JPWO2017170826A1 - グルカゴン様ペプチド−1受容体作用増強活性を有する化合物 - Google Patents
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Abstract
本発明は、糖尿病および肥満症、ならびにそれらに関連する疾患の予防または治療に有用な化合物を提供することを目的とする。
本発明は、式(I):
[式中、各記号は、本明細書で定義した通りである。]
で表される化合物またはその塩を含有するグルカゴン様ペプチド−1受容体作用増強剤に関する。
本発明は、式(I):
[式中、各記号は、本明細書で定義した通りである。]
で表される化合物またはその塩を含有するグルカゴン様ペプチド−1受容体作用増強剤に関する。
Description
本発明は、グルカゴン様ペプチド−1(以下、「GLP−1」と称することもある。)受容体作用増強活性を有する化合物に関する。本発明は、また、該化合物を含有する、糖尿病および肥満症、ならびにそれらに関連する疾患の予防または治療に有用な医薬組成物(予防または治療剤)に関する。
GLP−1は、食物摂取後、小腸下部のL細胞から放出されるインクレチンホルモンである。GLP−1は、膵臓β細胞からグルコース依存的にインスリン分泌を促進し、膵臓β細胞量を増大する作用を示す。GLP−1は、また、胃内容物排出速度を減少させ、満腹感を亢進する作用も示す。一方、GLP−1は、ジペプチジルペプチダーゼ−4(DPP−4)により急激に分解され、不活性化される。それ故、GLP−1受容体作動薬やDPP−4阻害薬は、抗糖尿病薬または抗肥満剤として有用である。
しかし、メタボリック症候群の患者は、GLP−1分泌不全である場合が多く、DPP−4阻害によって十分な臨床効果が得られない可能性がある。また、GLP−1受容体作動薬は抗糖尿病薬または抗肥満剤として有用であるが、ペプチド製剤であるため注射剤であり、コンプライアンスは低い。
非特許文献1には、GLP−1受容体作用を増強させる化合物として、(4−(3−ベンジルオキシフェニル)−2−エチルスルフィニル−6−(トリフルオロメチル)ピリミジン(BETP)が開示されている。
本明細書に記載の化合物と類似の構造を有する化合物としては、例えば、特許文献1および2に開示されている。しかし、いずれの文献にも、それらがGLP−1受容体作用増強剤であることは記載されていない。
Molecular Pharmacology, vol.82, p.281-290 (2012)
本発明の目的は、経口摂取により、分泌不全によるGLP−1欠乏状態を改善することが可能な糖尿病および肥満症、ならびにそれらに関連する疾患の予防または治療剤を提供することである。
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、以下の式(I)で表される化合物またはその塩(以下、「化合物(I)」または「本発明化合物」と称することもある。)が、優れたGLP−1受容体作用増強活性を有し、糖尿病および/または肥満症の予防または治療に有用であることを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は以下の通りである。
[1]式(I):
すなわち、本発明は以下の通りである。
[1]式(I):
[式中、
Aは、さらに置換されていてもよい環状基を示し;
Bは、さらに置換されていてもよいベンゼン環を示し;
Lは、結合手または置換されていてもよいC1−6アルキレン基を示し;
R1は、水素原子、ヒドロキシ基、置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、置換されていてもよいアミノ基、または置換されていてもよいC1−6アルキル基を示し;
R2およびR3は、それぞれ独立して、同一または異なって、水素原子、カルボキシ基、ヒドロキシ基、置換されていてもよいC1−10アルコキシ基、置換されていてもよいアミノ基、または置換されていてもよいC1−10アルキル基を示し;Qは、酸素原子または硫黄原子を示し;
R4およびR5は、それぞれ独立して、同一または異なって、水素原子もしくは置換されていてもよいC1−6アルキル基を示すか、またはR4およびR5は、それらが結合する炭素原子と一緒になって環を形成し;
nは、1〜6の整数を示し;ならびに
Mは、置換されていてもよいC1−12アルコキシ−カルボニル基、置換されていてもよいカルバモイル基、または置換されていてもよい複素環基を示す。但し、3−(3−(3−(フェニルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)−4−(トリメチルアンモニオ)ブタン酸エステルを除く。]
で表される化合物またはその塩;
[2]Aが、それぞれさらに置換されていてもよい、C6−14アリール基あるいは5または6員の単環式芳香族複素環基であり、
Lが、結合手またはメチレン基であり、
Qが、酸素原子であり、
R4およびR5が、それぞれ独立して、同一または異なって、水素原子、または置換されていてもよいC1−6アルキル基であり、ならびに
nが、1または2である、上記[1]記載の化合物またはその塩;
[3]Aが、さらに置換されていてもよいC6−14アリール基であり、
Lが、結合手またはメチレン基であり、
Qが、酸素原子であり、
R4およびR5が、それぞれ独立して、同一または異なって、水素原子、または置換されていてもよいC1−6アルキル基であり、ならびに
nが、1または2である、上記[1]記載の化合物またはその塩;
[4]Aが、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシ基、スルファニル基、置換されていてもよいC1−6アルキル基、置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、置換されていてもよいアミノ基、ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルチオ基、およびC1−3アルキレンジオキシ基からなる群より選択される同一または異なる1ないし5個の置換基でさらに置換されていてもよいフェニル基、あるいはハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシ基、スルファニル基、置換されていてもよいC1−6アルキル基、置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、置換されていてもよいアミノ基、4ないし7員の単環式非芳香族複素環基、ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルチオ基、およびC1−3アルキレンジオキシ基からなる群より選択される同一または異なる1ないし4個の置換基でさらに置換されていてもよいピリジル基であり、
Bが、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、スルファニル基、置換されていてもよいC1−6アルキル基、置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、置換されていてもよいアミノ基、ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルチオ基、C1−3アルキレンジオキシ基、および4ないし7員の単環式非芳香族複素環基からなる群より選択される同一または異なる1ないし4個の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環であり、
Lが、結合手またはメチレン基であり、
R1が、水素原子、またはハロゲン原子、ヒドロキシ基、スルファニル基、カルボキシ基、C1−6アルコキシ基、C1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、およびハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルチオ基からなる群より選択される置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基であり、
R2およびR3が、それぞれ独立して、同一または異なって、水素原子;カルボキシ基;ヒドロキシ基;またはハロゲン原子、ヒドロキシ基、スルファニル基、カルボキシ基、C1−6アルコキシ基、C1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、およびハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルチオ基からなる群より選択される置換基で置換されていてもよいC1−10アルキル基であり、
Qが、酸素原子であり、
R4が、水素原子であり、
R5が、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシ基、グアニジノ基、シアノ基、スルファニル基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいカルバモイル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ−カルボニル基、置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルチオ基、置換されていてもよいC3−10シクロアルキル基、および置換されていてもよい芳香環基からなる群より選択される置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基であり、
nが、1であり、ならびに
Mが、置換されていてもよいC1−12アルコキシ−カルボニル基、置換されていてもよいカルバモイル基、または置換されていてもよい5または6員の単環式芳香族複素環基である、上記[1]記載の化合物またはその塩;
[5]Aが、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシ基、スルファニル基、置換されていてもよいC1−6アルキル基、置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、置換されていてもよいアミノ基、ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルチオ基、およびC1−3アルキレンジオキシ基からなる群より選択される同一または異なる1ないし5個の置換基でさらに置換されていてもよいフェニル基であり、
Bが、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、スルファニル基、置換されていてもよいC1−6アルキル基、置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、置換されていてもよいアミノ基、ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルチオ基、およびC1−3アルキレンジオキシ基からなる群より選択される同一または異なる1ないし4個の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環であり、
Lが、結合手であり、
R1が、水素原子、またはハロゲン原子、ヒドロキシ基、スルファニル基、カルボキシ基、C1−6アルコキシ基、C1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、およびハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルチオ基からなる群より選択される置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基であり、
R2およびR3が、それぞれ独立して、同一または異なって、水素原子;カルボキシ基;ヒドロキシ基;またはハロゲン原子、ヒドロキシ基、スルファニル基、カルボキシ基、C1−6アルコキシ基、C1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、およびハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルチオ基からなる群より選択される置換基で置換されていてもよいC1−10アルキル基であり、
Qが、酸素原子であり、
R4が、水素原子であり、
R5が、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシ基、グアニジノ基、シアノ基、スルファニル基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいカルバモイル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ−カルボニル基、置換されていてもよいC3−10シクロアルキル基、置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、置換されていてもよい芳香環基、およびハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルチオ基からなる群より選択される置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基であり、
nが、1であり、ならびに
Mが、置換されていてもよいC1−12アルコキシ−カルボニル基、置換されていてもよいカルバモイル基、または置換されていてもよい5または6員の単環式芳香族複素環基である、上記[1]記載の化合物またはその塩;
[6]Aが、ハロゲン原子、カルボキシ基、ヒドロキシ基、C1−6アルコキシ−カルボニル基、C1−6アルコキシ基、C1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、およびシアノ基からなる群より選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基でさらに置換されていてもよいフェニル基、あるいは、C1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、および4ないし7員の単環式非芳香族含窒素複素環基からなる群より選択される同一または異なる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよいピリジル基であり、
Bが、ハロゲン原子、C1−6アルコキシ基、および4ないし7員の単環式非芳香族複素環基からなる群より選択される同一または異なる1ないし4個の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環であり、
Lが、結合手であり、
R1が、水素原子、またはハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルチオ基で置換されたC1−6アルキル基であり、
R2およびR3が、それぞれ独立して、同一または異なって、水素原子、またはカルボキシ基で置換されていてもよいC1−10アルキル基であり、
Qが、酸素原子であり、
R4が、水素原子であり、
R5が、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシ基、グアニジノ基、シアノ基、スルファニル基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいカルバモイル基、C1−6アルコキシ−カルボニル基、置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルチオ基、置換されていてもよいC3−10シクロアルキル基、および置換されていてもよい芳香環基からなる群より選択される置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基であり、
nが、1であり、ならびに
Mが、置換されていてもよいC1−12アルコキシ−カルボニル基;置換されていてもよいC1−8アルキル基、およびC3−10シクロアルキル基からなる群より選択される置換基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基;または置換されていてもよい5または6員の単環式芳香族複素環基である、上記[1]記載の化合物またはその塩;
[7]Aが、1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基でさらに置換されていてもよいフェニル基であり、
Bが、ハロゲン原子およびC1−6アルコキシ基からなる群より選択される同一または異なる1ないし4個の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環であり、
Lが、結合手であり、
R1が、水素原子であり、
R2およびR3が、それぞれ独立して、同一または異なって、水素原子、またはC1−10アルキル基であり、
Qが、酸素原子であり、
R4が、水素原子であり、
R5が、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシ基、グアニジノ基、シアノ基、スルファニル基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいカルバモイル基、C1−6アルコキシ−カルボニル基、置換されていてもよいC3−10シクロアルキル基、置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、置換されていてもよい芳香環基、およびハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルチオ基からなる群より選択される置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基であり、
nが、1であり、ならびに
Mが、置換されていてもよいC1−12アルコキシ−カルボニル基、置換されていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよいトリアゾリル基、置換されていてもよいイソオキサゾリル基、置換されていてもよいオキサゾリル基、置換されていてもよいオキサジアゾリル基、または置換されていてもよいテトラゾリル基である、上記[1]記載の化合物またはその塩;
[8]Aが、1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基でさらに置換されていてもよいフェニル基であり、
Bが、さらなる置換基を有さないベンゼン環であり、
Lが、結合手であり、
R1が、水素原子であり、
R2およびR3が、それぞれ独立して、同一または異なって、水素原子またはC1−10アルキル基であり、
Qが、酸素原子であり、
R4が、水素原子であり、
R5が、置換されていてもよいC3−10シクロアルキル基、置換されていてもよいフェニル基、C1−6アルキルチオ基、5または6員の単環式芳香族含窒素複素環基、および8ないし14員の縮合芳香族含窒素複素環基からなる群より選択される置換基で置換されていてもよいC1−4アルキル基であり、
nが、1であり、ならびに
Mが、置換されていてもよいC1−12アルコキシ−カルボニル基、置換されていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよいトリアゾリル基、置換されていてもよいイソオキサゾリル基、置換されていてもよいオキサゾリル基、置換されていてもよいオキサジアゾリル基、または置換されていてもよいテトラゾリル基である、上記[1]記載の化合物またはその塩;
[9]Aが、1ないし3個のC1−6アルキル基でさらに置換されていてもよいフェニル基であり、
Bが、さらなる置換基を有さないベンゼン環であり、
Lが、結合手であり、
R1が、水素原子であり、
R2およびR3が、それぞれ独立して、同一または異なって、水素原子またはC1−10アルキル基であり、
Qが、酸素原子であり、
R4が、水素原子であり、
R5が、置換されていてもよいC3−10シクロアルキル基、置換されていてもよいフェニル基、C1−6アルキルチオ基、5または6員の単環式芳香族含窒素複素環基、および8ないし14員の縮合芳香族含窒素複素環基からなる群より選択される置換基で置換されていてもよいC1−4アルキル基であり、
nが、1であり、ならびに
Mが、C1−12アルキル基でモノ置換されたカルバモイル基、または置換されていてもよいオキサジアゾリル基である、上記[1]記載の化合物またはその塩;
[10]Aが、1ないし3個のC1−6アルキル基でさらに置換されていてもよいフェニル基であり、
Bが、さらなる置換基を有さないベンゼン環であり、
Lが、結合手であり、
R1が、水素原子であり、
R2およびR3が、それぞれ独立して、同一または異なって、水素原子、またはC1−10アルキル基であり、
Qが、酸素原子であり、
R4が、水素原子であり、
R5が、置換されていてもよいC3−10シクロアルキル基、C1−6アルキルチオ基、置換されていてもよいフェニル基、および置換されていてもよい芳香族複素環基からなる群より選択される置換基で置換されていてもよいC1−4アルキル基であり、
nが、1であり、ならびに
Mが、C1−12アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、または置換されていてもよいオキサジアゾリル基である、上記[1]記載の化合物またはその塩;
[11]基−N(R2)−が、基−N(R1)−の結合位置に対してパラ位でBに結合する、上記[1]〜[10]のいずれかに記載の化合物またはその塩;
[12]上記[1]〜[11]のいずれかに記載の化合物またはその塩を含有するグルカゴン様ペプチド−1受容体作用増強剤;
[13]上記[1]〜[11]のいずれかに記載の化合物またはその塩、ならびに医薬上許容される担体を含有する医薬組成物;
[14]糖尿病、肥満症および/またはそれらの合併症の予防または治療剤である、上記[13]記載の医薬組成物;
[15]ジペプチジルペプチダーゼ−4阻害剤、インスリン分泌促進剤、α−グルコシダーゼ阻害剤、インスリン抵抗性改善剤、ナトリウム・グルコース共役輸送体−2阻害剤、グルカゴン様ペプチド−1受容体作動薬およびリパーゼ阻害薬からなる群より選択される少なくとも1種の薬剤をさらに含有してなる、上記[14]記載の医薬組成物;
等に関する。
Aは、さらに置換されていてもよい環状基を示し;
Bは、さらに置換されていてもよいベンゼン環を示し;
Lは、結合手または置換されていてもよいC1−6アルキレン基を示し;
R1は、水素原子、ヒドロキシ基、置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、置換されていてもよいアミノ基、または置換されていてもよいC1−6アルキル基を示し;
R2およびR3は、それぞれ独立して、同一または異なって、水素原子、カルボキシ基、ヒドロキシ基、置換されていてもよいC1−10アルコキシ基、置換されていてもよいアミノ基、または置換されていてもよいC1−10アルキル基を示し;Qは、酸素原子または硫黄原子を示し;
R4およびR5は、それぞれ独立して、同一または異なって、水素原子もしくは置換されていてもよいC1−6アルキル基を示すか、またはR4およびR5は、それらが結合する炭素原子と一緒になって環を形成し;
nは、1〜6の整数を示し;ならびに
Mは、置換されていてもよいC1−12アルコキシ−カルボニル基、置換されていてもよいカルバモイル基、または置換されていてもよい複素環基を示す。但し、3−(3−(3−(フェニルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)−4−(トリメチルアンモニオ)ブタン酸エステルを除く。]
で表される化合物またはその塩;
[2]Aが、それぞれさらに置換されていてもよい、C6−14アリール基あるいは5または6員の単環式芳香族複素環基であり、
Lが、結合手またはメチレン基であり、
Qが、酸素原子であり、
R4およびR5が、それぞれ独立して、同一または異なって、水素原子、または置換されていてもよいC1−6アルキル基であり、ならびに
nが、1または2である、上記[1]記載の化合物またはその塩;
[3]Aが、さらに置換されていてもよいC6−14アリール基であり、
Lが、結合手またはメチレン基であり、
Qが、酸素原子であり、
R4およびR5が、それぞれ独立して、同一または異なって、水素原子、または置換されていてもよいC1−6アルキル基であり、ならびに
nが、1または2である、上記[1]記載の化合物またはその塩;
[4]Aが、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシ基、スルファニル基、置換されていてもよいC1−6アルキル基、置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、置換されていてもよいアミノ基、ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルチオ基、およびC1−3アルキレンジオキシ基からなる群より選択される同一または異なる1ないし5個の置換基でさらに置換されていてもよいフェニル基、あるいはハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシ基、スルファニル基、置換されていてもよいC1−6アルキル基、置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、置換されていてもよいアミノ基、4ないし7員の単環式非芳香族複素環基、ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルチオ基、およびC1−3アルキレンジオキシ基からなる群より選択される同一または異なる1ないし4個の置換基でさらに置換されていてもよいピリジル基であり、
Bが、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、スルファニル基、置換されていてもよいC1−6アルキル基、置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、置換されていてもよいアミノ基、ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルチオ基、C1−3アルキレンジオキシ基、および4ないし7員の単環式非芳香族複素環基からなる群より選択される同一または異なる1ないし4個の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環であり、
Lが、結合手またはメチレン基であり、
R1が、水素原子、またはハロゲン原子、ヒドロキシ基、スルファニル基、カルボキシ基、C1−6アルコキシ基、C1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、およびハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルチオ基からなる群より選択される置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基であり、
R2およびR3が、それぞれ独立して、同一または異なって、水素原子;カルボキシ基;ヒドロキシ基;またはハロゲン原子、ヒドロキシ基、スルファニル基、カルボキシ基、C1−6アルコキシ基、C1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、およびハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルチオ基からなる群より選択される置換基で置換されていてもよいC1−10アルキル基であり、
Qが、酸素原子であり、
R4が、水素原子であり、
R5が、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシ基、グアニジノ基、シアノ基、スルファニル基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいカルバモイル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ−カルボニル基、置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルチオ基、置換されていてもよいC3−10シクロアルキル基、および置換されていてもよい芳香環基からなる群より選択される置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基であり、
nが、1であり、ならびに
Mが、置換されていてもよいC1−12アルコキシ−カルボニル基、置換されていてもよいカルバモイル基、または置換されていてもよい5または6員の単環式芳香族複素環基である、上記[1]記載の化合物またはその塩;
[5]Aが、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシ基、スルファニル基、置換されていてもよいC1−6アルキル基、置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、置換されていてもよいアミノ基、ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルチオ基、およびC1−3アルキレンジオキシ基からなる群より選択される同一または異なる1ないし5個の置換基でさらに置換されていてもよいフェニル基であり、
Bが、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、スルファニル基、置換されていてもよいC1−6アルキル基、置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、置換されていてもよいアミノ基、ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルチオ基、およびC1−3アルキレンジオキシ基からなる群より選択される同一または異なる1ないし4個の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環であり、
Lが、結合手であり、
R1が、水素原子、またはハロゲン原子、ヒドロキシ基、スルファニル基、カルボキシ基、C1−6アルコキシ基、C1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、およびハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルチオ基からなる群より選択される置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基であり、
R2およびR3が、それぞれ独立して、同一または異なって、水素原子;カルボキシ基;ヒドロキシ基;またはハロゲン原子、ヒドロキシ基、スルファニル基、カルボキシ基、C1−6アルコキシ基、C1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、およびハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルチオ基からなる群より選択される置換基で置換されていてもよいC1−10アルキル基であり、
Qが、酸素原子であり、
R4が、水素原子であり、
R5が、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシ基、グアニジノ基、シアノ基、スルファニル基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいカルバモイル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ−カルボニル基、置換されていてもよいC3−10シクロアルキル基、置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、置換されていてもよい芳香環基、およびハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルチオ基からなる群より選択される置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基であり、
nが、1であり、ならびに
Mが、置換されていてもよいC1−12アルコキシ−カルボニル基、置換されていてもよいカルバモイル基、または置換されていてもよい5または6員の単環式芳香族複素環基である、上記[1]記載の化合物またはその塩;
[6]Aが、ハロゲン原子、カルボキシ基、ヒドロキシ基、C1−6アルコキシ−カルボニル基、C1−6アルコキシ基、C1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、およびシアノ基からなる群より選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基でさらに置換されていてもよいフェニル基、あるいは、C1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、および4ないし7員の単環式非芳香族含窒素複素環基からなる群より選択される同一または異なる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよいピリジル基であり、
Bが、ハロゲン原子、C1−6アルコキシ基、および4ないし7員の単環式非芳香族複素環基からなる群より選択される同一または異なる1ないし4個の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環であり、
Lが、結合手であり、
R1が、水素原子、またはハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルチオ基で置換されたC1−6アルキル基であり、
R2およびR3が、それぞれ独立して、同一または異なって、水素原子、またはカルボキシ基で置換されていてもよいC1−10アルキル基であり、
Qが、酸素原子であり、
R4が、水素原子であり、
R5が、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシ基、グアニジノ基、シアノ基、スルファニル基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいカルバモイル基、C1−6アルコキシ−カルボニル基、置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルチオ基、置換されていてもよいC3−10シクロアルキル基、および置換されていてもよい芳香環基からなる群より選択される置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基であり、
nが、1であり、ならびに
Mが、置換されていてもよいC1−12アルコキシ−カルボニル基;置換されていてもよいC1−8アルキル基、およびC3−10シクロアルキル基からなる群より選択される置換基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基;または置換されていてもよい5または6員の単環式芳香族複素環基である、上記[1]記載の化合物またはその塩;
[7]Aが、1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基でさらに置換されていてもよいフェニル基であり、
Bが、ハロゲン原子およびC1−6アルコキシ基からなる群より選択される同一または異なる1ないし4個の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環であり、
Lが、結合手であり、
R1が、水素原子であり、
R2およびR3が、それぞれ独立して、同一または異なって、水素原子、またはC1−10アルキル基であり、
Qが、酸素原子であり、
R4が、水素原子であり、
R5が、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシ基、グアニジノ基、シアノ基、スルファニル基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいカルバモイル基、C1−6アルコキシ−カルボニル基、置換されていてもよいC3−10シクロアルキル基、置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、置換されていてもよい芳香環基、およびハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルチオ基からなる群より選択される置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基であり、
nが、1であり、ならびに
Mが、置換されていてもよいC1−12アルコキシ−カルボニル基、置換されていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよいトリアゾリル基、置換されていてもよいイソオキサゾリル基、置換されていてもよいオキサゾリル基、置換されていてもよいオキサジアゾリル基、または置換されていてもよいテトラゾリル基である、上記[1]記載の化合物またはその塩;
[8]Aが、1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基でさらに置換されていてもよいフェニル基であり、
Bが、さらなる置換基を有さないベンゼン環であり、
Lが、結合手であり、
R1が、水素原子であり、
R2およびR3が、それぞれ独立して、同一または異なって、水素原子またはC1−10アルキル基であり、
Qが、酸素原子であり、
R4が、水素原子であり、
R5が、置換されていてもよいC3−10シクロアルキル基、置換されていてもよいフェニル基、C1−6アルキルチオ基、5または6員の単環式芳香族含窒素複素環基、および8ないし14員の縮合芳香族含窒素複素環基からなる群より選択される置換基で置換されていてもよいC1−4アルキル基であり、
nが、1であり、ならびに
Mが、置換されていてもよいC1−12アルコキシ−カルボニル基、置換されていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよいトリアゾリル基、置換されていてもよいイソオキサゾリル基、置換されていてもよいオキサゾリル基、置換されていてもよいオキサジアゾリル基、または置換されていてもよいテトラゾリル基である、上記[1]記載の化合物またはその塩;
[9]Aが、1ないし3個のC1−6アルキル基でさらに置換されていてもよいフェニル基であり、
Bが、さらなる置換基を有さないベンゼン環であり、
Lが、結合手であり、
R1が、水素原子であり、
R2およびR3が、それぞれ独立して、同一または異なって、水素原子またはC1−10アルキル基であり、
Qが、酸素原子であり、
R4が、水素原子であり、
R5が、置換されていてもよいC3−10シクロアルキル基、置換されていてもよいフェニル基、C1−6アルキルチオ基、5または6員の単環式芳香族含窒素複素環基、および8ないし14員の縮合芳香族含窒素複素環基からなる群より選択される置換基で置換されていてもよいC1−4アルキル基であり、
nが、1であり、ならびに
Mが、C1−12アルキル基でモノ置換されたカルバモイル基、または置換されていてもよいオキサジアゾリル基である、上記[1]記載の化合物またはその塩;
[10]Aが、1ないし3個のC1−6アルキル基でさらに置換されていてもよいフェニル基であり、
Bが、さらなる置換基を有さないベンゼン環であり、
Lが、結合手であり、
R1が、水素原子であり、
R2およびR3が、それぞれ独立して、同一または異なって、水素原子、またはC1−10アルキル基であり、
Qが、酸素原子であり、
R4が、水素原子であり、
R5が、置換されていてもよいC3−10シクロアルキル基、C1−6アルキルチオ基、置換されていてもよいフェニル基、および置換されていてもよい芳香族複素環基からなる群より選択される置換基で置換されていてもよいC1−4アルキル基であり、
nが、1であり、ならびに
Mが、C1−12アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、または置換されていてもよいオキサジアゾリル基である、上記[1]記載の化合物またはその塩;
[11]基−N(R2)−が、基−N(R1)−の結合位置に対してパラ位でBに結合する、上記[1]〜[10]のいずれかに記載の化合物またはその塩;
[12]上記[1]〜[11]のいずれかに記載の化合物またはその塩を含有するグルカゴン様ペプチド−1受容体作用増強剤;
[13]上記[1]〜[11]のいずれかに記載の化合物またはその塩、ならびに医薬上許容される担体を含有する医薬組成物;
[14]糖尿病、肥満症および/またはそれらの合併症の予防または治療剤である、上記[13]記載の医薬組成物;
[15]ジペプチジルペプチダーゼ−4阻害剤、インスリン分泌促進剤、α−グルコシダーゼ阻害剤、インスリン抵抗性改善剤、ナトリウム・グルコース共役輸送体−2阻害剤、グルカゴン様ペプチド−1受容体作動薬およびリパーゼ阻害薬からなる群より選択される少なくとも1種の薬剤をさらに含有してなる、上記[14]記載の医薬組成物;
等に関する。
本発明によれば、優れたGLP−1受容体作用増強活性を有し、幅広い患者群に適用可能、且つ経口投与可能な糖尿病および/または肥満症の予防または治療剤が提供される。
以下、式(I)中の各記号の定義について詳述する。
本明細書中の「ハロゲン原子」は、特に断りのない限り、フッ素原子、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子を意味する。
本明細書中の「ハロゲン原子」は、特に断りのない限り、フッ素原子、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子を意味する。
本明細書中の「C1−6アルキル(基)」は、特に断りのない限り、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、1−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、1,1−ジメチルブチル、2,2−ジメチルブチル、3,3−ジメチルブチル、2−エチルブチル等の直鎖又は分岐鎖状の炭素原子数1〜6個のアルキル基を意味する。
本明細書中の「C1−10アルキル(基)」は、特に断りのない限り、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、1−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、1,1−ジメチルブチル、2,2−ジメチルブチル、3,3−ジメチルブチル、2−エチルブチル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル等の直鎖又は分岐鎖状の炭素原子数1〜10個のアルキル基を意味する。
本明細書中の「C1−12アルキル(基)」は、特に断りのない限り、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、1−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、1,1−ジメチルブチル、2,2−ジメチルブチル、3,3−ジメチルブチル、2−エチルブチル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル等の直鎖又は分岐鎖状の炭素原子数1〜12個のアルキル基を意味する。
本明細書中の「C1−6アルキレン(基)」は、特に断りのない限り、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン、ネオペンチレン、ヘキシレン等の直鎖又は分岐鎖状の炭素原子数1〜6個のアルキレン基を意味する。
本明細書中の「C2−6アルケニル(基)」は、特に断りのない限り、エテニル、1−プロペニル、2−プロペニル、2−メチル−1−プロペニル、1−ブテニル、2−ブテニル、3−ブテニル、3−メチル−2−ブテニル、1−ペンテニル、2−ペンテニル、3−ペンテニル、4−ペンテニル、4−メチル−3−ペンテニル、1−ヘキセニル、3−ヘキセニル、5−ヘキセニル等の直鎖又は分岐鎖状の炭素原子数2〜6個のアルケニル基を意味する。
本明細書中の「C2−10アルケニル(基)」としては、特に断りのない限り、エテニル、1−プロペニル、2−プロペニル、2−メチル−1−プロペニル、1−ブテニル、2−ブテニル、3−ブテニル、3−メチル−2−ブテニル、1−ペンテニル、2−ペンテニル、3−ペンテニル、4−ペンテニル、4−メチル−3−ペンテニル、1−ヘキセニル、3−ヘキセニル、5−ヘキセニル、1−ヘプテニル、1−オクテニル等の直鎖又は分岐鎖状の炭素原子数2〜10個のアルケニル基を意味する。
本明細書中の「C2−6アルキニル(基)」は、特に断りのない限り、エチニル、1−プロピニル、2−プロピニル、1−ブチニル、2−ブチニル、3−ブチニル、1−ペンチニル、2−ペンチニル、3−ペンチニル、4−ペンチニル、1−ヘキシニル、2−ヘキシニル、3−ヘキシニル、4−ヘキシニル、5−ヘキシニル等の直鎖又は分岐鎖状の炭素原子数2〜6個のアルキニル基を意味する。
本明細書中の「C1−6アルコキシ(基)」は、特に断りのない限り、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ等の直鎖又は分岐鎖状の炭素原子数1〜6個のアルコキシ基を意味する。
本明細書中の「C1−12アルコキシ−カルボニル(基)」は、特に断りのない限り、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、sec−ブトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル、ヘプチルオキシカルボニル、オクチルオキシカルボニル、ノニルオキシカルボニル、デシルオキシカルボニル、ドデシルオキシカルボニル等の直鎖又は分岐鎖状の炭素原子数1〜12個のアルコキシがカルボニル基に結合した基を意味する。
本明細書中の「C1−6アルキルチオ(基)」は、特に断りのない限り、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、sec−ブチルチオ、tert−ブチルチオ等の直鎖又は分岐鎖状の炭素原子数1〜6個のアルキルチオ基を意味する。
Aで示される「置換されていてもよい環状基」の「環状基」としては、例えば、C3−10シクロアルキル基、C3−10シクロアルケニル基、C4−10シクロアルカジエニル基、C6−14アリール基、複素環基等が挙げられ、それぞれ置換可能な位置に1個以上の同一または異なる置換基を有していてもよい。
本明細書中の「C3−10シクロアルキル(基)」としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ[2.2.1]ヘプチル、ビシクロ[2.2.2]オクチル、ビシクロ[3.2.1]オクチル、アダマンチル等が挙げられる。
本明細書中の「C3−10シクロアルケニル(基)」は、例えば、シクロプロペニル(例、2−シクロプロペン−1−イル)、シクロブテニル(例、2−シクロブテン−1−イル)、シクロペンテニル(例、2−シクロペンテン−1−イル、3−シクロペンテン−1−イル)、シクロヘキセニル(例、2−シクロヘキセン−1−イル、3−シクロヘキセン−1−イル)等が挙げられる。
本明細書中の「C4−10シクロアルカジエニル(基)」としては、例えば、2,4−シクロペンタジエン−1−イル、2,4−シクロヘキサジエン−1−イル、2,5−シクロヘキサジエン−1−イル等が挙げられる。
本明細書中の「C6−14アリール(基)」としては、例えば、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、アセナフチレニル、ビフェニリル等が挙げられる。また、「C6−14アリール(基)」は他の環と縮合していてもよく、例えば、フルオレニル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル等が挙げられる。中でも、C6−10アリール基が好ましく、フェニルが特に好ましい。
本明細書中の「C7−16アラルキル(基)」としては、例えば、ベンジル、フェネチル、ナフチルメチル、ビフェニリルメチル等が挙げられる。中でも、C7−10アラルキル基が好ましく、ベンジル基が特に好ましい。
本明細書中の「複素環(基)」としては、芳香族複素環基および非芳香族複素環基が挙げられる。
本明細書中の「芳香族複素環基」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を1ないし4個含有する4ないし7員(好ましくは5または6員)の単環式芳香族複素環基および縮合芳香族複素環基が挙げられる。該縮合芳香族複素環基としては、例えば、これら4ないし7員の単環式芳香族複素環基に対応する環と、1または2個の窒素原子を含む5または6員の単環式芳香族複素環(例、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピラジン、ピリジン、ピリミジン等)、1個の硫黄原子を含む5員の芳香族複素環(例、チオフェン)およびベンゼン環から選ばれる1または2個が縮合した環から誘導される基等が挙げられる。
本明細書中の「芳香族複素環基」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を1ないし4個含有する4ないし7員(好ましくは5または6員)の単環式芳香族複素環基および縮合芳香族複素環基が挙げられる。該縮合芳香族複素環基としては、例えば、これら4ないし7員の単環式芳香族複素環基に対応する環と、1または2個の窒素原子を含む5または6員の単環式芳香族複素環(例、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピラジン、ピリジン、ピリミジン等)、1個の硫黄原子を含む5員の芳香族複素環(例、チオフェン)およびベンゼン環から選ばれる1または2個が縮合した環から誘導される基等が挙げられる。
芳香族複素環基の好適な例としては、
フリル、チエニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル等の5または6員の単環式芳香族複素環基;
キノリル、イソキノリル、キナゾリル、キノキサリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、インダゾリル、カルバゾリル、ピロロピラジニル、イミダゾピリジル、チエノピリジル、イミダゾピラジニル、ピラゾロピリジル、ピラゾロチエニル、ピラゾロトリアジニル、ピリドピリジル、チエノピリジル等の8ないし14員の縮合芳香族複素環基;
等が挙げられる。
フリル、チエニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル等の5または6員の単環式芳香族複素環基;
キノリル、イソキノリル、キナゾリル、キノキサリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、インダゾリル、カルバゾリル、ピロロピラジニル、イミダゾピリジル、チエノピリジル、イミダゾピラジニル、ピラゾロピリジル、ピラゾロチエニル、ピラゾロトリアジニル、ピリドピリジル、チエノピリジル等の8ないし14員の縮合芳香族複素環基;
等が挙げられる。
本明細書中の「非芳香族複素環基」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を1ないし4個含有する、4ないし7員(好ましくは5または6員)の単環式非芳香族複素環基および縮合非芳香族複素環基、ならびに7ないし10員複素架橋環基が挙げられる。該縮合非芳香族複素環基としては、例えば、これら4ないし7員の単環式非芳香族複素環基に対応する環と、1または2個の窒素原子を含む5または6員の単環式芳香族複素環(例、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピラジン、ピリジン、ピリミジン等)、1個の硫黄原子を含む5員の単環式芳香族複素環(例、チオフェン)およびベンゼン環から選ばれる1または2個の環が縮合した環から誘導される基、ならびに該基の部分飽和により得られる基等が挙げられる。
非芳香族複素環基の好適な例としては、
アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ヘキサメチレンイミニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリニル、チアゾリニル、イミダゾリニル、ジオキソリル、ジオキソラニル、ジヒドロオキサジアゾリル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、チオピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロフリル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、テトラヒドロピリミジニル、ジヒドロトリアゾリル、テトラヒドロトリアゾリル等の4ないし7員の単環式非芳香族複素環基;
ジヒドロインドリル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ジヒドロベンゾジオキセピニル、テトラヒドロベンゾフラニル、クロメニル、ジヒドロクロメニル、ジヒドロキノリル、テトラヒドロキノリル、ジヒドロイソキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ジヒドロフタラジニル等の9ないし14員の縮合非芳香族複素環基;
等が挙げられる。
アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ヘキサメチレンイミニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリニル、チアゾリニル、イミダゾリニル、ジオキソリル、ジオキソラニル、ジヒドロオキサジアゾリル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、チオピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロフリル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、テトラヒドロピリミジニル、ジヒドロトリアゾリル、テトラヒドロトリアゾリル等の4ないし7員の単環式非芳香族複素環基;
ジヒドロインドリル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ジヒドロベンゾジオキセピニル、テトラヒドロベンゾフラニル、クロメニル、ジヒドロクロメニル、ジヒドロキノリル、テトラヒドロキノリル、ジヒドロイソキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ジヒドロフタラジニル等の9ないし14員の縮合非芳香族複素環基;
等が挙げられる。
本明細書中、「7ないし10員複素架橋環基」の好適な例としては、キヌクリジニル、7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニルが挙げられる。
本明細書中、「含窒素複素環基」としては、「複素環基」のうち、環構成原子として少なくとも1個以上の窒素原子を含有するものが挙げられる。
本明細書中、「含窒素複素環基」としては、「複素環基」のうち、環構成原子として少なくとも1個以上の窒素原子を含有するものが挙げられる。
本明細書中の「芳香環(基)」としては、前記したC6−14アリール基および芳香族複素環基が挙げられる。
本明細書中の「置換されていてもよいアミノ(基)」としては、例えば、それぞれ置換されていてもよい、C1−10アルキル基、C2−10アルケニル基、C3−10シクロアルキル基、C3−10シクロアルケニル基、C6−14アリール基、C7−16アラルキル基、複素環基、アシル基等から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基が挙げられる。
本明細書中の「置換されていてもよいアミノ(基)」の置換基として例示した「アシル基」としては、例えば、直鎖または分岐鎖状のC1−12アルカノイル基、C7−13アロイル基、C1−6アルコキシ−カルボニル基、C3−10シクロアルキル−カルボニル基、C3−10シクロアルキルオキシ−カルボニル基、C7−16アラルキル−カルボニル基、C7−16アラルキルオキシ−カルボニル基、C6−10アリールオキシ−カルボニル基、複素環カルボニル基、カルバモイル基(−CONH2)、モノ若しくはジ−C1−6アルキル−カルバモイル基、モノ若しくはジ−C3−10シクロアルキル−カルバモイル基、モノ若しくはジ−複素環カルバモイル基、C1−12アルキルスルホニル基、C6−10アリールスルホニル基、複素環スルホニル基、チオカルバモイル基(−CSNH2)、モノ若しくはジ−C1−6アルキル−チオカルバモイル基、モノ若しくはジ−C3−10シクロアルキル−チオカルバモイル基、スルファモイル基(−S(O)2NH2)、モノ若しくはジ−C1−6アルキルスルファモイル基、モノ若しくはジ−C3−10シクロアルキルスルファモイル基等が挙げられ、これらはそれぞれ、さらにC1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、C3−8シクロアルキル基、C3−8シクロアルケニル基、C4−8シクロアルカジエニル基、C6−14アリール基、C7−16アラルキル基、複素環基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシ基、アミノ基、カルバモイル基、シアノ基、ニトロ基、オキソ基等で置換されていてもよい。
「アシル基」の好適な例としては、置換されていてもよいC1−6アルカノイル基(例、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、n−プロピオニル、イソプロピオニル、n−ブチリル、イソブチリル、ピバロイル、バレリル、ヘキサノイル等)、置換されていてもよいC1−6アルコキシ−カルボニル基(例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル等)、置換されていてもよいC3−10シクロアルキル−カルボニル基(例、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル等)、置換されていてもよいC3−10シクロアルキルオキシ−カルボニル基、置換されていてもよいC7−13アロイル基(例、ベンゾイル、1−ナフトイル、2−ナフトイル等)、置換されていてもよいC7−16アラルキルオキシ−カルボニル基(例、ベンジルオキシカルボニル、1−ナフチルメチルオキシカルボニル、2−ナフチルメチルオキシカルボニル等)、置換されていてもよいジ(C1−6アルキル)カルバモイル基(例、ジメチルカルバモイル等)、置換されていてもよいC1−6アルキルスルホニル基(例、メタンスルホニル、トリフルオロメタンスルホニル等)、置換されていてもよいC6−10アリールスルホニル基(例、ベンゼンスルホニル、トルエンスルホニル等)、置換されていてもよいジ(C1−6アルキル)スルファモイル基(例、ジメチルスルファモイル等)、置換されていてもよい複素環カルボニル基(例、ピロリジルカルボニル、ピペリジルカルボニル、モルホリニルカルボニル、ピリジルカルボニル等)、置換されていてもよい複素環スルホニル基(例、ピロリジルスルホニル、ピペリジルスルホニル、モルホリニルスルホニル等)等が挙げられる。
式(I)中のAで表される前記「環状基」として例示したC3−10シクロアルキル基、C3−10シクロアルケニル基、C4−10シクロアルカジエニル基、C6−14アリール基および複素環基は、置換可能な位置に1ないし5個の置換基を有していてもよい。
このような置換基としては、例えば、
(1) (a)ハロゲン原子、
(b)カルボキシ基、
(c)ヒドロキシ基、
(d)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ−カルボニル基、
(e)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、
(f)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、および
(g)シアノ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基;
(2)ハロゲン原子で置換されていてもよいC7−16アラルキル基;
(3) (a)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(b)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルカノイル基、
(c)ハロゲン原子で置換されていてもよいC7−13アロイル基、
(d)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルスルホニル基、
(e)(i)ハロゲン原子、および
(ii)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基
から選ばれる置換基で置換されていてもよいC6−10アリールスルホニル基、および
(f)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ−カルボニル基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基;
(4)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルカノイル基;
(5) (a)ハロゲン原子、および
(b)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ−カルボニル基;
(6)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルスルホニル基;
(7)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基;
(8)カルボキシ基;
(9)ヒドロキシ基;
(10) (a)ハロゲン原子、
(b)カルボキシ基、
(c)ヒドロキシ基、
(d)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、
(e)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ−カルボニル基、および
(f)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基;
(11)ハロゲン原子で置換されていてもよいC7−16アラルキルオキシ基;
(12)ハロゲン原子で置換されていてもよいC6−14アリールオキシ基;
(13)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルカノイルオキシ基;
(14) (a)ハロゲン原子、および
(b)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよいC6−14アロイル基;
(15)スルファニル(SH)基;
(16)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルチオ基;
(17)ハロゲン原子で置換されていてもよいC7−16アラルキルチオ基(例、ベンジルチオ等);
(18)ハロゲン原子で置換されていてもよいC6−14アリールチオ基(例、フェニルチオ、ナフチルチオ等);
(19)シアノ基;
(20)ニトロ基;
(21)ハロゲン原子;
(22)C1−3アルキレンジオキシ基(例、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ等);
(23)トリC1−6アルキルシリル基;
(24)4ないし7員の単環式非芳香族複素環基(例、4−モルホリニル等の単環式非芳香族含窒素複素環基);
等が挙げられる。置換基が2個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
このような置換基としては、例えば、
(1) (a)ハロゲン原子、
(b)カルボキシ基、
(c)ヒドロキシ基、
(d)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ−カルボニル基、
(e)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、
(f)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、および
(g)シアノ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基;
(2)ハロゲン原子で置換されていてもよいC7−16アラルキル基;
(3) (a)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(b)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルカノイル基、
(c)ハロゲン原子で置換されていてもよいC7−13アロイル基、
(d)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルスルホニル基、
(e)(i)ハロゲン原子、および
(ii)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基
から選ばれる置換基で置換されていてもよいC6−10アリールスルホニル基、および
(f)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ−カルボニル基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基;
(4)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルカノイル基;
(5) (a)ハロゲン原子、および
(b)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ−カルボニル基;
(6)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルスルホニル基;
(7)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基;
(8)カルボキシ基;
(9)ヒドロキシ基;
(10) (a)ハロゲン原子、
(b)カルボキシ基、
(c)ヒドロキシ基、
(d)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、
(e)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ−カルボニル基、および
(f)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基;
(11)ハロゲン原子で置換されていてもよいC7−16アラルキルオキシ基;
(12)ハロゲン原子で置換されていてもよいC6−14アリールオキシ基;
(13)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルカノイルオキシ基;
(14) (a)ハロゲン原子、および
(b)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよいC6−14アロイル基;
(15)スルファニル(SH)基;
(16)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルチオ基;
(17)ハロゲン原子で置換されていてもよいC7−16アラルキルチオ基(例、ベンジルチオ等);
(18)ハロゲン原子で置換されていてもよいC6−14アリールチオ基(例、フェニルチオ、ナフチルチオ等);
(19)シアノ基;
(20)ニトロ基;
(21)ハロゲン原子;
(22)C1−3アルキレンジオキシ基(例、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ等);
(23)トリC1−6アルキルシリル基;
(24)4ないし7員の単環式非芳香族複素環基(例、4−モルホリニル等の単環式非芳香族含窒素複素環基);
等が挙げられる。置換基が2個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
式(I)中のBで表されるベンゼン環は、置換可能な位置に1ないし4個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、前記した「環状基」における置換基として例示した基等が挙げられる。置換基が2個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
式(I)中のL、R1、R2およびR3の各定義中の「置換されていてもよいC1−6アルキル基」、「置換されていてもよいC1−6アルコキシ基」、「置換されていてもよいC1−10アルキル基」および「置換されていてもよいC1−10アルコキシ基」における置換されていてもよい「置換基」としては、例えば、
(1)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ−カルボニル基;
(2) (a)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(b)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルカノイル基、
(c)ハロゲン原子で置換されていてもよいC7−13アロイル基、
(d)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルスルホニル基、
(e) (i)ハロゲン原子、および
(ii)C1−6アルキル基
から選ばれる置換基で置換されていてもよいC6−10アリールスルホニル基、ならびに
(f)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ−カルボニル基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基;
(3)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基;
(4)カルボキシ基;
(5)ヒドロキシ基;
(6)スルファニル(SH)基;
(7)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルチオ基;
(8) (a)ハロゲン原子、
(b)カルボキシ基、
(c)ヒドロキシ基、
(d)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、
(e)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ−カルボニル基、および
(f)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基;
(9)シアノ基;
(10)ハロゲン原子;
(11)(a)(i)ハロゲン原子、
(ii)カルボキシ基、
(iii)ヒドロキシ基、
(iv)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、
(v)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、および
(vi)シアノ基
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基;
(b)(i)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(ii)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルカノイル基、
(iii)ハロゲン原子で置換されていてもよいC7−13アロイル基、
(iv)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルスルホニル基、
(v)(I)ハロゲン原子、および
(II)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基
から選ばれる置換基で置換されていてもよいC6−10アリールスルホニル基、ならびに
(vi)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ−カルボニル基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(c)(i)ハロゲン原子、
(ii)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、
(iii)カルボキシ基、および
(iv)ヒドロキシ基
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、
(d)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
(e)カルボキシ基、
(f)ヒドロキシ基、
(g)ハロゲン原子、
(h)スルファニル(SH)基、および
(i)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルチオ基、
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール基
等が挙げられる。置換基が2個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
(1)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ−カルボニル基;
(2) (a)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(b)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルカノイル基、
(c)ハロゲン原子で置換されていてもよいC7−13アロイル基、
(d)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルスルホニル基、
(e) (i)ハロゲン原子、および
(ii)C1−6アルキル基
から選ばれる置換基で置換されていてもよいC6−10アリールスルホニル基、ならびに
(f)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ−カルボニル基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基;
(3)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基;
(4)カルボキシ基;
(5)ヒドロキシ基;
(6)スルファニル(SH)基;
(7)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルチオ基;
(8) (a)ハロゲン原子、
(b)カルボキシ基、
(c)ヒドロキシ基、
(d)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、
(e)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ−カルボニル基、および
(f)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基;
(9)シアノ基;
(10)ハロゲン原子;
(11)(a)(i)ハロゲン原子、
(ii)カルボキシ基、
(iii)ヒドロキシ基、
(iv)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、
(v)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、および
(vi)シアノ基
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基;
(b)(i)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(ii)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルカノイル基、
(iii)ハロゲン原子で置換されていてもよいC7−13アロイル基、
(iv)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルスルホニル基、
(v)(I)ハロゲン原子、および
(II)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基
から選ばれる置換基で置換されていてもよいC6−10アリールスルホニル基、ならびに
(vi)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ−カルボニル基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(c)(i)ハロゲン原子、
(ii)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、
(iii)カルボキシ基、および
(iv)ヒドロキシ基
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、
(d)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
(e)カルボキシ基、
(f)ヒドロキシ基、
(g)ハロゲン原子、
(h)スルファニル(SH)基、および
(i)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルチオ基、
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール基
等が挙げられる。置換基が2個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
式(I)中のR4およびR5の各定義中の「置換されていてもよいC1−6アルキル基」における置換されていてもよい「置換基」としては、例えば、
(1)ハロゲン原子;
(2)ヒドロキシ基;
(3)カルボキシ基;
(4)グアニジノ基;
(5)シアノ基;
(6)スルファニル(SH)基;
(7) (a)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(b)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルカノイル基、
(c)ハロゲン原子で置換されていてもよいC7−13アロイル基、
(d)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルスルホニル基、
(e)(i)ハロゲン原子、および
(ii)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基
から選ばれる置換基で置換されていてもよいC6−10アリールスルホニル基、ならびに
(f)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ−カルボニル基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基;
(8)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基;
(9)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ−カルボニル基;
(10) (a)ハロゲン原子、
(b)カルボキシ基、
(c)ヒドロキシ基、
(d)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、
(e)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ−カルボニル基、および
(f)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基;
(11)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルチオ基;
(12) (a)ハロゲン原子、
(b)ヒドロキシ基、
(c)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、および
(d)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基
から選ばれる置換基で置換されていてもよいC3−10シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等);
(13) (a)(i)ハロゲン原子、
(ii)カルボキシ基、
(iii)ヒドロキシ基、
(iv)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、
(v)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、および
(vi)シアノ基
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基;
(b)(i)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(ii)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルカノイル基、
(iii)ハロゲン原子で置換されていてもよいC7−13アロイル基、
(iv)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルスルホニル基、
(v)(I)ハロゲン原子、および
(II)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基
から選ばれる置換基で置換されていてもよいC6−10アリールスルホニル基、ならびに
(vi)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ−カルボニル基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(c)(i)ハロゲン原子、
(ii)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、
(iii)カルボキシ基、および
(iv)ヒドロキシ基
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、
(d)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
(e)カルボキシ基、
(f)ヒドロキシ基、
(g)ハロゲン原子、
(h)スルファニル(SH)基、ならびに
(i)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルチオ基
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよい芳香環基(例、フェニル基、ナフチル基等のC6−14アリール基;イミダゾリル基、ピリジル基等の5または6員の単環式芳香族含窒素複素環基;インドリル基等の8ないし14員の縮合芳香族含窒素複素環基等);
等が挙げられる。置換基が2個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
(1)ハロゲン原子;
(2)ヒドロキシ基;
(3)カルボキシ基;
(4)グアニジノ基;
(5)シアノ基;
(6)スルファニル(SH)基;
(7) (a)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(b)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルカノイル基、
(c)ハロゲン原子で置換されていてもよいC7−13アロイル基、
(d)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルスルホニル基、
(e)(i)ハロゲン原子、および
(ii)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基
から選ばれる置換基で置換されていてもよいC6−10アリールスルホニル基、ならびに
(f)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ−カルボニル基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基;
(8)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基;
(9)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ−カルボニル基;
(10) (a)ハロゲン原子、
(b)カルボキシ基、
(c)ヒドロキシ基、
(d)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、
(e)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ−カルボニル基、および
(f)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基;
(11)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルチオ基;
(12) (a)ハロゲン原子、
(b)ヒドロキシ基、
(c)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、および
(d)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基
から選ばれる置換基で置換されていてもよいC3−10シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等);
(13) (a)(i)ハロゲン原子、
(ii)カルボキシ基、
(iii)ヒドロキシ基、
(iv)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、
(v)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、および
(vi)シアノ基
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基;
(b)(i)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(ii)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルカノイル基、
(iii)ハロゲン原子で置換されていてもよいC7−13アロイル基、
(iv)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルスルホニル基、
(v)(I)ハロゲン原子、および
(II)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基
から選ばれる置換基で置換されていてもよいC6−10アリールスルホニル基、ならびに
(vi)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ−カルボニル基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(c)(i)ハロゲン原子、
(ii)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、
(iii)カルボキシ基、および
(iv)ヒドロキシ基
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、
(d)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
(e)カルボキシ基、
(f)ヒドロキシ基、
(g)ハロゲン原子、
(h)スルファニル(SH)基、ならびに
(i)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルチオ基
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよい芳香環基(例、フェニル基、ナフチル基等のC6−14アリール基;イミダゾリル基、ピリジル基等の5または6員の単環式芳香族含窒素複素環基;インドリル基等の8ないし14員の縮合芳香族含窒素複素環基等);
等が挙げられる。置換基が2個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
式(I)中のR4およびR5の定義中の「R4およびR5は、それらが結合する炭素原子と一緒になって」形成し得る環としては、例えば、置換されていてもよいC3−10シクロアルキル基等が挙げられる。該環における置換されていてもよい「置換基」としては、前記したR4およびR5の各定義中の「置換されていてもよいC1−6アルキル基」における置換基と同様の基、および
(1)ハロゲン原子、
(2)カルボキシ基、
(3)ヒドロキシ基、
(4)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ−カルボニル基、
(5)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、
(6)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、および
(7)シアノ基
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基が挙げられる。
(1)ハロゲン原子、
(2)カルボキシ基、
(3)ヒドロキシ基、
(4)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ−カルボニル基、
(5)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、
(6)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、および
(7)シアノ基
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基が挙げられる。
式(I)中のMの定義中の「置換されていてもよいC1−12アルコキシ−カルボニル基」における置換されていてもよい「置換基」としては、例えば、
(1)ハロゲン原子;
(2)ヒドロキシ基;
(3)カルボキシ基;
(4)シアノ基;
(5)スルファニル(SH)基;
(6) (a)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(b)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルカノイル基、
(c)ハロゲン原子で置換されていてもよいC7−13アロイル基、
(d)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルスルホニル基、
(e)(i)ハロゲン原子、および
(ii)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基
から選ばれる置換基で置換されていてもよいC6−10アリールスルホニル基、ならびに
(f)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ−カルボニル基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基;
(7)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ−カルボニル基;
(8) (a)ハロゲン原子、
(b)カルボキシ基、
(c)ヒドロキシ基、
(d)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、
(e)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ−カルボニル基、および
(f)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基;
(9)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルチオ基;
(10) (a)ハロゲン原子、
(b)ヒドロキシ基、
(c)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、および
(d)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよいC3−10シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ[2.2.1]ヘプチル、ビシクロ[2.2.2]オクチル、ビシクロ[3.2.1]オクチル、アダマンチル等);
(11) (a)(i)ハロゲン原子、
(ii)カルボキシ基、
(iii)ヒドロキシ基、
(iv)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、
(v)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、および
(vi)シアノ基、
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(b)(i)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(ii)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルカノイル基、
(iii)ハロゲン原子で置換されていてもよいC7−13アロイル基、
(iv)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルスルホニル基、
(v)(I)ハロゲン原子、および
(II)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基
から選ばれる置換基で置換されていてもよいC6−10アリールスルホニル基、ならびに
(vi)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ−カルボニル基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(c)(i)ハロゲン原子、
(ii)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、
(iii)カルボキシ基、および
(iv)ヒドロキシ基
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、
(d)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
(e)カルボキシ基、
(f)ヒドロキシ基、
(g)ハロゲン原子、
(h)スルファニル(SH)基、および
(i)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルチオ基
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル基、ナフチル基等);
(12)(a)(i)ハロゲン原子、
(ii)カルボキシ基、
(iii)ヒドロキシ基、
(iv)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、
(v)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、および
(vi)シアノ基
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基;
(b)(i)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(ii)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルカノイル基、
(iii)ハロゲン原子で置換されていてもよいC7−13アロイル基、
(iv)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルスルホニル基、
(v)(I)ハロゲン原子、および
(II)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基
から選ばれる置換基で置換されていてもよいC6−10アリールスルホニル基、ならびに
(vi)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ−カルボニル基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(c)(i)ハロゲン原子、
(ii)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、
(iii)カルボキシ基、および
(iv)ヒドロキシ基
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基;
(d)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
(e)カルボキシ基、
(f)ヒドロキシ基、
(g)ハロゲン原子、
(h)スルファニル(SH)基、および
(i)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルチオ基
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよい複素環基
等が挙げられる。置換基が2個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
(1)ハロゲン原子;
(2)ヒドロキシ基;
(3)カルボキシ基;
(4)シアノ基;
(5)スルファニル(SH)基;
(6) (a)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(b)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルカノイル基、
(c)ハロゲン原子で置換されていてもよいC7−13アロイル基、
(d)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルスルホニル基、
(e)(i)ハロゲン原子、および
(ii)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基
から選ばれる置換基で置換されていてもよいC6−10アリールスルホニル基、ならびに
(f)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ−カルボニル基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基;
(7)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ−カルボニル基;
(8) (a)ハロゲン原子、
(b)カルボキシ基、
(c)ヒドロキシ基、
(d)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、
(e)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ−カルボニル基、および
(f)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基;
(9)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルチオ基;
(10) (a)ハロゲン原子、
(b)ヒドロキシ基、
(c)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、および
(d)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよいC3−10シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ[2.2.1]ヘプチル、ビシクロ[2.2.2]オクチル、ビシクロ[3.2.1]オクチル、アダマンチル等);
(11) (a)(i)ハロゲン原子、
(ii)カルボキシ基、
(iii)ヒドロキシ基、
(iv)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、
(v)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、および
(vi)シアノ基、
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(b)(i)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(ii)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルカノイル基、
(iii)ハロゲン原子で置換されていてもよいC7−13アロイル基、
(iv)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルスルホニル基、
(v)(I)ハロゲン原子、および
(II)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基
から選ばれる置換基で置換されていてもよいC6−10アリールスルホニル基、ならびに
(vi)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ−カルボニル基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(c)(i)ハロゲン原子、
(ii)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、
(iii)カルボキシ基、および
(iv)ヒドロキシ基
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、
(d)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
(e)カルボキシ基、
(f)ヒドロキシ基、
(g)ハロゲン原子、
(h)スルファニル(SH)基、および
(i)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルチオ基
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル基、ナフチル基等);
(12)(a)(i)ハロゲン原子、
(ii)カルボキシ基、
(iii)ヒドロキシ基、
(iv)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、
(v)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、および
(vi)シアノ基
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基;
(b)(i)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(ii)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルカノイル基、
(iii)ハロゲン原子で置換されていてもよいC7−13アロイル基、
(iv)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルスルホニル基、
(v)(I)ハロゲン原子、および
(II)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基
から選ばれる置換基で置換されていてもよいC6−10アリールスルホニル基、ならびに
(vi)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ−カルボニル基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(c)(i)ハロゲン原子、
(ii)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、
(iii)カルボキシ基、および
(iv)ヒドロキシ基
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基;
(d)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
(e)カルボキシ基、
(f)ヒドロキシ基、
(g)ハロゲン原子、
(h)スルファニル(SH)基、および
(i)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルチオ基
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよい複素環基
等が挙げられる。置換基が2個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
式(I)中のMの定義中の「置換されていてもよいカルバモイル基」における置換されていてもよい「置換基」としては、例えば、
(1) (a)ハロゲン原子、
(b)カルボキシ基、
(c)ヒドロキシ基、
(d)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ−カルボニル基、
(e)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、
(f)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルチオ基、
(g)(i)ハロゲン原子、
(ii)ヒドロキシ基、
(iii)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、および
(iv) ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよいC3−10シクロアルキル基
(h)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(i)シアノ基、
(j)(i)(I)ハロゲン原子、
(II)カルボキシ基、
(III)ヒドロキシ基、
(IV)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、
(V)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、および
(VI)シアノ基、
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(ii)(I)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(II)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルカノイル基、
(III)ハロゲン原子で置換されていてもよいC7−13アロイル基、
(IV)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルスルホニル基、
(V)ハロゲン原子およびC1−6アルキル基から選ばれる置換基で置換されていてもよいC6−10アリールスルホニル基、および
(VI)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ−カルボニル基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(iii)(I)ハロゲン原子、
(II)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、
(III)カルボキシ基、および
(IV)ヒドロキシ基
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、
(iv)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
(v)カルボキシ基、
(vi)ヒドロキシ基、
(vii)ハロゲン原子、
(viii)スルファニル(SH)基、および
(ix)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルチオ基
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル基、ナフチル基等)、ならびに
(k)(i)(I)ハロゲン原子、
(II)カルボキシ基、
(III)ヒドロキシ基、
(IV)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、
(V)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、および
(VI)シアノ基、
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(ii)(I)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(II)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルカノイル基、
(III)ハロゲン原子で置換されていてもよいC7−13アロイル基、
(IV)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルスルホニル基、
(V)ハロゲン原子およびC1−6アルキル基から選ばれる置換基で置換されていてもよいC6−10アリールスルホニル基、および
(VI)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ−カルボニル基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(iii)(I)ハロゲン原子、
(II)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、
(III)カルボキシ基、および
(IV)ヒドロキシ基
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、
(iv)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
(v)カルボキシ基、
(vi)ヒドロキシ基、
(vii)ハロゲン原子、
(viii)スルファニル(SH)基、および
(ix)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルチオ基
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよい5または6員の単環式芳香族複素環基(例、チエニル基、フリル基、等)
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよいC1−12アルキル基;
(2)(a)ハロゲン原子、
(b)ヒドロキシ基、
(c)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、および
(d)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよいC3−10シクロアルキル基;
等が挙げられる。置換基が2個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。当該カルバモイル基は、前記置換されていてもよいC1−12アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよい。
「置換されていてもよいカルバモイル基」がジ置換の場合、2個の置換基は、それらが結合するカルバモイル窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい4ないし7員の非芳香族含窒素複素環複素環(例、アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピペリジル、アゼパニル、モルホリニル、チオモルホリニル等)を形成してもよい。その場合の置換されていてもよい「置換基」としては、前記したMの定義中の「置換されていてもよいカルバモイル基」における置換されていてもよい「置換基」と同様のものが挙げられる。
(1) (a)ハロゲン原子、
(b)カルボキシ基、
(c)ヒドロキシ基、
(d)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ−カルボニル基、
(e)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、
(f)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルチオ基、
(g)(i)ハロゲン原子、
(ii)ヒドロキシ基、
(iii)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、および
(iv) ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよいC3−10シクロアルキル基
(h)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(i)シアノ基、
(j)(i)(I)ハロゲン原子、
(II)カルボキシ基、
(III)ヒドロキシ基、
(IV)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、
(V)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、および
(VI)シアノ基、
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(ii)(I)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(II)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルカノイル基、
(III)ハロゲン原子で置換されていてもよいC7−13アロイル基、
(IV)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルスルホニル基、
(V)ハロゲン原子およびC1−6アルキル基から選ばれる置換基で置換されていてもよいC6−10アリールスルホニル基、および
(VI)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ−カルボニル基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(iii)(I)ハロゲン原子、
(II)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、
(III)カルボキシ基、および
(IV)ヒドロキシ基
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、
(iv)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
(v)カルボキシ基、
(vi)ヒドロキシ基、
(vii)ハロゲン原子、
(viii)スルファニル(SH)基、および
(ix)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルチオ基
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル基、ナフチル基等)、ならびに
(k)(i)(I)ハロゲン原子、
(II)カルボキシ基、
(III)ヒドロキシ基、
(IV)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、
(V)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、および
(VI)シアノ基、
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(ii)(I)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(II)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルカノイル基、
(III)ハロゲン原子で置換されていてもよいC7−13アロイル基、
(IV)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルスルホニル基、
(V)ハロゲン原子およびC1−6アルキル基から選ばれる置換基で置換されていてもよいC6−10アリールスルホニル基、および
(VI)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ−カルボニル基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(iii)(I)ハロゲン原子、
(II)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、
(III)カルボキシ基、および
(IV)ヒドロキシ基
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、
(iv)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
(v)カルボキシ基、
(vi)ヒドロキシ基、
(vii)ハロゲン原子、
(viii)スルファニル(SH)基、および
(ix)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルチオ基
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよい5または6員の単環式芳香族複素環基(例、チエニル基、フリル基、等)
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよいC1−12アルキル基;
(2)(a)ハロゲン原子、
(b)ヒドロキシ基、
(c)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、および
(d)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよいC3−10シクロアルキル基;
等が挙げられる。置換基が2個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。当該カルバモイル基は、前記置換されていてもよいC1−12アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよい。
「置換されていてもよいカルバモイル基」がジ置換の場合、2個の置換基は、それらが結合するカルバモイル窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい4ないし7員の非芳香族含窒素複素環複素環(例、アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピペリジル、アゼパニル、モルホリニル、チオモルホリニル等)を形成してもよい。その場合の置換されていてもよい「置換基」としては、前記したMの定義中の「置換されていてもよいカルバモイル基」における置換されていてもよい「置換基」と同様のものが挙げられる。
式(I)中のMの定義中の「置換されていてもよい複素環基」における置換されていてもよい「置換基」としては、例えば、
(1) (a)ハロゲン原子、
(b)カルボキシ基、
(c)ヒドロキシ基、
(d)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、
(e)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、および
(f)シアノ基、
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基;
(2)ハロゲン原子で置換されていてもよいC7−16アラルキル基;
(3) (a)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(b)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルカノイル基、
(c)ハロゲン原子で置換されていてもよいC7−13アロイル基、
(d)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルスルホニル基、
(e)(i)ハロゲン原子、および
(ii)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基
から選ばれる置換基で置換されていてもよいC6−10アリールスルホニル基、ならびに
(f)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ−カルボニル基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基;
(4) (a)ハロゲン原子、
(b)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、
(c)カルボキシ基、および
(d)ヒドロキシ基
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基;
(5)ハロゲン原子で置換されていてもよいC7−16アラルキルオキシ基;
(6)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基;
(7)カルボキシ基;
(8)ヒドロキシ基;
(9)ハロゲン原子、
(10)スルファニル(SH)基;
(11)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルチオ基;
(12)ハロゲン原子で置換されていてもよいC7−16アラルキルチオ基;
(13) (a)(i)ハロゲン原子、
(ii)カルボキシ基、
(iii)ヒドロキシ基、
(iv)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、
(v)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、および
(vi)シアノ基、
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(b)(i)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(ii)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルカノイル基、
(iii)ハロゲン原子で置換されていてもよいC7−13アロイル基、
(iv)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルスルホニル基、
(v)(I)ハロゲン原子、および
(II)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基
から選ばれる置換基で置換されていてもよいC6−10アリールスルホニル基、ならびに
(vi)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ−カルボニル基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(c)(i)ハロゲン原子、
(ii)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、
(iii)カルボキシ基、および
(iv)ヒドロキシ基
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、
(d)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
(e)カルボキシ基、
(f)ヒドロキシ基、
(g)ハロゲン原子、
(h)スルファニル(SH)基、および
(i)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルチオ基
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール基
等が挙げられる。置換基が2個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
以下、式(I)の各置換基について説明する。
(1) (a)ハロゲン原子、
(b)カルボキシ基、
(c)ヒドロキシ基、
(d)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、
(e)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、および
(f)シアノ基、
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基;
(2)ハロゲン原子で置換されていてもよいC7−16アラルキル基;
(3) (a)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(b)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルカノイル基、
(c)ハロゲン原子で置換されていてもよいC7−13アロイル基、
(d)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルスルホニル基、
(e)(i)ハロゲン原子、および
(ii)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基
から選ばれる置換基で置換されていてもよいC6−10アリールスルホニル基、ならびに
(f)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ−カルボニル基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基;
(4) (a)ハロゲン原子、
(b)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、
(c)カルボキシ基、および
(d)ヒドロキシ基
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基;
(5)ハロゲン原子で置換されていてもよいC7−16アラルキルオキシ基;
(6)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基;
(7)カルボキシ基;
(8)ヒドロキシ基;
(9)ハロゲン原子、
(10)スルファニル(SH)基;
(11)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルチオ基;
(12)ハロゲン原子で置換されていてもよいC7−16アラルキルチオ基;
(13) (a)(i)ハロゲン原子、
(ii)カルボキシ基、
(iii)ヒドロキシ基、
(iv)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、
(v)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、および
(vi)シアノ基、
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(b)(i)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(ii)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルカノイル基、
(iii)ハロゲン原子で置換されていてもよいC7−13アロイル基、
(iv)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルスルホニル基、
(v)(I)ハロゲン原子、および
(II)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基
から選ばれる置換基で置換されていてもよいC6−10アリールスルホニル基、ならびに
(vi)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ−カルボニル基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(c)(i)ハロゲン原子、
(ii)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、
(iii)カルボキシ基、および
(iv)ヒドロキシ基
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、
(d)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
(e)カルボキシ基、
(f)ヒドロキシ基、
(g)ハロゲン原子、
(h)スルファニル(SH)基、および
(i)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルチオ基
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール基
等が挙げられる。置換基が2個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
以下、式(I)の各置換基について説明する。
式(I)におけるAは、さらに置換されていてもよい環状基を示す。
Aで示される「さらに置換されていてもよい環状基」の「環状基」としては、例えば、C3−10シクロアルキル基、C3−10シクロアルケニル基、C4−10シクロアルカジエニル基、C6−14アリール基、複素環基等が挙げられ、それぞれ置換可能な位置に前記した置換基を有していてもよい。置換基の数は、置換可能な数であれば特に限定されないが、好ましくは1ないし5個、より好ましくは1ないし3個である。複数の置換基が存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。さらに置換されていてもよい「置換基」としては、前記Aにおける置換されていてもよい「置換基」として例示した置換基等が挙げられる。
Aは、好ましくは、さらに置換されていてもよいC6−14アリール基である。
Aの好適な具体例は、
(1)ハロゲン原子;
(2)ヒドロキシ基;
(3)カルボキシ基;
(4)スルファニル(SH)基;
(5) (a)ハロゲン原子、
(b)カルボキシ基、
(c)ヒドロキシ基、
(d)C1−6アルコキシ−カルボニル基、
(e)C1−6アルコキシ基、
(f)C1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、および
(g)シアノ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基;
(6) (a)ハロゲン原子、
(b)カルボキシ基、
(c)ヒドロキシ基、
(d)C1−6アルコキシ基、
(e)C1−6アルコキシ−カルボニル基、および
(f)C1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基;
(7) (a)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(b)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルカノイル基、
(c)ハロゲン原子で置換されていてもよいC7−13アロイル基、
(d)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルスルホニル基、
(e)(i)ハロゲン原子、および
(ii)C1−6アルキル基
から選ばれる置換基で置換されていてもよいC6−10アリールスルホニル基、および
(f)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ−カルボニル基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基;
(8)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルチオ基;ならびに
(9)C1−3アルキレンジオキシ基;
から選ばれる置換基で、さらに置換されていてもよいC6−14アリール基
である。
(1)ハロゲン原子;
(2)ヒドロキシ基;
(3)カルボキシ基;
(4)スルファニル(SH)基;
(5) (a)ハロゲン原子、
(b)カルボキシ基、
(c)ヒドロキシ基、
(d)C1−6アルコキシ−カルボニル基、
(e)C1−6アルコキシ基、
(f)C1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、および
(g)シアノ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基;
(6) (a)ハロゲン原子、
(b)カルボキシ基、
(c)ヒドロキシ基、
(d)C1−6アルコキシ基、
(e)C1−6アルコキシ−カルボニル基、および
(f)C1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基;
(7) (a)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(b)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルカノイル基、
(c)ハロゲン原子で置換されていてもよいC7−13アロイル基、
(d)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルスルホニル基、
(e)(i)ハロゲン原子、および
(ii)C1−6アルキル基
から選ばれる置換基で置換されていてもよいC6−10アリールスルホニル基、および
(f)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ−カルボニル基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基;
(8)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルチオ基;ならびに
(9)C1−3アルキレンジオキシ基;
から選ばれる置換基で、さらに置換されていてもよいC6−14アリール基
である。
Aは、より好ましくは、さらに置換されていてもよいフェニル基である。
Aのより好適な具体例は、
(1)ハロゲン原子;
(2)カルボキシ基;
(3)ヒドロキシ基;
(4)C1−6アルコキシ−カルボニル基;
(5)C1−6アルコキシ基;
(6)C1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基;および
(7)シアノ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基
で、さらに置換されていてもよいフェニル基である。
(1)ハロゲン原子;
(2)カルボキシ基;
(3)ヒドロキシ基;
(4)C1−6アルコキシ−カルボニル基;
(5)C1−6アルコキシ基;
(6)C1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基;および
(7)シアノ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基
で、さらに置換されていてもよいフェニル基である。
Aは、さらに好ましくは、1ないし3個のC1−6アルキル基で置換されたフェニル基(例、4−tert−ブチルフェニル、4−プロピルフェニル、4−メチルフェニル、4−イソプロピルフェニル、4−エチルフェニル等)であり、中でも4−tert−ブチルフェニルが特に好ましい。
Aの別の好ましい態様は、さらに置換されていてもよい複素環基である。
Aの別の好適な具体例は、
(1)ハロゲン原子;
(2)ヒドロキシ基;
(3)カルボキシ基;
(4)スルファニル(SH)基;
(5) (a)ハロゲン原子、
(b)カルボキシ基、
(c)ヒドロキシ基、
(d)C1−6アルコキシ−カルボニル基、
(e)C1−6アルコキシ基、
(f)C1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、および
(g)シアノ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基;
(6) (a)ハロゲン原子、
(b)カルボキシ基、
(c)ヒドロキシ基、
(d)C1−6アルコキシ基、
(e)C1−6アルコキシ−カルボニル基、および
(f)C1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基;
(7) (a)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(b)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルカノイル基、
(c)ハロゲン原子で置換されていてもよいC7−13アロイル基、
(d)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルスルホニル基、
(e)(i)ハロゲン原子、および
(ii)C1−6アルキル基
から選ばれる置換基で置換されていてもよいC6−10アリールスルホニル基、および
(f)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ−カルボニル基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基;
(8)4ないし7員の単環式非芳香族複素環基;
(9)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルチオ基;ならびに
(10)C1−3アルキレンジオキシ基;
から選ばれる置換基で、さらに置換されていてもよい5または6員の単環式芳香族複素環基(好ましくは、5または6員の単環式芳香族含窒素複素環基)
である。
(1)ハロゲン原子;
(2)ヒドロキシ基;
(3)カルボキシ基;
(4)スルファニル(SH)基;
(5) (a)ハロゲン原子、
(b)カルボキシ基、
(c)ヒドロキシ基、
(d)C1−6アルコキシ−カルボニル基、
(e)C1−6アルコキシ基、
(f)C1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、および
(g)シアノ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基;
(6) (a)ハロゲン原子、
(b)カルボキシ基、
(c)ヒドロキシ基、
(d)C1−6アルコキシ基、
(e)C1−6アルコキシ−カルボニル基、および
(f)C1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基;
(7) (a)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(b)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルカノイル基、
(c)ハロゲン原子で置換されていてもよいC7−13アロイル基、
(d)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルスルホニル基、
(e)(i)ハロゲン原子、および
(ii)C1−6アルキル基
から選ばれる置換基で置換されていてもよいC6−10アリールスルホニル基、および
(f)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ−カルボニル基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基;
(8)4ないし7員の単環式非芳香族複素環基;
(9)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルチオ基;ならびに
(10)C1−3アルキレンジオキシ基;
から選ばれる置換基で、さらに置換されていてもよい5または6員の単環式芳香族複素環基(好ましくは、5または6員の単環式芳香族含窒素複素環基)
である。
Aの別のより好適な態様は、同一または異なる1ないし4個の置換基でさらに置換されていてもよいピリジル基である。
Aの別のより好適な具体例は、1ないし3個の、
(1)C1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基;または
(2)4ないし7員の単環式非芳香族含窒素複素環基
で、さらに置換されていてもよいピリジル基(例、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル)である。
(1)C1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基;または
(2)4ないし7員の単環式非芳香族含窒素複素環基
で、さらに置換されていてもよいピリジル基(例、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル)である。
Aの別の特に好適な態様は、n−ヘキシルアミノ基または4−モルホリニル基で置換されたピリジル基(例、2−n−ヘキシルアミノピリジン−3−イル、2−(モルホリン−4−イル)ピリジン−3−イル等)である。
式(I)におけるBは、さらに置換されていてもよいベンゼン環を示す。
Bの好適な具体例は、
(1)ハロゲン原子;
(2)ヒドロキシ基;
(3)スルファニル(SH)基;
(4) (a)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(b)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルカノイル基、
(c)ハロゲン原子で置換されていてもよいC7−13アロイル基、
(d)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルスルホニル基、
(e)(i)ハロゲン原子、および
(ii)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基
から選ばれる置換基で置換されていてもよいC6−10アリールスルホニル基、および
(f)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ−カルボニル基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基;
(5) (a)ハロゲン原子、
(b)カルボキシ基、
(c)ヒドロキシ基、
(d)C1−6アルコキシ−カルボニル基、
(e)C1−6アルコキシ基、
(f)C1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、および
(g)シアノ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基;
(6) (a)ハロゲン原子、
(b)カルボキシ基、
(c)ヒドロキシ基、
(d)C1−6アルコキシ基、
(e)C1−6アルコキシ−カルボニル基、および
(f)C1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基;
(7)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルチオ基;ならびに
(8)C1−3アルキレンジオキシ基
から選ばれる1ないし4個の置換基で、さらに置換されていてもよいベンゼン環
である。
(1)ハロゲン原子;
(2)ヒドロキシ基;
(3)スルファニル(SH)基;
(4) (a)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(b)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルカノイル基、
(c)ハロゲン原子で置換されていてもよいC7−13アロイル基、
(d)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルスルホニル基、
(e)(i)ハロゲン原子、および
(ii)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基
から選ばれる置換基で置換されていてもよいC6−10アリールスルホニル基、および
(f)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ−カルボニル基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基;
(5) (a)ハロゲン原子、
(b)カルボキシ基、
(c)ヒドロキシ基、
(d)C1−6アルコキシ−カルボニル基、
(e)C1−6アルコキシ基、
(f)C1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、および
(g)シアノ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基;
(6) (a)ハロゲン原子、
(b)カルボキシ基、
(c)ヒドロキシ基、
(d)C1−6アルコキシ基、
(e)C1−6アルコキシ−カルボニル基、および
(f)C1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基;
(7)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルチオ基;ならびに
(8)C1−3アルキレンジオキシ基
から選ばれる1ないし4個の置換基で、さらに置換されていてもよいベンゼン環
である。
Bのより好適な具体例は、
(1)ハロゲン原子(例、フッ素原子等);および
(2)C1−6アルコキシ基(例、メトキシ等)
から選ばれる1ないし4個の置換基で、さらに置換されていてもよいベンゼン環である。
(1)ハロゲン原子(例、フッ素原子等);および
(2)C1−6アルコキシ基(例、メトキシ等)
から選ばれる1ないし4個の置換基で、さらに置換されていてもよいベンゼン環である。
Bは、さらなる置換基を有さないベンゼン環が特に好ましい。
Bの別の好適な具体例は、
(1)ハロゲン原子;
(2)ヒドロキシ基;
(3)スルファニル(SH)基;
(4) (a)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(b)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルカノイル基、
(c)ハロゲン原子で置換されていてもよいC7−13アロイル基、
(d)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルスルホニル基、
(e)(i)ハロゲン原子、および
(ii)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基
から選ばれる置換基で置換されていてもよいC6−10アリールスルホニル基、および
(f)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ−カルボニル基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基;
(5) (a)ハロゲン原子、
(b)カルボキシ基、
(c)ヒドロキシ基、
(d)C1−6アルコキシ−カルボニル基、
(e)C1−6アルコキシ基、
(f)C1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、および
(g)シアノ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基;
(6) (a)ハロゲン原子、
(b)カルボキシ基、
(c)ヒドロキシ基、
(d)C1−6アルコキシ基、
(e)C1−6アルコキシ−カルボニル基、および
(f)C1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基;
(7)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルチオ基;
(8)C1−3アルキレンジオキシ基; ならびに
(9)4ないし7員の単環式非芳香族複素環基(例、4−モルホリニル)
から選ばれる1ないし4個の置換基で、さらに置換されていてもよいベンゼン環
である。
(1)ハロゲン原子;
(2)ヒドロキシ基;
(3)スルファニル(SH)基;
(4) (a)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(b)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルカノイル基、
(c)ハロゲン原子で置換されていてもよいC7−13アロイル基、
(d)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルスルホニル基、
(e)(i)ハロゲン原子、および
(ii)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基
から選ばれる置換基で置換されていてもよいC6−10アリールスルホニル基、および
(f)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ−カルボニル基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基;
(5) (a)ハロゲン原子、
(b)カルボキシ基、
(c)ヒドロキシ基、
(d)C1−6アルコキシ−カルボニル基、
(e)C1−6アルコキシ基、
(f)C1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、および
(g)シアノ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基;
(6) (a)ハロゲン原子、
(b)カルボキシ基、
(c)ヒドロキシ基、
(d)C1−6アルコキシ基、
(e)C1−6アルコキシ−カルボニル基、および
(f)C1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基;
(7)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルチオ基;
(8)C1−3アルキレンジオキシ基; ならびに
(9)4ないし7員の単環式非芳香族複素環基(例、4−モルホリニル)
から選ばれる1ないし4個の置換基で、さらに置換されていてもよいベンゼン環
である。
Bの別のより好適な具体例は、
(1)ハロゲン原子(例、フッ素原子等);
(2)C1−6アルコキシ基(例、メトキシ等);および
(3)4ないし7員の単環式非芳香族複素環基(例、4−モルホリニル)
から選ばれる1ないし4個の置換基で、さらに置換されていてもよいベンゼン環である。
(1)ハロゲン原子(例、フッ素原子等);
(2)C1−6アルコキシ基(例、メトキシ等);および
(3)4ないし7員の単環式非芳香族複素環基(例、4−モルホリニル)
から選ばれる1ないし4個の置換基で、さらに置換されていてもよいベンゼン環である。
式(I)におけるBに結合する基−N(R2)−の位置は、特に限定されないが、基−N(R1)−の結合位置に対して、好ましくは、メタ位またはパラ位の位置でBに結合し、より好ましくは、パラ位の位置でBに結合する。
式(I)におけるLは、結合手または置換されていてもよいC1−6アルキレン基を示す。
Lは、好ましくは、結合手またはメチレン基であり、より好ましくは、結合手である。
式(I)におけるR1は、水素原子、ヒドロキシ基、置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、置換されていてもよいアミノ基または置換されていてもよいC1−6アルキル基を示す。置換されていてもよい「置換基」としては、前記R1における置換されていてもよい「置換基」として例示した置換基等が挙げられる。
R1は、好ましくは、水素原子、または
(1)ハロゲン原子;
(2)ヒドロキシ基;
(3)スルファニル基;
(4)カルボキシ基;
(5)C1−6アルコキシ基;
(6)C1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基;および
(7)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルチオ基
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基であり、より好ましくは、水素原子、またはハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルチオ基で置換されたC1−6アルキル基であり、特に好ましくは、水素原子である。
(1)ハロゲン原子;
(2)ヒドロキシ基;
(3)スルファニル基;
(4)カルボキシ基;
(5)C1−6アルコキシ基;
(6)C1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基;および
(7)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルチオ基
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基であり、より好ましくは、水素原子、またはハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルチオ基で置換されたC1−6アルキル基であり、特に好ましくは、水素原子である。
式(I)におけるQは、酸素原子または硫黄原子を示す。
Qは、好ましくは、酸素原子である。
式(I)におけるR2およびR3は、それぞれ独立して、同一または異なって、水素原子、カルボキシ基、ヒドロキシ基、置換されていてもよいC1−10アルコキシ基、置換されていてもよいアミノ基または置換されていてもよいC1−10アルキル基を示す。置換されていてもよい「置換基」としては、前記R2およびR3における置換されていてもよい「置換基」として例示した置換基等が挙げられる。
R2およびR3は、好ましくは、それぞれ独立して、同一または異なって、水素原子、カルボキシ基、ヒドロキシ基、または
(1)ハロゲン原子;
(2)ヒドロキシ基;
(3)スルファニル基;
(4)カルボキシ基;
(5)C1−6アルコキシ基;
(6)C1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基;および
(7)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルチオ基
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよいC1−10アルキル基であり、より好ましくは、水素原子またはカルボキシ基で置換されていてもよいC1−10アルキル基(例、メチル、ヘプチル、カルボキシメチル等)であり、特に好ましくは、水素原子またはC1−10アルキル基(例、メチル、ヘプチル等)である。
(1)ハロゲン原子;
(2)ヒドロキシ基;
(3)スルファニル基;
(4)カルボキシ基;
(5)C1−6アルコキシ基;
(6)C1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基;および
(7)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルチオ基
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよいC1−10アルキル基であり、より好ましくは、水素原子またはカルボキシ基で置換されていてもよいC1−10アルキル基(例、メチル、ヘプチル、カルボキシメチル等)であり、特に好ましくは、水素原子またはC1−10アルキル基(例、メチル、ヘプチル等)である。
式(I)におけるR4およびR5は、それぞれ独立して、同一または異なって、水素原子、もしくは置換されていてもよいC1−6アルキル基を示すか、またはR4およびR5は、それらが結合する炭素原子と一緒になって置換されていても良い環(例、C3−10シクロアルキル基等)を形成する。置換されていてもよい「置換基」としては、前記R4およびR5における置換されていてもよい「置換基」として例示した置換基等が挙げられる。
R4およびR5は、好ましくは、それぞれ独立して、同一または異なって、水素原子、または
(1)ハロゲン原子;
(2)ヒドロキシ基;
(3)カルボキシ基;
(4)グアニジノ基;
(5)シアノ基;
(6)スルファニル(SH)基;
(7) (a)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(b)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルカノイル基、
(c)ハロゲン原子で置換されていてもよいC7−13アロイル基、
(d)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルスルホニル基、
(e)(i)ハロゲン原子、および
(ii)C1−6アルキル基
から選ばれる置換基で置換されていてもよいC6−10アリールスルホニル基、ならびに
(f)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ−カルボニル基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基;
(8)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基でモノまたはジ置換され
ていてもよいカルバモイル基;
(9)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ−カルボニル基;
(10) (a)ハロゲン原子、
(b)カルボキシ基、
(c)ヒドロキシ基、
(d)C1−6アルコキシ基、
(e)C1−6アルコキシ−カルボニル基、および
(f)C1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基;
(11)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルチオ基;
(12) (a)ハロゲン原子、
(b)ヒドロキシ基、
(c)C1−6アルコキシ基、および
(d)C1−6アルキル基
から選ばれる置換基で置換されていてもよいC3−10シクロアルキル基;ならびに
(13) (a)(i)ハロゲン原子、
(ii)カルボキシ基、
(iii)ヒドロキシ基、
(iv)C1−6アルコキシ基、
(v)C1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、および
(vi)シアノ基
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(b)(i)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(ii)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルカノイル基、
(iii)ハロゲン原子で置換されていてもよいC7−13アロイル基、
(iv)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルスルホニル基、
(v)(I) ハロゲン原子、および
(II)C1−6アルキル基
から選ばれる置換基で置換されていてもよいC6−10アリールスルホニル基、ならびに
(vi)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ−カルボニル基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(c)(i)ハロゲン原子、
(ii)C1−6アルコキシ基、
(iii)カルボキシ基、および
(iv)ヒドロキシ基
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、
(d)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
(e)カルボキシ基、
(f)ヒドロキシ基、
(g)ハロゲン原子、
(h)スルファニル(SH)基、および
(i)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルチオ基
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよい芳香環基(例、フェニル基、ナフチル基等のC6−14アリール基;イミダゾリル基等の5または6員の単環式芳香族含窒素複素環基;インドリル基等の8ないし14員の縮合芳香族含窒素複素環基等)
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基である。
(1)ハロゲン原子;
(2)ヒドロキシ基;
(3)カルボキシ基;
(4)グアニジノ基;
(5)シアノ基;
(6)スルファニル(SH)基;
(7) (a)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(b)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルカノイル基、
(c)ハロゲン原子で置換されていてもよいC7−13アロイル基、
(d)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルスルホニル基、
(e)(i)ハロゲン原子、および
(ii)C1−6アルキル基
から選ばれる置換基で置換されていてもよいC6−10アリールスルホニル基、ならびに
(f)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ−カルボニル基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基;
(8)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基でモノまたはジ置換され
ていてもよいカルバモイル基;
(9)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ−カルボニル基;
(10) (a)ハロゲン原子、
(b)カルボキシ基、
(c)ヒドロキシ基、
(d)C1−6アルコキシ基、
(e)C1−6アルコキシ−カルボニル基、および
(f)C1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基;
(11)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルチオ基;
(12) (a)ハロゲン原子、
(b)ヒドロキシ基、
(c)C1−6アルコキシ基、および
(d)C1−6アルキル基
から選ばれる置換基で置換されていてもよいC3−10シクロアルキル基;ならびに
(13) (a)(i)ハロゲン原子、
(ii)カルボキシ基、
(iii)ヒドロキシ基、
(iv)C1−6アルコキシ基、
(v)C1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、および
(vi)シアノ基
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(b)(i)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(ii)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルカノイル基、
(iii)ハロゲン原子で置換されていてもよいC7−13アロイル基、
(iv)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルスルホニル基、
(v)(I) ハロゲン原子、および
(II)C1−6アルキル基
から選ばれる置換基で置換されていてもよいC6−10アリールスルホニル基、ならびに
(vi)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ−カルボニル基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(c)(i)ハロゲン原子、
(ii)C1−6アルコキシ基、
(iii)カルボキシ基、および
(iv)ヒドロキシ基
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、
(d)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
(e)カルボキシ基、
(f)ヒドロキシ基、
(g)ハロゲン原子、
(h)スルファニル(SH)基、および
(i)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルチオ基
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよい芳香環基(例、フェニル基、ナフチル基等のC6−14アリール基;イミダゾリル基等の5または6員の単環式芳香族含窒素複素環基;インドリル基等の8ないし14員の縮合芳香族含窒素複素環基等)
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基である。
R4およびR5のより好ましい態様としては、
R4は、水素原子であり、且つR5は、
(1)ハロゲン原子;
(2)ヒドロキシ基;
(3)カルボキシ基;
(4)グアニジノ基;
(5)シアノ基;
(6)スルファニル(SH)基;
(7) (a)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(b)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルカノイル基、
(c)ハロゲン原子で置換されていてもよいC7−13アロイル基、
(d)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルスルホニル基、
(e)(i)ハロゲン原子、および
(ii)C1−6アルキル基
から選ばれる置換基で置換されていてもよいC6−10アリールスルホニル基、ならびに
(f)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ−カルボニル基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基;
(8)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基;
(9)C1−6アルコキシ−カルボニル基;
(10) (a)ハロゲン原子、
(b)カルボキシ基、
(c)ヒドロキシ基、
(d)C1−6アルコキシ基、
(e)C1−6アルコキシ−カルボニル基、および
(f)C1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基;
(11)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルチオ基;
(12) (a)ハロゲン原子、
(b)ヒドロキシ基、
(c)C1−6アルコキシ基、および
(d)C1−6アルキル基
から選ばれる置換基で置換されていてもよいC3−10シクロアルキル基;ならびに
(13) (a)(i)ハロゲン原子、
(ii)カルボキシ基、
(iii)ヒドロキシ基、
(iv)C1−6アルコキシ基、
(v)C1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、および
(vi)シアノ基
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(b)(i)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(ii)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルカノイル基、
(iii)ハロゲン原子で置換されていてもよいC7−13アロイル基、
(iv)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルスルホニル基、
(v)(I)ハロゲン原子、および
(II)C1−6アルキル基
から選ばれる置換基で置換されていてもよいC6−10アリールスルホニル基、ならびに
(vi)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ−カルボニル基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(c)(i)ハロゲン原子、
(ii)C1−6アルコキシ基、
(iii)カルボキシ基、および
(iv)ヒドロキシ基
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、
(d)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
(e)カルボキシ基、
(f)ヒドロキシ基、
(g)ハロゲン原子、
(h)スルファニル(SH)基、および
(i)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルチオ基
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよい芳香環基(例、フェニル基、ナフチル基等のC6−14アリール基;イミダゾリル基等の5または6員の単環式芳香族含窒素複素環基;インドリル基等の8ないし14員の縮合芳香族含窒素複素環基等)
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基である。
R4は、水素原子であり、且つR5は、
(1)ハロゲン原子;
(2)ヒドロキシ基;
(3)カルボキシ基;
(4)グアニジノ基;
(5)シアノ基;
(6)スルファニル(SH)基;
(7) (a)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(b)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルカノイル基、
(c)ハロゲン原子で置換されていてもよいC7−13アロイル基、
(d)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルスルホニル基、
(e)(i)ハロゲン原子、および
(ii)C1−6アルキル基
から選ばれる置換基で置換されていてもよいC6−10アリールスルホニル基、ならびに
(f)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ−カルボニル基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基;
(8)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基;
(9)C1−6アルコキシ−カルボニル基;
(10) (a)ハロゲン原子、
(b)カルボキシ基、
(c)ヒドロキシ基、
(d)C1−6アルコキシ基、
(e)C1−6アルコキシ−カルボニル基、および
(f)C1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基;
(11)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルチオ基;
(12) (a)ハロゲン原子、
(b)ヒドロキシ基、
(c)C1−6アルコキシ基、および
(d)C1−6アルキル基
から選ばれる置換基で置換されていてもよいC3−10シクロアルキル基;ならびに
(13) (a)(i)ハロゲン原子、
(ii)カルボキシ基、
(iii)ヒドロキシ基、
(iv)C1−6アルコキシ基、
(v)C1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、および
(vi)シアノ基
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(b)(i)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(ii)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルカノイル基、
(iii)ハロゲン原子で置換されていてもよいC7−13アロイル基、
(iv)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルスルホニル基、
(v)(I)ハロゲン原子、および
(II)C1−6アルキル基
から選ばれる置換基で置換されていてもよいC6−10アリールスルホニル基、ならびに
(vi)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ−カルボニル基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(c)(i)ハロゲン原子、
(ii)C1−6アルコキシ基、
(iii)カルボキシ基、および
(iv)ヒドロキシ基
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、
(d)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
(e)カルボキシ基、
(f)ヒドロキシ基、
(g)ハロゲン原子、
(h)スルファニル(SH)基、および
(i)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルチオ基
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよい芳香環基(例、フェニル基、ナフチル基等のC6−14アリール基;イミダゾリル基等の5または6員の単環式芳香族含窒素複素環基;インドリル基等の8ないし14員の縮合芳香族含窒素複素環基等)
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基である。
R4およびR5のさらに好ましい態様としては、
R4は、水素原子であり、且つR5は、
(1) (a)ハロゲン原子、
(b)ヒドロキシ基、
(c)C1−6アルコキシ基、および
(d)C1−6アルキル基
から選ばれる置換基で置換されていてもよいC3−10シクロアルキル基(例、シクロヘキシル基等);
(2) (a)ハロゲン原子、および
(b)C1−6アルコキシ基、
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよいフェニル基(例、4−フルオロフェニル、4−クロロフェニル、4−tert−ブチルフェニル等);
(3)C1−6アルキルチオ基(例、メチルチオ等);ならびに
(4)8ないし14員の縮合芳香族含窒素複素環基(例、インドリル基等)
から選ばれる置換基で置換されていてもよいC1−4アルキル基(例、メチル、エチル、ブチル、イソブチル等)である。
R4は、水素原子であり、且つR5は、
(1) (a)ハロゲン原子、
(b)ヒドロキシ基、
(c)C1−6アルコキシ基、および
(d)C1−6アルキル基
から選ばれる置換基で置換されていてもよいC3−10シクロアルキル基(例、シクロヘキシル基等);
(2) (a)ハロゲン原子、および
(b)C1−6アルコキシ基、
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよいフェニル基(例、4−フルオロフェニル、4−クロロフェニル、4−tert−ブチルフェニル等);
(3)C1−6アルキルチオ基(例、メチルチオ等);ならびに
(4)8ないし14員の縮合芳香族含窒素複素環基(例、インドリル基等)
から選ばれる置換基で置換されていてもよいC1−4アルキル基(例、メチル、エチル、ブチル、イソブチル等)である。
R4およびR5の別の好ましい態様としては、それぞれ独立して、同一または異なって、水素原子、または
(1)ハロゲン原子;
(2)ヒドロキシ基;
(3)カルボキシ基;
(4)グアニジノ基;
(5)シアノ基;
(6)スルファニル(SH)基;
(7) (a)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(b)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルカノイル基、
(c)ハロゲン原子で置換されていてもよいC7−13アロイル基、
(d)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルスルホニル基、
(e)(i)ハロゲン原子、および
(ii)C1−6アルキル基
から選ばれる置換基で置換されていてもよいC6−10アリールスルホニル基、ならびに
(f)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ−カルボニル基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基;
(8)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基;
(9)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ−カルボニル基;
(10) (a)ハロゲン原子、
(b)カルボキシ基、
(c)ヒドロキシ基、
(d)C1−6アルコキシ基、
(e)C1−6アルコキシ−カルボニル基、および
(f)C1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基;
(11)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルチオ基;
(12) (a)ハロゲン原子、
(b)ヒドロキシ基、
(c)C1−6アルコキシ基、および
(d)C1−6アルキル基
から選ばれる置換基で置換されていてもよいC3−10シクロアルキル基;ならびに
(13) (a)(i)ハロゲン原子、
(ii)カルボキシ基、
(iii)ヒドロキシ基、
(iv)C1−6アルコキシ基、
(v)C1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、および
(vi)シアノ基、
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(b)(i)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(ii)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルカノイル基、
(iii)ハロゲン原子で置換されていてもよいC7−13アロイル基、
(iv)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルスルホニル基、
(v)(I) ハロゲン原子、および
(II)C1−6アルキル基
から選ばれる置換基で置換されていてもよいC6−10アリールスルホニル基、ならびに
(vi)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ−カルボニル基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(c)(i)ハロゲン原子、
(ii)C1−6アルコキシ基、
(iii)カルボキシ基、および
(iv)ヒドロキシ基
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、
(d)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
(e)カルボキシ基、
(f)ヒドロキシ基、
(g)ハロゲン原子、
(h)スルファニル(SH)基、および
(i)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルチオ基
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよい芳香環基(例、フェニル基、ナフチル基等のC6−14アリール基;イミダゾリル基、ピリジル基等の5または6員の単環式芳香族含窒素複素環基;インドリル基等の8ないし14員の縮合芳香族含窒素複素環基等)
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基である。
(1)ハロゲン原子;
(2)ヒドロキシ基;
(3)カルボキシ基;
(4)グアニジノ基;
(5)シアノ基;
(6)スルファニル(SH)基;
(7) (a)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(b)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルカノイル基、
(c)ハロゲン原子で置換されていてもよいC7−13アロイル基、
(d)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルスルホニル基、
(e)(i)ハロゲン原子、および
(ii)C1−6アルキル基
から選ばれる置換基で置換されていてもよいC6−10アリールスルホニル基、ならびに
(f)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ−カルボニル基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基;
(8)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基;
(9)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ−カルボニル基;
(10) (a)ハロゲン原子、
(b)カルボキシ基、
(c)ヒドロキシ基、
(d)C1−6アルコキシ基、
(e)C1−6アルコキシ−カルボニル基、および
(f)C1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基;
(11)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルチオ基;
(12) (a)ハロゲン原子、
(b)ヒドロキシ基、
(c)C1−6アルコキシ基、および
(d)C1−6アルキル基
から選ばれる置換基で置換されていてもよいC3−10シクロアルキル基;ならびに
(13) (a)(i)ハロゲン原子、
(ii)カルボキシ基、
(iii)ヒドロキシ基、
(iv)C1−6アルコキシ基、
(v)C1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、および
(vi)シアノ基、
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(b)(i)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(ii)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルカノイル基、
(iii)ハロゲン原子で置換されていてもよいC7−13アロイル基、
(iv)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルスルホニル基、
(v)(I) ハロゲン原子、および
(II)C1−6アルキル基
から選ばれる置換基で置換されていてもよいC6−10アリールスルホニル基、ならびに
(vi)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ−カルボニル基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(c)(i)ハロゲン原子、
(ii)C1−6アルコキシ基、
(iii)カルボキシ基、および
(iv)ヒドロキシ基
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、
(d)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
(e)カルボキシ基、
(f)ヒドロキシ基、
(g)ハロゲン原子、
(h)スルファニル(SH)基、および
(i)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルチオ基
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよい芳香環基(例、フェニル基、ナフチル基等のC6−14アリール基;イミダゾリル基、ピリジル基等の5または6員の単環式芳香族含窒素複素環基;インドリル基等の8ないし14員の縮合芳香族含窒素複素環基等)
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基である。
R4およびR5の別のより好ましい態様としては、
R4は、水素原子であり、且つR5は、
(1)ハロゲン原子;
(2)ヒドロキシ基;
(3)カルボキシ基;
(4)グアニジノ基;
(5)シアノ基;
(6)スルファニル(SH)基;
(7) (a)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(b)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルカノイル基、
(c)ハロゲン原子で置換されていてもよいC7−13アロイル基、
(d)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルスルホニル基、
(e)(i)ハロゲン原子、および
(ii)C1−6アルキル基
から選ばれる置換基で置換されていてもよいC6−10アリールスルホニル基、ならびに
(f)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ−カルボニル基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基;
(8)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基;
(9)C1−6アルコキシ−カルボニル基;
(10) (a)ハロゲン原子、
(b)カルボキシ基、
(c)ヒドロキシ基、
(d)C1−6アルコキシ基、
(e)C1−6アルコキシ−カルボニル基、および
(f)C1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基;
(11)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルチオ基;
(12) (a)ハロゲン原子、
(b)ヒドロキシ基、
(c)C1−6アルコキシ基、および
(d)C1−6アルキル基
から選ばれる置換基で置換されていてもよいC3−10シクロアルキル基;ならびに
(13) (a)(i)ハロゲン原子、
(ii)カルボキシ基、
(iii)ヒドロキシ基、
(iv)C1−6アルコキシ基、
(v)C1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、および
(vi)シアノ基、
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(b)(i)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(ii)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルカノイル基、
(iii)ハロゲン原子で置換されていてもよいC7−13アロイル基、
(iv)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルスルホニル基、
(v)(I)ハロゲン原子、および
(II)C1−6アルキル基
から選ばれる置換基で置換されていてもよいC6−10アリールスルホニル基、ならびに
(vi)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ−カルボニル基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(c)(i)ハロゲン原子、
(ii)C1−6アルコキシ基、
(iii)カルボキシ基、および
(iv)ヒドロキシ基
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、
(d)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
(e)カルボキシ基、
(f)ヒドロキシ基、
(g)ハロゲン原子、
(h)スルファニル(SH)基、および
(i)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルチオ基
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよい芳香環基(例、フェニル基、ナフチル基等のC6−14アリール基;イミダゾリル基、ピリジル基等の5または6員の単環式芳香族含窒素複素環基;インドリル基等の8ないし14員の縮合芳香族含窒素複素環基等)
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基である。
R4は、水素原子であり、且つR5は、
(1)ハロゲン原子;
(2)ヒドロキシ基;
(3)カルボキシ基;
(4)グアニジノ基;
(5)シアノ基;
(6)スルファニル(SH)基;
(7) (a)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(b)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルカノイル基、
(c)ハロゲン原子で置換されていてもよいC7−13アロイル基、
(d)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルスルホニル基、
(e)(i)ハロゲン原子、および
(ii)C1−6アルキル基
から選ばれる置換基で置換されていてもよいC6−10アリールスルホニル基、ならびに
(f)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ−カルボニル基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基;
(8)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基;
(9)C1−6アルコキシ−カルボニル基;
(10) (a)ハロゲン原子、
(b)カルボキシ基、
(c)ヒドロキシ基、
(d)C1−6アルコキシ基、
(e)C1−6アルコキシ−カルボニル基、および
(f)C1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基;
(11)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルチオ基;
(12) (a)ハロゲン原子、
(b)ヒドロキシ基、
(c)C1−6アルコキシ基、および
(d)C1−6アルキル基
から選ばれる置換基で置換されていてもよいC3−10シクロアルキル基;ならびに
(13) (a)(i)ハロゲン原子、
(ii)カルボキシ基、
(iii)ヒドロキシ基、
(iv)C1−6アルコキシ基、
(v)C1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、および
(vi)シアノ基、
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(b)(i)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(ii)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルカノイル基、
(iii)ハロゲン原子で置換されていてもよいC7−13アロイル基、
(iv)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルスルホニル基、
(v)(I)ハロゲン原子、および
(II)C1−6アルキル基
から選ばれる置換基で置換されていてもよいC6−10アリールスルホニル基、ならびに
(vi)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ−カルボニル基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(c)(i)ハロゲン原子、
(ii)C1−6アルコキシ基、
(iii)カルボキシ基、および
(iv)ヒドロキシ基
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、
(d)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
(e)カルボキシ基、
(f)ヒドロキシ基、
(g)ハロゲン原子、
(h)スルファニル(SH)基、および
(i)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルチオ基
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよい芳香環基(例、フェニル基、ナフチル基等のC6−14アリール基;イミダゾリル基、ピリジル基等の5または6員の単環式芳香族含窒素複素環基;インドリル基等の8ないし14員の縮合芳香族含窒素複素環基等)
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基である。
R4およびR5の別のさらに好ましい態様としては、
R4は、水素原子であり、且つR5は、
(1) (a)ハロゲン原子、
(b)ヒドロキシ基、
(c)C1−6アルコキシ基、および
(d)C1−6アルキル基
から選ばれる置換基で置換されていてもよいC3−10シクロアルキル基(例、シクロヘキシル基等);
(2) (a)ハロゲン原子、および
(b)C1−6アルコキシ基、
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよいフェニル基(例、4−フルオロフェニル、4−クロロフェニル、4−tert−ブチルフェニル等);
(3)C1−6アルキルチオ基(例、メチルチオ等);
(4)5または6員の単環式芳香族含窒素複素環基(例、ピリジル基等);ならびに
(5) (a)ハロゲン原子、および
(b)C1−6アルキル基
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよい8ないし14員の縮合芳香族含窒素複素環基(例、インドリル基等)
から選ばれる置換基で置換されていてもよいC1−4アルキル基(例、メチル、エチル、ブチル、イソブチル等)である。
R4は、水素原子であり、且つR5は、
(1) (a)ハロゲン原子、
(b)ヒドロキシ基、
(c)C1−6アルコキシ基、および
(d)C1−6アルキル基
から選ばれる置換基で置換されていてもよいC3−10シクロアルキル基(例、シクロヘキシル基等);
(2) (a)ハロゲン原子、および
(b)C1−6アルコキシ基、
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよいフェニル基(例、4−フルオロフェニル、4−クロロフェニル、4−tert−ブチルフェニル等);
(3)C1−6アルキルチオ基(例、メチルチオ等);
(4)5または6員の単環式芳香族含窒素複素環基(例、ピリジル基等);ならびに
(5) (a)ハロゲン原子、および
(b)C1−6アルキル基
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよい8ないし14員の縮合芳香族含窒素複素環基(例、インドリル基等)
から選ばれる置換基で置換されていてもよいC1−4アルキル基(例、メチル、エチル、ブチル、イソブチル等)である。
式(I)におけるnは、1〜6の整数を示す。
nは、好ましくは、1である。
式(I)におけるMは、置換されていてもよいC1−12アルコキシ−カルボニル基、置換されていてもよいカルバモイル基または置換されていてもよい複素環基を示す。置換されていてもよい「置換基」としては、前記Mにおける置換されていてもよい「置換基」として例示した置換基等が挙げられる。
Mは、好ましくは、
(1) (a)ハロゲン原子、
(b)C1−6アルコキシ基、
(c)カルボキシ基、および
(d)ヒドロキシ基
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよいC1−12アルコキシ−カルボニル基(例、tert−ブトキシカルボニル基等);
(2) (a)(i)C3−10シクロアルキル基、
(ii)C1−6アルコキシ基、
(iii)ハロゲン原子、
(iv)シアノ基、
(v)C1−6アルコキシ−カルボニル基、
(vi) (I)ハロゲン原子、および
(II)C1−6アルコキシ基
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよいフェニル基、ならびに
(vii)(I)ハロゲン原子、および
(II)C1−6アルキル基
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環基
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよいC1−12アルキル基、ならびに
(b)C3−10シクロアルキル基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基(例、2−エチルヘキシルカルバモイル、1,5−ジメチルヘキシルカルバモイル、1−メチルヘキシルカルバモイル、オクチルカルバモイル、ヘキシル(メチル)カルバモイル、ペンチルカルバモイル、ヘキシルカルバモイル、ヘプチルカルバモイル、2,2−ジメチルプロピルカルバモイル、2−エチルブチルカルバモイル、1−メチルヘキシルカルバモイル、シアノメチルカルバモイル、2,2,2−トリフルオロエチルカルバモイル、2−メチル−2−メトキシプロピルカルバモイル、1−メトキシカルボニルペンチルカルバモイル、シクロヘキシルメチルカルバモイル、シクロペンチルメチルカルバモイル、ベンジルカルバモイル、1−フェニルエチルカルバモイル、4−メトキシベンジルカルバモイル、4−フルオロベンジルカルバモイル、2−チエニルメチルカルバモイル、5−メチルフラン−2−イルメチルカルバモイル、シクロヘキシルエチルカルバモイル、2−フェニルエチルカルバモイル、2−チエニルエチルカルバモイル、1−アダマンチル−1−メチルエチルカルバモイル、6,6−ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタン−2−イルカルバモイル、シクロヘキシルカルバモイル、シクロヘプチルカルバモイル、シクロオクチルカルバモイル等);または
(3) (a)C1−6アルキル基、
(b)スルファニル(SH)基、ならびに
(c)(i) ハロゲン原子、
(ii)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、および
(iii)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよいフェニル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい単環式芳香族複素環基である。
(1) (a)ハロゲン原子、
(b)C1−6アルコキシ基、
(c)カルボキシ基、および
(d)ヒドロキシ基
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよいC1−12アルコキシ−カルボニル基(例、tert−ブトキシカルボニル基等);
(2) (a)(i)C3−10シクロアルキル基、
(ii)C1−6アルコキシ基、
(iii)ハロゲン原子、
(iv)シアノ基、
(v)C1−6アルコキシ−カルボニル基、
(vi) (I)ハロゲン原子、および
(II)C1−6アルコキシ基
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよいフェニル基、ならびに
(vii)(I)ハロゲン原子、および
(II)C1−6アルキル基
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環基
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよいC1−12アルキル基、ならびに
(b)C3−10シクロアルキル基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基(例、2−エチルヘキシルカルバモイル、1,5−ジメチルヘキシルカルバモイル、1−メチルヘキシルカルバモイル、オクチルカルバモイル、ヘキシル(メチル)カルバモイル、ペンチルカルバモイル、ヘキシルカルバモイル、ヘプチルカルバモイル、2,2−ジメチルプロピルカルバモイル、2−エチルブチルカルバモイル、1−メチルヘキシルカルバモイル、シアノメチルカルバモイル、2,2,2−トリフルオロエチルカルバモイル、2−メチル−2−メトキシプロピルカルバモイル、1−メトキシカルボニルペンチルカルバモイル、シクロヘキシルメチルカルバモイル、シクロペンチルメチルカルバモイル、ベンジルカルバモイル、1−フェニルエチルカルバモイル、4−メトキシベンジルカルバモイル、4−フルオロベンジルカルバモイル、2−チエニルメチルカルバモイル、5−メチルフラン−2−イルメチルカルバモイル、シクロヘキシルエチルカルバモイル、2−フェニルエチルカルバモイル、2−チエニルエチルカルバモイル、1−アダマンチル−1−メチルエチルカルバモイル、6,6−ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタン−2−イルカルバモイル、シクロヘキシルカルバモイル、シクロヘプチルカルバモイル、シクロオクチルカルバモイル等);または
(3) (a)C1−6アルキル基、
(b)スルファニル(SH)基、ならびに
(c)(i) ハロゲン原子、
(ii)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、および
(iii)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよいフェニル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい単環式芳香族複素環基である。
Mは、より好ましくは、
(1) (a)ハロゲン原子、
(b)C1−6アルコキシ基、
(c)カルボキシ基、および
(d)ヒドロキシ基
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよいC1−12アルコキシ−カルボニル基;
(2)(a)(i)C3−10シクロアルキル基、
(ii)C1−6アルコキシ基、
(iii)(I)ハロゲン原子、および
(II)C1−6アルコキシ基
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよいフェニル基、ならびに
(iv)5または6員の単環式芳香族複素環基
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよいC1−8アルキル基、ならびに
(b)C3−10シクロアルキル基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基(例、2−エチルヘキシルカルバモイル、1,5−ジメチルヘキシルカルバモイル、1−メチルヘキシルカルバモイル、オクチルカルバモイル、ヘキシル(メチル)カルバモイル、ペンチルカルバモイル、ヘキシルカルバモイル、ヘプチルカルバモイル、2,2−ジメチルプロピルカルバモイル、2−エチルブチルカルバモイル、1−メチルヘキシルカルバモイル、シアノメチルカルバモイル、2,2,2−トリフルオロエチルカルバモイル、2−メチル−2−メトキシプロピルカルバモイル、1−メトキシカルボニルペンチルカルバモイル、シクロヘキシルメチルカルバモイル、シクロペンチルメチルカルバモイル、ベンジルカルバモイル、1−フェニルエチルカルバモイル、4−メトキシベンジルカルバモイル、4−フルオロベンジルカルバモイル、2−チエニルメチルカルバモイル、5−メチルフラン−2−イルメチルカルバモイル、シクロヘキシルエチルカルバモイル、2−フェニルエチルカルバモイル、2−チエニルエチルカルバモイル、1−アダマンチル−1−メチルエチルカルバモイル、6,6−ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタン−2−イルカルバモイル、シクロヘキシルカルバモイル、シクロヘプチルカルバモイル、シクロオクチルカルバモイル等);または
(3)(a)C1−4アルキル基;
(b)スルファニル(SH)基;ならびに
(c) (i)ハロゲン原子、
(ii)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、および
(iii)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよいフェニル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5または6員の単環式芳香族複素環基(例、トリアゾリル基、イソオキサゾリル基、オキサゾリル基、オキサジアゾリル基、テトラゾリル基等)である。
(1) (a)ハロゲン原子、
(b)C1−6アルコキシ基、
(c)カルボキシ基、および
(d)ヒドロキシ基
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよいC1−12アルコキシ−カルボニル基;
(2)(a)(i)C3−10シクロアルキル基、
(ii)C1−6アルコキシ基、
(iii)(I)ハロゲン原子、および
(II)C1−6アルコキシ基
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよいフェニル基、ならびに
(iv)5または6員の単環式芳香族複素環基
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよいC1−8アルキル基、ならびに
(b)C3−10シクロアルキル基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基(例、2−エチルヘキシルカルバモイル、1,5−ジメチルヘキシルカルバモイル、1−メチルヘキシルカルバモイル、オクチルカルバモイル、ヘキシル(メチル)カルバモイル、ペンチルカルバモイル、ヘキシルカルバモイル、ヘプチルカルバモイル、2,2−ジメチルプロピルカルバモイル、2−エチルブチルカルバモイル、1−メチルヘキシルカルバモイル、シアノメチルカルバモイル、2,2,2−トリフルオロエチルカルバモイル、2−メチル−2−メトキシプロピルカルバモイル、1−メトキシカルボニルペンチルカルバモイル、シクロヘキシルメチルカルバモイル、シクロペンチルメチルカルバモイル、ベンジルカルバモイル、1−フェニルエチルカルバモイル、4−メトキシベンジルカルバモイル、4−フルオロベンジルカルバモイル、2−チエニルメチルカルバモイル、5−メチルフラン−2−イルメチルカルバモイル、シクロヘキシルエチルカルバモイル、2−フェニルエチルカルバモイル、2−チエニルエチルカルバモイル、1−アダマンチル−1−メチルエチルカルバモイル、6,6−ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタン−2−イルカルバモイル、シクロヘキシルカルバモイル、シクロヘプチルカルバモイル、シクロオクチルカルバモイル等);または
(3)(a)C1−4アルキル基;
(b)スルファニル(SH)基;ならびに
(c) (i)ハロゲン原子、
(ii)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、および
(iii)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよいフェニル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5または6員の単環式芳香族複素環基(例、トリアゾリル基、イソオキサゾリル基、オキサゾリル基、オキサジアゾリル基、テトラゾリル基等)である。
Mは、さらに好ましくは、
C1−12アルキル基でモノ置換されたカルバモイル基(例、2−エチルヘキシルカルバモイル、1,5−ジメチルヘキシルカルバモイル、1−メチルヘキシルカルバモイル、オクチルカルバモイル、ヘキシル(メチル)カルバモイル等)、またはハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基で置換されていてもよいフェニル基で置換されていてもよい5員の単環式芳香族複素環基(好ましくは、オキサジアゾリル基)(例、3−(4−プロピルオキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾリン−5−イル、3−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1,2,4−オキサジアゾリン−5−イル等)である。
C1−12アルキル基でモノ置換されたカルバモイル基(例、2−エチルヘキシルカルバモイル、1,5−ジメチルヘキシルカルバモイル、1−メチルヘキシルカルバモイル、オクチルカルバモイル、ヘキシル(メチル)カルバモイル等)、またはハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基で置換されていてもよいフェニル基で置換されていてもよい5員の単環式芳香族複素環基(好ましくは、オキサジアゾリル基)(例、3−(4−プロピルオキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾリン−5−イル、3−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1,2,4−オキサジアゾリン−5−イル等)である。
Mの別の好ましい態様としては、
(1) (a)C3−10シクロアルキル基、
(b)C1−6アルコキシ基、
(c)ハロゲン原子、
(d)シアノ基、
(e)C1−6アルコキシ−カルボニル基、
(f)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルチオ基、
(g)(i)ハロゲン原子、および
(ii)C1−6アルコキシ基
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよいフェニル基、ならびに
(h)(i)ハロゲン原子、および
(ii)C1−6アルキル基
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環基
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよいC1−12アルキル基; ならびに
(2)C3−10シクロアルキル基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基(例、2−エチルヘキシルカルバモイル、1,5−ジメチルヘキシルカルバモイル、1−メチルヘキシルカルバモイル、オクチルカルバモイル、ヘキシル(メチル)カルバモイル、ペンチルカルバモイル、ヘキシルカルバモイル、ヘプチルカルバモイル、2,2−ジメチルプロピルカルバモイル、2−エチルブチルカルバモイル、1−メチルヘキシルカルバモイル、シアノメチルカルバモイル、2,2,2−トリフルオロエチルカルバモイル、2−メチル−2−メトキシプロピルカルバモイル、1−メトキシカルボニルペンチルカルバモイル、シクロヘキシルメチルカルバモイル、シクロペンチルメチルカルバモイル、ベンジルカルバモイル、1−フェニルエチルカルバモイル、4−メトキシベンジルカルバモイル、4−フルオロベンジルカルバモイル、2−チエニルメチルカルバモイル、5−メチルフラン−2−イルメチルカルバモイル、シクロヘキシルエチルカルバモイル、2−フェニルエチルカルバモイル、2−チエニルエチルカルバモイル、1−アダマンチル−1−メチルエチルカルバモイル、6,6−ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタン−2−イルカルバモイル、シクロヘキシルカルバモイル、シクロヘプチルカルバモイル、シクロオクチルカルバモイル、3−メチルチオプロピルカルバモイル、5−t−ブチルチオペンチル、3−メトキシプロピルカルバモイル等)
である。
(1) (a)C3−10シクロアルキル基、
(b)C1−6アルコキシ基、
(c)ハロゲン原子、
(d)シアノ基、
(e)C1−6アルコキシ−カルボニル基、
(f)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルチオ基、
(g)(i)ハロゲン原子、および
(ii)C1−6アルコキシ基
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよいフェニル基、ならびに
(h)(i)ハロゲン原子、および
(ii)C1−6アルキル基
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環基
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよいC1−12アルキル基; ならびに
(2)C3−10シクロアルキル基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基(例、2−エチルヘキシルカルバモイル、1,5−ジメチルヘキシルカルバモイル、1−メチルヘキシルカルバモイル、オクチルカルバモイル、ヘキシル(メチル)カルバモイル、ペンチルカルバモイル、ヘキシルカルバモイル、ヘプチルカルバモイル、2,2−ジメチルプロピルカルバモイル、2−エチルブチルカルバモイル、1−メチルヘキシルカルバモイル、シアノメチルカルバモイル、2,2,2−トリフルオロエチルカルバモイル、2−メチル−2−メトキシプロピルカルバモイル、1−メトキシカルボニルペンチルカルバモイル、シクロヘキシルメチルカルバモイル、シクロペンチルメチルカルバモイル、ベンジルカルバモイル、1−フェニルエチルカルバモイル、4−メトキシベンジルカルバモイル、4−フルオロベンジルカルバモイル、2−チエニルメチルカルバモイル、5−メチルフラン−2−イルメチルカルバモイル、シクロヘキシルエチルカルバモイル、2−フェニルエチルカルバモイル、2−チエニルエチルカルバモイル、1−アダマンチル−1−メチルエチルカルバモイル、6,6−ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタン−2−イルカルバモイル、シクロヘキシルカルバモイル、シクロヘプチルカルバモイル、シクロオクチルカルバモイル、3−メチルチオプロピルカルバモイル、5−t−ブチルチオペンチル、3−メトキシプロピルカルバモイル等)
である。
Mの別のより好ましい態様としては、
(1)(a)C3−10シクロアルキル基、
(b)C1−6アルコキシ基、
(c)C1−6アルキルチオ基
(d)(i)ハロゲン原子、および
(ii)C1−6アルコキシ基
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよいフェニル基、ならびに
(e)5または6員の単環式芳香族複素環基
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよいC1−8アルキル基、ならびに
(2)C3−10シクロアルキル基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基(例、2−エチルヘキシルカルバモイル、1,5−ジメチルヘキシルカルバモイル、1−メチルヘキシルカルバモイル、オクチルカルバモイル、ヘキシル(メチル)カルバモイル、ペンチルカルバモイル、ヘキシルカルバモイル、ヘプチルカルバモイル、2,2−ジメチルプロピルカルバモイル、2−エチルブチルカルバモイル、1−メチルヘキシルカルバモイル、シアノメチルカルバモイル、2,2,2−トリフルオロエチルカルバモイル、2−メチル−2−メトキシプロピルカルバモイル、1−メトキシカルボニルペンチルカルバモイル、シクロヘキシルメチルカルバモイル、シクロペンチルメチルカルバモイル、ベンジルカルバモイル、1−フェニルエチルカルバモイル、4−メトキシベンジルカルバモイル、4−フルオロベンジルカルバモイル、2−チエニルメチルカルバモイル、5−メチルフラン−2−イルメチルカルバモイル、シクロヘキシルエチルカルバモイル、2−フェニルエチルカルバモイル、2−チエニルエチルカルバモイル、1−アダマンチル−1−メチルエチルカルバモイル、6,6−ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタン−2−イルカルバモイル、シクロヘキシルカルバモイル、シクロヘプチルカルバモイル、シクロオクチルカルバモイル、3−メチルチオプロピルカルバモイル、5−t−ブチルチオペンチル、3−メトキシプロピルカルバモイル等)である。
(1)(a)C3−10シクロアルキル基、
(b)C1−6アルコキシ基、
(c)C1−6アルキルチオ基
(d)(i)ハロゲン原子、および
(ii)C1−6アルコキシ基
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよいフェニル基、ならびに
(e)5または6員の単環式芳香族複素環基
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよいC1−8アルキル基、ならびに
(2)C3−10シクロアルキル基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基(例、2−エチルヘキシルカルバモイル、1,5−ジメチルヘキシルカルバモイル、1−メチルヘキシルカルバモイル、オクチルカルバモイル、ヘキシル(メチル)カルバモイル、ペンチルカルバモイル、ヘキシルカルバモイル、ヘプチルカルバモイル、2,2−ジメチルプロピルカルバモイル、2−エチルブチルカルバモイル、1−メチルヘキシルカルバモイル、シアノメチルカルバモイル、2,2,2−トリフルオロエチルカルバモイル、2−メチル−2−メトキシプロピルカルバモイル、1−メトキシカルボニルペンチルカルバモイル、シクロヘキシルメチルカルバモイル、シクロペンチルメチルカルバモイル、ベンジルカルバモイル、1−フェニルエチルカルバモイル、4−メトキシベンジルカルバモイル、4−フルオロベンジルカルバモイル、2−チエニルメチルカルバモイル、5−メチルフラン−2−イルメチルカルバモイル、シクロヘキシルエチルカルバモイル、2−フェニルエチルカルバモイル、2−チエニルエチルカルバモイル、1−アダマンチル−1−メチルエチルカルバモイル、6,6−ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタン−2−イルカルバモイル、シクロヘキシルカルバモイル、シクロヘプチルカルバモイル、シクロオクチルカルバモイル、3−メチルチオプロピルカルバモイル、5−t−ブチルチオペンチル、3−メトキシプロピルカルバモイル等)である。
以下に、好適な化合物(I)を示す。
[化合物(I)−A]
式(I)において、
Aが、
(1)ハロゲン原子;
(2)ヒドロキシ基;
(3)カルボキシ基;
(4)スルファニル(SH)基;
(5) (a)ハロゲン原子、
(b)カルボキシ基、
(c)ヒドロキシ基、
(d)C1−6アルコキシ−カルボニル基、
(e)C1−6アルコキシ基、
(f)C1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、および
(g)シアノ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基;
(6) (a)ハロゲン原子、
(b)カルボキシ基、
(c)ヒドロキシ基、
(d)C1−6アルコキシ基、
(e)C1−6アルコキシ−カルボニル基、および
(f)C1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基;
(7) (a)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(b)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルカノイル基、
(c)ハロゲン原子で置換されていてもよいC7−13アロイル基、
(d)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルスルホニル基、
(e)(i) ハロゲン原子、および
(ii)C1−6アルキル基
から選ばれる置換基で置換されていてもよいC6−10アリールスルホニル基、および
(f)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ−カルボニル基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基;
(8)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルチオ基;ならびに
(9)C1−3アルキレンジオキシ基
から選ばれる同一または異なる1ないし5個の置換基で、さらに置換されていてもよいC6−14アリール基(好ましくは、フェニル基)であり;
Bが、
(1)ハロゲン原子;
(2)ヒドロキシ基;
(3)スルファニル(SH)基;
(4) (a)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(b)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルカノイル基、
(c)ハロゲン原子で置換されていてもよいC7−13アロイル基、
(d)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルスルホニル基、
(e)(i)ハロゲン原子、および
(ii)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基
から選ばれる置換基で置換されていてもよいC6−10アリールスルホニル基、および
(f)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ−カルボニル基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基;
(5) (a)ハロゲン原子、
(b)カルボキシ基、
(c)ヒドロキシ基、
(d)C1−6アルコキシ−カルボニル基、
(e)C1−6アルコキシ基、
(f)C1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、および
(g)シアノ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基;
(6) (a)ハロゲン原子、
(b)カルボキシ基、
(c)ヒドロキシ基、
(d)C1−6アルコキシ基、
(e)C1−6アルコキシ−カルボニル基、および
(f)C1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基;
(7)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルチオ基;ならびに
(8)C1−3アルキレンジオキシ基
から選ばれる1ないし4個の置換基で、さらに置換されていてもよいベンゼン環であり;
Lが、結合手またはメチレン基であり;
R1が、水素原子、または
(1)ハロゲン原子;
(2)ヒドロキシ基;
(3)スルファニル基;
(4)カルボキシ基;
(5)C1−6アルコキシ基;
(6)C1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基;および
(7)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルチオ基
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基であり;
Qが、酸素原子であり;
R2およびR3が、それぞれ独立して、同一または異なって、水素原子、カルボキシ基、ヒドロキシ基、または
(1)ハロゲン原子;
(2)ヒドロキシ基;
(3)スルファニル基;
(4)カルボキシ基;
(5)C1−6アルコキシ基;
(6)C1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基;および
(7)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルチオ基
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよいC1−10アルキル基であり;
R4およびR5が、それぞれ独立して、同一または異なって、水素原子、または
(1)ハロゲン原子;
(2)ヒドロキシ基;
(3)カルボキシ基;
(4)グアニジノ基;
(5)シアノ基;
(6)スルファニル(SH)基;
(7) (a)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(b)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルカノイル基、
(c)ハロゲン原子で置換されていてもよいC7−13アロイル基、
(d)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルスルホニル基、
(e)(i)ハロゲン原子、および
(ii)C1−6アルキル基
から選ばれる置換基で置換されていてもよいC6−10アリールスルホニル基、ならびに
(f)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ−カルボニル基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基;
(8)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基;
(9)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ−カルボニル基;
(10)(a)ハロゲン原子、
(b)カルボキシ基、
(c)ヒドロキシ基、
(d)C1−6アルコキシ基、
(e)C1−6アルコキシ−カルボニル基、および
(f)C1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基;
(11)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルチオ基;
(12)(a)ハロゲン原子、
(b)ヒドロキシ基、
(c)C1−6アルコキシ基、および
(d)C1−6アルキル基
から選ばれる置換基で置換されていてもよいC3−10シクロアルキル基;ならびに
(13)(a)(i)ハロゲン原子、
(ii)カルボキシ基、
(iii)ヒドロキシ基、
(iv)C1−6アルコキシ基、
(v)C1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、および
(vi)シアノ基
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(b)(i)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(ii)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルカノイル基、
(iii)ハロゲン原子で置換されていてもよいC7−13アロイル基、
(iv)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルスルホニル基、
(v)(I)ハロゲン原子、および
(II)C1−6アルキル基
から選ばれる置換基で置換されていてもよいC6−10アリールスルホニル基、ならびに
(vi)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ−カルボニル基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(c)(i)ハロゲン原子、
(ii)C1−6アルコキシ基、
(iii)カルボキシ基、および
(iv)ヒドロキシ基
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、
(d)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
(e)カルボキシ基、
(f)ヒドロキシ基、
(g)ハロゲン原子、
(h)スルファニル(SH)基、ならびに
(i)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルチオ基
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよい芳香環基(例、フェニル基、ナフチル基等のC6−14アリール基;イミダゾリル基等の5または6員の単環式芳香族含窒素複素環基;インドリル基等の8ないし14員の縮合芳香族含窒素複素環基等)
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基であり;
nが、1であり;ならびに
Mが、
(1) (a)ハロゲン原子、
(b)C1−6アルコキシ基、
(c)カルボキシ基、および
(d)ヒドロキシ基
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよいC1−12アルコキシ−カルボニル基(例、tert−ブトキシカルボニル基等);
(2) (a)(i)C3−10シクロアルキル基、
(ii)C1−6アルコキシ基、
(iii)ハロゲン原子、
(iv)シアノ基、
(v)C1−6アルコキシ−カルボニル基、
(vi)(I) ハロゲン原子、および
(II)C1−6アルコキシ基
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよいフェニル基、ならびに
(vii)(I)ハロゲン原子、および
(II)C1−6アルキル基
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環基
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよいC1−12アルキル基、ならびに
(b)C3−10シクロアルキル基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基;または
(3) (a)C1−6アルキル基、
(b)スルファニル(SH)基、ならびに
(c)(i)ハロゲン原子、
(ii)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、および
(iii)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよいフェニル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい単環式芳香族複素環基である、化合物(I)。
式(I)において、
Aが、
(1)ハロゲン原子;
(2)ヒドロキシ基;
(3)カルボキシ基;
(4)スルファニル(SH)基;
(5) (a)ハロゲン原子、
(b)カルボキシ基、
(c)ヒドロキシ基、
(d)C1−6アルコキシ−カルボニル基、
(e)C1−6アルコキシ基、
(f)C1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、および
(g)シアノ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基;
(6) (a)ハロゲン原子、
(b)カルボキシ基、
(c)ヒドロキシ基、
(d)C1−6アルコキシ基、
(e)C1−6アルコキシ−カルボニル基、および
(f)C1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基;
(7) (a)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(b)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルカノイル基、
(c)ハロゲン原子で置換されていてもよいC7−13アロイル基、
(d)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルスルホニル基、
(e)(i) ハロゲン原子、および
(ii)C1−6アルキル基
から選ばれる置換基で置換されていてもよいC6−10アリールスルホニル基、および
(f)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ−カルボニル基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基;
(8)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルチオ基;ならびに
(9)C1−3アルキレンジオキシ基
から選ばれる同一または異なる1ないし5個の置換基で、さらに置換されていてもよいC6−14アリール基(好ましくは、フェニル基)であり;
Bが、
(1)ハロゲン原子;
(2)ヒドロキシ基;
(3)スルファニル(SH)基;
(4) (a)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(b)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルカノイル基、
(c)ハロゲン原子で置換されていてもよいC7−13アロイル基、
(d)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルスルホニル基、
(e)(i)ハロゲン原子、および
(ii)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基
から選ばれる置換基で置換されていてもよいC6−10アリールスルホニル基、および
(f)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ−カルボニル基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基;
(5) (a)ハロゲン原子、
(b)カルボキシ基、
(c)ヒドロキシ基、
(d)C1−6アルコキシ−カルボニル基、
(e)C1−6アルコキシ基、
(f)C1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、および
(g)シアノ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基;
(6) (a)ハロゲン原子、
(b)カルボキシ基、
(c)ヒドロキシ基、
(d)C1−6アルコキシ基、
(e)C1−6アルコキシ−カルボニル基、および
(f)C1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基;
(7)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルチオ基;ならびに
(8)C1−3アルキレンジオキシ基
から選ばれる1ないし4個の置換基で、さらに置換されていてもよいベンゼン環であり;
Lが、結合手またはメチレン基であり;
R1が、水素原子、または
(1)ハロゲン原子;
(2)ヒドロキシ基;
(3)スルファニル基;
(4)カルボキシ基;
(5)C1−6アルコキシ基;
(6)C1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基;および
(7)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルチオ基
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基であり;
Qが、酸素原子であり;
R2およびR3が、それぞれ独立して、同一または異なって、水素原子、カルボキシ基、ヒドロキシ基、または
(1)ハロゲン原子;
(2)ヒドロキシ基;
(3)スルファニル基;
(4)カルボキシ基;
(5)C1−6アルコキシ基;
(6)C1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基;および
(7)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルチオ基
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよいC1−10アルキル基であり;
R4およびR5が、それぞれ独立して、同一または異なって、水素原子、または
(1)ハロゲン原子;
(2)ヒドロキシ基;
(3)カルボキシ基;
(4)グアニジノ基;
(5)シアノ基;
(6)スルファニル(SH)基;
(7) (a)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(b)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルカノイル基、
(c)ハロゲン原子で置換されていてもよいC7−13アロイル基、
(d)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルスルホニル基、
(e)(i)ハロゲン原子、および
(ii)C1−6アルキル基
から選ばれる置換基で置換されていてもよいC6−10アリールスルホニル基、ならびに
(f)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ−カルボニル基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基;
(8)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基;
(9)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ−カルボニル基;
(10)(a)ハロゲン原子、
(b)カルボキシ基、
(c)ヒドロキシ基、
(d)C1−6アルコキシ基、
(e)C1−6アルコキシ−カルボニル基、および
(f)C1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基;
(11)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルチオ基;
(12)(a)ハロゲン原子、
(b)ヒドロキシ基、
(c)C1−6アルコキシ基、および
(d)C1−6アルキル基
から選ばれる置換基で置換されていてもよいC3−10シクロアルキル基;ならびに
(13)(a)(i)ハロゲン原子、
(ii)カルボキシ基、
(iii)ヒドロキシ基、
(iv)C1−6アルコキシ基、
(v)C1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、および
(vi)シアノ基
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(b)(i)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(ii)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルカノイル基、
(iii)ハロゲン原子で置換されていてもよいC7−13アロイル基、
(iv)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルスルホニル基、
(v)(I)ハロゲン原子、および
(II)C1−6アルキル基
から選ばれる置換基で置換されていてもよいC6−10アリールスルホニル基、ならびに
(vi)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ−カルボニル基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(c)(i)ハロゲン原子、
(ii)C1−6アルコキシ基、
(iii)カルボキシ基、および
(iv)ヒドロキシ基
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、
(d)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
(e)カルボキシ基、
(f)ヒドロキシ基、
(g)ハロゲン原子、
(h)スルファニル(SH)基、ならびに
(i)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルチオ基
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよい芳香環基(例、フェニル基、ナフチル基等のC6−14アリール基;イミダゾリル基等の5または6員の単環式芳香族含窒素複素環基;インドリル基等の8ないし14員の縮合芳香族含窒素複素環基等)
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基であり;
nが、1であり;ならびに
Mが、
(1) (a)ハロゲン原子、
(b)C1−6アルコキシ基、
(c)カルボキシ基、および
(d)ヒドロキシ基
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよいC1−12アルコキシ−カルボニル基(例、tert−ブトキシカルボニル基等);
(2) (a)(i)C3−10シクロアルキル基、
(ii)C1−6アルコキシ基、
(iii)ハロゲン原子、
(iv)シアノ基、
(v)C1−6アルコキシ−カルボニル基、
(vi)(I) ハロゲン原子、および
(II)C1−6アルコキシ基
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよいフェニル基、ならびに
(vii)(I)ハロゲン原子、および
(II)C1−6アルキル基
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環基
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよいC1−12アルキル基、ならびに
(b)C3−10シクロアルキル基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基;または
(3) (a)C1−6アルキル基、
(b)スルファニル(SH)基、ならびに
(c)(i)ハロゲン原子、
(ii)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、および
(iii)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよいフェニル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい単環式芳香族複素環基である、化合物(I)。
[化合物(I)−B]
式(I)において、
Aが、
(1)ハロゲン原子;
(2)カルボキシ基;
(3)ヒドロキシ基;
(4)C1−6アルコキシ−カルボニル基;
(5)C1−6アルコキシ基;
(6)C1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基;および
(7)シアノ基
から選ばれる1ないし3個の置換基(好ましくは、ハロゲン原子)で置換されていてもよいC1−6アルキル基
でさらに置換されていてもよいフェニル基であり;
Bが、
(1)ハロゲン原子(例、フッ素原子等);および
(2)C1−6アルコキシ基(例、メトキシ等)
から選ばれる1ないし4個の置換基で置換されていてもよいベンゼン環であり;
Lが、結合手であり;
R1が、水素原子であり;
Qが、酸素原子であり;
R2およびR3が、それぞれ独立して、同一または異なって、水素原子またはC1−10アルキル基(例、メチル、ヘプチル等)であり;
R4が、水素原子であり;
R5が、
(1)ハロゲン原子;
(2)ヒドロキシ基;
(3)カルボキシ基;
(4)グアニジノ基;
(5)シアノ基;
(6)スルファニル(SH)基;
(7) (a)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(b)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルカノイル基、
(c)ハロゲン原子で置換されていてもよいC7−13アロイル基、
(d)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルスルホニル基、
(e)(i)ハロゲン原子、および
(ii)C1−6アルキル基
から選ばれる置換基で置換されていてもよいC6−10アリールスルホニル基、ならびに
(f)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ−カルボニル基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基;
(8)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基;
(9)C1−6アルコキシ−カルボニル基;
(10) (a)ハロゲン原子、
(b)カルボキシ基、
(c)ヒドロキシ基、
(d)C1−6アルコキシ基、
(e)C1−6アルコキシ−カルボニル基、および
(f)C1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基;
(11)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルチオ基;
(12) (a)ハロゲン原子、
(b)ヒドロキシ基、
(c)C1−6アルコキシ基、および
(d)C1−6アルキル基
から選ばれる置換基で置換されていてもよいC3−10シクロアルキル基;ならびに
(13) (a)(i)ハロゲン原子、
(ii)カルボキシ基、
(iii)ヒドロキシ基、
(iv)C1−6アルコキシ基、
(v)C1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、および
(vi)シアノ基、
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(b)(i)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(ii)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルカノイル基、
(iii)ハロゲン原子で置換されていてもよいC7−13アロイル基、
(iv)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルスルホニル基、
(v)(I)ハロゲン原子、および
(II)C1−6アルキル基
から選ばれる置換基で置換されていてもよいC6−10アリールスルホニル基、ならびに
(vi)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ−カルボニル基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(c)(i)ハロゲン原子、
(ii)C1−6アルコキシ基、
(iii)カルボキシ基、および
(iv)ヒドロキシ基
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、
(d)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
(e)カルボキシ基、
(f)ヒドロキシ基、
(g)ハロゲン原子、
(h)スルファニル(SH)基、および
(i)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルチオ基
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよい芳香環基(例、フェニル基、ナフチル基等のC6−14アリール基;イミダゾリル基等の5または6員の単環式芳香族含窒素複素環基;インドリル基等の8ないし14員の縮合芳香族含窒素複素環基等)
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基であり;
nが、1であり;ならびに
Mが、
(1) (a)ハロゲン原子、
(b)C1−6アルコキシ基、
(c)カルボキシ基、および
(d)ヒドロキシ基
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよいC1−12アルコキシ−カルボニル基;
(2)(a)(i)C3−10シクロアルキル基、
(ii)C1−6アルコキシ基、
(iii) (I)ハロゲン原子、および
(II)C1−6アルコキシ基
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよいフェニル基、ならびに
(iv)5または6員の単環式芳香族複素環基
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよいC1−8アルキル基、ならびに
(b)C3−10シクロアルキル基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基(例、2−エチルヘキシルカルバモイル、1,5−ジメチルヘキシルカルバモイル、1−メチルヘキシルカルバモイル、オクチルカルバモイル、ヘキシル(メチル)カルバモイル、ペンチルカルバモイル、ヘキシルカルバモイル、ヘプチルカルバモイル、2,2−ジメチルプロピルカルバモイル、2−エチルブチルカルバモイル、1−メチルヘキシルカルバモイル、シアノメチルカルバモイル、2,2,2−トリフルオロエチルカルバモイル、2−メチル−2−メトキシプロピルカルバモイル、1−メトキシカルボニルペンチルカルバモイル、シクロヘキシルメチルカルバモイル、シクロペンチルメチルカルバモイル、ベンジルカルバモイル、1−フェニルエチルカルバモイル、4−メトキシベンジルカルバモイル、4−フルオロベンジルカルバモイル、2−チエニルメチルカルバモイル、5−メチルフラン−2−イルメチルカルバモイル、シクロヘキシルエチルカルバモイル、2−フェニルエチルカルバモイル、2−チエニルエチルカルバモイル、1−アダマンチル−1−メチルエチルカルバモイル、6,6−ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタン−2−イルカルバモイル、シクロヘキシルカルバモイル、シクロヘプチルカルバモイル、シクロオクチルカルバモイル等);または
(3)(a)C1−4アルキル基、
(b)スルファニル(SH)基、ならびに
(c)(i)ハロゲン原子、
(ii)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、および
(iii)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよいフェニル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5または6員の単環式芳香族複素環基(例、トリアゾリル基、イソオキサゾリル基、オキサゾリル基、オキサジアゾリル基、テトラゾリル基等)である、化合物(I)。
式(I)において、
Aが、
(1)ハロゲン原子;
(2)カルボキシ基;
(3)ヒドロキシ基;
(4)C1−6アルコキシ−カルボニル基;
(5)C1−6アルコキシ基;
(6)C1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基;および
(7)シアノ基
から選ばれる1ないし3個の置換基(好ましくは、ハロゲン原子)で置換されていてもよいC1−6アルキル基
でさらに置換されていてもよいフェニル基であり;
Bが、
(1)ハロゲン原子(例、フッ素原子等);および
(2)C1−6アルコキシ基(例、メトキシ等)
から選ばれる1ないし4個の置換基で置換されていてもよいベンゼン環であり;
Lが、結合手であり;
R1が、水素原子であり;
Qが、酸素原子であり;
R2およびR3が、それぞれ独立して、同一または異なって、水素原子またはC1−10アルキル基(例、メチル、ヘプチル等)であり;
R4が、水素原子であり;
R5が、
(1)ハロゲン原子;
(2)ヒドロキシ基;
(3)カルボキシ基;
(4)グアニジノ基;
(5)シアノ基;
(6)スルファニル(SH)基;
(7) (a)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(b)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルカノイル基、
(c)ハロゲン原子で置換されていてもよいC7−13アロイル基、
(d)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルスルホニル基、
(e)(i)ハロゲン原子、および
(ii)C1−6アルキル基
から選ばれる置換基で置換されていてもよいC6−10アリールスルホニル基、ならびに
(f)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ−カルボニル基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基;
(8)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基;
(9)C1−6アルコキシ−カルボニル基;
(10) (a)ハロゲン原子、
(b)カルボキシ基、
(c)ヒドロキシ基、
(d)C1−6アルコキシ基、
(e)C1−6アルコキシ−カルボニル基、および
(f)C1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基;
(11)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルチオ基;
(12) (a)ハロゲン原子、
(b)ヒドロキシ基、
(c)C1−6アルコキシ基、および
(d)C1−6アルキル基
から選ばれる置換基で置換されていてもよいC3−10シクロアルキル基;ならびに
(13) (a)(i)ハロゲン原子、
(ii)カルボキシ基、
(iii)ヒドロキシ基、
(iv)C1−6アルコキシ基、
(v)C1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、および
(vi)シアノ基、
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(b)(i)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(ii)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルカノイル基、
(iii)ハロゲン原子で置換されていてもよいC7−13アロイル基、
(iv)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルスルホニル基、
(v)(I)ハロゲン原子、および
(II)C1−6アルキル基
から選ばれる置換基で置換されていてもよいC6−10アリールスルホニル基、ならびに
(vi)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ−カルボニル基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(c)(i)ハロゲン原子、
(ii)C1−6アルコキシ基、
(iii)カルボキシ基、および
(iv)ヒドロキシ基
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、
(d)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
(e)カルボキシ基、
(f)ヒドロキシ基、
(g)ハロゲン原子、
(h)スルファニル(SH)基、および
(i)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルチオ基
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよい芳香環基(例、フェニル基、ナフチル基等のC6−14アリール基;イミダゾリル基等の5または6員の単環式芳香族含窒素複素環基;インドリル基等の8ないし14員の縮合芳香族含窒素複素環基等)
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基であり;
nが、1であり;ならびに
Mが、
(1) (a)ハロゲン原子、
(b)C1−6アルコキシ基、
(c)カルボキシ基、および
(d)ヒドロキシ基
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよいC1−12アルコキシ−カルボニル基;
(2)(a)(i)C3−10シクロアルキル基、
(ii)C1−6アルコキシ基、
(iii) (I)ハロゲン原子、および
(II)C1−6アルコキシ基
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよいフェニル基、ならびに
(iv)5または6員の単環式芳香族複素環基
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよいC1−8アルキル基、ならびに
(b)C3−10シクロアルキル基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基(例、2−エチルヘキシルカルバモイル、1,5−ジメチルヘキシルカルバモイル、1−メチルヘキシルカルバモイル、オクチルカルバモイル、ヘキシル(メチル)カルバモイル、ペンチルカルバモイル、ヘキシルカルバモイル、ヘプチルカルバモイル、2,2−ジメチルプロピルカルバモイル、2−エチルブチルカルバモイル、1−メチルヘキシルカルバモイル、シアノメチルカルバモイル、2,2,2−トリフルオロエチルカルバモイル、2−メチル−2−メトキシプロピルカルバモイル、1−メトキシカルボニルペンチルカルバモイル、シクロヘキシルメチルカルバモイル、シクロペンチルメチルカルバモイル、ベンジルカルバモイル、1−フェニルエチルカルバモイル、4−メトキシベンジルカルバモイル、4−フルオロベンジルカルバモイル、2−チエニルメチルカルバモイル、5−メチルフラン−2−イルメチルカルバモイル、シクロヘキシルエチルカルバモイル、2−フェニルエチルカルバモイル、2−チエニルエチルカルバモイル、1−アダマンチル−1−メチルエチルカルバモイル、6,6−ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタン−2−イルカルバモイル、シクロヘキシルカルバモイル、シクロヘプチルカルバモイル、シクロオクチルカルバモイル等);または
(3)(a)C1−4アルキル基、
(b)スルファニル(SH)基、ならびに
(c)(i)ハロゲン原子、
(ii)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、および
(iii)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよいフェニル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5または6員の単環式芳香族複素環基(例、トリアゾリル基、イソオキサゾリル基、オキサゾリル基、オキサジアゾリル基、テトラゾリル基等)である、化合物(I)。
[化合物(I)−C]
式(I)において、
Aが、1ないし3個のC1−6アルキル基で置換されたフェニル基であり;
Bが、さらなる置換基を有さないベンゼン環であり;
Lが、結合手であり;
R1が、水素原子であり;
Qが、酸素原子であり;
R2およびR3が、それぞれ独立して、同一または異なって、水素原子またはC1−10アルキル基(例、メチル、ヘプチル等)であり;
R4が、水素原子であり;
R5が、
(1) (a)ハロゲン原子、
(b)ヒドロキシ基、
(c)C1−6アルコキシ基、および
(d)C1−6アルキル基
から選ばれる置換基で置換されていてもよいC3−10シクロアルキル基(例、シクロヘキシル基等);
(2) (a)ハロゲン原子、および
(b)C1−6アルコキシ基、
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよいフェニル基(例、4−フルオロフェニル、4−クロロフェニル、4−tert−ブチルフェニル等);
(3)C1−6アルキルチオ基(例、メチルチオ等);ならびに
(4) (a)ハロゲン原子、および
(b)C1−6アルキル基
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよい8ないし14員の縮合芳香族含窒素複素環基(例、インドリル基等)
から選ばれる置換基で置換されていてもよいC1−4アルキル基(例、メチル、エチル、ブチル、イソブチル等)であり;
nが、1であり;ならびに
Mが、C1−12アルコキシ−カルボニル基(例、tert−ブトキシカルボニル等)である、化合物(I)。
式(I)において、
Aが、1ないし3個のC1−6アルキル基で置換されたフェニル基であり;
Bが、さらなる置換基を有さないベンゼン環であり;
Lが、結合手であり;
R1が、水素原子であり;
Qが、酸素原子であり;
R2およびR3が、それぞれ独立して、同一または異なって、水素原子またはC1−10アルキル基(例、メチル、ヘプチル等)であり;
R4が、水素原子であり;
R5が、
(1) (a)ハロゲン原子、
(b)ヒドロキシ基、
(c)C1−6アルコキシ基、および
(d)C1−6アルキル基
から選ばれる置換基で置換されていてもよいC3−10シクロアルキル基(例、シクロヘキシル基等);
(2) (a)ハロゲン原子、および
(b)C1−6アルコキシ基、
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよいフェニル基(例、4−フルオロフェニル、4−クロロフェニル、4−tert−ブチルフェニル等);
(3)C1−6アルキルチオ基(例、メチルチオ等);ならびに
(4) (a)ハロゲン原子、および
(b)C1−6アルキル基
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよい8ないし14員の縮合芳香族含窒素複素環基(例、インドリル基等)
から選ばれる置換基で置換されていてもよいC1−4アルキル基(例、メチル、エチル、ブチル、イソブチル等)であり;
nが、1であり;ならびに
Mが、C1−12アルコキシ−カルボニル基(例、tert−ブトキシカルボニル等)である、化合物(I)。
[化合物(I)−D]
式(I)において、
Aが、1ないし3個のC1−6アルキル基で置換されたフェニル基であり;
Bが、さらなる置換基を有さないベンゼン環であり;
Lが、結合手であり;
R1が、水素原子であり;
Qが、酸素原子であり;
R2およびR3が、それぞれ独立して、同一または異なって、水素原子またはC1−10アルキル基(例、メチル、ヘプチル等)であり;
R4が、水素原子であり、
R5が、
(1) (a)ハロゲン原子、
(b)ヒドロキシ基、
(c)C1−6アルコキシ基、および
(d)C1−6アルキル基
から選ばれる置換基で置換されていてもよいC3−10シクロアルキル基(例、シクロヘキシル基);
(2) (a)ハロゲン原子、および
(b)C1−6アルコキシ基、
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよいフェニル基(例、4−フルオロフェニル、4−クロロフェニル、4−tert−ブチルフェニル等);
(3)C1−6アルキルチオ基(例、メチルチオ等);ならびに
(4) (a)ハロゲン原子、および
(b)C1−6アルキル基
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよい8ないし14員の縮合芳香族含窒素複素環基(例、インドリル基等)
から選ばれる置換基で置換されていてもよいC1−4アルキル基(例、メチル、エチル、ブチル、イソブチル等)であり;
nが、1であり;ならびに
Mが、C1−12アルキル基でモノ置換されたカルバモイル基(例、2−エチルヘキシルカルバモイル、1,5−ジメチルヘキシルカルバモイル、1−メチルヘキシルカルバモイル、オクチルカルバモイル、ヘキシル(メチル)カルバモイル等)である、化合物(I)。
式(I)において、
Aが、1ないし3個のC1−6アルキル基で置換されたフェニル基であり;
Bが、さらなる置換基を有さないベンゼン環であり;
Lが、結合手であり;
R1が、水素原子であり;
Qが、酸素原子であり;
R2およびR3が、それぞれ独立して、同一または異なって、水素原子またはC1−10アルキル基(例、メチル、ヘプチル等)であり;
R4が、水素原子であり、
R5が、
(1) (a)ハロゲン原子、
(b)ヒドロキシ基、
(c)C1−6アルコキシ基、および
(d)C1−6アルキル基
から選ばれる置換基で置換されていてもよいC3−10シクロアルキル基(例、シクロヘキシル基);
(2) (a)ハロゲン原子、および
(b)C1−6アルコキシ基、
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよいフェニル基(例、4−フルオロフェニル、4−クロロフェニル、4−tert−ブチルフェニル等);
(3)C1−6アルキルチオ基(例、メチルチオ等);ならびに
(4) (a)ハロゲン原子、および
(b)C1−6アルキル基
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよい8ないし14員の縮合芳香族含窒素複素環基(例、インドリル基等)
から選ばれる置換基で置換されていてもよいC1−4アルキル基(例、メチル、エチル、ブチル、イソブチル等)であり;
nが、1であり;ならびに
Mが、C1−12アルキル基でモノ置換されたカルバモイル基(例、2−エチルヘキシルカルバモイル、1,5−ジメチルヘキシルカルバモイル、1−メチルヘキシルカルバモイル、オクチルカルバモイル、ヘキシル(メチル)カルバモイル等)である、化合物(I)。
[化合物(I)−E]
式(I)において、
Aが、1ないし3個のC1−6アルキル基で置換されたフェニル基であり;
Bが、さらなる置換基を有さないベンゼン環であり;
Lが、結合手であり;
R1が、水素原子であり;
Qが、酸素原子であり;
R2およびR3が、それぞれ独立して、同一または異なって、水素原子またはC1−10アルキル基(例、メチル、ヘプチル等)であり;
R4が、水素原子であり、
R5が、
(1) (a)ハロゲン原子、
(b)ヒドロキシ基、
(c)C1−6アルコキシ基、および
(d)C1−6アルキル基
から選ばれる置換基で置換されていてもよいC3−10シクロアルキル基(例、シクロヘキシル基等);
(2) (a)ハロゲン原子、および
(b)C1−6アルコキシ基、
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよいフェニル基(例、4−フルオロフェニル、4−クロロフェニル、4−tert−ブチルフェニル等);
(3)C1−6アルキルチオ基(例、メチルチオ等);ならびに
(4) (a)ハロゲン原子、および
(b)C1−6アルキル基
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよい8ないし14員の縮合芳香族含窒素複素環基(例、インドリル基等)
から選ばれる置換基で置換されていてもよいC1−4アルキル基(例、メチル、エチル、ブチル、イソブチル等)であり;
nが、1であり;ならびに
Mが、ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基で置換されていてもよいフェニル基で置換されていてもよい5員の単環式芳香族複素環基(好ましくは、トリアゾリル基、イソオキサゾリル基、オキサゾリル基、オキサジアゾリル基、テトラゾリル基等であり、より好ましくは、オキサジアゾリル基である。)(例、3−(4−プロピルオキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾリン−5−イル、3−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1,2,4−オキサジアゾリン−5−イル等)
である、化合物(I)。
式(I)において、
Aが、1ないし3個のC1−6アルキル基で置換されたフェニル基であり;
Bが、さらなる置換基を有さないベンゼン環であり;
Lが、結合手であり;
R1が、水素原子であり;
Qが、酸素原子であり;
R2およびR3が、それぞれ独立して、同一または異なって、水素原子またはC1−10アルキル基(例、メチル、ヘプチル等)であり;
R4が、水素原子であり、
R5が、
(1) (a)ハロゲン原子、
(b)ヒドロキシ基、
(c)C1−6アルコキシ基、および
(d)C1−6アルキル基
から選ばれる置換基で置換されていてもよいC3−10シクロアルキル基(例、シクロヘキシル基等);
(2) (a)ハロゲン原子、および
(b)C1−6アルコキシ基、
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよいフェニル基(例、4−フルオロフェニル、4−クロロフェニル、4−tert−ブチルフェニル等);
(3)C1−6アルキルチオ基(例、メチルチオ等);ならびに
(4) (a)ハロゲン原子、および
(b)C1−6アルキル基
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよい8ないし14員の縮合芳香族含窒素複素環基(例、インドリル基等)
から選ばれる置換基で置換されていてもよいC1−4アルキル基(例、メチル、エチル、ブチル、イソブチル等)であり;
nが、1であり;ならびに
Mが、ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基で置換されていてもよいフェニル基で置換されていてもよい5員の単環式芳香族複素環基(好ましくは、トリアゾリル基、イソオキサゾリル基、オキサゾリル基、オキサジアゾリル基、テトラゾリル基等であり、より好ましくは、オキサジアゾリル基である。)(例、3−(4−プロピルオキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾリン−5−イル、3−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1,2,4−オキサジアゾリン−5−イル等)
である、化合物(I)。
別の好適な化合物(I)としては、以下の化合物が挙げられる。
[化合物(I)−A’]
式(I)において、
Aが、
(1)ハロゲン原子;
(2)ヒドロキシ基;
(3)カルボキシ基;
(4)スルファニル(SH)基;
(5) (a)ハロゲン原子、
(b)カルボキシ基、
(c)ヒドロキシ基、
(d)C1−6アルコキシ−カルボニル基、
(e)C1−6アルコキシ基、
(f)C1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、および
(g)シアノ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基;
(6) (a)ハロゲン原子、
(b)カルボキシ基、
(c)ヒドロキシ基、
(d)C1−6アルコキシ基、
(e)C1−6アルコキシ−カルボニル基、および
(f)C1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基;
(7) (a)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(b)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルカノイル基、
(c)ハロゲン原子で置換されていてもよいC7−13アロイル基、
(d)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルスルホニル基、
(e) (i) ハロゲン原子、および
(ii)C1−6アルキル基
から選ばれる置換基で置換されていてもよいC6−10アリールスルホニル基、および
(f)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ−カルボニル基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基;
(8)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルチオ基;ならびに
(9)C1−3アルキレンジオキシ基
から選ばれる同一または異なる1ないし5個の置換基で、さらに置換されていてもよいC6−14アリール基(好ましくは、フェニル基) 、または
(1)ハロゲン原子;
(2)ヒドロキシ基;
(3)カルボキシ基;
(4)スルファニル(SH)基;
(5)(a)ハロゲン原子、
(b)カルボキシ基、
(c)ヒドロキシ基、
(d)C1−6アルコキシ−カルボニル基、
(e)C1−6アルコキシ基、
(f)C1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、および
(g)シアノ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基;
(6)(a)ハロゲン原子、
(b)カルボキシ基、
(c)ヒドロキシ基、
(d)C1−6アルコキシ基、
(e)C1−6アルコキシ−カルボニル基、および
(f)C1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基;
(7)(a)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(b)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルカノイル基、
(c)ハロゲン原子で置換されていてもよいC7−13アロイル基、
(d)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルスルホニル基、
(e) (i)ハロゲン原子、および
(ii)C1−6アルキル基
から選ばれる置換基で置換されていてもよいC6−10アリールスルホニル基、および
(f)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ−カルボニル基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基;
(8)4ないし7員の単環式非芳香族複素環基;
(9)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルチオ基;ならびに
(10)C1−3アルキレンジオキシ基
から選ばれる置換基で、さらに置換されていてもよい5または6員の単環式芳香族複素環基(例、ピリジル基)であり;
Bが、
(1)ハロゲン原子;
(2)ヒドロキシ基;
(3)スルファニル(SH)基;
(4) (a)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(b)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルカノイル基、
(c)ハロゲン原子で置換されていてもよいC7−13アロイル基、
(d)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルスルホニル基、
(e)(i)ハロゲン原子、および
(ii)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基
から選ばれる置換基で置換されていてもよいC6−10アリールスルホニル基、および
(f)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ−カルボニル基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基;
(5) (a)ハロゲン原子、
(b)カルボキシ基、
(c)ヒドロキシ基、
(d)C1−6アルコキシ−カルボニル基、
(e)C1−6アルコキシ基、
(f)C1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、および
(g)シアノ基、
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基;
(6) (a)ハロゲン原子、
(b)カルボキシ基、
(c)ヒドロキシ基、
(d)C1−6アルコキシ基、
(e)C1−6アルコキシ−カルボニル基、および
(f)C1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基;
(7)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルチオ基;
(8)C1−3アルキレンジオキシ基; ならびに
(9)4ないし7員の単環式非芳香族複素環基(例、4−モルホリニル)
から選ばれる1ないし4個の置換基で、さらに置換されていてもよいベンゼン環であり;
Lが、結合手またはメチレン基であり;
R1が、水素原子、または
(1)ハロゲン原子;
(2)ヒドロキシ基;
(3)スルファニル基;
(4)カルボキシ基;
(5)C1−6アルコキシ基;
(6)C1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基;および
(7)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルチオ基
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基であり;
Qが、酸素原子であり;
R2およびR3が、それぞれ独立して、同一または異なって、水素原子、カルボキシ基、ヒドロキシ基、または
(1)ハロゲン原子;
(2)ヒドロキシ基;
(3)スルファニル基;
(4)カルボキシ基;
(5)C1−6アルコキシ基;
(6)C1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基;および
(7)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルチオ基
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよいC1−10アルキル基であり;
R4およびR5が、それぞれ独立して、同一または異なって、水素原子、または
(1)ハロゲン原子;
(2)ヒドロキシ基;
(3)カルボキシ基;
(4)グアニジノ基;
(5)シアノ基;
(6)スルファニル(SH)基;
(7) (a)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(b)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルカノイル基、
(c)ハロゲン原子で置換されていてもよいC7−13アロイル基、
(d)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルスルホニル基、
(e)(i)ハロゲン原子、および
(ii)C1−6アルキル基
から選ばれる置換基で置換されていてもよいC6−10アリールスルホニル基、ならびに
(f)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ−カルボニル基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基;
(8)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基でモノまたはジ置換され
ていてもよいカルバモイル基;
(9)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ−カルボニル基;
(10) (a)ハロゲン原子、
(b)カルボキシ基、
(c)ヒドロキシ基、
(d)C1−6アルコキシ基、
(e)C1−6アルコキシ−カルボニル基、および
(f)C1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基;
(11)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルチオ基;
(12) (a)ハロゲン原子、
(b)ヒドロキシ基、
(c)C1−6アルコキシ基、および
(d)C1−6アルキル基
から選ばれる置換基で置換されていてもよいC3−10シクロアルキル基;ならびに
(13) (a)(i)ハロゲン原子、
(ii)カルボキシ基、
(iii)ヒドロキシ基、
(iv)C1−6アルコキシ基、
(v)C1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、および
(vi)シアノ基、
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(b)(i)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(ii)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルカノイル基、
(iii)ハロゲン原子で置換されていてもよいC7−13アロイル基、
(iv)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルスルホニル基、
(v)(I) ハロゲン原子、および
(II)C1−6アルキル基
から選ばれる置換基で置換されていてもよいC6−10アリールスルホニル基、ならびに
(vi)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ−カルボニル基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(c)(i)ハロゲン原子、
(ii)C1−6アルコキシ基、
(iii)カルボキシ基、および
(iv)ヒドロキシ基
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、
(d)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
(e)カルボキシ基、
(f)ヒドロキシ基、
(g)ハロゲン原子、
(h)スルファニル(SH)基、および
(i)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルチオ基
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよい芳香環基(例、フェニル基、ナフチル基等のC6−14アリール基;イミダゾリル基、ピリジル基等の5または6員の単環式芳香族含窒素複素環基;インドリル基等の8ないし14員の縮合芳香族含窒素複素環基等)
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基であり;
nが、1であり;ならびに
Mが、
(1) (a)ハロゲン原子、
(b)C1−6アルコキシ基、
(c)カルボキシ基、および
(d)ヒドロキシ基
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよいC1−12アルコキシ−カルボニル基(例、tert−ブトキシカルボニル基等);
(2) (a)(i)C3−10シクロアルキル基、
(ii)C1−6アルコキシ基、
(iii)ハロゲン原子、
(iv)シアノ基、
(v)C1−6アルコキシ−カルボニル基、
(vi)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルチオ基、
(vii)(I) ハロゲン原子、および
(II)C1−6アルコキシ基
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよいフェニル基、ならびに
(viii)(I)ハロゲン原子、および
(II)C1−6アルキル基
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環基
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよいC1−12アルキル基、ならびに
(b)C3−10シクロアルキル基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基;または
(3) (a)C1−6アルキル基、
(b)スルファニル(SH)基、ならびに
(c)(i)ハロゲン原子、
(ii)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、および
(iii)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよいフェニル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい単環式芳香族複素環基である、化合物(I)。
式(I)において、
Aが、
(1)ハロゲン原子;
(2)ヒドロキシ基;
(3)カルボキシ基;
(4)スルファニル(SH)基;
(5) (a)ハロゲン原子、
(b)カルボキシ基、
(c)ヒドロキシ基、
(d)C1−6アルコキシ−カルボニル基、
(e)C1−6アルコキシ基、
(f)C1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、および
(g)シアノ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基;
(6) (a)ハロゲン原子、
(b)カルボキシ基、
(c)ヒドロキシ基、
(d)C1−6アルコキシ基、
(e)C1−6アルコキシ−カルボニル基、および
(f)C1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基;
(7) (a)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(b)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルカノイル基、
(c)ハロゲン原子で置換されていてもよいC7−13アロイル基、
(d)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルスルホニル基、
(e) (i) ハロゲン原子、および
(ii)C1−6アルキル基
から選ばれる置換基で置換されていてもよいC6−10アリールスルホニル基、および
(f)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ−カルボニル基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基;
(8)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルチオ基;ならびに
(9)C1−3アルキレンジオキシ基
から選ばれる同一または異なる1ないし5個の置換基で、さらに置換されていてもよいC6−14アリール基(好ましくは、フェニル基) 、または
(1)ハロゲン原子;
(2)ヒドロキシ基;
(3)カルボキシ基;
(4)スルファニル(SH)基;
(5)(a)ハロゲン原子、
(b)カルボキシ基、
(c)ヒドロキシ基、
(d)C1−6アルコキシ−カルボニル基、
(e)C1−6アルコキシ基、
(f)C1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、および
(g)シアノ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基;
(6)(a)ハロゲン原子、
(b)カルボキシ基、
(c)ヒドロキシ基、
(d)C1−6アルコキシ基、
(e)C1−6アルコキシ−カルボニル基、および
(f)C1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基;
(7)(a)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(b)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルカノイル基、
(c)ハロゲン原子で置換されていてもよいC7−13アロイル基、
(d)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルスルホニル基、
(e) (i)ハロゲン原子、および
(ii)C1−6アルキル基
から選ばれる置換基で置換されていてもよいC6−10アリールスルホニル基、および
(f)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ−カルボニル基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基;
(8)4ないし7員の単環式非芳香族複素環基;
(9)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルチオ基;ならびに
(10)C1−3アルキレンジオキシ基
から選ばれる置換基で、さらに置換されていてもよい5または6員の単環式芳香族複素環基(例、ピリジル基)であり;
Bが、
(1)ハロゲン原子;
(2)ヒドロキシ基;
(3)スルファニル(SH)基;
(4) (a)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(b)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルカノイル基、
(c)ハロゲン原子で置換されていてもよいC7−13アロイル基、
(d)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルスルホニル基、
(e)(i)ハロゲン原子、および
(ii)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基
から選ばれる置換基で置換されていてもよいC6−10アリールスルホニル基、および
(f)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ−カルボニル基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基;
(5) (a)ハロゲン原子、
(b)カルボキシ基、
(c)ヒドロキシ基、
(d)C1−6アルコキシ−カルボニル基、
(e)C1−6アルコキシ基、
(f)C1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、および
(g)シアノ基、
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基;
(6) (a)ハロゲン原子、
(b)カルボキシ基、
(c)ヒドロキシ基、
(d)C1−6アルコキシ基、
(e)C1−6アルコキシ−カルボニル基、および
(f)C1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基;
(7)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルチオ基;
(8)C1−3アルキレンジオキシ基; ならびに
(9)4ないし7員の単環式非芳香族複素環基(例、4−モルホリニル)
から選ばれる1ないし4個の置換基で、さらに置換されていてもよいベンゼン環であり;
Lが、結合手またはメチレン基であり;
R1が、水素原子、または
(1)ハロゲン原子;
(2)ヒドロキシ基;
(3)スルファニル基;
(4)カルボキシ基;
(5)C1−6アルコキシ基;
(6)C1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基;および
(7)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルチオ基
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基であり;
Qが、酸素原子であり;
R2およびR3が、それぞれ独立して、同一または異なって、水素原子、カルボキシ基、ヒドロキシ基、または
(1)ハロゲン原子;
(2)ヒドロキシ基;
(3)スルファニル基;
(4)カルボキシ基;
(5)C1−6アルコキシ基;
(6)C1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基;および
(7)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルチオ基
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよいC1−10アルキル基であり;
R4およびR5が、それぞれ独立して、同一または異なって、水素原子、または
(1)ハロゲン原子;
(2)ヒドロキシ基;
(3)カルボキシ基;
(4)グアニジノ基;
(5)シアノ基;
(6)スルファニル(SH)基;
(7) (a)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(b)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルカノイル基、
(c)ハロゲン原子で置換されていてもよいC7−13アロイル基、
(d)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルスルホニル基、
(e)(i)ハロゲン原子、および
(ii)C1−6アルキル基
から選ばれる置換基で置換されていてもよいC6−10アリールスルホニル基、ならびに
(f)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ−カルボニル基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基;
(8)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基でモノまたはジ置換され
ていてもよいカルバモイル基;
(9)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ−カルボニル基;
(10) (a)ハロゲン原子、
(b)カルボキシ基、
(c)ヒドロキシ基、
(d)C1−6アルコキシ基、
(e)C1−6アルコキシ−カルボニル基、および
(f)C1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基;
(11)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルチオ基;
(12) (a)ハロゲン原子、
(b)ヒドロキシ基、
(c)C1−6アルコキシ基、および
(d)C1−6アルキル基
から選ばれる置換基で置換されていてもよいC3−10シクロアルキル基;ならびに
(13) (a)(i)ハロゲン原子、
(ii)カルボキシ基、
(iii)ヒドロキシ基、
(iv)C1−6アルコキシ基、
(v)C1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、および
(vi)シアノ基、
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(b)(i)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(ii)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルカノイル基、
(iii)ハロゲン原子で置換されていてもよいC7−13アロイル基、
(iv)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルスルホニル基、
(v)(I) ハロゲン原子、および
(II)C1−6アルキル基
から選ばれる置換基で置換されていてもよいC6−10アリールスルホニル基、ならびに
(vi)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ−カルボニル基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(c)(i)ハロゲン原子、
(ii)C1−6アルコキシ基、
(iii)カルボキシ基、および
(iv)ヒドロキシ基
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、
(d)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
(e)カルボキシ基、
(f)ヒドロキシ基、
(g)ハロゲン原子、
(h)スルファニル(SH)基、および
(i)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルチオ基
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよい芳香環基(例、フェニル基、ナフチル基等のC6−14アリール基;イミダゾリル基、ピリジル基等の5または6員の単環式芳香族含窒素複素環基;インドリル基等の8ないし14員の縮合芳香族含窒素複素環基等)
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基であり;
nが、1であり;ならびに
Mが、
(1) (a)ハロゲン原子、
(b)C1−6アルコキシ基、
(c)カルボキシ基、および
(d)ヒドロキシ基
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよいC1−12アルコキシ−カルボニル基(例、tert−ブトキシカルボニル基等);
(2) (a)(i)C3−10シクロアルキル基、
(ii)C1−6アルコキシ基、
(iii)ハロゲン原子、
(iv)シアノ基、
(v)C1−6アルコキシ−カルボニル基、
(vi)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルチオ基、
(vii)(I) ハロゲン原子、および
(II)C1−6アルコキシ基
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよいフェニル基、ならびに
(viii)(I)ハロゲン原子、および
(II)C1−6アルキル基
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環基
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよいC1−12アルキル基、ならびに
(b)C3−10シクロアルキル基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基;または
(3) (a)C1−6アルキル基、
(b)スルファニル(SH)基、ならびに
(c)(i)ハロゲン原子、
(ii)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、および
(iii)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよいフェニル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい単環式芳香族複素環基である、化合物(I)。
[化合物(I)−B’]
式(I)において、
Aが、
(1) (a)ハロゲン原子、
(b)カルボキシ基、
(c)ヒドロキシ基、
(d)C1−6アルコキシ−カルボニル基、
(e)C1−6アルコキシ基、
(f)C1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、および
(g)シアノ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基
で、さらに置換されていてもよいフェニル基;あるいは
(2) 1ないし3個の、
(a)C1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基(例、n−ヘキシルアミノ)、または
(b)4ないし7員の単環式非芳香族含窒素複素環基(例、4−モルホリニル)
で、さらに置換されていてもよいピリジル基(例、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル)であり;
Bが、
(1)ハロゲン原子(例、フッ素原子等);
(2)C1−6アルコキシ基(例、メトキシ等);および
(3)4ないし7員の単環式非芳香族複素環基(例、4−モルホリニル)
から選ばれる1ないし4個の置換基で、さらに置換されていてもよいベンゼン環であり;
Lが、結合手であり;
R1が、水素原子、またはハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルチオ基で置換されたC1−6アルキル基であり;
Qが、酸素原子であり;
R2およびR3が、それぞれ独立して、同一または異なって、水素原子、またはカルボキシ基で置換されていてもよいC1−10アルキル基(例、メチル、ヘプチル、カルボキシメチル等)であり;
R4が、水素原子であり;
R5が、
(1)ハロゲン原子;
(2)ヒドロキシ基;
(3)カルボキシ基;
(4)グアニジノ基;
(5)シアノ基;
(6)スルファニル(SH)基;
(7) (a)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(b)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルカノイル基、
(c)ハロゲン原子で置換されていてもよいC7−13アロイル基、
(d)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルスルホニル基、
(e)(i)ハロゲン原子、および
(ii)C1−6アルキル基
から選ばれる置換基で置換されていてもよいC6−10アリールスルホニル基、ならびに
(f)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ−カルボニル基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基;
(8)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基;
(9)C1−6アルコキシ−カルボニル基;
(10) (a)ハロゲン原子、
(b)カルボキシ基、
(c)ヒドロキシ基、
(d)C1−6アルコキシ基、
(e)C1−6アルコキシ−カルボニル基、および
(f)C1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基;
(11)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルチオ基;
(12) (a)ハロゲン原子、
(b)ヒドロキシ基、
(c)C1−6アルコキシ基、および
(d)C1−6アルキル基
から選ばれる置換基で置換されていてもよいC3−10シクロアルキル基;ならびに
(13) (a)(i)ハロゲン原子、
(ii)カルボキシ基、
(iii)ヒドロキシ基、
(iv)C1−6アルコキシ基、
(v)C1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、および
(vi)シアノ基、
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(b)(i)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(ii)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルカノイル基、
(iii)ハロゲン原子で置換されていてもよいC7−13アロイル基、
(iv)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルスルホニル基、
(v)(I)ハロゲン原子、および
(II)C1−6アルキル基
から選ばれる置換基で置換されていてもよいC6−10アリールスルホニル基、ならびに
(vi)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ−カルボニル基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(c)(i)ハロゲン原子、
(ii)C1−6アルコキシ基、
(iii)カルボキシ基、および
(iv)ヒドロキシ基
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、
(d)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
(e)カルボキシ基、
(f)ヒドロキシ基、
(g)ハロゲン原子、
(h)スルファニル(SH)基、および
(i)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルチオ基
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよい芳香環基(例、フェニル基、ナフチル基等のC6−14アリール基;イミダゾリル基、ピリジル基等の5または6員の単環式芳香族含窒素複素環基;インドリル基等の8ないし14員の縮合芳香族含窒素複素環基等)
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基であり;
nが、1であり;ならびに
Mが、
(1)(a)ハロゲン原子、
(b)C1−6アルコキシ基、
(c)カルボキシ基、および
(d)ヒドロキシ基
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよいC1−12アルコキシ−カルボニル基;
(2)(a)(i)C3−10シクロアルキル基、
(ii)C1−6アルコキシ基、
(iii)C1−6アルキルチオ基
(iv) (I)ハロゲン原子、および
(II)C1−6アルコキシ基
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよいフェニル基、ならびに
(v) 5または6員の単環式芳香族複素環基
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよいC1−8アルキル基、ならびに
(b)C3−10シクロアルキル基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基(例、2−エチルヘキシルカルバモイル、1,5−ジメチルヘキシルカルバモイル、1−メチルヘキシルカルバモイル、オクチルカルバモイル、ヘキシル(メチル)カルバモイル、ペンチルカルバモイル、ヘキシルカルバモイル、ヘプチルカルバモイル、2,2−ジメチルプロピルカルバモイル、2−エチルブチルカルバモイル、1−メチルヘキシルカルバモイル、シアノメチルカルバモイル、2,2,2−トリフルオロエチルカルバモイル、2−メチル−2−メトキシプロピルカルバモイル、1−メトキシカルボニルペンチルカルバモイル、シクロヘキシルメチルカルバモイル、シクロペンチルメチルカルバモイル、ベンジルカルバモイル、1−フェニルエチルカルバモイル、4−メトキシベンジルカルバモイル、4−フルオロベンジルカルバモイル、2−チエニルメチルカルバモイル、5−メチルフラン−2−イルメチルカルバモイル、シクロヘキシルエチルカルバモイル、2−フェニルエチルカルバモイル、2−チエニルエチルカルバモイル、1−アダマンチル−1−メチルエチルカルバモイル、6,6−ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタン−2−イルカルバモイル、シクロヘキシルカルバモイル、シクロヘプチルカルバモイル、シクロオクチルカルバモイル、3−メチルチオプロピルカルバモイル、5−t−ブチルチオペンチル、3−メトキシプロピルカルバモイル等);または
(3)(a)C1−4アルキル基、
(b)スルファニル(SH)基、ならびに
(c)(i)ハロゲン原子、
(ii)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、および
(iii)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよいフェニル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5または6員の単環式芳香族複素環基(例、トリアゾリル基、イソオキサゾリル基、オキサゾリル基、オキサジアゾリル基、テトラゾリル基等)である、化合物(I)。
式(I)において、
Aが、
(1) (a)ハロゲン原子、
(b)カルボキシ基、
(c)ヒドロキシ基、
(d)C1−6アルコキシ−カルボニル基、
(e)C1−6アルコキシ基、
(f)C1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、および
(g)シアノ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基
で、さらに置換されていてもよいフェニル基;あるいは
(2) 1ないし3個の、
(a)C1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基(例、n−ヘキシルアミノ)、または
(b)4ないし7員の単環式非芳香族含窒素複素環基(例、4−モルホリニル)
で、さらに置換されていてもよいピリジル基(例、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル)であり;
Bが、
(1)ハロゲン原子(例、フッ素原子等);
(2)C1−6アルコキシ基(例、メトキシ等);および
(3)4ないし7員の単環式非芳香族複素環基(例、4−モルホリニル)
から選ばれる1ないし4個の置換基で、さらに置換されていてもよいベンゼン環であり;
Lが、結合手であり;
R1が、水素原子、またはハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルチオ基で置換されたC1−6アルキル基であり;
Qが、酸素原子であり;
R2およびR3が、それぞれ独立して、同一または異なって、水素原子、またはカルボキシ基で置換されていてもよいC1−10アルキル基(例、メチル、ヘプチル、カルボキシメチル等)であり;
R4が、水素原子であり;
R5が、
(1)ハロゲン原子;
(2)ヒドロキシ基;
(3)カルボキシ基;
(4)グアニジノ基;
(5)シアノ基;
(6)スルファニル(SH)基;
(7) (a)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(b)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルカノイル基、
(c)ハロゲン原子で置換されていてもよいC7−13アロイル基、
(d)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルスルホニル基、
(e)(i)ハロゲン原子、および
(ii)C1−6アルキル基
から選ばれる置換基で置換されていてもよいC6−10アリールスルホニル基、ならびに
(f)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ−カルボニル基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基;
(8)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基;
(9)C1−6アルコキシ−カルボニル基;
(10) (a)ハロゲン原子、
(b)カルボキシ基、
(c)ヒドロキシ基、
(d)C1−6アルコキシ基、
(e)C1−6アルコキシ−カルボニル基、および
(f)C1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基;
(11)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルチオ基;
(12) (a)ハロゲン原子、
(b)ヒドロキシ基、
(c)C1−6アルコキシ基、および
(d)C1−6アルキル基
から選ばれる置換基で置換されていてもよいC3−10シクロアルキル基;ならびに
(13) (a)(i)ハロゲン原子、
(ii)カルボキシ基、
(iii)ヒドロキシ基、
(iv)C1−6アルコキシ基、
(v)C1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、および
(vi)シアノ基、
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(b)(i)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(ii)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルカノイル基、
(iii)ハロゲン原子で置換されていてもよいC7−13アロイル基、
(iv)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルスルホニル基、
(v)(I)ハロゲン原子、および
(II)C1−6アルキル基
から選ばれる置換基で置換されていてもよいC6−10アリールスルホニル基、ならびに
(vi)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ−カルボニル基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(c)(i)ハロゲン原子、
(ii)C1−6アルコキシ基、
(iii)カルボキシ基、および
(iv)ヒドロキシ基
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、
(d)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
(e)カルボキシ基、
(f)ヒドロキシ基、
(g)ハロゲン原子、
(h)スルファニル(SH)基、および
(i)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルチオ基
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよい芳香環基(例、フェニル基、ナフチル基等のC6−14アリール基;イミダゾリル基、ピリジル基等の5または6員の単環式芳香族含窒素複素環基;インドリル基等の8ないし14員の縮合芳香族含窒素複素環基等)
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基であり;
nが、1であり;ならびに
Mが、
(1)(a)ハロゲン原子、
(b)C1−6アルコキシ基、
(c)カルボキシ基、および
(d)ヒドロキシ基
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよいC1−12アルコキシ−カルボニル基;
(2)(a)(i)C3−10シクロアルキル基、
(ii)C1−6アルコキシ基、
(iii)C1−6アルキルチオ基
(iv) (I)ハロゲン原子、および
(II)C1−6アルコキシ基
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよいフェニル基、ならびに
(v) 5または6員の単環式芳香族複素環基
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよいC1−8アルキル基、ならびに
(b)C3−10シクロアルキル基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基(例、2−エチルヘキシルカルバモイル、1,5−ジメチルヘキシルカルバモイル、1−メチルヘキシルカルバモイル、オクチルカルバモイル、ヘキシル(メチル)カルバモイル、ペンチルカルバモイル、ヘキシルカルバモイル、ヘプチルカルバモイル、2,2−ジメチルプロピルカルバモイル、2−エチルブチルカルバモイル、1−メチルヘキシルカルバモイル、シアノメチルカルバモイル、2,2,2−トリフルオロエチルカルバモイル、2−メチル−2−メトキシプロピルカルバモイル、1−メトキシカルボニルペンチルカルバモイル、シクロヘキシルメチルカルバモイル、シクロペンチルメチルカルバモイル、ベンジルカルバモイル、1−フェニルエチルカルバモイル、4−メトキシベンジルカルバモイル、4−フルオロベンジルカルバモイル、2−チエニルメチルカルバモイル、5−メチルフラン−2−イルメチルカルバモイル、シクロヘキシルエチルカルバモイル、2−フェニルエチルカルバモイル、2−チエニルエチルカルバモイル、1−アダマンチル−1−メチルエチルカルバモイル、6,6−ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタン−2−イルカルバモイル、シクロヘキシルカルバモイル、シクロヘプチルカルバモイル、シクロオクチルカルバモイル、3−メチルチオプロピルカルバモイル、5−t−ブチルチオペンチル、3−メトキシプロピルカルバモイル等);または
(3)(a)C1−4アルキル基、
(b)スルファニル(SH)基、ならびに
(c)(i)ハロゲン原子、
(ii)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、および
(iii)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよいフェニル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5または6員の単環式芳香族複素環基(例、トリアゾリル基、イソオキサゾリル基、オキサゾリル基、オキサジアゾリル基、テトラゾリル基等)である、化合物(I)。
[化合物(I)−C’]
式(I)において、
Aが、1ないし3個のC1−6アルキル基で置換されたフェニル基であり;
Bが、さらなる置換基を有さないベンゼン環であり;
Lが、結合手であり;
R1が、水素原子であり;
Qが、酸素原子であり;
R2およびR3が、それぞれ独立して、同一または異なって、水素原子またはC1−10アルキル基(例、メチル、ヘプチル等)であり;
R4が、水素原子であり;
R5が、
(1) (a)ハロゲン原子、
(b)ヒドロキシ基、
(c)C1−6アルコキシ基、および
(d)C1−6アルキル基
から選ばれる置換基で置換されていてもよいC3−10シクロアルキル基(例、シクロヘキシル基等);
(2) (a)ハロゲン原子、および
(b)C1−6アルコキシ基、
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよいフェニル基(例、4−フルオロフェニル、4−クロロフェニル、4−tert−ブチルフェニル等);
(3)C1−6アルキルチオ基(例、メチルチオ等);
(4)5または6員の単環式芳香族含窒素複素環基(例、ピリジル基等);ならびに
(5)8ないし14員の縮合芳香族含窒素複素環基(例、インドリル基等)
から選ばれる置換基で置換されていてもよいC1−4アルキル基(例、メチル、エチル、ブチル、イソブチル等)であり;
nが、1であり;ならびに
Mが、C1−12アルコキシ−カルボニル基(例、tert−ブトキシカルボニル等)である、化合物(I)。
式(I)において、
Aが、1ないし3個のC1−6アルキル基で置換されたフェニル基であり;
Bが、さらなる置換基を有さないベンゼン環であり;
Lが、結合手であり;
R1が、水素原子であり;
Qが、酸素原子であり;
R2およびR3が、それぞれ独立して、同一または異なって、水素原子またはC1−10アルキル基(例、メチル、ヘプチル等)であり;
R4が、水素原子であり;
R5が、
(1) (a)ハロゲン原子、
(b)ヒドロキシ基、
(c)C1−6アルコキシ基、および
(d)C1−6アルキル基
から選ばれる置換基で置換されていてもよいC3−10シクロアルキル基(例、シクロヘキシル基等);
(2) (a)ハロゲン原子、および
(b)C1−6アルコキシ基、
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよいフェニル基(例、4−フルオロフェニル、4−クロロフェニル、4−tert−ブチルフェニル等);
(3)C1−6アルキルチオ基(例、メチルチオ等);
(4)5または6員の単環式芳香族含窒素複素環基(例、ピリジル基等);ならびに
(5)8ないし14員の縮合芳香族含窒素複素環基(例、インドリル基等)
から選ばれる置換基で置換されていてもよいC1−4アルキル基(例、メチル、エチル、ブチル、イソブチル等)であり;
nが、1であり;ならびに
Mが、C1−12アルコキシ−カルボニル基(例、tert−ブトキシカルボニル等)である、化合物(I)。
[化合物(I)−D’]
式(I)において、
Aが、1ないし3個のC1−6アルキル基で置換されたフェニル基であり;
Bが、さらなる置換基を有さないベンゼン環であり;
Lが、結合手であり;
R1が、水素原子であり;
Qが、酸素原子であり;
R2およびR3が、それぞれ独立して、同一または異なって、水素原子またはC1−10アルキル基(例、メチル、ヘプチル等)であり;
R4が、水素原子であり;
R5が、
(1) (a)ハロゲン原子、
(b)ヒドロキシ基、
(c)C1−6アルコキシ基、および
(d)C1−6アルキル基
から選ばれる置換基で置換されていてもよいC3−10シクロアルキル基(例、シクロヘキシル基等);
(2) (a)ハロゲン原子、および
(b)C1−6アルコキシ基、
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよいフェニル基(例、4−フルオロフェニル、4−クロロフェニル、4−tert−ブチルフェニル等);
(3)C1−6アルキルチオ基(例、メチルチオ等);
(4)5または6員の単環式芳香族含窒素複素環基(例、ピリジル基等);ならびに
(5)8ないし14員の縮合芳香族含窒素複素環基(例、インドリル基等)
から選ばれる置換基で置換されていてもよいC1−4アルキル基(例、メチル、エチル、ブチル、イソブチル等)であり;
nが、1であり;ならびに
Mが、C1−12アルキル基でモノ置換されたカルバモイル基(例、2−エチルヘキシルカルバモイル、1,5−ジメチルヘキシルカルバモイル、1−メチルヘキシルカルバモイル、オクチルカルバモイル、ヘキシル(メチル)カルバモイル等)である、化合物(I)。
式(I)において、
Aが、1ないし3個のC1−6アルキル基で置換されたフェニル基であり;
Bが、さらなる置換基を有さないベンゼン環であり;
Lが、結合手であり;
R1が、水素原子であり;
Qが、酸素原子であり;
R2およびR3が、それぞれ独立して、同一または異なって、水素原子またはC1−10アルキル基(例、メチル、ヘプチル等)であり;
R4が、水素原子であり;
R5が、
(1) (a)ハロゲン原子、
(b)ヒドロキシ基、
(c)C1−6アルコキシ基、および
(d)C1−6アルキル基
から選ばれる置換基で置換されていてもよいC3−10シクロアルキル基(例、シクロヘキシル基等);
(2) (a)ハロゲン原子、および
(b)C1−6アルコキシ基、
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよいフェニル基(例、4−フルオロフェニル、4−クロロフェニル、4−tert−ブチルフェニル等);
(3)C1−6アルキルチオ基(例、メチルチオ等);
(4)5または6員の単環式芳香族含窒素複素環基(例、ピリジル基等);ならびに
(5)8ないし14員の縮合芳香族含窒素複素環基(例、インドリル基等)
から選ばれる置換基で置換されていてもよいC1−4アルキル基(例、メチル、エチル、ブチル、イソブチル等)であり;
nが、1であり;ならびに
Mが、C1−12アルキル基でモノ置換されたカルバモイル基(例、2−エチルヘキシルカルバモイル、1,5−ジメチルヘキシルカルバモイル、1−メチルヘキシルカルバモイル、オクチルカルバモイル、ヘキシル(メチル)カルバモイル等)である、化合物(I)。
[化合物(I)−E’]
式(I)において、
Aが、1ないし3個のC1−6アルキル基で置換されたフェニル基であり;
Bが、さらなる置換基を有さないベンゼン環であり;
Lが、結合手であり;
R1が、水素原子であり;
Qが、酸素原子であり;
R2およびR3が、それぞれ独立して、同一または異なって、水素原子またはC1−10アルキル基(例、メチル、ヘプチル等)であり;
R4が、水素原子であり;
R5が、
(1) (a)ハロゲン原子、
(b)ヒドロキシ基、
(c)C1−6アルコキシ基、および
(d)C1−6アルキル基
から選ばれる置換基で置換されていてもよいC3−10シクロアルキル基(例、シクロヘキシル基等);
(2) (a)ハロゲン原子、および
(b)C1−6アルコキシ基、
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよいフェニル基(例、4−フルオロフェニル、4−クロロフェニル、4−tert−ブチルフェニル等);
(3)C1−6アルキルチオ基(例、メチルチオ等);
(4)5または6員の単環式芳香族含窒素複素環基(例、ピリジル基等);ならびに
(5)8ないし14員の縮合芳香族含窒素複素環基(例、インドリル基等)
から選ばれる置換基で置換されていてもよいC1−4アルキル基(例、メチル、エチル、ブチル、イソブチル等)であり;
nが、1であり;ならびに
Mが、ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基で置換されていてもよいフェニル基で置換されていてもよい5員の単環式芳香族複素環基(好ましくは、トリアゾリル基、イソオキサゾリル基、オキサゾリル基、オキサジアゾリル基、テトラゾリル基等であり、より好ましくは、オキサジアゾリル基である。)(例、3−(4−プロピルオキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾリン−5−イル、3−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1,2,4−オキサジアゾリン−5−イル等)
である、化合物(I)。
式(I)において、
Aが、1ないし3個のC1−6アルキル基で置換されたフェニル基であり;
Bが、さらなる置換基を有さないベンゼン環であり;
Lが、結合手であり;
R1が、水素原子であり;
Qが、酸素原子であり;
R2およびR3が、それぞれ独立して、同一または異なって、水素原子またはC1−10アルキル基(例、メチル、ヘプチル等)であり;
R4が、水素原子であり;
R5が、
(1) (a)ハロゲン原子、
(b)ヒドロキシ基、
(c)C1−6アルコキシ基、および
(d)C1−6アルキル基
から選ばれる置換基で置換されていてもよいC3−10シクロアルキル基(例、シクロヘキシル基等);
(2) (a)ハロゲン原子、および
(b)C1−6アルコキシ基、
から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてもよいフェニル基(例、4−フルオロフェニル、4−クロロフェニル、4−tert−ブチルフェニル等);
(3)C1−6アルキルチオ基(例、メチルチオ等);
(4)5または6員の単環式芳香族含窒素複素環基(例、ピリジル基等);ならびに
(5)8ないし14員の縮合芳香族含窒素複素環基(例、インドリル基等)
から選ばれる置換基で置換されていてもよいC1−4アルキル基(例、メチル、エチル、ブチル、イソブチル等)であり;
nが、1であり;ならびに
Mが、ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基で置換されていてもよいフェニル基で置換されていてもよい5員の単環式芳香族複素環基(好ましくは、トリアゾリル基、イソオキサゾリル基、オキサゾリル基、オキサジアゾリル基、テトラゾリル基等であり、より好ましくは、オキサジアゾリル基である。)(例、3−(4−プロピルオキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾリン−5−イル、3−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1,2,4−オキサジアゾリン−5−イル等)
である、化合物(I)。
化合物(I)の具体例としては、例えば、実施例1〜114の化合物が挙げられる。
化合物(I)が塩である場合、このような塩としては、例えば、無機塩基との塩、アンモニウム塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩などが挙げられる。
無機塩基との塩の好適な例としては、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩;カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩などのアルカリ土類金属塩;アルミニウム塩などが挙げられる。
有機塩基との塩の好適な例としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、N,N’−ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩が挙げられる。
無機酸との塩の好適な例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩が挙げられる。
有機酸との塩の好適な例としては、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸などとの塩が挙げられる。
塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、アルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が挙げられる。
酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、アスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が挙げられる。
これらの塩のなかでも、薬学的に許容し得る塩が好ましい。薬学的に許容しうる好ましい塩としては、化合物内に塩基性官能基を有する場合には、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等の無機酸との塩、または酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸等の有機酸との塩が挙げられる。また、化合物内に酸性官能基を有する場合には、アルカリ金属塩(例、ナトリウム塩、カリウム塩等)、アルカリ土類金属塩(例、カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩等)等の無機塩、アンモニウム塩等が挙げられる。
化合物(I)は、結晶であってもよく、結晶形が単一であっても結晶形混合物であっても化合物(I)に包含される。
化合物(I)は溶媒和物(例えば、水和物等)および無溶媒和物(例えば、非水和物等)をその範囲内に包含する。
化合物(I)は、同位元素(例、2H、3H、11C、14C、18F、35S、125I等)等で標識または置換された化合物であってもよく、同位元素で標識または置換された化合物は、例えば、陽電子断層法(Positron Emission Tomography,PET)において使用するトレーサー(PETトレーサー)として用いることができ、医療診断などの分野において有用である。
本発明による化合物(I)が不斉中心を有する場合、エナンチオマーあるいはジアステレオマーなどの異性体が存在しうる。このような異性体およびそれらの混合物はすべて本発明の範囲内に包含される。また、コンホメーションあるいは互変異性による異性体が生成する場合があるが、このような異性体あるいはその混合物も本発明の化合物(I)に含まれる。
本発明化合物の製造法について以下に説明する。
以下の製造方法における各工程で用いられた原料や試薬、ならびに得られた化合物は、それぞれ塩を形成していてもよい。このような塩としては、例えば、前述の本発明化合物の塩と同様のもの等が挙げられる。
各工程で得られた化合物が遊離化合物である場合には、自体公知の方法により、目的とする塩に変換することができる。逆に各工程で得られた化合物が塩である場合には、自体公知の方法により、遊離体または目的とする他の種類の塩に変換することができる。
各工程で得られた化合物は反応液のままか、または粗生成物として得た後に、次反応に用いることもできる、あるいは、各工程で得られた化合物を、常法に従って、反応混合物から濃縮、晶出、再結晶、蒸留、溶媒抽出、分溜、クロマトグラフィーなどの分離手段により単離および/または精製することができる。
各工程の原料や試薬の化合物が市販されている場合には、市販品をそのまま用いることができる。
各工程において、官能基の保護または脱保護反応は、自体公知の方法、例えば、Wiley−Interscience社2006年刊「Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Ed.」(Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著);Thieme社2004年刊「Protecting Groups 3rd Ed.」(P.J.Kocienski著)などに記載された方法、あるいは実施例に記載された方法に準じて行われる。
化合物(I)が、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体を含有する場合には、自体公知の合成手法、分離手法(濃縮、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、再結晶など)によりそれぞれを単品として得ることができる。
光学異性体は自体公知の方法により製造することができる。具体的には、光学活性な合成中間体を用いる、または、最終物のラセミ体を常法に従って光学分割することにより光学異性体を得る。
化合物(I)が結晶である場合、結晶は、自体公知の結晶化法を適用して、結晶化することによって製造することができる。
本発明の化合物(I)の製造法の例として、代表的な製造法を以下に述べるが、製造法はこれらに限定されない。
化合物(I)は、下記の反応式1で示される方法またはそれに準じた方法等により製造することができる。
反応式1
反応式1
(式中、Yは、イミダゾリン−1−イル基または4−ニトロフェノキシ基を示し、その他の各記号は前記と同義を示す。)
化合物(1A)を、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、塩基の存在下で、化合物(2A)または化合物(2B)と反応させることにより生成する中間体(X)に、化合物(1B)を反応させることにより、化合物(I)を製造することができる。
化合物(2A)または化合物(2B)の使用量は、化合物(1A)1モルに対して、通常1〜1.5モル、好ましくは1〜1.2モルである。
塩基としては、トリエチルアミン、ピリジン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基が挙げられる。化合物(2B)を使用する場合は、触媒量のN,N−ジメチルアミノピリジンを併用するのが好ましい。
塩基の使用量は、化合物(1A)1モルに対して、通常1〜10モル、好ましくは2〜5モルである。
N,N−ジメチルアミノピリジンを併用する場合の使用量は、化合物(1A)1モルに対して、通常0.01〜0.2モル、好ましくは0.1モルである。
溶媒としては、アセトニトリル等のニトリル系溶媒;N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド等のアミド系溶媒;クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類等が挙げられる。
化合物(1B)の使用量は、化合物(1A)1モルに対して、通常1〜4モル、好ましくは1〜2.5モルである。
反応温度は、通常0℃〜60℃、好ましくは15℃〜30℃である。
反応時間は通常2〜48時間である。
化合物(1A)を、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、塩基の存在下で、化合物(2A)または化合物(2B)と反応させることにより生成する中間体(X)に、化合物(1B)を反応させることにより、化合物(I)を製造することができる。
化合物(2A)または化合物(2B)の使用量は、化合物(1A)1モルに対して、通常1〜1.5モル、好ましくは1〜1.2モルである。
塩基としては、トリエチルアミン、ピリジン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基が挙げられる。化合物(2B)を使用する場合は、触媒量のN,N−ジメチルアミノピリジンを併用するのが好ましい。
塩基の使用量は、化合物(1A)1モルに対して、通常1〜10モル、好ましくは2〜5モルである。
N,N−ジメチルアミノピリジンを併用する場合の使用量は、化合物(1A)1モルに対して、通常0.01〜0.2モル、好ましくは0.1モルである。
溶媒としては、アセトニトリル等のニトリル系溶媒;N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド等のアミド系溶媒;クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類等が挙げられる。
化合物(1B)の使用量は、化合物(1A)1モルに対して、通常1〜4モル、好ましくは1〜2.5モルである。
反応温度は、通常0℃〜60℃、好ましくは15℃〜30℃である。
反応時間は通常2〜48時間である。
原料化合物である化合物(1A)および化合物(1B)は、後述する反応式2〜6に記載の方法またはそれらに準じて、あるいは自体公知の方法により製造することができる。
(原料合成1:化合物(1A)の製造法1)
反応式2
(原料合成1:化合物(1A)の製造法1)
反応式2
(式中、PG1は、保護基(例、tert−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基等)を示し、Y1は、脱離基(例、ハロゲン原子等)を示し、その他の各記号は前記と同義を示す。)
(工程1)
本工程は、化合物(1A−1)を、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、塩基の存在下で、化合物(1A−2)と反応させることにより化合物(1A’)を製造する工程である。
化合物(1A−2)の使用量は、化合物(1A−1)1モルに対して、通常1〜1.2モル、好ましくは1モルである。
塩基としては、トリエチルアミン、ピリジン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基が挙げられる。必要に応じて、触媒量のN,N−ジメチルアミノピリジンを併用してもよい。
塩基の使用量は、化合物(1A−1)1モルに対して、通常1〜5モル、好ましくは1.2〜2モルである。
N,N−ジメチルアミノピリジンを併用する場合の使用量は、化合物(1A−1)1モルに対して、通常0.01〜0.2モル、好ましくは0.1モルである。
溶媒としては、アセトニトリル等のニトリル系溶媒;N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド等のアミド系溶媒;クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類等が挙げられる。
反応温度は、通常0℃〜60℃、好ましくは15℃〜30℃である。
反応時間は通常2〜24時間である。
本工程は、化合物(1A−1)を、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、塩基の存在下で、化合物(1A−2)と反応させることにより化合物(1A’)を製造する工程である。
化合物(1A−2)の使用量は、化合物(1A−1)1モルに対して、通常1〜1.2モル、好ましくは1モルである。
塩基としては、トリエチルアミン、ピリジン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基が挙げられる。必要に応じて、触媒量のN,N−ジメチルアミノピリジンを併用してもよい。
塩基の使用量は、化合物(1A−1)1モルに対して、通常1〜5モル、好ましくは1.2〜2モルである。
N,N−ジメチルアミノピリジンを併用する場合の使用量は、化合物(1A−1)1モルに対して、通常0.01〜0.2モル、好ましくは0.1モルである。
溶媒としては、アセトニトリル等のニトリル系溶媒;N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド等のアミド系溶媒;クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類等が挙げられる。
反応温度は、通常0℃〜60℃、好ましくは15℃〜30℃である。
反応時間は通常2〜24時間である。
(工程2)
本工程は、化合物(1A’)のアミノ基の保護基(PG1)を除去することにより化合物(1A)を製造する工程である。
脱保護反応は、前述のWiley−Interscience社2006年刊「Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Ed.」(Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著)を参照して実施することができる。具体的には、例えば、PG1がtert−ブトキシカルボニル基を示す場合は塩酸やトリフロオロ酢酸のようなプロトン酸を用いる方法や三フッ化ホウ素や四塩化スズのようなルイス酸を用いる方法等により除去することが可能である。
本工程は、化合物(1A’)のアミノ基の保護基(PG1)を除去することにより化合物(1A)を製造する工程である。
脱保護反応は、前述のWiley−Interscience社2006年刊「Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Ed.」(Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著)を参照して実施することができる。具体的には、例えば、PG1がtert−ブトキシカルボニル基を示す場合は塩酸やトリフロオロ酢酸のようなプロトン酸を用いる方法や三フッ化ホウ素や四塩化スズのようなルイス酸を用いる方法等により除去することが可能である。
(原料合成2:化合物(1A)の製造法2)
反応式3
反応式3
(式中、Y2は、脱離基(例、ハロゲン原子(例、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等)、アルキルスルホニルオキシ基(例、メタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ等)、アリールスルホニルオキシ基(例、p−トルエンスルホニルオキシ等)等)を示し、その他の各記号は前記と同義を示す。)
本工程は、化合物(1A’’)を、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、塩基の存在下で、化合物(1A−3)と反応させることにより化合物(1A)を製造する工程である。
化合物(1A−3)の使用量は、化合物(1A’’)1モルに対して、通常1〜1.2モル、好ましくは1モルである。
塩基としては、トリエチルアミン、ピリジン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム等の無機塩基等が挙げられる。
塩基の使用量は、化合物(1A’’)1モルに対して、通常1〜5モル、好ましくは1〜1.5モルである。
溶媒としては、アセトニトリル等のニトリル系溶媒;N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド等のアミド系溶媒;クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類;アセトン等が挙げられる。
反応温度は、通常0℃〜60℃、好ましくは15℃〜30℃である。
反応時間は通常2〜48時間である。
化合物(1A−3)の使用量は、化合物(1A’’)1モルに対して、通常1〜1.2モル、好ましくは1モルである。
塩基としては、トリエチルアミン、ピリジン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム等の無機塩基等が挙げられる。
塩基の使用量は、化合物(1A’’)1モルに対して、通常1〜5モル、好ましくは1〜1.5モルである。
溶媒としては、アセトニトリル等のニトリル系溶媒;N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド等のアミド系溶媒;クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類;アセトン等が挙げられる。
反応温度は、通常0℃〜60℃、好ましくは15℃〜30℃である。
反応時間は通常2〜48時間である。
(原料合成3:化合物(1A’’)の製造法)
反応式4
反応式4
(式中の各記号は前記と同義を示す。)
(工程1)
本工程は、化合物(1A−4)を、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、塩基の存在下で、化合物(1A−2)と反応させることにより化合物(1A−5)を製造する工程である。
化合物(1A−2)の使用量は、化合物(1A−4)1モルに対して、通常1〜1.2モル、好ましくは1モルである。
塩基としては、トリエチルアミン、ピリジン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基、水素化ナトリウム等の無機塩基が挙げられる。必要に応じて、触媒量のN,N−ジメチルアミノピリジンを併用してもよい。
塩基の使用量は、化合物(1A−4)1モルに対して、通常1〜5モル、好ましくは1.2〜2モルである。
N,N−ジメチルアミノピリジンを併用する場合の使用量は、化合物(1A−4)1モルに対して、通常0.01〜0.2モル、好ましくは0.1モルである。
溶媒としては、アセトニトリル等のニトリル系溶媒;N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド等のアミド系溶媒;クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類等が挙げられる。
反応温度は、通常0℃〜60℃、好ましくは15℃〜30℃である。
反応時間は通常2〜24時間である。
本工程は、化合物(1A−4)を、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、塩基の存在下で、化合物(1A−2)と反応させることにより化合物(1A−5)を製造する工程である。
化合物(1A−2)の使用量は、化合物(1A−4)1モルに対して、通常1〜1.2モル、好ましくは1モルである。
塩基としては、トリエチルアミン、ピリジン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基、水素化ナトリウム等の無機塩基が挙げられる。必要に応じて、触媒量のN,N−ジメチルアミノピリジンを併用してもよい。
塩基の使用量は、化合物(1A−4)1モルに対して、通常1〜5モル、好ましくは1.2〜2モルである。
N,N−ジメチルアミノピリジンを併用する場合の使用量は、化合物(1A−4)1モルに対して、通常0.01〜0.2モル、好ましくは0.1モルである。
溶媒としては、アセトニトリル等のニトリル系溶媒;N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド等のアミド系溶媒;クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類等が挙げられる。
反応温度は、通常0℃〜60℃、好ましくは15℃〜30℃である。
反応時間は通常2〜24時間である。
(工程2)
本工程は、化合物(1A−5)のニトロ基を還元することにより化合物(1A’’)を製造する工程である。
化合物(1A−5)を、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、金属触媒存在下、常圧または加圧(1.0〜10気圧)の水素雰囲気下で還元することにより、化合物(1A’’)を製造することができる。
金属触媒としては、パラジウム/炭素、水酸化パラジウム/炭素等が挙げられる。
金属触媒の使用量は、化合物(1A−5)1モルに対して、通常0.05〜1モル、好ましく0.2モルである。
溶媒としては、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒;酢酸等が挙げられる。
反応温度は、通常0℃〜60℃、好ましくは15℃〜30℃である。
反応時間は通常2〜48時間である。
本工程は、化合物(1A−5)のニトロ基を還元することにより化合物(1A’’)を製造する工程である。
化合物(1A−5)を、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、金属触媒存在下、常圧または加圧(1.0〜10気圧)の水素雰囲気下で還元することにより、化合物(1A’’)を製造することができる。
金属触媒としては、パラジウム/炭素、水酸化パラジウム/炭素等が挙げられる。
金属触媒の使用量は、化合物(1A−5)1モルに対して、通常0.05〜1モル、好ましく0.2モルである。
溶媒としては、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒;酢酸等が挙げられる。
反応温度は、通常0℃〜60℃、好ましくは15℃〜30℃である。
反応時間は通常2〜48時間である。
(原料合成4:化合物(I−1)(式(I)中のMが置換されていてもよいC1−12アルコキシ−カルボニル基である化合物(I))および化合物(I−2)(式(I)中のMがカルボキシ基である化合物(I))の製造法)
反応式5
反応式5
(式中、R6は、置換されていてもよいC1−12アルコキシ基を示し、その他の各記号は前記と同義を示す。)
(工程1)
前記した反応式1の化合物(1B)に代えて化合物(1C)を用いた以外は、反応式1に記載の化合物(1A)から化合物(I)の製造と同様の方法により、化合物(1A)から化合物(I−1)を製造することができる。
化合物(1C)は、市販品にて入手できるか、また、自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することもできる。
前記した反応式1の化合物(1B)に代えて化合物(1C)を用いた以外は、反応式1に記載の化合物(1A)から化合物(I)の製造と同様の方法により、化合物(1A)から化合物(I−1)を製造することができる。
化合物(1C)は、市販品にて入手できるか、また、自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することもできる。
(工程2)
本工程は、化合物(I−1)を加水分解反応に付することにより化合物(I−2)を製造する工程である。
化合物(I−1)を、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、塩基存在下で反応させることにより、化合物(I−2)を製造することができる。
塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等が挙げられる。
塩基の使用量は、化合物(I−1)1モルに対して、通常1.0〜10モル、好ましくは1.5モルである。
溶媒としては、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒;テトラヒドロフラン;それらと水との混合溶媒系等が挙げられる。
反応温度は、通常0℃〜100℃、好ましくは15℃〜80℃である。
反応時間は通常2〜48時間である。
本工程は、化合物(I−1)を加水分解反応に付することにより化合物(I−2)を製造する工程である。
化合物(I−1)を、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、塩基存在下で反応させることにより、化合物(I−2)を製造することができる。
塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等が挙げられる。
塩基の使用量は、化合物(I−1)1モルに対して、通常1.0〜10モル、好ましくは1.5モルである。
溶媒としては、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒;テトラヒドロフラン;それらと水との混合溶媒系等が挙げられる。
反応温度は、通常0℃〜100℃、好ましくは15℃〜80℃である。
反応時間は通常2〜48時間である。
(原料合成5:化合物(I−3)の製造法)
反応式6
反応式6
(式中、R7およびR8は、それぞれ独立して、同一または異なって、置換されていてもよいC1−12アルキル基または置換されていてもよいC3−10シクロアルキル基を示し、その他の各記号は前記と同義を示す。)
本工程は、化合物(I−2)と化合物(1D)を塩基および縮合添加剤の存在下、縮合剤により縮合させることにより化合物(I−3)を製造する工程である。
縮合剤としては、1−エチル−3−(3’−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(WSC)、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、ジイソプロピルカルボジイミド(DIC)、N−エチル−N’−3−ジメチルアミノプロピルカルボジイミドおよびその塩酸塩(EDC・HCl)、ヘキサフルオロリン酸(ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)トリピロリジノホスホニウム(PyBop)、O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム テトラフルオロボレート(TBTU)、1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−5−クロロ−1H−ベンゾトリアゾリウム3−オキシド ヘキサフルオロホスフェート(HCTU)、O−ベンゾトリアゾール−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロボレート(HBTU)等が挙げられる。
縮合剤の使用量は、化合物(I−2)1モルに対して、通常1〜10モル使用することができ、好ましくは1〜5モルである。
縮合添加剤としては、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)、1−ヒドロキシ−1H−1,2,3−トリアゾール−5−カルボン酸エチルエステル(HOCt)、1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール(HOAt)等が挙げられるが、好ましくは、1-ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール(HOAt)である。
縮合添加剤の使用量は、化合物(I−2)1モルに対して、好ましくは0.05〜1.5モルである。
塩基としては、トリエチルアミン、ピリジン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基、水素化ナトリウム等の無機塩基が挙げられる。
塩基の使用量は、化合物(I−2)1モルに対して、通常1〜5モル、好ましくは1.5モルである。
溶媒としては、例えば、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類;N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド等のアミド系溶媒;ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類;クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類等あるいはそれらの混合物が挙げられ、中でも、N,N−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン等が好ましい。
反応温度は、通常−10〜30℃、好ましくは0℃〜20℃であり、反応時間は、通常1〜30時間である。
縮合剤としては、1−エチル−3−(3’−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(WSC)、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、ジイソプロピルカルボジイミド(DIC)、N−エチル−N’−3−ジメチルアミノプロピルカルボジイミドおよびその塩酸塩(EDC・HCl)、ヘキサフルオロリン酸(ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)トリピロリジノホスホニウム(PyBop)、O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム テトラフルオロボレート(TBTU)、1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−5−クロロ−1H−ベンゾトリアゾリウム3−オキシド ヘキサフルオロホスフェート(HCTU)、O−ベンゾトリアゾール−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロボレート(HBTU)等が挙げられる。
縮合剤の使用量は、化合物(I−2)1モルに対して、通常1〜10モル使用することができ、好ましくは1〜5モルである。
縮合添加剤としては、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)、1−ヒドロキシ−1H−1,2,3−トリアゾール−5−カルボン酸エチルエステル(HOCt)、1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール(HOAt)等が挙げられるが、好ましくは、1-ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール(HOAt)である。
縮合添加剤の使用量は、化合物(I−2)1モルに対して、好ましくは0.05〜1.5モルである。
塩基としては、トリエチルアミン、ピリジン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基、水素化ナトリウム等の無機塩基が挙げられる。
塩基の使用量は、化合物(I−2)1モルに対して、通常1〜5モル、好ましくは1.5モルである。
溶媒としては、例えば、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類;N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド等のアミド系溶媒;ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類;クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類等あるいはそれらの混合物が挙げられ、中でも、N,N−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン等が好ましい。
反応温度は、通常−10〜30℃、好ましくは0℃〜20℃であり、反応時間は、通常1〜30時間である。
(原料合成6:式(I)のQが硫黄原子である化合物の製造法)
本工程は、前記原料化合物、中間体または生成物(式(I)の化合物)のQが酸素原子である化合物を、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中でLawesson試薬(2,4−ビス(4−メトキシフェニル)−1,3,2,4−ジチアジホスフェタン−2,4−ジスルフィド)と反応させることにより、Qが硫黄原子である化合物を製造する工程である。
Lawesson試薬の使用量は、Qが酸素原子である化合物1モルに対して、好ましくは約1〜約10モルである。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類;クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類;ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類;N,N−ジメチルホルムアミド等のアミド類;ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類;アセトニトリル等のニトリル類等が挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常、約−80〜約150℃、好ましくは約−10〜約100℃である。
反応時間は、通常、約0.5〜約20時間である。
Lawesson試薬の使用量は、Qが酸素原子である化合物1モルに対して、好ましくは約1〜約10モルである。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類;クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類;ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類;N,N−ジメチルホルムアミド等のアミド類;ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類;アセトニトリル等のニトリル類等が挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常、約−80〜約150℃、好ましくは約−10〜約100℃である。
反応時間は、通常、約0.5〜約20時間である。
本発明化合物は、毒性(例、急性毒性、慢性毒性、遺伝毒性、生殖毒性、心毒性、薬物相互作用、癌原性等)が低く、そのまま、または薬理学的に許容し得る担体等と混合して医薬組成物とすることにより、哺乳動物(例、ヒト、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ブタ、サル等)に対して、後述する各種疾患の予防・治療剤、または診断薬等として用いることができる。
ここにおいて、薬理学的に許容し得る担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が用いられ、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤;液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤等として配合される。また必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤等の製剤添加物を用いることもできる。
賦形剤の好適な例としては、乳糖、白糖、D−マンニトール、D−ソルビトール、デンプン、α化デンプン、デキストリン、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アラビアゴム、プルラン、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムが挙げられる。
滑沢剤の好適な例としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカが挙げられる。
結合剤の好適な例としては、α化デンプン、ショ糖、ゼラチン、アラビアゴム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、結晶セルロース、白糖、D−マンニトール、トレハロース、デキストリン、プルラン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドンが挙げられる。
崩壊剤の好適な例としては、乳糖、白糖、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、軽質無水ケイ酸、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースが挙げられる。
溶剤の好適な例としては、注射用水、生理的食塩水、リンゲル液、アルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油、綿実油が挙げられる。
溶解補助剤の好適な例としては、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、D−マンニトール、トレハロース、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、酢酸ナトリウムが挙げられる。
懸濁化剤の好適な例としては、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン等の界面活性剤;ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子;ポリソルベート類、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油が挙げられる。
等張化剤の好適な例としては、塩化ナトリウム、グリセリン、D−マンニトール、D−ソルビトール、ブドウ糖が挙げられる。
緩衝剤の好適な例としては、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等の緩衝液が挙げられる。
無痛化剤の好適な例としては、ベンジルアルコールが挙げられる。
無痛化剤の好適な例としては、ベンジルアルコールが挙げられる。
防腐剤の好適な例としては、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸が挙げられる。
抗酸化剤の好適な例としては、亜硫酸塩、アスコルビン酸塩等が挙げられる。
抗酸化剤の好適な例としては、亜硫酸塩、アスコルビン酸塩等が挙げられる。
着色剤の好適な例としては、水溶性食用タール色素(例、食用赤色2号および3号、食用黄色4号および5号、食用青色1号および2号等の食用色素)、水不溶性レーキ色素(例、前記水溶性食用タール色素のアルミニウム塩等)、天然色素(例、β−カロチン、クロロフィル、ベンガラ等)が挙げられる。
甘味剤の好適な例としては、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、アスパルテーム、ステビア等が挙げられる。
前記医薬組成物の剤形としては、例えば、錠剤(糖衣錠、フィルムコーティング錠、舌下錠、口腔内崩壊錠を含む)、カプセル剤(ソフトカプセル、マイクロカプセルを含む)、顆粒剤、散剤、トローチ剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤、フィルム剤(例、口腔内崩壊フィルム)等の経口剤;および注射剤(例、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤、点滴剤等)、外用剤(例、経皮製剤、軟膏剤等)、坐剤(例、直腸坐剤、膣坐剤等)、ペレット、経鼻剤、経肺剤(吸入剤)、点眼剤等の非経口剤が挙げられる。
これらはそれぞれ経口的あるいは非経口的(例、局所、直腸、静脈投与)に安全に投与できる。
これらはそれぞれ経口的あるいは非経口的(例、局所、直腸、静脈投与)に安全に投与できる。
これらの製剤は、速放性製剤または徐放性製剤等の放出制御製剤(例、徐放性マイクロカプセル)であってもよい。
医薬組成物は、製剤技術分野において慣用の方法、例えば、日本薬局方に記載の方法等により製造することができる。
なお、医薬組成物中の本発明化合物の含量は、剤形、本発明化合物の投与量等により異なるが、例えば、約0.1〜100重量%である。
経口剤を製造する際には、必要により、味のマスキング、腸溶性あるいは持続性を目的として、コーティングを行ってもよい。
コーティングに用いられるコーティング基剤としては、例えば、糖衣基剤、水溶性フィルムコーティング基剤、腸溶性フィルムコーティング基剤、徐放性フィルムコーティング基剤が挙げられる。
糖衣基剤としては、白糖が用いられ、さらに、タルク、沈降炭酸カルシウム、ゼラチン、アラビアゴム、プルラン、カルナバロウ等から選ばれる1種または2種以上を併用してもよい。
水溶性フィルムコーティング基剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース等のセルロース系高分子;ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーE〔オイドラギットE(商品名)〕、ポリビニルピロリドン等の合成高分子;プルラン等の多糖類が挙げられる。
腸溶性フィルムコーティング基剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース フタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース アセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース等のセルロース系高分子;メタアクリル酸コポリマーL〔オイドラギットL(商品名)〕、メタアクリル酸コポリマーLD〔オイドラギットL−30D55(商品名)〕、メタアクリル酸コポリマーS〔オイドラギットS(商品名)〕等のアクリル酸系高分子;セラック等の天然物が挙げられる。
徐放性フィルムコーティング基剤としては、例えば、エチルセルロース等のセルロース系高分子;アミノアルキルメタアクリレートコポリマーRS〔オイドラギットRS(商品名)〕、アクリル酸エチル−メタクリル酸メチル共重合体懸濁液〔オイドラギットNE(商品名)〕等のアクリル酸系高分子が挙げられる。
上記したコーティング基剤は、その2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。また、コーティングの際に、例えば、酸化チタン、三二酸化鉄等のような遮光剤を用いてもよい。
本発明化合物は、優れたグルカゴン様ペプチド−1(GLP−1)受容体作用増強活性を有しているので、例えば、糖尿病(例、1型糖尿病、2型糖尿病、妊娠糖尿病、肥満型糖尿病等)の予防・治療剤;高脂血症(例、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低HDL血症、食後高脂血症等)の予防・治療剤;インスリン抵抗性改善剤;インスリン感受性増強剤;耐糖能不全[IGT(Impaired Glucose Tolerance)]の予防・治療剤;耐糖能不全から糖尿病への移行抑制剤;および肥満の予防・治療剤として有用である。
本発明化合物は、例えば、糖尿病性合併症[例、神経障害、腎症、網膜症、白内障、大血管障害、骨減少症、糖尿病性高浸透圧昏睡、感染症(例、呼吸器感染症、尿路感染症、消化器感染症、皮膚軟部組織感染症、下肢感染症等)、糖尿病性壊疽、口腔乾燥症、聴覚の低下、脳血管障害、末梢血行障害等]、肥満、脂肪肝、インスリン抵抗性症候群、シンドロームX、メタボリックシンドローム、高インスリン血症、高インスリン血症における知覚障害、内臓肥満症候群等の予防・治療剤としても用いることができる。
本発明化合物の投与量は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状等によっても異なるが、例えば、成人の糖尿病患者に経口投与する場合、通常1回量として約0.005ないし300mg/kg体重、好ましくは0.01ないし10mg/kg体重であり、さらに好ましくは0.025ないし5mg/kg体重であり、この量を1日1回ないし3回投与するのが望ましい。
本発明化合物は、糖尿病治療剤、糖尿病性合併症治療剤、高脂血症治療剤、降圧剤、抗肥満剤、利尿剤、化学療法剤、免疫療法剤、抗血栓剤、骨粗鬆症治療剤、抗痴呆剤、勃起不全改善剤、尿失禁・頻尿治療剤、排尿困難治療剤等の薬剤(以下、併用薬剤と略記する)と組み合わせて用いることができる。これらの併用薬剤は、低分子化合物であってもよく、また高分子の蛋白、ポリペプチド、抗体、核酸(アンチセンス核酸、siRNA、shRNAを含む)であるか、あるいはワクチン等であってもよい。
本発明化合物および併用薬剤の投与時期は限定されず、これらを投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。
投与形態としては、例えば、(1)本発明化合物と併用薬剤とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、(2)本発明化合物と併用薬剤とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の同一投与経路での同時投与、(3)本発明化合物と併用薬剤とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、(4)本発明化合物と併用薬剤とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の異なる投与経路での同時投与、(5)本発明化合物と併用薬剤とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与(例えば、本発明化合物および併用薬剤の順序での投与、あるいは逆の順序での投与)等が挙げられる。
投与形態としては、例えば、(1)本発明化合物と併用薬剤とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、(2)本発明化合物と併用薬剤とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の同一投与経路での同時投与、(3)本発明化合物と併用薬剤とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、(4)本発明化合物と併用薬剤とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の異なる投与経路での同時投与、(5)本発明化合物と併用薬剤とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与(例えば、本発明化合物および併用薬剤の順序での投与、あるいは逆の順序での投与)等が挙げられる。
併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明化合物と併用薬剤の配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせ等により適宜選択することができる。例えば、投与対象がヒトである場合、本発明化合物1重量部に対し、併用薬剤を0.01以上100重量部未満用いればよい。
なお、糖尿病治療剤としては、インスリン製剤(例、ウシ、ブタの膵臓から抽出された動物インスリン製剤;大腸菌、イーストを用い遺伝子工学的に合成したヒトインスリン製剤;インスリン亜鉛;プロタミンインスリン亜鉛;インスリンのフラグメントまたは誘導体(例、INS−1)、経口インスリン製剤)、インスリン抵抗性改善剤(例、ピオグリタゾンまたはその塩(好ましくは、塩酸塩)、ロシグリタゾンまたはその塩(好ましくは、マレイン酸塩)、テサグリタザール(Tesaglitazar)、ラガグリタザール(Ragaglitazar)、ムラグリタザール(Muraglitazar)、エダグリタゾン(Edaglitazone)、メタグリダセン(Metaglidasen)、ナベグリタザール(Naveglitazar)、AMG-131、THR-0921等)、α−グルコシダーゼ阻害剤(例、ボグリボース、アカルボース、ミグリトール、エミグリテート等)、ビグアナイド剤(例、メトホルミン、ブホルミンまたはそれらの塩(例、塩酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩等)等)、インスリン分泌促進剤[スルホニルウレア剤(例、トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリクロピラミド、グリメピリド、グリピザイド、グリブゾール等)、レパグリニド、ナテグリニド、ミチグリニドまたはそのカルシウム塩水和物等]、ジペプチジルペプチダーゼ−4阻害剤(例、アログリプチン(Alogliptin)またはその塩(好ましくは、安息香酸塩)、ヴィルダグリプチン(Vildagliptin)、シタグリプチン(Sitagliptin)、サクサグリプチン(Saxagliptin)、T-6666、TS-021等)、β3アゴニスト(例、AJ-9677等)、GPR40アゴニスト、GLP−1受容体作動薬[例、GLP-1、GLP-1MR剤、NN-2211、AC-2993(exendin-4)、BIM-51077、Aib(8,35)hGLP-1(7,37)NH2、CJC-1131等]、アミリンアゴニスト(例、プラムリンチド等)、ホスホチロシンホスファターゼ阻害剤(例、バナジン酸ナトリウム等)、糖新生阻害剤(例、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、グルコース−6−ホスファターゼ阻害剤、グルカゴン拮抗剤等)、ナトリウム・グルコース共役輸送体−2(SGLT−2)阻害剤(例、カナグリフロジン、T-1095等)、GLP−1アナログ(例、リラグルチド等)、リパーゼ阻害薬(例、オルリスタット等)、11β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害薬(例、BVT-3498等)、アジポネクチンまたはその作動薬、IKK阻害薬(例、AS-2868等)、レプチン抵抗性改善薬、ソマトスタチン受容体作動薬、グルコキナーゼ活性化薬(例、Ro-28-1675等)、GIP(Glucose-dependent insulinotropic peptide)等が挙げられる。
糖尿病性合併症治療剤としては、アルドース還元酵素阻害剤(例、トルレスタット、エパルレスタット、ゼナレスタット、ゾポルレスタット、ミナルレスタット、フィダレスタット、CT−112、ラニレスタット(AS−3201))、神経栄養因子およびその増加薬(例、NGF、NT−3、BDNF、WO01/14372に記載のニューロトロフィン産生・分泌促進剤(例えば、4−(4−クロロフェニル)−2−(2−メチル−1−イミダゾリル)−5−[3−(2−メチルフェノキシ)プロピル]オキサゾール))、PKC阻害剤(例、ルボキシスタウリン メシレート(ruboxistaurin mesylate)等)、AGE阻害剤(例、ALT946、ピマゲジン、N−フェナシルチアゾリウム ブロマイド(ALT766)、EXO−226、ピリドリン(Pyridorin)、ピリドキサミン等)、活性酸素消去薬(例、チオクト酸等)、脳血管拡張剤(例、チアプリド、メキシレチン等)、ソマトスタチン受容体作動薬(例、BIM23190等)、アポトーシスシグナルレギュレーティングキナーゼ−1(ASK−1)阻害薬等が挙げられる。
高脂血症治療剤としては、HMG−CoA還元酵素阻害剤(例、セリバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、イタバスタチン、ロスバスタチン、ピタバスタチンまたはそれらの塩(例、ナトリウム塩、カルシウム塩)等)、スクアレン合成酵素阻害剤(例、ラパキスタット(lapaquistat)またはその塩(好ましくは、酢酸塩))、フィブラート系化合物(例、ベザフィブラート、クロフィブラート、シムフィブラート、クリノフィブラート等)、ACAT阻害剤(例、アバシマイブ(Avasimibe)、エフルシマイブ(Eflucimibe)等)、陰イオン交換樹脂(例、コレスチラミン等)、プロブコール、ニコチン酸系薬剤(例、ニコモール(nicomol)、ニセリトロール(niceritrol))、イコサペント酸エチル、植物ステロール(例、ソイステロール(soysterol)、ガンマオリザノール(γ−oryzanol)等)等が挙げられる。
降圧剤としては、アンジオテンシン変換酵素阻害剤(例、カプトプリル、エナラプリル、デラプリル等)、アンジオテンシンII拮抗剤(例、カンデサルタン シレキセチル、ロサルタン、エプロサルタン、バルサンタン、テルミサルタン、イルベサルタン、オルメサルタン メドキソミル、タソサルタン、1−{[2’−(2,5−ジヒドロ−5−オキソ−4H−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ビフェニル−4−イル]メチル}−2−エトキシ−1H−ベンズイミダゾール−7−カルボン酸等)、カルシウムチャネルブロッカー(例、マニジピン、ニフェジピン、ニカルジピン、アムロジピン、エホニジピン等)、カリウムチャンネル開口薬(例、レブクロマカリム、L−27152、AL0671、NIP−121等)、クロニジン等が挙げられる。
抗肥満剤としては、例えば、中枢性抗肥満薬(例、デキスフェンフルラミン、フェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、アンフェプラモン、デキサンフェタミン、マジンドール、フェニルプロパノールアミン、クロベンゾレックス;MCH受容体拮抗薬(例、SB−568849;SNAP−7941;WO01/82925およびWO01/87834に記載の化合物等);ニューロペプチドY拮抗薬(例、CP−422935等);カンナビノイド受容体拮抗薬(例、SR−141716、SR−147778等);グレリン拮抗薬;11β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害薬(例、BVT−3498等)等)、リパーゼ阻害薬(例、オルリスタット、セティリスタット(cetilistat)(ATL−962)等)、β3アゴニスト(例、AJ−9677等)、ペプチド性食欲抑制薬(例、レプチン、CNTF(毛様体神経栄養因子)等)、コレシストキニンアゴニスト(例、リンチトリプト、FPL−15849等)、摂食抑制薬(例、P−57等)等が挙げられる。
利尿剤としては、例えば、キサンチン誘導体(例、サリチル酸ナトリウムテオブロミン、サリチル酸カルシウムテオブロミン等)、チアジド系製剤(例、エチアジド、シクロペンチアジド、トリクロルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンチルヒドロクロロチアジド、ペンフルチジド、ポリチアジド、メチクロチアジド等)、抗アルドステロン製剤(例、スピロノラクトン、トリアムテレン等)、炭酸脱水酵素阻害剤(例、アセタゾラミド等)、クロルベンゼンスルホンアミド系製剤(例、クロルタリドン、メフルシド、インダパミド等)、アゾセミド、イソソルビド、エタクリン酸、ピレタニド、ブメタニド、フロセミド等が挙げられる。
化学療法剤としては、例えば、アルキル化剤(例、サイクロフォスファミド、イフォスファミド等)、代謝拮抗剤(例、メソトレキセート、5−フルオロウラシルおよびその誘導体等)、抗癌性抗生物質(例、マイトマイシン、アドリアマイシン等)、植物由来抗癌剤(例、ビンクリスチン、ビンデシン、タキソール等)、シスプラチン、カルボプラチン、エトポシド等が挙げられる。なかでも5−フルオロウラシル誘導体であるフルツロンあるいはネオフルツロン等が好ましい。
免疫療法剤としては、例えば、微生物または細菌成分(例、ムラミルジペプチド誘導体、ピシバニール等)、免疫増強活性のある多糖類(例、レンチナン、シゾフィラン、クレスチン等)、遺伝子工学的手法で得られるサイトカイン(例、インターフェロン、インターロイキン(IL)等)、コロニー刺激因子(例、顆粒球コロニー刺激因子、エリスロポエチン等)等が挙げられ、なかでもIL−1、IL−2、IL−12等のインターロイキンが好ましい。
抗血栓剤としては、例えば、ヘパリン(例、ヘパリンナトリウム、ヘパリンカルシウム、ダルテパリンナトリウム(dalteparin sodium)等)、ワルファリン(例、ワルファリンカリウム)、抗トロンビン薬(例、アルガトロバン(aragatroban)等)、血栓溶解薬(例、ウロキナーゼ(urokinase)、チソキナーゼ(tisokinase)、アルテプラーゼ(alteplase)、ナテプラーゼ(nateplase)、モンテプラーゼ(monteplase)、パミテプラーゼ(pamiteplase)等)、血小板凝集抑制薬(例、塩酸チクロピジン(ticlopidine hydrochloride)、シロスタゾール(cilostazol)、イコサペント酸エチル、ベラプロストナトリウム(beraprost sodium)、塩酸サルポグレラート(sarpogrelate hydrochloride)等)等が挙げられる。
骨粗鬆症治療剤としては、例えば、アルファカルシドール(alfacalcidol)、カルシトリオール(calcitriol)、エルカトニン(elcatonin)、サケカルシトニン(calcitonin salmon)、エストリオール(estriol)、イプリフラボン(ipriflavone)、リセドロン酸二ナトリウム(risedronate disodium)、パミドロン酸二ナトリウム(pamidronate disodium)、アレンドロン酸ナトリウム水和物(alendronate sodium hydrate)、インカドロン酸二ナトリウム(incadronate disodium)等が挙げられる。
抗痴呆剤としては、例えば、タクリン(tacrine)、ドネペジル(donepezil)、リバスチグミン(rivastigmine)、ガランタミン(galanthamine)等が挙げられる。
勃起不全改善剤としては、例えば、アポモルフィン(apomorphine)、クエン酸シルデナフィル(sildenafil citrate)等が挙げられる。
尿失禁・頻尿治療剤としては、例えば、塩酸フラボキサート(flavoxate hydrochloride)、塩酸オキシブチニン(oxybutynin hydrochloride)、塩酸プロピベリン(propiverine hydrochloride)等が挙げられる。
排尿困難治療剤としては、例えば、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬(例、ジスチグミン)等が挙げられる。
勃起不全改善剤としては、例えば、アポモルフィン(apomorphine)、クエン酸シルデナフィル(sildenafil citrate)等が挙げられる。
尿失禁・頻尿治療剤としては、例えば、塩酸フラボキサート(flavoxate hydrochloride)、塩酸オキシブチニン(oxybutynin hydrochloride)、塩酸プロピベリン(propiverine hydrochloride)等が挙げられる。
排尿困難治療剤としては、例えば、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬(例、ジスチグミン)等が挙げられる。
また、併用薬剤としては、動物モデルや臨床で悪液質改善作用が認められている薬剤、すなわち、シクロオキシゲナーゼ阻害剤(例、インドメタシン等)、プロゲステロン誘導体(例、メゲステロールアセテート等)、糖質ステロイド(例、デキサメサゾン等)、メトクロプラミド系薬剤、テトラヒドロカンナビノール系薬剤、脂肪代謝改善剤(例、エイコサペンタエン酸等)、成長ホルモン、IGF−1、あるいは悪液質を誘導する因子であるTNF−α、LIF、IL−6、オンコスタチンMに対する抗体等も挙げられる。
さらに、併用薬剤としては、神経再生促進薬(例、Y−128、VX−853、prosaptide等)、抗うつ薬(例、デシプラミン、アミトリプチリン、イミプラミン等)、抗てんかん薬(例、ラモトリジン等)、抗不整脈薬(例、メキシレチン等)、アセチルコリン受容体リガンド(例、ABT−594等)、エンドセリン受容体拮抗薬(例、ABT−627等)、モノアミン取り込み阻害薬(例、トラマドル等)、麻薬性鎮痛薬(例、モルヒネ等)、GABA受容体作動薬(例、ギャバペンチン等)、α2受容体作動薬(例、クロニジン等)、局所鎮痛薬(例、カプサイシン等)、抗不安薬(例、ベンゾジアゼピン等)、ドーパミン作動薬(例、アポモルフィン等)、ミダゾラム、ケトコナゾール等も挙げられる。
併用薬剤は、好ましくは、ジペプチジルペプチダーゼ−4阻害薬、インスリン分泌促進剤、α−グルコシダーゼ阻害剤、インスリン抵抗性改善剤、ナトリウム・グルコース共役輸送体−2阻害剤、GLP−1受容体作動薬、リパーゼ阻害薬等である。
上記併用薬剤は、2種以上を適宜の割合で組み合わせて用いてもよい。
上記併用薬剤は、2種以上を適宜の割合で組み合わせて用いてもよい。
本発明化合物が併用薬剤と組み合せて使用される場合には、お互いの剤の量は、それらの剤の反対効果を考えて安全な範囲内で低減できる。特に、インスリン抵抗性改善剤、インスリン分泌促進剤およびビグアナイド剤は、通常の投与量よりも低減できる。従って、これらの剤により引き起こされるであろう反対効果は安全に防止できる。それに加えて、糖尿病合併症治療剤、高脂血症治療剤、降圧剤の投与量は低減でき、その結果これらの剤により引き起こされるであろう反対効果は効果的に防止できる。
以下に、実施例、製造例、製剤例および試験例に基づいて本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれら実施例等により限定されるものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
本実施例で用いる装置、試薬等は、特に断りのない限り、当該技術分野で通常実施されている方法に従って容易に入手又は調製可能か、あるいは商業的に入手可能なものである。
以下の実施例中の「室温」は、通常約10℃ないし約25℃を示す。また、標題化合物における%は、収率を示す。
本実施例で用いる装置、試薬等は、特に断りのない限り、当該技術分野で通常実施されている方法に従って容易に入手又は調製可能か、あるいは商業的に入手可能なものである。
以下の実施例中の「室温」は、通常約10℃ないし約25℃を示す。また、標題化合物における%は、収率を示す。
実施例1:(2R)−2−({4−[(4−tert−ブチルフェニル)スルホニルアミノ]フェニル}カルバモイルアミノ)−3−(4−クロロフェニル)−N−(2−エチルヘキシル)プロパンアミド(化合物1)の合成
(工程1)N−(4−アミノフェニル)−4−tert−ブチル−ベンゼンスルホンアミドの合成
N−(4−アミノフェニル)カルバミン酸 tert−ブチル(2.23g、10.7mmol)のジクロロメタン(100mL)溶液にピリジン(1.30mL、16.1mmol)、ジメチルアミノピリジン(0.131g、1.07mmol)および塩化 4−tert−ブチルベンゼンスルホニル(2.49g、10.7mmol)を加えて一晩撹拌した。反応混合物に0.1N塩酸(10mL)を加え、ジクロロメタンで抽出した。溶媒を留去することにより得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製してN−{4−[(4−tert−ブチルフェニル)スルホニルアミノ]フェニル}カルバミン酸 tert−ブチル(3.38g、8.35mmol、78%)を得た。得られた化合物にジクロロメタン(15mL)とトリフルオロ酢酸(15mL)を加え、一晩撹拌した。反応混合物の溶媒を留去し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出することにより標題化合物(2.51g、8.25mmol、98%)を得た。
N−(4−アミノフェニル)カルバミン酸 tert−ブチル(2.23g、10.7mmol)のジクロロメタン(100mL)溶液にピリジン(1.30mL、16.1mmol)、ジメチルアミノピリジン(0.131g、1.07mmol)および塩化 4−tert−ブチルベンゼンスルホニル(2.49g、10.7mmol)を加えて一晩撹拌した。反応混合物に0.1N塩酸(10mL)を加え、ジクロロメタンで抽出した。溶媒を留去することにより得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製してN−{4−[(4−tert−ブチルフェニル)スルホニルアミノ]フェニル}カルバミン酸 tert−ブチル(3.38g、8.35mmol、78%)を得た。得られた化合物にジクロロメタン(15mL)とトリフルオロ酢酸(15mL)を加え、一晩撹拌した。反応混合物の溶媒を留去し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出することにより標題化合物(2.51g、8.25mmol、98%)を得た。
(工程2)(2R)−2−({4−[(4−tert−ブチルフェニル)スルホニルアミノ]フェニル}カルバモイルアミノ)−3−(4−クロロフェニル)プロパン酸の合成
工程1で得られたN−(4−アミノフェニル)−4−tert−ブチル−ベンゼンスルホンアミド(0.213g、0.701mmol)のジクロロメタン(7.0mL)溶液にトリエチルアミン(0.489mL、3.51mmol)およびカルボニルジイミダゾール(0.136g、0.841mmol)を加えて1時間撹拌した。反応混合物に、4−クロロ−D−フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩(0.386g、1.54mmol)を加え室温で一晩撹拌した。反応混合物に0.1N塩酸(2.0mL)を加え、ジクロロメタンで抽出した。溶媒を留去することにより得られた残渣にテトラヒドロフラン(3.5mL)および1N水酸化ナトリウム溶液(3.5mL)を加え、室温で3時間撹拌した。酢酸エチルで抽出後、水層に1N塩酸を加え、pH2以下に調整し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥し、乾燥剤を濾別後、溶媒を留去し標題化合物(0.174g、0.328mmol、47%)を得た。
工程1で得られたN−(4−アミノフェニル)−4−tert−ブチル−ベンゼンスルホンアミド(0.213g、0.701mmol)のジクロロメタン(7.0mL)溶液にトリエチルアミン(0.489mL、3.51mmol)およびカルボニルジイミダゾール(0.136g、0.841mmol)を加えて1時間撹拌した。反応混合物に、4−クロロ−D−フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩(0.386g、1.54mmol)を加え室温で一晩撹拌した。反応混合物に0.1N塩酸(2.0mL)を加え、ジクロロメタンで抽出した。溶媒を留去することにより得られた残渣にテトラヒドロフラン(3.5mL)および1N水酸化ナトリウム溶液(3.5mL)を加え、室温で3時間撹拌した。酢酸エチルで抽出後、水層に1N塩酸を加え、pH2以下に調整し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥し、乾燥剤を濾別後、溶媒を留去し標題化合物(0.174g、0.328mmol、47%)を得た。
(工程3)(2R)−2−({4−[(4−tert−ブチルフェニル)スルホニルアミノ]フェニル}カルバモイルアミノ)−3−(4−クロロフェニル)−N−(2−エチルヘキシル)プロパンアミドの合成
工程2で得られた(2R)−2−({4−[(4−tert−ブチルフェニル)スルホニルアミノ]フェニル}カルバモイルアミノ)−3−(4−クロロフェニル)プロパン酸(33.4mg、0.0630mmol)のDMF(1.2mL)溶液に、1−エチル−3−(3’−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(WSC)塩酸塩(24.2g、0.126mmol)、1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾ−ル(1.72mg、0.0126mmol)、トリエチルアミン(26.2mL、0.189mmol)および2−エチルヘキサン−1−アミン(20.6mL、0.126mmol)を加え室温で3時間撹拌した。反応混合物に0.1N塩酸(1.2mL)を加え、ジクロロメタンで抽出した。溶媒を留去することにより得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー(水−アセトニトリル(それぞれ0.1%トリフルオロ酢酸含有))にて精製して標題化合物(22.4mg、0.0349mmol、55%)を得た。
MS (ESI) m/z 642 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.90 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.93 (t, J= 5.8 Hz, 1H), 7.64-7.59 (m, 2H), 7.57-7.52 (m, 2H), 7.34-7.28 (m, 2H), 7.21-7.14 (m, 4H), 6.96-6.90 (m, 2H), 6.29 (dd, J= 8.4, 2.1 Hz, 1H), 4.49-4.38 (m, 1H), 3.07-2.96 (m, 1H), 2.95-2.84 (m, 2H), 2.78 (dd, J= 13.7, 7.5 Hz, 1H), 1.34-1.07 (m, 18H), 0.87-0.74 (m, 6H).
工程2で得られた(2R)−2−({4−[(4−tert−ブチルフェニル)スルホニルアミノ]フェニル}カルバモイルアミノ)−3−(4−クロロフェニル)プロパン酸(33.4mg、0.0630mmol)のDMF(1.2mL)溶液に、1−エチル−3−(3’−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(WSC)塩酸塩(24.2g、0.126mmol)、1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾ−ル(1.72mg、0.0126mmol)、トリエチルアミン(26.2mL、0.189mmol)および2−エチルヘキサン−1−アミン(20.6mL、0.126mmol)を加え室温で3時間撹拌した。反応混合物に0.1N塩酸(1.2mL)を加え、ジクロロメタンで抽出した。溶媒を留去することにより得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー(水−アセトニトリル(それぞれ0.1%トリフルオロ酢酸含有))にて精製して標題化合物(22.4mg、0.0349mmol、55%)を得た。
MS (ESI) m/z 642 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.90 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.93 (t, J= 5.8 Hz, 1H), 7.64-7.59 (m, 2H), 7.57-7.52 (m, 2H), 7.34-7.28 (m, 2H), 7.21-7.14 (m, 4H), 6.96-6.90 (m, 2H), 6.29 (dd, J= 8.4, 2.1 Hz, 1H), 4.49-4.38 (m, 1H), 3.07-2.96 (m, 1H), 2.95-2.84 (m, 2H), 2.78 (dd, J= 13.7, 7.5 Hz, 1H), 1.34-1.07 (m, 18H), 0.87-0.74 (m, 6H).
実施例1の方法に準じて、それぞれ対応する原料を使用して、実施例2〜61および89を製造した。なお、対応する原料は市販品を使用するか、あるいは自体公知の方法あるいは下記製造例1の方法に準じて製造した。
実施例2:(2R)−3−フェニル−2−{[4−(p−トリルスルホニルアミノ)フェニル]カルバモイルアミノ}プロパン酸 tert−ブチル(化合物62)の合成
実施例1の工程1と同様の方法により得られるN−(4−アミノフェニル)−4−メチル−ベンゼンスルホンアミド(0.119g、0.454mmol)のジクロロメタン(4.5mL)溶液にトリエチルアミン(0.316mL、2.27mmol)およびカルボニルジイミダゾール(CDI)(0.0882g、0.544mmol)を加えて1時間撹拌した。反応混合物に、D−フェニルアラニンt−ブチルエステル塩酸塩(0.234g、0.907mmol)を加え室温で一晩撹拌した。反応混合物に0.1N塩酸(1.5mL)を加え、ジクロロメタンで抽出した。溶媒を留去することにより得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー(水−アセトニトリル(それぞれ0.1%トリフルオロ酢酸含有))にて精製して標題化合物(0.120g、0.236mmol、52%)を得た。
MS (ESI) m/z 510 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.84 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.60-7.52 (m, 2H), 7.34-7.26 (m, 4H), 7.26-7.17 (m, 5H), 6.96-6.88 (m, 2H), 6.32 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 4.36 (m, 1H), 3.01-2.89 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.34 (s, 9H).
MS (ESI) m/z 510 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.84 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.60-7.52 (m, 2H), 7.34-7.26 (m, 4H), 7.26-7.17 (m, 5H), 6.96-6.88 (m, 2H), 6.32 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 4.36 (m, 1H), 3.01-2.89 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.34 (s, 9H).
実施例2の方法に準じて、それぞれ対応する原料を使用して、実施例63〜84および90を製造した。
製造例1:(1R)−2−シクロヘキシル−1−{3−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}エタンアミンの合成
(工程1)N−((1R)−2−シクロヘキシル−1−{3−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}エチル)カルバミン酸 tert−ブチルの合成
(2R)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−シクロヘキシル−プロパン酸(0.134g、0.464mmol)のDMF(4.6mL)溶液に、WSC塩酸塩(0.134g、0.696mmol)、1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾ−ル(12.6mg、0.0928mmol)、トリエチルアミン(0.129mL、0.928mmol)およびN’−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメトキシ)ベンズアミジン(0.112g、0.511mmol)を加え室温で2時間撹拌した。その後、反応混合物を80℃で4時間撹拌した。反応混合物に0.1N塩酸(1.5mL)を加え、ジクロロメタンで抽出した。溶媒を留去することにより得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー(水−アセトニトリル(それぞれ0.1%トリフルオロ酢酸含有))にて精製して標題化合物(0.151g、0.332mmol、72%)を得た。
(2R)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−シクロヘキシル−プロパン酸(0.134g、0.464mmol)のDMF(4.6mL)溶液に、WSC塩酸塩(0.134g、0.696mmol)、1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾ−ル(12.6mg、0.0928mmol)、トリエチルアミン(0.129mL、0.928mmol)およびN’−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメトキシ)ベンズアミジン(0.112g、0.511mmol)を加え室温で2時間撹拌した。その後、反応混合物を80℃で4時間撹拌した。反応混合物に0.1N塩酸(1.5mL)を加え、ジクロロメタンで抽出した。溶媒を留去することにより得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー(水−アセトニトリル(それぞれ0.1%トリフルオロ酢酸含有))にて精製して標題化合物(0.151g、0.332mmol、72%)を得た。
(工程2)(1R)−2−シクロヘキシル−1−{3−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}エタンアミンの合成
工程1で得られたN−((1R)−2−シクロヘキシル−1−{3−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}エチル)カルバミン酸 tert−ブチル(50.4mg、0.333mmol)にジクロロメタン(1.6mL)とトリフルオロ酢酸(1.6mL)を加え、一晩撹拌した。反応混合物の溶媒を留去することにより標題化合物のトリフルオロ酢酸塩(0.142g、0.303mmol、91%)を得た。
MS (ESI) m/z 356 (M+H)+
工程1で得られたN−((1R)−2−シクロヘキシル−1−{3−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}エチル)カルバミン酸 tert−ブチル(50.4mg、0.333mmol)にジクロロメタン(1.6mL)とトリフルオロ酢酸(1.6mL)を加え、一晩撹拌した。反応混合物の溶媒を留去することにより標題化合物のトリフルオロ酢酸塩(0.142g、0.303mmol、91%)を得た。
MS (ESI) m/z 356 (M+H)+
下表1に記載の化合物は、製造例1の方法に準じて、それぞれ対応する原料および試薬(市販品)を使用して製造した。
実施例3:(2R)−2−({ヘプチル−[4−(p−トリルスルホニルアミノ)フェニル]カルバモイル}アミノ)−3−フェニル−プロパン酸 tert−ブチル(化合物85)の合成
(工程1)N−[4−(ヘプチルアミノ)フェニル]−4−メチル−ベンゼンスルホンアミドの合成
実施例1の工程1と同様にして得られるN−(4−アミノフェニル)−4−メチル−ベンゼンスルホンアミド(2.05g、7.83mmol)のアセトニトリル溶液(50mL)に、炭酸カリウム(5.41g、39.1mmol)及び1−ブロモヘプタン(1.60mL、10.2mmol)を加え80℃で一晩撹拌した。反応溶液に水(50mL)を加え酢酸エチルで抽出した。溶媒を留去することにより得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製して標題化合物(2.29g、6.35mmol、81%)を得た。
実施例1の工程1と同様にして得られるN−(4−アミノフェニル)−4−メチル−ベンゼンスルホンアミド(2.05g、7.83mmol)のアセトニトリル溶液(50mL)に、炭酸カリウム(5.41g、39.1mmol)及び1−ブロモヘプタン(1.60mL、10.2mmol)を加え80℃で一晩撹拌した。反応溶液に水(50mL)を加え酢酸エチルで抽出した。溶媒を留去することにより得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製して標題化合物(2.29g、6.35mmol、81%)を得た。
(工程2)(2R)−2−({ヘプチル−[4−(p−トリルスルホニルアミノ)フェニル]カルバモイル}アミノ)−3−フェニル−プロパン酸 tert−ブチルの合成
工程1で得られたN−[4−(ヘプチルアミノ)フェニル]−4−メチル−ベンゼンスルホンアミド(44.0mg、0.122mmol)のジクロロメタン(2.4mL)溶液にピリジン(29.7mL、0.366mmol)、ジメチルアミノピリジン(1.50mg、0.0122mmol)およびクロロギ酸4−ニトロフェニル(34.2g、0.159mmol)を加えて2時間撹拌した。反応混合物に、D−フェニルアラニンt−
ブチルエステル塩酸塩(62.9mg、0.244mmol)を加え室温で一晩撹拌した。反応混合物に0.1N塩酸(0.8mL)を加え、ジクロロメタンで抽出した。溶媒を留去することにより得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー(水−アセトニトリル(それぞれ0.1%トリフルオロ酢酸含有))にて精製して標題化合物(41.5g、0.0683mmol、56%)を得た。
MS (ESI) m/z 608 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.74 (s, 1H), 7.38-7.33 (m, 2H), 7.33-7.28 (m, 2H), 7.28-7.20 (m, 4H), 7.20-7.13 (m, 3H), 6.83-6.75 (m, 2H), 6.35 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 4.38-4.28 (m, 1H), 2.97-2.85 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.28 (s, 9H), 1.25-1.04 (m, 12H), 0.76 (t, J= 6.9 Hz, 3H).
工程1で得られたN−[4−(ヘプチルアミノ)フェニル]−4−メチル−ベンゼンスルホンアミド(44.0mg、0.122mmol)のジクロロメタン(2.4mL)溶液にピリジン(29.7mL、0.366mmol)、ジメチルアミノピリジン(1.50mg、0.0122mmol)およびクロロギ酸4−ニトロフェニル(34.2g、0.159mmol)を加えて2時間撹拌した。反応混合物に、D−フェニルアラニンt−
ブチルエステル塩酸塩(62.9mg、0.244mmol)を加え室温で一晩撹拌した。反応混合物に0.1N塩酸(0.8mL)を加え、ジクロロメタンで抽出した。溶媒を留去することにより得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー(水−アセトニトリル(それぞれ0.1%トリフルオロ酢酸含有))にて精製して標題化合物(41.5g、0.0683mmol、56%)を得た。
MS (ESI) m/z 608 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.74 (s, 1H), 7.38-7.33 (m, 2H), 7.33-7.28 (m, 2H), 7.28-7.20 (m, 4H), 7.20-7.13 (m, 3H), 6.83-6.75 (m, 2H), 6.35 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 4.38-4.28 (m, 1H), 2.97-2.85 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.28 (s, 9H), 1.25-1.04 (m, 12H), 0.76 (t, J= 6.9 Hz, 3H).
実施例3の方法に準じて、それぞれ対応する原料を使用して、化合物86を製造した。
実施例4:(2R)−2−{[3−フルオロ−4−(p−トリルスルホニルアミノ)フェニル]カルバモイルアミノ}−3−フェニル−プロパン酸 tert−ブチル(化合物87)の合成
(工程1)N−(2−フルオロ−4−ニトロ−フェニル)−4−メチル−ベンゼンスルホンアミドの合成
2−フルオロ−4−ニトロ−アニリン(0.167g、1.07mmol)のジクロロメタン(10.0mL)溶液に水素化ナトリウム(70.0mg、1.61mmol)および塩化4−メチルベンゼンスルホニル(0.306g、1.61mmol)を加えて一晩撹拌した。反応混合物に0.1N塩酸(2.0mL)を加え、ジクロロメタンで抽出した。溶媒を留去することにより得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製して標題化合物(0.206g、0.663mmol、62%)を得た。
2−フルオロ−4−ニトロ−アニリン(0.167g、1.07mmol)のジクロロメタン(10.0mL)溶液に水素化ナトリウム(70.0mg、1.61mmol)および塩化4−メチルベンゼンスルホニル(0.306g、1.61mmol)を加えて一晩撹拌した。反応混合物に0.1N塩酸(2.0mL)を加え、ジクロロメタンで抽出した。溶媒を留去することにより得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製して標題化合物(0.206g、0.663mmol、62%)を得た。
(工程2)N−(4−アミノ−2−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ベンゼンスルホンアミドの合成
工程1で得られたN−(2−フルオロ−4−ニトロ−フェニル)−4−メチル−ベンゼンスルホンアミド(0.206g、0.663mmol)のメタノール(13.2mL)溶液にPd/C(70.1mg)を加えて水素雰囲気下一晩撹拌した。触媒を濾別し濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製して標題化合物(0.112g、0.400mmol、60%)を得た。
工程1で得られたN−(2−フルオロ−4−ニトロ−フェニル)−4−メチル−ベンゼンスルホンアミド(0.206g、0.663mmol)のメタノール(13.2mL)溶液にPd/C(70.1mg)を加えて水素雰囲気下一晩撹拌した。触媒を濾別し濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製して標題化合物(0.112g、0.400mmol、60%)を得た。
(工程3)(2R)−2−{[3−フルオロ−4−(p−トリルスルホニルアミノ)フェニル]カルバモイルアミノ}−3−フェニル−プロパン酸 tert−ブチルの合成
工程2で得られたN−(4−アミノ−2−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ベンゼンスルホンアミド(42.7mg、0.152mmol)のジクロロメタン(1.5mL)溶液にトリエチルアミン(0.106mL、0.762mmol)およびカルボニルジイミダゾール(29.6mg、0.183mmol)を加えて1時間撹拌した。反応混合物に、D−フェニルアラニンt−ブチルエステル塩酸塩(86.4mg、0.335mmol)を加え室温で一晩撹拌した。反応混合物に0.1N塩酸(0.5mL)を加え、ジクロロメタンで抽出した。溶媒を留去することにより得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー(水−アセトニトリル(それぞれ0.1%トリフルオロ酢酸含有))にて精製して標題化合物(2.2mg、0.00417mmol、3%)を得た。
MS (ESI) m/z 528 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.75 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 7.61-7.50 (m, 2H), 7.39-7.28 (m, 5H), 7.28-7.15 (m, 3H), 7.02 (t, J= 8.8 Hz, 1H), 6.94-6.84 (m, 1H), 6.45 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 4.45-4.31 (m, 1H), 3.01-2.93 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 1.35 (s, 9H).
工程2で得られたN−(4−アミノ−2−フルオロ−フェニル)−4−メチル−ベンゼンスルホンアミド(42.7mg、0.152mmol)のジクロロメタン(1.5mL)溶液にトリエチルアミン(0.106mL、0.762mmol)およびカルボニルジイミダゾール(29.6mg、0.183mmol)を加えて1時間撹拌した。反応混合物に、D−フェニルアラニンt−ブチルエステル塩酸塩(86.4mg、0.335mmol)を加え室温で一晩撹拌した。反応混合物に0.1N塩酸(0.5mL)を加え、ジクロロメタンで抽出した。溶媒を留去することにより得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー(水−アセトニトリル(それぞれ0.1%トリフルオロ酢酸含有))にて精製して標題化合物(2.2mg、0.00417mmol、3%)を得た。
MS (ESI) m/z 528 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.75 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 7.61-7.50 (m, 2H), 7.39-7.28 (m, 5H), 7.28-7.15 (m, 3H), 7.02 (t, J= 8.8 Hz, 1H), 6.94-6.84 (m, 1H), 6.45 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 4.45-4.31 (m, 1H), 3.01-2.93 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 1.35 (s, 9H).
実施例4の方法に準じて、それぞれ対応する原料を使用して、化合物88を製造した。
実施例5:(2R)−2−({4−[(4−tert−ブチルフェニル)スルホニル−(3−メチルスルファニルプロピル)アミノ]フェニル}カルバモイルアミノ)−3−シクロヘキシル−N−(1,5−ジメチルヘキシル)プロパンアミド(化合物97)の合成
(工程1)N−(3−メチルスルファニルプロピル)−4−ニトロ−アニリンの合成
1−フルオロ−4−ニトロ−ベンゼン(0.210g、1.49mmol)のジメチルスルホキシド(7.5mL)溶液に炭酸カリウム(1.03g、7.46mmol)および3−メチルスルファニルプロパン−1−アミン(0.327mL、2.98mmol)を加えて90℃で4時間撹拌した。反応混合物に0.1N塩酸(2.0mL)を加え、酢酸エチルで抽出した。溶媒を留去することにより得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製して標題化合物(0.280g、1.24mmol、83%)を得た。
1−フルオロ−4−ニトロ−ベンゼン(0.210g、1.49mmol)のジメチルスルホキシド(7.5mL)溶液に炭酸カリウム(1.03g、7.46mmol)および3−メチルスルファニルプロパン−1−アミン(0.327mL、2.98mmol)を加えて90℃で4時間撹拌した。反応混合物に0.1N塩酸(2.0mL)を加え、酢酸エチルで抽出した。溶媒を留去することにより得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製して標題化合物(0.280g、1.24mmol、83%)を得た。
(工程2)4−tert−ブチル−N−(3−メチルスルファニルプロピル)−N−(4−ニトロフェニル)ベンゼンスルホンアミドの合成
水素化ナトリウム(20.3mg、0.508mmol)のテトラヒドロフラン(2.5mL)溶液に工程1で得られたN−(3−メチルスルファニルプロピル)−4−ニトロ−アニリン(57.5mg、0.254mmol)のテトラヒドロフラン(2.5mL)溶液を0℃で滴下し、10分間撹拌した後に塩化4−tert−ブチルベンゼンスルホニル(70.9mg、0.305mmol)を加えて3時間撹拌した。反応混合物に0.1N塩酸(2.0mL)を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製して標題化合物(64.6mg、0.153mmol、30%)を得た。
水素化ナトリウム(20.3mg、0.508mmol)のテトラヒドロフラン(2.5mL)溶液に工程1で得られたN−(3−メチルスルファニルプロピル)−4−ニトロ−アニリン(57.5mg、0.254mmol)のテトラヒドロフラン(2.5mL)溶液を0℃で滴下し、10分間撹拌した後に塩化4−tert−ブチルベンゼンスルホニル(70.9mg、0.305mmol)を加えて3時間撹拌した。反応混合物に0.1N塩酸(2.0mL)を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製して標題化合物(64.6mg、0.153mmol、30%)を得た。
(工程3)N−(4−アミノフェニル)−4−tert−ブチル−N−(3−メチルスルファニルプロピル)ベンゼンスルホンアミドの合成
工程2で得られた4−tert−ブチル−N−(3−メチルスルファニルプロピル)−N−(4−ニトロフェニル)ベンゼンスルホンアミド(64.6mg、0.153mmol)のメタノール/酢酸エチル(1/1、3.0mL)溶液にPd/C(18.1mg)を加えて水素雰囲気下一晩撹拌した。触媒を濾別し濾液を減圧濃縮することで標題化合物(46.9mg、0.119mmol、78%)を得た。
工程2で得られた4−tert−ブチル−N−(3−メチルスルファニルプロピル)−N−(4−ニトロフェニル)ベンゼンスルホンアミド(64.6mg、0.153mmol)のメタノール/酢酸エチル(1/1、3.0mL)溶液にPd/C(18.1mg)を加えて水素雰囲気下一晩撹拌した。触媒を濾別し濾液を減圧濃縮することで標題化合物(46.9mg、0.119mmol、78%)を得た。
(工程4)(2R)−2−({4−[(4−tert−ブチルフェニル)スルホニル−(3−メチルスルファニルプロピル)アミノ]フェニル}カルバモイルアミノ)−3−シクロヘキシル−N−(1,5−ジメチルヘキシル)プロパンアミドの合成
実施例1の工程3の方法に準じて、工程3で得られたN−(4−アミノフェニル)−4−tert−ブチル−N−(3−メチルスルファニルプロピル)ベンゼンスルホンアミド(38.0mg、0.0968mmol)を使用して、標題化合物(33.0mg、0.0474mmol、49%)を得た。
MS (ESI) m/z 702 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.73 (d, J= 10.1 Hz, 1H), 7.87 (dd, J= 15.4, 8.4 Hz, 1H), 7.65-7.55 (m, 2H), 7.51-7.44 (m, 2H), 7.37-7.29 (m, 2H), 6.87 (dd, J= 8.8, 4.0 Hz, 2H), 6.31 (dd, J= 8.6, 4.4 Hz, 1H), 4.26-4.14 (m, 1H), 3.81-3.68 (m, 1H), 3.60-3.41 (m, 2H), 2.43 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 1.95 (d, J= 0.6 Hz, 3H), 1.82-1.08 (m, 29H), 1.07-0.96 (m, 3H), 0.94-0.76 (m, 8H).
実施例1の工程3の方法に準じて、工程3で得られたN−(4−アミノフェニル)−4−tert−ブチル−N−(3−メチルスルファニルプロピル)ベンゼンスルホンアミド(38.0mg、0.0968mmol)を使用して、標題化合物(33.0mg、0.0474mmol、49%)を得た。
MS (ESI) m/z 702 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.73 (d, J= 10.1 Hz, 1H), 7.87 (dd, J= 15.4, 8.4 Hz, 1H), 7.65-7.55 (m, 2H), 7.51-7.44 (m, 2H), 7.37-7.29 (m, 2H), 6.87 (dd, J= 8.8, 4.0 Hz, 2H), 6.31 (dd, J= 8.6, 4.4 Hz, 1H), 4.26-4.14 (m, 1H), 3.81-3.68 (m, 1H), 3.60-3.41 (m, 2H), 2.43 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 1.95 (d, J= 0.6 Hz, 3H), 1.82-1.08 (m, 29H), 1.07-0.96 (m, 3H), 0.94-0.76 (m, 8H).
実施例5の方法に準じて、それぞれ対応する原料を使用して、化合物111および化合物112を製造した。
実施例6:(2R)−2−[[4−[(4−tert−ブチルフェニル)スルホニルアミノ]−2−フルオロ−フェニル]カルバモイルアミノ]−N−(2−エチルヘキシル)−3−(1H−インドール−3−イル)プロパンアミド(化合物98)の合成
(工程1)N−(4−アミノ−2−フルオロ−フェニル)カルバミン酸 tert−ブチルの合成
水素化ナトリウム(0.114g、2.60mmol)のテトラヒドロフラン(8.0mL)溶液に2−フルオロ−4−ニトロ−アニリン(0.203g、1.30mmol)のテトラヒドロフラン(5.0mL)溶液を滴下し0℃で10分間撹拌した。反応混合物に二炭酸ジ−tert−ブチル(0.369g、1.69mmol)を加え、一晩撹拌した。反応混合液に0.1%塩酸(10mL)を加え酢酸エチルで抽出した。溶媒を留去することにより得られた残渣のメタノール(13mL)溶液にPd/C(0.154g)を加えて水素雰囲気下、一晩撹拌した。触媒を濾別し濾液を減圧濃縮することで標題化合物を得た。
水素化ナトリウム(0.114g、2.60mmol)のテトラヒドロフラン(8.0mL)溶液に2−フルオロ−4−ニトロ−アニリン(0.203g、1.30mmol)のテトラヒドロフラン(5.0mL)溶液を滴下し0℃で10分間撹拌した。反応混合物に二炭酸ジ−tert−ブチル(0.369g、1.69mmol)を加え、一晩撹拌した。反応混合液に0.1%塩酸(10mL)を加え酢酸エチルで抽出した。溶媒を留去することにより得られた残渣のメタノール(13mL)溶液にPd/C(0.154g)を加えて水素雰囲気下、一晩撹拌した。触媒を濾別し濾液を減圧濃縮することで標題化合物を得た。
(工程2)N−{4−[(4−tert−ブチルフェニル)スルホニルアミノ]−2−フルオロ−フェニル}カルバミン酸 tert−ブチルの合成
工程1で得られたN−(4−アミノ−2−フルオロ−フェニル)カルバミン酸 tert−ブチルのジクロロメタン(13mL)溶液にピリジン(0.158mL、1.95mmol)、ジメチルアミノピリジン(15.9mg、0.130mmol)、および塩化 4−tert−ブチルベンゼンスルホニル(0.303g、1.30mmol)を加え一晩撹拌した。反応混合液に0.1%塩酸(10mL)を加え酢酸エチルで抽出した。溶媒を留去することにより得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて不純物を取り除くことにより、標題化合物を含む混合物を得た。
工程1で得られたN−(4−アミノ−2−フルオロ−フェニル)カルバミン酸 tert−ブチルのジクロロメタン(13mL)溶液にピリジン(0.158mL、1.95mmol)、ジメチルアミノピリジン(15.9mg、0.130mmol)、および塩化 4−tert−ブチルベンゼンスルホニル(0.303g、1.30mmol)を加え一晩撹拌した。反応混合液に0.1%塩酸(10mL)を加え酢酸エチルで抽出した。溶媒を留去することにより得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて不純物を取り除くことにより、標題化合物を含む混合物を得た。
(工程3)N−(4−アミノ−3−フルオロ−フェニル)−4−tert−ブチル−ベンゼンスルホンアミドの合成
工程2で得られたN−{4−[(4−tert−ブチルフェニル)スルホニルアミノ]−2−フルオロ−フェニル}カルバミン酸 tert−ブチルを含む混合物のジクロロメタン(10mL)溶液にトリフルオロ酢酸(3.0mL)を加え、1時間撹拌した。反応混合液を減圧濃縮し、残渣に飽和炭酸カリウム水溶液5.0mLを加え、酢酸エチルで抽出した。溶媒を留去することにより得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製して標題化合物(0.115g、0.357mmol、14%(3工程))得た。
工程2で得られたN−{4−[(4−tert−ブチルフェニル)スルホニルアミノ]−2−フルオロ−フェニル}カルバミン酸 tert−ブチルを含む混合物のジクロロメタン(10mL)溶液にトリフルオロ酢酸(3.0mL)を加え、1時間撹拌した。反応混合液を減圧濃縮し、残渣に飽和炭酸カリウム水溶液5.0mLを加え、酢酸エチルで抽出した。溶媒を留去することにより得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製して標題化合物(0.115g、0.357mmol、14%(3工程))得た。
(工程4)(2R)−2−({4−[(4−tert−ブチルフェニル)スルホニルアミノ]−2−フルオロ−フェニル}カルバモイルアミノ)−N−(2−エチルヘキシル)−3−(1H−インドール−3−イル)プロパンアミドの合成
下記実施例8の工程3の方法に準じて、工程3で得られたN−(4−アミノ−3−フルオロ−フェニル)−4−tert−ブチル−ベンゼンスルホンアミド(0.115g、0.357mmol)を使用して、標題化合物(14.6mg、0.0220mmol、6%)を得た。
MS (ESI) m/z 664 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.80 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 10.17 (s, 1H), 8.43-8.35 (m, 1H), 7.97-7.80 (m, 2H), 7.71-7.60 (m, 2H), 7.60-7.50 (m, 3H), 7.30 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.08 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.07-7.01 (m, 1H), 6.94 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 6.90 (dd, J= 12.8, 2.4 Hz, 1H), 6.82 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.76 (dd, J= 9.3, 2.3 Hz, 1H), 4.54-4.41 (m, 1H), 3.15-2.85 (m, 4H), 1.41-1.05 (m, 18H), 0.88-0.70 (m, 6H).
下記実施例8の工程3の方法に準じて、工程3で得られたN−(4−アミノ−3−フルオロ−フェニル)−4−tert−ブチル−ベンゼンスルホンアミド(0.115g、0.357mmol)を使用して、標題化合物(14.6mg、0.0220mmol、6%)を得た。
MS (ESI) m/z 664 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.80 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 10.17 (s, 1H), 8.43-8.35 (m, 1H), 7.97-7.80 (m, 2H), 7.71-7.60 (m, 2H), 7.60-7.50 (m, 3H), 7.30 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.08 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.07-7.01 (m, 1H), 6.94 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 6.90 (dd, J= 12.8, 2.4 Hz, 1H), 6.82 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.76 (dd, J= 9.3, 2.3 Hz, 1H), 4.54-4.41 (m, 1H), 3.15-2.85 (m, 4H), 1.41-1.05 (m, 18H), 0.88-0.70 (m, 6H).
実施例7:(2R)−2−({3−[(4−tert−ブチルフェニル)スルホニルアミノ]−4−モルホリノ−フェニル}カルバモイルアミノ)−3−シクロヘキシル−N−(2−エチルヘキシル)プロパンアミド(化合物100)の合成
(工程1)4−tert−ブチル−N−(2−フルオロ−5−ニトロ−フェニル)ベンゼンスルホンアミドの合成
水素化ナトリウム(0.116g、2.65mmol)のテトラヒドロフラン(15mL)溶液に2−フルオロ−4−ニトロ−アニリン(0.207g、1.32mmol)のテトラヒドロフラン(5.0mL)溶液を滴下し0℃で10分間撹拌した。反応混合物に塩化4−tert−ブチルベンゼンスルホニル(0.399g、1.72mmol)を加え、一晩撹拌した。反応混合液に0.1%塩酸(10mL)を加え酢酸エチルで抽出した。溶媒を留去することにより得られた残渣から、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて不純物を取り除くことにより、標題化合物を含む混合物を得た。
水素化ナトリウム(0.116g、2.65mmol)のテトラヒドロフラン(15mL)溶液に2−フルオロ−4−ニトロ−アニリン(0.207g、1.32mmol)のテトラヒドロフラン(5.0mL)溶液を滴下し0℃で10分間撹拌した。反応混合物に塩化4−tert−ブチルベンゼンスルホニル(0.399g、1.72mmol)を加え、一晩撹拌した。反応混合液に0.1%塩酸(10mL)を加え酢酸エチルで抽出した。溶媒を留去することにより得られた残渣から、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて不純物を取り除くことにより、標題化合物を含む混合物を得た。
(工程2)4−tert−ブチル−N−(2−モルホリノ−5−ニトロ−フェニル)ベンゼンスルホンアミドの合成
工程1で得られた4−tert−ブチル−N−(2−フルオロ−5−ニトロ−フェニル)ベンゼンスルホンアミドを含む混合物のジメチルスルホキシド(5.0mL)溶液に炭酸カリウム(0.523g、3.96mmol)とモルホリン(0.228mL、2.64mmol)を加えて90℃で4時間撹拌した。反応混合物に水(5.0mL)を加え、酢酸エチルで抽出した。溶媒を留去することにより得られた残渣から、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて不純物を取り除くことにより、標題化合物を含む混合物を得た。
工程1で得られた4−tert−ブチル−N−(2−フルオロ−5−ニトロ−フェニル)ベンゼンスルホンアミドを含む混合物のジメチルスルホキシド(5.0mL)溶液に炭酸カリウム(0.523g、3.96mmol)とモルホリン(0.228mL、2.64mmol)を加えて90℃で4時間撹拌した。反応混合物に水(5.0mL)を加え、酢酸エチルで抽出した。溶媒を留去することにより得られた残渣から、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて不純物を取り除くことにより、標題化合物を含む混合物を得た。
(工程3)N−(5−アミノ−2−モルホリノ−フェニル)−4−tert−ブチル−ベンゼンスルホンアミドの合成
工程2で得られた4−tert−ブチル−N−(2−モルホリノ−5−ニトロ−フェニル)ベンゼンスルホンアミドを含む混合物のメタノール(15mL)溶液にPd/C(31.1mg)を加えて水素雰囲気下、5時間撹拌した。触媒を濾別し濾液を減圧濃縮することで標題化合物(74.2mg、0.190mmol、14%(3工程))を得た。
工程2で得られた4−tert−ブチル−N−(2−モルホリノ−5−ニトロ−フェニル)ベンゼンスルホンアミドを含む混合物のメタノール(15mL)溶液にPd/C(31.1mg)を加えて水素雰囲気下、5時間撹拌した。触媒を濾別し濾液を減圧濃縮することで標題化合物(74.2mg、0.190mmol、14%(3工程))を得た。
(工程4)(2R)−2−({3−[(4−tert−ブチルフェニル)スルホニルアミノ]−4−モルホリノ−フェニル}カルバモイルアミノ)−3−シクロヘキシル−N−(2−エチルヘキシル)プロパンアミドの合成
下記実施例8の工程3の方法に準じて、工程3で得られたN−(5−アミノ−2−モルホリノ−フェニル)−4−tert−ブチル−ベンゼンスルホンアミド(74.2mg、0.190mmol)と(2R)−2−アミノ−3−シクロヘキシル−N−(2−エチルヘキシル)プロパンアミド塩酸塩(0.0911g、0.286mmol)を使用して、標題化合物(84.1mg、0.121mmol、63%)を得た。
MS (ESI) m/z 698 (M+H)+
下記実施例8の工程3の方法に準じて、工程3で得られたN−(5−アミノ−2−モルホリノ−フェニル)−4−tert−ブチル−ベンゼンスルホンアミド(74.2mg、0.190mmol)と(2R)−2−アミノ−3−シクロヘキシル−N−(2−エチルヘキシル)プロパンアミド塩酸塩(0.0911g、0.286mmol)を使用して、標題化合物(84.1mg、0.121mmol、63%)を得た。
MS (ESI) m/z 698 (M+H)+
実施例8:(2R)−3−シクロヘキシル−N−(1,5−ジメチルヘキシル)−2−({4−[(6−モルホリノ−3−ピリジル)スルホニルアミノ]フェニル}カルバモイルアミノ)プロパンアミド(化合物104)の合成
(工程1)N−{4−[(6−モルホリノ−3−ピリジル)スルホニルアミノ]フェニル}カルバミン酸 tert−ブチルの合成
実施例1の工程1と同様の方法により得られるN−[4−[(6−クロロ−3−ピリジル)スルホニルアミノ]フェニル]カルバミン酸tert−ブチル(0.121g、0.315mmol)の1,4−ジオキサン(3.2mL)溶液にモルホリン(0.0543mL、0.630mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(0.165mL、0.945mmol)を加えて90℃で4時間撹拌した。反応混合物に0.1N塩酸(0.5mL)を加え、酢酸エチルで抽出した。溶媒を留去することにより得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製して標題化合物(0.112g、0.258mmol、82%)を得た。
実施例1の工程1と同様の方法により得られるN−[4−[(6−クロロ−3−ピリジル)スルホニルアミノ]フェニル]カルバミン酸tert−ブチル(0.121g、0.315mmol)の1,4−ジオキサン(3.2mL)溶液にモルホリン(0.0543mL、0.630mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(0.165mL、0.945mmol)を加えて90℃で4時間撹拌した。反応混合物に0.1N塩酸(0.5mL)を加え、酢酸エチルで抽出した。溶媒を留去することにより得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製して標題化合物(0.112g、0.258mmol、82%)を得た。
(工程2)N−(4−アミノフェニル)−6−モルホリノ−ピリジン−3−スルホンアミドの合成
工程1で得られたN−{4−[(6−モルホリノ−3−ピリジル)スルホニルアミノ]フェニル}カルバミン酸tert−ブチル(0.112g、0.258mmol)のジクロロメタン(2.5mL)溶液にトリフルオロ酢酸(2.5mL)を加え1時間撹拌した。反応混合液を減圧濃縮し、残渣に飽和炭酸カリウム水溶液(5.0mL)を加え、酢酸エチルで抽出した。溶媒を留去することにより標題化合物(77.6mg、0.232mmol)を得た。
工程1で得られたN−{4−[(6−モルホリノ−3−ピリジル)スルホニルアミノ]フェニル}カルバミン酸tert−ブチル(0.112g、0.258mmol)のジクロロメタン(2.5mL)溶液にトリフルオロ酢酸(2.5mL)を加え1時間撹拌した。反応混合液を減圧濃縮し、残渣に飽和炭酸カリウム水溶液(5.0mL)を加え、酢酸エチルで抽出した。溶媒を留去することにより標題化合物(77.6mg、0.232mmol)を得た。
(工程3)(2R)−3−シクロヘキシル−N−(1,5−ジメチルヘキシル)−2−({4−[(6−モルホリノ−3−ピリジル)スルホニルアミノ]フェニル}カルバモイルアミノ)プロパンアミドの合成
工程2で得られたN−(4−アミノフェニル)−6−モルホリノ−ピリジン−3−スルホンアミド(30.9mg、0.0887mmol)のジクロロメタン(1.8mL)溶液にトリエチルアミン(0.0742mL、0.532mmol)およびカルボニルジイミダゾール(21.6mg、0.133mmol)を加えて2時間撹拌した。反応混合物に、(2R)−2−アミノ−3−シクロヘキシル−N−(1,5−ジメチルヘキシル)プロパンアミド塩酸塩(42.4mg、0.133mmol)を加え室温で3時間撹拌した。反応混合物に0.1N塩酸(0.5mL)を加え、ジクロロメタンで抽出した。溶媒を留去することにより得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー(水−アセトニトリル(それぞれ0.1%トリフルオロ酢酸含有))にて精製して標題化合物(29.7mg、0461mmol、52%)を得た。
MS (ESI) m/z 643 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.75 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.59 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.28 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 7.83 (dd, J= 16.7, 8.3 Hz, 1H), 7.66 (dd, J= 9.1, 2.6 Hz, 1H), 7.26-7.16 (m, 2H), 6.97-6.91 (m, 2H), 6.87 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 6.25 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 4.23-4.08 (m, 1H), 3.80-3.67 (m, 1H), 3.61-3.50 (m, 4H), 1.80-1.54 (m, 6H), 1.52-1.03 (m, 16H), 1.03-0.95 (m, 3H), 0.94-0.73 (m, 8H).
工程2で得られたN−(4−アミノフェニル)−6−モルホリノ−ピリジン−3−スルホンアミド(30.9mg、0.0887mmol)のジクロロメタン(1.8mL)溶液にトリエチルアミン(0.0742mL、0.532mmol)およびカルボニルジイミダゾール(21.6mg、0.133mmol)を加えて2時間撹拌した。反応混合物に、(2R)−2−アミノ−3−シクロヘキシル−N−(1,5−ジメチルヘキシル)プロパンアミド塩酸塩(42.4mg、0.133mmol)を加え室温で3時間撹拌した。反応混合物に0.1N塩酸(0.5mL)を加え、ジクロロメタンで抽出した。溶媒を留去することにより得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー(水−アセトニトリル(それぞれ0.1%トリフルオロ酢酸含有))にて精製して標題化合物(29.7mg、0461mmol、52%)を得た。
MS (ESI) m/z 643 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.75 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.59 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.28 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 7.83 (dd, J= 16.7, 8.3 Hz, 1H), 7.66 (dd, J= 9.1, 2.6 Hz, 1H), 7.26-7.16 (m, 2H), 6.97-6.91 (m, 2H), 6.87 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 6.25 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 4.23-4.08 (m, 1H), 3.80-3.67 (m, 1H), 3.61-3.50 (m, 4H), 1.80-1.54 (m, 6H), 1.52-1.03 (m, 16H), 1.03-0.95 (m, 3H), 0.94-0.73 (m, 8H).
実施例8の方法に準じて、それぞれ対応する原料を使用して、化合物105、化合物109、化合物110、化合物113および化合物114を製造した。
実施例9:2−(4−[(4−tert−ブチルフェニル)スルホニルアミノ]−N−{[(1R)−1−(シクロヘキシルメチル)−2−(1,5−ジメチルヘキシルアミノ)−2−オキソ−エチル]カルバモイル}アニリノ)酢酸(化合物108)の合成
(工程1)2−[4−[(4−tert−ブチルフェニル)スルホニルアミノ]−N−[[(1R)−1−(シクロヘキシルメチル)−2−(1,5−ジメチルヘキシルアミノ)−2−オキソ−エチル]カルバモイル]アニリノ]酢酸の合成
実施例3の工程1の方法により得られる2−{4−[(4−tert−ブチルフェニル)スルホニルアミノ]アニリノ}酢酸エチル(0.192g、0.352mmol)のジクロロメタン(3.5mL)溶液にピリジン(57.2mL、0.705mmol)、ジメチルアミノピリジン(8.61mg、0.0705mmol)およびクロロギ酸4−ニトロフェニル(0.107g、0.529mmol)を加えて2時間撹拌した。反応混合物に、(2R)−2−アミノ−3−シクロヘキシル−N−(1,5−ジメチルヘキシル)プロパンアミド塩酸塩(0.149g、0.529mmol)を加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物の溶媒を留去し、テトラヒドロフラン(1.8mL)と1N水酸化ナトリウム溶液(1.8mL)を加え、室温で3時間撹拌した。反応溶液に1N塩酸を加え、pH2以下に調整し、酢酸エチルで抽出した。溶媒を留去することにより得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー(水−アセトニトリル(それぞれ0.1%トリフルオロ酢酸含有))にて精製して標題化合物(0.162g、0.241mmol、69%)を得た。
MS (ESI) m/z 671 (M+H)+
実施例3の工程1の方法により得られる2−{4−[(4−tert−ブチルフェニル)スルホニルアミノ]アニリノ}酢酸エチル(0.192g、0.352mmol)のジクロロメタン(3.5mL)溶液にピリジン(57.2mL、0.705mmol)、ジメチルアミノピリジン(8.61mg、0.0705mmol)およびクロロギ酸4−ニトロフェニル(0.107g、0.529mmol)を加えて2時間撹拌した。反応混合物に、(2R)−2−アミノ−3−シクロヘキシル−N−(1,5−ジメチルヘキシル)プロパンアミド塩酸塩(0.149g、0.529mmol)を加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物の溶媒を留去し、テトラヒドロフラン(1.8mL)と1N水酸化ナトリウム溶液(1.8mL)を加え、室温で3時間撹拌した。反応溶液に1N塩酸を加え、pH2以下に調整し、酢酸エチルで抽出した。溶媒を留去することにより得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー(水−アセトニトリル(それぞれ0.1%トリフルオロ酢酸含有))にて精製して標題化合物(0.162g、0.241mmol、69%)を得た。
MS (ESI) m/z 671 (M+H)+
実施例9の方法に準じて、それぞれ対応する原料を使用して、実施例101を製造した。
製造例2:(2R)−2−アミノ−3−シクロヘキシル−N−(1,5−ジメチルヘキシル)プロパンアミドの合成
(工程1)N−[(1R)−1−(シクロヘキシルメチル)−2−(1,5−ジメチルヘキシルアミノ)−2−オキソ−エチル]カルバミン酸 tert−ブチルの合成
(2R)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−シクロヘキシル−プロパン酸(1.01g、3.49mmol)のジクロロメタン(35mL)溶液に、WSC塩酸塩(1.00g、5.24mmol)、1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾ−ル(9.50mg、0.698mmol)、トリエチルアミン(0.973mL、6.98mmol)および6−メチルヘプタン−2−アミン(1.17mL、6.98mmol)を加え、室温で4時間撹拌した。反応混合物に0.1N塩酸(10mL)を加え、ジクロロメタンで抽出した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製して標題化合物(1.15g、3.00mmol、86%)を得た。
(2R)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−シクロヘキシル−プロパン酸(1.01g、3.49mmol)のジクロロメタン(35mL)溶液に、WSC塩酸塩(1.00g、5.24mmol)、1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾ−ル(9.50mg、0.698mmol)、トリエチルアミン(0.973mL、6.98mmol)および6−メチルヘプタン−2−アミン(1.17mL、6.98mmol)を加え、室温で4時間撹拌した。反応混合物に0.1N塩酸(10mL)を加え、ジクロロメタンで抽出した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製して標題化合物(1.15g、3.00mmol、86%)を得た。
(工程2)(2R)−2−アミノ−3−シクロヘキシル−N−(1,5−ジメチルヘキシル)プロパンアミドの合成
工程1で得られたN−[(1R)−1−(シクロヘキシルメチル)−2−(1,5−ジメチルヘキシルアミノ)−2−オキソ−エチル]カルバミン酸 tert−ブチル(1.15g、3.00mmol)にジクロロメタン(25mL)とトリフルオロ酢酸(5.0mL)を加え、1時間撹拌した。反応混合物の溶媒を留去することにより得られた残渣に1N塩酸(5.0mL)を加え、凍結乾燥を行い、標題化合物の塩酸塩(0.869g、2.73mmol、91%)を得た。
MS (ESI) m/z 283 (M+H)+
工程1で得られたN−[(1R)−1−(シクロヘキシルメチル)−2−(1,5−ジメチルヘキシルアミノ)−2−オキソ−エチル]カルバミン酸 tert−ブチル(1.15g、3.00mmol)にジクロロメタン(25mL)とトリフルオロ酢酸(5.0mL)を加え、1時間撹拌した。反応混合物の溶媒を留去することにより得られた残渣に1N塩酸(5.0mL)を加え、凍結乾燥を行い、標題化合物の塩酸塩(0.869g、2.73mmol、91%)を得た。
MS (ESI) m/z 283 (M+H)+
下表2に記載の化合物は、製造例2の方法に準じて、それぞれ対応する原料および試薬(市販品)を使用して製造した。
実施例1〜114の化合物の構造式および物理化学的データを表3−1〜表3−23に示す。
製剤例1(カプセルの製造)
1)実施例化合物 10 mg
2)微粉末セルロース 10 mg
3)乳糖 19 mg
4)ステアリン酸マグネシウム 1 mg
計 40 mg
1)、2)、3)および4)を混合して、ゼラチンカプセルに充填する。
1)実施例化合物 10 mg
2)微粉末セルロース 10 mg
3)乳糖 19 mg
4)ステアリン酸マグネシウム 1 mg
計 40 mg
1)、2)、3)および4)を混合して、ゼラチンカプセルに充填する。
製剤例2(錠剤の製造)
1)実施例化合物 10 g
2)乳糖 50 g
3)トウモロコシデンプン 15 g
4)カルボキシメチルセルロースカルシウム 44 g
5)ステアリン酸マグネシウム 1 g
1000錠 計 120 g
1)、2)、3)の全量および30gの4)を水で練合し、真空乾燥後、整粒を行う。この整粒末に14gの4)および1gの5)を混合し、打錠機により打錠する。このようにして、1錠あたり実施例化合物10mgを含有する錠剤1000錠を得る。
1)実施例化合物 10 g
2)乳糖 50 g
3)トウモロコシデンプン 15 g
4)カルボキシメチルセルロースカルシウム 44 g
5)ステアリン酸マグネシウム 1 g
1000錠 計 120 g
1)、2)、3)の全量および30gの4)を水で練合し、真空乾燥後、整粒を行う。この整粒末に14gの4)および1gの5)を混合し、打錠機により打錠する。このようにして、1錠あたり実施例化合物10mgを含有する錠剤1000錠を得る。
試験例1:GLP−1受容体in vitroカルシウムアッセイ(GLP−1受容体を介して誘発される細胞内遊離カルシウム濃度変化)
10%Fetal bovine serum(ニチレイ)、1%Pen Strep(GIBCO)を含むDMEM/Ham’s F−12(ナカライテスク)培地を用いて維持したPEAKRAPID由来Gα15−trans48LD安定発現細胞(PRG48)をD−PBS(−)(ナカライテスク)で洗浄後、0.25%Trypsin EDTA(GIBCO)を用いて細胞を15cm dish(CORING)から回収した。遠心分離(1,200rpm、3分)を行って上清を除去し、5%FBS DMEM/Ham’s F−12中で4×106cell/mLになるように懸濁した。これを15cm dishに1.0mL播種し、一晩培養(37℃、5%CO2)した。翌日、培養したPRG48細胞の培地を5%FBS DMEM/Ham’s F−12培地、30mLに交換して、6.0mLのOpti−MEM(invitrogen)と120μLのLipofectamin2000(invitrogen)を用いて調製したヒトGLP−1R遺伝子混合物溶液(GLP−1R/pc.DNA3.1(+) 60μg)を細胞にゆっくり添加し、6時間培養(37℃、5%CO2)することで遺伝子を導入した。遺伝子導入後に、D−PBS(−)で細胞を洗浄後、0.25%Trypsin−EDTA(GIBCO)を用いて細胞をフラスコから剥がして回収した。細胞数をカウント後、5%FBS DMEM/Ham’s F−12培地中に0.5×106cell/mLになるように懸濁し、D−Lysine coat 96well plate(BDバイオサイエンス)に7.0×104cellになるように各ウェルに播種し、1時間室温で静置接着させた後に一晩培養(37℃、5%CO2)した。培養した96wellの培地を全て捨て、Assay用buffer(20mM HEPES、146mM NaCl、1mM MgSO4、1.39mM グルコース、1mM CaCl2、2.5mM Probenecid、0.05%Casein Enzymatic Hydrolysate)で80倍に希釈した細胞内カルシウム測定用染色液Calcium
5assay kit Express(Molecular Device)を150μL加え、37℃で30分、加えて室温にて45分静置し、染色を行った。染色後、FDSSμCELL(浜松ホトニクス)を用いて、250pM GLP−1および化合物の添加とCa2+応答の観察を行った。それぞれの評価化合物は、DMSOに溶解させ、さらにAssay用bufferで希釈して用いた。
評価は、添加前後の蛍光値(Ex480:Em540)を測定することで、添加によりGLP−1R受容体を介して引き起こされる細胞内遊離カルシウム濃度の変化を定量的に調べた。蛍光値の測定および解析には、FDSSμCELL付属のソフト(FDSS7000EX)を用いて、ΔF/F値((刺激後の蛍光最大値−刺激後の蛍光値最小値)/刺激前の蛍光値 )を算出した。得られたΔF/F値を用いてPrism5によりEC50値を算出した。
10%Fetal bovine serum(ニチレイ)、1%Pen Strep(GIBCO)を含むDMEM/Ham’s F−12(ナカライテスク)培地を用いて維持したPEAKRAPID由来Gα15−trans48LD安定発現細胞(PRG48)をD−PBS(−)(ナカライテスク)で洗浄後、0.25%Trypsin EDTA(GIBCO)を用いて細胞を15cm dish(CORING)から回収した。遠心分離(1,200rpm、3分)を行って上清を除去し、5%FBS DMEM/Ham’s F−12中で4×106cell/mLになるように懸濁した。これを15cm dishに1.0mL播種し、一晩培養(37℃、5%CO2)した。翌日、培養したPRG48細胞の培地を5%FBS DMEM/Ham’s F−12培地、30mLに交換して、6.0mLのOpti−MEM(invitrogen)と120μLのLipofectamin2000(invitrogen)を用いて調製したヒトGLP−1R遺伝子混合物溶液(GLP−1R/pc.DNA3.1(+) 60μg)を細胞にゆっくり添加し、6時間培養(37℃、5%CO2)することで遺伝子を導入した。遺伝子導入後に、D−PBS(−)で細胞を洗浄後、0.25%Trypsin−EDTA(GIBCO)を用いて細胞をフラスコから剥がして回収した。細胞数をカウント後、5%FBS DMEM/Ham’s F−12培地中に0.5×106cell/mLになるように懸濁し、D−Lysine coat 96well plate(BDバイオサイエンス)に7.0×104cellになるように各ウェルに播種し、1時間室温で静置接着させた後に一晩培養(37℃、5%CO2)した。培養した96wellの培地を全て捨て、Assay用buffer(20mM HEPES、146mM NaCl、1mM MgSO4、1.39mM グルコース、1mM CaCl2、2.5mM Probenecid、0.05%Casein Enzymatic Hydrolysate)で80倍に希釈した細胞内カルシウム測定用染色液Calcium
5assay kit Express(Molecular Device)を150μL加え、37℃で30分、加えて室温にて45分静置し、染色を行った。染色後、FDSSμCELL(浜松ホトニクス)を用いて、250pM GLP−1および化合物の添加とCa2+応答の観察を行った。それぞれの評価化合物は、DMSOに溶解させ、さらにAssay用bufferで希釈して用いた。
評価は、添加前後の蛍光値(Ex480:Em540)を測定することで、添加によりGLP−1R受容体を介して引き起こされる細胞内遊離カルシウム濃度の変化を定量的に調べた。蛍光値の測定および解析には、FDSSμCELL付属のソフト(FDSS7000EX)を用いて、ΔF/F値((刺激後の蛍光最大値−刺激後の蛍光値最小値)/刺激前の蛍光値 )を算出した。得られたΔF/F値を用いてPrism5によりEC50値を算出した。
試験例2:単離ラットランゲルハンス島を用いた本発明化合物の活性評価
10週齢前後の雄性Wistar系ラットの膵臓より、定法に従い、コラゲナーゼおよびFicoll−Conray溶液を用いてランゲルハンス島を単離し(Cryobiology,2006,52:90−8)、化合物の活性評価に用いた。
単離したランゲルハンス島を、グルコースを含まないKrebs Ringer Bicarbonate−Hepes buffer (KRBH:129mM NaCl、4.7mM KCl、5.0mM NaHCO3、1.2mM MgSO4、12mM KH2PO4、 2.5mM CaCl2、10mM HEPES、pH7.4)にて37℃、5% CO2の条件下で30分間前培養を行った後に24wellプレートの各wellに5個ずつ播種した。播種後、2.8mMまたは8.3mMグルコース、1.0nM GLP−1アナログ(exendin−4)、および30μMの化合物50を含むKRBHを添加し、1時間培養した(37℃、5% CO2)。培養1時間後に各wellより培養上清を回収し、上清中に分泌されたインスリンの濃度を市販の測定キット((株)森永生科学研究所)を用いて測定した。各刺激条件におけるインスリン分泌量は、8.3mMグルコースにおける分泌量に対する相対分泌量として計算した。
単離したランゲルハンス島は、buffer中のグルコース濃度を2.8mMから8.3mMに上げることにより2.8mMの場合に比べて約5倍程度のインスリン分泌の上昇を示したことから、グルコース応答性が保たれていることを確認した。8.3mMのグルコースを含むbufferに30μMの化合物50またはGLP−1アナログであるexendin−4(1nM)のみを添加してもインスリン分泌に影響を与えなかったが、30μMの化合物50と1nMのexendin−4を同時に添加するとインスリン分泌量は8.3mMグルコース単独と比べて約2倍程度上昇した(図1)。以上より、化合物50にはGLP−1によるグルコース応答性インスリン分泌促進作用を増強する活性があることが確認された。
10週齢前後の雄性Wistar系ラットの膵臓より、定法に従い、コラゲナーゼおよびFicoll−Conray溶液を用いてランゲルハンス島を単離し(Cryobiology,2006,52:90−8)、化合物の活性評価に用いた。
単離したランゲルハンス島を、グルコースを含まないKrebs Ringer Bicarbonate−Hepes buffer (KRBH:129mM NaCl、4.7mM KCl、5.0mM NaHCO3、1.2mM MgSO4、12mM KH2PO4、 2.5mM CaCl2、10mM HEPES、pH7.4)にて37℃、5% CO2の条件下で30分間前培養を行った後に24wellプレートの各wellに5個ずつ播種した。播種後、2.8mMまたは8.3mMグルコース、1.0nM GLP−1アナログ(exendin−4)、および30μMの化合物50を含むKRBHを添加し、1時間培養した(37℃、5% CO2)。培養1時間後に各wellより培養上清を回収し、上清中に分泌されたインスリンの濃度を市販の測定キット((株)森永生科学研究所)を用いて測定した。各刺激条件におけるインスリン分泌量は、8.3mMグルコースにおける分泌量に対する相対分泌量として計算した。
単離したランゲルハンス島は、buffer中のグルコース濃度を2.8mMから8.3mMに上げることにより2.8mMの場合に比べて約5倍程度のインスリン分泌の上昇を示したことから、グルコース応答性が保たれていることを確認した。8.3mMのグルコースを含むbufferに30μMの化合物50またはGLP−1アナログであるexendin−4(1nM)のみを添加してもインスリン分泌に影響を与えなかったが、30μMの化合物50と1nMのexendin−4を同時に添加するとインスリン分泌量は8.3mMグルコース単独と比べて約2倍程度上昇した(図1)。以上より、化合物50にはGLP−1によるグルコース応答性インスリン分泌促進作用を増強する活性があることが確認された。
本発明の実施例化合物のカルシウムアッセイ結果(EC50(μM)値)および非特許文献1に記載のBETPと比較したGLP−1受容体作用増強活性の強さ(BETPの活性を1とした場合)を下記表4−1〜表4−4に示す。
試験例3:本発明化合物の血糖上昇抑制効果
一晩絶食した23週齢の雄性KKAyマウスを無作為に2群に分け、内因性のGLP−1分泌を誘導する目的で各マウスに3g/kgのホエイタンパク質を経口投与した。ホエイタンパク質投与後30分の時点で各マウスに3mg/kgの本発明化合物(化合物50)または投与媒体(vehicle)を腹腔内に投与し、直後に2g/kgのグルコースを経口投与して経時的に尾静脈より採血し、血糖値を測定した。
Vehicleを投与したマウスでは、グルコース投与後30分をピーク(470.4±34.9mg/dL)とする血糖変動を示した。それに対し、本発明化合物(化合物50)を投与したマウスでは、ピーク時の血糖上昇が抑制され(図2A)、グルコース投与後180分間の血糖AUCの値は有意に低下していた(投与媒体群:1016±74.8mg・hr /dL、化合物50投与群:734.3±65.9mg・hr/dL、p<0.05)(図2B)。
以上の結果より、GLP−1受容体作用増強活性を有する本発明化合物(化合物50)には血糖上昇を抑制する作用があることが確認された。
一晩絶食した23週齢の雄性KKAyマウスを無作為に2群に分け、内因性のGLP−1分泌を誘導する目的で各マウスに3g/kgのホエイタンパク質を経口投与した。ホエイタンパク質投与後30分の時点で各マウスに3mg/kgの本発明化合物(化合物50)または投与媒体(vehicle)を腹腔内に投与し、直後に2g/kgのグルコースを経口投与して経時的に尾静脈より採血し、血糖値を測定した。
Vehicleを投与したマウスでは、グルコース投与後30分をピーク(470.4±34.9mg/dL)とする血糖変動を示した。それに対し、本発明化合物(化合物50)を投与したマウスでは、ピーク時の血糖上昇が抑制され(図2A)、グルコース投与後180分間の血糖AUCの値は有意に低下していた(投与媒体群:1016±74.8mg・hr /dL、化合物50投与群:734.3±65.9mg・hr/dL、p<0.05)(図2B)。
以上の結果より、GLP−1受容体作用増強活性を有する本発明化合物(化合物50)には血糖上昇を抑制する作用があることが確認された。
試験例4:本発明化合物による摂食抑制効果
11週齢の雄性KKAyマウスを無作為に2群に分けて一晩絶食後、擬似腸液(10mMタウロコール酸、2mMレシチン、55mMマレイン酸、81.6mM水酸化ナトリウム、125mM塩化ナトリウム含有)、または擬似腸液に溶解した本発明化合物(化合物96)(3mg/kg)を経口投与し、市販の飼料(CRF−1、オリエンタル酵母)を供与して摂餌量の変化をモニターした。
化合物96の投与後4時間までの累積摂餌量を測定したところ、化合物96投与群では擬似腸液投与群と比べて有意な抑制が認められた(図3)。このことから、GLP−1受容体作用増強活性を有する本発明化合物(化合物96)は、経口投与で食欲抑制作用を示すことが確認された。
11週齢の雄性KKAyマウスを無作為に2群に分けて一晩絶食後、擬似腸液(10mMタウロコール酸、2mMレシチン、55mMマレイン酸、81.6mM水酸化ナトリウム、125mM塩化ナトリウム含有)、または擬似腸液に溶解した本発明化合物(化合物96)(3mg/kg)を経口投与し、市販の飼料(CRF−1、オリエンタル酵母)を供与して摂餌量の変化をモニターした。
化合物96の投与後4時間までの累積摂餌量を測定したところ、化合物96投与群では擬似腸液投与群と比べて有意な抑制が認められた(図3)。このことから、GLP−1受容体作用増強活性を有する本発明化合物(化合物96)は、経口投与で食欲抑制作用を示すことが確認された。
本発明化合物は、優れたGLP−1受容体作用増強活性を有すると共に経口投与が可能であるので、糖尿病および肥満症、ならびにそれらに関連する疾患(例、糖尿病合併症等)の予防剤または治療剤として極めて有用である。
本願は、日本国で出願された特願2016−067130を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含されるものである。
Claims (11)
- 式(I):
Aは、さらに置換されていてもよい環状基を示し;
Bは、さらに置換されていてもよいベンゼン環を示し;
Lは、結合手または置換されていてもよいC1−6アルキレン基を示し;
R1は、水素原子、ヒドロキシ基、置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、置換されていてもよいアミノ基、または置換されていてもよいC1−6アルキル基を示し;
R2およびR3は、それぞれ独立して、同一または異なって、水素原子、カルボキシ基、ヒドロキシ基、置換されていてもよいC1−10アルコキシ基、置換されていてもよいアミノ基または置換されていてもよいC1−10アルキル基を示し;
Qは、酸素原子または硫黄原子を示し;
R4およびR5は、それぞれ独立して、同一または異なって、水素原子もしくは置換されていてもよいC1−6アルキル基を示すか、またはR4およびR5は、それらが結合する炭素原子と一緒になって環を形成し;
nは、1〜6の整数を示し;ならびに
Mは、置換されていてもよいC1−12アルコキシ−カルボニル基、置換されていてもよいカルバモイル基、または置換されていてもよい複素環基を示す。但し、3−(3−(3−(フェニルスルホンアミド)フェニル)ウレイド)−4−(トリメチルアンモニオ)ブタン酸エステルを除く。]
で表される化合物またはその塩。 - Aが、それぞれさらに置換されていてもよい、C6−14アリール基あるいは5または6員の単環式芳香族複素環基であり、
Lが、結合手またはメチレン基であり、
Qが、酸素原子であり、
R4およびR5が、それぞれ独立して、同一または異なって、水素原子または置換されていてもよいC1−6アルキル基であり、ならびに
nが、1または2である、請求項1記載の化合物またはその塩。 - Aが、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシ基、スルファニル基、置換されていてもよいC1−6アルキル基、置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、置換されていてもよいアミノ基、ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルチオ基、およびC1−3アルキレンジオキシ基からなる群より選択される同一または異なる1ないし5個の置換基でさらに置換されていてもよいフェニル基、あるいはハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシ基、スルファニル基、置換されていてもよいC1−6アルキル基、置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、置換されていてもよいアミノ基、4ないし7員の単環式非芳香族複素環基、ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルチオ基、およびC1−3アルキレンジオキシ基からなる群より選択される同一または異なる1ないし4個の置換基でさらに置換されていてもよいピリジル基であり、
Bが、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、スルファニル基、置換されていてもよいC1−6アルキル基、置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、置換されていてもよいアミノ基、ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルチオ基、C1−3アルキレンジオキシ基、および4ないし7員の単環式非芳香族複素環基からなる群より選択される同一または異なる1ないし4個の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環であり、
Lが、結合手またはメチレン基であり、
R1が、水素原子、またはハロゲン原子、ヒドロキシ基、スルファニル基、カルボキシ基、C1−6アルコキシ基、C1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、およびハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルチオ基からなる群より選択される置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基であり、
R2およびR3が、それぞれ独立して、同一または異なって、水素原子;カルボキシ基;ヒドロキシ基;またはハロゲン原子、ヒドロキシ基、スルファニル基、カルボキシ基、C1−6アルコキシ基、C1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、およびハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルチオ基からなる群より選択される置換基で置換されていてもよいC1−10アルキル基であり、
Qが、酸素原子であり、
R4が、水素原子であり、
R5が、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシ基、グアニジノ基、シアノ基、スルファニル基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいカルバモイル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ−カルボニル基、置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルチオ基、置換されていてもよいC3−10シクロアルキル基、および置換されていてもよい芳香環基からなる群より選択される置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基であり、
nが、1であり、ならびに
Mが、置換されていてもよいC1−12アルコキシ−カルボニル基、置換されていてもよいカルバモイル基、または置換されていてもよい5または6員の単環式芳香族複素環基である、請求項1記載の化合物またはその塩。 - Aが、ハロゲン原子、カルボキシ基、ヒドロキシ基、C1−6アルコキシ−カルボニル基、C1−6アルコキシ基、C1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、およびシアノ基からなる群より選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基でさらに置換されていてもよいフェニル基、あるいは、C1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、および4ないし7員の単環式非芳香族含窒素複素環基からなる群より選択される同一または異なる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよいピリジル基であり、
Bが、ハロゲン原子、C1−6アルコキシ基、および4ないし7員の単環式非芳香族複素環基からなる群より選択される同一または異なる1ないし4個の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環であり、
Lが、結合手であり、
R1が、水素原子、またはハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルチオ基で置換されたC1−6アルキル基であり、
R2およびR3が、それぞれ独立して、同一または異なって、水素原子、またはカルボキシ基で置換されていてもよいC1−10アルキル基であり、
Qが、酸素原子であり、
R4が、水素原子であり、
R5が、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシ基、グアニジノ基、シアノ基、スルファニル基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいカルバモイル基、C1−6アルコキシ−カルボニル基、置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルチオ基、置換されていてもよいC3−10シクロアルキル基、および置換されていてもよい芳香環基からなる群より選択される置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基であり、
nが、1であり、ならびに
Mが、置換されていてもよいC1−12アルコキシ−カルボニル基;置換されていてもよいC1−8アルキル基およびC3−10シクロアルキル基からなる群より選択される置換基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基;または置換されていてもよい5または6員の単環式芳香族複素環基である、請求項1記載の化合物またはその塩。 - Aが、1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基でさらに置換されていてもよいフェニル基であり、
Bが、さらなる置換基を有さないベンゼン環であり、
Lが、結合手であり、
R1が、水素原子であり、
R2およびR3が、それぞれ独立して、同一または異なって、水素原子、またはC1−10アルキル基であり、
Qが、酸素原子であり、
R4が、水素原子であり、
R5が、置換されていてもよいC3−10シクロアルキル基、置換されていてもよいフェニル基、C1−6アルキルチオ基、5または6員の単環式芳香族含窒素複素環基、および8ないし14員の縮合芳香族含窒素複素環基からなる群より選択される置換基で置換されていてもよいC1−4アルキル基であり、
nが、1であり、ならびに
Mが、置換されていてもよいC1−12アルコキシ−カルボニル基、置換されていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよいトリアゾリル基、置換されていてもよいイソオキサゾリル基、置換されていてもよいオキサゾリル基、置換されていてもよいオキサジアゾリル基、または置換されていてもよいテトラゾリル基である、請求項1記載の化合物またはその塩。 - Aが、1ないし3個のC1−6アルキル基でさらに置換されていてもよいフェニル基であり、
Bが、さらなる置換基を有さないベンゼン環であり、
Lが、結合手であり、
R1が、水素原子であり、
R2およびR3が、それぞれ独立して、同一または異なって、水素原子、またはC1−10アルキル基であり、
Qが、酸素原子であり、
R4が、水素原子であり、
R5が、置換されていてもよいC3−10シクロアルキル基、置換されていてもよいフェニル基、C1−6アルキルチオ基、5または6員の単環式芳香族含窒素複素環基、および8ないし14員の縮合芳香族含窒素複素環基からなる群より選択される置換基で置換されていてもよいC1−4アルキル基であり、
nが、1であり、ならびに
Mが、C1−12アルキル基でモノ置換されたカルバモイル基、または置換されていてもよいオキサジアゾリル基である、請求項1記載の化合物またはその塩。 - 基−N(R2)−が、基−N(R1)−の結合位置に対してパラ位でBに結合する、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
- 請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物またはその塩を含有するグルカゴン様ペプチド−1受容体作用増強剤。
- 請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物またはその塩、ならびに医薬上許容される担体を含有する医薬組成物。
- 糖尿病、肥満症および/またはそれらの合併症の予防または治療剤である、請求項9記載の医薬組成物。
- ジペプチジルペプチダーゼ−4阻害剤、インスリン分泌促進剤、α−グルコシダーゼ阻害剤、インスリン抵抗性改善剤、ナトリウム・グルコース共役輸送体−2阻害剤、グルカゴン様ペプチド−1受容体作動薬、およびリパーゼ阻害薬からなる群より選択される少なくとも1種の薬剤をさらに含有してなる、請求項10記載の医薬組成物。
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