TWI825177B - 非酒精性脂肪性肝病的治療 - Google Patents

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Abstract

本發明提供了治療或預防包括人在內的哺乳動物非酒精性脂肪性肝病 (NAFLD)，包括非酒精性脂肪性肝炎(NASH)在內的新方法。

Description

非酒精性脂肪性肝病的治療 [相關申請]
本申請要求於2018年9月18日提交的美國臨時專利申請No.62/732,644的優先權，該申請的全部內容在此併入作為參考。
本發明總體上涉及治療非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)特別是非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的方法及其相關組合物。
非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是代謝症候群在肝臟的表現，是美國最常見的慢性肝病，影響了0.75-1億美國人(Rinella ME.JAMA 2015；313(22)：2263-2273)。隨著人們通過更豐富的飲食以及更多久坐不動的生活方式增大了熱量的攝入，現在世界上越來越多的地區的人們正面臨著NAFLD對其健康的嚴重威脅。它與肥胖症、II型糖尿病和代謝症候群密切相關，由於相關的發病率和死亡率，NAFLD對公共健康的影響非常顯著。
NAFLD作為新興的全球流行病已成為臨床上肝功能檢測異常的最常見原因。當飲酒很少或不喝酒的人(女性每天少於20g，男人每天少於30g)的肝臟中有>5%的肝細胞貯存有過多的脂肪時，就會出現NAFLD。NAFLD一直被認為是一種以臨床良性脂肪變性(非酒精性脂肪肝或NAFL)為起點，進而發展為非酒精性脂肪性肝炎(NASH)等更為嚴重的疾病。NASH患者發生肝纖維化、肝硬化及肝細胞癌(HCC)等併發症的風險較大(Sanyal AJ.Nat Clin Pract Gastroenterol Hepatol 2005；2(1)：46-53)。有15-25%的NASH患者會發展為肝硬化(Matteoni CA et al.Gastroenterology 1999；116(6)：1413-1419.Bacon BR et al.Gastroenterology 1994；107(4)：1103-1109.Powell EE et al. Hepatology 1990；11(1)：74-80.Lee RG.Hum Pathol 1989；20(6)：594-598.)，30-40%的肝硬化患者死於與肝臟相關的疾病(Rinella ME.JAMA 2015；313(22)：2263-2273)。因為伴有炎症和肝細胞損傷的肝脂肪變性比單純性脂肪肝具有更進行性的自然病史，NASH現在被認為是NAFLD的進行性亞型。
目前，美國聯邦藥品管理局(FDA)或歐洲藥品管理局(EMA)還沒有批准用於治療NAFLD或NASH的藥物，儘管有許多藥物(如奧貝膽酸(obeticholic acid)、elafibranor、cenicriviroc、司隆色替(selonsertib)正在進行臨床試驗。所有治療工作的基礎仍然是生活方式干預和減輕體重。有多項研究表明肝臟組織學改善程度與體重減輕量成正比(Harrison SA et al.Hepatology 2009；49(1)：80-86.Wong VW et al.J Hepatol 2013；59(3)：536-542)。目前已證明在隨機臨床試驗中有效的藥物包括維生素E、吡格列酮(pioglitazone)和己酮可可鹼(pentoxifylline)。維生素E是臨床中最常用的藥物，基於在PIVENS試驗中產生的資料，目前的AASLD和EASL指南推薦將其用於患有NASH的非糖尿病、非肝硬化患者(Chalasani N et al.Hepatology 2017；67(1)：328-357.European Association for the Study of the L et al.J Hepatol 2016；64(6)：1388-1402.Sanyal AJ et al.N Engl J Med 2010；362(18)：1675-1685)。然而由於維生素E與死亡率、前列腺癌和出血性中風的風險增加有關，因此維生素E的安全性引起了關注(Bjelakovic G et al.JAMA 2007；297(8)：842-857.Klein EA et al.JAMA 2011；306(14)：1549-1556.Miller ER et al.Ann Intern Med 2005；142(1)：37-46)。胰島素增敏劑吡格列酮也被用於伴有或不伴有糖尿病的NASH患者，其對NASH的各種病徵均有相當一致的改善。然而，使用這種藥物的主要缺點是60-70%的患者中出現3-5kg體重增加(Sanyal AJ et al.N Engl J Med 2010；362(18)：1675-1685.Musso G et al.Hepatology 2010；52(1)：79-104)。吡格列酮也不應用於臨床上有明顯心力衰竭的患者(Nesto RW et al.Diabetes Care 2004；27(1)：256-263)。另外，該藥物與更年期後骨質流失有關(Lecka-Czernik B.Curr Osteoporos Rep 2010；8(4)：178-184)。已在兩項隨機性臨床試驗中研究了己酮可可鹼(Van Wagner LB et al.Ann Hepatol 2011；10(3)：277-286.Zein CO et al.Hepatology 2011；54(5)：1610-1619)，顯示了在NASH中的組織學獲益(包括肝纖維化的減少)；但是，這些試驗規模較小，其結論需要在較大的試驗中進一步確認。雖然對NASH的病因缺乏全面的認識，但胰島素抵抗和毒性脂質代謝物的積累被認為是其發生發展的關鍵因素(Filozof et al.Drugs 2015；75：1373-1392)。
顯然，對於NASH和其他NAFLD相關病症的有效治療和/或預防的需求仍未得到滿足。
本發明解決了這些需求。本發明提供了使用本發明化合物的新方法(以下詳細描述的實施方案)。一方面，本發明提供了用於治療或預防包括人在內的哺乳動物中非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的方法，該方法包括向有此需要的哺乳動物受試者施用治療有效量的藥物組合物，包含可有效治療或預防包括人在內的哺乳動物NAFLD的本發明化合物或其對映異構體、非對映異構體、互變異構體或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、酯或前藥，以及藥學上可接受的賦形劑、載體或稀釋劑。
在一個特徵中，NAFLD是非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。在另一個特徵中，NAFLD是單純性脂肪肝或脂肪肝。
在一方面，本發明提供了用於降低、改善或消除已知與包括人在內的哺乳動物NAFLD(例如NASH)相關的至少一種症狀或適應症的死亡率或發病率的方法，所述方法包括向有此需要的哺乳動物受試者施用治療有效量 的藥物組合物，包含可減輕、改善或消除包括人在內的哺乳動物中至少一種NAFLD的症狀或指征的本發明化合物或其對映異構體、非對映異構體、互變異構體或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、酯或前藥，以及藥學上可接受的賦形劑、載體或稀釋劑。
在各種實施方案中，已知的與正在減少、改善或消除的NAFLD或NASH有關的症狀或適應症選自：肝脂肪堆積、肝三酸甘油酯數值升高、肝纖維化、小葉炎症(lobular inflammation)、肝細胞氣球樣變(hepatocyte ballooning)、天門冬胺酸轉胺酶(AST)和/或丙胺酸轉胺酶(ALT)肝酶數值升高、NAFLD活動度評分(NAS)大於3。
在一個特徵中，本發明的方法進一步包括施用選自以下附加劑的附加步驟：維生素、降脂藥、胰島素增敏藥、抗炎藥、降膽固醇藥、糖尿病藥、實驗性NASH抑制劑和減肥藥物。抗炎藥可以是抗氧化藥、抗凋亡藥或抗細胞激素藥。維生素可以是例如維生素D或E。實驗性NASH抑制劑可以是，例如：法尼酯x受體激動劑、PPAR激動劑、乙醯輔酶A羧化酶(ACC)、C-C趨化因子配體2型和5型拮抗劑、凋亡信號調節激酶(ASK1)抑制劑、離胺醯氧化酶樣2抗體、抗肝纖維化劑或半乳糖凝集素-3抑制劑。
在各種實施方案中，本發明的化合物為本發明的詳細描述中所述的式I-X之一。
在各種實施方案中，本發明的化合物是下文更詳細描述的以下8種化合物之一：化合物5、化合物7-1、化合物18-5、化合物18-2、化合物13-3、化合物9、化合物12和化合物10-1。
在進一步的實施方案中，本發明的化合物是下文更詳細描述的以下15種化合物之一：化合物13-3-1、化合物13-3-2、化合物13-3-3、化合物13-3-5、化合物13-3-6、化合物13-3-7、化合物13-3-10、化合物13-3-11、化合物 001、化合物004、化合物006、化合物013、化合物132、化合物133、和化合物134。
在另一方面，本發明總體上涉及一種藥物組合物及其用途，所述藥物組合物包含本文公開的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、酯或前藥，以及藥學上可接受的賦形劑、載體或稀釋劑。
在一個特徵中，本發明總體上涉及一種使用本文公開的一種或多種組合物治療NASH患者的方法，以使與NASH相關的至少一種症狀得到改善。治療可進一步包括通過在治療前和治療期間評估受試者/患者來評估治療成功的附加步驟。
圖1A-1C提供了關於本發明化合物是否對人肝細胞中三酸甘油酯蓄積有影響的試驗資料。圖1A-1C示出了當在給定樣品中分別使用本發明化合物的各種實施方案時細胞內三酸甘油酯積累的定量資料：化合物13-3(*：DMSO與化合物13-3對比；#：對照培養基(左兩欄)與棕櫚油酸(POA)培養基(右兩欄)對比；p<0.05)(圖1A)；與化合物13-3相比，在POA培養基中其他9個實施方案的效果(圖1B)；與化合物13-3相比，在POA培養基中7個不同實施方案的效果(圖1C)。
圖2A-2E提供了動物的體內資料：(2A)在化合物13-3治療期間的體重變化；(2B)安樂死時的體重；以及化合物13-3治療的HFD餵養(高脂飲食餵養)小鼠的體重減輕與食物攝入(2C)或水攝入(2D)的減少沒有關係；以及(2E)有無化合物13-3治療的安樂死時肝臟的巨觀概況。
圖3A-3C提供了動物的體內資料：(3A)肝臟的巨觀概況；(3B)肝臟重量的減少；(3C)比較安樂死時的肝/體重比，發現化合物13-3治療對NAFLD/NASH病理有明顯改善。
圖4提供了小鼠肝臟標本的病理圖，其中：(上排)蘇木精-伊紅染色(hematoxylin-eosin staining)；(中排)馬森三色染色(Masson’s trichrome staining)；(下排)希氏高碘酸染色(Periodic Acid Schiff staining)。左列為陰性對照樣品；中列為用溶劑處理的HFD餵養小鼠；右列為用化合物13-3處理的HFD餵養小鼠。
圖5A-5D提供了動物的體內資料：(5A)本發明的化合物13-3抑制了由HFD誘導的脂肪變性和小葉炎症；(5B)化合物13-3消除了HFD誘導的肝細胞氣球樣變；(5C)NAS分數因化合物13-3而降低；(5D)化合物13-3抑制肝臟中I型膠原α1基因表現。
圖6A-6D提供了動物的體內資料：(6A)化合物13-3降低了肝三酸甘油酯含量；(6B)化合物13-3抑制了用作衡量肝損傷的ALT的升高；(6C)AST不受HFD餵養或化合物13-3治療的影響；(6D)化合物13-3治療抑制了AST：ALT比值的降低。
圖7A-7E提供了動物的體內資料：CPT1a(7A)、ACOX1(7B)和FGF21(7C)的基因表現量；血清FGF21量(7D)和血清瘦素量(7E)。
圖8A-8D提供了動物的體內資料：PPAR-γ的基因表現量(8A)、肝臟中PPAR-γ的蛋白質表現量(8B)、FABP4(8C)和CD36(8D)的基因表現量。
[定義]
如說明書和申請專利範圍中所使用的，單數形式“一”、“一個”或“該”包括複數引用，除非上下文另外明確指出。例如，術語“一個細胞”包括多個包含其混合物的細胞。
如本文所用，術語“約”或“近似地”當與數字結合使用時，是指在所參考數字的5%、10%或15%以內的任何數字。
如本文所用，術語“受試者”是指任何動物(例如哺乳動物)，包括但不限於人類、非人類靈長類、齧齒類、犬科動物等，這些動物將成為特定治療的對象。通常，術語“受試者”和“患者”在本文中可互換使用，以指代人類主體。
如本文所用，“非酒精性脂肪肝”、“脂肪肝”、“脂肪變性”或“NAFL”是指存在肝脂肪變性，但沒有肝細胞氣球樣變形式的肝細胞損傷的跡象。
如本文所用，“非酒精性脂肪性肝炎”或“NASH”定義為存在肝脂肪變性和炎症(脂肪性肝炎)，伴有肝細胞損傷(氣球樣變)，伴有或不伴有纖維化。非酒精性脂肪性肝炎可發展為肝硬化、肝衰竭，甚至肝癌。目前，NASH是在肝臟脂肪堆積的影像學檢查(如超音波、CT掃描或磁共振成像[MRI])和血液或肝功能檢查顯示兩種肝酶(天門冬胺酸轉胺酶[AST]和丙胺酸轉胺酶[ALT])數值升高後診斷的。多種生物標誌物已被評估用於非侵入性NASH診斷。但是，經皮肝臟切片檢查仍是確診的最高標準。最低診斷標準包括：>5%大泡性脂肪變性(macrovesicular steatosis)、炎症和肝細胞氣球樣變。在某些情況下，纖維掃描被用作肝臟切片檢查的一種非侵入性替代方法以診斷NASH。纖維掃描使用超音波確定肝臟的“硬度”，從而確定肝臟中有多少疤痕以及是否已發展為肝硬化。
複合NAS評分通常用於描述NAFLD的嚴重程度或表示其病理變化(Kleiner DE et al.Hepatology.200541(6)：1313-21)。NAS評分包括脂肪變性、小葉炎症和肝細胞氣球樣變/損傷的評分。NAS評分在5-8分在很大程度上可被診斷為NASH，而3-4分為臨界值，0-2分為NASH陰性。
如本文所用，術語“治療(treat)”、“治療(treating)”和“治療(treatment)”具有其常規和慣常含義，並包括以下一種或多種：阻斷、改善或降低疾病(如NAFLD)症狀的嚴重程度、頻率和/或進展，或在受試者中引起疾病或病症的消退或停滯。治療是指與未使用本發明方法的受試者相比，阻斷、改善、減少或抑制約1%至約100%。優選地，相對於未使用本發明方法的受試者，其阻斷、改善、減少或抑制的程度約為100%、95%、90%、80%、70%、60%、50%、40%、30%、20%、10%或5%。治療可以針對現有疾病，也可以針對未來的情況採取預防措施。
如本文所用，術語“抑制(inhibiting)”、“抑制(inhibit)”及其語法同義詞在用於生物活性時，是指生物活性的下調，其可以減少或消除目標功能，例如蛋白質的產生或分子的磷酸化。在具體實施例中，抑制可以指靶活性降低約20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%或95%。當用於病症或疾病時，該術語是指成功預防或顯著延遲症狀的出現、減輕症狀或消除疾病、狀況或障礙。
如本文所用，術語“給藥(administration)”、“給藥(administering)”等在用於向受試者提供藥物組合物時，通常是指通過任何方式向受試者提供一種或多種藥物組合物，包括本發明化合物與適當的載體結合，以使所施用的化合物達到施用該化合物所預期的一種或多種生物效應。作為非限制性實例，一種組合物可經腸外、皮下、靜脈、冠狀動脈內、直腸、肌內、腹膜內、經皮或頰部給藥途徑給藥。
特定官能團和化學術語的定義在下文有更詳細地描述。有機化學的一般原理、以及特定的功能基團和反應性，見“Organic Chemistry”,by Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito：2006”。
本發明的某些化合物可能以特定的幾何或立體異構形式存在。本發明將所有此類化合物，包括順式和反式異構體、R-和S-對映體、非對映體、(D)-異構體、(L)-異構體及其外消旋混合物和其他混合物，均視為屬於本發明範圍。另外的不對稱碳原子可能存在於取代基例如烷基中，所有這些異構體及其混合物均旨在包含在本發明中。
根據本發明，可以使用包含多種異構體比例的異構體混合物。例如，在僅有兩種異構體結合的情況下，本發明包括了含有50：50、60：40、70：30、80：20、90：10、95：5、96：4、97：3、98：2、99：1或100：0異構體比例的混合物。本領域普通技術人員將容易理解，對於更複雜的異構體混合物，可以考慮類似的比例。
例如，如果需要本發明化合物的特定對映體，可以通過不對稱合成或通過用手性助劑衍生來製備，將所得非對映異構體混合物分離並且將輔助基團裂解以提供所需的純對映體。或者，在分子包含鹼性官能團(例如胺基)或酸性官能團(例如羧基)的情況下，與適當的旋光性酸或鹼形成非對映體鹽，然後通過分步結晶或本領域熟知的層析方法拆分由此形成的非對映體，然後回收純對映體。
鑒於本公開的益處，本領域普通技術人員將理解，如本文所述，合成方法可利用多種保護基。如本文所用，術語“保護基”是指特定的功能部分，例如O、S或N被暫時阻斷，使得反應可以在多功能化合物的另一個反應位點選擇性地進行。在優選的實施例中，保護基以高收率選擇性反應，得到對所計畫的反應穩定的被保護的底物。保護基團應選擇性地、高收率地被去除， 最好使用現成的、不攻擊其他官能團的無毒試劑。該保護基形成易於分離的衍生物(更優選不產生新的立體異構中心)；保護基具有最少的附加官能度，以避免進一步的反應位點。可以利用氧、硫、氮和碳保護基團。各種保護基的實例於“Protective Groups in Organic Synthesis”,Third Ed.Greene,T.W.and Wuts,P.G.,Eds.,John Wiley & Sons,New York：1999”。
如本文所述，化合物可以被任何數量的取代基或官能團取代。在整個說明書中，可以選擇基團和取代基以提供穩定的部分和化合物。
如本文所用，活性劑的術語“有效量”是指足以引起預期生物學反應的量。如本領域普通技術人員將理解的，本發明化合物的有效量可以根據諸如所需的生物學終點、該化合物的藥代動力學、所治療的疾病、給藥方式和患者等因素而變化。
如本文所用，術語“藥學上可接受的鹽”是指當前公開的化合物的藥學上可接受的酸加成鹽或藥學上可接受的鹼加成鹽，其可在不產生任何實質性的不良生物效應或與可能含有該成分的藥物組合物的任何其他成分產生任何有害的相互作用的情況下使用。
本發明的化合物可以形成鹽，其也在本發明的範圍內。除非另有說明，否則本文中提及本發明的化合物應包括其鹽類。如本文所用，術語“鹽”表示與無機和/或有機酸和鹼形成的酸性和/或鹼性鹽。另外，當本發明的化合物同時包含鹼性部分(例如但不限於吡啶或咪唑)和酸性部分(例如但不限於羧酸)時，可以形成兩性離子(“內鹽”)，並且包括在本文所用的術語“鹽”內。藥學上可接受的(即無毒的，生理上可接受的)鹽是優選的，儘管其他鹽也是有用的，例如在製備過程中可能採用的隔離或提純步驟。本發明化合物的鹽可以例如通過使化合物I、II或III與一定量的酸或鹼(例如等量)在介質(例如其中鹽沉澱的介質)中或在水性介質中反應，然後凍乾來形成。
本發明化合物含有鹼性部分，例如但不限於胺或吡啶或咪唑環，可與多種有機和無機酸形成鹽。示例性的酸加成鹽包括乙酸鹽(例如與乙酸或三鹵乙酸形成的乙酸鹽，例如三氟乙酸)、己二酸鹽、海藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天門冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、環戊烷酸鹽、二葡萄糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、羥基乙磺酸鹽(例如2-羥基乙磺酸鹽)、乳酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、萘磺酸鹽(例如2-萘磺酸鹽)、煙酸鹽、、硝酸鹽、草酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、苯基丙酸鹽(例如3-苯基丙酸鹽)、磷酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸酯、丙酸鹽、水楊酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽(例如與硫酸形成的鹽)、磺酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽(例如甲苯磺酸酯、十一烷酸酯)等。
本發明化合物含有酸性部分，例如但不限於羧酸，可以與多種有機和無機鹼形成鹽。示例性的鹼性鹽包括銨鹽、鹼金屬鹽(例如鈉、鋰和鉀鹽)、鹼土金屬鹽(例如鈣和鎂鹽)、與有機鹼(例如有機胺)的鹽(例如苯硫醚)、二環己胺、肼苯甲胺(與N、N-雙(脫氫松香基)乙二胺)、N-甲基-D-葡糖胺、N-甲基-D-糖醯胺、叔丁胺，以及含有精胺酸、離胺酸等胺基酸的鹽等。鹼性含氮基團可以用試劑季銨化，所述試劑例如低級烷基鹵化物(例如甲基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物)、硫酸二烷基酯(例如硫酸二甲基、二乙基、二丁基和二戊基酯)、長鏈鹵化物(例如癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基氯化物、溴化物和碘化物)、芳烷基鹵化物(例如苄基和苯乙基溴化物)等。
如本文所用，術語“藥學上可接受的酯”是指在體內水解的酯，並且包括在人體中容易分解以留下母體化合物或其鹽的酯。合適的酯基包括例 如衍生自藥學上可接受的脂族羧酸的酯基，特別是鏈烷酸、鏈烯酸、環鏈烷酸和鏈烷二酸，其中每個烷基或烯基部分最好具有不超過6個碳原子。特定酯的實例包括甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯、丙烯酸酯和琥珀酸乙酯。
如本文所用，術語“前藥”是指母體藥物分子的藥理衍生物，其需要在生物體內自發或酶促生物轉化以釋放活性藥物。例如，前藥是式I化合物的變體或衍生物，在一定的代謝條件下基團可被裂解，裂解後成為分子式I的化合物。當此類前藥在生理條件下溶解或酶降解時，它們在體內具有藥物活性。根據在生物體內釋放活性藥物所需的生物轉化步驟的數目和前體類型形式中存在的官能團的數目，本文的前藥化合物可以稱為單、雙、三等。
前藥形式通常具有溶解性、組織相容性或在哺乳動物體內延遲釋放的優點(參見Bundgard,Design of Prodrugs,pp.7-9,21-24,Elsevier,Amsterdam 1985 and Silverman,The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action,pp.352-401,Academic Press,San Diego,Calif.,1992)。本領域通常已知的前藥包括眾所周知的酸衍生物，例如，通過母體酸與合適的醇反應製備的酯、通過母體酸化合物與胺反應製備的醯胺、鹼基反應形成醯化鹼衍生物等。當然，其他前藥衍生物可以與本文公開的其他特徵組合以增強生物利用度。因此，本領域技術人員將理解，當前公開的某些具有游離胺基、醯胺基、羥基或羧基基團的化合物可以轉化為前藥。前藥包括具有胺基酸殘基或具有兩個或多個(例如，兩個、三個或四個)胺基酸殘基的多肽鏈的化合物，所述胺基酸殘基通過肽鍵共價連接到本公開化合物的游離胺基、羥基或羧酸基團。胺基酸殘基包括通常由三個字母符號表示的20種天然胺基酸，還包括4-羥脯胺酸、羥離胺酸、鎖鏈離胺酸(demosine)、異十二烷、3-甲基組胺酸、戊胺酸、β-丙胺酸、γ-胺基丁酸、瓜胺酸同型半胱胺酸、高絲胺酸、鳥胺酸和蛋胺酸碸。前藥 還包括具有碳酸酯、胺基甲酸酯、醯胺或烷基酯部分的共價連接至本文公開的任何上述取代基的化合物。
如本文所用，術語“藥學上可接受的賦形劑、載體或稀釋劑”是指藥學上可接受的材料、組合物或媒介物，例如液體或固體填充劑、稀釋劑、賦形劑、溶劑或包封材料，其參與將主題藥劑從身體的一個器官或部分攜帶或運輸至身體的另一個器官或部分。每個載體在與製劑的其他成分相容且對患者無害的意義上必須是“可接受的”。可以用作藥學上可接受的載體的材料的一些實例包括：糖，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；澱粉，例如玉米澱粉和馬鈴薯澱粉；纖維素及其衍生物，例如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素和乙酸纖維素；黃芪膠粉；麥芽；明膠；滑石；賦形劑，例如可可脂和栓劑蠟；油，例如花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油和大豆油；二醇，例如丙二醇；多元醇，例如甘油、山梨糖醇、甘露醇和聚乙二醇；酯，例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；瓊脂；緩衝劑，例如氫氧化鎂和氫氧化鋁；海藻酸；無熱原水；等滲鹽水；林格氏溶液；乙醇；磷酸鹽緩衝溶液；以及藥物製劑中使用的其它無毒相容物質。潤濕劑、乳化劑和潤滑劑(如月桂基硫酸鈉、硬脂酸鎂和聚環氧乙烷-聚環氧丙烷共聚物)以及著色劑、脫模劑、包衣劑、甜味劑、矯味劑和加香劑、防腐劑和抗氧化劑也可以存在於組合物中。
如本文所用，“Cx-Cy”通常是指具有x至y(含)個碳原子的基團。因此，例如，“C1-C6”是指具有1、2、3、4、5或6個碳原子的基團，其包括C1-C2、C1-C3、C1-C4、C1-C5、C2-C3、C2-C4、C2-C5、C2-C6以及所有類似的組合。“C1-C20”及類似的也包括1至20個(含)碳原子之間的各種組合，例如C1-C6、C1-C12和C3-C12。
如本文所用，術語“烷基”是指直鏈或支鏈烷烴(烴類)基團。示例性的“烷基”基團包括甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、異丁 基戊基、己基、異己基、庚基、4,4-二甲基戊基、辛基、2,2,4-三甲基戊基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基等。“取代的烷基”是指在任何可用的連接點被一個或多個取代基，優選1-4個取代基取代的烷基。示例性的取代基包括但不限於以下基團中的一個或多個：氫、鹵素(例如，單個鹵素取代基或多個鹵素取代基，在後一種情況下形成如CF3或帶有Cl3的烷基的基團)、氰基、硝基、CF3、OCF3、環烷基、烯基、環烯基、炔基、雜環、芳基、ORa、SRa、S(=O)Re、S(=O)2Re、P(=O)2Re、S(=O)2ORe、P(=O)2ORe、NRbRc、NRbS(=O)2Re、NRbP(=O)2Re、S(=O)2NRbRc、P(=O)2NRbRc、C(=O)ORd、C(=O)Ra、C(=O)NRbRc、OC(=O)Ra、OC(=O)NRbRc、NRbC(=O)ORe、NRdC(=O)NRbRc、NRdS(=O)2NRbRc、NRdP(=O)2NRbRc、NRbC(=O)Ra，或NRbP(=O)2Re、其中Ra為氫、烷基、環烷基、烯基、環烯基、炔基、雜環或芳基；Rb、Rc和Rd獨立地為氫、烷基、環烷基、雜環、芳基、或所述Rb和Rc與它們所鍵合的N一起任選形成雜環或取代的雜環；Re是烷基、環烷基、烯基、環烯基、炔基、雜環或芳基。在上述示例性取代基中，如烷基、環烷基、烯基、炔基、環烯基、雜環和芳基基團本身可以被任選地取代。如本文所用，術語“Cx-Cy烷基”是指基本上由x至y個碳原子組成的飽和直鏈或支鏈自由基，其中x是1至約10的整數，y是約2至約20的整數。示例性的Cx-Cy烷基包括“C1-C20烷基，,，是指基本上由1至20個碳原子和相應數目的氫原子組成的飽和直鏈或支鏈自由基。示例性的C1-C20烷基包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、十二烷基等。當然，鑒於本公開的益處，其它C1-C20烷基對於本領域技術人員將是顯而易見的。術語“烷基”是C1-C20，優選C1-C10，更優選C1-C6，進一步優選C1-C6。
如本文所用，術語“烯基”是指具有至少一個碳-碳雙鍵的直鏈或支鏈烴基。示例性的此類基團包括乙烯基或丙烯基。“取代的烯基”是指在任何 可用的連接點被一個或多個取代基，優選1-4個取代基取代的烯基。示例性的取代基包括但不限於烷基或取代的烷基，以及上述作為示例性烷基取代基列舉的基團。示例性的取代基本身可以被任選地取代。術語“烯基”是C2-C20，優選C2-C10，更優選C2-C6。
如本文所用，術語“炔基”是指具有至少一個碳-碳三鍵的直鏈或支鏈烴基。示例性的此類基團包括乙炔基。“取代的炔基”是指在任何可用的連接點處被一個或多個取代基，優選1-4個取代基取代的炔基。示例性的取代基包括但不限於烷基或取代的烷基，以及上述作為示例性烷基取代基列舉的基團。示例性的取代基本身可以被任選地取代。術語“炔基”為C2-C20，優選C2-C10，更優選C2-C6。
如本文所用，術語“芳基”是指具有1至5個芳環的環狀芳香烴族，尤指單環或雙環基團，例如苯基、聯苯或萘基。在含有兩個或多個芳環(雙環等)的情況下，芳基的芳環可以在單點連接(例如聯苯)或稠合(例如萘基、菲基等)。“取代的芳基”或“取代的苯基”是指在任何連接點處被一個或多個取代基，優選1-3個取代基取代的芳基或苯基。示例性的取代基包括但不限於硝基、環烷基或取代的環烷基、環烯基或取代的環烯基、氰基、烷基或取代的烷基，以及上述作為示例性烷基取代基列舉的基團。示例性的取代基本身可以被任選地取代。示例性的取代基還包括稠合的環狀基團，特別是稠合的環烷基、稠合的環烯基、稠合的雜環或稠合的芳基，其中上述環烷基、環烯基、雜環和芳基取代基本身可以被任選地取代。
如本文所用，術語“環烷基”是指具有1-4個環並且每個環具有3-10個碳的完全飽和的環狀烴基。示例性的此類基團包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基等。“取代的環烷基”是指在任何可用的連接點處被一個或多個取代基，優選1-4個取代基取代的環烷基。示例性的取代基包括但不限於硝 基、氰基、烷基或取代的烷基，以及上述作為示例性烷基取代基列舉的基團。示例性的取代基本身可以被任選地取代。示例性的取代基還包括螺旋連接(spiro-attached)或稠合的環狀取代基，特別是螺旋連接的環烷基、螺旋連接的環烯基、螺旋連接的雜環(不包括雜芳基)、稠合的環烷基、稠合的環烯基、稠合的雜環或稠合的芳基，其中上述環烷基、環烯基、雜環和芳基取代基本身可以被任選地取代。術語“環烷基”是C3-C10，優選C3-C8，更優選C3-C6。
如本文所用，術語“環烯基”是指部分不飽和的環狀烴基，具有1-4個環，每個環含有3-10個碳。示例的此類的基團包括環丁烯基、環戊烯基、環己烯基等。“取代的環烯基”是指在任何可用的連接點被一個或多個取代基，優選1-4個取代基取代的環烯基。示例性的取代基包括但不限於硝基、氰基、烷基或取代的烷基，以及上述作為示例性烷基取代基列舉的基團。示例性的取代基本身可以被任選地取代。示例性的取代基還包括螺旋連接或稠合的環狀取代基、特別是螺旋連接的環烷基、螺旋連接的環烯基、螺旋連接的雜環(不包括雜芳基)、稠合的環烷基、稠合的環烯基、稠合的雜環或稠合的芳基，其中上述環烷基、環烯基、雜環和芳基取代基本身可以被任選地取代。術語“環烯基”為C3-C10，優選為C3-C8，更優選為C3-C6。
如本文所用，術語“雜環”和“雜環的”是指完全飽和的，或部分或完全不飽和的，包括芳香族(即“雜芳基”)環狀基團(例如，4至7元單環、7至11元雙環或8至16元三環體系)，其在至少一個含碳原子的環中具有至少一個雜原子。含有雜原子的雜環基團的每個環可以有1、2、3或4個雜原子，選自氮原子、氧原子和/或硫原子，其中氮和硫雜原子可以選擇性地被氧化，氮雜原子可以選擇性地被季銨化。(術語“雜芳基(heteroarylium)”是指帶有季氮原子並因此帶有正電荷的雜芳基。)雜環基團可以在環或環系統的任何雜原子或碳原子處連接到分子的剩餘部分。示例性單環雜環基團包括氮雜環丁烷基 (azetidinyl)、吡咯烷基(pyrrolidinyl)、吡咯基(pyrrolyl)、吡唑基(pyrazolyl)、氧雜環丁烷基(oxetanyl)、吡唑啉基(pyrazolinyl)、咪唑基(imidazolyl)、咪唑啉基(imidazolinyl)、咪唑烷基(imidazolidinyl)、噁唑基(oxazolyl)、噁唑烷基(oxazolidinyl)、異噁唑啉基(isoxazolinyl)、異噁唑基(isoxazolyl)、噻唑基(thiazolyl)、噻二唑基(thiadiazolyl)、噻唑烷基(thiazolidinyl)、異噻唑基(isothiazolyl)、異噻唑烷基(isothiazolidinyl)、呋喃基(furyl)、四氫呋喃基(tetrahydrofuryl)、噻吩基(thienyl)、噁二唑基(oxadiazolyl)、哌啶基(piperidinyl)、哌嗪基(piperazinyl)、2-氧代哌嗪基(2-oxopiperazinyl)、2-氧代哌啶基(2-oxopiperidinyl)、2-氧代吡咯烷基(2-oxopyrrolodinyl)、2-氧代氮雜卓基(2-oxoazepinyl)、氮雜卓基(azepinyl)、六氫二氮雜基(hexahydrodiazepinyl)、4-哌啶酮基(4-piperidonyl)、吡啶基(pyridyl)、吡嗪基(pyrazinyl)、嘧啶基(pyrimidinyl)、噠嗪基(pyridazinyl)、三嗪基(triazinyl)、三唑基(triazolyl)、四唑基(tetrazolyl)、四氫吡喃基(tetrahydropyranyl)、嗎啉基(morpholinyl)、噻嗎啉基(thiamorpholinyl)、噻嗎啉基亞碸(thiamorpholinyl sulfoxide)、噻嗎啉基碸(thiamorpholinyl sulfone)、1,3-二氧戊環和四氫-1,1-二氧噻吩基(1,3-dioxolane and tetrahydro-1,1-dioxothienyl)等。示例性的雙環雜環基團包括吲哚基(indolyl)、異吲哚基(isoindolyl)、苯並噻唑基(benzothiazoly)、苯並噁唑基(benzoxazolyl)、苯並噁二唑基(benzoxadiazolyl)、苯並噻吩基(benzothienyl)、苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯基(benzo[d][1,3]dioxolyl)、2,3-二氫苯並[b][1,4]二噁英基(2,3-dihydrobenzo[b][1,4]dioxinyl)、奎寧環基(quinuclidinyl)、喹啉基(quinolinyl)、四氫異喹啉基(tetrahydroisoquinolinyl)、異喹啉基(isoquinolinyl)、苯並咪唑基(benzimidazolyl)、苯並吡喃基(benzopyranyl)、吲嗪基(indolizinyl)、苯並呋喃基(benzofuryl)、苯並呋喃氮基(benzofurazanyl)、苯甲醯基 (chromonyl)、豆香素基(coumarinyl)、苯並吡喃基(benzopyranyl)、噌啉基(cinnolinyl)、喹喔啉基(quinoxalinyl)、吲唑基(indazolyl)、吡咯並吡啶基(pyrrolopyridyl)、呋喃並吡啶基(furopyridinyl)(例如呋喃並[2,3-c]吡啶基(furo[2,3-c]pyridinyl)、呋喃並[3,2-b]吡啶基(furo[3,2-b]pyridinyl)或呋喃並[2,3-b]吡啶基(furo[2,3-b]pyridinyl))、二氫異吲哚基(dihydroisoindolyl)、二氫喹唑啉基(dihydroquinazolinyl)(例如3,4-二氫-4-氧代-喹唑啉基(3,4-dihydro-4-oxo-quinazolinyl))、三嗪基氮雜卓基(triazinylazepinyl)、四氫喹啉基(tetrahydroquinolinyl)等。示例性的三環雜環基團包括哢唑基(carbazolyl)、苯哚基(benzidolyl)、菲咯啉基(phenanthrolinyl)、吖啶基(acridinyl)、菲啶基(phenanthridinyl)、
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基(xanthenyl)等。
如本文所用，“取代的雜環”和“取代的雜環的”(例如“取代的雜芳基”)是指在任何可用的連接點處被一個或多個取代基，優選1-4個取代基取代的雜環或雜環基。示例性的取代基包括但不限於環烷基或取代的環烷基、環烯基或取代的環烯基、硝基、氧代(即=O)、氰基、烷基或取代的烷基、雜環或取代的雜環、芳基或取代的芳基，以及上述作為示例性烷基取代基列舉的基團。示例性的取代基本身可以被任選地取代。示例性的取代基還包括在任何可用的點或連接點處的螺旋連接或稠合的環狀取代基，特別是螺旋連接的環烷基、螺旋連接的環烯基、螺旋連接的雜環(不包括雜芳基)、稠合的環烷基、稠合的環烯基、稠合的雜環或稠合的芳基，其中上述環烷基、環烯基、雜環和芳基取代基本身可以被任選取代。
如本文所用，術語“鹵素”是指氟(F)，氯(Cl)，溴(Br)或碘(I)。
術語“碳環的”是指芳香族或非芳香族的3至7元單環和7至11元雙環基團，其中環(ring或rings)的所有原子均為碳原子。“取代的碳環的”是指 在任何可用的連接點處被一個或多個取代基，優選1-4個取代基取代的碳環基團。示例性的取代基包括但不限於硝基、氰基、ORa、其中Ra如上文所定義，以及上述作為示例性環烷基取代基列舉的基團。示例性的取代基本身可以被任選地取代。
除非另有說明，否則具有不滿足化合價的任何雜原子被認為是具有足以滿足化合價的氫原子。
同位素標記的化合物也在本公開的範圍內。如本文所用，“同位素標記的化合物”是指目前公開的化合物，包括本發明所述的藥用鹽及其前藥，其中一個或多個原子被一個原子質量或質量數不同於通常在自然界中發現的原子質量或質量數的原子取代。可被納入到目前公開的化合物的同位素例子包括氫、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，例如，分別為2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。
通過同位素標記目前公開的化合物，該化合物可用於藥物和/或底物組織分佈測定。氚化(3H)和碳14(14C)標記的化合物因其易於製備和檢測而特別優選。此外，用較重的同位素如氘(2H)替代可提供某些治療優勢，來自于更高的代謝穩定性，例如延長的體內半衰期或降低的劑量要求，因此在某些情況下可能是優選的。目前公開的同位素標記的化合物，包括其藥用鹽、酯和前藥，可以通過本領域已知的任何方法來製備。
此外，用較重的同位素，例如氘取代通常豐富的氫(1H)可以提供某些治療優勢，例如，由於吸收、分佈、代謝和/或排泄(ADME)性能改善而創造出療效、安全性和/或耐受性改善的藥物。通過用13C代替通常豐富的12C也可以獲得益處。參見WO 2007/005643、WO 2007/005644、WO 2007/016361和WO 2007/016431。
術語“氫”是指所有氫同位素，包括氕和氘。除非另有說明，在給定的組合物中，氫分子可以是全部氕、全部氘或兩者的混合物。
目前公開的化合物的立體異構體(如順式和反式異構體)和所有光學異構體(如R和S對映體)，以及外消旋體、非對映體和這些異構體的其他混合物均在本公開的範圍內。
目前公開的化合物、鹽、酯、前藥、水合物和溶劑化物可以以一些互變異構形式存在，包括烯醇和亞胺形式、酮和烯胺形式、幾何異構體及其混合物。互變異構體以互變異構體組的混合物形式存在於溶液中。在固體形式中，通常一個互變異構體占主導。即使可能描述了一個互變異構體，所有的互變異構體都在本公開的範圍內。
阻轉異構體(atropisomer)也在本公開的範圍內。阻轉異構體是指能被分離成旋轉受限的異構體的化合物。
本發明的化合物在製備之後，優選被分離和純化以獲得組合物，包含重量等於或大於95%(“基本上純的”)的量，然後按照本文所述使用或配製。在某些實施方案中，本發明化合物的純度大於99%。
本文也考慮了本發明化合物的溶劑化物。本發明化合物的溶劑化物包括，例如，水合物。
[發明詳述]
本發明提供了化合物和包含這些化合物的藥物組合物，及其在治療和預防哺乳動物中由肝臟脂質堆積引起的疾病和病症(例如NAFLD，包括單純性脂肪肝和NASH)中的用途。
具體地，本發明提供了一種藥物組合物，其包含本發明的任何化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、酯或前藥，以及藥學上可接受的賦形劑、載體或稀釋劑。
本發明還提供了用於治療或預防包括人在內的哺乳動物受試者的非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)例如NASH和脂肪變性的方法，所述方法包括向有需要的哺乳動物受試者施用：治療有效量的藥物組合物，包括有效治療或預防包括人在內的哺乳動物NAFLD的本文所述的任何本發明化合物，或其對映異構體、非對映異構體、互變異構體或藥學上可接受的鹽、溶劑化物、酯或前藥，以及藥學上可接受的賦形劑、載體或稀釋劑。
在一個特徵中，本發明提供了一種方法，通過成功地治療或預防NAFLD或NASH及其可能的合併症，產生以下一種或多種健康益處：體重和BMI降低；肝功能改善；以及肝三酸甘油酯含量、肝脂肪變性、炎症、纖維化和肝損傷中至少一種改善。
在一些實施方案中，本發明通常涉及式I化合物，
Figure 108133698-A0202-12-0021-2
 或其對映異構體、非對映異構體、互變異構體、或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，用於治療或預防性治療NAFLD，包括NASH和單純性脂肪肝的用途，其中，符號具有以下含義，並且每次出現時都被獨立地選擇：R1是氫、烷基或取代的烷基、烯基或取代的烯基、炔基或取代的炔基、環烷基或取代的環烷基、環烯基或取代的環烯基、雜環或取代的雜環、芳基或取代的芳基、ORa、SRa、S(=O)2Re、S(=O)2ORe、C(=O)ORd、C(=O)Ra或C(=O)NRbRc； R2是雜環或取代的雜環、芳基或取代的芳基；R3是氫、烷基或取代的烷基、環烷基或取代的環烷基、雜環或取代的雜環、芳基或取代的芳基；R4、R7和R8各自獨立地為氫、鹵素、氰基、硝基、CF3、OCF3、烷基或取代的烷基、烯基或取代的烯基、炔基或取代的炔基、環烷基或取代的環烷基、環烯基或取代的環烯基、雜環或取代的雜環、芳基或取代的芳基、ORa、SRa、S(=O)Re、S(=O)2Re、P(=O)2Re、S(=O)2ORe、P(=O)2ORe、NRbRc、NRbS(=O)2Re、NRbP(=O)2Re、S(=O)2NRbRc、P(=O)2NRbRc、C(=O)ORe、C(=O)Ra、C(=O)NRbRc、OC(=O)Ra、OC(=O)NRbRc、NRbC(=O)ORe、NRdC(=O)NRbRc、NRdS(=O)2NRbRc、NRdP(=O)2NRbRc、NRbC(=O)Ra或NRbP(=O)2Re；R5是烷基或取代的烷基、雜環或取代的雜環、芳基或取代的芳基、胺基或取代的胺基；R6是氫、鹵素、氰基、硝基、CF3、OCF3、烷基或取代的烷基、雜環或取代的雜環、芳基或取代的芳基或ORa；Ra是氫、烷基或取代的烷基、烯基或取代的烯基、炔基或取代的炔基、環烷基或取代的環烷基、環烯基或取代的環烯基、雜環或取代的雜環、或芳基或取代的芳基；Rb、Rc和Rd獨立地是氫、烷基或取代的烷基、環烷基或取代的環烷基、雜環或取代的雜環、或芳基或取代的芳基、或者所述Rb和Rc與它們所鍵合的N一起任選形成雜環或取代的雜環；以及Re是烷基或取代的烷基、烯基或取代的烯基、炔基或取代的炔基、環烷基或取代的環烷基、環烯基或取代的環烯基、雜環或取代的雜環、或芳基或取代的芳基。
在一些實施方案中，本發明通常涉及式II化合物，
Figure 108133698-A0202-12-0023-3
 或其對映異構體、非對映異構體、互變異構體、或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，用於治療或預防性治療NAFLD，包括NASH和單純性脂肪肝的用途，其中，符號具有以下含義，並且每次出現時都被獨立地選擇：Het是5元或6元芳香族環，含有至少一個雜原子，選自N、O和S；R1是氫、烷基或取代的烷基、烯基或取代的烯基、炔基或取代的炔基、環烷基或取代的環烷基、環烯基或取代的環烯基、雜環或取代的雜環、芳基或取代的芳基、ORa、SRa、S(=O)2Re、S(=O)2ORe、C(=O)ORd、C(=O)Ra或C(=O)NRbRc；R3和R10各自獨立地是氫、烷基或取代的烷基、環烷基或取代的環烷基、雜環或取代的雜環、芳基或取代的芳基；R4、R7和R8各自獨立地為氫、鹵素、氰基、硝基、CF3、OCF3、烷基或取代的烷基、烯基或取代的烯基、炔基或取代的炔基、環烷基或取代的環烷基、環烯基或取代的環烯基、雜環或取代的雜環、芳基或取代的芳基、ORa、SRa、S(=O)Re、S(=O)2Re、P(=O)2Re、S(=O)2ORe、P(=O)2ORe、NRbRc、NRbS(=O)2Re、NRbP(=O)2Re、S(=O)2NRbRc、P(=O)2NRbRc、C(=O)ORe、C(=O)Ra、C(=O)NRbRc、OC(=O)Ra、OC(=O)NRbRc、NRbC(=O)ORe、NRdC(=O)NRbRc、NRdS(=O)2NRbRc、NRdP(=O)2NRbRc、NRbC(=O)Ra或NRbP(=O)2Re；R5是烷基或取代的烷基、雜環或取代的雜環、芳基或取代的芳基、胺基或取代的胺基；R6和R9各自獨立地是氫、鹵素、氰基、硝基、CF3、OCF3、烷基或取代的烷基、雜環或取代的雜環、芳基或取代的芳基或ORa； R14和R15獨立地是氫、烷基或取代的烷基、環烷基或取代的環烷基、雜環或取代的雜環、或芳基或取代的芳基、或所述R14和R15與它們鍵合的N一起任選形成雜環或取代的雜環；Ra是氫、烷基或取代的烷基、烯基或取代的烯基、炔基或取代的炔基、環烷基或取代的環烷基、環烯基或取代的環烯基、雜環或取代的雜環、或芳基或取代的芳基；Rb、Rc和Rd獨立地是氫、烷基或取代的烷基、環烷基或取代的環烷基、雜環或取代的雜環、或芳基或取代的芳基、或者所述Rb和Rc與它們所鍵合的N一起任選形成雜環或取代的雜環；以及Re是烷基或取代的烷基、烯基或取代的烯基、炔基或取代的炔基、環烷基或取代的環烷基、環烯基或取代的環烯基、雜環或取代的雜環、或芳基或取代的芳基。
在一些實施方案中，本發明通常涉及式III的化合物，
Figure 108133698-A0202-12-0024-4
 或其對映異構體、非對映異構體、互變異構體、或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，用於治療或預防性治療NAFLD，包括NASH和單純性脂肪肝的用途，其中，符號具有以下含義，並且每次出現時都被獨立地選擇：Het是5元或6元芳香族環，含有至少一個雜原子，選自N、O和S；R1是氫、烷基或取代的烷基、烯基或取代的烯基、炔基或取代的炔基、環烷基或取代的環烷基、環烯基或取代的環烯基、雜環或取代的雜環、芳基或取代的芳基、ORa、SRa、S(=O)2Re、S(=O)2ORe、C(=O)ORd、C(=O)Ra或C(=O)NRbRc； R3和R10各自獨立地是氫、烷基或取代的烷基、環烷基或取代的環烷基、雜環或取代的雜環、芳基或取代的芳基；R4、R7和R8各自獨立地為氫、鹵素、氰基、硝基、CF3、OCF3、烷基或取代的烷基、烯基或取代的烯基、炔基或取代的炔基、環烷基或取代的環烷基、環烯基或取代的環烯基、雜環或取代的雜環、芳基或取代的芳基、ORa、SRa、S(=O)Re、S(=O)2Re、P(=O)2Re、S(=O)2ORe、P(=O)2ORe、NRbRc、NRbS(=O)2Re、NRbP(=O)2Re、S(=O)2NRbRc、P(=O)2NRbRc、C(=O)ORe、C(=O)Ra、C(=O)NRbRc、OC(=O)Ra、OC(=O)NRbRc、NRbC(=O)ORe、NRdC(=O)NRbRc、NRdS(=O)2NRbRc、NRdP(=O)2NRbRc、NRbC(=O)Ra或NRbP(=O)2Re；R5是烷基或取代的烷基、雜環或取代的雜環、芳基或取代的芳基、胺基或取代的胺基；R6和R9各自獨立地是氫、鹵素、氰基、硝基、CF3、OCF3、烷基或取代的烷基、雜環或取代的雜環、芳基或取代的芳基或ORa；R11是氫或C1-4烷基；R12和R13獨立地是氫、烷基或取代的烷基、環烷基或取代的環烷基、雜環或取代的雜環、或芳基或取代的芳基、或所述R12和R13與它們所鍵合的N一起任選形成雜環或取代的雜環；n是選自2、3、4、5和6的整數；Ra是氫、烷基或取代的烷基、烯基或取代的烯基、炔基或取代的炔基、環烷基或取代的環烷基、環烯基或取代的環烯基、雜環或取代的雜環、或芳基或取代的芳基；Rb、Rc和Rd獨立地是氫、烷基或取代的烷基、環烷基或取代的環烷基、雜環或取代的雜環、或芳基或取代的芳基，或者所述Rb和Rc與它們所鍵合的N一起任選形成雜環或取代的雜環；以及 Re是烷基或取代的烷基、烯基或取代的烯基、炔基或取代的炔基、環烷基或取代的環烷基、環烯基或取代的環烯基、雜環或取代的雜環、或芳基或取代的芳基。
在一些實施方案中，本發明通常涉及式IV化合物，
Figure 108133698-A0202-12-0026-5
 或其對映異構體、非對映異構體、互變異構體、或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，用於治療或預防性治療NAFLD，包括NASH和單純性脂肪肝的用途，其中，符號具有以下含義，並且每次出現時都被獨立地選擇：Het是5元或6元芳香族環，含有至少一個雜原子，選自N、O和S；R1是氫、烷基或取代的烷基、烯基或取代的烯基、炔基或取代的炔基、環烷基或取代的環烷基、環烯基或取代的環烯基、雜環或取代的雜環、芳基或取代的芳基、ORa、SRa、S(=O)2Re、S(=O)2ORe、C(=O)ORd、C(=O)Ra或C(=O)NRbRc；R3和R10各自獨立地是氫、烷基或取代的烷基、環烷基或取代的環烷基、雜環或取代的雜環、芳基或取代的芳基；R4、R7和R8各自獨立地為氫、鹵素、氰基、硝基、CF3、OCF3、烷基或取代的烷基、烯基或取代的烯基、炔基或取代的炔基、環烷基或取代的環烷基、環烯基或取代的環烯基、雜環或取代的雜環、芳基或取代的芳基、ORa、SRa、S(=O)Re、S(=O)2Re、P(=O)2Re、S(=O)2ORe、P(=O)2ORe、NRbRc、NRbS(=O)2Re、NRbP(=O)2Re、S(=O)2NRbRc、P(=O)2NRbRc、C(=O)ORe、C(=O)Ra、C(=O)NRbRc、OC(=O)Ra、OC(=O)NRbRc、NRbC(=O)ORe、 NRdC(=O)NRbRc、NRdS(=O)2NRbRc、NRdP(=O)2NRbRc、NRbC(=O)Ra或NRbP(=O)2Re；R5是烷基或取代的烷基，雜環或取代的雜環、芳基或取代的芳基、胺基或取代的胺基；R6和R9各自獨立地是氫、鹵素、氰基、硝基、CF3、OCF3、烷基或取代的烷基、雜環或取代的雜環、芳基或取代的芳基、或ORa；R14和R15獨立地是氫、烷基或取代的烷基、環烷基或取代的環烷基、雜環或取代的雜環、或芳基或取代的芳基、或所述R14和R15與它們所鍵合的N一起任選形成雜環或取代的雜環；Ra是氫、烷基或取代的烷基、烯基或取代的烯基、炔基或取代的炔基、環烷基或取代的環烷基、環烯基或取代的環烯基、雜環或取代的雜環、或芳基或取代的芳基；Rb、Rc和Rd獨立地是氫、烷基或取代的烷基、環烷基或取代的環烷基、雜環或取代的雜環、或芳基或取代的芳基、或者所述Rb和Rc與它們所鍵合的N一起任選形成雜環或取代的雜環；以及Re是烷基或取代的烷基、烯基或取代的烯基、炔基或取代的炔基、環烷基或取代的環烷基、環烯基或取代的環烯基、雜環或取代的雜環、或芳基或取代的芳基。
在一些實施方案中，本發明通常涉及式V化合物，
Figure 108133698-A0202-12-0027-6
 或其對映異構體、非對映異構體、互變異構體、或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，用於治療或預防性治療NAFLD，包括NASH和單純性脂肪肝的用途， 其中，符號具有以下含義，並且每次出現時都被獨立地選擇：R1是氫、烷基或取代的烷基、烯基或取代的烯基、炔基或取代的炔基、環烷基或取代的環烷基、環烯基或取代的環烯基、雜環或取代的雜環、芳基或取代的芳基、ORa、SRa、S(=O)2Re、S(=O)2ORe、C(=O)ORd、C(=O)Ra或C(=O)NRbRc；R3和R10各自獨立地是氫、烷基或取代的烷基、環烷基或取代的環烷基、雜環或取代的雜環、芳基或取代的芳基；R4、R7和R8各自獨立地為氫、鹵素、氰基、硝基、CF3、OCF3、烷基或取代的烷基、烯基或取代的烯基、炔基或取代的炔基、環烷基或取代的環烷基、環烯基或取代的環烯基、雜環或取代的雜環、芳基或取代的芳基、ORa、SRa、S(=O)Re、S(=O)2Re、P(=O)2Re、S(=O)2ORe、P(=O)2ORe、NRbRc、NRbS(=O)2Re、NRbP(=O)2Re、S(=O)2NRbRc、P(=O)2NRbRc、C(=O)ORe、C(=O)Ra、C(=O)NRbRc、OC(=O)Ra、OC(=O)NRbRc、NRbC(=O)ORe、NRdC(=O)NRbRc、NRdS(=O)2NRbRc、NRdP(=O)2NRbRc、NRbC(=O)Ra，或NRbP(=O)2Re；R5是取代的烷基、雜環或取代的雜環、芳基或取代的芳基、胺基或取代的胺基；R6和R9各自獨立地是氫、鹵素、氰基、硝基、CF3、OCF3、烷基或取代的烷基、雜環或取代的雜環、芳基或取代的芳基，或ORa；R11是氫或C1-4烷基；R12和R13獨立地是氫、烷基或取代的烷基、環烷基或取代的環烷基、雜環或取代的雜環、或芳基或取代的芳基、或所述R12和R13與它們所鍵合的N一起任選形成雜環或取代的雜環；n是選自2、3、4、5和6的整數； Ra是氫、烷基或取代的烷基、烯基或取代的烯基、炔基或取代的炔基、環烷基或取代的環烷基、環烯基或取代的環烯基、雜環或取代的雜環、或芳基或取代的芳基；Rb、Rc和Rd獨立地是氫、烷基或取代的烷基、環烷基或取代的環烷基、雜環或取代的雜環、或芳基或取代的芳基、或者所述Rb和Rc與它們所鍵合的N一起任選形成雜環或取代的雜環；以及Re是烷基或取代的烷基、烯基或取代的烯基、炔基或取代的炔基、環烷基或取代的環烷基、環烯基或取代的環烯基、雜環或取代的雜環、或芳基或取代的芳基。
在各種實施方案中，本發明的化合物是以下八種化合物之一：
Figure 108133698-A0202-12-0029-7
Figure 108133698-A0202-12-0030-8
項1.在一些實施方案中，本發明通常涉及式VI化合物，
Figure 108133698-A0202-12-0030-9
 或其對映異構體、非對映異構體、互變異構體、或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，用於治療或預防性治療NAFLD，包括NASH和單純性脂肪肝的用途，其中R1是氫、烷基或取代的烷基、烯基或取代的烯基、炔基或取代的炔基、環烷基或取代的環烷基、環烯基或取代的環烯基、雜環或取代的雜環、芳基或取代的芳基、ORa、SRa、S(=O)2Re、S(=O)2ORe、C(=O)ORd、C(=O)Ra或C(=O)NRbRc；R2是單環或雙環雜環或取代的雜環、芳基或取代的芳基；R3是氫、烷基或取代的烷基、環烷基或取代的環烷基、雜環或取代的雜環、芳基或取代的芳基、鹵素、-ORa、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-NRaRb或S(O)2NRaRb；R4、R5、R6和R7各自獨立地為氫、鹵素、氰基、硝基、三鹵甲基、OCF3、烷基或取代的烷基、烯基或取代的烯基、炔基或取代的炔基、環烷基或取代的環烷基、環烯基或取代的環烯基、雜環或取代的雜環、芳基或取代的芳基、ORa、SRa、S(=O)Re、S(=O)2Re、P(=O)2Re、S(=O)2ORe、P(=O)2ORe、NRbRc、NRbS(=O)2Re、NRbP(=O)2Re、S(=O)2NRbRc、P(=O)2NRbRc、C(=O)ORe、C(=O)Ra、C(=O)NRbRc、OC(=O)Ra、 OC(=O)NRbRc、NRbC(=O)ORe、NRdC(=O)NRbRc、NRdS(=O)2NRbRc、NRdP(=O)2NRbRc、NRbC(=O)Ra或NRbP(=O)2Re；T是O、S或Ra；U、V和W各自獨立地為碳、N、O或S；X、Y、Z和A各自獨立地為碳或N，條件是存在X、Y、Z和A的環是芳香族的；規定
R4、R5、R6和R7之一是取代的雜環或取代的芳基，並且
如果X、Y、Z或A分別為雜原子，則R4、R5、R6或R7不存在；其中
R4、R5、R6和R7中的取代的雜環和取代的芳基為以下基團：
Figure 108133698-A0202-12-0031-10
 其中Q-2是雜環、C(=O)NRbRc或芳基；Rn’、Rn”和Rn'''各自獨立地為氫、鹵素、氰基、硝基、三鹵甲基、OCF3、烷基或取代的烷基、ORa、SRa、C(=O)Ra、C(=O)ORa、NH2、S(O)2NH2、NRbRc、雜環或取代的雜環、或芳基或取代的芳基；Ra是氫、烷基或取代的烷基、烯基或取代的烯基、炔基或取代的炔基、環烷基或取代的環烷基、環烯基或取代的環烯基、雜環或取代的雜環、或芳基或取代的芳基；Rb、Rc和Rd獨立地是氫、烷基或取代的烷基、環烷基或取代的環烷基、雜環或取代的雜環、或芳基或取代的芳基、或者所述Rb和Rc與它們所鍵合的N一起任選形成雜環或取代的雜環；以及 Re是氫、烷基或取代的烷基、烯基或取代的烯基、炔基或取代的炔基、環烷基或取代的環烷基、環烯基或取代的環烯基、雜環或取代的雜環、或芳基或取代的芳基。
項2.如項1的化合物，其中T為O或S，
Figure 108133698-A0202-12-0032-11
項3.如項2的化合物，其中T為O，
Figure 108133698-A0202-12-0032-12
項4.如項2的化合物，其中V為碳，
Figure 108133698-A0202-12-0032-13
項5.如項2的化合物，其中W為N，
Figure 108133698-A0202-12-0033-14
項6.如項5的化合物，其中T為O，W為N，
Figure 108133698-A0202-12-0033-15
項7.如項4的化合物，其中T為O，V為碳，
Figure 108133698-A0202-12-0033-16
項8.如項1的化合物，其中U為碳，V為碳，W為N，T為O，
Figure 108133698-A0202-12-0034-17
項9.如項1至項8中任一項的化合物，其中X、Y、Z和A均為碳。
項10.如項1至項9中任一項的化合物，其中R1為氫。
項11.如項1至項10中任一項的化合物，其中R2為
Figure 108133698-A0202-12-0034-18
 並且其中Q-1是雜環或芳基；R2’、R2”、R2'''和R2''''分別獨立地是不存在的、氫、鹵素、氰基、硝基、三鹵甲基、OCF3、烷基或取代的烷基、環烷基或取代的環烷基、雜環或取代的雜環、芳基或取代的芳基、或ORa、NRbRc、NRbS(=O)2Re、NRbP(=O)2Re、S(=O)2NRbRc、P(=O)2NRbRc、C(=O)ORe、C(=O)Ra、C(=O)NRbRc、OC(=O)Ra、OC(=O)NRbRc、NRbC(=O)ORe、NRdC(=O)NRbRc、NRdS(=O)2NRbRc、NRdP(=O)2NRbRc、NRbC(=O)Ra或NRbP(=O)2Re。
項12.如項10或項11的化合物，其中X、Y、Z和A中至少一個是雜原子。
項13.如項10-12中任一項的化合物，其中Q-1是雜芳基。
項13'.如項10-12中任一項的化合物，其中Q-1是苯基。
項14.如項13的化合物，其中Q-1選自由以下所組成的群組：吡咯、呋喃、噻吩、吡啶、嘧啶、吡嗪、噠嗪、咪唑、吲哚、吡咯並吡啶酮、吡啶酮、吡咯烷、吡啶酮、哌啶和吡咯並氮雜環庚酮(pyrroloazepinone)。
項15.如項14的化合物，其中Q-1選自由以下所組成的群組吡咯、呋喃、噻吩、吡啶、嘧啶、吡嗪、噠嗪、咪唑、吲哚、吡咯並吡啶酮。
項16.如項15的化合物，其中Q-1是吡咯。
項17.如項13的化合物，其中Q-1是吡啶酮(pyridone)、吡咯烷、吡啶酮(pyridinone)或哌啶。
項18.如項17的化合物，其中Q-1是吡啶酮(pyridone)或吡啶酮(pyridinone)。
項19.如項11至18中任一項的化合物，其中R2’、R2”、R2'''和R2''''獨立地是不存在的、氫、烷基、取代的烷基、取代的雜環、取代的芳基、C(=O)ORe或C(=O)NRbRc，並且其中Rb和Rc獨立地是氫、烷基、取代的烷基、取代的雜環、或所述Rb和Rc與它們所鍵合的N一起任選形成雜環或取代的雜環，以及Re是氫。
項20.如項19的化合物，其中R2’、R2”、R2'''和R2''''之一是C(=O)NRbRc，並且其中Rb是氫，並且Rc是被NRbnRcn取代的烷基(其中Rbn和Rcn是烷基、或所述Rbn和Rcn與它們所鍵合的N一起任選形成取代的雜環(其中所述雜環是哌啶或嗎啉))、或Rb 和Rc與它們所鍵合的N一起任選形成取代的雜環(其中所述雜環為哌啶或嗎啉)，以及R2’、R2”、R2'''和R2''''中的兩個獨立地為烷基，並且其它是氫。
項21.如項20的化合物，其中R2’、R2”、R2'''和R2''''之一是C(=O)NRbRc，並且其中NRbRc是2-(二乙基胺基)乙基胺基、2-吡咯烷基乙基胺基、4-甲基哌嗪基、或嗎啉代。
項21’.如項16的化合物，其中Q-1為吡咯，缺少R2’、R2”、R2'''和R2''''之一，R2’、R2”、R2'''和R2''''中的兩個是烷基(例如甲基)，並且R2’、R2”、R2'''和R2''''之一是C(=O)NRbRc。
項21”.如項21’的化合物，其中Rb是氫，並且Rc為被NRbnRcn取代的烷基(其中Rbn和Rcn為烷基，或所述Rbn和Rcn與它們所鍵合的N一起任選形成取代的雜環(其中所述雜環為哌啶或嗎啉))。
項21'''.如項21”的化合物，其中NRbRc是2-(二乙基胺基)乙基胺基或2-吡咯烷基乙基胺基。
項21''''.如項21’的化合物，其中Rb和Rc與它們所鍵合的N一起任選形成雜環或取代的雜環。
項21'''''.如項21''''的化合物，其中NRbRc是4-甲基哌嗪基或嗎啉代。
項22.如項1至21中任一項的化合物，其中R4、R5、R6和R7各自獨立地為氫、鹵素、氰基、硝基、烷基或取代的烷基、ORa、NRbRc、C(=O)ORe、C(=O)Ra、C(=O)NRbRc或
Figure 108133698-A0202-12-0037-19
項23.如項1至22中任一項的化合物，其中R4、R5、R6和R7各自獨立地為氫、鹵素、氰基、硝基、烷基、ORa、NRbRc、C(=O)ORe、C(=O)Ra、C(=O)NRbRc，其中Ra是氫、或烷基、或取代的烷基，Rb和Rc獨立地是氫、或烷基、或取代的烷基，並且Re是烷基或取代的烷基(取代的烷基是以一個或多個取代基，選自由以下所組成的群組：羥基、胺基、硝基、氰基、鹵素、烷氧基、烷基羰基、烷氧基羰基、胺基羰基、芳基、環烷基和雜環，任選地取代)，以及
Figure 108133698-A0202-12-0037-20
項24.如項23的化合物，其中R4、R5、R6和R7之一是
Figure 108133698-A0202-12-0037-21
 其他的R4、R5、R6和R7每個獨立地是氫。
項25.如項24的化合物，其中Q-2選自由以下所組成的群組吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、吡唑、噁唑、異噁唑、噻唑、異噻唑、三唑、噻二唑、噁二唑、吡咯烷、哌啶、氮雜環庚烷、四氫呋喃、噁烷、氧雜環丁烷、吲哚、吲哚啉酮、吲唑、苯並噻唑、喹啉、喹唑啉、喹喔啉、咪唑並吡啶、咪唑並噠嗪、吡唑並吡啶、吡唑並嘧啶、酞嗪酮和苯基。
項26.如項25的化合物，其中Q-2選自由以下所組成的群組吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、吡唑、噁唑、異噁唑、噻唑、異噻唑、三唑、噻二唑、噁二唑、吡咯烷、哌啶、氮雜環庚烷、四氫呋喃、噁烷、氧雜環丁烷、吲哚、吲哚啉酮、吲唑、苯並噻唑、喹啉、喹唑啉、喹喔啉、咪唑並吡啶、咪唑並噠嗪、吡唑並吡啶、吡唑並嘧啶和酞嗪酮。
項27.如項26的化合物，其中Q-2選自由以下所組成的群組：噻吩、咪唑、噁唑、噻唑、噻二唑、哌啶和吡唑。
項27’.如項26的化合物，其中Q-2選自由以下所組成的群組：吲哚、吲哚啉酮、吲唑、苯並噻唑、喹啉、喹唑啉、喹喔啉、咪唑並吡啶、咪唑並噠嗪、吡唑並吡啶、吡唑並嘧啶和酞嗪酮。
項28.如項27的化合物，其中Q-2為噻唑。
項29.如項27的化合物，其中Q-2為咪唑。
項30.如項27的化合物，其中Q-2為哌啶。
項31.如項27的化合物，其中Q-2為吡唑。
項32.如項22至25中任一項的化合物，其中Rn’為吡咯烷基、哌啶基、氮雜環庚烷基、四氫呋喃基、氧雜環己烷基(oxanyl)、氧雜環庚烷基(oxepanyl)、吡喃基、苯基、噻吩基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基或吡啶基(所述哌啶基、吡喃基、苯基、噻吩基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基和吡啶基任選地被鹵素、氰基、硝基、烷基或取代的烷基、ORa、NRbRc、C(=O)ORe、C(=O)Ra或C(=O)NRbRc(其中Ra是氫、或烷基或取代的烷基、Rb和Rc獨立地 是氫、或烷基或取代的烷基、並且Re是烷基或取代的烷基(取代的烷基任選地被一個或多個取代基，選自由以下所組成的群組：羥基、胺基、硝基、氰基、鹵素、烷氧基、烷基羰基、烷氧基羰基、胺基羰基、芳基、環烷基和雜環取代。))，其中Rn”和Rn'''獨立地是氫或烷基或取代的烷基(取代的烷基任選地被一個或多個取代基，選自由以下所組成的群組：羥基、胺基、硝基、氰基、鹵素、烷氧基、烷基羰基、烷氧基羰基、胺基羰基、芳基、環烷基和雜環取代)。
項32’.如項22至25中任一項的化合物，其中Rn’、Rn”和Rn'''獨立地是氫、烷基或甲氧基。
項32”.如項22至25中任一項的化合物，其中Rn’、Rn”和Rn'''均為氫。
項33.如項32的化合物，其中Rn’為吡咯烷基、哌啶基、四氫呋喃基、吡喃基、苯基、吡嗪基、嘧啶基或吡啶基，所述哌啶基、吡喃基、苯基、吡嗪基、嘧啶基和吡啶基任選地被鹵素、氰基、烷基或取代的烷基、ORa或C(=O)ORe取代(其中Ra為氫或烷基或取代的烷基、Re為烷基或取代的烷基(取代的烷基任選地被一個或多個取代基，選自由以下所組成的群組：羥基、胺基、硝基、氰基、鹵素、烷氧基、烷基羰基、烷氧基羰基、胺基羰基、芳基、環烷基和雜環取代。))，其中Rn”和Rn'''獨立為氫、烷基或胺基。
項33’.如項33的化合物，其中Rn’是苯基或取代的苯基，Rn”和Rn'''獨立地是氫、或烷基、或胺基。
項34.如項33的化合物，其中Rn”和Rn'''獨立地是氫或烷基。
項35.如項32或33的化合物，其中Q-2選自以下組合：
Figure 108133698-A0202-12-0040-22
項36.如項32或33的化合物，其中Q-2選自以下組合：
Figure 108133698-A0202-12-0040-23
項37.如項1中任一個化合物，選自由以下所組成的群組：
Figure 108133698-A0202-12-0040-24
在一些實施方案中，本發明通常涉及式VII化合物，
Figure 108133698-A0202-12-0041-25
 或其對映異構體，非對映異構體，互變異構體、或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，用於治療或預防性治療NAFLD，包括NASH和單純性脂肪肝的用途，其中R1是氫、烷基或取代的烷基、烯基或取代的烯基、炔基或取代的炔基、環烷基或取代的環烷基、環烯基或取代的環烯基、雜環或取代的雜環、芳基或取代的芳基、ORa、SRa、S(=O)2Re、S(=O)2ORe、C(=O)ORd、C(=O)Ra或C(=O)NRbRc；R3是氫、烷基或取代的烷基、環烷基或取代的環烷基、雜環或取代的雜環、芳基或取代的芳基、鹵素、-ORa、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-NRaRb或S(O)2NRaRb；R4、R6和R7各自獨立地為氫、鹵素、氰基、硝基、三鹵甲基、OCF3、烷基或取代的烷基、烯基或取代的烯基、炔基或取代的炔基、環烷基或取代的環烷基、環烯基或取代的環烯基、雜環或取代的雜環、芳基或取代的芳基、ORa、SRa、S(=O)Re、S(=O)2Re、P(=O)2Re、S(=O)2ORe、P(=O)2ORe、NRbRc、NRbS(=O)2Re、NRbP(=O)2Re、S(=O)2NRbRc、P(=O)2NRbRc、C(=O)ORe、C(=O)Ra、C(=O)NRbRc、OC(=O)Ra、OC(=O)NRbRc、NRbC(=O)ORe、NRdC(=O)NRbRc、NRdS(=O)2NRbRc、NRdP(=O)2NRbRc、NRbC(=O)Ra或NRbP(=O)2Re；X、Z和A各自獨立地為碳或N，條件是X、Z和A所在的環是芳香族； Q-1和Q-2獨立地是雜環、C(=O)NRbRc或芳基；R2’、R2”、R2'''和R2''''各自獨立地是不存在的、氫、鹵素、氰基、硝基、三鹵甲基、OCF3、烷基或取代的烷基、環烷基或取代的環烷基、雜環或取代的雜環、芳基或取代的芳基、或ORa、NRbRc、NRbS(=O)2Re、NRbP(=O)2Re、S(=O)2NRbRc、P(=O)2NRbRc、C(=O)ORe、C(=O)Ra、C(=O)NRbRc、OC(=O)Ra、OC(=O)NRbRc、NRbC(=O)ORe、NRdC(=O)NRbRc、NRdS(=O)2NRbRc、NRdP(=O)2NRbRc、NRbC(=O)Ra或NRbP(=O)2Re、R5’、R5”和R5'''各自獨立地是氫、鹵素、氰基、硝基、CF3、OCF3、烷基或取代的烷基、ORa、SRa、C(=O)Ra、C(=O)ORa、NH2、S(O)2NH2、NRbRc、雜環或取代的雜環、或芳基或取代的芳基；其中Ra是氫、烷基或取代的烷基、烯基或取代的烯基、炔基或取代的炔基、環烷基或取代的環烷基、環烯基或取代的環烯基、雜環或取代的雜環、或芳基或取代的芳基；Rb、Rc和Rd獨立地是氫、烷基或取代的烷基、環烷基或取代的環烷基、雜環或取代的雜環、或芳基或取代的芳基、或者所述Rb和Rc與它們所鍵合的N一起任選形成雜環或取代的雜環；以及Re是氫、烷基或取代的烷基、烯基或取代的烯基、炔基或取代的炔基、環烷基或取代的環烷基、環烯基或取代的環烯基、雜環或取代的雜環、或芳基或取代的芳基。
在一些實施方案中，式(VII)化合物，其中X、Z和A每個均是碳。在一些實施方案中，式(VII)化合物，其中X、Z和A之一是雜原子。
在一些實施方案中，式(VII)化合物具有式(VII-a)
Figure 108133698-A0202-12-0043-26
 其中R1、R2’、R2”、R2'''、R2''''、R3、R4、R5'、R5"、R5'''、R6、R7、X、Q-1和Q-2與上述定義相同。
在一些實施方案中，式(VII)化合物具有式(VII-b)
Figure 108133698-A0202-12-0043-27
 其中R2’、R2”、R2'''各自獨立地是不存在的、氫、鹵素、氰基、硝基、三鹵甲基、OCF3、烷基或取代的烷基、環烷基或取代的環烷基、雜環或取代的雜環、芳基或取代的芳基、或ORa、NRbRc、NRbS(=O)2Re、NRbP(=O)2Re、S(=O)2NRbRc、P(=O)2NRbRc、C(=O)ORe、C(=O)Ra、C(=O)NRbRc、OC(=O)Ra、OC(=O)NRbRc、NRbC(=O)ORe、NRdC(=O)NRbRc、NRdS(=O)2NRbRc、NRdP(=O)2NRbRc、NRbC(=O)Ra或NRbP(=O)2Re，和R2''''為氫、烷基或取代的烷基、烯基或取代的烯基、炔基或取代的炔基、環烷基或取代的環烷基、環烯基或取代的環烯基、雜環或取代的雜環、芳基或 取代的芳基、ORa、SRa、S(=O)2Re、S(=O)2ORe、C(=O)ORd、C(=O)Ra、C(=O)NRbRc，R1、R3、R4、R5'、R5"、R5'''、R6、R7、X和Q-2與以上定義相同.
在一些實施方案中，式(VII-b)化合物，其中X是C。在一些實施方案中，式(VII-b)化合物，其中X是N。在一些實施方案中，式(VII-b)化合物，其中R2''''為H。在一些實施方案中，式(VII-b)化合物，其中R2”和R2'''各自獨立地為氫。在一些實施方案中，式(VII-b)化合物，其中R2”和R2'''各自獨立地為甲基。
在一些實施方案中，式(VII)化合物具有式(VII-c)
Figure 108133698-A0202-12-0044-28
 其中R1、R2’、R2”、R2'''、R2''''、R3、R4、R5'、R5"、R6、R7、X和Q-1與以上定義相同。
在一些實施方案中，式(VII)化合物具有式(VII-d)
Figure 108133698-A0202-12-0045-29
 其中X是C或N，R2’、R2”、R2'''各自獨立地是不存在的、氫、鹵素、氰基、硝基、三鹵甲基、OCF3、烷基或取代的烷基、環烷基或取代的環烷基、雜環或取代的雜環、芳基或取代的芳基、或ORa、NRbRc、NRbS(=O)2Re、NRbP(=O)2Re、S(=O)2NRbRc、P(=O)2NRbRc、C(=O)ORe、C(=O)Ra、C(=O)NRbRc、OC(=O)Ra、OC(=O)NRbRc、NRbC(=O)ORe、NRdC(=O)NRbRc、NRdS(=O)2NRbRc、NRdP(=O)2NRbRc、NRbC(=O)Ra或NRbP(=O)2Re，和R2''''為氫、烷基或取代的烷基、烯基或取代的烯基、炔基或取代的炔基、環烷基或取代的環烷基、環烯基或取代的環烯基、雜環或取代的雜環、芳基或取代的芳基、ORa、SRa、S(=O)2Re、S(=O)2ORe、C(=O)ORd、C(=O)Ra、C(=O)NRbRc，和R1、R3、R4、R5'、R5"、R6和R7與以上定義相同。
在一些實施方案中，式(VII)化合物具有式(VII-e)
Figure 108133698-A0202-12-0046-30
 其中Z是C或NR1、R2’、R2”、R2'''、R2''''、R3、R4、R5'、R5"、R5'''、R6、R7、Q-1和Q-2與上述定義相同。
在一些實施方案中，式(VII)化合物具有式(VII-f)
Figure 108133698-A0202-12-0046-31
 其中Z是C或NR2’、R2”、R2'''各自獨立地是不存在的、氫、鹵素、氰基、硝基、三鹵甲基、OCF3、烷基或取代的烷基、環烷基或取代的環烷基、雜環或取代的雜環、芳基或取代的芳基、或ORa、NRbRc、NRbS(=O)2Re、NRbP(=O)2Re、S(=O)2NRbRc、P(=O)2NRbRc、C(=O)ORe、C(=O)Ra、C(=O)NRbRc、 OC(=O)Ra、OC(=O)NRbRc、NRbC(=O)ORe、NRdC(=O)NRbRc、NRdS(=O)2NRbRc、NRdP(=O)2NRbRc、NRbC(=O)Ra或NRbP(=O)2Re，和R2''''為氫、烷基或取代的烷基、烯基或取代的烯基、炔基或取代的炔基、環烷基或取代的環烷基、環烯基或取代的環烯基、雜環或取代的雜環、芳基或取代的芳基、ORa、SRa、S(=O)2Re、S(=O)2ORe、C(=O)ORd、C(=O)Ra、C(=O)NRbRc，和R1、R3、R4、R5'、R5"、R5'''、R6、R7和Q-2與以上定義相同。
在一些實施方案中，式(VII-f)化合物，其中Z是C。在一些實施方案中，式(VII-f)化合物，其中Z是N。在一些實施方案中，式(VII-f)化合物，其中R2''''為H。在一些實施方案中，式(VII-f)化合物，其中R2”和R2'''各自獨立地為氫。在一些實施方案中，式(VII-f)化合物，其中R2”和R2'''各自獨立地為甲基。
在一些實施方案中，式(VII)化合物具有式(VII-g)
Figure 108133698-A0202-12-0047-32
 其中Z是C或NR1、R2’、R2”、R2'''、R2''''、R3、R4、R5'、R5"、R6、R7和Q-1與上述定義相同。
在一些實施方案中，式(VII)化合物具有式(VII-h)
Figure 108133698-A0202-12-0048-33
 其中Z是C或NR2’、R2”、R2'''各自獨立地是不存在的、氫、鹵素、氰基、硝基、三鹵甲基、OCF3、烷基或取代的烷基、環烷基或取代的環烷基、雜環或取代的雜環、芳基或取代的芳基、或ORa、NRbRc、NRbS(=O)2Re、NRbP(=O)2Re、S(=O)2NRbRc、P(=O)2NRbRc、C(=O)ORe、C(=O)Ra、C(=O)NRbRc、OC(=O)Ra、OC(=O)NRbRc、NRbC(=O)ORe、NRdC(=O)NRbRc、NRdS(=O)2NRbRc、NRdP(=O)2NRbRc、NRbC(=O)Ra或NRbP(=O)2Re，和R2''''為氫、烷基或取代的烷基、烯基或取代的烯基、炔基或取代的炔基、環烷基或取代的環烷基、環烯基或取代的環烯基、雜環或取代的雜環、芳基或取代的芳基、ORa、SRa、S(=O)2Re、S(=O)2ORe、C(=O)ORd、C(=O)Ra、C(=O)NRbRc，和R1、R3、R4、R5'、R5"、R6和R7與以上定義相同。
在一些實施方案中，式(VII)化合物具有式(VII-i)
Figure 108133698-A0202-12-0049-34
 其中A是C或NR1、R2’、R2”、R2'''、R2''''、R3、R4、R5'、R5"、R5'''、R6、R7、Q-1和Q-2與上述定義相同。
在一些實施方案中，式(VII)化合物具有式(VII-j)
Figure 108133698-A0202-12-0049-35
 其中A是C或NR2’、R2”、R2'''各自獨立地是不存在的、氫、鹵素、氰基、硝基、三鹵甲基、OCF3、烷基或取代的烷基、環烷基或取代的環烷基、雜環或取代的雜環、芳基或取代的芳基、或ORa、NRbRc、NRbS(=O)2Re、NRbP(=O)2Re、S(=O)2NRbRc、P(=O)2NRbRc、C(=O)ORe、C(=O)Ra、C(=O)NRbRc、 OC(=O)Ra、OC(=O)NRbRc、NRbC(=O)ORe、NRdC(=O)NRbRc、NRdS(=O)2NRbRc、NRdP(=O)2NRbRc、NRbC(=O)Ra或NRbP(=O)2Re，和R2''''為氫、烷基或取代的烷基、烯基或取代的烯基、炔基或取代的炔基、環烷基或取代的環烷基、環烯基或取代的環烯基、雜環或取代的雜環、芳基或取代的芳基、ORa、SRa、S(=O)2Re、S(=O)2ORe、C(=O)ORd、C(=O)Ra、C(=O)NRbRc，和R1、R3、R4、R5'、R5"、R5'''、R6、R7和Q-2與以上定義相同。
在一些實施方案中，式(VII-j)化合物，其中A是C。在一些實施方案中，式(VII-j)化合物，其中A是N。在一些實施方案中，式(VII-j)化合物，其中R2''''為H。在一些實施方案中，式(VII-j)化合物，其中R2”和R2'''各自獨立地為氫。在一些實施方案中，式(VII-j)化合物，其中R2”和R2'''各自獨立地為甲基。
在一些實施方案中，式(VII)化合物具有式(VII-k)
Figure 108133698-A0202-12-0050-36
 其中A是C或NR1、R2’、R2”、R2'''、R2''''、R3、R4、R5'、R5"、R6、R7和Q-1與上述定義相同。
在一些實施方案中，式(VII)化合物具有式(VII-l)
Figure 108133698-A0202-12-0051-37
 其中A是C或NR2’、R2”、R2'''各自獨立地是不存在的、氫、鹵素、氰基、硝基、三鹵甲基、OCF3、烷基或取代的烷基、環烷基或取代的環烷基、雜環或取代的雜環、芳基或取代的芳基、或ORa、NRbRc、NRbS(=O)2Re、NRbP(=O)2Re、S(=O)2NRbRc、P(=O)2NRbRc、C(=O)ORe、C(=O)Ra、C(=O)NRbRc、OC(=O)Ra、OC(=O)NRbRc、NRbC(=O)ORe、NRdC(=O)NRbRc、NRdS(=O)2NRbRc、NRdP(=O)2NRbRc、NRbC(=O)Ra或NRbP(=O)2Re，和R2''''為氫、烷基或取代的烷基、烯基或取代的烯基、炔基或取代的炔基、環烷基或取代的環烷基、環烯基或取代的環烯基、雜環或取代的雜環、芳基或取代的芳基、ORa、SRa、S(=O)2Re、S(=O)2ORe、C(=O)ORd、C(=O)Ra、C(=O)NRbRc，和R1、R3、R4、R5'、R5"、R6和R7與以上定義相同。
在一些實施方案中，式(VII)化合物具有式(VII-m)
Figure 108133698-A0202-12-0052-38
 其中R1、R2’、R2”、R2'''、R2''''、R3、R4、R5'、R5"、R5'''、R6和R7與上述定義相同。
在一些實施方案中，式(VII)化合物具有式(VII-n)
Figure 108133698-A0202-12-0052-39
 其中R1、R2’、R2”、R2'''、R2''''、R3、R4、R5'、R5"、R5'''、R6和R7與上述定義相同。
在一些實施方案中，式(VII)化合物具有式(VII-o)
Figure 108133698-A0202-12-0052-40
 其中R1、R2’、R2”、R2'''、R2''''、R3、R4、R5'、R5"、R5'''、R6和R7與上述定義相同。
在一些實施方案中，本發明通常涉及式VIII化合物，
Figure 108133698-A0202-12-0053-41
 或其對映異構體，非對映異構體，互變異構體、或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，用於治療或預防性治療NAFLD，包括NASH和單純性脂肪肝的用途，其中R1是氫、烷基或取代的烷基、烯基或取代的烯基、炔基或取代的炔基、環烷基或取代的環烷基、環烯基或取代的環烯基、雜環或取代的雜環、芳基或取代的芳基、ORa、SRa、S(=O)2Re、S(=O)2ORe、C(=O)ORd、C(=O)Ra或C(=O)NRbRc；R3是氫、烷基或取代的烷基、環烷基或取代的環烷基、雜環或取代的雜環、芳基或取代的芳基、鹵素、-ORa、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-NRaRb或S(O)2NRaRb；R4、R5和R7各自獨立地為氫、鹵素、氰基、硝基、三鹵甲基、OCF3、烷基或取代的烷基、烯基或取代的烯基、炔基或取代的炔基、環烷基或取代的環烷基、環烯基或取代的環烯基、雜環或取代的雜環、芳基或取代的芳基、ORa、SRa、S(=O)Re、S(=O)2Re、P(=O)2Re、S(=O)2ORe、P(=O)2ORe、NRbRc、NRbS(=O)2Re、NRbP(=O)2Re、S(=O)2NRbRc、P(=O)2NRbRc、C(=O)ORe、C(=O)Ra、C(=O)NRbRc、OC(=O)Ra、 OC(=O)NRbRc、NRbC(=O)ORe、NRdC(=O)NRbRc、NRdS(=O)2NRbRc、NRdP(=O)2NRbRc、NRbC(=O)Ra或NRbP(=O)2Re；X、Y和A各自獨立地為碳或N，條件是X、Y和A所在的環是芳香族；Q-1和Q-2各自獨立地為雜環、C(=O)NRbRc或芳基；R2’、R2”、R2'''和R2''''各自獨立地是不存在的、氫、鹵素、氰基、硝基、三鹵甲基、OCF3、烷基或取代的烷基、環烷基或取代的環烷基、雜環或取代的雜環、芳基或取代的芳基、或ORa、NRbRc、NRbS(=O)2Re、NRbP(=O)2Re、S(=O)2NRbRc、P(=O)2NRbRc、C(=O)ORe、C(=O)Ra、C(=O)NRbRc、OC(=O)Ra、OC(=O)NRbRc、NRbC(=O)ORe、NRdC(=O)NRbRc、NRdS(=O)2NRbRc、NRdP(=O)2NRbRc、NRbC(=O)Ra或NRbP(=O)2Re，R6’、R6”和R6'''各自獨立地是氫、鹵素、氰基、硝基、三鹵甲基、OCF3、烷基或取代的烷基、ORa、SRa、C(=O)Ra、C(=O)ORa、NH2、S(O)2NH2、雜環或取代的雜環、或芳基或取代的芳基；其中Ra是氫、烷基或取代的烷基、烯基或取代的烯基、炔基或取代的炔基、環烷基或取代的環烷基、環烯基或取代的環烯基、雜環或取代的雜環、或芳基或取代的芳基；Rb、Rc和Rd獨立地是氫、烷基或取代的烷基、環烷基或取代的環烷基、雜環或取代的雜環、或芳基或取代的芳基、或者所述Rb和Rc與它們所鍵合的N一起任選形成雜環或取代的雜環；以及Re是氫、烷基或取代的烷基、烯基或取代的烯基、炔基或取代的炔基、環烷基或取代的環烷基、環烯基或取代的環烯基、雜環或取代的雜環、或芳基或取代的芳基。
在一些實施方案中，本發明通常涉及式IX化合物，
Figure 108133698-A0202-12-0055-42
 或其對映異構體，非對映異構體，互變異構體、或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，用於治療或預防性治療NAFLD，包括NASH和單純性脂肪肝的用途，其中R1是氫、烷基或取代的烷基、烯基或取代的烯基、炔基或取代的炔基、環烷基或取代的環烷基、環烯基或取代的環烯基、雜環或取代的雜環、芳基或取代的芳基、ORa、SRa、S(=O)2Re、S(=O)2ORe、C(=O)ORd、C(=O)Ra或C(=O)NRbRc；R3是氫、烷基或取代的烷基、環烷基或取代的環烷基、雜環或取代的雜環、芳基或取代的芳基、鹵素、-ORa、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-NRaRb或S(O)2NRaRb；R4、R5和R6各自獨立地為氫、鹵素、氰基、硝基、三鹵甲基、OCF3、烷基或取代的烷基、烯基或取代的烯基、炔基或取代的炔基、環烷基或取代的環烷基、環烯基或取代的環烯基、雜環或取代的雜環、芳基或取代的芳基、ORa、SRa、S(=O)Re、S(=O)2Re、P(=O)2Re、S(=O)2ORe、P(=O)2ORe、NRbRc、NRbS(=O)2Re、NRbP(=O)2Re、S(=O)2NRbRc、P(=O)2NRbRc、C(=O)ORe、C(=O)Ra、C(=O)NRbRc、OC(=O)Ra、OC(=O)NRbRc、NRbC(=O)ORe、NRdC(=O)NRbRc、NRdS(=O)2NRbRc、NRdP(=O)2NRbRc、NRbC(=O)Ra或NRbP(=O)2Re；X、Y和Z各自獨立地為碳或N，條件是X、Y和Z所在的環是芳香族。 Q-1和Q-2各自獨立地為雜環、C(=O)NRbRc或芳基；R2’、R2”、R2'''和R2''''各自獨立地是不存在的、氫、鹵素、氰基、硝基、三鹵甲基、OCF3、烷基或取代的烷基、環烷基或取代的環烷基、雜環或取代的雜環、芳基或取代的芳基、或ORa、NRbRc、NRbS(=O)2Re、NRbP(=O)2Re、S(=O)2NRbRc、P(=O)2NRbRc、C(=O)ORe、C(=O)Ra、C(=O)NRbRc、OC(=O)Ra、OC(=O)NRbRc、NRbC(=O)ORe、NRdC(=O)NRbRc、NRdS(=O)2NRbRc、NRdP(=O)2NRbRc、NRbC(=O)Ra或NRbP(=O)2Re，R7’、R7”和R7'''各自獨立地是氫、鹵素、氰基、硝基、三鹵甲基、OCF3、烷基或取代的烷基、ORa、SRa、C(=O)Ra、C(=O)ORa、NH2、S(O)2NH2、雜環或取代的雜環、或芳基或取代的芳基；其中Ra是氫、烷基或取代的烷基、烯基或取代的烯基、炔基或取代的炔基、環烷基或取代的環烷基、環烯基或取代的環烯基、雜環或取代的雜環、或芳基或取代的芳基；Rb、Rc和Rd獨立地是氫、烷基或取代的烷基、環烷基或取代的環烷基、雜環或取代的雜環、或芳基或取代的芳基、或者所述Rb和Rc與它們所鍵合的N一起任選形成雜環或取代的雜環；以及Re是氫、烷基或取代的烷基、烯基或取代的烯基、炔基或取代的炔基、環烷基或取代的環烷基、環烯基或取代的環烯基、雜環或取代的雜環、或芳基或取代的芳基。
在一些實施方案中，本發明通常涉及式X化合物
Figure 108133698-A0202-12-0057-43
 或其對映異構體，非對映異構體，互變異構體、或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，用於治療或預防性治療NAFLD，包括NASH和單純性脂肪肝的用途，其中R1是氫、烷基或取代的烷基、烯基或取代的烯基、炔基或取代的炔基、環烷基或取代的環烷基、環烯基或取代的環烯基、雜環或取代的雜環、芳基或取代的芳基、ORa、SRa、S(=O)2Re、S(=O)2ORe、C(=O)ORd、C(=O)Ra或C(=O)NRbRc；R3是氫、烷基或取代的烷基、環烷基或取代的環烷基、雜環或取代的雜環、芳基或取代的芳基、鹵素、-ORa、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-NRaRb或S(O)2NRaRb；R5、R6和R7各自獨立地為氫、鹵素、氰基、硝基、三鹵甲基、OCF3、烷基或取代的烷基、烯基或取代的烯基、炔基或取代的炔基、環烷基或取代的環烷基、環烯基或取代的環烯基、雜環或取代的雜環、芳基或取代的芳基、ORa、SRa、S(=O)Re、S(=O)2Re、P(=O)2Re、S(=O)2ORe、P(=O)2ORe、NRbRc、NRbS(=O)2Re、NRbP(=O)2Re、S(=O)2NRbRc、P(=O)2NRbRc、C(=O)ORe、C(=O)Ra、C(=O)NRbRc、OC(=O)Ra、OC(=O)NRbRc、NRbC(=O)ORe、NRdC(=O)NRbRc、NRdS(=O)2NRbRc、NRdP(=O)2NRbRc、NRbC(=O)Ra或NRbP(=O)2Re；Y、Z和A各自獨立地為碳或N，條件是Y、Z和A所在的環是芳香族；Q-1和Q-2各自獨立地為雜環、C(=O)NRbRc或芳基； R2’、R2”、R2'''和R2''''各自獨立地是不存在的、氫、鹵素、氰基、硝基、三鹵甲基、OCF3、烷基或取代的烷基、環烷基或取代的環烷基、雜環或取代的雜環、芳基或取代的芳基、或ORa、NRbRc、NRbS(=O)2Re、NRbP(=O)2Re、S(=O)2NRbRc、P(=O)2NRbRc、C(=O)ORe、C(=O)Ra、C(=O)NRbRc、OC(=O)Ra、OC(=O)NRbRc、NRbC(=O)ORe、NRdC(=O)NRbRc、NRdS(=O)2NRbRc、NRdP(=O)2NRbRc、NRbC(=O)Ra或NRbP(=O)2Re，R4’、R4”和R4'''各自獨立地是氫、鹵素、氰基、硝基、三鹵甲基、OCF3、烷基或取代的烷基、ORa、SRa、C(=O)Ra、C(=O)ORa、NH2、S(O)2NH2、雜環或取代的雜環、或芳基或取代的芳基；其中Ra是氫、烷基或取代的烷基、烯基或取代的烯基、炔基或取代的炔基、環烷基或取代的環烷基、環烯基或取代的環烯基、雜環或取代的雜環、或芳基或取代的芳基；Rb、Rc和Rd獨立地是氫、烷基或取代的烷基、環烷基或取代的環烷基、雜環或取代的雜環、或芳基或取代的芳基、或者所述Rb和Rc與它們所鍵合的N一起任選形成雜環或取代的雜環；以及Re是氫、烷基或取代的烷基、烯基或取代的烯基、炔基或取代的炔基、環烷基或取代的環烷基、環烯基或取代的環烯基、雜環或取代的雜環、或芳基或取代的芳基。
在各種實施方案中，本發明的化合物是以下十五種化合物之一：
Figure 108133698-A0202-12-0058-44
Figure 108133698-A0202-12-0059-45
合成
製備本發明化合物的示例性方法在後段提供，但是本發明不旨在受限於這些。
在以下用於化學合成本發明化合物的示例性方法中，如果需要，可以使用常規技術分離和純化反應的起始原料和中間體，所述常規技術包括但不限於過濾、蒸餾、結晶、層析等。
本發明的材料可以通過使用常規手段來表示，所述常規手段包括但不限於物理常數和光譜資料。反應在適合所用試劑和材料的溶劑中進行，並且適合於轉化的發生。代表性實例包括但不限於四氫呋喃、二甲基甲醯胺、甲醇、乙醇、水、二甲基甲醯胺、氯仿、二氯甲烷、己烷、甲苯、1,4-二噁烷或乙酸乙酯。
除非特別說明，否則本文所述的反應在大氣壓下進行，溫度範圍自約-78℃至約150℃。
對於加熱，可以使用取決於試劑和目標材料的任何方法。代表性實例包括但不限於水浴、油浴、水浴或微波反應器。
本發明中的式VI化合物可以通過任選地結合以下製備方法I至II、與以下製備方法相似的方法、或技術人員公知的合成方法，由已知化合物製備。
製備方法
式VI化合物可以通過以下方法合成：
Figure 108133698-A0202-12-0061-46
合成途徑中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、T、U、V、W、X、Y、Z、A、Rn’、Rn”、Rn'''和Q-2如上式VI中所定義，除了在VI-1和VIII-1中，R4、R5、R6和R7不是
Figure 108133698-A0202-12-0061-47
。J是含金屬的基團，例如硼酸、硼酸頻哪醇酯、三氟硼烷、有機錫、鹵化鋅、鹵化鎂、有機矽和有機鋰。K是離去基團如Cl、Br、I和OTf。
製備方法I
本發明的化合物可以使用以下方法合成。
在式VI化合物中，化合物VI-3或其藥學上可接受的鹽通過以下方法製備：
Figure 108133698-A0202-12-0062-48
合成途徑中，符號具有與以上定義相同的含義。
式VI-1化合物可以與式VI-2化合物，在存在過渡金屬催化劑(代表性實例包括但不限於四(三苯基膦)鈀(0)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)、鈀碳、二氯雙(三苯基膦)鎳(II)或雙(三苯基膦)二氯化鈀(II))、鹼金屬碳酸鹽(代表性實例包括但不限於：碳酸鉀、碳酸鈉或碳酸銫)或其它鹼金屬鹽(氫氧化鈉、氫氧化鉀、乙醇鈉、甲醇鈉、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀、氫化鈉、磷酸鈉、磷酸鉀)和合適的溶劑或無溶劑的情況下，反應得到式VI-3化合物。
製備方法II
化合物VI-1可以由化合物VII-2製備。
Figure 108133698-A0202-12-0062-49
合成途徑中，符號具有與以上定義相同的含義。
式VII-1化合物可與式VII-2化合物，在存在鹼(代表性實例包括但不限於吡咯烷和哌啶)或酸(代表性實例包括但不限於鹽酸、乙酸、三氟乙酸)和合適的溶劑或無溶劑的情況下，反應得到式VI-1化合物。
目前公開的藥物組合物可以用於動物或人類。目前公開的化合物可以被配製成藥物組合物，用於口服、口含、腸胃外(例如靜脈內、肌內或皮下)、局部、直腸或鼻內給藥，或適於通過吸入或吹入給藥的形式。根據本領域普通技術人員眾所周知的方法，當前公開的化合物還可以被配製用於持續遞送。此類製劑的實例可見於美國專利3,119,742；3,492,397；3,538,214；4,060,598和4,173,626。
所述製劑可以方便地以單位劑型存在並且可以通過藥學領域公知的任何方法製備。可與載體材料結合以產生單一劑型的活性成分的量將根據所治療的哺乳動物和特定的給藥方式而變化。可以與載體材料結合以產生單一劑型的活性成分的量通常會是產生治療效果的化合物的量。通常，在100%的含量範圍內，活性成分的含量將在例如約0.1%至約25%(例如1%、2%、5%、10%、15%、20%)的範圍內。
適於口服給藥的本發明的治療組合物或製劑可以是膠囊、扁囊劑、丸劑、片劑、錠劑(使用調味基質，通常為蔗糖和阿拉伯膠或黃蓍膠)、粉末、顆粒形式、或在水性或非水性液體中作為溶液或懸浮液、或作為水包油或油包水液體乳液、或作為酏劑或糖漿、或作為錠劑(使用惰性基質，例如明膠和甘油、或蔗糖和阿拉伯膠)和/或作為漱口水等，各自含有預定量的本發明化合物作為活性成分。本發明的化合物還可以作為丸劑、膏劑或糊劑給藥。
在用於口服的本發明固體劑型(膠囊、片劑、丸劑、糖衣丸、散劑、顆粒劑等)中，本發明的醇或抑制劑與一種或多種藥學上可接受的載體，如檸檬酸鈉或磷酸二鈣，和/或以下任何混合：填充劑或增量劑，例如澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和/或矽酸；粘合劑，例如羧甲基纖維素、藻 酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和/或阿拉伯膠；濕潤劑，例如甘油；崩解劑，例如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯澱粉、海藻酸、某些矽酸鹽、碳酸鈉和羥乙酸澱粉鈉；溶液阻滯劑，例如石蠟；吸收促進劑，例如季銨化合物；潤濕劑，例如鯨蠟醇、單硬脂酸甘油酯和聚環氧乙烷-聚環氧丙烷共聚物；吸收劑，例如高嶺土和膨潤土；潤滑劑，例如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉及其混合物；和著色劑。就膠囊、片劑和丸劑而言，藥物組合物還可包含緩衝劑。類似類型的固體組合物也可作為填充劑用在使用諸如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇等賦形劑的軟和硬填充明膠膠囊中。
用於口服施用本發明化合物的液體劑型包括藥學上可接受的乳劑、微乳劑、溶液、混懸劑、糖漿和酏劑。除活性成分外，液體劑型還可包含本領域常用的惰性稀釋劑，例如水或其他溶劑、增溶劑和乳化劑，例如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、油類(尤其是棉籽、花生、玉米、胚芽、橄欖、蓖麻和芝麻油)、甘油、四氫呋喃醇、聚乙二醇和脫水山梨醇的脂肪酸酯及其混合物。另外，環糊精，例如羥丙基-β-環糊精可用於增溶化合物。
除了惰性稀釋劑，口服組合物還可包含佐劑，例如濕潤劑、乳化和懸浮劑、甜味劑、調味劑、著色劑、芳香劑和防腐劑。除了本發明的醇或抑制劑之外，懸浮液可以包含懸浮劑，例如乙氧基化的異硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇和脫水山梨醇酯、微晶纖維素、偏氫氧化鋁、膨潤土、瓊脂和黃蓍膠及其混合物。
用於直腸或陰道給藥的本發明藥物組合物的製劑可以呈現為栓劑，可以通過將一種或多種本發明的醇或抑制劑與一種或多種合適的無刺激性賦形劑或載體混合來製備，包括，例如可可脂、聚乙二醇、栓劑蠟或水楊酸鹽，它們在室溫下為固體，但在體溫下為液體，因此會在直腸或陰道腔內融化並釋放出本發明的活性藥物。適用於陰道給藥的本發明製劑還包括陰道栓、棉塞、乳膏、凝膠、糊劑、泡沫或噴霧製劑，其含有本領域已知的合適載體。
用於局部或透皮施用本發明的醇或其他抑制劑的劑型包括散劑、噴霧劑、軟膏劑、糊劑、乳膏劑、洗劑、凝膠劑、溶液劑、貼劑和吸入劑。活性化合物可以在無菌條件下與藥學上可接受的賦形劑、載體或稀釋劑混合，包括可能需要的任何防腐劑、緩衝劑或推進劑。
對於鼻內給藥或通過吸入給藥，目前公開的化合物可從患者擠壓或泵送的泵噴霧容器中以溶液或懸浮液的形式，或從加壓容器或霧化器中使用合適的推進劑，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他合適的氣體，以氣霧劑形式方便地遞送。在加壓氣霧劑的情況下，劑量單位可通過提供遞送計量量的閥來確定。加壓容器或霧化器可包含目前公開化合物的溶液或懸浮液。可以配製用於吸入器或吹入器的膠囊和藥筒(cartridges)(例如由明膠製成)，其包含當前公開的化合物和合適的粉末基質例如乳糖或澱粉的粉末混合物。
除了本發明的醇或其他抑制劑外，軟膏劑、糊劑、乳膏劑和凝膠劑還可包含賦形劑，例如動植物脂肪、油、蠟、石蠟、澱粉、黃蓍膠、纖維素衍生物、聚乙二醇、矽酮、膨潤土、矽酸、滑石和氧化鋅、或其混合物。
除了本發明的化合物外，粉末和噴霧劑還可包含賦形劑，例如乳糖、滑石、矽酸、氫氧化鋁、矽酸鈣和聚醯胺粉末，或這些物質的混合物。噴霧劑還可包含常規推進劑，例如氯氟烴和揮發性未取代的烴，例如丁烷和丙烷。
眼科製劑、眼藥膏、粉劑、溶液等也被認為在本發明的範圍內。
適用於腸胃外給藥的本發明藥物組合物包含一種或多種本發明的醇或抑制劑，結合一種或多種藥學上可接受的無菌等滲水溶液或非水溶液、分散體、懸浮液或乳劑、或無菌粉末，可在臨用前重組入無菌可注射溶液或分 散體，其中可能含有抗氧化劑、緩衝液、抑菌劑、使製劑與預期受體的血液等滲的溶質、或懸浮或增稠劑。
在某些情況下，為了延長本發明的醇或抑制劑的作用，需要減緩醇或抑制劑從皮下或肌內注射的吸收。這可以通過使用水溶性差的結晶或無定形材料的液體懸浮液來實現。藥物的吸收速率取決於其溶解速率，而溶解速率又取決於晶體大小和晶形。或者，通過將醇或抑制劑溶解或懸浮在油性載體中來實現腸胃外給藥組合物的延遲吸收。積存注射的一種策略包括使用聚環氧乙烷-聚環氧丙烷共聚物，其中載體在室溫下是液體並且在體溫下凝固。
本發明的藥物化合物可以單獨施用，或與一種或多種活性劑、其他藥劑、或與通常處方的或用於治療NAFLD/NASH症狀或其併發症的其它藥劑，以及聯合上述的藥學上可接受的賦形劑、載體或稀釋劑，同時、隨後或依次給藥。
口服單位劑型藥物製劑的用量，可為單劑或多劑，是治療神經系統疾病的有效劑量。本領域技術人員會認識到，所使用的精確劑量將取決於各種因素，例如包括病症本身、所治療病症的嚴重性、所使用的特定組合物以及與所治療個體相關的各種身體因素。體外或體內試驗可任選地用於幫助鑒定最佳劑量範圍。
目前公開的化合物，口服、腸胃外或口腔給藥，施用于一般成年人，用於治療或預防本文所述的相關疾病的建議劑量為約0.1mg至約2000mg。在某些實施方案中，建議的劑量為每單位劑量約0.1mg至約200mg(例如1mg、5mg、10mg、20mg、50mg、75mg、100mg、150mg)活性成分。不論建議劑量的量為多少，化合物的給藥可以，例如，每天1、2、3或4次，或每週1、2、3、4或5次進行。
優選採用氣霧劑製劑，用於治療或預防本文提及的一般成年人的病症，以便氣霧劑的每個計量劑量或“噴出量”包含約20μg至約10,000μg， 優選約20μg至約1000μg(例如25μg、50μg、100μg、200μg、500μg、750μg)的目前公開的化合物。氣霧劑的總日劑量將在約100μg至約100mg(例如，200μg、500μg、1mg、2mg、5mg、10mg、25mg、50mg、75mg)的範圍內。在某些實施方案中，氣霧劑的總日劑量通常在約100μg至約10mg(例如，200μg、500μg、1mg、2mg、5mg、7.5mg)的範圍內。給藥可以每天數次，例如1、2、3、4、5或8次，每次給予例如1、2或3個劑量。
本發明的化合物可以使用本發明所述的方法以及有機合成、藥物化學和相關領域的技術人員已知的合成方法或其變體來製備。反應在適合於所用試劑和材料並且適合於進行轉化的溶劑中進行。本文包含的實施例的原料是市售的或易於通過標準方法由已知材料製備。例如，以下反應包括但不限於對本文所用的一些原料的製備和實施例的說明。
[實施例]
合成實例
化合物7-1的製備
Figure 108133698-A0202-12-0067-50
向5-氯乙醯吲哚酮1(42mg，0.2mmol)在EtOH/THF(2mL/1mL)中的懸浮液中加入硫代乙醯胺2-1(15mg，0.2mmol)。將混合物在80℃下加熱16h，然後冷卻。將溶液真空濃縮，得到橙色固體3。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)讦10.50(br.S,1H),7.72-7.80(m,2H),7.33(s,1H),7.16(s,1H),6.86(d,1H,J=8.63Hz),3.42-4.54(m,2H)；MS m/z 231.10(M+H)。
向3(53mg，0.2mmol)在EtOH/THF(2mL/1mL)中的溶液中(或使用上述反應混合物的EtOH/THF(2mL/1mL)溶液)添加5-甲醯基-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸4(33.4mg，0.2mmol)和哌啶(21.8μL)。將混合物在80℃加熱2小時。冷卻至室溫後，將反應混合物過濾並用EtOH(1mL)洗滌，得到微紅色固體5。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)讦13.80(s,1H),12.10(br.s,1H),11.08(s,1H),8.35(s,1H),7.85(s,1H),7.78-7.81(m,2H),6.94(d,1H,J=8.11Hz),2.74(s,3H),2.56(s,3H),2.52(s,3H)；MS m/z 380.21(M+H)。
向5(20mg，0.052mmol)在DMF(1.5mL)中的溶液中加入HATU(24mg，0.063mmol)、二異丙基乙胺(30μL，0.168mmol)和1-甲基哌嗪6-1(10μL，0.090mmol)。將混合物在室溫攪拌16小時，然後真空濃縮。向殘餘物中加入CH2Cl2(2mL)，並用H2O(3×1.5mL)萃取。有機層經Na2SO4乾燥並真空濃縮。殘餘物通過管柱層析法(CH2Cl2/MeOH/Et3N)純化，得到黃色固體7-1。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)讦11.00(s,1H),8.30(s,1H),7.83(s,1H),7.65-7.78(m,2H),6.94(d,1H,J=8.18Hz),3.02-3.20(m,4H),2.74(s,3H),2.5-2.58(m,4H),2.5(s,6H),2.3(s,3H)；MS m/z 462.20(M+H)。
化合物10-1的製備
Figure 108133698-A0202-12-0069-51
向5-氯乙醯吲哚酮1(820mg，4mmol)在EtOH/THF(20mL/20mL)中的懸浮液中加入硫代苯甲醯胺2-2(550mg，4mmol)。混合物在80℃下加熱16h，然後冷卻。將該溶液真空濃縮，得到橙色固體8。MS m/z 293.20(M+H)。
向該固體8中加入EtOH/THF(20mL/20mL)(或使用上述反應混合物)、5-甲醯基-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸4(668mg，4mmol)和哌啶(400μL)。將混合物在80℃加熱5小時。冷卻至室溫後，將反應混合物過濾並用EtOH(1mL)洗滌，得到橙色固體9。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)讦13.80(s,1H),12.40(s,1H),11.10(s,1H),8.47(s,1H),8.07-8.12(m,3H),7.94 (d,1H,J=8.00Hz),7.86(s,1H),7.55-7.6(m,3H),7.01(d,1H,J=8.10Hz),2.59(s,3H),2.57(s,3H)；MS m/z 442.20(M+H)。
向9(34mg，0.077mmol)在DMF(1.5mL)中的溶液中添加HATU(35mg，0.092mmol)、二異丙基乙胺(30μL，0.168mmol)和1-甲基哌嗪6-1(15μL，0.13mmol)。將混合物在室溫攪拌16小時，然後真空濃縮。向殘餘物中加入CH2Cl2(2mL)，並用H2O(3×1.5mL)萃取。有機層經Na2SO4乾燥並真空濃縮。通過管柱層析法(CH2Cl2/MeOH/Et3N)純化殘餘物，得到黃色固體10-1。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)讦13.68(s,1H),11.10(s,1H),8.44(s,1H),8.07-8.10(m,3H),7.91(d,1H,J=8.00Hz),7.80(s,1H),7.68-7.76(m,2H),7.52-7.58(m,1H),7.01(d,1H,J=8.10Hz),3.02-3.15(m,4H),2.52-2.58(m,4H),2.5(s,3H),2.35(s,3H),2.33(s,3H)；MS m/z 524.20(M+H)。
化合物13-3的製備
Figure 108133698-A0202-12-0070-52
向9(1.55g，3.5mmol)在DMF(130mL)中的溶液中添加HATU(1.6g，4.2mmol)、二異丙基乙胺(1.6mL，9.2mmol)和N,N-二乙基-1,2-乙二胺6-2(0.6mL，4.2mmol)。將混合物在室溫攪拌16小時，然後真空濃縮。向殘餘物中加入CH2Cl2(800mL)，並用H2O(200mL)，飽和NaHCO3(200mL)，H2O(2×200mL)和鹽水(200mL)萃取。有機層經 Na2SO4乾燥並真空濃縮。向殘餘物中加入少量MeOH，過濾，得到黃色固體13-3。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)讦13.70(s,1H),11.10(s,1H),8.44(s,1H),8.07-8.10(m,3H),7.92(d,1H,J=8.10Hz),7.81(s,1H),7.3-7.6(m,3H),7.00(d,1H,J=8.10Hz),3.2-3.3(m,2H),2.5-2.6(m,6H),2.51(s,3H),2.48(s,3H),1.00(t,6H,J=6.90Hz)；MS m/z 540.20(M+H)。
化合物18-5的製備
Figure 108133698-A0202-12-0071-53
向固體12(44mg，0.10mmol)在DMF(1.5mL)中的溶液中加入HATU(35mg，0.12mmol)、二異丙基乙胺(50μL，0.33mmol)和N,N-二乙基-1,2-乙二胺6-2(23μL，0.2mmol)。將混合物在室溫攪拌16小時，然後真空濃縮。向殘餘物中加入CH2Cl2(2mL)，並用H2O(1.5mL)萃取。有機層經Na2SO4乾燥並真空濃縮。殘餘物通過管柱層析法(CH2Cl2/MeOH/Et3N)純化，得到黃色固體18-5。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)讦13.60(s,1H),11.00(s,1H),9.18(d,1H,J=1.60Hz),8.64(dd,1H,J=4.80,1.60Hz),8.33-8.37(m,2H),8.09(s,1H),7.83(dd,1H,J=8.00,1.60Hz),7.71(s,1H),7.50(dd,J=8.00,4.80Hz,1H),7.36-7.39(m,1H),6.91(d,1H,J=8.00Hz),3.20(q,J=7.10Hz,4H),2.4-2.6(m,4H),0.90(t,J=7.10Hz,6H)；MS m/z 525.20(M+H).MS m/z 541.20(M+H)。
化合物18-5可以由化合物12和N,N-二乙基-1,2-乙二胺6-2通過類似於下一個實施例中所示的用於製備化合物18-2的方法製備。
化合物18-2的製備
Figure 108133698-A0202-12-0072-54
向5-氯乙醯吲哚酮(5-chloroacetyloxindole)1(42mg，0.2mmol)在EtOH/THF(1mL/1mL)中的懸浮液中加入硫代煙醯胺2-3(27.8mg，0.2mmol)。混合物在80℃下加熱16h，然後冷卻。將該溶液真空濃縮，得到橙色固體11。MS m/z 294.20(M+H)。
向該固體11中加入EtOH/THF(1mL/1mL)、5-甲醯基-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(33.4mg，0.2mmol)和哌啶(21.8贡L)。將混合物在80℃加熱2小時。冷卻至室溫後，將反應混合物濃縮並過濾，得到橙色固體12。MS m/z 443.20(M+H)。
向固體12(44mg，0.10mmol)在DMF(1.5mL)中的溶液中加入HATU(35mg，0.12mmol)、二異丙基乙胺(50μL，0.33mmol)和1-甲基哌嗪6-1(30μL，0.26mmol)。將混合物在室溫攪拌16小時，然後真空濃縮。向殘餘物中加入CH2Cl2(2mL)，並用H2O(1.5mL)萃取。有機層經Na2SO4乾燥並真空濃縮。通過管柱層析法(CH2Cl2/MeOH/Et3N)純化殘餘物，得到黃色固體18-2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)讦13.55(s,1H),11.00(s,1H),9.20(d,1H,J=1.60Hz),8.64(dd,1H,J=4.70,1.60Hz),8.35-8.37(m,2H),8.10(s,1H),7.84(dd,1H,J=8.00,1.60Hz),7.71(s,1H),7.52(ddd,J=8.00,4.70,0.70Hz,1H),6.92(d,1H,J=8.00Hz),3.07-3.2(m,4H),2.26(s,3H),2.24(s,3H),2.24-2.3(m,4H),2.13(s,3H)；MS m/z 525.20(M+H)。
生物醫學試驗
實施例1：本發明的化合物防止人肝細胞中三酸甘油酯的過量蓄積
在細胞培養物中評估本發明化合物的優選實施例抑制脂肪堆積的能力，以判斷它們是否可用於治療非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)，包括其更嚴重的疾病形式NASH。
首先用各種人肝細胞培養物進行一系列體外實驗。例如，在0.1μM化合物13-3或對照溶劑DMSO存在下，將人HepG2肝細胞與1.6mM棕櫚油酸在EMEM培養基孵育48小時。48小時後，收集細胞，並用Derdaket al.J Hepatol.2013；58(4)：785-91中所述的生物化學試劑盒(Biovision,Mountain View,CA)測定細胞內三酸甘油酯含量。如圖(圖1A)所示，棕櫚油酸處理顯著增加了HepG2細胞內三酸甘油酯含量，但是該現象被化合物13-3明顯地抑制了，顯示對人肝細胞內的脂肪蓄積有強烈的抑制作用。
測試了本發明示例性化合物：化合物13-3-1、化合物13-3-2、化合物13-3-3、化合物13-3-5、化合物13-3-6、化合物13-3-7、化合物18-2、化合物13-3-10和化合物13-3-11對三酸甘油酯蓄積的影響。在0.1μM本發明化 合物或對照溶劑DMSO存在下，將人HepG2肝細胞與0.8mM棕櫚油酸在EMEM培養基中孵育24小時。隨後，用PBS洗滌細胞，並通過AdipoRed/Hoechst 33258雙重染色來測量細胞內脂肪含量，該雙重染色通過螢光定量法進行評估。如圖(圖1B)所示，棕櫚油酸處理顯著增加了HepG2細胞中的細胞內三酸甘油酯含量，但該現象分別被9種化合物中的每一種顯著抑制，與化合物13-3相比，顯示出對人肝細胞中脂肪蓄積相當或更強的抑制作用。
還測試了本發明的其他示例性化合物：化合物001、化合物004、化合物006、化合物013、化合物132、化合物133和化合物134的影響。在0.1μM本發明化合物或對照溶劑DMSO存在下，將人HepG2肝細胞與0.8mM棕櫚油酸在EMEM培養基中孵育48小時。隨後，用PBS洗滌細胞，並通過AdipoRed/Hoechst 33258雙重染色來測量細胞內脂肪含量，該雙重染色通過螢光定量法進行評估。如圖(圖1C)所示，棕櫚油酸處理顯著增加了HepG2細胞中的細胞內三酸甘油酯含量，但是該現象分別被7種氘化物顯著抑制，與化合物13-3相比，顯示出對人肝細胞中脂肪蓄積相當或更強的抑制作用。
該觀察結果引發一種假設：本發明的化合物可能具有固有嗜肝效應(intrinsic hepatotropic effect)；通過直接影響肝脂肪酸代謝，可以減輕NAFLD小鼠模型的肝脂肪變性和隨後的肝損傷。為了驗證該假設，評估了化合物13-3在高脂飲食(HFD)誘導的NAFLD模型中的治療功效。
實施例2：化合物13-3的治療降低了HFD餵養的小鼠的體重增加，而沒有抑制每日熱量或水量的攝入，並且顯著改善了小鼠模型中的NAFLD症狀。
為了評估化合物13-3改善肥胖症和改善NAFLD/NASH的體內療效，採用了先前使用的改良高脂飲食(HFD)誘發小鼠肥胖症和嚴重脂肪肝疾病(Derdak et al.Journal of Hepatology 2013；58(4)：785-91)。
給五周大的雄性C57Bl/6J小鼠(每組12-18只，Jackson Laboratory,Bar Harbor,ME)隨機飼喂改良的高脂或正常對照飲食(Bioserv,Frenchtown,NJ)15周。改良的HFD的卡路里分佈(60%的卡路里來自脂肪)類似於先前公開的，有效誘導了該小鼠品系的肥胖症、脂肪變性和胰島素抗性的飲食組成(Cong et al.Life Sci 2008；82：983-990)。我們已經在各種先導研究中證實了這種飲食誘導肥胖症和NAFLD的功效。在15周的長期餵養方案結束時，這種飲食導致這些小鼠的ALT顯著升高-指示肝損傷。
給予改良的HFD15周後，對小鼠進行化合物13-3(或溶劑)給藥方案，先給予5mg/kg的初始劑量(口服，每週3次，前3周)，之後給予10mg/kg(口服，每週3次，再5周)的治療劑量。在藥物治療過程中，每天監測動物體重、食物/水量攝入和不良反應的變化。
如圖2A所示，化合物13-3治療不僅防止了HFD小鼠的額外體重增加，而且引發了體重逐漸減輕。如圖2B所示，化合物13-3治療的和溶劑治療的HFD小鼠在安樂死時體重存在明顯的，約20%的差異。此外，在由HFD餵養的小鼠中化合物13-3-誘導的體重減輕與食物攝入或水量攝入減少無關(圖2C和2D)，表明包含本發明化合物的藥物組合物通常應非常安全，幾乎沒有副作用。
更重要地，如在安樂死時顯示的治療動物肝臟的巨觀概覽(macroscopic overview)所示，化合物13-3治療顯著改善了NAFLD/NASH症狀(圖2E)。在溶劑治療的HFD小鼠中，由於異位脂肪在該器官中的蓄積，促進了肝臟的增大。增大的肝臟呈淡黃色，與脂肪變性一致。與之形成鮮明對比的是，化合物13-3明顯降低了HFD餵養的小鼠的肝臟大小，並有助於維持更健康的深棕色外觀(最右邊的圖)。對肝臟大小和外觀的有益作用與化合物13-3(本發明的示例性化合物)的假定的抗NAFLD/NASH作用一致。
實施例3：化合物13-3治療降低了HFD餵養的小鼠的肝脂肪變性
與上述實驗例中化合物13-3的固有嗜肝效應一致，在安樂死時觀察到化合物13-3治療的HFD餵養的小鼠肝臟的顯著變化。
在溶劑治療的HFD小鼠中，由於異位脂肪在該器官中的蓄積，促進了肝臟的增大。圖3A提供了巨觀概覽(macroscopic observation)，與用溶劑治療的同窩仔相比，化合物13-3能夠顯著降低HFD餵養小鼠的肝臟重量並減輕其肝臟脂肪變性。通過測量肝臟重量(圖3B)並將其與體重成比例表現(圖3C)，進一步證實了該觀察結果。化合物13-3治療的HFD餵養小鼠的肝臟大小基本上與瘦動物相當，表明該化合物顯著減少或防止了異位脂肪的蓄積，從而導致了HFD餵養的小鼠中NASH症狀的急劇消退或抑制。
實施例4：化合物13-3的治療減少了由HFD餵養的小鼠的微泡和大泡性脂肪變性
化合物13-3在改善NAFLD中的顯著功效通過對採集的肝臟樣本的顯微鏡分析被進一步證實(圖4)。蘇木精-伊紅(H&E)染色(上排)的顯示了中列HFD餵養的溶劑治療的小鼠肝臟出現肝臟結構紊亂，嚴重的微泡性脂肪變性和大泡性脂肪變性、肝細胞氣球樣變和炎症，均為NASH的症狀。所有這些病理變化均通過化合物13-3治療被顯著抑制了，因為右列的組織學圖像與左列的陰性對照顯著相似，均未顯示這些NASH症狀。
另外，馬森三色染色(中排)顯示了HFD餵養的溶劑治療的小鼠的1期纖維化。但是，僅在由HFD餵養的溶劑治療組中發現了輕度門脈和肝竇周圍纖維化的證據，而由化合物13-3-治療的HFD餵養的小鼠沒有任何纖維化的跡象。
最後，通過使用希氏高碘酸染色(PAS)染色，證實了在由HFD餵養的溶劑治療組中，肝糖原已從區域2和3中耗盡並被脂肪替代，這與 肝胰島素抵抗的發生一致。相反，在由HFD餵養的化合物13-3治療的小鼠的肝臟中不存在肝糖原耗竭的證據。
實施例5：化合物13-3顯著降低了NAFLD活動度評分(NAS)和膠原蛋白的生成
在該實施例中，進一步研究了化合物13-3對肝臟的作用。
由病理學專家對蘇木精-伊紅(H&E)染色的肝臟切片進行顯微鏡評估，以確定藥物治療對NAFLD活動度評分(NAS)的影響，作為化合物13-3抗NAFLD功效的主要指標。綜合NAS評分經常用於描述在NAFLD/NASH中觀察到的特徵性病理變化包括脂肪變性、小葉炎症(圖5A)和肝細胞氣球樣變(圖5B)的嚴重性(Kleiner DE et al.Hepatology.2005；41(6)：1313-21)。
重要的是，化合物13-3治療的HFD餵養的小鼠的NAS評分顯著低於其溶劑處理的同窩仔小鼠(圖5C)。NAS評分的這種急劇改善還與肝臟產生的I型膠原α1的顯著降低(圖5D)有關，經採用市售探針(Thermo Fisher Scientific Inc.,Waltham,MA)通過定量即時PCR測量。肝臟中膠原蛋白的產生抑制表明化合物13-3可能也具有抗纖維化特性，這對於治療或預防NAFLD/NASH非常有利。總之，化合物13-3的治療改善了NAFLD/NASH的每個重要方面，包括脂肪變性、炎症、肝細胞氣球樣變和纖維化。因此，基於化合物13-3和本發明其他化合物的藥物組合物將可能為NAFLD，尤其是NASH提供一種可行的治療方法。
實施例6：化合物13-3顯著降低肝三酸甘油酯含量和肝損傷
顯微鏡發現的上述結論也得到測定肝三酸甘油酯含量(圖6A)和血清ALT/AST數值(圖6B-6D)的生化方法的支援。
通過使用標準的生化測定法(Biovision,Mountain View,CA)測量肝三酸甘油酯，表明化合物13-3治療防止了HFD誘導的脂肪變性(圖 6A)。這種生化變化非常重要，因為異位脂肪蓄積與脂毒性和肝細胞損傷有關。通過測量安樂死時兩種肝酶ALT(圖6B)和AST(圖6C)的血清數值(UMASS Mouse Phenotyping Center Analytical Core,Worcester,MA)表徵了肝損傷的程度。觀察到在用HFD餵養和用溶劑治療的小鼠中，AST數值的增加沒有ALT數值的增加那樣顯著，表明該動物模型中NAFLD的嚴重性可能適中(圖6B和6C)。然而，化合物13-3治療能夠在很大程度上防止HFD餵養的溶劑治療的小鼠中血清AST：ALT比的急劇下降(HFD餵養引起的ALT升高的指征)(圖6D)，這一結論突出了本發明化合物的顯著的肝臟保護作用。
實施例7：化合物13-3在高脂飲食餵養的小鼠中增加脂肪酸氧化介質的表現，並改善瘦素抗性
為了研究化合物13-3對脂肪酸代謝介質的影響，我們採用使用市售探針的定量即時PCR來評估用化合物13-3治療的HFD餵養的小鼠中脂肪酸代謝的介質。如圖7A-7E所示，化合物13-3治療提高了HFD餵養小鼠脂肪酸氧化的一些關鍵介質的基因表現，例如CPT1a(圖7A)，一種催化線粒體中脂肪酸氧化的限速步驟的酶，過氧化物酶體ACOX1(圖7B)和FGF21(圖7C)，一種最近描述的具有明顯抗NAFLD和保肝功效的肝臟激素(參見Maratos-Flier E Exp Cell Res (2017) 360(1): 2-5;Sonoda J, et al. Horm Mol Biol Clin Investig (2017) 30(2); Xu J, et al. Diabetes (2009) 58(1):250-259； Li H, et al. Diabetes (2012) 61(4):797-806; Desai BN, et al. Mol Metab (2017) 6(11):1395-1406)。特別要注意的是，圖7C所示的FGF21基因表現明顯升高。許多有益的代謝作用與FGF21相關，而FGF21本身可進一步增強脂肪酸氧化(Xu J, et al. Diabetes (2009) 58(1):250-259; Li H, et al. Diabetes (2012) 61(4):797-806)。因此，我們還使用市售ELISA試劑盒測量了FGF21的血清數值。我們發現用化合物13-3治療HFD餵養的小鼠也增加了血清FGF21數值(圖7D)。這些發現提示化合物13-3可以啟動促進脂肪酸氧化的內在機制。
先前已經在非人靈長類動物中觀察到外源性FGF21對迴圈瘦素數值的抑制作用。因此，我們還使用市售ELISA試劑盒測定了血清瘦素數值。我們發現化合物13-3顯著降低了HFD誘導的瘦素數值的增加，表明用本發明的化合物治療產生改善的瘦素抵抗(圖7E)。
實施例8：化合物13-3降低高脂肪飲食餵養的小鼠的脂肪肝中關鍵成脂靶標的表現
我們的資料表明化合物13-3可能增加直接參與脂肪酸氧化(CPT1a，ACOX1)的PPAR-α下游靶標的表現和本身可以進一步增強脂肪酸氧化的FGF21的表現，(Xu J, et al. Diabetes (2009) 58(1):250-259; Li H, et al. Diabetes (2012) 61(4):797-806)。FGF21還通過抑制肝PPAR-γ、FABP4和CD36而與抑制脂肪生成有關(Xu J, et al. Diabetes (2009) 58(1):250-259)。鑒於此，我們接下來評估了這些脂肪形成介質在化合物13-3治療的HFD餵養的小鼠肝臟中的表現。我們發現化合物13-3抑制了PPAR-γ基因(圖8A)和蛋白質(後者通過蛋白質印跡及隨後的光密度測定法(圖8B)評估)在肝臟中的表現，並且還降低了FABP4(圖8C)和CD36(圖8D)的基因表現，表明FGF21信號傳導增加。這些發現提示增加脂肪酸氧化和清除以及減少脂肪生成是本發明化合物的抗NAFLD/NASH功效的關鍵要素。
總之，在化合物13-3作為代表性的實施方案中，本發明的化合物是治療包括NASH的NAFLD的有吸引力的新型藥劑。本發明的化合物表現出在人肝細胞培養物和小鼠體內模型中均觀察到的固有嗜肝效應。本發明化合物具體顯示出促進脂肪酸氧化和抑制脂肪酸從頭合成的能力。總而言之，這些事件將導致肝脂肪變性、炎症、纖維化和肝損傷的減少。因此，本發明的化合物是治療NAFLD，包括NASH的極強候選物。
[等效範圍]
代表性實施例旨在幫助說明本發明，而不旨在也不應將其解釋為限制本發明的範圍。實際上，除了本文中示出和描述的，本發明的各種修改及其許多其他實施方案對本領域技術人員而言將因本文的全部內容，包括實施例和對本文包括的科學和專利文獻的參考，變得顯而易見。實施例包含重要的附加資訊、例證和指導，其可以在其各種實施方案及其相等方案中適於本發明的實踐。
除非另有定義，否則本文使用的所有技術和科學術語與本領域普通技術人員通常理解的具有相同含義。儘管類似于或等同于本文描述的任何方法和材料也可以用於本公開的實踐或測試中，但現在描述的是優選的方法和材料。除了所公開的特定順序之外，可以以邏輯上可能的任何順序來執行本文所述的方法。
[引用合併]
在本公開中已經參考和引用了其他檔，例如專利、專利申請、專利出版物、期刊、書籍、論文、網路內容。在法律允許的全部範圍內，所有這些檔均出於所有目的通過引用全文併入本文。通過引用併入本文但與本文明確闡述的現有定義、聲明或其他公開材料相衝突的任何材料或其部分，僅在不使所併入的材料與本公開內容之間發生衝突的程度下被併入。在發生衝突的情況下，以本公開作為優選公開來解決該衝突。
Figure 108133698-A0202-11-0001-1

Claims (10)

  1. 一種藥物組合物之用途，其係用於製備治療包括人在內的哺乳動物非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的藥物，所述藥物組合物包含(a)一化合物，選自由以下化合物所組成的群組：
    Figure 108133698-A0305-02-0082-1
    Figure 108133698-A0305-02-0083-2
     和其對映異構體，非對映異構體，互變異構體、或其藥學上可接受的鹽，以及(b)藥學上可接受的賦形劑，載體或稀釋劑。
  2. 如請求項1所述之用途，其中所述NAFLD是(a)非酒精性脂肪性肝炎(NASH)；或(b)單純性脂肪肝。
  3. 如請求項1所述之用途，所述藥物組合物進一步包括與附加劑聯合施用，所述附加劑選自由以下所組成的群組：維生素、降脂藥、抗炎藥、糖尿病藥和減肥藥物。
  4. 如請求項1中所述之用途，所述藥物組合物進一步包括與附加劑降膽固醇藥聯合施用。
  5. 如請求項1所述之用途，所述藥物組合物進一步包括與附加劑胰島素增敏藥聯合施用。
  6. 如請求項3所述之用途，其中所述維生素是維生素D或E。
  7. 如請求項3所述之用途，其中所述抗炎藥選自由抗氧化藥、抗凋亡藥和抗細胞激素藥所組成的群組。
  8. 如請求項1所述之用途，所述藥物組合物進一步包括與選自由法尼酯x受體激動劑、PPAR激動劑、乙醯輔酶A羧化酶(ACC)、C-C趨化因子配體2型和5型拮抗劑、凋亡信號調節激酶(ASK1)抑制劑、離胺醯氧化酶樣2抗體、抗肝纖維化劑及半乳糖凝集素-3抑制劑所組成的群組的附加劑聯合施用。
  9. 如請求項1所述之用途，其中所述藥物组合物用於降低或消除已知與包括人在內的哺乳動物非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)相關的至少一種症狀，其中所述症狀選自由以下所組成的群組：肝脂肪堆積、肝三酸甘油酯數值升高、肝纖維化、肝細胞氣球樣變、肝酶數值升高和非酒精性脂肪性肝病活動度評分(NAS)大於3，其中所述肝酶包括：天門冬胺酸轉胺酶(AST)和/或丙胺酸轉胺酶(ALT)。
  10. 如請求項1所述之用途，其中所述藥物組合物用於降低或改善已知與包括人在內的哺乳動物非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)有關的死亡率或發病率。
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