H), 7.41 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.25-7.19 (m, 1H), 7.17-7.11 (m, 1H),4.81 (s, 1H), 3.33-3.19 (m, 3H), 3.16-3.00 (m, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.27 (s, 1H),1.60 (s, 9H), 1.31 (s, 9H);ES−LCMS m/z 642.3 [M+H]+。
ステップ2:1−[2−(5−フルオロ−3−ピリジル)−4−[[(3R)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−イル]アミノ]ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−8−イル]エタノン
ステップ2:1−[2−(5−フルオロ−3−ピリジル)−4−[[(3R)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−イル]アミノ]ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−8−イル]エタノン
撹拌したMeOH(40mL)中のtert−ブチル(3R)−3−[[8−アセチル−2−(5−フルオロ−3−ピリジル)ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−イル]−tert−ブトキシカルボニル−アミノ]−1,2,3,4−テトラヒドロカルバゾール−9−カルボキシレート(1.25g、1.95mmol、1当量)の溶液に、HCl(12M、30mL、184.81当量)を添加した。反応混合物を40℃で3.5時間撹拌した。反応混合物を水(50mL)で希釈し、次いで飽和NaHCO3溶液によってpHを8〜9に調整し、EtOAc(100mL×3)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、次いで濾過した。濾液を濃縮して、1−[2−(5−フルオロ−3−ピリジル)−4−[[(3R)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−イル]アミノ]ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−8−イル]エタノン(800mg、1.81mmol、収率93.0%、純度100.0%)を黄色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.80 (s, 1H), 9.54-9.40 (m,2H), 8.77 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.61-8.49 (m, 2H), 7.34 (d, J =7.6 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.04-6.98 (m, 1H), 6.96-6.89 (m,1H), 4.87 (s, 1H), 3.15-3.09 (m, 1H), 3.07-2.99 (m, 1H), 2.99-2.86 (m, 2H),2.74 (s, 3H), 2.21 (d, J = 3.4 Hz, 2H);ES−LCMS m/z 442.2 [M+H]+。
ステップ3:1−[2−(5−フルオロ−3−ピリジル)−4−[[(3R)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−イル]アミノ]ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−8−イル]エタノンオキシム
ステップ3:1−[2−(5−フルオロ−3−ピリジル)−4−[[(3R)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−イル]アミノ]ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−8−イル]エタノンオキシム
撹拌したTHF(15mL)中の1−[2−(5−フルオロ−3−ピリジル)−4−[[(3R)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−イル]アミノ]ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−8−イル]エタノン(800mg、1.81mmol、1当量)の溶液に、NH2OH・HCl(251.86mg、3.62mmol、2当量)およびNaOAc(445.96mg、5.44mmol、3当量)を添加した。反応混合物を60℃で12時間撹拌した。混合物を水(50mL)に添加し、EtOAc(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(PE/EtOAc=100/1〜1/1、TLC:PE/EtOAc=1/1、Rf=0.25)により精製して、1−[2−(5−フルオロ−3−ピリジル)−4−[[(3R)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−イル]アミノ]ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−8−イル]エタノンオキシム(800mg、1.75mmol、収率96.7%、純度100.0%)を黄色固体として得た。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.60-9.50 (m, 1H), 8.66-8.58 (m, 2H),7.93 (s, 1H), 7.47 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.0 Hz, 1H),7.19 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.14-7.09 (m, 1H), 6.97-6.84 (m, 1H), 4.97 (s,1H), 3.38 (dd, J = 5.0, 15.3 Hz, 1H), 3.08-2.91 (m, 3H), 2.68-2.54 (m,3H), 2.43-2.28 (m, 2H);ES−LCMS m/z 457.2 [M+H]+。
ステップ4:(3R)−N−[8−(1−アミノエチル)−2−(5−フルオロ−3−ピリジル)ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−イル]−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−アミン
ステップ4:(3R)−N−[8−(1−アミノエチル)−2−(5−フルオロ−3−ピリジル)ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−イル]−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−アミン
撹拌したTHF(6mL)およびMeOH(6mL)の溶液中の1−[2−(5−フルオロ−3−ピリジル)−4−[[(3R)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−イル]アミノ]ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−8−イル]エタノンオキシム(250mg、547.68μmol、1当量)の溶液に、ラネーNi(558.66mg、6.52mmol、11.91当量)(水を低減するために無水MeOHによって3回洗浄した)およびMeOH中のNH3(7M、391.20μL、5当量)の溶液を、N2雰囲気下で添加した。反応混合物を脱気し、H2で3回パージし、H2雰囲気下で30℃において12時間撹拌した。反応混合物を、セライトパッドを介して濾過し、濾液を濃縮して、残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(DCM/MeOH=100/1〜10/1、TLC:DCM/MeOH=10/1、Rf=0.25)により精製して、(3R)−N−[8−(1−アミノエチル)−2−(5−フルオロ−3−ピリジル)ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−イル]−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−アミン(130mg、281.45umol、収率51.4%、純度95.8%)を黄色固体として得た。1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 9.47 (s, 1H), 8.67-8.57 (m, 2H), 8.20(s, 1H), 7.38 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.05(t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.99-6.94 (m, 1H), 4.90-4.81 (m, 2H), 3.28 (s, 1H),3.13-2.92 (m, 3H), 2.45-2.36 (m, 1H), 2.34-2.22 (m, 1H), 1.81 (d, J = 6.8Hz, 3H);ES−LCMS m/z 426.2 [M−NH2]+。
ステップ5:N−[(1S)−1−[2−(5−フルオロ−3−ピリジル)−4−[[(3R)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−イル]アミノ]ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−8−イル]エチル]−4−メチル−ピペラジン−1−カルボキサミド(I−61a)およびN−[(1R)−1−[2−(5−フルオロ−3−ピリジル)−4−[[(3R)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−イル]アミノ]ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−8−イル]エチル]−4−メチル−ピペラジン−1−カルボキサミド(I−61b)
ステップ5:N−[(1S)−1−[2−(5−フルオロ−3−ピリジル)−4−[[(3R)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−イル]アミノ]ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−8−イル]エチル]−4−メチル−ピペラジン−1−カルボキサミド(I−61a)およびN−[(1R)−1−[2−(5−フルオロ−3−ピリジル)−4−[[(3R)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−イル]アミノ]ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−8−イル]エチル]−4−メチル−ピペラジン−1−カルボキサミド(I−61b)
撹拌したTHF(6mL)中の(3R)−N−[8−(1−アミノエチル)−2−(5−フルオロ−3−ピリジル)ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−イル]−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−アミン(130mg、281.45μmol、1当量)の溶液に、カルボノクロリド酸トリクロロメチル(334.08mg、1.69mmol、203.71μL、6当量)を添加した。反応混合物を60℃で2時間撹拌した。1−メチルピペラジン(903.00mg、9.02mmol、1mL、32.03当量)を、前述の反応混合物に添加し、60℃で12時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、残留物を得、これを分取HPLC(塩基性条件;カラム:Boston Green ODS 150*30 5u;移動相:[水(0.04%NH3H2O+10mMのNH4HCO3)−ACN];B%:40%〜70%、8分)により精製して、生成物を得、これをSFC(塩基性条件;カラム:DAICEL CHIRALPAK AS−H(250mm*30mm、5um);移動相:[0.1%NH3H2O ETOH];B%:40%〜40%、分)により分離して、エナンチオマー(59mg、103.76μmol、収率36.9%、純度100.0%、SFC:Rt=3.560分、ee=99.7%、[α]24.0 D=+30.0、MeOH、c=0.02g/100mL)を白色固体として得た。1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 9.42 (s, 1H), 8.61-8.51 (m, 2H), 8.04(s, 1H), 7.38 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.0 Hz, 1H),7.06-7.01 (m, 1H), 6.99-6.93 (m, 1H), 5.29 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 4.86 (s,1H), 3.54-3.41 (m, 4H), 3.28 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 3.11-2.89 (m, 3H),2.49-2.35 (m, 5H), 2.32-2.20 (m, 4H), 1.66 (d, J = 6.8 Hz, 3H);ES−LCMS m/z 569.3 [M+H]+。また他方のエナンチオマー(19.3mg、33.94μmol、収率12.1%、純度100.0%、SFC:Rt=3.990分、ee=99.1%、[α]23.9 D=+20.0、MeOH、c=0.02g/100mL)を白色固体として得た。1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 9.42 (s, 1H), 8.60-8.52 (m, 2H), 8.03(s, 1H), 7.38 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.0 Hz, 1H),7.06-7.01 (m, 1H), 6.98-6.93 (m, 1H), 5.29 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 4.87 (s,1H), 3.56-3.42 (m, 4H), 3.28 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 3.11-2.88 (m, 3H),2.47 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 2.37 (s, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.30-2.20 (m, 1H),1.66 (d, J = 7.0 Hz, 3H);ES−LCMS m/z 569.3 [M+H]+。
(実施例64)
化合物I−62a、I−62bおよびI−62cの合成
合成スキーム
ステップ1:メチル2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−(4−ニトロ−1H−イミダゾール−5−イル)プロパノエート
(実施例64)
化合物I−62a、I−62bおよびI−62cの合成
濃H2SO4(12mL)中の2−アミノ−3−(1H−イミダゾール−5−イル)プロパン酸(2g、12.89mmol、1当量)の溶液に、硝酸(5.49g、87.14mmol、3.92mL、6.76当量)を0℃で添加した。混合物を25℃で1時間撹拌し、次いでMeOH(80mL)に滴下添加した。60℃で3時間撹拌した後、混合物を、冷却したH2O(240mL)に注ぎ、0℃においてNaOH(固体)でpH=7〜8に中和し、濃縮して、MeOHを除去した。水性残留物に、THF(80mL)、Na2CO3(4.10g、38.67mmol、3当量)およびtert−ブトキシカルボニルtert−ブチルカーボネート(2.81g、12.89mmol、2.96mL、1.0当量)を添加した。得られた混合物を25℃で12時間撹拌した。反応混合物をEtOAc(100mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(PE/EtOAc=1/0〜0/1、TLC:EtOAc、Rf=0.50)により精製して、メチル2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−(4−ニトロ−1H−イミダゾール−5−イル)プロパノエート(1.5g、4.61mmol、収率35.7%、純度96.6%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz,DMSO-d6) δ ppm 13.01 (br s,1H), 7.73 (s, 1H), 7.35 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.42-4.33 (m, 1H),3.59 (s, 3H), 3.43 (dd, J = 6.6, 14.2 Hz, 1H), 3.29-3.20 (m, 1H),1.33 (s, 9H);ES−LCMS m/z 259.1 [M−t−Bu+H]+。
ステップ2:tert−ブチルN−(5−オキソ−1,4,6,7−テトラヒドロイミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)カルバメート
ステップ2:tert−ブチルN−(5−オキソ−1,4,6,7−テトラヒドロイミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)カルバメート
MeOH(100mL)中のメチル2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−(4−ニトロ−1H−イミダゾール−5−イル)プロパノエート(800mg、2.46mmol、1当量)の溶液に、ラネーNi(1.0g、11.67mmol、4.75当量)をH2(35psi)下で添加した。混合物を60℃で40時間撹拌した。混合物を、セライトを介して濾過し、次いでケーキをMeOH(100mL×2)ですすいだ。濾液を濃縮して、残留物(500mg、粗製)を得、これを分取HPLC(カラム:Boston Green ODS 150*30 5μm;移動相:[水(0.04%NH3・H2O+10mMのNH4HCO3)−ACN];B%:15%〜45%、8分)により精製し、続いて凍結乾燥して、tert−ブチルN−(5−オキソ−1,4,6,7−テトラヒドロイミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)カルバメート(130mg、513.78μmol、収率20.9%、純度99.7%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz,DMSO-d6) δ ppm 11.84 (br s,1H), 9.98 (br s, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.91 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.31-4.08(m, 1H), 2.97 (dd, J = 8.1, 15.2 Hz, 1H), 2.78-2.68 (m, 1H), 1.40(s, 9H);ES−LCMS m/z 253.2 [M+H]+。
ステップ3:6−アミノ−1,4,6,7−テトラヒドロイミダゾ[4,5−b]ピリジン−5−オン
ステップ3:6−アミノ−1,4,6,7−テトラヒドロイミダゾ[4,5−b]ピリジン−5−オン
THF(10mL)中のtert−ブチルN−(5−オキソ−1,4,6,7−テトラヒドロイミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)カルバメート(110mg、434.73μmol、1当量)の溶液に、HCl/1,4−ジオキサン(4M、2mL、18.40当量)を添加した。混合物を15℃で12時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、6−アミノ−1,4,6,7−テトラヒドロイミダゾ[4,5−b]ピリジン−5−オン(97.8mg、粗製、2HCl)を白色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.38 (s, 1H), 8.78 (br s, 3H), 8.48 (s, 1H),4.46-4.36 (m, 1H), 3.41-3.35 (m, 1H), 3.12-3.00 (m, 1H);ES−LCMS m/z 153.2 [M+H]+。
ステップ4:6−[[2−(5−フルオロ−3−ピリジル)−8−イソプロピル−ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−イル]アミノ]−1,4,6,7−テトラヒドロイミダゾ[4,5−b]ピリジン−5−オン
ステップ4:6−[[2−(5−フルオロ−3−ピリジル)−8−イソプロピル−ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−イル]アミノ]−1,4,6,7−テトラヒドロイミダゾ[4,5−b]ピリジン−5−オン
i−PrOH(10mL)中の6−アミノ−1,4,6,7−テトラヒドロイミダゾ[4,5−b]ピリジン−5−オン(97.8mg、434.52μmol、1当量、2HCl)の溶液に、DIEA(168.47mg、1.30mmol、227.05μL、3当量)および4−クロロ−2−(5−フルオロ−3−ピリジル)−8−イソプロピル−ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン(126.75mg、434.52μmol、1当量)を添加した。混合物を50℃で1時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc/MeOH=1/0〜10/1、TLC:EtOAc/MeOH=10/1、Rf=0.49)により精製して、6−[[2−(5−フルオロ−3−ピリジル)−8−イソプロピル−ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−イル]アミノ]−1,4,6,7−テトラヒドロイミダゾ[4,5−b]ピリジン−5−オン(150mg、360.09μmol、収率82.8%、純度97.8%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz,DMSO-d6) δ ppm 11.95 (br s,1H), 10.25 (s, 1H), 9.35 (s, 1H), 8.97 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.69 (d, J= 2.9 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.37 (s,1H), 5.46-5.29 (m, 1H), 3.29-3.26 (m, 2H), 3.23-3.15 (m, 1H),1.37 (d, J = 6.8 Hz, 6H);ES−LCMS m/z 408.2 [M+H]+。
ステップ5:(6S)−6−[[2−(5−フルオロ−3−ピリジル)−8−イソプロピル−ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−イル]アミノ]−1,4,6,7−テトラヒドロイミダゾ[4,5−b]ピリジン−5−オン(I−62a)および(6R)−6−[[2−(5−フルオロ−3−ピリジル)−8−イソプロピル−ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−イル]アミノ]−1,4,6,7−テトラヒドロイミダゾ[4,5−b]ピリジン−5−オン(I−62b)
ステップ5:(6S)−6−[[2−(5−フルオロ−3−ピリジル)−8−イソプロピル−ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−イル]アミノ]−1,4,6,7−テトラヒドロイミダゾ[4,5−b]ピリジン−5−オン(I−62a)および(6R)−6−[[2−(5−フルオロ−3−ピリジル)−8−イソプロピル−ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−イル]アミノ]−1,4,6,7−テトラヒドロイミダゾ[4,5−b]ピリジン−5−オン(I−62b)
6−[[2−(5−フルオロ−3−ピリジル)−8−イソプロピル−ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−イル]アミノ]−1,4,6,7−テトラヒドロイミダゾ[4,5−b]ピリジン−5−オン(100mg、240.06μmol、1当量)を、SFC(カラム:YMC CHIRAL Amylose−C(250mm*30mm、10μm;移動相:[0.1%NH3・H2O EtOH];B%:45%〜45%、ピーク1=2.726;ピーク2=3.912)により分離して、ピーク1およびピーク2を得た。これらのピークの一方を濃縮して、残留物を得、それにMeCN(30mL)および水(30mL)を添加し、続いて凍結乾燥して、エナンチオマー(17.4mg、41.98μmol、収率17.4%、純度98.3%、SFC:Rt=2.721、ee=99.44%、[α]27.1 D=+69.23(MeOH、c=0.026g/100mL))を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz,CD3OD) δ ppm 9.37 (s, 1H),8.55 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.49 (dd, J = 1.6, 9.7 Hz, 1H), 8.04(s, 1H), 7.45 (s, 1H), 5.33 (dd, J = 8.3, 13.2 Hz, 1H), 3.60 (dd, J =8.4, 15.3 Hz, 1H), 3.30-3.20 (m, 2H), 1.43 (d, J = 7.1 Hz,6H);ES−LCMS m/z 408.2 [M+H]+。これらのピークの他方を濃縮して、残留物を得、それにMeCN(30mL)および水(30mL)を添加し、続いて凍結乾燥して、他方のエナンチオマー(16.1mg、39.44μmol、収率16.4%、純度99.8%、SFC:Rt=3.908、ee=98.6%、[α]27.2 D=−63.64(MeOH、c=0.022g/100mL))を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz,CD3OD) δ ppm 9.35 (s, 1H),8.53 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.49-8.43 (m, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.43(s, 1H), 5.31 (dd, J = 8.6, 13.2 Hz, 1H), 3.58 (dd, J = 8.3, 14.9Hz, 1H), 3.28-3.18 (m, 2H), 1.41 (d, J = 7.1 Hz, 6H);ES−LCMS m/z 408.2 [M+H]+。
(実施例65)
化合物I−63a、I−63bおよびI−63cの合成
合成スキーム
ステップ1:エチル2−(3−ブロモ−4−ピリジル)アセテート
(実施例65)
化合物I−63a、I−63bおよびI−63cの合成
THF(150mL)中の3−ブロモ−4−メチル−ピリジン(15.50g、90.10mmol、10mL、1当量)およびジエチルカルボネート(12.59g、106.61mmol、12.92mL、1.18当量)の溶液に、LiHMDS(1M、142.08mL、1.58当量)をN2雰囲気下で0℃において添加した。混合物を、N2雰囲気下で0℃において3時間撹拌した。TLC(PE/EtOAc=5/1、Rf=0.3)は、出発材料が完全に消費されたことを示した。反応混合物を、飽和NH4Cl水溶液(100mL)でゆっくりクエンチし、EtOAc(100mL×3)で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(PE/EtOAc=0/1〜5/1、TLC:PE/EtOAc=5/1、Rf=0.3)により精製して、エチル2−(3−ブロモ−4−ピリジル)アセテート(15g、61.45mmol、収率68.2%)を褐色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ ppm 8.73 (s, 1H), 8.49 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.28 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 4.21 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.79 (s, 2H), 1.29 (t,J = 6.8 Hz, 3H);ES−LCMS m/z 244.0、246.0 [M+H]+。
ステップ2:エチル(E)−3−[4−(2−エトキシ−2−オキソ−エチル)−3−ピリジル]プロパ−2−エノエート
ステップ2:エチル(E)−3−[4−(2−エトキシ−2−オキソ−エチル)−3−ピリジル]プロパ−2−エノエート
エチル2−(3−ブロモ−4−ピリジル)アセテート(17g、69.65mmol、1当量)、エチルプロパ−2−エノエート(35g、349.60mmol、38.00mL、5.02当量)、Pd(OAc)2(781.83mg、3.48mmol、0.05当量)、トリ−o−トリルホスフィン(2.12g、6.96mmol、0.1当量)およびEt3N(109.05g、1.08mol、150mL、15.47当量)の混合物を、N2雰囲気下で95℃において12時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(PE/EtOAc=20/1〜1/1、TLC:PE/EtOAc=1/1、Rf=0.30)により精製して、エチル(E)−3−[4−(2−エトキシ−2−オキソ−エチル)−3−ピリジル]プロパ−2−エノエート(5.7g、5.41mmol、収率7.77%、純度25%)を無色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ ppm 8.79(s, 1H), 8.55 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 7.88 (d, J = 16.0 Hz, 1H),6.46 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.29 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.12 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.76 (s, 2H), 1.35 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.27 (t, J= 7.2 Hz, 3H);ES−LCMS m/z 264.1 [M+H]+。
ステップ3:エチル3−[4−(2−エトキシ−2−オキソ−エチル)−3−ピリジル]プロパノエート
ステップ3:エチル3−[4−(2−エトキシ−2−オキソ−エチル)−3−ピリジル]プロパノエート
EtOH(50mL)およびEtOAc(50mL)中のエチル(E)−3−[4−(2−エトキシ−2−オキソ−エチル)−3−ピリジル]プロパ−2−エノエート(9g、10.25mmol、1当量)およびPd/C(1g、純度10%)の混合物を、H2(30Psi)下で30℃において12時間撹拌した。混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(PE/EtOAc=20/1〜5/1、TLC:PE/EtOAc=1/1、Rf=0.40)により精製して、エチル3−[4−(2−エトキシ−2−オキソ−エチル)−3−ピリジル]プロパノエート(2.7g、10.04mmol、収率98.0%、純度98.7%)を無色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ ppm 8.46 (s, 1H), 8.42 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.16 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 4.16 (dd, J = 7.2, 14.4 Hz, 4H), 3.69 (s, 2H), 3.00(t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.63 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.27-1.23 (m, 6H);ES−LCMS m/z 266.2 [M+H]+。
ステップ4:エチル6−ヒドロキシ−7,8−ジヒドロイソキノリン−5−カルボキシレート
ステップ4:エチル6−ヒドロキシ−7,8−ジヒドロイソキノリン−5−カルボキシレート
EtOH(20mL)に、Na(1.15g、50.22mmol、1.19mL、5当量)を20℃で添加した。Naが消失するまで、混合物を20℃で撹拌した。EtOH(100mL)中のエチル3−[4−(2−エトキシ−2−オキソ−エチル)−3−ピリジル]プロパノエート(2.7g、10.04mmol、1当量)の混合物に、前述のNaOMe溶液を20℃で添加した。混合物を90℃で1時間撹拌した。TLC(PE/EtOAc=1/1、Rf=0.20)は、出発材料が完全に消費されたことを示した。反応混合物を20℃に冷却し、HCl水溶液(30mL、2M)に注ぎ、pH=8になるまで飽和NaHCO3水溶液で塩基性にし、減圧下で濃縮した。残留物を水(20mL)で希釈し、DCM(50mL×3)で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、エチル6−ヒドロキシ−7,8−ジヒドロイソキノリン−5−カルボキシレート(1.2g、5.47mmol、収率54.5%、純度100.0%)を白色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ ppm 13.81(s, 1H), 8.38 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.64 (d, J = 5.6Hz, 1H), 4.43 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.87-2.80 (m, 2H), 2.66-2.58 (m, 2H),1.44 (t, J = 7.2 Hz, 3H);ES−LCMS m/z 220.1 [M+H]+。
ステップ5:7,8−ジヒドロ−5H−イソキノリン−6−オン
ステップ5:7,8−ジヒドロ−5H−イソキノリン−6−オン
H2O(120mL)中のHCl(12M、15mL、32.89当量)の溶液に、エチル6−オキソ−7,8−ジヒドロ−5H−イソキノリン−5−カルボキシレート(1.2g、5.47mmol、1当量)を添加した。混合物を120℃で4時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、7,8−ジヒドロ−5H−イソキノリン−6−オン(1g、5.45mmol、収率99.5%、N/A純度、HCl)を褐色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ ppm 8.61 (s, 1H), 8.52 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.21-8.16 (m,3H), 7.80 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.04 (s,2H), 2.59 (t, J = 8.4 Hz, 3H), 2.11 (t, J = 6.8 Hz, 2H);ES−LCMS m/z 148.1 [M+H]+。
ステップ6:7,8−ジヒドロ−5H−イソキノリン−6−オンオキシム
ステップ6:7,8−ジヒドロ−5H−イソキノリン−6−オンオキシム
EtOH(50mL)中の7,8−ジヒドロ−5H−イソキノリン−6−オン(1g、5.45mmol、1当量、HCl)、NH2OH・HCl(600mg、8.63mmol、1.59当量)およびKOAc(2.67g、27.23mmol、5当量)の混合物を、20℃で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、7,8−ジヒドロ−5H−イソキノリン−6−オンオキシム(4g、粗製)をオフホワイトの固体として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。ES−LCMS m/z 163.1 [M+H]+。
ステップ7:5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−6−アミン
ステップ7:5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−6−アミン
MeOH(100mL)中の7,8−ジヒドロ−5H−イソキノリン−6−オンオキシム(4g、24.66mmol、1当量)、ラネーNi(500mg)およびNH3/MeOH(7M、5mL)の混合物を、H2(15Psi)下で45℃において12時間撹拌した。反応混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−6−アミン(3.5g、粗製)をオフホワイトの固体として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。ES−LCMS m/z 147.1 [M+H]+。
ステップ8:ベンジルN−(5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−6−イル)カルバメート
ステップ8:ベンジルN−(5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−6−イル)カルバメート
DCM(50mL)およびH2O(50mL)中の5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−6−アミン(3.5g、23.62mmol、1当量)およびNa2CO3(3g、28.30mmol、1.20当量)の溶液に、CbzCl(1.8g、10.55mmol、1.50mL、4.47e−1当量)を20℃で滴下添加した。混合物を20℃で2時間撹拌した。反応混合物をDCM(50mL×3)で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(PE/EtOAc=20/1〜1/2、TLC:PE/EtOAc=1/1、Rf=0.10)により精製して、ベンジルN−(5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−6−イル)カルバメート(700mg、2.27mmol、収率9.6%、純度91.6%)を無色ガム状物として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ ppm 8.24 (s, 1H), 8.17 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.35-7.25 (m,5H), 7.12 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.07 (s, 2H), 3.87 (d, J = 3.6 Hz,1H), 3.09 (dd, J = 5.2, 17.2 Hz, 1H), 2.93-2.83 (m, 2H), 2.69 (dd, J =9.4, 17.2 Hz, 1H), 2.17-2.04 (m, 1H), 1.74 (dtd, J = 6.0, 10.4, 12.8 Hz,1H);ES−LCMS m/z 283.1 [M+H]+。
ステップ9:ベンジルN−(2−オキシド−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−2−イウム−6−イル)カルバメート
ステップ9:ベンジルN−(2−オキシド−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−2−イウム−6−イル)カルバメート
DCM(30mL)中のベンジルN−(5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−6−イル)カルバメート(700mg、2.27mmol、1当量)の溶液に、m−CPBA(922.13mg、4.54mmol、純度85%、2当量)を20℃で添加した。混合物を20℃で1時間撹拌した。反応混合物を飽和Na2S2O3水溶液(20mL)でクエンチし、pH=8になるまで飽和NaHCO3水溶液で塩基性にし、DCM(50mL×3)で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、ベンジルN−(2−オキシド−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−2−イウム−6−イル)カルバメート(600mg、2.01mmol、収率88.6%、純度N/A)を白色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ ppm 8.13 (s, 1H), 8.05 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.35-7.25 (m,6H), 5.08 (s, 2H), 3.96-3.84 (m, 1H), 3.12 (dd, J = 5.4, 17.6 Hz, 1H),2.94-2.84 (m, 2H), 2.70 (dd, J = 8.8, 17.6 Hz, 1H), 2.14-2.02 (m, 1H),1.84-1.70 (m, 1H);ES−LCMS m/z 299.1 [M+H]+。
ステップ10:ベンジルN−(1−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−6−イル)カルバメート
ステップ10:ベンジルN−(1−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−6−イル)カルバメート
CHCl3(50mL)中のベンジルN−(2−oxido−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−2−イウム−6−イル)カルバメート(580mg、1.94mmol、1当量)およびNH3・H2O(2.73g、21.81mmol、3mL、純度28%、11.22当量)の混合物に、TosCl(550mg、2.88mmol、1.48当量)を添加した。混合物を20℃で12時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物をH2O(50mL)で希釈し、EtOAc(50mL×3)で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(PE/EtOAc=10/1〜0/1および次いでEtOAc/MeOH=1/0〜3/1、TLC:EtOAc、Rf=0.15)により精製して、ベンジルN−(1−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−6−イル)カルバメート(300mg、838.40μmol、収率43.1%、純度83.1%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ ppm 7.62(d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.39-7.25 (m, 5H), 6.39 (d, J = 5.6 Hz, 1H),5.08 (s, 2H), 3.88-3.71 (m, 1H), 2.96-2.87 (m, 1H), 2.63-2.53 (m, 2H),2.52-2.39 (m, 1H), 2.14 (dd, J = 3.2, 9.6 Hz, 1H), 1.80-1.67 (m, 1H);ES−LCMS m/z 298.1 [M+H]+。
ステップ11:5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−1,6−ジアミン
ステップ11:5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−1,6−ジアミン
MeOH(30mL)中のベンジルN−(1−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−6−イル)カルバメート(300mg、838.40μmol、1当量)およびPd/C(100mg、純度10%)の混合物を、H2(15Psi)下で20℃において12時間撹拌した。反応混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−1,6−ジアミン(135mg、粗製)を白色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ ppm 7.62(d, J = 5.4 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 3.08-2.98 (m, 1H),2.85 (dd, J = 4.2, 16.8 Hz, 1H), 2.61-2.52 (m, 1H), 2.50-2.42 (m, 2H),2.14-2.05 (m, 1H), 1.60 (dtd, J = 6.0, 10.4, 12.8 Hz, 1H).
ステップ12:(6R)−N6−[2−(5−フルオロ−3−ピリジル)−8−イソプロピル−ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−イル]−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−1,6−ジアミン(I−63a)および(6S)−N6−[2−(5−フルオロ−3−ピリジル)−8−イソプロピル−ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−イル]−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−1,6−ジアミン(I−63b)
ステップ12:(6R)−N6−[2−(5−フルオロ−3−ピリジル)−8−イソプロピル−ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−イル]−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−1,6−ジアミン(I−63a)および(6S)−N6−[2−(5−フルオロ−3−ピリジル)−8−イソプロピル−ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−イル]−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−1,6−ジアミン(I−63b)
i−PrOH(30mL)中の5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−1,6−ジアミン(135mg、827.11μmol、1当量)、4−クロロ−2−(5−フルオロ−3−ピリジル)−8−イソプロピル−ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン(300mg、1.03mmol、1.24当量)およびDIEA(534.49mg、4.14mmol、720.34μL、5当量)の混合物を、60℃で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(PE/EtOAc=10/1〜0/1および次いでEtOAc/MeOH=95/5、TLC:EtOAc/MeOH=10/1、Rf=0.34)により精製した。所望の画分を減圧下で濃縮して、所望の化合物(200mg)を得た。所望の化合物140mgを、キラルSFC(カラム:YMC CHIRAL Amylose−C(250mm*30mm、10um;移動相:[0.1%NH3・H2O/EtOH];B%:45%〜45%)により分離して、ピーク1およびピーク2を得た。ピークの一方を減圧下で濃縮して、残留物を得、これを分取HPLC(カラム:Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4um;移動相:[水(0.05%HCl)−ACN];B%:36%〜66%、10分)により精製した。所望の画分を凍結乾燥して、エナンチオマー(47.51mg、89.65μmol、収率10.8%、純度99.6%、3HCl、SFC:Rt=2.717、ee=100%、[α]23.8 D=−22.6(DMSO、c=0.053g/100mL))をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz,DMSO-d6) δ ppm 13.75 (br s, 1H), 9.37 (s, 1H), 9.04 (d, J = 8.4 Hz,1H), 8.70 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.48 (dd, J = 1.6, 9.6 Hz, 1H),8.12 (s, 1H), 7.94 (br s, 2H), 7.77 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.70 (d, J =6.4 Hz, 1H), 4.78-4.76 (m, 1H), 3.18 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 3.14-3.01 (m,2H), 2.68-2.57 (m, 2H), 2.19 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.05-1.93 (m, 1H),1.33 (d, J = 7.2 Hz, 6H);ES−LCMS m/z 419.2 [M+H]+。ピークの他方を、減圧下で濃縮して、残留物を得、これを分取HPLC(カラム:Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4um;移動相:[水(0.05%HCl)−ACN];B%:32%〜62%、10分)により精製した。所望の画分を凍結乾燥して、他方のエナンチオマー(53.69mg、101.71μmol、収率12.3%、純度100.0%、3HCl、SFC:Rt=3.575、ee=99.358%、[α]23.9 D=+52.5(DMSO、c=0.061g/100mL))をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz,DMSO-d6) δ ppm 13.63 (br s, 1H), 9.38 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 9.05 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 8.70 (d, J = 2.85 Hz, 1H), 8.51-8.42 (m, 1H),8.13 (s, 1H), 7.91 (s, 2H), 7.77 (br s, 1H), 6.71 (d, J = 6.4 Hz, 1H),4.78-4.76 (m, 1H), 3.19 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.15-3.01 (m, 2H),2.69-2.60 (m, 2H), 2.20 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 2.07-1.92 (m, 1H), 1.34 (d,J = 6.8 Hz, 6H);ES−LCMS m/z 419.2 [M+H]+。
(実施例66)
化合物I−64a、I−64bおよびI−64cの合成
合成スキーム
ステップ1:2−[1−(メトキシメチル)ビニル]−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン
(実施例66)
化合物I−64a、I−64bおよびI−64cの合成
トルエン(10mL)中の3−メトキシプロパ−1−イン(500mg、7.13mmol、588.24μL、1当量)およびCuCl(70.59mg、713.00μmol、0.1当量)、4,4,5,5−テトラメチル−2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1,3,2−ジオキサボロラン(1.81g、7.13mmol、1当量)、t−BuONa(102.78mg、1.07mmol、0.15当量)、t−Bu3PBF4(173.10mg、855.60μmol、200.81μL、0.12当量)の混合物に、MeOH(456.92mg、14.26mmol、577.06μL、2当量)をN2雰囲気下で0℃において滴下添加した。混合物を20℃で2時間撹拌した。混合物をMeOH(2mL)によりクエンチし、濾過した。濾液を濃縮して、残留物を得、これをカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル/酢酸エチル=100/1〜10/1、Rf=0.75)により精製して、2−[1−(メトキシメチル)ビニル]−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(190mg、863.35μmol、収率12.1%、純度90%)を無色油状物として得た。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 5.97-5.86 (m, 2H), 4.04 (t, J =1.8 Hz, 2H), 3.41-3.32 (m, 3H), 1.27 (s, 12H);ES−LCMS m/z 199.2 [M+H]+。
ステップ2:tert−ブチル(3R)−3−[tert−ブトキシカルボニル−[2−(5−フルオロ−3−ピリジル)−8−[1−(メトキシメチル)ビニル]ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−イル]アミノ]−1,2,3,4−テトラヒドロカルバゾール−9−カルボキシレート
ステップ2:tert−ブチル(3R)−3−[tert−ブトキシカルボニル−[2−(5−フルオロ−3−ピリジル)−8−[1−(メトキシメチル)ビニル]ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−イル]アミノ]−1,2,3,4−テトラヒドロカルバゾール−9−カルボキシレート
1,4−ジオキサン(10mL)およびH2O(2mL)中のtert−ブチル(3R)−3−[tert−ブトキシカルボニル−[2−(5−フルオロ−3−ピリジル)−8−ヨード−ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−イル]アミノ]−1,2,3,4−テトラヒドロカルバゾール−9−カルボキシレート(560mg、771.83μmol、1当量)および2−[1−(メトキシメチル)ビニル]−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(169.86mg、771.83μmol、1当量)の溶液に、Cs2CO3(502.95mg、1.54mmol、2当量)およびPd(dppf)Cl2(56.47mg、77.18μmol、0.1当量)を添加した。混合物を80℃で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(PE/EtOAc=100/1〜5/1、TLC:PE/EtOAc=5/1、Rf=0.56)により精製して、tert−ブチル(3R)−3−[tert−ブトキシカルボニル−[2−(5−フルオロ−3−ピリジル)−8−[1−(メトキシメチル)ビニル]ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−イル]アミノ]−1,2,3,4−テトラヒドロカルバゾール−9−カルボキシレート(260mg、368.80μmol、収率47.7%、純度95.0%)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 9.49 (s, 1H), 8.60 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H),8.10 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.25 (s, 1H),6.24 (s, 1H), 5.54 (s, 1H), 4.92 (s, 2H), 4.50 (s, 2H), 3.45 (s, 3H), 3.19 (s,4H), 2.53-2.46 (m, 1H), 2.33 (s, 1H), 1.67 (s, 9H), 1.39 (s, 9H);ES−LCMS m/z 670.3 [M+H]+。
ステップ3:tert−ブチル(3R)−3−[tert−ブトキシカルボニル−[2−(5−フルオロ−3−ピリジル)−8−(2−メトキシ−1−メチル−エチル)ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−イル]アミノ]−1,2,3,4−テトラヒドロカルバゾール−9−カルボキシレート
ステップ3:tert−ブチル(3R)−3−[tert−ブトキシカルボニル−[2−(5−フルオロ−3−ピリジル)−8−(2−メトキシ−1−メチル−エチル)ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−イル]アミノ]−1,2,3,4−テトラヒドロカルバゾール−9−カルボキシレート
THF(10mL)中のtert−ブチル(3R)−3−[tert−ブトキシカルボニル−[2−(5−フルオロ−3−ピリジル)−8−[1−(メトキシメチル)ビニル]ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−イル]アミノ]−1,2,3,4−テトラヒドロカルバゾール−9−カルボキシレート(220mg、312.06μmol、1当量)の溶液に、Pd/C(200mg、純度10%)およびH2(30psi)を添加した。混合物を20℃で1時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、残留物を得、これを分取TLC(PE/EtOAc=0/1、Rf=0.35、0.31)により精製して、tert−ブチル(3R)−3−[tert−ブトキシカルボニル−[2−(5−フルオロ−3−ピリジル)−8−(2−メトキシ−1−メチル−エチル)ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−イル]アミノ]−1,2,3,4−テトラヒドロカルバゾール−9−カルボキシレート(150mg、196.50μmol、収率62.9%、純度88.0%)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 9.47 (s, 1H), 8.57 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 8.3 Hz,1H), 8.17 (s, 1H), 8.10 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 7.8 Hz,1H), 7.26-7.14 (m, 2H), 4.90 (s, 1H), 3.80-3.69 (m, 1H), 3.65-3.60 (m, 1H),3.57-3.46 (m, 2H), 3.43-3.39 (m, 1H), 3.43-3.28 (m, 3H), 3.28-3.04 (m, 3H),2.55-2.44 (m, 1H), 2.37 (s, 1H), 1.67 (s, 9H), 1.48 (d, J = 6.8 Hz, 4H),1.37 (s, 9H);ES−LCMS m/z 672.4 [M+H]+。
ステップ4:(3R)−N−[2−(5−フルオロ−3−ピリジル)−8−(2−メトキシ−1−メチル−エチル)ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−イル]−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−アミン
ステップ4:(3R)−N−[2−(5−フルオロ−3−ピリジル)−8−(2−メトキシ−1−メチル−エチル)ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−イル]−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−アミン
DCM(20mL)中のtert−ブチル(3R)−3−[tert−ブトキシカルボニル−[2−(5−フルオロ−3−ピリジル)−8−(2−メトキシ−1−メチル−エチル)ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−イル]アミノ]−1,2,3,4−テトラヒドロカルバゾール−9−カルボキシレート(140mg、183.40μmol、1当量)の溶液に、TFA(6.18g、54.19mmol、4.01mL、295.46当量)を添加した。混合物を25℃で2時間撹拌した。混合物に水(30mL)を添加し、DCM(30mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、残留物を得、これを分取TLC(PE/EtOAc=1/1、Rf=0.50)により精製して、(3R)−N−[2−(5−フルオロ−3−ピリジル)−8−(2−メトキシ−1−メチル−エチル)ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−イル]−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−アミン(80mg、135.73μmol、収率74.0%、純度80.0%)を黄色固体として得た。1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ ppm 9.52 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.47 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 7.93-7.85 (m, 2H), 7.52-7.43 (m, 1H), 7.35 (d, J = 7.9Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.14-7.10 (m, 1H), 6.73 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 5.00-4.90 (s, 1H), 3.81-3.69 (m, 2H), 3.65-3.56 (m, 1H), 3.40(d, J = 0.9 Hz, 4H), 3.03-2.91 (m, 3H), 2.41-2.26 (m, 2H), 1.43 (dd, J= 1.7, 7.0 Hz, 3H);ES−LCMS m/z 472.2 [M+H]+。
ステップ5:(3R)−N−[2−(5−フルオロ−3−ピリジル)−8−[(1R)−2−メトキシ−1−メチル−エチル]ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−イル]−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−アミン(I−64a)および(3R)−N−[2−(5−フルオロ−3−ピリジル)−8−[(1S)−2−メトキシ−1−メチル−エチル]ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−イル]−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−アミン(I−64b)
ステップ5:(3R)−N−[2−(5−フルオロ−3−ピリジル)−8−[(1R)−2−メトキシ−1−メチル−エチル]ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−イル]−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−アミン(I−64a)および(3R)−N−[2−(5−フルオロ−3−ピリジル)−8−[(1S)−2−メトキシ−1−メチル−エチル]ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−イル]−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−アミン(I−64b)
EtOAc(15mL)中の(3R)−N−[2−(5−フルオロ−3−ピリジル)−8−[1−(メトキシメチル)ビニル]ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−イル]−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−アミン(200mg、404.67μmol、1当量)の溶液に、Pd/C(200mg、純度10%)およびH2(30psi)を添加した。混合物を20℃で1時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物に水(30mL)を添加し、酢酸エチル(30mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、残留物を得、これを分取HPLC(カラム:Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4μm;移動相:[水(0.05%HCl)−ACN];B%:66%〜86%、10分)により精製し、続いて凍結乾燥して、生成物を得、これをSFC(カラム:DAICEL CHIRALCEL OJ−H(250mm*30mm、5μm);移動相:[0.1%NH3・H2O EtOH];B%:40%〜40%、分)により分離して、ピーク1およびピーク2を得た。これらのピークの一方を減圧下で濃縮して、残留物を得、これをMeCN(20mL)およびH2O(40mL)に溶解させ、次いで凍結乾燥して、エナンチオマー(19.7mg、41.78μmol、収率10.3%、純度100.0%、Rt=5.188、ee=99.76%、[α]23.9 D=+61.81(DMSO、c=0.11g/100mL))を白色固体として得た。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.52 (s, 1H), 8.56 (d, J = 3.1Hz, 1H), 8.44 (td, J = 2.3, 9.5 Hz, 1H), 7.96-7.87 (m, 2H), 7.47 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.20-7.09 (m, 2H), 6.74 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 5.00-4.90 (m, 1H), 3.77-3.70 (m, 1H), 3.60 (dd, J= 6.7, 9.4 Hz, 1H), 3.47-3.33 (m, 5H), 3.05-2.91 (m, 3H), 2.39-2.25 (m, 2H),1.43 (d, J = 7.0 Hz, 3H);ES−LCMS m/z 472.2 [M+H]+。これらのピークの他方を濃縮して、残留物を得、これをMeCN(20mL)およびH2O(40mL)に溶解させ、次いで凍結乾燥して、他方のエナンチオマー(18.2mg、38.60μmol、収率9.5%、純度100%、Rt=5.706分、ee=99.23%、[α]23.9 D=+37.89(DMSO、c=0.095g/100mL))を白色固体として得た。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.52 (s, 1H), 8.56 (d, J = 2.3Hz, 1H), 8.44 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.89 (s, 2H), 7.48 (d, J = 7.4Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.21-7.09 (m, 2H), 6.73 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 5.00-4.90 (m, 1H), 3.74 (dd, J = 6.3, 9.0 Hz, 1H), 3.59(dd, J = 6.7, 9.0 Hz, 1H), 3.46-3.33 (m, 5H), 3.09-2.90 (m, 3H),2.42-2.27 (m, 2H), 1.43 (d, J = 7.0 Hz, 3H);ES−LCMS m/z 472.2 [M+H]+。
(実施例67)
化合物I−65a、I−65bおよびI−65cの合成
合成スキーム
ステップ1:3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ブタ−3−エン−1−オール
(実施例67)
化合物I−65a、I−65bおよびI−65cの合成
トルエン(40mL)中のブタ−3−イン−1−オール(3g、42.80mmol、3.24mL、1当量)の溶液に、CuCl(423.74mg、4.28mmol、0.1当量)、t−BuONa(617.02mg、6.42mmol、0.15当量)およびビス(ピナコレート)ジボロン(11.96g、47.08mmol、1.1当量)を添加した。混合物を脱気し、N2で3回パージし、次いでトリtert−ブチルホスホニウム;テトラフルオロボレート(1.49g、5.14mmol、0.12当量)を反応混合物に添加した。混合物を脱気し、N2で3回パージした。次いで、その混合物に、MeOH(2.74g、85.60mmol、3.46mL、2当量)をN2雰囲気下で0℃において滴下添加した。混合物全体を0℃で1時間撹拌した。反応をMeOH(10mL)でクエンチし、セライトパッドを介して濾過し、DCM(10mL×2)で洗浄した。濾液を濃縮して、残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(PE/EtOAc=10/1〜5/1、TLC:PE/EtOAc=1/1、Rf=0.50)により精製して、3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ブタ−3−エン−1−オール(1.6g、8.08mmol、収率18.9%)を白色油状物として得た。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 5.91 (s, 1H), 5.72 (s, 1H), 3.69 (s,2H), 2.44 (s, 2H), 1.28 (s, 12H);ES−LCMS m/z 199.1 [M+H]+。
ステップ2:2−(3−メトキシ−1−メチレン−プロピル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン
ステップ2:2−(3−メトキシ−1−メチレン−プロピル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン
DCM(20mL)中の3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ブタ−3−エン−1−オール(1.6g、8.08mmol、1当量)の溶液に、トリメチルオキソニウム;テトラフルオロボレート(1.43g、9.69mmol、1.2当量)およびN1,N1,N8,N8−テトラメチルナフタレン−1,8−ジアミン(2.08g、9.69mmol、1.2当量)を添加した。混合物を20℃で12時間撹拌した。混合物を濾過し、濾過したケーキをDCM(10mL×2)で洗浄した。濾液を濃縮して、残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(PE/EtOAc=10/1〜3/1、TLC:PE/EtOAc=3/1、Rf=0.60)により精製して、2−(3−メトキシ−1−メチレン−プロピル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(970mg、3.98mmol、収率49.3%、純度87.0%)を黄色油状物として得た。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 5.84 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 5.69(s, 1H), 3.47 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.33 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 2.44(t, J = 6.7 Hz, 2H), 1.27 (s, 12H);ES−LCMS m/z 213.1 [M+H]+。
ステップ3:(3R)−N−[2−(5−フルオロ−3−ピリジル)−8−(3−メトキシ−1−メチレン−プロピル)ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−イル]−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−アミン
ステップ3:(3R)−N−[2−(5−フルオロ−3−ピリジル)−8−(3−メトキシ−1−メチレン−プロピル)ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−イル]−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−アミン
1,4−ジオキサン(9mL)およびH2O(3mL)中の2−(3−メトキシ−1−メチレン−プロピル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(350mg、1.44mmol、1.10当量)、(3R)−N−[2−(5−フルオロ−3−ピリジル)−8−ヨード−ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−イル]−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−アミン(800mg、1.31mmol、1当量)およびCs2CO3(853.44mg、2.62mmol、2当量)の溶液に、Pd(dppf)Cl2(95.83mg、130.97μmol、0.1当量)を添加した。混合物を脱気し、N2で3回パージし、次いでN2雰囲気下で110℃において30分間撹拌した。反応混合物を、ES10655−104頁の別のバッチと合わせた。混合物に水(20mL)を添加し、EtOAc(30mL×3)で抽出し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(PE/EtOAc=100/1〜20/1、TLC:PE/EtOAc=1/1、Rf=0.60)により精製して、(3R)−N−[2−(5−フルオロ−3−ピリジル)−8−(3−メトキシ−1−メチレン−プロピル)ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−イル]−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−アミン(430mg、835.03μmol、収率63.8%、純度93.9%)を黄色固体として得た。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.53 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.45 (d, J= 1.5, 9.5 Hz, 1H), 8.15-8.04 (m, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.48 (d, J = 7.6Hz, 1H), 7.35 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.6 Hz, 1H),7.16-7.10 (m, 1H), 6.78 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.01-5.89 (m, 1H), 5.21 (s,1H), 4.98 (s, 1H), 3.73-3.63 (m, 2H), 3.43-3.36 (m, 4H), 3.04-2.95 (m, 5H),2.42-2.33 (m, 2H);ES−LCMS m/z 484.4 [M+H]+。
ステップ4:(3R)−N−[2−(5−フルオロ−3−ピリジル)−8−[(1S)−3−メトキシ−1−メチル−プロピル]ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−イル]−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−アミン(I−65a)および(3R)−N−[2−(5−フルオロ−3−ピリジル)−8−[(1R)−3−メトキシ−1−メチル−プロピル]ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−イル]−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−アミン(I−65b)
ステップ4:(3R)−N−[2−(5−フルオロ−3−ピリジル)−8−[(1S)−3−メトキシ−1−メチル−プロピル]ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−イル]−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−アミン(I−65a)および(3R)−N−[2−(5−フルオロ−3−ピリジル)−8−[(1R)−3−メトキシ−1−メチル−プロピル]ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−イル]−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−アミン(I−65b)
EtOH(5mL)およびEtOAc(5mL)中の(3R)−N−[2−(5−フルオロ−3−ピリジル)−8−(3−メトキシ−1−メチレン−プロピル)ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−イル]−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−アミン(430mg、835.03μmol、1当量)の溶液に、Pd/C(400mg、純度10%)をN2雰囲気下で添加し、混合物をH2(30psi)雰囲気下で撹拌した。混合物を20℃で1時間撹拌した。混合物を濾過し、濾過したケーキをEtOAc(15mL×3)で洗浄し、次いで濾液を濃縮して、残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(PE/EtOAc=100/1〜20/1、TLC:PE/EtOAc=1/1、Rf=0.6)により精製して、生成物を得、これをSFC(塩基性条件;カラム:DAICEL CHIRALPAK AS−H(250mm*30mm、5um);移動相:[0.1%NH3・H2O EtOH];B%:40%〜40%)により分離して、ピーク1およびピーク2を得た。これらのピークの一方を濃縮し、次いで凍結乾燥して、エナンチオマー(72.33mg、144.57μmol、収率17.3%、純度97.1%、Rt=6.493、ee=100.0%、[α]19.5 D=+22.64(MeOH、c=0.106g/100mL))を白色固体として得た。1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 9.39 (s, 1H), 8.52 (d, J = 2.7Hz, 1H), 8.48 (td, J = 2.0, 9.7 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.37 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.03 (t, J = 7.2 Hz,1H), 6.98-6.93 (m, 1H), 4.85- 4.81 (m, 1H), 3.43-3.34 (m, 2H), 3.30-3.23 (m,5H), 3.07-2.88 (m, 3H), 2.41-2.34 (m, 1H), 2.29-2.20 (m, 1H), 2.12-2.03 (m,1H), 1.96 (d, J = 6.7, 13.5 Hz, 1H), 1.40 (d, J = 7.0 Hz, 3H);ES−LCMS m/z 486.2。これらのピークの他方を、減圧下で濃縮し、次いで凍結乾燥して、他方のエナンチオマー(79.71mg、157.09μmol、収率18.8%、純度95.7%、Rt=6.912、ee=96.96%、[α]19.6 D=+18.00(MeOH、c=0.100g/100mL))を白色固体として得た。1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 9.42 (s, 1H), 8.52 (s, 2H), 7.98 (d, J= 3.4 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.1 Hz,1H), 7.06-7.02 (m, 1H), 6.98-6.94 (m, 1H), 4.85 (s, 1H), 3.43-3.36 (m, 2H),3.29 (d, J = 1.2 Hz, 5H), 3.07-2.91 (m, 3H), 2.39 (s, 1H), 2.36-2.35 (m,1H), 2.12-2.06 (m, 1H), 2.02-1.96 (m, 1H), 1.43-1.40 (m, 3H);ES−LCMS m/z 486.3 [M+H]+。
(実施例68)
化合物I−66a、I−66bおよびI−66cの合成
合成スキーム
ステップ1:(6R)−6−[[2−(5−フルオロ−3−ピリジル)−8−イソプロピル−ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−イル]アミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロ−2H−イソキノリン−1−オン(I−66a)および(6S)−6−[[2−(5−フルオロ−3−ピリジル)−8−イソプロピル−ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−イル]アミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロ−2H−イソキノリン−1−オン(I−66b)
(実施例68)
化合物I−66a、I−66bおよびI−66cの合成
H2O(2mL)に、H2SO4(11.04g、112.56mmol、6.00mL、785.07当量)を添加した。N6−[2−(5−フルオロ−3−ピリジル)−8−イソプロピル−ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−イル]−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−1,6−ジアミン(60mg、143.38μmol、1当量)を添加した。溶液を0℃に冷却し、NaNO2(9.89mg、143.38μmol、1当量)を添加した。混合物を0℃で0.5時間撹拌し、次いで75℃で12時間撹拌した。反応混合物をH2O(20mL)で希釈し、pH=8になるまでNaOH水溶液(15%)で塩基性にし、EtOAc(30mL×3)で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、キラルSFC(カラム:DAICEL CHIRALPAK AD−H(250mm*30mm、5um);移動相:[0.1%NH3・H2O/IPA];B%:35%〜35%)により分離して、ピーク1およびピーク2を得た。これらのピークの一方を濃縮して、残留物を得、これを分取HPLC(カラム:Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4um;移動相:[水(0.05%HCl)−ACN];B%:49%〜69%、10分)により精製した。所望の画分を減圧下で濃縮した。残留物を水(20mL)で希釈し、pH=9になるまで飽和Na2CO3水溶液で塩基性にし、EtOAc(50mL×5)で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を凍結乾燥して、エナンチオマー(22.78mg、収率35.14%、純度100%、SFC:Rt=5.546、ee=100.000%、[α]20.8 D=−27.6(DMSO、c=0.058g/100mL))を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.29(br s, 1H), 9.36 (s, 1H), 8.93 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.68 (d, J =2.8 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.12 (d, J =6.0 Hz, 1H), 5.93 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.70-4.60 (m, 1H), 3.30-3.26 (m,1H), 3.20-3.10 (m, 1H), 2.86 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.70-2.60 (m, 1H),2.10-2.00 (m, 1H), 1.93-1.80 (m, 1H), 1.33 (d, J = 7.2 Hz, 6H);ES−LCMS m/z 420.2 [M+H]+。これらのピークの他方を、減圧下で濃縮して、残留物を得、これを分取HPLC(カラム:Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4um;移動相:[水(0.05%HCl)−ACN];B%:49%〜69%、10分)により精製した。所望の画分を減圧下で濃縮した。残留物を水(20mL)で希釈し、pH=9になるまで飽和Na2CO3水溶液で塩基性にし、EtOAc(50mL×5)で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を凍結乾燥して、他方のエナンチオマー(21.73mg、SFC:Rt=5.863、ee=100.000%、[α]21.0 D=+21.9(DMSO、c=0.064g/100mL))を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.29(br s, 1H), 9.36 (s, 1H), 8.93 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.68 (d, J =2.8 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 5.94(d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.70-4.60 (m, 1H), 3.30-3.26 (m, 1H), 3.20-3.10 (m,1H), 2.86 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.70-2.60 (m, 1H), 2.12-2.04 (m, 1H),1.94-1.81 (m, 1H), 1.34 (d, J = 7.2 Hz, 6H);ES−LCMS m/z 420.2 [M+H]+。
(実施例69)
化合物I−67の合成
合成スキーム
ステップ1:2−モルホリノエチル(3R)−3−[[2−(5−フルオロ−3−ピリジル)−8−イソプロピル−ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−イル]アミノ]−1,2,3,4−テトラヒドロカルバゾール−9−カルボキシレート
(実施例69)
化合物I−67の合成
THF(3mL)中の(3R)−N−[2−(5−フルオロ−3−ピリジル)−8−イソプロピル−ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−イル]−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−アミン(784.00mg、1.78mmol、1当量)の溶液に、NaH(106.54mg、2.66mmol、純度60%、1.5当量)を添加した。混合物を0℃で0.5時間撹拌した。次いで、カルボノクロリド酸トリクロロメチル(1.05g、5.33mmol、642.62μL、3当量)を添加した。混合物を25℃で12時間撹拌した。混合物に2−モルホリノエタノール(465.86mg、3.55mmol、435.39μL、2当量)を添加した。混合物を60℃で12時間撹拌した。反応混合物をH2O(30mL)で希釈し、EtOAc(30mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(30mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(PE/EtOAc=100/1〜0/1)により精製した。所望の画分を濃縮して、残留物を得、これを分取HPLC(カラム:Agela DuraShell C18 250*25mm*10um;移動相:[水(0.04%NH3・H2O+10mMのNH4HCO3)−ACN];B%:72%〜100%、10分)により精製した。所望の画分を凍結乾燥して、2−モルホリノエチル(3R)−3−[[2−(5−フルオロ−3−ピリジル)−8−イソプロピル−ピラゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−4−イル]アミノ]−1,2,3,4−テトラヒドロカルバゾール−9−カルボキシレート(29.21mg、48.06μmol、収率38.2%、純度98.5%、[α]19.6 D=−10.0(MeOH、c=0.020g/100mL)、[α]20.2 D=−9.1(DMSO、c=0.022g/100mL))を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CD3OD)δ ppm 9.43(s, 1H), 8.63-8.47 (m, 2H), 8.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.46(d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.33-7.20 (m, 2H), 4.90-4.88 (m, 1H), 4.66-4.52 (m,2H), 3.72 ( t, J = 4.3 Hz, 4H), 3.30 (d, J = 6.7 Hz, 4H),3.01-2.82 (m, 3H), 2.63 (s, 4H), 2.42 (s, 1H), 2.27 (s, 1H), 1.44 (d, J =7.0 Hz, 6H);ES−LCMS m/z 599.4 [M+H]+。
本発明者らは、多数の本発明の実施形態を記載してきたが、本発明者らの基本的な実施例は、本発明の化合物および方法を利用する他の実施形態を提供するために改変することができると理解される。したがって、本発明の範囲は、例示によって提示されている具体的な実施形態によってではなく、添付の特許請求の範囲によって規定されるべきであることを理解されよう。
Claims (22)
- 式Iの化合物
環Aは、
各pは、原子価が許容する限り、独立に、0、1、または2であり、
各R1は、独立に、R、−C(O)R、−C(O)OR、−SO2R、−C(O)N(R)2、または−SO2RN(R)2から選択され、
各Rは、独立に、水素、重水素、あるいはC1〜6脂肪族、3〜8員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式炭素環式環、フェニル、8〜10員の二環式芳香族炭素環式環;窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜8員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環式環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員の単環式複素芳香族環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される1〜5個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式複素芳香族環から選択される必要に応じて置換されている基であるか、あるいは同じ窒素上の2個のRは、それらの介在する原子と一緒になって、前記窒素に加えて、酸素、窒素または硫黄から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員の飽和の、部分的に不飽和の、または芳香族の環を形成し、
Rx、Ry、およびRzのそれぞれは、独立に、R、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−OR、−SR、−N(R)2、−N(R)C(O)R、−C(O)N(R)2、−C(O)N(R)OR、−N(R)C(O)N(R)2、−N(R)C(O)OR、−OC(O)N(R)2、−N(R)SO2R、−SO2RN(R)2、−C(O)R、−C(O)OR、−OC(O)R、−C(O)OR、−S(O)Rもしくは−SO2Rから選択されるか、または
隣接する原子上の2個のRzは、それらの介在する原子と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される0〜2個のヘテロ原子を有する3〜7員の飽和の、部分的に不飽和のもしくは芳香族の環を形成するか、
同じ炭素上の2個のRxは、一緒になって、=Oもしくは=Sを形成するか、または
同じ炭素上の2個のRyは、一緒になって、=Oもしくは=Sを形成し、
mおよびnのそれぞれは、独立に、1、2、3、4、または5であり、
環Bは、存在しないか、あるいは4〜8員の飽和もしくは部分的に不飽和の炭素環式環;フェニル、7〜10員の二環式の部分的に不飽和のもしくは芳香族の炭素環式環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員の単環式複素芳香族環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式の部分的に不飽和のもしくはヘテロアリールの環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する12〜15員の部分的に不飽和のもしくは芳香族の三環式環であり、
環Cは、フェニル、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員の飽和の、部分的に不飽和のもしくはヘテロアリールの環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を有する8〜10員の二環式の部分的に不飽和のもしくはヘテロアリールの環であり、
L1は、共有結合、または必要に応じて置換されているC1〜6員の直鎖もしくは分岐の二価の炭化水素鎖であり、ここで、L1のメチレン単位は、−Cy−、−O−、−S−、−NR−、−C(O)−、−C(O)O−、−OC(O)−、−C(O)N(R)−、−N(R)C(O)−、−SO2−、−N(R)SO2−、または−SO2N(R)−Sで必要に応じて置き換えられており、
−Cy−は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される0〜2個のヘテロ原子を有する3〜8員の二価の飽和の、部分的に不飽和のもしくは芳香族の単環式環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される0〜3個のヘテロ原子を有する8〜10員の二価の飽和の、部分的に不飽和のもしくは芳香族の二環式環であり、
ただし、環Aが、
- 前記化合物が、表1に図示されるものから選択される、請求項1に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
- 請求項1に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、および薬学的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクルを含む組成物。
- AHRの阻害をそれを必要とする患者において行う方法であって、前記患者に、請求項1に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む、方法。
- 生物学的試料におけるAHRを阻害する方法であって、前記生物学的試料を、請求項1に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩と接触させるステップを含む、方法。
- AHR媒介性障害の処置をそれを必要とする患者において行う方法であって、前記患者に、請求項1に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む、方法。
- 前記AHR媒介性障害が、がんである、請求項17に記載の方法。
- 前記AHR媒介性障害が、炎症性障害である、請求項17に記載の方法。
- 前記化合物または薬学的に許容されるその塩が、薬学的に許容される組成物の一部として投与される、請求項17に記載の方法。
- 前記化合物または薬学的に許容されるその塩が、経口投与される、請求項17に記載の方法。
- 前記化合物または薬学的に許容されるその塩が、前記患者の体重1kg当たり0.01〜100mgの範囲で投与される、請求項18に記載の方法。
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