KR20210079290A - 비알코올성 지방 간 질환의 치료 - Google Patents

비알코올성 지방 간 질환의 치료 Download PDF

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치앙 제이. 리
졸탄 데어다크
지펭 리우
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1글로브 바이오메디칼 씨오., 엘티디.
1글로브 헬스 인스티튜트 엘엘씨
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Abstract

본 발명은 인간을 포함하는 포유동물에서 비알코올성 지방간염(NASH)을 포함하는 비알코올성 지방간 질환(NAFLD)을 치료 또는 예방하는 신규한 방법을 제공한다.

Description

비알코올성 지방간 질환의 치료
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2018년 9월 18일자에 출원된 동시 계류중인 미국 가특허 출원 연속 번호 제62/732,644호의 우선권 및 이익을 주장하며, 이 출원은 그의 전체가 본원에 참고 인용된다.
기술 분야
본 발명은 일반적으로 대상에서 비알코올성 지방간 질환(NAFLD: non-alcoholic fatty liver disease), 특히 비알코올성 지방간염(NASH: non-alcoholic steatohepatitis)을 치료하는 방법 및 이의 관련 조성물에 관한 것이다.
대사 증후군의 간 증상인 비알코올성 지방간 질환(NAFLD)은 미국에서 가장 흔한 만성 간 질환으로 7억 5천만 내지 1억 명의 미국인에게 영향을 미치고 있다(Rinella ME. JAMA 2015; 313(22):2263-2273). 더 풍부한 식습관과 보다 좌식인 생활 방식을 통한 칼로리 섭취량의 증가로, 세계의 성장하는 지역들에서 더 많은 사람들이 건강에 심각한 위협으로써 현재 NAFLD에 직면하고 있다. 이것은 비만, II형 진성 당뇨병(type II diabetes mellitus) 및 대사 증후군과 밀접한 관련이 있지만, NAFLD의 공중 보건 영향은 관련 이환율 및 사망률로 인해 중요하다.
부상중인 세계적인 대유행으로서 NAFLD는 임상 진료에서 비정상적인 간 기능 테스트의 가장 흔한 원인이 되었다. NAFLD는 알코올을 거의 또는 전혀 마시지 않는 사람들의 간에서 간 세포의 > 5%가 과도한 양의 지방을 갖고 있는 경우에 존재한다(여성의 경우 < 20g/일, 남성의 경우 < 30g/일). NAFLD는 전통적으로 비알코올성 지방간염(NASH)과 같은 더 심각한 병태로 진행될 수 있는 임상적으로 양성 지방증(비알코올성 지방간 또는 NAFL)으로 시작되는 질환의 범위로서 간주되어 왔다. NASH가 있는 환자는 섬유증, 경화증, 및 간세포 암종(HCC: hepatocellular carcinoma)을 포함한 기타 합병증이 발생할 위험이 높다(Sanyal AJ. Nat Clin Pract Gastroenterol Hepatol 2005; 2(1):46-53). 경화증은 NASH가 있는 환자의 15-25%에서 발생하며(Matteoni CA et al. Gastroenterology 1999; 116(6):1413-1419. Bacon BR et al. Gastroenterology 1994; 107(4):1103-1109. Powell EE et al. Hepatology 1990; 11(1):74-80. Lee RG. Hum Pathol 1989; 20(6):594-598.), 경화증이 있는 환자의 30-40%는 간 관련 사망으로 굴복하게 되는 것으로 간주된다(Rinella ME. JAMA 2015; 313(22):2263-2273). 그러므로, NASH는 염증 및 간세포 손상을 수반하는 간 지방증이 단독 지방증(isolated steatosis)보다 더 진행성인 자연 병력를 가지고 있기 때문에 현재 NAFLD의 진행성 하위유형으로 간주된다.
현재, NAFLD 또는 NASH의 치료를 위한 FDA(Federal Drug Administration) 또는 EMA(European Medicines Agency)에 의해 승인된 약제가 없지만, 계속 진행중인 임상 시험에 관련된 많은 약리학적 제제(예컨대, 오베티콜산, 엘라피브라노르(elafibranor), 세니크리비록(cenicriviroc), 셀론세르팁(selonsertib))가 있다. 모든 치료 노력의 초석은 여전히 체중 감량과 함께 생활 방식 개입이다. 간 조직학적 개선 정도가 체중 감량에 정비례한다는 것을 입증하는 여러 연구가 있다 (Harrison SA et al. Hepatology 2009; 49(1):80-86. Wong VW et al. J Hepatol 2013; 59(3):536-542). 무작위 임상 시험에서 효능이 입증된 현재의 약리학적 제제는 비타민 E, 피오글리타존 및 펜톡시필린을 포함한다. 비타민 E는 임상 진료에서 가장 일반적으로 사용되는 약제이다; 현재 AASLD 및 EASL 가이드라인은 PIVENS 시험에서 생성된 데이터를 기반으로 NASH가 있는 비당뇨병성, 비경화성 환자에서 그의 사용을 권장하고 있다(Chalasani N et al. Hepatology 2017; 67(1):328-357. European Association for the Study of the L et al. J Hepatol 2016; 64(6):1388-1402. Sanyal AJ et al. N Engl J Med 2010; 362(18):1675-1685). 그럼에도 불구하고, 비타민 E의 사용과 관련된 안전 문제는, 그것이 사망률, 전립선암 및 출혈성 뇌졸중의 위험 증가와 관련이 있기 때문에, 제기되고 있다(Bjelakovic G et al. JAMA 2007; 297(8):842-857. Klein EA et al. JAMA 2011; 306(14):1549-1556. Miller ER et al. Ann Intern Med 2005; 142(1):37-46). 또한, 인슐린 감작제 피오글리타존은 NASH의 다양한 특징에서 상당히 일관된 개선으로 당뇨병이 있거나 없는 NASH 환자에게 처방되고 있다. 그럼에도 불구하고, 이러한 제제 사용의 주요 단점은 환자의 60-70%에서 발생하는 3-5kg의 체중 증가이다(Sanyal AJ et al. N Engl J Med 2010; 362(18):1675-1685. Musso G et al. Hepatology 2010; 52(1):79-104). 피오글리타존은 또한 임상적으로 명백한 심부전 환자에게 사용해서는 안된다(Nesto RW et al. Diabetes Care 2004; 27(1):256-263). 더구나, 이 제제는 폐경기후 골 손실과 관련이 있다(Lecka-Czernik B. Curr Osteoporos Rep 2010; 8(4):178-184). 펜톡시필린은 NASH에서 조직학적 이점(간 섬유증의 감소 포함)을 제시하는 두 가지 무작위 임상 시험에서 연구되었다(Van Wagner LB et al. Ann Hepatol 2011; 10(3):277-286. Zein CO et al. Hepatology 2011; 54(5):1610-1619); 그러나, 이러한 시험은 소규모이었으며 그 결론은 대규모 시험에서 추가 확인이 필요하다. NASH의 원인에 대한 완전한 이해가 부족하지만, 인슐린 저항성과 독성 지질 대사 산물의 축적이 그의 발생에 핵심 역할을 하는 것으로 간주된다(Filozof et al. Drugs 2015; 75:1373-1392).
분명히, NASH 및 기타 NAFLD 관련 병태에 대한 효과적인 치료 및/또는 예방에 대한 충족되지 않은 요구가 계속되고 있다.
발명의 개요
본 발명은 이러한 요구를 해소한 것이다. 본 발명은 본 발명의 화합물을 사용하는 신규한 방법(하기에서 상세히 기술된 실시양태)을 제공한다. 한 양상에서, 본 발명은 인간을 포함하는 포유동물에서 비알코올성 지방간 질환(NAFLD)을 치료 또는 예방하는 방법으로서, 이러한 치료 또는 예방을 필요로 하는 포유동물 대상에게, 인간을 포함하는 포유동물에서 NAFLD의 치료 또는 예방에 효과적인 본 발명의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 호변 이성질체, 또는 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 에스테르 또는 프로드러그, 및 약제학적으로 허용 가능한 부형제, 담체 또는 희석제를 포함하는 약제학적 조성물의 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다.
한 특징에서, NAFLD는 비알코올성 지방간염(NASH)이다. 또 다른 특징에서, NAFLD는 단순 지방증 또는 지방간이다.
한 양상에서, 본 발명은 인간을 포함하는 포유동물에서 NAFLD(예컨대, NASH)와 관련된 것으로 알려진 적어도 증상 또는 징후를 비롯한 사망률 또는 이환율을 감소, 개선, 또는 제거하는 방법으로서, 이러한 감소, 개선 또는 제거를 필요로 하는 포유동물 대상에게, 인간을 포함하는 포유동물에서 적어도 NAFLD의 증상 또는 징후를 감소, 개선, 또는 제거에 효과적인 본 발명의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 호변 이성질체, 또는 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 에스테르 또는 프로드러그, 및 약제학적으로 허용 가능한 부형제, 담체 또는 희석제를 포함하는 약제학적 조성물의 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다.
다양한 실시양태에서, 감소, 개선 또는 제거되는 NAFLD 또는 NASH와 관련된 것으로 알려진 증상 또는 징후는 간 지방의 축적, 간 트리글리세리드의 상승된 수준, 간 섬유증, 소엽 염증, 간세포 풍선확장(hepatocyte ballooning), 간 효소 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라아제(AST) 및/또는 알라닌 아미노트랜스퍼라아제(ALT)의 상승된 수준, 및 3보다 큰 NAFLD 활성도 점수(NAS)로 구성되는 군으로부터 선택된다.
한 특징에서, 본 발명의 방법은 비타민, 지질 저하 약제, 인슐린 감작 약제, 항염증 약제, 콜레스테롤 저하 약제, 당뇨병 약제, 실험적 항-NASH 약제, 및 체중 감량 약제로 구성되는 군으로부터 선택된 추가 제제를 투여하는 추가 단계를 더 포함한다. 항염증 약제는 항산화 약제, 항아폽토시스 약제, 또는 항사이토카인 약제일 수 있다. 비타민은 예컨대, 비타민 D 또는 E일 수 있다. 실험적 항-NASH 약제는 예컨대: 파르네소이드 x 수용체 작용제, PPAR 작용제, 아세틸-CoA 카르복실라아제(ACC), C-C 케모카인 리간드 유형 2 및 유형 5 길항제, 아폽토시스 신호 조절 키나아제(ASK1: apoptosis signal-regulating kinase 1) 저해제, 리실 옥시다아제 유사 2 항체, 항-간섬유화제, 또는 갈렉틴-3 저해제일 수 있다.
다양한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 본 발명의 상세한 설명에서 하기 기술된 바와 같은 화학식 I-X 중 하나이다.
다양한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기에서 보다 상세히 기술된 바와 같은 다음의 8가지 화합물: 화합물 5, 화합물 7-1, 화합물 18-5, 화합물 18-2, 화합물 13-3, 화합물 9, 화합물 12 및 화합물 10-1 중 하나이다.
추가의 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기에서 보다 상세히 기술된 바와 같은 다음 15가지 화합물: 화합물 13-3-1, 화합물 13-3-2, 화합물 13-3-3, 화합물 13-3-5, 화합물 13-3-6, 화합물 13-3-7, 화합물 13-3-10, 화합물 13-3-11, 화합물 001, 화합물 004, 화합물 006, 화합물 013, 화합물 132, 화합물 133, 및 화합물 134 중 하나이다.
여전히 또 다른 양상에서, 본 발명은 일반적으로 본원에 개시된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 에스테르 또는 프로드러그, 및 약제학적으로 허용 가능한 부형제, 담체 또는 희석제를 포함하는 약제학적 조성물 뿐만 아니라 이의 용도에 관한 것이다.
한 특징에서, 본 발명은 일반적으로 NASH와 관련된 증상 중 적어도 하나가 개선되도록 본원에 개시된 하나 이상의 조성물을 사용하여 NASH 환자를 치료하는 방법에 관한 것이다. 치료는 치료 전후에 대상/환자를 평가함으로써 치료의 성공을 평가하는 추가 단계를 더 포함할 수 있다.
도 1a-1c는 본 발명의 화합물이 인간 간 세포 배양에서 트리글리세리드 축적에 어떤 영향을 미치는지 알아보기 위해 설계된 테스트에 대한 데이터를 나타낸다. 도 1a-1c는 본 발명의 화합물의 다양한 실시양태가 주어진 샘플에서 각기 사용될 때 세포내 트리글리세리드의 축적에 대한 정량화 데이터를 나타낸다: 화합물 13-3 (*: 상응하는 배양 배지에서 DMSO 대 화합물 13-3; # : 대조 배지(왼쪽 2개 컬럼) 대 팔미톨레산(POA) 배지(오른쪽 2개 컬럼); p <0.05)(도 1a); 화합물 13-3과 비교된 POA 배지에서 9가지 다른 실시양태로부터의 효과(도 1b); 화합물 13-3과 비교된 POA 배지에서 7가지 상이한 실시양태로부터의 효과(도 1c).
도 2a-2e는 하기에 대한 생체내 동물 데이터를 나타낸다: (2a) 화합물 13-3 처리 동안 체중 변화; (2b) 안락사 당시의 체중; 및 HFD 급식(High Fat Diet-fed) 마우스에서 화합물 13-3으로 유도된 체중 감소는 감소된 음식 섭취량(2c) 또는 물 섭취량(2d)과 관련이 없다; (2e) 화합물 13-3 처리 유무에 관계없이 안락사 당시에 간의 거시적 개요도.
도 3a-3c는 하기에 대한 생체내 동물 데이터를 나타낸다: (3a) 간의 거시적 개요도, (3b) 간 중량 감소, 및 (3c) 화합물 13-3 처리를 통해 NAFLD/NASH 병리의 현저한 개선을 나타내는 안락사 당시의 간/체중 비의 비교.
도 4는 (상단 행) 헤마톡실린-에오신 염색; (중간 행) 메이슨 트리크롬 염색; (하단 행) 과요오드산 쉬프 염색을 사용한 채취한 마우스 간 샘플의 현미경 사진을 나타낸다. 왼쪽 칼럼은 음성 대조 샘플을 나타내며; 중간 칼럼은 HFD 공급 및 비히클 처리된 마우스를 나타내며; 오른쪽 칼럼은 화합물 13-3으로 처리된 HFD 공급 마우스를 나타낸다.
도 5a-5d는 하기에 대한 생체내 동물 데이터를 나타낸다: (5a) HFD 유도된 지방증 및 소엽 염증이 본 발명의 화합물, 화합물 13-3에 의해 억제됨; (5b) HFD 유도된 간세포 풍선확장이 화합물 13-3에 의해 제거됨; (5c) NAS 점수가 화합물 13-3에 의해 낮아짐; 및 (5d) 콜라겐 유형 I, 알파 1 유전자 발현이 화합물 13-3에 의해 간에서 억제됨.
도 6a-6d는 하기에 대한 생체내 동물 데이터를 나타낸다: (6a) 화합물 13-3은 간 트리글리세리드 함량을 감소시키며; (6b) 화합물 13-3은 간 손상의 척도로서 ALT 상승을 억제하고; (6c) AST는 HFD 또는 화합물 13-3 처리의 영향을 받지 않으며; (6d) AST:ALT 비의 감소는 화합물 13-3 처리에 의해 방지된다.
도7a -7e는 하기에 대한 생체내 동물 데이터를 나타낸다: CPT1a(7a), ACOX1(7b) 및 FGF21(7c)의 유전자 발현 수준; 혈청 FGF21 수준(7d) 및 혈청 렙틴 수준(7e).
도 8a-8d는 PPAR-γ의 유전자 발현 수준(8a), 간에서 PPAR-γ의 단백질 발현(8b), FABP4(8c) 및 CD36(8d)의 유전자 발현 수준에 대한 생체내 동물 데이터를 나타낸다.
정의
명세서 및 청구범위에서 사용된 바와 같이, 단수 형태는, 문맥이 달리 명확하게 지시하지 않는 한, 복수 참조를 포함한다. 예를 들어, 용어 "세포"는 이의 혼합물을 포함하는 복수의 세포를 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "약" 또는 "대략"은 숫자와 함께 사용될 때 참조된 숫자의 5, 10 또는 15% 내에 있는 임의의 숫자를 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "대상"은, 이것으로 제한되는 아니지만, 특정 치료의 수용자가 되는 인간, 비인간 영장류, 설치류, 개 등을 포함하는 임의의 동물(예컨대, 포유동물)을 의미한다. 전형적으로, 용어 "대상" 및 "환자"는 인간 대상과 관련하여 본원에서 상호 교환적으로 사용된다.
본원에서 사용된 바와 같이, "비알코올성 지방간", "지방간", "지방증" 또는 "NAFL"은 간세포의 풍선확장 형태로 간세포 손상의 증거가 없는 간 지방증의 존재를 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "비알코올성 지방간염" 또는 "NASH"는 섬유증 유무에 관계없이 간세포 손상(풍선확장)이 있는 간 지방증 및 염증(지방간염)의 존재로서 정의된다. 비알코올성 지방간염은 경화증, 간부전, 및 심지어 간암으로 진행될 수 있다. 현재, NASH는 간에서의 지방 축적을 보여주는 이미징 테스트(예컨대 초음파, CT 스캔 또는 자기 공명 이미징[MRI: magnetic resonance imaging]) 및 두 가지 간 효소(아스파르테이트 아미노트랜스퍼라아제[AST] 및 알라닌 아미노트랜스퍼라아제[ALT])의 상승된 수준을 나타내는 혈액 또는 간 기능 테스트 후에 진단된다. NASH의 비침습적 진단을 위해 여러 바이오 마커가 평가되고 있다. 그러나, 경피적 간 생검은 여전히 진단을 확인하기 위한 매우 가치있는 표준이다; 최소 진단 기준은 다음의 것들: > 5% 거대소포성(macrovesicular) 지방증, 염증, 및 간 세포 풍선확장의 존재를 포함한다. 일부 경우에, 피브로스캔(fibroscan)이 NASH 진단을 위한 간 생검의 비침습적 대안으로 사용된다. 피브로스캔은 초음파를 사용하여 간이 얼마나 "경직(stiff)" 되어 있는지, 이에 따라 얼마나 많은 손상이 간에 있는지, 그리고 경화증이 발생되어 있는지를 결정한다.
복합 NAS 점수는 NAFLD에서 나타나는 중증도를 설명하거나 병리학적 변화를 특징화하기 위해 자주 사용된다(Kleiner DE et al. Hepatology. 2005 41(6):1313-21). NAS 점수는 지방증, 소엽 염증 및 간세포 풍선확장/손상에 대한 점수를 포함한다. 5-8의 NAS 점수는 주로 NASH에 대한 진단으로 간주되고, 반면에 3-4의 점수는 종종 경계선으로 간주되고, 0-2의 점수는 NASH에 대해 음성으로 간주된다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "치료하다", "치료하는" 및 "치료"는 이들의 통상적이고 관례적인 의미를 가지며, 다음의 것들: 질환 또는 병태(예컨대, NAFLD)의 증상의 중증도, 빈도 및/또는 진행의 차단, 개선 또는 감소 또는 대상에서 장애 또는 질환의 퇴행 또는 정체 유도 중 하나 이상을 포함한다. 치료는 본 발명의 방법이 실행되지 않은 대상에 비해 약 1% 내지 약 100%의 차단, 개선, 감소 또는 억제를 의미한다. 바람직하게는, 차단, 개선, 감소 또는 억제는 본 발명의 방법이 실행되지 않은 대상에 비해 약 100%, 95%, 90%, 80%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, 20%, 10% 또는 5%이다. 치료는 기존 병태에 대한 것이거나 미래의 병태에 대해 예방적일 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "억제하는", "억제하기 위한" 및 이들의 문법적 등가물은 생물활성의 맥락에서 사용될 때 생물활성의 하향 조절을 의미하며, 이는 단백질의 생성 또는 분자의 인산화와 같은 표적 기능을 감소 또는 제거할 수 있다. 특정 실시양태에서, 억제는 표적화된 활성의 약 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 또는 95%의 감소를 의미할 수 있다. 장애 또는 질환의 문맥에서 사용될 때, 용어는 증상의 발병을 예방 또는 유의하게 지연하거나, 증상을 완화하거나, 질환, 병태 또는 장애를 제거하는 것에 대한 성공을 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어, "투여", "투여하는" 등은, 대상에게 약제학적 조성물을 제공하는 문맥에서 사용될 때, 일반적으로 투여된 화합물이 화합물을 투여한 의도의 생물학적 효과 중 하나 이상을 달성하도록 임의의 수단에 의해 적절한 전달 비히클과의 조합으로 본 발명의 화합물을 포함하는 하나 이상의 약제학적 조성물을 대상에게 제공한다는 것을 의미한다. 비제한적인 예로서, 조성물은 비경구, 피하, 정맥내, 관상동맥내, 직장, 근육내, 복강내, 경피 또는 구강 전달 경로로 투여될 수 있다.
특정 작용기 및 화학 용어의 정의는 하기에서 더 상세히 기술된다. 유기 화학의 일반 원리, 뿐만 아니라 특정 작용성 잔기 및 반응성은 문헌 ["Organic Chemistry", by Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 2006.]에 기술된다.
본 발명의 특정 화합물은 특히 기하 및 입체 이성질체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 본 발명의 범위 내에 있는 것으로서 cis- 및 trans-이성질체, R- 및 S-거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, (D)-이성질체, (L)-이성질체, 이의 라세미 혼합물, 및 이의 다른 혼합물을 포함하는 이러한 화합물 모두를 고려한다. 추가의 비대칭 탄소 원자가 알킬 기와 같은 치환기 내에 존재할 수 있다. 모든 이러한 이성질체, 뿐만 아니라 이의 혼합물은 본 발명에 포함되는 것으로 의도된다.
임의의 다양한 이성질체 비를 함유하는 이성질체 혼합물은 본 발명에 따라 이용될 수 있다. 예를 들어, 단지 2가지 이성질체만이 조합되는 경우, 50:50, 60:40, 70:30, 80:20, 90:10, 95:5, 96:4, 97:3, 98:2, 99:1, 또는 100:0 이성질체 비를 함유하는 혼합물이 본 발명에 의해 고려된다. 당업자는 유사한 비가 더 복잡한 이성질체 혼합물에 대하여 고려된다는 것을 용이하게 이해할 것이다.
예를 들면, 본 발명의 화합물의 특정 거울상 이성질체가 요구된다면, 그것은 비대칭 합성에 의해, 또는 키랄 보조를 사용한 유도에 의해 제조될 수 있으며, 여기서 결과의 부분입체 이성질체 혼합물은 분리되고, 보조기가 절단되어 순수한 원하는 거울상 이성질체를 제공하게 된다. 대안적으로, 분자가 아미노와 같은 염기성 작용기, 또는 카르복실과 같은 산성 작용기를 함유하는 경우, 부분입체 이성질체 염은 적절한 광학 활성 산 또는 염기에 의해 형성되며, 이어서 당업계에 공지된 분별 결정화 또는 크로마토그래피 방법에 의해 이와 같이 형성된 부분입체 이성질체를 분할하고, 후속하여 순수한 거울상 이성질체를 회수하게 된다.
본 발명의 이점을 감안하여, 당업자는 본원에서 기술된 바와 같은 합성 방법이 다양한 보호기를 이용할 수 있다는 것임을 인식할 것이다. 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "보호기"에 의하여, 특정 작용성 잔기, 예컨대 O, S, 또는 N은 반응이 다작용성 화합물의 또 다른 반응 부위에서 선택적으로 수행될 수 있도록 일시적으로 차단된다는 것을 의미한다. 바람직한 실시양태에서, 보호기는 선택적으로 반응하여 양호한 수율로 계획된 반응에 안정한 보호된 기질을 제공하며; 보호기는 다른 작용기를 공격하지 않는 바람직하게는 용이하게 입수 가능한 비독성 시약에 의해 양호한 수율로 선택적으로 제거될 수 있어야 하며; 보호기는 용이하게 분리할 수 있는 유도체(더 바람직하게는 새로운 입체 생성 중심의 생성 없이)를 형성하고; 보호기는 추가의 반응 부위를 방지하기 위하여 최소의 추가의 작용기를 갖는다. 산소, 황, 질소, 및 탄소 보호기가 이용될 수 있다. 다양한 보호기의 예는 문헌 ["Protective Groups in Organic Synthesis", Third Ed. Greene, T.W. and Wuts, P.G., Eds., John Wiley & Sons, New York: 1999]에서 찾을 수 있다.
본원에서 기술된 바와 같은 화합물은 임의의 수의 치환기 또는 작용성 잔기로 치환될 수 있다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 명세서 전반에 걸쳐, 기 및 이의 치환기는 안정한 잔기 및 화합물을 제공하도록 선택될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 활성제의 "유효량"은 원하는 생물학적 반응을 유도하기에 충분한 양을 의미한다. 당업자에 의해 이해될 수 있는 바와 같이, 본 발명의 화합물의 유효량은 원하는 생물학적 엔드포인트, 화합물의 약동학, 치료하고자 하는 질환, 투여 방식, 및 환자와 같은 요인에 따라 변할 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "약제학적으로 허용 가능한 염"은 결과적인 실질적으로 바람직하지 않은 생물학적 효과(들)이 없이 또는 함유되어 있을 수 있는 약제학적 조성물의 임의의 기타 성분과의 임의의 결과적인 해로운 상호 작용(들)이 없이 투여될 수 있는 본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 산 부가염 또는 약제학적으로 허용 가능한 염기 부가염을 의미한다.
본 발명의 화합물은 또한 본 발명의 범위 내에 있는 염을 형성할 수 있다. 본원에서 본 발명의 화합물에 대한 참고는, 달리 명시하지 않는 한, 이의 염에 대한 참고를 포함하는 것으로 이해된다. 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "염(들)"은 무기 및/또는 유기 산 및 염기에 의해 형성된 산성 및/또는 염기성 염을 나타낸다. 또한, 본 발명의 화합물이 이것으로 제한되는 것은 아니지만 피리딘 또는 이미다졸과 같은 염기성 잔기, 및 이것으로 제한되는 것은 아니지만 카르복실산과 같은 산성 잔기 양자를 함유할 때, 양쪽성 이온("내부 염")이 형성될 수 있으며 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "염(들)" 내에 포함된다. 예컨대, 제조 동안 이용될 수 있는 단리 또는 정제 단계에서, 다른 염도 또한 유용하지만, 약제학적으로 허용 가능한 염(즉, 비독성의 생리학적으로 허용 가능한 염)이 바람직하다. 본 발명의 화합물의 염은, 예를 들어, 염이 침전하는 것과 같은 매질 또는 수성 매질 중에서 등가량과 같은 산 또는 염기의 양과 화합물 I, II 또는 III와의 반응에 이어 동결 건조에 의해 형성될 수 있다.
이것으로 제한되는 것은 아니지만 아민 또는 피리딘 또는 이미다졸 고리와 같은 염기성 잔기를 함유하는 본 발명의 화합물은 다양한 유기 및 무기산과의 염을 형성할 수 있다. 예시적인 산 부가염은 아세테이트(예를 들면, 아세트산 또는 트리할로아세트산, 예컨대 트리플루오로아세트산에 의해 형성된 염), 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠술포네이트, 비술페이트, 보레이트, 부티레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포술포네이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실술페이트, 에탄술포네이트, 푸마레이트, 글루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로요오다이드, 히드록시에탄술포네이트(예컨대, 2-히드록시에탄술포네이트), 락테이트, 말레에이트, 메탄술포네이트, 나프탈렌술포네이트(예컨대, 2-나프탈렌술포네이트), 니코티네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 페닐프로피오네이트(예컨대, 3-페닐프로피오네이트), 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 살리실레이트, 숙시네이트, 술페이트(예컨대, 황산으로 형성된 염), 술포네이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 톨루엔술포네이트, 예컨대 토실레이트, 운데카노에이트 등을 포함한다.
이것으로 제한되는 것은 아니지만 카르복실산과 같은 산성 잔기를 함유하는 본 발명의 화합물은 다양한 유기 및 무기 염기와 염을 형성할 수 있다. 예시적인 염기성 염은 암모늄염, 알칼리 금속염, 예컨대 나트륨, 리튬 및 칼륨염, 알칼리 토금속염, 예컨대 칼슘 및 마그네슘염, 유기 염기(예를 들어, 유기 아민)와의 염, 예컨대 벤자틴, 디시클로헥실아민, 히드라바민(N,N-비스(데히드로아비에틸)에틸렌디아민으로 형성됨), N-메틸-D-글루카민, N-메틸-D-글리카미드, t-부틸 아민, 및 아르기닌, 라이신과 같은 아미노산과의 염 등을 포함한다. 염기성 질소 함유기는 저급 알킬 할라이드(예컨대, 메틸, 에틸, 프로필, 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드), 디알킬 술페이트(예컨대, 디메틸, 디에틸, 디부틸, 및 디아밀 술페이트), 장쇄 할라이드(예컨대, 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드), 아르알킬 할라이드(예컨대, 벤질 및 펜에틸 브로마이드), 등과 같은 제제로 사급화될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "약제학적으로 허용 가능한 에스테르"는 생체 내에서 가수분해되는 에스테르를 의미하며, 인간의 체내에서 용이하게 분해되어 모체 화합물 또는 이의 염을 잔류하게 하는 것들을 포함한다. 적당한 에스테르기는 예를 들어, 약제학적으로 허용 가능한 지방족 카르복실산, 특히 각각의 알킬 또는 알케닐 잔기가 유리하게는 6 이하의 탄소 원자를 갖는 알칸산, 알켄산, 시클로알칸산 및 알칸디산으로부터 유도되는 것들을 포함한다. 특정 에스테르의 예는 포르메이트, 아세테이트, 프로피오네이트, 부티레이트, 아크릴레이트 및 에틸숙시네이트를 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "프로드러그"는 활성 약물을 방출하기 위하여 유기체 내에서 자발적으로 또는 효소적으로 생체내 변환이 필요한 모체 약물 분자의 약리학적 유도체를 의미한다. 예를 들어, 프로드러그는 해리되었을 때 화학식 I의 화합물이 되는, 특정 대사 조건하에 해리할 수 있는 기를 갖는 화학식 I의 화합물의 변형체 또는 유도체이다. 이어서, 이러한 프로드러그는 생리학적 조건하에서 가용매 분해를 수행하거나 또는 효소 분해를 수행할 때, 생체 내에서 약제학적으로 활성을 갖게 된다. 본원에서 프로드러그 화합물은 유기체 내에서 활성 약물을 방출하기 위해 필요한 생체내 변환 단계의 수, 및 전구체 타입 형태로 존재하는 작용기의 수에 따라, 단일, 이중, 삼중 등으로 지칭될 수 있다.
프로드러그 형태는 포유동물 유기체 내에서 용해성, 조직 적합성, 또는 서방성의 장점을 종종 제공한다(참조, Bundgard, Design of Prodrugs, pp. 7-9,21-24, Elsevier, Amsterdam 1985 and Silverman, The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, pp. 352-401, Academic Press, San Diego, Calif., 1992). 일반적으로 당업계에 공지된 프로드러그는 공지의 산 유도체, 예를 들어, 적당한 알코올과 모체 산의 반응에 의해 제조된 에스테르, 아민과 모체 산 화합물의 반응에 의해 제조된 아미드, 염기성 기가 반응되어 형성한 아실화 염기 유도체 등을 포함한다. 물론, 다른 프로드러그 유도체는 생체이용률을 향상시키기 위해 본원에서 개시된 다른 특징과 조합될 수 있다. 이로써, 당업자라면, 유리 아미노, 아르니도, 히드록시 또는 카르복실 기를 갖는 본원에 개시된 특정 화합물은 프로드러그로 전환될 수 있다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 프로드러그는 아미노산 잔기를 갖는 화합물, 또는 펩티드 결합을 통해 본원에 개시된 화합물의 유리 아미노, 히드록시 또는 카르복실산 기에 공유 결합되는 2 이상(예컨대, 2, 3 또는 4)의 아미노산 잔기의 폴리펩티드 사슬을 갖는 화합물을 포함한다. 아미노산 잔기는 3가지 문자 기호에 의해 일반적으로 지정되는 20가지 천연 발생 아미노산을 포함하며 또한 4-히드록시프롤린, 히드록시라이신, 데모신, 이소데모신, 3-메틸히스티딘, 노르발린, 베타-알라닌, 감마-아미노부티르산, 시트룰린 호모시스테인, 호모세린, 오르니틴 및 메티오닌 술폰을 포함한다. 프로드러그는 또한 본원에서 개시된 임의의 상기 치환기에 공유 결합된 카르보네이트, 카르바메이트, 아미드 또는 알킬 에스테르 잔기를 갖는 화합물을 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "약제학적으로 허용 가능한 부형제, 담체 또는 희석제"는 신체의 한 기관 또는 부분에서 신체의 또 다른 기관 또는 부분으로 대상의 약제학적 제제의 운반 또는 수송에 관련된 액체 또는 고체 충전제, 희석제, 부형제, 용매 또는 캡슐화 물질과 같은 약제학적으로 허용 가능한 물질, 조성물 또는 비히클을 의미한다. 각각의 담체는 제제의 다른 성분과 상용성이 있으며 환자에게 유해하지 않는 의미에서 "허용 가능한"이어야 한다. 약제학적으로 허용 가능한 담체로서 제공될 수 있는 물질의 몇가지 예는 다음의 것들: 당, 예컨대 락토오스, 글루코오스 및 수크로오스; 전분, 예컨대 옥수수 전분 및 감자 전분; 셀룰로오스, 및 이의 유도체, 예컨대 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스 및 셀룰로오스 아세테이트; 분말 트라가칸트; 맥아; 젤라틴; 탈크; 부형제, 예컨대 코코아 버터 및 좌약 왁스; 오일, 예컨대 땅콩유, 면실유, 홍화유, 참깨유, 올리브유, 옥수수유 및 대두유; 글리콜, 예컨대 프로필렌 글리콜; 폴리올, 예컨대 글리세린, 소르비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜; 에스테르, 예컨대 에틸 올레에이트 및 에틸 라우레이트; 한천; 완충제, 예컨대 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄; 알긴산; 발열물질 비함유 물; 등장성 염수; 링거액; 에틸알코올; 포스페이트 완충 용액; 및 약제학적 제제에 사용된 기타 비독성 상용성 물질을 포함한다. 습윤제, 유화제 및 활택제, 예컨대 소듐 라우릴 술페이트, 스테아르산 마그네슘, 및 폴리에틸렌 옥시드-폴리프로필렌 옥시드 공중합체뿐만 아니라 착색제, 이형제, 코팅제, 감미제, 향미제 및 방향제, 보존제 및 산화방지제도 또한 조성물 내에 존재할 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, "Cx-Cy"는 일반적으로 x개 내지 y개(포함)의 탄소 원자를 갖는 기를 의미한다. 그러므로 예를 들어, "C1-C6"은 C1-C2, C1-C3, C1-C4, C1-C5, C2-C3, C2-C4, C2-C5, C2-C6, 및 모든 유사한 조합을 포함하는, 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 기를 의미한다. "C1-C20" 등은 유사하게 1개 내지 20개(포함)의 탄소 원자의 다양한 조합, 예컨대 C1-C6, C1-C12 및 C3-C12를 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "알킬"은 직쇄 또는 분지쇄 알칸(탄화수소) 라디칼을 의미한다. 예시적인 "알킬"기는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, 이소부틸, 펜틸, 헥실, 이소헥실, 헵틸, 4,4-디메틸펜틸, 옥틸, 2,2,4-트리메틸펜틸, 노닐, 데실, 운데실, 도데실 등을 포함한다. "치환된 알킬"은 가능한 임의의 결합 지점에서 하나 이상의 치환기, 바람직하게는 1개 내지 4개의 치환기로 치환된 알킬기를 의미한다. 예시적인 치환기는, 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 다음의 기: 수소, 할로겐(예컨대, 단일 할로겐 치환기 또는 다중 할로 치환기, 후자의 경우에는 CF3 또는 Cl3를 갖는 알킬기와 같은 기를 형성함), 시아노, 니트로, CF3, OCF3, 시클로알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 헤테로사이클, 아릴, ORa, SRa, S(=O)Re, S(=O)2Re, P(=O)2Re, S(=O)2ORe, P(=O)2ORe, NRbRc, NRbS(=O)2Re, NRbP(=O)2Re, S(=O)2NRbRc, P(=O)2NRbRc, C(=O)ORd, C(=O)Ra, C(=O)NRbRc, OC(=O)Ra, OC(=O)NRbRc, NRbC(=O)ORe, NRdC(=O)NRbRc, NRdS(=O)2NRbRc, NRdP(=O)2NRbRc, NRbC(=O)Ra, 또는 NRbP(=O)2Re 중 하나 이상을 포함하고, 여기서 Ra는 수소, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 헤테로사이클, 또는 아릴이고; Rb, Rc 및 Rd는 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 헤테로사이클, 아릴이거나, 또는 Rb 및 Rc는 이들이 결합되는 N과 함께 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클을 임의로 형성하며; Re는 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 헤테로사이클, 또는 아릴이다. 상술한 예시적인 치환기에서, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알케닐, 헤테로사이클 및 아릴과 같은 기는 그 자신이 임의로 치환될 수 있다. 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "Cx-Cy 알킬"은 필수적으로 x개 내지 y개의 탄소 원자로 구성되는 포화 선형 또는 분지형 자유 라디칼을 의미하며, 여기서 x는 1 내지 약 10의 정수이고 y는 약 2 내지 약 20의 정수이다. 예시적인 Cx-Cy 알킬기는 필수적으로 1개 내지 20개의 탄소 원자 및 상응하는 수의 수소 원자로 구성되는 포화된 선형 또는 분지형 자유 라디칼을 의미하는 "C1-C20 알킬"을 포함한다. 예시적인 C1-C20 알킬기는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 도데카닐 등을 포함한다. 물론, 다른 C1-C20 알킬기는 본 발명의 이점을 감안할 때 당업자에게는 용이하게 알 수 있을 것이다. 용어 "알킬"은 C1-C20, 바람직하게는 C1-C10, 더 바람직하게는 C1-C6, 더욱 바람직하게는 C1-C6이다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "알케닐"은 적어도 하나의 탄소-탄소 2중 결합을 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 탄화수소 라디칼을 의미한다. 예시적인 이러한 기는 에테닐 또는 알릴을 포함한다. "치환된 알케닐"은 임의의 가능한 결합 지점에서 하나 이상의 치환기, 바람직하게는 1개 내지 4개의 치환기로 치환된 알케닐기를 의미한다. 예시적인 치환기는, 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 알킬 또는 치환된 알킬, 뿐만 아니라 예시적인 알킬 치환기로서 상기에서 언급된 기를 포함한다. 예시적인 치환기는 그들 자신이 임의로 치환될 수 있다. 용어 "알케닐"은 C2-C20, 바람직하게는 C2-C10, 더 바람직하게는 C2-C6이다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "알키닐"은 적어도 하나의 탄소-탄소 3중 결합을 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 탄화수소 라디칼을 의미한다. 예시적인 이러한 기는 에티닐을 포함한다. "치환된 알키닐"은 가능한 임의의 결합 지점에서 하나 이상의 치환기, 바람직하게는 1개 내지 4개의 치환기로 치환된 알키닐 기를 의미한다. 예시적인 치환기는, 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 알킬 또는 치환된 알킬, 뿐만 아니라 예시적인 알킬 치환기로서 상기에서 언급된 기를 포함한다. 예시적인 치환기는 그들 자신이 임의로 치환될 수 있다. 용어 "알키닐"은 C2-C20, 바람직하게는 C2-C10, 더 바람직하게는 C2-C6이다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "아릴"은 1개 내지 5개의 방향족 고리, 특히 모노시클릭 또는 비시클릭 기, 예컨대 페닐, 비페닐 또는 나프틸을 갖는 시클릭, 방향족 탄화수소기를 의미한다. 2개 이상의 방향족 고리(비시클릭, 등)를 함유하는 경우, 아릴기의 방향족 고리는 단일 지점에서 연결(예컨대, 비페닐), 또는 융합(예컨대, 나프틸, 페난트레닐 등)될 수 있다. "치환된 아릴" 또는 "치환된 페닐"은 임의의 결합 지점에서 하나 이상의 치환기, 바람직하게는 1개 내지 3개의 치환기에 의해 치환된 아릴 또는 페닐기를 의미한다. 예시적인 치환기는, 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 니트로, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 시아노, 알킬 또는 치환된 알킬, 뿐만 아니라 예시적인 알킬 치환기로서 상기에서 언급된 기를 포함한다. 예시적인 치환기는 그들 자신이 임의로 치환될 수 있다. 예시적인 치환기는 또한 융합된 시클릭기, 특히 융합된 시클로알킬, 융합된 시클로알케닐, 융합된 헤테로사이클, 또는 융합된 아릴도 포함하며, 여기서 상술한 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로사이클 및 아릴 치환기는 그들 자신이 임의로 치환될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "시클로알킬"은 1개 내지 4개의 고리 및 고리당 3개 내지 10개의 탄소를 갖는 전부 포화된 시클릭 탄화수소기를 의미한다. 예시적인 이러한 기는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 등을 포함한다. "치환된 시클로알킬"은 가능한 임의의 결합 지점에서 하나 이상의 치환기, 바람직하게는 1개 내지 4개의 치환기로 치환된 시클로알킬기를 의미한다. 예시적인 치환기는, 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 니트로, 시아노, 알킬 또는 치환된 알킬, 뿐만 아니라 예시적인 알킬 치환기로서 상기에서 언급된 기를 포함한다. 예시적인 치환기는 임의로 치환된 그들 자체일 수 있다. 예시적인 치환기는 또한 스피로 결합된 또는 융합된 시클릭 치환기, 특히 스피로 결합된 시클로알킬, 스피로 결합된 시클로알케닐, 스피로 결합된 헤테로사이클(헤테로아릴 제외), 융합된 시클로알킬, 융합된 시클로알케닐, 융합된 헤테로사이클, 또는 융합된 아릴을 포함하며, 여기서 상술한 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로사이클 및 아릴 치환기는 그들 자신이 임의로 치환될 수 있다. 용어 "시클로알킬"은 C3-C10, 바람직하게는 C3-C8, 더 바람직하게는 C3-C6이다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "시클로알케닐"은 1개 내지 4개의 고리 및 고리당 3개 내지 10개의 탄소를 함유하는 부분적으로 불포화된 시클릭 탄화수소기를 의미한다. 예시적인 이러한 기는 시클로부테닐, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 등을 포함한다. "치환된 시클로알케닐"은 가능한 임의의 결합 지점에서 하나 이상의 치환기, 바람직하게는 1개 내지 4개의 치환기로 치환된 시클로알케닐기를 의미한다. 예시적인 치환기는, 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 니트로, 시아노, 알킬 또는 치환된 알킬, 뿐만 아니라 예시적인 알킬 치환기로서 상기에서 언급된 기를 포함한다. 예시적인 치환기는 그들 자신이 임의로 치환될 수 있다. 예시적인 치환기는 또한 스피로 결합된 또는 융합된 시클릭 치환기, 특히 스피로 결합된 시클로알킬, 스피로 결합된 시클로알케닐, 스피로 결합된 헤테로사이클(헤테로아릴 제외), 융합된 시클로알킬, 융합된 시클로알케닐, 융합된 헤테로사이클, 또는 융합된 아릴을 포함하며, 여기서 상술한 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로사이클 및 아릴 치환기는 그들 자신이 임의로 치환될 수 있다. 용어 "시클로알케닐"은 C3-C10, 바람직하게는 C3-C8, 더 바람직하게는 C3-C6이다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "헤테로사이클" 및 "헤테로시클릭"은 적어도 하나의 탄소 원자 함유 고리 내에 적어도 하나의 헤테로원자를 갖는 방향족(즉, "헤테로아릴")시클릭기(예를 들어, 4 내지 7원 모노시클릭, 7 내지 11원 비시클릭, 또는 8 내지 16원 트리시클릭 고리계)를 포함하는 전부 포화되거나, 또는 일부 또는 전부 불포화된 것들을 포함한다. 헤테로원자를 함유하는 헤테로시클릭 기의 각각의 고리는 질소 원자, 산소 원자 및/또는 황 원자로부터 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 헤테로원자를 가질 수 있으며, 여기서 질소 및 황 헤테로원자는 임의로 산화될 수 있고, 질소 헤테로원자는 임의로 사차화될 수 있다(용어 "헤테로아릴륨"은 사차 질소 원자 및 따라서 양전하를 갖는 헤테로아릴기를 의미한다). 헤테로시클릭기는 고리 또는 고리계의 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 분자의 나머지에 결합될 수 있다. 예시적인 모노시클릭 헤테로시클릭기는 아제티디닐, 피롤리디닐, 피롤릴, 피라졸릴, 옥세타닐, 피라졸리닐, 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 옥사졸릴, 옥사졸리디닐, 이속사졸리닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 티아졸리디닐, 이소티아졸릴, 이소티아졸리디닐, 푸릴, 테트라히드로푸릴, 티에닐, 옥사디아졸릴, 피페리디닐, 피페라지닐, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소피페리디닐, 2-옥소피롤로디닐, 2-옥소아제피닐, 아제피닐, 헥사히드로디아제피닐, 4-피페리도닐, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 테트라히드로피라닐, 모르폴리닐, 티아모르폴리닐, 티아모르폴리닐 술폭시드, 티아모르폴리닐 술폰, 1,3-디옥솔란 및 테트라히드로-1,1-디옥소티에닐 등을 포함한다. 예시적인 비시클릭 헤테로시클릭기는 인돌릴, 이소인돌릴, 벤조티아졸릴, 벤족사졸릴, 벤족사디아졸릴, 벤조티에닐, 벤조[d][1,3]디옥솔릴, 2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥시닐, 퀴누클리디닐, 퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조피라닐, 인돌리지닐, 벤조푸릴, 벤조푸라자닐, 크로모닐, 쿠마리닐, 벤조피라닐, 신놀리닐, 퀴녹살리닐, 인다졸릴, 피롤로피리딜, 푸로피리디닐(예컨대 푸로[2,3-c]피리디닐, 푸로[3,2-b]피리디닐] 또는 푸로[2,3-b]피리디닐), 디히드로이소인돌릴, 디히드로퀴나졸리닐(예컨대 3,4-디히드로-4-옥소-퀴나졸리닐), 트리아지닐아제피닐, 테트라히드로퀴놀리닐 등을 포함한다. 예시적인 트리시클릭 헤테로시클릭기는 카르바졸릴, 벤지돌릴, 페난트롤리닐, 아크리디닐, 페난트리디닐, 크산테닐 등을 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "치환된 헤테로사이클" 및 "치환된 헤테로시클릭"(예컨대 "치환된 헤테로아릴")은 가능한 임의의 결합 지점에서 하나 이상의 치환기, 바람직하게는 1개 내지 4개의 치환기로 치환된 헤테로사이클 또는 헤테로시클릭기를 의미한다. 예시적인 치환기는, 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 니트로, 옥소(즉, =O), 시아노, 알킬 또는 치환된 알킬, 헤테로시클릭 또는 치환된 헤테로시클릭, 아릴 또는 치환된 아릴, 뿐만 아니라 예시적인 알킬 치환기로서 상기에서 언급된 기를 포함한다. 예시적인 치환기는 그들 자신이 임의로 치환될 수 있다. 예시적인 치환기는 또한 가능한 임의의 결합 지점 또는 지점들에서 스피로 결합된 또는 융합된 시클릭 치환기, 특히 스피로 결합된 시클로알킬, 스피로 결합된 시클로알케닐, 스피로 결합된 헤테로사이클(헤테로아릴 제외), 융합된 시클로알킬, 융합된 시클로알케닐, 융합된 헤테로사이클, 또는 융합된 아릴을 포함하며, 여기서 상술한 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로사이클 및 아릴 치환기는 그들 자신이 임의로 치환될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "할로겐"은 불소(F), 염소(Cl), 브롬(Br), 또는 요오드(I)를 의미한다.
용어 "카르보시클릭"은 고리 또는 고리들의 모든 원자가 탄소 원자인 방향족 또는 비-방향족 3 내지 7원 모노시클릭 및 7 내지 11원 비시클릭기를 의미한다. "치환된 카르보시클릭"은 가능한 임의의 결합 지점에서 하나 이상의 치환기, 바람직하게는 1개 내지 4개의 치환기로 치환된 카르보시클릭기를 의미한다. 예시적인 치환기는, 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 니트로, 시아노, ORa(식 중, Ra는 상기 정의된 바와 같다), 뿐만 아니라 예시적인 시클로알킬 치환기로서 상기에서 언급된 기를 포함한다. 예시적인 치환기는 그들 자신이 임의로 치환될 수 있다.
달리 명시하지 않으면, 만족되지 않은 원자가를 갖는 임의의 헤테로원자는 원자가를 만족하기에 충분한 수소 원자를 갖고 있는 것으로 가정된다.
동위원소 표지된 화합물도 또한 본 발명의 범위 내에 있다. 본원에서 사용된 바와 같이, "동위원소 표지된 화합물"은 하나 이상의 원자가 자연에서 일반적으로 발견되는 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해 치환되어 있는, 본원에서 각기 기술된 바와 같은 약제학적 염 및 이의 프로드러그를 포함하는 본원에 개시된 화합물을 의미한다. 본원에 개시된 화합물에 포함될 수 있는 동위원소의 예는 각기 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F, 및 36Cl와 같은 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소 및 염소의 동위원소를 포함한다.
본원에 개시된 화합물을 동위원소 표지화함으로써, 화합물은 약물 및/또는 기질 조직 분포 어세이에 유용할 수 있다. 삼중 수소(3H) 및 탄소-14(14C) 표지된 화합물은 제조 및 검출성이 용이하기 때문에 특히 바람직하다. 또한, 중수소(2H)와 같은 더 무거운 동위원소로의 치환은 예를 들어 생체내 반감기 증가 또는 투여량 요건 감소인 더 큰 대사 안정성으로부터 발생하는 특정한 치료적 이점을 제공하며, 따라서 일부 상황에서 바람직할 수 있다. 약제학적 염, 에스테르, 및 이의 프로드러그를 포함하는 본원에 개시된 동위원소 표지된 화합물은 당업계에 공지된 임의의 수단에 의해 제조될 수 있다.
또한, 중수소와 같은 더 무거운 동위원소로의 일반적으로 풍부한 수소(1H)의 치환은 특정 치료 이점, 예컨대 개선된 흡수, 분포, 대사 및/또는 배출(ADME) 성질로부터 결과로 얻어지는 것을 제공할 수 있으며, 이는 개선된 효능, 안정성, 및/또는 내성을 갖는 약물을 생성한다. 이점은 또한 일반적으로 풍부한 12C를 13C으로 대치환해서도 수득될 수 있다. WO2007/005643, WO2007/005644, WO2007/016361, 및 WO2007/016431을 참조할 수 있다.
용어 "수소"는 경수소 및 중수소를 포함하는 모든 수소 동위 원소를 의미한다. 주어진 조성물에서, 수소 분자는, 달리 명시되지 않는 한, 모든 경수소, 모든 중수소 또는 둘 모두의 혼합물일 수 있다.
본원에 개시된 화합물의 입체 이성질체(예컨대, cis 및 trans 이성질체) 및 모든 광학 이성질체(예컨대, R 및 S 거울상 이성질체), 뿐만 아니라 라세미, 부분입체 이성질체 및 이러한 이성질체의 기타 혼합물은 본 발명의 범위 내에 있다.
본원에 개시된 화합물, 염, 에스테르, 프로드러그, 수화물, 및 용매화물은 엔올 및 이민 형태, 및 케토 및 엔아민 형태를 포함하는 여러 호변 이성질체 형태 및 기하 이성질체 및 이의 혼합물로 존재할 수 있다. 호변 이성질체는 용액 중에 호변 이성질체 세트의 혼합물로서 존재한다. 고체 형태에서, 일반적으로 하나의 호변 이성질체가 우세하다. 하나의 호변 이성질체가 기술될지라도, 모든 호변 이성질체는 본 발명의 범위 내에 있다.
회전장애 이성질체도 또한 본 발명의 범위 내에 있다. 회전장애 이성질체는 회전으로 제한된 이성질체로 분리될 수 있는 화합물을 의미한다.
본 발명의 화합물은, 그의 제조 이후, 바람직하게는 단리 및 정제되어 95% 이상의 중량을 함유하는 조성을 수득하게 되고("실질적으로 순수"), 이어서 그것은 본원에서 기술된 바와 같이 사용되거나 또는 제제화된다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 99% 초과의 순도이다.
본 발명의 화합물의 용매화물도 또한 본원에서 고려된다. 본 발명의 화합물의 용매화물은 예를 들어, 수화물을 포함한다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 화합물 뿐만 아니라 그러한 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 및 포유동물에서 간에서의 과도한 지방 축적으로부터 결과로 야기되는 질환 및 장애, 예컨대 단순 지방증 및 NASH를 포함하는 NAFLD의 치료 및 예방에서의 그의 용도를 제공한다.
구체적으로, 본 발명은 본 발명의 임의의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 에스테르 또는 프로드러그, 및 약제학적으로 허용 가능한 부형제, 담체 또는 희석제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 인간을 포함하는 포유동물 대상에서 비알코올성 지방간 질환(NAFLD), 예컨대 NASH 및 지방증을 치료 또는 예방하는 방법으로서, 이러한 치료 또는 예방을 필요로 하는 포유동물 대상에게, 인간을 포함하는 포유동물에서 NAFLD의 치료 또는 예방에 효과적인 본원에서 기술된 본 발명의 임의의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 호변 이성질체, 또는 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 에스테르 또는 프로드러그, 및 약제학적으로 허용 가능한 부형제, 담체 또는 희석제를 포함하는 약제학적 조성물의 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다.
한 특징에서, 본 발명은 NAFLD 또는 NASH 및 가능하게는 이들의 동반 질환을 성공적으로 치료 또는 예방함으로써 다음의 건강상의 이점: 체중 및 BMI 감소; 간 기능의 개선; 및 간 트리글리세리드 함량, 간 지방증, 염증, 섬유증 및 간 손상 중 적어도 하나의 감소 중 하나 이상을 생성하는 방법을 제공한다
일부 실시양태에서, 본 발명은 NASH 및 단순 지방증을 포함하는 NAFLD를 치료적으로 또는 예방적으로 치료하기 위한 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 호변 이성질체, 또는 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 용도에 관한 것이다:
Figure pct00001
식 중, 기호는 하기 의미를 가지며, 각 경우 독립적으로 선택된다:
R1은 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, ORa, SRa, S(=O)2Re, S(=O)2ORe, C(=O)ORd, C(=O)Ra, 또는 C(=O)NRbRc이며;
R2는 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴이고;
R3은 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴이며;
R4, R7, 및 R8은 각기 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, CF3, OCF3, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, ORa, SRa, S(=O)Re, S(=O)2Re, P(=O)2Re, S(=O)2ORe, P(=O)2ORe, NRbRc, NRbS(=O)2Re, NRbP(=O)2Re, S(=O)2NRbRc, P(=O)2NRbRc, C(=O)ORe, C(=O)Ra, C(=O)NRbRc, OC(=O)Ra, OC(=O)NRbRc, NRbC(=O)ORe, NRdC(=O)NRbRc, NRdS(=O)2NRbRc, NRdP(=O)2NRbRc, NRbC(=O)Ra, 또는 NRbP(=O)2Re이며;
R5는 알킬 또는 치환된 알킬, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, 아미노 또는 치환된 아미노이고;
R6은 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, CF3, OCF3, 알킬 또는 치환된 알킬, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, 또는 ORa이며;
Ra는 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 또는 아릴 또는 치환된 아릴이고;
Rb, Rc 및 Rd는 독립적으로 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 또는 아릴 또는 치환된 아릴이거나, 또는 Rb 및 Rc는 이들이 결합되는 N과 함께 임의로 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클을 형성하고;
Re는 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 또는 아릴 또는 치환된 아릴이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 일반적으로 NASH 및 단순 지방증을 포함하는 NAFLD를 치료적으로 또는 예방적으로 치료하기 위한 하기 화학식 II의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 호변 이성질체, 또는 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 용도에 관한 것이다:
Figure pct00002
식 중, 기호는 하기 의미를 가지며, 각 경우 독립적으로 선택된다:
Het는 N, O 및 S로부터 선택된 적어도 하나의 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6원 방향족 고리이며;
R1은 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, ORa, SRa, S(=O)2Re, S(=O)2ORe, C(=O)ORd, C(=O)Ra, 또는 C(=O)NRbRc이고;
R3 및 R10은 각기 독립적으로 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴이며;
R4, R7, 및 R8은 각기 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, CF3, OCF3, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, ORa, SRa, S(=O)Re, S(=O)2Re, P(=O)2Re, S(=O)2ORe, P(=O)2ORe, NRbRc, NRbS(=O)2Re, NRbP(=O)2Re, S(=O)2NRbRc, P(=O)2NRbRc, C(=O)ORe, C(=O)Ra, C(=O)NRbRc, OC(=O)Ra, OC(=O)NRbRc, NRbC(=O)ORe, NRdC(=O)NRbRc, NRdS(=O)2NRbRc, NRdP(=O)2NRbRc, NRbC(=O)Ra, 또는 NRbP(=O)2Re이며;
R5는 알킬 또는 치환된 알킬, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, 아미노 또는 치환된 아미노이고;
R6 및 R9는 각기 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, CF3, OCF3, 알킬 또는 치환된 알킬, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, 또는 ORa이며;
R14 및 R15는 독립적으로 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 또는 아릴 또는 치환된 아릴이거나, 또는 R14 및 R15는 이들이 결합되는 N과 함께 임의로 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클을 형성하고;
Ra는 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 또는 아릴 또는 치환된 아릴이며;
Rb, Rc 및 Rd는 독립적으로 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 또는 아릴 또는 치환된 아릴이거나, 또는 Rb 및 Rc는 이들이 결합되는 N과 함께 임의로 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클을 형성하고;
Re는 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 또는 아릴 또는 치환된 아릴이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 일반적으로 NASH 및 단순 지방증을 포함하는 NAFLD를 치료적으로 또는 예방적으로 치료하기 위한 하기 화학식 III의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 호변 이성질체, 또는 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 용도에 관한 것이다:
Figure pct00003
식 중, 기호는 하기 의미를 가지며, 각 경우 독립적으로 선택된다:
Het는 N, O 및 S로부터 선택된 적어도 하나의 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6원 방향족 고리이며;
R1은 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, ORa, SRa, S(=O)2Re, S(=O)2ORe, C(=O)ORd, C(=O)Ra, 또는 C(=O)NRbRc이고;
R3 및 R10은 각기 독립적으로 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴이며;
R4, R7, 및 R8은 각기 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, CF3, OCF3, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, ORa, SRa, S(=O)Re, S(=O)2Re, P(=O)2Re, S(=O)2ORe, P(=O)2ORe, NRbRc, NRbS(=O)2Re, NRbP(=O)2Re, S(=O)2NRbRc, P(=O)2NRbRc, C(=O)ORe, C(=O)Ra, C(=O)NRbRc, OC(=O)Ra, OC(=O)NRbRc, NRbC(=O)ORe, NRdC(=O)NRbRc, NRdS(=O)2NRbRc, NRdP(=O)2NRbRc, NRbC(=O)Ra, 또는 NRbP(=O)2Re이고;
R5는 알킬 또는 치환된 알킬, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, 아미노 또는 치환된 아미노이며;
R6 및 R9는 각기 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, CF3, OCF3, 알킬 또는 치환된 알킬, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, 또는 ORa이고;
R11은 수소 또는 C1-4 알킬이며;
R12 및 R13은 독립적으로 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 또는 아릴 또는 치환된 아릴이거나, 또는 R12 및 R13은 이들이 결합되는 N과 함께 임의로 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클을 형성하고;
n은 2, 3, 4, 5 및 6으로부터 선택된 정수이며;
Ra는 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 또는 아릴 또는 치환된 아릴이고;
Rb, Rc 및 Rd는 독립적으로 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 또는 아릴 또는 치환된 아릴이거나, 또는 Rb 및 Rc는 이들이 결합되는 N과 함께 임의로 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클을 형성하며;
Re는 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 또는 아릴 또는 치환된 아릴이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 일반적으로 NASH 및 단순 지방증을 포함하는 NAFLD를 치료적으로 또는 예방적으로 치료하기 위한 하기 화학식 IV의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 호변 이성질체, 또는 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 용도에 관한 것이다:
Figure pct00004
식 중, 기호는 하기 의미를 가지며, 각 경우 독립적으로 선택된다:
Het는 N, O 및 S로부터 선택된 적어도 하나의 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6원 방향족 고리이며;
R1은 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, ORa, SRa, S(=O)2Re, S(=O)2ORe, C(=O)ORd, C(=O)Ra, 또는 C(=O)NRbRc이고;
R3 및 R10은 각기 독립적으로 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴이며;
R4, R7, 및 R8은 각기 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, CF3, OCF3, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, ORa, SRa, S(=O)Re, S(=O)2Re, P(=O)2Re, S(=O)2ORe, P(=O)2ORe, NRbRc, NRbS(=O)2Re, NRbP(=O)2Re, S(=O)2NRbRc, P(=O)2NRbRc, C(=O)ORe, C(=O)Ra, C(=O)NRbRc, OC(=O)Ra, OC(=O)NRbRc, NRbC(=O)ORe, NRdC(=O)NRbRc, NRdS(=O)2NRbRc, NRdP(=O)2NRbRc, NRbC(=O)Ra, 또는 NRbP(=O)2Re이고;
R5는 알킬 또는 치환된 알킬, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, 아미노 또는 치환된 아미노이며;
R6 및 R9는 각기 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, CF3, OCF3, 알킬 또는 치환된 알킬, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, 또는 ORa이고;
R14 및 R15는 독립적으로 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 또는 아릴 또는 치환된 아릴이거나, 또는 R14 및 R15는 이들이 결합되는 N과 함께 임의로 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클을 형성하며;
Ra는 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 또는 아릴 또는 치환된 아릴이고;
Rb, Rc 및 Rd는 독립적으로 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 또는 아릴 또는 치환된 아릴이거나, 또는 Rb 및 Rc는 이들이 결합되는 N과 함께 임의로 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클을 형성하며;
Re는 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 또는 아릴 또는 치환된 아릴이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 일반적으로 NASH 및 단순 지방증을 포함하는 NAFLD를 치료적으로 또는 예방적으로 치료하기 위한 하기 화학식 V의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 호변 이성질체, 또는 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 용도에 관한 것이다:
Figure pct00005
식 중, 기호는 하기 의미를 가지며, 각 경우 독립적으로 선택된다:
R1은 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, ORa, SRa, S(=O)2Re, S(=O)2ORe, C(=O)ORd, C(=O)Ra, 또는 C(=O)NRbRc이며;
R3 및 R10은 각기 독립적으로 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴이고;
R4, R7, 및 R8은 각기 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, CF3, OCF3, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, ORa, SRa, S(=O)Re, S(=O)2Re, P(=O)2Re, S(=O)2ORe, P(=O)2ORe, NRbRc, NRbS(=O)2Re, NRbP(=O)2Re, S(=O)2NRbRc, P(=O)2NRbRc, C(=O)ORe, C(=O)Ra, C(=O)NRbRc, OC(=O)Ra, OC(=O)NRbRc, NRbC(=O)ORe, NRdC(=O)NRbRc, NRdS(=O)2NRbRc, NRdP(=O)2NRbRc, NRbC(=O)Ra, 또는 NRbP(=O)2Re이며;
R5는 치환된 알킬, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, 아미노 또는 치환된 아미노이고;
R6 및 R9는 각기 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, CF3, OCF3, 알킬 또는 치환된 알킬, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, 또는 ORa이며;
R11은 수소 또는 C1-4 알킬이고;
R12 및 R13은 독립적으로 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 또는 아릴 또는 치환된 아릴이거나, 또는 R12 및 R13은 이들이 결합되는 N과 함께 임의로 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클을 형성하며;
n은 2, 3, 4, 5 및 6으로부터 선택된 정수이고;
Ra는 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 또는 아릴 또는 치환된 아릴이며;
Rb, Rc 및 Rd는 독립적으로 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 또는 아릴 또는 치환된 아릴이거나, 또는 Rb 및 Rc는 이들이 결합되는 N과 함께 임의로 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클을 형성하고;
Re는 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 또는 아릴 또는 치환된 아릴이다.
다양한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 8가지 화합물 중 하나이다:
Figure pct00006
Figure pct00007
제1항. 일부 실시양태에서, 본 발명은 일반적으로 NASH 및 단순 지방증을 포함하는 NAFLD를 치료적으로 또는 예방적으로 치료하기 위한 하기 화학식 VI의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 호변 이성질체, 또는 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 용도에 관한 것이다:
Figure pct00008
식 중,
R1은 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, ORa, SRa, S(=O)2Re, S(=O)2ORe, C(=O)ORd, C(=O)Ra, 또는 C(=O)NRbRc이며;
R2는 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴이고;
R3은 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, 할로겐, -ORa, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -NRaRb, 또는 S(O)2NRaRb이며;
R4, R5, R6, 및 R7은 각기 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 트리할로메틸, OCF3, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, ORa, SRa, S(=O)Re, S(=O)2Re, P(=O)2Re, S(=O)2ORe, P(=O)2ORe, NRbRc, NRbS(=O)2Re, NRbP(=O)2Re, S(=O)2NRbRc, P(=O)2NRbRc, C(=O)ORe, C(=O)Ra, C(=O)NRbRc, OC(=O)Ra, OC(=O)NRbRc, NRbC(=O)ORe, NRdC(=O)NRbRc, NRdS(=O)2NRbRc, NRdP(=O)2NRbRc, NRbC(=O)Ra, 또는 NRbP(=O)2Re이며;
T는 O, S 또는 Ra이고;
U, V, 및 W는 각기 독립적으로 탄소, N, O, 또는 S이며;
X, Y, Z 및 A는 각기 독립적으로 탄소 또는 N이고, 단 X, Y, Z 및 A가 존재하는 고리는 방향족이며;
단
R4, R5, R6, 및 R7 중의 하나는 치환된 헤테로사이클 또는 치환된 아릴이며,
R4, R5, R6, 또는 R7은, X, Y, Z 또는 A가 각기 헤테로원자인 경우, 부재이고;
R4, R5, R6, 및 R7에서의 치환된 헤테로사이클 및 치환된 아릴은 하기 화학식의 기이다:
Figure pct00009
식 중,
Q-2는 헤테로사이클, C(=O)NRbRc 또는 아릴이며;
Rn ', Rn " 및 Rn "'은 각기 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 트리할로메틸, OCF3, 알킬 또는 치환된 알킬, ORa, SRa, C(=O)Ra, C(=O)ORa, NH2, S(O)2NH2, NRbRc, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 또는 아릴 또는 치환된 아릴이며;
Ra는 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 또는 아릴 또는 치환된 아릴이고;
Rb, Rc 및 Rd는 독립적으로 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 또는 아릴 또는 치환된 아릴이거나, 또는 Rb 및 Rc는 이들이 결합되는 N과 함께 임의로 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클을 형성하며;
Re는 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 또는 아릴 또는 치환된 아릴이다.
제2항. 제1항에 있어서, T는 O 또는 S인 화합물:
Figure pct00010
제3항. 제2항에 있어서, T는 O인 화합물:
Figure pct00011
제4항. 제2항에 있어서, V는 탄소인 화합물:
Figure pct00012
제5항. 제2항에 있어서, W는 N인 화합물:
Figure pct00013
제6항. 제5항에 있어서, T는 O이고, W는 N인 화합물:
Figure pct00014
제7항. 제4항에 있어서, T는 O이고, V는 탄소인 화합물:
Figure pct00015
제8항. 제1항에 있어서, U는 탄소이며, V는 탄소이고, W는 N이며, T는 O인 화합물:
Figure pct00016
제9항. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 X, Y, Z 및 A는 탄소인 화합물.
제10항. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 수소인 화합물.
제11항. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 하기 화학식의 기인 화합물:
Figure pct00017
식 중,
Q-1은 헤테로사이클 또는 아릴이며;
R2', R2", R2"', 및 R2"''는 각기 독립적으로 부재, 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 트리할로메틸, OCF3, 알킬 또는 치환된 알킬, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, 또는 ORa, NRbRc, NRbS(=O)2Re, NRbP(=O)2Re, S(=O)2NRbRc, P(=O)2NRbRc, C(=O)ORe, C(=O)Ra, C(=O)NRbRc, OC(=O)Ra, OC(=O)NRbRc, NRbC(=O)ORe, NRdC(=O)NRbRc, NRdS(=O)2NRbRc, NRdP(=O)2NRbRc, NRbC(=O)Ra, 또는 NRbP(=O)2Re이다.
제12항. 제10항 또는 제11항에 있어서, X, Y, Z 및 A 중의 적어도 하나는 헤테로원자인 화합물.
제13항. 제10항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, Q-1은 헤테로아릴인 화합물.
제13'항. 제10항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, Q-1은 페닐인 화합물.
제14항. 제13항에 있어서, Q-1은 피롤, 푸란, 티오펜, 피리딘, 피리미딘, 피라진, 피리다진, 이미다졸, 인돌, 피롤로피리디논, 피리돈, 피롤리딘, 피리디논, 피페리딘, 및 피롤로아제피논으로 구성되는 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
제15항. 제14항에 있어서, Q-1은 피롤, 푸란, 티오펜, 피리딘, 피리미딘, 피라진, 피리다진, 이미다졸, 인돌, 피롤로피리디논으로 구성되는 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
제16항. 제15항에 있어서, Q-1은 피롤인 화합물.
제17항. 제13항에 있어서, Q-1은 피리돈, 피롤리딘, 피리디논, 또는 피페리딘인 화합물.
제18항. 제17항에 있어서, Q-1은 피리돈 또는 피리디논인 화합물.
제19항. 제11항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서,
R2', R2", R2"', 및 R2"''는 독립적으로 부재, 수소, 알킬, 치환된 알킬, 치환된 헤테로사이클, 치환된 아릴, C(=O)ORe, 또는 C(=O)NRbRc이고, 여기서
Rb 및 Rc는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 치환된 헤테로사이클이거나, 또는 Rb 및 Rc는 이들이 결합되는 N과 함께 임의로 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클을 형성하고,
Re는 수소인 화합물.
제20항. 제19항에 있어서, R2', R2", R2"', 및 R2"" 중의 하나는 C(=O)NRbRc이며, 여기서
Rb는 수소이고,
Rc는 NRbnRcn으로 치환된 알킬(여기서, Rbn 및 Rcn은 알킬이거나, 또는 Rbn 및 Rcn은 이들이 결합되는 N과 함께 임의로 치환된 헤테로사이클을 형성한다(상기 헤테로사이클은 피페리딘 또는 모르폴린이다))이거나, 또는 Rb 및 Rc는 이들이 결합되는 N과 함께 임의로 치환된 헤테로사이클을 형성하고(상기 헤테로사이클은 피페리딘 또는 모르폴린이다)이고,
R2', R2", R2"', 및 R2"" 중 2개는 독립적으로 알킬이고,
나머지는 수소인 화합물.
제21항. 제20항에 있어서, R2', R2", R2"', 및 R2"" 중의 하나는 C(=O)NRbRc이고, 여기서
NRbRc는 2-(디-에틸아미노)에틸 아미노, 2-피롤리디노 에틸 아미노, 4-메틸피페라지닐, 또는 모르폴리노인 화합물.
제21'항. 제16항에 있어서, Q-1은 피롤이며, R2', R2", R2"', 및 R2"" 중 하나는 부재이고, R2', R2", R2"', 및 R2"" 중 2개는 알킬(예컨대, 메틸)이고, R2', R2", R2"', 및 R2"" 중 하나는 C(=O)NRbRc인 화합물.
제21"항. 제21'항에 있어서, Rb는 수소이며,
Rc는 NRbnRcn으로 치환된 알킬(여기서, Rbn 및 Rcn은 알킬이거나, 또는 Rbn 및 Rcn은 이들이 결합되는 N과 함께 임의로 치환된 헤테로사이클을 형성한다(상기 헤테로사이클은 피페리딘 또는 모르폴린이다))인 화합물.
제21"'항. 제21"항에 있어서, NRbRc는 2-(디-에틸아미노)에틸 아미노, 또는 2-피롤리디노 에틸아미노인 화합물.
제21""항. 제21'항에 있어서, Rb 및 Rc는 이들이 결합되는 N과 함께 임의로 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클을 형성하는 것인 화합물.
제21""'항. 제21""항에 있어서, NRbRc는 4-메틸 피페라지닐, 또는 모르폴리노인 화합물.
제22항. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, R4, R5, R6, 및 R7은 각기 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 알킬 또는 치환된 알킬, ORa, NRbRc, C(=O)ORe, C(=O)Ra, C(=O)NRbRc, 또는 하기 화학식의 기인 화합물:
Figure pct00018
.
제23항. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, R4, R5, R6, 및 R7은 각기 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 알킬, ORa, NRbRc, C(=O)ORe, C(=O)Ra, C(=O)NRbRc이고, 여기서
Ra는 수소, 또는 알킬 또는 치환된 알킬이고,
Rb 및 Rc는 독립적으로 수소, 또는 알킬 또는 치환된 알킬이며,
Re는 알킬 또는 치환된 알킬(여기서, 치환된 알킬은 히드록시, 아미노, 니트로, 시아노, 할로겐, 알콕시, 알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 아릴, 시클로알킬, 및 헤테로사이클로 구성되는 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기(들)로 임의로 치환된다)), 및 하기 화학식의 기인 화합물:
Figure pct00019
.
제24항. 제23항에 있어서, R4, R5, R6, 및 R7 중의 하나는 하기 화학식의 기이고, R4, R5, R6, 및 R7 중의 나머지는 각기 독립적으로 수소인 화합물:
Figure pct00020
.
제25항. 제24항에 있어서, Q-2는 피롤, 푸란, 티오펜, 이미다졸, 피라졸, 옥사졸, 이속사졸, 티아졸, 이소티아졸, 트리아졸, 티아디아졸, 옥사디아졸, 피롤리딘, 피페리딘, 아제판, 테트라히드로푸란, 옥산, 옥세판, 인돌, 인돌리논, 인다졸, 벤조티아졸, 퀴놀린, 퀴나졸린, 퀴녹살린, 이미다조피리딘, 이미다조피리다진, 피라졸로피리딘, 피라졸로피리미딘, 프탈라지논, 및 페닐로 구성되는 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
제26항. 제25항에 있어서, Q-2는 피롤, 푸란, 티오펜, 이미다졸, 피라졸, 옥사졸, 이속사졸, 티아졸, 이소티아졸, 트리아졸, 티아디아졸, 옥사디아졸, 피롤리딘, 피페리딘, 아제판, 테트라히드로푸란, 옥산, 옥세판, 인돌, 인돌리논, 인다졸, 벤조티아졸, 퀴놀린, 퀴나졸린, 퀴녹살린, 이미다조피리딘, 이미다조피리다진, 피라졸로피리딘, 피라졸로피리미딘, 및 프탈라지논으로 구성되는 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
제27항. 제26항에 있어서, Q-2는 티오펜, 이미다졸, 옥사졸, 티아졸, 티아디아졸, 피페리딘, 및 피라졸로 구성되는 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
제27'항. 제26항에 있어서, Q-2는 인돌, 인돌리논, 인다졸, 벤조티아졸, 퀴놀린, 퀴나졸린, 퀴녹살린, 이미다조피리딘, 이미다조피리다진, 피라졸로피리딘, 피라졸로피리미딘, 및 프탈라지논으로 구성되는 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
제28항. 제27항에 있어서, Q-2는 티아졸인 화합물.
제29항. 제27항에 있어서, Q-2는 이미다졸인 화합물.
제30항. 제27항에 있어서, Q-2는 피페리딘인 화합물.
제31항. 제27항에 있어서, Q-2는 피라졸인 화합물.
제32항. 제22항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, Rn '는 피롤리디닐, 피페리디닐, 아제파닐, 테트라히드로푸라닐, 옥사닐, 옥세파닐, 피라닐, 페닐, 티오페닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 또는 피리딜(여기서, 상기 피페리디닐, 피라닐, 페닐, 티오페닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 및 피리딜은 할로겐, 시아노, 니트로, 알킬 또는 치환된 알킬, ORa, NRbRc, C(=O)ORe, C(=O)Ra, 또는 C(=O)NRbRc(여기서, Ra는 수소, 또는 알킬 또는 치환된 알킬이며, Rb 및 Rc는 독립적으로 수소, 또는 알킬 또는 치환된 알킬이고, Re는 알킬 또는 치환된 알킬이다(여기서, 치환된 알킬은 히드록시, 아미노, 니트로, 시아노, 할로겐, 알콕시, 알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 아릴, 시클로알킬, 및 헤테로사이클로 구성되는 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기(들)로 임의로 치환된다))로 임의로 치환된다)이며,
Rn " 및 Rn "'은 독립적으로 수소, 또는 알킬 또는 치환된 알킬(여기서, 치환된 알킬은 히드록시, 아미노, 니트로, 시아노, 할로겐, 알콕시, 알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 아릴, 시클로알킬, 및 헤테로사이클로 구성되는 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기(들)로 임의로 치환된다)인 화합물.
제32'항. 제22항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, Rn ', Rn " 및 Rn "'는 독립적으로 수소, 알킬, 또는 메톡시인 화합물.
제32''항. 제22항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, Rn ', Rn " 및 Rn "'는 각기 수소인 화합물.
제33항. 제32항에 있어서, Rn '는 피롤리디닐, 피페리디닐, 테트라히드로푸라닐, 피라닐, 페닐, 피라지닐, 피리미디닐, 또는 피리딜(상기 피페리디닐, 피라닐, 페닐, 피라지닐, 피리미디닐, 및 피리딜은 할로겐, 시아노, 알킬 또는 치환된 알킬, ORa, 또는 C(=O)ORe(여기서, Ra는 수소, 또는 알킬 또는 치환된 알킬이며, Re는 알킬 또는 치환된 알킬이다(여기서, 치환된 알킬은 히드록시, 아미노, 니트로, 시아노, 할로겐, 알콕시, 알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 아릴, 시클로알킬, 및 헤테로사이클로 구성되는 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기(들)로 임의로 치환된다))로 임의로 치환된다)이며,
Rn " 및 Rn "'은 독립적으로 수소, 알킬, 또는 아미노인 화합물.
제33'항. 제32항에 있어서, Rn '는 페닐 또는 치환된 페닐이며, Rn " 및 Rn "'는 독립적으로 수소, 또는 알킬, 또는 아미노인 화합물.
제34항. 제33항에 있어서, Rn " 및 Rn "'는 독립적으로 수소 또는 알킬인 화합물.
제35항. 제32항 또는 제33항에 있어서, Q-2는 하기 화학식들의 기로 구성되는 군으로부터 선택되는 것인 화합물:
Figure pct00021
.
제36항. 제32항 또는 제33항에 있어서, Q-2는 하기 화학식의 기로 구성되는 군으로부터 선택되는 것인 화합물:
Figure pct00022
제37항. 제1항에 있어서, 하기 화학식들의 화합물로 구성되는 군으로부터 선택된 화합물:
Figure pct00023
.
일부 실시양태에서, 본 발명은 일반적으로 NASH 및 단순 지방증을 포함하는 NAFLD를 치료적으로 또는 예방적으로 치료하기 위한 하기 화학식 VII의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 호변 이성질체, 또는 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 용도에 관한 것이다:
Figure pct00024
식 중,
R1은 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, ORa, SRa, S(=O)2Re, S(=O)2ORe, C(=O)ORd, C(=O)Ra, 또는 C(=O)NRbRc이며;
R3은 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, 할로겐, -ORa, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -NRaRb, 또는 S(O)2NRaRb이고;
R4, R6, 및 R7은 각기 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 트리할로메틸, OCF3, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, ORa, SRa, S(=O)Re, S(=O)2Re, P(=O)2Re, S(=O)2ORe, P(=O)2ORe, NRbRc, NRbS(=O)2Re, NRbP(=O)2Re, S(=O)2NRbRc, P(=O)2NRbRc, C(=O)ORe, C(=O)Ra, C(=O)NRbRc, OC(=O)Ra, OC(=O)NRbRc, NRbC(=O)ORe, NRdC(=O)NRbRc, NRdS(=O)2NRbRc, NRdP(=O)2NRbRc, NRbC(=O)Ra, 또는 NRbP(=O)2Re이며;
X, Z 및 A는 각기 독립적으로 탄소 또는 N이고, 단 X, Z 및 A가 존재하는 고리는 방향족이고;
Q-1 및 Q-2는 독립적으로 헤테로사이클, C(=O)NRbRc 또는 아릴이며;
R2', R2", R2"' 및 R2""는 각기 독립적으로 부재, 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 트리할로메틸, OCF3, 알킬 또는 치환된 알킬, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, 또는 ORa, NRbRc, NRbS(=O)2Re, NRbP(=O)2Re, S(=O)2NRbRc, P(=O)2NRbRc, C(=O)ORe, C(=O)Ra, C(=O)NRbRc, OC(=O)Ra, OC(=O)NRbRc, NRbC(=O)ORe, NRdC(=O)NRbRc, NRdS(=O)2NRbRc, NRdP(=O)2NRbRc, NRbC(=O)Ra, 또는 NRbP(=O)2Re이고,
R5', R5" 및 R5"'는 각기 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, CF3, OCF3, 알킬 또는 치환된 알킬, ORa, SRa, C(=O)Ra, C(=O)ORa, NH2, S(O)2NH2, NRbRc, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 또는 아릴 또는 치환된 아릴이며;
여기서
Ra는 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 또는 아릴 또는 치환된 아릴이고;
Rb, Rc 및 Rd는 독립적으로 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 또는 아릴 또는 치환된 아릴이거나, 또는 Rb 및 Rc는 이들이 결합되는 N과 함께 임의로 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클을 형성하며;
Re는 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 또는 아릴 또는 치환된 아릴이다.
일부 실시양태에서, 화학식(VII)의 화합물에서 각각의 X, Z 및 A는 탄소이다. 일부 실시양태에서, 화학식(VII)의 화합물에서 X, Z 및 A 중 하나는 헤테로원자이다.
일부 실시양태에서, 화학식(VII)의 화합물은 하기 화학식(VII-a)을 갖는다:
Figure pct00025
식 중, R1, R2', R2", R2"', R2"", R3, R4, R5', R5", R5'", R6, R7, X, Q-l, 및 Q-2는 상기 정의와 동일하다
일부 실시양태에서, 화학식(VII)의 화합물은 하기 화학식(VII-b)을 갖는다:
Figure pct00026
식 중,
R2', R2", R2"'는 각기 독립적으로 부재, 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 트리할로메틸, OCF3, 알킬 또는 치환된 알킬, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, 또는 ORa, NRbRc, NRbS(=O)2Re, NRbP(=O)2Re, S(=O)2NRbRc, P(=O)2NRbRc, C(=O)ORe, C(=O)Ra, C(=O)NRbRc, OC(=O)Ra, OC(=O)NRbRc, NRbC(=O)ORe, NRdC(=O)NRbRc, NRdS(=O)2NRbRc, NRdP(=O)2NRbRc, NRbC(=O)Ra, 또는 NRbP(=O)2Re이며;
R2""는 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, ORa, SRa, S(=O)2Re, S(=O)2ORe, C(=O)ORd, C(=O)Ra, C(=O)NRbRc이고,
R1, R3, R4, R5', R5", R5'", R6, R7, X, 및 Q-2는 상기 정의와 동일하다.
일부 실시양태에서, 화학식(VII-b)의 화합물에서, X는 C이다. 일부 실시양태에서, 화학식(VII-b)의 화합물에서 X는 N이다. 일부 실시양태에서, 화학식(VII-b)의 화합물에서 R2""는 H이다. 일부 실시양태에서, 화학식(VII-b)의 화합물에서 R2" 및 R2"'는 각기 독립적으로 수소이다. 일부 실시양태에서, 화학식(VII-b)의 화합물에서 R2" 및 R2"'는 각기 독립적으로 메틸이다.
일부 실시양태에서, 화학식(VII)의 화합물은 하기 화학식(VII-c)을 갖는다:
Figure pct00027
식 중,
R1, R2', R2", R2"', R2"", R3, R4, R5', R5", R6, R7, X, 및 Q-1은 상기 정의와 동일하다.
일부 실시양태에서, 화학식(VII)의 화합물은 하기 화학식(VII-d)을 갖는다:
Figure pct00028
식 중,
X는 C 또는 N이며,
R2', R2", R2"'는 각기 독립적으로 부재, 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 트리할로메틸, OCF3, 알킬 또는 치환된 알킬, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, 또는 ORa, NRbRc, NRbS(=O)2Re, NRbP(=O)2Re, S(=O)2NRbRc, P(=O)2NRbRc, C(=O)ORe, C(=O)Ra, C(=O)NRbRc, OC(=O)Ra, OC(=O)NRbRc, NRbC(=O)ORe, NRdC(=O)NRbRc, NRdS(=O)2NRbRc, NRdP(=O)2NRbRc, NRbC(=O)Ra, 또는 NRbP(=O)2Re이고,
R2""는 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, ORa, SRa, S(=O)2Re, S(=O)2ORe, C(=O)ORd, C(=O)Ra, C(=O)NRbRc이며,
R1, R3, R4, R5', R5", R6, 및 R7은 상기 정의와 동일하다.
일부 실시양태에서, 화학식(VII)의 화합물은 하기 화학식(VII-e)을 갖는다:
Figure pct00029
식 중,
Z은 C 또는 N이며,
R1, R2', R2", R2"', R2"", R3, R4, R5', R5", R5'", R6, R7, Q-l, 및 Q-2는 상기 정의와 동일하다.
일부 실시양태에서, 화학식(VII)의 화합물은 하기 화학식(VII-f)을 갖는다:
Figure pct00030
식 중,
Z은 C 또는 N이며,
R2', R2", R2"'는 각기 독립적으로 부재, 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 트리할로메틸, OCF3, 알킬 또는 치환된 알킬, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, 또는 ORa, NRbRc, NRbS(=O)2Re, NRbP(=O)2Re, S(=O)2NRbRc, P(=O)2NRbRc, C(=O)ORe, C(=O)Ra, C(=O)NRbRc, OC(=O)Ra, OC(=O)NRbRc, NRbC(=O)ORe, NRdC(=O)NRbRc, NRdS(=O)2NRbRc, NRdP(=O)2NRbRc, NRbC(=O)Ra, 또는 NRbP(=O)2Re이고,
R2""는 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, ORa, SRa, S(=O)2Re, S(=O)2ORe, C(=O)ORd, C(=O)Ra, C(=O)NRbRc이며,
R1, R3, R4, R5', R5", R5'", R6, R7, 및 Q-2는 상기 정의와 동일하다.
일부 실시양태에서, 화학식(VII-f)의 화합물에서 Z는 C이다. 일부 실시양태에서, 화학식(VII-f)의 화합물에서 Z는 N이다. 일부 실시양태에서, 화학식(VII-f)의 화합물에서 R2""는 H이다. 일부 실시양태에서, 화학식(VII-f)의 화합물에서 R2" 및 R2"'는 각기 독립적으로 수소이다. 일부 실시양태에서, 화학식(VII-f)의 화합물에서 R2" 및 R2"'는 각기 독립적으로 메틸이다.
일부 실시양태에서, 화학식(VII)의 화합물은 하기 화학식(VII-g)을 갖는다:
Figure pct00031
식 중,
Z은 C 또는 N이고,
R1, R2', R2", R2"', R2"", R3, R4, R5', R5", R6, R7, 및 Q-1은 상기 정의와 동일하다.
일부 실시양태에서, 화학식(VII)의 화합물은 하기 화학식(VII-h)을 갖는다:
Figure pct00032
식 중,
Z은 C 또는 N이며,
R2', R2", R2"'는 각기 독립적으로 부재, 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 트리할로메틸, OCF3, 알킬 또는 치환된 알킬, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, 또는 ORa, NRbRc, NRbS(=O)2Re, NRbP(=O)2Re, S(=O)2NRbRc, P(=O)2NRbRc, C(=O)ORe, C(=O)Ra, C(=O)NRbRc, OC(=O)Ra, OC(=O)NRbRc, NRbC(=O)ORe, NRdC(=O)NRbRc, NRdS(=O)2NRbRc, NRdP(=O)2NRbRc, NRbC(=O)Ra, 또는 NRbP(=O)2Re이고,
R2""는 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, ORa, SRa, S(=O)2Re, S(=O)2ORe, C(=O)ORd, C(=O)Ra, C(=O)NRbRc이며,
R1, R3, R4, R5', R5", R6, 및 R7은 상기 정의와 동일하다.
일부 실시양태에서, 화학식(VII)의 화합물은 하기 화학식(VII-i)을 갖는다:
Figure pct00033
식 중,
A는 C 또는 N이며,
R1, R2', R2", R2"', R2"", R3, R4, R5', R5", R5'", R6, R7, Q-l, 및 Q-2는 상기 정의와 동일하다.
일부 실시양태에서, 화학식(VII)의 화합물은 하기 화학식(VII-j)을 갖는다:
Figure pct00034
식 중,
A는 C 또는 N이며,
R2', R2", R2"'는 각기 독립적으로 부재, 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 트리할로메틸, OCF3, 알킬 또는 치환된 알킬, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, 또는 ORa, NRbRc, NRbS(=O)2Re, NRbP(=O)2Re, S(=O)2NRbRc, P(=O)2NRbRc, C(=O)ORe, C(=O)Ra, C(=O)NRbRc, OC(=O)Ra, OC(=O)NRbRc, NRbC(=O)ORe, NRdC(=O)NRbRc, NRdS(=O)2NRbRc, NRdP(=O)2NRbRc, NRbC(=O)Ra, 또는 NRbP(=O)2Re이고,
R2""는 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, ORa, SRa, S(=O)2Re, S(=O)2ORe, C(=O)ORd, C(=O)Ra, C(=O)NRbRc이며,
R1, R3, R4, R5', R5", R5'", R6, R7, 및 Q-2는 상기 정의와 동일하다.
일부 실시양태에서, 화학식(VII-j)의 화합물에서 A는 C이다. 일부 실시양태에서, 화학식(VII-j)의 화합물에서 A는 N이다. 일부 실시양태에서, 화학식(VII-j)의 화합물에서 R2""는 H이다. 일부 실시양태에서, 화학식(VII-j)의 화합물에서 R2" 및 R2"'는 각기 독립적으로 수소이다. 일부 실시양태에서, 화학식(VII-j)의 화합물에서 R2" 및 R2"'는 각기 독립적으로 메틸이다.
일부 실시양태에서, 화학식(VII)의 화합물은 하기 화학식(VII-k)을 갖는다:
Figure pct00035
식 중,
A는 C 또는 N이며,
R1, R2', R2", R2"', R2"", R3, R4, R5', R5", R6, R7, 및 Q-1은 상기 정의와 동일하다.
일부 실시양태에서, 화학식(VII)의 화합물은 하기 화학식(VII-l)을 갖는다:
Figure pct00036
식 중,
A는 C 또는 N이며,
R2', R2", R2"'는 각기 독립적으로 부재, 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 트리할로메틸, OCF3, 알킬 또는 치환된 알킬, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, 또는 ORa, NRbRc, NRbS(=O)2Re, NRbP(=O)2Re, S(=O)2NRbRc, P(=O)2NRbRc, C(=O)ORe, C(=O)Ra, C(=O)NRbRc, OC(=O)Ra, OC(=O)NRbRc, NRbC(=O)ORe, NRdC(=O)NRbRc, NRdS(=O)2NRbRc, NRdP(=O)2NRbRc, NRbC(=O)Ra, 또는 NRbP(=O)2Re이고,
R2""는 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, ORa, SRa, S(=O)2Re, S(=O)2ORe, C(=O)ORd, C(=O)Ra, C(=O)NRbRc이며,
R1, R3, R4, R5', R5", R6, 및 R7은 상기 정의와 동일하다.
일부 실시양태에서, 화학식(VII)의 화합물은 하기 화학식(VII-m)을 갖는다.
Figure pct00037
식 중,
R1, R2', R2", R2"', R2"", R3, R4, R5', R5", R5'", R6, 및 R7은 상기 정의와 동일하다.
일부 실시양태에서, 화학식(VII)의 화합물은 하기 화학식(VII-n)을 갖는다:
Figure pct00038
식 중,
R1, R2', R2", R2"', R2"", R3, R4, R5', R5", R5'", R6, 및 R7은 상기 정의와 동일하다.
일부 실시양태에서, 화학식(VII)의 화합물은 하기 화학식(VII-o)을 갖는다:
Figure pct00039
식 중,
R1, R2', R2", R2"', R2"", R3, R4, R5', R5", R5'", R6, 및 R7은 상기 정의와 동일하다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 일반적으로 NASH 및 단순 지방증을 포함하는 NAFLD를 치료적으로 또는 예방적으로 치료하기 위한 하기 화학식 VIII의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 호변 이성질체, 또는 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 용도에 관한 것이다:
Figure pct00040
식 중,
R1은 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, ORa, SRa, S(=O)2Re, S(=O)2ORe, C(=O)ORd, C(=O)Ra, 또는 C(=O)NRbRc이며;
R3은 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, 할로겐, -ORa, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -NRaRb, 또는 S(O)2NRaRb이고;
R4, R5, 및 R7은 각기 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 트리할로메틸, OCF3, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, ORa, SRa, S(=O)Re, S(=O)2Re, P(=O)2Re, S(=O)2ORe, P(=O)2ORe, NRbRc, NRbS(=O)2Re, NRbP(=O)2Re, S(=O)2NRbRc, P(=O)2NRbRc, C(=O)ORe, C(=O)Ra, C(=O)NRbRc, OC(=O)Ra, OC(=O)NRbRc, NRbC(=O)ORe, NRdC(=O)NRbRc, NRdS(=O)2NRbRc, NRdP(=O)2NRbRc, NRbC(=O)Ra, 또는 NRbP(=O)2Re이며;
X, Y, 및 A는 각기 독립적으로 탄소 또는 N이며, 단 X, Y, 및 A가 존재하는 고리는 방향족이고;
Q-1 및 Q-2는 각기 독립적으로 헤테로사이클, C(=O)NRbRc 또는 아릴이며;
R2', R2", R2"' 및 R2""는 각기 독립적으로 부재, 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 트리할로메틸, OCF3, 알킬 또는 치환된 알킬, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, 또는 ORa, NRbRc, NRbS(=O)2Re, NRbP(=O)2Re, S(=O)2NRbRc, P(=O)2NRbRc, C(=O)ORe, C(=O)Ra, C(=O)NRbRc, OC(=O)Ra, OC(=O)NRbRc, NRbC(=O)ORe, NRdC(=O)NRbRc, NRdS(=O)2NRbRc, NRdP(=O)2NRbRc, NRbC(=O)Ra, 또는 NRbP(=O)2Re이고;
R6', R6" 및 R6"'은 각기 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 트리할로메틸, OCF3, 알킬 또는 치환된 알킬, ORa, SRa, C(=O)Ra, C(=O)ORa, NH2, S(O)2NH2, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 또는 아릴 또는 치환된 아릴이며;
Ra는 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 또는 아릴 또는 치환된 아릴이며;
Rb, Rc 및 Rd는 독립적으로 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 또는 아릴 또는 치환된 아릴이거나, 또는 Rb 및 Rc는 이들이 결합되는 N과 함께 임의로 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클을 형성하고;
Re는 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 또는 아릴 또는 치환된 아릴이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 일반적으로 NASH 및 단순 지방증을 포함하는 NAFLD를 치료적으로 또는 예방적으로 치료하기 위한 하기 화학식 IX의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 호변 이성질체, 또는 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 용도에 관한 것이다:
Figure pct00041
식 중,
R1은 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, ORa, SRa, S(=O)2Re, S(=O)2ORe, C(=O)ORd, C(=O)Ra, 또는 C(=O)NRbRc이며;
R3은 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, 할로겐, -ORa, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -NRaRb, 또는 S(O)2NRaRb이고;
R4, R5, 및 R6은 각기 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 트리할로메틸, OCF3, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, ORa, SRa, S(=O)Re, S(=O)2Re, P(=O)2Re, S(=O)2ORe, P(=O)2ORe, NRbRc, NRbS(=O)2Re, NRbP(=O)2Re, S(=O)2NRbRc, P(=O)2NRbRc, C(=O)ORe, C(=O)Ra, C(=O)NRbRc, OC(=O)Ra, OC(=O)NRbRc, NRbC(=O)ORe, NRdC(=O)NRbRc, NRdS(=O)2NRbRc, NRdP(=O)2NRbRc, NRbC(=O)Ra, 또는 NRbP(=O)2Re이며;
X, Y, 및 Z은 각기 독립적으로 탄소 또는 N이며, 단 X, Y, 및 Z이 존재하는 고리는 방향족이고;
Q-1 및 Q-2는 각기 독립적으로 헤테로사이클, C(=O)NRbRc 또는 아릴이며;
R2', R2", R2"' 및 R2""는 각기 독립적으로 부재, 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 트리할로메틸, OCF3, 알킬 또는 치환된 알킬, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, 또는 ORa, NRbRc, NRbS(=O)2Re, NRbP(=O)2Re, S(=O)2NRbRc, P(=O)2NRbRc, C(=O)ORe, C(=O)Ra, C(=O)NRbRc, OC(=O)Ra, OC(=O)NRbRc, NRbC(=O)ORe, NRdC(=O)NRbRc, NRdS(=O)2NRbRc, NRdP(=O)2NRbRc, NRbC(=O)Ra, 또는 NRbP(=O)2Re이고,
R7', R7" 및 R7"'은 각기 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 트리할로메틸, OCF3, 알킬 또는 치환된 알킬, ORa, SRa, C(=O)Ra, C(=O)ORa, NH2, S(O)2NH2, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 또는 아릴 또는 치환된 아릴이며;
Ra는 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 또는 아릴 또는 치환된 아릴이고;
Rb, Rc 및 Rd는 독립적으로 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 또는 아릴 또는 치환된 아릴이거나, 또는 Rb 및 Rc는 이들이 결합되는 N과 함께 임의로 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클을 형성하며;
Re는 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 또는 아릴 또는 치환된 아릴이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 일반적으로 NASH 및 단순 지방증을 포함하는 NAFLD를 치료적으로 또는 예방적으로 치료하기 위한 하기 화학식 X의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 호변 이성질체, 또는 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 용도에 관한 것이다:
Figure pct00042
식 중,
R1은 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, ORa, SRa, S(=O)2Re, S(=O)2ORe, C(=O)ORd, C(=O)Ra, 또는 C(=O)NRbRc이며;
R3은 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, 할로겐, -ORa, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -NRaRb, 또는 S(O)2NRaRb이고;
R5, R6, 및 R7은 각기 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 트리할로메틸, OCF3, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, ORa, SRa, S(=O)Re, S(=O)2Re, P(=O)2Re, S(=O)2ORe, P(=O)2ORe, NRbRc, NRbS(=O)2Re, NRbP(=O)2Re, S(=O)2NRbRc, P(=O)2NRbRc, C(=O)ORe, C(=O)Ra, C(=O)NRbRc, OC(=O)Ra, OC(=O)NRbRc, NRbC(=O)ORe, NRdC(=O)NRbRc, NRdS(=O)2NRbRc, NRdP(=O)2NRbRc, NRbC(=O)Ra, 또는 NRbP(=O)2Re이며;
Y, Z 및 A는 각기 독립적으로 탄소 또는 N이고, 단 Y, Z 및 A가 존재하는 고리는 방향족이며;
Q-1 및 Q-2는 각기 독립적으로 헤테로사이클, C(=O)NRbRc 또는 아릴이고;
R2', R2", R2"', 및 R2""는 각기 독립적으로 부재, 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 트리할로메틸, OCF3, 알킬 또는 치환된 알킬, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, 또는 ORa, NRbRc, NRbS(=O)2Re, NRbP(=O)2Re, S(=O)2NRbRc, P(=O)2NRbRc, C(=O)ORe, C(=O)Ra, C(=O)NRbRc, OC(=O)Ra, OC(=O)NRbRc, NRbC(=O)ORe, NRdC(=O)NRbRc, NRdS(=O)2NRbRc, NRdP(=O)2NRbRc, NRbC(=O)Ra, 또는 NRbP(=O)2Re이며,
R4', R4" 및 R4"'는 각기 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 트리할로메틸, OCF3, 알킬 또는 치환된 알킬, ORa, SRa, C(=O)Ra, C(=O)ORa, NH2, S(O)2NH2, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 또는 아릴 또는 치환된 아릴이고;
Ra는 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 또는 아릴 또는 치환된 아릴이며;
Rb, Rc 및 Rd는 독립적으로 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 또는 아릴 또는 치환된 아릴이거나, 또는 Rb 및 Rc는 이들이 결합되는 N과 함께 임의로 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클을 형성하며;
Re는 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 또는 아릴 또는 치환된 아릴이다.
다양한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 15가지 화합물 중 하나이다:
Figure pct00043
Figure pct00044
Figure pct00045
Figure pct00046
합성
본 발명의 화합물을 제조하는 예시적인 방법이 이후 섹션에서 제공되지만, 본 발명은 이것으로 제한하고자 하는 것은 아니다.
본 발명의 화합물을 화학적으로 합성하기 위한 하기의 예시적인 방법에서, 출발 물질 및 반응의 중간체는, 필요한 경우, 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 여과, 증류, 결정화, 크로마토그래피 등을 포함하는 종래의 기술을 이용하여 단리 및 정제될 수 있다.
본 발명의 물질은, 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 물리적 상수 및 스펙트럼 데이터를 포함하는 종래의 수단을 이용하는 것을 특징으로 할 수 있다. 반응은 사용된 시약 및 물질에 적절한 용매 중에서 수행되며 변환이 수행되기에 적당하다. 그의 대표적인 예는, 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 테르라히드로푸란, 디메틸포름아미드, 메탄올, 에탄올, 물, 디메틸포름아미드, 클로로포름, 디클로로메탄, 헥산, 톨루엔, 1,4-디옥산 또는 에틸아세테이트를 포함한다.
명시하지 않는 한, 본원에서 기술된 반응은 약 -78℃ 내지 약 150℃의 온도 범위 하의 대기압에서 수행되었다.
가열을 위해, 시약 및 표적 물질에 따라 임의의 방법이 사용될 수 있다. 그의 대표적인 예는, 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 수조, 유조, 수조, 또는 마이크로파 반응기를 포함한다.
본 발명에서 화학식 VI의 화합물은 하기 제조 방법 I 내지 II, 하기 제조 방법과 유사한 방법, 또는 당업자에게 공지된 합성을 임의로 조합함으로써 공지의 화합물로부터 제조될 수 있다.
제조 방법
화학식 VI의 화합물은 하기 방법에 의해 합성될 수 있다:
Figure pct00047
도식 1
도식에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, T, U, V, W, X, Y, Z, A, Rn ', Rn '', Rn''' 및 Q-2는 VI-1 및 VIII-1에서, R4, R5, R6, 및 R7이
Figure pct00048
가 아니라는 것만 제외하고 상기 화학식 V1에서 정의된 바와 같다. J는 보론산, 보론산 피나콜 에스테르, 트리플루오로 보란, 유기 주석, 아연 할라이드, 마그네슘 할라이드, 유기 실리콘, 및 유기 리튬과 같은 기를 함유하는 금속이다. K는 Cl, Br, I, 및 OTf와 같은 이탈기이다.
제조 방법 I
본 발명의 화합물은 하기 방법을 사용하여 합성할 수 있다.
화학식 VI의 화합물 중에서, 화합물 VI-3 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 하기와 같은 방법으로 제조된다:
Figure pct00049
도식 2
도식에서, 기호는 상기 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다.
화학식 VI-1의 화합물은 전이 금속 촉매(대표적인 예는, 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로라이드, 팔라듐 탄소, 디클로로비스(트리페닐포스핀)니켈(II), 또는 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드를 포함한다), 알칼리 금속 카르보네이트(대표적인 예는, 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 또는 탄산세슘을 포함한다) 또는 기타 알칼리 금속염(수산화나트륨, 수산화칼륨, 나트륨 에톡시드, 나트륨 메톡시드, 나트륨 t-부톡시드, 칼륨 t-부톡시드, 수소화나트륨, 인산나트륨, 인산칼륨.)의 존재 하에 적절한 용매 또는 용매 없이 화학식 VI-2의 화합물과 반응하여 화학식 VI-3의 화합물을 생성할 수 있다.
제조 방법 II
화합물 VI-1은 화합물 VII-2로부터 제조될 수 있다.
Figure pct00050
도식 3
도식에서, 기호는 상기 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다.
화학식 VII-1의 화합물은 염기(대표적인 예는, 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 피롤리딘 및 피페리딘을 포함한다) 또는 산(대표적인 예는, 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 염산, 아세트산, 트리플루오로아세트산을 포함한다)의 존재하에, 적절한 용매 또는 용매 없이 화학식 VII-2의 화합물과 반응하여 화학식 VI-1의 화합물을 생성할 수 있다.
본원에 개시된 약제학적 조성물은 동물 또는 인간에게 사용될 수 있다. 본원에 개시된 화합물은 경구, 구강, 비경구(예컨대, 정맥 내, 근육내 또는 피하), 국소, 직장 또는 비강내 투여를 위한 약제학적 조성물로서 또는 흡입 또는 통기에 의한 투여에 적합한 형태로 제제화될 수 있다. 본원에 개시된 화합물은 또한 당업자에게 공지된 방법에 따라 지속적인 전달을 위해 제제화될 수 있다. 이러한 제제의 예는 미국 특허 제3,119,742호; 제3,492,397호; 제3,538,214호; 제4,060,598호; 및 제4,173,626호에서 확인할 수 있다.
제제는 편리하게 단위 제형으로 존재할 수 있으며, 약학 분야에서 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 단일 제형을 생성하기 위한 담체 물질과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 치료될 포유동물 및 특정 투여 방식에 매우 의존할 것이다. 단일 제형을 생성하기 위한 담체 물질과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 일반적으로 치료 효과를 생성하는 화합물의 양일 것이다. 일반적으로, 100% 중에서, 이 양은 예를 들어, 약 0.1% 내지 약 25% 범위(예컨대, 1%, 2%, 5%, 10%, 15%, 20%)의 활성 성분일 것이다.
경구 투여에 적합한 본 발명의 치료학적 조성물 또는 제제는 활성 성분으로서 본 발명의 화합물을 각기 소정량 함유하는 캡슐제, 카세제, 환제, 정제, 로젠지제(풍미 베이스, 일반적으로 수크로오스 및 아카시아 또는 트라가칸트를 사용함), 산제, 과립제의 형태로, 또는 수성 또는 비수성 액체 중의 액제 또는 현탁제로서, 또는 수중유 또는 유중수 액체 에멀션제로서, 또는 엘릭시르제 또는 시럽제로서, 또는 파스틸제(젤라틴 및 글리세린, 또는 수크로오스 및 아카시아와 같은 불활성 베이스를 사용함)로서 및/또는 함수제(mouth wash) 등의 형태일 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 볼루스제, 연약 또는 페이스트제로서도 투여될 수 있다.
경구 투여(캡슐제, 정제, 환제, 당의정, 산제, 과립제 등)를 위한 본 발명의 고체 제형에서, 본 발명에 따른 알코올 또는 저해제는 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 담체, 예컨대 시트르산나트륨 또는 인산이칼슘, 및/또는 임의의 하기와 혼합된다: 전분, 락토오스, 수크로오스, 글루코오스, 만니톨, 및/또는 규산과 같은 충전제 또는 증량제; 예를 들어, 카르복시메틸셀룰로오스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐 피롤리돈, 수크로오스 및/또는 아카시아와 같은 결합제; 글리세롤과 같은 습윤제; 한천, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 실리케이트, 탄산나트륨, 및 나트륨 전분 글리콜레이트와 같은 붕해제; 파라핀과 같은 용액 지연제; 사차 암모늄 화합물과 같은 흡수 촉진제; 예를 들어, 세틸 알코올, 글리세롤 모노스테아레이트, 및 폴리에틸렌 옥시드-폴리프로필렌 옥시드 공중합체와 같은 습윤제; 카올린 및 벤토나이토 점토와 같은 흡수제; 탈크, 스테아르산 칼슘, 스테아르산 마그네슘, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 라우릴 술페이트, 및 이의 혼합물과 같은 활택제; 및 착색제. 캡슐제, 정제 및 환제의 경우, 약제학적 조성물은 또한 완충제를 포함할 수도 있다. 유사한 유형의 고체 조성물은 또한 락토오스 또는 유당, 뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등으로서 이러한 부형제를 사용한 연질 및 경질 충전된 젤라틴 캡슐제 내에 충전제로서 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물의 경구 투여를 위한 액체 제형은 약제학적으로 허용 가능한 에멀션제, 마이크로에멀션제, 액제, 현탁제, 시럽제 및 엘릭시르제를 포함한다. 활성 성분 이외에, 액체 제형은 예를 들어, 물 또는 기타 용매와 같은 당업계에서 통상적으로 사용되는 불활성 희석제, 가용화제 및 유화제, 예컨대 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 에틸 카르보네이트, 에틸아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 오일류(특히, 면실유, 땅콩유, 옥수수유, 발아유, 올리브유, 캐스터유 및 참깨유), 글리세롤, 테트라히드로푸릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르, 및 이의 혼합물을 함유할 수 있다. 추가로, 시클로덱스트린, 예컨대, 히드록시프로필-.베타.-시클로덱스트린이 화합물을 가용화하는데 사용될 수 있다.
불활성 희석제 이외에, 경구 조성물은 애주번트, 예컨대 습윤제, 유화제 및 현탁화제, 감미제, 향미제, 착색제, 방향제 및 보존제도 또한 포함할 수 있다. 현탁제는, 본 발명에 따른 알코올 또는 저해제 이외에, 현탁화제, 예를 들어, 에톡시화된 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스테르, 미세결정질 셀룰로오스, 알루미늄 메타히드록시드, 벤토나이트, 한천 및 트라가칸트, 및 이의 혼합물을 함유할 수 있다.
직장 또는 질내 투여를 위한 본 발명의 약제학적 조성물의 제제는 하나 이상의 본 발명에 따른 알코올 또는 저해제를, 예를 들어, 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜, 좌약 왁스 또는 살리실레이트를 포함하는 하나 이상의 적합한 비자극성 부형제 또는 담체와 혼합하여 제조될 수 있으며, 이것은 실온에서 고체이지만 체온에서 액체이며, 따라서, 본 발명의 약제학적 활성 제제를 직장 또는 질강에서 용융 및 방출시키는 좌약으로서 존재할 수 있다. 질 투여에 적합한 본 발명의 제제는 또한 당업계에서 적절한 것으로 공지된 이러한 담체를 함유하는 페서리, 탐폰, 크림, 젤, 페이스트, 폼(foam) 또는 스프레이 제제를 포함한다.
본 발명에 따른 알코올 또는 기타 저해제의 국소 또는 경피 투여를 위한 제형은 산제, 스프레이제, 연고제, 페이스트제, 크림제, 로션제, 젤제, 액제, 패치제 및 흡입제를 포함한다. 활성 화합물은 필요할 수 있는 임의의 보존제, 완충제, 또는 분사제를 비롯한 약제학적으로 허용 가능한 부형제, 담체 또는 희석제와 멸균 조건하에 혼합될 수 있다.
비강내 투여 또는 흡입에 의한 투여를 위해, 본원에 개시된 화합물은, 적합한 분사제, 예컨대 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 다른 적합한 가스를 사용함으로써, 환자에 의해 펌프되거나 또는 스퀴즈되는 펌프 스프레이 용기로부터의 액제 또는 현탁제의 형태로 또는 압축 용기 또는 네뷸라이저로부터의 에어로졸 스프레이 프리젠테이션으로서 편리하게 전달될 수 있다. 가압된 에어로졸의 경우, 투여량 단위는 계량된 양을 전달하는 밸브를 제공함으로써 결정될 수 있다. 압축 용기 또는 네뷸라이저는 본원에 개시된 화합물의 액제 또는 현탁제를 함유할 수 있다. 흡입기 또는 취입기에 사용하기 위한 캡슐제 및 카트리지제(예를 들어, 젤라틴으로 제조됨)는 본원에 개시된 화합물과 적합한 분말 베이스 예컨대 락토오스 또는 전분과의 분말 혼합물을 함유함으로써 제제화될 수 있다.
연고제, 페이스트제, 크림제 및 젤제는, 본 발명에 따른 알코올 또는 기타 저해제 이외에, 부형제, 예컨대 동물 및 식물성 지방, 오일, 왁스, 파라핀, 전분, 트라가칸트, 셀룰로오스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 규산, 탈크 및 산화아연, 또는 이의 혼합물을 함유할 수 있다.
산제 및 스프레이제는, 본 발명의 화합물 이외에, 부형제 예컨대 락토오스, 탈크, 규산, 수산화알루미늄, 규산칼슘 및 폴리아미드 분말, 또는 이들 물질의 혼합물을 함유할 수 있다. 스프레이제는 추가로 통상의 분사제, 예컨대 클로로플루오로탄화수소 및 휘발성 비치환된 탄화수소, 예컨대 부탄 및 프로판을 함유할 수 있다.
안과용 제제, 눈 연고제, 산제, 액제 등도 또한 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 고려된다.
비경구 투여를 위해 적합한 본 발명의 약제학적 조성물은, 산화방지제, 완충제, 정균제, 제제가 대상으로 하는 수용자의 혈액과 등장성이 되도록 하는 용질, 또는 현탁화제 또는 증점제를 함유할 수 있는, 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 멸균 등장성 수성 또는 비수성 액제, 분산제, 현탁제 또는 에멀션제, 또는 사용 직전에 멸균 주사 액제 또는 분산제로 재구성될 수 있는 멸균 산제와의 조합으로, 본 발명에 따른 하나 이상의 알코올 또는 저해제를 포함한다.
일부 경우, 본 발명에 따른 알코올 또는 저해제의 효과를 연장하기 위하여, 피하 또는 근육내 주사로부터 알코올 또는 저해제의 흡수를 느리게 하는 것이 바람직하다. 이것은 불량한 수 용해성을 갖는 결정질 또는 비정질 물질의 액체 현탁제의 사용에 의해 달성될 수 있다. 약물의 흡수 속도는 그 후 그의 용해 속도에 의존하며, 이는 차례로 결정 크기 및 결정질 형태에 의존할 수 있다. 대안적으로, 비경구로 투여된 조성물의 지연 흡수는 오일 비히클 내의 알코올 또는 저해제를 용해 또는 현탁시킴으로써 달성된다. 데포(depot) 주사액을 위한 한가지 전략은 비히클이 실온에서 유체이며 체온에서 고체화되는 폴리에틸렌 옥시드-폴리프로필렌 옥시드 공중합체의 사용을 포함하는 것이다.
본 발명의 약제학적 화합물은 단독으로 투여될 수 있거나, 또는 하나 이상의 활성제, 다른 약제학적 제제와, 또는 NAFLD/NASH 증상 또는 그의 동반 질환의 치료에 일반적으로 처방되거나 사용되는 다른 제제와, 뿐만 아니라 상기에서 기술된 바와 같은 약제학적으로 허용 가능한 부형제, 담체 또는 희석제와의 조합으로, 동시적으로, 후속적으로 또는 순차적으로 투여될 수 있다.
단일 또는 다중 투여량으로서, 경구 단위 제형 내의 약리학적 제제의 양은, 신경계 장애의 치료에 효과적인 양이다. 당업자가 인식할 수 있는 바와 같이, 사용될 정확한 용량은 예를 들어 병태 자체, 치료되는 병태의 심각성, 사용된 특정 조성물, 뿐만 아니라 치료되는 개인과 관련된 다양한 육체적 요인을 포함하는 다양한 요인에 의존할 것이다. 시험관내 또는 생체내 어세이는 최적의 투여량 범위를 식별하는데 도움이 되도록 임의로 사용될 수 있다.
본원에서 관련된 질환 병태의 치료 또는 예방을 위해 평균 성인 인간에게 경구, 비경구 또는 구강 투여하기 위한 본원에 개시된 화합물의 제안된 용량은 약 0.1 mg 내지 약 2000 mg이다. 특정 실시양태에서, 제안된 용량은 단위 용량당 약 0.1 mg 내지 약 200 mg(예컨대, 1 mg, 5 mg, 10 mg, 20 mg, 50 mg, 75 mg, 100 mg, 150 mg)의 활성 성분이다. 제안된 용량의 양에 관계없이, 화합물의 투여는 하루에, 예를 들어, 1, 2, 3, 또는 4회, 또는 1주에 1, 2, 3, 4 또는 5회 실시할 수 있다.
평균 성인 인간에게 본원에서 언급된 병태의 치료 또는 예방을 위한 에어로졸 제제는 각각의 에어로졸의 계량된 용량 또는 "퍼프(puff)"가 약 20 μg 내지 약 10,000 μg, 바람직하게는, 약 20 μg 내지 약 1000 μg(예컨대, 25 μg, 50 μg, 100 μg, 200 μg, 500 μg, 750 μg)의 본원에 개시된 화합물을 함유하도록 바람직하게는 정렬된다. 에어로졸의 전체 1일 용량은 약 100 μg 내지 약 100 mg(예컨대, 200 μg, 500 μg, 1 mg, 2 mg, 5 mg, 10 mg, 25 mg, 50 mg, 75 mg) 범위내 일 것이다. 특정 실시양태에서, 에어로졸의 전체 1일 용량은 일반적으로 약 100 μg 내지 약 10 mg(예컨대, 200 μg, 500 μg, 1 mg, 2 mg, 5 mg, 7.5 mg) 범위 내일 것이다. 투여는 매일 수회, 예를 들어, 매회 1, 2 또는 3 용량을 제공하는 예를 들어 1, 2, 3, 4, 5 또는 8회 실시할 수 있다.
본 발명의 화합물은 유기 합성, 의약 화학 및 관련 분야의 당업자에게 공지된 합성 방법, 또는 그의 변형과 함께 본 발명에서 기술된 방법을 이용하여 제조될 수 있다. 반응은 사용된 시약 및 물질에 적합하고 수행되는 변환에 적합한 용매 중에서 수행된다. 본원에서 포함된 실시예를 위한 출발 물질은 시판되거나 또는 공지 물질로부터 표준 방법에 의해 용이하게 제조된다. 예를 들어, 하기 반응은 본원에서 사용된 일부 출발 물질의 제조 및 실시예를 제한하는 것이 아니라 예시적인 것이다.
실시예
합성 실시예
화합물 7-1 의 제조
Figure pct00051
도식 4
EtOH/THF(2 mL/1 mL) 중의 5-클로로아세틸옥신돌 1(42 mg, 0.2 mmol)의 현탁액에 티오아세타미드 2-1(15 mg, 0.2 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 16 h 동안 가열한 후 냉각시켰다. 용액을 진공에서 농축하여 오렌지색 고체 3을 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 10.50(br. S, 1H), 7.72 - 7.80(m, 2H), 7.33 (s, 1H), 7.16(s, 1H), 6.86(d, 1H, J = 8.63 Hz), 3.42 - 4.54(m, 2H); MS m/z 231.10 (M+H).
EtOH/THF(2 mL/1 mL) 중의 3의 용액(53 mg, 0.2 mmol)(또는 EtOH/THF(2 mL/1 mL) 중의 상기 반응 혼합물의 용액 사용)에 5-포르밀-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실산 4(33.4 mg, 0.2 mmol) 및 피페리딘(21.8 μL)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 여과하고 EtOH(1 mL)로 세척하여 붉은색 고체 5를 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 13.80(s, 1H), 12.10(br.s, 1H), 11.08(s, 1H), 8.35(s, 1H), 7.85(s, 1H), 7.78 - 7.81(m, 2H), 6.94(d, 1H, J = 8.11Hz), 2.74(s, 3H), 2.56(s, 3H), 2.52(s, 3H); MS m/z 380.21 (M+H).
DMF(1.5 mL) 중의 5(20 mg, 0.052 mmol)의 용액에 HATU(24 mg, 0.063 mmol), 디이소프로필에틸아민(30 μL, 0.168 mmol), 및 1-메틸피페라진 6-1(10 μL, 0.090mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 다음 진공에서 농축하였다. 잔류물을 CH2Cl2(2 mL)에 첨가하고 H2O(3 x 1.5 mL)로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH/Et3N)로 정제하여 황색 고체 7-1을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.00(s, 1H), 8.30(s, 1H), 7.83(s, 1H), 7.65 - 7.78(m, 2H), 6.94 (d, 1H, J = 8.18Hz), 3.02 - 3.20(m, 4H), 2.74(s, 3H), 2.5 - 2.58(m, 4H), 2.5 (s, 6H), 2.3(s, 3H); MS m/z 462.20 (M+H).
화합물 10-1 의 제조
Figure pct00052
도식 5
EtOH/THF(20 mL/20 mL) 중의 5-클로로아세틸옥신돌 1(820 mg, 4 mmol)의 현탁액에 티오벤즈아미드 2-2(550 mg, 4 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 16 h 동안 가열한 후 냉각시켰다. 용액을 진공에서 농축하여 오렌지색 고체 8을 얻었다. MS m/z 293.20(M+H).
이 고체 8에 EtOH/THF(20 mL/20 mL)(또는 상기 반응 혼합물 사용), 5-포르밀 -2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실산 4(668 mg, 4 mmol) 및 피페리딘(400 μL)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 5시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 여과하고 EtOH(1 mL)로 세척하여 오렌지색 고체 9를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.80(s, 1H), 12.40(s, 1H), 11.10(s, 1H), 8.47(s, 1H), 8.07 - 8.12(m, 3H), 7.94(d, 1H, J = 8.00Hz), 7.86(s, 1H), 7.55 - 7.6(m, 3H), 7.01(d, 1H, J = 8.10Hz), 2.59(s, 3H), 2.57(s, 3H); MS m/z 442.20 (M+H).
DMF(1.5 mL) 중의 9(34 mg, 0.077 mmol) 용액에 HATU(35 mg, 0.092 mmol), 디이소프로필에틸아민(30 μL, 0.168 mmol) 및 1-메틸피페라진 6-1(15 μL, 0.13mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 다음 진공에서 농축하였다. 잔류물을 CH2Cl2(2 mL)에 첨가하고 H2O(3 x 1.5 mL)로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH/Et3N)로 정제하여 황색 고체 10-1을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.68(s, 1H), 11.10(s, 1H), 8.44(s, 1H), 8.07 - 8.10(m, 3H), 7.91 (d, 1H, J = 8.00Hz), 7.80(s, 1H), 7.68 - 7.76(m, 2H), 7.52 - 7.58(m, 1H), 7.01(d, 1H, J = 8.10Hz), 3.02 - 3.15(m, 4H), 2.52 - 2.58(m, 4H), 2.5(s, 3H), 2.35(s, 3H), 2.33(s, 3H); MS m/z 524.20 (M+H).
화합물 13-3 의 제조
Figure pct00053
도식 6
DMF(130mL) 중의 9(1.55 g, 3.5 mmol)의 용액에 HATU(1.6 g, 4.2 mmol), 디이소프로필에틸아민(1.6 mL, 9.2 mmol) 및 N,N-디에틸-1,2-에탄디아민 6- 2(0.6 mL, 4.2 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 다음 진공에서 농축하였다. 잔류물을 CH2Cl2(800 mL)에 첨가하고 H2O(200 mL), 포화 NaHCO3(200 mL), H2O(2 x 200 mL) 및 염수 (200 mL)로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 소량의 MeOH에 첨가하고 여과하여 황색 고체 13-3을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.70(s, 1H), 11.10(s, 1H), 8.44(s, 1H), 8.07 - 8.10(m, 3H), 7.92(d, 1H, J = 8.10Hz), 7.81(s, 1H), 7.3 - 7.6(m, 3H), 7.00(d, 1H, J = 8.10Hz), 3.2 -3.3(m, 2H), 2.5 - 2.6(m, 6H), 2.51 (s, 3H), 2.48(s, 3H), 1.00(t, 6H, J = 6.90 Hz); MS m/z 540.20 (M+H).
화합물 18-5 의 제조
Figure pct00054
도식 7
DMF(1.5 mL) 중의 고체 12(44mg, 0.10mmol)의 용액에 HATU(35mg, 0.12mmol), 디이소프로필에틸아민(50 μL, 0.33 mmol) 및 N,N-디에틸-1,2-에탄디아민 6-2(23 μL, 0.2 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 다음 진공에서 농축하였다. 잔류물을 CH2Cl2(2 mL)에 첨가하고 H2O(1.5 mL)로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH/Et3N)로 정제하여 황색 고체 18-5를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.60(s, 1H), 11.00(s, 1H), 9.18(d, 1H, J = 1.60Hz), 8.64(dd, 1H, J = 4.80, 1.60 Hz), 8.33 - 8.37(m, 2H), 8.09(s, 1H), 7.83(dd, 1H, J = 8.00, 1.60 Hz), 7.71(s, 1H), 7.50(dd, J = 8.00, 4.80 Hz, 1H), 7.36 - 7.39(m, 1H), 6.91(d, 1H, J = 8.00Hz), 3.20(q, J = 7.10 Hz, 4H), 2.4 - 2.6(m, 4H), 0.90(t, J = 7.10 Hz, 6H); MS m/z 525.20 (M+H). MS m/z 541.20 (M+H).
화합물 18-5는 다음 실시예에 나타낸 화합물 18-2의 제조에 사용된 것과 유사한 방법을 사용하여 화합물 12 및 N,N-디에틸-1,2-에탄디아민 6-2로부터 제조될 수 있다.
화합물 18-2 의 제조
Figure pct00055
도식 8
EtOH/THF(1mL/1mL) 중의 5-클로로아세틸옥신돌 1(42 mg, 0.2 mmol)의 현탁액에 티오니코틴아미드 2-3(27.8 mg, 0.2 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 16 h 동안 가열한 후 냉각시켰다. 용액을 진공에서 농축하여 오렌지색 고체 11을 수득하였다. MS m/z 294.20 (M+H).
이 고체 11에 EtOH/THF(1 mL/1 mL), 5-포르밀-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실산(33.4 mg, 0.2 mmol) 및 피페리딘(21.8 μL)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 농축하고 여과하여 오렌지색 고체 12를 수득하였다. MS m/z 443.20 (M+H).
DMF(1.5 mL) 중의 고체 12(44 mg, 0.10 mmol)의 용액에 HATU(35 mg, 0.12 mmol), 디이소프로필에틸아민(50 μL, 0.33 mmol) 및 1-메틸피페라진 6-1(30 μL, 0.26 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 다음 진공에서 농축하였다. 잔류물을 CH2Cl2(2 mL)에 첨가하고 H2O(1.5 mL)로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH/Et3N)로 정제하여 황색 고체 18-2를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 13.55(s, 1H), 11.00(s, 1H), 9.20(d, 1H, J = 1.60 Hz), 8.64(dd, 1H, J = 4.70, 1.60 Hz), 8.35 - 8.37(m, 2H), 8.10(s, 1H), 7.84(dd, 1H, J = 8.00, 1.60 Hz), 7.71(s, 1H), 7.52(ddd, J = 8.00, 4.70, 0.70 Hz, 1H), 6.92(d, 1H, J = 8.00 Hz), 3.07 - 3.2(m, 4H), 2.26(s, 3H), 2.24(s, 3H), 2.24 - 2.3(m, 4H), 2.13 (s, 3H); MS m/z 525.20 (M+H).
생물의학 어세이
실시예 1: 본 발명의 화합물은 인간 간 세포에서 과도한 트리글리세리드 축적을 방지한다
본 발명의 화합물의 바람직한 실시양태는 보다 극단적인 형태의 NASH를 포함하는 비알코올성 지방간 질환(NAFLD)의 치료에 사용될 수 있는지 확인하기 위해, 본원의 세포 배양에서 지방 축적을 억제하는 능력에 대해 평가되었다.
일련의 시험관내 실험은 다양한 인간 간세포 배양으로 처음 수행되었다. 예를 들어, 인간 HepG2 간 세포는 0.1 μM 화합물 13-3 또는 대조 비히클, DMSO의 존재하에 48시간 동안 EMEM 배지에서 1.6 mM 팔미톨레산과 함께 인큐베이션되었다. 48시간 후, 세포를 수집하고 세포내 트리글리세리드 함량을 문헌[Derdak et al. J Hepatol. 2013;58(4):785-91]에 기술된 바와 같이 생화학 키트(Biovision, 캘리포니아주 마운틴 뷰 소재)로 측정하였다. 도면(도 1a)에서 나타낸 바와 같이, 팔미톨레산 처리는 HepG2 세포에서 세포내 트리글리세리드 함량을 실질적으로 증가시켰지만, 여전히 이 사례는 화합물 13-3에 의해 현저하게 억제되어, 인간 간 세포에서 지방 축적에 대한 강력한 억제 효과를 나타낸다.
본 발명의 예시적인 화합물로서 화합물 13-3-1, 화합물 13-3-2, 화합물 13-3-3, 화합물 13-3-5, 화합물 13-3-6, 화합물 13-3-7, 화합물 18-2, 화합물 13-3-10 및 화합물 13-3-11로부터의 트리글리세리드 축적에 대한 효과를 테스트하였다. 인간 HepG2 간 세포를 본 발명의 0.1 μM 화합물 또는 대조 비히클, DMSO의 존재하에 24시간 동안 EMEM 배지에서 0.8 mM 팔미톨레산과 함께 인큐베이션하였다. 후속하여, 세포를 PBS로 세척하고 세포내 지방 함량을 아디포레드(AdipoRed)/회흐스트(Hoechst) 33258 이중 염색으로 측정하였으며, 이를 형광 측정법으로 평가하였다. 도면(도 1b)에서 나타낸 바와 같이, 팔미톨레산 처리는 HepG2 세포에서 세포내 트리글리세리드 함량을 실질적으로 증가시켰지만, 여전히 이 사례는 각기 9가지 화합물 각각에 의해 현저하게 억제되어, 화합물 13-3과 비교하여 인간 간 세포에서 지방 축적에 대해 유사하거나 또는 더 큰 억제 효과를 나타낸다.
그리고 본 발명의 추가의 예시 화합물로서 화합물 001, 화합물 004, 화합물 006, 화합물 013, 화합물 132, 화합물 133 및 화합물 134의 효과도 또한 테스트하였다. 인간 HepG2 간 세포를 0.1 μM의 본 발명의 화합물 또는 대조 비히클, DMSO의 존재하에 48시간 동안 EMEM 배지에서 0.8 mM 팔미톨레산과 함께 인큐베이션하였다. 후속하여, 세포를 PBS로 세척하고 세포내 지방 함량을 아디포레드/회흐스트 33258 이중 염색으로 측정하였으며, 이를 형광 측정법으로 평가하였다. 도면(도 1c)에 나타낸 바와 같이, 팔미톨레산 처리는 HepG2 세포에서 세포내 트리글리세리드 함량을 실질적으로 증가시켰지만, 여전히 이 사례는 각기 7가지 중수소화물에 의해 현저하게 억제되어, 화합물 13-3과 비교하여 인간 간 세포에서 지방 축적에 대해 유사하거나 더 큰 억제 효과를 나타낸다.
이러한 관찰은 본 발명의 화합물이 간 지방산 대사에 직접 영향을 주어 고유 간친화성 효과를 가질 수 있으며, 이는 NAFLD의 쥐 모델에서 간 지방증 및 후속 간 손상을 완화할 수 있다는 가설을 이끌어 내었다. 이 가설을 테스트하기 위해, 고 지방 식이(HFD: high-fat diet) 유도 NAFLD 모델에서 화합물 13-3의 치료 효능을 평가하였다.
실시예 2: 마우스 모델에서 화합물 13-3 처리는 일일 칼로리 또는 물 섭취량을 제한하지 않은 HFD 급식 마우스에서 체중 증가를 감소시키고, NAFLD 증상을 현저히 개선한다
비만 개선, 및 NAFLD/NASH 개선에서 화합물 13-3의 생체내 효능을 평가하기 위해, 이전에 사용된 변형 고지방 식이(HFD: high-fat diet)를 사용하여 마우스에서 비만 및 중증 지방간 질환을 유도하였다(Derdak et al. Journal of Hepatology 2013; 58 (4): 785-91).
5주령 수컷, C57Bl/6J 마우스(군당 12-18 마리, Jackson Laboratory, 메인주, 바 하버 소재)에게 15주 동안 변형 고지방 또는 대조 식이(Bioserv, 뉴저지주 프렌치타운 소재)를 자유롭게 급식하게 하였다. 변형 HFD의 칼로리 프로파일(지방으로부터 60% 칼로리)은 이 마우스 계통에서 효과적으로 비만, 지방증 및 인슐린 저항성을 유도한 이전에 발표된 식이의 조성물과 유사하였다(Cong et al. Life Sci 2008; 82 : 983-990). 본 발명자들은 다양한 파일럿 연구에서 비만과 NAFLD를 유도하는 이러한 식이의 효능을 확인하였다. 15주의 장기 급식 요법이 끝났을 때, 이러한 식이는 이들 마우스에서 간 손상을 나타내는 상당한 ALT 상승을 야기하였다.
변형 HFD에서 15주 후, 마우스는 화합물 13-3(또는 대조 비히클) 투약 요법을 받았고, 여기에서 5 mg/kg(p.o., t.i.w., 처음 3주 동안) 도입 용량에 이어 10 mg/kg(p.o., t.i.w. 추가로 5주 동안) 치료 용량을 투여하였다. 약물치료 과정 동안, 동물의 체중 변화, 음식/물 섭취량 및 유해 효과에 대해 매일 모니터링하였다.
도 2a에 나타낸 바와 같이, 화합물 13-3 치료는 HFD에서 마우스의 추가적인 체중 증가를 방지하였을 뿐만 아니라 점진적인 체중 감소도 촉발하였다. 도 2b에서 입증된 바와 같이, 안락사 당시에 HFD에서 화합물 13-3 처리된 마우스와 대조 비히클 처리된 마우스 간의 체중에서 약 20%의 현저한 차이가 있었다. 더욱이, HFD 급식 마우스에서 화합물 13-3 유도 체중 감소는 음식 섭취량 또는 물 섭취량 감소와 관련이 없었으며(도 2c 및 2d), 이는 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물이 일반적으로 거의 부정적인 부작용 없이 매우 안전하였음을 나타낸다.
더 중요하게는, 안락사 당시에 나타난 처리된 동물의 간의 거시적 개요도에서와 같이 화합물 13-3 처리는 NAFLD/NASH 증상을 현저하게 개선시켰다(도 2e). 비히클 처리된 마우스의 고지방 급식은 이 기관에서 이소성 지방 축적으로 인해 간 비대를 조장하였다. 비대해진 간은 지방 변성(fatty metamorphosis)과 일치하는 담황색으로 보였다. 매우 대조적으로, 화합물 13-3은 HFD 급식 마우스에서 간 크기를 현저하게 감소시켰고 더 건강하고 더 진한 갈색 외관을 유지하는 데 도움이 되었다(가장 오른쪽 패널). 간 크기 및 외관에 대한 유익한 효과는 본 발명의 예시적인 화합물인 화합물 13-3의 가정된 항-NAFLD/NASH 효과와 일치한다.
실시예 3: 화합물 13-3 처리는 HFD 급식 마우스에서 간 지방증을 감소시킨다
상기 테스트 예에서 나타낸 화합물 13-3의 고유 간 친화성 효과와 일치하여, 화합물 13-3 처리 HFD 급식 마우스의 간에서의 극적인 변화가 안락사 당시에 관찰되었다.
비히클 처리된 마우스에서 HFD 급식은 이 기관에서 이소성 지방 축적으로 인해 간 비대를 조장하였다. 도 3a는 화합물 13-3이 비히클 처리된 한배 새끼와 비교하여 HFD 급식 마우스의 간에서 간 중량을 현저히 감소시키고 지방 변성을 완화할 수 있다는 거시적 관찰을 제공한다. 이 관찰은 간 중량을 측정하고(도 3b) 이를 체중에 비례하여 표시함으로써(도 3c) 더 확인되었다. 화합물 13-3 처리 HFD 급식 마우스의 간 크기는 본질적으로 마른 동물과 유사하였으며, 이는 화합물이 이소성 지방 축적을 현저하게 감소시키거나 예방하여, HFD 급식 마우스에서 NASH 증상의 급격한 퇴행 또는 억제를 유도함을 나타낸다.
실시예 4: 화합물 13-3 처리는 HFD 급식 마우스에서 미세 및 거대 소포성 지방증을 감소시킨다
NAFLD 개선에 있어서 화합물 13-3의 현저한 효능은 채취한 간 샘플의 현미경 분석에 의해 더 뒷받침되었다(도 4). 헤마톡실린-에오신(H&E) 염색(상단 행)은 모두 NASH의 증상인 중간 칼럼에서 HFD 급식 비히클 처리된 마우스의 간에서의 비조직화된 간 구조, 간세포 풍선확장이 있는 중증 미세 및 거대 소포성 지방증 및 염증이 나타났다. 이러한 모든 병리학적 변화는 화합물 13-3 처리에 의해 현저하게 억제되었는데, 이는 오른쪽 칼럼의 조직학적 이미지가 왼쪽 열의 음성 대조와 현저하게 유사하고, 둘 모두 이러한 NASH 증상을 나타내지 않았기 때문이다.
또한, 메이슨 트리크롬 염색(중간 행)은 HFD 급식 비히클 처리된 마우스에서 1 단계 섬유증을 나타내었다. 그러나 경증의 문맥 및 골 주위 섬유증에 대한 증거는 HFD 급식 비히클 처리된 군에서만 발견된 반면, 화합물 13-3 처리된 HFD 급식 마우스는 임의의 섬유증 징후를 나타내지 않았다.
마지막으로 과요오드산 쉬프(PAS) 염색을 사용함으로써, 간 인슐린 저항성의 발병과 일치하여 간 글리코겐이 구역 2 및 3에서 고갈되고 HFD 급식 비히클 처리된 군에서 지방으로 대체되었음을 입증하였다. 대조적으로, 글리코겐의 간 고갈에 대한 증거는 HFD 급식 화합물 13-3 처리된 마우스의 간에서는 존재하지 않았다.
실시예 5: 화합물 13-3은 NAFLD 활성도 점수(NAS) 및 콜라겐 생성을 현저하게 감소시킨다
이 실시예에서, 간에 대한 화합물 13-3의 효과를 더 조사하였다.
헤마톡실린-에오신(H&E) 염색된 간 슬라이드의 현미경 평가는 화합물 13-3의 항-NAFLD 효능에 대한 일차 판독으로서 NAFLD 활성도 점수(NAS)에 대한 약물 처리의 효과를 결정하기 위해 전문 병리학자에 의해 수행되었다. 복합 NAS 점수는 지방증, 소엽 염증(도 5a), 및 간세포 풍선확장(도 5b)을 포함하는 NAFLD/NASH에서 나타나는 특징적인 병리학적 변화의 중증도를 기술하기 위해 자주 사용된다(Kleiner DE et al. Hepatology. 2005;41(6):1313-21).
중요한 것은, NAS 점수가 비히클 처리된 한배 새끼에서보다 화합물 13-3 처리 HFD 급식 마우스에서 실질적으로 더 낮았다(도 5c). NAS 점수의 이러한 급격한 개선은 또한 시판의 프로브(Thermo Fisher Scientific Inc., 매사추세츠주 월담 소재)를 사용하여 정량적 실시간 PCT로 측정한 바와 같이 콜라겐 I형, 알파 1의 간 생성에서 현저한 감소(도 5d)와 결합되었다. 간에서 콜라겐 생성의 억제는 화합물 13-3이 NAFLD/NASH의 치료 또는 예방 목적에 매우 유리한 항-섬유화 성질도 또한 가질 수 있음을 나타낸다. 결론적으로, 화합물 13-3 처리는 지방증, 염증, 간세포 풍선확장, 및 섬유증을 포함하는 NAFLD/NASH의 모든 단일의 중요한 측면을 개선한다. 따라서, 화합물 13-3 및 본 발명의 다른 화합물에 기초한 약제학적 조성물은 NAFLD 및 특히 NASH의 실행 가능한 처리를 제공할 가능성이 높을 것이다.
실시예 6: 화합물 13-3은 간 트리글리세리드 함량 및 간 손상을 현저하게 감소시킨다
상기 현미경 소견의 결론은 또한 간 트리글리세리드 함량(도 6a) 및 혈청 ALT/AST 수준(도 6b-6d)을 특징으로 하는 생화학적 어세이에 의해 뒷받침되었다.
표준 생화학적 어세이를 사용하여 간 트리글리세리드(Biovision, 캘리포니아주 마운틴 뷰 소재)를 측정함으로써, 화합물 13-3 처리가 HFD 유도 지방증을 예방하는 것으로 나타났다(도 6a). 이소성 지방 축적은 지방 독성 및 간세포 손상과 관련이 있기 때문에 이러한 생화학적 변화는 매우 중요하다. 간 손상의 정도는 안락사 당시에 2가지 간 효소 ALT(도 6b) 및 AST(도 6c)(UMASS Mouse Phenotyping Center Analytical Core, 매사추세츠주 우스터 소재)의 혈청 수준을 측정하는 것으로 특징화되었다. HFD 급식 및 비히클 처리된 마우스에서 AST 수준의 증가가 ALT 수준의 증가만큼 현저하지 않다는 관찰은 이 동물 모델에서 NAFLD의 중증도가 보통 이었음을 나타낸다(도 6b 및 6c). 그럼에도 불구하고, 화합물 13-3 처리가 HFD 급식 비히클 처리된 마우스에서 혈청 AST:ALT 비의 급격한 감소를 대부분 방지할 수 있었다는 사실(HFD 급식에 의해 초래된 ALT 상승의 표시)(도 6d)은 본 발명의 화합물의 완전한 간 보호 효과를 강조한다.
실시예 7: 화합물 13-3은 지방산 산화 매개체의 발현을 증가시키고, 고 지 방식이 급식 마우스에서 렙틴 내성을 개선한다
지방산 대사의 매개체에 대한 화합물 13-3의 효과를 연구하기 위해, 본 발명자들은 화합물 13-3으로 처리된 HFD 급식 마우스에서 지방산 대사의 매개체를 평가하기 위해 시판의 프로브를 사용하는 정량적 실시간 PCR을 사용하였다. 도 7a-7e에서 나타낸 바와 같이, 지방산 산화의 일부 핵심 매개체 예컨대 미토콘드리온에서 지방산 산화의 속도 제한 단계를 촉매하는 효소인 CPT1a(도 7a), 퍼옥시좀 ACOX1(도 7b) 및 완전한 항-NAFLD와 간 보호 효능이 있는 최근 기술된 헤파토카인인 FGF21(도 7c)의 유전자 발현(문헌 [Maratos -Flier E Exp Cell Res(2017) 360(1): 2- 5;Sonoda J, et al. Horm Mol Biol Clin Investig (2017) 30(2); Xu J, et al. Diabetes (2009) 58(1):250-259; Li H , et al. Diabetes (2012) 61(4):797-806; Desai BN , et al. Mol Metab (2017) 6(11):1395-1406] 참조)은 HFD 급식 마우스에서 화합물 13-3 처리에 의해 증가되었다. 특히 도 7c에 나타낸 FGF21 유전자 발현의 현저한 상승에 주목한다. 유익한 대사 효과의 대부분은 FGF21과 관련이 있으며, FGF21 자체는 지방산 산화를 더욱 향상시킬 수 있다(Xu J, et al. Diabetes (2009) 58(1):250-259; Li H , et al. Diabetes(2012) 61(4):797-806). 따라서 본 발명자들은 또한 시판의 ELISA 키트를 사용하여 FGF21의 혈청 수준을 측정하였다. 본 발명자들은 화합물 13-3을 사용한 HFD 급식 마우스의 치료가 혈청 FGF21 수준도 또한 증가시킨다는 것을 발견하였다(도 7d). 이러한 발견은 화합물 13-3이 지방산 산화를 촉진하는 고유 메커니즘을 활성화할 수 있음을 시사한다.
순환하는 렙틴 수준에 대한 외인성 FGF21의 저해 효과는 이전에 비 인간 영장류에서 관찰되었다. 따라서 본 발명자들은 또한 시판의 ELISA 키트를 사용하여 혈청 렙틴 수준을 측정하였다. 본 발명자들은 화합물 13-3이 HFD 유도된 렙틴 수준의 증가를 유의하게 감소시켰으며, 이는 본 발명의 화합물을 사용한 처리로 인해 개선된 렙틴 내성을 나타냄을 발견하였다(도 7e).
실시예 8 : 화합물 13-3은 고 지방 식이 급식 마우스의 지방간에서 핵심 지방생성 표적의 발현을 감소시킨다
우리의 데이터는 화합물 13-3이 지방산 산화에 직접 관여하는 PPAR-α 다운스트림 표적(CPT1a, ACOX1)의 발현을 증가시킬 수 있고 그 자체가 지방산 산화를 더욱 향상시킬 수 있는 FGF21의 발현을 증가시킬 수 있음을 시사한다(Xu J, et al. Diabetes(2009) 58(1):250-259; Li H , et al. Diabetes(2012) 61(4):797-806). FGF21은 또한 간 PPAR-γ, FABP4 및 CD36을 억제함으로써 지방생성 억제와 관련이 있다(Xu J, et al. Diabetes (2009) 58(1):250-259). 이를 고려하여, 본 발명자들은 다음으로 화합물 13-3 처리된 HFD 급식 마우스의 간에서 이러한 지방생성 매개체의 발현을 평가하였다. 본 발명자들은 화합물 13-3이 간에서 PPAR-γ 유전자(도 8a) 및 단백질의 발현을 억제하며 - 후자는 웨스턴 블롯팅에 이어 덴시토메트리에 의해 평가되었음(도 8b)-, 또한 증가된 FGF21 신호 전달을 나타내는 FABP4(도 8c) 및 CD36(도 8d)의 유전자 발현을 감소시킨다는 것을 발견하였다. 이러한 발견은 감소된 지방생성과 함께 증가된 지방산 산화 및 제거가 본 발명의 화합물의 항-NAFLD/NASH 효능의 핵심 요소임을 시사한다.
요약하면, 대표적인 실시양태에서 화합물 13-3으로서의 본 발명의 화합물은 NASH를 포함하는 NAFLD의 치료에서 매력적이고 신규한 제제이다. 본 발명의 화합물은 인간 간 세포 배양 및 생체내 마우스 모델 둘 모두에서 관찰된 고유의 간친화성 효과를 나타낸다. 본 발명의 화합물은 특히 지방산 산화를 촉진하고 드 노보 지방산 합성을 억제하는 능력을 나타내었다. 종합적으로, 이러한 사례는 간 지방증, 염증, 섬유증 및 간 손상의 감소로 이어질 것이다. 따라서, 본 발명의 화합물은 NASH를 포함하는 NAFLD의 치료에서 매우 강력한 후보물질이다.
등가물
대표적인 실시예는 본 발명을 예시하는 데 도움을 주고자 하는 것으로, 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 의도되거나 해석되어서는 안 된다. 실제로, 본원에서 제시되어 기술된 것 이외에도, 본 발명의 다양한 변형 및 그의 많은 추가 실시양태가, 본원에 포함된 과학 및 특허 문헌에 대한 참고예 및 실시예를 포함하는, 본 문헌의 전체 내용으로부터 당업자에게 자명해질 것이다. 그 실시예는 다양한 실시양태 및 그의 등가물에서 본 발명의 실시에 채택될 수 있는 중요한 추가 정보, 예시 및 지침을 포함하고 있다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다. 본원에서 기술된 것과 유사하거나 동등한 임의의 방법 및 물질이 또한 본 개시의 실시 또는 시험에서도 이용될 수 있긴 하지만, 바람직한 방법 및 물질이 본 명세서에 기술되어 있다. 본원에서 언급된 방법은 개시된 특정 순서 이외에도 논리적으로 가능한 임의의 순서로 수행될 수 있다.
참고 인용
본 명세서에는 특허, 특허 출원, 특허 공보, 학술지, 책, 논문, 웹 콘텐츠와 같은 기타 문헌에 대한 참조 및 인용이 이루어져 있다. 따라서, 이러한 모든 문헌은 법률이 허용하는 전체 범위 내에서 모든 목적을 위해 그들의 전체내용이 본원에 참고 인용되어 있다. 본원에 참고 인용되어 있는 것으로 언급되어 있지만, 본원에서 명시적으로 제시된 기존 정의, 서술, 또는 다른 개시 물질과 상충하는 임의의 물질 또는 그의 일부는 그 인용된 물질과 본 개시 물질 간의 상충이 일어나지 않을 정도로만 인용되어 있다. 상충이 일어나는 경우, 그 상충은 바람직한 개시로서 본 개시의 이익이 되도록 해소되어야 한다.

Claims (20)

  1. 인간을 포함하는 포유동물에서 비알코올성 지방간 질환(NAFLD)을 치료하는 방법으로서, 이를 필요로 하는 포유동물 대상에게
    (a) 인간을 포함하는 포유동물에서 NAFLD의 치료 또는 예방에 효과적인 하기 화학식들의 화합물로 구성되는 군으로부터 선택된 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 호변 이성질체, 또는 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 에스테르 또는 프로드러그, 및
    (b) 약제학적으로 허용 가능한 부형제, 담체 또는 희석제
    를 포함하는 약제학적 조성물의 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함하는 방법:
    Figure pct00056

    Figure pct00057

    Figure pct00058

    Figure pct00059

    Figure pct00060

    Figure pct00061
    .
  2. 인간을 포함하는 포유동물에서 비알코올성 지방간 질환(NAFLD)을 치료하는 방법으로서, 이를 필요로 하는 포유동물 대상에게
    (a) 인간을 포함하는 포유동물에서 NAFLD의 치료 또는 예방에 효과적인 하기화학식 I의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 호변 이성질체, 또는 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 에스테르 또는 프로드러그, 및
    (b) 약제학적으로 허용 가능한 부형제, 담체 또는 희석제
    를 포함하는 약제학적 조성물의 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함하는 방법:
    Figure pct00062

    식 중, 기호는 하기 의미를 가지며, 각 경우 독립적으로 선택된다:
    R1은 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, ORa, SRa, S(=O)2Re, S(=O)2ORe, C(=O)ORd, C(=O)Ra, 또는 C(=O)NRbRc이며;
    R2는 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴이고;
    R3은 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴이며;
    R4, R7, 및 R8은 각기 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, CF3, OCF3, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, ORa, SRa, S(=O)Re, S(=O)2Re, P(=O)2Re, S(=O)2ORe, P(=O)2ORe, NRbRc, NRbS(=O)2Re, NRbP(=O)2Re, S(=O)2NRbRc, P(=O)2NRbRc, C(=O)ORe, C(=O)Ra, C(=O)NRbRc, OC(=O)Ra, OC(=O)NRbRc, NRbC(=O)ORe, NRdC(=O)NRbRc, NRdS(=O)2NRbRc, NRdP(=O)2NRbRc, NRbC(=O)Ra, 또는 NRbP(=O)2Re이고;
    R5는 알킬 또는 치환된 알킬, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, 아미노 또는 치환된 아미노이며;
    R6은 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, CF3, OCF3, 알킬 또는 치환된 알킬, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, 또는 ORa이고;
    Ra는 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 또는 아릴 또는 치환된 아릴이며;
    Rb, Rc 및 Rd는 독립적으로 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 또는 아릴 또는 치환된 아릴이거나, 또는 Rb 및 Rc는 이들이 결합되는 N과 함께 임의로 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클을 형성하고;
    Re는 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 또는 아릴 또는 치환된 아릴이다.
  3. 인간을 포함하는 포유동물에서 비알코올성 지방간 질환(NAFLD)을 치료하는 방법으로서, 이를 필요로 하는 포유동물 대상에게
    (a) 인간을 포함하는 포유동물에서 NAFLD의 치료 또는 예방에 효과적인 하기화학식 II의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 호변 이성질체, 또는 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 에스테르 또는 프로드러그, 및
    (b) 약제학적으로 허용 가능한 부형제, 담체 또는 희석제
    를 포함하는 약제학적 조성물의 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함하는 방법:
    Figure pct00063

    식 중, 기호는 하기 의미를 가지며, 각 경우 독립적으로 선택된다:
    Het는 N, O 및 S로부터 선택된 적어도 하나의 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6원 방향족 고리이고;
    R1은 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, ORa, SRa, S(=O)2Re, S(=O)2ORe, C(=O)ORd, C(=O)Ra, 또는 C(=O)NRbRc이며;
    R3 및 R10은 각기 독립적으로 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴이고;
    R4, R7, 및 R8은 각기 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, CF3, OCF3, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, ORa, SRa, S(=O)Re, S(=O)2Re, P(=O)2Re, S(=O)2ORe, P(=O)2ORe, NRbRc, NRbS(=O)2Re, NRbP(=O)2Re, S(=O)2NRbRc, P(=O)2NRbRc, C(=O)ORe, C(=O)Ra, C(=O)NRbRc, OC(=O)Ra, OC(=O)NRbRc, NRbC(=O)ORe, NRdC(=O)NRbRc, NRdS(=O)2NRbRc, NRdP(=O)2NRbRc, NRbC(=O)Ra, 또는 NRbP(=O)2Re이며;
    R5는 알킬 또는 치환된 알킬, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, 아미노 또는 치환된 아미노이고;
    R6 및 R9는 각기 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, CF3, OCF3, 알킬 또는 치환된 알킬, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, 또는 ORa이며;
    R14 및 R15는 독립적으로 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 또는 아릴 또는 치환된 아릴이거나, 또는 R14 및 R15는 이들이 결합되는 N과 함께 임의로 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클을 형성하고;
    Ra는 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 또는 아릴 또는 치환된 아릴이며;
    Rb, Rc 및 Rd는 독립적으로 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 또는 아릴 또는 치환된 아릴이거나, 또는 Rb 및 Rc는 이들이 결합되는 N과 함께 임의로 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클을 형성하고;
    Re는 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 또는 아릴 또는 치환된 아릴이다.
  4. 인간을 포함하는 포유동물에서 비알코올성 지방간 질환(NAFLD)을 치료하는 방법으로서, 이를 필요로 하는 포유동물 대상에게
    (a) 인간을 포함하는 포유동물에서 NAFLD의 치료 또는 예방에 효과적인 하기화학식 III의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 호변 이성질체, 또는 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 에스테르 또는 프로드러그, 및
    (b) 약제학적으로 허용 가능한 부형제, 담체 또는 희석제
    를 포함하는 약제학적 조성물의 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함하는 방법:
    Figure pct00064

    식 중, 기호는 하기 의미를 가지며, 각 경우 독립적으로 선택된다:
    Het는 N, O 및 S로부터 선택된 적어도 하나의 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6원 방향족 고리이며;
    R1은 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, ORa, SRa, S(=O)2Re, S(=O)2ORe, C(=O)ORd, C(=O)Ra, 또는 C(=O)NRbRc이고;
    R3 및 R10은 각기 독립적으로 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴이며;
    R4, R7, 및 R8은 각기 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, CF3, OCF3, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, ORa, SRa, S(=O)Re, S(=O)2Re, P(=O)2Re, S(=O)2ORe, P(=O)2ORe, NRbRc, NRbS(=O)2Re, NRbP(=O)2Re, S(=O)2NRbRc, P(=O)2NRbRc, C(=O)ORe, C(=O)Ra, C(=O)NRbRc, OC(=O)Ra, OC(=O)NRbRc, NRbC(=O)ORe, NRdC(=O)NRbRc, NRdS(=O)2NRbRc, NRdP(=O)2NRbRc, NRbC(=O)Ra, 또는 NRbP(=O)2Re이고;
    R5는 알킬 또는 치환된 알킬, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, 아미노 또는 치환된 아미노이며;
    R6 및 R9는 각기 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, CF3, OCF3, 알킬 또는 치환된 알킬, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, 또는 ORa이고;
    R11은 수소 또는 C1-4 알킬이며;
    R12 및 R13은 독립적으로 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 또는 아릴 또는 치환된 아릴이거나, 또는 R12 및 R13은 이들이 결합되는 N과 함께 임의로 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클을 형성하고;
    n은 2, 3, 4, 5 및 6으로부터 선택된 정수이며;
    Ra는 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 또는 아릴 또는 치환된 아릴이고;
    Rb, Rc 및 Rd는 독립적으로 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 또는 아릴 또는 치환된 아릴이거나, 또는 Rb 및 Rc는 이들이 결합되는 N과 함께 임의로 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클을 형성하며;
    Re는 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 또는 아릴 또는 치환된 아릴이다.
  5. 인간을 포함하는 포유동물에서 비알코올성 지방간 질환(NAFLD)을 치료하는 방법으로서, 이를 필요로 하는 포유동물 대상에게
    (a) 인간을 포함하는 포유동물에서 NAFLD의 치료 또는 예방에 효과적인 하기화학식 IV의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 호변 이성질체, 또는 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 에스테르 또는 프로드러그, 및
    (b) 약제학적으로 허용 가능한 부형제, 담체 또는 희석제
    를 포함하는 약제학적 조성물의 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함하는 방법:
    Figure pct00065

    식 중, 기호는 하기 의미를 가지며, 각 경우 독립적으로 선택된다:
    Het는 N, O 및 S로부터 선택된 적어도 하나의 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6원 방향족 고리이며;
    R1은 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, ORa, SRa, S(=O)2Re, S(=O)2ORe, C(=O)ORd, C(=O)Ra, 또는 C(=O)NRbRc이고;
    R3 및 R10은 각기 독립적으로 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴이며;
    R4, R7, 및 R8은 각기 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, CF3, OCF3, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, ORa, SRa, S(=O)Re, S(=O)2Re, P(=O)2Re, S(=O)2ORe, P(=O)2ORe, NRbRc, NRbS(=O)2Re, NRbP(=O)2Re, S(=O)2NRbRc, P(=O)2NRbRc, C(=O)ORe, C(=O)Ra, C(=O)NRbRc, OC(=O)Ra, OC(=O)NRbRc, NRbC(=O)ORe, NRdC(=O)NRbRc, NRdS(=O)2NRbRc, NRdP(=O)2NRbRc, NRbC(=O)Ra, 또는 NRbP(=O)2Re이고;
    R5는 알킬 또는 치환된 알킬, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, 아미노 또는 치환된 아미노이며;
    R6 및 R9는 각기 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, CF3, OCF3, 알킬 또는 치환된 알킬, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, 또는 ORa이고;
    R14 및 R15는 독립적으로 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 또는 아릴 또는 치환된 아릴이거나, 또는 R14 및 R15는 이들이 결합되는 N과 함께 임의로 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클을 형성하며;
    Ra는 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 또는 아릴 또는 치환된 아릴이고;
    Rb, Rc 및 Rd는 독립적으로 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 또는 아릴 또는 치환된 아릴이거나, 또는 Rb 및 Rc는 이들이 결합되는 N과 함께 임의로 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클을 형성하며;
    Re는 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 또는 아릴 또는 치환된 아릴이다.
  6. 인간을 포함하는 포유동물에서 비알코올성 지방간 질환(NAFLD)을 치료하는 방법으로서, 이를 필요로 하는 포유동물 대상에게
    (a) 인간을 포함하는 포유동물에서 NAFLD의 치료 또는 예방에 효과적인 하기화학식 V의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 호변 이성질체, 또는 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 에스테르 또는 프로드러그, 및
    (b) 약제학적으로 허용 가능한 부형제, 담체 또는 희석제
    를 포함하는 약제학적 조성물의 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함하는 방법:
    Figure pct00066

    식 중, 기호는 하기 의미를 가지며, 각 경우 독립적으로 선택된다:
    R1은 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, ORa, SRa, S(=O)2Re, S(=O)2ORe, C(=O)ORd, C(=O)Ra, 또는 C(=O)NRbRc이며;
    R3 및 R10은 각기 독립적으로 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴이고;
    R4, R7, 및 R8은 각기 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, CF3, OCF3, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, ORa, SRa, S(=O)Re, S(=O)2Re, P(=O)2Re, S(=O)2ORe, P(=O)2ORe, NRbRc, NRbS(=O)2Re, NRbP(=O)2Re, S(=O)2NRbRc, P(=O)2NRbRc, C(=O)ORe, C(=O)Ra, C(=O)NRbRc, OC(=O)Ra, OC(=O)NRbRc, NRbC(=O)ORe, NRdC(=O)NRbRc, NRdS(=O)2NRbRc, NRdP(=O)2NRbRc, NRbC(=O)Ra, 또는 NRbP(=O)2Re이며;
    R5는 치환된 알킬, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, 아미노 또는 치환된 아미노이고;
    R6 및 R9는 각기 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, CF3, OCF3, 알킬 또는 치환된 알킬, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, 또는 ORa이며;
    R11은 수소 또는 C1-4 알킬이고;
    R12 및 R13은 독립적으로 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 또는 아릴 또는 치환된 아릴이거나, 또는 R12 및 R13은 이들이 결합되는 N과 함께 임의로 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클을 형성하며;
    n은 2, 3, 4, 5 및 6으로부터 선택된 정수이고;
    Ra는 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 또는 아릴 또는 치환된 아릴이며;
    Rb, Rc 및 Rd는 독립적으로 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 또는 아릴 또는 치환된 아릴이거나, 또는 Rb 및 Rc는 이들이 결합되는 N과 함께 임의로 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클을 형성하고;
    Re는 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 또는 아릴 또는 치환된 아릴이다.
  7. 인간을 포함하는 포유동물에서 비알코올성 지방간 질환(NAFLD)을 치료하는 방법으로서, 이를 필요로 하는 포유동물 대상에게
    (a) 인간을 포함하는 포유동물에서 NAFLD의 치료 또는 예방에 효과적인 하기화학식 VI의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 호변 이성질체, 또는 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 에스테르 또는 프로드러그, 및
    (b) 약제학적으로 허용 가능한 부형제, 담체 또는 희석제
    를 포함하는 약제학적 조성물의 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함하는 방법:
    Figure pct00067

    식 중, 기호는 하기 의미를 가지며, 각 경우 독립적으로 선택된다:
    R1은 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, ORa, SRa, S(=O)2Re, S(=O)2ORe, C(=O)ORd, C(=O)Ra, 또는 C(=O)NRbRc이며;
    R2는 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴이고;
    R3은 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, 할로겐, -ORa, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -NRaRb, 또는 S(O)2NRaRb이며;
    R4, R5, R6, 및 R7은 각기 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 트리할로메틸, OCF3, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, ORa, SRa, S(=O)Re, S(=O)2Re, P(=O)2Re, S(=O)2ORe, P(=O)2ORe, NRbRc, NRbS(=O)2Re, NRbP(=O)2Re, S(=O)2NRbRc, P(=O)2NRbRc, C(=O)ORe, C(=O)Ra, C(=O)NRbRc, OC(=O)Ra, OC(=O)NRbRc, NRbC(=O)ORe, NRdC(=O)NRbRc, NRdS(=O)2NRbRc, NRdP(=O)2NRbRc, NRbC(=O)Ra, 또는 NRbP(=O)2Re이고;
    T는 O, S 또는 Ra이며;
    U, V, 및 W는 각기 독립적으로 탄소, N, O, 또는 S이고;
    X, Y, Z 및 A는 각기 독립적으로 탄소 또는 N이며, 단 X, Y, Z 및 A가 존재하는 고리는 방향족이며;
    단
    R4, R5, R6, 및 R7 중의 하나는 치환된 헤테로사이클 또는 치환된 아릴이며,
    R4, R5, R6, 또는 R7은, X, Y, Z 또는 A가 각기 헤테로원자인 경우, 부재이고;
    R4, R5, R6, 및 R7에서의 치환된 헤테로사이클 및 치환된 아릴은 하기 화학식의 기이다:
    Figure pct00068

    식 중,
    Q-2는 헤테로사이클, C(=O)NRbRc 또는 아릴이며;
    Rn ', Rn " 및 Rn "'은 각기 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 트리할로메틸, OCF3, 알킬 또는 치환된 알킬, ORa, SRa, C(=O)Ra, C(=O)ORa, NH2, S(O)2NH2, NRbRc, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 또는 아릴 또는 치환된 아릴이고;
    Ra는 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 또는 아릴 또는 치환된 아릴이며;
    Rb, Rc 및 Rd는 독립적으로 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 또는 아릴 또는 치환된 아릴이거나, 또는 Rb 및 Rc는 이들이 결합되는 N과 함께 임의로 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클을 형성하고;
    Re는 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 또는 아릴 또는 치환된 아릴이다.
  8. 인간을 포함하는 포유동물에서 비알코올성 지방간 질환(NAFLD)을 치료하는 방법으로서, 이를 필요로 하는 포유동물 대상에게
    (a) 인간을 포함하는 포유동물에서 NAFLD의 치료 또는 예방에 효과적인 하기화학식 VII의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 호변 이성질체, 또는 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 에스테르 또는 프로드러그, 및
    (b) 약제학적으로 허용 가능한 부형제, 담체 또는 희석제
    를 포함하는 약제학적 조성물의 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함하는 방법:
    Figure pct00069

    식 중, 기호는 하기 의미를 가지며, 각 경우 독립적으로 선택된다:
    R1은 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, ORa, SRa, S(=O)2Re, S(=O)2ORe, C(=O)ORd, C(=O)Ra, 또는 C(=O)NRbRc이며;
    R3은 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, 할로겐, -ORa, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -NRaRb, 또는 S(O)2NRaRb이고;
    R4, R6, 및 R7은 각기 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 트리할로메틸, OCF3, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, ORa, SRa, S(=O)Re, S(=O)2Re, P(=O)2Re, S(=O)2ORe, P(=O)2ORe, NRbRc, NRbS(=O)2Re, NRbP(=O)2Re, S(=O)2NRbRc, P(=O)2NRbRc, C(=O)ORe, C(=O)Ra, C(=O)NRbRc, OC(=O)Ra, OC(=O)NRbRc, NRbC(=O)ORe, NRdC(=O)NRbRc, NRdS(=O)2NRbRc, NRdP(=O)2NRbRc, NRbC(=O)Ra, 또는 NRbP(=O)2Re이며;
    X, Z 및 A는 각기 독립적으로 탄소 또는 N이고, 단 X, Z 및 A가 존재하는 고리는 방향족이며;
    Q-1 및 Q-2는 독립적으로 헤테로사이클, C(=O)NRbRc 또는 아릴이고;
    R2', R2", R2"' 및 R2""는 각기 독립적으로 부재, 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 트리할로메틸, OCF3, 알킬 또는 치환된 알킬, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, 또는 ORa, NRbRc, NRbS(=O)2Re, NRbP(=O)2Re, S(=O)2NRbRc, P(=O)2NRbRc, C(=O)ORe, C(=O)Ra, C(=O)NRbRc, OC(=O)Ra, OC(=O)NRbRc, NRbC(=O)ORe, NRdC(=O)NRbRc, NRdS(=O)2NRbRc, NRdP(=O)2NRbRc, NRbC(=O)Ra, 또는 NRbP(=O)2Re이며,
    R5', R5" 및 R5"'는 각기 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, CF3, OCF3, 알킬 또는 치환된 알킬, ORa, SRa, C(=O)Ra, C(=O)ORa, NH2, S(O)2NH2, NRbRc, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 또는 아릴 또는 치환된 아릴이고;
    Ra는 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 또는 아릴 또는 치환된 아릴이며;
    Rb, Rc 및 Rd는 독립적으로 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 또는 아릴 또는 치환된 아릴이거나, 또는 Rb 및 Rc는 이들이 결합되는 N과 함께 임의로 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클을 형성하고;
    Re는 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 또는 아릴 또는 치환된 아릴이다.
  9. 인간을 포함하는 포유동물에서 비알코올성 지방간 질환(NAFLD)을 치료하는 방법으로서, 이를 필요로 하는 포유동물 대상에게
    (a) 인간을 포함하는 포유동물에서 NAFLD의 치료 또는 예방에 효과적인 하기화학식 VIII의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 호변 이성질체, 또는 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 에스테르 또는 프로드러그, 및
    (b) 약제학적으로 허용 가능한 부형제, 담체 또는 희석제
    를 포함하는 약제학적 조성물의 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함하는 방법:
    Figure pct00070

    식 중, 기호는 하기 의미를 가지며, 각 경우 독립적으로 선택된다:
    R1은 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, ORa, SRa, S(=O)2Re, S(=O)2ORe, C(=O)ORd, C(=O)Ra, 또는 C(=O)NRbRc이며;
    R3은 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, 할로겐, -ORa, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -NRaRb, 또는 S(O)2NRaRb이고;
    R4, R5, 및 R7은 각기 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 트리할로메틸, OCF3, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, ORa, SRa, S(=O)Re, S(=O)2Re, P(=O)2Re, S(=O)2ORe, P(=O)2ORe, NRbRc, NRbS(=O)2Re, NRbP(=O)2Re, S(=O)2NRbRc, P(=O)2NRbRc, C(=O)ORe, C(=O)Ra, C(=O)NRbRc, OC(=O)Ra, OC(=O)NRbRc, NRbC(=O)ORe, NRdC(=O)NRbRc, NRdS(=O)2NRbRc, NRdP(=O)2NRbRc, NRbC(=O)Ra, 또는 NRbP(=O)2Re이며;
    X, Y, 및 A는 각기 독립적으로 탄소 또는 N이고, 단 X, Y, 및 A가 존재하는 고리는 방향족이고;
    Q-1 및 Q-2는 각기 독립적으로 헤테로사이클, C(=O)NRbRc 또는 아릴이며;
    R2', R2", R2"' 및 R2""는 각기 독립적으로 부재, 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 트리할로메틸, OCF3, 알킬 또는 치환된 알킬, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, 또는 ORa, NRbRc, NRbS(=O)2Re, NRbP(=O)2Re, S(=O)2NRbRc, P(=O)2NRbRc, C(=O)ORe, C(=O)Ra, C(=O)NRbRc, OC(=O)Ra, OC(=O)NRbRc, NRbC(=O)ORe, NRdC(=O)NRbRc, NRdS(=O)2NRbRc, NRdP(=O)2NRbRc, NRbC(=O)Ra, 또는 NRbP(=O)2Re이고,
    R6', R6" 및 R6"'은 각기 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 트리할로메틸, OCF3, 알킬 또는 치환된 알킬, ORa, SRa, C(=O)Ra, C(=O)ORa, NH2, S(O)2NH2, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 또는 아릴 또는 치환된 아릴이며;
    Ra는 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 또는 아릴 또는 치환된 아릴이고;
    Rb, Rc 및 Rd는 독립적으로 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 또는 아릴 또는 치환된 아릴이거나, 또는 Rb 및 Rc는 이들이 결합되는 N과 함께 임의로 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클을 형성하며;
    Re는 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 또는 아릴 또는 치환된 아릴이다.
  10. 인간을 포함하는 포유동물에서 비알코올성 지방간 질환(NAFLD)을 치료하는 방법으로서, 이를 필요로 하는 포유동물 대상에게
    (a) 인간을 포함하는 포유동물에서 NAFLD의 치료 또는 예방에 효과적인 하기화학식 IX의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 호변 이성질체, 또는 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 에스테르 또는 프로드러그, 및
    (b) 약제학적으로 허용 가능한 부형제, 담체 또는 희석제
    를 포함하는 약제학적 조성물의 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함하는 방법:
    Figure pct00071

    식 중, 기호는 하기 의미를 가지며, 각 경우 독립적으로 선택된다:
    R1은 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, ORa, SRa, S(=O)2Re, S(=O)2ORe, C(=O)ORd, C(=O)Ra, 또는 C(=O)NRbRc이며;
    R3은 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, 할로겐, -ORa, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -NRaRb, 또는 S(O)2NRaRb이고;
    R4, R5, 및 R6은 각기 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 트리할로메틸, OCF3, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, ORa, SRa, S(=O)Re, S(=O)2Re, P(=O)2Re, S(=O)2ORe, P(=O)2ORe, NRbRc, NRbS(=O)2Re, NRbP(=O)2Re, S(=O)2NRbRc, P(=O)2NRbRc, C(=O)ORe, C(=O)Ra, C(=O)NRbRc, OC(=O)Ra, OC(=O)NRbRc, NRbC(=O)ORe, NRdC(=O)NRbRc, NRdS(=O)2NRbRc, NRdP(=O)2NRbRc, NRbC(=O)Ra, 또는 NRbP(=O)2Re이며;
    X, Y, 및 Z은 각기 독립적으로 탄소 또는 N이고, 단 X, Y, 및 Z이 존재하는 고리는 방향족이고;
    Q-1 및 Q-2는 각기 독립적으로 헤테로사이클, C(=O)NRbRc 또는 아릴이며;
    R2', R2", R2"' 및 R2""는 각기 독립적으로 부재, 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 트리할로메틸, OCF3, 알킬 또는 치환된 알킬, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, 또는 ORa, NRbRc, NRbS(=O)2Re, NRbP(=O)2Re, S(=O)2NRbRc, P(=O)2NRbRc, C(=O)ORe, C(=O)Ra, C(=O)NRbRc, OC(=O)Ra, OC(=O)NRbRc, NRbC(=O)ORe, NRdC(=O)NRbRc, NRdS(=O)2NRbRc, NRdP(=O)2NRbRc, NRbC(=O)Ra, 또는 NRbP(=O)2Re이고;
    R7', R7" 및 R7"'은 각기 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 트리할로메틸, OCF3, 알킬 또는 치환된 알킬, ORa, SRa, C(=O)Ra, C(=O)ORa, NH2, S(O)2NH2, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 또는 아릴 또는 치환된 아릴이며;
    Ra는 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 또는 아릴 또는 치환된 아릴이고;
    Rb, Rc 및 Rd는 독립적으로 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 또는 아릴 또는 치환된 아릴이거나, 또는 Rb 및 Rc는 이들이 결합되는 N과 함께 임의로 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클을 형성하며;
    Re는 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 또는 아릴 또는 치환된 아릴이다.
  11. 인간을 포함하는 포유동물에서 비알코올성 지방간 질환(NAFLD)을 치료하는 방법으로서, 이를 필요로 하는 포유동물 대상에게
    (a) 인간을 포함하는 포유동물에서 NAFLD의 치료 또는 예방에 효과적인 하기화학식 X의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 호변 이성질체, 또는 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 에스테르 또는 프로드러그, 및
    (b) 약제학적으로 허용 가능한 부형제, 담체 또는 희석제
    를 포함하는 약제학적 조성물의 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함하는 방법:
    Figure pct00072

    식 중, 기호는 하기 의미를 가지며, 각 경우 독립적으로 선택된다:
    R1은 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, ORa, SRa, S(=O)2Re, S(=O)2ORe, C(=O)ORd, C(=O)Ra, 또는 C(=O)NRbRc이며;
    R3은 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, 할로겐, -ORa, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -NRaRb, 또는 S(O)2NRaRb이고;
    R5, R6, 및 R7은 각기 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 트리할로메틸, OCF3, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, ORa, SRa, S(=O)Re, S(=O)2Re, P(=O)2Re, S(=O)2ORe, P(=O)2ORe, NRbRc, NRbS(=O)2Re, NRbP(=O)2Re, S(=O)2NRbRc, P(=O)2NRbRc, C(=O)ORe, C(=O)Ra, C(=O)NRbRc, OC(=O)Ra, OC(=O)NRbRc, NRbC(=O)ORe, NRdC(=O)NRbRc, NRdS(=O)2NRbRc, NRdP(=O)2NRbRc, NRbC(=O)Ra, 또는 NRbP(=O)2Re이며;
    Y, Z 및 A는 각기 독립적으로 탄소 또는 N이고, 단 Y, Z 및 A가 존재하는 고리는 방향족이며;
    Q-1 및 Q-2는 각기 독립적으로 헤테로사이클, C(=O)NRbRc 또는 아릴이고;
    R2', R2", R2"', 및 R2""는 각기 독립적으로 부재, 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 트리할로메틸, OCF3, 알킬 또는 치환된 알킬, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, 또는 ORa, NRbRc, NRbS(=O)2Re, NRbP(=O)2Re, S(=O)2NRbRc, P(=O)2NRbRc, C(=O)ORe, C(=O)Ra, C(=O)NRbRc, OC(=O)Ra, OC(=O)NRbRc, NRbC(=O)ORe, NRdC(=O)NRbRc, NRdS(=O)2NRbRc, NRdP(=O)2NRbRc, NRbC(=O)Ra, 또는 NRbP(=O)2Re이며,
    R4', R4" 및 R4"'는 각기 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 트리할로메틸, OCF3, 알킬 또는 치환된 알킬, ORa, SRa, C(=O)Ra, C(=O)ORa, NH2, S(O)2NH2, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 또는 아릴 또는 치환된 아릴이고;
    Ra는 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 또는 아릴 또는 치환된 아릴이며;
    Rb, Rc 및 Rd는 독립적으로 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 또는 아릴 또는 치환된 아릴이거나, 또는 Rb 및 Rc는 이들이 결합되는 N과 함께 임의로 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클을 형성하고;
    Re는 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 또는 아릴 또는 치환된 아릴이다.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, NAFLD는 비알코올성 지방간염 (NASH)인 방법.
  13. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, NAFLD는 단순 지방증인 방법.
  14. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 비타민, 지질 저하 약제, 인슐린 감작 약제, 항염증 약제, 콜레스테롤 저하 약제, 당뇨병 약제, 실험적 항-NASH 약제, 및 체중 감량 약제로 구성되는 군으로부터 선택된 추가 제제를 투여하는 것을 더 포함하는 방법.
  15. 제14항에 있어서, 비타민은 비타민 D 또는 E인 방법.
  16. 제14항에 있어서, 항염증 약제는 항산화 약제, 항-아폽토시스 약제, 및 항사이토카인 약제로 구성되는 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  17. 제14항에 있어서, 실험적 항-NASH 약제가 파르네소이드 x 수용체 작용제, PPAR 작용제, 아세틸-CoA 카르복실라아제(ACC), C-C 케모카인 리간드 유형 2 및 유형 5 길항제, 아폽토시스 신호 조절 키나아제(ASK1) 저해제, 리실 옥시다아제 유사 2 항체, 항-간섬유화제, 및 갈렉틴-3 저해제로 구성되는 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  18. 인간을 포함하는 포유동물에서 비알코올성 지방간 질환(NAFLD)과 관련된 것으로 알려진 사망률 또는 이환율을 감소 또는 개선하는 방법으로서, 이를 필요로 하는 포유동물 대상에게
    (a) 하기 화학식들의 화합물, 및 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 호변 이성질체, 또는 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 에스테르 또는 프로드러그로 구성되는 군으로부터 선택된 화합물, 및
    (b) 약제학적으로 허용 가능한 부형제, 담체 또는 희석제
    를 포함하는 약제학적 조성물의 치료학적 유효량을 투여하고, 여기서 NAFLD와 관련된 것으로 알려진 증상 또는 징후는 간 지방의 축적, 간 트리글리세리드의 상승된 수준, 간 섬유증, 간세포 풍선확장(hepatocyte ballooning), 간 효소 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라아제(AST) 및/또는 알라닌 아미노트랜스퍼라아제(ALT)의 상승된 수준, 및 3보다 큰 NAFLD 활성도 점수(NAS)로 구성되는 군으로부터 선택되는 것인 방법:
    Figure pct00073

    Figure pct00074

    및
    Figure pct00075
    .
  19. 하기 화학식들의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로 구성되는 군으로부터 선택된 화합물:
    Figure pct00076

    Figure pct00077
    .
  20. 제19항에 있어서, 수소 중 적어도 하나는 중수소인 화합물.
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