KR20210080378A - 비만의 치료 - Google Patents

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치앙 제이. 리
졸탄 데어다크
다코 스테바노비치
지펭 리우
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1글로브 바이오메디칼 씨오., 엘티디.
1글로브 헬스 인스티튜트 엘엘씨
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Abstract

본 발명은 인간을 포함하는 포유동물 대상에서 비만 또는 과체중 및 이와 밀접하게 관련된 동반 질환을 치료 또는 예방하는 신규한 방법을 제공한다.

Description

비만의 치료
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2018년 9월 18일자에 출원된 동시 계류중인 미국 가특허 출원 연속 번호 제62/732,650호의 우선권 및 이익을 주장하며, 이 출원은 그의 전체가 본원에 참고 인용된다.
기술 분야
본 발명은 일반적으로 대상에서 비만 및 비만 관련 병태 및 장애를 치료하는 방법 및 이의 관련 조성물에 관한 것이다.
전 세계적으로 비만은 공중 보건에 대한 주요 위협이 되고 있으며, 그 결과, 많은 가족과 국가에 막대한 재정적 부담을 가져오고 있다. 체질량 지수(BMI: Body Mass Index) ≥ 30 kg/m2인 비만 성인은 전 세계적으로 약 6억 명으로 추정된다. 소아 비만은 장기적인 건강 문제로 이어질 수 있는 종종 무시된 병태이기 때문에 특히 우려된다. 미국에서만 지난 수십 년 동안 성인 비만율이 상당히 증가하고 있다.
비만은 II형 진성 당뇨병(type II diabetes mellitus), 심혈관 질환, 비알코올성 지방간 질환(NAFLD: non-alcoholic fatty liver disease), 대사 증후군, 다낭성 난소 증후군(PCOS: polycystic ovary syndrome), 폐쇄성 수면 무호흡증, 골관절염, 및 여러 형태의 암(자궁내막, 식도, 위, 간, 신장, 다발성 골수종, 수막종, 결장직장, 담낭, 유방 등)을 포함한 관련 질환의 잘 확립된 위험 인자이다. 비만에 대한 고정관념이 만연한 사회에서, 과체중인 사람들은 또한 수많은 심리적 및 사회적 도전에 직면하고, 종종 낮은 자존감, 편견 및 차별로 고통받는다.
임상적으로 유의한 체중 감소(> 5%)는 심혈관 질환(CVD: cardiovascular disease)의 위험 인자를 감소시키고, 다양한 암 및 II형 당뇨병의 발병을 지연 또는 예방하며, 궁극적으로 삶의 질을 향상시킬 수 있다. 그러나, 대부분의 환자는 현행 치료법으로 지속적이고 임상적으로 유의한 체중 감소를 달성할 수 없다.
현재 비만 수술은, 절차의 비가역성, 출혈을 포함하는 수술기 주위의 위험, 문합 누출, 감염, 내부 탈장, 영양 결핍, 식후 저혈당증, 사망, 및 높은 재정 비용을 포함하는 상당한 한계가 있지만, 비만에 대한 가장 효과적인 치료이다.
비만 및 밀접하게 관련된 병태/장애에 대한 효과적인 치료 및/또는 예방에 대한 충족되지 않은 요구가 계속되고 있다.
발명의 개요
본 발명은 이러한 요구를 해소하기 위한 것이다. 본 발명은 본 발명의 화합물을 사용하는 신규한 방법(하기에서 상세히 기술된 실시양태)을 제공한다. 한 양상에서, 본 발명은, 인간을 포함하는 포유동물에서 비만 또는 과체중을 치료 또는 예방하는 방법으로서, 이를 필요로 하는 포유동물 대상에게, 인간을 포함하는 포유동물에서 비만 또는 과체중의 치료 또는 예방에 효과적인 본 발명의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 호변 이성질체, 또는 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 에스테르 또는 프로드러그, 및 약제학적으로 허용 가능한 부형제, 담체 또는 희석제를 포함하는 약제학적 조성물의 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다.
또 다른 양상에서, 본 발명은, 인간을 포함하는 포유동물에서 II형 진성 당뇨병을 치료 또는 예방하는 방법으로서, 이를 필요로 하는 포유동물 대상에게, 인간을 포함하는 포유동물에서 II형 진성 당뇨병의 치료 또는 예방에 효과적인 본 발명의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 호변 이성질체, 또는 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 에스테르 또는 프로드러그, 및 약제학적으로 허용 가능한 부형제, 담체 또는 희석제를 포함하는 약제학적 조성물의 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다.
또 다른 양상에서, 본 발명은, 인간을 포함하는 포유동물에서 대사 증후군을 치료 또는 예방하는 방법으로서, 이를 필요로 하는 포유동물 대상에게, 인간을 포함하는 포유동물에서 대사 증후군의 치료 또는 예방에 효과적인 본 발명의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 호변 이성질체, 또는 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 에스테르 또는 프로드러그, 및 약제학적으로 허용 가능한 부형제, 담체 또는 희석제를 포함하는 약제학적 조성물의 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다.
한 양상에서, 본 발명은 비만 또는 과체중과 관련된 것으로 알려진 증상 또는 징후, 예컨대 과도한 체중, 과도한 지방, 상승된 BMI ≥ 30 kg/m2 또는 25　kg/m2을 적어도 포함하는 이환율 또는 사망률을 감소, 개선 또는 제거하는 방법을 제공한다.
한 양상에서, 본 발명은 II형 진성 당뇨병과 관련된 것으로 알려진 증상 또는 징후, 예컨대 인슐린 저항성, 빈뇨, 갈증 증가, 배고픔 증가를 적어도 포함하는 이환율 또는 사망률을 감소, 개선 또는 제거하는 방법을 제공한다.
한 양상에서, 본 발명은 대사 증후군과 관련된 것으로 알려진 증상 또는 징후, 예컨대 혈압 상승, 공복 혈장 글루코오스(fasting plasma glucose) 상승, 높은 혈청 트리글리세리드, 낮은 고밀도 리포단백질(HDL: high-density lipoprotein) 수준, 및 허리둘레 상승을 적어도 포함하는 이환율 또는 사망률을 감소, 개선, 또는 제거하는 방법을 제공한다.
한 특징에서, 본 발명의 방법은, 조합 요법의 일부로서, 인슐린 감작 약제, 당뇨병 약제, 대사 증후군을 위한 약제 또는 치료제, 및 체중 감소 약제로 구성되는 군으로부터 선택된 추가 제제를 투여하는 추가 단계를 더 포함한다.
다양한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 본 발명의 상세한 설명에서 하기 기술된 바와 같은 화학식 I-X 중 하나이다.
다양한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기에서 보다 상세히 기술된 바와 같은 다음의 8가지 화합물: 화합물 9, 화합물 15-3, 화합물 12, 화합물 10-1, 화합물 15-1, 화합물 14-3, 화합물 5 및 화합물 7-1 중 하나이다.
추가의 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기에서 보다 상세히 기술된 바와 같은 다음의 15가지 화합물: 화합물 13-3-1, 화합물 13-3-2, 화합물 13-3-3, 화합물 13-3-5, 화합물 13-3-6, 화합물 13-3-7, 화합물 13-3-10, 화합물 13-3-11, 화합물 001, 화합물 004, 화합물 006, 화합물 013, 화합물 132, 화합물 133, 및 화합물 134 중 하나이다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 일반적으로 본원에 개시된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 에스테르 또는 프로드러그, 및 약제학적으로 허용 가능한 부형제, 담체 또는 희석제를 포함하는 약제학적 조성물 뿐만 아니라 이의 용도에 관한 것이다.
한 특징에서, 본 발명은 일반적으로 본원에 개시된 하나 이상의 조성물을 사용하여 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에 대하여 체중을 감소시키거나 또는 체중 증가를 예방하는 방법에 관한 것이다. 치료는 치료 전후에 대상/환자를 평가함으로써 치료의 성공을 평가하는 추가 단계를 더 포함할 수 있다.
도 1a-1d는 (1a) 화합물 14-3 처리 동안 체중 변화; (1b) 안락사 당시의 체중; (1c) 화합물 14-3 처리 동안 매일 정규화된 칼로리 섭취량; 및 (1d) 화합물 14-3 처리 동안 매일 정규화된 물 섭취량에 대한 생체내 동물 데이터를 나타낸다.
도 2a-2c는 (2a) 분변 트리글리세리드 함량; (2b) 식욕 조절 분자 매개체의 유전자 발현 수준; 및 (2c) 갈색 지방 조직 활성화에 대한 마커의 유전자 발현 수준에 대한 생체내 동물 데이터를 나타낸다.
도 3a-3d는 (3a) 부고환 지방 패드 중량; (3b) 부고환 지방/체중 비; (3c) 편측 서혜 지방 패드 중량; 및 (3d) 서혜 지방/체중 비에 대한 생체내 동물 데이터를 나타낸다.
도 4a-4c는 (4a) eWAT 내장 조직; (4b) X200 필드에서 지방 세포의 총 수; 및 (4c) eWAT에서 TGFc 유전자 발현에 대한 생체내 동물 데이터를 나타낸다.
도 5a-5b는 (5a) iWAT 내장 조직; 및 (5b) X200 필드에서 지방 세포의 총 수에 대한 생체내 동물 데이터를 나타낸다.
도 6a-6e는 다음의 유전자 발현: (6a) RAR 관련 고아 수용체 알파(RORA); (6b) 아실 조효소 A 데히드로게나아제, C-4 내지 C-12 직쇄(ACADM); (6c) 퍼옥시좀 아실 조효소 A 옥시다아제 1(ACOX1); (6d) 말로닐 CoA 데카르복실라아제(MLYCD); 및 (6e) 포스포에놀 피루베이트 카르복시키나아제(PEPCK)에 대한 생체내 동물 데이터를 나타낸다,
도 7a-7c는 (7a) 혈청 FGF21 수준; (7b) FGF21의 유전자 발현; 및 (7c) 혈청 렙틴 수준에 대한 생체내 동물 데이터를 나타낸다.
도 8a-8b는 (8a) 본 발명의 화합물(화합물 14-3)로 처리한 후 NAFLD의 현저한 개선; 및 (8b) 화합물 14-3으로 처리한 후 더 낮은 간/체중 비에 대한 생체내 동물 데이터를 나타낸다.
도 9a-9e는 (9a) 경구 글루코오스 내성 테스트(OGTT: oral glucose tolerance test) 동안 혈액 글루코오스 수준; (9b) OGTT 동안 곡선 아래 면적; (9c) OGTT 동안 120 min에서의 혈액 글루코오스 수준; (9d) 복강내 인슐린 내성 테스트(ITT) 동안의 혈액 글루코오스 수준; 및 (9e) ITT 동안 곡선 아래 면적에 대한 생체내 동물 데이터를 나타낸다.
도 10a-10c는 본 발명의 화합물이 인간 간 세포 배양에서 트리글리세리드 축적에 어떤 영향을 미치는지 알아보기 위해 설계된 테스트에 대한 데이터를 나타낸다. 도 10a-10c는 본 발명의 화합물의 다양한 실시양태가 주어진 샘플에서 각기 사용될 때 세포내 트리글리세리드의 축적에 대한 정량화 데이터를 나타낸다: 화합물 14-3(*: 상응하는 배양 배지에서 DMSO 대 화합물 14-3; #: 대조 배지(왼쪽 2개 칼럼) 대 팔미톨레산(POA) 배지(오른쪽 2개 칼럼); p <0.05)(도 10a); 화합물 14-3과 비교된 POA 배지에서 9가지 다른 실시양태로부터의 효과(도 10b); 화합물 14-3과 비교된 POA 배지에서 7가지 상이한 실시양태로부터의 효과(도 10c).
정의
명세서 및 청구범위에서 사용된 바와 같이, 단수 형태는, 문맥이 달리 명확하게 지시하지 않는 한, 복수 참조를 포함한다. 예를 들어, 용어 "세포"는 이의 혼합물을 포함하는 복수의 세포들을 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "약" 또는 "대략"은 숫자와 함께 사용될 때 참조된 숫자의 5, 10 또는 15% 내의 임의의 숫자를 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "대상"은 이것으로 제한되는 아니지만, 특정 치료의 수용자가 되는 인간, 비인간 영장류, 설치류, 개 등을 포함하는 임의의 동물(예컨대, 포유동물)을 의미한다. 전형적으로, 용어 "대상" 및 "환자"는 인간 대상과 관련하여 본원에서 상호 교환적으로 사용된다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "비만"은 체지방이 축적되어 대상의 건강에 부정적인 영향을 줄 가능성이 있거나 또는 이미 부정적인 영향을 준 의학적 병태를 의미한다. 비만에 일반적으로 사용되는 한 가지 임계값은 사람의 체중을 그 사람의 키의 제곱으로 나누어 계산된 체질량 지수(BMI)로, 30 kg/m2 이상이며, 아시아-오세아니아 지역 및 WHO 서태평양 지역을 제외하면 25　kg/m2 이상의 값을 사용할 수 있다(Kanazawa et al., World Review of Nutrition and Dietetics.　94:1-12 (2005)). 아시아-오세아니아 지역 및 WHO 서태평양 지역 이외의 지역에서는, 25-30 kg/m2 범위의 BMI가 "과체중"으로 간주된다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "대사 증후군" 또는 "인슐린 저항성 증후군"은 다음의 5가지 의학적 병태 중 적어도 3가지를 갖는 것을 의미한다: 복부(중심부) 비만, 혈압 상승, 공복 혈장 글루코오스 상승, 높은 혈청 트리글리세리드, 및 낮은 고밀도 리포단백질(HDL) 수준. 증후군의 정확한 원인은 아직 연구 중이지만, 다음의 위험 요인이 증후군의 발병에 기여할 가능성이 높은 것으로 간주된다: 고당 또는 고칼로리 식이, 비만, 인슐린 저항성, 좌식 생활 방식, 스트레스 및 노화. 다양한 진단 기준이 상이한 조직에 의해 제안되었으며, 여기서 주요 차이점은 중심부 비만 측정으로 나타난다. 진단 기준을 통합하려는 시도에서, 여러 주요 조직은 5가지 측정 중 3가지 비정상적인 결과가 대사 증후군의 임상 진단 결과가 되어야 하며, 한편 허리 측정은 계속해서 유용한 예비 선별 도구이지만 의무적인 것은 아니라는 것에 동의하였다(Alberti et al. Circulation 2009 Oct 20;120(16):1640-1645). 진단 구분 점의 예시적인 세트는 다음과 같다: 허리둘레 상승에 대하여: 인구 및 국가별 정의; 트리글리세리드(또는 이에 대한 약물 치료) 상승에 대하여: ≥150 mg/dL(1.7 mmol/L); 고밀도 리포단백질 콜레스테롤(HDL-C)(또는 이에 대한 약물 치료) 감소에 대하여: 남성에서 <40 mg/dL(1.0 mmol/L); 여성에서 <50 mg/dL(1.3 mmol/L); 혈압 트리글리세리드(또는 이에 대한 약물 치료) 상승에 대하여: 수축기 BP ≥130 및/또는 확장기 BP ≥85mmHg; 공복 글루코오스 트리글리세리드(또는 이에 대한 약물 치료) 상승에 대하여: <100 mg/dL.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "치료하다", "치료하는" 및 "치료"는 이들의 통상적이고 관례적인 의미를 가지며, 다음의 것들: 질환 또는 병태(예컨대, 당뇨병)의 증상의 중증도, 빈도 및/또는 진행의 차단, 개선 또는 감소 또는 대상에서 장애 또는 질환의 퇴행 또는 정체 유도 중 하나 이상을 포함한다. 치료는 본 발명의 방법이 실행되지 않은 대상에 비해 약 1% 내지 약 100%의 차단, 개선, 감소 또는 억제하는 것을 의미한다. 바람직하게는, 차단, 개선, 감소 또는 억제하는 것은 본 발명의 방법이 실행되지 않은 대상에 비해 약 100%, 95%, 90%, 80%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, 20%, 10% 또는 5%이다. 치료는 기존 병태에 대한 것이거나 미래의 병태에 대해 예방적일 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "억제하는", "억제하기 위한" 및 이들의 문법적 등가물은 생물활성의 맥락에서 사용될 때 생물 활성의 하향 조절을 의미하며, 이는 단백질의 생성 또는 분자의 인산화와 같은 표적 기능을 감소 또는 제거할 수 있다. 특정 실시양태에서, 억제는 표적화된 활성의 약 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 또는 95%의 감소를 의미할 수 있다. 장애 또는 질환의 맥락에서 사용될 때, 용어는 증상의 발병을 예방 또는 유의하게 지연하거나, 증상을 완화하거나, 질환, 병태 또는 장애를 제거하는 것에 성공하는 것을 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "투여", "투여하는" 등은 대상에게 약제학적 조성물을 제공하는 맥락에서 사용될 때 일반적으로 투여된 화합물이 화합물 투여에 의해 의도된 생물학적 효과 중 하나 이상을 달성하도록 임의의 수단에 의해 적절한 전달 비히클과 조합하여 본 발명의 화합물을 포함하는 하나 이상의 약제학적 조성물을 대상에게 제공하는 것을 의미한다. 비제한적인 예로서, 조성물은 비경구, 피하, 정맥내, 관상동맥내, 직장, 근육내, 복강내, 경피 또는 구강 전달 경로로 투여될 수 있다.
특정 작용기 및 화학 용어의 정의는 하기에서 더 상세히 기술된다. 유기 화학의 일반 원리, 뿐만 아니라 특정 작용성 잔기 및 반응성은 문헌 ["Organic Chemistry", by Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 2006.]에 기술된다.
본 발명의 특정 화합물은 특히 기하 및 입체 이성질체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 본 발명의 범위 내에 있는 것으로서 cis- 및 trans-이성질체, R- 및 S-거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, (D)-이성질체, (L)-이성질체, 이의 라세미 혼합물, 및 이의 다른 혼합물을 포함하는 이러한 화합물 모두를 고려한다. 추가의 비대칭 탄소 원자가 알킬 기와 같은 치환기 내에 존재할 수 있다. 모든 이러한 이성질체, 뿐만 아니라 이의 혼합물은 본 발명에 포함되는 것으로 의도된다.
임의의 다양한 이성질체 비를 함유하는 이성질체 혼합물은 본 발명에 따라 이용될 수 있다. 예를 들어, 단지 2가지 이성질체만으로 조합되는 경우, 50:50, 60:40, 70:30, 80:20, 90:10, 95:5, 96:4, 97:3, 98:2, 99:1, 또는 100:0 이성질체 비를 함유하는 혼합물이 본 발명에 의해 고려된다. 당업자는 유사한 비가 더 복잡한 이성질체 혼합물에 대하여 고려된다는 것을 용이하게 이해할 것이다.
예를 들면, 본 발명의 화합물의 특정 거울상 이성질체가 요구된다면, 그것은 비대칭 합성에 의해, 또는 키랄 보조를 사용한 유도에 의해 제조될 수 있으며, 여기서 결과의 부분입체 이성질체 혼합물은 분리되고, 보조기가 절단되어 순수한 원하는 거울상 이성질체를 제공하게 된다. 대안적으로, 분자가 아미노와 같은 염기성 작용기, 또는 카르복실과 같은 산성 작용기를 함유하는 경우, 부분입체 이성질체 염은 적절한 광학 활성 산 또는 염기에 의해 형성되며, 이어서 당업계에 공지된 분별 결정화 또는 크로마토그래피 방법에 의해 이와 같이 형성된 부분입체 이성질체를 분할하고, 후속하여 순수한 거울상 이성질체를 회수하게 된다.
본 발명의 이점을 감안하여, 당업자는 본원에서 기술된 바와 같은 합성 방법이 다양한 보호기를 이용할 수 있는 것임을 인식할 것이다. 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "보호기"에 의하여, 특정 작용성 잔기, 예컨대, O, S, 또는 N은 반응이 다작용성 화합물의 또 다른 반응 부위에서 선택적으로 수행될 수 있도록 일시적으로 차단된다는 것을 의미한다. 바람직한 실시양태에서, 보호기는 선택적으로 반응하여 양호한 수율로 계획된 반응에 안정한 보호된 기재를 제공하며; 보호기는 다른 작용기를 공격하지 않는 바람직하게는 용이하게 입수 가능한 비독성 시약에 의해 양호한 수율로 선택적으로 제거될 수 있어야 하며; 보호기는 용이하게 분리할 수 있는 유도체(더 바람직하게는 새로운 입체 생성 중심의 생성 없이)를 형성하고; 보호기는 추가의 반응 부위를 방지하기 위하여 최소의 추가의 작용기를 갖는다. 산소, 황, 질소, 및 탄소 보호기가 이용될 수 있다. 다양한 보호기의 예는 문헌["Protective Groups in Organic Synthesis", Third Ed. Greene, T.W. and Wuts, P.G., Eds., John Wiley & Sons, New York: 1999]에서 찾을 수 있다.
본원에서 기술된 바와 같은 화합물은 임의의 수의 치환기 또는 작용성 잔기로 치환될 수 있는 것임을 이해할 수 있을 것이다. 명세서 전반에 걸쳐, 기 및 이의 치환기는 안정한 잔기 및 화합물을 제공하도록 선택될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 활성제의 "유효량"은 원하는 생물학적 반응을 유도하기에 충분한 양을 의미한다. 당업자에 의해 이해될 수 있는 바와 같이, 본 발명의 화합물의 유효량은 원하는 생물학적 엔드포인트, 화합물의 약동학, 치료될 질환, 투여 방식, 및 환자와 같은 요인에 따라 변할 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "약제학적으로 허용 가능한 염"은 결과적인 실질적으로 바람직하지 않은 생물학적 효과(들)이 없이 또는 함유되어 있을 수 있는 약제학적 조성물의 임의의 기타 성분과의 임의의 결과적인 해로운 상호 작용(들)이 없이 투여될 수 있는 본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 산 부가염 또는 약제학적으로 허용 가능한 염기 부가염을 의미한다.
본 발명의 화합물은 또한 본 발명의 범위 내에 있는 염을 형성할 수 있다. 본원에서 본 발명의 화합물에 대한 참고는, 달리 명시하지 않는 한, 이의 염에 대한 참고를 포함하는 것으로 이해된다. 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "염(들)"은 무기 및/또는 유기 산 및 염기에 의해 형성된 산성 및/또는 염기성 염을 나타낸다. 또한, 본 발명의 화합물이 이것으로 제한되는 것은 아니지만 피리딘 또는 이미다졸과 같은 염기성 잔기, 및 이것으로 제한되는 것은 아니지만 카르복실산과 같은 산성 잔기 양자를 함유할 때, 양쪽성 이온("내부 염")이 형성될 수 있으며 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "염(들)" 내에 포함된다. 예컨대, 제조 동안 사용될 수 있는 단리 또는 정제 단계에서, 다른 염도 또한 유용하지만, 약제학적으로 허용 가능한(즉, 비독성의 생리학적으로 허용 가능한)염이 바람직하다. 본 발명의 화합물의 염은, 예를 들어, 염이 침전하는 것과 같은 매질 또는 수성 매질 중에서 등가량과 같은 산 또는 염기의 양과 화합물 I, II 또는 III의 반응에 이어 동결 건조에 의해 형성될 수 있다.
이것으로 제한되는 것은 아니지만 아민 또는 피리딘 또는 이미다졸 고리와 같은 염기성 잔기를 함유하는 본 발명의 화합물은 다양한 유기 및 무기산과의 염을 형성할 수 있다. 예시적인 산 부가염은 아세테이트(예컨대, 아세트산 또는 트리할로아세트산, 예를 들어 트리플루오로아세트산에 의해 형성된 염), 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠술포네이트, 비술페이트, 보레이트, 부티레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포술포네이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실술페이트, 에탄술포네이트, 푸마레이트, 글루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로요오다이드, 히드록시에탄술포네이트(예컨대, 2-히드록시에탄술포네이트), 락테이트, 말레에이트, 메탄술포네이트, 나프탈렌술포네이트(예컨대, 2-나프탈렌술포네이트), 니코티네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 페닐프로피오네이트(예컨대, 3-페닐프로피오네이트), 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 살리실레이트, 숙시네이트, 술페이트(예컨대, 황산으로 형성된 염), 술포네이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 톨루엔술포네이트 예컨대 토실레이트, 운데카노에이트 등을 포함한다.
이것으로 제한되는 것은 아니지만 카르복실산과 같은 산성 잔기를 함유하는 본 발명의 화합물은 다양한 유기 및 무기 염기와 염을 형성할 수 있다. 예시적인 염기성 염은 암모늄염, 알칼리 금속염 예컨대 나트륨, 리튬 및 칼륨염, 알칼리 토금속염 예컨대 칼슘 및 마그네슘염, 유기 염기(예를 들어, 유기 아민)와의 염, 예컨대 벤자틴, 디시클로헥실아민, 히드라바민(N,N-비스(데히드로아비에틸)에틸렌디아민으로 형성됨), N-메틸-D-글루카민, N-메틸-D-글리카미드, t-부틸 아민, 및 아르기닌, 라이신과 같은 아미노산과의 염 등을 포함한다. 염기성 질소 함유기는 저급 알킬 할라이드(예컨대, 메틸, 에틸, 프로필, 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드), 디알킬 술페이트(예컨대, 디메틸, 디에틸, 디부틸, 및 디아밀 술페이트), 장쇄 할라이드(예컨대, 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드), 아르알킬 할라이드(예컨대 벤질 및 펜에틸 브로마이드) 등과 같은 제제로 사차화될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "약제학적으로 허용 가능한 에스테르"는 생체내에서 가수분해되는 에스테르를 의미하며, 인간의 체내에서 용이하게 분해되어 모체 화합물 또는 이의 염을 잔류케 하는 것들을 포함한다. 적당한 에스테르기는 예를 들어, 약제학적으로 허용 가능한 지방족 카르복실산, 특히 각각의 알킬 또는 알케닐 잔기가 유리하게는 6 이하의 탄소 원자를 갖는 알칸산, 알켄산, 시클로알칸산 및 알칸디오익산으로부터 유도되는 것들을 포함한다. 특정 에스테르의 예는 포르메이트, 아세테이트, 프로피오네이트, 부티레이트, 아크릴레이트 및 에틸숙시네이트를 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "프로드러그"는 활성 약물을 방출하기 위하여 유기체 내에서 자발적으로 또는 효소적으로 생체내 변환이 필요한 모체 약물 분자의 약리학적 유도체를 의미한다. 예를 들어, 프로드러그는 해리되었을 때 화학식 I의 화합물이 되는, 특정 대사 조건하에 해리할 수 있는 기를 갖는 화학식 I의 화합물의 변형체 또는 유도체이다. 이어서, 이러한 프로드러그는 생리학적 조건하에서 가용매 분해를 수행하거나 또는 효소 분해를 수행할 때, 생체내에서 약제학적으로 활성을 갖게 된다. 본원에서 프로드러그 화합물은 유기체 내에서 활성 약물을 방출하기 위해 필요한 생체내 변환 단계의 수, 및 전구체 타입 형태로 존재하는 작용기의 수에 따라, 단일, 이중, 삼중 등으로 지칭될 수 있다.
프로드러그 형태는 포유동물 유기체 내에서 용해성, 조직 적합성, 또는 서방성의 장점을 종종 제공한다(참조, Bundgard, Design of Prodrugs, pp. 7-9,21-24, Elsevier, Amsterdam 1985 and Silverman, The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, pp. 352-401, Academic Press, San Diego, Calif., 1992). 일반적으로 당업계에 공지된 프로드러그는 공지의 산 유도체, 예를 들어, 적당한 알코올과 모체 산의 반응에 의해 제조된 에스테르, 아민과 모체 산 화합물의 반응에 의해 제조된 아미드, 염기성 기가 반응되어 형성한 아실화 염기 유도체 등을 포함한다. 물론, 다른 프로드러그 유도체는 생체이용률을 향상시키기 위해 본원에서 개시된 다른 특징과 조합될 수 있다. 이로써, 당업자라면, 유리 아미노, 아르니도, 히드록시 또는 카르복실기를 갖는 본원에 개시된 특정 화합물은 프로드러그로 전환될 수 있다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 프로드러그는 아미노산 잔기를 갖는 화합물, 또는 펩티드 결합을 통해 본원에 개시된 화합물의 유리 아미노, 히드록시 또는 카르복실산 기에 공유 결합되는 2 이상(예컨대, 2, 3 또는 4)의 아미노산 잔기의 폴리펩티드 사슬을 갖는 화합물을 포함한다. 아미노산 잔기는 3가지 문자 기호에 의해 일반적으로 지정되는 20가지 천연 발생 아미노산을 포함하며 또한 4-히드록시프롤린, 히드록시라이신, 데모신, 이소데모신, 3-메틸히스티딘, 노르발린, 베타-알라닌, 감마-아미노부티르산, 시트룰린 호모시스테인, 호모세린, 오르니틴 및 메티오닌 술폰을 포함한다. 프로드러그는 또한 본원에서 개시된 임의의 상기 치환기에 공유 결합된 카르보네이트, 카르바메이트, 아미드 또는 알킬 에스테르 잔기를 갖는 화합물을 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "약제학적으로 허용 가능한 부형제, 담체 또는 희석제"는 신체의 한 기관 또는 부분에서 신체의 또 다른 기관 또는 부분으로 대상의 약제학적 제제의 운반 또는 수송과 관련된 액체 또는 고체 충전제, 희석제, 부형제, 용매 또는 캡슐화 물질과 같은 약제학적으로 허용 가능한 물질, 조성물 또는 비히클을 의미한다. 각각의 담체는 제제의 다른 성분과 상용성이 있으며 환자에게 유해하지 않는 의미로 "허용 가능한"이어야 한다. 약제학적으로 허용 가능한 담체로서 제공될 수 있는 물질의 몇몇 예는 다음의 것들: 당, 예컨대 락토오스, 글루코오스 및 수크로오스; 전분, 예컨대 옥수수 전분 및 감자 전분; 셀룰로오스, 및 이의 유도체, 예컨대 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스 및 셀룰로오스 아세테이트; 분말 트라가칸트; 맥아; 젤라틴; 탈크; 부형제, 예컨대 코코아 버터 및 좌약 왁스; 오일, 예컨대 땅콩유, 면실유, 홍화유, 참깨유, 올리브유, 옥수수유 및 대두유; 글리콜, 예컨대 프로필렌 글리콜; 폴리올, 예컨대 글리세린, 소르비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜; 에스테르, 예컨대 에틸 올레에이트 및 에틸 라우레이트; 한천; 완충제, 예컨대 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄; 알긴산; 발열물질 비함유 물; 등장성 염수; 링거액; 에틸알코올; 포스페이트 완충 용액; 및 약제학적 제제에 사용된 기타 비독성 상용성 물질을 포함한다. 습윤제, 유화제 및 활택제, 예컨대 소듐 라우릴 술페이트, 스테아르산 마그네슘, 및 폴리에틸렌 옥시드-폴리프로필렌 옥시드 공중합체뿐만 아니라 착색제, 이형제, 코팅제, 감미제, 향미제 및 방향제, 보존제 및 산화방지제도 또한 조성물 내에 존재할 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, "Cx-Cy"는 일반적으로 x개 내지 y개(포함) 탄소 원자를 갖는 기를 의미한다. 그러므로 예를 들어, "C1-C6"은 C1-C2, C1-C3, C1-C4, C1-C5, C2-C3, C2-C4, C2-C5, C2-C6, 및 모든 유사한 조합을 포함하는, 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 또는 6개의 탄소원자를 갖는 기를 의미한다. "C1-C20" 등은 유사하게 1개 내지 20개(포함)의 탄소 원자의 다양한 조합, 예컨대 C1-C6, C1-C12 및 C3-C12를 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "알킬"은 직쇄 또는 분지쇄 알칸(탄화수소) 라디칼을 의미한다. 예시적인 "알킬"기는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, 이소부틸, 펜틸, 헥실, 이소헥실, 헵틸, 4,4-디메틸펜틸, 옥틸, 2,2,4-트리메틸펜틸, 노닐, 데실, 운데실, 도데실, 등을 포함한다. "치환된 알킬"은 가능한 임의의 결합 지점에서 하나 이상의 치환기, 바람직하게는 1개 내지 4개의 치환기로 치환된 알킬기를 의미한다. 예시적인 치환기는 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 하나 이상의 다음의 기: 수소, 할로겐(예컨대, 단일 할로겐 치환기 또는 다중 할로 치환기, 후자의 경우에는 CF3 또는 Cl3를 갖는 알킬기와 같은 기를 형성함), 시아노, 니트로, CF3, OCF3, 시클로알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 헤테로사이클, 아릴, ORa, SRa, S(=O)Re, S(=O)2Re, P(=O)2Re, S(=O)2ORe, P(=O)2ORe, NRbRc, NRbS(=O)2Re, NRbP(=O)2Re, S(=O)2NRbRc, P(=O)2NRbRc, C(=O)ORd, C(=O)Ra, C(=O)NRbRc, OC(=O)Ra, OC(=O)NRbRc, NRbC(=O)ORe, NRdC(=O)NRbRc, NRdS(=O)2NRbRc, NRdP(=O)2NRbRc, NRbC(=O)Ra, 또는 NRbP(=O)2Re를 포함하며, 여기서 Ra는 수소, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 헤테로사이클, 또는 아릴이고; Rb, Rc 및 Rd는 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 헤테로사이클, 아릴이거나, 또는 Rb 및 Rc는 이들이 결합되는 N과 함께 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클을 임의로 형성하며; Re는 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 헤테로사이클, 또는 아릴이다. 상술한 예시적인 치환기에서, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알케닐, 헤테로사이클 및 아릴과 같은 기는 그 자신이 임의로 치환될 수 있다. 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "Cx-Cy 알킬"은 필수적으로 x개 내지 y개의 탄소 원자로 구성되는 포화 선형 또는 분지형 자유 라디칼을 의미하며, 여기서 x는 1 내지 약 10의 정수이고 y는 약 2 내지 약 20의 정수이다. 예시적인 Cx-Cy 알킬기는 필수적으로 1개 내지 20개의 탄소 원자 및 상응하는 수의 수소 원자로 구성되는 포화된 선형 또는 분지형 자유 라디칼을 의미하는 "C1-C20 알킬"을 포함한다. 예시적인 C1-C20알킬기는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 도데카닐 등을 포함한다. 물론, 다른 C1-C20 알킬기는 본 발명의 이점을 감안할 때 당업자에게는 용이하게 알 수 있을 것이다. 용어 "알킬"은 C1-C20, 바람직하게는 C1-C10, 더 바람직하게는 C1-C6, 더욱 바람직하게는 C1-C6이다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "알케닐"은 적어도 하나의 탄소-탄소 2중 결합을 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 탄화수소 라디칼을 의미한다. 예시적인 이러한 기는 에테닐 또는 알릴을 포함한다. "치환된 알케닐"은 임의의 가능한 결합 지점에서 하나 이상의 치환기, 바람직하게는 1개 내지 4개의 치환기로 치환된 알케닐기를 의미한다. 예시적인 치환기는, 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 알킬 또는 치환된 알킬, 뿐만 아니라 예시적인 알킬 치환기로서 상기에서 언급된 기를 포함한다. 예시적인 치환기는 그들 자신이 임의로 치환될 수 있다. 용어 "알케닐"은 C2-C20, 바람직하게는 C2-C10, 더 바람직하게는 C2-C6이다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "알키닐"은 적어도 하나의 탄소-탄소 3중 결합을 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 탄화수소 라디칼을 의미한다. 예시적인 이러한 기는 에티닐을 포함한다. "치환된 알키닐"은 가능한 임의의 결합 지점에서 하나 이상의 치환기, 바람직하게는 1개 내지 4개의 치환기로 치환된 알키닐 기를 의미한다. 예시적인 치환기는, 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 알킬 또는 치환된 알킬, 뿐만 아니라 예시적인 알킬 치환기로서 상기에서 언급된 기를 포한한다. 예시적인 치환기는 그들 자신이 임의로 치환될 수 있다. 용어 "알키닐"은 C2-C20, 바람직하게는 C2-C10, 더 바람직하게는 C2-C6이다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "아릴"은 1개 내지 5개의 방향족 고리, 특히 모노시클릭 또는 비시클릭 기 예컨대 페닐, 비페닐 또는 나프틸을 갖는 시클릭, 방향족 탄화수소기를 의미한다. 2 이상의 방향족 고리(비시클릭 등)를 함유하는 경우, 아릴기의 방향족 고리는 단일 지점에서 연결(예컨대, 비페닐), 또는 융합(예컨대, 나프틸, 페난트레닐 등)될 수 있다. "치환된 아릴" 또는 "치환된 페닐"은 임의의 결합 지점에서 하나 이상의 치환기, 바람직하게는 1 내지 3의 치환기에 의해 치환된 아릴 또는 페닐기를 의미한다. 예시적인 치환기는, 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 니트로, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 시아노, 알킬 또는 치환된 알킬, 뿐만 아니라 예시적인 알킬 치환기로서 상기에서 언급된 기를 포함한다. 예시적인 치환기는 그들 자신이 임의로 치환될 수 있다. 예시적인 치환기는 또한 융합된 시클릭기, 특히 융합된 시클로알킬, 융합된 시클로알케닐, 융합된 헤테로사이클, 또는 융합된 아릴도 포함하며, 여기서 상술한 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로사이클 및 아릴 치환기는 그들 자신이 임의로 치환될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "시클로알킬"은 1개 내지 4개의 고리 및 고리당 3개 내지 10개의 탄소를 갖는 완전히 포화된 시클릭 탄화수소기를 의미한다. 예시적인 이러한 기는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 등을 포함한다. "치환된 시클로알킬"은 가능한 임의의 결합 지점에서 하나 이상의 치환기, 바람직하게는 1개 내지 4개의 치환기로 치환된 시클로알킬기를 의미한다. 예시적인 치환기는, 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 니트로, 시아노, 알킬 또는 치환된 알킬, 뿐만 아니라 예시적인 알킬 치환기로서 상기에서 언급된 기를 포함한다. 예시적인 치환기는 임의로 치환된 그들 자체일 수 있다. 예시적인 치환기는 또한 스피로 결합된 또는 융합된 시클릭 치환기, 특히 스피로 결합된 시클로알킬, 스피로 결합된 시클로알케닐, 스피로 결합된 헤테로사이클(헤테로아릴 제외), 융합된 시클로알킬, 융합된 시클로알케닐, 융합된 헤테로사이클, 또는 융합된 아릴을 포함하며, 여기서 상술한 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로사이클 및 아릴 치환기는 그들 자신이 임의로 치환될 수 있다. 용어 "시클로알킬"은 C3-C10, 바람직하게는 C3-C8, 더 바람직하게는 C3-C6이다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "시클로알케닐"은 1개 내지 4개의 고리 및 고리당 3개 내지 10개의 탄소를 함유하는 부분적으로 불포화된 시클릭 탄화수소기를 의미한다. 예시적인 이러한 기는 시클로부테닐, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 등을 포함한다. "치환된 시클로알케닐"은 가능한 임의의 결합 지점에서 하나 이상의 치환기, 바람직하게는 1개 내지 4개의 치환기로 치환된 시클로알케닐기를 의미한다. 예시적인 치환기는 이것으로 제한되는 것은 아니지만 니트로, 시아노, 알킬 또는 치환된 알킬, 뿐만 아니라 예시적인 알킬 치환기로서 상기에서 언급된 기를 포함한다. 예시적인 치환기는 그들 자신이 임의로 치환될 수 있다. 예시적인 치환기는 또한 스피로 결합된 또는 융합된 시클릭 치환기, 특히 스피로 결합된 시클로알킬, 스피로 결합된 시클로알케닐, 스피로 결합된 헤테로사이클(헤테로아릴 제외), 융합된 시클로알킬, 융합된 시클로알케닐, 융합된 헤테로사이클, 또는 융합된 아릴을 포함하며, 여기서 상술한 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로사이클 및 아릴 치환기는 그들 자신이 임의로 치환될 수 있다. 용어 "시클로알케닐"은 C3-C10, 바람직하게는 C3-C8, 더 바람직하게는 C3-C6이다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "헤테로사이클" 및 "헤테로시클릭"은 적어도 하나의 탄소 원자 함유 고리 내에 적어도 하나의 헤테로원자를 갖는 방향족(즉, "헤테로아릴")시클릭기(예를 들어, 4 내지 7원 모노시클릭, 7 내지 11원 비시클릭, 또는 8 내지 16원 트리시클릭 고리계)를 포함하는 전부 포화, 또는 일부 또는 전부 불포화된 것들을 포함한다. 헤테로원자를 함유하는 헤테로시클릭 기의 각각의 고리는 질소 원자, 산소 원자 및/또는 황 원자로부터 선택된 1개, 2개, 3개, 또는 4개의 헤테로원자를 가질 수 있으며, 여기서 질소 및 황 헤테로원자는 임의로 산화될 수 있고, 질소 헤테로원자는 임의로 사차화될 수 있다(용어 "헤테로아릴륨"은 사차 질소 원자 및 따라서 양전하를 갖는 헤테로아릴기를 의미한다). 헤테로시클릭기는 고리 또는 고리계의 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 분자의 나머지에 결합될 수 있다. 예시적인 모노시클릭 헤테로시클릭기는 아제티디닐, 피롤리디닐, 피롤릴, 피라졸릴, 옥세타닐, 피라졸리닐, 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 옥사졸릴, 옥사졸리디닐, 이속사졸리닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 티아졸리디닐, 이소티아졸릴, 이소티아졸리디닐, 푸릴, 테트라히드로푸릴, 티에닐, 옥사디아졸릴, 피페리디닐, 피페라지닐, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소피페리디닐, 2-옥소피롤로디닐, 2-옥소아제피닐, 아제피닐, 헥사히드로디아제피닐, 4-피페리도닐, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 테트라히드로피라닐, 모르폴리닐, 티아모르폴리닐, 티아모르폴리닐 술폭시드, 티아모르폴리닐 술폰, 1,3-디옥솔란 및 테트라히드로-1,1-디옥소티에닐, 등을 포함한다. 예시적인 비시클릭 헤테로시클릭기는 인돌릴, 이소인돌릴, 벤조티아졸릴, 벤족사졸릴, 벤족사디아졸릴, 벤조티에닐, 벤조[d][1,3]디옥솔릴, 2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥시닐, 퀴누클리디닐, 퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조피라닐, 인돌리지닐, 벤조푸릴, 벤조푸라자닐, 크로모닐, 쿠마리닐, 벤조피라닐, 신놀리닐, 퀴녹살리닐, 인다졸릴, 피롤로피리딜, 푸로피리디닐(예컨대 푸로[2,3-c]피리디닐, 푸로[3,2-b]피리디닐] 또는 푸로[2,3-b]피리디닐), 디히드로이소인돌릴, 디히드로퀴나졸리닐(예컨대, 3,4-디히드로-4-옥소-퀴나졸리닐), 트리아지닐아제피닐, 테트라히드로퀴놀리닐 등을 포함한다. 예시적인 트리시클릭 헤테로시클릭기는 카르바졸릴, 벤지돌릴, 페난트롤리닐, 아크리디닐, 페난트리디닐, 크산테닐 등을 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "치환된 헤테로사이클" 및 "치환된 헤테로시클릭"(예컨대, "치환된 헤테로아릴")은 가능한 임의의 결합 지점에서 하나 이상의 치환기, 바람직하게는 1개 내지 4개의 치환기로 치환된 헤테로사이클 또는 헤테로시클릭기를 의미한다. 예시적인 치환기는, 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 니트로, 옥소(즉, =O), 시아노, 알킬 또는 치환된 알킬, 헤테로시클릭 또는 치환된 헤테로시클릭, 아릴 또는 치환된 아릴, 뿐만 아니라 예시적인 알킬 치환기로서 상기에서 언급된 기를 포함한다. 예시적인 치환기는 그들 자신이 임의로 치환될 수 있다. 예시적인 치환기는 또한 가능한 임의의 결합 지점 또는 지점들에서 스피로 결합된 또는 융합된 시클릭 치환기, 특히 스피로 결합된 시클로알킬, 스피로 결합된 시클로알케닐, 스피로 결합된 헤테로사이클(헤테로아릴 제외), 융합된 시클로알킬, 융합된 시클로알케닐, 융합된 헤테로사이클, 또는 융합된 아릴을 포함하며, 여기서 상술한 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로사이클 및 아릴 치환기는 그들 자신이 임의로 치환될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "할로겐"은 불소(F), 염소(Cl), 브롬(Br), 또는 요오드(I)를 의미한다.
용어 "카르보시클릭"은 고리 또는 고리들의 모든 원자가 탄소원자인 방향족 또는 비-방향족 3 내지 7원 모노시클릭 및 7 내지 11원 비시클릭기를 의미한다. "치환된 카르보시클릭"은 가능한 임의의 결합 지점에서 하나 이상의 치환기, 바람직하게는 1개 내지 4개의 치환기로 치환된 카르보시클릭기를 의미한다. 예시적인 치환기는, 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 니트로, 시아노, ORa(식 중, Ra는 상기 정의된 바와 같다), 뿐만 아니라 예시적인 시클로알킬 치환기로서 상기에서 언급된 기를 포함한다. 예시적인 치환기는 그들 자신이 임의로 치환될 수 있다.
달리 명시하지 않으면, 만족되지 않은 원자가를 갖는 헤테로원자는 원자가를 만족하기에 충분한 수소 원자를 가지고있는 것으로 가정된다.
동위원소 표지된 화합물도 또한 본 발명의 범위 내에 있다. 본원에서 사용된 바와 같이, "동위원소 표지된 화합물"은 하나 이상의 원자가 자연에서 일반적으로 발견되는 원자량 또는 질량수와 상이한 원자량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해 치환되어 있는, 본원에서 각기 기술된 바와 같은 약제학적 염 및 이의 프로드러그를 포함하는 본원에 개시된 화합물을 의미한다. 본원에 개시된 화합물에 포함될 수 있는 동위원소의 예는 각기 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F, 및 36Cl와 같은 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소 및 염소의 동위원소를 포함한다.
본원에 개시된 화합물을 동위원소 표지화함으로써, 화합물은 약물 및/또는 기질 조직 분포 어세이에 유용할 수 있다. 삼중 수소(3H) 및 탄소-14(14C) 표지된 화합물은 제조 및 검출성이 용이하기 때문에 특히 바람직하다. 또한, 중수소(2H)와 같은 더 무거운 동위원소로의 치환은 예를 들어 생체내 반감기 증가 또는 투여량 요건 감소인 더 큰 대사 안정성으로부터 발생하는 특정한 치료적 이점을 제공하며, 따라서 일부 상황에서 바람직할 수 있다. 약제학적 염, 에스테르, 및 이의 프로드러그를 포함하는 본원에 개시된 동위원소 표지된 화합물은 당업계에 공지된 임의의 수단에 의해 제조될 수 있다.
또한, 중수소와 같은 더 무거운 동위원소로의 일반적으로 풍부한 수소(1H)의 치환은 특정 치료 이점, 예컨대 개선된 흡수, 분포, 대사 및/또는 배출(ADME) 성질로부터 결과로 얻어지는 것을 제공할 수 있으며, 이는 개선된 효능, 안정성, 및/또는 내성을 갖는 약물 생성을 제공할 수 있다. 이점은 또한 일반적으로 풍부한 12C를 13C으로 치환해서도 수득될 수 있다. WO2007/005643, WO2007/005644, WO2007/016361, 및 WO2007/016431을 참조할 수 있다.
용어 "수소"는 경수소 및 중수소를 포함하는 모든 수소 동위 원소를 의미한다. 주어진 조성물에서, 수소 분자는 달리 명시되지 않는 한, 모든 경수소, 모든 중수소 또는 둘 모두의 혼합물일 수 있다.
본원에 개시된 화합물의 입체 이성질체(예컨대, cis 및 trans 이성질체) 및 모든 광학 이성질체(예컨대, R 및 S 거울상 이성질체), 뿐만 아니라 라세미, 부분입체 이성질체 및 이러한 이성질체의 기타 혼합물은 본 발명의 범위 내에 있다.
본원에 개시된 화합물, 염, 에스테르, 프로드러그, 수화물, 및 용매화물은 엔올 및 이민 형태, 및 케토 및 엔아민 형태를 포함하는 여러 호변 이성질체 형태 및 기하 이성질체 및 이의 혼합물로 존재할 수 있다. 호변 이성질체는 용액 중에 호변 이성질체 세트의 혼합물로서 존재한다. 고체 형태에서, 일반적으로 하나의 호변 이성질체가 우세하다. 하나의 호변 이성질체가 기술될지라도, 모든 호변 이성질체는 본 발명의 범위 내에 있다.
회전장애 이성질체도 또한 본 발명의 범위 내에 있다. 회전장애 이성질체는 회전으로 제한된 이성질체로 분리될 수 있는 화합물을 의미한다.
본 발명의 화합물은, 그들의 제조 이후, 바람직하게는 단리 및 정제되어 95% 이상의 중량을 함유하는 조성물을 수득하게 되고("실질적으로 순수"), 이것은 그 후 본원에서 기술된 바와 같이 사용되거나 또는 제제화된다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 99% 초과의 순도이다.
본 발명의 화합물의 용매화물도 또한 본원에서 고려된다. 본 발명의 화합물의 용매화물은 예를 들어, 수화물을 포함한다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 본원에 기재된 화합물 뿐만 아니라, 그러한 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 호변 이성질체, 또는 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 에스테르 또는 프로드러그를 함유하는 약제학적 조성물, 및 포유동물 대상에서 비만 또는 과체중 및 이와 밀접하게 관련된 질환 및 장애, 예컨대 II형 당뇨병 및 대사 증후군의 치료 및 예방에서의 그의 용도를 제공한다.
구체적으로, 본 발명은 본원에서 기술된 본 발명의 임의의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 에스테르 또는 프로드러그, 및 약제학적으로 허용 가능한 부형제, 담체 또는 희석제를 를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 인간을 포함하는 포유동물 대상에서 비만 또는 과체중, 및 이와 밀접하게 관련된 질환 및 장애, 예컨대, II형 당뇨병 및 대사 증후군을 치료 또는 예방하는 방법으로서, 이를 필요로 하는 포유동물 대상에게, 인간을 포함하는 포유동물에서 비만 또는 과체중, 및 이와 밀접하게 관련된 질환 및 장애, 예컨대, II형 당뇨병 및 대사 증후군의 치료 또는 예방에 효과적인 본원에서 기술된 본 발명의 임의의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 호변 이성질체, 또는 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 에스테르 또는 프로드러그, 및 약제학적으로 허용 가능한 부형제, 담체 또는 희석제를 포함하는 약제학적 조성물의 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다.
한 특징에서, 본 발명은 비만 또는 과체중 및 가능하게는 이들의 동반 질환을 성공적으로 치료 또는 예방함으로써 다음의 건강상의 이점들: 체중 및 BMI 감소; 인슐린 감수성의 개선; 간 기능의 개선; 및 대사 증후군에 대한 5가지 진단 기준 중 적어도 하나의 개선 중 하나 이상을 생성하는 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 일반적으로 비만 또는 과체중, 및 II형 당뇨병 및 대사 증후군을 포함하는 그 비만 또는 과체중과 밀접하게 관련된 동반 질환을 치료적으로 또는 예방적으로 치료하기 위한 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 호변 이성질체, 또는 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 용도에 관한 것이다:
Figure pct00001
식 중, 기호는 하기 의미를 가지며, 각 경우 독립적으로 선택된다:
R1은 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, ORa, SRa, S(=O)2Re, S(=O)2ORe, C(=O)ORd, C(=O)Ra, 또는 C(=O)NRbRc이며;
R2는 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴이고;
R3은 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴이며;
R4, R7, 및 R8은 각기 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, CF3, OCF3, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, ORa, SRa, S(=O)Re, S(=O)2Re, P(=O)2Re, S(=O)2ORe, P(=O)2ORe, NRbRc, NRbS(=O)2Re, NRbP(=O)2Re, S(=O)2NRbRc, P(=O)2NRbRc, C(=O)ORe, C(=O)Ra, C(=O)NRbRc, OC(=O)Ra, OC(=O)NRbRc, NRbC(=O)ORe, NRdC(=O)NRbRc, NRdS(=O)2NRbRc, NRdP(=O)2NRbRc, NRbC(=O)Ra, 또는 NRbP(=O)2Re이며;
R5는 알킬 또는 치환된 알킬, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, 아미노 또는 치환된 아미노이고;
R6은 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, CF3, OCF3, 알킬 또는 치환된 알킬, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, 또는 ORa이며;
Ra는 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 또는 아릴 또는 치환된 아릴이고;
Rb, Rc 및 Rd는 독립적으로 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 또는 아릴 또는 치환된 아릴이거나, 또는 Rb 및 Rc는 이들이 결합되는 N과 함께 임의로 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클을 형성하고;
Re는 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 또는 아릴 또는 치환된 아릴이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 일반적으로 비만 또는 과체중, 및 II형 당뇨병 및 대사 증후군을 포함하는 그 비만 또는 과체중과 밀접하게 관련된 동반 질환을 치료적으로 또는 예방적으로 치료하기 위한 하기 화학식 II의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 호변 이성질체, 또는 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 용도에 관한 것이다:
Figure pct00002
식 중, 기호는 하기 의미를 가지며, 각 경우 독립적으로 선택된다:
Het는 N, O 및 S로부터 선택된 적어도 하나의 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6원 방향족 고리이며;
R1은 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, ORa, SRa, S(=O)2Re, S(=O)2ORe, C(=O)ORd, C(=O)Ra, 또는 C(=O)NRbRc이고;
R3 및 R10은 각기 독립적으로 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴이며;
R4, R7, 및 R8은 각기 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, CF3, OCF3, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, ORa, SRa, S(=O)Re, S(=O)2Re, P(=O)2Re, S(=O)2ORe, P(=O)2ORe, NRbRc, NRbS(=O)2Re, NRbP(=O)2Re, S(=O)2NRbRc, P(=O)2NRbRc, C(=O)ORe, C(=O)Ra, C(=O)NRbRc, OC(=O)Ra, OC(=O)NRbRc, NRbC(=O)ORe, NRdC(=O)NRbRc, NRdS(=O)2NRbRc, NRdP(=O)2NRbRc, NRbC(=O)Ra, 또는 NRbP(=O)2Re이며;
R5는 알킬 또는 치환된 알킬, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, 아미노 또는 치환된 아미노이고;
R6 및 R9는 각기 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, CF3, OCF3, 알킬 또는 치환된 알킬, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, 또는 ORa이며;
R14 및 R15는 독립적으로 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 또는 아릴 또는 치환된 아릴이거나, 또는 R14 및 R15는 이들이 결합되는 N과 함께 임의로 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클을 형성하고;
Ra는 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 또는 아릴 또는 치환된 아릴이며;
Rb, Rc 및 Rd는 독립적으로 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 또는 아릴 또는 치환된 아릴이거나, 또는 Rb 및 Rc는 이들이 결합되는 N과 함께 임의로 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클을 형성하고;
Re는 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 또는 아릴 또는 치환된 아릴이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 일반적으로 비만 또는 과체중, 및 II형 당뇨병 및 대사 증후군을 포함하는 그 비만 또는 과체중과 밀접하게 관련된 동반 질환을 치료적으로 또는 예방적으로 치료하기 위한 하기 화학식 III의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 호변 이성질체, 또는 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 용도에 관한 것이다:
Figure pct00003
식 중, 기호는 하기 의미를 가지며, 각 경우 독립적으로 선택된다:
Het는 N, O 및 S로부터 선택된 적어도 하나의 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6원 방향족 고리이며;
R1은 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, ORa, SRa, S(=O)2Re, S(=O)2ORe, C(=O)ORd, C(=O)Ra, 또는 C(=O)NRbRc이고;
R3 및 R10은 각기 독립적으로 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴이며;
R4, R7, 및 R8은 각기 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, CF3, OCF3, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, ORa, SRa, S(=O)Re, S(=O)2Re, P(=O)2Re, S(=O)2ORe, P(=O)2ORe, NRbRc, NRbS(=O)2Re, NRbP(=O)2Re, S(=O)2NRbRc, P(=O)2NRbRc, C(=O)ORe, C(=O)Ra, C(=O)NRbRc, OC(=O)Ra, OC(=O)NRbRc, NRbC(=O)ORe, NRdC(=O)NRbRc, NRdS(=O)2NRbRc, NRdP(=O)2NRbRc, NRbC(=O)Ra, 또는 NRbP(=O)2Re이고;
R5는 알킬 또는 치환된 알킬, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, 아미노 또는 치환된 아미노이며;
R6 및 R9는 각기 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, CF3, OCF3, 알킬 또는 치환된 알킬, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, 또는 ORa이고;
R11은 수소 또는 C1-4 알킬이며;
R12 및 R13은 독립적으로 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 또는 아릴 또는 치환된 아릴이거나, 또는 R12 및 R13은 이들이 결합되는 N과 함께 임의로 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클을 형성하고;
n은 2, 3, 4, 5 및 6으로부터 선택된 정수이며;
Ra는 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 또는 아릴 또는 치환된 아릴이고;
Rb, Rc 및 Rd는 독립적으로 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 또는 아릴 또는 치환된 아릴이거나, 또는 Rb 및 Rc는 이들이 결합되는 N과 함께 임의로 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클을 형성하며;
Re는 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 또는 아릴 또는 치환된 아릴이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 일반적으로 비만 또는 과체중, 및 II형 당뇨병 및 대사 증후군을 포함하는 그 비만 또는 과체중과 밀접하게 관련된 동반 질환을 치료적으로 또는 예방적으로 치료하기 위한 하기 화학식 IV의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 호변 이성질체, 또는 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 용도에 관한 것이다:
Figure pct00004
식 중, 기호는 하기 의미를 가지며, 각 경우 독립적으로 선택된다:
Het는 N, O 및 S로부터 선택된 적어도 하나의 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6원 방향족 고리이며;
R1은 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, ORa, SRa, S(=O)2Re, S(=O)2ORe, C(=O)ORd, C(=O)Ra, 또는 C(=O)NRbRc이고;
R3 및 R10은 각기 독립적으로 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴이며;
R4, R7, 및 R8은 각기 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, CF3, OCF3, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, ORa, SRa, S(=O)Re, S(=O)2Re, P(=O)2Re, S(=O)2ORe, P(=O)2ORe, NRbRc, NRbS(=O)2Re, NRbP(=O)2Re, S(=O)2NRbRc, P(=O)2NRbRc, C(=O)ORe, C(=O)Ra, C(=O)NRbRc, OC(=O)Ra, OC(=O)NRbRc, NRbC(=O)ORe, NRdC(=O)NRbRc, NRdS(=O)2NRbRc, NRdP(=O)2NRbRc, NRbC(=O)Ra, 또는 NRbP(=O)2Re이고;
R5는 알킬 또는 치환된 알킬, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, 아미노 또는 치환된 아미노이며;
R6 및 R9는 각기 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, CF3, OCF3, 알킬 또는 치환된 알킬, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, 또는 ORa이고;
R14 및 R15는 독립적으로 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 또는 아릴 또는 치환된 아릴이거나, 또는 R14 및 R15는 이들이 결합되는 N과 함께 임의로 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클을 형성하며;
Ra는 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 또는 아릴 또는 치환된 아릴이고;
Rb, Rc 및 Rd는 독립적으로 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 또는 아릴 또는 치환된 아릴이거나, 또는 Rb 및 Rc는 이들이 결합되는 N과 함께 임의로 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클을 형성하며;
Re는 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 또는 아릴 또는 치환된 아릴이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 일반적으로 비만 또는 과체중, 및 II형 당뇨병 및 대사 증후군을 포함하는 그 비만 또는 과체중과 밀접하게 관련된 동반 질환을 치료적으로 또는 예방적으로 치료하기 위한 하기 화학식 V의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 호변 이성질체, 또는 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 용도에 관한 것이다:
Figure pct00005
식 중, 기호는 하기 의미를 가지며, 각 경우 독립적으로 선택된다:
R1은 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, ORa, SRa, S(=O)2Re, S(=O)2ORe, C(=O)ORd, C(=O)Ra, 또는 C(=O)NRbRc이며;
R3 및 R10은 각기 독립적으로 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴이고;
R4, R7, 및 R8은 각기 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, CF3, OCF3, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, ORa, SRa, S(=O)Re, S(=O)2Re, P(=O)2Re, S(=O)2ORe, P(=O)2ORe, NRbRc, NRbS(=O)2Re, NRbP(=O)2Re, S(=O)2NRbRc, P(=O)2NRbRc, C(=O)ORe, C(=O)Ra, C(=O)NRbRc, OC(=O)Ra, OC(=O)NRbRc, NRbC(=O)ORe, NRdC(=O)NRbRc, NRdS(=O)2NRbRc, NRdP(=O)2NRbRc, NRbC(=O)Ra, 또는 NRbP(=O)2Re이며;
R5는 치환된 알킬, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, 아미노 또는 치환된 아미노이고;
R6 및 R9는 각기 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, CF3, OCF3, 알킬 또는 치환된 알킬, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, 또는 ORa이며;
R11은 수소 또는 C1-4 알킬이고;
R12 및 R13은 독립적으로 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 또는 아릴 또는 치환된 아릴이거나, 또는 R12 및 R13은 이들이 결합되는 N과 함께 임의로 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클을 형성하며;
n은 2, 3, 4, 5 및 6으로부터 선택된 정수이고;
Ra는 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 또는 아릴 또는 치환된 아릴이며;
Rb, Rc 및 Rd는 독립적으로 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 또는 아릴 또는 치환된 아릴이거나, 또는 Rb 및 Rc는 이들이 결합되는 N과 함께 임의로 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클을 형성하고;
Re는 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 또는 아릴 또는 치환된 아릴이다.
다양한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 8가지 화학식의 화합물 중 하나이다:
Figure pct00006
Figure pct00007
Figure pct00008
제1항. 한 양상에서, 본 발명은 일반적으로 비만 또는 과체중, 및 II형 당뇨병 및 대사 증후군을 포함하는 그 비만 또는 과체중과 밀접하게 관련된 동반 질환을 치료적으로 또는 예방적으로 치료하기 위한 하기 화학식 VI의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 호변 이성질체, 또는 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 용도에 관한 것이다:
Figure pct00009
식 중,
R1은 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, ORa, SRa, S(=O)2Re, S(=O)2ORe, C(=O)ORd, C(=O)Ra, 또는 C(=O)NRbRc이며;
R2는 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴이고;
R3은 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, 할로겐, -ORa, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -NRaRb, 또는 S(O)2NRaRb이며;
R4, R5, R6, 및 R7은 각기 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 트리할로메틸, OCF3, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, ORa, SRa, S(=O)Re, S(=O)2Re, P(=O)2Re, S(=O)2ORe, P(=O)2ORe, NRbRc, NRbS(=O)2Re, NRbP(=O)2Re, S(=O)2NRbRc, P(=O)2NRbRc, C(=O)ORe, C(=O)Ra, C(=O)NRbRc, OC(=O)Ra, OC(=O)NRbRc, NRbC(=O)ORe, NRdC(=O)NRbRc, NRdS(=O)2NRbRc, NRdP(=O)2NRbRc, NRbC(=O)Ra, 또는 NRbP(=O)2Re이며;
T는 O, S 또는 Ra이고;
U, V, 및 W는 각기 독립적으로 탄소, N, O, 또는 S이며;
X, Y, Z, 및 A는 각기 독립적으로 탄소 또는 N이고, 단 X, Y, Z, 및 A가 존재하는 고리는 방향족이며;
단
R4, R5, R6, 및 R7 중의 하나는 치환된 헤테로사이클 또는 치환된 아릴이며,
R4, R5, R6, 또는 R7은, X, Y, Z, 또는 A가 각기 헤테로원자인 경우, 부재이고;
R4, R5, R6, 및 R7에서의 치환된 헤테로사이클 및 치환된 아릴은 하기 화학식의 기이다:
Figure pct00010
식 중,
Q-2는 헤테로사이클, C(=O)NRbRc 또는 아릴이며;
Rn ', Rn " 및 Rn "'은 각기 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 트리할로메틸, OCF3, 알킬 또는 치환된 알킬, ORa, SRa, C(=O)Ra, C(=O)ORa, NH2, S(O)2NH2, NRbRc, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 또는 아릴 또는 치환된 아릴이며;
Ra는 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 또는 아릴 또는 치환된 아릴이고;
Rb, Rc 및 Rd는 독립적으로 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 또는 아릴 또는 치환된 아릴이거나, 또는 Rb 및 Rc는 이들이 결합되는 N과 함께 임의로 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클을 형성하며;
Re는 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 또는 아릴 또는 치환된 아릴이다.
제2항. 제1항에 있어서, T는 O 또는 S인 화합물:
Figure pct00011
제3항. 제2항에 있어서, T는 O인 화합물:
Figure pct00012
제4항. 제2항에 있어서, V는 탄소인 화합물:
Figure pct00013
제5항. 제2항에 있어서, W는 N인 화합물:
Figure pct00014
제6항. 제5항에 있어서, T는 O이고, W는 N인 화합물:
Figure pct00015
제7항. 제4항에 있어서, T는 O이고, V는 탄소인 화합물:
Figure pct00016
제8항. 제1항에 있어서, U는 탄소이며, V는 탄소이고, W는 N이며, T는 O인 화합물:
Figure pct00017
제9항. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 X, Y, Z, 및 A는 탄소인 화합물.
제10항. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 수소인 화합물.
제11항. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 하기 화학식인 화합물:
Figure pct00018
식 중,
Q-1은 헤테로사이클 또는 아릴이며;
R2', R2", R2"', 및 R2"''는 각기 독립적으로 부재, 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 트리할로메틸, OCF3, 알킬 또는 치환된 알킬, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, 또는 ORa, NRbRc, NRbS(=O)2Re, NRbP(=O)2Re, S(=O)2NRbRc, P(=O)2NRbRc, C(=O)ORe, C(=O)Ra, C(=O)NRbRc, OC(=O)Ra, OC(=O)NRbRc, NRbC(=O)ORe, NRdC(=O)NRbRc, NRdS(=O)2NRbRc, NRdP(=O)2NRbRc, NRbC(=O)Ra, 또는 NRbP(=O)2Re이다.
제12항. 제10항 또는 제11항에 있어서, X, Y, Z, 및 A 중 하나는 헤테로원자인 화합물.
제13항. 제10항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, Q-1은 헤테로아릴인 화합물.
제13'항. 제10항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, Q-1은 페닐인 화합물.
제14항. 제13항에 있어서, Q-1은 피롤, 푸란, 티오펜, 피리딘, 피리미딘, 피라진, 피리다진, 이미다졸, 인돌, 피롤로피리디논, 피리돈, 피롤리딘, 피리디논, 피페리딘, 및 피롤로아제피논으로 구성되는 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
제15항. 제14항에 있어서, Q-1은 피롤, 푸란, 티오펜, 피리딘, 피리미딘, 피라진, 피리다진, 이미다졸, 인돌, 피롤로피리디논으로 구성되는 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
제16항. 제15항에 있어서, Q-1은 피롤인 화합물.
제17항. 제13항에 있어서, Q-1은 피리돈, 피롤리딘, 피리디논, 또는 피페리딘인 화합물.
제18항. 제17항에 있어서, Q-1은 피리돈 또는 피리디논인 화합물.
제19항. 제11항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, R2', R2", R2"', 및 R2"''는 독립적으로 부재, 수소, 알킬, 치환된 알킬, 치환된 헤테로사이클, 치환된 아릴, C(=O)ORe, 또는 C(=O)NRbRc이고, 여기서
Rb 및 Rc는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 치환된 헤테로사이클이거나, 또는 Rb 및 Rc는 이들이 결합되는 N과 함께 임의로 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클을 형성하고,
Re는 수소인 화합물.
제20항. 제19항에 있어서, R2', R2", R2"', 및 R2"" 중 하나는 C(=O)NRbRc이며, 여기서
Rb는 수소이고,
Rc는 NRbnRcn으로 치환된 알킬(여기서, Rbn 및 Rcn은 알킬이거나, 또는 Rbn 및 Rcn은 이들이 결합되는 N과 함께 임의로 치환된 헤테로사이클을 형성한다(상기 헤테로사이클은 피페리딘 또는 모르폴린이다))이거나, 또는 Rb 및 Rc는 이들이 결합되는 N과 함께 임의로 치환된 헤테로사이클을 형성하고(상기 헤테로사이클은 피페리딘 또는 모르폴린이다),
R2', R2", R2"', 및 R2"" 중 2개는 독립적으로 알킬이고,
나머지는 화합물.
제21항. 제20항에 있어서, R2', R2", R2"', 및 R2"" 중 하나는 C(=O)NRbRc이고, 여기서
NRbRc는 2-(디-에틸아미노)에틸 아미노, 2-피롤리디노 에틸 아미노, 4-메틸피페라지닐, 또는 모르폴리노인 화합물.
제21'항. 제16항에 있어서, Q-1은 피롤이며, R2', R2", R2"', 및 R2"" 중 하나는 부재이고, R2', R2", R2"', 및 R2"" 중 2개는 알킬(예컨대, 메틸)이고, R2', R2", R2"', 및 R2"" 중 하나는 C(=O)NRbRc인 화합물.
제21"항. 제21'항에 있어서, Rb는 수소이며,
Rc는 NRbnRcn으로 치환된 알킬(여기서, Rbn 및 Rcn은 알킬이거나, 또는 Rbn 및 Rcn은 이들이 결합되는 N과 함께 임의로 치환된 헤테로사이클을 형성한다(상기 헤테로사이클은 피페리딘 또는 모르폴린이다))인 화합물.
제21"'항. 제21"항에 있어서, NRbRc는 2-(디-에틸아미노)에틸 아미노, 또는 2-피롤리디노 에틸아미노인 화합물.
제21""항. 제21'항에 있어서, Rb 및 Rc는 이들이 결합되는 N과 함께 임의로 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클을 형성하는 것인 화합물.
제21""'항. 제21""항에 있어서, NRbRc는 4-메틸 피페라지닐, 또는 모르폴리노인 화합물.
제22항. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, R4, R5, R6, 및 R7은 각기 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 알킬 또는 치환된 알킬, ORa, NRbRc, C(=O)ORe, C(=O)Ra, C(=O)NRbRc, 또는 하기 화학식의 기인 화합물:
Figure pct00019
.
제23항. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, R4, R5, R6, 및 R7은 각기 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 알킬, ORa, NRbRc, C(=O)ORe, C(=O)Ra, C(=O)NRbRc이고, 여기서
Ra는 수소, 또는 알킬 또는 치환된 알킬이고,
Rb 및 Rc는 독립적으로 수소, 또는 알킬 또는 치환된 알킬이며,
Re는 알킬 또는 치환된 알킬(여기서, 치환된 알킬은 히드록시, 아미노, 니트로, 시아노, 할로겐, 알콕시, 알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 아릴, 시클로알킬, 및 헤테로사이클로 구성되는 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기(들)로 임의로 치환된다)), 및 하기 화학식의 기인 화합물:
Figure pct00020
.
제24항. 제23항에 있어서, R4, R5, R6, 및 R7 중의 하나는 하기 화학식의 기이고, R4, R5, R6, 및 R7 중 나머지는 각기 독립적으로 수소인 화합물:
Figure pct00021
.
제25항. 제24항에 있어서, Q-2는 피롤, 푸란, 티오펜, 이미다졸, 피라졸, 옥사졸, 이속사졸, 티아졸, 이소티아졸, 트리아졸, 티아디아졸, 옥사디아졸, 피롤리딘, 피페리딘, 아제판, 테트라히드로푸란, 옥산, 옥세판, 인돌, 인돌리논, 인다졸, 벤조티아졸, 퀴놀린, 퀴나졸린, 퀴녹살린, 이미다조피리딘, 이미다조피리다진, 피라졸로피리딘, 피라졸로피리미딘, 프탈라지논, 및 페닐로 구성되는 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
제26항. 제25항에 있어서, Q-2는 피롤, 푸란, 티오펜, 이미다졸, 피라졸, 옥사졸, 이속사졸, 티아졸, 이소티아졸, 트리아졸, 티아디아졸, 옥사디아졸, 피롤리딘, 피페리딘, 아제판, 테트라히드로푸란, 옥산, 옥세판, 인돌, 인돌리논, 인다졸, 벤조티아졸, 퀴놀린, 퀴나졸린, 퀴녹살린, 이미다조피리딘, 이미다조피리다진, 피라졸로피리딘, 피라졸로피리미딘, 및 프탈라지논으로 구성되는 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
제27항. 제26항에 있어서, Q-2는 티오펜, 이미다졸, 옥사졸, 티아졸, 티아디아졸, 피페리딘, 및 피라졸로 구성되는 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
제27'항. 제26항에 있어서, Q-2는 인돌, 인돌리논, 인다졸, 벤조티아졸, 퀴놀린, 퀴나졸린, 퀴녹살린, 이미다조피리딘, 이미다조피리다진, 피라졸로피리딘, 피라졸로피리미딘, 및 프탈라지논으로 구성되는 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
제28항. 제27항에 있어서, Q-2는 티아졸인 화합물.
제29항. 제27항에 있어서, Q-2는 이미다졸인 화합물.
제30항. 제27항에 있어서, Q-2는 피페리딘인 화합물.
제31항. 제27항에 있어서, Q-2는 피라졸인 화합물.
제32항. 제22항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, Rn '는 피롤리디닐, 피페리디닐, 아제파닐, 테트라히드로푸라닐, 옥사닐, 옥세파닐, 피라닐, 페닐, 티오페닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 또는 피리딜(상기 피페리디닐, 피라닐, 페닐, 티오페닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 및 피리딜은 할로겐, 시아노, 니트로, 알킬 또는 치환된 알킬, ORa, NRbRc, C(=O)ORe, C(=O)Ra, 또는 C(=O)NRbRc(여기서, Ra는 수소, 또는 알킬 또는 치환된 알킬이며, Rb 및 Rc는 독립적으로 수소, 또는 알킬 또는 치환된 알킬이고, Re는 알킬 또는 치환된 알킬이다(여기서, 치환된 알킬은 히드록시, 아미노, 니트로, 시아노, 할로겐, 알콕시, 알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 아릴, 시클로알킬, 및 헤테로사이클로 구성되는 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기(들)로 임의로 치환된다))로 임의로 치환된다)이며,
Rn " 및 Rn "'은 독립적으로 수소, 또는 알킬 또는 치환된 알킬(여기서, 치환된 알킬은 히드록시, 아미노, 니트로, 시아노, 할로겐, 알콕시, 알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 아릴, 시클로알킬, 및 헤테로사이클로 구성되는 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기(들)로 임의로 치환된다)인 화합물.
제32'항. 제22항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, Rn ', Rn " 및 Rn "'는 독립적으로 수소, 알킬, 또는 메톡시인 화합물.
제32''항. 제22항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, Rn ', Rn " 및 Rn "'는 각기 수소인 화합물.
제33항. 제32항에 있어서, Rn '는 피롤리디닐, 피페리디닐, 테트라히드로푸라닐, 피라닐, 페닐, 피라지닐, 피리미디닐, 또는 피리딜(상기 피페리디닐, 피라닐, 페닐, 피라지닐, 피리미디닐, 및 피리딜은 할로겐, 시아노, 알킬 또는 치환된 알킬, ORa, 또는 C(=O)ORe(여기서, Ra는 수소, 또는 알킬 또는 치환된 알킬이며, Re는 알킬 또는 치환된 알킬이다(여기서, 치환된 알킬은 히드록시, 아미노, 니트로, 시아노, 할로겐, 알콕시, 알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 아릴, 시클로알킬, 및 헤테로사이클로 구성되는 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기(들)로 임의로 치환된다))로 임의로 치환된다)이며,
Rn " 및 Rn "'은 독립적으로 수소, 알킬, 또는 아미노인 화합물.
제33'항. 제32항에 있어서, Rn '는 페닐 또는 치환된 페닐이며, Rn " 및 Rn "'는 독립적으로 수소, 또는 알킬, 또는 아미노인 화합물.
제34항. 제33항에 있어서, Rn " 및 Rn "'는 독립적으로 수소 또는 알킬인 화합물.
제35항. 제32항 또는 제33항에 있어서, Q-2는 하기 화학식들의 기로 구성되는 군으로부터 선택되는 것인 화합물:
Figure pct00022
.
제36항. 제32항 또는 제33항에 있어서, Q-2는 하기 화학식의 기로 구성되는 군으로부터 선택되는 것인 화합물:
Figure pct00023
제37항. 제1항에 있어서, 하기 화학식들의 화합물로 구성되는 군으로부터 선택된 화합물:
Figure pct00024
.
또 다른 양상에서, 본 발명은 일반적으로 비만 또는 과체중, 및 II형 당뇨병 및 대사 증후군을 포함하는 그 비만 또는 과체중과 밀접하게 관련된 동반 질환을 치료적으로 또는 예방적으로 치료하기 위한 하기 화학식 VII의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 호변 이성질체, 또는 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 용도에 관한 것이다:
Figure pct00025
식 중,
R1은 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, ORa, SRa, S(=O)2Re, S(=O)2ORe, C(=O)ORd, C(=O)Ra, 또는 C(=O)NRbRc이며;
R3은 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, 할로겐, -ORa, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -NRaRb, 또는 S(O)2NRaRb이고;
R4, R6, 및 R7은 각기 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 트리할로메틸, OCF3, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, ORa, SRa, S(=O)Re, S(=O)2Re, P(=O)2Re, S(=O)2ORe, P(=O)2ORe, NRbRc, NRbS(=O)2Re, NRbP(=O)2Re, S(=O)2NRbRc, P(=O)2NRbRc, C(=O)ORe, C(=O)Ra, C(=O)NRbRc, OC(=O)Ra, OC(=O)NRbRc, NRbC(=O)ORe, NRdC(=O)NRbRc, NRdS(=O)2NRbRc, NRdP(=O)2NRbRc, NRbC(=O)Ra, 또는 NRbP(=O)2Re이며;
X, Z, 및 A는 각기 독립적으로 탄소 또는 N이고, 단 X, Z, 및 A가 존재하는 고리는 방향족이고;
Q-1 및 Q-2는 독립적으로 헤테로사이클, C(=O)NRbRc 또는 아릴이며;
R2', R2", R2"' 및 R2""는 각기 독립적으로 부재, 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 트리할로메틸, OCF3, 알킬 또는 치환된 알킬, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, 또는 ORa, NRbRc, NRbS(=O)2Re, NRbP(=O)2Re, S(=O)2NRbRc, P(=O)2NRbRc, C(=O)ORe, C(=O)Ra, C(=O)NRbRc, OC(=O)Ra, OC(=O)NRbRc, NRbC(=O)ORe, NRdC(=O)NRbRc, NRdS(=O)2NRbRc, NRdP(=O)2NRbRc, NRbC(=O)Ra, 또는 NRbP(=O)2Re이고,
R5', R5" 및 R5"'는 각기 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, CF3, OCF3, 알킬 또는 치환된 알킬, ORa, SRa, C(=O)Ra, C(=O)ORa, NH2, S(O)2NH2, NRbRc, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 또는 아릴 또는 치환된 아릴이며;
Ra는 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 또는 아릴 또는 치환된 아릴이고;
Rb, Rc 및 Rd는 독립적으로 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 또는 아릴 또는 치환된 아릴이거나, 또는 Rb 및 Rc는 이들이 결합되는 N과 함께 임의로 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클을 형성하며;
Re는 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 또는 아릴 또는 치환된 아릴이다.
일부 실시양태에서, 화학식(VII)의 화합물에서, 각각의 X, Z, 및 A는 탄소이다. 일부 실시양태에서, 화학식(VII)의 화합물에서 X, Z, 및 A 중 하나는 헤테로원자이다.
일부 실시양태에서, 화학식(VII)의 화합물은 하기 화학식(VII-a)을 갖는다:
Figure pct00026
식 중, R1, R2', R2", R2"', R2"", R3, R4, R5', R5", R5'", R6, R7, X, Q-l, 및 Q-2는 상기 정의와 동일하다
일부 실시양태에서, 화학식(VII)의 화합물은 하기 화학식(VII-b)을 갖는다:
Figure pct00027
식 중,
R2', R2", R2"'는 각기 독립적으로 부재, 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 트리할로메틸, OCF3, 알킬 또는 치환된 알킬, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, 또는 ORa, NRbRc, NRbS(=O)2Re, NRbP(=O)2Re, S(=O)2NRbRc, P(=O)2NRbRc, C(=O)ORe, C(=O)Ra, C(=O)NRbRc, OC(=O)Ra, OC(=O)NRbRc, NRbC(=O)ORe, NRdC(=O)NRbRc, NRdS(=O)2NRbRc, NRdP(=O)2NRbRc, NRbC(=O)Ra, 또는 NRbP(=O)2Re이며;
R2""는 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, ORa, SRa, S(=O)2Re, S(=O)2ORe, C(=O)ORd, C(=O)Ra, C(=O)NRbRc이고,
R1, R3, R4, R5', R5", R5'", R6, R7, X, 및 Q-2는 상기 정의와 동일하다.
일부 실시양태에서, 화학식(VII-b)의 화합물에서 X는 C이다. 일부 실시양태에서, 화학식(VII-b)의 화합물에서 X는 N이다. 일부 실시양태에서, 화학식(VII-b)의 화합물에서 R2""는 H이다. 일부 실시양태에서, 화학식(VII-b)의 화합물에서 R2" 및 R2"'는 각기 독립적으로 수소이다. 일부 실시양태에서, 화학식(VII-b)의 화합물에서 R2" 및 R2"'는 각기 독립적으로 메틸이다.
일부 실시양태에서, 화학식(VII)의 화합물은 하기 화학식(VII-c)을 갖는다:
Figure pct00028
식 중,
R1, R2', R2", R2"', R2"", R3, R4, R5', R5", R6, R7, X, 및 Q-1은 상기 정의와 동일하다.
일부 실시양태에서, 화학식(VII)의 화합물은 하기 화학식(VII-d)을 갖는다:
Figure pct00029
식 중,
X는 C 또는 N이며,
R2', R2", R2"'는 각기 독립적으로 부재, 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 트리할로메틸, OCF3, 알킬 또는 치환된 알킬, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, 또는 ORa, NRbRc, NRbS(=O)2Re, NRbP(=O)2Re, S(=O)2NRbRc, P(=O)2NRbRc, C(=O)ORe, C(=O)Ra, C(=O)NRbRc, OC(=O)Ra, OC(=O)NRbRc, NRbC(=O)ORe, NRdC(=O)NRbRc, NRdS(=O)2NRbRc, NRdP(=O)2NRbRc, NRbC(=O)Ra, 또는 NRbP(=O)2Re이고,
R2""는 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, ORa, SRa, S(=O)2Re, S(=O)2ORe, C(=O)ORd, C(=O)Ra, C(=O)NRbRc이며,
R1, R3, R4, R5', R5", R6, 및 R7은 상기 정의와 동일하다.
일부 실시양태에서, 화학식(VII)의 화합물은 하기 화학식(VII-e)을 갖는다:
Figure pct00030
식 중,
Z은 C 또는 N이며,
R1, R2', R2", R2"', R2"", R3, R4, R5', R5", R5'", R6, R7, Q-l, 및 Q-2는 상기 정의와 동일하다.
일부 실시양태에서, 화학식(VII)의 화합물은 하기 화학식(VII-f)을 갖는다:
Figure pct00031
식 중,
Z은 C 또는 N이며,
R2', R2", R2"'는 각기 독립적으로 부재, 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 트리할로메틸, OCF3, 알킬 또는 치환된 알킬, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, 또는 ORa, NRbRc, NRbS(=O)2Re, NRbP(=O)2Re, S(=O)2NRbRc, P(=O)2NRbRc, C(=O)ORe, C(=O)Ra, C(=O)NRbRc, OC(=O)Ra, OC(=O)NRbRc, NRbC(=O)ORe, NRdC(=O)NRbRc, NRdS(=O)2NRbRc, NRdP(=O)2NRbRc, NRbC(=O)Ra, 또는 NRbP(=O)2Re이고,
R2""는 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, ORa, SRa, S(=O)2Re, S(=O)2ORe, C(=O)ORd, C(=O)Ra, C(=O)NRbRc이며,
R1, R3, R4, R5', R5", R5'", R6, R7, 및 Q-2는 상기 정의와 동일하다.
일부 실시양태에서, 화학식(VII-f)의 화합물에서 Z는 C이다. 일부 실시양태에서, 화학식(VII-f)의 화합물에서 Z는 N이다. 일부 실시양태에서, 화학식(VII-f)의 화합물에서 R2""는 H이다. 일부 실시양태에서, 화학식(VII-f)의 화합물에서 R2" 및 R2"'는 각기 독립적으로 수소이다. 일부 실시양태에서, 화학식(VII-f)의 화합물에서R2" 및 R2"'는 각기 독립적으로 메틸이다.
일부 실시양태에서, 화학식(VII)의 화합물은 하기 화학식(VII-g)을 갖는다:
Figure pct00032
식 중,
Z은 C 또는 N이고,
R1, R2', R2", R2"', R2"", R3, R4, R5', R5", R6, R7, 및 Q-1은 상기 정의와 동일하다.
일부 실시양태에서, 화학식(VII)의 화합물은 하기 화학식(VII-h)을 갖는다:
Figure pct00033
식 중,
Z은 C 또는 N이며,
R2', R2", R2"'는 각기 독립적으로 부재, 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 트리할로메틸, OCF3, 알킬 또는 치환된 알킬, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, 또는 ORa, NRbRc, NRbS(=O)2Re, NRbP(=O)2Re, S(=O)2NRbRc, P(=O)2NRbRc, C(=O)ORe, C(=O)Ra, C(=O)NRbRc, OC(=O)Ra, OC(=O)NRbRc, NRbC(=O)ORe, NRdC(=O)NRbRc, NRdS(=O)2NRbRc, NRdP(=O)2NRbRc, NRbC(=O)Ra, 또는 NRbP(=O)2Re이고,
R2""는 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, ORa, SRa, S(=O)2Re, S(=O)2ORe, C(=O)ORd, C(=O)Ra, C(=O)NRbRc이며,
R1, R3, R4, R5', R5", R6, 및 R7은 상기 정의와 동일하다.
일부 실시양태에서, 화학식(VII)의 화합물은 하기 화학식(VII-i)을 갖는다:
Figure pct00034
식 중,
A는 C 또는 N이며,
R1, R2', R2", R2"', R2"", R3, R4, R5', R5", R5'", R6, R7, Q-l, 및 Q-2는 상기 정의와 동일하다.
일부 실시양태에서, 화학식(VII)의 화합물은 하기 화학식(VII-j)을 갖는다:
Figure pct00035
식 중,
A는 C 또는 N이며,
R2', R2", R2"'는 각기 독립적으로 부재, 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 트리할로메틸, OCF3, 알킬 또는 치환된 알킬, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, 또는 ORa, NRbRc, NRbS(=O)2Re, NRbP(=O)2Re, S(=O)2NRbRc, P(=O)2NRbRc, C(=O)ORe, C(=O)Ra, C(=O)NRbRc, OC(=O)Ra, OC(=O)NRbRc, NRbC(=O)ORe, NRdC(=O)NRbRc, NRdS(=O)2NRbRc, NRdP(=O)2NRbRc, NRbC(=O)Ra, 또는 NRbP(=O)2Re이고,
R2""는 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, ORa, SRa, S(=O)2Re, S(=O)2ORe, C(=O)ORd, C(=O)Ra, C(=O)NRbRc이며,
R1, R3, R4, R5', R5", R5'", R6, R7, 및 Q-2는 상기 정의와 동일하다.
일부 실시양태에서, 화학식(VII-j)의 화합물에서 A는 C이다. 일부 실시양태에서, 화학식(VII-j)의 화합물에서 A는 N이다. 일부 실시양태에서, 화학식(VII-j)의 화합물에서 R2""는 H이다. 일부 실시양태에서, 화학식(VII-j)의 화합물에서 R2" 및 R2"'는 각기 독립적으로 수소이다. 일부 실시양태에서, 화학식(VII-j)의 화합물에서 R2" 및 R2"'는 각기 독립적으로 메틸이다.
일부 실시양태에서, 화학식(VII)의 화합물은 하기 화학식(VII-k)을 갖는다:
Figure pct00036
식 중,
A는 C 또는 N이며,
R1, R2', R2", R2"', R2"", R3, R4, R5', R5", R6, R7, 및 Q-1은 상기 정의와 동일하다.
일부 실시양태에서, 화학식(VII)의 화합물은 하기 화학식(VII-l)을 갖는다:
Figure pct00037
식 중,
A는 C 또는 N이며,
R2', R2", R2"'는 각기 독립적으로 부재, 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 트리할로메틸, OCF3, 알킬 또는 치환된 알킬, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, 또는 ORa, NRbRc, NRbS(=O)2Re, NRbP(=O)2Re, S(=O)2NRbRc, P(=O)2NRbRc, C(=O)ORe, C(=O)Ra, C(=O)NRbRc, OC(=O)Ra, OC(=O)NRbRc, NRbC(=O)ORe, NRdC(=O)NRbRc, NRdS(=O)2NRbRc, NRdP(=O)2NRbRc, NRbC(=O)Ra, 또는 NRbP(=O)2Re이고,
R2""는 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, ORa, SRa, S(=O)2Re, S(=O)2ORe, C(=O)ORd, C(=O)Ra, C(=O)NRbRc이며,
R1, R3, R4, R5', R5", R6, 및 R7은 상기 정의와 동일하다.
일부 실시양태에서, 화학식(VII)의 화합물은 하기 화학식(VII-m)을 갖는다:
Figure pct00038
식 중,
R1, R2', R2", R2"', R2"", R3, R4, R5', R5", R5'", R6, 및 R7은 상기 정의와 동일하다.
일부 실시양태에서, 화학식(VII)의 화합물은 하기 화학식(VII-n)을 갖는다:
Figure pct00039
식 중,
R1, R2', R2", R2"', R2"", R3, R4, R5', R5", R5'", R6, 및 R7은 상기 정의와 동일하다.
일부 실시양태에서, 화학식(VII)의 화합물은 하기 화학식(VII-o)을 갖는다:
Figure pct00040
식 중,
R1, R2', R2", R2"', R2"", R3, R4, R5', R5", R5'", R6, 및 R7은 상기 정의와 동일하다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 일반적으로 비만 또는 과체중, 및 II형 당뇨병 및 대사 증후군을 포함하는 그 비만 또는 과체중과 밀접하게 관련된 동반 질환을 치료적으로 또는 예방적으로 치료하기 위한 하기 화학식 VIII의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 호변 이성질체, 또는 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 용도에 관한 것이다:
Figure pct00041
식 중,
R1은 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, ORa, SRa, S(=O)2Re, S(=O)2ORe, C(=O)ORd, C(=O)Ra, 또는 C(=O)NRbRc이며;
R3은 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, 할로겐, -ORa, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -NRaRb, 또는 S(O)2NRaRb이고;
R4, R5, 및 R7은 각기 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 트리할로메틸, OCF3, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, ORa, SRa, S(=O)Re, S(=O)2Re, P(=O)2Re, S(=O)2ORe, P(=O)2ORe, NRbRc, NRbS(=O)2Re, NRbP(=O)2Re, S(=O)2NRbRc, P(=O)2NRbRc, C(=O)ORe, C(=O)Ra, C(=O)NRbRc, OC(=O)Ra, OC(=O)NRbRc, NRbC(=O)ORe, NRdC(=O)NRbRc, NRdS(=O)2NRbRc, NRdP(=O)2NRbRc, NRbC(=O)Ra, 또는 NRbP(=O)2Re이며;
X, Y, 및 A는 각기 독립적으로 탄소 또는 N이며, 단 X, Y, 및 A가 존재하는 고리는 방향족이고;
Q-1 및 Q-2는 각기 독립적으로 헤테로사이클, C(=O)NRbRc 또는 아릴이며;
R2', R2", R2"' 및 R2""는 각기 독립적으로 부재, 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 트리할로메틸, OCF3, 알킬 또는 치환된 알킬, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, 또는 ORa, NRbRc, NRbS(=O)2Re, NRbP(=O)2Re, S(=O)2NRbRc, P(=O)2NRbRc, C(=O)ORe, C(=O)Ra, C(=O)NRbRc, OC(=O)Ra, OC(=O)NRbRc, NRbC(=O)ORe, NRdC(=O)NRbRc, NRdS(=O)2NRbRc, NRdP(=O)2NRbRc, NRbC(=O)Ra, 또는 NRbP(=O)2Re이고;
R6', R6" 및 R6"'은 각기 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 트리할로메틸, OCF3, 알킬 또는 치환된 알킬, ORa, SRa, C(=O)Ra, C(=O)ORa, NH2, S(O)2NH2, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 또는 아릴 또는 치환된 아릴이며;
Ra는 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 또는 아릴 또는 치환된 아릴이며;
Rb, Rc 및 Rd는 독립적으로 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 또는 아릴 또는 치환된 아릴이거나, 또는 Rb 및 Rc는 이들이 결합되는 N과 함께 임의로 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클을 형성하고;
Re는 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 또는 아릴 또는 치환된 아릴이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 일반적으로 비만 또는 과체중, 및 II형 당뇨병 및 대사 증후군을 포함하는 그 비만 또는 과체중과 밀접하게 관련된 동반 질환을 치료적으로 또는 예방적으로 치료하기 위한 하기 화학식 IX의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 호변 이성질체, 또는 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 용도에 관한 것이다:
Figure pct00042
식 중,
R1은 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, ORa, SRa, S(=O)2Re, S(=O)2ORe, C(=O)ORd, C(=O)Ra, 또는 C(=O)NRbRc이며;
R3은 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, 할로겐, -ORa, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -NRaRb, 또는 S(O)2NRaRb이고;
R4, R5, 및 R6은 각기 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 트리할로메틸, OCF3, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, ORa, SRa, S(=O)Re, S(=O)2Re, P(=O)2Re, S(=O)2ORe, P(=O)2ORe, NRbRc, NRbS(=O)2Re, NRbP(=O)2Re, S(=O)2NRbRc, P(=O)2NRbRc, C(=O)ORe, C(=O)Ra, C(=O)NRbRc, OC(=O)Ra, OC(=O)NRbRc, NRbC(=O)ORe, NRdC(=O)NRbRc, NRdS(=O)2NRbRc, NRdP(=O)2NRbRc, NRbC(=O)Ra, 또는 NRbP(=O)2Re이며;
X, Y, 및 Z은 각기 독립적으로 탄소 또는 N이며, 단 X, Y, 및 Z이 존재하는 고리는 방향족이고;
Q-1 및 Q-2는 각기 독립적으로 헤테로사이클, C(=O)NRbRc 또는 아릴이며;
R2', R2", R2"' 및 R2""는 각기 독립적으로 부재, 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 트리할로메틸, OCF3, 알킬 또는 치환된 알킬, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, 또는 ORa, NRbRc, NRbS(=O)2Re, NRbP(=O)2Re, S(=O)2NRbRc, P(=O)2NRbRc, C(=O)ORe, C(=O)Ra, C(=O)NRbRc, OC(=O)Ra, OC(=O)NRbRc, NRbC(=O)ORe, NRdC(=O)NRbRc, NRdS(=O)2NRbRc, NRdP(=O)2NRbRc, NRbC(=O)Ra, 또는 NRbP(=O)2Re이고,
R7', R7" 및 R7"'은 각기 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 트리할로메틸, OCF3, 알킬 또는 치환된 알킬, ORa, SRa, C(=O)Ra, C(=O)ORa, NH2, S(O)2NH2, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 또는 아릴 또는 치환된 아릴이며;
Ra는 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 또는 아릴 또는 치환된 아릴이고;
Rb, Rc 및 Rd는 독립적으로 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 또는 아릴 또는 치환된 아릴이거나, 또는 Rb 및 Rc는 이들이 결합되는 N과 함께 임의로 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클을 형성하며;
Re는 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 또는 아릴 또는 치환된 아릴이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 일반적으로 비만 또는 과체중, 및 II형 당뇨병 및 대사 증후군을 포함하는 그 비만 또는 과체중과 밀접하게 관련된 동반 질환을 치료적으로 또는 예방적으로 치료하기 위한 하기 화학식 X의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 호변 이성질체, 또는 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 용도에 관한 것이다:
Figure pct00043
식 중,
R1은 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, ORa, SRa, S(=O)2Re, S(=O)2ORe, C(=O)ORd, C(=O)Ra, 또는 C(=O)NRbRc이며;
R3은 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, 할로겐, -ORa, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -NRaRb, 또는 S(O)2NRaRb이고;
R5, R6, 및 R7은 각기 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 트리할로메틸, OCF3, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, ORa, SRa, S(=O)Re, S(=O)2Re, P(=O)2Re, S(=O)2ORe, P(=O)2ORe, NRbRc, NRbS(=O)2Re, NRbP(=O)2Re, S(=O)2NRbRc, P(=O)2NRbRc, C(=O)ORe, C(=O)Ra, C(=O)NRbRc, OC(=O)Ra, OC(=O)NRbRc, NRbC(=O)ORe, NRdC(=O)NRbRc, NRdS(=O)2NRbRc, NRdP(=O)2NRbRc, NRbC(=O)Ra, 또는 NRbP(=O)2Re이며;
Y, Z 및 A는 각기 독립적으로 탄소 또는 N이고, 단 Y, Z 및 A가 존재하는 고리는 방향족이며;
Q-1 및 Q-2는 각기 독립적으로 헤테로사이클, C(=O)NRbRc 또는 아릴이고;
R2', R2", R2"', 및 R2""는 각기 독립적으로 부재, 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 트리할로메틸, OCF3, 알킬 또는 치환된 알킬, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, 또는 ORa, NRbRc, NRbS(=O)2Re, NRbP(=O)2Re, S(=O)2NRbRc, P(=O)2NRbRc, C(=O)ORe, C(=O)Ra, C(=O)NRbRc, OC(=O)Ra, OC(=O)NRbRc, NRbC(=O)ORe, NRdC(=O)NRbRc, NRdS(=O)2NRbRc, NRdP(=O)2NRbRc, NRbC(=O)Ra, 또는 NRbP(=O)2Re이며,
R4', R4" 및 R4"'는 각기 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 트리할로메틸, OCF3, 알킬 또는 치환된 알킬, ORa, SRa, C(=O)Ra, C(=O)ORa, NH2, S(O)2NH2, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 또는 아릴 또는 치환된 아릴이고;
Ra는 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 또는 아릴 또는 치환된 아릴이며;
Rb, Rc 및 Rd는 독립적으로 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 또는 아릴 또는 치환된 아릴이거나, 또는 Rb 및 Rc는 이들이 결합되는 N과 함께 임의로 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클을 형성하며;
Re는 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 또는 아릴 또는 치환된 아릴이다.
다양한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 15가지 화합물 중 하나이다:
Figure pct00044
Figure pct00045
Figure pct00046
Figure pct00047
합성
본 발명의 화합물을 제조하는 예시적인 방법이 이후 섹션에서 제공되지만, 본 발명은 이것으로 제한하고자 하는 것은 아니다.
본 발명의 화합물을 화학적으로 합성하기 위한 하기의 예시적인 방법에서, 출발 물질 및 반응의 중간체는, 필요한 경우, 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 여과, 증류, 결정화, 크로마토그래피 등을 포함하는 종래의 기술을 이용하여 단리 및 정제될 수 있다.
본 발명의 물질은, 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 물리적 상수 및 스펙트럼 데이터를 포함하는 종래의 수단을 이용하는 것을 특징으로 할 수 있다. 반응은 사용된 시약 및 물질에 적절한 용매 중에서 수행되며 변환이 수행되기에 적당하다. 대표적인 예는, 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 테르라히드로푸란, 디메틸포름아미드, 메탄올, 에탄올, 물, 디메틸포름아미드, 클로로포름, 디클로로메탄, 헥산, 톨루엔, 1,4-디옥산 또는 에틸아세테이트를 포함한다.
명시하지 않는 한, 본원에서 기술된 반응은 약 -78℃ 내지 약 150℃의 온도 범위 하의 대기압에서 수행되었다.
가열을 위해, 시약 및 표적 물질에 의존하는 임의의 방법이 사용될 수 있다. 대표적인 예는, 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 수조, 유조, 수조, 또는 마이크로파 반응기를 포함한다.
본 발명에서 화학식 VI의 화합물은 하기 제조 방법 I 내지 II, 하기 제조 방법과 유사한 방법, 또는 당업자에게 공지된 합성을 임의로 조합함으로써 공지의 화합물로부터 제조될 수 있다.
· 제조 방법
화학식 VI의 화합물은 하기 방법에 의해 합성될 수 있다:
Figure pct00048
도식 1
도식에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, T, U, V, W, X, Y, Z, A, Rn ', Rn '', Rn''' 및 Q-2는 VI-1 및 VIII-1에서, R4, R5, R6, 및 R7이
Figure pct00049
가 아니라는 것만 제외하고 상기 화학식 VI에서 정의된 바와 같다. J는 보론산, 보론산 피나콜 에스테르, 트리플루오로 보란, 유기 주석, 아연 할라이드, 마그네슘 할라이드, 유기 실리콘, 및 유기 리튬과 같은 기를 함유하는 금속이다. K는 Cl, Br, I, 및 OTf와 같은 이탈기이다.
· 제조 방법 I
본 발명의 화합물은 하기 방법을 사용하여 합성할 수 있다.
화학식 VI의 화합물 중에서, 화합물 VI-3 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 하기와 같은 방법으로 제조된다:
Figure pct00050
도식 2
도식에서, 기호는 상기 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다.
화학식 VI-1의 화합물은 전이 금속 촉매(대표적인 예는, 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로라이드, 팔라듐 탄소, 디클로로비스(트리페닐포스핀)니켈(II), 또는 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드를 포함한다), 알칼리 금속 카르보네이트(대표적인 예는, 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 또는 탄산세슘을 포함한다) 또는 기타 알칼리 금속염(수산화나트륨, 수산화칼륨, 나트륨 에톡시드, 나트륨 메톡시드, 나트륨 t-부톡시드, 칼륨 t-부톡시드, 수소화나트륨, 인산나트륨, 인산칼륨)의 존재하에 적절한 용매 또는 용매 없이 화학식 VI-2의 화합물과 반응하여 화학식 VI-3의 화합물을 수득할 수 있다.
· 제조 방법 II
화합물 VI-1은 화합물 VII-2로부터 제조될 수 있다.
Figure pct00051
도식 3
도식에서, 기호는 상기 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다.
화학식 VII-1의 화합물은 염기(대표적인 예는, 이것으로 제한되는 것은 아니지만 피롤리딘 및 피페리딘을 포함한다) 또는 산(대표적인 예는, 이것으로 제한되는 것은 아니지만 염산, 아세트산, 트리플루오로아세트산을 포함한다)의 존재하에, 적절한 용매 또는 용매 없이 화학식 VII-2의 화합물과 반응하여 화학식 VI-1의 화합물을 수득할 수 있다.
본원에 개시된 약제학적 조성물은 동물 또는 인간에게 사용될 수 있다. 본원에 개시된 화합물은 경구, 구강, 비경구(예컨대, 정맥 내, 근육내 또는 피하), 국소, 직장 또는 비강내 투여를 위한 약제학적 조성물로서 또는 흡입 또는 통기에 의한 투여에 적합한 형태로 제제화될 수 있다. 본원에 개시된 화합물은 또한 당업자에게 공지된 방법에 따라 지속적인 전달을 위해 제제화될 수 있다. 이러한 제제의 예는 미국 특허 제3,119,742호; 제3,492,397호; 제3,538,214호; 제4,060,598호; 및 제4,173,626호에서 확인할 수 있다.
제제는 편리하게 단위 제형으로 존재할 수 있으며, 약학 분야에서 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 단일 제형을 생성하기 위한 담체 물질과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 치료될 포유동물 및 특정 투여 방식에 매우 의존할 것이다. 단일 제형을 생성하기 위한 담체 물질과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 일반적으로 치료 효과를 생성하는 화합물의 양일 것이다. 일반적으로, 100% 중에서, 이 양은 예를 들어, 약 0.1% 내지 약 25% 범위(예컨대, 1%, 2%, 5%, 10%, 15%, 20%)의 활성 성분일 것이다.
경구 투여에 적합한 본 발명의 치료학적 조성물 또는 제제는 활성 성분으로서 본 발명의 화합물을 각기 소정량 함유하는 캡슐제, 카세제, 환제, 정제, 로젠지제(풍미 베이스, 일반적으로 수크로오스 및 아카시아 또는 트라가칸트를 사용함), 산제, 과립제의 형태로, 또는 수성 또는 비수성 액체 중의 액제 또는 현탁제로서, 또는 수중유 또는 유중수 액체 에멀션제로서, 또는 엘릭시르제 또는 시럽제로서, 또는 파스틸제(젤라틴 및 글리세린, 또는 수크로오스 및 아카시아와 같은 불활성 베이스를 사용함)로서 및/또는 함수제(mouth wash) 등의 형태일 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 볼루스제, 연약 또는 페이스트제로서도 투여될 수 있다.
경구 투여(캡슐제, 정제, 환제, 당의정, 산제, 과립제 등)를 위한 본 발명의 고체 제형에서 본 발명에 따른 알코올 또는 저해제는 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 담체, 예컨대 시트르산나트륨 또는 인산이칼슘, 및/또는 임의의 하기와 혼합된다: 전분, 락토오스, 수크로오스, 글루코오스, 만니톨, 및/또는 규산과 같은 충전제 또는 증량제; 예를 들어, 카르복시메틸셀룰로오스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐 피롤리돈, 수크로오스 및/또는 아카시아와 같은 결합제; 글리세롤과 같은 습윤제; 한천, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 실리케이트, 탄산나트륨, 및 나트륨 전분 글리콜레이트와 같은 붕해제; 파라핀과 같은 용액 지연제; 사차 암모늄 화합물과 같은 흡수 촉진제; 예를 들어, 세틸 알코올, 글리세롤 모노스테아레이트, 및 폴리에틸렌 옥시드-폴리프로필렌 옥시드 공중합체와 같은 습윤제; 카올린 및 벤토나이토 점토와 같은 흡수제; 탈크, 스테아르산 칼슘, 스테아르산 마그네슘, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 라우릴 술페이트, 및 이의 혼합물과 같은 활택제; 및 착색제. 캡슐제, 정제 및 환제의 경우, 약제학적 조성물은 또한 완충제를 포함할 수도 있다. 유사한 유형의 고체 조성물은 또한 락토오스 또는 유당, 뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등으로서 이러한 부형제를 사용한 연질 및 경질 충전된 젤라틴 캡슐제 내에 충전제로서 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물의 경구 투여를 위한 액체 제형은 약제학적으로 허용 가능한 에멀션제, 마이크로에멀션제, 액제, 현탁제, 시럽제 및 엘릭시르제를 포함한다. 활성 성분 이외에, 액체 제형은 예를 들어, 물 또는 기타 용매와 같은 당업계에서 통상적으로 사용되는 불활성 희석제, 가용화제 및 유화제, 예컨대 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 에틸 카르보네이트, 에틸아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 오일류(특히, 면실유, 땅콩유, 옥수수유, 발아유, 올리브유, 캐스터유 및 참깨유), 글리세롤, 테트라히드로푸릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르, 및 이의 혼합물을 함유할 수 있다. 추가로, 시클로덱스트린, 예컨대, 히드록시프로필-.베타.-시클로덱스트린이 화합물을 용해하기 위하여 사용될 수 있다.
불활성 희석제 이외에, 경구 조성물은 애주번트, 예컨대 습윤제, 유화제 및 현탁화제, 감미제, 향미제, 착색제, 방향제 및 보존제도 또한 포함할 수 있다. 현탁제는, 본 발명에 따른 알코올 또는 저해제 이외에, 현탁화제, 예를 들어, 에톡시화된 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스테르, 미세결정질 셀룰로오스, 알루미늄 메타히드록시드, 벤토나이트, 한천 및 트라가칸트, 및 이의 혼합물을 함유할 수 있다.
직장 또는 질내 투여를 위한 본 발명의 약제학적 조성물의 제제는 하나 이상의 본 발명에 따른 알코올 또는 저해제를, 예를 들어, 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜, 좌약 왁스 또는 살리실레이트를 포함하는 하나 이상의 적합한 비자극성 부형제 또는 담체와 혼합하여 제조될 수 있으며, 이것은 실온에서 고체이지만 체온에서 액체이며, 따라서, 본 발명의 약제학적 활성 제제를 직장 또는 질강에서 용융 및 방출시키는 좌약으로서 존재할 수 있다. 질 투여에 적합한 본 발명의 제제는 또한 당업계에서 적절한 것으로 공지된 이러한 담체를 함유하는 페서리, 탐폰, 크림, 젤, 페이스트, 폼(foam) 또는 스프레이 제제를 포함한다.
본 발명에 따른 알코올 또는 기타 저해제의 국소 또는 경피 투여를 위한 제형은 산제, 스프레이제, 연고제, 페이스트제, 크림제, 로션제, 젤제, 액제, 패치제 및 흡입제를 포함한다. 활성 화합물은 필요할 수 있는 임의의 보존제, 완충제, 또는 분사제를 비롯한 약제학적으로 허용 가능한 부형제, 담체 또는 희석제와 멸균 조건하에 혼합될 수 있다.
비강내 투여 또는 흡입에 의한 투여를 위해, 본원에 개시된 화합물은, 적합한 분사제, 예컨대, 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 다른 적합한 가스를 사용함으로써, 환자에 의해 펌프되거나 또는 스퀴즈되는 펌프 스프레이 용기로부터의 액제 또는 현탁제의 형태로, 또는 압축 용기 또는 네뷸라이저로부터의 에어로졸 스프레이 프리젠테이션으로서 편리하게 전달될 수 있다. 가압된 에어로졸의 경우, 투여량 단위는 계량된 양을 전달하는 밸브를 제공함으로써 결정될 수 있다. 압축 용기 또는 네뷸라이저는 본원에 개시된 화합물의 액제 또는 현탁제를 함유할 수 있다. 흡입기 또는 취입기에 사용하기 위한 캡슐제 및 카트리지제(예를 들어, 젤라틴으로 제조됨)는 본원에 개시된 화합물과 적합한 분말 베이스 예컨대 락토오스 또는 전분과과 분말 혼합물을 함유하는 것으로 제제화될 수 있다.
연고제, 페이스트제, 크림제 및 젤제는, 본 발명에 따른 알코올 또는 기타 저해제 이외에, 부형제, 예컨대 동물 및 식물성 지방, 오일, 왁스, 파라핀, 전분, 트라가칸트, 셀룰로오스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 규산, 탈크 및 산화아연, 또는 이의 혼합물을 함유할 수 있다.
산제 및 스프레이제는, 본 발명의 화합물 이외에, 부형제 예컨대 락토오스, 탈크, 규산, 수산화알루미늄, 규산칼슘 및 폴리아미드 분말, 또는 이들 물질의 혼합물을 함유할 수 있다. 스프레이제는 추가로 통상의 분사제, 예컨대 클로로플루오로탄화수소 및 휘발성 비치환된 탄화수소, 예컨대 부탄 및 프로판을 함유할 수 있다.
안과용 제제, 눈 연고제, 산제, 액제 등도 또한 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 고려된다.
비경구 투여를 위해 적합한 본 발명의 약제학적 조성물은 산화방지제, 완충제, 정균제, 제제가 수용자의 혈액과 등장성이 되도록 하는 용질, 또는 현탁화제 또는 증점제를 함유할 수 있는, 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 멸균 등장성 수성 또는 비수성 액제, 분산제, 현탁제 또는 에멀션제, 또는 사용 직전에 멸균 주사 액제 또는 분산제로 재구성될 수 있는 멸균 분말과의 조합으로, 본 발명에 따른 하나 이상의 알코올 또는 저해제를 포함한다.
일부 경우, 본 발명에 따른 알코올 또는 저해제의 효과를 연장하기 위하여, 피하 또는 근육내 주사로부터 알코올 또는 저해제의 흡수를 느리게 하는 것이 바람직하다. 이것은 불량한 수용해성을 갖는 결정질 또는 비정질 물질의 액체 현탁제의 사용에 의해 달성될 수 있다. 약물의 흡수 속도는 그 후 그의 용해 속도에 의존하며, 이는 차례로 결정 크기 및 결정질 형태에 의존할 수 있다. 대안적으로, 비경구로 투여된 조성물의 지연 흡수는 오일 비히클 내의 알코올 또는 저해제를 용해 또는 현탁시킴으로써 달성된다. 데포(depot) 주사액을 위한 한가지 전략은 비히클이 실온에서 유체이며 체온에서 고체화되는 폴리에틸렌 옥시드-폴리프로필렌 옥시드 공중합체의 사용을 포함하는 것이다.
본 발명의 약제학적 화합물은 단독으로 투여될 수 있거나, 또는 하나 이상의 활성제, 다른 약제학적 제제와, 또는 비만/과체중 증상 또는 그의 동반 질환의 치료에 일반적으로 처방되거나 사용되는 다른 제제와, 뿐만 아니라 상기에서 기술된 바와 같은 약제학적으로 허용 가능한 부형제, 담체 또는 희석제와의 조합으로, 동시적으로, 후속적으로 또는 순차적으로 투여될 수 있다.
단일 또는 다중 투여량으로서, 경구 단위 제형 내의 약리학적 제제의 양은, 신경계 장애의 치료에 효과적인 양이다. 당업자가 인식할 수 있는 바와 같이, 사용될 정확한 용량은 예를 들어 병태 자체, 치료되는 병태의 심각성, 사용된 특정 조성물, 뿐만 아니라 치료되는 개인과 관련된 다양한 육체적 요인을 포함하는 다양한 요인에 의존할 것이다. 시험관내 또는 생체내 어세이는 최적의 투여량 범위를 식별하는데 도움이 되도록 임의로 사용될 수 있다.
본원에서 관련된 질환 상태의 치료 또는 예방을 위해 평균 성인 인간에게 경구, 비경구 또는 구강 투여하기 위한 본원에 개시된 화합물의 제안된 용량은 약 0.1 mg 내지 약 2000 mg이다. 특정 실시양태에서, 제안된 용량은 단위 용량당 약 0.1 mg 내지 약 200 mg(예컨대, 1 mg, 5 mg, 10 mg, 20 mg, 50 mg, 75 mg, 100 mg, 150 mg)의 활성 성분이다. 제안된 용량의 양에 관계없이, 화합물의 투여는 하루에, 예를 들어, 1, 2, 3, 또는 4회, 또는 1주에 1, 2, 3, 4 또는 5회 실시할 수 있다.
평균 성인 인간에게 본원에서 언급된 병태의 치료 또는 예방을 위한 에어로졸 제제는 각각의 에어로졸의 계량된 용량 또는 "퍼프(puff)"가 약 20 μg 내지 약 10,000 pg, 바람직하게는, 약 20 pg 내지 약 1000 pg(예컨대, 25 pg, 50 pg, 100 pg, 200 pg, 500 pg, 750 pg)의 본원에 개시된 화합물을 함유하도록 바람직하게는 정렬된다. 에어로졸의 전체 1일 용량은 약 100 pg 내지 약 100 mg(예컨대, 200 pg, 500 pg, 1 mg, 2 mg, 5 mg, 10 mg, 25 mg, 50 mg, 75 mg) 범위내 일 것이다. 특정 실시양태에서, 에어로졸의 전체 1일 용량은 일반적으로 약 100 pg 내지 약 10 mg(예컨대, 200 pg, 500 pg, 1 mg, 2 mg, 5 mg, 7.5 mg) 범위 내일 것이다. 투여는 매일 수회, 예를 들어, 매회 1, 2 또는 3 용량을 제공하는 예를 들어 1, 2, 3, 4, 5 또는 8회 실시할 수 있다.
본 발명의 화합물은 유기 합성, 의약 화학 및 관련 분야의 당업자에게 공지된 합성 방법, 또는 그의 변형과 함께 본 명세서에서 기술된 방법을 이용하여 제조될 수 있다. 반응은 이용된 시약 및 물질에 적합하고 수행되는 변환에 적합한 용매 중에서 수행된다. 본원에서 포함된 실시예를 위한 출발 물질은 시판되거나 또는 공지 물질로부터 표준 방법에 의해 용이하게 제조된다. 예를 들어, 하기 반응은 본원에서 사용된 일부 출발 물질의 제조 및 실시예를 제한하는 것이 아니라 예시적인 것이다.
실시예
합성 방법 실시예
화합물 10-1의 제조를 위한 도식 A
Figure pct00052
도식 A
EtOH/THF(2 mL/1 mL) 중의 5-클로로아세틸옥신돌 1(820 mg, 4 mmol)의 현탁액에 티오벤즈아미드 2- 2(550 mg, 4 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 16 h 동안 가열한 후 냉각시켰다. 용액을 진공에서 농축하여 오렌지색 고체 8을 수득하였다. MS m/z 293.20 (M+H).
고체 8에 EtOH/THF(20 mL/20 mL)(또는 상기 반응 혼합물 사용), 5-포르밀-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실산 4(668 mg, 4 mmol) 및 피페리딘(400 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 5시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 여과하고 EtOH(1 mL)로 세척하여 오렌지색 고체 9를 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 13.80 (s, 1H), 12.40 (s, 1H), 11.10 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.07 - 8.12 (m, 3H), 7.94 (d, 1H, J = 8.00Hz), 7.86 (s, 1H), 7.55 - 7.6 (m, 3H), 7.01 (d, 1H, J = 8.10Hz), 2.59 (s, 3H), 2.57 (s, 3H); MS m/z 442.20 (M+H).
DMF(1.5 mL) 중의 9(34 mg, 0.077 mmol)의 용액에 HATU(35 mg, 0.092 mmol), 디이소프로필에틸아민(30 mL, 0.168 mmol), 및 1-메틸피페라진 6-1(15 mL, 0.13mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 다음 진공에서 농축하였다. 잔류물을 CH2Cl2(2 mL)에 첨가하고 H2O(3 x 1.5 mL)로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH/Et3N)로 정제하여 황색 고체 10-1을 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 13.68(s, 1H), 11.10(s, 1H), 8.44(s, 1H), 8.07 - 8.10(m, 3H), 7.91 (d, 1H, J = 8.00Hz), 7.80(s, 1H), 7.68 - 7.76(m, 2H), 7.52 - 7.58(m, 1H), 7.01(d, 1H, J = 8.10Hz), 3.02 - 3.15(m, 4H), 2.52 - 2.58(m, 4H), 2.5(s, 3H), 2.35(s, 3H), 2.33(s, 3H); MS m/z 524.20 (M+H).
화합물 7-1의 제조를 위한 도식 B
Figure pct00053
도식 B
EtOH/THF(2 mL/1 mL) 중의 5-클로로아세틸옥신돌 1(42 mg, 0.2 mmol)의 현탁액에 티오아세타미드 2-1(15 mg, 0.2 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 16 h 동안 가열한 후 냉각시켰다. 용액을 진공에서 농축하여 오렌지색 고체 3을 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 10.50 (br. S, 1H), 7.72 - 7.80(m, 2H), 7.33 (s, 1H), 7.16(s, 1H), 6.86(d, 1H, J = 8.63 Hz), 3.42 - 4.54(m, 2H); MS m/z 231.10 (M+H).
EtOH/THF(2 mL/1 mL) 중의 3의 용액(53 mg, 0.2 mmol)(또는 EtOH/THF(2 mL/1 mL) 중의 상기 반응 혼합물 용액 사용)에 5-포르밀-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실산 4(33.4 mg, 0.2 mmol) 및 피페리딘(21.8 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 여과하고 EtOH(1 mL)로 세척하여 붉은색 고체 5를 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 13.80(s, 1H), 12.10(br.s, 1H), 11.08(s, 1H), 8.35(s, 1H), 7.85(s, 1H), 7.78 - 7.81(m, 2H), 6.94(d, 1H, J = 8.11Hz), 2.74(s, 3H), 2.56(s, 3H), 2.52(s, 3H); MS m/z 380.21 (M+H).
DMF(1.5 mL) 중의 5(20 mg, 0.052 mmol)의 용액에 HATU(24 mg, 0.063 mmol), 디이소프로필에틸아민(30 mL, 0.168 mmol), 및 1-메틸피페라진 6-1(10 mL, 0.090mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 다음 진공에서 농축하였다. 잔류물을 CH2Cl2(2 mL)에 첨가하고 H2O(3 x 1.5 mL)로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH/Et3N)로 정제하여 황색 고체 7-1을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.00(s, 1H), 8.30(s, 1H), 7.83(s, 1H), 7.65 - 7.78(m, 2H), 6.94 (d, 1H, J = 8.18Hz), 3.02 - 3.20(m, 4H), 2.74(s, 3H), 2.5 - 2.58(m, 4H), 2.5 (s, 6H), 2.3(s, 3H); MS m/z 462.20 (M+H).
화합물 14-3을 제조하기 위한 도식 C
Figure pct00054
도식 C
DMF(130mL) 중의 9(1.55 g, 3.5 mmol)의 용액에 HATU(1.6 g, 4.2 mmol), 디이소프로필에틸아민(1.6 mL, 9.2 mmol) 및 N,N-디에틸-1,2-에탄디아민 6- 2(0.6 mL, 4.2 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 다음 진공에서 농축하였다. 잔류물을 CH2Cl2(800 mL)에 첨가하고 H2O(200 mL), 포화 NaHCO3(200 mL), H2O(2 x 200 mL) 및 염수 (200 mL)로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 소량의 MeOH에 첨가하고 여과하여 황색 고체 14-3을 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 13.70(s, 1H), 11.10(s, 1H), 8.44(s, 1H), 8.07 - 8.10(m, 3H), 7.92(d, 1H, J = 8.10Hz), 7.81(s, 1H), 7.3 - 7.6(m, 3H), 7.00(d, 1H, J = 8.10Hz), 3.2 -3.3(m, 2H), 2.5 - 2.6(m, 6H), 2.51(s, 3H), 2.48(s, 3H), 1.00(t, 6H, J = 6.90 Hz); MS m/z 540.20 (M+H).
화합물 15-1을 제조하기 위한 도식 D
Figure pct00055
도식 D
EtOH/THF(1mL/1mL) 중의 5-클로로아세틸옥신돌 1(42 mg, 0.2 mmol)의 현탁액에 티오니코틴아미드 2-3(27.8 mg, 0.2 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 16 h 동안 가열한 후 냉각시켰다. 용액을 진공에서 농축하여 오렌지색 고체 11을 수득하였다. MS m/z 294.20 (M+H).
이 고체 11에 EtOH/THF(1 mL/1 mL), 5-포르밀-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실산(33.4 mg, 0.2 mmol) 및 피페리딘(21.8 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 농축하고 여과하여 오렌지색 고체 12를 수득하였다. MS m/z 443.20 (M+H).
DMF(1.5 mL) 중의 고체 12(44 mg, 0.10 mmol)의 용액에 HATU(35 mg, 0.12 mmol), 디이소프로필에틸아민(50 μL, 0.33 mmol) 및 1-메틸피페라진 6-1(30 mL, 0.26 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 다음 진공에서 농축하였다. 잔류물을 CH2Cl2(2 mL)에 첨가하고 H2O(1.5 mL)로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH/Et3N)로 정제하여 황색 고체 15-1을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 13.55(s, 1H), 11.00(s, 1H), 9.20(d, 1H, J = 1.60 Hz), 8.64(dd, 1H, J = 4.70, 1.60 Hz), 8.35 - 8.37(m, 2H), 8.10(s, 1H), 7.84(dd, 1H, J = 8.00, 1.60 Hz), 7.71(s, 1H), 7.52(ddd, J = 8.00, 4.70, 0.70 Hz, 1H), 6.92(d, 1H, J = 8.00 Hz), 3.07 - 3.2(m, 4H), 2.26(s, 3H), 2.24(s, 3H), 2.24 - 2.3(m, 4H), 2.13 (s, 3H); MS m/z 525.20 (M+H).
화합물 15-3을 제조하기 위한 도식 E
Figure pct00056
도식 E
DMF(1.5 mL) 중의 고체 12(44mg, 0.10mmol)의 용액에 HATU(35mg, 0.12mmol), 디이소프로필에틸아민(50 mL, 0.33 mmol) 및 N,N-디에틸-1,2-에탄디아민 6-2(23 mL, 0.2 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 다음 진공에서 농축하였다. 잔류물을 CH2Cl2(2 mL)에 첨가하고 H2O(1.5 mL)로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH/Et3N)로 정제하여 황색 고체 15-3을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 13.60(s, 1H), 11.00(s, 1H), 9.18(d, 1H, J = 1.60Hz), 8.64(dd, 1H, J = 4.80, 1.60 Hz), 8.33 - 8.37(m, 2H), 8.09(s, 1H), 7.83(dd, 1H, J = 8.00, 1.60 Hz), 7.71(s, 1H), 7.50(dd, J = 8.00, 4.80 Hz, 1H), 7.36 - 7.39(m, 1H), 6.91(d, 1H, J = 8.00Hz), 3.20(q, J = 7.10 Hz, 4H), 2.4 - 2.6(m, 4H), 0.90(t, J = 7.10 Hz, 6H); MS m/z 525.20 (M+H). MS m/z 541.20 (M+H).
화합물 15-3은 화합물 15-1의 제조에 사용된 것과 유사한 방법을 사용하여 화합물 12 및 N,N-디에틸-1,2-에탄디아민 6-2로부터 제조될 수 있다.
생물의학 어세이
실시예 1: 화합물 14-3은 일일 칼로리 또는 물 섭취량을 제한하지 않고 비만 마우스에서 체중을 감소시킨다
비만 및 대사 증후군과 같은 관련 질환의 치료 및 개선에서, 본 발명의 화합물의 바람직한 실시양태인 화합물 14-3의 생체내 효능을 평가하기 위해, 이전에 사용된 변형 고지방 식이(HFD: high-fat diet)를 이용하여 마우스에서 비만 및 중증 지방간 질환을 유도하였다(Derdak et al. Journal of Hepatology 2013; 58 (4): 785-91).
5주령 수컷, C57Bl/6J 마우스(군당 12-18 마리, Jackson Laboratory, 메인주, 바 하버 소재)에게 15주 동안 변형 고지방 또는 대조 식이(Bioserv, 뉴저지주 프렌치타운 소재)를 자유롭게 급식하게 하였다. 변형 HFD의 칼로리 프로파일(지방으로부터 60% 칼로리)은 이 마우스 계통에서 효과적으로 비만, 지방증 및 인슐린 저항성을 유도한 이전에 발표된 식이의 조성과 유사하였다(Cong et al. Life Sci 2008; 82 : 983-990). 본 발명자들은 다양한 파일럿 연구에서 비만을 유도하는 이러한 식이의 효능을 확인하였다. 15주의 장기 급식 요법이 끝났을 때, 이러한 식이는 이들 마우스에서 상당한 체중 증가를 야기하였다.
변형 HFD에서 15주 후, 마우스는 화합물 14-3(또는 대조 비히클) 투약 요법을 받았고, 여기에서 5 mg/kg(p.o., t.i.w., 처음 3주 동안) 도입 용량에 이어 10 mg/kg(p.o., t.i.w. 추가로 5주 동안) 치료 용량을 투여하였다. 약물치료 과정 동안, 동물의 체중 변화, 음식/물 섭취량 및 임의의 유해 효과에 대해 매일 모니터링하였다.
도 1a에 나타낸 바와 같이, 화합물 14-3 치료는 HFD에서 마우스의 추가적인 체중 증가를 방지하였을 뿐만 아니라 점진적인 체중 감소도 유발하였다. 도 1b에서 입증된 바와 같이, 안락사 당시에 HFD에 대한 화합물 14-3 처리된 마우스와 대조 비히클 처리된 마우스 간의 체중에서 현저한 (~ 20%)차이가 있었다. 더욱이, HFD 급식 마우스에서 화합물 14-3 유도 체중 감소는 음식 섭취량(도 1c) 또는 물 섭취량(도 1d) 감소와 관련이 없었으며, 이는 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물은 약물치료 개시시에 한 쌍의 마우스에서 보이는 일시적인 자가 해결성의 경미한 설사 이외의 임의의 검출 가능한 부작용 없이 매우 안전하였음을 나타낸다. 마우스에서 행동이나 활동의 변화는 관찰되지 않았다.
실시예 2: 화합물 14-3 처리는 장 지방 흡수, 식욕의 분자 매개체, 또는 갈색 지방 조직에서의 에너지 소비에 영향을 미치지 않는다
비히클 처리된 HFD 급식 대조와는 대조적으로 화합물 처리된 HFD 급식 마우스의 현저하게 낮은 체중은 추가 조사를 촉진하였다.
도 2a를 참고로 하면, 분변 트리글리세리드 함량은 표준 생화학 키트 (Biovision, 캘리포니아주 마운틴 뷰 소재)를 사용하여 평가하였다. 분변 샘플은 3일 동안 처리 5주차에 수집하였다. 분변 트리글리세리드 함량은 분변 질량으로 정규화하였다. HFD는 자연적으로 분변 트리글리세리드 존재도를 증가시켰지만, 여기에서 나타난 바와 같이 비히클 및 화합물 14-3 처리된 마우스 간에는 거의 차이가 없었으며, 이는 본 발명의 화합물이 장 지방 흡수를 변경하지 않음을 나타낸다. 따라서, 이 메커니즘은 약물 처리된 마우스에서 관찰된 유의한 체중 감소를 설명할 수 없다.
이제 도 2b를 참조하면, 시상 하부에서 배고픔 및 포만감 신호 전달의 시상 하부 분자 매개체는 시판의 프로브(Thermo Fisher Scientific Inc., 매사추세츠주 월담 소재)로 정량적 실시간 PCR을 사용하여 분석하였다. AgRP와 NPY는 시상 하부에서 배고픔을 유도하는 신호인 반면, POMC는 강력한 포만감을 유도하는 신호이다. HFD를 급식한 비히클 및 화합물 14-3 처리된 동물 간의 식욕 유도 유전자의 발현에는 유의한 차이가 없었다. 이것은 본 발명자들이 실험 과정에서 수집한 음식 섭취량 정보와 일치하였다. 추가로, HFD 급식, 화합물 14-3 처리된 마우스에서 포만감 유도 POMC 발현이 상응하는 대조군과 비교하여 유의하게 감소하였다. 따라서, 시상 하부 배고픔 또는 포만감 유전자의 발현 수준은 HFD에서 화합물 14-3 처리된 마우스의 현저한 체중 감소를 설명할 수 없으며 포만감 감소는 동일한 군에서 연장된 부정적인 에너지 균형에 이차적이라는 결론을 내렸다.
마지막으로, 갈색 지방 조직(BAT: brown adipose tissue) 동원을 조사하였다. BAT는 열 발생을 유도하여 체중 증가를 방지하기 위해 과도한 에너지를 소산하는 잘 알려진 부위이다. 중요한 것은, 열 발생 BAT 활성화의 2가지 조사된 마커 - UCP1 및 DIO2- 의 발현 수준이 정량적 실시간 PCR로 측정하였을 때 두 HFD 급식 군에서 상이하지 않았으며(도 2c), 이는 HFD에 대한 반응에서 유사한 수준의 BAT 활성화를 나타내는 것이다. 이러한 발견은 화합물 14-3 처리된 HFD 급식 마우스에서 보이는 체중 감소에 대해 다른 메커니즘이 아마도 원인이라는 결론을 내렸다.
실시예 3: 화합물 14-3 처리는 신체 조성의 유리한 변화를 유도한다
상기 실시예에서 나타난 화합물 14-3의 효과와 일치하여, 전체 검사를 통해 안락사 당시에 화합물 14-3 처리된 마우스와 HFD 급식 마우스의 신체 조성의 유리한 변화가 또한 관찰되었다.
가장 중요하게는, 화합물 14-3이 부고환 지방 패드 중량 및 지방/체중 비 (도 3a 및 3b)뿐만 아니라 편측 지방 패드 중량 및 서혜 지방/체중 비(도 3c 및 3d)를 현저하게 감소시켰다. 전자의 해부학상의 부위는 내장 지방 축적을 나타내는 한편, 후자는 인간 건강의 관점에서 피하 지방 축적에 속한다. 이러한 두 가지 변화는 본 발명의 화합물의 항 비만 효과 프로파일에서 매우 실질적이고 유익한 것으로 간주되었다.
실시예 4: 화합물 14-3 처리는 eWAT 지방세포의 형태학 및 TGF - β유전자 발현에서 유리한 변화를 유도한다
eWAT의 H&E 염색에 의해 평가된 eWAT 형태학적 변화에 대한 추가의 통찰은 화합물 14-3 처리된 HFD 급식 마우스에서 지방 세포 크기의 감소(도 4a)가 이들 세포에서 전체적으로 지방 함량이 더 적기 때문인 것으로 나타났다(도 4b).
비만은 지방 조직에서 낮은 등급의 염증과 관련이 있기 때문에, 본 발명자들은 HFD 급식 마우스의 부고환 지방 패드에서 증가된 TGF-β 발현을 결과적으로 관찰하였다. 더 중요한 것은, 화합물 14-3 처리가 eWAT에서 TGF-β의 존재도를 감소시켰고, 이는 화합물 14-3이 항 염증 성질을 갖고 있음을 나타낸다(도 4c).
실시예 5: 화합물 14-3 처리는 iWAT 지방 세포의 형태학에서 유리한 변화를 유도한다
유사한 패턴의 형태학적 변화가 H&E 염색에 이어 형태계측에 의해 평가된 서혜(피하) 백색 지방 조직(iWAT)의 분석에 의해 관찰되었다: 화합물 14-3 처리된 HFD 급식 군(도 5a)에서 지방 세포의 크기 감소는 iWAT 지방 세포에서 전체적으로 더 적은 지방 함량 때문이었다(도 5b).
실시예 6: 화합물 14- 3처리는 eWAT에서 유전자 발현의 유리한 변화를 유도한다
내장 지방(eWAT)에서 화합물 14-3 처리에 의해 야기되는 대사 변화에 대한 보다 상세한 통찰력을 얻기 위해, 지질 수송 및 분해에 관여하는 유전자의 발현, 베타 산화, 드 노보 지방생성, 및 인슐린 감수성을 조사하였다.
도 6에서 입증된 바와 같이, 화합물 14-3 처리는 내장 백색 지방 세포에서 이화 사례를 유도하였다. 예를 들어, 항 지방 및 항 염증 성질을 가진 핵 수용체인 RAR 관련 고아 수용체 알파(RORA, 도 6a)의 발현은 HFD 급식 화합물 14-3 처리된 마우스의 eWAT에서 유의하게 증가하였다. 아실 조효소 A 데히드로게나아제, C-4 내지 C-12 직쇄(ACADM, 도 6b)는 중쇄 지방산의 분해에 중요한 것으로 공지되어있다. ACADM의 증가된 유전자 발현이 화합물 14-3 처리 군에서 발견되었으며, 이는 화합물 14-3이 이화 성질을 갖는 것임을 시사한다.
또한, 퍼옥시좀 아실 조효소 A 옥시다아제 1의 발현(ACOX1, 도 6c)이 화합물 14-3 처리에 의해 증가되어, 본 발명의 화합물의 "지방 연소" 성질을 강조한다는 것을 알아내었다. 유사하게, 말로닐 CoA 데카르복실라아제(MLYCD, 도 6d)는 화합물 14-3 처리에 의해 유도되었다. 이 사례는 화합물 14-3에 의한 말로닐 CoA 합성 감소 및 드 노보 지방생성의 억제와 관련이 있다. 마지막으로, HFD 급식 화합물 14-3 처리된 마우스의 eWAT에서 포스포에놀피루베이트 카르복시키나아제(PEPCK, 도 6e)의 유전자 발현은 대조 급식 마우스의 것과 유사하였으며, 이는 화합물 14-3이 인슐린 저항성 예방에서 역할을 가질 수 있음을 시사한다.
실시예 7: 화합물 14-3 처리는 지방산 산화 매개체의 발현을 증가시키고 HFD 급식 마우스에서 렙틴 내성을 향상시킨다
많은 유익한 대사 효과가 FGF21과 관련되어 있으며, FGF21 자체는 지방산 산화를 더욱 강화할 수 있다(Xu J, et al. Diabetes (2009) 58(1):250-259; Li H , et al. Diabetes (2012) 61(4):797-806). 따라서, 본 발명자들은 시판의 ELISA 키트를 사용하여 FGF21의 혈청 수준을 또한 측정하였다. 도 7a에서 나타낸 바와 같이, HFD 급식 마우스를 화합물 14-3으로 처리하면 혈청 FGF21 수준 및 유전자 발현(도 7b)이 증가하였다. 이러한 데이터는 FGF21 활성이 화합물 14-3 처리에 의해 특이적으로 유도된 것으로 보인다는 것을 시사한다. 따라서, 본 발명의 한 양상에서, 화합물 14-3 처리는 지방산 산화를 증가시켜, iWAT 및 eWAT에서 지방 함량 감소 및 대상의 체중 감소를 유도하기 위해 이용된다.
FGF21의 항 비만 효과와 관련하여 렙틴과 FGF21 간의 크로스토크가 제안되고있고 순환 렙틴 수준에 대한 외인성 FGF21의 억제 효과가 비인간 영장류에서 이전에 관찰되었으므로, 본 발명자들은 또한 시판의 ELISA 키트를 사용하여 혈청 렙틴 수준을 측정하였다. 예상대로, 화합물 14-3 처리된 HFD 군에서 지방 함량의 변화에 이어 지방 유래 '포만감' 호르몬 렙틴의 혈청 수준이 감소하였으며, 이는 본 발명의 화합물을 사용한 처리로 인한 렙틴 내성이 개선됨을 나타내는 것이다(도 7c). 따라서, 렙틴의 더 낮은 순환 수준은 약물로 유도된 지방 축적 질량의 감소 때문일 가능성이 높다. 이 발견은 렙틴이 POMC 뉴런의 활성을 변화시켜 시상하부 멜라노코르틴 계를 직접 조절할 수 있기 때문에 시상 하부에서 POMC 유전자 발현의 감소를 설명할 수 있다.
실시예 8: 화합물 14-3 처리는 간에 대하여도 또한 신체 조성에 유리한 변화를 유도한다
신체 조성의 유리한 변화가 간에서도 또한 관찰되었다(도 8a 및 8b): 비히클 처리된 마우스에서 HFD 급식은 이 기관에서 이소성 지방 축적으로 인해 간 비대를 조장하였다. 비대해진 간은 지방 변성과 일치하는 담황색으로 보였다. 반면, 화합물 14-3은 HFD 급식 마우스에서 간 크기를 현저하게 감소시켰고 더 건강하고 더 진한 갈색 외관을 유지하는 것을 도왔다(도 8a의 오른쪽). 간 크기 및 외관에 대한 유익한 효과는 화합물 14-3 처리 후 대사 성질의 전반적인 개선의 일부로서 일관되었다.
실시예 9: 화합물 14-3 유도된 신체 조성의 변화는 더 양호한 글루코오스 내성 및 전신 인슐린 감수성과 연관되었다
성공적인 항 비만 약물은 임상적으로 유의한 체중 감소 결과(> 5%)를 가져야 할 뿐만 아니라 II형 당뇨병 발병을 지연 또는 예방할 필요가 있다는 점을 염두에 두고, 화합물 14-3의 항 당뇨병 성질을 평가하였다.
신체 조성의 기술된 유익한 변화는 근본적인 인슐린 저항성을 포함하여 대사 증후군의 모든 측면을 개선하였다. 따라서, 이 동물 모델을 완전히 특징화하기 위해, 본 발명자들은 또한 경구 글루코오스 내성 테스트(OGTT, 도 9a-c) 및 복강내 인슐린 내성 테스트(ITT, 도 9d-e)를 수행하여 화합물 14-3 처리 5주 차에 살아있는 동물에 대한 인슐린 신호 전달을 평가하였다.
OGTT 및 ITT 테스트 둘 모두는 혈액 글루코오스 수준에 대한 마지막 식사의 효과를 배제하기 위해 절차 전 6시간 동안 굶주린 마우스에 대해 수행하였다. 두 테스트 모두에서, 기준 조건을 정의하기 위해 어세이 시작 30분 전에 공복 글루코오스 수준을 측정하였다. OGTT 어세이에서, 마우스는 물에 용해된 2 g/kg의 글루코오스로 위관영양시켰다. 글루코오스 투여 후, 혈액 글루코오스 수준은 시판의 글루코미터를 사용하여 꼬리 정맥 닉킹(nicking)을 통해 측정하였다. 얻어진 데이터를 시간에 대해 플롯팅하고(도 9a) 곡선 아래 면적(AETC) 계산을 수행하였다(도 9b). 추가로, 위관영양 후 120분에 측정된 혈액 글루코오스 수준은 마우스의 전체적인 글루코오스 내성을 설명하기 위해 사용되었다(도 9c). 데이터가 시사하는 바와 같이, 화합물 14-3 처리는 비히클 처리된 한배 새끼와 비교할 때 더 작은 AUC 및 감소된 120 min 글루코오스 수준에 의해 입증된 바와 같이 HFD 급식 마우스에서 글루코오스 내성을 현저하게 개선시켰다.
ITT 테스트에서, 본 발명자들은 어세이 시작시 0.75 g/kg의 인간 재조합 인슐린(Humulin N, Eli Lilly, 매사추세츠주 캠브리지 소재)을 복강 내로 투여하였으며 혈액 클루코오스는 120 min 동안 유사하게 측정되었다. 인슐린에 대한 반응으로 혈액 글루코오스 수준의 급격한 저하와 ITT 테스트에서 더 작은 AUC는 화합물 14-3 처리된 마우스가 HFD 급식 및 비히클 처리된 한배 새끼보다 인슐린의 효과에 더 민감하다는 것을 나타내었다. 이들 데이터는 화합물 14-3이 체중 감소를 촉진할 뿐만 아니라 HFD 급식 마우스에서 전체적인 글루코오스 항상성 및 인슐린 감수성을 개선할 수 있음을 종합적으로 나타낸다. 개선된 인슐린 저항성과 더 양호한 글루코오스 내성은 비만, II형 당뇨병, 대사 증후군 및 NAFLD의 치료에서 매우 바람직한 임상 효과이다.
실시예 10: 본 발명의 화합물은 인간 간 세포에서 과도한 트리글리세리드 축적을 방지한다
본 발명의 화합물의 바람직한 실시양태는 비만 및 비알코올성 지방간 질환(NAFLD)과 같은 관련 질환의 치료 및 개선에 사용될 수 있는지 확인하기 위해, 본원의 세포 배양에서 지방 축적을 억제하는 능력에 대해 평가되었다.
일련의 시험관내 실험은 다양한 인간 간세포 배양으로 처음 수행되었다. 예를 들어, 인간 HepG2 간 세포는 0.1 μM 화합물 14-3 또는 대조 비히클, DMSO의 존재하에 48시간 동안 EMEM 배지에서 1.6 mM 팔미톨레산과 함께 인큐베이션하였다. 48시간 후, 세포를 수집하고 세포내 트리글리세리드 함량을 문헌[Derdak et al. J Hepatol. 2013;58(4):785-91]에 기술된 바와 같이 생화학 키트(Biovision, 캘리포니아주 마운틴 뷰 소재)로 측정하였다. 도면(도 10a)에서 나타낸 바와 같이, 팔미톨레산 처리는 HepG2 세포에서 세포내 트리글리세리드 함량을 실질적으로 증가시켰지만, 여전히 이 사례는 화합물 14-3에 의해 현저하게 억제되어, 인간 간 세포에서 지방 축적에 대한 강력한 억제 효과를 나타낸다.
본 발명의 예시적인 화합물로서 화합물 13-3-1, 화합물 13-3-2, 화합물 13-3-3, 화합물 13-3-5, 화합물 13-3-6, 화합물 13-3-7, 화합물 15-1, 화합물 13-3-10 및 화합물 13-3-11의 효과를 테스트하였다. 인간 HepG2 간 세포를 0.1 μM 화합물 또는 대조 비히클, DMSO의 존재하에 24시간 동안 EMEM 배지에서 0.8 mM 팔미톨레산과 함께 인큐베이션하였다. 후속하여, 세포를 PBS로 세척하고 세포내 지방 함량을 아디포레드(AdipoRed)/회흐스트(Hoechst) 33258 이중 염색으로 측정하였으며, 이를 형광 측정법으로 평가하였다. 도면(도 10b)에서 나타낸 바와 같이, 팔미톨레산 처리는 HepG2 세포에서 세포내 트리글리세리드 함량을 실질적으로 증가시켰지만, 여전히 이 사례는 각각 9가지 화합물 각각에 의해 현저하게 억제되어, 화합물 14-3과 비교하여 인간 간 세포에서 지방 축적에 대해 유사하거나 또는 더 큰 억제 효과를 나타낸다.
그리고 본 발명의 추가의 예시 화합물로서 화합물 001, 화합물 004, 화합물 006, 화합물 013, 화합물 132, 화합물 133 및 화합물 134의 효과도 또한 테스트하였다. 인간 HepG2 간 세포를 0.1 μM의 본 발명의 화합물 또는 대조 비히클, DMSO의 존재하에 48시간 동안 EMEM 배지에서 0.8 mM 팔미톨레산과 함께 인큐베이션하였다. 후속하여, 세포를 PBS로 세척하고 세포내 지방 함량을 아디포레드/회흐스트 33258 이중 염색으로 측정하였으며, 이를 형광 측정법으로 평가하였다. 도면(도 10c)에 나타낸 바와 같이, 팔미톨레산 처리는 HepG2 세포에서 세포내 트리글리세리드 함량을 실질적으로 증가시켰지만, 여전히 이 사례는 각기 7가지 이들 중수소화물에 의해 현저하게 억제되어, 화합물 14-3과 비교하여 인간 간 세포에서 지방 축적에 대해 유사하거나 더 큰 억제 효과를 나타낸다.
이러한 관찰은 본 발명의 화합물이 간 지방산 대사에 직접 영향을 주어 고유 간친화성 효과를 가질 수 있으며, 이는 NAFLD의 쥐 모델에서 간 지방증 및 후속 간 손상을 완화할 수 있다는 가설을 이끌어 내었다.
결론적으로, 화합물 14-3과 같은 대표적인 실시양태에서 본 발명의 화합물은 비만 또는 과체중뿐만 아니라 밀접하게 관련된 II형 당뇨병 및 대사 증후군의 치료 및 예방에 있어서 매력적인 새로운 제제이다. 본 발명의 화합물은 충분히 내성이 있지만 여전히 매우 효과적인 체중 감소 프로파일을 나타낸다. 구체적으로, 본 발명의 화합물은 생체내 마우스 모델에서 지방산 산화를 촉진하고 드 노보 지방산 합성을 억제하는 능력을 나타내었다. 데이터는 식이 유도 비만 마우스 모델에서 치료 후 인슐린 감수성 개선, 염증 감소, 뿐만 아니라 지방산 침착 감소를 나타내었다. 간과 관련하여, 본 발명의 화합물은 생체내 마우스 모델 및 인간 간 세포 배양 모두에서 NAFLD의 많은 양상을 개선하고, 간 손상을 억제하며 간 트리글리세리드 함량을 감소시켰다. 더욱이, 본 발명의 화합물에 의한 처리는 칼로리 섭취량 또는 물 섭취량에 영향을 주지 않는 것으로 보이고, 또한 포만감을 유도하거나 배고픔을 억제하는 것으로 보이지 않으며 - 이는 종종 식이 요법 또는 체중 감소 약제와 관련된 생활 방식 제한을 일부 또는 전혀 원하지 않을 수 있는 환자에게 매력적이다. 본 발명의 화합물은 주로 백색 지방 조직(WAT) 및 간에 작용하여 궁극적으로 체중을 감소시킨다. 따라서 이것은 비만 및 이와 관련된 동반 질환의 치료에 이상적인 후보물질이 될 수 있다.
등가물
대표적인 실시예는 본 발명을 예시하는 데 도움을 주고자 하는 것으로, 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 의도되거나 해석되어서는 안 된다. 실제로, 본원에서 제시되어 기술된 것 이외에도, 본 발명의 다양한 변형 및 그의 많은 추가 실시양태가, 본원에 포함된 과학 및 특허 문헌에 대한 참고예 및 실시예를 포함하는, 본 문헌의 전체 내용으로부터 당업자에게 자명해질 것이다. 그 실시예는 다양한 실시양태 및 그의 등가물에서 본 발명의 실시에 채택될 수 있는 중요한 추가 정보, 예시 및 지침을 포함하고 있다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다. 본원에서 기술된 것과 유사하거나 동등한 임의의 방법 및 물질이 또한 본 개시의 실시 또는 시험에서도 이용될 수 있긴 하지만, 바람직한 방법 및 물질이 본 명세서에 기술되어 있다. 본원에서 언급된 방법은 개시된 특정 순서 이외에도 논리적으로 가능한 임의의 순서로 수행될 수 있다.
참고 인용
본 명세서에는 특허, 특허 출원, 특허 공보, 학술지, 책, 논문, 웹 콘텐츠와 같은 기타 문헌에 대한 참조 및 인용이 이루어져 있다. 따라서, 이러한 모든 문헌은 법률이 허용하는 전체 범위 내에서 모든 목적을 위해 그들의 전체내용이 본원에 참고 인용되어 있다. 본원에 참고 인용되어 있는 것으로 언급되어 있지만, 본원에서 명시적으로 제시된 기존 정의, 서술, 또는 다른 개시 물질과 상충하는 임의의 물질 또는 그의 일부는 그 인용된 물질과 본 개시 물질 간의 상충이 일어나지 않을 정도로만 인용되어 있다. 상충이 일어나는 경우, 그 상충은 바람직한 개시로서 본 개시의 이익이 되도록 해소되어야 한다.

Claims (16)

  1. 인간을 포함하는 포유동물에서 비만, 과체중, II형 당뇨병 및 대사 증후군으로 구성되는 군으로부터 선택된 병태를 치료하는 방법으로서, 이를 필요로 하는 포유동물 대상에게
    (a) 인간을 포함하는 포유동물에서 비만, 과체중, II형 당뇨병 및 대사 증후군으로 구성되는 군으로부터 선택된 병태의 치료 또는 예방에 효과적인 하기 화학식들의 화합물로 구성되는 군으로부터 선택된 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 호변 이성질체, 또는 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 에스테르 또는 프로드러그, 및
    (b) 약제학적으로 허용 가능한 부형제, 담체 또는 희석제
    를 포함하는 약제학적 조성물의 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함하는 방법:
    Figure pct00057

    Figure pct00058

    Figure pct00059


    Figure pct00060

    Figure pct00061

    Figure pct00062
    .
  2. 인간을 포함하는 포유동물에서 비만, 과체중, II형 당뇨병 및 대사 증후군으로 구성되는 군으로부터 선택된 병태를 치료하는 방법으로서, 이를 필요로 하는 포유동물 대상에게
    (a) 인간을 포함하는 포유동물에서 비만, 과체중, II형 당뇨병 및 대사 증후군으로 구성되는 군으로부터 선택된 병태의 치료 또는 예방에 효과적인 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 호변 이성질체, 또는 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 에스테르 또는 프로드러그, 및
    (b) 약제학적으로 허용 가능한 부형제, 담체 또는 희석제
    를 포함하는 약제학적 조성물의 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함하는 방법:
    Figure pct00063

    식 중, 기호는 하기 의미를 가지며, 각 경우 독립적으로 선택된다:
    R1은 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, ORa, SRa, S(=O)2Re, S(=O)2ORe, C(=O)ORd, C(=O)Ra, 또는 C(=O)NRbRc이며;
    R2는 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴이고;
    R3은 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴이며;
    R4, R7, 및 R8은 각기 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, CF3, OCF3, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, ORa, SRa, S(=O)Re, S(=O)2Re, P(=O)2Re, S(=O)2ORe, P(=O)2ORe, NRbRc, NRbS(=O)2Re, NRbP(=O)2Re, S(=O)2NRbRc, P(=O)2NRbRc, C(=O)ORe, C(=O)Ra, C(=O)NRbRc, OC(=O)Ra, OC(=O)NRbRc, NRbC(=O)ORe, NRdC(=O)NRbRc, NRdS(=O)2NRbRc, NRdP(=O)2NRbRc, NRbC(=O)Ra, 또는 NRbP(=O)2Re이고;
    R5는 알킬 또는 치환된 알킬, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, 아미노 또는 치환된 아미노이며;
    R6은 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, CF3, OCF3, 알킬 또는 치환된 알킬, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, 또는 ORa이고;
    Ra는 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 또는 아릴 또는 치환된 아릴이며;
    Rb, Rc 및 Rd는 독립적으로 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 또는 아릴 또는 치환된 아릴이거나, 또는 Rb 및 Rc는 이들이 결합되는 N과 함께 임의로 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클을 형성하고;
    Re는 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 또는 아릴 또는 치환된 아릴이다.
  3. 인간을 포함하는 포유동물에서 비만, 과체중, II형 당뇨병 및 대사 증후군으로 구성되는 군으로부터 선택된 병태를 치료하는 방법으로서, 이를 필요로 하는 포유동물 대상에게
    (a) 인간을 포함하는 포유동물에서 비만, 과체중, II형 당뇨병 및 대사 증후군으로 구성되는 군으로부터 선택된 병태의 치료 또는 예방에 효과적인 하기 화학식 II의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 호변 이성질체, 또는 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 에스테르 또는 프로드러그, 및
    (b) 약제학적으로 허용 가능한 부형제, 담체 또는 희석제
    를 포함하는 약제학적 조성물의 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함하는 방법:
    Figure pct00064

    식 중, 기호는 하기 의미를 가지며, 각 경우 독립적으로 선택된다:
    Het는 N, O 및 S로부터 선택된 적어도 하나의 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6원 방향족 고리이고;
    R1은 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, ORa, SRa, S(=O)2Re, S(=O)2ORe, C(=O)ORd, C(=O)Ra, 또는 C(=O)NRbRc이며;
    R3 및 R10은 각기 독립적으로 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴이고;
    R4, R7, 및 R8은 각기 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, CF3, OCF3, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, ORa, SRa, S(=O)Re, S(=O)2Re, P(=O)2Re, S(=O)2ORe, P(=O)2ORe, NRbRc, NRbS(=O)2Re, NRbP(=O)2Re, S(=O)2NRbRc, P(=O)2NRbRc, C(=O)ORe, C(=O)Ra, C(=O)NRbRc, OC(=O)Ra, OC(=O)NRbRc, NRbC(=O)ORe, NRdC(=O)NRbRc, NRdS(=O)2NRbRc, NRdP(=O)2NRbRc, NRbC(=O)Ra, 또는 NRbP(=O)2Re이며;
    R5는 알킬 또는 치환된 알킬, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, 아미노 또는 치환된 아미노이고;
    R6 및 R9는 각기 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, CF3, OCF3, 알킬 또는 치환된 알킬, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, 또는 ORa이며;
    R14 및 R15는 독립적으로 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 또는 아릴 또는 치환된 아릴이거나, 또는 R14 및 R15는 이들이 결합되는 N과 함께 임의로 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클을 형성하고;
    Ra는 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 또는 아릴 또는 치환된 아릴이며;
    Rb, Rc 및 Rd는 독립적으로 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 또는 아릴 또는 치환된 아릴이거나, 또는 Rb 및 Rc는 이들이 결합되는 N과 함께 임의로 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클을 형성하고;
    Re는 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 또는 아릴 또는 치환된 아릴이다.
  4. 인간을 포함하는 포유동물에서 비만, 과체중, II형 당뇨병 및 대사 증후군으로 구성되는 군으로부터 선택된 병태를 치료하는 방법으로서, 이를 필요로 하는 포유동물 대상에게
    (a) 인간을 포함하는 포유동물에서 비만, 과체중, II형 당뇨병 및 이의 대사 증후군으로 구성되는 군으로부터 선택된 병태의 치료 또는 예방에 효과적인 하기 화학식 III의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 호변 이성질체, 또는 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 에스테르 또는 프로드러그, 및
    (b) 약제학적으로 허용 가능한 부형제, 담체 또는 희석제
    를 포함하는 약제학적 조성물의 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함하는 방법:
    Figure pct00065

    식 중, 기호는 하기 의미를 가지며, 각 경우 독립적으로 선택된다:
    Het는 N, O 및 S로부터 선택된 적어도 하나의 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6원 방향족 고리이며;
    R1은 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, ORa, SRa, S(=O)2Re, S(=O)2ORe, C(=O)ORd, C(=O)Ra, 또는 C(=O)NRbRc이고;
    R3 및 R10은 각기 독립적으로 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴이며;
    R4, R7, 및 R8은 각기 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, CF3, OCF3, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, ORa, SRa, S(=O)Re, S(=O)2Re, P(=O)2Re, S(=O)2ORe, P(=O)2ORe, NRbRc, NRbS(=O)2Re, NRbP(=O)2Re, S(=O)2NRbRc, P(=O)2NRbRc, C(=O)ORe, C(=O)Ra, C(=O)NRbRc, OC(=O)Ra, OC(=O)NRbRc, NRbC(=O)ORe, NRdC(=O)NRbRc, NRdS(=O)2NRbRc, NRdP(=O)2NRbRc, NRbC(=O)Ra, 또는 NRbP(=O)2Re이고;
    R5는 알킬 또는 치환된 알킬, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, 아미노 또는 치환된 아미노이며;
    R6 및 R9는 각기 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, CF3, OCF3, 알킬 또는 치환된 알킬, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, 또는 ORa이고;
    R11은 수소 또는 C1-4 알킬이며;
    R12 및 R13은 독립적으로 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 또는 아릴 또는 치환된 아릴이거나, 또는 R12 및 R13은 이들이 결합되는 N과 함께 임의로 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클을 형성하고;
    n은 2, 3, 4, 5 및 6으로부터 선택된 정수이며;
    Ra는 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 또는 아릴 또는 치환된 아릴이고;
    Rb, Rc 및 Rd는 독립적으로 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 또는 아릴 또는 치환된 아릴이거나, 또는 Rb 및 Rc는 이들이 결합되는 N과 함께 임의로 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클을 형성하며;
    Re는 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 또는 아릴 또는 치환된 아릴이다.
  5. 인간을 포함하는 포유동물에서 비만, 과체중, II형 당뇨병 및 대사 증후군으로 구성되는 군으로부터 선택된 병태를 치료하는 방법으로서, 이를 필요로 하는 포유동물 대상에게
    (a) 인간을 포함하는 포유동물에서 비만, 과체중, II형 당뇨병 및 이의 대사 증후군으로 구성되는 군으로부터 선택된 병태의 치료 또는 예방에 효과적인 하기 화학식 IV의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 호변 이성질체, 또는 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 에스테르 또는 프로드러그, 및
    (b) 약제학적으로 허용 가능한 부형제, 담체 또는 희석제
    를 포함하는 약제학적 조성물의 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함하는 방법:
    Figure pct00066

    식 중, 기호는 하기 의미를 가지며, 각 경우 독립적으로 선택된다:
    Het는 N, O 및 S로부터 선택된 적어도 하나의 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6원 방향족 고리이며;
    R1은 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, ORa, SRa, S(=O)2Re, S(=O)2ORe, C(=O)ORd, C(=O)Ra, 또는 C(=O)NRbRc이고;
    R3 및 R10은 각기 독립적으로 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴이며;
    R4, R7, 및 R8은 각기 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, CF3, OCF3, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, ORa, SRa, S(=O)Re, S(=O)2Re, P(=O)2Re, S(=O)2ORe, P(=O)2ORe, NRbRc, NRbS(=O)2Re, NRbP(=O)2Re, S(=O)2NRbRc, P(=O)2NRbRc, C(=O)ORe, C(=O)Ra, C(=O)NRbRc, OC(=O)Ra, OC(=O)NRbRc, NRbC(=O)ORe, NRdC(=O)NRbRc, NRdS(=O)2NRbRc, NRdP(=O)2NRbRc, NRbC(=O)Ra, 또는 NRbP(=O)2Re이고;
    R5는 알킬 또는 치환된 알킬, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, 아미노 또는 치환된 아미노이며;
    R6 및 R9는 각기 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, CF3, OCF3, 알킬 또는 치환된 알킬, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, 또는 ORa이고;
    R14 및 R15는 독립적으로 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 또는 아릴 또는 치환된 아릴이거나, 또는 R14 및 R15는 이들이 결합되는 N과 함께 임의로 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클을 형성하며;
    Ra는 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 또는 아릴 또는 치환된 아릴이고;
    Rb, Rc 및 Rd는 독립적으로 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 또는 아릴 또는 치환된 아릴이거나, 또는 Rb 및 Rc는 이들이 결합되는 N과 함께 임의로 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클을 형성하며;
    Re는 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 또는 아릴 또는 치환된 아릴이다.
  6. 인간을 포함하는 포유동물에서 비만, 과체중, II형 당뇨병 및 대사 증후군으로 구성되는 군으로부터 선택된 병태를 치료하는 방법으로서, 이를 필요로 하는 포유동물 대상에게
    (a) 인간을 포함하는 포유동물에서 비만, 과체중, II형 당뇨병 및 이의 대사 증후군으로 구성되는 군으로부터 선택된 병태의 치료 또는 예방에 효과적인 하기 화학식 V의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 호변 이성질체, 또는 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 에스테르 또는 프로드러그, 및
    (b) 약제학적으로 허용 가능한 부형제, 담체 또는 희석제
    를 포함하는 약제학적 조성물의 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함하는 방법:
    Figure pct00067

    식 중, 기호는 하기 의미를 가지며, 각 경우 독립적으로 선택된다:
    R1은 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, ORa, SRa, S(=O)2Re, S(=O)2ORe, C(=O)ORd, C(=O)Ra, 또는 C(=O)NRbRc이며;
    R3 및 R10은 각기 독립적으로 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴이고;
    R4, R7, 및 R8은 각기 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, CF3, OCF3, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, ORa, SRa, S(=O)Re, S(=O)2Re, P(=O)2Re, S(=O)2ORe, P(=O)2ORe, NRbRc, NRbS(=O)2Re, NRbP(=O)2Re, S(=O)2NRbRc, P(=O)2NRbRc, C(=O)ORe, C(=O)Ra, C(=O)NRbRc, OC(=O)Ra, OC(=O)NRbRc, NRbC(=O)ORe, NRdC(=O)NRbRc, NRdS(=O)2NRbRc, NRdP(=O)2NRbRc, NRbC(=O)Ra, 또는 NRbP(=O)2Re이며;
    R5는 치환된 알킬, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴이고;
    R6 및 R9는 각기 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, CF3, OCF3, 알킬 또는 치환된 알킬, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, 또는 ORa이며;
    R11은 수소 또는 C1-4 알킬이고;
    R12 및 R13은 독립적으로 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 또는 아릴 또는 치환된 아릴이거나, 또는 R12 및 R13은 이들이 결합되는 N과 함께 임의로 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클을 형성하며;
    n은 2, 3, 4, 5 및 6으로부터 선택된 정수이고;
    Ra는 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 또는 아릴 또는 치환된 아릴이며;
    Rb, Rc 및 Rd는 독립적으로 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 또는 아릴 또는 치환된 아릴이거나, 또는 Rb 및 Rc는 이들이 결합되는 N과 함께 임의로 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클을 형성하고;
    Re는 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 또는 아릴 또는 치환된 아릴이다.
  7. 인간을 포함하는 포유동물에서 비만, 과체중, II형 당뇨병 및 대사 증후군으로 구성되는 군으로부터 선택된 병태를 치료하는 방법으로서, 이를 필요로 하는 포유동물 대상에게
    (a) 인간을 포함하는 포유동물에서 비만, 과체중, II형 당뇨병 및 대사 증후군으로 구성되는 군으로부터 선택된 병태의 치료 또는 예방에 효과적인 하기 화학식 VI의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 호변 이성질체, 또는 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 에스테르 또는 프로드러그, 및
    (b) 약제학적으로 허용 가능한 부형제, 담체 또는 희석제
    를 포함하는 약제학적 조성물의 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함하는 방법:
    Figure pct00068

    식 중, 기호는 하기 의미를 가지며, 각 경우 독립적으로 선택된다:
    R1은 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, ORa, SRa, S(=O)2Re, S(=O)2ORe, C(=O)ORd, C(=O)Ra, 또는 C(=O)NRbRc이며;
    R2는 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴이고;
    R3은 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, 할로겐, -ORa, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -NRaRb, 또는 S(O)2NRaRb이며;
    R4, R5, R6, 및 R7은 각기 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 트리할로메틸, OCF3, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, ORa, SRa, S(=O)Re, S(=O)2Re, P(=O)2Re, S(=O)2ORe, P(=O)2ORe, NRbRc, NRbS(=O)2Re, NRbP(=O)2Re, S(=O)2NRbRc, P(=O)2NRbRc, C(=O)ORe, C(=O)Ra, C(=O)NRbRc, OC(=O)Ra, OC(=O)NRbRc, NRbC(=O)ORe, NRdC(=O)NRbRc, NRdS(=O)2NRbRc, NRdP(=O)2NRbRc, NRbC(=O)Ra, 또는 NRbP(=O)2Re이고;
    T는 O, S 또는 Ra이며;
    U, V, 및 W는 각기 독립적으로 탄소, N, O, 또는 S이고;
    X, Y, Z, 및 A는 각기 독립적으로 탄소 또는 N이며, 단 X, Y, Z, 및 A가 존재하는 고리는 방향족이며;
    단
    R4, R5, R6, 및 R7 중의 하나는 치환된 헤테로사이클 또는 치환된 아릴이며,
    R4, R5, R6, 또는 R7은, X, Y, Z, 또는 A가 각기 헤테로원자인 경우, 부재이고;
    R4, R5, R6, 및 R7에서의 치환된 헤테로사이클 및 치환된 아릴은 하기 기이다:
    Figure pct00069

    식 중,
    Q-2는 헤테로사이클, C(=O)NRbRc 또는 아릴이며;
    Rn ', Rn " 및 Rn "'은 각기 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 트리할로메틸, OCF3, 알킬 또는 치환된 알킬, ORa, SRa, C(=O)Ra, C(=O)ORa, NH2, S(O)2NH2, NRbRc, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 또는 아릴 또는 치환된 아릴이고;
    Ra는 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 또는 아릴 또는 치환된 아릴이며;
    Rb, Rc 및 Rd는 독립적으로 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 또는 아릴 또는 치환된 아릴이거나, 또는 Rb 및 Rc는 이들이 결합되는 N과 함께 임의로 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클을 형성하고;
    Re는 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 또는 아릴 또는 치환된 아릴이다.
  8. 인간을 포함하는 포유동물에서 비만, 과체중, II형 당뇨병 및 대사 증후군으로 구성되는 군으로부터 선택된 병태를 치료하는 방법으로서, 이를 필요로 하는 포유동물 대상에게
    (a) 인간을 포함하는 포유동물에서 비만, 과체중, II형 당뇨병 및 대사 증후군으로 구성되는 군으로부터 선택된 병태의 치료 또는 예방에 효과적인 하기 화학식 VII의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 호변 이성질체, 또는 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 에스테르 또는 프로드러그, 및
    (b) 약제학적으로 허용 가능한 부형제, 담체 또는 희석제
    를 포함하는 약제학적 조성물의 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함하는 방법:
    Figure pct00070

    식 중, 기호는 하기 의미를 가지며, 각 경우 독립적으로 선택된다:
    R1은 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, ORa, SRa, S(=O)2Re, S(=O)2ORe, C(=O)ORd, C(=O)Ra, 또는 C(=O)NRbRc이며;
    R3은 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, 할로겐, -ORa, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -NRaRb, 또는 S(O)2NRaRb이고;
    R4, R6, 및 R7은 각기 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 트리할로메틸, OCF3, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, ORa, SRa, S(=O)Re, S(=O)2Re, P(=O)2Re, S(=O)2ORe, P(=O)2ORe, NRbRc, NRbS(=O)2Re, NRbP(=O)2Re, S(=O)2NRbRc, P(=O)2NRbRc, C(=O)ORe, C(=O)Ra, C(=O)NRbRc, OC(=O)Ra, OC(=O)NRbRc, NRbC(=O)ORe, NRdC(=O)NRbRc, NRdS(=O)2NRbRc, NRdP(=O)2NRbRc, NRbC(=O)Ra, 또는 NRbP(=O)2Re이며;
    X, Z, 및 A는 각기 독립적으로 탄소 또는 N이고, 단 X, Z, 및 A가 존재하는 고리는 방향족이며;
    Q-1 및 Q-2는 독립적으로 헤테로사이클, C(=O)NRbRc 또는 아릴이고;
    R2', R2", R2"' 및 R2""는 각기 독립적으로 부재, 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 트리할로메틸, OCF3, 알킬 또는 치환된 알킬, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, 또는 ORa, NRbRc, NRbS(=O)2Re, NRbP(=O)2Re, S(=O)2NRbRc, P(=O)2NRbRc, C(=O)ORe, C(=O)Ra, C(=O)NRbRc, OC(=O)Ra, OC(=O)NRbRc, NRbC(=O)ORe, NRdC(=O)NRbRc, NRdS(=O)2NRbRc, NRdP(=O)2NRbRc, NRbC(=O)Ra, 또는 NRbP(=O)2Re이며,
    R5', R5" 및 R5"'는 각기 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, CF3, OCF3, 알킬 또는 치환된 알킬, ORa, SRa, C(=O)Ra, C(=O)ORa, NH2, S(O)2NH2, NRbRc, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 또는 아릴 또는 치환된 아릴이고;
    Ra는 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 또는 아릴 또는 치환된 아릴이며;
    Rb, Rc 및 Rd는 독립적으로 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 또는 아릴 또는 치환된 아릴이거나, 또는 Rb 및 Rc는 이들이 결합되는 N과 함께 임의로 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클을 형성하고;
    Re는 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 또는 아릴 또는 치환된 아릴이다.
  9. 인간을 포함하는 포유동물에서 비만, 과체중, II형 당뇨병 및 대사 증후군으로 구성되는 군으로부터 선택된 병태를 치료하는 방법으로서, 이를 필요로 하는 포유동물 대상에게
    (a) 인간을 포함하는 포유동물에서 비만, 과체중, II형 당뇨병 및 대사 증후군으로 구성되는 군으로부터 선택된 병태의 치료 또는 예방에 효과적인 하기 화학식 VIII의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 호변 이성질체, 또는 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 에스테르 또는 프로드러그, 및
    (b) 약제학적으로 허용 가능한 부형제, 담체 또는 희석제
    를 포함하는 약제학적 조성물의 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함하는 방법:
    Figure pct00071

    식 중, 기호는 하기 의미를 가지며, 각 경우 독립적으로 선택된다:
    R1은 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, ORa, SRa, S(=O)2Re, S(=O)2ORe, C(=O)ORd, C(=O)Ra, 또는 C(=O)NRbRc이며;
    R3은 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, 할로겐, -ORa, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -NRaRb, 또는 S(O)2NRaRb이고;
    R4, R5, 및 R7은 각기 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 트리할로메틸, OCF3, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, ORa, SRa, S(=O)Re, S(=O)2Re, P(=O)2Re, S(=O)2ORe, P(=O)2ORe, NRbRc, NRbS(=O)2Re, NRbP(=O)2Re, S(=O)2NRbRc, P(=O)2NRbRc, C(=O)ORe, C(=O)Ra, C(=O)NRbRc, OC(=O)Ra, OC(=O)NRbRc, NRbC(=O)ORe, NRdC(=O)NRbRc, NRdS(=O)2NRbRc, NRdP(=O)2NRbRc, NRbC(=O)Ra, 또는 NRbP(=O)2Re이며;
    X, Y, 및 A는 각기 독립적으로 탄소 또는 N이고, 단 X, Y, 및 A가 존재하는 고리는 방향족이고;
    Q-1 및 Q-2는 각기 독립적으로 헤테로사이클, C(=O)NRbRc 또는 아릴이며;
    R2', R2", R2"' 및 R2""는 각기 독립적으로 부재, 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 트리할로메틸, OCF3, 알킬 또는 치환된 알킬, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, 또는 ORa, NRbRc, NRbS(=O)2Re, NRbP(=O)2Re, S(=O)2NRbRc, P(=O)2NRbRc, C(=O)ORe, C(=O)Ra, C(=O)NRbRc, OC(=O)Ra, OC(=O)NRbRc, NRbC(=O)ORe, NRdC(=O)NRbRc, NRdS(=O)2NRbRc, NRdP(=O)2NRbRc, NRbC(=O)Ra, 또는 NRbP(=O)2Re이고,
    R6', R6" 및 R6"'은 각기 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 트리할로메틸, OCF3, 알킬 또는 치환된 알킬, ORa, SRa, C(=O)Ra, C(=O)ORa, NH2, S(O)2NH2, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 또는 아릴 또는 치환된 아릴이며;
    Ra는 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 또는 아릴 또는 치환된 아릴이고;
    Rb, Rc 및 Rd는 독립적으로 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 또는 아릴 또는 치환된 아릴이거나, 또는 Rb 및 Rc는 이들이 결합되는 N과 함께 임의로 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클을 형성하며;
    Re는 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 또는 아릴 또는 치환된 아릴이다.
  10. 인간을 포함하는 포유동물에서 비만, 과체중, II형 당뇨병 및 대사 증후군으로 구성되는 군으로부터 선택된 병태를 치료하는 방법으로서, 이를 필요로 하는 포유동물 대상에게
    (a) 인간을 포함하는 포유동물에서 비만, 과체중, II형 당뇨병 및 대사 증후군으로 구성되는 군으로부터 선택된 병태의 치료 또는 예방에 효과적인 하기 화학식 IX의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 호변 이성질체, 또는 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 에스테르 또는 프로드러그, 및
    (b) 약제학적으로 허용 가능한 부형제, 담체 또는 희석제
    를 포함하는 약제학적 조성물의 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함하는 방법:
    Figure pct00072

    식 중, 기호는 하기 의미를 가지며, 각 경우 독립적으로 선택된다:
    R1은 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, ORa, SRa, S(=O)2Re, S(=O)2ORe, C(=O)ORd, C(=O)Ra, 또는 C(=O)NRbRc이며;
    R3은 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, 할로겐, -ORa, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -NRaRb, 또는 S(O)2NRaRb이고;
    R4, R5, 및 R6은 각기 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 트리할로메틸, OCF3, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, ORa, SRa, S(=O)Re, S(=O)2Re, P(=O)2Re, S(=O)2ORe, P(=O)2ORe, NRbRc, NRbS(=O)2Re, NRbP(=O)2Re, S(=O)2NRbRc, P(=O)2NRbRc, C(=O)ORe, C(=O)Ra, C(=O)NRbRc, OC(=O)Ra, OC(=O)NRbRc, NRbC(=O)ORe, NRdC(=O)NRbRc, NRdS(=O)2NRbRc, NRdP(=O)2NRbRc, NRbC(=O)Ra, 또는 NRbP(=O)2Re이며;
    X, Y, 및 Z은 각기 독립적으로 탄소 또는 N이고, 단 X, Y, 및 Z이 존재하는 고리는 방향족이고;
    Q-1 및 Q-2는 각기 독립적으로 헤테로사이클, C(=O)NRbRc 또는 아릴이며;
    R2', R2", R2"' 및 R2""는 각기 독립적으로 부재, 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 트리할로메틸, OCF3, 알킬 또는 치환된 알킬, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, 또는 ORa, NRbRc, NRbS(=O)2Re, NRbP(=O)2Re, S(=O)2NRbRc, P(=O)2NRbRc, C(=O)ORe, C(=O)Ra, C(=O)NRbRc, OC(=O)Ra, OC(=O)NRbRc, NRbC(=O)ORe, NRdC(=O)NRbRc, NRdS(=O)2NRbRc, NRdP(=O)2NRbRc, NRbC(=O)Ra, 또는 NRbP(=O)2Re이고;
    R7', R7" 및 R7"'은 각기 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 트리할로메틸, OCF3, 알킬 또는 치환된 알킬, ORa, SRa, C(=O)Ra, C(=O)ORa, NH2, S(O)2NH2, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 또는 아릴 또는 치환된 아릴이며;
    Ra는 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 또는 아릴 또는 치환된 아릴이고;
    Rb, Rc 및 Rd는 독립적으로 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 또는 아릴 또는 치환된 아릴이거나, 또는 Rb 및 Rc는 이들이 결합되는 N과 함께 임의로 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클을 형성하며;
    Re는 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 또는 아릴 또는 치환된 아릴이다.
  11. 인간을 포함하는 포유동물에서 비만, 과체중, II형 당뇨병 및 대사 증후군으로 구성되는 군으로부터 선택된 병태를 치료하는 방법으로서, 이를 필요로 하는 포유동물 대상에게
    (a) 인간을 포함하는 포유동물에서 비만, 과체중, II형 당뇨병 및 대사 증후군으로 구성되는 군으로부터 선택된 병태의 치료 또는 예방에 효과적인 하기 화학식 X의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 호변 이성질체, 또는 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 에스테르 또는 프로드러그, 및
    (b) 약제학적으로 허용 가능한 부형제, 담체 또는 희석제
    를 포함하는 약제학적 조성물의 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함하는 방법:
    Figure pct00073

    식 중, 기호는 하기 의미를 가지며, 각 경우 독립적으로 선택된다:
    R1은 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, ORa, SRa, S(=O)2Re, S(=O)2ORe, C(=O)ORd, C(=O)Ra, 또는 C(=O)NRbRc이며;
    R3은 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, 할로겐, -ORa, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -NRaRb, 또는 S(O)2NRaRb이고;
    R5, R6, 및 R7은 각기 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 트리할로메틸, OCF3, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, ORa, SRa, S(=O)Re, S(=O)2Re, P(=O)2Re, S(=O)2ORe, P(=O)2ORe, NRbRc, NRbS(=O)2Re, NRbP(=O)2Re, S(=O)2NRbRc, P(=O)2NRbRc, C(=O)ORe, C(=O)Ra, C(=O)NRbRc, OC(=O)Ra, OC(=O)NRbRc, NRbC(=O)ORe, NRdC(=O)NRbRc, NRdS(=O)2NRbRc, NRdP(=O)2NRbRc, NRbC(=O)Ra, 또는 NRbP(=O)2Re이며;
    Y, Z 및 A는 각기 독립적으로 탄소 또는 N이고, 단 Y, Z 및 A가 존재하는 고리는 방향족이며;
    Q-1 및 Q-2는 각기 독립적으로 헤테로사이클, C(=O)NRbRc 또는 아릴이고;
    R2', R2", R2"', 및 R2""는 각기 독립적으로 부재, 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 트리할로메틸, OCF3, 알킬 또는 치환된 알킬, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, 또는 ORa, NRbRc, NRbS(=O)2Re, NRbP(=O)2Re, S(=O)2NRbRc, P(=O)2NRbRc, C(=O)ORe, C(=O)Ra, C(=O)NRbRc, OC(=O)Ra, OC(=O)NRbRc, NRbC(=O)ORe, NRdC(=O)NRbRc, NRdS(=O)2NRbRc, NRdP(=O)2NRbRc, NRbC(=O)Ra, 또는 NRbP(=O)2Re이며,
    R4', R4" 및 R4"'는 각기 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 트리할로메틸, OCF3, 알킬 또는 치환된 알킬, ORa, SRa, C(=O)Ra, C(=O)ORa, NH2, S(O)2NH2, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 또는 아릴 또는 치환된 아릴이고;
    Ra는 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 또는 아릴 또는 치환된 아릴이며;
    Rb, Rc 및 Rd는 독립적으로 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 또는 아릴 또는 치환된 아릴이거나, 또는 Rb 및 Rc는 이들이 결합되는 N과 함께 임의로 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클을 형성하고;
    Re는 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 또는 아릴 또는 치환된 아릴이다.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 인슐린 감작 약제, 당뇨병 약제, 대사 증후군 치료제, 및 체중 감량 약제로 구성되는 군으로부터 선택된 추가 제제를 투여하는 것을 더 포함하는 방법.
  13. 인간을 포함하는 포유동물에서 비만, 과체중, II형 당뇨병 및 대사 증후군과 관련된 것으로 알려진 이환율 또는 사망률을 감소 또는 개선하는 방법으로서, 이를 필요로 하는 포유동물 대상에게
    (a) 하기 화학식들의 화합물, 및 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 호변 이성질체, 또는 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 에스테르 또는 프로드러그로 구성되는 군으로부터 선택된 화합물, 및
    (b) 약제학적으로 허용 가능한 부형제, 담체 또는 희석제
    를 포함하는 약제학적 조성물의 치료학적 유효량을 투여하고, 여기서 비만, 과체중, II형 당뇨병 및 대사 증후군과 관련된 것으로 알려진 이환율 또는 사망률은 과도한 체중, 과도한 지방, BMI ≥ 25 kg/m2, 인슐린 저항성, 빈뇨, 갈증 증가, 배고픔 증가, 혈압 상승, 공복 혈장 글루코오스 상승, 높은 혈청 트리글리세리드, 낮은 고밀도 리포단백질(HDL) 수준, 및 허리둘레 상승으로 구성되는 군으로부터 선택되는 것인 방법.
    Figure pct00074

    Figure pct00075

    및
    Figure pct00076
    .
  14. 제13항에 있어서, 이환율 또는 사망률은 BMI ≥ 30 kg/m2인 방법.
  15. 하기 화학식들의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로 구성되는 군으로부터 선택된 화합물:
    Figure pct00077

    Figure pct00078
    .
  16. 제15항에 있어서, 수소 중 적어도 하나는 중수소인 화합물.
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