KR20220016086A - Kcnt1 억제제 및 사용 방법 - Google Patents

Kcnt1 억제제 및 사용 방법 Download PDF

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KR20220016086A
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cycloalkyl
phenyl
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KR1020217039174A
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가브리엘 마르티네즈 보텔라
앤드류 마크 그리핀
폴 에스. 채리프슨
키란 레디
미카엘 크리스토퍼 마티유 카흘릭
브리안 에드워드 마론
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프락시스 프리시젼 메디신즈, 인크.
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Abstract

본 발명은, 부분적으로, 신경 질환 또는 장애, 과도한 신경세포 흥분성, 및/또는 유전자(예를 들어, KCNT1)에서의 기능 획득 돌연변이와 관련한 질환 또는 병태의 예방 및/또는 치료에 유용한 화합물 및 조성물에 관한 것이다. 신경 질환 또는 장애, 과도한 신경세포 흥분성, 및/또는 KCNT1과 같은 유전자에서의 기능 획득 돌연변이와 관련한 질환 또는 병태를 치료하는 방법이 또한 본원에 제공된다.

Description

KCNT1 억제제 및 사용 방법
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2019년 5월 3일에 출원된 미국 특허 가출원 번호 62/842,849, 및 2020년 2월 28일에 출원된 미국 특허 가출원 번호 62/982,864에 대한 우선권과 이익을 주장하며, 이들 각각의 내용은 그 전체가 참조로서 본원에 통합된다.
KCNT1은 Slack(칼슘-활성화 K+ 채널 유사 서열)으로 알려진 나트륨-활성화 칼륨 채널을 암호화한다. 이 채널은 뇌 전체에 걸쳐 뉴런에서 발견되며 나트륨-활성화 칼륨 전류 I KNa를 매개할 수 있다. 이렇게 지연된 외향(outward) 전류는 신경세포 흥분성(neuronal excitability) 및 자극 유지에 대한 반응으로 적응 속도를 조절할 수 있다. 비정상적 Slack 활성은 조기 발병 뇌전증(early onset epilepsies) 및 지적 장애(intellectual impairment)의 발생과 연관이 있었다. 따라서, 나트륨-활성화 칼륨 채널, 예를 들어, 비정상적 KCNT1, 비정상적 I KNa을 선택적으로 조절하는 약제학적 화합물은, 신경 질환 또는 장애, 또는 과도한 신경세포 흥분성 및/또는 KCNT1 기능 획득(gain-of-function) 돌연변이와 연관된 질환 또는 병태를 치료하는 데 유용하다.
질환, 장애 또는 병태, 예를 들어, 신경 질환, 장애 또는 병태, 과도한 신경세포 흥분성 및/또는 유전자, 예를 들어 KCNT1에서 기능 획득 돌연변이와 연관된 질환, 장애 또는 병태를 예방 및/또는 치료하는 데 유용한 화합물 및 조성물이 본원에 기술된다.
일 측면에서, 본 개시는 식 (I)의 화합물:
Figure pct00001
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, (여기서 변수들은 본원에서 정의된 바와 같음), 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 특징으로 한다.
또 다른 측면에서, 본 개시는 식 (II)의 화합물:
Figure pct00002
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 특징으로 하고, 여기서 변수들은 본원에서 정의된 바와 같다.
또 다른 측면에서, 본 개시는 식 (III)의 화합물:
Figure pct00003
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 특징으로 하고, 여기서 변수들은 본원에서 정의된 바와 같다.
또 다른 측면에서, 본 개시는 식 (IV)의 화합물:
Figure pct00004
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 특징으로 하고, 여기서 변수들은 본원에서 정의된 바와 같다.
또 다른 측면에서, 본 개시는 식 (V)의 화합물:
Figure pct00005
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 특징으로 하고, 여기서 변수들은 본원에서 정의된 바와 같다.
또 다른 측면에서, 본 개시는 식 (VI)의 화합물:
Figure pct00006
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 특징으로 하고, 여기서 변수들은 본원에서 정의된 바와 같다.
또 다른 측면에서, 본 개시는 식 (VII)의 화합물:
Figure pct00007
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, (여기서 변수들은 본원에서 정의된 바와 같음), 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 특징으로 한다.
또 다른 측면에서, 본 개시는 본원에 개시된 화합물(예를 들어, 식 (II) (예를 들어, (II-a), (II-b), (II-c), (II-d), (II-e), (II-f), (II-g), (II-h), (II-i), (II-j), (II-k), (II-l), (II-m), (II-n), (II-o), (II-p), (II-q), (II-r), (II-k1), 또는 (II-k2)), (III), (IV), (V), (VI), (예를 들어, (VI-a))의 화합물) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 개시는 신경 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 본원에 개시된 화합물(예를 들어, 식 (I) (예를 들어, (I-I), (I-II), (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), (I-k), (I-l), (I-m), (I-n), (I-o), (I-p), (I-q), (I-r), 또는 (I-s)), (II), (예, (II-a), (II-b), (II-c), (II-d), (II-e), (II-f), (II-g), (II-h), (II-i), (II-j), (II-k), (II-l), (II-m), (II-n), (II-o), (II-p), (II-q), (II-r), (II-k1), 또는 (II-k2)), (III), (IV), (V), (VI), (예, (VI-a)), 또는 (VII), (예, (VII-a) 또는 (VII-b))의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염) 또는 본원에 개시된 약제학적 조성물(예를 들어, 본원에 개시된 화합물(예를 들어, 식 (I) (예를 들어, (I-I), (I-II), (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), (I-k), (I-l), (I-m), (I-n), (I-o), (I-p), (I-q), (I-r), 또는 (I-s)), (II), (예, (II-a), (II-b), (II-c), (II-d), (II-e), (II-f), (II-g), (II-h), (II-i), (II-j), (II-k), (II-l), (II-m), (II-n), (II-o), (II-p), (II-q), (II-r), (II-k1), 또는 (II-k2)), (III), (IV), (V), (VI), (예, (VI-a)), 또는 (VII), (예, (VII-a) 또는 (VII-b))의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염), 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물)을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 개시는 과도한 신경세포 흥분성과 연관된 질환 또는 병태를 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 본원에 개시된 화합물(예를 들어, 식 (I) (예를 들어, (I-I), (I-II), (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), (I-k), (I-l), (I-m), (I-n), (I-o), (I-p), (I-q), (I-r), 또는 (I-s)), (II), (예, (II-a), (II-b), (II-c), (II-d), (II-e), (II-f), (II-g), (II-h), (II-i), (II-j), (II-k), (II-l), (II-m), (II-n), (II-o), (II-p), (II-q), (II-r), (II-k1), 또는 (II-k2)), (III), (IV), (V), (VI), (예, (VI-a)), 또는 (VII), (예, (VII-a) 또는 (VII-b))의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염) 또는 본원에 개시된 약제학적 조성물(예를 들어, 본원에 개시된 화합물(예를 들어, 식 (I) (예를 들어, (I-I), (I-II), (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), (I-k), (I-l), (I-m), (I-n), (I-o), (I-p), (I-q), (I-r), 또는 (I-s)), (II), (예, (II-a), (II-b), (II-c), (II-d), (II-e), (II-f), (II-g), (II-h), (II-i), (II-j), (II-k), (II-l), (II-m), (II-n), (II-o), (II-p), (II-q), (II-r), (II-k1), 또는 (II-k2)), (III), (IV), (V), (VI), (예, (VI-a)), 또는 (VII), (예, (VII-a) 또는 (VII-b))의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염), 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물)을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 개시는 유전자(예: KCNT1)의 기능 획득 돌연변이와 연관된 질환 또는 병태를 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 본원에 개시된 화합물 (예를 들어, 식 (I) (예를 들어, (I-I), (I-II), (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), (I-k), (I-l), (I-m), (I-n), (I-o), (I-p), (I-q), (I-r), 또는 (I-s)), (II), (예, (II-a), (II-b), (II-c), (II-d), (II-e), (II-f), (II-g), (II-h), (II-i), (II-j), (II-k), (II-l), (II-m), (II-n), (II-o), (II-p), (II-q), (II-r), (II-k1), 또는 (II-k2)), (III), (IV), (V), (VI), (예, (VI-a)), 또는 (VII), (예, (VII-a) 또는 (VII-b))의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염) 또는 본원에 개시된 약제학적 조성물(예를 들어, 본원에 개시된 화합물(예를 들어, 식 (I) (예를 들어, (I-I), (I-II), (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), (I-k), (I-l), (I-m), (I-n), (I-o), (I-p), (I-q), (I-r), 또는 (I-s)), (II), (예, (II-a), (II-b), (II-c), (II-d), (II-e), (II-f), (II-g), (II-h), (II-i), (II-j), (II-k), (II-l), (II-m), (II-n), (II-o), (II-p), (II-q), (II-r), (II-k1), 또는 (II-k2)), (III), (IV), (V), (VI), (예, (VI-a)), 또는 (VII), (예, (VII-a) 또는 (VII-b))의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염), 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물)을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
일부 실시예에서, 신경 질환 또는 장애, 과도한 신경세포 흥분성과 연관된 질환 또는 병태, 또는 유전자(예: KCNT1)의 기능 획득 돌연변이와 연관된 질환 또는 병태는 뇌전증(epilepsy), 뇌전증 증후군, 또는 뇌병증(encephalopathy)이다.
일부 실시예에서, 신경 질환 또는 장애, 과도한 신경세포 흥분성과 연관된 질환 또는 병태, 또는 유전자(예: KCNT1)의 기능 획득 돌연변이와 연관된 질환 또는 병태는 유전성 또는 소아 뇌전증 또는 유전성 또는 소아 뇌전증 증후군이다.
일부 실시예에서, 신경 질환 또는 장애, 과도한 신경세포 흥분성과 연관된 질환 또는 병태, 또는 유전자(예: KCNT1)의 기능 획득 돌연변이와 연관된 질환 또는 병태는 심장 기능 장애이다.
일부 실시예에서, 신경 질환 또는 장애, 과도한 신경세포 흥분성과 연관된 질환 또는 병태, 또는 유전자(예: KCNT1)의 기능 획득 돌연변이는 뇌전증 및 기타 뇌병증(예: 영아 이동성 부분 발작뇌전증 (MMFSI, EIMFS, epilepsy of infancy with migrating focal seizures), 상염색체 우성 야간 전두엽 뇌전증 (ADNFLE, autosomal dominant nocturnal frontal lobe epilepsy), 웨스트 증후군(West syndrome), 영아 경련, 뇌전증 뇌병증, 국소 뇌전증, 오타하라 증후군(Ohtahara syndrome), 발달 및 뇌전증 뇌병증, 레녹스 가스토 증후군(Lennox Gastaut syndrome), 발작(예: 전신 강직성 간대성 발작(Generalized tonic clonic seizures), 비대칭 강직성 발작(Asymmetric Tonic Seizures)), 백질이영양증(leukodystrophy), 백질뇌병증(leukoencephalopathy), 지적 장애, 다발성 뇌전증(Multifocal Epilepsy), 약물 내성 뇌전증(Drug resistant epilepsy), 측두엽 뇌전증(Temporal lobe epilepsy), 소뇌 실조증(cerebellar ataxia))으로부터 선택된다.
일부 실시예에서, 신경 질환 또는 장애, 과도한 신경세포 흥분성과 연관된 질환 또는 병태, 또는 유전자(예: KCNT1)의 기능 획득 돌연변이와 연관된 질환 또는 병태는 심장 부정맥, 뇌전증에서의 돌연사(sudden unexpected death in epilepsy), 브루가다 증후군(Brugada syndrome), 및 심근경색(myocardial infarction)으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시예에서, 신경 질환 또는 장애, 과도한 신경세포 흥분성과 연관된 질환 또는 병태, 또는 유전자(예: KCNT1)의 기능 획득 돌연변이와 연관된 질환 또는 병태는 통증 및 관련 병태(예: 신경병성 통증, 급성/만성 통증, 편두통 등)로부터 선택된다.
일부 실시예에서, 신경 질환 또는 장애, 과도한 신경세포 흥분성과 연관된 질환 또는 병태, 또는 유전자(예: KCNT1)의 기능 획득 돌연변이와 연관된 질환 또는 병태는 근육 장애(예: 근긴장증, 신경근긴장증, 근육 연축, 경직)이다.
일부 실시예에서, 신경 질환 또는 장애, 과도한 신경세포 흥분성과 연관된 질환 또는 병태, 또는 유전자(예: KCNT1)의 기능 획득 돌연변이와 연관된 질환 또는 병태는 가려움증 및 소양증, 실조 및 소뇌 실조증으로부터 선택된다.
일부 실시예에서, 신경 질환 또는 장애, 과도한 신경세포 흥분성과 연관된 질환 또는 병태, 또는 유전자(예: KCNT1)의 기능 획득 돌연변이와 연관된 질환 또는 병태는 정신과 장애(예: 주요 우울증(major depression), 불안, 양극성 장애, 조현병)로부터 선택된다.
일부 실시예에서, 신경 질환 또는 장애, 또는 과도한 신경세포 흥분성 및/또는 유전자(예: KCNT1)의 기능 획득 돌연변이와 연관된 질환 또는 병태는 학습 장애, 유약 X(Fragile X), 신경 가소성(neuronal plasticity), 및 자폐 스펙트럼 장애(autism spectrum disorders)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시예에서, 신경 질환 또는 장애, 과도한 신경세포 흥분성과 연관된 질환 또는 병태, 또는 유전자(예: KCNT1)의 기능 획득 돌연변이는 SCN1A, SCN2A, SCN8A 돌연변이를 갖는 뇌전증 뇌병증, 조기 영아 뇌전증 뇌병증, 드라베 증후군(Dravet syndrome), SCN1A 돌연변이를 갖는 드라베 증후군, 열성 발작을 수반한 전신성 뇌전증, 전신 강직-간대성 발작을 수반한 난치성 아동 뇌전증, 영아 경련, 양성 가족성 신생아-영아 발작, SCN2A 뇌전증 뇌병증, SCN3A 돌연변이를 갖는 국소 뇌전증, SCN3A 돌연변이를 갖는 잠재성 소아 부분 뇌전증, SCN8A 뇌전증 뇌병증, 뇌전증에서의 돌연사, 라스무센 뇌염(Rasmussen encephalitis), 유아기의 악성 이동 부분 발작, 상염색체 우성 야간 전두엽 뇌전증, 뇌전증에서의 돌연사(SUDEP), KCNQ2 뇌전증 뇌병증, 및 KCNT1 뇌전증 뇌병증으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다른 목적 및 이점이 후속하는 상세한 설명, 예, 및 청구범위를 고려하여 당 기술분야의 숙련자에게 명백해질 것이다.
본원에 일반적으로 기술된 바와 같이, 본 발명은 본원에 기술된 질환, 장애 또는 병태, 예를 들어, 과도한 신경세포 흥분성과 연관된 질환, 장애 또는 병태, 및/또는 KCNT1에서의 기능 획득 돌연변이와 연관된 질환, 장애 또는 병태를 예방 및/또는 치료하는 데 유용한 화합물 및 조성물을 제공한다. 예시적인 질환, 장애, 또는 병태는 뇌전증 및 기타 뇌병증(예: 영아 이동성 부분 발작뇌전증 (MMFSI, EIMFS), 상염색체 우성 야간 전두엽 뇌전증 (ADNFLE), 웨스트 증후군(West syndrome), 영아 경련, 뇌전증 뇌병증, 국소 뇌전증, 오타하라 증후군(Ohtahara syndrome), 발달 및 뇌전증 뇌병증, 및 레녹스 가스토 증후군(Lennox Gastaut syndrome), 발작, 백질이영양증(leukodystrophy), 백질뇌병증(leukoencephalopathy), 지적 장애, 다발성 뇌전증(Multifocal Epilepsy), 전신 강직성 간대성 발작(Generalized tonic clonic seizures), 약물 내성 뇌전증(Drug resistant epilepsy), 측두엽 뇌전증(Temporal lobe epilepsy), 소뇌 실조증(cerebellar ataxia), 비대칭 강직성 발작(Asymmetric Tonic Seizures)) 및 심장 장애(예: 심장 부정맥, 브루가다 증후군(Brugada syndrome), 뇌전증에서의 돌연사(sudden unexpected death in epilepsy), 심근경색(myocardial infarction), 통증 및 관련 병태(예: 신경병성 통증, 급성/만성 통증, 편두통 등), 근육 장애(예: 근긴장증, 신경근긴장증, 근육 연축, 경직), 가려움증 및 소양증, 실조 및 소뇌 실조증, 정신과 장애(예: 주요 우울증(major depression), 불안, 양극성 장애, 조현병), 학습 장애, 유약 X(Fragile X), 및 자폐 스펙트럼 장애를 포함한다.
정의
화학적 정의
특정 작용기 및 화학적 용어의 정의는 아래에서 보다 상세히 설명된다. 화학 원소들은 원소 주기율표, CAS 버전, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed., 커버 내측에 따라 확인되고, 특정 작용기들은 일반적으로 그 안에 기술된 바와 같이 정의된다. 또한, 유기 화학뿐만 아니라 특정 기능적 모이어티 및 반응성의 일반적인 원리는 Thomas Sorrell, Organic Chemistry, University Science Books, Sausalito, 1999; Smith and March, March's Advanced Organic Chemistry, 5th Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York, 2001; Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, 1989; 및 Carruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3rd Edition, Cambridge University Press, Cambridge, 1987에 기술되어 있다.
본원에 기술된 화합물들은 하나 이상의 비대칭 중심을 포함할 수 있으며, 이에 따라 다양한 이성질체 형태, 예를 들어, 거울상 이성질체 및/또는 부분 입체 이성질체로 존재할 수 있다. 예를 들어, 본원에 기술된 화합물들은 개별 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체 또는 기하학적 이성질체의 형태일 수 있거나, 하나 이상의 입체 이성질체에 풍부한 라세미 혼합물 및 혼합물들을 포함하는, 입체 이성질체의 혼합물의 형태일 수 있다. 이성질체는 키랄 고압 액체 크로마토그래피(HPLC) 및 키랄 염의 형성 및 결정화를 포함하는, 당 기술분야의 숙련자에게 공지된 방법에 의해 혼합물로부터 분리될 수 있고; 또는 바람직한 이성질체들은 비대칭 합성에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, Jacques 등의 Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981); Wilen 등의, Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); 및 Wilen, Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972) 참조. 본 발명은 다른 이성질체가 실질적으로 없는 개별 이성질체로서, 대안적으로 다양한 이성질체의 혼합물로서, 본원에 기술된 화합물을 추가적으로 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 순수 거울상 이성질체 화합물은 화합물의 다른 거울상 이성질체 또는 입체 이성질체가 실질적으로 없다(즉, 거울상 이성질체 과잉). 즉, 화합물의 "S" 형태는 화합물의 "R" 형태가 실질적으로 없고, 따라서, 거울상 이성질체 과량의 "R" 형태이다. 용어 "거울상으로 순수한" 또는 "순수 거울상 이성질체"는 화합물이 75 중량% 초과, 80중량% 초과, 85중량% 초과, 90중량% 초과, 91중량% 초과, 92중량% 초과, 93중량% 초과, 94중량% 초과, 95중량% 초과, 96중량% 초과, 97중량% 초과, 98중량% 초과, 98.5중량% 초과, 99중량% 초과, 99.2중량% 초과, 99.5중량% 초과, 99.6중량% 초과, 99.7중량% 초과, 99.8중량% 초과 또는 99.9중량% 초과의 거울상 이성질체를 포함한다는 것을 나타낸다. 소정의 실시예에서, 중량은 화합물의 모든 거울상 이성질체 또는 입체 이성질체의 총 중량을 기준으로 한다.
본원에 제공된 조성물에서, 거울상 이성질체 순수 화합물은 다른 활성 또는 비활성 성분과 함께 존재할 수 있다. 예를 들어, 거울상 이성질체 순수 R-화합물을 포함하는 약제학적 조성물은, 예를 들어, 약 90% 부형제 및 약 10% 거울상 이성질체 순수 R-화합물을 포함할 수 있다. 소정의 실시예에서, 이러한 조성물 중 거울상 이성질체 순수 R-화합물은, 예를 들어, 화합물의 총 중량 기준, 적어도 약 95중량%의 R-화합물 및 최대 약 5중량%의 S-화합물을 포함할 수 있다. 예를 들어, 거울상 이성질체 순수 S-화합물을 포함하는 약제학적 조성물은, 예를 들어, 약 90% 부형제 및 약 10% 거울상 이성질체 순수 S-화합물을 포함할 수 있다. 소정의 실시예에서, 이러한 조성물 중 거울상 이성질체 순수 S-화합물은, 예를 들어, 화합물의 총 중량 기준, 적어도 약 95중량%의 S-화합물 및 최대 약 5중량%의 R-화합물을 포함할 수 있다. 소정의 실시예에서, 활성 성분은 부형제 또는 담체가 거의 없거나 전혀 없이 제형화될 수 있다.
본원에 기술된 화합물은 하나 이상의 동위원소 치환을 포함할 수도 있다. 예를 들어, H는 1H, 2H (D 또는 중수소), 및 3H (T 또는 삼중수소)를 포함하는, 임의의 동위원소 형태일 수 있고; C는 12C, 13C, 및 14C를 포함하는, 임의의 동위원소 형태일 수 있고; O는 16O 및 18O를 포함하는, 임의의 동위원소 형태일 수 있고; F는 18F 및 19F를 포함하는, 임의의 동위원소 형태일 수 있고; 기타 등등이다.
다음의 용어들은 아래에 제시된 의미를 갖도록 의도되며, 본 발명의 설명 및 의도된 범위를 이해하는 데 유용하다. 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이러한 화합물을 함유하는 약제학적 조성물 및 이러한 화합물 및 조성물을 사용하는 방법을 포함할 수 있는, 본 발명을 설명할 때, 다음의 용어들은, 존재하는 경우, 달리 명시되지 않는 한 다음의 의미를 갖는다. 또한, 본원에 기술될 때, 후술하는 임의의 모이어티는 다양한 치환기로 치환될 수 있고, 각각의 정의는 후술하는 바와 같이 이들의 범위 내에 이러한 치환된 모이어티를 포함하도록 의도된다는 것을 이해해야 한다. 달리 언급되지 않는 한, 용어 "치환된"은 아래에 기재된 바와 같이 정의되어야 한다. 용어 "기(group)" 및 "라디칼(radical)"은 본원에서 사용될 때 상호교환 가능한 것으로 간주될 수 있음을 추가로 이해해야 한다. 관사 "a" 및 "an"은 관사의 문법적 객체 중 하나 이상(즉, 적어도 하나)을 지칭하기 위해 본원에서 사용될 수 있다.
예시로서, "유사체"는 하나의 유사체 또는 하나 초과의 유사체를 의미한다.
값의 범위를 나열할 때, 범위 내에서 각각의 값과 하위 범위를 포함하도록 의도된다. 예를 들어, "C1-6 알킬"은 C1, C2, C3, C4, C5, C6, C1-6, C1-5, C1-4, C1-3, C1-2, C2-6, C2-5, C2-4, C2-3, C3-6, C3-5, C3-4, C4-6, C4-5, 및 C5-6 알킬을 포함하도록 의도된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "알킬"은 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소기의 라디칼을 지칭하며, 예를 들어, 1 내지 20개의 탄소 원자를 갖는다 ("C1-20 알킬"). 일부 실시예에서, 알킬기는 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는다("C1-10 알킬"). 일부 실시예에서, 알킬기는 1 내지 9개의 탄소 원자를 갖는다("C1-9 알킬"). 일부 실시예에서, 알킬기는 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는다("C1-8 알킬"). 일부 실시예에서, 알킬기는 1 내지 7개의 탄소 원자를 갖는다("C1-7 알킬"). 일부 실시예에서, 알킬기는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는다("C1-6 알킬"). 일부 실시예에서, 알킬기는 1 내지 5개의 탄소 원자를 갖는다("C1-5 알킬"). 일부 실시예에서, 알킬기는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다("C1-4 알킬"). 일부 실시예에서, 알킬기는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는다("C1-3 알킬"). 일부 실시예에서, 알킬기는 1 내지 2개의 탄소 원자를 갖는다("C1-2 알킬"). 일부 실시예에서, 알킬기는 1개의 탄소 원자를 갖는다("C1 알킬"). C1-6 알킬기의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 펜틸, 헥실 등을 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "알케닐"은 2 내지 20개의 탄소 원자, 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합(예를 들어, 1, 2, 3 또는 4개의 탄소-탄소 이중 결합), 및 선택적으로 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합(예를 들어, 1, 2, 3 또는 4개의 탄소-탄소 삼중 결합)을 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소기의 라디칼을 지칭한다 ("C2-20 알케닐"). 소정의 실시예에서, 알케닐은 어떠한 삼중 결합도 함유하지 않는다. 일부 실시예에서, 알케닐기는 2 내지 10개의 탄소 원자를 갖는다("C2-10 알케닐"). 일부 실시예에서, 알케닐기는 2 내지 9개의 탄소 원자를 갖는다("C2-9 알케닐"). 일부 실시예에서, 알케닐기는 2 내지 8개의 탄소 원자를 갖는다("C2-8 알케닐"). 일부 실시예에서, 알케닐기는 2 내지 7개의 탄소 원자를 갖는다("C2-7 알케닐"). 일부 실시예에서, 알케닐기는 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는다("C2-6 알케닐"). 일부 실시예에서, 알케닐기는 2 내지 5개의 탄소 원자를 갖는다("C2-5 알케닐"). 일부 실시예에서, 알케닐기는 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다("C2-4 알케닐"). 일부 실시예에서, 알케닐기는 2 내지 3개의 탄소 원자를 갖는다("C2-3 알케닐"). 일부 실시예에서, 알케닐기는 2개의 탄소 원자를 갖는다("C2 알케닐"). 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합은 내부(예컨대 2-부테닐) 또는 말단(예컨대 1-부테닐)일 수 있다. C2-4 알케닐기의 예는 에테닐(C2), 1-프로페닐(C3), 2-프로페닐(C3), 1-부테닐(C4), 2-부테닐(C4), 부타디에닐(C4) 등을 포함한다. C2-6 알케닐기의 예는 전술한 C2-4 알케닐기뿐만 아니라 펜테닐(C5), 펜타디에닐(C5), 헥세닐(C6) 등을 포함한다. 알케닐의 추가 예는 헵테닐(C7), 옥테닐(C8), 옥타트리에닐(C8) 등을 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "알키닐"은 2 내지 20개의 탄소 원자, 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합(예를 들어, 1, 2, 3 또는 4개의 탄소-탄소 삼중 결합), 및 선택적으로 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합(예를 들어, 1, 2, 3 또는 4개의 탄소-탄소 이중 결합)을 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소기의 라디칼을 지칭한다 ("C2-20 알키닐"). 소정의 실시예에서, 알키닐은 어떠한 이중 결합도 함유하지 않는다. 일부 실시예에서, 알키닐기는 2 내지 10개의 탄소 원자를 갖는다("C2-10 알키닐"). 일부 실시예에서, 알키닐기는 2 내지 9개의 탄소 원자를 갖는다("C2-9 알키닐"). 일부 실시예에서, 알키닐기는 2 내지 8개의 탄소 원자를 갖는다("C2-8 알키닐"). 일부 실시예에서, 알키닐기는 2 내지 7개의 탄소 원자를 갖는다("C2-7 알키닐"). 일부 실시예에서, 알키닐기는 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는다("C2-6 알키닐"). 일부 실시예에서, 알키닐기는 2 내지 5개의 탄소 원자를 갖는다("C2-5 알키닐"). 일부 실시예에서, 알키닐기는 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다("C2-4 알키닐"). 일부 실시예에서, 알키닐기는 2 내지 3개의 탄소 원자를 갖는다("C2-3 알키닐"). 일부 실시예에서, 알키닐기는 2개의 탄소 원자를 갖는다("C2 알키닐"). 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합은 내부(예컨대 2-부티닐) 또는 말단(예컨대 1-부티닐)일 수 있다. C2-4 알키닐기의 예는, 제한 없이, 에티닐(C2), 1-프로피닐(C3), 2-프로피닐(C3), 1-부티닐(C4), 2-부티닐(C4) 등을 포함한다. C2-6 알케닐기의 예는 전술한 C2-4 알키닐기뿐만 아니라 펜티닐(C5), 헥시닐(C6) 등을 포함한다. 알키닐의 추가 예는 헵티닐(C7), 옥티닐(C8) 등을 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "알킬렌", "알케닐렌" 및 "알키닐렌"은 알킬, 알케닐 및 알키닐기의 2가 라디칼을 각각 지칭한다. 특정 "알킬렌", "알케닐렌" 또는 "알키닐렌" 기에 대해 일정 범위 또는 수의 탄소가 제공되는 경우, 범위 또는 수는 선형 탄소 2가 사슬에서의 탄소의 범위 또는 수를 지칭하는 것으로 이해된다. "알킬렌", "알케닐렌" 및 "알키닐렌" 기는 본원에 기술된 바와 같은 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "아릴"은 방향족 고리 시스템 내에 6-14개의 고리 탄소 원자 및 0개의 헤테로원자가 제공되는 모노시클릭 또는 다환(예: 바이시클릭 또는 삼환) 4n+2 방향족 고리 시스템(예: 고리 배열에서 6, 10 또는 14 π 전자가 공유됨)의 라디칼을 지칭한다 ("C6-14 아릴"). 일부 실시예에서, 아릴기는 6개의 고리 탄소 원자를 갖는다("C6 아릴"; 예를 들어, 페닐). 일부 실시예에서, 아릴기는 10개의 고리 탄소 원자를 갖는다("C10 아릴"; 예를 들어, 1-나프틸 및 2-나프틸과 같은 나프틸). 일부 실시예에서, 아릴기는 14개의 고리 탄소 원자를 갖는다("C14 아릴"; 예를 들어, 안트라실). "아릴"은 또한, 위에서 정의된 바와 같이, 아릴 고리가 하나 이상의 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴 기와 융합되는 고리 시스템을 포함하며, 여기서 라디칼 또는 부착 지점은 아릴 고리 상에 있고, 이러한 경우, 탄소 원자의 수는 아릴 고리 시스템 내의 탄소 원자의 수를 계속 지정한다. 통상적인 아릴기는, 이에 제한되지 않지만, 아세안트릴렌, 아세나프틸렌, 아세페난트릴렌, 안트라센, 아줄렌, 벤젠, 크리센, 코로넨, 플루오란텐, 플루오렌, 헥사센, 헥사펜, 헥사렌, as-인다센, s-인다센, 인단, 인덴, 나프탈렌, 옥타센, 옥타펜, 옥탈렌, 오발렌, 펜타-2,4-디엔, 펜타센, 펜탈렌, 펜타펜, 페릴렌, 페날렌, 페난트렌, 피센, 플레이아덴, 피렌, 피란트렌, 루비센, 트리페닐렌, 트리나프탈렌을 포함한다. 특히 아릴기는 페닐, 나프틸, 인데닐, 및 테트라하이드로나프틸을 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "헤테로아릴"은 방향족 고리 시스템에 고리 탄소 원자 및 1-4개의 고리 헤테로원자가 제공되는 5-10원 모노시클릭 또는 바이시클릭 4n+2 방향족 고리 시스템(예를 들어, 고리 배열에서 6개 또는 10개의 전자가 공유됨)의 라디칼을 지칭하며, 여기서 각각의 헤테로원자는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된다("5-10원 헤테로아릴"). 하나 이상의 질소 원자를 함유하는 헤테로아릴 기에서, 부착 지점은, 허용되는 원자가에 따라, 탄소 또는 질소 원자일 수 있다. 헤테로아릴 바이시클릭 고리 시스템은 하나 또는 둘 모두의 고리에 하나 이상의 헤테로원자를 포함할 수 있다. "헤테로아릴"은, 전술한 바와 같이, 헤테로아릴 고리가 하나 이상의 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴 기와 융합되는 고리 시스템을 포함하며, 여기서 부착 지점은 헤테로아릴 고리 상에 있고, 이러한 경우, 고리 구성원의 수는 헤테로아릴 고리 시스템 내의 고리 구성원의 수를 계속 지정한다. "헤테로아릴"은 또한, 전술한 바와 같이, 헤테로아릴 고리가 하나 이상의 아릴기와 융합되는 고리 시스템을 포함하며, 여기서 부착 지점은 아릴 또는 헤테로아릴 고리 상에 있고, 이러한 경우, 고리 구성원의 수는 융합된 (아릴/헤테로아릴) 고리 시스템 내의 고리 구성원의 수를 지정한다. 하나의 고리가 헤테로원자를 함유하지 않는 바이시클릭 헤테로아릴기는 (예를 들어, 인돌릴, 퀴놀리닐, 카르바졸릴 등) 부착 지점이 고리, 즉 헤테로원자를 지니는 고리(예를 들어, 2-인돌릴) 또는 헤테로원자를 함유하지 않는 고리(예를 들어, 5-인돌릴) 상에 있을 수 있다.
일부 실시예에서, 헤테로아릴기는 방향족 고리 시스템에 제공된 고리 탄소 원자 및 1-4개의 고리 헤테로원자를 갖는 5-10원 방향족 고리 시스템이고, 여기서 각각의 헤테로원자는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된다("5-10원 헤테로아릴"). 일부 실시예에서, 헤테로아릴기는 방향족 고리 시스템에 제공된 고리 탄소 원자 및 1-4개의 고리 헤테로원자를 갖는 5-8원 방향족 고리 시스템이고, 여기서 각각의 헤테로원자는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된다("5-8원 헤테로아릴"). 일부 실시예에서, 헤테로아릴기는 방향족 고리 시스템에 제공된 고리 탄소 원자 및 1-4개의 고리 헤테로원자를 갖는 5-6원 방향족 고리 시스템이고, 여기서 각각의 헤테로원자는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된다("5-6원 헤테로아릴"). 일부 실시예에서, 5-6원 헤테로아릴은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1-3 고리 헤테로원자를 갖는다. 일부 실시예에서, 5-6원 헤테로아릴은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1-2 고리 헤테로원자를 갖는다. 일부 실시예에서, 5-6원 헤테로아릴은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1개의 고리 헤테로원자를 갖는다.
하나의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 5-원 헤테로아릴기는, 제한 없이, 피롤릴, 푸라닐 및 티오페닐을 포함한다. 2개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 5-원 헤테로아릴기는, 제한 없이, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 티아졸릴, 및 이소티아졸릴을 포함한다. 3개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 5-원 헤테로아릴기는, 제한 없이, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴, 및 티아디아졸릴을 포함한다. 4개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 5-원 헤테로아릴기는, 제한 없이, 테트라졸릴을 포함한다. 하나의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 6-원 헤테로아릴기는, 제한 없이, 피리디닐을 포함한다. 2개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 6-원 헤테로아릴기는, 제한 없이, 피리다지닐, 피리미디닐, 및 피라지닐을 포함한다. 3개 또는 4개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 6-원 헤테로아릴기는, 제한 없이, 트리아지닐 및 테트라지닐을 각각 포함한다. 하나의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 7-원 헤테로아릴기는, 제한 없이, 아제피닐, 옥세피닐, 및 티에피닐을 포함한다. 예시적인 5,6-바이시클릭 헤테로아릴기는, 제한 없이, 인돌릴, 이소인돌릴, 인다졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤조티오페닐, 이소벤조티오페닐, 벤조푸라닐, 벤조이소푸라닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤지옥사졸릴, 벤즈옥사디아졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈티아디아졸릴, 인돌리지닐 및 퓨라닐을 포함한다. 예시적인 6,6-바이시클릭 헤테로아릴기는, 제한 없이, 나프티리디닐, 프테리디닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 및 퀴나졸리닐을 포함한다.
대표적인 헤테로아릴의 예는 다음을 포함한다:
Figure pct00008
여기서 각각의 Z는 카르보닐, N, NR65, O, 및 S로부터 선택되고; R65는 독립적으로 수소, C1-C8 알킬, C3-C10 카르보시클릴, 4-10원 헤테로시클릴, C6-C10 아릴, 및 5-10원 헤테로아릴이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "카르보시클릴" 또는 "카르보시클릭"은 비-방향족 고리 시스템에 3 내지 10개의 고리 탄소 원자("C3-10 카르보시클릴") 및 0개의 헤테로원자를 갖는 비-방향족 고리 탄화수소기의 라디칼을 지칭한다. 일부 실시예에서, 카르보시클릴기는 3개 내지 8개의 고리 탄소 원자를 갖는다("C3-8 카르보시클릴"). 일부 실시예에서, 카르보시클릴기는 3 내지 6개의 고리 탄소 원자를 갖는다("C3-6 카르보시클릴"). 일부 실시예에서, 카르보시클릴기는 5-10개의 고리 탄소 원자를 갖는다("C5-10 카르보시클릴"). 예시적인 C3-6 카르보시클릴기는, 제한 없이, 시클로프로필 (C3), 시클로부틸 (C4), 시클로부테닐 (C4), 시클로펜틸 (C5), 시클로펜테닐 (C5), 시클로헥실 (C6), 시클로헥세닐 (C6), 시클로헥사디에닐 (C6) 등을 포함한다. 예시적인 C3-8 카르보시클릴기는, 제한 없이, 전술한 C3-6 카르보시클릴기뿐만 아니라 시클로헵틸 (C7), 시클로헵테닐 (C7), 시클로헵타디에닐 (C7), 시클로헵타트리에닐 (C7), 시클로옥틸 (C8), 시클로옥테닐 (C8), 바이시클로[2.2.1]헵타닐 (C7), 바이시클로[2.2.2]옥타닐 (C8) 등을 포함한다. 예시적인 C3-10 카르보시클릴기는, 제한 없이, 전술한 C3-8 카르보시클릴기뿐만 아니라 시클로노닐 (C9), 시클로노네닐 (C9), 시클로데실 (C10), 시클로데세닐 (C10), 옥타하이드로-1H-인데닐 (C9), 데카하이드로나프탈레닐 (C10), 스피로[4.5]데카닐 (C10) 등을 포함한다. 전술한 예들이 예시하는 바와 같이, 소정의 실시예에서, 카르보시클릴기는 모노시클릭("모노시클릭 카르보시클릴")이거나, 바이시클릭 시스템("바이시클릭 카르보시클릴")와 같은 융합, 가교 또는 스피로 고리 시스템을 함유하며, 포화될 수 있거나, 부분적으로 불포화될 수 있다. "카르보시클릴"은 또한 고리 시스템을 포함하며, 여기서 상기 정의된 바와 같이, 카르보시클릴 고리는 하나 이상의 아릴 또는 헤테로아릴 기와 융합되고, 여기서 부착 지점은 카르보시클릴 고리 상에 있고, 이러한 경우, 탄소의 수는 카르보시클릭 고리 시스템 내의 탄소의 수를 계속 지정한다.
용어 "시클로알킬"은 본원에서, 예를 들어, 시클로알칸으로부터 유도된, "C4-8시클로알킬"로서, 본원에서 지칭되는, 3-12, 3-8, 4-8, 또는 4-6 탄소의 1가 포화 시클릭, 바이시클릭, 또는 가교 시클릭 (예를 들어, 아다만틸) 탄화수소기를 지칭한다. 예시적인 시클로알킬기는 시클로헥산, 시클로펜탄, 시클로부탄 및 시클로프로판을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 달리 명시되지 않는 한, 시클로알킬기는 하나 이상의 고리 위치에서, 예를 들어, 알카노일, 알콕시, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 아미도, 아미디노, 아미노, 아릴, 아릴알킬, 아지도, 카르바메이트, 카보네이트, 카르복시, 시아노, 시클로알킬, 에스테르, 에테르, 포르밀, 할로겐, 할로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 하이드록실, 이미노, 케톤, 니트로, 포스페이트, 포스포나토, 포스피나토, 설페이트, 설파이드, 설폰아미도, 설포닐 또는 티오카르보닐로 임의로 치환된다. 시클로알킬기는 다른 시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로시클릴기에 융합될 수 있다. 소정의 실시예에서, 시클로알킬기는 치환되지 않으며, 즉 미치환된 것이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "헤테로시클릴" 또는 "헤테로시클릭"은 고리 탄소 원자 및 1 내지 4개의 고리 헤테로원자를 갖는 3- 내지 10-원 비방향족 고리 시스템의 라디칼을 지칭하며, 여기서 각각의 헤테로원자는 질소, 산소, 황, 붕소, 인 및 실리콘으로부터 독립적으로 선택된다("3-10원 헤테로시클릴"). 하나 이상의 질소 원자를 함유하는 헤테로시클릴기에서, 부착 지점은, 허용되는 원자가에 따라, 탄소 또는 질소 원자일 수 있다. 헤테로시클릴기는 모노시클릭 ("모노시클릭 헤테로시클릴")이거나 또는 바이시클릭 시스템("바이시클릭 헤테로시클릴")과 같은 융합, 가교 또는 스피로 고리 시스템일 수 있고, 포화될 수 있거나 부분적으로 불포화될 수 있다. 헤테로시클릴 바이시클릭 고리 시스템은 하나 또는 둘 모두의 고리에 하나 이상의 헤테로원자를 포함할 수 있다. "헤테로시클릴"은 또한 고리 시스템 (여기서 헤테로시클릴 고리는, 상기 정의된 바와 같이, 하나 이상의 카르보시클릴기와 융합되며, 여기서 부착 지점은 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴 고리 상에 있다), 또는 고리 시스템 (여기서 헤테로시클릴 고리는, 상기 정의된 바와 같이, 하나 이상의 아릴기 또는 헤테로아릴기와 융합되고, 여기서 부착 지점은 헤테로시클릴 고리 상에 있고, 이러한 경우, 고리 구성원의 수는 헤테로시클릴 고리 시스템 내의 고리 구성원의 수를 계속해서 지정한다)을 포함한다.
일부 실시예에서, 헤테로시클릴기는 고리 탄소 원자 및 1-4개의 고리 헤테로원자를 갖는 5-10원 비-방향족 고리 시스템이고, 여기서 각각의 헤테로원자는 질소, 산소, 황, 붕소, 인 및 실리콘으로부터 독립적으로 선택된다("5-10원 헤테로시클릴"). 일부 실시예에서, 헤테로시클릴기는 고리 탄소 원자 및 1-4개의 고리 헤테로원자를 갖는 5-8원 비-방향족 고리 시스템이고, 여기서 각각의 헤테로원자는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된다("5-8원 헤테로시클릴"). 일부 실시예에서, 헤테로시클릴기는 고리 탄소 원자 및 1-4개의 고리 헤테로원자를 갖는 5-6원 비-방향족 고리 시스템이고, 여기서 각각의 헤테로원자는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된다("5-6원 헤테로시클릴"). 일부 실시예에서, 5-6원 헤테로시클릴은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1-3 고리 헤테로원자를 갖는다. 일부 실시예에서, 5-6원 헤테로시클릴은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1-2 고리 헤테로원자를 갖는다. 일부 실시예에서, 5-6원 헤테로시클릴은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나의 고리 헤테로원자를 갖는다.
하나의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 3-원 헤테로시클릴기는, 제한 없이, 아지르디닐, 옥시라닐, 티오레닐을 포함한다. 하나의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 4-원 헤테로시클릴기는, 제한 없이, 아제티디닐, 옥세타닐 및 티에타닐을 포함한다. 하나의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 5-원 헤테로시클릴기는, 제한 없이, 테트라하이드로푸라닐, 디하이드로푸라닐, 테트라하이드로티오페닐, 디하이드로티오페닐, 피롤리디닐, 디하이드로피롤릴 및 피롤릴-2,5-디온을 포함한다. 2개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 5-원 헤테로시클릴기는, 제한 없이, 디옥솔라닐, 옥사설푸라닐, 디설푸라닐, 및 옥사졸리딘-2-온을 포함한다. 3개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 5-원 헤테로시클릴기는, 제한 없이, 트리아졸리닐, 옥사디아졸리닐, 및 티아디아졸리닐을 포함한다. 하나의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 6-원 헤테로시클릴기는, 제한 없이, 피페리디닐, 테트라하이드로피라닐, 디하이드로피리디닐, 및 티아닐을 포함한다. 2개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 6-원 헤테로시클릴기는, 제한 없이, 피페라지닐, 모르폴리닐, 디티아닐, 디옥사닐을 포함한다. 2개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 6-원 헤테로시클릴기는, 제한 없이, 트리아지나닐을 포함한다. 하나의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 7-원 헤테로시클릴기는, 제한 없이, 아제파닐, 옥세파닐 및 티에파닐을 포함한다. 하나의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 8-원 헤테로시클릴기는, 제한 없이, 아조카닐, 옥세카닐 및 티오카닐을 포함한다. C6 아릴 고리에 융합된 예시적인 5-원 헤테로시클릴기(본원에서 5,6-바이시클릭 헤테로시클릭 고리로도 지칭됨)는, 제한 없이, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 디하이드로벤조푸라닐, 디하이드로벤조티에닐, 벤즈옥사졸리노닐 등을 포함한다. 아릴 고리에 융합된 예시적인 6-원 헤테로시클릴기(본원에서 6,6-바이시클릭 헤테로시클릭 고리로도 지칭됨)는, 제한 없이, 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐 등을 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "헤테로실렌(heterocylene)"은 헤테로고리의 2가 라디칼을 지칭한다.
화합물 또는 화합물 상에 존재하는 기를 설명하기 위해 사용될 때 "헤테로(hetero)"는 화합물 또는 기 중의 하나 이상의 탄소 원자가 질소, 산소 또는 황 헤테로원자로 대체되었음을 의미한다. 헤테로는 알킬, 예를 들어, 헤테로알킬; 카르보시클릴, 예를 들어, 헤테로시클릴; 아릴, 예를 들어, 헤테로아릴; 및 1 내지 5, 특히 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 기타 등등과 같은, 전술한 하이드로카르빌기 중 어느 하나에 적용될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "시아노(cyano)"는 -CN을 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "할로(halo)" 또는 "할로겐"은 플루오로(F), 클로로(Cl), 브로모(Br) 및 아이오도(I)를 지칭한다. 소정의 실시예에서, 할로기는 플루오로 또는 클로로이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "할로알킬"은 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 알킬기를 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "니트로(nitro)"는 -NO2를 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "옥소(oxo)"는 -C=O를 지칭한다.
일반적으로, 용어 "치환된"은, 용어 "임의로"가 선행하는지 여부에 관계없이, 기(예: 탄소 또는 질소 원자)에 존재하는 적어도 하나의 수소가 허용 가능한 치환기, 예를 들어, 치환시, 안정한 화합물, 예를 들어, 재배열, 고리화, 제거 또는 다른 반응과 같은 것에 의해 자발적으로 변환을 거치지 않는 화합물을 생성하는 치환기로 대체된다는 것을 의미한다. 달리 명시되지 않는 한, "치환된" 기는 기의 하나 이상의 치환 가능한 위치에서 치환기를 가지며, 임의의 주어진 구조에서 하나보다 많은 위치가 치환되는 경우, 치환기는 각각의 위치에서 동일하거나 상이하다.
질소 원자는 원자가가 허용하는 대로 치환되거나 미치환될 수 있으며, 일차, 이차, 삼차 및 사차 질소 원자를 포함한다. 예시적인 질소 원자 치환기는 다음을 포함하지만, 이들에 한정되지는 않으며, 수소, -OH, -ORaa, -N(Rcc)2, -CN, -C(=O)Raa, -C(=O)N(Rcc)2, -CO2Raa, -SO2Raa, -C(=NRbb)Raa, -C(=NRcc)ORaa, -C(=NRcc)N(Rcc)2, -SO2N(Rcc)2, -SO2Rcc, -SO2ORcc, -SORaa, -C(=S)N(Rcc)2, -C(=O)SRcc, -C(=S)SRcc, -P(=O)2Raa, -P(=O)(Raa)2, -P(=O)2N(Rcc)2, -P(=O)(NRcc)2, C1-10 알킬, C1-10 퍼할로알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 카르보시클릴, 3-14원 헤테로시클릴, C6-14 아릴, 및 5-14원 헤테로아릴, 또는 질소 원자에 부착된 2개의 Rcc 기가 결합되어 3-14원 헤테로시클릴 또는 5-14원 헤테로아릴 고리를 형성하고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5 Rdd 기로 치환되고, 여기서 Raa, Rbb, Rcc 및 Rdd는 위에서 정의된 바와 같다.
이들 및 다른 예시적인 치환기는 상세한 설명, 예, 및 청구범위에 보다 상세하게 기술되어 있다. 본 발명은 어떠한 방식으로도 치환기들의 상기 예시적인 목록에 의해 제한되도록 의도되지 않는다.
기타 정의
용어 "약학적으로 허용 가능한 염"은, 올바른 의학적 판단의 범주 내에서, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등 없이 인간 및 하등 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하고, 합리적인 이익/위험 비율로 상응하는 염을 지칭한다. 약학적으로 허용 가능한 염은 당 기술분야에 주지되어 있다. 예를 들어, Berge 등은, J. Pharmaceutical Sciences (1977) 66:1-19, 및 Gould, Salt selection for basic drugs, International Journal of Pharmaceutics, 33 (1986) 201-217에서 약학적으로 허용 가능한 염을 상세히 기술한다. 본 발명의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염은 적절한 무기 및 유기 산 및 염기로부터 유래된 것들을 포함한다. 약학적으로 허용 가능한, 비독성 산 부가 염의 예는, 염산, 브롬산, 인산, 황산 및 과염소산과 같은 무기 산으로 형성되거나 아세트산, 옥살산, 말레산, 타르타르산, 구연산, 숙신산 또는 말론산과 같은 유기산으로 형성되거나 당 기술분야에 사용되는 다른 방법, 예컨대 이온 교환에 의해 형성된 아미노기의 염이다. 다른 약학적으로 허용 가능한 염은 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 바이설페이트, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포설포네이트, 시트레이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 글루코네이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 하이드로요오드화물, 2-하이드록시-에탄설포네이트, 락토비오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 설페이트, 말레이트, 말레레이트, 말로네이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 올레이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 설페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔설포네이트, 운데카노에이트, 발레레이트 염 등을 포함한다. 적절한 염기로부터 유래된 약학적으로 허용 가능한 염은 알칼리 금속, 알칼리토 금속, 암모늄 및 N+(C1-4알킬)4 염을 포함한다. 대표적인 알칼리 또는 알칼리토 금속 염은 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등을 포함한다. 추가적인 약학적으로 허용 가능한 염은, 적절한 경우, 할로겐화물, 수산화물, 카르복실레이트, 황산염, 인산염, 질산염, 저급 알킬 설포네이트, 및 아릴 설포네이트와 같은 반대 이온을 사용하여 형성된 비독성 암모늄, 4급 암모늄, 및 아민 양이온을 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 투여가 고려되는 "대상체(subject)"는 인간(즉, 임의의 연령 그룹의 남성 또는 여성, 예를 들어, 소아 대상체(예를 들어, 영유아, 아동, 청소년) 또는 성인 대상체(예를 들어, 젊은 성인, 중년 성인 또는 노인)) 및/또는 비인간 동물, 예를 들어, 포유동물, 예컨대 영장류(예를 들어, 시노몰구스 원숭이, 붉은털 원숭이), 소, 돼지, 말, 양, 염소, 설치류, 고양이 및/또는 개를 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다. 소정의 실시예에서, 대상체는 인간이다. 소정의 실시예에서, 대상체는 비인간 동물이다. 용어 "인간", "환자" 및 "대상체"는 본원에서 상호 교환적으로 사용된다.
질환, 장애 및 병태는 본원에서 상호 교환적으로 사용된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 그리고 달리 명시되지 않는 한, 용어 "치료하다", "치료하는" 및 "치료"는 대상체가 특정 질환, 장애 또는 병태를 앓고 있는 동안 발생하는 조치를 고려하며, 이는 질환, 장애 또는 병태의 중증도를 감소시키거나, 질환, 장애 또는 병태의 진행을 지연시키거나 느리게 한다("치료적 치료").
일반적으로, 화합물의 "유효량"은 원하는 생물학적 반응을 유도하기에 충분한 양을 지칭한다. 당 기술분야의 숙련자에 의해 이해되는 바와 같이, 본 발명의 화합물의 유효량은 원하는 생물학적 종점, 화합물의 약동학, 치료 중인 질환, 투여 방식, 및 대상체의 연령, 체중, 건강 및 병태와 같은 인자에 따라 달라질 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 그리고 달리 명시되지 않는 한, 화합물의 "치료적 유효량"은 질환, 장애 또는 병태의 치료에 치료적 이익을 제공하거나 질환, 장애 또는 병태와 연관된 하나 이상의 증상을 지연시키거나 최소화하기에 충분한 양이다. 치료적 유효량의 화합물은, 질환, 장애 또는 병태의 치료에 치료적 이익을 제공하는, 단독으로 또는 다른 요법과 조합한, 치료제의 양을 의미한다. 용어 "치료적 유효량"은 전체 요법을 개선하거나, 질환 또는 병태의 증상 또는 원인을 감소시키거나 피하거나, 다른 치료제의 치료 효능을 향상시키는 양을 포함할 수 있다.
대안적인 실시예에서, 본 발명은 대상체가 특정 질환, 장애 또는 병태를 앓기 시작하기 전에 예방적으로, 본 발명의 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 조성물의 투여를 고려한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, "예방적 치료"는 대상체가 특정 질환, 장애 또는 병태를 앓기 시작하기 전에 발생하는 조치를 고려한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 그리고 달리 명시되지 않는 한, 화합물의 "예방적 유효량"은 질환, 장애 또는 병태, 또는 질환, 장애 또는 병태와 연관된 하나 이상의 증상을 예방하거나, 이의 재발을 예방하기에 충분한 양이다. 예방적 유효량의 화합물은, 질환, 장애 또는 병태의 예방에 있어서 예방적 이익을 제공하는, 단독으로 또는 다른 제제와 조합하는, 치료제의 양을 의미한다. 용어 "예방적 유효량"은 다른 예방적 제제의 전반적인 예방을 개선하거나 예방적 효능을 향상시키는 양을 포함할 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "KCNT1에서 기능 획득 돌연변이와 연관된 질환 또는 병태"는 기능 획득 표현형을 초래하는 KCNT1의 돌연변이와 연관되거나, 이에 의해 부분적으로 또는 완전히 야기되거나, 이에 의해 부분적으로 또는 완전히 야기되는 하나 이상의 증상을 갖는, 즉 KCNT1에 의해 암호화된 칼륨 채널의 활성의 증가로 인해 전체 세포 전류의 증가를 초래하는, 질환 또는 병태를 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "기능 획득 돌연변이(gain-of-function mutation)"는 KCNT1에 의해 암호화된 칼륨 채널의 활성을 증가시키는 KCNT1에서의 돌연변이이다. 활성은, 예를 들어, 이온 플럭스 검정 또는 전기생리학에 의해 평가될 수 있다(예를 들어, 전체 세포 패치 클램프 기술을 사용함). 통상적으로, 기능 획득 돌연변이는 야생형 KCNT1에 의해 암호화된 칼륨 채널의 활성과 비교하여 적어도 또는 약 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 100%, 125%, 150%, 175%, 200%, 225%, 250%, 275%, 300%, 325%, 350%, 375%, 400% 이상의 증가를 초래한다.
화합물 및 조성물
일 측면에서, 본 개시는 식 I의 화합물:
Figure pct00009
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하고, 여기서
X, Y, Z, Y', 및 Z'는 CH 및 N로부터 각각 독립적으로 선택되고, 여기서 CH의 수소는 R5로 치환될 수 있고, 여기서 X, Y, Z, Y', 및 Z'로부터 선택된 적어도 3개는 CH이고;
R1은 C1-6알킬, C3-10시클로알킬, 3-10원 헤테로시클릴, 3-10원 헤테로아릴, 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C1-6알킬, C3-10시클로알킬, 3-10원 헤테로시클릴, 3-10원 헤테로아릴, 또는 페닐은 할로겐, C(O)N(R9)2, N(R9)2, C3-7시클로알킬, 페닐, 3-10원 헤테로아릴 및 C1-6알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
R12는 C1-6알킬, C3-10시클로알킬, 3-10원 헤테로시클릴, 3-10원 헤테로아릴, 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C1-6알킬, C3-10시클로알킬, 3-10원 헤테로시클릴, 3-10원 헤테로아릴, 또는 페닐은 할로겐, -OH, -CN, C1-6알킬, C1-6할로알킬, 및 C1-6알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고; 또는
인접한 탄소들 상의 2개의 R12를 R12가 부착되는 2개의 탄소와 함께 취해서 카르보시클릭 고리를 형성할 수 있고;
x는 0, 1 또는 2이고;
R2는 수소 또는 C1-4알킬이고;
R3은 수소, C1-6알킬, C3-10 시클로알킬, 3-10원 헤테로시클릴, 3-10원 헤테로아릴, 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; 그리고 R4는 C1-6알킬 및 수소로부터 선택되고; 또는 R3 및 R4는 R3 및 R4에 부착된 탄소와 함께 취해져 C3-7시클로알킬렌 또는 3-7원 헤테로시클렌을 형성할 수 있고; 여기서 C1-6알킬, C3-10 시클로알킬, 3-10원 헤테로시클릴, 3-10원 헤테로아릴, 페닐, C3-7시클로알킬렌, 또는 3-7원 헤테로시클렌은 하나 이상의 R7로 임의로 치환될 수도 있고;
각각의 R5는 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알킬렌-N(R9)2, C1-6알킬렌-O-C3-10시클로알킬, C1-6알콕시, 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환된 C3-10시클로알킬로 치환된 C1-6알콕시, C1-6할로알콕시, 하나 이상의 할로겐 또는 C1-6알콕시로 임의로 치환된 3-10원 헤테로시클릴, 3-10원 헤테로아릴, C1-6알킬렌-OH, C1-6알킬렌-C1-6알콕시, OH, N(R9)2, -C(O)OR8, C(O)N(R9)2, C1-6알킬렌-CN, -CN, -S(O)2-C1-6알킬, C1-6알킬렌-S(O)2-C1-6알킬, -S(O)2-N(R9)2, -OC(O)C1-6알킬, 하나 이상의 할로겐 또는 C1-6알킬로 임의로 치환된 -O-C3-10시클로알킬, 및 할로겐, C1-6알킬, 및 C1-6알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 C3-10시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
n은 0, 1, 2 및 3으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7은 페닐, C1-6알콕시, -OH, -N(R9)2, -NR9-SO2-C1-6알킬, -O-(C1-6알킬렌)-페닐, C3-10시클로알킬, -C(O)OR8, -C(O)N(R9)2,-NR10C(O)-R11, -CN, -S(O)2-C1-6알킬, -S(O)2- N(R9)2, 3-10원 헤테로시클릴, 및 3-10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 페닐, C3-10시클로알킬, 3-10원 헤테로시클릴, 또는 3-10원 헤테로아릴은 C1-6알킬, 할로겐, -OH, C1-6알콕시, 및 -N(R9)2로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
R8은 수소 또는 C1-6알킬이고;
각각의 R9는 수소, C1-6알킬, 및 -(C1-6알킬렌)-OH로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 2개의 R9는 2개의 R9에 부착된 질소 원자와 함께 취해져 할로겐 및 -OH로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 헤테로고리를 형성할 수 있고;
각각의 R10은 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이고;
R11은 C1-6알킬, C1-6알콕시, 및 -O-(C1-6알킬렌)-페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; 및
R3 및 R4가 모두 수소인 경우, X, Y, Z, Y', 및 Z'로부터 선택된 적어도 하나는 N이다.
또 다른 측면에서, 본 개시는 식 I의 화합물:
Figure pct00010
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, (여기서
X, Y, Z, Y', 및 Z'는 CH 및 N로부터 각각 독립적으로 선택되고, 여기서 CH의 수소는 R5로 치환될 수 있고, 여기서 X, Y, Z, Y', 및 Z'로부터 선택된 적어도 3개는 CH이고;
R1은 C1-6알킬, C3-10시클로알킬, 3-10원 헤테로시클릴, 3-10원 헤테로아릴, 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C1-6알킬, C3-10시클로알킬, 3-10원 헤테로시클릴, 3-10원 헤테로아릴, 또는 페닐은 할로겐, C(O)N(R9)2, N(R9)2, C3-7시클로알킬, 페닐, 3-10원 헤테로아릴 및 C1-6알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
R12는 C1-6알킬, C3-10시클로알킬, 3-10원 헤테로시클릴, 3-10원 헤테로아릴, 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C1-6알킬, C3-10시클로알킬, 3-10원 헤테로시클릴, 3-10원 헤테로아릴, 또는 페닐은 할로겐, -OH, -CN, C1-6알킬, C1-6할로알킬, 및 C1-6알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고; 또는
인접한 탄소들 상의 2개의 R12를 R12가 부착되는 2개의 탄소와 함께 취해서 카르보시클릭 고리를 형성할 수 있고;
x는 0, 1 또는 2이고;
R2는 수소 또는 C1-4알킬이고;
R3은 수소, C1-6알킬, C3-10 시클로알킬, 3-10원 헤테로시클릴, 3-10원 헤테로아릴, 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; 그리고 R4는 C1-6알킬 및 수소로부터 선택되고; 또는 R3 및 R4는 R3 및 R4에 부착된 탄소와 함께 취해져 C3-7시클로알킬렌 또는 3-7원 헤테로시클렌을 형성할 수 있고; 여기서 C1-6알킬, C3-10 시클로알킬, 3-10원 헤테로시클릴, 3-10원 헤테로아릴, 페닐, C3-7시클로알킬렌, 또는 3-7원 헤테로시클렌은 하나 이상의 R7로 임의로 치환될 수도 있고;
각각의 R5는 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알킬렌-N(R9)2, C1-6알킬렌-O-C3-10시클로알킬, C1-6알콕시, 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환된 C3-10시클로알킬로 치환된 C1-6알콕시, C1-6할로알콕시, 하나 이상의 할로겐 또는 C1-6알콕시로 임의로 치환된 3-10원 헤테로시클릴, 3-10원 헤테로아릴, C1-6알킬렌-OH, C1-6알킬렌-C1-6알콕시, OH, N(R9)2, -C(O)OR8, C(O)N(R9)2, C1-6알킬렌-CN, -CN, -S(O)2-C1-6알킬, C1-6알킬렌-S(O)2-C1-6알킬, -S(O)2-N(R9)2, -OC(O)C1-6알킬, 하나 이상의 할로겐 또는 C1-6알킬로 임의로 치환된 -O-C3-10시클로알킬, 및 할로겐, C1-6알킬, 및 C1-6알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 C3-10시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
n은 0, 1, 2 및 3으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7은 페닐, C1-6알콕시, -OH, -N(R9)2, -NR9-SO2-C1-6알킬, -O-(C1-6알킬렌)-페닐, C3-10시클로알킬, -C(O)OR8, -C(O)N(R9)2,-NR10C(O)-R11, -CN, -S(O)2-C1-6알킬, -S(O)2- N(R9)2, 3-10원 헤테로시클릴, 및 3-10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 페닐, C3-10시클로알킬, 3-10원 헤테로시클릴, 또는 3-10원 헤테로아릴은 C1-6알킬, 할로겐, -OH, C1-6알콕시, 및 -N(R9)2로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
R8은 수소 또는 C1-6알킬이고;
각각의 R9는 수소, C1-6알킬, 및 -(C1-6알킬렌)-OH로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 2개의 R9는 2개의 R9에 부착된 질소 원자와 함께 취해져 할로겐 및 -OH로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 헤테로고리를 형성할 수 있고;
각각의 R10은 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이고;
R11은 C1-6알킬, C1-6알콕시, 및 -O-(C1-6알킬렌)-페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; 및
R3 및 R4가 모두 수소인 경우, X, Y, Z, Y', 및 Z'로부터 선택된 적어도 하나는 N임);
및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
일부 실시예에서, 화합물은 식 I-I 또는 식 I-II의 화합물:
Figure pct00011
또는
Figure pct00012
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이고, 여기서 변수들은 위에서 정의된 바와 같다.
일부 실시예에서, X, Y, Z, Y' 및 Z' 중 하나는 N이고, 나머지 4개는 CH이다.
일부 실시예에서, X, Y, Z, Y', 및 Z' 중 2개는 N이고, 나머지 3개는 CH이다.
일부 실시예에서, 화합물은 식 I-a의 화합물:
Figure pct00013
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이고, 여기서 변수들은 위에서 정의된 바와 같다.
일부 실시예에서, 화합물은 식 I-b의 화합물:
Figure pct00014
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이고, 여기서 변수들은 위에서 정의된 바와 같다.
일부 실시예에서, 화합물은 식 I-c의 화합물:
Figure pct00015
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이고, 여기서 변수들은 위에서 정의된 바와 같다.
일부 실시예에서, 화합물은 식 I-d의 화합물:
Figure pct00016
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이고, 여기서 변수들은 위에서 정의된 바와 같다.
일부 실시예에서, 화합물은 식 I-e의 화합물:
Figure pct00017
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이고, 여기서 변수들은 위에서 정의된 바와 같다.
일부 실시예에서, 화합물은 식 I-f의 화합물:
Figure pct00018
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이고, 여기서 변수들은 위에서 정의된 바와 같다.
일부 실시예에서, 화합물은 식 I-g의 화합물:
Figure pct00019
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이고, 여기서 변수들은 위에서 정의된 바와 같다.
일부 실시예에서, 화합물은 식 I-h의 화합물:
Figure pct00020
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이고, 여기서 변수들은 위에서 정의된 바와 같다.
일부 실시예에서, 화합물은 식 I-i의 화합물:
Figure pct00021
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이고, 여기서 변수들은 위에서 정의된 바와 같다.
일부 실시예에서, 화합물은 식 I-j의 화합물:
Figure pct00022
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이고, 여기서 변수들은 위에서 정의된 바와 같다.
일부 실시예에서, 화합물은 식 I-k의 화합물:
Figure pct00023
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이고, 여기서 변수들은 위에서 정의된 바와 같다.
일부 실시예에서, 화합물은 식 I-l의 화합물:
Figure pct00024
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이고, 여기서 변수들은 위에서 정의된 바와 같다.
일부 실시예에서, 화합물은 식 I-m의 화합물:
Figure pct00025
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이고, 여기서 변수들은 위에서 정의된 바와 같다.
일부 실시예에서, 화합물은 식 I-n의 화합물:
Figure pct00026
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이고, 여기서 변수들은 위에서 정의된 바와 같다.
일부 실시예에서, 화합물은 식 I-o의 화합물:
Figure pct00027
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이고, 여기서 변수들은 위에서 정의된 바와 같다.
일부 실시예에서, 화합물은 식 I-p의 화합물:
Figure pct00028
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이고, 여기서 변수들은 위에서 정의된 바와 같다.
일부 실시예에서, 화합물은 식 I-q의 화합물:
Figure pct00029
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이고, 여기서 변수들은 위에서 정의된 바와 같다.
일부 실시예에서, 화합물은 식 I-r의 화합물:
Figure pct00030
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이고, 여기서 변수들은 위에서 정의된 바와 같다.
일부 실시예에서, 화합물은 식 I-s의 화합물:
Figure pct00031
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이고, 여기서 변수들은 위에서 정의된 바와 같다.
식 (I)의 일부 실시예에서 (예, (I-I), (I-II), (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), (I-k), (I-l), (I-m), (I-n), (I-o), (I-p), (I-q), (I-r), 또는 (I-s)), R2는 수소이다. 식 (I)의 일부 실시예에서 (예, (I-I), (I-II), (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), (I-k), (I-l), (I-m), (I-n), (I-o), (I-p), (I-q), (I-r), 또는 (I-s)), R2는 메틸이다.
식 (I)의 일부 실시예에서 (예, (I-I), (I-II), (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), (I-k), (I-l), (I-m), (I-n), (I-o), (I-p), (I-q), (I-r), 또는 (I-s)), R3는 수소이다. 식 (I)의 일부 실시예에서 (예, (I-I), (I-II), (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), (I-k), (I-l), (I-m), (I-n), (I-o), (I-p), (I-q), (I-r), 또는 (I-s)), R3는 C1-6알킬이다. 식 (I)의 일부 실시예에서 (예, (I-I), (I-II), (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), (I-k), (I-l), (I-m), (I-n), (I-o), (I-p), (I-q), (I-r), 또는 (I-s)), R3는 메틸, 에틸 및 이소프로필로 이루어진 군으로부터 선택된다. 식 (I)의 일부 실시예에서 (예, (I-I), (I-II), (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), (I-k), (I-l), (I-m), (I-n), (I-o), (I-p), (I-q), (I-r), 또는 (I-s)), R3는 메틸이다. 식 (I)의 일부 실시예에서 (예, (I-I), (I-II), (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), (I-k), (I-l), (I-m), (I-n), (I-o), (I-p), (I-q), (I-r), 또는 (I-s)), R3는 에틸이다.
식 (I)의 일부 실시예에서 (예, (I-I), (I-II), (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), (I-k), (I-l), (I-m), (I-n), (I-o), (I-p), (I-q), (I-r), 또는 (I-s)), R3는 C1-6알콕시, -OH, 또는 -C(O)OR8로 치환된 C1-6알킬이다.
식 (I)의 일부 실시예에서 (예, (I-I), (I-II), (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), (I-k), (I-l), (I-m), (I-n), (I-o), (I-p), (I-q), (I-r), 또는 (I-s)), R4는 수소이다.
식 (I)의 일부 실시예에서 (예, (I-I), (I-II), (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), (I-k), (I-l), (I-m), (I-n), (I-o), (I-p), (I-q), (I-r), 또는 (I-s)), R3 및 R4는 R3 및 R4에 부착된 탄소와 함께 취해져 C3-7시클로알킬렌 또는 3-7원 헤테로시클렌을 형성한다. 일부 실시예에서, C3-7시클로알킬렌은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 및 시클로헥실로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시예에서, 3-7원 헤테로시클렌은 옥세타닐, 테트라하이드로푸라닐, 및 테트라하이드로피라닐로 이루어진 군으로부터 선택된다.
식 (I)의 일부 실시예에서 (예, (I-I), (I-II), (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), (I-k), (I-l), (I-m), (I-n), (I-o), (I-p), (I-q), (I-r), 또는 (I-s)), 각각의 R5은 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, C1-6할로알콕시, C3-10시클로알킬, O-C3-10시클로알킬, -OH , -CN, N(R9)2, 및 -C(O)OR8로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
식 (I)의 일부 실시예에서 (예, (I-I), (I-II), (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), (I-k), (I-l), (I-m), (I-n), (I-o), (I-p), (I-q), (I-r), 또는 (I-s)), 각각의 R5은 메틸이다. 식 (I)의 일부 실시예에서 (예, (I-I), (I-II), (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), (I-k), (I-l), (I-m), (I-n), (I-o), (I-p), (I-q), (I-r), 또는 (I-s)), 각각의 R5은 할로겐이다. 식 (I)의 일부 실시예에서 (예, (I-I), (I-II), (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), (I-k), (I-l), (I-m), (I-n), (I-o), (I-p), (I-q), (I-r), 또는 (I-s)), 각각의 R5은 -F이다. 식 (I)의 일부 실시예에서 (예, (I-I), (I-II), (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), (I-k), (I-l), (I-m), (I-n), (I-o), (I-p), (I-q), (I-r), 또는 (I-s)), 각각의 R5은 -Cl이다. 식 (I)의 일부 실시예에서 (예, (I-I), (I-II), (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), (I-k), (I-l), (I-m), (I-n), (I-o), (I-p), (I-q), (I-r), 또는 (I-s)), 각각의 R5은 메톡시이다. 식 (I)의 일부 실시예에서 (예, (I-I), (I-II), (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), (I-k), (I-l), (I-m), (I-n), (I-o), (I-p), (I-q), (I-r), 또는 (I-s)), 각각의 R5은 -CF3이다. 식 (I)의 일부 실시예에서 (예, (I-I), (I-II), (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), (I-k), (I-l), (I-m), (I-n), (I-o), (I-p), (I-q), (I-r), 또는 (I-s)), 각각의 R5은 -CHF2이다. 식 (I)의 일부 실시예에서 (예, (I-I), (I-II), (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), (I-k), (I-l), (I-m), (I-n), (I-o), (I-p), (I-q), (I-r), 또는 (I-s)), 각각의 R5은 -C(O)OR8이다. 식 (I)의 일부 실시예에서 (예, (I-I), (I-II), (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), (I-k), (I-l), (I-m), (I-n), (I-o), (I-p), (I-q), (I-r), 또는 (I-s)), 각각의 R5은 시클로프로필, 시클로부틸, 또는 시클로펜틸이다.
식 (I)의 일부 실시예에서 (예, (I-I), (I-II), (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), (I-k), (I-l), (I-m), (I-n), (I-o), (I-p), (I-q), (I-r), 또는 (I-s)), R5은 시클로프로필, -OCH2CH3, -OCH2 -CHF2, -O-시클로프로필, -O-이소프로필, -NHCH3, -N(CH3)2, 및 -CH2OCH3로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
식 (I)의 일부 실시예에서 (예, (I-I), (I-II), (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), (I-k), (I-l), (I-m), (I-n), (I-o), (I-p), (I-q), (I-r), 또는 (I-s)), n은 1이다. 식 (I)의 일부 실시예에서 (예, (I-I), (I-II), (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), (I-k), (I-l), (I-m), (I-n), (I-o), (I-p), (I-q), (I-r), 또는 (I-s)), n은 2이다.
식 (I)의 일부 실시예에서 (예, (I-I), (I-II), (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), (I-k), (I-l), (I-m), (I-n), (I-o), (I-p), (I-q), (I-r), 또는 (I-s)), n은 1이고 R5은 메타-위치에 있다. 식 (I)의 일부 실시예에서 (예, (I-I), (I-II), (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), (I-k), (I-l), (I-m), (I-n), (I-o), (I-p), (I-q), (I-r), 또는 (I-s)), n은 2이고 2개의 R5은 오르토- 및 파라- 위치에 있다. 식 (I)의 일부 실시예에서 (예, (I-I), (I-II), (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), (I-k), (I-l), (I-m), (I-n), (I-o), (I-p), (I-q), (I-r), 또는 (I-s)), n은 2이고 2개의 R5은 메타- 및 파라- 위치에 있다. 식 (I)의 일부 실시예에서 (예, (I-I), (I-II), (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), (I-k), (I-l), (I-m), (I-n), (I-o), (I-p), (I-q), (I-r), 또는 (I-s)), n은 2이고 2개의 R5은 메타-위치에 있다.
식 (I)의 일부 실시예에서 (예, (I-I), (I-II), (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), (I-k), (I-l), (I-m), (I-n), (I-o), (I-p), (I-q), (I-r), 또는 (I-s)), R1은 C1-6알콕시, N(R9)2, C(O)N(R9)2, C3-7시클로알킬, 피리딜, 테트라하이드로피라닐 또는 페닐로 임의로 치환된 C1-6알킬, C1-6할로알킬, C3-7시클로알킬, 할로겐으로 임의로 치환된 페닐, 및 할로겐으로 임의로 치환된 피리딜로 이루어진 군으로부터 선택된다.
식 (I)의 일부 실시예에서 (예, (I-I), (I-II), (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), (I-k), (I-l), (I-m), (I-n), (I-o), (I-p), (I-q), (I-r), 또는 (I-s)), R1은 C1-6알킬이다.
식 (I)의 일부 실시예에서 (예, (I-I), (I-II), (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), (I-k), (I-l), (I-m), (I-n), (I-o), (I-p), (I-q), (I-r), 또는 (I-s)), R1은 메틸이다. 식 (I)의 일부 실시예에서 (예, (I-I), (I-II), (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), (I-k), (I-l), (I-m), (I-n), (I-o), (I-p), (I-q), (I-r), 또는 (I-s)), R1은 에틸이다.
식 (I)의 일부 실시예에서 (예, (I-I), (I-II), (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), (I-k), (I-l), (I-m), (I-n), (I-o), (I-p), (I-q), (I-r), 또는 (I-s)), R1은 C1-6할로알킬이다. 식 (I)의 일부 실시예에서 (예, (I-I), (I-II), (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), (I-k), (I-l), (I-m), (I-n), (I-o), (I-p), (I-q), (I-r), 또는 (I-s)), R1은 -CH2-CHF2이다. 식 (I)의 일부 실시예에서 (예, (I-I), (I-II), (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), (I-k), (I-l), (I-m), (I-n), (I-o), (I-p), (I-q), (I-r), 또는 (I-s)), R1은 -CHF2이다.
식 (I)의 일부 실시예에서 (예, (I-I), (I-II), (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), (I-k), (I-l), (I-m), (I-n), (I-o), (I-p), (I-q), (I-r), 또는 (I-s)), R1은 C3-7시클로알킬이다. 식 (I)의 일부 실시예에서 (예, (I-I), (I-II), (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), (I-k), (I-l), (I-m), (I-n), (I-o), (I-p), (I-q), (I-r), 또는 (I-s)), R1은 시클로프로필이다. 식 (I)의 일부 실시예에서 (예, (I-I), (I-II), (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), (I-k), (I-l), (I-m), (I-n), (I-o), (I-p), (I-q), (I-r), 또는 (I-s)), R1은 시클로부틸이다.
식 (I)의 일부 실시예에서 (예, (I-I), (I-II), (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), (I-k), (I-l), (I-m), (I-n), (I-o), (I-p), (I-q), (I-r), 또는 (I-s)), R1은 C1-6알콕시로 치환된 C1-6알킬이다. 식 (I)의 일부 실시예에서 (예, (I-I), (I-II), (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), (I-k), (I-l), (I-m), (I-n), (I-o), (I-p), (I-q), (I-r), 또는 (I-s)), R1은 메톡시로 치환된 C1-6알킬이다.
식 (I)의 일부 실시예에서 (예, (I-I), (I-II), (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), (I-k), (I-l), (I-m), (I-n), (I-o), (I-p), (I-q), (I-r), 또는 (I-s)), R1은 C3-7시클로알킬로 치환된 C1-6알킬이다. 식 (I)의 일부 실시예에서 (예, (I-I), (I-II), (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), (I-k), (I-l), (I-m), (I-n), (I-o), (I-p), (I-q), (I-r), 또는 (I-s)), R1은 시클로프로필로 치환된 C1-6알킬이다.
식 (I)의 일부 실시예에서 (예, (I-I), (I-II), (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), (I-k), (I-l), (I-m), (I-n), (I-o), (I-p), (I-q), (I-r), 또는 (I-s)), R1은 할로겐으로 치환된 페닐이다.
식 (I)의 일부 실시예에서 (예, (I-I), (I-II), (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), (I-k), (I-l), (I-m), (I-n), (I-o), (I-p), (I-q), (I-r), 또는 (I-s)), R12는 C1-6알킬, C3-10시클로알킬, 3-10원 헤테로시클릴, 3-10원 헤테로아릴, 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C1-6알킬, C3-10시클로알킬, 3-10원 헤테로시클릴, 3-10원 헤테로아릴, 또는 페닐은 할로겐 및 C1-6알콕시로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
식 (I)의 일부 실시예에서 (예, (I-I), (I-II), (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), (I-k), (I-l), (I-m), (I-n), (I-o), (I-p), (I-q), (I-r), 또는 (I-s)), R12는 C1-6알킬, C1-6할로알킬, C3-7시클로알킬, 및 할로겐으로 임의로 치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 선택된다.
식 (I)의 일부 실시예에서 (예, (I-I), (I-II), (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), (I-k), (I-l), (I-m), (I-n), (I-o), (I-p), (I-q), (I-r), 또는 (I-s)), R12는 C3-7시클로알킬이다. 식 (I)의 일부 실시예에서 (예, (I-I), (I-II), (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), (I-k), (I-l), (I-m), (I-n), (I-o), (I-p), (I-q), (I-r), 또는 (I-s)), R12는 시클로프로필이다.
식 (I)의 일부 실시예에서 (예, (I-I), (I-II), (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), (I-k), (I-l), (I-m), (I-n), (I-o), (I-p), (I-q), (I-r), 또는 (I-s)), R12는 C1-6알킬이다. 식 (I)의 일부 실시예에서 (예, (I-I), (I-II), (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), (I-k), (I-l), (I-m), (I-n), (I-o), (I-p), (I-q), (I-r), 또는 (I-s)), R12는 에틸이다. 식 (I)의 일부 실시예에서 (예, (I-I), (I-II), (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), (I-k), (I-l), (I-m), (I-n), (I-o), (I-p), (I-q), (I-r), 또는 (I-s)), R12는 메틸이다. 식 (I)의 일부 실시예에서 (예, (I-I), (I-II), (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), (I-k), (I-l), (I-m), (I-n), (I-o), (I-p), (I-q), (I-r), 또는 (I-s)), R12는 t-부틸이다. 식 (I)의 일부 실시예에서 (예, (I-I), (I-II), (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), (I-k), (I-l), (I-m), (I-n), (I-o), (I-p), (I-q), (I-r), 또는 (I-s)), R12는 이소프로필이다.
식 (I)의 일부 실시예에서 (예, (I-I), (I-II), (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), (I-k), (I-l), (I-m), (I-n), (I-o), (I-p), (I-q), (I-r), 또는 (I-s)), R12는 C1-6할로알킬이다. 식 (I)의 일부 실시예에서 (예, (I-I), (I-II), (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), (I-k), (I-l), (I-m), (I-n), (I-o), (I-p), (I-q), (I-r), 또는 (I-s)), R12는 -CF3이다. 식 (I)의 일부 실시예에서 (예, (I-I), (I-II), (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), (I-k), (I-l), (I-m), (I-n), (I-o), (I-p), (I-q), (I-r), 또는 (I-s)), R12는 -CHF2이다.
식 (I)의 일부 실시예에서 (예, (I-I), (I-II), (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), (I-k), (I-l), (I-m), (I-n), (I-o), (I-p), (I-q), (I-r), 또는 (I-s)), R12는 -F로 임의로 치환된 페닐이다.
식 (I)의 일부 실시예에서 (예, (I-I), (I-II), (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), (I-k), (I-l), (I-m), (I-n), (I-o), (I-p), (I-q), (I-r), 또는 (I-s)), x는 1이다. 식 (I)의 일부 실시예에서 (예, (I-I), (I-II), (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), (I-k), (I-l), (I-m), (I-n), (I-o), (I-p), (I-q), (I-r), 또는 (I-s)), x는 2이다.
또 다른 측면에서, 본 개시는 식 II의 화합물:
Figure pct00032
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하고, 여기서
X, Y, Z, Y', 및 Z'로부터 선택된 하나 또는 2개는 N이고, 나머지는 CH이고, 여기서 CH의 수소는 R5로 치환될 수 있고;
R1은 C1-6알킬, C3-10시클로알킬, 3-10원 헤테로시클릴, 3-10원 헤테로아릴, 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C1-6알킬, C3-10시클로알킬, 3-10원 헤테로시클릴, 3-10원 헤테로아릴, 또는 페닐은 할로겐, C(O)N(R9)2, N(R9)2, C3-7시클로알킬, 페닐, 3-10원 헤테로아릴 및 C1-6알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
R12는 C1-6알킬, C3-10시클로알킬, 3-10원 헤테로시클릴, 3-10원 헤테로아릴, 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C1-6알킬, C3-10시클로알킬, 3-10원 헤테로시클릴, 3-10원 헤테로아릴, 또는 페닐은 할로겐, -OH, -CN, C1-6알킬, C1-6할로알킬, 및 C1-6알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고; 또는
인접한 탄소들 상의 2개의 R12를 R12가 부착되는 2개의 탄소와 함께 취해서 카르보시클릭 고리를 형성할 수 있고;
x는 0, 1 또는 2이고;
R2는 수소 또는 C1-4알킬이고;
R3은 수소, C1-6알킬, C3-10 시클로알킬, 3-10원 헤테로시클릴, 3-10원 헤테로아릴, 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; 그리고 R4는 C1-6알킬 및 수소로부터 선택되고; 또는 R3 및 R4는 R3 및 R4에 부착된 탄소와 함께 취해져 C3-7시클로알킬렌 또는 3-7원 헤테로시클렌을 형성할 수 있고; 여기서 C1-6알킬, C3-10 시클로알킬, 3-10원 헤테로시클릴, 3-10원 헤테로아릴, 페닐, C3-7시클로알킬렌, 또는 3-7원 헤테로시클렌은 하나 이상의 R7로 임의로 치환될 수도 있고;
각각의 R5는 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알킬렌-N(R9)2, C1-6알킬렌-O-C3-10시클로알킬, C3-7시클로알킬로 임의로 치환된 C1-6알콕시, C1-6할로알콕시, 하나 이상의 할로겐 또는 C1-6알콕시로 임의로 치환된 3-10원 헤테로시클릴, 3-10원 헤테로아릴, C1-6알킬렌-OH, C1-6알킬렌-C1-6알콕시, OH, N(R9)2, -C(O)OR8, C(O)N(R9)2, C1-6알킬렌-CN, -CN, -S(O)2-C1-6알킬, C1-6알킬렌-S(O)2-C1-6알킬, -S(O)2-N(R9)2, -OC(O)C1-6알킬, 하나 이상의 할로겐 또는 C1-6알킬로 임의로 치환된 -O-C3-10시클로알킬, 및 할로겐, C1-6알킬, 및 C1-6알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 C3-10시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
n은 1, 2 및 3으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7은 페닐, C1-6알콕시, -OH, -N(R9)2, -NR9-SO2-C1-6알킬, -O-(C1-6알킬렌)-페닐, C3-10시클로알킬, -C(O)OR8, -C(O)N(R9)2,-NR10C(O)-R11, -CN, -S(O)2-C1-6알킬, -S(O)2- N(R9)2, 3-10원 헤테로시클릴, 및 3-10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 페닐, C3-10시클로알킬, 3-10원 헤테로시클릴, 또는 3-10원 헤테로아릴은 C1-6알킬, 할로겐, -OH, C1-6알콕시, 및 -N(R9)2로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
R8은 수소 또는 C1-6알킬, 및 C3-10시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R9는 수소, C1-6알킬, 및 -(C1-6알킬렌)-OH로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 2개의 R9는 2개의 R9에 부착된 질소 원자와 함께 취해져 할로겐 및 -OH로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 헤테로고리를 형성할 수 있고;
각각의 R10은 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이고; 그리고
R11은 C1-6알킬, C1-6알콕시, 및 -O-(C1-6알킬렌)-페닐로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시예에서, X, Y, Z, Y', 및 Z' 중 2개는 N이고, 나머지 3개는 CH이다.
일부 실시예에서, 화합물은 식 II-a의 화합물:
Figure pct00033
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이고, 여기서 변수들은 위에서 정의된 바와 같다.
일부 실시예에서, 화합물은 식 II-b의 화합물:
Figure pct00034
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이고, 여기서 변수들은 위에서 정의된 바와 같다.
일부 실시예에서, 화합물은 식 II-c의 화합물:
Figure pct00035
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이고, 여기서 변수들은 위에서 정의된 바와 같다.
일부 실시예에서, 화합물은 식 II-d의 화합물:
Figure pct00036
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이고, 여기서 변수들은 위에서 정의된 바와 같다.
일부 실시예에서, 화합물은 식 II-e의 화합물:
Figure pct00037
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이고, 여기서 변수들은 위에서 정의된 바와 같다.
일부 실시예에서, 화합물은 식 II-f의 화합물:
Figure pct00038
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이고, 여기서 변수들은 위에서 정의된 바와 같다.
일부 실시예에서, 화합물은 식 II-g의 화합물:
Figure pct00039
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이고, 여기서 변수들은 위에서 정의된 바와 같다.
일부 실시예에서, 화합물은 식 II-h의 화합물:
Figure pct00040
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이고, 여기서 변수들은 위에서 정의된 바와 같다.
일부 실시예에서, 화합물은 식 II-i의 화합물:
Figure pct00041
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이고, 여기서 변수들은 위에서 정의된 바와 같다.
일부 실시예에서, 화합물은 식 II-j의 화합물:
Figure pct00042
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이고, 여기서 변수들은 위에서 정의된 바와 같다.
일부 실시예에서, 화합물은 식 II-k의 화합물:
Figure pct00043
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이고, 여기서 변수들은 위에서 정의된 바와 같다.
일부 실시예에서, 화합물은 식 II-l의 화합물:
Figure pct00044
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이고, 여기서 변수들은 위에서 정의된 바와 같다.
일부 실시예에서, 화합물은 식 II-m의 화합물:
Figure pct00045
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이고, 여기서 변수들은 위에서 정의된 바와 같다.
일부 실시예에서, 화합물은 식 II-n의 화합물:
Figure pct00046
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이고, 여기서 변수들은 위에서 정의된 바와 같다.
일부 실시예에서, 화합물은 식 II-p의 화합물:
Figure pct00047
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이고, 여기서 변수들은 위에서 정의된 바와 같다.
일부 실시예에서, 화합물은 식 II-q의 화합물:
Figure pct00048
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이고, 여기서 변수들은 위에서 정의된 바와 같다.
일부 실시예에서, 화합물은 식 II-r의 화합물:
Figure pct00049
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이고, 여기서 변수들은 위에서 정의된 바와 같다.
일부 실시예에서, 화합물은 식 II-k1 또는 식 II-k2의 화합물:
Figure pct00050
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이고, 변수들은 전술한 바와 같다.
식 (II)의 일부 실시예에서 (예, (II-a), (II-b), (II-c), (II-e), (II-f), (II-g), (II-h), (II-i), (II-j), (II-l), (II-m), (II-n), (II-o), (II-p), (II-q), 또는 (II-r)), n은 1이다. 식 (II)의 일부 실시예에서 (예, (II-a), (II-b), (II-c), (II-e), (II-f), (II-g), (II-h), (II-i), (II-j), (II-l), (II-m), (II-n), (II-o), (II-p), (II-q), 또는 (II-r)), n은 2이다.
식 (II)의 일부 실시예에서 (예, (II-a), (II-b), (II-c), (II-e), (II-f), (II-g), (II-h), (II-i), (II-j), (II-l), (II-m), (II-n), (II-o), (II-p), (II-q), 또는 (II-r)), n은 1이고 R5은 메타-위치에 있다. 식 (II)의 일부 실시예에서 (예, (II-a), (II-b), (II-c), (II-e), (II-f), (II-g), (II-h), (II-i), (II-j), (II-l), (II-m), (II-n), (II-o), (II-p), (II-q), 또는 (II-r)), n은 2이고 2개의 R5은 오르토- 및 파라- 위치에 있다. 식 (II)의 일부 실시예에서 (예, (II-a), (II-b), (II-c), (II-e), (II-f), (II-g), (II-h), (II-i), (II-j), (II-l), (II-m), (II-n), (II-o), (II-p), (II-q), 또는 (II-r)), n은 2이고 2개의 R5은 메타- 및 파라- 위치에 있다. 식 (II)의 일부 실시예에서 (예, (II-a), (II-b), (II-c), (II-e), (II-f), (II-g), (II-h), (II-i), (II-j), (II-l), (II-m), (II-n), (II-o), (II-p), (II-q), 또는 (II-r)), n은 2이고 2개의 R5은 메타-위치에 있다.
식 (II)의 일부 실시예에서 (예, (II-a), (II-b), (II-c), (II-e), (II-f), (II-g), (II-h), (II-i), (II-j), (II-l), (II-m), (II-n), (II-o), (II-p), (II-q), 또는 (II-r)), R3 및 R4는 R3 및 R4에 부착된 탄소와 함께 취해져 C3-7시클로알킬렌 또는 3-7원 헤테로시클렌을 형성한다. 일부 실시예에서, C3-7시클로알킬렌은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 및 시클로헥실로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시예에서, 3-7원 헤테로시클렌은 옥세타닐, 테트라하이드로푸라닐, 및 테트라하이드로피라닐로 이루어진 군으로부터 선택된다.
식 (II)의 일부 실시예에서 (예, (II-a), (II-b), (II-c), (II-e), (II-f), (II-g), (II-h), (II-i), (II-j), (II-l), (II-m), (II-n), (II-o), (II-p), (II-q), 또는 (II-r)), R4는 수소이다.
식 (II)의 일부 실시예에서 (예, (II-a), (II-b), (II-c), (II-e), (II-f), (II-g), (II-h), (II-i), (II-j), (II-l), (II-m), (II-n), (II-o), (II-p), (II-q), 또는 (II-r)), R2는 수소이다.
식 (II)의 일부 실시예에서 (예, (II-a), (II-b), (II-c), (II-e), (II-f), (II-g), (II-h), (II-i), (II-j), (II-l), (II-m), (II-n), (II-o), (II-p), (II-q), 또는 (II-r)), R2는 메틸이다.
식 (II)의 일부 실시예에서 (예, (II-a), (II-b), (II-c), (II-d), (II-e), (II-f), (II-g), (II-h), (II-i), (II-j), (II-k), (II-l), (II-m), (II-n), (II-o), (II-p), (II-q), (II-r), (II-k1), 또는 (II-k2)), R3는 C1-6알킬이다. 식 (II)의 일부 실시예에서 (예, (II-a), (II-b), (II-c), (II-d), (II-e), (II-f), (II-g), (II-h), (II-i), (II-j), (II-k), (II-l), (II-m), (II-n), (II-o), (II-p), (II-q), (II-r), (II-k1), 또는 (II-k2)), R3는 메틸이다. 식 (II)의 일부 실시예에서 (예, (II-a), (II-b), (II-c), (II-d), (II-e), (II-f), (II-g), (II-h), (II-i), (II-j), (II-k), (II-l), (II-m), (II-n), (II-o), (II-p), (II-q), (II-r), (II-k1), 또는 (II-k2)), R3는 에틸이다.
식 (II)의 일부 실시예에서 (예, (II-a), (II-b), (II-c), (II-d), (II-e), (II-f), (II-g), (II-h), (II-i), (II-j), (II-k), (II-l), (II-m), (II-n), (II-o), (II-p), (II-q), (II-r), (II-k1), 또는 (II-k2)), R3는 C1-6알콕시, -OH, 또는 -C(O)OR8로 치환된 C1-6알킬이다.
식 (II)의 일부 실시예에서 (예, (II-a), (II-b), (II-c), (II-d), (II-e), (II-f), (II-g), (II-h), (II-i), (II-j), (II-k), (II-l), (II-m), (II-n), (II-o), (II-p), (II-q), (II-r), (II-k1), 또는 (II-k2)), R3는 수소이다.
식 (II)의 일부 실시예에서 (예, (II-a), (II-b), (II-c), (II-d), (II-e), (II-f), (II-g), (II-h), (II-i), (II-j), (II-k), (II-l), (II-m), (II-n), (II-o), (II-p), (II-q), (II-r), (II-k1), 또는 (II-k2)), 각각의 R5은 C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, C1-6할로알콕시, C3-10시클로알킬, O-C3-10시클로알킬, -CN, C1-6알킬렌-C1-6알콕시, C1-6알킬렌-N(R9)2, N(R9)2, 및 -C(O)OR8로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
식 (II)의 일부 실시예에서 (예, (II-a), (II-b), (II-c), (II-d), (II-e), (II-f), (II-g), (II-h), (II-i), (II-j), (II-k), (II-l), (II-m), (II-n), (II-o), (II-p), (II-q), (II-r), (II-k1), 또는 (II-k2)), R5은 C1-6알킬이다. 식 (II)의 일부 실시예에서 (예, (II-a), (II-b), (II-c), (II-d), (II-e), (II-f), (II-g), (II-h), (II-i), (II-j), (II-k), (II-l), (II-m), (II-n), (II-o), (II-p), (II-q), (II-r), (II-k1), 또는 (II-k2)), R5은 메틸이다.
식 (II)의 일부 실시예에서 (예, (II-a), (II-b), (II-c), (II-d), (II-e), (II-f), (II-g), (II-h), (II-i), (II-j), (II-k), (II-l), (II-m), (II-n), (II-o), (II-p), (II-q), (II-r), (II-k1), 또는 (II-k2)), R5은 할로겐이다. 식 (II)의 일부 실시예에서 (예, (II-a), (II-b), (II-c), (II-d), (II-e), (II-f), (II-g), (II-h), (II-i), (II-j), (II-k), (II-l), (II-m), (II-n), (II-o), (II-p), (II-q), (II-r), (II-k1), 또는 (II-k2)), R5은 -F이다. 식 (II)의 일부 실시예에서 (예, (II-a), (II-b), (II-c), (II-d), (II-e), (II-f), (II-g), (II-h), (II-i), (II-j), (II-k), (II-l), (II-m), (II-n), (II-o), (II-p), (II-q), (II-r), (II-k1), 또는 (II-k2)), R5은 -Cl이다.
식 (II)의 일부 실시예에서 (예, (II-a), (II-b), (II-c), (II-d), (II-e), (II-f), (II-g), (II-h), (II-i), (II-j), (II-k), (II-l), (II-m), (II-n), (II-o), (II-p), (II-q), (II-r), (II-k1), 또는 (II-k2)), R5은 C1-6할로알킬이다. 식 (II)의 일부 실시예에서 (예, (II-a), (II-b), (II-c), (II-d), (II-e), (II-f), (II-g), (II-h), (II-i), (II-j), (II-k), (II-l), (II-m), (II-n), (II-o), (II-p), (II-q), (II-r), (II-k1), 또는 (II-k2)), R5은 CF3이다. 식 (II)의 일부 실시예에서 (예, (II-a), (II-b), (II-c), (II-d), (II-e), (II-f), (II-g), (II-h), (II-i), (II-j), (II-k), (II-l), (II-m), (II-n), (II-o), (II-p), (II-q), (II-r), (II-k1), 또는 (II-k2)), R5은 CF2H이다.
식 (II)의 일부 실시예에서 (예, (II-a), (II-b), (II-c), (II-d), (II-e), (II-f), (II-g), (II-h), (II-i), (II-j), (II-k), (II-l), (II-m), (II-n), (II-o), (II-p), (II-q), (II-r), (II-k1), 또는 (II-k2)), R5은 C1-6알콕시이다. 식 (II)의 일부 실시예에서 (예, (II-a), (II-b), (II-c), (II-d), (II-e), (II-f), (II-g), (II-h), (II-i), (II-j), (II-k), (II-l), (II-m), (II-n), (II-o), (II-p), (II-q), (II-r), (II-k1), 또는 (II-k2)), R5은 메톡시이다.
식 (II)의 일부 실시예에서 (예, (II-a), (II-b), (II-c), (II-d), (II-e), (II-f), (II-g), (II-h), (II-i), (II-j), (II-k), (II-l), (II-m), (II-n), (II-o), (II-p), (II-q), (II-r), (II-k1), 또는 (II-k2)), R5은 C3-10시클로알킬이다. 식 (II)의 일부 실시예에서 (예, (II-a), (II-b), (II-c), (II-d), (II-e), (II-f), (II-g), (II-h), (II-i), (II-j), (II-k), (II-l), (II-m), (II-n), (II-o), (II-p), (II-q), (II-r), (II-k1), 또는 (II-k2)), R5은 시클로프로필이다.
식 (II)의 일부 실시예에서 (예, (II-a), (II-b), (II-c), (II-d), (II-e), (II-f), (II-g), (II-h), (II-i), (II-j), (II-k), (II-l), (II-m), (II-n), (II-o), (II-p), (II-q), (II-r), (II-k1), 또는 (II-k2)), R5은 -C(O)OR8이다.
식 (II)의 일부 실시예에서 (예, (II-a), (II-b), (II-c), (II-d), (II-e), (II-f), (II-g), (II-h), (II-i), (II-j), (II-k), (II-l), (II-m), (II-n), (II-o), (II-p), (II-q), (II-r), (II-k1), 또는 (II-k2)), R1은 C1-6알콕시, N(R9)2, C(O)N(R9)2, C3-7시클로알킬, 피리딜, 테트라하이드로피라닐 또는 페닐로 임의로 치환된 C1-6알킬, C1-6할로알킬, C3-7시클로알킬, 페닐 및 피리딜로 이루어진 군으로부터 선택된다.
식 (II)의 일부 실시예에서 (예, (II-a), (II-b), (II-c), (II-d), (II-e), (II-f), (II-g), (II-h), (II-i), (II-j), (II-k), (II-l), (II-m), (II-n), (II-o), (II-p), (II-q), (II-r), (II-k1), 또는 (II-k2)), R1은 C1-6알킬이다. 식 (II)의 일부 실시예에서 (예, (II-a), (II-b), (II-c), (II-d), (II-e), (II-f), (II-g), (II-h), (II-i), (II-j), (II-k), (II-l), (II-m), (II-n), (II-o), (II-p), (II-q), (II-r), (II-k1), 또는 (II-k2)), R1은 메틸이다. 식 (II)의 일부 실시예에서 (예, (II-a), (II-b), (II-c), (II-d), (II-e), (II-f), (II-g), (II-h), (II-i), (II-j), (II-k), (II-l), (II-m), (II-n), (II-o), (II-p), (II-q), (II-r), (II-k1), 또는 (II-k2)), R1은 에틸이다.
식 (II)의 일부 실시예에서 (예, (II-a), (II-b), (II-c), (II-d), (II-e), (II-f), (II-g), (II-h), (II-i), (II-j), (II-k), (II-l), (II-m), (II-n), (II-o), (II-p), (II-q), (II-r), (II-k1), 또는 (II-k2)), R1은 C1-6할로알킬이다. 식 (II)의 일부 실시예에서 (예, (II-a), (II-b), (II-c), (II-d), (II-e), (II-f), (II-g), (II-h), (II-i), (II-j), (II-k), (II-l), (II-m), (II-n), (II-o), (II-p), (II-q), (II-r), (II-k1), 또는 (II-k2)), R1은 -CH2-CHF2이다. 식 (II)의 일부 실시예에서 (예, (II-a), (II-b), (II-c), (II-d), (II-e), (II-f), (II-g), (II-h), (II-i), (II-j), (II-k), (II-l), (II-m), (II-n), (II-o), (II-p), (II-q), (II-r), (II-k1), 또는 (II-k2)), R1은 -CHF2이다.
식 (II)의 일부 실시예에서 (예, (II-a), (II-b), (II-c), (II-d), (II-e), (II-f), (II-g), (II-h), (II-i), (II-j), (II-k), (II-l), (II-m), (II-n), (II-o), (II-p), (II-q), (II-r), (II-k1), 또는 (II-k2)), R1은 C3-7시클로알킬이다. 식 (II)의 일부 실시예에서 (예, (II-a), (II-b), (II-c), (II-d), (II-e), (II-f), (II-g), (II-h), (II-i), (II-j), (II-k), (II-l), (II-m), (II-n), (II-o), (II-p), (II-q), (II-r), (II-k1), 또는 (II-k2)), R1은 시클로프로필, 시클로부틸, 또는 시클로펜틸이다.
식 (II)의 일부 실시예에서 (예, (II-a), (II-b), (II-c), (II-d), (II-e), (II-f), (II-g), (II-h), (II-i), (II-j), (II-k), (II-l), (II-m), (II-n), (II-o), (II-p), (II-q), (II-r), (II-k1), 또는 (II-k2)), R1은 할로겐으로 치환된 페닐이다.
식 (II)의 일부 실시예에서 (예, (II-a), (II-b), (II-c), (II-d), (II-e), (II-f), (II-g), (II-h), (II-i), (II-j), (II-k), (II-l), (II-m), (II-n), (II-o), (II-p), (II-q), (II-r), (II-k1), 또는 (II-k2)), R1은 C1-6알콕시로 치환된 C1-6알킬이다. 식 (II)의 일부 실시예에서 (예, (II-a), (II-b), (II-c), (II-d), (II-e), (II-f), (II-g), (II-h), (II-i), (II-j), (II-k), (II-l), (II-m), (II-n), (II-o), (II-p), (II-q), (II-r), (II-k1), 또는 (II-k2)), R1은 N(R9)2으로 치환된 C1-6알킬이다. 식 (II)의 일부 실시예에서 (예, (II-a), (II-b), (II-c), (II-d), (II-e), (II-f), (II-g), (II-h), (II-i), (II-j), (II-k), (II-l), (II-m), (II-n), (II-o), (II-p), (II-q), (II-r), (II-k1), 또는 (II-k2)), R1은 시클로프로필, 시클로부틸, 또는 시클로펜틸로 치환된 C1-6알킬이다.
식 (II)의 일부 실시예에서 (예, (II-a), (II-b), (II-c), (II-d), (II-e), (II-f), (II-g), (II-h), (II-i), (II-j), (II-k), (II-l), (II-m), (II-n), (II-o), (II-p), (II-q), (II-r), (II-k1), 또는 (II-k2)), x는 0 또는 1이다.
식 (II)의 일부 실시예에서 (예, (II-a), (II-b), (II-c), (II-d), (II-e), (II-f), (II-g), (II-h), (II-i), (II-j), (II-k), (II-l), (II-m), (II-n), (II-o), (II-p), (II-q), (II-r), (II-k1), 또는 (II-k2)), x는 1이다.
식 (II)의 일부 실시예에서 (예, (II-a), (II-b), (II-c), (II-d), (II-e), (II-f), (II-g), (II-h), (II-i), (II-j), (II-k), (II-l), (II-m), (II-n), (II-o), (II-p), (II-q), (II-r), (II-k1), 또는 (II-k2)), R12는 C1-6알킬, C1-6할로알킬, 및 할로겐으로 임의로 치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 선택된다.
식 (II)의 일부 실시예에서 (예, (II-a), (II-b), (II-c), (II-d), (II-e), (II-f), (II-g), (II-h), (II-i), (II-j), (II-k), (II-l), (II-m), (II-n), (II-o), (II-p), (II-q), (II-r), (II-k1), 또는 (II-k2)), R12는 C1-6알킬이다. 식 (II)의 일부 실시예에서 (예, (II-a), (II-b), (II-c), (II-d), (II-e), (II-f), (II-g), (II-h), (II-i), (II-j), (II-k), (II-l), (II-m), (II-n), (II-o), (II-p), (II-q), (II-r), (II-k1), 또는 (II-k2)), R12는 메틸이다. 식 (II)의 일부 실시예에서 (예, (II-a), (II-b), (II-c), (II-d), (II-e), (II-f), (II-g), (II-h), (II-i), (II-j), (II-k), (II-l), (II-m), (II-n), (II-o), (II-p), (II-q), (II-r), (II-k1), 또는 (II-k2)), R12는 에틸이다. 식 (II)의 일부 실시예에서 (예, (II-a), (II-b), (II-c), (II-d), (II-e), (II-f), (II-g), (II-h), (II-i), (II-j), (II-k), (II-l), (II-m), (II-n), (II-o), (II-p), (II-q), (II-r), (II-k1), 또는 (II-k2)), R12는 t-부틸이다.
식 (II)의 일부 실시예에서 (예, (II-a), (II-b), (II-c), (II-d), (II-e), (II-f), (II-g), (II-h), (II-i), (II-j), (II-k), (II-l), (II-m), (II-n), (II-o), (II-p), (II-q), (II-r), (II-k1), 또는 (II-k2)), R12는 C1-6할로알킬이다. 식 (II)의 일부 실시예에서 (예, (II-a), (II-b), (II-c), (II-d), (II-e), (II-f), (II-g), (II-h), (II-i), (II-j), (II-k), (II-l), (II-m), (II-n), (II-o), (II-p), (II-q), (II-r), (II-k1), 또는 (II-k2)), R12는 CF3이다. 식 (II)의 일부 실시예에서 (예, (II-a), (II-b), (II-c), (II-d), (II-e), (II-f), (II-g), (II-h), (II-i), (II-j), (II-k), (II-l), (II-m), (II-n), (II-o), (II-p), (II-q), (II-r), (II-k1), 또는 (II-k2)), R12는 -CHF2이다.
식 (II)의 일부 실시예에서 (예, (II-a), (II-b), (II-c), (II-d), (II-e), (II-f), (II-g), (II-h), (II-i), (II-j), (II-k), (II-l), (II-m), (II-n), (II-o), (II-p), (II-q), (II-r), (II-k1), 또는 (II-k2)), R12는 C3-7시클로알킬이다. 식 (II)의 일부 실시예에서 (예, (II-a), (II-b), (II-c), (II-d), (II-e), (II-f), (II-g), (II-h), (II-i), (II-j), (II-k), (II-l), (II-m), (II-n), (II-o), (II-p), (II-q), (II-r), (II-k1), 또는 (II-k2)), R12는 시클로프로필이다.
식 (II)의 일부 실시예에서 (예, (II-a), (II-b), (II-c), (II-d), (II-e), (II-f), (II-g), (II-h), (II-i), (II-j), (II-k), (II-l), (II-m), (II-n), (II-o), (II-p), (II-q), (II-r), (II-k1), 또는 (II-k2)),
식 (II)의 일부 실시예에서 (예, (II-a), (II-b), (II-c), (II-d), (II-e), (II-f), (II-g), (II-h), (II-i), (II-j), (II-k), (II-l), (II-m), (II-n), (II-o), (II-p), (II-q), (II-r), (II-k1), 또는 (II-k2)), x는 0이다.
또 다른 측면에서, 본 개시는 식 III의 화합물:
Figure pct00051
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하고, 여기서
R1은 C1-6알킬 또는 C3-7시클로알킬이고, 여기서 C1-6알킬 또는 C3-7시클로알킬은 하나 이상의 할로겐 또는 C1-6알콕시로 임의로 치환되고;
R12는 C3-10시클로알킬, 3-10원 포화 헤테로시클릴, 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C3-10시클로알킬, 3-10원 포화 헤테로시클릴, 또는 페닐은 할로겐 및 C1-6알콕시로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
R2는 수소 또는 C1-4알킬이고;
R3은 C1-6알킬, C3-10 시클로알킬, 3-10원 헤테로시클릴, 3-10원 헤테로아릴, 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; 그리고 R4는 C1-6알킬 및 수소로부터 선택되고; 또는 R3 및 R4는 R3 및 R4에 부착된 탄소와 함께 취해져 C3-7시클로알킬렌 또는 3-7원 헤테로시클렌을 형성할 수 있고; 여기서 C1-6알킬, C3-10 시클로알킬, 3-10원 헤테로시클릴, 3-10원 헤테로아릴, 페닐, C3-7시클로알킬렌 또는 3-7원 헤테로시클렌은 하나 이상의 R7로 임의로 치환될 수 있고;
R5는 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, C1-6할로알콕시, 3-10원 헤테로시클릴, 3-10원 헤테로아릴, -C1-6알킬렌-OH, OH, -C(O)OR8, -C(O)N(R9)2, -C1-6알킬렌-CN, -CN, -S(O)2-C1-6알킬, C1-6알킬렌-S(O)2-C1-6알킬, -S(O)2- N(R9)2, -OC(O)C1-6알킬, 및 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환된 -O-C1-3시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7은 페닐, C1-6알콕시, -OH, -O-(C1-6알킬렌)-페닐, C3-10시클로알킬, -C(O)OR8, -C(O)N(R9)2,-NR10C(O)-R11, -CN, -S(O)2-C1-6알킬, -S(O)2- N(R9)2, 3-10원 헤테로시클릴, 및 3-10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 페닐, C3-10시클로알킬, 3-10원 헤테로시클릴, 또는 3-10원 헤테로아릴은 C1-6알킬, 할로겐, -OH, C1-6알콕시, 및 -N(R9)2로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
R8은 수소 또는 C1-6알킬이고;
각각의 R9는 수소, C1-6알킬, 및 -(C1-6알킬렌)-OH로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 2개의 R9는 2개의 R9에 부착된 질소 원자와 함께 취해져 할로겐 및 -OH로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 헤테로고리를 형성할 수 있고;
각각의 R10은 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이고;
R11은 C1-6알킬, C1-6알콕시, 및 -O-(C1-6알킬렌)-페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; 그리고
n은 0, 1, 2 및 3으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
여기서 상기 화합물은:
Figure pct00052
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 아니다.
또 다른 측면에서, 본 개시는 식 IV의 화합물:
Figure pct00053
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하고, 여기서
R1은 C1-6알킬 및 C3-7시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C1-6알킬 또는 C3-7시클로알킬은 할로겐 및 C1-6알콕시로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
R12는 하나 이상의 할로겐 또는 C1-6알콕시로 임의로 치환된 C1-6알킬이고;
R2는 수소 또는 C1-4알킬이고;
R3은 C1-6알킬, C3-10 시클로알킬, 3-10원 헤테로시클릴, 3-10원 헤테로아릴, 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; 그리고 R4는 C1-6알킬 및 수소로부터 선택되고; 또는 R3 및 R4는 R3 및 R4에 부착된 탄소와 함께 취해져 C3-7시클로알킬렌 또는 3-7원 헤테로시클렌을 형성할 수 있고; 여기서 C1-6알킬, C3-10 시클로알킬, 3-10원 헤테로시클릴, 3-10원 헤테로아릴, 페닐, C3-7시클로알킬렌, 또는 3-7원 헤테로시클렌은 R7로 임의로 치환될 수도 있고;
R5는 할로겐, C1-6알킬, C1-6알콕시, C1-6할로알킬, C1-6할로알콕시, 3-10원 헤테로시클릴, 3-10원 헤테로아릴, -C1-6알킬렌-OH, OH, -C(O)OR8, -C(O)N(R9)2, -C1-6알킬렌-CN, -CN, -S(O)2-C1-6알킬, C1-6알킬렌-S(O)2-C1-6알킬, -S(O)2- N(R9)2, -OC(O)C1-6알킬, 및 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환된 -O-C3-10시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7은 페닐, C1-6알콕시, -OH, -O-(C1-6알킬렌)-페닐, C3-10시클로알킬, -C(O)OR8, -C(O)N(R9)2,-NR10C(O)-R11, -CN, -S(O)2-C1-6알킬, -S(O)2- N(R9)2, 3-10원 헤테로시클릴, 및 3-10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 페닐, C3-10시클로알킬, 3-10원 헤테로시클릴, 또는 3-10원 헤테로아릴은 C1-6알킬, 할로겐, -OH, C1-6알콕시, 및 -N(R9)2로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
R8은 수소 또는 C1-6알킬이고;
각각의 R9는 수소, C1-6알킬, 및 -(C1-6알킬렌)-OH로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 2개의 R9는 2개의 R9에 부착된 질소 원자와 함께 취해져 할로겐 및 -OH로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 헤테로고리를 형성할 수 있고;
각각의 R10은 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이고;
R11은 C1-6알킬, C1-6알콕시, 및 -O-(C1-6알킬렌)-페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; 그리고
n은 0, 1, 2 및 3으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
여기서 상기 화합물은:
Figure pct00054
Figure pct00055
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 아니다.
또 다른 측면에서, 본 개시는 식 V의 화합물:
Figure pct00056
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하고, 여기서
R1은 페닐 또는 3-10원 헤테로아릴이고, 여기서 페닐 또는 3-10원 헤테로아릴은 할로겐 및 C1-6알콕시로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고,
R12는 C3-10시클로알킬, 3-10원 포화 헤테로시클릴, 3-10원 헤테로아릴, 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C3-10시클로알킬, 3-10원 포화 헤테로시클릴, 3-10원 헤테로아릴, 또는 페닐은 할로겐 및 C1-6알콕시로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
R2는 수소 또는 C1-4알킬이고;
R3은 C1-6알킬, C3-10 시클로알킬, 3-10원 헤테로시클릴, 3-10원 헤테로아릴, 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; 그리고 R4는 C1-6알킬 및 수소로부터 선택되고; 또는 R3 및 R4는 R3 및 R4에 부착된 탄소와 함께 취해져 C3-7시클로알킬렌 또는 3-7원 헤테로시클렌을 형성할 수 있고; 여기서 C1-6알킬, C3-10 시클로알킬, 3-10원 헤테로시클릴, 3-10원 헤테로아릴, 페닐, C3-7시클로알킬렌 또는 3-7원 헤테로시클렌은 하나 이상의 R7로 임의로 치환될 수 있고;
R5는 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, C1-6할로알콕시, 3-10원 헤테로시클릴, 3-10원 헤테로아릴, -C1-6알킬렌-OH, OH, -C(O)OR8, -C(O)N(R9)2, -C1-6알킬렌-CN, -CN, -S(O)2-C1-6알킬, C1-6알킬렌-S(O)2-C1-6알킬, -S(O)2- N(R9)2, -OC(O)C1-6알킬, 및 -O-C3-10시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7은 페닐, C1-6알콕시, -OH, -O-(C1-6알킬렌)-페닐, C3-7시클로알킬, -C(O)OR8, -C(O)N(R9)2,-NR10C(O)-R11, -CN, -S(O)z-C1-6알킬, -S(O)2- N(R9)2, 3-7원 헤테로시클릴, 및 3-10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 페닐, C3-10시클로알킬, 3-10원 헤테로시클릴, 또는 3-10원 헤테로아릴은 C1-6알킬, 할로겐, -OH, C1-6알콕시, 및 -N(R9)2로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
R8은 수소 또는 C1-6알킬이고;
각각의 R9는 수소, C1-6알킬, 및 -(C1-6알킬렌)-OH로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 2개의 R9는 2개의 R9에 부착된 질소 원자와 함께 취해져 할로겐 및 -OH로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 헤테로고리를 형성할 수 있고;
각각의 R10은 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이고;
R11은 C1-6알킬, C1-6알콕시, 및 -O-(C1-6알킬렌)-페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; 그리고
n은 0, 1, 2 및 3으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
여기서 상기 화합물은:
Figure pct00057
Figure pct00058
Figure pct00059
Figure pct00060
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 아니다.
식 (III), (IV), 또는 (V)의 일부 실시예에서, R2는 수소이다.
식 (III), (IV), 또는 (V)의 일부 실시예에서, R3은 C1-6알킬이다. 식 (III), (IV), 또는 (V)의 일부 실시예에서, R3은 메틸이다. 식 (III), (IV), 또는 (V)의 일부 실시예에서, R3은 에틸이다.
식 (III), (IV), 또는 (V)의 일부 실시예에서, R3은 C1-6알콕시, -OH, 또는 -C(O)OR8로 치환된 C1-6알킬이다.
식 (III), (IV), 또는 (V)의 일부 실시예에서, R4는 수소이다.
식 (III), (IV), 또는 (V)의 일부 실시예에서, R3 및 R4는 R3 및 R4에 부착된 탄소와 함께 취해져 C3-7시클로알킬렌 또는 3-7원 헤테로시클렌을 형성한다.
식 (III), (IV), 또는 (V)의 일부 실시예에서, R5는 시클로프로필, -OCH2CH3, -OCH2 -CHF2, -O-시클로프로필, -O-이소프로필, -NHCH3, -N(CH3)2, 및 -CH2OCH3으로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된다;
식 (III), (IV), 또는 (V)의 일부 실시예에서, 각각의 R5는 메틸이다.
식 (III), (IV), 또는 (V)의 일부 실시예에서, 각각의 R5는 할로겐이다. 식 (III), (IV), 또는 (V)의 일부 실시예에서, 각각의 R5는 -F이다. 식 (III), (IV), 또는 (V)의 일부 실시예에서, 각각의 R5는 -Cl이다.
식 (III), (IV), 또는 (V)의 일부 실시예에서, 각각의 R5는 메톡시이다.
식 (III), (IV), 또는 (V)의 일부 실시예에서, 각각의 R5는 -CF3이다.
식 (III), (IV), 또는 (V)의 일부 실시예에서, 각각의 R5는 -CHF2이다.
식 (III), (IV), 또는 (V)의 일부 실시예에서, 각각의 R5는 -C(O)OR8이다.
식 (III), (IV), 또는 (V)의 일부 실시예에서, n은 1이다.
식 (III), (IV), 또는 (V)의 일부 실시예에서, n은 2이다.
식 (III), (IV), 또는 (V)의 일부 실시예에서, n은 1이고, R5는 메타-위치에 있다. 식 (III), (IV), 또는 (V)의 일부 실시예에서, n은 2이고, 2개의 R5는 오르토- 및 파라- 위치에 있다. 식 (III), (IV), 또는 (V)의 일부 실시예에서, n은 2이고, 2개의 R5는 메타- 및 파라- 위치에 있다. 식 (III), (IV), 또는 (V)의 일부 실시예에서, n은 2이고, 2개의 R5는 메타- 위치에 있다.
식 (III), (IV), 또는 (V)의 일부 실시예에서, R1은 C1-6알킬이다. 식 (III), (IV), 또는 (V)의 일부 실시예에서, R1은 메틸이다. 식 (III), (IV), 또는 (V)의 일부 실시예에서, R1은 에틸이다.
식 (III), (IV), 또는 (V)의 일부 실시예에서, R1은 C1-6할로알킬이다. 식 (III), (IV), 또는 (V)의 일부 실시예에서, R1은 -CH2-CHF2이다. 식 (III), (IV), 또는 (V)의 일부 실시예에서, R1은 -CHF2이다.
식 (III), (IV), 또는 (V)의 일부 실시예에서, R1은 C3-7시클로알킬이다. 식 (III), (IV), 또는 (V)의 일부 실시예에서, R1은 시클로프로필이다.
식 (III), (IV), 또는 (V)의 일부 실시예에서, R1은 할로겐으로 치환된 페닐이다.
식 (III), (IV), 또는 (V)의 일부 실시예에서, R12는 C1-6알킬, C3-10시클로알킬, 3-10원 헤테로시클릴, 3-10원 헤테로아릴, 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C1-6알킬, C3-10시클로알킬, 3-10원 헤테로시클릴, 3-10원 헤테로아릴, 또는 페닐은 할로겐 및 C1-6알콕시로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
식 (III), (IV), 또는 (V)의 일부 실시예에서, R12는 C3-7시클로알킬이다. 식 (III), (IV), 또는 (V)의 일부 실시예에서, R12는 시클로프로필이다.
식 (III), (IV), 또는 (V)의 일부 실시예에서, R12는 C1-6알킬이다. 식 (III), (IV), 또는 (V)의 일부 실시예에서, R12는 에틸이다. 식 (III), (IV), 또는 (V)의 일부 실시예에서, R12는 메틸이다. 식 (III), (IV), 또는 (V)의 일부 실시예에서, R12는 t-부틸이다.
식 (III), (IV), 또는 (V)의 일부 실시예에서, R12는 C1-6할로알킬이다. 식 (III), (IV), 또는 (V)의 일부 실시예에서, R12는 -CF3이다. 식 (III), (IV), 또는 (V)의 일부 실시예에서, R12는 -CHF2이다.
또 다른 측면에서, 본 개시는 식 VI의 화합물:
Figure pct00061
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 특징으로 하고, 여기서
R13은 C1-6알킬 또는 C3-10시클로알킬이고, 여기서 C1-6알킬 또는 C3-10시클로알킬은 페닐로 임의로 치환되고;
R14는 수소이고;
R15는 C1-6알킬 또는 수소이고;
R16은 하나 이상의 할로겐, C1-6알콕시, C3-10 시클로알킬, 또는 페닐로 임의로 치환된 C1-6알킬이고;
각각의 R17은 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알킬렌-N(R20)2, C1-6알킬렌-O-C3-10시클로알킬, C3-7시클로알킬로 임의로 치환된 C1-6알콕시, C1-6할로알콕시, 하나 이상의 할로겐 또는 C1-6알콕시로 임의로 치환된 3-10원 헤테로시클릴, 3-10원 헤테로아릴, -C1-6알킬렌-OH, C1-6알킬렌-C1-6알콕시, OH, -N(R20)2, -C(O)OR19, -C(O)N(R20)2, -C1-6알킬렌-CN, -CN, -S(O)2-C1-6알킬, C1-6알킬렌-S(O)2-C1-6알킬, -S(O)2- N(R20)2, -OC(O)C1-6알킬, 하나 이상의 할로겐 또는 C1-6알킬로 임의로 치환된 -O-C3-10시클로알킬, 및 할로겐, C1-6알킬, 및 C1-6알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 C3-10시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
p는 1, 2 및 3으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R19는 수소, C1-6알킬, 및 C3-10시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R20은 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이고; 및
각각의 R21은 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이다.
식 (VI)의 일부 실시예에서, R13은 에틸, 삼차-부틸, 이차-부틸, 이소-프로필, 벤질, 및 시클로펜틸로 이루어진 군으로부터 선택된다.
식 (VI)의 일부 실시예에서, R15는 수소이다.
식 (VI)의 일부 실시예에서, R16은 C1-6알킬이다.
식 (VI)의 일부 실시예에서, R16은 메틸 또는 에틸이다.
식 (VI)의 일부 실시예에서, p는 1 또는 2이다.
식 (VI)의 일부 실시예에서, 화합물은 식 VI-a의 화합물:
Figure pct00062
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이고, 여기서 변수들은 식 VI에 대해 위에서 정의된 바와 같다.
식 (VI)의 일부 실시예에서 (예를 들어, (VI-a)), R17은 C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, C1-6할로알콕시, C1-6알킬렌-C1-6알콕시, 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환된 -O-C3-10시클로알킬, 또는 할로겐, C1-6알킬, 및 C1-6알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 C3-10시클로알킬이다.
식 (VI)의 일부 실시예에서 (예를 들어, (VI-a)), R17은 C1-6알킬 또는 C1-6알콕시로 임의로 치환된 시클로프로필이다.
식 (VI)의 일부 실시예에서 (예를 들어, (VI-a)), R17은 메틸 또는 메톡시로 임의로 치환된 시클로프로필이다.
식 (VI)의 일부 실시예에서 (예를 들어, (VI-a)), R17은 C1-6알킬이다.
식 (VI)의 일부 실시예에서 (예를 들어, (VI-a)), R17은 메틸이다.
식 (VI)의 일부 실시예에서 (예를 들어, (VI-a)), R17은 C1-6알콕시, C1-6알킬렌-C1-6알콕시, 또는 C1-6할로알콕시이다.
식 (VI)의 일부 실시예에서 (예를 들어, (VI-a)), R17은 -OCH(CH3)2, -OCH3, -OCH2CH3, O-CH2CHF2, 또는 -CH2OCH3이다.
식 (VI)의 일부 실시예에서 (예를 들어, (VI-a)), R17은 C1-6할로알킬이다.
식 (VI)의 일부 실시예에서 (예를 들어, (VI-a)), R17은 CHF2 또는 CF3이다.
식 (VI)의 일부 실시예에서 (예를 들어, (VI-a)), 화합물은 예시들 중 화합물 번호 272, 247, 262, 273, 274, 275, 276, 277, 284, 286, 287, 288, 289, 290, 291, 292, 293, 294, 295, 및 296, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 측면에서, 본 개시는 식 VII의 화합물:
Figure pct00063
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 특징으로 하고, 여기서
W는 N 또는 CH이고;
R23은 C1-6알킬이고;
R24는 수소이고;
R25는 C1-6알킬 또는 수소이고;
R26은 하나 이상의 할로겐 또는 C1-6알콕시로 임의로 치환된 C1-6알킬이고;
각각의 R27은 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, 및 C1-6알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 및
p는 1, 2 및 3으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 측면에서, 본 개시는 식 VII의 화합물:
Figure pct00064
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, (여기서
W는 N 또는 CH이고;
R23은 C1-6알킬이고;
R24는 수소이고;
R25는 C1-6알킬 또는 수소이고;
R26은 하나 이상의 할로겐 또는 C1-6알콕시로 임의로 치환된 C1-6알킬이고;
각각의 R27은 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, 및 C1-6알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 및
p는 1, 2 및 3으로 이루어진 군으로부터 선택됨);
및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 특징으로 한다.
식 (VII)의 일부 실시예에서, 화합물은 식 VII-a 또는 식 VII-b의 화합물:
Figure pct00065
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
식 (VII)의 일부 실시예에서, p는 1이다.
식 (VII)의 일부 실시예에서 (예, (VII-a) 또는 (VII-b)), R23은 삼차-부틸이다.
식 (VII)의 일부 실시예에서, R25는 수소이다.
식 (VII)의 일부 실시예에서, R26은 메틸이다.
식 (VII)의 일부 실시예에서 (예, (VII-a) 또는 (VII-b)), R27은 할로겐, C1-6알킬, 또는 C1-6알콕시이다.
식 (VII)의 일부 실시예에서 (예, (VII-a) 또는 (VII-b)), R27은 플루오로이다.
식 (VII)의 일부 실시예에서 (예, (VII-a) 또는 (VII-b)), R27은 OCH3이다.
식 (VII)의 일부 실시예에서 (예, (VII-a) 또는 (VII-b)), R27은 메틸이다.
식 (VII)의 일부 실시예에서 (예, (VII-a) 또는 (VII-b)), 화합물은 예시들 중 화합물 번호 281, 282, 283 및 285, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
전형적인 실시예에서, 본 발명은 본원에 개시된 화합물, 및 이러한 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염, 호변이성질체 형태, 다형체 및 전구약물을 포함하도록 의도된다. 일부 실시예에서, 본 발명은 본원에 기술된 화합물, 예를 들어, 식 (I)의 화합물, (예, (I-I), (I-II), (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), (I-k), (I-l), (I-m), (I-n), (I-o), (I-p), (I-q), (I-r), 또는 (I-s)), (II), (예, (II-a), (II-b), (II-c), (II-d), (II-e), (II-f), (II-g), (II-h), (II-i), (II-j), (II-k), (II-l), (II-m), (II-n), (II-o), (II-p), (II-q), (II-r), (II-k1), 또는 (II-k2)), (III), (IV), (V), (VI), (예, (VI-a)), 또는 (VII), (예, (VII-a) 또는 (VII-b))의 약학적으로 허용 가능한 부가염, 약학적으로 허용 가능한 에스테르, 부가염의 용매화물(예를 들어, 수화물), 호변이성질체 형태, 수화물 및 용매화물의 다형체를 포함하는 모든 다형체, 거울상 이성질체, 거울상 이성질체들의 혼합물, 부분 입체이성질체, 부분 입체 이성질체들의 혼합물, 입체 이성질체 또는 입체 이성질체들의 혼합물 (순수 또는 라세미 또는 비-라세미 혼합물로서)을 포함한다.
어느 하나 및 모든 측면에서, 일부 실시예에서, 식 (I), (II), (III), (IV), 또는 (V)의 화합물은 예시들 중 화합물 번호 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 135, 136, 137, 138, 139, 140, 141, 142, 143, 144, 145, 146, 147, 148, 149, 150, 151, 152, 153, 154, 155, 156, 157, 160, 161, 162, 163, 164, 165, 166, 167, 168, 169, 170, 171, 172, 173, 174, 175, 176, 177, 178, 179, 180, 181, 182, 183, 184, 185, 186, 187, 188, 189, 191, 192, 193, 194, 195, 196, 197, 198, 199, 200, 201, 202, 203, 204, 205, 206, 207, 208, 209, 210, 211, 212, 213, 214, 215, 216, 217, 218, 219, 220, 221, 222, 223, 224, 225, 226, 227, 228, 229, 230, 231, 232, 233, 234, 235, 236, 237 238, 239, 240, 241, 242, 243, 244, 245, 246, 248, 249, 250, 251, 252, 253, 254, 255, 256, 257, 258, 259, 260, 261, 263, 264, 265, 266, 267, 268, 269, 270, 271, 278, 279, 280, 297, 299, 300, 301, 302, 303, 304, 305, 306, 307, 308, 309, 및 310, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일반 합성 반응식
본원에 기술된 화합물들을 제조하기 위한 예시적인 방법이 다음의 합성 반응식들에 예시되어 있다. 이들 반응식들은 본 발명을 예시하기 위한 목적으로 주어지며, 어떠한 방식으로도 본 발명의 범주 또는 사상을 제한하는 것으로 간주되어서는 안된다.
반응식 1에 예시된 합성 경로는 카르복실산 중간체 D 및 G를 제조하기 위한 예시적인 절차를 도시한다. 첫 번째 단계에서, 화합물 A를 히드라진 B와 반응시켜 에틸 피라졸-5-카르복실레이트 C를 형성한다. 그런 다음, C의 가수분해로 카르복실산 D를 제공한다. 카르복실산 D를 아민 E와 커플링시켜 F를 형성할 수 있고, 이어서 가수분해하여 카르복실산 G를 수득한다.
반응식 1
Figure pct00066
반응식 2에 예시된 합성 경로는 아민-치환된 옥사디아졸 중간체 L을 제조하기 위한 예시적인 절차를 도시한다. 제1 단계에서, 니트릴 H를 하이드록실아민으로 처리하여 N-하이드록시이미드아미드 I를 제공한다. 그런 다음, 글리신 J에 의한 I의 카르보닐디이미다졸(CDI)-매개 고리화는 옥사디아졸 K를 수득한다. 산성 조건 하에서 K의 탈보호는 아민-치환된 옥사디아졸 중간체 L을 제공한다.
반응식 2
Figure pct00067
반응식 3에 예시된 합성 경로는 M(식 I의 화합물)을 제조하기 위한 예시적인 절차를 도시한다. 표준 펩티드 커플링 절차(예: DIPEA의 존재 하에 디클로로메탄 중 HOBt 및 EDCI)를 사용하여 아민-치환된 옥사디아졸 아민 L을 카르복실산 D와 커플링시켜 화합물 M(식 I의 화합물)을 제공한다.
반응식 3
Figure pct00068
반응식 4에 예시된 바와 같이, N-하이드록시이미드아미드 I는 카르복실산 G에 의한 CDI-매개 고리화를 거쳐 화합물 M(식 I의 화합물)을 수득할 수 있다.
반응식 4
Figure pct00069
치료 방법
상기에서 및 본원에서 기술된 화합물 및 조성물은 신경 질환 또는 장애 또는 과도한 신경세포 흥분성 및/또는 유전자(예를 들어, KCNT1)에서의 기능 획득 돌연변이와 연관된 질환 또는 병태를 치료하는 데 사용될 수 있다. 예시적인 질환, 장애, 또는 병태는 뇌전증 및 기타 뇌병증(예를 들어, 영아 이동성 부분 발작뇌전증 (MMFSI, EIMFS), 상염색체 우성 야간 전두엽 뇌전증 (ADNFLE), 웨스트 증후군(West syndrome), 영아 경련, 뇌전증 뇌병증, 발달 및 뇌전증 뇌병증(DEE), 조기 영아 뇌전증 뇌병증(EIEE), 전신성 뇌전증, 국소 뇌전증, 다발성 뇌전증, 측두엽 뇌전증, 오타하라 증후군(Ohtahara syndrome), 조기 근간대성 뇌병증 및 레녹스 가스토 증후군(Lennox Gastaut syndrome), 약물 내성 뇌전증(Drug resistant epilepsy), 발작(예: 전두엽 강직성 간대성 발작, 전신 강직성 간대성 발작, 비대칭 강직성 발작, 국소 발작), 백질이영양증, 저수초화 백질이영양증, 백질뇌병증, 및 뇌전증에서의 돌연사, 심장 장애(예: 심장 부정맥, 브루가다 증후군(Brugada syndrome), 심근경색), 폐동맥 혈관병증 / 출혈, 통증 및 관련 병태(예: 신경병성 통증, 급성/만성 통증 등), 근육 장애(예: 근긴장증, 신경근긴장증, 근육 연축, 경직), 가려움증 및 소양증, 운동 장애(예: 실조 및 소뇌 실조증), 정신과 장애(예: 주요 우울증, 불안, 양극성 장애, 조현병, 주의력결핍 과잉행동장애), 신경발달 장애, 학습 장애, 지적 장애, 유약 X(Fragile X), 신경 가소성, 및 자폐 스펙트럼 장애를 포함한다.
일부 실시예에서, 신경 질환 또는 장애 또는 과도한 신경세포 흥분성 및/또는 유전자(예: KCNT1)에서의 기능 획득 돌연변이와 연관된 질환 또는 병태는 EIMFS, ADNFLE 및 웨스트 증후군으로부터 선택된다. 일부 실시예에서, 신경 질환 또는 장애 또는 과도한 신경세포 흥분성 및/또는 유전자(예: KCNT1)에서의 기능 획득 돌연변이와 연관된 질환 또는 병태는 영아 경련, 뇌전증 뇌병증, 국소 뇌전증, 오타하라 증후군, 발달 및 뇌전증 뇌병증 및 레녹스 가스토 증후군으로부터 선택된다. 일부 실시예에서, 신경 질환 또는 장애 또는 과도한 신경세포 흥분성 및/또는 유전자(예: KCNT1)에서의 기능 획득 돌연변이와 연관된 질환 또는 병태는 발작이다. 일부 실시예에서, 신경 질환 또는 장애 또는 과도한 신경세포 흥분성 및/또는 유전자(예: KCNT1)에서의 기능 획득 돌연변이와 연관된 질환 또는 병태는 심장 부정맥, 브루가다 증후군, 및 심근경색으로부터 선택된다.
일부 실시예에서, 신경 질환 또는 장애 또는 과도한 신경세포 흥분성 및/또는 유전자(예: KCNT1)에서의 기능 획득 돌연변이와 연관된 질환 또는 병태는 학습 장애, 유약 X, 지적 기능, 신경 가소성, 정신 장애, 및 자폐 스펙트럼 장애로 이루어진 군으로부터 선택된다.
따라서, 화합물 및 이의 조성물은 신경 질환 또는 장애 또는 과도한 신경세포 흥분성 및/또는 KCNT1와 같은 유전자에서의 기능 획득 돌연변이와 연관된 질환 또는 병태(예를 들어, EIMFS, ADNFLE, 웨스트 증후군, 영아 경련, 뇌전증 뇌병증, 국소 뇌전증, 오타하라 증후군, 발달 및 뇌전증 뇌병증, 및 레녹스 가스토 증후군, 발작, 심장 부정맥, 브루가다 증후군, 및 심근경색)를 가진 대상체에게 투여될 수 있다.
EIMFS는 거의 지속적인 이질성 국소 발작의 조기 발병(생후 6개월 이전)을 특징으로 하는 드물고 쇠약해지는 유전 질환이며, 이때 발작은 한 가지 뇌 영역과 반구에서 다른 곳으로 이동하는 것처럼 보인다. EIMFS 환자는 일반적으로 지적 장애, 말이 서툴고 보행이 불가하다. 현재까지 여러 유전자가 연관되어 있지만, EIMFS와 가장 흔히 연관된 유전자는 KCNT1이다. KCNT1의 여러 드 노보(de novo) 돌연변이가, V271F, G288S, R428Q, R474Q, R474H, R474C, I760M, A934T, P924L, G243S, H257D, A259D, R262Q, Q270E, L274I, F346L, C377S, R398Q, P409S, A477T, F502V, M516V, Q550del, K629E, K629N, I760F, E893K, M896K, R933G, R950Q, K1154Q (Barcia 등 (2012) Nat Genet. 44: 1255-1260; Ishii 등 (2013) Gene 531:467-471; McTague 등 (2013) Brain. 136: 1578-1591; Epi4K Consortium & Epilepsy Phenome/Genome Project. (2013) Nature 501:217-221; Lim 등 (2016) Neurogenetics; Ohba 등 (2015) Epilepsia 56:el21-el28; Zhou 등 (2018) Genes Brain Behav. e12456; Moller 등 (2015) Epilepsia. e114-20; Numis 등 (2018) Epilepsia. 1889-1898; Madaan 등 Brain Dev. 40(3):229-232; McTague 등 (2018) Neurology. 90(1):e55-e66; Kawasaki 등 (2017) J Pediatr. 191:270-274; Kim 등 (2014) Cell Rep. 9(5):1661-1672; Ohba 등 (2015) Epilepsia. 56(9):e121-8; Rizzo 등 (2016) Mol Cell Neurosci. 72:54-63; Zhang 등 (2017) Clin Genet. 91(5):717-724; Mikati 등 (2015) Ann Neurol. 78(6):995-9; Baumer 등 (2017) Neurology. 89(21):2212; Dilena 등 (2018) Neurotherapeutics. 15(4):1112-1126)를 비롯하여, EIMFS 환자에서 확인되었다. 이 돌연변이들은 우세한(즉, 한 개의 대립유전자에만 존재하는) 기능 획득, 미스센스 돌연변이이며 Xenopus 난모세포 또는 포유동물 발현 시스템에서 테스트할 때 전체 세포 전류의 현저한 증가를 유발하는 암호화된 칼륨 채널의 기능 변화를 초래한다(예를 들어, Milligan 등의 (2015) Ann Neurol. 75(4): 581-590; Barcia 등의 (2012) Nat Genet. 44(11): 1255-1259; 및 Mikati 등의 (2015) Ann Neurol. 78(6): 995-999 참조).
ADNFLE은 일반적으로 아동기 중반에, EIMFS보다 나중에 발병하며, 일반적으로 덜 심각한 병태이다. 이는 야간 전두엽 발작을 특징으로 하며, 병태가 있는 환자에서 정신, 행동 및 인지 장애를 초래할 수 있다. ADNFLE은 여러 신경 니코틴성 아세틸콜린 수용체 서브유닛을 암호화하는 유전자와 연관되어 있지만 KCNT1 유전자의 돌연변이는 보다 심각한 질환 사례에서 연루되어 왔다(Heron 등 (2012) Nat Genet. 44: 1188-1190). ADNFLE와 연관된 돌연변이된 KCNT1 유전자의 기능 연구는 기저 돌연변이(M896I, R398Q, Y796H 및 R928C)가 우세한 기능 획득 돌연변이임을 보여주었다(Milligan 등 (2015) Ann Neurol. 75(4): 581-590; Mikati 등 (2015) Ann Neurol. 78(6): 995-999).
웨스트 증후군은 영아 경련, 고부정뇌파(hypsarrhythmia)라고 하는 발작간 뇌파(Interictal electroencephalogram, EEG) 패턴, 정신 지체의 세 가지 요소로 구성된 중증 형태의 뇌전증이지만, 이 요소 중 하나가 진단이 누락될 수 있다. G652V 및 R474H를 포함하는, KCNT1에서의 돌연변이는 웨스트 증후군과 연관되어 있었다(Fukuoka 등 (2017) Brain Dev 39:80-83 및 Ohba 등 (2015) Epilepsia 56:el21-el28). KCNT1 채널을 표적으로 하는 치료는 이들 돌연변이가 기능 획득 돌연변이임을 시사한다(Fukuoka 등 (2017) Brain Dev 39:80-83).
일 측면에서, 본 발명은 신경 질환 또는 장애 또는 과도한 신경세포 흥분성 및/또는 KCNT1와 같은 유전자에서의 기능 획득 돌연변이와 연관된 질환 또는 병태(예를 들어, 뇌전증 및 기타 뇌병증(예를 들어, 영아 이동성 부분 발작뇌전증 (MMFSI, EIMFS), 상염색체 우성 야간 전두엽 뇌전증 (ADNFLE), 웨스트 증후군(West syndrome), 영아 경련, 뇌전증 뇌병증, 국소 뇌전증, 오타하라 증후군(Ohtahara syndrome), 발달 및 뇌전증 뇌병증(DEE), 및 레녹스 가스토 증후군(Lennox Gastaut syndrome), 발작, 백질이영양증, 백질뇌병증, 지적 장애, 다발성 뇌전증, 전신 강직성 간대성 발작, 약물 내성 뇌전증, 측두엽 뇌전증, 소뇌 실조증, 비대칭 강직성 발작) 및 심장 장애(예: 심장 부정맥, 브루가다 증후군(Brugada syndrome), 뇌전증에서의 돌연사, 심근경색), 통증 및 관련 병태(예: 신경병성 통증, 급성/만성 통증, 편두통 등), 근육 장애(예: 근긴장증, 신경근긴장증, 근육 연축, 경직), 가려움증 및 소양증, 실조 및 소뇌 실조증, 정신과 장애(예: 주요 우울증, 불안, 양극성 장애, 조현병), 학습 장애, 유약 X(Fragile X), 신경 가소성, 및 자폐 스펙트럼 장애)를 치료하는 방법을 특징으로 하며, 상기 방법은 본원에 개시된 화합물(예를 들어, 식 (I) (예를 들어, (I-I), (I-II), (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), (I-k), (I-l), (I-m), (I-n), (I-o), (I-p), (I-q), (I-r), 또는 (I-s)), (II), (예, (II-a), (II-b), (II-c), (II-d), (II-e), (II-f), (II-g), (II-h), (II-i), (II-j), (II-k), (II-l), (II-m), (II-n), (II-o), (II-p), (II-q), (II-r), (II-k1), 또는 (II-k2)), (III), (IV), (V), (VI), (예, (VI-a)), 또는 (VII), (예, (VII-a) 또는 (VII-b))의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염) 또는 본원에 개시된 약제학적 조성물(예를 들어, 본원에 개시된 화합물(예를 들어, 식 (I) (예를 들어, (I-I), (I-II), (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), (I-k), (I-l), (I-m), (I-n), (I-o), (I-p), (I-q), (I-r), 또는 (I-s)), (II), (예, (II-a), (II-b), (II-c), (II-d), (II-e), (II-f), (II-g), (II-h), (II-i), (II-j), (II-k), (II-l), (II-m), (II-n), (II-o), (II-p), (II-q), (II-r), (II-k1), 또는 (II-k2)), (III), (IV), (V), (VI), (예, (VI-a)), 또는 (VII), (예, (VII-a) 또는 (VII-b))의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염), 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물)을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
일부 예에서, KCNT1에서의 기능 획득 돌연변이와 연관될 수 있는 질환 또는 병태를 나타내는 대상체는 화합물 및 이의 조성물을 투여하기 전에 KCNT1에서의 공지된 기능 획득 돌연변이의 존재를 확인하기 위해 유전자형을 갖는다. 예를 들어, 전체 엑솜 시퀀싱이 대상체에서 수행될 수 있다. EIMFS와 연관된 기능 획득 돌연변이는 V271F, G288S, R428Q, R474Q, R474H, R474C, I760M, A934T, P924L, G243S, H257D, A259D, R262Q, Q270E, L274I, F346L, C377S, R398Q, P409S, A477T, F502V, M516V, Q550del, K629E, K629N, I760F, E893K, M896K, R933G, R950Q, 및 K1154Q를 포함할 수 있지만, 이들에만 한정되는 것은 아니다. ADNFLE과 연관된 기능 획득 돌연변이는 M896I, R398Q, Y796H, R928C, 및 G288S를 포함할 수 있지만, 이들에만 한정되는 것은 아니다. 웨스트 증후군과 연관된 기능 획득 돌연변이는 G652V 및 R474H를 포함할 수 있지만, 이들에만 한정되는 것은 아니다. 측두엽 뇌전증과 연관된 기능 획득 돌연변이는 R133H 및 R565H를 포함할 수 있지만, 이들에만 한정되는 것은 아니다. 레녹스-가스토와 연관된 기능 획득 돌연변이는 R209C를 포함할 수 있지만, 이에만 한정되는 것은 아니다. 발작과 연관된 기능 획득 돌연변이는 A259D, G288S, R474C, R474H를 포함할 수 있지만, 이들에만 한정되는 것은 아니다. 백질이영양증과 연관된 기능 획득 돌연변이는 G288S 및 Q906H를 포함할 수 있지만, 이들에만 한정되는 것은 아니다. 다발성 뇌전증과 연관된 기능 획득 돌연변이는 V340M을 포함할 수 있지만, 이에만 한정되는 것은 아니다. EOE와 연관된 기능 획득 돌연변이는 F346L 및 A934T를 포함할 수 있지만, 이들에만 한정되는 것은 아니다. 조기 발병 뇌전증 뇌병증(EOEE)과 연관된 기능 획득 돌연변이는 R428Q를 포함할 수 있지만, 이에만 한정되는 것은 아니다. 발달 및 뇌전증 뇌병증과 연관된 기능 획득 돌연변이는 F346L, R474H, 및 A934T를 포함할 수 있지만, 이들에만 한정되는 것은 아니다. 뇌전증 뇌병증과 연관된 기능 획득 돌연변이는 L437F, Y796H, P924L, R961H를 포함할 수 있지만, 이들에만 한정되는 것은 아니다. 조기 영아 뇌전증 뇌병증(EIEE)과 연관된 기능 획득 돌연변이는 M896K를 포함할 수 있지만, 이에만 한정되는 것은 아니다. 약물 내성 뇌전증 및 전신 강직성 간대성 발작과 연관된 기능 획득 돌연변이는 F346L을 포함할 수 있지만, 이에만 한정되는 것은 아니다. 영아 이동성 부분 발작뇌전증과 연관된 기능 획득 돌연변이는 R428Q를 포함할 수 있지만, 이에만 한정되는 것은 아니다. 백질뇌병증과 연관된 기능 획득 돌연변이는 F932I를 포함할 수 있지만, 이에만 한정되는 것은 아니다. NFLE와 연관된 기능 획득 돌연변이는 A934T 및 R950Q를 포함할 수 있지만, 이들에만 한정되는 것은 아니다. 오타하라 증후군과 연관된 기능 획득 돌연변이는 A966T를 포함할 수 있지만, 이에만 한정되는 것은 아니다. 영아 경련과 연관된 기능 획득 돌연변이는 P924L을 포함할 수 있지만, 이에만 한정되는 것은 아니다. 브루가다 증후군과 연관된 기능 획득 돌연변이는 R1106Q를 포함할 수 있지만, 이에만 한정되는 것은 아니다. 브루가다 증후군과 연관된 기능 획득 돌연변이는 R474H를 포함할 수 있지만, 이에만 한정되는 것은 아니다.
다른 예에서, 대상체는 먼저 KCNT1에서의 돌연변이의 존재를 식별하기 위해 유전자형 분석을 받고, 그런 다음 이 돌연변이는 Milligan 등의 (2015) Ann Neurol. 75(4): 581-590에 기재된 바와 같은, 표준 시험관 내 분석을 사용하여 기능 획득 돌연변이인 것으로 확인된다. 통상적으로, 전세포 전기생리학(예컨대, Milligan 등의 (2015) Ann Neurol. 75(4): 581-590; Barcia 등의 (2012) Nat Genet. 44(11): 1255-1259; Mikati 등의 (2015) Ann Neurol. 78(6): 995-999; 또는 Rizzo 등의 Mol Cell Neurosci. (2016) 72:54-63에 기술됨)을 이용하여 평가시 기능 획득 돌연변이의 존재는 돌연변이된 KCNT1 대립유전자의 발현이 야생형 KCNT1의 발현으로 인한 전체 세포 전류에 비해 전체 세포 전류의 증가를 초래할 때 확인된다. 이러한 전체 세포 전류의 증가는, 예를 들어 적어도 또는 약 50%, 100%, 150%, 200%, 250%, 300%, 350%, 400% 이상의 증가일 수 있다. 그런 다음, 대상체는 KCNT1에서의 기능 획득 돌연변이와 연관된 질환 또는 병태를 갖는 것으로 확인될 수 있다.
특정 예에서, 대상체는 기능 획득 돌연변이(예: V271F, G288S, R398Q, R428Q, R474Q, R474H, R474C, G652V, I760M, Y796H, M896I, P924L, R928C 또는 A934T)를 함유하는 KCNT1 대립유전자를 갖는 것으로 확인된다.
본원에 개시된 화합물(예를 들어, 식 (I) (예를 들어, (I-I), (I-II), (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), (I-k), (I-l), (I-m), (I-n), (I-o), (I-p), (I-q), (I-r), 또는 (I-s)), (II), (예, (II-a), (II-b), (II-c), (II-d), (II-e), (II-f), (II-g), (II-h), (II-i), (II-j), (II-k)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염) 또는 본원에 개시된 약제학적 조성물(예를 들어, 본원에 개시된 화합물(예를 들어, 식 (I) (예를 들어, (I-I), (I-II), (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), (I-k), (I-l), (I-m), (I-n), (I-o), (I-p), (I-q), (I-r), 또는 (I-s)), (II), (예, (II-a), (II-b), (II-c), (II-d), (II-e), (II-f), (II-g), (II-h), (II-i), (II-j), (II-k), (II-l), (II-m), (II-n), (II-o), (II-p), (II-q), (II-r), (II-k1), 또는 (II-k2)), (III), (IV), (V), (VI), (예, (VI-a)), 또는 (VII), (예, (VII-a) 또는 (VII-b))의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염), 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물)은 과도한 신경세포 흥분성과 연관된 병태에 대해 치료적으로 사용될 수도 있으며, 이때 과도한 신경세포 흥분성이 반드시 KCNT1에서의 기능 획득 돌연변이의 결과인 것은 아니다. 질환이 KCNT1 발현 및/또는 활성의 증가의 결과가 아닌 경우에도, KCNT1 발현 및/또는 활성의 억제는 그럼에도 불구하고 신경세포 흥분성의 감소를 초래하여, 치료 효과를 제공할 수 있다. 따라서, 본원에 개시된 화합물(예를 들어, 식 (I) (예를 들어, (I-I), (I-II), (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), (I-k), (I-l), (I-m), (I-n), (I-o), (I-p), (I-q), (I-r), 또는 (I-s)), (II), (예, (II-a), (II-b), (II-c), (II-d), (II-e), (II-f), (II-g), (II-h), (II-i), (II-j), (II-k), (II-l), (II-m), (II-n), (II-o), (II-p), (II-q), (II-r), (II-k1), 또는 (II-k2)), (III), (IV), (V), (VI), (예, (VI-a)), 또는 (VII), (예, (VII-a) 또는 (VII-b))의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염) 또는 본원에 개시된 약제학적 조성물(예를 들어, 본원에 개시된 화합물(예를 들어, 식 (I) (예를 들어, (I-I), (I-II), (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), (I-k), (I-l), (I-m), (I-n), (I-o), (I-p), (I-q), (I-r), 또는 (I-s)), (II), (예, (II-a), (II-b), (II-c), (II-d), (II-e), (II-f), (II-g), (II-h), (II-i), (II-j), (II-k), (II-l), (II-m), (II-n), (II-o), (II-p), (II-q), (II-r), (II-k1), 또는 (II-k2)), (III), (IV), (V), (VI), (예, (VI-a)), 또는 (VII), (예, (VII-a) 또는 (VII-b))의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염), 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물)은 질환 또는 장애가 KCNT1에서의 기능 획득 돌연변이와 연관되는지 여부와는 무관하게, 과도한 신경세포 흥분성과 연관된 병태, 예를 들어, 뇌전증 및 기타 뇌병증(예: 영아 이동성 부분 발작뇌전증 (EIMFS), 상염색체 우성 야간 전두엽 뇌전증 (ADNFLE), 웨스트 증후군(West syndrome), 영아 경련, 뇌전증 뇌병증, 국소 뇌전증, 오타하라 증후군(Ohtahara syndrome), 발달 및 뇌전증 뇌병증, 및 레녹스 가스토 증후군(Lennox Gastaut syndrome), 발작) 또는 심장 장애(예: 심장 부정맥, 브루가다 증후군(Brugada syndrome), 심근경색)를 가진 대상체를 치료하는 데 사용될 수 있다.
약제학적 조성물 및 투여 경로
본 발명에 따라 제공된 화합물, 예를 들어, 식 ((I) (예를 들어, (I-I), (I-II), (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), (I-k), (I-l), (I-m), (I-n), (I-o), (I-p), (I-q), (I-r), 또는 (I-s)), (II), (예, (II-a), (II-b), (II-c), (II-d), (II-e), (II-f), (II-g), (II-h), (II-i), (II-j), (II-k), (II-l), (II-m), (II-n), (II-o), (II-p), (II-q), (II-r), (II-k1), 또는 (II-k2)), (III), (IV), (V), (VI), (예, (VI-a)), 또는 (VII), (예, (VII-a) 또는 (VII-b))의 화합물은 일반적으로 약제학적 조성물의 형태로 투여된다. 따라서, 본 발명은 활성 성분으로서, 기술된 화합물 중 하나 이상, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르, 및 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제, 담체, 예로 불활성 고형 희석제 및 필러, 희석제, 예로 멸균 수용액 및 다양한 유기 용매, 침투 증강제, 가용화제 및 아쥬번트를 함유하는 약제학적 조성물을 제공한다. 약제학적 조성물은 단독으로 투여되거나 다른 치료제와 조합하여 투여될 수 있다. 이러한 조성물은 약제학적 분야에 주지된 방식으로 제조된다(예를 들어, Remington's Pharmaceutical Sciences, Mace Publishing Co., Philadelphia, Pa. 17th Ed. (1985); 및 Modern Pharmaceutics, Marcel Dekker, Inc. 3rd Ed. (G. S. Banker & C. T. Rhodes, Eds. 참조)
약제학적 조성물은, 예를 들어, 참조로서 통합된 특허 및 특허 출원에 기술된 바와 같이, 유사한 유용성을 갖는 제제의 임의의 허용된 투여 방식에 의해 단일 또는 다중 투여량으로 투여될 수 있으며, 직장, 구강, 비강내 및 경피 경로, 동맥내 주사에 의해, 정맥내, 복강내, 비경구, 근육내, 피하, 경구, 국소적으로, 흡입제로서, 또는 스텐트와 같은 함침되거나 코팅된 장치를 통해, 예를 들어, 또는 동맥 삽입 원통형 고분자를 포함한다.
한 가지 투여 방식은 비경구, 특히 주사에 의한 비경구 투여이다. 본 발명의 신규한 조성물이 주사에 의해 투여되도록 혼입될 수 있는 형태는, 참기름, 옥수수유, 목화씨유, 또는 땅콩유를 갖는 수성 또는 오일 현탁액, 또는 유화액 뿐만 아니라 엘릭서, 만니톨, 덱스트로스, 또는 멸균 수용액, 및 유사한 약제학적 비히클을 포함한다. 식염수 중의 수용액 또한 통상적으로 주사에 사용되지만, 본 발명의 맥락에서는 덜 바람직하다. 에탄올, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 액체 폴리에틸렌 글리콜 등 (및 이들의 적절한 혼합물), 시클로덱스트린 유도체, 및 식물성 오일이 또한 사용될 수 있다. 적절한 흐름성은, 예를 들어, 레시틴과 같은 코팅의 사용에 의해, 분산액의 경우에 요구되는 입자 크기의 유지에 의해, 및 계면활성제의 사용에 의해, 유지될 수 있다. 미생물의 작용을 예방하는 것은 다양한 항균제 및 항진균제, 예를 들어 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산, 티메로살 등에 의해 이루어질 수 있다.
멸균 주사가능 용액은, 필요에 따라, 위에서 열거된 바와 같은 다양한 다른 성분과 함께 적정 용매에 필요한 양으로 본 발명에 따른 화합물을 혼입한 다음, 여과 멸균함으로써 제조된다. 일반적으로, 분산액은 다양한 멸균된 활성 성분을 염기성 분산액 매질 및 상기 열거된 것들로부터 요구되는 다른 성분을 함유하는 멸균 비히클에 혼입함으로써 제조된다. 멸균 주사가능 용액의 제조를 위한 멸균 분말의 경우, 바람직한 제조 방법은 활성 성분의 분말 + 이전에 멸균-여과된 용액으로부터 임의의 원하는 추가 성분을 생성하는 진공 건조 및 동결 건조 기술이다.
경구 투여는 본 발명에 따른 화합물의 투여를 위한 또 다른 경로이다. 투여는 캡슐 또는 장용 코팅 정제 등을 통해 이루어질 수 있다. 본원에 기술된 적어도 하나의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제조함에 있어서, 활성 성분은 일반적으로 부형제에 의해 희석되고/되거나 캡슐, 봉지, 종이 또는 다른 용기 형태일 수 있는 이러한 담체 내에 동봉된다. 부형제가 희석제로서 작용할 때, 이는 활성 성분에 대한 비히클, 담체 또는 매질로서 작용하는, 고체, 반고체 또는 액체 물질(상기와 같음)의 형태일 수 있다. 따라서, 조성물은 정제, 알약, 분말, 캔디, 봉지, 교갑, 엘릭서, 현탁액, 유화액, 용액, 시럽, 에어로졸(고체로서 또는 액체 매질 중), 예를 들어, 최대 10 중량%의 활성 화합물을 함유하는 연고, 연질 및 경질 젤라틴 캡슐, 멸균 주사가능 용액, 및 멸균 포장 분말의 형태일 수 있다.
적절한 부형제의 일부 예는 락토오스, 덱스트로오스, 수크로오스, 소르비톨, 만니톨, 전분, 검 아카시아, 인산칼슘, 알긴산염, 트라가칸트, 젤라틴, 규산칼슘, 미정질 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로오스, 멸균수, 시럽, 및 메틸 셀룰로오스를 포함한다. 상기 제형은 추가적으로 다음을 포함할 수 있다: 윤활제, 예컨대 활석, 스테아린산 마그네슘, 및 광유; 습윤제; 유화제 및 현탁제; 보존제, 예컨대 메틸 및 프로필하이드록시-벤조에이트; 감미제; 및 향미제.
본 발명의 조성물은 당 기술분야에 공지된 절차를 사용함으로써 환자에게 투여 후 활성 성분의 신속한 지속 방출 또는 지연 방출을 제공하도록 제형화될 수 있다. 경구 투여용 서방형 약물 전달 시스템은 삼투압 펌프 시스템 및 고분자-코팅된 저장소 또는 약물-고분자 매트릭스 제형을 함유하는 용해 시스템을 포함한다. 서방형 시스템의 예는 미국 특허 3,845,770; 4,326,525; 4,902,514; 및 5,616,345에 기술되어 있다. 본 발명의 방법에 사용하기 위한 다른 제형은 경피 전달 장치("패치")를 사용한다. 이러한 경피 패치는 본 발명의 화합물을 제어된 양으로 연속적 또는 불연속적으로 주입하는 데 사용될 수 있다. 약제학적 제제의 전달을 위한 경피 패치의 구성 및 사용은 당 기술분야에 주지되어 있다. 예를 들어, 미국 특허 5,023,252, 4,992,445 및 5,001,139에 기술되어 있다. 이러한 패치는 약제학적 제제의 연속적, 맥동성, 또는 주문형 전달을 위해 구성될 수 있다.
조성물은 바람직하게는 단위 투여 형태로 제형화된다. 용어 "단위 투여 형태(unit dosage form)"는 인간 대상체 및 다른 포유동물을 위한 단일 투여량으로 적합한 물리적 개별 단위를 지칭하며, 각각의 단위는 적절한 약제학적 부형제와 연계하여, 원하는 치료 효과를 생성하도록 계산된 미리 결정된 양의 활성 물질을 함유한다(예: 정제, 캡슐, 앰플). 화합물은 일반적으로 약학적으로 유효한 양으로 투여된다. 바람직하게는, 경구 투여의 경우, 각각의 투여 단위는 1 mg 내지 2 g의 본원에 기술된 화합물을 함유하고, 비경구 투여의 경우, 바람직하게는 0.1 내지 700 mg의 본원에 기술된 화합물을 함유한다. 그러나, 실제로 투여되는 화합물의 양은 보통 치료 대상 병태, 선택된 투여 경로, 투여된 실제 화합물 및 이의 상대 활성, 개별 환자의 연령, 체중 및 반응, 환자의 증상의 중증도 등을 포함하여, 관련 상황에 비추어, 의사가 결정할 것임을 이해할 것이다.
정제와 같은 고형 조성물을 제조하기 위해, 주요 활성 성분은 약제학적 부형제와 혼합되어 본 발명의 화합물의 균질한 혼합물을 함유하는 고형 예비제형 조성물을 형성한다. 이들 예비제형 조성물을 균질한 것으로 지칭할 때, 활성 성분은 조성물 전체에 균일하게 분산되어서 조성물이 정제, 알약 및 캡슐과 같은 동일하게 효과적인 단위 투여 형태로 쉽게 세분될 수 있음을 의미한다.
본 발명의 정제 또는 알약은 장기간 작용의 이점을 제공하는 투여 형태를 제공하거나, 위의 산 상태로부터 보호하기 위해 코팅되거나 그렇지 않으면 화합될 수 있다. 예를 들어, 정제 또는 알약은 내부 투여 및 외부 투여 성분을 포함할 수 있으며, 후자는 전자에 비해 봉투의 형태이다. 두 성분은 위장 내 붕해에 내성이 있고 내부 성분이 십이지장 내로 온전하게 통과하거나 방출이 지연될 수 있도록 작용하는 장용 층에 의해 분리될 수 있다. 다양한 재료가 이러한 장용 층 또는 코팅에 사용될 수 있으며, 이러한 재료로는 다수의 고분자 산 및 셸락, 세틸 알코올, 및 셀룰로오스 아세테이트와 같은 재료와 고분자 산의 혼합물을 포함한다.
흡입 또는 취입용 조성물은 약학적으로 허용 가능한, 수성 또는 유기 용매, 또는 이들의 혼합물 중의 용액 및 현탁액, 및 분말을 포함한다. 액체 또는 고체 조성물은 전술한 바와 같이 적절한 약학적으로 허용 가능한 부형제를 함유할 수 있다. 바람직하게는, 조성물은 국소 또는 전신 효과를 위해 경구 또는 비강 호흡기 경로에 의해 투여된다. 바람직하게는 약학적으로 허용 가능한 용매 중의 조성물은 불활성 기체를 사용하여 분무될 수 있다. 분무된 용액은 분무 장치로부터 직접 흡입될 수 있거나, 분무 장치는 안면마스크 텐트, 또는 간헐적 양압 호흡기에 부착될 수 있다. 용액, 현탁액, 또는 분말 조성물은 적정한 방식으로 제형을 전달하는 장치로부터, 바람직하게는 경구 또는 비강으로 투여될 수 있다.
일부 실시예에서, 개시된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
예
본원에 기술된 본 발명이 보다 완전하게 이해될 수 있도록, 다음의 예들이 제시된다. 본 출원에 기술된 합성 및 생물학적 예들은 본원에 제공된 화합물, 약제학적 조성물 및 방법을 예시하기 위해 제공되며, 어떠한 방식으로도 이들의 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다.
본원에서 제공된 화합물은 다음의 일반적인 방법 및 절차를 사용하여 쉽게 이용 가능한 출발 물질로부터 제조될 수 있다. 통상적인 또는 바람직한 공정 조건(즉, 반응 온도, 시간, 반응물 몰비, 용매, 압력 등)이 주어지는 경우, 달리 언급되지 않는 한 다른 공정 조건도 사용될 수 있음을 이해할 것이다. 최적의 반응 조건은 사용되는 특정 반응물 또는 용매에 따라 달라질 수 있지만, 이러한 조건은 일상적인 최적화에 의해 당 기술분야의 숙련자에 의해 결정될 수 있다.
추가적으로, 당 기술분야의 숙련자에게 명백한 바와 같이, 특정 작용기가 원하지 않는 반응을 겪는 것을 방지하기 위해 종래의 보호기가 필요할 수 있다. 특정 작용기를 위한 적절한 보호기 뿐만 아니라 보호 및 탈보호를 위한 적절한 조건의 선택은 당 기술분야에 잘 알려져 있다. 예를 들어, 다수의 보호기, 및 이들의 도입 및 제거는, T. W. Greene 및 P. G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, Second Edition, Wiley, New York, 1991, 및 그 안에 인용된 참고문헌들에 기술되어 있다.
본원에 제공된 화합물들은 공지된 표준 절차에 의해 단리되고 정제될 수 있다. 이러한 절차들은 재결정화, 여과, 플래쉬 크로마토그래피, 분쇄, 고압 액체 크로마토그래피(HPLC), 또는 초임계 유체 크로마토그래피(SFC)를 포함한다. 플래쉬 크로마토그래피는 수동으로 또는 자동화된 시스템을 통해 수행될 수 있음을 유의한다. 본원에 제공된 화합물은 핵 자기 공명 분광법(NMR) 또는 액체 크로마토그래피 질량 분광법(LCMS)과 같은, 공지된 표준 절차를 이용하여 특징지어질 수 있다. NMR 화학적 천이는 백만분율(ppm)로 보고되고 당 기술분야의 숙련자에게 주지된 방법을 사용하여 생성된다.
약어 목록
TEA 트리에틸아민
NaH 수소화 나트륨
THF 테트라하이드로푸란
DMF N,N-디메틸포름아미드
DCM 디클로로메탄
EtOH 에탄올
ACN 아세토니트릴
MeCN 아세토니트릴
CH3CN 아세토니트릴
MeONa 나트륨 메톡시드
CbzCl 벤질 클로로포르메이트
MsCl 메탄설포닐 클로라이드
AcOH 아세트산
TFA 트리플루오로아세트산
TFAA 트리플루오로아세트산 무수물
Py 피리딘
MeI 메틸 요오드화물
LiOH 수산화리튬
MeNH2 메틸아민
Cu(OAc)2 구리(II)아세테이트
DCC N,N'-디시클로헥실카르보디이미드
DCE 디클로로에탄
i-PrOH 이소프로필 알코올
EtOAc 에틸 아세테이트
HOBt 하이드록시벤조트리아졸
HATU 헥사플루오로포스페이트 아자벤조트리아졸 테트라메틸 우라늄
DEA 디에탄올아민
MeNHNH2 메틸히드라진
EtONa 나트륨 에톡시드
SFC 초임계 유체 화학
DIPEA N,N-디이소프로필에틸아민
EDCI 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드
Boc 삼차-부틸옥시카르보닐
DMSO 디메틸설폭시드
Boc-L-Ala-OH N-(삼차-부톡시카르보닐)-L-알라닌
IPA 이소프로필 알코올
Ac2O 아세트산 무수물
PTFE 폴리테트라플루오로에틸렌
Pd(dppf)Cl2 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)
DMS 디메틸 설페이트
T3P 프로필포스폰산 무수물 용액
PE 석유 에테르
LCMS 액체 크로마토그래피-질량 분광분석
예 1. 192 및 191의 합성
a) 191의 합성
Figure pct00070
N'-하이드록시-3-메틸벤즈이미드아미드(A-3)의 합성
에탄올(200 mL) 중 3-메틸벤조니트릴(10 g, 85.36 mmol)의 용액에 하이드록실아민 하이드로클로라이드(17.8 g, 256 mmol) 및 DIPEA(8.63 mL, 85.36 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 농축시켰다. 혼합물을 물(100 mL)로 처리하고 EtOAc(2 x 100 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켜 화합물 A-3(9.3 g)을 수득하였다.
삼차-부틸 (R)-(1-(3-(m-톨릴)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)에틸)카르바메이트 (A-268)의 합성
1,4-디옥산(60 mL) 중 화합물 A-3(2.0 g, 13.32 mmol)의 용액에 (2R)-2-(삼차-부톡시카르보닐아미노)프로판산(2.52 g, 13.32 mmol) 및 DCC(3.02 g, 14.65 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 농축시켰다. 혼합물을 물(30 mL)로 처리하고 EtOAc(2 x 40 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 미정제물을 10% EtOAc/PE로 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 A-268(1.1 g, 3.8 mmol, 28% 수율)을 수득하였다. LCMS: 302.1 (M-H), Rt 2.57분; 컬럼: ZORBAX XDB C-18 (50 x 4.6 mm), 3.5 μm; 이동상: A: 물:ACN (95:5) 중 0.1% HCOOH, B: ACN; 유속:1.5 mL/분.
(R)-1-(3-(m-톨릴)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)에탄-1-아민(A-269)의 합성
DCM(2.5 mL) 중 화합물 A-268(500 mg, 1.65 mmol)의 교반 용액에 TFA(1.5 mL)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 서서히 실온까지 가온시키고 8시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고 포화 NaHCO3 용액(10 mL)으로 처리하였다. 혼합물을 EtOAc(2 x 20 mL)로 추출하고 염수(20 mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켜 화합물 A-269(188 mg)를 수득하였다. 화합물을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
(R)-3-시클로프로필-1-메틸-N-(1-(3-(m-톨릴)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)에틸)-1H-피라졸-5-카르복사미드(191)의 합성
THF(5.0 mL) 중 화합물 A-269(188 mg, 0.92 mmol)의 교반 용액에 3-시클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복실산(179 mg, 1.08 mmol)에 이어서 T3P(1.17 mL, 1.97 mmol) 및 TEA(0.41 mL, 2.95 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(20 mL)로 처리하고 EtOAc(2 x 20 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 미정제물을 30% EtOAc/PE로 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 191(105 mg, 0.29 mmol, 30% 수율)을 고형분으로서 수득하였다. HPLC: Rt 4.71분, 99.2%; 컬럼: XBridge C8 (50 x 4.6) mm, 3.5 μm; 이동상: A: 물 중 0.1% TFA, B: ACN 중 0.1% TFA; 유속: 2.0 mL/분. LCMS: 352.1 (M+H), Rt 2.36분; 컬럼: ZORBAX XDB C-18 (50 x 4.6 mm), 3.5 μm; 이동상: A: 물:ACN (95:5) 중 0.1% HCOOH, B: ACN; 유속:1.5 mL/분. 키랄 방법: Rt 1.79분, SFC 컬럼: LUX A1; 이동상: 60:40 (A: B), A = 액체 CO2, B = 메탄올 중 0.5% 이소프로필 아민; 유속: 4.0 mL/분; 파장 길이: 210 nm. 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ 7.91-7.88 (m, 2H), 7.42-7.34 (m, 2H), 6.59 (d, 1H), 6.32 (s, 1H), 5.64-5.57 (m, 1H), 4.12 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 1.97-1.92 (m, 1H), 1.75 (d, 3H), 0.99-0.94 (m, 2H), 0.78-0.74 (m, 2H).
b) 192의 합성
Figure pct00071
삼차-부틸 (S)-(1-(3-(m-톨릴)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)에틸)카르바메이트 (A-270)의 합성
1,4-디옥산(60 mL) 중 화합물 A-3(1.0 g, 6.66 mmol)의 용액에 (2S)-2-(삼차-부톡시카르보닐아미노)프로판산(1.37 g, 7.22 mmol) 및 DCC(1.51 g, 7.32 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 농축시켰다. 혼합물을 물(20 mL)로 처리하고 EtOAc(2 x 30 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 미정제물을 10% EtOAc/PE로 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 A-270(0.80 g, 2.62 mmol, 39% 수율)을 수득하였다.
LCMS: 302.1 (M-H), Rt 2.56분; 컬럼: ZORBAX XDB C-18(50 x 4.6 mm), 3.5 μm; 이동상: A: 물:ACN (95:5) 중 0.1% HCOOH, B: ACN; 유속:1.5 mL/분. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.82-7.78 (m, 2H), 7.47-7.40 (m, 2H), 5.00-4.93 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 1.51 (d, 3H), 1.40 (s, 9H).
(S)-1-(3-(m-톨릴)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)에탄-1-아민(A-271)의 합성
DCM(2.4 mL) 중 화합물 A-270(400 mg, 1.32 mmol)의 교반 용액에 TFA(2.1 mL)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 서서히 실온까지 가온시키고 8시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고 포화 NaHCO3 용액(10 mL)으로 처리하였다. 혼합물을 EtOAc(2 x 20 mL)로 추출하고 염수(20 mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켜 화합물 A-271(200 mg)을 수득하였다. 화합물을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
(S)-3-시클로프로필-1-메틸-N-(1-(3-(m-톨릴)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)에틸)-1H-피라졸-5-카르복사미드(192)의 합성
THF(10.0 mL) 중 A-271(200 mg, 0.98 mmol)의 교반 용액에 3-시클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복실산(179 mg, 1.08 mmol)에 이어서 T3P(1.17 mL, 1.97 mmol) 및 TEA(0.41 mL, 20.52 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(20 mL)로 처리하고 EtOAc(2 x 20 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 미정제물을 30% EtOAc/PE로 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 192(80 mg, 0.22 mmol, 23% 수율)를 고형분으로서 수득하였다. HPLC: Rt 4.68분, 99.7%; 컬럼: XBridge C8(50 x 4.6) mm, 3.5 μm; 이동상: A: 물 중 0.1% TFA, B: ACN 중 0.1% TFA; 유속: 2.0 mL/분. LCMS: 352.3 (M+H), Rt 2.37분; 컬럼: ZORBAX XDB C-18(50 x 4.6 mm), 3.5 μm; 이동상: A: 물:ACN (95:5) 중 0.1% HCOOH, B: ACN; 유속:1.5 mL/분. 키랄 방법: Rt 1.56분, SFC 컬럼: LUX A1; 이동상: 60:40 (A: B), A = 액체 CO2, B = 메탄올 중 0.5% 이소프로필 아민; 유속: 4.0 mL/분; 파장 길이: 210 nm. 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ 7.91-7.88 (m, 2H), 7.42-7.34 (m, 2H), 6.58 (d, 1H), 6.32 (s, 1H), 5.62-5.58 (m, 1H), 4.12 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 1.97-1.93 (m, 1H), 1.75 (d, 3H), 0.99-0.94 (m, 2H), 0.78-0.74 (m, 2H).
예 2. 3 및 4의 합성
Figure pct00072
A-6: 에탄올(20 mL) 및 물(10 mL) 중 에틸 5-시클로프로필-1-메틸-피라졸-3-카르복실레이트(1.4 g, 7.21 mmol) 및 NaOH(576.64 mg, 14.42 mmol)의 혼합물을 50 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 농축시켰다. 그런 다음, 여액을 H2O(20 mL)로 희석하고 HCl(1 M)로 pH ~ 6까지 산성화시키고, 혼합물을 EtOAc(50 mL x 2)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 염수(30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 미정제 생성물(2000 mg)을 고형분으로서 수득하였다. LCMS Rt = 0.46 min in 1.5 min chromatography, 5-95AB, MS ESI calcd. for C8H11N2O2 [M +H]+ 167.1, found 167.0.
A-7: DCM(20 mL) 중 5-시클로프로필-1-메틸-피라졸-3-카르복실산(300 mg, 1.81 mmol), 1-[3-(m-톨릴)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]에탄아민 하이드로클로라이드(432.72 mg, 1.81 mmol), TEA(913.38 mg, 9.03 mmol), EDCI(1038.21 mg, 5.42 mmol) 및 HOBt(731.84 mg, 5.42 mmol)의 혼합물을 20 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NH4Cl(30 mL)를 첨가하여 급냉시키고, 혼합물을 DCM(20 mL x 2)으로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 염수(10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 분취-HPLC(Boston Prime C18(150 x 30 mm, 5 μm), A = H2O(0.05% NH4OH) 및 B = CH3CN; 55-85 %B, 7분)로 정제하여 생성물(300 mg, 0.85 mmol, 47% 수율)을 고형분으로서 수득하였다. LCMS Rt = 1.11 min in 2.0 min chromatography, 5-95AB, MS ESI calcd. for C19H22N5O2 [M+H]+ 352.2, found 352.1.
3 & 4: 분석 SFC(Daicel CHIRALPAK AD-3(50 mm x 3 mm, 3 μm), 이동상: A: CO2 B:에탄올(0.05% DEA), 기울기: 5% 내지 40% B 2.5분 및 40% 0.35분 동안 유지한 다음, 40% 내지 5% B 0.15분, 유속: 2.5 mL/분, 컬럼 온도: 35 ℃)은 2개의 피크를 1.37분 및 1.61분에서 나타냈다. 생성물을 SFC(Daicel CHIRALPAK AD-3(50 mm x 3 mm, 5 μm); A = CO2 및 B = EtOH(0.1% NH3H2O); 38 ℃; 60 mL/분; 25% B; 12분 실행; 7회 주입, 피크 1 Rt = 5.74분, 피크 2 Rt = 10.1분)에 의해 정제하여 3 (73.33 mg, 0.21 mmol, 24% 수율) (Rt = 분석 SFC에서 1.37분)로서 무작위로 배정되는, 거울상 이성질체 1을 고형분으로서, 및 4 (77.03 mg, 0.22 mmol, 26% 수율) (Rt = 분석 SFC에서 1.61분)로서 무작위로 배정되는, 거울상 이성질체 2를 고형분으로서 수득하였다.
3: 1 H NMR (400MHz, CDCl3) δH = 7.95 - 7.83 (m, 2H), 7.43 - 7.29 (m, 3H), 6.41 (s, 1H), 5.71 - 5.60 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 1.78 - 1.67 (m, 4H), 1.07 - 0.96 (m, 2H), 0.75 - 0.65 (m, 2H). LCMS Rt = 1.14 min in 2.0 min chromatography, 10-80AB, MS ESI calcd. for C19H22N5O2 [M +H]+ 352.2, found 352.1.
4: 1 H NMR (400MHz, CDCl3) δH = 7.94 - 7.84 (m, 2H), 7.44 - 7.29 (m, 3H), 6.41 (s, 1H), 5.73 - 5.59 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 1.79 - 1.67 (m, 4H), 1.07 - 0.97 (m, 2H), 0.74 - 0.66 (m, 2H).LCMS Rt = 1.12 min in 2.0 min chromatography, 10-80AB, MS ESI calcd. for C19H22N5O2 [M +H]+ 352.2, found 352.1.
예 3. 5의 합성
Figure pct00073
A-10: 에탄올(6 mL) 및 물(2 mL) 중 3-플루오로벤조니트릴(500 mg, 4.13 mmol), 하이드록실아민 하이드로클로라이드(860.66 mg, 12.39 mmol) 및 NaOH(495.42 mg, 12.39 mmol)의 혼합물을 40 ℃에서 12시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 농축시켜 EtOH의 대부분을 제거한 다음, H2O(20 mL)로 희석시켰다. 혼합물을 EtOAc(30 mL x 2)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 염수(30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 미정제 생성물(600 mg)을 고형분으로서 수득하였다. LCMS Rt = 0.46 min in 1.5 min chromatography, 5-95AB, MS ESI calcd. for C7H8FN2O [M+H]+ 155.1, found 154.8.
5: DMF(3 mL) 중 2-[(5-시클로프로필-2-메틸-피라졸-3-카르보닐)아미노]프로판산(170 mg, 0.72 mmol) 및 CDI(127.8 mg, 0.79 mmol)의 혼합물을 15℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 3-플루오로-N'-하이드록시-벤자미딘(110.44 mg, 0.72 mmol)을 첨가하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 110 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 물(20 mL)로 희석하고 EtOAc(30 mL x 2)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 염수(20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 분취-HPLC(Boston Prime C18(150 mm x 30 mm, 5 μm), A = 물 (0.05% NH4OH) 및 B = CH3CN; 49-79% B 8분)로 정제하여 생성물(23.03 mg, 64.8 μmol, 9% 수율)을 고형분으로서 수득하였다. 1 H NMR (400MHz, CDCl3) δH = 7.88 (dd, 1H), 7.81 - 7.76 (m, 1H), 7.52-7.46 (m, 1H), 7.26 - 7.19 (m, 1H), 6.52 (d, 1H), 6.31 (s, 1H), 5.64 - 5.54 (m, 1H), 4.10 (s, 3H), 1.98 - 1.87 (m, 1H), 1.75 (d, 3H), 1.00 - 0.91 (m, 2H), 0.78 - 0.72 (m, 2H). LCMS Rt = 1.26 min in 2.0 min chromatography, 10-80AB, MS ESI calcd. for C18H19FN5O2 [M+H]+356.1, found 356.0.
예 4. 6의 합성
Figure pct00074
A-12: 에탄올(6 mL) 및 물(2 mL) 중 3-클로로벤조니트릴(500 mg, 3.63 mmol), 하이드록실아민 하이드로클로라이드(757.69 mg, 10.9 mmol) 및 NaOH(436.14 mg, 10.9 mmol)의 혼합물을 40 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 농축시켜 EtOH의 대부분을 제거한 다음, H2O(20 mL)로 희석시켰다. 혼합물을 EtOAc(30 mL x 2)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 염수(30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 미정제물을 수득하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔 컬럼(PE 중 EtOAc = 0% 내지 60%)으로 정제하여 생성물(70 mg, 410.3 μmol, 11% 수율)을 고형분으로서 수득하였다. LCMS Rt = 0.15 min in 1.5 min chromatography, 5-95AB, MS ESI calcd. for C7H8ClN2O [M+H]+ 171.0, found 170.9.
6: DMF(3 mL) 중 2-[(5-시클로프로필-2-메틸-피라졸-3-카르보닐)아미노]프로판산(105 mg, 0.44 mmol) 및 CDI(78.94 mg, 0.49 mmol)의 혼합물을 15℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 3-클로로-N'-하이드록시-벤자미딘(67.95 mg, 0.40 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 110 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 물(20 mL)로 희석하고, EtOAc(30 mL x 2)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 염수(20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 분취-HPLC(Waters Xbridge(150 mm x 25 mm, 5 μm), A = H2O (0.05% NH4OH) 및 B = CH3CN; 53-83% B 8분)로 정제하여 생성물(21.27 mg, 56.9 μmol, 13% 수율)을 고형분으로서 수득하였다. 1 H NMR (400MHz, CDCl3) δH = 8.09 (t, 1H),8.05 - 7.92 (m, 1H), 7.53 - 7.48 (m, 1H), 7.47 - 7.41 (m, 1H), 6.51 (d, 1H), 6.31 (s, 1H), 5.63 - 5.52 (m, 1H), 4.10 (s, 3H), 1.98 - 1.89 (m, 1H), 1.75 (d, 3H), 0.99 - 0.92 (m, 2H), 0.78 - 0.71 (m, 2H). LCMS Rt = 1.31 min in 2.0 min chromatography, 10-80AB, MS ESI calcd. for C18H19ClN5O2 [M+H]+ 372.1, found 372.0.
예 5. 7의 합성
Figure pct00075
A-14: 에탄올(6 mL) 및 물(2 mL) 중 2,6-디플루오로벤조니트릴(500 mg, 3.59 mmol), 하이드록실아민 하이드로클로라이드(749.35 mg, 10.78 mmol) 및 NaOH(431.34 mg, 10.78 mmol)의 혼합물을 40 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 농축시켜 EtOH의 대부분을 제거한 다음, H2O(20 mL)로 희석시켰다. 혼합물을 EtOAc(30 mL x 2)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 염수(30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 미정제 생성물(600 mg)을 고형분으로서 수득하였다. LCMS Rt = 0.26 min in 1.5 min chromatography, 5-95AB, MS ESI calcd. for C7H7F2N2O [M+H]+ 173.0, found 172.8
7: DMF(3 mL) 중 2-[(5-시클로프로필-2-메틸-피라졸-3-카르보닐)아미노]프로판산(150 mg, 0.63 mmol) 및 CDI(112.77 mg, 0.70 mmol)의 혼합물을 15℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 2,6-디플루오로-N'-하이드록시-벤자미딘(119.71 mg, 0.70 mmol)을 첨가하였다. 그런 다음, 반응물을 110 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 물(20 mL)로 희석하고 EtOAc(30 mL x 2)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 염수(20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 분취-HPLC(Waters Xbridge(150 mm x 25 mm, 5 μm), A = H2O (0.05% NH4OH v/v) 및 B = CH3CN; 41-71% B 8분)로 정제하여 생성물(52.31 mg, 140.1 μmol, 22% 수율)을 고형분으로서 수득하였다. 1 H NMR (400MHz, CDCl3) δH = 7.55 - 7.45 (m, 1H), 7.07 (t, 2H), 6.60 (d, 1H), 6.27 (s, 1H), 5.69 - 5.60 (m, 1H), 4.09 (s, 3H), 1.96 - 1.86 (m, 1H), 1.76 (d, 3H), 0.96 - 0.88 (m, 2H), 0.74 - 0.66 (m, 2H). LCMS Rt = 1.12 min in 2.0 min chromatography, 10-80AB, MS ESI calcd. for C18H18F2N5O [M+H]+ 374.1, found 374.0.
예 6. 8의 합성
Figure pct00076
A-16: 에탄올(6 mL) 및 물(2 mL) 중 4-플루오로벤조니트릴(500 mg, 4.13 mmol), 하이드록실아민 하이드로클로라이드(860.66 mg, 12.39 mmol) 및 NaOH(495.42 mg, 12.39 mmol)의 혼합물을 40 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 농축시켜 EtOH의 대부분을 제거한 다음, H2O(15 mL)로 희석시켰다. 혼합물을 EtOAc(20 mL x 2)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 염수(10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 미정제 생성물(300 mg)을 고형분으로서 수득하였다. 1 H NMR (400MHz, CDCl3) δH = 8.70 (s, 1H), 7.74 - 7.56 (m, 2H), 7.19 - 6.98 (m, 2H), 4.88 (s, 2H).
A-17: DCM(15 mL) 중 5-시클로프로필-2-메틸-피라졸-3-카르복실산(500 mg, 3.01 mmol), DIPEA(2.63 mL, 15.04 mmol), EDCI(865.18 mg, 4.51 mmol), HOBt(813.15 mg, 6.02 mmol) 및 메틸 2-아미노프로파노에이트 하이드로클로라이드(419.97 mg, 3.01 mmol)의 혼합물을 20 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl(20 mL)로 희석시켰다. 혼합물을 DCM(20 mL x 2)으로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 염수(10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 미정제 생성물(500 mg)을 오일로서 수득하였다. LCMS Rt = 0.72 min in 1.5 min chromatography, 5-95AB, MS ESI calcd. for C12H18N3O3 [M+H]+ 252.1, found 252.0.
A-18: THF(4 mL) 중 메틸 2-[(5-시클로프로필-2-메틸-피라졸-3-카르보닐)아미노]프로파노에이트(500 mg, 1.99 mmol)의 용액에 물(4 mL) 중 LiOH.H2O(166.99 mg, 3.98 mmol)의 용액을 서서히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 20 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 THF를 제거하였다. 여액에 1N HCl을 첨가하여 pH = 2를 조정하고, 혼합물을 EtOAc(20 mL x 2)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 염수(10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 미정제 생성물(350 mg)을 오일로서 수득하였다. LCMS Rt = 0.67 min in 1.5 min chromatography, 5-95AB, MS ESI calcd. for C11H16N3O3 [M+H]+ 238.1, found 238.0.
8: DMF(10 mL) 중 2-[(5-시클로프로필-2-메틸-피라졸-3-카르보닐)아미노]프로판산(150 mg, 0.63 mmol) 및 CDI(112.77 mg, 0.70 mmol)의 혼합물을 15 ℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 4-플루오로-N'-하이드록시-벤자미딘(97.45 mg, 0.63 mmol)을 첨가하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 110 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 H2O(20 mL)로 희석하고, 혼합물을 EtOAc(20 mL x 2)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 염수(10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 분취-HPLC(Agela DuraShell(150 mm x 25 mm, 5 μm), A = H2O (10 mM NH4HCO3) 및 B = CH3CN; 40-80% B 8.5분)로 정제하여 생성물(40.74 mg, 114.60 μmol, 18% 수율)을 오일로서 수득하였다. 1 H NMR (400MHz, CDCl3) δH = 8.15 - 8.00 (m, 2H), 7.23 - 7.13 (m, 2H), 6.53 (d, 1H), 6.30 (s, 1H), 5.65 - 5.51 (m, 1H), 4.10 (s, 3H), 1.98 - 1.87 (m, 1H), 1.74 (d, 3H), 1.03 - 0.88 (m, 2H), 0.81 - 0.68 (m, 2H). LCMS Rt = 1.15 min in 2 min chromatography, 10-80AB, MS ESI calcd. for C18H19FN5O2 [M+H]+ 356.1, found 356.0.
예 7. 9의 합성
Figure pct00077
A-20: 에탄올(6 mL) 및 물(2 mL) 중 4-클로로벤조니트릴(494.5 mg, 3.59 mmol), 하이드록실아민 하이드로클로라이드(749.35 mg, 10.78 mmol) 및 NaOH(431.34 mg, 10.78 mmol)의 혼합물을 40 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 농축시켜 EtOH의 대부분을 제거한 다음, H2O(20 mL)로 희석시켰다. 혼합물을 EtOAc(30 mL x 2)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 염수(30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 미정제 생성물(600 mg)을 고형분으로서 수득하였다. LCMS Rt = 0.43 min in 1.5 min chromatography, 5-95AB, MS ESI calcd. for C7H8ClN2O [M+H]+ 171.0, found 170.8.
9: DMF(3 mL) 중 2-[(5-시클로프로필-2-메틸-피라졸-3-카르보닐)아미노]프로판산(150 mg, 0.63 mmol) 및 CDI(112.77 mg, 0.70 mmol)의 혼합물을 15 ℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 4-클로로-N'-하이드록시-벤자미딘(118.64 mg, 0.70 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 110 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 물(20 mL)로 희석하고, EtOAc(30 mL x 2)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 염수(20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 여과하였다. 여과물을 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 분취-HPLC(Waters XBridge(150 mm x 25 mm, 5 μm), A = 물 (0.05% NH4OH) 및 B = CH3CN; 49-79% B 8분)로 정제하여 생성물(53.21 mg, 143.1 μmol, 23% 수율)을 고형분으로서 수득하였다. 1 H NMR (400MHz, CDCl3) δH = 8.06 - 7.97 (m, 2H), 7.50 - 7.44 (m, 2H), 6.52 (d, 1H), 6.30 (s, 1H), 5.58 (quin, 1H), 4.09 (s, 3H), 1.98 - 1.60 (m, 1H), 1.74 (d, 3H), 1.00 - 0.91 (m, 2H), 0.78 - 0.70 (m, 2H).LCMS Rt = 1.20 min in 2.0 min chromatography, 10-80AB, MS ESI calcd. for C18H19ClN5O2 [M+H]+372.1, found 372.0.
예 8. 10의 합성
Figure pct00078
DCM(20 mL) 중 1-[3-(m-톨릴)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]에탄아민 하이드로클로라이드(100 mg, 0.42 mmol), 5-이소프로필-2-메틸-피라졸-3-카르복실산(70.17 mg, 0.42 mmol), HOBt(112.75 mg, 0.83 mmol), EDCI(119.96 mg, 0.63 mmol) 및 TEA(0.29 mL, 2.09 mmol)의 혼합물을 20 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, H2O(10 mL)로 희석한 다음, EtOAc(20 mL x 2)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 염수(10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 분취-HPLC(Kromasil(150 mm x 30 mm, 5 μm), A = H2O (0.05% NH4OH) 및 B = CH3CN; 55-85% B 8분)로 정제하여 생성물(44.51 mg, 0.13 mmol, 30% 수율)을 고형분으로서 수득하였다. 1 H NMR (400MHz, CDCl3) δH = 7.92 - 7.84 (m, 2H), 7.42 - 7.30 (m, 2H), 6.63 (d, 1H), 6.46 (s, 1H), 5.66 - 5.56 (m, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.05 - 2.94 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 1.75 (d, 3H), 1.28 (d, 6H). LCMS Rt = 1.30 min in 2.0 min chromatography, 10-80AB, MS ESI calcd. for C19H24N5O2 [M+H]+ 354.19, found 354.1.
예 9. 11의 합성
Figure pct00079
DCM(20 mL) 중 1-[3-(m-톨릴)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]에탄아민 하이드로클로라이드(100 mg, 0.42 mmol), 2-삼차-부틸-5-메틸-피라졸-3-카르복실산(76.02 mg, 0.42 mmol), HOBt(112.75 mg, 0.83 mmol), EDCI(119.96 mg, 0.63 mmol) 및 TEA(0.29 mL, 2.09 mmol)의 혼합물을 20 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, H2O(10 mL)로 희석한 다음, EtOAc(20 mL x 2)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 염수(10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 분취-HPLC(150 mm x 30 mm, 5 μm), A = H2O (0.05% NH4OH) 및 B = CH3CN; 55-85% B 8분)로 정제하여 생성물(30.81 mg, 0.08 mmol, 20% 수율)을 고형분으로서 수득하였다. 1 H NMR (400MHz, CDCl3) δH = 7.96 - 7.83 (m, 2H), 7.44 (d, 1H), 7.39 - 7.29 (m, 2H), 6.58 (s, 1H), 5.71 - 5.60 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 1.76 (d, 3H), 1.67 (s, 9H).LCMS Rt = 1.36 min in 2.0 min chromatography, 10-80AB, MS ESI calcd. for C20H26N5O2 [M+H]+ 368.20, found 368.2.
예 10. 12의 합성
Figure pct00080
A-19c: 에탄올(6 mL) 및 물(2 mL) 중 3-(트리플루오로메틸)벤조니트릴(500 mg, 2.92 mmol), 하이드록실아민 하이드로클로라이드 (609.13 mg, 8.77 mmol) 및 NaOH(350.63 mg, 8.77 mmol)의 혼합물을 40 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 H2O(20 mL)로 희석시켰다. 혼합물을 EtOAc(20 mL x 2)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 염수(10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 미정제 생성물(300 mg)을 고형분으로서 수득하였다. 1 H NMR (400MHz, CDCl3) δH = 7.91 (s, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.59 - 7.50 (m, 1H), 4.93 (br s, 2H).
12: DMF(10 mL) 중 2-[(5-시클로프로필-2-메틸-피라졸-3-카르보닐)아미노]프로판산(150 mg, 0.63 mmol) 및 CDI(112.77 mg, 0.70 mmol)의 혼합물을 15 ℃에서 1시간 동안 교반한 다음, N'-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)벤자미딘(129.07 mg, 0.63 mmol)을 첨가하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 110 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 NH4Cl(20 mL)로 희석하고, 혼합물을 EtOAc(20 mL x 2)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 염수(10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 분취-HPLC(Welch Xtimate C18 (150 mm x 25 mm, 5 μm), A = H2O (10 mM NH4HCO3) 및 B = CH3CN; 20-50% B 9분)로 정제하여 생성물(26.89 mg, 65.60 mmol, 10% 수율)을 오일로서 수득하였다. 1 H NMR (400MHz, CDCl3) δH = 8.36 (s, 1H), 8.28 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.68 - 7.61 (m, 1H), 6.52 (d, 1H), 6.32 (s, 1H), 5.67 - 5.54 (m, 1H), 4.10 (s, 3H), 1.99 - 1.88 (m, 1H), 1.76 (d, 3H), 1.00 - 0.90 (m, 2H), 0.81 - 0.68 (m, 2H). LCMS Rt = 1.23 min in 2 min chromatography, 10-80AB, MS ESI calcd. for C19H19F3N5O2 [M+H]+ 406.1, found 406.0.
예 11. 13의 합성
Figure pct00081
DCM(20 mL) 중 1-[3-(m-톨릴)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]에탄아민 하이드로클로라이드(100 mg, 0.42 mmol), 5-삼차-부틸-2-메틸-피라졸-3-카르복실산(76.02 mg, 0.42 mmol), HOBt(112.75 mg, 0.83 mmol), EDCI(119.96 mg, 0.63 mmol) 및 TEA(0.29 mL, 2.09 mmol)의 혼합물을 15 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, H2O(10 mL)로 희석한 다음, EtOAc(20 mL x 2)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 염수(10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 분취-HPLC(150 mm x 30 mm, 5 μm), A = H2O (0.05% NH4OH) 및 B = CH3CN; 60-90% B 8분)로 정제하여 생성물(61 mg, 0.17 mmol, 39% 수율)을 고형분으로서 수득하였다. 1 H NMR (400MHz, CDCl3) δH = 7.94 - 7.84 (m, 2H), 7.41 - 7.31 (m, 2H), 6.60 - 6.54 (m, 1H), 6.48 (s, 1H), 5.65 - 5.57 (m, 1H), 4.13 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 1.76 (d, 3H), 1.33 (s, 9H). LCMS Rt = 1.37 min in 2.0 min chromatography, 10-80AB, MS ESI calcd. for C20H26N5O2 [M+H]+ 368.20, found 368.1.
예 12. 14 및 15의 합성
Figure pct00082
A-21a: 에탄올(6 mL) 및 물(2 mL) 중 벤조니트릴(370.67 mg, 3.59 mmol), 하이드록실아민 하이드로클로라이드(749.35 mg, 10.78 mmol) 및 NaOH(431.34 mg, 10.78 mmol)의 혼합물을 40 ℃에서 12시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 농축시켜 EtOH의 대부분을 제거한 다음, H2O(20 mL)로 희석시켰다. 혼합물을 EtOAc(30 mL x 2)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 염수(30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 미정제 생성물(500 mg, 3.43 mmol, 95% 수율)을 고형분으로서 수득하였다. LCMS Rt = 0.29 min in 1.5 min chromatography, 5-95AB, MS ESI calcd. for C7H9N2O [M+H]+ 137.0, found 136.8.
A-22: DMF(3 mL) 중 2-[(5-시클로프로필-2-메틸-피라졸-3-카르보닐)아미노]프로판산(200 mg, 0.84 mmol) 및 CDI(150.35 mg, 0.93 mmol)의 혼합물을 15 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 그런 다음, N'-하이드록시벤자미딘 (126.25 mg, 0.93 mmol)을 첨가하고, 이어서 반응 혼합물을 110 ℃에서 2시간 동안 교반하여 혼합물을 수득하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 물(20 mL)로 희석하고 EtOAc(30 mL x 2)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 염수(20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 분취-HPLC(Boston Prime C18(150 mm x 30 mm, 5 μm), A = 물 (0.05% NH4OH v/v) 및 B = CH3CN; 45-75% B 8분)로 정제하여 생성물(170 mg, 495.1 μmol, 59% 수율)을 고형분으로서 수득하였다. LCMS Rt = 0.87 min in 1.5 min chromatography, 5-95AB, MS ESI calcd. for C18H20N5O2 [M+H]+ 338.2, found 338.1.
14 & 15: 분석 SFC (Daicel CHIRACEL OJ-H (150 mm x 4.6 mm, 5 μm), 이동상: A: CO2 B: 메탄올 (0.05% DEA,) 기울기: 5% 0.5분 동안 유지한 다음 5% 내지 40% B 3.5분 유지 및 40% 2.5분 동안 유지한 다음 5% B 1.5분 유지, 유속: 3 mL/분, 컬럼 온도: 40 ℃)은 2개의 피크를 3.40분 및 3.73분에서 나타냈다. 생성물을 SFC (Daicel CHIRALPAK AS (250 mm x 30 mm, 5 μm); A = CO2 및 B = MeOH (0.1% NH3H2O); 35 ℃; 50 mL/분; 20% B; 9분 실행; 7회 주입, 피크 1 Rt = 5.87분, 피크 2 Rt = 7.39분)에 의해 정제하여 14 (11.44 mg, 33.9 μmol, 7% 수율) (Rt = 분석 SFC에서 3.40분)로서 무작위로 배정되는, 거울상 이성질체 1을 고형분으로서, 및 15 (31.75 mg, 94.1 μmol, 19% 수율) (Rt = 분석 SFC에서 3.73분)로서 무작위로 배정되는, 거울상 이성질체 2를 고형분으로서 수득하였다.
14: 1 H NMR (400MHz, CDCl3) δH = 8.08 (dd, 2H), 7.56 - 7.46 (m, 3H), 6.56 (d, 1H), 6.31 (s, 1H), 5.59 (quin, 1H), 4.10 (s, 3H), 1.98 - 1.87 (m, 1H), 1.75 (d, 3H), 0.99 - 0.90 (m, 2H), 0.77 - 0.68 (m, 2H). LCMS Rt = 1.21 min in 2.0 min chromatography, 10-80AB, MS ESI calcd. for C18H20N5O2 [M+H]+ 338.2, found 338.0.
15: 1 H NMR (400MHz, CDCl3) δH = 8.08 (dd, , 2H), 7.57 - 7.45 (m, 3H), 6.56 (d, 1H), 6.31 (s, 1H), 5.59 (quin, 1H), 4.10 (s, 3H), 1.99 - 1.88 (m, 1H), 1.75 (d, 3H), 1.00 - 0.91 (m, 2H), 0.79 - 0.69 (m, 2H). LCMS Rt = 1.21 min in 2.0 min chromatography, 10-80AB, MS ESI calcd. for C18H20N5O2 [M+H]+ 338.2, found 338.0.
예 13. 16 및 17의 합성
Figure pct00083
DCM(20 mL) 중 2,5-디메틸피라졸-3-카르복실산(58.46 mg, 420 μmol), EDCI(119.96 mg, 630 μmol), TEA(0.29 mL, 2.09 mmol) 및 HOBt(112.75 mg, 830 μmol)의 혼합물에 1-[3-(m-톨릴)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]에탄아민 하이드로클로라이드(100, 420 μmol)을 첨가하고, 혼합물을 16시간 동안 15 ℃에서 교반하였다. 혼합물을 농축시키고 H2O(10 mL)로 희석한 다음, EtOAc(20 mL x 2)로 추출하였다. 유기층을 염수(10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 분취-HPLC(Boston Prime C18(150 mm x 30 mm, 5 μm), A = H2O (0.05% NH4OH) 및 B = CH3CN; 37-67% B 8분)로 정제하여 A-23(65 mg, 195.7 μmol, 47% 수율)을 오일로서 수득하였다. LCMS Rt = 0.78 min in 1.5 min chromatography, 5-95AB, MS ESI calcd. for C17H20N5O2 [M+H]+ 326.15, found 326.7. 분석 SFC(Daicel CHIRALPAK IC-3(150 x 4.6 mm, 3 μm), 이동상: A: CO2 B: 에탄올(0.05% DEA), 기울기: 5% 내지 40% B 5분 및 40% 2.5분 동안 유지한 다음, 5% B 2.5분, 유속: 2.5 mL/분, 컬럼 온도: 35 ℃)은 2개의 피크를 3.61분 및 4.64분에서 나타냈다. 생성물을 SFC (Daicel CHIRALPAK IC (250 mm x 30 mm, 5 μm); A = CO2 및 B = EtOH (0.1% NH3H2O); 38 ℃; 65 mL/분; 30% B; 7분 실행; 4회 주입, 피크 1 Rt = 3.75분, 피크 2 Rt = 5.50분)에 의해 정제하여 16 (12.35 mg, 38 μmol, 19% 수율) (Rt = 분석 SFC에서 3.61분)로서 무작위로 배정되는, 거울상 이성질체 1을 고형분으로서, 및 17 (11.51 mg, 35.4 μmol, 18% 수율) (Rt = 분석 SFC에서 4.64분)로서 무작위로 배정되는, 거울상 이성질체 2를 고형분으로서 수득하였다.
16: 1 H NMR (400MHz, CDCl3) δH = 7.97 - 7.83 (m, 2H), 7.44 - 7.31 (m, 2H), 6.60 (d, 1H), 6.44 (s, 1H), 5.60 (quin, 1H), 4.12 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.75 (d, 3H).LCMS Rt = 1.18 min in 2.0 min chromatography, 10-80AB, MS ESI calcd. for C17H20N5O2 [M+H]+ 326.15, found 325.9.
17: 1 H NMR (400MHz, CDCl3) δH = 7.93 - 7.85 (m, 2H), 7.43 - 7.31 (m, 2H), 6.59 (d, 1H), 6.44 (s, 1H), 5.60 (quin, 1H), 4.12 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.75 (d, 3H). LCMS Rt = 1.17 min in 2.0 min chromatography, 10-80AB, MS ESI calcd. for C17H20N5O2 [M+H]+ 326.15, found 326.0.
예 14. 19 및 20의 합성
Figure pct00084
A-27: DMF(10 mL) 중 1-[3-(m-톨릴)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]에탄아민 하이드로클로라이드(150 mg, 630 μmol) 및 2-메틸-5-(트리플루오로메틸)피라졸-3-카르복실산(242.94 mg, 1.25 mmol), HATU(475.88 mg, 1.25 mmol)의 용액에 DIPEA(0.44 mL, 2.5 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 15 ℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O(40 mL)로 희석한 다음, EtOAc(40 mL x 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수(40 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 분취-HPLC(Boston Prime C18(150 mm x 30 mm, 5 μm), A = H2O (0.05% NH4OH) 및 B = CH3CN; 65-75% B 8분)로 정제하여 생성물(200 mg, 527.2 μmol, 84% 수율)을 오일로서 수득하였다. LCMS Rt = 3.97 min in 7.0 min chromatography, 10-80AB, MS ESI calcd. for C17H17F3N5O2 [M+H]+ 380.13, found 380.0.
19 & 20: 분석 SFC(Daicel CHIRALCEL OJ-3(150 mm x 4.6 mm, 3 μm), 이동상: A: CO2 B: 에탄올(0.05% DEA), 기울기: 5% 내지 40% B 5분 및 40% 0.5분 동안 유지한 다음, 5% B 1.5분, 유속: 2.5 mL/분, 컬럼 온도: 35 ℃)은 2개의 피크를 2.53분 및 3.11분에서 나타냈다. 생성물을 SFC (Daicel CHIRALCEL OJ-H (250 mm x 30 mm, 5 μm); A = CO2 및 B = EtOH (0.1% NH3H2O); 35 ℃; 50 mL/min; 25% B; 7분 실행; 6회 주입, 피크 1 Rt = 3.45분, 피크 2 Rt = 4.40분)에 의해 정제하여 19 (55.59 mg, 146.5 μmol, 28% 수율) (Rt = 분석 SFC에서 2.53분)로서 무작위로 배정되는, 거울상 이성질체 1을 고형분으로서, 및 20 (61.98 mg, 163 μmol, 31% 수율) (Rt = 분석 SFC에서 3.11분)로서 무작위로 배정되는, 거울상 이성질체 2를 고형분으로서 수득하였다.
19: 1 H NMR (400MHz, CDCl3) δH = 7.91 - 7.85 (m, 2H), 7.42 - 7.30 (m, 2H), 6.93 (s, 1H), 6.71 (br d, 1H), 5.60 (quin, 1H), 4.24 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 1.77 (d, 3H). LCMS Rt = 1.33 min in 2.0 min chromatography, 10-80AB, MS ESI calcd. for C17H17F3N5O2 [M+H]+ 380.13, found 379.9.
20: 1 H NMR (400MHz, CDCl3) δH = 7.92 - 7.84 (m, 2H), 7.43 - 7.32 (m, 2H), 6.93 (s, 1H), 6.71 (br d, 1H), 5.60 (quin, 1H), 4.24 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 1.77 (d, 3H). LCMS Rt = 1.34 min in 2.0 min chromatography, 10-80AB, MS ESI calcd. for C17H17F3N5O2 [M+H]+ 380.13, found 379.9.
예 15. 21의 합성
Figure pct00085
DCM(20 mL) 중 1-[3-(m-톨릴)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]에탄아민 하이드로클로라이드(100 mg, 0.42 mmol), 5-(디플루오로메틸)-2-메틸-피라졸-3-카르복실산(73.48 mg, 0.42 mmol), HOBt(112.75 mg, 0.83 mmol), EDCI(119.96 mg, 0.63 mmol) 및 TEA(0.29 mL, 2.09 mmol)의 혼합물을 15 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, H2O(10 mL)로 희석하고, EtOAc(20 mL x 2)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 염수(10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 분취-HPLC(150 mm x 30 mm, 5 μm), A = H2O(0.05% NH4OH) 및 B = CH3CN; 53-83% B 8분)로 정제하여 생성물(96 mg, 0.26 mmol, 63% 수율)을 고형분으로서 수득하였다. 1 H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δH = 9.40 (d, 1H), 7.87 - 7.76 (m, 2H), 7.51 - 7.37 (m, 2H), 7.28 (s, 1H), 7.06 (t, 1H), 5.49 - 5.40 (m, 1H), 4.09 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 1.67 (d, 3H). LCMS Rt = 1.24 min in 2.0 min chromatography, 10-80AB, MS ESI calcd. for C17H18F2N5O2 [M+H]+ 362.14, found 362.1.
예 16. 22의 합성
Figure pct00086
A-29b: DMF(15 mL) 중 Cs2CO3 (4649.64 mg, 14.27 mmol) 및 2-브로모프로판(1755.24 mg, 14.27 mmol)의 혼합물에 메틸 3-메틸-1H-피라졸-5-카르복실레이트(1000 mg, 7.14 mmol)를 첨가하고, 이어서 반응 혼합물을 100 ℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 H2O(100 mL)로 희석한 다음, EtOAc(150 mL x 2)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수(150 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔을 이용한 플래쉬 크로마토그래피(PE 중 EtOAc = 0% 내지 5%)로 정제하여 생성물(620 mg, 3.24 mmol, 45% 수율)을 고형분으로서 수득하였다. 1 H NMR (400MHz, CDCl3) δH = 6.58 (s, 1H), 5.46 (spt, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.48 (d, 6H). LCMS Rt = 3.60 min in 7.0 min chromatography, 0-60AB, MS ESI calcd. for C9H15N2O2 [M+H]+ 183.11, found 182.9.
A-29: 에탄올(5 mL) 중 메틸 2-이소프로필-5-메틸-피라졸-3-카르복실레이트(300 mg, 1.65 mmol)의 용액에 물(5 mL) 중 NaOH(65.85 mg, 1.65 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 15 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 여액을 수득하였다. 여액을 H2O(20 mL)로 희석하고 EtOAc(20 mL x 1)로 세척하였다. 수성상을 1N HCl(20 mL)로 pH = 1까지 산성화시켰다. 혼합물을 EtOAc(50 mL x 2)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 염수(70 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 미정제 생성물(200 mg)을 고형분으로서 수득하였다. 1 H NMR (400MHz, CDCl3) δH = 6.72 (s, 1H), 5.50 - 5.40 (m, 1H), 2.37 - 2.26 (m, 3H), 1.50 (d, 6H).
22: DCM(8 mL) 중 2-이소프로필-5-메틸-피라졸-3-카르복실산(140.33 mg, 0.83 mmol), HATU(317.25 mg, 0.83 mmol), DIPEA(0.29 mL, 1.67 mmol)의 혼합물에 1-[3-(m-톨릴)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]에탄아민 하이드로클로라이드(100 mg, 0.42 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 15 ℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고 H2O(10 mL)로 희석한 다음, EtOAc(20 mL x 2)로 추출하였다. 유기층을 세척 염수(30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 분취-HPLC(Boston Prime C18(150 mm x 30 mm, 5 μm), A = H2O(0.05% NH4OH) 및 B = CH3CN; 37-67% B 8분)로 정제하여 생성물(35.39 mg, 99.7 μmol, 24% 수율)을 고형분으로서 수득하였다. 1 H NMR (400MHz, CDCl3) δH = 7.93 - 7.82 (m, 2H), 7.42 - 7.33 (m, 2H), 6.59 (br d, 1H), 6.39 (s, 1H), 5.58 (quin, 1H), 5.40 (spt, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.75 (d, 3H), 1.48 (dd, 6H). LCMS Rt = 1.28 min in 2.0 min chromatography, 10-80AB, MS ESI calcd. C19H24N5O2 [M+H]+ 354.19, found 354.2.
예 17. 23 및 24의 합성
Figure pct00087
분석 SFC(Daicel CHIRALPAK AD-3(150 mm × 4.6 mm, 3 μm), 이동상: A: CO2 B: 에탄올(0.05% DEA), 기울기: 5% 내지 40% B 5분 및 40% 2.5분 동안 유지한 다음, 5% B 2.5분, 유속: 2.5 mL/분, 컬럼 온도: 35 ℃)은 2개의 피크를 3.76분 및 4.09분에서 나타냈다. 생성물을 SFC (Daicel CHIRALPAK AS (250 mm x 30 mm, 5 μm); A = CO2 및 B = MeOH (0.1% NH3H2O); 38 ℃; 50 mL/분; 20% B; 10분 실행; 8회 주입, 피크 1 Rt = 7.2분, 피크 2 Rt = 8.5분)에 의해 정제하여 23 (2.31 mg, 6.2 μmol, 13% 수율) (Rt = 분석 SFC에서 3.76분)로서 무작위로 배정되는, 거울상 이성질체 1을 고형분으로서, 및 24 (2.02 mg, 5.4 μmol, 11% 수율) (Rt = 분석 SFC에서 4.09분)로서 무작위로 배정되는, 거울상 이성질체 2를 고형분으로서 수득하였다.
23: 1 H NMR (400MHz, CD3CN) δH = 8.10 - 8.00 (m, 1H), 8.00 - 7.94 (m, 1H), 7.61 - 7.40 (m, 3H), 6.46 (s, 1H), 5.43 (quin, 1H), 3.96 (s, 3H), 1.90 - 1.84 (m, 1H), 1.69 (d, 3H), 0.91 - 0.86 (m, 2H), 0.68 - 0.63 (m, 2H). LCMS Rt = 1.28 min in 2.0 min chromatography, 10-80AB, MS ESI calcd. for C18H19ClN5O2 [M+H]+ 372.1, found 372.0.
24: 1 H NMR (400MHz, CD3CN) δH = 8.09 - 8.01 (m, 1H), 8.00 -7.95 (m, 1H), 7.62 - 7.43 (m, 3H), 6.46 (s, 1H), 5.43 (quin, 1H), 3.96 (s, 3H), 1.91 - 1.83 (m, 1H), 1.69 (d, 3H), 0.92 - 0.86 (m, 2H), 0.69 - 0.62 (m, 2H). LCMS Rt = 1.29 min in 2.0 min chromatography, 10-80AB, MS ESI calcd. for C18H19ClN5O2 [M+H]+ 372.1, found 371.9.
예 18. 25 및 26의 합성
Figure pct00088
분석 SFC(Regis, (S,S) Whelk-O1 (250 mm x 4.6 mm, 5 μm), 이동상: A: CO2 B: 메탄올(0.05% DEA), 기울기: 5% 0.5분 유지한 다음, 5% 내지 40% B 3.5분 및 40% 2.5분 유지한 다음, 5% B 1.5분, 유속: 3 mL/분, 컬럼 온도: 35 ℃)은 2개의 피크를 3.51분 및 4.72분에서 나타냈다. 생성물을 SFC (Daicel CHIRALPAK AS (250 mm x 30 mm, 5 μm); A = CO2 및 B = MeOH (0.1% NH3H2O); 38 ℃; 50 mL/분; 20% B; 9분 실행; 5회 주입, 피크 1 Rt = 5.9분, 피크 2 Rt = 7.5분)에 의해 정제하여 25 (8.68 mg, 23.3 μmol, 17% 수율) (Rt = 분석 SFC에서 3.51분)로서 무작위로 배정되는, 거울상 이성질체 1을 고형분으로서, 및 26 (7.31 mg, 19.7 μmol, 15% 수율) (Rt = 분석 SFC에서 4.72분)로서 무작위로 배정되는, 거울상 이성질체 2를 고형분으로서 수득하였다.
25: 1 H NMR (400MHz, CDCl3) δH = 8.06 - 7.99 (m, 2H), 7.51 - 7.44 (m, 2H), 6.53 (d, 1H), 6.30 (s, 1H), 5.59 (quin, 1H), 4.09 (s, 3H), 2.00 - 1.89 (m, 1H), 1.74 (d, 3H), 0.99 - 0.92 (m, 2H), 0.78 - 0.71 (m, 2H). LCMS Rt = 1.29 min in 2.0 min chromatography, 10-80AB, MS ESI calcd. for C18H19ClN5O2 [M+H]+ 372.1, found 372.0.
26: 1 H NMR (400MHz, CDCl3) δH = 8.08 - 7.97 (m, 2H), 7.51 - 7.43 (m, 2H), 6.52 (d, 1H), 6.30 (s, 1H), 5.58 (quin, 1H), 4.10 (s, 3H), 1.99 - 1.87 (m, 1H), 1.74 (d, 3H), 1.00 - 0.91 (m, 2H), 0.78 - 0.70 (m, 2H).LCMS Rt = 1.27 min in 2.0 min chromatography, 10-80AB, MS ESI calcd. for C18H19ClN5O2 [M+H]+ 372.1, found 372.1.
예 19. 29 및 30의 합성
Figure pct00089
생성물을 SFC(Daicel CHIRALCEL OJ-3(100 mm x 4.6 mm, 3 μm), 이동상: A: CO2 B: 에탄올(0.05% DEA), 기울기: 5% 내지 40% B 4.5분 및 40% 0.5분 동안 유지한 다음, 5% B 1분, 유속: 2.8 mL/분, 컬럼 온도: 40 ℃)은 2개의 피크를 1.91분 및 2.22분에서 나타냈다. 생성물을 SFC (Daicel CHIRALCEL OJ-H (250 mm x 30 mm, 5 μm); A = CO2 및 B = 0.1% NH3.H2O-EtOH; 35 ℃; 60 mL/분; 25% B; 8분 실행; 10회 주입, 피크 1 Rt = 5.38분, 피크 2 Rt = 6.62분)에 의해 정제하여 29 (12.72 mg, 0.03 mmol, 22% 수율) (Rt = 분석 SFC에서 1.91분)로서 무작위로 배정되는, 거울상 이성질체 1을 고형분으로서, 및 30 (15.52 mg, 0.04 mmol, 27 % 수율) (Rt = 분석 SFC에서 2.22분)로서 무작위로 배정되는, 거울상 이성질체 2를 고형분으로서 수득하였다.
29: 1 H NMR (400MHz, CDCl3) δH = 7.93 - 7.84 (m, 2H), 7.43 - 7.30 (m, 2H), 6.57 (d, 1H), 6.48 (s, 1H), 5.61 (quin, 1H), 4.13 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 1.76 (d, 3H), 1.33 (s, 9H). LCMS Rt = 1.33 min in 2.0 min chromatography, 10-80AB, MS ESI calcd. for C20H26N5O2 [M+H]+ 368.20, found 368.2.
30: 1 H NMR (400MHz, CDCl3) δH = 7.93 - 7.85 (m, 2H), 7.42 - 7.31 (m, 2H), 6.56 (d, 1H), 6.47 (s, 1H), 5.61 (quin, 1H), 4.13 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 1.76 (d, 3H), 1.33 (s, 9H). LCMS Rt = 1.32 min in 2.0 min chromatography, 10-80AB, MS ESI calcd. for C20H26N5O2 [M+H]+ 368.20, found 368.2.
예 20. 31 및 32의 합성
Figure pct00090
분석 SFC(Regis (R,R) Whelk-01 (100 mm × 4.6 mm, 5 μm), 이동상: A: CO2 B: 에탄올(0.05% DEA), 기울기: 5% 내지 40% B 5.5분 및 40% 3분 동안 유지한 다음, 5% B 1.5분, 유속: 2.5 mL/분, 컬럼 온도: 40 ℃)은 2개의 피크를 3.68분 및 4.40분에서 나타냈다.
생성물을 SFC(Regis (S,S) Whelk-O1(250 mm x 30 mm, 5 μm); A = CO2 및 B = 에탄올(0.1% NH3H2O); 38 ℃; 60 mL/분; 60% B; 10분 실행; 3회 주입, 피크 1의 Rt = 7.9분, 피크 2의 Rt = 5.5분)에 의해 분리하여 31 (9.92 mg, 28.1 μmol, 33% 수율) (Rt = 분석 SFC에서 3.68분)로서 무작위로 배정되는, 거울상 이성질체 1을 고형분으로서, 및 32 (9.16 mg, 25.9 μmol, 30% 수율) (Rt = 분석 SFC에서 4.40분)로서 무작위로 배정되는, 거울상 이성질체 2를 고형분으로서 수득하였다.
31
1 H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δH = 9.12 (d, 1H), 7.85 - 7.74 (m, 2H), 7.48 - 7.36 (m, 2H), 6.66 (s, 1H), 5.43 - 5.27 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.63 (d, 3H), 1.36 - 1.27 (m, 6H).
LCMS Rt = 1.28 min in 2.0 min chromatography, 10-80AB, MS ESI calcd. for C19H24N5O2 [M+H]+ 354.19, found 354.1.
32
1 H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δH = 9.13 (d, 1H), 7.85 - 7.76 (m, 2H), 7.49 - 7.37 (m, 2H), 6.66 (s, 1H), 5.45 - 5.26 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.64 (d, 3H), 1.37 - 1.28 (m, 6H).
LCMS Rt = 1.27 min in 2.0 min chromatography, 10-80AB, MS ESI calcd. for C19H24N5O2 [M+H]+ 354.19, found 354.0.
예 21. 33의 합성
Figure pct00091
A-31: MeCN(20 mL) 중 메틸 3-메틸-1H-피라졸-5-카르복실레이트(800 mg, 5.71 mmol)의 용액에 Cs2CO3(3719.71 mg, 11.42 mmol), 소듐 2-클로로-2,2-디플루오로-아세테이트(1740.66 mg, 11.42 mmol) 및 18-크라운-6(301.77 mg, 1.14 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 N2 하에 2시간 동안 90 ℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시켜 여액을 수득하였다. 여액을 H2O(50 mL)로 희석하고 EtOAc(40 mL x 2)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 염수(60 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔을 이용한 플래쉬 크로마토그래피(PE 중 EtOAc = 0% 내지 5.5% 내지 40%)에 의해 정제하여 생성물(120 mg, 631.1 μmol, 11% 수율)을 고형분으로서 수득하였다. 1 H NMR (400MHz, CDCl3) δH = 8.03 (t, 1H), 6.77 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.36 (s, 3H).
A-32: 에탄올(2 mL) 중 메틸 2-(디플루오로메틸)-5-메틸-피라졸-3-카르복실레이트(120 mg, 631.1 μmol)의 용액에 물(2 mL) 중 NaOH(25.24 mg, 631.1 μmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 20 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 H2O(15 mL)로 희석하고 EtOAc(20 mL, 폐기됨)로 세척하였다. 수성상을 1N HCl(20 mL)로 산성화시켜 pH = 1을 조정하고, EtOAc(50 mL x 2)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 염수(70 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 생성물(100 mg, 567.8 μmol, 90% 수율)을 고형분으로서 수득하였다. 1 H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δH = 14.15 (br s, 1H), 8.13 (t, 1H), 6.86 (s, 1H), 2.26 (s, 3H).
33: DCM(8 mL) 중 2-(디플루오로메틸)-5-메틸-피라졸-3-카르복실산(100 mg, 570 μmol), HATU(380.71 mg, 1 mmol), DIPEA(0.35 mL, 2 mmol)의 혼합물에 1-[3-(m-톨릴)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]에탄아민 하이드로클로라이드(120.mg, 500 μmol)를 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 15 ℃에서 교반하였다. 혼합물을 농축시키고 H2O(10 mL)로 희석한 다음, EtOAc(20 mL x 2)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수(30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 분취-HPLC(Boston Prime C18(150 mm x 30 mm, 5 μm), A = H2O(0.05% NH4OH) 및 B = CH3CN; 53-83% B 8분)로 정제하여 생성물(109.62 mg, 303.4 μmol, 61% 수율)을 오일로서 수득하였다. 1 H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δH = 9.55 (d, 1H), 8.19 (t, 1H), 7.85 - 7.75 (m, 2H), 7.49 - 7.37 (m, 2H), 7.02 (s, 1H), 5.44 (quin, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.66 (d, 3H). LCMS Rt = 1.24 min in 2.0 min chromatography, 10-80AB, MS ESI calcd. C17H18F2N5O2 [M+H]+ 362.14, found 362.0.
예 22. 34 및 35의 합성
Figure pct00092
분석 SFC(CHIRALCEL OJ-3 (100 mm x 4.6 mm, 3 μm), 이동상: A: CO2 B: 에탄올(0.05% DEA), 기울기: 5% 내지 40% B 4.5분 및 40% 0.5분 동안 유지한 다음, 5% B 1분, 유속: 2.8 mL/분, 컬럼 온도: 40 ℃)은 2개의 피크를 2.01분 및 2.31분에서 나타냈다. 생성물을 SFC (Daicel CHIRALCEL OJ-H (250 mm x 30 mm, 5 μm); A = CO2 및 B = 0.1% NH3.H2O-EtOH; 35 ℃; 60 mL/분; 25% B; 8분 실행; 10회 주입, 피크 1 Rt = 5.37분, 피크 2 Rt = 6.75분)에 의해 정제하여 (5.56 mg, 0.02 mmol, 13% 수율) (Rt = 분석 SFC에서 2.01분)로서 무작위로 배정되는, 거울상 이성질체 1을 고형분으로서, 및 (10.86 mg, 0.03 mmol, 26% 수율) (Rt = 분석 SFC에서 2.31분)로서 무작위로 배정되는, 거울상 이성질체 2를 고형분으로서 수득하였다.
34: 1 H NMR (400MHz, CDCl3) δH = 7.92 - 7.86 (m, 2H), 7.41 - 7.32 (m, 2H), 6.60 (d, 1H), 6.46 (s, 1H), 5.61 (quin, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.04 - 2.95 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 1.76 (d, 3H), 1.29 (d, 6H). LCMS Rt = 1.29 min in 2.0 min chromatography, 10-80AB, MS ESI calcd. for C19H24N5O2 [M+H]+ 354.19, found 354.1.
35: 1 H NMR (400MHz, CDCl3) δH = 7.93 - 7.85 (m, 2H), 7.42 - 7.31 (m, 2H), 6.58 (d, 1H), 6.45 (s, 1H), 5.61 (quin, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.05 - 2.94 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 1.76 (d, 3H), 1.29 (d, 6H). LCMS Rt = 1.27 min in 2.0 min chromatography, 10-80AB, MS ESI calcd. for C19H24N5O2 [M+H]+ 354.19, found 354.1.
예 23. 36 및 37의 합성
Figure pct00093
분석 SFC(Daicel CHIRALCEL OJ-3(100 mm x 4.6 mm, 3 μm), 이동상: A: CO2 B: 에탄올(0.05% DEA), 기울기: 5% 내지 40% B 4.5분 및 40% 2.5분 동안 유지한 다음, 5% B 1분, 유속: 2.8 mL/분, 컬럼 온도: 40 ℃)은 2개의 피크를 1.94분 및 2.38분에서 나타냈다. 생성물을 SFC (Daicel CHIRALCEL OJ-H (250 mm x 30 mm, 5 μm); A = CO2 및 B = EtOH (0.1% NH3H2O); 38 ℃; 50 mL/분; 20% B; 9분 실행; 11회 주입, 피크 1 Rt = 5.5분, 피크 2 Rt = 7.6분)에 의해 정제하여 36 (16.17 mg, 44.4 μmol, 17% 수율) (Rt = 분석 SFC에서 1.94분)로서 무작위로 배정되는, 거울상 이성질체 1을 고형분으로서, 및 37 (28.82 mg, 79.5 μmol, 30% 수율) (Rt = 분석 SFC에서 2.38분)로서 무작위로 배정되는, 거울상 이성질체 2를 고형분으로서 수득하였다.
36: 1 H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δH = 9.38 (d, 1H), 7.85 - 7.77 (m, 2H), 7.48 - 7.39 (m, 2H), 7.27 (s, 1H), 7.06 (t, 1H), 5.44 (quin, 1H), 4.09 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 1.66 (d, 3H). LCMS Rt = 1.29 min in 2.0 min chromatography, 10-80AB, MS ESI calcd. for C17H18F2N5O2 [M+H]+ 362.1, found 362.3.
37: 1 H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δH = 9.39 (d, 1H), 7.84 - 7.78 (m, 2H), 7.48 - 7.39 (m, 2H), 7.27 (s, 1H), 7.06 (t, 1H), 5.44 (quin, 1H), 4.09 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 1.66 (d, 3H). LCMS Rt = 1.23 min in 2.0 min chromatography, 10-80AB, MS ESI calcd. for C17H18F2N5O2 [M+H]+ 362.1, found 362.1.
예 24. 38 및 39의 합성
Figure pct00094
A-34: DCM(20 mL) 중 5-에틸-2-메틸-피라졸-3-카르복실산(69.46 mg, 0.45 mmol), HOBt(135.3 mg, 1 mmol), Et3N (0.35 mL, 2.5 mmol), EDCI (143.95 mg, 0.75 mmol) 및 1-[3-(m-톨릴)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]에탄아민 하이드로클로라이드(120 mg, 0.5 mmol)의 혼합물을 N2 하에 16시간 동안 20 ℃에서 교반하였다. 반응물을 포화 NH4Cl(20 mL)을 첨가하여 급냉시키고, 혼합물을 DCM(20 mL x 2)으로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 염수(20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 분취-HPLC(Agela DuraShell(150 mm x 25 mm, 5 μm), A = H2O(0.05% NH4OH) 및 B = CH3CN; 34-74% B 8분)로 정제하여 생성물(88 mg, 0.26 mmol, 52% 수율)을 고형분으로서 수득하였다.
38 & 39: 분석 SFC(컬럼: Daicel CHIRALCEL IC-3(150 mm x 4.6 mm, 3 μm), 이동상: A: CO2 B: 에탄올(0.05% DEA), 기울기: 5% 내지 40% B 5분 및 40% 2.5분 동안 유지한 다음, 5% B 2.5분, 유속: 2.5 mL/분, 컬럼 온도: 35 ℃)은 2개의 피크를 3.42분 및 Rt = 4.26분에서 나타냈다. 생성물을 SFC (Daicel CHIRALCEL (250 mm x 30 mm, 5 μm); A = CO2 및 B = EtOH; 38 ℃; 50 mL/분; 30% B; 7분 실행; 4회 주입, 피크 1 Rt = 3.75분, 피크 2 Rt = 5.4분)에 의해 정제하여 38 (24.43 mg, 0.07 mmol, 41% 수율) (Rt = 분석 SFC에서 3.42분)로서 무작위로 배정되는, 거울상 이성질체 1을 오일로서, 및 39 (27.23 mg, 0.08 mmol, 45% 수율) (Rt = 분석 SFC에서 4.26분)로서 무작위로 배정되는, 거울상 이성질체 2를 오일로서 수득하였다.
38: 1 H NMR (400MHz, CD3CN) δH = 7.87 (s, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.49 (br d, 1H), 7.44 - 7.37 (m, 2H), 6.61 (s, 1H), 5.50 - 5.37 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 2.60 (q , 2H), 2.41 (s, 3H), 1.69 (d, 3H), 1.21 (t, 3H). LCMS Rt = 1.25 min in 2.0 min chromatography, 10-80AB, MS ESI calcd. for C18H22N5O2 [M +H]+ 340.2, found 340.1.
39: 1 H NMR (400MHz, CD3CN) δH = 7.87 (s, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.48 (br d, 1H), 7.44 - 7.37 (m, 2H), 6.61 (s, 1H), 5.49 - 5.39 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 2.60 (q, 2H), 2.41 (s, 3H), 1.69 (d, 3H), 1.21 (t, 3H). LCMS Rt = 1.25 min in 2.0 min chromatography, 10-80AB, MS ESI calcd. for C18H22N5O2 [M +H]+ 340.2, found 340.1.
예 25. 40 및 41의 합성
Figure pct00095
A-36: DMF(6 mL) 중 Cs2CO3(1310 mg, 4.02 mmol) 및 2-브로모프로판(494.61 mg, 4.02 mmol)의 혼합물에 에틸 4-메틸-1H-피라졸-5-카르복실레이트(310 mg, 2.01 mmol)를 첨가한 다음, 반응 혼합물을 100 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 H2O(40 mL)로 희석한 다음, EtOAc(30 mL x 2)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수(50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔을 이용한 플래쉬 크로마토그래피(PE 중 EtOAc = 0% 내지 5% 내지 20%)에 의해 정제하여 생성물(190 mg, 0.97 mmol, 48% 수율)을 오일로서 수득하였다. 1 H NMR (400MHz, CDCl3) δH = 7.26 (s, 1H), 4.65 - 4.50 (m, 1H), 4.40 (q, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.50 (d, 6H), 1.40 (t, 3H).
A-37: 에탄올(9 mL) 중 에틸 1-이소프로필-4-메틸-피라졸-3-카르복실레이트(190 mg, 0.97 mmol)의 용액에 물(9 mL) 중 NaOH(116.18 mg, 2.9 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 50 ℃에서 3시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 농축시켜 여액을 수득하였다. 여액을 H2O(30 mL)로 희석하고 EtOAc(20 mL x 1)로 세척하였다. 수성상을 1N HCl(20 mL)로 산성화시켜 pH = 1을 조정하고, EtOAc(50 mL x 2)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 염수(70 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 생성물(130 mg, 0.76 mmol, 78% 수율)을 고형분으로서 수득하였다. LCMS Rt = 0.65 min in 1.5 min chromatography, 5-95AB, MS ESI calcd. C8H13N2O2 [M+H]+ 169.09, found 168.9.
A-38: DCM(8 mL) 중 1-이소프로필-4-메틸-피라졸-3-카르복실산(130 mg, 0.77 mmol), HATU(317.25 mg, 0.83 mmol), DIPEA(0.29 mL, 1.67 mmol)의 혼합물에 1-[3-(m-톨릴)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]에탄아민(100 mg, 0.42 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 15 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고 H2O(10 mL)로 희석한 다음, EtOAc(20 mL x 2)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수(30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 분취-HPLC(Boston Prime C18(150 mm x 30 mm, 5 μm), A = H2O(0.05% NH4OH) 및 B = CH3CN; 59-89% B 8분)로 정제하여 생성물(150 mg, 412.9 μmol, 99% 수율)을 오일로서 수득하였다. LCMS Rt = 0.93 min in 1.5 min chromatography, 5-95AB, MS ESI calcd. C19H24N5O2 [M+H]+ 354.19, found 354.2.
40 & 41: 분석 SFC (Regis (S,S) Whelk-O1 (250 mm x 4.6 mm, 5 μm), 이동상: A: CO2 B:에탄올 (0.05% DEA), 기울기: 5% 내지 40% B 5분 및 40% 2.5분 동안 유지한 다음, 5% B 2.5분, 유속: 2.5 mL/분, 컬럼 온도: 35 ℃)은 2개의 피크를 3.46분 및 5.05분에서 나타냈다. 생성물을 SFC (Regis (S,S) Whelk-O1 (250 mm x 30 mm, 5 μm); A = CO2 및 B = 메탄올(0.1% DEA) ; 38 ℃; 60 mL/분; 40% B; 12분 실행; 4회 주입, 피크 1 Rt = 6.2분, 피크 2 Rt = 9.0분)에 의해 정제하여 41 (47.98 mg, 135.8 μmol, 32% 수율) (Rt = 분석 SFC에서 3.46분)로서 무작위로 배정되는, 거울상 이성질체 1을 오일로서, 및 40 (51.51 mg, 145.7 μmol, 34 % 수율) (Rt = 분석 SFC에서 5.05분)로서 무작위로 배정되는, 거울상 이성질체 2를 고형분으로서 수득하였다.
41: 1 H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δH = 8.66 (d, 1H), 7.84 - 7.75 (m, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.47 - 7.37 (m, 2H), 5.39 (quin, 1H), 4.55 - 4.42 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.66 (d, 3H), 1.43 (d, 6H). LCMS Rt = 1.36 min in 2.0 min chromatography, 10-80AB, MS ESI calcd. for C19H24N5O2 [M+H]+ 354.19, found 354.0.
40: 1 H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δH = 8.66 (d, 1H), 7.85 - 7.76 (m, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.48 - 7.37 (m, 2H), 5.39 (quin, 1H), 4.55 - 4.43 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.66 (d, 3H), 1.43 (d, 6H). LCMS Rt = 1.33 min in 2.0 min chromatography, 10-80AB, MS ESI calcd. for C19H24N5O2 [M+H]+ 354.19, found 354.0.
예 26. 42 및 43의 합성
Figure pct00096
A-40: DMF(30 mL) 중 2-(삼차-부톡시카르보닐아미노)프로판산(296.58 mg, 1.57 mmol) 및 CDI(279.58 mg, 1.72 mmol)의 혼합물을 15 ℃에서 1시간 동안 교반한 다음, N'-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)벤자미딘(320 mg, 1.57 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 110 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 NH4Cl(30 mL)로 희석하고 EtOAc(30 mL x 2)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 염수(30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔을 이용한 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(PE 중 EtOAc = 10% 내지 30% 내지 50%)에 의해 정제하여 생성물(500 mg, 1.24 mmol, 79% 수율)을 오일로서 수득하였다. LCMS Rt = 0.95 min in 1.5 min chromatography, 5-95AB, MS ESI calcd. for C12H11F3N3O3 [M-tBu+H]+ 302.1, found 302.1.
A-41: 1,4-디옥산(3 mL) 중 삼차-부틸 N-[1-[3-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,4-옥사디아졸-5-일]에틸]카르바메이트(240 mg, 0.67 mmol)의 용액에 4M HCl/1,4-디옥산(20 mL)을 첨가하고, 혼합물을 20 ℃에서 8시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 미정제 생성물(180 mg, 0.61 mmol, 79% 수율)을 고형분으로서 수득하였다. LCMS Rt = 0.69 min in 1.5 min chromatography, 5-95AB, MS ESI calcd. for C11H11F3N3O[M+H]+ 258.1, found 258.0.
A-42: DCM(20 mL) 중 5-이소프로필-2-메틸-피라졸-3-카르복실산(54.41 mg, 0.32 mmol), HOBt(92.03 mg, 0.68 mmol), Et3N (0.24 mL, 1.7 mmol), EDCI (97.92 mg, 0.51mmol) 및 1-[3-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,4-옥사디아졸-5-일]에탄아민 하이드로클로라이드(100 mg, 0.34 mmol)의 혼합물을 N2 하에 16시간 동안 20 ℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl(20 mL)로 급냉시키고, 혼합물을 DCM(20 mL x 2)으로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 염수(20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 분취-HPLC(Boston Prime(150 mm x 30 mm, 5 μm), A = H2O (0.05% NH4OH) 및 B = CH3CN; 20-80% B 8분)로 정제하여 생성물(85 mg, 0.21 mmol, 61% 수율)을 오일로서 수득하였다. LCMS Rt = 0.93 min in 1.5 min chromatography, 5-95AB, MS ESI calcd. for C19H21F3N5O2 [M +H]+ 408.2, found 408.1.
42 & 43: 분석 SFC (Regis (R,R) Whelk-O1 (100 mm x 4.6 mm, 5 μm), 이동상: A: CO2 B: 에탄올(0.05% DEA), 기울기: 5% 내지 40% B 5분 및 40% 2.5분 동안 유지한 다음, 5% B 2.5분, 유속: 2.5 mL/분, 컬럼 온도: 35 ℃)은 2개의 피크를 3.15분 및 Rt = 3.68분에서 나타냈다. 생성물을 SFC (Regis (S,S) Whelk-O1 (250 mm x 30 mm, 5 μm); A = CO2 및 B = EtOH; 38 ℃; 65 mL/분; 30% B; 7분 실행; 6회 주입, 피크 1 Rt = 4.43분, 피크 2 Rt = 5.72분)에 의해 분리하여 42 (25.66 mg, 0.06 mmol, 31% 수율) (Rt = 분석 SFC에서 3.15분)로서 무작위로 배정되는, 거울상 이성질체 1을 오일로서, 및 43 (25.41 mg,0.06 mmol, 32% 수율) (Rt = 분석 SFC에서 3.68분)로서 무작위로 배정되는, 거울상 이성질체 2를 오일로서 수득하였다.
42: 1 H NMR (400MHz, CD3CN) δH = 8.36 - 8.23 (m, 2H), 7.88 (d, 1H), 7.74 (t, 1H), 7.50 (d, 1H), 6.64 (s, 1H), 5.46 (quin, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.00 - 2.85 (m, 1H), 1.71 (d, 3H), 1.23 (d, 6H). LCMS Rt = 1.36 min in 2.0 min chromatography, 10-80AB, MS ESI calcd. for C19H21F3N5O2 [M +H]+ 408.2, found 408.1.
43: 1 H NMR (400MHz, CD3CN) δH = 8.34 - 8.25 (m, 2H), 7.88 (d, 1H), 7.74 (t, H), 7.50 (d1H), 6.65 (s, 1H), 5.46 (quin, 1H), 3.99 (s, 3H), 2.99 - 2.86 (m, 1H), 1.71 (d, 3H), 1.23 (d, 6H). LCMS Rt = 1.35 min in 2.0 min chromatography, 10-80AB, MS ESI calcd. for C19H21F3N5O2 [M +H]+ 408.2, found 408.1.
예 27. 44의 합성
Figure pct00097
DCM(10 mL) 중 1-이소프로필-3-메틸-피라졸-4-카르복실산(100 mg, 0.59 mmol)의 혼합물에 HOBt(160.69 mg, 1.19 mmol), EDCI(227.96 mg, 1.19 mmol), DIPEA(0.33 mL, 2.38 mmol) 및 (1R)-1-[3-(m-톨릴)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]에탄아민(120.84 mg, 0.59 mmol)의 혼합물을 첨가하고 반응 혼합물을 16시간 동안 25 ℃에서 교반하였다. 반응물을 H2O(10 mL)로 급냉시킨 다음, DCM(20 mL x 3)으로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 염수(30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 분취-HPLC(Boston Prime C18(150 mm x 30 mm, 5 μm), A = H2O(0.05% NH4OH) 및 B = CH3CN; 17-47 % B 8분)로 정제하여 생성물을 오일로서 수득하였다. 분석 SFC(Daicel CHIRALPAK AS-3(150 mm × 4.6 mm, 3 μm), 이동상: A: CO2 B:에탄올(0.05% DEA), 기울기: 5% 내지 40% B 5분 및 40% 내지 5% B 0.5분, 5% B 1.5분 유지, 유속: 2.5 mL/분, 컬럼 온도: 35 ℃, ABPR: 1500 psi)은 2.39분(메인 피크, 91.6%) 및 2.55분(8.4%)을 나타냈다. 참고: 농축 반응은 약간의 라세미화를 초래한다. 그런 다음, 생성물을 SFC (Daicel CHIRALPAK AS-H (250 mm x 30 mm, 5 μm); A = CO2 및 B = EtOH (0.1% NH3H2O); 38 ℃; 65 mL/분; 20% B; 8.60분 실행; 50회 주입, 피크 1 Rt = 5.57분, 피크 2 Rt = 6.60분)에 의해 정제하여 생성물(66.75 mg, 0.19 mmol, 32% 수율)을 오일로서 수득하였다. 1 H NMR (400MHz, CD3CN) δ = 8.00 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.48 - 7.38 (m, 2H), 7.06 (br d, 1H), 5.50 - 5.40 (m, 1H), 4.46 (quin, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 1.69 (d, 3H), 1.48 (d, 6H). LCMS Rt = 1.13 min in in 2.0 min chromatography, 10-80AB, MS ESI calcd. for C19H24N5O2 [M+H]+ 354.2, found 354.0.
예 28. 45의 합성
Figure pct00098
A-10: 에탄올(24 mL) 및 물(8 mL) 중 3-플루오로벤조니트릴(2.2 g, 18.17 mmol), 하이드록실아민 하이드로클로라이드(3.79 g, 54.5 mmol) 및 NaOH(2.18 g, 54.5 mmol)의 혼합물을 40 ℃에서 12시간 동안 교반하여 혼합물을 얻었다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 농축시켜 EtOH의 대부분을 제거한 다음, H2O(20 mL)로 희석시켰다. 혼합물을 EtOAc(30 mL x 2)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 염수(15 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 미정제 생성물(3200 mg)을 고형분으로서 수득하였다. LCMS Rt = 0.16 min in 1.5 min chromatography, 5-95AB, MS ESI calcd. for C7H8FN2O [M+1H]+ 155.05, found 155.1.
A-45: DMF(20 mL) 중 2-(삼차-부톡시카르보닐아미노)-3-메틸-부탄산(400 mg, 1.84 mmol) 및 CDI(328.39 mg, 2.03 mmol)의 혼합물에 20 ℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 3-플루오로-N-하이드록시-벤자미딘(283.79 mg, 1.84 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 H2O(10 mL)로 희석하고 EtOAc(20 mL x 2)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 염수(10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔을 이용한 플래쉬 크로마토그래피(PE 중 EtOAc = 0% 내지 20% 내지 50%)에 의해 정제하여 생성물(150 mg, 0.45 mmol, 24% 수율)을 오일로서 수득하였다. LCMS Rt = 0.96 min in 1.5 min chromatography, 5-95AB, MS ESI calcd. for C17H23FN3O3 [M+H-Boc]+ 280.1, found 280.1.
A-46: 1,4-디옥산(10 mL) 중 삼차-부틸 N-[1-[3-(3-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-2-메틸-프로필]카르바메이트(200 mg, 0.60 mmol)의 용액에 4M HCl/1,4-디옥산(10 mL, 40 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 20 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, pH를 포화 NaHCO3를 첨가하여 pH ~9로 조정하였다. 혼합물을 EtOAc(40 mL x 2)로 추출하고, 합쳐진 유기상을 염수(10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 미정제 생성물(150 mg)을 오일로서 수득하였다. LCMS Rt = 0.696 min in 1.5 min chromatography, 5-95AB, MS ESI calcd. for C12H14FN3O [M+H]+ 236.11, found 236.1.
45: DCM(20 mL) 중 1-[3-(3-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-2-메틸-프로판-1-아민(150 mg, 0.64 mmol), HOBt(172.32 mg, 1.28 mmol), EDCI(183.34 mg, 0.96 mmol), TEA(0.44 mL, 3.19 mmol) 및 5-시클로프로필-2-메틸-피라졸-3-카르복실산(105.96 mg, 0.64 mmol)의 혼합물을 20 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O(20 mL)로 희석하고 EtOAc(20 mL x 2)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 염수(10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 분취-HPLC(Boston Prime C18 (150 mm x 30 mm, 5μm), A = H2O (0.05% NH4OH) 및 B = CH3CN; 59-89% B 8분)로 정제하여 생성물(75.38 mg, 0.20 mmol, 31% 수율)을 오일로서 수득하였다. 1 H NMR (400MHz, CDCl3) δH = 7.89 (d, 1H), 7.79 (td, 1H), 7.52 - 7.42 (m, 1H), 7.23 (dt, 1H), 6.53 (br d, 1H), 6.33 (s, 1H), 5.44 (dd, 1H), 4.09 (s, 3H), 2.45 - 2.36 (m, 1H), 1.98 - 1.90 (m, 1H), 1.10 - 1.01 (m, 6H), 0.98 - 0.92 (m, 2H), 0.79 - 0.74 (m, 2H). LCMS Rt = 1.35 min in 2.0 min chromatography, 5-95AB, MS ESI calcd. for C20H22FN5O2 [M+H]+ 384.2, found 384.2.
예 29. 46 및 47의 합성
Figure pct00099
분석 SFC(Regis (S,S) Whelk-O1 (250 mm x 4.6 mm, 5 μm), 이동상: A: CO2 B: 에탄올(0.05% DEA), 기울기: 5% 내지 40% B 5분 및 40% 2.5분 동안 유지한 다음, 5% B 2.5분, 유속: 2.5 mL/분, 컬럼 온도: 35 ℃)은 2개의 피크를 5.34분 및 6.12분에서 나타냈다. 생성물을 SFC (Regis (S,S) Whelk-O1 (250 mm x 30 mm, 5 μm); A = CO2 및 B = 에탄올(0.1% DEA); 38 ℃; 60 mL/분; 40% B; 8분 실행; 5회 주입, 피크 1 Rt = 4.6분, 피크 2 Rt = 5.8분에 의해 분리하여 46 (25.02 mg, 69.2 μmol, 25% 수율) (Rt = 분석 SFC에서 5.34분)로서 무작위로 배정되는, 거울상 이성질체 1을 오일로서, 및 47 (28.95 mg, 80.1 μmol, 29% 수율) (Rt = 분석 SFC에서 6.12분)로서 무작위로 배정되는, 거울상 이성질체 2를 오일로서 수득하였다.
46: 1 H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δH = 9.55 (d, 1H), 8.18 (t, 1H), 7.85 - 7.74 (m, 2H), 7.50 - 7.36 (m, 2H), 7.02 (s, 1H), 5.44 (quin, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.66 (d, 3H). LCMS Rt = 1.29 min in 2.0 min chromatography, 10-80AB, MS ESI calcd. for C17H18F2N5O2 [M+H]+ 362.14, found 362.1.
47: 1 H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δH = 9.56 (d, 1H), 8.19 (t, 1H), 7.88 - 7.71 (m, 2H), 7.53 - 7.35 (m, 2H), 7.03 (s, 1H), 5.45 (quin, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.67 (d, 3H).LCMS Rt = 1.26 min in 2.0 min chromatography, 10-80AB, MS ESI calcd. for C17H18F2N5O2 [M+H]+ 362.14, found 362.0.
예 30. 48의 합성
Figure pct00100
A-10: 에탄올(24 mL) 및 물(8 mL) 중 3-플루오로벤조니트릴(2.2 g, 18.17 mmol), 하이드록실아민 하이드로클로라이드(3.79 g, 54.5 mmol) 및 NaOH(2.18 g, 54.5 mmol)의 혼합물을 40 ℃에서 12시간 동안 교반하여 혼합물을 얻었다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 농축시켜 EtOH의 대부분을 제거한 다음, H2O(20 mL)로 희석시켰다. 혼합물을 EtOAc(30 mL x 2)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 염수(15 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 미정제 생성물(3200 mg)을 고형분으로서 수득하였다. LCMS Rt = 0.16 min in 1.5 min chromatography, 5-95AB, MS ESI calcd. for C7H8FN2O [M+1H]+ 155.05, found 155.1.
A-47: DMF(20 mL) 중 2-(삼차-부톡시카르보닐아미노)부탄산(400 mg, 1.97 mmol) 및 CDI(351.04 mg, 2.16 mmol)의 혼합물을 20 ℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 3-플루오로-N-하이드록시-벤자미딘(303.37 mg, 1.97 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 100 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각시킨 다음, H2O(10 mL)로 희석하고 EtOAc(20 mL x 2)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 염수(10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔을 이용한 플래쉬 크로마토그래피(PE 중 EtOAc = 0% 내지 20% 내지 50%)에 의해 정제하여 생성물(150 mg, 0.45 mmol, 23% 수율)을 오일로서 수득하였다. LCMS Rt = 0.94 min in 1.5 min chromatography, 5-95AB, MS ESI calcd. for C16H21FN3O3 [M+H-Boc]+ 266.1, found 266.1.
A-48: 1,4-디옥산(10 mL) 중 삼차-부틸 N-[1-[3-(3-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]프로필]카르바메이트(200 mg, 0.62 mmol)의 용액에 4M HCl/1,4-디옥산(10 mL, 40 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 20 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, pH를 포화 NaHCO3를 첨가하여 pH ~9로 조정하였다. 혼합물을 EtOAc(40 mL x 2)로 추출하고, 합쳐진 유기상을 염수(10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 미정제 생성물(150 mg)을 오일로서 수득하였다. LCMS Rt = 0.66 min in 1.5 min chromatography, 5-95AB, MS ESI calcd. for C11H14ClFN3O [M+H]+ 222.0, found 222.0.
48: DCM(20 mL) 중 1-[3-(3-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]프로판-1-아민(150 mg, 0.68 mmol), HOBt(183.24 mg, 1.36 mmol), EDCI(194.97 mg, 1.02 mmol), TEA(0.47 mL, 3.39 mmol) 및 5-시클로프로필-2-메틸-피라졸-3-카르복실산(112.67 mg, 0.68 mmol)의 혼합물을 20 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 NH4Cl(10 mL)로 희석하고, DCM(20 mL x 2)으로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 염수(10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 분취-HPLC(Boston Prime C18 (150 mm x 30 mm, 5 μm), A = H2O (0.05% NH4OH) 및 B = CH3CN; 55-85% B 8분)로 정제하여 생성물(77.37 mg, 0.21 mmol, 31% 수율)을 고형분으로서 수득하였다. 1 H NMR (400MHz, CDCl3) δH = 7.88 (dd, 1H), 7.82 - 7.76 (m, 1H), 7.51 - 7.44 (m, 1H), 7.26 - 7.19 (m, 1H), 6.50 (br d, 1H), 6.32 (s, 1H), 5.53 - 5.45 (m, 1H), 4.09 (s, 3H), 2.23 - 2.11 (m, 1H), 2.10 - 1.98 (m, 1H), 1.98 - 1.88 (m, 1H), 1.06 (t, 3H), 0.98 - 0.91 (m, 2H), 0.78 - 0.72 (m, 2H). LCMS Rt = 1.28 min in 2.0 min chromatography, 5-95AB, MS ESI calcd. for C19H21FN5O2 [M+H]+ 370.2, found 370.1.
예 31. 49의 합성
Figure pct00101
A-49: DMF(20 mL) 중 2-(삼차-부톡시카르보닐아미노)-3-페닐-프로판산(400 mg, 1.51 mmol) 및 CDI(268.93 mg, 1.66 mmol)의 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 3-플루오로-N-하이드록시-벤자미딘(232.4 mg, 1.51 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 100 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각시킨 다음, H2O(10 mL)로 희석하고 EtOAc(20 mL x 2)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 염수(10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔을 이용한 플래쉬 크로마토그래피(PE 중 EtOAc = 0% 내지 20% 내지 50%)에 의해 정제하여 생성물(150 mg, 0.39 mmol, 26% 수율)을 오일로서 수득하였다. LCMS Rt = 0.98 min in 1.5 min chromatography, 5-95AB, MS ESI calcd. for C21H23FN3O3 [M+2H-Boc]+ 328.1, found 328.1.
A-50: 1,4-디옥산(10 mL) 중 삼차-우틸 N-[1-[3-(3-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-2-페닐-에틸]카르바메이트(200 mg, 0.52 mmol)에 4M HCl/1,4-디옥산(10 mL, 40 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 20 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, pH를 포화 NaHCO3를 첨가하여 pH ~9로 조정하였다. 혼합물을 EtOAc(40 mL x 2)로 추출하고, 합쳐진 유기상을 염수(10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 미정제 생성물(150 mg, 0.46 mmol, 88% 수율)을 오일로서 수득하였다. LCMS Rt = 0.73 min in 1.5 min chromatography, 5-95AB, MS ESI calcd. for C16H16ClFN3O [M+H]+ 284.1, found 284.1.
49: DCM(20 mL) 중 1-[3-(3-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-2-페닐-에탄아민(150 mg, 0.53 mmol), HOBt(143.1 mg, 1.06 mmol), EDCI(152.25 mg, 0.79 mmol), TEA(0.37 mL, 2.65 mmol) 및 5-시클로프로필-2-메틸-피라졸-3-카르복실산(87.99 mg, 0.53 mmol)의 혼합물을 16시간 동안 20 ℃에서 교반하였다. 혼합물을 H2O(20 mL)로 희석하고 EtOAc(20 mL x 2)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 염수(10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 분취-HPLC(Boston Prime C18 (150 mm x 30 mm, 5 μm), A = H2O (0.05% NH4OH) 및 B = CH3CN; 62-92% B 8분)로 정제하여 생성물(42.55 mg, 0.10 mmol, 18% 수율)을 고형분으로서 수득하였다. 1 H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δH = 9.17 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.77 - 7.70 (m, 1H), 7.68 - 7.60 (m, 1H), 7.48 (dt, 1H), 7.35 - 7.26 (m, 4H), 7.24 - 7.18 (m, 1H), 6.60 (s, 1H), 5.62 - 5.50 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.49 - 3.42 (m, 1H), 3.38 - 3.34 (m, 1H), 1.90 - 1.81 (m, 1H), 0.90 - 0.84 (m, 2H), 0.64 - 0.58 (m, 2H).LCMS Rt = 1.37 min in 2.0 min chromatography, 5-95AB, MS ESI calcd. for C24H23FN5O2 [M+H]+ 432.2, found 432.1.
예 32. 50의 합성
Figure pct00102
A-51: DMF(6 mL) 중 2-(삼차-부톡시카르보닐아미노)-2-메틸-프로판산(580.16 mg, 2.85 mmol) 및 CDI(462.86 mg, 2.85 mmol)의 혼합물을 15 ℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 3-플루오로-N-하이드록시-벤자미딘(400 mg, 2.6 mmol)을 첨가하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 100 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 물(20 mL)로 희석하고 EtOAc(30 mL x 2)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 염수(20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔을 이용한 플래쉬 크로마토그래피(PE 중 EtOAc = 0% 내지 30% 내지 60%)에 의해 정제하여 생성물(140 mg, 344.1 μmol, 13% 수율)을 고형분으로서 수득하였다. LCMS Rt = 0.91 min in 1.5 min chromatography, 5-95AB, MS ESI calcd. for C12H13FN3O3 [M+H-t-Bu]+ 266.1, found 266.0.
A-52: 1,4-디옥산(2 mL) 중 삼차-부틸 N-[1-[3-(3-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-1-메틸-에틸]카르바메이트(140 mg, 0.44 mmol)에 1,4-디옥산(3 mL, 12 mmol) 중 4M HCl을 첨가하고, 혼합물을 15℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 2-[3-(3-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]프로판-2-아민 하이드로클로라이드(110 mg, 417. 8 μmol, 96% 수율)의 생성물을 고형분으로서 수득하였다. LCMS Rt = 0.64 min in 1.5 min chromatography, 5-95AB, MS ESI calcd. for C15H13FN3O [M+H]+ 222.1, found 222.0.
50: DMF(6 mL) 중 5-시클로프로필-2-메틸-피라졸-3-카르복실산(77.39 mg, 0.47 mmol), HATU(177.06 mg, 0.47 mmol) 및 2-[3-(3-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]프로판-2-아민 하이드로클로라이드(100 mg, 0.39 mmol)의 혼합물에 DIPEA(0.2 mL, 1.16 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 20 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(20 mL)로 희석하고 EtOAc(20 mL x 2)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 물(20 mL x 2) 및 염수(20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 분취-HPLC(Boston Prime C18 (150 mm x 30 mm, 5 μm), A = H2O (0.05% NH4OH) 및 B = CH3CN; 52-82% B 8분)로 정제하여 생성물(116.91 mg, 0.32 mmol, 81% 수율)을 고형분으로서 수득하였다. 1 H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δH = 8.93 (s, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.67 - 7.59 (m, 1H), 7.50 - 7.40 (m, 1H), 6.72 (s, 1H), 3.83 (s, 3H), 1.93 - 1.84 (m, 1H), 1.75 (s, 6H), 0.92 - 0.86 (m, 2H), 0.68 - 0.60 (m, 2H). LCMS Rt = 1.32 min in 2.0 min chromatography, 10-80AB, MS ESI calcd. for C19H21FN5O2 [M+H]+370.2, found 369.9.
예 33. 51의 합성
Figure pct00103
A-53: DMF(6 mL) 중 2-(삼차-부톡시카르보닐아미노)-2-페닐-아세트산(717.29 mg, 2.85 mmol) 및 CDI(462.86 mg, 2.85 mmol)의 혼합물을 15 ℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 3-플루오로-N-하이드록시-벤자미딘(400 mg, 2.6 mmol)을 첨가하였다. 그런 다음, 반응물을 100 ℃에서 2시간 동안 교반하여 혼합물을 수득하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 물(20 mL)로 희석하고 EtOAc(30 mL x 2)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 염수(20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔을 이용한 플래쉬 크로마토그래피(PE 중 EtOAc = 0% 내지 30% 내지 60%)에 의해 정제하여 생성물(140 mg, 209.0 μmol, 8% 수율)을 고형분으로서 수득하였다. LCMS Rt = 0.96 min in 1.5 min chromatography, 5-95AB, MS ESI calcd. for C16H13FN3O3 [M+H-t-Bu]+ 314.1, found 314.1.
A-54: 1,4-디옥산(6 mL) 중 삼차-부틸 N-[[3-(3-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-페닐-메틸]카르바메이트(140 mg, 0.38 mmol)에 1,4-디옥산(3 mL, 12 mmole) 중 4M HCl을 첨가하고, 혼합물을 15℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 생성물(110 mg, 351.4 μmol, 93% 수율)을 고형분으로서 수득하였다. LCMS Rt = 0.71min in 1.5 min chromatography, 5-95AB, MS ESI calcd. for C15H13FN3O [M+H]+ 270.1, found 270.0.
51: DMF(3 mL) 중 5-시클로프로필-2-메틸-피라졸-3-카르복실산(91.32 mg, 0.55 mmol), HATU(208.94 mg, 0.55 mmol) 및 [3-(3-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-페닐-메탄아민 하이드로클로라이드(140 mg, 0.46 mmol)의 혼합물에 DIPEA(0.24 mL, 1.37 mmol)를 첨가하고 혼합물을 20 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(20 mL)로 희석하고 EtOAc(20 mL x 2)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 물(20 mL x 2) 및 염수(20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 rep-HPLC(Boston Prime C18 (150 mm x 30 mm, 5 μm), A = H2O (0.05% NH4OH) 및 B = CH3CN; 60-90% B 8분)로 정제하여 생성물(88.39 mg, 0.21 mmol, 46% 수율)을 고형분으로서 수득하였다. 1 H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δH = 9.61 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.77 - 7.70 (m, 1H), 7.67 - 7.58 (m, 1H), 7.56 - 7.50 (m, 2H), 7.49 - 7.38 (m, 4H), 6.78 (s, 1H), 6.64 (d, 1H), 3.94 (s, 3H), 1.92 - 1.82 (m, 1H), 0.91 - 0.82 (m, 2H), 0.66 - 0.56 (m, 2H). LCMS Rt = 1.41 min in 2.0 min chromatography, 10-80AB, MS ESI calcd. for C23H21FN5O2 [M+H]+418.2, found 418.0.
예 34. 52의 합성
Figure pct00104
A-57b: DMF(30 mL) 중 Cs2CO3(8.45 g, 25.95 mmol) 및 2-브로모프로판(3.19 g, 25.95 mmol)의 혼합물에 에틸 3-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트(2 g, 12.97 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 100 ℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 포화 NH4Cl(50 mL)을 이용해 희석시킨 다음, EtOAc(50 mL x 2)로 추출하고, 유기층을 염수(50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 생성물을 실리카 겔을 이용한 플래쉬 크로마토그래피(PE 중 EtOAc = 0% 내지 30%)로 정제하여 생성물(300 mg, 1.53 mmol, 12% 수율)을 고형분으로서 수득하였다. 1 H NMR (400MHz, CDCl3) δH = 7.85 (s, 1H), 4.51 - 4.34 (m, 1H), 4.28 (q, 2H), 2.46 (s, 3H), 1.50 (d, 6H), 1.34 (t, 3H). LCMS Rt = 3.25 min in 7.0 min chromatography, 0-60AB, MS ESI calcd. C10H17N2O2 [M+H]+ 197.1, found 197.0.
A-57: 에탄올(5 mL) 중 에틸 1-이소프로필-3-메틸-피라졸-4-카르복실레이트(300 mg, 1.53 mmol)의 용액에 물(5 mL) 중 NaOH(122.29 mg, 3.06 mmol)의 용액을 서서히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜 EtOH를 제거하였다. 수성상에 1N HCl(30 mL)을 첨가하여 pH = 2를 조정하고, 혼합물을 EtOAc(10 mL)로 희석하였다. 상을 분리시키고, 유기상을 염수(10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 다음 농축시켜 미정제 생성물(210 mg, 1.22 mmol, 80% 수율)을 고형분으로서 수득하였다. LCMS Rt = 0.61 min in 2.0 min chromatography, 10-80AB, MS ESI calcd. C8H13N2O2 [M+H]+ 169.1, found 168.8.
52: DCM(10 mL) 중 1-이소프로필-3-메틸-피라졸-4-카르복실산(100 mg, 0.59 mmol), HOBt(160.69 mg, 1.19 mmol), EDCI(227.96 mg, 1.19 mmol), DIPEA(0.33 mL, 2.38 mmol) 및 (1S)-1-[3-(m-톨릴)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]에탄아민(120.84 mg, 0.59 mmol)의 혼합물을 16시간 동안 25 ℃에서 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 여액을 H2O(20 mL)로 희석한 다음, EtOAc(20 mL x 2)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 물(20 mL) 및 염수(20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 분취-HPLC(Boston Prime(150 mm x 30 mm, 5 μm), A = H2O(0.05% NH4OH) 및 B = CH3CN; 40-60% B 9분)로 정제하여 생성물을 수득하였다. 분석 SFC(컬럼: Daicel CHIRALPAK AS-3 150 mm × 4.6 mm I.D., 3 μm, 이동상: A: CO2 B: 에탄올(0.05% DEA), 기울기: 5% 내지 40% B 5분 및 40% 내지 5% B 0.5분, 5% B 1.5분 동안 유지, 유속: 2.5 mL/분, 컬럼 온도: 35 ℃, ABPR: 1500 psi)은 2개의 피크를 2.52분(11.1%) 및 2.73분(메인 피크, 88.9%)에서 나타냈다. 참고: 농축 반응은 약간의 라세미화를 초래한다. 생성물을 SFC(Daicel CHIRALPAK AS-H (250 mm x 30 mm, 5 μm); A = CO2 및 B = EtOH(0.1% NH3H2O); 38 ℃; 60 mL/분; 20% B; 8분 실행; 10회 주입, 피크 1 Rt = 4.8분, 피크 2 Rt = 6분)에 의해 분리하여 생성물(50.77 mg, 0.14 mmol, 24% 수율) (Rt = 분석 SFC에서 2.55분)을 고형분으로서 수득하였다. 1 H NMR (400MHz, CD3CN) δH = 7.96 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.83 (br d, 1H), 7.44 - 7.36 (m, 2H), 7.04 (br d, 1H), 5.46 - 5.37 (m, 1H), 4.47 - 4.36 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.66 (d, 3H), 1.44 (d, 6H). LCMS Rt = 1.20 min in 2.0 min chromatography, 10-80AB, MS ESI calcd. C19H24N5O2 [M+H]+ 354.2, found 354.1.
예 35. 55의 합성
Figure pct00105
A-59: 에탄올(5 mL) 중 에틸 2-이소프로필-4-메틸-피라졸-3-카르복실레이트(220 mg, 1.12 mmol)의 용액에 물(5 mL) 중 NaOH(134.52 mg, 3.36 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 20 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 여액을 수득하고, 여액을 H2O(30 mL)로 희석하고 EtOAc(20 mL x 1)로 추출하였다. 수성상에 1N HCl(20 mL)을 첨가하여 pH = 1을 조정하고, 이를 H2O(10 mL)로 희석시켰다. 혼합물을 EtOAc(50 mL x 2)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 염수(70 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 생성물(130 mg)을 고형분으로서 수득하였다. LCMSRt = 0.70 min in 2.0 min chromatography, 5-95AB, MS ESI calcd. for C8H13N2O2 [M+H]+ 169.09, found 169.0.
55: DCM(8 mL) 중 2-이소프로필-4-메틸-피라졸-3-카르복실산(129.45 mg, 0.77 mmol), HATU(315.92 mg, 0.83 mmol), DIPEA(0.29 mL, 1.66 mmol)의 혼합물에 1-[3-(m-톨릴)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]에탄아민 하이드로클로라이드(100 mg, 0.42 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 20 ℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고 H2O(10 mL)로 희석한 다음, EtOAc(20 mL x 2)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수(30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 분취-HPLC(Boston Prime C18 (150 mm x 30 mm, 5 μm), A = H2O (0.05% NH4OH) 및 B = CH3CN; 44-74% B 9분)로 정제하여 생성물(75.42 mg, 213.4 μmol, 51% 수율)을 오일로서 수득하였다. 1 H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δH = 9.17 (d, 1H), 7.85 - 7.76 (m, 2H), 7.49 - 7.39 (m, 2H), 7.33 (s, 1H), 5.42 (quin, 1H), 4.80 (spt, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.65 (d, 3H), 1.36 (d, 6H). LCMS Rt = 1.24 min in 2.0 min chromatography, 10-80AB, MS ESI calcd. C19H24N5O2 [M+H]+ 354.19, found 354.0.
예 36. 56 및 57의 합성
Figure pct00106
A-60b: 5 ℃에서 에탄올(20 mL) 중 에틸 5-메틸-2,4-디옥소-헥사노에이트(2 g, 10.74 mmol)의 용액에 메틸히드라진(1.36 g, 11.81 mmol, H2O 중 40%)을 적가하였다. 반응 혼합물을 5 ℃에서 3시간 동안 교반한 다음 농축시켰다. 여액을 실리카 겔을 이용한 플래쉬 크로마토그래피(PE 중 EtOAc = 0% 내지 10% 내지 50%)에 의해 정제하여 생성물(700 mg, 3.57 mmol, 33% 수율)을 오일로서 수득하였다. 1 H NMR(400MHz, CDCl3) δH = 6.70 - 6.59 (m, 1H), 4.43 - 4.24 (m, 2H), 4.12 (s, 3H), 3.07 - 2.77 (m, 1H), 1.38 (t, 3H), 1.26 (d, 6H).
A-60: 에탄올(10 mL) 및 물(10 mL) 중 에틸 5-이소프로필-2-메틸-피라졸-3-카르복실레이트(700 mg, 3.57 mmol) 및 NaOH(428.03 mg, 10.70 mmol)의 혼합물을 20 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 EtOH를 제거한 다음, EtOAc(10 mL)로 추출하였다. 수성 상을 HCl(1N)로 pH 약 2까지 산성화시키고, EtOAc(20 mL x 2)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 염수(15 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 미정제 생성물(400 mg)을 오일로서 수득하였다. 1 H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δH = 13.17 (br s, 1H), 6.62 (s, 1H), 3.99 (s, 3H), 2.91 - 2.80 (m, 1H), 1.17 (d, 6H).
A-61: DMF(20 mL) 중 2-(삼차-부톡시카르보닐아미노)프로판산(1227.52 mg, 6.49 mmol) 및 CDI(1157.16 mg, 7.14 mmol)의 혼합물을 15℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 3-플루오로-N'-하이드록시-벤자미딘(1000 mg, 6.49 mmol)을 첨가하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 110 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각시킨 다음, NH4Cl(20 mL)로 희석하고 EtOAc(20 mL x 2)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 염수(15 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔을 이용한 플래쉬 크로마토그래피(PE 중 EtOAc = 0% 내지 30% 내지 50%)에 의해 정제하여 생성물(600 mg, 1.95 mmol, 30% 수율)을 고형분으로서 수득하였다. 1 H NMR (400MHz, CDCl3)δH = 7.89 - 7.78 (m, 2H), 7.76 - 7.70 (m, 1H), 7.68 - 7.60 (m, 1H), 7.50 - 7.43 (m, 1H), 5.02 - 4.93 (m, 1H), 1.51 (d, 3H), 1.40 (s, 9H).
A-62: 1,4-디옥산(5 mL) 중 삼차-부틸 N-[1-[3-(3-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]에틸]카르바메이트(200 mg, 0.65 mmol)의 혼합물에 1,4-디옥산(10 mL, 40 mmol) 중 4M HCl을 첨가하였다. 반응 혼합물을 20 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 미정제 생성물(200 mg)을 오일로서 수득하였다. LCMS Rt = 0.61 min in 1.5 min chromatography, 5-95AB, MS ESI calcd. for C10H11FN3O [M+H] 208.1, found 207.7.
A-63: DCM(15 mL) 중 5-이소프로필-2-메틸-피라졸-3-카르복실산(120 mg, 0.71 mmol), DIPEA(0.62 mL, 3.57 mmol), HOBt(192.82 mg, 1.43 mmol) EDCI(205.16 mg, 1.07 mmol) 및 1-[3-(3-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]에탄아민 하이드로클로라이드(173.85 mg, 0.71 mmol)의 혼합물을 20 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 NH4Cl(20 mL)로 희석하고 EtOAc(20 mL x 2)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 염수(15 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 분취-HPLC(Waters XBridge (150 mm x 25 mm, 5 μm), A = H2O (10 mM NH4HCO3) 및 B = CH3CN; 24-54% B 8분)로 정제하여 생성물(180 mg, 0.50 mmol, 70% 수율)을 오일로서 수득하였다. LCMS Rt = 0.88 min in 1.5 min chromatography, 5-95AB, MS ESI calcd. for C18H21FN5O2 [M+H]+ 358.2, found 358.1.
56 & 57: 분석 SFC(Daicel CHIRALPAK IC-3(150 mm x 4.6 mm, 3 μm), 이동상: A: CO2 B:IPA(0.05% DEA), 기울기: 5% 내지 40% B 5.5분 및 40% 3분 동안 유지한 다음, 5% B 1.5분, 유속: 2.5 mL/분, 컬럼 온도: 40 ℃)은 2개의 피크를 3.55분 및 4.32분에서 나타냈다. 생성물을 SFC (Daicel CHIRALPAK IC (250 mm x 30 mm, 5 μm); A = CO2 및 B = i-PrOH; 38 ℃; 65 mL/분; 30% B; 7분 실행; 7회 주입, 피크 1 Rt = 3.5분, 피크 2 Rt = 4.7분)에 의해 정제하여 56 (75.09 mg, 0.21 mmol, 41% 수율) (Rt = 분석 SFC에서 3.55분)로서 무작위로 배정되는, 거울상 이성질체 1을 오일로서, 및 57 (73.93 mg, 0.21 mmol, 41% 수율) (Rt = 분석 SFC에서 4.32분)로서 무작위로 배정되는, 거울상 이성질체 2를 오일로서 수득하였다.
56: 1 H NMR (400MHz, CDCl3) δH = 7.91 - 7.86 (m, 1H), 7.82 - 7.76 (m, 1H), 7.51 - 7.44 (m, 1H), 7.26 - 7.19 (m, 1H), 6.56 (br d, 1H), 6.45 (s, 1H), 5.65 - 5.56 (m, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.06 - 2.94 (m, 1H), 1.76 (d, 3H), 1.29 (d, 6H). LCMS Rt = 1.26 min in 2 min chromatography, 10-80AB, MS ESI calcd. for C18H21FN5O2 [M+H]+ 358.2, found 358.1.
57: 1 H NMR (400MHz, CDCl3) δH = 7.91 - 7.86 (m, 1H), 7.82 - 7.75 (m, 1H), 7.52 - 7.44 (m, 1H), 7.26 - 7.19 (m, 1H), 6.56 (br d, 1H), 6.45 (s, 1H), 5.66 - 5.56 (m, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.05 - 2.95 (m, 1H), 1.76 (d, 3H), 1.29 (d, 6H). LCMS Rt = 1.26 min in 2 min chromatography, 10-80AB, MS ESI calcd. for C18H21FN5O2 [M+H]+ 358.2, found 358.1.
예 37. 58의 합성
Figure pct00107
A-64: DMF(6 mL) 중 3-벤질옥시-2-(삼차-부톡시카르보닐아미노)프로판산(843.03 mg, 2.85 mmol) 및 CDI(462.86 mg, 2.85 mmol)의 혼합물을 1시간 동안 15 ℃에서 교반한 다음, 3-플루오로-N-하이드록시-벤자미딘(400 mg, 2.6 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 110 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 물(20 mL)로 희석하고 EtOAc(30 mL x 2)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 염수(20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔을 이용한 플래쉬 크로마토그래피(PE 중 EtOAc = 0% 내지 60%)에 의해 정제하여 생성물(260 mg, 0.58 mmol, 22% 수율)을 오일로서 수득하였다. LCMS Rt = 1.45 min in in 2.0 min chromatography, 10-80AB, MS ESI calcd. for C22H25FN3O4 [M+H-tBu]+ 358.1, found 358.1.
A-65: 1,4-디옥산(5 mL, 20 mmol) 중 삼차-부틸 N-[2-벤질옥시-1-[3-(3-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]에틸]카르바메이트(260 mg, 0.63 mmol) 및 4M HCl의 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 생성물(300 mg, 0.59 mmol, 94% 수율)을 고형분으로서 수득하였다. LCMS Rt = 0.99 min in in 2.0 min chromatography, 10-80AB, MS ESI calcd. for C17H17FN3O2 [M+H]+ 314.1, found 314.0.
58: DMF(3 mL) 중 5-시클로프로필-2-메틸-피라졸-3-카르복실산(171.03 mg, 1.03 mmol), HATU(391.33 mg, 1.03 mmol) 및 DIPEA(0.45 mL, 2.57 mmol)의 혼합물에 2-벤질옥시-1-[3-(3-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]에탄아민 하이드로클로라이드(300 mg, 0.86 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 C에서 16시간 동안 25 ℃에서 교반하였다. 혼합물을 물(20 mL)로 희석하고 EtOAc(20 mL x 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 물(20 mL x 2) 및 염수(20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 분취-HPLC(Boston Prime C18 (150 mm x 30 mm, 5 μm), A = H2O (0.05 % NH4OH) 및 B = CH3CN; 55-85% B 9분)로 정제하여 생성물(49.27 mg, 0.11 mmol, 12% 수율)을 오일로서 수득하였다. 1 H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ = 9.16 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.37 - 7.21 (m, 5H), 6.69 (s, 1H), 5.61 (q, 1H), 4.59 (s, 2H), 4.02 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 1.97 - 1.76 (m, 1H), 0.95 - 0.84 (m, 2H), 0.69 - 0.56 (m, 2H). LCMS Rt = 1.31 min in in 2.0 min chromatography, 10-80AB, MS ESI calcd. for C25H25FN5O3 [M+H]+ 462.1, found 462.1.
예 38. 54의 합성
Figure pct00108
DCM(3 mL) 중 N-[2-벤질옥시-1-[3-(3-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]에틸]-5-시클로프로필-2-메틸-피라졸-3-카르복사미드(70 mg, 0.15 mmol)의 혼합물에 BBr3(0.03 mL, 0.30 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 20 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(5 mL)로 희석하고 DCM(5 mL x 2)으로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 염수(10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 분취-HPLC(Boston Prime C18(150 mm x 30 mm, 5 μm), A = H2O(0.05% NH4OH) 및 B = CH3CN; 39-69 % B 9분)로 정제하여 생성물(21.67 mg, 0.06 mmol, 38% 수율)을 고형분으로서 수득하였다. 1 H NMR (400MHz, CDCl3) δH = 9.01 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.80 - 7.73 (m, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.48 (m, 1H), 6.73 (s, 1H), 5.26 - 5.44 (m, 2H), 3.88 - 4.05 (m, 5H), 1.81 - 1.99 (m, 1H), 0.79 - 0.99 (m, 2H), 0.53 - 0.74 (m, 2H). LCMS Rt = 1.12 min in 2.0 min chromatography, 10-80AB, MS ESI calcd. for C18H19FN5O3 [M+H]+ 372.1, found 372.1.
예 39. 59의 합성
Figure pct00109
A-67: 에탄올(5 mL) 및 물(5 mL) 중 에틸 1-이소프로필-5-메틸-피라졸-4-카르복실레이트(650 mg, 3.31 mmol)의 혼합물에 NaOH(264.97 mg, 6.62 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 50 ℃에서 3시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 에탄올의 대부분을 제거한 다음, 여액을 H2O(10 mL)로 희석하고, 혼합물을 EtOAc(5 mL x 2)로 세척하였다. 수성상의 pH를 1N HCl로 pH~2로 조정한 다음, EtOAc(20 mL x 2)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 H2O(10 mL) 및 염수(10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 생성물(520 mg, 3.09 mmol, 93% 수율)을 고형분으로서 수득하였다. LCMS Rt = 0.63 min in 1.5 min chromatography, 10-80AB, MS ESI calcd. for C8H13N2O2 [M+H]+ 169.1, found 169.0.
59: DCM(10mL) 중 1-[3-(m-톨릴)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]에탄아민(241.68 mg, 1.19 mmol), HOBt(321.37 mg, 2.38 mmol), DIPEA(0.62 mL, 3.57 mmol), EDCI(455.91 mg, 2.38 mmol) 및 1-이소프로필-5-메틸-피라졸-4-카르복실산(200 mg, 1.19 mmol)의 혼합물을 20 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 여액을 수득하였다. 여액을 EtOAc(20 mL)에 용해시키고 포화 NH4Cl(10 mL), 물(10 mL) 및 염수(10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔을 이용한 플래쉬 크로마토그래피(PE 중 EtOAc =0% 내지 40% 내지 100%)에 의해 부분적으로 정제하여 불순물 생성물을 수득하였다. 불순물 생성물을 분취-HPLC(Boston Prime C18 (150 mm x 30 mm, 5 μm), A = H2O (0.05% NH4OH) 및 B = CH3CN; 50-70% B 9분)로 정제하여 생성물(17.06 mg, 48.1 mol, 4% 수율)을 고형분으로서 수득하였다. 1 H NMR (400MHz, CDCl3) δH = 7.93 - 7.85 (m, 2H), 7.77 (s, 1H), 7.41 - 7.30 (m, 2H), 6.38 (br d, 1H), 5.64 (quin, 1H), 4.50 (spt, 1H), 2.59 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 1.74 (d, 3H), 1.50 (d, 6H). LCMS Rt = 1.24 min in 2.0 min chromatography, 10-80AB, MS ESI calcd. for C19H24N5O2 [M+H]+ 354.2, found 354.2.
예 40. 60 및 61의 합성
Figure pct00110
분석 SFC(Daicel CHIRALCEL OJ-3(150 mm × 4.6 mm, 3 μm), 이동상: A: CO2 B: 에탄올(0.05% DEA), 기울기: 5% 내지 40% B 5분 및 40% 내지 5% B 0.5분, 5% B 1.5분 동안 유지, 유속: 2.5 mL/분, 컬럼 온도: 35 ℃)은 2개의 피크를 3.00분 및 Rt = 3.93분에서 나타냈다). 생성물을 SFC(Daicel CHIRALCEL OJ-H(250 mm x 30 mm, 5 μm); A = CO2 및 B = 에탄올(0.1% DEA); 38 ℃; 60 mL/분; 20% B; 7분 실행; 5회 주입, 피크 1 Rt = 5.2분, 피크 2 Rt = 5.4분)에 의해 정제하여 60 (16.59 mg, 44.9 μmol, 24% 수율) (Rt = 분석 SFC에서 3.00분)로서 무작위로 배정되는, 거울상 이성질체 1을 오일로서, 및 61 (26.44 mg, 71.6 μmol, 38% 수율) (Rt = 분석 SFC에서 3.93분)로서 무작위로 배정되는, 거울상 이성질체 2를 오일로서 수득하였다.
60: 1 H NMR (400MHz, CDCl3) δH = 7.88 (d, 1H), 7.84 - 7.75 (m, 1H), 7.50 - 7.42 (m, 1H), 7.26 - 7.20 (m, 1H), 6.50 (br d, 1H), 6.32 (s, 1H), 5.53 - 5.46 (m, 1H), 4.09 (s, 3H), 2.23 - 2.11 (m, 1H), 2.10 - 1.98 (m, 1H), 1.98 - 1.89 (m, 1H), 1.06 (t, 3H), 0.99 - 0.92 (m, 2H), 0.78 - 0.73 (m, 2H).LCMS Rt = 1.23 min in 2.0 min chromatography, 10-80AB, MS ESI calcd. for C19H21FN5O2 [M+H]+ 369.16, found 370.0.
61: 1 H NMR (400MHz, CDCl3) δH = 7.88 (d, 1H), 7.83 - 7.74 (m, 1H), 7.51 - 7.41 (m, 1H), 7.27 - 7.20 (m, 1H), 6.50 (br d, 1H), 6.32 (s, 1H), 5.53 - 5.45 (m, 1H), 4.09 (s, 3H), 2.22 - 2.11 (m, 1H), 2.11 - 1.98 (m, 1H), 1.98 - 1.87 (m, 1H), 1.06 (t, 3H), 0.98 - 0.91 (m, 2H), 0.78 - 0.73 (m, 2H). LCMS Rt = 1.27 min in 2.0 min chromatography, 10-80AB, MS ESI calcd. for C19H21FN5O2 [M+H]+ 369.16, found 370.1.
예 41. 62 및 63의 합성
Figure pct00111
분석 SFC(Daicel CHIRALCEL OJ-3(150 mm x 4.6 mm, 3 μm), 이동상: A: CO2 B: 에탄올(0.05% DEA) 기울기: 5% 내지 40% B 5분 및 40% 2.5분 동안 유지한 다음, 5% B 2.5분, 유속: 2.5 mL/분, 컬럼 온도: 35 ℃ ABPR: 1500 psi)은 2개의 피크를 2.60분 및 Rt = 3.27분에서 나타냈다. 생성물을 SFC (Daicel CHIRALCEL OJ-H (250 mm x 30 mm, 5 μm); A = CO2 및 B = EtOH (0.1% NH3H2O); 38 ℃; 60 mL/분; 15% B; 10분 실행; 5회 주입, 피크 1 Rt = 5.7분, 피크 2 Rt = 8.5분)에 의해 정제하여 62 (22.57 mg, 58.9 μmol, 33% 수율) (Rt = 분석 SFC에서 2.60분)로서 무작위로 배정되는, 거울상 이성질체 1을 고형분으로서, 및 63 (25.47 mg, 66.2 μmol, 37% 수율) (Rt = 분석 SFC에서 3.27분)로서 무작위로 배정되는, 거울상 이성질체 2를 고형분으로서 수득하였다.
62: 1 H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δH = 9.02 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.74 (br d, 1H), 7.69 - 7.60 (m, 1H), 7.47 (dt, 1H), 6.75 (s, 1H), 5.13 (t, 1H), 3.91 (s, 3H), 2.46 - 2.36 (m, 1H), 1.92 - 1.84 (m, 1H), 1.05 (d, 3H), 0.95 - 0.85 (m, 5H), 0.66 - 0.60 (m, 2H). LCMS Rt = 1.33 min in 2.0 min chromatography, 10-80AB, MS ESI calcd. for C20H23FN5O2 [M+H]+ 384.2, found 384.2.
63: 1 H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δH = 9.02 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.74 (br d, 1H), 7.70 - 7.60 (m, 1H), 7.47 (dt, 1H), 6.75 (s, 1H), 5.13 (t, 1H), 3.91 (s, 3H), 2.46 - 2.36 (m, 1H), 1.92 - 1.84 (m, 1H), 1.05 (d, 3H), 0.96 - 0.85 (m, 5H), 0.66 - 0.59 (m, 2H). LCMS Rt = 1.33 min in 2.0 min chromatography, 10-80AB, MS ESI calcd. for C20H23FN5O2 [M+H]+ 384.2, found 384.2.
예 42. 64 및 65의 합성
Figure pct00112
A-71b: DCE(7 mL) 중 에틸 3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카르복실레이트(500 mg, 2.4 mmol), 시클로프로필보론산(412.7 mg, 4.8 mmol) 및 Na2CO3(509.22 mg, 4.8 mmol)의 용액에 DCE(14 mL) 중 Cu(OAc)2 (436.32 mg, 2.4 mmol) 및 2,2-비피리딘(450.25 mg, 2.88 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 70 ℃에서 4시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 포화 NH4Cl(20 mL)로 희석시킨 후 EtOAc(20 mL x 2)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 염수(40 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔을 이용한 플래쉬 크로마토그래피(PE 중 EtOAc = 0% 내지 5% 내지 50%)에 의해 정제하여 생성물(180 mg, 0.73 mmol, 30% 수율)을 오일로서 수득하였다. 1 H NMR (400MHz, CDCl3)δH = 7.07 (s, 1H), 4.43 - 4.36 (m, 3H), 1.41 (t, 3H), 1.36 - 1.30 (m, 2H), 1.14 - 1.07 (m, 2H).
A-71: 에탄올(3 mL) 중 에틸 2-시클로프로필-5-(트리플루오로메틸)피라졸-3-카르복실레이트(180 mg, 0.73 mmol)의 용액에 물(3 mL) 중 NaOH(87.03 mg, 2.18 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 H2O(20 mL)로 희석하고 EtOAc(20 mL x 1)로 세척하였다. 수성상의 pH를 1N HCl(20 mL)을 첨가하여 pH = 1로 조정한 다음, H2O(10 mL)로 희석하였다. 혼합물을 EtOAc(50 mL x 2)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 염수(70 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 생성물(160 mg, 661.7 μmol, 84% 수율)을 오일로서 수득하였다. LCMS Rt = 0.79 min in 1.5 min chromatography, 5-95AB, MS ESI calcd. C8H8F3N2O2 [M+H]+ 221.05, found 221.1.
A-12: 에탄올(9 mL) 및 물(3 mL) 중 3-클로로벤조니트릴(1.2 g, 8.72 mmol), NH2OH HCl(1818.45 mg, 26.17 mmol) 및 NaOH(1046.74 mg, 26.17 mmol)의 혼합물을 40 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 EtOH의 대부분을 제거하고, 이어서 H2O(100 mL)로 희석시켰다. 혼합물을 EtOAc(150 mL x 2)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 염수(100 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 미정제 생성물(1760 mg, 6.62 mmol, 76% 수율)을 고형분으로서 수득하였다. LCMS Rt = 0.21 min in 1.5 min chromatography, 5-95AB, MS ESI calcd. for C7H8ClN2O [M+H]+ 171.02, found 170.9.
A-68: DMF(60 mL) 중 2-(삼차-부톡시카르보닐아미노)프로판산(1.24 g, 6.54 mmol) 및 CDI(1.17 g, 7.19 mmol)의 혼합물을 15 ℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 3-클로로-N'-하이드록시-벤자미딘(1.74 g, 6.54 mmol)을 첨가하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 100 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 NH4Cl(100 mL)로 희석하고 EtOAc(50 mL x 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 염수(100 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔을 이용한 크로마토그래피 플래쉬 컬럼(PE 중 EtOAc = 0% 내지 30% 내지 50%)에 의해 정제하여 생성물(1480 mg, 4.29 mmol, 66% 수율)을 오일로서 수득하였다. 1 H NMR (400MHz, CDCl3) δH = 8.09 (s, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.52 - 7.46 (m, 1H), 7.45 - 7.39 (m, 1H), 5.26 - 5.05 (m, 2H), 1.64 (br d, 3H), 1.47 (s, 9H). LCMS Rt = 0.94 min in 1.5 min chromatography, 5-95AB, MS ESI calcd. for C15H19ClN3O3 [M+H-t-Bu]+ 268.1, found 268.1.
A-69: 삼차-부틸 N-[1-[3-(3-클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]에틸]카르바메이트(1480 mg, 4.57 mmol)에 4 N HCl/1,4-디옥산(10 mL, 40 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 20 ℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 미정제 생성물(1160 mg, 4.30 mmol, 94% 수율)을 고형분으로서 수득하였다. LCMS Rt = 0.66 min in 1.5 min chromatography, 5-95AB, MS ESI calcd. C10H11ClN3O [M+H]+ 224.05, found 224.0.
A-70: DCM(8 mL) 중 2-시클로프로필-5-(트리플루오로메틸)피라졸-3-카르복실산(160 mg, 0.73 mmol), HATU(292.35 mg, 0.77 mmol), DIPEA(0.27 mL, 1.54 mmol)의 혼합물에 1-[3-(3-클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]에탄아민 하이드로클로라이드(100 mg, 0.38 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 15 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고 H2O(10 mL)로 희석한 다음, EtOAc(20 mL x 2)로 추출하였다. 유기층을 염수(30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 분취-HPLC(Boston Prime C18 (150 mm x 30 mm, 5 μm), A = H2O (0.05% NH4OH) 및 B = CH3CN; 59-89% B 8분)로 정제하여 생성물(140 mg, 322.6 μmol, 84% 수율)을 고형분으로서 수득하였다. LCMS Rt = 0.98 min in 1.5 min chromatography, 5-95AB, MS ESI calcd. C18H16ClF3N5O2 [M+H]+ 426.19, found 426.1.
64 & 65: 분석 SFC (컬럼: Regis (S,S) Whelk-O1 (100 mm × 4.6 mm I.D., 5.0 μm), 이동상: A: CO2 B: IPA (0.05% DEA), 기울기: 5% 내지 40% B 5.5분 이어서 5% B 1.5분, 유속: 2.5 mL/분, 컬럼 온도: 35 ℃)은 2개의 피크를 3.78분 및 4.30분에서 나타냈다. 생성물을 SFC (Regis (S,S) Whelk-O1 (250 mm x 30 mm, 5 μm); A = CO2 및 B = IPA (0.1% DEA); 38 ℃; 60 mL/분; 35% B; 9분 실행; 8회 주입, 피크 1Rt = 4.7분, 피크 2 Rt = 6.8분)에 의해 정제하여 (54.51 mg, 128 μmol, 39% 수율) (Rt = 분석 SFC에서 3.78분)로서 무작위로 배정되는, 거울상 이성질체 1을 고형분으로서, 및 (55.53 mg, 130.4 μmol, 39% 수율) (Rt = 분석 SFC에서 4.30분)로서 무작위로 배정되는, 거울상 이성질체 2를 고형분으로서 수득하였다.
65: 1 H NMR (400MHz, CDCl3) δH = 8.08 (t, 1H), 7.97 (td, 1H), 7.54 - 7.48 (m, 1H), 7.48 - 7.41 (m, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.69 (br d, 1H), 5.63 (quin, 1H), 4.39 (tt, 1H), 1.79 (d, 3H), 1.40 - 1.28 (m, 2H), 1.16 - 1.05 (m, 2H). LCMS Rt = 1.43 min in 2.0 min chromatography, 10-80AB, MS ESI calcd. for C18H16ClF3N5O2 [M+H]+ 426.09, found 426.0.
64: 1 H NMR (400MHz, CDCl3) δH = 8.08 (t, 1H), 7.97 (td, 1H), 7.54 - 7.49 (m, 1H), 7.47 - 7.41 (m, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.70 (br d, 1H), 5.63 (quin, 1H), 4.39 (tt, 1H), 1.79 (d, 3H), 1.39 - 1.29 (m, 2H), 1.16 - 1.05 (m, 2H). LCMS Rt = 1.41 min in 2.0 min chromatography, 10-80AB, MS ESI calcd. for C18H16ClF3N5O2 [M+H]+ 426.09, found 426.0.
예 43. 66의 합성
Figure pct00113
A-72: DMF(10 mL) 중 1-(삼차-부톡시카르보닐아미노)시클로헥산카르복실산(0.79 g, 3.24 mmol) 및 CDI(0.58 g, 3.57 mmol)의 혼합물을 15℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 3-플루오로-N-하이드록시-벤자미딘(0.5 g, 3.24 mmol)을 첨가하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 100 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 포화 NH4Cl(30 mL)로 희석시키고, 혼합물을 EtOAc(20 mL x 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 염수(50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔을 이용한 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(PE 중 EtOAc = 0% 내지 20% 내지 50%)에 의해 정제하여 생성물(260 mg, 0.66 mmol, 20% 수율)을 고형분으로서 수득하였다. LCMS Rt = 0.98 min in 1.5 min chromatography, 5-95AB, MS ESI calcd. for C19H25FN3O3 [M+H-t-Bu]+ 306.2, found 306.2.
A-73: 삼차-부틸 N-[1-[3-(3-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]시클로헥실]카르바메이트(260 mg, 0.72 mmol)에 1,4-디옥산(3 mL, 12 mmol) 중 4 M HCl을 첨가하고, 반응 혼합물을 20 ℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 미정제 생성물(210 mg, 705.3 μmol, 98% 수율)을 고형분으로서 수득하였다. LCMS Rt = 0.71 min in 1.5 min chromatography, 5-95AB, MS ESI calcd. for C14H17FN3O [M+H]+ 262.13, found 262.2.
66: DCM(8 mL) 중 HATU(254.54 mg, 0.67 mmol), 5-시클로프로필-2-메틸-피라졸-3-카르복실산(55.62 mg, 0.33 mmol), 1-[3-(3-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]시클로헥사나민 하이드로클로라이드(100 mg, 0.33 mmol)의 혼합물에 DIPEA(0.23 mL, 1.34 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 25 ℃에서 3.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O(20 mL)로 희석하고 EtOAc(15 mL x 2)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 염수(20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 분취-HPLC(Welch Xtimate C18 (150 x 25 mm, 5 μm), A = H2O (0.04% NH4OH + 10 mM NH4HCO3) 및 B = CH3CN; 60-90% B 7.5분)로 정제하여 생성물(26.87 mg, 65.6 μmol, 20% 수율)을 고형분으로서 수득하였다. 1 H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δH = 8.68 (s, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.76 - 7.70 (m, 1H), 7.67 - 7.58 (m, 1H), 7.50 - 7.41 (m, 1H), 6.73 (s, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.33 (br d, 2H), 2.15 - 2.01 (m, 2H), 1.94 - 1.80 (m, 1H), 1.74 - 1.51 (m, 5H), 1.49 - 1.35 (m, 1H), 0.93 - 0.83 (m, 2H), 0.71 - 0.58 (m, 2H). LCMS Rt = 1.32 min in 2.0 min chromatography, 10-80AB, MS ESI calcd. C22H25FN5O2 [M+H]+ 410.19, found 410.0.
예 44. 67의 합성
Figure pct00114
A-75: 에탄올(24 mL) 및 물(8 mL) 중 3,4-디플루오로벤조니트릴(2 g, 14.38 mmol), 하이드록실아민 하이드로클로라이드(3 g, 43.13 mmol) 및 NaOH(1.73 g, 43.13 mmol)의 혼합물을 40 ℃에서 12시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 대부분의 에탄올을 제거한 다음, H2O(20 mL)로 희석시켰다. 혼합물을 EtOAc(30 mL x 2)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 염수(15 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 미정제 생성물(1.5 g, 7.20 mmol, 50% 수율)을 고형분으로서 수득하였다. LCMS Rt = 0.8 min in in 1.5 min chromatography, 5-95AB, MS ESI calcd. for C7H7F2N2O [M+H]+ 173.0, found 173.0.
A-76: DMF(10 mL) 중 2-(삼차-부톡시카르보닐아미노) 프로판산(549.61 mg, 2.9 mmol) 및 CDI(518.11 mg, 3.2 mmol)의 혼합물을 15 ℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 3,4-디플루오로-N'-하이드록시-벤자미딘(500 mg, 2.9 mmol)을 첨가하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 110 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 NH4Cl(10 mL)로 희석하고 EtOAc(10 mL x 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 염수(10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔을 이용한 플래쉬 크로마토그래피(PE 중 EtOAc = 0% 내지 50%)에 의해 정제하여 생성물(230 mg, 0.58 mmol, 20% 수율)을 오일로서 수득하였다. LCMS Rt = 0.94 min in in 2.0 min chromatography, 10-80AB, MS ESI calcd. for C11H10F2N3O3 [M+H-tBu]+ 270.1, found 270.0.
A-77: 삼차-부틸 N-[1-[3-(3,4-디플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]에틸]카르바메이트(230 mg, 0.71 mmol)에 1,4-디옥산(6.91 mL, 27.63 mmol) 중 4M HCl을 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, H2O(20 mL)로 희석하고, 고체 NaHCO3을 첨가하여 pH를 pH~9로 조정하였다. EtOAc(20 mL x 3)로 용액을 추출하였다. 합쳐진 유기상을 농축시켜 미정제 생성물(300 mg, 0.99 mmol)을 고형분으로서 수득하였다.
67: DCM(15 mL) 중 2-메틸-5-(트리플루오로메틸)피라졸-3-카르복실산(300 mg, 1.55 mmol), DIPEA(0.86 mL, 6.18 mmol), HOBt(417.69 mg, 3.09 mmol) 및 EDCI(592.55 mg, 3.09 mmol)의 혼합물을 25℃에서 30분 동안 교반한 다음, 1-[3-(3,4-디플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]에탄아민(348.03 mg, 1.55 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 16시간 동안 25 ℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(20 mL)로 세척한 다음, EtOAc(30 mL x 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 염수(40 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 분취-HPLC(컬럼 (Boston Prime C18 (150 mm × 30 mm, 5 μm), A = H2O (0.05% NH4OH) 및 B = CH3CN; 63-75% B 9분)로 정제하여 생성물(15.72 mg, 39.2 μmol, 3% 수율)을 고형분으로서 수득하였다. 1 H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ = 9.45 (d, 1H), 8.12 - 7.94 (m, 1H), 7.88 (m, 1H), 7.72 - 7.60 (m, 1H), 7.44 (s, 1H), 5.45 (quin, 1H), 4.13 (s, 3H), 1.67 (d, 3H). LCMS Rt = 1.32 min in in 2.0 min chromatography, 10-80AB, MS ESI calcd. for C16H12F5N5O2 [M+H]+ 402.1, found 402.0.
예 45. 68의 합성
Figure pct00115
A-79: 에탄올(5 mL) 및 물(0.50 mL) 중 5-메틸피리딘-3-카르보니트릴(1.9 g, 16.08 mmol), 하이드록실아민 하이드로클로라이드(3.35 g, 48.25 mmol) 및 NaOH(1.93 g, 48.25 mmol)의 혼합물을 40 ℃에서 12시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 EtOH의 대부분을 제거한 다음, H2O(40 mL)로 희석시켰다. 혼합물을 EtOAc(50 mL x 2)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 염수(30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 미정제 생성물(2.1 g, 12.79 mmol, 79% 수율)을 고형분으로서 수득하였다. LCMS Rt = 1.02 min in in 1.5 min chromatography, 5-95AB, MS ESI calcd. for C7H9N3O [M+H]+ 152.1, found 152.0.
A-80: DMF(10 mL) 중 2-(삼차-부톡시카르보닐아미노)프로판산(1251.64 mg, 6.62 mmol) 및 CDI(1179.9 mg, 7.28 mmol)의 혼합물을 15℃에서 1시간 동안 교반한 다음, N'-하이드록시-5-메틸-피리딘-3-카르복사미딘(1 g, 6.62 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 110 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O(50 mL)로 희석하고 EtOAc(30 mL x 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 염수(30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔을 이용한 플래쉬 크로마토그래피(PE 중 EtOAc = 0% 내지 50%)에 의해 정제하여 생성물(300 mg, 0.55 mmol, 8% 수율)을 고형분으로서 수득하였다. LCMS Rt = 0.79 min in in 2.0 min chromatography, 10-80AB, MS ESI calcd. for C15H20N4O3 [M+H]+ 305.2, found 304.9.
A-81: 1,4-디옥산(9.63 mL, 38.52 mmol) 중 삼차-부틸 N-[1-[3-(5-메틸-3-피리딜)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]에틸]카르바메이트(300 mg, 0.99 mmol) 및 4M HCl의 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고 H2O(20 mL)로 희석시키고, NaHCO3(고체)을 첨가하여 pH를 pH~9로 조정하였다. 혼합물을 EtOAc(20 mL x 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 농축시켜 미정제 생성물(150 mg, 0.11 mmol, 11% 수율)을 오일로서 수득하였다. LCMS Rt = 0.39 min in in 2.0 min chromatography, 10-80AB, MS ESI calcd. for C10H13N4O [M+H]+ 205.1, found 204.9.
68: DCM(20 mL) 중 2-메틸-5-(트리플루오로메틸)피라졸-3-카르복실산(140 mg, 0.72 mmol)의 용액에 DIPEA(0.4 mL, 2.88 mmol), HOBt(194.92 mg, 1.44 mmol) 및 EDCI(276.52 mg, 1.44 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 25 ℃에서 30분 동안 교반하였다. 그런 다음, 1-[3-(5-메틸-3-피리딜)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]에탄아민(147.3 mg, 0.72 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 25 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(20 mL)로 세척한 다음, 수성 상을 DCM(20 mL x 2)으로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 분취-HPLC(Boston Prime C18(150 mm × 30 mm, 5 μm), A = H2O(0.05% NH4OH) 및 B = CH3CN; 17-47% B 8분)로 정제하여 생성물(91.9 mg, 0.24 mmol, 33% 수율)을 고형분으로서 수득하였다. 1 H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ = 9.12 (d, 1H), 8.59 (d, 1H), 8.17 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.89 (br d, 1H), 5.63 (quin, 1H), 4.24 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 1.78 (d, 3H). LCMS Rt = 1.02 min in in 2.0 min chromatography, 10-80AB, MS ESI calcd. for C16H16F3N6O2 [M+H]+ 381.1, found 380.9.
예 46. 69 및 70의 합성
Figure pct00116
A-82b: CH3CN (15 mL) 중 Cs2CO3(1.57 g, 4.8 mmol) 및 2,2-디플루오로에틸 트리플루오로메탄설포네이트(1.03 g, 4.8 mmol)의 용액에 에틸 3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카르복실레이트(500 mg, 2.4 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 20 ℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 여액을 수득하였다. 여액을 포화 NH4Cl(30 mL)로 희석시키고, 혼합물을 EtOAc(30 mL x 2)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 물(30 mL) 및 염수(30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔을 이용한 플래쉬 크로마토그래피(PE 중 EtOAc = 0% 내지 15%)에 의해 정제하여 생성물(400 mg, 1.44 mmol, 60% 수율)을 고형분으로서 수득하였다. LCMS Rt = 4.52 min in 7.0 min chromatography, 0-60AB, MS ESI calcd. for C9H10F5N2O2 [M+H]+ 273.1, found 272.9.
A-82: 에탄올(5 mL) 및 물(5 mL) 중 에틸 2-(2,2-디플루오로에틸)-5-(트리플루오로메틸)피라졸-3-카르복실레이트(400 mg, 1.47 mmol)의 혼합물에 NaOH(117.57 mg, 2.94 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 50 ℃에서 3시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 에탄올의 대부분을 제거한 다음, H2O(10 mL)로 희석하고, 혼합물을 EtOAc(10 mL x 2, 버림)로 세척하였다. 수성상의 pH를 1N HCl로 약 pH 2로 조정한 다음, EtOAc(20 mL x 2)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 H2O(10 mL) 및 염수(10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 미정제 생성물(450 mg)을 고형분으로서 수득하였다. 1 H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δH = 7.36 (s, 1H), 6.62 - 6.31 (m, 1H), 5.10 (dt, 2H).
A-83: DMF(10 mL) 중 2-(2,2-디플루오로에틸)-5-(트리플루오로메틸)피라졸-3-카르복실산(224.06 mg, 0.92 mmol), HATU(634.51 mg, 1.67 mmol) 및 DIPEA(0.44 mL, 2.5 mmol)의 혼합물에 1-[3-(m-톨릴)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]에탄아민 하이드로클로라이드(200 mg, 0.83 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 16시간 동안 25 ℃에서 교반하였다. 반응물을 포화 NH4Cl(20 mL)로 급냉시키고, 혼합물을 EtOAc(20 mL x 2)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 물(20 mL) 및 염수(20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 분취-HPLC(Boston Prime C18 (150 mm x 30 mm 5 μm), A = H2O (0.05% NH4OH) 및 B = CH3CN; 57-77% B 9분)로 정제하여 생성물(140 mg, 0.32 mmol, 39% 수율)을 고형분으로서 수득하였다. LCMS Rt = 0.94 min in 1.5 min chromatography, 10-80AB, MS ESI calcd. for C18H17F5N5O2 [M+H]+ 430.1, found 430.2.
69 & 70: 생성물을 SFC(Daicel CHIRALCEL OJ-3(150 mm x 4.6 mm, 3 μm), 이동상: A: CO2 B: 에탄올(0.05% DEA), 기울기: 5% 내지 40% B 5분 및 40% 내지 5% B 0.5분, 5% B 1.5분 동안 유지, 유속: 2.5 mL/분, 컬럼 온도: 35 ℃, ABPR: 1500 psi)은 2개의 피크 2.18분 및 2.59분을 나타냈다. 생성물을 SFC (Daicel CHIRALCEL OJ-H (250 mm x 30 mm, 5 μm); A = CO2 및 B = EtOH (0.1% NH3H2O); 38 ℃; 60 mL/분; 15% B; 7분 실행; 6회 주입, 피크 1 Rt = 4.55분, 피크 2 Rt = 5.55분)에 의해 분리하여 69 (37.48 mg, 87.3 mmol, 27% 수율) (Rt = 분석 SFC에서 2.18분)로서 무작위로 배정되는, 거울상 이성질체 1을 고형분으로서, 및 70 (48.34 mg, 112.6 mmol, 34% 수율) (Rt = 분석 SFC에서 2.59분)로서 무작위로 배정되는, 거울상 이성질체 2를 고형분으로서 수득하였다.
69: 1 H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δH = 9.59 (d, 1H), 7.85 - 7.75 (m, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.48 - 7.38 (m, 2H), 6.57 - 6.25 (m, 1H), 5.46 (quin, 1H), 5.10 (dt, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.67 (d, 3H). LCMS Rt = 1.38 min in 2.0 min chromatography, 10-80AB, MS ESI calcd. for C18H17F5N5O2 [M+H]+ 430.1, found 430.0.
70: 1 H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δH = 9.60 (d, 1H), 7.86 - 7.77 (m, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.49 - 7.39 (m, 2H), 6.57 - 6.26 (m, 1H), 5.47 (quin, 1H), 5.10 (dt, 2H), 2.40 (s, 3H), 1.68 (d, 3H). LCMS Rt = 1.37 min in 2.0 min chromatography, 10-80AB, MS ESI calcd. for C18H17F5N5O2 [M+H]+ 430.1, found 430.1.
예 47. 71의 합성
Figure pct00117
A-84: 에탄올(24 mL) 중 6-메틸피리딘-2-카르보니트릴(10 g, 84.65 mmol), 하이드록실아민 하이드로클로라이드(17.65 g, 253.94 mmol) 및 물(8 mL) 중 NaOH(10.16 g, 253.94 mmol)의 혼합물을 40 ℃에서 12시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 농축시켜 여액을 수득하였다. 여액을 H2O(20 mL)로 희석하였다. 혼합물을 EtOAc(30 mL x 2)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 염수(15 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 미정제 생성물(8.2 g, 52.96 mmol, 62% 수율)을 고형분으로서 수득하였다. LCMS Rt = 0.153 min in 1.5 min chromatography, 5-95AB, MS ESI calcd. C7H10N3O [M+H]+ 152.07, found 152.0.
A-85: DMF(30 mL) 중 2-(삼차-부톡시카르보닐아미노)프로판산(3754.91 mg, 19.85 mmol) 및 CDI(3539.69 mg, 21.83 mmol)의 혼합물을 15 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. N-하이드록시-6-메틸-피리딘-2-카르복사미딘(3 g, 19.85 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 110℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 NH4Cl(20 mL)로 희석하고 EtOAc(20 mL x 2)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 염수(15 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔을 이용한 플래쉬 크로마토그래피(PE 중 EtOAc = 0% 내지 30% 내지 50%)에 의해 정제하여 생성물(1800 mg, 3.82 mmol, 19% 수율)을 고형분으로서 수득하였다. LCMS Rt = 0.805 min in 1.5 min chromatography, 5-95AB, MS ESI calcd. C15H21N4O3 [M+H]+ 305.15, found 305.2.
A-86: 1,4-디옥산(10 mL) 중 삼차-부틸 N-[1-[3-(6-메틸-2-피리딜)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]에틸]카르바메이트(500 mg, 1.64 mmol)에 1,4-디옥산(10 mL, 40 mmol) 중 4M HCl을 첨가하고, 반응 혼합물을 N2 하에 40 ℃에서 5시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 농축시켜 여액을 수득하였다. 여액을 얼음물(20 mL)에 붓고, 혼합물의 pH를 Na2CO3(고체)을 첨가하여 pH~9까지 조정한 다음, EtOAc(20 mL x 2)로 추출하였다. 유기상을 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 미정제 생성물(300 mg, 0.78 mmol, 69% 수율)을 고형분으로서 수득하였다. LCMS Rt = 0.278 min in 1.5 min chromatography, 5-95AB, MS ESI calcd. C10H13N4O [M+H]+ 205.1, found 205.1.
71: DCM(10 mL) 중 1-[3-(6-메틸-2-피리딜)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]에탄아민(200 mg, 0.98 mmol), HOBt(264.66 mg, 1.96 mmol), EDCI(375.46 mg, 1.96 mmol), DIPEA(0.54 mL, 3.92 mmol) 및 2-메틸-5-(트리플루오로메틸)피라졸-3-카르복실산(190.09 mg, 0.98 mmol)의 혼합물을 25 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 부분적으로 농축시켜 여액을 수득하였다. 여액을 H2O(30 mL)로 희석하고, 혼합물을 EtOAc(50 mL x 2)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 물(20 mL) 및 염수(20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 분취-HPLC(Boston Prime(150 mm x 30 mm, 5 μm), A = H2O(0.05% NH4OH) 및 B = CH3CN; 30-60% B 9분)로 정제하여 생성물(78.77 mg, 0.20 mmol, 21% 수율)을 고형분으로서 수득하였다. 1 H NMR (400MHz, CDCl3) δH = 7.94 (d, 1H), 7.76 (t, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.03 - 6.91 (m, 2H), 5.73 - 5.57 (m, 1H), 4.22 (s, 3H), 2.68 (s, 3H), 1.77 (d, 3H). LCMS Rt = 1.16 min in 2.0 min chromatography, 10-80AB, MS ESI calcd. for C16H16F3N6O2 [M+H]+ 381.12, found 381.1.
예 48. 72의 합성
Figure pct00118
A-90: THF(8 mL) 중 삼차-부톡시카르보닐 삼차-부틸 카르보네이트(2.02 g, 9.23 mmol)의 용액에, THF(18 mL) 중 2-아미노-3-메톡시-프로판산(1 g, 8.39 mmol) 및 물(18 mL) 중 NaOH(671.59 mg, 16.79 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 20 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 부분적으로 농축시켜 여액을 수득하였다. 여액을 H2O(30 mL)로 희석하고, EtOAc(30 mL x 2)로 추출하고, 유기상을 폐기하였다. 수성상을 10% 수성 아세트산으로 pH 4까지 산성화시키고, 혼합물을 EtOAc(50 mL x 2)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 염수(20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 생성물(1650 mg, 7.53 mmol, 89% 수율)을 오일로서 수득하였다. 1 H NMR (400MHz, CDCl3) δH = 8.05 - 7.75 (m, 1H), 5.41 (br s, 1H), 4.52 - 4.37 (m, 1H), 3.86 (br d, 1H), 3.63 (dd, 1H), 3.38 (d, 3H), 1.46 (d, 9H).
A-3: 에탄올(12 mL) 중 3-메틸벤조니트릴(10 g, 85.36 mmol), 하이드록실아민 하이드로클로라이드(17795.13 mg, 256.08 mmol) 및 물(4 mL) 중 NaOH(10.24 g, 256.08 mmol)의 혼합물을 40 ℃에서 12시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 감압 하에 부분적으로 농축시켜 EtOH의 대부분을 제거한 다음, H2O(20 mL)로 희석시켰다. 혼합물을 EtOAc(30 mL x 2)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 염수(15 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 미정제 생성물(12500 mg, 66.38 mmol, 77% 수율)을 고형분으로서 수득하였다. LCMS Rt = 0.178 min in 1.5 min chromatography, 5-95AB, MS ESI calcd. C8H11N2O [M+H]+ 151.1, found 151.1.
A-88: DMF(20 mL) 중 N-하이드록시-3-메틸-벤자미딘(650.78 mg, 4.33 mmol) 및 CDI(772.92 mg, 4.77 mmol)의 혼합물을 15℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 2-(삼차-부톡시카르보닐아미노)-3-메톡시-프로판산(950 mg, 4.33 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 110 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 NH4Cl(20 mL)로 희석시키고, EtOAc(20 mL x 2)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 염수(15 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔을 이용한 플래쉬 크로마토그래피(PE 중 EtOAc = 0% 내지 30% 내지 50%)에 의해 정제하여 생성물(290 mg, 0.86 mmol, 20% 수율)을 고형분으로서 수득하였다. LCMS Rt = 0.92 min in 1.5 min chromatography, 5-95AB, MS ESI calcd. C17H24N3O4 [M+H-Boc]+ 278.1, found 334.2.
A-89: 1,4-디옥산(10 mL) 중 삼차-부틸 N-[2-메톡시-1-[3-(m-톨릴)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]에틸]카르바메이트(290 mg, 0.87 mmol)에 1,4-디옥산(10 mL, 40 mmol) 중 4M HCl을 첨가하고, 혼합물을 N2 하에 40 ℃에서 5시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 부분 압력 하에 농축시켜 여액을 수득하였다. 여액을 얼음물(20 mL)에 붓고, 혼합물의 pH를 Na2CO3(고체)으로 pH~9까지 조정한 다음, EtOAc(20 mL x 2)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 미정제 생성물(180 mg, 0.63 mmol, 69% 수율)을 고형분으로서 수득하였다. LCMS Rt = 0.678 min in 1.5 min chromatography, 5-95AB, MS ESI calcd. for C12H16N3O2 [M+H]+ 234.1, found 234.12.
72: DCM(10 mL) 중 2-메톡시-1-[3-(m-톨릴)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]에탄아민(180 mg, 0.77 mmol), HOBt (208.54 mg, 1.54 mmol), EDCI (295.85 mg, 1.54 mmol), DIPEA (0.43 mL, 3.09 mmol) 및 2-메틸-5-(트리플루오로메틸)피라졸-3-카르복실산(149.78 mg, 0.77 mmol)의 혼합물을 25 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 부분적으로 농축시켜 여액을 수득하였다. 여액을 H2O(20 mL)로 희석하고, 혼합물을 EtOAc(20 mL x 2)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 염수(20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 분취-HPLC(Boston Prime(150 mm x 30 mm, 5 μm), A = H2O(0.05% NH4OH) 및 B = CH3CN; 50-80% B 9분)로 정제하여 생성물(77.3 mg, 0.19 mmol, 24% 수율)을 고형분으로서 수득하였다. 1 H NMR (400MHz, CDCl3) δH = 7.91 - 7.85 (m, 2H), 7.41 - 7.31 (m, 2H), 7.05 - 7.00 (m, 1H), 6.99 (s, 1H), 5.70 - 5.64 (m, 1H), 4.25 (s, 3H), 4.09 - 4.03 (m, 1H), 3.93 - 3.88 (m, 1H), 3.41 (s, 3H), 2.43 (s, 3H). LCMS Rt = 1.33 min in 2.0 min chromatography, 10-80AB, MS ESI calcd. for C18H19F3N5O3 [M+H]+ 410.2, found 410.14.
예 49. 73의 합성
Figure pct00119
A-92: 톨루엔(50 mL) 중 2,2,2-트리플루오로에탄아민 하이드로클로라이드(4144.34 mg, 30.58 mmol)의 용액에 물(2.5 mL) 중 NaNO2(2109.94 mg, 30.58 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 0 ℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 혼합물에 에틸 프로프-2-이노에이트(1000 mg, 10.19 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 20 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O(30 mL)로 희석하고 EtOAc(50 mL x 2)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 물(50 mL x 1) 및 염수(60 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔을 이용한 플래쉬 크로마토그래피(PE 중 EtOAc = 0% 내지 20%)에 의해 정제하여 생성물(2000 mg, 9.61 mmol, 94% 수율)을 고형분으로서 수득하였다. 1 H NMR (400MHz, CDCl3) δH = 11.84 (br s, 1H), 7.11 (s, 1H), 4.45 (q, 2H), 1.42 (t, 3H).
A-93: MeCN(20 mL) 중 에틸 3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카르복실레이트(1000 mg, 4.8 mmol)의 용액에 Cs2CO3(3130.59 mg, 9.61 mmol)에 이어서 소듐 2-클로로-2,2-디플루오로-아세테이트(1464.98 mg, 9.61 mmol) 및 18-크라운-6(253.98 mg, 0.96 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 하에 90 ℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 H2O(30 mL)로 희석한 다음, EtOAc(30 mL x 2)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 염수(50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔을 이용한 플래쉬 크로마토그래피(PE 중 EtOAc = 0% 내지 5% 내지 10%)에 의해 정제하여 생성물(100 mg, 387.4 μmol, 8.06% 수율)을 오일로서 수득하였다. 1 H NMR (400MHz, CDCl3) δH = 8.26 - 7.85 (m, 1H), 7.21 (s, 1H), 4.45 (q, 2H), 1.43 (t, 3H).
A-94: 에탄올(3 mL) 중 에틸 2-(디플루오로메틸)-5-(트리플루오로메틸)피라졸-3-카르복실레이트(70 mg, 0.27 mmol)의 용액에 물(3 mL) 중 NaOH(32.54 mg, 0.81 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 20 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1N HCl(1 mL)의 첨가로 급냉시키고 H2O(10 mL)로 희석하고 EtOAc(15 mL x 2)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 염수(20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 생성물(60 mg, 260.8 μmol, 96% 수율)을 고형분으로서 수득하였다. 1 H NMR (400MHz, CDCl3) δH = 8.21 - 7.81 (m, 1H), 7.30 (s, 1H).
73: DCM(8 mL) 중 2-(디플루오로메틸)-5-(트리플루오로메틸)피라졸-3-카르복실산(60 mg, 0.26 mmol), HATU(292.35 mg, 0.77 mmol) 및 DIPEA(0.27 mL, 1.54 mmol)의 혼합물에 1-[3-(3-클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]에탄아민 하이드로클로라이드(100 mg, 0.38 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 25 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O(10 mL)로 희석한 다음, EtOAc(20 mL x 2)로 추출하였다. 유기층을 세척 염수(30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔을 이용한 플래쉬 크로마토그래피(PE 중 EtOAc = 0% 내지 24%)에 의해 정제하여 생성물(26.79 mg, 61.5 μmol, 16% 수율)을 오일로서 수득하였다. 1 H NMR (400MHz, CDCl3) δH = 8.31 - 7.99 (m, 2H), 7.99 - 7.95 (m, 1H), 7.55 - 7.49 (m, 1H), 7.48 - 7.42 (m, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.95 (br d, 1H), 5.62 (quin, 1H), 1.80 (d, 3H). LCMS Rt = 1.35 min in 2.0 min chromatography, 10-80AB, MS ESI calcd. C16H12ClF5N5O2 [M+H]+ 436.1, found 435.9.
예 50. 74 및 75의 합성
Figure pct00120
A-96: 에탄올(24 mL) 및 물(8 mL) 중 2,4-디클로로벤조니트릴(3 g, 17.44 mmol), 하이드록실아민 하이드로클로라이드(3.64 g, 52.32 mmol) 및 NaOH(2.09 g, 52.32 mmol)의 혼합물을 40 ℃에서 16시간 동안 교반하여 현탁액을 수득하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 진공 하에 부분적으로 농축시켜 EtOH의 대부분을 제거한 다음, H2O(50 mL)로 희석시켰다. 혼합물을 EtOAc(50 mL x 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 염수(50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 생성물(2 g, 7.72 mmol, 44% 수율)을 고형분으로서 수득하였다. LCMS Rt = 0.232 min in in 2.0 min chromatography, 10-80AB, MS ESI calcd. for C7H7Cl2N2O [M+H]+ 205.1, found 204.8.
A-97: DMF(10 mL) 중 2-(삼차-부톡시카르보닐아미노)프로판산(1.38 g, 7.32 mmol) 및 CDI(1.3 g, 8.05 mmol)의 혼합물을 15 ℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 2,4-디클로로-N'-하이드록시-벤자미딘(1.5 g, 7.32 mmol)을 첨가하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 110 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 H2O(100 mL)로 희석하고 EtOAc(30 mL x 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 염수(40 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔을 이용한 플래쉬 크로마토그래피(PE 중 EtOAc = 0% 내지 10%)에 의해 정제하여 생성물(600 mg, 1.62 mmol, 22% 수율)을 고형분으로서 수득하였다. LCMS Rt = 1.380 min in in 2.0 min chromatography, 10-80AB, MS ESI calcd. for C11H9Cl2N3O3 [M+H-tBu]+ 302.0, found 301.9.
A-98: 삼차-부틸 N-[1-[3-(2,4-디클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]에틸]카르바메이트(600 mg, 1.67 mmol)에 1,4-디옥산(16.36 mL, 65.45 mmol) 중 4M HCl을 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, H2O(20 mL)로 희석하고, NaHCO3(고체)으로 pH를 약 9까지 조정하였다. 혼합물을 EtOAc(20 mL x 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 농축시켜 미정제 생성물(500 mg, 0.92 mmol, 55% 수율)을 오일로서 수득하였다. LCMS Rt = 0.906 min in in 2.0 min chromatography, 10-80AB, MS ESI calcd. for C10H10Cl2N3O [M+H-tBu]+ 258.0, found 257.8.
A-99: DCM(25 mL) 중 2-메틸-5-(트리플루오로메틸) 피라졸-3-카르복실산(280 mg, 1.44 mmol)의 혼합물에 DIPEA(0.8 mL, 5.77 mmol), HOBt(389.84 mg, 2.88 mmol), EDCI(553.05 mg, 2.88 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 25 ℃에서 30분 동안 교반하였다. 그런 다음, 1-[3-(2,4-디클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]에탄아민(372.3 mg, 1.44 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 25 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(30 mL)로 세척하고, 혼합물을 DCM(30 mL x 2)으로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 염수(30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 분취-HPLC(Boston Prime C18(150 mm × 30 mm, 5 μm), A = H2O(0.05% NH4OH) 및 B = CH3CN; 56-76% B 9분)로부터 정제하여 생성물(450 mg, 1.04 mmol, 72% 수율)을 오일로서 수득하였다. LCMS Rt = 1.318 min in in 2.0 min chromatography, 10-80AB, MS ESI calcd. For C16H13Cl2F3N5O2 [M+H]+ 434.0, found 433.9.
74 & 75: 분석 SFC(Daichel CHIRALCEL OJ-H(150 mm x 4.6 mm, 5 μm), 이동상: A: CO2, B: 에탄올(0.05% DEA), 기울기: 5% 내지 40% B 4.5분 및 40% 5.5분 동안 유지한 다음, 5% B 1.5분, 유속: 2.5 mL/분, 컬럼 온도: 40 ℃)은 2개의 피크를 2.94분 및 3.79분에서 나타냈다. 생성물을 SFC (Daicel CHIRALCEL OJ-H (250 mm x 30 mm, 5 μm); A = CO2 및 B = EtOH (0.1% NH3H2O); 38 ℃; 60 mL/분; 25% B; 7.76분 실행; 45회 주입, 피크 1 Rt = 4.39분, 피크 2 Rt = 5.76분)에 의해 정제하여 74 (176.6 mg, 0.41 mmol, 44% 수율) (Rt = 분석 SFC에서 2.943분)로서 무작위로 배정되는, 거울상 이성질체 1을 고형분으로서, 및 75 (211.15 mg, 0.49 mmol, 53 % 수율) (Rt = 분석 SFC에서 3.79분)로서 무작위로 배정되는, 거울상 이성질체 2를 고형분으로서 수득하였다.
74: 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ = 9.47 (d, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.66 (dd, 1H), 7.45 (s, 1H), 5.49 (quin, 1H), 4.14 (s, 3H), 1.68 (d, 3H).LCMS Rt = 1.38 min in 2.0 min chromatography, 10-80AB, MS ESI calcd. for C16H13Cl2F3N5O2 [M+H]+ 434.0, found 434.0.
75: 1 H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ =9.46 (d, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.66 (dd, 1H), 7.45 (s, 1H), 5.49 (quin, 1H), 4.14 (s, 3H), 1.68 (d, 3H). LCMS Rt = 1.38 min in 2.0 min chromatography, 10-80AB, MS ESI calcd. for C16H13Cl2F3N5O2 [M+H]+ 434.0, found 434.0.
예 51. 76 및 77의 합성
Figure pct00121
분석 SFC(Daicel CHIRALCEL OJ-H(150 mm x 4.6 mm, 5 μm), 이동상: A: CO2, B: 에탄올(0.05% DEA), 기울기: 5% 내지 40% B 4.5분 및 40% 5.5분 동안 유지한 다음, 5% B 1.5분, 유속: 2.5 mL/분, 컬럼 온도: 40 ℃)은 2개의 피크를 2.18분 및 2.40분에서 나타냈다. 생성물을 SFC (Daicel CHIRALCEL OJ-H (250 mm x 30 mm, 5 μm); A = CO2 및 B = EtOH (0.1% NH3H2O); 38 ℃; 60 mL/분; 10% B; 8.74분 실행; 120회 주입, 피크 1 Rt = 5.95분, 피크 2 Rt = 6.74분)에 의해 분리하여 76 (178.71 mg, 0.44 mmol) (Rt = 분석 SFC에서 2.18분)로서 무작위로 배정되는, 거울상 이성질체 1을 고형분으로서, 및 77 (138.05 mg, 0.34 mmol, 37% 수율) (Rt = 분석 SFC에서 2.40분)로서 무작위로 배정되는, 거울상 이성질체 2를 고형분으로서 수득하였다.
76: 1 H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) 400MHz δ = 9.46 (d, 1H), 8.05 - 7.96 (m, 1H), 7.94 - 7.83 (m, 1H), 7.74 - 7.59 (m, 1H), 7.45 (s, 1H), 5.46 (quin, 1H), 4.14 (s, 3H), 1.68 (d, 3H). LCMS Rt = 1.33 min in 2.0 min chromatography, 10-80AB, MS ESI calcd. for C16H13F5N5O2 [M+H]+ 402.1, found 402.0.
77: 1 H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) 400MHz δ = 9.46 (d, 1H), 8.10 - 7.95 (m, 1H), 7.93 - 7.82 (m, 1H), 7.67 (m, 1H), 7.45 (s, 1H), 5.46 (quin, 1H), 4.13 (s, 3H), 1.68 (d, 3H). LCMS Rt = 1.32 min in 2.0 min chromatography, 10-80AB, MS ESI calcd. for C16H13F5N5O2 [M+H]+ 402.1, found 402.0.
예 52. 78 및 79의 합성
Figure pct00122
분석 SFC(Regis (S,S) Whelk-O1 (100 mm x 4.6 mm I.D., 5.0 μm), 이동상: A: CO2 B: 에탄올(0.05% DEA), 기울기: 5% 내지 40% B 5.5분 및 40% 3분 동안 유지한 다음, 5% B 1.5분, 유속: 2.5 mL/분, 컬럼 온도: 35 ℃)은 2개의 피크를 3.78분 및 4.09분에서 나타냈다. 생성물을 SFC (Regis (S,S) Whelk-O1 (250 mm x 30 mm, 5 μm); A = CO2 및 B = i-PrOH(0.1% DEA) ; 38 ℃; 60 mL/분; 35% B; 9분 실행; 6회 주입, 피크 1 Rt = 6.3분, 피크 2 Rt = 7.3분)에 의해 분리하여 78 (35.11 mg, 92.3 μmol, 41% 수율) (Rt = 분석 SFC에서 3.78분)로서 무작위로 배정되는, 거울상 이성질체 1을 오일로서, 및 79 (28.13 mg, 74 μmol, 33% 수율) (Rt = 분석 SFC에서 4.09분)로서 무작위로 배정되는, 거울상 이성질체 2를 오일로서 수득하였다.
78: 1 H NMR (400MHz, CDCl3) δH = 9.13 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.90 (br d, 1H), 5.68 - 5.57 (m, 1H), 4.24 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 1.79 (d, 3H). LCMS Rt = 1.05 min in 2.0 min chromatography, 10-80AB, MS ESI calcd. for C16H16F3N6O2 [M+H]+ 381.12, found 381.1.
79: 1 H NMR (400MHz, CDCl3) δH = 9.13 (s, 1H), 8.64 - 8.54 (m, 1H), 8.23 - 8.16 (m, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.85 - 6.75 (m, 1H), 5.69 - 5.55 (m, 1H), 4.24 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 1.79 (d, 3H). LCMS Rt = 1.05 min in 2.0 min chromatography, 10-80AB, MS ESI calcd. for C16H16F3N6O2 [M+H]+ 381.12, found 381.1.
예 53. 80 및 81의 합성
Figure pct00123
분석 SFC(Daicel CHIRALPAK IC-3(150 mm x 4.6 mm I.D., 3 μm), 이동상: A: CO2 B: 에탄올(0.05% DEA), 기울기: 5% 내지 40% B 5분 및 40% 2.5분 동안 유지한 다음, 5% B 2.5분, 유속: 2.5 mL/분, 컬럼 온도: 35 ℃, ABPR: 1500 psi)은 2개의 피크를 2.00분 및 2.57분에서 나타냈다. 생성물을 SFC (Daicel CHIRALPAK IC (250 mm x 30 mm, 5 μm); A = CO2 및 B = EtOH (0.1% NH3H2O); 38 ℃; 60 mL/분; 15% B; 7분 실행; 6회 주입, 피크 1 Rt = 4.4분, 피크 2 Rt = 5.5분)에 의해 분리하여 80 (18.41 mg, 45.0 μmol, 26% 수율) (Rt = 분석 SFC에서 2.00분)로서 무작위로 배정되는, 거울상 이성질체 1을 오일로서, 및 81 (19.73 mg, 48.2 μmol, 28% 수율) (Rt = 분석 SFC에서 2.57분)로서 무작위로 배정되는, 거울상 이성질체 2를 오일로서 수득하였다.
80: 1 H NMR (400MHz, CDCl3) δH = 7.92 - 7.85 (m, 2H), 7.40 - 7.31 (m, 2H), 7.07 - 6.97 (m, 2H), 5.70 - 5.64 (m, 1H), 4.25 (s, 3H), 4.06 (dd, 1H), 3.90 (dd, 1H), 3.41 (s, 3H), 2.43 (s, 3H). LCMS Rt = 1.31 min in 2.0 min chromatography, 10-80AB, MS ESI calcd. for C18H19F3N5O3 [M+H]+ 410.1, found 410.1.
81: 1 H NMR (400MHz, CDCl3) δH = 7.92 - 7.85 (m, 2H), 7.40 - 7.32 (m, 2H), 7.06 - 6.98 (m, 2H), 5.70 - 5.65 (m, 1H), 4.25 (s, 3H), 4.06 (dd, 1H), 3.90 (dd, 1H), 3.41 (s, 3H), 2.43 (s, 3H). LCMS Rt = 1.31 min in 2.0 min chromatography, 10-80AB, MS ESI calcd. for C18H19F3N5O3 [M+H]+ 410.1, found 410.1.
예 54. 82 및 83의 합성
Figure pct00124
분석 SFC(Daicel CHIRALCEL OJ-3(150 mm x 4.6 mm, 3 μm), 이동상: A: CO2 B: 메탄올(0.05% DEA), 기울기: 5% 내지 40% B 5분 및 40% 내지 5% B 0.5분, 5% 1.5분 동안 유지, 유속: 2.5 mL/분, 컬럼 온도: 35 ℃)은 2개의 피크를 2.16분 및 2.44분에서 나타냈다. 생성물을 SFC (Regis (S,S) Whelk-O1 (250 mm x 30 mm, 5 μm); A = CO2 및 B = IPA (0.1% DEA); 38 ℃; 60 mL/분; 35% B; 8분 실행; 5회 주입, 피크 1 Rt = 4.46분, 피크 2 Rt = 5.3분)에 의해 분리하여 82 (3.68 mg, 8.4 μmol, 14% 수율) (Rt = 분석 SFC에서 2.16분)로서 무작위로 배정되는, 거울상 이성질체 1을 오일로서, 및 83 (7.25 mg, 16.6 μmol, 27 % 수율) (Rt = 분석 SFC에서 2.44분)로서 무작위로 배정되는, 거울상 이성질체 2를 오일로서 수득하였다.
82: 1 H NMR (400MHz, CDCl3) δH = 8.31 - 7.99 (m, 2H), 7.99 - 7.94 (m, 1H), 7.54 - 7.50 (m, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.99 - 6.91 (m, 1H), 5.68 - 5.57 (m, 1H), 1.80 (d, 3H). LCMS Rt = 1.39 min in 2.0 min chromatography, 10-80AB, MS ESI calcd. for C16H12ClF5N5O2 [M+H]+ 436.05, found 436.0.
83: 1 H NMR (400MHz, CDCl3) δH = 8.30 - 7.99 (m, 2H), 7.99 - 7.95 (m, 1H), 7.54 - 7.49 (m, 1H), 7.48 - 7.42 (m, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.96 - 6.88 (m, 1H), 5.68 - 5.57 (m, 1H), 1.82 - 1.78 (m, 3H). LCMS Rt = 1.37 min in 2.0 min chromatography, 10-80AB, MS ESI calcd. for C16H12ClF5N5O2 [M+H]+ 436.05, found 436.1.
예 55. 84의 합성
Figure pct00125
A-101: 에탄올(24 mL) 중 하이드록실아민 하이드로클로라이드(3.53 g, 50.79 mmol), 2-메틸피리딘-4-카르보니트릴(2 g, 16.93 mmol) 및 NaOH(2.03 g, 50.79 mmol)의 혼합물을 40℃에서 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켜 EtOH의 대부분을 제거한 다음, H2O(30 mL)로 희석시켰다. 혼합물을 EtOAc(30 mL x 2)로 추출하고, 합쳐진 유기상을 염수(20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 미정제 생성물(1.45 g, 9.59 mmol, 56% 수율)을 고형분으로서 수득하였다. LCMS Rt = 0.11 min in 1.5 min chromatography, 5-95AB, MS ESI calcd. for C7H10N3O [M +H]+ 152.1, found 152.0.
A-102: DMF(20 mL) 중 2-(삼차-부톡시카르보닐아미노)프로판산(1.22 g, 6.48 mmol) 및 CDI(1.16 g, 7.13 mmol)의 혼합물을 25 ℃에서 1시간 동안 교반한 다음, N'-하이드록시-2-메틸-피리딘-4-카르복사미딘(980 mg, 6.48 mmol)을 첨가하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 70 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 포화 NaCl(30 mL)로 희석하고, 혼합물을 EtOAc(30 mL x 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 염수(30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔을 이용한 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(PE 중 EtOAc = 0% 내지 20% 내지 50%)에 의해 정제하여 생성물(220 mg, 0.66 mmol, 10% 수율)을 오일로서 수득하였다. LCMS Rt = 0.70 min in 1.5 min chromatography, 5-95AB, MS ESI calcd. for C15H21N4O3 [M +H]+ 305.2, found 305.7.
A-103: 에틸 아세테이트(3 mL) 중 삼차-부틸 N-[1-[3-(2-메틸-4-피리딜)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]에틸]카르바메이트(220 mg, 0.72 mmol)의 혼합물에 에틸 아세테이트/HCl(15 mL, 60 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 25 ℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 미정제 생성물(180 mg, 0.74 mmol)을 고형분으로서 수득하였다. LCMS Rt =0.12 min in 1.5 min chromatography, 5-95AB, MS ESI calcd. for C10H13N4O [M +H]+ 205.1, found 205.2.
84: DCM(7 mL) 중 2-메틸-5-(트리플루오로메틸)피라졸-3-카르복실산(77.58 mg, 0.4 mmol), HOBt(120.01 mg, 0.89 mmol), Et3N(0.31 mL, 2.22 mmol) 및 EDCI(127.69 mg, 0.67 mmol)의 혼합물을 25 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 혼합물에 1-(3-(2-메틸피리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)에탄아민 하이드로클로라이드(100 mg, 0.44 mmol)를 첨가하고, 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl(20 mL)로 급냉시키고, 혼합물을 DCM(20 mL x 2)으로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 염수(20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔을 이용한 플래쉬 크로마토그래피(PE 중 EtOAc = 0 내지 10% 내지 25% 내지 50%)에 의해 정제하여 생성물(63.51 mg, 0.17 mmol, 38% 수율)을 고형분으로서 수득하였다. 1 H NMR (400MHz, CD3CN) δH = 8.67 (d, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.74 (d, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.75 (d, 1H), 5.62 (q, 1H), 4.24 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 1.79 (d, 3H). LCMS Rt = 0.90 min in 2.0 min chromatography, 10-80AB, MS ESI calcd. for C16H16F3N6O2 [M +H]+ 381.1, found 380.9.
예 56. 85의 합성
Figure pct00126
A-105: 에탄올(20 mL) 중 하이드록실아민 하이드로클로라이드 (0.54 g, 7.8 mmol), 벤젠-1,3-디카르보니트릴(1 g, 7.8 mmol) 및 NaOH(0.31 g, 7.8 mmol)의 혼합물을 40 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 감압 하에 부분적으로 농축시켜 EtOH의 대부분을 제거한 다음, 그것을 H2O(20 mL)로 희석시켰다. 혼합물을 EtOAc(30 mL x 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 염수(30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 미정제 생성물(1.4 g, 6.06 mmol, 77% 수율)을 고형분으로서 수득하였다. LCMS Rt = 0.14 min in in 1.5 min chromatography, 5-95AB, MS ESI calcd. for C8H8N3O [M+H]+ 162.1, found 162.0.
A-106: DMF(15 mL) 중 (2S)-2-(삼차-부톡시카르보닐아미노)프로판산(821.84 mg, 4.34 mmol) 및 CDI(774.73 mg, 4.78 mmol)의 혼합물을 25 ℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 3-시아노-N'-하이드록시-벤자미딘(700 mg, 4.34 mmol)을 첨가하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 70 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 물(60 mL)로 희석하고 EtOAc(50 mL x 2)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 염수(30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔을 이용한 크로마토그래피 플래쉬 컬럼(PE 중 EtOAc = 0% 내지 30%)에 의해 정제하여 생성물(400 mg, 0.77 mmol)을 고형분으로서 수득하였다. LCMS Rt = 1.15 min in in 2.0 min chromatography, 10-80AB, MS ESI calcd. for C12H10N4O3 [M+H-tBu]+ 259.1, found 258.9.
A-107: 1,4-디옥산(15 mL, 60 mmol) 중 삼차-부틸 N-[(1S)-1-[3-(3-시아노페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]에틸]카르바메이트(400 mg, 1.27 mmol) 및 4M HCl의 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, H2O(20 mL)로 희석하고, NaHCO3(고체)으로 pH~8까지 염기화하였다. 혼합물을 EtOAc(30 mL x 3)로 추출하고, 합쳐진 유기상을 염수(30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 미정제 생성물(410 mg, 1.60 mmol, 29% 수율)을 오일로서 수득하였다.
85: DCM(10 mL) 중 1-이소프로필-3-메틸-피라졸-4-카르복실산(100 mg, 0.59 mmol)의 혼합물에 HOBt(160 mg, 1.19 mmol), EDCI(228 mg, 1.19 mmol), DIPEA(0.33 mL, 2.38 mmol) 및 3-[5-[(1S)-1-아미노에틸]-1,2,4-옥사디아졸-3-일]벤조니트릴(152.84 mg, 0.71 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 16시간 동안 25 ℃에서 교반하였다. 반응물을 H2O(10 mL)로 급냉시킨 다음, DCM(20 mL x 3)으로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 염수(30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔을 이용한 플래쉬 크로마토그래피(PE 중 EtOAc = 0% 내지 20%)로 정제하여 생성물(66 mg, 0.18 mmol, 30% 수율)을 고형분으로서 수득하였다. 1 H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 8.40 (s, 1H), 8.34 (d, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.64 (t, 1H), 6.27 (br d, 1H), 5.70 - 5.57 (m, 1H), 4.53 - 4.40 (m, 1H), 2.56 (s, 3H), 1.76 (d, 3H), 1.54 (d, 6H). LCMS Rt = 1.10 min in in 2.0 min chromatography, 10-80AB, MS ESI calcd. for C19H20N6O2 [M+H]+ 365.2, found 365.2.
예 57. 86의 합성
Figure pct00127
A-109: 에탄올(24 mL) 및 물(8 mL) 중 4-클로로-3-플루오로-벤조니트릴(1 g, 6.43 mmol), 하이드록실아민 하이드로클로라이드(1.34 g, 19.29 mmol), NaOH(0.77 g, 19.29 mmol)의 혼합물을 40 ℃에서 12시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 감압 하에 부분적으로 농축시켜 여액을 수득하였다. 여액을 H2O(20 mL)로 희석하고 EtOAc(30 mL x 2)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 염수(15 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 미정제 생성물(1 g, 2.74 mmol, 43% 수율)을 고형분으로서 수득하였다. LCMS Rt = 0.33 min in 1.5 min chromatography, 5-95AB, MS ESI calcd. C7H7ClFN2O [M+H]+ 189.02, found 188.7.
A-110: DMF(30 mL) 중 4-클로로-3-플루오로-N-하이드록시-벤자미딘(1 g, 5.3 mmol) 및 CDI(945.78 mg, 5.83 mmol)의 혼합물에 25℃에서 1시간 동안 교반한 다음 (2S)-2-(삼차-부톡시카르보닐아미노)프로판산(1 g, 5.3 mmol)을 첨가하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 80 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 NH4Cl(20 mL)로 희석하고 EtOAc(20 mL x 2)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 염수(15 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔을 이용한 플래쉬 크로마토그래피(PE 중 EtOAc = 0% 내지 30% 내지 50%)에 의해 정제하여 생성물(350 mg, 0.99 mmol, 19% 수율)을 고형분으로서 수득하였다. LCMS Rt = 0.96 min in 1.5 min chromatography, 5-95AB, MS ESI calcd. C15H18ClFN3O3 [M+H-BOC]+ 286.09, found 286.1.
A-111: 1,4-디옥산(10 mL) 중 삼차-부틸 N-[(1S)-1-[3-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]에틸]카르바메이트(350 mg, 1.02 mmol)에 1,4-디옥산(10 mL, 40 mmol) 중 4M HCl을 첨가하고, 반응 혼합물을 N2 하에 30 ℃에서 5시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 감압 하에 농축시켜 여액을 수득하였다. 여액을 얼음물(20 mL)에 붓고, 혼합물을 Na2CO3(고체)으로 pH~9까지 염기화시키고, EtOAc(20 mL x 2)로 추출하고, 유기상을 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 미정제 생성물(250 mg, 0.99 mmol, 69% 수율)을 오일로서 수득하였다. LCMS Rt = 0.68 min in 1.5 min chromatography, 5-95AB, MS ESI calcd. C10H10ClFN3O [M+H]+ 242.04, found 241.8.
86: DCM(10 mL) 중 1-이소프로필-3-메틸-피라졸-4-카르복실산(100 mg, 0.59 mmol), HOBt(160.69 mg, 1.19 mmol), EDCI(227.96 mg, 1.19 mmol), DIPEA(0.33 mL, 2.38 mmol) 및 (1S)-1-[3-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]에탄아민(172.41 mg, 0.71 mmol)의 혼합물을 16시간 동안 25 ℃에서 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 여액을 수득하였다. 여액을 H2O(30 mL)로 희석하고, 혼합물을 EtOAc(50 mL x 2)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 물(20 mL) 및 염수(20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔을 이용한 플래쉬 크로마토그래피(PE 중 EtOAc = 0% 내지 50%)로 정제하여 생성물을 수득하였다.
분석 SFC(Regis (S,S) Whelk-01 (100 mm × 4.6 mm I.D., 5.0 μm), 이동상: A: CO2 B: 에탄올(0.05% DEA), 기울기: 5% 내지 40% B 5.5분 및 40% 3분 동안 유지한 다음, 5% B 1.5분, 유속: 2.5 mL/분)은 2개의 피크를 4.41 (12.4%) 분 및 5.48분(87.6%)에서 나타냈다. 생성물을 SFC (Regis (S,S) Whelk-O1 (250 mm x 30 mm, 5 μm); A = CO2 및 B = EtOH (0.1% NH3H2O); 38 ℃; 60 mL/분; 40% B; 10분 실행; 5회 주입, 피크 1 Rt = 5.6분, 피크 2 Rt = 8.2분)에 의해 정제하여 생성물(100.73 mg, 0.26 mmol, 43% 수율) (Rt = 분석 SFC에서 5.48분)을 고형분으로서 수득하였다. 1 H NMR (400MHz, CDCl3) δH = 7.91 - 7.80 (m, 3H), 7.53 (t, 1H), 6.26 (br d, 1H), 5.74 - 5.53 (m, 1H), 4.52 - 4.38 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 1.74 (d, 3H), 1.52 (d, 6H). LCMS Rt = 1.18 min in 2.0 min chromatography, 10-80AB, MS ESI calcd. C18H20ClFN5O2 [M+H]+ 392.12, found 391.9.
예 58. 87의 합성
Figure pct00128
A-113: 에탄올(24 mL) 중 3,4-디플루오로벤조니트릴(2 g, 14.38 mmol) 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드(3 g, 43.13 mmol)의 혼합물에 NaOH(1.73 g, 43.13 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 40 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O(30 mL)로 희석하고 EtOAc(30 mL x 2)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 염수(20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 미정제 생성물(3 g, 16.11 mmol)을 고형분으로서 수득하였다. LCMS Rt = 0.13 min in 1.5 min chromatography, 5-95AB, MS ESI calcd. for C7H7F2N2O [M+H]+ 173.0, found 173.1.
A-114: DMF(15 mL) 중 (2S)-2-(삼차-부톡시카르보닐아미노)프로판산(1099.23 mg, 5.81 mmol) 및 CDI(1036.22 mg, 6.39 mmol)의 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 3,4-디플루오로-N'-하이드록시-벤자미딘(1000 mg, 5.81 mmol)을 첨가하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 비인(20 mL)으로 희석하고 EtOAc(30 mL x 2)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 염수(30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔을 이용한 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(PE 중 EtOAc = 0% 내지 20%)에 의해 정제하여 생성물(700 mg, 2.15 mmol, 37% 수율)을 고형분으로서 수득하였다. 1 H NMR (400MHz, CDCl3) δH =7.96 - 7.88 (m, 1H), 7.88 - 7.83 (m, 1H), 7.32 - 7.28 (m, 1H) , 5.16 (s, 2H), 1.63 (d, 3H), 1.47 (s, 9H).
A-115: 삼차-부틸 N-[(1S)-1-[3-(3,5-디플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]에틸]카르바메이트(700 mg, 2.15 mmol) 및 HCl/EtOAc(10 mL, 4M)의 무색 혼합물을 25℃에서 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 미정제 생성물을 고형분으로서 수득하였고, 이를 아무런 추가 정제 없이 직접 사용하였다. LCMS Rt = 0.61 min in 2 min chromatography, 10-80AB, MS ESI calcd. for C10H10F2N3O [M+H]+ 226.1, found 225.8.
87: DCM(15 mL) 중 1-이소프로필-3-메틸-피라졸-4-카르복실산(100 mg, 0.59 mmol)의 혼합물에 HOBt(160.69 mg, 1.19 mmol), EDCI(227.96 mg, 1.19 mmol), DIPEA(0.33 mL, 2.38 mmol) 및 (1S)-1-[3-(3,5-디플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]에탄아민 하이드로클로라이드 (171.13 mg, 0.65 mg)을 첨가하고 혼합물을 16시간 동안 25 ℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl(15 mL)로 급냉시킨 다음, DCM(20 mL x 2)으로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 염수(30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔을 이용한 플래쉬 크로마토그래피(PE 중 EtOAc = 0% 내지 30% 내지 50%)로 정제하여 불순물 생성물을 수득하고, 불순물 생성물을 분취-TLC(실리카 겔, PE:EtOAc = 5:2)로 정제하여 생성물을 수득하였다. 생성물을 DCM(1 mL) 및 n-헥산(5 mL)으로부터 분쇄하여 생성물(160.64 mg, 0.43 mmol, 72% 수율)을 고형분으로서 수득하였다. 1 H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δH = 8.55 (d, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.02 - 7.94 (m, 1H), 7.90 - 7.83 (m, 1H), 7.70 - 7.60 (m, 1H), 5.41 - 5.30 (m, 1H), 4.48 - 4.33 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 1.61 (d, 3H), 1.40 (d, 6H). LCMS Rt = 1.13 min in 2 min chromatography, 10-80AB, MS ESI calcd. for C18H20F2N5O2 [M+H]+ 376.2, found 376.0.
예 59. 88의 합성
Figure pct00129
A-117: 에탄올(24 mL) 및 물(8 mL) 중 3-클로로-4-플루오로-벤조니트릴(1 g, 6.43 mmol), 하이드록실아민 하이드로클로라이드(1.34 g, 19.29 mmol), NaOH(0.77 g, 19.29 mmol)의 혼합물을 40 ℃에서 12시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 감압 하에 부분적으로 농축시켜 여액을 수득하고, 여액을 H2O(20 mL)로 희석시켰다. 혼합물을 EtOAc(30 mL x 2)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 염수(15 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 미정제 생성물(1 g, 3.35 mmol, 52% 수율)을 고형분으로서 수득하였다. LCMS Rt = 0.29 min in 1.5 min chromatography, 5-95AB, MS ESI calcd. C7H7ClFN2O [M+H]+ 189.0, found 188.8.
A-118: DMF(15 mL) 중 3-클로로-4-플루오로-N-하이드록시-벤자미딘(1 g, 5.3 mmol) 및 CDI(945.78 mg, 5.83 mmol)의 혼합물을 25 ℃에서 1시간 동안 교반한 다음 (2S)-2-(삼차-부톡시카르보닐아미노)프로판산(1 g, 5.3 mmol)을 첨가하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 70 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 NH4Cl(20 mL)로 희석하고 EtOAc(20 mL x 2)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 염수(15 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔을 이용한 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(PE 중 EtOAc = 0% 내지 30% 내지 50%)에 의해 정제하여 생성물(350 mg, 1.00 mmol, 19% 수율)을 고형분으로서 수득하였다. LCMS Rt = 0.96 min in 1.5 min chromatography, 5-95AB, MS ESI calcd. C15H18ClFN3O3 [M+H-Boc]+ 286.1, found 286.0.
A-119: 1,4-디옥산(10 mL) 중 삼차-부틸 N-[(1S)-1-[3-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]에틸]카르바메이트(350 mg, 1.02 mmol)에 1,4-디옥산(10 mL, 40 mmol) 중 4M HCl을 첨가하고, 혼합물을 N2 하에 30℃에서 5시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 농축시켜 여액을 수득하였다. 여액을 얼음물(20 mL)에 붓고, 혼합물의 pH를 Na2CO3(고체)으로 pH 9까지 염기화한 다음, EtOAc(20 mL x 2)로 추출하였다. 유기상을 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 미정제 생성물(250 mg, 0.99 mmol, 69% 수율)을 오일로서 수득하였다. LCMS Rt = 0.67 min in 1.5 min chromatography, 5-95AB, MS ESI calcd. C10H10ClFN3O [M+H]+ 242.0, found 241.8.
88: DCM(10 mL) 중 1-이소프로필-3-메틸-피라졸-4-카르복실산(100 mg, 0.59 mmol), HOBt(160.69 mg, 1.19 mmol), EDCI(227.96 mg, 1.19 mmol), DIPEA(0.33 mL, 2.38 mmol) 및 (1S)-1-[3-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]에탄아민(172.41 mg, 0.71 mmol)의 혼합물을 25 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 여액을 수득하였다. 여액을 H2O(30 mL)로 희석하고, 혼합물을 EtOAc(50 mL x 2)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 물(20 mL) 및 염수(20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔을 이용한 플래쉬 크로마토그래피(PE 중 EtOAc = 0% 내지 50%)로 정제하여 생성물을 수득하였다.
분석 SFC(Regis (S,S) Whelk-O1 (100 mm x 4.6 mm, 5.0 μm), 이동상: A: CO2 B: 에탄올(0.05% DEA), 기울기: 5% 내지 40% B 5.5분 및 40% 3분 동안 유지한 다음, 5% B 1.5분, 유속: 2.5 mL/분)은 2개의 피크를 4.45 (17.1%) 및 5.55분(메인 피크, 82.9 %)에서 나타냈다. 생성물을 SFC(Regis (S,S) Whelk-O1(250 mm x 30 mm, 5 μm); A = CO2 및 B = EtOH(0.1% NH3H2O); 38 ℃; 60 mL/분; 50% B; 8분 실행; 4회 주입, 피크 1 Rt = 4.4분, 피크 2 Rt = 6.5분)에 의해 정제하여 생성물(80.08 mg, 0.20 mmol, 34 % 수율) (Rt = 분석 SFC에서 5.55분)을 고형분으로서 수득하였다. 1 H NMR (400MHz, CD3CN) δH = 8.14 (dd, 1H), 8.03 - 7.97 (m, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.40 (t, 1H), 7.02 (br d, 1H), 5.54 - 5.30 (m, 1H), 4.53 - 4.31 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 1.66 (d, 3H), 1.44 (d, 6H). LCMS Rt = 1.18 min in 2.0 min chromatography, 10-80AB, MS ESI calcd. C18H20ClFN5O2 [M+H]+ 392.12, found 391.9.
예 60. 89의 합성
Figure pct00130
A-121: 에탄올(30 mL) 중 3-(트리플루오로메틸)벤조니트릴(2 g, 11.69 mmol), NH2OH.HCl(2.44 g, 35.06 mmol) 및 NaOH(1.4 g, 35.06 mmol)의 혼합물을 30 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 부분적으로 농축시켜 EtOH를 제거한 다음, H2O(20 mL)로 희석시켰다. 혼합물을 EtOAc(15 mL x 2)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 염수(30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 미정제 생성물(2.2 g, 9.36 mmol, 80% 수율)을 고형분으로서 수득하였다. LCMS Rt = 0.33 min in 1.5 min chromatography, 5-95AB, MS ESI calcd. for C8H8F3N2O [M+H]+ 205.1, found 205.1.
A-122: DMF(10 mL) 중 (2S)-2-(삼차-부톡시카르보닐아미노)프로판산(648.78 mg, 3.43 mmol) 및 CDI(611.59 mg, 3.77 mmol)의 혼합물을 25 ℃에서 1시간 동안 교반한 다음, N'-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)벤자미딘(700 mg, 3.43 mmol)을 첨가하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 70 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 물(30 mL)로 희석하고, 혼합물을 EtOAc(30 mL x 2)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 염수(50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔을 이용한 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(PE 중 EtOAc = 0% 내지 20%)에 의해 정제하여 생성물(250 mg, 0.65 mmol, 19% 수율)을 고형분으로서 수득하였다. LCMS Rt = 0.96 min in 1.5 min chromatography, 5-95AB, , MS ESI calcd. for C12H11F3N3O3 [M+H-t-Bu]+ 302.1, found 302.1.
A-123: 삼차-부틸 N-[(1S)-1-[3-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,4-옥사디아졸-5-일]에틸]카르바메이트(250 mg, 0.70 mmol)에 1,4-디옥산(20 mL, 0.70 mmol) 중 4N HCl을 첨가하고, 혼합물을 25 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 물(20 mL)로 희석하고, Na2CO3(고체)으로 pH ~9까지 염기화하였다. 혼합물을 EtOAc(20 mL x 2)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 염수(30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 생성물(160 mg, 0.57 mmol, 82% 수율)을 고형분으로서 수득하였다. LCMS Rt = 0.71 min in 1.5 min chromatography, 5-95AB, MS ESI calcd. for C11H11F3N3O [M+H]+ 258.1, found 258.1.
89: CH2Cl2(10 mL) 중 1-이소프로필-3-메틸-피라졸-4-카르복실산(100 mg, 0.59 mmol), HOBt(160.69 mg, 1.19 mmol), EDCI(227.96 mg, 1.19 mmol), DIPEA(0.33 mL, 2.38 mmol) 및 (1S)-1-[3-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,4-옥사디아졸-5-일]에탄아민(152.93 mg, 0.59 mmol)의 혼합물을 25 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 H2O(20 mL)로 급냉시키고 CH2Cl2(20 mL x 2)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 염수(40 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔을 이용한 플래쉬 크로마토그래피(PE 중 EtOAc = 0% 내지 40%)에 의해 정제한 다음, n-헥산/DCM(2:1, 3 mL)으로부터 분쇄하여 생성물을 수득하였다. 분석 SFC(Regis (S,S) Whelk-O1 (100 mm x 4.6 μm, 5.0 μm), 이동상: A: CO2 B: 에탄올(0.05% DEA) 기울기: 5% 내지 40% B 5.5분 및 40% 3분 동안 유지한 다음, 5% B 1.5분, 유속: 2.5 mL/분)은 2개의 피크를 3.79 (38.1%) 분 및 4.80분(메인 피크, 61.9%)에서 나타냈다.
생성물을 SFC(Regis (S,S) Whelk-O1(250 mm x 30 mm, 5 μm); A = CO2 및 B = EtOH(0.1% NH3H2O); 38 ℃; 60 mL/분; 35% B; 10분 실행; 7회 주입, 피크 1 Rt = 5분, 피크 2 Rt = 8분)에 의해 정제하여 생성물(152.93 mg, 0.59 mmol) (Rt = 분석 SFC에서 4.80분)을 고형분으로서 수득하였다. 1 H NMR (400MHz, CDCl3) δH = 8.36 (s, 1H), 8.27 (d, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.66 - 7.60 (m, 1H), 6.31 (br d, 1H), 5.66 (quin, 1H), 4.50 - 4.39 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 1.75 (d, 3H), 1.52 (d, 6H). LCMS Rt = 1.18 min in 2.0 min chromatography, 10-80AB, MS ESI calcd. for C19H21F3N5O2 [M+H]+ 408.2, found 408.0.
예 61. 90의 합성
Figure pct00131
A-125: 에탄올(30 mL) 중 4-플루오로벤조니트릴(2 g, 16.51 mmol), NH2OH.HCl(3.44 g, 49.54 mmol) 및 NaOH(1.98 g, 49.54 mmol)의 혼합물을 30 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 부분적으로 농축시켜 EtOH의 대부분을 제거한 다음, H2O(20 mL)로 희석시켰다. 혼합물을 EtOAc(15 mL x 2)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 염수(30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 미정제 생성물(2.2 g, 11.03 mmol, 67% 수율)을 고형분으로서 수득하였다. LCMS Rt = 0.15 min in 1.5 min chromatography, 5-95AB, MS ESI calcd. for C7H8FN2O [M+H]+ 155.1, found 155.0.
A-126: DMF(10 mL) 중 (2S)-2-(삼차-부톡시카르보닐아미노)프로판산(736.52 mg, 3.89 mmol) 및 CDI(694.3 mg, 4.28 mmol)의 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 4-플루오로-N'-하이드록시-벤자미딘(600 mg, 3.89 mmol)을 첨가하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 70 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 물(30 mL)로 희석하고 EtOAc(30 mL x 2)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 염수(30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔을 이용한 크로마토그래피 플래쉬 컬럼(PE 중 EtOAc = 0% 내지 40%)에 의해 정제하여 생성물(257 mg, 0.80 mmol, 21% 수율)을 고형분으로서 수득하였다. LCMS Rt = 0.90 min in 1.5 min chromatography, 5-95AB, MS ESI calcd. for C11H11FN3O3 [M+H-t-Bu]+ 252.1, found 252.1.
A-127: 삼차-부틸 N-[(1S)-1-[3-(4-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]에틸]카르바메이트(257 mg, 0.84 mmol)에 1,4-디옥산(30 mL, 0.84 mmol) 중 4M HCl을 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 물(30 mL)로 희석하고, Na2CO3(고체)으로 pH 9까지 염기화하였다. 그리고 혼합물을 EtOAc(30 mL x 2)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 염수(50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 생성물(180 mg, 0.77 mmol, 92% 수율)을 고형분으로서 수득하였다. LCMS Rt = 0.61 min in 1.5 min chromatography, 5-95AB, MS ESI calcd. for C10H11FN3O [M+H]+ 208.1, found 208.1.
90: CH2Cl2(6 mL) 중 1-이소프로필-3-메틸-피라졸-4-카르복실산(100 mg, 0.59 mmol), HOBt (160.69 mg, 1.19 mmol), EDCI (227.96 mg, 1.19 mmol), DIPEA (0.33 mL, 2.38 mmol) 및 (1S)-1-[3-(4-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]에탄아민(147.83 mg, 0.71 mmol)의 혼합물을 25 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(10 mL)로 급냉시킨 다음 CH2Cl2(10 mL x 2)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 염수(20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔을 이용한 플래쉬 크로마토그래피(PE 중 EtOAc = 0% 내지 40%)에 의해 정제한 다음, n-헥산/DCM(2:1, 3 mL)으로부터 분쇄하여 생성물을 수득하였다.
분석 SFC(Regis (S,S) Whelk-O1 (100 mm x 4.6 mm, 5.0 μm), 이동상: A: CO2 B: 에탄올(0.05% DEA) 기울기: 5% 내지 40% B 5.5분 및 40% 3분 동안 유지한 다음, 5% B 1.5분, 유속: 2.5 mL/분)은 2개의 피크를 4.28 (7.2%) 분 및 5.36분(메인 피크, 92.8%)에서 나타냈다. 생성물을 SFC(Regis (S,S) Whelk-O1(250 mm x 30 mm, 5 μm); A = CO2 및 B = EtOH(0.1% NH3H2O); 38 ℃; 60 mL/분; 40% B; 10분 실행; 5회 주입, 피크 1 Rt = 5.4분, 피크 2 Rt = 8.1분)에 의해 정제하여 생성물(84.82 mg, 0.24 mmol, 40% 수율) (Rt = 분석 SFC에서 5.36분)을 고형분으로서 수득하였다. 1 H NMR (400MHz, CDCl3) δH = 8.12 - 8.04 (m, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.21 - 7.15 (m, 2H), 6.34 (br d, 1H), 5.64 (quin, 1H), 4.44 (spt, 1H), 2.55 (s, 3H), 1.73 (d, 3H), 1.51 (d, 6H). LCMS Rt = 1.10 min in 2.0 min chromatography, 10-80AB, MS ESI calcd. for C18H21FN5O2 [M+H]+ 358.2, found 358.0.
예 62. 91의 합성
Figure pct00132
A-129: 에탄올(24 mL) 및 물(8 mL) 중 3-클로로-5-플루오로-벤조니트릴(1 g, 6.43 mmol), 하이드록실아민 하이드로클로라이드(1.34 g, 19.29 mmol), 및 NaOH(0.77 g, 19.29 mmol)의 혼합물을 40 ℃에서 12시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 감압 하에 부분적으로 농축시켜 여액을 수득하였다. 여액을 H2O(20 mL)로 희석하고 EtOAc(30 mL x 2)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 염수(15 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 미정제 생성물(1 g, 5.27 mmol, 82% 수율)을 고형분으로서 수득하였다. LCMS Rt = 0.313 min in 1.5 min chromatography, 5-95AB, MS ESI calcd. C7H7ClFN2O [M+H]+ 189.0, found 188.8.
A-130: DMF(15 mL) 중 3-클로로-5-플루오로-N-하이드록시-벤자미딘(500 mg, 2.65 mmol) 및 CDI(472.89 mg, 2.92 mmol)의 혼합물에 25℃에서 1시간 동안 교반한 다음(2S)-2-(삼차-부톡시카르보닐아미노)프로판산(501.64 mg, 2.65 mmol)을 첨가하였다. 그런 다음, 반응물을 70 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 포화 NH4Cl(20 mL)로 희석하고 EtOAc(20 mL x 2)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 염수(15 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔을 이용한 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(PE 중 EtOAc = 0% 내지 30% 내지 50%)에 의해 정제하여 생성물(250 mg, 0.72 mmol, 27% 수율)을 고형분으로서 수득하였다. LCMS Rt = 0.97 min in 1.5 min chromatography, 5-95AB, MS ESI calcd. C15H18ClFN3O3 [M+H-Boc]+ 286.1, found 286.0.
A-131: 1,4-디옥산(10 mL) 중 삼차-부틸 N-[(1S)-1-[3-(3-클로로-5-플루오로-페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]에틸]카르바메이트(250 mg, 0.73 mmol)에 1,4-디옥산(10 mL, 40 mmol) 중 4M HCl을 첨가하고, 반응 혼합물을 N2 하에 40 ℃에서 5시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 농축시켜 여액을 수득하였다. 여액을 얼음물(20 mL)에 붓고, 혼합물의 pH를 Na2CO3(고체)으로 pH~9까지 염기화한 다음, EtOAc(20 mL x 2)로 추출하였다. 유기상을 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 미정제 생성물(180 mg, 0.69 mmol, 69% 수율)을 오일로서 수득하였다. LCMS Rt = 0.69 min in 1.5 min chromatography, 5-95AB, MS ESI calcd. C10H10ClFN3O [M+H]+ 242.0, found 242.0.
91: DCM(10 mL) 중 1-이소프로필-3-메틸-피라졸-4-카르복실산(100 mg, 0.59 mmol), HOBt(160.69 mg, 1.19 mmol), EDCI(227.96 mg, 1.19 mmol), DIPEA(0.33 mL, 2.38 mmol) 및 (1S)-1-[3-(3-클로로-5-플루오로-페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]에탄아민(172.41 mg, 0.71 mmol)의 혼합물을 16시간 동안 25 ℃에서 교반하였다. 혼합물을 감소 하에 농축시켜 여액을 수득하였다. 여액을 H2O(30 mL)로 희석하고 EtOAc(50 mL x 2)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 물(20 mL) 및 염수(20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔을 이용한 플래쉬 크로마토그래피(PE 중 EtOAc = 0% 내지 50%)로 정제하여 생성물을 수득하였다.
분석 SFC(Regis (S,S) Whelk-O1 (100 mm x 4.6 mm, 5.0 μm), 이동상: A: CO2 B: 에탄올(0.05% DEA) 기울기: 5% 내지 40% B 5.5분 및 40% 3분 동안 유지한 다음, 5% B 1.5분, 유속: 2.5 mL/분)은 2개의 피크를 4.23 (12.8%) 분 및 5.29분(메인 피크, 87.2%)에서 나타냈다. 생성물을 SFC(Regis (S,S) Whelk-O1(250 mm x 30 mm, 5 μm); A = CO2 및 B = EtOH(0.1% NH3H2O); 38 ℃; 60 mL/분; 50% B; 8분 실행; 4회 주입, 피크 1 Rt = 4.2분, 피크 2 Rt = 6.0분)에 의해 정제하여 생성물(63.77 mg, 0.16 mmol, 27% 수율) (Rt = 분석 SFC에서 5.29분)을 고형분으로서 수득하였다. 1 H NMR (400MHz, CD3CN) δH = 7.96 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.73 (br d, 1H), 7.42 (br d, 1H), 7.04 (br s, 1H), 5.46 - 5.35 (m, 1H), 4.47 - 4.36 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 1.67 (d, 3H), 1.45 (d, 6H). LCMS Rt = 1.19 min in 2.0 min chromatography, 10-80AB, MS ESI calcd. C18H20ClFN5O2 [M+H]+ 392.12, found 391.9.
예 63. 92의 합성
Figure pct00133
A-133: 에탄올(24 mL) 중 하이드록실아민 하이드로클로라이드 (1.5 g, 21.57 mmol), 3,5-디플루오로벤조니트릴(1 g, 7.19 mmol) 및 NaOH(0.86 g, 21.57 mmol)의 혼합물을 40 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 감압 하에 부분적으로 농축시켜 EtOH의 대부분을 제거하고, H2O(20 mL)로 희석하고, EtOAc(30 mL x 2)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 염수(15 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 미정제 생성물(1.28 g, 4.19 mmol, 58% 수율)을 고형분으로서 수득하였다. LCMS Rt = 0.18 min in 1.5 min chromatography, 5-95AB, MS ESI calcd. for C7H7F2N2O [M+H]+ 173.0, found 173.0.
A-134: DMF(15 mL) 중 (2S)-2-(삼차-부톡시카르보닐아미노)프로판산(1.41 g, 7.44 mmol) 및 CDI(1.33 g, 8.18 mmol)의 혼합물을 25 ℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 3,5-디플루오로-N'-하이드록시-벤자미딘(1.28 g, 7.44 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 70 ℃에서 16시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 여액을 H2O(20 mL)로 희석하고, 혼합물을 EtOAc(20 mL x 2)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 염수(20 mL x 2)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔을 이용한 플래쉬 크로마토그래피(PE 중 EtOAc = 0% 내지 10% 내지 15%)에 의해 정제하여 생성물(660 mg, 2.03 mmol, 27% 수율)을 오일로서 수득하였다. 1 H NMR (400MHz, CDCl3) δH = 7.68 - 7.54 (m, 2H), 7.02 - 6.91 (m, 1H), 5.17 (s, 2H), 1.64 (d, 3H), 1.47 (s, 9H).
A-135: 삼차-부틸 N-[(1S)-1-[3-(3,5-디플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]에틸]카르바메이트(660 mg, 2.03 mmol) 및 HCl/EtOAc(10.mL, 4M)의 혼합물을 25℃에서 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜 미정제 생성물을 고형분으로서 수득하였다. 혼합물을 추가 정제 없이 직접 사용하였다. LCMS Rt = 0.63 min in 2 min chromatography, 10-80AB, MS ESI calcd. for C10H10F2N3O [M+H]+ 226.1, found 226.1.
92: DCM(15 mL) 중 1-이소프로필-3-메틸-피라졸-4-카르복실산(100 mg, 0.59 mmol)의 혼합물에 HOBt(160.69 mg, 1.19 mmol), EDCI(227.96 mg, 1.19 mmol), DIPEA(0.33 mL, 2.38 mmol) 및 (1S)-1-[3-(3,5-디플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]에탄아민 하이드로클로라이드(186.69 mg, 0.71 mmol)의 혼합물을 16시간 동안 25 ℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl(15 mL)로 급냉시킨 다음, DCM(20 mL x 2)으로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 염수(30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 분취-TLC(실리카 겔, PE:EtOAc = 5:2)로 부분적으로 정제하여 불순물 생성물을 수득하였다. 불순물 생성물을 DCM(1 mL) 및 n-헥산(5 mL)으로부터 분쇄하여 생성물(120.53 mg, 0.32 mmol, 53% 수율)을 고형분으로서 수득하였다. 1 H NMR (400MHz, CDCl3) δH = 7.84 (s, 1H), 7.66 - 7.58 (m, 2H), 7.01 - 6.92 (m, 1H), 6.28 (d, 1H), 5.70 - 5.57 (m, 1H), 4.50 - 4.40 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 1.74 (d, 3H), 1.52 (d, 6H). LCMS Rt = 1.15 min in 2 min chromatography, 10-80AB, MS ESI calcd. for C18H20F2N5O2 [M+H]+ 376.2, found 375.9.
예 64. 93 및 94의 합성
Figure pct00134
분석 SFC(Daicel CHIRALCEL OJ-3 (100 x 4.6 mm, 3 μm), 이동상: A: CO2 B: 에탄올(0.05% DEA). 기울기: 5% 내지 40% B 4분 및 40% 2.5분 동안 유지한 다음, 5% B 1.5분, 유속: 2.8 mL/분, 컬럼 온도: 35 ℃, ABPR: 1500 psi)은 2개의 피크를 2.29분 및 2.50분에서 나타냈다. 생성물을 SFC (Daicel CHIRALCEL OJ-H (250 mm x 30 mm, 5 μm); A = CO2 및 B = EtOH(0.1% NH3H2O); 38 ℃; 60 mL/분; 15% B; 13분 실행; 6회 주입, 피크 1 Rt = 8.7분, 피크 2 Rt = 11.2분)에 의해 정제하여 93 (4.23 mg, 12 μmol, 22% 수율) (Rt = 분석 SFC에서 2.29분)로서 무작위로 배정되는, 거울상 이성질체 1을 고형분으로서, 및 94 (5.91 mg, 17 μmol, 30% 수율) (Rt = 분석 SFC에서 2.50분)로서 무작위로 배정되는, 거울상 이성질체 2를 고형분으로서 수득하였다.
93: 1 H NMR (400MHz, CDCl3) δH = 7.88 (d, 1H), 7.79 (td, 1H), 7.47 (dt, 1H), 7.25 - 7.15 (m, 1H), 6.53 (br d, 1H), 6.31 (s, 1H), 5.59 (quin, 1H), 4.10 (s, 3H), 1.98 - 1.88 (m, 1H), 1.75 (d, 3H), 0.99 - 0.91 (m, 2H), 0.78 - 0.71 (m, 2H). LCMS Rt = 1.16 min in 2.0 min chromatography, 10-80AB, MS ESI calcd. for C18H19FN5O2 [M+H]+ 356.1, found 355.9.
94: 1 H NMR (400MHz, CDCl3) δH = 7.88 (d, 1H), 7.79 (td, 1H), 7.47 (dt, 1H), 7.26 - 7.15 (m, 1H), 6.55 (br d, 1H), 6.31 (s, 1H), 5.59 (quin, 1H), 4.10 (s, 3H), 1.99 - 1.87 (m, 1H), 1.75 (d, 3H), 0.99 - 0.91 (m, 2H), 0.78 - 0.71 (m, 2H). LCMS Rt = 1.22 min in 2.0 min chromatography, 10-80AB, MS ESI calcd. for C18H19FN5O2 [M+H]+ 356.1, found 356.1.
예 65. 281 & 95의 합성
Figure pct00135
281: DMF(18 mL) 중 (2S)-2-(삼차-부톡시카르보닐아미노)프로판산(0.74 g, 3.89 mmol) 및 CDI(0.69 g, 4.28 mmol)의 혼합물을 15 ℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 3-플루오로-N'-하이드록시-벤자미딘(0.6 g, 3.89 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 70 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 H2O(30 mL)로 희석하고 EtOAc(30 mL x 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 염수(50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔을 이용한 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(PE 중 EtOAc = 0% 내지 15% 내지 40%)에 의해 정제하여 생성물(420 mg, 1.37 mmol, 35% 수율)을 오일로서 수득하였다. LCMS Rt = 0.91 min in 1.5 min chromatography, 5-95AB, MS ESI calcd. for C11H11FN3O3 [M+H-t-Bu]+ 252.07, found 252.1.
A-138: 삼차-부틸 N-[(1S)-1-[3-(3-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]에틸]카르바메이트(420 mg, 1.37 mmol)에 1,4-디옥산(10 mL, 40 mmol) 중 4M HCl을 첨가하고 반응 혼합물을 20 ℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, H2O(20 mL)로 희석하고, NaHCO3(고체)으로 pH~8까지 염기화하였다. 혼합물을 EtOAc(20 mL x 2)로 추출하고, 합쳐진 유기상을 염수(30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 미정제 생성물(270 mg, 1.30 mmol, 95% 수율)을 오일로서 수득하였다. LCMS Rt = 0.41 min in 2.0 min chromatography, 10-80AB, MS ESI calcd. for C10H11FN3O [M+H]+ 208.08, found 207.9.
95: DCM(10 mL) 중 1-이소프로필-3-메틸-피라졸-4-카르복실산(100 mg, 0.59 mmol)의 혼합물에 HOBt(160.69 mg, 1.19 mmol), EDCI(227.96 mg, 1.19 mmol), DIPEA(0.33 mL, 2.38 mmol) 및 (1S)-1-[3-(3-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]에탄아민(147.83 mg, 0.71 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 16시간 동안 25 ℃에서 교반하였다. 반응물을 H2O(30 mL) 및 염수(5 mL)로 급냉시킨 다음, EtOAc(20 mL x 2)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 염수(30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔을 이용한 플래쉬 크로마토그래피(PE 중 EtOAc = 0% 내지 15% 내지 40%)에 의해 정제하여 생성물(150 mg)을 고형분으로서 수득하였다. 분석 SFC 분석(Regis (S,S) Whelk-O1 (100 × 4.6 mm, 5 μm), 이동상: A: CO2 B: 에탄올 (0.05% DEA), 기울기: 5% 내지 40% B 5.5분 및 40% 3분 동안 유지한 다음, 5% B 1.5분, 유속: 2.5 mL/분, 컬럼 온도: 35 ℃)은 2개의 피크를 4.27분(8.1%) 및 5.32분(메인 피크, 91.9%)에서 나타냈다. 생성물을 SFC (Regis (S,S) Whelk-O1 (250 mm x 30 mm, 5 μm); A = CO2 및 B = 에탄올(0.1% NH4OH) ; 38 ℃; 60 mL/분; 50% B; 8분 실행; 8회 주입, 피크 1 Rt = 4.1분, 피크 2 Rt = 6분)에 의해 정제하여 생성물(105.13 mg, 294.2 μmol, 70% 수율) (Rt = 분석 SFC에서 5.32분)을 고형분으로서 수득하였다. 1 H NMR (400MHz, CDCl3) δH = 7.88 (d, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.81 - 7.76 (m, 1H), 7.51 - 7.43 (m, 1H), 7.25 - 7.19 (m, 1H), 6.43 - 6.21 (m, 1H), 5.76 - 5.55 (m, 1H), 4.50 - 4.87 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 1.74 (d, 3H), 1.52 (d, 6H). LCMS Rt = 1.16 min in 2.0 min chromatography, 10-80AB, MS ESI calcd. C18H21FN5O2 [M+H]+ 358.16, found 358.1.
예 66. 96의 합성
Figure pct00136
A-12: 에탄올(18 mL) 및 물(6 mL) 중 3-클로로벤조니트릴(2 g, 14.54 mmol), NH2OH.HCl(3.03 g, 43.61 mmol) 및 NaOH(1.74 g, 43.61 mmol)의 혼합물을 40 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 감압 하에 부분적으로 농축시켜 EtOH의 대부분을 제거한 다음, H2O(30 mL)로 희석시켰다. 혼합물을 EtOAc(30 mL x 2)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 염수(30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 미정제 생성물을 고형분으로서 수득하였다. LCMS Rt = 0.2 min in 1.5 min chromatography, 5-95AB, MS ESI calcd. for C7H8ClN2O [M+H]+ 171.0, found 171.0.
A-139: DMF(18 mL) 중 (2S)-2-(삼차-부톡시카르보닐아미노)프로판산(0.43 g, 2.26 mmol) 및 CDI(0.4 g, 2.48 mmol)의 혼합물을 15 ℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 3-클로로-N'-하이드록시-벤자미딘(0.6 g, 2.26 mmol)을 첨가하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 70 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 포화 NH4Cl(30 mL)로 희석하고, 혼합물을 EtOAc(30 mL x 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 염수(50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔을 이용한 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(PE 중의 EtOAc = 0% 내지 20% 내지 50%)에 의해 정제하여 생성물(370 mg, 1.14 mmol, 50% 수율)을 오일로서 수득하였다. 1 H NMR (400MHz, CDCl3) δH = 8.09 (t, 1H), 7.97 (td, 1H), 7.52 - 7.46 (m, 1H), 7.45 - 7.40 (m, 1H), 5.18 (br s, 2H), 1.66 - 1.62 (m, 3H), 1.47 (s, 9H). LCMS Rt = 0.94 min in 1.5 min chromatography, 5-95AB, MS ESI calcd. for C11H11ClN3O3 [M+H-t-Bu]+ 268.04, found 268.0.
A-140: 삼차-부틸 N-[(1S)-1-[3-(3-클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]에틸]카르바메이트(370 mg, 1.14 mmol)에 1,4-디옥산(5 mL, 20 mmol) 중 4M HCl을 첨가하고, 반응 혼합물을 20 ℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, H2O(20 mL)로 희석하고, NaHCO3(고체)으로 pH~8까지 염기화하였다. 혼합물을 EtOAc(20 mL x 2)로 추출하고, 합쳐진 유기상을 염수(30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 미정제 생성물(250 mg, 1.07 mmol, 94% 수율)을 오일로서 수득하였다. LCMS Rt = 0.67 min in 1.5 min chromatography, 5-95AB, MS ESI calcd. for C10H11ClN3O [M+H]+ 224.05, found 224.0.
A-141: DCM(10 mL) 중 1-이소프로필-3-메틸-피라졸-4-카르복실산(100 mg, 0.59 mmol)의 혼합물에 HOBt(160.69 mg, 1.19 mmol), EDCI(227.96 mg, 1.19 mmol), DIPEA(0.33 mL, 2.38 mmol) 및 (1S)-1-[3-(3-클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]에탄아민(159.58 mg, 0.71 mmol)을 첨가하고 혼합물을 25 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NH4Cl(30 mL) 및 염수(5 mL)로 급냉시키고, EtOAc(20 mL x 2)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 염수(30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔을 이용한 플래쉬 크로마토그래피(PE 중 EtOAc = 0% 내지 15% 내지 40%)에 의해 정제하여 생성물(150 mg)을 고형분으로서 수득하였다.
96: 분석 SFC(Regis (S,S) Whelk-O1 (100 mm × 4.6 mm, 5 μm), 이동상: A: CO2 B: 에탄올(0.05% DEA), 기울기: 5% 내지 40% B 5.5분 및 40% 3분 동안 유지한 다음, 5% B 1.5분, 유속: 2.5 mL/분, 컬럼 온도: 35 ℃)은 2개의 피크를 4.74분(6.9%) 및 5.89분(93.1%)에서 나타냈다. 생성물을 SFC (Regis (S,S) Whelk-O1 (250 mm x 30 mm, 5 μm); A = CO2 및 B = 에탄올(0.1% NH4OH); 38 ℃; 60 mL/분; 50% B; 9분 실행; 6회 주입, 피크1 Rt = 4.8분, 피크 2 Rt = 7분)에 의해 정제하여 생성물(84.2 mg, 225.2 μmol, 56% 수율) (Rt = 분석 SFC에서 5.89분)을 고형분으로서 수득하였다. 1 H NMR (400MHz, CDCl3) δH = 8.08 (t, 1H), 7.97 (td, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.52 - 7.47 (m, 1H), 7.45 - 7.39 (m, 1H), 6.37 - 6.23 (m, 1H), 5.71 - 5.59 (m, 1H), 4.51 - 4.39 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 1.74 (d, 3H), 1.52 (d, 6H). LCMS Rt = 1.22 min in 2.0 min chromatography, 10-80AB, MS ESI calcd. C18H21ClN5O2 [M+H]+ 374.1, found 374.1.
예 67. 97의 합성
Figure pct00137
A-20: 에탄올(18 mL) 및 물(6 mL) 중 4-클로로벤조니트릴(2 g, 14.54 mmol), NH2OH.HCl(3.03 g, 43.61 mmol) 및 NaOH(1.74 g, 43.61 mmol)의 혼합물을 40 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 감압 하에 부분적으로 농축시켜 EtOH의 대부분을 제거한 다음, H2O(30 mL)로 희석시켰다. 혼합물을 EtOAc(30 mL x 2)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 염수(50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 미정제 생성물(2.1 g, 11.81 mmol, 81% 수율)을 고형분으로서 수득하였다. LCMS Rt = 0.18 min in 1.5 min chromatography, 5-95AB, MS ESI calcd. for C7H8ClN2O [M+H]+ 171.02, found 171.0.
A-142: DMF(18 mL) 중 (2S)-2-(삼차-부톡시카르보닐아미노)프로판산(0.67 g, 3.52 mmol) 및 CDI(0.63 g, 3.87 mmol)의 혼합물을 15 ℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 4-클로로-N'-하이드록시-벤자미딘(0.6 g, 3.52 mmol)을 첨가하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 70 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 포화 NH4Cl(30 mL)로 희석하고, 혼합물을 EtOAc(30 mL x 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 염수(50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔을 이용한 크로마토그래피 플래쉬 컬럼(PE 중 EtOAc = 0% 내지 15% 내지 40%)에 의해 정제하여 생성물(580 mg, 1.79 mmol, 51% 수율)을 고형분으로서 수득하였다. 1 H NMR (400MHz, CDCl3) δH = 8.05 - 8.03 (m, 1H), 8.02 - 8.01 (m, 1H), 7.49 - 7.46 (m, 1H), 7.46 - 7.44 (m, 1H), 5.17 (br s, 2H), 1.65 - 1.62 (m, 3H), 1.47 (s, 9H).
A-143: 삼차-부틸 N-[(1S)-1-[3-(4-클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]에틸]카르바메이트(580 mg, 1.79 mmol)에 1,4-디옥산(10 mL, 40 mmol) 중 4M HCl을 첨가하고, 반응 혼합물을 20 ℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, H2O(20 mL)로 희석하고, NaHCO3(고체)으로 pH~8까지 염기화하였다. 혼합물을 EtOAc(20 mL x 2)로 추출하고, 합쳐진 유기상을 염수(30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 미정제 생성물(320 mg, 1.42 mmol, 79% 수율)을 오일로서 수득하였다. LCMS Rt = 0.85 min in 2.0 min chromatography, 10-80AB, MS ESI calcd. for C10H11ClN3O [M+H]+ 224.05, found 223.9.
97: DCM(10 mL) 중 1-이소프로필-3-메틸-피라졸-4-카르복실산(100 mg, 0.59 mmol)의 혼합물에 HOBt(160.69 mg, 1.19 mmol), EDCI(227.96 mg, 1.19 mmol), DIPEA(0.33 mL, 2.38 mmol) 및 (1S)-1-[3-(4-클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]에탄아민(159.58 mg, 0.71 mg)을 첨가하고, 이를 25 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl(30 mL) 및 염수(5 mL)로 급냉시킨 다음, EtOAc(20 mL x 2)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 염수(30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔을 이용한 플래쉬 크로마토그래피(PE 중 EtOAc = 0% 내지 15% 내지 40%)에 의해 정제하여 생성물(100 mg, 267.5 μmol, 45% 수율)을 고형분으로서 수득하였다. 분석 SFC(Regis (S,S) Whelk-O1 (150 mm × 4.6 mm, 5 μm), 이동상: A: CO2 B: 에탄올(0.05% DEA), 기울기: 5% 내지 40% B 5.5분 및 40% 3분 동안 유지한 다음, 5% B 1.5분, 유속: 2.5 mL/분, 컬럼 온도: 35 ℃)은 2개의 피크를 4.70분(10.2%) 및 5.82분(89.8%)에서 나타냈다. 생성물을 SFC (Regis (S,S) Whelk-O1 (250 mm x 30 mm, 5 μm); A = CO2 및 B = 에탄올(0.1% NH4OH); 38 ℃; 60 mL/분; 50% B; 9분 실행; 6회 주입, 피크 1 Rt = 4.8분, 피크 2 Rt = 7분)에 의해 정제하여 생성물(91.16 mg, 243.8 μmol, 61% 수율) (Rt = 분석 SFC에서 5.82분)을 고형분으로서 수득하였다. 1 H NMR (400MHz, CDCl3) δH = 8.05 - 7.99 (m, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.50 - 7.44 (m, 2H), 6.39 - 6.23 (m, 1H), 5.72 - 5.53 (m, 1H), 4.51 - 4.38 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 1.73 (d, 3H), 1.52 (d, 6H). LCMS Rt = 1.16 min in 2.0 min chromatography, 10-80AB, MS ESI calcd. C18H21ClN5O2 [M+H]+ 374.1, found 374.0.
예 68. 98의 합성
Figure pct00138
A-145: 에탄올(20 mL) 중 4-(트리플루오로메틸)벤조니트릴(1 g, 5.84 mmol), 하이드록실아민 하이드로클로라이드(1.22 g, 17.53 mmol) 및 NaOH(0.7 g, 17.53 mmol)의 혼합물을 40 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 감압 하에 부분적으로 농축시켜 EtOH의 대부분을 제거하고, 이어서 H2O(20 mL)로 희석시켰다. 혼합물을 EtOAc(30 mL x 2)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 염수(15 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 미정제 생성물(1.46 g, 6.96 mmol)을 고형분으로서 수득하였다. LCMS Rt = 0.41 min in in 1.5 min chromatography, 5-95AB, MS ESI calcd. for C8H8F3N2O [M+H]+ 205.1, found 205.0.
A-146: DMF(15 mL) 중 (2S)-2-(삼차-부톡시카르보닐아미노)프로판산(463.41 mg, 2.45 mmol) 및 CDI(436.85 mg, 2.69 mmol)의 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반한 다음, N'-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)벤자미딘(500 mg, 2.45 mmol)을 첨가하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 70 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 물(60 mL)로 희석하고, 혼합물을 EtOAc(50 mL x 2)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 염수(30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔을 이용한 크로마토그래피 플래쉬 컬럼(PE 중 EtOAc = 0% 내지 30%)에 의해 정제하여 생성물(550 mg, 1.54 mmol, 63% 수율)을 고형분으로서 수득하였다. LCMS Rt = 1.34 min in in 2.0 min chromatography, 10-80AB, MS ESI calcd. for C12H10F3N3O3 [M+H-tBu]+ 302.1, found 301.9.
A-147: 삼차-부틸 N-[(1S)-1-[3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,4-옥사디아졸-5-일]에틸]카르바메이트(550 mg, 1.54 mmol)에 1,4-디옥산(15 mL) 중 4M HCl을 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, H2O(20 mL)로 희석하고, NaHCO3(고체)으로 pH~8까지 염기화시켰다. 혼합물을 EtOAc(30 mL x 3)로 추출하고, 합쳐진 유기상을 염수(30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 미정제 생성물(440 mg, 1.71 mmol)을 오일로서 수득하였다.
98: DCM(10 mL) 중 1-이소프로필-3-메틸-피라졸-4-카르복실산(100 mg, 0.59 mmol)의 혼합물에 HOBt(160.69 mg, 1.19 mmol), EDCI(227.96 mg, 1.19 mmol), DIPEA(0.33 mL, 2.38 mmol) 및 (1S)-1-[3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,4-옥사디아졸-5-일]에탄아민(183.51 mg, 0.71 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 25 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 H2O(10 mL)로 급냉시킨 다음, DCM(20 mL x 3)으로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 염수(30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔(PE 중의 EA = 0/1 내지 1/5)을 이용해 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 수득하였다. 분석 SFC(Regis (S,S) Whelk-O1 (100 mm x 4.6 mm, 5.0 μm), 이동상: A: CO2 B: 에탄올(0.05% DEA) 기울기: 5% 내지 40% B 5.5분 및 40% 3분 동안 유지한 다음, 5% B 1.5분, 유속: 2.5 mL/분)은 2개의 피크를 3.78분(6.7%) 및 4.74분(메인 피크, 93.3%)에서 나타냈다.
생성물을 SFC (Regis (S,S) Whelk-O1 (250 mm x 30 mm, 5 μm); A = CO2 및 B = EtOH (0.1% NH3H2O); 38 ℃; 60 mL/분; 40% B; 7.80분 실행; 4회 주입, 피크 1 Rt = 4.00분, 피크 2 Rt = 5.80분)에 의해 정제하여 생성물(58.15 mg, 0.14 mmol) (Rt = 분석 SFC에서 4.74분)을 고형분으로서 수득하였다. 1 H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 8.21 (d, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.76 (d, 2H), 6.30 (br d, 1H), 5.66 (quin, 1H), 4.50 - 4.36 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 1.75 (d, 3H), 1.52 (d, 6H). LCMS Rt = 1.24 min in in 2.0 min chromatography, 10-80AB, MS ESI calcd. for C19H21F3N5O2 [M+H]+ 408.2, found 408.1.
예 69. 99의 합성
Figure pct00139
A-149: 에탄올(24 mL) 중 하이드록실아민 하이드로클로라이드(1.11 g, 16.03 mmol), 4-(트리플루오로메톡시)벤조니트릴(1 g, 5.34 mmol) 및 NaOH(0.64 g, 16.03 mmol)의 혼합물을 40 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 감압 하에 부분적으로 농축시켜 EtOH의 대부분을 제거한 다음, 그것을 H2O(20 mL)로 희석시켰다. 혼합물을 EtOAc(30 mL x 2)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 염수(15 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 미정제 생성물(1.48 g, 6.24 mmol)을 고형분으로서 수득하였다.LCMS Rt = 0.59 min in in 1.5 min chromatography, 5-95AB, MS ESI calcd. for C8H8F3N2O2 [M+H]+ 221.0, found 221.0.
A-150: DMF(15 mL) 중 (2S)-2-(삼차-부톡시카르보닐아미노)프로판산(429.73 mg, 2.27 mmol) 및 CDI(405.1 mg, 2.5 mmol)의 혼합물을 25 ℃에서 1시간 동안 교반한 다음, N'-하이드록시-4-(트리플루오로메톡시)벤자미딘(500 mg, 2.27 mmol)을 첨가하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 70 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 물(60 mL)로 희석하고 EtOAc(50 mL x 2)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 염수(30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔을 이용한 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(PE 중의 EtOAc = 0% 내지 50%)에 의해 정제하여 생성물(610 mg, 1.63 mmol, 72% 수율)을 고형분으로서 수득하였다.LCMS Rt = 1.38 min in in 2.0 min chromatography, 10-80AB, MS ESI calcd. for C12H10F3N3O4 [M+H-tBu]+ 318.1, found 318.0.
A-151: 삼차-부틸 N-[(1S)-1-[3-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2,4-옥사디아졸-5-일]에틸]카르바메이트(610 mg, 1.63 mmol)에 1,4-디옥산(15 mL) 중 4M HCl을 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, H2O(20 mL)로 희석하고, NaHCO3(s)으로 pH~8까지 염기화시켰다. 혼합물을 EtOAc(30 mL x 2)로 추출하고, 합쳐진 유기상을 염수(30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 미정제 생성물(510 mg, 1.87 mmol)을 오일로서 수득하였다.
99: DCM(10 mL) 중 1-이소프로필-3-메틸-피라졸-4-카르복실산(100 mg, 0.59 mmol)의 혼합물에 HOBt(160.69 mg, 1.19 mmol), EDCI(227.96 mg, 1.19 mmol), DIPEA(0.33 mL, 2.38 mmol) 및 (1S)-1-[3-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2,4-옥사디아졸-5-일]에탄아민(194.93 mg, 0.71 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 25 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 H2O(10 mL)로 급냉시킨 다음, DCM(20 mL x 3)으로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 염수(30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔을 이용한 플래쉬 크로마토그래피(PE 중 0% 내지 20% EtOAc)로 정제하여 생성물을 수득하였다. 분석 SFC (Regis (S,S) Whelk-01 (100 × 4.6 mm, 5.0 μm), 이동상: A: CO2 B: 에탄올(0.05% DEA) 기울기: 5% 내지 40% B 5.5분 및 40% 3분 동안 유지한 다음, 5% B 1.5분, 유속: 2.5 mL/분)은 2개의 피크를 3.75분(18.7%) 및 4.71분(메인 피크, 81.3%)에서 나타냈다.
생성물을 SFC (Regis (S,S) Whelk-O1 (250 mm x 30 mm, 5 μm); A = CO2 및 B = EtOH(0.1% NH3H2O); 38 ℃; 60 mL/분; 45% B; 7.50분 실행; 4회 주입, 피크 1 Rt = 4.00분, 피크 2 Rt = 5.50분)에 의해 정제하여 생성물(53.39 mg, 0.13 mmol, 21% 수율) (Rt = 분석 SFC에서 4.71분)을 고형분으로서 수득하였다. 1 H NMR (400MHz, CDCl3) 400MHz δ = 8.20 - 8.07 (m, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.34 (d, 2H), 6.32 (br d, 1H), 5.70 - 5.57 (m, 1H), 4.50 - 4.40 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 1.74 (d, 3H), 1.52 (d, 6H).LCMS Rt = 1.26 min in in 2.0 min chromatography, 10-80AB, MS ESI calcd. for C19H20F3N5O3 [M+H]+ 424.2, found 424.1.
예 70. 100의 합성
Figure pct00140
A-153: 에탄올(24 mL) 중 하이드록실아민 하이드로클로라이드(1.11 g, 16.03 mmol), 3-(트리플루오로메톡시)벤조니트릴(1 g, 5.34 mmol) 및 NaOH(0.64 g, 16.03 mmol)의 혼합물을 40 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 감압 하에 부분적으로 농축시켜 EtOH의 대부분을 제거하고, 이어서 H2O(20 mL)로 희석시켰다. 혼합물을 EtOAc(30 mL x 2)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 염수(15 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 미정제 생성물(1.2 g, 3.07 mmol, 57% 수율)을 오일로서 수득하였다. LCMS Rt = 0.59 min in in 1.5 min chromatography, 5-95AB, MS ESI calcd. for C8H8F3N2O2 [M+H]+ 221.0, found 221.0.
A-154: DMF(15 mL) 중 (2S)-2-(삼차-부톡시카르보닐아미노)프로판산(429.73 mg, 2.27 mmol) 및 CDI(405.1 mg, 2.5 mmol)의 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반한 다음, N'-하이드록시-3-(트리플루오로메톡시)벤자미딘(500 mg, 2.27 mmol)을 첨가하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 70 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 물(60 mL)로 희석하고 EtOAc(50 mL x 2)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 염수(30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔을 이용한 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(PE 중 EtOAc = 0% 내지 30%)에 의해 정제하여 생성물(640 mg, 1.71 mmol, 75% 수율)을 고형분으로서 수득하였다. LCMS Rt = 1.38 min in in 2.0 min chromatography, 10-80AB, MS ESI calcd. for C12H10F3N3O4 [M+H-tBu]+ 318.1, found 317.9.
A-155: 삼차-부틸 N-[(1S)-1-[3-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2,4-옥사디아졸-5-일]에틸]카르바메이트(640 mg, 1.71 mmol)에 1,4-디옥산(15 mL) 중 4M HCl을 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, H2O(20 mL)로 희석하고, NaHCO3(고체)으로 pH~8까지 염기화하였다. 혼합물을 EtOAc(30 mL x 2)로 추출하고, 합쳐진 유기상을 염수(30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 미정제 생성물(500 mg, 1.83 mmol)을 오일로서 수득하였다.
100: DCM(10 mL) 중 1-이소프로필-3-메틸-피라졸-4-카르복실산(100 mg, 0.59 mmol)의 혼합물에 HOBt(160.69 mg, 1.19 mmol), EDCI(227.96 mg, 1.19 mmol), DIPEA(0.33 mL, 2.38 mmol) 및 (1S)-1-[3-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,2,4-옥사디아졸-5-일]에탄아민(194.93 mg, 0.71 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 25 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 H2O(10 mL)로 급냉시킨 다음, DCM(20 mL x 3)으로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 염수(30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔(PE 중 EtOAc = 0% 내지 20%)을 이용해 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 수득하였다.분석 SFC (Regis (S,S) Whelk-O1 (100 mm × 4.6 mm, 5.0 μm), 이동상: A: CO2 B: 에탄올(0.05% DEA), 기울기: 5% 내지 40% B 5.5분 및 40% 3분 동안 유지한 다음, 5% B 1.5분, 유속: 2.5 mL/분)은 2개의 피크를 3.71분(12.9%) 및 4.67분(87.1%)에서 나타냈다. 생성물을 SFC (Regis (S,S) Whelk-O1 (250 mm x 30 mm, 5 μm); A = CO2 및 B = EtOH(0.1% NH3H2O); 38 ℃; 60 mL/분; 50% B; 7.50분 실행; 4회 주입, 피크 1 Rt = 3.71분, 피크 2 Rt = 4.67분)에 의해 정제하여 생성물(64.7 mg, 0.16 mmol, 25% 수율) (Rt = 분석 SFC에서 4.67분)을 고형분으로서 수득하였다. 1 H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 8.12 (d, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.33 (d, 2H), 6.33 (br d, 1H), 5.65 (quin, 1H), 4.55 - 4.33 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 1.74 (d, 3H), 1.52 (d, 6H).LCMS Rt = 1.26 min in in 2.0 min chromatography, 10-80AB, MS ESI calcd. for C19H21F3N5O3 [M+H]+ 424.2, found 424.1.
예 71. 101의 합성
Figure pct00141
A-157: 에탄올(24 mL) 중 하이드록실아민 하이드로클로라이드 (0.49 g, 7.1 mmol), 3-(디플루오로메톡시)벤조니트릴(0.4 g, 2.37 mmol) 및 NaOH(0.28 g, 7.1 mmol)의 혼합물을 40 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 감압 하에 부분적으로 농축시켜 EtOH의 대부분을 제거하고, 이어서 H2O(20 mL)로 희석시켰다. 혼합물을 EtOAc(30 mL x 2)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 염수(15 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 미정제 생성물(0.52 g, 2.43 mmol)을 고형분으로서 수득하였다. LCMS Rt = 0.23 min in in 1.5 min chromatography, 5-95AB, MS ESI calcd. for C8H9F2N2O2 [M+H]+ 203.1, found 203.1.
A-158: DMF(15 mL) 중 (2S)-2-(삼차-부톡시카르보닐아미노)프로판산(486.69 mg, 2.57 mmol) 및 CDI(458.79 mg, 2.83 mmol)의 혼합물을 25 ℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 3-(디플루오로메톡시)-N'-하이드록시-벤자미딘(520 mg, 2.57 mmol)을 첨가하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 70 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 물(60 mL)로 희석하고 EtOAc(30 mL x 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 염수(30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔을 이용한 크로마토그래피 플래쉬 컬럼(PE 중 EtOAc = 0% 내지 30%)에 의해 정제하여 생성물(440 mg, 1.23 mmol, 48% 수율)을 고형분으로서 수득하였다. LCMS Rt = 1.38 min in in 2.0 min chromatography, 10-80AB, MS ESI calcd. for C12H12F2N3O4 [M+H-tBu]+ 300.1, found 299.9.
A-160: 삼차-부틸 N-[(1S)-1-[3-[3-(디플루오로메톡시)페닐]-1,2,4-옥사디아졸-5-일]에틸]카르바메이트(440 mg, 1.24 mmol)에 1,4-디옥산 중 4M HCl(15 mL, 60 mmol)을 첨가하고, 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, H2O(20 mL)로 희석하고, NaHCO3(고체)으로 pH~8까지 염기화시켰다. 혼합물을 EtOAc(30 mLx 3)로 추출하고, 합쳐진 유기상을 염수(30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 미정제 생성물(220 mg, 0.86 mmol)을 오일로서 수득하였다.
101: DCM(10 mL) 중 1-이소프로필-3-메틸-피라졸-4-카르복실산(100 mg, 0.59 mmol)의 혼합물에 HOBt(160.69 mg, 1.19 mmol), EDCI(227.96 mg, 1.19 mmol), DIPEA(0.33 mL, 2.38 mmol) 및 (1S)-1-[3-[3-(디플루오로메톡시)페닐]-1,2,4-옥사디아졸-5-일]에탄아민(182.09 mg, 0.71 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 25 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 H2O(10 mL)로 급냉시킨 다음, DCM(20 mL x 3)으로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 염수(30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔(PE 중 EtOAc =0% 내지 20%)을 이용해 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 수득하였다. 분석 SFC(Regis (S,S) Whelk-O1 (100 mm x 4.6 mm, 5.0 μm), 이동상: A: CO2 B: 에탄올(0.05% DEA) 기울기: 5% 내지 40% B 5.5분 및 40% 3분 동안 유지한 다음, 5% B 1.5분, 유속: 2.5 mL/분)은 2개의 피크를 4.29분(13.4%) 및 5.43분(메인 피크, 86.6%)에서 나타냈다. 생성물을 SFC (Regis (S,S) Whelk-O1 (250 mm x 30 mm, 5 μm); A = CO2 및 B = EtOH(0.1% NH3H2O); 38 ℃; 60 mL/분; 50% B; 8.00분 실행; 5회 주입, 피크 1 Rt = 4.00분, 피크 2 Rt = 6.00분)에 의해 정제하여 생성물(51.8 mg, 0.13 mmol, 21% 수율) (Rt = 분석 SFC에서 5.43분)을 고형분으로서 수득하였다. 1 H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 7.96 (s, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.58 (t, 1H), 7.34 (dd, 1H), 7.08 - 6.61 (m, 2H), 5.42 (quin, 1H), 4.48 - 4.36 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 1.67 (d, 3H), 1.45 (d, 6H). LCMS Rt = 1.13 min in in 2.0 min chromatography, 10-80AB, MS ESI calcd. for C19H22F2N5O3 [M+H]+ 406.2, found406.0.
예 72. 102의 합성
Figure pct00142
DMF(20 mL) 중 1-(디플루오로메틸)-3-메틸-피라졸-4-카르복실산(91.8 mg, 0.52 mmol), HOBt(156.52 mg, 1.16 mmol), Et3N(0.4 mL, 2.9 mmol) 및 EDCI(166.53 mg, 0.87 mmol)의 혼합물을 25 ℃에서 1시간 동안 교반한 다음, (1S)-1-[3-(3-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]에탄아민(120 mg, 0.58 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 25 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NH4Cl(20 mL)로 급냉시키고, 혼합물을 DCM(20 mL x 2)으로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 염수(20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔(PE 중 EtOAc = 0 내지 10% 내지 25% 내지 50%)을 이용해 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 수득하였다. 분석 SFC (Regis (S,S) Whelk-O1 (100 mm × 4.6 mm, 3 μm); 이동상: A: CO2 B: 에탄올(0.05% DEA) 기울기: 5% 내지 40% B 5분 및 40% 2.5분 동안 유지한 다음, 5% B 2.5분, 유속: 2.5 mL/분, 컬럼 온도: 35 ℃)은 2개의 피크를 2.93분(9.1%) 및 3.38분(메인 피크, 90.9%)에서 나타냈다. 생성물을 SFC (Regis (S,S) Whelk-O1 (250 mm x 30 mm, 5 μm); A = CO2 및 B = EtOH(0.1% NH3H2O); 38 ℃; 60 mL/분; 25% B; 9분 실행; 4회 주입, 피크 1 Rt = 6분, 피크 2 Rt = 7.5분)에 의해 정제하여 생성물(68.18 mg, 0.18 mmol, 32% 수율) (Rt = 분석 SFC에서 3.38분)을 고형분으로서 수득하였다. 1 H NMR (400MHz, CDCl3) δH = 7.88 (d, 1H), 7.82-7.75 (m, 1H), 7.52 - 7.44 (m, 1H), 7.26 - 7.19 (m, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.86 - 6.55 (m, 2H), 5.65 - 5.50 (m, 1H), 4.20 (s, 3H), 1.77 (d, 3H). LCMS Rt = 1.24 min in 2.0 min chromatography, 10-80AB, MS ESI calcd. for C16H15F3N5O2 [M +H]+ 366.1, found 366.1.
예 73. 103의 합성
Figure pct00143
DCM(15 mL) 중 2-메틸-5-(트리플루오로메틸)피라졸-3-카르복실산(77.58 mg, 0.4 mmol), HOBt(120.01 mg, 0.89 mmol), Et3N(0.31 mL, 2.22 mmol) 및 EDCI(127.69 mg, 0.67 mmol)의 혼합물을 25 ℃에서 1시간 동안 교반하고, 혼합물에 (1S)-1-[3-(3,5-디플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]에탄아민(100 mg, 0.44 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 25 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NH4Cl(20 mL)로 급냉시키고, 혼합물을 DCM(20 mL x 2)으로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 염수(20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔(PE 중 EtOAc = 0 내지 10% 내지 25% 내지 50%)을 이용해 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 수득하였다. 분석 SFC (Regis (S,S) Whelk-O1 (100 mm × 4.6 mm, 3 μm), 이동상: A: CO2 B: 에탄올(0.05% DEA) 기울기: 5% 내지 40% B 5분 및 40% 2.5분 동안 유지한 다음, 5% B 2.5분, 유속: 2.5 mL/분, 컬럼 온도: 35 ℃)은 2개의 피크를 2.37분(18.1%) 및 2.66분(메인 피크, 81.9%)에서 나타냈다. 생성물을 SFC (Regis (S,S) Whelk -O1 (250 mm x 30 mm, 5 μm); A = CO2 및 B = EtOH (0.1% NH3H2O); 38 ℃; 60 mL/분; 20% B; 8분 실행; 5회 주입, 피크 1 Rt = 5.5분, 피크 2 Rt = 6.5분)에 의해 정제하여 생성물(41.14 mg, 0.1 mmol, 23% 수율) (Rt = 분석 SFC에서 2.66분)을 고형분으로서 수득하였다. 1 H NMR (400MHz, CDCl3) δH = 7.68 - 7.56 (m, 2H), 7.04 - 6.95 (m, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.67 (d, 1H), 5.61 (q, 1H), 4.24 (s, 3H), 1.78 (d, 3H). LCMS Rt = 1.31 min in 2.0 min chromatography, 10-80AB, MS ESI calcd. for C16H13F5N5O2 [M +H]+ 402.1, found 402.0.
예 74. 104의 합성
Figure pct00144
DCM(15 mL) 중 2-메틸-5-(트리플루오로메틸)피라졸-3-카르복실산(97.86 mg, 0.5 mmol), HOBt(151.39 mg, 1.12 mmol), Et3N(0.39 mL, 2.8 mmol) 및 EDCI(161.08 mg, 0.84 mmol)의 혼합물을 25 ℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 혼합물에 3-[5-[(1S)-1-아미노에틸]-1,2,4-옥사디아졸-3-일]벤조니트릴(120 mg, 0.56 mmol)을 첨가하고 혼합물을 25 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NH4Cl(20 mL)로 급냉시키고, 혼합물을 DCM(20 mL x 2)으로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 염수(20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔(PE 중 EtOAc = 0 내지 10% 내지 25% 내지 50%)을 이용해 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 수득하였다. 분석 SFC (Regis (S,S) Whelk-O1 (100 mm × 4.6 mm, 3 μm), 이동상: A: CO2 B: 에탄올(0.05% DEA) 기울기: 5% 내지 40% B 5분 및 40% 2.5분 동안 유지한 다음, 5% B 2.5분, 유속: 2.5 mL/분, 컬럼 온도: 35 ℃)은 2개의 피크를 3.38분(5.6%) 및 3.76분(메인 피크, 94.4%)에서 나타냈다. 참고: 농축 반응은 약간의 라세미화를 초래할 수 있다. 유사체는 염기성 조건 하에서 라세미화의 위험이 있다.
생성물을 SFC (Regis (S,S) Whelk-O1 (250 mm x 30 mm, 5 μm); A = CO2 및 B = EtOH(0.1% NH3H2O); 38 ℃; 60 mL/분; 30% B; 8분 실행; 5회 주입, 피크 1 Rt = 5.2분, 피크 2 Rt = 6.5분)에 의해 분리하여 생성물(50.78 mg, 0.13 mmol, 23% 수율) (Rt = 분석 SFC에서 3.76분)을 고형분으로서 수득하였다. 1 H NMR (400MHz, CDCl3) δH = 8.39 (s, 1H), 8.32 (d, , 1H), 7.82 (d, 1H), 7.64 (t, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.69 (d, 1H), 5.62 (quin, 1H), 4.24 (s, 3H), 1.79 (d, 3H).LCMS Rt = 1.23 min in 2.0 min chromatography, 10-80AB, MS ESI calcd. for C17H14F3N6O2 [M +H]+ 391.1, found 391.3.
예 75. 105의 합성
Figure pct00145
A-109a: 1,4-디옥산(6 mL) 중 (2S)-2-(삼차-부톡시카르보닐아미노)부탄산(263.71 mg, 1.3 mmol), DCC(534.58 mg, 2.6 mmol), 3-플루오로-N-하이드록시-벤자미딘(200 mg, 1.3 mmol)의 혼합물을 70 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 포화 NH4Cl(30 mL)로 희석하고, 혼합물을 EtOAc(30 mL x 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 염수(50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔을 이용한 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(PE 중 EtOAc = 0% 내지 10%)에 의해 정제하여 생성물(290 mg, 0.89 mmol, 68% 수율)을 고형분으로서 수득하였다. LCMS Rt = 0.94 min in 1.5 min chromatography, 5-95AB, , MS ESI calcd. for C12H13FN3O3 [MH-tBu+H]+ 266.09, found 266.1.
A-110a: 삼차-부틸 (1S)-1-[3-(3-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]프로필]카르바메이트(290.mg, 0.9000 mmol)에 1,4-디옥산(10 mL, 40 mmol) 중 4M HCl을 첨가하고, 반응 혼합물을 25 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 미정제 생성물을 고형분으로서 수득하였다. LCMS Rt = 0.68 min in 1.5 min chromatography, 5-95AB, MS ESI calcd. for C11H13FN3O [M+H]+ 222.10, found 222.1.
105: MeCN(4 mL) 중 2-메틸-5-(트리플루오로메틸)피라졸-3-카르복실산(105.46 mg, 0.54 mmol), EDCI(104.15 mg, 0.54 mmol)의 혼합물에 (1S)-1-[3-(3-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]프로판-1-아민 하이드로클로라이드(140 mg, 0.54 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 0 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 1N HCl(10 mL)로 급냉시킨 다음, EtOAc(10 mL x 2)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 염수(15 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔을 이용한 플래쉬 크로마토그래피(PE 중 EtOAc = 0% 내지 10% 내지 20%)에 의해 정제하여 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 분취-TLC(실리카 겔, PE:EtOAc = 3:1)로 정제하여 생성물(25.53 mg, 64.3 μmol, 12% 수율)을 고형분으로서 수득하였다. 1 H NMR (400MHz, CDCl3) δH = 7.91 - 7.86 (m, 1H), 7.81 - 7.76 (m, 1H), 7.52 - 7.44 (m, 1H), 7.26 - 7.20 (m, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.66 (br d, 1H), 5.56 - 5.38 (m, 1H), 4.23 (s, 3H), 2.24 - 2.14 (m, 1H), 2.13 - 2.03 (m, 1H), 1.08 (t, 3H). LCMS Rt = 1.35 min in 2.0 min chromatography, 10-80AB, MS ESI calcd. C17H16F4N5O2 [M+H]+ 398.12, found 398.1.
예 76. 106 및 107의 합성
a) 107의 합성
Figure pct00146
삼차-부틸 N-[(1S)-1-[3-(2-메틸-4-피리딜)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]에틸]카르바메이트(A-337)의 합성
1,4-디옥산(20 mL) 중 화합물 A-336(300 mg, 1.98 mmol)의 교반 용액에 (2S)-2-(삼차-부톡시카르보닐아미노)프로판산(375 mg, 1.98 mmol) 및 DCC(449 mg, 2.18 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 100 ℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 농축시켰다. 혼합물을 물(30 mL)로 처리하고 EtOAc(2 x 30 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 미정제물을 20% EtOAc/PE로 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 A-337(390 mg, 1.27 mmol, 64% 수율)을 수득하였다. LCMS: 305.1 (M+H), Rt 1.66분(컬럼: ZORBAX XDB C-18 (50 x 4.6 mm), 3.5 μm; 이동상: A: 물:ACN (95:5) 중 0.1% HCOOH, B: ACN; 유속: 1.5 mL/분)
(1S)-1-[3-(2-메틸-4-피리딜)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]에탄아민(A-338)의 합성
DCM(10.0 mL) 중 화합물 A-337(390 mg, 1.27 mmol)의 교반 용액에 TFA(1.47 mL)를 0 ℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 서서히 실온까지 가온시키고 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고 얼음물(20 mL)로 처리하였다. 혼합물을 포화 NaHCO3 용액(5 mL)으로 처리하고, EtOAc(2 x 30 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켜 화합물 A-338(230 mg)을 수득하였다. 화합물을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
2-메틸-N-[(1S)-1-[3-(2-메틸-4-피리딜)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]에틸]-5-(트리플루오로메틸)피라졸-3-카르복사미드(107)의 합성
THF(10.0 mL) 중 화합물 A-338(230 mg, 1.13 mmol)의 교반 용액에 2-메틸-5-(트리플루오로메틸)피라졸-3-카르복실산(218 mg, 1.13 mmol)에 이어서 T3P(2.01 mL, 3.38 mmol) 및 Et3N(0.47 mL, 3.38 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(30 mL)로 처리하고 에틸 아세테이트(2 x 30 mL)로 추출하였다. 유기층을 포화 중탄산나트륨 용액(20 mL)으로 세척하고, 염수(20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 미정제 화합물을 분취 HPLC로 정제하여 107(140 mg, 0.36 mmol, 32% 수율)을 고형분으로서 수득하였다. 분취 HPLC 방법: Rt 8.86; 컬럼: Atlantis C18 (150 x 19 mm), 5.0 μm; 이동상: 물/아세토니트릴 중 0.1% TFA; 유속: 15.0 mL/분. HPLC: Rt 3.1분, 99.4% 컬럼: XBridge C8 (50 x 4.6) mm, 3.5 μm; 이동상: A: 물 중 0.1% TFA, B: ACN 중 0.1% TFA; 유속: 2.0 mL/분. LCMS: 381.2 (M+H), Rt 1.82분, 컬럼: ZORBAX XDB C-18 (50 x 4.6 mm), 3.5 μm; 이동상: A: 물 중 0.1% HCOOH, B: ACN; 유속:1.5 mL/분. 키랄 방법: Rt 1.87분, SFC 컬럼: (R,R)-Whelk-01(250 mm x 4.6 mm, 5 μm); 이동상: 60:40 (A: B), A = 액체 CO2, B = 메탄올 중 0.5% 이소프로필 아민; 유속: 3.0 mL/분; 파장 길이: 210 nm. 1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD): δ 8.61 (d, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.26 (s, 1H), 5.54 (q, 1H), 4.19 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 1.77 (d, 3H).
b) 106의 합성
Figure pct00147
삼차-부틸 N-[(1R)-1-[3-(2-메틸-4-피리딜)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]에틸]카르바메이트(A-339)의 합성
실온에서 1,4-디옥산(10.0 mL) 중 화합물 A-336 (400 mg, 2.65 mmol)의 교반 용액에 Boc-D-알라닌(600 mg, 3.18 mmol) 및 DCC(817 mg, 3.97 mmol) 를 첨가하고, 반응 혼합물을 100 ℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 농축시켰다. 혼합물을 물(30 mL)로 처리하고 EtOAc(2 x 30 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 미정제물을 실리카 겔을 이용해 24% EtOAc/PE로 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 A-339(600 mg, 1.9 mmol, 73% 수율)를 수득하였다. LCMS: 305.2 (M+H), Rt 1.65분; 컬럼: ZORBAX XDB C-18 (50 x 4.6 mm), 3.5 μm; 이동상: A: 물:ACN (95:5) 중 0.1% HCOOH, B: ACN; 유속:1.5 mL/분
(1R)-1-[3-(2-메틸-4-피리딜)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]에탄아민(A-340)의 합성
DCM(7.0 mL) 중 화합물 A-339(600.mg, 1.97 mmol)의 교반 용액에 TFA(1.51 mL)를 0 ℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 서서히 실온까지 가온시키고 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고 얼음물(20 mL)로 처리하였다. 혼합물을 포화 NaHCO3 용액(5 mL)으로 처리하고, EtOAc(2 x 30 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켜 화합물 A-340(280 mg)을 수득하였다. 화합물을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
2-메틸-N-[(1R)-1-[3-(2-메틸-4-피리딜)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]에틸]-5-(트리플루오로메틸)피라졸-3-카르복사미드(106)의 합성
THF(10.0 mL) 중 화합물 A-340(280 mg, 1.37 mmol)의 교반 용액에 2-메틸-5-(트리플루오로메틸)피라졸-3-카르복실산(266 mg, 1.37 mmol) 에 이어서 T3P(2.44 mL, 4.11 mmol) 및 Et3N(0.57 mL, 4.11 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(30 mL)로 처리하고 에틸 아세테이트(2 x 30 mL)로 추출하였다. 유기층을 포화 중탄산나트륨 용액(20 mL)으로 세척하고, 염수(20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 미정제 화합물을 분취 HPLC로 정제하여 106(272 mg, 0.70 mmol, 51% 수율)을 고형분으로서 수득하였다. 분취 HPLC 방법: Rt 11.1; 컬럼: X-Bridge C8 (150 x 19 mm), 5.0 μm; 이동상: 물/아세토니트릴 중 0.1% TFA; 유속: 15.0 mL/분. HPLC: Rt 3.09분, 99.2% 컬럼: XBridge C8 (50 x 4.6 mm, 3.5 μm); 이동상: A: 물 중 0.1% TFA, B: ACN 중 0.1% TFA; 유속: 2.0 mL/분; LCMS: 381.1 (M+H), Rt 1.79분, 컬럼: ZORBAX XDB C-18 (50 x 4.6 mm, 3.5 μm); 이동상: A: 물:ACN (95:5) 중 0.1% HCOOH, B: ACN; 유속:1.5 mL/분. 키랄 방법: Rt 2.14분, SFC 컬럼: Regis (R,R)-Whelk-O1 (250 mm x 4.6 mm, 5 μm); 이동상: 60:40 (A: B), A = 액체 CO2, B = 메탄올 중 0.5% 이소프로필 아민; 유속: 3.0 mL/분; 파장 길이: 210 nm. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.47 (d, 1H), 8.66 (d, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.74-7.73 (dd, 1H), 7.45 (s, 1H), 5.50-5.46 (m, 1H), 4.13 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 1.68 (d, 3H).
예 77. 108 및 109의 합성
Figure pct00148
A-110b: 1,4-디옥산(10 mL) 중 3-플루오로-N-하이드록시-벤자미딘(500 mg, 3.24 mmol) 2-(삼차-부톡시카르보닐아미노)-2-시클로프로필-아세트산(698.23 mg, 3.24 mmol) 및 DCC(1336.45 mg, 6.49 mmol)의 혼합물을 100 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 감압 하에 농축시켜 여액을 수득하였다. 여액을 H2O(20 mL)로 희석하고, 혼합물을 EtOAc(20 mL x 2)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 염수(20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔을 이용한 플래쉬 크로마토그래피(PE 중 EtOAc = 0% 내지 30%)에 의해 정제하여 생성물(800 mg, 2.39 mmol, 74% 수율)을 오일로서 수득하였다. LCMS Rt = 0.94 min in 1.5 min chromatography, 5-95AB, MS ESI calcd. for C12H13FN3O [M+H- tBu] 278.1, found 278.1.
A-111c: 삼차-부틸 N-[시클로프로필-[3-(3-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]메틸]카르바메이트(800 mg, 2.4 mmol)에 1,4-디옥산(8 mL, 32 mmol) 중 4M HCl을 첨가하고, 반응 혼합물을 40 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, EtOAc(20 mL) 및 H2O(20 mL)로 희석시켰다. EtOAc 상을 버리고, 수성상의 pH를 NaOH(고체)로 pH = 9까지 염기화시킨 다음, EtOAc(20 mL x 2)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 염수(15 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켜 미정제 생성물(500 mg, 1.90 mmol, 79% 수율)을 오일로서 수득하였다. LCMS Rt = 0.64 min in 1.5 min chromatography, 5-95AB, MS ESI calcd. for C12H13FN3O [M+H] 234.1, found 233.8.
A-112c: DCM(2 mL) 중 1-시클로프로필-3-메틸-피라졸-4-카르복실산(150 mg, 0.90 mmol), EDCI(346.07 mg, 1.81 mmol), DIPEA(0.47 mL, 2.71 mmol), HOBt(243.95 mg, 1.81 mmol) 및 시클로프로필-[3-(3-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]메탄아민(210.53 mg, 0.90 mmol)의 혼합물을 20 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. 여액을 포화 NH4Cl(20 mL)로 희석시키고, DCM(20 mL x 2)으로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 염수(15 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔을 이용한 플래쉬 크로마토그래피(PE 중 EtOAc = 0% 내지 5% 내지 60%)에 의해 정제하여 생성물(400 mg, 0.95 mmol)을 고형분으로서 수득하였다. LCMS Rt = 0.88 min in 1.5 min chromatography, 5-95AB, MS ESI calcd. for C20H21FN5O2 [M+H]+ 382.2, found 382.0.
108 & 109: 생성물을 SFC (Diacel CHIRALPAK AD-3 (50 mm x 4.6 mm, 3 μm), 이동상: A: CO2 B: 에탄올(0.05% DEA), 기울기: 5% 내지 40% B 2분 및 40% 1.2분 동안 유지한 다음, 5% B 0.8분, 유속: 4 mL/분, 컬럼 온도: 35 ℃)은 2개의 피크를 0.98분 및 1.31분에서 나타냈다. 생성물을 SFC (Daicel CHIRALPAK AD-H (250 mm x 30 mm, 5 μm); A = CO2 및 B = EtOH(0.1% NH3H2O ); 35 ℃; 30 mL/분; 30% B; 10분 실행; 9회 주입, 피크 1 Rt = 7.5분, 피크 2 Rt = 8.44분)에 의해 분리하여 108 (104.77 mg, 0.3 mmol, 26% 수율) (Rt = 분석 SFC에서 0.98분)로서 무작위로 배정되는, 거울상 이성질체 1을 오일로서, 및 109 (103.84 mg, 0.3 mmol, 25% 수율) (Rt = 분석 SFC에서 1.30분)로서 무작위로 배정되는, 거울상 이성질체 2를 오일로서 수득하였다.
108: 1 H NMR (400MHz, CDCl3)δH = 7.92 - 7.85 (m, 1H), 7.82 - 7.75 (m, 1H), 7.51 - 7.42 (m, 1H), 7.26 - 7.18 (m, 1H), 6.64 (d, 1H), 6.35 (s, 1H), 4.96 - 4.86 (m, 1H), 4.07 (s, 3H), 1.98 - 1.89 (m, 1H), 1.42 - 1.32 (m, 1H), 0.99 - 0.92 (m, 2H), 0.82 - 0.58 (m, 6H). LCMS Rt = 1.26 min in 2 min chromatography, 10-80AB, MS ESI calcd. for C20H21FN5O2 [M+H]+ 382.2, found 382.1.
109: 1 H NMR (400MHz, CDCl3)δH = 7.92 - 7.85 (m, 1H), 7.82 - 7.76 (m, 1H), 7.52 - 7.42 (m, 1H), 7.26 - 7.18 (m, 1H), 6.65 (d, 1H), 6.35 (s, 1H), 4.96 - 4.85 (m, 1H), 4.07 (s, 3H), 1.99 - 1.88 (m, 1H), 1.43 - 1.32 (m, 1H), 0.99 - 0.91 (m, 2H), 0.79 - 0.58 (m, 6H). LCMS Rt = 1.25 min in 2 min chromatography, 10-80AB, MS ESI calcd. for C20H21FN5O2 [M+H]+ 382.2, found 382.1.
예 78. 110의 합성
Figure pct00149
A-110d: DAST(8 mL, 60.05 mmol)를 DCM(30 mL) 중 3-포르밀벤조니트릴(3 g, 22.88 mmol)의 용액에 적가하였다. 생성된 혼합물을 20 ℃에서 16시간 동안 교반하여 용액을 수득하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 수성(200 mL)에 적가한 다음, DCM(100 mL x 2)으로 추출하였다. 유기상을 염수(100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔을 이용한 플래쉬 크로마토그래피(PE 중 DCM = 0% 내지 2%)로 정제하여 생성물(2.4 g, 15.67 mmol, 68% 수율)을 오일로서 수득하였다. 1 H NMR (400MHz, CDCl3) δH = 7.84 - 7.73 (m, 3H), 7.65 - 7.57 (m, 1H), 6.85 - 6.51 (m, 1H).
A-111d: 에탄올(45 mL) 및 물(15 mL) 중 3-플루오로벤조니트릴(2.4 g, 19.82 mmol), 하이드록실아민 하이드로클로라이드(4.13 g, 59.45 mmol) 및 NaOH(2.38 g, 59.45 mmol)의 혼합물을 40 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 이를 감압 하에 농축시킨 다음, 물(50 mL) 및 EtOAc(50 mL)를 첨가하였다. 상을 분리하고, 유기상을 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 미정제 생성물을 오일로서 수득하였다. 1 H NMR (400MHz, CDCl3) δH = 7.79 (s, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.61 - 7.55 (m, 1H), 7.54 - 7.47 (m, 1H), 6.83 - 6.50 (m, 1H), 4.95 (s, 2H).
A-112d: DMF(30 mL) 중 (2S)-2-(삼차-부톡시카르보닐아미노)프로판산(3.05 g, 16.12 mmol) 및 CDI(2.87 g, 17.73 mmol)의 혼합물을 25 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물에 3-(디플루오로메틸)-N-하이드록시-벤자미딘(3 g, 16.1 2 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 70 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 물(50 mL)을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc(50 mL x 2)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔을 이용한 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(PE 중 EtOAc = 0% 내지 10% 내지 20%)에 의해 정제하여 생성물(1.8 g, 5.30 mmol, 33% 수율)을 오일로서 수득하였다. 1 H NMR (400MHz, CDCl3) δH = 8.26 - 8.18 (m, 2H), 7.71 - 7.65 (m, 1H), 7.63 - 7.57 (m, 1H), 6.87 - 6.56 (m, 1H), 5.19 (s, 2H), 1.68 - 1.63 (m, 3H), 1.48 (s, 9H).
A-113d: 삼차-부틸 N-[(1S)-1-[3-[3-(디플루오로메틸)페닐]-1,2,4-옥사디아졸-5-일]에틸]카르바메이트(1.8 g, 5.3 mmol)에 1,4-디옥산(20 mL, 5.3 mmol) 중 4M HCl을 첨가하고, 반응 혼합물을 25 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜 미정제 생성물(1.4 g)을 고형분으로서 수득하였다. LCMS Rt = 0.39 min in 1.5 min chromatography, 5-95AB, MS ESI calcd. for C11H12F2N3O [M-NH2]+ 240.1, found 239.9.
110: MeCN(15 mL) 중 1-이소프로필-3-메틸-피라졸-4-카르복실산(152.52 mg, 0.91 mmol), HATU(689.62 mg, 1.81 mmol), DIPEA(0.38 mL, 2.72 mmol) 및 그 다음 (1S)-1-[3-[3-(디플루오로메틸)페닐]-1,2,4-옥사디아졸-5-일]에탄아민 하이드로클로라이드(250 mg, 0.91 mmol)의 혼합물을 25 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 물(20 mL)을 잔기에 첨가하고, 혼합물을 EtOAc(20 mL x 2)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔을 이용한 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(PE 중 EtOAc = 0% 내지 30% 내지 50%)에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다. 분석 SFC (Regis (S,S) Whelk-O1 (100 mm x 4.6 mm, 5.0 μm), 이동상: A: CO2 B: 에탄올(0.05% DEA), 기울기: 5% 내지 40% B 5.5분 및 5% 1.5분, 유속: 2.5 mL/분, 컬럼 온도: 40 ℃, ABPR: 100 바)은 2개의 피크를 4.36분(8.8%) 및 5.50분(91.2%)에서 나타냈다. 불순한 생성물을 SFC (Regis (S,S) Whelk-O1 (250 mm x 30 mm, 5 μm); A = CO2 및 B = 0.1% NH3.H2O-EtOH; 38 ℃; 50 mL/분; 45% B; 8분 실행; 10회 주입, 피크 2의 Rt = 7.2분)에 의해 정제하여 생성물(93.5 mg, 240.1μmol, 26% 수율)을 고형분으로서 수득하였다. 1 H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) 400MHz δH = 8.58 (d, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.21 - 8.14 (m, 2H), 7.84 - 7.78 (m, 1H), 7.77 - 7.70 (m, 1H), 7.18 (t, 1H), 5.43 - 5.33 (m, 1H), 4.47 - 4.36 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.63 (d, 3H), 1.41 (d, 6H). LCMS Rt = 1.18 min in 2.0 min chromatography, 10-80AB, MS ESI calcd. for C19H22F2N5O2 [M+H]+ 390.2, found 390.1.
예 79. 111의 합성
Figure pct00150
CH3CN(3 mL) 중 2-(2,2-디플루오로에틸)-5-(트리플루오로메틸)피라졸-3-카르복실산(210 mg, 0.86 mmol), EDCI(164.91 mg, 0.86 mmol)의 혼합물에 (1S)-1-[3-(3-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]프로판-1-아민 하이드로클로라이드(221.67 mg, 0.86 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 0 ℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 1N HCl(10 mL)로 급냉시킨 다음, EtOAc(10 mL x 2)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 물(15 mL) 및 염수(15 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 분취-TLC(실리카 겔, PE:EtOAc = 5:1)로 부분적으로 정제하여 불순물 생성물을 수득하였다. 불순물 생성물을 n-헥산/DCM(10:1, 10 mL)으로부터 분쇄하여 생성물(98.1 mg, 0.22 mmol, 25% 수율)을 고형분으로서 수득하였다. 1 H NMR (400MHz, DMSO-d 6) 400MHz δH = 9.54 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.68 - 7.60 (m, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.47 (dt, 1H), 6.40 (tt, 1H), 5.35 - 5.25 (m, 1H), 5.09 (dt, 2H), 2.19 - 1.98 (m, 2H), 1.02 (t, 3H). LCMS Rt = 1.28 min in 2.0 min chromatography, 10-80AB, MS ESI calcd. for C18H16F6N5O2 [M+H]+ 448.1, found 448.1.
예 80. 112의 합성
Figure pct00151
A-111e: MeCN(20 mL) 중 에틸 3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카르복실레이트(1000 mg, 4.8 mmol)의 용액에 Cs2CO3(3130.59 mg, 9.61 mmol), 소듐 2-클로로-2,2-디플루오로-아세테이트(1464.98 mg, 9.61 mmol) 및 18-크라운-6(253.98 mg, 0.96 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 90 ℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 H2O(30 mL)로 희석하고, EtOAc(30 mL x 2)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 염수(50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔을 이용한 플래쉬 크로마토그래피(PE 중의 EtOAc = 0% 내지 15%)에 의해 정제하여 생성물(140 mg, 437.4 μmol, 10% 수율)을 오일로서 수득하였다. 1 H NMR (400MHz, CDCl3) δH = 8.29 - 7.89 (m, 1H), 7.21 (s, 1H), 4.44 (q, H), 1.43 (t, 3H). LCMS Rt = 4.45 min in 7.0 min chromatography, 0-60AB, MS ESI calcd. for C8H8F5N2O2 [M+H]+ 259.04, found 258.9.
A-94: 에탄올(4 mL) 중 에틸 2-(디플루오로메틸)-5-(트리플루오로메틸)피라졸-3-카르복실레이트(140 mg, 0.54 mmol)의 용액에 물(4 mL) 중 NaOH(65.08 mg, 1.63 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 20 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1N HCl(15 mL)의 첨가로 급냉시키고 H2O(15 mL)로 희석한 다음, EtOAc(20 mL x 2)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 염수(30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 생성물(100 mg)을 오일로서 수득하였다. 1 H NMR (400MHz, CDCl3) δH = 8.39 (t, 1H), 7.45 (s, 1H).
112: MeCN(4 mL) 중 2-(디플루오로메틸)-5-(트리플루오로메틸)피라졸-3-카르복실산(100 mg, 0.43 mmol), EDCI(104.15 mg, 0.54 mmol)의 혼합물에 (1S)-1-[3-(3-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]프로판-1-아민 하이드로클로라이드(167.99 mg, 0.65 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 0 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 1N HCl(10 mL)로 급냉시킨 다음, EtOAc(10 mL x 2)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 염수(15 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔을 이용한 플래쉬 크로마토그래피(PE 중 EtOAc = 0% 내지 10% 내지 20%)에 의해 정제하여 불순물 생성물을 수득하였다. 불순물 생성물을 분취-TLC(실리카 겔, PE:EtOAc = 3:1)로 정제하여 생성물(4.5 mg, 10 μmol, 2% 수율)을 오일로서 수득하였다. 1 H NMR (400MHz, CDCl3) δH = 8.13 (t, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.54 - 7.44 (m, 1H), 7.25 - 7.19 (m, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.86 - 6.75 (m, 1H), 5.63 - 5.41 (m, 1H), 2.28 - 2.16 (m, 1H), 2.15 - 2.03 (m, 1H), 1.09 (t, 3H). LCMS Rt = 1.35 min in 2.0 min chromatography, 10-80AB, MS ESI calcd. C17H14F6N5O2 [M+H]+ 434.10, found 433.9.
예 81. 113의 합성
Figure pct00152
A-113e: DCE(7 mL) 중 에틸 3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카르복실레이트(600 mg, 2.88 mmol), 시클로프로필보론산(495.24 mg, 5.77 mmol) 및 Na2CO3(611.07 mg, 5.77 mmol)의 용액에 DCE (14 mL) 중 Cu(OAc)2(523.58 mg, 2.88 mmol) 및 2,2-비피리딘(540.29 mg, 3.46 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 70 ℃에서 4시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 포화 NH4Cl(20 mL)로 희석시키고, EtOAc(20 mL x 2)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 물(40 mL) 및 염수(40 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔을 이용한 플래쉬 크로마토그래피(PE 중의 EtOAc = 0% 내지 5% 내지 50%)에 의해 정제하여 생성물(180 mg, 0.73 mmol, 25% 수율)을 오일로서 수득하였다. 1 H NMR (400MHz, CDCl3) δH = 7.07 (s, 1H), 4.40 (q, 3H), 1.41 (t, 3H), 1.36 - 1.30 (m, 2H), 1.14 - 1.07 (m, 2H). LCMS Rt = 0.94 min in 1.5 min chromatography, 5-95AB, MS ESI calcd. for C10H12F3N2O2 [M+H]+ 249.1, found 249.1.
A-114a: 에탄올(3 mL) 중 에틸 2-시클로프로필-5-(트리플루오로메틸)피라졸-3-카르복실레이트(180 mg, 0.73 mmol)의 용액에 물(3 mL) 중 NaOH(87.03 mg, 2.18 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 H2O(20 mL)로 희석하고 EtOAc(20 mL)로 추출하였다. 수성상의 pH를 1 N HCl을 첨가하여 pH ~ 2까지 조정한 다음, EtOAc(30 mL x 2)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 물(50 mL) 및 염수(50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 생성물(140 mg)을 고형분으로서 수득하였다. LCMS Rt = 0.81 min in 1.5 min chromatography, 5-95AB, MS ESI calcd. for C8H8F3N2O2 [M+H]+ 221.0, found 221.1.
113: CH3CN(3 mL) 중 2-시클로프로필-5-(트리플루오로메틸)피라졸-3-카르복실산(140 mg, 0.64 mmol), EDCI(121.91 mg, 0.64 mmol)의 혼합물에 (1S)-1-[3-(3-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]프로판-1-아민 하이드로클로라이드(163.87 mg, 0.64 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 0 ℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 1 N HCl(10 mL)로 급냉시키고 EtOAc(10 mL x 2)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 물(15 mL) 및 염수(15 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 분취-TLC(실리카 겔, PE:EtOAc = 5:1)로 부분적으로 정제하여 불순물 생성물을 수득하였다. 불순물 생성물을 n-헥산:DCM(10:1, 6 mL)으로부터 분쇄하여 생성물(34 mg, 80.3 μmol, 13% 수율)을 고형분으로서 수득하였다. 1 H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δH = 9.43 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.78 - 7.71 (m, 1H), 7.64 (dt, 1H), 7.48 (dt, 1H), 7.41 (s, 1H), 5.34 - 5.26 (m, 1H), 4.45 - 4.34(m, 1H), 2.19 - 1.98 (m, 2H), 1.16 - 0.97 (m, 7H). LCMS Rt = 1.40 min in 2.0 min chromatography, 10-80AB, MS ESI calcd. for C19H18F4N5O2 [M+H]+ 424.1, found 424.1.
예 82. 116의 합성
Figure pct00153
A-118a: 1,4-디옥산(150 mL) 중 3-플루오로-N-하이드록시-벤자미딘(5 g, 32.44 mmol), 2-(삼차-부톡시카르보닐아미노)-4-메톡시-4-옥소-부탄산(8.02 g, 32.44 mmol) 및 DCC(13.36 g, 64.88 mmol)의 혼합물을 70 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압 하에 농축시킨 다음, EtOAc(250 mL) 및 물(150 mL)을 잔기에 첨가하고 혼합물을 여과하였다. 상을 분리한 후, 유기상을 염수(150 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔을 이용한 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(PE 중 EtOAc = 0% 내지 10% 내지 20%)에 의해 정제하여 생성물(9 g, 24.63 mmol, 75% 수율)을 오일로서 수득하였다. 1 H NMR (400MHz, CDCl3) δH = 7.86 (d, 1H), 7.79 - 7.72 (m, 1H), 7.48 - 7.40 (m, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 5.82 (d, 1H), 5.45 - 5.36 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.29 - 3.18 (m, 1H), 3.12 - 3.03 (m, 1H), 1.48 (s, 9H).
A-119a: 메틸 3-(삼차-부톡시카르보닐아미노)-3-[3-(3-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]프로파노에이트(9 g, 24.63 mmol)에 1,4-디옥산(50 mL, 24.63 mmol) 중 4M HCl을 첨가하고 반응 혼합물을 20 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용액을 감압 하에 농축시켜 미정제 생성물(7.4 g)을 고형분으로서 수득하였다. LCMS Rt = 0.65 min in 1.5 min chromatography, 5-95AB, MS ESI calcd. for C12H13FN3O3 [M+H]+ 332.2, found 266.1.
116: DMF(30 mL) 중 2-메틸-5-(트리플루오로메틸)피라졸-3-카르복실산(4.76 g, 24.53 mmol), HATU(13.99 g, 36.79 mmol), DIPEA(6.82 mL, 49.06 mmol) 및 메틸 3-아미노-3-[3-(3-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]프로파노에이트 하이드로클로라이드 (7.4 g, 24.53 mmol)의 혼합물을 20 ℃에서 3시간 동안 교반하여 용액을 수득하였다. 혼합물에 물(100 mL)을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc(80 mL x 2)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔을 이용한 플래쉬 크로마토그래피(PE 중 EtOAc = 0% 내지 10% 내지 30%)로 정제하여 생성물(7.7 g, 17.44 mmol)을 고형분으로서 수득하였다. 미정제 생성물(300 mg)을 65 ℃에서 DCM(10 mL) 및 n-헥산(10 mL)으로부터 분쇄하여 생성물(238.05 mg, 534.6 μmol, 78% 수율)을 고형분으로서 수득하였다. 1 H NMR (400MHz, CDCl3) δH = 7.87 (d, 1H), 7.78 - 7.75 (m, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.49 - 7.44 (m, 1H), 7.25 - 7.20 (m, 1H), 6.94 (s, 1H), 5.86 - 5.81 (m, 1H), 4.26 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.40 (dd, 1H), 3.14 (dd, , 1H). LCMS Rt = 1.26 min in 2.0 min chromatography, 10-80AB, MS ESI calcd. for C18H16F4N5O4 [M+H]+ 442.1, found 442.1.
예 83. 114 및 115의 합성
Figure pct00154
A-115: THF(10 mL) 및 물(5 mL) 중 메틸 3-[3-(3-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-3-[[2-메틸-5-(트리플루오로메틸)피라졸-3-카르보닐]아미노]프로파노에이트(3 g, 6.8 mmol) 및 LiOH.H2O(570.44 mg, 13.59 mmol)의 혼합물을 20 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물에 1N HCl(50 mL)을 첨가하여 pH = 2를 조정한 다음, EtOAc(50 mL x 2)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 미정제 생성물을 오일로서 수득하였다. 1 H NMR (400MHz, CDCl3) δH = 12.59 (br s, 1H), 9.51 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.78 - 7.71 (m, 1H), 7.64 (dt, 1H), 7.53 - 7.43 (m, 1H), 7.40 (s, 1H), 5.67 (q, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.23 (dd, 1H), 3.11 (dd, 1H).
A-116: DMF(10 mL) 중 3-[3-(3-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-3-[[2-메틸-5-(트리플루오로메틸)피라졸-3-카르보닐]아미노]프로판산(500 mg, 1.17 mmol) 및 HATU(667.37 mg, 1.7 6 mmol)의 용액에 MeNH2/THF(2 M, 0.59 mL, 1.17 mmol) 및 DIPEA(0.49 mL, 3.51 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 20 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 H2O(20 mL)로 급냉시킨 다음, EtOAc(20 mL x 2)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 염수(30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔을 이용한 플래쉬 크로마토그래피(PE 중 EtOAc = 0% 내지 20% 내지 60%)에 의해 정제하여 생성물(200 mg, 425.7 μmol, 36% 수율)을 고형분으로서 수득하였다. LCMS Rt = 0.85 min in 1.5 min chromatography, 5-95AB, MS ESI calcd. for C18H17F4N6O3 [M+H]+ 441.12, found 441.2.
114 & 115: 분석 SFC (Daicel CHIRALPAK AD-3 (150 mm x 4.6 mm I.D., 3 μm), 이동상: A: CO2 B: 메탄올(0.05% DEA), 기울기: 5% 내지 40% B 5분 및 40% 2.5분 동안 유지한 다음, 5% B 2.5분, 유속: 2.5 mL/분, 컬럼 온도: 35 ℃,ABPR: 1500 psi)은 2개의 피크를 3.45분 및 4.34분에서 나타냈다. 생성물을 SFC (Daicel CHIRALPAK AD-H (250 mm x 30 mm, 5 μm); A = CO2 및 B = EtOH(0.1% DEA); 38 ℃; 50 mL/분; 30% B; 8분 실행; 11회 주입, 피크 1 Rt = 4.1분, 피크 2 Rt = 5.3분)에 의해 정제하여 114 (50.1 mg, 113.8 μmol, 25% 수율) (Rt = 분석 SFC에서 3.45분)로서 무작위로 배정되는, 거울상 이성질체 1을 고형분으로서, 및 115 (51.5 mg, 117 μmol, 25% 수율) (Rt = 분석 SFC에서 4.34분)로서 무작위로 배정되는, 거울상 이성질체 2를 고형분으로서 수득하였다.
114: 1 H NMR (400MHz CDCl3) δH = 8.46 (br d, 1H), 7.90 - 7.82 (m, 1H), 7.78 - 7.72 (m, 1H), 7.50 - 7.41 (m, 1H), 7.25 - 7.16 (m, 1H), 7.00 (s, 1H), 5.87 - 5.77 (m, 1H), 5.71 (br d, 1H), 4.26 (s, 3H), 3.19 (dd, 1H), 3.03 - 2.95 (m, 1H), 2.83 (d, 3H). LCMS Rt = 1.15 min in 2.0 min chromatography, 10-80AB, MS ESI calcd. for C18H17F4N6O3 [M+H]+ 441.1, found 441.1.
115: 1 H NMR (400MHz CDCl3) δH = 8.46 (br d, 1H), 7.90 - 7.81 (m, 1H), 7.77 - 7.72 (m, 1H), 7.49 - 7.41 (m, 1H), 7.24 - 7.16 (m, 1H), 7.00 (s, 1H), 5.87 - 5.77 (m, 1H), 5.71 (br d, 1H), 4.26 (s, 3H), 3.19 (dd, 1H), 3.03 - 2.95 (m, 1H), 2.83 (d, 3H). LCMS Rt = 1.16 min in 2.0 min chromatography, 10-80AB, MS ESI calcd. for C18H17F4N6O3 [M+H]+ 441.1, found 441.1.
예 84. 117의 합성
Figure pct00155
CH3CN(3 mL) 중 2-메틸-5-(트리플루오로메틸)피라졸-3-카르복실산(159.32 mg, 0.82 mmol), EDCI(157.34 mg, 0.82 mmol)의 혼합물에 (1S)-1-[3-(3-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]에탄아민 하이드로클로라이드(200 mg, 0.82 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 0 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 1N HCl(10 mL)로 급냉시키고 EtOAc(10 mL x 2)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 물(15 mL) 및 염수(15 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔을 이용한 플래쉬 크로마토그래피(PE 중 EtOAc = 0% 내지 40%) 후 분취-TLC(실리카 겔, PE:EtOAc = 3:1)로 정제하여 불순물 생성물을 수득하였다.
분석 SFC (Daicel CHIRALCEL OJ-3 (150 mm x 4.6 mm I.D., 3 μm), 이동상: A: CO2 B: 에탄올(0.05% DEA), 기울기: 5% 내지 40% B 5분 및 40% 내지 5% B 0.5분, 5% B 1.5분 동안 유지, 유속: 2.5 mL/분, 컬럼 온도: 35 ℃)은 2개의 피크를 2.25분(96.2%) 및 2.70분(3.8%)에서 나타냈다. 불순물 생성물을 SFC (Daicel CHIRALCEL OJ-H (250 mm x 30 mm, 5 μm); A = CO2 및 B = EtOH(0.1% NH3H2O); 38 ℃; 60 mL/분; 15% B; 8분 실행; 6회 주입, 피크 1 Rt = 4.2분, 피크 2 Rt = 6.5분)에 의해 정제하여 생성물(59.08 mg, 0.15 mmol, 67% 수율) (Rt = 분석 SFC에서 2.25분)을 고형분으로서 수득하였다. 1 H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δH = 9.46 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.79 - 7.72 (m, 1H), 7.67 - 7.58 (m, 1H), 7.51 - 7.43 (m, 2H), 5.46 (quin, 1H), 4.13 (s, 3H), 1.67 (d, 3H). LCMS Rt = 1.21 min in 2.0 min chromatography, 10-80AB, MS ESI calcd. for C16H14F4N5O2 [M+H]+ 384.1, found 383.9.
예 85. 118의 합성
Figure pct00156
A-140a: 1,4-디옥산(5 mL) 중 3-플루오로-N-하이드록시-벤자미딘(251.38 mg, 1.63 mmol) 및 DCC(671.91 mg, 3.26 mmol), 4-(삼차-부톡시카르보닐아미노)테트라하이드로피란-4-카르복실산(400 mg, 1.63 mmol)의 혼합물을 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 여과하고 EtOAc(10 mL)로 희석하였다. 합쳐진 유기층에 포화 NH4Cl(30 mL)을 첨가하고, EtOAc(30 mL x 2)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 염수(50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔을 이용한 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(PE 중 EtOAc = 0% 내지 10%)에 의해 정제하여 생성물(400 mg, 1.09 mmol, 66% 수율)을 고형분으로서 수득하였다. LCMS Rt = 0.9 min in 1.5 min chromatography, 5-95AB, MS ESI calcd. for C18H23FN3O4 [M+H-56]+364.16, found 308.1.
A-141a: 삼차-부틸 N-[4-[3-(3-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]테트라하이드로피란-4-일]카르바메이트(200 mg, 0.54 mmol)에 1,4-디옥산(10 mL, 0.54 mmol) 중 4M HCl을 첨가하고, 반응 혼합물을 25 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 우려하여 미정제 생성물(130 mg, 0.49 mmol)을 고형분으로서 수득하였다. LCMS Rt = 0.65 min in 1.5 min chromatography, 5-95AB, MS ESI calcd. for C13H15FN3O2 [M+H]+264.1, found 264.1.
118: DMF(2 mL) 중 4-[3-(3-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]테트라하이드로피란-4-아민 하이드로클로라이드(130 mg, 0.49 mmol), 2-메틸-5-(트리플루오로메틸)피라졸-3-카르복실산(105.43 mg, 0.54 mmol) 및 HATU(375.51 mg, 0.99 mmol)의 용액에 TEA(0.21 mL, 1.48 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O(10 mL)로 희석하고 DCM(20 mL x 2)으로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 염수(10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 분취-HPLC(Boston Prime C18(150 mm x 30 mm, 5 μm), A = H2O(0.05% NH3.H2O) 및 B = CH3CN; 50-80% B 9분)로 정제하여 생성물(159.97 mg, 0.36 mmol, 73% 수율)을 고형분으로서 수득하였다. 1 H NMR (400MHz, CDCl3) δH = 7.89 (d, 1H), 7.80 (td, 1H), 7.47 (dt, 1H), 7.22 (dt, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.38 (s, 1H), 4.12 (s, 3H), 4.01 - 3.81 (m, 4H), 2.72 - 2.53 (m, 2H), 2.43 - 2.25 (m, 2H). LCMS Rt = 1.3 min in 2.0 min chromatography, 10-80AB, MS ESI calcd. for C19H18F4N5O3 [M+H]+440.1, found 440.2.
예 86. 119의 합성
Figure pct00157
A-143a: CDI(298.59 mg, 1.84 mmol)를 DMF(10 mL) 중 3-(삼차-부톡시카르보닐아미노)옥세탄-3-카르복실산(200 mg, 0.92 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 40분 후, 3-플루오로-N-하이드록시-벤자미딘(283.84 mg, 1.84 mmol)을 한 번에 첨가하고, 생성된 용액을 30분 동안 교반한 다음, 100 ℃로 가열하고 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응물을 H2O(40 mL)로 희석한 다음, EtOAc(30 mL x 2)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 염수(30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔을 이용한 플래쉬 크로마토그래피(PE 중 EtOAc = 0% 내지 5%)로 정제하여 생성물(180 mg, 0.54 mmol, 58% 수율)을 오일로서 수득하였다. LCMS Rt = 0..88 min in 1.5 min chromatography, 5-95% AB, MS ESI calcd. for C16H19FN3O4 [M+H-tBu]+ 280.1, found 279.7.
A-144a: DCM(2 mL) 중 삼차-부틸 N-[3-[3-(3-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]옥세탄-3-일]카르바메이트(120 mg, 0.36 mmol)의 용액에 TFA(0.5 mL, 6.83 mmol)를 첨가하고, 생성된 용액을 25 ℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 미정제 생성물(150 mg, 0.40 mmol)을 오일로서 수득하였다. LCMS Rt = 0.87 min in 2.0 min chromatography, 10-80% AB, MS ESI calcd. for C13H12F4N3O4 [M+H]+ 236.1, found 235.9.
119: DCM(10 mL) 중 2-메틸-5-(트리플루오로메틸)피라졸-3-카르복실산(100 mg, 0.52 mmol), HOBt(139.23 mg, 1.03 mmol), EDCI(197.52 mg, 1.03 mmol), Et3N(0.29 mL, 2.06 mmol), 3-[3-(3-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]옥세탄-3-아민 2,2,2-트리플루오로아세트산(150 mg, 0.43 mmol)의 혼합물을 25 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시킨 다음, H2O(20 mL)로 희석하고 DCM(30 mL x 2)으로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 염수(30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 분취-HPLC(Boston Prime C18(150 mm × 30 mm, 5 μm), A = H2O(0.05% NH4OH) 및 B = CH3CN; 45-75% B 9분)로 정제하여 생성물(62.95 mg, 0.15 mmol, 30% 수율)을 고형분으로서 수득하였다. 1 H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ = 10.25 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.84 - 7.75 (m, 1H), 7.66 (dt, 1H), 7.58 - 7.44 (m, 2H), 5.17 (d, 2H), 5.00 (d, 2H), 4.09 (s, 3H). LCMS: Rt = 1.22 min in 2.0 min chromatography, 10-80AB, MS ESI calcd. for C17H14F4N5O3 [M+H]+ 421.1, found 411.6.
예 87. 120의 합성
Figure pct00158
MeCN(4 mL) 중 5-(디플루오로메틸)-2-메틸-피라졸-3-카르복실산(150.65 mg, 0.86 mmol), EDCI(148.78 mg, 0.78 mmol)의 혼합물에 (1S)-1-[3-(3-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]프로판-1-아민 하이드로클로라이드(200 mg, 0.78 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 0 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 1N HCl(10 mL)로 급냉시키고 EtOAc(10 mL x 2)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 염수(15 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔을 이용한 플래쉬 크로마토그래피(PE 중 EtOAc = 0% 내지 10% 내지 20%)에 의해 부분적으로 정제하여 불순물 생성물을 수득하였다. 불순물 생성물을 분취-TLC(실리카 겔, PE:EtOAc = 3:1)로 정제하여 생성물(32.2 mg, 84.9 μmol, 10% 수율)을 오일로서 수득하였다. 1 H NMR (400MHz, CDCl3) δH = 7.89 (d, 1H), 7.82 - 7.77 (m, 1H), 7.52 - 7.43 (m, 1H), 7.26 - 7.20 (m, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.86 - 6.55 (m, 2H), 5.58 - 5.41 (m, 1H), 4.20 (s, 3H), 2.25 - 2.13 (m, 1H), 2.09 (s, 1H), 1.08 (t, 3H). LCMS Rt = 1.19 min in 2.0 min chromatography, 10-80AB, MS ESI calcd. C17H17F3N5O2 [M+H]+ 380.13, found 379.9.
예 88. 121 및 122의 합성
Figure pct00159
A-146a: DMF(10 mL) 중 3-[3-(3-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-3-[[2-메틸-5-(트리플루오로메틸)피라졸-3-카르보닐]아미노]프로판산(300 mg, 0.70 mmol), HATU(400.42 mg, 1.05 mmol), DIPEA(0.29 mL, 2.11 mmol), 및 2-아미노에탄올(57.25 mg, 0.94 mmol)의 혼합물을 20 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. 여액을 포화 NH4Cl(20 mL)로 희석시키고, EtOAc(20 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 염수(15 mL x 2)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔을 이용한 플래쉬 크로마토그래피(PE 중 EtOAc = 0% 내지 50% 내지 90%)에 의해 정제하여 생성물(120 mg, 0.25 mmol, 36% 수율)을 고형분으로서 수득하였다. LCMS Rt = 0.81 min in 1.5 min chromatography, 5-95AB, MS ESI calcd. for C19H19F4N6O4 [M+H] 471.1, found 471.0.
121 & 122: 분석 SFC(Daicel CHIRALPAK AS-3(150 mm x 4.6 mm, 3 μm), 이동상: A: CO2 B: 에탄올(0.05% DEA), 기울기: 5% 내지 40% B 5분 및 40% 내지 5% B 0.5분, 5% B 1.5분동안 유지, 유속: 2.5 mL/분, 컬럼 온도: 35 ℃)은 2개의 피크를 2.49분 및 2.93분에서 나타냈다. 생성물을 SFC (Daicel CHIRALPAK AS-H(250 mm x 30 mm, 5 μm); A = CO2 및 B = EtOH(0.1% NH3H2O) ; 38 ℃; 70 mL/분; 30% B; 5분 실행; 14회 주입, 피크 1 Rt = 2.4분, 피크 2 Rt = 3.0분)에 의해 분리하여 120 (10.72 mg, 0.02 mmol, 8% 수율) (Rt = 분석 SFC에서 2.49분)로서 무작위로 배정되는, 거울상 이성질체 1을 고형분으로서, 및121 (11.6 mg, 0.02 mmol, 9% 수율) (Rt = 분석 SFC에서 2.93분)로서 무작위로 배정되는, 거울상 이성질체 2를 고형분으로서 수득하였다.
121: 1 H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δH = 9.49 (d, 1H), 8.20 - 8.12 (m, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.77 - 7.70 (m, 1H), 7.68 - 7.60 (m, 1H), 7.52 - 7.43 (m, 1H), 7.41 (s, 1H), 5.77 - 5.61 (m, 1H), 4.66 (t, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.42 - 3.35 (m, 2H), 3.17 - 3.05 (m, 3H), 2.98 - 2.88 (m, 1H). LCMS Rt = 1.08 min in 2 min chromatography, 10-80AB, MS ESI calcd. for C19H19F4N6O4 [M+H]+ 471.1, found 471.0.
122: 1 H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δH = 9.48 (d, 1H), 8.19 - 8.11 (m, 1H), 7.85 (d, H), 7.76 - 7.70 (m, 1H), 7.68 - 7.59 (m, 1H), 7.51 - 7.43 (m, 1H), 7.40 (s, 1H), 5.72 - 5.64 (m, 1H), 4.65 (t, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.40 - 3.34 (m, 2H), 3.15 - 3.05 (m, 3H), 2.97 - 2.89 (m, 1H). LCMS Rt = 1.07 min in 2 min chromatography, 10-80AB, MS ESI calcd. for C19H19F4N6O4 [M+H]+ 471.1, found 471.0.
예 89. 123 및 124의 합성
Figure pct00160
A-147a: DMF(5 mL) 중 3-[3-(3-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-3-[[2-메틸-5-(트리플루오로메틸)피라졸-3-카르보닐]아미노]프로판산(600 mg, 1.4 mmol), HATU(800.84 mg, 2.11 mmol), DIPEA(0.59 mL, 4.21 mmol) 및 아제티딘-3-올 하이드로클로라이드 (461.47 mg, 4.21 mmol)의 혼합물을 25 ℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NH4Cl(20 mL)로 급냉시키고, EtOAc(20 mL x 2)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 물(30 mL) 및 염수(30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 분취-TLC(실리카 겔, PE:EtOAc = 3:1)로 정제하여 불순물 생성물을 수득하였다. 불순물 생성물을 n-헥산/DCM(10: 1, 11 mL)으로부터 분쇄하여 생성물(210 mg, 0.42 mmol, 30% 수율)을 고형분으로서 수득하였다. LCMS Rt = 0.82 min in 1.5 min chromatography, 5-95AB, MS ESI calcd. for C20H19F4N6O4 [M+H]+ 483.1, found 483.0.
123 & 124: 분석 SFC (Daicel CHIRALPAK AS-3 (150 mm x 4.6 mm, 3 μm), 이동상: A: CO2 B: 에탄올(0.05% DEA) 기울기: 5% 내지 40% B 5분 및 40% 내지 5% B 0.5분, 5% B 1.5분 동안 유지, 유속: 2.5 mL/분, 컬럼 온도: 35 ℃)은 2개의 피크를 2.42분 및 3.82분에서 나타냈다. 생성물을 SFC (Daicel CHIRALPAK AS-H (250 mm x 30 mm, 5 μm); A = CO2 및 B = EtOH(0.1% NH3H2O); 38 ℃; 60 mL/분; 35% B; 8분 실행; 4회 주입, 피크 1 Rt = 2.52분, 피크 2 Rt = 6.45분)에 의해 정제하여 123 (57.28 mg, 118.7 μmol, 27% 수율) (Rt = 분석 SFC에서 2.42분)로서 무작위로 배정되는, 거울상 이성질체 1을 고형분으로서, 및 124 (81.28 mg, 164.8 μmol, 37% 수율) (Rt = 분석 SFC에서 3.82분)로서 무작위로 배정되는, 거울상 이성질체 2를 고형분으로서 수득하였다.
123: 1 H NMR (400MHz, CDCl3) δH = 8.47 (br t, 1H), 7.91 - 7.84 (m, 1H), 7.83 - 7.72 (m, 1H), 7.50 - 7.43 (m, 1H), 7.25 - 7.18 (m, 1H), 6.97 (d, 1H), 5.82 - 5.75 (m, 1H), 4.78 - 4.70 (m, 1H), 4.52 - 4.40 (m, 1H), 4.30 - 4.24 (m, 4H), 4.22 - 4.07 (m, 1H), 3.95 - 3.84 (m, 1H), 3.27 - 3.18 (m, 1H), 2.86 - 2.74 (m, 1H), 2.34 (m, 1H). LCMS Rt = 1.15 min in 2.0 min chromatography, 10-80AB, MS ESI calcd. for C20H19F4N6O4 [M+H]+ 483.1.1, found 483.1.
124: 1 H NMR (400MHz, CDCl3) δH = 8.47 (br t, 1H), 7.91 - 7.84 (m, 1H), 7.83 - 7.73 (m, 1H), 7.50 - 7.42 (m, 1H), 7.25 - 7.19 (m, 1H), 6.97 (d, 1H), 5.82 - 5.76 (m, 1H), 4.78 - 4.70 (m, 1H), 4.52 - 4.41 (m, 1H), 4.30 - 4.24 (m, 4H), 4.22 - 4.07 (m, 1H), 3.94 - 3.83 (m, 1H), 3.26 - 3.18 (m, 1H), 2.86 - 2.74 (m, 1H), 2.31 - 2.25 (m, 1H). LCMS Rt = 1.13 min in 2.0 min chromatography, 10-80AB, MS ESI calcd. for C20H19F4N6O4 [M+H]+ 483.1.1, found 483.1.
예 90. 125 및 126의 합성
Figure pct00161
A-119c: DMF(30 mL) 중 2-메틸-5-(트리플루오로메틸)피라졸-3-카르복실산(315.26 mg, 1.62 mmol), HATU(926.34 mg, 2.44 mmol), DIPEA(0.45 mL, 3.25 mmol) 및 메틸 3-아미노-3-[3-(3-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]프로파노에이트 하이드로클로라이드(490 mg, 1.62 mmol)의 혼합물을 20 ℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물에 물(50 mL)을 첨가한 다음, EtOAc(80 mL x 2)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔을 이용한 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(PE 중 EtOAc = 0% 내지 10% 내지 30%)로 정제하여 생성물을 수득하였다. 분석 SFC(Daicel CHIRALCEL OJ-H(150 mm x 4.6 mm, 5 μm), 이동상: A: CO2 B: 에탄올(0.05% DEA), 기울기: 5% 내지 40% B 5.5분 및 5% B 1.5분 동안 유지, 유속: 2.5 mL/분, 컬럼 온도: 40 ℃)은 2개의 피크를 2.65분 및 2.78분에서 나타냈다. 생성물을 SFC (Daicel CHIRALCEL OJ-H (250 mm x 30 mm, 5 μm); A = CO2 및 B = 0.1% NH3.H2O-EtOH; 35 ℃; 60 mL/분; 15% B; 8분 실행; 41회 주입, 피크 1 Rt = 5.21분, 피크 2 Rt = 5.69분)에 의해 정제하여 거울상 이성질체 1(Rt = 분석 SFC에서 2.65분, 87% ee) 및 거울상 이성질체 2(Rt = 분석 SFC에서 2.78분, 65% ee)를 수득하였다. 불순물 거울상 이성질체 1을 SFC (Daicel CHIRALCEL OJ-H (250 mm x 30 mm, 5 μm); A = CO2 및 B = 0.1% NH3.H2O-EtOH; 35 ℃; 60 mL/분; 15% B; 8분 실행; 22회 주입, 피크 1 Rt = 5.38분)에 의해 재차 정제하여, 125 (15.5 mg, 34.6 μmol, 2% 수율) (Rt = 분석 SFC에서 2.65분)로서 무작위로 배정되는, 거울상 이성질체 1을 수득하였다. 불순한 거울상 이성질체 2를 2회 SFC (Daicel CHIRALCEL OJ-H(250 mm x 30 mm, 5 μm); A = CO2 및 B = 0.1% NH3.H2O-EtOH; 35 ℃; 60 mL/분; 15% B; 8분 실행; 20회 주입, 피크 2의 Rt = 5.71분. Daicel CHIRALCEL OJ-H (250 mm x 30 mm, 5 μm); A = CO2 및 B = 0.1% NH3.H2O-EtOH; 35 ℃; 60 mL/분; 15% B; 8분 실행; 10회 주입, 피크 2의 Rt = 6.14분)에 의해 재차 정제하여 126 (31.41 mg, 68.8 μmol, 4% 수율)(Rt = 분석 SFC에서 2.78분)로서 무작위로 배정되는, 거울상 이성질체 2를 고형분으로서 수득하였다.
125: 1 H NMR (400MHz, CDCl3) δH = 7.87 (d, 1H), 7.81 - 7.74 (m, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.50 - 7.44 (m, 1H), 7.26 - 7.20 (m, 1H), 6.94 (s, 1H), 5.86 - 5.81 (m, 1H), 4.27 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.40 (dd, 1H), 3.14 (dd, 1H). LCMS Rt = 1.28 min in 2.0 min chromatography, 10-80AB, MS ESI calcd. for C18H16F4N5O4 [M+H]+ 442.1, found 442.2.
126: 1 H NMR (400MHz, CDCl3) δH = 7.87 (d, 1H), 7.79 - 7.75 (m, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.49 - 7.44 (m, 1H), 7.26 - 7.20 (m, 1H), 6.94 (s, 1H), 5.86 - 5.81 (m, 1H), 4.26 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.40 (dd, 1H), 3.14 (dd, 1H). LCMS Rt = 1.26 min in 2.0 min chromatography, 10-80AB, MS ESI calcd. for C18H16F4N5O4 [M+H]+ 442.1, found 442.1.
예 91. 127의 합성
Figure pct00162
CH3CN(3 mL) 중 2-(디플루오로메틸)-5-(트리플루오로메틸)피라졸-3-카르복실산(120 mg, 0.52 mmol), EDCI(99.98 mg, 0.52 mmol)의 혼합물에 (1S)-1-[3-(3-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]에탄아민 하이드로클로라이드(134.39 mg, 0.55 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 0 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 1N HCl(10 mL)로 급냉시킨 다음, EtOAc(10 mL x 2)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 물(15 mL) 및 염수(15 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔을 이용한 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(PE 중 EtOAc = 0% 내지 30%)로 정제하여 불순물 생성물을 수득하였다. 불순물 생성물을 n-헥산/DCM(10:1, 5 mL)으로 분쇄하여 생성물(44.1 mg, 0.1 mmol, 20% 수율)을 고형분으로서 수득하였다. 1 H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δH = 9.81 (d, 1H), 8.51 - 8.17 (m, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.78 - 7.72 (m, 1H), 7.70 - 7.61 (m, 2H), 7.48 (dt, 1H), 5.54 - 5.45 (m, 1H), 1.69 (d, 3H).LCMS Rt = 1.29 min in 2.0 min chromatography, 10-80AB, MS ESI calcd. for C16H12F6N5O2 [M+H]+ 420.1, found 420.1.
예 92. 128 및 129의 합성
Figure pct00163
메탄올(5 mL) 중 메틸 3-[3-(3-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-3-[[2-메틸-5-(트리플루오로메틸)피라졸-3-카르보닐]아미노]프로파노에이트(500 mg, 1.13 mmol) 및 NH3.H2O(5 mL, 1.13 mmol)의 용액을 20 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물에 물(20 mL)을 첨가한 다음, EtOAc(20 mL x 2)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔을 이용한 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(PE 중 EtOAc = 0% 내지 30% 내지 50%)에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다.
분석 SFC(Daicel CHIRALPAK AS-3(150 mm x 4.6 mm, 3 μm), 이동상: A: CO2 B: 에탄올(0.05% DEA), 기울기: 5% 내지 40% B 5분 및 40% 내지 5% B 0.5분, 5% B 1.5분 동안 유지, 유속: 2.5 mL/분, 컬럼 온도: 35 ℃)은 2개의 피크를 2.66분 및 3.38분에서 나타냈다. 생성물을 SFC (Daicel CHIRALPAK AS-H (250 mm x 30 mm, 5 μm); A = CO2 및 B = 0.1% NH3.H2O-EtOH; 35 ℃; 60 mL/분; 35% B; 8분 실행; 6회 주입, 피크 1 Rt = 2.88분, 피크 2 Rt = 4.66분)에 의해 분리하여 128 (74.06 mg, 171.7 μmol, 15% 수율) (Rt = 분석 SFC에서 2.66분)로서 무작위로 배정되는, 거울상 이성질체 1을 고형분으로서, 및 거울상 이성질체 2 (Rt = 분석 SFC에서 3.38분, 93.1% ee)를 수득하였다.
불순한 거울상 이성질체 2를 SFC (Daicel CHIRALPAK AS-H (250 mm x 30 mm, 5 μm); A = CO2 및 B = EtOH; 35 ℃; 60 mL/분; 25% B; 8분 실행; 6회 주입, 피크 2의 Rt = 4.6분)에 의해 재차 정제하여 129 (62.93 mg, 147.6 μmol, 13% 수율) (Rt = 분석 SFC에서 3.38분)로서 무작위로 배정되는, 거울상 이성질체 2를 고형분으로서 수득하였다.
128: 1 H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δH = 9.49 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.68 - 7.57 (m, 2H), 7.51 - 7.44 (m, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 5.67 (q, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.11 - 3.05 (m, 1H), 2.97 - 2.90 (m, 1H). LCMS Rt = 1.11 min in 2.0 min chromatography, 10-80AB, MS ESI calcd. for C17H15F4N6O3 [M+H]+ 427.1, found 427.1.
129: 1 H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δH = 9.49 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.68 - 7.57 (m, 2H), 7.51 - 7.44 (m, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 5.67 (q, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.13 - 3.03 (m, 1H), 2.99 - 2.88 (m, 1H). LCMS Rt = 1.12 min in 2.0 min chromatography, 10-80AB, MS ESI calcd. for C17H15F4N6O3 [M+H]+ 427.1, found 427.1.
예 93. 130의 합성
Figure pct00164
A-149a: 클로로포름(300 mL) 중 2,2-디플루오로에탄아민(1.65 g, 20.39 mmol)의 용액에 삼차-부틸 니트레이트(2.5 g, 24.46 mmol) 및 AcOH(0.23 mL, 4.08 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 78 ℃에서 15분 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 그런 다음, 에틸 프로프-2-이노에이트(1 g, 10.19 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 20 ℃에서 22시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 여액을 H2O(50 mL)로 희석하고, 혼합물을 DCM(40 mL x 2)으로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 물(60 mL) 및 염수(60 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔을 이용한 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(PE 중 EtOAc = 0% 내지 10% 내지 15%)에 의해 정제하여 생성물(1.7 g, 8.94 mmol, 62% 수율)을 오일로서 수득하였다. 1 H NMR (400MHz, CDCl3) δH = 11.63 - 10.72 (m, 1H), 7.11 - 7.03 (m, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.48 - 4.35 (m, 2H), 1.41 (t, 3H).
A-150a: MeCN(10 mL) 중 에틸 3-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카르복실레이트(900 mg, 4.73 mmol)의 용액에 Cs2CO3(3.08 g, 9.47 mmol) 및 2-클로로-2,2-디플루오로-아세테이트(1.44 g, 9.47 mmol) 및 18-크라운-6(250.21 mg, 0.95 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 90 ℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 H2O(50 mL)로 희석한 다음, EtOAc(30 mL x 2)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 염수(60 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔을 이용한 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(PE 중 EtOAc = 0% 내지 7%)에 의해 정제하여 생성물(100 mg, 416.4 μmol, 8% 수율)을 오일로서 수득하였다. 1 H NMR (400MHz, CDCl3) δH = 8.27 - 7.85 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.94 - 6.47 (m, 1H), 4.43 (q, 2H), 1.42 (t, 3H).
A-151a: 에탄올(8 mL) 중 에틸 2,5-비스(디플루오로메틸)피라졸-3-카르복실레이트(100 mg, 0.42 mmol)의 용액에 물(8 mL) 중 NaOH(49.97 mg, 1.25 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 20 ℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1N HCl(15 mL)의 첨가로 급냉시키고 H2O(15 mL)로 희석하고 EtOAc(20 mL x 2)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 염수(30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 생성물(50 mg)을 오일로서 수득하였다. 1 H NMR (400MHz, CDCl3) δH = 8.46 - 8.04 (m, 1H), 7.31 - 6.97 (m, 2H).
130: MeCN(2 mL) 중 2,5-비스(디플루오로메틸)피라졸-3-카르복실산(69.72 mg, 0.33 mmol), EDCI(70.02 mg, 0.37 mmol)의 혼합물에 (1S)-1-[3-(3-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]에탄아민 하이드로클로라이드(89 mg, 0.37 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 0 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 1N HCl(10 mL)로 급냉시킨 다음, EtOAc(10 mL x 2)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 염수(15 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔을 이용한 플래쉬 크로마토그래피(PE 중 EtOAc = 0% 내지 10% 내지 20%)에 의해 부분적으로 정제하여 불순물 생성물을 수득하였다. 불순물 생성물을 분취-TLC(실리카 겔, PE: EtOAc = 3:1)로 정제하여 생성물(17.27 mg, 43 μmol, 11% 수율)을 고형분으로서 수득하였다. 1 H NMR (400MHz, CDCl3) δH = 8.31 - 7.99 (m, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.82 - 7.76 (m, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.27 - 7.20 (m, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.93 - 6.62 (m, 2H), 5.66 - 5.56 (m, 1H), 1.80 (d, 3H). LCMS Rt = 1.32 min in 2.0 min chromatography, 10-80AB, MS ESI calcd. for C16H13F5N5O2 [M+H]+ 402.0, found 402.09.
예 94. 131의 합성
Figure pct00165
A-153a: 1,4-디옥산(15 mL) 중 (2S,3R)-2-(삼차-부톡시카르보닐아미노)-3-메톡시-부탄산(1 g, 4.29 mmol) 및 DCC(1.77 g, 8.57 mmol), 3-플루오로-N-하이드록시-벤자미딘(660.81 mg, 4.29 mmol)의 혼합물을 70 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 포화 수성 NH4Cl(30 mL)로 희석하고, 혼합물을 EtOAc(30 mL x 2)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 물(50 mL) 및 염수(50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔을 이용한 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(PE 중 EtOAc = 0% 내지 30%)에 의해 정제하여 생성물(780 mg, 2.1 mmol, 48% 수율)을 오일로서 수득하였다. LCMS Rt = 0.93 min in 1.5 min chromatography, 5-95AB, MS ESI calcd. for C13H15FN3O4 [M+H-t-Bu]+ 296.1, found 296.1.
A-154a: 삼차-부틸 N-[(1S,2R)-1-[3-(3-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-2-메톡시-프로필]카르바메이트(780 mg, 2.22 mmol)에 1,4-디옥산(20 mL, 2.22 mmol) 중 4M HCl을 첨가하고, 반응 혼합물을 25 ℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜 생성물(700 mg)을 고형분으로서 수득하였다. LCMS Rt = 0.68 min in 1.5 min chromatography, 5-95AB, MS ESI calcd. for C12H15FN3O2 [M+H]+ 252.1, found 252.1.
131: CH3CN (4 mL) 중 2-메틸-5-(트리플루오로메틸)피라졸-3-카르복실산(202.39 mg, 1.04 mmol), EDCI (199.88 mg, 1.04 mmol)의 혼합물에 (1S,2R)-1-[3-(3-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-2-메톡시-프로판-1-아민 하이드로클로라이드(300 mg, 1.04 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 0 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 1N HCl(20 mL)로 급냉시킨 다음, EtOAc(20 mL x 2)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 물(30 mL) 및 염수(30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔을 이용한 플래쉬 크로마토그래피(PE 중 EtOAc = 0% 내지 40%)로 정제하여 불순물 생성물을 수득하였다. 불순물 생성물을 분취-TLC(실리카 겔, PE: EtOAc = 3:1)로 정제하여 생성물(91.9 mg, 0.2 mmol, 20% 수율)을 오일로서 수득하였다. 1 H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δH = 9.45 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.80 - 7.72 (m, 1H), 7.69 - 7.61 (m, 2H), 7.53 - 7.43 (m, 1H), 5.58 (dd, 1H), 4.15 - 4.06 (m, 4H), 3.31 (s, 3H), 1.22 (d, 3H). LCMS Rt = 1.30 min in 2.0 min chromatography, 10-80AB, MS ESI calcd. for C18H18F4N5O3 [M+H]+ 428.1, found 428.0.
예 95. 132의 합성
Figure pct00166
A-149a: 클로로포름(300 mL) 중 2,2-디플루오로에탄아민(1.65 g, 20.39 mmol)의 용액에 삼차-부틸 니트레이트(2.52 g, 24.46 mmol) 및 AcOH(0.23 mL, 4.08 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 78 ℃에서 15분 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 에틸 프로프-2-이노에이트(1 g, 10.19 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 20 ℃에서 22시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜 미정제 생성물(1.6 g)을 오일로서 수득하였다. 500 mg의 1로부터 미정제 생성물(600 mg)의 제2 배치를 수득하고, 합쳐진 미정제 생성물을 실리카 겔을 이용한 플래쉬 크로마토그래피(PE 중 EtOAc = 0% 내지 10% 내지 15%)에 의해 정제하여 생성물(1.7 g, 8.9 mmol)을 오일로서 수득하였다. 1 H NMR (400MHz, CDCl3) δH = 11.63 - 10.72 (m, 1H), 7.11 - 7.03 (m, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.48 - 4.35 (m, 2H), 1.41 (t, 3H).
A-155a: DCE(3 mL) 중 에틸 3-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카르복실레이트(300 mg, 1.44 mmol), 시클로프로필보론산(247.62 mg, 2.88 mmol) 및 Na2CO3(305.53 mg, 2.88 mmol)의 용액에 DCE(6 mL) 중 Cu(OAc)2(261.79 mg, 1.44 mmol) 및 2,2-비피리딘(270.15 mg, 1.73 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 70 ℃에서 4시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 포화 NH4Cl(20 mL)로 옮긴 다음, 혼합물을 EtOAc(20 mL x 2)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 물(40 mL) 및 염수(40 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔을 이용한 플래쉬 크로마토그래피(PE 중 EtOAc = 0% 내지 5% 내지 50%)에 의해 정제하여 생성물(210 mg, 0.9 mmol, 63% 수율)을 오일로서 수득하였다. 1 H NMR (400MHz, CDCl3) δH = 7.04 (s, 1H), 6.79 - 6.48 (m, 1H), 4.42 - 4.30 (m, 3H), 1.44 - 1.37 (m, 3H), 1.31 - 1.26 (m, 2H), 1.12 - 1.05 (m, 2H). LCMS Rt = 0.88 min in 1.5 min chromatography, 5-95AB, MS ESI calcd. for C10H13F2N2O2 [M+H]+ 231.1, found 231.1.
A-156a: 에탄올(4 mL) 및 물(4 mL) 중 에틸 2-시클로프로필-5-(디플루오로메틸)피라졸-3-카르복실레이트(210 mg, 0.91 mmol) 및 NaOH(109.47 mg, 2.74 mmol)의 혼합물을 25 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1N HCl(15 mL)의 첨가로 급냉시키고 H2O(15 mL)로 희석한 다음, EtOAc(20 mL x 2)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 염수(30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 생성물(150 mg, 0.7 mmol, 79% 수율)을 고형분으로서 수득하였다. LCMS Rt = 0.73 min in 1.5 min chromatography, 5-95AB, MS ESI calcd. for C8H9F2N2O2 [M+H]+ 203.1, found 203.1.
132: CH3CN(3 mL) 중 2-시클로프로필-5-(디플루오로메틸)피라졸-3-카르복실산(150 mg, 0.74 mmol) 및 EDCI(142.24 mg, 0.74 mmol)의 혼합물에 (1S)-1-[3-(3-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]에탄아민 하이드로클로라이드(180.8 mg, 0.74 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 0 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 1N HCl(10 mL)로 급냉시키고 EtOAc(10 mL x 2)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 물(15 mL) 및 염수(15 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔을 이용한 플래쉬 크로마토그래피(PE 중 EtOAc = 0% 내지 30%)에 의해 정제하여 불순물 생성물을 수득하였다. 불순물 생성물을 분취-HPLC(Waters XBridge(150 mm x 25 mm, 5 μm), A = H2O(10 mM NH4HCO3) 및 B = CH3CN; 45-75% B 8분)로 정제하여 생성물(35.8 mg, 91.6 μmol, 12% 수율)을 고형분으로서 수득하였다. 1 H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δH = 9.41 (d, 1H), 7.87 (td, 1H), 7.78 - 7.72 (m, 1H), 7.68 - 7.61 (m, 1H), 7.51 - 7.44 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.17 - 6.87 (m, 1H), 5.50 - 5.41 (m, 1H), 4.47 - 4.39 (m, 1H), 1.68 (d, 3H), 1.13 - 1.07 (m, 2H), 1.02 - 0.94 (m, 2H). LCMS Rt = 1.24 min in 2.0 min chromatography, 10-80AB, MS ESI calcd. for C18H17F3N5O2 [M+H]+ 392.1, found 392.0.
예 96. 133의 합성
Figure pct00167
DCM(5 mL) 중 2-메틸-4,5,6,7-테트라히드로인다졸-3-카르복실산(100 mg, 0.55 mmol), EDCI(212.76 mg, 1.11 mmol), DIPEA(0.29 mL, 1.66 mmol), HOBt(149.98 mg, 1.11 mmol) 및 1-[3-(3-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]에탄아민 하이드로클로라이드 (148.74 mg, 0.61 mmol)의 혼합물을 20 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시키고, 여액을 물(20 mL)로 희석하고 DCM(20 mL x 2)으로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 염수(15 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 분취-HPLC(Waters XBridge(150 mm x 25 mm, 5 μm), A = H2O(10 mM NH4HCO3) 및 B = CH3CN; 40-70% B 10분)로 정제하여 불순물 생성물을 수득하였다. 추가로 분취-HPLC(Waters XBridge (150 mm x 25 mm, 5 μm), A = H2O (10 mM NH4HCO3) 및 B = CH3CN; 40-70% B 10분)에 의한 정제를 통해 생성물(26.88 mg, 0.07 mmol, 13% 수율)을 고형분으로서 수득하였다. 1 H NMR (400MHz CDCl3) δH = 7.87 (d, 1H), 7.82 - 7.74 (m, 1H), 7.52 - 7.42 (m, 1H), 7.26 - 7.19 (m, 1H), 6.46 (br d, 1H), 5.68 - 5.58 (m, 1H), 4.12 (s, 3H), 2.90 - 2.74 (m, 2H), 2.71 (t, 2H), 1.94 - 1.82 (m, 4H), 1.76 (d, 3H). LCMS Rt = 1.15 min in 2 min chromatography, 10-80AB, MS ESI calcd. for C19H21FN5O2 [M+H]+ 370.2, found 370.2.
예 97. 134의 합성
Figure pct00168
A-158a: DCM(30 mL) 중 (2S)-3-아미노-2-(삼차-부톡시카르보닐아미노)프로판산(15 g, 73.45 mmol), 피리딘(6.52 mL, 80.8 mmol) 및 Ac2O(9 g, 88.14 mmol)의 혼합물을 N2 하에 25 ℃에서 16 동안 교반하였다. 혼합물을 10% 수성 아세트산으로 pH ~4까지 산성화시키고, EtOAc(50 mL x 2)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 물(20 mL x 2) 및 염수(20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 미정제 생성물(10.5 g, 13.51 mmol, 18% 수율)을 오일로서 수득하였다. LCMS Rt = 0.56 min in 1.5 min chromatography, 5-95AB, MS ESI calcd. C10H19N2O5 [M+H-BOC]+ 147.1, found 147.0.
A-159a: 1,4-디옥산(100 mL) 중 rac-(2S)-3-아세트아미도-2-(삼차-부톡시카르보닐아미노)프로판산(10 g, 40.61 mmol), CDI(7.24 g, 44.67 mmol), 3-플루오로-N-하이드록시-벤자미딘(6.26 g, 40.61 mmol)의 혼합물을 70 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 포화 수성 NH4Cl(20 mL)로 희석하고 EtOAc(20 mL x 2)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 염수(15 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔을 이용한 플래쉬 크로마토그래피(PE 중의 EtOAc = 0% 내지 50% 내지 100%)에 의해 정제하여 생성물(1.8 g, 1.42 mmol, 3% 수율)을 고형분으로서 수득하였다. 1 H NMR (400MHz CDCl3) δH = 7.92 - 7.82 (m, 1H), 7.81 - 7.70 (m, 1H), 7.50 - 7.41 (m, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.26 - 7.17 (m, 1H), 6.25 - 6.05 (m, 1H), 5.84 (br s, 1H), 5.24 - 5.11 (m, 1H), 3.98 - 3.70 (m, 2H), 2.02 (s, 3H), 1.47 (s, 9H). LCMS Rt = 0.83 min in 1.5 min chromatography, 5-95AB, MS ESI calcd. C17H22FN4O4 [M+H-BOC]+ 265.15, found 265.2.
A-160a: 1,4-디옥산(5 mL) 중 삼차-부틸 N-[(1S)-2-아세트아미도-1-[3-(3-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]에틸]카르바메이트(800 mg, 2.2 mmol) 및 1,4-디옥산(10 mL, 40 mmol) 중 4M HCl의 혼합물에 25 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 농축시켜 미정제 생성물(500 mg)을 고형분으로서 수득하였다. LCMS Rt = 0.56 min in 1.5 min chromatography, 5-95AB, MS ESI calcd. C12H15ClFN4O2 [M+H-HCl]+ 265.08, found 265.1.
134: MeCN(10 mL) 중 2-메틸-5-(트리플루오로메틸)피라졸-3-카르복실산(322.74 mg, 1.66 mmol), EDCI (318.74 mg, 1.66 mmol)의 혼합물에 N-[(2S)-2-아미노-2-[3-(3-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]에틸]아세트아미드 하이드로클로라이드(500 mg, 1.66 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 25 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 1N HCl(10 mL)로 급냉시킨 다음, EtOAc(10 mL x 2)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 염수(15 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔을 이용한 플래쉬 크로마토그래피(PE 중 EtOAc = 0% 내지 10% 내지 20%)에 의해 정제하여 불순물 생성물을 수득하였다. 불순물 생성물을 분취-TLC(실리카 겔, PE:EtOAc = 3:1)로 정제하여 생성물을 고형분으로서 수득하였다. 분석 SFC(Regis (S,S) Whelk-O1 (100 mm x 4.6 mm I.D., 5.0 μm), 이동상: A: CO2 B: IPA (0.05% DEA), 기울기: 5% 내지 40% B 5.5분에 이어서, 5% B 1.5분, 유속: 2.5 mL/분, 컬럼 온도: 40 ℃, ABPR: 100 bar.)은 2개의 피크를 3.57분(8%) 및 4.13분(92%)에서 나타냈다. 생성물을 SFC (Regis (S,S) Whelk-O1 (250 mm x 30 mm, 5 μm); A = CO2 및 B = EtOH (0.1% DEA) ; 35 ℃; 60 mL/분; 30% B; 9분 실행; 7회 주입, 피크 1 Rt = 4.4분, 피크 2 Rt = 7.9분)에 의해 정제하여 생성물(36.7 mg, 0.8 mmol) (Rt = 분석 SFC에서 4.13분)을 고형분으로서 수득하였다. 1 H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δH = 9.48 (d, 1H), 8.23 (br t, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.69 - 7.61 (m, 1H), 7.48 (dt, 1H), 7.43 (s, 1H), 5.41 (d, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.94 - 3.81 (m, 1H), 3.66 - 3.54 (m, 1H), 1.82 (s, 3H). LCMS Rt = 1.19 min in 2.0 min chromatography, 10-80AB, MS ESI calcd. C18H17F4N6O3 [M+H]+ 341.12, found 441.1.
예 98. 135 및 136의 합성
Figure pct00169
A-161: THF(10 mL) 및 물(5 mL) 중 메틸 3-[3-(3-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-3-[[2-메틸-5-(트리플루오로메틸)피라졸-3-카르보닐]아미노]프로파노에이트(3 g, 6.8 mmol) 및 LiOH.H2O(570.44 mg, 13.59 mmol)의 혼합물을 20 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물에 1N HCl 수성(50 mL)을 첨가하여 pH = 2를 조정한 다음, 혼합물을 EtOAc(50 mL x 2)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 미정제 생성물(2.5 g, 5.85 mmol, 86% 수율)을 오일로서 수득하였다. 1 H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δH = 12.59 (br s, 1H), 9.51 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.78 - 7.71 (m, 1H), 7.66 - 7.61 (m, 1H), 7.52 - 7.44 (m, 1H), 7.40 (s, 1H), 5.67 (q, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.15 - 3.05 (m, 2H).
135 & 136: DMF(5 mL) 중 3-[3-(3-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-3-[[2-메틸-5-(트리플루오로메틸)피라졸-3-카르보닐]아미노]프로판산(300 mg, 0.70 mmol), HATU(400.42 mg, 1.05 mmol), DIPEA(0.29 mL, 2.11 mmol) 및 N-디메틸아민 하이드로클로라이드 (57.25 mg, 0.70 mmol)의 혼합물을 20 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물에 물(20 mL)을 첨가한 다음, EtOAc(30 mL x 2)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 염수(30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔(PE 중 EtOAc = 0% 내지 10% 내지 20%)을 이용해 크로마토그래피 플래쉬 컬럼에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다. 분석 SFC(Daicel CHIRALPAK AD-3(150 mm x 4.6 mm, 3 μm), 이동상: A: CO2 B: 에탄올(0.05% DEA), 기울기: 5% 내지 40% B 5분 및 40% B 2.5분 동안 유지한 다음, 5% B 2.5분, 유속: 2.5 mL/분, 컬럼 온도: 40 ℃)은 2개의 피크를 2.59분 및 2.92분에서 나타냈다. 생성물을 SFC (Phenomenex-Amylose-1 (250 mm x 30 mm, 5 μm); A = CO2 및 B = 0.1% NH3.H2O-EtOH; 38 ℃; 55 mL/분; 15% B; 8분 실행; 8회 주입, 피크 1 Rt = 5.5분, 피크 2 Rt = 7.5분)에 의해 정제하여 135 (23.42 mg, 51.5 μmol, 7% 수율) (Rt = 분석 SFC에서 2.59분)로서 무작위로 배정되는, 거울상 이성질체 1을 고형분으로서, 및 136 (29.42 mg, 64.1 μmol, 9% 수율) (Rt = 분석 SFC에서 2.92분)로서 무작위로 배정되는, 거울상 이성질체 2를 고형분으로서 수득하였다.
135: 1 H NMR (CDCl3 400MHz) δH = 8.20 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.80 - 7.73 (m, 1H), 7.47 - 7.42 (m, 1H), 7.23 - 7.18 (m, 1H), 6.96 (s, 1H), 5.86 - 5.77 (m, 1H), 4.27 (s, 3H), 3.56 (dd, 1H), 3.10 (s, 3H), 3.03 (dd, 1H), 2.95 (s, 3H). LCMS Rt = 1.21 min in 2.0 min chromatography, 10-80AB, MS ESI calcd. for C19H19F4N6O3 [M+H]+ 455.1, found 455.1.
136: 1 H NMR (CDCl3 400MHz) δH = 8.20 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.77 - 7.74 (m, 1H), 7.47 - 7.42 (m, 1H), 7.23 - 7.18 (m, 1H), 6.96 (s, 1H), 5.87 - 5.78 (m, 1H), 4.27 (s, 3H), 3.56 (dd, 1H), 3.10 (s, 3H), 3.03 (dd, 1H), 2.95 (s, 3H). LCMS Rt = 1.20 min in 2.0 min chromatography, 10-80AB, MS ESI calcd. for C19H19F4N6O3 [M+H]+ 455.1, found 455.1.
예 99. 137의 합성
Figure pct00170
A-163: DCM(30.00 mL) 중 (2R)-3-아미노-2-(삼차-부톡시카르보닐아미노)프로판산(10.00 g, 48.97 mmol), 피리딘(4.35 mL, 53.86 mmol) 및 Ac2O(6 g, 58.76 mmol)의 혼합물을 25 ℃에서 24 동안 N2 하에 교반하였다. 혼합물을 농축시키고 포화 구연산(40 mL)으로 희석시킨 다음 혼합물을 EtOAc(40 mL x 2)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 염수(40 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 생성물(5.00 g)을 고형분으로서 수득하였다.
A-164: DMF(30.00 mL) 중 (2R)-3-아세트아미도-2-(삼차-부톡시카르보닐아미노)프로판산(4.35 g, 17.66 mmol), CDI(3.15 g, 19.43 mmol) 및 3-플루오로-N-하이드록시-벤자미딘(2.72 g, 17.66 mmol)의 혼합물을 70 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, EtOAc(30 mL)로 고형 세척하였다. 여과물을 포화 수성 NH4Cl(30 mL)로 희석하고 EtOAc(30 mL x 2)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 염수(30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔을 이용한 크로마토그래피 플래쉬 컬럼(PE 중 EtOAc = 0% 내지 10% 내지 30% 내지 50% 내지 100%)에 의해 정제하여 생성물(800 mg, 2.20 mmol, 12% 수율)을 고형분으로서 수득하였다. 1 H NMR (400MHz CDCl3) δH = 7.92 - 7.83 (m, 1H), 7.81 - 7.71 (m, 1H), 7.51-7.42 (m, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.26 - 7.17 (m, 1H), 6.09 (br s, 1H), 5.84 (br s, 1H), 5.25 - 5.07 (s, 1H), 3.98 - 3.70 (m, 2H), 2.02 (s, 3H), 1.47 (s, 9H).
A-165: 1,4-디옥산(1.00 mL) 중 삼차-부틸 N-[(1R)-2-아세트아미도-1-[3-(3-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]에틸]카르바메이트(300.0 mg, 0.82 mmol)의 혼합물에 1,4-디옥산(3.00 mL) 중 4M HCl을 첨가하고, 반응 혼합물을 25 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 미정제 생성물(240.0 mg)을 고형분으로서 수득하였다. LCMS Rt = 0.35 min in 2 min chromatography, 10-80AB, MS ESI calcd. for C12H14FN4O2 [M+H]+ 265.1, found 264.9.
137: MeCN(10.00 mL) 중 2-메틸-5-(트리플루오로메틸)피라졸-3-카르복실산(154.9 mg, 0.80 mmol), EDCI(153.0 mg, 0.80 mmol)의 혼합물에 N-[(2R)-2-아미노-2-[3-(3-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]에틸]아세트아미드 하이드로클로라이드(240.0 mg, 0.80 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 25 ℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 1 N HCl(15 mL)의 첨가로 급냉시킨 다음, EtOAc(15 mL x 2)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 염수(15 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔을 이용한 플래쉬 크로마토그래피(PE 중 EtOAc = 0% 내지 30% 내지 50% 내지 100%)에 의해 정제하여 생성물(70.0 mg, 0.16 mmol)을 고형분으로서 수득하였다. 분석 SFC(Regis (S,S) Whelk-01 (150 mm x 4.6 mm, 5 μm), 이동상: A: CO2 B: 메탄올(0.05% DEA), 기울기: 5% 내지 40% B 5분 및 40% 2.5분 동안 유지한 다음, 5% B 2.5분, 유속: 2.5 mL/분, 컬럼 온도: 35 ℃)은 2개의 피크를 3.57분(70.5%) 및 4.13분(29.5%)에서 나타냈다. 생성물을 SFC (Regis (S,S) Whelk-O1 (250 mm x 30 mm, 5 μm); A = CO2 및 B = IPA (0.1% NH4OH); 38 ℃; 60 mL/분; 30% B; 10분 실행; 3회 주입, 피크 1 Rt = 5.7분, 피크 2 Rt = 8.0분)에 의해 정제하여 생성물(22.47 mg, 51 μmol, 45% 수율) (Rt = 분석 SFC에서 3.57분)을 고형분으로서 수득하였다. 1 H NMR (400MHz CDCl3) δH = 8.78 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.82 - 7.73 (m, 1H), 7.52 - 7.41 (m, 1H), 7.26 - 7.19 (m, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.12 - 5.96 (m, 1H), 5.52 - 5.38 (m, 1H), 4.23 (s, 3H), 4.08 - 3.82 (m, 2H), 2.09 (s, 3H). LCMS Rt = 1.21 min in 2.0 min chromatography, 10-80AB, MS ESI calcd. for C18H17F4N6O3 [M+H]+ 441.1, found 441.1.
예 100 138의 합성
Figure pct00171
A-167: 물(18 mL) 및 메탄올(18 mL) 중 (2R,3S)-2-아미노-3-하이드록시-부탄산(1 g, 8.39 mmol) 및 NaHCO3(1.0 g, 12.59 mmol)의 용액에 Boc2O(2.75 g, 12.59 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 20 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 여액을 1% HCl(1%, 40 mL)과 EtOAc(30 mL) 사이에서 분별하였다. 수성층을 EtOAc(30 mL x 2)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 미정제 생성물(1.8 g, 8.2 mmol, 97% 수율)을 오일로서 수득하였다. 1 H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δH = 12.48 (br s, 1H), 6.31 (d, 1H), 4.67 (br s, 1H), 3.91 - 3.83 (m, 1H), 1.38 (s, 9H), 1.07 (d, 3H).
A-168: MeCN(140 mL) 중 (2R,3S)-2-(삼차-부톡시카르보닐아미노)-3-하이드록시-부탄산(1.6 g, 7.3 mmol)의 용액에 Ag2O(8.45 g, 36.49 mmol)를 첨가한 다음, 0 ℃에서 CH3I(6.8 mL, 109.2 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 가온시키고 20 ℃에서 48시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, EtOAc(30 mL x 2)로 용리시키고, 여과물을 농축시켜 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔을 이용한 플래쉬 크로마토그래피(PE 중 EtOAc = 0% 내지 12% 내지 30%)에 의해 정제하여 생성물(490 mg, 1.9 mmol, 27% 수율)을 오일로서 수득하였다. 1 H NMR (400MHz CDCl3) δH =5.22 (br d, 1H), 4.32 - 4.24 (m, 1H), 3.97 - 3.86 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.29 (s, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.21 (d, 3H).
A-169: THF(8 mL) 중 메틸(2R,3S)-2-(삼차-부톡시카르보닐아미노)-3-메톡시-부타노에이트(390 mg, 1.58 mmol)의 용액에 물(4 mL) 중 LiOH.H2O(397.05 mg, 9.46 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1N HCl(20 mL)의 첨가로 급냉시키고, H2O(15 mL)로 희석한 다음, EtOAc(20 mL x 2)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 염수(30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 생성물(300 mg, 1.2 mmol, 81% 수율)을 오일로서 수득하였다. 1 H NMR (400MHz CDCl3) δH = 5.30 (br d, 1H), 4.35 (br d, 1H), 4.04 - 3.94 (m, 1H), 3.39 (s, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.22 (d, 3H).
A-170: 1,4-디옥산(5 mL) 중 3-플루오로-N-하이드록시-벤자미딘(198 mg, 1.28 mmol) 및 (2R,3S)-2-(삼차-부톡시카르보닐아미노)-3-메톡시-부탄산(299.63 mg, 1.28 mmol), DCC(529.23 mg, 2.57 mmol)의 혼합물을 70 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 여과하고 고형분을 EtOAc(10 mL)로 세척하였다. 합쳐진 유기층을 포화 수성 NH4Cl(30 mL)로 희석하고 EtOAc(20 mL x 2)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 염수(50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔을 이용한 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(PE 중 EtOAc = 0% 내지 15%)에 의해 정제하여 생성물(400 mg, 1.1 mmol, 88% 수율)을 오일로서 수득하였다. LCMS Rt = 1.0 min in 1.5 min chromatography, 5-95AB, MS ESI calcd. C13H15FN3O4 [M+H-t-Bu]+ 296.10, found 295.8.
A-171: 삼차-부틸 N-[(1R,2S)-1-[3-(3-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-2-메톡시-프로필]카르바메이트(400 mg, 1.14 mmol)에 1,4-디옥산(20 mL, 80 mmol) 중 4M HCl을 첨가하고, 반응 혼합물을 20 ℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 미정제 생성물(370 mg, 371.3 μmol, 32% 수율)을 오일로서 수득하였다. LCMS Rt = 0.69 min in 1.5 min chromatography, 5-95AB, MS ESI calcd. C12H15FN3O2 [M+H]+ 252.11, found 252.1.
138: MeCN(8 mL) 중 2-메틸-5-(트리플루오로메틸)피라졸-3-카르복실산(249.62 mg, 1.29 mmol), EDCI(246.52 mg, 1.29 mmol)의 혼합물에 (1R,2S)-1-[3-(3-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-2-메톡시-프로판-1-아민 하이드로클로라이드(370 mg, 1.29 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 0 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 1N HCl(20 mL)의 첨가로 급냉시킨 다음, EtOAc(15 mL x 2)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 염수(20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔을 이용한 플래쉬 크로마토그래피(PE 중 EtOAc = 0% 내지 10% 내지 20%)에 의해 정제하여 불순물 생성물을 수득하였다. 불순물 생성물을 분취-TLC(실리카 겔, PE:EtOAc = 3:1)로 정제하여 불순물 생성물(60 mg)을 고형분으로서 수득하였다. 분석 SFC(Regis (S,S) Whelk-O1 (100 mm x 4.6 mm, 5 μm), 이동상: A: CO2 B: 메탄올(0.05% DEA) 기울기: 5% 내지 40% B 5.5분, 이어서 5% B 1.5분, 유속: 2.5 mL/분, 컬럼 온도: 35 ℃, ABPR: 100 bar)은 2개의 피크를 2.52분(메인 피크, 88.7%) 및 2.93분(11.3%)에서 나타냈다. 생성물을 SFC (Regis (S,S) Whelk-O1 (250 mm x 30 mm, 5 μm); A = CO2 및 B = EtOH (0.1% NH3H2O) ; 38 ℃; 60 mL/분; 25% B; 8분 실행; 7회 주입, 피크 1 Rt = 4.7분, 피크 2 Rt = 5.1분)에 의해 정제하여 생성물(37.97 mg, 88.2 μmol, 47% 수율) (Rt = 분석 SFC에서 2.52분)을 오일로서 수득하였다. 1 H NMR (400MHz DMSO-d 6 ) δH = 9.49 - 9.35 (m, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.79 - 7.73 (m, 1H), 7.68 - 7.61 (m, 2H), 7.48 (dt, 1H), 5.58 (dd, 1H), 4.13 (s, 3H), 4.12 - 4.07 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 1.22 (d, 3H). LCMS Rt = 1.40 min in 2.0 min chromatography, 10-80AB, MS ESI calcd. for C18H18F4N5O3 [M+H]+ 428.13, found 428.1.
예 101. 139의 합성
Figure pct00172
A-173: 0 ℃에서 메탄올(18 mL) 및 물(18 mL) 중 (2R,3R)-2-아미노-3-하이드록시-부탄산(2 g, 16.79 mmol)의 혼합물에 NaHCO3(2.12 g, 25.18 mmol) 및 Boc2O(5.5 g, 25.18 mmol)를 첨가하고, 20 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 부분적으로 농축시켜 MeOH를 제거하였다. 여액을 H2O(20 mL)로 희석하고, 혼합물을 EtOAc(30 mL x 2)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 염수(20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 미정제 생성물(1.8 g, 6.93 mmol, 41% 수율)을 오일로서 수득하였다. LCMS Rt = 0.60 min in 1.5 min chromatography, 5-95AB, MS ESI calcd. for C9H18NO5 [M+H-tBu] 164.1, found 163.8.
A-174: 0 ℃에서 MeCN(100 mL) 중 (2R,3R)-2-(삼차-부톡시카르보닐아미노)-3-하이드록시-부탄산(4 g, 18.25 mmol)의 혼합물에 Ag2O(21.14 g, 91.23 mmol) 및 요오드메탄(38.85 g, 273.69 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 20 ℃에서 2일 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, EtOAc(20 mL)로 용리시키고, 여과물을 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔을 이용한 플래쉬 크로마토그래피(PE 중 EtOAc = 0% 내지 30% 내지 50%)에 의해 정제하여 (900 mg, 3.64 mmol, 19% 수율)의 생성물을 오일로서 수득하였다. 1 H NMR CDCl3 δH = 5.34 - 5.19 (m, 1H), 4.50 - 4.39 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.68 - 3.59 (m, 1H), 3.37 (s, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.21 (d, 3H).
A-175: THF(5 mL) 중 메틸(2R,3R)-2-(삼차-부톡시카르보닐아미노)-3-메톡시-부타노에이트(500 mg, 2.02 mmol)의 용액에 물(5 mL) 중 LiOH.H2O(509.04 mg, 12.13 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 25 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 부분적으로 농축시켜 THF를 제거하였다. 혼합물을 EtOAc(5 mL)로 세척하고, 1N HCl 용액으로 물 상을 산성화시켜 pH = 4가 되게 하였다. 혼합물을 EtOAc(15 mL x 2)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 염수(10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 미정제 생성물(400 mg, 0.94 mmol, 46% 수율)을 오일로서 수득하였다. LCMS Rt = 0.83 min in 1.5 min chromatography, 5-95AB, MS ESI calcd. for C10H20NO5 [M+H-Boc] 134.1, found 133.8.
A-176: 1,4-디옥산(10 mL) 중 3-플루오로-N-하이드록시-벤자미딘(264 mg, 1.71 mmol), (2R,3R)-2-(삼차-부톡시카르보닐아미노)-3-메톡시-부탄산(399.51 mg, 1.71 mmol) 및 DCC(705.64 mg, 3.43 mmol)의 혼합물을 70 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 여과하고 고형분을 EtOAc(10 mL)로 세척하였다. 여과물을 포화 수성 NH4Cl(30 mL)로 희석하고 EtOAc(30 mL x 2)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 염수(20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔을 이용한 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(PE 중 EtOAc = 0% 내지 10%)에 의해 정제하여 생성물(200 mg, 0.33 mmol, 19% 수율)을 고형분으로서 수득하였다. LCMS Rt = 0.92 min in 1.5 min chromatography, 5-95AB, MS ESI calcd. for C17H23FN3O4 [M+H-tBu] 296.2, found 296.1.
A-177: 1,4-디옥산(10 mL, 40 mmol) 중 삼차-부틸 N-[(1R,2R)-1-[3-(3-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-2-메톡시-프로필]카르바메이트(230 mg, 0.65 mmol) 및 4M HCl의 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜 미정제 생성물(200 mg)을 오일로서 수득하였다. LCMS Rt = 0.68 min in 1.5 min chromatography, 5-95AB, MS ESI calcd. for C12H15FN3O2 [M+H] 252.1, found 252.0.
139: MeCN(4 mL) 중 2-메틸-5-(트리플루오로메틸)피라졸-3-카르복실산(134.93 mg, 0.70 mmol), EDCI(133.25 mg, 0.70 mmol)의 혼합물에 (1R,2R)-1-[3-(3-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-2-메톡시-프로판-1-아민 하이드로클로라이드(200 mg, 0.70 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 0 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 1N HCl(15 mL)의 첨가로 급냉시킨 다음, EtOAc(20 mL x 2)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 세척하고(15 mL), Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔을 이용한 플래쉬 크로마토그래피(PE 중 EtOAc = 0% 내지 40%)에 의해 부분적으로 정제하여 불순물 생성물을 수득하였다. 불순물 생성물을 분취-TLC(실리카 겔, PE:EtOAc = 3:1)(2회)로 정제하여 생성물을 수득하였다. 생성물을 DCM/n-헥산(1:20, 3 mL)으로부터 분쇄하여 생성물(18.8 mg, 0.04 mmol, 6% 수율)을 오일로서 수득하였다. 1 H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δH = 9.46 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.79 - 7.73 (m, 1H), 7.69 - 7.61 (m, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.51 - 7.44 (m, 1H), 5.40 (t, 1H), 4.11 (s, 3H), 4.05 - 3.94 (m, 1H), 3.27 (s, 3H), 1.29 (d, 3H). LCMS Rt = 1.37 min in 2 min chromatography, 10-80AB, MS ESI calcd. for C18H18F4N5O3 [M+H]+ 428.1, found 428.1.
예 102. 140 및 141의 합성
Figure pct00173
THF(5 mL) 중 N-[3-아미노-1-[3-(3-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-3-옥소-프로필]-2-메틸-5-(트리플루오로메틸)피라졸-3-카르복사미드(180 mg, 0.42 mmol), 피리딘(0.14 mL, 1.69 mmol) 및 TFAA(0.12 mL, 0.84 mmol)의 혼합물을 0 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 가온시키고, 혼합물의 pH를 1N HCl 수성(20 mL)으로 pH = 2로 조정한 다음, EtOAc(20 mL x 2)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 물(20 mL), 포화 NaHCO3 수성(20 mL) 및 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 분취-HPLC(Waters XBridge(150 mm x 25 mm, 5 μm) A = H2O(10 mM NH4HCO3) 및 B = CH3CN; 45-73% B 8분)로 정제하여 생성물을 수득하였다. 분석 SFC(Daicel CHIRALPAK AD-3(150 mm x 4.6 mm, 3 μm), 이동상: A: CO2 B: 에탄올(0.05% DEA), 기울기: 5% 내지 40% B 5분 및 40% B 2.5분 동안 유지한 다음, 5% B 2.5분 유지, 유속: 2.5 mL/분, 컬럼 온도: 35 ℃)은 2개의 피크를 2.40분 및 2.80분에서 나타냈다. 생성물을 SFC (Daicel CHIRALPAK AD-H (250 mm x 30 mm, 5 μm); A = CO2 및 B = EtOH; 38 ℃; 50 mL/분; 20% B; 8분 실행; 22회 주입, 피크 1 Rt = 4.25분, 피크 2 Rt = 5.25분)에 의해 분리하여 거울상 이성질체 1(Rt = 분석 SFC에서 2.40분, 65% ee) 및 거울상 이성질체 2(Rt = 분석 SFC에서 2.80분, 71% ee)2를 수득하였다. 불순물 거울상 이성질체 1을 SFC (Phenomenex-Amylose-1 (250 mm x 30 mm, 5 μm); A = CO2 및 B = 0.1% NH3.H2O-EtOH; 38 ℃; 50 mL/분; 20% B; 8분 실행; 16회 주입, 피크 1 Rt = 4.4분)에 의해 정제하여 140 (21.11 mg, 51.7 μmol, 12% 수율) (Rt = 분석 SFC에서 2.40분)로서 무작위 배정되는, 거울상 이성질체 1을 고형분으로서 수득하였다. 불순물 거울상 이성질체 2를 SFC (Phenomenex-Amylose-1 (250 mm x 30 mm, 5 μm); A = CO2 및 B = 0.1% NH3.H2O-EtOH; 38 ℃; 50 mL/분; 20% B; 8분 실행; 11회 주입, 피크 2 Rt = 5.4분)에 의해 정제하여 141 (19.51 mg, 47.8 μmol, 11% 수율) (Rt = 분석 SFC에서 2.80분)로서 무작위 배정되는, 거울상 이성질체 2를 고형분으로서 수득하였다.
140: 1 H NMR (DMSO-d 6 400MHz) δH = (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.70 - 7.62 (m, 1H), 7.54 - 7.46 (m, 1H), 7.43 (s, 1H), 5.89 - 5.77 (m, 1H), 4.15 (s, 3H), 3.52 - 3.38 (m, 2H). LCMS Rt = 1.07 min in 2.0 min chromatography, 10-80AB, MS ESI calcd. for C17H13F4N6O2 [M+H]+ 409.1, found 409.1.
141: 1 H NMR (DMSO-d 6 400MHz) δH = 9.82 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.70 - 7.62 (m, 1H), 7.54 - 7.46 (m, 1H), 7.43 (s, 1H), 5.88 - 5.79 (m, 1H), 4.15 (s, 3H), 3.52 - 3.37 (m, 2H). LCMS Rt = 1.28 min in 2.0 min chromatography, 10-80AB, MS ESI calcd. for C17H13F4N6O2 [M+H]+ 409.1, found 409.1.
예 103. 142의 합성
Figure pct00174
A-180: 물(18 mL) 및 메탄올(25 mL)에 용해시킨 (2S,3S)-2-아미노-3-하이드록시-부탄산(3 g, 25.18 mmol) 및 NaHCO3(3.17 g, 37.78 mmol)의 용액에 Boc2O(8.24 g, 37.78 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 20 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 부분적으로 농축시키고, 여액을 1% HCl(80 mL)과 EtOAc(80 mL) 사이에서 분리시켰다. 수성층을 EtOAc(50 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 미정제 생성물(2 g, 9.12 mmol, 36% 수율)을 오일로서 수득하였다. 1 H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δH = 6.80 (d, 1H), 4.10 (s, 1H), 3.85 (d, 1H), 3.16 (s, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.08 (d, 3H).
A-181: MeCN(20 mL) 중 (2S,3S)-2-(삼차-부톡시카르보닐아미노)-3-하이드록시-부탄산(4 g, 18.25 mmol)의 혼합물에 Ag2O(21.14 g, 91.23 mmol) 및 요오드메탄(41.12 g, 289.7 mmol)을 0 ℃에서 첨가하였다. 그런 다음, 생성된 혼합물을 20 ℃에서 48시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, EtOAc(30 mL x 2)로 용리시키고, 여과물을 농축시켜 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔을 이용한 플래쉬 크로마토그래피(PE 중 EtOAc = 0% 내지 12% 내지 30%)에 의해 정제하여 생성물(1.6 g, 6.47 mmol, 35% 수율)을 오일로서 수득하였다. 1 H NMR (400MHz, CDCl3) δH = 5.28 (br d, 1H), 4.43 (dd, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.67 - 3.59 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.20 (d, 3H).
A-182: THF(12 mL) 및 물(6 mL) 중 메틸(2S,3S)-2-(삼차-부톡시카르보닐아미노)-3-메톡시-부타노에이트(1.6 g, 6.47 mmol)의 용액에 LiOH.H2O(1.63 g, 38.82 mmol)를 첨가하고 생성된 혼합물을 20 ℃에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 부분적으로 농축시켰다. 여액을 1% HCl(40 mL)과 EtOAc(30 mL) 사이에서 분별하였다. 수성층을 EtOAc(30 mL x 2)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 미정제 생성물(1.5 g, 6.43 mmol, 99% 수율)을 오일로서 수득하였다. 1 H NMR (400MHz, CDCl3) δH = 5.40 - 5.21 (m, 1H), 4.50 - 4.40 (m, 1 H), 3.75 - 3.67 (m, 1H), 3.38 (s, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.27 - 1.25 (m, 3H).
A-183: 1,4-디옥산(20 mL) 중 (2S,3S)-2-(삼차-부톡시카르보닐아미노)-3-메톡시-부탄산(1.5 g, 6.43 mmol) 및 3-플루오로-N-하이드록시-벤자미딘(991.21 mg, 6.43 mmol)의 혼합물에 DCC(2.65 g, 12.86 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 70 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔을 이용한 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(PE 중 EtOAc = 0% 내지 15% 내지 30%)에 의해 정제하여 생성물(1.4 g, 3.72 mmol, 57% 수율)을 오일로서 수득하였다. LCMS Rt = 0.93 min in 1.5 min chromatography, 5-95AB, MS ESI calcd. for C13H15FN3O4 [M+H-t-Bu]+ 296.1, found 296.1.
A-184: 1,4-디옥산(10 mL, 0.85 mmol) 중 4M HCl 중 삼차-부틸 N-[(1S,2S)-1-[3-(3-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-2-메톡시-프로필]카르바메이트(300 mg, 0.85 mmol)의 용액을 20 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용액을 농축시켜 미정제 생성물(245 mg)을 오일로서 수득하였다. LCMS Rt = 0.72 min in 1.5 min chromatography, 5-95AB, MS ESI calcd. for C12H15FN3O2 [M+H]+ 252.1, found 251.6.
142: MeCN(8 mL) 중 2-메틸-5-(트리플루오로메틸)피라졸-3-카르복실산(165.29 mg, 0.85 mmol), EDCI(163.24 mg, 0.85 mmol)의 혼합물에 (1S,2S)-1-[3-(3-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-2-메톡시-프로판-1-아민 하이드로클로라이드(245 mg, 0.85 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 0 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 1N HCl(20 mL)로 급냉시킨 다음, EtOAc(15 mL x 2)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 염수(20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔을 이용한 플래쉬 크로마토그래피(PE 중 EtOAc = 0% 내지 10% 내지 20%)에 의해 부분적으로 정제하여 불순물 생성물을 수득하였다. 불순물 생성물을 분취-TLC(실리카 겔, PE:EtOAc = 3:1)로 정제하여 생성물(112.34 mg, 262.9 μmol, 30% 수율)을 오일로서 수득하였다. 1 H NMR (DMSO-d 6 400MHz) δH = 9.46 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.79 - 7.73 (m, 1H), 7.67-7.61 (m, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.50 - 7.45 (m, 1H), 5.40 (t, 1H), 4.11 (s, 3H), 4.05 - 3.94 (m, 1H), 3.27 (s, 3H), 1.29 (d, 3H). LCMS Rt = 1.36 min in 2.0 min chromatography, 10-80AB, MS ESI calcd. for C18H18F4N5O3 [M+H]+ 428.1, found 428.2.
예 104. 143 및 144의 합성
Figure pct00175
A-186: 메탄올(20 mL) 및 물(20 mL) 중 2-아미노-4-메틸설포닐-부탄산(2 g, 11.04 mmol) 및 Boc2O(3.61 g, 16.56 mmol)의 용액에 NaHCO3(1.39 g, 16.56 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 20 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 부분적으로 농축시키고, 여액을 포화 구연산 (20 mL) 및 EtOAc (15 mL) 사이로 분별하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 EtOAc(15 mL x 2)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 미정제 생성물(2.9 g)을 고형분으로서 수득하였다.
A-187: 1,4-디옥산(15 mL) 중 2-(삼차-부톡시카르보닐아미노)-4-메틸설포닐-부탄산(1.5 g, 5.33 mmol), 3-플루오로-N-하이드록시-벤자미딘(0.82 g, 5.33 mmol) 및 DCC(2.2 g, 10.66 mmol)의 혼합물을 70 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O(100 mL)로 희석하고 EtOAc(20 mL x 2)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 염수(50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔을 이용한 플래쉬 크로마토그래피(PE 중 EtOAc = 0% 내지 50%)에 의해 정제하여 생성물(1.5 g, 2.87 mmol, 54% 수율)을 고형분으로서 수득하였다. LCMS Rt = 0.86 min in 1.5 min chromatography, 5-95AB, MS ESI calcd. for C17H23FN3O5S [M+H-tBu]+344.13, found 344.1.
A-188: 삼차-부틸 N-[1-[3-(3-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-3-메틸설포닐-프로필]카르바메이트(1.5 g, 3.76 mmol)에 1,4-디옥산(25 mL, 3.76 mmol) 중 4M HCl을 첨가하고, 혼합물을 25 ℃에서 10분 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 미정제 생성물(1.5 g)을 고형분으로서 수득하였다.
A-189: DMF(5 mL) 중 1-[3-(3-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-3-메틸설포닐-프로판-1-아민 하이드로클로라이드 (400 mg, 1.34 mmol), 2-메틸-5-(트리플루오로메틸)피라졸-3-카르복실산(285.34 mg, 1.47 mmol) 및 HATU(1.02 g, 2.67 mmol)의 용액에 Et3N(0.92 mL, 6.68 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 25 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O(20 mL)로 희석하고 EtOAc(20 mL x 2)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 염수(10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 분취-HPLC(Boston Prime C18(150 mm x 30 mm, 5 μm), A = H2O(0.05% NH4OH) 및 B = CH3CN; 46-66% B 9분)로 정제하여 생성물(280 mg, 0.58 mmol, 44% 수율)을 고형분으로서 수득하였다. LCMS Rt = 1.19 min in 2 min chromatography, 10-80AB, MS ESI calcd. for C18H18F4N5O4S [M+H]+476.1, found 476.1.
143 & 144: 분석 SFC(Daicel CHIRALPAK AD-3(150 mm × 4.6 mm, 3 μm), 이동상: A: CO2 B: 에탄올(0.05% DEA), 기울기: 5% 내지 40% B 5.5분 및 40% 3분 동안 유지한 다음, 5% B 1.5분, 유속: 2.5 mL/분, 컬럼 온도: 40 ℃ ABPR: 100 bar)은 2개의 피크를 2.97분 및 3.71분에서 나타냈다. 생성물을 SFC (Phenomenex-Amylose-1 (250 mm x 30 mm, 5 μm); A = CO2 및 B = EtOH (0.1% NH3H2O ETOH); 38 ℃; 50 mL/분; 30% B; 8분 실행; 15회 주입, 피크 1 Rt = 5.2분, 피크 2 Rt = 8.3분)에 의해 분리하여 거울상 이성질체 1 (100 mg, Rt = 분석 SFC에서 2.97분, ee% = 92.34%) 및 거울상 이성질체 2 (100 mg, Rt = 분석 SFC에서 3.71분, ee% = 93.37%)를 수득하였다. 불순물 거울상 이성질체 1을 SFC (Daicel CHIRALPAK AD-H (250 mm x 30 mm, 5 μm); A = CO2 및 B = EtOH (0.1% NH3H2O) ; 38 ℃; 50 mL/분; 30% B; 10분 실행; 7회 주입, 피크 1 Rt = 5.2분, 피크 2 Rt = 8.3분)에 의해 정제하여 143 (70.77 mg, 0.15 mmol, 71% 수율) (Rt = 분석 SFC에서 2.97분)로서 무작위 배정되는, 거울상 이성질체 1을 고형분으로서 수득하였다. 불순물 거울상 이성질체 2를 SFC (Daicel CHIRALPAK AD-H (250 mm x 30 mm, 5 μm); A = CO2 및 B = EtOH (0.1% NH3H2O) ; 38 ℃; 50 mL/분; 30% B; 10분 실행; 6회 주입, 피크 1 Rt = 5.2분, 피크 2 Rt = 8.3분)에 의해 정제하여 144(40.42 mg, 85 μmol, 40% 수율) (Rt = 분석 SFC에서 3.71분)로서 무작위 배정되는, 거울상 이성질체 2를 고형분으로서 수득하였다.
143: 1 H NMR (400MHz, CDCl3) δH = 7.88 (d, 1H), 7.82 - 7.75 (m, 1H), 7.65 (br d, 1H), 7.53 - 7.44 (m, 1H), 7.26 - 7.21 (m, 1H), 7.05 (s, 1H), 5.69 (dt, 1H), 4.24 (s, 3H), 3.43 - 3.34 (m, 1H), 3.32 - 3.22 (m, 1H), 3.05 (s, 3H), 2.86 - 2.63 (m, 2H). LCMS Rt = 1.25 min in 2 min chromatography, 10-80AB, MS ESI calcd. for C18H18F4N5O4S [M+H]+476.1, found 476.0.
144: 1 H NMR (400MHz, CDCl3) δH = 7.88 (d, 1H), 7.81 - 7.75 (m, 1H), 7.65 (br d, 1H), 7.54 - 7.42 (m, 1H), 7.25 - 7.20 (m, 1H), 7.04 (s, 1H), 5.69 (dt, 1H), 4.24 (s, 3H), 3.44 - 3.34 (m, 1H), 3.32 - 3.22 (m, 1H), 3.06 (s, 3H), 2.88 - 2.63 (m, 2H). LCMS Rt = 1.26 min in 2 min chromatography, 10-80AB, MS ESI calcd. for C18H18F4N5O4S [M+H]+476.1, found 476.0.
예 105. 147의 합성
Figure pct00176
A-192: DMF(5 mL) 중 2-(삼차-부톡시카르보닐아미노)-2-(옥세탄-3-일)아세트산(500 mg, 2.16 mmol)의 용액에 CDI(525.89 mg, 3.24 mmol)를 25 ℃에서 첨가하고, 혼합물을 25 ℃에서 30분 동안 교반하였다. 그런 다음, 3-플루오로-N-하이드록시-벤자미딘(399.93 mg, 2.59 mmol)을 용액에 첨가하고, 혼합물을 25 ℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 110 ℃까지 가열하고 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 냉각시키고 물(30 mL)에 붓고 EtOAc(20 mL x 2)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 염수(30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 미정제물을 실리카 겔을 이용한 플래쉬 크로마토그래피(PE 중 EtOAc = 0% 내지 20%)로 정제하여 생성물(360 mg, 1.03 mmol, 48% 수율)을 고형분으로서 수득하였다. 1 H NMR (400MHz, CDCl3) δH = 7.86 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.50 - 7.44 (m, 1H), 7.26 - 7.19 (m, 1H), 5.52 - 5.26 (m, 2H), 4.91 - 4.80 (m, 2H), 4.72 - 4.57 (m, 2H), 3.63 - 3.48 (m, 1H), 1.49 (s, 9H).
A-193: DCM(4 mL) 중 삼차-부틸 N-[[3-(3-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-(옥세탄-3-일) 메틸]카르바메이트(200 mg, 0.57 mmol)의 용액에 TFA(1.26 mL, 17.17 mmol)를 0 ℃에서 첨가하였다. 그런 다음, 혼합물을 25 ℃까지 가온시키고 30분 동안 교반하였다. 반응물을 농축시켜 미정제 생성물(207 mg)을 고형분으로서 수득하였다. LCMS Rt = 0.68 min in 2.0 min chromatography, 5-95AB, MS ESI calcd. For C12H12FN3O2 [M+H]+ 249.1, found 249.6.
147: DCM(5 mL) 중 2-메틸-5-(트리플루오로메틸)피라졸-3-카르복실산(165.92 mg, 0.85 mmol) 및 Et3N(0.28 mL, 1.99 mmol)의 용액에 HATU(325.01 mg, 0.85 mmol)를 25 ℃에서 첨가하고, 혼합물을 25 ℃에서 15분 동안 교반하였다. 그런 다음, [3-(3-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-(옥세탄-3-일)메탄아민 2,2,2-트리플루오로아세트산 (207 mg, 0.57 mmol)을 용액에 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(20 mL)에 붓고 DCM(10 mL x 2)으로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 염수(30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 미정제 물질을 분취-HPLC(Waters XBridge(150 mm x 25 mm x 5 μm), A = H2O(10 mM NH4HCO3) 및 B = CH3CN; 40-70% 10분)로 정제하여 생성물(11.84 mg, 0.03 mmol, 5% 수율)을 고형분으로서 수득하였다. 1 H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δH = 7.86 (d, 1H), 7.76 (td, 1H), 7.48 (dt, 1H), 7.26 - 7.19 (m, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.84 (d, 1H), 5.93 (t, 1H), 4.97 - 4.87 (m, 2H), 4.70 - 4.64 (m, 2H), 4.25 (s, 3H), 3.70 - 3.58 (m, 1H). LCMS Rt = 1.15 min in 2.0 min chromatography, 10-80AB, MS ESI calcd. For C18H15F4N5O3 [M+H]+ 425.1, found 426.1.
예 106. 148 및 149의 합성
Figure pct00177
A-195: 1,4-디옥산(15 mL) 중 3-플루오로-N-하이드록시-벤자미딘(200 mg, 1.3 mmol), 4-(삼차-부톡시카르보닐아미노)테트라하이드로푸란-3-카르복실산(302.66 mg, 1.31 mmol) 및 DCC(534.58 mg, 2.6 mmol)의 혼합물을 100 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 여과하고 고형분을 EtOAc(10 mL)로 세척하였다. 합쳐진 유기층을 NH4Cl(30 mL)로 희석하고 EtOAc(30 mL x 2)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 염수(20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔을 이용한 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 플래쉬 컬럼(PE 중 EtOAc = 0% 내지 10% 내지 30%)에 의해 정제하여 생성물(370 mg, 1.06 mmol, 81% 수율)을 고형분으로서 수득하였다. 1 H NMR (400MHz, CDCl3) δH = 7.92 - 7.86 (m, 1H), 7.83 - 7.75 (m, 1H), 7.50 - 7.41 (m, 1H), 7.25 - 7.16 (m, 1H), 5.46 - 5.14 (m, 1H), 4.40 - 4.28 (m, 1H), 4.22 - 4.09 (m, 3H), 2.83 - 2.70 (m, 1H), 2.50 (s, 1H), 1.52 - 1.35 (m, 9H).
A-196: 1,4-디옥산(15 mL, 60 mmol) 중 4M HCl 중 삼차-부틸 N-[3-[3-(3-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]테트라하이드로푸란-3-일]카르바메이트(370 mg, 1.06 mmol)의 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 미정제 생성물(350 mg)을 오일로서 수득하였다. LCMS Rt = 0.65 min in 2 min chromatography, 5-95AB, MS ESI calcd. for C12H13FN3O2 [M+H]+ 250.1, found 249.8.
A-197: DCM(10 mL) 중 3-[3-(3-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]테트라하이드로푸란-3-아민 하이드로클로라이드(302 mg, 1.06 mmol), 2-메틸-5-(트리플루오로메틸)피라졸-3-카르복실산(205.18 mg, 1.06 mmol)의 혼합물에 EDCI(405.27 mg, 2.11 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 20 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NH4Cl(20 mL)을 첨가하여 급냉시킨 다음, DCM(15 mL)으로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 염수(15 mL x 2)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔을 이용한 플래쉬 크로마토그래피(PE 중 EtOAc = 0% 내지 40%)에 의해 정제하여 생성물(100 mg, 0.23 mmol, 22% 수율)을 오일로서 수득하였다. 1 H NMR (400MHz, CDCl3) δH = 7.90 - 7.84 (m, 1H), 7.81 - 7.75 (m, 1H), 7.50 - 7.42 (m, 1H), 7.25 - 7.18 (m, 1H), 7.06 - 7.00 (m, 1H), 6.99 (s, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.27 - 4.17 (m, 2H), 4.15 (s, 3H), 3.03 - 2.90 (m, 1H), 2.74 - 2.63 (m, 1H).
148 & 149: 분석 SFC (Daicel CHIRALCEL OJ-3 (150 mm × 4.6 mm I.D., 3 μm), 이동상: A: CO2 B: 에탄올 (0.05% DEA), 기울기: 5% 내지 40% B 5분 및 40% 내지 5% B 0.5분, 5% B 1.5분 동안 유지, 유속: 2.5 mL/분, 컬럼 온도: 35 ℃)은 2개의 피크를 2.71분 및 3.02분에서 나타냈다. 생성물을 SFC (Daicel CHIRALPAK AD-H (250 mm x 30 mm, 5 μm); A = CO2 및 B = EtOH ; 38 ℃; 60 mL/분; 15% B; 9분 실행; 10회 주입, 피크 1 Rt = 6.16분, 피크 2 Rt = 7.95분)에 의해 분리하여 148 (10.45 mg, 24.6 μmol, 10% 수율) (Rt = 분석 SFC에서 2.71분)로서 무작위로 배정되는, 거울상 이성질체 1을 고형분으로서, 및 149 (3.18 mg, 7.50 μmol, 3% 수율) (Rt = 분석 SFC에서 3.02분)로서 무작위로 배정되는, 거울상 이성질체 2를 고형분으로서 수득하였다.
148: 1 H NMR (400MHz, CDCl3) δH = 7.91 - 7.85 (m, 1H), 7.82 - 7.75 (m, 1H), 7.51 - 7.43 (m, 1H), 7.26 - 7.19 (m, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 4.38 - 4.29 (m, 2H), 4.25 - 4.18 (m, 2H), 4.16 (s, 3H), 3.06 - 2.89 (m, 1H), 2.74 - 2.61 (m, 1H). LCMS Rt = 1.32 min in 2 min chromatography, 10-80AB, MS ESI calcd. for C18H16F4N5O3 [M+H]+ 426.1, found 426.2.
149: 1 H NMR (400MHz, CDCl3) δH = 7.91 - 7.84 (m, 1H), 7.83 - 7.75 (m, 1H), 7.51 - 7.43 (m, 1H), 7.25 - 7.18 (m, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 4.39 - 4.30 (m, 2H), 4.23 - 4.18 (m, 2H), 4.16 (s, 3H), 3.03 - 2.93 (m, 1H), 2.73 - 2.64 (m, 1H). LCMS Rt = 1.31 min in 2 min chromatography, 10-80AB, MS ESI calcd. for C18H16F4N5O3 [M+H]+ 426.1, found 426.1.
예 107. 150의 합성
Figure pct00178
CH3CN(3 mL) 중 1-삼차-부틸-3-메틸-피라졸-4-카르복실산(100 mg, 0.55 mmol) 및 EDCI(105.2 mg, 0.55 mmol)의 혼합물에 (1S)-1-[3-(3-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]에탄아민 하이드로클로라이드(133.72 mg, 0.55 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 0 ℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 1N HCl(5 mL)의 첨가로 급냉시키고, EtOAc(5 mL)로 추출하고, 감압 하에 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 분취-HPLCC18(150 mm x 25 mm, 5 μm) A = H2O(0.075% TFA) 및 B = CH3CN; 45-70% B 7.5분)로 정제하여 생성물(24.1 mg, 65.0 μmol, 12% 수율)을 고형분으로서 수득하였다. 1 H NMR (400MHz, CDCl3) δH = 7.93 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.81 - 7.76 (m, 1H), 7.47 (dt, 1H), 7.25 - 7.19 (m, 1H), 6.32 (br d, 1H), 5.70 - 5.61 (m, 1H), 2.56 (s, 3H), 1.74 (d, 3H), 1.59 (s, 9H). LCMS Rt = 1.23 min in 2.0 min chromatography, 10-80AB, MS ESI calcd. for C19H23FN5O2 [M+H]+ 372.2, found 372.1.
예 108. 151의 합성
Figure pct00179
CH3CN(3 mL) 중 3-시클로프로필-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피라졸-4-카르복실산(100 mg, 0.43 mmol), EDCI(81.86 mg, 0.43 mmol)의 혼합물에 (1S)-1-[3-(3-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]에탄아민 하이드로클로라이드(104.05 mg, 0.43 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 0 ℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 1N HCl(5 mL)의 첨가로 급냉시키고, EtOAc(5 mL)로 추출하고, 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 분취-HPLC(Welch Xtimate C18(150 mm x 25 mm, 5 μm) A = H2O(0.075% TFA) 및 B = CH3CN; 49-79% B 9분)로 정제하여 생성물(4.3 mg, 10.1 mmol, 2% 수율)을 고형분으로서 수득하였다. 1 H NMR (400MHz, CDCl3) δH = 7.94 (s, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.77 (br d, 1H), 7.51 - 7.44 (m, 1H), 7.25 - 7.20 (m, 1H), 6.70 (br d, 1H), 5.71 - 5.63 (m, 1H), 4.88 (q, 2H), 1.95 - 1.87 (m, 1H), 1.76 (d, 3H), 1.33 - 1.26 (m, 2H), 1.00 - 0.86 (m, 2H). LCMS Rt = 1.28 min in 2.0 min chromatography, 10-80AB, MS ESI calcd. for C19H18F4N5O2 [M+H]+ 424.1, found 424.1.
예 109. 152의 합성
Figure pct00180
CH3CN(3 mL) 중 메틸 3-메틸-1-테트라하이드로피란-4-일-피라졸-4-카르복실레이트(100 mg, 0.45 mmol), EDCI(85.48 mg, 0.45 mmol)의 혼합물에 (1S)-1-[3-(3-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]에탄아민 하이드로클로라이드(108.66 mg, 0.45 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 0 ℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 1N HCl(5 mL)의 첨가로 급냉시키고, EtOAc(5 mL)로 추출하고, 유기상을 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 분취-HPLC(Welch Xtimate C18(150 mm x 25 mm, 5 μm) A = H2O(0.075% TFA) 및 B = CH3CN; 43-68% B 7.5분)로 정제하여 생성물(10.1 mg, 25.3 mmol, 5% 수율)을 고형분으로서 수득하였다. 1 H NMR (400MHz, CDCl3) δH = 7.89 - 7.86 (m, 2H), 7.78 (td, 1H), 7.47 (dt, 1H), 7.25 - 7.20 (m, 1H), 6.33 (br d, 1H), 5.69 - 5.61 (m, 1H), 4.34 - 4.25 (m, 1H), 4.15 - 4.10 (m, 2H), 3.54 (dt, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.16 - 1.99 (m, 4H), 1.74 (d, 3H). LCMS Rt = 1.13 min in 2.0 min chromatography, 10-80AB, MS ESI calcd. for C20H23FN5O3 [M+H]+ 400.2, found 400.1.
예 110. 153의 합성
Figure pct00181
CH3CN(3 mL) 중 3-시클로프로필-1-이소프로필-피라졸-4-카르복실산(100 mg, 0.51 mmol), EDCI(98.7 mg, 0.51 mmol)의 혼합물에 (1S)-1-[3-(3-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]에탄아민 하이드로클로라이드(125.45 mg, 0.51 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 0 ℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 1N HCl(5 mL)의 첨가로 급냉시키고, EtOAc(5 mL)로 추출하고, 유기상을 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 분취-HPLC(Welch Xtimate C18(150 mm x 25 mm, 5 μm) A = H2O(0.075% TFA) 및 B = CH3CN; 53-78% B 7.5분)로 정제하여 생성물(15.4 mg, 39.9 μmol, 8% 수율)을 고형분으로서 수득하였다. 1 H NMR (400MHz, CDCl3) δH = 7.93 (s, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.77 (br d, 1H), 7.50 - 7.43 (m, 1H), 7.25 - 7.19 (m, 2H), 5.73 - 5.65 (m, 1H), 4.48 - 4.38 (m, 1H), 2.17 - 2.09 (m, 1H), 1.75 (d, 3H), 1.48 (d, 6H), 1.12 - 1.00 (m, 4H). LCMS Rt = 1.28 min in 2.0 min chromatography, 10-80AB, MS ESI calcd. for C20H23FN5O2 [M+H]+ 384.2, found 384.1.
예 111. 154의 합성
Figure pct00182
CH3CN(3 mL) 중 1-(4-플루오로페닐)-3-메틸-피라졸-4-카르복실산(100 mg, 0.45 mmol), EDCI(87.06 mg, 0.45 mmol)의 혼합물에 (1S)-1-[3-(3-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]에탄아민 하이드로클로라이드(110.66 mg, 0.45 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 0 ℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 1N HCl(5 mL)의 첨가로 급냉시키고, EtOAc(5 mL)로 추출하고, 유기상을 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 분취-HPLC(Welch Xtimate C18(150 mm x 25 mm, 5 μm), A = H2O(0.075% TFA) 및 B = CH3CN; 55-80% B 7.5분)로 정제하여 생성물(8.1 mg, 19.7 μmol, 4% 수율)을 고형분으로서 수득하였다. 1 H NMR (400MHz, CDCl3) δH = 8.26 (s, 1H), 7.88 (td, 1H), 7.81 - 7.76 (m, 1H), 7.68 - 7.63 (m, 2H), 7.51 - 7.44 (m, 1H), 7.26 - 7.15 (m, 3H), 6.44 (br d, 1H), 5.72 - 5.63 (m, 1H), 2.64 (s, 3H), 1.77 (d, 3H). LCMS Rt = 1.32 min in 2.0 min chromatography, 10-80AB, MS ESI calcd. for C21H18F2N5O2 [M+H]+ 410.1, found 410.1.
예 112. 155의 합성
Figure pct00183
CH3CN(3 mL) 중 3-시클로부틸-1-메틸-피라졸-4-카르복실산(100 mg, 0.55 mmol), EDCI(106.38 mg, 0.55 mmol)의 혼합물에 (1S)-1-[3-(3-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]에탄아민 하이드로클로라이드(135.22 mg, 0.55 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 0 ℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 1N HCl(5 mL)의 첨가로 급냉시키고, EtOAc(5 mL)로 추출하고, 유기상을 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 분취-HPLC(Welch Xtimate C18(150 mm x 25 mm, 5 μm), A = H2O(0.075% TFA) 및 B = CH3CN; 45-70% B 7.5분)로 정제하여 생성물(13.5 mg, 6.4 μmol, 6% 수율)을 고형분으로서 수득하였다. 1 H NMR (400MHz, CDCl3) δH = 7.89 (td, 1H), 7.82 - 7.77 (m, 2H), 7.48 (dt, 1H), 7.26 - 7.20 (m, 1H), 6.33 (br d, 1H), 5.66 - 5.58 (m, 1H), 3.94 - 3.85 (m, 4H), 2.50 - 2.40 (m, 4H), 2.17 - 2.04 (m, 1H), 2.01 - 1.92 (m, 1H), 1.72 (d, 3H). LCMS Rt = 1.22 min in 2.0 min chromatography, 10-80AB, MS ESI calcd. for C19H21FN5O2 [M+H]+ 370.2, found 370.1.
예 113. 156의 합성
Figure pct00184
CH3CN(3 mL) 중 3-(메톡시메틸)-1-메틸-피라졸-4-카르복실산(100 mg, 0.59 mmol), EDCI(112.65 mg, 0.59 mmol)의 혼합물에 (1S)-1-[3-(3-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]에탄아민 하이드로클로라이드(143.19 mg, 0.59 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 0 ℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 1N HCl(5 mL)의 첨가로 급냉시키고, EtOAc(5 mL)로 추출하고, 유기상을 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 분취-HPLC(Welch Xtimate C18(150 mm x 25 mm, 5 μm), A = H2O(0.075% TFA) 및 B = CH3CN; 39-69% B 9분)로 정제하여 생성물(5.3 mg, 14.7 μmol, 2% 수율)을 고형분으로서 수득하였다. 1 H NMR (400MHz, CDCl3) δH = 7.90 - 7.84 (m, 2H), 7.78 (br d, 1H), 7.50 - 7.43 (m, 1H), 7.25 - 7.18 (m, 2H), 5.68 - 5.59 (m, 1H), 4.85 - 4.76 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.45 (s, 3H), 1.73 (d, 3H). LCMS Rt = 1.12 min in 2.0 min chromatography, 10-80AB, MS ESI calcd. for C17H19FN5O3 [M+H]+ 360.1, found 360.1.
예 114. 157의 합성
Figure pct00185
A-205: THF(15 mL) 및 물(5 mL) 중 3-아미노-2-(삼차-부톡시카르보닐아미노)프로판산(1 g, 4.9 mmol), K2CO3(1.35 g, 9.79 mmol), KOH(0.27 g, 4.9 mmol)의 용액에 벤질 카르보노클로리데이트(1.25 g, 7.35 mmol)를 -5 ℃에서 적가하였다. 현탁액을 25 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 부분적으로 농축시켜 THF를 제거하였다. 여액을 고체 구연산으로 pH~4까지 산성화시키고 DCM(20 mL x 2)으로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 생성물(1 g)을 오일로서 수득하였다. LCMS Rt = 0.78 min in 1.5 min chromatography, 5-95AB, MS ESI calcd. for C16H22N2O6 [M+Na]+ 361.2 , found 360.9.
A-206: DMF(25 mL) 중 3-(벤질옥시카르보닐아미노)-2-(삼차-부톡시카르보닐아미노)프로판산(900 mg, 2.66 mmol) 및 CDI(862.6 mg, 5.32 mmol)의 혼합물을 25 ℃에서 30분 동안 교반한 다음, 3-플루오로-N-하이드록시-벤자미딘(819.99 mg, 5.32 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 100 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 H2O(50 mL)로 희석한 다음, EtOAc(50 mL x 2)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 염수(50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 실리크 겔(PE 중 EtOAc = 0/1 내지 1/5)을 이용해 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 생성물(800 mg, 1.70 mmol, 64% 수율)을 수득하였다. LCMS Rt = 1.33 min in 2.0 min chromatography, 10-80AB, MS ESI calcd. for C23H25FN4O5 [M+Na]+479.2, found 479.2.
A-207: DCM(10 mL) 중 삼차-부틸 N-[2-(벤질옥시카르보닐아미노)-1-[3-(3-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]에틸]카르바메이트(400 mg, 0.88 mmol) 및 1,4-디옥산(5 mL, 20 mmol) 중 4M HCl의 용액을 25 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 미정제 생성물(350 mg, 0.89 mmol)을 고형분으로서 수득하였다. LCMS Rt = 0.74 min in 1.5 min chromatography, 10-80AB, MS ESI calcd. for C18H18FN4O3 [M+H]+357.1, found 357.0.
157: DMF(4 mL) 중 벤질 N-[2-아미노-2-[3-(3-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]에틸]카르바메이트 하이드로클로라이드 (336 mg, 0.86 mmol), 2-메틸-5-(트리플루오로메틸)피라졸-3-카르복실산(182.64 mg, 0.94 mmol) 및 HATU(650.5 mg, 1.71 mmol)의 용액에 Et3N(0.59 mL, 4.28 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 25 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NH4Cl(20 mL)을 첨가하여 급냉시키고, 혼합물을 EtOAc(30 mL x 2)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 염수(20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 분취-HPLC(Phenomenex Gemini-NX (150 mm x 30 mm, 5 μm), A = H2O (0.04% NH3H2O+10 mM NH4HCO3) 및 B = CH3CN; 38-68% B 8.5분)로 정제하여 생성물(216.9 mg, 0.40 mmol, 47% 수율)을 고형분으로서 수득하였다. 1 H NMR (400M Hz CDCl3) δH = 9.46 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.76 (br d, 1H), 7.71 - 7.59 (m, 2H), 7.48 (dt, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.28 (s, 5H), 5.44 (q, 1H), 5.06 - 4.94 (m, 2H), 4.11 (s, 3H), 3.82 (td, 1H), 3.65 (td, 1H).LCMS Rt = 1.39 min in 2.0 min chromatography, 10-80AB, MS ESI calcd. for C24H21F4N6O4 [M+H]+533.2, found 533.1.
예 116. 160의 합성
Figure pct00186
CH3CN(3 mL) 중 1-메틸-3-(트리플루오로메틸)피라졸-4-카르복실산(100 mg, 0.52 mmol), EDCI(98.76 mg, 0.52 mmol)의 혼합물에 (1S)-1-[3-(3-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]에탄아민 하이드로클로라이드(125.53 mg, 0.52 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 0 ℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 1N HCl(5 mL)의 첨가로 급냉시키고, EtOAc(5 mL)로 추출하고, 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 분취-HPLC(Boston Green ODS(150 mm x 30 mm, 5 μm) A = H2O(0.075% TFA) 및 B = CH3CN; 55-75% B 7분)로 부분적으로 정제하여 불순물 생성물을 수득하였다. 불순물 생성물을 n-헥산:DCM(10:1, 2 mL)으로 분쇄하여 생성물(5.0 mg, 13.0 μmol, 2% 수율)을 고형분으로서 수득하였다. 1 H NMR (400MHz, CDCl3) δH = 8.00 (s, 1H), 7.88 (br d, 1H), 7.78 (br d, 1H), 7.50 - 7.44 (m, 1H), 7.25 - 7.19 (m, 1H), 6.75 (br s, 1H), 5.64 - 5.55 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 1.74 (d, 3H). LCMS Rt = 1.18 min in 2.0 min chromatography, 10-80AB, MS ESI calcd. for C16H14F4N5O2 [M+H]+ 384.1, found 384.1.
예 117. 161의 합성
Figure pct00187
CH3CN(3 mL) 중 1-시클로프로필-3-메틸-피라졸-4-카르복실산(100 mg, 0.60 mmol) 및 EDCI(115.36 mg, 0.60 mmol)의 혼합물에 (1S)-1-[3-(3-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]에탄아민 하이드로클로라이드(124.68 mg, 0.51 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 0 ℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 1N HCl(5 mL)의 첨가로 급냉시키고, EtOAc(5 mL)로 추출하고 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 분취-HPLC(Waters XBridge (150 mm x 25 mm, 5 μm), A = H2O (10 mM NH4HCO3) 및 B = CH3CN; 35-65% B 10분)로 정제하여 생성물(18.6 mg, 52.3 μmol, 8% 수율)을 고형분으로서 수득하였다. 1 H NMR (400MHz, CDCl3) δH = 7.89 - 7.84 (m, 2H), 7.81 - 7.75 (m, 1H), 7.47 (dt, 1H), 7.25 - 7.19 (m, 1H), 6.30 (br d, 1H), 5.68 - 5.59 (m, 1H), 3.60 - 3.53 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 1.73 (d, 3H), 1.15 - 1.09 (m, 2H), 1.08 - 1.02 (m, 2H). LCMS Rt = 1.16 min in 2.0 min chromatography, 10-80AB, MS ESI calcd. for C18H19FN5O2 [M+H]+ 356.1, found 356.1.
예 118. 162의 합성
Figure pct00188
CH3CN(3 mL) 중 3-삼차-부틸-1-메틸-피라졸-4-카르복실산(100 mg, 0.55 mmol) 및 EDCI(105.2 mg, 0.55 mmol)의 혼합물에 (1S)-1-[3-(3-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]에탄아민 하이드로클로라이드(113.71 mg, 0.47 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 0 ℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 1N HCl(5 mL)의 첨가로 급냉시키고, EtOAc(5 mL)로 추출하고 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 분취-HPLC(Phenomenex Gemini-NX (150 mm x 30 mm, 5 μm), A = H2O (0.04% NH3H2O + 10 mM NH4HCO3) 및 B = CH3CN; 43-73% B 8.5분)로 정제하여 생성물(28.5 mg, 76.6 μmol, 14% 수율)을 고형분으로서 수득하였다. 1 H NMR (400MHz, CDCl3) δH = 7.87 (td, 1H), 7.80 - 7.75 (m, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.47 (dt, 1H), 7.25 - 7.19 (m, 1H), 6.26 (br d, 1H), 5.62 - 5.54 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 1.72 (d, 3H), 1.42 (s, 9H). LCMS Rt = 1.26 min in 2.0 min chromatography, 10-80AB, MS ESI calcd. for C19H23FN5O2 [M+H]+ 372.2, found 372.1.
예 119. 163의 합성
Figure pct00189
CH3CN(3 mL) 중 1-(2,2-디플루오로에틸)-3-메틸-피라졸-4-카르복실산(100 mg, 0.53 mmol) 및 EDCI(100.82 mg, 0.53 mmol)의 혼합물에 (1S)-1-[3-(3-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]에탄아민 하이드로클로라이드(128.15 mg, 0.53 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 0 ℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 1N HCl(5 mL)의 첨가로 급냉시키고, EtOAc(5 mL)로 추출하고, 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 분취-HPLC(Waters XBridge (150 mm x 25 mm, 5 μm), A = H2O (10 mM NH4HCO3) 및 B = CH3CN; 30-60% B 10분)로 정제하여 생성물(16.9 mg, 44.7 μmol, 8% 수율)을 고형분으로서 수득하였다. 1 H NMR (400MHz, CDCl3) δH = 7.89 - 7.86 (m, 2H), 7.80 - 7.76 (m, 1H), 7.47 (dt, 1H), 7.25 - 7.19 (m, 1H), 6.34 (br d, 1H), 6.26 - 5.96 (m, 1H), 5.68 - 5.59 (m, 1H), 4.42 (dt, 2H), 2.54 (s, 3H), 1.74 (d, 3H). LCMS Rt = 1.18 min in 2.0 min chromatography, 10-80AB, MS ESI calcd. for C17H17F3N5O2 [M+H]+ 380.1, found 380.0.
예 120. 164의 합성
Figure pct00190
CH3CN(3 mL) 중 3-메틸-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피라졸-4-카르복실산(100 mg, 0.48 mmol), EDCI(92.1 mg, 0.48 mmol)의 혼합물에 (1S)-1-[3-(3-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]에탄아민 하이드로클로라이드(117.07 mg, 0.48 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 0 ℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 1N HCl(5 mL)로 급냉시킨 다음, EtOAc(5 mL)로 추출하고 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 분취-HPLC(Boston Green ODS (150 mm x 30 mm, 5 μm); A = H2O (0.075% TFA) 및 B = CH3CN; 53-73% B 8분)로 정제하여 불순물 생성물을 수득하였다. 불순물 생성물을 분취-TLC(PE:EtOAc = 3:1)로 정제하여 생성물(8.25 mg, 20.8 μmol, 4% 수율)을 고형분으로서 수득하였다. 1 H NMR (400MHz, CDCl3) δH = 7.93 (s, 1H), 7.90 - 7.86 (m, 1H), 7.80 - 7.76 (m, 1H), 7.48 (dt, 1H), 7.26 - 7.20 (m, 1H), 6.37 (br d, 1H), 5.68 - 5.60 (m, 1H), 4.70 - 4.63 (m, 2H), 2.57 - 2.53 (m, 3H), 1.75 (d, 3H). LCMS Rt = 1.21 min in 2.0 min chromatography, 10-80AB, MS ESI calcd. for C17H16F4N5O2 [M+H]+ 398.1, found 398.0.
예 121. 165의 합성
Figure pct00191
CH3CN(3 mL) 중 1-에틸-3-(트리플루오로메틸)피라졸-4-카르복실산(100 mg, 0.48 mmol), EDCI(92.1 mg, 0.48 mmol)의 혼합물에 (1S)-1-[3-(3-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]에탄아민 하이드로클로라이드(117.07 mg, 0.48 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 0 ℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 1N HCl(5 mL)로 급냉시키고, EtOAc(5 mL)로 추출하고 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 분취-HPLC(Waters XBridge (150 mm x 25 mm, 5 μm); A = H2O (10 mM NH4HCO3) 및 B = CH3CN; 40-70% B 10분)로 정제하여 불순물 생성물을 수득하였다. 불순물 생성물을 분취-TLC(PE:EtOAc = 3:1)로 정제하여 생성물(4.7 mg, 11.9 μmol, 2% 수율)을 고형분으로서 수득하였다. 1 H NMR (400MHz, CDCl3) δH = 8.04 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.78 (br d, 1H), 7.47 (dt, 1H), 7.25 - 7.18 (m, 1H), 6.76 (br s, 1H), 5.65 - 5.55 (m, 1H), 4.25 (q, 2H), 1.74 (d, 3H), 1.55 (t, 3H). LCMS Rt = 1.25 min in 2.0 min chromatography, 10-80AB, MS ESI calcd. for C17H16F4N5O2 [M+H]+ 398.1, found 398.0.
예 122. 166의 합성
Figure pct00192
CH3CN(3 mL) 중 1-메틸-3-테트라하이드로피란-4-일-피라졸-4-카르복실산(100 mg, 0.48 mmol), EDCI(91.19 mg, 0.48 mmol)의 혼합물에 (1S)-1-[3-(3-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]에탄아민 하이드로클로라이드(115.91 mg, 0.48 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 0 ℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 1N HCl(5 mL)로 급냉시키고, EtOAc(5 mL)로 추출하고 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 분취-HPLC(Welch Xtimate C18 (150 mm x 25 mm, 5 μm); A = H2O (0.075% TFA) 및 B = CH3CN; 37-62% B 7.5분)로 정제한 다음 생성물을 CH2Cl2(5 mL)에 재용해시키고, 물(5 mL), 염수(5mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 생성물(11.4 mg, 28.5 μmol, 6% 수율)을 고형분으로서 수득하였다. 1 H NMR (400MHz, CDCl3) δH = 7.87 (td, 1H), 7.81 - 7.75 (m, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.47 (dt, 1H), 7.25 - 7.19 (m, 1H), 6.24 (br d, 1H), 5.66 - 5.57 (m, 1H), 4.08 - 4.01 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.60 - 3.51 (m, 2H), 3.49 - 3.40 (m, 1H), 1.99 - 1.87 (m, 4H), 1.72 (d, 3H). LCMS Rt = 1.12 min in 2.0 min chromatography, 10-80AB, MS ESI calcd. for C20H23FN5O3 [M+H]+ 400.2, found 400.1.
예 123. 167의 합성
Figure pct00193
HBr/AcOH(0.5 mL,33%) 중 벤질 N-[2-[3-(3-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-2-[[2-메틸-5-(트리플루오로메틸)피라졸-3-카르보닐]아미노]에틸]카르바메이트(500 mg, 0.94 mmol)의 혼합물에 대해, 혼합물을 25 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 분취-HPLC(Boston Green ODS (150 mm x 30 mm, 5 μm); A = H2O (0.075% TFA) 및 B = CH3CN; 33-63% B 7분)로 정제하여 생성물(123.9 mg, 0.31 mmol, 33% 수율)을 고형분으로서 수득하였다. LCMS Rt = 1.03 min in 2.0 min chromatography, 10-80AB, MS ESI calcd. for C16H15F4N6O2 [M+H]+399.1, found 399.0. 1 H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δH = 7.87 (d, 1H), 7.81 - 7.71 (m, 1H), 7.64 (dt, 1H), 7.55 - 7.42 (m, 2H), 5.29 (t, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.26 - 3.08 (m, 2H).
예 124. 168의 합성
Figure pct00194
DCM(2 mL) 중 N-[2-아미노-1-[3-(3-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]에틸]-2-메틸-5-(트리플루오로메틸)피라졸-3-카르복사미드(180 mg, 0.45 mmol) 및 Et3N(0.19 mL, 1.36 mmol)의 용액에 메틸 카르보노클로리데이트(42.71 mg, 0.45 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 25 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NH4Cl(10 mL)로 급냉시킨 다음, 혼합물을 EtOAc(20 mL x 2)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 염수(10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 분취-HPLC(Boston Green ODS (150 mm x 30 mm, 5 μm); A = H2O (0.075% TFA) 및 B = CH3CN; 53-83% B 9분)로 정제하여 생성물(10.82 mg, 23.7 μmol, 5% 수율)을 고형분으로서 수득하였다. LCMS Rt = 1.26 min in 2.0 min chromatography, 10-80AB, MS ESI calcd. for C18H17F4N6O4 [M+H]+457.1, found 457.0. 1 H NMR (400MHz, CDCl3) δH = 8.36 (br d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.78 (td, 1H), 7.47 (dt, 1H), 7.23 (dt, 1H), 7.02 (s, 1H), 5.49 (br d, 1H), 5.24 (br s, 1H), 4.23 (s, 3H), 3.98 - 3.83 (m, 2H), 3.75 (s, 3H).
예 125. 169의 합성
Figure pct00195
DCM(2 mL) 중 N-[2-아미노-1-[3-(3-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]에틸]-2-메틸-5-(트리플루오로메틸)피라졸-3-카르복사미드(60 mg, 0.15 mmol) 및 Et3N(0.06 mL, 0.45 mmol)의 용액에 메탄설포닐 염화물(34.51 mg, 0.30 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 25 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NH4Cl(10 mL)로 급냉시킨 다음, 혼합물을 EtOAc(20 mL x 2)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 염수(10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 분취-HPLC(Waters XBridge (150 mm x 25 mm, 5 μm); A = H2O (10 mM NH4HCO3) 및 B = CH3CN; 40-67% B 9분)로 정제하여 생성물(9.54 mg, 19.7 μmol, 13% 수율)을 고형분으로서 수득하였다. LCMS Rt = 1.23 min in 2.0 min chromatography, 10-80AB, MS ESI calcd. for C17H17F4N6O4S [M+H]+477.1, found 477.0. 1 H NMR (400MHz, CDCl3) δH = 7.87 (d, 1H), 7.77 (td, 1H), 7.62 (br d, 1H), 7.54 - 7.44 (m, 1H), 7.26 - 7.21 (m, 1H), 7.04 (s, 1H), 5.61 - 5.55 (m, 1H), 5.13 (br t, 1H), 4.24 (s, 3H), 4.00 - 3.90 (m, 1H), 3.90 - 3.80 (m, 1H), 3.09 (s, 3H).
예 126. 170의 합성
Figure pct00196
A-221: 0 ℃에서 1,4-디옥산(50 mL) 중 벤질 카르보노클로리데이트(8.93 g, 52.34 mmol)의 용액에 물(200 mL) 중 2-아미노-4-하이드록시-부탄산(5 g, 41.97 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0.5시간 동안 교반한 다음, NaHCO3(9.99 g, 118.95 mmol)을 나누어 첨가하고, 반응 혼합물을 20 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc(50 mL x 2)로 세척하였다. 수성층을 HCl(1N)로 pH 2까지 산성화시키고, EtOAc(50 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 물(30 mL) 및 염수(30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 미정제 생성물(9.68 g)을 오일로서 수득하였다. LCMS Rt = 0.64 min in 1.5 min chromatography, 5-95AB, MS ESI calcd. C12H16NO5 [M+H-44]+ 210.1, found 210.1.
A-222: 0 ℃에서 MeCN(60 mL) 중 2-(벤질옥시카르보닐아미노)-4-하이드록시-부탄산(3 g, 10.36 mmol)의 용액에 Ag2O(12.01 g, 51.82 mmol)를 첨가한 다음 CH3I(9.68 mL, 155.45 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 가온시키고 20 ℃에서 48시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, EtOAc(50 mL x 2)로 용리시키고, 여과물을 농축시켜 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔을 이용한 플래쉬 크로마토그래피(PE 중 DCM = 0% 내지 50%)로 정제하여 생성물(1.25 g, 2 mmol, 22% 수율)을 오일로서 수득하였다. LCMS Rt = 2.1 min in 4 min chromatography, 10-80AB, MS ESI calcd. C14H20NO5 [M+H]+ 282.13, found 281.9.
A-223: THF(28 mL) 및 물(28 mL) 중 메틸 2-(벤질옥시카르보닐아미노)-4-메톡시-부타노에이트(2.78 g, 9.88 mmol)의 용액에LiOH.H2O (1.24 g, 29.65 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc(10 mL x 2)로 세척하였다. 수성층을 HCl(1N)로 pH 약 2까지 산성화시킨 다음, EtOAc(50 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 물(30 mL) 및 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 미정제 생성물(780 mg)을 오일로서 수득하였다. LCMS Rt = 1.76 min in 4 min chromatography, 10-80AB, MS ESI calcd. C13H18NO5 [M+H]+ 268.11, found 267.9.
A-224: 1,4-디옥산(10 mL) 중 2-(벤질옥시카르보닐아미노)-4-메톡시-부탄산(780 mg, 2.92 mmol), 3-플루오로-N-하이드록시-벤자미딘(494.81 mg, 3.21 mmol) 및 DCC(601.17 mg, 2.92 mmol)의 혼합물을 100 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔을 이용한 플래쉬 크로마토그래피(PE 중 DCM = 0% 내지 40%)로 정제하여 생성물(720 mg, 1.13 mmol, 39% 수율)을 오일로서 수득하였다. LCMS Rt = 0.91 min in 1.5 min chromatography, 5-95AB, MS ESI calcd. C20H21FN3O4 [M+H]+ 386.14, found 386.2.
A-225: 아세트산(6 mL) 중 벤질 N-[1-[3-(3-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-3-메톡시-프로필]카르바메이트(230 mg, 0.60 mmol)의 용액에 HBr/AcOH(0.5 mL, 33%)를 첨가하였다. 그런 다음, 혼합물을 25 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 미정제 생성물(200 mg, 0.62 mmol)을 오일로서 수득하였다. LCMS Rt = 0.67 min in 1.5 min chromatography, 5-95AB, MS ESI calcd. C12H15FN3O2 [M+H]+ 252.1, found 252.0.
170: DCM(10 mL) 중 2-메틸-5-(트리플루오로메틸)피라졸-3-카르복실산(265 mg, 0.14 mmol), Et3N(0.06 mL, 0.46 mmol) 및 HATU(69.21 mg, 0.18 mmol)의 용액에 1-[3-(3-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-3-메톡시-프로판-1-아민(200 mg, 0.09 mmol)을 첨가하였다. 그런 다음, 혼합물을 25 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O(10 mL)로 희석하고 DCM(10 mL x 2)으로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 염수(10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 분취-HPLC(Waters XBridge (150 mm x 25 mm, 5μμm); A = H2O (10 mM NH4HCO3) 및 B = CH3CN; 43-73% B 10분)로 정제하여 생성물(22.83 mg, 0.05 mmol)을 오일로서 수득하였다. 1 H NMR (400MHz CDCl3) δH = 7.95 - 7.85 (m, 2H), 7.82 - 7.75 (m, 1H), 7.47 (dt, 1H), 7.26 - 7.19 (m, 1H), 6.82 (s, 1H), 5.67 - 5.58 (m, 1H), 4.23 (s, 3H), 3.71 - 3.62 (m, 1H), 3.61 - 3.52 (m, 1H), 3.43 (s, 3H), 2.51 - 2.39 (m, 1H), 2.38 - 2.29 (m, 1H). LCMS Rt = 1.35 min in 2.0 min chromatography, 10-80AB, MS ESI calcd. C18H18F4N5O3 [M+H]+ 428.13, found 428.0.
예 127. 171의 합성
Figure pct00197
A-227: 메탄올(20 mL) 중 2-아미노-3-설파닐-프로판산 하이드로클로라이드(3 g, 19.03 mmol, 1.00당량)의 혼합물에 NaOMe(4.11 g, 76.13 mmol, 4.00당량)를 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반한 다음, MeI(4.05 g, 28.55 mmol, 1.5당량)를 첨가하였다. 혼합물을 N2 하에 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이소프로필 에테르(100 mL)를 첨가하고, 여과에 의해 침전된 고형분을 수집하고, 차가운 에탄올로 세척하고 건조시켜 생성물(3 g)을 고형분으로서 수득하였다. 1 HNMR (400 M Hz, D2O) 3.93 - 3.85 (m, 1 H), 3.10 - 2.40 (m, 2 H), δH = 2.13 (s, 3 H).
A-228: 1,4-디옥산(20 mL) 및 H2O(5 mL) 중 2-아미노-3-메틸설파닐-프로판산(2 g, 14.8 mmol, 1당량) 및 NaHCO3 (4.97 g, 59.18 mmol, 4당량)의 혼합물에 디-삼차 부틸 디카르보네이트(6.46 g, 29.59 mmol, 1당량)를 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3으로 급냉시키고, EtOAc(50 mL x 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 염수(20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 생성물을 수득하였다(2.7 g). 1 HNMR (400MHz, CDCl3) δH = 10.42 - 11.05 (m, 1 H) 5.30 - 5.61 (m, 1 H) 4.13 - 4.64 (m, 1 H) 2.69 - 3.08 (m, 2 H) 2.09 (s, 3 H) 1.32 - 1.43 (m, 9 H).
A-229: 1,4-디옥산(5 mL) 중 2-(삼차-부톡시카르보닐아미노)-3-메틸설파닐-프로판산(500 mg, 2.12 mmol, 1당량)의 혼합물에 CDI(1.37 g, 8.5 mmol, 4당량)를 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 30분 동안 교반한 다음, 3-플루오로-N-하이드록시-벤자미딘(655.08 mg, 4.25 mmol)을 N2 하에 2시간 동안 25 ℃에서 교반하였다. 혼합물을 90℃까지 가온시키고 N2 하에 2시간 동안 교반하였다. 25℃까지 냉각시킨 후, 혼합물을 EtOAc(30 mL x 2)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 염수(15 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 생성물(290 mg)을 수득하였다. LCMS Rt = 1.01 min in 1.5 min chromatography, 5-95AB, MS ESI calcd. for C12H12FN3O3S[M-56+H]+ 297.9, found 297.9.
A-230: 1,4-디옥산(5 mL) 및 물(2 mL) 중 삼차-부틸 N-[1-[3-(3-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-2-메틸설파닐-에틸]카르바메이트(290 mg, 0.82 mmol)의 혼합물에 옥손(1 g, 1.64 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 25 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 혼합물을 농축시키고, 여액을 EtOAc(30 mL x 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 염수(50 mL)로 세척하고, NaSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 생성물을 수득하였다(330 mg). LCMS Rt = 0.92 min in 1.5 min chromatography, 5-95AB, MS ESI calcd. for C16H20FN3O5S Na [M+Na]+ 408.0, found 408.0.
A-231: 4M HCl/1,4-디옥산(3 M, 6 mL) 중 삼차-부틸 N-[1-[3-(3-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-2-메틸설포닐-에틸]카르바메이트(330 mg, 0.86 mmol)의 혼합물을 N2 하에 25 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NaHCO3(20 mL)으로 급냉시키고, EtOAc(30 mL x 2)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 염수(15 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 생성물(300 mg을 수득하였다). 1 HNMR (400MHz, CDCl3) δH = 9.24 - 9.68 (m, 2 H) 7.86 - 7.92 (m, 1 H) 7.75 - 7.81 (m, 1 H) 7.64 - 7.73 (m, 1 H) 7.47 - 7.55 (m, 1 H) 5.31 - 5.60 (m, 1 H) 4.08 - 4.18 (m, 2 H) 3.18 - 3.27 (m, 3 H).
171: MeCN(5 mL) 중 2-메틸-5-(트리플루오로메틸)피라졸-3-카르복실산(150 mg, 0.53 mmol, 1당량)의 혼합물에 EDCI(302.38 mg, 1.58 mmol, 3당량)를 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 5분 동안 교반한 다음, 1-[3-(3-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-2-메틸설포닐-에탄아민(153 mg, 0.79 mmol, 1.5 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 25 ℃에서 N2 하에 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(30 mL x 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 염수(20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 미정제 생성물을 수득하고, 미정제 생성물을 실리카 겔(PE 중 EtOAc, 0% 내지 10%)을 이용한 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 생성물(110 mg)을 수득하였다. 불순물 생성물을 n-헥산(5 mL)으로부터 분쇄하여 생성물을 수득하였다(86.28 mg, 0.19 mmol). 1 HNMR (400MHz, CDCl3) δH = 7.84 - 7.95 (m, 1 H) 7.72 - 7.82 (m, 1 H) 7.43 - 7.66 (m, 2 H) 7.23 - 7.27 (m, 1 H) 6.90 - 7.06 (m, 1 H) 5.83 - 6.09 (m, 1 H) 4.19 - 4.28 (m, 3 H) 4.05 - 4.15 (m, 1 H) 3.84 - 3.96 (m, 1 H) 2.98 - 3.09 (m, 3 H). LCMS Rt = 1.26 min in 2.0 min chromatography, 10-80AB, MS ESI calcd. for C17H16F4N5O4S [M+H]+ 462.0, found 462.0.
예 128. 172, 173, 174, 및 175의 합성
Figure pct00198
A-233: 1,4-디옥산(4 mL) 및 물(1 mL) 중 2-아미노-2-테트라히드로푸란-2-일-아세트산(300 mg, 2.07 mmol) 및 NaHCO3(434.06 mg, 5.17 mmol)의 용액에 Boc2O(676.58 mg, 3.1 mmol)를 25 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 30 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(30 mL)에 붓고 30% 구연산으로 산성화시켜 pH 약 2가 되게 하고, EtOAc(20 mL x 2)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 염수(30 mL)로 세척하고, 여과된 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켜 미정제 생성물(500 mg)을 오일로서 수득하였다. 1 H NMR (400MHz, CDCl3) δH = 5.24 (d, 1H), 4.47 - 4.26 (m, 1H), 4.16 - 4.07 (m, 1H), 4.02 - 3.91 (m, 1H), 3.89 - 3.76 (m, 1H), 2.15 - 1.88 (m, 4H), 1.46 (d, 9H).
A-234: 1,4-디옥산(6 mL) 중 2-(삼차-부톡시카르보닐아미노)-2-테트라하이드로푸란-2-일-아세트산(400 mg, 1.63 mmol)의 용액에 CDI(528.89 mg, 3.26 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 25 ℃에서 30분 동안 교반하였다. 그런 다음, 3-플루오로-N-하이드록시-벤자미딘(301.66 mg, 1.96 mmol)을 용액에 첨가하고, 혼합물을 25 ℃에서 3시간 동안 교반한 다음, 100 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(30 mL)에 붓고, EtOAc(20 mL x 2)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 염수(30 mL)로 세척하고, 여과된 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제물을 실리카 겔을 이용한 플래쉬 크로마토그래피(PE 중 EtOAc = 0% 내지 20%)로 정제하여 생성물(320 mg, 0.80 mmol, 49% 수율)을 오일로서 수득하였다. LCMS Rt = 0.92 min in 1.5 min chromatography, 5-95AB MS ESI calcd. For C14H15FN3O4 [M-tBu+H]+ 308.16, found 308.2.
A-235: 삼차-부틸 N-[[3-(3-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-테트라하이드로푸란-2-일-메틸] 카르바메이트(320 mg, 0.88 mmol)에 4M HCl/1,4 딕소안(5 mL, 20 mmol)을 25 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 25 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 미정제 생성물(263 mg)을 고형분으로서 수득하였다. LCMS Rt = 0.75 min in 1.5 min chromatography, 5-95AB, MS ESI calcd. For C13H15FN3O2 [M+H]+ 264.11, found 263.9.
A-236: DCM(5 mL) 중 2-메틸-5-(트리플루오로메틸)피라졸-3-카르복실산(204.39 mg, 1.05 mmol) 및 TEA(0.43 mL, 3.07 mmol)의 용액에 HATU(500.47 mg, 1.32 mmol)를 25 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 25 ℃에서 15분 동안 교반한 다음, [3-(3-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-테트라하이드로푸란-2-일-메탄아민 하이드로클로라이드(263 mg, 0.88 mmol)를 용액에 첨가하였다. 혼합물을 25 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(30 mL)에 붓고 DCM(10 mL x 2)으로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 염수(30 mL)로 세척하고, 여과된 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제물을 실리카 겔을 이용한 플래쉬 크로마토그래피(PE 중 EtOAc = 0% 내지 20%)로 정제하여 생성물을 수득하고, 4개의 부분 입체이성질체의 혼합물을(260 mg, 0.58 mmol, 66% 수율) 오일로서 수득하였다. LCMS Rt = 1.02 min in 1.5 min chromatography, 5-95AB, MS ESI calcd. For C19H18F4N5O3 [M+H]+ 440.1, found 440.0.
172, 173, 174, 및 175: 분석 SFC: SFC에 의한 분석(Phenomenex Cellulose-2(100 mm × 4.6 mm, 3 μm); 이동상: A: CO2 B: 메탄올(0.05% DEA); 기울기: 5% 내지 40% B 4분 및 40% 2.5분 동안 유지한 다음, 5% B 1.5분; 유속: 2.8 mL/분, 컬럼 온도: 35 ℃; ABPR: 1500 psi)은 4개의 피크를 = 1.56분, 1.64분, 2.04분 및 2.27분에서 나타냈다. 생성물을 SFC(Phenomenex Cellulose-2 (250 mm x 30 mm, 5μμm); A = CO2 및 B = MeOH (0.1% NH3H2O); 35 ℃; 60 mL/분; 15% B; 11분 실행; 150회 주입, 피크 1 Rt = 4.4분, 피크 2 Rt = 5.3분, 피크 3 Rt = 7.4분, 피크 4 Rt = 9.2분)에 의해 부분적으로 분리하였다 입체이성질체 1 및 2를 고형분으로서 172 및 173 (65 mg) (Rt = 분석 SFC에서 1.56분 및 1.64분)로서 무작위로 배정하였으며, 입체이성질체 3을 고형분으로서 174 (32.25 mg, 0.074 mmol) (Rt = 분석 SFC에서 2.04분)로서 무작위로 배정하였으며, 입체이성질체 4를 고형분으로서 175 (50 mg, 불순물)로서 무작위로 배정하였다. 175 (50 mg, 불순물)을 SFC (Phenomenex Cellulose-2 (250 mm x 30 mm, 5 μm); A = CO2 및 B = MeOH (0.1% NH3H2O); 35 ℃; 60 mL/분; 15% B; 11분 실행; 80회 주입, Rt = 9.2분)에 의해 추가로 정제하여 이성질체 4(26.86 mg, 0.06 mmol) (Rt = 분석 SFC에서 2.27분)를 고형분으로서 수득하였다. 입체이성질체 1 및 2에 대한 분리(172및 173으로 무작위 배정함)
분석 SFC(Daicel CHIRALPAK AD-3(150 mm × 4.6 mm, 3 μm) 이동상: A: CO2 B: 에탄올(0.05% DEA); 기울기: 5% 내지 40% B 5분 및 40% 내지 5% B 0.5분, 5% B 1.5분 동안 유지, 유속: 2.5 mL/분, 컬럼 온도: 35 ℃). 2개의 피크를 = 1.94분 및 2.39분에서 나타냈다). 이성질체 1 및 2의 혼합물을 SFC(Phenomenex Amylose-1 (250 mm x 30 mm, 5 μm); A = CO2 및 B = 0.1% NH3H2O EtOH; 35 ℃; 50 mL/분; 15% B; 9분 실행; 80회 주입, 피크 1 Rt = 4.7분, 피크 2 Rt = 6.6분)에 의해 정제하여 173 (28.78 mg,0.065 mmol) (Rt = 분석 SFC에서 1.94분)로서 무작위로 배정되는, 이성질체 1을 고형분으로서, 및 172 (28.63 mg,0.065 mmol) (Rt = 분석 SFC에서 2.39분)로서 무작위로 배정되는, 이성질체 2를 고형분으로서 수득하였다.
172: 1 H NMR (400MHz, CDCl3) δH = 7.90 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.51 - 7.42 (m, 1H), 7.25 - 7.21 (m, 1H), 7.09 (d, 1H), 6.98 (s, 1H), 5.58 (dd, 1H), 4.44 - 4.39 (m, 1H), 4.21 (s, 3H), 3.78 (t, 2H), 2.25 - 2.13 (m, 1H), 2.12 - 2.01 (m, 1H), 1.97 - 1.87 (m, 1H), 1.73 - 1.62 (m, 1H). LCMS Rt = 1.36 min in 2.0 min chromatography, 10-80AB, MS ESI calcd. for C19H18F4N5O3 [M+H]+ 440.1, found 439.9.
173: 1 H NMR (400MHz, CDCl3) δH = 7.88 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.49 - 7.44 (m, 1H), 7.25 - 7.18 (m, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.88 (d, 1H), 5.58 (dd, 1H), 4.56 - 4.52 (m, 1H), 4.24 (s, 3H), 4.04 - 3.96 (m, 1H), 3.90 - 3.81 (m, 1H), 2.24 - 2.14 (m, 1H), 2.07 - 1.96 (m, 2H), 1.92 - 1.80 (m, 1H).LCMS Rt = 1.37 min in 2.0 min chromatography, 10-80AB, MS ESI calcd. for C19H18F4N5O3 [M+H]+ 440.1, found 439.9.
174: 1 H NMR (400MHz, CDCl3) δH = 7.88 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.49 - 7.44 (m, 1H), 7.25 - 7.18 (m, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.89 (d, 1H), 5.59 (dd, 1H), 4.56 - 4.52 (m, 1H), 4.24 (s, 3H), 4.03 - 3.96 (m, 1H), 3.90 - 3.81 (m, 1H), 2.24 - 2.13 (m, 1H), 2.06 - 1.95 (m, 2H), 1.91 - 1.82 (m, 1H).LCMS Rt = 1.36 min in 2.0 min chromatography, 10-80AB, MS ESI calcd. for C19H18F4N5O3 [M+H]+ 440.1, found 439.9.
175: 1 H NMR (400MHz, CDCl3) δH = 7.90 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.51 - 7.45 (m, 1H), 7.25 - 7.21 (m, 1H), 7.10 (d, 1H), 6.98 (s, 1H), 5.59 (dd, 1H), 4.44 - 4.39 (m, 1H), 4.21 (s, 3H), 3.78 (t, 2H), 2.23 - 2.15 (m, 1H), 2.10 - 2.03 (m, 1H), 1.97 - 1.87 (m, 1H), 1.72 - 1.63 (m, 1H).LCMS Rt = 1.35 min in 2.0 min chromatography, 10-80AB, MS ESI calcd. for C19H18F4N5O3 [M+H]+ 440.1, found 440.0.
예 129. 176의 합성
Figure pct00199
N'-하이드록시-3-(하이드록시메틸)벤지미드아미드(A-238)의 합성
에탄올(25 mL) 중 3-(하이드록시메틸)벤조니트릴(2.0 g, 14.72 mmol)의 교반 용액에, 질소 하에 실온에서 하이드록실아민 하이드로클로라이드(2.56 g, 36.8 mmol) 및 DIPEA(6.14 mL, 44.16 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압 하에 농축시켰다. 여액을 물(25 mL)로 처리하고 EtOAc(2 x 25 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수(20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켜 화합물 A-238(1.47 g)을 수득하였다. 미정제 화합물을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
삼차-부틸 (1-(3-(3-(하이드록시메틸)페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)에틸)카르바메이트 (A-239)의 합성
DMF(25 mL) 중 화합물 A-238(1.47 g, 8.86 mmol)의 교반 용액에 DL-Boc-알라닌(1.68 g, 8.86 mmol), DIPEA(1.85 mL, 13.29 mmol) 및 HATU(5.05 g, 13.29 mmol)를 질소 하에 10℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 서서히 가온시키고, 2시간 동안 교반한 다음, 110℃에서 6시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(50 mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(2 x 25 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수(2 x 20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 미정제 생성물을 25% EtOAc/PE로 실리카 겔을 이용한 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 A-239(1.61 g, 5.05 mmol, 57% 수율)를 수득하였다. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.99 (s, 1H), 7.86 (m, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.51 (m, 2H), 5.39 (t, 1H), 4.99-4.96 (m, 1H), 4.59 (d, 2H), 1.52 (d, 3H), 1.41 (s, 9H).
(3-(5-(1-아미노에틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)메탄올 (A-240)의 합성
DCM(30 mL) 중 화합물 A-239(1.61 g, 5.05 mmol)의 교반 용액에 TFA(1.85 mL)를 질소 하에 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 서서히 실온까지 가온시키고 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고 얼음물(20 mL)로 처리하였다. 혼합물을 10% NaHCO3 용액(20 mL)으로 처리하고 DCM(2 x 30 mL)으로 추출하였다. 유기층을 염수(20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켜 화합물 A-240(0.71 g)을 수득하였다. 미정제 화합물을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
N-(1-(3-(3-(하이드록시메틸)페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)에틸)-1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카르복사미드(176)의 합성
DCM(10 mL) 중 1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카르복실산(500 mg, 2.52 mmol)의 용액에 화합물 A-240(663 mg, 3.03 mmol)에 이어서 TEA(1.05 mL, 7.57 mmol) 및 T3P(에틸 아세테이트 중 50%, 3.0 mL, 5.05 mmol)를 질소 하에 10℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 서서히 가온시키고 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(25 mL)로 희석하고 디클로로메탄(2 x 25 mL)으로 추출하였다. 유기층을 염수(20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 미정제 생성물을 40% EtOAc/pet 에테르로 실리카 겔을 이용한 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 176 (430 mg, 1.08 mmol, 43% 수율)을 액체로서 수득하였다. HPLC: Rt 4.19분, 99.8%; 컬럼: XBridge C8(50 x 4.6) mm, 3.5 μm); 이동상: A: 물 중 0.1% TFA, B: ACN 중 0.1% TFA; 유속: 2.0 mL/분. LCMS: 396.2 (M+H), Rt 2.03분, 컬럼: ZORBAX XDB C-18 (50 x 4.6 mm), 3.5 μm, 이동상: A: 물: ACN (95:5) 중 0.1% HCOOH, B: ACN; 유속:1.5 mL/분. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.52 (brs, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.94-7.90 (m, 1H), 7.57-7.54 (m, 2H), 7.51 (s, 1H), 5.54-5.49 (m, 1H), 5.44 (brs, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.19 (s, 3H), 1.73 (d, 3H).
예 130. 177의 합성
Figure pct00200
N-(1-(3-(3-(하이드록시메틸)페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)에틸)-N,1-디메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카르복사미드(177)의 합성
질소 대기 하에 THF(9.0 mL) 중 화합물 176(150 mg, 0.38 mmol)의 교반 용액에 디메틸 황산염(95 mg, 0.76 mmol) 및 KOH(64 mg, 1.14 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 65℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물(25 mL)로 처리하고, 에틸 아세테이트(2 x 25 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수(20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 50% EtOAc/PE로 실리카 겔을 이용한 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 미정제물을 정제하여 177(38 mg, 0.092 mmol, 24% 수율)을 액체로서 수득하였다. HPLC: Rt 4.31분, 99.8%; 컬럼: XBridge C8(50 x 4.6) mm, 3.5 μm; 이동상: A: 물 중 0.1% TFA, B: ACN 중 0.1% TFA; 유속: 2.0 mL/분. LCMS: 410.2 (M+H), Rt 1.96분; 컬럼: ZORBAX XDB C-18 (50 x 4.6 mm), 3.5 μm, 이동상: A: 물:ACN (95:5) 중 0.1% HCOOH, B: ACN; 유속:1.5 mL/분. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.01 (s, 1H), 7.89 (m, 1H), 7.56-7.53 (m, 2H), 7.22 and 7.09 (s, 1H), 5.90 and 5.59 (m, 1H), 5.39 (t, 1H), 4.61-4.57 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.08 and 2.93 (s, 3H), 1.76 (d, 3H).
예 131. 178의 합성
Figure pct00201
3-브로모-N'-하이드록시벤지미드아미드(A-242)의 합성
에탄올(200 mL) 중 3-브로모벤조니트릴(10 g, 55.25 mmol)의 용액에 하이드록실아민 하이드로클로라이드(11.45 g, 164.82 mmol)에 이어서 DIPEA(29.25 mL, 164.82 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 농축시켰다. 혼합물을 물(100 mL)로 처리하고 에틸 아세테이트(2 x 150 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수(40 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켜 화합물 A-242(10 g)를 수득하였다. 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
삼차-부틸 (1-(3-(3-브로모페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)에틸)카르바메이트 (A-243)의 합성
1,4-디옥산(40 mL) 중 화합물 A-242(2.0 g, 9.3 mmol)의 용액에 2-(삼차-부톡시카르보닐아미노)프로판산(1.76 g, 9.3 mmol)에 이어서 DCC(2.1 g, 10.23 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 농축시켰다. 여액을 물(30 mL)로 처리하고 EtOAc(2 x 50 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수(40 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 미정제물을 25% EtOAc/PE로 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 A-243(1.3 g, 3.54 mmol, 38% 수율)을 수득하였다. LCMS: 366.0 (M-H) and 368.1 (M+2-H). Rt 2.73분; 컬럼: ZORBAX XDB C-18(50 x 4.6 mm), 3.5 μm; 이동상: A: 물:ACN (95:5) 중 0.1% HCOOH, B: ACN; 유속:1.5 mL/분.
삼차-부틸 (1-(3-(3-(시아노메틸)페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)에틸)카르바메이트 (A-244)의 합성
DMSO(20 mL) 중 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이속사졸(0.83 g, 4.24 mmol) 및 화합물 A-243(1.3 g, 3.54 mmol)을 담은 PTFE 스크류-캡 바이알에 KF(0.62 g, 10.59 mmol) 및 물(0.19 mL, 10.62 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 탈기하고 Pd(dppf)Cl2.DCM(0.29 g, 0.35 mmol)을 질소 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 130℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 셀라이트 위로 여과하였다. 여과물을 포화 NaCl 용액(25 mL)으로 처리하고, EtOAc(2 x 25 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수(20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 미정제물을 메탄올(10 mL)에 취하고 KF(0.62 g, 10.59 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 여액을 물(20 mL)로 처리하고, EtOAc(2 x 25 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수(20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 미정제물을 20% EtOAc/PE로 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 A-244(242 mg, 0.74 mmol, 20% 수율)를 수득하였다. LCMS: 327.1 (M-H), Rt 2.20분; 컬럼: ZORBAX XDB C-18(50 x 4.6 mm), 3.5 μm. 이동상: A: 물:ACN (95:5) 중 0.1% HCOOH, B: ACN; 유속:1.5 mL/분.
2-(3-(5-(1-아미노에틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)아세토니트릴 (A-245)의 합성
DCM(4 mL) 중 화합물 A-244(120 mg, 0.37 mmol)의 교반 용액에 TFA(0.5 mL)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 서서히 실온까지 가온시키고 8시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 포화 NaHCO3 용액(10.0 mL)으로 처리하고, EtOAc(2 x 20 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수(10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켜 화합물 A-245(66 mg)를 수득하였다. 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
N-(1-(3-(3-(시아노메틸)페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)에틸)-1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카르복사미드(178)의 합성
THF(10 mL) 중 1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카르복실산(62 mg, 0.32 mmol)의 교반 용액에 T3P(0.35 mL, 0.58 mmol) 및 TEA(0.12 mL, 0.87 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하고 화합물 A-245(66 mg, 0.27 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 물(30 mL)로 처리하고, EtOAc(2 x 25 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수(20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 미정제물을 45% EtOAc/PE로 실리카를 이용해 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 178(26 mg, 0.06 mmol, 21% 수율)을 고형분으로서 수득하였다. HPLC: Rt 4.78분, 98.4%; 컬럼: XBridge C8(50 x 4.6) mm, 3.5 μm; 이동상: A: 물 중 0.1% TFA, B: ACN 중 0.1% TFA; 유속: 2.0 mL/분. LCMS: 405.1 (M+H), Rt 2.41분; 컬럼: ZORBAX XDB C-18(50 x 4.6 mm), 3.5 μm; 이동상: A: 물:ACN (95:5) 중 0.1% HCOOH, B: ACN; 유속:1.5 mL/분. 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ 8.09-8.07 (m, 2H), 7.56-7.54 (m, 2H), 6.96 (s, 1H), 6.73 (d, 1H), 5.67-5.59 (m, 1H), 4.25 (s, 3H), 3.86 (s, 2H), 1.79 (d, 3H).
예 132. 179의 합성
Figure pct00202
N'-하이드록시-3-(메틸설포닐)벤지미드아미드 (A-247)의 합성
3-메틸설포닐벤조니트릴(A-246, 1.0 g, 5.52 mmol)n 에탄올(20 mL)의 용액에 하이드록실아민 하이드로클로라이드(1.15 g, 16.56 mmol) 및 DIPEA(2.94 mL, 16.56 mmol)를 첨가하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 70℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 농축시켰다. 혼합물을 물(25 mL)로 처리하고 에틸 아세테이트(2 x 25 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켜 화합물 A-247(0.6 g)을 수득하였다. 화합물을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
삼차-부틸 (1-(3-(3-(메틸설포닐)페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)에틸)카르바메이트 (A-248)의 합성
1,4-디옥산(20 mL) 중 화합물 A-247(0.6 g, 2.8 mmol)의 용액에 2-(삼차-부톡시카르보닐아미노)프로판산(0.77 g, 4.05 mmol) 및 DCC(846.15 mg, 4.11 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 농축시켰다. 혼합물을 물(20 mL)로 처리하고 EtOAc(2 x 25 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 미정제물을 20% EtOAc/PE로 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 A-248(0.5 g, 1.35 mmol, 48% 수율)을 수득하였다. LCMS: 366.1 (M-H), Rt 2.05분; 컬럼: ZORBAX XDB C-18(50 x 4.6 mm), 3.5 μm; 이동상: A: 물:ACN (95:5) 중 0.1% HCOOH, B: ACN; 유속:1.5 mL/분.
1-(3-(3-(메틸설포닐)페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)에탄-1-아민(A-249)의 합성
DCM(3 mL) 중 화합물 A-248(300 mg, 0.81 mmol)의 교반 용액에 TFA(0.5 mL)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 서서히 실온까지 가온시키고 8시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고 포화 NaHCO3 용액(20 mL)으로 처리하였다. 혼합물을 EtOAc(2 x 25 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켜 화합물 A-249(200 mg)를 수득하였다. 화합물을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
메틸-N-(1-(3-(3-(메틸설포닐)페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)에틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카르복사미드(179)의 합성
THF 중 1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카르복실산(160 mg, 0.82 mmol)의 교반 용액에 T3P(1.33 mL, 2.24 mmol) 및 트리에틸아민(0.52 mL, 3.74 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 교반하고 화합물 A-249(200 mg, 0.75 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 서서히 가온시키고 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 여액을 물(20 mL)로 처리하였다. 혼합물을 EtOAc(2 x 25 mL)로 추출하고 염수(20 mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 미정제물을 35% EtOAc/PE로 실리카를 이용해 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 179(120 mg, 0.27 mmol, 36% 수율)를 고형분으로서 수득하였다.HPLC: Rt 4.43분, 99.8%; 컬럼: X-Bridge C8 (50 x 4.6) mm, 3.5 μm
이동상: A: 물 중 0.1% TFA, B: ACN; 유속: 2.0 mL/분; LCMS: 444.0 (M+H), Rt 2.12분; 컬럼: ZORBAX XDB C-18(50 x 4.6 mm), 3.5 μm; 이동상: A: 물:ACN (95:5) 중 0.1% HCOOH, B: ACN; 유속:1.5 mL/분; 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ 8.67 (t, 1H), 8.39-8.36 (m, 1H), 8.13-8.10 (m, 1H), 7.74 (t, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.78 (d, 1H), 5.67-5.60 (m, 1H), 4.25 (s, 3H), 3.13 (s, 3H), 1.80 (d, 3H).
예 133. 180의 합성
Figure pct00203
N'-하이드록시-3-설파모일벤즈이미드아미드(A-251)의 합성
실온에서 에탄올(15 mL) 중 3-시아노벤젠설폰아미드(1.0 g, 5.49 mmol)의 교반 용액에 하이드록실아민 하이드로클로라이드(572 mg, 8.23 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(2.87 mL, 16.47 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 77℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 농축시켰다. 혼합물을 물(20 mL)로 처리하고 EtOAc(2 x 25 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켜 화합물 A-251(800 mg)을 수득하였다. 화합물을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
삼차-부틸 (1-(3-(3-설파모일페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)에틸)카르바메이트 (A-252)의 합성
1,4-디옥산(30 mL) 중 화합물 A-251(800 mg, 3.72 mmol)의 교반 용액에 2-(삼차-부톡시카르보닐아미노)프로판산(703 mg, 3.72 mmol) 및 DCC(843 mg, 4.09 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 농축시켰다. 혼합물을 물(30 mL)로 처리하고 EtOAc(2 x 25 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 미정제물을 60% EtOAc/PE로 실리카 겔을 이용해 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 A-252(685 mg, 1.86 mmol, 50% 수율)를 고형분으로서 수득하였다. LCMS: 367.2 (M-H), Rt 1.91분; 컬럼: ZORBAX XDB C-18(50 x 4.6 mm), 3.5 μm; 이동상: A: 물:ACN (95:5) 중 0.1% HCOOH, B: ACN; 유속:1.5 mL/분
3-(5-(1-아미노에틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)벤젠설폰아미드(A-253)의 합성
DCM(12 mL) 중 화합물 A-252(500 mg, 1.35 mmol)의 교반 용액에 TFA(2.5 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고 포화 중탄산나트륨 용액(10 mL)으로 처리하였다. 혼합물을 EtOAc(2 x 20 mL)로 추출하고 염수(10 mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켜 화합물 A-253을 수득하였다(260 mg). 화합물을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
메틸-N-(1-(3-(3-설파모일페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)에틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카르복사미드(180)의 합성
THF(10 mL) 중 화합물 A-253(260 mg, 0.97 mmol) 및 1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카르복실산(225 mg, 1.16 mmol)의 교반 용액에 T3P(1.73 mL, 2.91 mmol) 및 DIPEA(0.4 mL, 2.91 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(30 mL)로 처리하고 EtOAc(2 x 30 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 미정제 생성물을 분취 HPLC로 정제하여 180(80 mg, 0.17 mmol, 18% 수율)을 고형분으로서 수득하였다. 분취-HPLC 방법: Rt 10.59; 컬럼: XBridge C18 (150 x 19 mm), 5.0 μm; 이동상: 물/아세토니트릴 중 0.1% TFA; 유속: 15.0 mL/분. HPLC: Rt 4.19분, 99.4%; 컬럼: XBridge C8(50 x 4.6) mm, 3.5 μm; 이동상: A: 물 중 0.1% TFA, B: ACN 중 0.1% TFA; 유속: 2.0 mL/분. LCMS: 445.1 (M+H), Rt 2.03분; 컬럼: ZORBAX XDB C-18(50 x 4.6 mm), 3.5 μm; 이동상: A: 물:ACN (95:5) 중 0.1% HCOOH, B: ACN; 유속:1.5 mL/분. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.48 (d, 1H), 8.45 (t, 1H), 8.24-8.22 (m, 1H), 8.05-8.03 (m, 1H), 7.79 (t, 1H), 7.57 (brs, 2H), 7.46 (s, 1H), 5.51-5.47 (m, 1H), 4.14 (s, 3H), 1.70 (d, 3H).
예 134. 181의 합성
Figure pct00204
메틸 3-(N'-하이드록시카르바미미도일)벤조에이트 (A-255)의 합성
에탄올(200 mL) 중 메틸 3-시아노벤조에이트(10 g, 62.05 mmol)의 용액에 하이드록실아민 하이드로클로라이드 (12.94 g, 186.15 mmol)에 이어서 DIPEA(6.28 mL, 62.05 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 농축시켰다. 혼합물을 물(100 mL)로 처리하고 에틸 아세테이트(2 x 80 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수(40 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켜 화합물 A-255(8.47 g)를 수득하였다. 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
메틸 3-(5-(1-((삼차-부톡시카르보닐)아미노)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)벤조에이트 (A-256)의 합성
1,4-디옥산(60 mL) 중 화합물 A-255(1.68 g, 8.7 mmol)의 용액에 2-(삼차-부톡시카르보닐아미노)프로판산(2.11 g, 11.17 mmol) 및 DCC(2.33 g, 11.33 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 농축시켰다. 여액을 물(30 mL)로 처리하고 EtOAc(2 x 40 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수(30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 미정제물을 25% EtOAc/PE 실리카 겔을 이용해 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 A-256(1.2 g, 3.4 mmol, 33% 수율)을 수득하였다. LCMS: 346.1 (M-H), Rt 2.45분; 컬럼: ZORBAX XDB C-18(50 x 4.6 mm), 3.5 μm; 이동상: A: 물:ACN (95:5) 중 0.1% HCOOH, B: ACN; 유속:1.5 mL/분.
메틸 3-(5-(1-아미노에틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)벤조에이트 (A-257)의 합성
DCM(3 mL) 중 화합물 A-256(1.2 g, 3.45 mmol)의 교반 용액에 TFA(2.1 mL)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 서서히 실온까지 가온시키고 농축시켰다. 혼합물을 포화 NaHCO3 용액(20 mL)으로 처리하고 EtOAc(2 x 30 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수(1 x 10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켜 화합물 A-257(524 mg)을 수득하였다. 화합물을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
메틸 3-(5-(1-(1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카르복사미도)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)벤조에이트(181)의 합성
THF(10 mL) 중 1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카르복실산(0.5 mL, 2.22 mmol)의 교반 용액에 T3P(6.0 mL, 10.11 mmol) 및 TEA(0.84 mL, 6.07 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하고 화합물 A-257(500 mg, 2.02 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고 농축시켰다. 혼합물을 물(20 mL)로 처리하고 EtOAc(2 x 20 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수(1 x 10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 미정제물을 25% EtOAc/PE로 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 181 (350 mg, 0.81 mmol, 40% 수율)을 수득하였다. HPLC: Rt 5.04분, 98.3%컬럼: XBridge C8 (50 x 4.6) mm, 3.5 μm; 이동상: A: 물 중 0.1% TFA, B: ACN 중 0.1% TFA; 유속: 2.0 mL/분. LCMS: 424.1(M+H), Rt 2.43분, 컬럼: ZORBAX XDB C-18(50 x 4.6 mm), 3.5 μm, 이동상: A: 물: ACN(95:5) 중 0.1% HCOOH, B: ACN; 유속:1.5 mL/분. 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ 8.73 (s, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 7.59 (t, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.79 (d, 1H), 5.65-5.60 (m, 1H), 4.24 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 1.78 (d, 3H).
예 135. 182의 합성
Figure pct00205
3-(5-(1-(1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카르복사미도)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)벤조산(182)의 합성
THF(8 mL), 메탄올(2 mL) 및 물(1 mL) 중 화합물 181(330 mg, 0.78 mmol)의 교반 용액에 LiOH.H2O(170.62 mg, 4.07 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 8시간 동안 교반하고 농축시켰다. 혼합물을 1 N HCl(8 mL)로 처리하고 EtOAc(2 x 25 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수(1 x 20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 미정제물을 75% EtOAc/PE로 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 182 (250 mg, 0.60 mmol, 78% 수율)를 수득하였다. HPLC: Rt 4.37분, 98.9%; 컬럼: XBridge C8(50 x 4.6) mm, 3.5 μm; 이동상: A: 물 중 0.1% TFA, B: ACN 중 0.1% TFA; 유속: 2.0 mL/분. LCMS: 410.1 (M+H), Rt 2.02분; 컬럼: ZORBAX XDB C-18 (50 x 4.6 mm), 3.5 μm 이동상: A: 물:ACN (95:5) 중 0.1% HCOOH, B: ACN; 유속:1.5 mL/분; 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.48 (d, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.70 (t, 1H), 7.46 (s, 1H), 5.51-5.47 (m, 1H), 4.14 (s, 3H), 1.69 (d, 3H).
예 136. 183의 합성
Figure pct00206
N-(1-(3-(3-(디메틸카르바모일)페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)에틸)-1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카르복사미드(183)의 합성
THF(15 mL) 중 화합물 182(150 mg, 0.37 mmol)의 교반 용액에 T3P(0.43 mL, 0.73 mmol) 및 TEA(0.15 mL, 1.1 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하고, 디메틸아민(THF 중 2.0 M, 0.92 mL, 1.83 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고 농축시켰다. 혼합물을 물(30 mL)로 처리하고 EtOAc(2 x 25 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수(1 x 15 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 미정제물을 75% EtOAc/PE로 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 183 (65 mg, 0.14 mmol, 40% 수율)을 수득하였다. HPLC: Rt 4.19분, 98.7%; 컬럼: XBridge C8(50 x 4.6) mm, 3.5 μm; 이동상: A: 물 중 0.1% TFA, B: ACN 중 0.1% TFA; 유속: 2.0 mL/분. LCMS: 437.2 (M+H), Rt 2.03분, 컬럼: ZORBAX XDB C-18(50 x 4.6 mm), 3.5 μm; 이동상: A: 물:ACN (95:5) 중 0.1% HCOOH, B: ACN; 유속:1.5 mL/분. 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ 8.10-8.07 (m, 2H), 7.54-7.52 (m, 2H), 7.45 (d, 1H), 7.06 (s, 1H), 5.62-5.55 (m, 1H), 4.23 (s, 3H), 3.15 (s, 3H), 2.99 (s, 3H), 1.74 (d, 3H).
예 137. 184의 합성
Figure pct00207
2-메톡시이소니코티노니트릴(A-259)의 합성
1,4-디옥산(20 mL) 중 2-클로로피리딘-4-카르보니트릴(10 g, 72.18 mmol)의 용액에 나트륨 메톡시드(메탄올 중 25%, 16.4 mL, 72.18 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 0℃에서 16시간 동안 냉장고에 두었다. 침전물을 여과하고 차가운 메탄올(60 mL)로 세척하였다. 여과물을 농축시키고 얼음물(50 mL)을 첨가하였다. 침전물을 여과하고, 물(100 mL)로 세척하고 건조시켜 화합물 A-259(4.43 g)를 고형분으로서 수득하였다. 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
N'-하이드록시-2-메톡시이소니코틴이미드아미드(A-260)의 합성
에탄올(50 mL) 중 화합물 A-259(4.43 g, 33.15 mmol)의 교반 용액에 DIPEA(9.22 mL, 66.3 mmol) 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드(4.6 g, 66.3 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 가열하고 농축시켰다. 혼합물을 물(50 mL)로 처리하고 에틸 아세테이트(2 x 50 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수(1 x 20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켜 화합물 A-260(3.75 g)을 고형분으로서 수득하였다. 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
삼차-부틸 (1-(3-(2-메톡시피리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)에틸)카르바메이트 (A-261)의 합성
1,4-디옥산(40 mL) 중 화합물 A-260(3.75 g, 22.43 mmol)의 용액에 DL-Boc-알라닌(4.67 g, 24.68 mmol) 및 DCC(5.08 g, 24.68 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 100 ℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 농축시켰다. 혼합물을 물(20 mL)로 처리하고 에틸 아세테이트(2 x 30 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수(20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 미정제물을 30% EtOAc/PE로 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 A-261(5.3 g, 16.3 mmol, 72% 수율)을 고형분으로서 수득하였다. LCMS: 321.1 (M+H), Rt 2.33분; 컬럼: ZORBAX XDB C-18(50 x 4.6 mm), 3.5 μm; 이동상: A: 물:ACN (95:5) 중 0.1% HCOOH, B: ACN; 유속:1.5 mL/분.
1-(3-(2-메톡시피리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)에탄-1-아민(A-262)의 합성
DCM(50 mL) 중 화합물 A-261(5.3 g, 16.3 mmol)의 교반 용액에 TFA(10.02 mL)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 서서히 실온까지 가온시키고 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 10% NaHCO3 용액(30 mL)으로 처리하고, DCM(2 x 40 mL)으로 추출하였다. 유기층을 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켜 화합물 A-262(3 g)를 고형분으로서 수득하였다. 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
N-(1-(3-(2-메톡시피리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)에틸)-1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카르복사미드(184)의 합성
DMF(10 mL) 중 화합물 A-262(250 mg, 1.13 mmol)의 용액에 DIPEA(0.47 mL, 3.4 mmol) 및 1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카르복실산(241.7 mg, 1.25 mmol)에 이어서 HATU(861 mg, 2.26 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(30 mL)로 처리하고 에틸 아세테이트(2 x 25 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 미정제 생성물을 45% EtOAc/PE로 실리카 겔을 이용해 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 184(122 mg, 0.30 mmol, 27% 수율)를 고형분으로서 수득하였다. HPLC: Rt 4.65분, 99.3%; 컬럼: XBridge C8(50 x 4.6) mm, 3.5 μm; 이동상: A: 물 중 0.1% TFA, B: ACN 중 0.1% TFA; 유속: 2.0 mL/분; LCMS: 397.1 (M+H), Rt 2.35분, 컬럼: ZORBAX XDB C-18 (50 x 4.6 mm), 3.5 μm, 이동상: A: 물:ACN (95:5) 중 0.1% HCOOH, B: ACN; 유속:1.5 mL/분; 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.47 (d, 1H), 8.39 (d, 1H), 7.54-7.52 (m, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 5.50-5.46 (m, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 1.68 (d, 3H).
예 138. 145 및 146의 합성
a) 145의 합성
Figure pct00208
삼차-부틸 N-[(1R)-1-[3-(2-메톡시-4-피리딜)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]에틸]카르바메이트(A-342)의 합성
1,4-디옥산(10.0 mL) 중 화합물 A-341(320 mg, 1.91 mmol)의 교반 용액에 Boc-D-알라닌(434 mg, 2.3 mmol) 및 DCC(591 mg, 2.87 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 100 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 농축시켰다. 혼합물을 물(30 mL)로 처리하고 EtOAc(2 x 30 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 미정제물을 12% EtOAc/PE로 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 A-342(592 mg, 1.85 mmol, 96% 수율)를 수득하였다. LCMS: 321.3 (M+H), Rt 2.32분, 컬럼: ZORBAX XDB C-18 (50 x 4.6 mm), 3.5 μm 이동상: A: 물:ACN (95:5) 중 0.1% HCOOH, B: ACN; 유속:1.5 mL/분
(1R)-1-[3-(2-메톡시-4-피리딜)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]에탄아민(A-343)의 합성
DCM(7.0 mL) 중 화합물 A-342(592 mg, 1.85 mmol)의 교반 용액에 TFA(1.43 mL)를 0 ℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 서서히 실온까지 가온시키고 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고 얼음물(20 mL)로 처리하였다. 혼합물을 포화 NaHCO3 용액(5 mL)으로 처리하고, EtOAc(2 x 30 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켜 화합물 A-343(340 mg)을 수득하였다. 화합물을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
2-메틸-N-[(1R)-1-[3-(2-메톡시-4-피리딜)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]에틸]-5-(트리플루오로메틸)피라졸-3-카르복사미드(145)의 합성
THF(10.0 mL) 중 화합물 A-343(340 mg, 1.54 mmol)의 교반 용액에 2-메틸-5-(트리플루오로메틸)피라졸-3-카르복실산(299 mg, 1.54 mmol)을 첨가하고, 이어서 T3P(2.76 mL, 4.63 mmol) 및 Et3N(0.64 mL, 4.63 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(30 mL)로 처리하고 에틸 아세테이트(2 x 25 mL)로 추출하였다. 유기층을 포화 중탄산나트륨 용액(20 mL)으로 세척하고, 염수(20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 미정제 화합물을 분취 HPLC로 정제하여 145(346 mg, 0.86 mmol, 55% 수율)를 고형분으로서 수득하였다. 분취 HPLC 방법: Rt 13.0; 컬럼: YMC C18 (150 x 19 mm), 5.0 μm; 이동상: 물/아세토니트릴 중 0.1% TFA; 유속: 15.0 mL/분. HPLC: Rt 4.63분, 99.3%, 컬럼: XBridge C8 (50 x 4.6) mm, 3.5 μm, 이동상: A: 물 중 0.1% TFA, B: ACN 중 0.1% TFA; 유속: 2.0 mL/분; LCMS: 397.1 (M+H), Rt 2.34분, 컬럼: ZORBAX XDB C-18 (50 x 4.6) mm, 3.5 μm, 이동상: A: 물:ACN (95:5) 중 0.1% HCOOH, B: ACN; 유속:1.5 mL/분 키랄 방법: Rt 2.54분, SFC 컬럼: CHIRACEL OJ-H; 이동상: 80:20 (A: B), A = 액체 CO2, B = 메탄올; 유속: 3.0 mL/분; 파장 길이: 210 nm. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.47 (d, 1H), 8.39 (d, 1H), 7.54-7.52 (dd, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 5.50-5.45 (m, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 1.67 (d, 3H).
b) 146의 합성
Figure pct00209
삼차-부틸 N-[(1S)-1-[3-(2-메톡시-4-피리딜)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]에틸]카르바메이트(A-344)의 합성
1,4-디옥산(10.0 mL) 중 화합물 A-341(320.mg, 1.9 mmol)의 교반 용액에 (2S)-2-(삼차-부톡시카르보닐아미노)프로판산(359 mg, 1.9 mmol) 및 DCC(430 mg, 2.09 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 100 ℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 농축시켰다. 혼합물을 물(30 mL)로 처리하고 EtOAc(2 x 30 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 미정제물을 12% EtOAc/PE로 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 A-344(530 mg, 1.65 mmol, 87% 수율)를 수득하였다. LCMS: 321.1 (M+H), Rt 2.32분, 컬럼: ZORBAX XDB C-18(50 x 4.6 mm), 3.5 μm,이동상: A: 물:ACN (95:5) 중 0.1% HCOOH, B: ACN; 유속:1.5 mL/분
(1S)-1-[3-(2-메톡시-4-피리딜)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]에탄아민(A-345)의 합성
DCM(10.0 mL) 중 화합물 A-344(530 mg, 1.65 mmol)의 교반 용액에 TFA(1.94 mL)를 0 ℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 서서히 실온까지 가온시키고 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고 얼음물(20 mL)로 처리하였다. 혼합물을 포화 NaHCO3 용액(5 mL)으로 처리하고, EtOAc(2 x 30 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켜 화합물 A-345(310 mg)를 수득하였다. 화합물을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
2-메틸-N-[(1S)-1-[3-(2-메톡시-4-피리딜)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]에틸]-5-(트리플루오로메틸)피라졸-3-카르복사미드(146)의 합성
THF(10.0 mL) 중 화합물 A-345(310 mg, 1.4 mmol)의 교반 용액에 2-메틸-5-(트리플루오로메틸)피라졸-3-카르복실산(273 mg, 1.41 mmol)에 이어서 T3P(2.51 mL, 4.22 mmol) 및 Et3N(0.59 mL, 4.22 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(30 mL)로 처리하고 에틸 아세테이트(2 x 25 mL)로 추출하였다. 유기층을 포화 중탄산나트륨 용액(20 mL)으로 세척하고, 염수(20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 미정제 화합물을 분취 HPLC로 정제하여 146(133 mg, 0.32 mmol, 23% 수율)을 고형분으로서 수득하였다. 분취 HPLC 방법: Rt 11.21; 컬럼: Atlantis (150 x 19 mm), 5.0 μm; 이동상: 물/아세토니트릴 중 0.1% TFA; 유속: 15.0 mL/분. HPLC: Rt 4.64분, 96.8%, 컬럼: XBridge C8 (50 x 4.6) mm, 3.5 μm, 이동상: A: 물 중 0.1% TFA, B: ACN 중 0.1% TFA; 유속: 2.0 mL/분; LCMS: 397.1 (M+H), Rt 2.20분, 컬럼: XBridge C8 (50 x 4.6) mm, 3.5 μm, 이동상: A: 물:ACN (95:5) 중 0.1% TFA, B: ACN 중 0.1% TFA; 유속: 1.5 mL/분. 키랄 방법: Rt 1.99분, SFC 컬럼: Chiralcel OJ-H; 이동상: 80:20 (A: B), A = 액체 CO2, B = 메탄올; 유속: 3.0 mL/분; 파장 길이: 210 nm. 1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD): δ 8.32-8.30 (dd, 1H), 7.57-7.55 (dd, 1H), 7.415-7.41 (dd, 1H), 7.25 (s, 1H), 5.53 (q, 1H), 4.19 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 1.77 (d, 3H).
예 139. 185의 합성
Figure pct00210
N',3-디하이드록시벤즈이미드아미드(A-264)의 합성
에탄올(50 mL) 중 3-하이드록시벤조니트릴(5.0 g, 41.97 mmol)의 교반 용액에 DIPEA(11.67 mL, 83.95 mmol) 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드 (5.83 g, 83.95 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 가열하였다.반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 농축시켰다. 반응 혼합물을 물(50 mL)로 처리하고 에틸 아세테이트(2 x 50 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수(30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켜 화합물 A-264(4.4 g)를 수득하였다. 화합물을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
삼차-부틸 (1-(3-(3-하이드록시페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)에틸)카르바메이트 (A-265)의 합성
1,4-디옥산(100 mL) 중 화합물 A-264(2.5 g, 16.44 mmol)의 용액에 DL-Boc-알라닌(3.11 g, 16.44 mmol) 및 DCC(3.72 g, 18.08 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 16시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 농축시켰다. 혼합물을 물(40 mL)로 처리하고 에틸 아세테이트(2 x 50 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수(30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 미정제물을 15% EtOAc/PE로 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여화합물 A-265(4.2 g, 13.6 mmol, 82% 수율)를 고형분으로서 수득하였다. LCMS: 304.2 (M-H), Rt 2.00분 컬럼: ZORBAX XDB C-18 (50 x 4.6 mm), 3.5 μm; 이동상: A: 물:ACN (95:5) 중 0.1% HCOOH, B: ACN; 유속:1.5 mL/분
3-(5-(1-((삼차-부톡시카르보닐)아미노)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐 아세테이트 (A-266)의 합성
DCM(15 mL) 중 화합물 A-265(500 mg, 1.62 mmol)의 용액에 피리딘(0.39 mL, 4.83 mmol), DMAP(19.81 mg, 0.16 mmol) 및 무수 아세트산(0.17 mL, 1.78 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액(20 mL)으로 처리하고 에틸 아세테이트(2 x 30 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수(30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 미정제물을 12% EtOAc/PE로 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여화합물 A-266(500 mg)을 고형분으로서 수득하였다. LCMS: 346.1 (M-H), Rt 2.32분 컬럼: ZORBAX XDB C-18(50 x 4.6 mm), 3.5 μm; 이동상: A: 물:ACN (95:5) 중 0.1% HCOOH, B: ACN; 유속:1.5 mL/분.
3-(5-(1-아미노에틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐 아세테이트(A-267)의 합성
DCM(10 mL) 중 화합물 A-266(500 mg, 1.42 mmol)의 용액에 TFA(0.55 mL)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 서서히 실온까지 가온시키고 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 10% NaHCO3 용액(10 mL)으로 처리하고, DCM(2 x 20 mL)으로 추출하였다. 유기층을 염수(10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켜 화합물 A-267 (265 mg)을 수득하였다. 화합물을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
3-(5-(1-(1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카르복사미도)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐 아세테이트(185)의 합성
DMF(10 mL) 중 1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카르복실산(200 mg, 1.03 mmol)의 교반 용액에 HATU(1.17 g, 3.09 mmol), DIPEA(0.55 mL, 3.09 mmol) 및 화합물 A-267(247 mg, 0.99 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(30 mL)로 처리하고 에틸 아세테이트(2 x 25 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 미정제물을 35% EtOAc/PE로 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여185(68 mg, 0.16 mmol, 15% 수율)를 고형분으로서 수득하였다. HPLC: Rt 4.93분, 99.9%; 컬럼: XBridge C8(50 x 4.6) mm, 3.5 μm; 이동상: A: 물 중 0.1% TFA, B: ACN; 유속: 2.0 mL/분. LCMS: 424.1(M+H), Rt 2.42분, 컬럼: ZORBAX XDB C-18(50 x 4.6 mm), 3.5 μm 이동상: A: 물: ACN(95:5) 중 0.1% HCOOH, B: ACN; 유속:1.5 mL/분. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.46 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.63 (t, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.38 (d, 1H), 5.50-5.43 (m, 1H), 4.14 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.68 (d, 3H).
예 140. 186의 합성
Figure pct00211
N-(1-(3-(3-하이드록시페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)에틸)-1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카르복사미드(186)의 합성
메탄올(10 mL) 및 물(10 mL) 중 화합물 185(60 mg, 0.14 mmol)의 교반 용액에 LiOH.H2O(18 mg, 0.43 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 1.5 N 염산(2.0 mL)으로 처리하고, EtOAc(2 x 15 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수(10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 미정제물을 5% MeOH/DCM로 실리카 겔을 이용해 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 186(48 mg, 0.12 mmol, 87% 수율)을 고형분으로서 수득하였다. HPLC: Rt 4.40분, 98.0%; 컬럼: XBridge C8(50 x 4.6) mm, 3.5 μm; 이동상: A: 물 중 0.1% TFA, B: ACN 중 0.1% TFA; 유속: 2.0 mL/분. LCMS: 382.1 (M+H), Rt 2.11분, 컬럼: ZORBAX XDB C-18(50 x 4.6 mm), 3.5 μm; 이동상: A: 물:ACN (95:5) 중 0.1% HCOOH, B: ACN; 유속:1.5 mL/분. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.86 (s, 1H), 9.44 (d, 1H), 7.45-7.34 (m, 4H), 6.99-6.97 (m, 1H), 5.47-5.43 (m, 1H), 4.14 (s, 3H), 1.66 (d, 3H).
예 141. 282 (삼차-부틸 (R)-(1-(3-(3-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)에틸)카르바메이트)의 합성
Figure pct00212
1,4-디옥산(10.0 mL) 중 화합물 A-10(0.25 g, 1.62 mmol)의 용액에 (2R)-2-(삼차-부톡시카르보닐아미노)프로판산(0.33 g, 1.76 mmol) 및 DCC(0.37 g, 1.78 mmol_를 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 농축시켰다. 혼합물을 물(15 mL)로 처리하고 에틸 아세테이트(2 x 20 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수(10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 미정제물을 8% EtOAc/PE로 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 282(270 mg, 0.86 mmol, 53% 수율)를 고형분으로서 수득하였다. HPLC: Rt 5.02분, 99.3%; 컬럼: XBridge C8 (50 x 4.6) mm, 3.5 μm; 이동상: A: 물 중 0.1% TFA, B: ACN 중 0.1% TFA; 유속: 2.0 mL/분. LCMS: 306.1 (M-H), Rt 2.51분, 컬럼: ZORBAX XDB C-18 (50 x 4.6 mm), 3.5 μm; 이동상: A: 물:ACN (95:5) 중 0.1% HCOOH, B: ACN; 유속: 1.5 mL/분. 키랄 방법: Rt 1.94분, SFC 컬럼: YMC 아밀로오스-C; 이동상: 60:40 (A: B), A = 액체 CO2, B = 메탄올 중 0.5% 이소프로필 아민; 유속: 3.0 mL/분; 파장 길이: 220 nm. 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ 7.89 (d, 1H), 7.82-7.78 (m, 1H), 7.50-7.45 (m, 1H), 7.25-7.20 (m, 1H), 5.19 (m, 2H), 1.65 (d, 3H), 1.49 (s, 9H).
예 143. 187의 합성
Figure pct00213
(R)-1-(3-(3-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)에탄-1-아민(A-210)의 합성
DCM(5 mL) 중 화합물 282(270 mg, 0.88 mmol)의 용액에 TFA(1.3 mL)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액(10 mL)으로 처리하고, DCM(2 x 20 mL)으로 추출하였다. 유기층을 염수(10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켜 화합물 A-210(170 mg)을 액체로서 수득하였다. 화합물을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
(R)-3-(디플루오로메틸)-N-(1-(3-(3-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)에틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복사미드(187)의 합성
THF(5 mL) 중 화합물 A-210(170 mg, 0.82 mmol)의 용액에 3-(디플루오로메틸)-1-메틸-피라졸-4-카르복실산(158.95 mg, 0.90 mmol)에 이어서 T3P(에틸 아세테이트 중 50%, 1.47 mL, 2.46 mmol) 및 Et3N(0.34 mL, 2.46 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(15 mL)로 처리하고 EtOAc(2 x 20 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수(15 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 미정제물을 60% EtOAc/PE로 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 187(85 mg, 0.23 mmol, 28% 수율)을 고형분으로서 수득하였다. HPLC: Rt 4.22분, 98.6%; 컬럼: XBridge C8(50 x 4.6) mm, 3.5 μm; 이동상: A: 물 중 0.1% TFA, B: ACN 중 0.1% TFA; 유속: 2.0 mL/분. LCMS: 366.1 (M+H), Rt 2.02분, 컬럼: ZORBAX XDB C-18(50 x 4.6 mm), 3.5 μm; 이동상: A: 물:ACN (95:5) 중 0.1% HCOOH, B: ACN; 유속:1.5 mL/분. 키랄 방법: Rt 3.27분, SFC 컬럼: YMC 셀룰로오스-SC; 이동상: 60:40 (A: B), A = 액체 CO2, B = 메탄올; 유속: 3.0 mL/분; 파장 길이: 220 nm. 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ 8.00 (s, 1H), 7.91-7.89 (m, 1H), 7.82-7.79 (m, 1H), 7.50-7.45 (m, 1H), 7.25-7.20 (m, 1H), 7.03 (brs, 1H), 6.90 (t, 1H), 5.65-5.58 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 1.75 (d, 3H).
예 144. 188의 합성
Figure pct00214
(S)-1-(3-(3-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)에탄-1-아민(A-138)의 합성
DCM(5 mL) 중 화합물 281(300 mg, 0.98 mmol)의 용액에 TFA(1.45 mL)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액(10 mL)으로 처리하고, DCM(2 x 20 mL)으로 추출하였다. 유기층을 염수(10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켜 화합물 A-138 (200 mg)을 수득하였다. 화합물을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
(S)-3-(디플루오로메틸)-N-(1-(3-(3-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)에틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복사미드(188)의 합성
THF(5.0 mL) 중 화합물 A-138(200 mg, 0.97 mmol)의 용액에 3-(디플루오로메틸)-1-메틸-피라졸-4-카르복실산(187 mg, 1.06 mmol)에 이어서 T3P(에틸 아세테이트 중 50%, 1.73 mL, 2.91 mmol) 및 Et3N(0.4 mL, 2.9 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(15 mL)로 처리하고 EtOAc(2 x 20 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수(15 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 미정제 생성물을 60% EtOAc/PE로 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 188(140 mg, 0.38 mmol, 39% 수율)을 고형분으로서 수득하였다. HPLC: Rt 4.22분, 97.9%; 컬럼: XBridge C8(50 x 4.6) mm, 3.5 μm; 이동상: A: 물 중 0.1% TFA, B: ACN 중 0.1% TFA; 유속: 2.0 mL/분. LCMS: 366.1 (M+H), Rt 2.10분, 컬럼: ZORBAX XDB C-18(50 x 4.6 mm), 3.5 μm; 이동상: A: 물:ACN (95:5) 중 0.1% HCOOH, B: ACN; 유속:1.5 mL/분; 키랄 방법: Rt 1.76분, SFC 컬럼: YMC 셀룰로오스-SC; 이동상: 60:40 (A: B), A = 액체 CO2, B = 메탄올; 유속: 3.0 mL/분; 파장 길이: 220 nm. 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ 7.99 (s, 1H), 7.90-7.88 (m, 1H), 7.81-7.78 (m, 1H), 7.49-7.44 (m, 1H), 7.24-7.19 (m, 1H), 7.02 (brs, 1H), 6.89 (t, 1H), 5.64-5.56 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 1.74 (d, 3H).
예 145. 189의 합성
Figure pct00215
(R)-N-(1-(3-(3-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)에틸)-1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카르복사미드(189)의 합성
THF(5.0 mL) 중 화합물 282(145 mg, 0.70 mmol)의 용액에 1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카르복실산(135 mg, 0.70 mmol)에 이어서 T3P(1.25 mL, 2.1 mmol) 및 Et3N(0.29 mL, 2.1 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(20 mL)로 처리하고 EtOAc(2 x 20 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 미정제물을 60% EtOAc/PE로 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여189(130 mg, 0.33 mmol, 47% 수율)를 고형분으로서 수득하였다. HPLC: Rt 5.17분, 99.0%; 컬럼: XBridge C8(50 x 4.6) mm, 3.5 μm; 이동상: A: 물 중 0.1% TFA, B: ACN 중 0.1% TFA; 유속: 2.0 mL/분; LCMS: 384.1 (M+H), Rt 2.50분, 컬럼: ZORBAX XDB C-18(50 x 4.6 mm), 3.5 μm; 이동상: A: 물:ACN (95:5) 중 0.1% HCOOH, B: ACN; 유속:1.5 mL/분; 키랄 방법: Rt 2.76분, SFC 컬럼: YMC 셀룰로오스-SJ; 이동상: 85:15 (A: B), A = 액체 CO2, B = 메탄올 중 0.5% 이소프로필 아민; 유속: 3.0 mL/분; 파장 길이: 220 nm. 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ 7.91-7.88 (m, 1H), 7.81-7.78 (m, 1H), 7.52-7.47 (m, 1H), 7.27-7.22 (m, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.69 (d, 1H), 5.64-5.60 (m, 1H), 4.25 (s, 3H), 1.79 (d, 3H).
예 150. 193의 합성
Figure pct00216
N-(1-(3-(3-카르바모일페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)에틸)-1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카르복사미드(193)의 합성
THF(10.0 mL) 중 화합물 182(100 mg, 0.24 mmol)의 교반 용액에 펜타플루오로페놀(66 mg, 0.36 mmol) 및 DCC(74 mg, 0.36 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고 NH3(메탄올 중 2.0 M, 2 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고 감압 하에 농축시켰다. 여액을 물(25 mL)로 처리하고 에틸 아세테이트(2 x 30 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수(10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 미정제물을 45% EtOAc/PE로 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 193(13 mg, 0.03 mmol, 13% 수율)을 고형분으로서 수득하였다. HPLC: Rt 3.84분, 99.6%; 컬럼: XBridge C8(50 x 4.6) mm, 3.5 μm; 이동상: A: 물 중 0.1% TFA, B: ACN 중 0.1% TFA; 유속: 2.0 mL/분. LCMS: 409.1 (M+H), Rt 1.88분, 컬럼: ZORBAX XDB C-18 (50 x 4.6 mm), 3.5 μm 이동상: A: 물:ACN (95:5) 중 0.1% HCOOH, B: ACN; 유속:1.5 mL/분. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.47 (d, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.14 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.66 (t, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 5.50-5.46 (m, 1H), 4.14 (s, 3H), 1.69 (d, 3H).
예 151. 194 및 195의 합성
Figure pct00217
(Z)-2-클로로-N'-하이드록시이소니코틴이미드아미드(A-273)의 합성
에탄올(200 mL) 중 2-클로로피리딘-4-카르보니트릴(20 g, 144 mmol)의 용액에 하이드록실아민 하이드로클로라이드 (15.05 g, 216 mmol)을 첨가한 후 DIPEA(59.6 mL, 360 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 75℃에서 12시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압 하에 농축시켰다. 미정제물을 물(100 mL)로 처리한 다음, 포화 중탄산나트륨 용액(50 mL)으로 처리하고 에틸 아세테이트(2 x 100 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수(50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켜 화합물 A-273(23 g)을 고형분으로서 수득하였다. 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
삼차-부틸 (S)-(1-(3-(2-클로로피리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)에틸)카르바메이트 (A-274)의 합성
1,4-디옥산(50.0 mL) 중 화합물 A-273(4.0 g, 23.3 mmol)의 용액에 (2S)-2-(삼차-부톡시카르보닐아미노)프로판산(4.78 g, 25.29 mmol)에 이어서 DCC(5.28 g, 25.64 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압 하에 농축시켰다. 혼합물을 물(50 mL)로 처리하고 에틸 아세테이트(2 x 50 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수(20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 미정제물을 7% 에틸 아세테이트/PE로 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 A-274(3.2 g, 9.8 mmol, 42% 수율)를 고형분으로서 수득하였다. LCMS: 325.1 (M+H), Rt 2.36분; 컬럼: ZORBAX XDB C-18(50 x 4.6 mm), 3.5 μm; 이동상: A: 물 중 0.1% HCOOH, B: ACN 중 0.1% HCOOH; 유속:1.5 mL/분.
삼차-부틸 (1-(3-(2-(피롤리딘-1-일)피리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)에틸)카르바메이트 (A-275)의 합성
NMP(8.0 mL) 중 화합물 A-274(1.0 g, 3.0 mmol)의 용액에 피롤리딘(429 mg, 6.04 mmol)을 첨가하고 1시간 동안 120℃에서 마이크로파로 조사하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(30 mL)로 처리하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(2 x 25 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수(20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 미정제물을 10% EtOAc/PE로 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 A-275(720 mg, 2.0 mmol, 66% 수율)를 고형분으로서 수득하였다. LCMS: 360.2 (M+H), Rt 1.41분; 컬럼: ZORBAX XDB C-18(50 x 4.6 mm), 3.5 μm; 이동상: A: 물 중 0.1% HCOOH, B: ACN 중 0.1% HCOOH; 유속:1.5 mL/분.
1-(3-(2-(피롤리딘-1-일)피리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)에탄-1-아민(A-276)의 합성
DCM(5.0 mL) 중 화합물 A-275(400 mg, 1.11 mmol)의 용액에 TFA(1.22 mL)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 서서히 실온까지 가온시키고 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고 얼음물(20 mL)로 처리하였다. 혼합물을 포화 NaHCO3 용액(5 mL)으로 처리하고, EtOAc(2 x 25 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켜 화합물 A-276 (200 mg)을 수득하였다. 화합물을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
(S)-1-메틸-N-(1-(3-(2-(피롤리딘-1-일)피리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)에틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카르복사미드(194) 및 (R)-1-메틸-N-(1-(3-(2-(피롤리딘-1-일)피리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)에틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카르복사미드(195)의 합성
THF(10.0 mL) 중 화합물 A-276(200 mg, 0.77 mmol)의 용액에 2-메틸-5-(트리플루오로메틸)피라졸-3-카르복실산(164 mg, 0.85 mmol)에 이어서 T3P(EtOAc 중 50%, 1.38 mL, 2.31 mmol) 및 Et3N(0.32 mL, 2.31 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(30 mL)로 처리하고 에틸 아세테이트(2 x 25 mL)로 추출하였다. 유기층을 포화 중탄산나트륨 용액(20 mL)으로 세척하고, 염수(20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 미정제물을 30% EtOAc/PE로 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 100 mg의 라세미 화합물을 수득하였다. 라세미 혼합물을 SFC 정제에 의해 분리하여 194 (35 mg, 0.08 mmol, 10% 수율) 및 195(38 mg, 0.09 mmol, 11% 수율)를 고형분으로서 수득하였다. 키랄 방법: SFC 컬럼: CHIRALCEL OX-H; 이동상: 90:10 (A: B), A = 액체 CO2, B = 메탄올 중 0.5% 이소프로필 아민; 유속: 3.0 mL/분; 파장 길이: 220 nm. 194 및 195의 입체화학을 무작위로 배정하였다.
194: HPLC: Rt 3.46분, 99.1%; 컬럼: XBridge C8(50 x 4.6) mm, 3.5 μm; 이동상: A: 물 중 0.1% TFA, B: ACN 중 0.1% TFA; 유속: 2.0 mL/분. LCMS: 436.1 (M+H), Rt 1.52분, 컬럼: ZORBAX XDB C-18(50 x 4.6 mm), 3.5 μm; 이동상: A: 물 중 0.1% HCOOH, B: ACN 중 0.1% HCOOH; 유속:1.5 mL/분. 키랄 방법: Rt 6.55분, SFC 컬럼: CHIRACELOX-H; 이동상: 90:10 (A: B), A = 액체 CO2, B = 메탄올 중 0.5% 이소프로필 아민; 유속: 3.0 mL/분; 파장 길이: 220 nm. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.47 (d, 1H), 8.24 (d, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.06-7.04 (m, 1H), 6.91 (s, 1H), 5.51-5.41 (m, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.44 (t, 4H), 1.97 (t, 4H), 1.67 (d, 3H).
195: HPLC: Rt 3.46분, 99.8%; 컬럼: XBridge C8(50 x 4.6) mm, 3.5 μm; 이동상: A: 물 중 0.1% TFA, B: ACN 중 0.1% TFA; 유속: 2.0 mL/분. LCMS: 436.2 (M+H), Rt 1.54분, 컬럼: ZORBAX XDB C-18(50 x 4.6 mm), 3.5 μm; 이동상: A: 물 중 0.1% HCOOH, B: ACN 중 0.1% HCOOH; 유속:1.5 mL/분. 키랄 방법: Rt 7.16분, SFC 컬럼: Chiralcel OX-H; 이동상: 90:10 (A: B), A = 액체 CO2, B = 메탄올 중 0.5% 이소프로필 아민; 유속: 3.0 mL/분; 파장 길이: 220 nm. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.47 (s, 1H), 8.24 (d, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.91 (s, 1H), 5.47 (m, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.44 (m, 4H), 1.97 (m, 4H), 1.67 (d, 3H).
예 152. 283 & 196의 합성
Figure pct00218
(Z)-N'-하이드록시-3-메톡시벤즈이미드아미드(A-278)의 합성
에탄올(50.0 mL) 중 3-메톡시벤조니트릴(5.0 g, 37.5 mmol)의 교반 용액에 하이드록실아민 하이드로클로라이드(3.91 g, 56.3 mmol)를 첨가하고 DIPEA(19.6 mL, 112.6 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압 하에 농축시켰다. 혼합물을 물(100 mL)로 처리한 다음 포화 중탄산나트륨 용액(20 mL)으로 처리하고 에틸 아세테이트(2 x 100 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수(100 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켜 화합물 A-278(6.0 g)을 고형분으로서 수득하였다. 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
삼차-부틸 (S)-(1-(3-(3-메톡시페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)에틸)카르바메이트(283)의 합성
1,4-디옥산(30 mL) 중 화합물 A-278(2.7 g, 16.2 mmol)의 교반 용액에 (2S)-2-(삼차-부톡시카르보닐아미노)프로판산(3.06 g, 16.2 mmol) 및 DCC(3.67 g, 17.8 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압 하에 농축시켰다. 혼합물을 물(100 mL)로 처리하고 에틸 아세테이트(2 x 70 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수(100 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 미정제 화합물을 9% EtOAc/PE로 실리카 겔을 이용한 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 283(4.6 g, 14.4 mmol, 88% 수율)을 고형분으로서 수득하였다. LCMS: 318.1 (M-H), Rt 2.45분; 컬럼: ZORBAX XDB C-18(50 x 4.6 mm), 3.5 μm; 이동상: A: 물:ACN (95:5) 중 0.1% HCOOH, B: ACN; 유속:1.5 mL/분.
(S)-1-(3-(3-메톡시페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)에탄-1-아민(A-280)의 합성
DCM(10 mL) 중 화합물 283(0.5 g, 1.5 mmol)의 교반 용액에 TFA(1.1 mL)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 서서히 실온까지 가온시키고 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고 얼음물(20 mL)로 처리하였다. 혼합물을 10% 수성 NaHCO3 용액(5.0 mL)으로 처리하고 에틸 아세테이트(2 x 25 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켜 화합물 A-280(320 mg)을 수득하였다. 화합물을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
(S)-N-(1-(3-(3-메톡시페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)에틸)-1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카르복사미드(196)의 합성
THF(6.0 mL) 중 2-메틸-5-(트리플루오로메틸)피라졸-3-카르복실산(150 mg, 0.77 mmol)의 교반 용액에 화합물 A-280(170 mg, 0.77 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물에 TEA(0.32 mL, 2.32 mmol) 및 T3P(EtOAc 중 50%, 1.38 mL, 2.32 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 RT에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(30 mL)로 처리하고 에틸 아세테이트(2 x 25 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 미정제 화합물을 30% EtOAc/PE로 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 196(95 mg, 0.24 mmol, 30% 수율)을 무색 액체로서 수득하였다. HPLC: Rt 5.02분, 99%; 컬럼: XBridge C8(50 x 4.6) mm, 3.5 μm; 이동상: A: 물 중 0.1% TFA, B: ACN 중 0.1% TFA; 유속: 2.0 mL/분. LCMS: 394.1 (M-H), Rt 2.48분, 컬럼: ZORBAX XDB C-18(50 x 4.6 mm), 3.5 μm; 이동상: A: 물:ACN (95:5) 중 0.1% HCOOH, B: ACN; 유속:1.5 mL/분. 키랄 방법: Rt 1.41분, SFC 컬럼: YMC 셀룰로오스-SB; 이동상: 60:40 (A: B), A = 액체 CO2, B = 메탄올 중 0.5% 이소프로필 아민; 유속: 3.0 mL/분; 파장 길이: 220 nm. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.45 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.52-7.45 (m, 3H), 7.19-7.17 (m, 1H), 5.49-5.42 (m, 1H), 4.14 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 1.67 (d, 3H).
예 153. 197 및 198의 합성
Figure pct00219
삼차-부틸 (1-(3-(2-(디메틸아미노)피리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)에틸)카르바메이트(A-281)의 합성
NMP(2.0 mL) 중 화합물 A-274(0.5 g, 1.51 mmol)의 용액에 디메틸아민 용액(THF 중 2.0 M, 3.77 mL, 7.54 mmol)을 첨가하고, 120℃에서 2시간 동안 마이크로파에서 조사하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(30 mL)로 처리하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(2 x 25 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수(20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 미정제물을 10% EtOAc/PE로 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 A-281(220 mg, 0.66 mmol, 43% 수율)을 고형분으로서 수득하였다. LCMS: 334.3 (M+H), Rt 1.43분; 컬럼: ZORBAX XDB C-18(50 x 4.6 mm), 3.5 μm; 이동상: A: 물:ACN (95:5) 중 0.1% HCOOH, B: ACN; 유속:1.5 mL/분.
4-(5-(1-아미노에틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-N,N-디메틸피리딘-2-아민(A-282)의 합성
DCM(5.0 mL) 중 화합물 A-281(220 mg, 0.66 mmol)의 용액에 TFA(0.72 mL)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 서서히 실온까지 가온시키고 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고 얼음물(20 mL)로 처리하였다. 혼합물을 10% 수성 NaHCO3 용액(10 mL)으로 처리하고, EtOAc(2 x 25 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켜 화합물 A-282(140 mg)를 수득하였다. 화합물을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
(S)-N-(1-(3-(2-(디메틸아미노)피리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)에틸)-1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카르복사미드(197) 및 (R)-N-(1-(3-(2-(디메틸아미노)피리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)에틸)-1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카르복사미드(198)의 합성
THF(8.0 mL) 중 화합물 A-282(140 mg, 0.60 mmol)의 용액에 2-메틸-5-(트리플루오로메틸)피라졸-3-카르복실산(116 mg, 0.60 mmol)에 이어서 Et3N(0.25 mL, 1.8 mmol) 및 T3P(EtOAc 중 50%, 1.07 mL, 1.8 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(30 mL)로 처리하고 에틸 아세테이트(2 x 25 mL)로 추출하였다. 유기층을 포화 중탄산나트륨 용액(20 mL)으로 세척하고, 염수(20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 미정제물을 32% EtOAc/PE로 실리카 겔을 이용해 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 110 mg의 라세미 화합물을 수득하였다. 라세미 혼합물을 SFC 정제에 의해 분리하여 1977(24 mg, 0.06 mmol, 9% 수율) 및 198(34 mg, 0.08 mmol, 13% 수율)을 고형분으로서 수득하였다. 키랄 방법: SFC 컬럼: LUX C3; 이동상: 80:20 (A: B), A = 액체 CO2, B = 메탄올; 유속: 3.0 mL/분; 파장 길이: 220 nm. 197 및 198의 입체화학을 무작위로 배정하였다.
197: HPLC: Rt 3.23분, 97.1%; 컬럼: X-Bridge C8(50 x 4.6) mm, 3.5 μm; 이동상: A: 물 중 0.1% TFA, B: ACN 중 0.1% TFA; 유속: 2.0 mL/분. LCMS: 410.1(M+H), Rt 1.49분, 컬럼: ZORBAX XDB C-18(50 x 4.6 mm), 3.5 μm; 이동상: A: 물:ACN (95:5) 중 0.1% HCOOH, B: ACN; 유속:1.5 mL/분. 키랄 방법: Rt 1.88분, SFC 컬럼: LUX C3; 이동상: 80:20 (A: B), A = 액체 CO2, B = 메탄올; 유속: 3.0 mL/분; 파장 길이: 220 nm. 1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD): δ 8.21 (d, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.18 (d, 1H), 5.53 (q, 1H), 4.19 (s, 3H), 3.16 (s, 6H), 1.77 (d, 3H).
198: HPLC: Rt 3.21분, 99.2%; 컬럼: XBridge C8(50 x 4.6) mm, 3.5 μm; 이동상: A: 물 중 0.1% TFA, B: ACN 중 0.1% TFA; 유속: 2.0 mL/분. LCMS: 410.1(M+H), Rt 1.49분, 컬럼: ZORBAX XDB C-18(50 x 4.6 mm), 3.5 μm; 이동상: A: 물:ACN (95:5) 중 0.1% HCOOH, B: ACN; 유속:1.5 mL/분. 키랄 방법: Rt 2.41분,SFC 컬럼: LUX C3; 이동상: 80:20 (A: B), A = 액체 CO2, B = 메탄올; 유속: 3.0 mL/분; 파장 길이: 220 nm. 1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD): δ 8.21-8.20 (m, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.19-7.17 (m, 1H), 5.53 (q, 1H), 4.19 (s, 3H), 3.15 (s, 6H), 1.77 (d, 3H).
예 154. 199의 합성
Figure pct00220
(Z)-N'-하이드록시-2-메틸이소니코틴이미드아미드(A-101)의 합성
에탄올(20 mL) 중 2-메틸피리딘-4-카르보니트릴(1.0 g, 8.46 mmol)의 교반 용액에 하이드록실아민 하이드로클로라이드(0.88 g, 12.7 mmol)을 첨가한 후 DIPEA(4.41 mL, 25.4 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압 하에 농축시켰다. 혼합물을 물(20 mL)로 처리한 다음, 포화 중탄산나트륨 용액(10 mL)으로 처리하고 에틸 아세테이트(2 x 50 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수(50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켜 화합물 A-101(1.1 g)을 액체로서 수득하였다. 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
삼차-부틸 (S)-(1-(3-(2-메틸피리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)프로필)카르바메이트(284)의 합성
1,4-디옥산(20 mL) 중 화합물 A-101(1.1 g, 7.3 mmol)의 교반 용액에 (2S)-2-(삼차-부톡시카르보닐아미노)부탄산(1.41 g, 6.9 mmol)을 첨가하고, 이어서 DCC(1.57 g, 7.6 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압 하에 농축시켰다. 혼합물을 물(60 mL)로 처리하고 에틸 아세테이트(2 x 50 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수(50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 미정제 화합물을 12% EtOAc/PE로 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 284(1.7 g, 5.3 mmol, 76% 수율)를 액체로서 수득하였다. LCMS: 319.2 (M+H), Rt 1.89분; 컬럼: ZORBAX XDB C-18(50 x 4.6 mm), 3.5 μm; 이동상: A: 물:ACN (95:5) 중 0.1% HCOOH, B: ACN; 유속:1.5 mL/분.
(S)-1-(3-(2-메틸피리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)프로판-1-아민(A-284)의 합성
DCM(14 mL) 중 화합물 284(700 mg, 2.2 mmol)의 교반 용액에 TFA(2.7 mL)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 서서히 실온까지 가온시키고 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고 얼음물(30 mL)로 처리하였다. 혼합물을 10% 수성 Na2CO3 용액(5.0 mL)으로 처리하고 에틸 아세테이트(2 x 50 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켜 화합물 A-284(270 mg)를 수득하였다. 화합물을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
(S)-1-메틸-N-(1-(3-(2-메틸피리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)프로필)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카르복사미드(199)의 합성
THF(6 mL) 중 2-메틸-5-(트리플루오로메틸)피라졸-3-카르복실산(150 mg, 0.77 mmol)의 교반 용액에 화합물 A-284(170 mg, 0.77 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물에 TEA(0.32 mL, 2.32 mmol) 및 T3P(EtOAc 중 50%, 1.38 mL, 2.32 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 RT에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(30 mL)로 처리하고 에틸 아세테이트(2 x 25 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수(30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 미정제 화합물을 무색 액체로서 199(51 mg, 0.13 mmol, 16% 수율)가 되도록 분취 HPLC로 정제하였다. 분취 HPLC 방법: Rt 9.30; 컬럼: XBridge(150 x 19 mm), 5.0 μm; 이동상: 물/아세토니트릴 중 10 mM NH4OAc; 유속: 15.0 mL/분. HPLC: Rt 5.94분, 99.8%; 컬럼: XBridge C8(50 x 4.6) mm, 3.5 μm; 이동상: A: 물 중 0.1% TFA, B: ACN; 유속: 2.0 mL/분LCMS: 395.2(M+H), Rt 2.01분, 컬럼: ZORBAX XDB C-18(50 x 4.6 mm), 3.5 μm; 이동상: A: 물:ACN (95:5) 중 0.1% HCOOH, B: ACN; 유속:1.5 mL/분. 키랄 방법: Rt 1.31분, SFC 컬럼: YMC 셀룰로오스-SB; 이동상: 60:40 (A: B), A = 액체 CO2, B = 메탄올 중 0.5% 이소프로필 아민; 유속: 3.0 mL/분; 파장 길이: 220 nm. 1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD): δ 8.61 (d, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.28 (s, 1H), 5.40-5.36 (m, 1H), 4.19 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 2.28-2.09 (m, 2H), 1.13 (t, 3H).
예 155. 200의 합성
Figure pct00221
(Z)-N'-하이드록시-4-메틸피콜린이미드아미드(A-286)의 합성
에탄올(50.0 mL) 중 4-메틸피리딘-2-카르보니트릴(5.0 g, 42.3 mmol)의 교반 용액에 DIPEA(20.9 mL, 126.7 mmol)에 이어서 하이드록실아민 하이드로클로라이드(2.94 g, 42.3 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압 하에 농축시켰다. 혼합물을 물(80 mL)로 처리한 다음, 포화 중탄산나트륨 용액(20 mL)으로 처리하고 에틸 아세테이트(2 x 100 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수(100 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켜 화합물 A-286(5.6 g)을 고형분으로서 수득하였다. 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
삼차-부틸 (S)-(1-(3-(4-메틸피리딘-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)에틸)카르바메이트(285)의 합성
1,4-디옥산(30 mL) 중 화합물 A-286(3.0 g, 19.8 mmol)의 교반 용액에 (2S)-2-(삼차-부톡시카르보닐아미노)프로판산(3.74 g, 19.8 mmol)을 첨가하고, 이어서 DCC(4.48 g, 21.7 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압 하에 농축시켰다. 혼합물을 물(80 mL)로 처리하고 에틸 아세테이트(2 x 100 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수(100 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 미정제 화합물을 18% EtOAc/PE로 실리카 겔을 이용한 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 285(3 g, 9.8 mmol, 49% 수율)를 고형분으로서 수득하였다. LCMS: 305.2 (M+H), Rt 2.02분; 컬럼: ZORBAX XDB C-18(50 x 4.6 mm), 3.5 μm; 이동상: A: 물:ACN (95:5) 중 0.1% HCOOH, B: ACN; 유속:1.5 mL/분.
(S)-1-(3-(4-메틸피리딘-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)에탄-1-아민(A-288)의 합성
DCM(14 mL) 중 화합물 285(700 mg, 2.3 mmol)의 교반 용액에 TFA(1.8 mL)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 서서히 실온까지 가온시키고 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고 얼음물(30 mL)로 처리하였다. 혼합물을 10% 수성 NaHCO3 용액(5.0 mL)으로 처리하고 에틸 아세테이트(2 x 25 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수(30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켜 화합물 A-288(230 mg)을 수득하였다. 화합물을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
(S)-1-메틸-N-(1-(3-(4-메틸피리딘-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)에틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카르복사미드(200)의 합성
THF(6.0 mL) 중 2-메틸-5-(트리플루오로메틸)피라졸-3-카르복실산(150 mg, 0.77 mmol)의 교반 용액에 화합물 A-288(169 mg, 0.83 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물 TEA(0.32 mL, 2.32 mmol) 및 T3P(EtOAc 중 50%, 1.38 mL, 2.32 mmol)에 첨가하고, 혼합물을 RT에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(30 mL)로 처리하고 에틸 아세테이트(2 x 25 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수(30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 미정제 화합물을 분취 HPLC로 정제하여 200(58 mg, 0.15 mmol, 19% 수율)을 고형분으로서 수득하였다. 분취 HPLC 방법: Rt 11.04; 컬럼: Sunfire C18 (150 x 19 mm), 5.0 μm; 이동상: 물/아세토니트릴 중 0.1% TFA; 유속: 15.0 mL/분. HPLC: Rt 3.83분, 99.6%; 컬럼: XBridge C8(50 x 4.6) mm, 3.5 μm; 이동상: A: 물 중 0.1% TFA, B: ACN 중 0.1% TFA; 유속: 2.0 mL/분. LCMS: 381.2(M+H), Rt 2.11분, 컬럼: ZORBAX XDB C-18(50 x 4.6 mm), 3.5 μm; 이동상: A: 물:ACN (95:5) 중 0.1% HCOOH, B: ACN; 유속:1.5 mL/분. 키랄 방법: Rt 1.38분, SFC 컬럼: YMC 셀룰로오스-SB; 이동상: 60:40 (A: B), A = 액체 CO2, B = 메탄올 중 0.5% 이소프로필 아민; 유속: 3.0 mL/분; 파장 길이: 220 nm. 1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD): δ 8.56 (d, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.28 (s, 1H), 5.59-5.53 (m, 1H), 4.19 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 1.78 (d, 3H).
예 156. 286 & 201의 합성
Figure pct00222
2-이소프로폭시이소니코티노니트릴(A-290)의 합성
0℃에서 이소프로필 알코올(45.0 mL)에 NaH(광유 중 60%, 952 mg, 23.8 mmol)를 작은 양으로 첨가하였다. 생성된 현탁액을 5분 동안 교반하고, 2-클로로피리딘-4-카르보니트릴(3.0 g, 21.65 mmol)을 소량의 양으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 10℃까지 냉각시키고 얼음물(50 mL)로 처리하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(2 x 50 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 미정제 화합물을 10% 에틸 아세테이트/PE로 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 A-290(980 mg, 6.0 mmol, 27% 수율)을 수득하였다. LCMS: 163.1 (M+H), Rt 2.32분; 컬럼: ZORBAX XDB C-18(50 x 4.6 mm), 3.5 μm; 이동상: A: 물:ACN (95:5) 중 0.1% HCOOH, B: ACN; 유속:1.5 mL/분.
(Z)-N'-하이드록시-2-이소프로폭시이소니코틴이미드아미드(A-291)의 합성
에탄올(20.0 mL) 중 화합물 A-290(0.98 g, 6.0 mmol)의 교반된 용액에 하이드록실아민 하이드로클로라이드 (0.63 g, 9.0 mmol)에 이어서 DIPEA(3.16 mL, 18.13 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(30 mL)로 처리하였다. 혼합물을 10% 탄산나트륨 용액(10 mL)으로 처리하고 에틸 아세테이트(2 x 50 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켜 화합물 A-291(1.1 g)을 수득하였다. 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
삼차-부틸 (S)-(1-(3-(2-이소프로폭시피리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)에틸)카르바메이트(286)의 합성
1,4-디옥산(20.0 mL) 중 화합물 A-291(1.1 g, 5.6 mmol)의 교반 용액에 (2S)-2-(삼차-부톡시카르보닐아미노)프로판산(1.07 g, 5.6 mmol) 및 DCC(1.28 g, 6.2 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 100℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압 하에 농축시켰다. 혼합물을 물(30 mL)로 처리하고 에틸 아세테이트(2 x 50 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 미정제물을 14% EtOAc/PE로 실리카 겔을 이용해 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 286(1.5 g, 4.3 mmol, 76% 수율)을 고형분으로서 수득하였다. LCMS: 349.1 (M+H), Rt 2.64분; 컬럼: ZORBAX XDB C-18(50 x 4.6 mm), 3.5 μm; 이동상: A: 물:ACN (95:5) 중 0.1% HCOOH, B: ACN; 유속:1.5 mL/분.
(S)-1-(3-(2-이소프로폭시피리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)에탄-1-아민(A-293)의 합성
DCM(14.0 mL) 중 화합물 286(700 mg, 2.01 mmol)의 교반 용액에 TFA(0.77 mL)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 서서히 실온까지 가온시키고 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고 얼음물(10 mL)로 처리하였다. 혼합물을 10% Na2CO3 용액(5.0 mL)으로 처리하고 에틸 아세테이트(2 x 25 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수(25 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켜 화합물 A-293(280 mg)을 수득하였다. 화합물을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
(S)-N-(1-(3-(2-이소프로폭시피리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)에틸)-1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카르복사미드(201)의 합성
THF(6.0 mL) 중 2-메틸-5-(트리플루오로메틸)피라졸-3-카르복실산(150 mg, 0.77 mmol)의 교반 용액에 화합물 A-293(191 mg, 0.77 mmol)에 이어서 TEA(0.32 mL, 2.32 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물 T3P(EtOAc 중 50%, 1.38 mL, 2.32 mmol)에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(30 mL)로 처리하고 에틸 아세테이트(2 x 25 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수(30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 미정제물을 분취 HPLC로 정제하여 201(280 mg, 0.3 mmol, 38% 수율)을 고형분으로서 수득하였다. 분취 HPLC 방법: Rt 9.82; 컬럼: XBridge(150 x 19 mm), 5.0 μm; 이동상: 물/아세토니트릴 중 0.1% TFA; 유속: 15.0 mL/분. HPLC: Rt 5.27분, 99.7%; 컬럼: XBridge C8(50 x 4.6) mm, 3.5 μm; 이동상: A: 물 중 0.1% TFA, B: ACN 중 0.1% TFA; 유속: 2.0 mL/분; LCMS: 423.1 (M-H), Rt 2.71분, 컬럼: ZORBAX XDB C-18(50 x 4.6 mm), 3.5 μm; 이동상: A: 물:ACN (95:5) 중 0.1% HCOOH, B: ACN; 유속:1.5 mL/분. 키랄 방법: Rt 1.29분, SFC 컬럼: Chiralcel OX-H; 이동상: 60:40 (A: B), A = 액체 CO2, B = 메탄올 중 0.5% 이소프로필 아민; 유속: 3.0 mL/분; 파장 길이: 220 nm. 1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD): δ 8.28 (dd, 1H), 7.52-7.50 (m, 1H), 7.33-7.32 (m, 1H), 7.25 (s, 1H), 5.53 (q, 1H), 5.40-5.31 (m, 1H), 4.19 (s, 3H), 1.77 (d, 3H), 1.37 (d, 6H).
예 157. 287 & 202의 합성
Figure pct00223
2-메톡시-6-메틸이소니코티노니트릴(A-295)의 합성
1,4-디옥산(10.0 mL) 중 2-클로로-6-메틸-피리딘-4-카르보니트릴(1.0 g, 6.55 mmol)의 교반 용액에 NaOMe(0.39 g, 7.21 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 얼음물(30 mL)로 처리하고, 에틸 아세테이트(2 x 50 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 미정제 화합물을 10% 에틸 아세테이트/PE로 실리카 겔을 이용한 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 A-295(650 mg, 4.3 mmol, 66% 수율)를 고형분으로서 수득하였다. LCMS: 149.2 (M+H), Rt 2.05분; 컬럼: ZORBAX XDB C-18(50 x 4.6 mm), 3.5 μm; 이동상: A: 물:ACN (95:5) 중 0.1% HCOOH, B: ACN; 유속:1.5 mL/분.
(Z)-N'-하이드록시-2-메톡시-6-메틸이소니코틴이미드아미드(A-296)의 합성
에탄올(20.0 mL) 중 화합물 A-295(650 mg, 4.3 mmol)의 교반 용액에 하이드록실아민 하이드로클로라이드(452 mg, 6.51 mmol)을 첨가한 후 DIPEA(2.26 mL, 13.03 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압 하에 농축시켰다. 혼합물을 물(20 mL)로 처리한 다음, 포화 중탄산나트륨 용액(20 mL)으로 처리하고 에틸 아세테이트(2 x 50 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켜 화합물 A-296(680 mg)을 고형분으로서 수득하였다. 화합물을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
삼차-부틸 (S)-(1-(3-(2-메톡시-6-메틸피리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)에틸)카르바메이트(287)의 합성
1,4-디옥산(15.0 mL) 중 화합물 A-296(680 mg, 3.7 mmol)의 교반 용액에 (2S)-2-(삼차-부톡시카르보닐아미노)프로판산(701 mg, 3.7 mmol) 및 DCC(840 mg, 4.1 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압 하에 농축시켰다. 혼합물을 물(30 mL)로 처리하고 에틸 아세테이트(2 x 30 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수(30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 미정제 화합물을 12% EtOAc/PE로 실리카 겔을 이용해 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 287(1.0 g, 3.0 mmol, 80% 수율)을 고형분으로서 수득하였다. LCMS: 335.2 (M+H), Rt 2.55분; 컬럼: ZORBAX XDB C-18(50 x 4.6 mm), 3.5 μm; 이동상: A: 물:ACN (95:5) 중 0.1% HCOOH, B: ACN; 유속:1.5 mL/분.
(S)-1-(3-(2-메톡시-6-메틸피리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)에탄-1-아민(A-298)의 합성
DCM(10 mL) 중 화합물 287(400 mg, 1.2 mmol)의 교반 용액에 TFA(0.88 mL)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 서서히 가온시키고 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고 얼음물(20 mL)로 처리하였다. 혼합물을 10% 수성 NaHCO3 용액(5.0 mL)으로 처리하고 에틸 아세테이트(2 x 25 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수(30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켜 화합물 A-298(260 mg)을 수득하였다. 화합물을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
(S)-N-(1-(3-(2-메톡시-6-메틸피리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)에틸)-1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카르복사미드(202)의 합성
THF(6.0 mL) 중 2-메틸-5-(트리플루오로메틸)피라졸-3-카르복실산(150 mg, 0.77 mmol)의 교반 용액에 화합물 A-298(181 mg, 0.77 mmol)에 이어서 TEA(0.32 mL, 2.32 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물 T3P(EtOAc 중 50%, 1.38 mL, 2.32 mmol)에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(30 mL)로 처리하고 에틸 아세테이트(2 x 25 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수(25 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 미정제 화합물을 분취 HPLC로 정제하여 202(135 mg, 0.33 mmol, 42% 수율)를 고형분으로서 수득하였다. 분취 HPLC 방법: Rt 10.49; 컬럼: Sunfire C18 (150 x 19 mm), 5.0 μm; 이동상: 물/아세토니트릴 중 0.1% TFA; 유속: 15.0 mL/분. HPLC: Rt 4.82분, 99.8%; 컬럼: XBridge C8(50 x 4.6) mm, 3.5 μm; 이동상: A: 물 중 0.1% TFA, B: ACN 중 0.1% TFA; 유속: 2.0 mL/분. LCMS: 411.1 (M+H), Rt 2.54분, 컬럼: ZORBAX XDB C-18(50 x 4.6 mm), 3.5 μm; 이동상: A: 물:ACN (95:5) 중 0.1% HCOOH, B: ACN; 유속:1.5 mL/분. 키랄 방법: Rt 1.97분, SFC 컬럼: LUX C3; 이동상: 85:15 (A: B), A = 액체 CO2, B = 메탄올; 유속: 3.0 mL/분; 파장 길이: 210 nm. 1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD): δ 7.42 (d, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.19 (d, 1H), 5.52 (q, 1H), 4.19 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 1.76 (d, 3H).
예 158. 288 & 203의 합성
Figure pct00224
2-시클로프로필이소니코티노니트릴(A-300)의 합성
1,4-디옥산(25 mL) 중 2-클로로피리딘-4-카르보니트릴(2.0 g, 14.4 mmol)의 용액에 칼륨 시클로프로필트리플루오로보레이트(6.41 g, 43.3 mmol)에 이어서 K2CO3(7.98 g, 57.7 mmol) 및 RuPhos(1.35 g, 2.89 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 10분 동안 N2 기체로 탈기하고, Pd(OAc)2(324 mg, 1.44 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 미정제물을 15% EtOAc/PE로 실리카 겔을 이용한 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 A-300(1.1 g, 7.6 mmol, 50% 수율)을 고형분으로서 수득하였다.LCMS: 145.1(M+H), Rt 1.87분; 컬럼: ZORBAX XDB C-18(50 x 4.6 mm), 3.5 μm 이동상: A: 물:ACN(95:5) 중 0.1% TFA, B: ACN 중 0.1% TFA; 유속:1.5 mL/분.
(Z)-2-시클로프로필-N'-하이드록시이소니코틴이미드아미드(A-301)의 합성
에탄올(15.0 mL) 중 화합물 A-300(450 mg, 3.1 mmol)의 용액에 하이드록실아민 하이드로클로라이드(312 mg, 4.4 mmol)에 이어서 DIPEA(1.49 mL, 8.99 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압 하에 농축시켰다. 미정제물을 물(30 mL)로 처리한 다음, 포화 중탄산나트륨 용액(20 mL)으로 처리하고 에틸 아세테이트(2 x 25 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수(10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켜 화합물 A-301(420 mg)을 고형분으로서 수득하였다. 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
삼차-부틸 (S)-(1-(3-(2-시클로프로필피리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)에틸)카르바메이트(288)의 합성
1,4-디옥산(10.0 mL) 중 (2S)-2-(삼차-부톡시카르보닐아미노)프로판산(0.44 g, 2.31 mmol)의 용액에 화합물 A-301(0.41 g, 2.31 mmol)에 이어서 DCC(0.52 g, 2.55 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압 하에 농축시켰다. 혼합물을 물(30 mL)로 처리하고 에틸 아세테이트(2 x 25 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수(20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 미정제물을 15% 에틸 아세테이트/PE로 실리카 겔을 이용해 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 288(570 mg, 1.72 mmol, 74% 수율)을 고형분으로서 수득하였다.LCMS: 331.3 (M+H), Rt 2.22분; 컬럼: ZORBAX XDB C-18(50 x 4.6 mm), 3.5 μm; 이동상: A: 물:ACN (95:5) 중 0.1% TFA, B: ACN 중 0.1% TFA; 유속:1.5 mL/분.
(S)-1-(3-(2-시클로프로필피리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)에탄-1-아민(A-303)의 합성
DCM(5.0 mL) 중 화합물 288(410 mg, 1.24 mmol)의 용액에 TFA(1.36 mL)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 서서히 실온까지 가온시키고 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고 얼음물(20 mL)로 처리하였다. 혼합물을 10% 수성 NaHCO3 용액(5 mL)으로 처리하고, EtOAc(2 x 25 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켜 화합물 A-303(240 mg)을 수득하였다. 화합물을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
(S)-N-(1-(3-(2-시클로프로필피리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)에틸)-1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카르복사미드(203)의 합성
THF(8.0 mL) 중 화합물 A-303(240 mg, 1.04 mmol)의 용액에 2-메틸-5-(트리플루오로메틸)피라졸-3-카르복실산(202 mg, 1.04 mmol)에 이어서 Et3N(0.43 mL, 3.13 mmol) 및 T3P(EtOAc 중 50%, 1.86 mL, 3.13 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(30 mL)로 처리하고 에틸 아세테이트(2 x 25 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수(20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 미정제물을 60% EtOAc/PE로 실리카를 이용해 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 203(216 mg, 0.53 mmol, 51% 수율)을 고형분으로서 수득하였다. HPLC: Rt 3.48분, 97.3%; 컬럼: XBridge C8(50 x 4.6) mm, 3.5 μm; 이동상: A: 물 중 0.1% TFA, B: ACN 중 0.1% TFA; 유속: 2.0 mL/분. LCMS: 407.1 (M+H), Rt 1.77분, 컬럼: ZORBAX XDB C-18(50 x 4.6 mm), 3.5 μm; 이동상: A: 물:ACN (95:5) 중 0.1% TFA, B: ACN 중 0.1% TFA; 유속:1.5 mL/분. 키랄 방법: Rt 1.42분, SFC 컬럼: YMC 셀룰로오스-SB; 이동상: 60:40 (A: B), A = 액체 CO2, B = 메탄올 중 0.5% 이소프로필 아민; 유속: 3.0 mL/분; 파장 길이: 220 nm. 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ 8.61 (d, \ 1H), 7.79 (s, 1H), 7.68 (dd, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.70 (d, 1H), 5.67-5.60 (m, 1H), 4.25 (s, 3H), 2.20-2.13 (m, 1H), 1.80 (d, 3H), 1.14-1.10 (m, 4H).
예 159. 289 & 204의 합성
Figure pct00225
2-(메톡시메틸)이소니코티노니트릴(A-305)의 합성
THF(8.0 mL) 중 2-(하이드록시메틸)피리딘-4-카르보니트릴(500 mg, 3.73 mmol)의 교반 용액에 NaH(미네랄 오일 중 60%, 164 mg, 4.1 mmol)를 0℃에서 소량으로 첨가한 후 요오드메탄(0.23 mL, 3.73 mmol)을 첨가하였다. 반응 온도를 서서히 실온까지 상승시키고 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 10℃까지 냉각시키고, 얼음물(20 mL)로 처리하고, EtOAc(2 x 25 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수(30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 미정제물을 10% 에틸 아세테이트/PE로 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 A-305(470 mg, 3.17 mmol, 85% 수율)를 수득하였다. LCMS: 149.1 (M+H), Rt 1.31분; 컬럼: ZORBAX XDB C-18(50 x 4.6 mm), 3.5 μm; 이동상: A: 물:ACN (95:5) 중 0.1% TFA, B: ACN; 유속:1.5 mL/분.
(Z)-N'-하이드록시-2-(메톡시메틸)이소니코틴이미드아미드(A-306)의 합성
에탄올(10.0 mL) 중 화합물 A-305(470 mg, 3.17 mmol)의 교반 용액에 하이드록실아민 하이드로클로라이드(330 mg, 4.76 mmol)을 첨가하고 DIPEA(1.57 mL, 9.52 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압 하에 농축시켰다. 미정제물을 물(30 mL)로 처리한 다음, 포화 중탄산나트륨 용액(20 mL)으로 처리하고 에틸 아세테이트(2 x 25 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켜 화합물 A-306(420 mg)을 무색 액체로서 수득하였다. 화합물을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
삼차-부틸 (S)-(1-(3-(2-(메톡시메틸)피리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)에틸)카르바메이트(289)의 합성
1,4-디옥산(10.0 mL) 중 화합물 A-306(420 mg, 2.32 mmol)의 교반 용액에 (2S)-2-(삼차-부톡시카르보닐아미노)프로판산(438 mg, 2.32 mmol) 및 DCC(525 mg, 2.55 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압 하에 농축시켰다. 혼합물을 물(30 mL)로 처리하고 에틸 아세테이트(2 x 25 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수(30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 8% 에틸 아세테이트/PE로 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 미정제물을 정제하여 화합물 289(560 mg, 1.6 mmol, 72% 수율)를 고형분으로서 수득하였다. LCMS: 335.3 (M+H), Rt 2.23분; 컬럼: X-Bridge C8(50 x 4.6 mm), 3.5 μm; 이동상: A: H2O 중 10 mM NH4HCO3, B: ACN; 유속: 1.5 mL/분.
(S)-1-(3-(2-(메톡시메틸)피리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)에탄-1-아민(A-308)의 합성
DCM(8.0 mL) 중 화합물 289(420 mg, 1.26 mmol)의 교반 용액에 TFA(0.96 mL)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 서서히 실온까지 가온시키고 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고 얼음물(30 mL)로 처리하였다. 혼합물을 10% 수성 NaHCO3 용액(5 mL)으로 처리하고, EtOAc(2 x 25 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수(30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켜 화합물 A-308(210 mg)을 수득하였다. 화합물을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
(S)-N-(1-(3-(2-(메톡시메틸)피리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)에틸)-1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카르복사미드(204)의 합성
THF(6.0 mL) 중 2-메틸-5-(트리플루오로메틸)피라졸-3-카르복실산(150 mg, 0.77 mmol)의 교반 용액에 화합물 A-308(168 mg, 0.72 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물에 TEA(0.32 mL, 2.32 mmol) 및 T3P(EtOAc 중 50%, 1.38 mL, 2.32 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(30 mL)로 처리하고 에틸 아세테이트(2 x 25 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수(30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 미정제물을 분취 HPLC로 정제하여 204(96 mg, 0.23 mmol, 30% 수율)를 고형분으로서 수득하였다. 분취 HPLC 방법: Rt 10.75; 컬럼: Atlantis C18 (150 x 19 mm), 5.0 μm; 이동상: 물/아세토니트릴 중 0.1% TFA; 유속: 15.0 mL/분. HPLC: Rt 3.58분, 99.2%; 컬럼: XBridge C8(50 x 4.6) mm, 3.5 μm; 이동상: A: 물 중 0.1% TFA, B: ACN 중 0.1% TFA; 유속: 2.0 mL/분. LCMS: 411.0(M+H), Rt 2.90분, 컬럼: X-Bridge C8(50 x 4.6 mm), 3.5 μm, 이동상: A: H2O 중 10 mM NH4HCO3, B: ACN; 유속:0.8 mL/분. 키랄 방법: Rt 1.81분, SFC 컬럼: LUX C3; 이동상: 85:15 (A: B), A = 액체 CO2, B = 메탄올; 유속: 3.0 mL/분; 파장 길이: 210 nm. 1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD): δ 8.67 (d, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.95-7.93 (m, 1H), 7.25 (s, 1H), 5.54 (q, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.18 (s, 3H), 3.51 (s, 3H), 1.77 (d, 3H).
예 160. 290 & 205의 합성
Figure pct00226
2-에톡시이소니코티노니트릴(A-309)의 합성
1,4-디옥산(50.0 mL) 중 2-클로로피리딘-4-카르보니트릴(5.0 g, 36.1 mmol)의 교반 용액에 NaOEt(2.46 g, 36.1 mmol)를 한 번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 냉수(50 mL)로 처리하고, 에틸 아세테이트(2 x 100 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수(100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 미정제 화합물을 6% EtOAc/PE로 실리카 겔을 이용해 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 수득하여 화합물 A-309(3.5 g, 23.5 mmol, 65% 수율)를 수득하였다. LCMS: 149.1 (M+H), Rt 2.06분; 컬럼: ZORBAX XDB C-18(50 x 4.6 mm), 3.5 μm; 이동상: A: 물:ACN (95:5) 중 0.1% HCOOH, B: ACN; 유속:1.5 mL/분.
(Z)-2-에톡시-N'-하이드록시이소니코틴이미드아미드(A-310)의 합성
에탄올(30.0 mL) 중 2-에톡시피리딘-4-카르보니트릴(1.5 g, 10.12 mmol)의 교반 용액에 하이드록실아민 하이드로클로라이드(1.06 g, 15.19 mmol)에 이어서 DIPEA(5.29 mL, 30.37 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압 하에 농축시켰다. 미정제물을 물(30 mL)로 처리한 다음, 포화 중탄산나트륨 용액(20 mL)으로 처리하고 에틸 아세테이트(2 x 50 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수(100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켜 화합물 A-310(1.7 g)을 수득하였다. 화합물을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
삼차-부틸 (S)-(1-(3-(2-에톡시피리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)에틸)카르바메이트(290)의 합성
1,4-디옥산(34.0 mL) 중 (2S)-2-(삼차-부톡시카르보닐아미노)프로판산(1.78 g, 9.38 mmol)의 교반 용액에 화합물 A-310(1.7 g, 9.38 mmol) 및 DCC(2.13 g, 10.32 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압 하에 농축시켰다. 혼합물을 물(100 mL)로 처리하고 에틸 아세테이트(2 x 100 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수(100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 미정제물을 14% EtOAc/PE로 실리카 겔을 이용해 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 290(2.4 g, 7.07 mmol, 75% 수율)을 고형분으로서 수득하였다. LCMS: 335.1 (M+H), Rt 3.22분; 컬럼: XBridge C8(50 x 4.6 mm), 3.5 μm; 이동상: A: H2O 중 10 mM NH4HCO3, B: ACN; 유속:0.8 mL/분.
(S)-1-(3-(2-에톡시피리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)에탄-1-아민(A-312)의 합성
DCM(10.0 mL) 중 화합물 290(400 mg, 1.2 mmol)의 교반 용액에 TFA(0.9 mL)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 서서히 실온까지 가온시키고 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고 얼음물(20 mL)로 처리하였다. 혼합물을 10% 수성 NaHCO3 용액(5 mL)으로 처리하고, EtOAc(2 x 25 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켜 화합물 A-312(240 mg)를 수득하였다. 화합물을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
(S)-N-(1-(3-(2-에톡시피리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)에틸)-1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카르복사미드(205)의 합성
THF(6.0 mL) 중 2-메틸-5-(트리플루오로메틸)피라졸-3-카르복실산(150 mg, 0.77 mmol)의 교반 용액에 화합물 A-312(181 mg, 0.77 mmol)에 이어서 TEA(0.32 mL, 2.32 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물 T3P(EtOAc 중 50%, 1.38 mL, 2.32 mmol)에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(30 mL)로 처리하고 에틸 아세테이트(2 x 25 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 미정제물을 분취 HPLC로 정제하여 205(186 mg, 0.45 mmol, 58% 수율)를 고형분으로서 수득하였다. 분취 HPLC 방법: Rt 9.81; 컬럼: Sunfire (150 x 19 mm), 5.0 μm; 이동상: 물/아세토니트릴 중 0.1% TFA; 유속: 15.0 mL/분. HPLC: Rt 4.93분, 99.1%; 컬럼: XBridge C8(50 x 4.6) mm, 3.5 μm; 이동상: A: 물 중 0.1% TFA, B: ACN 중 0.1% TFA; 유속: 2.0 mL/분. LCMS: 411.2 (M+H), Rt 3.22분, 컬럼: XBridge C8(50 x 4.6 mm), 3.5 μm 이동상: A: H2O 중 10 mM NH4HCO3, B: ACN; 유속:0.8 mL/분. 키랄 방법: Rt 2.01분, SFC 컬럼: LUX C3; 이동상: 85:15 (A: B), A = 액체 CO2, B = 메탄올; 유속: 3.0 mL/분; 파장 길이: 210 nm. 1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD): δ 8.27 (d, 1H), 7.54-7.53 (m, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 5.53 (q, 1H), 4.40 (q, 2H), 4.19 (s, 3H), 1.77 (d, 3H), 1.42 (t, 3H).
예 161. 291 & 206의 합성
Figure pct00227
(Z)-2-(디플루오로메틸)-N'-하이드록시이소니코틴이미드아미드(A-313)의 합성
에탄올(20.0 mL) 중 2-(디플루오로메틸)피리딘-4-카르보니트릴(500 mg, 3.24 mmol)의 교반 용액에 하이드록실아민 하이드로클로라이드(338 mg, 4.87 mmol)을 첨가하고 DIPEA(1.69 mL, 9.73 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압 하에 농축시켰다. 미정제물을 물(20 mL)로 처리한 다음 포화 중탄산나트륨 용액(20 mL)으로 처리하고 에틸 아세테이트(2 x 50 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수(50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켜 화합물 A-313(580 mg)을 고형분으로서 수득하였다. 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
삼차-부틸 (S)-(1-(3-(2-(디플루오로메틸)피리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)에틸)카르바메이트(291)의 합성
1,4-디옥산(15 mL) 중 화합물 A-313(580 mg, 3.05 mmol)의 교반 용액에 (2S)-2-(삼차-부톡시카르보닐아미노)프로판산(586 mg, 3.1 mmol)을 첨가하고, 이어서 DCC(702 mg, 3.41 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축시키고, 에틸 아세테이트(30 mL)로 희석시켰다. 유기물을 물(2 x 20 mL)로 세척한 다음 염수(20 mL)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 미정제물을 8% EtOAc/PE로 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 291(1.0 g, 2.93 mmol, 94% 수율)을 고형분으로서 수득하였다. LCMS: 341.1 (M+H), Rt 2.24분; 컬럼: ZORBAX XDB C-18 (50 x 4.6 mm), 3.5 μm 이동상: A: 물:ACN (95:5) 중 0.1% HCOOH, B: ACN; 유속:1.5 mL/분.
(S)-1-(3-(2-(디플루오로메틸)피리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)에탄-1-아민(A-315)의 합성
DCM(8.0 mL) 중 화합물 291(400 mg, 1.18 mmol)의 교반 용액에 TFA(0.9 mL)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 서서히 실온까지 가온시키고 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고 얼음물(30 mL)로 처리하였다. 혼합물을 10% 수성 NaHCO3 용액(5 mL)으로 처리하고, EtOAc(2 x 25 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수(30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켜 화합물 A-315(260 mg)를 수득하였다. 화합물을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
(S)-N-(1-(3-(2-(디플루오로메틸)피리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)에틸)-1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카르복사미드(206)의 합성
THF(6 mL) 중 2-메틸-5-(트리플루오로메틸)피라졸-3-카르복실산(150 mg, 0.77 mmol)의 교반 용액에 화합물 A-315(200 mg, 0.77 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물에 TEA(0.32 mL, 2.32 mmol) 및 T3P(EtOAc 중 50%, 1.38 mL, 2.32 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(30 mL)로 처리하고 에틸 아세테이트(2 x 25 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수(30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 미정제물을 분취 HPLC로 정제하여 206(97 mg, 0.23 mmol, 29% 수율)을 고형분으로서 수득하였다. 분취 HPLC 방법: Rt 9.60; 컬럼: Sunfire C18 (150 x 19 mm), 5.0 μm; 이동상: 물/아세토니트릴 중 0.1% TFA; 유속: 15.0 mL/분. HPLC: Rt 4.68분, 99%; 컬럼: XBridge C8(50 x 4.6) mm, 3.5 μm; 이동상: A: 물 중 0.1% TFA, B: ACN 중 0.1% TFA; 유속: 2.0 mL/분. LCMS: 417.2(M+H), Rt 2.29분,컬럼: ZORBAX XDB C-18(50 x 4.6 mm), 3.5 μm; 이동상: A: 물:ACN (95:5) 중 0.1% HCOOH, B: ACN; 유속:1.5 mL/분. 키랄 방법: Rt 1.74분; SFC 컬럼: LUX C3; 이동상: 85:15 (A: B), A = 액체 CO2, B = 메탄올; 유속: 3.0 mL/분; 파장 길이: 210 nm. 1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD): δ 8.85 (d, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.17 (d, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.84 (t, 1H), 5.56 (q, 1H), 4.19 (s, 3H), 1.79 (d, 3H).
예 162. 292 & 207의 합성
Figure pct00228
2-(메틸아미노)이소니코티노니트릴(A-316)의 합성
THF(20.0 mL) 중 NaH(0.32 g, 7.94 mmol)의 교반 용액에 시클로프로판올(0.5 g, 8.66 mmol) 및 2-클로로피리딘-4-카르보니트릴(1.0 g, 7.22 mmol)을 질소 대기 하에 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 서서히 가온시키고 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 10℃까지 냉각시키고 얼음물(10 mL)로 처리하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(2 x 30 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 미정제 화합물을 15% 에틸 아세테이트/PE로 실리카 겔을 이용해 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 A-316(550 mg, 3.43 mmol, 43% 수율)을 수득하였다. LCMS: 161.1 (M+H), Rt 2.37분; 컬럼: ZORBAX XDB C-18(50 x 4.6 mm), 3.5 μm; 이동상: A: 물:ACN (95:5) 중 0.1% HCOOH, B: ACN; 유속:1.5 mL/분.
(Z)-2-시클로프로폭시-N'-하이드록시이소니코틴이미드아미드(A-317)의 합성
에탄올(15 mL) 중 화합물 A-316(550 mg, 3.43 mmol)의 교반 용액에 DIPEA(1.7 mL, 10.31 mmol) 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드(357 mg, 5.15 mmol)를 질소 대기 하에 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압 하에 농축시켰다. 미정제물을 물(15 mL)로 처리한 다음, 포화 중탄산나트륨 용액(10 mL)으로 처리하고, 에틸 아세테이트(2 x 30 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수(20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켜 화합물 A-317(646 mg)을 수득하였다. 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
삼차-부틸 (S)-(1-(3-(2-시클로프로폭시피리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)에틸)카르바메이트(292)의 합성
1,4-디옥산(10 mL) 중 화합물 A-317(646 mg, 3.35 mmol)의 교반 용액에 DCC(937 mg, 4.55 mmol) 및 (2S)-2-(삼차-부톡시카르보닐아미노)프로판산(783 mg, 4.14 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고 감압 하에 농축시켰다. 혼합물을 물(30 mL)로 처리하고 에틸 아세테이트(2 x 25 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수(20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 미정제물을 40% 에틸 아세테이트/PE로 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 292(550 g, 1.58 mmol, 47% 수율)를 수득하였다. LCMS: 347.2 (M+H), Rt 2.38분; 컬럼: ZORBAX XDB C-18(50 x 4.6 mm), 3.5 μm; 이동상: A: 물:ACN (95:5) 중 0.1% HCOOH, B: ACN; 유속:1.5 mL/분.
(S)-1-(3-(2-시클로프로폭시피리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)에탄-1-아민(A-319)의 합성
DCM(10 mL) 중 화합물 292(550 mg, 1.58 mmol)의 교반 용액에 TFA(1.1 mL)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 서서히 실온까지 가온시키고 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고 얼음물(20 mL)로 처리하였다. 혼합물을 포화 NaHCO3 용액(10 mL)으로 처리하고 EtOAc(2 x 25 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켜 화합물 A-319(250 mg)를 수득하였다. 화합물을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
(S)-N-(1-(3-(2-시클로프로폭시피리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)에틸)-1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카르복사미드(207)의 합성
THF(10.0 mL) 중 2-메틸-5-(트리플루오로메틸)피라졸-3-카르복실산(150 mg, 0.77 mmol)의 교반 용액에 화합물 A-319(190 mg, 0.77 mmol)에 이어서 Et3N(0.32 mL, 2.32 mmol) 및 T3P(EtOAc 중 50%, 1.38 mL, 2.32 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(30 mL)로 처리하고 에틸 아세테이트(2 x 30 mL)로 추출하였다. 유기층을 포화 중탄산나트륨 용액(20 mL)으로 세척하고, 염수(20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 미정제물을 분취 HPLC로 정제하여 207(130 mg, 0.30 mmol, 39% 수율)을 고형분으로서 수득하였다. 분취 HPLC 방법: Rt 13.48; 컬럼: XBridge(150 x 19 mm), 5.0 μm; 이동상: 물/아세토니트릴 중 0.1% TFA; 유속: 15.0 mL/분.HPLC: Rt 4.80분, 99.2%; 컬럼: X-Bridge C8(50 x 4.6) mm, 3.5 μm; 이동상: A: 물 중 0.1% TFA, B: ACN 중 0.1% TFA; 유속: 2.0 mL/분. LCMS: 423.0 (M+H), Rt 3.14분, 컬럼: XBridge C8(50 x 4.6 mm), 3.5 μm; 이동상: A: H2O 중 10 mM NH4HCO3, B: ACN; 유속: 0.8 mL/분; 키랄 방법: Rt 1.17분, SFC 컬럼: YMC 셀룰로오스-SJ; 이동상: 60:40 (A: B), A = 액체 CO2, B = 메탄올 중 0.5% 이소프로필 아민; 유속: 3.0 mL/분; 파장 길이: 210 nm. 1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD): δ 8.34-8.32 (m, 1H), 7.63-7.62 (m, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 5.53 (q, 1H), 4.24-4.20 (m, 1H), 4.18 (s, 3H), 1.76 (d, 3H), 0.86-0.83 (m, 2H), 0.79-0.77 (m, 2H).
예 163. 293 & 208의 합성
Figure pct00229
2-(3,3-디플루오로시클로부톡시)이소니코티노니트릴(A-320)의 합성
THF(10.0 mL) 중 NaH(158 mg, 3.97 mmol)의 교반 용액에 3,3-디플루오로시클로부탄올(468 mg, 4.33 mmol) 및 2-클로로피리딘-4-카르보니트릴(500 mg, 3.61 mmol)을 질소 대기 하에 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 서서히 가온시키고 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 10℃까지 냉각시키고 얼음물(10 mL)로 처리하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(2 x 30 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 미정제 화합물을 20% 에틸 아세테이트/PE로 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 A-320(320 mg, 1.5 mmol, 42% 수율)을 수득하였다. 1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD): δ 8.30 (dd, 1H), 7.13 (dd, 1H), 7.03 (m, 1H), 5.20-5.15 (m, 1H), 3.20-3.10 (m, 2H), 2.81-2.69 (m, 2H).
(Z)-2-(3,3-디플루오로시클로부톡시)-N'-하이드록시이소니코틴이미드아미드(A-321)의 합성
에탄올(10.0 mL) 중 화합물 A-320(320 mg, 1.52 mmol)의 교반 용액에 DIPEA(589 mg, 4.57 mmol) 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드(95.27 mg, 3.97 mmol)를 질소 하에 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압 하에 농축시켰다. 미정제물을 물(20 mL)로 처리한 다음, 포화 중탄산나트륨 용액(10 mL)으로 처리하고 에틸 아세테이트(2 x 40 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수(30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켜 화합물 A-321(326 mg)을 수득하였다. 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
삼차-부틸 (S)-(1-(3-(2-(3,3-디플루오로시클로부톡시)피리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)에틸)카르바메이트(293)의 합성
1,4-디옥산(10.0 mL) 중 화합물 A-321(320 mg, 1.32 mmol)의 교반 용액에 DCC(294 mg, 1.43 mmol) 및 (2S)-2-(삼차-부톡시카르보닐아미노)프로판산(248 mg, 1.32 mmol)을 질소 하에 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고 감압 하에 농축시켰다. 혼합물을 물(30 mL)로 처리하고 에틸 아세테이트(2 x 30 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수(20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 미정제물을 40% 에틸 아세테이트/PE로 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 293(404 mg, 1.02 mmol, 77% 수율)을 수득하였다.LCMS: 397.2 (M+H), Rt 2.64분; 컬럼: ZORBAX XDB C-18(50 x 4.6 mm), 3.5 μm; 이동상: A: 물:ACN (95:5) 중 0.1% HCOOH, B: ACN; 유속:1.5 mL/분.
(S)-1-(3-(2-(3,3-디플루오로시클로부톡시)피리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)에탄-1-아민(A-323)의 합성
DCM(10.0 mL) 중 화합물 293(350 mg, 0.88 mmol)의 교반 용액에 0℃의 질소 하에 TFA(1.5 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 서서히 가온시키고 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고 얼음물(20 mL)로 처리하였다. 혼합물을 포화 NaHCO3 용액(10 mL)으로 처리하고, EtOAc(2 x 30 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켜 화합물 A-323(245 mg)을 수득하였다. 화합물을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
(S)-N-(1-(3-(2-(3,3-디플루오로시클로부톡시)피리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)에틸)-1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카르복사미드(208)의 합성
THF(10.0 mL) 중 2-메틸-5-(트리플루오로메틸)피라졸-3-카르복실산(150 mg, 0.77 mmol)의 교반 용액에 화합물 A-323(230.mg, 0.77 mmol)에 이어서 Et3N(0.32 mL, 2.32 mmol) 및 T3P(EtOAc 중 50%, 1.38 mL, 2.32 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(30 mL)로 처리하고 에틸 아세테이트(2 x 30 mL)로 추출하였다. 유기층을 포화 중탄산나트륨 용액(20 mL)으로 세척하고, 염수(20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 미정제물을 40% 에틸 아세테이트/PE로 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 208(160 mg, 0.33 mmol, 44% 수율)을 고형분으로서 수득하였다. HPLC: Rt 5.46분, 99.2%; 컬럼: XBridge C8(50 x 4.6) mm, 3.5 μm; 이동상: A: 물 중 0.1% TFA, B: ACN 중 0.1% TFA; 유속: 2.0 mL/분. LCMS: 473.1 (M+H), Rt 2.49분, 컬럼: X-Bridge C8(50 x 4.6 mm), 3.5 μm; 이동상: A: 물:ACN (95:5) 중 0.1% TFA, B: ACN 중 0.1% TFA; 유속: 1.5 mL/분. 키랄 방법: Rt 1.15분,SFC 컬럼: YMC 셀룰로오스-SJ; 이동상: 60:40 (A: B), A = 액체 CO2, B = 메탄올 중 0.5% 이소프로필 아민; 유속: 3.0 mL/분; 파장 길이: 210 nm. 1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD): δ 8.30 (d, 1H), 7.58 (dd, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 5.52 (q, 1H), 5.21-5.17 (m, 1H), 4.18 (s, 3H), 3.19-3.09 (m, 2H), 2.80-2.68 (m, 2H), 1.76 (d, 3H).
예 164. 209 및 210의 합성
Figure pct00230
삼차-부틸 (1-(3-(2-(피페리딘-1-일)피리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)에틸)카르바메이트(A-324)의 합성
NMP(10.0 mL) 중 화합물 A-274(1.2 g, 3.7 mmol)의 용액에 피페리딘(629 mg, 7.39 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 마이크로파에서 120℃에서 2시간 동안 조사하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(30 mL)로 처리하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(2 x 25 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수(20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 미정제물을 10% EtOAc/PE로 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 A-324(962 mg, 2.58 mmol, 69% 수율)를 고형분으로서 수득하였다.LCMS: 374.3 (M+H), Rt 2.00분; 컬럼: ZORBAX XDB C-18 (50 x 4.6 mm), 3.5 μm 이동상: A: 물:ACN (95:5) 중 0.1% HCOOH, B: ACN; 유속:1.5 mL/분
1-(3-(2-(피페리딘-1-일)피리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)에탄-1-아민(A-325)의 합성
DCM(10.0 mL) 중 화합물 A-324(887 mg, 2.38 mmol)의 교반 용액에 TFA(1.0 mL)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 서서히 실온까지 가온시키고 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고 얼음물(20 mL)로 처리하였다. 혼합물을 포화 NaHCO3 용액(10 mL)으로 처리하고 EtOAc(2 x 25 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수(20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켜 화합물 A-325(316 mg)를 수득하였다. 화합물을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
(S)-1-메틸-N-(1-(3-(2-(피페리딘-1-일)피리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)에틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카르복사미드(209) 및 (R)-1-메틸-N-(1-(3-(2-(피페리딘-1-일)피리딘-4-일)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)에틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카르복사미드(210)의 합성
THF(5.0 mL) 중 A-325(210 mg, 0.77 mmol)의 용액에 2-메틸-5-(트리플루오로메틸)피라졸-3-카르복실산(150 mg, 0.77 mmol)에 이어서 Et3N(0.5 mL, 3.58 mmol) 및 T3P(EtOAc 중 50%, 1.38 mL, 2.32 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(30 mL)로 처리하고 에틸 아세테이트(2 x 25 mL)로 추출하였다. 유기층을 포화 중탄산나트륨 용액(20 mL)으로 세척하고, 염수(20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 라세미 혼합물을 SFC 정제에 의해 분리하여 209(19.0 mg, 0.04 mmol, 5% 수율) 및 210(20.0 mg, 0.05 mmol, 5% 수율)을 고형분으로서 수득하였다. 키랄 방법: SFC 컬럼: CHIRALCEL OX-H; 이동상: 90:10 (A: B), A = 액체 CO2, B = 메탄올 중 0.5% 이소프로필 아민; 유속: 3.0 mL/분; 파장 길이: 220 nm. 209 및 210의 입체화학을 무작위로 배정하였다.
209: HPLC: Rt 3.68분, 99.2%; 컬럼: XBridge C8(50 x 4.6) mm, 3.5 μm; 이동상: A: 물 중 0.1% TFA, B: ACN 중 0.1% TFA; 유속: 2.0 mL/분. LCMS: 450.3 (M+H), Rt 2.05분, 컬럼: ZORBAX XDB C-18(50 x 4.6 mm), 3.5 μm; 이동상: A: 물:ACN (95:5) 중 0.1% HCOOH, B: ACN; 유속:1.5 mL/분. 키랄 방법: Rt 4.8분, SFC 컬럼: CHIRALCEL OX-H; 이동상: 90:10 (A: B), A = 액체 CO2, B = 메탄올 중 0.5% 이소프로필 아민; 유속: 3.0 mL/분; 파장 길이: 220 nm. 1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD): δ 8.21 (d, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.19-7.18 (m, 1H), 5.53 (q, 1H), 4.19 (s, 3H), 3.64-3.61 (m, 4H), 1.77 (d, 3H), 1.73-1.67 (m, 6H).
210: HPLC: Rt 3.67분, 99.1%; 컬럼: XBridge C8(50 x 4.6) mm, 3.5 μm; 이동상: A: 물 중 0.1% TFA, B: ACN 중 0.1% TFA; 유속: 2.0 mL/분. LCMS: 450.2 (M+H), Rt 2.05분, 컬럼: ZORBAX XDB C-18(50 x 4.6 mm), 3.5 μm; 이동상: A: 물:ACN (95:5) 중 0.1% HCOOH, B: ACN; 유속:1.5 mL/분. 키랄 방법: Rt 5.05분, SFC 컬럼: CHIRALCEL OX-H; 이동상: 90:10 (A: B), A = 액체 CO2, B = 메탄올 중 0.5% 이소프로필 아민; 유속: 3.0 mL/분; 파장 길이: 220 nm. 1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD): δ 8.21-8.20 (m, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.18-7.17 (m, 1H), 5.52 (q, 1H), 4.18 (s, 3H), 3.63-3.60 (m, 4H), 1.76 (d, 3H), 1.72-1.67 (m, 6H).
예 165. 294 & 211의 합성
Figure pct00231
2-(2,2-디플루오로에톡시)이소니코티노니트릴(A-324a)의 합성
NaH(광유 중 60%, 866 mg, 21.65 mmol)를 0℃에서 THF(35 mL) 중 2,2-디플루오로에탄올(2.13 g, 25.98 mmol)의 용액에 소량 첨가하였다. 생성된 현탁액을 5분 동안 교반하고, 2-클로로피리딘-4-카르보니트릴(3.0 g, 21.65 mmol)을 혼합물에 작은 양으로 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 10℃까지 냉각시키고 얼음물(50 mL)로 처리하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(2 x 50 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 미정제 화합물을 10% 에틸 아세테이트/PE로 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 A-324a(2.9 g, 15.7 mmol, 72% 수율)를 수득하였다. LCMS: 185.1 (M+H), Rt 2.46분; 컬럼: ZORBAX XDB C-18(50 x 4.6 mm), 3.5 μm; 이동상: A: 물:ACN (95:5) 중 0.1% HCOOH, B: ACN; 유속:1.5 mL/분
(Z)-2-(2,2-디플루오로에톡시)-N'-하이드록시이소니코틴이미드아미드(A-325a)의 합성
에탄올(20 mL) 중 화합물 A-324a(2.9 g, 15.7 mmol)의 교반 용액에 하이드록실아민 하이드로클로라이드(1.63 g, 23.44 mmol) 및 DIPEA(8.16 mL, 46.87 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압 하에 농축시켰다. 미정제물을 물(30 mL)로 처리한 다음, 포화 중탄산나트륨 용액(10 mL)으로 처리하고 에틸 아세테이트(2 x 50 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수(20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켜 화합물 A-325a(3.4 g)를 고형분으로서 수득하였다. 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
삼차-부틸 (S)-(1-(3-(2-(2,2-디플루오로에톡시)피리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)에틸)카르바메이트(294)의 합성
1,4-디옥산(30 mL) 중 화합물 A-325a(3.3 g, 15.3 mmol)의 용액에 (2S)-2-(삼차-부톡시카르보닐아미노)프로판산(2.9 g, 15.3 mmol)에 이어서 DCC(3.48 g, 16.88 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압 하에 농축시켰다. 혼합물을 물(50 mL)로 처리하고 에틸 아세테이트(2 x 50 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수(20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 미정제 생성물을 7% 에틸 아세테이트/PE로 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 294(5.2 g, 14.0 mmol, 91% 수율)를 고형분으로서 수득하였다. LCMS: 371.1 (M+H), Rt 2.48분; 컬럼: ZORBAX XDB C-18(50 x 4.6 mm), 3.5 μm; 이동상: A: 물:ACN (95:5) 중 0.1% HCOOH, B: ACN; 유속:1.5 mL/분
(S)-1-(3-(2-(2,2-디플루오로에톡시)피리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)에탄-1-아민(A-327)의 합성
DCM(15.0 mL) 중 화합물 294(0.9 g, 2.43 mmol)의 교반 용액에 TFA(2.0 mL)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 서서히 실온까지 가온시키고 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고 얼음물(20 mL)로 처리하였다. 혼합물을 포화 NaHCO3 용액(10 mL)으로 처리하고 EtOAc(2 x 25 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켜 화합물 A-327(297 mg)을 수득하였다. 화합물을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
(S)-N-(1-(3-(2-(2,2-디플루오로에톡시)피리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)에틸)-1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카르복사미드(211)의 합성
THF(8.0 mL) 중 2-메틸-5-(트리플루오로메틸)피라졸-3-카르복실산(150 mg, 0.77 mmol)의 용액에 화합물 A-327(240 mg, 0.88 mmol)에 이어서 Et3N(0.32 mL, 2.32 mmol) 및 T3P(EtOAc 중 50%, 1.38 mL, 2.32 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(30 mL)로 처리하고 에틸 아세테이트(2 x 25 mL)로 추출하였다. 유기층을 포화 중탄산나트륨 용액(20 mL)으로 세척하고, 염수(20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 미정제물을 분취 HPLC로 정제하여 211(146 mg, 0.32 mmol, 42% 수율)을 고형분으로서 수득하였다. 분취 HPLC 방법: Rt 9.18; 컬럼: XBridge(150 x 19 mm), 5.0 μm; 이동상: 물/아세토니트릴 중 10 mM NH4HCO3; 유속: 15.0 mL/분. HPLC: Rt 5.16분, 99.2%; 컬럼: XBridge C8(50 x 4.6) mm, 3.5 μm; 이동상: A: 물 중 0.1% TFA, B: ACN 중 0.1% TFA; 유속: 2.0 mL/분. LCMS: 447.1 (M+H), Rt 2.48분, 컬럼: ZORBAX XDB C-18(50 x 4.6 mm), 3.5 μm; 이동상: A: 물:ACN (95:5) 중 0.1% HCOOH, B: ACN; 유속:1.5 mL/분. 키랄 방법: Rt 1.35분, SFC 컬럼: YMC 셀룰로오스-SB; 이동상: 60:40 (A: B), A = 액체 CO2, B = 메탄올 중 0.5% 이소프로필 아민; 유속: 3.0 mL/분; 파장 길이: 210 nm. 1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD): δ 8.34-8.33 (m, 1H), 7.64-7.63 (m, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.24 (tt, 1H), 5.54 (q, 1H), 4.60 (dt, 2H), 4.19 (s, 3H), 1.77 (d, 3H).
예 166. 212의 합성
Figure pct00232
2-(메틸아미노)이소니코티노니트릴(A-328)의 합성
실온에서 NMP(8.0 mL) 중 2-클로로피리딘-4-카르보니트릴(800 mg, 5.77 mmol)의 교반 용액에 메틸아민(THF 중 2.0 M, 3.4 mL, 6.8 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로파에서 120℃에서 2시간 동안 조사하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고 물(30 mL)로 처리하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(2 x 30 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수(20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 미정제물을 12% EtOAc/PE로 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 A-328(720 mg, 5.4 mmol, 93% 수율)을 수득하였다. LCMS: 134.2 (M+H), Rt 1.71분; 컬럼: ZORBAX Extend C-18(50 x 4.6 mm), 5 μm; 이동상: A: 물 중 10 mM 아세트산암모늄, B: ACN; 유속:1.2 mL/분
(Z)-N'-하이드록시-2-(메틸아미노)이소니코틴이미드아미드(A-329)의 합성
에탄올(10.0 mL) 중 화합물 A-328(700 mg, 5.26 mmol)의 교반 용액에 DIPEA(2.75 mL, 15.77 mmol) 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드(547 mg, 7.89 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압 하에 농축시켰다. 미정제물을 물(20 mL)로 처리한 다음, 포화 중탄산나트륨 용액(10 mL)으로 처리하고 에틸 아세테이트(2 x 30 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수(20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켜 화합물 A-329(860 mg)를 수득하였다. 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
삼차-부틸 (S)-(1-(3-(2-(메틸아미노)피리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)에틸)카르바메이트(A-330)의 합성
1,4-디옥산(20 mL) 중 화합물 A-329(860 g, 5.2 mmol)의 교반 용액에 DCC(1.64 g, 7.94 mmol) 및(2S)-2-(삼차-부톡시카르보닐아미노)프로판산(1.37 g, 7.22 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응물을 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압 하에 농축시켰다. 혼합물을 물(40 mL)로 처리하고 에틸 아세테이트(2 x 50 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수(20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 미정제물을 40% 에틸 아세테이트/PE로 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 A-330(600 mg, 1.87 mmol, 36% 수율)을 수득하였다.LCMS: 320.2 (M+H), Rt 1.24분; 컬럼: ZORBAX XDB C-18(50 x 4.6 mm), 3.5 μm; 이동상: A: 물 중 0.1% HCOOH, B: ACN; 유속:1.5 mL/분
(S)-4-(5-(1-아미노에틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-N-메틸피리딘-2-아민(A-331)의 합성
DCM(15 mL) 중 화합물 A-330 (600 mg, 1.87 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 질소 하에 TFA(1.5 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 서서히 가온시키고 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고 얼음물(20 mL)로 처리하였다. 혼합물을 포화 NaHCO3 용액(10 mL)으로 처리하고, EtOAc(2 x 30 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켜 화합물 A-331(270 mg)을 수득하였다. 화합물을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
(S)-1-메틸-N-(1-(3-(2-(메틸아미노)피리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)에틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카르복사미드(212)의 합성
THF(10 mL) 중 2-메틸-5-(트리플루오로메틸)피라졸-3-카르복실산(239 mg, 1.23 mmol)의 교반 용액에 화합물 A-331(270 mg, 1.23 mmol)에 이어서 TEA(0.51 mL, 3.69 mmol) 및 T3P(EtOAc 중 50%, 2.2 mL, 3.69 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(30 mL)로 처리하고 에틸 아세테이트(2 x 30 mL)로 추출하였다. 유기층을 포화 중탄산나트륨 용액(20 mL)으로 세척하고, 염수(20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 미정제물을 분취 HPLC로 정제하여 212(178 mg, 0.44 mmol, 36% 수율)를 고형분으로서 수득하였다. 분취 HPLC 방법: Rt 11.39; 컬럼: Sunfire(150 x 19 mm), 5.0 μm; 이동상: 물/아세토니트릴 중 0.1% TFA; 유속: 15.0 mL/분.HPLC: Rt 3.16분, 99.8%; 컬럼: XBridge C8(50 x 4.6) mm, 3.5 μm; 이동상: A: 물 중 0.1% TFA, B: ACN 중 0.1% TFA; 유속: 2.0 mL/분. LCMS: 396.3 (M+H), Rt 1.45분, 컬럼: ZORBAX XDB C-18(50 x 4.6 mm), 3.5 μm; 이동상: A: 물 중 0.1% HCOOH, B: ACN; 유속:1.5 mL/분. 키랄 방법: Rt 1.4분, SFC 컬럼: YMC 아밀로오스-SA; 이동상: 60:40 (A: B), A = 액체 CO2, B = 메탄올 중 0.5% 이소프로필 아민; 유속: 3.0 mL/분; 파장 길이: 210 nm. 1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD): δ 8.10-8.09 (m, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.17-7.16 (m, 1H), 7.14-7.12 (m, 1H), 5.52 (q, 1H), 4.19 (s, 3H), 2.92 (s, 3H), 1.76 (d, 3H).
예 167. 213의 합성
Figure pct00233
2-(3-메톡시아제티딘-1-일)이소니코티노니트릴(A-332)의 합성
NMP(5.0 mL) 중 2-클로로피리딘-4-카르보니트릴(500 mg, 3.61 mmol)의 교반 용액에 DIPEA(1.89 mL, 10.83 mmol) 및 3-메톡시아제티딘 하이드로클로라이드(0.54 g, 4.33 mmol)을 질소 하에 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 120 ℃에서 2시간 동안 마이크로파에서 조사하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 물(30 mL)로 처리하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(2 x 25 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수(20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 미정제물을 10% EtOAc/PE로 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 A-332(650 mg, 3.43 mmol, 95% 수율)를 수득하였다. LCMS: 190.2 (M+H), Rt 1.29분; 컬럼: ZORBAX XDB C-18(50 x 4.6 mm), 3.5 μm; 이동상: A: 물 중 0.1% HCOOH, B: ACN; 유속:1.5 mL/분
(Z)-N'-하이드록시-2-(3-메톡시아제티딘-1-일)이소니코틴이미드아미드(A-333)의 합성
에탄올(10.0 mL) 중 화합물 A-332(650 mg, 3.43 mmol)의 교반 용액에 DIPEA(1.73 mL, 10.46 mmol) 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드(363 mg, 5.23 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압 하에 농축시켰다. 미정제물을 물(20 mL)로 처리한 다음, 포화 중탄산나트륨 용액(10 mL)으로 처리하고 에틸 아세테이트(2 x 30 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수(20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켜 화합물 A-333(760 mg)을 수득하였다. 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
삼차-부틸 (S)-(1-(3-(2-(3-메톡시아제티딘-1-일)피리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)에틸)카르바메이트(A-334)의 합성
1,4-디옥산(20 mL) 중 화합물 A-333(760 mg, 3.43 mmol)의 교반 용액에 DCC(866 mg, 4.21 mmol) 및 (2S)-2-(삼차-부톡시카르보닐아미노)프로판산(723 mg, 3.82 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응물을 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압 하에 농축시켰다. 혼합물을 물(40 mL)로 처리하고 에틸 아세테이트(2 x 40 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수(20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 60% 에틸 아세테이트/PE로 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 미정제물을 정제하여 화합물 A-334(671 mg, 1.78 mmol, 51% 수율)를 수득하였다. LCMS: 376.2 (M+H), Rt 1.49분; 컬럼: ZORBAX XDB C-18(50 x 4.6 mm), 3.5 μm; 이동상: A: 물 중 0.1% HCOOH, B: ACN; 유속:1.5 mL/분
(S)-1-(3-(2-(3-메톡시아제티딘-1-일)피리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)에탄-1-아민(A-335)의 합성
DCM(20 mL) 중 화합물 A-334(671 mg, 1.78 mmol)의 교반 용액에 TFA(1.5 mL)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 서서히 가온시키고 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고 얼음물(20 mL)로 처리하였다. 혼합물을 포화 NaHCO3 용액(10 mL)으로 처리하고, EtOAc(2 x 30 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켜 화합물 A-335(290 mg)를 수득하였다. 화합물을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
(S)-N-(1-(3-(2-(3-메톡시아제티딘-1-일)피리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)에틸)-1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카르복사미드(213)의 합성
THF(10.0 mL) 중 2-메틸-5-(트리플루오로메틸)피라졸-3-카르복실산(183 mg, 0.94 mmol)의 교반 용액에 화합물 A-335(260 mg, 0.94 mmol)에 이어서 TEA(0.39 mL, 2.83 mmol) 및 T3P(EtOAc 중 50%, 1.69 mL, 2.83 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(30 mL)로 처리하고 에틸 아세테이트(2 x 30 mL)로 추출하였다. 유기층을 포화 중탄산나트륨 용액(20 mL)으로 세척하고, 염수(20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 미정제물을 분취 HPLC로 정제하여 213(186 mg, 0.41 mmol, 43% 수율)을 고형분으로서 수득하였다. 분취 HPLC 방법: Rt 9.32; 컬럼: Sunfire C18 (150 x 19 mm), 5.0 μm; 이동상: 물/아세토니트릴 중 0.1% TFA; 유속: 15.0 mL/분.HPLC: Rt 3.38분, 99.5%; 컬럼: XBridge C8(50 x 4.6) mm, 3.5 μm; 이동상: A: 물 중 0.1% TFA, B: ACN 중 0.1% TFA; 유속: 2.0 mL/분. LCMS: 452.2 (M+H), Rt 1.67분, 컬럼: ZORBAX XDB C-18 (50 x 4.6 mm), 3.5 μm; 이동상: A: 물 중 0.1% HCOOH, B: ACN; 유속:1.5 mL/분. 키랄 방법: Rt 1.45분, SFC 컬럼: YMC 아밀로오스-SA; 이동상: 60:40 (A: B), A = 액체 CO2, B = 메탄올 중 0.5% 이소프로필 아민; 유속: 3.0 mL/분; 파장 길이: 210 nm. 1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD): δ 8.18-8.16 (m, 1H), 7.26-7.24 (m, 2H), 7.02 (s, 1H), 5.52 (q, 1H), 4.42-4.38 (m, 1H), 4.30-4.26 (m, 2H), 4.18 (s, 3H), 3.92-3.89 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 1.76 (d, 3H).
예 168. 214의 합성
Figure pct00234
2-(시클로프로필메톡시)이소니코티노니트릴(A-346)의 합성
THF(15.0 mL) 중 시클로프로필메탄올(0.58 g, 8.0 mmol)의 용액에 NaH(광유 중 60%, 290 mg, 7.26 mmol)를 첨가하고 실온에서 15분 동안 교반하였다. 2-클로로피리딘-4-카르보니트릴(1.0 g, 7.22 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 10℃까지 냉각시키고 얼음물(30 mL)로 처리하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(2 x 30 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수(30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 미정제 화합물을 10% 에틸 아세테이트/PE로 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 A-346(900 mg, 5.17 mmol, 71% 수율)을 수득하였다. LCMS: 175.2 (M+H), Rt 2.28분; 컬럼: ZORBAX XDB C-18(50 x 4.6 mm), 3.5 μm; 이동상: A: 물:ACN (95:5) 중 0.1% HCOOH, B: ACN; 유속:1.5 mL/분
2-(시클로프로필메톡시)-N'-하이드록시이소니코틴이미드아미드(A-347)의 합성
에탄올(20 mL) 중 화합물 A-346(900 mg, 5.17 mmol)의 교반 용액에 하이드록실아민 하이드로클로라이드(0.54 g, 7.74 mmol) 및 DIPEA(2.7 mL, 15.5 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(20 mL)로 처리하였다. 혼합물을 10% 탄산나트륨 용액(10 mL)으로 처리하고 에틸 아세테이트(2 x 30 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수(30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켜 화합물 A-347(1.05 g)을 수득하였다. 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
삼차-부틸 (S)-(1-(3-(2-(시클로프로필메톡시)피리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)에틸)카르바메이트(A-348)의 합성
1,4-디옥산(30 mL) 중 화합물 A-347(1.05 g, 5.1 mmol)의 용액에 (2S)-2-(삼차-부톡시카르보닐아미노)프로판산(1.22 g, 6.47 mmol) 및 DCC(1.47 g, 7.11 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 100℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압 하에 농축시켰다. 혼합물을 물(30 mL)로 처리하고 에틸 아세테이트(2 x 50 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 미정제물을 14% EtOAc/PE로 실리카 겔을 이용해 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 A-348(1.47 g, 4.1 mmol, 80% 수율)을 고형분으로서 수득하였다.LCMS: 361.2 (M+H), Rt 2.71분; 컬럼: ZORBAX XDB C-18(50 x 4.6 mm), 3.5 μm; 이동상: A: 물:ACN (95:5) 중 0.1% HCOOH, B: ACN; 유속:1.5 mL/분
(S)-1-(3-(2-(시클로프로필메톡시)피리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)에탄-1-아민(A-349)의 합성
DCM(12 mL) 중 화합물 A-348(1.2 g, 3.33 mmol)의 교반 용액에 TFA(3.9 mL)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 서서히 실온까지 가온시키고 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, THF(20 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 탄산규소(3.0 g)로 처리하고, 30분 동안 교반하고, 셀라이트 위로 여과하였다. 여과물을 농축시켜 화합물 A-349(720 mg)를 수득하였다. 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
(S)-N-(1-(3-(2-(시클로프로필메톡시)피리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)에틸)-1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카르복사미드(214)의 합성
THF(6.0 mL) 중 2-메틸-5-(트리플루오로메틸)피라졸-3-카르복실산(150 mg, 0.77 mmol)의 교반 용액에 A-349(201 mg, 0.77 mmol)에 이어서 Et3N(0.32 mL, 2.32 mmol) 및 T3P(1.38 mL, 2.32 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(30 mL)로 처리하고 에틸 아세테이트(2 x 30 mL)로 추출하였다. 유기층을 포화 중탄산나트륨 용액(20 mL)으로 세척하고, 염수(20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 미정제물을 분취 HPLC로 정제하여 214(111 mg, 0.25 mmol, 32% 수율)를 고형분으로서 수득하였다. 분취 HPLC 방법: Rt 11.55; 컬럼: X-Select C-18 (150 x 19 mm), 5.0 μm; 이동상: 물/아세토니트릴 중 0.1% TFA; 유속: 15.0 mL/분. HPLC: Rt 5.45분, 99.1%; 컬럼: X-Bridge C8(50 x 4.6) mm, 3.5 μm; 이동상: A: 물 중 0.1% TFA, B: ACN 중 0.1% TFA; 유속: 2.0 mL/분. LCMS: 437.2 (M+H), Rt 2.67분, 컬럼: ZORBAX XDB C-18(50 x 4.6 mm), 3.5 μm; 이동상: A: 물:ACN (95:5) 중 0.1% HCOOH, B: ACN; 유속:1.5 mL/분. 키랄 방법: Rt 2.44분, SFC 컬럼: Lux C3; 이동상: 85:15 (A: B), A = 액체 CO2, B = 메탄올; 유속: 3.0 mL/분; 파장 길이: 210 nm. 1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD): δ 8.27 (d, 1H), 7.53 (dd, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.26 (s, 1H), 5.53 (q, 1H), 4.20-4.18 (m, 5H), 1.77 (d, 3H), 1.35-1.29 (m, 1H), 0.65-0.60 (m, 2H), 0.40-0.36 (m, 2H).
예 169. 215의 합성
Figure pct00235
(S)-N-(1-(3-(2-메틸피리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)프로필)-1-페닐-1H-피라졸-5-카르복사미드(215)의 합성
THF(8.0 mL) 중 화합물 A-284(120 mg, 0.55 mmol)의 교반 용액에 2-페닐피라졸-3-카르복실산(106 mg, 0.57 mmol)에 이어서 Et3N(0.23 mL, 1.65 mmol) 및 T3P(EtOAc 중 50%, 0.98 mL, 1.65 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(30 mL)로 처리하고 에틸 아세테이트(2 x 30 mL)로 추출하였다. 유기층을 포화 중탄산나트륨 용액(20 mL)으로 세척하고, 염수(20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 미정제물을 분취 HPLC로 정제하여 215(56 mg, 0.14 mmol, 25% 수율)를 고형분으로서 수득하였다. 분취 HPLC 방법: Rt 5.85; 컬럼: YMC C-18 (150 x 19 mm), 5.0 μm; 이동상: 물/아세토니트릴 중 0.1% TFA; 유속: 15.0 mL/분. HPLC: Rt 2.80분, 97.6%; 컬럼: X-Bridge C8(50 x 4.6) mm, 3.5 μm; 이동상: A: 물 중 0.1% TFA, B: ACN 중 0.1% TFA; 유속: 2.0 mL/분. LCMS: 389.3(M+H), Rt 1.63분, 컬럼: ZORBAX XDB C-18(50 x 4.6 mm), 3.5 μm; 이동상: A: 물:ACN (95:5) 중 0.1% HCOOH, B: ACN; 유속:1.5 mL/분. 키랄 방법: Rt 1.76분, SFC 컬럼: YMC 셀룰로오스-SB; 이동상: 60:40 (A: B), A = 액체 CO2, B = 메탄올 중 0.5% 이소프로필 아민; 유속: 3.0 mL/분; 파장 길이: 210 nm. 1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD): δ 8.62 (d, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.48-7.38 (m, 5H), 6.97 (d, 1H), 7.26 (dd, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.23-2.03 (m, 2H), 1.09 (t, 3H).
예 169. 216의 합성
Figure pct00236
(S)-1-시클로펜틸-N-(1-(3-(2-메틸피리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)프로필)-1H-피라졸-5-카르복사미드(216)의 합성
THF(8.0 mL) 중 화합물 A-284 (120 mg, 0.55 mmol)의 교반 용액에 2-시클로펜틸피라졸-3-카르복실산(106 mg, 0.59 mmol)에 이어서 Et3N(0.23 mL, 1.65 mmol) 및 T3P(EtOAc 중 50%, 0.98 mL, 1.65 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(20 mL)로 처리하고 에틸 아세테이트(2 x 20 mL)로 추출하였다. 유기층을 포화 중탄산나트륨 용액(20 mL)으로 세척하고, 염수(20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 미정제물을 분취 HPLC로 정제하여 216(72 mg, 0.18 mmol, 34% 수율)을 고형분으로서 수득하였다. 분취 HPLC 방법: Rt 8.05; 컬럼: X-Bridge(150 x 19 mm), 5.0 μm; 이동상: 물/아세토니트릴 중 0.1% TFA; 유속: 15.0 mL/분. HPLC: Rt 3.30분, 99.7%; 컬럼: X-Bridge C8(50 x 4.6) mm, 3.5 μm; 이동상: A: 물 중 0.1% TFA, B: ACN 중 0.1% TFA; 유속: 2.0 mL/분. LCMS: 381.3(M+H), Rt 2.00분, 컬럼: ZORBAX XDB C-18(50 x 4.6 mm), 3.5 μm; 이동상: A: 물:ACN (95:5) 중 0.1% HCOOH, B: ACN; 유속:1.5 mL/분키랄 방법: Rt 1.6분, SFC 컬럼: YMC 셀룰로오스-SB; 이동상: 60:40 (A: B), A = 액체 CO2, B = 메탄올 중 0.5% 이소프로필 아민; 유속: 3.0 mL/분; 파장 길이: 210 nm. 1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD): δ 8.60 (d, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 6.86 (d, 1H), 5.58-5.50 (m, 1H), 5.35 (dd, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.28-1.88 (m, 8H), 1.71-1.65 (m, 2H), 1.13 (t, 3H).
예 170. 217의 합성
Figure pct00237
(S)-3-메틸-N-(1-(3-(2-메틸피리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)프로필)-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-5-카르복사미드(217)의 합성
THF(6.0 mL) 중 화합물 A-284(123 mg, 0.57 mmol)의 교반 용액에 5-메틸-2-테트라하이드로피란-4-일-피라졸-3-카르복실산(120 mg, 0.57 mmol)에 이어서 Et3N(0.24 mL, 1.7 mmol) 및 T3P(EtOAc 중 50%, 1.01 mL, 1.7 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(30 mL)로 처리하고 에틸 아세테이트(2 x 50 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수(30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 미정제물을 분취 HPLC로 정제하여 217(68 mg, 0.16 mmol, 29% 수율)을 고형분으로서 수득하였다. 분취 HPLC 방법: Rt 12.65; 컬럼: X-Select(150 x 19 mm), 5.0 μm; 이동상: 물/아세토니트릴 중 0.1% HCOOH; 유속: 15.0 mL/분. HPLC: Rt 2.68분, 98.3%; 컬럼: X-Bridge C8(50 x 4.6) mm, 3.5 μm; 이동상: A: 물 중 0.1% TFA, B: ACN 중 0.1% TFA; 유속: 2.0 mL/분. LCMS: 411.2 (M+H), Rt 1.47분, 컬럼: ZORBAX XDB C-18 (50 x 4.6 mm), 3.5 μm 이동상: A: 물 중 0.1% HCOOH: ACN (95:5), B: ACN; 유속:1.5 mL/분; 키랄 방법: Rt 1.53분, SFC 컬럼: YMC 셀룰로오스-SB; 이동상: 60:40 (A: B), A = 액체 CO2, B = 메탄올 중 0.5% 이소프로필 아민; 유속: 3.0 mL/분; 파장 길이: 210 nm. 1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD): δ 8.61 (d, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.86 (d, 1H), 6.66 (s, 1H), 5.34 (dd, 1H), 5.23-5.19 (m, 1H), 4.05-4.00 (m, 2H), 3.55-3.46 (m, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.26-2.09 (m, 4H), 1.90-1.86 (m, 2H), 1.13 (t, 3H).
예 171. 218의 합성
Figure pct00238
(S)-3-메틸-N-(1-(3-(2-메틸피리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)프로필)-1-페닐-1H-피라졸-5-카르복사미드(218)의 합성
THF(5.0 mL) 중 화합물 A-284(120 mg, 0.55 mmol)의 교반 용액에 5-메틸-2-페닐-피라졸-3-카르복실산(122 mg, 0.60 mmol)에 이어서 Et3N(0.23 mL, 1.65 mmol) 및 T3P(EtOAc 중 50%, 1.5 mL, 2.52 mmol) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(30 mL)로 처리하고 에틸 아세테이트(2 x 30 mL)로 추출하였다. 유기층을 포화 중탄산나트륨 용액(20 mL)으로 세척하고, 염수(30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 미정제물을 분취 HPLC로 정제하여 218(20 mg, 0.05 mmol, 8% 수율)을 고형분으로서 수득하였다. 분취 HPLC 방법: Rt 6.95; 컬럼: X-Bridge(150 x 19 mm), 5.0 μm; 이동상: 물/아세토니트릴 중 10 mM NH4OAc; 유속: 15.0 mL/분. HPLC: Rt 2.95분, 97.1%컬럼: X-Bridge C8 (50 x 4.6) mm, 3.5 μm; 이동상: A: 물 중 0.1% TFA, B: ACN 중 0.1% TFA; 유속: 2.0 mL/분. LCMS: 403.1 (M+H), Rt 1.54분, 컬럼: ZORBAX XDB C-18(50 x 4.6 mm), 3.5 μm; 이동상: A: 물:ACN (95:5) 중 0.1% HCOOH, B: ACN; 유속:1.5 mL/분. 키랄 방법: Rt 1.62분, SFC 컬럼: YMC 셀룰로오스-SB; 이동상: 60:40 (A: B), A = 액체 CO2, B = 메탄올 중 0.5% 이소프로필 아민; 유속: 3.0 mL/분; 파장 길이: 210 nm. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.44 (d, 1H), 8.68 (d, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.38-7.30 (m, 5H), 6.78 (s, 1H), 5.19-5.13 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.07-2.00 (m, 2H), 0.99 (t, 3H).
예 172. 219의 합성
Figure pct00239
(S)-1-벤질-N-(1-(3-(2-메틸피리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)프로필)-1H-피라졸-5-카르복사미드(219)의 합성
THF(5.0 mL) 중 화합물 A-284(120 mg, 0.55 mmol)의 교반 용액에 2-벤질피라졸-3-카르복실산(122 mg, 0.60 mmol)에 이어서 Et3N(0.23 mL, 1.65 mmol) 및 T3P(EtOAc 중 50%, 1.5 mL, 2.52 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(30 mL)로 처리하고 에틸 아세테이트(2 x 30 mL)로 추출하였다. 유기층을 포화 중탄산나트륨 용액(20 mL)으로 세척하고, 염수(30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 미정제물을 분취 HPLC로 정제하여 219(95 mg, 0.23 mmol, 42% 수율)를 고형분으로서 수득하였다. 분취 HPLC 방법: Rt 7.46; 컬럼: YMC C-18 (150 x 19 mm), 5.0 μm; 이동상: 물/아세토니트릴 중 0.1% TFA; 유속: 15.0 mL/분. HPLC: Rt 3.29분, 98.3%; 컬럼: X-Bridge C8(50 x 4.6) mm, 3.5 μm; 이동상: A: 물 중 0.1% TFA, B: ACN 중 0.1% TFA; 유속: 2.0 mL/분. LCMS: 403.1 (M+H), Rt 1.66분, 컬럼: X-Bridge C8(50 x 4.6 mm), 3.5 μm; 이동상: A: 물:ACN (95:5) 중 0.1% TFA, B: ACN 중 0.1% TFA; 유속:1.5 mL/분. 키랄 방법: Rt 1.81분, SFC 컬럼: YMC 셀룰로오스-SB; 이동상: 60:40 (A: B), A = 액체 CO2, B = 메탄올 중 0.5% 이소프로필 아민; 유속: 3.0 mL/분; 파장 길이: 210 nm. 1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD): δ 8.60 (d, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.26-7.15 (m, 5H), 6.96 (d, 1H), 5.74 (d, 2H), 5.32 (q, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.24-2.17 (m, 1H), 2.11-2.03 (m, 1H), 1.06 (t, 3H).
예 173. 220의 합성
Figure pct00240
6-메틸피리미딘-4-카르보니트릴(A-351)의 합성
DMSO(25.0 mL) 및 물(7.0 mL) 중 4-클로로-6-메틸-피리미딘(A-350, 2.0 g, 15.56 mmol)의 교반 용액에 DABCO(0.87 g, 7.78 mmol) 및 NaCN(1.68 g, 34.23 mol)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 서서히 실온까지 가온시키고 7시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(80 mL)로 처리하고 EtOAc(2 x 80 mL)로 추출하였다. 유기층을 포화 중탄산나트륨 용액(60 mL)으로 세척하고, 염수(60 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 10% 에틸 아세테이트/PE로 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 미정제물을 정제하여 A-351을 수득하였다(850 mg, 7.13 mmol, 45% 수율). LCMS: 120.2 (M+H), Rt 1.01분; 컬럼: ZORBAX XDB C-18(50 x 4.6 mm), 3.5 μm; 이동상: A: 물:ACN (95:5) 중 0.1% HCOOH, B: ACN; 유속:1.5 mL/분
N'-하이드록시-6-메틸피리미딘-4-카르복시이미드아미드(A-352)의 합성
에탄올(10.0 mL) 중 화합물 A-351(830 mg, 6.97 mmol)의 교반 용액에 하이드록실아민 하이드로클로라이드(726 mg, 10.45 mmol) 및 DIPEA(3.45 mL, 20.9 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압 하에 농축시켰다. 미정제물을 물(20 mL)로 처리한 다음, 포화 중탄산나트륨 용액(20 mL)으로 처리하고 에틸 아세테이트(2 x 30 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켜 A-352(850 mg)를 수득하였다. 화합물을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
삼차-부틸 (S)-(1-(3-(6-메틸피리미딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)에틸)카르바메이트(A-353)의 합성
1,4-디옥산(20 mL) 중 화합물 A-352(530 mg, 3.47 mmol)의 교반 용액에 DCC(859 mg, 4.16 mmol) 및 (2S)-2-(삼차-부톡시카르보닐아미노)프로판산(984 mg, 5.21 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압 하에 농축시켰다. 혼합물을 물(30 mL)로 처리하고 에틸 아세테이트(2 x 30 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수(20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 미정제 화합물을 실리카 겔을 이용한 컬럼 크로마토그래피에 의해 29% EtOAc/PE로 정제하여 A-353(520 mg, 1.7 mmol, 49% 수율)을 수득하였다. LCMS: 306.1 (M+H), Rt 2.04분; 컬럼: X-Bridge C8(50 x 4.6 mm), 3.5 μm; 이동상: A: 물 중 10 mM NH4HCO3, B: ACN; 유속:1.5 mL/분
(S)-1-(3-(6-메틸피리미딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)에탄-1-아민(A-354)의 합성
DCM(10.0 mL) 중 화합물 A-353(520 mg, 1.71 mmol)의 교반 용액에 TFA(1.25 mL)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 서서히 실온까지 가온시키고 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고 얼음물(20 mL)로 처리하였다. 혼합물을 10% NaHCO3 용액(10 mL)으로 처리하고 DCM(2 x 30 mL)으로 추출하였다. 유기층을 염수(20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켜 화합물 A-354(225 mg)를 수득하였다. 미정제 화합물을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
(S)-1-메틸-N-(1-(3-(6-메틸피리미딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)에틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카르복사미드(220)의 합성
THF(10.0 mL) 중 2-메틸-5-(트리플루오로메틸)피라졸-3-카르복실산(213 mg, 1.1 mmol) 및 화합물 A-354(280 mg, 1.1 mmol)의 교반 용액에 Et3N(0.46 mL, 3.3 mmol)에 이어서 T3P(EtOAc 중 50%, 0.98 mL, 3.3 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 서서히 가온시키고 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(30 mL)로 처리하고 에틸 아세테이트(2 x 30 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수(30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 미정제 화합물을 분취 HPLC로 정제하여 220(220 mg, 0.57 mmol, 52% 수율)을 고형분으로서 수득하였다. 분취 HPLC 방법: Rt 11.40; 컬럼: X-Bridge(150 x 19 mm), 5.0 μm; 이동상: 물/아세토니트릴 중 10 mM NH4OAc; 유속: 15.0 mL/분. HPLC: Rt 3.75분, 99.2%컬럼: X-Bridge C8 (50 x 4.6) mm, 3.5 μm; 이동상: A: 물 중 0.1% TFA, B: ACN 중 0.1% TFA; 유속: 2.0 mL/분; LCMS: 382.2 (M+H), Rt 1.89분, 컬럼: ZORBAX XDB C-18(50 x 4.6 mm), 3.5 μm; 이동상: A: 물:ACN (95:5) 중 0.1% HCOOH, B: ACN; 유속:1.5 mL/분. 키랄 방법: Rt 1.21분, SFC 컬럼: YMC 셀룰로오스-C; 이동상: 60:40 (A: B), A = 액체 CO2, B = 메탄올 중 0.5% 이소프로필 아민; 유속: 3.0 mL/분; 파장 길이: 210 nm. 1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD): δ 9.17 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 5.55 (q, 1H), 4.18 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 1.77 (d, 3H).
예 174. 221의 합성
Figure pct00241
(S)-1-(디플루오로메틸)-N-(1-(3-(2-메틸피리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)프로필)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카르복사미드(221)의 합성
THF(6.0 mL) 중 2-(디플루오로메틸)-5-트리플루오로메틸-피라졸-3-카르복실산(100 mg, 0.57 mmol) 및 화합물 A-284(123 mg, 0.57 mmol)의 교반 용액에 Et3N(0.24 mL, 1.7 mmol) 및 T3P(EtOAc 중 50%, 1.01 mL, 1.7 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(30 mL)로 처리하고 에틸 아세테이트(2 x 50 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수(30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 미정제물을 분취 HPLC로 정제하여 221(125 mg, 0.33 mmol, 58% 수율)을 고형분으로서 수득하였다. 분취 HPLC 방법: Rt 12.23; 컬럼: X-Bridge(150 x 19 mm), 5.0 μm; 이동상: 물/아세토니트릴 중 10 mM NH4OAc; 유속: 15.0 mL/분. HPLC: Rt 2.84분, 99.6%; 컬럼: X-Bridge C8(50 x 4.6) mm, 3.5 μm; 이동상: A: 물 중 0.1% TFA, B: ACN 중 0.1% TFA; 유속: 2.0 mL/분. LCMS: 377.2 (M+H), Rt 1.67분, 컬럼: ZORBAX XDB C-18(50 x 4.6 mm), 3.5 μm; 이동상: A: 물:ACN (95:5) 중 0.1% HCOOH, B: ACN; 유속:1.5 mL/분. 키랄 방법: Rt 1.4분, SFC 컬럼: YMC 셀룰로오스-SB; 이동상: 60:40 (A: B), A = 액체 CO2, B = 메탄올 중 0.5% 이소프로필 아민; 유속: 3.0 mL/분; 파장 길이: 210 nm. 1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD): δ 8.60 (d, 1H), 8.13 (t, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.86 (d, 1H), 6.94 (s, 1H), 5.38 (dd, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.28-2.20 (m, 1H), 2.16-2.05 (m, 1H), 1.12 (t, 3H).
예 175. 222의 합성
Figure pct00242
2-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)이소니코티노니트릴(A-355)의 합성
NMP(8.0 mL) 중 3,3-디플루오로아제티딘(A-272, 1.4 g, 10.86 mmol)의 교반 용액에 DIPEA(1.9 mL, 10.86 mmol) 및 2-클로로피리딘-4-카르보니트릴(750 mg, 5.4 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로파에서 120℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 물(50 mL)로 처리하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(2 x 40 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수(20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 미정제물을 20% EtOAc/PE로 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 A-355(750 mg, 3.84 mmol, 71% 수율)를 수득하였다.LCMS: 196.1 (M+H), Rt 1.86분; 컬럼: ZORBAX XDB C-18(50 x 4.6 mm), 3.5 μm; 이동상: A: 물:ACN (95:5) 중 0.1% HCOOH, B: ACN; 유속:1.5 mL/분
2-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)-N'-하이드록시이소니코틴이미드아미드(A-356)의 합성
에탄올(10.0 mL) 중 화합물 A-355(750 mg, 3.84 mmol)의 교반 용액에 하이드록실아민 하이드로클로라이드 (0.4 g, 5.81 mmol) 및 DIPEA(2.0 mL, 11.52 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압 하에 농축시켰다. 미정제물을 물(20 mL)로 처리한 다음, 포화 중탄산나트륨 용액(20 mL)으로 처리하고 에틸 아세테이트(2 x 30 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켜 화합물 A-356(840 mg)을 수득하였다. 화합물을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
삼차-부틸 (S)-(1-(3-(2-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)피리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)에틸)카르바메이트(A-357)의 합성
1,4-디옥산(30 mL) 중 화합물 A-356(840 mg, 3.68 mmol)의 교반 용액에 (2S)-2-(삼차-부톡시카르보닐아미노)프로판산(0.7 g, 3.68 mmol)을 첨가하고, 이어서 DCC(0.83 g, 4.05 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압 하에 농축시켰다. 혼합물을 물(30 mL)로 처리하고 에틸 아세테이트(2 x 30 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수(20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 미정제 화합물을 40% EtOAc/PE로 실리카 겔을 이용한 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 A-357(1.25 g, 3.3 mmol, 90% 수율)을 고형분으로서 수득하였다.LCMS: 382.3 (M+H), Rt 2.29분; 컬럼: ZORBAX XDB C-18(50 x 4.6 mm), 3.5 μm; 이동상: A: 물:ACN (95:5) 중 0.1% HCOOH, B: ACN; 유속:1.5 mL/분
(S)-1-(3-(2-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)피리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)에탄-1-아민(A-358)의 합성
DCM(8.0 mL) 중 화합물 A-357(680 mg, 1.78 mmol)의 교반 용액에 TFA(2.0 mL)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 서서히 실온까지 가온시키고 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고 얼음물(20 mL)로 처리하였다. 혼합물을 10% NaHCO3 용액(10.0 mL)으로 처리하고 에틸 아세테이트(2 x 30 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수(20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켜 화합물 A-358(465 mg)을 수득하였다. 미정제 화합물을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
(S)-N-(1-(3-(2-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)피리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)에틸)-1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카르복사미드(222)의 합성
THF(8.0 mL) 중 2-메틸-5-(트리플루오로메틸)피라졸-3-카르복실산(150 mg, 0.77 mmol)의 교반 용액에 화합물 A-358(260 mg, 0.92 mmol)에 이어서 T3P(EtOAc 중 50%, 1.38 mL, 2.32 mmol) 및 Et3N(0.32 mL, 2.32 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(30 mL)로 처리하고 에틸 아세테이트(2 x 30 mL)로 추출하였다. 유기층을 포화 중탄산나트륨 용액(20 mL)으로 세척하고, 염수(20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 미정제물을 분취 HPLC로 정제하여 고형분으로서 222 (23 mg, 0.05 mmol, 6% 수율)를 수득하였다. 분취 HPLC 방법: Rt 10.23; 컬럼: Atlantis C-18 (150 x 19 mm), 5.0 μm; 이동상: 물/아세토니트릴 중 0.1% TFA; 유속: 15.0 mL/분. HPLC: Rt 3.87분, 99.9%; 컬럼: X-Bridge C8(50 x 4.6) mm, 3.5 μm; 이동상: A: 물 중 0.1% TFA, B: ACN 중 0.1% TFA; 유속: 2.0 mL/분. LCMS: 458.2 (M+H), Rt 2.33분, 컬럼: ZORBAX XDB C-18(50 x 4.6 mm), 3.5 μm; 이동상: A: 물:ACN (95:5) 중 0.1% HCOOH, B: ACN; 유속:1.5 mL/분. 키랄 방법: Rt 2.06분, SFC 컬럼: LUX C3; 이동상: 85:15 (A: B), A = 액체 CO2, B = 메탄올; 유속: 3.0 mL/분; 파장 길이: 210 nm. 1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD): δ 8.28 (dd, 1H), 7.40 (dd, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.18-7.17 (m, 1H), 5.53 (q, 1H), 4.45 (t, 4H), 4.19 (s, 3H), 1.77 (d, 3H).
예 176. 223의 합성
Figure pct00243
(S)-3-(4-플루오로페닐)-N-(1-(3-(2-이소프로폭시피리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)에틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복사미드(223)의 합성
THF(6.0 mL) 중 화합물 A-293(120 mg, 0.48 mmol)의 교반 용액에 5-(4-플루오로페닐)-2-메틸-피라졸-3-카르복실산(106 mg, 0.48 mmol)에 이어서 Et3N(0.2 mL, 1.45 mmol) 및 T3P(EtOAc 중 50%, 0.86 mL, 1.45 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(30 mL)로 처리하고 에틸 아세테이트(2 x 25 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수(20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 미정제물을 분취 HPLC로 정제하여 223(80 mg, 0.17 mmol, 36% 수율)을 고형분으로서 수득하였다. 분취 HPLC 방법: Rt 12.41; 컬럼: YMC C-18 (150 x 19 mm), 5.0 μm; 이동상: 물/아세토니트릴 중 0.1% TFA; 유속: 15.0 mL/분. HPLC: Rt 5.38분, 98.5%; 컬럼: X-Bridge C8(50 x 4.6) mm, 3.5 μm; 이동상: A: 물 중 0.1% TFA, B: ACN 중 0.1% TFA; 유속: 2.0 mL/분. LCMS: 451.1 (M+H), Rt 2.44분, 컬럼: X-Bridge C8(50 x 4.6 mm), 3.5 μm, 이동상: A: 물:ACN(95:5) 중 0.1% TFA, B: ACN 중 0.1% TFA; 유속:1.5 mL/분. 키랄 방법: Rt 1.94분, SFC 컬럼: YMC 셀룰로오스-SC; 이동상: 70:30 (A: B), A = 액체 CO2, B = 메탄올 중 0.5% 이소프로필 아민; 유속: 3.0 mL/분; 파장 길이: 220 nm. 1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD): δ 8.28 (d, 1H), 7.85-7.82 (m, 2H), 7.52 (d, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.17 (t, 2H), 5.55 (q, 1H), 5.36-5.29 (m, 1H), 4.16 (s, 3H), 1.79 (d, 3H), 1.37 (d, 6H).
예 177. 224의 합성
Figure pct00244
(S)-1-(2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸)-N-(1-(3-(2-이소프로폭시피리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)에틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카르복사미드(224)의 합성
THF(6.0 mL) 중 2-[2-(디메틸아미노)-2-옥소-에틸]-5-(트리플루오로메틸)피라졸-3-카르복실산(128 mg, 0.48 mmol) 및 화합물 A-293(120 mg, 0.48 mmol)의 교반 용액에 Et3N(0.2 mL, 1.45 mmol) 및 T3P(EtOAc 중 50%, 0.86 mL, 1.45 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(30 mL)로 처리하고 에틸 아세테이트(2 x 30 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수(20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 미정제물을 분취 HPLC로 정제하여 224(143 mg, 0.28 mmol, 59% 수율)를 고형분으로서 수득하였다. 분취 HPLC 방법: Rt 15.01; 컬럼: X-Select(150 x 19 mm), 5.0 μm; 이동상: 물/아세토니트릴 중 0.1% TFA; 유속: 15.0 mL/분.HPLC: Rt 4.82분, 99.3%; 컬럼: X-Bridge C8 (50 x 4.6) mm, 3.5 μm이동상: A: 물 중 0.1% TFA, B: ACN 중 0.1% TFA; 유속: 2.0 mL/분. LCMS: 496.1 (M+H), Rt 2.23분, 컬럼: X-Bridge C8(50 x 4.6 mm), 3.5 μm; 이동상: A: 물:ACN (95:5) 중 0.1% TFA, B: ACN 중 0.1% TFA; 유속:1.5 mL/분. 키랄 방법: Rt 1.52분, SFC 컬럼: YMC 셀룰로오스-SB; 이동상: 70:30 (A: B), A = 액체 CO2, B = 메탄올 중 0.5% 이소프로필 아민; 유속: 3.0 mL/분; 파장 길이: 220 nm. 1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD): δ 8.27 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.35-7.33 (m, 2H), 5.61-5.46 (m, 3H), 5.35-5.31 (m, 1H), 3.12 (s, 3H), 2.94 (s, 3H), 1.75 (d, 3H), 1.37 (d, 6H).
예 178. 295 & 225의 합성
Figure pct00245
2-(트리플루오로메틸)이소니코틴아미드(A-360)의 합성
DCM(20.0 mL) 중 2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-카르복실산(A-359, 2.0 g, 10.47 mmol)의 교반 용액에 옥살릴 클로라이드(1.39 g, 10.99 mmol) 및 촉매량의 DMF(0.05 mL)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 가온시키고 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고 수성 NH4OH(2.0 mL)를 0℃에서 적가한 다음 MeCN(10.0 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고 에틸아세테이트(100 mL)로 희석시켰다. 유기층을 물(2 x 50 mL)로 세척하고, 염수(20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켜 화합물 A-360(1.3 g)을 수득하였다. 화합물을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-카르보니트릴(A-361)의 합성
POCl3(3.04 mL, 32.61 mmol)을 0℃에서 화합물 A-360(1.3 g, 6.84 mmol)에 적가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 50% NaOH 용액(10 mL)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 물(50 mL)로 희석하고 에틸아세테이트(2 x 70 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수(40 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 미정제물을 8% 에틸 아세테이트/PE로 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 A-361(520 mg, 3.0 mmol, 44% 수율)을 수득하였다. LCMS: 173.1 (M+H), Rt 1.84분; 컬럼: ZORBAX XDB C-18(50 x 4.6 mm), 3.5 μm; 이동상: A: 물:ACN (95:5) 중 0.1% HCOOH, B: ACN; 유속:1.5 mL/분
N'-하이드록시-2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-카르복사미딘(A-362)의 합성
에탄올(10.0 mL) 중 화합물 A-361(520 mg, 3.02 mmol)의 교반 용액에, 질소 대기 하에 실온에서 하이드록실아민 하이드로클로라이드(314 mg, 4.53 mmol) 및 DIPEA(1.58 mL, 9.05 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압 하에 농축시켰다. 미정제물을 물(15 mL)로 처리한 다음, 포화 중탄산나트륨 용액(10 mL)으로 처리하고, 에틸 아세테이트(2 x 30 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수(20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켜 화합물 A-362(580 mg)를 수득하였다. 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
삼차-부틸 (S)-(1-(3-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)에틸)카르바메이트(295)의 합성
1,4-디옥산(20.0 mL) 중 화합물 A-362(580 mg, 2.83 mmol)의 교반 용액에 (2S)-2-(삼차-부톡시카르보닐아미노)프로판산(534 mg, 2.83 mmol) 및 DCC(640 mg, 3.11 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압 하에 농축시켰다. 혼합물을 물(30 mL)로 처리하고 에틸 아세테이트(2 x 30 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수(20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 미정제물을 12% 에틸 아세테이트/PE로 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 295를 수득하였다(840 mg, 2.34 mmol, 82% 수율). LCMS: 359.2 (M+H), Rt 2.42분; 컬럼: ZORBAX XDB C-18(50 x 4.6 mm), 3.5 μm; 이동상: A: 물:ACN (95:5) 중 0.1% HCOOH, B: ACN; 유속:1.5 mL/분
(1S)-1-[3-[2-(트리플루오로메틸)-4-피리딜]-1,2,4-옥사디아졸-5-일]에탄아민(A-364)의 합성
DCM(8.0 mL) 중 화합물 295(400 mg, 1.12 mmol)의 교반 용액에 TFA(1.5 mL)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 서서히 실온까지 가온시키고 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고 얼음물(20 mL)로 처리하였다. 혼합물을 포화 NaHCO3 용액(10 mL)으로 처리하고 EtOAc(2 x 25 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켜 화합물 A-364(260 mg)를 수득하였다. 화합물을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
(S)-1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-N-(1-(3-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)에틸)-1H-피라졸-5-카르복사미드(225)의 합성
THF(10.0 mL) 중 화합물 A-364(260 mg, 1.01 mmol)의 교반 용액에 2-메틸-5-(트리플루오로메틸)피라졸-3-카르복실산(195 mg, 1.01 mmol)에 이어서 Et3N(0.42 mL, 3.02 mmol) 및 T3P(EtOAc 중 50%, 1.8 mL, 3.02 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(30 mL)로 처리하고 에틸 아세테이트(2 x 30 mL)로 추출하였다. 유기층을 포화 중탄산나트륨 용액(20 mL)으로 세척하고, 염수(20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 미정제물을 분취 HPLC로 정제하여 고형분으로서 225(130 mg, 0.3 mmol, 29% 수율)를 수득하였다. 분취 HPLC 방법: Rt 7.15; 컬럼: X-Bridge(150 x 19 mm), 5.0 μm; 이동상: 물/아세토니트릴 중 0.1% TFA; 유속: 15.0 mL/분. HPLC: Rt 5.10분, 99.5%; 컬럼: X-Bridge C8(50 x 4.6) mm, 3.5 μm; 이동상: A: 물 중 0.1% TFA, B: ACN 중 0.1% TFA; 유속: 2.0 mL/분. LCMS: 435.0(M+H), Rt 2.56분, 컬럼: Atlantis dc-18(50 x 4.6 mm), 5.0 μm; 이동상: A: 물:ACN (95:5) 중 0.1% HCOOH, B: ACN; 유속:1.5 mL/분. 키랄 방법: Rt 1.73분, SFC 컬럼: LUX C3; 이동상: 85:15 (A: B), A = 액체 CO2, B = 메탄올; 유속: 3.0 mL/분; 파장 길이: 210 nm. 1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD): δ 8.92 (d, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.28 (dd, 1H), 7.25 (s, 1H), 5.55 (q, 1H), 4.18 (s, 3H), 1.78 (d, 3H).
예 179. 226의 합성
Figure pct00246
(S)-1-메틸-N-(1-(3-(2-메틸피리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)프로필)-3-페닐-1H-피라졸-5-카르복사미드(226)의 합성
THF(5.0 mL) 중 화합물 A-284(120 mg, 0.55 mmol)의 교반 용액에 2-메틸-5-페닐-피라졸-3-카르복실산(122 mg, 0.60 mmol)에 이어서 Et3N(0.23 mL, 1.65 mmol) 및 T3P(EtOAc 중 50%, 1.5 mL, 2.52 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(40 mL)로 처리하고 에틸 아세테이트(2 x 30 mL)로 추출하였다. 유기층을 포화 중탄산나트륨 용액(20 mL)으로 세척하고, 염수(20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 미정제물을 분취 HPLC로 정제하여 226(85 mg, 0.21 mmol, 38% 수율)을 고형분으로서 수득하였다. 분취 HPLC 방법: Rt 7.65; 컬럼: X-Bridge(150 x 19 mm), 5.0 μm; 이동상: 물/아세토니트릴 중 0.1% TFA; 유속: 15.0 mL/분. HPLC: Rt 3.53분, 99.8%; 컬럼: X-Bridge C8(50 x 4.6) mm, 3.5 μm; 이동상: A: 물 중 0.1% TFA, B: ACN 중 0.1% TFA; 유속: 2.0 mL/분. LCMS: 403.1 (M+H), Rt 1.75분, 컬럼: X-Bridge C8 (50 x 4.6) mm, 3.5 μm; 이동상: A: 물:ACN (95:5) 중 0.1% TFA, B: ACN 중 0.1% TFA; 유속:1.5 mL/분. 키랄 방법: Rt 2.47분, SFC 컬럼: YMC 셀룰로오스-SB; 이동상: 60:40 (A: B), A = 액체 CO2, B = 메탄올 중 0.5% 이소프로필 아민; 유속: 3.0 mL/분; 파장 길이: 210 nm. 1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD): δ 8.61 (d, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.88-7.87 (m, 1H), 7.84-7.81 (m, 2H), 7.45-7.42 (m, 2H), 7.36-7.31 (m, 1H), 7.30 (s, 1H), 5.40 (dd, 1H), 4.17 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 2.31-2.12 (m, 2H), 1.15 (t, 3H).
예 180. 227의 합성
Figure pct00247
(S)-N-(1-(3-(2-시클로프로필피리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)에틸)-1,3-디메틸-1H-피라졸-5-카르복사미드(227)의 합성
THF(8.0 mL) 중 화합물 A-303(100 mg, 0.43 mmol)의 용액에 2,5-디메틸피라졸-3-카르복실산(84 mg, 0.60 mmol)에 이어서 Et3N(0.18 mL, 1.3 mmol) 및 T3P(EtOAc 중 50%, 0.78 mL, 1.3 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(30 mL)로 처리하고 에틸 아세테이트(2 x 50 mL)로 추출하였다. 유기층을 포화 중탄산나트륨 용액(20 mL)으로 세척하고, 염수(30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 미정제물을 분취 HPLC로 정제하여 227(75 mg, 0.21 mmol, 48% 수율)을 고형분으로서 수득하였다. 분취 HPLC 방법: Rt 10.61; 컬럼: X-Bridge(150 x 19 mm), 5.0 μm; 이동상: 물/아세토니트릴 중 10 mM NH4OAc; 유속: 15.0 mL/분. HPLC: Rt 2.42분, 99.8%; 컬럼: X-Bridge C8(50 x 4.6) mm, 3.5 μm; 이동상: A: 물 중 0.1% TFA, B: ACN 중 0.1% TFA; 유속: 2.0 mL/분. LCMS: 353.2 (M+H), Rt 1.66분, 컬럼: Zorbax XDB C-18(50 x 4.6 mm), 3.5 μm; 이동상: A: 물:ACN (95:5) 중 0.1% HCOOH, B: ACN; 유속:1.5 mL/분. 키랄 방법: Rt 1.48분, SFC 컬럼: YMC 아밀로오스-C; 이동상: 60:40 (A: B), A = 액체 CO2, B = 메탄올 중 0.5% 이소프로필 아민; 유속: 3.0 mL/분; 파장 길이: 210 nm. 1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD): δ 8.53 (d, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.76 (dd, 1H), 6.69 (s, 1H), 5.51 (q, 1H), 4.04 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.23-2.19 (m, 1H), 1.76 (d, 3H), 1.12-1.02 (m, 4H).
예 181. 228의 합성
Figure pct00248
(S)-N-(1-(3-(2-시클로프로필피리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)에틸)-3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복사미드(228)의 합성
THF(8.0 mL) 중 화합물 A-303(100 mg, 0.43 mmol)의 용액에 5-(4-플루오로페닐)-2-메틸-피라졸-3-카르복실산(105 mg, 0.48 mmol)에 이어서 Et3N(0.18 mL, 1.3 mmol) 및 T3P(EtOAc 중 50%, 0.78 mL, 1.3 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(30 mL)로 처리하고 에틸 아세테이트(2 x 30 mL)로 추출하였다. 유기층을 포화 중탄산나트륨 용액(20 mL)으로 세척하고, 염수(30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 미정제물을 분취 HPLC로 정제하여 228(60 mg, 0.13 mmol, 31% 수율)을 고형분으로서 수득하였다. 분취 HPLC 방법: Rt 11.15; 컬럼: X-Bridge(150 x 19 mm), 5.0 μm; 이동상: 물/아세토니트릴 중 0.1% TFA; 유속: 15.0 mL/분. HPLC: Rt 3.73분, 98.4%; 컬럼: X-Bridge C8(50 x 4.6) mm, 3.5 μm; 이동상: A: 물 중 0.1% TFA, B: ACN 중 0.1% TFA; 유속: 2.0 mL/분. LCMS: 433.1 (M+H), Rt 1.82분, 컬럼: X-Bridge C8(50 x 4.6 mm), 3.5 μm; 이동상: A: 물:ACN (95:5) 중 0.1% TFA, B: ACN 중 0.1% TFA; 유속:1.5 mL/분. 키랄 방법: Rt 2.56분, SFC 컬럼: YMC 셀룰로오스-SB; 이동상: 60:40 (A: B), A = 액체 CO2, B = 메탄올 중 0.5% 이소프로필 아민; 유속: 3.0 mL/분; 파장 길이: 220 nm. 1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD): δ 8.53 (d, 1H), 7.85-7.81 (m, 3H), 7.77-7.75 (m, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.18-7.14 (m, 2H), 5.55 (q, 1H), 4.16 (s, 3H), 2.23-2.16 (m, 1H), 1.79 (d, 3H), 1.11-1.04 (m, 4H).
예 181. 229의 합성
Figure pct00249
(S)-N-(1-(3-(2-시클로프로필피리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)에틸)-3-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복사미드(229)의 합성
THF(6.0 mL) 중 화합물 A-303(120 mg, 0.52 mmol)의 교반 용액에 5-(디플루오로메틸)-2-메틸-피라졸-3-카르복실산(91 mg, 0.52 mmol)에 이어서 Et3N(0.22 mL, 1.56 mmol) 및 T3P(EtOAc 중 50%, 0.93 mL, 1.56 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(30 mL)로 처리하고 에틸 아세테이트(2 x 30 mL)로 추출하였다. 유기층을 포화 중탄산나트륨 용액(20 mL)으로 세척하고, 염수(20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 미정제물을 분취 HPLC로 정제하여 229(47 mg, 0.12 mmol, 23% 수율)를 무색 액체로서 수득하였다. 분취 HPLC 방법: Rt 8.38; 컬럼: X-Select(150 x 19 mm), 5.0 μm; 이동상: 물/아세토니트릴 중 0.1% TFA; 유속: 15.0 mL/분. HPLC: Rt 2.94분, 99.4%; 컬럼: X-Bridge C8(50 x 4.6) mm, 3.5 μm; 이동상: A: 물 중 0.1% TFA, B: ACN 중 0.1% TFA; 유속: 2.0 mL/분. LCMS: 389.2 (M+H), Rt 2.06분, 컬럼: ZORBAX XDB C-18(50 x 4.6 mm), 3.5 μm; 이동상: A: 물:ACN (95:5) 중 0.1% HCOOH, B: ACN; 유속:1.5 mL/분. 키랄 방법: Rt 1.55분,SFC 컬럼: YMC 셀룰로오스-SB; 이동상: 60:40 (A: B), A = 액체 CO2, B = 메탄올 중 0.5% 이소프로필 아민; 유속: 3.0 mL/분; 파장 길이: 220 nm. 1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD): δ 8.54 (dd, 1H), 8.86 (dd, 1H), 7.76 (dd, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.78 (t, 1H), 5.53 (q, 1H), 4.15 (s, 3H), 2.23-2.18 (m, 1H), 1.77 (d, 3H), 1.12-1.05 (m, 4H).
예 182. 230의 합성
Figure pct00250
(S)-N-(1-(3-(2-시클로프로필피리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)에틸)-1-(2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카르복사미드(230)의 합성
THF(8.0 mL) 중 화합물 A-303(100 mg, 0.43 mmol)의 교반 용액에 2-[2-(디메틸아미노)-2-옥소-에틸]-5-(트리플루오로메틸)피라졸-3-카르복실산(126 mg, 0.48 mmol)에 이어서 Et3N(0.18 mL, 1.3 mmol) 및 T3P(EtOAc 중 50%, 0.78 mL, 1.3 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(25 mL)로 처리하고 에틸 아세테이트(2 x 30 mL)로 추출하였다. 유기층을 포화 중탄산나트륨 용액(20 mL)으로 세척하고, 염수(20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 미정제물을 분취 HPLC로 정제하여 230(85 mg, 0.17 mmol, 40% 수율)을 고형분으로서 수득하였다. 분취 HPLC 방법: Rt 8.51; 컬럼: X-Bridge(150 x 19 mm), 5.0 μm; 이동상: 물/아세토니트릴 중 0.1% TFA; 유속: 15.0 mL/분. HPLC: Rt 3.11분, 99.5%; 컬럼: X-Bridge C8(50 x 4.6) mm, 3.5 μm; 이동상: A: 물 중 0.1% TFA, B: ACN 중 0.1% TFA; 유속: 2.0 mL/분. LCMS: 478.1 (M+H), Rt 2.04분, 컬럼: ZORBAX XDB C-18(50 x 4.6 mm), 3.5 μm; 이동상: A: 물:ACN (95:5) 중 0.1% HCOOH, B: ACN; 유속:1.5 mL/분. 키랄 방법: Rt 1.51분, SFC 컬럼: YMC 셀룰로오스-SB; 이동상: 60:40 (A: B), A = 액체 CO2, B = 메탄올 중 0.5% 이소프로필 아민; 유속: 3.0 mL/분; 파장 길이: 220 nm. 1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD): δ 8.53 (d, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.35 (s, 1H), 5.61-5.45 (m, 3H), 3.12 (s, 3H), 2.93 (s, 3H), 2.23-2.18 (m, 1H), 1.76 (d, 3H), 1.12-1.04 (m, 4H),
예 183. 231의 합성
Figure pct00251
에틸 3-메틸-1-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-5-카르복실레이트(A-367) 및 에틸 5-메틸-1-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-3-카르복실레이트(A-368)의 합성
DCM(25.0 mL) 중 에틸 3-메틸-1H-피라졸-5-카르복실레이트(2.0 g, 12.97 mmol)의 교반 용액에 3-피리딜보론산(3.18 g, 25.95 mmol)에 이어서 피리딘(2.09 mL, 25.95 mmol), 아세트산 구리(II)(3.53 g, 19.46 mmol) 및 분자 체를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 36시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 소결 깔때기를 통해 여과하고 DCM(50 mL)으로 세척하였다. 유기층을 물(2 x 30 mL)로 세척하고, 염수(20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 미정제물을 분취 HPLC로 정제하여 A-367(320 mg, 1.3 mmol, 10% 수율)및A-368(150 mg, 0.65 mmol, 5% 수율)을 수득하였다. 분취 HPLC 방법: Rt 12.0 (A-368) 및 13.1 (A-367); 컬럼: X-Bridge(150 x 19 mm), 5.0 μm; 이동상: 물/아세토니트릴 중 0.1% TFA; 유속: 15.0 mL/분. LCMS: 232.3 (M+H), Rt 1.68분; 컬럼: ZORBAX XDB C-18(50 x 4.6 mm), 3.5 μm; 이동상: A: 물:ACN (95:5) 중 0.1% HCOOH, B: ACN; 유속:1.5 mL/분. 1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD): δ 8.66-8.63 (m, 2H), 7.97-7.94 (m, 1H), 7.59 (dd, 1H), 6.96 (s, 1H), 4.25 (q, 2H), 2.36 (s, 3H), 1.26 (t, 3H). LCMS: 232.1 (M+H), Rt 1.49분; 컬럼: ZORBAX XDB C-18(50 x 4.6 mm), 3.5 μm; 이동상: A: 물:ACN (95:5) 중 0.1% HCOOH, B: ACN; 유속:1.5 mL/분; 1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD): δ 8.81 (s, 1H), 8.69 (d, 1H), 8.09-8.07 (m, 1H), 7.66 (dd, 1H), 6.81 (s, 1H), 4.39 (q, 2H), 2.41 (s, 3H), 1.40 (t, 3H).
3-메틸-1-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-5-카르복실산(A-369)의 합성
메탄올(2 mL), THF(2 mL) 및 물(2 mL) 중 화합물 A-367(50 mg, 0.22 mmol)의 교반 용액에 수산화리튬 일수화물(18 mg, 0.43 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고 얼음물(10 mL)로 처리하였다. 혼합물을 1N HCl(1.0 mL)로 처리하고 에틸 아세테이트(2 x 30 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수(20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켜 화합물 A-369(38 mg)를 수득하였다. 미정제 화합물을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
(S)-3-메틸-N-(1-(3-(2-메틸피리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)프로필)-1-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-5-카르복사미드(231)의 합성
THF(2.0 mL) 중 화합물 A-369(38 mg, 0.19 mmol)의 교반 용액에 (1S)-1-[3-(2-메틸-4-피리딜)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]프로판-1-아민(41 mg, 0.19 mmol)에 이어서 Et3N(0.08 mL, 0.56 mmol) 및 T3P(EtOAc 중 50%, 0.33 mL, 0.56 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(10 mL)로 처리하고 에틸 아세테이트(2 x 20 mL)로 추출하였다. 유기층을 포화 중탄산나트륨 용액(20 mL)으로 세척하고, 염수(20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 미정제물을 분취 HPLC로 정제하여 231(7 mg, 0.02 mmol, 9% 수율)을 고형분으로서 수득하였다. 분취 HPLC 방법: Rt 9.69; 컬럼: X-Select C-18 (150 x 19 mm), 5.0 μm; 이동상: 물/아세토니트릴 중 0.1% TFA; 유속: 15.0 mL/분. HPLC: Rt 2.10분, 98.5%; 컬럼: X-Bridge C8(50 x 4.6) mm, 3.5 μm; 이동상: A: 물 중 0.1% TFA, B: ACN 중 0.1% TFA; 유속: 2.0 mL/분. LCMS: 404.1 (M+H), Rt 1.11분, 컬럼: X-Bridge C8(50 x 4.6 mm), 3.5 μm; 이동상: A: 물:ACN (95:5) 중 0.1% TFA, B: ACN 중 0.1% TFA; 유속:1.5 mL/분. 키랄 방법: Rt 1.53분, SFC 컬럼: Chiralcel OD-H; 이동상: 60:40 (A: B), A = 액체 CO2, B = 메탄올 중 0.5% 이소프로필 아민; 유속: 3.0 mL/분; 파장 길이: 210 nm. 1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD): δ 8.65 (d, 1H), 8.61 (d, 1H), 8.53 (dd, 1H), 7.96-7.92 (m, 2H), 7.88-7.86 (m, 1H), 7.51-7.47 (m, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.27 (dd, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.25-2.04 (m, 2H), 1.09 (t, 3H).
예 184. 232의 합성
Figure pct00252
DCM(10 mL) 중 1-이소프로필-3-메틸-피라졸-4-카르복실산(100 mg, 0.59 mmol)의 혼합물에 HOBt(160.69 mg, 1.19 mmol), EDCI(227.96 mg, 1.19 mmol), DIPEA(0.33 mL, 2.38 mmol) 및 (1R)-1-[3-(m-톨릴)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]에탄아민(120.84 mg, 0.59 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 25 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 H2O(10 mL)로 급냉시킨 다음, DCM(20 mL x 3)으로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 염수(30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 분취-HPLC((Boston Prime C18 150×30 mm, 5 μm) A = H2O(0.05% NH4OH) 및 B = CH3CN; 17-47 % B 8분)로부터 정제하여 생성물을 오일로서 수득하였다. 분석 SFC(컬럼: Chiralpak AS-3 150 mm × 4.6 mm I.D., 3 μm 이동상: A: CO2 B:에탄올(0.05% DEA) 기울기: 5% 내지 40% B 5분 및 40% 내지 5% B 0.5분, 5% B 1.5분 동안 유지 유속: 2.5mL/분 컬럼 온도: 35 ℃ ABPR: 1500psi)가 2개의 피크를 2.39분(메인 피크) 및 2.55분에서 나타냈다. 그런 다음, 생성물을 SFC(DAICEL Chiralpak AS-H 250 mm x 30 mm, 5 μm); A = CO2 및 B = EtOH (0.1% NH3H2O); 38℃; 65 mL/분; 20% B; 8.60분 실행; 50회 주입, 피크 1의 Rt = 5.57분, 피크 2의 Rt = 6.60분)에 의해 정제하여 1-이소프로필-3-메틸-N-[(1R)-1-[3-(m-톨릴)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]에틸]피라졸-4-카르복사미드(66.75 mg,0.19 mmol, 32% 수율). (Rt = 분석 SFC에서 2.39분)의 생성물을 오일로서 수득하였다. 1 H NMR (400MHz, CD3CN) 400MHz δ = 8.00 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.48 - 7.38 (m, 2H), 7.06 (br d, 1H), 5.50 - 5.40 (m, 1H), 4.46 (quin, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 1.69 (d, 3H), 1.48 (d, 6H).LCMS Rt = 1.13 min in in 2.0 min chromatography, 10-80AB, MS ESI calcd. for C19H24N5O2 [M+H]+ 354.2, found 354.0.
예 185. 233의 합성
Figure pct00253
DCM(10 mL) 중 1-이소프로필-3-메틸-피라졸-4-카르복실산(100 mg, 0.59 mmol) , HOBt(160.69 mg, 1.19 mmol), EDCI(227.96 mg, 1.19 mmol), DIPEA(0.33 mL, 2.38 mmol) 및 (1S)-1-[3-(m-톨릴)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]에탄아민(120.84 mg, 0.59 mmol)의 혼합물을 25 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 여액을 수득하였다. 여액을 H2O(20 mL)로 희석하고, 혼합물을 EtOAc(20 mL x 2)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 물(20 mL) 및 염수(20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 분취-HPLC(Boston Prime(150 mm x 30 mm, 5 μm) A = H2O(0.05% NH4OH) 및 B = CH3CN; 40-60 %B 9분)로 정제하여 미정제 생성물을 수득하였다. 분석 SFC(컬럼: Chiralpak AS-3 150 mm × 4.6 mm I.D., 3 μm, 이동상: A: CO2 B:에탄올 (0.05% DEA), 기울기: 5% 내지 40% B 5분 및 40% 내지 5% B 0.5분, 5% B 1.5분 동안 유지, 유속: 2.5 mL/분, 컬럼 온도: 35℃, ABPR: 1500psi.)은 2개의 피크를 2.37분 및 2.55분(메인 피크)에서 나타냈다. 생성물을 SFC (DAICEL CHIRALPAK AS-H (250 mm x 30 mm, 5 μm); A = CO2 및 B = EtOH(0.1% NH3H2O); 38℃; 60 mL/분; 20% B; 8분 실행; 10회 주입, 피크 1 Rt = 4.8분, 피크 2 Rt = 6분)에 의해 정제하여 생성물(50.77 mg, 0.14 mmol, 24% 수율) (Rt = 분석 SFC에서 2.55분)을 고형분으로서 수득하였다. 1 H NMR (400MHz, CD3CN) δH = 7.96 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.83 (br d, 1H), 7.44 - 7.36 (m, 2H), 7.04 (br d, 1H), 5.46 - 5.37 (m, 1H), 4.47 - 4.36 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.66 (d, 3H), 1.44 (d, 6H). LCMS Rt = 1.20 min in 2.0 min chromatography, 10-80AB, MS ESI calcd. C19H24N5O2 [M+H]+ 354.2, found 354.1.
예 186. 296 & 234의 합성
Figure pct00254
삼차-부틸 (R)-(1-(3-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)에틸)카르바메이트(296)의 합성
1,4-디옥산(20 mL) 중 A-362(1.5 g, 7.31 mmol)의 교반 용액에 N-Boc -D -알라닌(1.52 g, 8.04 mmol)을 첨가하고, 이어서 DCC(1.66 g, 8.04 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 농축시켜 건조시키고 에틸 아세테이트(100 mL)로 희석시켰다. 유기층을 물(2 x 30 mL)로 세척한 다음, 포화 염수 용액(1 x 50 mL)으로 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 농축시켰다. 미정제 화합물을 헥산 중 50% EtOAc를 용리하는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 원하는 분획을 감압 하에 농축시켜 건조시켜 1.5 g의 원하는 화합물을 수득하고, 이를 다음 단계에서 사용하였다. 300 mg의 화합물을 분취 HPLC로 정제하여 296, 삼차-부틸 N-[(1R)-1-[3-[2-(트리플루오로메틸)-4-피리딜]-1,2,4-옥사디아졸-5-일]에틸]카르바메이트를 고형분(153 mg)으로서 수득하였다. HPLC: Rt 7.71분, 99.80%; 컬럼: HPLC-X-Bridge C18 (4.6 x 150) mm, 5 μm; 이동상: A: 물 B 중 0.1% NH3: ACN; 유속: 1.2 mL/분. LCMS: 359.15 (M+H), Rt 2.03분; 컬럼: X-select CSH C18(3 x 50) mm, 2.5 μm. 키랄 방법: Rt 3.90분; SFC 컬럼: DIACEL CHIRALPAK-IG(150 x 4.6 mm, 5 um),- 이동상: A) CO2 B) MTBE: IPA(60:40) 기울기:10-40% B 5분, 40% B를 9분까지, 40-10% B 10분에, 10% B를 12분까지 유지, 파장: 270 nm; 유속: 3 mL/분. 1 H NMR (400 MHz, DMSO): δH = 9.02 (d, 1H), 8.3-8.24 (m, 2H), 7.84 (d, 1H), 5.05-5.00 (m, 1H), 1.53 (d, 3H), 1.40 (s, 9H).
(1R)-1-[3-[2-(트리플루오로메틸)-4-피리딜]-1,2,4-옥사디아졸-5-일]에탄아민 하이드로클로라이드(A-400)의 합성
1,4-디옥산(3 mL) 중 화합물 296(1.2 g, 3.35 mmol)의 교반 용액에 디옥산(15 mL) 중 4 M HCl을 0℃에서 첨가하였다. 반응물을 서서히 실온으로 옮기고 6시간 동안 교반하였다. 완료 후, 반응 질량을 농축시켜 건조시켜 화합물 A-400(0.80 g, 2.69 mmol, 80% 수율)을 고형분으로서 수득하였다. 화합물 A-400을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
2-메틸-5-(트리플루오로메틸)- N -[(1R)-1-[3-[2-(트리플루오로메틸)-4-피리딜]-1,2,4-옥사디아졸-5-일]에틸]피라졸-3-카르복사미드(234)의 합성
DCM(10 mL) 중 2-메틸-5-(트리플루오로메틸)피라졸-3-카르복실산(150 mg, 0.77 mmol)의 교반 용액에 화합물 A-400(273.24 mg, 0.93 mmol)을 첨가하였다. 이 반응에 HATU(323.21 mg, 0.85 mmol),및 DIPEA(0.27 mL, 1.55 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응물을 물(10 mL)로 처리하고 DCM(10 mL)으로 추출하였다. 유기층을 염수 용액으로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 미정제 화합물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 헥산에서 50% EtOAc를 용리함. 원하는 분획을 감압 하에 농축시켜 건조시켜 234를 고형분으로서 수득하였다(53 mg, 0.12 mmol, 15% 수율). HPLC: Rt 9.16분, 99.8%; 컬럼: X-select CSH C18(4.6*150) mm, 5 μm; 이동상: A: 물:ACN (95:05) 중 0.1% 포름산, B: ACN; 유속: 1.0 mL/분. LCMS: 435 (M+H), Rt 2.15분; 컬럼: X-select CSH C18(3 x 50) mm, 2.5 μm; 키랄 방법: Rt 3.61분; SFC 컬럼: DIACEL CHIRALPAK-IG(150 x 4.6 mm, 5 um), - 이동상: A) CO2 B) MTBE:IPA(60:40) 기울기:10-40% B 5분, 40% B를 9분까지 유지, 40-10% B 10분에, 10% B를 12분까지 유지, 파장: 270 nm; 유속: 3 mL/분. 1 H NMR (400 MHz, DMSO): δH = 9.49 (d, 1H), 9.01 (d, 1H), 8.32-8.24 (m, 2H), 7.45 (s, 1H), 5.52-5.48 (m, 1H), 4.12 (s, 3H), 1.69 (d, 3H).
예 187. 235의 합성
Figure pct00255
DCM(5 mL) 중 교반 용액 3-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산(90.73 mg, 0.52 mmol)에 DIPEA(0.27 mL, 1.55 mmol) 및 HATU(293.83 mg, 0.77 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물에 A-364(166.98 mg, 0.57 mmol)를 0℃에서 첨가하고, RT에서 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 희석하고 DCM(3 x 10 mL)으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축시켜 미정제 화합물을 수득하였다. 미정제 화합물을 분취 HPLC로 정제하여 235(82 mg, 0.19 mmol, 38% 수율)를 고형분으로서 수득하였다. HPLC: Rt 8.13분, 99.8%; 컬럼: X-Select CSH C18 (4.6 x 150) mm, 5 μm; 이동상: A: 물:ACN (95:05) 중 0.1% 포름산, B: ACN; 유속: 1.0 mL/분. LCMS: 417.20 (M+H), Rt 1.85분; 컬럼: X-select CSH C18(3 x 50) mm, 2.5 μm. 1 H NMR (400 MHz, DMSO): δH = 9.07 (d, 1H), 9.01 (d, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.29-8.26 (m, 2H),7.26 (t, 1H), 5.54-5.45 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 1.65 (d, 3H).키랄 HPLC: Rt 3.27분, 100%; SFC 컬럼: DIACEL CHIRALPAK-IG(250 x 4.6 mm, 5 um), - 이동상: A) CO2 B) MeOH+0.1% NH3, 기울기:20-40% B 5분, 40% B를 9분까지 유지, 40-20% B 10분, 20% B를 12분까지 유지. 파장: 270 nm, 유속: 3 mL/분.
예 188. 236의 합성
Figure pct00256
삼차-부틸 (S)-(1-(3-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)프로필)카르바메이트(A-402d)의 합성
1,4-디옥산(15 mL) 중 A-362(0.6 g, 2.92 mmol)의 교반 용액에 A-402c(0.59 g, 2.92 mmol), DCC(0.6 g, 2.92) mmol을 첨가하고 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 증발시키고, 여액을 EtOAc(50 ml)로 희석시켰다. 유기 물질을 물(2 x 15 mL) 및 포화 염수 용액(1 x 15 mL)으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고 증발시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 생성물을 헥산 중 50% EtOAc를 용리시키는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 원하는 A-402d(0.60 g, 1.29 mmol, 44% 수율)를 고형분으로서 수득하였다.
(S)-1-(3-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)프로판-1-아민(A-402e)의 합성
1,4-디옥산(2 mL) 중 A-402d(0.6 g, 1.61 mmol)의 교반 용액에 디옥산(10 mL, 1.61 mmol) 중 4 M HCl을 0℃에서 첨가하고, RT에서 6시간 동안 교반하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 증발 건조시켜 A-402e(0.48 g, 1.49 mmol, 92% 수율)를 고형분으로서 수득하였다.
(S)-1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-N-(1-(3-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)프로필)-1H-피라졸-5-카르복사미드(236)의 합성
DCM(15 ml) 중 A-402e(0.32 g, 1.03 mmol) 및 1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카르복실산(0.2 g, 1.03 mmol)의 교반 용액에 HATU(0.47 g, 1.24 mmol)를 첨가하고, 이어서 DIPEA(0.18 mL, 1.03 mmol)를 첨가하고, RT에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(10 mL)로 급냉시키고 DCM(10 mL)으로 희석시켰다. 유기층을 분리하고, 염수 용액(1 x 10 mL)으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고 증발시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 용리액으로서 헥산 중 50% EtOAc를 사용하여 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 236(58 mg, 0.12 mmol, 12% 수율)을 고형분으로서 수득하였다. HPLC: Rt 7.95분, 99.7%; 컬럼: X-Bridge C18(4.6 x 150) mm, 5 μm; 이동상: A: 물 중 0.1% NH3 B: ACN; 유속: 1.2 mL/분. LCMS: 449.04 (M+H), Rt 2.21분; 컬럼: X-select CSH C18(3 x 50) mm, 2.5 μm. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δH = 9.43 (d, 1H), 9.02 (d, 1H), 8.28-8.27 (m, 2H), 7.49 (s, 1H), 5.38-5.28 (m, 1H), 4.12 (s, 3H), 2.21 - 2.00 (m, 2H), 1.03 (t, 3H).
예 189. 237의 합성
Figure pct00257
4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-카르보니트릴(A-403b)의 합성
DMF(20 mL) 중 A-403a(2 g, 10.96 mmol) 및 시안화아연(769.19 mg, 6.57 mmol)의 교반 용액에 Pd(PPh3)4 (1.3 g, 1.1 mmol)를 RT에서 첨가하고 110℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(50 mL)을 사용해 급냉시키고 EtOAc(100 mL x 2)로 희석하였다. 유기층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 증발시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 100-200 실리카 및 5-10% EtOAc/헥산을 용리액으로 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 A-403b(1.8 g, 10.39 mmol, 94% 수율)를 수득하였다.
(Z)-N'-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-카르복시이미드아미드(A-403c)의 합성
에탄올(20 mL) 중 A-403b(1 g, 5.78 mmol)의 교반 용액에, RT에서 하이드록실아민 하이드로클로라이드 (602.17 mg, 8.67 mmol) 및 TEA(1.61 mL, 11.55 mmol)를 첨가하고, 70 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 물(100 mL)로 급냉시키고 EtOAc(50 mL x 2)로 희석시켰다. 합쳐진 유기층을 분리하고, Na2SO4로 건조시키고 증발시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 100-200 실리카 및 10-20% EtOAc/헥산을 용리액으로 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 A-403c(1 g, 4.75 mmol, 82% 수율)를 수득하였다.
삼차-부틸 (S)-(1-(3-(4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)에틸)카르바메이트(A-403e)의 합성
1,4-디옥산(20 mL) 중 A-403c(1 g, 4.85 mmol) 및 (삼차-부톡시카르보닐)-L-알라닌(917.92 mg, 4.85 mmol)의 교반 용액에 DCC(1089.31 mg, 5.29 mmol)를 첨가하고 75 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(100 mL)로 급냉시키고 EtOAc(50 mL x 2)로 희석하였다. 합쳐진 유기층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 증발시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 100-200 실리카 및 20-30% EtOAc/헥산을 용리액으로 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 A403-e(1 g, 2.42 mmol, 49% 수율)를 수득하였다.
(S)-1-(3-(4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)에탄-1-아민(A403-f)의 합성
1,4-디옥산(10 mL) 중 A403-e(1 g, 2.78 mmol)의 교반 용액에 디옥산(10 mL, 2.78 mmol) 중 4 M 염산을 0℃에서 첨가하고 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 그런 다음, 미정제 생성물을 디에틸 에테르로 세척하여 A-403f(300 mg, 0.81 mmol, 29% 수율)를 고형분으로서 수득하였다.
(S)-1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-N-(1-(3-(4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)에틸)-1H-피라졸-5-카르복사미드(237)
DCM(10 mL) 중 A-403f(0.15 g, 0.51 mmol) 및 A-403g(118.18 mg, 0.61 mmol)의 교반 용액에 HATU(289.37 mg, 0.76 mmol)를 첨가하고, 이어서 RT에서 DIPEA(0.18 mL, 1.01 mmol)를 첨가하고, RT에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(100 mL) 및 DCM(100 mL x 2)으로 희석하였다. 유기층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 증발시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 용리액으로서 100-200 실리카 및 30-80%50% EtOAc를 사용해 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 237(152.86 mg, 0.35 mmol, 69% 수율)을 고형분으로서 수득하였다. HPLC: Rt 8.36분, 99.7%; 컬럼: X-Select CSH C18 (4.6 x 150) mm, 5 μm; 이동상: A: 물:ACN (95:05) 중 0.1% 포름산, B: ACN; 유속: 1.0 mL/분. LCMS: 435.95 (M+H), Rt 1.99분; 컬럼: X-select CSH C18(3 x 50) mm, 2.5 μm. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δH = 9.47 (d, 1H), 9.38 (d, 1H), 8.23 (d, 1H), 7.42 (s, 1H), 5.52-5.44 (m, 1H), 4.10 (s, 3H), 1.67 (d, 3H).
예 190. 238의 합성
Figure pct00258
DCM(4 mL) 중 3-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복실산(59.77 mg, 0.34 mmol)의 교반 용액에 DIPEA(0.15 mL, 0.85 mmol) 및 HATU(193.56 mg, 0.51 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물 A-364(100 mg, 0.34 mmol)에 0℃에서 첨가하고, RT에서 3시간 동안 교반하였다. 완료 후, 반응물을 물로 희석하고 DCM(3 x 10 mL)으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 분취 HPLC로 정제하여 238(55 mg, 0.13 mmol, 39% 수율)을 고형분으로서 수득하였다. HPLC: Rt 8.68분, 99.9%; 컬럼: X-Select CSH C18 (4.6 x 150) mm, 5 μm; 이동상: A: 물:ACN (95:05) 중 0.1% 포름산, B: ACN; 유속: 1.0 mL/분. LCMS: 417.15 (M+H), Rt 2.11분, 컬럼: X-select CSH C18(3 x 50) mm, 2.5 μm. 1 H NMR (400 MHz, DMSO): δH = 9.43 (d, 1H), 9.02 (d, 1H), 8.29 (s, 2H), 7.27 (s, 1H),7.05 (t, 1H), 5.51-5.47 (m, 1H), 4.08 (s, 3H), 1.69 (d, 3H).
예 191. 239의 합성
Figure pct00259
에틸 3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카르복실레이트(A-405b)의 합성
톨루엔: 물(80:40 mL) 중 아질산나트륨(3.52 g, 50.97 mmol)의 교반 용액에 2,2,2-트리플루오로에탄아민 하이드로클로라이드(6.91 g, 50.97 mmol)을 0℃에서 첨가하고 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 생성된 반응 혼합물을 A-405a(5 g, 50.97 mmol)로 충진하고, 100 ℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증류수(50 mL)로 급냉시키고 EtOAc(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 염수 용액(150 mL)으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 증발시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 그런 다음, 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(100-200 메쉬 실리카; 용리액으로서 헥산 중 5-8% EtOAc)로 정제하여 A-405b(6.1 g, 29.19 mmol, 57% 수율)를 고형분으로서 수득하였다.
에틸 2-(2-메톡시에틸)-5-(트리플루오로메틸)피라졸-3-카르복실레이트(A-405c)의 합성
DMF(10 mL) 중 A-405b(1 g, 4.8 mmol)의 교반 용액에 탄산칼륨(1.33 g, 9.61 mmol)에 이어서 1-브로모-2-메톡시-에탄(0.8 g, 5.77 mmol)을 0 ℃에서 첨가하고, RT에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(100 mL)로 희석하고 냉수(5 x 25 mL), 염수 용액(50 mL)으로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(100-200 메쉬 실리카, 용리액으로서 헥산 중 10-12% EtOAc)로 정제하여 A-405c(600 mg, 2.18 mmol, 45% 수율)를 오일로서 수득하였다.
1-(2-메톡시에틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카르복실산(A-405d)의 합성
THF(10 mL) 중 A-405c(250 mg, 0.94 mmol)의 교반 용액에 물(3 mL) 중 리튬 수산화물(44.98 mg, 1.88 mmol)의 용액을 0 ℃에서 첨가하고, RT에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 물(5 mL)로 희석하고, 1 N HCl 용액으로 산성화시켜 pH 4로 만들고, EtOAc(3 x 15 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 건조시키고 감압 하에 증발시켜 A-405d(200 mg, 0.83 mmol, 89% 수율)를 고형분으로서 수득하였다.
(S)-1-(2-메톡시에틸)-3-(트리플루오로메틸)-N-(1-(3-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)에틸)-1H-피라졸-5-카르복사미드(239)의 합성
DCM(10 mL) 중 A-405d(100 mg, 0.42 mmol)의 교반 용액에 A-364(148.47 mg, 0.50 mmol), HATU(239.48 mg, 0.63 mmol) 및 DIPEA(0.15 mL, 0.84 mmol)를 0 ℃에서 첨가하고, RT에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM(10 mL)으로 희석하고, 물(3 x 15 mL)로 세척한 다음, 포화 중탄산나트륨 용액(3 x 15 mL)으로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 화합물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(100-200 메쉬 실리카, 용리액으로서 헥산 중 2-4% EtOAc)로 정제하여 239(35 mg, 0.07 mmol, 17% 수율)를 고형분으로서 수득하였다. HPLC: Rt 9.67분, 99.9%; 컬럼: X-select CSH C18 (4.6*150) mm, 5 μm; 이동상: 물 중 10mM 중탄산암모늄, B: ACN; 유속: 1.0 mL/분.LCMS: 479.04 (M+H), Rt 2.10분, 컬럼: X-select CSH C18 (3.0*50) mm, 2.5 μm. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δH = 9.55 (d, 1H), 9.05 - 8.99 (m, 1H), 8.29 (d, 2H), 7.40 (s, 1H), 5.52-5.46 (m, 1H), 4.81 - 4.64 (m, 2H), 3.68-3.62 (m, 2H), 3.15 (s, 3H), 1.69 (d, 3H). 키랄 방법: Rt 3.12분, 100%; SFC 컬럼: DIACEL CHIRALPAK-IG(250 x 4.6 mm, 5 um), - 이동상: A) CO2 B) MeOH+0.1% NH3, 기울기:10-40% B 5분, 40% B를 9분까지 유지, 40-10% B 10분, 10% B를 12분까지 유지. 파장: 270 nm, 유속: 3 mL/분.
예 192. 240의 합성
Figure pct00260
2-(프로프-1-엔-2-일)이소니코티노니트릴(A-406c)의 합성
1,4 디옥산(50 mL) 및 물(50 mL) 중 A-406a(5 g, 27.32 mmol)의 교반 용액에 A-406b(6.89 g, 40.98 mmol) 및 탄산나트륨(8.69 g, 81.96 mmol)을 첨가하고 아르곤으로 30분 동안 탈기하였다. 반응물을 농축시키고, 여액을 물(30 mL) 및 EtOAc(100 mL)로 희석하고, 유기물을 포화 염수 용액(1 x 30 mL)으로 세척하였다. 유기층을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 건조시켰다. 그런 다음 미정제물을 헥산 중 50% EtOAc를 용리하는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 원하는 분획을 농축시켜 건조시켜 원하는 생성물 A-406c(3 g, 20.241 mmol, 74% 수율)를 고형분 생성물로서 수득하였다.
2-(1-메틸시클로프로필)이소니코티노니트릴(A-406d)의 합성
헥산 중 디에틸 아연 용액 1.0 M(41.61 mL, 41.62 mmol)의 교반 용액을 0℃에서 DCM(100 mL)에 첨가하고, 이어서 디요오드메탄(3.36 mL, 41.62 mmol)을 적가하고, 반응 혼합물을 동일한 온도에서 30분 동안 교반하였다. 그 후 DCM(20 mL) 중 A-406c(1.5 g, 10.4 mmol)를 0℃에서 반응 혼합물에 적가하고, RT에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NH4Cl로 0℃에서 급냉시키고, DCM(100 mL)으로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 1x 30 ml 포화 염수 용액으로 세척하고,MgSO4 상에서 건조시키고 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 화합물을 헥산 중 20% EtOAc를 용리시키는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 원하는 생성물 A-406d(0.40 g, 1.22 mmol, 11% 수율)를 고형분으로서 수득하였다.
N-하이드록시-2-(1-메틸시클로프로필)이소니코틴이미드아미드(A-406e)의 합성
에탄올(20 mL) 중 A-406d(0.4 g, 2.53 mmol)의 교반 용액에 하이드록실 아민 하이드로클로라이드(0.31 g, 3.79 mmol) 및 트리에틸 아민(0.51 g, 5.06 mmol)을 첨가하고, 80℃로 12시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 건조시키고, 여액을 EtOAc(60 mL)에 취하였다. 유기층을 물(2 x 30 mL)로 세척한 다음 포화 염수 용액(1 x 30 mL)으로 세척하였다. 그런 다음, 유기층을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고 농축시켜 원하는 생성물 A-406e(0.48 g, 2.04 mmol, 80% 수율)를 오일로서 수득하였다.
삼차-부틸 (S)-(1-(3-(2-(1-메틸시클로프로필)피리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)에틸)카르바메이트(272)의 합성
1,4-디옥산(15 mL) 중 A-406e(0.48 g, 2.51 mmol)의 교반 용액에 N-Boc-L-알라닌(0.52 g, 2.76 mmol) 및 DCC(0.57 g, 2.76 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 완료 후, 반응물을 감압 하에 농축시키고, 여액을 EtOAc(30 mL)에 취하였다. 유기물을 물(2 x 10 mL) 및 포화 염수 용액(1 x 10 mL)으로 세척하였다. 그런 다음, 유기층을 분리하고 MgSO4 상에서 건조시킨 후 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 화합물을 헥산 중 30% EtOAc를 용리시키는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 원하는 화합물(0.80 g, 2.28 mmol, 91% 수율)을 수득하였다. 이 물질로부터 분취-HPLC로 200 mg을 정제하여 272 (35 mg)를 수득하였다. HPLC: Rt 8.00분, 98.4 %; 컬럼: X-Bridge C18(4.6 x 150) mm, 5 μm; 이동상: A: 물 중 0.1 NH3, B: 아세토니트릴; 유속: 1.2 mL/분.LCMS: 345.15 (M+H), Rt 2.27분; 컬럼: X-select CSH C18(3 x 50) mm, 2.5 μm. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δH = 8.65 (d, 1H), 7.84-7.75 (m, 2H), 7.67 (d, 1H), 5.04-4.96 (m, 1H), 1.55-1.48 (m, 6H), 1.42-1.34 (m, 9H), 1.25-1.20 (m, 2H), 0.92-0.85 (m, 2H). 키랄 방법: Rt 4.91분, 99.2%; SFC 컬럼: DIACEL CHIRALPAK-IG(250 x 4.6 mm, 5 um), - 이동상: A) CO2 B) MeOH+0.1% NH3, 기울기:10-40% B 5분, 40% B를 9분까지 유지, 40-10% B 10분, 10% B를 12분까지 유지. 파장: 290 nm, 유속: 3 mL/분.
(S)-1-(3-(2-(1-메틸시클로프로필)피리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)에탄-1-아민 하이드로클로라이드(A-406f)의 합성
1,4-디옥산(2 mL) 중 272(0.6 g, 1.74 mmol)의 교반 용액에 디옥산(6 mL) 중 4 M 염산을 0℃에서 첨가하고 6시간 동안 교반하였다. 완료 후, 반응물을 농축시켜 원하는 생성물 A-406f(0.40 g, 1.32 mmol, 76% 수율)를 수득하였다.
(S)-1-메틸-N-(1-(3-(2-(1-메틸시클로프로필)피리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)에틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카르복사미드(240)의 합성
DCM(15 mL) 중 A-406f(0.22 g, 0.77 mmol) 및 1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카르복실산(0.15 g, 0.77 mmol)의 교반 용액에 HATU(0.32 g, 0.85 mmol)에 이어서 DIPEA(0.27 mL,1.55 mmol)를 0℃에서 첨가하고, RT에서 6시간 동안 교반하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 물(20 mL) 및 DCM(30 mL)으로 희석하였다. 유기층을 분리하고, (1 x 20 mL) 포화 염수 용액으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 물질을 헥산 중 30% EtOAc를 용리시키는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하고 농축시켜 화합물 240(110 mg, 0.25 mmol, 33% 수율)을 고형분으로서 수득하였다. HPLC: Rt 9.20분, 98.4 %; 컬럼: X-Select CSH C18 (4.6 x 150) mm, 3.5 μm; 이동상: A: 물:ACN (95:05) 중 0.1% 포름산, B: ACN; 유속: 1.0 mL/분. LCMS: 421.20 (M+H), Rt 2.13분; 컬럼: X-select CSH(3 x 50) mm, 2.5 μm. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δH = 9.46 (d, 1H), 8.65 (d, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.44 (s, 1H), 5.52-5.44 (m, 1H), 4.12 (s, 3H), 1.68 (d, 3H), 1.52 (s, 3H), 1.22 (d, 2H), 0.92-0.86 (m, 2H). 키랄 방법: Rt 3.71분, 100%; SFC 컬럼: DIACEL CHIRALPAK-IG(250 x 4.6 mm, 5 um), - 이동상: A) CO2 B) MeOH+0.1% NH3, 기울기: 10-25% B 5분, 25% B를 9분까지 유지, 25-10% B 10분, 10% B를 12분까지 유지. 파장: 290 nm, 유속: 3 mL/분.
예 193. 241의 합성
Figure pct00261
에틸 1-벤질-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카르복실레이트(A-406g)의 합성
DMF(10 mL) 중 A-405b(0.5 g, 2.4 mmol)의 교반 용액에 탄산칼륨(663.88 mg, 4.8 mmol)을 첨가한 다음, 벤질 브롬화물(0.34 mL, 2.88 mmol)을 0 ℃에서 첨가하고 질소 하에 RT에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(100 mL)로 희석하고 냉수(20 mL)로 세척한 다음 염수 용액으로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 증발시켜 A-406g(500 mg, 1.55 mmol, 64% 수율)을 오일로서 수득하였다.
벤질-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카르복실산(A-406h)의 합성
THF(5 mL) 중 A-406g(500 mg, 1.68 mmol)의 교반 용액에 물(5 mL) 중 수산화리튬.H2O(140.7 mg, 3.35 mmol)의 용액을 0 ℃에서 첨가하고, RT에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 2 N HCl(5 mL)로 산성화시켜 침전시켰다. 형성된 침전물을 여과하고 감압 하에 건조시켜 A-406h(300 mg, 1.08 mmol, 64% 수율)를 고형분으로서 수득하였다.
(S)-1-벤질-3-(트리플루오로메틸)-N-(1-(3-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)에틸)-1H-피라졸-5-카르복사미드(241)의 합성
DCM(10 mL) 중 A-406h(200 mg, 0.74 mmol)의 교반 용액에 A-364(229.3 mg, 0.890 mmol), HATU(337.7 mg, 0.89 mmol) 및 DIPEA(0.26 mL, 1.48 mmol)를 질소 하에 첨가하고, RT에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM(25 mL)으로 희석하고, 물(20 mL) 및 염수로 세척하였다. 수성층을 DCM(25 mL)으로 다시 추출하고 염수로 세척하였다. 합쳐진 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 화합물을 100-200 메쉬 실리카 및 헥산 중 15% EtOAc를 용리액으로 사용하여 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 241(35 mg, 0.06 mmol, 9% 수율)을 고형분으로서 수득하였다. HPLC: Rt 9.93분, 95.4%; 컬럼: X-Select CSH C18 (4.6 x 150) mm, 5 μm; 이동상: A: 물:ACN (95:05) 중 0.1% 포름산, B: ACN; 유속: 1.0 mL/분. LCMS: 511.15(M+H), Rt 2.25분, 컬럼: X-select CSH C18(3 x 50) mm, 2.5 μm. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δH = 9.57 (d, 1H), 9.02 (d, 1H), 8.30-8.24 (m, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.30-7.14 (m, 5H), 5.82-5.72 (m, 2H), 5.51-5.72 (m, 1H), 1.68 (d, 3H). 키랄 방법: Rt 3.61분, 100%; SFC 컬럼: DIACEL CHIRALPAK-IG(250 x 4.6 mm, 5 um), - 이동상: A) CO2 B) 이소-프로필 알코올, 기울기:10-15% B 5분, 15% B를 9분까지 유지, 15-10% B 10분, 10% B를 12분까지 유지. 파장: 280 nm, 유속: 3 mL/분.
예 194. 242의 합성
Figure pct00262
메틸 2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-카르복실레이트(A-407b)의 합성
메탄올(15 mL) 중 A-407a(1 g, 5.48 mmol)의 용액에 트리에틸 아민(0.57 mL, 4.11 mmol), 1,1'-페로센디일-비스(디페닐포스핀)(303.72 mg, 0.55 mmol) 및 팔라듐(II) 아세테이트(0.06 g, 0.27 mmol)를 첨가하였다 반응 혼합물을 일산화탄소(60 psi) 하에 16시간 동안 60 ℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 EtOAc(3 x 20 mL)로 세척하였다. 합쳐진 유기상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 건조시켜 미정제 생성물을 수득하고, 이를 100-200 메쉬 실리카 및 헥산 중 15-18% EtOAc를 용리액으로 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 A-407b(700 mg, 3.4 mmol, 62% 수율)를 고형분으로서 수득하였다.
2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-카르보니트릴(A-407c)의 합성
메탄올(5 mL) 중 A-407b(600 mg, 2.91 mmol)의 용액에 메탄올 중 7 M 암모니아(1.27 mL, 58.22 mmol)를 첨가하고 50 ℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 증발시켜 고형분을 수득하고, 이를 펜탄(20 mL)으로 세척하고 감압 하에 건조시켜 생성물(500 mg, 2.52 mmol, 87% 수율)을 고형분으로서 수득하였다. DMF(15 mL) 중 옥살릴 클로라이드(166.04 mg, 1.31 mmol)의 용액에 피리딘(0.63 mL, 7.85 mmol) 및 DMF(5 mL) 중 2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-카르복사미드(500.mg, 2.62 mmol)의 용액을 0 ℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 3시간 동안 교반하고 그런 다음 RT에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 증발시켜 미정제 생성물을 수득하고, 이를 EtOAc(200 mL)로 희석하고 냉수(5 x 30 mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 증발시켜 A-407c(400 mg, 2.03 mmol, 78% 수율)를 액체로서 수득하였다.
(Z)-N'-하이드록시-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-카르복시이미드아미드(A-407d)의 합성
에탄올(10 mL) 중 A-407c(400 mg, 2.31 mmol)의 용액에 하이드록실 아민 하이드로클로라이드(284.33 mg, 3.47 mmol)에 이어서 트리에틸 아민(0.64 mL, 4.62 mmol)을 첨가한 다음, 반응 혼합물을 70 ℃에서 5시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하여 미정제 생성물을 수득하고, 이를 물(10 mL)로 희석하고 EtOAc(3 x 15 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 증발시켜 A-407d(520 mg, 2.47 mmol, 정량적)를 고형분으로서 수득하였다.
(삼차-부틸 (S)-(1-(3-(2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)에틸)카르바메이트(A-407e)의 합성
1,4-디옥산(10 mL) 중 A-407d(515 mg, 2.5 mmol) 및 (2S)-2-(삼차-부톡시카르보닐아미노)프로판산(520 mg, 2.75 mmol)의 용액에 DCC(566.14 mg, 2.75 mmol)를 첨가하고 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(50 mL)로 희석하고, 물(3 x 25 mL)로 세척하고, 이어서 염수(25 mL) 및 유기층을 분리하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 증발시켜 미정제 생성물을 수득하고, 이를 100-200 메쉬 실리카 및 헥산 중 EtOAc의 12-14%를 용리액으로서 사용해 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 A-407e(150 mg, 0.38 mmol, 15% 수율)를 고형분으로서 수득하였다.
(S)-1-(3-(2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)에탄-1-아민 하이드로클로라이드(A-407f)의 합성
1,4-디옥산(10 mL) 중 A-407e(150.41 mg, 0.42 mmol)의 용액에 디옥산(0.74 mL, 20.93 mmol) 중 4.0 M 염화수소 용액을 0 ℃에서 적가하고, RT에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하여 미정제 생성물을 수득하고, 이를 에테르(3 x 20 mL)로 세척하고 건조시켜 A-407f(80 mg, 0.22 mmol, 53% 수율)를 고형분으로서 수득하였다.
((S)-1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-N-(1-(3-(2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)에틸)-1H-피라졸-5-카르복사미드(242)의 합성
DCM(1 0mL) 중 2-메틸-5-(트리플루오로메틸)피라졸-3-카르복실산(50. mg, 0.26 mmol), A-407f(83.77 mg, 0.28 mmol) 및 HATU(146.91 mg, 0.39 mmol)의 용액에 DIPEA(0.13 mL, 0.77 mmol)를 0℃에서 첨가하고 RT에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM(15 mL)으로 희석하고, 물(3 x 15 mL), 포화 중탄산나트륨 용액(3 x 15 mL) 및 염수 용액(25 mL)으로 세척하고, 유기층을 분리하였다. 유기상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켜 미정제 생성물을 수득하고, 이를 100-200 메쉬 실리카 및 헥산 중 EtOAc의 25- 30%를 용리액으로 사용하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 고형분을 수득하고, 이를 분취 HPLC 정제에 의해 추가로 정제하여 242(10 mg, 0.023 mmol, 9% 수율)를 고형분으로서 수득하였다. HPLC: Rt 9.01분, 98.5%; 컬럼: X-Select CSH C18 (4.6 x 150) mm, 5 μm; 이동상: A: 물 중 10mM 중탄산암모늄, B: ACN; 유속: 1.0 mL/분. LCMS: 434.10(M-H), Rt 2.02분, 컬럼: X-select CSH C18(3 x 50) mm, 2.5 μm. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δH = 9.52 (d, 1H), 9.32 (d, 1H), 8.42 (d, 1H), 7.46 (s, 1H), 5.55-5.50 (m, 1H), 4.13 (s, 3H), 1.70 (d, 3H). 키랄 방법: Rt 3.09분, 100%; SFC 컬럼: DIACEL CHIRALPAK-IG(250 x 4.6 mm, 5 um), - 이동상: A) CO2 B) 이소-프로필-알코올, 기울기:10-15% B 5분, 15% B를 9분까지 유지, 15-10% B 10분, 10% B를 12분까지 유지. 파장: 270 nm, 유속: 3 mL/분.
예 195. 243의 합성
Figure pct00263
에틸 1-(2-(디메틸아미노)에틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카르복실레이트(A-408c)의 합성
DMF(5 mL) 중 A-405b(0.5 g, 2.4 mmol)의 교반 용액에 탄산칼륨(663.88 mg, 4.8 mmol)을 첨가한 다음, 0 ℃에서 2-클로로-N,N-디메틸-에탄아민 하이드로클로라이드(415.2 mg, 2.9 mmol)을 첨가하고, RT에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc로 추출하였다. 이렇게 유기층을 염수로 분리하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켜 미정제 생성물을 수득하고, 이를 MeOH: DCM을 용리액으로서 콤비-플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 A-408c(300 mg, 1.07 mmol, 45% 수율)를 오일로서 수득하였다.
1-(2-(디메틸아미노)에틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카르복실산(A-408d)의 합성
THF(3 mL) 중 A-408c(300 mg, 1.07 mmol)의 교반 용액에 THF(3 mL) 중 H2O(90.15 mg, 2.15 mmol)의 용액을 0 ℃에서 첨가하고, RT에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 2 N HCl로 산성화시키고 동결건조시켜 A-408d(280 mg, 1.06 mmol, 99% 수율)를 고형분으로서 수득하였다.
(S)-1-(2-(디메틸아미노)에틸)-3-(트리플루오로메틸)-N-(1-(3-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)에틸)-1H-피라졸-5-카르복사미드(243)
DCM(10 mL) 중 A-408d(153.46 mg, 0.61 mmol)의 교반 용액에 HATU(290.34 mg, 0.76 mmol) 및 DIPEA(0.27 mL, 1.53 mmol)를 0℃에서 10분 동안 첨가하고, A-364(150.mg, 0.51 mmol)를 첨가하고, RT에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(20 mL)로 세척하고 에틸 아세테이트(3회)로 추출하였다. 수득된 합쳐진 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 화합물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제한 다음, 분취 HPLC를 사용하여 추가로 정제하여 243(60 mg, 0.12 mmol, 24% 수율)을 고형분으로서 수득하였다. HPLC: Rt 5.91분, 99.63%; 컬럼: X-Select CSH C18 (4.6 x 150) mm, 3.5 μm; 이동상: A: 물:ACN (95:05) 중 0.1% 포름산, B: ACN; 유속: 1.0 mL/분. LCMS: 492.20(M+H), Rt 1.49분, 컬럼: X-select CSH C18(3 x 50) mm, 2.5 μm. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δH = 9.59 (d, 1H), 9.02 (d, 1H), 8.31 - 8.25 (m, 2H), 7.37 (s, 1H), 5.51-5.46 (m, 1H), 4.69-4.58 (m, 2H), 2.61 (t, 2H), 2.09 (s, 6H), 1.69 (d, 3H). 키랄 방법: Rt 4.89분, 100%; SFC 컬럼: DIACEL CHIRALPAK-IG(250 x 4.6 mm, 5 um), - 이동상: A) CO2 B) 이소-프로필-알코올, 기울기:10-40% B 5분, 40% B를 9분까지 유지, 40-10% B 10분, 10% B를 12분까지 유지. 파장: 280 nm, 유속: 3 mL/분.
예 196. 244의 합성
Figure pct00264
DCM(10 mL) 중 1,3,4-트리메틸-1H-피라졸-5-카르복실산(125.6 mg, 0.81 mmol)의 교반 용액에 A-364(0.2 g, 0.68 mmol), HATU(387.12 mg, 1.02 mmol) 및 DIPEA(0.24 mL, 1.36 mmol)를 RT에서 첨가하고, RT에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(100 mL)로 급냉시키고, DCM(2 x 100 mL)으로 희석하고, 합쳐진 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 화합물을 100-200 메쉬 실리카 및 헥산 중 30-80% EtOAc를 용리액으로 사용하여 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 244(96 mg, 0.24 mmol, 36% 수율)를 고형분으로서 수득하였다. HPLC: Rt 8.14분, 99.9%; 컬럼: X-Select CSH C18 (4.6 x 150) mm, 5 μm; 이동상: A: 물: ACN (95:05) 중 0.1% 포름산, B: ACN; 유속: 1.0 mL/분. LCMS: 395 (M+H), Rt 1.91분; 컬럼: X-select CSH C18(3 x 50) mm, 2.5 μm. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δH = 9.08 (d, 1H), 9.03 (d, 1H), 8.30-8.24 (m, 2H), 5.51-5.45 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.09-2.06 (m, 6H), 1.67 (d, 3H). 키랄 방법: Rt 4.24분, 100%; SFC 컬럼: DIACEL CHIRALPAK-IG(250 x 4.6 mm, 5 um), - 이동상: A) CO2 B) MeOH+0.1% NH3, 기울기:10-40% B 5분, 40% B를 9분까지 유지, 40-10% B 10분, 10% B를 12분까지 유지. 파장: 250 nm, 유속: 3 mL/분.
예 197. 245의 합성
Figure pct00265
2-(하이드록시메틸)이소니코티노니트릴(A-410b)의 합성
메탄올(130 mL) 중 A-410a(10 g, 96.05 mmol)의 교반 용액에 황산(2.57 mL, 48.03 mmol)을 실온에서 첨가하고 환류 상태에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물(70 mL) 중 암모늄 과황산염(35.07 g, 153.68 mmol)을 환류 하에 30분에 걸쳐 서서히 첨가하였다. 반응 질량을 환류 상태에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 증발시켜, 포화 중탄산나트륨 용액으로 pH 9까지 처리한 액체를 수득하였다. 생성된 수성층을 DCM(3 x 15 mL)으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시켜 미정제 생성물을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하고, 용리액으로서 헥산 중 에틸 아세테이트의 40%를 사용하여 생성물을 A-410b(3.4 g, 23.06 mmol, 24% 수율)를 수득하였다.
2-(에톡시메틸)이소니코티노니트릴(A-410c)의 합성
THF(15 mL) 중 A-410b(1.g, 7.45 mmol)의 교반 용액에 수소화 나트륨(0.75 g, 18.64 mmol)을 0-5℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 0-5℃에서 30분 동안 교반하였다. 생성된 반응 혼합물에 요오드에탄(1.2 mL, 14.91 mmol)을 적가하고 RT에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트(2 mL)로 희석하고, 반응물을 0-5℃의 물로 급냉시키고, 수성층을 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 증발시켜 A-410c(500 mg, 2.59 mmol, 35% 수율)를 액체로서 수득하였다.
(Z)-2-(에톡시메틸)-N'-하이드록시이소니코틴이미드아미드(A-410d)의 합성
에탄올(5 mL) 중 A-410c(500.mg, 3.08 mmol)의 교반 용액에 트리에틸아민(0.86 mL, 6.17 mmol) 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드(321.34 mg, 4.62 mmol)을 실온에서 첨가하고, 4시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 증발시켜 미정제 생성물을 수득하고, 이를 에틸 아세테이트로 희석하고 물로 세척하였다. 유기층을 분리시키고 수성층을 에틸 아세테이트(4 x 10 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 감압 하에 증발시켜 황산나트륨 상에서 건조시켜 A-410d(400 mg, 1.97 mmol, 64% 수율)를 수득하였다.
삼차-부틸 (S)-(1-(3-(2-(에톡시메틸)피리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)에틸)카르바메이트(A-410e)의 합성
1,4-디옥산(5 mL) 중 A-410d (400 mg, 2.05 mmol)의 교반 용액에 N , N ′-디시클로헥실카르보디이미드(422.76 mg, 2.05 mmol) 및 N-Boc-L-알라닌(387.69 mg, 2.05 mmol)을 RT에서 첨가한 다음, 4시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 여과하고 모액을 에틸 아세테이트로 희석하고 물(3 x 10 mL)로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에 증발시켜 미정제 생성물을 수득하고, 이를 헥산 중 25-30%의 에틸 아세테이트를 사용해 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 A-410e(370 mg, 1.06 mmol, 52% 수율)를 고형분으로서 수득하였다.
(S)-1-(3-(2-(에톡시메틸)피리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)에탄-1-아민(A-410f)의 합성
1,4-디옥산(2 mL) 중 A-410e(270 mg, 0.77 mmol)의 교반 용액에 1,4 디옥산(2 mL) 중 4 M HCl을 0-5℃에서 첨가하고, RT에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 완전히 증발시켜 A-410f(200 mg, 0.68 mmol, 88% 수율)를 하이드로클로라이드 염으로서 수득하였다.
(S)-N-(1-(3-(2-(에톡시메틸)피리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)에틸)-1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카르복사미드(245)의 합성
DCM(2 mL) 중 2-메틸-5-(트리플루오로메틸)피라졸-3-카르복실산(156.36 mg, 0.81 mmol)의 교반 용액에 DIPEA(0.42 mL, 2.42 mmol), HATU(459.44 mg, 1.21 mmol) 및 A-410f(200.mg, 0.8100 mmol)를 RT에서 첨가하고, RT에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고 물로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에 증발시켜 미정제 생성물을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 용리액으로서 헥산 중 에틸 아세테이트의 30-35%를 사용해 245(40 mg, 0.09 mmol, 11% 수율)를 고형분으로서 수득하였다. HPLC: Rt 8.41분, 99.6%; 컬럼: X-Select CSH C18 (4.6 x 150) mm, 3.5 μm; 이동상: A: 물: ACN (95:05) 중 0.1% 포름산, B: ACN; 유속: 1.0 mL/분. LCMS: 425.15 (M+H), Rt 1.95분; 컬럼: X-select CSH C18(3 x 50) mm, 2.5 μm. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δH = 9.46 (d, 1H), 8.73 (d, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.85-7.82 (m, 1H), 7.45 (s, 1H), 5.52-5.44 (m, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.13 (s, 3H), 3.60 (q, 2H), 1.68 (d, 3H), 1.20 (t, 3H). 키랄 방법: Rt 3.57분, 99.5%; SFC 컬럼: DIACEL CHIRALPAK-IG(250 x 4.6 mm, 5 um), - 이동상: A) CO2 B) MeOH+0.1% NH3, 기울기:10-40% B 5분, 40% B를 9분까지 유지, 40-10% B 10분, 10% B를 12분까지 유지. 파장: 280 nm, 유속: 3 mL/분.
예 198. 246의 합성
Figure pct00266
에틸 1-(피리딘-4-일메틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카르복실레이트(A-411c)의 합성
DMF(5 mL) 중 RT에서 A-405b(500 mg, 2.4 mmol) 및 4-(브로모메틸)피리딘, 브롬화수소(729.12 mg, 2.88 mmol)의 교반된 용액에 K2CO3(274.21 mg, 3.6 mmol)을 RT에서 첨가하고 4시간 동안 RT에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 미정제 생성물을 수득하고, 이를 용리액으로서 헥산 중 30-35% 에틸 아세테이트를 사용해 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 A-411c(250 mg, 0.79 mmol, 32% 수율)를 수득하였다.
1-(피리딘-4-일메틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카르복실산(A-411d)의 합성
THF(2 mL) 중 A-411c(200 mg, 0.67 mmol)의 교반 용액에 물(0.2000 mL) 중 수산화리튬(84.13 mg, 2.01 mmol)의 용액을 RT에서 첨가하고, RT에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 6 M HCl로 산성화시켰다. 수성층을 동결건조시켜 A-411d(180 mg, 0.54 mmol, 81% 수율)를 고형분으로서 수득하였다.
(S)-1-(피리딘-4-일메틸)-3-(트리플루오로메틸)-N-(1-(3-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)에틸)-1H-피라졸-5-카르복사미드(246)의 합성
DCM(2 mL) 중 A-411d(126.04 mg, 0.46 mmol) 및 A-364(100 mg, 0.39 mmol)의 교반 용액에 HATU(147.26 mg, 0.39 mmol), DIPEA(0.2 mL, 1.16 mmol)를 첨가하고, RT에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 DCM으로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 염수 용액으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 증발시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔 100-200 메쉬 및 헥산 용리액 중 30-35% EA를 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 246(40 mg, 0.07 mmol, 19% 수율)을 고형분으로서 수득하였다.HPLC: Rt 7.71분, 98%; 컬럼: X-Select CSH C18 (4.6 x 150) mm, 3.5 μm; 이동상: A: 물: 아세토니트릴(95:05) 중 0.1% 포름산, B: 아세토니트릴; 유속: 1.0 mL/분. LCMS: 512.10(M+H), Rt 1.81분, 컬럼: X-select CSH C18(3 x 50) mm, 2.5 μm. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δH = 9.60 (d, 1H), 9.01 (d, 1H), 8.48 (d, 2H), 8.28-8.20 (m, 2H), 7.57 (s, 1H), 7.04 (d, 2H), 5.83 (s, 2H), 5.49-5.42 (m, 1H), 1.66 (d, 3H). 키랄 방법: Rt 3.50분, 99.3 %; SFC 컬럼: DIACEL CHIRALPAK-IG(250 x 4.6 mm, 5 um), - 이동상: A) CO2 B) MEOH + 0.1% NH3, 기울기:10-40 % B 5분, 40% B를 9분까지 유지, 40-10 % B 10분에, 10% B를 12분까지 유지, 파장: 280 nm, 유속: 3 mL/분.
예 199. 247 및 248의 합성
Figure pct00267
삼차-부틸 (S)-(1-(3-(2-시클로프로필피리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)프로필)카르바메이트(247)의 합성
1,4-디옥산(10 mL) 중 A-301(500 mg, 2.82 mmol)의 교반 용액에 (S)-2-((삼차-부톡시카르보닐)아미노)부탄산(630.82 mg, 3.1 mmol)에 이어서 DCC(639.39 mg, 3.1 mmol)를 첨가하고, 70℃에서 5시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 여액을 물(10 mL)로 희석하고 EtOAc(3 x 15 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 건조시키고 증발시켜 미정제 화합물을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피(용리액으로서 헥산 중 15-22% EtOAc)에 의해 정제한 다음, 분취 HPLC에 의해 정제하여 247(510 mg, 1.47 mmol, 52% 수율)을 반고형분으로서 수득하였다.HPLC: Rt 9.23분, 99.8%; 컬럼: X-Select C18 (4.6 x 150) mm, 5 μm; 이동상: A:물 중의 0.1% 포름산 B: 아세토니트릴 (95:05); 유속: 1.0 mL/분. LCMS: 345.20 (M+H), Rt 2.16분; 컬럼: X-select CSH C18(3 x 50) mm, 2.5 μm. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δH = 8.60 (d, 1H), 7.84-7.78 (m, 2H), 7.64 (d, 1H), 4.82-4.80 (m, 1H), 2.32-2.28 (m, 1H), 1.97-1.85 (m, 2H), 1.40 (s, 9H), 1.22-1.21 (m, 2H), 1.22-0.94 (m, 5H). 키랄 방법: Rt 6.21분, 99.1%; SFC 컬럼: DIACEL CHIRALPAK-IG(250 x 4.6 mm, 5 um), - 이동상: A) CO2 B) MeOH+0.1% NH3, 기울기:10-40 % B 5분, 40% B를 9분까지 유지, 40-10% B 10분, 10% B를 12분까지 유지, 파장: 292 nm, 유속: 3 mL/분.
(S)-1-(3-(2-시클로프로필피리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)프로판-1-아민(A-412f)의 합성
1,4-디옥산(10 ml) 중 247(400 mg, 1.16 mmol)의 교반 용액에 0 ℃에서 디옥산(0.41 mL, 11.61 mmol) 중 HCl 용액 4.0 M을 첨가하고, 반응 혼합물을 RT에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시켜, 생성된 미정제 생성물을 n-펜탄(3 x 20 mL)으로 세척하고 감압 하에 건조시켜 A-412f(390 mg, 0.96 mmol, 82% 수율)를 고형분으로서 수득하였다.
(S)-N-(1-(3-(2-시클로프로필피리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)프로필)-1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카르복사미드(248)의 합성
DCM(10 ml) 중 A-412f(100 mg, 0.36 mmol) 및 1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카르복실산(76.05 mg, 0.39 mmol)의 교반 용액에 HATU(203.15 mg, 0.53 mmol)를 첨가한 다음, DIPEA(0.12 mL, 0.71 mmol)를 0℃에서 첨가하고, RT에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM(30 mL)으로 희석하고, 물(3 x 25 mL) 및 중탄산나트륨 용액(3 x 25 mL)으로 세척하였다. 유기상을 분리하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켜 미정제 생성물을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피(100-200 메쉬 실리카, 용리액으로서 헥산 중 EtOAc의 8-9.5%)에 의해 정제하고, 이어서 분취 HPLC로 정제하여 248(50 mg, 0.11 mmol, 33% 수율)을 고형분으로서 수득하였다.HPLC: Rt 9.64분, 99.7%; 컬럼: X-Select C18 (4.6 x 150) mm, 5 μm; 이동상: 물 중 A:10 mM 중탄산암모늄 B: 아세토니트릴; 유속: 1.0 mL/분. LCMS: 421.50(M+H), Rt 2.14분, 컬럼: X-select CSH C18(3 x 50) mm, 2.5 μm. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δH = 9.41 (d, 1H), 8.60 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.68-7.62 (m, 1H), 7.49 (s, 1H), 5.32 - 5.26 (m, 1H), 4.13 (s, 3H), 2.34-2.22 (m, 1H), 2.21 - 1.97 (m, 2H), 1.06 - 0.92 (m, 7H). 키랄 방법: Rt 3.24분, 100%; SFC 컬럼: DIACEL CHIRALPAK-IG(250 x 4.6 mm, 5 um), - 이동상: A) CO2 B) MeOH+0.1% NH3, 기울기:10-40% B 5분, 40% B를 9분까지 유지, 40-10% B 10분, 10% B를 12분까지 유지, 파장: 292 nm, 유속: 3 mL/분.
예 200. 249의 합성
Figure pct00268
에틸 1-(2-옥소-2-(피롤리딘-1-일)에틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카르복실레이트(A-413c)의 합성
DMF(5 mL) 중 A-405b(500 mg, 2.4 mmol) 및 2-클로로-1-피롤리딘-1-일-에타논(390.03 mg, 2.64 mmol)의 교반 용액에 K2CO3(663.88 mg, 4.8 mmol)을 0 ℃에서 첨가하고, RT에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(50 mL)로 희석하고, 유기층을 물(3 x 25 mL)로 세척한 다음 염수(25 mL)로 세척하였다. 유기상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켜 미정제 생성물을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피(100-200 메쉬 실리카, 용리액으로서 헥센 중 10-1% EtOAc)로 정제하여 A-413c(480 mg, 1.46 mmol, 61% 수율)를 고형분으로서 수득하였다.
1-(2-옥소-2-(피롤리딘-1-일)에틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카르복실산(A-413d)의 합성
THF(10 mL) 중 A-413c(481.49 mg, 1.51 mmol)의 교반 용액에 물(3 mL) 중 수산화리튬(54.18 mg, 2.26 mmol)의 용액을 0 ℃에서 첨가하고, RT에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 물(15 mL)로 희석하고, 5 N HCl로 pH 4까지 산성화시키고, 여과에 의해 침전물을 수집하고 건조시켜 A-413d(320 mg, 1.09 mmol, 72% 수율)를 고형분으로서 수득하였다.
(S)-1-(2-옥소-2-(피롤리딘-1-일)에틸)-3-(트리플루오로메틸)-N-(1-(3-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)에틸)-1H-피라졸-5-카르복사미드(249)의 합성
DCM(10 mL) 중 A-413d(100 mg, 0.34 mmol) 및 A-364(121.41 mg, 0.41 mmol)의 교반 용액에 HATU(195.84 mg, 0.52 mmol)를 첨가한 다음, DIPEA(0.18 mL, 1.03 mmol)를 0 ℃에서 첨가하고, RT에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM(25 mL)으로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 중탄산나트륨 용액(3 x 25 mL), 염수 용액(30 mL)으로 세척한 다음 건조시키고(Na2SO4) 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔 100-200 메쉬 및 헥산 중 35-40% EA를 용리액으로 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 249(30 mg, 0.05 mmol, 16% 수율)를 고형분으로서 수득하였다.HPLC: Rt 9.12분, 99.9%; 컬럼: X-Select CSH C18 (4.6 x 150) mm, 5 μm; 이동상: A: 물 중 10mM 중탄산암모늄 B: 아세토니트릴; 유속: 1.0 mL/분. LCMS: 531.90 (M+H), Rt 2.04분; 컬럼: X-select CSH(3 x 50) mm, 2.5 μm. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δH = 9.50 (d, 1H), 9.02 (d, 1H), 8.28-8.24 (m, 2H), 7.49 (s, 1H), 5.52-5.40 (m, 3H), 3.50-3.40 (m, 2H), 3.26-3.18 (m, 2H), 1.90-1.80 (m, 2H), 1.78-1.62 (m, 5H). 키랄 방법: Rt 3.86분, 100%; SFC 컬럼: DIACEL CHIRALPAK-IG(250 x 4.6 mm, 5 um), - 이동상: A) CO2 B) MEOH + 0.1% NH3, 기울기:10-40 % B 5분, 40% B 9분까지 유지, 40-10% B 10분, 10% B를 12분까지 유지, 파장: 280 nm, 유속: 3 mL/분.
예 201. 250의 합성
Figure pct00269
2-(4-브로모피리딘-2-일)프로판-2-올(A-414b)의 합성
THF(50 mL) 중 A-414a(5 g, 23.14 mmol)의 교반 용액에 MeMgBr(8.28 g, 69.43 mmol)을 0℃에서 적가하고, RT에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 용액으로 희석하고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 증발시켜 미정제 생성물을 수득하고, 이를 용리액으로서 15% EtOAc/헥산을 사용하여 콤비 플래쉬로 정제하여 A-414b(1.9 g, 7.12 mmol, 31% 수율)를 오일로서 수득하였다.
4-브로모-2-(2-메톡시프로판-2-일)피리딘(A-414c)의 합성
THF(20 mL) 중 A-414b(1.9 g, 8.83 mmol)의 교반 용액에 NaH(0.42 g, 17.67 mmol)를 0℃에서 나누어서 첨가하고 0℃에서 20분 동안 교반하였다. 생성된 반응 혼합물에 요오드화메틸(1.25 g, 8.83 mmol)을 첨가하고, RT에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켜 A-414c(1.6 g, 6.9835 mmol, 79% 수율)를 오일로서 수득하였다.
2-(2-메톡시프로판-2-일)이소니코티노니트릴(A-414d)의 합성
1,4-디옥산(10 mL) 중 A-414c(1 g, 4.35 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. ZnCN2(1.53 g, 13.04 mmol) 및 반응 혼합물을 N2 기체로 20분 동안 퍼징한 다음, DPPF(0.24 g, 0.43 mmol), Pd2dba3(398.09 mg, 0.43 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 베드를 통해 여과하고, 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켜 A-414d를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
(Z)-N'-하이드록시-2-(2-메톡시프로판-2-일)이소니코틴이미드아미드(A-414e)의 합성
에탄올(5 mL) 중 A-414d(700 mg, 3.97 mmol)의 교반 용액에 NH2OH.HCl(1.16 g, 11.92 mmol), TEA(0.55 mL, 3.97 mmol)를 첨가하고 1시간 동안 70℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 증발시켜 미정제 생성물을 수득하였고, 이를 물에서 희석하고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 여과하고 증발시켜 A-414e(600 mg, 2.87 mmol, 72% 수율)를 오일로서 수득하였다.
삼차-부틸 (S)-(1-(3-(2-(2-메톡시프로판-2-일)피리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)에틸)카르바메이트(A-414f)의 합성
1,4-디옥산(10 mL) 중 A-414e(500 mg, 2.39 mmol)의 용액에 (2S)-2-(삼차-부톡시카르보닐아미노)프로판산(452.14 mg, 2.39 mmol), DCC(492.26 mg, 2.39 mmol)을 첨가하고 16시간 동안 100℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 증발시켜 미정제 생성물을 수득하고, 이를 100-200 메쉬 실리카 및 15% EtOAc/헥산을 용리액으로서 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 A-414f(320 mg, 0.88 mmol, 37% 수율)를 오일로서 수득하였다.
(S)-1-(3-(2-(2-메톡시프로판-2-일)피리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)에탄-1-아민(A-414g)의 합성
DCM(5 mL) 중 A-414f(300 mg, 0.83 mmol)의 용액에 TFA(0.19 mL, 2.48 mmol)를 적가하고, RT에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액으로 희석하고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 여과하고 증발시켜 A-414g(75 mg, 0.28 mmol, 34% 수율)을 오일로서 수득하였다.
(S)-N-(1-(3-(2-(2-메톡시프로판-2-일)피리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)에틸)-1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카르복사미드(250)의 합성
DCM(3 mL) 중 2-메틸-5-(트리플루오로메틸)피라졸-3-카르복실산(53.28 mg, 0.27 mmol)의 교반 용액에 A-414g(72. mg, 0.27 mmol), HATU(130.46 mg, 0.34 mmol), DIPEA(0.05 mL, 0.27 mmol)를 첨가하고, RT에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 증발시켜 미정제 생성물을 수득하고, 이를 분취 HPLC로 정제하여 250(25 mg, 0.057 mmol, 21% 수율)을 오일로서 수득하였다. HPLC: Rt 8.90분, 99.67%; 컬럼: X-Select CSH C18 (4.6 x 150) mm, 5 μm; 이동상: A: 물: ACN (95:05) 중 0.1% 포름산, B: ACN; 유속: 1.0 mL/분. LCMS: 439.15 (M+H), Rt 2.02분; 컬럼: X-select CSH C18 (3 x 50) mm, 2.5 μm. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δH = 9.47 (d, 1H), 8.75 (d, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.84-7.80 (m, 1H), 7.45 (s, 1H), 5.52-5.46 (m, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.15 (s, 3H), 1.68 (d, 3H), 1.50 (s, 6H). 키랄 방법: Rt 3.06분, 100%; SFC 컬럼: DIACEL CHIRALPAK-IG(250 x 4.6 mm, 5 um), - 이동상: A) CO2 B) MeOH+0.1% NH3, 기울기:10-40% B 5분, 40% B를 9분까지 유지, 40-10% B 10분, 10% B를 12분까지 유지. 파장: 280 nm, 유속: 3 mL/분.
예 202. 251의 합성
Figure pct00270
에틸 1-(2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카르복실레이트(A-415c)의 합성
DMF(5 mL) 중 A-405b(400.mg, 1.92 mmol)의 용액에 K2CO3(0.33 mL, 3.84 mmol)을 0 ℃에서 첨가하고 0 ℃에서 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 2-클로로-N,N-디메틸아세트아미드(0.22 mL, 2.11 mmol)를 첨가하고, RT에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(100 mL)로 희석하고 냉수(5 x 25 mL)로 세척하고, 유기층을 분리하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켜 미정제 생성물을 수득하고, 이를 100-200 메쉬 실리카 및 헥산 중 EtOAc의 18-22%를 용리액으로 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 A-415c(355 mg, 1.19 mmol, 62% 수율)를 오일로서 수득하였다.
2-[2-(디메틸아미노)-2-옥소-에틸]-5-(트리플루오로메틸)피라졸-3-카르복실산(A-415d)의 합성
MeCN(10 mL) 중 A-415c(350 mg, 1.19 mmol)의 용액에 물(3 mL) 중 수산화리튬(42.88 mg, 1.79 mmol)의 용액을 0 ℃에서 첨가하고, RT에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 미정제 생성물을 물(15 mL)로 희석하고, 5 N 수용액으로 HCl 용액을 pH 5까지 산성화시켰다. 수득된 침전물을 여과하고, 물(10 mL)로 세척하고, 이어서 헥산(10 mL)으로 세척하고, 감압 하에 건조시켜 A-415d(130 mg, 0.49 mmol, 41% 수율)를 고형분으로서 수득하였다.
(S)-1-(2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸)-3-(트리플루오로메틸)-N-(1-(3-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)에틸)-1H-피라졸-5-카르복사미드(251)의 합성
DCM(10 mL) 중 A-415d(95.mg, 0.36 mmol) 및 A-364 하이드로클로라이드 염(126.67 mg, 0.43 mmol)의 현탁액에 HATU(204.32 mg, 0.54 mmol)를 첨가한 다음, DIPEA(0.19 mL, 1.07 mmol)를 0 ℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 RT에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM(25 mL)으로 희석하고, 물(3 x 20 mL), 포화 중탄산나트륨 용액(3 x 20 mL)으로 세척하고, 이어서 염수 용액(30 mL)으로 세척하였다. 유기상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켜 미정제 생성물을 수득하고, 이를 100-200 메쉬 실리카 및 헥산 중 25-28% EtOAc를 용리액으로 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 251(35 mg, 0.069 mmol, 19% 수율)을 고형분으로서 수득하였다. HPLC: Rt 8.86분, 99.9%; 컬럼: X-Select CSH C18 (4.6 x 150) mm, 5 μm; 이동상: A: 물 중 10mM 중탄산암모늄, B: ACN; 유속: 1.0 mL/분. LCMS: 506.11(M+H), Rt 2.04분, 컬럼: X-select CSH C18(3 x 50) mm, 2.5 μm. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δH = 9.52-9.48 (m, 1H), 9.02 (d, 1H), 8.30-8.26 (m, 2H), 7.50 (s, 1H), 5.53 (s, 2H), 5.48-5.45 (m, 1H), 3.00 (s, 3H), 2.78 (s, 3H), 1.66 (d, 3H). 키랄 방법: Rt 4.35분, 99.7%; SFC 컬럼: DIACEL CHIRALPAK-IG(250 x 4.6 mm, 5 um), - 이동상: A) CO2 B) MeOH+0.1% NH3, 기울기:10-40% B 5분, 40% B를 9분까지 유지, 40-10% B 10분, 10% B를 12분까지 유지. 파장: 270 nm, 유속: 3 mL/분.
예 203. 252의 합성
Figure pct00271
DCM(2 mL) 중 1,3-디메틸-1H-피라졸-5-카르복실산(57.07 mg, 0.41 mmol)의 교반 용액에 A-364(0.1 g, 0.34 mmol), HATU(193.56 mg, 0.51 mmol) 및 DIPEA(0.18 mL, 1.02 mmol)를 RT에서 첨가하고, RT에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고 물(3 x 3 mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 화합물을 100-200 메쉬 실리카 및 헥산 중 20-25% EtOAc를 용리액으로서 사용하는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 252(65 mg, 0.1665 mmol, 49% 수율)를 고형분으로서 수득하였다. HPLC: Rt 8.14분, 97.43%; 컬럼: X-Select CSH C18 (4.6 x 150) mm, 5 μm; 이동상: A: 물: ACN (95:05) 중 0.1% 포름산, B: ACN; 유속: 1.0 mL/분. LCMS: 381.50 (M+H), Rt 1.79분, 컬럼: X-select CSH C18 (3 x 50) mm, 2.5 μm. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δH = 9.18 (d, 1H), 9.02 (d, 1H), 8.30-8.26 (m, 2H), 6.75 (s, 1H), 5.48-5.42 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.67 (d, 3H). 키랄 방법: Rt 3.96분, 100%; SFC 컬럼: DIACEL CHIRALPAK-IG(250 x 4.6 mm, 5 um), - 이동상: A) CO2 B) MeOH+0.1% NH3, 기울기:10-40% B 5분, 40% B를 9분까지 유지, 40-10% B 10분, 10% B를 12분까지 유지. 파장: 240 nm, 유속: 3 mL/분.
예 204. 253의 합성
Figure pct00272
에틸 1-(피리딘-3-일메틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카르복실레이트(A-417b)의 합성
DMF(10 mL) 중 A-405b(300 mg, 1.44 mmol) 및 3-(브로모메틸)피리딘(297.53 mg, 1.73 mmol)의 교반 용액에 K2CO3(398.33 mg, 2.88 mmol)을 첨가하고, RT에서 10시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(20 mL) 및 물(20 mL)로 희석하고 유기층을 분리하였다. 수성층을 에틸아세테이트(20 mL)로 처리하였다. 합쳐진 유기층을 냉수(20 mL), 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 미정제 생성물을 수득하고, 이를 실리카 겔 100-200 메쉬 및 헥산 중 40% EA를 용리액으로서 사용해 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 A-417b(300 mg, 0.91 mmol, 63% 수율)를 고형분으로서 수득하였다.
1-(피리딘-3-일메틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카르복실산(A-417c)의 합성
THF(5 mL) 중 A-417b(300 mg, 1 mmol)의 교반 용액에 수산화리튬(48.02 mg, 2.01 mmol)을 첨가하고 0℃에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 2 N HCl(5 mL)을 사용해 산성화시켜 침전시켰다. 여과에 의해 침전물을 수집하고 건조시켜 A-417c(150 mg, 0.36 mmol, 36% 수율)를 수득하였다.
(S)-1-(피리딘-3-일메틸)-3-(트리플루오로메틸)-N-(1-(3-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)에틸)-1H-피라졸-5-카르복사미드(253)의 합성
DCM(10 mL) 중 A-417c(150 mg, 0.55 mmol) 및 A-364(195.57 mg, 0.66 mmol)의 교반 용액에 HATU(252.37 mg, 0.66 mmol) 및 DIPEA(0.19 mL, 1.11 mmol)를 0℃에서 첨가하고, RT에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM(25 mL) 및 물(25 mL)로 희석하고 유기층을 분리하였다. 수성층을 DCM(20 mL)으로 세척하였다. 합쳐진 유기층을 염수(30 ml)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 다음, 증발 건조시켜 미정제 생성물을 수득하고, 이를 실리카 겔 100-200 메쉬 및 헥산 중 30% EA를 용리액으로서 사용해 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 253(22 mg, 0.043 mmol, 8% 수율)을 수득하였다. HPLC: Rt 8.23분, 99.2%; 컬럼: X-Select CSH C18 (4.6 x 150) mm, 3.5 μm; 이동상: A: 물: ACN (95:05) 중 0.1% 포름산, B: ACN; 유속: 1.0 mL/분. LCMS: 512.20(M+H), Rt 2.00분, 99.8%; 컬럼: X-select CSH C18(3 x 50) mm, 2.5 μm. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δH = 9.60 (d, 1H), 9.01 (d, 1H), 8.45-8.42 (m, 2H), 8.28-8.24 (m, 2H), 7.59-7.56 (m, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.33-7.30 (m, 1H), 5.81 (s, 2H), 5.51-5.45 (m, 1H), 1.66 (d, 3H). 키랄 방법: Rt 4.55분, 99.3%; SFC 컬럼: DIACEL CHIRALPAK-IG(250 x 4.6 mm, 5 um), - 이동상: A) CO2 B) MeOH+0.1% NH3, 기울기:10-40% B 5분, 40% B를 9분까지 유지, 40-10% B 10분, 10% B를 12분까지 유지. 파장: 250 nm, 유속: 3 mL/분.
예 205. 254의 합성
Figure pct00273
2-(브로모메틸)이소니코티노니트릴(A-418c)의 합성
THF(30 mL) 중 A-410b(3 g, 22.36 mmol)의 교반 용액에 트리페닐포스핀(8.8 g, 33.55 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 탄소-테트라브로마이드(11.12 g, 33.55 mmol)를 첨가하고, RT에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 물로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에 증발시켜 액체를 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그라피로 정제하여 용리액으로서 헥산 중 30% 에틸 아세테이트를 사용하여 정제하여 A-418c(1.27 g, 6 mmol, 27% 수율)를 고형분으로서 수득하였다.
2-(시클로프로폭시메틸)이소니코티노니트릴(A-418d)의 합성
0-5℃로 유지시킨, THF(10 mL) 중 시클로프로판올(0.74 g, 12.69 mmol)의 교반된 용액에, 수소화 나트륨(1.01 g, 25.38 mmol)을 첨가하고, 30분 동안 교반하였다. 생성된 반응 혼합물에 THF(10 mL) 중 A-418c(1 g, 5.08 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음 냉수로 급냉시키고 에틸 아세테이트(2 x 20 mL)로 추출하고 유기층을 분리하였다. 합쳐진 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켜 미정제 생성물을 수득하고, 이를 용리액으로서 헥산 중 에틸 아세테이트의 10-15%를 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 A-418d(350 mg, 1.98 mmol, 39% 수율)를 수득하였다.
(Z)-2-(시클로프로폭시메틸)-N'-하이드록시이소니코틴이미드아미드 (A-418e)의 합성
에탄올(5 mL) 중 A-418d(500 mg, 2.87 mmol)의 교반 용액에 트리에틸아민(0.8 mL, 5.74 mmol) 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드(299.18 mg, 4.31 mmol)를 RT에서 첨가하였다. 반응물을 환류 상태에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시켜 액체를 수득하고, 이를 에틸 아세테이트로 희석하고 물로 세척하고 분리하였다. 수성층을 에틸 아세테이트(4 x 10 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 증발시켜 A-418e(400 mg, 1.88 mmol, 66% 수율)를 수득하였다.
삼차-부틸 (S)-(1-(3-(2-(시클로프로폭시메틸)피리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)에틸)카르바메이트(A-418f)의 합성
1,4-디옥산(6 mL) 중 A-418e(600 mg, 2.9 mmol)의 교반 용액에 DCC(656.08 mg, 3.18 mmol) 및 N-Boc-L-알라닌(602.61 mg, 3.18 mmol)을 실온에서 첨가하고 환류 하에 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 에틸 아세테이트로 희석하고, 물(3 x 10 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 미정제 생성물을 수득하고, 이를 헥산 중 25-30% 에틸 아세테이트를 용리액으로서 사용해 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 A-418f(660 mg, 1.82 mmol, 63% 수율)를 수득하였다.
(S)-1-(3-(2-(시클로프로폭시메틸)피리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)에탄-1-아민(A-418g)의 합성
1,4-디옥산(5 mL) 중 A-418f(500 mg, 1.39 mmol)의 용액에 4 M HCl/디옥산(5 mL)을 첨가하고 RT에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시켜 A-418g(238 mg, 0.79 mmol, 57% 수율)을 수득하였다.
(S)-N-(1-(3-(2-(시클로프로폭시메틸)피리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)에틸)-1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카르복사미드(254)의 합성
DCM(3 mL) 중 2-메틸-5-(트리플루오로메틸)피라졸-3-카르복실산(130.82 mg, 0.67 mmol)의 교반 용액에 DIPEA(0.35 mL, 2.02 mmol), HATU(384.39 mg, 1.01 mmol) 및 A-418g(200 mg, 0.67 mmol)를 첨가하고 RT에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고 물(2 x 5mL)로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 증발시켜 미정제 생성물을 수득하고, 이를 용리액으로서 헥산 중 20-25% 에틸 아세테이트로 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 254(60 mg, 0.13 mmol, 20% 수율)를 고형분으로서 수득하였다. HPLC: Rt 8.78분, 97.7%; 컬럼: X-Select CSH C18 (4.6 x 150) mm, 5 μm; 이동상: A: 물: ACN (95:05) 중 0.1% 포름산, B: ACN; 유속: 1.0 mL/분. LCMS: 437.25(M+H), Rt 2.02분, 컬럼: X-select CSH C18(3 x 50) mm, 2.5 μm. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δH = 9.47 (d, 1H), 8.74 (d, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.86-7.84 (m, 1H), 7.45 (s, 1H), 5.51-5.46 (m, 1H), 4.69 (s, 2H), 4.13 (s, 3H), 3.51-3.45 (m, 1H), 1.68 (d, 3H), 0.62-0.58 (m, 2H), 0.52-0.46 (m, 2H). 키랄 방법: Rt 5.14분, 99.5%; SFC 컬럼: DIACEL CHIRALPAK-IG(250 x 4.6 mm, 5 um), - 이동상: A) CO2 B) MeOH+0.1% NH3, 기울기:10-40% B 5분, 40% B를 9분까지 유지, 40-10% B 10분, 10% B를 12분까지 유지. 파장: 278 nm, 유속: 3 mL/분.
예 206. 255 및 256의 합성
Figure pct00274
1-(4-브로모피리딘-2-일)에탄-1-온(A-419b)의 합성
THF(50 mL) 중 A-419a(8.g, 43.71 mmol)의 교반 용액에 MeMgBr(6.25 g, 52.46 mmol)을 0℃에서 적가하고 RT에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 용액으로 희석하고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 용리액으로서 100% 헥산을 사용해 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 A-419b(4 g, 19.4 mmol, 44% 수율)를 오일로서 수득하였다.
1-(4-브로모-2-피리딜)에탄올(A-419c)의 합성
메탄올(15 mL) 중 A-419b(2 g, 10 mmol)의 교반된 용액에 NaBH4(758.89 mg, 20 mmol)를 나누어서 첨가하고, RT에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시켜 미정제 생성물을 수득하고, 이를 물로 희석하고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과하여 증발시켜 A-419c(2 g, 6.23 mmol, 62% 수율)를 반고형분으로서 수득하였다. 이 물질을 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
4-브로모-2-(1-메톡시에틸)피리딘(A-419d)의 합성
THF(20 mL) 중 A-419c(2 g, 9.9 mmol)의 교반 용액에 60% NaH(0.64 mL, 19.8 mmol)를 한 번에 첨가하고, RT에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 메틸 요오드(2.8 g, 19.8 mmol)를 첨가하고, RT에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하고, 유기층을 분리하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켜 A-419d(2.2 g, 10.2 mmol)를 오일로서 수득하였다.
2-(1-메톡시에틸)피리딘-4-카르보니트릴(A-419e)의 합성
DMF(7 mL) 중 A-419d(2 g, 9.26 mmol)의 교반 용액에 ZnCN(3.26 g, 27.77 mmol)을 첨가하고, 반응물을 N2로 20분 동안 퍼징하였다. 반응 혼합물에 DPPF(0.51 g, 0.93 mmol), Pd2dba3(0.85 g, 0.93 mmol)을 첨가하고, 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 물로 희석시키고, EtOAc로 추출하고, 유기층을 분리하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켜 미정제 생성물을 수득하고, 이를 100-200 메쉬 실리카 및 3% EtOAc/헥산을 용리액으로 사용해 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 A-419e(1 g, 4.62 mmol, 50% 수율)를 수득하였다.
N-하이드록시-2-(1-메톡시에틸)피리딘-4-카르복사미딘(A-419f)의 합성
에탄올(10 mL) 중 A-419e(900 mg, 5.55 mmol)의 교반 용액에 NH2OH.HCl(3.43 g, 16.65 mmol), TEA(2.32 mL, 16.65 mmol)를 첨가하고 70℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 미정제 생성물을 물에서 희석하고, EtOAc로 추출하고, 유기층을 분리하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켜 A-419f(920 mg, 3.9 mmol, 71% 수율)를 고형분으로서 수득하였다.
삼차-부틸 N-[(1S)-1-[3-[2-(1-메톡시에틸)-4-피리딜]-1,2,4-옥사디아졸-5-일]에틸]카르바메이트(A-419g)의 합성
1,4-디옥산(10 mL) 중 A-419f(900 mg, 4.61 mmol)의 교반 용액에 (2R)-2-(삼차-부톡시카르보닐아미노)프로판산(872.29 mg, 4.61 mmol), DCC(949.7 mg, 4.61 mmol)을 첨가하고 100 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에서 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켜 미정제 생성물을 수득하고, 이를 100-200 메쉬 실리카 9% EtOAC/헥산을 용리액으로서 사용해 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 A-419g(700 mg, 1.99 mmol, 43% 수율)을 수득하였다.
(1S)-1-[3-[2-(1-메톡시에틸)-4-피리딜]-1,2,4-옥사디아졸-5-일]에탄아민(A-419h)의 합성
DCM(5 mL) 중 A-419g(350 mg, 1 mmol)의 교반 용액에 TFA(0.23 mL, 3.01 mmol)를 적가하고, RT에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액으로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켜 A-419h(180 mg, 0.72 mmol, 72% 수율)를 오일로서 수득하였다.
N-((S)-1-(3-(2-((S)-1-메톡시에틸)피리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)에틸)-1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카르복사미드(255) 및 N-((S)-1-(3-(2-((R)-1-메톡시에틸)피리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)에틸)-1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카르복사미드(256)의 합성. 에테르의 입체화학이 무작위로 배정된다는 것을 주목한다
DCM(5 mL) 중 A-419h(180 mg, 0.72 mmol)의 교반 용액에 2-메틸-5-(트리플루오로메틸)피라졸-3-카르복실산(168.87 mg, 0.87 mmol), DIPEA(0.38 mL, 2.17 mmol) 및 HATU(413.49 mg, 1.09 mmol)를 첨가하고, 반응물을 RT에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 DCM으로 추출하고 분리하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켜 미정제 생성물을 수득하고, 이를 100-200 메쉬 실리카 및 30% EtOAc/헥산을 용리액으로서 사용하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 라세미 혼합물을 수득하고, 이를 키랄 크로마토그래피에 의해 정제하여 255(24 mg, 0.056 mmol, 8% 수율) 및 256(20 mg, 0.046 mmol, 6.4% 수율)을 수득하였다.
키랄 분리는 SFC: 이동상: A) CO2 B) MeOH+0.1%NH3 기울기:10-20% B 5분, 20-20% B를 4분까지 유지, 20-40% B 2분, 40-50% B를 2분까지 유지시킨다. 컬럼: DIACEL CHIRALPAK-IG (250 x 30 mm, 5 um) 파장: 280 nm 유속: 80/분. 참고: 입체화학은 하나의 키랄 중앙에 임의로 배정되었다.
255: HPLC: Rt 8.30분, 98.6%; 컬럼: X-Select CSH C18 (4.6 x 150) mm, 5 μm; 이동상: A: 물: ACN (95:05) 중 0.1% 포름산, B: ACN; 유속: 1.0 mL/분. LCMS: 425.05(M+H), Rt 1.90분, 컬럼: X-select CSH C18(3 x 50) mm, 2.5 μm. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δH = 9.47 (d, 1H), 8.75 (d, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.86-7.84 (m, 1H), 7.45 (s, 1H), 5.50-5.45 (m, 1H), 4.50 (q, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.26 (s, 3H), 1.68 (d, 3H), 1.40 (d, 3H). 키랄 방법: Rt 4.15분, 100%; SFC 컬럼: DIACEL CHIRALPAK-IG(250 x 4.6 mm, 5 um), - 이동상: A) CO2 B) MeOH+0.1% NH3, 기울기:10-25% B 5분, 25% B 9분까지 유지, 25-10% B 10분, 10% B를 12분까지 유지. 파장: 280 nm, 유속: 3 mL/분.
256: HPLC: Rt 8.29분, 99.2%; 컬럼: X-Select CSH C18 (4.6 x 150) mm, 3.5 μm; 이동상: A: 물: ACN (95:05) 중 0.1% 포름산, B: ACN; 유속: 1.0 mL/분. LCMS: 425.05 (M+H), Rt 1.89분, 컬럼: X-select CSH C18 (3 x 50) mm, 2.5 μm. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δH = 9.47 (d, 1H), 8.75 (d, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.86-7.84 (m, 1H), 7.45 (s, 1H), 5.54-5.44 (m, 1H), 4.50 (q, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.27 (s, 3H), 1.68 (d, 3H), 1.40 (d, 3H). 키랄 방법: Rt 4.62분, 99.6%; SFC 컬럼: DIACEL CHIRALPAK-IG(250 x 4.6 mm, 5 um), - 이동상: A) CO2 B) MeOH+0.1% NH3, 기울기:10-25% B 5분, 25% B 9분까지 유지, 25-10% B 10분, 10% B를 12분까지 유지. 파장: 280 nm, 유속: 3 mL/분.
예 207. 257의 합성
Figure pct00275
2-(2-피롤리딘-1-일에틸)-5-(트리플루오로메틸)피라졸-3-카르복실레이트(A-420c)의 합성
DMF(5 mL) 중 A-405b(300 mg, 1.44 mmol)의 교반 용액에 1-(2-클로로에틸)피롤리딘(385.18 mg, 2.88 mmol), K2CO3(597.49 mg, 4.32 mmol)을 첨가하고, RT에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켜 미정제 생성물을 수득하고, 이를 100-200 메쉬 실리카 및 6% EtOAc/헥산을 용리액으로서 사용해 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 A-420c(200 mg, 0.6551 mmol, 45% 수율)를 수득하였다.
2-(2-피롤리딘-1-일에틸)-5-(트리플루오로메틸)피라졸-3-카르복실산(A-420d)의 합성
THF(2 mL) 및 물(2 mL) 중 A-420c(130 mg, 0.43 mmol)의 교반 용액에 수산화나트륨 용액(2 mL 물 중 51.1 mg의 NaOH)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고 농축시켜 미정제 생성물을 수득하고, 이를 물로 희석하고 EtOAc로 추출하였다. 수성층을 2 N HCl로 산성화시킨 다음, EtOAc로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 A-420d(80 mg, 0.29 mmol, 68% 수율)를 오일로서 수득하였다.
(S)-1-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)-3-(트리플루오로메틸)-N-(1-(3-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)에틸)-1H-피라졸-5-카르복사미드(257)의 합성
DCM(3 mL) 중 교반된 용액 A-420d(107.37 mg, 0.39 mmol) 및 (1S)-1-[3-[2-(트리플루오로메틸)-4-피리딜]-1,2,4-옥사디아졸-5-일]에탄아민(100 mg, 0.39 mmol)에 DIPEA(0.2 mL, 1.16 mmol), HATU(220.89 mg, 0.58 mmol)를 첨가하고, RT에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 건조시키고(NaSO4), 여과하고 농축시켜 미정제 생성물을 수득하고, 이를 분취 HPLC로 정제하여 257(10 mg, 0.018 mmol, 5% 수율)을 수득하였다. HPLC: Rt 6.37분, 94.4%; 컬럼: X-Select CSH C18 (4.6 x 150) mm, 5 μm; 이동상: A: 물: ACN (95:05) 중 0.1% 포름산, B: ACN; 유속: 1.0 mL/분. LCMS :518.10 (M+H), Rt 1.53분, 99.3%; 컬럼: X-select CSH C18(3 x 50) mm, 2.5 μm. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δH = 9.59 (d, 1H), 9.02 (d, 1H), 8.30-8.26 (m, 2H), 7.39 (s, 1H), 5.51-5.46 (m, 1H), 4.71-4.63 (m, 2H), 2.85-2.75 (m, 2H), 2.49-2.42 (m, 4H), 1.69 (d, 3H), 1.62-1.56 (m, 4H). 키랄 방법: Rt 7.99분, 95.6%; 컬럼: DIACEL CHIRALPAK-IG (250 x 4.6 mm, 5 um), - 이동상: A) n-헥산+0.1%이소-프로필-아민 B) DCM:MeOH (90:10), 등용매:20% B; 파장: 250 nm, 유속: 1.0 mL/분.
예 208. 258의 합성
Figure pct00276
N'-하이드록시-2-(하이드록시메틸)피리딘-4-카르복사미딘(A-421c)의 합성
에탄올(10 mL) 중 A-410b(0.5 g, 3.73 mmol)의 교반 용액에 하이드록실아민 하이드로클로라이드(388.53 mg, 5.59 mmol), TEA(1.04 mL, 7.45 mmol)를 첨가하고 80℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(10 mL)로 급냉시키고 EtOAc(100 mL x 2)로 희석하였다. 유기층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켜 미정제 생성물을 수득하고, 이를 용리액으로서 30-80% EtOAc/헥산에서 100-200 실리카를 사용해 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 A-421c(0.5 g, 1.49 mmol, 40% 수율)를 수득하였다.
삼차-부틸 N-[(1S)-1-[3-[2-(하이드록시메틸)-4-피리딜]-1,2,4-옥사디아졸-5-일]에틸]카르바메이트(A-421e)의 합성
1,4-디옥산(10 mL) 중 A-421c(0.5 g, 2.99 mmol) 및 (2S)-2-(삼차-부톡시카르보닐아미노)프로판산(565.92 mg, 2.99 mmol)의 교반 용액에 DCC(616.14 mg, 2.99 mmol)를 첨가하고, 반응물을 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(10 mL)로 급냉시키고 EtOAc(100 mL x 2)로 희석하였다. 합쳐진 유기층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시키고, 100-200 실리카 및 30-80% EtOAc/헥산을 용리액으로 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 A-421e(0.4 g, 1.07 mmol, 36% 수율)를 고형분으로서 수득하였다.
삼차-부틸 N-[(1S)-1-[3-[2-(하이드록시메틸)-4-피리딜]-1,2,4-옥사디아졸-5-일]에틸]카르바메이트(A-421f) 하이드로클로라이드 염의 합성
1,4-디옥산(5 mL) 중 A-421e(0.4 g, 1.25 mmol)의 교반 용액에 1,4 디옥산(6 mL, 1.25 mmol) 중 4 M HCl을 첨가하고 0℃에서. 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시켜 미정제 생성물을 수득하고, 이를 디에틸 에테르를 사용하여 세척하여 A-421f(0.3 g, 1.05 mmol, 84% 수율)를 수득하였다.
N-[(1S)-1-[3-[2-(하이드록시메틸)-4-피리딜]-1,2,4-옥사디아졸-5-일]에틸]-2-메틸-5-(트리플루오로메틸)피라졸-3-카르복사미드(258)의 합성
DCM(10 mL) 중 A-421f(0.3 g, 1.17 mmol) 및 2-메틸-5-(트리플루오로메틸)피라졸-3-카르복실산(249.55 mg, 1.29 mmol)의 교반 용액에 HATU(666.58 mg, 1.75 mmol) 및 DIPEA(0.41 mL, 2.34 mmol)를 첨가하고 RT에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(100 mL)로 급냉시키고 DCM(100 mL x 2)을 첨가하였다. 유기층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 다음, 여과하고 증발시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 100-200 실리카 및 30-80% EtOAc/헥산을 용리액으로 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 258(15 mg, 0.037 mmol, 3% 수율)을 수득하였다. HPLC: Rt 7.20분, 99.6%; 컬럼: X-Select CSH C18 (4.6 x 150) mm, 5 μm; 이동상: A: 물: ACN (95:05) 중 0.1% 포름산, B: ACN; 유속: 1.0 mL/분. LCMS:397.05(M+H), Rt 1.70분, 컬럼: X-select CSH C18(3 x 50) mm, 2.5 μm. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δH = 9.48 (d, 1H), 8.70 (d, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.82-7.78 (m, 1H), 7.45 (s, 1H), 5.65-5.55 (m, 1H), 5.51-5.46 (m, 1H), 4.66 (s, 2H), 4.13 (s, 3H), 1.69 (d, 3H). 키랄 방법: Rt 5.38분, 100%; 컬럼: DIACEL CHIRALPAK-IG (250 x 4.6 mm, 5 um), - 이동상: A) n-헥산+0.1%이소-프로필-아민 B) DCM: MeOH (1:1), 등용매:50% B; 파장: 230 nm, 유속: 1.0 mL/분.
예 209. 259의 합성
Figure pct00277
2-(이소프로폭시메틸)피리딘-4-카르보니트릴(A-422d)의 합성
THF(20 mL) 중 2-프로판올(1.13 g, 18.77 mmol)의 교반 용액에 NaH(0.68 g, 28.16 mmol)를 0-5℃에서 첨가하고, 0-5℃에서 30분 동안 교반하였다. 생성된 반응에 THF(20 mL) 중 A-418c(1.85 g, 9.39 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음 냉수로 급냉시키고 에틸 아세테이트(2 x 20 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축시켰다. 미정제 생성물을 용리액으로서 헥산 중 에틸 아세테이트의 10-15%를 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 A-422d(830 mg, 4.39 mmol, 47% 수율)를 수득하였다.
N'-하이드록시-2-(이소프로폭시메틸)피리딘-4-카르복사미딘(A-422e)의 합성
에탄올(8 mL) 중 A-422d(800 mg, 4.54 mmol)의 교반 용액에 TEA(1.27 mL, 9.08 mmol) 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드(473.2 mg, 6.81 mmol)을 첨가하고 환류 하에 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고 에틸 아세테이트(20 mL)로 희석시켰다. 유기층을 물(10 mL x 2)로 세척하고 유기층을 증발시켜 A-422e(800 mg, 3.77 mmol, 83% 수율)를 수득하였다.
삼차-부틸 (S)-(1-(3-(2-(시클로프로폭시메틸)피리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)에틸)카르바메이트(A-422f)의 합성
1,4-디옥산(7 mL) 중 A-422e(700 mg, 3.35 mmol)의 교반 용액에 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드(DCC)(759.29 mg, 3.68 mmol) 및 N-Boc-L-알라닌(696.29 mg, 3.68 mmol)을 RT에서 첨가하고, 반응 혼합물을 환류 상태에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 에틸 아세테이트로 희석하고 물(3 x 10 mL)로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축시켜 미정제 생성물을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 헥산 중 25-30%의 에틸 아세테이트를 용리액으로서 사용해 A-422f(700 mg, 1.84 mmol, 55% 수율)를 수득하였다.
(1S)-1-[3-[2-(이소프로폭시메틸)-4-피리딜]-1,2,4-옥사디아졸-5-일]에탄아민 하이드로클로라이드 (A-422g)의 합성
1,4-디옥산(5 mL) 중 A-422f(0.7 g, 1.93 mmol)의 교반 용액에 4 M HCl/디옥산(5 mL)을 첨가하고, RT에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 증발시켜 A-422g(450 mg, 1.48 mmol, 77% 수율)을 하이드로클로라이드 염으로서 수득하였다.
N-[(1S)-1-[3-[2-(이소프로폭시메틸)-4-피리딜]-1,2,4-옥사디아졸-5-일]에틸]-2-메틸-5-(트리플루오로메틸)피라졸-3-카르복사미드(259)의 합성
DCM(2 mL) 중 2-메틸-5-(트리플루오로메틸)피라졸-3-카르복실산(116.95 mg, 0.6 mmol)의 교반 용액에 DIPEA(0.09 mL, 0.5 mmol), HATU(286.35 mg, 0.7500 mmol) 및 A-422g(150.mg, 0.5 mmol)을 첨가하고 RT에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고 물(2 x 5 mL)로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였고, 이를 용리액으로서 헥산 중 30% 에틸 아세테이트를 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 259(75 mg, 0.16 mmol, 33% 수율)를 고형분으로서 수득하였다. HPLC: Rt 8.73분, 96.3%; 컬럼: X-Select CSH C18 (4.6 x 150) mm, 3.5 μm; 이동상: A: 물: ACN (95:05) 중 0.1% 포름산, B: ACN; 유속: 1.0 mL/분. LCMS:439.25 (M+H), Rt 2.02분, 컬럼: X-select CSH C18 (3 x 50) mm, 2.5 μm. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δH = 9.47 (d, 1H), 8.72 (d, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.84-7.80 (m, 1H), 7.44 (s, 1H), 5.52-5.45 (m, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.13 (s, 3H), 3.80-3.72 (m, 1H), 1.68 (d, 3H), 1.18 (d, 6H). 키랄 방법: Rt 8.94분, 100%; 컬럼: DIACEL CHIRALPAK-IG(250 x 4.6 mm, 5 um), - 이동상: A) n-헥산+0.1%이소-프로필-아민 B) DCM: MeOH(90:10), 등용매:20% B; 파장: 280 nm, 유속: 1.0 mL/분.
예 210. 260 및 261의 합성
Figure pct00278
N-[(1S)-1-[3-[2-(브로모메틸)-4-피리딜]-1,2,4-옥사디아졸-5-일]에틸]-2-메틸-5-(트리플루오로메틸)피라졸-3-카르복사미드(A-423a)의 합성
DCM(3 mL) 중 258(600 mg, 1.51 mmol)의 교반 용액에 CBr4(1 g, 3.03 mmol) 및 PPh3(794.18 mg, 3.03 mmol)을 0℃에서 나누어서 첨가하고 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시켜 미정제 생성물을 수득하고, 이를 100-200 메쉬 실리카 및 30% EtOAc:헥산을 용리액으로 사용해 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 A-423a(250 mg, 0.45 mmol, 30% 수율)를 오일로서 수득하였다.
(S)-1-메틸-N-(1-(3-(2-(피롤리딘-1-일메틸)피리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)에틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카르복사미드(261)의 합성
THF(3 mL) 중 A-423a(100 mg, 0.22 mmol)의 교반 용액에 피롤리딘(0.04 mL, 0.44 mmol) 및 DIPEA(0.11 mL, 0.65 mmol)를 실온에서 첨가하고 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 에틸아세테이트로 추출하고, 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켜 미정제 생성물을 수득하고, 이를 분취 HPLC로 정제하여 261(10 mg, 0.02 mmol, 10% 수율)을 오일로서 수득하였다. HPLC: Rt 5.90분, 98.8%; 컬럼: X-Select CSH C18 (4.6 x 150) mm, 5 μm; 이동상: A: 물: ACN (95:05) 중 0.1% 포름산, B: ACN; 유속: 1.0 mL/분. LCMS: 450.15 (M+H), Rt 1.39분; 컬럼: X-select CSH C18(3 x 50) mm, 2.5 μm. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δH = 9.46 (d, 1H), 8.69 (d, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.81-7.78 (m, 1H), 7.44 (s, 1H), 5.50-5.45 (m, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.82 (s, 2H), 1.75-1.65 (m, 6H), 4H merged in solvent peak. 키랄 방법: Rt 5.79 분, 99.6%; 컬럼: DIACEL CHIRALPAK-IG (250 x 4.6 mm, 5 um), - 이동상: A) n-헥산+0.1%이소-프로필-아민 B) EtOH, 등용매:15% B; 파장: 278 nm, 유속: 1.0 mL/분.
(S)-N-(1-(3-(2-((디메틸아미노)메틸)피리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)에틸)-1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카르복사미드(260)의 합성
THF(3 mL) 중 교반된 용액 A-423a(100 mg, 0.2200 mmol)에 디메틸아민(0.03 mL, 0.65 mmol)을 첨가하고, RT에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과하고 농축시켜 미정제 생성물을 수득하고, 이를 분취 HPLC를 사용하여 정제하여 260(6 mg, 0.014 mmol, 6% 수율)을 오일로서 수득하였다. HPLC: Rt 5.76분, 96.2%; 컬럼: X-Select CSH C18 (4.6 x 150) mm, 5 μm; 이동상: A: 물: ACN (95:05) 중 0.1% 포름산, B: ACN; 유속: 1.0 mL/분. LCMS:424.10 (M+H), Rt 1.40분, 컬럼: X-select CSH C18 (3 x 50) mm, 2.5 μm. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δH = 9.47 (d, 1H), 8.69 (d, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.82-7.80 (m, 1H), 7.45 (s, 1H), 5.50-5.45 (m, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.62 (s, 2H), 2.22 (s, 6H), 1.68 (d, 3H). 키랄 방법: Rt 5.83분, 99.6%; 컬럼: DIACEL CHIRALPAK-IG (250 x 4.6 mm, 5 um), - 이동상: A) n-헥산+0.1%이소-프로필-아민 B) EtOH, 등용매:15% B; 파장: 278 nm, 유속: 1.0 mL/분.
예 211. 262 및 263의 합성
Figure pct00279
2-(1-메톡시비닐)이소니코티노니트릴(A-424b)의 합성
ACN(10 mL) 중 A-424a(1.2 g, 6.56 mmol)의 교반 용액에 트리부틸(1-메톡시비닐)스탄난(1.8 g, 5.25 mmol), L-프롤린(20.83 mg, 0.18 mmol) 및 수산화나트륨(7.24 mg, 0.18 mmol)을 첨가하고 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(100 mL)로 급냉시키고 EtOAc(50 mL)로 희석시켰다. 유기층을 분리하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 증발시켜 미정제 반응 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 100-200 실리카 및 30-80% EtOAc/헥산을 용리액으로 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 A-424b(1 g, 3.12 mmol, 48% 수율)를 고형분으로서 수득하였다.
2-(1-메톡시시클로프로필)이소니코티노니트릴(A-424c)의 합성
DCM 중 디에틸 아연(1.5 g, 12.46 mmol)의 용액에 디요오드 메탄(1.01 mL, 12.49 mmol)을 첨가하고 1시간 동안 0℃에서 교반하였다. 생성된 반응 혼합물에 A-424b(0.5 g, 3.12 mmol)를 0℃에서 첨가하고, RT에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 급냉시키고 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 유기층을 분리하고 Na2SO4 상에서 건조시키고 증발시켜 미정제 생성물을 수득하고, 이를 100-200 실리카 및 10-30% EtOAc/헥산을 용리액으로 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 A-424c(300 mg, 0.86 mmol, 28% 수율)를 수득하였다.
N-하이드록시-2-(1-메톡시시클로프로필)이소니코틴이미드아미드(A-424d)의 합성
에탄올(5 mL) 중 A-424c(300 mg, 1.72 mmol) 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드(143.61 mg, 2.07 mmol)의 혼합물에 TEA(0.48 mL, 3.44 mmol)를 첨가하고 80℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물과 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 증발시켜 미정제 생성물을 수득하고, 이를 100-200 실리카 및 20-50% EtOAc/헥산을 용리액으로 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 추가로 정제하여 A-424d(100 mg, 0.24 mmol, 14% 수율)를 수득하였다.
삼차-부틸 (S)-(1-(3-(2-(1-메톡시시클로프로필)피리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)에틸)카르바메이트(262)의 합성
1,4-디옥산(10 mL) 중 A-424d(0.1 g, 0.48 mmol) 및 (2S)-2-(삼차-부톡시카르보닐아미노)프로판산(109.6 mg, 0.58 mmol)의 혼합물에 DCC(198.8 mg, 0.97 mmol)를 첨가하고 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 물과 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 증발시켜 미정제 생성물을 수득하였고, 이를 용리액으로서 에틸 아세테이트:헥산을 사용하는 콤비-플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 200 mg의 미정제 생성물을 수득하였고, 이를 분취 HPLC에 의해 추가로 정제하여 262를 고형분(10 mg, 0.027 mmol, 6% 수율)으로서 수득하였다. HPLC: Rt 8.96분, 99.8%; 컬럼: X-Select CSH C18 (4.6 x 150) mm, 5 μm; 이동상: A: 물 중 0.1% 포름산, B: ACN(95:5); 유속: 1 mL/분. LCMS: 360.95 (M+H), Rt 2.05분, 컬럼: X-select CSH C18(3 x 50) mm, 2.5 μm. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δH = 8.65 (d, 1H), 7.82-7.79 (m, 2H), 7.67 (d, 1H), 5.05-4.95 (m, 1H), 1.54-1.51 (m, 6H), 1.40-1.36 (m, 9H), 1.24-1.22 (m, 2H), 0.89-0.87 (m, 2H). 키랄 방법: Rt 5.36분, 100%; SFC 컬럼: DIACEL CHIRALPAK-IG(250 x 4.6 mm, 5 um), - 이동상: A) n-헥산 + 0.1% 이소프로필 아민 B) DCM: MeOH(1:1), 등용매: 50% B. 파장: 290 nm, 유속: 3 mL/분.
(S)-1-(3-(2-(1-메톡시시클로프로필)피리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)에탄-1-아민 하이드로클로라이드(A-424f)의 합성
1,4-디옥산(10 mL) 중 262(60 mg, 0.17 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 1,4-디옥산(10 mL) 중 4 M HCl을 첨가하고, RT에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 A-424f(40 mg, 0.14 mmol, 83% 수율)를 고형분으로서 수득하였다.
(S)-N-(1-(3-(2-(1-메톡시시클로프로필)피리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)에틸)-1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카르복사미드(263)의 합성
DCM(5 mL) 중 교반된 용액 2-메틸-5-(트리플루오로메틸)피라졸-3-카르복실산(31.4 g, 0.16 mmol)에 물(1 mL) 중 A-424f(31.6 g, 0.16 mmol), HATU(77 mg, 0.2 mmol), DIPEA(0.05 mL, 0.27 mmol)를 첨가하고 RT 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 DCM으로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 포화 염수 용액(20 mL)으로 세척하고, 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고,용액을 증발 건조시키고, 이어서 미정제 생성물을 분취 HPLC를 사용하여 정제하여 263(10 mg, 0.023 mmol, 17% 수율)을 고형분으로서 수득하였다. HPLC: Rt 4.71분, 99%; 컬럼: X-Select CSH C18 (4.6 x 150) mm, 5 μm; 이동상: A: 물: ACN (95:05) 중 0.1% 포름산, B: ACN; 유속: 1.0 mL/분. LCMS: 437.20 (M+H), Rt 2.06분; 컬럼: X-select CSH C18(3 x 50) mm, 2.5 μm. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δH = 9.46 (d, 1H), 8.61 (d, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.69-7.66 (m, 1H), 7.45 (s, 1H), 5.50-5.45 (m, 1H), 4.13 (s, 3H), 1.68 (d, 3H), 1.04-0.97 (m, 4H), 3H merged in solvent peak. 키랄 방법: Rt 6.92 분, 99.66%; 컬럼: DIACEL CHIRALPAK-IG(250 x 4.6 mm, 5 um), - 이동상: A) n-헥산+0.1% TFA B) DCM: MeOH(50:50), 등용매:25% B; 파장: 254 nm, 유속: 1.0 mL/분.
예 212. 264의 합성
Figure pct00280
2-((메틸설포닐)메틸)이소니코티노니트릴(A-425b)의 합성
DMF(10 mL) 중 A-418c(1 mg, 0.01 mmol)의 교반 용액에 소듐 메탄설피네이트(0.78 mg, 0.01 mmol) 및 TBAI(0.37 mg)를 RT에서 첨가하고 7시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉수로 급냉시키고 에틸 아세테이트로 추출하고 유기층을 분리하였다. 유기층을 물(1 x 5 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 증발시켜 A-425b(0.55 mg, 0.0026 mmol, 51% 수율)를 수득하였다.
(Z)-N'-하이드록시-2-((메틸설포닐)메틸)이소니코틴이미드아미드(A-425c)의 합성
에탄올(4 mL) 중 A-425b(350 mg, 1.78 mmol)의 교반 용액에 TEA(0.5 mL, 3.57 mmol) 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드(185.92 mg, 2.68 mmol)을 RT로 첨가하고, 반응 혼합물을 환류 하에 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 여액을 에틸 아세테이트(20 mL)로 희석시켰다. 유기층을 물(2 x 10 mL)로 세척하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 증발시켜 A-425c(550 mg, 1.33 mmol, 75% 수율)를 고형분으로서 수득하였다.
삼차-부틸 (S)-(1-(3-(6-((메틸설포닐)메틸)피리다진-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)에틸)카르바메이트(A-425e)의 합성
1,4-디옥산(5 mL) 중 A-425c(0.5 g, 1.21 mmol)의 교반 용액에 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드(DCC)(0.27 g, 1.33 mmol) 및 N-Boc-L-알라닌(0.25 g, 1.33 mmol)을 RT에서 첨가하고 환류 상태에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과한 다음, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물(3 x 5 mL)로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 증발시켜 미정제 생성물을 수득하고, 이를 실리카 겔 및 헥산 중 에틸 아세테이트의 25-30%를 용리액으로서 사용해 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 A-425e(165 mg, 0.35 mmol, 29% 수율)를 고형분으로서 수득하였다.
(1R)-1-[3-[2-(메틸설포닐메틸)-4-피리딜]-1,2,4-옥사디아졸-5-일]에탄아민 하이드로클로라이드(A-425f)의 합성
1,4-디옥산(3 mL) 중 A-425e(150 mg, 0.39 mmol)의 교반 용액에 디옥산(3 mL) 중 4 M HCl을 실온에서 첨가하고 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 증발시켜 A-425f(165 mg, 0.37 mmol, 97% 수율)를 수득하였다.
2-메틸-N-[(1S)-1-[3-[2-(메틸설포닐메틸)-4-피리딜]-1,2,4-옥사디아졸-5-일]에틸]-5-(트리플루오로메틸)피라졸-3-카르복사미드(264)의 합성
DCM(2 mL) 중 2-메틸-5-(트리플루오로메틸)피라졸-3-카르복실산(95 mg, 0.49 mmol)의 교반 용액에 DIPEA(0.39 mL, 2.25 mmol) 및 HATU(232.6 mg, 0.6100 mmol)를 첨가하고 RT에서 15분 동안 교반하였다. 생성된 반응 혼합물에 A-425f(130 mg, 0.41 mmol)를 첨가하고, 반응물을 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하였다. 유기층을 물(3 x 5 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 증발시켜 미정제 생성물을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 264(25 mg, 0.05 mmol, 13% 수율)를 고형분으로서 수득하였다. HPLC: Rt 7.76분, 99.8%; 컬럼: X-Select CSH C18 (4.6 x 150) mm, 5 μm; 이동상: A: 물: ACN (95:05) 중 0.1% 포름산, B: ACN; 유속: 1.0 mL/분. LCMS: 459.85 (M+H), Rt 1.71분; 컬럼: X-select CSH C18(3 x 50) mm, 2.5 μm. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δH = 9.50-9.47 (m, 1H), 8.81 (d, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.96-7.94 (m, 1H), 7.45 (s, 1H), 5.50-5.46 (m, 1H), 4.82 (s, 2H), 4.13 (s, 3H), 3.05 (s, 3H), 1.68 (d, 3H). 키랄 방법: Rt 6.06분, 99.4%; 컬럼: DIACEL CHIRALPAK-IG(250 x 4.6 mm, 5 um), - 이동상: A) n-헥산+0.1% 이소 프로필 아민 B) EtOH:MeOH(50:50), 등용매:25% B; 파장: 279 nm, 유속: 1.0 mL/분.
예 213. 265의 합성
Figure pct00281
삼차-부틸 N-[(1R)-1-[3-(2-시클로프로필-4-피리딜)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]에틸]카르바메이트(A-426c)의 합성
1,4-디옥산(5 mL) 중 A-301(0.5 g, 2.82 mmol)의 교반 용액에 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드(DCC)(0.64 g, 3.1 mmol) 및 N-Boc-D-알라닌(0.59 g, 3.1 mmol)을 실온에서 첨가하고 환류 상태에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물(3 x 5 mL)로 세척하고 분리하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에 증발시켜 미정제 생성물을 수득하고, 이를 실리카 및 헥산 중 에틸 아세테이트의 25-30%를 용리액으로서 사용해 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 A-426c(0.63 g, 1.79 mmol, 63% 수율)를 고형분으로서 수득하였다.
(R)-1-(3-(2-시클로프로필피리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)에탄-1-아민 하이드로클로라이드(A-426d)의 합성
1,4-디옥산(5 mL) 중 A-426c(500 mg, 1.51 mmol)의 교반 용액에 4 M HCl/디옥산(3 mL)을 실온에서 첨가하고 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시켜 A-426d(350 mg, 0.81 mmol, 53% 수율)를 수득하였다.
N-[(1R)-1-[3-(2-시클로프로필-4-피리딜)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]에틸]-2-메틸-5-(트리플루오로메틸)피라졸-3-카르복사미드(265)의 합성
DCM(2 mL) 중 2-메틸-5-(트리플루오로메틸)피라졸-3-카르복실산(174.66 mg, 0.9 mmol)의 교반 용액에 DIPEA(0.39 mL, 2.25 mmol) 및 HATU(427.66 mg, 1.12 mmol)를 첨가하고 RT에서 15분 동안 교반하였다. 생성된 반응물에 A-426d(200 mg, 0.75 mmol)를 첨가하고 RT에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 DCM으로 희석하고, 유기층을 물(3 x 5 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 증발시켜 미정제 생성물을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 265(50 mg, 0.13 mmol, 16% 수율)를 고형분으로서 수득하였다. HPLC: Rt 9.28분, 99.9%; 컬럼: X-Select CSH C18 (4.6 x 150) mm, 5 μm; 이동상: A: 10 mM 물 중 중탄산암모늄; B: ACN; 유속: 1.0 mL/분.LCMS: 407.06 (M+H), Rt 2.09분; 컬럼: X-select CSH C18(3 x 50) mm, 2.5 μm. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δH = 9.47 (d, 1H), 8.61 (d, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.68-7.66 (m, 1H), 7.45 (s, 1H), 5.50-5.45 (m, 1H), 4.13 (s, 3H), 2.34-2.28 (m, 1H), 1.68 (d, 3H), 1.05-0.98 (m, 4H). 키랄 방법: Rt 9.37분, 99.7%; 컬럼: DIACEL CHIRALPAK-IG (250 x 4.6 mm, 5 um), - 이동상: A) n-헥산+0.1% TFA B) 이소 프로필 알코올, 등용매:10% B; 파장: 210-240 nm, 유속: 1.0 mL/분.
예 214. 266의 합성
Figure pct00282
삼차-부틸 N-[(1R)-1-[3-(2-시클로프로필-4-피리딜)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]프로필]카르바메이트(A-427d)의 합성
1,4-디옥산(4 mL) 중 A-301(200 mg, 1.13 mmol)의 교반 용액에 (2R)-2-(삼차-부톡시카르보닐아미노)부탄산(275.27 mg, 1.35 mmol) 및 DCC(279.01 mg, 1.35 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 100 ℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시킨 다음, 물로 희석시키고 EtOAc로 추출하였다. 유기물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켜 미정제 생성물을 수득하고, 이를 100-200 메쉬 실리카 및 6% EtOAc/헥산을 용리액으로서 사용하여 콤비 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 A-427d(210 mg, 0.58 mmol, 51% 수율)를 오일로서 수득하였다.
(1R)-1-[3-(2-시클로프로필-4-피리딜)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]프로판-1-아민 하이드로클로라이드(A-427e)의 합성
1,4-디옥산(2 mL) 중 A-427d(200 mg, 0.58 mmol)의 교반 용액에 1,4 디옥산(1.12 mL, 2.9 mmol) 중 4 M HCl을 적가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 16시간 동안 교반한 다음, 반응 혼합물을 증발시켜 A-427e(120 mg, 0.38 mmol, 66% 수율)를 고형분으로서 수득하였다.
N-[(1R)-1-[3-(2-시클로프로필-4-피리딜)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]프로필]-2-메틸-5-(트리플루오로메틸)피라졸-3-카르복사미드(266)의 합성
DCM(5 mL) 중 A-427e (150 mg, 0.53 mmol)의 교반 용액에 2-메틸-5-(트리플루오로메틸)피라졸-3-카르복실산(103.71 mg, 0.53 mmol), DIPEA(0.19 mL, 1.07 mmol) 및 HATU(203.15 mg, 0.5300 mmol)를 첨가하고, RT에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 EtOAC로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 증발시켜 미정제 생성물을 수득하고, 이를 100-200 메쉬 실리카 및 20% EtOAc/헥산을 용리액으로 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 266(40 mg, 0.092 mmol, 17% 수율)을 오일로서 수득하였다. HPLC: Rt 8.99분, 96.3%; 컬럼: X-Select CSH C18 (4.6 x 150) mm, 5 μm; 이동상: A: 물: ACN (95:05) 중 0.1% 포름산, B: ACN; 유속: 1.0 mL/분. LCMS: 421.4 (M+H), Rt 2.09분, 컬럼: X-select CSH C18(3 x 50) mm, 2.5 μm. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δH = 9.40 (d, 1H), 8.60 (d, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.68-7.62 (m, 1H), 7.49 (s, 1H), 5.34-5.28 (m, 1H), 4.13 (s, 3H), 2.30-2.25 (m, 1H), 2.10-2.02 (m, 2H), 1.10-0.95 (m, 7H). 키랄 방법: Rt 5.25분, 99.1%; 컬럼: DIACEL CHIRALPAK-IG(250 x 4.6 mm, 5 um), - 이동상: A) n-헥산+0.1% 이소 프로필 아민 B) DCM:MeOH(50:50), 등용매:20% B; 파장: 295 nm, 유속: 1.0 mL/분.
예 215. 267, 268 및 269의 합성
Figure pct00283
(S)-N-(1-(3-(2-브로모피리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)에틸)-1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카르복사미드(A-428c)의 합성
DCM(10 mL) 중 1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카르복실산(1.27 g, 6.55 mmol)의 교반 용액에 A-428a(2 g, 6.55 mmol), DIPEA(1.14 mL, 6.55 mmol) 및 HATU(2 .5 g, 6.55 mmol)를 RT에서 첨가하고 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(2 x 100 mL)로 희석하고 물(100 mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 화합물을 콤비 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 및 헥산 중 10-15% EtOAc에 의해 정제하여 A-428c(0.9 g, 1.88 mmol, 29% 수율)를 고형분으로서 수득하였다.
(S)-N-(1-(3-(2-시아노피리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)에틸)-1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카르복사미드(267)의 합성
DMF(3 mL) 중 A-428c(200 mg, 0.4 mmol)의 교반 용액에 Zn(CN)2(158.22 mg, 1.35 mmol)를 첨가하고 N2 기체로 20분 동안 퍼징하였다. 그런 다음, 용액에 Pd2(dba)3(4.12 mg, 0.0045 mmol) 및 dppf(2.49 mg, 0.0045 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 물로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 화합물을 콤비 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 및 헥산 중 10-15% EtOAc에 의해 정제하여 267(18 mg, 0.046 mmol, 10% 수율)을 고형분으로서 수득하였다. HPLC: Rt 8.31분, 99.7%; 컬럼: X-Select CSH C18 (4.6 x 150) mm, 3.5 μm; 이동상: A: 물:ACN (95:05) 중 0.1% 포름산, B: ACN; 유속: 1.0 mL/분. LCMS: 391.8 (M+H), Rt 1.96분; 컬럼: X-select CSH C18(3 x 50) mm, 2.5 μm. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δH = 9.49 (d, 1H), 8.97 (d, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.28-8.24 (m, 1H), 7.45 (s, 1H), 5.52-5.45 (m, 1H), 4.12 (s, 3H), 1.68 (d, 3H). 키랄 방법: Rt 8.72분, 84.2%; 컬럼: DIACEL CHIRALPAK-IG (250 x 4.6 mm, 5 um), - 이동상: A) n-헥산+0.1%이소-프로필-아민 B) DCM: MeOH (1:1), 등용매:20% B; 파장: 220 nm, 유속: 1.0 mL/분.
(S)-1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-N-(1-(3-(2-비닐피리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)에틸)-1H-피라졸-5-카르복사미드(A-428e)의 합성
1,4-디옥산(4 mL):물(3 mL) 중 A-428c(300 mg, 0.67 mmol)의 교반 용액에 Na2CO3(214.27 mg, 2.02 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 N2 기체로 20분 동안 퍼징하였다. 이 용액에 A-428d(207.57 mg, 1.35 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(77.87 mg, 0.07 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100 ℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시킨 다음, DCM으로 희석하고 물로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 화합물을 100-200 메쉬 실리카 및 헥산 중 10-15% EtOAc를 사용하여 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 A-428e(120 mg, 0.24 mmol, 36% 수율)를 수득하였다.
(S)-N-(1-(3-(2-에틸피리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)에틸)-1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카르복사미드(268)의 합성
메탄올(4 mL) 중 A-428e(100 mg, 0.25 mmol)의 교반 용액에 10% Pd/C(27.12 mg, 0.25 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 H2 분위기 하에 30분 동안 교반하였다. 반응물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 미정제 화합물을 콤비 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 및 헥산 중 20-25% EtOAc에 의해 정제하여 268(17 mg, 0.042 mmol, 16% 수율)을 고형분으로서 수득하였다. HPLC: Rt 7.96분, 97.5%; 컬럼: X-Select CSH C18 (4.6 x 150) mm, 3.5 μm; 이동상: A: 물:ACN (95:05) 중 0.1% 포름산, B: ACN; 유속: 1.0 mL/분. LCMS: 395 (M+H), Rt 1.90분; 컬럼: X-select CSH C18(3 x 50) mm, 2.5 μm. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δH = 9.46 (d, 1H), 8.68 (d, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.75-7.72 (m, 1H), 7.45 (s, 1H), 5.50-5.44 (m, 1H), 4.13 (s, 3H), 2.86 (q, 2H), 1.68 (d, 3H), 1.26 (t, 3H). 키랄 방법: Rt 5.81분, 100%; 컬럼: DIACEL CHIRALPAK-IG (250 x 4.6 mm, 5 um), - 이동상: A) n-헥산+0.1%이소-프로필-아민 B) DCM: MeOH (1:1), 등용매:20% B; 파장: 227 nm, 유속: 1.0 mL/분.
(S)-1-메틸-N-(1-(3-(2-(프로프-1-엔-2-일)피리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)에틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카르복사미드(A-428g)의 합성:
1,4-디옥산(4 mL) 및 물(2 mL) 중 A-428c(302.69 mg, 0.68 mmol)의 교반 용액에 Na2CO3(216.19 mg, 2.04 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 N2 기체로 20분 동안 퍼징하였다. 그런 다음, Pd(PPh3)4(7.86 mg, 0.01 mmol) 및 A-428f(228.51 mg, 1.36 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100 ℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 물로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 화합물을 콤비 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 및 헥산 중 10-15% EtOAc에 의해 정제하여 A-428g(18 mg, 0.046 mmol, 11% 수율)을 고형분으로서 수득하였다.
(S)-N-(1-(3-(2-이소프로필피리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)에틸)-1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카르복사미드(269)의 합성
EtOAc(5 mL) 중 A-428g(144.12 mg, 0.35 mmol)의 교반 용액에 10% Pd/C(37.74 mg, 0.35 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 수소 분위기 하에 30분 동안 교반하였다. 반응물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 미정제 화합물을 콤비 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 및 헥산 중 20-25% EtOAc에 의해 정제하여 269(13 mg, 0.031 mmol, 9% 수율)을 고형분으로서 수득하였다. HPLC: Rt 8.68분, 95.94%; 컬럼: X-Select CSH C18 (4.6 x 150) mm, 5 μm; 이동상: A: 물:ACN (95:05) 중 0.1% 포름산, B: ACN; 유속: 1.0 mL/분. LCMS: 409.4 (M+H), Rt 2.05분, 컬럼: X-select CSH C18(3 x 50) mm, 2.5 μm. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δH = 9.46 (d, 1H), 8.68 (d, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.75-7.72 (m, 1H), 7.45 (s, 1H), 5.50-5.44 (m, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.20-3.11 (m, 1H), 1.68 (d, 3H), 1.27 (d, 6H). 키랄 방법: Rt 5.08분, 100%; 컬럼: DIACEL CHIRALPAK-IG (250 x 4.6 mm, 5 um), - 이동상: A) n-헥산+0.1%이소-프로필-아민 B) DCM: MeOH (1:1), 등용매:20% B; 파장: 225 nm, 유속: 1.0 mL/분.
예 216. 270의 합성
Figure pct00284
DCM(10 mL) 중 A-303(100.mg, 0.43 mmol) 및 1-시클로펜틸-1H-피라졸-5-카르복실산(93.91 mg, 0.52 mmol)의 교반 용액에 HATU(247.69 mg, 0.65 mmol) 및 DIPEA(0.15 mL, 0.87 mmol)를 RT에서 첨가하고, RT에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(100 mL)로 급냉시키고, DCM(100 mL x 2)으로 희석하고, 유기층을 분리하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 반응 혼합물을 용리액으로서 100-200 실리카 및 30-80% EtOAc/헥산을 사용하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 270(15 mg, 0.037 mmol, 8% 수율)을 수득하였다. HPLC: Rt 8.041분, 97.7%; 컬럼: X-Select CSH C18 (4.6 x 150) mm, 3.5 μm; 이동상: A: 물: ACN (95:05) 중 0.1% 포름산, B: ACN; 유속: 1.0 mL/분. LCMS: 393.10 (M+H), Rt 2.083분; 컬럼: X-select CSH C18(3 x 50) mm, 2.5 μm. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δH = 9.23 (d, 1H), 8.60 (d, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.66-7.64 (m, 1H), 7.52 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 5.58-5.50 (m, 1H), 5.46-5.42 (m, 1H), 2.31-2.24 (m, 1H), 2.05-1.85 (m, 4H), 1.80-1.78 (m, 2H), 1.67 (d, 3H), 1.60-1.57 (m, 2H), 1.03-0.94 (m, 4H). 키랄 방법: Rt 11.51분, 98.4%; 컬럼: DIACEL CHIRALPAK-IG (250 x 4.6 mm, 5 um), - 이동상: A) n-헥산+0.1%이소-프로필-아민 B) DCM: MeOH (1:1), 등용매:20%B; 파장: 292 nm, 유속: 1.0 mL/분.
예 217. 271의 합성
Figure pct00285
(2S)-2-[[2-메틸-5-(트리플루오로메틸)피라졸-3-카르보닐]아미노]프로파노에이트(A-430bb)의 합성
DCM(2 mL) 중 A-430aa(1 g, 5.15 mmol)의 교반 용액에 DIPEA(2.69 mL, 15.46 mmol) 및 HATU(2.94 g, 7.7 3 mmol)를 첨가하고 10분 동안 교반하였다. 생성된 반응 혼합물에 H-Ala-OtBu HCl(0.94 g, 5.15 mmol)을 첨가하고 RT에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 물로 세척하고, 유기층을 분리하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 증발시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 A-430bb(1.5 g, 4.2073 mmol, 82% 수율)를 고형분으로서 수득하였다.
(2S)-2-[[2-메틸-5-(트리플루오로메틸)피라졸-3-카르보닐]아미노]프로판산(A-430d)의 합성
DCM(10 mL) 중 A-430bb(500 mg, 1.56 mmol)의 교반 용액에 TFA(3 mL, 40.96 mmol)를 0-5℃에서 적가하고, RT에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 미정제 생성물을 액체로서 수득하였다. 미정제 생성물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축시켜 A-430d(400 mg, 1.39 mmol, 89% 수율)를 오일로서 수득하였다.
2-시클로부틸피리딘-4-카르보니트릴(A-430b)의 합성
DMF(4 mL) 중 A-430a(500 mg, 2.36 mmol)의 교반 용액에 시안화아연(827.48 mg, 7.07 mmol)를 첨가하고 N2 기체로 10분 동안 퍼징하였다. 생성된 반응 혼합물에 Pd2dba3(215.95 mg, 0.24 mmol), dppf(130.69 mg, 0.24 mmol)를 첨가하고, 100 ℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하고, 유기층을 분리하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켜 미정제 생성물을 수득하고, 이를 용리액으로서 10% EA/헥산을 사용해 콤비-플래쉬로 정제하여 A-430b(90 mg, 0.57 mmol, 24% 수율)를 오일로서 수득하였다.
2-시클로부틸-N'-하이드록시-피리딘-4-카르복사미딘(A-430c)의 합성
에탄올(3 mL) 중 A-430b(140 mg, 0.88 mmol)의 교반 용액에 하이드록실아민 하이드로클로라이드(184.49 mg, 2.65 mmol), TEA(0.37 mL, 2.65 mmol)를 첨가하고, 100 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc를 사용하여 추출하고, 유기층을 분리하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켜 A-430c(160 mg, 0.84 mmol, 95% 수율)를 수득하였다. 미정제 생성물을 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
(S)-N-(1-(3-(2-시클로부틸피리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)에틸)-1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카르복사미드(271)의 합성
1,4-디옥산(4 mL) 중 A-430c(150 mg, 0.78 mmol) 및 A-430d(208.01 mg, 0.78 mmol)의 교반 용액에 DCC(242.38 mg, 1.18 mmol)를 첨가하고 100 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하고, 유기층을 분리하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켜 미정제 생성물을 수득하고, 이를 용리액으로서 15% EA/헥산을 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 271(28 mg, 0.064 mmol, 8% 수율)을 수득하였다. HPLC: Rt: 8.88분, 96.5%; 컬럼: X-Select CSH C18 (4.6 x 150) mm, 5 μm; 이동상: A: 물: ACN (95:05) 중 0.1% 포름산, B: ACN; 유속: 1.0 mL/분. LCMS: 420.9(M+H), Rt 2.101분, 컬럼: X-select CSH C18(3 x 50) mm, 2.5 μm. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δH = 9.46 (d, 1H), 8.74 (d, 1H), 7.76-7.72 (m, 2H), 7.45 (s, 1H), 5.50-5.43 (m, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.80-3.72 (m, 1H), 2.33-2.27 (m, 4H), 2.06-1.96 (m, 1H), 1.88-1.66 (m, 1H), 1.67 (d, 3H). 키랄 방법: Rt 5.574분, 97.6%; 컬럼: DIACEL CHIRALPAK-IG (250 x 4.6 mm, 5 um), - 이동상: A) n-헥산+0.1% 이소-프로필 아민 B) DCM: MeOH (1:1), 등용매:20% B; 파장: 284 nm, 유속: 1.0 mL/분. 반응 조건 하에서, 라세미화가 관찰되었음을 주목한다
예 218. (S)- N -(1-(3-(2-시클로부틸피리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)에틸)-1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1 H -피라졸-5-카르복사미드(278) 및 (R)- N -(1-(3-(2-시클로부틸피리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)에틸)-1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1 H -피라졸-5-카르복사미드(279). 입체화학은 임의 배정되었음을 주목한다
Figure pct00286
키랄 HPLC에 의해 라세미체 271(60.0 mg, 0.14 mmol)을 분리하여 2개의 순수 거울상 이성질체를 수득하였다. 분취-HPLC SFC를 사용하여 60 mg의 271을 수행하여 278 (Rt 9.046 분, 10 mg, 0.0238 mmol, 20% 수율)을 고형분으로서, 및 279 (Rt 9.920 분, 10 mg, 0.0238 mmol, 20% 수율)를 고형분으로서 수득하였다. 분취-HPLC 조건은 다음과 같았다: 컬럼: DIACEL CHIRALPAK-IG(250 x 4.6 mm, 5 um), - 이동상: A) n-헥산+0.1% 이소-프로필-아민 B) EtOH: MeOH(50:50), 등용매:10% B; 파장: 283 nm, 유속: 1.0 mL/분.
278: LCMS: 421.0(M+H), Rt 2.087분, 컬럼: X-select CSH C18(3*50) mm, 2.5 μm. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.47 (d, 1H), 8.75 (d, 1H), 7.78 (s, 2H), 7.45 (s, 1H), 5.46-5.56 (m, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.76-3.84 (m, 1H), 2.20-2.44 (m, 4H), 1.94-2.16 (m, 1H), 1.82-1.92 (m, 1H), 1.68 (d, 3H). 키랄 방법: Rt 9.046분, 99.6%; 컬럼: DIACEL CHIRALPAK-IG(250 mm x 4.6 mm, 5 um), - 이동상: A) n-헥산+0.1% 이소프로필-아민 B) EtOH: MeOH(50:50), 등용매:10% B; 파장: 283 nm, 유속: 1.0 mL/분.
279: HPLC: Rt 8.892분, 94.4%; 컬럼: X-Select CSH C18(4.6 X 150) mm, 3.5 μm; 이동상: A: 물: ACN (95:05) 중 0.1% 포름산, B: ACN; 유속: 1.0 mL/분. LCMS: 421.3(M+H), Rt 2.092분, 컬럼: X-select CSH C18(3*50) mm, 2.5 μm; 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.47 (d, 1H), 8.75 (d, 1H), 7.80 (s, 2H), 7.45 (s, 1H), 5.46-5.56 (m, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.68-3.86 (m, 1H), 2.26-2.38 (m, 4H), 1.94-2.19 (m, 1H), 1.82-1.92 (m, 1H), 1.68 (d, 3H). 키랄 방법: Rt 9.920분, 99%; 컬럼: DIACEL CHIRALPAK-IG(250 mm x4.6 mm, 5 um), - 이동상: A) n-헥산+0.1% 이소프로필-아민 B) EtOH: MeOH(50:50), 등용매:10% B; 파장: 283 nm, 유속: 1.0 mL/분.
예 219. (S)-1-벤질-N-(1-(3-(2-시클로프로필피리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)에틸)-1H-피라졸-5-카르복사미드 (280)
Figure pct00287
DCM(10 mL) 중 A-303(201.5 mg, 0.76 mmol) 및1-벤질-1H-피라졸-5-카르복실산(203.67 mg, 0.91 mmol)의 교반 용액에 HATU(430.86 mg, 1.13 mmol) 및 DIPEA(0.26 mL, 1.51 mmol)를 RT에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(10 mL)로 급냉시키고 DCM(2 x 50mL)으로 희석시켰다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 화합물을 100-200 실리카 및 30-80% EtOAc/헥산을 용리액으로 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 280(42 mg, 0.099 mmol, 13% 수율)을 고형분으로서 수득하였다. HPLC: Rt 8.358분, 97.9%; 컬럼: X-Select CSH C18(4.6 X 150) mm, 3.5 μm; 이동상: A: 물: ACN (95:05) 중 0.1% 포름산, B: ACN; 유속: 1.0 mL/분. LCMS: 415.6 (M+H), Rt 2.042분, 컬럼: X-select CSH(3*50) mm, 2.5 μm. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.31 (d, 1H), 8.60 (d, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.54-7.72 (m, 2H), 7.17-7.33 (m, 3H), 7.13 (d, 2H), 7.01 (s, 1H), 5.70-5.84 (m, 2H), 5.40-5.50 (m, 1H), 2.20-2.45 (m, 1H), 1.65 (d, 3H), 0.93-1.05 (m, 4H). 키랄 방법: Rt 5.372분, 98%; 컬럼: DIACEL CHIRALPAK-IA (250 mm x 4.6 mm, 5 um), - 이동상: A) n-헥산+0.1% 이소프로필-아민 B) EtOH: MeOH (1:1), 등용매:40% B; 파장: 292 nm, 유속: 1.0 mL/분.
예 220. 273의 합성
Figure pct00288
0℃에서 DCM(5.0 mL) 중 (S)-1-(3-(2-시클로프로필피리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)에탄-1-아민(100 mg, 0.43 mmol)의 교반 용액에 Et3N(0.18 mL, 1.3 mmol)에 이어서 벤질 카르보노클로리데이트(111 mg, 0.65 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 서서히 실온까지 가온시키고 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액(20 mL)으로 처리하고 DCM(2 x 25 mL)으로 추출하였다. 유기층을 염수(20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 미정제물을 분취 HPLC로 정제하여 273(35 mg, 0.09 mmol, 21% 수율)을 고형분으로서 수득하였다. 분취 HPLC 방법: Rt 12.6; 컬럼: X-Bridge(150 x 19 mm), 5.0 μm; 이동상: 물/아세토니트릴 중 0.1% TFA; 유속: 15.0 mL/분. HPLC: Rt 3.37분, 97.6%; 컬럼: X-Bridge C8(50 x 4.6) mm, 3.5 μm; 이동상: A: 물 중 0.1% TFA, B: ACN 중 0.1% TFA; 유속: 2.0 mL/분. LCMS: 365.2(M+H), Rt 2.38분, 컬럼: ZORBAX XDB C-18(50 x 4.6 mm), 3.5 μm; 이동상: A: 물:ACN (95:5) 중 0.1% HCOOH, B: ACN; 유속: 1.5 mL/분. 키랄 방법: Rt 5.0분, SFC 컬럼: YMC 아밀로오스-C; 이동상: 60:40 (A: B), A = 액체 CO2, B = 메탄올 중 0.5% 이소프로필 아민; 유속: 3.0 mL/분; 파장 길이: 210 nm. 1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD): δ 8.54 (d, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.76-7.71 (m, 1H), 7.40-7.20 (m, 5H), 5.14 (m, 3H), 2.23-2.19 (m, 1H), 1.66 (d, 3H), 1.13-1.05 (m, 4H).
예 221. 274의 합성
Figure pct00289
0℃에서 DCM(5.0 mL) 중 (S)-1-(3-(2-시클로프로필피리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)에탄-1-아민(100 mg, 0.43 mmol)의 교반 용액에 Et3N(0.18 mL, 1.3 mmol)에 이어서 에틸 카르보노클로리데이트(70 mg, 0.65 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 서서히 실온까지 가온시키고 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액(20 mL)으로 처리하고 DCM(2 x 25 mL)으로 추출하였다. 유기층을 염수(20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 미정제물을 분취 HPLC로 정제하여 274(30 mg, 0.09 mmol, 22% 수율)를 고형분으로서 수득하였다. 분취 HPLC 방법: Rt 10.5; 컬럼: X-Bridge(150 x 19 mm), 5.0 μm; 이동상: 물/아세토니트릴 중 0.1% TFA; 유속: 15.0 mL/분. HPLC: Rt 2.89분, 98.7%; 컬럼: X-Bridge C8(50 x 4.6) mm, 3.5 μm; 이동상: A: 물 중 0.1% HCOOH, B: ACN; 유속: 2.0 mL/분. LCMS: 303.1 (M+H), Rt 1.80분, 컬럼: ZORBAX XDB C-18(50 x 4.6 mm), 3.5 μm; 이동상: A: 물:ACN (95:5) 중 0.1% HCOOH, B: ACN; 유속: 1.5 mL/분. 키랄 방법: Rt 2.73분, SFC 컬럼: YMC 아밀로오스-C; 이동상: 60:40 (A: B), A = 액체 CO2, B = 메탄올 중 0.5% 이소프로필 아민; 유속: 3.0 mL/분; 파장 길이: 210 nm. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.60 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.65 (d, 1H), 5.08-5.04 (m, 1H), 4.03 (q, 2H), 2.33-2.27 (m, 1H), 1.55 (d, 3H), 1.18 (t, 3H), 1.11-1.01 (m, 4H).
예 222. 275의 합성
Figure pct00290
0℃에서 DCM(5.0 mL) 중 (S)-1-(3-(2-시클로프로필피리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)에탄-1-아민(100 mg, 0.43 mmol)의 교반 용액에 Et3N(0.18 mL, 1.3 mmol)에 이어서 이소부틸 카르보노클로리데이트(110 mg, 0.81 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 서서히 실온까지 가온시키고 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액(20 mL)으로 처리하고 DCM(2 x 25 mL)으로 추출하였다. 유기층을 염수(20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 미정제물을 분취 HPLC로 정제하여 275(40 mg, 0.11 mmol, 26% 수율)를 고형분으로서 수득하였다. 분취 HPLC 방법: Rt 12.1; 컬럼: X-Bridge(150 x 19 mm), 5.0 μm; 이동상: 물/아세토니트릴 중 0.1% TFA; 유속: 15.0 mL/분. HPLC: Rt 3.19분, 96.6%; 컬럼: X-Bridge C8(50 x 4.6) mm, 3.5 μm; 이동상: A: 물 중 0.1% TFA, B: ACN 중 0.1% TFA; 유속: 2.0 mL/분. LCMS: 331.2 (M+H), Rt 2.36분, 컬럼: ZORBAX XDB C-18(50 x 4.6 mm), 3.5 μm; 이동상: A: 물:ACN (95:5) 중 0.1% HCOOH, B: ACN; 유속: 1.5 mL/분. 키랄 방법: Rt 1.42분, SFC 컬럼: YMC 아밀로오스-SA; 이동상: 60:40 (A: B), A = 액체 CO2, B = 메탄올 중 0.5% 이소프로필 아민; 유속: 4.0 mL/분; 파장 길이: 210 nm. 1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD): δ 8.54 (d, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.76-7.75 (m, 1H), 5.13-5.11 (m, 1H), 3.88 (d, 2H), 2.23-2.19 (m, 1H), 1.95-1.93 (m, 1H), 1.66 (d, 3H), 1.13-0.97 (m, 10H).
예 223. 276의 합성
Figure pct00291
0℃에서 DCM(5.0 mL) 중 A-432e(100 mg, 0.43 mmol)의 교반 용액에 Et3N(0.18 mL, 1.3 mmol)에 이어서 시클로펜틸 카르보노클로리데이트(0.08 mL, 0.65 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 서서히 실온까지 가온시키고 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액(20 mL)으로 처리하고 DCM(2 x 25 mL)으로 추출하였다. 유기층을 염수(20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 미정제물을 분취 HPLC로 정제하여 276(14 mg, 0.04 mmol, 9% 수율)을 고형분으로서 수득하였다. 분취 HPLC 방법: Rt 10.1; 컬럼: X-Bridge(150 x 19 mm), 5.0 μm; 이동상: 물/아세토니트릴 중 0.1% TFA; 유속: 15.0 mL/분.HPLC: Rt 5.66분, 99.4%; 컬럼: X-Bridge C8(50 x 4.6) mm, 3.5 μm; 이동상: A: 10 mM 암모늄 아세테이트, B: ACN; 유속: 1.0 mL/분; LCMS: 343.2 (M+H), Rt 2.22분, 컬럼: ZORBAX XDB C-18(50 x 4.6 mm), 3.5 μm; 이동상: A: 물:ACN (95:5) 중 0.1% HCOOH, B: ACN; 유속: 1.5 mL/분. 키랄 방법: Rt 2.02분, SFC 컬럼: Chiralcel OX-H; 이동상: 70:30 (A: B), A = 액체 CO2, B = 메탄올 중 0.5% 이소프로필 아민; 유속: 3.0 mL/분; 파장 길이: 210 nm. 1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD): δ 8.54 (d, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.76-7.75 (m, 1H), 5.12-5.07 (m, 2H), 2.23-2.19 (m, 1H), 1.87-1.31 (m, 11H), 1.12-1.06 (m, 4H).
예 224. 277의 합성
Figure pct00292
0℃에서 DCM(5.0 mL) 중 (S)-1-(3-(2-시클로프로필피리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)에탄-1-아민(100 mg, 0.43 mmol)의 교반 용액에 Et3N(0.18 mL, 1.3 mmol)에 이어서 이소프로필 카르보노클로리데이트(80 mg, 0.65 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 서서히 실온까지 가온시키고 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액(20 mL)으로 처리하고 DCM(2 x 25 mL)으로 추출하였다. 유기층을 염수(20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 미정제물을 분취 HPLC로 정제하여 277(15 mg, 0.04 mmol, 10% 수율)을 고형분으로서 수득하였다. 분취 HPLC 방법: Rt 11.3; 컬럼: X-Bridge(150 x 19 mm), 5.0 μm; 이동상: 물/아세토니트릴 중 0.1% TFA; 유속: 15.0 mL/분. HPLC: Rt 2.75분, 94.5%; 컬럼: X-Bridge C8(50 x 4.6) mm, 3.5 μm; 이동상: A: 물 중 0.1% TFA, B: ACN 중 0.1% TFA; 유속: 2.0 mL/분. LCMS: 317.2 (M+H), Rt 2.15분, 컬럼: ZORBAX XDB C-18(50 x 4.6 mm), 3.5 μm; 이동상: A: 물:ACN (95:5) 중 0.1% HCOOH, B: ACN; 유속: 1.5 mL/분. 키랄 방법: 2.2분 Rt, SFC 컬럼: Chiral Pak AD-H; 이동상: 60:40 (A: B), A = 액체 CO2, B = 메탄올 중 0.5% 이소프로필 아민; 유속: 3.0 mL/분; 파장 길이: 210 nm. 1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD): δ 8.54 (d, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.76 (dd, 1H), 5.14-5.11 (m, 1H), 2.23-2.19 (m, 1H), 1.65 (d, 3H), 1.27 (d, 6H), 1.13-1.05 (m, 4H).
예 225. 297의 합성
Figure pct00293
THF(10 mL) 중 2-메틸-N-[(1S)-1-[3-(3-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]에틸]-5-(트리플루오로메틸)피라졸-3-카르복사미드(800 mg, 2.09 mmol)의 용액에 LiHMDS(2.3 mL, 2.3 mmol)를 0 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 30분 동안 교반하고 20 ℃에서 30분 동안 교반하였다. 그런 다음, 혼합물에 CH3I(1.39 mL, 22.33 mmol)를 0 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 20 ℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl(20 mL)로 급냉시켰다. 층을 분리하고, 수성상을 EtOAc(15 mL x 2)로 2회 추출하고, 합쳐진 유기상을 염수(30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔을 이용한 플래쉬 크로마토그래피(PE 중 EtOAc = 0% 내지 10% 내지 15%)에 의해 정제하여 생성물(80 mg, 164.4 μmol, 7% 수율)을 오일로서 수득하였다. LCMS Rt = 0.93 min in 1.5 min chromatography, 5-95AB, MS ESI calcd. C17H16F4N5O2 [M+H]+ 398.12, found 397.8. 분석 SFC: (컬럼 (S,S) Whelk-01 100 mm x 4.6 mm I.D., 5 μm, 이동상: A: CO2 B: IPA(0.05% DEA), 기울기: 5% 내지 40% B 5.5분에 이어서, 5% B 1.5분, 유속: 2.5 mL/분, 컬럼 온도: 40 ℃, ABPR: 100 bar)은 2개의 피크를 2.82분(22.5%) 및 3.02분(77.5%)에서 나타냈다. 생성물을 SFC (REGIS (s,s) WHELK-O1 (250 mm x 30 mm, 5 μm); A = CO2 및 B = Neu-IPA ; 38 ℃; 60 mL/분; 20% B; 10분 실행; 10회 주입, 피크 1 Rt = 6.9분, 피크 2 Rt = 8.0분)에 의해 정제하여 생성물(30.52 mg, 75.8 μmol, 28% 수율) (Rt = 분석 SFC에서 3.02분)을 오일로서 수득하였다. 1 H NMR (400MHz DMSO-d6/D2O, 80 ℃) δH = 7.83 (br d, 1H), 7.70 (br d, 1H), 7.65 - 7.54 (m, 1H), 7.39 (dt, 1H), 6.98 (s, 1H), 5.80 - 5.60 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 1.74 (d, 3H). LCMS Rt = 1.32 min in 2.0 min chromatography, 10-80AB, MS ESI calcd. C17H16F4N5O2 [M+H]+ 398.1, found 398.1.
예 226. 299의 합성
Figure pct00294
5-메틸-1-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-3-카르복실산(A-431)의 합성
메탄올(1.0 mL) 중 에틸 5-메틸-1-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-3-카르복실레이트(30 mg, 0.13 mmol)의 교반 용액에, THF(1.0 mL) 및 물(1.0 mL)을 수산화리튬 일수화물(11 mg, 0.26 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고 얼음물(10 mL)로 처리하였다. 혼합물을 1N HCl(1.0 mL)로 처리하고 에틸 아세테이트(2 x 20 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수(15 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켜 A-431(22 mg)을 고형분으로서 수득하였다. 미정제 화합물을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
(S)-5-메틸-N-(1-(3-(2-메틸피리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)프로필)-1-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-3-카르복사미드(299)의 합성
THF(3.0 mL) 중 A-431(22 mg, 0.11 mmol)의 교반 용액에 (S)-1-(3-(2-메틸피리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)프로판-1-아민(23 mg, 0.11 mmol)에 이어서 Et3N(0.03 mL, 0.21 mmol) 및 T3P(EtOAc 중 50%, 0.12 mL, 0.21 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(10 mL)로 처리하고 에틸 아세테이트(2 x 20 mL)로 추출하였다. 유기층을 포화 중탄산나트륨 용액(10 mL)으로 세척하고, 염수(10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 미정제물을 실리카를 이용해 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 299(3.6 mg, 0.009 mmol, 12% 수율)를 고형분으로서 수득하였다. HPLC: Rt 2.27분; 컬럼: X-Bridge C8(50 X 4.6) mm, 3.5 μm; 이동상: A: 물 중 0.1% TFA, B: ACN 중 0.1% TFA; 유속: 2.0 mL/분. LCMS: 404.2(M+H), Rt 1.39분, 컬럼: ZORBAX XDB C-18(50 X 4.6 mm), 3.5 μm; 이동상: A: 물:ACN (95:5) 중 0.1% HCOOH, B: ACN; 유속:1.5 mL/분. 키랄 방법: Rt 2.37분, SFC 컬럼: YMC 셀룰로오스-SB; 이동상: 60:40 (A: B), A = 액체 CO2, B = 메탄올; 유속: 3.0 mL/분; 파장: 220 nm. 1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD): δ 8.87 (d, 1H), 8.68 (dd, 1H), 8.59 (d, 1H), 8.15-8.11 (m, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.66 (dd, 1H), 6.80 (s, 1H), 5.43-5.39 (m, 1H), 3.65 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.29-2.24 (m, 1H), 2.19-2.13 (m, 1H), 1.12 (t, 3H).
예 227. 300의 합성
Figure pct00295
삼차-부틸 N-[[3-[2-(트리플루오로메틸)-4-피리딜]-1,2,4-옥사디아졸-5-일]메틸]카르바메이트(A-432)의 합성
1,4-디옥산(10 mL) 중 A-362(0.3 g, 1.46 mmol)의 교반 용액에 N-Boc-글리신(0.28 g, 1.61 mmol), DCC(0.33 g, 1.61 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 증발시켜 여액을 수득하고, 이를 EtOAc(30 mL)를 사용하여 희석시켰다. 유기층을 물(2 x 10 mL), 포화 염수 용액(10 mL)으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고 증발시켜 건조시켜 미정제 생성물을 수득하고, 이를 헥산 중 20% EtOAc를 용리액으로서 사용하는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 용리액 분획을 감압 하에 증발 건조시켜 0.38 g의 A-432를 수득하였다. 참고: 100 mg의 A-432를 분취 HPLC로 추가로 정제하여 30 mg의 A-432를 고형분으로서 수득하였다.
[3-[2-(트리플루오로메틸)-4-피리딜]-1,2,4-옥사디아졸-5-일]메탄아민(A-433)의 합성
1,4-디옥산(2 mL) 중 A-432(0.25 g, 0.73 mmol)의 교반 용액에 디옥산(5 mL) 중 4M HCl을 0℃에서 첨가하고, RT 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시켜 A-433(180 mg, 0.5832 mmol, 80% 수율)을 고형분으로서 수득하였다.
2-메틸-5-(트리플루오로메틸)-N-[[3-[2-(트리플루오로메틸)-4-피리딜]-1,2,4-옥사디아졸-5-일]메틸]피라졸-3-카르복사미드(300)의 합성
DCM(10 mL) 중 1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카르복실산(0.11 g, 0.57 mmol)의 교반 용액에 A-433(0.16 g, 0.57 mmol), HATU(258.57 mg, 0.68 mmol), 및 DIPEA(0.2 mL, 1.13 mmol)를 첨가하고 RT 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(10 mL) 및 DCM(10 mL)으로 희석하고 유기층을 분리하였다. 유기층을 포화 염수 용액(10 mL)으로 세척하고, 분리시키고, MgSO4 상에서 건조시키고, 증발 건조시켜 미정제 생성물을 수득한 다음, 헥산 중 30% EtOAc를 용리액으로서 사용해 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물을 수득하였고, 이를 분취 HPLC에 의해 재차 정제하여 300(45 mg, 0.1025 mmol, 18% 수율)을 고형분으로서 수득하였다. HPLC: Rt 8.858분, 95.7%; 컬럼: X-Select CSH C18 (4.6 X 150) mm, 5 μm; 이동상: A: 물:ACN (95:05) 중 0.1% 포름산 , B: ACN; 유속: 1.0 mL/분; LCMS: 421.15(M+H), Rt 2.024분, 컬럼: X-Select CSH(3*50) mm, 2.5 μm. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.68 (s, 1H), 9.02 (d, 1H), 8.29-8.27 (m, 2H), 7.43 (s, 1H), 5.0-4.9 (m, 2H), 4.13 (s, 3H).
예 228. N-[[3-(2-시클로프로필-4-피리딜)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]메틸]-2-메틸-5-(트리플루오로메틸)피라졸-3-카르복사미드(301) 및 N-[[3-(2-시클로프로필-4-피리딜)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]메틸]-N,2-디메틸-5-(트리플루오로메틸)피라졸-3-카르복사미드(302)의 합성
Figure pct00296
삼차-부틸 N-[[3-(2-시클로프로필-4-피리딜)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]메틸]카르바메이트(A-434)의 합성
1,4-디옥산(10 mL) 중 A-301(400 mg, 2.26 mmol) 및 N-Boc-글리신(434.98 mg, 2.48 mmol)의 용액에 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드(512.33 mg, 2.48 mmol)를 RT에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 100 ℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 물로 희석하고 EtOAc(3 x 25 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 여액을 컬럼 크로마토그래피(100-200 메쉬 실리카, 용리액으로서 헥산 중 22-25%의 EtOAc)로 추가로 정제하여 A-434(350 mg, 1.09 mmol, 48% 수율)를 오일로서 수득하였다.
[3-(2-시클로프로필-4-피리딜)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]메탄아민(A-435)의 합성
1,4-디옥산(5 mL) 중 A-434(350.mg, 1.11 mmol)의 용액에, 디옥산(0.78 mL, 22.13 mmol) 중 하이드로클로라이드 용액 4.0 M을 0 ℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 3시간 동안 교반하였다. 휘발성 용매를 감압 하에 제거하여 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 헥산(3 x 5 mL)으로 세척하고 감압 하에 건조시켜 A-435(290 mg, 1.09 mmol, 98% 수율)를 고형분으로서 수득하였다.
합성 N-[[3-(2-시클로프로필-4-피리딜)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]메틸]-2-메틸-5-(트리플루오로메틸)피라졸-3-카르복사미드(301)
DCM(15 mL) 중 1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카르복실산(180.mg, 0.93 mmol) 및 A-435(281.2 mg, 1.11 mmol)의 교반 용액에 HATU(528.89 mg, 1.39 mmol) 및 DIPEA(0.48 mL, 2.78 mmol)를 0 ℃에서 첨가하고 반응 혼합물을 RT에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM(25 mL)으로 희석하고, 물(3 x 20 mL), 포화 중탄산나트륨 용액(3 x 20 mL)으로 세척하고, 이어서 염수 용액(25 mL)으로 세척하였다. 유기상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켜 미정제 생성물을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피(용리액으로서 헥산 중 22-25% EtOAc)에 의해 정제한 다음, 분취 HPLC 정제를 수행하여 301(15 mg, 0.0382 mmol, 4% 수율)을 고형분으로서 수득하였다. HPLC: Rt 8.911분; 컬럼: X-Select CSH C18 (4.6 X 150) mm, 5 μm; 이동상: A: 물 중 10 mM 중탄산암모늄, B: ACN; 유속: 1.0 mL/분. LCMS: 392.9 (M+H), Rt 1.997분; 컬럼: X-Select CSH(3*50) mm, 2.5 μm. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.65 (s, 1H), 8.59 (d, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.65-7.64 (m, 1H), 7.42 (s, 1H), 4.86 (s, 1H), 4.13 (s, 3H), 2.3-2.24 (m, 1H), 1.02-0.94 (m, 4H)
N-[[3-(2-시클로프로필-4-피리딜)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]메틸]-N,2-디메틸-5-(트리플루오로메틸)피라졸-3-카르복사미드(302)의 합성
THF(1 mL) 중 수소화 나트륨(1.83 mg, 0.08 mmol)의 현탁액에 THF(1 mL) 중 301(25 mg, 0.06 mmol)을 0 ℃에서 첨가하고 0 ℃에서 10분 동안 교반하였다. 생성된 반응 혼합물에 요오드메탄(5 mL, 0.08 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 냉수(10 mL)로 급냉시키고 EtOAc(3 x 20 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 미정제 생성물을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피(100-200 메쉬 실리카, 용리액으로서 헥산 중 15-18 % EtOAc)로 정제하여 생성물을 수득하고, 이를 분취 HPLC 정제에 의해 재정제하여 302(25 mg, 0.061 mmol, 96% 수율)를 고형분으로서 수득하였다. HPLC: Rt 8.353분; 컬럼: X-Select CSH C18 (4.6 X 150) mm, 3.5 μm; 이동상: A: 물:ACN (95:05) 중 0.1% 포름산 , B: ACN; 유속: 1.0 mL/분. LCMS: 407.20(M+H), Rt 1.94분, 컬럼: X-Select CSH (3*50) mm, 2.5 μm. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.62 (d, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.23-7.04 (m, 1H), , 5.12 (s, 2H), 3.97-3.90 (m, 3H), 3.37-3.52 (m, 2H), 3.12 (s, 1H), 2.32-2.25 (m, 1H), 1.0-0.97 (m, 4H)
예 229. N-[(1S)-1-[3-(6-시클로프로필피리다진-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]에틸]-2-메틸-5-(트리플루오로메틸)피라졸-3-카르복사미드(303)의 합성
Figure pct00297
6-클로로피리다진-4-카르보니트릴(A-437)의 합성
7M 암모니아 메탄올(10 mL) 중 A-436(1 g, 5.79 mmol)의 용액을 80-85℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 RT로 냉각시키고 감압 하에 증발시켜 고형분을 수득하였다. 미정제 고형분을 POCl3(3 mL, 32.19 mmol)에 용해시키고 환류 온도에서 7시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였고, 이를 에틸 아세테이트를 사용해 희석하고 물로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에 농축시켜 A-437(120 mg, 0.8079 mmol, 14% 수율)을 수득하였다.
6-시클로프로필피리다진-4-카르보니트릴(A-438)의 합성
1,4-디옥산(2 mL) 중 A-437(40. mg, 0.29 mmol)의 교반 용액에 탄산 세슘(140.1 mg, 0.43 mmol) 및 시클로프로필보론산(41.86 mg, 0.49 mmol)을 RT에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤 하에 20분 동안 퍼징하고, Pd(dppf)Cl2 DCM(11.7 mg, 0.01 mmol)으로 RT에서 처리하고, 아르곤으로 10분 동안 퍼징하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 셀라이트를 통해 여과하였다. 유기층을 물(10 mL x 3)로 세척하고, 감압 하에 농축시켜 미정제 생성물을 수득하고, 이를 용리액으로서 헥산 중 20-25%의 에틸 아세테이트를 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 A-438(35 mg, 0.228 mmol, 80% 수율)을 수득하였다.
6-시클로프로필-N'-하이드록시-피리다진-4-카르복사미딘(A-439)의 합성
에탄올(2 mL) 중 A-437 7(120 mg, 0.83 mmol)의 교반 용액에 하이드록실아민 하이드로클로라이드(86.17 mg, 1.24 mmol)을 RT에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 RT로 냉각시키고 감압 하에 증발시켜 A-439(120 mg, 0.635 mmol, 77% 수율)를 수득하였다.
N-[1-[3-(6-시클로프로필피리다진-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]에틸]-2-메틸-5-(트리플루오로메틸)피라졸-3-카르복사미드(303)의 합성
1,4-디옥산(2 mL) 중 A-430d(229.19 mg, 0.86 mmol)의 교반 용액에 A-439(140.mg, 0.79 mmol) 및 DCC(178.03 mg, 0.86 mmol)를 첨가하고 환류 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 모액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물(3 mL x 2)로 세척하고, 분리하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에 농축시켜 미정제 생성물을 수득하고, 이를 분취-HPLC를 사용하여 정제하여 303(45 mg, 0.11 mmol, 14% 수율)을 수득하였다. HPLC: Rt 8.209분; 컬럼: X-Select CSH C18 (4.6 X 150) mm, 5 μm; 이동상: A: 물: 아세토니트릴(95:05) 중 0.1% 포름산, B: ACN; 유속: 1.0 mL/분. LCMS: 408(M+H), Rt 2.05분, 컬럼: X-Select CSH C18 (3*50) mm, 2.5 μm. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.49 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), (7.45 (s, 1H), 5.57-5.49 (m, 1H), 4.027 (s, 3H), 2.45-2.42 (m, 1H), 1.69 (d, 3H), 1.29-1.26 (m, 1H), 1.17 (d, 4H). 키랄 방법: Rt 5.847분, 35% + 6.795 (65%); 컬럼: PHENOMENE CELLULOSE I (250 x 4.6 mm, 5 um), - 이동상: A) n-헥산+0.1% TFA B) 이소프로필 알코올 IPA, 등용매:30% B; 파장: 254 nm, 유속: 1.0 mL/분 (참고: 키랄 HPLC는 부분적인 라세미화를 나타낸다)
예 230. 2-시클로부틸-N-[(1S)-1-[3-(2-시클로프로필-4-피리딜)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]에틸]피라졸-3-카르복사미드(304)의 합성
Figure pct00298
메틸 1-시클로부틸-1H-피라졸-5-카르복실레이트(A-442)의 합성
DMF(20 mL) 중 A-440(2 g, 14.27 mmol) 및 A-441(1.93 mg, 14.27 mmol)의 교반 용액에 K2CO3(3944.63 mg, 28.54 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(10 mL)을 사용해 급냉시키고 EtOAc(50 mL x 2)로 희석하였다. 유기층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 100-200 실리카 및 30-80% EtOAc/헥산을 용리액으로 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 A-442. (0.40 g, 2.039 mmol, 14% 수율) 및 에틸 1-시클로부틸피라졸-3-카르복실레이트(0.6 g, 3.058 mmol, 21% 수율)를 수득하였다.
시클로부틸-1H-피라졸-5-카르복실산(A-443)의 합성
THF(10 mL) 및 물(5 mL) 중 A-442(0.3 g, 1.54 mmol)의 교반 용액에 LiOH.H2O(97.21 mg, 2.32 mmol)를 RT에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 2시간 동안 유지시켰다. 반응 혼합물을 물(100 mL)을 사용하여 급냉시키고 EtOAc(50 mL x 2)로 희석하였다. 유기층을 분리한 다음, 수성층을 1N HCl로 산성화시켜 침전시켰다. 침전물을 여과하여 고형분을 수득하고, 이를 분리하고 감압 하에 건조시켜 A-443(100 mg, 0.5957 mmol, 38% 수율)을 고형분으로서 수득하였다.
2-시클로부틸-N-[(1S)-1-[3-(2-시클로프로필-4-피리딜)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]에틸]피라졸-3-카르복사미드(304)의 합성
DCM(10 mL) 중 A-303(100 mg, 0.37 mmol) 및 A-443(74.76 mg, 0.45 mmol)의 교반 용액에 HATU(213.83 mg, 0.56 mmol) 및 DIPEA(0.1 3mL, 0.75 mmol)를 RT에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(10 mL)로 급냉시키고 DCM(50 mL x 2)으로 희석시켰다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 100-200 실리카 및 30-80% EtOAc/헥산을 용리액으로 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 304(15 mg, 0.0388 mmol, 10% 수율)를 고형분으로서 수득하였다. HPLC: Rt 8.176분, 95.2%; 컬럼: X-Select CSH C18(4.6 X 150) mm, 3.5 μm; 이동상: A: 물: ACN (95:05) 중 0.1% 포름산, B: ACN; 유속: 1.0 mL/분. LCMS: 379 (M+H), Rt 2.143분, 컬럼: X-select CSH (3*50) mm, 2.5 μm. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.23 (d, 1H), 8.63 (d, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.58 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 5.60-5.56 (m, 1H), 5.45-5.41 (m, 1H), 2.53-2.50 (m, 2H), 2.31-2.29 (m, 3H), 1.78-1.71 (m, 2H), 1.67 (d, 3H), 1.05-1.01 (m, 4H).키랄 방법: Rt 8.967분, 98.7%; 컬럼: DIACEL CHIRALPAK-IG (250 x 4.6 mm, 5 um), - 이동상: A) n-헥산+0.1% 이소-프로필 아민 B) DCM: MeOH (1:1), 등용매:20% B; 파장: 292 nm, 유속: 1.0 mL/분.
예 231. 2-시클로프로필-N-[(1S)-1-[3-(2-시클로프로필-4-피리딜)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]에틸]피라졸-3-카르복사미드(305)의 합성
Figure pct00299
2-시클로프로필피라졸-3-카르복실산(A-445)의 합성
THF(2 mL) 및 물(0.5 mL) 중 A-444(0.26 g, 1.44 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 수산화리튬(0.12 g, 2.89 mmol)을 첨가하고 RT에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 여액을 1N HCl로 산성화시켜 침전시키고, 이를 여과에 의해 수집하여 A-445(0.13 g, 0.819 mmol, 57% 수율)를 고형분으로서 수득하였다.
2-시클로프로필-N-[(1S)-1-[3-(2-시클로프로필-4-피리딜)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]에틸]피라졸-3-카르복사미드(305)의 합성
DCM(10 mL) 중 A-445(0.13 g, 0.85 mmol)의 교반 용액에 HATU(0.32 g, 0.85 mmol), A-303(0.23 g, 0.850 mmol), 및 DIPEA(0.3 mL, 1.71 mmol)를 첨가하고, RT에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM(20 mL) 및 물(10 mL)로 희석하고, 유기층을 분리하였다. 유기층을 물(2 x 10 mL), 포화 염수 용액(10 mL)으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 증발 건조시켜 미정제 생성물을 수득하고, 이를 헥산 중 30% EtOAc를 용리시키는, 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 305(60 mg, 0.1593 mmol, 19% 수율)를 오일로서 수득하였다. HPLC: Rt 7.532분, 96.8%; 컬럼: X-Select CSH C18(4.6 X 150) mm, 3.5 μm; 이동상: A: 물: ACN (95:05) 중 0.1% 포름산, B: ACN; 유속: 1.0 mL/분. LCMS: 365.45 (M+H), Rt 1.624분, 컬럼: X-select CSH(3*50) mm, 2.5 μm. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.25 (d, 1H), 8.60 (d, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.45 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 5.48-5.45 (m, 1H), 4.43-4.41 (m, 1H), 2.29-2.27 (m, 1H), 1.68 (d, 3H), 1.07-0.92 (m, 8H). 키랄 방법: Rt 12.941분, 96.7%; 컬럼: DIACEL CHIRALPAK-IG (250 x 4.6 mm, 5 um), - 이동상: A) n-헥산+0.1% 이소-프로필 아민 B) DCM: MeOH (1:1), 등용매:20% B; 파장: 292 nm, 유속: 1.0 mL/분.
예 232. 1-벤질-N-[(1S)-1-[3-(2-시클로프로필-4-피리딜)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]에틸]피라졸-3-카르복사미드(306)의 합성
Figure pct00300
에틸 1-벤질피라졸-3-카르복실레이트(A-447)의 합성
ACN(10 mL) 중 A-440(5.g, 35.68 mmol) 및 벤질 클로라이드(4.14 mL, 35.68 mmol)의 교반 용액에 K2CO3(9.86 g, 71.36 mmol)을 RT에서 첨가하고 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(10 mL)을 사용해 급냉시키고 EtOAc(50 mL x 2)로 희석하였다. 유기층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 다음 여과하였다. 유기층을 감압 하에 증발시켰다. 미정제 반응 질량을 100-200 실리카 및 30-80% EtOAc/헥산을 용리액으로서 사용하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 A-447(4.2 g, 16.412 mmol, 46% 수율) 및 에틸 2-벤질피라졸-3-카르복실레이트(1.6 g, 16.115 mmol, 17% 수율)를 수득하였다.
벤질피라졸-3-카르복실산(A-448)의 합성
THF(20 mL) 및 물(10 mL) 중 A-447(4.4 g, 19.11 mmol)의 교반 용액에 LiOH.H2O(1202.71 mg, 28.66 mmol)를 RT에서 첨가하고 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(100 mL)을 사용하여 급냉시키고 EtOAc(50 mL x 2)로 희석하였다. 합쳐진 유기층을 분리한 다음, 수성층을 1N HCl로 산성화시켜 침전물을 형성하고, 이를 여과에 의해 수집하였다. 고형분을 분리하고 감압 하에 건조시켜 A-448(2 g, 8.902 mmol, 46% 수율)을 수득하였다.
화합물 1-벤질-N-[(1S)-1-[3-(2-시클로프로필-4-피리딜)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]에틸]피라졸-3-카르복사미드(306)의 합성
DCM(10 mL) 중 A-303(200 mg, 0.75 mmol) 및 A-448(49.31 mg, 0.31 mmol)의 교반 용액에 HATU(427.66 mg, 1.12 mmol) 및 DIPEA(0.26 mL, 1.5 mmol)를 RT에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(10 mL)로 급냉시키고 DCM(50 mL)으로 희석시켰다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 화합물을 100-200 실리카 및 30-80% EtOAc/헥산을 용리액으로 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 306(10 mg, 0.0234 mmol, 3% 수율)을 고형분으로서 수득하였다. HPLC: Rt 8.433분; 컬럼: X-Select CSH C18(4.6 X 150) mm, 3.5 μm; 이동상: A: 물: ACN (95:05) 중 0.1% 포름산, B: ACN; 유속: 1.0 mL/분. LCMS: 415.1 (M+H), Rt 1.966분, 컬럼: X-select CSH (3*50) mm, 2.5 μm. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.95 (d, 1H), 8.59 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.64-7.63 (m, 1H), 7.38-7.30 (m, 3H), 7.26-7.24 (m, 2H), 6.73 (d, 1H), 5.45-5.41 (m, 3H), 2.29-2.26 (m, 1H), 1.66 (d, 3H), 1.00-0.96 (m, 4H). 키랄 방법: Rt 7.372분, 86%; 컬럼: YMC CHIRAL AMYLOSE -SA (250 x 4.6 mm, 5 um), - 이동상: A) n-헥산+0.1% 이소프로필-아민 B) DCM: MeOH (1:1), 등용매:15% B; 파장: 292 nm, 유속: 1.0 mL/분.
예 233. (S)-N-(1-(3-(2-시클로펜틸피리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)에틸)-1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카르복사미드(307), (S)-N-(1-(3-(2-시클로펜틸피리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)에틸)-3-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복사미드(308) 및 (S)-N-(1-(3-(2-시클로펜틸피리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)에틸)-1-(시클로프로필메틸)-1H-피라졸-5-카르복사미드(309)의 합성
Figure pct00301
합성 2-시클로펜틸피리딘-4-카르보니트릴(A-449)
물(20 mL) 및 클로로벤젠(20 mL) 중 이소니코티노니트릴(1.5 g, 14.41 mmol)의 교반 용액에 시클로펜탄카르복실산(4.93 g, 43.22 mmol), 과황산암모늄(6.58 g, 28.82 mmol), TFA(1.06 mL, 14.41 mmol), 질산은(0.24 g, 1.44 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 120 ℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 증발시켜 미정제 생성물을 수득하고, 이를 100-200 메쉬 실리카 및 8% 에틸 아세테이트/헥산을 용리액으로 사용하여 콤비플래쉬로 정제하여 A-449(2 g, 11.61 mmol, 80% 수율)를 오일로서 수득하였다.
2-시클로펜틸-N-하이드록시-피리딘-4-카르복사미딘(A-450)의 합성
A-449(2 g, 13.87 mmol)의 교반 용액에 하이드록실아민 하이드로클로라이드(3.83 g, 55.49 mmol) 및 TEA(5.81 mL, 41.62 mmol)를 첨가하고 70℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고 물과 EtOAc를 사용하여 희석하였다. 유기층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켜 A-450(2.1 g, 11.85 mmol, 85% 수율)을 오일로서 수득하였다.
삼차-부틸 N-[(1S)-1-[3-(2-시클로펜틸-4-피리딜)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]에틸]카르바메이트(A-451)의 합성
1,4-디옥산(8 mL) 중 A-450(1.2 g, 5.85 mmol) 및 (2S)-2-(삼차-부톡시카르보닐아미노)프로판산(1.33 g, 7.02 mmol)의 교반 용액에 DCC(1.45 g, 7.02 mmol)를 첨가하고 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 물(10 mL)로 급냉시키고 EtOAc로 희석시켰다. 유기층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 다음, 여과하고 감압 하에 증발시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 100-200 실리카 및 22% EtOAc/헥산을 용리액으로 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 A-451(610 mg, 1.702 mmol, 29% 수율)을 오일로서 수득하였다
(1S)-1-[3-(2-시클로펜틸-4-피리딜)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]에탄아민 하이드로클로라이드(A-452)의 합성
1,4-디옥산(3 mL) 중 A-451(600.mg, 1.67 mmol)의 교반 용액에 1,4-디옥산(2 mL, 14.33 mmol) 중 4M HCl을 첨가하고, RT에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 증발시키고 미정제 고형분을 디에틸 에테르로 세척하여 A-452(410 mg, 1.391 mmol, 83% 수율)를 고형분으로서 수득하였다.
(S)-N-(1-(3-(2-시클로펜틸피리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)에틸)-1-(시클로프로필메틸)-1H-피라졸-5-카르복사미드(309)의 합성
DCM(10 mL) 중 A-452(70 mg, 0.27 mmol) 및 1-(시클로프로필메틸)-1H-피라졸-5-카르복실산(47.35 mg, 0.28 mmol)의 교반 용액에 HATU(135.44 mg, 0.36 mmol) 및 DIPEA(0.08 mL, 0.47 mmol)를 RT에서 첨가하고, RT에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 물(10 mL)을 사용하여 급냉시키고, DCM(50 mL)으로 희석하고, 유기층을 분리하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 증발시켜 미정제 생성물을 수득하고, 이를 100-200 실리카 및 30-80% EtOAc/헥산을 용리액으로서 사용해 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 309 (15 mg, 0.0368 mmol, 15 % 수율)를 고형분으로서 수득하였다. HPLC: Rt 8.756분; 컬럼: X-Select CSH C18 (4.6 X 150) mm, 5 μm; 이동상: A: 물: ACN (95:05) 중 0.1% 포름산, B: ACN; 유속: 1.0 mL/분. LCMS: 407.03(M+H), Rt 2.074분, 컬럼: X-select CSH C18(3*50) mm, 2.5 μm. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.29 (d, 1H), 8.70 (d, 1H), 7.77 (s, 1H) , 7.71 (d, 1H), 7.53-7.52 (m, 1H), 6.95-6.94 (m, 1H), 5.44-5.41 (m, 1H), 4.32 (d, 2H), 3.29-3.27 (m, 1H), 2.04-1.99 (m, 2H), 1.77-1.71 (m, 4H), 1.68-1.66 (m, 5H), 1.22-1.17 (m, 1H), 0.40-0.34 (m, 2H), 0.30-0.29 (m, 2H). 키랄 방법: Rt 11.397분, 96.4% 분; 컬럼: DIACEL CHIRALPAK-IG (250 x 4.6 mm, 5 um), - 이동상: A) n-헥산+0.1%이소-프로필-아민 B) DCM: MeOH (1:1), 등용매:20%B; 파장: 228 nm, 유속: 1.0 mL/분.
(S)-N-(1-(3-(2-시클로펜틸피리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)에틸)-1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카르복사미드(307)의 합성
DCM(3 mL) 중 A-452(57.06 mg, 0.19 mmol) 및 1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카르복실산(56.36 mg, 0.29 mmol)의 교반 용액에 HATU(110.4 mg, 0.29 mmol) 및 DIPEA(0.08 mL, 0.48 mmol)를 RT에서 첨가하고 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 물을 사용해 급냉시키고, DCM으로 추출하고, 유기층을 분리하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 증발시켜 미정제 생성물을 수득하고, 이를 100-200 실리카 및 23% EtOAc/헥산을 용리액으로 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 307 (5 mg, 0.0097 mmol, 5 %수율)을 고형분으로서 수득하였다. HPLC: Rt 9.074분; 컬럼: X-Select CSH C18(4.6 X 150) mm, 3.5 μm; 이동상: A: 물: ACN (95:05) 중 0.1% 포름산, B: ACN; 유속: 1.0 mL/분. LCMS: 435.05(M+H), Rt 2.171분, 컬럼: X-select CSH C18(3*50) mm, 2.5 μm. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.47 (d, 1H), 8.70 (d, 1H), 7.78-7.72 (m, 2H), 7.45 (s, 1H), 5.49-5.46 (m, 1H), 4.12 (s, 3H), 2.02-2.00 (m, 2H), 1.77-1.67 (m, 9H). 키랄 방법: Rt 5.287분, 99.4%분; 컬럼: DIACEL CHIRALPAK-IG (250 x 4.6 mm, 5 um), - 이동상: A) n-헥산+0.1%이소-프로필-아민 B) DCM: MeOH (1:1), 등용매:20%B; 파장: 282 nm, 유속: 1.0 mL/분.
(S)-N-(1-(3-(2-시클로펜틸피리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)에틸)-3-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복사미드(308)
DCM(10 mL) 중 A-452(100 mg, 0.34 mmol) 및 3-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복실산(71.7 mg, 0.41 mmol)의 교반 용액에 HATU(193.48 mg, 0.51 mmol) 및 DIPEA(0.12 mL, 0.68 mmol)를 RT에서 첨가하고 RT에서 2시간 동안 교반하였다. 물(10 mL)을 사용해 반응물을 급냉시키고, DCM(50 mL)으로 추출하고, 유기층을 분리하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 증발시켜 미정제 생성물을 수득하고, 이를 100-200 실리카 및 30-80% EtOAc/헥산을 용리액으로 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 308 (12.17 mg, 0.029 mmol, 8 % 수율)을 고형분으로서 수득하였다. HPLC: Rt 8.686분; 컬럼: X-Select CSH C18 (4.6 X 150) mm, 5 μm; 이동상: A: 물: ACN (95:05) 중 0.1% 포름산, B: ACN; 유속: 1.0 mL/분. LCMS: 417.1 (M+H), Rt 2.1분, 컬럼: X-select CSH C18 (3*50) mm, 2.5 μm. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.40 (d, 1H), 8.72 (d, 1H), 7.83 (s, 1H) , 7.78 (d, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.19-6.91 (m, 1H), 5.48-5.44 (m, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.34-3.30 (m, 1H), 2.04-2.02 (m, 2H), 1.78-1.71 (m, 4H), 1.68-1.66 (m, 5H). 키랄 방법: Rt 7.701분, 98.4%분; 컬럼: DIACEL CHIRALPAK-IG (250 x 4.6 mm, 5 um), - 이동상: A) n-헥산+0.1%이소-프로필-아민 B) DCM: MeOH (1:1), 등용매:20%B; 파장: 227 nm, 유속: 1.0 mL/분.
예 234. 2-(시클로프로필메틸)-N-[(1S)-1-[3-(2-시클로프로필-4-피리딜)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]에틸]피라졸-3-카르복사미드(310)의 합성
Figure pct00302
DCM(10 mL) 중 A-303(100 mg, 0.37 mmol) 및 1-(시클로프로필메틸)-1H-피라졸-5-카르복실산(83.07 mg, 0.45 mmol)의 교반 용액에 HATU(213.83 mg, 0.56 mmol) 및 DIPEA(0.13 mL, 0.75 mmol)를 RT에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(10 mL)로 급냉시키고 DCM(50 mL x 2)으로 희석시켰다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 미정제 화합물을 100-200 실리카 및 헥산 중 30-80% EtOAc를 용리액으로서 사용하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 310(20 mg, 0.0525 mmol, 14% 수율)을 고형분으로서 수득하였다. HPLC: Rt 7.97분; 컬럼: X-Select CSH C18(4.6 X 150) mm, 3.5 μm; 이동상: A: 물: ACN (95:05) 중 0.1% 포름산, B: ACN; 유속: 1.0 mL/분. LCMS: 379.4 (M+H), Rt 1.801분, 컬럼: X-select CSH (3*50) mm, 2.5 μm. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.28 (d, 1H), 8.60 (d, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.65 (dd, 1H), 7.53 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 5.44 (quin, 1H), 4.27-4.39 (m, 2H), 2.28-2.46 (m, 1H), 1.68 (d, 3H), 1.10-1.30 (m, 1H), 0.90-1.08 (m, 4H), 0.23-0.47 (m, 4H). 키랄 방법: Rt 6.523분, 96%: DIACEL CHIRALPAK-IG (250 x 4.6 mm, 5 um), - 이동상: A) n-헥산+0.1% 이소-프로필-아민 B) EtOH: MeOH (50:50), 등용매:30% B; 파장: 293 nm, 유속: 1.0 mL/분.
예 235. KCNT1의 억제에 있어서 예시적인 화합물의 효능
KCNT1 - 패치 클램프 분석
테트라사이클린 유도성 세포주(HEK-TREX)를 사용하여 KCNT1(KNa1.1, Slack)의 억제를 평가하였다. SyncroPatch 384PE 자동화, 패치 클램프 시스템을 사용하여 전류를 기록하였다. PatchController384 V1.3.0 및 DataController384 V1.2.1(Nanion Technologies)로 펄스 생성 및 데이터 수집을 수행하였다. 접근 저항 및 겉보기 막 정전용량은 빌트-인 프로토콜을 사용하여 추정하였다. 세포 집단으로부터 천공된 패치 모드(10 μM escin)로 전류를 기록하였다. 세포를 들어올리고, 분쇄하고, 800,000 세포/ml로 재현탁하였다. 실험 전에 세포 호텔에서 세포들이 복구되게 했다. 실온에서 전류를 기록하였다. 외부 용액은 다음을 함유하였다 (mM 단위): NaCl 105, NMDG 40, KCl 4, MgCl2 1, CaCl2 5 및 HEPES 10(pH = 7.4, 삼투농도 ~300 mOsm). 세포외 용액을 세척, 기준 및 화합물 전달 용액으로서 사용하였다. 내부 용액은 다음을 함유하였다 (mM 단위): NaCl 70, KF 70, KCl 10, EGTA 5, HEPES 5 및 Escin 0.01 (pH = 7.2, 삼투농도 ~295 mOsm). Escin은 물 중 5mM 스톡에서 제조되고, 분취되고, -20℃에서 보관된다. 화합물 플레이트를 세포외 용액에서 2x 농축하여 생성하였다. 기록 웰에 첨가했을 때 화합물을 1:2로 희석하였다. 세포외 용액 중의 DMSO의 양은 시험된 최고 농도에 대해 사용된 수준으로 일정하게 유지되었다. 0 mV까지 100ms 단계로 -80 mV의 유지 전위를 사용하였다. 평균 전류는 0 mV까지 단계 동안 측정하였다. 100 μM Bepridil을 사용해 KCNT1 전류를 완전히 억제하여 비-KCNT1 전류의 오프라인 차감을 허용하였다. 3회 스위프로부터의 평균 전류를 계산하고 각 화합물의 억제 %를 계산하였다. 화합물 농도의 함수로서의 억제 %는 IC50, 기울기, 최소 및 최대 파라미터를 유도하기 위해 Hill 방정식으로 적합화되었다. 시험된 최고 농도에서 KCNT1 억제가 50% 미만이거나 IC50을 계산할 수 없는 경우라면, IC50 대신에 억제 백분율을 보고하였다.
이 검정의 결과가 아래 표 1에 요약되어 있다. 이 표에서, "A"는 1 μM 이하의 IC50을 나타내고; "B"는 1 μM 내지 20 μM의 억제를 나타내고; 및 "C"는 20 μM 이상의 억제를 나타낸다.
특허 화합물 번호 KCNT1-WT
IC50(μM)
192 A
191 B
3 C
4 C
5 A
6 A
7 C
8 B
9 A
10 A
11 B
12 A
13 A
14 B
15 B
16 A
17 B
19 A
20 B
21 A
22 A
23 B
24 A
25 B
26 A
29 A
30 A
31 A
32 B
33 A
34 A
35 B
36 A
37 B
38 A
39 B
40 B
41 B
42 A
43 B
44 C
45 A
46 B
47 A
48 A
49 B
50 B
51 B
52 A
54 C
55 B
56 A
57 B
58 B
59 C
60 A
61 A
62 B
63 A
64 A
65 B
66 A
67 A
68 B
69 A
70 A
71 C
72 A
73 A
74 A
75 A
76 A
77 A
78 B
79 B
80 A
81 A
82 A
83 B
84 A
85 C
86 A
87 B
88 B
89 A
90 B
91 A
92 A
93 B
94 C
95 B
96 A
97 A
98 B
99 B
100 B
101 B
102 A
103 A
104 B
105 A
106 B
107 A
108 A
109 A
110 A
111 A
112 A
113 A
114 C
115 C
116 A
117 A
118 B
119 A
120 A
121 C
122 C
123 C
124 C
125 A
126 A
127 A
128 C
129 C
130 A
131 B
132 A
133 B
134 C
135 B
136 B
137 B
138 A
139 A
140 B
141 B
142 B
143 C
144 B
145 A
146 A
147 B
148 B
149 A
150 A
151 B
152 B
153 A
154 A
155 B
156 C
157 B
160 B
161 B
162 B
163 B
164 B
165 A
166 B
167 B
168 B
169 B
170 A
171 B
172 B
173 B
174 A
175 A
176 B
177 C
178 B
179 B
180 C
181 A
182 C
183 C
184 A
185 B
186 B
187 C
188 B
189 B
193 C
194 A
195 B
196 A
197 A
198 A
199 A
200 B
201 A
202 A
203 A
204 A
205 A
206 A
207 A
208 A
209 A
210 A
211 A
212 A
213 B
214 A
215 B
216 A
217 B
218 A
219 A
220 B
221 A
222 A
223 A
224 A
225 A
226 A
227 A
228 A
229 A
230 A
231 B
232 C
233 A
234 A
235 A
236 A
237 C
238 A
239 A
240 A
241 A
242 B
243 A
244 B
245 B
246 A
248 A
249 A
250 B
251 B
252 B
253 A
254 B
255 A
256 A
257 A
258 B
259 B
260 C
261 C
263 B
264 C
265 A
266 A
267 B
268 A
269 A
270 A
271 A
278 A
279 A
280 A
272 B
247 A
262 B
273 A
274 A
275 A
276 A
277 B
281 B
282 B
283 B
284 B
285 C
286 A
287 A
288 A
289 C
290 A
291 B
292 B
293 C
294 B
295 A
296 B
297 B
299 C
300 A
301 A
302 A
303 A
304 A
305 A
306 A
307 A
308 A
309 A
310 A
등가물 및 범위
청구범위에서, "a", "an" 및 "the"와 같은 관사는 문맥으로부터 반대로 또는 달리 명백하게 표시되지 않는 한 하나 이상을 의미할 수 있다. 그룹의 하나 이상의 구성원 간에 "또는"을 포함하는 청구범위 또는 설명은, 문맥으로부터 반대로 또는 달리 명백하게 표시되지 않는 한, 그룹 구성원 중 하나, 하나 초과, 또는 모든 그룹 구성원이 주어진 제품 또는 공정에 존재하거나, 채택되거나, 달리 연관된 경우, 충족된 것으로 간주된다. 본 발명은 그룹의 정확히 하나의 구성원이 주어진 제품 또는 공정에 존재하거나, 채택되거나, 달리 연관된 실시예를 포함한다. 본 발명은 그룹 구성원 중 하나 초과, 또는 모든 그룹 구성원이 주어진 제품 또는 공정에 존재하거나, 채택되거나, 달리 연관된 실시예를 포함한다.
또한, 본 발명은 열거된 청구범위 중 하나 이상으로부터의 하나 이상의 제한, 요소, 절 및 설명 용어가 다른 청구범위에 도입되는 모든 변형, 조합 및 순열을 포함한다. 예를 들어, 다른 청구항에 종속된 임의의 청구항은 동일한 기본 청구항 종속된 임의의 다른 청구항에서 발견되는 하나 이상의 제한을 포함하도록 수정될 수 있다. 요소가 목록으로서, 예를 들어, 마쿠쉬 그룹 포맷으로 제시되는 경우, 요소의 각각의 하위그룹이 또한 개시되고, 임의의 요소(들)가 그룹으로부터 제거될 수 있다. 일반적으로, 본 발명 또는 본 발명의 측면이 특정 요소 및/또는 특징부를 포함하는 것으로 지칭되는 경우, 본 발명의 소정의 실시예 또는 본 발명의 측면은 이러한 요소 및/또는 특징부를 구성하거나 필수적으로 구성되는 것으로 이해되어야 한다. 간략화를 위해, 이들 실시예는 본원에 haec verba로 구체적으로 기술되지 않았다. 또한, 용어 "포함하는" 및 "함유하는"은 개방적인 것으로 의도되고 추가 요소 또는 단계들을 포함할 수 있게 한다는 것을 주목한다. 범위가 주어진 경우, 종점이 포함된다. 또한, 당 기술분야의 숙련자의 문맥 및 이해로부터 달리 표시되거나 달리 명백하지 않는 한, 범위로서 표현되는 값은 본 발명의 상이한 실시예에서 언급된 범위 내의 임의의 특정 값 또는 하위 범위를, 문맥이 달리 명시하지 않는 한, 범위의 하한 단위의 10분의 1까지 가정할 수 있다.
본 출원은 다양한 발행된 특허, 공개된 특허 출원, 학술지 논문, 및 기타 간행물을 지칭하며, 이들 모두는 본원에 참조로서 통합된다. 통합된 참조들 중 어느 하나와 본 명세서 간에 충돌이 있는 경우, 본 명세서가 우선한다. 또한, 선행기술 내에 속하는 본 발명의 임의의 소정의 실시예는 청구항 중 어느 하나 이상으로부터 명시적으로 배제될 수 있다. 이러한 실시예는 당 기술분야의 숙련자에게 알려진 것으로 간주되기 때문에, 배제가 본원에 명시적으로 명시되지 않더라도 배제될 수 있다. 본 발명의 임의의 소정의 실시예는 선행기술의 존재와 관련이 있는지 여부와 상관없이, 임의의 이유로 임의의 청구항으로부터 배제될 수 있다.
당 기술분야의 숙련자는 본원에 기술된 소정의 실시예와 많은 균등물을 통상적인 실험 정도를 이용하여 인식하거나 확인할 수 있을 것이다. 본원에 기술된 본 실시예의 범주는 상기 설명에 한정되는 것으로 의도되지 않고, 오히려 첨부된 청구범위에 기재된 바와 같다. 당 기술분야의 숙련자는, 다음의 청구범위에 정의된 바와 같이, 본 발명의 사상 또는 범주를 벗어나지 않고서 본 설명에 대한 다양한 변경 및 수정이 이루어질 수 있음을 이해할 것이다.
*****************************

Claims (222)

  1. 식 I의 화합물:
    Figure pct00303

    또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, (여기서
    X, Y, Z, Y', 및 Z'는 CH 및 N로부터 각각 독립적으로 선택되고, 여기서 CH의 수소는 R5로 치환될 수 있고, 여기서 X, Y, Z, Y', 및 Z'로부터 선택된 적어도 3개는 CH이고;
    R1은 C1-6알킬, C3-10시클로알킬, 3-10원 헤테로시클릴, 3-10원 헤테로아릴, 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C1-6알킬, C3-10시클로알킬, 3-10원 헤테로시클릴, 3-10원 헤테로아릴, 또는 페닐은 할로겐, C(O)N(R9)2, N(R9)2, C3-7시클로알킬, 페닐, 3-10원 헤테로아릴 및 C1-6알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
    R12는 C1-6알킬, C3-10시클로알킬, 3-10원 헤테로시클릴, 3-10원 헤테로아릴, 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C1-6알킬, C3-10시클로알킬, 3-10원 헤테로시클릴, 3-10원 헤테로아릴, 또는 페닐은 할로겐, -OH, -CN, C1-6알킬, C1-6할로알킬, 및 C1-6알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고; 또는
    인접한 탄소들 상의 2개의 R12를 R12가 부착되는 2개의 탄소와 함께 취해서 카르보시클릭 고리를 형성할 수 있고;
    x는 0, 1 또는 2이고;
    R2는 수소 또는 C1-4알킬이고;
    R3은 수소, C1-6알킬, C3-10 시클로알킬, 3-10원 헤테로시클릴, 3-10원 헤테로아릴, 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; 그리고 R4는 C1-6알킬 및 수소로부터 선택되고; 또는 R3 및 R4는 R3 및 R4에 부착된 탄소와 함께 취해져 C3-7시클로알킬렌 또는 3-7원 헤테로시클렌을 형성할 수 있고; 여기서 C1-6알킬, C3-10 시클로알킬, 3-10원 헤테로시클릴, 3-10원 헤테로아릴, 페닐, C3-7시클로알킬렌, 또는 3-7원 헤테로시클렌은 하나 이상의 R7로 임의로 치환될 수도 있고;
    각각의 R5는 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알킬렌-N(R9)2, C1-6알킬렌-O-C3-10시클로알킬, C1-6알콕시, 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환된 C3-10시클로알킬로 치환된 C1-6알콕시, C1-6할로알콕시, 하나 이상의 할로겐 또는 C1-6알콕시로 임의로 치환된 3-10원 헤테로시클릴, 3-10원 헤테로아릴, C1-6알킬렌-OH, C1-6알킬렌-C1-6알콕시, OH, N(R9)2, -C(O)OR8, C(O)N(R9)2, C1-6알킬렌-CN, -CN, -S(O)2-C1-6알킬, C1-6알킬렌-S(O)2-C1-6알킬, -S(O)2-N(R9)2, -OC(O)C1-6알킬, 하나 이상의 할로겐 또는 C1-6알킬로 임의로 치환된 -O-C3-10시클로알킬, 및 할로겐, C1-6알킬, 및 C1-6알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 C3-10시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    n은 0, 1, 2 및 3으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R7은 페닐, C1-6알콕시, -OH, -N(R9)2, -NR9-SO2-C1-6알킬, -O-(C1-6알킬렌)-페닐, C3-10시클로알킬, -C(O)OR8, -C(O)N(R9)2,-NR10C(O)-R11, -CN, -S(O)2-C1-6알킬, -S(O)2- N(R9)2, 3-10원 헤테로시클릴, 및 3-10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 페닐, C3-10시클로알킬, 3-10원 헤테로시클릴, 또는 3-10원 헤테로아릴은 C1-6알킬, 할로겐, -OH, C1-6알콕시, 및 -N(R9)2로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
    R8은 수소 또는 C1-6알킬이고;
    각각의 R9는 수소, C1-6알킬, 및 -(C1-6알킬렌)-OH로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 2개의 R9는 2개의 R9에 부착된 질소 원자와 함께 취해져 할로겐 및 -OH로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 헤테로고리를 형성할 수 있고;
    각각의 R10은 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이고;
    R11은 C1-6알킬, C1-6알콕시, 및 -O-(C1-6알킬렌)-페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; 및
    R3 및 R4가 모두 수소인 경우, X, Y, Z, Y', 및 Z'로부터 선택된 적어도 하나는 N임);
    및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서, X, Y, Z, Y', 및 Z' 중 하나는 N이고, 나머지 4개는 CH인, 약제학적 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 식 I-a의 화합물:
    Figure pct00304

    또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이고, 여기서 변수들은 제1항에 정의된 바와 같은, 약제학적 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 식 I-b의 화합물:
    Figure pct00305

    또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이고, 여기서 변수들은 제1항에 정의된 바와 같은, 약제학적 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 식 I-c의 화합물:
    Figure pct00306

    또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이고, 여기서 변수들은 제1항에 정의된 바와 같은, 약제학적 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 식 I-d의 화합물:
    Figure pct00307

    또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이고, 여기서 변수들은 제1항에 정의된 바와 같은, 약제학적 조성물.
  7. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 식 I-e의 화합물:
    Figure pct00308

    또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이고, 여기서 변수들은 제1항에 정의된 바와 같은, 약제학적 조성물.
  8. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 식 I-f의 화합물:
    Figure pct00309

    또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이고, 여기서 변수들은 제1항에 정의된 바와 같은, 약제학적 조성물.
  9. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 식 I-g의 화합물:
    Figure pct00310

    또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이고, 여기서 변수들은 제1항에 정의된 바와 같은, 약제학적 조성물.
  10. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 식 I-h의 화합물:
    Figure pct00311

    또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이고, 여기서 변수들은 제1항에 정의된 바와 같은, 약제학적 조성물.
  11. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 식 I-i의 화합물:
    Figure pct00312

    또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이고, 여기서 변수들은 제1항에 정의된 바와 같은, 약제학적 조성물.
  12. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 식 I-j의 화합물:
    Figure pct00313

    또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이고, 여기서 변수들은 제1항에 정의된 바와 같은, 약제학적 조성물.
  13. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 식 I-k의 화합물:
    Figure pct00314

    또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이고, 여기서 변수들은 제1항에 정의된 바와 같은, 약제학적 조성물.
  14. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 식 I-l의 화합물:
    Figure pct00315

    또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이고, 여기서 변수들은 제1항에 정의된 바와 같은, 약제학적 조성물.
  15. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 식 I-m의 화합물:
    Figure pct00316

    또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이고, 여기서 변수들은 제1항에 정의된 바와 같은, 약제학적 조성물.
  16. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 식 I-n의 화합물:
    Figure pct00317

    또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이고, 여기서 변수들은 제1항에 정의된 바와 같은, 약제학적 조성물.
  17. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 식 I-o의 화합물:
    Figure pct00318

    또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이고, 여기서 변수들은 제1항에 정의된 바와 같은, 약제학적 조성물.
  18. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 식 I-p의 화합물:
    Figure pct00319

    또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이고, 여기서 변수들은 제1항에 정의된 바와 같은, 약제학적 조성물.
  19. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 식 I-q의 화합물:
    Figure pct00320

    또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이고, 여기서 변수들은 제1항에 정의된 바와 같은, 약제학적 조성물.
  20. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 식 I-r의 화합물:
    Figure pct00321

    또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이고, 여기서 변수들은 제1항에 정의된 바와 같은, 약제학적 조성물.
  21. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 식 I-s의 화합물:
    Figure pct00322

    또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이고, 여기서 변수들은 제1항에 정의된 바와 같은, 약제학적 조성물.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 수소인, 약제학적 조성물.
  23. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 메틸인, 약제학적 조성물.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 수소인, 약제학적 조성물.
  25. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 C1-6알킬인, 약제학적 조성물.
  26. 제1항 내지 제23항 및 제25항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 메틸, 에틸 및 이소프로필로 이루어진 군으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
  27. 제1항 내지 제23항, 제25항 및 제26항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 메틸인, 약제학적 조성물.
  28. 제1항 내지 제23항, 제25항 및 제26항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 에틸인, 약제학적 조성물.
  29. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 C1-6알콕시, -OH, 또는 -C(O)OR8로 치환된 C1-6알킬인, 약제학적 조성물.
  30. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 수소인, 약제학적 조성물.
  31. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, R3 및 R4는 R3 및 R4에 부착된 탄소와 함께 취해져 C3-7시클로알킬렌 또는 3-7원 헤테로시클렌을 형성하는, 약제학적 조성물.
  32. 제31항에 있어서, C3-7시클로알킬렌은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 및 시클로헥실로 이루어진 군으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
  33. 제31항에 있어서, 3-7원 헤테로시클렌은 옥세타닐, 테트라하이드로푸라닐, 및 테트라하이드로피라닐로 이루어진 군으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
  34. 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R5은 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, C1-6할로알콕시, C3-10시클로알킬, O-C3-10시클로알킬, -OH , -CN, N(R9)2, 및 -C(O)OR8로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 약제학적 조성물.
  35. 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R5는 메틸인, 약제학적 조성물.
  36. 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R5는 할로겐인, 약제학적 조성물.
  37. 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R5는 -F인, 약제학적 조성물.
  38. 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R5는 -Cl인, 약제학적 조성물.
  39. 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R5는 메톡시인, 약제학적 조성물.
  40. 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R5는 -CF3인, 약제학적 조성물.
  41. 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R5는 -CHF2인, 약제학적 조성물.
  42. 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R5는 -C(O)OR8인, 약제학적 조성물.
  43. 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R5는 시클로프로필, 시클로부틸, 또는 시클로펜틸인, 약제학적 조성물.
  44. 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, n은 1인, 약제학적 조성물.
  45. 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, n은 2인, 약제학적 조성물.
  46. 제1항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, n은 1이고 R5는 메타-위치에 있는, 약제학적 조성물.
  47. 제1항 내지 제43항 및 제45항 중 어느 한 항에 있어서, n은 2이고 2개의 R5은 오르토- 및 파라- 위치에 있는, 약제학적 조성물.
  48. 제1항 내지 제43항 및 제45항 중 어느 한 항에 있어서, n은 2이고, 2개의 R5는 메타- 및 파라- 위치에 있는, 약제학적 조성물.
  49. 제1항 내지 제43항 및 제45항 중 어느 한 항에 있어서, n은 2이고, 2개의 R5는 메타- 위치에 있는, 약제학적 조성물.
  50. 제1항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 C1-6알콕시, N(R9)2, C(O)N(R9)2, C3-7시클로알킬, 피리딜, 테트라하이드로피라닐 또는 페닐로 임의로 치환된 C1-6알킬, C1-6할로알킬, C3-7시클로알킬, 할로겐으로 임의로 치환된 페닐, 및 할로겐으로 임의로 치환된 피리딜로 이루어진 군으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
  51. 제1항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 C1-6알킬인, 약제학적 조성물.
  52. 제1항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 메틸인, 약제학적 조성물.
  53. 제1항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 에틸인 약제학적 조성물.
  54. 제1항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 C1-6할로알킬인, 약제학적 조성물.
  55. 제1항 내지 제50항 및 제54항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 -CH2-CHF2인, 약제학적 조성물.
  56. 제1항 내지 제50항 및 제54항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 -CHF2인, 약제학적 조성물.
  57. 제1항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 C3-7시클로알킬인, 약제학적 조성물.
  58. 제1항 내지 제50항 및 제57항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 시클로프로필인, 약제학적 조성물.
  59. 제1항 내지 제50항 및 제57항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 시클로부틸인, 약제학적 조성물.
  60. 제1항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 C1-6알콕시로 치환된 C1-6알킬인, 약제학적 조성물.
  61. 제1항 내지 제50항 및 제60항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 메톡시로 치환된 C1-6알킬인, 약제학적 조성물.
  62. 제1항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 C3-7시클로알킬로 치환된 C1-6알킬인, 약제학적 조성물.
  63. 제1항 내지 제50항 및 제62항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 시클로프로필로 치환된 C1-6알킬인, 약제학적 조성물.
  64. 제1항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 할로겐으로 치환된 페닐인, 약제학적 조성물.
  65. 제1항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, R12는 C1-6알킬, C1-6할로알킬, C3-7시클로알킬, 및 할로겐으로 임의로 치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
  66. 제1항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, R12는 C3-7시클로알킬인, 약제학적 조성물.
  67. 제1항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서, R12는 시클로프로필인, 약제학적 조성물.
  68. 제1항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, R12는 C1-6알킬인, 약제학적 조성물.
  69. 제1항 내지 제65항 및 제68항 중 어느 한 항에 있어서, R12는 에틸인 약제학적 조성물.
  70. 제1항 내지 제65항 및 제68항 중 어느 한 항에 있어서, R12는 메틸인, 약제학적 조성물.
  71. 제1항 내지 제65항 및 제68항 중 어느 한 항에 있어서, R12는 t-부틸인, 약제학적 조성물.
  72. 제1항 내지 제65항 및 제68항 중 어느 한 항에 있어서, R12는 이소프로필인, 약제학적 조성물.
  73. 제1항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, R12는 C1-6할로알킬인, 약제학적 조성물.
  74. 제1항 내지 제65항 및 제73항 중 어느 한 항에 있어서, R12는 -CF3인, 약제학적 조성물.
  75. 제1항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, R12는 -CHF2인, 약제학적 조성물.
  76. 제1항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, R12는 -F로 임의로 치환된 페닐인, 약제학적 조성물.
  77. 제1항 내지 제76항 중 어느 한 항에 있어서, x는 1인, 약제학적 조성물.
  78. 제1항 내지 제76항 중 어느 한 항에 있어서, x는 2인, 약제학적 조성물.
  79. 식 II의 화합물:
    Figure pct00323

    또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로서, 여기서
    X, Y, Z, Y', 및 Z'로부터 선택된 하나 또는 2개는 N이고, 나머지는 CH이고, 여기서 CH의 수소는 R5로 치환될 수 있고;
    R1은 C1-6알킬, C3-10시클로알킬, 3-10원 헤테로시클릴, 3-10원 헤테로아릴, 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C1-6알킬, C3-10시클로알킬, 3-10원 헤테로시클릴, 3-10원 헤테로아릴, 또는 페닐은 할로겐, C(O)N(R9)2, N(R9)2, C3-7시클로알킬, 페닐, 3-10원 헤테로아릴 및 C1-6알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
    R12는 C1-6알킬, C3-10시클로알킬, 3-10원 헤테로시클릴, 3-10원 헤테로아릴, 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C1-6알킬, C3-10시클로알킬, 3-10원 헤테로시클릴, 3-10원 헤테로아릴, 또는 페닐은 할로겐, -OH, -CN, C1-6알킬, C1-6할로알킬, 및 C1-6알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고; 또는
    인접한 탄소들 상의 2개의 R12를 R12가 부착되는 2개의 탄소와 함께 취해서 카르보시클릭 고리를 형성할 수 있고;
    x는 0, 1 또는 2이고;
    R2는 수소 또는 C1-4알킬이고;
    R3은 수소, C1-6알킬, C3-10 시클로알킬, 3-10원 헤테로시클릴, 3-10원 헤테로아릴, 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; 그리고 R4는 C1-6알킬 및 수소로부터 선택되고; 또는 R3 및 R4는 R3 및 R4에 부착된 탄소와 함께 취해져 C3-7시클로알킬렌 또는 3-7원 헤테로시클렌을 형성할 수 있고; 여기서 C1-6알킬, C3-10 시클로알킬, 3-10원 헤테로시클릴, 3-10원 헤테로아릴, 페닐, C3-7시클로알킬렌, 또는 3-7원 헤테로시클렌은 하나 이상의 R7로 임의로 치환될 수도 있고;
    각각의 R5는 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알킬렌-N(R9)2, C1-6알킬렌-O-C3-10시클로알킬, C3-7시클로알킬로 임의로 치환된 C1-6알콕시, C1-6할로알콕시, 하나 이상의 할로겐 또는 C1-6알콕시로 임의로 치환된 3-10원 헤테로시클릴, 3-10원 헤테로아릴, C1-6알킬렌-OH, C1-6알킬렌-C1-6알콕시, OH, N(R9)2, -C(O)OR8, C(O)N(R9)2, C1-6알킬렌-CN, -CN, -S(O)2-C1-6알킬, C1-6알킬렌-S(O)2-C1-6알킬, -S(O)2-N(R9)2, -OC(O)C1-6알킬, 하나 이상의 할로겐 또는 C1-6알킬로 임의로 치환된 -O-C3-10시클로알킬, 및 할로겐, C1-6알킬, 및 C1-6알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 C3-10시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    n은 1, 2 및 3으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R7은 페닐, C1-6알콕시, -OH, -N(R9)2, -NR9-SO2-C1-6알킬, -O-(C1-6알킬렌)-페닐, C3-10시클로알킬, -C(O)OR8, -C(O)N(R9)2,-NR10C(O)-R11, -CN, -S(O)2-C1-6알킬, -S(O)2- N(R9)2, 3-10원 헤테로시클릴, 및 3-10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 페닐, C3-10시클로알킬, 3-10원 헤테로시클릴, 또는 3-10원 헤테로아릴은 C1-6알킬, 할로겐, -OH, C1-6알콕시, 및 -N(R9)2로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
    R8은 수소 또는 C1-6알킬, 및 C3-10시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    각각의 R9는 수소, C1-6알킬, 및 -(C1-6알킬렌)-OH로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 2개의 R9는 2개의 R9에 부착된 질소 원자와 함께 취해져 할로겐 및 -OH로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 헤테로고리를 형성할 수 있고;
    각각의 R10은 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이고; 그리고
    R11은 C1-6알킬, C1-6알콕시, 및 -O-(C1-6알킬렌)-페닐로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
  80. 제79항에 있어서, 상기 화합물은 식 II-a의 화합물:
    Figure pct00324

    또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이고, 여기서 변수들은 제79항에 정의된 바와 같은, 화합물.
  81. 제79항에 있어서, 상기 화합물은 식 II-b의 화합물:
    Figure pct00325

    또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이고, 여기서 변수들은 제79항에 정의된 바와 같은, 화합물.
  82. 제79항에 있어서, 상기 화합물은 식 II-c의 화합물:
    Figure pct00326

    또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이고, 여기서 변수들은 제79항에 정의된 바와 같은, 화합물.
  83. 제79항 또는 제82항에 있어서, 상기 화합물은 식 II-d의 화합물:
    Figure pct00327

    또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이고, 여기서 변수들은 제79항에 정의된 바와 같은, 화합물.
  84. 제79항에 있어서, 상기 화합물은 식 II-e의 화합물:
    Figure pct00328

    또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이고, 여기서 변수들은 제79항에 정의된 바와 같은, 화합물.
  85. 제79항에 있어서, 상기 화합물은 식 II-f의 화합물:
    Figure pct00329

    또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이고, 여기서 변수들은 제79항에 정의된 바와 같은, 화합물.
  86. 제79항에 있어서, 상기 화합물은 식 II-g의 화합물:
    Figure pct00330

    또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이고, 여기서 변수들은 제79항에 정의된 바와 같은, 화합물.
  87. 제79항 또는 제80항에 있어서, 상기 화합물은 식 II-h의 화합물:
    Figure pct00331

    또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이고, 여기서 변수들은 제79항에 정의된 바와 같은, 화합물.
  88. 제79항 또는 제81항에 있어서, 상기 화합물은 식 II-i의 화합물:
    Figure pct00332

    또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이고, 여기서 변수들은 제79항에 정의된 바와 같은, 화합물.
  89. 제79항 또는 제82항에 있어서, 상기 화합물은 식 II-j의 화합물:
    Figure pct00333

    또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이고, 여기서 변수들은 제79항에 정의된 바와 같은, 화합물.
  90. 제79항, 제82항, 제83항 및 제89항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 식 II-k의 화합물:
    Figure pct00334

    또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이고, 여기서 변수들은 제79항에 정의된 바와 같은, 화합물.
  91. 제79항 또는 제85항에 있어서, 상기 화합물은 식 II-l의 화합물:
    Figure pct00335

    또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이고, 여기서 변수들은 제79항에 정의된 바와 같은, 화합물.
  92. 제79항 또는 제85항에 있어서, 상기 화합물은 식 II-m의 화합물:
    Figure pct00336

    또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이고, 여기서 변수들은 제79항에 정의된 바와 같은, 화합물.
  93. 제79항 또는 제85항에 있어서, 상기 화합물은 식 II-n의 화합물:
    Figure pct00337

    또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이고, 여기서 변수들은 제79항에 정의된 바와 같은, 화합물.
  94. 제79항 또는 제86항에 있어서, 상기 화합물은 식 II-p의 화합물:
    Figure pct00338

    또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이고, 여기서 변수들은 제79항에 정의된 바와 같은, 화합물.
  95. 제79항 또는 제86항에 있어서, 상기 화합물은 식 II-q의 화합물:
    Figure pct00339

    또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이고, 여기서 변수들은 제79항에 정의된 바와 같은, 화합물.
  96. 제79항 또는 제86항에 있어서, 상기 화합물은 식 II-r의 화합물:
    Figure pct00340

    또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이고, 여기서 변수들은 제79항에 정의된 바와 같은, 화합물.
  97. 제79항 내지 제82항, 제84항 내지 제89항, 및 제91항 내지 제96항 중 어느 한 항에 있어서, n은 1인, 화합물.
  98. 제79항 내지 제97항 중 어느 한 항에 있어서, R3 및 R4는 R3 및 R4에 부착된 탄소와 함께 취해져 C3-7시클로알킬렌 또는 3-7원 헤테로시클렌을 형성하는, 화합물.
  99. 제98항에 있어서, C3-7시클로알킬렌은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 및 시클로헥실로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
  100. 제98항에 있어서, 3-7원 헤테로시클렌은 옥세타닐, 테트라하이드로푸라닐, 및 테트라하이드로피라닐로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
  101. 제79항 내지 제100항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 수소인, 화합물.
  102. 제79항 내지 제101항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 수소인, 화합물.
  103. 제79항 내지 제101항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 메틸인, 화합물.
  104. 제79항, 제82항, 제83항, 제89항 및 제90항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 식 II-k1 또는 식 II-k2의 화합물:
    Figure pct00341

    또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이고, 여기서 변수들은 제79항에 정의된 바와 같은, 화합물.
  105. 제79항 내지 제104항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 C1-6알킬인, 화합물.
  106. 제79항 내지 제105항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 메틸인, 화합물.
  107. 제79항 내지 제105항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 에틸인, 화합물.
  108. 제79항 내지 제104항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 C1-6알콕시, -OH, 또는 -C(O)OR8로 치환된 C1-6알킬인, 화합물.
  109. 제79항 내지 제104항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 수소인, 화합물.
  110. 제79항 내지 제109항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R5은 C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, C1-6할로알콕시, C3-10시클로알킬, O-C3-10시클로알킬, -CN, C1-6알킬렌-C1-6알콕시, C1-6알킬렌-N(R9)2, N(R9)2, 및 -C(O)OR8로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 화합물.
  111. 제79항 내지 제110항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 C1-6알킬인, 화합물.
  112. 제79항 내지 제111항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 메틸인, 화합물.
  113. 제79항 내지 제110항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 C1-6할로알킬인, 화합물.
  114. 제79항 내지 제110항 및 제113항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 -CF3인, 화합물.
  115. 제79항 내지 제110항 및 제113항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 -CHF2인, 화합물.
  116. 제79항 내지 제110항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 C1-6알콕시인, 화합물.
  117. 제79항 내지 제110항 및 제116항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 메톡시인, 화합물.
  118. 제79항 내지 제110항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 C3-10시클로알킬인, 화합물.
  119. 제79항 내지 제110항 및 제118항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 시클로프로필인, 화합물.
  120. 제79항 내지 제119항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 C1-6알콕시, N(R9)2, C(O)N(R9)2, C3-7시클로알킬, 피리딜, 테트라하이드로피라닐 또는 페닐로 임의로 치환된 C1-6알킬, C1-6할로알킬, C3-7시클로알킬, 페닐 및 피리딜로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
  121. 제79항 내지 제120항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 C1-6알킬인, 화합물.
  122. 제79항 내지 제121항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 메틸인, 화합물.
  123. 제79항 내지 제121항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 에틸인 화합물.
  124. 제79항 내지 제120항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 시클로프로필, 시클로부틸, 또는 시클로펜틸인, 화합물.
  125. 제79항 내지 제120항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 C1-6알콕시로 치환된 C1-6알킬인, 화합물.
  126. 제79항 내지 제120항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 N(R9)2로 치환된 C1-6알킬인, 화합물.
  127. 제79항 내지 제120항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 시클로프로필, 시클로부틸, 또는 시클로펜틸로 치환된 C1-6알킬인, 화합물.
  128. 제79항 내지 제127항 중 어느 한 항에 있어서, x는 0 또는 1인, 화합물.
  129. 제79항 내지 제128항 중 어느 한 항에 있어서, x는 1인, 화합물.
  130. 제79항 내지 제129항 중 어느 한 항에 있어서, R12는 C1-6알킬, C1-6할로알킬, 및 할로겐으로 임의로 치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
  131. 제79항 내지 제130항 중 어느 한 항에 있어서, R12는 메틸인, 화합물.
  132. 제79항 내지 제130항 중 어느 한 항에 있어서, R12는 -CF3인, 화합물.
  133. 제79항 내지 제128항 중 어느 한 항에 있어서, x는 0인, 화합물.
  134. 식 III의 화합물:
    Figure pct00342

    또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로서, 여기서
    R1은 C1-6알킬 또는 C3-7시클로알킬이고, 여기서 C1-6알킬 또는 C3-7시클로알킬은 하나 이상의 할로겐 또는 C1-6알콕시로 임의로 치환되고;
    R12는 C3-10시클로알킬, 3-10원 포화 헤테로시클릴, 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C3-10시클로알킬, 3-10원 포화 헤테로시클릴, 또는 페닐은 할로겐 및 C1-6알콕시로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
    R2는 수소 또는 C1-4알킬이고;
    R3은 C1-6알킬, C3-10 시클로알킬, 3-10원 헤테로시클릴, 3-10원 헤테로아릴, 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; 그리고 R4는 C1-6알킬 및 수소로부터 선택되고; 또는 R3 및 R4는 R3 및 R4에 부착된 탄소와 함께 취해져 C3-7시클로알킬렌 또는 3-7원 헤테로시클렌을 형성할 수 있고; 여기서 C1-6알킬, C3-10 시클로알킬, 3-10원 헤테로시클릴, 3-10원 헤테로아릴, 페닐, C3-7시클로알킬렌 또는 3-7원 헤테로시클렌은 하나 이상의 R7로 임의로 치환될 수 있고;
    R5는 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, C1-6할로알콕시, 3-10원 헤테로시클릴, 3-10원 헤테로아릴, -C1-6알킬렌-OH, OH, -C(O)OR8, -C(O)N(R9)2, -C1-6알킬렌-CN, -CN, -S(O)2-C1-6알킬, C1-6알킬렌-S(O)2-C1-6알킬, -S(O)2- N(R9)2, -OC(O)C1-6알킬, 및 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환된 -O-C1-3시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R7은 페닐, C1-6알콕시, -OH, -O-(C1-6알킬렌)-페닐, C3-10시클로알킬, -C(O)OR8, -C(O)N(R9)2,-NR10C(O)-R11, -CN, -S(O)2-C1-6알킬, -S(O)2- N(R9)2, 3-10원 헤테로시클릴, 및 3-10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 페닐, C3-10시클로알킬, 3-10원 헤테로시클릴, 또는 3-10원 헤테로아릴은 C1-6알킬, 할로겐, -OH, C1-6알콕시, 및 -N(R9)2로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
    R8은 수소 또는 C1-6알킬이고;
    각각의 R9는 수소, C1-6알킬, 및 -(C1-6알킬렌)-OH로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 2개의 R9는 2개의 R9에 부착된 질소 원자와 함께 취해져 할로겐 및 -OH로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 헤테로고리를 형성할 수 있고;
    각각의 R10은 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이고;
    R11은 C1-6알킬, C1-6알콕시, 및 -O-(C1-6알킬렌)-페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; 그리고
    n은 0, 1, 2 및 3으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    여기서 상기 화합물은:
    Figure pct00343
    또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 아닌, 화합물.
  135. 식 IV의 화합물:
    Figure pct00344

    또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로서, 여기서
    R1은 C1-6알킬 및 C3-7시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C1-6알킬 또는 C3-7시클로알킬은 할로겐 및 C1-6알콕시로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
    R12는 하나 이상의 할로겐 또는 C1-6알콕시로 임의로 치환된 C1-6알킬이고;
    R2는 수소 또는 C1-4알킬이고;
    R3은 C1-6알킬, C3-10 시클로알킬, 3-10원 헤테로시클릴, 3-10원 헤테로아릴, 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; 그리고 R4는 C1-6알킬 및 수소로부터 선택되고; 또는 R3 및 R4는 R3 및 R4에 부착된 탄소와 함께 취해져 C3-7시클로알킬렌 또는 3-7원 헤테로시클렌을 형성할 수 있고; 여기서 C1-6알킬, C3-10 시클로알킬, 3-10원 헤테로시클릴, 3-10원 헤테로아릴, 페닐, C3-7시클로알킬렌, 또는 3-7원 헤테로시클렌은 R7로 임의로 치환될 수도 있고;
    R5는 할로겐, C1-6알킬, C1-6알콕시, C1-6할로알킬, C1-6할로알콕시, 3-10원 헤테로시클릴, 3-10원 헤테로아릴, -C1-6알킬렌-OH, OH, -C(O)OR8, -C(O)N(R9)2, -C1-6알킬렌-CN, -CN, -S(O)2-C1-6알킬, C1-6알킬렌-S(O)2-C1-6알킬, -S(O)2- N(R9)2, -OC(O)C1-6알킬, 및 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환된 -O-C3-10시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R7은 페닐, C1-6알콕시, -OH, -O-(C1-6알킬렌)-페닐, C3-10시클로알킬, -C(O)OR8, -C(O)N(R9)2,-NR10C(O)-R11, -CN, -S(O)2-C1-6알킬, -S(O)2- N(R9)2, 3-10원 헤테로시클릴, 및 3-10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 페닐, C3-10시클로알킬, 3-10원 헤테로시클릴, 또는 3-10원 헤테로아릴은 C1-6알킬, 할로겐, -OH, C1-6알콕시, 및 -N(R9)2로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
    R8은 수소 또는 C1-6알킬이고;
    각각의 R9는 수소, C1-6알킬, 및 -(C1-6알킬렌)-OH로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 2개의 R9는 2개의 R9에 부착된 질소 원자와 함께 취해져 할로겐 및 -OH로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 헤테로고리를 형성할 수 있고;
    각각의 R10은 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이고;
    R11은 C1-6알킬, C1-6알콕시, 및 -O-(C1-6알킬렌)-페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; 그리고
    n은 0, 1, 2 및 3으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    여기서 상기 화합물은:
    Figure pct00345

    Figure pct00346
    또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 아닌, 화합물.
  136. 식 V의 화합물:
    Figure pct00347

    또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로서, 여기서
    R1은 페닐 또는 3-10원 헤테로아릴이고, 여기서 페닐 또는 3-10원 헤테로아릴은 할로겐 및 C1-6알콕시로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고,
    R12는 C3-10시클로알킬, 3-10원 포화 헤테로시클릴, 3-10원 헤테로아릴, 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C3-10시클로알킬, 3-10원 포화 헤테로시클릴, 3-10원 헤테로아릴, 또는 페닐은 할로겐 및 C1-6알콕시로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
    R2는 수소 또는 C1-4알킬이고;
    R3은 C1-6알킬, C3-10 시클로알킬, 3-10원 헤테로시클릴, 3-10원 헤테로아릴, 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; 그리고 R4는 C1-6알킬 및 수소로부터 선택되고; 또는 R3 및 R4는 R3 및 R4에 부착된 탄소와 함께 취해져 C3-7시클로알킬렌 또는 3-7원 헤테로시클렌을 형성할 수 있고; 여기서 C1-6알킬, C3-10 시클로알킬, 3-10원 헤테로시클릴, 3-10원 헤테로아릴, 페닐, C3-7시클로알킬렌 또는 3-7원 헤테로시클렌은 하나 이상의 R7로 임의로 치환될 수 있고;
    R5는 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, C1-6할로알콕시, 3-10원 헤테로시클릴, 3-10원 헤테로아릴, -C1-6알킬렌-OH, OH, -C(O)OR8, -C(O)N(R9)2, -C1-6알킬렌-CN, -CN, -S(O)2-C1-6알킬, C1-6알킬렌-S(O)2-C1-6알킬, -S(O)2- N(R9)2, -OC(O)C1-6알킬, 및 -O-C3-10시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R7은 페닐, C1-6알콕시, -OH, -O-(C1-6알킬렌)-페닐, C3-7시클로알킬, -C(O)OR8, -C(O)N(R9)2,-NR10C(O)-R11, -CN, -S(O)z-C1-6알킬, -S(O)z- N(R9)2, 3-7원 헤테로시클릴, 및 3-10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 페닐, C3-10시클로알킬, 3-10원 헤테로시클릴, 또는 3-10원 헤테로아릴은 C1-6알킬, 할로겐, -OH, C1-6알콕시, 및 -N(R9)2로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
    R8은 수소 또는 C1-6알킬이고;
    각각의 R9는 수소, C1-6알킬, 및 -(C1-6알킬렌)-OH로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 2개의 R9는 2개의 R9에 부착된 질소 원자와 함께 취해져 할로겐 및 -OH로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 헤테로고리를 형성할 수 있고;
    각각의 R10은 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이고;
    R11은 C1-6알킬, C1-6알콕시, 및 -O-(C1-6알킬렌)-페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; 그리고
    n은 0, 1, 2 및 3으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    여기서 상기 화합물은:
    Figure pct00348
    Figure pct00349
    Figure pct00350
    Figure pct00351
    또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 아닌, 화합물.
  137. 제134항 내지 제136항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 수소인, 화합물.
  138. 제134항 내지 제137항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 C1-6알킬인, 화합물.
  139. 제134항 내지 제138항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 메틸인, 화합물.
  140. 제134항 내지 제138항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 에틸인, 화합물.
  141. 제134항 내지 제137항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 C1-6알콕시, -OH, 또는 -C(O)OR8로 치환된 C1-6알킬인, 화합물.
  142. 제134항 내지 제141항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 수소인, 화합물.
  143. 제134항 내지 제136항 중 어느 한 항에 있어서, R3 및 R4는 R3 및 R4에 부착된 탄소와 함께 취해져 C3-7시클로알킬렌 또는 3-7원 헤테로시클렌을 형성하는, 화합물.
  144. 제134항 내지 제143항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R5는 메틸인, 화합물.
  145. 제134항 내지 제143항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R5는 할로겐인, 화합물.
  146. 제134항 내지 제143항 및 제145항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R5는 -F인, 화합물.
  147. 제134항 내지 제143항 및 제145항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R5는 -Cl인, 화합물.
  148. 제134항 내지 제143항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R5는 메톡시인, 화합물.
  149. 제134항 내지 제143항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R5는 -CF3인, 화합물.
  150. 제134항 내지 제143항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R5는 -CHF2인, 화합물.
  151. 제134항 내지 제143항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R5는 -C(O)OR8인, 화합물.
  152. 제134항 내지 제151항 중 어느 한 항에 있어서, n은 1인, 화합물.
  153. 제134항 내지 제151항 중 어느 한 항에 있어서, n은 2인, 화합물.
  154. 제134항 내지 제151항 중 어느 한 항에 있어서, n은 1이고 R5는 메타-위치에 있는, 화합물.
  155. 제134항 내지 제151항 중 어느 한 항에 있어서, n은 2이고, 2개의 R5는 오르토- 및 파라- 위치에 있는, 화합물.
  156. 제134항 내지 제151항 중 어느 한 항에 있어서, n은 2이고, 2개의 R5는 메타- 및 파라- 위치에 있는, 화합물.
  157. 제134항 내지 제151항 중 어느 한 항에 있어서, n은 2이고, 2개의 R5는 메타-위치에 있는, 화합물.
  158. 제134항 내지 제157항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 C1-6알킬인, 화합물.
  159. 제134항 내지 제158항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 메틸인, 화합물.
  160. 제134항 내지 제158항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 에틸인, 화합물.
  161. 제134항 내지 제157항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 C1-6할로알킬인, 화합물.
  162. 제134항 내지 제157항 및 제161항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 -CH2-CHF2인, 화합물.
  163. 제134항 내지 제157항 및 제161항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 -CHF2인, 화합물.
  164. 제134항 내지 제157항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 C3-7시클로알킬인, 화합물.
  165. 제134항 내지 제157항 및 제164항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 시클로프로필인, 화합물.
  166. 제134항 내지 제157항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 할로겐으로 치환된 페닐인, 화합물.
  167. 제134항 내지 제166항 중 어느 한 항에 있어서, R12는 C3-7시클로알킬인, 화합물.
  168. 제134항 내지 제167항 중 어느 한 항에 있어서, R12는 시클로프로필인, 화합물.
  169. 제134항 내지 제166항 중 어느 한 항에 있어서, R12는 C1-6알킬인, 화합물.
  170. 제134항 내지 제166항 및 제169항 중 어느 한 항에 있어서, R12는 에틸인, 화합물.
  171. 제134항 내지 제166항 및 제169항 중 어느 한 항에 있어서, R12는 메틸인, 화합물.
  172. 제134항 내지 제166항 및 제169항 중 어느 한 항에 있어서, R12는 t-부틸인, 화합물.
  173. 제134항 내지 제166항 중 어느 한 항에 있어서, R12는 C1-6할로알킬인, 화합물.
  174. 제134항 내지 제166항 및 제173항 중 어느 한 항에 있어서, R12는 -CF3인, 화합물.
  175. 제134항 내지 제166항 및 제173항 중 어느 한 항에 있어서, R12는 -CHF2인, 화합물.
  176. 제1항 내지 제78항 중 어느 한 항의 약제학적 조성물 또는 제79항 내지 제175항 중 어느 한 항의 화합물에 있어서, 상기 화합물은 예시들 중 화합물 번호 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 135, 136, 137, 138, 139, 140, 141, 142, 143, 144, 145, 146, 147, 148, 149, 150, 151, 152, 153, 154, 155, 156, 157, 160, 161, 162, 163, 164, 165, 166, 167, 168, 169, 170, 171, 172, 173, 174, 175, 176, 177, 178, 179, 180, 181, 182, 183, 184, 185, 186, 187, 188, 189, 191, 192, 193, 194, 195, 196, 197, 198, 199, 200, 201, 202, 203, 204, 205, 206, 207, 208, 209, 210, 211, 212, 213, 214, 215, 216, 217, 218, 219, 220, 221, 222, 223, 224, 225, 226, 227, 228, 229, 230, 231, 232, 233, 234, 235, 236, 237 238, 239, 240, 241, 242, 243, 244, 245, 246, 248, 249, 250, 251, 252, 253, 254, 255, 256, 257, 258, 259, 260, 261, 263, 264, 265, 266, 267, 268, 269, 270, 271, 278, 279, 280, 297, 299, 300, 301, 302, 303, 304, 305, 306, 307, 308, 309, 및 310, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 약제학적 조성물 또는 화합물.
  177. 식 VI의 화합물:
    Figure pct00352

    또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로서, 여기서
    R13은 C1-6알킬 또는 C3-10시클로알킬이고, 여기서 C1-6알킬 또는 C3-10시클로알킬은 페닐로 임의로 치환되고;
    R14는 수소이고;
    R15는 C1-6알킬 또는 수소이고;
    R16은 하나 이상의 할로겐, C1-6알콕시, C3-10 시클로알킬, 또는 페닐로 임의로 치환된 C1-6알킬이고;
    각각의 R17은 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알킬렌-N(R20)2, C1-6알킬렌-O-C3-10시클로알킬, C3-7시클로알킬로 임의로 치환된 C1-6알콕시, C1-6할로알콕시, 하나 이상의 할로겐 또는 C1-6알콕시로 임의로 치환된 3-10원 헤테로시클릴, 3-10원 헤테로아릴, -C1-6알킬렌-OH, C1-6알킬렌-C1-6알콕시, OH, -N(R20)2, -C(O)OR19, -C(O)N(R20)2, -C1-6알킬렌-CN, -CN, -S(O)2-C1-6알킬, C1-6알킬렌-S(O)2-C1-6알킬, -S(O)2- N(R20)2, -OC(O)C1-6알킬, 하나 이상의 할로겐 또는 C1-6알킬로 임의로 치환된 -O-C3-10시클로알킬, 및 할로겐, C1-6알킬, 및 C1-6알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 C3-10시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    p는 1, 2 및 3으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R19는 수소, C1-6알킬, 및 C3-10시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    각각의 R20은 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이고; 및
    각각의 R21은 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬인, 화합물.
  178. 제177항에 있어서, R13은 에틸, 삼차-부틸, 이차-부틸, 이소-프로필, 벤질, 및 시클로펜틸로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
  179. 제177항 또는 제178항에 있어서, R15는 수소인, 화합물.
  180. 제177항 내지 제179항 중 어느 한 항에 있어서, R16은 C1-6알킬인, 화합물.
  181. 제177항 내지 제180항 중 어느 한 항에 있어서, R16은 메틸 또는 에틸인, 화합물.
  182. 제177항 내지 제181항 중 어느 한 항에 있어서, p는 1 또는 2인, 화합물.
  183. 제177항에 있어서, 상기 화합물은 식 VI-a의 화합물:
    Figure pct00353

    또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염인, 화합물.
  184. 제177항 내지 제183항 중 어느 한 항에 있어서, R17은 C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, C1-6할로알콕시, C1-6알킬렌-C1-6알콕시, 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환된 -O-C3-10시클로알킬, 또는 할로겐, C1-6알킬, 및 C1-6알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 C3-10시클로알킬인, 화합물.
  185. 제177항 내지 제184항 중 어느 한 항에 있어서, R17은 C1-6알킬 또는 C1-6알콕시로 임의로 치환된 시클로프로필인 화합물.
  186. 제177항 내지 제185항 중 어느 한 항에 있어서, R17은 메틸 또는 메톡시로 임의로 치환된 시클로프로필인, 화합물.
  187. 제177항 내지 제184항 중 어느 한 항에 있어서, R17은 C1-6알킬인, 화합물.
  188. 제177항 내지 제184항 및 제187항 중 어느 한 항에 있어서, R17은 메틸인, 화합물.
  189. 제177항 내지 제184항 중 어느 한 항에 있어서, R17은 C1-6알콕시, C1-6알킬렌-C1-6알콕시, 또는 C1-6할로알콕시인 화합물.
  190. 제177항 내지 제184항 및 제189항 중 어느 한 항에 있어서, R17은 -OCH(CH3)2, -OCH3, -OCH2CH3, O-CH2CHF2, 또는 -CH2OCH3인, 화합물.
  191. 제177항 내지 제184항 중 어느 한 항에 있어서, R17은 C1-6할로알킬인, 화합물.
  192. 제177항 내지 제184항 및 제191항 중 어느 한 항에 있어서, R17은 -CHF2 또는 -CF3인, 화합물.
  193. 제177항에 있어서, 화합물은 예시들 중 화합물 번호 272, 247, 262, 273, 274, 275, 276, 277, 284, 286, 287, 288, 289, 290, 291, 292, 293, 294, 295, 및 296, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
  194. 식 VII의 화합물:
    Figure pct00354

    또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, (여기서
    W는 N 또는 CH이고;
    R23은 C1-6알킬이고;
    R24는 수소이고;
    R25는 C1-6알킬 또는 수소이고;
    R26은 하나 이상의 할로겐 또는 C1-6알콕시로 임의로 치환된 C1-6알킬이고;
    각각의 R27은 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, 및 C1-6알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 및
    p는 1, 2 및 3으로 이루어진 군으로부터 선택됨);
    및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
  195. 제194항에 있어서, 상기 화합물은 식 VII-a 또는 식 VII-b의 화합물:
    Figure pct00355

    또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염인, 약제학적 조성물.
  196. 제194항에 있어서, p는 1인, 약제학적 조성물.
  197. 제194항 내지 제196항 중 어느 한 항에 있어서, R23은 삼차-부틸인, 약제학적 조성물.
  198. 제194항, 제196항, 및 제197항 중 어느 한 항에 있어서, R25는 수소인, 약제학적 조성물.
  199. 제194항 및 제196항 내지 제198항 중 어느 한 항에 있어서, R26은 메틸인, 약제학적 조성물.
  200. 제194항 내지 제199항 중 어느 한 항에 있어서, R27은 할로겐, C1-6알킬, 또는 C1-6알콕시인, 약제학적 조성물.
  201. 제194항 내지 제200항 중 어느 한 항에 있어서, R27은 플루오로인, 약제학적 조성물.
  202. 제194항 내지 제199항 중 어느 한 항에 있어서, R27은 OCH3인, 약제학적 조성물.
  203. 제194항 내지 제199항 중 어느 한 항에 있어서, R27은 메틸인, 약제학적 조성물.
  204. 제194항에 있어서, 화합물은 예시들 중 화합물 번호 281, 282, 283 및 285, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
  205. 제79항 내지 제193항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
  206. 신경 질환 또는 장애를 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 식 II의 화합물:
    Figure pct00356

    또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, (여기서
    X, Y, Z, Y', 및 Z'는 CH 및 N로부터 각각 독립적으로 선택되고, 여기서 CH의 수소는 R5로 치환될 수 있고, 여기서 X, Y, Z, Y', 및 Z'로부터 선택된 적어도 3개는 CH이고;
    R1은 C1-6알킬, C3-10시클로알킬, 3-10원 헤테로시클릴, 3-10원 헤테로아릴, 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C1-6알킬, C3-10시클로알킬, 3-10원 헤테로시클릴, 3-10원 헤테로아릴, 또는 페닐은 할로겐, C(O)N(R9)2, N(R9)2, C3-7시클로알킬, 페닐, 3-10원 헤테로아릴 및 C1-6알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
    R12는 C1-6알킬, C3-10시클로알킬, 3-10원 헤테로시클릴, 3-10원 헤테로아릴, 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C1-6알킬, C3-10시클로알킬, 3-10원 헤테로시클릴, 3-10원 헤테로아릴, 또는 페닐은 할로겐, -OH, -CN, C1-6알킬, C1-6할로알킬, 및 C1-6알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고; 또는
    인접한 탄소들 상의 2개의 R12를 R12가 부착되는 2개의 탄소와 함께 취해서 카르보시클릭 고리를 형성할 수 있고;
    x는 0, 1 또는 2이고;
    R2는 수소 또는 C1-4알킬이고;
    R3은 수소, C1-6알킬, C3-10 시클로알킬, 3-10원 헤테로시클릴, 3-10원 헤테로아릴, 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; 그리고 R4는 C1-6알킬 및 수소로부터 선택되고; 또는 R3 및 R4는 R3 및 R4에 부착된 탄소와 함께 취해져 C3-7시클로알킬렌 또는 3-7원 헤테로시클렌을 형성할 수 있고; 여기서 C1-6알킬, C3-10 시클로알킬, 3-10원 헤테로시클릴, 3-10원 헤테로아릴, 페닐, C3-7시클로알킬렌, 또는 3-7원 헤테로시클렌은 하나 이상의 R7로 임의로 치환될 수도 있고;
    각각의 R5는 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알킬렌-N(R9)2, C1-6알킬렌-O-C3-10시클로알킬, C1-6알콕시, 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환된 C3-10시클로알킬로 치환된 C1-6알콕시, C1-6할로알콕시, 하나 이상의 할로겐 또는 C1-6알콕시로 임의로 치환된 3-10원 헤테로시클릴, 3-10원 헤테로아릴, C1-6알킬렌-OH, C1-6알킬렌-C1-6알콕시, OH, N(R9)2, -C(O)OR8, C(O)N(R9)2, C1-6알킬렌-CN, -CN, -S(O)2-C1-6알킬, C1-6알킬렌-S(O)2-C1-6알킬, -S(O)2-N(R9)2, -OC(O)C1-6알킬, 하나 이상의 할로겐 또는 C1-6알킬로 임의로 치환된 -O-C3-10시클로알킬, 및 할로겐, C1-6알킬, 및 C1-6알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 C3-10시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    n은 0, 1, 2 및 3으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R7은 페닐, C1-6알콕시, -OH, -N(R9)2, -NR9-SO2-C1-6알킬, -O-(C1-6알킬렌)-페닐, C3-10시클로알킬, -C(O)OR8, -C(O)N(R9)2,-NR10C(O)-R11, -CN, -S(O)2-C1-6알킬, -S(O)2- N(R9)2, 3-10원 헤테로시클릴, 및 3-10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 페닐, C3-10시클로알킬, 3-10원 헤테로시클릴, 또는 3-10원 헤테로아릴은 C1-6알킬, 할로겐, -OH, C1-6알콕시, 및 -N(R9)2로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
    R8은 수소 또는 C1-6알킬이고;
    각각의 R9는 수소, C1-6알킬, 및 -(C1-6알킬렌)-OH로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 2개의 R9는 2개의 R9에 부착된 질소 원자와 함께 취해져 할로겐 및 -OH로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 헤테로고리를 형성할 수 있고;
    각각의 R10은 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이고;
    R11은 C1-6알킬, C1-6알콕시, 및 -O-(C1-6알킬렌)-페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; 및
    R3 및 R4가 모두 수소인 경우, X, Y, Z, Y', 및 Z'로부터 선택된 적어도 하나는 N임)을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  207. 과도한 신경세포 흥분성과 연관된 질환 또는 병태를 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 식 I의 화합물:
    Figure pct00357

    또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, (여기서
    X, Y, Z, Y', 및 Z'는 CH 및 N로부터 각각 독립적으로 선택되고, 여기서 CH의 수소는 R5로 치환될 수 있고, 여기서 X, Y, Z, Y', 및 Z'로부터 선택된 적어도 3개는 CH이고;
    R1은 C1-6알킬, C3-10시클로알킬, 3-10원 헤테로시클릴, 3-10원 헤테로아릴, 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C1-6알킬, C3-10시클로알킬, 3-10원 헤테로시클릴, 3-10원 헤테로아릴, 또는 페닐은 할로겐, C(O)N(R9)2, N(R9)2, C3-7시클로알킬, 페닐, 3-10원 헤테로아릴 및 C1-6알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
    R12는 C1-6알킬, C3-10시클로알킬, 3-10원 헤테로시클릴, 3-10원 헤테로아릴, 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C1-6알킬, C3-10시클로알킬, 3-10원 헤테로시클릴, 3-10원 헤테로아릴, 또는 페닐은 할로겐, -OH, -CN, C1-6알킬, C1-6할로알킬, 및 C1-6알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고; 또는
    인접한 탄소들 상의 2개의 R12를 R12가 부착되는 2개의 탄소와 함께 취해서 카르보시클릭 고리를 형성할 수 있고;
    x는 0, 1 또는 2이고;
    R2는 수소 또는 C1-4알킬이고;
    R3은 수소, C1-6알킬, C3-10 시클로알킬, 3-10원 헤테로시클릴, 3-10원 헤테로아릴, 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; 그리고 R4는 C1-6알킬 및 수소로부터 선택되고; 또는 R3 및 R4는 R3 및 R4에 부착된 탄소와 함께 취해져 C3-7시클로알킬렌 또는 3-7원 헤테로시클렌을 형성할 수 있고; 여기서 C1-6알킬, C3-10 시클로알킬, 3-10원 헤테로시클릴, 3-10원 헤테로아릴, 페닐, C3-7시클로알킬렌, 또는 3-7원 헤테로시클렌은 하나 이상의 R7로 임의로 치환될 수도 있고;
    각각의 R5는 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알킬렌-N(R9)2, C1-6알킬렌-O-C3-10시클로알킬, C1-6알콕시, 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환된 C3-10시클로알킬로 치환된 C1-6알콕시, C1-6할로알콕시, 하나 이상의 할로겐 또는 C1-6알콕시로 임의로 치환된 3-10원 헤테로시클릴, 3-10원 헤테로아릴, C1-6알킬렌-OH, C1-6알킬렌-C1-6알콕시, OH, N(R9)2, -C(O)OR8, C(O)N(R9)2, C1-6알킬렌-CN, -CN, -S(O)2-C1-6알킬, C1-6알킬렌-S(O)2-C1-6알킬, -S(O)2-N(R9)2, -OC(O)C1-6알킬, 하나 이상의 할로겐 또는 C1-6알킬로 임의로 치환된 -O-C3-10시클로알킬, 및 할로겐, C1-6알킬, 및 C1-6알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 C3-10시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    n은 0, 1, 2 및 3으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R7은 페닐, C1-6알콕시, -OH, -N(R9)2, -NR9-SO2-C1-6알킬, -O-(C1-6알킬렌)-페닐, C3-10시클로알킬, -C(O)OR8, -C(O)N(R9)2,-NR10C(O)-R11, -CN, -S(O)2-C1-6알킬, -S(O)2- N(R9)2, 3-10원 헤테로시클릴, 및 3-10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 페닐, C3-10시클로알킬, 3-10원 헤테로시클릴, 또는 3-10원 헤테로아릴은 C1-6알킬, 할로겐, -OH, C1-6알콕시, 및 -N(R9)2로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
    R8은 수소 또는 C1-6알킬이고;
    각각의 R9는 수소, C1-6알킬, 및 -(C1-6알킬렌)-OH로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 2개의 R9는 2개의 R9에 부착된 질소 원자와 함께 취해져 할로겐 및 -OH로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 헤테로고리를 형성할 수 있고;
    각각의 R10은 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이고;
    R11은 C1-6알킬, C1-6알콕시, 및 -O-(C1-6알킬렌)-페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; 및
    R3 및 R4가 모두 수소인 경우, X, Y, Z, Y', 및 Z'로부터 선택된 적어도 하나는 N임)을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  208. 유전자의 기능 획득 돌연변이(예: KCNT1)와 관련된 질환 또는 병태를 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 식 I의 화합물:
    Figure pct00358

    또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, (여기서
    X, Y, Z, Y', 및 Z'는 CH 및 N로부터 각각 독립적으로 선택되고, 여기서 CH의 수소는 R5로 치환될 수 있고, 여기서 X, Y, Z, Y', 및 Z'로부터 선택된 적어도 3개는 CH이고;
    R1은 C1-6알킬, C3-10시클로알킬, 3-10원 헤테로시클릴, 3-10원 헤테로아릴, 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C1-6알킬, C3-10시클로알킬, 3-10원 헤테로시클릴, 3-10원 헤테로아릴, 또는 페닐은 할로겐, C(O)N(R9)2, N(R9)2, C3-7시클로알킬, 페닐, 3-10원 헤테로아릴 및 C1-6알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
    R12는 C1-6알킬, C3-10시클로알킬, 3-10원 헤테로시클릴, 3-10원 헤테로아릴, 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C1-6알킬, C3-10시클로알킬, 3-10원 헤테로시클릴, 3-10원 헤테로아릴, 또는 페닐은 할로겐, -OH, -CN, C1-6알킬, C1-6할로알킬, 및 C1-6알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고; 또는
    인접한 탄소들 상의 2개의 R12를 R12가 부착되는 2개의 탄소와 함께 취해서 카르보시클릭 고리를 형성할 수 있고;
    x는 0, 1 또는 2이고;
    R2는 수소 또는 C1-4알킬이고;
    R3은 수소, C1-6알킬, C3-10 시클로알킬, 3-10원 헤테로시클릴, 3-10원 헤테로아릴, 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; 그리고 R4는 C1-6알킬 및 수소로부터 선택되고; 또는 R3 및 R4는 R3 및 R4에 부착된 탄소와 함께 취해져 C3-7시클로알킬렌 또는 3-7원 헤테로시클렌을 형성할 수 있고; 여기서 C1-6알킬, C3-10 시클로알킬, 3-10원 헤테로시클릴, 3-10원 헤테로아릴, 페닐, C3-7시클로알킬렌, 또는 3-7원 헤테로시클렌은 하나 이상의 R7로 임의로 치환될 수도 있고;
    각각의 R5는 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알킬렌-N(R9)2, C1-6알킬렌-O-C3-10시클로알킬, C1-6알콕시, 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환된 C3-10시클로알킬로 치환된 C1-6알콕시, C1-6할로알콕시, 하나 이상의 할로겐 또는 C1-6알콕시로 임의로 치환된 3-10원 헤테로시클릴, 3-10원 헤테로아릴, C1-6알킬렌-OH, C1-6알킬렌-C1-6알콕시, OH, N(R9)2, -C(O)OR8, C(O)N(R9)2, C1-6알킬렌-CN, -CN, -S(O)2-C1-6알킬, C1-6알킬렌-S(O)2-C1-6알킬, -S(O)2-N(R9)2, -OC(O)C1-6알킬, 하나 이상의 할로겐 또는 C1-6알킬로 임의로 치환된 -O-C3-10시클로알킬, 및 할로겐, C1-6알킬, 및 C1-6알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 C3-10시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    n은 0, 1, 2 및 3으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R7은 페닐, C1-6알콕시, -OH, -N(R9)2, -NR9-SO2-C1-6알킬, -O-(C1-6알킬렌)-페닐, C3-10시클로알킬, -C(O)OR8, -C(O)N(R9)2,-NR10C(O)-R11, -CN, -S(O)2-C1-6알킬, -S(O)2- N(R9)2, 3-10원 헤테로시클릴, 및 3-10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 페닐, C3-10시클로알킬, 3-10원 헤테로시클릴, 또는 3-10원 헤테로아릴은 C1-6알킬, 할로겐, -OH, C1-6알콕시, 및 -N(R9)2로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
    R8은 수소 또는 C1-6알킬이고;
    각각의 R9는 수소, C1-6알킬, 및 -(C1-6알킬렌)-OH로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 2개의 R9는 2개의 R9에 부착된 질소 원자와 함께 취해져 할로겐 및 -OH로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 헤테로고리를 형성할 수 있고;
    각각의 R10은 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이고;
    R11은 C1-6알킬, C1-6알콕시, 및 -O-(C1-6알킬렌)-페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; 및
    R3 및 R4가 모두 수소인 경우, X, Y, Z, Y', 및 Z'로부터 선택된 적어도 하나는 N임)을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  209. 신경 질환 또는 장애를 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 제79항 내지 제193항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제1항 내지 제78항 및 제194항 내지 제205항 중 어느 한 항의 약제학적 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  210. 과도한 신경세포 흥분성과 연관된 질환 또는 병태를 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 제79항 내지 제193항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제1항 내지 제78항 및 제194항 내지 제205항 중 어느 한 항의 약제학적 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  211. 유전자(예: KCNT1)의 기능 획득 돌연변이와 연관된 질환 또는 병태를 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 제79항 내지 제193항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제1항 내지 제78항 및 제194항 내지 제205항 중 어느 한 항의 약제학적 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  212. 제206항 내지 제211항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 신경 질환 또는 장애, 상기 과도한 신경세포 흥분성과 연관된 질환 또는 병태, 또는 상기 유전자(예: KCNT1)의 기능 획득 돌연변이와 연관된 질환 또는 병태는 뇌전증, 뇌전증 증후군, 또는 뇌병증인, 방법.
  213. 제206항 내지 제211항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 신경 질환 또는 장애, 상기 과도한 신경세포 흥분성과 연관된 질환 또는 병태, 또는 상기 유전자(예: KCNT1)의 기능 획득 돌연변이와 연관된 질환 또는 병태는 유전성 또는 소아 뇌전증 또는 유전성 또는 소아 뇌전증 증후군인, 방법.
  214. 제206항 내지 제211항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 신경 질환 또는 장애, 상기 과도한 신경세포 흥분성과 연관된 질환 또는 병태, 또는 상기 유전자(예: KCNT1)의 기능 획득 돌연변이와 연관된 질환 또는 병태는 심장 기능 장애인, 방법.
  215. 제206항 내지 제211항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 신경 질환 또는 장애, 상기 과도한 신경세포 흥분성과 연관된 질환 또는 병태, 또는 상기 유전자(예: KCNT1)의 기능 획득 돌연변이와 연관된 질환 또는 병태는 뇌전증 및 기타 뇌병증(예: 영아 이동성 부분 발작뇌전증 (MMFSI, EIMFS, epilepsy of infancy with migrating focal seizures), 상염색체 우성 야간 전두엽 뇌전증 (ADNFLE, autosomal dominant nocturnal frontal lobe epilepsy), 웨스트 증후군(West syndrome), 영아 경련, 뇌전증 뇌병증, 국소 뇌전증, 오타하라 증후군(Ohtahara syndrome), 발달 및 뇌전증 뇌병증, 레녹스 가스토 증후군(Lennox Gastaut syndrome), 발작(예: 전신 강직성 간대성 발작(Generalized tonic clonic seizures), 비대칭 강직성 발작(Asymmetric Tonic Seizures)), 백질이영양증(leukodystrophy), 백질뇌병증(leukoencephalopathy), 지적 장애, 다발성 뇌전증(Multifocal Epilepsy), 약물 내성 뇌전증(Drug resistant epilepsy), 측두엽 뇌전증(Temporal lobe epilepsy), 소뇌 실조증(cerebellar ataxia))으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  216. 제206항 내지 제211항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 신경 질환 또는 장애, 상기 과도한 신경세포 흥분성과 연관된 질환 또는 병태, 또는 상기 유전자(예: KCNT1)의 기능 획득 돌연변이와 연관된 질환 또는 병태는 심장 부정맥, 뇌전증에서의 돌연사(sudden unexpected death in epilepsy), 브루가다 증후군(Brugada syndrome), 및 심근경색(myocardial infarction)으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  217. 제206항 내지 제211항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 신경 질환 또는 장애, 상기 과도한 신경세포 흥분성과 연관된 질환 또는 병태, 또는 상기 유전자(예: KCNT1)의 기능 획득 돌연변이와 연관된 질환 또는 병태는 통증 및 관련 병태(예: 신경병성 통증, 급성/만성 통증, 편두통 등)로부터 선택되는, 방법.
  218. 제206항 내지 제211항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 신경 질환 또는 장애, 상기 과도한 신경세포 흥분성과 연관된 질환 또는 병태, 또는 상기 유전자(예: KCNT1)의 기능 획득 돌연변이와 연관된 질환 또는 병태는 근육 장애(예: 근긴장증, 신경근긴장증, 근육 연축, 경직)인, 방법.
  219. 제206항 내지 제211항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 신경 질환 또는 장애, 상기 과도한 신경세포 흥분성과 연관된 질환 또는 병태, 또는 상기 유전자(예: KCNT1)의 기능 획득 돌연변이와 연관된 질환 또는 병태는 가려움증 및 소양증, 실조 및 소뇌 실조증으로부터 선택되는, 방법.
  220. 제206항 내지 제211항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 신경 질환 또는 장애, 상기 과도한 신경세포 흥분성과 연관된 질환 또는 병태, 또는 상기 유전자(예: KCNT1)의 기능 획득 돌연변이와 연관된 질환 또는 병태는 정신과 장애(예: 주요 우울증(major depression), 불안, 양극성 장애, 조현병)로부터 선택되는, 방법.
  221. 제206항 내지 제211항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 신경 질환 또는 장애, 상기 과도한 신경세포 흥분성과 연관된 질환 또는 병태, 또는 상기 유전자(예: KCNT1)의 기능 획득 돌연변이와 연관된 질환 또는 병태는 학습 장애, 유약 X(Fragile X), 신경 가소성(neuronal plasticity), 및 자폐 스펙트럼 장애(autism spectrum disorders)로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  222. 제206항 내지 제211항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 신경 질환 또는 장애, 상기 과도한 신경세포 흥분성과 연관된 질환 또는 병태, 또는 상기 유전자(예: KCNT1)의 기능 획득 돌연변이와 연관된 질환 또는 병태는 SCN1A, SCN2A, SCN8A 돌연변이를 갖는 뇌전증 뇌병증, 조기 영아 뇌전증 뇌병증, 드라베 증후군(Dravet syndrome), SCN1A 돌연변이를 갖는 드라베 증후군, 열성 발작을 수반한 전신성 뇌전증, 전신 강직-간대성 발작을 수반한 난치성 아동 뇌전증, 영아 경련, 양성 가족성 신생아-영아 발작, SCN2A 뇌전증 뇌병증, SCN3A 돌연변이를 갖는 국소 뇌전증, SCN3A 돌연변이를 갖는 잠재성 소아 부분 뇌전증, SCN8A 뇌전증 뇌병증, 뇌전증에서의 돌연사, 라스무센 뇌염(Rasmussen encephalitis), 유아기의 악성 이동 부분 발작, 상염색체 우성 야간 전두엽 뇌전증, 뇌전증에서의 돌연사(SUDEP), KCNQ2 뇌전증 뇌병증, 및 KCNT1 뇌전증 뇌병증으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
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