CN114269340A

CN114269340A - Kcnt1抑制剂和使用方法

Info

Publication number: CN114269340A
Application number: CN202080047961.1A
Authority: CN
Inventors: G.马蒂内兹博特拉; A.M.格里芬; P.S.查里弗森; K.雷迪; M.K.M.卡利格; B.E.马伦
Original assignee: Praxis Precision Medicines Inc
Current assignee: Praxis Precision Medicines Inc
Priority date: 2019-05-03
Filing date: 2020-05-01
Publication date: 2022-04-01
Also published as: AU2020267356A1; ECSP21087884A; SG11202112158YA; CL2021002877A1; CA3139063A1; IL287768A; WO2020227101A1; CO2021016471A2; PE20220016A1; EP3962481A1; KR20220016086A; BR112021022067A2; MX2021013421A; EP3962481A4; JP2022531388A; US20220259193A1

Abstract

本发明部分涉及可用于预防和/或治疗神经疾病或病症、与过度神经元兴奋性和/或基因(例如，KCNT1)中的功能获得性突变相关的疾病或病状的化合物和组合物。本文还提供了治疗神经疾病或病症、与过度神经元兴奋性和/或基因(例如，KCNT1)中的功能获得性突变相关的疾病或病状的方法。

Description

KCNT1抑制剂和使用方法

相关申请的交叉引用

本申请要求2019年5月3日提交的美国临时专利申请号62/842,849和2020年2月28日提交的美国临时专利申请号62/982,864的优先权和权益，所述美国临时专利申请中的每一个的内容以全文引用的方式并入本文中。

技术领域

背景技术

KCNT1编码称为Slack(序列如钙活化K⁺通道)的钠活化钾通道。这些通道在整个脑中的神经元中发现，并且可以介导钠活化的钾电流I_KNa。这种延迟的向外电流可以调节神经元兴奋性以及响应于维持刺激的适应速率。异常Slack活性已经与早期发作的癫痫和智力障碍的发展有关。因此，选择性调节钠活化钾通道(例如异常KCNT1、异常I_KNa)的药物化合物适用于治疗神经疾病或病症或与过度神经元兴奋性和/或KCNT1功能获得性突变相关的疾病或病状。

发明内容

本文描述适用于预防和/或治疗疾病、病症或病状的化合物和组合物，所述疾病、病症或病状例如是神经疾病或病症、与过度神经元兴奋性和/或基因(例如KCNT1)中的功能获得性突变相关的疾病、病症或病状。

在一个方面，本公开的特征在于一种药物组合物，其包括式(I)化合物：

或其药学上可接受的盐，其中变量如本文所定义，以及药学上可接受的赋形剂。

在另一个方面，本公开的特征在于式(II)化合物：

或其药学上可接受的盐，其中变量如本文所定义。

在另一方面，本公开的特征在于式(III)化合物：

或其药学上可接受的盐，其中变量如本文所定义。

在另一方面，本公开的特征在于式(IV)化合物：

或其药学上可接受的盐，其中变量如本文所定义。

在另一方面，本公开的特征在于式(V)化合物：

或其药学上可接受的盐，其中变量如本文所定义。

在另一方面，本公开的特征在于式(VI)化合物：

或其药学上可接受的盐，其中变量如本文所定义。

在另一个方面，本公开的特征在于一种药物组合物，其包括式(VII)化合物：

在另一个方面，本公开提供一种药物组合物，其包括本文所公开的化合物(例如，式(II)(例如，(II-a)、(II-b)、(II-c)、(II-d)、(II-e)、(II-f)、(II-g)、(II-h)、(II-i)、(II-j)、(II-k)、(II-l)、(II-m)、(II-n)、(II-o)、(II-p)、(II-q)、(II-r)、(II-k1)或(II-k2))、(III)、(IV)、(V)、(VI)(例如(VI-a))的化合物)或其药学上可接受的盐及药学上可接受的赋形剂。

在另一个方面，本公开提供一种治疗神经疾病或病症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用本文所公开的化合物(例如，式(I)(例如(I-I)、(I-II)、(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-i)、(I-j)、(I-k)、(I-l)、(I-m)、(I-n)、(I-o)、(I-p)、(I-q)、(I-r)或(I-s))、(II)(例如(II-a)、(II-b)、(II-c)、(II-d)、(II-e)、(II-f)、(II-g)、(II-h)、(II-i)、(II-j)、(II-k)、(II-l)、(II-m)、(II-n)、(II-o)、(II-p)、(II-q)、(II-r)、(II-k1)或(II-k2))、(III)、(IV)、(V)、(VI)(例如(VI-a))或(VII)(例如(VII-a)或(VII-b))的化合物或其药学上可接受的盐)或本文所公开的药物组合物(例如，药物组合物，其包括本文所公开的化合物(例如，式(I)(例如(I-I)、(I-II)、(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-i)、(I-j)、(I-k)、(I-l)、(I-m)、(I-n)、(I-o)、(I-p)、(I-q)、(I-r)或(I-s))、(II)(例如(II-a)、(II-b)、(II-c)、(II-d)、(II-e)、(II-f)、(II-g)、(II-h)、(II-i)、(II-j)、(II-k)、(II-l)、(II-m)、(II-n)、(II-o)、(II-p)、(II-q)、(II-r)、(II-k1)或(II-k2))、(III)、(IV)、(V)、(VI)(例如(VI-a))或(VII)(例如(VII-a)或(VII-b))的化合物或其药学上可接受的盐)，以及药学上可接受的赋形剂)。

在另一个方面，本公开提供一种治疗与过度神经元兴奋性相关的疾病或病症的方法，其中所述方法包括向有需要的受试者施用本文所公开的化合物(例如，式(I)(例如(I-I)、(I-II)、(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-i)、(I-j)、(I-k)、(I-l)、(I-m)、(I-n)、(I-o)、(I-p)、(I-q)、(I-r)或(I-s))、(II)(例如(II-a)、(II-b)、(II-c)、(II-d)、(II-e)、(II-f)、(II-g)、(II-h)、(II-i)、(II-j)、(II-k)、(II-l)、(II-m)、(II-n)、(II-o)、(II-p)、(II-q)、(II-r)、(II-k1)或(II-k2))、(III)、(IV)、(V)、(VI)(例如(VI-a))或(VII)(例如(VII-a)或(VII-b))的化合物或其药学上可接受的盐)或本文所公开的药物组合物(例如，药物组合物，其包括本文所公开的化合物(例如，式(I)(例如(I-I)、(I-II)、(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-i)、(I-j)、(I-k)、(I-l)、(I-m)、(I-n)、(I-o)、(I-p)、(I-q)、(I-r)或(I-s))、(II)(例如(II-a)、(II-b)、(II-c)、(II-d)、(II-e)、(II-f)、(II-g)、(II-h)、(II-i)、(II-j)、(II-k)、(II-l)、(II-m)、(II-n)、(II-o)、(II-p)、(II-q)、(II-r)、(II-k1)或(II-k2))、(III)、(IV)、(V)、(VI)(例如(VI-a))或(VII)(例如(VII-a)或(VII-b))的化合物或其药学上可接受的盐)，以及药学上可接受的赋形剂)。

在另一个方面，本公开提供一种治疗与基因(例如KCNT1)的功能获得性突变相关的疾病或病状的方法，其中所述方法包括向有需要的受试者施用本文所公开的化合物(例如式(I)(例如(I-I)、(I-II)、(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-i)、(I-j)、(I-k)、(I-l)、(I-m)、(I-n)、(I-o)、(I-p)、(I-q)、(I-r)或(I-s))、(II)(例如(II-a)、(II-b)、(II-c)、(II-d)、(II-e)、(II-f)、(II-g)、(II-h)、(II-i)、(II-j)、(II-k)、(II-l)、(II-m)、(II-n)、(II-o)、(II-p)、(II-q)、(II-r)、(II-k1)或(II-k2))、(III)、(IV)、(V)、(VI)(例如(VI-a))或(VII)(例如(VII-a)或(VII-b))的化合物或其药学上可接受的盐)或本文所公开的药物组合物(例如，一种药物组合物，其包括本文所公开的化合物(例如，式(I)(例如(I-I)、(I-II)、(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-i)、(I-j)、(I-k)、(I-l)、(I-m)、(I-n)、(I-o)、(I-p)、(I-q)、(I-r)或(I-s))、(II)(例如(II-a)、(II-b)、(II-c)、(II-d)、(II-e)、(II-f)、(II-g)、(II-h)、(II-i)、(II-j)、(II-k)、(II-l)、(II-m)、(II-n)、(II-o)、(II-p)、(II-q)、(II-r)、(II-k1)或(II-k2))、(III)、(IV)、(V)、(VI)(例如，(VI-a))或(VII)(例如(VII-a)或(VII-b))的化合物或其药学上可接受的盐)，以及药学上可接受的赋形剂)。

在一些实施方案中，神经疾病或病症、与过度神经元兴奋性相关的疾病或病状、或与基因(例如，KCNT1)的功能获得性突变相关的疾病或病状是癫痫、癫痫综合症或脑病。

在一些实施方案中，神经疾病或病症、与过度神经元兴奋性相关的疾病或病症、或与基因(例如，KCNT1)中的功能获得性突变相关的疾病或病状是遗传或小儿癫痫或遗传或小儿癫痫综合症。

在一些实施方案中，神经疾病或病症、与过度神经元兴奋性相关的疾病或病症、或与基因(例如，KCNT1)中的功能获得性突变相关的疾病或病状是心脏功能障碍。

在一些实施方案中，神经疾病或病症、与过度神经元兴奋性相关的疾病或病状、或与基因(例如KCNT1)中的功能获得性突变相关的疾病或病状是选自癫痫及其它脑病(例如，婴儿癫痫症伴移行性局灶性发作(MMFSI，EIMFS)、常染色体显性夜发性额叶癫痫(autosomal dominant nocturnal frontal lobe epilepsy；ADNFLE)、韦斯特综合症(Westsyndrome)、婴幼儿痉挛、癫痫性脑病、局灶性癫痫、大田原综合症(Ohtahara syndrome)、发育性及癫痫性脑病、Lennox Gastaut综合症、癫痫发作(例如，全身性强直阵挛性发作、不对称性强直发作)、脑白质营养不良(leukodystrophy)、脑白质病(leukoencephalopathy)、智力缺陷、多灶性癫痫、抗药性癫痫、颞叶癫痫、小脑共济失调)。

在一些实施方案中，神经疾病或病症、与过度神经元兴奋性相关的疾病或病状、或与基因(例如KCNT1)中的功能获得性突变相关的疾病或病状是选自由以下组成的群组：心律失常、癫痫猝死、Brugada综合症和心肌梗塞。

在一些实施方案中，神经疾病或病症、与过度神经元兴奋性相关的疾病或病状、或与基因(例如KCNT1)中的功能获得性突变相关的疾病或病状是选自选自疼痛和相关病状(例如神经性疼痛、急性/慢性疼痛、偏头痛等)。

在一些实施方案中，神经疾病或病症、与过度神经元兴奋性相关的疾病或病状、或与基因(例如KCNT1)中的功能获得性突变相关的疾病或病状为肌肉病症(例如肌强直(myotonia)、神经性肌强直(neuromyotonia)、抽筋性肌肉痉挛(cramp muscle spasm)、痉挛(spasticity))。

在一些实施方案中，神经疾病或病症、与过度神经元兴奋性相关的疾病或病状、或与基因(例如KCNT1)中的功能获得性突变相关的疾病或病状是选自发痒及搔痒症、共济失调及小脑共济失调。

在一些实施方案中，神经疾病或病症、与过度神经元兴奋性相关的疾病或病状、或与基因(例如KCNT1)中的功能获得性突变相关的疾病或病状是选自精神障碍(例如严重抑郁症、焦虑症、躁郁症、精神分裂症)。

在一些实施方案中，神经疾病或病症或与过度神经元兴奋性和/或基因(例如KCNT1)中的功能获得性突变相关的疾病或病状是选自由以下组成的群组：学习障碍、脆性X综合症、神经元可塑性和自闭症谱系障碍。

在一些实施方案中，神经疾病或病症、与过度神经元兴奋性相关的疾病或病状、或与基因(例如KCNT1)中的功能获得性突变相关的疾病或病状是选自由以下组成的群组：伴SCN1A、SCN2A、SCN8A突变的癫痫性脑病、早期婴幼儿癫痫性脑病、Dravet综合症、伴SCN1A突变的Dravet综合症、全面性癫痫伴热性癫痫发作(generalized epilepsy with febrileseizure)、顽固性儿童癫痫伴全面性强直阵挛性发作(intractable childhood epilepsywith generalized tonic-clonic seizure)、婴幼儿痉挛、良性家族性新生儿癫痫发作(benign familial neonatal-infantile seizure)、SCN2A癫痫性脑病、伴SCN3A突变的局灶性癫痫、伴SCN3A突变的隐源性小儿部分性癫痫、SCN8A癫痫性脑病、癫痫猝死、Rasmussen脑炎、婴儿恶性移行性部分性癫痫发作(malignant migrating partial seizures ofinfancy)、常染色体显性夜发性额叶癫痫、癫痫预计猝死(sudden expected death inepilepsy；SUDEP)、KCNQ2癫痫性脑病及KCNT1癫痫性脑病。

通过考虑接下来的具体实施方式、实施例和权利要求，所属领域的技术人员将显而易见其它目标和优点。

附图说明

具体实施方式

如本文中一般所描述，本发明提供适用于预防和/或治疗本文中所描述的疾病、病症或病状(例如与过度神经元兴奋性相关的疾病、病症或病状，和/或与KCNT1中的功能获得性突变相关的疾病、病症或病状)的化合物和组合物。示例性疾病、病症或病状包括癫痫及其它脑病(例如婴儿癫痫症伴移行性局灶性发作(MMFSI，EIMFS)、常染色体显性夜发性额叶癫痫(ADNFLE)、韦斯特综合症、婴幼儿痉挛、癫痫性脑病、局灶性癫痫、大田原综合症、发育性及癫痫性脑病及Lennox Gastaut综合症、癫痫发作、脑白质营养不良、脑白质病、智力缺陷、多灶性癫痫、全面性强直阵挛性发作、抗药性癫痫、颞叶癫痫、小脑共济失调、不对称强直性发作)及心脏功能障碍(例如心律失常、Brugada综合症、癫痫猝死和心肌梗塞)、疼痛和相关病状(例如，神经性疼痛、急性/慢性疼痛、偏头痛等)、肌肉病症(例如肌强直、神经性肌强直、抽筋性肌肉痉挛、痉挛)、发痒及搔痒症、共济失调及小脑共济失调、精神障碍(例如严重抑郁症、焦虑症、躁郁症、精神分裂症)、学习障碍、脆性X综合症、神经元可塑性和自闭症谱系障碍。

定义

化学定义

下文更详细地描述特定官能团和化学术语的定义。根据元素周期表、CAS版本、化学和物理手册第75版、内封面来鉴别化学元素，并且特定官能团通常是如本文所述来定义。另外，有机化学的一般原理以及特定功能部分和反应性描述于Thomas Sorrell，有机化学(Organic Chemistry)，University Science Books，Sausalito，1999；Smith及March，马奇的高等有机化学(March's Advanced Organic Chemistry)，第5版，John Wiley&Sons，Inc.，New York，2001；Larock，综合有机转化(Comprehensive OrganicTransformations)，VCH Publishers，Inc.，New York，1989；和Carruthers，一些现代有机合成方法(Some Modern Methods of Organic Synthesis)，第3版，Cambridge UniversityPress，Cambridge，1987。

本文所述的化合物可包括一个或多个不对称中心，且由此可以各种立体异构形式，例如对映异构体和/或非对映异构体形式存在。举例来说，本文所述的化合物可呈个别对映异构体、非对映异构体或几何异构体形式，或可呈立体异构体的混合物(包括外消旋混合物和富含一或多种立体异构体的混合物)形式。异构体可以通过所属领域的技术人员已知的方法从混合物中分离，包括手性高压液相色谱(HPLC)和手性盐的形成和结晶；或优选异构体可以通过不对称合成物制备。参见例如Jacques等人，对映异构体、外消旋物和拆分物(Enantiomers，Racemates and Resolutions)(Wiley Interscience，New York，1981)；Wilen等人，四面体(Tetrahedron)33:2725(1977))Eliel，碳化合物的立体化学(Stereochemistry of Carbon Compounds)(McGraw-Hill，NY，1962)；和Wilen，拆分剂和光学拆分表(Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions)第268页(E.L.Eliel编，Univ.of Notre Dame Press，Notre Dame，IN 1972)。本发明另外涵盖本文所述的呈基本上不含其它异构体的个别异构体形式且可替代地呈各种异构体的混合物形式的化合物。

如本文所用，纯对映异构化合物基本上不含化合物的其它对映异构体或立体异构体(即呈对映异构过量)。换句话说，化合物的“S”形式基本上不含化合物的“R”形式，并且因此呈“R”形式的对映异构过量。术语“对映异构纯”或“纯对映异构体”表示，化合物包括大于75重量％、大于80重量％、大于85重量％、大于90重量％、大于91重量％、大于92重量％、大于93重量％、大于94重量％、大于95重量％、大于96重量％、大于97重量％、大于98重量％、大于98.5重量％、大于99重量％、大于99.2重量％、大于99.5重量％、大于99.6重量％、大于99.7重量％、大于99.8重量％或大于99.9重量％的对映异构体。在某些实施方案中，重量基于化合物的所有对映异构体或立体异构体的总重量。

在本文提供的组合物中，对映异构纯化合物可以与其它活性或非活性成分一起存在。例如，包括对映异构纯R-化合物的药物组合物可以包括例如约90％赋形剂和约10％对映异构纯R-化合物。在某些实施方案中，此类组合物中的对映异构纯R-化合物可以例如包括按化合物总重量计至少约95重量％的R化合物和至多约5重量％的S-化合物。例如，包括对映异构纯S-化合物的药物组合物可以包括例如约90％赋形剂和约10％对映体纯S-化合物。在某些实施方案中，此类组合物中的对映异构纯S-化合物可以例如包括按化合物总重量计至少约95％重量的S-化合物和至多约5％重量的R-化合物。在某些实施方案中，活性成分可在极少或无赋形剂或载剂的情况下调配。

本文所述的化合物还可包括一个或多个同位素取代。举例来说，H可呈任何同位素形式，包括¹H、²H(D或氘)和³H(T或氚)；C可呈任何同位素形式，包括¹²C、¹³C和¹⁴C；O可呈任何同位素形式，包括¹⁶O和¹⁸O；F可呈任何同位素形式，包括¹⁸F和¹⁹F；等等。

以下术语旨在具有下文中呈现的含义，并且可用于理解本发明的描述和预期范围。当描述本发明时，本发明可以包括化合物和药学上可接受的盐、含有此类化合物的药物组合物和使用此类化合物和组合物的方法，除非另外指明，否则以下术语如果存在则具有以下含义。还应理解，当在本文中描述时，下文所定义的任何部分都可以被各种取代基取代，并且相应定义旨在包括如下文所阐述的其范围内的此类被取代部分。除非另有说明，否则术语“经取代”将如下文所阐述定义。还应理解，当在本文中使用时，术语“基团(group)”和“自由基(radical)”可视为可互换的。本文可以使用冠词“一(a/an)”来指代所述冠词的一个或多于一个(即，至少一个)语法宾语。作为示例，“类似物”意指一个类似物或多于一个类似物。

当列出值的范围时，预期涵盖所述范围内的每一值和子范围。例如，“C_1-6烷基”旨在涵盖C₁、C₂、C₃、C₄、C₅、C₆、C_1–6、C_1–5、C_1–4、C_1–3、C_1–2、C_2–6、C_2–5、C_2–4、C_2–3、C_3–6、C_3–5、C_3–4、C_4–6、C_4–5和C_5-6烷基。

如本文所用，“烷基”是指具有1至20个碳原子(“C_1-20烷基”)的直链或支链饱和烃基基团。在一些实施方案中，烷基具有1至10个碳原子(“C_1-10烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1至9个碳原子(“C_1-9烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1至8个碳原子(“C_1-8烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1至7个碳原子(“C_1-7烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1至6个碳原子(“C_1-6烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1至5个碳原子(“C_1-5烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1至4个碳原子(“C_1-4烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1至3个碳原子(“C_1-3烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1至2个碳原子(“C_1-2烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1个碳原子(“C₁烷基”)。C_1-6烷基的示例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基、己基等。

如本文所用，“烯基”是指具有2至20个碳原子、一个或多个碳-碳双键(例如，1、2、3或4个碳-碳双键)和任选地一个或多个碳-碳三键(例如1、2、3或4个碳-碳三键)的直链或支链烃基基团(“C_2-20烯基”)。在某些实施方案中，烯基不含任何三键。在一些实施方案中，烯基具有2至10个碳原子(“C_2-10烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有2至9个碳原子(“C_2-9烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有2至8个碳原子(“C_2-8烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有2至7个碳原子(“C_2-7烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有2至6个碳原子(“C_2-6烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有2至5个碳原子(“C_2-5烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有2至4个碳原子(“C_2-4烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有2至3个碳原子(“C_2-3烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有2个碳原子(“C₂烯基”)。一个或多个碳-碳双键可以处于内部(如在2-丁烯基中)或末端(如在1-丁烯基中)。C_2-4烯基的示例包括乙烯基(C₂)、1-丙烯基(C₃)、2-丙烯基(C₃)、1-丁烯基(C₄)、2-丁烯基(C₄)、丁二烯基(C₄)等。C_2-6烯基的示例包括前述C_2-4烯基以及戊基(C₅)、戊二烯基(C₅)、己烯基(C₆)等。烯基的另外示例包括庚烯基(C₇)、辛烯基(C₈)、辛三烯基(C₈)等。

如本文所用，“炔基”是指具有2至20个碳原子、一个或多个碳-碳三键(例如，1、2、3或4个碳-碳三键)和任选地一个或多个碳-碳双键(例如1、2、3或4个碳-碳双键)的直链或支链烃基基团(“C_2-20炔基”)。在某些实施方案中，炔基不含任何双键。在一些实施方案中，炔基具有2至10个碳原子(“C_2-10炔基”)。在一些实施方案中，炔基具有2至9个碳原子(“C_2-9炔基”)。在一些实施方案中，炔基具有2至8个碳原子(“C_2-8炔基”)。在一些实施方案中，炔基具有2至7个碳原子(“C_2-7炔基”)。在一些实施方案中，炔基具有2至6个碳原子(“C_2-6炔基”)。在一些实施方案中，炔基具有2至5个碳原子(“C_2-5炔基”)。在一些实施方案中，炔基基团具有2至4个碳原子(“C_2--4炔基”)。在一些实施方案中，炔基具有2至3个碳原子(“C_2-3炔基”)。在一些实施方案中，炔基具有2个碳原子(“C₂炔基”)。一个或多个碳-碳三键可以处于内部(如在2-丁炔基中)或末端(如在1-丁炔基中)。C_2-4炔基的示例包括但不限于乙炔基(C₂)、1-丙炔基(C₃)、2-丙炔基(C₃)、1-丁炔基(C₄)、2-丁炔基(C₄)等。C_2-6烯基的示例包括前述C_2-4炔基以及戊炔基(C₅)、己炔基(C₆)等。炔基的其他示例包括庚炔基(C₇)、辛炔基(C₈)等。

如本文所用，“亚烷基”、“亚烯基”和“亚炔基”分别指烷基、烯基和炔基的二价基团。当为特定“亚烷基”、“亚烯基”或“亚炔基”提供碳的范围或数目时，应理解，所述范围或数目是指线性碳二价链中的碳的范围或数目。“亚烷基”、“亚烯基”和“亚炔基”可以经本文所述的一个或多个取代基取代或未经取代。

如本文所用，“芳基”是指具有芳环系统中提供的6至14个环碳原子和零个杂原子的单环或多环(例如双环或三环)4n+2芳环系统(例如具有6、10或14个在环状阵列中共用的π电子)的基团(“C_6-14芳基”)。在一些实施方案中，芳基具有六个环碳原子(“C₆芳基”；例如苯基)。在一些实施方案中，芳基具有十个环碳原子(“C₁₀芳基”；例如萘基，如1-萘基和2-萘基)。在一些实施方案中，芳基具有十四个环碳原子(“C₁₄芳基”；例如，蒽基)。“芳基”还包括环系统，其中如上文所定义的芳基环与一个或多个碳环基或杂环基稠合，其中所述基团或连接点在芳基环上，并且在此类个例中，碳原子的数目继续表示所述芳基环系统中的碳原子的数目。典型芳基包括但不限于衍生自以下的基团：醋蒽烯(aceanthrylene)、苊烯(acenaphthylene)、醋菲烯(acephenanthrylene)、蒽、甘菊环、苯、屈(chrysene)、六苯并苯、荧蒽(fluoranthene)、芴、并六苯、己芬(hexaphene)、己二醇(hexalene)、不对称苯并二茚(as-indacene)、对称苯并二茚(s-indacene)、茚满、茚、萘、并八苯、辛芬(octaphene)、辛搭烯(octalene)、卵苯(ovalene)、戊-2,4-二烯、并五苯、并环戊二烯、戊芬(pentaphene)、苝(perylene)、丙烯合萘(phenalene)、菲(phenanthrene)、苉(picene)、七曜烯(pleiadene)、芘(pyrene)、皮蒽(pyranthrene)、玉红省(rubicene)、苯并菲(triphenylene)及联三萘(trinaphthalene)。尤其芳基包括苯基、萘基、茚基以及四氢萘基。

如本文所用，“杂芳基”是指具有芳环系统中所提供的环碳原子和1至4个杂原子的5-10元单环或双环4n+2芳环系统(例如具有6或10个环状阵列中共用的电子)，其中各杂原子独立地选自氮、氧及硫(“5-10元杂芳基”)。在含有一个或多个氮原子的杂芳基中，在价数允许时，连接点可为碳或氮原子。杂芳基双环系统可包括一个或两个环中的一个或多个杂原子。“杂芳基”包括环系统，其中如上所定义的杂芳基环与一个或多个碳环基或杂环基稠合，其中连接点在杂芳基环上，且在此类个例中，环成员的数目继续表示杂芳基环系统中环成员的数目。“杂芳基”还包括环系统，其中如上文所定义的杂芳基环与一个或多个芳基基团稠合，其中连接点在芳基环或杂芳基环上，并且在此类个例中，环成员的数目指定所稠合(芳基/杂芳基)环系统中的环成员的数目。其中一个环不含杂原子的双环杂芳基(例如吲哚基、喹啉基、咔唑基等)，连接点可在任一环上，即携有杂原子的环(例如2-吲哚基)或不含杂原子的环(例如5-吲哚基)。

在一些实施方案中，杂芳基是具有芳环系统中提供的环碳原子和1至4个环杂原子的5-10元芳环系统，其中各杂原子独立地选自氮、氧和硫(例如“5-10元杂芳基”)。在一些实施方案中，杂芳基是具有芳环系统中提供的环碳原子和1至4个环杂原子的5-8元芳环系统，其中各杂原子独立地选自氮、氧和硫(例如“5-8元杂芳基”)。在一些实施方案中，杂芳基是具有芳环系统中提供的环碳原子和1至4个环杂原子的5-6元芳环系统，其中各杂原子独立地选自氮、氧和硫(例如“5-6元杂芳基”)。在一些实施方案中，5-6元杂芳基具有选自氮、氧和硫的1至3个环杂原子。在一些实施方案中，5-6元杂芳基具有选自氮、氧和硫的1至2个环杂原子。在一些实施方案中，5-6元杂芳基具有选自氮、氧和硫的1个环杂原子。

含有一个杂原子的示例性5元杂芳基包括但不限于吡咯基、呋喃基和噻吩基。含有两个杂原子的示例性5元杂芳基包括但不限于咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基和异噻唑基。含有三个杂原子的示例性5元杂芳基包括但不限于三唑基、噁二唑基和噻二唑基。含有四个杂原子的示例性5元杂芳基包括但不限于四唑基。含有一个杂原子的示例性6元杂芳基包括但不限于吡啶基。含有两个杂原子的示例性6元杂芳基包括但不限于哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基。含有三个或四个杂原子的示例性6元杂芳基分别包括但不限于三嗪基和四嗪基。含有一个杂原子的例示性7元杂芳基包括但不限于氮杂卓基、氧杂卓基和硫杂卓基。示例性5,6-双环杂芳基包括但不限于吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并三唑基、苯并噻吩基、异苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并异呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噁二唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并噻二唑基、吲哚嗪基和嘌呤基。示例性6,6-双环杂芳基包括但不限于萘啶基、喋啶基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹喔啉基、酞嗪基和喹唑啉基。

代表性杂芳基的示例包括以下各项：

其中每个Z选自羰基、N、NR⁶⁵、O和S；且R⁶⁵独立地为氢、C₁-C₈烷基、C₃-C₁₀碳环基、4-10元杂环基、C₆-C₁₀芳基和5-10元杂芳基。

如本文所用，“碳环基”或“碳环”是指在非芳族环系统中具有3至10个环碳原子(“C_3--10碳环基”)和零个杂原子的非芳族环状烃基基团。在一些实施方案中，碳环基基团具有3至8个环碳原子(“C_3-8碳环基”)。在一些实施方案中，碳环基具有3至6个环碳原子(“C_3-6碳环基”)。在一些实施方案中，碳环基具有5至10个环碳原子(“C_5-10碳环基”)。示例性C_3-6碳环基包括但不限于环丙基(C₃)、环丁基(C₄)、环丁烯基(C₄)、环戊基(C₅)、环戊烯基(C₅)、环己基(C₆)、环己烯基(C₆)、环己二烯基(C₆)等。示例性C_3-8碳环基包括但不限于前述C_3-6碳环基以及环庚基(C₇)、环庚烯基(C₇)、环庚二烯基(C₇)、环庚三烯基(C₇)、环辛基(C₈)、环辛烯基(C₈)、双环[2.2.1]庚烯基(C₇)、双环[2.2.2]辛烯基(C₈)等。示例性C_3-10碳环基包括但不限于前述C_3-8碳环基以及环壬基(C₉)、环壬烯基(C₉)、环癸基(C₁₀)、环癸烯基(C₁₀)、八氢-1H-茚基(C₉)、十氢萘基(C₁₀)、螺[4.5]癸基(C₁₀)等。如前述示例所说明，在某些实施方案中，碳环基为单环(“单环碳环基”)或含有稠合、桥连或螺环系统，如双环系统(“双环碳环基”)且可为饱和或可部分不饱和的。“碳环基”还包括环系统，其中如上所定义的碳环基环与一个或多个芳基或杂芳基稠合，其中连接点在碳环基环上，且在此类个例中，碳的数目继续表示碳环系统中碳的数目。

术语“环烷基”是指本文所提及的具有3至12个、3至8个、4至8个或4至6个碳的单价饱和环状、双环或桥连环状(例如金刚烷基)烃基，例如为衍生自环烷烃的“C_4-8环烷基”。示例性环烷基包括但不限于环己烷、环戊烷、环丁烷和环丙烷。除非另外规定，否则环烷基任选地在一个或多个环位置处经以下取代：例如烷酰基、烷氧基、烷基、卤烷基、烯基、炔基、酰胺基、脒基、氨基、芳基、芳烷基、叠氮基、氨基甲酸酯基、碳酸酯基、羧基、氰基、环烷基、酯、醚、甲酰基、卤素、卤烷基、杂芳基、杂环基、羟基、亚氨基、酮、硝基、磷酸酯基、膦酸基、亚膦酸基、硫酸酯基、硫酸根、磺酰氨基、磺酰基或硫羰基。环烷基可以与其它环烷基、芳基或杂环基稠合。在某些实施方案中，环烷基未经取代，即，其未经取代。

如本文所用，“杂环基”或“杂环”是指具有环碳原子和1到4个环杂原子的3元到10元非芳族环系统的基团，其中每一杂原子独立地选自氮、氧、硫、硼、磷和硅(“3-10元杂环基”)。在含有一个或多个氮原子的杂环基中，在价数允许时，连接点可为碳或氮原子。杂环基可以是单环(“单环杂环基”)或稠合、桥连或螺环系统，如双环系统(“双环杂环基”)，并且可以是饱和的或可以是部分不饱和的。杂环基双环系统可包括一个或两个环中的一个或多个杂原子。“杂环基”还包括其中如上所定义的杂环基环与一个或多个碳环基稠合的环系统，其中连接点在碳环基或杂环基环上；或其中如上所定义的杂环基环与一个或多个芳基或杂芳基稠合的环系统，其中连接点在杂环基环上，且在此类个例中，环成员的数目继续表示杂环基环系统中环成员的数目。

在一些实施方案中，杂环基是具有环碳原子和1至4个环杂原子的5-10元非芳族环系统，其中每个杂原子独立地选自氮、氧、硫、硼、磷和硅(“5-10元杂环基”)。在一些实施方案中，杂环基是具有环碳原子和1至4个环杂原子的5-8元非芳族环系统，其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5-8元杂环基”)。在一些实施方案中，杂环基是具有环碳原子和1至4个环杂原子的5-6元非芳族环系统，其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5-6元杂环基”)。在一些实施方案中，5-6元杂环基具有1至3个选自氮、氧和硫的环杂原子。在一些实施方案中，5-6元杂环基具有1至2个选自氮、氧和硫的环杂原子。在一些实施方案中，5-6元杂环基具有一个选自氮、氧和硫的环杂原子。

含有一个杂原子的示例性3元杂环基包括但不限于氮杂环丙烯基(azirdinyl)、环氧乙烷基(oxiranyl)、硫杂环丙烷基(thiorenyl)。含有一个杂原子的例示性4元杂环基包括但不限于氮杂环丁烷基(azetidinyl)、氧杂环丁烷基(oxetanyl)和硫杂环丁烷基(thietanyl)。含有一个杂原子的示例性5元杂环基包括但不限于四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢噻吩基、吡咯烷基、二氢吡咯基和吡咯基-2,5-二酮。含有两个杂原子的示例性5元杂环基包括但不限于二氧杂环戊烷基(dioxolanyl)、氧硫杂环戊烷基(oxasulfuranyl)、二硫杂环戊烷基(disulfuranyl)和噁唑烷-2-酮。含有三个杂原子的示例性5元杂环基包括但不限于三唑啉基、噁二唑啉基和噻二唑啉基。含有一个杂原子的示例性6元杂环基包括但不限于哌啶基、四氢吡喃基、二氢吡啶基和噻烷基(thianyl)。含有两个杂原子的示例性6元杂环基包括但不限于哌嗪基、吗啉基、二噻烷基、二氧杂环己烷基(dioxanyl)。含有两个杂原子的示例性6元杂环基包括但不限于三氮杂环己烷基(triazinanyl)。含有一个杂原子的示例性7元杂环基包括但不限于氮杂环庚烷基(azepanyl)、氧杂环庚烷基(oxepanyl)和硫杂环庚烷基(thiepanyl)。含有一个杂原子的示例性8元杂环基包括但不限于氮杂环辛基(azocanyl)、氧杂环辛基(oxecanyl)和硫杂环辛基(thiocanyl)。与C₆芳基环(在本文中也称为5,6-双环杂环)稠合的示例性5元杂环基包括但不限于吲哚啉基、异吲哚啉基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、苯并噁唑啉酮基等。与芳基环(在本文中也称为6,6-双环杂环)稠合的示例性6元杂环基包括但不限于四氢喹啉基、四氢异喹啉基等。

如本文所用，“杂环基”是指杂环的二价基团。

当用于描述化合物或存在于化合物上的基团时，“杂(hetero)”是指所述化合物或基团中的一个或多个碳原子已经被氮、氧或硫原子置换。杂可以应用于上述任何烃基基团，如烷基，例如杂环烷基；碳环基，例如杂环基；芳基，例如杂芳基；以及具有1至5个，特别是1至3个杂原子的类似基团。

如本文所用，“氰基”是指-CN。

如本文所用，“卤代”或“卤素”是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)和碘(I)。在某些实施方案中，卤代基团为氟或氯。

如本文所用，“卤烷基”是指经一个或多个卤素原子取代的烷基。

如本文所用，“硝基”是指-NO₂。

如本文所用，“氧代”是指-C＝O。

一般来说，无论是否在术语“任选地”之前，术语“经取代”都是指存在于基团(例如碳或氮原子)上的至少一个氢经可容许的取代基置换，例如取代后产生稳定化合物的取代基，所述稳定化合物例如是不会如通过重排、环化、消除或其它反应自发地发生转型的化合物。除非另外指明，否则“经取代”基团在所述基团的一个或多个可取代位置处具有取代基，且当在任何既定结构中的一个以上位置经取代时，取代基在每一位置处相同或不同。

在价数允许时，氮原子可经取代或未经取代，且包括初级、二级、三级和四级氮原子。示例性的氮原子取代基包括但不限于氢-OH、-OR^aa、-N(R^cc)₂、-CN、-C(＝O)R^aa、-C(＝O)N(R^cc)₂、-CO₂R^aa、-SO₂R^aa、-C(＝NR^bb)R^aa、-C(＝NR^cc)OR^aa、-C(＝NR^cc)N(R^cc)₂、-SO₂N(R^cc)₂、-SO₂R^cc、-SO₂OR^cc、-SOR^aa、-C(＝S)N(R^cc)₂、-C(＝O)SR^cc、-C(＝S)SR^cc、-P(＝O)₂R^aa、-P(＝O)(R^aa)₂、-P(＝O)₂N(R^cc)₂、-P(＝O)(NR^cc)₂、C_1-10烷基、C_1-10全卤烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、C_3-10碳环基、3-14元杂环基、C_6-14芳基和5-14元杂芳基，或两个与氮原子连接的R^cc基团连接形成3-14元杂环基或5-14元杂芳基环，其中每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地经0、1、2、3、4或5个R^dd基团取代，且其中R^aa、R^bb、R^cc和R^dd是如上文所定义。

这些和其它示例性取代基在具体实施方式、实施例和权利要求书中更详细地描述。本发明不旨在以任何方式受上述取代基的示例性列表的限制。

其它定义

术语“药学上可接受的盐”是指在合理的医学判断范围内适合用于与人和低等动物的组织接触而没有过度毒性、刺激、过敏反应等，并与合理的利益/风险比相称的那些盐。药学上可接受的盐是本领域众所周知的。例如，Berge等人在药物科学杂志(J.Pharmaceutical Sciences)(1977)66:1-19和Gould的对于基础药物的盐选择(Saltselection for basic drugs)，国际药学杂志(International Journal ofPharmaceutics)，33(1986)201-217中详细描述药学上可接受的盐。本发明的化合物的药学上可接受的盐包括衍生自合适的无机和有机酸和碱的盐。药学上可接受的无毒性酸加成盐的示例是氨基与无机酸(如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和过氯酸)或有机酸(如乙酸、草酸、顺丁烯二酸、酒石酸、柠檬酸、丁二酸或丙二酸)形成的盐，或通过使用所属领域中所用的其它方法(如离子交换)形成的盐。其它药学上可接受的盐包括己二酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙烷磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘化物、2-羟基-乙烷磺酸盐、乳糖醛酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、顺丁烯二酸盐、丙二酸盐、甲烷磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟碱酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、丁二酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐等。衍生自适当碱的药学上可接受的盐包括碱金属盐、碱土金属盐、铵盐和N⁺(C_1-4烷基)₄盐。代表性的碱金属盐或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙、镁等。适当时，其它药学上可接受的盐包括使用如卤离子、氢氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低碳烷基磺酸根以及芳基磺酸根等平衡离子形成的无毒铵、季铵以及胺阳离子。

如本文所用，考虑施用的“受试者”包括但不限于人类(即，任何年龄组的男性或女性，例如儿童受试者(例如，婴儿、儿童、青少年)或成人受试者(例如，年轻人、中年任或老年人))和/或非人类动物，例如哺乳动物，如灵长类动物(例如，食蟹猴、恒河猴)、牛、猪、马、绵羊、山羊、啮齿动物、猫和/或狗。在某些实施方案中，受试者是人类。在某些实施方案中，受试者是非人类动物。术语“人类”、“患者”和“受试者”在本文中可互换使用。

疾病、病症和病状在本文中可互换使用。

如本文所用，并且除非另有说明，否则术语“治疗(treat/treating/treatment)”涵盖在受试者罹患指定疾病、病症或病状时发生的动作，所述动作降低疾病、病症或病状的严重性，或者延缓或减缓疾病、病症或病状的进展(也称为“治疗性处理”)。

一般来说，化合物的“有效量”是指足以引发所需生物反应的量。如所属领域的一般技术人员应了解，本发明的化合物的有效量可取决于例如以下的因素而变化：预期生物端点、化合物的药物动力学、正治疗的疾病、施用模式以及个体的年龄、体重、健康和状况。

如本文所用并且除非另外规定，否则化合物的“治疗有效量”是足以在疾病、病症或病状的治疗方面提供治疗效益的量或足以延缓与疾病、病症或病状相关的一或多种症状或将其减到最少的量。化合物的治疗有效量意指单独或与其它疗法组合的治疗剂的量，其在疾病、病症或病状的治疗中提供治疗效益。术语“治疗有效量”可以涵盖改善整体疗法、减少或避免疾病或病状的症状或病因，或增强另一种治疗剂的疗效的量。

在替代实施方案中，本发明涵盖本发明化合物或其药学上可接受的盐或药学上可接受的组合物是在受试者开始罹患指定疾病、病症或病状之前作为预防剂施用。如本文所用，“预防性治疗”涵盖在受试者开始罹患指定疾病、病症或病状之前发生的动作。如本文所用并且除非另外规定，否则化合物的“预防有效量”是足以预防疾病、病症或病状或一种或多种与所述疾病、病症或病状相关的症状或预防其复发的量。预防性有效量的化合物意指单独或与其它药剂组合的治疗剂的量，其在预防疾病、病症或状况中提供预防性益处。术语“预防有效量”可以涵盖改善总体预防或增强另一种预防剂的预防功效的量。

如本文所用，“与KCNT1中的功能获得性突变相关的疾病或病状”是指与KCNT1中的突变相关、部分或完全由KCNT1中突变引起或具有部分或完全由KCNT1中的突变引起的一种或多种症状的疾病或病状，所述突变导致功能获得性表型，即由KCNT1编码的钾通道的活性增加，导致全细胞电流增加。

如本文所用，“功能获得性突变”是KCNT1中的突变，其导致由KCNT1编码的钾通道的活性增加。可通过例如离子通量分析或电生理学(例如，使用全细胞膜片夹钳技术)评估活性。通常，与由野生型KCNT1编码的钾通道的活性相比，功能增得性突变导致至少或约20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、100％、125％、150％、175％、200％、225％、250％、275％、300％、325％、350％、375％、400％或更多的增加。

化合物和组合物

在一个方面，本公开提供式I化合物：

或其药学上可接受的盐，其中

X、Y、Z、Y'和Z'各自独立地选自CH和N，其中CH的氢可经R₅取代，其中选自X、Y、Z、Y'和Z'中的至少3个是CH；

R₁选自由以下组成的群组：C_1-6烷基、C_3-10环烷基、3-10元杂环基、3-10元杂芳基及苯基，其中C_1-6烷基、C_3-10环烷基、3-10元杂环基、3-10元杂芳基或苯基任选地经一个或多个各自独立地选自由以下组成的群组的取代基取代：卤素、C(O)N(R₉)₂、N(R₉)₂、C_3-7环烷基、苯基、3-10元杂芳基和C_1-6烷氧基；

R₁₂选自由以下组成的群组：C_1-6烷基、C_3-10环烷基、3-10元杂环基、3-10元杂芳基及苯基，其中所述C_1-6烷基、C_3-10环烷基、3-10元杂环基、3-10元杂芳基或苯基任选地经一个或多个各自独立地选自由以下组成的群组的取代基取代：卤素、-OH、-CN、C_1-6烷基、C_1-6卤烷基及C_1-6烷氧基；或

相邻碳上的两个R₁₂可与连接R₁₂的两个碳一起形成碳环；

X为0、1或2；

R₂为氢或C_1-4烷基；

R₃选自由以下组成的群组：氢、C_1-6烷基、C_3-10环烷基、3-10元杂环基、3-10元杂芳基和苯基；并且R₄选自C_1-6烷基和氢；或R₃和R₄可与连接到R₃和R₄的碳一起形成C_3-7亚环烷基或3-7元亚杂环基；其中所述C_1-6烷基、C_3-10环烷基、3-10元杂环基、3-10元杂芳基、苯基、C_3-7亚环烷基或3-7元亚杂环基可以任选地经一个或多个R₇取代；

每个R₅独立地选自由以下组成的群组：卤素、C_1-6烷基、C_1-6卤烷基、C_1-6亚烷基-N(R₉)₂、C_1-6亚烷基-O-C_3-10环烷基、C_1-6烷氧基、经任选被一个或多个卤素取代的C_3-10环烷基取代的C_1-6烷氧基、C_1-6卤烷氧基、任选地经一个或多个卤素或C_1-6烷氧基取代的3-10元杂环基、3-10元杂芳基、C_1-6亚烷基-OH、C_1-6亚烷基-C_1-6烷氧基、OH、N(R₉)₂、-C(O)OR₈、C(O)N(R₉)₂、C_1-6亚烷基-CN、-CN、-S(O)₂-C_1-6烷基、C_1-6亚烷基-S(O)₂-C_1-6烷基、-S(O)₂-N(R₉)₂、-OC(O)C_1-6烷基、任选地经一个或多个卤素或C_1-6烷基取代的-O-C_3-10环烷基和任选地经一个或多个选自卤素、C_1-6烷基和C_1-6烷氧基的取代基取代的C_3-10环烷基；

n选自由0、1、2和3组成的群组；

R₇各自独立地选自由以下组成的群组：苯基、C_1-6烷氧基、-OH、-N(R₉)₂、-NR₉-SO₂-C_1-6烷基、-O-(C_1-6亚烷基)-苯基、C_3-10环烷基、-C(O)OR₈、-C(O)N(R₉)₂、-NR₁₀C(O)-R₁₁、-CN、-S(O)₂-C_1-6烷基、-S(O)₂-N(R₉)₂、3-10元杂环基及3-10元杂芳基，其中所述苯基、C_3-10环烷基、3-10元杂环基或3-10元杂芳基任选地经一个或多个各自独立地选自由以下组成的群组的取代基取代：C_1-6烷基、卤素、-OH、C_1-6烷氧基及-N(R₉)₂；

R₈为氢或C_1-6烷基；

每个R₉独立地选自由以下组成的群组：氢、C_1-6烷基和-(C_1-6亚烷基)-OH，或两个R₉可与连接至两个R₉的氮原子一起形成杂环，所述杂环任选地经一个或多个各自独立地选自卤素和-OH的取代基取代；

每个R₁₀独立地为氢或C_1-6烷基；

R₁₁选自由以下组成的群组：C_1-6烷基、C_1-6烷氧基和-O-(C_1-6亚烷基)-苯基；以及

当R₃和R₄均为氢时，选自X、Y、Z、Y'和Z'中的至少一个为N。

在另一个方面，本公开提供一种药物组合物，其包括式I化合物：

或其药学上可接受的盐，其中

X、Y、Z、Y'和Z'各自独立地选自CH和N，其中CH的氢可经R₅取代，其中选自X、Y、Z、Y'和Z'的至少3个为CH；

X为0、1或2；

R₂为氢或C_1-4烷基；

n选自由0、1、2和3组成的群组；

R₈为氢或C_1-6烷基；

每个R₁₀独立地为氢或C_1-6烷基；

当R₃和R₄均为氢时，选自X、Y、Z、Y'及Z'中的至少一个为N；

和药学上可接受的赋形剂。

在一些实施方案中，化合物是式I-I或式I-II的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中变量如上文所定义。

在一些实施方案中，X、Y、Z、Y'和Z'中的一个为N，并且其他四个为CH。

在一些实施方案中，X、Y、Z、Y'和Z'中的两个是N，并且其它三个是CH。

在一些实施方案中，化合物是式I-a的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中变量如上文所定义。

在一些实施方案中，化合物是式I-b的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中变量如上文所定义。

在一些实施方案中，化合物是式I-c的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中变量如上文所定义。

在一些实施方案中，化合物是式I-d的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中变量如上文所定义。

在一些实施方案中，化合物是式I-e的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中变量如上文所定义。

在一些实施方案中，化合物是式I-f的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中变量如上文所定义。

在一些实施方案中，化合物是式I-g的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中变量如上文所定义。

在一些实施方案中，化合物是式I-h的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中变量如上文所定义。

在一些实施方案中，化合物是式I-i的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中变量如上文所定义。

在一些实施方案中，化合物是式I-j的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中变量如上文所定义。

在一些实施方案中，化合物是式I-k的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中变量如上文所定义。

在一些实施方案中，化合物是式I-l的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中变量如上文所定义。

在一些实施方案中，化合物是式I-m的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中变量如上文所定义。

在一些实施方案中，化合物是式I-n的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中变量如上文所定义。

在一些实施方案中，化合物是式I-o的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中变量如上文所定义。

在一些实施方案中，化合物是式I-p的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中变量如上文所定义。

在一些实施方案中，化合物是式I-q的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中变量如上文所定义。

在一些实施方案中，化合物是式I-r的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中变量如上文所定义。

在一些实施方案中，化合物是式I-s的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中变量如上文所定义。

在式(I)(例如(I-I)、(I-II)、(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-i)、(I-j)、(I-k)、(I-l)、(I-m)、(I-n)、(I-o)、(I-p)、(I-q)、(I-r)或(I-s))的一些实施方案中，R₂为氢。在式(I)(例如(I-I)、(I-II)、(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-i)、(I-j)、(I-k)、(I-l)、(I-m)、(I-n)、(I-o)、(I-p)、(I-q)、(I-r)或(I-s))的一些实施方案中，R₂为甲基。

在式(I)(例如(I-I)、(I-II)、(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-i)、(I-j)、(I-k)、(I-l)、(I-m)、(I-n)、(I-o)、(I-p)、(I-q)、(I-r)或(I-s))的一些实施方案中，R₃为氢。在式(I)(例如(I-I)、(I-II)、(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-i)、(I-j)、(I-k)、(I-l)、(I-m)、(I-n)、(I-o)、(I-p)、(I-q)、(I-r)或(I-s))的一些实施方案中，R₃为C_1-6烷基。在式(I)(例如(I-I)、(I-II)、(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-i)、(I-j)、(I-k)、(I-l)、(I-m)、(I-n)、(I-o)、(I-p)、(I-q)、(I-r)或(I-s))的一些实施方案中，R₃选自由甲基、乙基及异丙基组成的群组。在式(I)(例如(I-I)、(I-II)、(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-i)、(I-j)、(I-k)、(I-l)、(I-m)、(I-n)、(I-o)、(I-p)、(I-q)、(I-r)或(I-s))的一些实施方案中，R₃为甲基。在式(I)(例如(I-I)、(I-II)、(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-i)、(I-j)、(I-k)、(I-l)、(I-m)、(I-n)、(I-o)、(I-p)、(I-q)、(I-r)或(I-s))的一些实施方案中，R₃为乙基。

在式(I)(例如(I-I)、(I-II)、(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-i)、(I-j)、(I-k)、(I-l)、(I-m)、(I-n)、(I-o)、(I-p)、(I-q)、(I-r)或(I-s))的一些实施方案中，R₃为经C_1-6烷氧基、-OH或-C(O)OR₈取代的C_1-6烷基。

在式(I)(例如(I-I)、(I-II)、(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-i)、(I-j)、(I-k)、(I-l)、(I-m)、(I-n)、(I-o)、(I-p)、(I-q)、(I-r)或(I-s))的一些实施方案中，R₄为氢。

在式(I)(例如(I-I)、(I-II)、(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-i)、(I-j)、(I-k)、(I-l)、(I-m)、(I-n)、(I-o)、(I-p)、(I-q)、(I-r)或(I-s))的一些实施方案中，R₃和R₄与连接至R₃和R₄的碳一起形成C_3-7亚环烷基或3-7元亚杂环基。在一些实施方案中，C_3-7亚环烷基选自由以下组成的群组：环丙基、环丁基、环戊基和环己基。在一些实施方案中，3-7元杂环基选自由以下组成的群组：氧杂环丁烷基、四氢呋喃基和四氢吡喃基。

在式(I)(例如(I-I)、(I-II)、(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-i)、(I-j)、(I-k)、(I-l)、(I-m)、(I-n)、(I-o)、(I-p)、(I-q)、(I-r)或(I-s))的一些实施方案中，每个R₅独立地选自由以下组成的群组：卤素、C_1-6烷基、C_1-6卤烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤烷氧基、C_3-10环烷基、O-C_3-10环烷基、-OH、-CN、N(R₉)₂及-C(O)OR₈。

在式(I)(例如(I-I)、(I-II)、(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-i)、(I-j)、(I-k)、(I-l)、(I-m)、(I-n)、(I-o)、(I-p)、(I-q)、(I-r)或(I-s))的一些实施方案中，每个R₅为甲基。在式(I)(例如(I-I)、(I-II)、(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-i)、(I-j)、(I-k)、(I-l)、(I-m)、(I-n)、(I-o)、(I-p)、(I-q)、(I-r)或(I-s))的一些实施方案中，每个R₅为卤素。在式(I)(例如(I-I)、(I-II)、(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-i)、(I-j)、(I-k)、(I-l)、(I-m)、(I-n)、(I-o)、(I-p)、(I-q)、(I-r)或(I-s))的一些实施方案中，每个R₅为-F。在式(I)(例如(I-I)、(I-II)、(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-i)、(I-j)、(I-k)、(I-l)、(I-m)、(I-n)、(I-o)、(I-p)、(I-q)、(I-r)或(I-s))的一些实施方案中，每个R₅为-Cl。在式(I)(例如(I-I)、(I-II)、(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-i)、(I-j)、(I-k)、(I-l)、(I-m)、(I-n)、(I-o)、(I-p)、(I-q)、(I-r)或(I-s))的一些实施方案中，每个R₅为甲氧基。在式(I)(例如(I-I)、(I-II)、(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-i)、(I-j)、(I-k)、(I-l)、(I-m)、(I-n)、(I-o)、(I-p)、(I-q)、(I-r)或(I-s))的一些实施方案中，每个R₅为-CF₃。在式(I)(例如(I-I)、(I-II)、(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-i)、(I-j)、(I-k)、(I-l)、(I-m)、(I-n)、(I-o)、(I-p)、(I-q)、(I-r)或(I-s))的一些实施方案中，每个R₅为-CHF₂。在式(I)(例如(I-I)、(I-II)、(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-i)、(I-j)、(I-k)、(I-l)、(I-m)、(I-n)、(I-o)、(I-p)、(I-q)、(I-r)或(I-s))的一些实施方案中，每个R₅为-C(O)OR₈。在式(I)(例如(I-I)、(I-II)、(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-i)、(I-j)、(I-k)、(I-l)、(I-m)、(I-n)、(I-o)、(I-p)、(I-q)、(I-r)或(I-s))的一些实施方案中，每个R₅为环丙基、环丁基或环戊基。

在式(I)(例如(I-I)、(I-II)、(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-i)、(I-j)、(I-k)、(I-l)、(I-m)、(I-n)、(I-o)、(I-p)、(I-q)、(I-r)或(I-s))的一些实施方案中，R₅各自独立地选自由以下组成的群组：环丙基、-OCH₂CH₃、-OCH₂-CHF₂、-O-环丙基、-O-异丙基、-NHCH₃、-N(CH₃)₂及-CH₂OCH₃。

在式(I)(例如(I-I)、(I-II)、(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-i)、(I-j)、(I-k)、(I-l)、(I-m)、(I-n)、(I-o)、(I-p)、(I-q)、(I-r)或(I-s))的一些实施方案中，n为1。在式(I)(例如(I-I)、(I-II)、(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-i)、(I-j)、(I-k)、(I-l)、(I-m)、(I-n)、(I-o)、(I-p)、(I-q)、(I-r)或(I-s))的一些实施方案中，n为2。

在式(I)(例如(I-I)、(I-II)、(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-i)、(I-j)、(I-k)、(I-l)、(I-m)、(I-n)、(I-o)、(I-p)、(I-q)、(I-r)或(I-s))的一些实施方案中，n为1，且R₅处于间位。在式(I)(例如(I-I)、(I-II)、(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-i)、(I-j)、(I-k)、(I-l)、(I-m)、(I-n)、(I-o)、(I-p)、(I-q)、(I-r)或(I-s))的一些实施方案中，n为2，且两个R₅处于邻位和对位。在式(I)(例如(I-I)、(I-II)、(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-i)、(I-j)、(I-k)、(I-l)、(I-m)、(I-n)、(I-o)、(I-p)、(I-q)、(I-r)或(I-s))的一些实施方案中，n为2，且两个R₅处于间位和对位。在式(I)(例如(I-I)、(I-II)、(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-i)、(I-j)、(I-k)、(I-l)、(I-m)、(I-n)、(I-o)、(I-p)、(I-q)、(I-r)或(I-s))的一些实施方案中，n为2，且两个R₅处于间位。

在式(I)(例如(I-I)、(I-II)、(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-i)、(I-j)、(I-k)、(I-l)、(I-m)、(I-n)、(I-o)、(I-p)、(I-q)、(I-r)或(I-s))的一些实施方案中，R₁选自由以下组成的群组：任选地经C_1-6烷氧基、N(R₉)₂、C(O)N(R₉)₂、C_3-7环烷基、吡啶基、四氢吡喃基或苯基取代的C_1-6烷基、C_1-6卤烷基、C_3-7环烷基、任选地经卤素取代的苯基和任选地经卤素取代的吡啶基。

在式(I)(例如(I-I)、(I-II)、(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-i)、(I-j)、(I-k)、(I-l)、(I-m)、(I-n)、(I-o)、(I-p)、(I-q)、(I-r)或(I-s))的一些实施方案中，R₁为C_1-6烷基。

在式(I)(例如(I-I)、(I-II)、(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-i)、(I-j)、(I-k)、(I-l)、(I-m)、(I-n)、(I-o)、(I-p)、(I-q)、(I-r)或(I-s))的一些实施方案中，R₁为甲基。在式(I)(例如(I-I)、(I-II)、(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-i)、(I-j)、(I-k)、(I-l)、(I-m)、(I-n)、(I-o)、(I-p)、(I-q)、(I-r)或(I-s))的一些实施方案中，R₁为乙基。

在式(I)(例如(I-I)、(I-II)、(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-i)、(I-j)、(I-k)、(I-l)、(I-m)、(I-n)、(I-o)、(I-p)、(I-q)、(I-r)或(I-s))的一些实施方案中，R₁为C_1-6卤烷基。在式(I)(例如(I-I)、(I-II)、(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-i)、(I-j)、(I-k)、(I-l)、(I-m)、(I-n)、(I-o)、(I-p)、(I-q)、(I-r)或(I-s))的一些实施方案中，R₁为-CH₂-CHF₂。在式(I)(例如(I-I)、(I-II)、(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-i)、(I-j)、(I-k)、(I-l)、(I-m)、(I-n)、(I-o)、(I-p)、(I-q)、(I-r)或(I-s))的一些实施方案中，R₁为-CHF₂。

在式(I)(例如(I-I)、(I-II)、(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-i)、(I-j)、(I-k)、(I-l)、(I-m)、(I-n)、(I-o)、(I-p)、(I-q)、(I-r)或(I-s))的一些实施方案中，R₁为C_3-7环烷基。在式(I)(例如(I-I)、(I-II)、(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-i)、(I-j)、(I-k)、(I-l)、(I-m)、(I-n)、(I-o)、(I-p)、(I-q)、(I-r)或(I-s))的一些实施方案中，R₁为环丙基。在式(I)(例如(I-I)、(I-II)、(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-i)、(I-j)、(I-k)、(I-l)、(I-m)、(I-n)、(I-o)、(I-p)、(I-q)、(I-r)或(I-s))的一些实施方案中，R₁为环丁基。

在式(I)(例如(I-I)、(I-II)、(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-i)、(I-j)、(I-k)、(I-l)、(I-m)、(I-n)、(I-o)、(I-p)、(I-q)、(I-r)或(I-s))的一些实施方案中，R₁为经C_1-6烷氧基取代的C_1-6烷基。在式(I)(例如(I-I)、(I-II)、(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-i)、(I-j)、(I-k)、(I-l)、(I-m)、(I-n)、(I-o)、(I-p)、(I-q)、(I-r)或(I-s))的一些实施方案中，R₁为经甲氧基取代的C_1-6烷基。

在式(I)(例如(I-I)、(I-II)、(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-i)、(I-j)、(I-k)、(I-l)、(I-m)、(I-n)、(I-o)、(I-p)、(I-q)、(I-r)或(I-s))的一些实施方案中，R₁为经C_3-7环烷基取代的C_1-6烷基。在式(I)(例如(I-I)、(I-II)、(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-i)、(I-j)、(I-k)、(I-l)、(I-m)、(I-n)、(I-o)、(I-p)、(I-q)、(I-r)或(I-s))的一些实施方案中，R₁为经环丙基取代的C_1-6烷基。

在式(I)(例如(I-I)、(I-II)、(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-i)、(I-j)、(I-k)、(I-l)、(I-m)、(I-n)、(I-o)、(I-p)、(I-q)、(I-r)或(I-s))的一些实施方案中，R₁为经卤素取代的苯基。

在式(I)(例如(I-I)、(I-II)、(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-i)、(I-j)、(I-k)、(I-l)、(I-m)、(I-n)、(I-o)、(I-p)、(I-q)、(I-r)或(I-s))的一些实施方案中，R₁₂选自由以下组成的群组：C_1-6烷基、C_3-10环烷基、3-10元杂环基、3-10元杂芳基和苯基，其中所述C_1-6烷基、C_3-10环烷基、3-10元杂环基、3-10元杂芳基或苯基任选地经一个或多个各自独立地选自卤素及C_1-6烷氧基的取代基取代。

在式(I)(例如(I-I)、(I-II)、(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-i)、(I-j)、(I-k)、(I-l)、(I-m)、(I-n)、(I-o)、(I-p)、(I-q)、(I-r)或(I-s))的一些实施方案中，R₁₂选自由以下组成的群组：C_1-6烷基、C_1-6卤烷基、C_3-7环烷基及任选经卤素取代的苯基。

在式(I)(例如(I-I)、(I-II)、(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-i)、(I-j)、(I-k)、(I-l)、(I-m)、(I-n)、(I-o)、(I-p)、(I-q)、(I-r)或(I-s))的一些实施方案中，R₁₂为C_3-7环烷基。在式(I)(例如(I-I)、(I-II)、(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-i)、(I-j)、(I-k)、(I-l)、(I-m)、(I-n)、(I-o)、(I-p)、(I-q)、(I-r)或(I-s))的一些实施方案中，R₁₂为环丙基，

在式(I)(例如(I-I)、(I-II)、(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-i)、(I-j)、(I-k)、(I-l)、(I-m)、(I-n)、(I-o)、(I-p)、(I-q)、(I-r)或(I-s))的一些实施方案中，R₁₂为C_1-6烷基。在式(I)(例如(I-I)、(I-II)、(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-i)、(I-j)、(I-k)、(I-l)、(I-m)、(I-n)、(I-o)、(I-p)、(I-q)、(I-r)或(I-s))的一些实施方案中，R₁₂为乙基。在式(I)(例如(I-I)、(I-II)、(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-i)、(I-j)、(I-k)、(I-l)、(I-m)、(I-n)、(I-o)、(I-p)、(I-q)、(I-r)或(I-s))的一些实施方案中，R₁₂为甲基。在式(I)(例如(I-I)、(I-II)、(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-i)、(I-j)、(I-k)、(I-l)、(I-m)、(I-n)、(I-o)、(I-p)、(I-q)、(I-r)或(I-s))的一些实施方案中，R₁₂为叔丁基。在式(I)(例如(I-I)、(I-II)、(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-i)、(I-j)、(I-k)、(I-l)、(I-m)、(I-n)、(I-o)、(I-p)、(I-q)、(I-r)或(I-s))的一些实施方案中，R₁₂为异丙基。

在式(I)(例如(I-I)、(I-II)、(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-i)、(I-j)、(I-k)、(I-l)、(I-m)、(I-n)、(I-o)、(I-p)、(I-q)、(I-r)或(I-s))的一些实施方案中，R₁₂为C_1-6卤烷基。在式(I)(例如(I-I)、(I-II)、(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-i)、(I-j)、(I-k)、(I-l)、(I-m)、(I-n)、(I-o)、(I-p)、(I-q)、(I-r)或(I-s))的一些实施方案中，R₁₂为-CF₃。在式(I)(例如(I-I)、(I-II)、(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-i)、(I-j)、(I-k)、(I-l)、(I-m)、(I-n)、(I-o)、(I-p)、(I-q)、(I-r)或(I-s))的一些实施方案中，R₁₂为-CHF₂。

在式(I)(例如(I-I)、(I-II)、(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-i)、(I-j)、(I-k)、(I-l)、(I-m)、(I-n)、(I-o)、(I-p)、(I-q)、(I-r)或(I-s))的一些实施方案中，R₁₂为任选经-F取代的苯基。

在式(I)(例如(I-I)、(I-II)、(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-i)、(I-j)、(I-k)、(I-l)、(I-m)、(I-n)、(I-o)、(I-p)、(I-q)、(I-r)或(I-s))的一些实施方案中，x为1。在式(I)(例如(I-I)、(I-II)、(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-i)、(I-j)、(I-k)、(I-l)、(I-m)、(I-n)、(I-o)、(I-p)、(I-q)、(I-r)或(I-s))的一些实施方案中，x为2。

在另一方面，本公开提供一种式II的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中

选自X、Y、Z、Y'和Z'的一个或两个为N，并且其它为CH，其中CH的氢可以经R₅取代；

X为0、1或2；

R₂为氢或C_1-4烷基；

每个R₅独立地选自由以下组成的群组：卤素、C_1-6烷基、C_1-6卤烷基、C_1-6亚烷基-N(R₉)₂、C_1-6亚烷基-O-C_3-10环烷基、任选地经C_3-7环烷基取代的C_1-6烷氧基、C_1-6卤烷氧基、任选地经一个或多个卤素或C_1-6烷氧基取代的3-10元杂环基、3-10元杂芳基、-C_1-6亚烷基-OH、C_1-6亚烷基-C_1-6烷氧基、OH、-N(R₉)₂、-C(O)OR₈、-C(O)N(R₉)₂、-C_1-6亚烷基-CN、-CN、-S(O)₂-C_1-6烷基、C_1-6亚烷基-S(O)₂-C_1-6烷基、-S(O)₂-N(R₉)₂、-OC(O)C_1-6烷基、任选地经一个或多个卤素或C_1-6烷基取代的-O-C_3-10环烷基，及任选地经一个或多个选自卤素、C_1-6烷基及C_1-6烷氧基的取代基取代的C_3-10环烷基；

n选自由1、2和3组成的群组；

R₈选自由以下组成的群组：氢、C_1-6烷基和C_3-10环烷基；

每个R₉独立地选自由以下组成的群组：氢、C_1-6烷基和-(C_1-6亚烷基)-OH，或两个R₉可与连接到两个R₉的氮原子一起形成杂环，所述杂环任选地经一个或多个各自独立地选自卤素及-OH的取代基取代；

每个R₁₀独立地为氢或C_1-6烷基；以及

R₁₁选自由以下组成的群组：C_1-6烷基、C_1-6烷氧基和-O-(C_1-6亚烷基)-苯基。

在一些实施方案中，X、Y、Z、Y'和Z'中的两个为N，并且其它三个为CH。

在一些实施方案中，化合物是式II-a的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中变量如上文所定义。

在一些实施方案中，化合物是式II-b的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中变量如上文所定义。

在一些实施方案中，化合物是式II-c的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中变量如上文所定义。

在一些实施方案中，化合物是式II-d的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中变量如上文所定义。

在一些实施方案中，化合物是式II-e的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中变量如上文所定义。

在一些实施方案中，化合物是式II-f的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中变量如上文所定义。

在一些实施方案中，化合物是式II-g的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中变量如上文所定义。

在一些实施方案中，化合物是式II-h的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中变量如上文所定义。

在一些实施方案中，化合物是式II-i的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中变量如上文所定义。

在一些实施方案中，化合物是式II-j的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中变量如上文所定义。

在一些实施方案中，化合物是式II-k的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中变量如上文所定义。

在一些实施方案中，化合物是式II-l的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中变量如上文所定义。

在一些实施方案中，化合物是式II-m的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中变量如上文所定义。

在一些实施方案中，化合物是式II-n的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中变量如上文所定义。

在一些实施方案中，化合物是式II-p的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中变量如上文所定义。

在一些实施方案中，化合物是式II-q的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中变量如上文所定义。

在一些实施方案中，化合物是式II-r的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中变量如上文所定义。

在一些实施方案中，化合物是式II-k1或式II-k2的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中变量如上文所定义。

在式(II)(例如(II-a)、(II-b)、(II-c)、(II-e)、(II-f)、(II-g)、(II-h)、(II-i)、(II-j)、(II-l)、(II-m)、(II-n)、(II-o)、(II-p)、(II-q)或(II-r))的一些实施方案中，n为1。在式(II)(例如(II-a)、(II-b)、(II-c)、(II-e)、(II-f)、(II-g)、(II-h)、(II-i)、(II-j)、(II-l)、(II-m)、(II-n)、(II-o)、(II-p)、(II-q)或(II-r))的一些实施方案中，n为2。

在式(II)(例如(II-a)、(II-b)、(II-c)、(II-e)、(II-f)、(II-g)、(II-h)、(II-i)、(II-j)、(II-l)、(II-m)、(II-n)、(II-o)、(II-p)、(II-q)或(II-r))的一些实施方案中，n为1且R₅处于间位。在式(II)(例如(II-a)、(II-b)、(II-c)、(II-e)、(II-f)、(II-g)、(II-h)、(II-i)、(II-j)、(II-l)、(II-m)、(II-n)、(II-o)、(II-p)、(II-q)或(II-r))的一些实施方案中，n为2且两个R₅处于邻位和对位。在式(II)(例如(II-a)、(II-b)、(II-c)、(II-e)、(II-f)、(II-g)、(II-h)、(II-i)、(II-j)、(II-l)、(II-m)、(II-n)、(II-o)、(II-p)、(II-q)或(II-r))的一些实施方案中，n为2且两个R₅处于间位和对位。在式(II)(例如(II-a)、(II-b)、(II-c)、(II-e)、(II-f)、(II-g)、(II-h)、(II-i)、(II-j)、(II-l)、(II-m)、(II-n)、(II-o)、(II-p)、(II-q)或(II-r))的一些实施方案中，n为2且两个R₅处于间位。

在式(II)(例如(II-a)、(II-b)、(II-c)、(II-d)、(II-e)、(II-f)、(II-g)、(II-h)、(II-i)、(II-j)、(II-k)、(II-l)、(II-m)、(II-n)、(II-o)、(II-p)、(II-q)或(II-r))的一些实施方案中，R₃和R₄与连接到R₃和R₄的碳一起形成C_3-7亚环烷基或3-7元亚杂环基。在一些实施方案中，C_3-7亚环烷基选自由以下组成的群组：环丙基、环丁基、环戊基和环己基。在一些实施方案中，3-7元杂环基选自由以下组成的群组：氧杂环丁烷基、四氢呋喃基和四氢吡喃基。

在式(II)(例如(II-a)、(II-b)、(II-c)、(II-d)、(II-e)、(II-f)、(II-g)、(II-h)、(II-i)、(II-j)、(II-k)、(II-l)、(II-m)、(II-n)、(II-o)、(II-p)、(II-q)或(II-r))的一些实施方案中，R₄为氢。

在式(II)(例如(II-a)、(II-b)、(II-c)、(II-d)、(II-e)、(II-f)、(II-g)、(II-h)、(II-i)、(II-j)、(II-k)、(II-l)、(II-m)、(II-n)、(II-o)、(II-p)、(II-q)或(II-r))的一些实施方案中，R₂为氢。

在式(II)(例如(II-a)、(II-b)、(II-c)、(II-d)、(II-e)、(II-f)、(II-g)、(II-h)、(II-i)、(II-j)、(II-k)、(II-l)、(II-m)、(II-n)、(II-o)、(II-p)、(II-q)或(II-r))的一些实施方案中，R₂为甲基。

在式(II)(例如(II-a)、(II-b)、(II-c)、(II-d)、(II-e)、(II-f)、(II-g)、(II-h)、(II-i)、(II-j)、(II-k)、(II-l)、(II-m)、(II-n)、(II-o)、(II-p)、(II-q)、(II-r)、(II-k1)或(II-k2))的一些实施方案中，R₃为C_1-6烷基。在式(II)(例如(II-a)、(II-b)、(II-c)、(II-d)、(II-e)、(II-f)、(II-g)、(II-h)、(II-i)、(II-j)、(II-k)、(II-l)、(II-m)、(II-n)、(II-o)、(II-p)、(II-q)、(II-r)、(II-k1)或(II-k2))的一些实施方案中，R₃为甲基。在式(II)(例如(II-a)、(II-b)、(II-c)、(II-d)、(II-e)、(II-f)、(II-g)、(II-h)、(II-i)、(II-j)、(II-k)、(II-l)、(II-m)、(II-n)、(II-o)、(II-p)、(II-q)、(II-r)、(II-k1)或(II-k2))的一些实施方案中，R₃为乙基。

在式(II)(例如(II-a)、(II-b)、(II-c)、(II-d)、(II-e)、(II-f)、(II-g)、(II-h)、(II-i)、(II-j)、(II-k)、(II-l)、(II-m)、(II-n)、(II-o)、(II-p)、(II-q)、(II-r)、(II-k1)或(II-k2))的一些实施方案中，R₃为经C_1-6烷氧基、-OH或-C(O)OR₈取代的C_1-6烷基。

在式(II)(例如(II-a)、(II-b)、(II-c)、(II-d)、(II-e)、(II-f)、(II-g)、(II-h)、(II-i)、(II-j)、(II-k)、(II-l)、(II-m)、(II-n)、(II-o)、(II-p)、(II-q)、(II-r)、(II-k1)或(II-k2))的一些实施方案中，R₃为氢。

在式(II)(例如(II-a)、(II-b)、(II-c)、(II-d)、(II-e)、(II-f)、(II-g)、(II-h)、(II-i)、(II-j)、(II-k)、(II-l)、(II-m)、(II-n)、(II-o)、(II-p)、(II-q)、(II-r)、(II-k1)或(II-k2))的一些实施方案中，每个R₅独立地选自由以下组成的群组：C_1-6烷基、C_1-6卤烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤烷氧基、C_3-10环烷基、O-C_3-10环烷基、-CN、C_1-6亚烷基-C_1-6烷氧基、C_1-6亚烷基-N(R₉)₂、N(R₉)₂及-C(O)OR₈。

在式(II)(例如(II-a)、(II-b)、(II-c)、(II-d)、(II-e)、(II-f)、(II-g)、(II-h)、(II-i)、(II-j)、(II-k)、(II-l)、(II-m)、(II-n)、(II-o)、(II-p)、(II-q)、(II-r)、(II-k1)或(II-k2))的一些实施方案中，R₅为C_1-6烷基。在式(II)(例如(II-a)、(II-b)、(II-c)、(II-d)、(II-e)、(II-f)、(II-g)、(II-h)、(II-i)、(II-j)、(II-k)、(II-l)、(II-m)、(II-n)、(II-o)、(II-p)、(II-q)、(II-r)、(II-k1)或(II-k2))的一些实施方案中，R₅为甲基。

在式(II)(例如(II-a)、(II-b)、(II-c)、(II-d)、(II-e)、(II-f)、(II-g)、(II-h)、(II-i)、(II-j)、(II-k)、(II-l)、(II-m)、(II-n)、(II-o)、(II-p)、(II-q)、(II-r)、(II-k1)或(II-k2))的一些实施方案中，R₅为卤素。在式(II)(例如(II-a)、(II-b)、(II-c)、(II-d)、(II-e)、(II-f)、(II-g)、(II-h)、(II-i)、(II-j)、(II-k)、(II-l)、(II-m)、(II-n)、(II-o)、(II-p)、(II-q)、(II-r)、(II-k1)或(II-k2))的一些实施方案中，R₅为-F。在式(II)(例如(II-a)、(II-b)、(II-c)、(II-d)、(II-e)、(II-f)、(II-g)、(II-h)、(II-i)、(II-j)、(II-k)、(II-l)、(II-m)、(II-n)、(II-o)、(II-p)、(II-q)、(II-r)、(II-k1)或(II-k2))的一些实施方案中，R₅为-Cl。

在式(II)(例如(II-a)、(II-b)、(II-c)、(II-d)、(II-e)、(II-f)、(II-g)、(II-h)、(II-i)、(II-j)、(II-k)、(II-l)、(II-m)、(II-n)、(II-o)、(II-p)、(II-q)、(II-r)、(II-k1)或(II-k2))的一些实施方案中，R₅为C_1-6卤烷基。在式(II)(例如(II-a)、(II-b)、(II-c)、(II-d)、(II-e)、(II-f)、(II-g)、(II-h)、(II-i)、(II-j)、(II-k)、(II-l)、(II-m)、(II-n)、(II-o)、(II-p)、(II-q)、(II-r)、(II-k1)或(II-k2))的一些实施方案中，R₅为CF₃。在式(II)(例如(II-a)、(II-b)、(II-c)、(II-d)、(II-e)、(II-f)、(II-g)、(II-h)、(II-i)、(II-j)、(II-k)、(II-l)、(II-m)、(II-n)、(II-o)、(II-p)、(II-q)、(II-r)、(II-k1)或(II-k2))的一些实施方案中，R₅为CF₂H。

在式(II)(例如(II-a)、(II-b)、(II-c)、(II-d)、(II-e)、(II-f)、(II-g)、(II-h)、(II-i)、(II-j)、(II-k)、(II-l)、(II-m)、(II-n)、(II-o)、(II-p)、(II-q)、(II-r)、(II-k1)或(II-k2))的一些实施方案中，R₅为C_1-6烷氧基。在式(II)(例如(II-a)、(II-b)、(II-c)、(II-d)、(II-e)、(II-f)、(II-g)、(II-h)、(II-i)、(II-j)、(II-k)、(II-l)、(II-m)、(II-n)、(II-o)、(II-p)、(II-q)、(II-r)、(II-k1)或(II-k2))的一些实施方案中，R₅为甲氧基。

在式(II)(例如(II-a)、(II-b)、(II-c)、(II-d)、(II-e)、(II-f)、(II-g)、(II-h)、(II-i)、(II-j)、(II-k)、(II-l)、(II-m)、(II-n)、(II-o)、(II-p)、(II-q)、(II-r)、(II-k1)或(II-k2))的一些实施方案中，R₅为C_3-10环烷基。在式(II)(例如(II-a)、(II-b)、(II-c)、(II-d)、(II-e)、(II-f)、(II-g)、(II-h)、(II-i)、(II-j)、(II-k)、(II-l)、(II-m)、(II-n)、(II-o)、(II-p)、(II-q)、(II-r)、(II-k1)或(II-k2))的一些实施方案中，R₅为环丙基。

在式(II)(例如(II-a)、(II-b)、(II-c)、(II-d)、(II-e)、(II-f)、(II-g)、(II-h)、(II-i)、(II-j)、(II-k)、(II-l)、(II-m)、(II-n)、(II-o)、(II-p)、(II-q)、(II-r)、(II-k1)或(II-k2))的一些实施方案中，R₅为-C(O)OR₈。

在式(II)(例如(II-a)、(II-b)、(II-c)、(II-d)、(II-e)、(II-f)、(II-g)、(II-h)、(II-i)、(II-j)、(II-k)、(II-l)、(II-m)、(II-n)、(II-o)、(II-p)、(II-q)、(II-r)、(II-k1)或(II-k2))的一些实施方案中，R₁选自由以下组成的群组：任选地经C_1-6烷氧基、N(R₉)₂、C(O)N(R₉)₂、C_3-7环烷基、吡啶基、四氢吡喃基或苯基取代的C_1-6烷基、C_1-6卤烷基、C_3-7环烷基、苯基及吡啶基。

在式(II)(例如(II-a)、(II-b)、(II-c)、(II-d)、(II-e)、(II-f)、(II-g)、(II-h)、(II-i)、(II-j)、(II-k)、(II-l)、(II-m)、(II-n)、(II-o)、(II-p)、(II-q)、(II-r)、(II-k1)或(II-k2))的一些实施方案中，R₁为C_1-6烷基。在式(II)(例如(II-a)、(II-b)、(II-c)、(II-d)、(II-e)、(II-f)、(II-g)、(II-h)、(II-i)、(II-j)、(II-k)、(II-l)、(II-m)、(II-n)、(II-o)、(II-p)、(II-q)、(II-r)、(II-k1)或(II-k2))的一些实施方案中，R₁为甲基。在式(II)(例如(II-a)、(II-b)、(II-c)、(II-d)、(II-e)、(II-f)、(II-g)、(II-h)、(II-i)、(II-j)、(II-k)、(II-l)、(II-m)、(II-n)、(II-o)、(II-p)、(II-q)、(II-r)、(II-k1)或(II-k2))的一些实施方案中，R₁为乙基。

在式(II)(例如(II-a)、(II-b)、(II-c)、(II-d)、(II-e)、(II-f)、(II-g)、(II-h)、(II-i)、(II-j)、(II-k)、(II-l)、(II-m)、(II-n)、(II-o)、(II-p)、(II-q)、(II-r)、(II-k1)或(II-k2))的一些实施方案中，R₁为C_1-6卤烷基。在式(II)(例如(II-a)、(II-b)、(II-c)、(II-d)、(II-e)、(II-f)、(II-g)、(II-h)、(II-i)、(II-j)、(II-k)、(II-l)、(II-m)、(II-n)、(II-o)、(II-p)、(II-q)、(II-r)、(II-k1)或(II-k2))的一些实施方案中，R₁为-CH₂-CHF₂。在式(II)(例如(II-a)、(II-b)、(II-c)、(II-d)、(II-e)、(II-f)、(II-g)、(II-h)、(II-i)、(II-j)、(II-k)、(II-l)、(II-m)、(II-n)、(II-o)、(II-p)、(II-q)、(II-r)、(II-k1)或(II-k2))的一些实施方案中，R₁为-CHF₂。

在式(II)(例如(II-a)、(II-b)、(II-c)、(II-d)、(II-e)、(II-f)、(II-g)、(II-h)、(II-i)、(II-j)、(II-k)、(II-l)、(II-m)、(II-n)、(II-o)、(II-p)、(II-q)、(II-r)、(II-k1)或(II-k2))的一些实施方案中，R₁为C_3-7环烷基。在式(II)(例如(II-a)、(II-b)、(II-c)、(II-d)、(II-e)、(II-f)、(II-g)、(II-h)、(II-i)、(II-j)、(II-k)、(II-l)、(II-m)、(II-n)、(II-o)、(II-p)、(II-q)、(II-r)、(II-k1)或(II-k2))的一些实施方案中，R₁为环丙基、环丁基或环戊基。

在式(II)(例如(II-a)、(II-b)、(II-c)、(II-d)、(II-e)、(II-f)、(II-g)、(II-h)、(II-i)、(II-j)、(II-k)、(II-l)、(II-m)、(II-n)、(II-o)、(II-p)、(II-q)、(II-r)、(II-k1)或(II-k2))的一些实施方案中，R₁为经卤素取代的苯基。

在式(II)(例如(II-a)、(II-b)、(II-c)、(II-d)、(II-e)、(II-f)、(II-g)、(II-h)、(II-i)、(II-j)、(II-k)、(II-l)、(II-m)、(II-n)、(II-o)、(II-p)、(II-q)、(II-r)、(II-k1)或(II-k2))的一些实施方案中，R₁为经C_1-6烷氧基取代的C_1-6烷基。在式(II)(例如(II-a)、(II-b)、(II-c)、(II-d)、(II-e)、(II-f)、(II-g)、(II-h)、(II-i)、(II-j)、(II-k)、(II-l)、(II-m)、(II-n)、(II-o)、(II-p)、(II-q)、(II-r)、(II-k1)或(II-k2))的一些实施方案中，R₁为经N(R₉)₂取代的C_1-6烷基。在式(II)(例如(II-a)、(II-b)、(II-c)、(II-d)、(II-e)、(II-f)、(II-g)、(II-h)、(II-i)、(II-j)、(II-k)、(II-l)、(II-m)、(II-n)、(II-o)、(II-p)、(II-q)、(II-r)、(II-k1)或(II-k2))的一些实施方案中，R₁为经环丙基、环丁基或环戊基取代的C_1-6烷基。

在式(II)(例如(II-a)、(II-b)、(II-c)、(II-d)、(II-e)、(II-f)、(II-g)、(II-h)、(II-i)、(II-j)、(II-k)、(II-l)、(II-m)、(II-n)、(II-o)、(II-p)、(II-q)、(II-r)、(II-k1)或(II-k2))的一些实施方案中，x为0或1。

在式(II)(例如(II-a)、(II-b)、(II-c)、(II-d)、(II-e)、(II-f)、(II-g)、(II-h)、(II-i)、(II-j)、(II-k)、(II-l)、(II-m)、(II-n)、(II-o)、(II-p)、(II-q)、(II-r)、(II-k1)或(II-k2))的一些实施方案中，x为1。

在式(II)(例如(II-a)、(II-b)、(II-c)、(II-d)、(II-e)、(II-f)、(II-g)、(II-h)、(II-i)、(II-j)、(II-k)、(II-l)、(II-m)、(II-n)、(II-o)、(II-p)、(II-q)、(II-r)、(II-k1)或(II-k2))的一些实施方案中，R₁₂选自由以下组成的群组：C_1-6烷基、C_1-6卤烷基及任选经卤素取代的苯基。

在式(II)(例如(II-a)、(II-b)、(II-c)、(II-d)、(II-e)、(II-f)、(II-g)、(II-h)、(II-i)、(II-j)、(II-k)、(II-l)、(II-m)、(II-n)、(II-o)、(II-p)、(II-q)、(II-r)、(II-k1)或(II-k2))的一些实施方案中，R₁₂为C_1-6烷基。在式(II)(例如(II-a)、(II-b)、(II-c)、(II-d)、(II-e)、(II-f)、(II-g)、(II-h)、(II-i)、(II-j)、(II-k)、(II-l)、(II-m)、(II-n)、(II-o)、(II-p)、(II-q)、(II-r)、(II-k1)或(II-k2))的一些实施方案中，R₁₂为甲基。在式(II)(例如(II-a)、(II-b)、(II-c)、(II-d)、(II-e)、(II-f)、(II-g)、(II-h)、(II-i)、(II-j)、(II-k)、(II-l)、(II-m)、(II-n)、(II-o)、(II-p)、(II-q)、(II-r)、(II-k1)或(II-k2))的一些实施方案中，R₁₂为乙基。在式(II)(例如(II-a)、(II-b)、(II-c)、(II-d)、(II-e)、(II-f)、(II-g)、(II-h)、(II-i)、(II-j)、(II-k)、(II-l)、(II-m)、(II-n)、(II-o)、(II-p)、(II-q)、(II-r)、(II-k1)或(II-k2))的一些实施方案中，R₁₂为叔丁基。

在式(II)(例如(II-a)、(II-b)、(II-c)、(II-d)、(II-e)、(II-f)、(II-g)、(II-h)、(II-i)、(II-j)、(II-k)、(II-l)、(II-m)、(II-n)、(II-o)、(II-p)、(II-q)、(II-r)、(II-k1)或(II-k2))的一些实施方案中，R₁₂为C_1-6卤烷基。在式(II)(例如(II-a)、(II-b)、(II-c)、(II-d)、(II-e)、(II-f)、(II-g)、(II-h)、(II-i)、(II-j)、(II-k)、(II-l)、(II-m)、(II-n)、(II-o)、(II-p)、(II-q)、(II-r)、(II-k1)或(II-k2))的一些实施方案中，R₁₂为CF₃。在式(II)(例如(II-a)、(II-b)、(II-c)、(II-d)、(II-e)、(II-f)、(II-g)、(II-h)、(II-i)、(II-j)、(II-k)、(II-l)、(II-m)、(II-n)、(II-o)、(II-p)、(II-q)、(II-r)、(II-k1)或(II-k2))的一些实施方案中，R₁₂为-CHF₂。

在式(II)(例如(II-a)、(II-b)、(II-c)、(II-d)、(II-e)、(II-f)、(II-g)、(II-h)、(II-i)、(II-j)、(II-k)、(II-l)、(II-m)、(II-n)、(II-o)、(II-p)、(II-q)、(II-r)、(II-k1)或(II-k2))的一些实施方案中，R₁₂为C_3-7环烷基。在式(II)(例如(II-a)、(II-b)、(II-c)、(II-d)、(II-e)、(II-f)、(II-g)、(II-h)、(II-i)、(II-j)、(II-k)、(II-l)、(II-m)、(II-n)、(II-o)、(II-p)、(II-q)、(II-r)、(II-k1)或(II-k2))的一些实施方案中，R₁₂为环丙基。

在式(II)(例如(II-a)、(II-b)、(II-c)、(II-d)、(II-e)、(II-f)、(II-g)、(II-h)、(II-i)、(II-j)、(II-k)、(II-l)、(II-m)、(II-n)、(II-o)、(II-p)、(II-q)、(II-r)、(II-k1)或(II-k2))的一些实施方案中，

在式(II)(例如(II-a)、(II-b)、(II-c)、(II-d)、(II-e)、(II-f)、(II-g)、(II-h)、(II-i)、(II-j)、(II-k)、(II-l)、(II-m)、(II-n)、(II-o)、(II-p)、(II-q)、(II-r)、(II-k1)或(II-k2))的一些实施方案中，x为0。

在另一方面，本公开提供一种式III化合物：

或其药学上可接受的盐，其中

R₁为C_1-6烷基或C_3-7环烷基，其中C_1-6烷基或C_3-7环烷基任选地经一个或多个卤素或C_1-6烷氧基取代；

R₁₂选自由以下组成的群组：C_3-10环烷基、3-10元饱和杂环基和苯基，其中C_3-10环烷基、3-10元饱和杂环基或苯基任选地经一个或多个各自独立地选自卤素和C_1-6烷氧基的取代基取代；

R₂为氢或C_1-4烷基；

R₃选自由以下组成的群组：C_1-6烷基、C_3-10环烷基、3-10元杂环基、3-10元杂芳基和苯基；并且R₄选自C_1-6烷基和氢；或R₃和R₄可与连接到R₃和R₄的碳一起形成C_3-7亚环烷基或3-7元亚杂环基；其中C_1-6烷基、C_3-10环烷基、3-10元杂环基、3-10元杂芳基、苯基、C_3-7亚环烷基或3-7元亚杂环基可以任选地经一个或多个R₇取代；

R₅选自由以下组成的群组：卤素、C_1-6烷基、C_1-6卤烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤烷氧基、3-10元杂环基、3-10元杂芳基、-C_1-6亚烷基-OH、OH、-C(O)OR₈、-C(O)N(R₉)₂、-C_1-6亚烷基-CN、-CN、-S(O)₂-C_1-6烷基、C_1-6亚烷基-S(O)₂-C_1-6烷基、-S(O)₂-N(R₉)₂、-OC(O)C_1-6烷基及任选地经一个或多个卤素取代的-O-C_1-3环烷基；

R₇各自独立地选自由以下组成的群组：苯基、C_1-6烷氧基、-OH、-O-(C_1-6亚烷基)-苯基、C_3-10环烷基、-C(O)OR₈、-C(O)N(R₉)₂、-NR₁₀C(O)-R₁₁、-CN、-S(O)₂-C_1-6烷基、-S(O)₂-N(R₉)₂、3-10元杂环基及3-10元杂芳基，其中苯基、C_3-10环烷基、3-10元杂环基或3-10元杂芳基任选地经一个或多个各自独立地选自由以下组成的群组的取代基取代：C_1-6烷基、卤素、-OH、C_1-6烷氧基及-N(R₉)₂；

R₈为氢或C_1-6烷基；

每个R₁₀独立地为氢或C_1-6烷基；

n选自由0、1、2和3组成的群组；

其中所述化合物不是：

或其药学上可接受的盐。

在另一方面，本公开提供一种式IV的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中

R₁选自由以下组成的群组：C_1-6烷基和C_3-7环烷基，其中C_1-6烷基或C_3-7环烷基任选地经一个或多个独立地选自卤素和C_1-6烷氧基的取代基取代：

R₁₂为任选地经一个或多个卤素或C_1-6烷氧基取代的C_1-6烷基；

R₂为氢或C_1-4烷基；

R₃选自由以下组成的群组：C_1-6烷基、C_3-10环烷基、3-10元杂环基、3-10元杂芳基和苯基；并且R₄选自C_1-6烷基和氢；或R₃和R₄可与连接到R₃和R₄的碳一起形成C_3-7亚环烷基或3-7元亚杂环基；其中C_1-6烷基、C_3-10环烷基、3-10元杂环基、3-10元杂芳基、苯基、C_3-7亚环烷基或3-7元亚杂环基可以任选地经R₇取代；

R₅选自由以下组成的群组：卤素、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤烷基、C_1-6卤烷氧基、3-10元杂环基、3-10元杂芳基、-C_1-6亚烷基-OH、OH、-C(O)OR₈、-C(O)N(R₉)₂、-C_1-6亚烷基-CN、-CN、-S(O)₂-C_1-6烷基、C_1-6亚烷基-S(O)₂-C_1-6烷基、-S(O)₂-N(R₉)₂、-OC(O)C_1-6烷基及任选地经一个或多个卤素取代的-O-C_3-10环烷基；

R₈为氢或C_1-6烷基；

每个R₉独立地选自由以下组成的群组：氢、C_1-6烷基和-(C_1-6亚烷基)-OH，或两个R₉可与连接到两个R₉的氮原子一起形成杂环，所述杂环任选地经一个或多个选自卤素及-OH的取代基取代；

每个R₁₀独立地为氢或C_1-6烷基；

n选自由0、1、2和3组成的群组；

其中所述化合物不是：

或其药学上可接受的盐。

在另一方面，本公开提供一种式V的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中

R₁为苯基或3-10元杂芳基，其中所述苯基或3-10元杂芳基任选地经一个或多个独立地选自卤素和C_1-6烷氧基的取代基取代，

R₁₂选自由以下组成的群组：C_3-10环烷基、3-10元饱和杂环基、3-10元杂芳基和苯基，其中C_3-10环烷基、3-10元饱和杂环基、3-10元杂芳基或苯基任选地经一个或多个各自独立地选自卤素和C_1-6烷氧基的取代基取代：

R₂为氢或C_1-4烷基；

R₅选自由以下组成的群组：卤素、C_1-6烷基、C_1-6卤烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤烷氧基、3-10元杂环基、3-10元杂芳基、-C_1-6亚烷基-OH、OH、-C(O)OR₈、-C(O)N(R₉)₂、-C_1-6亚烷基-CN、-CN、-S(O)₂-C_1-6烷基、C_1-6亚烷基-S(O)₂-C_1-6烷基、-S(O)₂-N(R₉)₂、-OC(O)C_1-6烷基及-O-C_3-10环烷基；

R₇选自由以下组成的群组：苯基、C_1-6烷氧基、-OH、-O-(C_1-6亚烷基)-苯基、C_3-7环烷基、-C(O)OR₈、-C(O)N(R₉)₂、-NR₁₀C(O)-R₁₁、-CN、-S(O)_z-C_1-6烷基、-S(O)_z-N(R₉)₂、3-7元杂环基及3-10元杂芳基，其中苯基、C_3-10环烷基、3-10元杂环基或3-10元杂芳基任选地经一个或多个各自独立地选自由以下组成的群组的取代基取代：C_1-6烷基、卤素、-OH、C_1-6烷氧基及-N(R₉)₂；

R₈为氢或C_1-6烷基；

每个R₉独立地选自由以下组成的群组：氢、C_1-6烷基和-(C_1-6亚烷基)-OH，或两个R₉可与连接到两个R₉的氮原子一起形成杂环，所述杂环任选地经一个或多个各自独立地选自卤素和-OH的取代基取代；

每个R₁₀独立地为氢或C_1-6烷基；

n选自由0、1、2和3组成的群组；

其中所述化合物不是：

或其药学上可接受的盐。

在式(III)、(IV)或(V)的一些实施方案中，R₂为氢。

在式(III)、(IV)或(V)的一些实施方案中，R₃为C_1-6烷基。在式(III)、(IV)或(V)的一些实施方案中，R₃为甲基。在式(III)、(IV)或(V)的一些实施方案中，R₃为乙基。

在式(III)、(IV)或(V)的一些实施方案中，R₃是经C_1-6烷氧基、-OH或-C(O)OR₈取代的C_1-6烷基。

在式(III)、(IV)或(V)的一些实施方案中，R₄为氢。

在式(III)、(IV)或(V)的一些实施方案中，R₃和R₄与连接到R₃和R₄的碳一起形成C_3-7亚环烷基或3-7元亚杂环基。

在式(III)、(IV)或(V)的一些实施方案中，R₅各自独立地选自由以下组成的群组：环丙基、-OCH₂CH₃、-OCH₂-CHF₂、-O-环丙基、-O-异丙基、-NHCH₃、-N(CH₃)₂及-CH₂OCH₃。

在式(III)、(IV)或(V)的一些实施方案中，每个R₅为甲基。

在式(III)、(IV)或(V)的一些实施方案中，每个R₅为卤素。在式(III)、(IV)或(V)的一些实施方案中，每个R₅为-F。在式(III)、(IV)或(V)的一些实施方案中，每个R₅为-Cl。

在式(III)、(IV)或(V)的一些实施方案中，每个R₅为甲氧基。

在式(III)、(IV)或(V)的一些实施方案中，每个R₅为-CF₃。

在式(III)、(IV)或(V)的一些实施方案中，每个R₅为-CHF₂。

在式(III)、(IV)或(V)的一些实施方案中，每个R₅为-C(O)OR₈。

在式(III)、(IV)或(V)的一些实施方案中，n为1。

在式(III)、(IV)或(V)的一些实施方案中，n为2。

在式(III)、(IV)或(V)的一些实施方案中，n为1，并且R₅处于间位。在式(III)、(IV)或(V)的一些实施方案中，n为2，并且两个R₅处于邻位和对位。在式(III)、(IV)或(V)的一些实施方案中，n为2，并且两个R₅处于间位和对位。在式(III)、(IV)或(V)的一些实施方案中，n为2，并且两个R₅处于间位。

在式(III)、(IV)或(V)的一些实施方案中，R₁为C_1-6烷基。在式(III)、(IV)或(V)的一些实施方案中，R₁为甲基。在式(III)、(IV)或(V)的一些实施方案中，R₁为乙基。

在式(III)、(IV)或(V)的一些实施方案中，R₁为C_1-6卤烷基。在式(III)、(IV)或(V)的一些实施方案中，R₁为-CH₂-CHF₂。在式(III)、(IV)或(V)的一些实施方案中，R₁为-CHF₂。

在式(III)、(IV)或(V)的一些实施方案中，R₁为C_3-7环烷基。在式(III)、(IV)或(V)的一些实施方案中，R₁为环丙基。

在式(III)、(IV)或(V)的一些实施方案中，R₁为经卤素取代的苯基。

在式(III)、(IV)或(V)的一些实施方案中，R₁₂选自由以下组成的群组：C_1-6烷基、C_3-10环烷基、3-10元杂环基、3-10元杂芳基和苯基，其中C_1-6烷基、C_3-10环烷基、3-10元杂环基、3-10元杂芳基或苯基任选地经一个或多个各自独立地选自卤素及C_1-6烷氧基的取代基取代。

在式(III)、(IV)或(V)的一些实施方案中，R₁₂为C_3-7环烷基。在式(III)、(IV)或(V)的一些实施方案中，R₁₂为环丙基。

在式(III)、(IV)或(V)的一些实施方案中，R₁₂为C_1-6烷基。在式(III)、(IV)或(V)的一些实施方案中，R₁₂为乙基。在式(III)、(IV)或(V)的一些实施方案中，R₁₂为甲基。在式(III)、(IV)或(V)的一些实施方案中，R₁₂为叔丁基。

在式(III)、(IV)或(V)的一些实施方案中，R₁₂为C_1-6卤烷基。在式(III)、(IV)或(V)的一些实施方案中，R₁₂为-CF₃。在式(III)、(IV)或(V)的一些实施方案中，R₁₂为-CHF₂。

在另一方面，本公开的特征在于式VI的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中

R₁₃为C_1-6烷基或C_3-10环烷基，其中所述C_1-6烷基或C_3-10环烷基任选地经苯基取代；

R₁₄为氢；

R₁₅为C_1-6烷基或氢；

R₁₆为任选地经一个或多个卤素、C_1-6烷氧基、C_3-10环烷基或苯基取代的C_1-6烷基；

每个R₁₇独立地选自由以下组成的群组：卤素、C_1-6烷基、C_1-6卤烷基、C_1-6亚烷基-N(R₂₀)₂、C_1-6亚烷基-O-C_3-10环烷基、任选地经C_3-7环烷基取代的C_1-6烷氧基、C_1-6卤烷氧基、任选地经一个或多个卤素或C_1-6烷氧基取代的3-10元杂环基、3-10元杂芳基、-C_1-6亚烷基-OH、C_1-6亚烷基-C_1-6烷氧基、OH、-N(R₂₀)₂、-C(O)OR₁₉、-C(O)N(R₂₀)₂、-C_1-6亚烷基-CN、-CN、-S(O)₂-C_1-6烷基、C_1-6亚烷基-S(O)₂-C_1-6烷基、-S(O)₂-N(R₂₀)₂、-OC(O)C_1-6烷基、任选地经一个或多个卤素或C_1-6烷基取代的-O-C_3-10环烷基，及任选地经一个或多个选自卤素、C_1-6烷基及C_1-6烷氧基的取代基取代的C_3-10环烷基；

p选自由1、2和3组成的群组；

R₁₉选自由以下组成的群组：氢、C_1-6烷基和C_3-10环烷基；

每个R₂₀独立地为氢或C_1-6烷基；和

每个R₂₁独立地为氢或C_1-6烷基。

在式(VI)的一些实施方案中，R₁₃选自由以下组成的群组：乙基、叔丁基、仲丁基、异丙基、苯甲基和环戊基。

在式(VI)的一些实施方案中，R₁₅为氢。

在式(VI)的一些实施方案中，R₁₆为C_1-6烷基。

在式(VI)的一些实施方案中，R₁₆为甲基或乙基。

在式(VI)的一些实施方案中，p为1或2。

在式(VI)的一些实施方案中，化合物是式VI-a的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中变量如上文针对式VI所定义。

在一些式(VI)(例如(VI-a))的实施方案中，R₁₇为C_1-6烷基、C_1-6卤烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤烷氧基、C_1-6亚烷基-C_1-6烷氧基、任选地经一个或多个卤素取代的-O-C_3-10环烷基或任选地经一个或多个选自卤素、C_1-6烷基及C_1-6烷氧基的取代基取代的C_3-10环烷基。

在式(VI)(例如(VI-a))的一些实施方案中，R₁₇为任选地经C_1-6烷基或C_1-6烷氧基取代的环丙基。

在式(VI)(例如(VI-a))的一些实施方案中，R₁₇为任选经甲基或甲氧基取代的环丙基。

在式(VI)(例如，(VI-a))的一些实施方案中，Rc₁₇为C_1-6烷基。

在式(VI)(例如(VI-a))的一些实施方案中，R₁₇为甲基。

在式(VI)(例如，(VI-a))的一些实施方案中，R₁₇为C_1-6烷氧基、C_1-6亚烷-C_1-6烷氧基或C_1-6卤烷氧基。

在式(VI)(例如，(VI-a))的一些实施方案中，R₁₇为-OCH(CH₃)₂、-OCH₃、-OCH₂CH₃、O-CH₂CHF₂或-CH₂OCH₃。

在式(VI)(例如(VI-a))的一些实施方案中，R₁₇为C_1-6卤烷基。

在式(VI)(例如(VI-a))的一些实施方案中，R₁₇为CHF₂或CF₃。

在式(VI)(例如(VI-a))的一些实施方案中，化合物选自由以下组成的群组：实施例中的化合物272号、247号、262号、273号、274号、275号、276号、277号、284号、286号、287号、288号、289号、290号、291号、292号、293号、294号、295号和296号，或其药学上可接受的盐。

在另一方面，本公开的特征在于式VII的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中

W为N或CH；

R₂₃为C_1-6烷基；

R₂₄为氢；

R₂₅为C_1-6烷基或氢；

R₂₆为任选地经一个或多个卤素或C_1-6烷氧基取代的C_1-6烷基；

每个R₂₇独立地选自由以下组成的群组：卤素、C_1-6烷基、C_1-6卤烷基和C_1-6烷氧基；以及

p选自由1、2和3组成的群组。

在另一方面，本公开的特征在于包括式VII的化合物的药物组合物：

或其药学上可接受的盐，其中

W为N或CH；

R₂₃为C_1-6烷基；

R₂₄为氢；

R₂₅为C_1-6烷基或氢；

R₂₆为任选地经一个或多个卤素或C_1-6烷氧基]取代的C_1-6烷基；

p选自由1、2和3组成的群组；

和药学上可接受的赋形剂。

在式(VII)的一些实施方案中，化合物是式VII-a或式VII-b的化合物：

或其药学上可接受的盐。

在式(VII)的一些实施方案中，p为1。

在式(VII)(例如(VII-a)或(VII-b))的一些实施方案中，R₂₃为叔丁基。

在式(VII)的一些实施方案中，R₂₅为氢。

在式(VII)的一些实施方案中，R₂₆为甲基。

在式(VII)(例如(VII-a)或(VII-b))的一些实施方案中，R₂₇为卤素、C_1-6烷基或C_1-6烷氧基。

在式(VII)(例如(VII-a)或(VII-b))的一些实施方案中，R₂₇为氟。

在式(VII)(例如(VII-a)或(VII-b))的一些实施方案中，R₂₇为OCH₃。

在式(VII)(例如(VII-a)或(VII-b))的一些实施方案中，R₂₇为甲基。

在式(VII)(例如(VII-a)或(VII-b))的一些实施方案中，化合物选自由以下组成的群组：实施例中的化合物281号、282号、283号和285号，或其药学上可接受的盐。

在典型实施方案中，本发明旨在涵盖本文所公开的化合物，以及此类化合物的药学上可接受的盐、互变异构形式、多晶型物和前药。在一些实施方案中，本发明包括本文所述的化合物的药学上可接的加成盐、医药学上可接受的酯、加成盐的溶剂合物(例如水合物)、互变异构形式、包括水合物及溶剂合物的多晶型物的所有多晶型物、对映异构体、对映异构体混合物、非对映异构体、非对映异构体混合物、立体异构体或立体异构体混合物(纯或呈外消旋或非外消旋混合物形式)，本文所述的化合物例如是式(I)(例如(I-I)、(I-II)、(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-i)、(I-j)、(I-k)、(I-l)、(I-m)、(I-n)、(I-o)、(I-p)、(I-q)、(I-r)或(I-s))、(II)(例如(II-a)、(II-b)、(II-c)、(II-d)、(II-e)、(II-f)、(II-g)、(II-h)、(II-i)、(II-j)、(II-k)、(II-l)、(II-m)、(II-n)、(II-o)、(II-p)、(II-q)、(II-r)、(II-k1)或(II-k2))、(III)、(IV)、(V)、(VI)(例如(VI-a))或(VII)(例如(VII-a)或(VII-b))的化合物。

在任何和所有方面，在一些实施方案中，式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)的化合物选自由以下组成的群组：实施例中的化合物3号、4号、5号、6号、7号、8号、9号、10号、11号、12号、13号、14号、15号、16号、17号、19号、20号、21号、22号、23号、24号、25号、26号、29号、30号、31号、32号、33号、34号、35号、36号、37号、38号、39号、40号、41号、42号、43号、44号、45号、46号、47号、48号、49号、50号、51号、52号、54号、55号、56号、57号、58号、59号、60号、61号、62号、63号、64号、65号、66号、67号、68号、69号、70号、71号、72号、73号、74号、75号、76号、77号、78号、79号、80号、81号、82号、83号、84号、85号、86号、87号、88号、89号、90号、91号、92号、93号、94号、95号、96号、97号、98号、99号、100号、101号、102号、103号、104号、105号、106号、107号、108号、109号、110号、111号、112号、113号、114号、115号、116号、117号、118号、119号、120号、121号、122号、123号、124号、125号、126号、127号、128号、129号、130号、131号、132号、133号、134号、135号、136号、137号、138号、139号、140号、141号、142号、143号、144号、145号、146号、147号、148号、149号、150号、151号、152号、153号、154号、155号、156号、157号、160号、161号、162号、163号、164号、165号、166号、167号、168号、169号、170号、171号、172号、173号、174号、175号、176号、177号、178号、179号、180号、181号、182号、183号、184号、185号、186号、187号、188号、189号、191号、192号、193号、194号、195号、196号、197号、198号、199号、200号、201号、202号、203号、204号、205号、206号、207号、208号、209号、210号、211号、212号、213号、214号、215号、216号、217号、218号、219号、220号、221号、222号、223号、224号、225号、226号、227号、228号、229号、230号、231号、232号、233号、234号、235号、236号、237 238号、239号、240号、241号、242号、243号、244号、245号、246号、248号、249号、250号、251号、252号、253号、254号、255号、256号、257号、258号、259号、260号、261号、263号、264号、265号、266号、267号、268号、269号、270号、271号、278号、279号、280号、297号、299号、300号、301号、302号、303号、304号、305号、306号、307号、308号、309号和310号或其药学上可接受的盐。

一般合成方案

用于制备本文所述的化合物的示例性方法在以下合成方案中示出。给出这些方案是为了说明本发明的目的，并且不应当以任何方式视为限制本发明的范围或精神。

方案1中所示的合成途径描绘了用于制备羧酸中间物D和G的示例性程序。在第一步骤中，使化合物A与肼B反应，形成吡唑-5-羧酸乙酯C。然后，水解C得到羧酸D。羧酸D可以与胺E偶合，形成F，其随后水解以产生羧酸G。

方案1

方案2中所示的合成途径描绘了用于制备胺取代的噁二唑中间物L的示例性程序。在第一步骤中，用羟胺处理腈H，得到N-羟基脒I。然后，羰基二咪唑(CDI)介导I与甘氨酸J的环化，得到噁二唑K。在酸性条件下对K进行去保护，得到胺取代的噁二唑中间物L。

方案2

方案3中所示的合成途径描绘了用于制备M(式I的化合物)的示例性程序。使用标准肽偶合程序(例如，在DIPEA的存在下，HOBt和EDCI在二氯甲烷中)将胺取代的噁二唑胺L与羧酸D偶合，得到化合物M(式I的化合物)。

方案3

如方案4中所示，N-羟基脒I可经历CDI介导的与羧酸G的环化，得到化合物M(式I的化合物)。

方案4

治疗方法

上文和本文所述的化合物和组合物可用于治疗神经疾病或病症或与过度神经元兴奋性和/或基因(例如，KCNT1)的功能获得性突变相关的疾病或病状。示例性的疾病、病症或病状包括癫痫及其它脑病(例如，婴儿癫痫症伴移行性局灶性发作(MMFSI，EIMFS)、常染色体显性夜发性额叶癫痫(ADNFLE)、韦斯特综合症、婴幼儿痉挛、癫痫性脑病、发育性及癫痫性脑病(DEE)、早期婴幼儿癫痫性脑病(EIEE)、全身性癫痫、局灶性癫痫、多灶性癫痫、颞叶癫痫、大田原综合症、早期肌阵挛性脑病及Lennox Gastaut综合症、抗药性癫痫、癫痫发作(例如，额颞叶癫痫发作、全面性强直阵挛性发作、不对称性强直发作、局灶性发作)、脑白质营养不良、髓鞘形成不足性脑白质营养不良、脑白质病及癫痫猝死、心脏功能障碍(例如心律失常、Brugada综合症、癫痫猝死和心肌梗塞)、肺血管病变/出血、疼痛及相关病状(例如神经性疼痛、急性/慢性疼痛、偏头痛等)、肌肉病症(例如肌强直、神经性肌强直、抽筋性肌肉痉挛、痉挛)、发痒及搔痒症、运动障碍(例如共济失调及小脑共济失调)、精神障碍(例如严重抑郁症、焦虑症、躁郁症、精神分裂症、注意力不足过动症)、神经发育障碍、学习障碍、智力缺陷、脆性X综合症、神经元可塑性和自闭症谱系障碍。

在一些实施方案中，神经疾病或病症或与过度神经元兴奋性和/或基因(例如KCNT1)中的功能获得性突变相关的疾病或病状选自EIMFS、ADNFLE和韦斯特综合症。在一些实施方案中，神经疾病或病症或与过度神经元兴奋性和/或基因(例如KCNT1)中的功能获得性突变相关的疾病或病状选自婴儿痉挛、癫痫性脑病、局灶性癫痫、大田原综合症、发育性及癫痫性脑症以及Lennox Gastaut综合症。在一些实施方案中，神经疾病或病症或与过度神经元兴奋性和/或基因(例如KCNT1)中的功能获得性突变相关的疾病或病状是癫痫发作。在一些实施方案中，神经疾病或病症或与过度神经元兴奋性和/或基因(例如，KCNT1)中的功能获得性突变相关的疾病或病状选自心律失常、Brugada综合症和心肌梗塞。

在一些实施方案中，神经疾病或病症或与过度神经元兴奋性和/或基因(例如，KCNT1)中的功能获得性突变相关的疾病或病状是选自由以下组成的群组：学习障碍、脆性X综合症、智力功能、神经元可塑性、精神障碍和自闭症谱系障碍。

因此，可将所述化合物及其组合物施用于患有神经疾病或病症或与过度神经元兴奋性和/或基因(诸如KCNT1)中的功能获得性突变相关的疾病或病状(例如EIMFS、ADNFLE、韦斯特综合症、婴儿痉挛、癫痫性脑病、局灶性癫痫、大田原综合症、发育性及癫痫性脑病及Lennox Gastaut综合症、癫痫发作、心律失常、Brugada综合症及心肌梗塞)的受试者。

EIMFS是一种罕见的衰竭性遗传病状，特征是几乎连续的异质性局灶性发作的早发(6月龄之前)，其中癫痫发作似乎从一个脑区域和半球迁移至另一个脑区域和半球。EIMFS患者一般是智力受损的、非语言的和非可走动的。虽然迄今为止已涉及若干基因，但与EIMFS最通常相关的基因是KCNT1。在EIMFS的患者中鉴定出KCNT1中的若干新生突变，包括V271F、G288S、R428Q、R474Q、R474H、R474C、I760M、A934T、P924L、G243S、H257D、A259D、R262Q、Q270E、L274I、F346L、C377S、R398Q、P409S、A477T、F502V、M516V、Q550del、K629E、K629N、I760F、E893K、M896K、R933G、R950Q、K1154Q(Barcia等人(2012)自然遗传学(NatGenet.)44：1255-1260；Ishii等人(2013)基因(Gene)531:467-471；McTague等人(2013)脑(Brain.)136：1578-1591；Epi4K联合癫痫现象学/基因组计划(Epi4K Consortium&Epilepsy Phenome/Genome Project.)(2013)自然(Nature)501:217-221；Lim等人(2016)神经遗传学(Neurogenetics)；Ohba等人(2015)癫痫(Epilepsia)56:el21-el28；Zhou等人(2018)基因、大脑和行为(Genes Brain Behav.)e12456；Moller等人(2015)癫痫e114-20；Numis等人(2018)癫痫1889-1898；Madaan等人，大脑行为(Brain Dev.)40(3):229-232；McTague等人(2018)神经内科(Neurology.)90(1):e55-e66；Kawasaki等人(2017)小儿科杂志(J Pediatr.)191:270-274；Kim等人(2014)细胞报导(Cell Rep.)9(5):1661-1672；Ohba等人(2015)癫痫56(9):e121-8；Rizzo等人(2016)分子和细胞神经科学(Mol CellNeurosci.)72:54-63；Zhang等人(2017)临床遗传学(Clin Genet.)91(5):717-724；Mikati等人(2015)神经病学年鉴(Ann Neurol.)78(6):995-9；Baumer等人(2017)神经内科89(21):2212；Dilena等人(2018)神经治疗学(Neurotherapeutics.)15(4):1112-1126)。这些突变是功能获得性错义突变，其是显性(即，仅存在于一个等位基因上)并且导致经编码钾通道的功能改变，当在瓜蟾卵母细胞或哺乳动物表达系统中测试时，这引起全细胞电流的显著增加(参见例如Milligan等人(2015)神经病学年鉴75(4)：581-590；Barcia等人(2012)自然遗传学44(11)：1255-1259；和Mikati等人(2015)神经病学年鉴78(6)：995-999)。

ADNFLE的发作时间比EIMFS晚，通常在中年期，并且通常是不太严重的病症。其特征在于夜发性额叶癫痫发作，并且可导致患有所述病状的患者的精神、行为和认知障碍。虽然ADNFLE与编码若干神经元烟碱型乙酰胆碱受体亚单位的基因相关，但KCNT1基因中的突变已涉及所述疾病的更严重情况(Heron等人(2012)自然遗传学44：1188-1190)。与ADNFLE相关的突变型KCNT1基因的功能研究表明，基础突变(M896I、R398Q、Y796H和R928C)是显性、功能获得性突变(Milligan等人(2015)神经病学年鉴75(4)：581-590；Mikati等人(2015)神经病学年鉴78(6)：995-999)。

韦斯特综合症是一种严重的癫痫形式，由婴儿痉挛三联症、称为高度节律失常(hypsarrhythmia)的发作脑电图(EEG)模式和智力迟钝(mental retardation)组成，但可以做出这些要素之一缺失的诊断。KCNT1中的突变，包括G652V和R474H，已与韦斯特综合症相关(Fukuoka等人(2017)大脑发育(Brain Dev)39:80-83和Ohba等人(2015)癫痫56:el21-el28)。靶向KCNT1通道的治疗表明这些突变是功能获得性突变(Fukuoka等人(2017)大脑发育39:80-83)。

在一个方面，本发明的特征在于一种治疗与过度神经元兴奋性和/或基因(诸如KCNT1)中的功能获得性突变相关的疾病或病状(例如，癫痫及其它脑病(例如，婴儿癫痫症伴移行性局灶性发作(MMFSI，EIMFS)、常染色体显性夜发性额叶癫痫(ADNFLE)、韦斯特综合症、婴幼儿痉挛、癫痫性脑病、局灶性癫痫、大田原综合症、发育性及癫痫性脑病(DEE)及Lennox Gastaut综合症、癫痫发作、脑白质营养不良、脑白质病、智力缺陷、多灶性癫痫、全身性强直阵挛性发作、抗药性癫痫、颞叶癫痫、小脑共济失调、不对称性强直发作)和心脏功能障碍(例如心律失常、Brugada综合症、癫痫猝死、心肌梗塞)、疼痛和相关病状(例如神经性疼痛、急性/慢性疼痛、偏头痛等)、肌肉病症(例如肌强直、神经性肌强直、抽筋性肌肉痉挛、痉挛)、发痒及搔痒症、共济失调及小脑共济失调、精神障碍(例如严重抑郁症、焦虑症、躁郁症、精神分裂症)、学习障碍、脆性X综合症、神经元可塑性和自闭症谱系障碍)的方法，所述方法包括向有需要受试者施用本文所公开的化合物(例如，式(I)(例如(I-I)、(I-II)、(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-i)、(I-j)、(I-k)、(I-l)、(I-m)、(I-n)、(I-o)、(I-p)、(I-q)、(I-r)或(I-s))、(II)(例如(II-a)、(II-b)、(II-c)、(II-d)、(II-e)、(II-f)、(II-g)、(II-h)、(II-i)、(II-j)、(II-k)、(II-l)、(II-m)、(II-n)、(II-o)、(II-p)、(II-q)、(II-r)、(II-k1)或(II-k2))、(III)、(IV)、(V)、(VI)(例如(VI-a))或(VII)(例如(VII-a)或(VII-b))的化合物或其药学上可接受的盐)或本文所公开的药物组合物(例如，包括以下的药物组合物：本文所公开的化合物(例如，式(I)(例如(I-I)、(I-II)、(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-i)、(I-j)、(I-k)、(I-l)、(I-m)、(I-n)、(I-o)、(I-p)、(I-q)、(I-r)或(I-s))、(II)(例如(II-a)、(II-b)、(II-c)、(II-d)、(II-e)、(II-f)、(II-g)、(II-h)、(II-i)、(II-j)、(II-k)、(II-l)、(II-m)、(II-n)、(II-o)、(II-p)、(II-q)、(II-r)、(II-k1)或(II-k2))、(III)、(IV)、(V)、(VI)(例如(VI-a))或(VII)(例如(VII-a)或(VII-b))的化合物)或其药学上可接受的盐)及药学上可接受的赋形剂)。

在一些示例中，在施用化合物及其组合物之前，对呈现可能与KCNT1中的功能获得性突变相关的疾病或病状的受试者进行基因分型，以确认KCNT1中的已知功能获得性突变的存在。例如，可以对受试者执行全外显子组测序。与EIMFS相关的功能获得性突变可包括但不限于V271F、G288S、R428Q、R474Q、R474H、R474C、I760M、A934T、P924L、G243S、H257D、A259D、R262Q、Q270E、L274I、F346L、C377S、R398Q、P409S、A477T、F502V、M516V、Q550del、K629E、K629N、I760F、E893K、M896K、R933G、R950Q及K1154Q。与ADNFLE相关的功能获得性突变可以包括但不限于M896I、R398Q、Y796H、R928C和G288S。与韦斯特综合症相关的功能获得性突变可以包括但不限于G652V和R474H。与颞叶癫痫相关的功能获得性突变可以包括但不限于R133H和R565H。与Lennox-Gastaut相关的功能获得性突变可以包括但不限于R209C。与癫痫发作相关的功能获得性突变可以包括但不限于A259D、G288S、R474C、R474H。与脑白质营养不良相关的功能获得性突变可以包括但不限于G288S和Q906H。与多灶性癫痫相关的功能获得性突变可以包括但不限于V340M。与EOE相关的功能获得性突变可以包括但不限于F346L和A934T。与早发性癫痫性脑病(EOEE)相关的功能获得性突变可以包括但不限于R428Q。与发育性及癫痫性脑病相关的功能获得性突变可以包括但不限于F346L、R474H和A934T。与癫痫性脑病相关的功能获得性突变可以包括但不限于L437F、Y796H、P924L、R961H。与早期婴儿癫痫性脑病(EIEE)相关的功能获得性突变可以包括但不限于M896K。与耐药性癫痫和全身强直阵挛性发作相关的功能获得性突变可以包括但不限于F346L。与婴儿移行性部分性癫痫发作相关的功能获得性突变可以包括但不限于R428Q。与脑白质病相关的功能获得性突变可以包括但不限于F932I。与NFLE相关的功能获得性突变可以包括但不限于A934T和R950Q。与大田原综合症相关的功能获得性突变可以包括但不限于A966T。与婴幼儿痉挛相关的功能获得性突变可以包括但不限于P924L。与Brugada综合症相关的功能获得性突变可以包括但不限于R1106Q。与Brugada综合症相关的功能获得性突变可以包括但不限于R474H。

在其它示例中，首先对受试者进行基因型分析，以鉴定KCNT1中突变的存在，然后使用标准体外测定，例如Milligan等人(2015)神经病学年鉴75(4)：581-590中所述的标准体外测定来确认此突变是功能获得性突变。通常，当突变KCNT1等位基因的表达引起全细胞电流相比于由野生型KCNT1表达产生的全细胞电流的增加时，确认功能获得性突变的存在，如使用全细胞电生理学所评估(诸如描述于Milligan等人(2015)神经病学年鉴75(4)：581-590；Barcia等人(2012)自然遗传学44(11)：1255-1259；Mikati等人(2015)神经病学年鉴78(6)：995-999；或Rizzo等人分子和细胞神经科学(2016)72:54-63中)。全细胞电流的这种增加可以是例如至少或约50％、100％、150％、200％、250％、300％、350％、400％或更多的增加。然后，可以确认受试者患有与KCNT1中的功能获得性突变相关的疾病或病状。

在特定示例中，确认受试者具有含有功能获得性突变的KCNT1等位基因(例如V271F、G288S、R398Q、R428Q、R474Q、R474H、R474C、G652V、I760M、Y796H、M896I、P924L、R928C或A934T)。

本文所公开的化合物(例如，式(I)(例如(I-I)、(I-II)、(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-i)、(I-j)、(I-k)、(I-l)、(I-m)、(I-n)、(I-o)、(I-p)、(I-q)、(I-r)或(I-s))、(II)(例如(II-a)、(II-b)、(II-c)、(II-d)、(II-e)、(II-f)、(II-g)、(II-h)、(II-i)、(II-j)、(II-k)的化合物或其药学上可接受的盐)或本文所公开的药物组合物(例如，包括以下的药物组合物：本文所公开的化合物(例如，式(I)(例如(I-I)、(I-II)、(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-i)、(I-j)、(I-k)、(I-l)、(I-m)、(I-n)、(I-o)、(I-p)、(I-q)、(I-r)或(I-s))、(II)(例如(II-a)、(II-b)、(II-c)、(II-d)、(II-e)、(II-f)、(II-g)、(II-h)、(II-i)、(II-j)、(II-k)、(II-l)、(II-m)、(II-n)、(II-o)、(II-p)、(II-q)、(II-r)、(II-k1)或(II-k2))、(III)、(IV)、(V)、(VI)(例如(VI-a))或(VII)(例如(VII-a)或(VII-b))的化合物或其药学上可接受的盐)以及药学上可接受的赋形剂)也可治疗性用于与过度神经元兴奋性相关的病状，其中过度神经元兴奋性不一定由KCNT1中的功能获得性突变造成。即使在疾病不是KCNT1表达和/或活性增加导致的情况下，KCNT1表达和/或活性的抑制仍可导致神经元兴奋性降低，从而提供治疗效果。因此，本文所公开的化合物(例如，式(I)(例如(I-I)、(I-II)、(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-i)、(I-j)、(I-k)、(I-l)、(I-m)、(I-n)、(I-o)、(I-p)、(I-q)、(I-r)或(I-s))、(II)(例如(II-a)、(II-b)、(II-c)、(II-d)、(II-e)、(II-f)、(II-g)、(II-h)、(II-i)、(II-j)、(II-k)、(II-l)、(II-m)、(II-n)、(II-o)、(II-p)、(II-q)、(II-r)、(II-k1)或(II-k2))、(III)、(IV)、(V)、(VI)(例如(VI-a))或(VII)(例如(VII-a)或(VII-b))的化合物或其药学上可接受的盐)或本文所公开的药物组合物(例如，包括以下的药物组合物：本文所公开的化合物(例如，式(I)(例如(I-I)、(I-II)、(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-i)、(I-j)、(I-k)、(I-l)、(I-m)、(I-n)、(I-o)、(I-p)、(I-q)、(I-r)或(I-s))、(II)(例如(II-a)、(II-b)、(II-c)、(II-d)、(II-e)、(II-f)、(II-g)、(II-h)、(II-i)、(II-j)、(II-k)、(II-l)、(II-m)、(II-n)、(II-o)、(II-p)、(II-q)、(II-r)、(II-k1)或(II-k2))、(III)、(IV)、(V)、(VI)(例如(VI-a))或(VII)(例如(VII-a)或(VII-b))的化合物或其药学上可接受的盐)以及药学上可接受的赋形剂)可用于治疗患有与过度神经元兴奋性相关的病状的受试者，所述病状例如癫痫和其它脑病(例如，婴儿癫痫症伴移行性局灶性发作(EIMFS)、常染色体显性夜发性额叶癫痫(ADNFLE)、韦斯特综合症、婴幼儿痉挛、癫痫性脑病、局灶性癫痫、大田原综合症、发育性及癫痫性脑病及Lennox Gastaut综合症、癫痫发作)或心脏功能障碍(例如心律失常、癫Brugada综合症、心肌梗塞)，而不管所述疾病或病状是否与KCNT1中的功能获得性突变相关。

药物组合物和施用途径

根据本发明提供的化合物，例如式((I)(例如(I-I)、(I-II)、(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-i)、(I-j)、(I-k)、(I-l)、(I-m)、(I-n)、(I-o)、(I-p)、(I-q)、(I-r)或(I-s))、(II)(例如(II-a)、(II-b)、(II-c)、(II-d)、(II-e)、(II-f)、(II-g)、(II-h)、(II-i)、(II-j)、(II-k)、(II-l)、(II-m)、(II-n)、(II-o)、(II-p)、(II-q)、(II-r)、(II-k1)或(II-k2))、(III)、(IV)、(V)、(VI)(例如(VI-a))或(VII)(例如(VII-a)或(VII-b))的化合物，通常是以药物组合物的形式施用。本发明因此提供含有以下作为活性成分的药物组合物：所描述的一种或多种化合物或其药学上可接受的盐或酯以及一或多种药学上可接受的赋形剂、载剂(包括惰性固体稀释剂和填充剂)、稀释剂(包括无菌水溶液和各种有机溶剂)、穿透增强剂、增溶剂以及佐剂。药物组合物可以单独或与其它治疗剂组合施用。此类组合物以医药领域中熟知的方式制备(参见例如雷明顿药物科学(Remington'sPharmaceutical Sciences)，Mace Publishing Co.，Philadelphia，Pa.第17版(1985)；以及现代药剂学(Modern Pharmaceutics),Marcel Dekker，Inc.第3版(G.S.Banker和T.Rhodes编)。

药物组合物可以通过具有类似效用的任一种可接受的药剂施用模式单剂量或多剂量投与，所述药剂施用模式例如，如以引用的方式并入的那些专利和专利申请中所述，包括经直肠、经颊、鼻内以及经皮途径，通过动脉内注入、静脉内、腹膜内、肠胃外、肌内、皮下、经口、局部投与，作为吸入剂，或例如经由如支架的浸渍或涂布装置，或动脉插入圆柱形聚合物投与。

一种施用模式是肠胃外的，特别是通过注入施用。本发明的新颖组合物可以并入用于注入施用的形式包括水或油悬浮液或乳液，其具有芝麻油、玉米油、棉籽油或花生油，以及酏剂、甘露醇、右旋糖或无菌水溶液，以及类似医药媒剂。盐水溶液也通常用于注入，但在本发明的上下文中不优选使用。还可采用乙醇、丙三醇、丙二醇、液体聚乙二醇等(和其适合的混合物)、环糊精衍生物和植物油。可以例如通过使用涂层(如卵磷脂)、在分散液情况下通过维持所需粒径和通过使用表面活性剂来维持适当流动性。微生物作用的预防可以通过各种抗细菌剂和抗真菌剂(例如对羟苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞等)来实现。

无菌可注入溶液是通过如下制备：将所需量的根据本发明的化合物视需要与上文列举的多种其它成分一起并入适当溶剂中，随后过滤灭菌。一般来说，通过将各种灭菌活性成分并入含有碱性分散介质和来自上文所列举的那些成分的所需其它成分的无菌媒剂中来制备分散液。在无菌粉末用于制备无菌可注入溶液的情况下，优选制备方法是真空干燥和冷冻干燥技术，其从先前的无菌过滤溶液得到活性成分加上任何其它所需成分的粉末。

经口施用是根据本发明的化合物的另一种施用途径。可以经由胶囊或肠溶衣片剂或类似物施用。在制造包括至少一种本文所述的化合物的药物组合物的过程中，通常通过赋形剂来稀释活性成分和/或将其包封在可以呈胶囊、药囊、纸或其它容器形式的所述载剂内。当赋形剂用作稀释剂时，其可以呈固体、半固体或液体材料(如上所述)形式，其充当活性成分的媒剂、载剂或介质。因此，组合物可以呈以下形式：片剂、丸剂、散剂、口含剂、药囊、扁囊剂、酏剂、悬浮液、乳液、溶液、糖浆、气雾剂(呈固体形式或于液体介质中)、含有例如高达10重量％的活性化合物的软膏、软及硬明胶胶囊、无菌可注入溶液以及无菌包装散剂。

适合的赋形剂的一些示例包括乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、淀粉、阿拉伯树胶、磷酸钙、海藻酸盐、黄蓍胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、无菌水、糖浆以及甲基纤维素。调配物可另外包括：润滑剂，如滑石、硬脂酸镁和矿物油；润湿剂；乳化剂和悬浮剂；防腐剂，如苯甲酸甲酯和苯甲酸羟基丙酯；甜味剂；和调味剂。

本发明组合物可以经调配，以便在通过采用所属领域中已知的程序向患者施用之后，提供活性成分的快速、持续或延迟释放。用于口服施用的控释药物递送系统包括渗透泵系统和溶出系统，其含有聚合物包衣的储层或药物-聚合物基质调配物。控释系统的示例在美国专利第3,845,770号；第4,326,525号；第4,902,514号；和第5,616,345号中给出。供用于本发明方法中的另一种调配物采用经皮递送装置(“贴片”)。此类透皮贴片可用于以受控量提供本发明的化合物的连续或不连续输注。用于递送医药剂的经皮贴片的建构和使用是所属领域中所熟知的。参见例如美国专利第5,023,252号、第4,992,445号和第5,001,139号。可以建构此类贴片以连续、脉冲式或按需求递送医药剂。

所述组合物优选以单位剂型调配。术语“单位剂型”是指适用作人类受试者和其它哺乳动物的单位剂量的物理离散单元，各单位含有经计算产生所需治疗效果的预定量的活性材料，其与适合的医药赋形剂(例如片剂、胶囊、安瓿)结合。化合物一般以药学有效量投与。优选地，对于经口施用，每个剂量单位含有1mg至2g本文所述的化合物，并且对于肠胃外施用，优选0.1至700mg的本文所述的化合物。然而，应理解，化合物的实际施用量通常将由医生鉴于相关情形而决定，所述情形包括待治疗的病状；所选择的施用途径；实际施用化合物和其相对活性；个体患者的年龄、重量以及反应；患者症状严重程度等。

为了制备固体组合物(如片剂)，将主要活性成分与医药赋形剂混合以形成含有本发明化合物的均匀混合物的固体预调配组合物。当提及这些预调配组合物是均匀的时，意味着活性成分通常均匀分散在整个组合物中，以便组合物可以容易地再分成同等有效的单位剂型，如片剂、丸剂以及胶囊。

本发明的片剂或丸剂可以经涂布或以其它方式混配以提供剂型，其具有作用时间长或保护免受胃的酸性条件的作用的优势。例如，片剂或丸剂可以包括内剂量组分和外剂量组分，后者在前者之上采用包膜的形式。两种组分可以通过肠溶层分开，所述肠溶层用于抵抗胃中的崩解并且允许内部组分完整地传递进入十二指肠或被延迟释放。多种材料可以用于此类肠溶层或包衣，此类材料包括许多聚合酸以及聚合酸与如虫胶、十六醇和乙酸纤维素等材料的混合物。

用于吸入或吹入的组合物包括药学上可接受的水性或有机溶剂或其混合物中的溶液和悬浮液，以及散剂。液体或固体组合物可以含有如上所述的合适的药学上可接受的赋形剂。优选地，所述组合物通过经口或鼻呼吸道途径施用，用于局部或全身效应。优选药学上可接受的溶剂中的组合物可以通过使用惰性气体来雾化。雾化溶液可以直接从雾化装置吸入或所述雾化装置可以连接到面罩托上或间歇性正压呼吸机上。可以优选地以适当的方式经口或经鼻从递送调配物的装置施用溶液、悬浮液或散剂组合物。

在一些实施方案中，药物组合物包括所公开的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载剂。

实施例

为了可以更全面地理解本文所述的本发明，阐述了以下实施例。提供本申请中所描述的合成和生物实施例以说明本文中所提供的化合物、药物组合物和方法，且不应以任何方式理解为限制其范围。

本文所提供的化合物可以使用以下通用方法和程序由容易获得的起始物质制备。应了解，除非另有说明，否则在给出典型或优选的工艺条件(即反应温度、时间、反应物的摩尔比、溶剂、压力等)的情况下，也可以使用其它工艺条件。最佳反应条件可能随使用的特定反应物或溶剂而变化，但这类条件可以由所属领域的技术人员通过例行优化来确定。

另外，对于所属领域的技术人员显而易见的是，常规保护基团对于防止某些官能团进行非期望反应可能是必需的。用于特定官能基的适合保护基的选择以及用于保护和去保护的适合条件为所属领域中众所周知的。举例来说，诸多保护基和其引入和去除描述于T.W.Greene和P.G.M.Wuts，有机合成中的保护基(Protecting Groups in OrganicSynthesis)，第二版，Wiley，New York，1991以及其中所列举的参考文献中。

本文提供的化合物可通过已知的标准程序分离和纯化。此类程序包括再结晶、过滤、快速色谱、湿磨、高压液相色谱(HPLC)或超临界流体色谱(SFC)。注意，快速色谱可以手动或通过自动化系统执行。本文所提供的化合物可以通过已知标准程序来表征，例如核磁共振光谱(NMR)或液相色谱质谱(LCMS)。NMR化学位移以百万分率(ppm)为单位报告且使用所属领域的技术人员众所周知的方法产生。

缩写列表

TEA 三乙胺

NaH 氢化钠

THF 四氢呋喃

DMF N,N-二甲基甲酰胺

DCM 二氯甲烷

EtOH 乙醇

ACN 乙腈

MeCN 乙腈

CH₃CN 乙腈

MeONa 甲醇钠

CbzCl 氯甲酸苯甲酯

MsCl 甲烷磺酰氯

AcOH 乙酸

TFA 三氟乙酸

TFAA 三氟乙酸酐

Py 吡啶

MeI 碘甲烷

LiOH 氢氧化锂

MeNH₂ 甲胺

Cu(OAc)₂ 乙酸铜(II)

DCC N,N'-二环己基碳化二亚胺

DCE 二氯乙烷

i-PrOH 异丙醇

EtOAc 乙酸乙酯

HOBt 羟基苯并三唑

HATU 六氟磷酸苯并三唑四甲铀

DEA 二乙醇胺

MeNHNH₂ 甲基肼

EtONa 乙醇钠

SFC 超临界流体化学

DIPEA N,N-二异丙基乙胺

EDCI 1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺

Boc 叔丁基氧基羰基

DMSO 二甲基亚砜

Boc-L-Ala-OH N-(叔丁氧基羰基)-L-丙氨酸

IPA 异丙醇

Ac₂O 乙酸酐

PTFE 聚四氟乙烯

Pd(dppf)Cl₂ [1,1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯钯(II)

DMS 硫酸二甲酯

T₃P 丙基膦酸酐溶液

PE 石油醚

LCMS 液相色谱-质谱法

实施例1. 192和191的合成

a)191的合成

合成N'-羟基-3-甲基苯甲脒(A-3)

向3-甲基苯甲腈(10g，85.36mmol)在乙醇(200mL)中的溶液中添加羟胺盐酸盐(17.8g，256mmol)和DIPEA(8.63mL，85.36mmol)。将反应混合物在70℃下加热16小时。将反应混合物冷却至室温并浓缩。将混合物用水(100mL)处理，并用EtOAc(2×100mL)萃取。将有机层用盐水(50mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并浓缩，得到化合物A-3(9.3g)。

合成(R)-(1-(3-(间甲苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(A-268)

向化合物A-3(2.0g，13.32mmol)在1,4-二噁烷(60mL)中的溶液中添加(2R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸(2.52g，13.32mmol)和DCC(3.02g，14.65mmol)。将反应混合物在100℃下加热16小时。将反应混合物冷却至室温并浓缩。将混合物用水(30mL)处理，并用EtOAc(2×40mL)萃取。将有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并浓缩。通过硅胶柱色谱法用10％EtOAc/PE纯化粗物质，得到化合物A-268(1.1g，3.8mmol，28％产率)。LCMS：302.1(M-H)，Rt 2.57min；柱：ZORBAX XDB C-18(50×4.6mm)，3.5μm；移动相：A：0.1％HCOOH水溶液：ACN(95：5)，B：ACN；流速：1.5mL/min。

合成(R)-1-(3-(间甲苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)乙-1-胺(A-269)

在0℃下向化合物A-268(500mg，1.65mmol)在DCM(2.5mL)中的经搅拌溶液中添加TFA(1.5mL)。使反应混合物缓慢升温至室温并搅拌8小时。将反应混合物浓缩并用饱和NaHCO₃溶液(10mL)处理。将混合物用EtOAc(2×20mL)萃取，并用盐水(20mL)洗涤。将有机层经无水Na₂SO₄干燥并浓缩，得到化合物A-269(188mg)。化合物不经进一步纯化即用于下一步骤。

合成(R)-3-环丙基-1-甲基-N-(1-(3-(间甲苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)乙基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(191)

向化合物A-269(188mg，0.92mmol)在THF(5.0mL)中的经搅拌溶液中添加3-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸(179mg，1.08mmol)，随后添加T3P(1.17mL，1.97mmol)和TEA(0.41mL，2.95mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物用水(20mL)处理并用EtOAc(2×20mL)萃取。将有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并浓缩。通过硅胶柱色谱法用30％EtOAc/PE纯化粗物质，获得呈固体的191(105mg，0.29mmol，30％产率)。HPLC：Rt 4.71min，99.2％；柱：XBridge C8(50×4.6)mm，3.5μm；移动相：A：0.1％TFA水溶液，B：含0.1％TFA的ACN；流速：2.0mL/min。LCMS：352.1(M+H)，Rt 2.36min；柱：ZORBAX XDBC-18(50×4.6mm)，3.5μm；移动相：A：0.1％HCOOH水溶液：ACN(95：5)，B：ACN；流速：1.5mL/min。手性方法：Rt 1.79min，SFC柱：LUX A1；移动相：60：40(A：B)，A＝液体CO₂，B＝含0.5％异丙胺的甲醇；流速：4.0mL/min；波长：210nm。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.91-7.88(m，2H)，7.42-7.34(m，2H)，6.59(d，1H)，6.32(s，1H)，5.64-5.57(m，1H)，4.12(s，3H)，2.45(s，3H)，1.97-1.92(m，1H)，1.75(d，3H)，0.99-0.94(m，2H)，0.78-0.74(m，2H)。

b)192的合成

合成(S)-(1-(3-(间甲苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(A-270)

向化合物A-3(1.0g，6.66mmol)在1,4-二噁烷(60mL)中的溶液中添加(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸(1.37g，7.22mmol)和DCC(1.51g，7.32mmol)。将反应混合物在100℃下加热16小时。将反应混合物冷却至室温并浓缩。将混合物用水(20mL)处理，并用EtOAc(2×30mL)萃取。将有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并浓缩。通过硅胶柱色谱法用10％EtOAc/PE纯化粗物质，得到化合物A-270(0.80g，2.62mmol，39％产率)。

LCMS：302.1(M-H)，Rt 2.56min；柱：ZORBAX XDB C-18(50×4.6mm)，3.5μm；移动相：A：0.1％HCOOH水溶液：ACN(95：5)，B：ACN；流速：1.5mL/min。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ7.82-7.78(m，2H)，7.47-7.40(m，2H)，5.00-4.93(m，1H)，2.40(s，3H)，1.51(d，3H)，1.40(s，9H)。

合成(S)-1-(3-(间甲苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)乙-1-胺(A-271)

在0℃下向化合物A-270(400mg，1.32mmol)在DCM(2.4mL)中的经搅拌溶液中添加TFA(2.1mL)。使反应混合物缓慢升温至室温并搅拌8小时。将反应混合物浓缩并用饱和NaHCO₃溶液(10mL)处理。将混合物用EtOAc(2×20mL)萃取，并用盐水(20mL)洗涤。将有机层经无水Na₂SO₄干燥并浓缩，得到化合物A-271(200mg)。化合物不经进一步纯化即用于下一步骤。

合成(S)-3-环丙基-1-甲基-N-(1-(3-(间甲苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)乙基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(192)

向A-271(200mg，0.98mmol)在THF(10.0mL)中的经搅拌溶液中添加3-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸(179mg，1.08mmol)，随后添加T3P(1.17mL，1.97mmol)和TEA(0.41mL，20.52mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物用水(20mL)处理并用EtOAc(2×20mL)萃取。将有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并浓缩。通过硅胶柱色谱法用30％EtOAc/PE纯化粗物质，得到呈固体的192(80mg，0.22mmol，23％产率)。HPLC：Rt4.68min，99.7％；柱：XBridge C8(50×4.6)mm，3.5μm；移动相：A：0.1％TFA水溶液，B：含0.1％TFA的ACN；流速：2.0mL/min。LCMS：352.3(M+H)，Rt 2.37min；柱：ZORBAX XDB C-18(50×4.6mm)，3.5μm；移动相：A：0.1％HCOOH水溶液：ACN(95：5)，B：ACN；流速：1.5mL/min。手性方法：Rt 1.56min，SFC柱：LUX A1；移动相：60：40(A：B)，A＝液体CO₂，B＝含0.5％异丙胺的甲醇；流速：4.0mL/min；波长：210nm。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.91-7.88(m，2H)，7.42-7.34(m，2H)，6.58(d，1H)，6.32(s，1H)，5.62-5.58(m，1H)，4.12(s，3H)，2.45(s，3H)，1.97-1.93(m，1H)，1.75(d，3H)，0.99-0.94(m，2H)，0.78-0.74(m，2H)。

实施例2. 3和4的合成

A-6：将5-环丙基-1-甲基-吡唑-3-甲酸乙酯(1.4g，7.21mmol)和NaOH(576.64mg，14.42mmol)在乙醇(20mL)和水(10mL)的混合物在50℃下搅拌2小时。在冷却到室温之后，浓缩反应混合物。然后用H₂O(20mL)稀释残留物，并用HCl(1M)酸化至pH约6，并用EtOAc(50mL×2)萃取混合物。将合并的有机相用盐水(30mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到呈固体的粗产物(2000mg)。LCMS R_t＝0.46min(在1.5min色谱中)，5-95AB，C₈H₁₁N₂O₂[M+H]⁺的MSESI计算值167.1，实验值167.0。

A-7：将5-环丙基-1-甲基-吡唑-3-羧酸(300mg，1.81mmol)、1-[3-(间甲苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]乙胺盐酸盐(432.72mg，1.81mmol)、TEA(913.38mg，9.03mmol)、EDCI(1038.21mg，5.42mmol)和HOBt(731.84mg，5.42mmol)在DCM(20mL)中的混合物在20℃下搅拌16小时。通过添加饱和NH₄Cl(30mL)淬灭反应物，并用DCM(20mL×2)萃取混合物。将合并的有机相用盐水(10mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。通过制备型HPLC(Boston Prime C18(150×30mm，5μm)、A＝H₂O(0.05％NH₄OH)和B＝CH₃CN；在7min内55-85％B)纯化粗产物，得到呈固体的产物(300mg，0.85mmol，47％产率)。LCMS R_t＝1.11min(在2.0min色谱中)，5-95AB，C₁₉H₂₂N₅O₂[M+H]⁺的MS ESI计算值352.2，实验值352.1。

3和4：分析型SFC(Daicel CHIRALPAK AD-3(50mm×3mm，3μm)，移动相：A：CO₂，B：乙醇(0.05％DEA)，梯度：在2.5min内从5％到40％的B并保持40％持续0.35min，然后是从5％到40％的B持续0.15min，流速：2.5mL/min，柱温：35℃)显示在1.37min和1.61min的两个峰。通过SFC(Daicel CHIRALPAK AD-3AD3(50mm×3mm，5μm)；A＝CO₂和B＝EtOH(0.1％NH₃H₂O)；38℃；60mL/min；25％B；12min运行；7次注入，峰1的Rt＝5.74min，峰2的Rt＝10.1min)纯化产物，得到呈固体的随机指定为3的对映异构体1(73.33mg，0.21mmol，24％产率)(在分析型SFC中Rt＝1.37min)和呈固体的随机指定为4的对映异构体2(77.03mg，0.22mmol，26％产率)(在分析型SFC中Rt＝1.61min)。

3：¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ_H＝7.95-7.83(m，2H)，7.43-7.29(m，3H)，6.41(s，1H)，5.71-5.60(m，1H)，3.94(s，3H)，2.43(s，3H)，1.78-1.67(m，4H)，1.07-0.96(m，2H)，0.75-0.65(m，2H)。LCMS R_t＝1.14min(在2.0min色谱中)，10-80AB。C₁₉H₂₂N₅O₂[M+H]⁺的MS ESI计算值352.2，实验值352.1。

4：¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ_H＝7.94-7.84(m，2H)，7.44-7.29(m，3H)，6.41(s，1H)，5.73-5.59(m，1H)，3.94(s，3H)，2.43(s，3H)，1.79-1.67(m，4H)，1.07-0.97(m，2H)，0.74-0.66(m，2H)。LCMS R_t＝1.12min(在2.0min色谱中)，10-80AB，C₁₉H₂₂N₅O₂[M+H]⁺的MS ESI计算值352.2，实验值352.1。

实施例3. 5的合成

A-10：将3-氟苯甲腈(500mg，4.13mmol)、羟胺盐酸盐(860.66mg，12.39mmol)和NaOH(495.42mg，12.39mmol)在乙醇(6mL)和水(2mL)的混合物在40℃下搅拌12小时，得到混合物。在冷却到室温之后，浓缩反应混合物以去除大部分EtOH，然后用H₂O(20mL)稀释。用EtOAc(30mL×2)萃取混合物。将合并的有机相用盐水(30mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到呈固体的粗产物(600mg)。LCMS R_t＝0.46min(在1.5min色谱中)，5-95AB，C₇H₈FN₂O[M+H]⁺的MS ESI计算值155.1，实验值154.8。

5：将2-[(5-环丙基-2-甲基-吡唑-3-羰基)氨基]丙酸(170mg，0.72mmol)和CDI(127.8mg，0.79mmol)在DMF(3mL)的混合物在15℃下搅拌1小时，然后添加3-氟-N'-羟基-苯甲脒(110.44mg，0.72mmol)。然后将反应混合物在110℃下搅拌2小时。在冷却到室温之后，用水(20mL)稀释混合物，并用EtOAc(30mL×2)萃取。将合并的有机相用盐水(20mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。通过制备型HPLC(Boston Prime C18(150×30mm，5μm)，A＝水(0.05％NH₄OH)和B＝CH₃CN；在8min内49-79％B)纯化粗产物，得到呈固体的产物(23.03mg，64.8μmol，9％产率)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ_H＝7.88(dd，1H)，7.81-7.76(m，1H)，7.52-7.46(m，1H)，7.26-7.19(m，1H)，6.52(d，1H)，6.31(s，1H)，5.64-5.54(m，1H)，4.10(s，3H)，1.98-1.87(m，1H)，1.75(d，3H)，1.00-0.91(m，2H)，0.78-0.72(m，2H)。LCMS R_t＝1.26min(在2.0min色谱中)，10-80AB，C₁₈H₁₉FN₅O₂[M+H]⁺的MS ESI计算值356.1，实验值356.0。

实施例4. 6的合成

A-12：将3-氯苯甲腈(500mg，3.63mmol)、羟胺盐酸盐(757.69mg，10.9mmol)和NaOH(436.14mg，10.9mmol)在乙醇(6mL)和水(2mL)的混合物在40℃下搅拌16小时。在冷却到室温之后，浓缩反应混合物以去除大部分EtOH，然后用H₂O(20mL)稀释。用EtOAc(30mL×2)萃取混合物。将合并的有机相用盐水(30mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。通过硅胶柱(EtOAc/PE＝0％到60％)纯化粗产物，得到呈固体的产物(70mg，410.3μmol，11％产率)。LCMS R_t＝0.15min(在1.5min色谱中)，5-95AB，C₇H₈ClN₂O[M+H]⁺的MS ESI计算值171.0，实验值170.9。

6：将2-[(5-环丙基-2-甲基-吡唑-3-羰基)氨基]丙酸(105mg，0.44mmol)和CDI(78.94mg，0.49mmol)在DMF(3mL)中的混合物在15℃下搅拌1小时，然后添加3-氯-N'-羟基-苯甲脒(67.95mg，0.40mmol)。将反应混合物在110℃下搅拌2小时。在冷却至室温之后，用水(20mL)稀释混合物，用EtOAc(30mL×2)萃取。将合并的有机相用盐水(20mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤。浓缩滤液，得到粗产物。通过制备型HPLC(Waters Xbridge(150×25mm，5μm)，A＝H₂O(0.05％NH₄OH)和B＝CH₃CN；在8min内53-83％B)纯化粗产物，得到呈固体的产物(21.27mg，56.9μmol，13％产率)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ_H＝8.09(t，1H),8.05-7.92(m，1H)，7.53-7.48(m，1H)，7.47-7.41(m，1H)，6.51(d，1H)，6.31(s，1H)，5.63-5.52(m，1H)，4.10(s，3H)，1.98-1.89(m，1H)，1.75(d，3H)，0.99-0.92(m，2H)，0.78-0.71(m，2H)。LCMS R_t＝1.31min(在2.0min色谱中)，10-80AB，C₁₈H₁₉ClN₅O₂[M+H]⁺的MS ESI计算值372.1，实验值372.0。

实施例5. 7的合成

A-14：将2,6-二氟苯甲腈(500mg，3.59mmol)、羟胺盐酸盐(749.35mg，10.78mmol)和NaOH(431.34mg，10.78mmol)在乙醇(6mL)和水(2mL)的混合物在40℃下搅拌2小时。在冷却到室温之后，浓缩反应混合物以去除大部分EtOH，然后用H₂O(20mL)稀释。用EtOAc(30mL×2)萃取混合物。将合并的有机相用盐水(30mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到呈固体的粗产物(600mg)。LCMS R_t＝0.26min(在1.5min色谱中)，5-95AB，C₇H₇F₂N₂O[M+H]⁺的MSESI计算值173.0，实验值172.8

7：将2-[(5-环丙基-2-甲基-吡唑-3-羰基)氨基]丙酸(150mg，0.63mmol)和CDI(112.77mg，0.70mmol)在DMF(3mL)中的混合物在15℃下搅拌1小时，然后添加2,6-二氟-N'-羟基-苯甲脒(119.71mg，0.70mmol)。然后将反应物在110℃下搅拌2小时。在冷却到室温之后，用水(20mL)稀释混合物，并用EtOAc(30mL×2)萃取。将合并的有机相用盐水(20mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤。浓缩滤液，得到粗产物。通过制备型HPLC(Waters Xbridge(150mm×25mm，5μm)，A＝H₂O(0.05％NH₄OH v/v)和B＝CH₃CN；在8min内41-71％B)纯化粗产物，得到呈固体的产物(52.31mg，140.1μmol，22％产率)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ_H＝7.55-7.45(m，1H)，7.07(t，2H)，6.60(d，1H)，6.27(s，1H)，5.69-5.60(m，1H)，4.09(s，3H)，1.96-1.86(m，1H)，1.76(d，3H)，0.96-0.88(m，2H)，0.74-0.66(m，2H)。LCMS R_t＝1.12min(在2.0min色谱中)，10-80AB，C₁₈H₁₈F₂N₅O[M+H]⁺MS ESI计算值374.1，实验值374.0。

实施例6. 8的合成

A-16：将4-氟苯甲腈(500mg，4.13mmol)、羟胺盐酸盐(860.66mg，12.39mmol)和NaOH(495.42mg，12.39mmol)在乙醇(6mL)和水(2mL)中的混合物在40℃下搅拌16小时。在冷却到室温之后，浓缩反应混合物以去除大部分EtOH，然后用H₂O(15mL)稀释。用EtOAc(20mL×2)萃取混合物。将合并的有机相用盐水(10mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到呈固体的粗产物(300mg)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ_H＝8.70(s，1H)，7.74-7.56(m，2H)，7.19-6.98(m，2H)，4.88(s，2H)。

A-17：将5-环丙基-2-甲基-吡唑-3-羧酸(500mg，3.01mmol)、DIPEA(2.63mL，15.04mmol)、EDCI(865.18mg，4.51mmol)、HOBt(813.15mg，6.02mmol)和2-氨基丙酸甲酯盐酸盐(419.97mg，3.01mmol)在DCM(15mL)中的混合物在20℃下搅拌16小时。将反应混合物用饱和NH₄Cl(20mL)稀释。将混合物用DCM(20mL×2)萃取。将合并的有机相用盐水(10mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到呈油状物的粗产物(500mg)。LCMS R_t＝0.72min(在1.5min色谱中)，5-95AB，C₁₂H₁₈N₃O₃[M+H]⁺的MS ESI计算值252.1，实验值252.0。

A-18：向2-[(5-环丙基-2-甲基-吡唑-3-羰基)氨基]丙酸甲酯(500mg，1.99mmol)在THF(4mL)中的溶液中缓慢添加LiOH.H₂O(166.99mg，3.98mmol)在水(4mL)中的溶液。将所得混合物在20℃搅拌2小时。浓缩混合物以去除THF。向残留物中添加1N HCl以调整pH＝2，并用EtOAc(20mL×2)萃取混合物。将合并的有机相用盐水(10mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到呈油状物的粗产物(350mg)。LCMS R_t＝0.67min(在1.5min色谱中)，5-95AB，C₁₁H₁₆N₃O₃[M+H]⁺的MS ESI计算值238.1，实验值238.0。

8：将2-[(5-环丙基-2-甲基-吡唑-3-羰基)氨基]丙酸(150mg，0.63mmol)和CDI(112.77mg，0.70mmol)在DMF(10mL)中的混合物在15℃下搅拌1小时，然后添加4-氟-N'-羟基-苯甲脒(97.45mg，0.63mmol)。然后将反应混合物在110℃下搅拌16小时。在冷却到室温之后，将混合物用H₂O(20mL)稀释，并用EtOAc(20mL×2)萃取混合物。将合并的有机相用盐水(10mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。通过制备型HPLC(Agela DuraShell(150mm×25mm，5μm)，A＝H₂O(10mM NH₄HCO₃)且B＝CH₃CN；在8.5分钟内40-80％B)纯化粗产物，得到呈油状物的产物(40.74mg，114.60μmol，18％产率)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ_H＝8.15-8.00(m，2H)，7.23-7.13(m，2H)，6.53(d，1H)，6.30(s，1H)，5.65-5.51(m，1H)，4.10(s，3H)，1.98-1.87(m，1H)，1.74(d，3H)，1.03-0.88(m，2H)，0.81-0.68(m，2H)。LCMS R_t＝1.15min(在2min色谱中)，10-80AB，C₁₈H₁₉FN₅O₂[M+H]⁺的MS ESI计算值356.1，实验值356.0。

实施例7. 9的合成

A-20：将4-氯苯甲腈(494.5mg，3.59mmol)、羟胺盐酸盐(749.35mg，10.78mmol)和NaOH(431.34mg，10.78mmol)在乙醇(6mL)和水(2mL)中的混合物在40℃下搅拌2小时。在冷却到室温之后，浓缩反应混合物以去除大部分EtOH，然后用H₂O(20mL)稀释。用EtOAc(30mL×2)萃取混合物。将合并的有机相用盐水(30mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到呈固体的粗产物(600mg)。LCMS R_t＝0.43min(在1.5min色谱中)，5-95AB，C₇H₈ClN₂O[M+H]⁺的MSESI计算值171.0，实验值170.8。

9：将2-[(5-环丙基-2-甲基-吡唑-3-羰基)氨基]丙酸(150mg，0.63mmol)和CDI(112.77mg，0.70mmol)在DMF(3mL)中的混合物在15℃下搅拌1小时，然后添加4-氯-N'-羟基-苯甲脒(118.64mg，0.70mmol)。将反应混合物在110℃下搅拌2小时。在冷却至室温之后，用水(20mL)稀释混合物，用EtOAc(30mL×2)萃取。将合并的有机相用盐水(20mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥并过滤。浓缩滤液，得到粗产物。通过制备型HPLC(Waters XBridge(150mm×25mm，5μm)，A＝水(0.05％NH₄OH)和B＝CH₃CN；在8min内49-79％B)纯化粗产物，得到呈固体的产物(53.21mg，143.1μmol，23％产率)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ_H＝8.06-7.97(m，2H)，7.50-7.44(m，2H)，6.52(d，1H)，6.30(s，1H)，5.58(quin，1H)，4.09(s，3H)，1.98-1.60(m，1H)，1.74(d，3H)，1.00-0.91(m，2H)，0.78-0.70(m，2H)。LCMS R_t＝1.20min(在2.0min色谱中)，10-80AB，C₁₈H₁₉ClN₅O₂[M+H]⁺的MS ESI计算值372.1，实验值372.0。

实施例8. 10的合成

将1-[3-(间甲苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]乙胺盐酸盐(100mg，0.42mmol)、5-异丙基-2-甲基-吡唑-3-羧酸(70.17mg，0.42mmol)、HOBt(112.75mg，0.83mmol)、EDCI(119.96mg，0.63mmol)和TEA(0.29mL，2.09mmol)在DCM(20mL)中的混合物在20℃下搅拌16小时。将混合物浓缩，用H₂O(10mL)稀释，然后用EtOAc(20mL×2)萃取。将合并的有机相用盐水(10mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。通过制备型HPLC(Kromasil(150mm×30mm，5μm)、A＝H₂O(0.05％NH₄OH)和B＝CH₃CN；在8min内55-85％B)纯化粗产物，得到呈固体的产物(44.51mg，0.13mmol，30％产率)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ_H＝7.92-7.84(m，2H)，7.42-7.30(m，2H)，6.63(d，1H)，6.46(s，1H)，5.66-5.56(m，1H)，4.12(s，3H)，3.05-2.94(m，1H)，2.43(s，3H)，1.75(d，3H)，1.28(d，6H)。LCMS R_t＝1.30min(在2.0min色谱中)，10-80AB，C₁₉H₂₄N₅O₂[M+H]⁺的MS ESI计算值354.19，实验值354.1。

实施例9. 11的合成

将1-[3-(间甲苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]乙胺盐酸盐(100mg，0.42mmol)、2-叔丁基-5-甲基-吡唑-3-羧酸(76.02mg，0.42mmol)、HOBt(112.75mg，0.83mmol)、EDCI(119.96mg，0.63mmol)和TEA(0.29mL，2.09mmol)在DCM(20mL)中的混合物在20℃下搅拌16小时。将混合物浓缩，用H₂O(10mL)稀释，然后用EtOAc(20mL×2)萃取。将合并的有机相用盐水(10mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。通过制备型HPLC(Kromasil(150mm×30mm，5μm)，A＝H₂O(0.05％NH₄OH)和B＝CH₃CN；在8min内55-85％B)纯化粗产物，得到呈固体的产物(30.81mg，0.08mmol，20％产率)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ_H＝7.96-7.83(m，2H)，7.44(d，1H)，7.39-7.29(m，2H)，6.58(s，1H)，5.71-5.60(m，1H)，2.48(s，3H)，2.47(s，3H)，1.76(d，3H)，1.67(s，9H)。LCMS R_t＝1.36min(在2.0min色谱中)，10-80AB，C₂₀H₂₆N₅O₂[M+H]⁺的MS ESI计算值368.20，实验值368.2。

实施例10. 12的合成

A-19c：将3-(三氟甲基)苯甲腈(500mg，2.92mmol)、羟胺盐酸盐(609.13mg，8.77mmol)和NaOH(350.63mg，8.77mmol)在乙醇(6mL)和水(2mL)中的混合物在40℃下搅拌16小时。在冷却到室温之后，将反应混合物用H₂O(20mL)稀释。用EtOAc(20mL×2)萃取混合物。将合并的有机相用盐水(10mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到呈固体的粗产物(300mg)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ_H＝7.91(s，1H)，7.83(d，1H)，7.70(d，1H)，7.59-7.50(m，1H)，4.93(br s，2H)。

12：将2-[(5-环丙基-2-甲基-吡唑-3-羰基)氨基]丙酸(150mg，0.63mmol)和CDI(112.77mg，0.70mmol)在DMF(10mL)中的混合物在15℃下搅拌1小时，然后添加N'-羟基-3-(三氟甲基)苯甲脒(129.07mg，0.63mmol)。然后将反应混合物在110℃下搅拌16小时。在冷却到室温之后，将混合物用NH₄Cl(20mL)稀释，并用EtOAc(20mL×2)萃取混合物。将合并的有机相用盐水(10mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。通过制备型HPLC(WelchXtimate C18(150mm×25mm，5μm)、A＝H₂O(10mM NH₄HCO₃)和B＝CH₃CN；在9min内20-50％B)纯化粗产物，得到呈油状物的产物(26.89mg，65.60mmol，10％产率)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ_H＝8.36(s，1H)，8.28(d，1H)，7.79(d，1H)，7.68-7.61(m，1H)，6.52(d，1H)，6.32(s，1H)，5.67-5.54(m，1H)，4.10(s，3H)，1.99-1.88(m，1H)，1.76(d，3H)，1.00-0.90(m，2H)，0.81-0.68(m，2H)。LCMS R_t＝1.23min(在2min色谱中)，10-80AB，C₁₉H₁₉F₃N₅O₂[M+H]⁺的MS ESI计算值406.1，实验值406.0。

实施例11. 13的合成

将1-[3-(间甲苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]乙胺盐酸盐(100mg，0.42mmol)、5-叔丁基-2-甲基-吡唑-3-羧酸(76.02mg，0.42mmol)、HOBt(112.75mg，0.83mmol)、EDCI(119.96mg，0.63mmol)和TEA(0.29mL，2.09mmol)在DCM(20mL)中的混合物在15℃下搅拌16小时。将混合物浓缩，用H₂O(10mL)稀释，然后用EtOAc(20mL×2)萃取。将合并的有机相用盐水(10mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。通过制备型HPLC(Kromasil(150mm×30mm，5μm)，A＝H₂O(0.05％NH₄OH)和B＝CH₃CN；在8min内60-90％B)纯化粗产物，得到呈固体的产物(61mg，0.17mmol，39％产率)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ_H＝7.94-7.84(m，2H)，7.41-7.31(m，2H)，6.60-6.54(m，1H)，6.48(s，1H)，5.65-5.57(m，1H)，4.13(s，3H)，2.43(s，3H)，1.76(d，3H)，1.33(s，9H)。LCMS R_t＝1.37min(在2.0min色谱中)，10-80AB，C₂₀H₂₆N₅O₂[M+H]⁺的MS ESI计算值368.20，实验值368.1。

实施例12. 14和15的合成

A-21a：将苯甲腈(370.67mg，3.59mmol)、羟胺盐酸盐(749.35mg，10.78mmol)和NaOH(431.34mg，10.78mmol)在乙醇(6mL)和水(2mL)中的混合物在40℃下搅拌12小时。在冷却到室温之后，浓缩反应混合物以去除大部分EtOH，然后用H₂O(20mL)稀释。用EtOAc(30mL×2)萃取混合物。将合并的有机相用盐水(30mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到呈固体的粗产物(500mg，3.43mmol，95％产率)。LCMS R_t＝0.29min(在1.5min色谱中)，5-95AB，C₇H₉N₂O[M+H]⁺的MS ESI计算值137.0，实验值136.8。

A-22：将2-[(5-环丙基-2-甲基-吡唑-3-羰基)氨基]丙酸(200mg，0.84mmol)和CDI(150.35mg，0.93mmol)在DMF(3mL)中的混合物在15℃下搅拌1小时。然后添加N'-羟基苯甲脒(126.25mg，0.93mmol)，然后将反应混合物在110℃下搅拌2小时，得到混合物。在冷却到室温之后，用水(20mL)稀释混合物，并用EtOAc(30mL×2)萃取。将合并的有机相用盐水(20mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。通过制备型HPLC(Boston Prime C18(150mm×30mm，5μm)，A＝水(0.05％NH₄OH v/v)和B＝CH₃CN；在8min内45-75％B)纯化粗产物，得到呈固体的产物(170mg，495.1μmol，59％产率)。LCMS R_t＝0.87min(在1.5min色谱中)，5-95AB，C₁₈H₂₀N₅O₂[M+H]⁺的MS ESI计算值338.2，实验值338.1。

14和15：分析型SFC(Daicel CHIRACEL OJ-H(150mm×4.6mm，5μm)，移动相：A：CO₂，B：甲醇(0.05％DEA)，梯度：保持5％持续0.5min，接着是在3.5min内5％到40％的B并保持40％持续2.5min，然后是5％的B持续1.5min，流速：3mL/min，柱温：40℃)显示在3.40min和3.73min的两个峰。通过SFC(Daicel CHIRALPAK AS(250mm×30mm，5μm)；A＝CO₂且B＝MeOH(0.1％NH₃H₂O)；35℃；50mL/min；20％B；9min运行；7次注入，峰1的Rt＝5.87min，峰2的Rt＝7.39min)分离产物，得到呈固体的随机指定为14的对映异构体1((11.44mg，33.9μmol，7％产率)(Rt＝在分析型SFC中3.40min)和呈固体的随机指定为15的对映异构体2(31.75mg，94.1μmol，19％产率)(在分析型SFC中Rt＝3.73min)。

14：¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ_H＝8.08(dd，2H)，7.56-7.46(m，3H)，6.56(d，1H)，6.31(s，1H)，5.59(quin，1H)，4.10(s，3H)，1.98-1.87(m，1H)，1.75(d，3H)，0.99-0.90(m，2H)，0.77-0.68(m，2H)。LCMS R_t＝1.21min(在2.0min色谱中)，10-80AB，C₁₈H₂₀N₅O₂[M+H]⁺的MSESI计算值338.2，实验值338.0。

15：¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ_H＝8.08(dd，2H)，7.57-7.45(m，3H)，6.56(d，1H)，6.31(s，1H)，5.59(quin，1H)，4.10(s，3H)，1.99-1.88(m，1H)，1.75(d，3H)，1.00-0.91(m，2H)，0.79-0.69(m，2H)。LCMS R_t＝1.21min(在2.0min色谱中)，10-80AB，C₁₈H₂₀N₅O₂[M+H]⁺的MSESI计算值338.2，实验值338.0。

实施例13. 16和17的合成

向2,5-二甲基吡唑-3-羧酸(58.46mg，420μmol)、EDCI(119.96mg，630μmol)、TEA(0.29mL，2.09mmol)和HOBt(112.75mg，830μmol)在DCM(20mL)中的混合物中添加1-[3-(间甲苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]乙胺盐酸盐(100mg，420μmol)，并将混合物在15℃下搅拌16小时。将混合物浓缩并用H₂O(10mL)稀释，然后用EtOAc(20mL×2)萃取。将有机层洗涤盐水(10mL)并经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。通过制备型HPLC(Boston Prime C18(150mm×30mm，5μm)，A＝H₂O(0.05％NH₄OH)和B＝CH₃CN；在8min内37-67％B)纯化粗产物，得到呈油状物的A-23(65mg，195.7μmol，47％产率)。LCMS R_t＝0.78min(在1.5min色谱中)，5-95AB，C₁₇H₂₀N₅O₂[M+H]⁺的MS ESI计算值326.15，实验值326.7。分析型SFC(DaicelCHIRALPAK IC-3(150mm×4.6mm，3μm)，移动相：A：CO₂，B：乙醇(0.05％DEA)，梯度：在5min内5％到40％的B并且保持40％持续2.5min，接着是5％的B持续2.5min，流速：2.5mL/min，柱温：35℃)显示在3.61min和4.64min的两个峰。通过SFC(Daicel CHIRALPAK IC(250mm×30mm，5μm)；A＝CO₂且B＝EtOH(0.1％NH₃H₂O)；38℃；65mL/min；30％B；7min运行；4次注入，峰1的Rt＝3.75min，峰2的Rt＝5.50min)分离产物，得到呈固体的随机指定为16的对映异构体1(12.35mg，38μmol，19％产率)(在分析型SFC中Rt＝3.61min)和呈固体的随机指定为17的对映异构体2(11.51mg，35.4μmol，18％产率)(在分析型SFC中Rt＝4.64min)。

16：¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ_H＝7.97-7.83(m，2H)，7.44-7.31(m，2H)，6.60(d，1H)，6.44(s，1H)，5.60(quin，1H)，4.12(s，3H)，2.44(s，3H)，2.30(s，3H)，1.75(d，3H)。LCMS R_t＝1.18min(在2.0min色谱中)，10-80AB，C₁₇H₂₀N₅O₂[M+H]⁺的MS ESI计算值326.15，实验值325.9。

17：¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ_H＝7.93-7.85(m，2H)，7.43-7.31(m，2H)，6.59(d，1H)，6.44(s，1H)，5.60(quin，1H)，4.12(s，3H)，2.44(s，3H)，2.30(s，3H)，1.75(d，3H)。LCMS R_t＝1.17min(在2.0min色谱中)，10-80AB，C₁₇H₂₀N₅O₂[M+H]⁺的MS ESI计算值326.15，实验值326.0。

实施例14. 19和20的合成

A-27：向1-[3-(间甲苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]乙胺盐酸盐(150mg，630μmol)和2-甲基-5-(三氟甲基)吡唑-3-羧酸(242.94mg，1.25mmol)、HATU(475.88mg，1.25mmol)在DMF(10mL)中的溶液中添加DIPEA(0.44mL，2.5mmol)，并将反应混合物在15℃下搅拌3小时。将混合物用H₂O(40mL)稀释，然后用EtOAc(40mL×3)萃取。将合并的有机层洗涤盐水(40mL)并经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。通过制备型HPLC(Boston Prime C18(150mm×30mm，5μm)，A＝H₂O(0.05％NH₄OH)和B＝CH₃CN；在8min内65-75％B)纯化粗产物，得到呈油状物的产物(200mg，527.2μmol，84％产率)。LCMS R_t＝3.97min(在7.0min色谱中)，10-80AB，C₁₇H₁₇F₃N₅O₂[M+H]⁺的MS ESI计算值380.13，实验值380.0。

19和20：分析型SFC(Daicel CHIRALCEL OJ-3(150mm×4.6mm，3μm)，移动相：A：CO₂，B：乙醇(0.05％DEA)，梯度：在5min内5％到40％的B并且保持40％持续0.5min，然后是5％的B持续1.5min，流速：2.5mL/min，柱温：35℃)显示在2.53min和3.11min的两个峰。通过SFC(Daicel CHIRALCEL OJ-H(250mm×30mm，5μm)；A＝CO₂且B＝EtOH(0.1％NH₃H₂O)；35℃；50mL/min；25％B；7min运行；6次注入，峰1的Rt＝3.45min，峰2的Rt＝4.40min)分离产物，得到呈固体的随机指定为19的对映异构体1(55.59mg，146.5μmol，28％产率)(在分析型SFC中Rt＝2.53min)和呈固体的随机指定为20的对映异构体2(61.98mg，163μmol，31％产率)(在分析型SFC中Rt＝3.11min)。

19：¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ_H＝7.91-7.85(m，2H)，7.42-7.30(m，2H)，6.93(s，1H)，6.71(br d，1H)，5.60(quin，1H)，4.24(s，3H)，2.44(s，3H)，1.77(d，3H)。LCMS R_t＝1.33min(在2.0min色谱中)，10-80AB，C₁₇H₁₇F₃N₅O₂[M+H]⁺的MS ESI计算值380.13，实验值379.9。

20：¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ_H＝7.92-7.84(m，2H)，7.43-7.32(m，2H)，6.93(s，1H)，6.71(br d，1H)，5.60(quin，1H)，4.24(s，3H)，2.44(s，3H)，1.77(d，3H)。LCMS R_t＝1.34min(在2.0min色谱中)，10-80AB，C₁₇H₁₇F₃N₅O₂[M+H]⁺的MS ESI计算值380.13，实验值379.9。

实施例15. 21的合成

将1-[3-(间甲苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]乙胺盐酸盐(100mg，0.42mmol)、5-(二氟甲基)-2-甲基-吡唑-3-羧酸(73.48mg，0.42mmol)、HOBt(112.75mg，0.83mmol)、EDCI(119.96mg，0.63mmol)和TEA(0.29mL，2.09mmol)在DCM(20mL)中的混合物在15℃下搅拌16小时。将混合物浓缩，用H₂O(10mL)稀释，并用EtOAc(20mL×2)萃取。将合并的有机相用盐水(10mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。通过制备型HPLC(Kromasil(150mm×30mm，5μm)，A＝H₂O(0.05％NH₄OH)和B＝CH₃CN；在8min内53-83％B)纯化粗产物，得到呈固体的产物(96mg，0.26mmol，63％产率)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ_H＝9.40(d，1H)，7.87-7.76(m，2H)，7.51-7.37(m，2H)，7.28(s，1H)，7.06(t，1H)，5.49-5.40(m，1H)，4.09(s，3H)，2.39(s，3H)，1.67(d，3H)。LCMS R_t＝1.24min(在2.0min色谱中)，10-80AB，C₁₇H₁₈F₂N₅O₂[M+H]⁺的MS ESI计算值362.14，实验值362.1。

实施例16. 22的合成

A-29b：向Cs₂CO₃(4649.64mg，14.27mmol)和2-溴丙烷(1755.24mg，14.27mmol)在DMF(15mL)中的混合物中添加3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸甲酯(1000mg，7.14mmol)，然后将反应混合物在100℃下搅拌2.5小时。在冷却到室温之后，将反应混合物用H₂O(100mL)稀释，然后用EtOAc(150mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(150mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。通过硅胶快速色谱(EtOAc/PE＝0％至5％)纯化粗产物，得到呈固体的产物(620mg，3.24mmol，45％产率)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ_H＝6.58(s，1H)，5.46(spt，1H)，3.86(s，3H)，2.29(s，3H)，1.48(d，6H)。LCMS R_t＝3.60min(在7.0min色谱中)，0-60AB，C₉H₁₅N₂O₂[M+H]⁺的MS ESI计算值183.11，实验值182.9。

A-29：向2-异丙基-5-甲基-吡唑-3-甲酸甲酯(300mg，1.65mmol)在乙醇(5mL)中的溶液中添加NaOH(65.85mg，1.65mmol)在水(5mL)中的溶液。将混合物在15℃下搅拌2小时。将反应混合物浓缩，得到残留物。将残留物用H₂O(20mL)稀释，并用EtOAc(20mL×1)洗涤。用1N HCl(20mL)酸化水相至pH＝1。用EtOAc(50mL×2)萃取混合物。将合并的有机相用盐水(70mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到呈固体的粗产物(200mg)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ_H＝6.72(s，1H)，5.50-5.40(m，1H)，2.37-2.26(m，3H)，1.50(d，6H)。

22：向2-异丙基-5-甲基-吡唑-3-羧酸(140.33mg，0.83mmol)、HATU(317.25mg，0.83mmol)、DIPEA(0.29mL，1.67mmol)在DCM(8mL)中的混合物中添加1-[3-(间甲苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]乙胺盐酸盐(100mg，0.42mmol)，并将混合物在15℃下搅拌12小时。将混合物浓缩并用H₂O(10mL)稀释，然后用EtOAc(20mL×2)萃取。将有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。通过制备型HPLC(Boston Prime C18(150mm×30mm，5μm)，A＝H₂O(0.05％NH₄OH)和B＝CH₃CN；在8min内37-67％B)纯化粗产物，得到呈固体的产物(35.39mg，99.7μmol，24％产率)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ_H＝7.93-7.82(m，2H)，7.42-7.33(m，2H)，6.59(br d，1H)，6.39(s，1H)，5.58(quin，1H)，5.40(spt，1H)，2.43(s，3H)，2.32(s，3H)，1.75(d，3H)，1.48(dd，6H)。LCMS R_t＝1.28min(在2.0min色谱中)，10-80AB，C₁₉H₂₄N₅O₂[M+H]⁺的MS ESI计算值354.19，实验值354.2。

实施例17. 23和24的合成

分析型SFC(Daicel CHIRALPAK AD-3(150mm×4.6mm，3μm)，移动相：A：CO₂，B：乙醇(0.05％DEA)，梯度：在5min内5％到40％的B并且保持40％持续2.5min，接着是5％的B持续2.5min，流速：2.5mL/min，柱温：35℃)显示在3.76min和4.09min的两个峰。通过SFC(DaicelCHIRALPAK AS(250mm×30mm，5μm)；A＝CO₂且B＝MeOH(0.1％NH₃H₂O)；38℃；50mL/min；20％B；10min运行；8次注入，峰1的Rt＝7.2min，峰2的Rt＝8.5min)分离产物，得到呈固体的随机指定为23的对映异构体1(2.31mg，6.2μmol，13％产率)(在分析型SFC中Rt＝3.76min)和呈固体的随机指定为24的对映异构体2(2.02mg，5.4μmol，11％产率)(在分析型SFC中Rt＝4.09min)。

23：¹H NMR(400MHz，CD₃CN)δ_H＝8.10-8.00(m，1H)，8.00-7.94(m，1H)，7.61-7.40(m，3H)，6.46(s，1H)，5.43(quin，1H)，3.96(s，3H)，1.90-1.84(m，1H)，1.69(d，3H)，0.91-0.86(m，2H)，0.68-0.63(m，2H)。LCMS R_t＝1.28min(在2.0min色谱中)，10-80AB，C₁₈H₁₉ClN₅O₂[M+H]⁺的MS ESI计算值372.1，实验值372.0。

24：¹H NMR(400MHz，CD₃CN)δ_H＝8.09-8.01(m，1H)，8.00-7.95(m，1H)，7.62-7.43(m，3H)，6.46(s，1H)，5.43(quin，1H)，3.96(s，3H)，1.91-1.83(m，1H)，1.69(d，3H)，0.92-0.86(m，2H)，0.69-0.62(m，2H)。LCMS R_t＝1.29min(在2.0min色谱中)，10-80AB，C₁₈H₁₉ClN₅O₂[M+H]⁺的MS ESI计算值372.1，实验值371.9。

实施例18. 25和26的合成

分析型SFC(Regis，(S,S)Whelk-O1(250mm×4.6mm，5μm)，移动相：A：CO₂，B：甲醇(0.05％DEA)，梯度：保持5％持续0.5min，然后在3.5min内从5％到40％的B并保持40％持续2.5min，然后是5％的B持续1.5min，流速：3mL/min，柱温：35℃)显示在3.51min和4.72min的两个峰。通过SFC(Daicel CHIRALPAK AS(250mm×30mm，5μm)；A＝CO₂且B＝MeOH(0.1％NH₃H₂O)；38℃；50mL/min；20％B；9min运行；5次注入，峰1的Rt＝5.9min，峰2的Rt＝7.5min)分离产物，得到呈固体的随机指定为25的对映异构体1(8.68mg，23.3μmol，17％产率)(在分析型SFC中Rt＝3.51min)和呈固体的随机指定为26的对映异构体2(7.31mg，19.7μmol，15％产率)(在分析型SFC中Rt＝4.72min)。

25：¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ_H＝8.06-7.99(m，2H)，7.51-7.44(m，2H)，6.53(d，1H)，6.30(s，1H)，5.59(quin，1H)，4.09(s，3H)，2.00-1.89(m，1H)，1.74(d，3H)，0.99-0.92(m，2H)，0.78-0.71(m，2H)。LCMS R_t＝1.29min(在2.0min色谱中)，10-80AB，C₁₈H₁₉ClN₅O₂[M+H]⁺的MS ESI计算值372.1，实验值372.0。

26：¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ_H＝8.08-7.97(m，2H)，7.51-7.43(m，2H)，6.52(d，1H)，6.30(s，1H)，5.58(quin，1H)，4.10(s，3H)，1.99-1.87(m，1H)，1.74(d，3H)，1.00-0.91(m，2H)，0.78-0.70(m，2H)。LCMS R_t＝1.27min(在2.0min色谱中)，10-80AB，C₁₈H₁₉ClN₅O₂[M+H]⁺的MS ESI计算值372.1，实验值372.1。

实施例19. 29和30的合成

通过SFC(Daicel CHIRALCEL OJ-3(100mm×4.6mm，3μm)，移动相：A：CO₂，B：乙醇(0.05％DEA)，梯度：在4.5min内5％到40％的B并保持40％持续0.5min，然后是5％的B持续1min，流速：2.8mL/min，柱温：40℃)分析产物，显示在1.91min和2.22min的两个峰。通过SFC(Daicel CHIRALCEL OJ-H(250mm×30mm，5μm)；A＝CO₂且B＝0.1％NH₃.H₂O-EtOH；35℃；60mL/min；25％B；8min运行；10次注入，峰1的Rt＝5.38min，峰2的Rt＝6.62min)分离产物，得到呈固体的随机指定为29的对映异构体1(12.72mg，0.03μmol，22％产率)(在分析型SFC中Rt＝1.91min)和呈固体的随机指定为30的对映异构体2(15.52mg，0.04μmol，27％产率)(在分析型SFC中Rt＝2.22min)。

29：¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ_H＝7.93-7.84(m，2H)，7.43-7.30(m，2H)，6.57(d，1H)，6.48(s，1H)，5.61(quin，1H)，4.13(s，3H)，2.44(s，3H)，1.76(d，3H)，1.33(s，9H)。LCMS R_t＝1.33min(在2.0min色谱中)，10-80AB，C₂₀H₂₆N₅O₂[M+H]⁺的MS ESI计算值368.20，实验值368.2。

30：¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ_H＝7.93-7.85(m，2H)，7.42-7.31(m，2H)，6.56(d，1H)，6.47(s，1H)，5.61(quin，1H)，4.13(s，3H)，2.44(s，3H)，1.76(d，3H)，1.33(s，9H)。LCMS R_t＝1.32min(在2.0min色谱中)，10-80AB，C₂₀H₂₆N₅O₂[M+H]⁺的MS ESI计算值368.20，实验值368.2。

实施例20. 31和32的合成

分析型SFC(Regis(R,R)Whelk-01(100mm×4.6mm，5μm)，移动相：A：CO₂，B：乙醇(0.05％DEA)，梯度：在5.5min内5％到40％的B并保持40％持续3min，然后是5％的B持续1.5min，流速：2.5mL/min，柱温：40℃)显示在3.68min和4.40min的两个峰。

通过SFC(Regis(S,S)Whelk-O1(250mm×30mm，5μm)；A＝CO₂且B＝乙醇(0.1％NH₃H₂O)；38℃；60mL/min；60％B；10min运行；3次注入，峰1的Rt＝7.9min，峰2的Rt＝5.5min)分离产物，得到呈油状物的随机指定为31的对映异构体1(9.92mg，28.1μmol，33％产率)(在分析型SFC中Rt＝3.68min)和呈油状物的随机指定为32的对映异构体2(9.16mg，25.9μmol，30％产率)(在分析型SFC中Rt＝4.40min)。

31

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ_H＝9.12(d，1H)，7.85-7.74(m，2H)，7.48-7.36(m，2H)，6.66(s，1H)，5.43-5.27(m，2H)，2.38(s，3H)，2.18(s，3H)，1.63(d，3H)，1.36-1.27(m，6H)。

LCMS R_t＝1.28min(在2.0min色谱中)，10-80AB，C₁₉H₂₄N₅O₂[M+H]⁺的MS ESI计算值354.19，实验值354.1.

32

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ_H＝9.13(d，1H)，7.85-7.76(m，2H)，7.49-7.37(m，2H)，6.66(s，1H)，5.45-5.26(m，2H)，2.39(s，3H)，2.19(s，3H)，1.64(d，3H)，1.37-1.28(m，6H)。

LCMS R_t＝1.27min(在2.0min色谱中)，10-80AB，C₁₉H₂₄N₅O₂[M+H]⁺的MS ESI计算值354.19，实验值354.0。

实施例21. 33的合成

A-31：向3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸甲酯(800mg，5.71mmol)在MeCN(20mL)中的溶液中添加Cs₂CO₃(3719.71mg，11.42mmol)、2-氯-2,2-二氟-乙酸钠(1740.66mg，11.42mmol)和18-冠-6(301.77mg，1.14mmol)，并且在N₂下将反应混合物在90℃下搅拌2小时。在冷却到室温之后，过滤混合物，并且浓缩滤液，得到残留物。将残留物用H₂O(50mL)稀释，并用EtOAc(40mL×2)萃取。将合并的有机相用盐水(60mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。通过硅胶快速色谱(EtOAc/PE＝0％至5.5％至40％)纯化粗产物，得到呈固体的产物(120mg，631.1μmol，11％产率)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ_H＝8.03(t，1H)，6.77(s，1H)，3.92(s，3H)，2.36(s，3H)。

A-32：向2-(二氟甲基)-5-甲基-吡唑-3-甲酸甲酯(120mg，631.1μmol)在乙醇(2mL)中的溶液中添加NaOH(25.24mg，631.1μmol)在水(2mL)中的溶液。将混合物在20℃下搅拌2小时。然后将反应混合物用H₂O(15mL)稀释，并用EtOAc(20mL，丢弃)洗涤。将水相用1NHCl(20mL)酸化，以调节pH＝1，并用EtOAc(50mL x2)萃取。将合并的有机相用盐水(70mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到呈固体的产物(100mg，567.8μmol，90％产率).¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ_H＝14.15(br s，1H)，8.13(t，1H)，6.86(s，1H)，2.26(s，3H)。

33：向2-(二氟甲基)-5-甲基-吡唑-3-羧酸(100mg，570μmol)、HATU(380.71mg，1mmol)、DIPEA(0.35mL，2mmol)在DCM(8mL)中的混合物中添加1-[3-(间甲苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]乙胺盐酸盐(120.mg，500μmol)并且将混合物在15℃下搅拌2小时。将混合物浓缩并用H₂O(10mL)稀释，然后用EtOAc(20mL×2)萃取。将合并的有机层洗涤盐水(30mL)并经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。通过制备型HPLC(Boston Prime C18(150mm×30mm，5μm)，A＝H₂O(0.05％NH₄OH)和B＝CH₃CN；在8min内53-83％B)纯化粗产物，得到呈油状物的产物(109.62mg，303.4μmol，61％产率)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ_H＝9.55(d，1H)，8.19(t，1H)，7.85-7.75(m，2H)，7.49-7.37(m，2H)，7.02(s，1H)，5.44(quin，1H)，2.39(s，3H)，2.28(s，3H)，1.66(d，3H)。LCMS R_t＝1.24min(在2.0min色谱中)，10-80AB，C₁₇H₁₈F₂N₅O₂[M+H]⁺的MS ESI计算值362.14，实验值362.0。

实施例22. 34和35的合成

分析型SFC(CHIRALCEL OJ-3(100mm×4.6mm，3μm)，移动相：A：CO₂，B：乙醇(0.05％DEA)，梯度：在4.5min内5％到40％的B并保持40％持续0.5min，然后是5％的B持续1min，流速：2.8mL/min，柱温：40℃)显示在2.01min和2.31min的两个峰。通过SFC(DaicelCHIRALCEL OJ-H(250mm×30mm，5μm)；A＝CO₂且B＝0.1％NH₃.H₂O-EtOH；35℃；60mL/min；25％B；8min运行；10次注入，峰1的Rt＝5.37min，峰2的Rt＝6.75min)分离产物，得到呈固体的随机指定的对映异构体1(5.56mg，0.02mmol，13％产率)(在分析型SFC中Rt＝2.01min)和呈固体的随机指定的对映异构体2(10.86mg，0.03mmol，26％产率)(在分析型SFC中Rt＝2.31min)。

34：¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ_H＝7.92-7.86(m，2H)，7.41-7.32(m，2H)，6.60(d，1H)，6.46(s，1H)，5.61(quin，1H)，4.13(s，3H)，3.04-2.95(m，1H)，2.44(s，3H)，1.76(d，3H)，1.29(d，6H)。LCMS R_t＝1.29min(在2.0min色谱中)，10-80AB，C₁₉H₂₄N₅O₂[M+H]⁺的MS ESI计算值354.19，实验值354.1。

35：¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ_H＝7.93-7.85(m，2H)，7.42-7.31(m，2H)，6.58(d，1H)，6.45(s，1H)，5.61(quin，1H)，4.13(s，3H)，3.05-2.94(m，1H)，2.44(s，3H)，1.76(d，3H)，1.29(d，6H)。LCMS R_t＝1.27min(在2.0min色谱中)，10-80AB，C₁₉H₂₄N₅O₂[M+H]⁺的MS ESI计算值354.19，实验值354.1。

实施例23. 36和37的合成

分析型SFC(Daicel CHIRALCEL OJ-3(100mm×4.6mm，3μm)，移动相：A：CO₂，B：乙醇(0.05％DEA)，梯度：在4.5min内5％到40％的B并保持40％持续2.5min，然后是5％的B持续1min，流速：2.8mL/min，柱温：40℃)显示在1.94min和Rt＝2.38min的两个峰。通过SFC(Daicel CHIRALCEL OJ-H(250mm×30mm，5μm)；A＝CO₂且B＝EtOH(0.1％NH₃H₂O)；38℃；50mL/min；20％B；9min运行；11次注入，峰1的Rt＝5.5min，峰2的Rt＝7.6min)分离产物，得到呈固体的随机指定为36的对映异构体1(16.17mg，44.4μmol，17％产率)(在分析型SFC中Rt＝1.94min)和呈固体的随机指定为37的对映异构体2(28.82mg，79.5μmol，30％产率)(在分析型SFC中Rt＝2.38min)。

36：¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ_H＝9.38(d，1H)，7.85-7.77(m，2H)，7.48-7.39(m，2H)，7.27(s，1H)，7.06(t，1H)，5.44(quin，1H)，4.09(s，3H)，2.40(s，3H)，1.66(d，3H)。LCMSR_t＝1.29min(在2.0min色谱中)，10-80AB，C₁₇H₁₈F₂N₅O₂[M+H]⁺的MS ESI计算值362.1，实验值362.3。

37：¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ_H＝9.39(d，1H)，7.84-7.78(m，2H)，7.48-7.39(m，2H)，7.27(s，1H)，7.06(t，1H)，5.44(quin，1H)，4.09(s，3H)，2.39(s，3H)，1.66(d，3H)。LCMSR_t＝1.23min(在2.0min色谱中)，10-80AB，C₁₇H₁₈F₂N₅O₂[M+H]⁺的MS ESI计算值362.1，实验值362.1。

实施例24. 38和39的合成

A-34：在N₂下将5-乙基-2-甲基-吡唑-3-羧酸(69.46mg，0.45mmol)、HOBt(135.3mg，1mmol)、Et₃N(0.35mL，2.5mmol)、EDCI(143.95mg，0.75mmol)和1-[3-(间甲苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]乙胺盐酸盐(120mg，0.5mmol)在DCM(20mL)中的混合物在20℃下搅拌16小时。通过添加饱和NH₄Cl(20mL)淬灭反应物，并用DCM(20mL×2)萃取混合物。将合并的有机相用盐水(20mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。通过制备型HPLC(Agela DuraShell(150×25mm，5μm)、A＝H₂O(0.05％NH₄OH)和B＝CH₃CN；在8min内34-74％B)纯化粗产物，得到呈固体的产物(88mg，0.26mmol，52％产率)。

38和39：分析型SFC(柱：Daicel CHIRALCEL IC-3(150mm×4.6mm，3μm)，移动相：A：CO₂，B：乙醇(0.05％DEA)，梯度：在5min内5％到40％的B并保持40％持续2.5min，然后是5％的B持续2.5min，流速：2.5mL/min，柱温：35℃)显示在3.42min和Rt＝4.26min的两个峰。通过SFC(Daicel CHIRALCEL(250mm×30mm，5μm)；A＝CO₂且B＝EtOH；38℃；50mL/min；30％B；7min运行；4次注入，峰1的Rt＝3.75min，峰2的Rt＝5.4min)分离产物，得到呈油状物的随机指定为38的对映异构体1(24.43mg，0.07mmol，41％产率)(在分析型SFC中Rt＝3.42min)和呈油状物的随机指定为39的对映异构体2(27.23mg，0.08mmol，45％产率)(在分析型SFC中Rt＝4.26min)。

38：¹H NMR(400MHz，CD₃CN)δ_H＝7.87(s，1H)，7.83(d，1H)，7.49(br d，1H)，7.44-7.37(m，2H)，6.61(s，1H)，5.50-5.37(m，1H)，3.99(s，3H)，2.60(q，2H)，2.41(s，3H)，1.69(d，3H)，1.21(t，3H)。LCMS R_t＝1.25min(在2.0min色谱中)，10-80AB，C₁₈H₂₂N₅O₂[M+H]⁺的MSESI计算值340.2，实验值340.1。

39：¹H NMR(400MHz，CD₃CN)δ_H＝7.87(s，1H)，7.83(d，1H)，7.48(br d，1H)，7.44-7.37(m，2H)，6.61(s，1H)，5.49-5.39(m，1H)，3.99(s，3H)，2.60(q，2H)，2.41(s，3H)，1.69(d，3H)，1.21(t，3H)。LCMS R_t＝1.25min(在2.0min色谱中)，10-80AB，C₁₈H₂₂N₅O₂[M+H]⁺的MSESI计算值340.2，实验值340.1。

实施例25. 40和41的合成

A-36：向Cs₂CO₃(1310mg，4.02mmol)和2-溴丙烷(494.61mg，4.02mmol)在DMF(6mL)中的混合物中添加4-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(310mg，2.01mmol)，然后将反应混合物在100℃下搅拌2小时。在冷却到室温之后，将反应混合物用H₂O(40mL)稀释，然后用EtOAc(30mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。通过硅胶快速色谱(EtOAc/PE＝0％至5％至20％)纯化粗产物，得到呈油状物的产物(190mg，0.97mmol，48％产率)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ_H＝7.26(s，1H)，4.65-4.50(m，1H)，4.40(q，2H)，2.28(s，3H)，1.50(d，6H)，1.40(t，3H)。

A-37：向1-异丙基-4-甲基-吡唑-3-甲酸乙酯(190mg，0.97mmol)在乙醇(9mL)中的溶液中添加NaOH(116.18mg，2.9mmol)在水(9mL)中的溶液，并将混合物在50℃下搅拌3小时。在冷却到室温之后，浓缩反应混合物，得到残留物。将残留物用H₂O(30mL)稀释，并用EtOAc(20mL×1)洗涤。用1N HCl(20mL)酸化水相以调节pH＝1，并用EtOAc(50mL×2)萃取。将合并的有机相用盐水(70mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到呈固体的产物(130mg，0.76mmol，78％产率)。LCMS R_t＝0.65min(在1.5min色谱中)，5-95AB，C₈H₁₃N₂O₂[M+H]⁺的MSESI计算值169.09，实验值168.9。

A-38：向1-异丙基-4-甲基-吡唑-3-羧酸(130mg，0.77mmol)、HATU(317.25mg，0.83mmol)、DIPEA(0.29mL，1.67mmol)在DCM(8mL)中的混合物中添加1-[3-(间甲苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]乙胺(100mg，0.42mmol)，并且将混合物在15℃下搅拌2小时。将混合物浓缩并用H₂O(10mL)稀释，然后用EtOAc(20mL×2)萃取。将合并的有机层洗涤盐水(30mL)并且经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。通过制备型HPLC(Boston Prime C18(150mm×30mm，5μm)、A＝H₂O(0.05％NH₄OH)和B＝CH₃CN；在8min内59-89％B)纯化粗产物，得到呈油状物的产物(150mg，412.9μmol，99％产率)。LCMS R_t＝0.93min(在1.5min色谱中)，5-95AB，C₁₉H₂₄N₅O₂[M+H]⁺的MS ESI计算值354.19，实验值354.2。

40和41：分析型SFC(柱：Regis(S,S)Whelk-O1(250mm×4.6mm，5μm)，移动相：A：CO₂，B：乙醇(0.05％DEA)，梯度：在5min内5％到40％的B并保持40％持续2.5min，然后是5％的B持续2.5min，流速：2.5mL/min，柱温：35℃)显示在3.46min和5.05min的两个峰。通过SFC(Regis(S,S)Whelk-O1(250mm×30mm，5μm)；A＝CO₂且B＝甲醇(0.1％DEA)；38℃；60mL/min；40％B；12min运行；4次注入，峰1的Rt＝6.2min，峰2的Rt＝9.0min)分离产物，得到呈油状物的随机指定为41的对映异构体1(47.98mg，135.8μmol，32％产率)(在分析型SFC中Rt＝3.46min)和呈固体的随机指定为40的对映异构体2(51.51mg，145.7μmol，34％产率)(在分析型SFC中Rt＝5.05min)。

41：¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ_H＝8.66(d，1H)，7.84-7.75(m，2H)，7.68(s，1H)，7.47-7.37(m，2H)，5.39(quin，1H)，4.55-4.42(m，1H)，2.39(s，3H)，2.17(s，3H)，1.66(d，3H)，1.43(d，6H)。LCMS R_t＝1.36min(在2.0min色谱中)，10-80AB，C₁₉H₂₄N₅O₂[M+H]⁺的MS ESI计算值354.19，实验值354.0。

40：¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ_H＝8.66(d，1H)，7.85-7.76(m，2H)，7.68(s，1H)，7.48-7.37(m，2H)，5.39(quin，1H)，4.55-4.43(m，1H)，2.39(s，3H)，2.17(s，3H)，1.66(d，3H)，1.43(d，6H)。LCMS R_t＝1.33min(在2.0色谱中)，10-80AB，C₁₉H₂₄N₅O₂[M+H]⁺的MS ESI计算值354.19，实验值354.0。

实施例26. 42和43的合成

A-40：将2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸(296.58mg，1.57mmol)和CDI(279.58mg，1.72mmol)在DMF(30mL)的混合物在15℃下搅拌1小时，然后添加N'-羟基-3-(三氟甲基)苯甲脒(320mg，1.57mmol)。将反应混合物在110℃下搅拌16小时。在冷却到室温之后，将混合物用NH₄Cl(30mL)稀释并用EtOAc(30mL×2)萃取。将合并的有机相用盐水(30mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。通过硅胶快速柱色谱法(EtOAc/PE＝10％至30％至50％)纯化粗产物，得到呈油状物的产物(500mg，1.24mmol，79％产率)。LCMS R_t＝0.95min(在1.5min色谱中)，5-95AB，C₁₂H₁₁F₃N₃O₃[M-tBu+H]⁺的MS ESI计算值302.1，实验值302.1。

A-41：向N-[1-[3-[3-(三氟甲基)苯基]-1,2,4-噁二唑-5-基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(240mg，0.67mmol)在1,4-二噁烷(3mL)中的溶液中添加4M HCl/1,4-二噁烷(20mL)，并且将混合物在20℃下搅拌8小时。浓缩混合物，得到呈固体的粗产物(180mg，0.61mmol，79％产率)。LCMS R_t＝0.69min(在1.5min色谱中)，5-95AB，C₁₁H₁₁F₃N₃O[M+H]⁺的MS ESI计算值258.1，实验值258.0。

A-42：在N₂下将5-异丙基-2-甲基-吡唑-3-羧酸(54.41mg，0.32mmol)、HOBt(92.03mg，0.68mmol)、Et₃N(0.24mL，1.7mmol)、EDCI(97.92mg，0.51mmol)和1-[3-[3-(三氟甲基)苯基]-1,2,4-噁二唑-5-基]乙胺盐酸盐(100mg，0.34mmol)在DCM(20mL)中的混合物在20℃下搅拌16小时。用饱和NH₄Cl(20mL)淬灭反应混合物，并用DCM(20mL×2)萃取混合物。将合并的有机相用盐水(20mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。通过制备型HPLC(Boston Prime(150mm×30mm，5μm)，A＝H₂O(0.05％NH₄OH)和B＝CH₃CN；在8min内20-80％B)纯化粗产物，得到呈油状物的产物(85mg，0.21mmol，61％产率)。LCMS R_t＝0.93min(在1.5min色谱中)，5-95AB，C₁₉H₂₁F₃N₅O₂[M+H]⁺的MS ESI计算值408.2，实验值408.1。

42和43：分析型SFC(Regis(R,R)Whelk-O1(100mm×4.6mm，5μm)，移动相：A：CO₂，B：乙醇(0.05％DEA)，梯度：在5min内5％到40％的B并保持40％持续2.5min，然后是5％的B持续2.5min，流速：2.5mL/min，柱温：35℃)显示在3.15min和Rt＝3.68min的两个峰。通过SFC(Regis(S,S)Whelk-O1(250mm×30mm，5μm)；A＝CO₂且B＝EtOH；38℃；65mL/min；30％B；7min运行；6次注入，峰1的Rt＝4.43min，峰2的Rt＝5.72min)分离产物，得到呈油状物的随机指定为42的对映异构体1(25.66mg，0.06mmol，31％产率)(在分析型SFC中Rt＝3.15min)和呈油状物的随机指定为43的对映异构体2(25.41mg，0.06mmol，32％产率)(在分析型SFC中Rt＝3.68min)。

42：¹H NMR(400MHz，CD₃CN)δ_H＝8.36-8.23(m，2H)，7.88(d，1H)，7.74(t，1H)，7.50(d，1H)，6.64(s，1H)，5.46(quin，1H)，3.99(s，3H)，3.00-2.85(m，1H)，1.71(d，3H)，1.23(d，6H)。LCMS R_t＝1.36min(在2.0min色谱中)，10-80AB，C₁₉H₂₁F₃N₅O₂[M+H]⁺的MS ESI计算值408.2，实验值408.1。

43：¹H NMR(400MHz，CD₃CN)δ_H＝8.34-8.25(m，2H)，7.88(d，1H)，7.74(t，H)，7.50(d1H)，6.65(s，1H)，5.46(quin，1H)，3.99(s，3H)，2.99-2.86(m，1H)，1.71(d，3H)，1.23(d，6H)。LCMS R_t＝1.35min(在2.0min色谱中)，10-80AB，C₁₉H₂₁F₃N₅O₂[M+H]⁺的MS ESI计算值408.2，实验值408.1。

实施例27. 44合成

向1-异丙基-3-甲基-吡唑-4-羧酸(100mg，0.59mmol)在DCM(10mL)中的混合物中添加HOBt(160.69mg，1.19mmol)、EDCI(227.96mg，1.19mmol)、DIPEA(0.33mL，2.38mmol)和(1R)-1-[3-(间甲苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]乙胺(120.84mg，0.59mmol)，并且将反应混合物在25℃下搅拌16小时。将反应物用H₂O(10mL)淬灭，然后用DCM(20mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水(30mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。通过制备型HPLC(Boston Prime C18(150mm×30mm，5μm)，A＝H₂O(0.05％NH₄OH)和B＝CH₃CN；在8min内17-47％B)纯化粗产物，得到呈油状物的产物。分析型SFC(Daicel CHIRALPAK AS-3(150mm×4.6mm，3μm)，移动相：A：CO₂，B：乙醇(0.05％DEA)，梯度：在5min内从5％至40％的B，及在0.5min内从40％至5％的B，保持5％的B持续1.5min，流速：2.5mL/min，柱温：35℃，ABPR：1500psi)显示2.39min(主峰，91.6％)和2.55min(8.4％)。注：缩合反应导致一些外消旋化。然后通过SFC(Daicel CHIRALPAK AS-H(250mm×30mm，5μm)；A＝CO₂和B＝EtOH(0.1％NH₃H₂O)；38℃；65mL/min；20％B；8.60min运行；50次注入，峰1的Rt＝5.57min，峰2的Rt＝6.60min)纯化产物，得到呈油状物的产物(66.75mg，0.19mmol，32％产率).¹H NMR(400MHz，CD₃CN)δ＝8.00(s，1H)，7.89(s，1H)，7.86(d，1H)，7.48-7.38(m，2H)，7.06(br d，1H)，5.50-5.40(m，1H)，4.46(quin，1H)，2.44(s，3H)，2.39(s，3H)，1.69(d，3H)，1.48(d，6H)。LCMS R_t＝1.13min(在2.0min色谱中)，10-80AB，C₁₉H₂₄N₅O₂[M+H]⁺的MS ESI计算值354.2，实验值354.0。

实施例28. 45的合成

A-10：将3-氟苯甲腈(2.2g，18.17mmol)、羟胺盐酸盐(3.79g，54.5mmol)和NaOH(2.18g，54.5mmol)在乙醇(24mL)和水(8mL)中的混合物在40℃下搅拌12小时，得到混合物。在冷却到室温之后，浓缩反应混合物以去除大部分EtOH，然后用H₂O(20mL)稀释。用EtOAc(30mL×2)萃取混合物。将合并的有机相用盐水(15mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到呈固体的粗产物(3200mg)。LCMS R_t＝0.16min(在1.5min色谱中)，5-95AB，C₇H₈FN₂O[M+1H]⁺的MS ESI计算值155.05，实验值155.1。

A-45：将2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲基-丁酸(400mg，1.84mmol)和CDI(328.39mg，2.03mmol)在DMF(20mL)中的混合物在20℃下搅拌1小时，然后添加3-氟-N-强加-苯甲脒(283.79mg，1.84mmol)。将反应混合物在100℃下搅拌16小时。在冷却到室温之后，将混合物用H₂O(10mL)稀释并用EtOAc(20mL×2)萃取。将合并的有机相用盐水(10mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。通过硅胶快速色谱(EtOAc/PE＝0％至20％至50％)纯化粗产物，得到呈油状物的产物(150mg，0.45mmol，24％产率)。LCMS R_t＝0.96min(在1.5min色谱中)，5-95AB，C₁₇H₂₃FN₃O₃[M+H-Boc]⁺的MS ESI计算值280.1，实验值280.1。

A-46：向N-[1-[3-(3-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-2-甲基-丙基]氨基甲酸叔丁酯(200mg，0.60mmol)在1,4-二噁烷(10mL)中的溶液中添加4M HCl/1,4-二噁烷(10mL，40mmol)添加到中，并将反应混合物在20℃下搅拌2小时。浓缩混合物，并且通过添加饱和NaHCO₃将pH调节到pH约9。用EtOAc(40mL×2)萃取混合物，并将合并的有机相用盐水(10mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到呈油状物的粗产物(150mg)。LCMS R_t＝＝0.696min(在1.5min色谱中)，5-95AB，C₁₂H₁₄FN₃O[M+H]⁺的MS ESI计算值236.11，实验值236.1。

45：将1-[3-(3-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-2-甲基-丙-1-胺(150mg，0.64mmol)、HOBt(172.32mg，1.28mmol)、EDCI(183.34mg，0.96mmol)、TEA(0.44mL，3.19mmol)和5-环丙基-2-甲基-吡唑-3-羧酸(105.96mg，0.64mmol)在DCM(20mL)中的混合物在20℃下搅拌16小时。将混合物用H₂O(20mL)稀释，并用EtOAc(20mL×2)萃取。将合并的有机相用盐水(10mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。通过制备型HPLC(Boston Prime C18(150mm×30mm，5μm)，A＝H₂O(0.05％NH₄OH)和B＝CH₃CN；在8min内59-89％B)纯化粗产物，得到呈油状物的产物(75.38mg，0.20mmol，31％产率)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ_H＝7.89(d，1H)，7.79(td，1H)，7.52-7.42(m，1H)，7.23(dt，1H)，6.53(br d，1H)，6.33(s，1H)，5.44(dd，1H)，4.09(s，3H)，2.45-2.36(m，1H)，1.98-1.90(m，1H)，1.10-1.01(m，6H)，0.98-0.92(m，2H)，0.79-0.74(m，2H)。LCMS R_t＝1.35min(在2.0min色谱中)，5-95AB，C₂₀H₂₂FN₅O₂[M+H]⁺的MS ESI计算值384.2，实验值384.2。

实施例29. 46和47的合成

分析性SFC(Regis(S,S)Whelk-O1(250mm×4.6mm，5μm)，移动相：A：CO₂，B：乙醇(0.05％DEA)，梯度：在5min内从5％至40％的B并保持40％持续2.5min，然后5％的B持续2.5min，流速：2.5mL/min，柱温：35℃)显示在5.34min和6.12min的两个峰。通过SFC(Regis(S,S)Whelk-O1(250mm×30mm，5μm)；A＝CO₂和B＝乙醇(0.1％DEA)；38℃；60mL/min；40％B；8min运行；5次注入，峰1的Rt＝4.6min，峰2的Rt＝5.8min分离产物，得到呈油状物的随机指定为46的对映异构体1(25.02mg，69.2μmol，25％产率)(在分析型SFC中Rt＝5.34min)和呈油状物的随机指定为47的对映异构体2(28.95mg，80.1μmol，29％产率)(在分析型SFC中Rt＝6.12min)。

46：¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ_H＝9.55(d，1H)，8.18(t，1H)，7.85-7.74(m，2H)，7.50-7.36(m，2H)，7.02(s，1H)，5.44(quin，1H)，2.39(s，3H)，2.28(s，3H)，1.66(d，3H)。LCMS R_t＝1.29min(在2.0min色谱中)，10-80AB，C₁₇H₁₈F₂N₅O₂[M+H]⁺的MS ESI计算值362.14，实验值362.1。

47：¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ_H＝9.56(d，1H)，8.19(t，1H)，7.88-7.71(m，2H)，7.53-7.35(m，2H)，7.03(s，1H)，5.45(quin，1H)，2.40(s，3H)，2.29(s，3H)，1.67(d，3H)。LCMS R_t＝1.26min(在2.0min色谱中)，10-80AB，C₁₇H₁₈F₂N₅O₂[M+H]⁺的MS ESI计算值362.14，实验值362.0。

实施例30. 48的合成

A-47：将2-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸(400mg，1.97mmol)和CDI(351.04mg，2.16mmol)在DMF(20mL)中的混合物在20℃下搅拌1小时，然后添加3-氟-N-羟基-苯甲脒(303.37mg，1.97mmol)。将混合物在100℃下搅拌16小时。将混合物冷却，然后用H₂O(10mL)稀释，并用EtOAc(20mL×2)萃取。将合并的有机相用盐水(10mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。通过硅胶快速色谱(EtOAc/PE＝0％至20％至50％)纯化粗产物，得到呈油状物的产物(150mg，0.45mmol，23％产率)。LCMS R_t＝0.94min(在1.5min色谱中)，5-95AB，for C₁₆H₂₁FN₃O₃[M+H-Boc]⁺的MS ESI计算值266.1，实验值266.1。

A-48：向N-[1-[3-(3-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]丙基]氨基甲酸叔丁酯(200mg，0.62mmol)在1,4-二噁烷(10mL)中的溶液中添加4M HCl/1,4-二噁烷(10mL，40mmol)，并且将反应混合物在20℃下搅拌2小时。浓缩混合物，并且通过添加饱和NaHCO₃来将pH调节至pH约9。用EtOAc(40mL×2)萃取混合物，并将合并的有机相用盐水(10mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到呈油状物的粗产物(150mg)。LCMS R_t＝0.66min(在1.5min色谱中)，5-95AB，C₁₁H₁₄ClFN₃O[M+H]⁺的MS ESI计算值222.0，实验值222.0。

48：将1-[3-(3-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]丙-1-胺(150mg，0.68mmol)、HOBt(183.24mg，1.36mmol)、EDCI(194.97mg，1.02mmol)、TEA(0.47mL，3.39mmol)和5-环丙基-2-甲基-吡唑-3-羧酸(112.67mg，0.68mmol)在DCM(20mL)中的混合物在20℃下搅拌16小时。将混合物用饱和NH₄Cl(10mL)稀释并用DCM(20mL×2)萃取。将合并的有机相用盐水(10mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。通过制备型HPLC(Boston Prime C18(150mm×30mm，5μm)，A＝H₂O(0.05％NH₄OH)和B＝CH₃CN；在8min内55-85％B)纯化粗产物，得到呈固体的产物(77.37mg，0.21mmol，31％产率)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ_H＝7.88(dd，1H)，7.82-7.76(m，1H)，7.51-7.44(m，1H)，7.26-7.19(m，1H)，6.50(br d，1H)，6.32(s，1H)，5.53-5.45(m，1H)，4.09(s，3H)，2.23-2.11(m，1H)，2.10-1.98(m，1H)，1.98-1.88(m，1H)，1.06(t，3H)，0.98-0.91(m，2H)，0.78-0.72(m，2H)。LCMS R_t＝1.28min(在2.0min色谱中)，5-95AB，C₁₉H₂₁FN₅O₂[M+H]⁺的MS ESI计算值370.2，实验值370.1。

实施例31. 49的合成

A-49：将2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-苯基-丙酸(400mg，1.51mmol)和CDI(268.93mg，1.66mmol)在DMF(20mL)中的混合物在20℃下搅拌1小时，然后添加3-氟-N-羟基-苯甲脒(232.4mg，1.51mmol)。将混合物在100℃下搅拌16小时。将混合物冷却，然后用H₂O(10mL)稀释，并用EtOAc(20mL×2)萃取。将合并的有机相用盐水(10mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。通过硅胶快速色谱(EtOAc/PE＝0％至20％至50％)纯化粗产物，得到呈油状物的产物(150mg，0.39mmol，26％产率)。LCMS R_t＝0.98min(在1.5min色谱中)，5-95AB，C₂₁H₂₃FN₃O₃[M+2H-Boc]⁺的MS ESI计算值328.1，实验值328.1。

A-50：向含N-[1-[3-(3-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-2-苯基-乙基]氨基甲酸叔丁酯(200mg，0.52mmol)的1,4-二噁烷(10mL)中添加4M HCl/1,4-二噁烷(10mL，40mmol)，将反应混合物在20℃下搅拌2小时。浓缩混合物，并且通过添加饱和NaHCO₃来将pH调节至pH约9。用EtOAc(40mL×2)萃取混合物，并将合并的有机相用盐水(10mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到呈油状物的粗产物(150mg，0.46mmol，88％产率)。LCMS R_t＝0.73min(在1.5min色谱中)，5-95AB，C₁₆H₁₆ClFN₃O[M+H]⁺的MS ESI计算值284.1，实验值284.1。

49：将1-[3-(3-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-2-苯基-乙胺(150mg，0.53mmol)、HOBt(143.1mg，1.06mmol)、EDCI(152.25mg，0.79mmol)、TEA(0.37mL，2.65mmol)和5-环丙基-2-甲基-吡唑-3-羧酸(87.99mg，0.53mmol)在DCM(20mL)中的混合物在20℃下搅拌16小时。将混合物用H₂O(20mL)稀释，并用EtOAc(20mL×2)萃取。将合并的有机相用盐水(10mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。通过制备型HPLC(Boston Prime C18(150mm×30mm，5μm)，A＝H₂O(0.05％NH₄OH)和B＝CH₃CN；在8min内62-92％B)纯化粗产物，得到呈固体的产物(42.55mg，0.10mmol，18％产率)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ_H＝9.17(d，1H)，7.86(d，1H)，7.77-7.70(m，1H)，7.68-7.60(m，1H)，7.48(dt，1H)，7.35-7.26(m，4H)，7.24-7.18(m，1H)，6.60(s，1H)，5.62-5.50(m，1H)，3.84(s，3H)，3.49-3.42(m，1H)，3.38-3.34(m，1H)，1.90-1.81(m，1H)，0.90-0.84(m，2H)，0.64-0.58(m，2H)。LCMS R_t＝1.37min(在2.0min色谱中)，5-95AB，C₂₄H₂₃FN₅O₂[M+H]⁺的MS ESI计算值432.2，实验值432.1。

实施例32. 50的合成

A-51：将2-(叔丁氧基羰基氨基)-2-甲基-丙酸(580.16mg，2.85mmol)和CDI(462.86mg，2.85mmol)在DMF(6mL)中的混合物在15℃下搅拌1小时，然后添加3-氟-N-羟基-苯甲脒(400mg，2.6mmol)。然后将反应混合物在100℃下搅拌2小时。在冷却到室温之后，用水(20mL)稀释混合物，并用EtOAc(30mL×2)萃取。将合并的有机相用盐水(20mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。通过硅胶快速色谱(EtOAc/PE＝0％至30％至60％)纯化粗产物，得到呈固体的产物(140mg，344.1μmol，13％产率)。LCMS Rt＝0.91min(在1.5min色谱中)，5-95AB，C₁₂H₁₃FN₃O₃[M+H-t-Bu]⁺的MS ESI计算值266.1，实验值266.0。

A-52：向含N-[1-[3-(3-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-1-甲基-乙基]氨基甲酸叔丁酯(140mg，0.44mmol)的1,4-二噁烷(2mL)中添加含4M HCl的1,4-二噁烷(3mL，12mmol)，并将混合物在15℃下搅拌1小时。浓缩混合物，得到呈固体的产物2-[3-(3-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]丙-2-胺盐酸盐(110mg，417.8μmol，96％产率)。LCMS Rt＝0.64min(在1.5min色谱中)，5-95AB，C₁₅H₁₃FN₃O[M+H]⁺的MS ESI计算值222.1，实验值222.0。

50：向5-环丙基-2-甲基-吡唑-3-羧酸(77.39mg，0.47mmol)、HATU(177.06mg，0.47mmol)和2-[3-(3-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]丙-2-胺盐酸盐(100mg，0.39mmol)在DMF(6mL)的混合物中添加DIPEA(0.2mL，1.16mmol)，并且将混合物在20℃下搅拌2小时。将混合物用水(20mL)稀释，并用EtOAc(20mL×2)萃取。将合并的有机相用水(20mL×2)和盐水(20mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。通过制备型HPLC(Boston Prime C18(150mm×30mm，5μm)、A＝H₂O(0.05％NH₄OH)和B＝CH₃CN；在8min内52-82％B)纯化粗产物，得到呈固体的产物(116.91mg，0.32mmol，81％产率)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ_H＝8.93(s，1H)，7.85(d，1H)，7.73(d，1H)，7.67-7.59(m，1H)，7.50-7.40(m，1H)，6.72(s，1H)，3.83(s，3H)，1.93-1.84(m，1H)，1.75(s，6H)，0.92-0.86(m，2H)，0.68-0.60(m，2H)。LCMS R_t＝1.32min(在2.0min色谱中)，10-80AB，C₁₉H₂₁FN₅O₂[M+H]⁺的MS ESI计算值370.2，实验值369.9。

实施例33. 51的合成

A-53：将2-(叔丁氧基羰基氨基)-2-苯基-乙酸(717.29mg，2.85mmol)和CDI(462.86mg，2.85mmol)在DMF(6mL)的混合物在15℃下搅拌1小时，然后添加3-氟-N-羟基-苯甲脒(400mg，2.6mmol)。然后将反应物在¹⁰⁰℃下搅拌2小时，得到混合物。在冷却到室温之后，用水(20mL)稀释混合物，并用EtOAc(30mL×2)萃取。将合并的有机相用盐水(20mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。通过硅胶快速色谱(EtOAc/PE＝0％至30％至60％)纯化粗产物，得到呈固体的产物(140mg，209.0μmol，产率8％)。LCMS Rt＝0.96min(在1.5min色谱中)，5-95AB，C₁₆H₁₃FN₃O₃[M+H-t-Bu]⁺的MS ESI计算值314.1，实验值314.1。

A-54：向含N-[[3-(3-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-苯基-甲基]氨基甲酸叔丁酯(140mg，0.38mmol)的1,4-二噁烷(6mL)中添加含4M HCl的1,4-二噁烷(3mL，12mmol)，并将混合物在15℃下搅拌1小时。浓缩混合物，得到呈固体的产物(110mg，351.4μmol，93％产率)。LCMS Rt＝0.71min(在1.5min色谱中)，5-95AB，C₁₅H₁₃FN₃O[M+H]⁺的MS ESI计算值270.1，实验值270.0。

51：向5-环丙基-2-甲基-吡唑-3-羧酸(91.32mg，0.55mmol)、HATU(208.94mg，0.55mmol)和[3-(3-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-苯基-甲胺盐酸盐(140mg，0.46mmol)在DMF(3mL)中的混合物中添加DIPEA(0.24mL，1.37mmol)，并且将混合物在20℃下搅拌2小时。将混合物用水(20mL)稀释，并用EtOAc(20mL×2)萃取。将合并的有机相用水(20mL×2)和盐水(20mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。通过制备型HPLC(Boston PrimeC18(150mm×30mm，5μm)，A＝H₂O(0.05％NH₄OH)和B＝CH₃CN；在8min内60-90％B)纯化粗产物，得到呈固体的产物(88.39mg，0.21mmol，46％产率)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ_H＝9.61(d，1H)，7.84(d，1H)，7.77-7.70(m，1H)，7.67-7.58(m，1H)，7.56-7.50(m，2H)，7.49-7.38(m，4H)，6.78(s，1H)，6.64(d，1H)，3.94(s，3H)，1.92-1.82(m，1H)，0.91-0.82(m，2H)，0.66-0.56(m，2H)。LCMS R_t＝1.41min(在2.0min色谱中)，10-80AB，C₂₃H₂₁FN₅O₂[M+H]⁺的MS ESI计算值418.2，实验值418.0。

实施例34. 52的合成

A-57b：向Cs₂CO₃(8.45g，25.95mmol)和2-溴丙烷(3.19g，25.95mmol)在DMF(30mL)的混合物中添加3-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(2g，12.97mmol)，并将反应混合物在100℃下搅拌2.5小时。在冷却到室温之后，将反应混合物用饱和NH₄Cl(50mL)稀释，然后用EtOAc(50mL×2)萃取，将有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。通过硅胶快速色谱(EtOAc/PE＝0％至30％)纯化产物，得到呈固体的产物(300mg，1.53mmol，12％产率)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ_H＝7.85(s，1H)，4.51-4.34(m，1H)，4.28(q，2H)，2.46(s，3H)，1.50(d，6H)，1.34(t，3H)。LCMS Rt＝3.25min(在7.0min色谱中)，0-60AB，C₁₀H₁₇N₂O₂[M+H]⁺的MS ESI计算值197.1，实验值197.0。

A-57：向1-异丙基-3-甲基-吡唑-4-甲酸乙酯(300mg，1.53mmol)在乙醇(5mL)中的溶液中缓慢添加NaOH(122.29mg，3.06mmol)在水(5mL)中的溶液。将所得混合物在25℃下搅拌2小时。将混合物减压浓缩以去除EtOH。向水相中添加1N HCl(30mL)以调整pH＝2，并用EtOAc(10mL)稀释混合物。分离各相，并将有机相用盐水(10mL)洗涤，经N Na₂SO₄干燥，然后浓缩，得到呈固体的粗产物(210mg，1.22mmol，80％产率)。LCMS Rt＝0.61min(在2.0min色谱中)，10-80AB，C₈H₁₃N₂O₂[M+H]⁺的MS ESI计算值169.1，实验值168.8。

52：将1-异丙基-3-甲基-吡唑-4-羧酸(100mg，0.59mmol)、HOBt(160.69mg，1.19mmol)、EDCI(227.96mg，1.19mmol)、DIPEA(0.33mL，2.38mmol)和(1S)-1-[3-(间甲苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]乙胺(120.84mg，0.59mmol)在DCM(10mL)中的混合物在25℃下搅拌16小时。浓缩混合物，并将残留物用H₂O(20mL)稀释，然后用EtOAc(20mL×2)萃取。将合并的有机相用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。通过制备型HPLC(Boston Prime(150mm×30mm，5μm)，A＝H₂O(0.05％NH₄OH)和CH₃CN；在9min内40-60％B)纯化粗产物，得到产物。分析型SFC(柱：Daicel CHIRALPAK AS-3 150mm×4.6mm内径，3μm，移动相：A：CO₂，B：乙醇(0.05％DEA)，梯度：在5min内从5％到40％的B及在0.5min内从40％到5％的B，保持5％的B持续1.5min，流速：2.5mL/min，柱温：35℃，ABPR：1500psi)显示在2.52min(11.1％)和2.73min(主峰，88.9％)的两个峰。注：缩合反应导致一些外消旋化。通过SFC(Daicel CHIRALPAK AS-H(250mm×30mm，5μm)；A＝CO₂且B＝EtOH(0.1％NH₃H₂O)；38℃；60mL/min；20％B；8min运行；10次注入，峰1的Rt＝4.8min，峰2的Rt＝6min)分离产物，得到呈固体的产物(50.77mg，0.14mmol，24％产率)(在分析型SFC中Rt＝2.55min)。¹HNMR(400MHz，CD₃CN)δ_H＝7.96(s，1H)，7.86(s，1H)，7.83(br d，1H)，7.44-7.36(m，2H)，7.04(br d，1H)，5.46-5.37(m，1H)，4.47-4.36(m，1H)，2.41(s，3H)，2.36(s，3H)，1.66(d，3H)，1.44(d，6H)。LCMS Rt＝1.20min(在2.0min色谱中)，10-80AB，C₁₉H₂₄N₅O₂[M+H]⁺的MS ESI计算值354.2，实验值354.1。

实施例35. 55的合成

A-59：向2-异丙基-4-甲基-吡唑-3-甲酸乙酯(220mg，1.12mmol)在乙醇(5mL)中的溶液中添加NaOH(134.52mg，3.36mmol)在水(5mL)中的溶液。将混合物在20℃下搅拌2小时。浓缩反应混合物，得到残留物，并将残留物用H₂O(30mL)稀释，并用EtOAc(20mL×1)萃取。向水相中添加1N HCl(20mL)以调节pH＝1，并用H₂O(10mL)稀释。用EtOAc(50mL×2)萃取混合物。将合并的有机相用盐水(70mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到呈固体的产物(130mg)。LCMS R_t＝0.70min(在2.0min色谱中)，5-95AB，C₈H₁₃N₂O₂[M+H]⁺的MS ESI计算值169.09，实验值169.0。

55：向2-异丙基-4-甲基-吡唑-3-羧酸(129.45mg，0.77mmol)、HATU(315.92mg，0.83mmol)、DIPEA(0.29mL，1.66mmol)在DCM(8mL)中的混合物中添加1-[3-(间甲苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]乙胺盐酸盐(100mg，0.42mmol)，并且将反应混合物在20℃下搅拌12小时。将混合物浓缩并用H₂O(10mL)稀释，然后用EtOAc(20mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，并经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。将通过制备型HPLC(BostonPrime C18(150mm×30mm，5μm)，A＝H₂O(0.05％NH₄OH)和B＝CH₃CN；在9min内44-74％B)纯化粗产物，得到呈油状物的产物(75.42mg，213.4μmol，51％产率)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ_H＝9.17(d，1H)，7.85-7.76(m，2H)，7.49-7.39(m，2H)，7.33(s，1H)，5.42(quin，1H)，4.80(spt，1H)，2.39(s，3H)，2.15(s，3H)，1.65(d，3H)，1.36(d，6H)。LCMS R_t＝1.24min(在2.0色谱中)，10-80AB，C₁₉H₂₄N₅O₂[M+H]⁺的MS ESI计算值354.19，实验值354.0。

实施例36. 56和57的合成

A-60b：在5℃下向5-甲基-2,4-二氧代-己酸乙酯(2g，10.74mmol)在乙醇(20mL)中的溶液中逐滴添加甲基肼(1.36g，11.81mmol，40％在H₂O中)。将反应混合物在5℃下搅拌3小时，然后浓缩。通过硅胶快速色谱(EtOAc/PE＝0％至10％至50％)纯化残留物，得到呈油状物的产物(700mg，3.57mmol，33％产率)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ_H＝6.70-6.59(m，1H)，4.43-4.24(m，2H)，4.12(s，3H)，3.07-2.77(m，1H)，1.38(t，3H)，1.26(d，6H)。

A-60：将5-异丙基-2-甲基-吡唑-3-甲酸乙酯(700mg，3.57mmol)和NaOH(428.03mg，10.70mmol)在乙醇(10mL)和水(10mL)中的混合物在20℃下搅拌2小时。将反应混合物减压浓缩以去除EtOH，然后用EtOAc(10mL)萃取。将水相用HCl(1N)酸化至pH约2，并用EtOAc(20mL×2)萃取。将合并的有机相用盐水(15mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到呈油状物的粗产物(400mg)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ_H＝13.17(br s，1H)，6.62(s，1H)，3.99(s，3H)，2.91-2.80(m，1H)，1.17(d，6H)。

A-61：将2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸(1227.52mg，6.49mmol)和CDI(1157.16mg，7.14mmol)在DMF(20mL)中的混合物在15℃下搅拌1小时，然后添加3-氟-N'-羟基-苯甲脒(1000mg，6.49mmol)。然后将反应混合物在110℃下搅拌16小时。将混合物冷却，然后用NH₄Cl(20mL)稀释，并用EtOAc(20mL×2)萃取。将合并的有机相用盐水(15mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。通过硅胶快速色谱(EtOAc/PE＝0％至30％至50％)纯化粗产物，得到呈固体的产物(600mg，1.95mmol，30％产率)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ_H＝7.89-7.78(m，2H)，7.76-7.70(m，1H)，7.68-7.60(m，1H)，7.50-7.43(m，1H)，5.02-4.93(m，1H)，1.51(d，3H)，1.40(s，9H)。

A-62：向N-[1-[3-(3-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(200mg，0.65mmol)在1,4-二噁烷(5mL)中的混合物中添加含4M HCl的1,4-二噁烷(10mL，40mmol)。将反应混合物在20℃下搅拌16小时。浓缩反应混合物，得到呈油状物的粗产物(200mg)。LCMS R_t＝0.61min(在1.5min色谱中)，5-95AB，C₁₀H₁₁FN₃O[M+H]的MS ESI计算值208.1，实验值207.7。

A-63：将5-异丙基-2-甲基-吡唑-3-羧酸(120mg，0.71mmol)、DIPEA(0.62mL，3.57mmol)、HOBt(192.82mg，1.43mmol)、EDCI(205.16mg，1.07mmol)和1-[3-(3-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]乙胺盐酸盐(173.85mg，0.71mmol)在DCM(15mL)中的混合物在20℃下搅拌16小时。将混合物用NH₄Cl(20mL)稀释，并用EtOAc(20mL×2)萃取。将合并的有机相用盐水(15mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。通过制备型HPLC(Waters XBridge(150mm×25mm，5μm)，A＝H₂O(10mM NH₄HCO₃)和B＝CH₃CN；在8min内24-54％B)纯化粗产物，得到呈油状物的产物(180mg，0.50mmol，70％产率)。LCMS R_t＝0.88min(在1.5min色谱中)，5-95AB，C₁₈H₂₁FN₅O₂[M+H]⁺的MS ESI计算值358.2，实验值358.1。

56和57：分析型SFC(Daicel CHIRALPAK IC-3(150mm×4.6mm，3μm)，移动相：A：CO₂，B：IPA(0.05％DEA)，梯度：在5.5min内从5％到40％的B并且保持40％持续3min，接着是5％的B持续1.5min，流速：2.5mL/min，柱温：40℃)显示在3.55min和4.32min的两个峰。通过SFC(Daicel CHIRALPAK IC(250mm×30mm，5μm)；A＝CO₂和B＝i-PrOH；38℃；65mL/min；30％B；7min运行；7次注入，峰1的Rt＝3.5min，峰2的Rt＝4.7min)分离产物，得到呈油状物的随机指定为56的对映异构体1(75.09mg，0.21mmol，41％产率)(在分析型SFC中Rt＝3.55min)和呈油状物的随机指定为57的对映异构体2(73.93mg，0.21mmol，41％产率)(在分析型SFC中Rt＝4.32min)。

56：¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ_H＝7.91-7.86(m，1H)，7.82-7.76(m，1H)，7.51-7.44(m，1H)，7.26-7.19(m，1H)，6.56(br d，1H)，6.45(s，1H)，5.65-5.56(m，1H)，4.12(s，3H)，3.06-2.94(m，1H)，1.76(d，3H)，1.29(d，6H)。LCMS R_t＝1.26min(在2min色谱中)，10-80AB，C₁₈H₂₁FN₅O₂[M+H]⁺的MS ESI计算值358.2，实验值358.1。

57：¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ_H＝7.91-7.86(m，1H)，7.82-7.75(m，1H)，7.52-7.44(m，1H)，7.26-7.19(m，1H)，6.56(br d，1H)，6.45(s，1H)，5.66-5.56(m，1H)，4.12(s，3H)，3.05-2.95(m，1H)，1.76(d，3H)，1.29(d，6H)。LCMS＝R_t＝1.26min(在2min色谱中)，10-80AB，C₁₈H₂₁FN₅O₂[M+H]⁺的MS ESI计算值358.2，实验值358.1。

实施例37. 58的合成

A-64：将3-苯甲氧基-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸(843.03mg，2.85mmol)和CDI(462.86mg，2.85mmol)在DMF(6mL)中的混合物在15℃下搅拌1小时，然后添加3-氟-N-羟基-苯甲脒(400mg，2.6mmol)。将反应混合物在110℃下搅拌16小时。在冷却到室温之后，用水(20mL)稀释混合物，并用EtOAc(30mL×2)萃取。将合并的有机相用盐水(20mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。通过硅胶快速色谱(EtOAc/PE＝0％至60％)纯化粗产物，得到呈油状物的产物(260mg，0.58mmol，22％产率)。LCMS R_t＝1.45min(在2.0min色谱中)，10-80AB，C₂₂H₂₅FN₃O₄[M+H-tBu]⁺的MS ESI计算值358.1，实验值358.1。

A-65：将N-[2-苯甲氧基-1-[3-(3-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(260mg，0.63mmol)和4M HCl在1,4-二噁烷(5mL，20mmol)的混合物在25℃下搅拌16小时。浓缩混合物，得到呈固体的产物(300mg，0.59mmol，94％产率)。LCMS R_t＝0.99min(在2.0min色谱中)，10-80AB，C₁₇H₁₇FN₃O₂[M+H]⁺的MS ESI计算值314.1，实验值314.0。

58：向5-环丙基-2-甲基-吡唑-3-羧酸(171.03mg，1.03mmol)、HATU(391.33mg，1.03mmol)和DIPEA(0.45mL，2.57mmol)在DMF(3mL)的混合物中添加2-苯甲氧基-1-[3-(3-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]乙胺盐酸盐(300mg，0.86mmol)，并将混合物在25℃下搅拌16小时。将混合物用水(20mL)稀释，并用EtOAc(20mL×3)萃取。将合并的有机相用水(20mL×2)和盐水(20mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。通过制备型HPLC(BostonPrime C18(150mm×30mm，5μm)，A＝H₂O(0.05％NH₄OH)和B＝CH₃CN；在9min内55-85％B)纯化粗产物，得到呈油状物的产物(49.27mg，0.11mmol，12％产率)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ＝9.16(d，1H)，7.86(d，1H)，7.74(m，1H)，7.64(m，1H)，7.48(m，1H)，7.37-7.21(m，5H)，6.69(s，1H)，5.61(q，1H)，4.59(s，2H)，4.02(m，2H)，3.93(s，3H)，1.97-1.76(m，1H)，0.95-0.84(m，2H)，0.69-0.56(m，2H)。LCMS R_t＝1.31min(在2.0min色谱中)，10-80AB，C₂₅H₂₅FN₅O₃[M+H]⁺的MS ESI计算值462.1，实验值462.1。

实施例38. 54的合成

向N-[2-苯甲氧基-1-[3-(3-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]乙基]-5-环丙基-2-甲基-吡唑-3-甲酰胺(70mg，0.15mmol)在DCM(3mL)中的混合物中添加BBr₃(0.03mL，0.30mmol)，并将混合物在20℃下搅拌2小时。将反应混合物用H₂O(5mL)稀释，并用DCM(5mL×2)萃取。将合并的有机相用盐水(10mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。通过制备型HPLC(Boston Prime C18(150mm×30mm，5μm)，A＝H₂O(0.05％NH₄OH)和B＝CH₃CN；在9min内39-69％B)纯化粗产物，得到呈固体的产物(21.67mg，0.06mmol，38％产率)。¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ_H＝9.01(d，1H)，7.87(d，1H)，7.80-7.73(m，1H)，7.65(m，1H)，7.48(m，1H)，6.73(s，1H)，5.26-5.44(m，2H)，3.88-4.05(m，5H)，1.81-1.99(m，1H)，0.79-0.99(m，2H)，0.53-0.74(m，2H)。LCMS R_t＝1.12min(在2.0min色谱中)，10-80AB，C₁₈H₁₉FN₅O₃[M+H]⁺的MS ESI计算值372.1，实验值372.1。

实施例39. 59的合成

A-67：向1-异丙基-5-甲基-吡唑-4-甲酸乙酯(650mg，3.31mmol)在乙醇(5mL)和水(5mL)中的混合物中添加NaOH(264.97mg，6.62mmol)，并将混合物在50℃下搅拌3小时。在冷却到室温之后，将反应混合物减压浓缩以去除大部分乙醇，然后用H₂O(10mL)稀释残留物，并用EtOAc(5mL×2)洗涤混合物。用1N HCl将水相的pH调节至pH约2，然后用EtOAc(20mL×2)萃取。将合并的有机相用H₂O(10mL)和盐水(10mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到呈固体的产物(520mg，3.09mmol，93％产率)。LCMS R_t＝0.63min(在1.5min色谱中)，10-80AB，C₈H₁₃N₂O₂[M+H]⁺的MS ESI计算值169.1，实验值169.0。

59：将1-[3-(间甲苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]乙胺(241.68mg，1.19mmol)、HOBt(321.37mg，2.38mmol)、DIPEA(0.62mL，3.57mmol)、EDCI(455.91mg，2.38mmol)和1-异丙基-5-甲基-吡唑-4-羧酸(200mg，1.19mmol)在DCM(10mL)中的混合物在20℃下搅拌16小时。浓缩混合物，得到残留物。将残留物溶解在EtOAc(20mL)中，并且用饱和NH₄Cl(10mL)、水(10mL)和盐水(10mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。通过硅胶快速色谱(EtOAc/PE＝0％至40％至100％)部分纯化粗产物，得到不纯产物。通过制备型HPLC(BostonPrime C18(150mm×30mm，5μm)，A＝H₂O(0.05％NH₄OH)和B＝CH₃CN；在9min内50-70％B)纯化不纯产物，得到呈固体的产物(17.06mg，48.1mol，4％产率)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ_H＝7.93-7.85(m，2H)，7.77(s，1H)，7.41-7.30(m，2H)，6.38(br d，1H)，5.64(quin，1H)，4.50(spt，1H)，2.59(s，3H)，2.43(s，3H)，1.74(d，3H)，1.50(d，6H)。LCMS R_t＝1.24min(在2.0min色谱中)，10-80AB，C₁₉H₂₄N₅O₂[M+H]⁺的MS ESI计算值354.2，实验值354.2。

实施例40. 60和61的合成

分析型SFC(Daicel CHIRALCEL OJ-3(150mm×4.6mm，3μm)，移动相：A：CO₂，B：乙醇(0.05％DEA)，梯度：在5min内从5％至40％的B及在0.5min内从40％至5％的B，保持5％的B持续1.5min，流速：2.5mL/min，柱温：35℃)显示在3.00min和Rt＝3.93min的两个峰)。通过SFC(Daicel CHIRALCEL OJ-H(250mm×30mm，5μm)；A＝O₂和B＝乙醇(0.1％DEA)；38℃；60mL/min；20％B；7min运行；5次注入，峰1的Rt＝5.2min，峰2的Rt＝5.4min)分离产物，得到呈油状物的随机指定为60的对映异构体1(16.59mg，44.9μmol，24％产率)(在分析型SFC中Rt＝3.00min)和呈油状物的随机指定为61的对映异构体2(26.44mg，71.6μmol，38％产率)(在分析型SFC中Rt＝3.93min)。

60：¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ_H＝7.88(d，1H)，7.84-7.75(m，1H)，7.50-7.42(m，1H)，7.26-7.20(m，1H)，6.50(br d，1H)，6.32(s，1H)，5.53-5.46(m，1H)，4.09(s，3H)，2.23-2.11(m，1H)，2.10-1.98(m，1H)，1.98-1.89(m，1H)，1.06(t，3H)，0.99-0.92(m，2H)，0.78-0.73(m，2H)。LCMS R_t＝1.23min(在2.0min色谱中)，10-80AB，C₁₉H₂₁FN₅O₂[M+H]⁺的MS ESI计算值369.16，实验值370.0。

61：¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ_H＝7.88(d，1H)，7.83-7.74(m，1H)，7.51-7.41(m，1H)，7.27-7.20(m，1H)，6.50(br d，1H)，6.32(s，1H)，5.53-5.45(m，1H)，4.09(s，3H)，2.22-2.11(m，1H)，2.11-1.98(m，1H)，1.98-1.87(m，1H)，1.06(t，3H)，0.98-0.91(m，2H)，0.78-0.73(m，2H)。LCMS R_t＝1.27min(在2.0min色谱中)，10-80AB，C₁₉H₂₁FN₅O₂[M+H]⁺的MS ESI计算值369.16，实验值370.1。

实施例41. 62和63的合成

分析型SFC(Daicel CHIRALCEL OJ-3(150mm×4.6mm，3μm)，移动相：A：CO₂，B：乙醇(0.05％DEA)，梯度：在5min内从5％到40％的B并且保持40％持续2.5min，然后是5％的B持续2.5min，流速：2.5mL/min，柱温：35℃，ABPR：1500psi)显示在2.60min和1Rt＝3.27min的两个峰。通过SFC(Daicel CHIRALCEL OJ-H(250mm×30mm，5μm)；A＝CO₂和B＝EtOH(0.1％NH₃H₂O)；38℃；60mL/min；15％B；10min运行；5次注入，峰1的Rt＝5.7min，峰2的Rt＝8.5min)纯化产物，得到呈固体的随机指定为62的对映异构体1(22.57mg，58.9μmol，33％产率)(在分析型SFC中Rt＝2.60min)和呈固体的随机指定为63的对映异构体2(25.47mg，66.2μmol，37％产率)(在分析型SFC中Rt＝3.27min)。

62：¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ_H＝9.02(d，1H)，7.86(d，1H)，7.74(br d，1H)，7.69-7.60(m，1H)，7.47(dt，1H)，6.75(s，1H)，5.13(t，1H)，3.91(s，3H)，2.46-2.36(m，1H)，1.92-1.84(m，1H)，1.05(d，3H)，0.95-0.85(m，5H)，0.66-0.60(m，2H)。LCMS R_t＝1.33min(在2.0min色谱中)，10-80AB，C₂₀H₂₃FN₅O₂[M+H]⁺的MS ESI计算值384.2，实验值384.2。

63：¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ_H＝9.02(d，1H)，7.86(d，1H)，7.74(br d，1H)，7.70-7.60(m，1H)，7.47(dt，1H)，6.75(s，1H)，5.13(t，1H)，3.91(s，3H)，2.46-2.36(m，1H)，1.92-1.84(m，1H)，1.05(d，3H)，0.96-0.85(m，5H)，0.66-0.59(m，2H)。LCMS R_t＝1.33min(在2.0min色谱中)，10-80AB，C₂₀H₂₃FN₅O₂[M+H]⁺的MS ESI计算值384.2，实验值384.2。

实施例42. 64和65的合成

A-71b：向3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(500mg，2.4mmol)、环丙基硼酸(412.7mg，4.8mmol)和Na₂CO₃(509.22mg，4.8mmol)在DCE(7mL)中的溶液中添加Cu(OAc)₂(436.32mg，2.4mmol)和2,2-联吡啶(450.25mg，2.88mmol)在DCE(14mL)中的溶液。将反应混合物在70℃下搅拌4小时。在冷却到室温之后，将混合物用饱和NH₄Cl(20mL)稀释，然后用EtOAc(20mL×2)萃取。将合并的有机相用盐水(40mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。通过硅胶快速色谱(EtOAc/PE＝0％至5％至50％)纯化粗产物，得到呈油状物的产物(180mg，0.73mmol，30％产率)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ_H＝7.07(s，1H)，4.43-4.36(m，3H)，1.41(t，3H)，1.36-1.30(m，2H)，1.14-1.07(m，2H)。

A-71：向2-环丙基-5-(三氟甲基)吡唑-3-甲酸乙酯(180mg，0.73mmol)在乙醇(3mL)中的溶液中添加NaOH(87.03mg，2.18mmol)在水(3mL)中的溶液。将反应混合物在50℃下搅拌2小时。在冷却到室温之后，将反应混合物用H₂O(20mL)稀释，并用EtOAc(20mL×1)洗涤。通过添加1N HCl(20mL)将水相的pH调节至pH＝1，然后用H₂O(10mL)稀释。用EtOAc(50mL×2)萃取混合物。将合并的有机相用盐水(70mL)洗涤，Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到呈油状物的产物(160mg，661.7μmol，84％产率)。LCMS R_t＝0.79min(在1.5min色谱中)，5-95AB，C₈H₈F₃N₂O₂[M+H]⁺的MS ESI计算值221.05，实验值221.1。

A-12：将3-氯苯甲腈(1.2g，8.72mmol)、NH₂OH HCl(1818.45mg，26.17mmol)和NaOH(1046.74mg，26.17mmol)在乙醇(9mL)和水(3mL)中的混合物在40℃下搅拌16小时。在冷却到室温之后，将反应混合物减压浓缩以去除大部分EtOH，然后用H₂O(100mL)稀释。用EtOAc(150mL×2)萃取混合物。将合并的有机相用盐水(100mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到呈固体的粗产物(1760mg，6.62mmol，76％产率)。LCMS R_t＝0.21min(在1.5min色谱中)，5-95AB，C₇H₈ClN₂O[M+H]⁺的MS ESI计算值171.02，实验值170.9。

A-68：将2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸(1.24g，6.54mmol)和CDI(1.17g，7.19mmol)在DMF(60mL)中的混合物在15℃下搅拌1小时，然后添加3-氯-N'-羟基-苯甲脒(1.74g，6.54mmol)。然后将反应混合物在100℃下搅拌16小时。在冷却到室温之后，将混合物用NH₄Cl(100mL)稀释并用EtOAc(50mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水(100mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。通过硅胶快速柱色谱法(EtOAc/PE＝0％至30％至50％)纯化粗产物，得到呈油状物的产物(1480mg，4.29mmol，66％产率)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ_H＝8.09(s，1H)，7.97(d，1H)，7.52-7.46(m，1H)，7.45-7.39(m，1H)，5.26-5.05(m，2H)，1.64(br d，3H)，1.47(s，9H)。LCMS R_t＝0.94min(在1.5min色谱中)，5-95AB，C₁₅H₁₉ClN₃O₃[M+H-t-Bu]⁺的MS ESI计算值268.1，实验值268.1。

A-69：向N-[1-[3-(3-氯苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(1480mg，4.57mmol)中添加4N HCl/1,4-二噁烷(10mL，40mmol)，并将反应混合物在20℃下搅拌0.5小时。浓缩混合物，得到呈固体的粗产物(1160mg，4.30mmol，94％产率)。LCMS R_t＝0.66min(在1.5min色谱中)，5-95AB，C₁₀H₁₁ClN₃O[M+H]⁺的MS ESI计算值224.05，实验值224.0。

A-70：向2-环丙基-5-(三氟甲基)吡唑-3-羧酸(160mg，0.73mmol)、HATU(292.35mg，0.77mmol)、DIPEA(0.27mL，1.54mmol)在DCM(8mL)中的混合物中添加1-[3-(3-氯苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]乙胺盐酸盐(100mg，0.38mmol)，并将混合物在15℃下搅拌2小时。将混合物浓缩并用H₂O(10mL)稀释，然后用EtOAc(20mL×2)萃取。将有机层用盐水(30mL)洗涤，并经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。通过制备型HPLC(Boston PrimeC18(150mm×30mm，5μm)，A＝H₂O(0.05％NH₄OH)和B＝CH₃CN；在8min内59-89％B)纯化粗产物，得到呈固体的产物(140mg，322.6μmol，84％产率)。LCMS R_t＝0.98min(在1.5min色谱中)，5-95AB，C₁₈H₁₆ClF₃N₅O₂[M+H]⁺的MS ESI计算值426.19，实验值426.1。

64和65：分析型SFC(柱：Regis(S,S)Whelk-O1(100mm×4.6mm内径，5.0μm)，移动相：A：CO₂，B：IPA(0.05％DEA)，梯度：在5.5min内从5％到40％的B，然后是5％的B持续1.5min，流速：2.5mL/min，柱温：35℃)显示在3.78min和4.30min的两个峰。通过SFC(Regis(S,S)Whelk-O1(250mm×30mm，5μm)；A＝CO₂和B＝IPA(0.1％DEA)；38℃；60mL/min；35％B；9min运行；8次注入，峰1的Rt＝4.7min，峰2的Rt＝6.8min)纯化产物，得到呈固体的随机指定的对映异构体1(54.51mg，128μmol，39％产率)(在分析型SFC中Rt＝3.78min)和呈固体的随机指定的对映异构体2(55.53mg，130.4μmol，39％产率)(在分析型SFC中Rt＝4.30min)。

65：¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ_H＝8.08(t，1H)，7.97(td，1H)，7.54-7.48(m，1H)，7.48-7.41(m，1H)，6.91(s，1H)，6.69(br d，1H)，5.63(quin，1H)，4.39(tt，1H)，1.79(d，3H)，1.40-1.28(m，2H)，1.16-1.05(m，2H)。LCMS Rt＝1.43min(在2.0min色谱中)，10-80AB，C₁₈H₁₆ClF₃N₅O₂[M+H]⁺的MS ESI计算值426.09，实验值426.0。

64：¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ_H＝8.08(t，1H)，7.97(td，1H)，7.54-7.49(m，1H)，7.47-7.41(m，1H)，6.91(s，1H)，6.70(br d，1H)，5.63(quin，1H)，4.39(tt，1H)，1.79(d，3H)，1.39-1.29(m，2H)，1.16-1.05(m，2H)。LCMS Rt＝1.41min(在2.0min色谱中)，10-80AB，C₁₈H₁₆ClF₃N₅O₂[M+H]⁺的MS ESI计算值426.09，实验值426.0。

实施例43. 66的合成

A-72：将1-(叔丁氧基羰基氨基)环己烷羧酸(0.79g，3.24mmol)和CDI(0.58g，3.57mmol)在DMF(10mL)中的混合物在15℃下搅拌1小时，然后添加3-氟-N-羟基-苯甲脒(0.5g，3.24mmol)。然后将反应混合物在100℃下搅拌16小时。在冷却到室温之后，用饱和NH₄Cl(30mL)稀释混合物，并用EtOAc(20mL×3)萃取混合物。将合并的有机相用盐水(50mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。通过硅胶快速柱色谱法(EtOAc/PE＝0％至20％至50％)纯化粗产物，得到呈固体的产物(260mg，0.66mmol，20％产率)。LCMS R_t＝0.98min(在1.5min色谱中)，5-95AB，C₁₉H₂₅FN₃O₃[M+H-t-Bu]⁺的MS ESI计算值306.2，实验值306.2.

A-73：向N-[1-[3-(3-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]环己基]氨基甲酸叔丁酯(260mg，0.72mmol)中添加含4M HCl的1,4-二噁烷(3mL，12mmol)，并将反应混合物在20℃下搅拌0.5小时。浓缩混合物，得到呈固体的粗产物(210mg，705.3μmol，98％产率)。LCMS R_t＝0.71min(在1.5min色谱中)，5-95AB，C₁₄H₁₇FN₃O[M+H]⁺的MS ESI计算值262.13，实验值262.2.

66：向HATU(254.54mg，0.67mmol)、5-环丙基-2-甲基-吡唑-3-羧酸(55.62mg，0.33mmol)、1-[3-(3-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]环己胺盐酸盐(100mg，0.33mmol)在DCM(8mL)中的混合物中添加DIPEA(0.23mL，1.34mmol)，并将混合物在25℃下搅拌3.5小时。将混合物用H₂O(20mL)稀释，并用EtOAc(15mL×2)萃取。将合并的有机相用盐水(20mL)洗涤，并经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。通过制备型HPLC(Welch Xtimate C18(150×25mm，5μm)，A＝H₂O(0.04％NH₄OH+10mM NH₄HCO₃)和B＝CH₃CN；在7.5min内60-90％B)纯化粗产物，得到呈固体的产物(26.87mg，65.6μmol，20％产率)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ_H＝8.68(s，1H)，7.85(d，1H)，7.76-7.70(m，1H)，7.67-7.58(m，1H)，7.50-7.41(m，1H)，6.73(s，1H)，3.81(s，3H)，2.33(br d，2H)，2.15-2.01(m，2H)，1.94-1.80(m，1H)，1.74-1.51(m，5H)，1.49-1.35(m，1H)，0.93-0.83(m，2H)，0.71-0.58(m，2H)。LCMS R_t＝1.32min(在2.0min色谱中)，10-80AB，C₂₂H₂₅FN₅O₂[M+H]⁺的MS ESI计算值410.19，实验值410.0。

实施例44. 67的合成

A-75：将3,4--二氟苯甲腈(2g，14.38mmol)、羟胺盐酸盐(3g，43.13mmol)和NaOH(1.73g，43.13mmol)在乙醇(24mL)和水(8mL)中的混合物在40℃下搅拌12小时。在冷却到室温之后，将反应混合物减压浓缩以去除大部分乙醇，然后用H₂O(20mL)稀释。用EtOAc(30mL×2)萃取混合物。将合并的有机相用盐水(15mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到呈固体的粗产物(1.5g，7.20mmol，50％产率)。LCMS R_t＝0.8min(在1.5min色谱中)，5-95AB，C₇H₇F₂N₂O[M+H]⁺的MS ESI计算值173.0，实验值173.0。

A-76：将2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸(549.61mg，2.9mmol)和CDI(518.11mg，3.2mmol)在DMF(10mL)中的混合物在15℃下搅拌1小时，然后添加3,4-二氟-N'-羟基-苯甲脒(500mg，2.9mmol)。然后将反应混合物在110℃下搅拌16小时。在冷却到室温之后，将混合物用NH₄Cl(10mL)稀释并用EtOAc(10mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水(10mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。通过硅胶快速色谱(EtOAc/PE＝0至50％)纯化粗产物，得到呈油状物的产物(230mg，0.58mmol，20％产率)。LCMS R_t＝0.94min(在2.0min色谱中)，10-80AB，C₁₁H₁₀F₂N₃O₃[M+H-tBu]⁺的MS ESI计算值270.1，实验值270.0。

A-77：向N-[1-[3-(3,4-二氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(230mg，0.71mmol)中添加含4M HCl的1,4-二噁烷(6.91mL，27.63mmol)，并将反应混合物在25℃下搅拌16小时。将混合物浓缩，用H₂O(20mL)稀释，并且通过添加固体NaHCO₃将pH调节到pH约9。用EtOAc(20mL×3)萃取溶液。浓缩合并的有机相，得到呈固体的粗产物(300mg，0.99mmol)。

67：将含2-甲基-5-(三氟甲基)吡唑-3-羧酸(300mg，1.55mmol)的DCM(15mL)、DIPEA(0.86mL，6.18mmol)、HOBt(417.69mg，3.09mmol)和EDCI(592.55mg，3.09mmol)的混合物在25℃下搅拌30分钟，然后添加1-[3-(3,4-二氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]乙胺(348.03mg，1.55mmol)，并将混合物在25℃下搅拌16小时。将反应混合物用H₂O(20mL)洗涤，然后用EtOAc(30mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水(40mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。通过制备型HPLC(柱(Boston Prime C18(150mm×30mm，5μm)，A＝H₂O(0.05％NH₄OH)和B＝CH₃CN；在9min内63-75％B)纯化粗产物，得到呈固体的产物(15.72mg，39.2μmol，3％产率)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ＝9.45(d，1H)，8.12-7.94(m，1H)，7.88(m，1H)，7.72-7.60(m，1H)，7.44(s，1H)，5.45(五重峰，1H)，4.13(s，3H)，1.67(d，3H)。LCMS R_t＝1.32min(在2.0min色谱中)，10-80AB，C₁₆H₁₂F₅N₅O₂[M+H]⁺的MS ESI计算值402.1，实验值402.0。

实施例45. 68的合成

A-79：将5-甲基吡啶-3-甲腈(1.9g，16.08mmol)、羟胺盐酸盐(3.35g，48.25mmol)和NaOH(1.93g，48.25mmol)在乙醇(5mL)和水(0.50mL)中的混合物在40℃下搅拌12小时。在冷却到室温之后，将反应混合物减压浓缩以去除大部分EtOH，然后用H₂O(40mL)稀释。用EtOAc(50mL×2)萃取混合物。将合并的有机相用盐水(30mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到呈固体的粗产物(2.1g，12.79mmol，79％产率)。LCMS R_t＝1.02min(在1.5min色谱中)，5-95AB，C₇H₉N₃O[M+H]⁺的MS ESI计算值152.1，实验值152.0。

A-80：将2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸(1251.64mg，6.62mmol)和CDI(1179.9mg，7.28mmol)在DMF(10mL)中的混合物在15℃下搅拌1小时，然后添加N'-羟基-5-甲基-吡啶-3-甲脒(1g，6.62mmol)。将反应混合物在110℃下搅拌16小时。将混合物用H₂O(50mL)稀释，并用EtOAc(30mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水(30mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。通过硅胶快速色谱(EtOAc/PE＝0％至50％)纯化粗产物，得到呈固体的产物(300mg，0.55mmol，8％产率)。LCMS R_t＝0.79min(在2.0min色谱中)，10-80AB，C₁₅H₂0N₄O₃[M+H]⁺的MS ESI计算值305.2，实验值304.9。

A-81：将N-[1-[3-(5-甲基-3-吡啶基)-1,2,4-噁二唑-5-基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(300mg，0.99mmol)和4M HCl在1,4-二噁烷(9.63mL，38.52mmol)中的混合物在25℃下搅拌16小时。将混合物浓缩并用H₂O(20mL)稀释，并且通过添加NaHCO₃(固体)将pH调节到pH约9。用EtOAc(20mL×3)萃取混合物。浓缩合并的有机相，得到呈油状物的粗产物(150mg，0.11mmol，11％产率)。LCMS R_t＝0.39min(在2.0min色谱中)，10-80AB，C₁₀H₁₃N₄O[M+H]⁺的MSESI计算值205.1，实验值204.9。

68：向2-甲基-5-(三氟甲基)吡唑-3-羧酸(140mg，0.72mmol)在DCM(20mL)中的溶液中添加DIPEA(0.4mL，2.88mmol)、HOBt(194.92mg，1.44mmol)和EDCI(276.52mg，1.44mmol)，并将混合物在25℃下搅拌30分钟。然后添加1-[3-(5-甲基-3-吡啶基)-1,2,4-噁二唑-5-基]乙胺(147.3mg，0.72mmol)，并将混合物在25℃下搅拌16小时。将反应混合物用H₂O(20mL)洗涤，然后用DCM(20mL×2)萃取水相。浓缩合并的有机相，得到粗产物。通过制备型HPLC(Boston Prime C18(150mm×30mm，5μm)，A＝H₂O(0.05％NH₄OH)和B＝CH₃CN；在8min内17-47％B)纯化粗产物，得到呈固体的产物(91.9mg，0.24mmol，33％产率)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ＝9.12(d，1H)，8.59(d，1H)，8.17(s，1H)，6.94(s，1H)，6.89(br d，1H)，5.63(quin，1H)，4.24(s，3H)，2.44(s，3H)，1.78(d，3H)。LCMS R_t＝1.02min(在2.0min色谱中)，10-80AB，C₁₆H₁₆F₃N₆O₂[M+H]⁺的MS ESI计算值381.1，实验值380.9。

实施例46. 69和70的合成

A-82b：向Cs₂CO₃(1.57g，4.8mmol)和2,2-二氟乙基三氟甲磺酸酯(1.03g，4.8mmol)在CH₃CN(15mL)中的溶液中添加3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(500mg，2.4mmol)。将反应混合物在20℃下搅拌3小时。浓缩混合物，得到残留物。用饱和NH₄Cl(30mL)稀释残留物，并用EtOAc(30mL×2)萃取混合物。将合并的有机相用水(30mL)和盐水(30mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。通过硅胶快速色谱(EtOAc/PE＝0％至15％)纯化粗产物，得到呈固体的产物(400mg，1.44mmol，60％产率)。LCMS R_t＝4.52min(在7.0min色谱中)，0-60AB，C₉H₁₀F₅N₂O₂[M+H]⁺的MS ESI计算值273.1，实验值272.9。

A-82：向2-(2,2-二氟乙基)-5-(三氟甲基)吡唑-3-甲酸乙酯(400mg，1.47mmol)在乙醇(5mL)和水(5mL)中的混合物中添加NaOH(117.57mg，2.94mmol)，并将混合物在50℃下搅拌3小时。在冷却到室温之后，将反应混合物减压浓缩以去除大部分乙醇，然后用H₂O(10mL)稀释，并用EtOAc(10mL×2，丢弃)洗涤混合物。用1N HCl将水相的pH调节至pH约2，然后用EtOAc(20mL×2)萃取。将合并的有机相用H₂O(10mL)和盐水(10mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到呈固体的粗产物(450mg)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ_H＝7.36(s，1H)，6.62-6.31(m，1H)，5.10(dt，2H)。

A-83：向2-(2,2-二氟乙基)-5-(三氟甲基)吡唑-3-羧酸(224.06mg，0.92mmol)、HATU(634.51mg，1.67mmol)和DIPEA(0.44mL，2.5mmol)在DMF(10mL)中的混合物中添加1-[3-(间甲苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]乙胺盐酸盐(200mg，0.83mmol)，并将混合物在25℃下搅拌16小时。用饱和NH₄Cl(20mL)淬灭反应物，并用EtOAc(20mL×2)萃取混合物。将合并的有机相用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。通过制备型HPLC(Boston Prime C18(150mm×30mm 5μm)，A＝H₂O(0.05％NH₄OH)和B＝CH₃CN；在9min内57-77％B)纯化粗产物，得到呈固体的产物(140mg，0.32mmol，39％产率)。LCMS R_t＝0.94min(在1.5min色谱中)，10-80AB，C₁₈H₁₇F₅N₅O₂[M+H]⁺的MS ESI计算值430.1，实验值430.2。

69和70：通过SFC(Daicel CHIRALCEL OJ-3(150mm×4.6mm，3μm)，移动相：A：CO₂，B：乙醇(0.05％DEA)，梯度：在5min内5％到40％的B并在0.5min内从40％到5％的B，保持5％的B持续1.5min，流速：2.5mL/min，柱温：35℃，ABPR：1500psi)分析产物，显示在2.18min和2.59min的两个峰。通过SFC(Daicel CHIRALCEL OJ-H(250mm×30mm，5μm)；A＝CO₂且B＝EtOH(0.1％NH₃H₂O)；38℃；60mL/min；15％B；7min运行；6次注入，峰1的Rt＝4.55min，峰2的Rt＝5.55min)分离产物，得到呈固体的随机指定为69的对映异构体1(37.48mg，87.3mmol，27％产率)(在分析型SFC中Rt＝2.18min)和呈固体的随机指定为70的对映异构体2(48.34mg，112.6mmol，34％产率)(在分析型SFC中Rt＝2.59min)。

69：¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ_H＝9.59(d，1H)，7.85-7.75(m，2H)，7.54(s，1H)，7.48-7.38(m，2H)，6.57-6.25(m，1H)，5.46(quin，1H)，5.10(dt，2H)，2.39(s，3H)，1.67(d，3H)。LCMS R_t＝1.38min(在2.0min色谱中)，10-80AB，C₁₈H₁₇F₅N₅O₂[M+H]⁺的MS ESI计算值430.1，实验值430.0。

70：¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ_H＝9.60(d，1H)，7.86-7.77(m，2H)，7.54(s，1H)，7.49-7.39(m，2H)，6.57-6.26(m，1H)，5.47(quin，1H)，5.10(dt，2H)，2.40(s，3H)，1.68(d，3H)。LCMS R_t＝1.37min(在2.0min色谱中)，10-80AB，C₁₈H₁₇F₅N₅O₂[M+H]⁺的MS ESI计算值430.1，实验值430.1。

实施例47. 71的合成

A-84：将6-甲基吡啶-2-甲腈(10g，84.65mmol)、羟胺盐酸盐(17.65g，253.94mmol)在乙醇(24mL)中以及NaOH(10.16g，253.94mmol)在水(8mL)中的混合物在40℃下搅拌12小时。在冷却到室温之后，浓缩混合物，得到残留物。将残留物用H₂O(20mL)稀释。用EtOAc(30mL×2)萃取混合物。将合并的有机相用盐水(15mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到呈固体的粗产物(8.2g，52.96mmol，62％产率)。LCMS Rt＝0.153min(在1.5min色谱中)，5-95AB，C₇H₁₀N₃O[M+H]⁺的MS ESI计算值152.07，实验值152.0。

A-85：将2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸(3754.91mg，19.85mmol)和CDI(3539.69mg，21.83mmol)在DMF(30mL)中的混合物在15℃下搅拌1小时。添加N-羟基-6-甲基-吡啶-2-甲脒(3g，19.85mmol)，且将反应混合物在110℃下搅拌16小时。将混合物用NH₄Cl(20mL)稀释，并用EtOAc(20mL×2)萃取。将合并的有机相用盐水(15mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。通过硅胶快速色谱(EtOAc/PE＝0％至30％至50％)纯化粗产物，得到呈固体的产物(1800mg，3.82mmol，19％产率)。LCMS Rt＝0.805(在1.5min色谱中)，5-95AB，C₁₅H₂₁N₄O₃[M+H]⁺的MS ESI计算值305.15，实验值305.2。

A-86：向含N-[1-[3-(6-甲基-2-吡啶基)-1,2,4-噁二唑-5-基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(500mg，1.64mmol)的1,4-二噁烷(10mL)中添加含4M HCl的1,4-二噁烷(10mL，40mmol)，并在N₂下将反应混合物在40℃搅拌5小时。在冷却到室温之后，浓缩混合物，得到残留物。将残留物倒入冰水((20mL)中，并通过添加Na₂CO₃(固体)将混合物的pH调节到pH约9，然后用EtOAc(20mL×2)萃取。将有机相用盐水(50mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到呈固体的粗产物(300mg，0.78mmol，69％产率)。LCMS Rt＝0.278min(在1.5min色谱中)，5-95AB，C₁₀H₁₃N₄O[M+H]⁺的MS ESI计算值205.1，实验值205.1。

71：将1-[3-(6-甲基-2-吡啶基)-1,2,4-噁二唑-5-基]乙胺(200mg，0.98mmol)、HOBt(264.66mg，1.96mmol)、EDCI(375.46mg，1.96mmol)、DIPEA(0.54mL，3.92mmol)和2-甲基-5-(三氟甲基)吡唑-3-羧酸(190.09mg，0.98mmol)在DCM(10mL)中混合物在25℃下搅拌16小时。将混合物在减压下部分浓缩，得到残留物。用H₂O(30mL)稀释残留物，并用EtOAc(50mL×2)萃取混合物。将合并的有机相用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。通过制备型HPLC(Boston Prime(150mm×30mm，5μm)，A＝H₂O(0.05％NH₄OH)和B＝CH₃CN；在9min内30-60％B)纯化粗产物，得到呈固体的产物(78.77mg，0.20mmol，21％产率)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ_H＝7.94(d，1H)，7.76(t，1H)，7.33(d，1H)，7.03-6.91(m，2H)，5.73-5.57(m，1H)，4.22(s，3H)，2.68(s，3H)，1.77(d，3H)。LCMS R_t＝1.16min(在2.0min色谱中)，10-80AB，C₁₆H₁₆F₃N₆O₂[M+H]⁺的MS ESI计算值381.12，实验值381.1。

实施例48. 72的合成

A-90：向叔丁氧基羰基碳酸叔丁酯(2.02g，9.23mmol)于THF(8mL)中的溶液中添加含2-氨基-3-甲氧基-丙酸(1g，8.39mmol)的THF(18mL)和含NaOH(671.59mg，16.79mmol)的水(18mL)，并将混合物在20℃下搅拌16小时。将混合物部分浓缩，得到残留物。将残留物用H₂O(30mL)稀释并用EtOAc(30mL×2)萃取，丢弃有机相。将水相用10％乙酸水溶液酸化到pH约4，并用EtOAc(50mL×2)萃取混合物。将合并的有机相用盐水(20mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到呈油状物的产物(1650mg，7.53mmol，89％产率).¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ_H＝8.05-7.75(m，1H)，5.41(br s，1H)，4.52-4.37(m，1H)，3.86(br d，1H)，3.63(dd，1H)，3.38(d，3H)，1.46(d，9H)。

A-3：将3-甲基苯甲腈(10g，85.36mmol)、羟基胺盐酸盐(17795.13mg，256.08mmol)在乙醇(12mL)中以及NaOH(10.24g，256.08mmol)在水(4mL)中的混合物在40℃下搅拌12小时。在冷却到室温之后，将反应混合物在减压下部分浓缩以去除大部分EtOH，然后用H₂O(20mL)稀释。用EtOAc(30mL×2)萃取混合物。将合并的有机相用盐水(15mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到呈固体的粗产物(12500mg，66.38mmol，77％产率)。LCMS Rt＝0.178min(在1.5min色谱中)，5-95AB，C₈H₁₁N₂O[M+H]⁺的MS ESI计算值151.1，实验值151.1。

A-88：将N-羟基-3-甲基-苯甲脒(650.78mg，4.33mmol)和CDI(772.92mg，4.77mmol)于DMF(20mL)中的混合物在15℃下搅拌1小时，然后添加2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲氧基-丙酸(950mg，4.33mmol)。将反应混合物在110℃下搅拌16小时。将混合物用饱和NH₄Cl(20mL)稀释并用EtOAc(20mL×2)萃取。将合并的有机相用盐水(15mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。通过硅胶快速色谱(EtOAc/PE＝0％到30％到50％)纯化粗产物，得到呈固体的产物(290mg，0.86mmol，20％产率)。LCMS Rt＝0.92min(在1.5min色谱中)，5-95AB，C₁₇H₂₄N₃O₄[M+H-Boc]⁺的MS ESI计算值278.1，实验值334.2。

A-89：向含N-[2-甲氧基-1-[3-(间甲苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(290mg，0.87mmol)的1,4-二噁烷(10mL)中添加含4M HCl的1,4-二噁烷(10mL，40mmol)，并在N₂下将混合物在40℃下搅拌5小时。在冷却到室温之后，将混合物在分压下浓缩，得到残留物。将残留物倒入冰水(20mL)中，并用Na₂CO₃(固体)将混合物的pH调节到pH约9，然后用EtOAc(20mL×2)萃取。将合并的有机相用盐水(50mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到呈固体的粗产物(180mg，0.63mmol，69％产率)。LCMS R_t＝0.678min(在1.5min色谱中)，5-95AB，C₁₂H₁₆N₃O₂[M+H]⁺的MS ESI计算值234.1，实验值234.12。

72：将2-甲氧基-1-[3-(间甲苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]乙胺(180mg，0.77mmol)、HOBt(208.54mg，1.54mmol)、EDCI(295.85mg，1.54mmol)、DIPEA(0.43mL，3.09mmol)和2-甲基-5-(三氟甲基)吡唑-3-羧酸(149.78mg，0.77mmol)在DCM(10mL)中的混合物在25℃下搅拌16小时。将混合物部分浓缩，得到残留物。用H₂O(20mL)稀释残留物，并用EtOAc(20mL×2)萃取混合物。将合并的有机相用盐水(20mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。通过制备型HPLC(Boston Prime(150mm×30mm，5μm)，A＝H₂O(0.05％NH₄OH)和B＝CH₃CN；在9min内50-80％B)纯化粗产物，得到呈固体的产物(77.3mg，0.19mmol，24％产率)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ_H＝7.91-7.85(m，2H)，7.41-7.31(m，2H)，7.05-7.00(m，1H)，6.99(s，1H)，5.70-5.64(m，1H)，4.25(s，3H)，4.09-4.03(m，1H)，3.93-3.88(m，1H)，3.41(s，3H)，2.43(s，3H)。LCMS R_t＝1.33min(在2.0min色谱中)，10-80AB，C₁₈H₁₉F₃N₅O₃[M+H]⁺的MS ESI计算值410.2，实验值410.14。

实施例49. 73的合成

A-92：向2,2,2-三氟乙胺盐酸盐(4144.34mg，30.58mmol)在甲苯(50mL)中的溶液中添加含NaNO₂(2109.94mg，30.58mmol)的水(2.5mL)，并将反应混合物在0℃下搅拌0.5小时。然后向混合物中添加丙-2-炔酸乙酯(1000mg，10.19mmol)，并将混合物在20℃下搅拌1小时。将混合物用H₂O(30mL)稀释，并用EtOAc(50mL×2)萃取。将合并的有机相用水(50mL×1)和盐水(60mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。通过硅胶快速色谱(EtOAc/PE＝0％至20％)纯化粗产物，得到呈固体的产物(2000mg，9.61mmol，94％产率)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ_H＝11.84(br s，1H)，7.11(s，1H)，4.45(q，2H)，1.42(t，3H)

A-93：向3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(1000mg，4.8mmol)在MeCN(20mL)中的溶液中添加Cs₂CO₃(3130.59mg，9.61mmol)，随后添加2-氯-2,2-二氟-乙酸钠(1464.98mg，9.61mmol)和18-冠-6(253.98mg，0.96mmol)。在N₂下将反应混合物在90℃下搅拌1.5小时。在冷却到室温之后，将混合物用H₂O(30mL)稀释，然后用EtOAc(30mL×2)萃取。将合并的有机相用盐水(50mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。通过硅胶快速色谱(EtOAc/PE＝0％至5％至10％)纯化粗产物，得到呈油状物的产物(100mg，387.4μmol，8.06％产率)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ_H＝8.26-7.85(m，1H)，7.21(s，1H)，4.45(q，2H)，1.43(t，3H)。

A-94：向2-(二氟甲基)-5-(三氟甲基)吡唑-3-甲酸乙酯(70mg，0.27mmol)在乙醇(3mL)中的溶液中添加NaOH(32.54mg，0.81mmol)在水(3mL)中的溶液。将混合物在20℃下搅拌2小时。通过添加1N HCl(1mL)淬灭反应混合物，且用H₂O(10mL)稀释，并用EtOAc(15mL×2)萃取。将合并的有机相用盐水(20mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到呈固体的产物(60mg，260.8μmol，96％产率)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ_H＝8.21-7.81(m，1H)，7.30(s，1H)。

73：向2-(二氟甲基)-5-(三氟甲基)吡唑-3-羧酸(60mg，0.26mmol)、HATU(292.35mg，0.77mmol)和DIPEA(0.27mL，1.54mmol)在DCM(8mL)的混合物中添加1-[3-(3-氯苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]乙胺盐酸盐(100mg，0.38mmol)，并将混合物在25℃下搅拌2小时。将混合物用H₂O(10mL)稀释，然后用EtOAc(20mL×2)萃取。将有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。通过硅胶快速色谱(EtOAc/PE＝0％至24％)纯化粗产物，得到呈油状物的产物(26.79mg，61.5μmol，16％产率)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ_H＝8.31-7.99(m，2H)，7.99-7.95(m，1H)，7.55-7.49(m，1H)，7.48-7.42(m，1H)，7.10(s，1H)，6.95(br d，1H)，5.62(quin，1H)，1.80(d，3H)。LCMS R_t＝1.35min(在2.0min色谱中)，10-80AB，C₁₆H₁₂ClF₅N₅O₂[M+H]⁺的MS ESI计算值436.1，实验值435.9。

实施例50. 74和75的合成

A-96：将2,4-二氯苯甲腈(3g，17.44mmol)、羟胺盐酸盐(3.64g，52.32mmol)和NaOH(2.09g，52.32mmol)在乙醇(24mL)和水(8mL)中的混合物在40℃下搅拌16小时，得到悬浮液。在冷却到室温之后，将反应混合物在真空下部分浓缩以去除大部分EtOH，然后用H₂O(50mL)稀释。用EtOAc(50mL×3)萃取混合物。将合并的有机相用盐水(50mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到呈固体的产物(2g，7.72mmol，44％产率)。LCMS R_t＝0.232min(在2.0min色谱中)，10-80AB，C₇H₇Cl₂N₂O[M+H]⁺的MS ESI计算值205.1，实验值204.8。

A-97：将2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸(1.38g，7.32mmol)和CDI(1.3g，8.05mmol)在DMF(10mL)中的混合物在15℃下搅拌1小时，然后添加2,4-二氯-N'-羟基-苯甲脒(1.5g，7.32mmol)。然后将反应混合物在110℃下搅拌16小时。在冷却到室温之后，将混合物用H₂O(100mL)稀释并用EtOAc(30mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水(40mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。通过硅胶快速色谱(EtOAc/PE＝0至10％)纯化粗产物，得到呈固体的产物(600mg，1.62mmol，22％产率)。LCMS R_t＝1.380min(在2.0min色谱中)，10-80AB，C₁₁H₉Cl₂N₃O₃[M+H-tBu]⁺的MS ESI计算值302.0，实验值301.9。

A-98：向N-[1-[3-(2,4-二氯苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(600mg，1.67mmol)中添加含4M HCl的1,4-二噁烷(16.36mL，65.45mmol)，并将混合物在25℃下搅拌16小时。将混合物浓缩，用H₂O(20mL)稀释，并用NaHCO₃(固体)将pH调节到pH约9。用EtOAc(20mL×3)萃取混合物。浓缩合并的有机相，得到呈油状物的粗产物(500mg，0.92mmol，55％产率)。LCMS R_t＝0.906min(在2.0min色谱中)，10-80AB，C₁₀H₁₀Cl₂N₃O[M+H-tBu]⁺的MS ESI计算值258.0，实验值257.8。

A-99：向2-甲基-5-(三氟甲基)吡唑-3-羧酸(280mg，1.44mmol)在DCM(25mL)中的混合物中添加DIPEA(0.8mL，5.77mmol)、HOBt(389.84mg，2.88mmol)、EDCI(553.05mg，2.88mmol)，并将混合物在25℃下搅拌30分钟。然后添加1-[3-(2,4-二氯苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]乙胺(372.3mg，1.44mmol)，并将反应混合物在25℃下搅拌16小时。用H₂O(30mL)洗涤反应混合物并且用DCM(30mL×2)萃取混合物。将合并的有机相用盐水(30mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。通过制备型HPLC(Boston Prime C18(150mm×30mm，5μm)，A＝H₂O(0.05％NH₄OH)和B＝CH₃CN；在9min内56-76％B)纯化粗产物，得到呈油状物的产物(450mg，1.04mmol，72％产率)。LCMS R_t＝1.318min(在2.0min色谱中)，10-80AB，C₁₆H₁₃Cl₂F₃N₅O₂[M+H]⁺的MS ESI计算值434.0，实验值433.9。

74和75：分析型SFC(Daicel CHIRALCEL OJ-H(150mm×4.6mm，5μm)，移动相：A：CO₂，B：乙醇(0.05％DEA)，梯度：在4.5min内从5％到40％的B并且保持40％持续5.5min，然后5％的B持续1.5min，流速：2.5mL/min，柱温：40℃)显示在2.94min和3.79min的两个峰。通过SFC(Daicel CHIRALCEL OJ-H(250mm×30mm，5μm)；A＝CO₂和B＝EtOH(0.1％NH₃H₂O)；38℃；60mL/min；25％B；7.76min运行；45次注入，峰1的Rt＝4.39min，峰2的Rt＝5.76min)纯化产物，得到呈固体的随机指定为74的对映异构体1(176.6mg，0.41mmol，44％产率)(在分析型SFC中Rt＝2.943min)和呈固体的随机指定为75的对映异构体2(211.15mg，0.49mmol，53％产率)(在分析型SFC中Rt＝3.79min)。

74：¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ＝9.47(d，1H)，7.96(d，1H)，7.91(d，1H)，7.66(dd，1H)，7.45(s，1H)，5.49(quin，1H)，4.14(s，3H)，1.68(d，3H)。LCMS R_t＝1.38min(在2.0min色谱中)，10-80AB，C₁₆H₁₃Cl₂F₃N₅O₂[M+H]⁺的MS ESI计算值434.0，实验值434.0。

75：¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ＝9.46(d，1H)，7.96(d，1H)，7.91(d，1H)，7.66(dd，1H)，7.45(s，1H)，5.49(quin，1H)，4.14(s，3H)，1.68(d，3H)。LCMS R_t＝1.38min(在2.0min色谱中)，10-80AB，for C₁₆H₁₃Cl₂F₃N₅O₂[M+H]⁺的MS ESI计算值434.0，实验值为434.0。

实施例51. 76和77的合成

分析型SFC(Daicel CHIRALCEL OJ-H(150mm×4.6mm，5μm)，移动相：A：CO₂，B：乙醇(0.05％DEA)，梯度：在4.5min内从5％到40％的B并且保持40％持续5.5min，然后5％的B持续1.5min，流速：2.5mL/min，柱温：40℃)显示在2.18min和2.40min的两个峰。通过SFC(Daicel CHIRALCEL OJ-H(250mm×30mm，5μm)；A＝CO₂和B＝EtOH(0.1％NH₃H₂O)；38℃；60mL/min；10％B；8.74min运行；120次注入，峰1的Rt＝5.95min，峰2的Rt＝6.74min)分离产物，得到呈固体的随机指定为76的对映异构体1(178.71mg，0.44mmol)(在分析型SFC中Rt＝2.18min)和呈固体的随机指定为77的对映异构体2(138.05mg，0.34mmol，37％产率)(在分析型SFC中Rt＝2.40min)。

76：¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)400MHzδ＝9.46(d，1H)，8.05-7.96(m，1H)，7.94-7.83(m，1H)，7.74-7.59(m，1H)，7.45(s，1H)，5.46(quin，1H)，4.14(s，3H)，1.68(d，3H)。LCMS R_t＝1.33min(在2.0min色谱中)，10-80AB，C₁₆H₁₃F₅N₅O₂[M+H]⁺的MS ESI计算值402.1，实验值402.0。

77：¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)400MHzδ＝9.46(d，1H)，8.10-7.95(m，1H)，7.93-7.82(m，1H)，7.67(m，1H)，7.45(s，1H)，5.46(quin，1H)，4.13(s，3H)，1.68(d，3H)。LCMS R_t＝1.32min(在2.0min色谱中)，10-80AB，C₁₆H₁₃F₅N₅O₂[M+H]⁺的MS ESI计算值402.1，实验值402.0。

实施例52. 78和79的合成

分析型SFC(Regis(S,S)Whelk-O1(100mm×4.6mm内径，5.0μm)，移动相：A：CO₂，B：乙醇(0.05％DEA)，梯度：在5.5min内从5％到40％的B并且保持40％持续3min，然后5％的B持续1.5min，流速：2.5mL/min，柱温：35℃)显示在3.78min和4.09min的2个峰。通过SFC(Regis(S,S)Whelk-O1(250mm×30mm，5μm)；A＝CO₂和B＝i-PrOH(0.1％DEA)；38℃；60mL/min；35％B；9min运行；6次注入，峰1的Rt＝6.3min，峰2的Rt＝7.3min)分离产物，得到呈油状物的随机指定为78的对映异构体1(35.11mg，92.3μmol，41％产率)(在分析型SFC中Rt＝3.78min)和呈油状物的随机指定为79的对映异构体2(28.13mg，74μmol，33％产率)(在分析型SFC中Rt＝4.09min)。

78：¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ_H＝9.13(s，1H)，8.60(s，1H)，8.22(s，1H)，6.96(s，1H)，6.90(br d，1H)，5.68-5.57(m，1H)，4.24(s，3H)，2.46(s，3H)，1.79(d，3H)。LCMS R_t＝1.05min(在2.0min色谱中)，10-80AB，C₁₆H₁₆F₃N₆O₂[M+H]⁺的MS ESI计算值381.12，实验值381.1。

79：¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ_H＝9.13(s，1H)，8.64-8.54(m，1H)，8.23-8.16(m，1H)，6.95(s，1H)，6.85-6.75(m，1H)，5.69-5.55(m，1H)，4.24(s，3H)，2.46(s，3H)，1.79(d，3H)。LCMS R_t＝1.05min(在2.0min色谱中)，10-80AB，C₁₆H₁₆F₃N₆O₂[M+H]⁺的MS ESI计算值381.12，实验值381.1。

实施例53. 80和81的合成

分析型SFC(Daicel CHIRALPAK IC-3(150mm×4.6mm内径，3μm)，移动相：A：CO₂，B：乙醇(0.05％DEA)，梯度：在5min内从5％到40％的B并且保持40％持续2.5min，然后5％的B持续2.5min，流速：2.5mL/min，柱温：35℃，ABPR：1500psi)显示在2.00min和2.57min的两个峰。通过SFC(Daicel CHIRALPAK IC(250mm×30mm，5μm)；A＝CO₂和B＝EtOH(0.1％NH₃H₂O)；38℃；60mL/min；15％B；7min运行；6次注入，峰1的Rt＝4.4min，峰2的Rt＝5.5min)分离产物，得到呈油状物的随机指定为80的对映异构体1(18.41mg，45.0μmol，26％产率)(在分析型SFC中Rt＝2.00min)和呈油状物的随机指定为81的对映异构体2(19.73mg，48.2μmol，28％产率)(在分析型SFC中Rt＝2.57min)。

80：¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ_H＝7.92-7.85(m，2H)，7.40-7.31(m，2H)，7.07-6.97(m，2H)，5.70-5.64(m，1H)，4.25(s，3H)，4.06(dd，1H)，3.90(dd，1H)，3.41(s，3H)，2.43(s，3H)。LCMS R_t＝1.31min(在2.0min色谱中)，10-80AB，C₁₈H₁₉F₃N₅O₃[M+H]⁺的MS ESI计算值410.1，实验值410.1。

81：¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ_H＝7.92-7.85(m，2H)，7.40-7.32(m，2H)，7.06-6.98(m，2H)，5.70-5.65(m，1H)，4.25(s，3H)，4.06(dd，1H)，3.90(dd，1H)，3.41(s，3H)，2.43(s，3H)。LCMS R_t＝1.31min(在2.0min色谱中)，10-80AB，C₁₈H₁₉F₃N₅O₃[M+H]⁺的MS ESI计算值410.1，实验值410.1。

实施例54. 82和83的合成

分析型SFC(Daicel CHIRALCEL OJ-3(150mm×4.6mm，3μm)，移动相：A：CO₂，B：甲醇(0.05％DEA)，梯度：在5min内从5％到40％的B和在0.5min内从40％到5％的B，保持5％持续1.5min，流速：2.5mL/min，柱温：35℃)显示在2.16min和2.44min的两个峰。通过SFC(Regis(S,S)Whelk-O1(250mm×30mm，5μm)；A＝CO₂和B＝IPA(0.1％DEA)；38℃；60mL/min；35％B；8min运行；5次注入，峰1的Rt＝4.46min，峰2的Rt＝5.3min)分离产物，得到呈油状物的随机指定为82的对映异构体1(3.68mg，8.4μmol，14％产率)(在分析型SFC中Rt＝2.16min)和呈油状物的随机指定为83的对映异构体2(7.25mg，16.6μmol，27％产率)(在分析型SFC中Rt＝2.44min)。

82：¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ_H＝8.31-7.99(m，2H)，7.99-7.94(m，1H)，7.54-7.50(m，1H)，7.46(d，1H)，7.10(s，1H)，6.99-6.91(m，1H)，5.68-5.57(m，1H)，1.80(d，3H)。LCMSR_t＝1.39min(在2.0min色谱中)，10-80AB，C₁₆H₁₂ClF₅N₅O₂[M+H]⁺的MS ESI计算值436.05，实验值436.0。

83：¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ_H＝8.30-7.99(m，2H)，7.99-7.95(m，1H)，7.54-7.49(m，1H)，7.48-7.42(m，1H)，7.09(s，1H)，6.96-6.88(m，1H)，5.68-5.57(m，1H)，1.82-1.78(m，3H)。LCMS R_t＝1.37min(在2.0min色谱中)，10-80AB，C₁₆H₁₂ClF₅N₅O₂[M+H]⁺的MS ESI计算值436.05，实验值436.1。

实施例55. 84的合成

A-101：将羟胺盐酸盐(3.53g，50.79mmol)、2-甲基吡啶-4-甲腈(2g，16.93mmol)和NaOH(2.03g，50.79mmol)在乙醇(24mL)中的混合物在40℃下搅拌16小时。在冷却到室温之后，将反应混合物在真空下浓缩以去除大部分EtOH，然后用H₂O(30mL)稀释。用EtOAc(30mL×2)萃取混合物，并将合并的有机相用盐水(20mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到呈固体的粗产物(1.45g，9.59mmol，56％产率)。LCMS R_t＝0.11min(在1.5min色谱中)，5-95AB，C₇H₁₀N₃O[M+H]⁺的MS ESI计算值152.1，实验值152.0。

A-102：将2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸(1.22g，6.48mmol)和CDI(1.16g，7.13mmol)在DMF(20mL)中的混合物在25℃下搅拌1小时，然后添加N'-羟基-2-甲基-吡啶-4-甲脒(980mg，6.48mmol)。然后将反应混合物在70℃下搅拌16小时。在冷却到室温之后，用饱和NaCl(30mL)稀释混合物，并且用EtOAc(30mL×3)萃取混合物。将合并的有机相用盐水(30mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。通过硅胶快速柱色谱法(EtOAc/PE＝0％至20％至50％)纯化粗产物，得到呈油状物的产物(220mg，0.66mmol，产率10％)。LCMSR_t＝0.70min(在1.5min色谱中)，5-95AB，C₁₅H₂₁N₄O₃[M+H]⁺的MS ESI计算值305.2，实验值305.7。

A-103：向N-[1-[3-(2-甲基-4-吡啶基)-1,2,4-噁二唑-5-基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(220mg，0.72mmol)于乙酸乙酯(3mL)中的混合物中添加乙酸乙酯/HCl(15mL，60mmol)，并将混合物在25℃下搅拌3小时。浓缩反应混合物，得到呈固体的粗产物(180mg，0.74mmol)。LCMS R_t＝0.12min(在1.5min色谱中)，5-95AB，C₁₀H₁₃N₄O[M+H]⁺的MS ESI计算值205.1，实验值205.2。

84：将2-甲基-5-(三氟甲基)吡唑-3-羧酸(77.58mg，0.4mmol)、HOBt(120.01mg，0.89mmol)、Et₃N(0.31mL，2.22mmol)和EDCI(127.69mg，0.67mmol)于DCM(7mL)中的混合物在25℃下搅拌1小时。然后向混合物中添加1-(3-(2-甲基吡啶-4-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)乙胺盐酸盐(100mg，0.44mmol)，并在25℃下搅拌16小时。用饱和NH₄Cl(20mL)淬灭反应混合物，并用DCM(20mL×2)萃取混合物。将合并的有机相用盐水(20mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。通过硅胶快速色谱(EtOAc/PE＝0至10％至25％至50％)纯化粗产物，得到呈固体的产物(63.51mg，0.17mmol，38％产率)。¹H NMR(400MHz，CD₃CN)δ_H＝8.67(d，1H)，7.81(s，1H)，7.74(d，1H)，6.95(s，1H)，6.75(d，1H)，5.62(q，1H)，4.24(s，3H)，2.67(s，3H)，1.79(d，3H)LCMS R_t＝0.90min(在2.0min色谱中)，10-80AB，C₁₆H₁₆F₃N₆O₂[M+H]⁺的MSESI计算值381.1，实验值380.9。

实施例56. 85的合成

A-105：将羟胺盐酸盐(0.54g，7.8mmol)、苯-1,3-二甲腈(1g，7.8mmol)和NaOH(0.31g，7.8mmol)在乙醇(20mL)中的混合物在40℃下搅拌16小时。在冷却到室温之后，将反应混合物在减压下部分浓缩以去除大部分EtOH，然后用H₂O(20mL)稀释。用EtOAc(30mL×3)萃取混合物。将合并的有机相用盐水(30mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到呈固体的粗产物(1.4g，6.06mmol，77％产率)。LCMS R_t＝0.14min(在1.5min色谱中)，5-95AB，C₈H₈N₃O[M+H]⁺的MS ES计算值162.1，实验值162.0。

A-106：将(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸(821.84mg，4.34mmol)和CDI(774.73mg，4.78mmol)在DMF(15mL)中的混合物在25℃下搅拌1小时，然后添加3-氰基-N'-羟基-苯甲脒(700mg，4.34mmol)。然后将反应混合物在70℃下搅拌16小时。在冷却到室温之后，将混合物用水(60mL)稀释并用EtOAc(50mL×2)萃取。将合并的有机相用盐水(30mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。通过硅胶快速柱色谱法(EtOAc/PE＝0％至30％)纯化粗产物，得到呈固体的产物(400mg，0.77mmol)。LCMS R_t＝1.15min(在2.0min色谱中)，10-80AB，C₁₂H₁₀N₄O₃[M+H-tBu]⁺的MS ESI计算值259.1，实验值258.9。

A-107：将N-[(1S)-1-[3-(3-氰基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(400mg，1.27mmol)和4M HCl在1,4-二噁烷(15mL，60mmol)中的混合物在25℃下搅拌16小时。将混合物浓缩，用H₂O(20mL)稀释，并用NaHCO₃(固体)碱化至pH约8。用EtOAc(30mL×3)萃取混合物，并且将合并的有机相用盐水(30mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到呈油状物的粗产物(410mg，1.60mmol，29％产率)。

85：向1-异丙基-3-甲基-吡唑-4-羧酸(100mg，0.59mmol)在DCM(10mL)中的混合物中添加HOBt(160mg，1.19mmol)、EDCI(228mg，1.19mmol)、DIPEA(0.33mL，2.38mmol)和3-[5-[(1S)-1-氨基乙基]-1,2,4-噁唑-3-基]苯甲腈(152.84mg，0.71mmol)，并将混合物在25℃下搅拌16小时。将反应物用H₂O(10mL)淬灭，然后用DCM(20mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水(30mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。利用硅胶快速色谱(EtOAc/PE＝0％至20％)纯化粗产物，得到呈固体的产物(66mg，0.18mmol，30％产率)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ＝8.40(s，1H)，8.34(d，1H)，7.86(s，1H)，7.82(d，1H)，7.64(t，1H)，6.27(br d，1H)，5.70-5.57(m，1H)，4.53-4.40(m，1H)，2.56(s，3H)，1.76(d，3H)，1.54(d，6H)。LCMS R_t＝1.10min(在2.0min色谱中)，10-80AB，C₁₉H₂₀N₆O₂[M+H]⁺的MS ESI计算值365.2，实验值365.2。

实施例57. 86的合成

A-109：将4-氯-3-氟-苯甲腈(1g，6.43mmol)、羟胺盐酸盐(1.34g，19.29mmol)、NaOH(0.77g，19.29mmol)在乙醇(24mL)和水(8mL)中的混合物在40℃下搅拌12小时。在冷却到室温之后，将混合物在减压下部分浓缩，得到残留物。将残留物用H₂O(20mL)稀释，并用EtOAc(30mL×2)萃取。将合并的有机相用盐水(15mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到呈固体的粗产物(1g，2.74mmol，43％产率)。LCMS Rt＝0.33min(在1.5min色谱中)，5-95AB，C₇H₇ClFN₂O[M+H]⁺的MS ESI计算值189.02，实验值188.7。

A-110：将4-氯-3-氟-N-羟基-苯甲脒(1g，5.3mmol)和CDI(945.78mg，5.83mmol)在DMF(30mL)中的混合物在25℃下搅拌1小时，然后添加(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸(1g，5.3mmol)。然后将反应混合物在80℃下搅拌16小时。在冷却到室温之后，将混合物用NH₄Cl(20mL)稀释并用EtOAc(20mL×2)萃取。将合并的有机相用盐水(15mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。通过硅胶快速色谱(EtOAc/PE＝0％至30％至50％)纯化粗产物，得到呈固体的产物(350mg，0.99mmol，19％产率)。LCMS Rt＝0.96min(在1.5min色谱中)，5-95AB，C₁₅H₁₈ClFN₃O₃[M+H-BOC]⁺的MS ESI计算值286.09，实验值286.1。

A-111：向含N-[(1S)-1-[3-(4-氯-3-氟-苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(350mg，1.02mmol)的1,4-二噁烷(10mL)中添加含4M HCl的1,4-二噁烷(10mL，40mmol)中，并在N₂下将反应混合物在30℃下搅拌5小时。在冷却到室温之后，将混合物减压浓缩，得到残留物。将残留物倒入冰水中(20mL)，并将混合物用Na₂CO₃(固体)碱化至pH约9，并用EtOAc(20mL×2)萃取，将有机相用盐水(20mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到呈油状物的粗产物(250mg，0.99mmol，69％产率)。LCMS Rt＝0.68min(在1.5min色谱中)，5-95AB，C₁₀H₁₀ClFN₃O[M+H]⁺的MS ESI计算值242.04，实验值241.8。

86：将1-异丙基-3-甲基-吡唑-4-羧酸(100mg，0.59mmol)、HOBt(160.69mg，1.19mmol)、EDCI(227.96mg，1.19mmol)、DIPEA(0.33mL，2.38mmol)和(1S)-1-[3-(4-氯-3-氟-苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]乙胺(172.41mg，0.71mmol)在DCM(10mL)中的混合物在25℃下搅拌16小时。浓缩混合物，得到残留物。用H₂O(30mL)稀释残留物，并用EtOAc(50mL×2)萃取混合物。将合并的有机相用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。通过硅胶快速色谱(EtOAc/PE＝0％至50％)纯化粗产物，得到产物。

分析性SFC(Regis(S,S)Whelk-01(100mm×4.6mm内径，5.0μm)，移动相：A：CO₂，B：乙醇(0.05％DEA)，梯度：在5.5min内从5％至40％的B，并保持40％持续3min，然后是5％的B持续1.5min，流速：2.5mL/min)显示在4.41min(12.4％)和5.48min(87.6％)的两个峰。通过SFC((Regis(S,S)Whelk-O1(250mm×30mm，5μm)；A＝CO₂和B＝EtOH(0.1％NH₃H₂O)；38℃；60mL/min；40％B；10min运行；5次注入，峰1的Rt＝5.6min，峰2的Rt＝8.2min)纯化产物，得到呈固体的产物(100.73mg，0.26mmol，43％产率)(在分析型SFC中Rt＝5.48min)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ_H＝7.91-7.80(m，3H)，7.53(t，1H)，6.26(br d，1H)，5.74-5.53(m，1H)，4.52-4.38(m，1H)，2.54(s，3H)，1.74(d，3H)，1.52(d，6H)。LCMS Rt＝1.18min(在2.0min色谱中)，10-80AB，C₁₈H₂₀ClFN₅O₂[M+H]⁺的MS ESI计算值392.12，实验值391.9。

实施例58. 87的合成

A-113：向3,4-二氟苯甲腈(2g，14.38mmol)和羟基胺盐酸盐(3g，43.13mmol)在乙醇(24mL)中的混合物中添加NaOH(1.73g，43.13mmol)。将混合物在40℃下搅拌16小时。将混合物用H₂O(30mL)稀释，并用EtOAc(30mL×2)萃取。将合并的有机相用盐水(20mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到呈固体的粗产物(3g，16.11mmol)。LCMS R_t＝0.13min(在1.5min色谱中)，5-95AB，C₇H₇F₂N₂O[M+H]⁺的MS ESI计算值173.0，实验值173.1。

A-114：将(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸(1099.23mg，5.81mmol)和CDI(1036.22mg，6.39mmol)在DMF(15mL)中的混合物在25℃下搅拌1小时，然后添加3,4-二氟-N'-羟基-苯甲脒(1000mg，5.81mmol)。然后将反应混合物在70℃下搅拌16小时。在冷却到室温之后，将混合物用盐水(20mL)稀释并用EtOAc(30mL×2)萃取。将合并的有机相用盐水(30mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。通过硅胶快速柱色谱法(EtOAc/PE＝0％至20％)纯化粗产物，得到呈固体的产物(700mg，2.15mmol，37％产率).¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ_H＝7.96-7.88(m，1H)，7.88-7.83(m，1H)，7.32-7.28(m，1H)，5.16(s，2H)，1.63(d，3H)，1.47(s，9H)。

A-115：将N-[(1S)-1-[3-(3,5-二氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(700mg，2.15mmol)和HCl/EtOAc(10mL，4M)的无色混合物在25℃下搅拌6小时。浓缩混合物，得到呈固体的粗产物，所述粗产物不经进一步纯化即可直接使用。LCMS R_t＝0.61min(在2min色谱中)，10-80AB，C₁₀H₁₀F₂N₃O[M+H]⁺的MS ESI计算值226.1，实验值225.8。

87：向1-异丙基-3-甲基-吡唑-4-羧酸(100mg，0.59mmol)在DCM(15mL)中的混合物中添加HOBt(160.69mg，1.19mmol)、EDCI(227.96mg，1.19mmol)、DIPEA(0.33mL，2.38mmol)和(1S)-1-[3-(3,5-二氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]乙胺盐酸盐(171.13mg，0.65mmol)，并将混合物在25℃下搅拌16小时。将反应混合物用饱和NH₄Cl(15mL)淬灭，然后用DCM(20mL×2)萃取。将合并的有机相用盐水(30mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。通过硅胶快速色谱(EtOAc/PE＝0％至30％至50％)纯化粗产物，得到不纯产物，所述不纯产物通过制备型TLC(硅胶，PE：EtOAc＝5：2)纯化，得到产物。将产物从DCM(1mL)和正己烷(5mL)湿磨，得到呈固体的产物(160.64mg，0.43mmol，72％产率)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ_H＝8.55(d，1H)，8.27(s，1H)，8.02-7.94(m，1H)，7.90-7.83(m，1H)，7.70-7.60(m，1H)，5.41-5.30(m，1H)，4.48-4.33(m，1H)，2.29(s，3H)，1.61(d，3H)，1.40(d，6H)。LCMS R_t＝1.13min(在2min色谱中)，10-80AB，C₁₈H₂₀F₂N₅O₂[M+H]⁺的MS ESI计算值376.2，实验值376.0。

实施例59. 88的合成

A-117：将3-氯-4-氟-苯甲腈(1g，6.43mmol)、羟胺盐酸盐(1.34g，19.29mmol)、NaOH(0.77g，19.29mmol)在乙醇(24mL)和水(8mL)中的混合物在40℃下搅拌12小时。在冷却到室温之后，将混合物在减压下部分浓缩，得到残留物，并将残留物用H₂O(20mL)稀释。用EtOAc(30mL×2)萃取混合物。将合并的有机相用盐水(15mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到呈固体的粗产物(1g，3.35mmol，52％产率)。LCMS Rt＝0.29min(在1.5min色谱中)、5-95AB，C₇H₇ClFN₂O[M+H]⁺的MS ESI计算值189.0，实验值188.8。

A-118：将3-氯-4-氟-N-羟基-苯甲脒(1g，5.3mmol)和CDI(945.78mg，5.83mmol)在DMF(15mL)中的混合物在25℃下拌1小时，然后添加(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸(1g，5.3mmol)。然后将反应混合物在70℃下搅拌16小时。在冷却到室温之后，将混合物用NH₄Cl(20mL)稀释并用EtOAc(20mL×2)萃取。将合并的有机相用盐水(15mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。通过硅胶快速柱色谱法(EtOAc/PE＝0％至30％至50％)纯化粗产物，得到呈固体的产物(350mg，1.00mmol，19％产率)。LCMS Rt＝0.96min(在1.5min色谱中)，5-95AB，C₁₅H₁₈ClFN₃O₃[M+H-Boc]⁺的MS ESI计算值286.1，实验值286.0。

A-119：向含N-[(1S)-1-[3-(3-氯-4-氟-苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(350mg，1.02mmol)的1,4-二噁烷(10mL)中添加含4M HCl的1,4-二噁烷(10mL，40mmol)，并且在N₂下将混合物在30℃下搅拌5小时。在冷却到室温之后，浓缩混合物，得到残留物。将残留物倒入冰水中(20mL)，并用Na₂CO₃(固体)将混合物的pH碱化至pH约9，然后用EtOAc(20mL×2)萃取。将有机相用盐水(20mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到呈油状物的粗产物(250mg，0.99mmol，69％产率)。LCMS Rt＝0.67min(在1.5min色谱中)，5-95AB，C₁₀H₁₀ClFN₃O[M+H]⁺的MS ESI计算值242.0，实验值241.8。

88：将1-异丙基-3-甲基-吡唑-4-羧酸(100mg，0.59mmol)、HOBt(160.69mg，1.19mmol)、EDCI(227.96mg，1.19mmol)、DIPEA(0.33mL，2.38mmol)和(1S)-1-[3-(3-氯-4-氟-苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)乙胺(172.41mg，0.71mmol)在DCM(10mL)中的混合物在25℃下搅拌16小时。浓缩混合物，得到残留物。用H₂O(30mL)稀释残留物，并用EtOAc(50mL×2)萃取混合物。将合并的有机相用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。通过硅胶快速色谱(EtOAc/PE＝0％至50％)纯化粗产物，得到产物。

分析型SFC(Regis(S,S)Whelk-O1(100mm×4.6mm，5.0μm)，移动相：A：CO₂，B：乙醇(0.05％DEA)，梯度：在5.5min内从5％到40％的B并保持40％持续3min，然后是5％的B持续1.5min，流速：2.5mL/min)显示在4.45(17.1％)和5.55min(主峰，82.9％)的两个峰。通过SFC(Regis(S,S)Whelk-O1(250mm×30mm，5μm)；A＝CO₂和B＝EtOH(0.1％NH₃H₂O)；38℃；60mL/min；50％B；8min运行；4次注入，峰1的Rt＝4.4min，峰2的Rt＝6.5min)纯化产物，得到呈固体的产物(80.08mg，0.20mmol，34％产率)(在分析型SFC中Rt＝5.55min)。¹H NMR(400MHz，CD₃CN)δ_H＝8.14(dd，1H)，8.03-7.97(m，1H)，7.96(s，1H)，7.40(t，1H)，7.02(br d，1H)，5.54-5.30(m，1H)，4.53-4.31(m，1H)，2.35(s，3H)，1.66(d，3H)，1.44(d，6H)。LCMS Rt＝1.18min(在2.0min色谱中)，10-80AB，C₁₈H₂₀ClFN₅O₂[M+H]⁺的MS ESI计算值392.12，实验值391.9。

实施例60. 89的合成

A-121：将3-(三氟甲基)苯甲腈(2g，11.69mmol)、NH₂OH.HCl(2.44g，35.06mmol)和NaOH(1.4g，35.06mmol)在乙醇(30mL)中的混合物在30℃下搅拌16小时。将反应混合物在减压下部分浓缩以去除EtOH，然后用H₂O(20mL)稀释。用EtOAc(15mL×2)萃取混合物。将合并的有机相用盐水(30mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到呈固体的粗产物(2.2g，9.36mmol，80％产率)。LCMS R_t＝0.33min(在1.5min色谱中)，5-95AB，C₈H₈F₃N₂O[M+H]⁺的MSESI计算值205.1，实验值205.1。

A-122：将(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸(648.78mg，3.43mmol)和CDI(611.59mg，3.77mmol)在DMF(10mL)中的混合物在25℃下搅拌1小时，然后添加N'-羟基-3-(三氟甲基)苯甲脒(700mg，3.43mmol)。然后将反应混合物在70℃下搅拌16小时。在冷却到室温之后，用水(30mL)稀释混合物，并用EtOAc(30mL×2)萃取混合物。将合并的有机相用盐水(50mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。通过硅胶快速柱色谱法(EtOAc/PE＝0％至20％)纯化粗产物，得到呈固体的产物(250mg，0.65mmol，19％产率)。LCMS R_t＝0.96min(在1.5min色谱中)，5-95AB，C₁₂H₁₁F₃N₃O₃[M+H-t-Bu]⁺的MS ESI计算值302.1，实验值302.1。

A-123：向N-[(1S)-1-[3-[3-(三氟甲基)苯基]-1,2,4-噁二唑-5-基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(250mg，0.70mmol)中添加含4N HCl的1,4-二噁烷(20mL，0.70mmol)，并将混合物在25℃下搅拌2小时。将混合物浓缩，用水(20mL)稀释，并用Na₂CO₃(固体)碱化至pH约9。用EtOAc(20mL×2)萃取混合物。将合并的有机相用盐水(30mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到呈固体的产物(160mg，0.57mmol，82％产率)。LCMS R_t＝0.71min(在1.5min色谱中)，5-95AB，C₁₁H₁₁F₃N₃O[M+H]⁺的MS ESI计算值258.1，实验值258.1。

89：将1-异丙基-3-甲基-吡唑-4-羧酸(100mg，0.59mmol)、HOBt(160.69mg，1.19mmol)、EDCI(227.96mg，1.19mmol)、DIPEA(0.33mL，2.38mmol)和(1S)-1-[3-[3-(三氟甲基)苯基]-1,2,4-噁二唑-5-基]乙胺(152.93mg，0.59mmol)在CH₂Cl₂(10mL)中的混合物在25℃下搅拌16小时。将反应物用H₂O(20mL)淬灭，并用CH₂Cl₂(20mL×2)萃取。将合并的有机相用盐水(40mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。通过硅胶快速色谱(EtOAc/PE＝0％至40％)纯化粗产物，然后从正己烷/DCM(2：1，3mL)湿磨，得到产物。分析型SFC(Regis(S,S)Whelk-O1(100mm×4.6mm，5.0μm)，移动相：A：CO₂，B：乙醇(0.05％DEA)，梯度：在5.5min内从5％到40％的B并保持40％持续3min，然后是5％的B持续1.5min，流速：2.5mL/min)显示在3.79(38.1％)和4.80min(主峰，61.9％)的两个峰。

通过SFC(Regis(S,S)Whelk-O1(250mm×30mm，5μm)；A＝CO₂和B＝EtOH(0.1％NH₃H₂O)；38℃；60mL/min；35％B；10min运行；7次注入，峰1的Rt＝5min，峰2的Rt＝8min)纯化产物，得到呈固体的产物(152.93mg，0.59mmol)(在分析型SFC中Rt＝4.80min)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ_H＝8.36(s，1H)，8.27(d，1H)，7.85(s，1H)，7.78(d，1H)，7.66-7.60(m，1H)，6.31(br d，1H)，5.66(quin，1H)，4.50-4.39(m，1H)，2.55(s，3H)，1.75(d，3H)，1.52(d，6H)。LCMS R_t＝1.18min(在2.0min色谱中)，10-80AB，C₁₉H₂₁F₃N₅O₂[M+H]⁺的MS ESI计算值408.2，实验值408.0。

实施例61. 90的合成

A-125：将4-氟苯甲腈(2g，16.51mmol)、NH₂OH.HCl(3.44g，49.54mmol)和NaOH(1.98g，49.54mmol)在乙醇(30mL)中的混合物在30℃下搅拌16小时。将反应混合物在减压下部分浓缩以去除大部分EtOH，然后用H₂O(20mL)稀释。用EtOAc(15mL×2)萃取混合物。将合并的有机相用盐水(30mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到呈固体的粗产物(2.2g，11.03mmol，67％产率)。LCMS R_t＝0.15min(在1.5min色谱中)，5-95AB，C₇H₈FN₂O[M+H]⁺的MSESI计算值155.1，实验值155.0。

A-126：将(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸(736.52mg，3.89mmol)和CDI(694.3mg，4.28mmol)在DMF(10mL)中的混合物在25℃下搅拌1小时，然后添加4-氟-N'-羟基-苯甲脒(600mg，3.89mmol)。然后将反应混合物在70℃下搅拌16小时。在冷却到室温之后，将混合物用水(30mL)稀释并用EtOAc(30mL×2)萃取。将合并的有机相用盐水(30mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。通过硅胶快速色谱柱(EtOAc/PE＝0％至40％)纯化粗产物，得到呈固体的产物(257mg，0.80mmol，21％产率)。LCMS R_t＝0.90min(在1.5min色谱中)，5-95AB，C₁₁H₁₁FN₃O₃[M+H-t-Bu]⁺的MS ESI计算值252.1，实验值252.1。

A-127：向N-[(1S)-1-[3-(4-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(257mg，0.84mmol)中添加含4M HCl的1,4-二噁烷(30mL，0.84mmol)，并将反应混合物在25℃下搅拌2小时。将混合物浓缩，用水(30mL)稀释，并用Na₂CO₃(固体)碱化至pH约9。并用EtOAc(30mL×2)萃取混合物。将合并的有机相用盐水(50mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到呈固体的产物(180mg，0.77mmol，92％产率)。LCMS R_t＝0.61min(在1.5min色谱中)，5-95AB，C₁₀H₁₁FN₃O[M+H]⁺的MS ESI计算值208.1，实验值208.1。

90：将1-异丙基-3-甲基-吡唑-4-羧酸(100mg，0.59mmol)、HOBt(160.69mg，1.19mmol)、EDCI(227.96mg，1.19mmol)、DIPEA(0.33mL，2.38mmol)和(1S)-1-[3-(4-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]乙胺(147.83mg，0.71mmol)在CH₂Cl₂(6mL)中的混合物在25℃下搅拌16小时。将反应混合物用H₂O(10mL)淬灭，然后用CH₂Cl₂(10mL×2)萃取。将合并的有机相用盐水(20mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。通过硅胶快速色谱(EtOAc/PE＝0％至40％)纯化粗产物，然后从正己烷/DCM(2：1，3mL)湿磨，得到产物。

分析型SFC(Regis(S,S)Whelk-O1(100mm×4.6mm，5.0μm)，移动相：A：CO₂，B：乙醇(0.05％DEA)，梯度：在5.5min内从5％到40％的B并保持40％持续3min，然后是5％的B持续1.5min，流速：2.5mL/min)显示在4.28min(7.2％)和5.36min(主峰，92.8％)的两个峰。通过SFC(Regis(S,S)Whelk-O1(250mm×30mm，5μm)；A＝CO₂和B＝EtOH(0.1％NH₃H₂O)；38℃；60mL/min；40％B；10min运行；5次注入，峰1的Rt＝5.4min，峰2的Rt＝8.1min)纯化产物，得到呈固体的产物(84.82mg，0.24mmol，40％产率)(在分析型SFC中Rt＝5.36min)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ_H＝8.12-8.04(m，2H)，7.85(s，1H)，7.21-7.15(m，2H)，6.34(br d，1H)，5.64(quin，1H)，4.44(spt，1H)，2.55(s，3H)，1.73(d，3H)，1.51(d，6H)。LCMS R_t＝1.10min(在2.0min色谱中)，10-80AB，C₁₈H₂₁FN₅O₂[M+H]⁺的MS ESI计算值358.2，实验值358.0。

实施例62. 91的合成

A-129：将3-氯-5-氟-苯甲腈(1g，6.43mmol)、羟胺盐酸盐(1.34g，19.29mmol)和NaOH(0.77g，19.29mmol)在乙醇(24mL)和水(8mL)中的混合物在40℃下搅拌12小时。在冷却到室温之后，将混合物在减压下部分浓缩，得到残留物。将残留物用H₂O(20mL)稀释，并用EtOAc(30mL×2)萃取。将合并的有机相用盐水(15mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到呈固体的粗产物(1g，5.27mmol，82％产率)。LCMS Rt＝0.313min(在1.5min色谱中)，5-95AB，C₇H₇ClFN₂O[M+H]⁺的MS ESI计算值189.0，实验值188.8。

A-130：将3-氯-5-氟-N-羟基-苯甲脒(500mg，2.65mmol)和CDI(472.89mg，2.92mmol)在DMF(15mL)中的混合物在25℃下搅拌1小时，然后添加(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸(501.64mg，2.65mmol)。然后将反应物在70℃下搅拌16小时。在冷却到室温之后，将混合物用饱和NH₄Cl(20mL)稀释，并用EtOAc(20mL×2)萃取。将合并的有机相用盐水(15mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。通过硅胶快速柱色谱法(EtOAc/PE＝0％至30％至50％)纯化粗产物，得到呈固体的产物(250mg，0.72mmol，27％产率)。LCMS Rt＝0.97min(在1.5min色谱中)，5-95AB，C₁₅H₁₈ClFN₃O₃[M+H-Boc]⁺的MS ESI计算值286.1，实验值286.0。

A-131：向含N-[(1S)-1-[3-(3-氯-5-氟-苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(250mg，0.73mmol)的1,4-二噁烷(10mL)中添加含4M HCl的1,4-二噁烷(10mL，40mmol)中，并在N₂下将反应混合物在40℃搅拌5小时。在冷却到室温之后，浓缩混合物，得到残留物。将残留物倒入冰水(20mL)中，并用Na₂CO₃(固体)将混合物的pH碱化至pH约9，然后用EtOAc(20mL×2)萃取。将有机相用盐水(20mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到呈油状物的粗产物(180mg，0.69mmol，69％产率)。LCMS Rt＝0.69min(在1.5min色谱中)，5-95AB，C₁₀H₁₀ClFN₃O[M+H]⁺的MS ESI计算值242.0，实验值242.0。

91：将1-异丙基-3-甲基-吡唑-4-羧酸(100mg，0.59mmol)、HOBt(160.69mg，1.19mmol)、EDCI(227.96mg，1.19mmol)、DIPEA(0.33mL，2.38mmol)和(1S)-1-[3-(3-氯-5-氟-苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]乙胺(172.41mg，0.71mmol)在DCM(10mL)中的混合物在25℃下搅拌16小时。将混合物减压浓缩，得到残留物。将残留物用H₂O(30mL)稀释，并用EtOAc(50mL×2)萃取。将合并的有机相用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。通过硅胶快速色谱(EtOAc/PE＝0％至50％)纯化粗产物，得到产物。

分析型SFC(Regis(S,S)Whelk-O1(100mm×4.6mm内径，5.0μm)，移动相：A：CO₂，B：乙醇(0.05％DEA)，梯度：在5.5min内从5％到40％的B并保持40％持续3min，然后是5％的B持续1.5min，流速：2.5mL/min)显示在4.23min(12.8％)和5.29min(主峰，87.2％)的两个峰。通过SFC(Regis(S,S)Whelk-O1(250mm×30mm，5μm)；A＝CO₂和B＝EtOH(0.1％NH₃H₂O)；38℃；60mL/min；50％B；8min运行；4次注入，峰1的Rt＝4.2min，峰2的Rt＝6.0min)纯化产物，得到呈固体的产物(63.77mg，0.16mmol，27％产率)(在分析型SFC中Rt＝5.29min)。¹H NMR(400MHz，CD₃CN)δ_H＝7.96(s，1H)，7.88(s，1H)，7.73(br d，1H)，7.42(br d，1H)，7.04(br s，1H)，5.46-5.35(m，1H)，4.47-4.36(m，1H)，2.35(s，3H)，1.67(d，3H)，1.45(d，6H)LCMS Rt＝1.19min(在2.0min色谱中)，10-80AB，C₁₈H₂₀ClFN₅O₂[M+H]⁺的MS ESI计算值392.12，实验值391.9。

实施例63. 92的合成

A-133：将羟胺盐酸盐(1.5g，21.57mmol)、3,5-二氟苯甲腈(1g，7.19mmol)和NaOH(0.86g，21.57mmol)在乙醇(24mL)中的混合物在40℃下搅拌16小时。在冷却到室温之后，将反应混合物在减压下部分浓缩以去除大部分EtOH，用H₂O(20mL)稀释，并用EtOAc(30mL×2)萃取。将合并的有机相用盐水(15mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到呈固体的粗产物(1.28g，4.19mmol，58％产率)。LCMS R_t＝0.18min(在1.5min色谱中)，5-95AB，C₇H₇F₂N₂O[M+H]⁺的MS ESI计算值173.0，实验值173.0。

A-134：将(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸(1.41g，7.44mmol)和CDI(1.33g，8.18mmol)在DMF(15mL)中的混合物在25℃下搅拌1小时，然后添加3,5-二氟-N'-羟基-苯甲脒(1.28g，7.44mmol)。将反应混合物在70℃下搅拌16小时，然后冷却至室温。用H₂O(20mL)稀释残留物，并且用EtOAc(20mL×2)萃取混合物。将合并的有机相用盐水(20mL×2)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。通过硅胶快速色谱(EtOAc/PE＝0％至10％至15％)纯化粗产物，得到呈油状物的产物(660mg，2.03mmol，27％产率)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ_H＝7.68-7.54(m，2H)，7.02-6.91(m，1H)，5.17(s，2H)，1.64(d，3H)，1.47(s，9H)。

A-135：将N-[(1S)-1-[3-(3,5-二氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(660mg，2.03mmol)和HCl/EtOAc(10.mL，4M)的混合物在25℃下搅拌6小时。将混合物减压浓缩，得到呈固体的粗产物。混合物不经进一步纯化即直接使用。LCMS R_t＝0.63min(在2min色谱中)，10-80AB，C₁₀H₁₀F₂N₃O[M+H]⁺的MS ESI计算值226.1，实验值226.1。

92：向1-异丙基-3-甲基-吡唑-4-羧酸(100mg，0.59mmol)在DCM(15mL)中的混合物中添加HOBt(160.69mg，1.19mmol)、EDCI(227.96mg，1.19mmol)、DIPEA(0.33mL，2.38mmol)和(1S)-1-[3-(3,5-二氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]乙胺盐酸盐(186.69mg，0.71mmol)，并将混合物在25℃下搅拌16小时。将反应混合物用饱和NH₄Cl(15mL)淬灭，然后用DCM(20mL×2)萃取。将合并的有机相用盐水(30mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。通过制备型TLC(硅胶，PE：EtOAc＝5：2)部分地纯化粗产物，得到不纯产物。将不纯产物从DCM(1mL)和正己烷(5mL)湿磨，得到呈固体的产物(120.53mg，0.32mmol，53％产率)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ_H＝7.84(s，1H)，7.66-7.58(m，2H)，7.01-6.92(m，1H)，6.28(d，1H)，5.70-5.57(m，1H)，4.50-4.40(m，1H)，2.54(s，3H)，1.74(d，3H)，1.52(d，6H)。LCMS R_t＝1.15min(在2min色谱中)，10-80AB，C₁₈H₂₀F₂N₅O₂[M+H]⁺的MS ESI计算值376.2，实验值375.9。

实施例64. 93和94的合成

分析型SFC(Daicel CHIRALCEL OJ-3(100mm×4.6mm，3μm)，移动相：A：CO₂，B：乙醇(0.05％DEA)，梯度：在4min内从5％到40％的B并保持40％持续2.5min，然后是5％的B持续1.5min，流速：2.8mL/min，柱温：35℃，ABPR：1500psi)显示在2.29min和2.50min的两个峰。通过SFC(Daicel CHIRALCEL OJ-H(250mm×30mm，5μm)；A＝CO₂且B＝MeOH(0.1％NH₃H₂O)；38℃；60mL/min；15％B；13min运行；6次注入，峰1的Rt＝8.7min，峰2的Rt＝11.2min)纯化产物，得到呈固体的随机指定为93的对映异构体1(4.23mg，12μmol，22％产率)(在分析型SFC中Rt＝2.29min)和呈固体的随机指定为94的对映异构体2(5.91mg，17μmol，30％产率)(在分析型SFC中Rt＝2.50min)。

93：¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ_H＝7.88(d，1H)，7.79(td，1H)，7.47(dt，1H)，7.25-7.15(m，1H)，6.53(br d，1H)，6.31(s，1H)，5.59(quin，1H)，4.10(s，3H)，1.98-1.88(m，1H)，1.75(d，3H)，0.99-0.91(m，2H)，0.78-0.71(m，2H)。LCMS R_t＝1.16min(在2.0min色谱中)，10-80AB，for C₁₈H₁₉FN₅O₂[M+H]⁺的MS ESI计算值356.1，实验值355.9。

94：¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ_H＝7.88(d，1H)，7.79(td，1H)，7.47(dt，1H)，7.26-7.15(m，1H)，6.55(br d，1H)，6.31(s，1H)，5.59(quin，1H)，4.10(s，3H)，1.99-1.87(m，1H)，1.75(d，3H)，0.99-0.91(m，2H)，0.78-0.71(m，2H)。LCMS R_t＝1.22min(在2.0min色谱中)，10-80AB，C₁₈H₁₉FN₅O₂[M+H]⁺的MS ESI计算值356.1，实验值356.1。

实施例65. 281和95的合成

281：将(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸(0.74g，3.89mmol)和CDI(0.69g，4.28mmol)在DMF(18mL)中的混合物在15℃下搅拌1小时，然后添加3-氟-N'-羟基-苯甲脒(0.6g，3.89mmol)。将反应混合物在70℃下搅拌16小时。在冷却到室温之后，将混合物用H₂O(30mL)稀释，并用EtOAc(30mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水(50mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。通过硅胶快速柱色谱法(EtOAc/PE＝0％至15％至40％)纯化粗产物，得到呈油状物的产物(420mg，1.37mmol，35％产率)。LCMS R_t＝0.91min(在1.5min色谱中)，5-95AB，C₁₁H₁₁FN₃O₃[M+H-t-Bu]⁺的MS ESI计算值252.07，实验值252.1。

A-138：向N-[(1S)-1-[3-(3-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(420mg，1.37mmol)中添加含4M HCl的1,4-二噁烷(10mL，40mmol)，并将反应混合物在20℃下搅拌12小时。将混合物减压浓缩，并用H₂O(20mL)稀释，并且用NaHCO₃₍固体)碱化至pH约8。用EtOAc(20mL×2)萃取混合物，并且将合并的有机相用盐水(30mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到呈油状物的粗产物(270mg，1.30mmol，95％产率)。LCMS R_t＝0.41min(在2.0min色谱中)，10-80AB，C₁₀H₁₁FN₃O[M+H]⁺的MS ESI计算值208.08，实验值207.9。

95：向1-异丙基-3-甲基-吡唑-4-羧酸(100mg，0.59mmol)在DCM(10mL)中的混合物中添加HOBt(160.69mg，1.19mmol)、EDCI(227.96mg，1.19mmol)、DIPEA(0.33mL，2.38mmol)和(1S)-1-[3-(3-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]乙胺(147.83mg，0.71mmol)，并将反应混合物在25℃下搅拌16小时。将反应物用H₂O(30mL)和盐水(5mL)淬灭，然后用EtOAc(20mL×2)萃取。将合并的有机相用盐水(30mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。通过硅胶快速色谱(EtOAc/PE＝0％至15％至40％)纯化粗产物，得到呈固体的产物(150mg)。分析型SFC分析(Regis，(S,S)Whelk-O1(100mm×4.6mm，5μm)，移动相：A：CO₂，B：乙醇(0.05％DEA)，梯度：在5.5min内从5％到40％的B并保持40％持续3min，然后是在1.5min内5％的B，流速：2.5mL/min，柱温：35℃)显示在4.27min(8.1％)和5.32min(主峰，91.9％)的2个峰。通过SFC(Regis(S,S)Whelk-O1(250mm×30mm，5μm)；A＝CO₂且B＝乙醇(0.1％NH₄OH)；38℃；60mL/min；50％B；8min运行；8次注入，峰1的Rt＝4.1min，峰2的Rt＝6min)纯化产物，得到呈固体的产物(105.13mg，294.2μmol，70％产率)(在分析型SFC分析中Rt＝5.32min)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ_H＝7.88(d，1H)，7.85(s，1H)，7.81-7.76(m，1H)，7.51-7.43(m，1H)，7.25-7.19(m，1H)，6.43-6.21(m，1H)，5.76-5.55(m，1H)，4.50-4.87(m，1H)，2.55(s，3H)，1.74(d，3H)，1.52(d，6H)。LCMS R_t＝1.16min(在2.0min色谱中)，10-80AB，C₁₈H₂₁FN₅O₂[M+H]⁺的MSESI计算值358.16，实验值358.1。

实施例66. 96的合成

A-12：将3-氯苯甲腈(2g，14.54mmol)、NH₂OH.HCl(3.03g，43.61mmol)和NaOH(1.74g，43.61mmol)在乙醇(18mL)和水(6mL)中的混合物在40℃下搅拌16小时。在冷却到室温之后，将反应混合物在减压下部分浓缩以去除大部分EtOH，然后用H₂O(30mL)稀释。用EtOAc(30mL×2)萃取混合物。将合并的有机相用盐水(30mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到呈固体的粗产物。LCMS R_t＝0.2min(在1.5min色谱中)，5-95AB，C₇H₈ClN₂O[M+H]⁺的MS ESI计算值171.0，实验值171.0。

A-139：将(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸(0.43g，2.26mmol)和CDI(0.4g，2.48mmol)在DMF(18mL)中的混合物在15℃下搅拌1小时，然后添加3-氯-N'-羟基-苯甲脒(0.6g，2.26mmol)。然后将反应混合物在70℃下搅拌16小时。在冷却到室温之后，用饱和NH₄Cl(30mL)稀释混合物，并且用EtOAc(30mL×3)萃取混合物。将合并的有机相用盐水(50mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。通过硅胶快速柱色谱法(EtOAc/PE＝0％至20％至50％)纯化粗产物，得到呈油状物的产物(370mg，1.14mmol，50％产率)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ_H＝8.09(t，1H)，7.97(td，1H)，7.52-7.46(m，1H)，7.45-7.40(m，1H)，5.18(br s，2H)，1.66-1.62(m，3H)，1.47(s，9H)。LCMS R_t＝0.94min(在1.5min色谱中)，5-95AB，C₁₁H₁₁ClN₃O₃[M+H-t-Bu]⁺的MS ESI计算值268.04，实验值268.0。

A-140：向N-[(1S)-1-[3-(3-氯苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(370mg，1.14mmol)中添加含4M HCl的1,4-二噁烷(5mL，20mmol)，并且将反应混合物在20℃下搅拌1.5小时。将混合物减压浓缩，并用H₂O(20mL)稀释，并用NaHCO₃(固体)碱化至pH约8。用EtOAc(20mL×2)萃取混合物，并且将合并的有机相用盐水(30mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到呈油状物的粗产物(250mg，1.07mmol，94％产率)。LCMS R_t＝0.67min(在1.5min色谱中)，5-95AB，C₁₀H₁₁ClN₃O[M+H]⁺的MS ESI计算值224.05，实验值224.0。

A-141：向1-异丙基-3-甲基-吡唑-4-羧酸(100mg，0.59mmol)在DCM(10mL)中的混合物中添加HOBt(160.69mg，1.19mmol)、EDCI(227.96mg，1.19mmol)、DIPEA(0.33mL，2.38mmol)和(1S)-1-[3-(3-氯苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]乙胺(159.58mg，0.71mmol)，并将混合物在25℃下搅拌16小时。将反应物用饱和NH₄Cl(30mL)和盐水(5mL)淬灭，用EtOAc(20mL×2)萃取。将合并的有机相用盐水(30mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。通过硅胶快速色谱(EtOAc/PE＝0％至15％至40％)纯化粗产物，得到呈固体的产物(150mg)。

96：分析型SFC(Regis，(S,S)Whelk-O1(100mm×4.6mm，5μm)，移动相：A：CO₂，B：乙醇(0.05％DEA)，梯度：在5.5min内从5％到40％的B并保持40％持续3min，然后是在1.5min内5％的B，流速：2.5mL/min，柱温：35℃)显示在4.74min(6.9％)和5.89min(93.1％)的2个峰。通过SFC(Regis(S,S)Whelk-O1(250mm×30mm，5μm)；A＝CO₂且B＝乙醇(0.1％NH₄OH)；38℃；60mL/min；50％B；9min运行；6次注入，峰1的Rt＝4.8min，峰2的Rt＝7min)纯化产物，得到呈固体的产物(84.2mg，225.2μmol，56％产率)(在分析型SFC分析中Rt＝5.89min)。¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ_H＝8.08(t，1H)，7.97(td，1H)，7.85(s，1H)，7.52-7.47(m，1H)，7.45-7.39(m，1H)，6.37-6.23(m，1H)，5.71-5.59(m，1H)，4.51-4.39(m，1H)，2.55(s，3H)，1.74(d，3H)，1.52(d，6H)。LCMS R_t＝1.22min(在2.0min色谱中)，10-80AB，C₁₈H₂₁ClN₅O₂[M+H]⁺的MSESI计算值374.1，实验值374.1。

实施例67. 97的合成

A-20：将4-氯苯甲腈(2g，14.54mmol)、NH₂OH.HCl(3.03g，43.61mmol)和NaOH(1.74g，43.61mmol)在乙醇(18mL)和水(6mL)中的混合物在40℃下搅拌16小时。在冷却到室温之后，将反应混合物在减压下部分浓缩以去除大部分EtOH，然后用H₂O(30mL)稀释。用EtOAc(30mL×2)萃取混合物。将合并的有机相用盐水(50mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到呈固体的粗产物(2.1g，11.81mmol，81％产率)。LCMS R_t＝0.18min(在1.5min色谱中)，5-95AB，C₇H₈ClN₂O[M+H]⁺的MS ESI计算值171.02，实验值171.0。

A-142：将(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸(0.67g，3.52mmol)和CDI(0.63g，3.87mmol)在DMF(18mL)中的混合物在15℃下搅拌1小时，然后添加4-氯-N'-羟基-苯甲脒(0.6g，3.52mmol)。然后将反应混合物在70℃下搅拌16小时。在冷却到室温之后，用饱和NH₄Cl(30mL)稀释混合物，并且用EtOAc(30mL×3)萃取混合物。将合并的有机相用盐水(50mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。通过硅胶快速柱色谱法(EtOAc/PE＝0％至15％至40％)纯化粗产物，得到呈固体的产物(580mg，1.79mmol，51％产率)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ_H＝8.05-8.03(m，1H)，8.02-8.01(m，1H)，7.49-7.46(m，1H)，7.46-7.44(m，1H)，5.17(br s，2H)，1.65-1.62(m，3H)，1.47(s，9H)。

A-143：向N-[(1S)-1-[3-(4-氯苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(580mg，1.79mmol)中添加含4M HCl的1,4-二噁烷(10mL，40mmol)，并将反应混合物在20℃下搅拌1.5小时。将混合物减压浓缩，并用H₂O(20mL)稀释，并用NaHCO₃(固体)碱化至pH约8。用EtOAc(20mL×2)萃取混合物，并且将合并的有机相用盐水(30mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到呈油状物的粗产物(320mg，1.42mmol，79％产率)。LCMS R_t＝0.85min(在2.0min色谱中)，10-80AB，C₁₀H₁₁ClN₃O[M+H]⁺的MS ESI计算值224.05，实验值223.9。

97：向1-异丙基-3-甲基-吡唑-4-羧酸(100mg，0.59mmol)在DCM(10mL)中的混合物中添加HOBt(160.69mg，1.19mmol)、EDCI(227.96mg，1.19mmol)、DIPEA(0.33mL，2.38mmol)和(1S)-1-[3-(4-氯苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]乙胺(159.58mg，0.71mmol)，并在25℃下搅拌16小时。将反应混合物用饱和NH₄Cl(30mL)和盐水(5mL)淬灭，然后用EtOAc(20mL×2)萃取。将合并的有机相用盐水(30mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。通过硅胶快速色谱(EtOAc/PE＝0％至15％至40％)纯化粗产物，得到呈固体的产物(100mg，267.5μmol，45％产率)。分析型SFC(Regis，(S,S)Whelk-O1(150mm×4.6mm，5μm)，移动相：A：CO₂，B：乙醇(0.05％DEA)，梯度：在5.5min内从5％到40％的B并保持40％持续3min，然后是在1.5min内5％的B，流速：2.5mL/min，柱温：35℃)显示在4.70min(10.2％)和5.82min(89.8％)的2个峰。通过SFC(Regis(S,S)Whelk-O1(250mm×30mm，5μm)；A＝CO₂且B＝乙醇(0.1％NH₄OH)；38℃；60mL/min；50％B；9min运行；6次注入，峰1的Rt＝4.8min，峰2的Rt＝7min)纯化产物，得到呈固体的产物(91.16mg，243.8μmol，61％产率)(在分析型SFC分析中Rt＝5.82)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ_H＝8.05-7.99(m，2H)，7.84(s，1H)，7.50-7.44(m，2H)，6.39-6.23(m，1H)，5.72-5.53(m，1H)，4.51-4.38(m，1H)，2.55(s，3H)，1.73(d，3H)，1.52(d，6H)。LCMS R_t＝1.16min(在2.0min色谱中)，10-80AB，C₁₈H₂₁ClN₅O₂[M+H]⁺的MS ESI计算值374.1，实验值374.0。

实施例68. 98的合成

A-145：将4-(三氟甲基)苯甲腈(1g，5.84mmol)、羟胺盐酸盐(1.22g，17.53mmol)和NaOH(0.7g，17.53mmol)在乙醇(20mL)中的混合物在40℃下搅拌16小时。在冷却到室温之后，将反应混合物在减压下部分浓缩以去除大部分EtOH，然后用H₂O(20mL)稀释。用EtOAc(30mL×2)萃取混合物。将合并的有机相用盐水(15mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到呈固体的粗产物(1.46g，6.96mmol)。LCMS R_t＝0.41min(在1.5min色谱中)，5-95AB，C₈H₈F₃N₂O[M+H]⁺的MS ESI计算值205.1，实验值205.0。

A-146：将(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸(463.41mg，2.45mmol)和CDI(436.85mg，2.69mmol)在DMF(15mL)中的混合物在25℃下搅拌1小时，然后添加N'-羟基-4-(三氟甲基)苯甲脒(500mg，2.45mmol)。然后将反应混合物在70℃下搅拌16小时。在冷却到室温之后，用水(60mL)稀释混合物，并用EtOAc(50mL×2)萃取混合物。将合并的有机相用盐水(30mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。通过硅胶快速柱色谱法(EtOAc/PE＝0％至30％)纯化粗产物，得到呈固体的产物(550mg，1.54mmol，63％产率)。LCMS R_t＝1.34min(在2.0min色谱中)，10-80AB，C₁₂H₁₀F₃N₃O₃[M+H-tBu]⁺的MS ESI计算值302.1，实验值301.9。

A-147：向N-[(1S)-1-[3-[4-(三氟甲基)苯基]-1,2,4-噁二唑-5-基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(550mg，1.54mmol)中添加含4M HCl的1,4-二噁烷(15mL)，并将反应混合物在25℃下搅拌16小时。将混合物减压浓缩，并用H₂O(20mL)稀释，并用NaHCO₃(固体)碱化至pH约8。用EtOAc(30mL×3)萃取混合物，并且将合并的有机相用盐水(30mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到呈油状物的粗产物(440mg，1.71mmol)。

98：向1-异丙基-3-甲基-吡唑-4-羧酸(100mg，0.59mmol)在DCM(10mL)中的混合物中添加HOBt(160.69mg，1.19mmol)、EDCI(227.96mg，1.19mmol)、DIPEA(0.33mL，2.38mmol)和(1S)-1-[3-[4-(三氟甲基)苯基]-1,2,4-噁二唑-5-基]乙胺(183.51mg，0.71mmol)，并将所得混合物在25℃下搅拌16小时。将反应物用H₂O(10mL)淬灭，然后用DCM(20mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水(30mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。利用硅胶快速色谱(EA/PE＝0/1至1/5)纯化粗产物，得到产物。分析型SFC(Regis，(S,S)Whelk-O1(100mm×4.6mm，5.0μm)，移动相：A：CO₂，B：乙醇(0.05％DEA)，梯度：在5.5min内从5％到40％的B并保持40％持续3min，然后是在1.5min内5％的B，流速：2.5mL/min)显示在3.78min(6.7％)和4.74min(主峰，93.3％)的两个峰。

然后通过SFC(Regis(S,S)Whelk-O1(250mm×30mm，5μm)；A＝CO₂且B＝EtOH(0.1％NH₃H₂O)；38℃；60mL/min；40％B；7.80min运行；4次注入，峰1的Rt＝4.00min，峰2的Rt＝5.80min)纯化产物，得到呈固体的产物(58.15mg，0.14mmol)(在分析型SFC中Rt＝4.74min)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ＝8.21(d，2H)，7.85(s，1H)，7.76(d，2H)，6.30(br d，1H)，5.66(quin，1H)，4.50-4.36(m，1H)，2.55(s，3H)，1.75(d，3H)，1.52(d，6H)。LCMS R_t＝1.24min(在2.0min色谱中)，10-80AB，C₁₉H₂₁F₃N₅O₂[M+H]⁺的MS ESI计算值408.2，实验值408.1。

实施例69. 99的合成

A-149：将羟胺盐酸盐(1.11g，16.03mmol)、4-(三氟甲氧基)苯甲腈(1g，5.34mmol)和NaOH(0.64g，16.03mmol)在乙醇(24mL)中的混合物在40℃下搅拌16小时。在冷却到室温之后，将反应混合物在减压下部分浓缩以去除大部分EtOH，然后用H₂O(20mL)稀释。用EtOAc(30mL×2)萃取混合物。将合并的有机相用盐水(15mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到呈固体的粗产物(1.48g，6.24mmol)。LCMS R_t＝0.59min(在1.5min色谱中)，5-95AB，C₈H₈F₃N₂O₂[M+H]⁺的MS ESI计算值221.0，实验值221.0。

A-150：将(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸(429.73mg，2.27mmol)和CDI(405.1mg，2.5mmol)在DMF(15mL)中的混合物在25℃下搅拌1小时，然后添加N'-羟基-4-(三氟甲氧基)苯甲脒(500mg，2.27mmol)。然后将反应混合物在70℃下搅拌16小时。在冷却到室温之后，将混合物用水(60mL)稀释，并用EtOAc(50mL×2)萃取。将合并的有机相用盐水(30mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。通过硅胶快速柱色谱法(EtOAc/PE＝0％至50％)纯化粗产物，得到呈固体的产物(610mg，1.63mmol，72％产率)。LCMS R_t＝1.38min(在2.0min色谱中)，10-80AB，C₁₂H₁₀F₃N₃O₄[M+H-tBu]⁺的MS ESI计算值318.1，实验值318.0。

A-151：向N-[(1S)-1-[3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1,2,4-噁二唑-5-基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(610mg，1.63mmol)中添加含4M HCl的1,4-二噁烷(15mL)，并将反应混合物在25℃下搅拌16小时。将混合物减压浓缩，并用H₂O(20mL)稀释，并用NaHCO₃(固体)碱化至pH约8。用EtOAc(30mL×2)萃取混合物，并且将合并的有机相用盐水(30mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到呈油状物的粗产物(510mg，1.87mmol)。

99：向1-异丙基-3-甲基-吡唑-4-羧酸(100mg，0.59mmol)在DCM(10mL)中的混合物中添加HOBt(160.69mg，1.19mmol)、EDCI(227.96mg，1.19mmol)、DIPEA(0.33mL，2.38mmol)和(1S)-1-[3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1,2,4-噁二唑-5-基]乙胺(194.93mg，0.71mmol)，并将反应混合物在25℃下搅拌16小时。将反应物用H₂O(10mL)淬灭，然后用DCM(20mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水(30mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。利用硅胶快速色谱(0％至20％EtOAc/PE)纯化粗产物，得到产物。分析型SFC(Regis(S,S)Whelk-01(100mm×4.6mm，5.0μm)，移动相：A：CO₂，B：乙醇(0.05％DEA)，梯度：在5.5min内从5％到40％的B并保持40％持续3min，然后是在1.5min内5％的B，流速：2.5mL/min)显示在3.75min(18.7％)和4.71min(主峰，81.3％)的两个峰。

通过SFC(Regis(S,S)Whelk-O1(250mm×30mm，5μm)；A＝CO₂且B＝EtOH(0.1％NH₃H₂O)；38℃；60mL/min；45％B；7.50min运行；4次注入，峰1的Rt＝4.00min，峰2的Rt＝5.50min)纯化产物，得到呈固体的产物(53.39mg，0.13mmol，21％产率)(在分析型SFC中Rt＝4.71min)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)400MHzδ＝8.20-8.07(m，2H)，7.85(s，1H)，7.34(d，2H)，6.32(br d，1H)，5.70-5.57(m，1H)，4.50-4.40(m，1H)，2.55(s，3H)，1.74(d，3H)，1.52(d，6H)。LCMS R_t＝1.26min(在2.0min色谱中)，10-80AB，C₁₉H₂₀F₃N₅O₃[M+H]⁺的MS ESI计算值424.2，实验值424.1。

实施例70. 100的合成

A-153：将羟胺盐酸盐(1.11g，16.03mmol)、3-(三氟甲氧基)苯甲腈(1g，5.34mmol)和NaOH(0.64g，16.03mmol)在乙醇(24mL)中的混合物在40℃下搅拌16小时。在冷却到室温之后，将反应混合物在减压下部分浓缩以去除大部分EtOH，然后用H₂O(20mL)稀释。用EtOAc(30mL×2)萃取混合物。将合并的有机相用盐水(15mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到呈油状物的粗产物(1.2g，3.07mmol，57％产率)。LCMS R_t＝0.59min(在1.5min色谱中)，5-95AB，C₈H₈F₃N₂O₂[M+H]⁺的MS ESI计算值221.0，实验值221.0。

A-154：将(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸(429.73mg，2.27mmol)和CDI(405.1mg，2.5mmol)在DMF(15mL)中的混合物在25℃下搅拌1小时，然后添加N'-羟基-3-(三氟甲氧基)苯甲脒(500mg，2.27mmol)。然后将反应混合物在70℃下搅拌16小时。在冷却到室温之后，将混合物用水(60mL)稀释，并用EtOAc(50mL×2)萃取。将合并的有机相用盐水(30mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。通过硅胶快速柱色谱法(EtOAc/PE＝0％至30％)纯化粗产物，得到呈固体的产物(640mg，1.71mmol，75％产率)。LCMS R_t＝1.38min(在2.0min色谱中)，10-80AB，C₁₂H₁₀F₃N₃O₄[M+H-tBu]⁺的MS ESI计算值318.1，实验值317.9。

A-155：向N-[(1S)-1-[3-[3-(三氟甲氧基)苯基]-1,2,4-噁二唑-5-基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(640mg，1.71mmol)中添加含4M HCl的1,4-二噁烷(15mL)，并将反应混合物在25℃下搅拌16小时。将混合物减压浓缩，并用H₂O(20mL)稀释，并用NaHCO₃(固体)碱化至pH约8。用EtOAc(30mL×2)萃取混合物，并且将合并的有机相用盐水(30mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到呈油状物的粗产物(500mg，1.83mmol)。

100：向1-异丙基-3-甲基-吡唑-4-羧酸(100mg，0.59mmol)在DCM(10mL)中的混合物中添加HOBt(160.69mg，1.19mmol)、EDCI(227.96mg，1.19mmol)、DIPEA(0.33mL，2.38mmol)和(1S)-1-[3-[3-(三氟甲氧基)苯基]-1,2,4-噁二唑-5-基]乙胺(194.93mg，0.71mmol)，并将所得混合物在25℃下搅拌16小时。将反应物用H₂O(10mL)淬灭，然后用DCM(20mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水(30mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。利用硅胶快速色谱(EtOAc/PE＝0％至20％)纯化粗产物，得到产物。分析型SFC(Regis(S,S)Whelk-O1(100mm×4.6mm，5.0μm)，移动相：A：CO₂，B：乙醇(0.05％DEA)，梯度：在5.5min内从5％到40％的B并保持40％持续3min，然后是在1.5min内5％的B，流速：2.5mL/min)显示在3.71min(12.9％)和4.67min(87.1％)的两个峰。通过SFC(Regis(S,S)Whelk-O1(250mm×30mm，5μm)；A＝CO₂且B＝EtOH(0.1％NH₃H₂O)；38℃；60mL/min；50％B；7.50min运行；4次注入，峰1的Rt＝3.71min，峰2的Rt＝4.67min)纯化产物，得到呈固体的产物(64.7mg，0.16mmol，25％产率)(在分析型SFC中Rt＝4.67min)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ＝8.12(d，2H)，7.85(s，1H)，7.33(d，2H)，6.33(br d，1H)，5.65(quin，1H)，4.55-4.33(m，1H)，2.55(s，3H)，1.74(d，3H)，1.52(d，6H)。LCMS R_t＝1.26min(在2.0min色谱中)，10-80AB，C₁₉H₂₁F₃N₅O₃[M+H]⁺的MS ESI计算值424.2，实验值424.1。

实施例71. 101的合成

A-157：将羟胺盐酸盐(0.49g，7.1mmol)、3-(二氟甲氧基)苯甲腈(0.4g，2.37mmol)和NaOH(0.28g，7.1mmol)在乙醇(24mL)中的混合物在40℃下搅拌16小时。在冷却到室温之后，将反应混合物在减压下部分浓缩以去除大部分EtOH，然后用H₂O(20mL)稀释。用EtOAc(30mL×2)萃取混合物。将合并的有机相用盐水(15mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到呈固体的粗产物(0.52g，2.43mmol)。LCMS R_t＝0.23min(在1.5min色谱中)，5-95AB，C₈H₉F₂N₂O₂[M+H]⁺的MS ESI计算值203.1，实验值203.1。

A-158：将(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸(486.69mg，2.57mmol)和CDI(458.79mg，2.83mmol)在DMF(15mL)中的混合物在25℃下搅拌1小时，然后添加3-(二氟甲氧基)-N'-羟基-苯甲脒(520mg，2.57mmol)。然后将反应混合物在70℃下搅拌16小时。在冷却到室温之后，将混合物用水(60mL)稀释，并用EtOAc(30mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水(30mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。通过硅胶快速柱色谱法(EtOAc/PE＝0％至30％)纯化粗产物，得到呈固体的产物(440mg，1.23mmol，48％产率)。LCMS R_t＝1.38min(在2.0min色谱中)，10-80AB，C₁₂H₁₂F₂N₃O₄[M+H-tBu]⁺的MS ESI计算值300.1，实验值299.9。

A-160：向N-[(1S)-1-[3-[3-(二氟甲氧基)苯基]-1,2,4-噁二唑-5-基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(440mg，1.24mmol)中添加含4M HCl的1,4-二噁烷(15mL，60mmol)，在25℃下搅拌16小时。将混合物减压浓缩，用H₂O(20mL)稀释，并用NaHCO₃(固体)碱化至pH约8。用EtOAc(30mL×3)萃取混合物，并且将合并的有机相用盐水(30mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到呈油状物的粗产物(220mg，0.86mmol)。

101：向1-异丙基-3-甲基-吡唑-4-羧酸(100mg，0.59mmol)于DCM(10mL)中的混合物中添加HOBt(160.69mg，1.19mmol)、EDCI(227.96mg，1.19mmol)、DIPEA(0.33mL，2.38mmol)和(1S)-1-[3-[3-(三氟甲氧基)苯基]-1,2,4-噁二唑-5-基]乙胺(182.09mg，0.71mmol)，并将反应混合物在25℃下搅拌16小时。将反应物用H₂O(10mL)淬灭，然后用DCM(20mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水(30mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。利用硅胶快速色谱(EtOAc/PE＝0％至20％)纯化粗产物，得到产物。分析型SFC(Regis(S,S)Whelk-O1(100mm×4.6mm，5.0μm)，移动相：A：CO₂，B：乙醇(0.05％DEA)，梯度：在5.5min内从5％到40％的B并保持40％持续3min，然后是在1.5min内5％的B，流速：2.5mL/min)显示在4.29min(13.4％)和5.43min(主峰，86.6％)的两个峰。通过SFC(Regis(S,S)Whelk-O1(250mm×30mm，5μm)；A＝CO₂且B＝EtOH(0.1％NH₃H₂O)；38℃；60mL/min；50％B；8.00min运行；5次注入，峰1的Rt＝4.00min，峰2的Rt＝6.00min)纯化产物，得到呈固体的产物(51.8mg，0.13mmol，21％产率)(在分析型SFC中Rt＝5.43min)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ＝7.96(s，1H)，7.92(d，1H)，7.78(s，1H)，7.58(t，1H)，7.34(dd，1H)，7.08-6.61(m，2H)，5.42(quin，1H)，4.48-4.36(m，1H)，2.35(s，3H)，1.67(d，3H)，1.45(d，6H)。LCMS R_t＝1.13min(在2.0min色谱中)，10-80AB，C₁₉H₂₂F₂N₅O₃[M+H]⁺的MS ESI计算值406.2，实验值406.0。

实施例72. 102的合成

将1-(二氟甲基)-3-甲基-吡唑-4-羧酸(91.8mg，0.52mmol)、HOBt(156.52mg，1.16mmol)、Et₃N(0.4mL，2.9mmol)和EDCI(166.53mg，0.87mmol)于DMF(20mL)中的混合物在25℃下搅拌1小时，然后添加(1S)-1-[3-(3-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]乙胺(120mg，0.58mmol)，并将混合物在25℃下搅拌16小时。将反应物用饱和NH₄Cl(20mL)淬灭，并将混合物用DCM(20mL×2)萃取。将合并的有机相用盐水(20mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。通过硅胶快速色谱(EtOAc/PE＝0至10％至25％至50％)纯化粗产物，得到产物。分析型SFC(Regis(S,S)Whelk-O1(100mm×4.6mm，3μm)，移动相：A：CO₂，B：乙醇(0.05％DEA)，梯度：在5min内从5％到40％的B并保持40％持续2.5min，然后是5％的B持续2.5min，流速：2.5mL/min，柱温：35℃)显示在2.93min(9.1％)和3.38min(主峰，90.9％)的两个峰。通过SFC(Regis(S,S)Whelk-O1(250mm×30mm，5μm)；A＝CO₂且B＝EtOH(0.1％NH₃H₂O)；38℃；60mL/min；25％B；9min运行；4次注入，峰1的Rt＝6min，峰2的Rt＝7.5min)纯化产物，得到呈固体的产物(68.18mg，0.18mmol，32％产率)(在分析型SFC中Rt＝3.38min)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ_H＝7.88(d，1H)，7.82-7.75(m，1H)，7.52-7.44(m，1H)，7.26-7.19(m，1H)，6.89(s，1H)，6.86-6.55(m，2H)，5.65-5.50(m，1H)，4.20(s，3H)，1.77(d，3H)。LCMS R_t＝1.24min(在2.0min色谱中)，10-80AB，C₁₆H₁₅F₃N₅O₂[M+H]⁺的MS ESI计算值366.1，实验值366.1。

实施例73. 103的合成

将2-甲基-5-(三氟甲基)吡唑-3-羧酸(77.58mg，0.4mmol)、HOBt(120.01mg，0.89mmol)、Et₃N(0.31mL，2.22mmol)和EDCI(127.69mg，0.67mmol)于DCM(15mL)中的混合物在25℃下搅拌1小时，并向所述混合物中添加(1S)-1-[3-(3,5-二氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]乙胺(100mg，0.44mmol)，另外在25℃下搅拌16小时，得到溶液。将反应物用饱和NH₄Cl(20mL)淬灭，并将混合物用DCM(20mL×2)萃取。将合并的有机相用盐水(20mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。通过硅胶快速色谱(EtOAc/PE＝0至10％至25％至50％)纯化粗产物，得到产物。分析型SFC(Regis(S,S)Whelk-O1(100mm×4.6mm，3μm)，移动相：A：CO₂，B：乙醇(0.05％DEA)，梯度：在5min内从5％到40％的B并保持40％持续2.5min，然后是5％的B持续2.5min，流速：2.5mL/min，柱温：35℃)显示在2.37min(18.1％)和2.66min(主峰，81.9％)的两个峰。通过SFC(Regis(S,S)Whelk-O1(250mm×30mm，5μm)；A＝CO₂且B＝EtOH(0.1％NH₃H₂O)；38℃；60mL/min；20％B；8min运行；5次注入，峰1的Rt＝5.5min，峰2的Rt＝6.5min)纯化产物，得到呈固体的产物(41.14mg，0.1mmol，23％产率)(在分析型SFC中Rt＝2.66min)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ_H＝7.68-7.56(m，2H)，7.04-6.95(m，1H)，6.93(s，1H)，6.67(d，1H)，5.61(q，1H)，4.24(s，3H)，1.78(d，3H)。LCMS R_t＝1.31min(在2.0min色谱中)，10-80AB，C₁₆H₁₃F₅N₅O₂[M+H]⁺的MS ESI计算值402.1，实验值402.0。

实施例74. 104的合成

将2-甲基-5-(三氟甲基)吡唑-3-羧酸(97.86mg，0.5mmol)、HOBt(151.39mg，1.12mmol)、Et₃N(0.39mL，2.8mmol)和EDCI(161.08mg，0.84mmol)于DCM(15mL)中的混合物在25℃下搅拌1小时，然后向所述混合物中添加3-[5-[(1S)-1-氨基乙基]-1,2,4-噁二唑-3-基]苯甲腈(120mg，0.56mmol)，并将混合物在25℃下搅拌16小时。将反应物用饱和NH₄Cl(20mL)淬灭，并将混合物用DCM(20mL×2)萃取。将合并的有机相用盐水(20mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。通过硅胶快速色谱(EtOAc/PE＝0至10％至25％至50％)纯化粗产物，得到产物。分析型SFC(Regis(S,S)Whelk-O1(100mm×4.6mm，3μm)，移动相：A：CO₂，B：乙醇(0.05％DEA)，梯度：在5min内从5％到40％的B并保持40％持续2.5min，然后是5％的B持续2.5min，流速：2.5mL/min，柱温：35℃)显示在3.38min(5.6％)和3.76min(主峰，94.4％)的两个峰。注意：缩合反应可能导致一些外消旋化。类似物具有在基本条件下外消旋化的风险。

通过SFC(Regis(S,S)Whelk-O1(250mm×30mm，5μm)；A＝CO₂且B＝EtOH(0.1％NH₃H₂O)；38℃；60mL/min；30％B；8min运行；5次注入，峰1的Rt＝5.2min，峰2的Rt＝6.5min)纯化产物，得到呈固体的产物(50.78mg，0.13mmol，23％产率)(在分析型SFC中Rt＝3.76min)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ_H＝8.39(s，1H)，8.32(d，1H)，7.82(d，1H)，7.64(t，1H)，6.94(s，1H)，6.69(d，1H)，5.62(quin，1H)，4.24(s，3H)，1.79(d，3H)。LCMS R_t＝1.23min(在2.0min色谱中)，10-80AB，C₁₇H₁₄F₃N₆O₂[M+H]⁺的MS ESI计算值391.1，实验值391.3。

实施例75. 105的合成

A-109a：将(2S)-2-(叔丁氧基羰基)丁酸(263.71mg，1.3mmol)、DCC(534.58mg，2.6mmol)、3-氟-N-羟基-苯甲脒(200mg，1.3mmol)于1,4-二噁烷(6mL)中的混合物在70℃下搅拌16小时。在冷却到室温之后，用饱和NH₄Cl(30mL)稀释混合物，并用EtOAc(30mL×3)萃取混合物。将合并的有机相用盐水(50mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。通过硅胶快速柱色谱法(EtOAc/PE＝0％至10％)纯化粗产物，得到呈固体的产物(290mg，0.89mmol，68％产率)。LCMS R_t＝0.94min(在1.5min色谱中)，5-95AB，C₁₂H₁₃FN₃O₃[MH-tBu+H]⁺的MS ESI计算值266.09，实验值266.1。

A-110a：向(1S)-1-[3-(3-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]丙基]氨基甲酸叔丁酯(290.mg，0.9000mmol)中添加含4M HCl的1,4-二噁烷(10mL，40mmol)，并将反应混合物在25℃下搅拌16小时。浓缩混合物，得到呈固体的粗产物。LCMS R_t＝0.68min(在1.5min色谱中)，5-95AB，C₁₁H₁₃FN₃O[M+H]⁺的MS ESI计算值222.10，实验值222.1。

105：向2-甲基-5-(三氟甲基)吡唑-3-羧酸(105.46mg，0.54mmol)、EDCI(104.15mg，0.54mmol)于MeCN(4mL)中的混合物中添加(1S)-1-[3-(3-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]丙-1-胺盐酸盐(140mg，0.54mmol)，并将反应混合物在0℃下搅拌2小时。将反应物用1N HCl(10mL)淬灭，然后用EtOAc(10mL×2)萃取。将合并的有机相用盐水(15mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。通过硅胶快速色谱(EtOAc/PE＝0％至10％至20％)纯化粗产物，得到粗产物。通过制备型TLC(硅胶，PE:EtOAc＝3:1)纯化粗产物，得到呈固体的产物(25.53mg，64.3μmol，12％产率)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ_H＝7.91-7.86(m，1H)，7.81-7.76(m，1H)，7.52-7.44(m，1H)，7.26-7.20(m，1H)，6.94(s，1H)，6.66(br d，1H)，5.56-5.38(m，1H)，4.23(s，3H)，2.24-2.14(m，1H)，2.13-2.03(m，1H)，1.08(t，3H)。LCMS R_t＝1.35min(在2.0min色谱中)，10-80AB，C₁₇H₁₆F₄N₅O₂[M+H]⁺的MS ESI计算值398.12，实验值398.1。

实施例76. 106和107的合成

a)107的合成

合成N-[(1S)-1-[3-(2-甲基-4-吡啶基)-1,2,4-噁二唑-5-基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(A-337)

在室温下向化合物A-336(300mg，1.98mmol)在1,4-二噁烷(20mL)中的经搅拌溶液中添加(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸(375mg，1.98mmol)和DCC(449mg，2.18mmol)。将反应混合物在100℃下加热16小时。将反应混合物冷却至室温并浓缩。将混合物用水(30mL)处理，并用EtOAc(2×30mL)萃取。将有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并浓缩。通过硅胶柱色谱法，用20％EtOAc/PE纯化粗物质，得到化合物A-337(390mg，1.27mmol，64％产率)。LCMS：305.1(M+H)，Rt 1.66min(柱：ZORBAX XDB C-18(50×4.6mm)，3.5μm；移动相：A：0.1％HCOOH水溶液：CAN(95:5)，B：CAN；流速：1.5mL/min)

合成(1S)-1-[3-(2-甲基-4-吡啶基)-1,2,4-噁二唑-5-基]乙胺(A-338)

在0℃下向化合物A-337(390mg，1.27mmol)在DCM(10.0mL)中的经搅拌溶液中添加TFA(1.47mL)。使反应混合物缓慢升温至室温并搅拌2小时。将混合物减压浓缩，并用冰水(20mL)处理。将混合物用饱和NaHCO₃溶液(5mL)处理并用EtOAc(2×30mL)萃取。将有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并浓缩，得到化合物A-338(230mg)。所述化合物不经进一步纯化即用于下一步骤。

合成2-甲基-N-[(1S)-1-[3-(2-甲基-4-吡啶基)-1,2,4-噁二唑-5-基]乙基]-5-(三氟甲基)吡唑-3-甲酰胺(107)

向化合物A-338(230mg，1.13mmol)于THF(10.0mL)中的经搅拌溶液中添加2-甲基-5-(三氟甲基)吡唑-3-羧酸(218mg，1.13mmol)，然后添加T3P(2.01mL，3.38mmol)和Et₃N(0.47mL，3.38mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物用水(30mL)处理，并用乙酸乙酯(2×30mL)萃取。将有机层用饱和碳酸氢钠溶液(20mL)洗涤，用盐水(20mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩。通过制备型HPLC纯化粗化合物，得到呈固体的107(140mg，0.36mmol，32％产率)。制备型HPLC方法：Rt 8.86；柱：Atlantis C18(150×19mm)，5.0μm；移动相：0.1％TFA水溶液/乙腈；流速：15.0mL/min。HPLC：Rt 3.1min，99.4％，柱：XBridge C8(50×4.6)mm，3.5μm；移动相：A：0.1％TFA水溶液，B：含0.1％TFA的ACN；流速：2.0mL/min。LCMS：381.2(M+H)，Rt 1.82min，柱：ZORBAX XDB C-18(50×4.6mm)，3.5μm；移动相：A：0.1％HCOOH水溶液，B：ACN；流速：1.5mL/min。手性方法：Rt 1.87min，SFC柱：(R,R)-Whelk-01(250mm×4.6mm，5μm)；移动相：60:40(A：B)，A＝液体CO₂，B＝含0.5％异丙胺的甲醇；流速：3.0mL/min；波长：210nm。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ8.61(d，1H)，7.95(s，1H)，7.86(d，1H)，7.26(s，1H)，5.54(q，1H)，4.19(s，3H)，2.64(s，3H)，1.77(d，3H)。

b)106的合成

合成N-[(1R)-1-[3-(2-甲基-4-吡啶基)-1,2,4-噁二唑-5-基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(A-339)

在室温下向化合物A-336(400mg，2.65mmol)于1,4-二噁烷(10.0mL)中的经搅拌溶液中添加Boc-D-丙氨酸(600mg，3.18mmol)和DCC(817mg，3.97mmol)，并将反应混合物在100℃下加热16小时。将反应混合物冷却至室温并浓缩。将混合物用水(30mL)处理，并用EtOAc(2×30mL)萃取。将有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并浓缩。通过硅胶柱色谱法用24％的EtOAc/PE纯化粗物质，得到化合物A-339(600mg，1.9mmol，73％产率)。LCMS：305.2(M+H)，Rt 1.65min；柱：ZORBAX XDB C-18(50×4.6mm)，3.5μm；移动相：A：0.1％HCOOH水溶液：ACN(95:5)，B：ACN；流速：1.5mL/min

合成(1R)-1-[3-(2-甲基-4-吡啶基)-1,2,4-噁二唑-5-基]乙胺(A-340)

在0℃下向化合物A-339(600.mg，1.97mmol)在DCM(7.0mL)中的经搅拌溶液中添加TFA(1.51mL)。使反应混合物缓慢升温至室温并搅拌2小时。将混合物减压浓缩，并用冰水(20mL)处理。将混合物用饱和NaHCO₃溶液(5mL)处理并用EtOAc(2×30mL)萃取。将有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并浓缩，得到化合物A-340(280mg)。所述化合物不经进一步纯化即用于下一步骤。

合成2-甲基-N-[(1R)-1-[3-(2-甲基-4-吡啶基)-1,2,4-噁二唑-5-基]乙基]-5-(三氟甲基)吡唑-3-甲酰胺(106)

向化合物A-340(280mg，1.37mmol)在THF(10.0mL)中的经搅拌溶液中添加2-甲基-5-(三氟甲基)吡唑-3-羧酸(266mg，1.37mmol)，然后添加T3P(2.44mL，4.11mmol)和Et₃N(0.57mL，4.11mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物用水(30mL)处理，并用乙酸乙酯(2×30mL)萃取。将有机层用饱和碳酸氢钠溶液(20mL)洗涤，用盐水(20mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩。通过制备型HPLC纯化粗化合物，得到呈固体的106(272mg，0.70mmol，51％产率)。制备型HPLC方法：Rt 11.1；柱：X-Bridge C8(150×19mm)，5.0μm；移动相：0.1％TFA水溶液/乙腈；流速：15.0mL/min。HPLC：Rt 3.09min，99.2％柱：XBridge C8(50×4.6mm，3.5μm)；移动相：A：0.1％TFA水溶液，B：含0.1％TFA的ACN；流速：2.0mL/min；LCMS：381.1(M+H)，Rt 1.79min，柱：ZORBAX XDB C-18(50×4.6mm，3.5μm)；移动相：A：0.1％HCOOH水溶液：ACN(95:5)，B：ACN；流速：1.5mL/min。手性方法：Rt 2.14min，SFC柱：Regis(R,R)-Whelk-O1(250mm×4.6mm，5μm)；移动相：60:40(A：B)，A＝液体CO₂，B＝含0.5％异丙胺的甲醇；流速：3.0mL/min；波长：210nm。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ9.47(d，1H)，8.66(d，1H)，7.81(s，1H)，7.74-7.73(dd，1H)，7.45(s，1H)，5.50-5.46(m，1H)，4.13(s，3H)，2.58(s，3H)，1.68(d，3H)。

实施例77. 108和109的合成

A-110b：将3-氟-N-羟基-苯甲脒(500mg，3.24mmol)、2-(叔丁氧基羰基氨基)-2-环丙基-乙酸(698.23mg，3.24mmol)和DCC(1336.45mg，6.49mmol)在1,4-二噁烷(10mL)中的混合物在100℃下搅拌16小时。在冷却到室温之后，将混合物减压浓缩，得到残留物。用H₂O(20mL)稀释残留物，并用EtOAc(20mL×2)萃取混合物。将合并的有机相用盐水(20mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。通过硅胶快速色谱(EtOAc/PE＝0％至30％)纯化粗产物，得到呈油状物的产物(800mg，2.39mmol，74％产率)。LCMS R_t＝0.94min(在1.5min色谱中)，5-95AB，C₁₂H₁₃FN₃O[M+H-tBu]的MS ESI计算值278.1，实验值278.1。

A-111c：向N-[环丙基-[3-(3-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]甲基]氨基甲酸叔丁酯(800mg，2.4mmol)中添加含4M HCl的1,4-二噁烷(8mL，32mmol)，并将反应混合物在40℃下搅拌16小时。将反应混合物减压浓缩，并用EtOAc(20mL)和H₂O(20mL)稀释。丢弃EtOAc相，并用NaOH(固体)将水相的pH碱化至pH＝9，然后用EtOAc(20mL×2)萃取。将合并的有机相用盐水(15mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，得到呈油状物的粗产物(500mg，1.90mmol，79％产率)。LCMS R_t＝0.64min(在1.5min色谱中)，5-95AB，C₁₂H₁₃FN₃O[M+H]的MS ESI计算值234.1，实验值233.8。

A-112c：将1-环丙基-3-甲基-吡唑-4-羧酸(150mg，0.90mmol)、EDCI(346.07mg，1.81mmol)、DIPEA(0.47mL，2.71mmol)、HOBt(243.95mg，1.81mmol)和环丙基-[3-(3-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]甲胺(210.53mg，0.90mmol)在DCM(2mL)中的混合物在20℃下搅拌16小时。将残留物用饱和NH₄Cl(20mL)稀释并用DCM(20mL×2)萃取。将合并的有机相用盐水(15mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。通过硅胶快速色谱(EtOAc/PE＝0％至5％至60％)纯化粗产物，得到呈固体的产物(400mg，0.95mmol)。LCMS R_t＝0.88min(在1.5min色谱中)，5-95AB，C₂₀H₂₁FN₅O₂[M+H]⁺的MS ESI计算值382.2，实验值382.0。

108和109：通过SFC(Diacel CHIRALPAK AD-3(50mm×4.6mm，3μm)，移动相：A：CO₂，B：乙醇(0.05％DEA)，梯度：在2min内从5％到40％的B并保持40％持续1.2min，然后是5％的B持续0.8min，流速：4mL/min，柱温：35℃)分析产物，以显示在0.98min和1.31min的两个峰。通过SFC(Daicel CHIRALPAK AD-H(250mm×30mm，5μm)；A＝CO₂和B＝EtOH(0.1％NH₃H₂O)；35℃；30mL/min；30％B；10min运行；9次注入，峰1的Rt＝7.5min，峰2的Rt＝8.44min)分离产物，得到呈油状物的随机指定为108的对映异构体1(104.77mg，0.3mmol，26％产率)(在分析型SFC中Rt＝0.98min)和呈油状物的随机指定为109的对映异构体2(103.84mg，0.3mmol，25％产率)(在分析型SFC中Rt＝1.30min)。

108：¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ_H＝7.92-7.85(m，1H)，7.82-7.75(m，1H)，7.51-7.42(m，1H)，7.26-7.18(m，1H)，6.64(d，1H)，6.35(s，1H)，4.96-4.86(m，1H)，4.07(s，3H)，1.98-1.89(m，1H)，1.42-1.32(m，1H)，0.99-0.92(m，2H)，0.82-0.58(m，6H)。LCMS R_t＝1.26min(在2min色谱中)，10-80AB，C₂₀H₂₁FN₅O₂[M+H]⁺的MS ESI计算值382.2，实验值382.1。

109：¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ_H＝7.92-7.85(m，1H)，7.82-7.76(m，1H)，7.52-7.42(m，1H)，7.26-7.18(m，1H)，6.65(d，1H)，6.35(s，1H)，4.96-4.85(m，1H)，4.07(s，3H)，1.99-1.88(m，1H)，1.43-1.32(m，1H)，0.99-0.91(m，2H)，0.79-0.58(m，6H)。LCMS R_t＝1.25min(在2min色谱中)，10-80AB，C₂₀H₂₁FN₅O₂[M+H]⁺的MS ESI计算值382.2，实验值382.1。

实施例78. 110的合成

A-110d：将DAST(8mL，60.05mmol)逐滴添加到3-甲酰基苯甲腈(3g，22.88mmol)在DCM(30mL)中的溶液中。将所得混合物在20℃下搅拌16小时，得到溶液。将反应混合物逐滴添加到饱和NaHCO₃水溶液(200mL)中，然后用DCM(100mL×2)萃取。将有机相用盐水(100mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。通过硅胶快速色谱(DCM/PE＝0％至2％)纯化粗产物，得到呈油状物的产物(2.4g，15.67mmol，68％产率)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ_H＝7.84-7.73(m，3H)，7.65-7.57(m，1H)，6.85-6.51(m，1H)。

A-111d：将3-氟苯甲腈(2.4g，19.82mmol)、羟胺盐酸盐(4.13g，59.45mmol)和NaOH(2.38g，59.45mmol)在乙醇(45mL)和水(15mL)中的混合物在40℃下搅拌16小时，得到混合物。在冷却到室温之后，将其减压浓缩，然后添加水(50mL)和EtOAc(50mL)。分离各相，并将有机相用盐水(50mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到呈油状物的粗产物。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ_H＝7.79(s，1H)，7.76(d，1H)，7.61-7.55(m，1H)，7.54-7.47(m，1H)，6.83-6.50(m，1H)，4.95(s，2H)。

A-112d：将(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸(3.05g，16.12mmol)和CDI(2.87g，17.73mmol)在DMF(30mL)中的混合物在25℃下搅拌1小时。向混合物中添加3-(二氟甲基)-N-羟基-苯甲脒(3g，16.12mmol)，并将所得混合物在70℃下搅拌16小时。在冷却到室温之后，添加水(50mL)，并用EtOAc(50mL×2)萃取混合物。将合并的有机相用盐水(50mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。通过硅胶快速柱色谱法(EtOAc/PE＝0％至10％至20％)纯化粗产物，得到呈油状物的产物(1.8g，5.30mmol，33％产率)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ_H＝8.26-8.18(m，2H)，7.71-7.65(m，1H)，7.63-7.57(m，1H)，6.87-6.56(m，1H)，5.19(s，2H)，1.68-1.63(m，3H)，1.48(s，9H)。

A-113d：向N-[(1S)-1-[3-[3-(二氟甲基)苯基]-1,2,4-噁二唑-5-基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(1.8g，5.3mmol)中添加含4M HCl的1,4-二噁烷(20mL，5.3mmol)，并将反应混合物在25℃下搅拌16小时。将混合物减压浓缩，得到呈固体的粗产物(1.4g)。LCMS R_t＝0.39min(在1.5min色谱中)，5-95AB，C₁₁H₁₂F₂N₃O[M-NH2]⁺的MS ESI计算值240.1，实验值239.9。

110：将1-异丙基-3-甲基-吡唑-4-羧酸(152.52mg，0.91mmol)、HATU(689.62mg，1.81mmol)、DIPEA(0.38mL，2.72mmol)和随后的(1S)-1-[3-[3-(二氟甲基)苯基]-1,2,4-噁二唑-5-基]乙胺盐酸盐(250mg，0.91mmol)在MeCN(15mL)中的混合物在25℃下搅拌16小时。将反应混合物减压浓缩，并将水(20mL)添加到残留物中，并用EtOAc(20mL×2)萃取混合物。将合并的有机相用盐水(20mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。通过硅胶快速柱色谱法(EtOAc/PE＝0％至30％至50％)纯化粗产物，得到产物。分析型SFC(Regis(S,S)Whelk-O1(100mm×4.6mm，5.0μm)，移动相：A：CO₂，B：乙醇(0.05％DEA)，梯度：在5.5min内从5％到40％的B，然后是5％的B持续1.5min，流速：2.5mL/min，柱温：40℃，ABPR：100巴)显示在4.36min(8.8％)和5.50min(91.2％)的两个峰。通过SFC(Regis(S,S)Whelk-O1(250mm×30mm，5μm)；A＝CO₂和B＝0.1％NH₃.H₂O-EtOH；38℃；50mL/min；45％B；8min运行；10次注入，峰2的Rt＝7.2min)纯化不纯产物，得到呈固体的产物(93.5mg，240.1μmol，26％产率)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)400MHzδ_H＝8.58(d，1H)，8.29(s，1H)，8.21-8.14(m，2H)，7.84-7.78(m，1H)，7.77-7.70(m，1H)，7.18(t，1H)，5.43-5.33(m，1H)，4.47-4.36(m，1H)，2.30(s，3H)，1.63(d，3H)，1.41(d，6H)。LCMS R_t＝1.18min(在2.0min色谱中)，10-80AB，C₁₉H₂₂F₂N₅O₂[M+H]⁺的MS ESI计算值390.2，实验值390.1。

实施例79. 111的合成

向2-(2,2-二氟乙基)-5-(三氟甲基)吡唑-3-羧酸(210mg，0.86mmol)、EDCI(164.91mg，0.86mmol)在CH₃CN(3mL)中的混合物中添加(1S)-1-[3-(3-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]丙-1-胺盐酸盐(221.67mg，0.86mmol)，并将混合物在0℃下搅拌3小时。将反应物用1N HCl(10mL)淬灭，然后用EtOAc(10mL×2)萃取。将合并的有机相用水(15mL)和盐水(15mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。将粗产物部分地通过制备型TLC(硅胶，PE:EtOAc＝5:1)纯化，得到不纯产物。将不纯产物从正己烷/DCM(10:1，10mL)湿磨，得到呈固体的产物(98.1mg，0.22mmol，25％产率)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)400MHzδ_H＝9.54(d，1H)，7.86(d，1H)，7.74(d，1H)，7.68-7.60(m，1H)，7.56(s，1H)，7.47(dt，1H)，6.40(tt，1H)，5.35-5.25(m，1H)，5.09(dt，2H)，2.19-1.98(m，2H)，1.02(t，3H)。LCMS R_t＝1.28min(在2.0min色谱中)，10-80AB，C₁₈H₁₆F₆N₅O₂[M+H]⁺的MS ESI计算值448.1，实验值448.1。

实施例80. 112的合成

A-111e：向3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(1000mg，4.8mmol)在MeCN(20mL)中的溶液中添加Cs₂CO₃(3130.59mg，9.61mmol)、2-氯-2,2-二氟-乙酸钠(1464.98mg，9.61mmol)和18-冠-6(253.98mg，0.96mmol)。将反应混合液在90℃下搅拌1.5小时。在冷却到室温之后，将混合物用H₂O(30mL)稀释，然后用EtOAc(30mL×2)萃取。将合并的有机相用盐水(50mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。通过硅胶快速色谱(EtOAc/PE＝0％至15％)纯化粗产物，得到呈油状物的产物(140mg，437.4μmol，10％产率)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ_H＝8.29-7.89(m，1H)，7.21(s，1H)，4.44(q，H)，1.43(t，3H)。LCMS R_t＝4.45min(在7.0min色谱中)，0-60AB，C₈H₈F₅N₂O₂[M+H]⁺的MS ESI计算值259.04，实验值258.9。

A-94：向2-(二氟甲基)-5-(三氟甲基)吡唑-3-甲酸乙酯(140mg，0.54mmol)在乙醇(4mL)中的溶液中添加NaOH(65.08mg，1.63mmol)在水(4mL)中的溶液。将混合物在20℃下搅拌2小时。通过添加1N HCl(15mL)淬灭反应混合物，并用H₂O(15mL)稀释，然后用EtOAc(20mL×2)萃取。将合并的有机相用盐水(30mL)洗涤，并经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到呈油状物的产物(100mg)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ_H＝8.39(t，1H)，7.45(s，1H)。

112：向2-(二氟甲基)-5-(三氟甲基)吡唑-3-羧酸(100mg，0.43mmol)、EDCI(104.15mg，0.54mmol)在MeCN(4mL)中的混合物中添加(1S)-1-[3-(3-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]丙-1-胺盐酸盐(167.99mg，0.65mmol)，并将混合物在0℃下搅拌2小时。将反应物用1N HCl(10mL)淬灭，然后用EtOAc(10mL×2)萃取。将合并的有机相用盐水(15mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。通过硅胶快速色谱(EtOAc/PE＝0％至10％至20％)纯化粗产物，得到不纯产物。通过制备型TLC(硅胶，PE:EtOAc＝3:1)纯化不纯产物，得到呈油状物的产物(4.5mg，10μmol，2％产率)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ_H＝8.13(t，1H)，7.88(d，1H)，7.78(d，1H)，7.54-7.44(m，1H)，7.25-7.19(m，1H)，7.09(s，1H)，6.86-6.75(m，1H)，5.63-5.41(m，1H)，2.28-2.16(m，1H)，2.15-2.03(m，1H)，1.09(t，3H)。LCMS R_t＝1.35min(在2.0min色谱中)，10-80AB，C₁₇H₁₄F₆N₅O₂[M+H]⁺的MS ESI计算值434.10，实验值433.9。

实施例81. 113的合成

A-113e：向3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(600mg，2.88mmol)、环丙基硼酸(495.24mg，5.77mmol)和Na₂CO₃(611.07mg，5.77mmol)在DCE(7mL)中的溶液中添加Cu(OAc)₂(523.58mg，2.88mmol)和2,2-联吡啶(540.29mg，3.46mmol)在DCE(14mL)中的溶液。将反应混合物在70℃下搅拌4小时。在冷却到室温之后，将混合物用饱和NH₄Cl(20mL)稀释，并用EtOAc(20mL×2)萃取。将合并的有机相用水(40mL)和盐水(40mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。通过硅胶快速色谱(EtOAc/PE＝0％至5％至50％)纯化粗产物，得到呈油状物的产物(180mg，0.73mmol，25％产率)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ_H＝7.07(s，1H)，4.40(q，3H)，1.41(t，3H)，1.36-1.30(m，2H)，1.14-1.07(m，2H)。LCMS R_t＝0.94min(在1.5min色谱中)，5-95AB，C₁₀H₁₂F₃N₂O₂[M+H]⁺的MS ESI计算值249.1，实验值249.1。

A-114a：向2-环丙基-5-(三氟甲基)吡唑-3-甲酸乙酯(180mg，0.73mmol)在乙醇(3mL)中的溶液中添加NaOH(87.03mg，2.18mmol)在水(3mL)中的溶液。将反应混合物在50℃下搅拌2小时。在冷却到室温之后，将反应混合物用H₂O(20mL)稀释，并用EtOAc(20mL)萃取。通过添加1N HCl将水相的pH调节到pH约2，然后用EtOAc(30mL×2)萃取。将合并的有机相用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到呈固体的产物(140mg)。LCMSR_t＝0.81min(在1.5min色谱中)，5-95AB，C₈H₈F₃N₂O₂[M+H]⁺的MS ESI计算值221.0，实验值221.1。

113：向2-环丙基-5-(三氟甲基)吡唑-3-羧酸(140mg，0.64mmol)、EDCI(121.91mg，0.64mmol)在CH₃CN(3mL)中的混合物中添加(1S)-1-[3-(3-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]丙-1-胺盐酸盐(163.87mg，0.64mmol)，将混合物在0℃下搅拌3小时。将反应物用1N HCl(10mL)淬灭，并用EtOAc(10mL×2)萃取。将合并的有机相用水(15mL)和盐水(15mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。将粗产物部分地通过制备型TLC(硅胶，PE:EtOAc＝5:1)纯化，得到不纯产物。将不纯产物从正己烷：DCM(10:1，6mL)湿磨，得到呈固体的产物(34mg，80.3μmol，13％产率)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ_H＝9.43(d，1H)，7.87(d，1H)，7.78-7.71(m，1H)，7.64(dt，1H)，7.48(dt，1H)，7.41(s，1H)，5.34-5.26(m，1H)，4.45-4.34(m，1H)，2.19-1.98(m，2H)，1.16-0.97(m，7H)。LCMS R_t＝1.40min(在2.0min色谱中)，10-80AB，C₁₉H₁₈F₄N₅O₂[M+H]⁺的MS ESI计算值424.1，实验值424.1。

实施例82. 116的合成

A-118a：将3-氟-N-羟基-苯甲脒(5g，32.44mmol)、2-(叔丁氧基羰基氨基)-4-甲氧基-4-氧代-丁酸(8.02g，32.44mmol)和DCC(13.36g，64.88mmol)在1,4-二噁烷(150mL)中的混合物在70℃下搅拌16小时。将混合物冷却至室温并减压浓缩，然后将EtOAc(250mL)和水(150mL)添加到残留物中，并过滤混合物。分离各相后，将有机相用盐水(150mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。通过硅胶快速柱色谱法(EtOAc/PE＝0％至10％至20％)纯化粗产物，得到呈油状物的产物(9g，24.63mmol，75％产率)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ_H＝7.86(d，1H)，7.79-7.72(m，1H)，7.48-7.40(m，1H)，7.23-7.16(m，1H)，5.82(d，1H)，5.45-5.36(m，1H)，3.70(s，3H)，3.29-3.18(m，1H)，3.12-3.03(m，1H)，1.48(s，9H)。

A-119a：向3-(叔丁氧基羰基氨基)-3-[3-(3-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]丙酸甲酯(9g，24.63mmol)中添加含4M HCl的1,4-二噁烷(50mL，24.63mmol)，并将反应混合物在20℃下搅拌2小时，得到溶液。将溶液减压浓缩，得到呈固体的粗产物(7.4g)。LCMS R_t＝0.65min(在1.5min色谱中)，5-95AB，C₁₂H₁₃FN₃O₃[M+H]⁺的MS ESI计算值332.2，实验值266.1。

116：将2-甲基-5-(三氟甲基)吡唑-3-羧酸(4.76g，24.53mmol)、HATU(13.99g，36.79mmol)、DIPEA(6.82mL，49.06mmol)和3-氨基-3-[3-(3-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]丙酸甲酯盐酸盐(7.4g，24.53mmol)在DMF(30mL)中的混合物在20℃下搅拌3小时，得到溶液。向混合物中添加水(100mL)，并用EtOAc(80mL×2)萃取混合物。将合并的有机相用盐水(50mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。通过硅胶快速色谱(EtOAc/PE＝0％至10％至30％)纯化粗产物，得到呈固体的产物(7.7g，17.44mmol)。将粗产物(300mg)在65℃下从DCM(10mL)和正己烷(10mL)湿磨，得到呈固体的产物(238.05mg，534.6μmol，78％产率)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ_H＝7.87(d，1H)，7.78-7.75(m，1H)，7.55(d，1H)，7.49-7.44(m，1H)，7.25-7.20(m，1H)，6.94(s，1H)，5.86-5.81(m，1H)，4.26(s，3H)，3.76(s，3H)，3.40(dd，1H)，3.14(dd，1H)。LCMS R_t＝1.26min(在2.0min色谱中)，10-80AB，C₁₈H₁₆F₄N₅O₄[M+H]⁺的MS ESI计算值442.1，实验值442.1。

实施例83. 114和115的合成

A-115：将3-[3-(3-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-3-[[2-甲基-5-(三氟甲基)吡唑-3-羰基]氨基]丙酸甲酯(3g，6.8mmol)和LiOH.H₂O(570.44mg，13.59mmol)在THF(10mL)和水(5mL)中的混合物在20℃下搅拌16小时。向混合物中添加1N HCl(50mL)以调节pH＝2，然后用EtOAc(50mL×2)萃取。将合并的有机相用盐水(50mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到呈油状物的粗产物。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ_H＝12.59(br s，1H)，9.51(d，1H)，7.86(d，1H)，7.78-7.71(m，1H)，7.64(dt，1H)，7.53-7.43(m，1H)，7.40(s，1H)，5.67(q，1H)，4.13(s，3H)，3.23(dd，1H)，3.11(dd，1H)。

A-116：向3-[3-(3-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-3-[[2-甲基-5-(三氟甲基)吡唑-3-羰基]氨基]丙酸(500mg，1.17mmol)和HATU(667.37mg，1.76mmol)在DMF(10mL)中的溶液中添加MeNH₂/THF(2M，0.59mL，1.17mmol)和DIPEA(0.49mL，3.51mmol)。将混合物在20℃下搅拌16小时。将反应物用H₂O(20mL)淬灭，然后用EtOAc(20mL×2)萃取。将合并的有机相用盐水(30mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。通过硅胶快速色谱(EtOAc/PE＝0％至20％至60％)纯化粗产物，得到呈固体的产物(200mg，425.7μmol，36％产率)。LCMSR_t＝0.85min(在1.5min色谱中)，5-95AB，C₁₈H₁₇F₄N₆O₃[M+H]⁺的MS ESI计算值441.12，实验值441.2。

114和115：分析型SFC(Daicel CHIRALPAK AD-3(150mm×4.6mm内径，3μm)，移动相：A：CO₂，B：甲醇(0.05％DEA)，梯度：在5min内从5％到40％的B并保持40％持续2.5min，然后是5％的B持续2.5min，流速：2.5mL/min，柱温：35℃，ABPR：1500psi)显示在3.45min和4.34min的两个峰。通过SFC(Daicel CHIRALPAK AD-H(250mm×30mm，5μm)；A＝CO₂和B＝EtOH(0.1％DEA)；38℃；50mL/min；30％B；8min运行；11次注入，峰1的Rt＝4.1min，峰2的Rt＝5.3min)分离产物，得到呈固体的随机指定为114的对映异构体1(50.1mg，113.8μmol，25％产率)(在分析型SFC中Rt＝3.45min)和呈固体的随机指定为115的对映异构体2(51.5mg，117μmol，25％产率)(在分析型SFC中Rt＝4.34min)。

114：¹H NMR(400MHz CDCl₃)δ_H＝8.46(br d，1H)，7.90-7.82(m，1H)，7.78-7.72(m，1H)，7.50-7.41(m，1H)，7.25-7.16(m，1H)，7.00(s，1H)，5.87-5.77(m，1H)，5.71(br d，1H)，4.26(s，3H)，3.19(dd，1H)，3.03-2.95(m，1H)，2.83(d，3H)。LCMS Rt＝1.15min(在2.0min色谱中)，10-80AB，C₁₈H₁₇F₄N₆O₃[M+H]⁺的MS ESI计算值441.1，实验值441.1。

115：¹H NMR(400MHz CDCl₃)δ_H＝8.46(br d，1H)，7.90-7.81(m，1H)，7.77-7.72(m，1H)，7.49-7.41(m，1H)，7.24-7.16(m，1H)，7.00(s，1H)，5.87-5.77(m，1H)，5.71(br d，1H)，4.26(s，3H)，3.19(dd，1H)，3.03-2.95(m，1H)，2.83(d，3H)。LCMS Rt＝1.16min(在2.0min色谱中)，10-80AB，C₁₈H₁₇F₄N₆O₃[M+H]⁺的MS ESI计算值441.1，实验值441.1。

实施例84. 117的合成

向2-甲基-5-(三氟甲基)吡唑-3-羧酸(159.32mg，0.82mmol)、EDCI(157.34mg，0.82mmol)在CH₃CN(3mL)中的混合物中添加(1S)-1-[3-(3-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]乙胺盐酸盐(200mg，0.82mmol)，并将反应混合物在0℃下搅拌2小时。将反应物用1N HCl(10mL)淬灭，并用EtOAc(10mL×2)萃取。将合并的有机相用水(15mL)和盐水(15mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。在硅胶快速色谱(EtOAc/PE＝0％至40％)之后，通过制备型TLC(硅胶，PE:EtOAc＝3:1)纯化粗产物，得到不纯产物。

分析型SFC(Daicel CHIRALCEL OJ-3(150mm×4.6mm内径，3μm)，移动相：A：CO₂，B：乙醇(0.05％DEA)，梯度：在5min内从5％到40％的B及在0.5min内从40％到5％的B，保持5％的B持续1.5min，流速：2.5mL/min，柱温：35℃)显示在2.25min(96.2％)和2.70min(3.8％)的两个峰。通过SFC(Daicel CHIRALCEL OJ-H(250mm×30mm，5μm)；A＝CO₂和B＝EtOH(0.1％NH₃H₂O)；38℃；60mL/min；15％B；8min运行；6次注入，峰1的Rt＝4.2min，峰2的Rt＝6.5min)纯化不纯产物，得到呈固体的产物(59.08mg，0.15mmol，67％产率)(在分析型SFC中Rt＝2.25min.¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ_H＝9.46(d，1H)，7.86(d，1H)，7.79-7.72(m，1H)，7.67-7.58(m，1H)，7.51-7.43(m，2H)，5.46(quin，1H)，4.13(s，3H)，1.67(d，3H)。LCMS R_t＝1.21min(在2.0min色谱中)，10-80AB，C₁₆H₁₄F₄N₅O₂[M+H]⁺的MS ESI计算值384.1，实验值383.9。

实施例85. 118的合成

A-140a：将3-氟-N-羟基-苯甲脒(251.38mg，1.63mmol)和DCC(671.91mg，3.26mmol)、4-(叔丁氧基羰基氨基)四氢吡喃-4-羧酸(400mg，1.63mmol)在1,4-二噁烷(5mL)中的混合物在70℃下搅拌16小时。在冷却到室温之后，过滤混合物并用EtOAc(10mL)稀释。向合并的有机层中添加饱和的NH₄Cl(30mL)，并用EtOAc(30mL×2)萃取。将合并的有机相用盐水(50mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。通过硅胶快速柱色谱法(EtOAc/PE＝0％至10％)纯化粗产物，得到呈固体的产物(400mg，1.09mmol，66％产率)。LCMS R_t＝0.9min(在1.5min色谱中)，5-95AB，C₁₈H₂₃FN₃O₄[M+H-56]⁺的MS ESI计算值364.16，实验值308.1。

A-141a：向N-[4-[3-(3-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]四氢吡喃-4-基]氨基甲酸叔丁酯(200mg，0.54mmol)中添加含4M HCl的1,4-二噁烷(10mL，0.54mmol)，并将反应混合物在25℃下搅拌2小时。将混合物减压浓缩，得到呈固体的粗产物(130mg，0.49mmol)。LCMSR_t＝0.65min(在1.5min色谱中)，5-95AB，C₁₃H₁₅FN₃O₂[M+H]⁺的MS ESI计算值264.1，实验值264.1。

118：向4-[3-(3-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]四氢吡喃-4-胺盐酸盐(130mg，0.49mmol)、2-甲基-5-(三氟甲基)吡唑-3-甲酸(105.43mg，0.54mmol)和HATU(375.51mg，0.99mmol)于DMF(2mL)中的溶液中添加TEA(0.21mL，1.48mmol)。将混合物在25℃下搅拌16小时。将混合物用H₂O(10mL)稀释，并用DCM(20mL×2)萃取。将合并的有机相用盐水(10mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。制备型HPLC(Boston Prime C18(150mm×30mm，5μm)，A＝H₂O(0.05％NH₃.H₂O)和B＝CH₃CN；在9min内50-80％B)纯化粗产物，得到呈固体的产物(159.97mg，0.36mmol，73％产率)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ_H＝7.89(d，1H)，7.80(td，1H)，7.47(dt，1H)，7.22(dt，1H)，6.92(s，1H)，6.38(s，1H)，4.12(s，3H)，4.01-3.81(m，4H)，2.72-2.53(m，2H)，2.43-2.25(m，2H)。LCMS R_t＝1.3min(在2.0min色谱中)，10-80AB，C₁₉H₁₈F₄N₅O₃[M+H]⁺的MS ESI计算值440.1，实验值440.2。

实施例86. 119的合成

A-143a：将CDI(298.59mg，1.84mmol)添加到3-(叔丁氧基羰基氨基)氧杂环丁烷-3-羧酸(200mg，0.92mmol)在DMF(10mL)中的经搅拌溶液中。40min之后，一次性添加3-氟-N-羟基-苯并脒(283.84mg，1.84mmol)，并将所得溶液搅拌30分钟，然后将其加热到100℃并搅拌16小时。在冷却到室温之后，将反应物用H₂O(40mL)稀释，然后用EtOAc(30mL×2)萃取。将合并的有机相用盐水(30mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。利用硅胶快速色谱(EtOAc/PE＝0％至5％)纯化粗产物，得到呈油状物的产物(180mg，0.54mmol，58％产率)。LCMS R_t＝0.88min(在1.5min色谱中)，5-95％AB，C₁₆H₁₉FN₃O₄[M+H-tBu]⁺的MS ESI计算值280.1，实验值279.7。

A-144a：向N-[3-[3-(3-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]氧杂环丁-3-基]氨基甲酸叔丁酯(120mg，0.36mmol)在DCM(2mL)中的溶液中添加TFA(0.5mL，6.83mmol)，并将所得溶液在25℃下搅拌30min。将反应混合物减压浓缩，得到呈油状物的粗产物(150mg，0.40mmol)。LCMS R_t＝0.87min(在2.0min色谱中)，10-80％AB，C₁₃H₁₂F₄N₃O₄[M+H]⁺的MS ESI计算236.1，实验值235.9。

119：将2-甲基-5-(三氟甲基)吡唑-3-羧酸(100mg，0.52mmol)、HOBt(139.23mg，1.03mmol)、EDCI(197.52mg，1.03mmol)、Et₃N(0.29mL，2.06mmol)、2,2,2-三氟乙酸3-[3-(3-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]氧杂环丁-3-胺(150mg，0.43mmol)在DCM(10mL)中的混合物在25℃下搅拌16小时。将反应混合物浓缩，然后用H₂O(20mL)稀释，并用DCM(30mL×2)萃取。将合并的有机相用盐水(30mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。利用制备型HPLC(Boston Prime C18(150mm×30mm，5μm)，A＝H₂O(0.05％NH₄OH)和B＝CH₃CN；在9min内45-75％B)纯化粗产物，得到呈固体的产物(62.95mg，0.15mmol，30％产率)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ＝10.25(s，1H)，7.90(d，1H)，7.84-7.75(m，1H)，7.66(dt，1H)，7.58-7.44(m，2H)，5.17(d，2H)，5.00(d，2H)，4.09(s，3H)。LCMS：R_t＝1.22min(在2.0min色谱中)，10-80AB，C₁₇H₁₄F₄N₅O₃[M+H]⁺的MS ESI计算值421.1，实验值411.6。

实施例87. 120的合成

向5-(二氟甲基)-2-甲基-吡唑-3-羧酸(150.65mg，0.86mmol)、EDCI(148.78mg，0.78mmol)在MeCN(4mL)中的混合物中添加(1S)-1-[3-(3-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]丙-1-胺盐酸盐(200mg，0.78mmol)，并将混合物在0℃下搅拌2小时。将反应物用1N HCl(10mL)淬灭，并用EtOAc(10mL×2)萃取。将合并的有机相用盐水(15mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。将粗产物部分地通过硅胶快速色谱(EtOAc/PE＝0％至10％至20％)纯化，得到不纯产物。通过制备型TLC(硅胶，PE:EtOAc＝3:1)纯化不纯产物，得到呈油状物的产物(32.2mg，84.9μmol，10％产率)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ_H＝7.89(d，1H)，7.82-7.77(m，1H)，7.52-7.43(m，1H)，7.26-7.20(m，1H)，6.90(s，1H)，6.86-6.55(m，2H)，5.58-5.41(m，1H)，4.20(s，3H)，2.25-2.13(m，1H)，2.09(s，1H)，1.08(t，3H)。LCMS R_t＝1.19min(在2.0min色谱中)，10-80AB，C₁₇H₁₇F₃N₅O₂[M+H]⁺的MS ESI计算值380.13，实验值379.9。

实施例88. 121和122的合成

A-146a：将3-[3-(3-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-3-[[2-甲基-5-(三氟甲基)吡唑-3-羰基]氨基]丙酸(300mg，0.70mmol)、HATU(400.42mg，1.05mmol)、DIPEA(0.29mL，2.11mmol)和2-氨基乙醇(57.25mg，0.94mmol)在DMF(10mL)中的混合物在20℃下搅拌16小时。将残留物用饱和NH₄Cl(20mL)稀释，并用EtOAc(20mL)萃取。将合并的有机相用盐水(15mL×2)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。通过硅胶快速色谱(EtOAc/PE＝0％至50％至90％)纯化粗产物，得到呈固体的产物(120mg，0.25mmol，36％产率)。LCMSR_t＝0.81min(在1.5min色谱中)，5-95AB，C₁₉H₁₉F₄N₆O₄[M+H]的MS ESI计算值471.1，实验值471.0。

121和122：分析型SFC(Daicel CHIRALPAK AS-3(150mm×4.6mm，3μm)，移动相：A：CO₂，B：乙醇(0.05％DEA)，梯度：在5min内从5％到40％的B及在0.5min内从40％到5％的B，保持5％的B持续1.5min，流速：2.5mL/min，柱温：35℃)显示在2.49min和2.93min的两个峰。通过SFC(Daicel CHIRALPAK AS-H(250mm×30mm，5μm)；A＝CO₂和B＝ETOH(0.1％NH₃H₂O)；38℃；70mL/min；30％B；5min运行；14次注入，峰1的Rt＝2.4min，峰2的Rt＝3.0min)分离产物，得到呈固体的随机指定为120的对映异构体1(10.72mg，0.02mmol，8％产率)(在分析型SFC中Rt＝2.49min)和呈固体的随机指定为121的对映异构体2(11.6mg，0.02mmol，9％产率)(在分析型SFC中Rt＝2.93min)。

121：¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ_H＝9.49(d，1H)，8.20-8.12(m，1H)，7.85(d，1H)，7.77-7.70(m，1H)，7.68-7.60(m，1H)，7.52-7.43(m，1H)，7.41(s，1H)，5.77-5.61(m，1H)，4.66(t，1H)，4.12(s，3H)，3.42-3.35(m，2H)，3.17-3.05(m，3H)，2.98-2.88(m，1H)。LCMS R_t＝1.08min(在2min色谱中)，10-80AB，C₁₉H₁₉F₄N₆O₄[M+H]⁺的MS ESI计算值471.1，实验值471.0。

122：¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ_H＝9.48(d，1H)，8.19-8.11(m，1H)，7.85(d，H)，7.76-7.70(m，1H)，7.68-7.59(m，1H)，7.51-7.43(m，1H)，7.40(s，1H)，5.72-5.64(m，1H)，4.65(t，1H)，4.12(s，3H)，3.40-3.34(m，2H)，3.15-3.05(m，3H)，2.97-2.89(m，1H)。LCMS R_t＝1.07min(在2min色谱中)，10-80AB，C₁₉H₁₉F₄N₆O₄[M+H]⁺的MS ESI计算值471.1，实验值471.0。

实施例89. 123和124的合成

A-147a：将3-[3-(3-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-3-[[2-甲基-5-(三氟甲基)吡唑-3-羰基]氨基]丙酸(600mg，1.4mmol)、HATU(800.84mg，2.11mmol)、DIPEA(0.59mL，4.21mmol)和氮杂环丁-3-醇盐酸盐(461.47mg，4.21mmol)在DMF(5mL)中的混合物在25℃下搅拌4小时。将反应物用饱和NH₄Cl(20mL)淬灭，并用EtOAc(20mL×2)萃取。将合并的有机相用水(30mL)和盐水(30mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。通过制备型TLC(硅胶，PE:EtOAc＝3:1)纯化粗产物，得到不纯产物。将不纯产物从正己烷/DCM(10：1，11mL)湿磨，得到呈固体的产物(210mg，0.42mmol，30％产率)。LCMS R_t＝0.82min(在1.5min色谱中)，5-95AB，C₂₀H₁₉F₄N₆O₄[M+H]⁺的MS ESI计算值483.1，实验值483.0。

123和124：分析型SFC(Daicel CHIRALPAK AS-3(150mm×4.6mm，3μm)，移动相：A：CO₂，B：乙醇(0.05％DEA)，梯度：在5min内从5％到40％的B及在0.5min内从40％到5％的B，保持5％的B持续1.5min，流速：2.5mL/min，柱温：35℃)显示在2.42min和3.82min的两个峰。通过SFC(Daicel CHIRALPAK AS-H(250mm×30mm，5μm)；A＝CO₂和B＝EtOH(0.1％NH₃H₂O)；38℃；60mL/min；35％B；8min运行；4次注入，峰1的Rt＝2.52min，峰2的Rt＝6.45min)分离产物，得到呈固体的随机指定为123的对映异构体1(57.28mg，118.7μmol，27％产率)(在分析型SFC中Rt＝2.42min)和呈固体的随机指定为124的对映异构体2(81.28mg，164.8μmol，37％产率)(在分析型SFC中Rt＝3.82min)。

123：¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ_H＝8.47(br t，1H)，7.91-7.84(m，1H)，7.83-7.72(m，1H)，7.50-7.43(m，1H)，7.25-7.18(m，1H)，6.97(d，1H)，5.82-5.75(m，1H)，4.78-4.70(m，1H)，4.52-4.40(m，1H)，4.30-4.24(m，4H)，4.22-4.07(m，1H)，3.95-3.84(m，1H)，3.27-3.18(m，1H)，2.86-2.74(m，1H)，2.34(m，1HLCMS R_t＝1.15min(在2.0min色谱中)，10-80AB，C₂₀H₁₉F₄N₆O₄[M+H]⁺的MS ESI计算值483.1.1，实验值483.1。

124：¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ_H＝8.47(br t，1H)，7.91-7.84(m，1H)，7.83-7.73(m，1H)，7.50-7.42(m，1H)，7.25-7.19(m，1H)，6.97(d，1H)，5.82-5.76(m，1H)，4.78-4.70(m，1H)，4.52-4.41(m，1H)，4.30-4.24(m，4H)，4.22-4.07(m，1H)，3.94-3.83(m，1H)，3.26-3.18(m，1H)，2.86-2.74(m，1H)，2.31-2.25(m，1H)。LCMS R_t＝1.13min(在2.0min色谱中)，10-80AB，C₂₀H₁₉F₄N₆O₄[M+H]⁺的MS ESI计算值483.1.1，实验值483.1。

实施例90. 125和126的合成

A-119c：将2-甲基-5-(三氟甲基)吡唑-3-羧酸(315.26mg，1.62mmol)、HATU(926.34mg，2.44mmol)、DIPEA(0.45mL，3.25mmol)和3-氨基-3-[3-(3-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]丙酸甲酯盐酸盐(490mg，1.62mmol)在DMF(30mL)中的混合物在20℃下搅拌3小时。向混合物中添加水(50mL)，然后用EtOAc(80mL×2)萃取。将合并的有机相用盐水(50mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。通过硅胶快速柱色谱法(EtOAc/PE＝0％至10％至30％)纯化粗产物，得到产物。分析型SFC(Daicel CHIRALCEL OJ-H(150mm×4.6mm，5μm)，移动相：A：CO₂，B：乙醇(0.05％DEA)，梯度：在5.5min内从5％到40％的B并保持5％的B持续1.5min，流速：2.5mL/min，柱温：40℃)显示在2.65min和2.78min的两个峰。通过SFC(Daicel CHIRALCEL OJ-H(250mm×30mm，5μm)；A＝CO₂和B＝0.1％NH₃.H₂O-EtOH；35℃；60mL/min；15％B；8min运行；41次注入，峰1的Rt＝5.21min，峰2的Rt＝5.69min)分离产物，得到对映异构体1(在分析型SFC中Rt＝2.65min，87％ee)和对映异构体2(在分析型SFC中Rt＝2.78min，65％ee)。通过SFC(Daicel CHIRALCEL OJ-H(250mm×30mm，5μm)；A＝CO₂和B＝0.1％NH₃.H₂O-EtOH；35℃；60mL/min；15％B；8min运行；22次注入，峰1的Rt＝5.38min)再次纯化不纯对映异构体1，得到呈固体的随机指定为125的对映异构体1(15.5mg，34.6μmol，2％产率)(在分析型SFC中Rt＝2.65min)。通过SFC(Daicel CHIRALCEL OJ-H(250mm×30mm，5μm)；A＝CO₂和B＝0.1％NH₃.H₂O-EtOH；35℃；60mL/min；15％B；8min运行；20次注入，峰2的Rt＝5.71min；Daicel CHIRALCEL OJ-H(250mm×30mm，5μm)；A＝CO₂和B＝0.1％NH₃.H₂O-EtOH；35℃；60mL/min；15％B；8min运行，10次注入，峰2的Rt＝6.14min)将不纯对映异构体2纯化两次，得到呈固体的随机指定为126的对映异构体2(31.41mg，68.8μmol，4％产率)(在分析型SFC中Rt＝2.78min)。

125：¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ_H＝7.87(d，1H)，7.81-7.74(m，1H)，7.55(d，1H)，7.50-7.44(m，1H)，7.26-7.20(m，1H)，6.94(s，1H)，5.86-5.81(m，1H)，4.27(s，3H)，3.76(s，3H)，3.40(dd，1H)，3.14(dd，1H)。LCMS R_t＝1.28min(在2.0min色谱中)，10-80AB，C₁₈H₁₆F₄N₅O₄[M+H]⁺的MS ESI计算值442.1，实验值442.2。

126：¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ_H＝7.87(d，1H)，7.79-7.75(m，1H)，7.55(d，1H)，7.49-7.44(m，1H)，7.26-7.20(m，1H)，6.94(s，1H)，5.86-5.81(m，1H)，4.26(s，3H)，3.76(s，3H)，3.40(dd，1H)，3.14(dd，1H)。LCMS R_t＝1.26min(在2.0min色谱中)，10-80AB，C₁₈H₁₆F₄N₅O₄[M+H]⁺的MS ESI计算值442.1，实验值442.1。

实施例91. 127的合成

向2-(二氟甲基)-5-(三氟甲基)吡唑-3-羧酸(120mg，0.52mmol)、EDCI(99.98mg，0.52mmol)在CH₃CN(3mL)中的混合物中添加(1S)-1-[3-(3-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]乙胺盐酸盐(134.39mg，0.55mmol)，并将混合物在0℃下搅拌2小时。将反应物用1N HCl(10mL)淬灭，然后用EtOAc(10mL×2)萃取。将合并的有机相用水(15mL)和盐水(15mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。通过硅胶快速柱色谱法(EtOAc/PE＝0％至30％)纯化粗产物，得到不纯产物。将不纯产物用正己烷/DCM(10:1，5mL)湿磨，得到呈固体的产物(44.1mg，0.1mmol，20％产率)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ_H＝9.81(d，1H)，8.51-8.17(m，1H)，7.87(d，1H)，7.78-7.72(m，1H)，7.70-7.61(m，2H)，7.48(dt，1H)，5.54-5.45(m，1H)，1.69(d，3H)。LCMS R_t＝1.29min(在2.0min色谱中)，10-80AB，C₁₆H₁₂F₆N₅O₂[M+H]⁺的MS ESI计算值420.1，实验值420.1。

实施例92. 128和129的合成

将3-[3-(3-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-3-[[2-甲基-5-(三氟甲基)吡唑-3-羰基]氨基]丙酸甲酯(500mg，1.13mmol)和NH₃.H₂O(5mL，1.13mmol)在甲醇(5mL)中的溶液在20℃下搅拌16小时。向混合物中添加水(20mL)，然后用EtOAc(20mL×2)萃取。将合并的有机相用盐水(20mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。通过硅胶快速柱色谱法(EtOAc/PE＝0％至30％至50％)纯化粗产物，得到产物。

分析型SFC(Daicel CHIRALPAK AS-3(150mm×4.6mm，3μm)，移动相：A：CO₂，B：乙醇(0.05％DEA)，梯度：在5min内从5％到40％的B及在0.5min内从40％到5％的B，保持5％的B持续1.5min，流速：2.5mL/min，柱温：35℃)显示在2.66min和3.38min的两个峰。通过SFC(Daicel CHIRALPAK AS-H(250mm×30mm，5μm)；A＝CO₂和B＝0.1％NH₃.H₂O-EtOH；35℃；60mL/min；35％B；8min运行；6次注入，峰1的Rt＝2.88min，峰2的Rt＝4.66min)分离产物，得到呈固体的随机指定为128的对映异构体1(74.06mg，171.7μmol，15％产率)(在分析型SFC中Rt＝2.66min)和对映异构体2(在分析型SFC中Rt＝3.38min，93.1％ee)。

通过SFC(Daicel CHIRALPAK AS-H(250mm×30mm，5μm)；A＝CO₂和B＝EtOH；35℃；60mL/min；25％B；8min运行；6次注入，峰2的Rt＝4.6min)再次纯化不纯对映异构体2，得到呈固体的随机指定为129的对映异构体2(62.93mg，147.6μmol，13％产率)(在分析型SFC中Rt＝3.38min)。

128：¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ_H＝9.49(d，1H)，7.85(d，1H)，7.74(d，1H)，7.68-7.57(m，2H)，7.51-7.44(m，1H)，7.41(s，1H)，7.09(s，1H)，5.67(q，1H)，4.13(s，3H)，3.11-3.05(m，1H)，2.97-2.90(m，1H)。LCMS R_t＝1.11min(在2.0min色谱中)，10-80AB，C₁₇H₁₅F₄N₆O₃[M+H]⁺的MS ESI计算值427.1，实验值427.1。

129：¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ_H＝9.49(d，1H)，7.85(d，1H)，7.74(d，1H)，7.68-7.57(m，2H)，7.51-7.44(m，1H)，7.41(s，1H)，7.09(s，1H)，5.67(q，1H)，4.13(s，3H)，3.13-3.03(m，1H)，2.99-2.88(m，1H)。LCMS R_t＝1.12min(在2.0min色谱中)，10-80AB，C₁₇H₁₅F₄N₆O₃[M+H]⁺的MS ESI计算值427.1，实验值427.1。

实施例93. 130的合成

A-149a：向2,2-二氟乙胺(1.65g，20.39mmol)在氯仿(300mL)中的溶液中添加亚硝酸叔丁酯(2.5g，24.46mmol)和AcOH(0.23mL，4.08mmol)。将反应混合物在78℃下搅拌15分钟，然后冷却至室温。然后向反应混合物中添加丙-2-炔酸乙酯(1g，10.19mmol)，并将混合物在20℃下搅拌22小时。将混合物减压浓缩。用H₂O(50mL)稀释残留物，并用DCM(40mL×2)萃取混合物。将合并的有机相用水(60mL)和盐水(60mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。通过硅胶快速柱色谱法(EtOAc/PE＝0％至10％至15％)纯化粗产物，得到呈油状物的产物(1.7g，8.94mmol，62％产率)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ_H＝11.63-10.72(m，1H)，7.11-7.03(m，1H)，6.75(s，1H)，4.48-4.35(m，2H)，1.41(t，3H)。

A-150a：向3-(二氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(900mg，4.73mmol)在MeCN(10mL)中的溶液中添加Cs₂CO₃(3.08g，9.47mmol)和2-氯-2,2-二氟-乙酸钠(1.44g，9.47mmol)和18-冠-6(250.21mg，0.95mmol)。将反应混合物在90℃下搅拌1.5小时。在冷却到室温之后，将混合物用H₂O(50mL)稀释，然后用EtOAc(30mL×2)萃取。将合并的有机相用盐水(60mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。通过硅胶快速柱色谱法(EtOAc/PE＝0％至7％)纯化粗产物，得到呈油状物的产物(100mg，416.4μmol，产率8％)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ_H＝8.27-7.85(m，1H)，7.20(s，1H)，6.94-6.47(m，1H)，4.43(q，2H)，1.42(t，3H)。

A-151a：向2,5-双(二氟甲基)吡唑-3-甲酸乙酯(100mg，0.42mmol)在乙醇(8mL)中的溶液中添加NaOH(49.97mg，1.25mmol)在水(8mL)中的溶液，并将混合物在20℃下搅拌12小时。通过添加1N HCl(15mL)淬灭反应混合物，并用H₂O(15mL)稀释，并用EtOAc(20mL×2)萃取。将合并的有机相用盐水(30mL)洗涤，并经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到呈油状物的产物(50mg)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ_H＝8.46-8.04(m，1H)，7.31-6.97(m，2H)。

130：向2,5-双(二氟甲基)吡唑-3-羧酸(69.72mg，0.33mmol)、EDCI(70.02mg，0.37mmol)在MeCN(2mL)中的混合物中添加(1S)-1-[3-(3-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]乙胺盐酸盐(89mg，0.37mmol)，并将反应混合物在0℃下搅拌2小时。将反应物用1N HCl(10mL)淬灭，然后用EtOAc(10mL×2)萃取。将合并的有机相用盐水(15mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。将粗产物部分地通过硅胶快速色谱(EtOAc/PE＝0％至10％至20％)纯化，得到不纯产物。通过制备型TLC(硅胶，PE：EtOAc＝3:1)纯化不纯产物，得到呈固体的产物(17.27mg，43μmol，11％产率)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ_H＝8.31-7.99(m，1H)，7.89(d，1H)，7.82-7.76(m，1H)，7.49(d，1H)，7.27-7.20(m，1H)，7.06(s，1H)，6.93-6.62(m，2H)，5.66-5.56(m，1H)，1.80(d，3H)。LCMS R_t＝1.32min(在2.0min色谱中)，10-80AB，C₁₆H₁₃F₅N₅O₂[M+H]⁺的MS ESI计算值402.0，实验值402.09。

实施例94. 131的合成

A-153a：将(2S,3R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲氧基-丁酸(1g，4.29mmol)和DCC(1.77g，8.57mmol)、3-氟-N-羟基-苯甲脒(660.81mg，4.29mmol)在1,4-二噁烷(15mL)中的混合物在70℃下搅拌16小时。在冷却到室温之后，将混合物用饱和NH₄Cl水溶液(30mL)稀释，并用EtOAc(30mL×2)萃取混合物。将合并的有机相用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。通过硅胶快速柱色谱法(EtOAc/PE＝0％至30％)纯化粗产物，得到呈油状物的产物(780mg，2.1mmol，48％产率)。LCMS R_t＝0.93min(在1.5min色谱中)，5-95AB，C₁₃H₁₅FN₃O₄[M+H-t-Bu]⁺的MS ESI计算值296.1，实验值296.1。

A-154a：向N-[(1S,2R)-1-[3-(3-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-2-甲氧基-丙基]氨基甲酸叔丁酯(780mg，2.22mmol)中添加含4M HCl的1,4-二噁烷(20mL，2.22mmol)，并将反应混合物在25℃下搅拌3小时。将混合物减压浓缩，得到呈固体的产物(700mg)。LCMS R_t＝0.68min(在1.5min色谱中)，5-95AB，C₁₂H₁₅FN₃O₂[M+H]⁺的MS ESI计算值252.1，实验值252.1。

131：向2-甲基-5-(三氟甲基)吡唑-3-羧酸(202.39mg，1.04mmol)、EDCI(199.88mg，1.04mmol)在CH₃CN(4mL)中的混合物中添加(1S,2R)-1-[3-(3-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-2-甲氧基-丙-1-胺盐酸盐(300mg，1.04mmol)，并将反应混合物在0℃下搅拌2小时。将反应物用1N HCl(20mL)淬灭，然后用EtOAc(20mL×2)萃取。将合并的有机相用水(30mL)和盐水(30mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。通过硅胶快速色谱(EtOAc/PE＝0％至40％)纯化粗产物，得到不纯产物。通过制备型TLC(硅胶，PE：EtOAc＝3：1)纯化不纯产物，得到呈油状物的产物(91.9mg，0.2mmol，20％产率)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ_H＝9.45(d，1H)，7.87(d，1H)，7.80-7.72(m，1H)，7.69-7.61(m，2H)，7.53-7.43(m，1H)，5.58(dd，1H)，4.15-4.06(m，4H)，3.31(s，3H)，1.22(d，3H)。LCMS R_t＝1.30min(在2.0min色谱中)，10-80AB，C₁₈H₁₈F₄N₅O₃[M+H]⁺的MS ESI计算值428.1，实验值428.0。

实施例95. 132的合成

A-149a：向2,2-二氟乙胺(1.65g，20.39mmol)在氯仿(300mL)中的溶液中添加亚硝酸叔丁酯(2.52g，24.46mmol)和AcOH(0.23mL，4.08mmol)，并将反应混合物在78℃下搅拌15分钟。将混合物冷却至室温，然后添加丙-2-炔酸乙酯(1g，10.19mmol)。将混合物在20℃下搅拌22小时。将混合物减压浓缩，得到呈油状物的粗产物(1.6g)。从500mg的1中获得第二批粗产物(600mg)，并且通过硅胶快速色谱(EtOAc/PE＝0％至10％至15％)纯化合并的粗产物，得到呈油状物的产物(1.7g，8.9mmol)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ_H＝11.63-10.72(m，1H)，7.11-7.03(m，1H)，6.75(s，1H)，4.48-4.35(m，2H)，1.41(t，3H)。

A-155a：向3-(二氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(300mg，1.44mmol)、环丙基硼酸(247.62mg，2.88mmol)和Na₂CO₃(305.53mg，2.88mmol)在DCE(3mL)的溶液中添加Cu(OAc)₂(261.79mg，1.44mmol)和2,2-联吡啶(270.15mg，1.73mmol)在DCE(6mL)中的溶液。将反应混合物在70℃下搅拌4小时。在冷却到室温之后，用饱和NH₄Cl(20mL)稀释混合物，然后用EtOAc(20mL×2)萃取混合物。将合并的有机相用水(40mL)和盐水(40mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。通过硅胶快速色谱(EtOAc/PE＝0％至5％至50％)纯化粗产物，得到呈油状物的产物(210mg，0.9mmol，63％产率)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ_H＝7.04(s，1H)，6.79-6.48(m，1H)，4.42-4.30(m，3H)，1.44-1.37(m，3H)，1.31-1.26(m，2H)，1.12-1.05(m，2H)。LCMS R_t＝0.88min(在1.5min色谱中)，5-95AB，C₁₀H₁₃F₂N₂O₂[M+H]⁺的MS ESI计算值231.1，实验值231.1。

A-156a：将2-环丙基-5-(二氟甲基)吡唑-3-甲酸乙酯(210mg，0.91mmol)和NaOH(109.47mg，2.74mmol)在乙醇(4mL)和水(4mL)中的混合物在25℃下搅拌2小时。通过添加1NHCl(15mL)淬灭反应混合物，并用H₂O(15mL)稀释，然后用EtOAc(20mL×2)萃取。将合并的有机相用盐水(30mL)洗涤，并经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到呈固体的产物(150mg，0.7mmol，79％产率)。LCMS R_t＝0.73min(在1.5min色谱中)，5-95AB，C₈H₉F₂N₂O₂[M+H]⁺的MS ESI计算值203.1，实验值203.1。

132：向2-环丙基-5-(二氟甲基)吡唑-3-羧酸(150mg，0.74mmol)和EDCI(142.24mg，0.74mmol)在CH₃CN(3mL)中的混合物中添加(1S)-1-[3-(3-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]乙胺盐酸盐(180.8mg，0.74mmol)，并将混合物在0℃下搅拌2小时。将反应物用1N HCl(10mL)淬灭，并用EtOAc(10mL×2)萃取。将合并的有机相用水(15mL)和盐水(15mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。通过硅胶快速色谱(EtOAc/PE＝0％至30％)纯化粗产物，得到不纯产物。通过制备型HPLC(Waters XBridge(150mm×25mm，5μm)，A＝H₂O(10mM NH₄HCO₃)和B＝CH₃CN；在8min内45-75％B)纯化不纯产物，得到呈固体的产物(35.8mg，91.6μmol，12％产率)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ_H＝9.41(d，1H)，7.87(td，1H)，7.78-7.72(m，1H)，7.68-7.61(m，1H)，7.51-7.44(m，1H)，7.20(s，1H)，7.17-6.87(m，1H)，5.50-5.41(m，1H)，4.47-4.39(m，1H)，1.68(d，3H)，1.13-1.07(m，2H)，1.02-0.94(m，2H)。LCMS R_t＝1.24min(在2.0min色谱中)，10-80AB，C₁₈H₁₇F₃N₅O₂[M+H]⁺的MS ESI计算值392.1，实验值392.0。

实施例96. 133的合成

将2-甲基-4,5,6,7-四氢吲唑-3-羧酸(100mg，0.55mmol)、EDCI(212.76mg，1.11mmol)、DIPEA(0.29mL，1.66mmol)、HOBt(149.98mg，1.11mmol)和1-[3-(3-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]乙胺盐酸盐(148.74mg，0.61mmol)在DCM(5mL)中的混合物在20℃下搅拌16小时。浓缩反应物，并将残留物用水(20mL)稀释，并用DCM(20mL×2)萃取。将合并的有机相用盐水(15mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。通过制备性HPLC(Waters XBridge(150mm×25mm，5μm)，A＝H₂O(10mM NH₄HCO₃)和B＝CH₃CN；在10min内40-70％B)纯化粗产物，得到不纯产物。通过制备型HPLC(Waters XBridge(150mm×25mm，5uμm)，A＝H₂O(10mM NH₄HCO₃)和B＝CH₃CN；在10min内40-70％B)进一步纯化，得到呈固体的产物(26.88mg，0.07mmol，13％产率)。¹H NMR(400MHz CDCl₃)δ_H＝7.87(d，1H)，7.82-7.74(m，1H)，7.52-7.42(m，1H)，7.26-7.19(m，1H)，6.46(br d，1H)，5.68-5.58(m，1H)，4.12(s，3H)，2.90-2.74(m，2H)，2.71(t，2H)，1.94-1.82(m，4H)，1.76(d，3H)。LCMS R_t＝1.15min(在2min色谱中)，10-80AB，C₁₉H₂₁FN₅O₂[M+H]⁺的MS ESI计算值370.2，实验值370.2。

实施例97. 134的合成

A-158a：在N₂下将(2S)-3-氨基-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸(15g，73.45mmol)、吡啶(6.52mL，80.8mmol)和Ac₂O(9g，88.14mmol)在DCM(30mL)中的混合物在25℃下搅拌16小时。将混合物用10％乙酸水溶液酸化至pH约4，用EtOAc(50mL×2)萃取。将合并的有机相用水(20mL×2)和盐水(20mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到呈油状物的粗产物(10.5g，13.51mmol，18％产率)。LCMS Rt＝0.56min(在1.5min色谱中)，5-95AB，C₁₀H₁₉N₂O₅[M+H-BOC]⁺的MS ESI计算值147.1，实验值147.0。

A-159a：将rac-(2S)-3-乙酰氨基-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸(10g，40.61mmol)、CDI(7.24g，44.67mmol)、3-氟-N-羟基-苯甲脒(6.26g，40.61mmol)在1,4-二噁烷(100mL)中的混合物在70℃下搅拌16小时。在冷却到室温之后，将混合物用饱和NH₄Cl水溶液(20mL)稀释，并用EtOAc(20mL×2)萃取。将合并的有机相用盐水(15mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。通过硅胶快速色谱(EtOAc/PE＝0％至50％至100％)纯化粗产物，得到呈固体的产物(1.8g，1.42mmol，3％产率)。¹H NMR(400MHz CDCl₃)δ_H＝7.92-7.82(m，1H)，7.81-7.70(m，1H)，7.50-7.41(m，1H)，7.27(s，1H)，7.26-7.17(m，1H)，6.25-6.05(m，1H)，5.84(brs，1H)，5.24-5.11(m，1H)，3.98-3.70(m，2H)，2.02(s，3H)，1.47(s，9H)。LCMS Rt＝0.83min(在1.5min色谱中)，5-95AB，C₁₇H₂₂FN₄O₄[M+H-BOC]⁺的MS ESI计算值265.15，实验值265.2。

A-160a：将N-[(1S)-2-乙酰氨基-1-[3-(3-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(800mg，2.2mmol)在1,4-二噁烷(5mL)和含4M HCl的1,4-二噁烷(10mL，40mmol)中的混合物在25℃下搅拌16小时。将混合物过滤并浓缩，得到呈固体的粗产物(500mg)。LCMS Rt＝0.56min(在1.5min色谱中)，5-95AB，C₁₂H₁₅ClFN₄O₂[M+H-HCl]⁺的MS ESI计算值265.08，实验值265.1。

134：向2-甲基-5-(三氟甲基)吡唑-3-羧酸(322.74mg，1.66mmol)、EDCI(318.74mg，1.66mmol)在MeCN(10mL)中的混合物中添加N-[(2S)-2-氨基-2-[3-(3-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]乙基]乙酰胺盐酸盐(500mg，1.66mmol)，并将混合物在25℃下搅拌2小时。将反应物用1N HCl(10mL)淬灭，然后用EtOAc(10mL×2)萃取。将合并的有机相用盐水(15mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。通过硅胶快速色谱(EtOAc/PE＝0％至10％至20％)纯化粗产物，得到不纯产物。通过制备型TLC(硅胶，PE:EtOAc＝3:1)纯化不纯产物，得到呈固体的产物。分析型SFC(Regis(S,S)Whelk-O1(100mm×4.6mm内径，5.0μm)，移动相：A：CO₂，B：IPA(0.05％DEA)，梯度：在5.5min内从5％到40％的B，然后是5％的B持续1.5min，流速：2.5mL/min，柱温：40℃，ABPR：100巴)显示在3.57min(8％)和4.13min(92％)的两个峰。通过SFC(Regis(S,S)Whelk-O1(250mm×30mm，5μm)；A＝CO₂和B＝EtOH(0.1％DEA)；35℃；60mL/min；30％B；9min运行；7次注入，峰1的Rt＝4.4min，峰2的Rt＝7.9min)纯化产物，得到呈固体的产物(36.7mg，0.8mmol)(在分析型SFC中Rt＝4.13min)。¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δ_H＝9.48(d，1H)，8.23(br t，1H)，7.88(d，1H)，7.77(d，1H)，7.69-7.61(m，1H)，7.48(dt，1H)，7.43(s，1H)，5.41(d，1H)，4.12(s，3H)，3.94-3.81(m，1H)，3.66-3.54(m，1H)，1.82(s，3H)。LCMS Rt＝1.19min(在2.0min色谱中)，10-80AB，C₁₈H₁₇F₄N₆O₃[M+H]⁺的MS ESI计算值341.12，实验值441.1。

实施例98. 135和136的合成

A-161：将3-[3-(3-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-3-[[2-甲基-5-(三氟甲基)吡唑-3-羰基]氨基]丙酸甲酯(3g，6.8mmol)和LiOH.H₂O(570.44mg，13.59mmol)在THF(10mL)和水(5mL)中的混合物在20℃下搅拌16小时。向混合物中添加1N HCl水溶液(50mL)，以调节pH＝2，然后用EtOAc(50mL×2)萃取混合物。将合并的有机相用盐水(50mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到呈油状物的粗产物(2.5g，5.85mmol，86％产率)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ_H＝12.59(br s，1H)，9.51(d，1H)，7.86(d，1H)，7.78-7.71(m，1H)，7.66-7.61(m，1H)，7.52-7.44(m，1H)，7.40(s，1H)，5.67(q，1H)，4.13(s，3H)，3.15-3.05(m，2H)。

135和136：将3-[3-(3-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-3-[[2-甲基-5-(三氟甲基)吡唑-3-羰基]氨基]丙酸(300mg，0.70mmol)、HATU(400.42mg，1.05mmol)、DIPEA(0.29mL，2.11mmol)和N-二甲氨盐酸盐(57.25mg，0.70mmol)在DMF(5mL)中的混合物在20℃下搅拌16小时。向混合物中添加水(20mL)，然后用EtOAc(30mL×2)萃取。将合并的有机相用盐水(30mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。通过硅胶快速柱色谱法(EtOAc/PE＝0％至10％至20％)纯化粗产物，得到产物。分析型SFC(Daicel CHIRALPAK AD-3(150mm×4.6mm，3μm)，移动相：A：CO₂，B：乙醇(0.05％DEA)，梯度：在5min内从5％到40％的B并保持40％的B持续2.5min，然后保持5％的B持续2.5min，流速：2.5mL/min，柱温：40℃)显示在2.59min和2.92min的两个峰。通过SFC(Phenomenex-Amylose-1(250mm×30mm，5μm)；A＝CO₂和B＝0.1％NH₃.H₂O-EtOH；38℃；55mL/min；15％B；8min运行；8次注入，峰1的Rt＝5.5min，峰2的Rt＝7.5min)分离产物，得到呈固体的随机指定为135的对映异构体1(23.42mg，51.5μmol，7％产率)(在分析型SFC中Rt＝2.59min)和呈固体的随机指定为136的对映异构体2(29.42mg，64.1μmol，9％产率)(在分析型SFC中Rt＝2.92min)。

135：¹H NMR(CDCl₃ 400MHz)δ_H＝8.20(d，1H)，7.86(d，1H)，7.80-7.73(m，1H)，7.47-7.42(m，1H)，7.23-7.18(m，1H)，6.96(s，1H)，5.86-5.77(m，1H)，4.27(s，3H)，3.56(dd，1H)，3.10(s，3H)，3.03(dd，1H)，2.95(s，3H)。LCMS R_t＝1.21min(在2.0min色谱中)，10-80AB，C₁₉H₁₉F₄N₆O₃[M+H]⁺的MS ESI计算值455.1，实验值455.1。

136：¹H NMR(CDCl₃ 400MHz)δ_H＝8.20(d，1H)，7.86(d，1H)，7.77-7.74(m，1H)，7.47-7.42(m，1H)，7.23-7.18(m，1H)，6.96(s，1H)，5.87-5.78(m，1H)，4.27(s，3H)，3.56(dd，1H)，3.10(s，3H)，3.03(dd，1H)，2.95(s，3H)。LCMS R_t＝1.20min(在2.0min色谱中)，10-80AB，C₁₉H₁₉F₄N₆O₃[M+H]⁺的MS ESI计算值455.1，实验值455.1。

实施例99. 137的合成

A-163：在N₂下将(2R)-3-氨基-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸(10.00g，48.97mmol)、吡啶(4.35mL，53.86mmol)和Ac₂O(6g，58.76mmol)在DCM(30.00mL)中的混合物在25℃下搅拌24小时。将混合物浓缩并用饱和柠檬酸(40mL)稀释，然后用EtOAc(40mL×2)萃取混合物。将合并的有机相用盐水(40mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到呈固体的产物(5.00g)。

A-164：将(2R)-3-乙酰氨基-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸(4.35g，17.66mmol)、CDI(3.15g，19.43mmol)和3-氟-N-羟基-苯甲脒(2.72g，17.66mmol)在DMF(30.00mL)中的混合物在70℃下搅拌16小时。将混合物冷却至室温，过滤并用EtOAc(30mL)洗涤固体。将滤液用饱和NH₄Cl水溶液(30mL)稀释，并用EtOAc(30mL×2)萃取。将合并的有机相用盐水(30mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。通过硅胶快速柱色谱法(EtOAc/PE＝0％至10％至30％至50％至100％)纯化粗产物，得到呈固体的产物(800mg，2.20mmol，12％产率)。¹HNMR(400MHz CDCl₃)δ_H＝7.92-7.83(m，1H)，7.81-7.71(m，1H)，7.51-7.42(m，1H)，7.27(s，1H)，7.26-7.17(m，1H)，6.09(br s，1H)，5.84(br s，1H)，5.25-5.07(s，1H)，3.98-3.70(m，2H)，2.02(s，3H)，1.47(s，9H)。

A-165：向N-[(1R)-2-乙酰氨基-1-[3-(3-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(300.0mg，0.82mmol)在1,4-二噁烷(1.00mL)中的混合物中添加含4M HCl的1,4-二噁烷(3.00mL)，并将反应混合物在25℃下搅拌16小时。浓缩混合物，得到呈固体的粗产物(240.0mg)。LCMS R_t＝0.35min(在2min色谱中)，10-80AB，C₁₂H₁₄FN₄O₂[M+H]⁺的MS ESI计算值265.1，实验值264.9。

137：向2-甲基-5-(三氟甲基)吡唑-3-羧酸(154.9mg，0.80mmol)、EDCI(153.0mg，0.80mmol)在MeCN(10.00mL)中的混合物中添加N-[(2R)-2-氨基-2-[3-(3-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]乙基]乙酰胺盐酸盐(240.0mg，0.80mmol)，并将反应混合物在25℃下搅拌3小时。通过添加1N HCl(15mL)淬灭反应物，然后用EtOAc(15mL×2)萃取。将合并的有机相用盐水(15mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。通过硅胶快速色谱(EtOAc/PE＝0％至30％至50％至100％)纯化粗产物，得到呈固体的产物(70.0mg，0.16mmol)。分析型SFC(Regis(S,S)Whelk-01(150mm×4.6mm，5μm)，移动相：A：CO₂，B：甲醇(0.05％DEA)，梯度：在5min内从5％至40％的B并保持40％持续2.5min，然后是5％的B持续2.5min，流速：2.5mL/min，柱温：35℃)显示在3.57min(70.5％)和4.13min(29.5％)的两个峰。通过SFC(Regis(S,S)Whelk-O1(250mm×30mm，5μm)；A＝CO₂和B＝IPA(0.1％NH₄OH)；38℃；60mL/min；30％B；10min运行；3次注入，峰1的Rt＝5.7min，峰2的Rt＝8.0min)纯化产物，得到呈固体的产物(22.47mg，51μmol，45％产率)(在分析型SFC中Rt＝3.57min)。¹H NMR(400MHz CDCl₃)δ_H＝8.78(d，1H)，7.87(d，1H)，7.82-7.73(m，1H)，7.52-7.41(m，1H)，7.26-7.19(m，1H)，7.04(s，1H)，6.12-5.96(m，1H)，5.52-5.38(m，1H)，4.23(s，3H)，4.08-3.82(m，2H)，2.09(s，3H)。LCMS Rt＝1.21min(在2.0min色谱中)，10-80AB，C₁₈H₁₇F₄N₆O₃[M+H]⁺的MS ESI计算值441.1，实验值441.1。

实施例100 138的合成

A-167：向(2R,3S)-2-氨基-3-羟基-丁酸(1g，8.39mmol)和NaHCO₃(1.0g，12.59mmol)在水(18mL)和甲醇(18mL)中的溶液中添加Boc₂O(2.75g，12.59mmol)。将反应混合物在20℃下搅拌16小时。浓缩混合物，并将残留物分配在1％HCl(1％，40mL)与EtOAc(30mL)之间。用EtOAc(30mL×2)萃取水层。将合并的有机相经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到呈油状物的粗产物(1.8g，8.2mmol，97％产率)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ_H＝12.48(br s，1H)，6.31(d，1H)，4.67(br s，1H)，3.91-3.83(m，1H)，1.38(s，9H)，1.07(d，3H)。

A-168：在0℃下向(2R,3S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-羟基-丁酸(1.6g，7.3mmol)在MeCN(140mL)中的溶液中添加Ag₂O(8.45g，36.49mmol)，随后添加CH₃I(6.8mL，109.2mmol)。使反应混合物升温，并在20℃下搅拌48小时。将反应混合物通过硅藻土过滤，用EtOAc(30mL×2)洗脱，并浓缩滤液，得到产物。通过硅胶快速色谱(EtOAc/PE＝0％至12％至30％)纯化粗产物，得到呈油状物的产物(490mg，1.9mmol，27％产率)。¹H NMR(400MHzCDCl₃)δ_H＝5.22(br d，1H)，4.32-4.24(m，1H)，3.97-3.86(m，1H)，3.77(s，3H)，3.29(s，3H)，1.46(s，9H)，1.21(d，3H)。

A-169：向(2R,3S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲氧基-丁酸甲酯(390mg，1.58mmol)在THF(8mL)中的溶液中添加含LiOH.H₂O(397.05mg，9.46mmol)的水(4mL)。将混合物在25℃下搅拌16小时。通过添加1N HCl(20mL)淬灭反应混合物，用H₂O(15mL)稀释，然后用EtOAc(20mL×2)萃取。将合并的有机相用盐水(30mL)洗涤并经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到呈油状物的产物(300mg，1.2mmol，81％产率)。¹H NMR(400MHz CDCl₃)δ_H＝5.30(brd，1H)，4.35(br d，1H)，4.04-3.94(m，1H)，3.39(s，3H)，1.46(s，9H)，1.22(d，3H)。

A-170：将3-氟-N-羟基-苯甲脒(198mg，1.28mmol)和(2R,3S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲氧基-丁酸(299.63mg，1.28mmol)、DCC(529.23mg，2.57mmol)在1,4-二噁烷(5mL)中的混合物在70℃下搅拌16小时。在冷却到室温之后，过滤混合物并用EtOAc(10mL)洗涤固体。将合并的有机层用饱和NH₄Cl水溶液(30mL)稀释并用EtOAc(20mL×2)萃取。将合并的有机相用盐水(50mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。通过硅胶快速柱色谱法(EtOAc/PE＝0％至15％)纯化粗产物，得到呈油状物的产物(400mg，1.1mmol，88％产率)。LCMS R_t＝1.0min(在1.5min色谱中)，5-95AB，C₁₃H₁₅FN₃O₄[M+H-t-Bu]⁺的MS ESI计算值296.10，实验值295.8。

A-171：向N-[(1R,2S)-1-[3-(3-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-2-甲氧基-丙基]氨基甲酸叔丁酯(400mg，1.14mmol)中添加含4M HCl的1,4-二噁烷(20mL，80mmol)，并将反应混合物在20℃下搅拌12小时。浓缩混合物，得到成油状物的粗产物(370mg，371.3μmol，32％产率)。LCMS R_t＝0.69min(在1.5min色谱中)，5-95AB，C₁₂H₁₅FN₃O₂[M+H]⁺的MS ESI计算值252.11，实验值252.1。

138：向2-甲基-5-(三氟甲基)吡唑-3-羧酸(249.62mg，1.29mmol)、EDCI(246.52mg，1.29mmol)在MeCN(8mL)中的混合物中添加(1R,2S)-1-[3-(3-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-2-甲氧基-丙-1-胺盐酸盐(370mg，1.29mmol)，并将混合物在0℃下搅拌2小时。通过添加1N HCl(20mL)淬灭反应物，然后用EtOAc(15mL×2)萃取。将合并的有机相用盐水(20mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。通过硅胶快速色谱(EtOAc/PE＝0％至10％至20％)纯化粗产物，得到不纯产物。通过制备型TLC(硅胶，PE:EtOAc＝3:1)纯化不纯产物，得到呈固体的不纯产物(60mg)。分析型SFC(Regis(S,S)Whelk-O1(100mm×4.6mm内径，5μm)，移动相：A：CO₂，B：甲醇(0.05％DEA)，梯度：在5.5min内从5％至40％的B，然后是5％的B持续1.5min，流速：2.5mL/min，柱温：35℃，ABPR：100巴)显示在2.52min(主峰，88.7％)和2.93min(11.3％)的两个峰。通过SFC(Regis(S,S)Whelk-O1(250mm×30mm，5μm)；A＝CO₂和B＝EtOH(0.1％NH₃H₂O)；38℃；60mL/min；25％B；8min运行；7次注入，峰1的Rt＝4.7min，峰2的Rt＝5.1min)纯化产物，得到呈油状物的产物(37.97mg，88.2μmol，47％产率)(在分析型SFC中Rt＝2.52min)。¹H NMR(400MHz DMSO-d₆)δ_H＝9.49-9.35(m，1H)，7.87(d，1H)，7.79-7.73(m，1H)，7.68-7.61(m，2H)，7.48(dt，1H)，5.58(dd，1H)，4.13(s，3H)，4.12-4.07(m，1H)，3.31(s，3H)，1.22(d，3H)。LCMS Rt＝1.40min(在2.0min色谱中)，10-80AB，C₁₈H₁₈F₄N₅O₃[M+H]⁺的MS ESI计算值428.13，实验值428.1。

实施例101. 139的合成

A-173：向(2R,3R)-2-氨基-3-羟基-丁酸(2g，16.79mmol)在0℃于甲醇(18mL)和水(18mL)中的混合物中添加NaHCO₃(2.12g，25.18mmol)和Boc₂O(5.5g，25.18mmol)，并将其在20℃下搅拌16小时。将混合物在减压下部分浓缩以去除MeOH。用H₂O(20mL)稀释残留物，并用EtOAc(30mL×2)萃取混合物。将合并的有机相用盐水(20mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到呈油状物的粗产物(1.8g，6.93mmol，41％产率)。LCMS R_t＝0.60min(在1.5min色谱中)，5-95AB，C₉H₁₈NO₅[M+H-tBu]的MS ESI计算值164.1，实验值163.8。

A-174：向(2R,3R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-羟基-丁酸(4g，18.25mmol)在0℃于MeCN(100mL)中的混合物中添加Ag₂O(21.14g，91.23mmol)和碘甲烷(38.85g，273.69mmol)，并将混合物在20℃下搅拌2天。将混合物通过硅藻土过滤，用EtOAc(20mL)洗脱，并浓缩滤液，得到粗产物。通过硅胶快速色谱(EtOAc/PE＝0％至30％至50％)纯化粗产物，得到呈油状物的产物(900mg，3.64mmol，19％产率)。¹H NMR CDCl₃δ_H＝5.34-5.19(m，1H)，4.50-4.39(m，1H)，3.77(s，3H)，3.68-3.59(m，1H)，3.37(s，3H)，1.46(s，9H)，1.21(d，3H)。

A-175：向(2R,3R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲氧基-丁酸甲酯(500mg，2.02mmol)在THF(5mL)中的溶液中添加含LiOH.H₂O(509.04mg，12.13mmol)的水(5mL)，并将混合物在25℃下搅拌2小时。将混合物在减压下部分浓缩，以去除THF。用EtOAc(5mL)洗涤混合物，并用1N HCl溶液将水相酸化至pH＝4。用EtOAc(15mL×2)萃取混合物。将合并的有机相用盐水(10mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到呈油状物的粗产物(400mg，0.94mmol，46％产率)。LCMS R_t＝0.83min(在1.5min色谱中)，5-95AB，C₁₀H₂₀NO₅[M+H-Boc]的MS ESI计算值134.1，实验值133.8。

A-176：将3-氟-N-羟基-苯甲脒(264mg，1.71mmol)、(2R,3R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲氧基-丁酸(399.51mg，1.71mmol)和DCC(705.64mg，3.43mmol)在1,4-二噁烷(10mL)中的混合物在70℃下搅拌16小时。在冷却到室温之后，过滤混合物并用EtOAc(10mL)洗涤固体。将滤液用饱和NH₄Cl水溶液(30mL)稀释，并用EtOAc(30mL×2)萃取。将合并的有机相用盐水(20mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。通过硅胶快速柱色谱法(EtOAc/PE＝0％至10％)纯化粗产物，得到呈固体的产物(200mg，0.33mmol，19％产率)。LCMS R_t＝0.92min(在1.5min色谱中)，5-95AB，C₁₇H₂₃FN₃O₄[M+H-tBu]的MS ESI计算值296.2，实验值296.1。

A-177：将N-[(1R,2R)-1-[3-(3-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-2-甲氧基-丙基]氨基甲酸叔丁酯(230mg，0.65mmol)和4M HCl在1,4-二噁烷(10mL，40mmol)的混合物在20℃下搅拌16小时。将混合物减压浓缩，得到呈油状物的粗产物(200mg)。LCMS R_t＝0.68min(在1.5min色谱中)，5-95AB，C₁₂H₁₅FN₃O₂[M+H]的MS ESI计算值252.1，实验值252.0。

139：向2-甲基-5-(三氟甲基)吡唑-3-羧酸(134.93mg，0.70mmol)、EDCI(133.25mg，0.70mmol)在MeCN(4mL)中的混合物中添加(1R,2R)-1-[3-(3-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-2-甲氧基-丙-1-胺盐酸盐(200mg，0.70mmol)，并将反应混合物在0℃下搅拌2小时。通过添加1N HCl(15mL)淬灭反应物，然后用EtOAc(20mL×2)萃取。将合并的有机相洗涤盐水(15mL)，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。将粗产物部分地通过硅胶快速色谱(EtOAc/PE＝0％至40％)纯化，得到不纯产物。通过制备型TLC(硅胶，PE:EtOAc＝3:1)纯化不纯产物(两次)，得到产物。将产物从DCM/正己烷((1:20，3mL)湿磨，得到呈油状物的产物(18.8mg，0.04mmol，6％产率)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ_H＝9.46(d，1H)，7.87(d，1H)，7.79-7.73(m，1H)，7.69-7.61(m，1H)，7.53(s，1H)，7.51-7.44(m，1H)，5.40(t，1H)，4.11(s，3H)，4.05-3.94(m，1H)，3.27(s，3H)，1.29(d，3H)。LCMS R_t＝1.37min(在2min色谱中)，10-80AB，C₁₈H₁₈F₄N₅O₃[M+H]⁺的MS ESI计算值428.1，实验值428.1。

实施例102. 140和141的合成

将N-[3-氨基-1-[3-(3-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-3-氧代-丙基]-2-甲基-5-(三氟甲基)吡唑-3-甲酰胺(180mg，0.42mmol)、吡啶(0.14mL，1.69mmol)和TFAA(0.12mL，0.84mmol)在THF(5mL)中的混合物在0℃下搅拌16小时。使反应混合物升温至室温，并用1NHCl水溶液(20mL)将混合物的pH调节为pH＝2，然后用EtOAc(20mL×2)萃取。将合并的有机相用水(20mL)、饱和NaHCO₃水溶液(20mL)和盐水(20mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。通过制备型HPLC(Waters XBridge(150mm×25mm，5μm)，A＝H₂O(10mMNH₄HCO₃)和B＝CH₃CN；在8min内45-73％B)纯化粗产物，得到产物。分析型SFC(DaicelCHIRALPAK AD-3(150mm×4.6mm，3μm)，移动相：A：CO₂，B：乙醇(0.05％DEA)，梯度：在5min内从5％到40％的B并保持40％的B持续2.5min，然后保持5％的B持续2.5min，流速：2.5mL/min，柱温：35℃)显示在2.40min和2.80min的两个峰。通过SFC(Daicel CHIRALPAK AD-H(250mm×30mm，5μm)；A＝CO₂和B＝EtOH；38℃；50mL/min；20％B；8min运行；22次注入，峰1的Rt＝4.25min，峰2的Rt＝5.25min)分离产物，得到对映异构体1(在分析型SFC中Rt＝2.40min，65％ee)和对映异构体2(在分析型SFC中Rt＝Rt＝2.80min，71％ee)。通过SFC(Phenomenex-Amylose-1(250mm×30mm，5μm)；A＝CO₂和B＝0.1％NH₃.H₂O-EtOH；38℃；50mL/min；20％B；8min运行；16次注入，峰1的Rt＝4.4min)纯化不纯对映异构体1，得到呈固体的随机指定为140的对映异构体1(21.11mg，51.7μmol，12％产率)(在分析型SFC中Rt＝2.40min)。通过SFC(Phenomenex-Amylose-1(250mm×30mm，5μm)；A ＝CO₂和B＝0.1％NH₃.H₂O-EtOH；38℃；50mL/min；20％B；8min运行；11次注入，峰2的Rt＝5.4min)纯化不纯对映异构体2，得到呈固体的随机指定为141的对映异构体2(19.51mg，47.8μmol，11％产率)(在分析型SFC中Rt＝2.80min)。

140：¹H NMR(DMSO-d₆ 400MHz)δ_H＝(d，1H)，7.88(d，1H)，7.77(d，1H)，7.70-7.62(m，1H)，7.54-7.46(m，1H)，7.43(s，1H)，5.89-5.77(m，1H)，4.15(s，3H)，3.52-3.38(m，2H)。LCMS R_t＝1.07min(在2.0min色谱中)，10-80AB，C₁₇H₁₃F₄N₆O₂[M+H]⁺的MS ESI计算值409.1，实验值409.1。

141：¹H NMR(DMSO-d₆ 400MHz)δ_H＝9.82(d，1H)，7.88(d，1H)，7.77(d，1H)，7.70-7.62(m，1H)，7.54-7.46(m，1H)，7.43(s，1H)，5.88-5.79(m，1H)，4.15(s，3H)，3.52-3.37(m，2H)。LCMS R_t＝1.28min(在2.0min色谱中)，10-80AB，C₁₇H₁₃F₄N₆O₂[M+H]⁺的MS ESI计算值409.1，实验值409.1。

实施例103. 142的合成

A-180：向(2S,3S)-2-氨基-3-羟基-丁酸(3g，25.18mmol)和NaHCO₃(3.17g，37.78mmol)溶解在水(18mL)和甲醇(25mL)中的溶液中添加Boc₂O(8.24g，37.78mmol)，并将反应混合物在20℃下搅拌16小时。将混合物部分浓缩，并将残留物分配在1％HCl(80mL)与EtOAc(80mL)之间。用EtOAc(50mL)萃取水层。将合并的有机相经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到呈油状物的粗产物(2g，9.12mmol，36％产率)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ_H＝6.80(d，1H)，4.10(s，1H)，3.85(d，1H)，3.16(s，2H)，1.38(s，9H)，1.08(d，3H)。

A-181：在0℃下向(2S,3S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-羟基-丁酸(4g，18.25mmol)在MeCN(20mL)中的混合物中添加Ag₂O(21.14g，91.23mmol)和碘甲烷(41.12g，289.7mmol)。然后将所得混合物在20℃下搅拌48小时。将反应混合物通过硅藻土过滤，用EtOAc(30mL×2)洗脱，并浓缩滤液，得到产物。通过硅胶快速色谱(EtOAc/PE＝0％至12％至30％)纯化粗产物，得到呈油状物的产物(1.6g，6.47mmol，35％产率)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ_H＝5.28(br d，1H)，4.43(dd，1H)，3.76(s，3H)，3.67-3.59(m，1H)，3.36(s，3H)，1.45(s，9H)，1.20(d，3H)。

A-182：向(2S,3S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲氧基-丁酸甲酯(1.6g，6.47mmol)在THF(12mL)和水(6mL)中的溶液中添加LiOH.H₂O(1.63g，38.82mmol)，并将所得混合物在20℃下搅拌4小时。将混合物在减压下部分浓缩。将残留物分配在1％HCl(40mL)与EtOAc(30mL)之间。用EtOAc(30mL×2)萃取水层。将合并的有机相经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到呈油状物的粗产物(1.5g，6.43mmol，99％产率)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ_H＝5.40-5.21(m，1H)，4.50-4.40(m，1H)，3.75-3.67(m，1H)，3.38(s，3H)，1.45(s，9H)，1.27-1.25(m，3H)。

A-183：向(2S,3S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲氧基-丁酸(1.5g，6.43mmol)和3-氟-N-羟基-苯甲脒(991.21mg，6.43mmol)在1,4-二噁烷(20mL)中的混合物中添加DCC(2.65g，12.86mmol)，并将混合物在70℃下搅拌16小时。将混合物冷却至室温且通过硅藻土过滤。浓缩滤液，得到粗产物。通过硅胶快速柱色谱法(EtOAc/PE＝0％至15％至30％)纯化粗产物，得到呈油状物的产物(1.4g，3.72mmol，57％产率)。LCMS R_t＝0.93min(在1.5min色谱中)，5-95AB，C₁₃H₁₅FN₃O₄[M+H-t-Bu]⁺的MS ESI计算值296.1，实验值296.1。

A-184：将N-[(1S,2S)-1-[3-(3-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-2-甲氧基-丙基]氨基甲酸叔丁酯(300mg，0.85mmol)在含4M HCl的1,4-二噁烷(10mL，0.85mmol)中的溶液在20℃下搅拌2小时。将溶液浓缩，得到呈油状物的粗产物(245mg)。LCMS R_t＝0.72min(在1.5min色谱中)，5-95AB，C₁₂H₁₅FN₃O₂[M+H]⁺的MS ESI计算值252.1，实验值251.6。

142：向2-甲基-5-(三氟甲基)吡唑-3-羧酸(165.29mg，0.85mmol)、EDCI(163.24mg，0.85mmol)在MeCN(8mL)中的混合物中添加(1S,2S)-1-[3-(3-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-2-甲氧基-丙-1-胺盐酸盐(245mg，0.85mmol)，将所得混合物在0℃下搅拌2小时。将反应物用1N HCl(20mL)淬灭，然后用EtOAc(15mL×2)萃取。将合并的有机相用盐水(20mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。将粗产物部分地通过硅胶快速色谱(EtOAc/PE＝0％至10％至20％)纯化，得到不纯产物。通过制备型TLC(硅胶，PE:EtOAc＝3:1)纯化不纯产物，得到呈油状物的产物(112.34mg，262.9μmol，30％产率)。¹H NMR(DMSO-d₆400MHz)δ_H＝9.46(d，1H)，7.87(d，1H)，7.79-7.73(m，1H)，7.67-7.61(m，1H)，7.52(s，1H)，7.50-7.45(m，1H)，5.40(t，1H)，4.11(s，3H)，4.05-3.94(m，1H)，3.27(s，3H)，1.29(d，3H)。LCMS R_t＝1.36min(在2.0min色谱中)，10-80AB，for C₁₈H₁₈F₄N₅O₃[M+H]⁺的MS ESI计算值428.1，实验值428.2。

实施例104. 143和144的合成

A-186：向2-氨基-4-甲基磺酰基-丁酸(2g，11.04mmol)和Boc₂O(3.61g，16.56mmol)在甲醇(20mL)和水(20mL)中的溶液中添加NaHCO₃(1.39g，16.56mmol)，并将混合物在20℃下搅拌16小时。将混合物部分浓缩，并将残留物分配在饱和柠檬酸(20mL)与EtOAc(15mL)之间。分离有机层，并用EtOAc(15mL×2)萃取水层。将合并的有机相经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到呈固体的粗产物(2.9g)。

A-187：将2-(叔丁氧基羰基氨基)-4-甲基磺酰基-丁酸(1.5g，5.33mmol)、3-氟-N-羟基-苯甲脒(0.82g，5.33mmol)和DCC(2.2g，10.66mmol)在1,4-二噁烷(15mL)中的混合物在70℃下搅拌16小时。将混合物用H₂O(100mL)稀释，并用EtOAc(20mL×2)萃取。将合并的有机相用盐水(50mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。通过硅胶快速色谱(EtOAc/PE＝0％至50％)纯化粗产物，得到呈固体的产物(1.5g，2.87mmol，54％产率)。LCMSR_t＝0.86min(在1.5min色谱中)，5-95AB，C₁₇H₂₃FN₃O₅S[M+H-tBu]⁺的MS ESI计算值344.13，实验值344.1。

A-188：向N-[1-[3-(3-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-3-甲基磺酰基-丙基]氨基甲酸叔丁酯(1.5g，3.76mmol)中添加含4M HCl的1,4-二噁烷(25mL，3.76mmol)，并将混合物在25℃下搅拌10分钟。浓缩混合物，得到呈固体的粗产物(1.5g)。

A-189：向1-[3-(3-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-3-甲基磺酰基-丙-1-胺盐酸盐(400mg，1.34mmol)、2-甲基-5-(三氟甲基)吡唑-3-羧酸(285.34mg，1.47mmol)和HATU(1.02g，2.67mmol)在DMF(5mL)中的溶液中添加Et₃N(0.92mL，6.68mmol)，并将混合物在25℃下搅拌16小时。将混合物用H₂O(20mL)稀释，并用EtOAc(20mL×2)萃取。将合并的有机相用盐水(10mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。通过制备型HPLC(BostonPrime C18(150mm×30mm，5μm)，A＝H₂O(0.05％NH₄OH)和B＝CH₃CN；在9min内46-66％B)纯化粗产物，得到呈固体的产物(280mg，0.58mmol，44％产率)。LCMS R_t＝1.19min(在2min色谱中)，10-80AB，C₁₈H₁₈F₄N₅O₄S[M+H]⁺的MS ESI计算值476.1，实验值476.1。

143和144：分析型SFC(Daicel CHIRALPAK AD-3(150mm×4.6mm，3μm)，移动相：A：CO₂，B：乙醇(0.05％DEA)，梯度：在5.5min内从5％到40％的B并保持40％的B持续3min，然后是5％的B持续1.5min，流速：2.5mL/min，柱温：40℃，ABPR：100巴)显示在2.97min和3.71min的两个峰。通过SFC(Phenomenex-Amylose-1(250mm×30mm，5μm)；A＝CO₂和B＝EtOH(0.1％NH₃H₂O ETOH)；38℃；50mL/min；30％B；8min运行；15次注入，峰1的Rt＝5.2min，峰2的Rt＝8.3min)分离产物，得到对映异构体1(100mg，在分析型SFC中Rt＝2.97min，ee％＝92.34％)和对映异构体2(100mg，在分析型SFC中Rt＝3.71min，ee％＝93.37％)。通过SFC(DaicelCHIRALPAK AD-H(250mm×30mm，5μm)；A＝CO₂和B＝EtOH(0.1％NH₃H₂O)；38℃；50mL/min；30％B；10min运行；7次注入，峰1的Rt＝5.2min，峰2的Rt＝8.3min)纯化不纯对映异构体1，得到呈固体的随机指定为143的对映异构体1(70.77mg，0.15mmol，71％产率)(在分析型SFC中Rt＝2.97min)。通过SFC(Daicel CHIRALPAK AD-H(250mm×30mm，5μm)；A＝CO₂和B＝EtOH(0.1％NH₃H₂O)；38℃；50mL/min；30％B；10min运行；6次注入，峰1的Rt＝5.2min，峰2的Rt＝8.3min)纯化不纯对映异构体2，得到呈固体的随机指定为144的对映异构体2(40.42mg，85μmol，40％产率)(在分析型SFC中Rt＝3.71min)。

143：¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ_H＝7.88(d，1H)，7.82-7.75(m，1H)，7.65(br d，1H)，7.53-7.44(m，1H)，7.26-7.21(m，1H)，7.05(s，1H)，5.69(dt，1H)，4.24(s，3H)，3.43-3.34(m，1H)，3.32-3.22(m，1H)，3.05(s，3H)，2.86-2.63(m，2H)。LCMS R_t＝1.25min(在2min色谱中)，10-80AB，C₁₈H₁₈F₄N₅O₄S[M+H]⁺的MS ESI计算值476.1，实验值476.0。

144：¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ_H＝7.88(d，1H)，7.81-7.75(m，1H)，7.65(br d，1H)，7.54-7.42(m，1H)，7.25-7.20(m，1H)，7.04(s，1H)，5.69(dt，1H)，4.24(s，3H)，3.44-3.34(m，1H)，3.32-3.22(m，1H)，3.06(s，3H)，2.88-2.63(m，2H)。LCMS R_t＝1.26min(在2min色谱中)，10-80AB，C₁₈H₁₈F₄N₅O₄S[M+H]⁺的MS ESI计算值476.1，实验值476.0。

实施例105. 147的合成

A-192：在25℃下向2-(叔丁氧基羰基氨基)-2-(氧杂环丁-3-基)乙酸(500mg，2.16mmol)在DMF(5mL)中的溶液中添加CDI(525.89mg，3.24mmol)，并将混合物在25℃下搅拌30分钟。然后将3-氟-N-羟基-苯甲脒(399.93mg，2.59mmol)添加到溶液中，并将混合物在25℃下搅拌2小时，然后加热至110℃并搅拌16小时。将反应物冷却并倒入水(30mL)中，并用EtOAc(20mL×2)萃取。将合并的有机相用盐水(30mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，并过滤和浓缩。通过硅胶快速色谱(EtOAc/PE＝0％至20％)纯化粗物质，得到呈固体的产物(360mg，1.03mmol，48％产率)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ_H＝7.86(d，1H)，7.76(d，1H)，7.50-7.44(m，1H)，7.26-7.19(m，1H)，5.52-5.26(m，2H)，4.91-4.80(m，2H)，4.72-4.57(m，2H)，3.63-3.48(m，1H)，1.49(s，9H)。

A-193：在0℃下向N-[[3-(3-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-(氧杂环丁-3-基)甲基]氨基甲酸叔丁酯(200mg，0.57mmol)在DCM(4mL)中的溶液中添加TFA(1.26mL，17.17mmol)。然后使混合物升温至25℃并搅拌30分钟。浓缩反应物，得到呈固体的粗产物(207mg)。LCMS Rt＝0.68min(在2.0min色谱中)，5-95AB，For C₁₂H₁₂FN₃O₂[M+H]⁺的MS ESI计算值249.1，实验值249.6。

147：在25℃下向2-甲基-5-(三氟甲基)吡唑-3-羧酸(165.92mg，0.85mmol)和Et₃N(0.28mL，1.99mmol)在DCM(5mL)中的溶液中添加HATU(325.01mg，0.85mmol)，并将混合物在25℃下搅拌15分钟。然后将2,2,2-三氟乙酸[3-(3-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-(氧杂环丁-3-基)甲胺(207mg，0.57mmol)添加到溶液中，并将混合物在25℃下搅拌16小时。将混合物倒入水(20mL)中，并用DCM(10mL x 2)萃取。将合并的有机相用盐水(30mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，并过滤和浓缩。通过制备型HPLC(Waters XBridge(150mm×25mm×5μm)，A＝H₂O(10mMNH₄HCO₃)和B＝CH₃CN；在10min内40-70％)纯化粗物质，得到呈固体的产物(11.84mg，0.03mmol，5％产率)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ_H＝7.86(d，1H)，7.76(td，1H)，7.48(dt，1H)，7.26-7.19(m，1H)，6.96(s，1H)，6.84(d，1H)，5.93(t，1H)，4.97-4.87(m，2H)，4.70-4.64(m，2H)，4.25(s，3H)，3.70-3.58(m，1H)。LCMS Rt＝1.15min(在2.0min色谱中)，10-80AB，C₁₈H₁₅F₄N₅O₃[M+H]⁺的MS ESI计算值425.1，实验值426.1。

实施例106. 148和149的合成

A-195：将3-氟-N-羟基-苯甲脒(200mg，1.3mmol)、4-(叔丁氧基羰基氨基)四氢呋喃-3-羧酸(302.66mg，1.31mmol)和DCC(534.58mg，2.6mmol)在1,4-二噁烷(15mL)中的混合物在100℃下搅拌16小时。在冷却到室温之后，过滤混合物并用EtOAc(10mL)洗涤固体。将合并的有机层用NH₄Cl(30mL)稀释，并用EtOAc(30mL×2)萃取。将合并的有机相用盐水(20mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。通过硅胶快速柱色谱法快速柱(EtOAc/PE＝0％至10％至30％)纯化粗产物，得到呈固体的产物(370mg，1.06mmol，81％产率)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ_H＝7.92-7.86(m，1H)，7.83-7.75(m，1H)，7.50-7.41(m，1H)，7.25-7.16(m，1H)，5.46-5.14(m，1H)，4.40-4.28(m，1H)，4.22-4.09(m，3H)，2.83-2.70(m，1H)，2.50(s，1H)，1.52-1.35(m，9H)。

A-196：将N-[3-[3-(3-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]四氢呋喃-3-基]氨基甲酸叔丁酯(370mg，1.06mmol)在含4M HCl的1,4-二噁烷(15mL，60mmol)中的混合物在20℃下搅拌16小时。浓缩混合物，得到呈油状物的粗产物(350mg)。LCMS R_t＝0.65min(2min色谱中，5-95AB，C₁₂H₁₃FN₃O₂[M+H]⁺的MS ESI计算值250.1，实验值249.8。

A-197：向3-[3-(3-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]四氢呋喃-3-胺盐酸盐(302mg，1.06mmol)、2-甲基-5-(三氟甲基)吡唑-3-羧酸(205.18mg，1.06mmol)在DCM(10mL)中的混合物中添加EDCI(405.27mg，2.11mmol)，并将反应混合物在20℃下搅拌2小时。通过添加饱和NH₄Cl(20mL)来淬灭反应物，然后用DCM(15mL)萃取。将合并的有机相洗涤盐水(15mL×2)，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。通过硅胶快速色谱(EtOAc/PE＝0％至40％)纯化粗产物，得到呈油状物的产物(100mg，0.23mmol，22％产率)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ_H＝7.90-7.84(m，1H)，7.81-7.75(m，1H)，7.50-7.42(m，1H)，7.25-7.18(m，1H)，7.06-7.00(m，1H)，6.99(s，1H)，4.33(s，2H)，4.27-4.17(m，2H)，4.15(s，3H)，3.03-2.90(m，1H)，2.74-2.63(m，1H)。

148和149：分析型SFC(Daicel CHIRALCEL OJ-3(150mm×4.6mm内径，3μm)，移动相：A：CO₂，B：乙醇(0.05％DEA)，梯度：在5min内从5％到40％的B及在0.5min内从40％到5％的B，保持5％的B持续1.5min，流速：2.5mL/min，柱温：35℃)显示在2.71min和3.02min的两个峰。通过SFC(Daicel CHIRALPAK AD-H(250mm×30mm，5μm)；A＝CO₂和B＝EtOH；38℃；60mL/min；15％B；9min运行；10次注入，峰1的Rt＝6.16min，峰2的Rt＝7.95min)分离产物，得到呈固体的随机指定为148的对映异构体1(10.45mg，24.6μmol，10％产率)(在分析型SFC中Rt＝2.71min)和呈固体的随机指定为149的对映异构体2(3.18mg，7.50μmol，3％产率)(在分析型SFC中Rt＝3.02min)。

148：¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ_H＝7.91-7.85(m，1H)，7.82-7.75(m，1H)，7.51-7.43(m，1H)，7.26-7.19(m，1H)，6.95(s，1H)，6.70(s，1H)，4.38-4.29(m，2H)，4.25-4.18(m，2H)，4.16(s，3H)，3.06-2.89(m，1H)，2.74-2.61(m，1H)。LCMS R_t＝1.32min(在2min色谱中)，10-80AB，C₁₈H₁₆F₄N₅O₃[M+H]⁺的MS ESI计算值426.1，实验值426.2。

149：¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ_H＝7.91-7.84(m，1H)，7.83-7.75(m，1H)，7.51-7.43(m，1H)，7.25-7.18(m，1H)，6.95(s，1H)，6.73(s，1H)，4.39-4.30(m，2H)，4.23-4.18(m，2H)，4.16(s，3H)，3.03-2.93(m，1H)，2.73-2.64(m，1H)。LCMS R_t＝1.31min(在2min色谱中)，10-80AB，C₁₈H₁₆F₄N₅O₃[M+H]⁺的MS ESI计算值426.1，实验值426.1。

实施例107. 150的合成

向1-叔丁基-3-甲基-吡唑-4-羧酸(100mg，0.55mmol)和EDCI(105.2mg，0.55mmol)在CH₃CN(3mL)中的混合物中添加(1S)-1-[3-(3-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]乙胺盐酸盐(133.72mg，0.55mmol)，并将混合物在0℃下搅拌3小时。通过添加1N HCl(5mL)淬灭反应物，用EtOAc(5mL)萃取并减压浓缩，得到粗产物。通过制备型HPLC(Welch Xtimate C18(150mm×25mm，5μm)，A＝H₂O(0.075％TFA)和B＝CH₃CN；在7.5min内45-70％B)纯化粗产物，得到呈固体的产物(24.1mg，65.0μmol，12％产率)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ_H＝7.93(s，1H)，7.88(d，1H)，7.81-7.76(m，1H)，7.47(dt，1H)，7.25-7.19(m，1H)，6.32(br d，1H)，5.70-5.61(m，1H)，2.56(s，3H)，1.74(d，3H)，1.59(s，9H)。LCMS R_t＝1.23min(在2.0min色谱中)，10-80AB，C₁₉H₂₃FN₅O₂[M+H]⁺的MS ESI计算值372.2，实验值372.1。

实施例108. 151的合成

向3-环丙基-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑-4-羧酸(100mg，0.43mmol)、EDCI(81.86mg，0.43mmol)在CH₃CN(3mL)中的混合物中添加(1S)-1-[3-(3-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]乙胺盐酸盐(104.05mg，0.43mmol)，并将混合物在0℃下搅拌3小时。通过添加1NHCl(5mL)淬灭反应物，然后用EtOAc(5mL)萃取，并浓缩，得到粗产物。通过制备型HPLC(Welch Xtimate C18(150mm×25mm，5μm)，A＝H₂O(0.075％TFA)和B＝CH₃CN；在9min内49-79％B)纯化粗产物，得到呈固体的产物(4.3mg，10.1mmol，2％产率)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ_H＝7.94(s，1H)，7.87(d，1H)，7.77(br d，1H)，7.51-7.44(m，1H)，7.25-7.20(m，1H)，6.70(br d，1H)，5.71-5.63(m，1H)，4.88(q，2H)，1.95-1.87(m，1H)，1.76(d，3H)，1.33-1.26(m，2H)，1.00-0.86(m，2H)。LCMS R_t＝1.28min(在2.0min色谱中)，10-80AB，C₁₉H₁₈F₄N₅O₂[M+H]⁺的MS ESI计算值424.1，实验值424.1。

实施例109. 152的合成

向3-甲基-1-四氢吡喃-4-基-吡唑-4-甲酸甲酯(100mg，0.45mmol)、EDCI(85.48mg，0.45mmol)在CH₃CN(3mL)中的混合物中添加(1S)-1-[3-(3-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]乙胺盐酸盐(108.66mg，0.45mmol)，并将混合物在0℃下搅拌3小时。通过添加1NHCl(5mL)淬灭反应物，用EtOAc(5mL)萃取，并浓缩有机相，得到粗产物。通过制备型HPLC(Welch Xtimate C18(150mm×25mm，5μm)，A＝H₂O(0.075％TFA)和B＝CH₃CN；在7.5min内43-68％B)纯化粗产物，得到呈固体的产物(10.1mg，25.3mmol，5％产率)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ_H＝7.89-7.86(m，2H)，7.78(td，1H)，7.47(dt，1H)，7.25-7.20(m，1H)，6.33(br d，1H)，5.69-5.61(m，1H)，4.34-4.25(m，1H)，4.15-4.10(m，2H)，3.54(dt，2H)，2.55(s，3H)，2.16-1.99(m，4H)，1.74(d，3H)。LCMS R_t＝1.13min(在2.0min色谱中)，10-80AB，C₂₀H₂₃FN₅O₃[M+H]⁺的MS ESI计算值400.2，实验值400.1。

实施例110. 153的合成

向3-环丙基-1-异丙基-吡唑-4-羧酸(100mg，0.51mmol)、EDCI(98.7mg，0.51mmol)在CH₃CN(3mL)中的混合物中添加(1S)-1-[3-(3-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]乙胺盐酸盐(125.45mg，0.51mmol)，并将混合物在0℃下搅拌3小时。通过添加1N HCl(5mL)淬灭反应物，用EtOAc(5mL)萃取，并浓缩有机相，得到粗产物。通过制备型HPLC(Welch Xtimate C18(150mm×25mm，5μm)，A＝H₂O(0.075％TFA)和B＝CH₃CN；在7.5min内53-78％B)纯化粗产物，得到呈固体的产物(15.4mg，39.9μmol，8％产率)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ_H＝7.93(s，1H)，7.87(d，1H)，7.77(br d，1H)，7.50-7.43(m，1H)，7.25-7.19(m，2H)，5.73-5.65(m，1H)，4.48-4.38(m，1H)，2.17-2.09(m，1H)，1.75(d，3H)，1.48(d，6H)，1.12-1.00(m，4H)。LCMS R_t＝1.28min(在2.0min色谱中)，10-80AB，C₂₀H₂₃FN₅O₂[M+H]⁺的MS ESI计算值384.2，实验值384.1。

实施例111. 154的合成

向1-(4-氟苯基)-3-甲基-吡唑-4-羧酸(100mg，0.45mmol)、EDCI(87.06mg，0.45mmol)在CH₃CN(3mL)中的混合物中添加(1S)-1-[3-(3-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]乙胺盐酸盐(110.66mg，0.45mmol)，并将混合物在0℃下搅拌3小时。通过添加1N HCl(5mL)淬灭反应物，用EtOAc(5mL)萃取，并浓缩有机相，得到粗产物。通过制备型HPLC(WelchXtimate C18(150mm×25mm，5μm)，A＝H₂O(0.075％TFA)和B＝CH₃CN；在7.5min内55-80％B)纯化粗产物，得到呈固体的产物(8.1mg，19.7μmol，4％产率)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ_H＝8.26(s，1H)，7.88(td，1H)，7.81-7.76(m，1H)，7.68-7.63(m，2H)，7.51-7.44(m，1H)，7.26-7.15(m，3H)，6.44(br d，1H)，5.72-5.63(m，1H)，2.64(s，3H)，1.77(d，3H)。LCMS R_t＝1.32min(在2.0min色谱中)，10-80AB，C₂₁H₁₈F₂N₅O₂[M+H]⁺的MS ESI计算值410.1，实验值410.1。

实施例112. 155的合成

向3-环丁基-1-甲基-吡唑-4-羧酸(100mg，0.55mmol)、EDCI(106.38mg，0.55mmol)在CH₃CN(3mL)中的混合物中添加(1S)-1-[3-(3-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]乙胺盐酸盐(135.22mg，0.55mmol)，并将混合物在0℃下搅拌3小时。通过添加1N HCl(5mL)淬灭反应物，用EtOAc(5mL)萃取，并浓缩有机相，得到粗产物。通过制备型HPLC(Welch Xtimate C18(150mm×25mm，5μm)，A＝H₂O(0.075％TFA)和B＝CH₃CN；在7.5min内45-70％B)纯化粗产物，得到呈固体的产物(13.5mg，6.4μmol，6％产率)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ_H＝7.89(td，1H)，7.82-7.77(m，2H)，7.48(dt，1H)，7.26-7.20(m，1H)，6.33(br d，1H)，5.66-5.58(m，1H)，3.94-3.85(m，4H)，2.50-2.40(m，4H)，2.17-2.04(m，1H)，2.01-1.92(m，1H)，1.72(d，3H)LCMS R_t＝1.22min(在2.0min色谱中)，10-80AB，C₁₉H₂₁FN₅O₂[M+H]⁺的MS ESI计算值370.2，实验值370.1。

实施例113. 156的合成

向3-(甲氧基甲基)-1-甲基-吡唑-4-羧酸(100mg，0.59mmol)、EDCI(112.65mg，0.59mmol)在CH₃CN(3mL)中的混合物中添加(1S)-1-[3-(3-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]乙胺盐酸盐(143.19mg，0.59mmol)，并将混合物在0℃下搅拌3小时。通过添加1N HCl(5mL)淬灭反应物，用EtOAc(5mL)萃取，并浓缩有机相，得到粗产物。通过制备型HPLC(WelchXtimate C18(150mm×25mm，5μm)，A＝H₂O(0.075％TFA)和B＝CH₃CN；在9min内39-69％B)纯化粗产物，得到呈固体的产物(5.3mg，14.7μmol，2％产率)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ_H＝7.90-7.84(m，2H)，7.78(br d，1H)，7.50-7.43(m，1H)，7.25-7.18(m，2H)，5.68-5.59(m，1H)，4.85-4.76(m，2H)，3.95(s，3H)，3.45(s，3H)，1.73(d，3H)。LCMS R_t＝1.12min(在2.0min色谱中)，10-80AB，C₁₇H₁₉FN₅O₃[M+H]⁺的MS ESI计算值360.1，实验值360.1。

实施例114. 157的合成

A-205：在-5℃下，以逐滴方式向3-氨基-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸(1g，4.9mmol)、K₂CO₃(1.35g，9.79mmol)、KOH(0.27g，4.9mmol)在THF(15mL)和水(5mL)中的溶液中添加氯甲酸苯甲酯(1.25g，7.35mmol)。将悬浮液在25℃下搅拌16小时。将混合物部分浓缩以去除THF。将残留物用固体柠檬酸酸化至pH约4，并用DCM(20mL×2)萃取。将合并的有机相经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到呈油状物的产物(1g)。LCMS R_t＝0.78min(在1.5min色谱中)，5-95AB，C₁₆H₂₂N₂O₆[M+Na]⁺的MS ESI计算值361.2，实验值360.9。

A-206：将3-(苯甲氧基羰基氨基)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸(900mg，2.66mmol)和CDI(862.6mg，5.32mmol)在DMF(25mL)中的混合物在25℃下搅拌30分钟，然后添加3-氟-N-羟基-苯甲脒(819.99mg，5.32mmol)并将所得混合物在100℃下搅拌16小时。在冷却到室温之后，将反应混合物用H₂O(50mL)稀释，然后用EtOAc(50mL×2)萃取。将合并的有机相用盐水(50mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。利用硅胶快速色谱(EtOAc/PE＝0/1至1/5)纯化粗产物，得到产物(800mg，1.70mmol，64％产率)。LCMS R_t＝1.33min(在2.0min色谱)，10-80AB，C₂₃H₂₅FN₄O₅[M+Na]⁺的MS ESI计算值479.2，实验值479.2。

A-207：将N-[2-(苯甲氧基羰基氨基)-1-[3-(3-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(400mg，0.88mmol)和含4M HCl的1,4-二噁烷(5mL，20mmol)在DCM(10mL)中的溶液在25℃下搅拌2小时。将反应混合物浓缩，得到呈固体的粗产物(350mg，0.89mmol)。LCMS R_t＝0.74min(在1.5min色谱中)，10-80AB，C₁₈H₁₈FN₄O₃[M+H]⁺的MS ESI计算值357.1，实验值357.0。

157：向N-[2-氨基-2-[3-(3-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]乙基]氨基甲酸苯甲酯盐酸盐(336mg，0.86mmol)、2-甲基-5-(三氟甲基)吡唑-3-羧酸(182.64mg，0.94mmol)和HATU(650.5mg，1.71mmol)在DMF(4mL)中的溶液中添加Et₃N(0.59mL，4.28mmol)。将混合物在25℃下搅拌16小时。通过添加饱和NH₄Cl(20mL)来淬灭反应物，并用EtOAc(30mL×2)萃取混合物。将合并的有机相用盐水(20mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。通过制备型HPLC(Phenomenex Gemini-NX(150mm×30mm，5μm)，A＝H₂O(0.04％NH₃H₂O+10mMNH₄HCO₃)和B＝CH₃CN；在8.5min内38-68％B)纯化粗产物，得到呈固体的产物(216.9mg，0.40mmol，47％产率)。¹H NMR(400M Hz CDCl₃₎δ_H＝9.46(d，1H)，7.87(d，1H)，7.76(br d，1H)，7.71-7.59(m，2H)，7.48(dt，1H)，7.42(s，1H)，7.28(s，5H)，5.44(q，1H)，5.06-4.94(m，2H)，4.11(s，3H)，3.82(td，1H)，3.65(td，1H)。LCMS R_t＝1.39min(在2.0min色谱中)，10-80AB，C₂₄H₂₁F₄N₆O₄[M+H]⁺的MS ESI计算值533.2，实验值533.1。

实施例116. 160的合成

向1-甲基-3-(三氟甲基)吡唑-4-羧酸(100mg，0.52mmol)、EDCI(98.76mg，0.52mmol)在CH₃CN(3mL)中的混合物中添加(1S)-1-[3-(3-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]乙胺盐酸盐(125.53mg，0.52mmol)，并将混合物在0℃下搅拌3小时。通过添加1N HCl(5mL)淬灭反应物，用EtOAc(5mL)萃取，并浓缩，得到粗产物。将粗产物部分地通过制备型HPLC(Boston Green ODS(150mm×30mm，5μm)，A＝H₂O(0.075％TFA)和B＝CH₃CN；在7min内55-75％B)纯化，得到不纯产物。将不纯产物用正己烷：DCM(10:1，2mL)湿磨，得到呈固体的产物(5.0mg，13.0μmol，2％产率)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ_H＝8.00(s，1H)，7.88(br d，1H)，7.78(br d，1H)，7.50-7.44(m，1H)，7.25-7.19(m，1H)，6.75(br s，1H)，5.64-5.55(m，1H)，4.00(s，3H)，1.74(d，3H)。LCMS R_t＝1.18min(在2.0min色谱中)，10-80AB，C₁₆H₁₄F₄N₅O₂[M+H]⁺的MS ESI计算值384.1，实验值384.1。

实施例117. 161的合成

向1-环丙基-3-甲基-吡唑-4-羧酸(100mg，0.60mmol)和EDCI(115.36mg，0.60mmol)在CH₃CN(3mL)中的混合物中添加(1S)-1-[3-(3-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]乙胺盐酸盐(124.68mg，0.51mmol)，并将混合物在0℃下搅拌3小时。通过添加1N HCl(5mL)淬灭反应物，用EtOAc(5mL)萃取并浓缩，得到粗产物。通过制备型HPLC(Waters XBridge(150mm×25mm，5μm)、A＝H₂O(10mM NH₄HCO₃)和B＝CH₃CN；在10min内35-65％B)纯化粗产物，得到呈固体的产物(18.6mg，52.3μmol，8％产率)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ_H＝7.89-7.84(m，2H)，7.81-7.75(m，1H)，7.47(dt，1H)，7.25-7.19(m，1H)，6.30(br d，1H)，5.68-5.59(m，1H)，3.60-3.53(m，1H)，2.53(s，3H)，1.73(d，3H)，1.15-1.09(m，2H)，1.08-1.02(m，2H)。LCMS R_t＝1.16min(在2.0min色谱中)，10-80AB，C₁₈H₁₉FN₅O₂[M+H]⁺的MS ESI计算值356.1，实验值356.1。

实施例118. 162的合成

向3-叔丁基-1-甲基-吡唑-4-羧酸(100mg，0.55mmol)和EDCI(105.2mg，0.55mmol)在CH₃CN(3mL)中的混合物中添加(1S)-1-[3-(3-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]乙胺盐酸盐(113.71mg，0.47mmol)，并将混合物在0℃下搅拌3小时。通过添加1N HCl(5mL)淬灭反应物，用EtOAc(5mL)萃取并浓缩，得到粗产物。通过制备型HPLC(Penomenex Gemini-NX(150mm×30mm，5μm)，A＝H₂O(0.04％NH₃H₂O+10mM NH₄HCO₃)和B＝CH₃CN；在8.5min内43-73％B)纯化粗产物，得到呈固体的产物(28.5mg，76.6μmol，14％产率)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ_H＝7.87(td，1H)，7.80-7.75(m，1H)，7.64(s，1H)，7.47(dt，1H)，7.25-7.19(m，1H)，6.26(br d，1H)，5.62-5.54(m，1H)，3.87(s，3H)，1.72(d，3H)，1.42(s，9H)。LCMS R_t＝1.26min(在2.0min色谱中)，10-80AB，C₁₉H₂₃FN₅O₂[M+H]⁺的MS ESI计算值372.2，实验值372.1。

实施例119. 163的合成

向1-(2,2-二氟乙基)-3-甲基-吡唑-4-羧酸(100mg，0.53mmol)和EDCI(100.82mg，0.53mmol)在CH₃CN(3mL)中的混合物中添加(1S)-1-[3-(3-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]乙胺盐酸盐(128.15mg，0.53mmol)，并将混合物在0℃下搅拌3小时。通过添加1N HCl(5mL)淬灭反应物，用EtOAc(5mL)萃取，并浓缩，得到粗产物。通过制备型HPLC(Waters XBridge(150mm×25mm，5μm)，A＝H₂O(10mM NH₄HCO₃)和B＝CH₃CN；在10min内30-60％B)纯化粗产物，得到呈固体的产物(16.9mg，44.7μmol，8％产率)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ_H＝7.89-7.86(m，2H)，7.80-7.76(m，1H)，7.47(dt，1H)，7.25-7.19(m，1H)，6.34(br d，1H)，6.26-5.96(m，1H)，5.68-5.59(m，1H)，4.42(dt，2H)，2.54(s，3H)，1.74(d，3H)。LCMS R_t＝1.18min(在2.0min色谱中)，10-80AB，C₁₇H₁₇F₃N₅O₂[M+H]⁺的MS ESI计算值380.1，实验值380.0。

实施例120. 164的合成

向3-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑-4-羧酸(100mg，0.48mmol)、EDCI(92.1mg，0.48mmol)在CH₃CN(3mL)中的混合物中添加(1S)-1-[3-(3-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]乙胺盐酸盐(117.07mg，0.48mmol)，并将混合物在0℃下搅拌3小时。将反应物用1N HCl(5mL)淬灭，然后用EtOAc(5mL)萃取并浓缩，得到粗产物。通过制备型HPLC(Boston GreenODS(150mm×30mm，5μm)；A＝H₂O(0.075％TFA)和B＝CH₃CN；在8min内53-73％B)纯化粗产物，得到不纯产物。通过制备型TLC(PE:EtOAc＝3:1)纯化不纯产物，得到呈固体的产物(8.25mg，20.8μmol，4％产率)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ_H＝7.93(s，1H)，7.90-7.86(m，1H)，7.80-7.76(m，1H)，7.48(dt，1H)，7.26-7.20(m，1H)，6.37(br d，1H)，5.68-5.60(m，1H)，4.70-4.63(m，2H)，2.57-2.53(m，3H)，1.75(d，3H)。LCMS R_t＝1.21min(在2.0min色谱中)，10-80AB，C₁₇H₁₆F₄N₅O₂[M+H]⁺的MS ESI计算值398.1，实验值398.0。

实施例121. 165的合成

向1-乙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-羧酸(100mg，0.48mmol)、EDCI(92.1mg，0.48mmol)在CH₃CN(3mL)中的混合物中添加(1S)-1-[3-(3-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]乙胺盐酸盐(117.07mg，0.48mmol)，并将混合物在0℃下搅拌3小时。将反应物用1N HCl(5mL)淬灭，用EtOAc(5mL)萃取并浓缩，得到粗产物。通过制备型HPLC(Waters XBridge(150mm×25mm，5μm)；A＝H₂O(10mM NH₄HCO₃)和B＝CH₃CN；在10min内40-70％B)纯化粗产物，得到不纯产物。通过制备型TLC(PE:EtOAc＝3:1)纯化不纯产物，得到呈固体的产物(4.7mg，11.9μmol，2％产率)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ_H＝8.04(s，1H)，7.88(d，1H)，7.78(br d，1H)，7.47(dt，1H)，7.25-7.18(m，1H)，6.76(br s，1H)，5.65-5.55(m，1H)，4.25(q，2H)，1.74(d，3H)，1.55(t，3H)。LCMS R_t＝1.25min(在2.0min色谱中)，10-80AB，C₁₇H₁₆F₄N₅O₂[M+H]⁺的MSESI计算值398.1，实验值398.0。

实施例122. 166的合成

向1-甲基-3-四氢吡喃-4-基-吡唑-4-羧酸(100mg，0.48mmol)、EDCI(91.19mg，0.48mmol)在CH₃CN(3mL)中的混合物中添加(1S)-1-[3-(3-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]乙胺盐酸盐(115.91mg，0.48mmol)，并将混合物在0℃下搅拌3小时。将反应物用1N HCl(5mL)淬灭，用EtOAc(5mL)萃取并浓缩，得到粗产物。通过制备型HPLC(Welch Xtimate C18(150mm×25mm，5μm)；A＝H₂O(0.075％TFA)和B＝CH₃CN；在7.5min内37-62％B)纯化粗产物，然后将产物再溶解于CH₂Cl₂(5mL)中，用水(5mL)、盐水(5mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到呈固体的产物(11.4mg，28.5μmol，6％产率)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ_H＝7.87(td，1H)，7.81-7.75(m，1H)，7.71(s，1H)，7.47(dt，1H)，7.25-7.19(m，1H)，6.24(br d，1H)，5.66-5.57(m，1H)，4.08-4.01(m，2H)，3.91(s，3H)，3.60-3.51(m，2H)，3.49-3.40(m，1H)，1.99-1.87(m，4H)，1.72(d，3H)。LCMS R_t＝1.12min(在2.0min色谱中)，10-80AB，C₂₀H₂₃FN₅O₃[M+H]⁺的MS ESI计算值400.2，实验值400.1.

实施例123. 167的合成

向N-[2-[3-(3-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-2-[[2-甲基-5-(三氟甲基)吡唑-3-羰基]氨基]乙基]氨基甲酸苯甲酯(500mg，0.94mmol)于HBr/AcOH(0.5mL，33％)中的混合物，并将混合物在25℃下搅拌1小时。浓缩混合物，得到粗产物。通过制备型HPLC(BostonGreen ODS(150mm×30mm，5μm)；A＝H₂O(0.075％TFA)和B＝CH₃CN；在7min内33-63％B)纯化粗产物，得到呈固体的产物(123.9mg，0.31mmol，33％产率)。LCMS R_t＝1.03min(在2.0min色谱中)，10-80AB，C₁₆H₁₅F₄N₆O₂[M+H]⁺的MS ESI计算值399.1，实验值399.0.¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ_H＝7.87(d，1H)，7.81-7.71(m，1H)，7.64(dt，1H)，7.55-7.42(m，2H)，5.29(t，1H)，4.12(s，3H)，3.26-3.08(m，2H)。

实施例124. 168的合成

向N-[2-氨基-1-[3-(3-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]乙基]-2-甲基-5-(三氟甲基)吡唑-3-甲酰胺(180mg，0.45mmol)和Et₃N(0.19mL，1.36mmol)在DCM(2mL)中的溶液中添加氯甲酸甲酯(42.71mg，0.45mmol)，并将反应混合物在25℃下搅拌2小时。用饱和NH₄Cl(10mL)淬灭反应物，然后用EtOAc(20mL×2)萃取混合物。将合并的有机相用盐水(10mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。通过制备型HPLC(Boston Green ODS(150mm×30mm，5μm)；A＝H₂O(0.075％TFA)和B＝CH₃CN；在9min内53-83％B)纯化粗产物，得到呈固体的产物(10.82mg，23.7μmol，5％产率)。LCMS R_t＝1.26min(在2.0min色谱中)，10-80AB，C₁₈H₁₇F₄N₆O₄[M+H]⁺的MS ESI计算值457.1，实验值457.0。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ_H＝8.36(brd，1H)，7.87(d，1H)，7.78(td，1H)，7.47(dt，1H)，7.23(dt，1H)，7.02(s，1H)，5.49(br d，1H)，5.24(br s，1H)，4.23(s，3H)，3.98-3.83(m，2H)，3.75(s，3H)。

实施例125. 169的合成

向N-[2-氨基-1-[3-(3-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]乙基]-2-甲基-5-(三氟甲基)吡唑-3-甲酰胺(60mg，0.15mmol)和Et₃N(0.06mL，0.45mmol)在DCM(2mL)中的溶液中添加甲磺酰氯(34.51mg，0.30mmol)，并将反应混合物在25℃下搅拌2小时。用饱和NH₄Cl(10mL)淬灭反应物，然后用EtOAc(20mL×2)萃取混合物。将合并的有机相用盐水(10mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。通过制备型HPLC(Waters XBridge(150mm×25mm，5μm)；A＝H₂O(10mM NH₄HCO₃)和B＝CH₃CN；在9min内40-67％B)纯化粗产物，得到呈固体的产物(9.54mg，19.7μmol，13％产率)。LCMS R_t＝1.23min(在2.0min色谱中)，10-80AB，C₁₇H₁₇F₄N₆O₄S[M+H]⁺的MS ESI计算值477.1，实验值477.0.¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ_H＝7.87(d，1H)，7.77(td，1H)，7.62(br d，1H)，7.54-7.44(m，1H)，7.26-7.21(m，1H)，7.04(s，1H)，5.61-5.55(m，1H)，5.13(br t，1H)，4.24(s，3H)，4.00-3.90(m，1H)，3.90-3.80(m，1H)，3.09(s，3H)。

实施例126. 170的合成

A-221：向氯甲酸苯甲酯(8.93g，52.34mmol)在0℃于1,4-二噁烷(50mL)中的溶液中添加含2-氨基-4-羟基-丁酸(5g，41.97mmol)的水(200mL)。搅拌混合物0.5小时，然后分批添加NaHCO₃(9.99g，118.95mmol)，并将反应混合物在20℃下搅拌16小时。用EtOAc(50mL×2)洗涤混合物。用HCl(1N)将水层酸化至pH 2，并用EtOAc(50mL)萃取。将合并的有机层用水(30mL)和盐水(30mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到呈油状物的粗产物(9.68g)。LCMS Rt＝0.64min(在1.5min色谱中)，5-95AB，C₁₂H₁₆NO₅[M+H-44]⁺的MS ESI计算值210.1，实验值210.1。

A-222：向2-(苯甲氧基羰基氨基)-4-羟基-丁酸(3g，10.36mmol)在0℃于MeCN(60mL)中的溶液中添加Ag₂O(12.01g，51.82mmol)，然后添加CH₃I(9.68mL，155.45mmol)。使反应混合物升温并在20℃下搅拌48小时。将反应混合物通过硅藻土过滤，用EtOAc(50mL×2)洗脱，并浓缩滤液，得到产物。通过硅胶快速色谱(DCM/PE＝0％至50％)纯化粗产物，得到呈油状物的产物(1.25g，2mmol，22％产率)。LCMS Rt＝2.1min(在4min色谱中)，10-80AB，C₁₄H₂₀NO₅[M+H]⁺的MS ESI计算值282.13，实验值281.9。

A-223：向2-(苯甲氧基羰基氨基)-4-甲氧基-丁酸甲酯(2.78g，9.88mmol)于THF(28mL)和水(28mL)中的溶液中添加LiOH.H₂O(1.24g，29.65mmol)。将混合物在25℃下搅拌16小时。用EtOAc(10mL×2)洗涤混合物。用HCl(1N)将水层酸化至pH约2，然后用EtOAc(50mL)萃取。将合并的有机层用水(30mL)和盐水(20mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到呈油状物的粗产物(780mg)。LCMS Rt＝1.76min(在4min色谱中)，10-80AB，C₁₃H₁₈NO₅[M+H]⁺的MS ESI计算值268.11，实验值267.9。

A-224：将2-(苯甲氧基羰基氨基)-4-甲氧基-丁酸(780mg，2.92mmol)、3-氟-N-羟基-苯甲脒(494.81mg，3.21mmol)和DCC(601.17mg，2.92mmol)在1,4-二噁烷(10mL)中的混合物在100℃下搅拌16小时。在冷却到室温之后，浓缩混合物，得到粗产物。通过硅胶快速色谱(DCM/PE＝0％至40％)纯化粗产物，得到呈油状物的产物(720mg，1.13mmol，39％产率)。LCMS Rt＝0.91min(在1.5min色谱中)，5-95AB，C₂₀H₂₁FN₃O₄[M+H]⁺的MS ESI计算值386.14，实验值386.2。

A-225：向N-[1-[3-(3-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-3-甲氧基-丙基]氨基甲酸苯甲酯(230mg，0.60mmol)在乙酸(6mL)中的溶液中添加HBr/AcOH(0.5mL，33％)。然后将混合物在25℃下搅拌1小时。浓缩混合物，得到呈油状物的粗产物(200mg，0.62mmol)。LCMS Rt＝0.67min(在1.5min色谱中)，5-95AB，C₁₂H₁₅FN₃O₂[M+H]⁺的MS ESI计算值252.1，实验值252.0。

170：向2-甲基-5-(三氟甲基)吡唑-3-羧酸(265mg，0.14mmol)、Et₃N(0.06mL，0.46mmol)和HATU(69.21mg，0.18mmol)在DCM(10mL)中的溶液中添加1-[3-(3-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-3-甲氧基-丙-1-胺(200mg，0.09mmol)。然后将混合物在25℃下搅拌16小时。将混合物用H₂O(10mL)稀释，并用DCM(10mL×2)萃取。将合并的有机相用盐水(10mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。通过制备型HPLC(Waters XBridge(150mm×25mm，5μm)；A＝H₂O(10mM NH₄HCO₃)和B＝CH₃CN；在10min内43-73％B)纯化粗产物，得到呈油状物的产物(22.83mg，0.05mmol)。¹H NMR(400MHz CDCl₃)δ_H＝7.95-7.85(m，2H)，7.82-7.75(m，1H)，7.47(dt，1H)，7.26-7.19(m，1H)，6.82(s，1H)，5.67-5.58(m，1H)，4.23(s，3H)，3.71-3.62(m，1H)，3.61-3.52(m，1H)，3.43(s，3H)，2.51-2.39(m，1H)，2.38-2.29(m，1H)。LCMS Rt＝1.35min(在2.0min色谱中)，10-80AB，C₁₈H₁₈F₄N₅O₃[M+H]⁺的MS ESI计算值428.13，实验值428.0。

实施例127. 171的合成

A-227：向2-氨基-3-硫烷基-丙酸盐酸盐(3g，19.03mmol，1.00eq)在甲醇(20mL)中的混合物中添加NaOMe(4.11g，76.13mmol，4.00eq)，并将混合物在25℃下搅拌1小时，然后添加MeI(4.05g，28.55mmol，1.5eq)。将混合物在25℃下在N₂下搅拌16小时。添加异丙基醚(100mL)，并且通过过滤收集沉淀的固体，用冷乙醇洗涤并干燥，得到呈固体的产物(3g)。¹HNMR(400M Hz，D₂O)3.93-3.85(m，1H)，3.10-2.40(m，2H)，δ_H＝2.13(s，3H)。

A-228：向2-氨基-3-甲硫基-丙酸(2g，14.8mmol，1eq)和NaHCO₃(4.97g，59.18mmol，4eq)在1,4-二噁烷(20mL)和H₂O(5mL)中的混合物中添加二碳酸二叔丁酯(6.46g，29.59mmol，1eq)，并将混合物在25℃下搅拌5小时。将反应混合物用饱和NaHCO₃淬灭，并用EtOAc(50mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水(20mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到产物(2.7g)。¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ_H＝10.42-11.05(m，1H)5.30-5.61(m，1H)4.13-4.64(m，1H)2.69-3.08(m，2H)2.09(s，3H)1.32-1.43(m，9H)。

A-229：向2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲硫基-丙酸(500mg，2.12mmol，1eq)在1,4-二噁烷(5mL)中的混合物中添加CDI(1.37g，8.5mmol，4eq)，并将混合物在25℃下搅拌30分钟，然后添加3-氟-N-羟基-苯甲脒(655.08mg，4.25mmol)，并将混合物在25℃下在N2下搅拌2小时。使混合物升温至90℃，并且在N₂下搅拌2小时。在冷却到25℃之后，用EtOAc(30mL×2)萃取混合物。将合并的有机相用盐水(15mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到产物(290mg)。LCMS R_t＝1.01min(在1.5min色谱中)，5-95AB，C₁₂H₁₂FN₃O₃S[M-56+H]⁺的MS ESI的计算值297.9，实验值297.9。

A-230：向N-[1-[3-(3-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-2-甲硫基-乙基]氨基甲酸叔丁酯(290mg，0.82mmol)在1,4-二噁烷(5mL)和水(2mL)的混合物中添加过硫酸氢钾(1g，1.64mmol)，并将混合物在25℃下搅拌2小时。然后浓缩混合物，并用EtOAc(30mL×3)萃取残留物。将合并的有机相用盐水(50mL)洗涤，经NaSO₄干燥，过滤并浓缩，得到产物(330mg)。LCMS R_t＝0.92min(在1.5min色谱中)，5-95AB，C₁₆H₂₀FN₃O₅S Na[M+Na]⁺的MS ESI计算值408.0，实验值408.0。

A-231：将N-[1-[3-(3-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-2-甲基磺酰基-乙基]氨基甲酸叔丁酯(330mg，0.86mmol)在4M HCl/1,4-二噁烷(3M，6mL)中的混合物在25℃下在N₂下搅拌16小时，得到混合物。将反应物用饱和NaHCO₃(20mL)淬灭，然后用EtOAc(30mL×2)萃取。将合并的有机相用盐水(15mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到产物(300mg)。).¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ_H＝9.24-9.68(m，2H)7.86-7.92(m，1H)7.75-7.81(m，1H)7.64-7.73(m，1H)7.47-7.55(m，1H)5.31-5.60(m，1H)4.08-4.18(m，2H)3.18-3.27(m，3H)。

171：向2-甲基-5-(三氟甲基)吡唑-3-羧酸(150mg，0.53mmol，1eq)在MeCN(5mL)中混合物中添加EDCI(302.38mg，1.58mmol，3eq)，并将混合物在25℃下搅拌5分钟，然后添加1-[3-(3-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-2-甲基磺酰基-乙胺(153mg，0.79mmol，1.5eq)。将混合物在25℃下在N₂下搅拌16小时。用EtOAc(30mL×3)萃取反应混合物。将合并的有机相用盐水(20mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到粗产物，通过硅胶快速色谱(EtOAc/PE，0％至10％)纯化所述粗产物，得到产物(110mg)。将不纯产物从正己烷(5mL)湿磨，得到产物(86.28mg，0.19mmol)。¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ_H＝7.84-7.95(m，1H)7.72-7.82(m，1H)7.43-7.66(m，2H)7.23-7.27(m，1H)6.90-7.06(m，1H)5.83-6.09(m，1H)4.19-4.28(m，3H)4.05-4.15(m，1H)3.84-3.96(m，1H)2.98-3.09(m，3H)。LCMS R_t＝1.26min(在2.0min色谱中)，10-80AB，C₁₇H₁₆F₄N₅O₄S[M+H]⁺的MS ESI计算值462.0，实验值462.0。

实施例128. 172、173、174和175的合成

A-233：在25℃下向2-氨基-2-四氢呋喃-2-基-乙酸(300mg，2.07mmol)和NaHCO₃(434.06mg，5.17mmol)在1,4-二噁烷(4mL)和水(1mL)中的溶液中添加Boc₂O(676.58mg，3.1mmol)。将混合物在30℃下搅拌2小时。将混合物倒入水(30mL)中，并用30％柠檬酸酸化至pH约2，并用EtOAc(20mL×2)萃取。将合并的有机相用盐水(30mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到呈油状物的粗产物(500mg)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ_H＝5.24(d，1H)，4.47-4.26(m，1H)，4.16-4.07(m，1H)，4.02-3.91(m，1H)，3.89-3.76(m，1H)，2.15-1.88(m，4H)，1.46(d，9H

A-234：向2-(叔丁氧基羰基氨基)-2-四氢呋喃-2-基-乙酸(400mg，1.63mmol)在1,4-二噁烷(6mL)中的溶液中添加CDI(528.89mg，3.26mmol)，并将混合物在25℃下搅拌30分钟。然后将3-氟-N-羟基-苯甲脒(301.66mg，1.96mmol)添加到溶液中，并将混合物在25℃下搅拌3小时，然后在100℃下搅拌16小时。将混合物冷却至室温并倒入水(30mL)中，并用EtOAc(20mL×2)萃取。将合并的有机相用盐水(30mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩，得到粗产物。通过硅胶快速色谱(EtOAc/PE＝0％至20％)纯化粗物质，得到呈油状物的产物(320mg，0.80mmol，49％产率)。LCMS Rt＝0.92min(在1.5min色谱中)，5-95AB C₁₄H₁₅FN₃O₄[M-tBu+H]⁺的MS ESI计算值308.16，实验值308.2。

A-235：在25℃下向N-[[3-(3-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-四氢呋喃-2-基-甲基]氨基甲酸叔丁酯(320mg，0.88mmol)中添加4M HCl/1,4二噁烷(5mL，20mmol)。将混合物在25℃下搅拌16小时。浓缩反应混合物，得到呈固体的粗产物(263mg)。LCMS Rt＝0.75min(在1.5min色谱中)，5-95AB，C₁₃H₁₅FN₃O₂[M+H]⁺的MS ESI计算值264.11，实验值263.9。

A-236：在25℃下向2-甲基-5-(三氟甲基)吡唑-3-羧酸(204.39mg，1.05mmol)和TEA(0.43mL，3.07mmol)在DCM(5mL)中的溶液中添加HATU(500.47mg，1.32mmol)。将混合物在25℃下搅拌15分钟，然后将[3-(3-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-四氢呋喃-2-基-甲胺盐酸盐(263mg，0.88mmol)添加到溶液中。将混合物在25℃下搅拌16小时。将混合物倒入水(30mL)中，并用DCM(10mL×2)萃取。将合并的有机相用盐水(30mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩，得到粗产物。通过硅胶快速色谱(EtOAc/PE＝0％至20％)纯化粗物质，得到呈油状物的产物，即4个非对映异构体的混合物(260mg，0.58mmol，66％产率)。LCMS Rt＝1.02min(在1.5min色谱中)，5-95AB，C₁₉H₁₈F₄N₅O₃[M+H]⁺的MS ESI计算值440.1，实验值440.0。

172、173、174和175：分析SFC：通过SFC(Penomenex Cellulose-2(100mm×4.6mm，3μm)；移动相：A：CO₂，B：甲醇(0.05％DEA)；梯度：在4min内从5％至40％的B，并保持40％持续2.5min，然后是5％的B持续1.5min；流速：2.8mL/min，柱温：35℃；ABPR：1500巴)分析。显示在＝1.56min、1.64min、2.04min和2.27min的四个峰)。通过SFC(Phenomenex Cellulose-2(250mm×30mm，5μm)；A＝CO₂和B＝MeOH(0.1％NH₃H₂O)；35℃；60mL/min；15％B；11min运行；150次注入，峰1的Rt＝4.4min，峰2＝5.3min，峰3＝7.4min且峰4＝9.2min)部分分离异构体，得到呈固体的随机指定为172和173的立体异构体1和2(65mg)(在分析型SFC中Rt＝1.56和1.64min)以及呈固体的随机指定为174的立体异构体3(32.25mg，0.074mmol)(在分析型SFC中Rt＝2.04min)和呈固体的随机指定为175的立体异构体4(50mg，不纯)。通过SFC(Penomenex Cellulose-2(250mm×30mm，5μm)；A＝CO₂和B＝MeOH(0.1％NH₃H₂O)；35℃；60mL/min；15％B；11min运行；80次注入，Rt＝9.2min)进一步纯化175(50mg，不纯)，得到呈固体的异构体4(26.86mg，0.06mmol)(在分析型SFC中Rt＝2.27min)。分离立体异构体1和2(其被随机地指定为172和173)

通过SFC(Daicel CHIRALPAK AD-3(150mm×4.6mm，3μm)，移动相：A：CO₂，B：乙醇(0.05％DEA)；梯度：在5min内从5％至40％的B及在0.5min内从40％至5％的B，保持5％的B持续1.5min；流速：2.5mL/min，柱温：35℃)。显示＝1.94min和2.39min的两个峰)。通过SFC(Phenomenex Amylose-1(250mm×30mm，5μm)；A＝CO₂和B＝0.1％NH₃H₂O EtOH；35℃；50mL/min；15％B；9min运行；80次注入，峰1的Rt＝4.7min，峰2＝6.6min)分离异构体1和异构体2的混合物，得到呈固体的随机指定为173的异构体1(28.78mg，0.065mmol)(在分析型SFC中Rt＝1.94min)和呈固体的随机指定为172的异构体2(28.63mg，0.065mmol)(在分析型Rt＝2.39min)。

172：¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ_H＝7.90(d，1H)，7.80(d，1H)，7.51-7.42(m，1H)，7.25-7.21(m，1H)，7.09(d，1H)，6.98(s，1H)，5.58(dd，1H)，4.44–4.39(m，1H)，4.21(s，3H)，3.78(t，2H)，2.25-2.13(m，1H)，2.12-2.01(m，1H)，1.97-1.87(m，1H)，1.73-1.62(m，1H)。LCMS R_t＝1.36min(在2.0min色谱中)，10-80AB，C₁₉H₁₈F₄N₅O₃[M+H]⁺的MS ESI计算值440.1，实验值439.9。

173：¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ_H＝7.88(d，1H)，7.79(d，1H)，7.49–7.44(m，1H)，7.25-7.18(m，1H)，6.95(s，1H)，6.88(d，1H)，5.58(dd，1H)，4.56-4.52(m，1H)，4.24(s，3H)，4.04-3.96(m，1H)，3.90-3.81(m，1H)，2.24-2.14(m，1H)，2.07-1.96(m，2H)，1.92-1.80(m，1H)。LCMS R_t＝1.37min(在2.0min色谱中)，10-80AB，C₁₉H₁₈F₄N₅O₃[M+H]⁺的MS ESI计算值440.1，实验值439.9。

174：¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ_H＝7.88(d，1H)，7.80(d，1H)，7.49-7.44(m，1H)，7.25-7.18(m，1H)，6.96(s，1H)，6.89(d，1H)，5.59(dd，1H)，4.56-4.52(m，1H)，4.24(s，3H)，4.03-3.96(m，1H)，3.90-3.81(m，1H)，2.24-2.13(m，1H)，2.06-1.95(m，2H)，1.91–1.82(m，1H)。LCMS R_t＝1.36min(在2.0min色谱中)，10-80AB，C₁₉H₁₈F₄N₅O₃[M+H]⁺的MS ESI计算值440.1，实验值439.9。

175：¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ_H＝7.90(d，1H)，7.80(d，1H)，7.51-7.45(m，1H)，7.25-7.21(m，1H)，7.10(d，1H)，6.98(s，1H)，5.59(dd，1H)，4.44-4.39(m，1H)，4.21(s，3H)，3.78(t，2H)，2.23-2.15(m，1H)，2.10-2.03(m，1H)，1.97-1.87(m，1H)，1.72-1.63(m，1H)。LCMS R_t＝1.35min(在2.0min色谱中)，10-80AB，C₁₉H₁₈F₄N₅O₃[M+H]⁺的MS ESI计算值440.1，实验值440.0。

实施例129. 176的合成

合成N'-羟基-3-(羟基甲基)苯甲脒(A-238)

在室温下在氮气下向3-(羟基甲基)苯甲腈(2.0g，14.72mmol)于乙醇(25mL)中的经搅拌溶液中添加羟胺盐酸盐(2.56g，36.8mmol)和DIPEA(6.14mL，44.16mmol)。将反应混合物在100℃下加热16小时。将反应混合物冷却至室温并减压浓缩。将残留物用水(25mL)处理，并用EtOAc(2×25mL)萃取。将有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩，得到化合物A-238(1.47g)。粗化合物不经进一步纯化即用于下一步骤。

合成(1-(3-(3-(羟基甲基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(A-239)

在10℃下在氮气下，向化合物A-238(1.47g，8.86mmol)在DMF(25mL)中的经搅拌溶液中添加DL-Boc-丙氨酸(1.68g，8.86mmol)、DIPEA(1.85mL，13.29mmol)和HATU(5.05g，13.29mmol)。使反应混合物缓慢升温到室温，搅拌2小时，然后在110℃下加热6小时。将反应混合物冷却至室温，用水(50mL)稀释，并用乙酸乙酯(2×25mL)萃取。将有机层用盐水(2×20mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩。通过硅胶柱色谱法，用25％EtOAc/PE纯化粗产物，得到化合物A-239(1.61g，5.05mmol，57％产率)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ7.99(s，1H)，7.86(m，1H)，7.79(d，1H)，7.51(m，2H)，5.39(t，1H)，4.99-4.96(m，1H)，4.59(d，2H)，1.52(d，3H)，1.41(s，9H)。

合成(3-(5-(1-氨基乙基)-1,2,4-噁唑-3-基)苯基)甲醇(A-240)

在0℃下在氮气下，向化合物A-239(1.61g，5.05mmol)在DCM(30mL)中的经搅拌溶液中添加TFA(1.85mL)。使反应混合物缓慢升温到室温并搅拌12小时。将混合物减压浓缩，并用冰水(20mL)处理。将混合物用10％NaHCO₃溶液(20mL)处理，并用DCM(2×30mL)萃取。将有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩，得到化合物A-240(0.71g)。粗化合物不经进一步纯化用于下一步骤。

合成N-(1-(3-(3-(羟基甲基)苯基)-1,2,4-噁唑基-5-基)乙基)-1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(176)

向1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-羧酸(500mg，2.52mmol)在DCM(10mL)中的溶液中添加化合物A-240(663mg，3.03mmol)，随后在10℃在氮气下添加TEA(1.05mL，7.57mmol)和T3P(50％在乙酸乙酯中，3.0mL，5.05mmol)。使反应混合物缓慢升温至室温并搅拌4小时。将反应混合物用水(25mL)稀释并用二氯甲烷(2×25mL)萃取。将有机层用用盐水(20mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩。通过硅胶快速柱色谱法，用40％EtOAc/石油醚纯化粗产物，得到呈液体的176(430mg，1.08mmol，43％产率)。HPLC：Rt 4.19min，99.8％；柱：XBridge C8(50×4.6)mm，3.5μm)；移动相：A：0.1％TFA水溶液，B：含0.1％TFA的ACN；流速：2.0mL/min。LCMS：396.2(M+H)，Rt 2.03min，柱：ZORBAX XDB C-18(50×4.6mm)，3.5μm，移动相：A：0.1％HCOOH水溶液:ACN(95:5)，B：ACN；流速：1.5mL/min。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ9.52(brs，1H)，8.05(s，1H)，7.94-7.90(m，1H)，7.57-7.54(m，2H)，7.51(s，1H)，5.54-5.49(m，1H)，5.44(brs，1H)，4.64(s，2H)，4.19(s，3H)，1.73(d，3H)。

实施例130. 177的合成

合成N-(1-(3-(3-(羟基甲基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)乙基)-N,1-二甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(177)

在氮气氛围下，向化合物176(150mg，0.38mmol)在THF(9.0mL)中的经搅拌溶液中添加硫酸二甲酯(95mg，0.76mmol)和KOH(64mg，1.14mmol)。将反应混合物在65℃下加热3小时。将反应混合物冷却至室温，用水(25mL)处理，并用乙酸乙酯(2×25mL)萃取。将有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩。通过硅胶快速柱色谱法，用50％EtOAc/PE纯化粗物质，得到呈液体的177(38mg，0.092mmol，24％产率)。HPLC：Rt 4.31min，99.8％；柱：XBridgeC8(50×4.6)mm，3.5μm；移动相：A：0.1％TFA水溶液，B：含0.1％TFA的ACN；流速：2.0mL/min。LCMS：410.2(M+H)，Rt 1.96min；柱：ZORBAX XDB C-18(50×4.6mm)，3.5μm，移动相：A：0.1％HCOOH水溶液：ACN(95:5)，B：ACN；流速：1.5mL/min。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ8.01(s，1H)，7.89(m，1H)，7.56-7.53(m，2H)，7.22and7.09(s，1H)，5.90and 5.59(m，1H)，5.39(t，1H)，4.61-4.57(m，2H)，3.98(s，3H)，3.08and 2.93(s，3H)，1.76(d，3H)。

实施例131. 178的合成

合成3-溴-N'-羟基苯甲脒(A-242)

向3-溴苯甲腈(10g，55.25mmol)在乙醇(200mL)中的溶液中添加羟基胺盐酸盐(11.45g，164.82mmol)，随后添加DIPEA(29.25mL，164.82mmol)。将反应混合物在70℃下加热16小时。将反应混合物冷却至室温并浓缩。将混合物用水(100mL)处理，并用乙酸乙酯(2×150mL)萃取。将有机层用盐水(40mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩，得到化合物A-242(10g)。其不经进一步纯化即用于下一步骤。

合成(1-(3-(3-溴苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(A-243)

向化合物A-242(2.0g，9.3mmol)在1,4-二噁烷(40mL)中的溶液中添加2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸(1.76g，9.3mmol)，随后添加DCC(2.1g，10.23mmol)。将反应混合物在100℃下加热16小时。将反应混合物冷却至室温并浓缩。将残留物用水(30mL)处理，并用EtOAc(2×50mL)萃取。将有机层用盐水(40mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩。通过硅胶柱色谱法，用25％EtOAc/PE纯化粗物质，得到化合物A-243(1.3g，3.54mmol，38％产率)。LCMS：366.0(M-H)和368.1(M+2-H)。Rt 2.73min；柱：ZORBAX XDB C-18(50×4.6mm)，3.5μm；移动相：A：0.1％HCOOH水溶液：ACN(95:5)，B：ACN；流速：1.5mL/min。

合成(1-(3-(3-(氰基甲基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(A-244)

向含有4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)异噁唑(0.83g，4.24mmol)和含化合物A-243(1.3g，3.54mmol)的DMSO(20mL)的PTFE旋盖小瓶中添加KF(0.62g，10.59mmol)和水(0.19mL，10.62mmol)。将反应混合物脱气，并在氮气下添加Pd(dppf)Cl₂.DCM(0.29g，0.35mmol)。将反应混合物在130℃下加热16小时。将反应混合物冷却至室温且经硅藻土过滤。将滤液用饱和NaCl溶液(25mL)处理，并用EtOAc(2×25mL)萃取。将有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩。将粗物质溶解于甲醇(10mL)中，并添加KF(0.62g，10.59mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3小时。将混合物浓缩，用水(20mL)处理残留物，并用EtOAc(2×25mL)萃取。将有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩。通过硅胶柱色谱法，用20％EtOAc/PE纯化粗物质，得到化合物A-244(242mg，0.74mmol，20％产率)。LCMS：327.1(M-H)，Rt 2.20min；柱：ZORBAX XDB C-18(50×4.6mm)，3.5μm。移动相：A：0.1％HCOOH水溶液：ACN(95:5)，B：ACN；流速：1.5mL/min。

合成2-(3-(5-(1-氨基乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)乙腈(A-245)

在0℃下向化合物A-244(120mg，0.37mmol)在DCM(4mL)中的经搅拌溶液中添加TFA(0.5mL)。使反应混合物缓慢升温至室温并搅拌8小时。将混合物减压浓缩，并用饱和NaHCO₃溶液(10.0mL)处理，并用EtOAc(2×20mL)萃取。将有机层用盐水(10mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩，得到化合物A-245(66mg)。其不经进一步纯化即用于下一步骤。

合成N-(1-(3-(3-(氰基甲基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)乙基)-1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(178)

向1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-羧酸(62mg，0.32mmol)在THF(10mL)中的经搅拌溶液中添加T3P(0.35mL，0.58mmol)和TEA(0.12mL，0.87mmol)。将反应混合物在室温下搅拌10分钟，并添加化合物A-245(66mg，0.27mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物浓缩，用水(30mL)处理，并用EtOAc(2×25mL)萃取。将有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩。通过硅胶柱色谱法，用45％EtOAc/PE纯化粗物质，得到呈固体的178(26mg，0.06mmol，21％产率)。HPLC：Rt 4.78min，98.4％；柱：XBridge C8(50×4.6)mm，3.5μm；移动相：A：0.1％TFA水溶液，B：含0.1％TFA的ACN；流速：2.0mL/min。LCMS：405.1(M+H)，Rt 2.41min；柱：ZORBAX XDB C-18(50×4.6mm)，3.5μm；移动相：A：0.1％HCOOH水溶液：ACN(95:5)，B：ACN；流速：1.5mL/min.¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ8.09-8.07(m，2H)，7.56-7.54(m，2H)，6.96(s，1H)，6.73(d，1H)，5.67-5.59(m，1H)，4.25(s，3H)，3.86(s，2H)，1.79(d，3H)。

实施例132. 179的合成

合成N'-羟基-3-(甲基磺酰基)苯甲脒(A-247)

向3-甲基磺酰基苯甲腈(A-246，1.0g，5.52mmol)在乙醇(20mL)中的溶液中添加羟胺盐酸盐(1.15g，16.56mmol)和DIPEA(2.94mL，16.56mmol)。然后将反应混合物在70℃下加热16小时。将反应混合物冷却至室温并浓缩。将混合物用水(25mL)处理，并用乙酸乙酯(2×25mL)萃取。将有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并浓缩，得到化合物A-247(0.6g)。所述化合物不经进一步纯化即用于下一步骤。

合成(1-(3-(3-(甲基磺酰基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(A-248)

向化合物A-247(0.6g，2.8mmol)在1,4-二噁烷(20mL)中的溶液中添加2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸(0.77g，4.05mmol)和DCC(846.15mg，4.11mmol)。将反应混合物在100℃下加热16小时。将反应混合物冷却至室温并浓缩。将混合物用水(20mL)处理，并用EtOAc(2×25mL)萃取。将有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并浓缩。通过硅胶柱色谱法，用20％EtOAc/PE纯化粗物质，得到化合物A-248(0.5g，1.35mmol，48％产率)。LCMS：366.1(M-H)，Rt 2.05min；柱：ZORBAX XDB C-18(50×4.6mm)，3.5μm；移动相：A：0.1％HCOOH水溶液：ACN(95:5)，B：ACN；流速：1.5mL/min。

合成1-(3-(3-(甲基磺酰基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)乙-1-胺(A-249)

在0℃下向化合物A-248(300mg，0.81mmol)在DCM(3mL)中的经搅拌溶液中添加TFA(0.5mL)。使反应混合物缓慢升温至室温并搅拌8小时。将反应混合物浓缩并用饱和NaHCO₃溶液(20mL)处理。用EtOAc(2×25mL)萃取混合物。将有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并浓缩，得到化合物A-249(200mg)。所述化合物不经进一步纯化即用于下一步骤。

合成1-甲基-N-(1-(3-(3-(甲基磺酰基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)乙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(179)

在0℃下，向1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-羧酸(160mg，0.82mmol)在THF中的经搅拌溶液中添加T3P(1.33mL，2.24mmol)和三乙胺(0.52mL，3.74mmol)。将反应混合物搅拌10分钟，并添加化合物A-249(200mg，0.75mmol)。使反应混合物缓慢升温至室温并搅拌16小时。将反应混合物浓缩，并用水(20mL)处理残留物。将混合物用EtOAc(2×25mL)萃取，并用盐水(20mL)洗涤。将有机层经无水Na₂SO₄干燥并浓缩。通过硅胶柱色谱法，用35％EtOAc/PE纯化粗物质，得到呈固体的179(120mg，0.27mmol，36％产率)。HPLC：Rt 4.43min，99.8％；柱：X-Bridge C8(50×4.6)mm，3.5μm

移动相：A：0.1％TFA水溶液，B：ACN；流速：2.0mL/min；LCMS：444.0(M+H)，Rt2.12min；柱：ZORBAX XDB C-18(50×4.6mm)，3.5μm；移动相：A：0.1％HCOOH水溶液：ACN(95:5)，B：ACN；流速：1.5mL/min；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ8.67(t，1H)，8.39-8.36(m，1H)，8.13-8.10(m，1H)，7.74(t，1H)，6.99(s，1H)，6.78(d，1H)，5.67-5.60(m，1H)，4.25(s，3H)，3.13(s，3H)，1.80(d，3H)。

实施例133. 180的合成

合成N'-羟基-3-氨磺酰基苯甲脒(A-251)

向3-氰基苯磺酰胺(1.0g，5.49mmol)在室温下在乙醇(15mL)中的经搅拌溶液中添加羟胺盐酸盐(572mg，8.23mmol)和N,N-二异丙基乙胺(2.87mL，16.47mmol)。将反应混合物在77℃下加热2小时。将反应混合物冷却至室温并浓缩。将混合物用水(20mL)处理，并用EtOAc(2×25mL)萃取。将有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并浓缩，得到化合物A-251(800mg)。所述化合物不经进一步纯化即用于下一步骤。

合成(1-(3-(3-氨磺酰基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(A-252)

向化合物A-251(800mg，3.72mmol)在1,4-二噁烷(30mL)中的经搅拌溶液中添加2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸(703mg，3.72mmol)和DCC(843mg，4.09mmol)。将反应混合物在100℃下加热16小时。将反应混合物冷却至室温并浓缩。将混合物用水(30mL)处理，并用EtOAc(2×25mL)萃取。将有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并浓缩。通过硅胶柱色谱法，用60％EtOAc/PE纯化粗物质，得到呈固体的化合物A-252(685mg，1.86mmol，50％产率)。LCMS：367.2(M-H)，Rt 1.91min；柱：ZORBAX XDB C-18(50×4.6mm)，3.5μm；移动相：A：0.1％HCOOH水溶液：ACN(95:5)，B：ACN；流速：1.5mL/min。

合成3-(5-(1-氨基乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯磺酰胺(A-253)

向化合物A-252(500mg，1.35mmol)在DCM(12mL)中的经搅拌溶液中添加TFA(2.5mL)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物浓缩并用饱和碳酸氢钠溶液(10mL)处理。将混合物用EtOAc(2×20mL)萃取，并用盐水(10mL)洗涤。将有机层经无水Na₂SO₄干燥并浓缩，得到化合物A-253(260mg)。所述化合物不经进一步纯化即用于下一步骤。

合成1-甲基-N-(1-(3-(3-氨磺酰基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)乙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(180)

向化合物A-253(260mg，0.97mmol)和1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-羧酸(225mg，1.16mmol)在THF(10mL)中的经搅拌溶液中添加T3P(1.73mL，2.91mmol)和DIPEA(0.4mL，2.91mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物用水(30mL)处理，并用EtOAc(2×30mL)萃取。将有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并浓缩。通过制备型HPLC纯化粗产物，得到呈固体的180(80mg，0.17mmol，18％产率)。制备型HPLC方法：Rt10.59；柱：XBridge C18(150×19mm)，5.0μm；移动相：0.1％TFA水溶液/乙腈；流速：15.0mL/min。HPLC：Rt 4.19min，99.4％；柱：XBridge C8(50×4.6)mm，3.5μm；移动相：A：0.1％TFA水溶液，B：含0.1％TFA的ACN；流速：2.0mL/min。LCMS：445.1(M+H)，Rt 2.03min；柱：ZORBAXXDB C-18(50×4.6mm)，3.5μm；移动相：A：0.1％HCOOH水溶液：ACN(95:5)，B：ACN；流速：1.5mL/min。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ9.48(d，1H)，8.45(t，1H)，8.24-8.22(m，1H)，8.05-8.03(m，1H)，7.79(t，1H)，7.57(brs，2H)，7.46(s，1H)，5.51-5.47(m，1H)，4.14(s，3H)，1.70(d，3H)。

实施例134.合成181

合成3-(N'-羟基甲脒基)苯甲酸甲酯(A-255)

向3-氰基苯甲酸甲酯(10g，62.05mmol)在乙醇(200mL)中的溶液中添加羟基胺盐酸盐(12.94g，186.15mmol)，随后添加DIPEA(6.28mL，62.05mmol)。将反应混合物在70℃下搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温并浓缩。将混合物用水(100mL)处理，并用乙酸乙酯(2×80mL)萃取。将有机层用盐水(40mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并浓缩，得到化合物A-255(8.47g)。其不经进一步纯化即用于下一步骤。

合成3-(5-(1-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酸甲酯(A-256)

向化合物A-255(1.68g，8.7mmol)在1,4-二噁烷(60mL)中的溶液中添加2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸(2.11g，11.17mmol)和DCC(2.33g，11.33mmol)。将反应混合物在100℃下加热16小时。将反应混合物冷却至室温并浓缩。将残留物用水(30mL)处理，并用EtOAc(2×40mL)萃取。将有机层用盐水(30mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并浓缩。通过硅胶柱色谱法，用25％EtOAc/PE纯化粗物质，得到化合物A-256(1.2g，3.4mmol，33％产率)。LCMS：346.1(M-H)，Rt 2.45min；柱：ZORBAX XDB C-18(50×4.6mm)，3.5μm；移动相：A：0.1％HCOOH水溶液：ACN(95:5)，B：ACN；流速：1.5mL/min。

合成3-(5-(1-氨基乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酸甲酯(A-257)

在0℃下向化合物A-256(1.2g，3.45mmol)在DCM(3mL)中的经搅拌溶液中添加TFA(2.1mL)。使反应混合物缓慢升温至室温并浓缩。将混合物用饱和NaHCO₃溶液(20mL)处理，并用EtOAc 2×30mL)萃取。将有机层用盐水(1×10mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并浓缩，得到化合物A-257(524mg)。所述化合物不经进一步纯化即用于下一步骤。

合成3-(5-(1-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺基)乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酸甲酯(181)

向1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-羧酸(0.5mL，2.22mmol)在THF(10mL)中的经搅拌溶液中添加T3P(6.0mL，10.11mmol)和TEA(0.84mL，6.07mmol)。将反应混合物在室温下搅拌10分钟，并添加化合物A-257(500mg，2.02mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时并浓缩。将混合物水(20mL)处理，并用EtOAc(2×20mL)萃取。将有机层用盐水(1x 10mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并浓缩。通过硅胶柱色谱法，用25％EtOAc/PE纯化粗物质，得到181(350mg，0.81mmol，40％产率)。HPLC：Rt 5.04min，98.3％柱：XBridge C8(50×4.6)mm，3.5μm；移动相：A：0.1％TFA水溶液，B：含0.1％TFA的ACN；流速：2.0mL/min。LCMS：424.1(M+H)，Rt2.43min，柱：ZORBAX XDB C-18(50×4.6mm)，3.5μm，移动相：A：0.1％HCOOH水溶液：ACN(95:5)，B：ACN；流速：1.5mL/min。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ8.73(s，1H)，8.26(d，1H)，8.19(d，1H)，7.59(t，1H)，6.96(s，1H)，6.79(d，1H)，5.65-5.60(m，1H)，4.24(s，3H)，3.97(s，3H)，1.78(d，3H)。

实施例135. 182的合成

合成3-(5-(1-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺基)乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酸(182)

在室温下向化合物181(330mg，0.78mmol)在THF(8mL)、甲醇(2mL)和水(1mL)中的经搅拌溶液中添加LiOH.H₂O(170.62mg，4.07mmol)。将反应混合物在室温下搅拌8小时并浓缩。将混合物用1N HCl(8mL)处理，并用EtOAc(2×25mL)萃取。将有机层用盐水(1x 20mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并浓缩。通过硅胶柱色谱法，用75％EtOAc/PE纯化粗物质，得到182(250mg，0.60mmol，78％产率)。HPLC：Rt 4.37min，98.9％；柱：XBridge C8(50×4.6)mm，3.5μm；移动相：A：0.1％TFA水溶液，B：含0.1％TFA的ACN；流速：2.0mL/min。LCMS：410.1(M+H)，Rt 2.02min；柱：ZORBAX XDB C-18(50×4.6mm)，3.5μm，移动相：A：0.1％HCOOH水溶液：ACN(95:5)，B：ACN；流速：1.5mL/min；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ9.48(d，1H)，8.56(s，1H)，8.22(d，1H)，8.14(d，1H)，7.70(t，1H)，7.46(s，1H)，5.51-5.47(m，1H)，4.14(s，3H)，1.69(d，3H)。

实施例136. 183的合成

合成N-(1-(3-(3-(二甲基氨甲酰基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)乙基)-1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(183)

向化合物182(150mg，0.37mmol)在THF(15mL)中的经搅拌溶液中添加T3P(0.43mL，0.73mmol)和TEA(0.15mL，1.1mmol)。将反应混合物在室温下搅拌10分钟，并添加二甲胺(2.0M在THF中，0.92mL，1.83mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时并浓缩。将混合物用水(30mL)处理，并用EtOAc(2×25mL)萃取。将有机层用盐水(1×15mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并浓缩。通过硅胶柱色谱法，用75％EtOAc/PE纯化粗物质，得到183(65mg，0.14mmol，40％产率)。HPLC：Rt 4.19min，98.7％；柱：XBridge C8(50×4.6)mm，3.5μm；移动相：A：0.1％TFA水溶液，B：含0.1％TFA的ACN；流速：2.0mL/min。LCMS：437.2(M+H)，Rt 2.03min，柱：ZORBAXXDB C-18(50×4.6mm)，3.5μm；移动相：A：0.1％HCOOH水溶液：ACN(95:5)，B：ACN；流速：1.5mL/min。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ8.10-8.07(m，2H)，7.54-7.52(m，2H)，7.45(d，1H)，7.06(s，1H)，5.62-5.55(m，1H)，4.23(s，3H)，3.15(s，3H)，2.99(s，3H)，1.74(d，3H)。

实施例137. 184的合成

合成2-甲氧基异烟碱腈(A-259)

在室温下向2-氯吡啶-4-甲腈(10g，72.18mmol)在1,4-二噁烷(20mL)中的溶液中添加甲醇钠(25％在甲醇中，16.4mL，72.18mmol)。将反应混合物在100℃下加热5小时。将反应混合物冷却到室温，并在0℃下在冰箱中静置16小时。将沉淀过滤并用冷甲醇(60mL)洗涤。浓缩滤液，并添加冰水(50mL)。将沉淀过滤，用水(100mL)洗涤，并干燥，得到呈固体的化合物A-259(4.43g)。其不经进一步纯化即用于下一步骤。

合成N'-羟基-2-甲氧基异烟碱脒(A-260)

向化合物A-259(4.43g，33.15mmol)在乙醇(50mL)中的经搅拌溶液中添加DIPEA(9.22mL，66.3mmol)和羟胺盐酸盐(4.6g，66.3mmol)。将反应混合物在100℃下加热16小时并浓缩。将混合物用水(50mL)处理，并用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。将有机层用盐水(1×20mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并浓缩，得到呈固体的化合物A-260(3.75g)。其不经进一步纯化即用于下一步骤。

合成(1-(3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(A-261)

在室温下向化合物A-260(3.75g，22.43mmol)在1,4-二噁烷(40mL)中的溶液中添加DL-Boc-丙氨酸(4.67g，24.68mmol)和DCC(5.08g，24.68mmol)。然后将反应混合物在100 ℃下加热16小时。将反应混合物冷却至室温并浓缩。将混合物用水(20mL)处理，并用乙酸乙酯(2×30mL)萃取。将有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩。通过硅胶柱色谱法，用30％EtOAc/PE纯化粗物质，得到呈固体的化合物A-261(5.3g，16.3mmol，72％产率)。LCMS：321.1(M+H)，Rt 2.33min；柱：ZORBAX XDB C-18(50×4.6mm)，3.5μm；移动相：A：0.1％HCOOH水溶液：ACN(95:5)，B：ACN；流速：1.5mL/min。

合成1-(3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)乙-1-胺(A-262)

在0℃下向化合物A-261(5.3g，16.3mmol)在DCM(50mL)中的经搅拌溶液中添加TFA(10.02mL)。使反应混合物缓慢升温至室温并搅拌1小时。将反应混合物浓缩，用10％NaHCO₃溶液(30mL)处理，并用DCM(2×40mL)萃取。将有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并浓缩，得到呈固体的化合物A-262(3g)。其不经进一步纯化即用于下一步骤。

合成N-(1-(3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)乙基)-1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(184)

向化合物A-262(250mg，1.13mmol)在DMF(10mL)中的溶液中添加DIPEA(0.47mL，3.4mmol)和1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-羧酸(241.7mg，1.25mmol)，随后添加HATU(861mg，2.26mmol)。将反应混合物在室温下搅拌12小时。将反应混合物用水(30mL)处理，并用乙酸乙酯(2×25mL)萃取。将有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并浓缩。通过硅胶柱色谱法，用45％EtOAc/PE纯化粗产物，得到呈固体的184(122mg，0.30mmol，27％产率)。HPLC：Rt 4.65min，99.3％；柱：XBridge C8(50×4.6)mm，3.5μm；移动相：A：0.1％TFA水溶液，B：含0.1％TFA的ACN；流速：2.0mL/min；LCMS：397.1(M+H)，Rt 2.35min，柱：ZORBAX XDBC-18(50×4.6mm)，3.5μm，移动相：A：0.1％HCOOH水溶液：ACN(95:5)，B：ACN；流速：1.5mL/min；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ9.47(d，1H)，8.39(d，1H)，7.54-7.52(m，1H)，7.45(s，1H)，7.31(s，1H)，5.50-5.46(m，1H)，4.13(s，3H)，3.93(s，3H)，1.68(d，3H)。

实施例138. 145和146的合成

a)145的合成

合成N-[(1R)-1-[3-(2-甲氧基-4-吡啶基)-1,2,4-噁二唑-5-基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(A-342)

在室温下向化合物A-341(320mg，1.91mmol)在1,4-二噁烷(10.0mL)中的经搅拌溶液中添加Boc-D-丙氨酸(434mg，2.3mmol)和DCC(591mg，2.87mmol)。然后将反应混合物在100℃下搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温并浓缩。将混合物用水(30mL)处理，并用EtOAc(2×30mL)萃取。将有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并浓缩。通过硅胶柱色谱法，用12％EtOAc/PE纯化粗物质，得到化合物A-342(592mg，1.85mmol，96％产率)。LCMS：321.3(M+H)，Rt 2.32min，柱：ZORBAX XDB C-18(50×4.6mm)，3.5μm，移动相：A：0.1％HCOOH水溶液：ACN(95:5)，B：ACN；流速：1.5mL/min

合成(1R)-1-[3-(2-甲氧基-4-吡啶基)-1,2,4-噁二唑-5-基]乙胺(A-343)

在0℃下向化合物A-342(592mg，1.85mmol)在DCM(7.0mL)中的经搅拌溶液中添加TFA(1.43mL)。使反应混合物缓慢升温至室温并搅拌2小时。将混合物减压浓缩，并用冰水(20mL)处理。将混合物用饱和NaHCO₃溶液(5mL)处理，并用EtOAc(2×30mL)萃取。将有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并浓缩，得到化合物A-343(340mg)。所述化合物不经进一步纯化即用于下一步骤。

合成2-甲基-N-[(1R)-1-[3-(2-甲氧基-4-吡啶基)-1,2,4-噁二唑-5-基]乙基]-5-(三氟甲基)吡唑-3-甲酰胺(145)

向化合物A-343(340mg，1.54mmol)在THF(10.0mL)中的经搅拌溶液中添加2-甲基-5-(三氟甲基)吡唑-3-羧酸(299mg，1.54mmol)，随后添加T3P(2.76mL，4.63mmol)和Et₃N(0.64mL，4.63mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物用水(30mL)处理，并用乙酸乙酯(2×25mL)萃取。将有机层用饱和碳酸氢钠溶液(20mL)洗涤，用盐水(20mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩。通过制备型HPLC纯化粗化合物，得到呈固体的145(346mg，0.86mmol，55％产率)。制备型HPLC方法：Rt 13.0；柱：YMC C18(150×19mm)，5.0μm；移动相：0.1％TFA水溶液/乙腈；流速：15.0mL/min。HPLC：Rt 4.63min，99.3％，柱：XBridge C8(50×4.6)mm，3.5μm，移动相：A：0.1％TFA水溶液，B：含0.1％TFA的ACN；流速：2.0mL/min；LCMS：397.1(M+H)，Rt 2.34min，柱：ZORBAX XDB C-18(50×4.6)mm，3.5μm，移动相：A：0.1％HCOOH水溶液：ACN(95:5)，B：ACN；流速：1.5mL/min手性方法：Rt 2.54min，SFC柱：CHIRALCEL OJ-H；移动相：80:20(A：B)，A＝液体CO₂，B＝甲醇；流速：3.0mL/min；波长：210nm。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ9.47(d，1H)，8.39(d，1H)，7.54-7.52(dd，1H)，7.45(s，1H)，7.31(s，1H)，5.50-5.45(m，1H)，4.13(s，3H)，3.92(s，3H)，1.67(d，3H)。

b)146的合成

合成N-[(1S)-1-[3-(2-甲氧基-4-吡啶基)-1,2,4-噁二唑-5-基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(A-344)

在室温下向化合物A-341(320.mg，1.9mmol)在1,4-二噁烷(10.0mL)中的经搅拌溶液中添加(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸(359mg，1.9mmol)和DCC(430mg，2.09mmol)。将反应混合物在100℃下加热16小时。将反应混合物冷却至室温并浓缩。将混合物用水(30mL)处理，并用EtOAc(2×30mL)萃取。将有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并浓缩。通过硅胶柱色谱法，用12％EtOAc/PE纯化粗物质，得到化合物A-344(530mg，1.65mmol，87％产率)。LCMS：321.1(M+H)，Rt 2.32min，柱：ZORBAX XDB C-18(50×4.6mm)，3.5μm，移动相：A：0.1％HCOOH水溶液：ACN(95:5)，B：ACN；流速：1.5mL/min

合成(1S)-1-[3-(2-甲氧基-4-吡啶基)-1,2,4-噁二唑-5-基]乙胺(A-345)

在0℃下向化合物A-344(530mg，1.65mmol)在DCM(10.0mL)中的经搅拌溶液中添加TFA(1.94mL)。使反应混合物缓慢升温至室温并搅拌2小时。将混合物减压浓缩，并用冰水(20mL)处理。将混合物用饱和NaHCO₃溶液(5mL)处理，并用EtOAc(2×30mL)萃取。将有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并浓缩，得到化合物A-345(310mg)。所述化合物不经进一步纯化即用于下一步骤。

合成2-甲基-N-[(1S)-1-[3-(2-甲氧基-4-吡啶基)-1,2,4-噁二唑-5-基]乙基]-5-(三氟甲基)吡唑-3-甲酰胺(146)

向化合物A-345(310mg，1.4mmol)在THF(10.0mL)中的经搅拌溶液中添加2-甲基-5-(三氟甲基)吡唑-3-羧酸(273mg，1.41mmol)，随后添加T3P(2.51mL，4.22mmol)和Et₃N(0.59mL，4.22mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物用水(30mL)处理，并用乙酸乙酯(2×25mL)萃取。将有机层用饱和碳酸氢钠溶液(20mL)洗涤，用盐水(20mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩。通过制备型HPLC纯化粗化合物，得到呈固体的146(133mg，0.32mmol，23％产率)。制备型HPLC方法：Rt 11.21；柱：Atlantis(150×19mm)，5.0μm；移动相：0.1％TFA水溶液/乙腈；流速：15.0mL/min。HPLC：Rt 4.64min，96.8％，柱：XBridge C8(50×4.6)mm，3.5μm，移动相：A：0.1％TFA水溶液，B：含0.1％TFA的ACN；流速：2.0mL/min；LCMS：397.1(M+H)，Rt 2.20min，柱：XBridge C8(50×4.6)mm，3.5μm，移动相：A：0.1％TFA水溶液：ACN(95:5)，B：含0.1％TFA的ACN；流速：1.5mL/min。手性方法：Rt 1.99min，SFC柱：Chiralcel OJ-H；移动相：80:20(A：B)，A＝液体CO₂，B＝甲醇；流速：3.0mL/min；波长：210nm。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ8.32-8.30(dd，1H)，7.57-7.55(dd，1H)，7.415-7.41(dd，1H)，7.25(s，1H)，5.53(q，1H)，4.19(s，3H)，3.98(s，3H)，1.77(d，3H)。

实施例139. 185的合成

合成N',3-二羟基苯甲脒(A-264)

向3-羟基苯甲腈(5.0g，41.97mmol)在乙醇(50mL)中的经搅拌溶液中添加DIPEA(11.67mL，83.95mmol)和羟胺盐酸盐(5.83g，83.95mmol)。将反应混合物在100℃下加热16小时。将反应混合物冷却至室温并浓缩。将反应混合物用水(50mL)处理，并用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。将有机层用盐水(30mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并浓缩，得到化合物A-264(4.4g)。所述化合物不经进一步纯化即用于下一步骤。

合成(1-(3-(3-羟基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(A-265)

向化合物A-264(2.5g，16.44mmol)在1,4-二噁烷(100mL)中的溶液中添加DL-Boc-丙氨酸(3.11g，16.44mmol)和DCC(3.72g，18.08mmol)，并将反应混合物在100℃下加热16小时。将反应混合物冷却至室温并浓缩。将混合物用水(40mL)处理，并用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。将有机层用盐水(30mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并浓缩。通过硅胶柱色谱法，用15％EtOAc/PE纯化粗物质，得到呈固体的化合物A-265(4.2g，13.6mmol，82％产率)。LCMS：304.2(M-H)，Rt 2.00min柱：ZORBAX XDB C-18(50×4.6mm)，3.5μm；移动相：A：0.1％HCOOH水溶液：ACN(95:5)，B：ACN；流速：1.5mL/min

合成乙酸3-(5-(1-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯酯(A-266)

向化合物A-265(500mg，1.62mmol)在DCM(15mL)中的溶液中添加吡啶(0.39mL，4.83mmol)、DMAP(19.81mg，0.16mmol)和乙酸酐(0.17mL，1.78mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3小时。将反应混合物用饱和NaHCO₃溶液(20mL)处理，并用乙酸乙酯(2×30mL)萃取。将有机层用盐水(30mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并浓缩。通过硅胶柱色谱法，用12％EtOAc/PE纯化粗物质，得到呈固体的化合物A-266(500mg)。LCMS：346.1(M-H)，Rt 2.32min柱：ZORBAX XDB C-18(50×4.6mm)，3.5μm；移动相：A：0.1％HCOOH水溶液：ACN(95:5)，B：ACN；流速：1.5mL/min。

合成乙酸3-(5-(1-氨基乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯酯(A-267)

在0℃下向化合物A-266(500mg，1.42mmol)在DCM(10mL)中的溶液中添加TFA(0.55mL)。使反应混合物缓慢升温至室温并搅拌2小时。将反应混合物浓缩，用10％NaHCO₃溶液(10mL)处理，并用DCM(2×20mL)萃取。将有机层用盐水(10mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并浓缩，得到化合物A-267(265mg)。所述化合物不经进一步纯化即用于下一步骤。

合成乙酸3-(5-(1-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺基)乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯酯(185)

向1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-羧酸(200mg，1.03mmol)在DMF(10mL)中的经搅拌溶液中添加HATU(1.17g，3.09mmol)、DIPEA(0.55mL，3.09mmol)和化合物A-267(247mg，0.99mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物用水(30mL)处理，并用乙酸乙酯(2×25mL)萃取。将有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并浓缩。通过硅胶柱色谱法，用35％EtOAc/PE纯化粗物质，得到呈固体的185(68mg，0.16mmol，15％产率)。HPLC：Rt4.93min，99.9％；柱：XBridge C8(50×4.6)mm，3.5μm；移动相：A：0.1％TFA水溶液，B：ACN；流速：2.0mL/min。LCMS：424.1(M+H)，Rt 2.42min，柱：ZORBAX XDB C-18(50×4.6mm)，3.5μm，移动相：A：0.1％HCOOH水溶液：ACN(95:5)，B：ACN；流速：1.5mL/min.¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ9.46(d，1H)，7.90(d，1H)，7.77(s，1H)，7.63(t，1H)，7.46(s，1H)，7.38(d，1H)，5.50-5.43(m，1H)，4.14(s，3H)，2.31(s，3H)，1.68(d，3H)。

实施例140. 186的合成

合成N-(1-(3-(3-羟基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)乙基)-1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(186)

在室温下向化合物185(60mg，0.14mmol)在甲醇(10mL)和水(10mL)中的经搅拌溶液中添加LiOH.H₂O(18mg，0.43mmol)。将反应混合物在50℃下加热1小时。将反应混合物冷却至室温，用1.5N盐酸(2.0mL)处理，并用EtOAc(2×15mL)萃取。将有机层用盐水(10mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并浓缩。通过硅胶柱色谱法，用5％MeOH/DCM纯化粗物质，得到呈固体的186(48mg，0.12mmol，87％产率)。HPLC：Rt 4.40min，98.0％；柱：XBridge C8(50×4.6)mm，3.5μm；移动相：A：0.1％TFA水溶液，B：含0.1％TFA的ACN；流速：2.0mL/min。LCMS：382.1(M+H)，Rt 2.11min，柱：ZORBAX XDB C-18(50×4.6mm)，3.5μm；移动相：A：0.1％HCOOH水溶液：ACN(95:5)，B：ACN；流速：1.5mL/min。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ9.86(s，1H)，9.44(d，1H)，7.45-7.34(m，4H)，6.99-6.97(m，1H)，5.47-5.43(m，1H)，4.14(s，3H)，1.66(d，3H)。

实施例141.合成282((R)-(1-(3-(3-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯)

向化合物A-10(0.25g，1.62mmol)在1,4-二噁烷(10.0mL)中的溶液中添加(2R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸(0.33g，1.76mmol)和DCC(0.37g，1.78mmol_)，将反应混合物在100℃下加热16小时。将反应混合物冷却至室温并浓缩。将混合物用水(15mL)处理，并用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。将有机层用盐水(10mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并浓缩。通过硅胶柱色谱法，用8％EtOAc/PE纯化粗物质，得到呈固体的282(270mg，0.86mmol，53％产率)。HPLC：Rt 5.02min，99.3％；柱：XBridge C8(50×4.6)mm，3.5μm；移动相：A：0.1％TFA水溶液，B：含0.1％TFA的ACN；流速：2.0mL/min。LCMS：306.1(M-H)，Rt 2.51min，柱：ZORBAX XDB C-18(50×4.6mm)，3.5μm；移动相：A：0.1％HCOOH水溶液：ACN(95:5)，B：ACN；流速：1.5mL/min。手性方法：Rt 1.94min，SFC柱：YMC Amylrose-C；移动相：60:40(A：B)，A＝液体CO₂，B＝含0.5％异丙胺的甲醇；流速：3.0mL/min；波长：220nm。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.89(d，1H)，7.82-7.78(m，1H)，7.50-7.45(m，1H)，7.25-7.20(m，1H)，5.19(m，2H)，1.65(d，3H)，1.49(s，9H)。

实施例143. 187的合成

合成(R)-1-(3-(3-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)乙-1-胺(A-210)

向化合物282(270mg，0.88mmol)在DCM(5mL)中的溶液中添加TFA(1.3mL)，并将混合物在室温下搅拌3小时。将反应混合物用饱和NaHCO₃溶液(10mL)处理，并用DCM(2×20mL)萃取。将有机层用盐水(10mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并浓缩，得到呈液体的化合物A-210(170mg)。所述化合物不经进一步纯化即用于下一步骤。

合成(R)-3-(二氟甲基)-N-(1-(3-(3-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)乙基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺(187)

向化合物A-210(170mg，0.82mmol)在THF(5mL)中的溶液中添加3-(二氟甲基)-1-甲基-吡唑-4-羧酸(158.95mg，0.90mmol)，随后添加T3P(50％在乙酸乙酯中，1.47mL，2.46mmol)和Et₃N(0.34mL，2.46mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物用水(15mL)处理，并用EtOAc(2×20mL)萃取。将有机层用盐水(15mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并浓缩。通过硅胶柱色谱法，用60％EtOAc/PE纯化粗物质，得到呈固体的187(85mg，0.23mmol，28％产率)。HPLC：Rt 4.22min，98.6％；柱：XBridge C8(50×4.6)mm，3.5μm；移动相：A：0.1％TFA水溶液，B：含0.1％TFA的ACN；流速：2.0mL/min。LCMS：366.1(M+H)，Rt2.02min，柱：ZORBAX XDB C-18(50×4.6mm)，3.5μm；移动相：A：0.1％HCOOH水溶液：ACN(95:5)，B：ACN；流速：1.5mL/min。手性方法：Rt 3.27min，SFC柱：YMC Cellulose-SC；移动相：60:40(A：B)，A＝液体CO₂，B＝甲醇；流速：3.0mL/min；波长：220nm。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ8.00(s，1H)，7.91-7.89(m，1H)，7.82-7.79(m，1H)，7.50-7.45(m，1H)，7.25-7.20(m，1H)，7.03(brs，1H)，6.90(t，1H)，5.65-5.58(m，1H)，3.97(s，3H)，1.75(d，3H)。

实施例144. 188的合成

合成(S)-1-(3-(3-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)乙-1-胺(A-138)

向化合物281(300mg，0.98mmol)在DCM(5mL)中的溶液中添加TFA(1.45mL)，并将混合物在室温下搅拌3小时。将反应混合物用饱和NaHCO₃溶液(10mL)处理，并用DCM(2×20mL)萃取。将有机层用盐水(10mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并浓缩，得到化合物A-138(200mg)。所述化合物不经进一步纯化即用于下一步骤。

合成(S)-3-(二氟甲基)-N-(1-(3-(3-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)乙基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺(188)

向化合物A-138(200mg，0.97mmol)在THF(5.0mL)中的溶液中添加3-(二氟甲基)-1-甲基-吡唑-4-羧酸(187mg，1.06mmol)，随后添加T3P(50％在乙酸乙酯中，1.73mL，2.91mmol)和Et₃N(0.4mL，2.9mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物用水(15mL)处理，并用EtOAc(2×20mL)萃取。将有机层用盐水(15mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并浓缩。通过硅胶柱色谱法，用60％EtOAc/PE纯化粗物质，得到呈固体的188(140mg，0.38mmol，39％产率)。HPLC：Rt 4.22min，97.9％；柱：XBridge C8(50×4.6)mm，3.5μm；移动相：A：0.1％TFA水溶液，B：含0.1％TFA的ACN；流速：2.0mL/min。LCMS：366.1(M+H)，Rt2.10min，柱：ZORBAX XDB C-18(50×4.6mm)，3.5μm；移动相：A：0.1％HCOOH水溶液：ACN(95:5)，B：ACN；流速：1.5mL/min；手性方法：Rt 1.76min，SFC柱：YMC Cellulose-SC；移动相：60:40(A：B)，A＝液体CO₂，B＝甲醇；流速：3.0mL/min；波长：220nm。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.99(s，1H)，7.90-7.88(m，1H)，7.81-7.78(m，1H)，7.49-7.44(m，1H)，7.24-7.19(m，1H)，7.02(brs，1H)，6.89(t，1H)，5.64-5.56(m，1H)，3.96(s，3H)，1.74(d，3H)。

实施例145. 189的合成

合成(R)-N-(1-(3-(3-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)乙基)-1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(189)

向化合物282(145mg，0.70mmol)在THF(5.0mL)中的溶液中添加1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-羧酸(135mg，0.70mmol)，随后添加T3P(1.25mL，2.1mmol)和Et₃N(0.29mL，2.1mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物用水(20mL)处理，并用EtOAc(2×20mL)萃取。将有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并浓缩。通过硅胶柱色谱法，用60％EtOAc/PE纯化粗物质，得到呈固体的189(130mg，0.33mmol，47％产率)。HPLC：Rt5.17min，99.0％；柱：XBridge C8(50×4.6)mm，3.5μm；移动相：A：0.1％TFA水溶液，B：含0.1％TFA的ACN；流速：2.0mL/min；LCMS：384.1(M+H)，Rt 2.50min，柱：ZORBAX XDB C-18(50×4.6mm)，3.5μm；移动相：A：0.1％HCOOH水溶液：ACN(95:5)，B：ACN；流速：1.5mL/min；手性方法：Rt 2.76min，SFC柱：YMC Cellulose-SJ；移动相：85:15(A：B)，A＝液体CO₂，B＝含0.5％异丙胺的甲醇；流速：3.0mL/min；波长：220nm。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.91-7.88(m，1H)，7.81-7.78(m，1H)，7.52-7.47(m，1H)，7.27-7.22(m，1H)，6.94(s，1H)，6.69(d，1H)，5.64-5.60(m，1H)，4.25(s，3H)，1.79(d，3H)。

实施例150. 193的合成

合成N-(1-(3-(3-氨甲酰基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)乙基)-1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(193)

向化合物182(100mg，0.24mmol)在THF(10.0mL)中的经搅拌溶液中添加五氟苯酚(66mg，0.36mmol)和DCC(74mg，0.36mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时，并添加NH₃(2.0M在甲醇中，2mL)。将混合物在室温下搅拌1小时，并减压浓缩。将残留物用水(25mL)处理，并用乙酸乙酯(2×30mL)萃取。将有机层用盐水(10mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩。通过硅胶柱色谱法，用45％EtOAc/PE纯化粗物质，得到呈固体的193(13mg，0.03mmol，13％产率)。HPLC：Rt 3.84min，99.6％；柱：XBridge C8(50×4.6)mm，3.5μm；移动相：A：0.1％TFA水溶液，B：含0.1％TFA的ACN；流速：2.0mL/min。LCMS：409.1(M+H)，Rt 1.88min，柱：ZORBAXXDB C-18(50×4.6mm)，3.5μm移动相：A：0.1％HCOOH水溶液：ACN(95:5)，B：ACN；流速：1.5mL/min。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ9.47(d，1H)，8.51(s，1H)，8.21(s，1H)，8.14(d，1H)，8.09(d，1H)，7.66(t，1H)，7.55(s，1H)，7.46(s，1H)，5.50-5.46(m，1H)，4.14(s，3H)，1.69(d，3H)。

实施例151. 194和195的合成

合成(Z)-2-氯-N'-羟基异烟碱脒(A-273)

向2-氯吡啶-4-甲腈(20g，144mmol)在乙醇(200mL)中的溶液中添加羟胺盐酸盐(15.05g，216mmol)，随后添加DIPEA(59.6mL，360mmol)。将反应混合物在75℃下加热12小时。将反应混合物冷却至室温并减压浓缩。将粗物质用水(100mL)处理，随后用饱和碳酸氢钠溶液(50mL)处理，并用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。将有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩，得到呈固体的化合物A-273(23g)。其不经进一步纯化即用于下一步骤。

合成(S)-(1-(3-(2-氯吡啶-4-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(A-274)

向化合物A-273(4.0g，23.3mmol)在1,4-二噁烷(50.0mL)中的溶液中添加(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸(4.78g，25.29mmol)，随后添加DCC(5.28g，25.64mmol)。将反应混合物在100℃下加热16小时。将反应混合物冷却至室温并减压浓缩。将混合物用水(50mL)处理，并用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。将有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩。通过硅胶柱色谱法，用7％的乙酸乙酯/PE纯化粗物质，得到呈固体的化合物A-274(3.2g，9.8mmol，42％产率)。LCMS：325.1(M+H)，Rt 2.36min；柱：ZORBAX XDB C-18(50×4.6mm)，3.5μm；移动相：A：0.1％HCOOH水溶液，B：含0.1％HCOOH的ACN；流速：1.5mL/min。

合成(1-(3-(2-(吡咯烷-1-基)吡啶-4-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(A-275)

向化合物A-274(1.0g，3.0mmol)在NMP(8.0mL)中的溶液中添加吡咯烷(429mg，6.04mmol)，并且在120℃下在微波中照射1小时。将反应混合物冷却至室温，并用水(30mL)处理。用乙酸乙酯(2×25mL)萃取混合物。将有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩。通过硅胶柱色谱法，用10％EtOAc/PE纯化粗物质，得到呈固体的化合物A-275(720mg，2.0mmol，66％产率)。LCMS：360.2(M+H)，Rt 1.41min；柱：ZORBAX XDB C-18(50×4.6mm)，3.5μm；移动相：A：0.1％HCOOH水溶液，B：含0.1％HCOOH的ACN；流速：1.5mL/min。

合成1-(3-(2-(吡咯烷-1-基)吡啶-4-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)乙-1-胺(A-276)

在0℃下向化合物A-275(400mg，1.11mmol)在DCM(5.0mL)中的溶液中添加TFA(1.22mL)。使反应混合物缓慢升温至室温并搅拌3小时。将混合物减压浓缩，并用冰水(20mL)处理。将混合物用饱和NaHCO₃溶液(5mL)处理，并用EtOAc(2×25mL)萃取。将有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并浓缩，得到化合物A-276(200mg)。所述化合物不经进一步纯化即用于下一步骤。

合成(S)-1-甲基-N-(1-(3-(2-(吡咯烷-1-基)吡啶-4-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)乙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(194)和(R)-1-甲基-N-(1-(3-(2-(吡咯烷-1-基)吡啶-4-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)乙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(195)

向化合物A-276(200mg，0.77mmol)在THF(10.0mL)中的溶液中添加2-甲基-5-(三氟甲基)吡唑-3-羧酸(164mg，0.85mmol)，随后添加T3P(50％在EtOAc，1.38mL，2.31mmol)和Et₃N(0.32mL，2.31mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物用水(30mL)处理，并用乙酸乙酯(2×25mL)萃取。将有机层用饱和碳酸氢钠溶液(20mL)洗涤，用盐水(20mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩。通过硅胶柱色谱法，用30％EtOAc/PE纯化粗物质，得到100mg外消旋化合物。通过SFC纯化分离外消旋混合物，得到呈固体的194(35mg，0.08mmol，10％产率)和195(38mg，0.09mmol，11％产率)。手性方法：SFC柱：CHIRALCEL OX-H；移动相：90:10(A：B)，A＝液体CO₂，B＝含0.5％异丙胺的甲醇；流速：3.0mL/min；波长：220nm。随机指定194和195的立体化学。

194：HPLC：Rt 3.46min，99.1％；柱：XBridge C8(50×4.6)mm，3.5μm；移动相：A：0.1％TFA水溶液，B：含0.1％TFA的ACN；流速：2.0mL/min。LCMS：436.1(M+H)，Rt 1.52min，柱：ZORBAX XDB C-18(50×4.6mm)，3.5μm；移动相：A：0.1％HCOOH水溶液，B：含0.1％HCOOH的ACN；流速：1.5mL/min。手性方法：Rt 6.55min，SFC柱：CHIRALCELOX-H；移动相：90:10(A：B)，A＝液体CO₂，B＝含0.5％异丙胺的甲醇；流速：3.0mL/min；波长：220nm。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ9.47(d，1H)，8.24(d，1H)，7.45(s，1H)，7.06-7.04(m，1H)，6.91(s，1H)，5.51-5.41(m，1H)，4.13(s，3H)，3.44(t，4H)，1.97(t，4H)，1.67(d，3H)。

195：HPLC：Rt 3.46min，99.8％；柱：XBridge C8(50×4.6)mm，3.5μm；移动相：A：0.1％TFA水溶液，B：含0.1％TFA的ACN；流速：2.0mL/min。LCMS：436.2(M+H)，Rt 1.54min，柱：ZORBAX XDB C-18(50×4.6mm)，3.5μm；移动相：A：0.1％HCOOH水溶液，B：含0.1％HCOOH的ACN；流速：1.5mL/min。手性方法：Rt 7.16min，SFC柱：Chilalcel OX-H；移动相：90:10(A：B)，A＝液体CO₂，B＝含0.5％异丙胺的甲醇；流速：3.0mL/min；波长：220nm。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ9.47(s，1H)，8.24(d，1H)，7.45(s，1H)，7.05(d，1H)，6.91(s，1H)，5.47(m，1H)，4.13(s，3H)，3.44(m，4H)，1.97(m，4H)，1.67(d，3H)。

实施例152. 283和196的合成

合成(Z)-N'-羟基-3-甲氧基苯甲脒(A-278)

向3-甲氧基苯甲腈(5.0g，37.5mmol)在乙醇(50.0mL)中的经搅拌溶液中添加羟胺盐酸盐(3.91g，56.3mmol)，随后添加DIPEA(19.6mL，112.6mmol)。将反应混合物在80℃下加热2小时。将反应混合物冷却至室温并减压浓缩。将混合物用水(100mL)处理，随后用饱和碳酸氢钠溶液(20mL)处理，并用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。将有机层用盐水(100mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩，得到呈固体的化合物A-278(6.0g)。其不经进一步纯化即用于下一步骤。

合成(S)-(1-(3-(3-甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(283)

向化合物A-278(2.7g，16.2mmol)在1,4-二噁烷(30mL)中的经搅拌溶液中添加(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸(3.06g，16.2mmol)和DCC(3.67g，17.8mmol)。将反应混合物在100℃下加热16小时。将反应混合物冷却至室温并减压浓缩。将混合物用水(100mL)处理，并用乙酸乙酯(2×70mL)萃取。将有机层用盐水(100mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩。通过硅胶柱色谱法，用9％EtOAc/PE纯化粗化合物，得到呈固体的化合物283(4.6g，14.4mmol，88％产率)。LCMS：318.1(M-H)，Rt 2.45min；柱：ZORBAX XDB C-18(50×4.6mm)，3.5μm；移动相：A：0.1％HCOOH水溶液：ACN(95:5)，B：ACN；流速：1.5mL/min。

合成(S)-1-(3-(3-甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)乙-1-胺(A-280)

在0℃下向化合物283(0.5g，1.5mmol)在DCM(10mL)中的经搅拌溶液中添加TFA(1.1mL)。使反应混合物缓慢升温至室温并搅拌2小时。将混合物减压浓缩，并用冰水(20mL)处理。将混合物用10％NaHCO₃水溶液(5.0mL)处理，并用乙酸乙酯(2×25mL)萃取。将有机层用盐水(50mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并浓缩，得到化合物A-280(320mg)。所述化合物不经进一步纯化即用于下一步骤。

合成(S)-N-(1-(3-(3-甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)乙基)-1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(196)

向2-甲基-5-(三氟甲基)吡唑-3-羧酸(150mg，0.77mmol)在THF(6.0mL)中的经搅拌溶液中添加化合物A-280(170mg，0.77mmol)。向反应混合物中添加TEA(0.32mL，2.32mmol)和T3P(50％在EtOAc中，1.38mL，2.32mmol)，并将混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物用水(30mL)处理，并用乙酸乙酯(2×25mL)萃取。将有机层用盐水(50mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并浓缩。通过硅胶柱色谱法，用30％EtOAc/PE纯化粗化合物，得到呈无色液体的196(95mg，0.24mmol，30％产率)。HPLC：Rt 5.02min，99％；柱：XBridge C8(50×4.6)mm，3.5μm；移动相：A：0.1％TFA水溶液，B：含0.1％TFA的ACN；流速：2.0mL/min。LCMS：394.1(M-H)，Rt 2.48min，柱：ZORBAX XDB C-18(50×4.6mm)，3.5μm；移动相：A：0.1％HCOOH水溶液：ACN(95:5)，B：ACN；流速：1.5mL/min。手性方法：Rt 1.41min，SFC柱：YMC Cellulose-SB；移动相：60:40(A：B)，A＝液体CO₂，B＝含0.5％异丙胺的甲醇；流速：3.0mL/min；波长：220nm。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ9.45(d，1H)，7.59(d，1H)，7.52-7.45(m，3H)，7.19-7.17(m，1H)，5.49-5.42(m，1H)，4.14(s，3H)，3.84(s，3H)，1.67(d，3H)。

实施例153. 197和198的合成

合成(1-(3-(2-(二甲基氨基)吡啶-4-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(A-281)

向化合物A-274(0.5g，1.51mmol)在NMP(2.0mL)中的溶液中添加二甲胺溶液(2.0M在THF中，3.77mL，7.54mmol)，并在120℃下在微波中照射2小时。将反应混合物冷却至室温，并用水(30mL)处理。用乙酸乙酯(2×25mL)萃取混合物。将有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩。通过硅胶柱色谱法，用10％EtOAc/PE纯化粗物质，得到呈固体的化合物A-281(220mg，0.66mmol，43％产率)。LCMS：334.3(M+H)，Rt 1.43min；柱：ZORBAX XDB C-18(50×4.6mm)，3.5μm；移动相：A：0.1％HCOOH水溶液：ACN(95:5)，B：ACN；流速：1.5mL/min。

合成4-(5-(1-氨基乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-N,N-二甲基吡啶-2-胺(A-282)

在0℃下向化合物A-281(220mg，0.66mmol)在DCM(5.0mL)中的溶液中添加TFA(0.72mL)。使反应混合物缓慢升温至室温并搅拌3小时。将混合物减压浓缩，并用冰水(20mL)处理。将混合物用10％NaHCO₃水溶液(10mL)处理，并用EtOAc(2×25mL)萃取。将有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并浓缩，得到化合物A-282(140mg)。所述化合物不经进一步纯化即用于下一步骤。

合成(S)-N-(1-(3-(2-(二甲基氨基)吡啶-4-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)乙基)-1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(197)和(R)-N-(1-(3-(2-(二甲基氨基)吡啶-4-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)乙基)-1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(198)

向化合物A-282(140mg，0.60mmol)在THF(8.0mL)中的溶液中添加2-甲基-5-(三氟甲基)吡唑-3-羧酸(116mg，0.60mmol)，随后添加Et₃N(0.25mL，1.8mmol)和T3P(50％在EtOAc中，1.07mL，1.8mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物用水(30mL)处理，并用乙酸乙酯(2×25mL)萃取。将有机层用饱和碳酸氢钠溶液(20mL)洗涤，用盐水(20mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩。通过硅胶柱色谱法，用32％EtOAc/PE纯化粗物质，得到110mg外消旋化合物。通过SFC纯化分离外消旋混合物，得到呈固体的1977(24mg，0.06mmol，9％产率)和198(34mg，0.08mmol，13％产率)。手性方法：SFC柱：LUX C3；移动相：80:20(A：B)，A＝液体CO₂，B＝甲醇；流速：3.0mL/min；波长：220nm。随机指定197和198的立体化学。

197：HPLC：Rt 3.23min，97.1％；柱：X-Bridge C8(50×4.6)mm，3.5μm；移动相：A：0.1％TFA水溶液，B：含0.1％TFA的ACN；流速：2.0mL/min。LCMS：410.1(M+H)，Rt 1.49min，柱：ZORBAX XDB C-18(50×4.6mm)，3.5μm；移动相：A：0.1％HCOOH水溶液：ACN(95:5)，B：ACN；流速：1.5mL/min。手性方法：Rt 1.88min，SFC柱：LUX C3；移动相：80:20(A：B)，A＝液体CO₂，B＝甲醇；流速：3.0mL/min；波长：220nm。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ8.21(d，1H)，7.27(s，1H)，7.26(s，1H)，7.18(d，1H)，5.53(q，1H)，4.19(s，3H)，3.16(s，6H)，1.77(d，3H)。

198：HPLC：Rt 3.21min，99.2％；柱：XBridge C8(50×4.6)mm，3.5μm；移动相：A：0.1％TFA水溶液，B：含0.1％TFA的ACN；流速：2.0mL/min。LCMS：410.1(M+H)，Rt 1.49min，柱：ZORBAX XDB C-18(50×4.6mm)，3.5μm；移动相：A：0.1％HCOOH水溶液：ACN(95:5)，B：ACN；流速：1.5mL/min。手性方法：Rt 2.41min，SFC柱：LUX C3；移动相：80:20(A：B)，A＝液体CO₂，B＝甲醇；流速：3.0mL/min；波长：220nm。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ8.21-8.20(m，1H)，7.27(s，1H)，7.26(s，1H)，7.19-7.17(m，1H)，5.53(q，1H)，4.19(s，3H)，3.15(s，6H)，1.77(d，3H)。

实施例154. 199的合成

合成(Z)-N'-羟基-2-甲基异烟碱脒(A-101)

向2-甲基吡啶-4-甲腈(1.0g，8.46mmol)在乙醇(20mL)中的经搅拌溶液中添加羟胺盐酸盐(0.88g，12.7mmol)，随后添加DIPEA(4.41mL，25.4mmol)。将反应混合物在80℃下加热2小时。将反应混合物冷却至室温并减压浓缩。将混合物用水(20mL)处理，随后用饱和碳酸氢钠溶液(10mL)处理，并用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。将有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩，得到呈液体的化合物A-101(1.1g)。其不经进一步纯化即用于下一步骤。

合成(S)-(1-(3-(2-甲基吡啶-4-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(284)

向化合物A-101(1.1g，7.3mmol)在1,4-二噁烷(20mL)中的经搅拌溶液中添加(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸(1.41g，6.9mmol)，随后添加DCC(1.57g，7.6mmol)。将反应混合物在100℃下加热16小时。将反应混合物冷却至室温并减压浓缩。将混合物用水(60mL)处理，并用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。将有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩。通过硅胶柱色谱法，用12％EtOAc/PE纯化粗化合物，得到呈液体的化合物284(1.7g，5.3mmol，76％产率)。LCMS：319.2(M+H)，Rt 1.89min；柱：ZORBAX XDB C-18(50×4.6mm)，3.5μm；移动相：A：0.1％HCOOH水溶液：ACN(95:5)，B：ACN；流速：1.5mL/min。

合成(S)-1-(3-(2-甲基吡啶-4-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)丙-1-胺(A-284)

在0℃下向化合物284(700mg，2.2mmol)在DCM(14mL)中的经搅拌溶液中添加TFA(2.7mL)。使反应混合物缓慢升温至室温并搅拌2小时。将混合物减压浓缩，并用冰水(30mL)处理。将混合物用10％Na₂CO₃水溶液(5.0mL)处理，并用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。将有机层用盐水(50mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并浓缩，得到化合物A-284(270mg)。所述化合物不经进一步纯化即用于下一步骤。

合成(S)-1-甲基-N-(1-(3-(2-甲基吡啶-4-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)丙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(199)

向2-甲基-5-(三氟甲基)吡唑-3-羧酸(150mg，0.77mmol)在THF(6mL)中的经搅拌溶液中添加化合物A-284(170mg，0.77mmol)。向反应混合物中添加TEA(0.32mL，2.32mmol)和T3P(50％在EtOAc中，1.38mL，2.32mmol)，并将混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物用水(30mL)处理，并用乙酸乙酯(2×25mL)萃取。将有机层用盐水(30mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并浓缩。通过制备型HPLC纯化粗化合物，得到呈无色液体的199(51mg，0.13mmol，16％产率)。制备型HPLC方法：Rt 9.30；柱：XBridge(150×19mm)，5.0μm；移动相：10mMNH₄OAc水溶液/乙腈；流速：15.0mL/min。HPLC：Rt 5.94min，99.8％；柱：XBridge C8(50×4.6)mm，3.5μm；移动相：A：0.1％TFA水溶液，B：ACN；流速：2.0mL/min。LCMS：395.2(M+H)，Rt2.01min，柱：ZORBAX XDB C-18(50×4.6mm)，3.5μm；移动相：A：0.1％HCOOH水溶液：ACN(95:5)，B：ACN；流速：1.5mL/min。手性方法：Rt 1.31min，SFC柱：YMC Cellulose-SB；移动相：60:40(A：B)，A＝液体CO₂，B＝含0.5％异丙胺的甲醇；流速：3.0mL/min；波长：220nm。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ8.61(d，1H)，7.96(s，1H)，7.86(d，1H)，7.28(s，1H)，5.40-5.36(m，1H)，4.19(s，3H)，2.64(s，3H)，2.28-2.09(m，2H)，1.13(t，3H)。

实施例155. 200的合成

合成(Z)-N'-羟基-4-甲吡啶脒(A-286)

向4-甲基吡啶-2-甲腈(5.0g，42.3mmol)在乙醇(50.0mL)中的经搅拌溶液中添加DIPEA(20.9mL，126.7mmol)，随后添加羟胺盐酸盐(2.94g，42.3mmol)。将反应物在80℃下加热2小时。将反应混合物冷却至室温并减压浓缩。将混合物用水(80mL)处理，随后用饱和碳酸氢钠溶液(20mL)处理并用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。将有机层用盐水(100mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩，得到呈固体的化合物A-286(5.6g)。其不经进一步纯化即用于下一步骤。

合成(S)-(1-(3-(4-甲基吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(285)

向化合物A-286(3.0g，19.8mmol)在1,4-二噁烷(30mL)中的经搅拌溶液中添加(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸(3.74g，19.8mmol)，随后添加DCC(4.48g，21.7mmol)。将反应混合物在100℃下加热16小时。将反应混合物冷却至室温并减压浓缩。将混合物用水(80mL)处理，并用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。将有机层用盐水(100mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩。通过硅胶柱色谱法，用18％EtOAc/PE纯化粗化合物，得到呈固体的化合物285(3g，9.8mmol，49％产率)。LCMS：305.2(M+H)，Rt 2.02min；柱：ZORBAX XDB C-18(50×4.6mm)，3.5μm；移动相：A：0.1％HCOOH水溶液：ACN(95:5)，B：ACN；流速：1.5mL/min。

合成(S)-1-(3-(4-甲基吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)乙-1-胺(A-288)

在0℃下向化合物285(700mg，2.3mmol)在DCM(14mL)中的经搅拌溶液中添加TFA(1.8mL)。使反应混合物缓慢升温至室温并搅拌2小时。将混合物减压浓缩，并用冰水(30mL)处理。将混合物用10％NaHCO₃水溶液(5.0mL)处理，并用乙酸乙酯(2×25mL)萃取。将有机层用盐水(30mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并浓缩，得到化合物A-288(230mg)。所述化合物不经进一步纯化即用于下一步骤。

合成(S)-1-甲基-N-(1-(3-(4-甲基吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)乙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(200)

向2-甲基-5-(三氟甲基)吡唑-3-羧酸(150mg，0.77mmol)在THF(6.0mL)中的经搅拌溶液中添加化合物A-288(169mg，0.83mmol)。向反应混合物中添加TEA(0.32mL，2.32mmol)和T3P(50％在EtOAc中，1.38mL，2.32mmol)，并将混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物用水(30mL)处理，并用乙酸乙酯(2×25mL)萃取。将有机层用盐水(30mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并浓缩。通过制备型HPLC纯化粗化合物，得到呈固体的200(58mg，0.15mmol，19％产率)。制备型HPLC方法：Rt 11.04；柱：Sunfire C18(150×19mm)，5.0μm；移动相：0.1％TFA水溶液/乙腈；流速：15.0mL/min。HPLC：Rt 3.83min，99.6％；柱：XBridge C8(50×4.6)mm，3.5μm；移动相：A：0.1％TFA水溶液，B：含0.1％TFA的ACN；流速：2.0mL/min。LCMS：381.2(M+H)，Rt 2.11min，柱：ZORBAX XDB C-18(50×4.6mm)，3.5μm；移动相：A：0.1％HCOOH水溶液：ACN(95:5)，B：ACN；流速：1.5mL/min。手性方法：Rt 1.38min，SFC柱：YMCCellulose-SB；移动相：60:40(A：B)，A＝液体CO₂，B＝含0.5％异丙胺的甲醇；流速：3.0mL/min；波长：220nm。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ8.56(d，1H)，8.05(s，1H)，7.45(d，1H)，7.28(s，1H)，5.59-5.53(m，1H)，4.19(s，3H)，2.50(s，3H)，1.78(d，3H)。

实施例156. 286和201的合成

合成2-异丙氧基异烟碱腈(A-290)

在0℃下分小份向异丙醇(45.0mL)中添加NaH(60％在矿物油中，952mg，23.8mmol)。将所得悬浮液搅拌5分钟，并且分小份添加2-氯吡啶-4-甲腈(3.0g，21.65mmol)。将反应混合物在80℃下加热1小时。将反应混合物冷却至10℃，并用冰水(50mL)处理。用乙酸乙酯(2×50mL)萃取混合物。将有机层用盐水(50mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并浓缩。通过硅胶柱色谱法，用10％的乙酸乙酯/PE纯化粗化合物，得到化合物A-290(980mg，6.0mmol，27％产率)。LCMS：163.1(M+H)，Rt 2.32min；柱：ZORBAX XDB C-18(50×4.6mm)，3.5μm；移动相：A：0.1％HCOOH水溶液：ACN(95:5)，B：ACN；流速：1.5mL/min。

合成(Z)-N'-羟基-2-异丙氧基异烟碱脒(A-291)

向化合物A-290(0.98g，6.0mmol)在乙醇(20.0mL)中的经搅拌溶液中添加羟胺盐酸盐(0.63g，9.0mmol)，随后添加DIPEA(3.16mL，18.13mmol)。将反应混合物在80℃下加热2小时。将反应混合物冷却至室温，并用水(30mL)处理。用10％碳酸钠溶液(10mL)处理混合物，并用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。将有机层用盐水(50mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并浓缩，得到化合物A-291(1.1g)。其不经进一步纯化即用于下一步骤。

合成(S)-(1-(3-(2-异丙氧基吡啶-4-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(286)

向化合物A-291(1.1g，5.6mmol)在1,4-二噁烷(20.0mL)中的经搅拌溶液中添加(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸(1.07g，5.6mmol)和DCC(1.28g，6.2mmol)。将反应混合物加热至100℃，持续16小时。将反应混合物冷却至室温并减压浓缩。将混合物用水(30mL)处理，并用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。将有机层用盐水(50mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并浓缩。通过硅胶柱色谱法，用14％EtOAc/PE纯化粗物质，得到呈固体的化合物286(1.5g，4.3mmol，76％产率)。LCMS：349.1(M+H)，Rt 2.64min；柱：ZORBAX XDB C-18(50×4.6mm)，3.5μm；移动相：A：0.1％HCOOH水溶液：ACN(95:5)，B：ACN；流速：1.5mL/min。

合成(S)-1-(3-(2-异丙氧基吡啶-4-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)乙-1-胺(A-293)

在0℃下向化合物286(700mg，2.01mmol)在DCM(14.0mL)中的经搅拌溶液中添加TFA(0.77mL)。使反应混合物缓慢升温至室温并搅拌2小时。将混合物减压浓缩，并用冰水(10mL)处理。将混合物用10％Na₂CO₃溶液(5.0mL)处理，并用乙酸乙酯(2×25mL)萃取。将有机层用盐水(25mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并浓缩，得到化合物A-293(280mg)。所述化合物不经进一步纯化即用于下一步骤。

合成(S)-N-(1-(3-(2-异丙氧基吡啶-4-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)乙基)-1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(201)

向2-甲基-5-(三氟甲基)吡唑-3-羧酸(150mg，0.77mmol)在THF(6.0mL)中的经搅拌溶液中添加化合物A-293(191mg，0.77mmol)，随后添加TEA(0.32mL，2.32mmol)。向反应混合物中添加T3P(50％在EtOAc中，1.38mL，2.32mmol)，并将混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物用水(30mL)处理，并用乙酸乙酯(2×25mL)萃取。将有机层用盐水(30mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并浓缩。通过制备型HPLC纯化粗物质，得到呈固体的201(280mg，0.3mmol，38％产率)。制备型HPLC方法：Rt 9.82；柱：XBridge(150×19mm)，5.0μm；移动相：0.1％TFA水溶液/乙腈；流速：15.0mL/min。HPLC：Rt 5.27min，99.7％；柱：XBridge C8(50×4.6)mm，3.5μm；移动相：A：0.1％TFA水溶液，B：含0.1％TFA的ACN；流速：2.0mL/min；LCMS：423.1(M-H)，Rt 2.71min，柱：ZORBAX XDB C-18(50×4.6mm)，3.5μm；移动相：A：0.1％HCOOH水溶液：ACN(95:5)，B：ACN；流速：1.5mL/min。手性方法：Rt 1.29min，SFC柱：Chilalcel OX-H；移动相：60:40(A：B)，A＝液体CO₂，B＝含0.5％异丙胺的甲醇；流速：3.0mL/min；波长：220nm。¹HNMR(400MHz，CD₃OD)：δ8.28(dd，1H)，7.52-7.50(m，1H)，7.33-7.32(m，1H)，7.25(s，1H)，5.53(q，1H)，5.40-5.31(m，1H)，4.19(s，3H)，1.77(d，3H)，1.37(d，6H)。

实施例157. 287和202的合成

合成2-甲氧基-6-甲基异烟碱腈(A-295)

在室温下向2-氯-6-甲基-吡啶-4-甲腈(1.0g，6.55mmol)在1,4-二噁烷(10.0mL)中的经搅拌溶液中添加NaOMe(0.39g，7.21mmol)。将反应混合物在60℃下加热4小时。将反应混合物冷却，用冰水(30mL)处理，并用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。将有机层用盐水(50mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并浓缩。通过硅胶柱色谱法，用10％的乙酸乙酯/PE纯化粗化合物，得到呈固体的化合物A-295(650mg，4.3mmol，66％产率)。LCMS：149.2(M+H)，Rt 2.05min；柱：ZORBAX XDB C-18(50×4.6mm)，3.5μm；移动相：A：0.1％HCOOH水溶液：ACN(95:5)，B：ACN；流速：1.5mL/min。

合成(Z)-N'-羟基-2-甲氧基-6-甲基异烟碱脒(A-296)

向化合物A-295(650mg，4.3mmol)在乙醇(20.0mL)中的经搅拌溶液中添加羟胺盐酸盐(452mg，6.51mmol)，随后添加DIPEA(2.26mL，13.03mmol)。将反应混合物在80℃下加热2小时。将反应混合物冷却至室温并减压浓缩。将混合物用水(20mL)处理，随后用饱和碳酸氢钠溶液(20mL)处理，并用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。将有机层用盐水(50mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并浓缩，得到呈固体的化合物A-296(680mg)。所述化合物不经进一步纯化即用于下一步骤。

合成(S)-(1-(3-(2-甲氧基-6-甲基吡啶-4-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(287)

向化合物A-296(680mg，3.7mmol)在1,4-二噁烷(15.0mL)中的经搅拌溶液中添加(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸(701mg，3.7mmol)和DCC(840mg，4.1mmol)。将反应混合物在100℃下加热16小时。将反应混合物冷却至室温并减压浓缩。将混合物用水(30mL)处理，并用乙酸乙酯(2×30mL)萃取。将有机层用盐水(30mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并浓缩。通过硅胶柱色谱法，用12％EtOAc/PE纯化粗化合物，得到呈固体的化合物287(1.0g，3.0mmol，80％产率)。LCMS：335.2(M+H)，Rt 2.55min；柱：ZORBAX XDB C-18(50×4.6mm)，3.5μm；移动相：A：0.1％HCOOH水溶液：ACN(95:5)，B：ACN；流速：1.5mL/min。

合成(S)-1-(3-(2-甲氧基-6-甲基吡啶-4-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)乙-1-胺(A-298)

在0℃下向化合物287(400mg，1.2mmol)在DCM(10mL)中的经搅拌溶液中添加TFA(0.88mL)。使反应混合物缓慢升温至室温并搅拌2小时。将混合物减压浓缩，并用冰水(20mL)处理。将混合物用10％NaHCO₃水溶液(5.0mL)处理，并用乙酸乙酯(2×25mL)萃取。将有机层用盐水(30mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并浓缩，得到化合物A-298(260mg)。所述化合物不经进一步纯化即用于下一步骤。

合成(S)-N-(1-(3-(2-甲氧基-6-甲基吡啶-4-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)乙基)-1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(202)

向2-甲基-5-(三氟甲基)吡唑-3-羧酸(150mg，0.77mmol)在THF(6.0mL)中的经搅拌溶液中添加化合物A-298(181mg，0.77mmol)，随后添加TEA(0.32mL，2.32mmol)。向反应混合物中添加T3P(50％在EtOAc中，1.38mL，2.32mmol)，并将混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物用水(30mL)处理，并用乙酸乙酯(2×25mL)萃取。将有机层用盐水(25mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并浓缩。通过制备型HPLC纯化粗化合物，得到呈固体的202(135mg，0.33mmol，42％产率)。制备型HPLC方法：Rt 10.49；柱：Sunfire C18(150×19mm)，5.0μm；移动相：0.1％TFA水溶液/乙腈；流速：15.0mL/min。HPLC：Rt 4.82min，99.8％；柱：XBridge C8(50×4.6)mm，3.5μm；移动相：A：0.1％TFA水溶液，B：含0.1％TFA的ACN；流速：2.0mL/min。LCMS：411.1(M+H)，Rt 2.54min，柱：ZORBAX XDB C-18(50×4.6mm)，3.5μm；移动相：A：0.1％HCOOH水溶液：ACN(95:5)，B：ACN；流速：1.5mL/min。手性方法：Rt 1.97min，SFC柱：LUX C3；移动相：85:15(A：B)，A＝液体CO₂，B＝甲醇；流速：3.0mL/min；波长：210nm。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ7.42(d，1H)，7.25(s，1H)，7.19(d，1H)，5.52(q，1H)，4.19(s，3H)，3.96(s，3H)，2.51(s，3H)，1.76(d，3H)。

实施例158. 288和203的合成

合成2-环丙基异烟碱腈(A-300)

向2-氯吡啶-4-甲腈(2.0g，14.4mmol)在1,4-二噁烷(25mL)中的溶液中添加环丙基三氟硼酸钾(6.41g，43.3mmol)，随后添加K₂CO₃(7.98g，57.7mmol)和RuPhos(1.35g，2.89mmol)。将所得混合物用N₂气体脱气10分钟，并且添加Pd(OAc)₂(324mg，1.44mmol)。将混合物在100℃下搅拌1小时。将反应混合物冷却至室温并通过硅藻土过滤。将滤液减压浓缩，通过硅胶柱色谱法，用15％EtOAc/PE纯化粗物质，得到呈固体的化合物A-300(1.1g，7.6mmol，50％产率)。LCMS：145.1(M+H)，Rt 1.87min；柱：ZORBAX XDB C-18(50×4.6mm)，3.5μm，移动相：A：0.1％TFA水溶液：ACN(95:5)，B：含0.1％TFA的ACN；流速：1.5mL/min。

合成(Z)-2-环丙基-N'-羟基异烟碱脒(A-301)

在室温下向化合物A-300(450mg，3.1mmol)在乙醇(15.0mL)中的溶液中添加羟胺盐酸盐(312mg，4.4mmol)，随后添加DIPEA(1.49mL，8.99mmol)。将反应混合物在80℃下加热5小时。将反应混合物冷却至室温并减压浓缩。将粗物质用水(30mL)处理，随后用饱和碳酸氢钠溶液(20mL)处理，并用乙酸乙酯(2×25mL)萃取。将有机层用盐水(10mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩，得到呈固体的化合物A-301(420mg)。其不经进一步纯化即用于下一步骤。

合成(S)-(1-(3-(2-环丙基吡啶-4-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(288)

向(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸(0.44g，2.31mmol)在1,4-二噁烷(10.0mL)中的溶液中添加化合物A-301(0.41g，2.31mmol)，随后添加DCC(0.52g，2.55mmol)。将所得混合物在100℃下搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温并减压浓缩。将混合物用水(30mL)处理，并用乙酸乙酯(2×25mL)萃取。将有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩。通过硅胶柱色谱法，用15％的乙酸乙酯/PE纯化粗物质，得到呈固体的化合物288(570mg，1.72mmol，74％产率)。LCMS：331.3(M+H)，Rt 2.22min；柱：ZORBAX XDB C-18(50×4.6mm)，3.5μm；移动相：A：0.1％TFA水溶液：ACN(95:5)，B：含0.1％TFA的ACN；流速：1.5mL/min。

合成(S)-1-(3-(2-环丙基吡啶-4-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)乙-1-胺(A-303)

在0℃下向化合物288(410mg，1.24mmol)在DCM(5.0mL)中的溶液中添加TFA(1.36mL)。使反应混合物缓慢升温至室温并搅拌3小时。将混合物减压浓缩，并用冰水(20mL)处理。将混合物用10％NaHCO₃水溶液(5mL)处理，并用EtOAc(2×25mL)萃取。将有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并浓缩，得到化合物A-303(240mg)。所述化合物不经进一步纯化即用于下一步骤。

合成(S)-N-(1-(3-(2-环丙基吡啶-4-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)乙基)-1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(203)

向化合物A-303(240mg，1.04mmol)在THF(8.0mL)中的溶液中添加2-甲基-5-(三氟甲基)吡唑-3-羧酸(202mg，1.04mmol)，随后添加Et₃N(0.43mL，3.13mmol)和T3P(50％在EtOAc中，1.86mL，3.13mmol中)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物用水(30mL)处理，并用乙酸乙酯(2×25mL)萃取。将有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩。通过硅胶柱色谱法，用60％EtOAc/PE纯化粗物质，得到呈固体的203(216mg，0.53mmol，51％产率)。HPLC：Rt 3.48min，97.3％；柱：XBridge C8(50×4.6)mm，3.5μm；移动相：A：0.1％TFA水溶液，B：含0.1％TFA的ACN；流速：2.0mL/min。LCMS：407.1(M+H)，Rt 1.77min，柱：ZORBAX XDB C-18(50×4.6mm)，3.5μm；移动相：A：0.1％TFA水溶液：ACN(95:5)，B：含0.1％TFA的ACN；流速：1.5mL/min。手性方法：Rt 1.42min，SFC柱：YMC Cellulose-SB；移动相：60:40(A：B)，A＝液体CO₂，B＝含0.5％异丙胺的甲醇；流速：3.0mL/min；波长：220nm。¹HNMR(400MHz，CDCl₃)：δ8.61(d，\1H)，7.79(s，1H)，7.68(dd，1H)，6.95(s，1H)，6.70(d，1H)，5.67-5.60(m，1H)，4.25(s，3H)，2.20-2.13(m，1H)，1.80(d，3H)，1.14-1.10(m，4H)。

实施例159. 289和204的合成

合成2-(甲氧基甲基)异烟碱腈(A-305)

在0℃下分小份向2-(羟基甲基)吡啶-4-甲腈(500mg，3.73mmol)在THF(8.0mL)中的经搅拌溶液中添加NaH(60％在矿物油中，164mg，4.1mmol)，随后添加碘甲烷(0.23mL，3.73mmol)。使反应温度缓慢升高至室温并搅拌2小时。将反应混合物冷却至10℃，用冰水(20mL)处理，并用EtOAc(2×25mL)萃取。将有机层用盐水(30mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并浓缩。通过硅胶柱色谱法，用10％的乙酸乙酯/PE纯化粗物质，得到化合物A-305(470mg，3.17mmol，85％产率)。LCMS：149.1(M+H)，Rt 1.31min；柱：ZORBAX XDB C-18(50×4.6mm)，3.5μm；移动相：A：0.1％TFA水溶液：ACN(95:5)，B：ACN；流速：1.5mL/min。

合成(Z)-N'-羟基-2-(甲氧基甲基)异烟碱脒(A-306)

向化合物A-305(470mg，3.17mmol)在乙醇(10.0mL)中的经搅拌溶液中添加羟胺盐酸盐(330mg，4.76mmol)，随后添加DIPEA(1.57mL，9.52mmol)。将反应混合物在80℃下加热2小时。将反应混合物冷却至室温并减压浓缩。将粗物质用水(30mL)处理，随后用饱和碳酸氢钠溶液(20mL)处理，并用乙酸乙酯(2×25mL)萃取。将有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并浓缩，得到呈无色液体的化合物A-306(420mg)。所述化合物不经进一步纯化即用于下一步骤。

合成(S)-(1-(3-(2-(甲氧基甲基)吡啶-4-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(289)

向化合物A-306(420mg，2.32mmol)在1,4-二噁烷(10.0mL)中的经搅拌溶液中添加(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸(438mg，2.32mmol)和DCC(525mg，2.55mmol)。将反应混合物在100℃下加热16小时。将反应混合物冷却至室温并减压浓缩。将混合物用水(30mL)处理，并用乙酸乙酯(2×25mL)萃取。将有机层用盐水(30mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并浓缩。通过硅胶柱色谱法，用8％乙酸乙酯/PE纯化粗物质，得到呈固体的化合物289(560mg，1.6mmol，72％产率)。LCMS：335.3(M+H)，Rt 2.23min；柱：X-Bridge C8(50×4.6mm)，3.5μm；移动相：A：含10mM NH₄HCO₃的H₂O，B：ACN；流速：1.5mL/min。

合成(S)-1-(3-(2-(甲氧基甲基)吡啶-4-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)乙-1-胺(A-308)

在0℃下向化合物289(420mg，1.26mmol)在DCM(8.0mL)中的经搅拌溶液中添加TFA(0.96mL)。使反应混合物缓慢升温至室温并搅拌2小时。将混合物减压浓缩，并用冰水(30mL)处理。将混合物用10％NaHCO₃水溶液(5mL)处理，并用EtOAc(2×25mL)萃取。将有机层用盐水(30mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并浓缩，得到化合物A-308(210mg)。所述化合物不经进一步纯化即用于下一步骤。

合成(S)-N-(1-(3-(2-(甲氧基甲基)吡啶-4-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)乙基)-1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(204)

向2-甲基-5-(三氟甲基)吡唑-3-羧酸(150mg，0.77mmol)在THF(6.0mL)中的经搅拌溶液中添加化合物A-308(168mg，0.72mmol)。向反应混合物中添加TEA(0.32mL，2.32mmol)和T3P(50％在EtOAc中，1.38mL，2.32mmol)，并将混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物用水(30mL)处理，并用乙酸乙酯(2×25mL)萃取。将有机层用盐水(30mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并浓缩。通过制备型HPLC纯化粗物质，得到呈固体的204(96mg，0.23mmol，30％产率)。制备型HPLC方法：Rt 10.75；柱：Atlantis C18(150×19mm)，5.0μm；移动相：0.1％TFA水溶液/乙腈；流速：15.0mL/min。HPLC：Rt 3.58min，99.2％；柱：XBridge C8(50×4.6)mm，3.5μm；移动相：A：0.1％TFA水溶液，B：含0.1％TFA的ACN；流速：2.0mL/min。LCMS：411.0(M+H)，Rt 2.90min，柱：X-Bridge C8(50×4.6mm)，3.5μm，移动相：A：含10mM NH₄HCO₃的H₂O，B：ACN；流速：0.8mL/min。手性方法：]Rt 1.81min，SFC柱：LUX C3；移动相：85:15(A：B)，A＝液体CO₂，B＝甲醇；流速：3.0mL/min；波长：210nm。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ8.67(d，1H)，8.12(s，1H)，7.95-7.93(m，1H)，7.25(s，1H)，5.54(q，1H)，4.64(s，2H)，4.18(s，3H)，3.51(s，3H)，1.77(d，3H)。

实施例160. 290和205的合成

合成2-乙氧基异烟碱腈(A-309)

分一份向2-氯吡啶-4-甲腈(5.0g，36.1mmol)在1,4-二噁烷(50.0mL)中的经搅拌溶液中添加NaOEt(2.46g，36.1mmol)。将反应混合物在60℃下加热4小时。将反应混合物冷却至室温，用冰冷水(50mL)处理，并用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。将有机层用盐水(100mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并浓缩。通过硅胶柱色谱法，用6％EtOAc/PE纯化粗化合物，得到化合物A-309(3.5g，23.5mmol，65％产率)。LCMS：149.1(M+H)，Rt 2.06min；柱：ZORBAX XDB C-18(50×4.6mm)，3.5μm；移动相：A：0.1％HCOOH水溶液：ACN(95:5)，B：ACN；流速：1.5mL/min。

合成(Z)-2-乙氧基-N'-羟基异烟碱脒(A-310)

向2-乙氧基吡啶-4-甲腈(1.5g，10.12mmol)在乙醇(30.0mL)中的经搅拌溶液中添加羟胺盐酸盐(1.06g，15.19mmol)，随后添加DIPEA(5.29mL，30.37mmol)。将反应混合物在80℃下加热2小时。将反应混合物冷却至室温并减压浓缩。将粗物质用水(30mL)处理，随后用饱和碳酸氢钠溶液(20mL)处理，并用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。将有机层用盐水(100mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并浓缩，得到化合物A-310(1.7g)。所述化合物不经进一步纯化即用于下一步骤。

合成(S)-(1-(3-(2-乙氧基吡啶-4-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(290)

向(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸(1.78g，9.38mmol)在1,4-二噁烷(34.0mL)中的经搅拌溶液中添加化合物A-310(1.7g，9.38mmol)和DCC(2.13g，10.32mmol)。将反应混合物在100℃下加热16小时。将反应混合物冷却至室温并减压浓缩。将混合物用水(100mL)处理，并用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。将有机层用盐水(100mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并浓缩。通过硅胶柱色谱法，用14％EtOAc/PE纯化粗物质，得到呈固体的化合物290(2.4g，7.07mmol，75％产率)。LCMS：335.1(M+H)，Rt 3.22min；柱：XBridge C8(50×4.6mm)，3.5μm；移动相：A：含10mM NH₄HCO₃的H₂O，B：ACN；流速：0.8mL/min。

合成(S)-1-(3-(2-乙氧基吡啶-4-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)乙-1-胺(A-312)

在0℃下向化合物290(400mg，1.2mmol)在DCM(10.0mL)中的经搅拌溶液中添加TFA(0.9mL)。使反应混合物缓慢升温至室温并搅拌2小时。将混合物减压浓缩，并用冰水(20mL)处理。将混合物用10％NaHCO₃水溶液(5mL)处理，并用EtOAc(2×25mL)萃取。将有机层用盐水(50mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并浓缩，得到化合物A-312(240mg)。所述化合物不经进一步纯化即用于下一步骤。

合成(S)-N-(1-(3-(2-乙氧基吡啶-4-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)乙基)-1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(205)

向2-甲基-5-(三氟甲基)吡唑-3-羧酸(150mg，0.77mmol)在THF(6.0mL)中的经搅拌溶液中添加化合物A-312(181mg，0.77mmol)，随后添加TEA(0.32mL，2.32mmol)。向反应混合物中添加T3P(50％在EtOAc中，1.38mL，2.32mmol)，并将混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物用水(30mL)处理，并用乙酸乙酯(2×25mL)萃取。将有机层用盐水(50mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并浓缩。通过制备型HPLC纯化粗物质，得到呈固体的205(186mg，0.45mmol，58％产率)。制备型HPLC方法：Rt 9.81；柱：Sunfire(150×19mm)，5.0μm；移动相：0.1％TFA水溶液/乙腈；流速：15.0mL/min。HPLC：Rt 4.93min，99.1％；柱：XBridge C8(50×4.6)mm，3.5μm；移动相：A：0.1％TFA水溶液，B：含0.1％TFA的ACN；流速：2.0mL/min。LCMS：411.2(M+H)，Rt 3.22min，柱：XBridge C8(50×4.6mm)，3.5μm，移动相：A：含10mM NH₄HCO₃的H₂O，B：ACN；流速：0.8mL/min。手性方法：Rt 2.01min，SFC柱：LUX C3；移动相：85:15(A：B)，A＝液体CO₂，B＝甲醇；流速：3.0mL/min；波长：210nm。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ8.27(d，1H)，7.54-7.53(m，1H)，7.37(s，1H)，7.25(s，1H)，5.53(q，1H)，4.40(q，2H)，4.19(s，3H)，1.77(d，3H)，1.42(t，3H)。

实施例161. 291和206的合成

合成(Z)-2-(二氟甲基)-N'-羟基异烟碱脒(A-313)

向2-(二氟甲基)吡啶-4-甲腈(500mg，3.24mmol)在乙醇(20.0mL)中的经搅拌溶液中添加羟胺盐酸盐(338mg，4.87mmol)，随后添加DIPEA(1.69mL，9.73mmol)。将反应混合物在80℃下加热2小时。将反应混合物冷却至室温并减压浓缩。将粗物质用水(20mL)处理，随后用饱和碳酸氢钠溶液(20mL)处理，并用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。将有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩，得到呈固体的化合物A-313(580mg)。其不经进一步纯化即用于下一步骤。

合成(S)-(1-(3-(2-(二氟甲基)吡啶-4-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(291)

向化合物A-313(580mg，3.05mmol)在1,4-二噁烷(15mL)中的经搅拌溶液中添加(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸(586mg，3.1mmol)，随后添加DCC(702mg，3.41mmol)。将反应混合物在100℃下加热16小时。将反应混合物冷却至室温，浓缩，并用乙酸乙酯(30mL)稀释。将有机物用水(2×20mL)洗涤，然后用盐水(20mL)洗涤。将有机层经Na₂SO₄干燥并浓缩。通过硅胶柱色谱法，用8％EtOAc/PE纯化粗物质，得到呈固体的化合物291(1.0g，2.93mmol，94％产率)。LCMS：341.1(M+H)，Rt 2.24min；柱：ZORBAX XDB C-18(50×4.6mm)，3.5μm，移动相：A：0.1％HCOOH水溶液：ACN(95:5)，B：ACN；流速：1.5mL/min。

合成(S)-1-(3-(2-(二氟甲基)吡啶-4-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)乙-1-胺(A-315)

在0℃下向化合物291(400mg，1.18mmol)在DCM(8.0mL)中的经搅拌溶液中添加TFA(0.9mL)。使反应混合物缓慢升温至室温并搅拌2小时。将混合物减压浓缩，并用冰水(30mL)处理。将混合物用10％NaHCO₃水溶液(5mL)处理，并用EtOAc(2×25mL)萃取。将有机层用盐水(30mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并浓缩，得到化合物A-315(260mg)。所述化合物不经进一步纯化即用于下一步骤。

合成(S)-N-(1-(3-(2-(二氟甲基)吡啶-4-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)乙基)-1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(206)

向2-甲基-5-(三氟甲基)吡唑-3-羧酸(150mg，0.77mmol)在THF(6mL)中的经搅拌溶液中添加化合物A-315(200mg，0.77mmol)。向反应混合物中添加TEA(0.32mL，2.32mmol)和T3P(50％在EtOAc中，1.38mL，2.32mmol)，并将混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物用水(30mL)处理，并用乙酸乙酯(2×25mL)萃取。将有机层用盐水(30mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并浓缩。通过制备型HPLC纯化粗物质，得到呈固体的206(97mg，0.23mmol，29％产率)。制备型HPLC方法：Rt 9.60；柱：Sunfire C18(150×19mm)，5.0μm；移动相：0.1％TFA水溶液/乙腈；流速：15.0mL/min。HPLC：Rt 4.68min，99％；柱：XBridge C8(50×4.6)mm，3.5μm；移动相：A：0.1％TFA水溶液，B：含0.1％TFA的ACN；流速：2.0mL/min。LCMS：417.2(M+H)，Rt2.29min，柱：ZORBAX XDB C-18(50×4.6mm)，3.5μm；移动相：A：0.1％HCOOH水溶液：ACN(95:5)，B：ACN；流速：1.5mL/min。手性方法：Rt 1.74min；SFC柱：LUX C3；移动相：85:15(A：B)，A＝液体CO₂，B＝甲醇；流速：3.0mL/min；波长：210nm。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ8.85(d，1H)，8.29(s，1H)，8.17(d，1H)，7.26(s，1H)，6.84(t，1H)，5.56(q，1H)，4.19(s，3H)，1.79(d，3H)。

实施例162. 292和207的合成

合成2-(甲基氨基)异烟碱腈(A-316)

在0℃下在氮气氛围下，向NaH(0.32g，7.94mmol)在THF(20.0mL)中的经搅拌溶液中添加环丙醇(0.5g，8.66mmol)和2-氯吡啶-4-甲腈(1.0g，7.22mmol)。使反应混合物缓慢升温至室温并搅拌4小时。将反应混合物冷却至10℃，并用冰水(10mL)处理。用乙酸乙酯(2×30mL)萃取混合物。将有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并浓缩。通过硅胶柱色谱法，用15％乙酸乙酯/PE纯化粗化合物，得到化合物A-316(550mg，3.43mmol，43％产率)。LCMS：161.1(M+H)，Rt 2.37min；柱：ZORBAX XDB C-18(50×4.6mm)，3.5μm；移动相：A：0.1％HCOOH水溶液：ACN(95:5)，B：ACN；流速：1.5mL/min。

合成(Z)-2-环丙氧基-N'-羟基异烟碱脒(A-317)

在室温下在氮气氛围下向化合物A-316(550mg，3.43mmol)在乙醇(15mL)中的经搅拌溶液中添加DIPEA(1.7mL，10.31mmol)和羟胺盐酸盐(357mg，5.15mmol)。将反应混合物在80℃下加热2小时。将反应混合物冷却至室温并减压浓缩。将粗物质用水(15mL)处理，随后用饱和碳酸氢钠溶液(10mL)处理，并用乙酸乙酯(2×30mL)萃取。将有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩，得到化合物A-317(646mg)。其不经进一步纯化即用于下一步骤。

合成(S)-(1-(3-(2-环丙氧基吡啶-4-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(292)

在室温下向化合物A-317(646mg，3.35mmol)在1,4-二噁烷(10mL)中的经搅拌溶液中添加DCC(937mg，4.55mmol)和(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸(783mg，4.14mmol)。将反应混合物在100℃下加热16小时。将反应混合物冷却至室温并减压浓缩。将混合物用水(30mL)处理，并用乙酸乙酯(2×25mL)萃取。将有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩。通过硅胶柱色谱法，用40％乙酸乙酯/PE纯化粗物质，得到化合物292(550g，1.58mmol，47％产率)。LCMS：347.2(M+H)，Rt 2.38min；柱：ZORBAX XDB C-18(50×4.6mm)，3.5μm；移动相：A：0.1％HCOOH水溶液：ACN(95:5)，B：ACN；流速：1.5mL/min。

合成(S)-1-(3-(2-环丙氧基吡啶-4-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)乙-1-胺(A-319)

在0℃下向化合物292(550mg，1.58mmol)在DCM(10mL)中的经搅拌溶液中添加TFA(1.1mL)。使反应混合物缓慢升温至室温并搅拌4小时。将混合物减压浓缩，并用冰水(20mL)处理。将混合物用饱和NaHCO₃溶液(10mL)处理，并用EtOAc(2×25mL)萃取。将有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并浓缩，得到化合物A-319(250mg)。所述化合物不经进一步纯化即用于下一步骤。

合成(S)-N-(1-(3-(2-环丙氧基吡啶-4-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)乙基)-1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(207)

向2-甲基-5-(三氟甲基)吡唑-3-羧酸(150mg，0.77mmol)在THF(10.0mL)中的经搅拌溶液中添加化合物A-319(190mg，0.77mmol)，随后添加Et₃N(0.32mL，2.32mmol)和T3P(50％在EtOAc中，1.38mL，2.32mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物用水(30mL)处理，并用乙酸乙酯(2×30mL)萃取。将有机层用饱和碳酸氢钠溶液(20mL)洗涤，用盐水(20mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩。通过制备型HPLC纯化粗物质，得到呈固体的207(130mg，0.30mmol，39％产率)。制备型HPLC方法：Rt 13.48；柱：XBridge(150×19mm)，5.0μm；移动相：0.1％TFA水溶液/乙腈；流速：15.0mL/min。HPLC：Rt 4.80min，99.2％；柱：X-Bridge C8(50×4.6)mm，3.5μm；移动相：A：0.1％TFA水溶液，B：含0.1％TFA的ACN；流速：2.0mL/min。LCMS：423.0(M+H)，Rt 3.14min，柱：XBridge C8(50×4.6mm)，3.5μm；移动相：A：含10mM NH₄HCO₃的H₂O，B：ACN；流速：0.8mL/min；手性方法：Rt 1.17min，SFC柱：YMCCellulose-SJ；移动相：60:40(A：B)，A＝液体CO₂，B＝含0.5％异丙胺的甲醇；流速：3.0mL/min；波长：210nm。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ8.34-8.32(m，1H)，7.63-7.62(m，1H)，7.52(s，1H)，7.24(s，1H)，5.53(q，1H)，4.24-4.20(m，1H)，4.18(s，3H)，1.76(d，3H)，0.86-0.83(m，2H)，0.79-0.77(m，2H)。

实施例163. 293和208的合成

合成2-(3,3-二氟环丁氧基)异烟碱腈(A-320)

在0℃下在氮气氛围下，向NaH(158mg，3.97mmol)在THF(10.0mL)中的经搅拌溶液中添加3,3-二氟环丁醇(468mg，4.33mmol)和2-氯吡啶-4-甲腈(500mg，3.61mmol)。使反应混合物缓慢升温至室温并搅拌4小时。将反应混合物冷却至10℃，并用冰水(10mL)处理。用乙酸乙酯(2×30mL)萃取混合物。将有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并浓缩。通过硅胶柱色谱法，用20％乙酸乙酯/PE纯化粗化合物，得到化合物A-320(320mg，1.5mmol，42％产率)。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ8.30(dd，1H)，7.13(dd，1H)，7.03(m，1H)，5.20-5.15(m，1H)，3.20-3.10(m，2H)，2.81-2.69(m，2H)。

合成(Z)-2-(3,3-二氟环丁氧基)-N'-羟基异烟碱脒(A-321)

在室温下在氮气下，向化合物A-320(320mg，1.52mmol)在乙醇(10.0mL)中的经搅拌溶液中添加DIPEA(589mg，4.57mmol)和羟胺盐酸盐(95.27mg，3.97mmol)。将反应混合物在80℃下加热3小时。将反应混合物冷却至室温并减压浓缩。将粗物质用水(20mL)处理，随后用饱和碳酸氢钠溶液(10mL)处理，并用乙酸乙酯(2×40mL)萃取。将有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩，得到化合物A-321(326mg)。其不经进一步纯化即用于下一步骤。

合成(S)-(1-(3-(2-(3,3-二氟环丁氧基)吡啶-4-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(293)

在室温下在氮气下，向化合物A-321(320mg，1.32mmol)在1,4-二噁烷(10.0mL)中的经搅拌溶液中添加DCC(294mg，1.43mmol)和(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸(248mg，1.32mmol)。将反应混合物在100℃下加热16小时。将反应混合物冷却至室温并减压浓缩。将混合物用水(30mL)处理，并用乙酸乙酯(2×30mL)萃取。将有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩。通过硅胶柱色谱法，用40％乙酸乙酯/PE纯化粗物质，得到化合物293(404mg，1.02mmol，77％产率)。LCMS：397.2(M+H)，Rt 2.64min；柱：ZORBAX XDB C-18(50×4.6mm)，3.5μm；移动相：A：0.1％HCOOH水溶液：ACN(95:5)，B：ACN；流速：1.5mL/min。

合成(S)-1-(3-(2-(3,3-二氟环丁氧基)吡啶-4-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)乙-1-胺(A-323)

在0℃下在氮气下，向化合物293(350mg，0.88mmol)在DCM(10.0mL)中的经搅拌溶液中添加TFA(1.5mL)。使反应混合物缓慢升温至室温并搅拌4小时。将混合物减压浓缩，并用冰水(20mL)处理。将混合物用饱和NaHCO₃溶液(10mL)处理，并用EtOAc(2×30mL)萃取。将有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并浓缩，得到化合物A-323(245mg)。所述化合物不经进一步纯化即用于下一步骤。

合成(S)-N-(1-(3-(2-(3,3-二氟环丁氧基)吡啶-4-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)乙基)-1-甲基-3-(三氟甲基)-1-H-吡唑-5-甲酰胺(208)

向2-甲基-5-(三氟甲基)吡唑-3-羧酸(150mg，0.77mmol)在THF(10.0mL)中的经搅拌溶液中添加化合物A-323(230.mg，0.77mmol)，随后添加Et₃N(0.32mL，2.32mmol)和T3P(50％在EtOAc中，1.38mL，2.32mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物用水(30mL)处理，并用乙酸乙酯(2×30mL)萃取。将有机层用饱和碳酸氢钠溶液(20mL)洗涤，用盐水(20mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩。通过硅胶柱色谱法，用40％乙酸乙酯/PE纯化粗物质，得到呈固体的208(160mg，0.33mmol，44％产率)。HPLC：Rt 5.46min，99.2％；柱：XBridgeC8(50×4.6)mm，3.5μm；移动相：A：0.1％TFA水溶液，B：含0.1％TFA的ACN；流速：2.0mL/min。LCMS：473.1(M+H)，Rt 2.49min，柱：X-Bridge C8(50×4.6mm)，3.5μm；移动相：A：0.1％TFA水溶液：ACN(95:5)，B：含0.1％TFA的ACN；流速：1.5mL/min。手性方法：Rt 1.15min，SFC柱：YMC Cellulose-SJ；移动相：60:40(A：B)，A＝液体CO₂，B＝含0.5％异丙胺的甲醇；流速：3.0mL/min；波长：210nm。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ8.30(d，1H)，7.58(dd，1H)，7.43(s，1H)，7.24(s，1H)，5.52(q，1H)，5.21-5.17(m，1H)，4.18(s，3H)，3.19-3.09(m，2H)，2.80-2.68(m，2H)，1.76(d，3H)。

实施例164. 209和210的合成

合成(1-(3-(2-(哌啶-1-基)吡啶-4-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(A-324)

向化合物A-274(1.2g，3.7mmol)在NMP(10.0mL)中的溶液中添加哌啶(629mg，7.39mmol)，并将混合物在120℃下在微波中照射2小时。将反应混合物冷却至室温，并用水(30mL)处理。用乙酸乙酯(2×25mL)萃取混合物。将有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩。通过硅胶柱色谱法，用10％EtOAc/PE纯化粗物质，得到呈固体的化合物A-324(962mg，2.58mmol，69％产率)。LCMS：374.3(M+H)，Rt 2.00min；柱：ZORBAX XDB C-18(50×4.6mm)，3.5μm，移动相：A：0.1％HCOOH水溶液：ACN(95:5)，B：ACN；流速：1.5mL/min

合成1-(3-(2-(哌啶-1-基)吡啶-4-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)乙-1-胺(A-325)

在0℃下向化合物A-324(887mg，2.38mmol)在DCM(10.0mL)中的经搅拌溶液中添加TFA(1.0mL)。使反应混合物缓慢升温至室温并搅拌2小时。将混合物减压浓缩，并用冰水(20mL)处理。将混合物用饱和NaHCO₃溶液(10mL)处理，并用EtOAc(2×25mL)萃取。将有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩，得到化合物A-325(316mg)。所述化合物不经进一步纯化即用于下一步骤。

合成(S)-1-甲基-N-(1-(3-(2-(哌啶-1-基)吡啶-4-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)乙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(209)和(R)-1-甲基-N-(1-(3-(2-(哌啶-1-基)吡啶-4-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)乙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(210)

向A-325(210mg，0.77mmol)在THF(5.0mL)中的溶液中添加2-甲基-5-(三氟甲基)吡唑-3-羧酸(150mg，0.77mmol)，随后添加Et₃N(0.5mL，3.58mmol)和T3P(50％在EtOAc中，1.38mL，2.32mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物用水(30mL)处理，并用乙酸乙酯(2×25mL)萃取。将有机层用饱和碳酸氢钠溶液(20mL)洗涤，用盐水(20mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩。通过SFC纯化分离外消旋混合物，得到呈固体的209(19.0mg，0.04mmol，5％产率)和210(20.0mg，0.05mmol，5％产率)。手性方法：SFC柱：CHIRALCEL OX-H；移动相：90:10((A：B)，A＝液体CO₂，B＝含0.5％异丙胺的甲醇；流速：3.0mL/min；波长：220nm。随机指定209和210的立体化学。

209：HPLC：Rt 3.68min，99.2％；柱：XBridge C8(50×4.6)mm，3.5μm；移动相：A：0.1％TFA水溶液，B：含0.1％TFA的ACN；流速：2.0mL/min。LCMS：450.3(M+H)，Rt 2.05min，柱：ZORBAX XDB C-18(50×4.6mm)，3.5μm；移动相：A：0.1％HCOOH水溶液：ACN(95:5)，B：ACN；流速：1.5mL/min。手性方法：Rt 4.8min，SFC柱：CHIRALCEL OX-H；移动相：90:10(A：B)，A＝液体CO₂，B＝含0.5％异丙胺的甲醇；流速：3.0mL/min；波长：220nm。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ8.21(d，1H)，7.40(s，1H)，7.26(s，1H)，7.19-7.18(m，1H)，5.53(q，1H)，4.19(s，3H)，3.64-3.61(m，4H)，1.77(d，3H)，1.73-1.67(m，6H)。

210：HPLC：Rt 3.67min，99.1％；柱：XBridge C8(50×4.6)mm，3.5μm；移动相：A：0.1％TFA水溶液，B：含0.1％TFA的ACN；流速：2.0mL/min。LCMS：450.2(M+H)，Rt 2.05min，柱：ZORBAX XDB C-18(50×4.6mm)，3.5μm；移动相：A：0.1％HCOOH水溶液：ACN(95:5)，B：ACN；流速：1.5mL/min。手性方法：Rt 5.05min，SFC柱：CHIRALCEL OX-H；移动相：90:10(A：B)，A＝液体CO₂，B＝含0.5％异丙胺的甲醇；流速：3.0mL/min；波长：220nm。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ8.21-8.20(m，1H)，7.39(s，1H)，7.25(s，1H)，7.18-7.17(m，1H)，5.52(q，1H)，4.18(s，3H)，3.63-3.60(m，4H)，1.76(d，3H)，1.72-1.67(m，6H)。

实施例165. 294和211的合成

合成2-(2,2-二氟乙氧基)异烟碱腈(A-324a)

在0℃下，将NaH(60％在矿物油中，866mg，21.65mmol)分小份添加至2,2-二氟乙醇(2.13g，25.98mmol)在THF(35mL)中的溶液中。将所得悬浮液搅拌5分钟，并且将2-氯吡啶-4-甲腈(3.0g，21.65mmol)分小份添加到混合物中。将混合物在室温下搅拌3小时。将反应混合物冷却至10℃，并用冰水(50mL)处理。用乙酸乙酯(2×50mL)萃取混合物。将有机层用盐水(50mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并浓缩。通过硅胶柱色谱法，用10％乙酸乙酯/PE纯化粗化合物，得到化合物A-324a(2.9g，15.7mmol，72％产率)。LCMS：185.1(M+H)，Rt 2.46min；柱：ZORBAX XDB C-18(50×4.6mm)，3.5μm；移动相：A：0.1％HCOOH水溶液：ACN(95:5)，B：ACN；流速：1.5mL/min合成(Z)-2-(2,2-二氟乙氧基)-N'-羟基异烟碱脒(A-325a)

向化合物A-324a(2.9g，15.7mmol)在乙醇(20mL)中的经搅拌溶液中添加羟胺盐酸盐(1.63g，23.44mmol)和DIPEA(8.16mL，46.87mmol)。将反应混合物在80℃下加热3小时。将反应混合物冷却至室温并减压浓缩。将粗物质用水(30mL)处理，随后用饱和碳酸氢钠溶液(10mL)处理，并用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。将有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩，得到呈固体的化合物A-325a(3.4g)。其不经进一步纯化即用于下一步骤。

合成(S)-(1-(3-(2-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-4-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(294)

向化合物A-325a(3.3g，15.3mmol)在1,4-二噁烷(30mL)中的溶液中添加(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸(2.9g，15.3mmol)，随后添加DCC(3.48g，16.88mmol)。将反应混合物在100℃下加热16小时。将反应混合物冷却至室温并减压浓缩。将混合物用水(50mL)处理，并用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。将有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩。通过硅胶柱色谱法，用7％乙酸乙酯/PE纯化粗物质，得到呈固体的化合物294(5.2g，14.0mmol，91％产率)。LCMS：371.1(M+H)，Rt 2.48min；柱：ZORBAX XDB C-18(50×4.6mm)，3.5μm；移动相：A：0.1％HCOOH水溶液：ACN(95:5)，B：ACN；流速：1.5mL/min

合成(S)-1-(3-(2-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-4-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)乙-1-胺(A-327)

在0℃下向化合物294(0.9g，2.43mmol)在DCM(15.0mL)中的经搅拌溶液中添加TFA(2.0mL)。使反应混合物缓慢升温至室温并搅拌2小时。将混合物减压浓缩，并用冰水(20mL)处理。将混合物用饱和NaHCO₃溶液(10mL)处理，并用EtOAc(2×25mL)萃取。将有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并浓缩，得到化合物A-327(297mg)。所述化合物不经进一步纯化即用于下一步骤。

合成(S)-N-(1-(3-(2-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-4-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)乙基)-1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(211)

向2-甲基-5-(三氟甲基)吡唑-3-羧酸(150mg，0.77mmol)在THF(8.0mL)中的溶液中添加化合物A-327(240mg，0.88mmol)，随后添加Et₃N(0.32mL，2.32mmol)和T3P(50％在EtOAc中，1.38mL，2.32mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物用水(30mL)处理，并用乙酸乙酯(2×25mL)萃取。将有机层用饱和碳酸氢钠溶液(20mL)洗涤，用盐水(20mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩。通过制备型HPLC纯化粗物质，得到呈固体的211(146mg，0.32mmol，42％产率)。制备型HPLC方法：Rt 9.18；柱：XBridge(150×19mm)，5.0μm；移动相：10mM NH₄HCO₃水溶液/乙腈；流速：15.0mL/min。HPLC：Rt 5.16min，99.2％；柱：XBridge C8(50×4.6)mm，3.5μm；移动相：A：0.1％TFA水溶液，B：含0.1％TFA的ACN；流速：2.0mL/min。LCMS：447.1(M+H)，Rt 2.48min，柱：ZORBAX XDB C-18(50×4.6mm)，3.5μm；移动相：A：0.1％HCOOH水溶液：ACN(95:5)，B：ACN；流速：1.5mL/min。手性方法：Rt 1.35min，SFC柱：YMC Cellulose-SB；移动相：60:40(A：B)，A＝液体CO₂，B＝含0.5％异丙胺的甲醇；流速：3.0mL/min；波长：210nm。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ8.34-8.33(m，1H)，7.64-7.63(m，1H)，7.48(s，1H)，7.25(s，1H)，6.24(tt，1H)，5.54(q，1H)，4.60(dt，2H)，4.19(s，3H)，1.77(d，3H)。

实施例166. 212的合成

合成2-(甲基氨基)异烟碱腈(A-328)

在室温下向2-氯吡啶-4-甲腈(800mg，5.77mmol)在NMP(8.0mL)中的经搅拌溶液中添加甲胺(2.0M在THF中，3.4mL，6.8mmol)。将反应混合物在120℃下在微波中照射2小时。将反应混合物冷却至室温并用水(30mL)处理。用乙酸乙酯(2×30mL)萃取混合物。将有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩。通过硅胶柱色谱法，用12％EtOAc/PE纯化粗物质，得到化合物A-328(720mg，5.4mmol，93％产率)。LCMS：134.2(M+H)，Rt 1.71min；柱：ZORBAXExtend C-18(50×4.6mm)，5μm；移动相：A：10mM乙酸铵水溶液，B：ACN；流速：1.2mL/min

合成(Z)-N'-羟基-2-(甲基氨基)异烟碱脒(A-329)

在室温下向化合物A-328(700mg，5.26mmol)在乙醇(10.0mL)中的经搅拌溶液中添加DIPEA(2.75mL，15.77mmol)和羟胺盐酸盐(547mg，7.89mmol)。将反应混合物在80℃下加热3小时。将反应混合物冷却至室温并减压浓缩。将粗物质用水(20mL)处理，随后用饱和碳酸氢钠溶液(10mL)处理，并用乙酸乙酯(2×30mL)萃取。将有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩，得到化合物A-329(860mg)。其不经进一步纯化即用于下一步骤。

合成(S)-(1-(3-(2-(甲基氨基)吡啶-4-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(A-330)

在室温下向化合物A-329(860g，5.2mmol)在1,4-二噁烷(20mL)中的经搅拌溶液中添加DCC(1.64g，7.94mmol)和(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸(1.37g，7.22mmol)。将反应物在100℃下加热16小时。将反应混合物冷却至室温并减压浓缩。将混合物用水(40mL)处理，并用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。将有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩。通过硅胶柱色谱法，用40％乙酸乙酯/PE纯化粗物质，得到化合物A-330(600mg，1.87mmol，36％产率)。LCMS：320.2(M+H)，Rt 1.24min；柱：ZORBAX XDB C-18(50×4.6mm)，3.5μm；移动相：A：0.1％HCOOH水溶液，B：ACN；流速：1.5mL/min

合成(S)-4-(5-(1-氨基乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-N-甲基吡啶-2-胺(A-331)

在0℃下在氮气下，向化合物A-330(600mg，1.87mmol)tert-butyl N-[(1S)-1-[3-[2-(methylamino)-4-pyridyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl]ethyl]carb amate(600.mg，1.88mmol)在DCM(15mL)DCM(15mL)中的经搅拌溶液中添加TFA(1.5mL)TFA(1.38mL，18.79mmol)。使反应混合物缓慢升温至室温并搅拌3小时。将混合物减压浓缩，并用冰水(20mL)处理。将混合物用饱和NaHCO₃溶液(10mL)处理，并用EtOAc(2×30mL)萃取。将有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并浓缩，得到化合物A-331(270mg)。所述化合物不经进一步纯化即用于下一步骤。

合成(S)-1-甲基-N-(1-(3-(2-(甲基氨基)吡啶-4-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)乙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(212)

向2-甲基-5-(三氟甲基)吡唑-3-羧酸(239mg，1.23mmol)在THF(10mL)中的经搅拌溶液中添加化合物A-331(270mg，1.23mmol)，随后添加TEA(0.51mL，3.69mmol)和T3P(50％在EtOAc中，2.2mL，3.69mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物用水(30mL)处理，并用乙酸乙酯(2×30mL)萃取。将有机层用饱和碳酸氢钠溶液(20mL)洗涤，用盐水(20mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩。通过制备型HPLC纯化粗物质，得到呈固体的212(178mg，0.44mmol，36％产率)。制备型HPLC方法：Rt 11.39；柱：Sunfire(150×19mm)，5.0μm；移动相：0.1％TFA水溶液/乙腈；流速：15.0mL/min。HPLC：Rt 3.16min，99.8％；柱：XBridge C8(50×4.6)mm，3.5μm；移动相：A：0.1％TFA水溶液，B：含0.1％TFA的ACN；流速：2.0mL/min。LCMS：396.3(M+H)，Rt 1.45min，柱：ZORBAX XDB C-18(50×4.6mm)，3.5μm；移动相：A：0.1％HCOOH水溶液，B：ACN；流速：1.5mL/min。手性方法：Rt 1.4min，SFC柱：YMCAmylrose-SA；移动相：60:40(A：B)，A＝液体CO₂，B＝含0.5％异丙胺的甲醇；流速：3.0mL/min；波长：210nm。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ8.10-8.09(m，1H)，7.26(s，1H)，7.17-7.16(m，1H)，7.14-7.12(m，1H)，5.52(q，1H)，4.19(s，3H)，2.92(s，3H)，1.76(d，3H)。

实施例167. 213的合成

合成2-(3-甲氧基氮杂环丁-1-基)异烟碱腈(A-332)

在室温下在氮气下，向2-氯吡啶-4-甲腈(500mg，3.61mmol)在NMP(5.0mL)中的经搅拌溶液中添加DIPEA(1.89mL，10.83mmol)和3-甲氧基氮杂环丁烷盐酸盐(0.54g，4.33mmol)，并将反应混合物在120℃下在微波中照射2小时。将反应混合物冷却至室温并用水(30mL)处理。用乙酸乙酯(2×25mL)萃取混合物。将有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩。通过硅胶柱色谱法，用10％EtOAc/PE纯化粗物质，得到化合物A-332(650mg，3.43mmol，95％产率)。LCMS：190.2(M+H)，Rt 1.29min；柱：ZORBAX XDB C-18(50×4.6mm)，3.5μm；移动相：A：0.1％HCOOH水溶液，B：ACN；流速：1.5mL/min合成(Z)-N'-羟基-2-(3-甲氧基氮杂环丁-1-基)异烟碱脒(A-333)

在室温下向化合物A-332(650mg，3.43mmol)在乙醇(10.0mL)中的经搅拌溶液中添加DIPEA(1.73mL，10.46mmol)和羟胺盐酸盐(363mg，5.23mmol)。将反应混合物在80℃下加热3小时。将反应混合物冷却至室温并减压浓缩。将粗物质用水(20mL)处理，随后用饱和碳酸氢钠溶液(10mL)处理，并用乙酸乙酯(2×30mL)萃取。将有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩，得到化合物A-333(760mg)。其不经进一步纯化即用于下一步骤。

合成(S)-(1-(3-(2-(3-甲氧基氮杂环丁-1-基)吡啶-4-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(A-334)

在室温下向化合物A-333(760mg，3.43mmol)在1,4-二噁烷(20mL)中的经搅拌溶液中添加DCC(866mg，4.21mmol)和(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸(723mg，3.82mmol)。将反应物在100℃下加热16小时。将反应混合物冷却至室温并减压浓缩。将混合物用水(40mL)处理，并用乙酸乙酯(2×40mL)萃取。将有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩。通过硅胶柱色谱法，用60％乙酸乙酯/PE纯化粗物质，得到化合物A-334(671mg，1.78mmol，51％产率)。LCMS：376.2(M+H)，Rt 1.49min；柱：ZORBAX XDB C-18(50×4.6mm)，3.5μm；移动相：A：0.1％HCOOH水溶液，B：ACN；流速：1.5mL/min

合成(S)-1-(3-(2-(3-甲氧基氮杂环丁-1-基)吡啶-4-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)乙-1-胺(A-335)

在0℃下向化合物A-334(671mg，1.78mmol)在DCM(20mL)中的经搅拌溶液中添加TFA(1.5mL)。使反应混合物缓慢升温至室温并搅拌6小时。将混合物减压浓缩，并用冰水(20mL)处理。将混合物用饱和NaHCO₃溶液(10mL)处理，并用EtOAc(2×30mL)萃取。将有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并浓缩，得到化合物A-335(290mg)。所述化合物不经进一步纯化即用于下一步骤。

合成(S)-N-(1-(3-(2-(3-甲氧基氮杂环丁-1-基)吡啶-4-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)乙基)-1-甲基-3-(三氟甲基)-1-H-吡唑-5-甲酰胺(213)

向2-甲基-5-(三氟甲基)吡唑-3-羧酸(183mg，0.94mmol)在THF(10.0mL)中的经搅拌溶液中添加化合物A-335(260mg，0.94mmol)，随后添加TEA(0.39mL，2.83mmol)和T3P(50％在EtOAc中，1.69mL，2.83mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物用水(30mL)处理，并用乙酸乙酯(2×30mL)萃取。将有机层用饱和碳酸氢钠溶液(20mL)洗涤，用盐水(20mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩。通过制备型HPLC纯化粗物质，得到呈固体的213(186mg，0.41mmol，43％产率)。制备型HPLC方法：Rt 9.32；柱：Sunfire C18(150×19mm)，5.0μm；移动相：0.1％TFA水溶液/乙腈；流速：15.0mL/min。HPLC：Rt 3.38min，99.5％；柱：XBridge C8(50×4.6)mm，3.5μm；移动相：A：0.1％TFA水溶液，B：含0.1％TFA的ACN；流速：2.0mL/min。LCMS：452.2(M+H)，Rt 1.67min，柱：ZORBAX XDB C-18(50×4.6mm)，3.5μm；移动相：A：0.1％HCOOH水溶液，B：ACN；流速：1.5mL/min。手性方法：Rt 1.45min，SFC柱：YMCAmylrose-SA；移动相：60:40(A：B)，A＝液体CO₂，B＝含0.5％异丙胺的甲醇；流速：3.0mL/min；波长：210nm。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ8.18-8.16(m，1H)，7.26-7.24(m，2H)，7.02(s，1H)，5.52(q，1H)，4.42-4.38(m，1H)，4.30-4.26(m，2H)，4.18(s，3H)，3.92-3.89(m，2H)，3.36(s，3H)，1.76(d，3H)。

实施例168. 214的合成

合成2-(环丙基甲氧基)异烟碱腈(A-346)

向环丙基甲醇(0.58g，8.0mmol)在THF(15.0mL)中的溶液中添加NaH(60％在矿物油中，290mg，7.26mmol)，并在室温下搅拌15分钟。将2-氯吡啶-4-甲腈(1.0g，7.22mmol)添加到反应混合物中并在室温下搅拌3小时。将反应混合物冷却至10℃，并用冰水(30mL)处理。用乙酸乙酯(2×30mL)萃取混合物。将有机层用盐水(30mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并浓缩。通过硅胶柱色谱法，用10％乙酸乙酯/PE纯化粗化合物，得到A-346(900mg，5.17mmol，71％产率)。LCMS：175.2(M+H)，Rt 2.28min；柱：ZORBAX XDB C-18(50×4.6mm)，3.5μm；移动相：A：0.1％HCOOH水溶液：ACN(95:5)，B：ACN；流速：1.5mL/min

合成2-(环丙基甲氧基)-N'-羟基异烟碱脒(A-347)

向化合物A-346(900mg，5.17mmol)在乙醇(20mL)中的经搅拌溶液中添加羟胺盐酸盐(0.54g，7.74mmol)和DIPEA(2.7mL，15.5mmol)。将反应混合物在80℃下加热3小时。将反应混合物冷却至室温，并用水(20mL)处理。将混合物用10％碳酸钠溶液(10mL)处理，并用乙酸乙酯(2×30mL)萃取。将有机层用盐水(30mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并浓缩，得到化合物A-347(1.05g)。其不经进一步纯化即用于下一步骤。

合成(S)-(1-(3-(2-(环丙基甲氧基)吡啶-4-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(A-348)

向化合物A-347(1.05g，5.1mmol)在1,4-二噁烷(30mL)中的溶液中添加(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸(1.22g，6.47mmol)和DCC(1.47g，7.11mmol)。将反应混合物加热至100℃，持续16小时。将反应混合物冷却至室温并减压浓缩。将混合物用水(30mL)处理，并用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。将有机层用盐水(50mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并浓缩。通过硅胶柱色谱法，用14％EtOAc/PE纯化粗物质，得到呈固体的化合物A-348(1.47g，4.1mmol，80％产率)。LCMS：361.2(M+H)，Rt 2.71min；柱：ZORBAX XDB C-18(50×4.6mm)，3.5μm；移动相：A：0.1％HCOOH水溶液：ACN(95:5)，B：ACN；流速：1.5mL/min

合成(S)-1-(3-(2-(环丙基甲氧基)吡啶-4-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)乙-1-胺(A-349)

在0℃下向化合物A-348(1.2g，3.33mmol)在DCM(12mL)中的经搅拌溶液中添加TFA(3.9mL)。使反应混合物缓慢升温至室温并搅拌2小时。将混合物减压浓缩，并添加THF(20mL)。将混合物用碳酸硅(3.0g)处理，搅拌30分钟，并经硅藻土过滤。浓缩滤液，得到化合物A-349(720mg)。其不经进一步纯化即用于下一步骤。

合成(S)-N-(1-(3-(2-(环丙基甲氧基)吡啶-4-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)乙基)-1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(214)

向2-甲基-5-(三氟甲基)吡唑-3-羧酸(150mg，0.77mmol)在THF(6.0mL)中的经搅拌溶液中添加A-349(201mg，0.77mmol)，随后添加Et₃N(0.32mL，2.32mmol)和T3P(1.38mL，2.32mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物用水(30mL)处理，并用乙酸乙酯(2×30mL)萃取。将有机层用饱和碳酸氢钠溶液(20mL)洗涤，用盐水(20mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩。通过制备型HPLC纯化粗物质，得到呈固体的214(111mg，0.25mmol，32％产率)。制备型HPLC方法：Rt 11.55；柱：X-Select C-18(150×19mm)，5.0μm；移动相：0.1％TFA水溶液/乙腈；流速：15.0mL/min。HPLC：Rt 5.45min，99.1％；柱：X-Bridge C8(50×4.6)mm，3.5μm；移动相：A：0.1％TFA水溶液，B：含0.1％TFA的ACN；流速：2.0mL/min。LCMS：437.2(M+H)，Rt 2.67min，柱：ZORBAX XDB C-18(50×4.6mm)，3.5μm；移动相：A：0.1％HCOOH水溶液：ACN(95:5)，B：ACN；流速：1.5mL/min。手性方法：Rt 2.44min，SFC柱：Lux C3；移动相：85:15(A：B)，A＝液体CO₂，B＝甲醇；流速：3.0mL/min；波长：210nm。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ8.27(d，1H)，7.53(dd，1H)，7.39(d，1H)，7.26(s，1H)，5.53(q，1H)，4.20-4.18(m，5H)，1.77(d，3H)，1.35-1.29(m，1H)，0.65-0.60(m，2H)，0.40-0.36(m，2H)。

实施例169. 215的合成

合成(S)-N-(1-(3-(2-甲基吡啶-4-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)丙基)-1-苯基-1H-吡唑-5-甲酰胺(215)

向化合物A-284(120mg，0.55mmol)在THF(8.0mL)中的经搅拌溶液中添加2-苯基吡唑-3-羧酸(106mg，0.57mmol)，随后添加Et₃N(0.23mL，1.65mmol)和T3P(50％在EtOAc中，0.98mL，1.65mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物用水(30mL)处理，并用乙酸乙酯(2×30mL)萃取。将有机层用饱和碳酸氢钠溶液(20mL)洗涤，用盐水(20mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩。通过制备型HPLC纯化粗物质，得到呈固体的215(56mg，0.14mmol，25％产率)。制备型HPLC方法：Rt 5.85；柱：YMC C-18(150×19mm)，5.0μm；移动相：0.1％TFA水溶液/乙腈；流速：15.0mL/min。HPLC：Rt 2.80min，97.6％；柱：X-Bridge C8(50×4.6)mm，3.5μm；移动相：A：0.1％TFA水溶液，B：含0.1％TFA的ACN；流速：2.0mL/min。LCMS：389.3(M+H)，Rt 1.63min，柱：ZORBAX XDB C-18(50×4.6mm)，3.5μm；移动相：A：0.1％HCOOH水溶液：ACN(95:5)，B：ACN；流速：1.5mL/min。手性方法：Rt 1.76min，SFC柱：YMC Cellulose-SB；移动相：60:40(A：B)，A＝液体CO₂，B＝含0.5％异丙胺的甲醇；流速：3.0mL/min；波长：210nm。¹HNMR(400MHz，CD₃OD)：δ8.62(d，1H)，7.96(s，1H)，7.88(d，1H)，7.77(d，1H)，7.48-7.38(m，5H)，6.97(d，1H)，7.26(dd，1H)，2.65(s，3H)，2.23-2.03(m，2H)，1.09(t，3H)。

实施例169. 216的合成

合成(S)-1-环戊基-N-(1-(3-(2-甲基吡啶-4-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)丙基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(216)

向化合物A-284(120mg，0.55mmol)在THF(8.0mL)中的经搅拌溶液中添加2-环戊基吡唑-3-羧酸(106mg，0.59mmol)，随后添加Et₃N(0.23mL，1.65mmol)和T3P(50％在EtOAc中，0.98mL，1.65mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物用水(20mL)处理，并用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。将有机层用饱和碳酸氢钠溶液(20mL)洗涤，用盐水(20mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩。通过制备型HPLC纯化粗物质，得到呈固体的216(72mg，0.18mmol，34％产率)。制备型HPLC方法：Rt 8.05；柱：X-Bridge(150×19mm)，5.0μm；移动相：0.1％TFA水溶液/乙腈；流速：15.0mL/min。HPLC：Rt 3.30min，99.7％；柱：X-Bridge C8(50×4.6)mm，3.5μm；移动相：A：0.1％TFA水溶液，B：含0.1％TFA的ACN；流速：2.0mL/min。LCMS：381.3(M+H)，Rt 2.00min，柱：ZORBAX XDB C-18(50×4.6mm)，3.5μm；移动相：A：0.1％HCOOH水溶液：ACN(95:5)，B：ACN；流速：1.5mL/min。手性方法：Rt 1.6min，SFC柱：YMC Cellulose-SB；移动相：60:40(A：B)，A＝液体CO₂，B＝含0.5％异丙胺的甲醇；流速：3.0mL/min；波长：210nm。¹HNMR(400MHz，CD₃OD)：δ8.60(d，1H)，7.96(s，1H)，7.86(d，1H)，7.53(d，1H)，6.86(d，1H)，5.58-5.50(m，1H)，5.35(dd，1H)，2.64(s，3H)，2.28-1.88(m，8H)，1.71-1.65(m，2H)，1.13(t，3H)。

实施例170. 217的合成

合成(S)-3-甲基-N-(1-(3-(2-甲基吡啶-4-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)丙基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(217)

向化合物A-284(123mg，0.57mmol)在THF(6.0mL)中的经搅拌溶液中添加5-甲基-2-四氢吡喃-4-基-吡唑-3-羧酸(120mg，0.57mmol)，随后添加Et₃N(0.24mL，1.7mmol)和T3P(50％在EtOAc中，1.01mL，1.7mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物用水(30mL)处理，并用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。将有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩。通过制备型HPLC纯化粗物质，得到呈固体的217(68mg，0.16mmol，29％产率)。制备型HPLC方法：Rt 12.65；柱：X-Select(150×19mm)，5.0μm；移动相：0.1％HCOOH水溶液/乙腈；流速：15.0mL/min。HPLC：Rt 2.68min，98.3％；柱：X-Bridge C8(50×4.6)mm，3.5μm；移动相：A：0.1％TFA水溶液，B：含0.1％TFA的ACN；流速：2.0mL/min。LCMS：411.2(M+H)，Rt1.47min，柱：ZORBAX XDB C-18(50×4.6mm)，3.5μm移动相：A：0.1％HCOOH水溶液：ACN(95:5)，B：ACN；流速：1.5mL/min；手性方法：Rt 1.53min，SFC柱：YMC cellulose-SB；移动相：60:40(A：B)，A＝液体CO₂，B＝含0.5％异丙胺的甲醇；流速：3.0mL/min；波长：210nm。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ8.61(d，1H)，7.95(s，1H)，7.86(d，1H)，6.66(s，1H)，5.34(dd，1H)，5.23-5.19(m，1H)，4.05-4.00(m，2H)，3.55-3.46(m，2H)，2.64(s，3H)，2.29(s，3H)，2.26-2.09(m，4H)，1.90-1.86(m，2H)，1.13(t，3H)。

实施例171. 218的合成

合成(S)-3-甲基-N-(1-(3-(2-甲基吡啶-4-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)丙基)-1-苯基-1H-吡唑-5-甲酰胺(218)

向化合物A-284(120mg，0.55mmol)在THF(5.0mL)中的经搅拌溶液中添加5-甲基-2-苯基-吡唑-3-羧酸(122mg，0.60mmol)，随后添加Et₃N(0.23mL，1.65mmol)和T3P(50％在EtOAc中，1.5mL，2.52mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物用水(30mL)处理，并用乙酸乙酯(2×30mL)萃取。将有机层用饱和碳酸氢钠溶液(20mL)洗涤，用盐水(30mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩。通过制备型HPLC纯化粗物质，得到呈固体的218(20mg，0.05mmol，8％产率)。制备型HPLC方法：Rt 6.95；柱：X-Bridge(150×19mm)，5.0μm；移动相：10mM NH₄OAc水溶液/乙腈；流速：15.0mL/min。HPLC：Rt 2.95min，97.1％柱：X-Bridge C8(50×4.6)mm，3.5μm；移动相：A：0.1％TFA水溶液，B：含0.1％TFA的ACN；流速：2.0mL/min。LCMS：403.1(M+H)，Rt 1.54min，柱：ZORBAX XDB C-18(50×4.6mm)，3.5μm；移动相：A：0.1％HCOOH水溶液：ACN(95:5)，B：ACN；流速：1.5mL/min。手性方法：Rt 1.62min，SFC柱：YMCCellulose-SB；移动相：60:40(A：B)，A＝液体CO₂，B＝含0.5％异丙胺的甲醇；流速：3.0mL/min；波长：210nm。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ9.44(d，1H)，8.68(d，1H)，7.82(s，1H)，7.73(d，1H)，7.38-7.30(m，5H)，6.78(s，1H)，5.19-5.13(m，1H)，2.58(s，3H)，2.28(s，3H)，2.07-2.00(m，2H)，0.99(t，3H)。

实施例172. 219的合成

合成(S)-1-苯甲基-N-(1-(3-(2-甲基吡啶-4-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)丙基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(219)

向化合物A-284(120mg，0.55mmol)在THF(5.0mL)中的经搅拌溶液中添加2-苯甲基吡唑-3-羧酸(122mg，0.60mmol)，随后添加Et₃N(0.23mL，1.65mmol)和T3P(50％在EtOAc中，1.5mL，2.52mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物用水(30mL)处理，并用乙酸乙酯(2×30mL)萃取。将有机层用饱和碳酸氢钠溶液(20mL)洗涤，用盐水(30mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩。通过制备型HPLC纯化粗物质，得到呈固体的219(95mg，0.23mmol，42％产率)。制备型HPLC方法：Rt 7.46；柱：YMC C-18(150×19mm)，5.0μm；移动相：0.1％TFA水溶液/乙腈；流速：15.0mL/min。HPLC：Rt 3.29min，98.3％；柱：X-Bridge C8(50×4.6)mm，3.5μm；移动相：A：0.1％TFA水溶液，B：含0.1％TFA的ACN；流速：2.0mL/min。LCMS：403.1(M+H)，Rt 1.66min，柱：X-Bridge C8(50×4.6mm)，3.5μm；移动相：A：0.1％TFA水溶液：ACN(95:5)，B：含0.1％TFA的ACN；流速：1.5mL/min。手性方法：Rt 1.81min，SFC柱：YMC Cellulose-SB；移动相：60:40(A：B)，A＝液体CO₂，B＝含0.5％异丙胺的甲醇；流速：3.0mL/min；波长：210nm。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ8.60(d，1H)，7.93(s，1H)，7.84(d，1H)，7.59(d，1H)，7.26-7.15(m，5H)，6.96(d，1H)，5.74(d，2H)，5.32(q，1H)，2.64(s，3H)，2.24-2.17(m，1H)，2.11-2.03(m，1H)，1.06(t，3H)。

实施例173. 220的合成

合成6-甲基嘧啶-4-甲腈(A-351)

在0℃下向4-氯-6-甲基-嘧啶(A-350，2.0g，15.56mmol)在DMSO(25.0mL)和水(7.0mL)中的经搅拌溶液中添加DABCO(0.87g，7.78mmol)和NACN(1.68g，34.23mol)。使反应混合物缓慢升温至室温并搅拌7小时。将反应混合物用水(80mL)处理，并用EtOAc(2×80mL)萃取。将有机层用饱和碳酸氢钠溶液(60mL)洗涤，用盐水(60mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩。通过硅胶柱色谱法，用10％乙酸乙酯/PE纯化粗物质，得到A-351(850mg，7.13mmol，45％产率)。LCMS：120.2(M+H)，Rt 1.01min；柱：ZORBAX XDB C-18(50×4.6mm)，3.5μm；移动相：A：0.1％HCOOH水溶液：ACN(95:5)，B：ACN；流速：1.5mL/min

合成N'-羟基-6-甲基嘧啶-4-甲脒(A-352)

向化合物A-351(830mg，6.97mmol)在乙醇(10.0mL)中的经搅拌溶液中添加羟胺盐酸盐(726mg，10.45mmol)和DIPEA(3.45mL，20.9mmol)。将反应混合物在80℃下加热2小时。将反应混合物冷却至室温并减压浓缩。将粗物质用水(20mL)处理，随后用饱和碳酸氢钠溶液(20mL)处理，并用乙酸乙酯(2×30mL)萃取。将有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并浓缩，得到A-352(850mg)。所述化合物不经进一步纯化即用于下一步骤。

合成(S)-(1-(3-(6-甲基嘧啶-4-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(A-353)

向化合物A-352(530mg，3.47mmol)在1,4-二噁烷(20mL)中的经搅拌溶液中添加DCC(859mg，4.16mmol)和(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸(984mg，5.21mmol)。将反应混合物在100℃下加热16小时。将反应混合物冷却至室温并减压浓缩。将混合物用水(30mL)处理，并用乙酸乙酯(2×30mL)萃取。将有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩。通过硅胶柱色谱法，用29％EtOAc/PE纯化粗化合物，得到A-353(520mg，1.7mmol，49％产率)。LCMS：306.1(M+H)，Rt 2.04min；柱：X-Bridge C8(50×4.6mm)，3.5μm；移动相：A：10mMNH₄HCO₃水溶液，B：ACN；流速：1.5mL/min

合成(S)-1-(3-(6-甲基嘧啶-4-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)乙-1-胺(A-354)

在0℃下向化合物A-353(520mg，1.71mmol)在DCM(10.0mL)中的经搅拌溶液中添加TFA(1.25mL)。使反应混合物缓慢升温至室温并搅拌4小时。将混合物减压浓缩，并用冰水(20mL)处理。将混合物用10％NaHCO₃溶液(10mL)处理，并用DCM(2×30mL)萃取。将有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩，得到化合物A-354(225mg)。粗化合物不经进一步纯化即用于下一步骤。

合成(S)-1-甲基-N-(1-(3-(6-甲基嘧啶-4-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)乙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(220)

在0℃下向2-甲基-5-(三氟甲基)吡唑-3-羧酸(213mg，1.1mmol)和化合物A-354(280mg，1.1mmol)在THF(10.0mL)中的经搅拌溶液中添加Et₃N(0.46mL，3.3mmol)，随后添加T3P(50％在EtOAc中，0.98mL，3.3mmol)。使反应混合物缓慢升温至室温并搅拌16小时。将反应混合物用水(30mL)处理，并用乙酸乙酯(2×30mL)萃取。将有机层用盐水(30mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并浓缩。通过制备型HPLC纯化粗化合物，得到呈固体的220(220mg，0.57mmol，52％产率)。制备型HPLC方法：Rt 11.40；柱：X-Bridge(150×19mm)，5.0μm；移动相：10mM NH₄OAc水溶液/乙腈；流速：15.0mL/min。HPLC：Rt 3.75min，99.2％柱：X-BridgeC8(50×4.6)mm，3.5μm；移动相：A：0.1％TFA水溶液，B：含0.1％TFA的ACN；流速：2.0mL/min；LCMS：382.2(M+H)，Rt 1.89min，柱：ZORBAX XDB C-18(50×4.6mm)，3.5μm；移动相：A：0.1％HCOOH水溶液：ACN(95:5)，B：ACN；流速：1.5mL/min。手性方法：Rt 1.21min，SFC柱：YMCCellulose-C；移动相：60:40(A：B)，A＝液体CO₂，B＝含0.5％异丙胺的甲醇；流速：3.0mL/min；波长：210nm。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ9.17(s，1H)，8.10(s，1H)，7.26(s，1H)，5.55(q，1H)，4.18(s，3H)，2.66(s，3H)，1.77(d，3H)。

实施例174. 221的合成

合成(S)-1-(二氟甲基)-N-(1-(3-(2-甲基吡啶-4-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)丙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(221)

向2-(二氟甲基)-5-三氟甲基-吡唑-3-羧酸(100mg，0.57mmol)和化合物A-284(123mg，0.57mmol)在THF(6.0mL)中的经搅拌溶液中添加Et₃N(0.24mL，1.7mmol)和T3P(50％在EtOAc中，1.01mL，1.7mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物用水(30mL)处理，并用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。将有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩。通过制备型HPLC纯化粗物质，得到呈固体的221(125mg，0.33mmol，58％产率)。制备型HPLC方法：Rt12.23；柱：X-Bridge(150×19mm)，5.0μm；移动相：10mM NH₄OAc水溶液/乙腈；流速：15.0mL/min。HPLC：Rt 2.84min，99.6％；柱：X-Bridge C8(50×4.6)mm，3.5μm；移动相：A：0.1％TFA水溶液，B：含0.1％TFA的ACN；流速：2.0mL/min。LCMS：377.2(M+H)，Rt1.67min，柱：ZORBAX XDB C-18(50×4.6mm)，3.5μm；移动相：A：0.1％HCOOH水溶液：ACN(95:5)，B：ACN；流速：1.5mL/min。手性方法：Rt 1.4min，SFC柱：YMC Cellulose-SB；移动相：60:40(A：B)，A＝液体CO₂，B＝含0.5％异丙胺的甲醇；流速：3.0mL/min；波长：210nm。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ8.60(d，1H)，8.13(t，1H)，7.95(s，1H)，7.86(d，1H)，6.94(s，1H)，5.38(dd，1H)，2.64(s，3H)，2.36(s，3H)，2.28-2.20(m，1H)，2.16-2.05(m，1H)，1.12(t，3H)。

实施例175. 222的合成

合成2-(3,3-二氟氮杂环丁-1-基)异烟碱腈(A-355)

向3,3-二氟氮杂环丁烷(A-272，1.4g，10.86mmol)在NMP(8.0mL)中的经搅拌溶液中添加DIPEA(1.9mL，10.86mmol)和2-氯吡啶-4-甲腈(750mg，5.4mmol)。将反应混合物在120℃下在微波中加热2小时。将反应混合物冷却至室温，并用水(50mL)处理。用乙酸乙酯(2×40mL)萃取混合物。将有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩。通过硅胶柱色谱法，用20％EtOAc/PE纯化粗物质，得到A-355(750mg，3.84mmol，71％产率)。LCMS：196.1(M+H)，Rt 1.86min；柱：ZORBAX XDB C-18(50×4.6mm)，3.5μm；移动相：A：0.1％HCOOH水溶液：ACN(95:5)，B：ACN；流速：1.5mL/min合成2-(3,3-二氟氮杂环丁-1-基)-N'-羟基异烟碱脒(A-356)

向化合物A-355(750mg，3.84mmol)在乙醇(10.0mL)中的经搅拌溶液中添加羟胺盐酸盐(0.4g，5.81mmol)和DIPEA(2.0mL，11.52mmol)。将反应混合物在80℃下加热4小时。将反应混合物冷却至室温并减压浓缩。将粗物质用水(20mL)处理，随后用饱和碳酸氢钠溶液(20mL)处理，并用乙酸乙酯(2×30mL)萃取。将有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并浓缩，得到化合物A-356(840mg)。所述化合物不经进一步纯化即用于下一步骤。

合成(S)-(1-(3-(2-(3,3-二氟氮杂环丁-1-基)吡啶-4-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(A-357)

向化合物A-356(840mg，3.68mmol)在1,4-二噁烷(30mL)中的经搅拌溶液中添加(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸(0.7g，3.68mmol)，随后添加DCC(0.83g，4.05mmol)。将反应混合物在100℃下加热16小时。将反应混合物冷却至室温并减压浓缩。将混合物用水(30mL)处理，并用乙酸乙酯(2×30mL)萃取。将有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩。通过硅胶柱色谱法，用40％EtOAc/PE纯化粗化合物，得到呈固体的化合物A-357(1.25g，3.3mmol，90％产率)。LCMS：382.3(M+H)，Rt 2.29min；柱：ZORBAX XDB C-18(50×4.6mm)，3.5μm；移动相：A：0.1％HCOOH水溶液：ACN(95:5)，B：ACN；流速：1.5mL/min

合成(S)-1-(3-(2-(3,3-二氟氮杂环丁-1-基)吡啶-4-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)乙-1-胺(A-358)

在0℃下向化合物A-357(680mg，1.78mmol)在DCM(8.0mL)中的经搅拌溶液中添加TFA(2.0mL)。使反应混合物缓慢升温至室温并搅拌2小时。将混合物减压浓缩，并用冰水(20mL)处理。将混合物用10％NaHCO₃溶液(10.0mL)处理，并用乙酸乙酯(2×30mL)萃取。将有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩，得到化合物A-358(465mg)。粗化合物不经进一步纯化即用于下一步骤。

合成(S)-N-(1-(3-(2-(3,3-二氟氮杂环丁-1-基)吡啶-4-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)乙基)-1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(222)

向2-甲基-5-(三氟甲基)吡唑-3-羧酸(150mg，0.77mmol)在THF(8.0mL)中的经搅拌溶液中添加化合物A-358(260mg，0.92mmol)，随后添加T3P(50％在EtOAc中，1.38mL，2.32mmol)和Et₃N(0.32mL，2.32mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物用水(30mL)处理，并用乙酸乙酯(2×30mL)萃取。将有机层用饱和碳酸氢钠溶液(20mL)洗涤，用盐水(20mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩。通过制备型HPLC纯化粗物质，得到呈固体的222(23mg，0.05mmol，6％产率)。制备型HPLC方法：Rt 10.23；柱：Atlantis C-18(150×19mm)，5.0μm；移动相：0.1％TFA水溶液/乙腈；流速：15.0mL/min。HPLC：Rt 3.87min，99.9％；柱：X-Bridge C8(50×4.6)mm，3.5μm；移动相：A：0.1％TFA水溶液，B：含0.1％TFA的ACN；流速：2.0mL/min。LCMS：458.2(M+H)，Rt 2.33min，柱：ZORBAX XDB C-18(50×4.6mm)，3.5μm；移动相：A：0.1％HCOOH水溶液：ACN(95:5)，B：ACN；流速：1.5mL/min。手性方法：Rt2.06min，SFC柱：LUX C3；移动相：85:15(A：B)，A＝液体CO₂，B＝甲醇；流速：3.0mL/min；波长：210nm。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ8.28(dd，1H)，7.40(dd，1H)，7.25(s，1H)，7.18-7.17(m，1H)，5.53(q，1H)，4.45(t，4H)，4.19(s，3H)，1.77(d，3H)。

实施例176. 223的合成

合成(S)-3-(4-氟苯基)-N-(1-(3-(2-异丙氧基吡啶-4-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(223)

向化合物A-293(120mg，0.48mmol)在THF(6.0mL)中的经搅拌溶液中添加5-(4-氟苯基)-2-甲基-吡唑-3-羧酸(106mg，0.48mmol)，随后添加Et₃N(0.2mL，1.45mmol)和T3P(50％在EtOAc中，0.86mL，1.45mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物用水(30mL)处理，并用乙酸乙酯(2×25mL)萃取。将有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩。通过制备型HPLC纯化粗物质，得到呈固体的223(80mg，0.17mmol，36％产率)。制备型HPLC方法：Rt 12.41；柱：YMC C-18(150×19mm)，5.0μm；移动相：0.1％TFA水溶液/乙腈；流速：15.0mL/min。HPLC：Rt 5.38min，98.5％；柱：X-Bridge C8(50×4.6)mm，3.5μm；移动相：A：0.1％TFA水溶液，B：含0.1％TFA的ACN；流速：2.0mL/min。LCMS：451.1(M+H)，Rt 2.44min，柱：X-Bridge C8(50×4.6mm)，3.5μm，移动相：A：0.1％TFA水溶液：ACN(95:5)，B：含0.1％TFA的ACN；流速：1.5mL/min。手性方法：Rt 1.94min，SFC柱：YMC Cellulose-SC；移动相：70:30(A：B)，A＝液体CO₂，B＝含0.5％异丙胺的甲醇；流速：3.0mL/min；波长：220nm。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ8.28(d，1H)，7.85-7.82(m，2H)，7.52(d，1H)，7.33(s，1H)，7.23(s，1H)，7.17(t，2H)，5.55(q，1H)，5.36-5.29(m，1H)，4.16(s，3H)，1.79(d，3H)，1.37(d，6H)。

实施例177. 224的合成

合成(S)-1-(2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基)-N-(1-(3-(2-异丙氧基吡啶-4-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)乙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(224)

向2-[2-(二甲基氨基)-2-氧代-乙基]-5-(三氟甲基)吡唑-3-羧酸(128mg，0.48mmol)和化合物A-293(120mg，0.48mmol)在THF(6.0mL)中的经搅拌溶液中添加Et₃N(0.2mL，1.45mmol)和T3P(50％在EtOAc中，0.86mL，1.45mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物用水(30mL)处理，并用乙酸乙酯(2×30mL)萃取。将有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩。通过制备型HPLC纯化粗物质，得到呈固体的224(143mg，0.28mmol，59％产率)。制备型HPLC方法：Rt 15.01；柱：X-Select(150×19mm)，5.0μm；移动相：0.1％TFA水溶液/乙腈；流速：15.0mL/min。HPLC：Rt 4.82min，99.3％；柱：X-Bridge C8(50×4.6)mm，3.5μm移动相：A：0.1％TFA水溶液，B：含0.1％TFA的ACN；流速：2.0mL/min。LCMS：496.1(M+H)，Rt 2.23min，柱：X-Bridge C8(50×4.6mm)，3.5μm；移动相：A：0.1％TFA水溶液：ACN(95:5)，B：含0.1％TFA的ACN；流速：1.5mL/min。手性方法：Rt 1.52min，SFC柱：YMC Cellulose-SB；移动相：70:30(A：B)，A＝液体CO₂，B＝含0.5％异丙胺的甲醇；流速：3.0mL/min；波长：220nm。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ8.27(d，1H)，7.50(d，1H)，7.35-7.33(m，2H)，5.61-5.46(m，3H)，5.35-5.31(m，1H)，3.12(s，3H)，2.94(s，3H)，1.75(d，3H)，1.37(d，6H)。

实施例178. 295和225的合成

合成2-(三氟甲基)异烟酰胺(A-360)

在0℃下，向2-(三氟甲基)吡啶-4-羧酸(A-359，2.0g，10.47mmol)在DCM(20.0mL)中的经搅拌溶液中添加草酰氯(1.39g，10.99mmol)和催化量的DMF(0.05mL)。使反应混合物升温至室温并搅拌2小时。将反应混合物减压浓缩，并在0℃下逐滴添加NH₄OH水溶液(2.0mL)，随后添加MeCN(10.0mL)。将反应混合物在室温下搅拌30分钟，并用乙酸乙酯(100mL)稀释。将有机层用水(2×50mL)洗涤，用盐水(20mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩，得到化合物A-360(1.3g)。所述化合物不经进一步纯化即用于下一步骤。

合成2-(三氟甲基)吡啶-4-甲腈(A-361)

在0℃下将POCl₃(3.04mL，32.61mmol)滴加到化合物A-360(1.3g，6.84mmol)中。将反应混合物在100℃下加热3小时。将反应混合物冷却至室温，并用50％NaOH溶液(10mL)处理。将反应混合物用水(50mL)稀释，并用乙酸乙酯(2×70mL)萃取。将有机层用盐水(40mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩。通过硅胶柱色谱法，用8％乙酸乙酯/PE纯化粗物质，得到化合物A-361(520mg，3.0mmol，44％产率)。LCMS：173.1(M+H)，Rt 1.84min；柱：ZORBAX XDB C-18(50×4.6mm)，3.5μm；移动相：A：0.1％HCOOH水溶液：ACN(95:5)，B：ACN；流速：1.5mL/min

合成N'-羟基-2-(三氟甲基)吡啶-4-甲脒(A-362)

在室温下在氮气氛围下，向化合物A-361(520mg，3.02mmol)在乙醇(10.0mL)中的经搅拌溶液中添加羟胺盐酸盐(314mg，4.53mmol)和DIPEA(1.58mL，9.05mmol)。将反应混合物在80℃下加热2小时。将反应混合物冷却至室温并减压浓缩。将粗物质用水(15mL)处理，随后用饱和碳酸氢钠溶液(10mL)处理，并用乙酸乙酯(2×30mL)萃取。将有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩，得到化合物A-362(580mg)。其不经进一步纯化即用于下一步骤。

合成(S)-(1-(3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(295)

向化合物A-362(580mg，2.83mmol)在1,4-二噁烷(20.0mL)中的经搅拌溶液中添加(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸(534mg，2.83mmol)和DCC(640mg，3.11mmol)。将反应混合物在100℃下搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温并减压浓缩。将混合物用水(30mL)处理，并用乙酸乙酯(2×30mL)萃取。将有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩。通过硅胶柱色谱法，用12％乙酸乙酯/PE纯化粗物质，得到化合物295(840mg，2.34mmol，82％产率)。LCMS：359.2(M+H)，Rt 2.42min；柱：ZORBAX XDB C-18(50×4.6mm)，3.5μm；移动相：A：0.1％HCOOH水溶液：ACN(95:5)，B：ACN；流速：1.5mL/min

合成(1S)-1-[3-[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]-1,2,4-噁二唑-5-基]乙胺(A-364)

在0℃下向化合物295(400mg，1.12mmol)在DCM(8.0mL)中的经搅拌溶液中添加TFA(1.5mL)。使反应混合物缓慢升温至室温并搅拌2小时。将混合物减压浓缩，并用冰水(20mL)处理。将混合物用饱和NaHCO₃溶液(10mL)处理，并用EtOAc(2×25mL)萃取。将有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并浓缩，得到化合物A-364(260mg)。所述化合物不经进一步纯化即用于下一步骤。

合成(S)-1-甲基-3-(三氟甲基)-N-(1-(3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)乙基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(225

向化合物A-364(260mg，1.01mmol)在THF(10.0mL)中的经搅拌溶液中添加2-甲基-5-(三氟甲基)吡唑-3-羧酸(195mg，1.01mmol)，随后添加Et₃N(0.42mL，3.02mmol)和T3P(50％在EtOAc中，1.8mL，3.02mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物用水(30mL)处理，并用乙酸乙酯(2×30mL)萃取。将有机层用饱和碳酸氢钠溶液(20mL)洗涤，用盐水(20mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩。通过制备型HPLC纯化粗物质，得到呈固体的225(130mg，0.3mmol，29％产率)。制备型HPLC方法：Rt 7.15；柱：X-Bridge(150×19mm)，5.0μm；移动相：0.1％TFA水溶液/乙腈；流速：15.0mL/min。HPLC：Rt 5.10min，99.5％；柱：X-BridgeC8(50×4.6)mm，3.5μm；移动相：A：0.1％TFA水溶液，B：含0.1％TFA的ACN；流速：2.0mL/min。LCMS：435.0(M+H)，Rt 2.56min，柱：Atlantis dc-18(50×4.6mm)，5.0μm；移动相：A：0.1％HCOOH水溶液：ACN(95:5)，B：ACN；流速：1.5mL/min。手性方法：Rt 1.73min，SFC柱：LUX C3；移动相：85:15(A：B)，A＝液体CO₂，B＝甲醇；流速：3.0mL/min；波长：210nm。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ8.92(d，1H)，8.38(s，1H)，8.28(dd，1H)，7.25(s，1H)，5.55(q，1H)，4.18(s，3H)，1.78(d，3H)。

实施例179. 226的合成

合成(S)-1-甲基-N-(1-(3-(2-甲基吡啶-4-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)丙基)-3-苯基-1H-吡唑-5-甲酰胺(226)

向化合物A-284(120mg，0.55mmol)在THF(5.0mL)中的经搅拌溶液中添加2-甲基-5-苯基-吡唑-3-羧酸(122mg，0.60mmol)，随后添加Et₃N(0.23mL，1.65mmol)和T3P(50％在EtOAc中，1.5mL，2.52mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物用水(40mL)处理，并用乙酸乙酯(2×30mL)萃取。将有机层用饱和碳酸氢钠溶液(20mL)洗涤，用盐水(20mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩。通过制备型HPLC纯化粗物质，得到呈固体的226(85mg，0.21mmol，38％产率)。制备型HPLC方法：Rt 7.65；柱：X-Bridge(150×19mm)，5.0μm；移动相：0.1％TFA水溶液/乙腈；流速：15.0mL/min。HPLC：Rt 3.53min，99.8％；柱：X-Bridge C8(50×4.6)mm，3.5μm；移动相：A：0.1％TFA水溶液，B：含0.1％TFA的ACN；流速：2.0mL/min。LCMS：403.1(M+H)，Rt 1.75min，柱：X-Bridge C8(50×4.6)mm，3.5μm；移动相：A：0.1％TFA水溶液：ACN(95:5)，B：含0.1％TFA的ACN；流速：1.5mL/min。手性方法：Rt 2.47min，SFC柱：YMC Cellulose-SB；移动相：60:40(A：B)，A＝液体CO₂，B＝含0.5％异丙胺的甲醇；流速：3.0mL/min；波长：210nm。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ8.61(d，1H)，7.96(s，1H)，7.88-7.87(m，1H)，7.84-7.81(m，2H)，7.45-7.42(m，2H)，7.36-7.31(m，1H)，7.30(s，1H)，5.40(dd，1H)，4.17(s，3H)，2.64(s，3H)，2.31-2.12(m，2H)，1.15(t，3H)。

实施例180. 227的合成

合成(S)-N-(1-(3-(2-环丙基吡啶-4-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)乙基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(227)

向化合物A-303(100mg，0.43mmol)在THF(8.0mL)中的溶液中添加2,5-二甲基吡唑-3-羧酸(84mg，0.60mmol)，随后添加Et₃N(0.18mL，1.3mmol)和T3P(50％在EtOAc中，0.78mL，1.3mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物用水(30mL)处理，并用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。将有机层用饱和碳酸氢钠溶液(20mL)洗涤，用盐水(30mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩。通过制备型HPLC纯化粗物质，得到呈固体的227(75mg，0.21mmol，48％产率)。制备型HPLC方法：Rt 10.61；柱：X-Bridge(150×19mm)，5.0μm；移动相：10mMNH₄OAc水溶液/乙腈；流速：15.0mL/min。HPLC：Rt 2.42min，99.8％；柱：X-Bridge C8(50×4.6)mm，3.5μm；移动相：A：0.1％TFA水溶液，B：含0.1％TFA的ACN；流速：2.0mL/min。LCMS：353.2(M+H)，Rt 1.66min，柱：Zorbax XDB C-18(50×4.6mm)，3.5μm；移动相：A：0.1％HCOOH水溶液：ACN(95:5)，B：ACN；流速：1.5mL/min。手性方法：Rt 1.48min，SFC柱：YMC Amylrose-C；移动相：60:40(A：B)，A＝液体CO₂，B＝含0.5％异丙胺的甲醇；流速：3.0mL/min；波长：210nm。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ8.53(d，1H)，7.85(s，1H)，7.76(dd，1H)，6.69(s，1H)，5.51(q，1H)，4.04(s，3H)，2.27(s，3H)，2.23-2.19(m，1H)，1.76(d，3H)，1.12-1.02(m，4H)。

实施例181. 228的合成

合成(S)-N-(1-(3-(2-环丙基吡啶-4-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)乙基)-3-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(228)

向化合物A-303(100mg，0.43mmol)在THF(8.0mL)中的溶液中添加5-(4-氟苯基)-2-甲基-吡唑-3-羧酸(105mg，0.48mmol)，随后添加Et₃N(0.18mL，1.3mmol)和T3P(50％在EtOAc中，0.78mL，1.3mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物用水(30mL)处理，并用乙酸乙酯(2×30mL)萃取。将有机层用饱和碳酸氢钠溶液(20mL)洗涤，用盐水(30mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩。通过制备型HPLC纯化粗物质，得到呈固体的228(60mg，0.13mmol，31％产率)。制备型HPLC方法：Rt 11.15；柱：X-Bridge(150×19mm)，5.0μm；移动相：0.1％TFA水溶液/乙腈；流速：15.0mL/min。HPLC：Rt 3.73min，98.4％；柱：X-Bridge C8(50×4.6)mm，3.5μm；移动相：A：0.1％TFA水溶液，B：含0.1％TFA的ACN；流速：2.0mL/min。LCMS：433.1(M+H)，Rt 1.82min，柱：X-Bridge C8(50×4.6mm)，3.5μm；移动相：A：0.1％TFA水溶液：ACN(95:5)，B：含0.1％TFA的ACN；流速：1.5mL/min。手性方法：Rt 2.56min，SFC柱：YMC Cellulose-SB；移动相：60:40(A：B)，A＝液体CO₂，B＝含0.5％异丙胺的甲醇；流速：3.0mL/min；波长：220nm。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ8.53(d，1H)，7.85-7.81(m，3H)，7.77-7.75(m，1H)，7.23(s，1H)，7.18-7.14(m，2H)，5.55(q，1H)，4.16(s，3H)，2.23-2.16(m，1H)，1.79(d，3H)，1.11-1.04(m，4H)。

实施例181. 229的合成

合成(S)-N-(1-(3-(2-环丙基吡啶-4-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)乙基)-3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(229)

向化合物A-303(120mg，0.52mmol)在THF(6.0mL)中的经搅拌溶液中添加5-(二氟甲基)-2-甲基-吡唑-3-羧酸(91mg，0.52mmol)，随后添加Et₃N(0.22mL，1.56mmol)和T3P(50％在EtOAc中，0.93mL，1.56mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物用水(30mL)处理，并用乙酸乙酯(2×30mL)萃取。将有机层用饱和碳酸氢钠溶液(20mL)洗涤，用盐水(20mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩。通过制备型HPLC纯化粗物质，得到呈无色液体的229(47mg，0.12mmol，23％产率)。制备型HPLC方法：Rt 8.38；柱：X-Select(150×19mm)，5.0μm；移动相：0.1％TFA水溶液/乙腈；流速：15.0mL/min。HPLC：Rt 2.94min，99.4％；柱：X-Bridge C8(50×4.6)mm，3.5μm；移动相：A：0.1％TFA水溶液，B：含0.1％TFA的ACN；流速：2.0mL/min。LCMS：389.2(M+H)，Rt 2.06min，柱：ZORBAX XDB C-18(50×4.6mm)，3.5μm；移动相：A：0.1％HCOOH水溶液：ACN(95:5)，B：ACN；流速：1.5mL/min。手性方法：Rt 1.55min，SFC柱：YMC Cellulose-SB；移动相：60:40(A：B)，A＝液体CO₂，B＝含0.5％异丙胺的甲醇；流速：3.0mL/min；波长：220nm。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ8.54(dd，1H)，8.86(dd，1H)，7.76(dd，1H)，7.16(s，1H)，6.78(t，1H)，5.53(q，1H)，4.15(s，3H)，2.23-2.18(m，1H)，1.77(d，3H)，1.12-1.05(m，4H)。

实施例182. 230的合成

合成(S)-N-(1-(3-(2-环丙基吡啶-4-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)乙基)-1-(2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(230)

向化合物A-303(100mg，0.43mmol)在THF(8.0mL)中的经搅拌溶液中添加2-[2-(二甲基氨基)-2-氧代-乙基]-5-(三氟甲基)吡唑-3-羧酸(126mg，0.48mmol)，随后添加Et₃N(0.18mL，1.3mmol)和T3P(50％在EtOAc中，0.78mL，1.3mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物用水(25mL)处理，并用乙酸乙酯(2×30mL)萃取。将有机层用饱和碳酸氢钠溶液(20mL)洗涤，用盐水(20mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩。通过制备型HPLC纯化粗物质，得到呈固体的230(85mg，0.17mmol，40％产率)。制备型HPLC方法：Rt 8.51；柱：X-Bridge(150×19mm)，5.0μm；移动相：0.1％TFA水溶液/乙腈；流速：15.0mL/min。HPLC：Rt3.11min，99.5％；柱：X-Bridge C8(50×4.6)mm，3.5μm；移动相：A：0.1％TFA水溶液，B：含0.1％TFA的ACN；流速：2.0mL/min。LCMS：478.1(M+H)，Rt 2.04min，柱：ZORBAX XDB C-18(50×4.6mm)，3.5μm；移动相：A：0.1％HCOOH水溶液：ACN(95:5)，B：ACN；流速：1.5mL/min。手性方法：Rt 1.51min，SFC柱：YMC Cellulose-SB；移动相：60:40(A：B)，A＝液体CO₂，B＝含0.5％异丙胺的甲醇；流速：3.0mL/min；波长：220nm。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ8.53(d，1H)，7.92(s，1H)，7.86(d，1H)，7.35(s，1H)，5.61-5.45(m，3H)，3.12(s，3H)，2.93(s，3H)，2.23-2.18(m，1H)，1.76(d，3H)，1.12-1.04(m，4H)，

实施例183. 231的合成

合成3-甲基-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(A-367)和5-甲基-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(A-368)

向3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(2.0g，12.97mmol)在DCM(25.0mL)中的经搅拌溶液中添加3-吡啶基硼酸(3.18g，25.95mmol)，随后添加吡啶(2.09mL，25.95mmol)、乙酸铜(II)(3.53g，19.46mmol)和分子筛。将反应混合物在室温下搅拌36小时。将反应混合物通过交错漏斗过滤，并用DCM(50mL)洗涤。将有机层用水(2×30mL)洗涤，用盐水(20mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩。通过制备型HPLC纯化粗物质，得到A-367(320mg，1.3mmol，10％产率)和A-368(150mg，0.65mmol，5％产率)。制备型HPLC方法：Rt 12.0(A-368)和13.1(A-367)；柱：X-Bridge(150×19mm)，5.0μm；移动相：0.1％TFA水溶液/乙腈；流速：15.0mL/min。LCMS：232.3(M+H)，Rt 1.68min；柱：ZORBAX XDB C-18(50×4.6mm)，3.5μm；移动相：A：0.1％HCOOH水溶液：ACN(95:5)，B：ACN；流速：1.5mL/min.¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ8.66-8.63(m，2H)，7.97-7.94(m，1H)，7.59(dd，1H)，6.96(s，1H)，4.25(q，2H)，2.36(s，3H)，1.26(t，3H)。LCMS：232.1(M+H)，Rt 1.49min；柱：ZORBAX XDB C-18(50×4.6mm)，3.5μm；移动相：A：0.1％HCOOH水溶液：ACN(95:5)，B：ACN；流速：1.5mL/min；¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ8.81(s，1H)，8.69(d，1H)，8.09-8.07(m，1H)，7.66(dd，1H)，6.81(s，1H)，4.39(q，2H)，2.41(s，3H)，1.40(t，3H)。

合成3-甲基-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-羧酸(A-369)

向化合物A-367(50mg，0.22mmol)在甲醇(2mL)、THF(2mL)和水(2mL)中的经搅拌溶液中添加氢氧化锂单水合物(18mg，0.43mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物减压浓缩，并用冰水(10mL)处理。将混合物用1N HCl(1.0mL)处理，并用乙酸乙酯(2×30mL)萃取。将有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩，得到化合物A-369(38mg)。粗化合物不经进一步纯化即用于下一步骤。

合成(S)-3-甲基-N-(1-(3-(2-甲基吡啶-4-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)丙基)-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(231)

向化合物A-369(38mg，0.19mmol)在THF(2.0mL)中的经搅拌溶液中添加(1S)-1-[3-(2-甲基-4-吡啶基)-1,2,4-噁二唑-5-基]丙-1-胺(41mg，0.19mmol)，随后添加Et₃N(0.08mL，0.56mmol)和T3P(50％在EtOAc中，0.33mL，0.56mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物用水(10mL)处理，并用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。将有机层用饱和碳酸氢钠溶液(20mL)洗涤，用盐水(20mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩。通过制备型HPLC纯化粗物质，得到呈固体的231(7mg，0.02mmol，9％产率)。制备型HPLC方法：Rt 9.69；柱：X-Select C-18(150×19mm)，5.0μm；移动相：0.1％TFA水溶液/乙腈；流速：15.0mL/min。HPLC：Rt 2.10min，98.5％；柱：X-Bridge C8(50×4.6)mm，3.5μm；移动相：A：0.1％TFA水溶液，B：含0.1％TFA的ACN；流速：2.0mL/min。LCMS：404.1(M+H)，Rt 1.11min，柱：X-Bridge C8(50×4.6mm)，3.5μm；移动相：A：0.1％TFA水溶液：ACN(95:5)，B：含0.1％TFA的ACN；流速：1.5mL/min。手性方法：Rt 1.53min，SFC柱：Chiralcel OD-H；移动相：60:40(A：B)，A＝液体CO₂，B＝含0.5％异丙胺的甲醇；流速：3.0mL/min；波长：210nm。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ8.65(d，1H)，8.61(d，1H)，8.53(dd，1H)，7.96-7.92(m，2H)，7.88-7.86(m，1H)，7.51-7.47(m，1H)，6.89(s，1H)，5.27(dd，1H)，2.65(s，3H)，2.39(s，3H)，2.25-2.04(m，2H)，1.09(t，3H)。

实施例184. 232的合成

向1-异丙基-3-甲基-吡唑-4-羧酸(100mg，0.59mmol)在DCM(10mL)中的混合物中添加HOBt(160.69mg，1.19mmol)、EDCI(227.96mg，1.19mmol)、DIPEA(0.33mL，2.38mmol)和(1R)-1-[3-(间甲苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]乙胺(120.84mg，0.59mmol)，将混合物在25℃下搅拌16小时。将反应物用H₂O(10mL)淬灭，然后用DCM(20mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水(30mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。从制备型HPLC(Boston PrimeC18 150×30mm，5μm)A＝H₂O(0.05％NH₄OH)和B＝CH₃CN；在8min内17-47％B)纯化粗产物，得到呈油状物的产物。分析型SFC(柱：Ciralpak AS-3 150mm×4.6mm内径，3μm，移动相：A：CO₂，B：乙醇(0.05％DEA)，梯度：在5min内5％至40％的B和在0.5min内从40％至5％的B，保持5％的B持续1.5min，流速：2.5mL/min，柱温：35℃，ABPR：1500psi)显示在2.39min(主峰)和2.55min的2个峰。然后将通过SFC(DAICEL Chiralpak AS-H 250mm×30mm，5μm)；A＝CO₂和B＝EtOH(0.1％NH₃H₂O)；38℃；65mL/min；20％B；8.60min运行；50次注入，峰1的Rt＝5.57min，峰2的Rt＝6.60min)纯化产物，得到呈油状物的产物1-异丙基-3-甲基-N-[(1R)-1-[3-(间甲苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]乙基]吡唑-4-甲酰胺(66.75mg，0.19mmol，32％产率)。(在分析型SFC中Rt＝2.39min)。¹H NMR(400MHz，CD₃CN)400MHzδ＝8.00(s，1H)，7.89(s，1H)，7.86(d，1H)，7.48-7.38(m，2H)，7.06(br d，1H)，5.50-5.40(m，1H)，4.46(quin，1H)，2.44(s，3H)，2.39(s，3H)，1.69(d，3H)，1.48(d，6H)。LCMS R_t＝1.13min(在2.0min色谱中)，10-80AB，C₁₉H₂₄N₅O₂[M+H]⁺的MS ESI计算值354.2，实验值354.0。

实施例185. 233的合成

将1-异丙基-3-甲基-吡唑-4-羧酸(100mg，0.59mmol)、HOBt(160.69mg，1.19mmol)、EDCI(227.96mg，1.19mmol)、DIPEA(0.33mL，2.38mmol)和(1S)-1-[3-(间甲苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]乙胺(120.84mg，0.59mmol)在DCM(10mL)中的混合物，将混合物在25℃下搅拌16小时。浓缩混合物，得到残留物。用H₂O(20mL)稀释残留物，并用EtOAc(20mL×2)萃取混合物。将合并的有机相用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。通过制备型HPLC(Boston Prime(150mm×30mm，5μm)，A＝H₂O(0.05％NH₄OH)和B＝CH₃CN；在9分钟内40-60％B)纯化粗产物，得到粗产物。分析型SFC(柱：Ciralpak AS-3150mm×4.6mm内径，3μm，移动相：A：CO₂，B：乙醇(0.05％DEA)，梯度：在5min内从5％至40％的B和在0.5min内从40％至5％的B，保持5％的B持续1.5min，流速：2.5mL/min，柱温：35℃，ABPR：1500psi.)显示在2.37min和2.55min(主峰)的两个峰。通过SF(DAICEL CHIRALPAKAS-H(250mm×30mm，5μm)；A＝CO₂和B＝EtOH(0.1％NH₃H₂O)；38℃；60mL/min；20％B；8min运行；10次注入，峰1的Rt＝4.8min，峰2的Rt＝6min)纯化产物，得到呈固体的产物(50.77mg，0.14mmol，24％产率)(在分析型SFC中Rt＝2.55min)。¹H NMR(400MHz，CD₃CN)δ_H＝7.96(s，1H)，7.86(s，1H)，7.83(br d，1H)，7.44-7.36(m，2H)，7.04(br d，1H)，5.46-5.37(m，1H)，4.47-4.36(m，1H)，2.41(s，3H)，2.36(s，3H)，1.66(d，3H)，1.44(d，6H)。LCMS Rt＝1.20min(在2.0min色谱中)，10-80AB，C₁₉H₂₄N₅O₂[M+H]⁺的MS ESI计算值354.2，实验值354.1。

实施例186. 296和234的合成

合成(R)-(1-(3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(296)

向A-362(1.5g，7.31mmol)在1,4-二噁烷(20mL)中的经搅拌溶液中添加N-Boc-D-丙氨酸(1.52g，8.04mmol)，随后添加DCC(1.66g，8.04mmol)。将反应物在100℃下加热16小时。将混合物浓缩至干燥，并用乙酸乙酯(100mL)稀释。将有机层用水(2×30mL)洗涤，然后用饱和盐水溶液(1×50mL)洗涤。将有机层经硫酸镁干燥并浓缩。通过快速柱色谱法，用50％EtOAc/己烷洗脱来纯化粗化合物。将所需级分在减压下浓缩至干燥，得到1.5g所需化合物，其按原样用于下一步骤中。通过制备型HPLC纯化300mg化合物，得到呈固体的296N-[(1R)-1-[3-[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]-1,2,4-噁二唑-5-基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(153mg)。HPLC：Rt 7.71min，99.80％；柱：HPLC-X-Bridge C18(4.6×150)mm，5μm；移动相：A：0.1％NH₃水溶液B：ACN；流速：1.2mL/min。LCMS：359.15(M+H)，Rt 2.03min；柱：X-selectCSH C18(3×50)mm，2.5μm。手性方法：Rt 3.90min；SFC柱：DIACEL CHIRALPAK-IG(150×4.6mm，5μm)，-移动相：A)CO₂，B)MTBE：IPA(60：40)梯度：在5min内10-40％B在，保持40％B到9min，在10min时40-10％B，保持10％B到12Min，波长：270nm；流速：3mL/min。¹H NMR(400MHz，DMSO)：δ_H＝9.02(d，1H)，8.3-8.24(m，2H)，7.84(d，1H)，5.05-5.00(m，1H)，1.53(d，3H)，1.40(s，9H)。

合成(1R)-1-[3-[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]-1,2,4-噁二唑-5-基]乙胺盐酸盐(A-400)

在0℃下，向化合物296(1.2g，3.35mmol)在1,4-二噁烷(3mL)中的经搅拌溶液中添加含4M HCl的二噁烷(15mL)。使反应物缓慢地升到室温并搅拌6小时。完成之后，将反应物质浓缩至干燥，得到呈固体的化合物A-400(0.80g，2.69mmol，80％产率)。化合物A-400不经进一步纯化即用于下一步骤。

合成2-甲基-5-(三氟甲基)-N-[(1R)-1-[3-[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]-1,2,4-噁二唑-5-基]乙基]吡唑-3-甲酰胺(234)

向2-甲基-5-(三氟甲基)吡唑-3-羧酸(150mg，0.77mmol)在DCM(10mL)中的经搅拌溶液中添加化合物A-400(273.24mg，0.93mmol)。向此反应物中添加HATU(323.21mg，0.85mmol)和DIPEA(0.27mL，1.55mmol)，并将混合物在室温下搅拌6小时。将反应物用水(10mL)处理，并用DCM(10mL)萃取。将有机层用盐水溶液洗涤，并经无水Na₂SO₄干燥且浓缩。通过快速柱色谱法，用50％的EtOAc/己烷洗脱来纯化粗化合物。将所需级分减压浓缩至干燥，得到呈固体的234(53mg，0.12mmol，15％产率)。HPLC：Rt 9.16min，99.8％；柱：X-selectCSH C18(4.6*150)mm，5μm；移动相：A：0.1％甲酸水溶液：ACN(95：05)，B：ACN；流速：1.0mL/min。LCMS：435(M+H)，Rt 2.15min；柱：X-select CSH C18(3×50)mm，2.5μm；手性方法：Rt3.61min；SFC柱：DIACEL CHIRALPAK-IG(150×4.6mm，5μm)，-移动相：A)CO₂，B)MTBE：IPA(60:40)，梯度：在5min内10-40％B，保持40％B到9min，在10min时40-10％B，保持10％B到12Min，波长：270nm；流速：3mL/min.¹H NMR(400MHz，DMSO)：δ_H＝9.49(d，1H)，9.01(d，1H)，8.32-8.24(m，2H)，7.45(s，1H)，5.52-5.48(m，1H)，4.12(s，3H)，1.69(d，3H)。

实施例187. 235的合成

在0℃下向3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(90.73mg，0.52mmol)在DCM(5mL)中的经搅拌溶液添加DIPEA(0.27mL，1.55mmol)和HATU(293.83mg，0.77mmol)。在0℃下向所得反应混合物中添加A-364(166.98mg，0.57mmol)，并在室温下搅拌12小时。将反应物用水稀释，并用DCM(3×10mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥并浓缩，以获得粗化合物。通过制备型HPLC纯化粗化合物，得到呈固体的235(82mg，0.19mmol，38％产率)。HPLC：Rt8.13min，99.8％；柱：X-Select CSH C18(4.6×150)mm，5μm；移动相：A：0.1％甲酸水溶液：ACN(95：05)，B：ACN；流速：1.0mL/min。LCMS：417.20(M+H)，Rt 1.85min；柱：X-select CSHC18(3×50)mm，2.5μm。¹H NMR(400MHz，DMSO)：δ_H＝9.07(d，1H)，9.01(d，1H)，8.38(s，1H)，8.29-8.26(m，2H),7.26(t，1H)，5.54-5.45(m，1H)，3.94(s，3H)，1.65(d，3H)。手性HPLC：Rt3.27min，100％；SFC柱：DIACEL CHIRALPAK-IG(250×4.6mm，5μm)，-移动相：A)CO₂，B)MeOH+0.1％NH₃，梯度：在5min内20-40％B，保持40％B到9min，在10min内40-20％B，保持20％B到12min，波长：270nm；流量：3mL/min。

实施例188. 236的合成

合成(S)-(1-(3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(A-402d)

向A-362(0.6g，2.92mmol)在1,4-二噁烷(15mL)中的经搅拌溶液中添加A-402c(0.59g，2.92mmol)、DCC(0.6g，2.92)mmol，并在100℃下搅拌16小时。将反应混合物减压蒸发，并将残留物用EtOAc(50ml)稀释。将有机材料用(2×15mL)水和(1×15mL)饱和盐水溶液洗涤，经MgSO₄干燥并蒸发，得到粗产物。通过快速柱色谱法，用50％EtOAc/己烷洗脱来纯化产物，得到呈固体的所需A-402d(0.60g，1.29mmol，44％产率)。

合成(S)-1-(3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)丙-1-胺(A-402e)

在0℃下，向A-402d(0.6g，1.61mmol)于1,4-二噁烷(2mL)中的经搅拌溶液中添加含4M HCl的二噁烷(10mL，1.61mmol)中，并在室温下搅拌6小时。在完成之后，将反应混合物蒸发至干燥，得到呈固体的A-402e(0.48g，1.49mmol，92％产率)。

合成(S)-1-甲基-3-(三氟甲基)-N-(1-(3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)丙基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(236)

向A-402e(0.32g，1.03mmol)和1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-羧酸(0.2g，1.03mmol)在DCM(15ml)中的经搅拌溶液中添加HATU(0.47g，1.24mmol)，随后添加DIPEA(0.18mL，1.03mmol)，并在室温下搅拌6小时。将反应混合物用水(10mL)淬灭，并用DCM(10mL)稀释。将有机层分离，用盐水溶液(1×10mL)洗涤，并经MgSO₄干燥，并蒸发，得到粗产物。通过快速柱色谱法，使用50％EtOAc/己烷作为洗脱剂纯化粗产物，得到呈固体的236(58mg，0.12mmol，12％产率)。HPLC：Rt 7.95min，99.7％；柱：X-Bridge C18(4.6×150)mm，5μm；移动相：A：0.1％NH₃水溶液，B：ACN；流速：1.2mL/min。LCMS：449.04(M+H)，Rt 2.21min；柱：X-select CSH C18(3×50)mm，2.5μm。¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ_H＝9.43(d，1H)，9.02(d，1H)，8.28-8.27(m，2H)，7.49(s，1H)，5.38-5.28(m，1H)，4.12(s，3H)，2.21–2.00(m，2H)，1.03(t，3H)。

实施例189. 237的合成

合成4-(三氟甲基)嘧啶-2-甲腈(A-403b)

在室温下向A-403a(2g，10.96mmol)和氰化锌(769.19mg，6.57mmol)在DMF(20mL)中的经搅拌溶液中添加Pd(PPh₃)₄(1.3g，1.1mmol)，并在110℃下搅拌16小时。使用水(50mL)淬灭反应混合物，并用EtOAc(100mL×2)稀释。将有机层分离，经Na₂SO₄干燥，并蒸发，得到粗产物。使用100-200硅胶和5-10％的EtOAc/己烷作为洗脱剂，通过柱色谱法纯化粗产物，得到A-403b(1.8g，10.39mmol，94％产率)。

合成(Z)-N'-羟基-4-(三氟甲基)嘧啶-2-甲脒(A-403c)

在室温下向A-403b(1g，5.78mmol)在乙醇(20mL)中的经搅拌溶液中添加羟胺盐酸盐(602.17mg，8.67mmol)和TEA(1.61mL，11.55mmol)，并在70℃下搅拌16小时。将反应物用水(100mL)淬灭，并用EtOAc(50mL×2)稀释。将合并的有机层分离，用Na₂SO₄干燥并蒸发，得到粗产物。通过柱色谱法，使用100-200硅胶和10-20％EtOAc/己烷作为洗脱剂纯化粗产物，得到A-403c(1g，4.75mmol，82％产率)。

合成(S)-(1-(3-(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(A-403e)

向A-403c(1g，4.85mmol)和(叔丁氧基羰基)-L-丙氨酸(917.92mg，4.85mmol)在1,4-二噁烷(20mL)中的经搅拌溶液中添加DCC(1089.31mg，5.29mmol)，并在75℃下搅拌16小时。将反应混合物用水(100mL)淬灭，并用EtOAc(50mL×2)稀释。将合并的有机层分离，经Na₂SO₄干燥并蒸发，得到粗产物。通过柱色谱法，使用100-200硅胶和20-30％的EtOAc/己烷作为洗脱剂，纯化粗产物，得到A403-e(1g，2.42mmol，49％产率)。

合成(S)-1-(3-(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)乙-1-胺(A403-f)

在0℃下，向A403-e(1g，2.78mmol)在1,4-二噁烷(10mL)中的经搅拌溶液中添加含4M盐酸咢二噁烷(10mL，2.78mmol)中，并搅拌2小时。将反应混合物蒸发，得到粗产物。然后用二乙醚洗涤粗产物，得到呈固体的A-403f(300mg，0.81mmol，29％产率)。

(S)-1-甲基-3-(三氟甲基)-N-(1-(3-(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)乙基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(237)

向A-403f(0.15g，0.51mmol)和A-403g(118.18mg，0.61mmol)在DCM(10mL)中的经搅拌溶液中添加HATU(289.37mg，0.76mmol)，然后在室温下添加DIPEA(0.18mL，1.01mmol)，并在室温下搅拌2小时。将反应混合物用水(100mL)和DCM(100mL×2)稀释。将有机层分离，经Na₂SO₄干燥并蒸发，得到粗产物。通过柱色谱法，使用100-200硅胶和30-80％50％EtOAc/己烷作为洗脱剂来纯化粗产物，得到呈固体的237(152.86mg，0.35mmol，69％产率)。HPLC：Rt 8.36min，99.7％；柱：X-Select CSH C18(4.6×150)mm，5μm；移动相：A：0.1％甲酸水溶液：ACN(95：05)，B：ACN；流速：1.0mL/min。LCMS：435.95(M+H)，Rt 1.99min；柱：X-selectCSH C18(3×50)mm，2.5μm。¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ_H＝9.47(d，1H)，9.38(d，1H)，8.23(d，1H)，7.42(s，1H)，5.52-5.44(m，1H)，4.10(s，3H)，1.67(d，3H)。

实施例190. 238的合成

在0℃下，向3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸(59.77mg，0.34mmol)在DCM(4mL)中的经搅拌溶液中添加DIPEA(0.15mL，0.85mmol)和HATU(193.56mg，0.51mmol)。在0℃下向所得反应混合物添加A-364(100mg，0.34mmol)，并在室温下搅拌3小时。完成之后，将反应物用水稀释，并用DCM(3×10mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥并浓缩以获得粗产物。通过制备型HPLC纯化粗产物，得到呈固体的238(55mg，0.13mmol，39％产率)。HPLC：Rt8.68min，99.9％；柱：X-Select CSH C18(4.6×150)mm，5μm；移动相：A：0.1％甲酸水溶液：ACN(95：05)，B：ACN；流速：1.0mL/min。LCMS：417.15(M+H)，Rt 2.11min，柱：X-select CSHC18(3×50)mm，2.5μm。¹H NMR(400MHz，DMSO)：δ_H＝9.43(d，1H)，9.02(d，1H)，8.29(s，2H)，7.27(s，1H),7.05(t，1H)，5.51-5.47(m，1H)，4.08(s，3H)，1.69(d，3H)。

实施例191. 239的合成

合成3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(A-405b)

在0℃下向亚硝酸钠(3.52g，50.97mmol)在甲苯：水(80：40mL)中的经搅拌溶液中添加2,2,2-三氟乙胺盐酸盐(6.91g，50.97mmol)，并且在0℃下搅拌30分钟。向所得反应混合物装入A-405a(5g，50.97mmol)，并在¹⁰⁰℃下搅拌6小时。将反应混合物用蒸馏水(50mL)淬灭，并用EtOAc(3×50mL)萃取。将合并的有机相用盐水溶液(150mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下蒸发，得到粗产物。然后通过柱色谱法(100-200目硅胶；5-8％的EtOAc/己烷作为洗脱剂)纯化粗产物，得到呈固体的A-405b(6.1g，29.19mmol，57％产率)。

合成2-(2-甲氧基乙基)-5-(三氟甲基)吡唑-3-甲酸乙酯(A-405c)

向A-405b(1g，4.8mmol)在DMF(10mL)中的经搅拌溶液中添加碳酸钾(1.33g，9.61mmol)，随后在0℃下添加1-溴-2-甲氧基-乙烷(0.8g，5.77mmol)，并在室温下搅拌6小时。将反应混合物用EtOAc(100mL)稀释，并用冷水(5×25mL)、盐水溶液(50mL)洗涤。将有机层分离，经无水硫酸钠干燥，过滤，并在减压下蒸发，得到粗产物。通过柱色谱法(100-200目硅胶，10-12％的EtOAc/己烷作为洗脱剂)纯化粗产物，得到呈油状物的A-405c(600mg，2.18mmol，45％产率)。

合成1-(2-甲氧基乙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-羧酸(A-405d)

在0℃下向A-405c(250mg，0.94mmol)在THF(10mL)中的经搅拌溶液中添加氢氧化钠(44.98mg，1.88mmol)在水(3mL)中的溶液，并在室温下搅拌2小时。将反应混合物蒸发，得到粗产物。将粗产物用水(5mL)稀释，用1N HCl溶液酸化至pH 4，并用EtOAc(3×15mL)萃取。将合并的有机相干燥并在减压下蒸发，得到呈固体的A-405d(200mg，0.83mmol，89％产率)。

(S)-1-(2-甲氧基乙基)-3-(三氟甲基)-N-(1-(3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)乙基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(239)

在0℃下向A-405d(100mg，0.42mmol)在DCM(10mL)中的经搅拌溶液中添加A-364(148.47mg，0.50mmol)、HATU(239.48mg，0.63mmol)和DIPEA(0.15mL，0.84mmol)，并在室温下搅拌3小时。将反应混合物用DCM(10mL)稀释，并用水(3×15mL)洗涤，随后用饱和碳酸氢钠溶液(3×15mL)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发，得到粗产物。通过快速柱色谱法(100-200目硅胶，2-4％的EtOAc/己烷作为洗脱剂)纯化粗化合物，得到呈固体的239(35mg，0.07mmol，17％产率)。HPLC：Rt 9.67min，99.9％；柱：X-select CSH C18(4.6*150)mm，5μm；移动相：10mM碳酸氢铵水溶液，B：ACN；流速：1.0mL/min。LCMS：479.04(M+H)，Rt2.10min，柱：X-select CSH C18(3.0*50)mm，2.5μm.¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ_H＝9.55(d，1H)，9.05–8.99(m，1H)，8.29(d，2H)，7.40(s，1H)，5.52-5.46(m，1H)，4.81–4.64(m，2H)，3.68-3.62(m，2H)，3.15(s，3H)，1.69(d，3H)。手性方法：Rt 3.12min，100％；SFC柱：DIACELCHIRALPAK-IG(250×4.6mm，5μm)，-移动相：A)CO₂，B)MeOH+0.1％NH₃，梯度：在5min内10-40％B，保持40％B到9min，在10min内40-10％B，保持10％B到12min，波长：270nm；流量：3mL/min。

实施例192. 240的合成

合成2-(丙-1-烯-2-基)异烟碱腈(A-406c)

向A-406a(5g，27.32mmol)在1,4二噁烷(50mL)和水(50mL)中的经搅拌溶液中添加A-406b(6.89g，40.98mmol)和碳酸钠(8.69g，81.96mmol)，并用氩气脱气30分钟。浓缩反应物，并用水(30mL)和EtOAc(100mL)稀释残留物，并且用饱和盐水溶液(1×30mL)洗涤有机物。将有机层分离，经MgSO₄干燥并浓缩至干燥。然后通过快速柱色谱法，用50％EtOAc/己烷洗脱来纯化粗物质。将所需级分浓缩至干燥，得到呈所需产物A-406c(3g，20.241mmol，74％产率)作为固体产物。

合成2-(1-甲基环丙基)异烟碱腈(A-406d)

在0℃下将1.0M二乙基锌溶液在己烷(41.61mL，41.62mmol)中的经搅拌溶液逐滴添加到DCM(100mL)中，随后逐滴添加二碘甲烷(3.36mL，41.62mmol)，并将反应混合物在相同温度下搅拌30分钟。之后，在0℃下将含A-406c(1.5g，10.4mmol)的DCM(20mL)逐滴添加到反应混合物中，并在室温下搅拌1.5小时。将反应物在0℃下用饱和NH₄Cl淬灭，并用DCM(100mL)稀释。将有机层分离并用1×30ml的饱和盐水溶液洗涤，经MgSO₄干燥并浓缩，以获得粗产物。通过快速柱色谱法，用20％的EtOAc/己烷洗脱来纯化粗化合物，得到呈固体的所需产物A-406d(0.40g，1.22mmol，11％产率)。

合成N-羟基-2-(1-甲基环丙基)异烟碱脒(A-406e)

向A-406d(0.4g，2.53mmol)在乙醇(20mL)中的经搅拌溶液中添加羟胺盐酸盐(0.31g，3.79mmol)和三乙胺(0.51g，5.06mmol)，并加热至80℃持续12小时。将反应混合物浓缩至干燥，并将残留物溶解于EtOAc(60mL)。将有机层用水(2×30mL)洗涤，然后用饱和盐水溶液(1×30mL)洗涤。然后将有机层分离，经MgSO₄干燥并浓缩，得到呈油状物的所需产物A-406e(0.48g，2.04mmol，80％产率)。

合成(S)-(1-(3-(2-(1-甲基环丙基)吡啶-4-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(272)

向A-406e(0.48g，2.51mmol)在1,4-二噁烷(15mL)中的经搅拌溶液中添加N-Boc-L-丙氨酸(0.52g，2.76mmol)和DCC(0.57g，2.76mmol)，并将反应混合物在100℃下搅拌16小时。在完成之后，将反应物减压浓缩，并将残留物溶解于EtOAc(30mL)中。将有机物用水(2×10mL)和饱和盐水溶液(1×10mL)洗涤。然后将有机层分离，并经MgSO₄干燥，然后浓缩以获得粗物质。通过快速柱色谱法，用30％的EtOAc/己烷洗脱来纯化粗化合物，得到所需化合物(0.80g，2.28mmol，91％产率)。通过制备型HPLC纯化200mg所述物质，得到(35mg)的272。HPLC：Rt 8.00min，98.4％；柱：X-Bridge C18(4.6×150)mm，5μm；移动相：A：0.1NH₃水溶液，B：乙腈；流速：1.2mL/min。LCMS：345.15(M+H)，Rt 2.27分钟；柱：X-select CSH C18(3×50)mm，2.5μm。¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ_H＝8.65(d，1H)，7.84-7.75(m，2H)，7.67(d，1H)，5.04-4.96(m，1H)，1.55-1.48(m，6H)，1.42-1.34(m，9H)，1.25-1.20(m，2H)，0.92-0.85(m，2H)。手性方法：Rt 4.91min，99.2％；SFC柱：DIACEL CHIRALPAK-IG(250×4.6mm，5μm)，-移动相：A)CO₂，B)MeOH+0.1％NH₃，梯度：在5min内10-40％B，保持40％B到9min，在10min内40-10％B，保持10％B到12min，波长：290nm；流量：3mL/min。

合成(S)-1-(3-(2-(1-甲基环丙基)吡啶-4-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)乙-1-胺盐酸盐(A-406f)

在0℃下，向272(0.6g，1.74mmol)在1,4-二噁烷(2mL)中的经搅拌溶液中添加含4M盐酸的二噁烷(6mL)，并搅拌6小时。完成之后，浓缩反应物，得到所需产物A-406f(0.40g，1.32mmol，76％产率)。

合成(S)-1-甲基-N-(1-(3-(2-(1-甲基环丙基)吡啶-4-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)乙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(240)

在0℃下向A-406f(0.22g，0.77mmol)和1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-羧酸(0.15g，0.77mmol)在DCM(15mL)中的经搅拌溶液中添加HATU(0.32g，0.85mmol)，然后添加DIPEA(0.27mL，1.55mmol)，并在室温下搅拌6小时。在完成之后，将反应混合物用水(20mL)和DCM(30mL)稀释。分离有机层，用(1×20mL)饱和盐水溶液洗涤，并且经MgSO₄干燥并浓缩以获得粗产物。通过快速柱色谱法，用30％的EtOAc/己烷洗脱来纯化粗物质，并浓缩，得到呈固体的化合物240(110mg，0.25mmol，33％产率)。HPLC：Rt 9.20min，98.4％；柱：X-SelectCSH C18(4.6×150)mm，3.5μm；移动相：A：0.1％甲酸水溶液：ACN(95：05)，B：ACN；流速：1.0mL/min。LCMS：421.20(M+H)，Rt 2.13min；柱：X-select CSH(3×50)mm，2.5μm。¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ_H＝9.46(d，1H)，8.65(d，1H)，7.82(s，1H)，7.67(d，1H)，7.44(s，1H)，5.52-5.44(m，1H)，4.12(s，3H)，1.68(d，3H)，1.52(s，3H)，1.22(d，2H)，0.92-0.86(m，2H)。手性方法：Rt 3.71min，100％；SFC柱：DIACEL CHIRALPAK-IG(250×4.6mm，5μm)，-移动相：A)CO₂，B)MeOH+0.1％NH₃，梯度：在5min内10-25％B，保持25％B到9min，在10min内25-10％B，保持10％B到12min。波长：290nm，流量：3mL/min。

实施例193. 241的合成

合成1-苯甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(A-406g)

在0℃下向A-405b(0.5g，2.4mmol)在DMF(10mL)中的经搅拌溶液中添加碳酸钾(663.88mg，4.8mmol)，随后添加溴甲苯(0.34mL，2.88mmol)，并在室温下在氮气下搅拌6小时。将反应混合物用EtOAc(100mL)稀释，并用冷水(20mL)洗涤，然后用盐水溶液洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并在减压下蒸发，得到呈油状物的A-406g(500mg，1.55mmol，64％产率)。

合成1-苯甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-羧酸(A-406h)

在0℃下向A-406g(500mg，1.68mmol)在THF(5mL)中的经搅拌溶液中添加氢氧化锂H₂O(140.7mg，3.35mmol)在水(5mL)中的溶液，并在室温下搅拌2小时。将反应混合物蒸发，得到粗产物。将粗产物用2N HCl(5mL)酸化，导致沉淀。过滤所形成的沉淀并在减压下干燥，得到呈固体的A-406h(300mg，1.08mmol，64％产率)。

(S)-1-苯甲基-3-(三氟甲基)-N-(1-(3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)乙基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(241)

在氮气下向A-406h(200mg，0.74mmol)在DCM(10mL)中的经搅拌溶液中添加A-364(229.3mg，0.890mmol)、HATU(337.7mg，0.89mmol)和DIPEA(0.26mL，1.48mmol)，并在室温下搅拌3小时。将反应混合物用DCM(25mL)稀释，用水(20mL)和盐水洗涤。再次用DCM(25mL)萃取水层，并用盐水洗涤。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发，得到粗产物。通过快速柱色谱法，使用100-200目硅胶和15％的EtOAc/己烷作为洗脱剂来纯化粗化合物，得到呈固体的241(35mg，0.06mmol，9％产率)。HPLC：Rt 9.93min，95.4％；柱：X-Select CSH C18(4.6×150)mm，5μm；移动相：A：0.1％甲酸水溶液：ACN(95：05)，B：ACN；流速：1.0mL/min。LCMS：511.15(M+H)，Rt 2.25min，柱：X-select CSH C18(3×50mm)，2.5μm。¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ_H＝9.57(d，1H)，9.02(d，1H)，8.30-8.24(m，2H)，7.48(s，1H)，7.30-7.14(m，5H)，5.82-5.72(m，2H)，5.51-5.72(m，1H)，1.68(d，3H)。手性方法：Rt 3.61min，100％；SFC柱：DIACEL CHIRALPAK-IG(250×4.6mm，5μm)，-移动相：A)CO₂，B)异丙醇，梯度：在5min内10-15％B，保持15％B到9min，在10min内15-10％B，保持10％B到12min。波长：280nm，流量：3mL/min。

实施例194. 242的合成

合成2-(三氟甲基)嘧啶-4-甲酸甲酯(A-407b)

向A-407a(1g，5.48mmol)在甲醇(15mL)中的溶液中添加三乙胺(0.57mL，4.11mmol)、1,1′-二茂铁二基-双(二苯基膦)(303.72mg，0.55mmol)和乙酸钯(II)(0.06g，0.27mmol)。将反应混合物在60℃在一氧化碳(60psi)下加热16小时。将反应混合物通过硅藻土过滤，并用EtOAc(3×20mL)洗涤。将合并的有机相经无水硫酸钠干燥，过滤并减压干燥，得到粗产物，所述粗产物是通过柱色谱法，使用100-200目硅胶和15-18％的EtOAc/己烷作为洗脱剂纯化，得到呈固体的A-407b(700mg，3.4mmol，62％产率)。

合成2-(三氟甲基)嘧啶-4-甲腈(A-407c)

向A-407b(600mg，2.91mmol)在甲醇(5mL)中的溶液中添加含7M氨的甲醇(1.27mL，58.22mmol)，并在⁵⁰℃下搅拌6小时。将反应混合物减压蒸发，得到固体，将所述固体用戊烷(20mL)洗涤，并在减压下干燥，得到呈固体的产物(500mg，2.52mmol，87％产率)。在0℃下，向草酰氯(166.04mg，1.31mmol)在DMF(15mL)中的溶液添加吡啶(0.63mL，7.85mmol)和2-(三氟甲基)嘧啶-4-甲酰胺(500.mg，2.62mmol)在DMF(5mL)中的溶液。将反应混合物在0℃下搅拌3小时。然后在室温下搅拌16小时。将反应混合物减压蒸发，得到粗产物，将所述粗产物用EtOAc(200mL)稀释，并用冷水(5×30mL)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下蒸发，得到呈液体的A-407c(400mg，2.03mmol，78％产率)

合成(Z)-N'-羟基-2-(三氟甲基)嘧啶-4-甲脒(A-407d)

向A-407c(400mg，2.31mmol)在乙醇(10mL)中的溶液中添加羟胺盐酸盐(284.33mg，3.47mmol)，随后添加三乙胺(0.64mL，4.62mmol)，然后将反应混合物在70℃下搅拌5小时。减压去除溶剂，得到粗产物，用水(10mL)稀释并用EtOAc(3×15mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下蒸发，得到呈固体的A-407d(520mg，2.47mmol，定量)。

合成(S)-(1-(3-(2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(A-407e)

向A-407d(515mg，2.5mmol)和(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸(520mg，2.75mmol)在1,4-二噁烷(10mL)中的溶液中添加DCC(566.14mg，2.75mmol)，并在100℃下搅拌16小时。将反应混合物用EtOAc(50mL)稀释，用水(3×25mL)洗涤，随后用盐水(25mL)洗涤，并分离有机层。将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发，得到粗产物，所述粗产物是通过柱色谱法，使用100-200目硅胶和12-14％的EtOAc/己烷作为洗脱剂纯化，得到呈固体的A-407e(150mg，0.38mmol，15％产率)。

合成(S)-1-(3-(2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)乙-1-胺盐酸盐(A-407f)

在0℃下，向^A-407e(150.41mg，0.42mmol)在1,4-二噁烷(10mL)中的溶液中逐滴添加4.0M氯化氢于二噁烷(0.74mL，20.93mmol)中的溶液，并在室温下搅拌3小时。将溶剂减压去除，得到粗产物，将所述粗产物用醚(3×20mL)洗涤并且干燥，得到呈固体的A-407f(80mg，0.22mmol，53％产率)。

合成((S)-1-甲基-3-(三氟甲基)-N-(1-(3-(2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)乙基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(242)

在0℃下向2-甲基-5-(三氟甲基)吡唑-3-羧酸(50.mg，0.26mmol)、A-407f(83.77mg，0.28mmol)和HATU(146.91mg，0.39mmol)在DCM(10mL)中的溶液中添加DIPEA(0.13mL，0.77mmol)，并在室温下搅拌3小时。将反应混合物用DCM(15mL)稀释，用水(3×15mL)、饱和碳酸氢钠溶液(3×15mL)和盐水溶液(25mL)洗涤，并且分离有机层。将有机相经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下蒸发，得到粗产物，所述粗产物是通过柱色谱法，使用100-200目硅胶和25-30％的EtOAc/己烷作为洗脱剂纯化，得到固体，所述固体通过制备型HPLC纯化进一步纯化，得到呈固体的242(10mg，0.023mmol，9％产率)。HPLC：Rt 9.01min，98.5％；柱：X-Select CSH C18(4.6×150)mm，5μm；移动相：A：10mM碳酸氢铵水溶液，B：ACN；流速：1.0mL/min。LCMS：434.10(M-H)，Rt 2.02min，柱：X-select CSH C18(3×50)mm，2.5μm。¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ_H＝9.52(d，1H)，9.32(d，1H)，8.42(d，1H)，7.46(s，1H)，5.55-5.50(m，1H)，4.13(s，3H)，1.70(d，3H)。手性方法：Rt 3.09min，100％；SFC柱：DIACELCHIRALPAK-IG(250×4.6mm，5μm)，-移动相：A)CO₂，B)异丙醇，梯度：在5min内10-15％B，保持15％B到9min，在10min内15-10％B，保持10％B到12min，波长：270nm；流量：3mL/min。

实施例195. 243的合成

合成1-(2-(二甲基氨基)乙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(A-408c)

在0℃下向A-405b(0.5g，2.4mmol)在DMF(5mL)中的经搅拌溶液中添加碳酸钾(663.88mg，4.8mmol)，随后添加2-氯-N,N二甲基-乙胺盐酸盐(415.2mg，2.9mmol)，并在室温下搅拌16小时。将反应混合物用水稀释并用EtOAc萃取。将由此分离的有机层用水处理，并经无水硫酸钠干燥，过滤且在减压下蒸发，得到粗产物，将所述粗产物通过combi-flash色谱法，用MeOH：DCM作为洗脱剂来纯化，得到呈油状物的A-408c(300mg，1.07mmol，45％产率)。

合成1-(2-(二甲基氨基)乙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-羧酸(A-408d)

在0℃下向A-408c(300mg，1.07mmol)在THF(3mL)中的经搅拌溶液中添加氢氧化锂.H₂O(90.15mg，2.15mmol)在THF(3mL)中的溶液，并在室温下搅拌3小时。将反应混合物蒸发，得到粗产物。将粗产物用2N HCl酸化，并且冻干，得到呈固体的A-408d(280mg，1.06mmol，99％产率)。

(S)-1-(2-(二甲基氨基)乙基)-3-(三氟甲基)-N-(1-(3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)乙基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(243)

在0℃下向A-408d(153.46mg，0.61mmol)在DCM(10mL)中的经搅拌溶液中添加HATU(290.34mg，0.76mmol)和DIPEA(0.27mL，1.53mmol)持续10min，并添加A-364(150.mg，0.51mmol)，并在室温下搅拌3小时。将反应混合物用水(20mL)洗涤，并用乙酸乙酯萃取(3次)。将所得的合并有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发，得到粗产物。通过快速柱色谱法纯化粗化合物，然后使用制备型HPLC进一步纯化，得到呈固体的243(60mg，0.12mmol，24％产率)。HPLC：Rt 5.91min，99.63％；柱：X-Select CSH C18(4.6×150)mm，3.5μm；移动相：A：0.1％甲酸水溶液：ACN(95：05)，B：ACN；流速：1.0mL/min。LCMS：492.20(M+H)，Rt 1.49min，柱：X-select CSH C18(3×50)mm，2.5μm.¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ_H＝9.59(d，1H)，9.02(d，1H)，8.31–8.25(m，2H)，7.37(s，1H)，5.51-5.46(m，1H)，4.69-4.58(m，2H)，2.61(t，2H)，2.09(s，6H)，1.69(d，3H)。手性方法：Rt 4.89min，100％；SFC柱：DIACEL CHIRALPAK-IG(250×4.6mm，5μm)，-移动相：A)CO₂，B)异丙醇，梯度：在5min内10-40％B，保持40％B到9min，在10min内40-10％B，保持10％B到12min，波长：280nm；流量：3mL/min。

实施例196. 244的合成

在室温下向1,3,4-三甲基-1H-吡唑-5-羧酸(125.6mg，0.81mmol)在DCM(10mL)中的经搅拌溶液中添加A-364(0.2g，0.68mmol)、HATU(387.12mg，1.02mmol)和DIPEA(0.24mL，1.36mmol)，并在室温下搅拌2小时。将反应混合物用水(100mL)淬灭，用DCM(2×100mL)稀释，将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发，得到粗产物。所述粗化合物是通过快速柱色谱法，使用100-200目硅胶和30-80％的EtOAc/己烷作为洗脱剂纯化，得到呈固体的244(96mg，0.24mmol，36％产率)。HPLC：Rt 8.14min，99.9％；柱：X-Select CSH C18(4.6×150)mm，5μm；移动相：A：0.1％甲酸水溶液：ACN(95：05)，B：ACN；流速：1.0mL/min。LCMS：395(M+H)，Rt 1.91min；柱：X-select CSH C18(3×50)mm，2.5μm。¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ_H＝9.08(d，1H)，9.03(d，1H)，8.30-8.24(m，2H)，5.51-5.45(m，1H)，3.78(s，3H)，2.09-2.06(m，6H)，1.67(d，3H)。手性方法：Rt 4.24min，100％；SFC柱：DIACEL CHIRALPAK-IG(250×4.6mm，5μm)，-移动相：A)CO₂，B)MeOH+0.1％NH₃，梯度：在5min内10-40％B，保持40％B到9min，在10min内40-10％B，保持10％B到12min，波长：250nm；流量：3mL/min。

实施例197. 245的合成

合成2-(羟基甲基)异烟碱腈(A-410b)

在室温下向A-410a(10g，96.05mmol)在甲醇(130mL)中的经搅拌溶液中添加硫酸(2.57mL，48.03mmol)，并在回流下搅拌30分钟。在回流下，在30分钟内向反应混合物中缓慢添加含过硫酸铵(35.07g，153.68mmol)的水(70mL)。将反应物质在回流下搅拌4小时。将反应混合物减压蒸发，得到液体，将所述液体用碳酸氢钠饱和溶液处理至pH 9。将所得水层用DCM(3×15mL)萃取。将合并的有机层分离，经硫酸钠干燥，得到粗产物，所述粗产物是使用柱色谱法，使用40％的乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂来纯化，得到A-410b(3.4g，23.06mmol，24％产率)。

合成2-(乙氧基甲基)异烟碱腈(A-410c)

在0至5℃下向A-410b(1.g，7.45mmol)在THF(15mL)中的经搅拌溶液中添加氢化钠(0.75g，18.64mmol)，并且将反应混合物在0至5℃下搅拌30分钟。向所得反应混合物中添滴添加碘乙烷(1.2mL，14.91mmol)并且在室温下搅拌3小时。将反应混合物用乙酸乙酯(2mL)稀释，并将反应物在0至5℃下用水淬灭，并将水层用乙酸乙酯萃取。将有机层经硫酸钠干燥并蒸发，得到呈液体的A-410c(500mg，2.59mmol，35％产率)。

合成(Z)-2-(乙氧基甲基)-N'-羟基异烟碱脒(A-410d)

在室温下向A-410c 500.mg，3.08mmol)在乙醇(5mL)中的经搅拌溶液中添加三乙胺(0.86mL，6.17mmol)和羟胺盐酸盐(321.34mg，4.62mmol)，并回流4小时。将反应混合物蒸发，得到粗产物，将所述粗产物用乙酸乙酯稀释并用水洗涤。分离有机层，并用乙酸乙酯(4×10mL)萃取水层。将合并的有机层经硫酸钠干燥，在减压下蒸发，得到A-410d(400mg，1.97mmol，64％产率)。

合成(S)-(1-(3-(2-(乙氧基甲基)吡啶-4-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(A-410e)

在室温下向A-410d(400mg，2.05mmol)在1,4-二噁烷(5mL)中的经搅拌溶液中添加N,N′-二环己基碳化二亚胺(422.76mg，2.05mmol)和N-Boc-L-丙氨酸(387.69mg，2.05mmol)，然后回流4小时。将反应混合物过滤，并将母液用乙酸乙酯稀释，并用水(3×10mL)洗涤。将有机层经硫酸钠干燥并减压蒸发，得到粗产物，所述粗产物是通过柱色谱法，使用25-30％的乙酸乙酯/己烷纯化，得到呈固体的A-410e(370mg，1.06mmol，52％产率)。

合成(S)-1-(3-(2-(乙氧基甲基)吡啶-4-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)乙-1-胺(A-410f)

在0至5℃下向A-410e(270mg，0.77mmol)在1,4-二噁烷(2mL)中的经搅拌溶液中添加含4M HCl的1,4二噁烷(2mL)中，并且在室温下搅拌2小时。将反应混合物在减压下完全蒸发，得到呈盐酸盐形式的A-410f(200mg，0.68mmol，88％产率)。

合成(S)-N-(1-(3-(2-(乙氧基甲基)吡啶-4-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)乙基)-1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(245)

在室温下向2-甲基-5-(三氟甲基)吡唑-3-羧酸(156.36mg，0.81mmol)在DCM(2mL)中的经搅拌溶液中添加DIPEA(0.42mL，2.42mmol)、HATU(459.44mg，1.21mmol)和A-410f(200.mg，0.8100mmol)，并在室温下搅拌2小时。将反应混合物用DCM稀释，并且用水洗涤。将有机层经硫酸钠干燥，并减压蒸发，得到粗产物，将所述粗产物通过柱色谱法，使用30-35％的乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂纯化，得到呈固体的245(40mg，0.09mmol，11％产率)。HPLC：Rt8.41min，99.6％；柱：X-Select CSH C18(4.6×150)mm，3.5μm；移动相：A：0.1％甲酸水溶液：ACN(95：05)，B：ACN；流速：1.0mL/min。LCMS：425.15(M+H)，Rt 1.95min；柱：X-selectCSH C18(3×50)mm，2.5μm。¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ_H＝9.46(d，1H)，8.73(d，1H)，7.95(s，1H)，7.85-7.82(m，1H)，7.45(s，1H)，5.52-5.44(m，1H)，4.63(s，2H)，4.13(s，3H)，3.60(q，2H)，1.68(d，3H)，1.20(t，3H)。手性方法：Rt 3.57min，99.5％；SFC柱：DIACEL CHIRALPAK-IG(250×4.6mm，5μm)，-移动相：A)CO₂，B)MeOH+0.1％NH₃，梯度：在5min内10-40％B，保持40％B到9min，在10min内40-10％B，保持10％B到12min，波长：280nm；流量：3mL/min。

实施例198. 246的合成

合成1-(吡啶-4-基甲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(A-411c)

在室温下向A-405b(500mg，2.4mmol)和4-(溴甲基)吡啶氢溴酸盐(729.12mg，2.88mmol)在室温下在DMF(5mL)中的经搅拌溶液中添加K₂CO₃(274.21mg，3.6mmol)，并在室温下搅拌4小时。将反应混合物用水稀释，并用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，经Na₂SO₄干燥并蒸发，得到粗产物，所述粗产物是通过柱色谱法，使用30-35％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂纯化，得到A-411c(250mg，0.79mmol，32％产率)。

合成1-(吡啶-4-基甲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-羧酸(A-411d)

在室温下向A-411c(200mg，0.67mmol)在THF(2mL)中的经搅拌溶液中添加氢氧化钠(84.13mg，2.01mmol)在水(0.2000mL)中的溶液，并在室温下搅拌2小时。将反应混合物蒸发，得到粗产物。将粗产物用6M HCl酸化。将水性层冻干，得到呈固体的A-411d(180mg，0.54mmol，81％产率)。

合成(S)-1-(吡啶-4-基甲基)-3-(三氟甲基)-N-(1-(3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)乙基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(246)

向A-411d(126.04mg，0.46mmol)和A-364(100mg，0.39mmol)在DCM(2mL)中的经搅拌溶液中添加HATU(147.26mg，0.39mmol)、DIPEA(0.2mL，1.16mmol)，并在室温下搅拌2小时。将反应混合物用水和DCM稀释。将有机层分离，用盐水溶液洗涤，经Na₂SO₄干燥并蒸发，得到粗产物。通过柱色谱法，使用100-200目硅胶和30-35％EA/己烷洗脱剂，纯化粗产物，得到呈固体的246(40mg，0.07mmol，19％产率)。HPLC：Rt 7.71min，98％；柱：X-Select CSH C18(4.6×150)mm，3.5μm；移动相：A：0.1％甲酸水溶液：乙腈(95：05)，B：乙腈；流速：1.0mL/min。LCMS：512.10(M+H)，Rt 1.81min，柱：X-select CSH C18(3×50)mm，2.5μm。¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ_H＝9.60(d，1H)，9.01(d，1H)，8.48(d，2H)，8.28-8.20(m，2H)，7.57(s，1H)，7.04(d，2H)，5.83(s，2H)，5.49-5.42(m，1H)，1.66(d，3H)。手性方法：Rt 3.50min，99.3％；SFC柱：DIACEL CHIRALPAK-IG(250×4.6mm，5μm)，-移动相：A)CO₂，B)MEOH+0.1％NH₃，梯度：在5min内10-40％B，保持40％B到9min，在10min内40-10％B，保持10％B到12min，波长：280nm；流量：3mL/min。

实施例199. 247和248的合成

合成(S)-(1-(3-(2-环丙基吡啶-4-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(247)

向A-301(500mg，2.82mmol)在1,4-二噁烷(10mL)中的经搅拌溶液中添加(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丁酸(630.82mg，3.1mmol)，随后添加DCC(639.39mg，3.1mmol)，并在70℃下搅拌5小时。减压去除溶剂，并将残留物用水(10mL)稀释并用EtOAc(3×15mL)萃取。将合并的有机相干燥并蒸发，得到粗化合物，所述粗化合物是通过柱色谱法(15-22％的EtOAc/己烷中作为洗脱剂)纯化，随后进行制备型HPLC纯化，得到呈半固体的247(510mg，1.47mmol，52％产率)。HPLC：Rt 9.23min，99.8％；柱：X-Select C18(4.6×150)mm，5μm；移动相：A：0.1％甲酸水溶液，B：乙腈(95：05)；流速：1.0mL/min。LCMS：345.20(M+H)，Rt2.16min；柱：X-select CSH C18(3×50)mm，2.5μm。¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ_H＝8.60(d，1H)，7.84-7.78(m，2H)，7.64(d，1H)，4.82–4.80(m，1H)，2.32-2.28(m，1H)，1.97-1.85(m，2H)，1.40(s，9H)，1.22-1.21(m，2H)，1.22-0.94(m，5H)。手性方法：Rt 6.21min，99.1％；SFC柱：DIACEL CHIRALPAK-IG(250×4.6mm，5μm)，-移动相：A)CO₂，B)MeOH+0.1％NH₃，梯度：在5min内10-40％B，保持40％B到9min，在10min内40-10％B，保持10％B到12min，波长：292nm；流量：3mL/min。

合成(S)-1-(3-(2-环丙基吡啶-4-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)丙-1-胺(A-412f)

在0℃下向247(400mg，1.16mmol)在1,4-二噁烷(10ml)中的经搅拌溶液中添加4.0M HCl在二噁烷(0.41mL，11.61mmol)中的溶液，并将反应混合物在室温下搅拌3小时。将溶剂减压蒸发，将所得粗产物用正戊烷(3×20mL)洗涤，并在减压下干燥，得到呈固体的A-412f(390mg，0.96mmol，82％产率)。

合成(S)-N-(1-(3-(2-环丙基吡啶-4-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)丙基)-1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(248)

在0℃下向A-412f(100mg，0.36mmol)和1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-羧酸(76.05mg，0.39mmol)在DCM(10ml)中的经搅拌溶液中添加HATU(203.15mg，0.53mmol)，随后添加DIPEA(0.12mL，0.71mmol)，并在室温下搅拌3小时。将反应混合物用DCM(30mL)稀释，用水(3×25mL)和碳酸氢钠溶液(3×25mL)洗涤。分离有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发，得到粗产物，所述粗产物是通过柱色谱法(100-200目硅胶，8-9.5％的EtOA/己烷作为洗脱剂)纯化，随后进行制备型HPLC，得到呈固体的248(50mg，0.11mmol，33％产率)。HPLC：Rt9.64min，99.7％；柱：X-Select C18(4.6×150)mm，5μm；移动相：A：10mM碳酸氢铵水溶液，B：乙腈；流速：1.0mL/min。LCMS：421.50(M+H)，Rt 2.14min，柱：X-select CSH C18(3×50)mm，2.5μm。¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ_H＝9.41(d，1H)，8.60(d，1H)，7.85(d，1H)，7.68-7.62(m，1H)，7.49(s，1H)，5.32–5.26(m，1H)，4.13(s，3H)，2.34-2.22(m，1H)，2.21–1.97(m，2H)，1.06–0.92(m，7H)。手性方法：Rt 3.24min，100％；SFC柱：DIACEL CHIRALPAK-IG(250×4.6mm，5μm)，-移动相：A)CO₂，B)MeOH+0.1％NH₃，梯度：在5min内10-40％B，保持40％B到9min，在10min内40-10％B，保持10％B到12min，波长：292nm；流量：3mL/min。

实施例200. 249的合成

合成1-(2-氧代-2-(吡咯烷-1-基)乙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(A-413c)

在0℃下向A-405b(500mg，2.4mmol)和2-氯-1-吡咯烷-1-基-乙酮(390.03mg，2.64mmol)在DMF(5mL)中的经搅拌溶液中添加K₂CO³(663.88mg，4.8mmol)，并在室温下搅拌16小时。将反应混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释，并将有机层用水(3×25mL)洗涤，随后用盐水(25mL)洗涤。将有机相经无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发，得到粗产物，所述粗产物是通过柱色谱法(100-200目硅胶，10-1％的EtOAc/己烷作为洗脱剂)纯化，得到呈固体的A-413c(480mg，1.46mmol，61％产率)。

合成1-(2-氧代-2-(吡咯烷-1-基)乙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-羧酸(A-413d)

向A-413c(481.49mg，1.51mmol)在THF(10mL)中的经搅拌溶液中添加在0℃的氢氧化锂(54.18mg，2.26mmol)在水(3mL)中的溶液，并在室温下搅拌3小时。将反应混合物蒸发，得到粗产物。将粗产物用水(15mL)稀释，用5N HCl酸化至pH 4，通过过滤收集沉淀并干燥，得到固体A-413d(320mg，1.09mmol，72％产率)。

合成(S)-1-(2-氧代-2-(吡咯烷-1-基)乙基)-3-(三氟甲基)-N-(1-(3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)乙基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(249)

在0℃下向A-413d(100mg，0.34mmol)和A-364(121.41mg，0.41mmol)在DCM(10mL)中的经搅拌溶液中添加HATU(195.84mg，0.52mmol)，随后添加DIPEA(0.18mL，1.03mmol)，并在室温下搅拌3小时。将反应混合物用DCM(25mL)稀释。分离有机层，用碳酸氢钠溶液(3×25mL)、盐水溶液(30mL)洗涤，然后干燥(Na₂SO₄)并浓缩，得到粗产物。通过柱色谱法，使用100-200目硅胶和35-40％EA/己烷中作为洗脱剂纯化粗产物，得到呈固体的249(30mg，0.05mmol，16％产率)。HPLC：Rt 9.12min，99.9％；柱：X-Select CSH C18(4.6×150)mm，5μm；移动相：A：10mM碳酸氢铵水溶液，B：乙腈；流速：1.0mL/min。LCMS：531.90(M+H)，Rt2.04min；柱：X-select CSH(3×50)mm，2.5μm。¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ_H＝9.50(d，1H)，9.02(d，1H)，8.28-8.24(m，2H)，7.49(s，1H)，5.52-5.40(m，3H)，3.50-3.40(m，2H)，3.26-3.18(m，2H)，1.90-1.80(m，2H)，1.78-1.62(m，5H)。手性方法：Rt 3.86min，100％；SFC柱：DIACEL CHIRALPAK-IG(250×4.6mm，5μm)，-移动相：A)CO₂，B)MEOH+0.1％NH₃，梯度：在5min内10-40％B，保持40％B到9min，在10min内40-10％B，保持10％B到12min，波长：280nm；流量：3mL/min。

实施例201. 250的合成

合成2-(4-溴吡啶-2-基)丙-2-醇(A-414b)

在0℃下向A-414a(5g，23.14mmol)在THF(50mL)中的经搅拌溶液中逐滴添加MeMgBr(8.28g，69.43mmol)，并在室温下搅拌2小时。将反应混合物用饱和NH₄Cl溶液稀释，并用EtOAc萃取。将有机层经Na₂SO₄干燥，过滤并蒸发，得到粗产物，所述粗产物是通过combiflash，使用15％的EtOAc/己烷作为洗脱剂来纯化，得到呈油状物的A-414b(1.9g，7.12mmol，31％产率)。

合成4-溴-2-(2-甲氧基丙-2-基)吡啶(A-414c)

在0℃下向A-414b(1.9g，8.83mmol)在THF(20mL)中的经搅拌溶液中分批添加NaH(0.42g，17.67mmol)，并在0℃下搅拌20分钟。向所得反应混合物中添加碘甲烷(1.25g，8.83mmol)，并在室温下搅拌2小时。将反应混合物用水稀释并用EtOAc萃取。将有机层经Na₂SO₄干燥，过滤并蒸发，得到呈油状物的A-414c(1.6g，6.9835mmol，79％产率)。

合成2-(2-甲氧基丙-2-基)异烟碱腈(A-414d)

向A-414c(1g，4.35mmol)在1,4-二噁烷(10mL)中的经搅拌溶液中添加ZnCN₂(1.53g，13.04mmol)，并将反应混合物用N₂气体吹扫20分钟，随后添加DPPF(0.24g，0.43mmol)、Pd₂dba₃(398.09mg，0.43mmol)。将反应混合物在100℃下搅拌16小时。将反应混合物通过硅藻土床过滤，用水稀释并用EtOAc萃取。将有机层经Na₂SO₄干燥，过滤并蒸发，得到A-414d，其不经进一步纯化即用于下一步骤。

合成(Z)-N'-羟基-2-(2-甲氧基丙-2-基)异烟碱脒(A-414e)

向A-414d(700mg，3.97mmol)在乙醇(5mL)中的经搅拌溶液中添加NH₂OH.HCl(1.16g，11.92mmol)、TEA 0.55mL，3.97mmol)，并加热到70℃持续1小时。将反应混合物蒸发，得到粗产物，将所述粗产物用水稀释并用EtOAc萃取。将有机层经Na₂SO₄干燥，过滤并蒸发，得到呈油状物的A-414e(600mg，2.87mmol，72％产率)。

合成(S)-(1-(3-(2-(2-甲氧基丙-2-基)吡啶-4-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(A-414f)

向A-414e(500mg，2.39mmol)在1,4-二噁烷(10mL)中的溶液中添加(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸(452.14mg，2.39mmol)、DCC(492.26mg，2.39mmol)并加热至100℃持续16小时。将反应混合物用水稀释，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用Na₂SO₄干燥，过滤并蒸发，得到粗产物，所述粗产物是通过柱色谱法，使用100-200目硅胶和15％EtOAc/己烷作为洗脱剂来纯化，得到呈油状物的A-414f(320mg，0.88mmol，37％产率)。

合成(S)-1-(3-(2-(2-甲氧基丙-2-基)吡啶-4-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)乙-1-胺(A-414g)

向A-414f(300mg，0.83mmol)在DCM(5mL)中的溶液中逐滴添加TFA(0.19mL，2.48mmol)，并在室温下搅拌4小时。将反应混合物用饱和NaHCO₃溶液稀释，并用EtOAc萃取。将有机层经Na₂SO₄干燥，过滤并蒸发，得到呈油状物的A-414g(75mg，0.28mmol，34％产率)。

合成(S)-N-(1-(3-(2-(2-甲氧基丙-2-基)吡啶-4-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)乙基)-1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(250)

向2-甲基-5-(三氟甲基)吡唑-3-羧酸(53.28mg，0.27mmol)在DCM(3mL)中的经搅拌溶液中添加A-414g(72.mg，0.27mmol)、HATU(130.46mg，0.34mmol)、DIPEA(0.05mL，0.27mmol)并且在室温下搅拌16小时。将反应混合物用水稀释并用EtOAc萃取。将有机层经Na₂SO₄干燥，过滤并蒸发，得到粗产物，所述粗产物通过制备型HPLC纯化，得到呈油状物的250(25mg，0.057mmol，21％产率)。HPLC：Rt 8.90min，99.67％；柱：X-Select CSH C18(4.6×150)mm，5μm；移动相：A：0.1％甲酸水溶液：ACN(95：05)，B：ACN；流速：1.0mL/min。LCMS：439.15(M+H)，Rt 2.02min；柱：X-select CSH C18(3×50)mm，2.5μm.¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ_H＝9.47(d，1H)，8.75(d，1H)，8.06(s，1H)，7.84-7.80(m，1H)，7.45(s，1H)，5.52-5.46(m，1H)，4.13(s，3H)，3.15(s，3H)，1.68(d，3H)，1.50(s，6H)。手性方法：Rt 3.06min，100％；SFC柱：DIACEL CHIRALPAK-IG(250×4.6mm，5μm)，-移动相：A)CO₂，B)MeOH+0.1％NH₃，梯度：在5min内10-40％B，保持40％B到9min，在10min内40-10％B，保持10％B到12min，波长：280nm；流量：3mL/min。

实施例202. 251的合成

合成1-(2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(A-415c)

在0℃下向A-405b(400.mg，1.92mmol)在DMF(5mL)中的溶液中添加K₂CO₃(0.33mL，3.84mmol)，并在0℃下搅拌10分钟。向反应混合物中添加2-氯-N,N-二甲基乙酰胺(0.22mL，2.11mmol)，并在室温下搅拌4小时。将反应混合物用EtOAc(100mL)稀释，并用冷水(5×25mL)洗涤，分离有机层。将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发，得到粗产物，所述粗产物是通过柱色谱法，使用100-200目硅胶和18-22％的EtOAc/己烷作为洗脱剂纯化，得到呈油状物的A-415c(355mg，1.19mmol，62％产率)。

合成2-[2-(二甲基氨基)-2-氧代-乙基]-5-(三氟甲基)吡唑-3-羧酸(A-415d)

在0℃下向A-415c(350mg，1.19mmol)在MeCN(10mL)中的溶液中添加氢氧化钠(42.88mg，1.79mmol)在水(3mL)中的溶液，并在室温下搅拌3小时。将溶剂减压移除，并将粗产物用水(15mL)稀释，并且用5N HCl水溶液酸化至pH 5。过滤所得到的沉淀，用水(10mL)洗涤，随后用己烷(10mL)洗涤，并减压干燥，得到呈固体的A-415d(130mg，0.49mmol，41％产率)。

合成(S)-1-(2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基)-3-(三氟甲基)-N-(1-(3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)乙基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(251)

在0C℃下向A-415d(95.mg，0.36mmol)和A-364盐酸盐(126.67mg，0.43mmol)在DCM(10mL)中的悬浮液中添加HATU(204.32mg，0.54mmol)，随后添加DIPEA(0.19mL，1.07mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌3小时。将反应混合物用DCM(25mL)稀释，用水(3×20mL)、饱和碳酸氢钠溶液(3×20mL)洗涤，随后用盐水溶液(30mL)洗涤。将有机相经无水硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发，得到粗产物，所述粗产物是通过柱色谱法，使用100-200目硅胶和25-28％EtOAc/己烷作为洗脱剂纯化，得到呈固体的251(35mg，0.069mmol，19％产率)。HPLC：Rt8.86min，99.9％；柱：X-Select CSH C18(4.6×150)mm，5μm；移动相：A：10mM碳酸氢铵水溶液，B：ACN；流速：1.0mL/min。LCMS：506.11(M+H),，Rt 2.04min，柱：X-select CSH C18(3×50)mm，2.5μm。¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ_H＝9.52-9.48(m，1H)，9.02(d，1H)，8.30-8.26(m，2H)，7.50(s，1H)，5.53(s，2H)，5.48-5.45(m，1H)，3.00(s，3H)，2.78(s，3H)，1.66(d，3H)。手性方法：Rt 4.35min，99.7％；SFC柱：DIACEL CHIRALPAK-IG(250×4.6mm，5μm)，-移动相：A)CO₂，B)MeOH+0.1％NH₃，梯度：在5min内10-40％B，保持40％B到9min，在10min内40-10％B，保持10％B到12min，波长：270nm；流量：3mL/min。

实施例203. 252的合成

在室温下向1,3-二甲基-1H-吡唑-5-羧酸(57.07mg，0.41mmol)在DCM(2mL)中的经搅拌溶液中添加A-364(0.1g，0.34mmol)、HATU(193.56mg，0.51mmol)和DIPEA(0.18mL，1.02mmol)，并在室温下搅拌2小时。将反应混合物用DCM稀释，并且用水(3×3mL)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发，得到粗产物。通过快速柱色谱法，使用100-200目硅胶和20-25％的EtOAc/己烷作为洗脱剂来纯化粗化合物，得到呈固体的252(65mg，0.1665mmol，49％产率)。HPLC：Rt 8.14min，97.43％；柱：X-Select CSH C18(4.6×150)mm，5μm；移动相：A：0.1％甲酸水溶液：ACN(95：05)，B：ACN；流速：1.0mL/min。LCMS：381.50(M+H)，Rt 1.79min，柱：X-select CSH C18(3×50)mm，2.5μm。¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ_H＝9.18(d，1H)，9.02(d，1H)，8.30-8.26(m，2H)，6.75(s，1H)，5.48-5.42(m，1H)，3.95(s，3H)，2.17(s，3H)，1.67(d，3H)。手性方法：Rt 3.96min，100％；SFC柱：DIACEL CHIRALPAK-IG(250×4.6mm，5μm)，-移动相：A)CO₂，B)MeOH+0.1％NH₃，梯度：在5min内10-40％B，保持40％B到9min，在10min内40-10％B，保持10％B到12min，波长：240nm；流量：3mL/min。

实施例204. 253的合成

合成1-(吡啶-3-基甲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(A-417b)

向A-405b(300mg，1.44mmol)和3-(溴甲基)吡啶(297.53mg，1.73mmol)在DMF(10mL)中的经搅拌溶液中添加K₂CO₃(398.33mg，2.88mmol)，并在室温下搅拌10小时。通过乙酸乙酯(20mL)和水(20mL)稀释反应混合物，并分离有机层。用乙酸乙酯(20mL)处理水层。将合并的有机层用冷水(20mL)、盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥并蒸发，得到粗产物，所述粗产物是通过柱色谱法，使用100-200目硅胶和40％的EA/己烷作为洗脱剂纯化，得到呈固体的A-417b(300mg，0.91mmol，63％产率)。

合成1-(吡啶-3-基甲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-羧酸(A-417c)

向A-417b(300mg，1mmol)在THF(5mL)中的经搅拌溶液中添加氢氧化锂(48.02mg，2.01mmol)，并在0℃下搅拌3小时。将溶剂减压蒸发，将反应混合物冷却至0℃，并使用2NHCl(5mL)酸化，导致沉淀。通过过滤收集沉淀并干燥，得到A-417c(150mg，0.36mmol，36％产率)。

合成(S)-1-(吡啶-3-基甲基)-3-(三氟甲基)-N-(1-(3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)乙基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(253)

在0℃下向A-417c(150mg，0.55mmol)和A-364(195.57mg，0.66mmol)在DCM(10mL)中的经搅拌溶液添加HATU(252.37mg，0.66mmol)和DIPEA(0.19mL，1.11mmol)，并且在室温下搅拌3小时。将反应混合物用DCM(25mL)和水(25mL)稀释，并分离有机层。用DCM(20mL)洗涤水层。将合并的有机层用盐水(30ml)洗涤，经Na₂SO₄干燥，然后蒸发至干燥，得到粗产物，所述粗产物是通过柱色谱法，使用100-200目硅胶和30％EA/己烷作为洗脱剂纯化，得到253(22mg，0.043mmol，8％产率)。HPLC：Rt 8.23min，99.2％；柱：X-Select CSH C18(4.6×150)mm，3.5μm；移动相：A：0.1％甲酸水溶液：ACN(95：05)，B：ACN；流速：1.0mL/min。LCMS：512.20(M+H)，Rt 2.00min，99.8％；柱：X-select CSH C18(3×50)mm，2.5μm。¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ_H＝9.60(d，1H)，9.01(d，1H)，8.45-8.42(m，2H)，8.28-8.24(m，2H)，7.59-7.56(m，1H)，7.50(s，1H)，7.33-7.30(m，1H)，5.81(s，2H)，5.51-5.45(m，1H)，1.66(d，3H)。手性方法：Rt 4.55min，99.3％；SFC柱：DIACEL CHIRALPAK-IG(250×4.6mm，5μm)，-移动相：A)CO₂，B)MeOH+0.1％NH₃，梯度：在5min内10-40％B，保持40％B到9min，在10min内40-10％B，保持10％B到12min，波长：250nm；流量：3mL/min。

实施例205. 254的合成

合成2-(溴甲基)异烟碱腈(A-418c)

在室温下向A-410b(3g，22.36mmol)在THF(30mL)中的经搅拌溶液中添加三苯基膦(8.8g，33.55mmol)。将反应混合物冷却至0℃，并添加四溴甲烷(11.12g，33.55mmol)，并且在室温下搅拌5小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释并用水洗涤。将有机层经硫酸钠干燥，并减压蒸发，得到液体，所述液体是通过柱色谱法，使用30％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂来纯化，得到呈固体的A-418c(1.27g，6mmol，27％产率)。

合成2-(环丙氧基甲基)异烟碱腈(A-418d)

向环丙醇(0.74g，12.69mmol)在THF(10mL)中的维持在0到5℃的经搅拌溶液中添加氢化钠(1.01g，25.38mmol)并搅拌30分钟。向所得反应混合物中逐滴添加含A-418c(1g，5.08mmol)的THF(10mL)。将反应混合物在室温下搅拌5小时。将反应混合物用冰冷水淬灭，并用乙酸乙酯(2×20mL)萃取，并且分离有机层。将合并的有机层经硫酸钠干燥，蒸发，得到粗产物，所述粗产物是通过柱色谱法，使用10-15％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂来纯化，得到A-418d(350mg，1.98mmol，39％产率)。

合成(Z)-2-(环丙氧基甲基)-N'-羟基异烟碱脒(A-418e)

在室温下向A-418d(500mg，2.87mmol)在乙醇(5mL)中的经搅拌溶液中添加三乙胺(0.8mL，5.74mmol)和羟胺盐酸盐(299.18mg，4.31mmol)。将反应物在回流下搅拌4小时。将反应混合物蒸发，得到液体，将所述液体用乙酸乙酯稀释并用水洗涤，并且分离。用乙酸乙酯(4×10mL)萃取水层。将合并的有机层经硫酸钠干燥并蒸发，得到A-418e(400mg，1.88mmol，66％产率)。

合成(S)-(1-(3-(2-(环丙氧基甲基)吡啶-4-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(A-418f)

在室温下向A-418e(600mg，2.9mmol)在1,4-二噁烷(6mL)中的经搅拌溶液中添加DCC(656.08mg，3.18mmol)和N-Boc-L-丙氨酸(602.61mg，3.18mmol)，并且在回流下搅拌4小时。将反应混合物过滤并用乙酸乙酯稀释，用水(3×10mL)洗涤，经硫酸钠干燥并且在减压下蒸发，得到粗产物，所述粗产物通过柱色谱法，使用25-30％的乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂进行纯化，得到A-418f(660mg，1.82mmol，63％产率)。

合成(S)-1-(3-(2-(环丙氧基甲基)吡啶-4-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)乙-1-胺(A-418g)

向A-418f(500mg，1.39mmol)在1,4-二噁烷(5mL)中的溶液中添加4M HCl/二噁烷(5mL)，并在室温下搅拌2小时。将反应混合物蒸发，得到A-418g(238mg，0.79mmol，57％产率)。

合成(S)-N-(1-(3-(2-(环丙氧基甲基)吡啶-4-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)乙基)-1-甲基-3-(三氟甲基)-1-H-吡唑-5-甲酰胺(254)

向2-甲基-5-(三氟甲基)吡唑-3-羧酸(130.82mg，0.67mmol)在DCM(3mL)中的经搅拌溶液中添加DIPEA(0.35mL，2.02mmol)、HATU(384.39mg，1.01mmol)和A-418g(200mg，0.67mmol)并且在室温下搅拌2小时。将反应混合物用DCM稀释，并且用水(2×5mL)洗涤。将有机层经硫酸钠干燥并蒸发，得到粗产物，所述粗产物通过柱色谱法，用20-25％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂纯化，得到呈固体的254(60mg，0.13mmol，20％产率)。HPLC：Rt 8.78min，97.7％；柱：X-Select CSH C18(4.6×150)mm，5μm；移动相：A：0.1％甲酸水溶液：ACN(95：05)，B：ACN；流速：1.0mL/min。LCMS：437.25(M+H)，Rt 2.02min，柱：X-select CSH C18(3×50)mm，2.5μm。¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ_H＝9.47(d，1H)，8.74(d，1H)，7.92(s，1H)，7.86-7.84(m，1H)，7.45(s，1H)，5.51-5.46(m，1H)，4.69(s，2H)，4.13(s，3H)，3.51-3.45(m，1H)，1.68(d，3H)，0.62-0.58(m，2H)，0.52-0.46(m，2H)。手性方法：Rt 5.14min，99.5％；SFC柱：DIACEL CHIRALPAK-IG(250×4.6mm，5μm)，-移动相：A)CO₂，B)MeOH+0.1％NH₃，梯度：在5min内10-40％B，保持40％B到9min，在10min内40-10％B，保持10％B到12min，波长：278nm；流量：3mL/min。

实施例206. 255和256的合成

合成1-(4-溴吡啶-2-基)乙-1-酮(A-419b)

在0℃下向A-419a(8.g，43.71mmol)在THF(50mL)中的经搅拌溶液中逐滴添加MeMgBr(6.25g，52.46mmol)，并在室温下搅拌1小时。将反应混合物用饱和NH₄Cl溶液稀释，并用EtOAc萃取。将有机层经Na₂SO₄干燥，过滤并蒸发，得到粗产物，所述粗产物通过柱色谱法，使用100％己烷作为洗脱剂纯化，得到呈油状物的A-419b(4g，19.4mmol，44％产率)。

合成1-(4-溴-2-吡啶基)乙醇(A-419c)

向A-419b(2g，10mmol)在甲醇(15mL)中的经搅拌溶液中分批添加NaBH₄(758.89mg，20mmol)并且在室温下搅拌1小时。将反应混合物蒸发，得到粗产物，用水稀释并用EtOAc萃取。将有机层经Na₂SO₄干燥，过滤并蒸发，得到呈半固体的A-419c(2g，6.23mmol，62％产率)。所述物质不经纯化即用下一步骤中。

合成4-溴-2-(1-甲氧基乙基)吡啶(A-419d)

一次性向A-419c(2g，9.9mmol)在THF(20mL)中的经搅拌溶液中添加60％NaH(0.64mL，19.8mmol)，并在室温下搅拌30分钟。向反应混合物中添加碘甲烷(2.8g，19.8mmol)，并在室温下搅拌1小时。将反应混合物用水稀释，用EtOAc萃取，并分离有机层。将有机层经Na₂SO₄干燥，过滤并蒸发，得到呈油状物的A-419d(2.2g，10.2mmol)。

合成2-(1-甲氧基乙基)吡啶-4-甲腈(A-419e)

向A-419d(2g，9.26mmol)在DMF(7mL)中的经搅拌溶液中添加ZnCN(3.26g，27.77mmol)，并将反应物用N₂吹扫20分钟。向反应混合物中添加DPPF(0.51g，0.93mmol)、Pd₂dba₃(0.85g，0.93mmol)，并在100℃下加热16小时。将反应物冷却，用水稀释，用EtOAc萃取，并分离有机层。将有机层经Na₂SO₄干燥，过滤并蒸发，得到粗产物，所述粗产物通过柱色谱法，使用100-200目硅胶和3％EtOAc/己烷作为洗脱剂纯化，得到A-419e(1g，4.62mmol，50％产率)。

合成N-羟基-2-(1-甲氧基乙基)吡啶-4-甲脒(A-419f)

向A-419e(900mg，5.55mmol)在乙醇(10mL)中的经搅拌溶液中添加NH₂OH.HCl(3.43g，16.65mmol)、TEA(2.32mL，16.65mmol)并在70℃下加热1小时。蒸发反应混合物，并将粗产物用水稀释，用EtOAc萃取，并分离有机层。将有机层经Na₂SO4干燥，过滤并蒸发，得到呈固体的A-419f(920mg，3.9mmol，71％产率)。

合成N-[(1S)-1-[3-[2-(1-甲氧基乙基)-4-吡啶基]-1,2,4-噁二唑-5-基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(A-419g)

向A-419f(900mg，4.61mmol)在1,4-二噁烷(10mL)中的经搅拌溶液中添加(2R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸(872.29mg，4.61mmol)、DCC(949.7mg，4.61mmol)并且在100℃下搅拌16小时。将反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将有机层经Na₂SO₄干燥，过滤并蒸发，得到粗产物，所述粗产物通过柱色谱法，使用100-200目硅胶、9％EtOAC/己烷作为洗脱剂纯化，得到A-419g(700mg，1.99mmol，43％产率)

合成(1S)-1-[3-[2-(1-甲氧基乙基)-4-吡啶基]-1,2,4-噁二唑-5-基]乙胺(A-419h)

向A-419g(350mg，1mmol)在DCM(5mL)中的经搅拌溶液中逐滴添加TFA(0.23mL，3.01mmol)，并在室温下搅拌3小时。将反应混合物用饱和NaHCO₃溶液稀释，并用乙酸乙酯萃取。将有机层经Na₂SO₄干燥，过滤并蒸发，得到呈油状物的A-419h(180mg，0.72mmol，72％产率)。

合成N-((S)-1-(3-(2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-4-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)乙基)-1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(255)和N-((S)-1-(3-(2-((R)-1-甲氧基乙基)吡啶-4-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)乙基)-1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(256)。注意，醚的立体化学是随机指定的。

向A-419h(180mg，0.72mmol)在DCM(5mL)中的经搅拌溶液中添加2-甲基-5-(三氟甲基)吡唑-3-羧酸(168.87mg，0.87mmol)、DIPEA(0.38mL，2.17mmol)和HATU(413.49mg，1.09mmol)，并且将反应在室温下搅拌16小时。将反应混合物用水稀释，并用DCM萃取，并进行分离。将有机层经Na₂SO₄干燥，过滤并蒸发，得到粗产物，所述粗产物是通过柱色谱法，使用100-200目硅胶和30％EtOAc/己烷作为洗脱剂纯化，得到外消旋混合物，所述外消旋混合物通过手性色谱纯化，得到255(24mg，0.056mmol，8％产率)和256(20mg，0.046mmol，6.4％产率)。

使用SFC进行手性分离：移动相：A)CO₂，B)MeOH+0.1％NH₃，梯度：在5min内10-20％B，保持20-20％B到4分钟，在2min时为20-40％B，保持40-50％B到2Min。柱：DIACELCHIRALPAK-IG(250×30mm，5μm)，波长：280nm，流速：80/min。注：已在一个手性中心处任意指定立体化学。

255：HPLC：Rt 8.30min，98.6％；柱：X-Select CSH C18(4.6×150)mm，5μm；移动相：A：0.1％甲酸水溶液：ACN(95：05)，B：ACN；流速：1.0mL/min。LCMS：425.05(M+H)，Rt1.90min，柱：X-select CSH C18(3×50)mm，2.5μm。¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ_H＝9.47(d，1H)，8.75(d，1H)，7.93(s，1H)，7.86-7.84(m，1H)，7.45(s，1H)，5.50-5.45(m，1H)，4.50(q，1H)，4.13(s，3H)，3.26(s，3H)，1.68(d，3H)，1.40(d，3H)。手性方法：Rt 4.15min，100％；SFC柱：DIACEL CHIRALPAK-IG(250×4.6mm，5μm)，-移动相：A)CO₂，B MeOH+0.1％_NH3，梯度：在5min内10-25％B，保持25％B到9min，在10min内25-10％B，保持10％B到12min。波长：280nm，流量：3mL/min。

256：HPLC：Rt 8.29min，99.2％；柱：X-Select CSH C18(4.6×150)mm，3.5μm；移动相：A：0.1％甲酸水溶液：ACN(95：05)，B：ACN；流速：1.0mL/min。LCMS：425.05(M+H)，Rt1.89min，柱：X-select CSH C18(3×50)mm，2.5μm。¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ_H＝9.47(d，1H)，8.75(d，1H)，7.93(s，1H)，7.86-7.84(m，1H)，7.45(s，1H)，5.54-5.44(m，1H)，4.50(q，1H)，4.13(s，3H)，3.27(s，3H)，1.68(d，3H)，1.40(d，3H)。手性方法：Rt 4.62min，99.6％；SFC柱：DIACEL CHIRALPAK-IG(250×4.6mm，5μm)，-移动相：A)CO₂，B MeOH+0.1％_NH3，梯度：在5min内10-25％B，保持25％B到9min，在10min内25-10％B，保持10％B到12min。波长：280nm，流量：3mL/min。

实施例207. 257的合成

合成2-(2-吡咯烷-1-基乙基)-5-(三氟甲基)吡唑-3-甲酸酯(A-420c)

向A-405b(300mg，1.44mmol)在DMF(5mL)中的经搅拌溶液中添加1-(2-氯乙基)吡咯烷(385.18mg，2.88mmol)、K₂CO₃(597.49mg，4.32mmol)并且在室温下搅拌2小时。将反应混合物用水稀释并用EtOAc萃取。将有机层用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到粗产物，所述粗产物通过柱色谱法，使用100-200目硅胶和6％EtOAc/己烷作为洗脱剂纯化，得到A-420c(200mg，0.6551mmol，45％产率)。

合成2-(2-吡咯烷-1-基乙基)-5-(三氟甲基)吡唑-3-羧酸(A-420d)

向A-420c(130mg，0.43mmol)在THF(2mL)和水(2mL)中的经搅拌溶液中添加氢氧化钠溶液(51.1mg NaOH在2mL水中)。将反应混合物在室温下搅拌3小时并浓缩，得到粗产物，将所述粗产物用水稀释并用EtOAc萃取。将水层用2N HCl酸化，然后用EtOAc萃取。将合并的有机层经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到呈油状物的A-420d(80mg，0.29mmol，68％产率)。

合成(S)-1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-3-(三氟甲基)-N-(1-(3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)乙基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(257)

向A-420d(107.37mg，0.39mmol)和(1S)-1-[3-[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]-1,2,4-噁二唑-5-基]乙胺(100mg，0.39mmol)在DCM(3mL)中的经搅拌溶液中添加DIPEA(0.2mL，1.16mmol)、HATU(220.89mg，0.58mmol)，并在室温下搅拌16小时。将反应混合物用水稀释，并用EtOAc萃取。将有机层干燥(NaSO₄)，过滤并浓缩，得到粗产物，所述粗产物通过制备型HPLC纯化，得到257(10mg，0.018mmol，5％产率)。HPLC：Rt 6.37min，94.4％；柱：X-SelectCSH C18(4.6×150)mm，5μm；移动相：A：0.1％甲酸水溶液：ACN(95：05)，B：ACN；流速：1.0mL/min。LCMS：518.10(M+H)，Rt 1.53min，99.3％；柱：X-select CSH C18(3×50)mm，2.5μm。¹HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ_H＝9.59(d，1H)，9.02(d，1H)，8.30-8.26(m，2H)，7.39(s，1H)，5.51-5.46(m，1H)，4.71-4.63(m，2H)，2.85-2.75(m，2H)，2.49-2.42(m，4H)，1.69(d，3H)，1.62-1.56(m，4H)。手性方法：Rt 7.99min，95.6％；柱：DIACEL CHIRALPAK-IG(250×4.6mm，5μm)，-移动相：A)正己烷+0.1％异丙胺，B)DCM：MeOH(90：10)，等度：20％B；波长：250nm，流量：1.0mL/min。

实施例208. 258的合成

合成N'-羟基-2-(羟基甲基)吡啶-4-甲脒(A-421c)

向A-410b(0.5g，3.73mmol)在乙醇(10mL)中的经搅拌溶液中添加羟胺盐酸盐(388.53mg，5.59mmol)、TEA(1.04mL，7.45mmol)，并在80℃下搅拌6小时。将反应混合物用水(10mL)淬灭，并用EtOAc(100mL×2)稀释。将有机层分离，经Na₂SO₄干燥，过滤并蒸发，得到粗产物，所述粗产物通过柱色谱法，使用100-200目硅胶，以30-80％EtOAc/己烷作为洗脱剂纯化，得到A-421c(0.5g，1.49mmol，40％产率)。

合成N-[(1S)-1-[3-[2-(羟基甲基)-4-吡啶基]-1,2,4-噁二唑-5-基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(A-421e)

向A-421c(0.5g，2.99mmol)和(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸(565.92mg，2.99mmol)在1,4-二噁烷(10mL)中的经搅拌溶液中添加DCC(616.14mg，2.99mmol)，并且将反应物在100℃下搅拌12小时。将反应混合物用水(10mL)淬灭，并用EtOAc(100mL×2)稀释。将合并的有机层分离，经Na₂SO₄干燥，过滤，减压蒸发，并且通过柱色谱法，使用100-200硅胶和30-80％EtOAc/己烷作为洗脱剂来纯化，得到呈固体的A-421e(0.4g，1.07mmol，36％产率)。

合成N-[(1S)-1-[3-[2-(羟基甲基)-4-吡啶基]-1,2,4-噁二唑-5-基]乙基]氨基甲酸叔丁酯盐酸盐(A-421f)

向A-421e(0.4g，1.25mmol)在1,4-二噁烷(5mL)中的经搅拌溶液中添加含4M HCl的1,4二噁烷(6mL，1.25mmol)中，并且在0℃下搅拌2小时。将反应混合物蒸发，得到粗产物，使用二乙醚洗涤所述粗产物，得到A-421f(0.3g，1.05mmol，84％产率)。

合成N-[(1S)-1-[3-[2-(羟基甲基)-4-吡啶基]-1,2,4-噁二唑-5-基]乙基]-2-甲基-5-(三氟甲基)吡唑-3-甲酰胺(258)

向A-421f(0.3g，1.17mmol)和2-甲基-5-(三氟甲基)吡唑-3-羧酸(249.55mg，1.29mmol)在DCM(10mL)中的经搅拌溶液中添加HATU(666.58mg，1.75mmol)和DIPEA(0.41mL，2.34mmol)，并在室温下搅拌2小时。将反应混合物用水(100mL)淬灭，并且添加DCM(100mL×2)。分离有机层，经Na₂SO₄干燥，然后过滤并蒸发，得到粗产物。通过柱色谱法，使用100-200硅胶和30-80％EtOAc/己烷作为洗脱剂进行纯化，得到258(15mg，0.037mmol，3％产率)。HPLC：Rt 7.20min，99.6％；柱：X-Select CSH C18(4.6×150)mm，5μm；移动相：A：0.1％甲酸水溶液：ACN(95：05)，B：ACN；流速：1.0mL/min。LCMS：397.05(M+H)，Rt 1.70min，柱：X-select CSH C18(3×50)mm，2.5μm。¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ_H＝9.48(d，1H)，8.70(d，1H)，8.04(s，1H)，7.82-7.78(m，1H)，7.45(s，1H)，5.65-5.55(m，1H)，5.51-5.46(m，1H)，4.66(s，2H)，4.13(s，3H)，1.69(d，3H)。手性方法：Rt 5.38min，100％；柱：DIACEL CHIRALPAK-IG(250×4.6mm，5μm)，-移动相：A)正己烷+0.1％异丙胺，B)DCM：MeOH(1:1)，等度：50％B；波长：230nm，流量：1.0mL/min。

实施例209. 259的合成

合成2-(异丙氧基甲基)吡啶-4-甲腈(A-422d)

在0至5℃下向2-丙醇(1.13g，18.77mmol)在THF(20mL)中的经搅拌溶液中添加NaH(0.68g，28.16mmol)，并且在0至5℃下搅拌30分钟。向所得反应物中逐滴添加含A-418c(1.85g，9.39mmol)的THF(20mL)。将反应混合物在室温下搅拌5小时。将反应混合物用冰冷水淬灭，并用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥并浓缩。通过柱色谱法，使用10-15％的乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂来纯化粗产物，得到A-422d(830mg，4.39mmol，47％产率)。

合成N'-羟基-2-(异丙氧基甲基)吡啶-4-甲脒(A-422e)

向A-422d(800mg，4.54mmol)在乙醇(8mL)中的经搅拌溶液中添加TEA(1.27mL，9.08mmol)和羟胺盐酸盐(473.2mg，6.81mmol)，并且在回流下搅拌3小时。将反应混合物减压浓缩，并用乙酸乙酯(20mL)稀释。将有机层用水(10mL×2)洗涤，并且蒸发有机层，得到A-422e(800mg，3.77mmol，83％产率)。

合成(S)-(1-(3-(2-(环丙氧基甲基)吡啶-4-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(A-422f)

在室温下向A-422e(700mg，3.35mmol)在1,4-二噁烷(7mL)中的经搅拌溶液中添加N,N'-二环己基碳化二亚胺(DCC)(759.29mg，3.68mmol)和N-Boc-L-丙氨酸(696.29mg，3.68mmol)，并将反应混合物在回流下搅拌4小时。将反应混合物过滤并用乙酸乙酯稀释，并用水(3×10mL)洗涤。将有机层经硫酸钠干燥并浓缩，得到粗产物，所述粗产物是通过柱色谱法，使用25-30％的乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂来纯化，得到A-422f(700mg，1.84mmol，55％产率)。

合成(1S)-1-[3-[2-(异丙氧基甲基)-4-吡啶基]-1,2,4-噁二唑-5-基]乙胺盐酸盐(A-422g)

向A-422f(0.7g，1.93mmol)在1,4-二噁烷(5mL)中的经搅拌溶液中添加4M HCl/二噁烷(5mL)，并在室温下搅拌2小时。将反应混合物减压蒸发，得到呈盐酸盐形式的A-422g(450mg，1.48mmol，77％产率)。

合成N-[(1S)-1-[3-[2-(异丙氧基甲基)-4-吡啶基]-1,2,4-噁二唑-5-基]乙基]-2-甲基-5-(三氟甲基)吡唑-3-甲酰胺(259)

向2-甲基-5-(三氟甲基)吡唑-3-羧酸(116.95mg，0.6mmol)在DCM2mL)中的经搅拌溶液中添加DIPEA(0.09mL，0.5mmol)、HATU(286.35mg，0.7500mmol)和A-422g(150.mg，0.5mmol)，并在室温下搅拌2小时。将反应混合物用DCM稀释，并且用水(2×5mL)洗涤。将有机层经硫酸钠干燥并浓缩，得到粗产物，所述粗产物是通过柱色谱法，使用30％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂来纯化，得到呈固体的259(75mg，0.16mmol，33％产率)。HPLC：Rt 8.73min，96.3％；柱：X-Select CSH C18(4.6×150)mm，3.5μm；移动相：A：0.1％甲酸水溶液：ACN(95：05)，B：ACN；流速：1.0mL/min。LCMS：439.25(M+H)，Rt 2.02min，柱：X-select CSH C18(3×50)mm，2.5μm。¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ_H＝9.47(d，1H)，8.72(d，1H)，7.96(s，1H)，7.84-7.80(m，1H)，7.44(s，1H)，5.52-5.45(m，1H)，4.64(s，2H)，4.13(s，3H)，3.80-3.72(m，1H)，1.68(d，3H)，1.18(d，6H)。手性方法：Rt 8.94min，100％；柱：DIACEL CHIRALPAK-IG(250×4.6mm，5μm)，-移动相：A)正己烷+0.1％异丙胺，B)DCM：MeOH(90：10)，等度：20％B；波长：280nm，流量：1.0mL/min。

实施例210. 260和261的合成

合成N-[(1S)-1-[3-[2-(溴甲基)-4-吡啶基]-1,2,4-噁二唑-5-基]乙基]-2-甲基-5-(三氟甲基)吡唑-3-甲酰胺(A-423a)

在0℃下分批向258(600mg，1.51mmol)在DCM(3mL)中的经搅拌溶液中添加CBr₄(1g，3.03mmol)和PPh₃(794.18mg，3.03mmol)，并在0℃下搅拌30分钟。将反应混合物蒸发，得到粗产物，所述粗产物是通过柱色谱法，使用100-200目硅胶和30％EtOAc：己烷作为洗脱剂来纯化，得到呈油状物的A-423a(250mg，0.45mmol，30％产率)。

合成(S)-1甲基-N-(1-(3-(2-(吡咯烷-1-基甲基)吡啶-4-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)乙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(261)

在室温下向A-423a(100mg，0.22mmol)在THF(3mL)中的经搅拌溶液中添加吡咯烷(0.04mL，0.44mmol)和DIPEA(0.11mL，0.65mmol)并搅拌2小时。将反应混合物用水稀释，并用乙酸乙酯萃取，并且将有机层经Na₂SO₄干燥，过滤并蒸发，得到粗产物，所述粗产物通过制备型HPLC纯化，得到呈油状物的261(10mg，0.02mmol，10％产率)。HPLC：Rt 5.90min，98.8％；柱：X-Select CSH C18(4.6×150)mm，5μm；移动相：A：0.1％甲酸水溶液：ACN(95：05)，B：ACN；流速：1.0mL/min。LCMS：450.15(M+H)，Rt 1.39min；柱：X-select CSH C18(3×50)mm，2.5μm。¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ_H＝9.46(d，1H)，8.69(d，1H)，8.16(s，1H)，7.97(s，1H)，7.81-7.78(m，1H)，7.44(s，1H)，5.50-5.45(m，1H)，4.13(s，3H)，3.82(s，2H)，1.75-1.65(m，6H)，4H合并于溶剂中。手性方法：Rt 5.79min，99.6％；柱：DIACEL CHIRALPAK-IG(250×4.6mm，5μm)，-移动相：A)正己烷+0.1％异丙胺，B)EtOH，等度：15％B；波长：278nm，流量：1.0mL/min。

合成(S)-N-(1-(3-(2-((二甲基氨基)甲基)吡啶-4-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)乙基)-1-甲基-3-(三氟甲基)-1-H-吡唑-5-甲酰胺(260)

向A-423a(100mg，0.2200mmol)在THF(3mL)中的经搅拌溶液中添加二甲胺(0.03mL，0.65mmol)，并在室温下搅拌1小时。将反应混合物用水稀释并用EtOAc萃取。将有机层经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到粗产物，所述粗产物使用制备型HPLC纯化，得到呈油状物的260(6mg，0.014mmol，6％产率)。HPLC：Rt 5.76min，96.2％；柱：X-Select CSH C18(4.6×150)mm，5μm；移动相：A：0.1％甲酸水溶液：ACN(95：05)，B：ACN；流速：1.0mL/min。LCMS：424.10(M+H)，Rt 1.40min，柱：X-select CSH C18(3×50)mm，2.5μm。¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ_H＝9.47(d，1H)，8.69(d，1H)，7.99(s，1H)，7.82-7.80(m，1H)，7.45(s，1H)，5.50-5.45(m，1H)，4.13(s，3H)，3.62(s，2H)，2.22(s，6H)，1.68(d，3H)。手性方法：Rt 5.83min，99.6％；柱：DIACEL CHIRALPAK-IG(250×4.6mm，5μm)，-移动相：A)正己烷+0.1％异丙胺，B)EtOH，等度：15％B；波长：278nm，流量：1.0mL/min。

实施例211. 262和263的合成

合成2-(1-甲氧基乙烯基)异烟碱腈(A-424b)

向A-424a(1.2g，6.56mmol)在ACN(10mL)中的经搅拌溶液中添加三丁基(1-甲氧基乙烯基)锡烷(1.8g，5.25mmol)、L-脯氨酸(20.83mg，0.18mmol)和氢氧化钠(7.24mg，0.18mmol)，并在90℃下搅拌16小时。将反应混合物用水(100mL)淬灭，并用EtOAc(50mL)稀释。分离有机层，并用Na₂SO₄干燥，过滤并蒸发，得到粗反应产物。通过柱色谱法，使用100-200硅胶和30-80％的EtOAc/己烷作为洗脱剂来纯化粗产物，得到呈固体的A-424b(1g，3.12mmol，48％产率)。

合成2-(1-甲氧基环丙基)异烟碱腈(A-424c)

向二乙基锌(1.5g，12.46mmol)在DCM中的溶液中添加二碘甲烷(1.01mL，12.49mmol)并在0℃搅拌1小时。在0℃下向所得反应混合物中添加A-424b(0.5g，3.12mmol)，并在室温下搅拌2小时。将反应混合物用水淬灭，并且用乙酸乙酯稀释。将有机层分离并经Na₂SO₄干燥，蒸发，得到粗产物，所述粗产物通过柱色谱法，使用100-200硅胶和10-30％EtOAc/己烷作为洗脱剂来纯化，得到A-424c(300mg，0.86mmol，28％产率)。

合成N-羟基-2-(1-甲氧基环丙基)异烟碱脒(A-424d)

向A-424c(300mg，1.72mmol)和羟胺盐酸盐(143.61mg，2.07mmol)在乙醇(5mL)中的混合物中添加TEA(0.48mL，3.44mmol)，并在80℃下加热16小时。将反应混合物用水稀释，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并蒸发，得到粗产物，所述粗产物是通过柱色谱法，使用100-200硅胶和20-50％EtOAc/己烷作为洗脱剂来进一步纯化，得到A-424d(100mg，0.24mmol，14％产率)。

合成(S)-(1-(3-(2-(1-甲氧基环丙基)吡啶-4-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(262)

向A-424d(0.1g，0.48mmol和(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸(109.6mg，0.58mmol)在1,4-二噁烷(10mL)中的混合物中添加DCC(198.8mg，0.97mmol)，并在100℃下加热16小时。将反应混合物用水稀释，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并蒸发，得到粗产物，所述粗产物是通过combi-flash色谱法，使用乙酸乙酯：己烷作为洗脱剂纯化，得到200mg粗产物，所述粗产物通过制备型HPLC进一步纯化，得到呈固体的262(10mg，0.027mmol，6％产率)。HPLC：Rt 8.96min，99.8％；柱：X-Select CSHC18(4.6×150)mm，5μm；移动相：A：0.1％甲酸水溶液，B：ACN(95:5)；流速：1mL/min。LCMS：360.95(M+H)，Rt 2.05min，柱：X-select CSH C18(3×50)mm，2.5μm。¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ_H＝8.65(d，1H)，7.82-7.79(m，2H)，7.67(d，1H)，5.05-4.95(m，1H)，1.54-1.51(m，6H)，1.40-1.36(m，9H)，1.24-1.22(m，2H)，0.89-0.87(m，2H)。手性方法：Rt 5.36min，100％；SFC柱：DIACEL CHIRALPAK-IG(250×4.6mm，5μm)，-移动相：A)正己烷+0.1％异丙胺，B)DCM：MeOH(1：1)，等度：50％B。波长：290nm，流量：3mL/min。

合成(S)-1-(3-(2-(1-甲氧基环丙基)吡啶-4-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)乙-1-胺盐酸盐(A-424f)

在0℃下，向262(60mg，0.17mmol)在1,4-二噁烷(10mL)中的经搅拌溶液中添加含4M HCl的1,4-二噁烷(10mL)，并在室温下搅拌6小时。将反应混合物浓缩，得到呈固体的A-424f(40mg，0.14mmol，83％产率)。

合成(S)-N-(1-(3-(2-(1-甲氧基环丙基)吡啶-4-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)乙基)-1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(263)

向2-甲基-5-(三氟甲基)吡唑-3-羧酸(31.4g，0.16mmol)在DCM(5mL)中的经搅拌的溶液中添加含A-424f(31.6g，0.16mmol)、HATU(77mg，0.2mmol)、DIPEA(0.05mL，0.27mmol)的水(1mL)，并且在室温下搅拌2小时。用水和DCM稀释反应混合物。分离有机层，用饱和盐水溶液(20mL)洗涤，分离并经MgSO₄干燥。_将溶液蒸发至干燥，然后使用制备型HPLC纯化粗产物，得到呈固体的263(10mg，0.023mmol，17％产率)。HPLC：Rt 4.71min，99％；柱：X-Select CSH C18(4.6×150)mm，5μm；移动相：A：0.1％甲酸水溶液：ACN(95：05)，B：ACN；流速：1.0mL/min。LCMS：437.20(M+H)，Rt 2.06min；柱：X-select CSH C18(3×50)mm，2.5μm。¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ_H＝9.46(d，1H)，8.61(d，1H)，7.87(s，1H)，7.69-7.66(m，1H)，7.45(s，1H)，5.50-5.45(m，1H)，4.13(s，3H)，1.68(d，3H)，1.04-0.97(m，4H)，3H合并于溶剂峰中。手性方法：Rt 6.92min，99.66％；柱：DIACEL CHIRALPAK-IG(250×4.6mm，5μm)，-移动相：A)正己烷+0.1％TFA，B)DCM：MeOH(50：50)，等度：25％B；波长：254nm，流量：1.0mL/min。

实施例212. 264的合成

合成2-((甲基磺酰基)甲基)异烟碱腈(A-425b)

在室温下向A-418c(1mg，0.01mmol)在DMF(10mL)中的经搅拌溶液中添加甲烷亚磺酸钠(0.78mg，0.01mmol)和TBAI(0.37mg)，并搅拌7小时。将反应混合物用冰冷水淬灭，并用乙酸乙酯萃取，并分离有机层。将有机层用水(1×5mL)洗涤，经硫酸钠干燥并蒸发，得到A-425b(0.55mg，0.0026mmol，51％产率)。

合成(Z)-N'-羟基-2-((甲基磺酰基)甲基)异烟碱脒(A-425c)

在室温下向A-425b(350mg，1.78mmol)在乙醇(4mL)中的经搅拌溶液中添加TEA(0.5mL，3.57mmol)和羟胺盐酸盐(185.92mg，2.68mmol)，并且在回流下搅拌反应混合物3小时。蒸发反应混合物，并将残留物用乙酸乙酯(20mL)稀释。将有机层用水(2×10mL)、盐水洗涤，经硫酸钠干燥并蒸发，得到呈固体的A-425c(550mg，1.33mmol，75％产率)。

合成(S)-(1-(3-(6-((甲基磺酰基)甲基)哒嗪-4-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(A-425e)

在室温下向A-425c(0.5g，1.21mmol)在1,4-二噁烷(5mL)中的经搅拌溶液中添加N,N'-二环己基碳化二亚胺(DCC)(0.27g，1.33mmol)和N-Boc-L-丙氨酸(0.25g，1.33mmol)，并在回流下搅拌12小时。过滤反应混合物，然后用乙酸乙酯稀释，并且用水(3×5mL)洗涤。将有机层经硫酸钠干燥并蒸发，得到粗产物，所述粗产物是通过柱色谱法，使用硅胶和25-30％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂来纯化，得到呈固体的A-425e(165mg，0.35mmol，29％产率)。

合成(1R)-1-[3-[2-(甲基磺酰基甲基)-4-吡啶基]-1,2,4-噁二唑-5-基]乙胺盐酸盐(A-425f)

向A-425e(150mg，0.39mmol)在1,4-二噁烷(3mL)中的经搅拌溶液中添加含4M HCl的二噁烷(3mL)，并搅拌2小时。将反应混合物减压蒸发，得到A-425f(165mg，0.37mmol，97％产率)。

合成2-甲基-N-[(1S)-1-[3-[2-(甲基磺酰基甲基)-4-吡啶基]-1,2,4-噁二唑-5-基]乙基]-5-(三氟甲基)吡唑-3-甲酰胺(264)

向2-甲基-5-(三氟甲基)吡唑-3-羧酸(95mg，0.49mmol)在DCM(2mL)中的经搅拌溶液中添加DIPEA(0.39mL，2.25mmol)和HATU(232.6mg，0.6100mmol)，并在室温下搅拌15分钟。向所得反应混合物中添加A-425f(130mg，0.41mmol)，并将反应物搅拌3小时。将反应混合物用DCM稀释。将有机层用水(3×5mL)洗涤，经硫酸钠干燥并蒸发，得到粗产物，使用柱色谱法纯化所述粗产物，得到呈固体的264(25mg，0.05mmol，13％产率)。HPLC：Rt 7.76min，99.8％；柱：X-Select CSH C18(4.6×150)mm，5μm；移动相：A：0.1％甲酸水溶液：ACN(95：05)，B：ACN；流速：1.0mL/min。LCMS：459.85(M+H)，Rt 1.71min；柱：X-select CSH C18(3×50)mm，2.5μm。¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ_H＝9.50-9.47(m，1H)，8.81(d，1H)，8.10(s，1H)，7.96-7.94(m，1H)，7.45(s，1H)，5.50-5.46(m，1H)，4.82(s，2H)，4.13(s，3H)，3.05(s，3H)，1.68(d，3H)。手性方法：Rt 6.06min，99.4％；柱：DIACEL CHIRALPAK-IG(250×4.6mm，5μm)，-移动相：A)正己烷+0.1％异丙胺，B)EtOH：MeOH(50：50)，等度：25％B；波长：279nm，流量：1.0mL/min。

实施例213. 265的合成

合成N-[(1R)-1-[3-(2-环丙基-4-吡啶基)-1,2,4-噁二唑-5-基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(A-426c)

在室温下向A-301(0.5g，2.82mmol)在1,4-二噁烷(5mL)中的经搅拌溶液中添加N,N'-二环己基碳化二亚胺(DCC)(0.64g，3.1mmol)和N-Boc-D-丙氨酸(0.59g，3.1mmol)，并且在回流下搅拌12小时。将反应混合物过滤，用乙酸乙酯稀释，用水(3×5mL)洗涤并分离。将有机层经硫酸钠干燥，并减压蒸发，得到粗产物，所述粗产物是通过柱色谱法，使用硅胶和25-30％乙酸乙酯/己烷来纯化，得到呈固体的A-426c(0.63g，1.79mmol，63％产率)。

合成(R)-1-(3-(2-环丙基吡啶-4-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)乙-1-胺盐酸盐(A-426d)

在室温下向A-426c(500mg，1.51mmol)在1,4-二噁烷(5mL)中的经搅拌溶液中添加4M HCl/二噁烷(3mL)，并搅拌2小时。将反应混合物减压蒸发，得到A-426d(350mg，0.81mmol，53％产率)。

合成N-[(1R)-1-[3-(2-环丙基-4-吡啶基)-1,2,4-噁二唑-5-基]乙基]-2-甲基-5-(三氟甲基)吡唑-3-甲酰胺(265)

向2-甲基-5-(三氟甲基)吡唑-3-羧酸(174.66mg，0.9mmol)在DCM(2mL)中的经搅拌溶液中添加DIPEA(0.39mL，2.25mmol)和HATU(427.66mg，1.12mmol)，并且在室温下搅拌15分钟。向所得反应物中添加A-426d(200mg，0.75mmol)并且在室温下搅拌3小时。将反应物用DCM稀释，并将有机层用水(3×5mL)洗涤，经硫酸钠干燥并蒸发，得到粗产物，所述粗产物是使用柱色谱法纯化，得到呈固体的265(50mg，0.13mmol，16％产率)。HPLC：Rt 9.28min，99.9％；柱：X-Select CSH C18(4.6×150)mm，5μm；移动相：A：10mM碳酸氢铵水溶液；B：ACN；流速：1.0mL/min。LCMS：407.06(M+H)，Rt 2.09min；柱：X-select CSH C18(3×50)mm，2.5μm。¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ_H＝9.47(d，1H)，8.61(d，1H)，7.87(s，1H)，7.68-7.66(m，1H)，7.45(s，1H)，5.50-5.45(m，1H)，4.13(s，3H)，2.34-2.28(m，1H)，1.68(d，3H)，1.05-0.98(m，4H)。手性方法：Rt 9.37min，99.7％；柱：DIACEL CHIRALPAK-IG(250×4.6mm，5μm)，-移动相：A)正己烷+0.1％TFA，B)异丙醇，等度：10％B；波长：210-240nm，流量：1.0mL/min。

实施例214. 266的合成

合成N-[(1R)-1-[3-(2-环丙基-4-吡啶基)-1,2,4-噁二唑-5-基]丙基]氨基甲酸叔丁酯(A-427d)

向A-301(200mg，1.13mmol)在1,4-二噁烷(4mL)中的经搅拌溶液中添加(2R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸(275.27mg，1.35mmol)和DCC(279.01mg，1.35mmol)，并将反应混合物在100℃下加热16小时。将反应混合物冷却，然后用水稀释并用EtOAc萃取。将有机物经Na₂SO₄干燥，过滤并蒸发，得到粗产物，所述粗产物是通过combi flash色谱法，使用100-200目硅胶和6％EtOAc/己烷作为洗脱剂来纯化，得到呈油状物的A-427d(210mg，0.58mmol，51％产率)。

合成(1R)-1-[3-(2-环丙基-4-吡啶基)-1,2,4-噁二唑-5-基]丙-1-胺盐酸盐(A-427e)

向A-427d(200mg，0.58mmol)在1,4-二噁烷(2mL)中的经搅拌溶液中逐滴添加含4MHCl的1,4二噁烷(1.12mL，2.9mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时，然后蒸发反应混合物，得到呈固体的A-427e(120mg，0.38mmol，66％产率)。

合成N-[(1R)-1-[3-(2-环丙基-4-吡啶基)-1,2,4-噁二唑-5-基]丙基]-2-甲基-5-(三氟甲基)吡唑-3-甲酰胺(266)

向A-427e(150mg，0.53mmol)在DCM(5mL)中的经搅拌溶液中添加2-甲基-5-(三氟甲基)吡唑-3-羧酸(103.71mg，0.53mmol)、DIPEA(0.19mL，1.07mmol)和HATU(203.15mg，0.5300mmol)并且在室温下搅拌16小时。将反应混合物用水稀释并用EtOAC萃取。将有机层经Na₂SO₄干燥并蒸发，得到粗产物，所述粗产物是通过柱色谱法，使用100-200目硅胶和20％EtOAc/己烷作为洗脱剂来纯化，得到呈油状物的266(40mg，0.092mmol，17％产率)。HPLC：Rt8.99min，96.3％；柱：X-Select CSH C18(4.6×150)mm，5μm；移动相：A：0.1％甲酸水溶液：ACN(95：05)，B：ACN；流速：1.0mL/min。LCMS：421.4(M+H)，Rt 2.09min，柱：X-select CSHC18(3×50)mm，2.5μm。¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ_H＝9.40(d，1H)，8.60(d，1H)，7.85(s，1H)，7.68-7.62(m，1H)，7.49(s，1H)，5.34-5.28(m，1H)，4.13(s，3H)，2.30-2.25(m，1H)，2.10-2.02(m，2H)，1.10-0.95(m，7H)。手性方法：Rt 5.25min，99.1％；柱：DIACEL CHIRALPAK-IG(250×4.6mm，5μm)，-移动相：A)正己烷+0.1％异丙胺，B)DCM：MeOH(50:50)，等度：20％B；波长：295nm，流量：1.0mL/min。

实施例215. 267、268和269的合成

合成(S)-N-(1-(3-(2-溴吡啶-4-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)乙基)-1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(A-428c)

在室温下向1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-羧酸(1.27g，6.55mmol)在DCM(10mL)中的经搅拌溶液中添加A-428a(2g，6.55mmol)、DIPEA(1.14mL，6.55mmol)和HATU(2.5g，6.55mmol)，并搅拌16小时。将反应混合物用EtOAc(2×100mL)稀释，并用水(100mL)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发，得到粗产物。通过快速柱色谱法和10-15％的EtOAc/己烷来纯化粗化合物，得到呈固体的A-428c(0.9g，1.88mmol，29％产率)。

合成(S)-N-(1-(3-(2-氰基吡啶-4-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)乙基)-1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(267)

向A-428c(200mg，0.4mmol)在DMF(3mL)中的经搅拌溶液中添加Zn(CN)₂(158.22mg，1.35mmol)，并用N₂气体吹扫20分钟。然后向溶液中添加Pd₂(dba)₃(4.12mg，0.0045mmol)和dppf(2.49mg，0.0045mmol)。将反应混合物在100℃下搅拌16小时。将反应混合物用EtOAc稀释，并用水洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发，得到粗产物。通过combi flash柱色谱法和10-15％的EtOAc/己烷来纯化粗化合物，得到呈固体的267(18mg，0.046mmol，10％产率)。HPLC：Rt 8.31min，99.7％；柱：X-Select CSH C18(4.6×150)mm，3.5μm；移动相：A：0.1％甲酸水溶液：ACN(95：05)，B：ACN；流速：1.0mL/min。LCMS：391.8(M+H)，Rt 1.96min；柱：X-select CSH C18(3×50)mm，2.5μm。¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ_H＝9.49(d，1H)，8.97(d，1H)，8.53(s，1H)，8.28-8.24(m，1H)，7.45(s，1H)，5.52-5.45(m，1H)，4.12(s，3H)，1.68(d，3H)。手性方法：Rt 8.72min，84.2％；柱：DIACEL CHIRALPAK-IG(250×4.6mm，5μm)，-移动相：A)正己烷+0.1％异丙胺，B)DCM：MeOH(1：1)，等度：20％B；波长：220nm，流量：1.0mL/min。

合成(S)-1-甲基-3-(三氟甲基)-N-(1-(3-(2-乙烯基吡啶-4-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)乙基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(A-428e)

向A-428c(300mg，0.67mmol)在1,4-二噁烷(4mL):水(3mL)中的经搅拌溶液中添加Na₂CO₃(214.27mg，2.02mmol)，并将反应混合物用N₂气体吹扫20分钟。向溶液中添加A-428d(207.57mg，1.35mmol)和四(三苯基膦)钯(77.87mg，0.07mmol)。将反应混合物在100℃下搅拌3小时。将反应混合物冷却，然后用DCM稀释，并且用水洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发，得到粗产物。通过快速柱色谱法，使用100-200目硅胶和10-15％的EtOAc/己烷来纯化粗化合物，得到A-428e(120mg，0.24mmol，36％产率)。

合成(S)-N-(1-(3-(2-乙基吡啶-4-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)乙基)-1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(268)

向A-428e(100mg，0.25mmol)在甲醇(4mL)中的经搅拌溶液中添加10％Pd/C(27.12mg，0.25mmol)。将反应混合物在室温下在H₂氛围下搅拌30分钟。将反应物通过硅藻土垫过滤，并将滤液减压浓缩。通过combi flash柱色谱法和20-25％EtOAc/己烷来纯化粗化合物，得到呈固体的268(17mg，0.042mmol，16％产率)。HPLC：Rt 7.96分钟，97.5％；柱：X-Select CSH C18(4.6×150)mm，3.5μm；移动相：A：0.1％甲酸水溶液：ACN(95：05)，B：ACN；流速：1.0mL/min。LCMS：395(M+H)，Rt 1.90min；柱：X-select CSH C18(3×50)mm，2.5μm。¹HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ_H＝9.46(d，1H)，8.68(d，1H)，7.80(s，1H)，7.75-7.72(m，1H)，7.45(s，1H)，5.50-5.44(m，1H)，4.13(s，3H)，2.86(q，2H)，1.68(d，3H)，1.26(t，3H)。手性方法：Rt 5.81min，100％；柱：DIACEL CHIRALPAK-IG(250×4.6mm，5μm)，-移动相：A)正己烷+0.1％异丙胺，B)DCM：MeOH(1：1)，等度：20％B；波长：227nm，流量：1.0mL/min。

合成(S)-1-甲基-N-(1-(3-(2-(丙-1-烯-2-基)吡啶-4-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)乙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(A-428g)：

向A-428c(302.69mg，0.68mmol)在1,4-二噁烷(4mL)和水(2mL)中的经搅拌溶液中添加Na₂CO₃(216.19mg，2.04mmol)，并将反应混合物用N₂气体吹扫20分钟。然后添加Pd(PPh₃)₄(7.86mg，0.01mmol)和A-428f(228.51mg，1.36mmol)。将反应混合物在100℃下搅拌3小时。将反应混合物用EtOAc稀释，并用水洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发，得到粗产物。通过combi flash柱色谱法和10-15％的EtOAc/己烷来纯化粗化合物，得到呈固体的A-428g(18mg，0.046mmol，11％产率)。

合成(S)-N-(1-(3-(2-异丙基吡啶-4-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)乙基)-1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(269)

向A-428g(144.12mg，0.35mmol)在EtOAc(5mL)中的经搅拌溶液中添加10％Pd/C(37.74mg，0.35mmol)。将反应混合物在氢气氛围下搅拌30分钟。将反应物通过硅藻土垫过滤，并将滤液减压浓缩。通过combi flash柱色谱法和20-25％EtOAc/己烷来纯化粗化合物，得到呈固体的269(13mg，0.031mmol，9％产率)。HPLC：Rt 8.68min，95.94％；柱：X-SelectCSH C18(4.6×150)mm，5μm；移动相：A：0.1％甲酸水溶液：ACN(95：05)，B：ACN；流速：1.0mL/min。LCMS：409.4(M+H)，Rt 2.05min，柱：X-select CSH C18(3×50)mm，2.5μm。¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ_H＝9.46(d，1H)，8.68(d，1H)，7.79(s，1H)，7.75-7.72(m，1H)，7.45(s，1H)，5.50-5.44(m，1H)，4.12(s，3H)，3.20-3.11(m，1H)，1.68(d，3H)，1.27(d，6H)。手性方法：Rt 5.08min，100％；柱：DIACEL CHIRALPAK-IG(250×4.6mm，5μm)，-移动相：A)正己烷+0.1％异丙胺，B)DCM：MeOH(1：1)，等度：20％B；波长：225nm，流量：1.0mL/min。

实施例216. 270的合成

向A-303(100.mg，0.43mmol)和1-环戊基-1H-吡唑-5-羧酸(93.91mg，0.52mmol)在DCM(10mL)中的经搅拌溶液中添加HATU(247.69mg，0.65mmol)和DIPEA(0.15mL，0.87mmol)，并在室温下搅拌2小时。将反应混合物用水(100mL)淬灭，用DCM(100mL×2)稀释淬灭，并分离有机层。将有机层经Na₂SO₄干燥，过滤并蒸发。通过柱色谱法，使用100-200硅胶和30-80％的EtOAc/己烷作为洗脱剂来纯化反应混合物，得到270(15mg，0.037mmol，8％产率)。HPLC：RRt8.041min，97.7％；柱：X-Select CSH C18(4.6×150)mm，3.5μm；移动相：A：0.1％甲酸水溶液：ACN(95：05)，B：ACN；流速：1.0mL/min。LCMS：393.10(M+H)，Rt 2.083min；柱：X-selectCSH C18(3×50)mm，2.5μm。¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ_H＝9.23(d，1H)，8.60(d，1H)，7.85(s，1H)，7.66-7.64(m，1H)，7.52(d，1H)，6.90(d，1H)，5.58-5.50(m，1H)，5.46-5.42(m，1H)，2.31-2.24(m，1H)，2.05-1.85(m，4H)，1.80-1.78(m，2H)，1.67(d，3H)，1.60-1.57(m，2H)，1.03-0.94(m，4H)。手性方法：Rt 11.51min，98.4％；柱：DIACEL CHIRALPAK-IG(250×4.6mm，5μm)，-移动相：A)正己烷+0.1％异丙胺，B)DCM：MeOH(1：1)，等度：20％B；波长：292nm，流量：1.0mL/min。

实施例217. 271的合成

合成(2S)-2-[[2-甲基-5-(三氟甲基)吡唑-3-羰基]氨基]丙酸酯(A-430bb)

向A-430aa(1g，5.15mmol)在DCM(2mL)中的经搅拌溶液中添加DIPEA(2.69mL，15.46mmol)和HATU(2.94g，7.7 3mmol)并搅拌10分钟。向所得反应混合物中添加H-Ala-OtBu HCl(0.94g，5.15mmol)，并且在室温下搅拌2小时。将反应混合物用DCM稀释，用水洗涤，并分离有机层。将有机层经硫酸钠干燥并蒸发，得到粗产物。通过柱色谱法纯化粗产物，得到呈固体的A-430bb(1.5g，4.2073mmol，82％产率)。

合成(2S)-2-[[2-甲基-5-(三氟甲基)吡唑-3-羰基]氨基]丙酸(A-430d)

在0至5℃下向A-430bb(500mg，1.56mmol)在DCM(10mL)中的经搅拌溶液中逐滴添加TFA(3mL，40.96mmol)，并在室温下搅拌5小时。将反应混合物浓缩，得到呈液体的粗产物。将粗产物溶解在乙酸乙酯中，用水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩，得到呈油状物的A-430d(400mg，1.39mmol，89％产率)。

合成2-环丁基吡啶-4-甲腈(A-430b)

向A-430a(500mg，2.36mmol)在DMF(4mL)中的经搅拌溶液中添加氰化锌(827.48mg，7.07mmol)，并用N₂气体吹扫10分钟。向所得反应混合物中添加Pd₂dba₃(215.95mg，0.24mmol)、dppf(130.69mg，0.24mmol)并且在100℃下加热16小时。将反应混合物用水稀释，并用EtOAc萃取，并分离有机层。将有机层经Na₂SO₄干燥，过滤并蒸发，得到粗产物，所述粗产物是通过combi-flash，使用10％EA/己烷作为洗脱剂通来纯化，得到呈油状物的A-430b(90mg，0.57mmol，24％产率)。

合成2-环丁基-N'-羟基-吡啶-4-甲脒(A-430c)

向A-430b(140mg，0.88mmol)在乙醇(3mL)中的经搅拌溶液中添加羟胺盐酸盐(184.49mg，2.65mmol)、TEA(0.37mL，2.65mmol)并在100℃下搅拌16小时。将反应混合物用水稀释，并使用EtOAc萃取，分离有机层。将有机层经Na₂SO₄干燥，过滤并蒸发，得到A-430c(160mg，0.84mmol，95％产率)。粗产物不经纯化即可用于下一步骤中。

合成(S)-N-(1-(3-(2-环丁基吡啶-4-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)乙基)-1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(271)

向A-430c(150mg，0.78mmol)和A-430d(208.01mg，0.78mmol)在1,4-二噁烷(4mL)中的经搅拌溶液中添加DCC(242.38mg，1.18mmol)，并在100℃下搅拌16小时。将反应混合物用水稀释，用EtOAc萃取，并分离有机层。将有机层经Na₂SO₄干燥并浓缩，得到粗产物，所述粗产物是通过柱色谱法，使用15％EA/己烷作为洗脱剂来纯化，得到271(28mg，0.064mmol，8％产率)。HPLC：Rt：8.88min，96.5％；柱：X-Select CSH C18(4.6×150)mm，5μm；移动相：A：0.1％甲酸水溶液：ACN(95：05)，B：ACN；流速：1.0mL/min。LCMS：420.9(M+H)，Rt 2.101min，柱：X-select CSH C18(3×50)mm，2.5μm。¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ_H＝9.46(d，1H)，8.74(d，1H)，7.76-7.72(m，2H)，7.45(s，1H)，5.50-5.43(m，1H)，4.13(s，3H)，3.80-3.72(m，1H)，2.33-2.27(m，4H)，2.06-1.96(m，1H)，1.88-1.66(m，1H)，1.67(d，3H)。手性方法：Rt5.574min，97.6％；柱：DIACEL CHIRALPAK-IG(250×4.6mm，5μm)，-移动相：A)正己烷+0.1％异丙胺，B)DCM：MeOH(1：1)，等度：20％B；波长：284nm，流量：1.0mL/min。注意，在反应条件下，观察到外消旋化

实施例218.(S)-N-(1-(3-(2-环丁基吡啶-4-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)乙基)-1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(278)和(R)-N-(1-(3-(2-环丁基吡啶-4-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)乙基)-1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(279)。注意，已随机指定立体化学

通过手性HPLC分离外消旋271(60.0mg，0.14mmol)，得到两个纯对映体。使用制备型HPLC SFC对60mg 271进行分离，得到呈固体的278(Rt 9.046min，10mg，0.0238mmol，20％产率)和呈固体的279(Rt 9.920min，10mg，0.0238mmol，20产率)。制备型HPLC条件为：柱：DIACEL CHIRALPAK-IG(250×4.6mm，5μm)，-移动相：A)正己烷+0.1％异丙胺，B)EtOH：MeOH(50：50)，等度：10％B；波长：283nm，流量：1.0mL/min。

278：LCMS：421.0(M+H)，Rt 2.087min，柱：X-select CSH C18(3*50)mm，2.5μm。¹HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.47(d，1H)，8.75(d，1H)，7.78(s，2H)，7.45(s，1H)，5.46-5.56(m，1H)，4.13(s，3H)，3.76-3.84(m，1H)，2.20-2.44(m，4H)，1.94-2.16(m，1H)，1.82-1.92(m，1H)，1.68(d，3H)。手性方法：Rt 9.046min，99.6％；柱：DIACEL CHIRALPAK-IG(250mm×4.6mm，5μm)，-移动相：A)正己烷+0.1％异丙胺，B)EtOH：MeOH(50：50)，等度：10％B；波长：283nm，流量：1.0mL/min。

279：HPLC：Rt 8.892min，94.4％；柱：X-Select CSH C18(4.6×150)mm，3.5μm；移动相：A：0.1％甲酸水溶液：ACN(95：05)，B：ACN；流速：1.0mL/min。LCMS：421.3(M+H)，Rt2.092min，柱：X-select CSH C18(3*50)mm，2.5μm；¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.47(d，1H)，8.75(d，1H)，7.80(s，2H)，7.45(s，1H)，5.46-5.56(m，1H)，4.13(s，3H)，3.68-3.86(m，1H)，2.26-2.38(m，4H)，1.94-2.19(m，1H)，1.82-1.92(m，1H)，1.68(d，3H)。手性方法：Rt9.920min，99％；柱：DIACEL CHIRALPAK-IG(250mm×4.6mm，5μm)，-移动相：A)正己烷+0.1％异丙胺，B)EtOH：MeOH(50：50)，等度：10％B；波长：283nm，流量：1.0mL/min。

实施例219.(S)-1-苯甲基-N-(1-(3-(2-环丙基吡啶-4-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)乙基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(280)

在室温下，向A-303(201.5mg，0.76mmol)和1-苯甲基-1H-吡唑-5-羧酸(203.67mg，0.91mmol)在DCM(10mL)中的经搅拌溶液中添加HATU(430.86mg，1.13mmol)和DIPEA(0.26mL，1.51mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物用水(10mL)淬灭，并用DCM(2×50mL)稀释。将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发，得到粗产物。通过柱色谱法，使用100-200硅胶和30-80％EtOAc/己烷作为洗脱剂来纯化粗化合物，得到呈固体的280(42mg，0.099mmol，13％产率)。HPLC：Rt 8.358min，97.9％；柱：X-Select CSH C18(4.6×150)mm，3.5μm；移动相：A：0.1％甲酸水溶液：ACN(95：05)，B：ACN；流速：1.0mL/min。LCMS：415.6(M+H)，Rt 2.042min，柱：X-select CSH(3*50)mm，2.5μm。¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.31(d，1H)，8.60(d，1H)，7.84(s，1H)，7.54-7.72(m，2H)，7.17-7.33(m，3H)，7.13(d，2H)，7.01(s，1H)，5.70-5.84(m，2H)，5.40-5.50(m，1H)，2.20-2.45(m，1H)，1.65(d，3H)，0.93-1.05(m，4H)。手性方法：Rt 5.372min，98％；柱：DIACEL CHIRALPAK-IA(250mm×4.6mm，5μm)，-移动相：A)正己烷+0.1％异丙基胺，B)EtOH：MeOH(1：1)，等度：40％B；波长：292nm，流量：1.0mL/min。

实施例220. 273的合成

在0℃下向(S)-1-(3-(2-环丙基吡啶-4-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)乙-1-胺(100mg，0.43mmol)在DCM(5.0mL)中的经搅拌溶液中添加Et₃N(0.18mL，1.3mmol)，随后添加氯甲酸苯甲酯(111mg，0.65mmol)。使反应混合物缓慢升温至室温并搅拌4小时。将反应混合物用饱和NaHCO₃溶液(20mL)处理，并用DCM(2×25mL)萃取。将有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩。过制备型HPLC纯化粗物质，得到呈固体的273(35mg，0.09mmol，21％产率)。制备型HPLC方法：Rt 12.6；柱：X-Bridge(150×19mm)，5.0μm；移动相：0.1％TFA水溶液/乙腈；流速：15.0mL/min。HPLC：Rt 3.37min，97.6％；柱：X-Bridge C8(50×4.6)mm，3.5μm；移动相：A：0.1％TFA水溶液，B：含0.1％TFA的ACN；流速：2.0mL/min。LCMS：365.2(M+H)，Rt2.38min，柱：ZORBAX XDB C-18(50×4.6mm)，3.5μm；移动相：A：0.1％HCOOH水溶液：ACN(95:5)，B：ACN；流速：1.5mL/min。手性方法：Rt 5.0min，SFC柱：YMC Amylrose-C；移动相：60：40(A：B)，A ＝液体CO₂，B＝含0.5％异丙胺的甲醇；流速：3.0mL/min；波长：210nm。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ8.54(d，1H)，7.85(s，1H)，7.76-7.71(m，1H)，7.40-7.20(m，5H)，5.14(m，3H)，2.23-2.19(m，1H)，1.66(d，3H)，1.13-1.05(m，4H)。

实施例221. 274的合成

在0℃下向(S)-1-(3-(2-环丙基吡啶-4-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)乙-1-胺(100mg，0.43mmol)在DCM(5.0mL)中的经搅拌溶液中添加Et₃N(0.18mL，1.3mmol)，随后添加氯甲酸乙酯(70mg，0.65mmol)。使反应混合物缓慢升温至室温并搅拌4小时。将反应混合物用饱和NaHCO₃溶液(20mL)处理，并用DCM(2×25mL)萃取。将有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩。将通过制备型HPLC纯化粗物质，得到呈固体的274(30mg，0.09mmol，22％产率)。制备型HPLC方法：Rt 10.5；柱：X-Bridge(150×19mm)，5.0μm；移动相：0.1％TFA水溶液/乙腈；流速：15.0mL/min。HPLC：Rt 2.89min，98.7％；柱：X-Bridge C8(50×4.6)mm，3.5μm；移动相：A：0.1％HCOOH水溶液，B：ACN；流速：2.0mL/min。LCMS：303.1(M+H)，Rt 1.80min，柱：ZORBAX XDB C-18(50×4.6mm)，3.5μm；移动相：A：0.1％HCOOH水溶液：ACN(95:5)，B：ACN；流速：1.5mL/min。手性方法：Rt 2.73min，SFC柱：YMC Amylrose-C；移动相：60：40(A：B)，A＝液体CO₂，B＝含0.5％异丙胺的甲醇；流速：3.0mL/min；波长：210nm。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ8.60(d，1H)，8.09(d，1H)，7.85(s，1H)，7.65(d，1H)，5.08-5.04(m，1H)，4.03(q，2H)，2.33-2.27(m，1H)，1.55(d，3H)，1.18(t，3H)，1.11-1.01(m，4H)。

实施例222. 275的合成

在0℃下，向(S)-1-(3-(2-环丙基吡啶-4-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)乙-1-胺(100mg，0.43mmol)在DCM(5.0mL)中的经搅拌溶液中添加Et₃N(0.18mL，1.3mmol)，随后添加氯甲酸异丁酯(110mg，0.81mmol)。使反应混合物缓慢升温至室温并搅拌4小时。将反应混合物用饱和NaHCO₃溶液(20mL)处理，并用DCM(2×25mL)萃取。将有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩。将通过制备型HPLC纯化粗物质，得到呈固体的275(40mg，0.11mmol，26％产率)。制备型HPLC方法：Rt 12.1；柱：X-Bridge(150×19mm)，5.0μm；移动相：0.1％TFA水溶液/乙腈；流速：15.0mL/min。HPLC：Rt 3.19min，96.6％；柱：X-Bridge C8(50×4.6)mm，3.5μm；移动相：A：0.1％TFA水溶液，B：含0.1％TFA的ACN；流速：2.0mL/min。LCMS：331.2(M+H)，Rt2.36min，柱：ZORBAX XDB C-18(50×4.6mm)，3.5μm；移动相：A：0.1％HCOOH水溶液：ACN(95:5)，B：ACN；流速：1.5mL/min。手性方法：Rt 1.42min，SFC柱：YMC Amylrose-SA；移动相：60：40(A:B)，A＝液体CO₂，B＝含0.5％异丙胺的甲醇；流速：4.0mL/min；波长：210nm。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ8.54(d，1H)，7.85(s，1H)，7.76-7.75(m，1H)，5.13-5.11(m，1H)，3.88(d，2H)，2.23-2.19(m，1H)，1.95-1.93(m，1H)，1.66(d，3H)，1.13-0.97(m，10H)。

实施例223. 276的合成

向AA-432e(100mg，0.43mmol)在0℃下在DCM(5.0mL)中的经搅拌溶液中添加Et₃N(0.18mL，1.3mmol)，随后添加氯甲酸环戊酯(0.08mL，0.65mmol)。使反应混合物缓慢升温至室温并搅拌4小时。将反应混合物用饱和NaHCO₃溶液(20mL)处理，并用DCM 2×25mL)萃取。将有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩。通过制备型HPLC纯化粗物质，得到呈固体的276(14mg，0.04mmol，9％产率)。制备型HPLC方法：Rt 10.1；柱：X-Bridge(150×19mm)，5.0μm；移动相：0.1％TFA水溶液/乙腈；流速：15.0mL/min。HPLC：5.66min，99.4％；柱：X-Bridge C8(50×4.6)mm，3.5μm；移动相：A：10mM乙酸铵，B：ACN；流速：1.0mL/min；LCMS：343.2(M+H)，Rt 2.22min，柱：ZORBAX XDB C-18(50×4.6mm)，3.5μm；移动相：A：0.1％HCOOH水溶液：ACN(95:5)，B：ACN；流速：1.5mL/min。手性方法：Rt 2.02min，SFC柱：Chilalcel OX-H；移动相：70：30(A：B)，A＝液体CO₂，B＝含0.5％异丙胺的甲醇；流速：3.0mL/min；波长：210nm。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ8.54(d，1H)，7.85(s，1H)，7.76-7.75(m，1H)，5.12-5.07(m，2H)，2.23-2.19(m，1H)，1.87-1.31(m，11H)，1.12-1.06(m，4H)。

实施例224. 277的合成

向(S)-1-(3-(2-环丙基吡啶-4-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)乙-1-胺(100mg，0.43mmol)在0℃下在DCM(5.0mL)中的经搅拌溶液中添加Et₃N(0.18mL，1.3mmol)，随后添加氯甲酸异丙酯(80mg，0.65mmol)。使反应混合物缓慢升温至室温并搅拌4小时。将反应混合物用饱和NaHCO₃溶液(20mL)处理，并用DCM(2×25mL)萃取。将有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩。通过制备型HPLC纯化粗物质，得到呈固体的277(15mg，0.04mmol，10％产率)。制备型HPLC方法：Rt 11.3；柱：X-Bridge(150×19mm)，5.0μm；移动相：0.1％TFA水溶液/乙腈；流速：15.0mL/min。HPLC：Rt 2.75min，94.5％；柱：X-Bridge C8(50×4.6)mm，3.5μm；移动相：A：0.1％TFA水溶液，B：含0.1％TFA的ACN；流速：2.0mL/min。LCMS：317.2(M+H)，Rt2.15min，柱：ZORBAX XDB C-18(50×4.6mm)，3.5μm；移动相：A：0.1％HCOOH水溶液：ACN(95:5)，B：ACN；流速：1.5mL/min。手性方法：Rt 2.2min，SFC柱：Chiral Pak AD-H；移动相：60：40(A：B)，A＝液体CO₂，B＝含0.5％异丙胺的甲醇；流速：3.0mL/min；波长：210nm。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ8.54(d，1H)，7.85(s，1H)，7.76(dd，1H)，5.14-5.11(m，1H)，2.23-2.19(m，1H)，1.65(d，3H)，1.27(d，6H)，1.13-1.05(m，4H)。

实施例225. 297的合成

在0℃下向2-甲基-N-[(1S)-1-[3-(3-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]乙基]-5-(三氟甲基)吡唑-3-甲酰胺(800mg，2.09mmol)在THF(10mL)中的溶液中添加LiHMDS(2.3mL，2.3mmol)。将混合物在0℃下搅拌30分钟，并且在20℃下搅拌30分钟。然后在0℃下向混合物中添加CH³I(1.39mL，22.33mmol)。将混合物在20℃下搅拌5小时。用饱和NH₄Cl(20mL)淬灭反应混合物。分离各层，用EtOAc(15mL×2)萃取水相两次，将合并的有机相用盐水(30mL)洗涤，并经Na₂SO₄干燥并浓缩，得到粗产物。通过硅胶快速色谱(EtOAc/PE＝0％至10％至15％)纯化粗产物，得到呈油状物的产物(80mg，164.4μmol，7％产率)。LCMS R_t＝0.93min(在1.5min色谱中)，5-95AB，C₁₇H₁₆F₄N₅O₂[M+H]⁺的MS ESI计算值398.12，实验值397.8。分析型SFC：(柱(S,S)Whelk-01 100mm×4.6mm内径，5μm，移动相：A：CO₂，B：IPA(0.05％DEA)，梯度：在5.5min内从5％到40％的B，然后在1.5min内5％的B。流速：2.5mL/min，柱温：40℃，ABPR：100巴)显示在2.82min(22.5％)和3.02min(77.5％)的两个峰。通过SFC(REGIS(s,s)WHELK-O1(250mm×30mm，5μm)；A＝CO₂和B＝Neu-IPA；38℃；60mL/min；20％B；10min运行；10次注入，峰1的Rt＝6.9min，峰2的Rt＝8.0min)纯化产物，得到呈油状物的产物(30.52mg，75.8μmol，28％产率)(在分析型SFC中Rt＝3.02min)。¹H NMR(400MHz DMSO-d₆/D₂O，80℃)δ_H＝7.83(br d，1H)，7.70(br d，1H)，7.65-7.54(m，1H)，7.39(dt，1H)，6.98(s，1H)，5.80-5.60(m，1H)，3.92(s，3H)，3.01(s，3H)，1.74(d，3H)。LCMS R_t＝1.32min(在2.0min色谱中)，10-80AB，C₁₇H₁₆F₄N₅O₂[M+H]⁺的MS ESI计算值398.1，实验值398.1。

实施例226. 299的合成

合成5-甲基-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-羧酸(A-431)

向5-甲基-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(30mg，0.13mmol)在甲醇(1.0mL)、THF(1.0mL)和水(1.0mL)中的经搅拌溶液中添加氢氧化锂单水合物(11mg，0.26mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物减压浓缩，并用冰水(10mL)处理。将混合物用1N HCl(1.0mL)处理，并用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。将有机层用盐水(15mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩，得到呈固体的A-431(22mg)。粗化合物不经进一步纯化即用于下一步骤。

合成(S)-5-甲基-N-(1-(3-(2-甲基吡啶-4-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)丙基)-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(299)

向A-431(22mg，0.11mmol)在THF(3.0mL)中的经搅拌溶液中添加(S)-1-(3-(2-甲基吡啶-4-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)丙-1-胺(23mg，0.11mmol)，随后添加Et₃N(0.03mL，0.21mmol)和T3P(50％在EtOAc中，0.12mL，0.21mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物用水(10mL)处理，并用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。将有机层用饱和碳酸氢钠溶液(10mL)洗涤，用盐水(10mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化粗物质，得到呈固体的299(3.6mg，0.009mmol，12％产率)。HPLC：Rt 2.27min；柱：X-Bridge C8(50×4.6)mm，3.5μm；移动相：A：0.1％TFA水溶液，B：含0.1％TFA的ACN；流速：2.0mL/min。LCMS：404.2(M+H)，Rt 1.39min，柱：ZORBAX XDB C-18(50×4.6mm)，3.5μm；移动相：A：0.1％HCOOH水溶液：ACN(95:5)，B：ACN；流速：1.5mL/min。手性方法：Rt 2.37min，SFC柱：YMCCellulose-SB；移动相：60：40(A：B)，A＝液体CO₂，B＝甲醇；流速：3.0mL/min；波长：220nm。¹HNMR(400MHz，CD₃OD)：δ8.87(d，1H)，8.68(dd，1H)，8.59(d，1H)，8.15-8.11(m，1H)，7.95(s，1H)，7.86(d，1H)，7.66(dd，1H)，6.80(s，1H)，5.43-5.39(m，1H)，3.65(m，1H)，2.63(s，3H)，2.44(s，3H)，2.29-2.24(m，1H)，2.19-2.13(m，1H)，1.12(t，3H)。

实施例227. 300的合成

合成N-[[3-[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]-1,2,4-噁二唑-5-基]甲基]氨基甲酸叔丁酯(A-432)

向A-362(0.3g，1.46mmol)在1,4-二噁烷(10mL)中的经搅拌溶液中添加N-Boc-甘氨酸(0.28g，1.61mmol)、DCC(0.33g，1.61mmol)，并将反应混合物在100℃下搅拌16小时。将反应混合物减压蒸发，得到残留物，使用EtOAc(30mL)稀释。将有机层用水(2×10mL)、饱和盐水溶液(10mL)洗涤，经MgSO₄干燥并蒸发至干燥，得到粗产物，所述粗产物是通过快速柱色谱法，使用20％EtOAc/己烷作为洗脱剂来纯化。将洗脱级分减压蒸发至干燥，得到0.38gA-432。注：通过制备型HPLC进一步纯化100mg A-432，得到30mg呈固体的A-432。

合成[3-[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]-1,2,4-噁二唑-5-基]甲胺(A-433)

在0℃下，向A-432(0.25g，0.73mmol)在1,4-二噁烷(2mL)中的经搅拌溶液中添加含4M HCl的二噁烷(5mL)，并且在室温下搅拌6小时。将反应混合物蒸发，得到呈固体的A-433(180mg，0.5832mmol，80％产率)。

合成2-甲基-5-(三氟甲基)-N-[[3-[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]-1,2,4-噁二唑-5-基]甲基]吡唑-3-甲酰胺(300)

向1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-羧酸(0.11g，0.57mmol)在DCM(10mL)中的经搅拌溶液中添加A-433(0.16g，0.57mmol)、HATU(258.57mg，0.68mmol)和DIPEA(0.2mL，1.13mmol)，并在室温下搅拌6小时。将反应混合物用水(10mL)和DCM(10mL)稀释，并分离有机层。将有机层用饱和盐水溶液(10mL)洗涤，分离，经MgSO₄干燥并蒸发至干燥，得到粗产物，然后通过快速柱色谱法，使用30％EtOAc/己烷作为洗脱剂纯化所述粗产物，得到产物，通过制备型HPLC再次纯化所述产物，得到呈固体的300(45mg，0.1025mmol，18％产率)。HPLC：Rt 8.858min，95.7％；柱：X-Select CSH C18(4.6×150)mm，5μm；移动相：A：0.1％甲酸水溶液：ACN(95：05)，B：ACN；流速：1.0mL/min；LCMS：421.15(M+H)Rt 2.024min，柱：X-Select CSH(3*50)mm，2.5μm。¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.68(s，1H)，9.02(d，1H)，8.29-8.27(m，2H)，7.43(s，1H)，5.0-4.9(m，2H)，4.13(s，3H)。

实施例228.合成N-[[3-(2-环丙基-4-吡啶基)-1,2,4-噁二唑-5-基]甲基]-2-甲基-5-(三氟甲基)吡唑-3-甲酰胺(301)和合成N-[[3-(2-环丙基-4-吡啶基)-1,2,4-噁二唑-5-基]甲基]-N,2-二甲基-5-(三氟甲基)吡唑-3-甲酰胺(302)

合成N-[[3-(2-环丙基-4-吡啶基)-1,2,4-噁二唑-5-基]甲基]氨基甲酸叔丁酯(A-434)

在室温下，向A-301(400mg，2.26mmol)和N-Boc-甘氨酸(434.98mg，2.48mmol)在1,4-二噁烷(10mL)中的溶液中添加N,N'-二环己基碳化二亚胺(512.33mg，2.48mmol)。将反应混合物在100℃下加热16小时。将反应混合物减压浓缩，得到粗产物。将粗产物用水稀释并用EtOAc(3×25mL)萃取。将合并的有机相经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到粗产物。通过柱色谱法进一步纯化残留物(100-200目硅胶，22-25％的EtOAc/己烷作为洗脱剂)，得到呈油状物的A-434(350mg，1.09mmol，48％产率)。

合成[3-(2-环丙基-4-吡啶基)-1,2,4-噁二唑-5-基]甲胺(A-435)

在0℃下，向A-434(350.mg，1.11mmol)在1,4-二噁烷(5mL)中的溶液中逐滴添加4.0M氯化氢于二噁烷(0.78mL，22.13mmol)中的溶液。使反应混合物在室温下搅拌3小时。减压去除挥发性溶剂，得到粗产物。将粗产物用己烷(3×5mL)洗涤，并在减压下干燥，得到呈固体的A-435(290mg，1.09mmol，98％产率)。

合成N-[[3-(2-环丙基-4-吡啶基)-1,2,4-噁二唑-5-基]甲基]-2-甲基-5-(三氟甲基)吡唑-3-甲酰胺(301)

在0℃下向1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-羧酸(180.mg，0.93mmol)和A-435(281.2mg，1.11mmol)在DCM(15mL)中的经搅拌溶液中添加HATU(528.89mg，1.39mmol)和DIPEA(0.48mL，2.78mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌3小时。将反应混合物用DCM(25mL)稀释，并且用水(3×20mL)、饱和碳酸氢钠溶液(3×20mL)洗涤，随后用盐水溶液(25mL)洗涤。将有机相经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到粗产物，所述粗产物是通过柱色谱法(22-25％的EtOAc/己烷作为洗脱剂)纯化，随后进行制备型HPLC纯化，得到呈固体的301(15mg，0.0382mmol，4％产率)。HPLC：Rt 8.911min；柱：X-Select CSH C18(4.6×150)mm，5μm；移动相：A：10mM碳酸氢铵水溶液，B：ACN；流速：1.0mL/min。LCMS：392.9(M+H)，Rt 1.997min；柱：X-Select CSH(3*50mm，2.5μm.¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.65(s，1H)，8.59(d，1H)，7.85(s，1H)，7.65-7.64(m，1H)，7.42(s，1H)，4.86(s，1H)，4.13(s，3H)，2.3-2.24(m，1H)，1.02-0.94(m，4H)

合成N-[[3-(2-环丙基-4-吡啶基)-1,2,4-噁二唑-5-基]甲基]-N,2-二甲基-5-(三氟甲基)吡唑-3-甲酰胺(302)

在0℃下向氢化钠(1.83mg，0.08mmol)在THF(1mL)中的悬浮液中添加含301(25mg，0.06mmol)的THF(1mL)，并在0℃下搅拌10分钟。向所得反应混合物中添加碘甲烷(5mL，0.08mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌2小时。然后用冷水(10mL)淬灭反应混合物，并用EtOAc(3×20mL)萃取。将合并的有机相经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到粗产物，所述粗产物是通过柱色谱法(100-200目硅胶，15-18％EtOAc/己烷作为洗脱剂)纯化，得到产物，所述产物通过制备型HPLC纯化再纯化，得到呈固体的302(25mg，0.061mmol，96％产率)。HPLC：Rt 8.353min；柱：X-Select CSH C18(4.6×150)mm，3.5μm；移动相：A：0.1％甲酸水溶液：ACN(95：05)；B：ACN；流速：1.0mL/min。LCMS：407.20(M+H)，Rt 1.94min，柱：X-Select CSH(3*50)mm，2.5μm。¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.62(d，1H)，7.85(s，1H)，7.67(d，1H)，7.23-7.04(m，1H)，5.12(s，2H)，3.97-3.90(m，3H)，3.37-3.52(m，2H)，3.12(s，1H)，2.32-2.25(m，1H)，1.0-0.97(m，4H)

实施例229.合成N-[(1S)-1-[3-(6-环丙基哒嗪-4-基)-1,2,4-噁二唑-5-基]乙基]-2-甲基-5-(三氟甲基)吡唑-3-甲酰胺(303)

合成6-氯哒嗪-4-甲腈(A-437)

将A-436(1g，5.79mmol)在7M氨甲醇(10mL)中的溶液在80-85℃下搅拌3小时。将反应混合物冷却至室温，并在减压下蒸发，得到固体。将粗固体溶解在POCl₃(3mL，32.19mmol)中，并且在回流温度下搅拌7小时。将反应混合物减压浓缩，得到粗产物，将所述粗产物使用乙酸乙酯稀释并且用水洗涤。将有机层经硫酸钠干燥，并减压浓缩，得到A-437(120mg，0.8079mmol，14％产率)。

合成6-环丙基哒嗪-4-甲腈(A-438)

在室温下向A-437(40.mg，0.29mmol)在1,4-二噁烷(2mL)中的经搅拌溶液中添加碳酸铯(140.1mg，0.43mmol)和环丙基硼酸(41.86mg，0.49mmol)。将反应混合物在氩气下吹扫20分钟，并且在室温下用Pd(dppf)Cl₂ DCM(11.7mg，0.01mmol)处理，并用氩气吹扫10分钟。将反应混合物在100℃下搅拌5小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并通过硅藻土过滤。将有机层用水(10mL×3)洗涤，减压浓缩，得到粗产物，所述粗产物是通过柱色谱法，使用20-25％的乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂来纯化，得到A-438(35mg，0.228mmol，80％产率)。

合成6-环丙基-N'-羟基-哒嗪-4-甲脒(A-439)

在室温下向A-437 7(120mg，0.83mmol)在乙醇(2mL)中的经搅拌溶液中添加羟胺盐酸盐(86.17mg，1.24mmol)。将反应混合物在回流温度下搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温，并在减压下蒸发，得到A-439(120mg，0.635mmol，77％产率)。

合成N-[1-[3-(6-环丙基哒嗪-4-基)-1,2,4-噁二唑-5-基]乙基]-2-甲基-5-(三氟甲基)吡唑-3-甲酰胺(303)

向A-430d(229.19mg，0.86mmol)在1,4-二噁烷(2mL)中的经搅拌溶液中添加A-439(140.mg，0.79mmol)和DCC(178.03mg，0.86mmol)，并且在回流温度下搅拌16小时。将反应混合物过滤，并将母液用乙酸乙酯稀释，并用水(3mL×2)洗涤，并分离。将有机层经硫酸钠干燥，并减压浓缩，得到粗产物，所述粗产物使用制备型HPLC纯化，得到303(45mg，0.11mmol，14％产率)。HPLC：Rt 8.209min；柱：X-Select CSH C18(4.6×150)mm，5μm；移动相：A：0.1％甲酸水溶液：乙腈(95：05)，B：ACN；流速：1.0mL/min。LCMS：408(M+H)，Rt 2.05min，柱：X-Select CSH C18(3*50)mm，2.5μm。¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.49(d，1H)，8.05(d，1H)，(7.45(s，1H)，5.57-5.49(m，1H)，4.027(s，3H)，2.45-2.42(m，1H)，1.69(d，3H)，1.29-1.26(m，1H)，1.17(d，4H)。手性方法：Rt 5.847min，35％+6.795(65％)；柱：PHENOMENECELLULOSE I(250×4.6mm，5μm)，-移动相：A)正己烷+0.1％TFA B)异丙醇IPA，等度：30％B；波长：254nm，流量：1.0mL/min。(注意：手性HPLC显示部分外消旋化)

实施例230.合成2-环丁基-N-[(1S)-1-[3-(2-环丙基-4-吡啶基)-1,2,4-噁二唑-5-基]乙基]吡唑-3-甲酰胺(304)

合成1-环丁基-1H-吡唑-5-甲酸甲酯(A-442)

在室温下向A-440(2g，14.27mmol)和A-441(1.93mg，14.27mmol)在DMF(20mL)中的经搅拌溶液中添加K₂CO₃(3944.63mg，28.54mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌24小时。使用水(10mL)淬灭反应混合物，并用EtOAc(50mL×2)稀释。将有机层分离，经Na₂SO₄干燥，过滤，在减压下蒸发，得到粗产物。通过柱色谱法，使用100-200硅胶和30-80％EtOAc/己烷作为洗脱剂来纯化粗产物，得到A-442(0.40g，2.039mmol，14％产率)和1-环丁基吡唑-3-甲酸乙酯(0.6g，3.058mmol，21％产率)。

合成1-环丁基-1H-吡唑-5-羧酸(A-443)

在室温下向A-442(0.3g，1.54mmol)在THF(10mL)和水(5mL)中的经搅拌溶液中添加LiOH.H₂O(97.21mg，2.32mmol)。反应混合物在室温下持续2小时。使用水(100mL)淬灭反应混合物，并用EtOAc(50mL×2)稀释。分离有机层，然后用1N HCl酸化水层，导致沉淀。过滤沉淀，得到固体，将所述固体在减压下分离并干燥，得到呈固体的A-443(100mg，0.5957mmol，38％产率)。

合成2-环丁基-N-[(1S)-1-[3-(2-环丙基-4-吡啶基)-1,2,4-噁二唑-5-基]乙基]吡唑-3-甲酰胺(304)

在室温下，向A-303(100mg，0.37mmol)和A-443(74.76mg，0.45mmol)在DCM(10mL)中的经搅拌溶液中添加HATU(213.83mg，0.56mmol)和DIPEA(0.1 3mL，0.75mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物用水(10mL)淬灭，并用DCM(50mL×2)稀释。将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发，得到粗产物。通过柱色谱法，使用100-200硅胶和30-80％的EtOAc/己烷作为洗脱剂来纯化粗产物，得到呈固体的304(15mg，0.0388mmol，10％产率)。HPLC：Rt 8.176min，95.2％；柱：X-Select CSH C18(4.6×150)mm，3.5μm；移动相：A：0.1％甲酸水溶液：ACN(95：05)，B：ACN；流速：1.0mL/min。LCMS：379(M+H)，Rt 2.143min，柱：X-select CSH(3*50)mm，2.5μm。¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.23(d，1H)，8.63(d，1H)，7.88(s，1H)，7.72(d，1H)，7.58(s，1H)，6.93(s，1H)，5.60-5.56(m，1H)，5.45-5.41(m，1H)，2.53-2.50(m，2H)，2.31-2.29(m，3H)，1.78-1.71(m，2H)，1.67(d，3H)，1.05-1.01(m，4H)。手性方法：Rt 8.967min，98.7％；柱：DIACEL CHIRALPAK-IG(250×4.6mm，5μm)，-移动相：A)正己烷+0.1％异丙胺，B)DCM：MeOH(1:1)，等度：20％B；波长：292nm，流量：1.0mL/min。

实施例231.合成2-环丙基-N-[(1S)-1-[3-(2-环丙基-4-吡啶基)-1,2,4-噁二唑-5-基]乙基]吡唑-3-甲酰胺(305)

合成2-环丙基吡唑-3-羧酸(A-445)

在0℃下向A-444(0.26g，1.44mmol)在THF(2mL)和水(0.5mL)中的经搅拌溶液中添加氢氧化锂(0.12g，2.89mmol)，并在室温下搅拌6小时。将反应混合物减压浓缩，并将残留物用1N HCl酸化，产生沉淀，通过过滤收集所述沉淀，得到呈固体的A-445(0.13g，0.819mmol，57％产率)。

合成2-环丙基-N-[(1S)-1-[3-(2-环丙基-4-吡啶基)-1,2,4-噁二唑-5-基]乙基]吡唑-3-甲酰胺(305)

向A-445(0.13g，0.85mmol)在DCM(10mL)中的经搅拌溶液中添加HATU(0.32g，0.85mmol)、A-303(0.23g，0.850mmol)和DIPEA(0.3mL，1.71mmol)，并在室温下搅拌6小时。将反应混合物用DCM(20mL)和水(10mL)稀释，并且分离有机层。将有机层用水(2×10mL)、饱和盐水溶液(10mL)洗涤，经MgSO₄干燥，并蒸发至干燥，得到粗产物，所述粗产物是通过快速柱色谱法，用30％EtOAc/己烷洗脱来纯化，得到呈油状物的305(60mg，0.1593mmol，19％产率)。HPLC：Rt 7.532min，96.8％；柱：X-Select CSH C18(4.6×150)mm，3.5μm；移动相：A：0.1％甲酸水溶液：ACN(95：05)，B：ACN；流速：1.0mL/min。LCMS：365.45(M+H)，Rt 1.624min，柱：X-select CSH(3*50mm，2.5μm。¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.25(d，1H)，8.60(d，1H)，7.85(s，1H)，7.66(d，1H)，7.45(s，1H)，6.92(s，1H)，5.48-5.45(m，1H)，4.43-4.41(m，1H)，2.29-2.27(m，1H)，1.68(d，3H)，1.07-0.92(m，8H)。手性方法：Rt 12.941min，96.7％；柱：DIACEL CHIRALPAK-IG(250×4.6mm，5μm)，-移动相：A)正己烷+0.1％异丙胺，B)DCM：MeOH(1:1)，等度：20％B；波长：292nm，流量：1.0mL/min。

实施例232.合成1-苯甲基-N-[(1S)-1-[3-(2-环丙基-4-吡啶基)-1,2,4-噁二唑-5-基]乙基]吡唑-3-甲酰胺(306)

合成1-苯甲基吡唑-3-甲酸乙酯(A-447)

在室温下向A-440(5.g，35.68mmol)和氯甲苯(4.14mL，35.68mmol)在ACN(10mL)中的经搅拌溶液中添加K₂CO₃(9.86g，71.36mmol)，并搅拌16小时。使用水(10mL)淬灭反应混合物，并用EtOAc(50mL×2)稀释。将有机层分离，经Na₂SO₄干燥，然后过滤。将有机层在减压下蒸发。通过柱色谱法，使用100-200硅胶和30-80％EtOAc/己烷作为洗脱剂来纯化粗反应物质，得到A-447(4.2g，16.412mmol，46％产率)和2-苯甲基吡唑-3-甲酸乙酯(1.6g，16.115mmol，17％产率)。

合成1-苯甲基吡唑-3-羧酸(A-448)

在室温下向A-447(4.4g，19.11mmol)在THF(20mL)和水(10mL)中的经搅拌溶液中添加LiOH.H₂O(1202.71mg，28.66mmol)，并搅拌2小时。使用水(100mL)淬灭反应混合物，并用EtOAc(50mL×2)稀释。分离合并的有机层，然后用1NHCl酸化水层，以形成沉淀，所述沉淀通过过滤收集。分离固体并且在减压下干燥，得到A-448(2g，8.902mmol，产率46％)。

合成化合物1-苯甲基-N-[(1S)-1-[3-(2-环丙基-4-吡啶基)-1,2,4-噁二唑-5-基]乙基]吡唑-3-甲酰胺(306)

在室温下向A-303(200mg，0.75mmol)和A-448(49.31mg，0.31mmol)在DCM(10mL)中的经搅拌溶液中添加HATU(427.66mg，1.12mmol)和DIPEA(0.26mL，1.5mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物用水(10mL)淬灭，并用DCM(50mL)稀释。将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发，得到粗产物。通过柱色谱法，使用100-200硅胶和30-80％EtOAc/己烷作为洗脱剂来纯化粗化合物，得到呈固体的306(10mg，0.0234mmol，3％产率)。HPLC：Rt8.433min；柱：X-Select CSH C18(4.6×150)mm，3.5μm；移动相：A：0.1％甲酸水溶液：ACN(95：05)，B：ACN；流速：1.0mL/min。LCMS：415.1(M+H)，Rt 1.966min，柱：X-select CSH(3*50)mm，2.5μm。¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.95(d，1H)，8.59(d，1H)，7.97(d，1H)，7.84(s，1H)，7.64-7.63(m，1H)，7.38-7.30(m，3H)，7.26-7.24(m，2H)，6.73(d，1H)，5.45-5.41(m，3H)，2.29-2.26(m，1H)，1.66(d，3H)，1.00-0.96(m，4H)。手性方法：Rt 7.372min，86％；柱：YMC CHIRAL AMYLOSE-SA(250×4.6mm，5μm)，-移动相：A)正己烷+0.1％异丙胺，B)DCM：MeOH(1:1)，等度：15％B；波长：292nm，流量：1.0mL/min。

实施例233.合成(S)-N-(1-(3-(2-环戊基吡啶-4-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)乙基)-1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(307)、(S)-N-(1-(3-(2-环戊基吡啶-4-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)乙基)-3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(308)和(S)-N-(1-(3-(2-环戊基吡啶-4-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)乙基)-1-(环丙基甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(309)

合成2-环戊基吡啶-4-甲腈(A-449)

向异烟碱腈(1.5g，14.41mmol)在水(20mL)和氯苯(20mL)中的经搅拌溶液中添加环戊烷羧酸(4.93g，43.22mmol)、过硫酸铵(6.58g，28.82mmol)、TFA(1.06mL，14.41mmol)、硝酸银(0.24g，1.44mmol)。将反应混合物在120℃下搅拌3小时。将反应混合物用水稀释并用EtOAc萃取。将有机层经Na₂SO₄干燥，过滤并蒸发，得到粗产物，所述粗产物是通过combiflash，使用100-200目的矽胶和8％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂来纯化，得到呈油状物的A-449(2g，11.61mmol，80％产率)

合成2-环戊基-N-羟基-吡啶-4-甲脒(A-450)

向A-449(2g，13.87mmol)的搅拌溶液中添加羟胺盐酸盐(3.83g，55.49mmol)和TEA(5.81mL，41.62mmol)，并在70℃下搅拌3小时。将反应混合物蒸发并使用水和EtOAc稀释。将有机层分离，经Na₂SO₄干燥，过滤并蒸发，得到呈油状物的A-450(2.1g，11.85mmol，85％产率)。

合成N-[(1S)-1-[3-(2-环戊基-4-吡啶基)-1,2,4-噁二唑-5-基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(A-451)

向A-450(1.2g，5.85mmol)和(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸(1.33g，7.02mmol)在1,4-二噁烷(8mL)中的经搅拌溶液中添加DCC(1.45g，7.02mmol)，并在100℃下搅拌16小时。将反应物用水(10mL)淬灭并用EtOAc稀释。将有机层分离，经Na₂SO₄干燥，然后过滤并在减压下蒸发，得到粗产物。使用100-200硅胶和22％的EtOAc/己烷作为洗脱剂，通过柱色谱法纯化粗产物，得到呈油状物的A-451(610mg，1.702mmol，29％产率)

合成(1S)-1-[3-(2-环戊基-4-吡啶基)-1,2,4-噁二唑-5-基]乙胺盐酸盐(A-452)

向A-451(600.mg，1.67mmol)在1,4-二噁烷(3mL)中的经搅拌溶液中添加含4M HCl的1,4-二噁烷(2mL，14.33mmol)中，并在室温下搅拌16小时。将反应混合物在减压下蒸发，并将粗固体用二乙醚洗涤，得到呈固体的A-452(410mg，1.391mmol，83％产率)。

合成(S)-N-(1-(3-(2-环戊基吡啶-4-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)乙基)-1-(环丙基甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(309)

在室温下向A-452(70mg，0.27mmol)和1-(环丙基甲基)-1H-吡唑-5-羧酸(47.35mg，0.28mmol)在DCM(10mL)中的经搅拌溶液中添加HATU(135.44mg，0.36mmol)和DIPEA(0.08mL，0.47mmol)，并在室温下搅拌2小时。使用水(10mL)淬灭反应物，用DCM(50mL)稀释，并分离有机层。将有机层经Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下蒸发，得到粗产物，所述粗产物是通过柱色谱法，使用100-200硅胶和30-80％EtOAc/己烷作为洗脱剂来纯化，得到呈固体的309(15mg，0.0368mmol，15％产率)。HPLC：Rt 8.756min；柱：X-Select CSH C18(4.6×150)mm，5μm；移动相：A：0.1％甲酸水溶液：ACN(95:05)，B：ACN；流速：1.0mL/min。LCMS：407.03(M+H)，Rt 2.074min，柱：X-select CSH C18(3*50)mm，2.5μm。¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.29(d，1H)，8.70(d，1H)，7.77(s，1H)，7.71(d，1H)，7.53-7.52(m，1H)，6.95-6.94(m，1H)，5.44-5.41(m，1H)，4.32(d，2H)，3.29-3.27(m，1H)，2.04-1.99(m，2H)，1.77-1.71(m，4H)，1.68-1.66(m，5H)，1.22-1.17(m，1H)，0.40-0.34(m，2H)，0.30-0.29(m，2H)。手性方法：Rt 11.397min，96.4％min；柱：DIACEL CHIRALPAK-IG(250×4.6mm，5μm)，-移动相：A)正己烷+0.1％异丙胺，B)DCM：MeOH(1:1)，等度：20％B；波长：228nm，流量：1.0mL/min。

合成(S)-N-(1-(3-(2-环戊基吡啶-4-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)乙基)-1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(307)

在室温下向A-452(57.06mg，0.19mmol)和1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-羧酸(56.36mg，0.29mmol)在DCM(3mL)中的经搅拌溶液中添加HATU(110.4mg，0.29mmol)和DIPEA(0.08mL，0.48mmol)，并搅拌16小时。使用水淬灭反应物，用DCM萃取，并且分离有机层。将有机层经Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下蒸发，得到粗产物，所述粗产物是通过柱色谱法，使用100-200硅胶和23％EtOAc/己烷作为洗脱剂来纯化，得到呈固体的307(5mg，0.0097mmol，5％产率)。HPLC：Rt 9.074min；柱：X-Select CSH C18(4.6×150)mm，3.5μm；移动相：A：0.1％甲酸水溶液：ACN(95:05)，B：ACN；流速：1.0mL/min。LCMS：435.05(M+H)，Rt 2.171min，柱：X-select CSH C18(3*50)mm，2.5μm。¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.47(d，1H)，8.70(d，1H)，7.78-7.72(m，2H)，7.45(s，1H)，5.49-5.46(m，1H)，4.12(s，3H)，2.02-2.00(m，2H)，1.77-1.67(m，9H)。手性方法：Rt 5.287min，99.4％min；柱：DIACEL CHIRALPAK-IG(250×4.6mm，5μm)，-移动相：A)正己烷+0.1％异丙胺，B)DCM：MeOH(1:1)，等度：20％B；波长：282nm，流量：1.0mL/min。

(S)-N-(1-(3-(2-环戊基吡啶-4-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)乙基)-3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(308)

在室温下向A-452(100mg，0.34mmol)和3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸(71.7mg，0.41mmol)在DCM(10mL)中的经搅拌溶液中添加HATU(193.48mg，0.51mmol)和DIPEA(0.12mL，0.68mmol)，并在室温下搅拌2小时。使用水(10mL)淬灭反应物，用DCM(50mL)萃取，并且分离有机层。将有机层经Na₂SO₄干燥，过滤，并在减压下蒸发，得到粗产物，所述粗产物是通过柱色谱法，使用100-200硅胶和30-80％EtOAc/己烷作为洗脱剂来纯化，得到呈固体的308(12.17mg，0.029mmol，8％产率)。HPLC：Rt 8.686min；柱：X-Select CSH C18(4.6×150)mm，5μm；移动相：A：0.1％甲酸水溶液：ACN(95：05)，B：ACN；流速：1.0mL/min。LCMS：417.1(M+H)，Rt 2.1min，柱：X-select CSH C18(3*50)mm，2.5μm。¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.40(d，1H)，8.72(d，1H)，7.83(s，1H)，7.78(d，1H)，7.26(s，1H)，7.19-6.91(m，1H)，5.48-5.44(m，1H)，4.08(s，3H)，3.34-3.30(m，1H)，2.04-2.02(m，2H)，1.78-1.71(m，4H)，1.68-1.66(m，5H)。手性方法：Rt 7.701min，98.4％min；柱：DIACEL CHIRALPAK-IG(250×4.6mm，5μm)，-移动相：A)正己烷+0.1％异丙胺，B)DCM：MeOH(1:1)，等度：20％B；波长：227nm，流量：1.0mL/min。

实施例234.合成2-(环丙基甲基)-N-[(1S)-1-[3-(2-环丙基-4-吡啶基)-1,2,4-噁二唑-5-基]乙基]吡唑-3-甲酰胺(310)

在室温下向A-303(100mg，0.37mmol)和1-(环丙基甲基)-1H-吡唑-5-羧酸(83.07mg，0.45mmol)在DCM(10mL)中的经搅拌溶液中添加HATU(213.83mg，0.56mmol)和DIPEA(0.13mL，0.75mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物用水(10mL)淬灭，并用DCM(50mL×2)稀释。将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。通过柱色谱法，使用100-200硅胶和30至80％EtOAc/己烷作为洗脱剂来纯化粗化合物，得到呈固体的310(20mg，0.0525mmol，14％产率)。HPLC：Rt 7.97min；柱：X-Select CSH C18(4.6×150)mm，3.5μm；移动相：A：0.1％甲酸水溶液：ACN(95：05)，B：ACN；流速：1.0mL/min。LCMS：379.4(M+H)，Rt 1.801分钟，柱：X-select CSH(3*50)mm，2.5μm。¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.28(d，1H)，8.60(d，1H)，7.85(s，1H)，7.65(dd，1H)，7.53(d，1H)，6.95(d，1H)，5.44(quin，1H)，4.27-4.39(m，2H)，2.28-2.46(m，1H)，1.68(d，3H)，1.10-1.30(m，1H)，0.90-1.08(m，4H)，0.23-0.47(m，4H)。手性方法：Rt 6.523min，96％：DIACEL CHIRALPAK-IG(250×4.6mm，5μm)，-移动相：A)正己烷+0.1％异丙胺，B)EtOH：MeOH(50：50)，等度：30％B；波长：293nm，流量：1.0mL/min。

实施例235.示例性化合物抑制KCNT1的功效

KCNT1–膜片钳测定

使用四环素诱导性细胞系(HEK-TREX)评估对KCNT1(KNa1.1，Slack)的抑制。使用SyncroPatch 384PE自动膜片钳系统记录电流。使用PatchController384 V1.3.0和DataController384 V1.2.1(Nanion Technologies)进行脉冲生成和数据采集。使用内置协议估计接入电阻和表观膜电容。将电流记录在来自细胞群体的穿孔膜片模式(10μM七叶皂素)中。将细胞提升、湿磨并且在800,000个细胞/毫升下再悬浮。在实验之前，允许细胞在细胞库中恢复。在室温下记录电流。外部溶液含有以下(以mM为单位)：NaCl 105、NMDG 40、KCl 4、MgCl₂ 1、CaCl₂ 5和HEPES 10(pH＝7.4，渗透压约300mOsm)。细胞外溶液用作洗涤液、参照液和化合物递送溶液。内部溶液含有以下(以mM为单位)：NaCl 70、KF 70、KCl 10、EGTA5、HEPES 5和Escin 0.01(pH＝7.2，渗透压约295mOsm)。在5mM储备水溶液中制备七叶皂素，等分，并存储在-20℃下。以在细胞外溶液中浓缩2×来产生化合物培养板。当添加到记录孔中时，将化合物稀释至1：2。将细胞外溶液中的DMSO量保持恒定，处于用于最高测试浓度的水平。使用具有100ms步长的-80mV到0mV的钳制电位。在步进至0mV期间测量平均电流。使用100μM的Bepridil完全抑制KCNT1电流以允许离线地减去非KCNT1电流。计算来自3次扫掠的平均平均电流，并计算每种化合物的抑制％。将随化合物浓度而变的抑制％与Hill方程拟合，得到IC₅₀、斜率、最小值和最大值参数。如果在最高测试浓度下KCNT1抑制小于50％，或如果无法计算IC₅₀，则报导代替IC₅₀的抑制百分比。

此测定的结果汇总在下表1中。在此表中，“A”指示小于或等于1μM的IC₅₀；“B”指示在1μM至20μM之间的抑制；且“C”指示大于或等于20μM的抑制。

表1

等同物和范围

在权利要求书中，除非相反地指示或另外从上下文显而易见，否则如“一(a/an)”和“所述”的冠词可意指一个或一个以上。除非相反地指示或另外从上下文显而易见，否则如果一个、一个以上或所有的群组成员存在、用于既定产品或过程中或另外与其有关，那么在群组的一个或多个成员之间包括“或”的权利要求书或说明书被视为满意的。本发明包括群组中恰好一个成员存在于、用于既定产品或过程中或在其它方面与其相关的实施例。本发明包括一个以上或所有的群组成员存在于、用于既定产品或方法中或在其它方面与其相关的实施例。

此外，本发明涵盖其中来自一或多条所列权利要求的一个或多个限制、要素、条款和描述性用语被引入到另一条权利要求中的所有变化、组合和排列。举例来说，附属于另一权利要求的任何权利要求都可以经过修改以包括在附属于同一基本权利要求的任何其它权利要求中所见的一个或多个限制。在要素以列表形式，例如以马库什群组(Markushgroup)形式呈现的情况下，还公开所述要素的每一子组，并且可以从所述群组中去除任何要素。应理解，一般来说，在本发明或本发明各方面被称为包括特定要素和/或特征时，本发明或本发明各方面的某些实施例由此类要素和/或特征组成或基本上由此类要素和/或特征组成。为了简单起见，那些实施例尚未专门地以这些词语阐述在本文中。还应注意，术语“包括”和“含有”旨在为开放的且允许包括其它要素或步骤。在给出范围时，包括终点。此外，除非另外指明或另外从上下文和所属领域的技术人员的理解显而易见，否则表达为范围的值可以在本发明的不同实施例中采用所述范围内的任何特定值或子范围，达到所述范围下限的单位的十分之一，除非上下文另外明确规定。

本申请提及各种颁予的专利、公开的专利申请、杂志文章和其它出版物，其都以引用的方式并入本文中。如果任何并入的参考文献与本说明书之间存在冲突，那么应以本说明书为准。另外，属于现有技术内的本发明的任何特定实方案可以从权利要求中的任何一或多者明确排除。因为此类实施方案被认为是所属领域的普通技术人员已知的，所以其可以被排除，即使所述排除在本文中并未明确阐述。本发明的任何特定实施方案可以出于任何原因从任何权利要求排除，无论与现有技术的存在相关与否。

所属领域的技术人员顶多使用常规实验即可识别或能够确定本文所述的特定实施例的许多同等物。本文所描述的本发明实施例的范围并不希望限于上文的描述，而是实际上如所附权利要求书中所阐述。所属领域的技术人员将了解，可在不脱离如随附权利要求书中定义的本发明的精神或范围的情况下对本说明书作出各种改变和修改。

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Claims

1.一种药物组合物，其包括式I的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中

X、Y、Z、Y'和Z'各自独立地选自CH和N，其中CH的氢能够经R₅取代，其中选自X、Y、Z、Y'和Z'中的至少3个是CH；

R₁₂选自由以下组成的群组：C_1-6烷基、C_3-10环烷基、3-10元杂环基、3-10元杂芳基及苯基，其中所述C_1-6烷基、C_3-10环烷基、3-10元杂环基、3-10元杂芳基或苯基任选地经一个或多个各自独立地选自由以下组成的群组的取代基取代：卤素、-OH、-CN、C_1-6烷基、C_1-6卤烷基和C_1-6烷氧基；或

相邻碳上的两个R₁₂能够与连接R₁₂的两个碳一起形成碳环；

x为0、1或2；

R₂为氢或C_1-4烷基；

R₃选自由以下组成的群组：氢、C_1-6烷基、C_3-10环烷基、3-10元杂环基、3-10元杂芳基和苯基；并且R₄选自C_1-6烷基和氢；或R₃和R₄能够与连接到R₃和R₄的碳一起形成C_3-7亚环烷基或3-7元亚杂环基；其中所述C_1-6烷基、C_3-10环烷基、3-10元杂环基、3-10元杂芳基、苯基、C_3-7亚环烷基或3-7元亚杂环基能够任选地经一个或多个R₇取代；

n选自由0、1、2和3组成的群组；

R₈为氢或C_1-6烷基；

每个R₉独立地选自由以下组成的群组：氢、C_1-6烷基和-(C_1-6亚烷基)-OH，或两个R₉能够与连接到两个R₉的氮原子一起形成杂环，所述杂环任选地经一个或多个各自独立地选自卤素和-OH的取代基取代；

每个R₁₀独立地为氢或C_1-6烷基；

当R₃和R₄均为氢时，选自X、Y、Z、Y'和Z'中的至少一个为N；

和药学上可接受的赋形剂。

2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中X、Y、Z、Y'和Z'中的一个为N，并且另外四个为CH。

3.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述化合物是式I-a的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中变量根据权利要求1中所定义。

4.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述化合物是式I-b的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中变量根据权利要求1中所定义。

5.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述化合物是式I-c的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中变量根据权利要求1中所定义。

6.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述化合物是式I-d的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中变量根据权利要求1中所定义。

7.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述化合物是式I-e的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中变量根据权利要求1中所定义。

8.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述化合物是式I-f的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中变量根据权利要求1中所定义。

9.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述化合物是式I-g的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中变量根据权利要求1中所定义。

10.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述化合物是式I-h的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中变量根据权利要求1中所定义。

11.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述化合物是式I-i的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中变量根据权利要求1中所定义。

12.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述化合物是式I-j的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中变量根据权利要求1中所定义。

13.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述化合物是式I-k的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中变量根据权利要求1中所定义。

14.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述化合物是式I-l的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中变量根据权利要求1中所定义。

15.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述化合物是式I-m的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中变量根据权利要求1中所定义。

16.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述化合物是式I-n的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中变量根据权利要求1中所定义。

17.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述化合物是式I-o的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中变量根据权利要求1中所定义。

18.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述化合物是式I-p的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中变量根据权利要求1中所定义。

19.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述化合物是式I-q的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中变量根据权利要求1中所定义。

20.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述化合物是式I-r的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中变量根据权利要求1中所定义。

21.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述化合物是式I-s的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中变量根据权利要求1中所定义。

22.根据权利要求1至21中任一项所述的药物组合物，其中R₂为氢。

23.根据权利要求1至21中任一项所述的药物组合物，其中R₂为甲基。

24.根据权利要求1至23中任一项所述的药物组合物，其中R₃为氢。

25.根据权利要求1至23中任一项所述的药物组合物，其中R₃为C_1-6烷基。

26.根据权利要求1至23和25中任一项所述的药物组合物，其中R₃选自由甲基、乙基和异丙基组成的群组。

27.根据权利要求1至23、25和26中任一项所述的药物组合物，其中R₃为甲基。

28.根据权利要求1至23、25和26中任一项所述的药物组合物，其中R₃为乙基。

29.根据权利要求1至23中任一项所述的药物组合物，其中R₃为经C_1-6烷氧基、-OH或-C(O)OR₈取代的C_1-6烷基。

30.根据权利要求1至29中任一项所述的药物组合物，其中R₄为氢。

31.根据权利要求1至23中任一项所述的药物组合物，其中R₃和R₄与连接到R₃和R₄的碳一起形成C_3-7亚环烷基或3-7元亚杂环基。

32.根据权利要求31所述的药物组合物，其中所述C_3-7环烷基选自由以下组成的群组：环丙基、环丁基、环戊基和环己基。

33.根据权利要求31所述的药物组合物，其中所述3-7元亚杂环基选自由以下组成的群组：氧杂环丁烷基、四氢呋喃基和四氢吡喃基。

34.根据权利要求1至33中任一项所述的药物组合物，其中每个R₅独立地选自由以下组成的群组：卤素、C_1-6烷基、C_1-6卤烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤烷氧基、C_3-10环烷基、O-C_3-10环烷基、-OH、-CN、N(R₉)₂和-C(O)OR₈。

35.根据权利要求1至34中任一项所述的药物组合物，其中每个R₅为甲基。

36.根据权利要求1至34中任一项所述的药物组合物，其中每个R₅为卤素。

37.根据权利要求1至34中任一项所述的药物组合物，其中每个R₅为-F。

38.根据权利要求1至34中任一项所述的药物组合物，其中每个R₅为-Cl。

39.根据权利要求1至34中任一项所述的药物组合物，其中每个R₅为甲氧基。

40.根据权利要求1至34中任一项所述的药物组合物，其中每个R₅为-CF₃。

41.根据权利要求1至34中任一项所述的药物组合物，其中每个R₅为-CHF₂。

42.根据权利要求1至34中任一项所述的药物组合物，其中每个R₅为-C(O)OR₈。

43.根据权利要求1至34中任一项所述的药物组合物，其中每个R₅为环丙基、环丁基或环戊基。

44.根据权利要求1至43中任一项所述的药物组合物，其中n为1。

45.根据权利要求1至43中任一项所述的药物组合物，其中n为2。

46.根据权利要求1至44中任一项所述的药物组合物，其中n为1，并且R₅处于间位。

47.根据权利要求1至43和45中任一项所述的药物组合物，其中n为2，并且所述两个R₅处于邻位和对位。

48.根据权利要求1至43和45中任一项所述的药物组合物，其中n为2，并且所述两个R₅处于间位和对位。

49.根据权利要求1至43和45中任一项所述的药物组合物，其中n为2，并且所述两个R₅处于间位。

50.根据权利要求1至49中任一项所述的药物组合物，其中R₁选自由以下组成的群组：任选地经C_1-6烷氧基、N(R₉)₂、C(O)N(R₉)₂、C_3-7环烷基、吡啶基、四氢吡喃基或苯基取代的C_1-6烷基、C_1-6卤烷基、C_3-7环烷基、任选地经卤素取代的苯基和任选地经卤素取代的吡啶基。

51.根据权利要求1至50中任一项所述的药物组合物，其中R₁为C_1-6烷基。

52.根据权利要求1至51中任一项所述的药物组合物，其中R₁为甲基。

53.根据权利要求1至51中任一项所述的药物组合物，其中R₁为乙基。

54.根据权利要求1至50中任一项所述的药物组合物，其中R₁为C_1-6卤烷基。

55.根据权利要求1至50和54中任一项所述的药物组合物，其中R₁为-CH₂-CHF₂。

56.根据权利要求1至50和54中任一项所述的药物组合物，其中R₁为-CHF₂。

57.根据权利要求1至50中任一项所述的药物组合物，其中R₁为C_3-7环烷基。

58.根据权利要求1至50和57中任一项所述的药物组合物，其中R₁为环丙基。

59.根据权利要求1至50和57中任一项所述的药物组合物，其中R₁为环丁基。

60.根据权利要求1至50中任一项所述的药物组合物，其中R₁为经C_1-6烷氧基取代的C_1-6烷基。

61.根据权利要求1至50和60中任一项所述的药物组合物，其中R₁为经甲氧基取代的C_1-6烷基。

62.根据权利要求1至50中任一项所述的药物组合物，其中R₁为经C C_3-7环烷基取代的C_1-6烷基。

63.根据权利要求1至50和62中任一项所述的药物组合物，其中R₁为经环丙基取代的C_1-6烷基。

64.根据权利要求1至50中任一项所述的药物组合物，其中R₁为经卤素取代的苯基。

65.根据权利要求1至64中任一项所述的药物组合物，其中R₁₂选自由以下组成的群组：C_1-6烷基、C_1-6卤烷基、C_3-7环烷基和任选经卤素取代的苯基。

66.根据权利要求1至65中任一项所述的药物组合物，其中R₁₂为C_3-7环烷基。

67.根据权利要求1至66中任一项所述的药物组合物，其中R₁₂为环丙基。

68.根据权利要求1至65中任一项所述的药物组合物，其中R₁₂为C_1-6烷基。

69.根据权利要求1至65和68中任一项所述的药物组合物，其中R₁₂为乙基。

70.根据权利要求1至65和68中任一项所述的药物组合物，其中R₁₂为甲基。

71.根据权利要求1至65和68中任一项所述的药物组合物，其中R₁₂为叔丁基。

72.根据权利要求1至65和68中任一项所述的药物组合物，其中R₁₂为异丙基。

73.根据权利要求1至65中任一项所述的药物组合物，其中R₁₂为C_1-6卤烷基。

74.根据权利要求1至65和73中任一项所述的药物组合物，其中R₁₂为-CF₃。

75.根据权利要求1至55中任一项所述的药物组合物，其中R₁₂为-CHF₂。

76.根据权利要求1至65中任一项所述的药物组合物，其中R₁₂为任选经-F取代的苯基。

77.根据权利要求1至76中任一项所述的药物组合物，其中x为1。

78.根据权利要求1至76中任一项所述的药物组合物，其中x为2。

79.一种式II的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中

选自X、Y、Z、Y'和Z'的一个或两个为N，并且其它为CH，其中CH的氢能够经R₅取代；

X为0、1或2；

R₂为氢或C_1-4烷基；

每个R₅独立地选自由以下组成的群组：卤素、C_1-6烷基、C_1-6卤烷基、C_1-6亚烷基-N(R₉)₂、C_1-6亚烷基-O-C_3-10环烷基、任选经C_3-7环烷基取代的C_1-6烷氧基、C_1-6卤烷氧基、任选经一个或多个卤素或C_1-6烷氧基取代的3-10元杂环基、3-10元杂芳基、-C_1-6亚烷基-OH、C_1-6亚烷基-C_1-6烷氧基、OH、-N(R₉)₂、-C(O)OR₈、-C(O)N(R₉)₂、-C_1-6亚烷基-CN、-CN、-S(O)₂-C_1-6烷基、C_1-6亚烷基-S(O)₂-C_1-6烷基、-S(O)₂-N(R₉)₂、-OC(O)C_1-6烷基、任选经一个或多个卤素或C_1-6烷基取代的-O-C_3-10环烷基及任选经一个或多个选自卤素、C_1-6烷基和C_1-6烷氧基的取代基取代的C_3-10环烷基；

n选自由1、2和3组成的群组；

R₈选自由以下组成的群组：氢、C_1-6烷基和C_3-10环烷基；

每个R₉独立地选自由以下组成的群组：氢、C_1-6烷基和-(C_1-6亚烷基)-OH，或两个R₉能够与连接到两个R₉的氮原子一起形成杂环，所述杂环任选地经一个或多个各自独立地选自卤素及-OH的取代基取代；

每个R₁₀独立地为氢或C_1-6烷基；以及

80.根据权利要求79所述的化合物，其中所述化合物是式II-a的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中变量根据权利要求79中所定义。

81.根据权利要求79所述的化合物，其中所述化合物是式II-b的化合物：

82.根据权利要求79所述的化合物，其中所述化合物是式II-c的化合物：

83.根据权利要求79或82所述的化合物，其中所述化合物是式II-d的化合物：

84.根据权利要求79所述的化合物，其中所述化合物是式II-e的化合物：

85.根据权利要求79所述的化合物，其中所述化合物是式II-f的化合物：

86.根据权利要求79所述的化合物，其中所述化合物是式II-g的化合物：

87.根据权利要求79或80所述的化合物，其中所述化合物是式II-h的化合物：

88.根据权利要求79或81所述的化合物，其中所述化合物是式II-i的化合物：

89.根据权利要求79或82所述的化合物，其中所述化合物是式II-j的化合物：

90.根据权利要求79、82、83和89中任一项所述的化合物，其中所述化合物是式II-k的化合物：

91.根据权利要求79或85所述的化合物，其中所述化合物是式II-l的化合物：

92.根据权利要求79或85所述的化合物，其中所述化合物是式II-m的化合物：

93.根据权利要求79或85所述的化合物，其中所述化合物是式II-n的化合物：

94.根据权利要求79或86所述的化合物，其中所述化合物是式II-p的化合物：

95.根据权利要求79或86所述的化合物，其中所述化合物是式II-q的化合物：

96.根据权利要求79或86所述的化合物，其中所述化合物是式II-r的化合物：

97.根据权利要求79至82、84至89和91至96中任一项所述的化合物，其中n为1。

98.根据权利要求79至97中任一项所述的化合物，其中R₃和R₄与连接到R₃和R₄的碳一起形成C_3-7亚环烷基或3-7元亚杂环基。

99.根据权利要求98所述的化合物，其中所述C_3-7亚环烷基选自由以下组成的群组：环丙基、环丁基、环戊基和环己基。

100.根据权利要求98所述的化合物，其中所述3-7元亚杂环基选自由以下组成的群组：氧杂环丁烷基、四氢呋喃基和四氢吡喃基。

101.根据权利要求79至100中任一项所述的化合物，其中R₄为氢。

102.根据权利要求79至101中任一项所述的化合物，其中R₂为氢。

103.根据权利要求79至101中任一项所述的化合物，其中R₂为甲基。

104.根据权利要求79、82、83、89和90中任一项所述的化合物，其中所述化合物是式II-k1或式II-k2的化合物：

105.根据权利要求79至104中任一项所述的化合物，其中R₃为C_1-6烷基。

106.根据权利要求79至105中任一项所述的化合物，其中R₃为甲基。

107.根据权利要求79至105中任一项所述的化合物，其中R₃为乙基。

108.根据权利要求79至104中任一项所述的化合物，其中R₃是经C_1-6烷氧基、-OH或-C(O)OR₈取代的C_1-6烷基。

109.根据权利要求79至104中任一项所述的化合物，其中R₃为氢。

110.根据权利要求79至109中任一项所述的化合物，其中每个R₅独立地选自由以下组成的群组：C_1-6烷基、C_1-6卤烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤烷氧基、C_3-10环烷基、O-C_3-10环烷基、-CN、C_1-6亚烷基-C_1-6烷氧基、C_1-6亚烷基-N(R₉)₂、N(R₉)₂及-C(O)OR₈。

111.根据权利要求79至110中任一项所述的化合物，其中R₅为C_1-6烷基。

112.根据权利要求79至111中任一项所述的化合物，其中R₅为甲基。

113.根据权利要求79至110中任一项所述的化合物，其中R₅为C_1-6卤烷基。

114.根据权利要求79至110和113中任一项所述的化合物，其中R₅为-CF₃。

115.根据权利要求79至110和113中任一项所述的化合物，其中R₅为-CHF₂。

116.根据权利要求79至110中任一项所述的化合物，其中R₅为C_1-6烷氧基。

117.根据权利要求79至110和116中任一项所述的化合物，其中R₅为甲氧基。

118.根据权利要求79至110中任一项所述的化合物，其中R₅为C_3-10环烷基。

119.根据权利要求79至110和118中任一项所述的化合物，其中R₅为环丙基。

120.根据权利要求79至119中任一项所述的化合物，其中R₁选自由以下组成的群组：任选地经C_1-6烷氧基、N(R₉)₂、C(O)N(R₉)₂、C_3-7环烷基、吡啶基、四氢吡喃基或苯基取代的C_1-6烷基、C_1-6卤烷基、C_3-7环烷基、苯基及吡啶基。

121.根据权利要求79至120中任一项所述的化合物，其中R₁为C_1-6烷基。

122.根据权利要求79至121中任一项所述的化合物，其中R₁为甲基。

123.根据权利要求79至121中任一项所述的化合物，其中R₁为乙基。

124.根据权利要求79至120中任一项所述的化合物，其中R₁为环丙基、环丁基或环戊基。

125.根据权利要求79至120中任一项所述的化合物，其中R₁为经C_1-6烷氧基取代的C_1-6烷基。

126.根据权利要求79至120中任一项所述的化合物，其中R₁为经N(R₉)₂取代的C_1-6烷基。

127.根据权利要求79至120中任一项所述的化合物，其中R₁为经环丙基、环丁基或环戊基取代的C_1-6烷基。

128.根据权利要求79至127中任一项所述的化合物，其中x为0或1。

129.根据权利要求79至128中任一项所述的化合物，其中x为1。

130.根据权利要求79至129中任一项所述的化合物，其中R₁₂选自由以下组成的群组：C_1-6烷基、C_1-6卤烷基和任选经卤素取代的苯基。

131.根据权利要求79至130中任一项所述的化合物，其中R₁₂为甲基。

132.根据权利要求79至130中任一项所述的化合物，其中R₁₂为-CF₃。

133.根据权利要求79至128中任一项所述的化合物，其中x为0。

134.一种式III的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中

R₁为C_1-6烷基或C_3-7环烷基，其中所述C_1-6烷基或C_3-7环烷基任选地经一个或多个卤素或C_1-6烷氧基取代；

R₁₂选自由以下组成的群组：C_3-10环烷基、3-10元饱和杂环基和苯基，其中所述C_3-10环烷基、3-10元饱和杂环基或苯基任选地经一个或多个各自独立地选自卤素和C_1-6烷氧基的取代基取代；

R₂为氢或C_1-4烷基；

R₃选自由以下组成的群组：C_1-6烷基、C_3-10环烷基、3-10元杂环基、3-10元杂芳基和苯基；并且R₄选自C_1-6烷基和氢；或R₃和R₄能够与连接到R₃和R₄的碳一起形成C_3-7亚环烷基或3-7元亚杂环基；其中所述C_1-6烷基、C_3-10环烷基、3-10元杂环基、3-10元杂芳基、苯基、C_3-7亚环烷基或3-7元亚杂环基能够任选地经一个或多个R₇取代；

R₅选自由以下组成的群组：卤素、C_1-6烷基、C_1-6卤烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤烷氧基、3-10元杂环基、3-10元杂芳基、-C_1-6亚烷基-OH、OH、-C(O)OR₈、-C(O)N(R₉)₂、-C_1-6亚烷基-CN、-CN、-S(O)₂-C_1-6烷基、C_1-6亚烷基-S(O)₂-C_1-6烷基、-S(O)₂-N(R₉)₂、-OC(O)C_1-6烷基及任选经一个或多个卤素取代的-O-C_1-3环烷基；

R₇各自独立地选自由以下组成的群组：苯基、C_1-6烷氧基、-OH、-O-(C_1-6亚烷基)-苯基、C_3-10环烷基、-C(O)OR₈、-C(O)N(R₉)₂、-NR₁₀C(O)-R₁₁、-CN、-S(O)₂-C_1-6烷基、-S(O)₂-N(R₉)₂、3-10元杂环基及3-10元杂芳基，其中所述苯基、C_3-10环烷基、3-10元杂环基或3-10元杂芳基任选地经一个或多个各自独立地选自由以下组成的群组的取代基取代：C_1-6烷基、卤素、-OH、C_1-6烷氧基及-N(R₉)₂；

R₈为氢或C_1-6烷基；

每个R₉独立地选自由以下组成的群组：氢、C_1-6烷基和-(C_1-6亚烷基)-OH，或两个R₉能够与连接到两个R₉的氮原子一起形成杂环，所述杂环任选经一个或多个各自独立地选自卤素和-OH的取代基取代；

每个R₁₀独立地为氢或C_1-6烷基；

n选自由0、1、2和3组成的群组；

其中所述化合物不是：

或其药学上可接受的盐。

135.一种式IV化合物：

或其药学上可接受的盐，其中

R₁选自由以下组成的群组：C_1-6烷基和C_3-7环烷基，其中所述C_1-6烷基或C_3-7环烷基任选地经一个或多个独立地选自卤素和C_1-6烷氧基的取代基取代；

R₂为氢或C_1-4烷基；

R₃选自由以下组成的群组：C_1-6烷基、C_3-10环烷基、3-10元杂环基、3-10元杂芳基和苯基；并且R₄选自C_1-6烷基和氢；或R₃和R₄能够与连接到R₃和R₄的碳一起形成C_3-7亚环烷基或3-7元亚杂环基；其中所述C_1-6烷基、C_3-10环烷基、3-10元杂环基、3-10元杂芳基、苯基、C_3-7亚环烷基或3-7元亚杂环基能够任选地经R₇取代；

R₈为氢或C_1-6烷基；

每个R₉独立地选自由以下组成的群组：氢、C_1-6烷基和-(C_1-6亚烷基)-OH，或两个R₉能够与连接到两个R₉的氮原子一起形成杂环，所述杂环任选地经一个或多个选自卤素及-OH的取代基取代；

每个R₁₀独立地为氢或C_1-6烷基；

n选自由0、1、2和3组成的群组；

其中所述化合物不是：

或其药学上可接受的盐。

136.一种式V的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中

R₁为苯基或3-10元杂芳基，其中所述苯基或3-10元杂芳基任选经一个或多个独立地选自卤素和C_1-6烷氧基的取代基取代，

R₁₂选自由以下组成的群组：C_3-10环烷基、3-10元饱和杂环基、3-10元杂芳基和苯基，其中所述C_3-10环烷基、3-10元饱和杂环基、3-10元杂芳基或苯基任选地经一个或多个各自独立地选自卤素及C_1-6烷氧基的取代基取代；

R₂为氢或C_1-4烷基；

R₇选自由以下组成的群组：苯基、C_1-6烷氧基、-OH、-O-(C_1-6亚烷基)-苯基、C_3-7环烷基、-C(O)OR₈、-C(O)N(R₉)₂、-NR₁₀C(O)-R₁₁、-CN、-S(O)_z-C_1-6烷基、-S(O)_z-N(R₉)₂、3-7元杂环基及3-10元杂芳基，其中所述苯基、C_3-10环烷基、3-10元杂环基或3-10元杂芳基任选地经一个或多个各自独立地选自由以下组成的群组的取代基取代：C_1-6烷基、卤素、-OH、C_1-6烷氧基及-N(R₉)₂；

R₈为氢或C_1-6烷基；

每个R₁₀独立地为氢或C_1-6烷基；

n选自由0、1、2和3组成的群组；

其中所述化合物不是：

或其药学上可接受的盐。

137.根据权利要求134至136中任一项所述的化合物，其中R₂为氢。

138.根据权利要求134至137中任一项所述的化合物，其中R₃为C_1-6烷基。

139.根据权利要求134至138中任一项所述的化合物，其中R₃为甲基。

140.根据权利要求134至138中任一项所述的化合物，其中R₃为乙基。

141.根据权利要求134至137中任一项所述的化合物，其中R₃为经C_1-6烷氧基、-OH或-C(O)OR₈取代的C_1-6烷基。

142.根据权利要求134至141中任一项所述的化合物，其中R₄为氢。

143.根据权利要求134至136中任一项所述的化合物，其中R₃和R₄与连接到R₃和R₄的碳一起形成C_3-7亚环烷基或3-7元亚杂环基。

144.根据权利要求134至143中任一项所述的化合物，其中每个R₅为甲基。

145.根据权利要求134至143中任一项所述的化合物，其中每个R₅为卤素。

146.根据权利要求134至143和145中任一项所述的化合物，其中每个R₅为-F。

147.根据权利要求134至143和145中任一项所述的化合物，其中每个R₅为-Cl。

148.根据权利要求134至143中任一项所述的化合物，其中每个R₅为甲氧基。

149.根据权利要求134至143中任一项所述的化合物，其中每个R₅为-CF₃。

150.根据权利要求134至143中任一项所述的化合物，其中每个R₅为-CHF₂。

151.根据权利要求134至143中任一项所述的化合物，其中每个R₅为-C(O)OR₈。

152.根据权利要求134至151中任一项所述的化合物，其中n为1。

153.根据权利要求134至151中任一项所述的化合物，其中n为2。

154.根据权利要求134至151中任一项所述的化合物，其中n为1，并且R₅处于间位。

155.根据权利要求134至151中任一项所述的化合物，其中n为2，并且两个R₅处于邻位和对位。

156.根据权利要求134至151中任一项所述的化合物，其中n为2，并且两个R₅处于间位和对位。

157.根据权利要求134至151中任一项所述的化合物，其中n为2，并且两个R₅处于间位。

158.根据权利要求134至157中任一项所述的化合物，其中R₁为C_1-6烷基。

159.根据权利要求134至158中任一项所述的化合物，其中R₁为甲基。

160.根据权利要求134至158中任一项所述的化合物，其中R₁为乙基。

161.根据权利要求134至157中任一项所述的化合物，其中R₁为C_1-6卤烷基。

162.根据权利要求134至157和161中任一项所述的化合物，其中R₁为-CH₂-CHF₂。

163.根据权利要求134至157和161中任一项所述的化合物，其中R₁为-CHF₂。

164.根据权利要求134至157中任一项所述的化合物，其中R₁为C_3-7环烷基。

165.根据权利要求134至157和164中任一项所述的化合物，其中R₁为环丙基。

166.根据权利要求134至157中任一项所述的化合物，其中R₁为经卤素取代的苯基。

167.根据权利要求134至166中任一项所述的化合物，其中R₁₂为C_3-7环烷基。

168.根据权利要求134至167中任一项所述的化合物，其中R₁₂为环丙基。

169.根据权利要求134至166中任一项所述的化合物，其中R₁₂为C_1-6烷基。

170.根据权利要求134至166和169中任一项所述的化合物，其中R₁₂为乙基。

171.根据权利要求134至166和169中任一项所述的化合物，其中R₁₂为甲基。

172.根据权利要求134至166和169中任一项所述的化合物，其中R₁₂为叔丁基。

173.根据权利要求134至166中任一项所述的化合物，其中R₁₂为C_1-6卤烷基。

174.根据权利要求134至166和173中任一项所述的化合物，其中R₁₂为-CF₃。

175.根据权利要求134至166和173中任一项所述的化合物，其中R₁₂为-CHF₂。

176.根据权利要求1至78中任一项所述的药物组合物或根据权利要求79至175中任一项所述的化合物，其中所述化合物选自由以下组成的群组：实施例中的化合物3号、4号、5号、6号、7号、8号、9号、10号、11号、12号、13号、14号、15号、16号、17号、19号、20号、21号、22号、23号、24号、25号、26号、29号、30号、31号、32号、33号、34号、35号、36号、37号、38号、39号、40号、41号、42号、43号、44号、45号、46号、47号、48号、49号、50号、51号、52号、54号、55号、56号、57号、58号、59号、60号、61号、62号、63号、64号、65号、66号、67号、68号、69号、70号、71号、72号、73号、74号、75号、76号、77号、78号、79号、80号、81号、82号、83号、84号、85号、86号、87号、88号、89号、90号、91号、92号、93号、94号、95号、96号、97号、98号、99号、100号、101号、102号、103号、104号、105号、106号、107号、108号、109号、110号、111号、112号、113号、114号、115号、116号、117号、118号、119号、120号、121号、122号、123号、124号、125号、126号、127号、128号、129号、130号、131号、132号、133号、134号、135号、136号、137号、138号、139号、140号、141号、142号、143号、144号、145号、146号、147号、148号、149号、150号、151号、152号、153号、154号、155号、156号、157号、160号、161号、162号、163号、164号、165号、166号、167号、168号、169号、170号、171号、172号、173号、174号、175号、176号、177号、178号、179号、180号、181号、182号、183号、184号、185号、186号、187号、188号、189号、191号、192号、193号、194号、195号、196号、197号、198号、199号、200号、201号、202号、203号、204号、205号、206号、207号、208号、209号、210号、211号、212号、213号、214号、215号、216号、217号、218号、219号、220号、221号、222号、223号、224号、225号、226号、227号、228号、229号、230号、231号、232号、233号、234号、235号、236号、237 238号、239号、240号、241号、242号、243号、244号、245号、246号、248号、249号、250号、251号、252号、253号、254号、255号、256号、257号、258号、259号、260号、261号、263号、264号、265号、266号、267号、268号、269号、270号、271号、278号、279号、280号、297号、299号、300号、301号、302号、303号、304号、305号、306号、307号、308号、309号和310号化合物或其药学上可接受的盐。

177.一种式VI的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中

R₁₃为C_1-6烷基或C_3-10环烷基，其中所述C_1-6烷基或C_3-10环烷基任选经苯基取代；

R₁₄为氢；

R₁₅为C_1-6烷基或氢；

p选自由1、2和3组成的群组；

R₁₉选自由以下组成的群组：氢、C_1-6烷基和C_3-10环烷基；

每个R₂₀独立地为氢或C_1-6烷基；以及

每个R₂₁独立地为氢或C_1-6烷基。

178.根据权利要求177所述的化合物，其中R₁₃选自由以下组成的群组：乙基、叔丁基、仲丁基、异丙基、苯甲基和环戊基。

179.根据权利要求177或178所述的化合物，其中R₁₅为氢。

180.根据权利要求177至179中任一项所述的化合物，其中R₁₆为C_1-6烷基。

181.根据权利要求177至180中任一项所述的化合物，其中R₁₆为甲基或乙基。

182.根据权利要求177至181中任一项所述的化合物，其中p为1或2。

183.根据权利要求177所述的化合物，其中所述化合物是式VI-a的化合物：

或其药学上可接受的盐。

184.根据权利要求177至183中任一项所述的化合物，其中R₁₇为C_1-6烷基、C_1-6卤烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤烷氧基、C_1-6亚烷基-C_1-6烷氧基、任选经一个或多个卤素取代的-O-C_3-10环烷基或任选地经一个或多个选自卤素、C_1-6烷基和C_1-6烷氧基的取代基取代的C_3-10环烷基。

185.根据权利要求177至184中任一项所述的化合物，其中R₁₇为任选经C_1-6烷基或C_1-6烷氧基取代的环丙基。

186.根据权利要求177至185中任一项所述的化合物，其中R₁₇为任选经甲基或甲氧基取代的环丙基。

187.根据权利要求177至184中任一项所述的化合物，其中R₁₇为C_1-6烷基。

188.根据权利要求177至184和187中任一项所述的化合物，其中R₁₇为甲基。

189.根据权利要求177至184中任一项所述的化合物，其中R₁₇为C_1-6烷氧基、C_1-6亚烷基-C_1-6烷氧基或C_1-6卤烷氧基。

190.根据权利要求177至184和189中任一项所述的化合物，其中R₁₇为-OCH(CH₃)₂、-OCH₃、-OCH₂CH₃、O-CH₂CHF₂或-CH₂OCH₃。

191.根据权利要求177至184中任一项所述的化合物，其中R₁₇为C_1-6卤烷基。

192.根据权利要求177至184和191中任一项所述的化合物，其中R₁₇为-CHF₂或-CF₃。

193.根据权利要求177所述的化合物，其中所述化合物选自由以下组成的群组：实施例中的化合物第272号、第247号、第262号、第273号、第274号、第275号、第276号、第277号、第284号、第286号、第287号、第288号、第289号、第290号、第291号、第292号、第293号、第294号、第295号和第296号或其药学上可接受的盐。

194.一种药物组合物，其包括式VII的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中

W为N或CH；

R₂₃为C_1-6烷基；

R₂₄为氢；

R₂₅为C_1-6烷基或氢；

p选自由1、2和3组成的群组；

和药学上可接受的赋形剂。

195.根据权利要求194所述的药物组合物，其中所述化合物是式VII-a或式VII-b的化合物：

或其药学上可接受的盐。

196.根据权利要求194所述的药物组合物，其中p为1。

197.根据权利要求194至196中任一项所述的药物组合物，其中R₂₃为叔丁基。

198.根据权利要求194、196和197中任一项所述的药物组合物，其中R₂₅为氢。

199.根据权利要求194和196至198中任一项所述的药物组合物，其中R₂₆为甲基。

200.根据权利要求194至199中任一项所述的药物组合物，其中R₂₇为卤素、C_1-6烷基或C_1-6烷氧基。

201.根据权利要求194至200中任一项所述的药物组合物，其中R₂₇为氟。

202.根据权利要求194至199中任一项所述的药物组合物，其中R₂₇为OCH₃。

203.根据权利要求194至199中任一项所述的药物组合物，其中R₂₇为甲基。

204.根据权利要求194所述的药物组合物，其中所述化合物选自由以下组成的群组：实施例中的化合物281号、282号、283号和285号，或其药学上可接受的盐。

205.一种药物组合物，其包括根据权利要求79至193中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的赋形剂。

206.一种治疗神经疾病或病症的方法，其中所述方法包括向有需要的受试者施用式I的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中

X、Y、Z、Y'和Z'各自独立地选自CH和N，其中CH的氢能够经R₅取代，其中选自X、Y、Z、Y'和Z'的至少3个是CH；

X为0、1或2；

R₂为氢或C_1-4烷基；

n选自由0、1、2和3组成的群组；

R₈为氢或C_1-6烷基；

每个R₁₀独立地为氢或C_1-6烷基；

当R₃和R₄均为氢时，选自X、Y、Z、Y'和Z'中的至少一个为N。

207.一种治疗与过度神经元兴奋性相关的疾病或病症的方法，其中所述方法包括向有需要的受试者施用式I的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中

X、Y、Z、Y'和Z'各自独立地选自CH和N，其中CH的氢能够经R₅取代，其中选自X、Y、Z、Y'和Z'的至少3个为CH；

X为0、1或2；

R₂为氢或C_1-4烷基；

每个R₅独立地选自由以下组成的群组：卤素、C_1-6烷基、C_1-6卤烷基、C_1-6亚烷基-N(R₉)₂、C_1-6亚烷基-O-C_3-10环烷基、C_1-6烷氧基、经任选被一个或多个卤素取代的C_3-10环烷基取代的C_1-6烷氧基、C_1-6卤烷氧基、任选地经一个或多个卤素或C_1-6烷氧基取代的3-10元杂环基、3-10元杂芳基、C_1-6亚烷基-OH、C_1-6亚烷基-C_1-6烷氧基、OH、N(R₉)₂、-C(O)OR₈、C(O)N(R₉)₂、C_1-6亚烷基-CN、-CN、-S(O)₂-C_1-6烷基、C_1-6亚烷基-S(O)₂-C_1-6烷基、-S(O)₂-N(R₉)₂、-OC(O)C_1-6烷基、任选经一个或多个卤素或C_1-6烷基取代的-O-C_3-10环烷基和任选经一个或多个选自卤素、C_1-6烷基和C_1-6烷氧基的取代基取代的C_3-10环烷基；

n选自由0、1、2和3组成的群组；

R₇各自独立地选自由以下组成的群组：苯基、C_1-6烷氧基、-N(R₉)₂、-NR₉-SO₂-C_1-6烷基、-O-(C_1-6亚烷基)-苯基、C_3-10环烷基、-C(O)OR₈、-C(O)N(R₉)₂、-NR₁₀C(O)-R₁₁、-CN、-S(O)₂-C_1-6烷基、-S(O)₂-N(R₉)₂、3-10元杂环基及3-10元杂芳基，其中所述苯基、C_3-10环烷基、3-10元杂环基或3-10元杂芳基任选地经一个或多个各自独立地选自由以下组成的群组的取代基取代：C_1-6烷基、卤素、-OH、C_1-6烷氧基及-N(R₉)₂；

R₈为氢或C_1-6烷基；

每个R₁₀独立地为氢或C_1-6烷基；

当R₃和R₄均为氢时，选自X、Y、Z、Y'和Z'中的至少一个为N。

208.一种治疗与基因(例如KCNT1)中的功能获得性突变相关的疾病或病状的方法，其中所述方法包括向有需要的受试者施用式I的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中

X为0、1或2；

R₂为氢或C_1-4烷基；

每个R₅独立地选自由以下组成的群组：卤素、C_1-6烷基、C_1-6卤烷基、C_1-6亚烷基-N(R₉)₂、C_1-6亚烷基-O-C_3-10环烷基、C_1-6烷氧基、经任选被一个或多个卤素取代的C_3-10环烷基取代的C_1-6烷氧基、C_1-6卤烷氧基、任选经一个或多个卤素或C_1-6烷氧基取代的3-10元杂环基、3-10元杂芳基、C_1-6亚烷基-OH、C_1-6亚烷基-C_1-6烷氧基、OH、N(R₉)₂、-C(O)OR₈、C(O)N(R₉)₂、C_1-6亚烷基-CN、-CN、-S(O)₂-C_1-6烷基、C_1-6亚烷基-S(O)₂-C_1-6烷基、-S(O)₂-N(R₉)₂、-OC(O)C_1-6烷基、任选地经一个或多个卤素或C_1-6烷基取代的-O-C_3-10环烷基和任选地经一个或多个选自卤素、C_1-6烷基和C_1-6烷氧基的取代基取代的C_3-10环烷基；

n选自由0、1、2和3组成的群组；

R₈为氢或C_1-6烷基；

每个R₁₀独立地为氢或C_1-6烷基；

当R₃和R₄均为氢时，选自X、Y、Z、Y'和Z'中的至少一个为N。

209.一种治疗神经疾病或病症的方法，其中所述方法包括向有需要的受试者施用根据权利要求79至193中任一项所述的化合物或根据权利要求1至78和194至205中任一项所述的药物组合物。

210.一种治疗与过度神经元兴奋性相关的疾病或病状的方法，其中所述方法包括向有需要的受试者施用根据权利要求79至193中任一项所述的化合物或根据权利要求1至78和194至205中任一项所述的药物组合物。

211.一种治疗与基因(例如KCNT1)中的功能获得性突变相关的疾病或病状的方法，其中所述方法包括向有需要的受试者施用根据权利要求79至193中任一项所述的化合物或根据权利要求1至78和194至205中任一项所述的药物组合物。

212.根据权利要求206至211中任一项所述的方法，其中所述神经疾病或病症、所述与过度神经元兴奋性相关的疾病或病状或所述与基因(例如KCNT1)中的功能获得性突变相关的疾病或病状是癫痫、癫痫综合症或脑病。

213.根据权利要求206至211中任一项所述的方法，其中所述神经疾病或病症、所述与过度神经元兴奋性相关的疾病或病状或所述与基因(例如KCNT1)中的功能获得性突变相关的疾病或病状是遗传或小儿癫痫或遗传或小儿癫痫综合症。

214.根据权利要求206至211中任一项所述的方法，其中所述神经疾病或病症、所述与过度神经元兴奋性相关的疾病或病状或所述与基因(例如KCNT1)中的功能获得性突变相关的疾病或病状是心脏功能障碍。

215.根据权利要求206至211中任一项所述的方法，其中所述神经疾病或病症、所述与过度神经元兴奋性相关的疾病或病状或所述与基因(例如KCNT1)中的功能获得性突变相关的疾病或病状是选自由以下组成的群组：癫痫及其它脑病(例如，婴儿癫痫症伴移行性局灶性发作(MMFSI，EIMFS)、常染色体显性夜发性额叶癫痫(ADNFLE)、韦斯特综合症、婴幼儿痉挛、癫痫性脑病、局灶性癫痫、大田原综合症、发育性及癫痫性脑病、Lennox Gastaut综合症、癫痫发作(例如，全面性强直阵挛性发作、不对称性强直发作)、脑白质营养不良、脑白质病、智力缺陷、多灶性癫痫、抗药性癫痫、颞叶癫痫或小脑共济失调)。

216.根据权利要求206至211中任一项所述的方法，其中所述神经疾病或病症、所述与过度神经元兴奋性相关的疾病或病状或所述与基因(例如KCNT1)中的功能获得性突变相关的疾病或病状是选自由以下组成的群组：心律失常、癫痫猝死、Brugada综合症和心肌梗塞。

217.根据权利要求206至211中任一项所述的方法，其中所述神经疾病或病症、所述与过度神经元兴奋性相关的疾病或病状或所述与基因(例如KCNT1)中的功能获得性突变相关的疾病或病状是选自疼痛和相关病状(例如神经性疼痛、急性/慢性疼痛、偏头痛)。

218.根据权利要求206至211中任一项所述的方法，所述神经疾病或病症、所述与过度神经元兴奋性相关的疾病或病状或所述与基因(例如KCNT1)中的功能获得性突变相关的疾病或病状是肌肉病症(例如肌强直、神经性肌强直、抽筋性肌肉痉挛、痉挛)。

219.根据权利要求206至211中任一项所述的方法，其中所述神经疾病或病症、所述与过度神经元兴奋性相关的疾病或病状或所述与基因(例如KCNT1)中的功能获得性突变相关的疾病或病状是选自发痒及搔痒症、共济失调及小脑共济失调。

220.根据权利要求206至211中任一项所述的方法，其中所述神经疾病或病症、所述与过度神经元兴奋性相关的疾病或病状或所述与基因(例如KCNT1)中的功能获得性突变相关的疾病或病状是选自精神障碍(例如严重抑郁症、焦虑症、躁郁症、精神分裂症)。

221.根据权利要求206至211中任一项所述的方法，其中所述神经疾病或病症、或所述与过度神经元兴奋性和/或基因(例如KCNT1)中的功能获得性突变相关的疾病或病状是选自由以下组成的群组：学习障碍、脆性X综合症、神经元可塑性和自闭症谱系障碍。

222.根据权利要求206至211中任一项所述的方法，其中所述神经疾病或病症、所述与过度神经元兴奋性相关的疾病或病状或所述与基因(例如KCNT1)中的功能获得性突变相关的疾病或病状是选自由以下组成的群组：伴SCN1A、SCN2A、SCN8A突变的癫痫性脑病、早期婴幼儿癫痫性脑病、Dravet综合症、伴SCN1A突变的Dravet综合症、全面性癫痫伴热性癫痫发作、顽固性儿童癫痫伴全面性强直阵挛性发作、婴幼儿痉挛、良性家族性新生儿癫痫发作、SCN2A癫痫性脑病、伴SCN3A突变的局灶性癫痫、伴SCN3A突变的隐源性小儿部分性癫痫、SCN8A癫痫性脑病、癫痫猝死、Rasmussen脑炎、婴儿恶性移行性部分性癫痫发作、常染色体显性夜发性额叶癫痫、癫痫预计猝死(SUDEP)、KCNQ2癫痫性脑病及KCNT1癫痫性脑病。