KR20170131644A - 인단 아세트산 유도체를 사용한 간 질환의 치료 방법 - Google Patents

인단 아세트산 유도체를 사용한 간 질환의 치료 방법 Download PDF

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KR20170131644A
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존 로버트 디즈버리
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티3디 테라퓨틱스, 인크.
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Abstract

본 발명은 하기 질환 중 하나 이상을 포함하는 간 질환의 치료를 위한 이중 PPAR 델타/감마 작용제인 인단 아세트산 유도체의 용도를 기재한다: NAFLD (비알코올성 지방간 질환), NASH (비알코올성 지방간염), 파버병, ACLF (만성 간 부전의 급성 악화), CLF (만성 간 부전), POLT-HCV-SVR 질환 (항-HCV 요법 후의 지속적 바이러스 반응 후 C형 간염 바이러스 감염에 기인한 동소성 간 이식후 질환), 알라질 증후군, PFIC (진행성 가족성 간내 담즙정체증), PBC (원발성 담즙성 간경변증), 원발성 경화성 담관염, ADPCLD (상염색체 우성 다낭성 간 질환), 재발된 섬유증을 갖는 간 이식 환자의 치료, CESD (콜레스테롤 에스테르 축적병), SHTG (중증의 고중성지방혈증), HoFH (동형접합 가족성 고콜레스테롤혈증), HE (간성 뇌증), 또는 알코올성 간 질환.

Description

인단 아세트산 유도체를 사용한 간 질환의 치료 방법
본 출원은 2015년 3월 26일자로 제출된 미국 가출원 제62/138,698호를 우선권으로 주장하며, 그의 전체를 참고로 인용한다.
저작권 고지
이 특허 공개의 일부는 저작권 보호의 대상이 되는 자료를 포함한다. 저작권 소유자는 미국 특허 상표국의 특허 파일 또는 기록에 있는 바와 같이 누구든지 특허 문서 또는 특허 공개를 재현하는 것에 대하여 이의를 제기하지는 않지만, 저작권의 모든 권리를 보유한다.
A. 발명의 분야
본 발명은 NAFLD(비알코올성 지방간 질환), NASH(비알코올성 지방간염), 파버병(Farber's Disease), ACLF(Acute-on-Chronic Liver Failure: 만성 간 부전의 급성 악화), CLF(만성 간 부전), POLT-HCV-SVR 질환(항-HCV 요법 후의 지속적 바이러스 반응 후 C형 간염 바이러스 감염에 기인한 동소성 간 이식후 질환(Post-Orthotopic Liver Transplant)), 알라질(Alagille) 증후군, PFIC(Progressive Familial Intrahepatic cholestasis: 진행성 가족성 간내 담즙정체증), PBC(원발성 담즙성 간경변증), 원발성 경화성 담관염(Primary Sclerosing Cholangitis), ADPCLD(상염색체 우성 다낭성 간 질환), 재발된 섬유증(reestablished fibrosis)을 갖는 간 이식 환자의 치료, CESD(콜레스테롤 에스테르 축적병), SHTG(중증의 고중성지방혈증), HoFH(동형접합 가족성 고콜레스테롤혈증), HE(간성 뇌증), 또는 알코올성 간 질환의 치료를 위한, 이중 PPAR 델타 및 감마 작용제인 인단 아세트산 및 이의 유도체의 용도로서, 이러한 활동에 의해 이전에 치료된 적이 없는 질환의 치료를 위한 용도에 관한 것이다.
B. 관련 기술의 설명
이 기술은 이중 퍼옥시좀 증식체 활성화 수용체(PPAR) 알파 및 감마 작용제 활성뿐만 아니라 각각의 알파, 감마 및 델타 작용제를 개별적으로 갖는 조성물을 사용하는 다양한 질환의 치료에 잘 알려져 있다. 델타 활성이 감마 활성보다 크고, 감마 활성이 알파 활성보다 큰 이중 PPAR 델타 및 감마 작용제 활성을 갖는 조성물이 최근에 발견되었다. 다른 더 잘 알려진 활성에 대하여 알려진 것 이상으로 이들의 사용에 대한 이점은 거의 알려져 있지 않다. 또한, 이중 PPAR 알파 및 델타 활성을 갖는 한 조성물이 있는 것으로 보인다. 현재 잘 도움 받지 못하고 있으며, 종종 이들 질환의 상태에 대한 연구가 거의 이루어지지 않는 다수의 희귀 질환이 있다. 이러한 질환 중 하나는 원발성 담즙성 간경변증(PBC)이다.
비알코올성 지방간염(NASH)은 일반적인, 종종 "침묵하는", 간 질환이다. 이것은 알코올성 간 질환과 유사하나, 술을 마시지 않거나 또는 거의 마시지 않는 사람에게서 발생한다. NASH의 주요 특징은 염증 및 손상과 함께하는 간에서의 지방이다. NASH를 가진 대부분의 사람들은 건강해 보이며 간에 문제가 있다는 것을 인식하지 못한다. 그럼에도 불구하고, NASH는 중증일 수 있으며 간이 영구적으로 손상되고 상처가 있어 더이상 제대로 기능하지 못하는 간경변증으로 이어질 수 있다.
비알코올성 지방간 질환(NAFLD)은 만성 간 질환 대상에게서 일반적인 지방간 질환이다. 과도한 간 지방은 간 합병증으로 이어질 수 있다. 알코올과 관련이 없지만, 이들 상태는 비만, 식습관 및 기타 건강 관련 문제와 관련될 수 있다.
증가된 간 효소 및/또는 지방간(예컨대 초음파 또는 지방간 지수에 의해 결정됨)을 갖는 개인은 NASH 또는 NAFLD가 있는 것으로 간주된다. 효소, 지방 또는 지방간 지수의 감소는 향상되거나 또는 개선된 상태의 지표이다.
이 질환 및 기타 질환은 여전히 적절한 치료법을 찾고 있다.
본 발명은 하기 간 질환의 치료 및/또는 예방 방법을 제공한다:
1. NAFLD
2. NASH
3. 파버병
4. ACLF (만성 간 부전의 급성 악화)
5. CLF (만성 간 부전)
6. POLT-HCV-SVR 질환 (C형 간염 바이러스 또는 HCV 감염, 및 차후에 얻어지는, 항-HCV 요법 후의 지속적 바이러스 반응 또는 SVR에 기인한 동소성 간 이식후 (post-orthotopic liver transplant) 또는 POLT 질환)
7. 알라질 증후군
8. 진행성 가족성 간 내 담즙정체증 (PFIC)
9. 원발성 담즙성 간경변증 (PBC)
10. 원발성 경화성 담관염
11. 상염색체 우성 다낭성 간 질환 (ADPCLD)
12. 재발된 섬유증을 갖는 간 이식 환자의 치료
13. 콜레스테롤 에스테르 축적병 (CESD)
14. 중증의 고중성지방혈증 (SHTG)
15. 동형접합 가족성 고콜레스테롤혈증 (HoFH)
16. 간성 뇌증 (HE)
17. 알코올성 간 질환.
상기 방법은 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적 허용가능한 염, 에스테르 프로드러그, 입체이성질체, 부분입체이성질체, 거울상이성질체, 라세미체 또는 이들의 조합과 같은, 유효량의 PPAR 델타 및 감마 이중 작용제를, 상기 질환의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함한다:
Figure pct00001
화학식 I에서,
R은 H 또는 C1-C6 알킬이고;
R1은 H, COOR, C3-C8 시클로알킬, 또는 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C1-C6 알콕시이며, 이들 각각은 플루오로, 메틸렌디옥시페닐, 또는 R6로 치환되거나 비치환될 수 있는 페닐로 치환되거나 비치환될 수 있고;
R2는 H, 할로, 또는 C1-C6 알콕시, 옥소, 플루오로로 치환되거나 비치환될 수 있는 C1-C6 알킬이거나, 또는
R2는 페닐, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피롤리디닐, 피페리디닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 피페라지닐 또는 모르폴리닐이며,
이들 각각은 R6로 치환되거나 비치환될 수 있으며;
R3은 H, C1-C6 알킬, 또는 R6로 치환되거나 비치환될 수 있는 페닐이며;
X는 O 또는 S이고;
R4는 페닐, 나프틸, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 테트라히드로푸릴, 피롤리디닐, 피롤리닐, 테트라히드로티에닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피페리디닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 벤조푸릴, 디히드로벤조푸릴, 벤조티에닐, 디히드로벤조티에닐, 인돌릴, 인돌리닐, 인다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤조디옥솔릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹사졸리닐, 디히드로벤조피라닐, 디히드로벤조티오피라닐, 또는 1,4-벤조디옥사닐이며,
이들 각각은 R6로, 또는 페닐, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피롤리디닐, 피페리디닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 벤조디옥솔릴, 디히드로벤조푸라닐, 인돌릴, 피리미디닐 또는 페녹시로, 단일 또는 다중 치환되거나 비치환될 수 있고,
이들 각각은 R6로 단일 또는 다중 치환되거나 비치환될 수 있으며;
R4는 C1-C6 알킬 또는 C3-C8 시클로알킬이고, 이들 중 하나는 플루오로, 옥소, 또는 C1-C6 알콕시로 치환되거나 비치환될 수 있는 C1-C6 알콕시, 또는 R6로 임의 치환된 페닐로 치환되거나 비치환될 수 있으며,
이들 각각은 페닐, 나프틸, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 테트라히드로푸릴, 피롤리디닐, 피롤리닐, 테트라히드로티에닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피페리디닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 벤조푸릴, 디히드로벤조푸릴, 벤조티에닐, 디히드로벤조티에닐, 인돌릴, 인돌리닐, 인다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤조디옥솔릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹사졸리닐, 디히드로벤조피라닐, 디히드로벤조티오피라닐, 또는 1,4-벤조디옥사닐로 치환될 수 있고,
이들 각각은 R6로 더 치환되거나 비치환될 수 있으며, 또는
C1-C6 알킬은 또한 C3-C8 시클로알킬로, R6로 치환되거나 비치환될 수 있는 페녹시로, 또는 페닐, 나프틸, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 테트라히드로푸릴, 피롤리디닐, 피롤리닐, 테트라히드로티에닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피페리디닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 벤조푸릴, 디히드로벤조푸릴, 벤조티에닐, 디히드로벤조티에닐, 인돌릴, 인돌리닐, 인다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤조디옥솔릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹사졸리닐, 디히드로벤조피라닐, 디히드로벤조티오피라닐, 또는 1,4-벤조디옥사닐로, 치환될 수 있고,
이들 각각은 R6로 치환되거나 비치환될 수 있으며, 또는
R5는 H, 할로, 또는 옥소로 임의 치환된 C1-C6 알킬이고;
R6은 할로, CF3, 또는 옥소 또는 히드록시로 임의 치환된 C1-C6 알킬, 또는 플루오로로 임의 치환된 C1-C6 알콕시이다.
R3은 화학식 I의 화합물의 복소환 모이어티(moiety)에, 4 또는 5 위치에서(즉, 둘 중에 이용 가능한 탄소 원자에서) 부착될 수 있으며, 이에 따라, 분자의 나머지 부분은 나머지 이용 가능한 탄소 원자에서 부착될 수 있다.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 상기에서 기재된 바와 같은 구조를 가지며 R은 칼륨, 나트륨, 칼슘, 마그네슘, 리신, 콜린 또는 메글루민 염이다.
다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물에 대하여, R은 H이고, R1은 H이며, R2는 H이고, R5는 H이며, R3은 C1-C6 알킬이고, X는 O이며, R4는 R6로 단일 또는 다중 치환된 페닐이며, R6은 할로, CF3, C1-C6 알콕시 또는 C1-C6 알킬이며, 또는 이의 약제학적 허용가능한 염이다.
다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물에 대하여, R은 H이고, R1은 H이며, R2는 H이고, R5는 H이며, R3은 C1-C6 알킬이고, X는 O이며, R4는 R6로 단일 또는 다중 치환된 페닐이며, R6은 할로, CF3, C1-C6 알콕시 또는 C1-C6 알킬이며, C-1'에서의 입체 화학은 S로서 정의되는 것인 화합물, 또는 이의 약제학적 허용가능한 염이다.
다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물에 대하여, R은 H이고, R1은 H이며, R2는 H이고, R5는 H이며, R3은 C1-C6 알킬이고, X는 S이며, R4는 R6로 단일 또는 다중 치환된 페닐이고, R6은 할로, CF3, C1-C6 알콕시 또는 C1-C6 알킬이며, C-1'에서의 입체 화학은 S로서 정의되는 것인 화합물, 또는 이의 약제학적 허용가능한 염이다.
다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물에 대하여, R은 H이고, R1은 H이며, R2는 F이고, R5는 H이며, R3은 C1-C6 알킬이고, X는 O이며, R4는 R6로 단일 또는 다중 치환된 페닐이고, R6은 할로, CF3, C1-C6 알콕시 또는 C1-C6 알킬이고, C-1'에서의 입체 화학은 S로서 정의되는 것인 화합물, 또는 이의 약제학적 허용가능한 염이다.
다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물에 대하여, R은 H이고, R1은 H이며, R2는 H이고, R5는 F이거나, 또는 R2 및 R5는 F이고, R3은 C1-C6 알킬이고, X는 O이며, R4는 R6로 단일 또는 다중 치환된 페닐이며, R6은 할로, CF3, C1-C6 알콕시 또는 C1-C6 알킬이며, C-1'에서의 입체 화학은 S로서 정의되는 것인 화합물, 또는 이의 약제학적 허용가능한 염이다.
다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물에 대하여, R은 H이고, R1은 H이며, R2는 H이고, R5는 H이며, R3은 C1-C6 알킬이고, X는 O이며, R4는 R6로 단일 또는 다중 치환된 페닐이며, R6은 할로, CF3, C1-C6 알콕시 또는 C1-C6 알킬이고, C-1'에서의 입체 화학은 R로서 정의되는 것인 화합물, 또는 이의 약제학적 허용가능한 염이다.
한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식의 구조 중 하나의 유리산이거나칼륨, 나트륨, 칼슘, 마그네슘, 리신, 콜린 또는 메글루민 염이다:
Figure pct00002
Figure pct00003
또 다른 실시양태에서, 본원에서 기재된 방법은 하나 이상의 추가 치료제를 투여하는 것을 더 포함할 수 있다.
본 발명의 목적은 참조된 특허 문헌 및 실시양태의 실시예 및 상세한 설명을 읽음으로써 당업자에게 이해될 것이며, 이하의 설명은 단지 본 발명의 예시에 불과하다.
본 발명은 많은 상이한 형태의 실시양태가 가능하지만, 도식으로 나타내었으며, 본원에서 상세한 특정 실시양태로 기술될 것이며, 본 발명의 이러한 실시양태는 원리의 예로서 고려되어야 하며, 본 발명을 나타내고 기술된 특정 실시양태로 제한하려는 것은 아님을 이해하여야 한다. 이하의 설명에서, 유사한 참조 번호는 도식의 여러 측면에서 동일하거나, 유사하거나 또는 대응하는 부분을 기술하기 위해 사용된다. 이 상세한 설명은 본원에서 사용된 용어의 의미를 정의하고 당업자가 본 발명을 실시할 수 있도록 실시양태를 구체적으로 기술한다.
A. 정의
용어 "약" 및 "실질적으로"는 ±20 퍼센트를 의미한다.
본원에서 사용된 바의 단수 형태는 하나 또는 하나 초과로서 정의된다. 본원에서 사용된 바의 용어 "복수"는 2 또는 2 초과로서 정의된다. 본원에서 사용된 바의 용어 "또 다른"은 적어도 두 번째 또는 그 이상으로 정의된다. 본원에서 사용된 바의 용어 "포함하는(including)" 및/또는 "갖는"은 포함하는(comprising)(즉, 개방 언어)으로 정의된다. 본원에서 사용된 바의, 용어 "커플링된"은 반드시 직접적으로 및 기계적으로일 필요는 없지만 연결로 정의된다.
용어 "포함하는"은 이러한 포함하는 언어로 본 발명이 청구하는 것으로만 발명을 제한하고자 하는 것은 아니다. 용어 포함하는을 사용하는 임의의 발명은 "구성하는" 또는 "으로 구성된"의 청구항 언어를 사용하는 하나 이상의 청구항으로 분리될 수 있으며 그렇게 의도된다.
본 명세서 전반에 걸쳐 언급된 "한 실시양태", "특정 실시양태" 및 "실시양태" 또는 유사한 용어는 그 실시양태와 관련하여 기술된 특정한 특성, 구조 또는 특징이 본 발명의 하나 이상의 실시양태에 포함된다는 것을 의미한다. 따라서, 본 명세서 전반에 걸쳐 다양한 곳에서의 이러한 문구의 출현은 모두가 동일한 실시양태를 지칭할 필요는 없다. 또한, 특정한 특성, 구조 또는 특징은 제한 없이 하나 이상의 실시양태에서 임의의 적당한 방식으로 조합될 수 있다.
본원에서 사용된 바의 용어 "또는"은 임의의 하나 또는 임의의 조합을 포함하거나 또는 의미하는 것으로 해석되어야 한다. 그러므로 "A, B 또는 C"는 하기를 의미한다: "A; B; C; A 및 B; A 및 C; B 및 C; A, B 및 C". 이 정의에 대한 예외는 요소, 기능, 단계 또는 작용의 조합이 어떤 식으로든 내재적으로 상호 배타적인 경우에만 발생할 것이다.
도표에 기재된 도식은 본 발명의 소정의 편리한 실시양태를 예시하기 위한 것이며, 이것으로 제한하는 것으로 고려하지 않아야 한다. 조작의 현재 분사에 선행하는 용어 "수단"은 하나 이상의 실시양태, 즉 원하는 기능을 달성하기 위한 하나 이상의 방법, 장치 또는 기기가 있고, 당업자가 본원에 개시된 관점으로 이들 또는 이들의 등가물로부터 선택할 수 있는 원하는 기능을 나타내며, 용어 "수단"의 사용은 제한하고자 하는 것은 아니다.
일반적으로, 본원에서 사용된 명명법 및 본원에서 기술된 유기 화학, 약제 화학 및 약리학에서의 실험실 절차는 당해 분야에 공지되어 있고 통상적으로 사용되는 것이다. 달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용되는 모든 기술 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 기술 분야의 숙련가에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본원에서 사용된 용어에 대한 정의가 복수 개인 경우 별도로 명시하지 않는 한 이 섹션의 내용이 우선한다.
본원에서 사용된 바의 용어 "PPAR 델타 및 감마 작용제" 및 "PPAR 델타 및 감마 활성"은 델타 활성이 감마 활성보다 크며 감마 활성이 알파 활성보다 큰 작용제를 의미한다.
용어 "할로"는 F, Cl, Br, 또는 I를 의미한다.
용어 "C1-C6 알킬"은 각기 1 내지 약 6 탄소 원자의 선형 또는 분지형 포화 탄화수소 탄소 사슬을 의미한다. 이러한 기의 예는 메틸, 에틸, 이소프로필, sec-부틸, 2-메틸펜틸, n-헥실 등을 포함한다.
용어 "C2-C6 알케닐"은 2 내지 약 6 탄소 원자의 선형 또는 분지형 불포화 탄화수소 탄소 사슬을 의미한다. 이러한 기의 예는 비닐, 알릴, 이소프로페닐, 2-부테닐, 3-에틸-2-부테닐, 4-헥세닐 등을 포함한다.
용어 "C1-C6 할로알킬"은 1 내지 3 할로겐 원자 또는 퍼플루오로 레벨까지 불소로 치환된 C1-C6 알킬기를 의미한다. 이러한 기의 예는 트리플루오로메틸, 테트라플루오로에틸, 1,2-디클로로프로필, 6-요오도헥실 등을 포함한다.
용어 "C3-C6 시클로알킬" 및 "C3-C8 시클로알킬"은 각기 3 내지 약 6 탄소 원자 또는 3 내지 약 8 탄소 원자의 포화 카르보시클릭 고리계를 의미한다. 이러한 기의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등을 포함한다.
용어 "C1-C6 아실"은 카르보닐 탄소 원자에 결합된 C1-C6 알킬기를 의미한다. 라디칼은 카르보닐 함유 탄소 원자에서 분자의 나머지에 결합된다. 이러한 기의 예는 아세틸, 프로피오닐, n-부탄오일, 2-메틸펜탄오일 등을 포함한다.
용어 "C1-C6 알콕시"는 1 내지 약 6 C 원자를 갖는 선형 또는 분지형 포화 탄소기를 의미하며, 상기 탄소기는 0 원자에 결합되어 있다. 0 원자는 알콕시 치환기가 분자의 나머지에 결합하는 지점이다. 이러한 기는 이것으로 제한되는 것은 아니지만 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시 등을 포함한다.
용어 "C1-C6 티오알킬"은 1 내지 약 6 C 원자를 갖는 선형 또는 분지형 포화 탄소기를 의미하며, 상기 탄소기는 S 원자에 결합되어 있다. S 원자는 티오알킬 치환기가 분자의 나머지에 결합하는 지점이다. 이러한 기는 예를 들어, 메틸티오, 프로필티오, 헥실티오 등을 포함한다.
용어 "C1-C6 할로알콕시"는 1 내지 3 할로겐 원자 또는 퍼플루오로 레벨까지 불소로 C 상에 더 치환된 C1-C6 알콕시기를 의미한다.
용어 "C3-C8 시클로알콕시"는 0 원자에 결합된 C3-C8 시클로알킬기를 의미한다. 0 원자는 분자의 나머지와 시클로알콕시의 결합 지점이다.
용어 "페녹시"는 0 원자에 결합된 페닐기를 의미한다. 0 원자는 분자의 나머지에 페녹시기의 결합 지점이다.
용어 "6-원 헤테로아릴 고리"는 1-5 탄소 원자 및 지시된 수까지 N 원자를 함유하는 6-원 모노시클릭 헤테로방향족 고리 라디칼을 의미한다. 6-원 헤테로아릴 고리의 예는 피리딜, 피리미딜, 피리다지닐, 피라지닐, 트리아지닐 등이다.
용어 "5- 또는 6-원 복소환 고리"는 1-5 C 원자 및 지시된 수까지 N, O, 및 S 원자를 함유하는 5- 또는 6-원 고리를 의미하며, 부분적으로 포화, 또는 완전히 포화된 방향족일 수 있다.
용어 "임의 치환된"은 달리 명시하지 않는 한, 당해 분야에서 인정되는 바와 같이 생성된 치환이 화학적으로 실현 가능하다면 그렇게 변형된 모이어티가 1 내지 지시된 치환기의 수까지 가질 수 있음을 의미한다. 각각의 치환기는 대체가 화학적으로 가능하고 화학적으로 안정하도록 변형되는 한 모이어티상의 임의의 H 원자를 대체 할 수 있다. 예를 들어, 화학적으로 불안정한 화합물은 각각의 2개의 치환기가 각각의 치환기 헤테로 원자를 통해 단일 C 원자에 결합되는 것이다. 화학적으로 불안정한 화합물의 또 다른 예는 알콕시기가 알켄의 불포화 탄소에 결합되어 엔올 에테르를 형성하는 것일 수 있다. 임의의 모이어티 상에 2 이상의 치환기가 있을 때, 각각의 치환기는 독립적으로 다른 치환기가 선택되고, 따라서 치환기는 동일하거나 상이할 수 있다.
5- 또는 6-원 복소환 고리가 분자의 나머지에 치환기로서 결합될 때, 이것은 라디칼이 된다. 5- 또는 6-원 헤테로아릴 고리 라디칼의 예는 푸릴, 피롤릴, 티에닐, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 피리딜, 피리미딜, 피리다지닐, 피라지닐, 트리아지닐 등이다. 부분적으로 불포화된 5- 또는 6-원 복소환 고리 라디칼의 예는 디히드로피라노, 피롤리닐, 피라졸리닐, 이미다졸리닐, 디히드로푸릴 등을 포함한다. 포화 5- 또는 6-원 복소환 고리 라디칼의 예는 피롤리디닐, 테트라히드로피리딜, 피페리디닐, 모르폴리닐, 테트라히드로푸릴, 테트라히드로티에닐, 피페라지닐 등을 포함한다. 라디칼의 결합 지점은 임의의 이용 가능한 고리의 C 또는 N 원자 내지는 분자의 나머지일 수 있다. 5- 또는 6-원 복소환 고리가 분자의 나머지에 함유된 또 다른 고리와 융합될 때, 이것은 비시클릭 고리를 형성한다. 이러한 5-및 6-복소환 융합 고리의 예는 피롤로, 푸로, 피리도, 피페리도, 티에노 등을 포함한다. 융합 지점은 복소환 고리 및 모 분자의 임의의 이용 가능한 면에 있다.
본원에서 사용된 바의 용어 "대상"은 포유동물 대상(예컨대, 개, 고양이, 말, 젖소, 양, 염소, 원숭이 등), 및 특히 인간 대상 (남성 및 여성 대상 모두를 포함하며, 신생아, 유아, 어린이, 청소년, 성인 및 노인 대상을 포함하고 이것으로 제한되는 것은 아니지만 백인, 흑인, 아시아인, 아메리칸 인디언 및 히스패닉계를 포함하는 다양한 종족 및 인종을 더 포함한다)을 의미한다.
본원에서 사용된 바의, "치료", "치료하다", 및 "치료하는"은 본원에서 기재된 바의 장애 또는 질환의 진행을 역전, 경감, 완화 또는 지연시키거나 또는 진행을 억제하는 것을 의미한다.
본원에서 사용된 바의, "예방", "예방하다", 및 "예방하는"은 취하여진 조치가 없을 때 발생하는 것과 비교하여, 본원에서 기재된 바의 장애 또는 질환의 발생 또는 발병을 제거 또는 감소시키는 것을 의미한다.
본원에서 사용된 바의, "유효량"은 임상 시험 및 평가, 환자 관찰 및/또는 기타 등등을 통해 언급된 바의 장애 또는 질환의 증상 완화를 야기하는 양을 의미한다. "유효량"은 또한 생물학적 또는 화학적 활성의 검출할 수 있는 변화를 야기하는 용량을 나타낼 수 있다. 검출 가능한 변화는 관련 메커니즘 또는 방법에 대하여 당업자에 의해 검출 및/또는 추가로 정량화될 수 있다. 더욱이, "유효량"은 원하는 생리학적 상태를 유지하는 양, 즉 쇠약의 유의한 감소 또는 예방 및/또는 관심 상태의 개선을 촉진시키는 양을 나타낼 수 있다. "유효량"은 또한 치료적 유효량을 의미할 수 있다.
본원에서 언급된 모든 특허, 특허 출원 및 공보는 그 전체가 참고로 인용된다. 용어의 충돌이있는 경우, 본 명세서가 조절하고있다.
B. 화합물
(1). 화학식 I
본 발명은 PPAR 델타 및 감마 이중 작용제인 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적 허용가능한 염, 에스테르 프로드러그, 입체이성질체, 부분입체이성질체, 거울상이성질체, 라세미체 또는 이들의 조합을 포함한다:
Figure pct00004
화학식 I에서,
R은 H 또는 C1-C6 알킬이고;
R1은 H, COOR, C3-C8 시클로알킬, 또는 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C1-C6 알콕시이며, 이들 각각은 플루오로, 메틸렌디옥시페닐, 또는 R6로 치환되거나 비치환될 수 있는 페닐로 치환되거나 비치환될 수 있고;
R2는 H, 할로, 또는 C1-C6 알콕시, 옥소, 플루오로로 치환되거나 비치환될 수 있는 C1-C6 알킬이거나, 또는
R2는 페닐, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피롤리디닐, 피페리디닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 피페라지닐 또는 모르폴리닐이며,
이들 각각은 R6로 치환되거나 비치환될 수 있으며;
R3은 H, C1-C6 알킬, 또는 R6로 치환되거나 비치환될 수 있는 페닐이며;
X는 O 또는 S이고;
R4는 페닐, 나프틸, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 테트라히드로푸릴, 피롤리디닐, 피롤리닐, 테트라히드로티에닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피페리디닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 벤조푸릴, 디히드로벤조푸릴, 벤조티에닐, 디히드로벤조티에닐, 인돌릴, 인돌리닐, 인다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤조디옥솔릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹사졸리닐, 디히드로벤조피라닐, 디히드로벤조티오피라닐, 또는 1,4-벤조디옥사닐이며,
이들 각각은 R6로, 또는 페닐, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피롤리디닐, 피페리디닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 벤조디옥솔릴, 디히드로벤조푸라닐, 인돌릴, 피리미디닐 또는 페녹시로, 단일 또는 다중 치환되거나 비치환될 수 있고,
이들 각각은 R6로 단일 또는 다중 치환되거나 비치환될 수 있으며;
R4는 C1-C6 알킬 또는 C3-C8 시클로알킬이고, 이들 중 하나는 플루오로, 옥소, 또는 C1-C6 알콕시로 치환되거나 비치환될 수 있는 C1-C6 알콕시, 또는 R6로 임의 치환된 페닐로 치환되거나 비치환될 수 있으며,
이들 각각은 페닐, 나프틸, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 테트라히드로푸릴, 피롤리디닐, 피롤리닐, 테트라히드로티에닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피페리디닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 벤조푸릴, 디히드로벤조푸릴, 벤조티에닐, 디히드로벤조티에닐, 인돌릴, 인돌리닐, 인다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤조디옥솔릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹사졸리닐, 디히드로벤조피라닐, 디히드로벤조티오피라닐, 또는 1,4-벤조디옥사닐로 치환될 수 있고,
이들 각각은 R6로 더 치환되거나 비치환될 수 있으며, 또는
C1-C6 알킬은 또한 C3-C8 시클로알킬로, R6로 치환되거나 비치환될 수 있는 페녹시로, 또는 페닐, 나프틸, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 테트라히드로푸릴, 피롤리디닐, 피롤리닐, 테트라히드로티에닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피페리디닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 벤조푸릴, 디히드로벤조푸릴, 벤조티에닐, 디히드로벤조티에닐, 인돌릴, 인돌리닐, 인다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤조디옥솔릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹사졸리닐, 디히드로벤조피라닐, 디히드로벤조티오피라닐, 또는 1,4-벤조디옥사닐로, 치환될 수 있고,
이들 각각은 R6로 치환되거나 비치환될 수 있으며, 또는
R5는 H, 할로, 또는 옥소로 임의 치환된 C1-C6 알킬이고;
R6은 할로, CF3, 또는 옥소 또는 히드록시로 임의 치환된 C1-C6 알킬, 또는 플루오로로 임의 치환된 C1-C6 알콕시이다.
R3은 화학식 I의 화합물의 복소환 모이어티에, 4 또는 5 위치에서(즉, 둘 중에 이용 가능한 탄소 원자에서) 부착될 수 있으며, 이에 따라, 분자의 나머지 부분은 나머지 이용 가능한 탄소 원자에서 부착될 수 있다.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 상기 기재된 바와 같은 구조를 가지며 R은 칼륨, 나트륨, 칼슘, 마그네슘, 리신, 콜린 또는 메글루민 염이다.
다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물에 대하여, R은 H이고, R1은 H이며, R2는 H이고, R5는 H이며, R3은 C1-C6 알킬이고, X는 O이며, R4는 R6로 단일 또는 다중 치환된 페닐이며, R6은 할로, CF3, C1-C6 알콕시 또는 C1-C6 알킬이며, 또는 이의 약제학적 허용가능한 염이다.
다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물에 대하여, R은 H이고, R1은 H이며, R2는 H이고, R5는 H이며, R3은 C1-C6 알킬이고, X는 O이며, R4는 R6로 단일 또는 다중 치환된 페닐이고, R6은 할로, CF3, C1-C6 알콕시 또는 C1-C6 알킬이며, C-1'에서의 입체 화학은 S로서 정의되는 것인 화합물, 또는 이의 약제학적 허용가능한 염이다.
다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물에 대하여, R은 H이고, R1은 H이며, R2는 H이고, R5는 H이며, R3은 C1-C6 알킬이고, X는 S이며, R4는 R6로 단일 또는 다중 치환된 페닐이며, R6은 할로, CF3, C1-C6 알콕시 또는 C1-C6 알킬이고, C-1'에서의 입체 화학은 S로서 정의되는 것인 화합물, 또는 이의 약제학적 허용가능한 염이다.
다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물에 대하여, R은 H이고, R1은 H이며, R2는 F이고, R5는 H이며, R3은 C1-C6 알킬이고, X는 O이며, R4는 R6로 단일 또는 다중 치환된 페닐이며, R6은 할로, CF3, C1-C6 알콕시 또는 C1-C6 알킬이고, C-1'에서의 입체 화학은 S로서 정의되는 것인 화합물, 또는 이의 약제학적 허용가능한 염이다.
다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물에 대하여, R은 H이고, R1은 H이며, R2는 H이고, R5는 F이거나, 또는 R2 및 R5는 F이고, R3은 C1-C6 알킬이며, X는 O이고, R4는 R6로 단일 또는 다중 치환된 페닐이며, R6은 할로, CF3, C1-C6 알콕시 또는 C1-C6 알킬이며, C-1'에서의 입체 화학은 S로서 정의되는 것인 화합물, 또는 이의 약제학적 허용가능한 염이다.
다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물에 대하여, R은 H이고, R1은 H이며, R2는 H이고, R5는 H이며, R3은 C1-C6 알킬이고, X는 O이며, R4는 R6로 단일 또는 다중 치환된 페닐이며, R6은 할로, CF3, C1-C6 알콕시 또는 C1-C6 알킬이고, C-1'에서의 입체 화학은 R로서 정의되는 것인 화합물, 또는 이의 약제학적 허용가능한 염이다.
한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식의 구조 중 하나의 유리산이거나 또는 칼륨, 나트륨, 칼슘, 마그네슘, 리신, 콜린 또는 메글루민 염이다:
Figure pct00005
또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식의 구조의 칼륨 또는 나트륨 염이다:
Figure pct00006
예시적인 화학식 I의 화합물은 유리산으로서 표 1에 나열되어 있지만, 또한 이의 약제학적 허용가능한 염일 수도 있다.
Figure pct00007
Figure pct00008
Figure pct00009
Figure pct00010
Figure pct00011
Figure pct00012
본 발명의 화합물의 제조에서 이용되는 특정 방법은 목적하는 특정 화합물에 의존한다. 특정한 X 모이어티의 선택 및 분자 상의 다양한 위치에서 가능한 특정 치환기와 같은 인자는 모두 본 발명의 특정 화합물의 제조에서 따라야 할 경로에서 역할을 한다. 이러한 인자들은 당업자에 의해 용이하게 인식된다.
일반적으로, 본 발명의 화합물은 당업계에 공지된 표준 기술 및 이와 유사한 공지 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 화합물은 미국 특허 제6,828,335호 및 미국 출원 제13/375,878호에 기재된 방법에 따라 제조될 수 있으며, 이는 그의 전체가 참고로 인용된다. 본 발명은 또한 미국 특허 제7,112,597호, 미국 특허 제8,541,618호, 및 미국 특허 제8,552,203호에 기재된 인단 아세트산 화합물 및 유도체를 포함하며, 이들은 그의 전체가 참고로 인용된다. 본 발명은 또한 미국 출원 공보 제2014/0086910호, 및 미국 특허 출원 제14/477,114호에 기재된 인단 아세트산 유도체 및 이들의 용도를 포함하며, 이들은 그의 전체가 참고로 인용된다.
본 발명에서 기재된 화합물의 염은 화합물의 최종 단리 및 정제 동안 원 위치에서 제조될 수 있거나 또는 그의 유리 염기 형태의 정제된 화합물을 적당한 유기산 또는 무기산과 개별적으로 반응시키고 이와 같이하여 형성된 염을 단리시킴으로써 제조될 수 있다. 마찬가지로, 본 발명에서 기재된 화합물이 카르복실산 모이어티 (예컨대, R = H)를 함유하는 경우, 상기 화합물의 염은 이를 적당한 무기 또는 유기 염기와 별도로 반응시키고 이와 같이 형성된 염을 단리시킴으로써 제조 될 수 있다. 용어 "약제학적 허용가능한 염"은 본 발명의 화합물의 비교적 비 독성인 무기 또는 유기산 부가 염을 의미한다(예컨대, 문헌『Berge et al., J. Pharm. Sci. 66: 1-19, 1977』 참조).
본 발명에서 기재된 화합물의 대표적인 염은 당 분야에서 공지된 수단에 의해 예를 들어 무기 또는 유기 산 또는 염기로부터 형성되는 통상적인 무독성 염 및 4차 암모늄염을 포함한다. 예를 들어, 이러한 산 부가염은 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠술포네이트, 비술페이트, 부티레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포술포네이트, 신나메이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실술페이트, 에탄술포네이트, 푸마레이트, 글루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히드로클로라이드, 히드로브마이드, 히드로요오다이드, 2-히드록시에탄술포네이트, 이타코네이트, 락테이트, 말레에이트, 만델레이트, 메탄술포네이트, 2-나프탈렌술포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 3-페닐프로피오네이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 숙시네이트, 술포네이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 토실레이트, 운데카노에이트 등을 포함한다.
염기성 염은 예를 들어 칼륨 및 나트륨염과 같은 알칼리 금속염, 칼슘 및 마그네슘염과 같은 알칼리 토금속 염, 및 디시클로헥실아민 및 N-메틸-D-글루카민과 같은 유기 염기와의 암모늄염을 포함한다. 추가로, 짝염기 내의 염기성 질소 함유기는 알킬 할라이드, 예컨대, 메틸, 에틸, 프로필, 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드와 같은 C1-9 알킬 할라이드; 디메틸, 디에틸, 및 디부틸 술페이트와 같은 디알킬 술페이트; 및 디아밀 술페이트, 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드와 같은 C10-40 알킬 할라이드; 또는 벤질 및 펜에틸 브로마이드와 같은 아르알킬 할라이드로 사급화될 수 있다. 일부 실시양태에서, 염은 나트륨 또는 칼륨염과 같은 알칼리염 또는 메글루민 (N-메틸-d-글루카민) 염과 같은 허용 가능한 질소 염기와의 부가물이다.
본 발명에서 기재된 화합물의 에스테르는 비독성, 약제학적으로 허용 가능한 에스테르, 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 또는 펜틸 에스테르와 같은 알킬 에스테르이다. 예를 들어, 메틸 에스테르와 같은 추가의 에스테르 또는 페닐-C1-C5 알킬이 사용될 수 있다. 본 발명에서 기재된 화합물은 적절한 무수물, 카르복실산 또는 산 클로라이드를 본 발명의 화합물에서 기재된 화합물의 알코올 기와 반응시키는 것을 포함하는 다양한 통상적인 절차에 의해 에스테르화 될 수 있다. 적절한 무수물은 1,8-비스[디메틸 아미노] 나프탈렌 또는 N,N-디메틸아미노피리딘과 같은 아실화를 촉진시키는 염기의 존재하에 알코올과 반응할 수 있다. 적절한 카르복실산은 디시클로헥실카르보디이미드, 1-[3-디메틸아미노프로필]-3-에틸카르보디이미드와 같은 탈수제, 또는 물의 제거에 의해 반응을 추진하기 위해 사용되는 기타 수용성 탈수제, 및 임의로 아실화 촉매의 존재하에 알코올과 반응할 수 있다. 에스테르화는 또한 트리플루오로아세트산 무수물 및 임의로, 피리딘의 존재하에, 또는 피리딘과 N,N-카르보닐디이미다졸의 존재하에 적절한 카르복실산을 사용하여 수행될 수 있다. 알코올과 산 클로라이드의 반응은 4-DMAP 또는 피리딘과 같은 아실화 촉매를 사용하여 수행될 수 있다.
당업자는 이들을 성공적으로 수행하는 방법뿐만 아니라 알코올의 다른 에스테르화 방법도 용이하게 알 수 있을 것이다.
추가로, 본 발명에서 기재된 화합물 상의 민감성 또는 반응성 기는 에스테르를 형성하기 위한 임의의 상기 방법 동안 보호 및 탈 보호될 필요가 있을 수 있다. 일반적으로 보호기는 당 업계에서 공지된 통상의 방법으로 첨가 및 제거될 수 있다 (예컨대, 문헌 『T. W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis; Wiley: New York, (1999)』 참조).
본 발명에서 기재된 화합물은 원하는 다양한 치환기의 위치 및 성질에 따라 하나 이상의 비대칭 중심을 함유할 수 있다. 비대칭 탄소 원자는 (R) 또는 (S) 배열로 존재할 수 있다. 바람직한 이성질체는 보다 바람직한 생물학적 활성을 갖는 본 발명에서 기재된 화합물을 생성하는 절대 배열을 갖는 것이다. 특정 예에서, 비대칭은 또한 제공된 결합, 예를 들어, 특정 화합물의 2개의 방향족 고리에 인접하는 중심 결합에 대한 제한된 회전으로 인하여 존재할 수 있다.
고리 상의 치환기는 시스(cis) 또는 트랜스(trans)중 어느 한 형태로 존재할 수 있으며 2중 결합 상의 치환기는 Z 또는 E 형태 중 어느 한 형태로 존재할 수 있다.
비대칭 중심의 성질에 의해 또는 상술한 바와 같은 제한된 회전에 의해 분리된, 순수한 또는 부분적으로 정제된 이성질체 또는 이의 라세미 혼합물로서의 모든 이성질체 (거울상 이성질체 및 부분입체이성질체 포함)는 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다. 상기 이성질체의 정제 및 상기 이성질체 혼합물의 분리는 당업계에 공지된 표준 기술에 의해 달성 될 수 있다.
본원에서 기재된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 상기에서 일반적으로 설명된 것, 또는 본 발명의 특정 부류, 하위 부류 및 화학종에 의해 예시된 바와 같은 하나 이상의 치환기로 임의 치환될 수 있다. 일반적으로, 용어 "치환된"은 제공된 구조에서 수소 라디칼을 특정 치환기의 라디칼로 대체하는 것을 의미한다. 달리 명시되지 않는 한, 치환기는 기의 각각의 치환 가능한 위치에 치환기를 가질 수 있고, 임의의 주어진 구조에서 하나 초과의 위치가 특정 기로부터 선택된 하나 초과의 치환기로 치환될 수 있는 경우, 치환기는 모든 위치에서 동일하거나 또는 상이 할 수 있다. 본 발명에 의해 구상되는 치환기의 조합은 바람직하게는 안정한 또는 화학적으로 실현 가능한 화합물의 형성을 초래하는 것이다.
C. 화합물의 생물학적 활성 평가
PPAR 수용체 작용제 활성은 당업자에게 공지된 통상의 스크리닝 방법에 의해 결정될 수 있다. 예를 들어, 방법은 미국 특허 출원 공보 제2007/0054907호, 제2008/0262047호 및 미국 특허 제7,314,879호에 기재되어 있으며, 참고로 이들의 전체를 인용한다.
D. NASH / NAFLD 동물 모델
본 발명에서 기재된 화합물은 당업자에게 공지된 임의의 동물 모델에서 시험 될 수 있다. NASH/NAFLD의 예시적인 동물 모델은 이것으로 제한되는 것은 아니지만 트랜스제닉 마우스 모델 및 규정식 설치류 모델 예컨대 롱 에반스(Long Evans) 쥐 고지방 규정식 모델을 포함한다(문헌『Takahashi, Y., et al. Animal models of nonalcoholic fatty liver disease/nonalcoholic steatohepatitis. World J Gastroenterol 2012 May 21; 18(19): 2300-2308.』 참조 ). 본 발명에서 시험하는 화합물은 롱 에반스 쥐 고 지방 규정식 NASH/NAFLD 모델 방법론을 따라 사용하여 수행될 수 있다. 성체 롱 에반스 수컷 쥐 (군 당 n = 6)에게 고지방 (HFD) 또는 저지방 (LFD) 차우 규정식을 8주간 쌍으로 공급한다. 약물 요법은 8주 모델의 마지막 5주 동안 매일 하루 한번 경구식 위관 영양법(oral gavage q.d.)으로 투여될 수 있다. HFD는 지방 60 % kcal(라드에서 54 %, 대두유에서 6 %), 탄수화물 20 %, 단백질 20 %를 공급하는 반면, LFD는 지방 10 % kcal(라드에서 4.4%, 대두유에서 5.6 %), 탄수화물 70 %, 단백질 20 %를 공급한다.
각 모델에 대해, 시험 결과는 본 발명에서 기재된 화합물로 처리되지 않은 대조군과 비교된다. 치료된 동물은 지방증, 염증, 섬유증, 이상지질혈증 및 인슐린 저항성을 측정하는 다양한 시험의 수행에서 유의한 향상을 나타낼 것으로 기대된다.
E. 약제학적 조성물
본 발명의 또 다른 양상에 따라, 본원에서 기재된 화합물의 약제학적 조성물이 제공된다. 일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용 가능한 담체를 더 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에서 기재된 약제학적 조성물은 하나 이상의 추가 치료제를 더 포함할 수 있다.
한 실시양태에서, 추가 치료제는 NASH/NAFLD는 물론 하기 질환의 치료 또는 예방에 사용된다:
1. 파버병
2. ACLF (만성 간 부전의 급성 악화)
3. CLF (만성 간 부전)
4. POLT-HCV-SVR 질환 (C형 간염 바이러스 또는 HCV 감염, 및 차후에 얻어지는, 항-HCV 요법 후의 지속적 바이러스 반응 또는 SVR에 기인한 동소성 간 이식후 또는 POLT 질환)
5. 알라질 증후군
6. 진행성 가족성 간내 담즙정체증 (PFIC)
7. 원발성 담즙성 간경변증 (PBC)
8. 원발성 경화성 담관염
9. 상염색체 우성 다낭성 간 질환 (ADPCLD)
10. 재발된 섬유증을 갖는 간 이식 환자의 치료
11. 콜레스테롤 에스테르 축적병 (CESD)
12. 중증의 고중성지방혈증 (SHTG)
13. 동형접합 가족성 고콜레스테롤혈증(HoFH)
14. 간성 뇌증 (HE)
15. 알코올성 간 질환.
예시적인 추가 치료제는 하기와의 조합을 포함하나, 이것으로 제한되는 것은 아니다: 파네소이드 X 수용체(farnesoid X receptor) 작용제, 예컨대 오베티콜산 및 Px-104, 아람콜, GR-MD-02, 시스테아민 비타르트레이트, 심투주맙, 엠리카산, GFT-505, CER-002, KD3010, KD3020, MBX8025, LUM002, RP-103, 갈렉틴-3 차단제 예컨대 LIPC-1010 및 GR-MD-02, 세니크리비록, 혈관 부착 단백질-1 억제제 예컨대 PXS4728A, 메트포르민, PPAR 감마 작용제 예컨대 로시글리타존 및 피오글리타존, 메트포르민, 펜톡시필린, 비타민 E, 셀레늄, 오메가-3 지방산 및 베타인.
포유동물에서 상기 확인된 상태의 치료 효능을 결정하기 위해 사용된 공지된 검정을 기초로하여, 및 이들 결과를 이들 상태를 치료하기 위하여 사용되는 공지된 약제의 결과와 비교하여, 본 발명의 화합물의 유효 투여량은 각각의 바람직한 조치의 치료를 위해 용이하게 결정될 수 있다. 이들 상태 중 하나의 치료에 투여될 활성 성분(예컨대, 화합물)의 양은 사용된 특정 화합물 및 투약 단위, 투여 방식, 치료 기간, 치료된 환자의 나이 및 성별, 및 치료된 상태의 성질 및 정도에 따라 광범위하게 변할 수 있다.
투여될 활성 성분의 총량은 일반적으로 하루에 약 0.0001 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 및 바람직하게는 약 0.001 mg/kg 내지 약 10 mg/kg 체중 범위일 수 있다. 단위 투약은 약 0.05 mg 내지 약 500 mg의 활성 성분을 함유할 수 있으며, 하루에 1회 이상 투여될 수 있다. 정맥내, 근육 내, 피하, 및 비경구 주사를 포함하는 주사 및 주입 기술의 사용에 의한 투여를 위한 일일 투약은 약 0.0001 mg/kg 내지 약 10 mg/kg일 수 있다. 일일 직장 투약 요법은 총 체중의 0.0001 mg/kg 내지 10 mg kg 일 수 있다. 경피 농도는 0.0001 mg/kg 내지 10 mg/kg의 일일 용량을 유지하기 위해 필요한 농도일 수 있다.
물론, 각 환자에 대한 특정 초기 및 연속 투약 요법은 주치의가 결정한 상태의 성질 및 중증도, 사용된 특정 화합물의 활성, 환자의 나이, 환자의 규정식, 투여 시간, 투여 경로, 약물의 배출 속도, 약물 조합 등에 따라 다양할 것이다. 본 발명의 화합물의 원하는 치료 방식 및 투약 횟수는 통상적인 치료 시험을 사용하여 당업자에 의해 확인될 수 있다.
본 발명의 화합물은 적절하게 제형화된 약제학적 조성물로 이를 필요로 하는 환자에게 투여함으로써 원하는 약리학적 효과를 달성하도록 이용될 수 있다. 본 발명의 목적을 위한 환자는 특정 상태 또는 질환에 대한 치료가 필요한 인간을 포함하는 포유동물이다. 그러므로 본 발명은 약제학적으로 허용 가능한 담체 및 치료적 유효량의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 포함한다. 약제학적으로 허용 가능한 담체는 담체에 기인하는 임의의 부작용이 활성 성분의 유익한 효과를 손상시키지 않도록 활성 성분의 유효 활성과 일치하는 농도에서 환자에게 상대적으로 비 독성이며 무해한 임의의 담체이다. 화합물의 치료적 유효량은 치료되는 특정 상태에 대하여 결과를 생성하거나 또는 영향을 미치는 양이다. 본원에서 기재된 화합물은 예를 들어, 경구, 비경구 또는 국소 등으로 즉각적인 시한 방출 제제를 포함하는, 임의의 효과적인 통상의 투약 단위 형태를 사용하는 약제학적으로 허용 가능한 담체와 함께 투여될 수 있다.
경구 투여를 위해, 화합물은 예를 들어, 캡슐, 환제, 정제, 트로키제, 로젠지, 용융물, 분말, 용액, 현탁액, 또는 에멀션과 같은 고체 또는 액체 제제로 제형화될 수 있으며 약제학적 조성물의 제조에 대한 당업계의 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다. 고체 단위 투약 형태는 예를 들어 계면활성제, 윤활제, 및 불활성 충전제 예컨대 락토오스, 수쿠로오스, 인산칼슘, 및 옥수수 전분을 함유하는 통상적인 경질- 또는 연질-쉘 젤라틴 유형일 수 있는 캡슐일 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 아카시아, 옥수수 전분 또는 젤라틴과 같은 결합제; 감자 전분, 알긴산, 옥수수 전분 및 구아 검과 같은 투여 후 정제의 분해 및 용해를 돕기 위한 붕해제; 정제 과립화의 유동을 개선하고 정제 다이 및 펀치의 표면에 정제 물질의 부착을 방지하기 위한 윤활제 예를 들어 탈크, 스테아르산, 또는 마그네슘, 칼슘 또는 아연 스테아레이트; 염료; 착색제; 및 정제의 미적 품질을 향상시키고 환자가 더 수용할 수 있게 하기 위한 향미제와 조합하여 락토오스, 수크로오스 및 옥수수 전분과 같은 통상의 정제 베이스를 사용하여 정제화될 수 있다. 경구용 액체 투약 형태에서 사용하기에 적당한 부형제는 약제학적으로 허용 가능한 계면활성제, 현탁제, 또는 에멀션화제의 첨가와 함께 또는 첨가 없이 물 및 알코올, 예를 들어, 에탄올, 벤질 알코올 및 폴리에틸렌 알코올과 같은 희석제를 포함한다. 다양한 다른 물질이 코팅제로서 또는 그렇지 않으면 투약 단위의 물리적 형태를 변형시키기 위해 존재할 수 있다. 예를 들어, 정제, 환제 또는 캡슐은 셸락, 당 또는 이들 양자로 코팅될 수 있다.
분산 가능한 분말 및 과립은 수성 현탁액의 제조에 적당하다. 이들은 분산제 또는 습윤제, 현탁제 및 하나 이상의 보존제와의 혼합물로 활성 성분을 제공한다. 적당한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제는 이미 상술한 것으로 예시된다. 추가의 부형제, 예를 들어 상기 기술된 감미제, 향미제 및 착색제도 또한 존재할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 또한 수 중유 에멀션 형태일 수 있다. 유상은 액체 파라핀과 같은 식물성유 또는 식물성유의 혼합물일 수 있다. 적당한 에멀션화제는 (1) 아카시아 검 및 트라가칸트 검과 같은 천연적으로 발생하는 검, (2) 대두 및 레시틴과 같은 천연적으로 발생하는 인지질, (3) 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유도된 에스테르 또는 부분 에스테르, 예를 들어, 소르비탄 모노올레에이트, 및 (4) 에틸렌 옥시드와 상기 부분 에스테르의 축합 생성물, 예를 들어, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트일 수 있다. 에멀션은 또한 감미제 및 향미제를 함유할 수 있다.
유성 현탁액은 활성 성분을 예를 들어, 아라키스유, 올리브유, 세서미유 또는 코코넛유와 같은 식물성유; 또는 액체 파라핀과 같은 광유에 현탁시킴으로써 제형화 될 수 있다. 유성 현탁액은 예를 들어, 밀랍, 경질 파라핀, 또는 세틸 알코올과 같은 증점제를 함유할 수 있다. 현탁액은 또한 하나 이상의 보존제, 예를 들어, 에틸 또는 n-프로필 p-히드록시벤조에이트; 하나 이상의 착색제; 하나 이상의 향미제; 및 하나 이상의 감미제 예컨대 수크로오스 또는 사카린을 함유할 수 있다.
시럽 및 엘릭시르는 예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 소르비톨, 또는 수크로오스와 같은 감미제와 함께 제형화될 수 있다. 이러한 제형은 또한 완화제, 및 보존제, 향미제 및 착색제를 함유할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 멸균 액체 또는 물, 식염수, 수성 덱스트로오스 및 관련 당 용액과 같은 액체의 혼합물; 에탄올, 이소프로판올, 또는 헥사데실 알코올과 같은 알코올; 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 글리콜; 2,2-디메틸-1,1-디옥솔란-4-메탄올과 같은 글리세롤 케탈, 폴리(에틸렌글리콜) 400과 같은 에테르; 오일; 지방산; 지방산 에스테르 또는 글리세리드; 또는 아세틸화된 지방산 글리세리드일 수 있는 약제학적 담체와 함께 비누 또는 세제와 같은 약제학적으로 허용 가능한 계면활성제, 펙틴, 카르보머, 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 또는 카르복시메틸셀룰로오스와 같은 현탁제, 또는 에멀션화제 및 기타 약제학적 애주번트의 첨가 또는 첨가 없이 생리학적으로 허용 가능한 희석제 중의 화합물의 주사 가능한 투여량으로써 비경구로, 즉, 피하, 정맥내, 근육 내, 또는 복막 내로 투여될 수 있다.
본 발명의 비경구 제형에 사용될 수 있는 오일의 예는 페트롤륨, 동물성, 식물성 또는 합성 유래의 오일, 예를 들어 피넛유, 대두유, 세서미유, 면실유, 옥수수유, 올리브유, 페트롤라텀, 및 광유이다. 적당한 지방산은 올레산, 스테아르산 및 이소스테아르산을 포함한다. 적당한 지방산 에스테르는 예를 들어 에틸 올레에이트 및 이소프로필 미리스테이트이다. 적당한 비누는 지방 알칼리 금속, 암모늄, 및 트리에탄올아민 염을 포함하며 적당한 세제는 양이온 세제, 예를 들어, 디메틸 디알킬 암모늄 할라이드, 알킬 피리디늄 할라이드, 및 알킬아민 아세테이트; 음이온 세제, 예를 들어, 알킬, 아릴, 및 올레핀 술포네이트, 알킬, 올레핀, 에테르, 및 모노글리세리드 술페이트, 및 술포숙시네이트; 비이온 세제, 예를 들어, 지방 아민 옥시드, 지방산 알칸올아미드, 및 폴리옥시에틸렌폴리프로필렌 공중합체; 및 양쪽성 세제, 예를 들어, 알킬-베타-아미노프로피오네이트, 및 2-알킬이미다졸린 사차 암모늄염, 뿐만 아니라 혼합물을 포함한다.
본 발명의 비경구 조성물은 전형적으로 용액 중에 약 0.5% 내지 약 25 중량%의 활성 성분을 함유할 수 있다. 보존제 및 완충제도 또한 유리하게 사용될 수 있다. 주사 부위에서의 자극을 최소화 또는 제거하기 위해, 이러한 조성물은 약 12 내지 약 17의 친수성 - 친유성 밸런스(HLB)를 갖는 비이온성 계면활성제를 함유할 수있다. 이러한 제형 내의 계면활성제의 양은 약 5 중량% 내지 약 15 중량% 범위이다. 계면활성제는 HLB를 초과하는 단일 성분일 수 있거나 또는 원하는 HLB를 갖는 2 이상의 혼합물일 수 있다.
비경구 제형에 사용된 계면활성제의 예는 폴리에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르의 부류, 예를 들어, 소르비탄 모노올레에이트 및 프로필렌 글리콜과 프로필렌 옥시드의 축합에 의해 형성된 소수성 염기와 에틸렌 옥시드의 고 분자량 부가물이다.
약제학적 조성물은 멸균 주사 가능한 수성 현탁액의 형태일 수 있다. 이러한 현탁액은 예를 들어, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸-셀룰로오스, 알긴산 나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 트라가칸트 검 및 아카시아 검와 같은 적당한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제; 레시틴과 같은 천연적으로 발생하는 인지질, 지방산과 알킬렌 옥시드의 축합 생성물, 예를 들어, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 장쇄 지방족 알코올과 에틸렌 옥시드의 축합 생성물, 예를 들어, 헵타데카에틸렌옥시세탄올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레에이트와 같은 지방산과 헥시톨로부터 유도된 부분 에스테르와 에틸렌 옥시드의 축합 생성물, 또는 지방산과 헥시톨 무수물로부터 유도된 부분 에스테르와 에틸렌 옥시드의 축합 생성물, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트를 사용하여 공지 방법에 따라 제형화될 수 있다.
멸균 주사 가능한 제제는 또한 비독성의 비경구적으로 허용 가능한 희석제 또는 용매 내의 멸균 주사 가능한 용액 또는 현탁액일 수 있다. 사용될 수 있는 희석제 및 용매는 예를 들어, 물, 링거 용액, 및 등장성 염화 나트륨 용액이다. 또한, 멸균 고정유는 통상적으로 용매 또는 현탁 매질로써 사용된다. 이 목적을 위해 합성 모노 또는 디글리세리드를 비롯한 임의의 자극적이지 않은 고정유가 사용될 수 있다. 또한, 올레산과 같은 지방산은 주사 가능한 제제 중에 사용될 수 있다.
본 발명의 조성물은 또한 약물의 직장 투여를 위해 좌약의 형태로 투여될 수 있다. 이들 조성물은 약물 (예컨대, 화합물)을 상온에서 고체이지만 직장 온도에서 액체인 적당한 비 - 자극성 부형제와 혼합하여 제조할 수 있으며, 따라서 직장에서 용융되어 약물을 방출할 것이다. 이러한 물질은 예를 들어, 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜이다.
본 발명의 방법에서 사용된 또 다른 제형은 경피 전달 장치 ("패치")를 사용한다. 이러한 경피 패치는 제어된 양으로 본 발명의 화합물의 연속 또는 불연속적인 주입을 제공하기 위하여 사용될 수 있다. 약제학적 제제의 전달을 위한 경피 패치의 구성 및 용도는 당 업계에 공지되어 있다(예를 들어, 본원에서 참고로 인용된 미국 특허 제5,023,252호 참조). 이러한 패치는 약제학적 제제의 연속적, 박동성, 또는 수요 전달을 위해 구성될 수 있다.
기계적 전달 장치를 통해 환자에게 약제학적 조성물을 도입하는 것이 바람직하거나 또는 필요할 수 있다. 약제학적 제제의 전달을 위한 기계적 전달 장치의 구성 및 용도는 당업계에 공지되어 있다. 예를 들어, 뇌에 약물을 직접 투여하기 위한 직접 기술은 일반적으로 혈액 - 뇌 장벽을 우회하기 위해 환자의 심실계로 약물 전달 카테터를 배치하는 것을 포함한다. 신체의 특정 해부학적 영역으로의 제제의 수송에 사용되는 이러한 이식 가능한 전달계는 본원에서 참고로 인용된 미국 특허 제5,011,472호에 기재되어 있다.
본 발명의 조성물은 또한 필요하거나 또는 원하는 바에 따라 일반적으로 담체 또는 희석제로 지칭되는 다른 통상의 약제학적으로 허용 가능한 배합 성분을 함유할 수 있다. 본 발명의 임의의 조성물은 아스코르브산과 같은 항산화제의 첨가에 의해 또는 다른 적당한 보존제에 의해 보존될 수 있다. 적절한 투약 형태로 이러한 조성물을 제조하기 위한 통상의 절차가 이용될 수 있다.
의도된 투여 경로를 위한 조성물을 제형화 하기 위해 적절하게 사용될 수 있는 통상적으로 사용되는 약제학적 성분은 하기를 포함한다: 산성화제, 예를 들어, 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 아세트산, 시트르산, 푸마르산, 염산, 질산; 및 알칼리화제, 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 예컨대 암모니아 용액, 탄산암모늄, 디에탄올아민, 모노에탄올아민, 수산화칼륨, 붕산나트륨, 탄산나트륨, 수산화나트륨, 트리에탄올아민, 또는 트롤라민.
다른 약제학적 성분은, 예를 들어, 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 흡착제 (예컨대, 분말 셀룰로오스 및 활성탄); 에어로졸 추진제 (예컨대, 이산화탄소, CCl2F2, F2ClC-CClF2 및 CClF3); 공기 치환제 (예컨대, 질소 및 아르곤); 항진균 보존제 (예컨대, 벤조산, 부틸파라벤, 에틸파라벤, 메틸파라벤, 프로필파라벤, 벤조산 나트륨); 항미생물 본존제 (예컨대, 염화 벤잘코늄, 염화 벤제토늄, 벤질 알코올, 염화 세틸피리디늄, 클로로부탄올, 페놀, 페닐에틸 알코올, 페닐질산수은 및 티메로살); 항산화제 (예컨대, 아스코르브 산, 아스코르빌 팔미테이트, 부틸화 히드록시 아니솔, 부틸화 히드록시톨루엔, 차아인산, 모노티오글리세롤, 프로필 갈레이트, 아스코르브산 나트륨, 아황산 수소 나트륨, 나트륨 포름알데히드 술폭실레이트, 메타중아황산나트륨); 결합 물질 (예컨대, 블록 중합체, 천연 및 합성 고무, 폴리아크릴레이트, 폴리우레탄, 실리콘 및 스티렌-부타디엔 공중합체); 완충제 (예컨대, 메타인산 칼륨, 일염기성 인산칼륨, 아세트산 나트륨, 시트르산 나트륨 무수물 및 시트르산 나트륨 이수화물); 운반제 (예컨대, 아카시아 시럽, 방향족 시럽, 방향족 엘릭시르, 체리 시럽, 코코아 시럽, 오렌지 시럽, 시럽, 옥수수유, 광유, 피넛유, 세서미유, 정균 염화나트륨 주사 및 주사용 정균 수); 킬레이트제 (예컨대, 에데테이트 디소듐 및 에데트산); 착색제 (예컨대, FD&C 레드 3번, FD&C 레드 20번, FD&C 옐로우 6번, FD&C 블루 2번, D&C 그린 5번, D&C 오렌지 5번, D&C 레드 8번, 캐러멜 및 산화제2철 레드); 정화제 (예컨대, 벤토나이트); 에멀션화제 (이것으로 제한되는 것은 아니지만, 아카시아, 세토마크로골, 세틸 알코올, 글리세릴 모노스테아레이트, 레시틴, 소르비탄 모노올레에이트, 폴리에틸렌 50 스테아레이트 포함); 캡슐화제 (예컨대, 젤라틴 및 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트); 향미제 (예컨대, 아니스유, 계피유, 코코아, 멘톨, 오렌지 유, 페퍼민트 유 및 바닐린); 보습제 (예컨대, 글리세린, 프로필렌 글리콜 및 소르비톨); 마쇄제(levigating agents) (예컨대, 광유 및 글리세린); 오일 (예컨대, 아라키스유, 광유, 올리브유, 피넛유, 세서미유 및 식물성유); 연고 베이스 (예컨대, 라놀린, 친수성 연고, 폴리에틸렌 글리콜 연고, 페트롤라텀, 친수성 페트롤라텀, 백색 연고, 황색 연고, 및 로즈 워터 연고); 침투 촉진제 (경피 전달) (예컨대, 모노히드록시 또는 폴리히드록시 알코올, 포화 또는 불포화 지방 알코올, 포화 또는 불포화 지방 에스테르, 포화 또는 불포화 디카르복실산, 정유, 포스파티딜 유도체, 세팔린, 테르펜, 아미드, 에테르, 케톤 및 우레아); 가소제 (예컨대, 디에틸 프탈레이트 및 글리세린); 용매 (예컨대, 알코올, 옥수수유, 면실유, 글리세린, 이소프로필 알코올, 광유, 올레산, 피넛유, 정제수, 주사용 수, 주사용 멸균수 및 관류용 멸균수); 경화제 (예컨대, 세틸 알코올, 세틸 에스테르 왁스, 미정질 왁스, 파라핀, 스테아릴 알코올, 백색 왁스 및 황색 왁스); 좌약 베이스 (예컨대, 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜 (혼합물)); 계면활성제 (예컨대, 벤즈알코늄 클로라이드, 노녹시놀 10, 옥토시놀 9(oxtoxynol 9), 폴리소르베이트 80, 소듐 라우릴 술페이트 및 소르비탄 모노팔미테이트); 현탁제 (예컨대, 한천, 벤토나이트, 카르보머, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 히드록시에틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 카올린, 메틸셀룰로오스, 트라가칸트 및 비검); 감미제 예컨대, 아스파르탐, 덱스트로오스, 글리세린, 만니톨, 프로필렌 글리콜, 사카린 나트륨, 소르비톨 및 수크로오스); 정제 부착 방지제 (예컨대, 마그네슘 스테아레이트 및 탈크); 정제 결합제 (예컨대, 아카시아, 알긴산, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 압축성 당, 에틸셀룰로오스, 젤라틴, 액체 글루코오스, 메틸셀룰로오스, 포비돈 및 예비젤라틴화 전분); 정제 및 캡슐 희석제 (예컨대, 이염기성 인산칼슘, 카올린, 락토오스, 만니톨, 미정질 셀룰로오스, 분말 셀룰로오스, 침강 탄산칼슘, 탄산나트륨, 인산나트륨, 소르비톨 및 전분); 정제 코팅제 (예컨대, 액체 글루코오스, 히드록시에틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트 및 셸락); 정제 직접 압축 부형제 (예컨대, 이염기성 인산칼슘); 정제 붕해제 (예컨대, 알긴산, 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘, 미정질 셀룰로오스, 폴라크릴린 칼륨, 알긴산 나트륨, 전분 글리콜산 나트륨 및 전분); 정제 활택제(예컨대, 콜로이드성 실리카, 옥수수 전분 및 탈크); 정제 윤활제 (예컨대, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 광유, 스테아르산 및 아연 스테아레이트); 정제/캡슐 불투명제(opaquants) (예컨대, 이산화 티탄); 정제 연마제 (예컨대, 카르나우바 왁스 및 백색 왁스); 증점제 (예컨대, 밀랍, 세틸 알코올 및 파라핀); 긴장성제(tonicity agents) (예컨대, 덱스트로오스 및 염화나트륨); 점도 증진제 (예컨대, 알긴산, 벤토나이트, 카르보머, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 메틸셀룰로오스, 포비돈, 알긴산 나트륨 및 트라가칸트); 및 습윤제 (예컨대, 헵타데카에틸렌 옥시세탄올, 레시틴, 폴리에틸렌 소르비톨 모노올레에이트, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레에이트, 및 폴리옥시에틸렌 스테아레이트)를 포함한다.
본원에서 기재된 화합물은 유일한 약제학적 제제로서 또는 하나 이상의 다른 약제학적 제제와 조합하여 투여될 수 있으며, 여기서 조합은 허용할 수 없는 부작용을 유발하지 않는다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 공지의 항산화제, 항비만제, 인슐린 감작화제, 항섬유증제, 항이상지질혈증제 등과의 조합뿐만 아니라 이의 혼합물 및 조합물과 조합될 수 있다.
본원에서 기재된 화합물은 또한 유리 염기 형태 또는 조성물로, 연구 및 진단에, 또는 분석 참고 표준 등으로 이용될 수 있다. 그러므로 본 발명은 불활성 담체 및 유효량의 본원에서 기재된 방법에 의해 확인된 화합물, 또는 이의 염 또는 에스테르를 포함하는 조성물을 포함한다. 불활성 담체는 운반될 화합물과 상호 작용하지 않고 운반될 화합물에 지지체, 운송 수단, 벌크(bulk), 추적 가능한 물질 등을 제공하는 임의의 물질이다. 화합물의 유효량은 수행되는 특정 절차에 결과를 생성하거나 또는 영향을 미치는 양이다.
화합물은 경구(구강을 통한 투여 포함), 비경구, 흡입 분무에 의해, 국소, 경피, 직장, 비강, 설하, 협측, 질을 포함하는 임의의 적당한 경로에 의해 또는 이식된 저장소를 통해 대상에게 투여될 수 있다. 본원에서 사용된 바의 용어 "비경구"는 피하, 정맥내, 근육내, 관절내, 활액내, 흉골내, 초내, 간내, 병변내 및 두개내 주사 또는 주입 기술을 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 경구, 비경구, 경피 또는 흡입 분무에 의해 투여된다.
또한 임의의 특정 환자에 대한 특정 투여량 및 치료 요법은 사용된 특정 화합물의 활성, 나이, 체중, 일반적인 건강, 성별, 규정식, 투여 시간, 배출 속도, 약물 조합, 및 치료 의사의 판단 및 치료될 특정 질환의 중증도를 포함하는 다양한 인자에 의존할 것임을 이해하여야 한다. 조성물 중의 본 발명의 화합물의 양은 또한 조성물 중의 특정 화합물에 의존할 것이다.
하기 실시예는 본원에 기재된 본 발명을 설명하기 위하여 제시되지만, 본 발명의 범위를 어떤 식으로든 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.
캡슐 제형
캡슐 제형은 하기로부터 제조된다:
본 발명의 화합물 10 mg
전분 109 mg
마그네슘 스테아레이트 1 mg
성분을 블렌딩하고, 적절한 메쉬 체를 통과시키며 경질 젤라틴 캡슐에 충전한다.
정제 제형
정제는 하기로부터 제조된다:
본 발명의 화합물 25 mg
셀룰로오스, 미정질 200 mg
콜로이드성 이산화규소 10 mg
스테아르산 5.0 mg
성분을 혼합 및 압축하여 정제를 형성한다. 적절한 수성 및 비수성 코팅제를 기호성, 우미성 및 안정성 향상 또는 흡수 지연을 위해 도포할 수 있다.
멸균 IV 용액
본 발명의 원하는 화합물의 mg/ml 용액을 주사 가능한 멸균수를 사용하여 제조하고 필요에 따라 pH를 조정한다. 용액을 멸균 5 % 덱스트로오스로 투여를 위해 희석하고 IV 주입액으로 투여한다.
근육 내 현탁액
하기의 근육 내 현탁액을 제조한다:
본 발명의 화합물 50 mg/mL
나트륨 카르복시메틸셀룰로오스 5 mg/mL
TWEEN 80 4 mg/mL
염화 나트륨 9 mg/mL
벤질 알코올 9 mg/mL
현탁액을 근육 내 투여한다.
경질 쉘 캡슐
분말 활성 성분, 락토오스 150mg, 셀룰로오스 50mg 및 마그네슘 스테아레이트 6mg로 각기 표준 2 피이스 경질 갈란틴 캡슐을 충전하여 다수의 단위 캡슐을 제조한다.
연질 젤라틴 캡슐
대두유, 면실유 또는 올리브유와 같은 소화성 오일 중의 활성 성분의 혼합물을 제조하고 용융된 젤라틴에 양 변위 펌프로 주사하여 활성 성분을 함유하는 연질 젤라틴 캡슐을 형성한다. 캡슐을 세척 및 건조한다. 활성 성분을 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린 및 소르비톨의 혼합물에 용해하여 수혼화성 약제 혼합물을 제조할 수 있다.
즉시 방출 정제/캡슐
이들은 종래 및 신규한 공정에 의해 제조된 고체 경구 투약 형태이다. 이들 단위는 약제의 즉각적인 용해 및 전달을 위해 물 없이 경구로 섭취된다. 활성 성분은 당, 젤라틴, 펙틴 및 감미제와 같은 성분을 함유하는 액체 내에서 혼합된다. 이들 액체는 동결 건조 및 고체 상태 추출 기술에 의해 고체 정제 또는 캐플렛으로 고형화된다. 약물 화합물은 점탄성 및 열탄성 당 및 중합체 또는 발포성 성분과 함께 압축되어 물의 필요없이 즉시 방출되도록 의도된 다공성 매트릭스를 생성할 수 있다.
F. 사용 방법
NASH/NAFLD 및 하기를 포함하는 기타 언급된 질환:
파버병
ACLF (만성 간 부전의 급성 악화)
CLF (만성 간 부전)
POLT-HCV-SVR 질환 (C형 간염 바이러스 또는 HCV 감염, 및 차후에 얻어지는, 항-HCV 요법 후의 지속적 바이러스 반응 또는 SVR에 기인한 동소성 간 이식후 또는 POLT 질환)
알라질 증후군
진행성 가족성 간 내 담즙정체증 (PFIC)
원발성 담즙성 간경변증 (PBC)
원발성 경화성 담관염
상염색체 우성 다낭성 간 질환 (ADPCLD)
재발된 섬유증을 갖는 간 이식 환자의 치료
콜레스테롤 에스테르 축적병 (CESD)
중증의 고중성지방혈증 (SHTG)
동형접합 가족성 고콜레스테롤혈증(HoFH)
간성 뇌증 (HE)
알코올성 간 질환
본 발명의 한 양상에 따라, NASH/NAFLD 및 나머지 언급된 상태의 예방 또는 치료 방법을 제공된다. 이 방법은 유효량의 본 발명의 화합물을 이러한 치료가 필요한 대상에게 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 화합물은 정맥내, 경구, 협측, 경피, 직장, 비강, 눈, 초내, 또는 두개내로 투여된다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 추가 치료제와 조합하여 투여될 수 있다. 예시적인 추가 치료제는, 이것으로 제한되는 것은 아니지만 파네소이드 X 수용체 작용제 예컨대 오베티콜산 및 Px-104, 아람콜, GR-MD-02, 시스테아민 비타르트레이트, 심투주맙, 엠리카산, GFT-505, CER-002, KD3010, KD3020, MBX8025, LUM002, RP-103, 갈렉틴-3 차단제 예컨대 LIPC-1010 및 GR-MD-02, 세니크리비록, 혈관 부착 단백질-1 억제제 예컨대 PXS4728A, 메트포르민, PPAR 감마 작용제 예컨대 로시글리타존 및 피오글리타존, 펜톡시필린, 비타민 E, 셀레늄, 오메가-3 지방산 및 베타인을 포함한다. 본원에서 기재된 화합물은 열거된 상태 및 질환의 치료 또는 예방을 위한 용도의 하나 이상의 추가의 약제와의 조합으로 혼합하여 투여될 수 있다.
동시 투여를 위한 병용 요법에 이용되는 개별 약제에 따라, 이들을 조합하여 제형화할 수 있거나(안정한 제형을 제조할 수 있고 원하는 투여량 식이요법이 양립 할 수 있는 경우) 또는 약제를 개별적으로 제형화할 수 있다(동일 또는 대체 경로를 통해 동시 또는 개별 투여하기 위해).
일부 실시양태에서, 본 발명의 대상은 하기 질환의 가족력으로부터 선택된 질환을 전개하기 위한 하나 이상의 위험 인자를 보유한다; 비만, 인슐린 저항성 및 제2 형 당뇨병, 고 콜레스테롤, 고 트리글리세리드 및 대사 증후군.
G. 실시예
본 발명의 실시양태는 하기의 비제한적인 실시예에 대하여 단지 예로서 지금 설명될 것이다.
일반적으로, 본 발명의 화합물은 당업계에 공지된 표준 기술 및 이에 유사한 공지 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 화합물은 그의 전체가 참고로 인용된 미국 특허 제6,828,335호 및 미국 출원 제13/375,878호에 기재된 방법에 따라 제조될 수 있다.
실시예 1
에틸 [(1S)-5-히드록시-2,3- 디히드로 -1H- 인덴 -1-일]아세테이트
Figure pct00013
US68283335에 기재된 바와 같이 5-메톡시 인다논으로부터 6 단계로 제조하였다.
실시예 2
2-[5-에틸-2-(4- 메톡시페닐 )-1,3- 옥사졸 -4-일]에탄올
Figure pct00014
US68283335에서 일반적으로 기재된 바와 같이 L-아스파르트산 β-메틸 에스테르 히드로클로라이드, 4-메톡시 벤조일 클로라이드 및 프로피리온 무수물로부터 제조하였다.
실시예 3
2-[2-(4- 메톡시페닐 )-5- 메틸 -1,3- 옥사졸 -4-일]에탄올
Figure pct00015
US6,828,335에서 일반적으로 기재된 바와 같이 L-아스파르트산 β-메틸 에스테르 히드로클로라이드, 4-메톡시 벤조일 클로라이드 및 아세트산 무수물로부터 제조하였다.
실시예 4
2-[5-에틸-2-(4- 메틸페닐 )-1,3- 옥사졸 -4-일]에탄올
Figure pct00016
US6,828,335에서 일반적으로 기재된 바와 같이 L-아스파르트산 β-메틸 에스테르 히드로클로라이드, p-톨루오일 클로라이드 및 프로피리온 무수물로부터 제조하였다.
실시예 5
2-[5- 메틸 -2-(4- 메틸페닐 )-1,3- 옥사졸 -4-일]에탄올
Figure pct00017
US6,828,335에서 기재된 바와 같이 L-아스파르트산 β-메틸 에스테르 히드로클로라이드, p-톨루오일 클로라이드 및 아세트산 무수물로부터 제조하였다.
실시예 6
2-[5-에틸-2-(4- 에틸페닐 )-1,3- 옥사졸 -4-일]에탄올
Figure pct00018
US6,828,335에서 일반적으로 기재된 바와 같이 L-아스파르트산 β-메틸 에스테르 히드로클로라이드, 4-에틸 벤조일 클로라이드 및 프로피리온 무수물로부터 제조하였다.
실시예 7
2-[2-(4- 에틸페닐 )-5- 메틸 -1,3- 옥사졸 -4-일]에탄올
Figure pct00019
US6,828,335에서 일반적으로 기재된 바와 같이 L-아스파르트산 β-메틸 에스테르 히드로클로라이드, 4-에틸 벤조일 클로라이드 및 아세트산 무수물로부터 제조하였다.
실시예 8
2-(5-에틸-2-(4- 메톡시페닐 ) 옥사졸 -4-일)에틸 벤젠술포네이트
Figure pct00020
실시예 2로부터의 중간체 (400.8 g), 15.0 g 트리메틸아민 히드로클로라이드 및 3.2 L 디클로로메탄을 22L 반응기에 첨가하였다. 반응 혼합물을 교반하고 3.8℃로 냉각하였다. 680mL의 트리에틸아민을 그 후 반응기에 첨가하였다. 벤젠술포닐 클로라이드 (400 g)를 12℃ 미만의 온도를 유지하면서 반응기에 서서히 첨가하였다. 반응물을 3시간 동안 5℃ 내지 10℃로 냉각하고 그 후 20℃로 가열하였다. 반응기의 내용물을 24℃에서 밤새 교반하였다. 추가의 3.2 L의 디클로로메탄을 반응기에 첨가하였다. 혼합물을 5.0℃로 냉각하고 205 mL의 3-디메틸아미노-1-프로필아민을 첨가하였다. 혼합물을 4.8℃에서 16분 동안 교반하였다. 시트르산 수용액 (3 L, 1 M)을 16℃ 미만의 온도가 유지되도록 반응기에 서서히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 20℃로 가열하고 10분 동안 교반하였다. 상을 분리하고 유기물은 3 L의 1 M 시트르산 용액, 3 L의 포화 중탄산나트륨 용액, 3 L의 염수 용액으로 세척, 황산마그네슘으로 건조, 여과 및 농축하였다. 잔류물을 n-헵탄으로 처리하고 농축하여 542 g의 조질 2-(5-에틸-2-(4-메톡시페닐)옥사졸-4-일)에틸 벤젠술포네이트를 수득하였다.
실시예 9
(S)-에틸 2-(5-(2-(5-에틸-2-(4- 메톡시페닐 ) 옥사졸 -4-일) 에톡시 )-2,3- 디히드로 -1H-인덴-1-일)아세테이트
Figure pct00021
22 L 반응기에 302.3 g의 에틸 [(1S)-5-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]아세테이트 (실시예 1), 539.3 g의 조질 2-(5-에틸-2-(4-메톡시페닐)옥사졸-4-일)에틸 벤젠술포네이트 (실시예 8) 및 3.4 L의 아세토니트릴을 충전하였다. 혼합물을 모든 고체가 용해될 때까지 교반하고; 그 후 670.6 g의 탄산 세슘을 첨가하였다. 혼합물을 70℃로 가열하고 16시간 동안 유지하였다. 실시예 1로부터의 추가의 충전 화합물 60.2 g을 반응기에 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 70℃로 가열하고 추가의 탄산 세슘 (316.9g)을 첨가하며 70℃에서 계속해서 2.5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 24℃로 냉각하고 4 L n-헵탄, 2.4 L USP 물, 2.4 L 염수 용액 및 4 L 에틸 아세테이트를 반응기에 충전하였다. 2상 혼합물을 5분 동안 교반하고, 그 후 분리시켰다. 유기층을 2 x 2.4 L 5% 수산화나트륨 용액 및 2.4 L USP 물, 및 2.4 L 염수로 세척하였다. 용매를 고체가 석출될 때까지 회전 증발기를 통해 제거한다. 7.7 L n-헵탄을 첨가 및 교반하여 슬러리를 생성하고, 이것을 여과하며, 필터 케이크를 여액 및 그 후 2.4 L n-헵탄으로 헹구었다. 생성물을 공기 건조하고 그 후 40℃ 진공 오븐에서 건조하여 황백색 고체로서 (S)-에틸 2-(5-(2-(5-에틸-2-(4-메톡시페닐)옥사졸-4-일)에톡시)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)아세테이트를 수득하였다.
실시예 10
(S)-2-(5-(2-(5-에틸-2-(4- 메톡시페닐 ) 옥사졸 -4-일) 에톡시 )-2,3- 디히드로 -1H-인덴-1-일)아세트산
Figure pct00022
22L 플라스크에 478.9 g의 (S)-에틸 2-(5-(2-(5-에틸-2-(4-메톡시페닐)옥사졸-4-일)에톡시)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)아세테이트(실시예 9) 및 1.2 L의 에탄올을 충전하고 20℃로 냉각하였다. 22L 플라스크에 1.6 L의 1 N 수산화나트륨 용액을 충전하였다. 반응 혼합물을 65℃로 30분 동안 가열하고, 그 후 25℃로 냉각하고 오일로 농축하였다. 새로운 반응 플라스크에 4.8 L USP 물 및 1.9 L 1 N 염산 용액을 충전하고, 격렬하게 교반 및 23℃로 냉각하였다. 오일 생성물을 첨가 깔대기를 통해 용액에 첨가하였다. 생성된 현탁액을 대략 23℃에서 교반하고, pH를 체크하였다: 1.6 (목표 ≤2). 고체를 여과하고 그 후 모액으로 세척하였다. 고체를 3 L USP 물 및 그 후 1.9 L의 1 : 1 에탄올 SDA-2B:물로 세척하였다. 필터 케이크를 4시간 동안 공기 건조하고 그 후 진공 오븐으로 이송하였다. 고체를 일정 질량이 달성될 때까지 45℃에서 진공하에서 건조하여, 황백색 고체로서 (S)-2-(5-(2-(5-에틸-2-(4-메톡시페닐)옥사졸-4-일)에톡시)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)아세트산을 수득하였다.
실시예 11
나트륨 (S)-2-(5-(2-(5-에틸-2-(4- 메톡시페닐 ) 옥사졸 -4-일) 에톡시 )-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)아세테이트
Figure pct00023
22 L 반응기에 3.8 L의 에탄올을 충전하였다. 진탕을 시작하고, 반응기에 연속적으로 288.2 g의 나트륨에톡시드 용액 (에탄올 중 20.1 %) 및 378.4 g의 (S)-2-(5-(2-(5-에틸-2-(4-메톡시페닐)옥사졸-4-일)에톡시)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)아세트산 (실시예 10)을 충전하였다. 반응 혼합물을 40℃로 ~20분 동안 가열하고(모든 고체가 용해될 때까지), pH를 체크하였다(목표 pH 9-10).
용액을 10 마이크론 여과막을 통해 여과하고 반응기로 복귀시키며 40℃로 가열하였다. 반응기에 그 후 생성물 용액의 온도가 전체적으로 40℃가 유지되도록 하는 속도로 3.4 L의 여과된 메틸 t-부틸 에테르를 충전하였다. 혼합물을 그 후 0.5 g의 실시예 10 화합물로 시딩하고, 42℃에서 40분 동안 유지하였다. 추가의 3.4 L의 여과된 메틸 t-부틸 에테르를 첨가하였다. 현탁액을 55℃로 65분 동안 가열하였다. 현탁액을 밤새 20-25℃로 냉각시킨 후 다음날 아침 14℃로 냉각하였다. 생성물을 질소 블랭킷 하에 여과하고, 1.3 L의 여과된 메틸 t-부틸 에테르로 세척하며 40℃의 진공 오븐에서 일정한 질량으로 건조하였다. 벌크 생성물을 10 메쉬 체를 갖는 Comil을 사용하여 미분쇄하였다. 생성물을 40℃에서 가습된 환경에서 건조하였다. NMR 분석은 ≤0.5 중량% 에탄올을 나타내었다. 최종 생성물 나트륨 (S)-2-(5-(2-(5-에틸-2-(4-메톡시페닐)옥사졸-4-일)에톡시)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)아세테이트를 진공하에 45℃에서 더 건조하여 미세한 백색 고체로써 306 g을 수득하였다.
실시예 12
(S)-2-(5-(2-(2-(4- 메톡시페닐 )-5- 메틸옥사졸 -4-일) 에톡시 )-2,3- 디히드로 -1H-인덴-1-일)아세트산
Figure pct00024
실시예 1로부터의 (S)-에틸 2-(5-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)아세테이트 및 실시예 3으로부터의 2-(2-(4-메톡시페닐)-5-메틸옥사졸-4-일)에탄올을 배합하고 실시예 8, 9 및 10에서와 같이 반응시켜 황백색 고체로서 (S)-2-(5-(2-(2-(4-메톡시페닐)-5-메틸옥사졸-4-일)에톡시)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)아세트산을 수득하였다.
실시예 13
(S)-2-(5-(2-(5-에틸-2-p- 톨릴옥사졸 -4-일) 에톡시 )-2,3- 디히드로 -1H- 인덴 -1-일)아세트산
Figure pct00025
실시예 1로부터의 (S)-에틸 2-(5-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)아세테이트 및 실시예 4로부터의 2-(5-에틸-2-p-톨릴옥사졸-4-일)에탄올을 배합하고 실시예 8, 9 및 10에서와 같이 반응시켜 황백색 고체로서 (S)-2-(5-(2-(5-에틸-2-p-톨릴옥사졸-4-일)에톡시)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)아세트산을 수득하였다.
실시예 14
(S)-2-(5-(2-(5- 메틸 -2-p- 톨릴옥사졸 -4-일) 에톡시 )-2,3- 디히드로 -1H- 인덴 -1-일)아세트산
Figure pct00026
실시예 1로부터의 (S)-에틸 2-(5-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)아세테이트 및 실시예 5로부터의 2-(5-메틸-2-p-톨릴옥사졸-4-일)에탄올을 배합하고 실시예 8, 9 및 10에서 기재된 바와 같이 반응시켜 황백색 고체로서 (S)-2-(5-(2-(5-메틸-2-p-톨릴옥사졸-4-일)에톡시)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)아세트산을 수득하였다.
실시예 15
(S)-2-(5-(2-(5-에틸-2-(4- 에틸페닐 ) 옥사졸 -4-일) 에톡시 )-2,3- 디히드로 -1H-인덴-1-일)아세트산
Figure pct00027
실시예 1로부터의 (S)-에틸 2-(5-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)아세테이트 및 실시예 6으로부터의 2-(5-에틸-2-(4-에틸페닐)옥사졸-4-일)에탄올을 배합하고 실시예 8, 9 및 10에서 기재된 바와 같이 반응시켜 황백색 고체로서 (S)-2-(5-(2-(5-에틸-2-(4-에틸페닐)옥사졸-4-일)에톡시)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)아세트산을 수득하였다.
실시예 16
(S)-2-(5-(2-(5-에틸-2-(4- 에틸페닐 ) 옥사졸 -4-일) 에톡시 )-2,3- 디히드로 -1H-인덴-1-일)아세트산
Figure pct00028
실시예 1로부터의 (S)-에틸 2-(5-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)아세테이트 및 실시예 7로부터의 2-(2-(4-에틸페닐)-5-메틸옥사졸-4-일)에탄올을 배합하고 실시예 8, 9 및 10에서 기재된 바와 같이 반응시켜 황백색 고체로서 (S)-2-(5-(2-(2-(4-에틸페닐)-5-메틸옥사졸-4-일)에톡시)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)아세트산을 수득하였다.
본 발명의 화합물의 활성의 입증은 당업계에 공지된 시험관 내, 생체 외 및 생체 내 검정을 통해 달성될 수 있다.
실시예 17
NAFLD / NASH 동물 모델
연구 시작 전에 3주 동안 12주령의 ZDF 수컷 쥐 (n = 6/군)를 순응시키고 그 후 고지방 (D12492 + 식수 중 55 % wt/vol프룩토오스와 함께 0.5 % 첨가 콜레스테롤) 또는 저지방 (DL12405J) 규정식 중 어느 하나를 공급하였다. 상기 실시예 10의 화합물, 비히클, 또는 피오글리티존을 표 2에 기재된 바와 같이 5주 동안 매일 하루 한번 경구식 위관 영양법으로 투여하였다.
Figure pct00029
체중을 매주 기록하고, 혈액 샘플을 밤새 단식 후 4, 5, 6 및 7주의 말에 모든 동물로부터 수집하며, 트리글리세리드, 콜레스테롤, AST, ALT, 인슐린, 및 BG를 단일항으로 측정하였다. 8주 후, 간을 모든 동물로부터 수확하고 무게를 달았다. 좌엽은 PAI (H% E 염색, 오일 레드 O 염색 및 시리어스 레드 염색)에 의한 NASH 스코어링을 위해 10 % NBF에 두었다. 우엽의 절반은 qPCR (1형 콜라겐, 인슐린 수용체, IGF-1, 세라마이드 신타아제 2, 스핑고미엘린 포스포디에스테라아제 3, MCP-1 및 IL-6을 정량화)을 위해 스냅-동결시켰다. 남은 우엽은 간 트리글리세리드 및 콜레스테롤을 평가하기 위해 스냅-동결시켰다. 이 연구의 결과는 고지방 규정식 ZDF 쥐에서 실시예 10의 화합물의 모든 3 회 용량에 대하여 피오글리티존에 의해 제공되는 것과 일반적으로 유사한 NASH 유사 증상으로부터의 보호를 나타내었다.
본 발명이 속하는 기술 분야의 숙련가는 특히 상기 교시를 고려할 때, 본 발명의 사상 또는 특징을 벗어남이 없이 본 발명의 원리를 사용하는 다른 실시양태가 되도록 변형시킬 수 있을 것이다. 따라서, 상기 기재된 실시양태는 모든 면에서 단지 예시적인 것으로서 제한적으로 고려되어서는 안되며, 따라서 본 발명의 범위는 전술한 설명 또는 도식들 보다는 오히려 첨부된 청구범위에 의해 시사된다. 결과적으로, 본 발명은 특정 실시양태를 참고로 하여 기술되었지만, 당업자에게 명백한 구조, 순서, 재료 등의 변형은 여전히 출원인이 주장하는 바와 같이 본 발명의 범위 내에 있다.

Claims (18)

  1. 하기 질환 중 하나 이상의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상에게 유효량의 이중 PPAR 델타 및 감마 작용제를 투여하는 것을 포함하는, 하기 질환 중 하나 이상을 치료 또는 예방하는 방법:
    a. 파버병 (Farber's Disease)
    b. ACLF (만성 간 부전의 급성 악화)
    c. CLF (만성 간 부전)
    d. POLT-HCV-SVR 질환 (C형 간염 바이러스 또는 HCV 감염, 및 차후에 얻어지는, 항-HCV 요법 후의 지속적 바이러스 반응 또는 SVR에 기인한 동소성 간 이식후(post-orthotopic liver transplant) 또는 POLT 질환)
    e. 알라질 증후군
    f. 진행성 가족성 간내 담즙정체증 (PFIC)
    g. 원발성 담즙성 간경변증 (PBC)
    h. 원발성 경화성 담관염
    i. 상염색체 우성 다낭성 간 질환 (ADPCLD)
    j. 재발된 섬유증(reestablished fibrosis)을 갖는 간 이식 환자의 치료
    k. 콜레스테롤 에스테르 축적병 (CESD)
    l. 중증의 고중성지방혈증 (SHTG)
    m. 동형접합 가족성 고콜레스테롤혈증 (HoFH)
    n. 간성 뇌증 (HE)
    o. 비알코올성 지방간염 (NASH)
    p. 비알코올성 지방간 질환 (NAFLD)
    q. 알코올성 간 질환.
  2. 제1항에 있어서, PPAR 델타 및 감마 작용제가 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적 허용가능한 염, 에스테르 프로드러그, 입체이성질체, 부분입체이성질체, 거울상이성질체, 라세미체 또는 이들의 조합을 포함하는 것인 방법:
    Figure pct00030

    화학식 I에서,
    R은 H 또는 C1-C6 알킬이고;
    R1은 H, COOR, C3-C8 시클로알킬, 또는 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C1-C6 알콕시이며, 이들 각각은 플루오로, 메틸렌디옥시페닐, 또는 R6로 치환되거나 비치환될 수 있는 페닐로 치환되거나 비치환될 수 있고;
    R2는 H, 할로, 또는 C1-C6 알콕시, 옥소, 플루오로로 치환되거나 비치환될 수 있는 C1-C6 알킬이거나, 또는
    R2는 페닐, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피롤리디닐, 피페리디닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 피페라지닐 또는 모르폴리닐이며,
    이들 각각은 R6로 치환되거나 비치환될 수 있으며;
    R3은 H, C1-C6 알킬, 또는 R6로 치환되거나 비치환될 수 있는 페닐이며;
    X는 O 또는 S이고;
    R4는 페닐, 나프틸, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 테트라히드로푸릴, 피롤리디닐, 피롤리닐, 테트라히드로티에닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피페리디닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 벤조푸릴, 디히드로벤조푸릴, 벤조티에닐, 디히드로벤조티에닐, 인돌릴, 인돌리닐, 인다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤조디옥솔릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹사졸리닐, 디히드로벤조피라닐, 디히드로벤조티오피라닐, 또는 1,4-벤조디옥사닐이며,
    이들 각각은 R6로, 또는 페닐, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피롤리디닐, 피페리디닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 벤조디옥솔릴, 디히드로벤조푸라닐, 인돌릴, 피리미디닐 또는 페녹시로, 단일 또는 다중 치환되거나 비치환될 수 있고,
    이들 각각은 R6로 단일 또는 다중 치환되거나 비치환될 수 있으며;
    R4는 C1-C6 알킬 또는 C3-C8 시클로알킬이고, 이들 중 하나는 플루오로, 옥소, 또는 C1-C6 알콕시로 치환되거나 비치환될 수 있는 C1-C6 알콕시, 또는 R6로 임의 치환된 페닐로 치환되거나 비치환될 수 있으며,
    이들 각각은 페닐, 나프틸, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 테트라히드로푸릴, 피롤리디닐, 피롤리닐, 테트라히드로티에닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피페리디닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 벤조푸릴, 디히드로벤조푸릴, 벤조티에닐, 디히드로벤조티에닐, 인돌릴, 인돌리닐, 인다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤조디옥솔릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹사졸리닐, 디히드로벤조피라닐, 디히드로벤조티오피라닐, 또는 1,4-벤조디옥사닐로 치환될 수 있고,
    이들 각각은 R6로 더 치환되거나 비치환될 수 있으며, 또는
    C1-C6 알킬은 또한 C3-C8 시클로알킬로, R6로 치환되거나 비치환될 수 있는 될 수 있는 페녹시로, 또는 페닐, 나프틸, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 테트라히드로푸릴, 피롤리디닐, 피롤리닐, 테트라히드로티에닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피페리디닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 벤조푸릴, 디히드로벤조푸릴, 벤조티에닐, 디히드로벤조티에닐, 인돌릴, 인돌리닐, 인다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤조디옥솔릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹사졸리닐, 디히드로벤조피라닐, 디히드로벤조티오피라닐, 또는 1,4-벤조디옥사닐로, 치환될 수 있고,
    이들 각각은 R6로 치환되거나 비치환될 수 있으며, 또는
    R5는 H, 할로, 또는 옥소로 임의 치환된 C1-C6 알킬이고;
    R6은 할로, CF3, 또는 옥소 또는 히드록시로 임의 치환된 C1-C6 알킬, 또는 플루오로로 임의 치환된 C1-C6 알콕시이며;
    R3은 화학식 I의 화합물의 복소환 모이어티(moiety)에, 4 또는 5 위치에서(즉, 둘 중에 이용 가능한 탄소 원자에서) 부착될 수 있으며, 이에 따라, 분자의 나머지 부분은 나머지 이용 가능한 탄소 원자에서 부착될 수 있다.
  3. 제1항에 있어서, PPAR 델타 및 감마 작용제가 하기 화학식 I의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적 허용가능한 염, 에스테르 프로드러그, 입체이성질체, 부분입체이성질체, 거울상이성질체, 라세미체 또는 이들의 조합인 방법:
    Figure pct00031

    화학식 I에서,
    R은 H 또는 C1-C6 알킬이며;
    R1은 H이고;
    R2는 H, 할로, 또는 C1-C6 알콕시, 옥소, 플루오로로 치환되거나 비치환될 수 있는 C1-C6 알킬이며;
    R3은 H, C1-C6 알킬, 또는 R6로 치환 또는 비치환될 수 있는 페닐이고;
    X는 O 또는 S이며;
    R4는 R6로 단일 또는 다중 치환되거나 비치환될 수 있는 페닐이고;
    R5는 H, 할로, 또는 C1-C6 알콕시, 옥소, 플루오로로 임의 치환된 C1-C6 알킬이며;
    R6은 할로, CF3, 또는 옥소 또는 히드록시로 임의 치환된 C1-C6 알킬, 또는 플루오로로 임의 치환된 C1-C6 알콕시이고;
    R3은 화학식 I의 화합물의 복소환 모이어티에, 4 또는 5 위치에서(즉, 둘 중에 이용 가능한 탄소 원자에서) 부착될 수 있으며, 이에 따라, 분자의 나머지 부분은 나머지 이용 가능한 탄소 원자에서 부착될 수 있다.
  4. 제2항에 있어서, R은 H 또는 C1-C6 알킬이며; R1은 H이고; R2는 H, 할로이며; R3은 H, C1-C6 알킬이고; X는 O 또는 S이며; R4는 R6로 단일 또는 다중 치환될 수 있는 페닐이고; R5는 H, 할로이며; R6은 할로, CF3, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 알콕시이고; c-1'는 S 입체 화학을 갖는 것인 화합물, 또는 이의 약제학적 허용가능한 염, 에스테르 프로드러그, 입체이성질체, 부분입체이성질체, 거울상이성질체, 라세미체 또는 이들의 조합인 방법.
  5. 제2항에 있어서, R은 H이며; R1은 H이고; R2는 H, 할로이며; R3은 C1-C6 알킬이며; X는 O이고; R4는 R6로 단일 또는 다중 치환될 수 있는 페닐이며; R5는 H, 할로이고; R6은 할로, CF3, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 알콕시이며; c-1'는 S 입체 화학을 갖는 것인 화합물, 또는 이의 약제학적 허용가능한 염, 에스테르 프로드러그, 입체이성질체, 부분입체이성질체, 거울상이성질체, 라세미체 또는 이들의 조합인 방법.
  6. 제2항에 있어서, R은 H이고, R1은 H이며, R2는 H이고, R5는 H이며, R3은 C1-C6 알킬이고, X는 S이며, R4는 R6로 단일 또는 다중 치환된 페닐이고, R6은 할로, CF3, C1-C6 알콕시 또는 C1-C6 알킬이며, c-1'에서의 입체 화학은 S로서 정의되는 것인 화합물, 또는 이의 약제학적 허용가능한 염인 방법.
  7. 제2항에 있어서, R은 H이고, R1은 H이며, R2는 H이고, R5는 H이며, R3은 C1-C6 알킬이고, X는 O이며, R4는 R6로 단일 또는 다중 치환된 페닐이고, R6은 할로, CF3, C1-C6 알콕시 또는 C1-C6 알킬이며, C-1'에서의 입체 화학은 S로서 정의되는 것인 화합물, 또는 이의 약제학적 허용가능한 염인 방법.
  8. 제2항에 있어서, R은 H이고, R1은 H이며, R2는 H 또는 F이고, R5는 H 또는 F이며, R3은 C1-C6 알킬이고, X는 O 또는 S이며, R4는 R6로 단일 또는 다중 치환된 페닐이고, R6은 할로, CF3, C1-C6 알콕시 또는 C1-C6 알킬이며, c-1'에서의 입체 화학은 S로서 정의되는 것인 화합물, 또는 이의 약제학적 허용가능한 염인 방법.
  9. 제1항에 있어서, PPAR 이중 델타 및 감마 작용제가 하기 화학식의 구조 중 하나를 갖고, 유리산, 또는 칼륨, 나트륨, 칼슘, 마그네슘, 리신, 콜린 또는 메글루민 염, 또는 이의 약제학적 허용가능한 염, 에스테르 프로드러그, 또는 칼륨, 나트륨, 칼슘, 마그네슘, 리신, 콜린 또는 메글루민 염인 방법:
    Figure pct00032

    Figure pct00033
  10. 제9항에 있어서, PPAR 이중 델타 및 감마 작용제가 약제학적 허용가능한 염이며, 여기서 약제학적 허용가능한 염이 알칼리 금속염, 알칼리 토금속염, 유기 염기와의 암모늄염, 및 알킬 할라이드 및 아르알킬 할라이드로 구성된 군으로부터 선택된 시약 또는 다른 알킬화제로 사급화된 짝염기 내의 염기성 질소 함유기로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  11. 제9항에 있어서, PPAR 이중 델타 및 감마 작용제가 칼륨, 나트륨, 칼슘, 마그네슘, 리신, 콜린 또는 메글루민 염인 방법.
  12. 제2항에 있어서, PPAR 이중 델타 및 감마 작용제가 정맥내, 경구, 협측, 경피, 직장, 비강, 눈, 초내 또는 두개내로 투여되는 것인 방법.
  13. 제2항에 있어서, 하나 이상의 추가 치료제를 투여하는 것을 더 포함하는 방법.
  14. 제13항에 있어서, 하나 이상의 추가 치료제는 NASH 질환 또는 NAFLD를 치료 또는 예방하기 위하여 사용되는 것인 방법.
  15. 제13항에 있어서, 하나 이상의 추가 치료제가 파네소이드 X 수용체(farnesoid X receptor) 작용제, 예컨대 오베티콜산, 아람콜, GR-MD-02, 시스테아민 비타르트레이트, 심투주맙, GFT-505, CER-002, KD3010, KD3020, MBX8025, 메트포르민, 로시글리타존, 피오글리타존, 펜톡시필린, 비타민 E, 셀레늄, 오메가-3 지방산 및 베타인인 방법.
  16. 제13항에 있어서, 추가 치료제가 항산화제, 항비만제, 인슐린 감작화제, 항섬유증제, 항이상지질혈증제로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  17. 제13항에 있어서, 하나 이상의 추가 치료제가 간지방증, 간경변증, 또는 간섬유증을 조절하는 것인 방법.
  18. 제1항에 있어서, PPAR 이중 델타 및 감마 작용제가 (1S)-1H-인덴-1-아세트산, 5-[2-[5-에틸-2-(4-메톡시페닐)-4-옥사졸릴]에톡시]-2,3-디히드로-, 나트륨 염 (1:1)인 방법.
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