CN115715189A - Kcnt1抑制剂和使用方法 - Google Patents

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G·马丁内斯·博泰拉
A·M·格里芬
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Praxis Precision Pharmaceuticals
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Abstract

本发明部分涉及可用于预防和/或治疗神经疾病或病症、与过度神经元兴奋性和/或基因(例如KCNT1)的功能获得性突变相关的疾病或病状的化合物和组合物。本文还提供了治疗神经疾病或病症、与过度神经元兴奋性和/或基因(例如，KCNT1)中的功能获得性突变相关的疾病或病状的方法。

Description

KCNT1抑制剂和使用方法
相关申请交叉引用
本申请要求2020年3月23日申请的美国临时专利申请第62/993,359号的优先权和权益，其各自的内容以全文引用的方式并入本文中。
背景技术
KCNT1编码称为Slack(序列如钙活化K+通道)的钠活化钾通道。这些通道在整个脑中的神经元中发现，并且可以介导钠活化的钾电流IKNA。这种延迟的向外电流可以调节神经元兴奋性以及响应于维持刺激的适应速率。异常Slack活性已经与早期发作的癫痫和智力障碍的发展有关。因此，选择性调节钠活化钾通道(例如异常KCNT1、异常IKNa)的药物化合物适用于治疗神经疾病或病症或与过度神经元兴奋性和/或KCNT1功能获得性突变相关的疾病或病状。
发明内容
本文描述适用于预防和/或治疗疾病、病症或病状的化合物和组合物，所述疾病、病症或病状例如是神经疾病或病症、与过度神经元兴奋性和/或基因(例如KCNT1)中的功能获得性突变相关的疾病、病症或病状。
因此，在一个方面，本文提供一种药物组合物，其包括具有式A的化合物：
Figure BDA0003943901020000011
X为CR7或N，且Y为S；或
X为CR7，且Y为O；
环A选自由以下组成的群组：苯基、6元杂芳基和5-7元杂环基；
R1选自由以下组成的群组：苯基、5-6元杂芳基、-CH2-苯基、5-8元碳环基和5-10元杂环基；其中所述苯基、所述5-6元杂芳基、所述-CH2-苯基、所述5-8元碳环基和所述5-10元杂环基任选地被一个或多个R6取代；
R2为氢或C1-6烷基；
R3选自由以下组成的群组：氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基和C3-8环烷基，其中所述C1-6烷基任选地被C1-6烷氧基或C1-6卤代烷氧基取代，且R4为氢；或
R3和R4能够与连接到R3和R4的碳一起形成C3-8亚环烷基或3-7元亚杂环烷基；
R5和R6各自独立地选自由以下组成的群组：卤素、C1-6烷基、C1-6亚烷基-O-C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-S(O)2R8、-S(O)2-N(R9)2和C3-8环烷基；
R7选自由以下组成的群组：氢、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；
R8为氢或C1-6烷基；
每个R9独立地选自由以下组成的群组：氢、C1-6烷基和-(C1-6亚烷基)-OH，或两个R9能够与连接到两个R9的氮原子一起形成杂环，所述杂环任选被一个或多个各自独立地选自卤素和-OH的取代基取代；以及
n选自由0、1、2和3组成的群组；
条件是当R3为氢且环A为6元杂环基或6元杂芳基时，R1不为噻吩；
条件是当R3为氢且环A为6元杂芳基或5元杂环基时，R1不为苯基；或其药学上可接受的盐，
和药学上可接受的载剂。
在另一方面，本文提供一种药物组合物，其包括具有式A-1的化合物：
Figure BDA0003943901020000021
X为CR7或N，且Y为S；或
X为CR7，且Y为O；
环A为6元杂芳基；
R1选自由以下组成的群组：苯基、5-6元杂芳基、-CH2-苯基、5-8元碳环基和5-10元杂环基；其中所述苯基、所述5-6元杂芳基、所述-CH2-苯基、所述5-8元碳环基和所述5-10元杂环基任选地被一个或多个R6取代；
R2为氢或C1-6烷基；
R3选自由以下组成的群组：氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基和C3-8环烷基，其中所述C1-6烷基任选地被C1-6烷氧基或C1-6卤代烷氧基取代，且R4为氢；或
R3和R4能够与连接到R3和R4的碳一起形成C3-8亚环烷基或3-7元亚杂环烷基；
R5和R6各自独立地选自由以下组成的群组：卤素、C1-6烷基、C1-6亚烷基-O-C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-S(O)2R8、-S(O)2-N(R9)2和C3-8环烷基；
R7选自由以下组成的群组：氢、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；
R8为氢或C1-6烷基；
每个R9独立地选自由以下组成的群组：氢、C1-6烷基和-(C1-6亚烷基)-OH，或两个R9能够与连接到两个R9的氮原子一起形成杂环，所述杂环任选被一个或多个各自独立地选自卤素和-OH的取代基取代；以及
n选自由0、1、2和3组成的群组；
条件是当R3为氢且环A为6元杂芳基时，R1不为噻吩或苯基；或其药学上可接受的盐，
和药学上可接受的载剂。
在另一方面，本文提供一种药物组合物，其包括具有式A-2的化合物：
Figure BDA0003943901020000031
X为CR7或N，且Y为S；或
X为CR7，且Y为O；
环A为5-7元杂环基；
R1选自由以下组成的群组：苯基、5-6元杂芳基、-CH2-苯基、5-8元碳环基和5-10元杂环基；其中所述苯基、所述5-6元杂芳基、所述-CH2-苯基、所述5-8元碳环基和所述5-10元杂环基任选地被一个或多个R6取代；
R2为氢或C1-6烷基；
R3选自由以下组成的群组：氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基和C3-8环烷基，其中所述C1-6烷基任选地被C1-6烷氧基或C1-6卤代烷氧基取代，且R4为氢；或
R3和R4能够与连接到R3和R4的碳一起形成C3-8亚环烷基或3-7元亚杂环烷基；
R5和R6各自独立地选自由以下组成的群组：卤素、C1-6烷基、C1-6亚烷基-O-C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-S(O)2R8、-S(O)2-N(R9)2和C3-8环烷基；
R7选自由以下组成的群组：氢、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；
R8为氢或C1-6烷基；
每个R9独立地选自由以下组成的群组：氢、C1-6烷基和-(C1-6亚烷基)-OH，或两个R9能够与连接到两个R9的氮原子一起形成杂环，所述杂环任选被一个或多个各自独立地选自卤素和-OH的取代基取代；以及
n选自由0、1、2和3组成的群组；
条件是当R3为氢且环A为5-6元杂环基时，R1不为噻吩或苯基；或其药学上可接受的盐，
和药学上可接受的载剂。
在一个方面，本文提供了具有式I的化合物：
Figure BDA0003943901020000041
或其药学上可接受的盐，其中：
X为CR7或N，且Y为S；或
X为CR7，且Y为O；
环A选自由以下组成的群组：苯基、6元杂芳基和5-7元杂环基；
R1选自由以下组成的群组：苯基、5-6元杂芳基、-CH2-苯基、5-8元碳环基和5-10元杂环基；其中所述苯基、所述5-6元杂芳基、所述-CH2-苯基、所述5-8元碳环基和所述5-10元杂环基任选地被一个或多个R6取代；
R2为氢或C1-6烷基；
R3选自由以下组成的群组：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基和C3-8环烷基，其中所述C1-6烷基任选地被C1-6烷氧基或C1-6卤代烷氧基取代，且R4为氢；或
R3和R4能够与连接到R3和R4的碳一起形成C3-8亚环烷基或3-7元亚杂环烷基；
R5和R6各自独立地选自由以下组成的群组：卤素、C1-6烷基、C1-6亚烷基-O-C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-S(O)2R8、-S(O)2-N(R9)2和C3-8环烷基；
R7选自由以下组成的群组：氢、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；
R8为氢或C1-6烷基；
每个R9独立地选自由以下组成的群组：氢、C1-6烷基和-(C1-6亚烷基)-OH，或两个R9能够与连接到两个R9的氮原子一起形成杂环，所述杂环任选被一个或多个各自独立地选自卤素和-OH的取代基取代；以及
n选自由0、1、2和3组成的群组。
在一方面，本文提供了具有式I-A的化合物：
Figure BDA0003943901020000051
或其药学上可接受的盐，其中：
X为CR7或N，且Y为S；或
X为CR7，且Y为O；
环A为6元杂芳基或5-7元杂环基；
R1选自由以下组成的群组：苯基、5-6元杂芳基、-CH2-苯基、5-8元碳环基和5-10元杂环基；其中所述苯基、所述5-6元杂芳基、所述-CH2-苯基、所述5-10元碳环基和所述5-10元杂环基任选地被一个或多个R6取代；
R2为氢或C1-6烷基；
R3选自由以下组成的群组：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基和C3-8环烷基，其中所述C1-6烷基任选地被C1-6烷氧基或C1-6卤代烷氧基取代，且R4为氢；或
R3和R4能够与连接到R3和R4的碳一起形成C3-8亚环烷基或3-7元亚杂环烷基；
R5和R6各自独立地选自由以下组成的群组：卤素、C1-6烷基、C1-6亚烷基-O-C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-S(O)2R8、-S(O)2-N(R9)2和C3-8环烷基；
R7选自由以下组成的群组：氢、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；
R8为氢或C1-6烷基；
每个R9独立地选自由以下组成的群组：氢、C1-6烷基和-(C1-6亚烷基)-OH，或两个R9能够与连接到两个R9的氮原子一起形成杂环，所述杂环任选被一个或多个各自独立地选自卤素和-OH的取代基取代；以及
n选自由0、1、2和3组成的群组。
在一方面，本文提供了具有式I-B的化合物：
Figure BDA0003943901020000061
或其药学上可接受的盐，其中：
X为CR7或N，且Y为S；或
X为CR7，且Y为O；
环A为苯基或6元杂芳基；
R1为苯基或5-6元杂芳基，其中所述苯基或所述5-6元杂芳基任选地被一个或多个R6取代；
R2为氢或C1-6烷基；
R3选自由以下组成的群组：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基和C3-8环烷基，其中所述C1-6烷基任选地被C1-6烷氧基或C1-6卤代烷氧基取代，且R4为氢；或
R3和R4能够与连接到R3和R4的碳一起形成C3-8亚环烷基或3-7元亚杂环烷基；
R5和R6各自独立地选自由以下组成的群组：卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-S(O)2R8、-S(O)2-N(R9)2和C3-8环烷基；
R7选自由以下组成的群组：氢、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；
R8为氢或C1-6烷基；
每个R9独立地选自由以下组成的群组：氢、C1-6烷基和-(C1-6亚烷基)-OH，或两个R9能够与连接到两个R9的氮原子一起形成杂环，所述杂环任选被一个或多个各自独立地选自卤素和-OH的取代基取代；以及
n选自由0、1、2和3组成的群组。
在一个方面，本公开提供一种治疗神经疾病或病症的方法，其中所述方法包括向有需要的受试者施用本文公开的化合物(例如式(A)、(A-1)、(A-1A)、(A-1B)、(A-2)、(A-2A)、(I)、(I-A)、(I-IA)、(I-IA2)、(I-IA3)、(I-IA4)、(I-B)、(I-IB)、(I-IB2)、(I-IB3)、(I-IB4)、(I-IC)、(I-IC2)、(I-IC3)、(I-IC4)、(II)、(II-A)或(II-B)的化合物，或本文公开的药物组合物(例如包括以下的药物组合物：式(A)、(A-1)、(A-1A)、(A-1B)、(A-2)、(A-2A)、(I)、(I-A)、(I-IA)、(I-IA2)、(I-IA3)、(I-IA4)、(I-B)、(I-IB)、(I-IB2)、(I-IB3)、(I-IB4)、(I-IC)、(I-IC2)、(I-IC3)、(I-IC4)、(II)、(II-A)或(II-B)的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂)。
在另一方面，本公开提供一种治疗与过度神经元兴奋性相关的疾病或病状的方法，其中所述方法包括向有需要的受试者施用本文公开的化合物(例如式(A)、(A-1)、(A-1A)、(A-1B)、(A-2)、(A-2A)、(I)、(I-A)、(I-IA)、(I-IA2)、(I-IA3)、(I-IA4)、(I-B)、(I-IB)、(I-IB2)、(I-IB3)、(I-IB4)、(I-IC)、(I-IC2)、(I-IC3)、(I-IC4)、(II)、(II-A)或(II-B)的化合物，或本文公开的药物组合物(例如包括以下的药物组合物：式(A)、(A-1)、(A-1A)、(A-1B)、(A-2)、(A-2A)、(I)、(I-A)、(I-IA)、(I-IA2)、(I-IA3)、(I-IA4)、(I-B)、(I-IB)、(I-IB2)、(I-IB3)、(I-IB4)、(I-IC)、(I-IC2)、(I-IC3)、(I-IC4)、(II)、(II-A)或(II-B)的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂)。
在另一方面，本公开提供一种治疗与基因(例如KCNT1)的功能获得性突变相关的疾病或病状的方法，其中所述方法包括向有需要的受试者施用本文公开的化合物(例如式(A)、(A-1)、(A-1A)、(A-1B)、(A-2)、(A-2A)、(I)、(I-A)、(I-IA)、(I-IA2)、(I-IA3)、(I-IA4)、(I-B)、(I-IB)、(I-IB2)、(I-IB3)、(I-IB4)、(I-IC)、(I-IC2)、(I-IC3)、(I-IC4)、(II)、(II-A)或(II-B)的化合物，或本文公开的药物组合物(例如包括以下的药物组合物：式(A)、(A-1)、(A-1A)、(A-1B)、(A-2)、(A-2A)、(I)、(I-A)、(I-IA)、(I-IA2)、(I-IA3)、(I-IA4)、(I-B)、(I-IB)、(I-IB2)、(I-IB3)、(I-IB4)、(I-IC)、(I-IC2)、(I-IC3)、(I-IC4)、(II)、(II-A)或(II-B)的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂)。
在一些实施方案中，神经疾病或病症、与过度神经元兴奋性相关的疾病或病状、或与基因(例如，KCNT1)的功能获得性突变相关的疾病或病状是癫痫、癫痫综合症或脑病。
在一些实施方案中，神经疾病或病症、与过度神经元兴奋性相关的疾病或病状、或与基因(例如，KCNT1)中的功能获得性突变相关的疾病或病状是遗传或小儿癫痫或遗传或小儿癫痫综合症。
在一些实施方案中，神经疾病或病症、与过度神经元兴奋性相关的疾病或病状、或与基因(例如，KCNT1)中的功能获得性突变相关的疾病或病状是心脏功能障碍。
在一些实施方案中，神经疾病或病症、与过度神经元兴奋性相关的疾病或病状、或与基因(例如KCNT1)中的功能获得性突变相关的疾病或病状是选自癫痫和其它脑病(例如，婴儿癫痫症伴移行性局灶性发作(MMFSI，EIMFS)、常染色体显性遗传性夜间额叶癫痫(autosomal dominant nocturnal frontal lobe epilepsy；ADNFLE)、韦斯特综合症(Westsyndrome)、婴幼儿痉挛、癫痫性脑病、局灶性癫痫、大田原综合症(Ohtahara syndrome)、发育性和癫痫性脑病、Lennox Gastaut综合症、癫痫发作(例如，全身性强直阵挛性发作、不对称性强直发作)、脑白质营养不良(leukodystrophy)、脑白质病(leukoencephalopathy)、智力残疾、多灶性癫痫、抗药性癫痫、颞叶癫痫、小脑共济失调)。
在一些实施方案中，神经疾病或病症、与过度神经元兴奋性相关的疾病或病状、或与基因(例如KCNT1)中的功能获得性突变相关的疾病或病状是选自由以下组成的群组：心律失常、癫痫猝死、Brugada综合症和心肌梗塞。
在一些实施方案中，神经疾病或病症、与过度神经元兴奋性相关的疾病或病状、或与基因(例如KCNT1)中的功能获得性突变相关的疾病或病状是选自选自疼痛和相关病状(例如神经性疼痛、急性/慢性疼痛、偏头痛等)。
在一些实施方案中，神经疾病或病症、与过度神经元兴奋性相关的疾病或病状、或与基因(例如KCNT1)中的功能获得性突变相关的疾病或病状为肌肉病症(例如肌强直(myotonia)、神经性肌强直(neuromyotonia)、抽筋性肌肉痉挛(cramp muscle spasm)、痉挛(spasticity))。
在一些实施方案中，神经疾病或病症、与过度神经元兴奋性相关的疾病或病状、或与基因(例如KCNT1)中的功能获得性突变相关的疾病或病状是选自发痒和搔痒症、共济失调和小脑共济失调。
在一些实施方案中，神经疾病或病症、与过度神经元兴奋性相关的疾病或病状、或与基因(例如KCNT1)中的功能获得性突变相关的疾病或病状是选自精神障碍(例如严重抑郁症、焦虑症、躁郁症、精神分裂症)。
在一些实施方案中，神经疾病或病症或与过度神经元兴奋性和/或基因(例如KCNT1)中的功能获得性突变相关的疾病或病状是选自由以下组成的群组：学习障碍、脆性X综合症、神经元可塑性和自闭症谱系障碍。
在一些实施方案中，神经疾病或病症、与过度神经元兴奋性相关的疾病或病状、或与基因(例如KCNT1)中的功能获得性突变相关的疾病或病状是选自由以下组成的群组：伴SCN1A、SCN2A、SCN8A突变的癫痫性脑病、早期婴幼儿癫痫性脑病、Dravet综合症、伴SCN1A突变的Dravet综合症、全面性癫痫伴热性癫痫发作(generalized epilepsy with febrileseizure)、顽固性儿童癫痫伴全面性强直阵挛性发作(intractable childhood epilepsywith generalized tonic-clonic seizure)、婴幼儿痉挛、良性家族性新生儿癫痫发作(benign familial neonatal-infantile seizure)、SCN2A癫痫性脑病、伴SCN3A突变的局灶性癫痫、伴SCN3A突变的隐源性小儿部分性癫痫、SCN8A癫痫性脑病、癫痫猝死、Rasmussen脑炎、婴儿恶性移行性部分性癫痫发作(malignant migrating partial seizures ofinfancy)、常染色体显性遗传性夜间额叶癫痫、癫痫预计猝死(sudden expected death inepilepsy；SUDEP)、KCNQ2癫痫性脑病和KCNT1癫痫性脑病。
通过考虑接下来的具体实施方式、实例和权利要求书，所属领域的技术人员将显而易见其它目标和优点。
具体实施方式
如本文中一般所描述，本发明提供适用于预防和/或治疗本文中所描述的疾病、病症或病状(例如与过度神经元兴奋性相关的疾病、病症或病状，和/或与KCNT1中的功能获得性突变相关的疾病、病症或病状)的化合物和组合物。示例性疾病、病症或病状包括癫痫和其它脑病(例如婴儿癫痫症伴移行性局灶性发作(MMFSI，EIMFS)、常染色体显性遗传性夜间额叶癫痫(ADNFLE)、韦斯特综合症、婴幼儿痉挛、癫痫性脑病、局灶性癫痫、大田原综合症、发育性和癫痫性脑病和Lennox Gastaut综合症、癫痫发作、脑白质营养不良、脑白质病、智力残疾、多灶性癫痫、全身性强直阵挛性发作、抗药性癫痫、颞叶癫痫、小脑共济失调、不对称强直性发作)和心脏功能障碍(例如心律失常、Brugada综合症、癫痫猝死、心肌梗塞)、疼痛和相关病状(例如神经性疼痛、急性/慢性疼痛、偏头痛等)、肌肉病症(例如肌强直、神经性肌强直、抽筋性肌肉痉挛、痉挛)、发痒和搔痒症、共济失调和小脑共济失调、和精神障碍(例如严重抑郁症、焦虑症、躁郁症、精神分裂症)。
定义
化学定义
下文更详细地描述特定官能团和化学术语的定义。根据元素周期表、CAS版本、化学和物理手册第75版、内封面来鉴别化学元素，并且特定官能团通常是如本文所述来定义。另外，有机化学的一般原理以及特定功能部分和反应性描述于Thomas Sorrell,有机化学(Organic Chemistry),University Science Books,Sausalito,1999；Smith和March，马奇的高等有机化学(March’s Advanced Organic Chemistry),第5版，John Wiley&Sons,Inc.,New York,2001；Larock,综合有机转化(Comprehensive OrganicTransformations),VCH Publishers,Inc.,New York,1989；和Carruthers,一些现代有机合成方法(Some Modern Methods of Organic Synthesis)，第3版，Cambridge UniversityPress,Cambridge,1987。
本文所述的化合物可包括一个或多个不对称中心，且由此可以各种立体异构形式，例如对映异构体和/或非对映异构体形式存在。举例来说，本文所述的化合物可呈个别对映异构体、非对映异构体或几何异构体形式，或可呈立体异构体的混合物(包括外消旋混合物和富含一或多种立体异构体的混合物)形式。异构体可以通过所属领域的技术人员已知的方法从混合物中分离，包括手性高压液相色谱(HPLC)和手性盐的形成和结晶；或优选异构体可以通过不对称合成物制备。参见例如Jacques等人，对映异构体、外消旋物和拆分物(Enantiomers,Racemates and Resolutions)(Wiley Interscience,New York,1981)；Wilen等人，四面体(Tetrahedron)33:2725(1977))Eliel,碳化合物的立体化学(Stereochemistry of Carbon Compounds)(McGraw-Hill,NY,1962)；和Wilen,拆分剂和光学拆分表(Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions)第268页(E.L.Eliel编，Univ.of Notre Dame Press,Notre Dame,IN 1972)。本发明另外涵盖本文所述的呈基本上不含其它异构体的个别异构体形式且可替代地呈各种异构体的混合物形式的化合物。
如本文所用，纯对映异构化合物基本上不含化合物的其它对映异构体或立体异构体(即呈对映异构过量)。换句话说，化合物的“S”形式基本上不含化合物的“R”形式，并且因此呈“R”形式的对映异构过量。术语“对映异构纯”或“纯对映异构体”表示，化合物包括超过75重量％、超过80重量％、超过85重量％、超过90重量％、超过91重量％、超过92重量％、超过93重量％、超过94重量％、超过95重量％、超过96重量％、超过97重量％、超过98重量％、超过98.5重量％、超过99重量％、超过99.2重量％、超过99.5重量％、超过99.6重量％、超过99.7重量％、超过99.8重量％或超过99.9重量％的对映异构体。在某些实施方案中，重量基于化合物的所有对映异构体或立体异构体的总重量。
在本文提供的组合物中，对映异构纯化合物可以与其它活性或非活性成分一起存在。例如，包括对映异构纯R-化合物的药物组合物可以包括例如约90％赋形剂和约10％对映异构纯R-化合物。在某些实施方案中，此类组合物中的对映异构纯R-化合物可以例如包括按化合物总重量计至少约95重量％的R化合物和至多约5重量％的S-化合物。例如，包括对映异构纯S-化合物的药物组合物可以包括例如约90％赋形剂和约10％对映体纯S-化合物。在某些实施方案中，此类组合物中的对映异构纯S-化合物可以例如包括按化合物总重量计至少约95％重量的S-化合物和至多约5％重量的R-化合物。在某些实施方案中，活性成分可在极少或无赋形剂或载剂的情况下调配。
本文所述的化合物还可包括一个或多个同位素取代。举例来说，H可呈任何同位素形式，包括1H、2H(D或氘)和3H(T或氚)；C可呈任何同位素形式，包括12C、13C和14C；O可呈任何同位素形式，包括16O和18O；F可呈任何同位素形式，包括18F和19F；等等。
以下术语旨在具有下文中呈现的含义，并且可用于理解本发明的描述和预期范围。当描述本发明时，本发明可以包括化合物和药学上可接受的盐、含有此类化合物的药物组合物和使用此类化合物和组合物的方法，除非另外指明，否则以下术语如果存在则具有以下含义。还应理解，当在本文中描述时，下文所定义的任何部分都可以被各种取代基取代，并且相应定义旨在包括如下文所阐述的其范围内的此类被取代部分。除非另有说明，否则术语“被取代”将如下文所阐述定义。还应理解，当在本文中使用时，术语“基团(group/radical)”可视为可互换的。本文可以使用冠词“一(a/an)”来指代所述冠词的一个或多于一个(即，至少一个)语法宾语。作为实例，“类似物”意指一个类似物或多于一个类似物。
当列出值的范围时，预期涵盖所述范围内的每一值和子范围。例如，“C1-6烷基”旨在涵盖C1、C2、C3、C4、C5、C6、C1-6、C1-5、C1-4、C1-3、C1-2、C2-6、C2-5、C2-4、C2-3、C3-6、C3-5、C3-4、C4-6、C4-5和C5-6烷基。
如本文所用，“烷基”是指具有1至20个碳原子的直链或支链饱和烃基(“C1-20烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1至10个碳原子(“C1-10烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1至9个碳原子(“C1-9烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1至8个碳原子(“C1-8烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1至7个碳原子(“C1-7烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1至6个碳原子(“C1-6烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1至5个碳原子(“C1-5烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1至4个碳原子(“C1-4烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1至3个碳原子(“C1-3烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1至2个碳原子(“C1-2烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1个碳原子(“C1烷基”)。C1-6烷基的示例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基、己基等。
如本文所用，术语“杂烷基”是指其中至少一个碳原子已被O或S原子置换的“烷基”。杂烷基可以是例如-O-C1-C10烷基、-C1-C6亚烷基-O-C1-C6烷基或C1-C6亚烷基-OH基团。在某些实施方案中，“杂环烷基”可以是2-8元杂环烷基，指示杂环烷基含有2至8个选自由碳、氧、氮和硫组成的群组的原子。在其它实施方案中，杂烷基可为2-6元、4-8元或5-8元杂烷基(其可含有例如1或2个选自氧和氮的群组的杂原子)。在某些实施方案中，杂烷基是“烷基”基团，其中1至3个碳原子已被氧原子置换。一种类型的杂环基是“烷氧基”。
如本文所用，“烯基”是指具有2至20个碳原子、一个或多个碳-碳双键(例如，1、2、3或4个碳-碳双键)和任选地一个或多个碳-碳三键(例如1、2、3或4个碳-碳三键)的直链或支链烃基(“C2-20烯基”)。在某些实施方案中，烯基不含任何三键。在一些实施方案中，烯基具有2至10个碳原子(“C2-10烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有2至9个碳原子(“C2-9烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有2至8个碳原子(“C2-8烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有2至7个碳原子(“C2-7烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有2至6个碳原子(“C2-6烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有2至5个碳原子(“C2-5烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有2至4个碳原子(“C2-4烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有2至3个碳原子(“C2-3烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有2个碳原子(“C2烯基”)。一个或多个碳-碳双键可以处于内部(如在2-丁烯基中)或末端(如在1-丁烯基中)。C2-4烯基的实例包括乙烯基(C2)、1-丙烯基(C3)、2-丙烯基(C3)、1-丁烯基(C4)、2-丁烯基(C4)、丁二烯基(C4)等。C2-6烯基的实例包括前述C2-4烯基以及戊基(C5)、戊二烯基(C5)、己烯基(C6)等。烯基的另外实例包括庚烯基(C7)、辛烯基(C8)、辛三烯基(C8)等。
如本文所用，“炔基”是指具有2至20个碳原子、一个或多个碳-碳三键(例如，1、2、3或4个碳-碳三键)和任选地一个或多个碳-碳双键(例如1、2、3或4个碳-碳双键)的直链或支链烃基(“C2-20炔基”)。在某些实施方案中，炔基不含任何双键。在一些实施方案中，炔基具有2至10个碳原子(“C2-10炔基”)。在一些实施方案中，炔基具有2至9个碳原子(“C2-9炔基”)。在一些实施方案中，炔基具有2至8个碳原子(“C2-8炔基”)。在一些实施方案中，炔基具有2至7个碳原子(“C2-7炔基”)。在一些实施方案中，炔基具有2至6个碳原子(“C2-6炔基”)。在一些实施方案中，炔基具有2至5个碳原子(“C2-5炔基”)。在一些实施方案中，炔基具有2至4个碳原子(“C2--4炔基”)。在一些实施方案中，炔基具有2至3个碳原子(“C2-3炔基”)。在一些实施方案中，炔基具有2个碳原子(“C2炔基”)。一个或多个碳-碳三键可以处于内部(如在2-丁炔基中)或末端(如在1-丁炔基中)。C2-4炔基的实例包括但不限于乙炔基(C2)、1-丙炔基(C3)、2-丙炔基(C3)、1-丁炔基(C4)、2-丁炔基(C4)等。C2-6烯基的实例包括前述C2-4炔基以及戊炔基(C5)、己炔基(C6)等。炔基的其它实例包括庚炔基(C7)、辛炔基(C8)等。
如本文所用，“亚烷基”、“亚烯基”和“亚炔基”分别指烷基、烯基和炔基的二价基团。当为特定“亚烷基”、“亚烯基”或“亚炔基”提供碳的范围或数量时，应理解，所述范围或数量是指线性碳二价链中的碳的范围或数量。“亚烷基”、“亚烯基”和“亚炔基”可以被一个或多个如本文所描述的取代基取代或未被取代。
如本文所用，“芳基”是指具有芳环系统中提供的6至14个环碳原子和零个杂原子的单环或多环(例如双环或三环)4n+2芳环系统(例如具有6、10或14个在环状阵列中共享的π电子)的基团(“C6-14芳基”)。在一些实施方案中，芳基具有六个环碳原子(“C6芳基”；例如苯基)。在一些实施方案中，芳基具有十个环碳原子(“C10芳基”；例如萘基，如1-萘基和2-萘基)。在一些实施方案中，芳基具有十四个环碳原子(“C14芳基”；例如，蒽基)。“芳基”还包括环系统，其中如上文所定义的芳基环与一个或多个碳环基或杂环基稠合，其中所述基团或连接点在芳基环上，并且在此类个例中，碳原子的数目继续表示所述芳基环系统中的碳原子的数目。典型芳基包括但不限于衍生自以下的基团：醋蒽烯(aceanthrylene)、苊烯(acenaphthylene)、醋菲烯(acephenanthrylene)、蒽、甘菊环、苯、屈(chrysene)、六苯并苯、荧蒽(fluoranthene)、芴、并六苯、己芬(hexaphene)、己二醇(hexalene)、不对称苯并二茚(as-indacene)、对称苯并二茚(s-indacene)、茚满、茚、萘、并八苯、辛芬(octaphene)、辛搭烯(octalene)、卵苯(ovalene)、戊-2,4-二烯、并五苯、并环戊二烯、戊芬(pentaphene)、苝(perylene)、丙烯合萘(phenalene)、菲(phenanthrene)、苉(picene)、七曜烯(pleiadene)、芘(pyrene)、皮蒽(pyranthrene)、玉红省(rubicene)、苯并菲(triphenylene)和联三萘(trinaphthalene)。尤其芳基包括苯基、萘基、茚基以及四氢萘基。
如本文所用，“杂芳基”是指具有芳环系统中所提供的环碳原子和1至4个杂原子的5-10元单环或双环4n+2芳环系统(例如具有6或10个环状阵列中共享的电子)，其中各杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5-10元杂芳基”)。在含有一个或多个氮原子的杂芳基中，在价数允许时，连接点可为碳或氮原子。杂芳基双环系统可包括一个或两个环中的一个或多个杂原子。“杂芳基”包括环系统，其中如上所定义的杂芳基环与一个或多个碳环基或杂环基稠合，其中连接点在杂芳基环上，且在此类个例中，环成员的数目继续表示杂芳基环系统中环成员的数目。“杂芳基”还包括环系统，其中如上文所定义的杂芳基环与一个或多个芳基稠合，其中连接点在芳基环或杂芳基环上，并且在此类个例中，环成员的数目指定所稠合(芳基/杂芳基)环系统中的环成员的数目。其中一个环不含杂原子的双环杂芳基(例如吲哚基、喹啉基、咔唑基等)，连接点可在任一环上，即携有杂原子的环(例如2-吲哚基)或不含杂原子的环(例如5-吲哚基)。
在一些实施方案中，杂芳基是具有芳环系统中提供的环碳原子和1至4个环杂原子的5-10元芳环系统，其中各杂原子独立地选自氮、氧和硫(例如“5-10元杂芳基”)。在一些实施方案中，杂芳基是具有芳环系统中提供的环碳原子和1至4个环杂原子的5-8元芳环系统，其中各杂原子独立地选自氮、氧和硫(例如“5-8元杂芳基”)。在一些实施方案中，杂芳基是具有芳环系统中提供的环碳原子和1至4个环杂原子的5-6元芳环系统，其中各杂原子独立地选自氮、氧和硫(例如“5-6元杂芳基”)。在一些实施方案中，5-6元杂芳基具有选自氮、氧和硫的1至3个环杂原子。在一些实施方案中，5-6元杂芳基具有选自氮、氧和硫的1至2个环杂原子。在一些实施方案中，5-6元杂芳基具有选自氮、氧和硫的1个环杂原子。
含有一个杂原子的示例性5元杂芳基包括但不限于吡咯基、呋喃基和噻吩基。含有两个杂原子的示例性5元杂芳基包括但不限于咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基和异噻唑基。含有三个杂原子的示例性5元杂芳基包括但不限于三唑基、噁二唑基和噻二唑基。含有四个杂原子的示例性5元杂芳基包括但不限于四唑基。含有一个杂原子的示例性6元杂芳基包括但不限于吡啶基。含有两个杂原子的示例性6元杂芳基包括但不限于哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基。含有三个或四个杂原子的示例性6元杂芳基分别包括但不限于三嗪基和四嗪基。含有一个杂原子的示例性7元杂芳基包括但不限于氮杂卓基、氧杂卓基和硫杂卓基。示例性5,6-双环杂芳基包括但不限于吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并三唑基、苯并噻吩基、异苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并异呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噁二唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并噻二唑基、吲哚嗪基和嘌呤基。示例性6,6-双环杂芳基包括但不限于萘啶基、喋啶基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹喔啉基、酞嗪基和喹唑啉基。
代表性杂芳基的实例包括以下各项：
Figure BDA0003943901020000151
其中每个Z选自羰基、N、NR65、O和S；且R65独立地为氢、C1-C8烷基、C3-C10碳环基、4-10元杂环基、C6-C10芳基和5-10元杂芳基。
如本文所用，“碳环基”或“碳环”是指在非芳族环系统中具有3至10个环碳原子(“C3--10碳环基”)和零个杂原子的非芳族环状烃基。在一些实施方案中，碳环基具有3至8个环碳原子(“C3-8碳环基”)。在一些实施方案中，碳环基具有3至6个环碳原子(“C3-6碳环基”)。在一些实施方案中，碳环基具有5至10个环碳原子(“C5-10碳环基”)。示例性C3-6碳环基包括但不限于环丙基(C3)、环丁基(C4)、环丁烯基(C4)、环戊基(C5)、环戊烯基(C5)、环己基(C6)、环己烯基(C6)、环己二烯基(C6)等。示例性C3-8碳环基包括但不限于前述C3-6碳环基以及环庚基(C7)、环庚烯基(C7)、环庚二烯基(C7)、环庚三烯基(C7)、环辛基(C8)、环辛烯基(C8)、双环[2.2.1]庚烯基(C7)、双环[2.2.2]辛烯基(C8)等。示例性C3-10碳环基包括但不限于前述C3-8碳环基以及环壬基(C9)、环壬烯基(C9)、环癸基(C10)、环癸烯基(C10)、八氢-1H-茚基(C9)、十氢萘基(C10)、螺[4.5]癸基(C10)等。如前述实例所说明，在某些实施方案中，碳环基为单环(“单环碳环基”)或含有稠合、桥连或螺环系统，如双环系统(“双环碳环基”)且可为饱和或可部分不饱和的。“碳环基”还包括环系统，其中如上所定义的碳环基环与一个或多个芳基或杂芳基稠合，其中连接点在碳环基环上，且在此类个例中，碳的数目继续表示碳环系统中碳的数目。
术语“环烷基”是指本文所提到的具有3至12个、3至8个、4至8个或4至6个碳的单价饱和环状、双环或桥连环状(例如金刚烷基)烃基，例如为衍生自环烷烃的“C4-8环烷基”。示例性环烷基包括但不限于环己烷、环戊烷、环丁烷和环丙烷。除非另外规定，否则环烷基任选地在一个或多个环位置处被以下取代：例如烷酰基、烷氧基、烷基、卤烷基、烯基、炔基、酰胺基、脒基、氨基、芳基、芳烷基、叠氮基、氨基甲酸酯基、碳酸酯基、羧基、氰基、环烷基、酯、醚、甲酰基、卤素、卤烷基、杂芳基、杂环基、羟基、亚氨基、酮、硝基、磷酸酯基、膦酸基、亚膦酸基、硫酸酯基、硫酸根、磺酰氨基、磺酰基或硫羰基。环烷基可以与其它环烷基、芳基或杂环基稠合。在某些实施方案中，环烷基未被取代，即，其未被取代。
如本文所用，“杂环基”或“杂环”是指具有环碳原子和1到4个环杂原子的3元到10元非芳族环系统的基团，其中每一杂原子独立地选自氮、氧、硫、硼、磷和硅(“3-10元杂环基”)。在含有一个或多个氮原子的杂环基中，在价数允许时，连接点可为碳或氮原子。杂环基可以是单环(“单环杂环基”)或稠合、桥连或螺环系统，如双环系统(“双环杂环基”)，并且可以是饱和的或可以是部分不饱和的。杂环基双环系统可包括一个或两个环中的一个或多个杂原子。“杂环基”还包括其中如上所定义的杂环基环与一个或多个碳环基稠合的环系统，其中连接点在碳环基或杂环基环上；或其中如上所定义的杂环基环与一个或多个芳基或杂芳基稠合的环系统，其中连接点在杂环基环上，且在此类个例中，环成员的数目继续表示杂环基环系统中环成员的数目。
在一些实施方案中，杂环基是具有环碳原子和1至4个环杂原子的5-10元非芳族环系统，其中每个杂原子独立地选自氮、氧、硫、硼、磷和硅(“5-10元杂环基”)。在一些实施方案中，杂环基是具有环碳原子和1至4个环杂原子的5-8元非芳族环系统，其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5-8元杂环基”)。在一些实施方案中，杂环基是具有环碳原子和1至4个环杂原子的5-6元非芳族环系统，其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5-6元杂环基”)。在一些实施方案中，5-6元杂环基具有1至3个选自氮、氧和硫的环杂原子。在一些实施方案中，5-6元杂环基具有1至2个选自氮、氧和硫的环杂原子。在一些实施方案中，5-6元杂环基具有一个选自氮、氧和硫的环杂原子。
含有一个杂原子的示例性3元杂环基包括但不限于氮杂环丙烯基(azirdinyl)、环氧乙烷基(oxiranyl)、硫杂环丙烷基(thiorenyl)。含有一个杂原子的示例性4元杂环基包括但不限于氮杂环丁烷基(azetidinyl)、氧杂环丁烷基(oxetanyl)和硫杂环丁烷基(thietanyl)。含有一个杂原子的示例性5元杂环基包括但不限于四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢噻吩基、吡咯烷基、二氢吡咯基和吡咯基-2,5-二酮。含有两个杂原子的示例性5元杂环基包括但不限于二氧杂环戊烷基(dioxolanyl)、氧硫杂环戊烷基(oxasulfuranyl)、二硫杂环戊烷基(disulfuranyl)和噁唑烷-2-酮。含有三个杂原子的示例性5元杂环基包括但不限于三唑啉基、噁二唑啉基和噻二唑啉基。含有一个杂原子的示例性6元杂环基包括但不限于哌啶基、四氢吡喃基、二氢吡啶基和噻烷基(thianyl)。含有两个杂原子的示例性6元杂环基包括但不限于哌嗪基、吗啉基、二噻烷基、二氧杂环己烷基(dioxanyl)。含有两个杂原子的示例性6元杂环基包括但不限于三氮杂环己烷基(triazinanyl)。含有一个杂原子的示例性7元杂环基包括但不限于氮杂环庚烷基(azepanyl)、氧杂环庚烷基(oxepanyl)和硫杂环庚烷基(thiepanyl)。含有一个杂原子的示例性8元杂环基包括但不限于氮杂环辛基(azocanyl)、氧杂环辛基(oxecanyl)和硫杂环辛基(thiocanyl)。与C6芳基环(在本文中也称为5,6-双环杂环)稠合的示例性5元杂环基包括但不限于吲哚啉基、异吲哚啉基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、苯并噁唑啉酮基等。与芳基环(在本文中也称为6,6-双环杂环)稠合的示例性6元杂环基包括但不限于四氢喹啉基、四氢异喹啉基等。
当用于描述化合物或存在于化合物上的基团时，“杂(hetero)”是指所述化合物或基团中的一个或多个碳原子已经被氮、氧或硫原子置换。杂可以应用于上述任何烃基，如烷基，例如杂环烷基；碳环基，例如杂环基；芳基，例如杂芳基；以及具有1至5个，特别是1至3个杂原子的类似基团。
如本文所用，“氰基”是指-CN。
如本文所用，“卤代”或“卤素”是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)和碘(I)。在某些实施方案中，卤代基团为氟或氯。
如本文所用，“卤烷基”是指被一个或多个卤素原子取代的烷基。
如本文所用，“硝基”是指-NO2。
如本文所用，“氧代”是指-C＝O。
一般来说，无论是否在术语“任选地”之前，术语“被取代”都是指存在于基团(例如碳或氮原子)上的至少一个氢被可容许的取代基置换，例如取代后产生稳定化合物的取代基，所述稳定化合物例如是不会如通过重排、环化、消除或其它反应自发地发生转型的化合物。除非另外指明，否则“被取代”基团在所述基团的一个或多个可取代位置处具有取代基，且当在任何既定结构中的一个以上位置被取代时，取代基在每一位置处相同或不同。
在价数允许时，氮原子可被取代或未被取代，且包括初级、二级、三级和四级氮原子。示例性氮原子取代物包括但不限于：氢、-OH、-ORaa、-N(Rcc)2、-CN、-C(＝O)Raa、-C(＝O)N(Rcc)2、-CO2Raa、-SO2Raa、-C(＝NRbb)Raa、-C(＝NRcc)ORaa、-C(＝NRcc)N(Rcc)2、-SO2N(Rcc)2、-SO2Rcc、-SO2ORcc、-SORaa、-C(＝S)N(Rcc)2、-C(＝O)SRcc、-C(＝S)SRcc、-P(＝O)2Raa、-P(＝O)(Raa)2、-P(＝O)2N(Rcc)2、-P(＝O)(NRcc)2、C1-10烷基、C1-10全卤烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10碳环基、3-14元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，或两个连接到氮原子的Rcc基团结合形成3-14元杂环基或5-14元杂芳基环，其中各烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rdd基团取代，并且其中Raa、Rbb、Rcc和Rdd是如上文所定义。
这些和其它示例性取代基在具体实施方式、实例和权利要求书中更详细地描述。本发明不旨在以任何方式受上述取代基的示例性列表的限制。
其它定义
术语“药学上可接受的盐”是指在合理的医学判断范围内适合用于与人和低等动物的组织接触而没有过度毒性、刺激、过敏反应等，并与合理的利益/风险比相称的那些盐。药学上可接受的盐是本领域众所周知的。例如，Berge等人在J.Pharmaceutical Sciences(1977)66:1-19中详细描述了药学上可接受的盐。本发明的化合物的药学上可接受的盐包括衍生自合适的无机和有机酸和碱的那些盐。药学上可接受的无毒性酸加成盐的实例是氨基与无机酸(如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和过氯酸)或有机酸(如乙酸、草酸、顺丁烯二酸、酒石酸、柠檬酸、丁二酸或丙二酸)形成的盐，或通过使用所属领域中所用的其它方法(如离子交换)形成的盐。其它药学上可接受的盐包括己二酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙烷磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘化物、2-羟基-乙烷磺酸盐、乳糖醛酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、顺丁烯二酸盐、丙二酸盐、甲烷磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟碱酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、丁二酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐等。衍生自适当碱的药学上可接受的盐包括碱金属盐、碱土金属盐、铵盐和N+(C1-4烷基)4盐。代表性的碱金属盐或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙、镁等。适当时，其它药学上可接受的盐包括使用如卤离子、氢氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低碳烷基磺酸根以及芳基磺酸根等平衡离子形成的无毒铵、季铵以及胺阳离子。
如本文所用，考虑施用的“受试者”包括但不限于人类(即，任何年龄组的男性或女性，例如儿童受试者(例如，婴儿、儿童、青少年))或成人受试者(例如，年轻人、中年任或老年人))和/或非人类动物，例如哺乳动物，如灵长类动物(例如，食蟹猴、恒河猴)、牛、猪、马、绵羊、山羊、啮齿动物、猫和/或狗。在某些实施方案中，受试者是人类。在某些实施方案中，所述受试者是非人动物。术语“人类”、“患者”和“受试者”在本文中可互换使用。
疾病、病症和病状在本文中可互换使用。
如本文所用，且除非另有说明，否则术语“治疗(treat/treating/treatment)”涵盖在受试者罹患指定疾病、病症或病状时发生的动作，所述动作降低疾病、病症或病状的严重性，或延缓或减缓疾病、病症或病状的进展(也称为“治疗性治疗”)。
一般来说，化合物的“有效量”是指足以引发所需生物反应的量。如所属领域的一般技术人员应了解，本发明的化合物的有效量可取决于例如以下的因素而变化：预期生物端点、化合物的药物动力学、正治疗的疾病、施用模式以及受试者的年龄、体重、健康和状况。
如本文所用并且除非另外规定，否则化合物的“治疗有效量”是足以在疾病、病症或病状的治疗方面提供治疗效益的量或足以延缓与疾病、病症或病状相关的一或多种症状或将其减到最少的量。化合物的治疗有效量是指单独的或与其它疗法组合的治疗剂的量，其在疾病、障碍或病症的治疗中提供治疗益处。术语“治疗有效量”可以涵盖改善整体疗法、减少或避免疾病或病状的症状或病因，或增强另一种治疗剂的疗效的量。
在替代实施方案中，本发明涵盖本发明化合物或其药学上可接受的盐或药学上可接受的组合物是在受试者开始罹患指定疾病、病症或病状之前作为预防剂施用。如本文所用，“预防性治疗”涵盖在受试者开始罹患指定疾病、病症或病状之前发生的动作。如本文所用并且除非另外规定，否则化合物的“预防有效量”是足以预防疾病、病症或病状或一种或多种与所述疾病、病症或病状相关的症状或预防其复发的量。预防性有效量的化合物意指单独或与其它药剂组合的治疗剂的量，其在预防疾病、病症或状况中提供预防性益处。术语“预防有效量”可以涵盖改善总体预防或增强另一种预防剂的预防功效的量。
如本文所用，“与KCNT1中的功能获得性突变相关的疾病或病状”是指与KCNT1中的突变相关、部分或完全由KCNT1中的突变引起或具有部分或完全由KCNT1中的突变引起的一种或多种症状的疾病或病状，所述突变导致功能获得性表型，即由KCNT1编码的钾通道的活性增加，导致全细胞电流增加。
如本文所用，“功能获得性突变”是KCNT1中的突变，其导致由KCNT1编码的钾通道的活性增加。可通过例如离子通量分析或电生理学(例如，使用全细胞膜片夹钳技术)评估活性。通常，与由野生型KCNT1编码的钾通道的活性相比，功能获得性突变导致至少或约20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、100％、125％、150％、175％、200％、225％、250％、275％、300％、325％、350％、375％、400％或更多的增加。
化合物和组合物
在一个方面，本文提供了具有式A的化合物：
Figure BDA0003943901020000201
X为CR7或N，且Y为S；或
X为CR7，且Y为O；
环A选自由以下组成的群组：苯基、6元杂芳基和5-7元杂环基；
R1选自由以下组成的群组：苯基、5-6元杂芳基、-CH2-苯基、5-8元碳环基和5-10元杂环基；其中所述苯基、所述5-6元杂芳基、所述-CH2-苯基、所述5-8元碳环基和所述5-10元杂环基任选地被一个或多个R6取代；
R2为氢或C1-6烷基；
R3选自由以下组成的群组：氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基和C3-8环烷基，其中所述C1-6烷基任选地被C1-6烷氧基或C1-6卤代烷氧基取代，且R4为氢；或
R3和R4能够与连接到R3和R4的碳一起形成C3-8亚环烷基或3-7元亚杂环烷基；
R5和R6各自独立地选自由以下组成的群组：卤素、C1-6烷基、C1-6亚烷基-O-C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-S(O)2R8、-S(O)2-N(R9)2和C3-8环烷基；
R7选自由以下组成的群组：氢、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；
R8为氢或C1-6烷基；
每个R9独立地选自由以下组成的群组：氢、C1-6烷基和-(C1-6亚烷基)-OH，或两个R9能够与连接到两个R9的氮原子一起形成杂环，所述杂环任选被一个或多个各自独立地选自卤素和-OH的取代基取代；以及
n选自由0、1、2和3组成的群组；
条件是当R3为氢且环A为6元杂环基或6元杂芳基时，R1不为噻吩；
条件是当R3为氢且环A为6元杂芳基或5元杂环基时，R1不为苯基；或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本文提供了具有式A-1的化合物：
Figure BDA0003943901020000211
X为CR7或N，且Y为S；或
X为CR7，且Y为O；
环A为6元杂芳基；
R1选自由以下组成的群组：苯基、5-6元杂芳基、-CH2-苯基、5-8元碳环基和5-10元杂环基；其中所述苯基、所述5-6元杂芳基、所述-CH2-苯基、所述5-8元碳环基和所述5-10元杂环基任选地被一个或多个R6取代；
R2为氢或C1-6烷基；
R3选自由以下组成的群组：氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基和C3-8环烷基，其中所述C1-6烷基任选地被C1-6烷氧基或C1-6卤代烷氧基取代，且R4为氢；或
R3和R4能够与连接到R3和R4的碳一起形成C3-8亚环烷基或3-7元亚杂环烷基；
R5和R6各自独立地选自由以下组成的群组：卤素、C1-6烷基、C1-6亚烷基-O-C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-S(O)2R8、-S(O)2-N(R9)2和C3-8环烷基；
R7选自由以下组成的群组：氢、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；
R8为氢或C1-6烷基；
每个R9独立地选自由以下组成的群组：氢、C1-6烷基和-(C1-6亚烷基)-OH，或两个R9能够与连接到两个R9的氮原子一起形成杂环，所述杂环任选被一个或多个各自独立地选自卤素和-OH的取代基取代；以及
n选自由0、1、2和3组成的群组；
条件是当R3为氢且环A为6元杂芳基时，R1不为噻吩或苯基；或其药学上可接受的盐。
在式A或A-1的一些实施方案中，环A为吡啶基。
在式A或A-1的一些实施方案中，化合物为式A-1A或式A-1B的化合物：
Figure BDA0003943901020000221
或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本文提供了具有式A-2的化合物：
Figure BDA0003943901020000222
X为CR7或N，且Y为S；或
X为CR7，且Y为O；
环A为5-7元杂环基；
R1选自由以下组成的群组：苯基、5-6元杂芳基、-CH2-苯基、5-8元碳环基和5-10元杂环基；其中所述苯基、所述5-6元杂芳基、所述-CH2-苯基、所述5-8元碳环基和所述5-10元杂环基任选地被一个或多个R6取代；
R2为氢或C1-6烷基；
R3选自由以下组成的群组：氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基和C3-8环烷基，其中所述C1-6烷基任选地被C1-6烷氧基或C1-6卤代烷氧基取代，且R4为氢；或
R3和R4能够与连接到R3和R4的碳一起形成C3-8亚环烷基或3-7元亚杂环烷基；
R5和R6各自独立地选自由以下组成的群组：卤素、C1-6烷基、C1-6亚烷基-O-C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-S(O)2R8、-S(O)2-N(R9)2和C3-8环烷基；
R7选自由以下组成的群组：氢、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；
R8为氢或C1-6烷基；
每个R9独立地选自由以下组成的群组：氢、C1-6烷基和-(C1-6亚烷基)-OH，或两个R9能够与连接到两个R9的氮原子一起形成杂环，所述杂环任选被一个或多个各自独立地选自卤素和-OH的取代基取代；以及
n选自由0、1、2和3组成的群组；
条件是当R3为氢且环A为5-6元杂环基时，R1不为噻吩或苯基；或其药学上可接受的盐。
在式A或A-2的一些实施方案中，化合物为式A-2A化合物：
Figure BDA0003943901020000231
其中q为1或2；
或其药学上可接受的盐。
在式A、A-1或A-2的一些实施方案中，X为N且Y为S。在式A、A-1或A-2的其它实施方案中，X为CH且Y为O。
在式A、A-1或A-2的一些实施方案中，R3为C1-6烷基。举例来说，R3为甲基。
在式A、A-1或A-2的一些实施方案中，R3为氢。
在式A、A-1或A-2的一些实施方案中，R2为氢。
在式A、A-1或A-2的一些实施方案中，R5为C1-6烷基、C1-6亚烷基-O-C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基或C3-8环烷基。举例来说，R5为环丙基、-CF3、甲基、-OCH3或-CH2OCH3。
在式A、A-1或A-2的一些实施方案中，R1为任选地被一个或多个R6取代的5-6元杂芳基。在一些实施方案中，杂芳基为吡唑基。
在式A、A-1或A-2的一些实施方案中，R1为任选地被一个或多个R6取代的苯基。
在式A、A-1或A-2的一些实施方案中，R1为任选地被一个或多个R6取代的-CH2-苯基。在一些实施方案中，10元杂环基为双环杂环基。
在式A、A-1或A-2的一些实施方案中，R1选自由以下组成的群组：
Figure BDA0003943901020000241
其中m为0、1或2。在一些实施方案中，m为0。在一些实施方案中，m为1。在一些实施方案中，m为2。
在式A、A-1或A-2的一些实施方案中，R6为卤素、C1-6烷基或C1-6卤代烷基。
在另一方面，本文提供了具有式I的化合物：
Figure BDA0003943901020000242
或其药学上可接受的盐，其中：
X为CR7或N，且Y为S；或
X为CR7，且Y为O；
环A选自由以下组成的群组：苯基、6元杂芳基和5-7元杂环基；
R1选自由以下组成的群组：苯基、5-6元杂芳基、-CH2-苯基、5-8元碳环基和5-10元杂环基；其中所述苯基、所述5-6元杂芳基、所述-CH2-苯基、所述5-8元碳环基和所述5-10元杂环基任选地被一个或多个R6取代；
R2为氢或C1-6烷基；
R3选自由以下组成的群组：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基和C3-8环烷基，其中所述C1-6烷基任选地被C1-6烷氧基或C1-6卤代烷氧基取代，且R4为氢；或
R3和R4能够与连接到R3和R4的碳一起形成C3-8亚环烷基或3-7元亚杂环烷基；
R5和R6各自独立地选自由以下组成的群组：卤素、C1-6烷基、C1-6亚烷基-O-C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-S(O)2R8、-S(O)2-N(R9)2和C3-8环烷基；
R7选自由以下组成的群组：氢、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；
R8为氢或C1-6烷基；
每个R9独立地选自由以下组成的群组：氢、C1-6烷基和-(C1-6亚烷基)-OH，或两个R9能够与连接到两个R9的氮原子一起形成杂环，所述杂环任选被一个或多个各自独立地选自卤素和-OH的取代基取代；以及
n选自由0、1、2和3组成的群组。
在另一方面，本文提供了式I-A：
Figure BDA0003943901020000251
或其药学上可接受的盐，其中：
X为CR7或N，且Y为S；或
X为CR7，且Y为O；
环A为6元杂芳基或5-7元杂环基；
R1选自由以下组成的群组：苯基、5-6元杂芳基、-CH2-苯基、5-8元碳环基和5-10元杂环基；其中所述苯基、所述5-6元杂芳基、所述-CH2-苯基、所述5-10元碳环基和所述5-10元杂环基任选地被一个或多个R6取代；
R2为氢或C1-6烷基；
R3选自由以下组成的群组：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基和C3-8环烷基，其中所述C1-6烷基任选地被C1-6烷氧基或C1-6卤代烷氧基取代，且R4为氢；或
R3和R4能够与连接到R3和R4的碳一起形成C3-8亚环烷基或3-7元亚杂环烷基；
R5和R6各自独立地选自由以下组成的群组：卤素、C1-6烷基、C1-6亚烷基-O-C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-S(O)2R8、-S(O)2-N(R9)2和C3-8环烷基；
R7选自由以下组成的群组：氢、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；
R8为氢或C1-6烷基；
每个R9独立地选自由以下组成的群组：氢、C1-6烷基和-(C1-6亚烷基)-OH，或两个R9能够与连接到两个R9的氮原子一起形成杂环，所述杂环任选被一个或多个各自独立地选自卤素和-OH的取代基取代；以及
n选自由0、1、2和3组成的群组。
在另一方面，本文提供了具有式I-B的化合物：
Figure BDA0003943901020000261
或其药学上可接受的盐，其中：
X为CR7或N，且Y为S；或
X为CR7，且Y为O；
环A为苯基或6元杂芳基；
R1为苯基或5-6元杂芳基，其中所述苯基或所述5-6元杂芳基任选地被一个或多个R6取代；
R2为氢或C1-6烷基；
R3选自由以下组成的群组：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基和C3-8环烷基，其中所述C1-6烷基任选地被C1-6烷氧基或C1-6卤代烷氧基取代，且R4为氢；或
R3和R4能够与连接到R3和R4的碳一起形成C3-8亚环烷基或3-7元亚杂环烷基；
R5和R6各自独立地选自由以下组成的群组：卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-S(O)2R8、-S(O)2-N(R9)2和C3-8环烷基；
R7选自由以下组成的群组：氢、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；
R8为氢或C1-6烷基；
每个R9独立地选自由以下组成的群组：氢、C1-6烷基和-(C1-6亚烷基)-OH，或两个R9能够与连接到两个R9的氮原子一起形成杂环，所述杂环任选被一个或多个各自独立地选自卤素和-OH的取代基取代；以及
n选自由0、1、2和3组成的群组。
在式I、I-A或I-B的一些实施方案中，环A为6元杂芳基。在式I、I-A或I-B的一些实施方案中，环A为吡啶基。
在式I、I-A或I-B的一些实施方案中，X为N且Y为S。
在式I、I-A或I-B的一些实施方案中，X为CH且Y为O。
在式I、I-A或I-B的一些实施方案中，R3为C1-6烷基。举例来说，R3为甲基。
在式I、I-A或I-B的一些实施方案中，R2为氢。
在式I或I-A的一些实施方案中，R5为C1-6烷基、C1-6亚烷基-O-C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基或C3-8环烷基。举例来说，R5为环丙基、-CF3、甲基、-OCH3或-CH2OCH3，
在式I、I-A或I-B的一些实施方案中，R5为C3-8环烷基或C1-6卤代烷基。在式I、I-A或I-B的一些实施方案中，R5为环丙基或-CF3。
在式I、I-A或I-B的一些实施方案中，n为0或1。在式I、I-A或I-B的一些实施方案中，n为1。在式I、I-A或I-B的一些实施方案中，n为0。
在式I、I-A或I-B的一些实施方案中，R1为任选地被一个或多个R6取代的5-6元杂芳基。在一些实施方案中，杂芳基为吡唑基。
在式I、I-A或I-B的一些实施方案中，R1为任选地被一个或多个R6取代的苯基。
在式I或I-A的一些实施方案中，R1为任选地被一个或多个R6取代的-CH2-苯基。
在式I或I-A的一些实施方案中，R1为任选地被一个或多个R6取代的10元杂环基。在一些实施方案中，10元杂环基为双环杂环基。
在式I、I-A或I-B的一些实施方案中，R6为卤素、C1-6烷基或C1-6卤代烷基。
在式I、I-A或I-B的一些实施方案中，R6为C1-6烷基或C1-6卤代烷基。
在式I、I-A或I-B的一些实施方案中，化合物为式I-IA或式I-IB的化合物：
Figure BDA0003943901020000271
或其药学上可接受的盐。
在式I、I-A或I-B的一些实施方案中，化合物为式I-IA2或式I-IB2的化合物：
Figure BDA0003943901020000281
或其药学上可接受的盐。
在式I、I-A或I-B的一些实施方案中，化合物为式I-IA3、式I-IA4、式I-IB3或式I-IB4的化合物：
Figure BDA0003943901020000282
或其药学上可接受的盐。
在式I或I-A的一些实施方案中，化合物为式I-IC化合物：
Figure BDA0003943901020000283
其中q为1或2；
或其药学上可接受的盐。
在式I或I-A的一些实施方案中，化合物为式I-IC2化合物：
Figure BDA0003943901020000284
其中q为1或2；
或其药学上可接受的盐。
在式I或I-A的一些实施方案中，化合物为式I-IC3或式I-IC4的化合物：
Figure BDA0003943901020000291
或其药学上可接受的盐。
在式I、I-A或I-B的一些实施方案中，R1选自由以下组成的群组：
Figure BDA0003943901020000292
其中m为0、1或2。在一些实施方案中，m为0。在一些实施方案中，m为1。在一些实施方案中，m为2。
在式I、I-A或I-B的一些实施方案中，R1为任选地被一个或多个R6取代的吡唑基或苯基。
在一个方面，本发明的特征(features)在于式(II)化合物：
Figure BDA0003943901020000293
或其药学上可接受的盐，其中：
X为CR7或N，且Y为S；或
X为CR7，且Y为O；
环A为苯基或6元杂芳基；
R1为苯基或5-6元杂芳基，其中所述苯基或所述5-6元杂芳基任选地被一个或多个R6取代；
R2为氢或C1-6烷基；
R3选自由以下组成的群组：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基和C3-8环烷基，其中所述C1-6烷基任选地被C1-6烷氧基或C1-6卤代烷氧基取代，且R4为氢；或
R3和R4能够与连接到R3和R4的碳一起形成C3-8亚环烷基或3-7元亚杂环烷基；
R5和R6各自独立地选自由以下组成的群组：卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-S(O)2R8、-S(O)2-N(R9)2和C3-8环烷基；
R7选自由以下组成的群组：氢、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；
R8为氢或C1-6烷基；
每个R9独立地选自由以下组成的群组：氢、C1-6烷基和-(C1-6亚烷基)-OH，或两个R9能够与连接到两个R9的氮原子一起形成杂环，所述杂环任选被一个或多个各自独立地选自卤素和-OH的取代基取代；以及
n选自由0、1、2和3组成的群组。
在一些实施方案中，环A为6元杂芳基(例如吡啶基)。
在一些实施方案中，X为N且Y为S。在一些实施方案中，X为CH且Y为O。
在式II的一些实施方案中，化合物为式II-A或式II-B的化合物：
Figure BDA0003943901020000301
或其药学上可接受的盐。
在式II的一些实施方案中，R3为C1-6烷基(例如甲基)。
在式II的一些实施方案中，R2为氢。
在式II的一些实施方案中，n为0或1。在式II的一些实施方案中，n为1。
在式II的一些实施方案中，R5为C3-8环烷基(例如环丙基)或C1-6卤代烷基(例如CF3)。
在式II的一些实施方案中，R1为任选地被一个或多个R6取代的5-6元杂芳基(例如吡唑基)。在式II的一些实施方案中，R1为任选地被一个或多个R6取代的苯基。在式II的一些实施方案中，R6为C1-6烷基或C1-6卤代烷基。
在一些实施方案中，化合物选自由以下组成的群组：
Figure BDA0003943901020000311
Figure BDA0003943901020000321
Figure BDA0003943901020000331
Figure BDA0003943901020000341
或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本文提供了一种药物组合物，其包括本文公开的化合物(例如式(A)、(A-1)、(A-1A)、(A-1B)、(A-2)、(A-2A)、(I)、(I-A)、(I-IA)、(I-IA2)、(I-IA3)、(I-IA4)、(I-B)、(I-IB)、(I-IB2)、(I-IB3)、(I-IB4)、(I-IC)、(I-IC2)、(I-IC3)、(I-IC4)、(II)、(II-A)或(II-B)的化合物，或其药学上可接受的盐)和药学上可接受的赋形剂。
一般合成方案
用于制备本文所述的化合物的示例性方法在以下合成方案中示出。给出这些方案是为了说明本发明的目的，并且不应当以任何方式视为限制本发明的范围或精神。
方案1
Figure BDA0003943901020000342
方案1中所示的合成途径描绘用于制备中间物D4和E7的示例性程序。在第一步骤中，使化合物D1与(COCl)2和氨反应，形成酰胺D2。随后，使酰胺D2与氯羰基亚磺酰氯反应，形成D3，其与含R3氰化物反应，形成D4。为了形成中间物E7，使羧酸E1与硼烷反应，形成E2，随后使其与戴斯-马丁高碘烷(Dess-Martin periodinane)反应，形成E3。随后，使E3与羟胺反应，形成E4，使其与N-氯丁二酰亚胺反应，形成E5。随后，使E5与含R3的醇反应，形成E6，使其与戴斯-马丁高碘烷反应，形成中间物E7。
方案2
Figure BDA0003943901020000351
方案2中所示的合成途径表示用于从如方案1中所述的中间物D4或E7制备式I化合物的示例性程序。使中间物D4或E7与亚磺酰胺反应，形成F，随后将其还原，形成G。随后，使G与酸反应，形成H，使其与含R1的羧酸反应，形成式I化合物。
方案3
Figure BDA0003943901020000352
方案3中所示的合成途径描绘用于制备呈式I化合物的J8和J12的示例性程序。在第一步骤中，使化合物J1与1-乙氧基乙烯基三正丁基锡反应，形成J2。随后，使J2与含A的二氧杂硼戊烷反应，形成J3，其与酸反应，形成J4。随后，使J4与(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺或(S)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺反应，形成J5或J9，随后使其与L-selectride反应，形成J6或J10。随后，使J6或J10独立地与酸反应，形成胺J7或J11，随后使其与含R1的羧酸反应，形成J8或J12。
方案4
Figure BDA0003943901020000361
方案4中所示的合成途径描绘用于制备呈式I化合物的K7和K12的示例性程序。在第一步骤中，使化合物K1或K8与邻苯二甲酰亚胺反应，分别形成K2或K9。随后，使K2或K9与含A的羧酰亚胺氯反应，形成K4或K10，随后使其与肼反应，形成K6或K11。随后，使K6或K11与含R1的羧酸反应，形成K7或K12。
治疗方法
上文和本文所述的化合物和组合物可用于治疗神经疾病或病症或与过度神经元兴奋性和/或基因(例如，KCNT1)的功能获得性突变相关的疾病或病状。示例性的疾病、病症或病状包括癫痫和其它脑病(例如，婴儿癫痫症伴移行性局灶性发作(MMFSI，EIMFS)、常染色体显性遗传性夜间额叶癫痫(ADNFLE)、韦斯特综合症、婴幼儿痉挛、癫痫性脑病、发育性和癫痫性脑病(DEE)、早期婴幼儿癫痫性脑病(EIEE)、全身性癫痫、局灶性癫痫、多灶性癫痫、颞叶癫痫、大田原综合症、早期肌阵挛性脑病和Lennox Gastaut综合症、抗药性癫痫、癫痫发作(例如，额颞叶癫痫发作、全面性强直阵挛性发作、不对称性强直发作、局灶性发作)、脑白质营养不良、髓鞘形成不足性脑白质营养不良、脑白质病和癫痫猝死、心脏功能障碍(例如心律失常、Brugada综合症、癫痫猝死和心肌梗塞)、肺血管病变/出血、疼痛和相关病状(例如神经性疼痛、急性/慢性疼痛、偏头痛等)、肌肉病症(例如肌强直、神经性肌强直、抽筋性肌肉痉挛、痉挛)、发痒和搔痒症、运动障碍(例如共济失调和小脑共济失调)、精神障碍(例如严重抑郁症、焦虑症、躁郁症、精神分裂症、注意力不足过动症)、神经发育障碍、学习障碍、智力残疾、脆性X综合症、神经元可塑性和自闭症谱系障碍。
在一些实施方案中，神经疾病或病症或与过度神经元兴奋性和/或基因(例如KCNT1)中的功能获得性突变相关的疾病或病状选自EIMFS、ADNFLE和韦斯特综合症。在一些实施方案中，神经疾病或病症或与过度神经元兴奋性和/或基因(例如KCNT1)中的功能获得性突变相关的疾病或病状选自婴儿痉挛、癫痫性脑病、局灶性癫痫、大田原综合症、发育性和癫痫性脑症以及Lennox Gastaut综合症。在一些实施方案中，神经疾病或病症或与过度神经元兴奋性和/或基因(例如KCNT1)中的功能获得性突变相关的疾病或病状是癫痫发作。在一些实施方案中，神经疾病或病症或与过度神经元兴奋性和/或基因(例如，KCNT1)中的功能获得性突变相关的疾病或病状选自心律失常、Brugada综合症和心肌梗塞。
在一些实施方案中，神经疾病或病症或与过度神经元兴奋性和/或基因(例如，KCNT1)中的功能获得性突变相关的疾病或病状是选自由以下组成的群组：学习障碍、脆性X综合症、智力功能、神经元可塑性、精神障碍和自闭症谱系障碍。
因此，可将所述化合物和其组合物施用于患有神经疾病或病症或与过度神经元兴奋性和/或基因(诸如KCNT1)中的功能获得性突变相关的疾病或病状(例如EIMFS、ADNFLE、韦斯特综合征、婴儿痉挛、癫痫性脑病、局灶性癫痫、大田原综合征、发育性和癫痫性脑病以及Lennox Gastaut综合征、癫痫发作、心律失常、Brugada综合征和心肌梗塞)的受试者。
EIMFS是一种罕见的衰竭性遗传病状，特征是几乎连续的异质性局灶性发作的早发(6月龄之前)，其中癫痫发作似乎从一个脑区域和半球迁移至另一个脑区域和半球。EIMFS患者一般是智力受损的、非语言的和非可走动的。虽然迄今为止已涉及若干基因，但与EIMFS最通常相关的基因是KCNT1。在EIMFS的患者中鉴定出KCNT1中的若干新生突变，包括V271F、G288S、R428Q、R474Q、R474H、R474C、I760M、A934T、P924L、G243S、H257D、A259D、R262Q、Q270E、L274I、F346L、C377S、R398Q、P409S、A477T、F502V、M516V、Q550del、K629E、K629N、I760F、E893K、M896K、R933G、R950Q、K1154Q(Barcia等人(2012)自然遗传学(NatGenet.)44:1255-1260；Ishii等人(2013)基因(Gene)531:467-471；McTague等人(2013)脑(Brain.)136:1578-1591；Epi4K联合癫痫现象学/基因组计划(Epi4K Consortium&Epilepsy Phenome/Genome Project.)(2013)自然(Nature)501:217-221；Lim等人(2016)神经遗传学(Neurogenetics)；Ohba等人(2015)癫痫(Epilepsia)56:el21-el28；Zhou等人(2018)基因、大脑和行为(Genes Brain Behav.)e12456；Moller等人(2015)癫痫e114-20；Numis等人(2018)癫痫1889-1898；Madaan等人，大脑行为(Brain Dev.)40(3):229-232；McTague等人(2018)神经内科(Neurology.)90(1):e55-e66；Kawasaki等人(2017)小儿科杂志(J Pediatr.)191:270-274；Kim等人(2014)细胞报导(Cell Rep.)9(5):1661-1672；Ohba等人(2015)癫痫56(9):e121-8；Rizzo等人(2016)分子和细胞神经科学(Mol CellNeurosci.)72:54-63；Zhang等人(2017)临床遗传学(Clin Genet.)91(5):717-724；Mikati等人(2015)神经病学年鉴(Ann Neurol.)78(6):995-9；Baumer等人(2017)神经内科89(21):2212；Dilena等人(2018)神经治疗学(Neurotherapeutics.)15(4):1112-1126)。这些突变是功能获得性错义突变，其是显性(即，仅存在于一个等位基因上)并且导致经编码钾通道的功能改变，当在瓜蟾卵母细胞或哺乳动物表达系统中测试时，这引起全细胞电流的显著增加(参见例如Milligan等人(2015)神经病学年鉴75(4):581-590；Barcia等人(2012)自然遗传学44(11):1255-1259；和Mikati等人(2015)神经病学年鉴78(6):995-999)。
ADNFLE的发作时间比EIMFS晚，通常在中年期，并且通常是不太严重的病症。其特征在于夜发性额叶癫痫发作，并且可导致患有所述病状的患者的精神、行为和认知障碍。虽然ADNFLE与编码若干神经元烟碱型乙酰胆碱受体亚单位的基因相关，但KCNT1基因中的突变已涉及所述疾病的更严重情况(Heron等人(2012)自然遗传学44:1188-1190)。与ADNFLE相关的突变型KCNT1基因的功能研究表明，基础突变(M896I、R398Q、Y796H和R928C)是显性、功能获得性突变(Milligan等人(2015)神经病学年鉴75(4):581-590；Mikati等人(2015)神经病学年鉴78(6):995-999)。
韦斯特综合症是一种严重的癫痫形式，由婴儿痉挛三联症、称为高度节律失常(hypsarrhythmia)的发作脑电图(EEG)模式和智力迟钝(mental retardation)组成，但可以做出这些要素之一缺失的诊断。KCNT1中的突变，包括G652V和R474H，已与韦斯特综合症相关(Fukuoka等人(2017)大脑发育(Brain Dev)39:80-83和Ohba等人(2015)癫痫56:el21-el28)。靶向KCNT1通道的治疗表明这些突变是功能获得性突变(Fukuoka等人(2017)大脑发育39:80-83)。
在一个方面，本发明的特征在于一种治疗与过度神经元兴奋性和/或基因(如KCNT1)中的功能获得性突变相关的疾病或病状(例如，癫痫和其它脑病(例如，婴儿癫痫症伴移行性局灶性发作(MMFSI，EIMFS)、常染色体显性遗传性夜间额叶癫痫(ADNFLE)、韦斯特综合症、婴幼儿痉挛、癫痫性脑病、局灶性癫痫、大田原综合症、发育性和癫痫性脑病(DEE)和Lennox Gastaut综合症、癫痫发作、脑白质营养不良、脑白质病、智力残疾、多灶性癫痫、全身性强直阵挛性发作、抗药性癫痫、颞叶癫痫、小脑共济失调、不对称性强直发作)和心脏功能障碍(例如心律失常、Brugada综合症、癫痫猝死、心肌梗塞)、疼痛和相关病状(例如神经性疼痛、急性/慢性疼痛、偏头痛等)、肌肉病症(例如肌强直、神经性肌强直、抽筋性肌肉痉挛、痉挛状态)、发痒和搔痒症、共济失调和小脑共济失调、精神障碍(例如严重抑郁症、焦虑症、躁郁症、精神分裂症)、学习障碍、脆性X综合症、神经元可塑性和自闭症谱系障碍)的方法，所述方法包括向有需要受试者施用本文公开的化合物(例如式(A)、(A-1)、(A-1A)、(A-1B)、(A-2)、(A-2A)、(I)、(I-A)、(I-IA)、(I-IA2)、(I-IA3)、(I-IA4)、(I-B)、(I-IB)、(I-IB2)、(I-IB3)、(I-IB4)、(I-IC)、(I-IC2)、(I-IC3)、(I-IC4)、(II)、(II-A)或(II-B)的化合物或其药学上可接受的盐)或本文公开的药物组合物(例如包括以下的药物组合物：本文公开的化合物(例如式(A)、(A-1)、(A-1A)、(A-1B)、(A-2)、(A-2A)、(I)、(I-A)、(I-IA)、(I-IA2)、(I-IA3)、(I-IA4)、(I-B)、(I-IB)、(I-IB2)、(I-IB3)、(I-IB4)、(I-IC)、(I-IC2)、(I-IC3)、(I-IC4)、(II)、(II-A)或(II-B)的化合物或其药学上可接受的盐)和药学上可接受的赋形剂)。
在一些实例中，在施用化合物和其组合物之前，对呈现可能与KCNT1中的功能获得性突变相关的疾病或病状的受试者进行基因分型，以确认KCNT1中的已知功能获得性突变的存在。例如，可以对受试者执行全外显子组测序。与EIMFS相关的功能获得性突变可包括但不限于V271F、G288S、R428Q、R474Q、R474H、R474C、I760M、A934T、P924L、G243S、H257D、A259D、R262Q、Q270E、L274I、F346L、C377S、R398Q、P409S、A477T、F502V、M516V、Q550del、K629E、K629N、I760F、E893K、M896K、R933G、R950Q和K1154Q。与ADNFLE相关的功能获得性突变可以包括但不限于M896I、R398Q、Y796H、R928C和G288S。与韦斯特综合症相关的功能获得性突变可以包括但不限于G652V和R474H。与颞叶癫痫相关的功能获得性突变可以包括但不限于R133H和R565H。与Lennox-Gastaut相关的功能获得性突变可以包括但不限于R209C。与癫痫发作相关的功能获得性突变可以包括但不限于A259D、G288S、R474C、R474H。与脑白质营养不良相关的功能获得性突变可以包括但不限于G288S和Q906H。与多灶性癫痫相关的功能获得性突变可以包括但不限于V340M。与EOE相关的功能获得性突变可以包括但不限于F346L和A934T。与早发性癫痫性脑病(EOEE)相关的功能获得性突变可以包括但不限于R428Q。与发育性和癫痫性脑病相关的功能获得性突变可以包括但不限于F346L、R474H和A934T。与癫痫性脑病相关的功能获得性突变可以包括但不限于L437F、Y796H、P924L、R961H。与早期婴儿癫痫性脑病(EIEE)相关的功能获得性突变可以包括但不限于M896K。与耐药性癫痫和全身强直阵挛性发作相关的功能获得性突变可以包括但不限于F346L。与婴儿移行性部分性癫痫发作相关的功能获得性突变可以包括但不限于R428Q。与脑白质病相关的功能获得性突变可以包括但不限于F932I。与NFLE相关的功能获得性突变可以包括但不限于A934T和R950Q。与大田原综合症相关的功能获得性突变可以包括但不限于A966T。与婴幼儿痉挛相关的功能获得性突变可以包括但不限于P924L。与Brugada综合症相关的功能获得性突变可以包括但不限于R1106Q。与Brugada综合症相关的功能获得性突变可以包括但不限于R474H。
在其它实例中，首先对受试者进行基因型分析，以鉴定KCNT1中的功能获得性突变的存在，然后使用标准体外测定，例如Milligan等人(2015)神经病学年鉴75(4):581-590中所述的标准体外测定来确认此突变是功能获得性突变。通常，当突变KCNT1等位基因的表达引起全细胞电流相比于由野生型KCNT1表达产生的全细胞电流的增加时，确认功能获得性突变的存在，如使用全细胞电生理学所评估(诸如描述于Milligan等人(2015)神经病学年鉴75(4):581-590；Barcia等人(2012)自然遗传学44(11):1255-1259；Mikati等人(2015)神经病学年鉴78(6):995-999；或Rizzo等人分子和细胞神经科学(2016)72:54-63中)。全细胞电流的这种增加可以是例如至少或约50％、100％、150％、200％、250％、300％、350％、400％或更多的增加。然后，可以确认受试者患有与KCNT1中的功能获得性突变相关的疾病或病状。
在特定实例中，确认受试者具有含有功能获得性突变的KCNT1等位基因(例如V271F、G288S、R398Q、R428Q、R474Q、R474H、R474C、G652V、I760M、Y796H、M896I、P924L、R928C或A934T)。
本文公开的化合物(例如式(A)、(A-1)、(A-1A)、(A-1B)、(A-2)、(A-2A)、(I)、(I-A)、(I-IA)、(I-IA2)、(I-IA3)、(I-IA4)、(I-B)、(I-IB)、(I-IB2)、(I-IB3)、(I-IB4)、(I-IC)、(I-IC2)、(I-IC3)、(I-IC4)、(II)、(II-A)或(II-B)的化合物或其药学上可接受的盐)或本文公开的药物组合物(例如包括以下的药物组合物：本文公开的化合物(例如式(A)、(A-1)、(A-1A)、(A-1B)、(A-2)、(A-2A)、(I)、(I-A)、(I-IA)、(I-IA2)、(I-IA3)、(I-IA4)、(I-B)、(I-IB)、(I-IB2)、(I-IB3)、(I-IB4)、(I-IC)、(I-IC2)、(I-IC3)、(I-IC4)、(II)、(II-A)或(II-B)的化合物或其药学上可接受的盐)和药学上可接受的赋形剂)也可治疗性用于与过度神经元兴奋性相关的病状，其中过度神经元兴奋性未必是KCNT1中的功能获得性突变的结果。即使在疾病不是KCNT1表达和/或活性增加导致的情况下，KCNT1表达和/或活性的抑制仍可导致神经元兴奋性降低，从而提供治疗效果。因此，本文公开的化合物(例如式(A)、(A-1)、(A-1A)、(A-1B)、(A-2)、(A-2A)、(I)、(I-A)、(I-IA)、(I-IA2)、(I-IA3)、(I-IA4)、(I-B)、(I-IB)、(I-IB2)、(I-IB3)、(I-IB4)、(I-IC)、(I-IC2)、(I-IC3)、(I-IC4)、(II)、(II-A)或(II-B)的化合物或其药学上可接受的盐)或本文公开的药物组合物(例如包括以下的药物组合物：本文公开的化合物(例如式(A)、(A-1)、(A-1A)、(A-1B)、(A-2)、(A-2A)、(I)、(I-A)、(I-IA)、(I-IA2)、(I-IA3)、(I-IA4)、(I-B)、(I-IB)、(I-IB2)、(I-IB3)、(I-IB4)、(I-IC)、(I-IC2)、(I-IC3)、(I-IC4)、(II)、(II-A)或(II-B)的化合物或其药学上可接受的盐)和药学上可接受的赋形剂)也可用于治疗患有与过度神经元兴奋性相关的病状的受试者，所述病状例如癫痫和其它脑病(例如婴儿癫痫症伴移行性局灶性发作(EIMFS)、常染色体显性遗传性夜间额叶癫痫(ADNFLE)、韦斯特综合征、婴儿痉挛、癫痫性脑病、局灶性癫痫、大田原综合征、发育性和癫痫性脑病、和Lennox Gastaut综合征、癫痫发作)或心脏功能障碍(例如心律失常、Brugada综合征、心肌梗塞)，不管所述疾病或病症是否与KCNT1中的功能获得性突变相关。
药物组合物和施用途径
根据本发明的化合物通常以药物组合物的形式施用。因此，本发明提供含有以下作为活性成分的药物组合物：所描述的一种或多种化合物或其药学上可接受的盐或酯以及一或多种药学上可接受的赋形剂、载剂(包括惰性固体稀释剂和填充剂)、稀释剂(包括无菌水溶液和各种有机溶剂)、穿透增强剂、增溶剂以及佐剂。药物组合物可以单独或与其它治疗剂组合施用。此类组合物以医药领域中熟知的方式制备(参见例如雷明顿药物科学(Remington’s Pharmaceutical Sciences)，Mace Publishing Co.,Philadelphia,Pa.第17版(1985)；以及现代药剂学(Modern Pharmaceutics),Marcel Dekker,Inc.第3版(G.S.Banker和T.Rhodes编)。
药物组合物可以通过具有类似效用的任一种可接受的药剂施用模式单剂量或多剂量施用，所述药剂施用模式例如，如以引用的方式并入的那些专利和专利申请中所述，包括经直肠、经颊、鼻内以及经皮途径，通过动脉内注射、静脉内、腹膜内、肠胃外、肌内、皮下、经口、局部施用，作为吸入剂，或例如经由如支架的浸渍或涂布装置，或动脉插入圆柱形聚合物施用。
一种施用模式是肠胃外的，特别是通过注射施用。本发明的新颖组合物可以并入用于注射施用的形式包括水或油悬浮液或乳液，其具有芝麻油、玉米油、棉籽油或花生油，以及酏剂、甘露醇、右旋糖或无菌水溶液，以及类似医药媒剂。盐水溶液也通常用于注射，但在本发明的上下文中不优选使用。还可采用乙醇、丙三醇、丙二醇、液体聚乙二醇等(和其适合的混合物)、环糊精衍生物和植物油。可以例如通过使用涂层(如卵磷脂)、在分散液情况下通过维持所需粒径和通过使用表面活性剂来维持适当流动性。微生物作用的预防可以通过各种抗细菌剂和抗真菌剂(例如对羟苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞等)来实现。
无菌可注射溶液是通过如下制备：将所需量的根据本发明的化合物视需要与上文列举的多种其它成分一起并入适当溶剂中，随后过滤灭菌。一般来说，通过将各种灭菌活性成分并入含有碱性分散介质和来自上文所列举的那些成分的所需其它成分的无菌媒剂中来制备分散液。在无菌粉末用于制备无菌可注射溶液的情况下，优选制备方法是真空干燥和冷冻干燥技术，其从先前的无菌过滤溶液得到活性成分加上任何其它所需成分的粉末。
经口施用是根据本发明的化合物的另一种施用途径。可以经由胶囊或肠溶衣片剂或类似物施用。在制造包括至少一种本文所述的化合物的药物组合物的过程中，通常通过赋形剂来稀释活性成分和/或将其包封在可以呈胶囊、药囊、纸或其它容器形式的所述载剂内。当赋形剂用作稀释剂时，其可以呈固体、半固体或液体材料(如上所述)形式，其充当活性成分的媒剂、载剂或介质。因此，组合物可以呈以下形式：片剂、丸剂、散剂、口含剂、药囊、扁囊剂、酏剂、悬浮液、乳液、溶液、糖浆、气雾剂(呈固体形式或于液体介质中)、含有例如高达10重量％的活性化合物的软膏、软和硬明胶胶囊、无菌可注射溶液以及无菌包装散剂。
适合的赋形剂的一些实例包括乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、淀粉、阿拉伯树胶、磷酸钙、海藻酸盐、黄蓍胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、无菌水、糖浆以及甲基纤维素。调配物可另外包括：润滑剂，如滑石、硬脂酸镁和矿物油；润湿剂；乳化剂和悬浮剂；防腐剂，如苯甲酸甲酯和苯甲酸羟基丙酯；甜味剂；和调味剂。
本发明组合物可以经调配，以便在通过采用所属领域中已知的程序向患者施用之后，提供活性成分的快速、持续或延迟释放。用于口服施用的控释药物递送系统包括渗透泵系统和溶出系统，其含有聚合物包衣的储层或药物-聚合物基质调配物。控释系统的实例在美国专利第3,845,770号；第4,326,525号；第4,902,514号；和第5,616,345号中给出。供用于本发明方法中的另一种调配物采用经皮递送装置(“贴片”)。此类透皮贴片可用于以受控量提供本发明的化合物的连续或不连续输注。用于递送医药剂的经皮贴片的建构和使用是所属领域中所熟知的。参见例如美国专利第5,023,252号、第4,992,445号和第5,001,139号。可以建构此类贴片以连续、脉冲式或按需求递送医药剂。
所述组合物优选以单位剂型调配。术语“单位剂型”是指适用作人类受试者和其它哺乳动物的单位剂量的物理离散单元，各单位含有经计算产生所需治疗效果的预定量的活性材料，其与适合的医药赋形剂(例如片剂、胶囊、安瓿)结合。化合物一般以药学有效量施用。优选地，对于经口施用，每个剂量单位含有1mg至2g本文所述的化合物，并且对于肠胃外施用，优选0.1至700mg的本文所述的化合物。然而，应理解，化合物的实际施用量通常将由医生鉴于相关情形而决定，所述情形包括待治疗的病状；所选择的施用途径；实际施用化合物和其相对活性；个体患者的年龄、重量以及反应；患者症状严重程度等。
为了制备固体组合物(如片剂)，将主要活性成分与医药赋形剂混合以形成含有本发明化合物的均匀混合物的固体预调配组合物。当提到这些预调配组合物是均匀的时，意味着活性成分通常均匀分散在整个组合物中，以便组合物可以容易地再分成同等有效的单位剂型，如片剂、丸剂以及胶囊。
本发明的片剂或丸剂可以经涂布或以其它方式混配以提供剂型，其具有作用时间长或保护免受胃的酸性条件的作用的优势。例如，片剂或丸剂可以包括内剂量组分和外剂量组分，后者在前者之上采用包膜的形式。两种组分可以通过肠溶层分开，所述肠溶层用于抵抗胃中的崩解并且允许内部组分完整地传递进入十二指肠或被延迟释放。多种材料可以用于此类肠溶层或包衣，此类材料包括许多聚合酸以及聚合酸与如虫胶、十六醇和乙酸纤维素等材料的混合物。
用于吸入或吹入的组合物包括药学上可接受的水性或有机溶剂或其混合物中的溶液和悬浮液，以及散剂。液体或固体组合物可以含有如上所述的合适的药学上可接受的赋形剂。优选地，所述组合物通过经口或鼻呼吸道途径施用，用于局部或全身效应。优选药学上可接受的溶剂中的组合物可以通过使用惰性气体来雾化。雾化溶液可以直接从雾化装置吸入或所述雾化装置可以连接到面罩托上或间歇性正压呼吸机上。可以优选地以适当的方式经口或经鼻从递送调配物的装置施用溶液、悬浮液或散剂组合物。
在一些实施方案中，药物组合物包括所公开的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载剂。
实例
为了可以更全面地理解本文所述的本发明，阐述了以下实例。提供本申请中所描述的合成和生物实例以说明本文中所提供的化合物、药物组合物和方法，且不应以任何方式理解为限制其范围。
本文所提供的化合物可以使用以下通用方法和程序由容易获得的起始物质制备。应了解，除非另有说明，否则在给出典型或优选的工艺条件(即反应温度、时间、反应物的摩尔比、溶剂、压力等)的情况下，也可以使用其它工艺条件。最优反应条件可能随使用的特定反应物或溶剂而变化，但这类条件可以由所属领域的技术人员通过例行优化来确定。
另外，对于所属领域的技术人员显而易见的是，常规保护基团对于防止某些官能团进行非期望反应可能是必需的。用于特定官能团的适合保护基的选择以及用于保护和去保护的适合条件为所属领域中众所周知的。举例来说，诸多保护基和其引入和去除描述于T.W.Greene和P.G.M.Wuts，有机合成中的保护基(Protecting Groups in OrganicSynthesis),，第二版，Wiley,New York,1991以及其中所列举的参考文献中。
本文提供的化合物可通过已知的标准程序分离和纯化。此类程序包括再结晶、过滤、快速色谱、湿磨、高压液相色谱(HPLC)或超临界流体色谱(SFC)。注意，快速色谱可以手动或通过自动化系统执行。本文所提供的化合物可以通过已知标准程序来表征，例如核磁共振光谱(NMR)或液相色谱质谱(LCMS)。NMR化学位移以百万分率(ppm)为单位报告且使用所属领域的技术人员众所周知的方法产生。
缩写列表
THF 四氢呋喃
TFA 三氟乙酸
DMF N,N-二甲基甲酰胺
MeOH 甲醇
EtOH 乙醇
DCM 二氯甲烷
MeCN或ACN 乙腈
EtOAc 乙酸乙酯
DIPEA N,N,-二异丙基乙胺
HATU 邻(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐
Ti(OEt)4 乙醇钛(IV)
Ti(OiPr)4 异丙醇钛(IV)
T3P 丙烷膦酸酐
L-selectride 三仲丁基硼氢化锂
K-Selectride 三仲丁基硼氢化钾
DIEA N,N-二异丙基乙胺
Pd(dppf)Cl2 [1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)
Pd(PPh3)2Cl2 二氯双(三苯基膦)钯(II)
DMSO 二甲亚砜
DMS 二甲基硫醚
EGTA 乙二醇-双(β-氨基乙醚)-N,N,N’,N’-四乙酸
NMDG N-甲基-D-葡糖胺
HEPES 4-(2-羟乙基)哌嗪-1-乙磺酸
IC50 最大抑制浓度
TLC 薄层色谱
LCMS 液相色谱-质谱法
HPLC 高效液相色谱法
SFC 超临界流体色谱
MS 质谱法
NMR 核磁共振
实例1.合成1-甲基-3-(三氟甲基)-N-(1-(3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)乙基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(1)
Figure BDA0003943901020000461
合成2-(三氟甲基)吡啶-4-甲酰胺(A-2)
向在0℃下的A-1(10g，52.33mmol)于DCM(10mL)中的搅拌溶液中添加DMF(1mL)和乙二酰氯(4.71mL，54.94mmol)，且在室温下搅拌反应混合物2h。浓缩反应混合物，得到残余物，将其溶解于MeCN(100mL)中且装入氨水溶液(150mL，52.33mmol)。混合物使用水(100mL)淬灭且用EtOAc(200mL×2)稀释。分离有机层，用Na2SO4干燥，过滤且减压浓缩，得到残余物，所述残余物通过使用100-200硅胶和30-80％EtOAc/己烷作为洗脱剂的柱色谱纯化，得到A-2(7g，33.13mmol，63％产率)。
合成5-[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]-1,3,4-氧杂噻唑-2-酮(A-3)
在120℃下搅拌A-2(1.5g，7.89mmol)和氯羰基亚磺酰氯(1.2g，9.47mmol)于甲苯(20mL)中的溶液16h。反应物用水(100mL)淬灭，用EtOAc(100mL×2)稀释，且分离有机层。有机层用Na2SO4干燥，过滤且浓缩，得到残余物，所述残余物通过使用100-200硅胶和5-50％EtOAc/己烷作为洗脱剂的柱色谱纯化，得到A-3(1.5g，5.43mmol，69％产率)。
合成1-[3-[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]-1,2,4-噻二唑-5-基]乙酮(A-4)
在160℃下搅拌A-3(1g，4.03mmol)和乙酰氰(278.27mg，4.03mmol)于1,2-二氯苯(10mL)中的混合物24h。反应混合物用水(100mL)淬灭，用EtOAc(100mL×2)稀释，且分离有机层，用Na2SO4干燥，过滤且减压浓缩，得到残余物，所述残余物通过使用100-200硅胶和10-50％EtOAc/己烷作为洗脱剂的柱色谱纯化，得到A-4(0.4g，1.39mmol，34％产率)。
合成(E)-2-甲基-N-[1-[3-[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]-1,2,4-噻二唑-5-基]亚乙基]丙烷-2-亚磺酰胺(A-5)
向A-4(100mg，0.37mmol)和2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(66.54mg，0.55mmol)于甲苯(10mL)中的搅拌溶液中添加乙醇钛(IV)(0.12mL，0.55mmol)，且在80℃下搅拌混合物16h。反应混合物使用水淬灭且用乙酸乙酯稀释。分离有机层，用硫酸钠干燥且浓缩，得到残余物，所述残余物通过使用100-200硅胶和10-30％EtOAc/己烷作为洗脱剂的柱色谱纯化，得到呈液体状的A-5(100mg，0.13mmol，36％产率)。
合成2-甲基-N-[1-[3-[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]-1,2,4-噻二唑-5-基]乙基]丙烷-2-亚磺酰胺(A-6)
向在0℃下的A-5(100mg，0.27mmol)于甲醇(10mL)中的搅拌溶液中添加硼氢化钠(15.07mg，0.4mmol)，且在室温下搅拌混合物1h。反应混合物用乙酸乙酯稀释，且有机层用水洗涤。有机层用硫酸钠干燥且减压浓缩，得到A-6(80mg，0.10mmol，40％产率)。
合成1-[3-[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]-1,2,4-噻二唑-5-基]乙胺盐酸盐(A-7)
向在0℃下的A-6(80mg，0.21mmol)于1,4二噁烷(5mL)中的搅拌溶液中添加含4MHCl的1,4二噁烷(5mL，0.21mmol)，且在室温下搅拌混合物2h。减压浓缩反应混合物，得到残余物，其使用乙醚洗涤，得到A-7(65mg，0.15mmol，69％产率)。
合成1-甲基-3-(三氟甲基)-N-(1-(3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)乙基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(1)
在室温下向A-7(70mg，0.18mmol)和A-8(41.98mg，0.22mmol)于DCM(10mL)中的搅拌溶液中添加HATU(102.79mg，0.27mmol)和DIPEA(0.06mL，0.36mmol)。在室温下搅拌反应混合物2h，随后用水(100mL)淬灭，且用DCM(100mL×2)稀释。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤且减压浓缩，得到残余物。残余物通过使用100-200硅胶和30-80％EtOAc/己烷作为洗脱剂的柱色谱纯化，得到1(10mg，0.022mmol，12％产率)。HPLC：Rt 9.346min，97.6％；柱：X-Select CSH C18(4.6X150)mm，3.5μm；移动相：A：水+0.1％甲酸:ACN(95:05)，B：ACN；流速：1.0mL/min。LCMS：450.9(M+H)，Rt 2.32min；柱：X-select CSH C18(3*50)mm，2.5μm。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δH＝9.55(d,1H),8.97(d,1H),8.44(s,1H),8.40(d,1H),7.46(s,1H),5.62-5.58(m,1H),4.13(s,3H),1.71(d,3H)。
实例2和3.合成(S)-1-甲基-3-(三氟甲基)-N-(1-(3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)异噁唑-5-基)乙基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(2)和(R)-1-甲基-3-(三氟甲基)-N-(1-(3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)异噁唑-5-基)乙基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(3)。应注意，随机指定立体化学。
Figure BDA0003943901020000481
合成(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)甲醇(A-9)
在0℃下，向A-1(7g，36.63mmol)于THF(30mL)中的搅拌溶液中添加硼烷DMS(2M于THF中)(36.6mL，73.26mmol)，且在室温下搅拌混合物3h。随后，将反应混合物加热到50℃持续12h，且随后冷却到室温。反应混合物在0℃下使用MeOH(30mL)缓慢淬灭且在室温下搅拌30min。减压浓缩混合物且将残余物冷却到0℃。残余物用1N氢氧化钠(30mL)呈碱性，且用EtOAc(100mL)稀释，并分离各相。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤且减压浓缩，得到呈油状的A-9(2.8g，11.2mmol，31％产率)。
合成2-(三氟甲基)吡啶-4-甲醛(A-10)
在0℃下向A-9(2.8g，15.81mmol)于DCM(20mL)中的搅拌溶液中添加戴斯-马丁高碘烷(13.41g，31.62mmol)，且在室温下搅拌16h。反应混合物用DCM(20mL)、饱和硫代硫酸钠(30mL)和饱和碳酸氢钠(30mL)稀释，且分离各层。有机层用水(2×30mL)、随后饱和盐水溶液(30mL)洗涤。随后分离有机层且用MgSO4干燥并减压浓缩，得到呈油状的A-10(2.5g，7.56mmol，48％产率)。
合成(4Z)-2-(三氟甲基)吡啶-4-甲醛肟(A-11)
向A-10(2.5g，14.28mmol)于乙醇(10mL)和水(20mL)中的搅拌溶液中添加Na2CO3(1.82g，17.13mmol)、羟胺盐酸盐(1.19g，17.13mmol)，且在室温下搅拌混合物12h。浓缩反应混合物，且残余物用EtOAc(20mL)和水(10mL)稀释，并分离。有机层用水(2×10mL)、饱和盐水溶液(10mL)洗涤，分离，随后用MgSO4干燥且减压浓缩。随后，残余物通过使用30％EtOAc/己烷作为洗脱剂的快速柱色谱来纯化，得到呈固体状的A-11(1.9g，9.36mmol，65％产率)。
合成(4E)-N-羟基-2-(三氟甲基)吡啶-4-羧酰亚胺氯(A-12)
向A-11(1.9g，9.99mmol)于DMF(5mL)中的溶液中添加N-氯代丁二酰亚胺(2.67g，19.99mmol)，且在室温下搅拌混合物6h。反应混合物用EtOAc(50mL)和水(20mL)稀释，且分离各相。有机层用水(2×20mL)、随后饱和盐水溶液(20mL)洗涤，且分离有机层并用MgSO4干燥，随后浓缩。残余物通过用30％EtOAc/己烷洗脱的快速柱色谱纯化。减压浓缩所需级分，得到呈固体状的A-12(1.3g，4.39mmol，44％产率)。
合成1-[3-[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]异噁唑-5-基]乙醇(A-13)
在0℃下向A-12(0.4g，1.78mmol)于甲苯(10mL)中的搅拌溶液中添加丁-3-炔-2-醇(0.25g，3.56mmol)和三乙胺(0.18g，1.78mmol)，且在室温下搅拌1h，随后在60℃下加热3h。减压浓缩反应混合物，且残余物用EtOAc(20mL)和水(10mL)稀释，分离，且有机层用水(2×10mL)、随后饱和盐水溶液(10mL)洗涤。分离有机层用MgSO4干燥，随后减压浓缩。残余物通过用80％EtOAc/己烷洗脱的快速柱色谱纯化。减压浓缩所需级分，得到呈油状的A-13(0.45g，1.69mmol，95％产率)。
合成1-[3-[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]异噁唑-5-基]乙酮(A-14)
向A-13(0.45g，1.74mmol)于DCM(10mL)中的搅拌溶液中添加戴斯-马丁高碘烷(1.48g，3.49mmol)，且在室温下搅拌反应混合物12h。反应混合物用DCM(30mL)和饱和硫代硫酸钠(10mL)稀释，且用饱和碳酸氢盐(10mL)洗涤。随后分离有机层，用MgSO4干燥且蒸发到干燥，得到残余物，所述残余物通过使用80％EtOAc/己烷作为洗脱剂的快速柱色谱纯化，得到呈固体状的A-14(0.2g，0.73mmol，42％产率)。
合成(NE)-2-甲基-N-[1-[3-[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]异噁唑-5-基]亚乙基]丙烷-2-亚磺酰胺(A-15)
在室温下向A-14(0.15g，0.59mmol)于甲苯(10mL)中的搅拌溶液中添加2-甲基-2-丙烷亚磺酰胺(0.11g，0.88mmol)和乙醇钛(IV)(0.2g，0.88mmol)。将反应混合物加热到80℃，持续12h。反应混合物用水和EtOAc(30mL)稀释，且分离。有机层用MgSO4干燥且蒸发到干燥。随后，残余物通过使用80％EtOAc/己烷作为洗脱剂的快速柱色谱纯化，得到呈油状的A-15(0.14g，0.32mmol，54％产率)。
合成2-甲基-N-[1-[3-[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]异噁唑-5-基]乙基]丙烷-2-亚磺酰胺(A-16)
向在0℃下的A-15(0.46g，1.28mmol)于甲醇(5mL)中的搅拌溶液中添加硼氢化钠(0.048g，1.28mmol)，且在室温下搅拌反应混合物1h。反应物用水淬灭，用乙酸乙酯稀释，且分离有机层。有机层用MgSO4干燥且减压浓缩，得到残余物，所述残余物通过使用80％EtOAc/己烷作为洗脱剂的快速柱色谱纯化，得到A-16(450mg，1,24mmol，97％产率)。
合成1-[3-[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]异噁唑-5-基]乙胺盐酸盐(A-17)
向在0℃下的A-16(430mg，1.19mmol)于1,4二噁烷(2mL)中的搅拌溶液中添加含4MHCl的1,4二噁烷(8.6mL，61.6mmol)，且在室温下搅拌2h。蒸发反应混合物，得到A-17(310mg，1.05mmol，89％产率)。
合成(S)-1-甲基-3-(三氟甲基)-N-(1-(3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)异噁唑-5-基)乙基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(2)和(R)-1-甲基-3-(三氟甲基)-N-(1-(3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)异噁唑-5-基)乙基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(3)。应注意，随机指定立体化学。
在0℃下向A-17(0.07g，0.24mmol)于DCM(10mL)中的搅拌溶液中添加2-甲基-5-(三氟甲基)吡唑-3-甲酸(0.05g，0.24mmol)、HATU(90.63mg，0.24mmol)和DIPEA(0.08mL，0.48mmol)。且在室温下搅拌混合物6h。反应混合物用DCM(20mL)和水(10mL)稀释，且分离有机层。有机层用水(2×10mL)、饱和盐水溶液(10mL)洗涤，分离且用MgSO4干燥并浓缩到干燥，得到残余物，随后所述残余物通过用80％EtOAc/己烷洗脱的快速柱色谱纯化。将所需级分浓缩到干燥，得到呈油状的A-18，其通过手性制备型HPLC纯化，得到2(10mg，0.023mmol，9％产率)和3(8mg，0.018mmol，8％产率)。注意：随机指定绝对立体化学。使用制备型HPLC条件SFC，使用以下条件进行分离。DIACEL CHIRALPAK-IG(250mm x 4.6mm，5um)，-移动相：A)正己烷+0.1％异丙胺，B)EtOH:MeOH(50:50)，等度：20％B；波长：293nm，流速：1.0mL/min。
2：HPLC：Rt 9.172min，99.7％；柱：X-Select CSH C18(4.6X150)mm，3.5μm；移动相：A：水+0.1％甲酸:ACN(95:05)，B：ACN；流速：1.0mL/min。LCMS：434.25(M+H)，Rt2.018min，柱：X-select CSH(3*50)mm，2.5μm。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δH＝9.28(d,1H),8.93(d,1H),8.33(s,1H),8.21(d,1H),7.45(s,1H),7.37(s,1H),5.40(quin,1H),4.15(s,3H),1.60(d,3H)。手性方法：Rt 5.392min，100％：DIACEL CHIRALPAK-IG(250mm x4.6mm，5u),-移动相：A)正己烷+0.1％异丙胺，B)EtOH:MeOH(50:50)，等度：20％B；波长：293nm，流速：1.0mL/min。
3：HPLC：Rt 9.146min，99.8％；柱：X-Select CSH C18(4.6X150)mm，3.5μm；移动相：A：水+0.1％甲酸:ACN(95:05)，B：ACN；流速：1.0mL/min。LCMS：433.95(M+H)，Rt2.012min，柱：X-select CSH(3*50)mm，2.5μm。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δH＝9.29(d,1H),8.93(d,1H),8.33(s,1H),8.21(d,1H),7.45(s,1H),7.38(s,1H),5.40(quin,1H),4.15(s,3H),1.61(d,3H)。手性方法：Rt 4.989min，98％：DIACEL CHIRALPAK-IG(250mm x4.6mm，5u),-移动相：A)正己烷+0.1％异丙胺，B)EtOH:MeOH(50:50)，等度：20％B；波长：254nm，流速：1.0mL/min。
实例2-1.合成(S)-1-甲基-3-(三氟甲基)-N-(1-(3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)异噁唑-5-基)乙基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(2-1)
Figure BDA0003943901020000511
合成(R,Z)-2-甲基-N-(1-(3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)异噁唑-5-基)亚乙基)丙烷-2-亚磺酰胺(A-31)：
向A-14(1.2g，4.68mmol)和(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(850.18mg，7.01mmol)于THF(20mL)中的搅拌溶液中添加乙醇钛(2.97mL，14.05mmol)，且在65℃下搅拌混合物6h。反应混合物使用水淬灭且用乙酸乙酯稀释。分离有机层，用无水Na2SO4干燥且减压浓缩，得到A-31(1.4g，1.17mmol，25％产率)。
合成(R)-2-甲基-N-((S)-1-(3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)异噁唑-5-基)乙基)丙烷-2-亚磺酰胺(A-32)：
在0℃下向A-31(700mg，1.95mmol)于THF(10mL)中的搅拌溶液中添加L-selectride(221.76mg，5.84mmol)，且在室温下搅拌反应混合物3h。减压浓缩反应混合物，用水处理且用DCM(20mL)萃取。合并的有机层用无水Na2SO4干燥，过滤且蒸发，得到残余物，所述残余物通过使用100-200硅胶和50-60％EtOAc/己烷作为洗脱剂的柱色谱纯化，得到呈液体状的A-32(250mg，0.64mmol，32％产率)。
合成(S)-1-(3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)异噁唑-5-基)乙-1-胺(A-33)：
在0℃下向A-32(250mg，0.69mmol)于1,4-二噁烷(1mL)中的搅拌溶液中添加含4MHCl的二噁烷(0.5mL，0.69mmol)，且在室温下搅拌2h。减压浓缩反应混合物且使用乙醚湿磨，得到呈固体状的A-33(150mg，0.566mmol，81％产率)。
合成(S)-1-甲基-3-(三氟甲基)-N-(1-(3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)异噁唑-5-基)乙基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(2-1)：
向A-33(180mg，0.7000mmol)于DCM(10mL)中的搅拌溶液中添加2-甲基-5-(三氟甲基)吡唑-3-甲酸(203.76mg，1.05mmol)、HATU(399.14mg，1.05mmol)和DIPEA(0.37mL，2.1mmol)，且在室温下搅拌反应混合物2h。反应混合物用DCM(20mL)、水(10mL)稀释，且分离有机层。有机层用水(2×10mL)、饱和盐水溶液(10mL)洗涤，分离，且用MgSO4干燥且减压浓缩。随后，残余物通过用30-50％EtOAc/己烷洗脱的快速柱色谱、随后制备型HPLC纯化，得到2-1(95mg，0.218mmol，31％产率)。HPLC：Rt 8.484min，99.58％；柱：XSELECT CSH C18(150X4.6mm，3.5μ)；移动相-A：水+0.1％TFA；移动相-B：乙腈；LCMS：434.1(M+H)，Rt2.381min，柱：X-Bridge BEH C-18(3.0X50mm，2.5μm)；移动相：A：水+0.025％FA，B：ACN；流速：1.2ml/min；手性HPLC：Rt 4.869min，98.80％；柱：CHIRAL PAK IG(250*4.6mm*5μm)；移动相A：正己烷+0.1％IP胺；移动相B：ETOH:MEOH(1:1)；AB：80:20；流速：1.0mL/min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δH＝9.27(d,1H),8.93(d,1H),8.33(s,1H),8.23-8.19(m,1H),7.45(s,1H),7.39-7.36(m,1H),5.40(quin,1H),4.15(s,3H),1.61(d,3H)。
实例3-1.合成(R)-1-甲基-3-(三氟甲基)-N-(1-(3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)异噁唑-5-基)乙基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(3-1)：
Figure BDA0003943901020000531
合成(S,E)-2-甲基-N-(1-(3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)异噁唑-5-基)亚乙基)丙烷-2-亚磺酰胺(A-34)
向A-14(600mg，2.34mmol)和(S)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(425.09mg，3.51mmol)于甲苯(20mL)中的搅拌溶液中添加乙醇钛(1.48mL，7.03mmol)，且在90℃下搅拌混合物6h。反应混合物使用水淬灭且用乙酸乙酯稀释。分离有机层，用无水Na2SO4干燥且减压浓缩，得到A-34(500mg，0.64mmol，27％产率)。
合成(S)-2-甲基-N-((R)-1-(3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)异噁唑-5-基)乙基)丙烷-2-亚磺酰胺(A-35)
在-40℃下向A-34(500mg，1.39mmol)于甲醇(10mL)中的搅拌溶液中添加硼氢化钠(105.6mg，2.78mmol)，且在相同温度下搅拌反应混合物1h。反应混合物使用水(25mL)淬灭且用EtOAc(2×50mL)稀释。分离有机层，用无水Na2SO4干燥，过滤且蒸发，得到残余物，所述残余物通过使用100-200硅胶和30-80％EtOAc/己烷作为洗脱剂的柱色谱纯化，得到A-35(270mg，0.7322mmol，52％产率)。
合成(R)-1-(3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)异噁唑-5-基)乙-1-胺(A-36)
在0℃下向A-35(270mg，0.7500mmol)于1,4-二噁烷(1mL)中的搅拌溶液中添加含4M HCl的二噁烷(0.5mL，0.7500mmol)，且在室温下搅拌混合物2h。减压浓缩反应混合物。残余物用乙醚洗涤，得到A-36(180mg，0.6578mmol，88％产率)。
合成(R)-1-甲基-3-(三氟甲基)-N-(1-(3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)异噁唑-5-基)乙基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(3-1)：
在0℃下向A-36(180.mg，0.7000mmol)于DCM(10mL)中的搅拌溶液中添加2-甲基-5-(三氟甲基)吡唑-3-甲酸(203.76mg，1.05mmol)、HATU(399.14mg，1.05mmol)和DIPEA(0.37mL，2.1mmol)，且在室温下搅拌混合物6h。反应混合物用DCM(20mL)、水(10mL)稀释，且分离有机层。有机层用水(2×10mL)、饱和盐水溶液(10mL)洗涤，分离且在浓缩到干燥之前用MgSO4干燥。随后，残余物通过用30-50％EtOAc/己烷洗脱的快速柱色谱、随后制备型HPLC纯化，得到3-1(70mg，0.1596mmol，23％产率)。HPLC：Rt 7.85min，98.78％；柱：X SELECTCSH C18(150X4.6mm，3.5u)；移动相A：水+0.05％TFA；ACN(95:05)；移动相B：水+0.05％FA:ACN(05:95)；流速：1.0mL/min；LCMS：434.1(M+H)，Rt 2.342min，柱：X-Bridge BEH C-18(3.0X50mm，2.5μm)；移动相：A：水+0.025％FA，B：ACN；流速：1.2ml/min
手性方法：Rt 4.919min，100％柱：Chiral pak-IG(250*4.6mm)5μm；移动相A：0.1％IP胺正己烷移动相B：ETOH:MEOH(50:50)；PROGRAM-AB 80:20；流速：1.0ML/min。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δH＝9.27(d,1H),8.93(d,1H),8.33(s,1H),8.21(d,1H),7.45(s,1H),7.37(d,1H),5.40(quin,1H),4.15(s,3H),1.61(d,3H)。
实例2-2和3-2.合成2-甲基-N-[(1S)-1-[3-[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]异噁唑-5-基]乙基]-5-(三氟甲基)吡唑-3-甲酰胺和2-甲基-N-[(1R)-1-[3-[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]异噁唑-5-基]乙基]-5-(三氟甲基)吡唑-3-甲酰胺。应注意，随机指定立体化学。
Figure BDA0003943901020000541
(4E)-2-溴吡啶-4-甲醛肟(B-2)：
向2-溴吡啶-4-甲醛(20.0g，107mmol)于水(120mL)和MeOH(120mL)中的混合物中添加NH2OH.HCl(33.2g，161mmol)。在N2下在60℃下搅拌混合物12小时。冷却到30℃后，过滤混合物，用水(50mL)洗涤且浓缩，得到呈固体状的产物(22.0g，76.6mmol，71％产率)。1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δH＝12.14-11.93(m,1H),8.43-8.32(m,1H),8.20-8.13(m,1H),7.80-7.73(m,1H),7.66-7.57(m,1H)。
(4Z)-2-溴-N-羟基-吡啶-4-羧酰亚胺氯(B-3)：
在0℃下向(4E)-2-溴吡啶-4-甲醛肟(22.0g，76.6mmol)于DMF(60mL)中的混合物中添加NCS(12.3g，91.9mmol)。在20℃下搅拌混合物3天。将混合物倒入水(100mL)中且搅拌20min。水相用EtOAc(3×50mL)萃取。合并的有机相用饱和盐水(2×50mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。混合物用PE(50mL)湿磨，得到呈固体状的产物(15.0g，63.7mmol，83％产率)。LCMS Rt＝0.849min(在1.5min色谱中)，5-95AB，C6H5BrClN2O[M+H]+的MS ESI计算值234.9，实验值236.7
2-[1-[3-(2-溴-4-吡啶基)异噁唑-5-基]乙基]异吲哚啉-1,3-二酮(B-4)：
向2-(1-甲基丙-2-炔基)异吲哚啉-1,3-二酮(2.28g，11.5mmol)于甲苯(50.0mL)中的混合物中添加Et3N(3.53mL，25.5mmol)和(4Z)-2-溴-N-羟基-吡啶-4-羧酰亚胺氯(3.0g，12.7mmol)。在120℃下搅拌混合物16小时。将混合物倒入水(100mL)中且搅拌20min。水相用EtOAc(3×100mL)萃取。合并的有机相用饱和盐水(2×100mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。残余物通过硅胶色谱(PE/EtOAc＝5/1到3/1)纯化，得到呈油状的产物(1.30g，3.26mmol，26％产率)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δH＝8.47(d,1H),7.92-7.84(m,3H),7.80-7.74(m,2H),7.68-7.64(m,1H),6.66(s,1H),5.79-5.67(m,1H),1.94(d,3H)。
2-[1-[3-[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]异噁唑-5-基]乙基]异吲哚啉-1,3-二酮(B-5)：
在N2下向Cu(479mg，7.5mmol)和2,8-二氟-5-(三氟甲基)-5H-二苯并[b,d]噻吩-5-鎓三氟甲烷磺酸盐(2.20g，5.0mmol)的混合物中添加含2-[1-[3-(2-溴-4-吡啶基)异噁唑-5-基]乙基]异吲哚啉-1,3-二酮(1.0g，2.5mmol)的DMF(15mL)。在0℃搅拌混合物1h，且随后在80℃下搅拌3小时。将混合物倒入冰水(50mL)中，用EtOAc(3×50mL)萃取。合并的有机相用盐水(3×30mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。混合物通过硅胶色谱(PE/EtOAc＝5/1到3/1)纯化，得到呈固体状的产物(720mg，1.90mmol，74％产率)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δH＝8.84(d,1H),8.08-7.99(m,1H),7.93-7.84(m,3H),7.82-7.68(m,2H),6.74(d,1H),5.80-5.67(m,1H),1.96(d,3H)。
1-[3-[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]异噁唑-5-基]乙胺-[4,3-a]吡嗪(B-6)：
在25℃下向2-[1-[3-[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]异噁唑-5-基]乙基]异吲哚啉-1,3-二酮(300mg，0.77mmol)于DCM(10mL)和EtOH(2.0mL)中的溶液中逐滴添加N2H4.H2O(0.23mL，4.70mmol)。在25℃下搅拌16小时之后，过滤混合物，且滤饼用DCM(3×10mL)洗涤。浓缩滤液，得到呈固体状的产物(200mg，0.78mmol，100％产率)，其直接用于下一步骤中。
2-甲基-5-(三氟甲基)-N-[1-[3-[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]异噁唑-5-基]乙基]吡唑-3-甲酰胺(B-7)：
在20℃下向2-甲基-5-(三氟甲基)吡唑-3-甲酸(125mg，0.64mmol)、DIEA(0.30mL，1.8mmol)、HATU(443mg，1.2mmol)于DMF(2.0mL)中的溶液中添加1-[3-[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]异噁唑-5-基]乙胺(150mg，0.58mmol)。在搅拌1小时之后，将混合物倒入水(15mL)中且用EtOAc(2×20mL)萃取。合并的有机相用盐水(2×20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。残余物通过硅胶色谱(PE/EtOAc＝5/1到3/1)纯化，得到呈固体状的产物(150mg，0.35mmol，59％产率)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δH＝8.86(d,1H),8.11-8.03(m,1H),7.88(d,1H),6.89-6.81(m,1H),6.68-6.61(m,1H),6.42-6.31(m,1H),5.59-5.45(m,1H),4.23(s,3H),1.75(d,3H)。
2-甲基-N-[(1S)-1-[3-[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]异噁唑-5-基]乙基]-5-(三氟甲基)吡唑-3-甲酰胺和2-甲基-N-[(1R)-1-[3-[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]异噁唑-5-基]乙基]-5-(三氟甲基)吡唑-3-甲酰胺
2-甲基-5-(三氟甲基)-N-[1-[3-[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]异噁唑-5-基]乙基]吡唑-3-甲酰胺(200mg，0.46mmol)的混合物通过SFC(柱DAICEL CHIRALCEL OJ-H(250mm*30mm，5μm)，条件：0.1％NH3H2O-EtOH，起始B：15％，结束B：15％，流速(mL/min)：60)纯化，得到呈固体状的2-甲基-N-[(1S)-1-[3-[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]异噁唑-5-基]乙基]-5-(三氟甲基)吡唑-3-甲酰胺(60.4mg，0.14mmol，30％产率，峰1)和呈固体状的2-甲基-N-[(1R)-1-[3-[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]异噁唑-5-基]乙基]-5-(三氟甲基)吡唑-3-甲酰胺(69.1mg，0.16mmol，34％产率)。
2-2：1H NMR(CDCl3,400MHz)δH＝8.85(d,1H),8.05(s,1H),7.88(d,1H),6.86(s,1H),6.64(s,1H),6.41(d,1H),5.59-5.50(m,1H),4.22(s,3H),1.74(d,3H)。19F NMR(376.5MHz,CDCl3)δF＝-62.214,-68.145。LCMS Rt＝1.251min(在2.0min色谱中)，10-80AB，C17H14F6N5O2[M+H]+的MS ESI计算值434.1，实验值434.1。
3-2：1H NMR(CDCl3,400MHz)δH＝8.85(d,1H),8.06(s,1H),7.90-7.85(m,1H),6.86(s,1H),6.64(s,1H),6.41(d,1H),5.59-5.49(m,1H),4.28-4.16(m,3H),1.74(d,3H)。19FNMR(376.5MHz,CDCl3)δF＝-62.214,-68.145。LCMS Rt＝1.229min(在2.0min色谱中)，10-80AB，C17H14F6N5O2[M+H]+的MS ESI计算值434.2，实验值434.2。
实例2-3.合成2-甲基-5-(三氟甲基)-N-[(1S)-1-[3-[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]异噁唑-5-基]乙基]吡唑-3-甲酰胺(2-3)
Figure BDA0003943901020000571
2-[(1S)-1-甲基丙-2-炔基]异吲哚啉-1,3-二酮(C-2)：
在25℃下向(2R)-丁-3-炔-2-醇(2.0g，29mmol)、邻苯二甲酰亚胺(4.2g，29mmol)和PPh3(11g，43mmol)于THF(25mL)中的混合物中添加DEAD(6.8mL，43mmol)。在25℃下搅拌16小时之后，将混合物倒入水(100mL)中且用EtOAc(2×50mL)萃取。合并的有机层用盐水(2×50mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。残余物通过快速柱(0～20％EtOAc/PE)纯化，得到呈固体状的产物。1H NMR(CDCl3,400MHz)δH＝7.96-7.81(m,2H),7.78-7.65(m,2H),5.28-5.13(m,1H),2.34(d,1H),1.71(d,3H)。
2-[(1S)-1-[3-(2-溴-4-吡啶基)异噁唑-5-基]乙基]异吲哚啉-1,3-二酮(C-4)：
向2-[(1S)-1-甲基丙-2-炔基]异吲哚啉-1,3-二酮(1.1g，5.7mmol)于甲苯(13mL)中的混合物中添加K2CO3(2.6g，19mmol)和(4Z)-2-溴-N-羟基-吡啶-4-羧酰亚胺氯(1.5g，6.4mmol)。在120℃下搅拌12小时之后，将混合物倒入水(50mL)中且搅拌20min。水相用EtOAc(3×30mL)萃取。合并的有机相用饱和盐水(2×100mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。残余物通过硅胶色谱(PE/EtOAc＝5/1到3/1)纯化，得到呈固体状的产物(1.1g，2.8mmol，43％产率)。1H NMR(CDCl3 400MHz)δH＝8.47(d,1H),7.92-7.84(m,3H),7.78-7.74(m,2H),7.68-7.61(m,1H),6.66(d,1H),5.77-5.69(m,1H),1.94(d,3H)。
2-[(1S)-1-[3-[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]异噁唑-5-基]乙基]异吲哚啉-1,3二酮(C-5)：
在N2下向Cu(287.3mg，4.52mmol)和2,8-二氟-5-(三氟甲基)-5H-二苯并[b,d]噻吩-5-鎓三氟甲烷磺酸盐(1.33g，3.01mmol)于DMF(15mL)中的混合物中添加2-[(1S)-1-[3-(2-溴-4-吡啶基)异噁唑-5-基]乙基]异吲哚啉-1,3-二酮(600mg，1.51mmol)，且在0℃下搅拌1h。在80℃下搅拌3小时之后，将混合物倒入水(30mL)中且用EtOAc(3×10mL)萃取。合并的有机相用饱和盐水(3×30mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。混合物通过硅胶色谱(PE/EtOAc＝5/1到3/1)纯化，得到呈油状的产物(520mg，1.34mmol，89％产率)。产物(100mg，0.26mmol)通过SFC(柱DAICEL CHIRALPAK AD(250mm*30mm，10um)，条件Neu-ETOH，起始B 40，结束B 40，梯度时间(min)100％B)纯化，得到呈固体状的产物(17.0mg，0.0437mmol，24％产率)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δH＝8.83(d,1H),8.06(s,1H),7.92-7.85(m,3H),7.80-7.73(m,2H),6.73(s,1H),5.85-5.67(m,1H),1.96(d,3H)。19F NMR(376.5MHz,CDCl3)δF＝-68.155。LCMS Rt＝1.029min(在1.5min色谱中)，5-95AB，C19H13F3N3O3[M+H]+的MSESI计算值387.8，实验值387.8。
(1S)-1-[3-[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]异噁唑-5-基]乙胺(C-6)：
在25℃下向2-[(1S)-1-[3-[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]异噁唑-5-基]乙基]异吲哚啉-1,3-二酮(250mg，0.65mmol)于DCM(10mL)和EtOH(2mL)中的溶液中逐滴添加N2H4.H2O(0.19mL，3.87mmol)。在25℃下搅拌16小时之后，过滤混合物，且滤饼用DCM(3×10mL)洗涤。浓缩滤液，得到呈固体状的产物(160mg，0.311mmol，48％产率)。
2-甲基-5-(三氟甲基)-N-[(1S)-1-[3-[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]异噁唑-5-基]乙基]吡唑-3-甲酰胺(2-3)
向2-甲基-5-(三氟甲基)吡唑-3-甲酸(132.8mg，0.68mmol)、HATU(473mg，1.24mmol)于DMF(10mL)中的溶液中添加Et3N(0.26mL，1.87mmol)和(1S)-1-[3-[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]异噁唑-5-基]乙胺(160mg，0.62mmol)。在20℃下搅拌12小时之后，反应混合物用水(30mL)稀释且用EtOAc(3×20mL)萃取，有机层用水(3×30mL)和盐水(3×30mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且浓缩。残余物通过硅胶快速色谱(EtOAc/PE＝0％到40％)纯化，得到呈油状的产物(200mg，0.323mmol，52％产率)。产物通过SFC(柱DAICEL CHIRALPAK AD(250mm*30mm，10um)，条件0.1％NH3H2O ETOH，起始B 25，结束B 25，梯度时间(min)100％B)纯化，得到呈固体状的产物(72.2mg，0.166mmol，36％产率)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δH＝8.88(d,1H),8.08(s,1H),7.90(d,1H),6.87(s,1H),6.66(s,1H),6.40-6.30(m,1H),5.65-5.48(m,1H),4.25(s,3H),1.77(d,3H)。19F NMR(376.5MHz,CDCl3)δF＝-62.232,-68.164.LCMS Rt＝1.022min(在1.5min色谱中)，5-95AB，C17H14F6N5O2[M+H]+的MS ESI计算值434.0，实验值434.0。
实例3-3.合成2-甲基-N-[(1R)-1-[3-[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]异噁唑-5-基]乙基]-5-(三氟甲基)吡唑-3-甲酰胺(3-3)：
Figure BDA0003943901020000591
2-(1-甲基丙-2-炔基)异吲哚啉-1,3-二酮(C-8)：
在20℃下向丁-3-炔-2-醇(25g，357mmol)、邻苯二甲酰亚胺(53g，357mmol)、三苯膦(140g，535mmol)于THF(500mL)中的混合物中添加DEAD(85mL，535mmol)。在20℃下搅拌16小时之后，将混合物倒入水(600mL)中且用EtOAc(2×300mL)萃取。合并的有机层用盐水(2×300mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。在25℃下，残余物由VPE/VDCM＝6/1(总计800mL)湿磨。浓缩母液，得到产物，所述产物通过快速柱(0～20％EtOAc/PE)纯化，得到呈固体状的产物(27g，133mmol，37％产率)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δH＝7.92-7.83(m,2H),7.78-7.70(m,2H),5.35-5.08(m,1H),2.35(d,1H),1.72(d,3H)。
2-[(1R)-1-[3-(2-溴-4-吡啶基)异噁唑-5-基]乙基]异吲哚啉-1,3-二酮(C-9)：
向2-[(1R)-1-甲基丙-2-炔基]异吲哚啉-1,3-二酮(1.1g，5.7mmol)于甲苯(13mL)中的混合物中添加K2CO3(2.6g，19mmol)和(4Z)-2-溴-N-羟基-吡啶-4-羧酰亚胺氯(1.5g，6.4mmol)。在120℃下搅拌3小时之后，将混合物倒入水(100mL)中且用EtOAc(3×100mL)萃取。合并的有机相用盐水(2×100mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。残余物通过硅胶色谱(PE/EtOAc＝5/1到3/1)纯化，得到呈油状的产物(1.1g，2.8mmol，43％产率)。产物(50mg，0.13mmol)通过制备型TLC(PE/EtOAc＝3/1)纯化，得到呈固体状的产物(30mg，0.070mmol，55％产率)。1H NMR(CDCl3400MHz)δH＝8.50-8.40(m,1H),7.92-7.84(m,3H),7.80-7.74(m,2H),7.68-7.60(m,1H),6.69-6.63(m,1H),5.77-5.69(m,1H),1.94(d,3H)。
2-[(1R)-1-[3-[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]异噁唑-5-基]乙基]异吲哚啉-1,3-二酮(C-10)：
在N2下向Cu(239mg，3.8mmol)和2,8-二氟-5-(三氟甲基)-5H-二苯并[b,d]噻吩-5-鎓三氟甲烷磺酸盐(1.1g，2.5mmol)的混合物中添加含2-[(1R)-1-[3-(2-溴-4-吡啶基)异噁唑-5-基]乙基]异吲哚啉-1,3-二酮(500mg，1.3mmol)的DMF(15mL)。在0℃搅拌混合物1h，随后加热到80℃，且搅拌3小时。混合物用EtOAc(3×50mL)萃取。合并的有机相用饱和盐水(3×30mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。混合物通过硅胶色谱(PE/EtOAc＝5/1到3/1)纯化，得到呈固体状的产物(350mg，0.90mmol，7％产率)。产物(100mg，0.26mmol)通过制备型TLC(DCM/丙酮＝50/1)纯化，得到呈固体状的产物(41mg，0.11mmol，41％产率)。1HNMR(CDCl3,400MHz)δH＝8.84(d,1H),8.06(s,1H),7.94-7.84(m,3H),7.81-7.71(m,2H),6.73(d,1H),5.81-5.69(m,1H),1.96(d,3H)。LCMS Rt＝1.224min(在2.0min色谱中)，10-80AB，C19H13F3N3O3[M+H]+的MS ESI计算值388.1，实验值388.1。
(1R)-1-[3-[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]异噁唑-5-基]乙胺(C-11)：
在25℃下向2-[(1R)-1-[3-[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]异噁唑-5-基]乙基]异吲哚啉-1,3-二酮(150mg，0.39mmol)于DCM(10mL)和乙醇(2.0mL)中的溶液中逐滴添加N2H4.H2O(0.12mL，2.3mmol)。在25℃下搅拌混合物16小时。过滤混合物，且滤饼用DCM(10×3mL)洗涤。浓缩滤液且通过硅胶色谱(DCM/MeOH＝100/1到10/1)纯化，得到呈油状的产物(60mg，0.23mmol，60％产率)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δH＝8.84(d,1H),8.11-8.02(m,1H),7.88(d,1H),6.62-6.55(m,1H),4.42-4.28(m,1H),1.60-1.58(m,5H)。
2-甲基-N-[(1R)-1-[3-[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]异噁唑-5-基]乙基]-5-(三氟甲基)吡唑-3-甲酰胺(3-3)：
向2-甲基-5-(三氟甲基)吡唑-3-甲酸(50mg，0.26mmol)、DIPEA(0.12mL，0.70mmol)、HATU(177mg，0.47mmol)于DMF(5.0mL)中的溶液中添加(1R)-1-[3-[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]异噁唑-5-基]乙胺(60mg，0.23mmol)，在20℃下搅拌混合物1小时。将残余物倒入水(15mL)中且搅拌20min。水相用EtOAc(2×20mL)萃取。合并的有机相用饱和盐水(2×20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。残余物通过制备型TLC(DCM/丙酮＝50/1)纯化，得到呈固体状的产物(61.57mg，0.14mmol，60％产率)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δH＝8.86(d,1H),8.06(s,1H),7.91-7.83(m,1H),6.85(s,1H),6.64(s,1H),6.33(d,1H),5.60-5.46(m,1H),4.23(s,3H),1.75(d,3H)。LCMS Rt＝1.212min(在2.0min色谱中)，10-80AB，C17H14F6N5O2[M+H]+的MS ESI计算值434.3，实验值434.3。
实例4和5.合成(S)-N-(1-(3-(2-环丙基吡啶-4-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)乙基)苯甲酰胺(4)和(R)-N-(1-(3-(2-环丙基吡啶-4-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)乙基)苯甲酰胺(5)。应注意，随机指定立体化学。
Figure BDA0003943901020000621
合成2-环丙基异烟腈(A-20)：
在室温下向A-19(10g，72.18mmol)于1,4-二噁烷(100mL)中的搅拌溶液中添加K3PO4(38.31g，180.44mmol)和环丙基硼酸(12.4g，144.35mmol)。反应混合物用氩气吹扫20min。向此溶液中添加氧化银(3.35g，14.44mmol)和Pd(dppf)Cl2(5.28g，7.22mmol)，且在100℃下搅拌反应混合物3h。将反应混合物冷却到室温且通过硅藻土垫过滤，并用乙酸乙酯(50mL)洗涤。有机层用水(3×25mL)洗涤，分离，用无水硫酸钠干燥且减压浓缩。所得残余物通过使用100-200硅胶和5-10％EtOAc/己烷作为洗脱剂的柱色谱纯化，得到呈固体状的A-20(5.3g，31.17mmol，43％产率)。
合成2-环丙基异烟酸(A-21)：
向A-20(2g，13.87mmol)于甲醇/水(15mL/10mL)中的搅拌溶液中添加NaOH(1.66g，41.62mmol)，且搅拌反应混合物5h。减压去除挥发性溶剂。残余物用水稀释且用EtOAc萃取。用1N HCl酸化水层。沉淀出的固体通过过滤收集且减压干燥，得到A-21(1.7g)。
合成2-环丙基异烟酰胺(A-22)：
向在0℃下的A-21(1.5g，9.19mmol)于DCM(20mL)中的搅拌溶液中以逐滴方式添加DMF(2.5mL)和草酰氯(2.33g，18.39mmol)，且在室温下搅拌所得反应混合物2h。在惰性氮气气氛下蒸发反应混合物，得到残余物，其所述残余物溶解于MeCN(20mL)中且装入氨水溶液(20mL)。反应混合物使用水(25mL)淬灭且用EtOAc(2×50mL)稀释。分离有机层，用无水Na2SO4干燥，过滤且蒸发，得到残余物，所述残余物通过使用100-200硅胶和30-80％EtOAc/己烷作为洗脱剂的柱色谱纯化，得到呈固体状的A-22(1.2g，6.51mmol，70％产率)。
合成5-(2-环丙基吡啶-4-基)-1,3,4-氧杂噻唑-2-酮(A-23)：
在室温下向A-22(1.2g，6.51mmol)于甲苯(10mL)中的搅拌溶液中添加氯硫代甲酸酯(0.852g，6.51mmol)，且在120℃下搅拌反应混合物16h。反应物通过添加水(50mL)淬灭，用EtOAc(2×100mL)稀释，且分离有机层。有机层用无水Na2SO4干燥，过滤且蒸发，得到残余物，所述残余物通过使用100-200硅胶和5-50％EtOAc/己烷作为洗脱剂的柱色谱纯化，得到呈固体状的A-23(0.5g，2.01mmol，30％产率)。
合成1-(3-(2-环丙基吡啶-4-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)乙-1-酮(A-24)：
在160℃下搅拌A-23(441.99mg，2.01mmol)和乙酰氰(831.52mg，12.04mmol)于1,2-二氯苯(10mL)中的混合物24h。反应混合物使用水(10mL)淬灭，用EtOAc(20mL)稀释，且分离有机层，用无水Na2SO4干燥，过滤并减压蒸发，得到残余物，所述残余物通过使用100-200硅胶和10-50％EtOAc/己烷作为洗脱剂的柱色谱纯化，得到呈固体状的A-24(300mg，0.734mmol，36％产率)。
合成(E)-N-(1-(3-(2-环丙基吡啶-4-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)亚乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(A-25)：
向A-24(180.73mg，0.74mmol)和2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(89.3mg，0.74mmol)于甲苯(10mL)中的搅拌溶液中添加乙醇钛(0.16mL，0.74mmol)，且在80℃下搅拌16h。反应混合物使用水淬灭且用乙酸乙酯稀释。分离有机层，用无水硫酸钠干燥，减压蒸发，得到残余物，所述残余物通过使用100-200硅胶和10-30％EtOAC/己烷作为洗脱剂的柱色谱纯化，得到呈液体状的A-25(250mg，0.487mmol，66％产率)。
合成N-(1-(3-(2-环丙基吡啶-4-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(A-26)：
向在0℃下的A-25(250mg，0.72mmol)于甲醇(10mL)中的搅拌溶液中添加硼氢化钠(54.28mg，1.43mmol)，且在室温下搅拌混合物1h。反应混合物用水稀释且用乙酸乙酯萃取。有机层用无水硫酸钠干燥并减压蒸发，得到呈固体状的A-26(235mg)。
合成1-(3-(2-环丙基吡啶-4-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)乙-1-胺(A-27)：
向在0℃下的A-26(235.mg，0.47mmol)于1,4-二噁烷(2mL)中的搅拌溶液中添加含4M HCl的1,4-二噁烷(10mL，0.47mmol)，且在室温下搅拌混合物2h。蒸发反应混合物，得到残余物，所述残余物通过用乙醚洗涤纯化，得到A-27(125mg)。
步骤-9：合成(S)-N-(1-(3-(2-环丙基吡啶-4-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)乙基)苯甲酰胺(4)和(R)-N-(1-(3-(2-环丙基吡啶-4-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)乙基)苯甲酰胺(5)：
在室温下向A-27(282mg，1.02mmol)和苯甲酸(149.51mg，1.22mmol)于DCM(10mL)中的搅拌溶液中添加HATU(581.9mg，1.53mmol)和DIPEA(0.18mL，1.02mmol)。在室温下搅拌反应混合物2h。反应混合物用水(10mL)淬灭且用DCM(2×100mL)稀释。有机层用无水Na2SO4干燥，过滤且蒸发，得到残余物。残余化合物通过使用100-200硅胶和30-80％EtOAc/己烷作为洗脱剂的柱色谱纯化，得到外消旋混合物，随后其通过SFC柱色谱、随后手性HPLC纯化，得到4(39.22mg，0.1109mmol，11％产率)和5(20.89mg，0.0593mmol，6％产率)。注意：随机指定绝对立体化学。
4：HPLC：Rt 7.411min，柱：X-Select CSH C18(4.6*150)mm 5u；移动相：A-水+0.1％甲酸:乙腈(95:05)；B-乙腈；流速：1.0.mL/min；LCMS：351.1(M+H)，Rt 1.639min，X-Select CSH C18(3.0*50)mm 2.5u；移动相：A：水+0.05％甲酸:ACN(95:5)；B：ACN+0.05％甲酸；流速：1.2.mL/min；手性HPLC：Rt 7.89min，99.55％；柱：PHENOMENEX CELLULOSE-3,250mm*4.6mm，5u；移动相：A：正己烷+0.1％TFA；B：乙醇:MEOH(50:50)；流速：1.0mL/min；等度：20％B。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δH＝9.43-9.36(m,1H),8.58(d,1H),8.03(s,1H),7.94(d,2H),7.83(dd,1H),7.64-7.57(m,1H),7.56-7.49(m,2H),5.66-5.55(m,1H),2.31-2.23(m,1H),1.75(d,3H),1.04-0.95(m,4H)。
5：HPLC：Rt 7.412min，柱：X-Select CSH C18(4.6*150)mm 5u；移动相：A-水+0.1％甲酸:乙腈(95:05)；B-乙腈；流速：1.0.mL/min；LCMS：351.1(M+H)，Rt 1.629min，X-Select CSH C18(3.0*50)mm 2.5u；移动相：A：水+0.05％甲酸:ACN(95:5)；B：ACN+0.05％甲酸；流速：1.2.mL/min；手性HPLC：Rt 6.690min，100％；柱：PHENOMENEX CELLULOSE-3,250mm*4.6mm，5u；移动相：A：正己烷+0.1％TFA；B：乙醇:MEOH(50:50)；流速：1.0mL/min；等度：20％B。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δH＝9.43-9.35(m,1H),8.58(d,1H),8.03(s,1H),7.94(d,2H),7.83(dd,1H),7.64-7.57(m,1H),7.56-7.49(m,2H),5.66-5.56(m,1H),2.32-2.22(m,1H),1.75(d,3H),1.05-0.94(m,4H)。
实例6和7.合成(S)-3-氯-N-(1-(3-(2-环丙基吡啶-4-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)乙基)苯甲酰胺(6)和(R)-3-氯-N-(1-(3-(2-环丙基吡啶-4-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)乙基)苯甲酰胺(7)。注意，随机指定立体化学。
Figure BDA0003943901020000651
在室温下向A-27(190mg，0.6900mmol)和3-氯苯甲酸(100.74mg，0.6400mmol)于DCM(15mL)中的搅拌溶液中添加HATU(392.06mg，1.03mmol)和DIPEA(0.12mL，0.6900mmol)。在室温下搅拌反应混合物2h。反应混合物用水(10mL)淬灭且用DCM(2×100mL)稀释。有机层用无水Na2SO4干燥，过滤且蒸发，得到残余物。残余物通过使用100-200硅胶和30-80％EtOAc/己烷作为洗脱剂的柱色谱纯化，得到外消旋混合物，其随后通过SFC柱色谱、随后手性HPLC纯化，得到6(52.46mg，0.1348mmol，20％产率)和7(54.49mg，0.1412mmol，21％产率)。注意，随机指定立体化学。
6：HPLC：Rt 6.325min，98.93％；柱：XSELECT CSH C18(150X4.6mm，3.5u)；移动相-A：水+0.05％TFA:ACN(95:5)；移动相-B：移动相A：乙腈(5:95)；流速：1.0mL/min；LCMS：385.1(M+H)，Rt 2.354min，柱：X-Bridge BEH C-18(3.0X50mm，2.5μm)；移动相：A：水+0.025％FA，B：ACN；流速：1.2ml/min(Gradient)；手性HPLC：Rt 9.649min，99.33％柱：CHIRAL PAK IG(250*4.6mm*5μm)；移动相A：正己烷+0.1％DEA；移动相B：DCM:MEOH(50:50)；AB：75:25；流速：1.0mL/min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δH＝9.49(d,1H),8.58(d,1H),8.05-7.97(m,2H),7.93-7.87(m,1H),7.83(dd,1H),7.72-7.64(m,1H),7.61-7.53(m,1H),5.60(quin,1H),2.31-2.22(m,1H),1.74(d,3H),1.04-0.93(m,4H)。
7：HPLC：Rt 6.322min，99.76％；柱：XSELECT CSH C18(150X4.6mm，3.5u)；移动相-A：水+0.05％TFA:ACN(95:5)；移动相-B：移动相A：乙腈(5:95)；流速：1.0mL/min；LCMS：385.1(M+H)，Rt 2.338min，柱：X-Bridge BEH C-18(3.0X50mm，2.5μm)；移动相：A：水+0.025％FA，B：ACN；流速：1.2ml/min(Gradient)；手性HPLC：Rt 20.168min，99.31％柱：CHIRAL PAK IG(250*4.6mm*5μm)；移动相A：正己烷+0.1％DEA；移动相B：DCM:MEOH(50:50)；AB：75:25；流速：1.0mL/min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δH＝9.49(d,1H),8.58(d,1H),8.05-7.97(m,2H),7.93-7.87(m,1H),7.83(dd,1H),7.71-7.65(m,1H),7.60-7.53(m,1H),5.60(quin,1H),2.31-2.22(m,1H),1.74(d,3H),1.05-0.92(m,4H)。
实例8和9.合成(S)-N-(1-(3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)异噁唑-5-基)乙基)哌啶-1-甲酰胺(8)和(R)-N-(1-(3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)异噁唑-5-基)乙基)哌啶-1-甲酰胺(9)。注意，随机指定立体化学。
Figure BDA0003943901020000661
在室温下向A-17(300mg，1.17mmol)和哌啶(0.23mL，2.33mmol)于DCM(10mL)中的搅拌溶液中添加CDI(378.25mg，2.33mmol)和TEA(0.49mL，3.5mmol)。在室温下搅拌反应混合物12h。反应混合物用水(10mL)淬灭且用DCM(2×50mL)萃取。合并的萃取物用无水Na2SO4干燥，过滤且减压浓缩。残余物通过使用30-50％EtOAc/己烷作为洗脱剂的Combi-Flash柱色谱(100-200硅胶)、随后制备型手性HPLC纯化，得到8(90mg，0.2365mmol，20％产率)和9(70mg，0.1897mmol，16％产率)。注意，随机指定立体化学。
8：HPLC：Rt：8.242min，96.79％；柱：XSELECT CSH C18(150X4.6mm，3.5ì)；移动相-A：水+0.1％FA；移动相-B：乙腈；流速：1.2mL/min。LCMS：369.1(M+H)，Rt 2.050min，柱：X-Bridge BEH C-18(3.0X50mm，2.5μm)；移动相：A：水+0.025％FA，B：ACN；流速：1.2ml/min手性HPLC：Rt：5.535min，99.9％；
柱：Chiral pak-IG(250*4.6mm)5μm；移动相A：正己烷+0.1％DEA
移动相B：ETOH:MEOH(50:50)；PROGRAM-AB 70:30；流速：1.0 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δH＝8.92(d,1H),8.32(s,1H),8.20(d,1H),7.16(s,1H),6.96(d,1H),5.11(quin,1H),3.37-3.32(m,2H),3.30-3.23(m,2H),1.60-1.38(m,9H)。
9：HPLC：Rt：8.223min，99.83％；柱：XSELECT CSH C18(150X4.6mm，3.5μ)；移动相-A：水+0.1％FA；移动相-B：乙腈；流速：1.2mL/min。LCMS：369.1(M+H)，Rt 2.051min，柱：X-Bridge BEH C-18(3.0x50mm，2.5μm)；移动相：A：水+0.025％FA，B：ACN；流速：1.2ml/min(Gradient)；手性HPLC：Rt 7.686min，99.53％；柱：Chiral pak-IG(250*4.6mm)5μm；移动相A：正己烷+0.1％DEA；移动相B：ETOH:MEOH(50:50)；PROGRAM-AB 70:30；流速：1.0ML/MIN 1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δH＝8.92(d,1H),8.32(s,1H),8.20(d,1H),7.17(s,1H),6.96(d,1H),5.11(quin,1H),3.36(br s,2H),3.30-3.22(m,2H),1.59-1.39(m,9H)。
实例10和11.合成(R)-1-甲基-3-(三氟甲基)-N-(1-(3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)乙基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(10)和(S)-1-甲基-3-(三氟甲基)-N-(1-(3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)乙基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(11)。注意，随机指定立体化学。
Figure BDA0003943901020000671
1通过手性HPLC纯化，得到10(10mg，0.022mmol，8％产率)和11(10mg，0.022mmol，8％产率)。
10：HPLC：Rt 9.349min，99.77％；柱：X-Select CSH C18(4.6X150)mm，3.5μm；移动相：A：水+0.1％甲酸:ACN(95:05)，B：ACN；流速：1.0mL/min。LCMS：450.9(M+H)，Rt2.117min，柱：X-select CSH C18(3*50)mm，2.5μm,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.55(d,1H),8.99(d,1H),8.46(s,1H),8.42(d,1H),7.48(s,1H),5.66-5.58(m,1H),4.15(s,3H),1.71(d,3H)。手性方法：Rt 4.458min，99.93％；柱：PHENOMENEX CELLULOSE-3(250mm x4.6mm，5u)-移动相：A)正己烷+0.1％TFA，B)EtOH:MeOH(50:50)，等度：20％B；波长：240nm，流速：1.0mL/min。
11：HPLC：Rt 9.352min，99.87％；柱：X-Select CSH C18(4.6X150)mm，3.5μm；移动相：A：水+0.1％甲酸:ACN(95:05)，B：ACN；流速：1.0mL/min；LCMS：449.2(M-H)，Rt2.182min，柱：X-select CSH C18(3*50)mm，2.5μm；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.55(d,1H),8.99(d,1H),8.46(s,1H),8.42(d,1H),7.48(s,1H),5.66-5.58(m,1H),4.15(s,3H),1.71(d,3H)。手性方法：Rt 6.579min，99.87％；柱：PHENOMENEX CELLULOSE-3(250mm x4.6mm，5u)-移动相：A)正己烷+0.1％TFA，B)EtOH:MeOH(50:50)，等度：20％B；波长：240nm，流速：1.0mL/min。
实例11-1.合成2-甲基-N-[(1S)-1-[3-[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]-1,2,4-噻二唑-5-基]乙基]-5-(三氟甲基)吡唑-3-甲酰胺(11-1)
Figure BDA0003943901020000681
3-溴-5-(1-乙氧基乙烯基)-1,2,4-噻二唑(C-17)
在N2下向3-溴-5-氯-1,2,4-噻二唑(10.0g，50.1mmol)和1-乙氧基乙烯基三正丁基锡(20.5mL，60.2mmol)于DMF(150mL)中的混合物中添加Pd(PPh3)2Cl2(3.52g，5.01mmol)，且在60℃下加热反应混合物4h。反应混合物用KF(10.0g于300mL水中)水溶液淬灭，且搅拌30min并过滤。滤液用EtOAc(2×300mL)萃取。有机层用Na2SO4干燥，过滤且减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱(PE/EtOAc＝20/1)纯化，得到呈固体状的产物(7.0g，29.8mmol，59％产率)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δH＝5.53(d,1H),4.58(d,1H),4.02(q,2H),1.43(t,3H)。
5-(1-乙氧基乙烯基)-3-[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]-1,2,4-噻二唑(C-18)
在N2下向3-溴-5-(1-乙氧基乙烯基)-1,2,4-噻二唑(2.0g，8.51mmol)于DME(20.0mL，8.51mmol)和水(4.0mL)中的溶液中添加Cs2CO3(8.31g，25.5mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-2-(三氟甲基)吡啶(3.02g，11.1mmol)和Pd(dppf)Cl2(622mg，0.85mmol)。在100℃下搅拌1.5小时之后，将反应混合物冷却到25℃，过滤且减压浓缩。残余物通过用石油/乙酸乙酯＝10/1的硅胶色谱纯化，得到呈油状的产物(1.80g，5.97mmol，70％产率)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δH＝8.87(d,1H),8.57(s,1H),8.37(d,1H),5.63(d,1H),4.62(d,1H),4.13-3.95(m,2H),1.47(t,3H)。
1-[3-[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]-1,2,4-噻二唑-5-基]乙烯酮(C-19)
在25℃下向5-(1-乙氧基乙烯基)-3-[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]-1,2,4-噻二唑(1.80g，5.97mmol)于丙酮(20.0mL)中的溶液中添加3M HCl(1.09g，29.9mmol)。在25℃下搅拌16小时之后，反应混合物用饱和NaHCO3(50.0mL)淬灭，且用EtOAc(2×50.0mL)萃取。合并的有机层用盐水(50.0mL)洗涤且用Na2SO4干燥，过滤且减压浓缩，得到呈固体状的产物(1.60g，5.86mmol，98％产率)，其直接用于下一步骤中。1H NMR(CDCl3,400MHz)δH＝8.92(d,1H),8.58(s,1H),8.39(d,1H),2.85(s,3H)。
(R,E)-2-甲基-N-[1-[3-[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]-1,2,4-噻二唑-5-基]亚乙基]丙烷-2-亚磺酰胺(C-20)
在N2下在25℃下向1-[3-[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]-1,2,4-噻二唑-5-基]乙酮(300mg，1.10mmol)于THF(10.0mL)中的溶液中添加(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(200mg，1.65mmol)和Ti(OEt)4(751mg，3.29mmol)。将混合物加热到65℃且搅拌16小时。反应混合物用饱和NaHCO3水溶液(20.0mL)淬灭且过滤。滤液用EtOAc(2×20.0mL)萃取。合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤且减压浓缩。产物通过SiO2柱色谱(PE/EtOAc＝10/1)纯化，得到呈油状的产物(120mg，0.32mmol，29％产率)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δH＝8.91(d,1H),8.56(s,1H),8.37(d,1H),2.98(s,3H),1.37(s,9H)。
(R)-2-甲基-N-[(1S)-1-[3-[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]-1,2,4-噻二唑-5-基]乙基]丙烷-2-亚磺酰胺(C-21)
在-78℃下在N2下向(R,E)-2-甲基-N-[1-[3-[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]-1,2,4-噻二唑-5-基]亚乙基]丙烷-2-亚磺酰胺(100mg，0.27mmol)于THF(2.0mL)中的溶液中添加L-Selectride(0.53mL，0.53mmol)。在-78℃下搅拌反应混合物30min。在-78℃下将NH4Cl(10.0mL)添加到混合物中。混合物用EtOAc(2×20.0mL)萃取。合并的有机层用盐水(20.0mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且减压浓缩，得到呈油状的产物(110mg，0.29mmol)，其直接用于下一步骤中。LCMS Rt＝0.727min(在1.0min色谱中)，5-95AB，C14H18F3N4OS2[M+H]+的MS ESI计算值379.0，实验值379.0。
(1S)-1-[3-[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]-1,2,4-噻二唑-5-基]乙胺盐酸盐(C-22)
在25℃下向(R)-2-甲基-N-[(1S)-1-[3-[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]-1,2,4-噻二唑-5-基]乙基]丙烷-2-亚磺酰胺(150mg，0.40mmol)于1,4-二噁烷(1.0mL)中的溶液中添加4M HCl/二噁烷(2.0mL，1.98mmol)。在25℃下搅拌2小时之后，减压浓缩反应混合物，得到呈固体状的产物(100mg，0.32mmol，81％产率)。LCMS Rt＝0.744min(在1.5min色谱中)，5-95AB，C10H10F3N4S[M+H]+的MS ESI计算值274.8，实验值274.8。
2-甲基-N-[(1S)-1-[3-[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]-1,2,4-噻二唑-5-基]乙基]-5-(三氟甲基)吡唑-3-甲酰胺(11-1)
向2-甲基-5-(三氟甲基)吡唑-3-甲酸(62.5mg，0.32mmol)于DCM(3.0mL)中的溶液中添加DIPEA(0.45mL，2.57mmol)、T3P(734mg，0.97mmol)。在25℃下搅拌20min之后，添加(1S)-1-[3-[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]-1,2,4-噻二唑-5-基]乙胺盐酸盐(100mg，0.32mmol)，且在25℃下搅拌反应混合物16小时。反应混合物用水(20.0mL)淬灭且用DCM(2×20.0mL)萃取。合并的有机层用盐水(20.0mL)洗涤，且用Na2SO4干燥，过滤且减压浓缩，得到产物，所述产物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Gemini-NX 80*40mm*3μm，条件：水(0.05％NH3H2O)-ACN，起始B：48，结束B：78，梯度时间(min)：8，100％B保持时间(min)：2，流速(mL/min)：30，注射：5)纯化，得到呈固体状的产物(90.0mg，0.20mmol，62％产率)。产物(90.0mg，0.20mmol)通过SFC(柱：DAICEL CHIRALCEL OJ(250mm*30mm，10μm)，条件：0.1％NH3H2O-EtOH，起始B：15％，结束B：15％，流速(mL/min)：60，注射：30)纯化，得到呈固体状的产物(54.3mg，0.12mmol，60％产率)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δH＝8.88(d,1H),8.53(s,1H),8.34(d,1H),6.90(s,1H),6.60(d,1H),5.76-5.66(m,1H),4.24(s,3H),1.86(d,3H)。19F NMR(376.5MHz,CDCl3)δF-62.206,-68.055.LCMS Rt＝2.496min(在3.0min色谱中)，30-90AB，C16H13F6N6OS[M+H]+的MS ESI计算值451.2，实验值451.2。99.72％ee。
实例10-1.合成2-甲基-N-[(1R)-1-[3-[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]-1,2,4-噻二唑-5-基]乙基]-5-(三氟甲基)吡唑-3-甲酰胺(10-1)
Figure BDA0003943901020000711
(S,E)-2-甲基-N-[1-[3-[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]-1,2,4-噻二唑-5-基]亚乙基]丙烷-2-亚磺酰胺(C-31)
在N2下在25℃下向1-[3-[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]-1,2,4-噻二唑-5-基]乙酮(300mg，1.10mmol)于THF(10.0mL)中的溶液中添加(S)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(200mg，1.65mmol)和Ti(OEt)4(751mg，3.29mmol)。将混合物加热到65℃且搅拌16小时。反应混合物用饱和NaHCO3水溶液(20.0mL)淬灭且过滤。滤液用EtOAc(2×20.0mL)萃取。合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤且减压浓缩。产物通过SiO2柱色谱(PE/EtOAc＝10/1)纯化，得到呈油状的产物(110mg，0.29mmol，27％产率)。
(S)-2-甲基-N-[(1R)-1-[3-[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]-1,2,4-噻二唑-5-基]乙基]丙烷-2-亚磺酰胺(C-32)
在-78℃下在N2下向(S,E)-2-甲基-N-[1-[3-[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]-1,2,4-噻二唑-5-基]亚乙基]丙烷-2-亚磺酰胺(100mg，0.27mmol)于THF(2.0mL)中的溶液中添加L-Selectride(0.53mL，0.53mmol)。在-78℃下搅拌30min之后，在-78℃下将饱和NH4Cl(10.0mL)添加到混合物中。混合物用EtOAc(2×20.0mL)萃取。合并的有机层用盐水(20.0mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且减压浓缩，得到呈油状的产物(100mg，0.26mmol，99％产率)，其直接用于下一步骤中。LCMS Rt＝0.728min(在1.0min色谱中)，5-95AB，C14H18F3N4OS2[M+H]+的MS ESI计算值379.0，实验值379.0。
(1R)-1-[3-[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]-1,2,4-噻二唑-5-基]乙胺盐酸盐(C-33)
在25℃下向(S)-2-甲基-N-[(1R)-1-[3-[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]-1,2,4-噻二唑-5-基]乙基]丙烷-2-亚磺酰胺(130mg，0.34mmol)于1,4-二噁烷(1.0mL)中的溶液中添加HCl/二噁烷(3.0mL，4M)。在25℃下搅拌2小时之后，减压浓缩反应混合物，得到呈固体状的产物(90.0mg，0.29mmol，84％产率)，其直接用于下一步骤中。LCMS Rt＝0.754min(在1.5min色谱中)，5-95AB，C10H10F3N4S[M+H]+的MS ESI计算值274.8，实验值274.8。
2-甲基-N-[(1R)-1-[3-[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]-1,2,4-噻二唑-5-基]乙基]-5-(三氟甲基)吡唑-3-甲酰胺(10-1)
向2-甲基-5-(三氟甲基)吡唑-3-甲酸(56.2mg，0.29mmol)于DCM(3.0mL)中的溶液中添加T3P(661mg，0.87mmol)、DIEA(0.40mL，2.32mmol)。在25℃下搅拌20min之后，添加(1R)-1-[3-[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]-1,2,4-噻二唑-5-基]乙胺盐酸盐(90.0mg，0.29mmol)，且在25℃下搅拌反应混合物16小时。反应混合物用水(20.0mL)淬灭且用DCM(2×20.0mL)萃取。合并的有机层用盐水(20.0mL)洗涤，且用Na2SO4干燥，过滤且减压浓缩，得到产物，所述产物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Gemini-NX 80*40mm*3μm，条件：水(0.05％NH3H2O)-ACN，起始B：47，结束B：77，梯度时间(min)：8，100％B保持时间(min)：2，流速(mL/min)：30，注射：4)纯化，得到呈固体状的产物(70.0mg，0.16mmol，54％产率)。产物(70.0mg，0.16mmol)通过SFC(柱：DAICEL CHIRALCEL OJ(250mm*30mm，10μm)，条件：0.1％NH3H2O EtOH，起始B：15％，结束B：15％，流速(mL/min)：60，注射：20)纯化，得到呈固体状的产物(22.9mg，0.05mmol，33％产率)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δH＝8.88(d,1H),8.53(s,1H),8.33(d,1H),6.90(s,1H),6.63(d,1H),5.77-5.64(m,1H),4.24(s,3H),1.85(d,3H)。19F NMR(376.5MHz,CDCl3)δF-62.206,68.046.LCMS Rt＝2.451min(在3.0min色谱中)，30-90AB，C16H13F6N6OS[M+H]+的MS ESI计算值451.1，实验值451.1。100％ee。
实例12和13.合成(S)-N-(1-(3-(2-环丙基吡啶-4-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)乙基)-1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(12)和(R)-N-(1-(3-(2-环丙基吡啶-4-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)乙基)-1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(13)。
注意，随机指定立体化学。
Figure BDA0003943901020000731
在室温下向A-27(125mg，0.31mmol)和2-甲基-5-(三氟甲基)吡唑-3-甲酸(66.07mg，0.34mmol)于DCM(10mL)中的搅拌溶液中添加HATU(117.65mg，0.31mmol)和DIPEA(0.11mL，0.62mmol)。在室温下搅拌反应混合物2h。反应混合物用水(10mL)淬灭且用DCM(2×100mL)稀释。有机层用无水Na2SO4干燥，过滤且蒸发，得到残余物。残余物通过使用100-200硅胶和30-80％EtOAc/己烷作为洗脱剂的柱色谱纯化，得到外消旋混合物，随后其通过SFC柱色谱纯化，得到12(10mg，0.0234mmol，8％产率)和13(10mg，0.0234mmol，8％产率)。
12：HPLC：Rt 8.686min，99.87％；柱：X-Select CSH C18(4.6X150)mm，3.5μm；移动相：A：水+0.1％甲酸:ACN(95:05)，B：ACN；流速：1.0mL/min；LCMS：422.9(M+H)，Rt 1.89min，柱：X-select CSH C18(3*50)mm，2.5μm；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.46(d,1H),8.61(d,1H),7.85(s,1H),7.66-7.64(m,1H),7.45(s,1H),5.50-5.45(m,1H),4.13(s,3H),2.30-2.26(m,1H),1.68(d,3H),1.03-0.97(m,4H)。手性方法：Rt 4.755min，100％；柱：PHENOMENEX CELLULOSE-3(250mm x4.6mm，5u)-移动相：A)正己烷+0.1％TFA，B)EtOH:MeOH(50:50)，等度：20％B；波长：240nm，流速：1.0mL/min。
13：HPLC：Rt 8.348min，97.85％；柱：X-Select CSH C18(4.6X150)mm，3.5μm；移动相：A：水+0.1％甲酸:ACN(95:05)，B：ACN；流速：1.0mL/min；LCMS：422.9(M+H)，Rt1.894min，柱：X-select CSH C18(3*50)mm，2.5μm；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.46(d,1H),8.61(d,1H),7.85(s,1H),7.66-7.64(m,1H),7.44(s,1H),5.50-5.46(m,1H),4.13(s,3H),2.30-2.26(m,1H),1.68(d,3H),1.03-0.97(m,4H)。手性方法：Rt 8.044min，100％；柱：PHENOMENEX CELLULOSE-3(250mm x4.6mm，5u)-移动相：A)正己烷+0.1％TFA，B)EtOH:MeOH(50:50)，等度：20％B；波长：240nm，流速：1.0mL/min。
实例12-1和13-1.合成2-甲基-N-[(1R)-1-[3-(2-环丙基-4-吡啶基)-1,2,4-噻二唑-5-基]乙基]-5-(三氟甲基)吡唑-3-甲酰胺和2-甲基-N-[(1S)-1-[3-(2-环丙基-4-吡啶基)-1,2,4-噻二唑-5-基]乙基]-5-(三氟甲基)吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0003943901020000741
3-(2-环丙基-4-吡啶基)-5-(1-乙氧基乙烯基)-1,2,4-噻二唑(C-23)
在N2下向3-溴-5-(1-乙氧基乙烯基)-1,2,4-噻二唑(2.0g，8.51mmol)于DME(10.0mL，8.51mmol)和水(2.0mL)中的溶液中添加2-环丙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)吡啶(2.29g，9.36mmol)、Cs2CO3(5.54g，17.0mmol)和Pd(dppf)Cl2(0.62g，0.85mmol)。在100℃下搅拌反应混合物1.5小时。冷却到25℃后，过滤反应混合物，且减压浓缩滤液。残余物通过用石油/乙酸乙酯＝20/1的硅胶色谱纯化，得到呈油状的产物(1.60g，5.85mmol，69％产率)。LCMS Rt＝0.676min(在1.0min色谱中)，5-95AB，C14H16N3OS[M+H]+的MS ESI计算值274.0，实验值274.0。
1-[3-(2-环丙基-4-吡啶基)-1,2,4-噻二唑-5-基]乙酮(C-24)
在25℃下向3-(2-环丙基-4-吡啶基)-5-(1-乙氧基乙烯基)-1,2,4-噻二唑(1.6g，5.85mmol)于丙酮(20.0mL)中的溶液中添加3M HCl(1.07g，29.3mmol)。在25℃下搅拌16小时之后，反应混合物用饱和NaHCO3(30.0mL)淬灭且用EtOAc(2×30.0mL)萃取。合并的有机层用盐水(30.0mL)洗涤且用Na2SO4干燥，过滤且减压浓缩，得到呈固体状的产物(1.10g，4.48mmol，77％产率)，其直接用于下一步骤中。1H NMR DMSO-d6 400MHzδH＝8.72(d,1H),8.18(s,1H),8.13(d,1H),2.79(s,3H),1.37-1.34(m,1H),1.26-1.11(m,4H)。
(S,E)-N-[1-[3-(2-环丙基-4-吡啶基)-1,2,4-噻二唑-5-基]亚乙基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺(C-25)
在25℃下向1-[3-(2-环丙基-4-吡啶基)-1,2,4-噻二唑-5-基]乙酮(500mg，2.04mmol)于THF(10.0mL)中的溶液中添加(S)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(371mg，3.06mmol)和Ti(OEt)4(1.39g，6.11mmol)。在50℃下搅拌16小时之后，将反应混合物冷却到25℃且用饱和NaHCO3(10.0mL)淬灭且过滤。滤液用EtOAc(2×20.0mL)萃取。合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤且减压浓缩。产物通过色谱柱(EtOAc/PE，5％～10％)纯化，得到呈固体状的产物(280mg，0.80mmol，39％产率)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δH＝8.60(d,1H),8.00(s,1H),7.91-7.88(m,1H),2.97(s,3H),2.23-2.11(m,1H),1.37(s,9H),1.15-1.00(m,4H)。
(S)-2-甲基-N-[(1R)-1-[3-(2-环丙基-4-吡啶基)-1,2,4-噻二唑-5-基]乙基]丙烷-2-亚磺酰胺(C-26)
在N2下在-78℃下向(S,E)-N-[1-[3-(2-环丙基-4-吡啶基)-1,2,4-噻二唑-5-基]亚乙基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺(280mg，0.80mmol)于THF(5.0mL)中的溶液中添加L-Selectride(1.61mL，1.61mmol)。在-78℃下搅拌1h之后，反应混合物用饱和NH4Cl(20.0mL)淬灭且用EtOAc(2×20.0mL)萃取。合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤且减压浓缩，得到呈油状的产物(200mg，0.57mmol，71％产率)，其直接用于下一步骤中。LCMS Rt＝0.805min(在1.5min色谱中)，5-95AB，C16H23N4OS2[M+H]+的MS ESI计算值350.9，实验值350.9。
(1R)-1-[3-(2-环丙基-4-吡啶基)-1,2,4-噻二唑-5-基]乙胺(C-27)
在25℃下向(S)-2-甲基-N-[(1R)-1-[3-(2-环丙基-4-吡啶基)-1,2,4-噻二唑-5-基]乙基]丙烷-2-亚磺酰胺(200mg，0.57mmol)于1,4-二噁烷(3.0mL)中的溶液中添加4MHCl/二噁烷(0.43mL，1.71mmol)。在25℃下搅拌2小时之后，反应混合物用饱和NaHCO3(20.0mL)淬灭且用EtOAc(2×20.0mL)萃取。合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤且减压浓缩，得到呈油状的产物(140mg，0.57mmol，99％产率)，其直接用于下一步骤中。LCMS Rt＝0.437min(在1.5min色谱中)，5-95AB，C12H15N4S[M+H]+的MS ESI计算值246.8，实验值246.8。
2-甲基-N-[(1R)-1-[3-(2-环丙基-4-吡啶基)-1,2,4-噻二唑-5-基]乙基]-5-(三氟甲基)吡唑-3-甲酰胺和2-甲基-N-[(1S)-1-[3-(2-环丙基-4-吡啶基)-1,2,4-噻二唑-5-基]乙基]-5-(三氟甲基)吡唑-3-甲酰胺
向2-甲基-5-(三氟甲基)吡唑-3-甲酸(100mg，0.52mmol)于DCM(2.0mL)中的溶液中添加DIEA(0.47mL，2.71mmol)、T3P(617mg，0.81mmol)。在25℃下搅拌10min之后，添加含(1R)-1-[3-(2-环丙基-4-吡啶基)-1,2,4-噻二唑-5-基]乙胺盐酸盐(140mg，0.50mmol)的DCM(2.0mL)，且在25℃下搅拌反应混合物16小时。反应混合物用水(20.0mL)淬灭且用DCM(2×20.0mL)萃取。合并的有机层用盐水(20.0mL)洗涤，且用Na2SO4干燥，过滤且减压浓缩，得到产物，所述产物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Gemini-NX 80*40mm*3μm，条件：水(0.05％NH3H2O)-ACN，起始B：44，结束B：74，梯度时间(min)：8，100％B保持时间(min)：2.8，流速(mL/min)：30，注射：8)纯化，得到呈油状的产物(90.0mg，0.21mmol，41％产率)，所述产物通过SFC(柱：(s,s)WHELK-O1(250mm*30mm，5μm)，条件：0.1％NH3H2O-EtOH，起始B：35％，结束B：35％，流速(mL/min)：80，注射：50)纯化，得到呈固体状的2-甲基-N-[(1R)-1-[3-(2-环丙基-4-吡啶基)-1,2,4-噻二唑-5-基]乙基]-5-(三氟甲基)吡唑-3-甲酰胺(61.82mg，0.14mmol，68％产率)和呈固体状的2-甲基-N-[(1S)-1-[3-(2-环丙基-4-吡啶基)-1,2,4-噻二唑-5-基]乙基]-5-(三氟甲基)吡唑-3-甲酰胺(10.76mg，0.03mmol，12％产率)。
13-1：1H NMR(CDCl3,400MHz)δH＝8.58(d,1H),7.96(s,1H),7.87-7.84(m,1H),6.89(s,1H),6.69(d,1H),5.76-5.65(m,1H),4.24(s,3H),2.22-2.08(m,1H),1.83(d,3H),1.14-1.01(m,4H)。19F NMR(376.5MHz,CDCl3)δF-62.212.LCMS Rt＝2.131min(在3.0min色谱中)，10-80CD，C18H18F3N6OS[M+H]+的MS ESI计算值423.0，实验值423.0。100％ee。
12-1：1H NMR(CDCl3,400MHz)δH＝8.58(d,1H),7.96(s,1H),7.87-7.83(m,1H),6.90(s,1H),6.70(d,1H),5.76-5.65(m,1H),4.24(s,3H),2.22-2.08(m,1H),1.83(d,3H),1.13-1.00(m,4H)。19F NMR(376.5MHz,CDCl3)δF-62.210。LCMS Rt＝2.120min(在3.0min色谱中)，10-80CD，C18H18F3N6OS[M+H]+的MS ESI计算值423.0，实验值423.0。99.5％ee。
实例12-2和13-2.合成2-甲基-N-[(1R)-1-[3-(2-环丙基-4-吡啶基)-1,2,4-噻二唑-5-基]乙基]-5-(三氟甲基)吡唑-3-甲酰胺和2-甲基-N-[(1S)-1-[3-(2-环丙基-4-吡啶基)-1,2,4-噻二唑-5-基]乙基]-5-(三氟甲基)吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0003943901020000771
(R,E)-N-[1-[3-(2-环丙基-4-吡啶基)-1,2,4-噻二唑-5-基]亚乙基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺(C-28)
在25℃下向1-[3-(2-环丙基-4-吡啶基)-1,2,4-噻二唑-5-基]乙酮(500mg，2.04mmol)于THF(10.0mL)中的溶液中添加和Ti(OEt)4(1.39g，6.11mmol)。在50℃下搅拌16小时之后，将反应混合物冷却到25℃且用饱和NaHCO3(40.0mL)淬灭，且过滤。滤液用EtOAc(2×40.0mL)萃取。合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤且减压浓缩。产物通过色谱柱(EtOAc/PE，5％～10％)纯化，得到呈固体状的产物(300mg，0.86mmol，42％产率)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δH＝8.60(d,1H),8.00(s,1H),7.90(d,1H),2.97(s,3H),1.36(s,9H),1.15-1.02(m,1H),0.92-0.75(m,4H)。
(R)-2-甲基-N-[(1S)-1-[3-(2-环丙基-4-吡啶基)-1,2,4-噻二唑-5-基]乙基]丙烷-2-亚磺酰胺(C-29)
在N2下在-78℃下向(R,E)-N-[1-[3-(2-环丙基-4-吡啶基)-1,2,4-噻二唑-5-基]亚乙基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺(300mg，0.86mmol)于THF(5.0mL)中的溶液中添加L-Selectride(1.72mL，1.72mmol)。在-78℃下搅拌1h之后，反应混合物用饱和NH4Cl(20.0mL)淬灭且用EtOAc(2×20.0mL)萃取。合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤且减压浓缩，得到呈油状的产物(350mg，1.00mmol)，其直接用于下一步骤中。LCMS Rt＝0.791min(在1.5min色谱中)，5-95AB，C16H23N4OS2[M+H]+的MS ESI计算值351.2，实验值351.2。
(1S)-1-[3-(2-环丙基-4-吡啶基)-1,2,4-噻二唑-5-基]乙胺盐酸盐(C-30)
在25℃下向(R)-2-甲基-N-[(1S)-1-[3-(2-环丙基-4-吡啶基)-1,2,4-噻二唑-5-基]乙基]丙烷-2-亚磺酰胺(330mg，0.94mmol)于1,4-二噁烷(3.0mL)中的溶液中添加4MHCl/二噁烷(0.71mL，2.82mmol)。在25℃下搅拌2小时之后，反应混合物用饱和NaHCO3(20.0mL)淬灭且用EtOAc(2×30.0mL)萃取。合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤且减压浓缩，得到呈油状的产物(200mg，0.71mmol，75％产率)，其直接用于下一步骤中。1H NMR(DMSO-d6400MHz)δH＝8.56(d,1H),8.00(s,1H),7.84-7.80(m,1H),7.28(s,1H),6.53(s,1H),4.43(q,1H),1.49(d,2H),1.04-0.94(m,3H),0.89-0.79(m,3H)。
2-甲基-N-[(1R)-1-[3-(2-环丙基-4-吡啶基)-1,2,4-噻二唑-5-基]乙基]-5-(三氟甲基)吡唑-3-甲酰胺和2-甲基-N-[(1S)-1-[3-(2-环丙基-4-吡啶基)-1,2,4-噻二唑-5-基]乙基]-5-(三氟甲基)吡唑-3-甲酰胺
向2-甲基-5-(三氟甲基)吡唑-3-甲酸(82.4mg，0.42mmol)于DCM(2.0mL)中的溶液中添加DIEA(0.62mL，3.54mmol)、T3P(807mg，1.06mmol)。在25℃下搅拌10min之后，添加含(1S)-1-[3-(2-环丙基-4-吡啶基)-1,2,4-噻二唑-5-基]乙胺盐酸盐(100mg，0.35mmol)的DCM(2.0mL)，且在25℃下搅拌反应混合物16小时。反应混合物用水(20.0mL)淬灭且用DCM(2×20.0mL)萃取。合并的有机层用盐水(20.0mL)洗涤，且用Na2SO4干燥，过滤且减压浓缩，得到产物，所述产物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Gemini-NX 80*40mm*3μm，条件：水(0.05％NH3H2O)-ACN，起始B：43，结束B：73，梯度时间(min)：8，100％B保持时间(min)：2，流速(mL/min)：30，注射：5)纯化，得到呈油状的2产物(80.0mg，0.19mmol，54％产率)，所述产物用于SFC分离。产物(80.0mg，0.19mmol)通过SFC(柱：DAICEL CHIRALCEL OD-H(250mm*30mm，5μm)，条件：0.1％NH3H2O-EtOH，起始B：35％，结束B：35％，流速(mL/min)：80，注射：45)纯化，得到呈固体状的2-甲基-N-[(1R)-1-[3-(2-环丙基-4-吡啶基)-1,2,4-噻二唑-5-基]乙基]-5-(三氟甲基)吡唑-3-甲酰胺(3.29mg，0.01mmol，4％产率)和呈固体状的2-甲基-N-[(1S)-1-[3-(2-环丙基-4-吡啶基)-1,2,4-噻二唑-5-基]乙基]-5-(三氟甲基)吡唑-3-甲酰胺(34.82mg，0.08mmol，44％产率)。
12-2：1H NMR(CDCl3,400MHz)δH＝8.58(d,1H),7.96(s,1H),7.87-7.84(m,1H),6.89(s,1H),6.69(d,1H),5.76-5.65(m,1H),4.24(s,3H),2.22-2.08(m,1H),1.83(d,3H),1.14-1.01(m,4H)。19F NMR(376.5MHz,CDCl3)δF-62.186。LCMS Rt＝2.296min(在3.0min色谱中)，10-80AB，C18H18F3N6OS[M+H]+的MS ESI计算值423.4，实验值423.4。100％ee。
13-2：1H NMR(CDCl3,400MHz)δH＝8.58(d,1H),7.96(s,1H),7.87-7.83(m,1H),6.90(s,1H),6.70(d,1H),5.76-5.65(m,1H),4.24(s,3H),2.22-2.08(m,1H),1.83(d,3H),1.13-1.00(m,4H)。19F NMR(376.5MHz,CDCl3)δF-62.177。LCMS Rt＝2.265min(在3.0min色谱中)，10-80AB，C18H18F3N6OS[M+H]+的MS ESI计算值423.2，实验值423.2。100％ee。
实例14和15.合成(S)-N-(1-(3-(2-环丙基吡啶-4-基)异噁唑-5-基)乙基)苯甲酰胺(14)和合成(R)-N-(1-(3-(2-环丙基吡啶-4-基)异噁唑-5-基)乙基)苯甲酰胺(15)。注意，随机指定立体化学。
Figure BDA0003943901020000791
合成2-环丙基异烟酸甲酯(A-38)：
向A-37(4.g，23.31mmol)于1,4-二噁烷(50mL)中的搅拌溶液中添加环丙基硼酸(2.38g，27.98mmol)、K3PO4(9.9g，46.63mmol)和Ag2O(2.7g，11.66mmol)。向此溶液中添加Pd(dppf)Cl2(1.71g，2.33mmol)，且在100℃下搅拌混合物12h。将反应混合物冷却到室温且过滤。减压浓缩滤液。残余物通过使用20-30％EtOAc/己烷作为洗脱剂的100-200硅胶柱色谱纯化，得到呈油状的A-38(2.6g，14.12mmol，61％)。
合成(2-环丙基吡啶-4-基)甲醇(A-39)：
在0℃下向A-38(2.5g，14.11mmol)于甲醇(10mL)中的搅拌溶液中添加NaBH4(1.07g，28.22mmol)，且在室温下搅拌混合物6h。反应混合物用冰冷水淬灭且用DCM萃取。分离有机层，用无水硫酸钠干燥且减压浓缩，得到呈液体状的A-39(2g，12.8mmol，91％)。
合成2-环丙基异烟碱醛(A-40)：
在0℃下向A-40(2g，13.41mmol)于DCM(20mL)中的搅拌溶液中添加戴斯-马丁高碘烷(5.68g，13.41mmol)，且在室温下搅拌反应混合物16h。反应混合物用DCM(50mL)、饱和硫代硫酸钠(20mL)和饱和碳酸氢钠(20mL)稀释。分离有机层，用水(2×30mL)和饱和盐水溶液(30mL)洗涤。分离有机层且用无水MgSO4干燥，并减压浓缩。残余物通过使用20-30％EtOAc/己烷作为洗脱剂的100-200硅胶柱色谱纯化，得到呈油状的A-40(1.6g，8.83mmol，66％)。
合成(Z)-2-环丙基异烟碱醛肟(A-41)：
向A-40(1.6g，10.87mmol)于乙醇(5mL)和水(25mL)中的搅拌溶液中添加羟胺盐酸盐(0.91g，13.05mmol)，且在室温下搅拌12h。减压浓缩反应混合物。残余物用水(20mL)稀释且用EtOAc(50mL)萃取。有机层用水(2×20mL)和饱和盐水溶液(20mL)洗涤。分离有机层且用无水MgSO4干燥，并减压浓缩。残余物通过使用20-30％EtOAc/己烷作为洗脱剂的100-200硅胶柱色谱纯化，得到呈固体状的A-41(1.6g，6.35mmol，58％)。
合成(E)-2-环丙基-N-羟基异烟酰亚胺酰氯(A-42)：
向A-41(1.6g，9.86mmol)于DMF(20mL)中的搅拌溶液中添加N-氯丁二酰亚胺(2.63g，19.73mmol)，且在室温下搅拌6h。反应混合物用EtOAc(50mL)和水(20mL)稀释。有机层用水(2×20mL)和饱和盐水溶液(20mL)洗涤。分离有机层且用无水MgSO4干燥，并减压浓缩。残余物通过使用20-30％EtOAc/己烷作为洗脱剂的100-200硅胶柱色谱纯化，呈固体状的A-42(1.2g，4.91mmol，50％)。
合成1-(3-(2-环丙基吡啶-4-基)异噁唑-5-基)乙-1-醇(A-43)：
向A-42(1.2g，6.1mmol)于THF(15mL)中的搅拌溶液中添加丁-3-炔-2-醇(0.86g，12.21mmol)和三乙胺(0.62g，6.1mmol)，且在60℃下搅拌3h。减压浓缩反应混合物。残余物用水(20mL)稀释且用EtOAc(50mL)萃取。有机层用水(2×20mL)和饱和盐水溶液(20mL)洗涤。分离有机层且用无水MgSO4干燥，并减压浓缩。残余物通过使用20-30％EtOAc/己烷作为洗脱剂的100-200硅胶柱色谱纯化，得到呈油状的A-43(0.8g，3.47mmol，57％)。
合成1-(3-(2-环丙基吡啶-4-基)异噁唑-5-基)乙-1-酮(A-44)：
向A-43(0.8g，3.47mmol)于DCM(20mL)中的搅拌溶液中添加戴斯-马丁高碘烷(2.95g，6.95mmol)。在室温下搅拌反应混合物12h。在完成之后，反应物质用DCM(30mL)和饱和硫代硫酸钠(10mL)以及饱和碳酸氢盐(10mL)稀释。分离有机层且用无水MgSO4干燥，并减压浓缩。残余物通过使用70-80％EtOAc/己烷作为洗脱剂的100-200硅胶柱色谱纯化，得到呈固体状的A-44(0.62g，2.394mmol，69％)。
合成(E)-N-(1-(3-(2-环丙基吡啶-4-基)异噁唑-5-基)亚乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(A-45)：
向A-44(0.62g，2.72mmol)于甲苯(10mL)中的搅拌溶液中添加Ti(OEt)4(0.93g，4.07mmol)，且在100℃下搅拌12h。2)在完成之后，反应物质用EtOAc(30mL)和水(10mL)稀释，且通过硅藻土垫过滤。分离有机层，用无水MgSO4干燥且减压浓缩。残余物通过使用70-80％EtOAc/己烷作为洗脱剂的100-200硅胶柱色谱纯化，得到呈油状的A-45(0.7g，1.3mmol，46.31％)。
合成N-(1-(3-(2-环丙基吡啶-4-基)异噁唑-5-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(A-46)：
在0℃下向A-45(700mg，2.11mmol)于甲醇(10mL)中的搅拌溶液中添加硼氢化钠(159.8mg，4.22mmol)。在室温下搅拌反应混合物1h。反应混合物用水稀释且用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。分离有机层用无水MgSO4干燥且减压浓缩，得到A-46(600mg，1.44mmol，68％)。
合成1-(3-(2-环丙基吡啶-4-基)异噁唑-5-基)乙-1-胺(A-47)：
向在0℃下的A-46(700mg，2.1mmol)于1,4二噁烷(3mL)中的搅拌溶液中添加4MHCl/1,4二噁烷(10mL，2.1mmol)。在室温下搅拌反应混合物2h。完成后，减压浓缩反应混合物。残余物通过用乙醚研磨纯化，得到A-47(500mg，1.83mmol，87％)。
合成(S)-N-(1-(3-(2-环丙基吡啶-4-基)异噁唑-5-基)乙基)苯甲酰胺(14)和合成(R)-N-(1-(3-(2-环丙基吡啶-4-基)异噁唑-5-基)乙基)苯甲酰胺(15)：应注意，随机指定立体化学
在室温下向A-47(200mg，0.73mmol)和苯甲酸(106.98mg，0.88mmol)于DCM(10mL)中的搅拌溶液中添加HATU(416.37mg，1.1mmol)和DIPEA(0.25mL，1.46mmol)。在室温下搅拌反应混合物2h。完成之后，反应混合物用水(10mL)淬灭且用DCM(2×50mL)萃取。分离有机层，用无水Na2SO4干燥，过滤且减压浓缩。残余物通过使用80％EtOAc/己烷作为洗脱剂的100-200硅胶柱色谱纯化，得到外消旋混合物，随后其通过SFC柱色谱纯化，得到14(15mg，0.045mmol，6％)和15(10mg，0.03mmol，4％)。
14：HPLC：Rt 6.55min，99.64％；柱：X-Select CSH C18(4.6X150)mm，3.5μm；移动相：A：水+0.1％甲酸:ACN(95:05)，B：ACN；流速：1.0mL/min；LCMS：333.9(M+H)，Rt1.612min，柱：X-select CSH C18(3*50)mm，2.5μm；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.06(d,1H),8.56(d,1H),7.92(d,2H),7.80(s,1H),7.68(d,1H),7.58-7.54(m,1H),7.52-7.45(m,2H),7.15(s,1H),5.44(p,1H),2.25-2.20(m,1H),1.61(d,3H),1.10-0.97(m,4H)。手性方法：Rt5.034min，100％；柱：PHENOMENEX CELLULOSE-3(250x4.6mm，5u)，移动相：A)正己烷+0.1％TFA，B)EtOH:MeOH(50:50)，等度：35％B；波长：287nm，流速：1.0mL/min。
15：HPLC：Rt 6.86min，98.74％；柱：X-Select CSH C18(4.6X150)mm，3.5μm移动相：A：水+0.1％甲酸:ACN(95:05)，B：ACN；流速：1.0mL/min；LCMS：334(M+H)，Rt 1.612min，柱：X-select CSH C18(3*50)mm，2.5μm。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.06(d,1H),8.52(d,1H),7.96(d,2H),7.77(s,1H),7.60-7.46(m,4H),7.11(s,1H),5.46-5.40(m 1H),2.20-2.18(m,1H),1.60(d,3H),1.00-0.96(m,4H)。手性方法：Rt 5.523min，100％；柱：PHENOMENEX CELLULOSE-3(250x4.6mm，5u)，移动相：A)正己烷+0.1％TFA，B)EtOH:MeOH(50:50)，等度：35％B；波长：287nm，流速：1.0mL/min。
实例16和17.合成(R)-N-(1-(3-(2-环丙基吡啶-4-基)异噁唑-5-基)乙基)-1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(16)和(S)-N-(1-(3-(2-环丙基吡啶-4-基)异噁唑-5-基)乙基)-1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(17)。注意，随机指定立体化学。
Figure BDA0003943901020000821
在室温下向A-47(200mg，0.73mmol)和2-甲基-5-(三氟甲基)吡唑-3-甲酸(170.05mg，0.88mmol)于DCM(10mL)中的搅拌溶液中添加HATU(322.7mg，0.85mmol)和DIPEA(0.25mL，1.41mmol)。在室温下搅拌反应混合物2小时。反应混合物用水(10mL)淬灭且用DCM(2×50mL)萃取。分离有机层，用无水Na2SO4干燥，过滤且减压浓缩。残余物通过使用30-80％EtOAc/己烷作为洗脱剂的100-200硅胶柱色谱纯化，得到外消旋混合物，随后其通过SFC柱色谱纯化，得到16(10mg，0.0245mmol，3％)和17(10mg，0.0245mmol，3％)。
16：HPLC：Rt 7.804min，99.35％；柱：X-Select CSH C18(4.6X150)mm，3.5μm；移动相：A：水+0.1％甲酸:ACN(95:05)，B：ACN；流速：1.0mL/min；LCMS：406.45(M+H)，Rt1.921min，柱：X-select CSH C18(3*50)mm，2.5μm；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.94(d,1H),8.59(d,1H),7.86-7.80(m,2H),7.63(d,1H),6.67(s,1H),5.48-5.40(m,1H),3.93(s,3H),2.35-2.25(m,1H),1.67(d,3H),1.05-0.95(m,4H)。手性方法：Rt：10.283min，100％；柱：YMCCHIRAL ART CELLULOSE-SC(250x4.6mm，5u)，移动相：A)正己烷+0.1％异丙胺，B)DCM:MeOH(50:50)，等度：20％B；波长：287nm，流速：1.0mL/min。
17：HPLC：Rt 7.804min，99.35％；柱：X-Select CSH C18(4.6X150)mm，3.5μm；移动相：A：水+0.1％甲酸:ACN(95:05)，B：ACN；流速：1.0mL/min；LCMS：406.45(M+H)，Rt1.921min，柱：X-select CSH C18(3*50)mm，2.5μm；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.94(d,1H),8.59(d,1H),7.86-7.80(m,2H),7.63(d,1H),6.67(s,1H),5.48-5.40(m,1H),3.93(s,3H),2.30-2.25(m,1H),1.67(d,3H),1.05-0.95(m,4H)。手性方法：Rt：12.792min，97.84％；柱：YMC CHIRAL ART CELLULOSE-SC(250x4.6mm，5u)，移动相：A)正己烷+0.1％异丙胺，B)DCM:MeOH(50:50)，等度：20％B；波长：287nm，流速：1.0mL/min。
实例16-1和17-1.合成2-甲基-N-[(1R)-1-[3-(2-环丙基-4-吡啶基)异噁唑-5-基]乙基]-5-(三氟甲基)吡唑-3-甲酰胺和N-[(1S)-1-[3-(2-环丙基-4-吡啶基)异噁唑-5-基]乙基]-2-甲基-5-(三氟甲基)吡唑-3-甲酰胺。应注意，随机指定立体化学。
Figure BDA0003943901020000841
2-[1-[3-(2-环丙基-4-吡啶基)异噁唑-5-基]乙基]异吲哚啉-1,3-二酮(B-8)
向2-[1-[3-(2-溴-4-吡啶基)异噁唑-5-基]乙基]异吲哚啉-1,3-二酮(1g，2.51mmol)、环丙基硼酸(431.4mg，5.02mmol)、K3PO4(1.07g，5.02mmol)、Pd(OAc)2(28.2mg，0.13mmol)于水(5mL)和甲苯(25mL)中的混合物中添加PCy3(70.4mg，0.25mmol)。在N2下在120℃下搅拌混合物16小时。将混合物倒入水(30mL)中且搅拌20min。水相用EtOAc(3×20mL)萃取。合并的有机相用饱和盐水(2×20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。残余物通过硅胶色谱(PE/EtOAc＝5/1到3/1)纯化，得到呈油状的产物(240mg，0.47mmol，19％产率)。LCMS Rt＝0.846min(在1.5min色谱中)，5-95AB，C21H18N3O3[M+H]+的MS ESI计算值360.1，实验值360.0
1-[3-(2-环丙基-4-吡啶基)异噁唑-5-基]乙胺(B-9)
在25℃下向2-[1-[3-(2-环丙基-4-吡啶基)异噁唑-5-基]乙基]异吲哚啉-1,3-二酮(240mg，0.67mmol)于DCM(10mL)和乙醇(2mL)中的溶液中逐滴添加NH2NH2.H2O(0.2mL，4.01mmol)。在25℃下搅拌混合物16小时。过滤混合物，且滤饼用DCM(10×3mL)洗涤。浓缩滤液，得到呈固体状的产物(150mg，0.654mmol，98％产率)。LCMS Rt＝0.21min(在1.5min色谱中)，5-95AB，C13H16N3O[M+H]+的MS ESI计算值230.1，实验值229.9
N-[1-[3-(2-环丙基-4-吡啶基)异噁唑-5-基]乙基]-2-甲基-5-(三氟甲基)吡唑-3-甲酰胺(B-10)
向2-甲基-5-(三氟甲基)吡唑-3-甲酸(139.7mg，0.72mmol)、HATU(497.5mg，1.31mmol)于DMF(5mL)中的溶液中添加Et3N(0.27mL，1.96mmol)和1-[3-(2-环丙基-4-吡啶基)异噁唑-5-基]乙胺(150mg，0.65mmol)。在20℃下搅拌混合物12小时，用水(30mL)稀释且用EtOAc(3×20mL)萃取。有机层用盐水(3×30mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，且浓缩滤液，得到产物，所述产物通过硅胶快速色谱(MeOH/DCM＝0％到4％)纯化，得到呈油状的产物(300mg)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δH＝8.53(d,1H),7.52-7.49(m,1H),7.40-7.35(m,1H),6.86(s,1H),6.56-6.53(m,1H),6.47(d,1H),5.59-5.49(m,1H),4.23(s,3H),2.14-2.04(m,1H),1.72(d,3H),1.12-0.94(m,4H)。
2-甲基-N-[(1R)-1-[3-(2-环丙基-4-吡啶基)异噁唑-5-基]乙基]-5-(三氟甲基)吡唑-3-甲酰胺和N-[(1S)-1-[3-(2-环丙基-4-吡啶基)异噁唑-5-基]乙基]-2-甲基-5-(三氟甲基)吡唑-3-甲酰胺
N-[1-[3-(2-环丙基-4-吡啶基)异噁唑-5-基]乙基]-2-甲基-5-(三氟甲基)吡唑-3-甲酰胺(300mg，0.740mmol)的混合物通过SFC(柱DAICEL CHIRALCEL OJ-H(250mm*30mm，5um)，条件0.1％NH3H2O ETOH，起始B 30，结束B 30，流速(ml/min)60)纯化，得到呈固体状的峰1(90mg)和呈固体状的峰2(87.6mg，0.213mmol，29％产率)。
峰1(90mg)的混合物通过制备型TLC(DCM:MeOH＝10:1)纯化，得到呈固体状的2-甲基-N-[(1R)-1-[3-(2-环丙基-4-吡啶基)异噁唑-5-基]乙基]-5-(三氟甲基)吡唑-3-甲酰胺(54.1mg，0.134mmol，60％产率)。
16-1：1H NMR(CDCl3,400MHz)δH＝8.51(d,1H),7.50(s,1H),7.41-7.36(m,1H),6.90(s,1H),6.62(d,1H),6.56(s,1H),5.60-5.45(m,1H),4.22(s,3H),2.15-2.10(m,1H),1.72(d,3H),1.12-0.96(m,4H)。LCMS Rt＝1.01min(在2.0min色谱中)，10-80AB，C19H19F3N5O2[M+H]+的MS ESI计算值406.1，实验值406.1
17-1：1H NMR(CDCl3,400MHz)δH＝8.53(d,1H),7.51(s,1H),7.40-7.36(m,1H),6.85(s,1H),6.56(s,1H),6.37(d,1H),5.60-5.47(m,1H),4.23(s,3H),2.13-2.01(m,1H),1.72(d,3H),1.13-0.99(m,4H)。LCMS Rt＝1.00min(在2.0min色谱中)，10-80AB，C19H19F3N5O2[M+H]+的MS ESI计算值406.1，实验值406.1。
实例16-2.合成2-甲基-N-[(1R)-1-[3-(2-环丙基-4-吡啶基)异噁唑-5-基]乙基]-5-(三氟甲基)吡唑-3-甲酰胺(16-2)
Figure BDA0003943901020000861
2-[(1R)-1-[3-(2-环丙基-4-吡啶基)异噁唑-5-基]乙基]异吲哚啉-1,3-二酮(C-12)
在N2下向2-[-(1R)-1-[3-(2-溴-4-吡啶基)异噁唑-5-基]乙基]异吲哚啉-1,3-二酮(500mg，1.3mmol)、环丙基硼酸(216mg，2.5mmol)、K3PO4(533mg，2.5mmol)、PCy3(35mg，0.13mmol)于H2O(5.0mL)和甲苯(25mL)中的混合物中添加Pd(OAc)2(14mg，0.060mmol)。在110℃下搅拌16小时之后，将混合物倒入水(30mL)中且用EtOAc(3×20mL)萃取。合并的有机相用饱和盐水(2×20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。残余物通过硅胶色谱(PE/EtOAc＝5/1到3/1)纯化，得到呈油状的产物(270mg，0.53mmol，42％产率)。混合物(70mg，0.19mmol)通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Gemini-NX 80*30mm*3μm，条件：水(10mMNH4HCO3)-CAN；起始B：40，结束B：70，梯度时间(min)：9)和制备型TLC(DCM/丙酮＝50/1)纯化，得到呈固体状的产物(19.65mg，0.050mmol，28％产率)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δH＝8.52(d,1H),7.92-7.84(m,2H),7.80-7.72(m,2H),7.51(s,1H),7.41-7.37(m,1H),6.67-6.63(m,1H),5.77-5.69(m,1H),2.14-2.02(m,1H),1.95(d,3H),1.13-0.96(m,4H)。LCMS Rt＝0.995min(在2.0min色谱中)，10-80AB，C21H18N3O3[M+H]+的MS ESI计算值360.1，实验值360.1。
(1R)-1-[3-(2-环丙基-4-吡啶基)异噁唑-5-基]乙胺(C-13)
在25℃下向2-[(1R)-1-[3-(2-环丙基-4-吡啶基)异噁唑-5-基]乙基]异吲哚啉-1,3-二酮(100mg，0.28mmol)于DCM(10mL)和EtOH(2.0mL)中的溶液中逐滴添加N2H4.H2O(0.080mL，1.7mmol)。在25℃下搅拌16小时之后，过滤混合物，且滤饼用DCM(3×10mL)洗涤。浓缩滤液，得到呈固体状的产物(60mg，0.26mmol，94％产率)。LCMS Rt＝0.203min(在1.5min色谱中)，5-95AB，C13H16N3O[M+H]+的MS ESI计算值229.9，实验值229.9
2-甲基-N-[(1R)-1-[3-(2-环丙基-4-吡啶基)异噁唑-5-基]乙基]-5-(三氟甲基)吡唑-3-甲酰胺
在20℃下向2-甲基-5-(三氟甲基)吡唑-3-甲酸(47mg，0.24mmol)、HATU(166mg，0.44mmol)于DMF(5.0mL)中的溶液中添加Et3N(0.090mL，0.65mmol)和(1R)-1-[3-(2-环丙基-4-吡啶基)异噁唑-5-基]乙胺(50mg，0.22mmol)。在搅拌1小时之后，添加水(10mL)，且溶液用EtOAc(3×10mL)萃取，有机层用盐水(3×10mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且浓缩，得到产物，所述产物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Gemini-NX 80*30mm*3μm，条件：水(10mMNH4HCO3)-CAN，起始：B 40，结束B：70，梯度时间(min)：9)和制备型TLC(DCM/丙酮＝50/1)纯化，得到呈固体状的产物(40.9mg，0.10mmol，58％产率)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δH＝8.54(d,1H),7.52(s,1H),7.44-7.37(m,1H),6.88-6.82(m,1H),6.58-6.52(m,1H),6.41-6.33(m,1H),5.58-5.47(m,1H),4.23(s,3H),2.20-2.06(m,1H),1.73(d,3H),1.13-0.98(m,4H)。19FNMR(376.5MHz,CDCl3)δF-62.214。LCMS Rt＝0.980min(在2.0min色谱中)，10-80AB，C19H19F3N5O2[M+H]+的MS ESI计算值406.2，实验值406.2。
实例17-2.合成2-甲基-N-[(1S)-1-[3-(2-环丙基-4-吡啶基)异噁唑-5-基]乙基]-5-(三氟甲基)吡唑-3-甲酰胺(17-2)
Figure BDA0003943901020000881
2-[(1S)-1-[3-(2-环丙基-4-吡啶基)异噁唑-5-基]乙基]异吲哚啉-1,3-二酮(C-14)
向2-[(1S)-1-[3-(2-溴-4-吡啶基)异噁唑-5-基]乙基]异吲哚啉-1,3-二酮(500mg，1.3mmol)、环丙基硼酸(216mg，2.5mmol)、K3PO4(533mg，2.5mmol)、Pd(OAc)2(14mg，0.060mmol)于H2O(2.0mL)和甲苯(10mL)中的混合物中添加三环己基膦(35mg，0.13mmol)。在N2下在110℃下搅拌16小时之后，将混合物倒入水(30mL)中且搅拌20min。水相用EtOAc(3×20mL)萃取。合并的有机相用饱和盐水(2×80mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。残余物通过硅胶色谱(PE/EtOAc＝5/1到3/1)纯化，得到呈油状的产物(390mg，0.75mmol，61％产率)。产物(100mg，0.28mmol)通过HPLC(柱Phenomenex Gemini-NX 80*30mm*3μm；条件：水(10mM NH4HCO3)-CAN；起始B：42；结束B：72；梯度时间(min)：9；100％B保持时间(min)：1.5；流速(mL/min)：30)纯化，得到呈固体状的产物(14.5mg，0.040mmol，36％产率)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δH＝8.52(d,1H),7.89-7.85(m,2H),7.78-7.74(m,2H),7.51(s,1H),7.40(d,1H),6.66(d,1H),5.80-5.64(m,1H),2.19-2.05(m,1H),1.95(d,3H),1.13-0.97(m,4H)。LCMS Rt＝0.871min(在1.5min色谱中)，5-95AB，C21H18N3O3[M+H]+的MS ESI计算值360.0，实验值360.0。
(1S)-1-[3-(2-环丙基-4-吡啶基)异噁唑-5-基]乙胺(C-15)
在25℃下向2-[(1S)-1-[3-(2-环丙基-4-吡啶基)异噁唑-5-基]乙基]异吲哚啉-1,3-二酮(140mg，0.39mmol)于DCM(15mL)和EtOH(3.0mL)中的溶液中逐滴添加N2H4.H2O(0.12mL，2.3mmol)。在25℃下搅拌16小时之后，过滤混合物，且滤饼用DCM(3×10mL)洗涤。浓缩滤液，得到呈固体状的产物(100mg，0.30mmol，78％产率)，其直接用于下一步骤中。
2-甲基-N-[(1S)-1-[3-(2-环丙基-4-吡啶基)异噁唑-5-基]乙基]-5-(三氟甲基)吡唑-3-甲酰胺
向2-甲基-5-(三氟甲基)吡唑-3-甲酸(93mg，0.48mmol)、HATU(332mg，0.87mmol)于DMF(10mL)中的溶液中添加Et3N(0.18mL，1.3mmol)和(1S)-1-[3-(2-环丙基-4-吡啶基)异噁唑-5-基]乙胺(100mg，0.44mmol)。在20℃下搅拌12小时之后，反应混合物用水(30mL)稀释且用EtOAc(3×20mL)萃取，有机层用水(3×30mL)和盐水(3×30mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，且浓缩滤液，得到产物，所述产物通过制备型HPLC(柱Phenomenex Gemini-NX 80*30mm*3μm条件：水(10mM NH4HCO3)-CAN；起始B：42；结束B：72；梯度时间(min)：9；100％B保持时间(min)：1.5；流速(mL/min)：30)和SFC(柱：DAICEL CHIRALPAK AD(250mm*30mm，10um)；条件：0.1％NH3H2O IPA；起始B：15％；结束B：15％；流速(mL/min)：50)纯化，得到呈固体状的产物(27.1mg，0.067mmol，46％产率)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δH＝8.54(d,1H),7.51(s,1H),7.39(d,1H),6.85(s,1H),6.56(s,1H),6.41-6.25(m,1H),5.64-5.45(m,1H),4.23(s,3H),2.18-2.02(m,1H),1.73(d,3H),1.14-0.98(m,4H)。19F NMR(376.5MHz,CDCl3)δF＝-62.223。LCMS Rt＝0.870min(在1.5min色谱中)，5-95AB，C19H19F3N5O2[M+H]+的MS ESI计算值405.9，实验值405.9。
实例18和19.合成(S)-3-氯-N-(1-(3-(2-环丙基吡啶-4-基)异噁唑-5-基)乙基)苯甲酰胺(18)和(R)-3-氯-N-(1-(3-(2-环丙基吡啶-4-基)异噁唑-5-基)乙基)苯甲酰胺(19)。注意，随机指定立体化学。
Figure BDA0003943901020000901
向3-氯苯甲酸(0.204g，1.310mmol)于DMF(2mL)中的搅拌溶液中添加DIPEA(0.76mL，4.360mmol)和HATU(0.663g，1.740mmol)，且搅拌5min。在室温下向所得溶液中添加A-47(0.400g，1.744mmol)于DMF(1mL)中的溶液，且搅拌15h。反应混合物用水(20mL)淬灭且用乙酸乙酯(4×10mL)萃取。合并的有机层用水(20mL)洗涤，分离且用无水Na2SO4干燥，过滤且减压浓缩，得到粗物质A-48。通过制备型手性HPLC来进行A-48的手性分离，得到18(0.044g，0.119mmol，14％产率)和呈油状的19(0.048g，0.125mmol，14％产率)。
18：LCMS：367.95(M+H),Rt＝1.883min，柱：Kinetex EVO C18(50*3)mm；2.6u；移动相：A：水+5mM碳酸氢铵；B：乙腈；HPLC：Rt＝5.400min，99.42％；柱；X SELECT CSH C18(150X4.6mm，3.5um)；移动相A 5mM碳酸氢铵；移动相B：乙腈；手性HPLC：Rt＝8.100min，96.42％；柱：CHIRAL PAK IC(250x4.6mm，5μm)，移动相：A)正己烷+0.1％DEA，B)EtOH(50:50)，A:B：75:25；流速：1.00mL/min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.17(d,1H),8.51(d,1H),7.97(s,1H),7.88(d,1H),7.76(s,1H),7.64(d,1H),7.52-7.58(m,2H),7.12(s,1H),5.40-5.44(m,1H),2.10-2.25(m,1H),1.60(d,3H),0.90-1.01(m,4H)。
19：LCMS：367.95(M+H),Rt＝1.882min，柱：Kinetex EVO C18(50*3)mm；2.6u；移动相：A：水+5mM碳酸氢铵；B：乙腈；HPLC：Rt＝7.300min，96.20％柱；X SELECT CSH C18(150X4.6mm，3.5um)；移动相A 5mM碳酸氢铵；移动相B：乙腈；手性HPLC：Rt＝6.409min，97.83％；柱：CHIRAL PAK IC(250x4.6mm，5μm)，移动相：A)正己烷+0.1％DEA，B)EtOH(50:50)，A:B：75:25；流速：1.00mL/min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.18(d,1H),8.51(d,1H),7.98(s,1H),7.88(d,1H),7.76(s,1H),7.64(d,1H),7.52-7.58(m,2H),7.12(s,1H),5.40-5.44(m,1H),2.10-2.25(m,1H),1.60(d,3H),0.90-1.02(m,4H)。
实例20和21.合成(R)-3-氯-N-(1-(3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)异噁唑-5-基)乙基)苯甲酰胺(20)和(S)-3-氯-N-(1-(3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)异噁唑-5-基)乙基)苯甲酰胺(21)。注意，随机指定立体化学。
Figure BDA0003943901020000911
在室温下向A-17(0.200g，0.777mmol)和3-氯苯甲酸(0.243g，1.555mmol)于DMF(5mL)中的搅拌溶液中添加HATU(0.591g，1.555mmol)，随后添加DIPEA(0.677mL，3.887mmol)，且搅拌15h。反应混合物用水(10mL)稀释且用乙酸乙酯(2×25mL)萃取。合并的有机层用水(20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤且减压浓缩，得到呈液体状的残余物(220mg)。残余物通过用0-40％乙酸乙酯/正己烷洗脱的Combiflash柱色谱纯化，得到呈固体状的A-49(0.145g)。通过制备型手性HPLC来进行A-49的手性分离，得到均呈固体状的20(0.034g，0.086mmol，11％产率)和21(0.036g，0.088mmol，11％产率)。
20：LCMS：393.90(M-H),Rt＝2.118min，柱：Kinetex EVO C18(50*3)mm 2.6μ；移动相：A：水+2.5mM碳酸氢铵，B：乙腈；HPLC：Rt＝6.030min，99.20％；柱：X SELECT CSH C18(150X4.6mm，3.5um)；移动相A 5mM乙酸铵；移动相B：乙腈；流速：1.0mL/min。手性HPLC：Rt＝7.878min，99.25％柱：Chiralpak IG(250X4.6mm，5μm)；移动相：A-正己烷+0.1％DEA
移动相：DCM:MEOH(50:50)；A:B：80:20；流速：1.0mL/min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.21(d,1H),8.93(d,1H),8.34(s,1H),8.22(d,1H),7.99(t,1H),7.89(d,1H),7.62-7.67(m,1H),7.52-7.57(m,1H),7.35(s,1H),5.40-5.47(m,1H),1.62(d,3H)。
21：LCMS：393.95(M+H),Rt＝2.119min，柱：Kinetex EVO C18(50*3)mm 2.6μ；移动相：A：水+2.5mM碳酸氢铵，B：乙腈；HPLC：Rt＝12.29min，96.04％；柱：X SELECT CSH C18(150X4.6mm，3.5um)；移动相A水+0.05％TFA:乙腈(95:05)；移动相B：水+0.05％TFA:乙腈(5:95)；流速：1.0mL/min。.手性HPLC：Rt＝14.46min，99.57％；柱：Chiralpak IG(250X4.6mm，5μm)；移动相：A-正己烷+0.1％DEA；移动相：DCM:MEOH(50:50)；A:B：80:20；流速：1.0mL/min；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.20(d,1H),8.92(d,1H),8.33(s,1H),8.21(d,1H),7.98(t,1H),7.88(d,1H),7.64(dd,1H),7.51-7.57(m,1H),7.35(s,1H),5.40-5.47(m,1H),1.61(d,3H)。
实例22和23.合成(R)-N-(1-(3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)异噁唑-5-基)乙基)苯甲酰胺(22)和(S)-N-(1-(3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)异噁唑-5-基)乙基)苯甲酰胺(23)。注意，随机指定立体化学。
Figure BDA0003943901020000921
向在0℃下的苯甲酸(0.142g，1.166mmol)于DMF(2mL)中的搅拌溶液中添加DIPEA(0.677mL，3.884mmol)，随后添加HATU(0.591g，1.554mmol)，且搅拌5min。向所得溶液中添加A-17(0.200g，0.777mmol)于DMF(2mL)中的溶液。使反应混合物达到室温且搅拌16h。反应混合物用水(20mL)稀释且用乙酸乙酯(4×10mL)萃取。合并的有机层用水(20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤且减压浓缩，得到残余物A-50。对残余物A-50进行手性HPLC纯化，得到22(0.025g，0.069mmol，9％产率)和呈固体状的23(0.026g，0.072mmol，9％产率)。
22：LCMS：360.05(M+H),Rt＝2.022min，柱：Kinetex EVO C18(50*3)mm 2.6μ；移动相：A：水+2.5mM碳酸氢铵，B：乙腈；HPLC：Rt＝6.920min，99.47％
柱；X SELECT CSH C18(150X4.6mm，3.5um)；移动相A 5mM碳酸氢铵；移动相B：乙腈；手性HPLC：Rt＝9.089min，100％；柱：Chiralpak IG(250X4.6mm，5μm)；移动相：A-正己烷+0.1％DEA；移动相：DCM:MEOH(50:50)；A:B：80:20；流速：1.0mL/min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.07(d,1H),8.92(d,1H),8.34(s,1H),8.22(dd,1H),7.90-7.96(m,2H),7.47-7.60(m,3H),7.33(d,1H),5.42-5.49(m,1H),1.62(d,3H)。
23：LCMS：362.10(M+H),Rt＝2.165min，柱：X-Bridge BEH C-18(3.0*50mm，2.5μm)；移动相：A：水+0.02.5％甲酸，B：乙腈；HPLC：Rt＝5.580min，95.35％；柱：X SELECT CSHC18(150X4.6mm，3.5um)；移动相A5mM乙酸铵；移动相B：乙腈；手性HPLC：Rt＝12.12min，97.07％；柱：Chiralpak IG(250X4.6mm，5μm)；移动相：A-正己烷+0.1％DEA；移动相：DCM:MEOH(50:50)；A:B：80:20；流速：1.0mL/min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.07(d,1H),8.92(d,1H),8.34(s,1H),8.21(d,1H),7.89-7.95(m,2H),7.47-7.59(m,3H),7.33(d,1H),5.41-5.49(m,1H),1.62(d,3H)。
实例24和25.合成(R)-3-异丙基-1-甲基-N-(1-(3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)异噁唑-5-基)乙基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(24)和(S)-3-异丙基-1-甲基-N-(1-(3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)异噁唑-5-基)乙基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(25)。注意，随机指定立体化学。
Figure BDA0003943901020000931
在室温下向A-17(0.300g，1.166mmol)和3-异丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸(0.226g，1.341mmol)于DMF(5mL)中的搅拌溶液中添加HATU(0.886g，2.332mmol)，随后添加DIPEA(1.01mL，5.830mmol)，且搅拌15h。反应混合物用水(10mL)稀释且用乙酸乙酯(2×25mL)萃取。合并的有机层用水(20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤且减压浓缩，得到呈液体状的残余物A-51(198mg)。残余物通过用0-40％乙酸乙酯/正己烷洗脱的Combiflash柱色谱纯化，得到呈固体状的A-51(0.200g)。通过制备型手性HPLC进行A-51的手性分离，得到均呈固体状的24(0.060g，0.147mmol，13％产率)和25(0.086g，0.211mmol，18％产率)。
24：LCMS：407.95(M+H),Rt＝2.722min，柱：Kinetex EVO C18(50*3)mm 2.6μ；移动相：A：水+2.5mM碳酸氢铵，B：乙腈；HPLC：Rt＝4.959min，98.71％
柱；X SELECT CSH C18(150X4.6mm，3.5um)；移动相A 5mM碳酸氢铵；移动相B：乙腈；手性HPLC：Rt＝7.233min，95.77％；柱：Chiralpak IG(250X4.6mm，5μm)；移动相：A-正己烷+0.1％DEA；移动相B：EtOH；A:B：80:20；流速：1.0mL/min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm8.97(d,1H),8.93(d,1H),8.34(s,1H),8.20-8.23(m,1H),7.34(d,1H),6.82(s,1H),5.35-5.42(m,1H),3.99(s,3H),2.84-2.91(m,1H),1.59(d,3H),1.20(d,6H)。
25：LCMS：408.20(M+H),Rt＝2.232min，柱：X-Bridge BEH C-18(3.0*50mm，2.5μm)；移动相：A：水+0.02.5％甲酸，B：乙腈；HPLC：Rt＝7.240min，94.88％
柱；X SELECT CSH C18(150X4.6mm，3.5um)；移动相A 5mM碳酸氢铵；移动相B：乙腈；手性HPLC：Rt＝6.330min，99.04％；柱：Chiralpak IG(250X4.6mm，5μm)；移动相：A-正己烷+0.1％DEA；移动相B：EtOH；A:B：80:20；流速：1.0mL/min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm8.97(d,1H),8.93(d,1H),8.34(s,1H),8.21(d,1H),7.34(d,1H),6.82(s,1H),5.35-5.42(m,1H),3.99(s,3H),2.84-2.91(m,1H),1.59(d,,3H),1.20(d,6H)。
实例26和27.合成(R)-N-(1-(3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)异噁唑-5-基)乙基)环己烷甲酰胺(26)和(S)-N-(1-(3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)异噁唑-5-基)乙基)环己烷甲酰胺(27)。注意，随机指定立体化学。
Figure BDA0003943901020000951
在室温下向A-17(0.200g，0.780mmol)和环己基甲酸(249.21mg，1.56mmol)于DMF(5.00mL)中的搅拌反应混合物中添加HATU(591.31mg，1.56mmol)，随后添加N,N-二异丙基乙胺(0.68mL，3.89mmol)，且在室温下搅拌15h。反应混合物通过添加水(10.0mL)淬灭，且随后反应混合物用EtOAc(2×25mL)萃取，合并的萃取物用无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，得到呈液体状的残余物A-52(198mg)。残余物通过用0-40％EtOAc/己烷洗脱的Combi-Flash柱色谱(100-200硅胶)、随后反相制备型手性HPLC纯化，得到均呈固体状的26(31mg，0.084mmol，11％)和27(32mg，0.087mmol，11％)。
26：HPLC：Rt：10.64min，99.51％；柱；X SELECT CSH C18(150X4.6mm，3.5um)；移动相A：5mM碳酸氢铵；移动相B：乙腈；LCMS：366.05(M-H)，Rt 2.184min，柱：Kinetex EVO C18(50*3)mm 2.6u；移动相：A：水+2.5mM碳酸氢铵，B：乙腈，注射体积：2μL；流速：1.2mL/min；手性HPLC：Rt：7.479min，100％；柱：CHIRAL PAK IA(150*4.6mm，3μm)；移动相A：正己烷+0.1％DEA；移动相B：IPA。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.96-8.88(m,1H),8.37(d,1H),8.33-8.29(m,1H),8.23-8.16(m,1H),7.22-7.15(m,1H),5.23-5.11(m,1H),2.22-2.10(m,1H),1.72(brd,4H),1.66-1.56(m,1H),1.52-1.42(m,3H),1.42-1.28(m,2H),1.25-1.08(m,3H)。
27：HPLC：Rt：10.63min，99.85％；柱：X SELECT CSH C18(150X4.6mm，3.5um)；移动相A：5mM碳酸氢铵；移动相B：乙腈；LCMS：368.05(M+H)，Rt 2.155min，柱：Kinetex EVO C18(50*3)mm 2.6u；移动相：A：水+2.5mM碳酸氢铵；B：乙腈；注射体积：2μL，流速：1.2mL/min；手性HPLC：Rt 12.717min，99.85％；柱：CHIRAL PAK IA(150*4.6mm，3μm)；移动相A：正己烷+0.1％DEA；移动相B：IPA。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.95-8.90(m,1H),8.37(d,1H),8.33-8.29(m,1H),8.20(dd,1H),7.20-7.15(m,1H),5.22-5.12(m,1H),2.22-2.11(m,1H),1.72(br d,4H),1.66-1.57(m,1H),1.46(d,3H),1.42-1.28(m,2H),1.28-1.11(m,3H)。
实例28和29.合成(R)-2-苯基-N-(1-(3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)异噁唑-5-基)乙基)乙酰胺(28)和(S)-2-苯基-N-(1-(3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)异噁唑-5-基)乙基)乙酰胺(29)。注意，随机指定立体化学。
Figure BDA0003943901020000961
在0℃下向苯乙酸(127.04mg，0.930mmol)于DMF(3mL中的溶液中添加N,N-二异丙基乙胺(0.68mL，3.89mmol)、HATU(591.31mg，1.56mmol)和A-17(溶解于1mL DMF中，200mg，0.78mmol)，且在室温下搅拌12h。反应混合物通过添加水(10.0mL)淬灭，且随后反应混合物用EtOAc(2×25mL)萃取，合并的萃取物用无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩。残余物通过Combi-Flash柱色谱(100-200硅胶)、随后反相制备型手性HPLC纯化，得到均呈固体状的28(38mg，0.101mmol，13％)和29(40mg，0.103mmol，13％)。
28：HPLC：Rt：10.02min，99.68％；柱；X SELECT CSH C18(150X4.6mm，3.5um)；移动相A：5mM碳酸氢铵；移动相B：乙腈；LCMS：374.05(M-H)，Rt 2.325min，柱：Kinetex EVO C18(50*3)mm 2.6u；移动相：A：水+2.5mM碳酸氢铵；B：乙腈；注射体积：2μL，流速：1.2mL/min；手性HPLC：Rt：11.139min，99.77％；柱：CHIRAL PAK IC(150*4.6mm，3μm)；移动相A：正己烷+0.1％DEA；移动相B：DCM:MEOH(50:50)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.97-8.88(m,1H),8.86-8.76(m,1H),8.33-8.25(m,1H),8.21-8.13(m,1H),7.37-7.16(m,6H),5.24-5.11(m,1H),3.54-3.43(m,2H),1.49(d,3H)。
29：HPLC：Rt：7.17min，97.32％；柱：X SELECT CSH C18(150X4.6mm，3.5um)；移动相A：水+0.05％甲酸；移动相B：乙腈；LCMS：374.05(M-H)，Rt 2.109min，柱：Kinetex EVOC18(50*3)mm 2.6u；移动相：A：水+2.5mM碳酸氢铵；B：乙腈；注射体积：2μL，流速：1.2mL/min；手性HPLC：Rt 13.073min，100％；柱：CHIRAL PAK IC(150*4.6mm，3μm)；移动相A：正己烷+0.1％DEA；移动相B：DCM:MEOH(50:50)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.97-8.91(m,1H),8.85-8.77(m,1H),8.32-8.24(m,1H),8.20-8.12(m,1H),7.35-7.15(m,6H),5.24-5.11(m,1H),3.56-3.41(m,2H),1.49(d,3H)。
实例30和31.合成(R)-3-(二氟甲基)-1-甲基-N-(1-(3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)异噁唑-5-基)乙基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(30)和(S)-3-(二氟甲基)-1-甲基-N-(1-(3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)异噁唑-5-基)乙基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(31)。注意，随机指定立体化学。
Figure BDA0003943901020000971
在室温下向A-17(0.200g，0.780mmol)和3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸(150.94mg，0.86mmol)于DMF(5.00mL)中的搅拌反应混合物中添加HATU(443mg,3.5mmol)，随后添加N,N-二异丙基乙胺(0.68mL，3.89mmol)，且在室温下搅拌15h。反应混合物通过添加水(10.0mL)淬灭，且随后反应混合物用EtOAc(2×25mL)萃取，合并的萃取物用无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，得到呈液体状的残余物(198mg)。残余物通过用0-40％EtOAc/己烷洗脱的Combi-Flash柱色谱(100-200硅胶)、随后反相制备型手性HPLC纯化，得到均呈固体状的30(28mg，0.0663mmol，9％)和31(30mg，0.0711mmol，9％)。
30：HPLC：Rt：7.05min，98.38％；柱；X SELECT CSH C18(150X4.6mm，3.5um)；移动相A：5mM碳酸氢铵；移动相B：乙腈；LCMS：413.95(M-H)，Rt：1.976min，柱：Kinetex EVO C18(50*3)mm 2.6u；移动相：A：水+2.5mM碳酸氢铵；B：乙腈；注射体积：2μL，流速：1.2mL/min；手性HPLC：Rt：8.837min，97.21％；柱：CHIRAL PAK-IA(150x4.6mm 3μm)；移动相A：0.1％DEA正己烷；移动相B：IPA。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.25-9.17(m,1H),8.97-8.89(m,1H),8.37-8.30(m,1H),8.21(d,1H),7.40-7.31(m,1H),7.27(s,1H),7.21-6.88(m,1H),5.46-5.34(m,1H),4.11(s,3H),1.61(d,3H)。
31：HPLC：Rt：7.05min，98.37％；柱；X SELECT CSH C18(150X4.6mm，3.5um)；移动相A：5mM碳酸氢铵；移动相B：乙腈；LCMS：413.95(M-H)，Rt 1.958min，柱：Kinetex EVO C18(50*3)mm 2.6u；移动相：A：水+2.5mM碳酸氢铵；B：乙腈；注射体积：2μL，流速：1.2mL/min；手性HPLC：Rt 12.893min，100％；柱：CHIRAL PAK-IA(150x4.6mm 3μm)；移动相A：0.1％DEA正己烷，移动相B：IPA。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.28-9.17(m,1H),8.99-8.90(m,1H),8.35(s,1H),8.23(br d,1H),7.38(s,1H),7.29(s,1H),7.23-6.90(m,1H),5.47-5.35(m,1H),4.13(s,3H),1.62(d,3H)。
实例32和33.合成(R)-3-(三氟甲基)-N-(1-(3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)异噁唑-5-基)乙基)苯甲酰胺(32)和(S)-3-(三氟甲基)-N-(1-(3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)异噁唑-5-基)乙基)苯甲酰胺(33)。注意，随机指定立体化学。
Figure BDA0003943901020000981
在室温下向A-17(300.mg，1.17mmol)和3-(三氟甲基)苯甲酸(226.4mg，1.19mmol)于DMF(5.00mL)中的搅拌反应混合物中添加HATU(495mg，1.3mmol)，随后添加N,N-二异丙基乙胺(0.7mL，5.83mmol)，且在室温下搅拌15h。反应混合物通过添加水(10.0mL)淬灭，且随后反应混合物用EtOAc(2×25mL)萃取，合并的萃取物用无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，得到呈无色粘性液体状的残余物(198mg)。残余物通过用0-40％EtOAc/己烷洗脱的Combi-Flash柱色谱(100-200硅胶)、随后反相制备型手性HPLC纯化，得到32(51mg，0.1186mmol，10％)和33(25mg，0.0578mmol，5％)。
32.HPLC：Rt：5.795min，99.83％；柱：XSELECT CSH C18(150X4.6mm，3.5μ)；移动相-A：0.05％TFA：乙腈(95:05)；移动相-B：乙腈:0.05％TFA(95:05)；LCMS：428.25(M-H)，Rt2.110min，柱：X-SELECT CSH C18(50*3)mm 2.5u；移动相：A：水+2.5mM碳酸氢铵；B：乙腈；手性HPLC：Rt：9.192min，99.08％；柱：Chiral pak-IG(250x4.6mm 5μm)；移动相A：正己烷+0.1％DEA；移动相B：ETOH。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.34(d,1H),8.93(d,1H),8.34(s,1H),8.28(s,1H),8.26-8.17(m,2H),7.95(br d,1H),7.76(t,J＝8Hz,1H),7.38(s,1H),5.53-5.40(m,1H),1.64(d,3H)。
33.HPLC：Rt：5.707min，99.37％；柱：XSELECT CSH C18(150X4.6mm，3.5μ)；移动相-A：0.05％TFA：乙腈(95:05)；移动相-B：乙腈:0.05％TFA(95:05)；LCMS：428.20(M-H)，Rt2.097min，柱：X-SELECT CSH C18(50*3)mm 2.5u；移动相：A：水+2.5mM碳酸氢铵；B：乙腈；注射体积：2μL，流速：1.2mL/min；手性HPLC：Rt：5.364min，99.74％；柱：Chial pak-IG(250x4.6mm 5μm)；移动相A：正己烷+0.1％DEA。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.34(d,1H),8.93(d,1H),8.38-8.17(m,4H),7.95(d,1H),7.81-7.72(m,1H),7.37(s,1H),5.52-5.42(m,1H),1.64(d,3H)。
实例34和35.合成(S)-N-(1-(3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)异噁唑-5-基)乙基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-甲酰胺(34)和(R)-N-(1-(3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)异噁唑-5-基)乙基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-甲酰胺(35)。注意，随机指定立体化学。
Figure BDA0003943901020000991
在室温下向A-17(300mg，1.17mmol)和1,2,3,4-四氢喹啉(310.7mg，2.33mmol)于DCM(10mL)中的搅拌溶液中添加CDI(378.25mg，2.33mmol)和TEA(0.49mL，3.5mmol)。在室温下搅拌反应混合物12h。反应混合物用水(10mL)淬灭且用DCM(2×50mL)萃取。合并的萃取物用无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩。残余物通过Combi-Flash柱色谱(100-200硅胶)、随后制备型手性HPLC纯化，得到34(55mg，0.1311mmol，11％产率)和35(60mg，0.1435mmol，12％产率)
34：HPLC：Rt：7.925min，99.23％；柱：XSELECT CSH C18(150X4.6mm，3.5μ)；移动相-A：0.05％TFA:乙腈(95:05)；移动相-B：乙腈:0.05％TFA(95:05)；LCMS：417.2(M+H)，Rt2.359min，柱：X-Bridge BEH C-18(3.0X50mm，2.5μm)；移动相：A：水+0.025％FA，B：ACN；手性HPLC：Rt：4.904min，100％；柱：Chial pak-IA(150x4.6mm,3μm)Date Acquired 05-01-2021 13:08:58IST；移动相A：正己烷+0.1％DEA；移动相B：DCM:MEOH；流速：0.70mL/min。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.93(d,1H),8.33(s,1H),8.24-8.19(m,1H),7.49(d,1H),7.32(d,1H),7.26(s,1H),7.13-7.05(m,2H),6.96-6.89(m,1H),5.23-5.13(m,1H),3.71-3.56(m,2H),2.74-2.65(m,2H),1.86(quin,2H),1.56(d,3H)。
35：HPLC：Rt：7.926min，99.62％；柱：XSELECT CSH C18(150X4.6mm，3.5μ)；移动相-A：0.05％TFA：乙腈(95:05)；移动相-B：乙腈:0.05％TFA (95:05)；LCMS：417.1(M+H)，Rt2.279min，柱：Xselect CSH C18(4.6X150mm，3.5μm)；移动相：A：0.025％mM甲酸水溶液，B：ACN；手性HPLC：Rt 7.094min，98.78％；方法文件名：CHIRAL-A.lcm；柱：CHIRAL PAK IA(150mmX 4.6mm，3μm)；移动相A：正己烷+0.1％DEA；移动相B：DCM:MEOH(1:1)；A:B：80:20；流速：0.70mL/min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.93(d,1H),8.33(s,1H),8.24-8.19(m,1H),7.49(d,1H),7.31(d,1H),7.26(s,1H),7.13-7.05(m,2H),6.96-6.90(m,1H),5.23-5.13(m,1H),3.71-3.57(m,2H),2.74-2.65(m,2H),1.86(quin,2H),1.56(d,3H)。
实例36和37.合成(R)-1-环丁基-N-(1-(3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)异噁唑-5-基)乙基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(36)和(S)-1-环丁基-N-(1-(3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)异噁唑-5-基)乙基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(37)。注意，随机指定立体化学。
Figure BDA0003943901020001001
在0℃下向2-环丁基吡唑-3-甲酸(226.4mg，1.36mmol)和A-17(300mg，1.17mmol)于DMF(5mL)中的搅拌溶液中添加HATU(495mg，1.3mmol)，随后添加N,N-二异丙基乙胺(0.7mL，4.32mmol)，且在室温下搅拌15h。反应混合物通过添加水(10mL)淬灭，且随后反应混合物用EtOAc(2×25mL)萃取，合并的萃取物用无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩。残余物通过使用0-40％EtOAc/己烷作为洗脱剂的Combi-Flash柱色谱(100-200硅胶)、随后反相制备型手性HPLC纯化，得到均呈固体状的36(16mg，0.0383mmol，3％产率)和37((12mg，0.0291mmol，2％)。
36：HPLC：Rt：10.84min，97.10％；柱；X SELECT CSH C18(150X4.6mm，3.5um)；移动相A：5mM乙酸铵；移动相B：乙腈；LCMS：404.20(M-H)，Rt 2.005min，柱：X-SELECT CSH C18(50*3)mm 2.5u；移动相：A：水+2.5mM碳酸氢铵；B：乙腈；手性HPLC：Rt：20.326min，100％；柱：Chial pak-IG(250x4.6mm 3μm)；移动相A：正己烷+0.1％DEA；移动相B：IPA；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.03(d,1H),8.93(d,1H),8.34(s,1H),8.21(d,1H),7.57(s,1H),7.34(s,1H),6.94(s,1H),5.65(quin,1H),5.45-5.33(m,1H),2.38-2.25(m,4H),1.84-1.69(m,2H),1.60(d,3H)。
37：HPLC：Rt：10.84min，98.44％；柱；X SELECT CSH C18(150X4.6mm，3.5um)；移动相A：5mM乙酸铵；移动相B：乙腈；LCMS：404.30(M-H)，Rt 2.002min，柱：X-SELECT CSH C18(50*3)mm 2.5u；移动相：A：水+2.5mM碳酸氢铵；B：乙腈；手性HPLC：Rt 14.486min，100％；柱：Chial pak-IG(250x4.6mm 3μm)；移动相A：正己烷+0.1％DEA；移动相B：IPA；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.34(d,1H),8.93(d,1H),8.34(s,1H),8.21(d,1H),7.57(s,1H),7.34(s,1H),6.94(s,1H),5.64(quin,1H),5.45-5.33(m,1H),2.38-2.24(m,4H),1.85-1.67(m,2H),1.59(d,3H)。
实例38和39.合成(S)-N-(1-(3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)异噁唑-5-基)乙基)-2,3-二氢-4H-苯并[b][1,4]噁嗪-4-甲酰胺(38)和(R)-N-(1-(3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)异噁唑-5-基)乙基)-2,3-二氢-4H-苯并[b][1,4]噁嗪-4-甲酰胺(39)。注意，随机指定立体化学。
Figure BDA0003943901020001011
在室温下向A-17(250mg，0.9700mmol)和3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪(258.91mg，1.92mmol)于DCM(10mL)中的搅拌溶液中添加CDI(315.21mg，1.94mmol)和TEA(0.41mL，2.92mmol)。在室温下搅拌反应混合物12h。反应混合物用水(10mL)淬灭且用DCM(2×50mL)萃取。合并的萃取物用无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩。残余物通过使用30-50％EtOAc/己烷作为洗脱剂的Combi-Flash柱色谱(100-200硅胶)、随后制备型手性HPLC纯化，得到38(70mg，0.1663mmol，17％产率)和39(55mg，0.1313mmol，13％产率)。
38：HPLC：Rt：7.37min，99.41％；柱：ATLANTIS T3(150X4.6mm，3.5μ)；移动相A:水+0.05％TFA；ACN(95；05)；移动相B：水+0.05％TFA；ACN(05；95)；LCMS：419.1(M+H)，Rt2.153min，柱：X-Bridge BEH C-18(3.0X50mm，2.5μm)；移动相：A：水+0.025％FA，B：ACN；手性HPLC：Rt：6.046min，100％；柱：Chiral pak-IG(250x4.6mm,5μm)；移动相A：正己烷+0.1％DEA；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.93(d,1H),8.33(s,1H),8.21(d,1H),7.50(d,1H),7.57(d,1H),7.27(d,1H),6.96-6.89(m,1H),6.88-6.80(m,2H),5.22-5.12(m,1H),4.26-4.17(m,2H),3.86-3.69(m,2H),1.57(d,3H)。
39：HPLC：Rt：7.17min，97.32％；柱：X SELECT CSH C18(150X4.6mm，3.5um)；移动相A：水+0.05％甲酸；移动相B：乙腈；LCMS：374.05(M-H)，Rt 2.109min，柱：Kinetex EVOC18(50*3)mm 2.6u；移动相：A：水+2.5mM碳酸氢铵；B：乙腈；注射体积：2μL，流速：1.2mL/min；手性HPLC：Rt 13.073min，100％；柱：CHIRAL PAK IC(150*4.6mm，3μm)；移动相A：正己烷+0.1％DEA；移动相B：DCM:MEOH(50:50)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.93(d,1H),8.33(s,1H),8.21(d,1H),7.49(d,1H),7.31(d,1H),7.26(d,1H),7.12-7.05(m,1H),6.96-6.89(m,2H),5.18(quin,1H),4.25-4.20(m,2H),3.83-3.72(m,2H),1.56(d,3H)。
实例40.2-甲基-N-[(1S)-1-[3-(2-甲基-4-吡啶基)-1,2,4-噻二唑-5-基]乙基]-5-(三氟甲基)吡唑-3-甲酰胺(40)
Figure BDA0003943901020001021
5-(1-乙氧基乙烯基)-3-(2-甲基-4-吡啶基)-1,2,4-噻二唑(C-34)
向3-溴-5-(1-乙氧基乙烯基)-1,2,4-噻二唑(1.5g，6.38mmol)于DME(30.0mL)中的混合物中添加(2-甲基-4-吡啶基)硼酸(1.05g，7.66mmol)、Cs2CO3(6.24g，19.1mmol)、水(6.0mL)和Pd(dppf)Cl2(0.47g，0.64mmol)。在100℃下搅拌3小时之后，过滤混合物且浓缩，且残余物通过硅胶色谱(0～30％EtOAc/PE)纯化，得到呈固体状的产物(1.20g，4.61mmol，72％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δH＝8.63(d,1H),8.04(s,1H),7.97(d,1H),5.60(d,1H),4.57(d,1H),4.08-3.99(m,2H),2.66(s,3H),1.49-1.41(m,3H)。
1-[3-(2-甲基-4-吡啶基)-1,2,4-噻二唑-5-基]乙烯酮(C-35)
向5-(1-乙氧基乙烯基)-3-(2-甲基-4-吡啶基)-1,2,4-噻二唑(1.20g，4.85mmol)于丙酮(15.0mL)中的混合物中添加HCl(8.0mL，2M，4.85mmol)。在50℃下搅拌16h之后，混合物用水(15.0mL)稀释且用EtOAc(3×10.0mL)萃取。合并的有机相用盐水(30.0mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩，得到呈油状的产物(1.10g，4.52mmol，93％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δH＝8.68(d,1H),8.06(s,1H),7.99(d,1H),2.83(s,3H),2.69(s,3H)。
(R,E)-2-甲基-N-[1-[3-(2-甲基-4-吡啶基)-1,2,4-噻二唑-5-基]亚乙基]丙烷-2-亚磺酰胺(C-36)
向含1-[3-(2-甲基-4-吡啶基)-1,2,4-噻二唑-5-基]乙酮(300mg，1.37mmol)的THF(5.0mL)和(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(249mg，2.05mmol)的溶液中添加Ti(OEt)4(0.94g，4.10mmol)。在50℃下搅拌16h之后，将混合物倒入饱和NaHCO3(20mL)中且用EtOAc(10.0mL)稀释。过滤所得浆液且用EtOAc(3×10.0mL)萃取。合并的有机层用盐水(2×30.0mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。残余物通过快速柱(0～30％EtOAc/PE)纯化，得到呈油状的产物(550mg)。产物通过快速柱(0～30％EtOAc/PE)纯化，得到呈固体状的产物(350mg，1.09mmol，64％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δH＝8.69(d,1H),8.27-8.11(m,2H),2.97(s,3H),2.83(s,3H),1.37(s,9H)。
(R)-2-甲基-N-[(1S)-1-[3-(2-甲基-4-吡啶基)-1,2,4-噻二唑-5-基]乙基]丙烷-2-亚磺酰胺(C-37)
在-78℃下向(R,E)-2-甲基-N-[1-[3-(2-甲基-4-吡啶基)-1,2,4-噻二唑-5-基]亚乙基]丙烷-2-亚磺酰胺(350mg，1.09mmol)于THF(4.0mL)中的溶液中添加L-Selectride(2.17mL，2.17mmol)。在-78℃下搅拌0.5h之后，将混合物倒入饱和NH4Cl(20.0mL)中且用EtOAc(2×10.0mL)萃取。合并的有机层用盐水(2×20.0mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。残余物通过快速柱(0～10％MeOH/DCM)纯化，得到呈固体状的产物(270mg，0.832mmol，77％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δH＝8.65(d,1H),8.21-7.95(m,2H),5.10-4.89(m,1H),2.75(s,3H),1.84(d,3H),1.34(s,9H)。
(1S)-1-[3-(2-甲基-4-吡啶基)-1,2,4-噻二唑-5-基]乙胺(C-38)
在25℃下向(R)-2-甲基-N-[(1S)-1-[3-(2-甲基-4-吡啶基)-1,2,4-噻二唑-5-基]乙基]丙烷-2-亚磺酰胺(270mg，0.83mmol)于1,4-二噁烷(5.0mL)中的溶液中添加4MHCl/二噁烷(3mL)。在25℃下搅拌1h之后，浓缩混合物，得到呈固体状的产物。1H NMR(MeOD,400MHz)δH＝8.89(d,1H),8.75(s,1H),8.71-8.65(m,1H),5.39-5.17(m,1H),2.92(s,3H),1.85(d,3H)。
2-甲基-N-[(1S)-1-[3-(2-甲基-4-吡啶基)-1,2,4-噻二唑-5-基]乙基]-5-(三氟甲基)吡唑-3-甲酰胺(40)
向2-甲基-5-(三氟甲基)吡唑-3-甲酸(229mg，1.18mmol)于DCM(8.0mL)中的溶液中添加DIEA(937mg，7.26mmol)和T3P(2.71g，2.72mmol)。在25℃下搅拌20min之后，添加(1S)-1-[3-(2-甲基-4-吡啶基)-1,2,4-噻二唑-5-基]乙胺盐酸盐(200mg，0.91mmol)，且在25℃下搅拌反应混合物16小时。反应混合物用水(10.0mL)淬灭且用DCM(2×15.0mL)萃取。合并的有机层用盐水(20.0mL)洗涤且用Na2SO4干燥，过滤且浓缩。残余物通过快速柱(0～10％MeOH/DCM)纯化，得到呈固体状的产物(300mg，0.757mmol，83％产率)。产物通过SFC(柱DAICEL CHIRALPAK IG(250mm*30mm，10μm)，条件0.1％NH3H2O EtOH，起始B 20％，结束B20％，梯度时间(min)，100％B保持时间(min)，流速(ml/min)60，注射35)纯化，得到呈固体状的产物(81.2mg，0.197mmol，26％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δH＝8.65(d,1H),8.00(s,1H),7.95-7.88(m,1H),6.90(s,1H),6.78-6.66(m,1H),5.79-5.65(m,1H),4.24(s,3H),2.66(s,3H),1.83(d,3H)。19F NMR(376.5MHz,CDCl3)δF＝-62.195。LCMS Rt＝0.895min(在1.5min色谱中)，5-95AB，C16H16F3N6OS[M+H]+的MS ESI计算值396.9，实验值396.9。
实例41.(R)-1-甲基-N-(1-(3-(2-甲基吡啶-4-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)乙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(41)
Figure BDA0003943901020001051
(S,E)-2-甲基-N-[1-[3-(2-甲基-4-吡啶基)-1,2,4-噻二唑-5-基]亚乙基]丙烷-2-亚磺酰胺(C-39)
向含1-[3-(2-甲基-4-吡啶基)-1,2,4-噻二唑-5-基]乙酮(300mg，1.37mmol)的THF(5.0mL)和(S)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(249mg，2.05mmol)的溶液中添加Ti(OEt)4(0.94g，4.10mmol)。在50℃下搅拌16h之后，将混合物倒入饱和NaHCO3(20mL)中且用EtOAc(10.0mL)稀释。过滤所得浆液且用EtOAc(3×10.0mL)萃取。合并的有机层用盐水(2×30.0mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。残余物通过快速柱(0～30％EtOAc/PE)纯化，得到呈油状的产物(310mg，0.96mmol，70％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δH＝8.81-8.62(m,1H),8.16-8.11(m,1H),8.10-8.04(m,1H),2.95(s,3H),2.75(s,3H),1.37(s,9H)。
(S)-2-甲基-N-[(1R)-1-[3-(2-甲基-4-吡啶基)-1,2,4-噻二唑-5-基]乙基]丙烷-2-亚磺酰胺(C-40)
在-78℃下向(S,E)-2-甲基-N-[1-[3-(2-甲基-4-吡啶基)-1,2,4-噻二唑-5-基]亚乙基]丙烷-2-亚磺酰胺(310mg，0.96mmol)于THF(4.0mL)中的溶液中添加K-Selectride(1.92mL，1.92mmol)。在-78℃下搅拌0.5h之后，将混合物倒入饱和NH4Cl(20.0mL)中且用EtOAc(2×10.0mL)萃取。合并的有机层用盐水(2×20.0mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。残余物通过快速柱(0～10％MeOH/DCM)纯化，得到呈固体状的产物(200mg，0.616mmol，64％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δH＝8.65(d,1H),8.19-8.00(m,2H),5.11-4.92(m,1H),2.77(s,3H),1.84(d,3H),1.40-1.26(m,9H)。
(R)-1-(3-(2-甲基吡啶-4-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)乙胺盐酸盐(C-41)
在25℃下向(S)-2-甲基-N-[(1R)-1-[3-(2-甲基-4-吡啶基)-1,2,4-噻二唑-5-基]乙基]丙烷-2-亚磺酰胺(200mg，0.62mmol)于1,4-二噁烷(3.0mL)中的溶液中添加4MHCl/二噁烷(2.31mL，9.25mmol)。在25℃下搅拌1h之后，浓缩混合物，得到呈固体状的产物(120mg，0.38mmol)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δH＝9.18-9.12(m,2H),8.90(d,1H),8.45(s,1H),8.40-8.29(m,1H),5.38-5.15(m,1H),2.80(s,3H),1.72(d,3H)。
(R)-1-甲基-N-(1-(3-(2-甲基吡啶-4-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)乙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(41)
向2-甲基-5-(三氟甲基)吡唑-3-甲酸(97.0mg，0.50mmol)于DCM(8.0mL中的溶液中添加DIEA(409.0mg，3.17mml)和T3P(904mg，1.19mmol)。在25℃下搅拌20min之后，添加(1R)-1-[3-(2-甲基-4-吡啶基)-1,2,4-噻二唑-5-基]乙胺盐酸盐(100mg，0.45mmol)，且在25℃下搅拌反应混合物16小时。反应混合物用水(10.0mL)淬灭且用DCM(2×15.0mL)萃取。合并的有机层用盐水(20.0mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且浓缩，得到呈固体状的产物(140mg，0.32mmol)，所述产物通过SFC(柱DAICEL CHIRALCEL OJ(250mm*30mm，10μm)，条件：0.1％NH3H2O-MeOH，起始B：20％，结束B：20％，流速(mL/min)：60，注射：30)纯化，得到呈固体状的产物(113.2mg，0.29mmol，57％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δH＝8.72-8.58(m,1H),7.99(s,1H),7.95-7.89(m,1H),6.91(s,1H),6.83-6.75(m,1H),5.79-5.65(m,1H),4.24(s,3H),2.66(s,3H),1.87-1.77(m,3H)。19F NMR(376.5MHz,CDCl3)δF＝-62.183。LCMS Rt＝1.241min(在2.0min色谱中)，10-80AB，C16H16F3N6OS[M+H]+的MS ESI计算值397.1，实验值397.1。
实例42和43.2-甲基-N-[(1S)-1-[3-[2-(甲氧基甲基)-4-吡啶基]-1,2,4-噻二唑-5-基]乙基]-5-(三氟甲基)吡唑-3-甲酰胺和2-甲基-N-[(1R)-1-[3-[2-(甲氧基甲基)-4-吡啶基]-1,2,4-噻二唑-5-基]乙基]-5-(三氟甲基)吡唑-3-甲酰胺。
Figure BDA0003943901020001071
4-溴-2-(甲氧基甲基)吡啶(C-43)
在N2下在0℃下向(4-溴-2-吡啶基)甲醇(9.0g，47.9mmol)于DMF(15.0mL)中的混合物中添加NaH(2.30g，57.4mmol，60％)。在搅拌30min之后，添加碘甲烷(3.29mL，52.6mmol)于DMF(5.0mL)中的混合物，且在15℃下搅拌混合物16小时。将混合物倒入冰水(30.0mL)中，且水相用EtOAc(3×30.0mL)萃取。合并的有机相用盐水(2×20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。残余物通过柱色谱(PE/EtOAc＝3/1到1/1)纯化，得到呈油状的产物(9.0g，44.5mmol，93％产率)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δH＝8.36(d,1H),7.63(d,1H),7.37(dd,1H),4.57(s,2H),3.51-3.46(m,3H)。
2-(甲氧基甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)吡啶(C-44)
在N2下在100℃下搅拌4-溴-2-(甲氧基甲基)吡啶(5.0g，24.8mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(6.91g，27.2mmol)、Pd(dppf)Cl2(1.81g，2.47mmol)和KOAc(4.86g，49.5mmol)于1,4-二噁烷(50mL)中的混合物3小时。将混合物冷却到25℃，过滤且浓缩，得到呈油状的产物(9.0g，36.1mmol)。
5-(1-乙氧基乙烯基)-3-[2-(甲氧基甲基)-4-吡啶基]-1,2,4-噻二唑(C-45)
向3-溴-5-(1-乙氧基乙烯基)-1,2,4-噻二唑(2.0g，8.51mmol)、[2-(甲氧基甲基)-4-吡啶基]硼酸(2.84g，17.0mmol)和Cs2CO3(5.54g，17.0mmol)于DME(20.0mL)和水(4.0mL)中的混合物中添加Pd(dppf)Cl2(622mg，0.85mmol)，且用微波反应器在90℃下加热1.5小时。冷却到25℃后，反应混合物用水(40.0mL)淬灭且用EtOAc(2×40.0mL)萃取。减压浓缩合并的有机层。残余物通过用PE/EtOAc＝1/1的硅胶色谱纯化，得到呈油状的产物(2.10g，7.57mmol，89％产率)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δH＝8.71(d,1H),8.34-8.23(m,1H),8.07(d,1H),5.63(d,1H),4.71-4.63(m,2H),4.59(d,1H),4.09-4.02(m,2H),3.53(s,3H),1.46(t,3H)。
1-[3-[2-(甲氧基甲基)-4-吡啶基]-1,2,4-噻二唑-5-基]乙烯酮(C-46)
向5-(1-乙氧基乙烯基)-3-[2-(甲氧基甲基)-4-吡啶基]-1,2,4-噻二唑(2.19g，7.90mmol)于丙酮(20.0mL)中的混合物中添加2M HCl(7.90mL，15.8mmol)。在50℃下搅拌16h之后，混合物用水(5.0mL)稀释且用EtOAc(3×5.0mL)萃取。合并的有机相用盐水(20.0mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩，得到呈油状的产物(1.60g，5.78mmol，73％产率)。LCMS Rt＝0.861min(在1.5min色谱中)，5-95AB，C11H12N3O2S[M+H]+的MS ESI计算值250.1，实验值249.9。
(R,E)-N-[1-[3-[2-(甲氧基甲基)-4-吡啶基]-1,2,4-噻二唑-5-基]亚乙基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺(C-47)
向含1-[3-[2-(甲氧基甲基)-4-吡啶基]-1,2,4-噻二唑-5-基]乙酮(1.0g，4.0mmol)的THF(10.0mL)和(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(729mg，6.10mmol)的溶液中添加Ti(OEt)4(2.75g，12.0mmol)。在50℃下搅拌16h之后，将混合物倒入饱和NaHCO3(20.0mL)中且用EtOAc(10.0mL)稀释。过滤所得浆液，且母液用EtOAc(3×10.0mL)萃取。合并的有机层用盐水(2×30.0mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。残余物通过快速柱纯化，呈油状的产物(190mg，0.54mmol，22％产率)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δH＝8.74(d,1H),8.46-8.41(m,1H),8.25-8.18(m,1H),4.84-4.78(m,2H),3.57(s,3H),2.97(s,3H),1.37(s,9H)。
R)-N-[(1S)-1-[3-[2-(甲氧基甲基)-4-吡啶基]-1,2,4-噻二唑-5-基]乙基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺(C-48)
在-78℃下向(R,E)-N-[1-[3-[2-(甲氧基甲基)-4-吡啶基]-1,2,4-噻二唑-5-基]亚乙基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺(190mg，0.54mmol)于THF(4.0mL)中的溶液中添加K-Selectride(1.08mL，1.08mmol)。在-78℃下搅拌0.5h之后，将混合物倒入饱和NH4Cl(20.0mL)中且用EtOAc(2×10.0mL)萃取。合并的有机层用盐水(2×20.0mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。残余物通过快速柱纯化，得到呈固体状的产物(130mg，0.37mmol，68％产率)。LCMS Rt＝0.803min(在1.5min色谱中)，5-95AB，C15H23N4O2S2[M+H]+的MS ESI计算值355.1，实验值355.1。
(1S)-1-[3-[2-(甲氧基甲基)-4-吡啶基]-1,2,4-噻二唑-5-基]乙胺盐酸盐(C-49)
在25℃下向(R)-2-甲基-N-[(1S)-1-[3-[2-(甲氧基甲基)-4-吡啶基]-1,2,4-噻二唑-5-基]乙基]丙烷-2-亚磺酰胺(130mg，0.37mmol)于1,4-二噁烷(5.0mL)中的溶液中添加4M HCl/二噁烷(6.0mL，1.83mmol)。在25℃下搅拌1h之后，过滤残余物且浓缩，得到呈固体状的产物(130mg，0.52mmol)。1H NMR(MeOD,400MHz)δH＝8.94(d,1H),8.82(s,1H),8.78-8.74(m,1H),5.32-5.24(m,1H),4.99(s,2H),4.88-4.87(m,2H),3.64(s,3H),1.85(d,3H)。
2-甲基-N-[(1S)-1-[3-[2-(甲氧基甲基)-4-吡啶基]-1,2,4-噻二唑-5-基]乙基]-5-(三氟甲基)吡唑-3-甲酰胺(C-50)
在25℃下向2-甲基-5-(三氟甲基)吡唑-3-甲酸(111mg，0.57mmol)于DCM(2.0mL)中的溶液中添加DIEA(0.91mL，5.19mmol)、T3P(1.18g，1.56mmol)。在搅拌10min之后，添加(1S)-1-[3-[2-(甲氧基甲基)-4-吡啶基]-1,2,4-噻二唑-5-基]乙胺盐酸盐(130mg，0.52mmol)，且在25℃下搅拌反应混合物3h。反应混合物用水(20.0mL)淬灭且用DCM(2×20.0mL)萃取。合并的有机层用盐水(60.0mL)洗涤，且用Na2SO4干燥，过滤且浓缩，得到产物，所述产物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Gemini-NX 80x 30mm x 3μm；条件：水(10mMNH4HCO3)-ACN；起始B：42到72％B，10分钟)纯化，得到呈固体状的产物(75.0mg，0.18mmol，34％产率)。
2-甲基-N-[(1S)-1-[3-[2-(甲氧基甲基)-4-吡啶基]-1,2,4-噻二唑-5-基]乙基]-5-(三氟甲基)吡唑-3-甲酰胺和2-甲基-N-[(1R)-1-[3-[2-(甲氧基甲基)-4-吡啶基]-1,2,4-噻二唑-5-基]乙基]-5-(三氟甲基)吡唑-3-甲酰胺。应注意，随机指定立体化学
2-甲基-N-[(1S)-1-[3-[2-(甲氧基甲基)-4-吡啶基]-1,2,4-噻二唑-5-基]乙基]-5-(三氟甲基)吡唑-3-甲酰胺(75.0mg，0.18mmol)通过SFC(DAICEL CHIRALCEL AY-H(250mm*30mm，5μm)；条件：0.1％NH3H2O-EtOH；起始B：15到15)纯化，得到呈固体状的2-甲基-N-[(1S)-1-[3-[2-(甲氧基甲基)-4-吡啶基]-1,2,4-噻二唑-5-基]乙基]-5-(三氟甲基)吡唑-3-甲酰胺(61.5mg，0.14mmol，82％产率)和呈固体状的2-甲基-N-[(1R)-1-[3-[2-(甲氧基甲基)-4-吡啶基]-1,2,4-噻二唑-5-基]乙基]-5-(三氟甲基)吡唑-3-甲酰胺(2.46mg，0.01mmol，3％产率)。
42：1H NMR(CDCl3,400MHz)δH＝8.68(d,1H),8.24(s,1H),8.04-7.98(m,1H),6.98-6.87(m,2H),5.75-5.66(m,1H),4.66(s,2H),4.23(s,3H),3.52(s,3H),1.82(d,3H)。19F NMR(376.5MHz,CDCl3)δF＝-62.160。LCMS Rt＝0.951min(在2.0min色谱中)，10-80AB，C17H18F3N6O2S[M+H]+的MS ESI计算值427.1，实验值427.1。
43：1H NMR(CDCl3,400MHz)δH＝8.71(d,1H),8.26(s,1H),8.03(d,1H),6.92(s,1H),6.79(d,1H),5.77-5.66(m,1H),4.68(s,2H),4.24(s,3H),3.53(s,3H),1.83(d,3H)。19FNMR(376.5MHz,CDCl3)δF＝-62.169。LCMS Rt＝0.957min(在2.0min色谱中)，10-80AB，C17H18F3N6O2S[M+H]+的MS ESI计算值427.1，实验值427.1。
Figure BDA0003943901020001101
(R,E)-N-[1-[3-[2-(甲氧基甲基)-4-吡啶基]-1,2,4-噻二唑-5-基]亚乙基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺(C-51)
向含1-[3-[2-(甲氧基甲基)-4-吡啶基]-1,2,4-噻二唑-5-基]乙酮(300mg，1.20mmol)的THF(5.0mL)和(S)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(219mg，1.81mmol)的溶液中添加Ti(OEt)4(823mg，3.61mmol)。在50℃下搅拌16h之后，将混合物倒入饱和NaHCO3(20.0mL)中且用EtOAc(10.0mL)稀释。过滤所得浆液，且母液用EtOAc(3×10.0mL)萃取。合并的有机层用盐水(2×30.0mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。残余物通过快速柱(0～30％EtOAc/PE)纯化，得到呈油状的产物(90.0mg，0.26mmol，21％产率)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δH＝8.73(d,1H),8.32-8.24(m,1H),8.07(dd,1H),4.69(s,2H),3.54(s,3H),2.97(s,3H),1.37(s,9H)。
(R)-N-[(1S)-1-[3-[2-(甲氧基甲基)-4-吡啶基]-1,2,4-噻二唑-5-基]乙基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺(C-52)
在-78℃下向(R,E)-N-[1-[3-[2-(甲氧基甲基)-4-吡啶基]-1,2,4-噻二唑-5-基]亚乙基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺(150mg，0.43mmol)于THF(4.0mL)中的溶液中添加K-Selectride(0.85mL，0.85mmol)。在-78℃下搅拌0.5h之后，将混合物倒入饱和NH4Cl(20.0mL)中且用EtOAc(2×10.0mL)萃取。合并的有机层用盐水(2×20.0mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。残余物通过快速柱(0～10％MeOH/DCM)纯化，得到呈固体状的产物(120mg，0.34mmol，80％产率)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δH＝8.70(d,1H),8.25(s,1H),8.03(dd,1H),5.07-4.98(m,1H),4.67(s,2H),3.66(d,1H),3.53(s,3H),1.84(d,3H),1.33(s,9H)。
(1R)-1-[3-[2-(甲氧基甲基)-4-吡啶基]-1,2,4-噻二唑-5-基]乙胺盐酸盐(C-53)
在25℃下向(S)-N-[(1R)-1-[3-[2-(甲氧基甲基)-4-吡啶基]-1,2,4-噻二唑-5-基]乙基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺(120mg，0.34mmol)于1,4-二噁烷(5.0mL)中的溶液中添加4M HCl/二噁烷(6.0mL，1.69mmol)。在25℃下搅拌1h之后，过滤残余物且浓缩，得到呈固体状的产物(84.0mg，0.29mmol，87％产率)，其直接用于下一步骤中。
N-[(1R)-1-[3-[2-(甲氧基甲基)-4-吡啶基]-1,2,4-噻二唑-5-基]乙基]-2-甲基-5-(三氟甲基)吡唑-3-甲酰胺(C-54)
在25℃下搅拌2-甲基-5-(三氟甲基)吡唑-3-甲酸(84.7mg，0.44mmol)、T3P(766mg，1.01mmol)和DIEA(0.47mL，2.68mmol)于DCM(8.0mL)中的混合物20min。添加(1R)-1-[3-[2-(甲氧基甲基)-4-吡啶基]-1,2,4-噻二唑-5-基]乙胺盐酸盐(84.0mg，0.29mmol)。在25℃下搅拌1小时之后，反应混合物用水(10.0mL)淬灭且用DCM(2×15.0mL)萃取。合并的有机层用盐水(20.0mL)洗涤且用Na2SO4干燥，过滤且浓缩，得到呈油状的产物(100mg，0.23mmol，70％产率)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δH＝8.63(d,1H),8.57-8.50(m,1H),8.38-8.27(m,1H),7.47-7.33(m,1H),7.14-7.09(m,1H),5.79-5.64(m,1H),4.99-4.84(m,2H),4.26(s,3H),3.58(s,3H),1.90(d,3H)。
N-[(1R)-1-[3-[2-(甲氧基甲基)-4-吡啶基]-1,2,4-噻二唑-5-基]乙基]-2-甲基-5-(三氟甲基)吡唑-3-甲酰胺和N-[(1S)-1-[3-[2-(甲氧基甲基)-4-吡啶基]-1,2,4-噻二唑-5-基]乙基]-2-甲基-5-(三氟甲基)吡唑-3-甲酰胺
N-[(1R)-1-[3-[2-(甲氧基甲基)-4-吡啶基]-1,2,4-噻二唑-5-基]乙基]-2-甲基-5-(三氟甲基)吡唑-3-甲酰胺(100mg，0.23mmol)的混合物通过SFC(柱DAICELCHIRALCEL OJ(250mm*30mm，10μm)，条件0.1％NH3H2O-EtOH，起始B15％，结束B15％，流速(mL/min)60)纯化，得到呈固体状的N-[(1R)-1-[3-[2-(甲氧基甲基)-4-吡啶基]-1,2,4-噻二唑-5-基]乙基]-2-甲基-5-(三氟甲基)吡唑-3-甲酰胺(38.9mg，0.09mmol，39％产率)和呈固体状的(R)-N-(1-(3-(2-(甲氧基甲基)吡啶-4-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)乙基)-1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(10.0mg)。N-[(1S)-1-[3-[2-(甲氧基甲基)-4-吡啶基]-1,2,4-噻二唑-5-基]乙基]-2-甲基-5-(三氟甲基)吡唑-3-甲酰胺(10.0mg)通过SFC(柱DAICEL CHIRALCEL OJ(250mm*30mm，10μm)，条件0.1％NH3H2O-EtOH，起始B15％，结束B15％，流速(mL/min)60)纯化，得到呈固体状的N-[(1S)-1-[3-[2-(甲氧基甲基)-4-吡啶基]-1,2,4-噻二唑-5-基]乙基]-2-甲基-5-(三氟甲基)吡唑-3-甲酰胺(3.41mg，0.008mmol，34％产率)。
43：1H NMR(CDCl3,400MHz)δH＝8.70(d,1H),8.31-8.18(m,1H),8.02(dd,1H),6.96-6.87(m,1H),6.80(d,1H),5.76-5.65(m,1H),4.67(s,2H),4.24(s,3H),3.53(s,3H),1.83(d,3H)。19F NMR(376.5MHz,DMSO-d6)δF-62.174。LCMS Rt＝0.948min(在2.0min色谱中)，10-80AB，C17H18F3N6O2S[M+H]+的MS ESI计算值427.1，实验值427.0。
42：1H NMR(CDCl3,400MHz)δH＝8.71(d,1H),8.31-8.23(m,1H),8.03(d,1H),6.94-6.89(m,1H),6.77(d,1H),5.81-5.61(m,1H),4.68(s,2H),4.24(s,3H),3.53(s,3H),1.83(d,3H)。19F NMR(376.5MHz,CDCl3)δF-62.174。LCMS Rt＝0.956min(在2.0min色谱中)，10-80AB，C17H18F3N6O2S[M+H]+的MS ESI计算值427.1，实验值427.1。
实例44.合成2-甲基-N-[(1S)-1-[3-(2-甲氧基-4-吡啶基)-1,2,4-噻二唑-5-基]乙基]-5-(三氟甲基)吡唑-3-甲酰胺(44)
Figure BDA0003943901020001131
5-(1-乙氧基乙烯基)-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1,2,4-噻二唑(C-55)
在N2下向(2-甲氧基-4-吡啶基)硼酸(1.27g，8.29mmol)和3-溴-5-(1-乙氧基乙烯基)-1,2,4-噻二唑(1.50g，6.38mmol)以及Cs2CO3(4.16g，12.7mmol)于水(1.0mL)和DME(10.0mL，6.38mmol)中的混合物中添加Pd(dppf)Cl2(0.7g，0.96mmol)。在100℃下搅拌1h之后，过滤混合物，且浓缩滤液以去除二噁烷。水层用EtOAc(3×20.0mL)萃取。合并的有机层用盐水(30.0mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。残余物通过快速柱(10～40％EtOAc/PE)纯化，得到呈油状的产物(1.30g，4.44mmol，70％产率)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δH＝8.35-8.26(m,1H),7.82-7.69(m,1H),7.63(s,1H),5.58(d,1H),4.56(d,1H),4.06-3.97(m,5H),1.50-1.39(m,3H)。
1-(3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)乙烯酮(C-56)
向5-(1-乙氧基乙烯基)-3-(2-甲氧基-4-吡啶基)-1,2,4-噻二唑(1.30g，4.94mmol)于丙酮(15.0mL)中的混合物中添加12HCl(2.0mL，4.94mmol)。在50℃下搅拌16h之后，混合物用水(10mL)稀释且用EtOAc(15mL×3)萃取。合并的有机相用盐水(20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩，得到呈油状的产物(1.1g，4.21mmol，85％产率)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δH＝8.36(d,1H),7.80(d,1H),7.69(s,1H),4.06(s,3H),2.82(s,3H)。
(R,E)-N-(1-(3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)亚乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(C-57)
向含1-[3-(2-甲氧基-4-吡啶基)-1,2,4-噻二唑-5-基]乙酮(300mg，1.28mmol)的THF(5.0mL)和(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(232mg，1.91mmol)的溶液中添加Ti(OEt)4(0.87g，3.83mmol)。在50℃下搅拌混合物16h，随后在将其倒入NaHCO3(10mL)的快速搅拌溶液中之前冷却到25℃。在搅拌溶液5min之后，将硅藻土搅拌到浆液中，且通过硅藻土垫过滤悬浮液。固体用EtOAc(3×10mL)洗涤，且将合并的滤液转移到分液漏斗。分离水性部分且用EtOAc(2×10mL)萃取，且合并的有机部分用Na2SO4干燥，过滤且减压蒸发。产物通过柱色谱(极性从作为洗脱剂的5％增加到20％EtOAc/戊烷)纯化，得到呈油状的产物(300mg，0.80mmol，63％产率)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δH＝8.32(d,1H),7.74(d,1H),7.64(s,1H),4.02(s,3H),2.95(s,3H),1.36(s,9H)。
(R)-N-((S)-1-(3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(C-58)
在-78℃下向(R,E)-N-[1-[3-(2-甲氧基-4-吡啶基)-1,2,4-噻二唑-5-基]亚乙基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺(300mg，0.89mmol)于THF(5mL)中的溶液中添加K-Selectride(1.77mL，1.77mmol)。在-78℃下搅拌0.5h之后，将混合物倒入饱和NH4Cl(20mL)中且用EtOAc(2×10mL)萃取。合并的有机层用盐水(2×20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。残余物通过快速柱(0～50％EtOAc/PE)纯化，得到呈固体状的产物(150mg，0.40mmol，45％产率)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δH＝8.36-8.27(m,1H),7.78-7.72(m,1H),7.64(s,1H),5.06-4.95(m,1H),4.04(s,3H),1.85-1.80(m,3H),1.33(s,9H)。
(1S)-1-[3-(2-甲氧基-4-吡啶基)-1,2,4-噻二唑-5-基]乙胺(C-59)
在25℃下向(R)-N-[(1S)-1-[3-(2-甲氧基-4-吡啶基)-1,2,4-噻二唑-5-基]乙基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺(140mg，0.41mmol)于1,4-二噁烷(5.0mL)中的溶液中添加4MHCl/二噁烷(6.0mL，2.06mmol)。在25℃下搅拌1h之后，过滤残余物且浓缩，得到呈固体状的(1S)-1-[3-(2-甲氧基-4-吡啶基)-1,2,4-噻二唑-5-基]乙胺盐酸盐(120mg，0.508mmol)。1H NMR(MeOD,400MHz)δH＝8.54-8.38(m,1H),8.12-8.05(m,1H),8.00(s,1H),5.33-5.18(m,1H),4.18(s,3H),1.83(d,3H)。
2-甲基-N-[(1S)-1-[3-(2-甲氧基-4-吡啶基)-1,2,4-噻二唑-5-基]乙基]-5-(三氟甲基)吡唑-3-甲酰胺(44)
向2-甲基-5-(三氟甲基)吡唑-3-甲酸(128mg，0.66mmol)于DCM(8.0mL)中的溶液中添加DIEA(524mg，4.06mmol)和T3P(1.16g，1.52mmol)。在25℃下搅拌20min之后，添加(1S)-1-[3-(2-甲氧基-4-吡啶基)-1,2,4-噻二唑-5-基]乙胺盐酸盐(120mg，0.51mmol)，且在25℃下搅拌反应混合物16小时。反应混合物用水(20.0mL)淬灭且用DCM(2×15.0mL)萃取。合并的有机层用盐水(20.0mL)洗涤且用Na2SO4干燥，过滤且浓缩。残余物通过快速柱(0～60％EtOAc/PE)纯化，得到呈固体状的产物(210mg，0.509mmol)。产物通过SFC(柱DAICELCHIRALCEL OJ(250mm*30mm，10μm)，条件0.1％NH3H2O MeOH，起始B 30％，结束B 30％，梯度时间(min)，100％B保持时间(min)，流速(mL/min)60，注射30)纯化，得到呈固体状的产物(38.0mg，0.092mmol，18％产率)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δH＝8.30(d,1H),7.70(d,1H),7.60(s,1H),6.88(s,1H),6.75-6.60(m,1H),5.81-5.55(m,1H),4.24(s,3H),4.00(s,3H),1.82(d,3H)。19F NMR(376.5MHz,CDCl3)δF＝-62.186。LCMS Rt＝1.066min(在1.5min色谱中)，5-95AB，C16H16F3N6O2S[M+H]+的MS ESI计算值412.9，实验值412.9。
实例44和45.合成(R)-N-(1-(3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)乙基)-1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺和(S)-N-(1-(3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)乙基)-1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
Figure BDA0003943901020001151
(S,E)-N-(1-(3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)亚乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(C-60)
向1-[3-(2-甲氧基-4-吡啶基)-1,2,4-噻二唑-5-基]乙酮(300mg，1.28mmol)于THF(5.0mL)中的溶液中添加和(S)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(232mg，1.91mmol)和Ti(OEt)4(0.87g，3.83mmol)。在50℃下搅拌16h之后，将混合物冷却到25℃且倒入饱和NaHCO3(10.0mL)中。在搅拌5min之后，将硅藻土搅拌到浆液中，且通过硅藻土垫过滤悬浮液。固体用EtOAc(3×10.0mL)洗涤，且合并的滤液用EtOAc(2×10.0mL)萃取。合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤且减压浓缩，得到产物，所述产物通过柱色谱(EtOAc/PE，5％～20％)纯化，得到呈油状的产物(230mg，0.612mmol，48％产率)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δH＝8.34(d,1H),7.83-7.77(m,1H),7.68(s,1H),4.06(s,3H),2.95(s,3H),1.36(s,9H)。
(S)-N-((R)-1-(3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(C-61)
在-78℃下向(S,E)-N-[1-[3-(2-甲氧基-4-吡啶基)-1,2,4-噻二唑-5-基]亚乙基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺(200mg，0.59mmol)于THF(3.0mL)中的溶液中添加K-Selectride(1.18mL，1.18mmol)。在-78℃下搅拌0.5h之后，将混合物倒入饱和NH4Cl(20.0mL)中且用EtOAc(2×10.0mL)萃取。合并的有机层用盐水(2×20.0mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤且减压浓缩。残余物通过快速柱(0～50％EtOAc/PE)纯化，得到呈固体状的产物(100mg，0.27mmol，45％产率)。LCMS Rt＝0.921min(在1.5min色谱中)，5-95AB，C14H21N4O2S2[M+H]+的MS ESI计算值341.1，实验值341.1。
(R)-1-(3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)乙胺盐酸盐(C-62)
在25℃下向(S)-2-甲基-N-[(1R)-1-[3-(2-甲氧基-4-吡啶基)-1,2,4-噻二唑-5-基]乙基]丙烷-2-亚磺酰胺(100mg，0.29mmol)于二噁烷(0.50mL)中的溶液中添加4M HCl/二噁烷(1.10mL，4.41mmol)。在25℃下搅拌1小时之后，过滤反应混合物，且残余物用二噁烷(5.0mL)洗涤，得到呈固体状的产物(80.0mg，0.24mmol)。LCMS Rt＝0.679min(在1.5min色谱中)，5-95AB，C10H13N4OS[M+H]+的MS ESI计算值237.1，实验值237.1。
(R)-N-(1-(3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)乙基)-1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(C-63)
向2-甲基-5-(三氟甲基)吡唑-3-甲酸(74.8mg，0.39mmol)于DCM(8.0mL)中的溶液中添加DIEA(306mg，2.37mmol)、T3P(676mg，0.89mmol)。在25℃下搅拌20min之后，添加(1R)-1-[3-(2-甲氧基-4-吡啶基)-1,2,4-噻二唑-5-基]乙胺(70.0mg，0.30mmol)，且在25℃下搅拌反应混合物16小时。反应混合物用水(10.0mL)淬灭且用DCM(2×15.0mL)萃取。合并的有机层用盐水(20.0mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且浓缩，得到呈固体状的产物(120mg，0.26mmol)，所述产物通过制备型HPLC(柱：Welch Xtimate C18 150*25mm*5μm；条件：水(10mM NH4HCO3)-ACN；起始B：46，结束B：76)纯化，得到呈固体状的产物(60.0mg，0.131mmol)。LCMS Rt＝0.755min(在1.0min色谱中)，5-95AB，C16H16F3N6O2S[M+H]+的MS ESI计算值413.1，实验值413.1。
(R)-N-(1-(3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)乙基)-1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺和(S)-N-(1-(3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)乙基)-1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
2-甲基-N-[(1R)-1-[3-(2-甲氧基-4-吡啶基)-1,2,4-噻二唑-5-基]乙基]-5-(三氟甲基)吡唑-3-甲酰胺(60.0mg，0.131mmol)通过SFC(柱DAICEL CHIRALCEL OJ(250mm*30mm，10μm)，条件：0.1％NH3H2O-MeOH，起始B：30％，结束B：30％，流速(mL/min)：60，注射：30)纯化，呈固体状的2-甲基-N-[(1S)-1-[3-(2-甲氧基-4-吡啶基)-1,2,4-噻二唑-5-基]乙基]-5-(三氟甲基)吡唑-3-甲酰胺(2.14mg，4％产率)和2-甲基-N-[(1R)-1-[3-(2-甲氧基-4-吡啶基)-1,2,4-噻二唑-5-基]乙基]-5-(三氟甲基)吡唑-3-甲酰胺(35.4mg，59％产率)。
44：1H NMR(CDCl3,400MHz)δH＝8.36-8.25(m,1H),7.75-7.67(m,1H),7.60(s,1H),6.88(s,1H),6.70-6.60(m,1H),5.78-5.62(m,1H),4.24(s,3H),4.00(s,3H),1.91-1.73(m,3H)。19F NMR(376.5MHz,CDCl3)δF＝-62.175。LCMS Rt＝0.271min(在2.0min色谱中)，50-100AB，C16H16F3N6O2S[M+H]+的MS ESI计算值413.1，实验值413.1。
45：1H NMR(CDCl3,400MHz)δH＝8.41-8.21(m,1H),7.77-7.65(m,1H),7.60(s,1H),6.89(s,1H),6.77-6.55(m,1H),5.70(t,1H),4.24(s,3H),4.00(s,3H),1.92-1.73(m,3H)。19F NMR(376.5MHz,CDCl3)δF＝-62.177。LCMS Rt＝0.905min(在2.0min色谱中)，50-100AB，C16H16F3N6O2S[M+H]+的MS ESI计算值413.1，实验值413.1。
实例46和47：合成2-甲基-N-[外消旋-(1S)-1-[3-(1-哌啶基)-1,2,4-噻二唑-5-基]乙基]-5-(三氟甲基)吡唑-3-甲酰胺和2-甲基-N-[外消旋-(1R)-1-[3-(1-哌啶基)-1,2,4-噻二唑-5-基]乙基]-5-(三氟甲基)吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0003943901020001181
5-(1-乙氧基乙烯基)-3-(哌啶-1-基)-1,2,4-噻二唑(C-64)
在150℃下搅拌3-溴-5-(1-乙氧基乙烯基)-1,2,4-噻二唑(1.0g，4.25mmol)和哌啶(1.81g，21.3mmol)于DMF(10.0mL)中的混合物10min。冷却到20℃后，混合物用水(5.0mL)稀释且用DCM(3×5.0mL)萃取。合并的有机相用盐水(20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。残余物通过快速柱(8-10％EtOAc/PE)纯化，得到呈油状的产物(700mg，2.78mmol，65％产率)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δH＝5.36(d,1H),4.41(d,1H),3.96(q,2H),3.75-3.59(m,4H),1.63(s,6H),1.40(t,3H)。
1-(3-(哌啶-1-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)乙烯酮(C-65)
向5-(1-乙氧基乙烯基)-3-(1-哌啶基)-1,2,4-噻二唑(700mg，2.92mmol)于丙酮(8.0mL)中的混合物中添加HCl(2M)(10.0mL，2.92mmol)。在45℃下搅拌2天之后，混合物用水(10.0mL)稀释且用EtOAc(3×10.0mL)萃取。合并的有机相用盐水(20.0mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩，得到呈油状的产物(600mg，2.78mmol，95％产率)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δH＝3.71(s,4H),2.68(s,3H),1.66(s,6H)。
(R,E)-2-甲基-N-[1-[3-(1-哌啶基)-1,2,4-噻二唑-5-基]亚乙基]丙烷-2-亚磺酰胺(C-66)
向含1-[3-(1-哌啶基)-1,2,4-噻二唑-5-基]乙酮(300mg，1.42mmol)的THF(5.0mL)和外消旋-(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(258mg，2.13mmol)的溶液中添加Ti(OEt)4(0.97g，4.26mmol)。在50℃下搅拌16h之后，将残余物倒入NaHCO3(5.0mL)中，且搅拌20min。用硅藻土过滤混合物，且滤液用EtOAc(3×5.0mL)萃取。合并的有机相用盐水(2×5.0mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。残余物通过硅胶色谱(PE/EtOAc＝5/1)纯化，得到呈固体状的产物(230mg，0.73mmol，52产率)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δH＝3.71-3.67(m,4H),2.85-2.79(m,3H),1.65(s,6H),1.31(s,9H)。
(R)-2-甲基-N-[(1S)-1-[3-(1-哌啶基)-1,2,4-噻二唑-5-基]乙基]丙烷-2-亚磺酰胺(C-67)
在-78℃下，将K-Selectride(1.46mL，1.46mmol)添加到(R,E)-2-甲基-N-[1-[3-(1-哌啶基)-1,2,4-噻二唑-5-基]亚乙基]丙烷-2-亚磺酰胺(230mg，0.73mmol)于THF(3mL)中的溶液中，持续0.5h。将混合物倒入饱和NH4Cl(2.0mL)中且用EtOAc(2×2.0mL)萃取。合并的有机层用盐水(2×2.0mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。残余物通过快速柱(0～10％MeOH/DCM)纯化，得到呈固体状的产物(200mg，0.63mmol，86％产率)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δH＝4.87-4.76(m,1H),3.72-3.65(m,4H),1.75-1.70(m,3H),1.67-1.62(m,6H),1.41(s,1H),1.29(s,9H)。
(1S)-1-[3-(1-哌啶基)-1,2,4-噻二唑-5-基]乙胺(C-68)
在25℃下向(R)-2-甲基-N-[(1S)-1-[3-(1-哌啶基)-1,2,4-噻二唑-5-基]乙基]丙烷-2-亚磺酰胺(200mg，0.63mmol)于1,4-二噁烷(1.0mL)中的溶液中添加4M HCl/二噁烷(1.0mL，19.9mmol)。在25℃下搅拌3小时之后，真空浓缩反应混合物，得到呈固体状的产物(100mg，0.47mmol，75％产率)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δH＝8.79-8.74(m,2H),4.97-4.83(m,1H),3.66-3.59(m,4H),1.63-1.52(m,9H)。
2-甲基-N-[(1S)-1-[3-(1-哌啶基)-1,2,4-噻二唑-5-基]乙基]-5-(三氟甲基)吡唑-3-甲酰胺(C-69)
在25℃下向2-甲基-5-(三氟甲基)吡唑-3-甲酸(90.6mg，0.47mmol)于DCM(0.50mL)中的溶液中添加DIEA(0.74mL，4.24mmol)、T3P(484mg，1.27mmol)。在搅拌20min之后，添加(1S)-1-[3-(1-哌啶基)-1,2,4-噻二唑-5-基]乙胺盐酸盐(90.0mg，0.42mmol)，且在25℃下搅拌反应物16小时。反应物用水(1.0mL)淬灭且用DCM(2×1.0mL)萃取。合并的有机层用盐水(1.0mL)洗涤且用Na2SO4干燥，过滤且浓缩。残余物通过快速柱(0～30％EtOAc/PE)纯化，得到呈固体状的产物(140mg，0.36mmol，85％产率)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δH＝6.83(s,1H),6.67-6.61(m,1H),5.56-5.48(m,1H),4.23(s,3H),3.69-3.64(m,4H),1.69(d,3H),1.65(s,6H)。
2-甲基-N-[(1S)-1-[3-(1-哌啶基)-1,2,4-噻二唑-5-基]乙基]-5-(三氟甲基)吡唑-3-甲酰胺和2-甲基-N-[(1R)-1-[3-(1-哌啶基)-1,2,4-噻二唑-5-基]乙基]-5-(三氟甲基)吡唑-3-甲酰胺
2-甲基-N-[(1S)-1-[3-(1-哌啶基)-1,2,4-噻二唑-5-基]乙基]-5-(三氟甲基)吡唑-3-甲酰胺(140mg，0.36mmol)的残余物通过SFC(柱DAICEL CHIRALCEL OJ(250mm*30mm，10μm)，条件0.1％NH3H2O ETOH，起始B 25％，结束B 25％，流速(mL/min)60)纯化，得到呈固体状的2-甲基-N-[(1S)-1-[3-(1-哌啶基)-1,2,4-噻二唑-5-基]乙基]-5-(三氟甲基)吡唑-3-甲酰胺(75.3mg，0.19mmol)和呈固体状的2-甲基-N-[(1R)-1-[3-(1-哌啶基)-1,2,4-噻二唑-5-基]乙基]-5-(三氟甲基)吡唑-3-甲酰胺(14.3mg，0.04mmol)。
46：1H NMR(CDCl3,400MHz)δH＝6.82(s,1H),6.67-6.61(m,1H),5.60-5.42(m,1H),4.22(s,3H),3.69-3.64(m,4H),1.69(d,3H),1.65(s,6H)。LCMS Rt＝1.623min(在2.0min色谱中)，10-80AB，C15H20F3N6OS[M+H]+的MS ESI计算值389.2，实验值389.2。100％ee。
47：1H NMR(CDCl3,400MHz)δH＝6.82(s,1H),6.67-6.61(m,1H),5.59-5.45(m,1H),4.22(s,3H),3.69-3.64(m,4H),1.69(d,3H),1.65(s,6H)。LCMS Rt＝1.622min(在2.0min色谱中)，10-80AB，C15H20F3N6OS[M+H]+的MS ESI计算值389.1，实验值389.1。98.6％ee。
Figure BDA0003943901020001201
(S,E)-2-甲基-N-(1-(3-(哌啶-1-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)亚乙基)丙烷-2-亚磺酰胺(C-70)
向1-[3-(1-哌啶基)-1,2,4-噻二唑-5-基]乙酮(300mg，1.42mmol)于THF(5.0mL)中的溶液中添加外消旋-(S)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(258mg，2.13mmol)和Ti(OEt)4(0.97g，4.26mmol)。在50℃下搅拌16h之后，将反应物倒入NaHCO3(5.0mL)中，且搅拌20min。用硅藻土过滤混合物，且滤液用EtOAc(3×5mL)萃取。合并的有机相用盐水(2×5.0mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。残余物通过快速柱(0-20％EtOAc/PE)纯化，得到呈固体状的产物(200mg，0.64mmol，45％产率)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δH＝3.72-3.64(m,4H),2.82(s,3H),1.65(s,6H),1.31(s,9H)。
(S)-2-甲基-N-(1-(3-(哌啶-1-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)乙基)丙烷-2-亚磺酰胺(C-71)
在-78℃下，将K-Selectride(1.27mL，1.27mmol)添加到(S,E)-2-甲基-N-[1-[3-(1-哌啶基)-1,2,4-噻二唑-5-基]亚乙基]丙烷-2-亚磺酰胺(200mg，0.64mmol)于THF(3.0mL)中的溶液中。在-78℃下搅拌30min之后，将混合物倒入饱和NH4Cl(2.0mL)中且用EtOAc(2×2mL)萃取。合并的有机层用盐水(2×2.0mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。残余物通过快速柱(0-10％EtOAc/PE)纯化，得到呈油状的产物(150mg，0.43mmol，68％产率)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δH＝4.83-4.78(m,1H),3.74-3.68(m,4H),1.75-1.71(m,4H),1.69-1.61(m,6H),1.29(s,9H)。
(R)-1-(3-(哌啶-1-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)乙胺盐酸盐(C-72)
在25℃下向(S)-2-甲基-N-[1-[3-(1-哌啶基)-1,2,4-噻二唑-5-基]乙基]丙烷-2-亚磺酰胺(150mg，0.47mmol)于1,4-二噁烷(1.0mL)中的溶液中添加4M HCl/二噁烷(346mg，9.48mmol)。在25℃下搅拌1小时之后，过滤反应混合物，且残余物用二噁烷(5.0mL)洗涤，得到呈固体状的产物(100mg，0.42mmol，89％产率)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δH＝8.80(s,3H),4.90(br d,1H),3.63(br d,3H),1.58(br d,9H)。
(R)-1-甲基-N-(1-(3-(哌啶-1-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)乙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(C-73)
向2-甲基-5-(三氟甲基)吡唑-3-甲酸(100.6mg，0.52mmol)于DCM(2.0mL)中的溶液中添加DIEA(608mg，4.71mmol)和T3P(107g，1.41mmol)。在25℃下搅拌30min之后，添加(R)-1-(3-(哌啶-1-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)乙胺盐酸盐(100mg，0.47mmol)，且在25℃下搅拌反应物1h。反应物用水(20.0mL)淬灭且用DCM(2×20.0mL)萃取。合并的有机层用盐水(60.0mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到呈油状的产物(200mg，0.46mmol，98％产率)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δH＝6.83(s,1H),6.75-6.62(m,1H),5.54-5.47(m,1H),4.23(s,3H),3.69-3.64(m,4H),1.69(d,3H),1.68-1.61(m,6H)。
(R)-1-甲基-N-(1-(3-(哌啶-1-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)乙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺和(S)-1-甲基-N-(1-(3-(哌啶-1-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)乙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
2-甲基-N-[1-[3-(1-哌啶基)-1,2,4-噻二唑-5-基]乙基]-5-(三氟甲基)吡唑-3-甲酰胺(200mg，0.51mmol)通过SFC(柱：DAICEL CHIRALCEL OJ(250mm*30mm，10μm)；条件：0.1％NH3H2O-EtOH；起始B：25；结束B：25)纯化，得到呈固体状的2-甲基-N-[(1S)-1-[3-(1-哌啶基)-1,2,4-噻二唑-5-基]乙基]-5-(三氟甲基)吡唑-3-甲酰胺(10.4mg，0.03mmol，5％产率)和呈固体状的2-甲基-N-[(1R)-1-[3-(1-哌啶基)-1,2,4-噻二唑-5-基]乙基]-5-(三氟甲基)吡唑-3-甲酰胺(38.5mg，0.10mmol，19％产率)。
46：1H NMR(CDCl3,400MHz)δH＝6.83(s,1H),6.65(br d,1H),5.56-5.47(m,1H),4.22(s,3H),3.69-3.62(m,4H),1.69(d,3H),1.68-1.62(m,6H)。19F NMR(376.5MHz,CDCl3)δF-62.168.LCMS Rt＝1.070min(在2.0min色谱中)，30-90AB，C15H20F3N6OS[M+H]+的MS ESI计算值389.1，实验值389.1。99.2％ee。
47：1H NMR(CDCl3,400MHz)δH＝6.83(s,1H),6.65(br d,1H),5.56-5.47(m,1H),4.22(s,3H),3.69-3.62(m,4H),1.69(d,3H),1.68-1.62(m,6H)。19F NMR(376.5MHz,CDCl3)δF-62.168。LCMS Rt＝1.073min(在2.0min色谱中)，30-90AB，C15H20F3N6OS[M+H]+的MS ESI计算值389.1，实验值389.1。99.9％ee。
实例48.示例性化合物抑制KCNT1的功效
KCNT1-WT-Basal-膜片钳测定
使用四环素诱导性细胞系(HEK-TREX)评估对KCNT1(KNa1.1，Slack)的抑制。使用SyncroPatch 384PE自动膜片钳系统记录电流。使用PatchController384 V1.3.0和DataController384 V1.2.1(Nanion Technologies)进行脉冲生成和数据采集。使用内置协议估计接入电阻和表观膜电容。将电流记录在来自细胞群体的穿孔膜片模式(10μM七叶皂素)中。将细胞提升、湿磨并且在800,000个细胞/毫升下再悬浮。在实验之前，允许细胞在细胞库中恢复。在室温下记录电流。外部溶液含有以下(以mM为单位)：NaCl 105、NMDG 40、KCl 4、MgCl2 1、CaCl2 5和HEPES 10(pH＝7.4，渗透压约300mOsm)。细胞外溶液用作洗涤液、参照液和化合物递送溶液。内部溶液含有以下(以mM为单位)：NaCl 70、KF 70、KCl 10、EGTA5、HEPES 5和Escin 0.01(pH＝7.2，渗透压约295mOsm)。在5mM储备水溶液中制备七叶皂素，等分，并存储在-20℃下。以在细胞外溶液中浓缩2×来产生化合物培养板。当添加到记录孔中时，将化合物稀释至1：2。将细胞外溶液中的DMSO量保持恒定，处于用于最高测试浓度的水平。使用具有100ms步长的-80mV到0mV的钳制电位。在步进至0mV期间测量平均电流。使用100μM的Bepridil完全抑制KCNT1电流以允许离线地减去非KCNT1电流。计算来自3次扫掠的平均平均电流，并计算每种化合物的抑制％。将随化合物浓度而变的抑制％与Hill方程拟合，得到IC50、斜率、最小值和最大值参数。如果在最高测试浓度下KCNT1抑制小于50％，或如果无法计算IC50，则报导代替IC50的抑制百分比。
此测定的结果汇总在下表1中。在此表中，“A”指示小于或等于1μM的IC50；“B”指示在1μM至20μM之间的抑制；且“C”指示大于或等于20μM的抑制。
表1
Figure BDA0003943901020001231
Figure BDA0003943901020001241
等同方案和范围
在权利要求书中，冠词诸如“一个”、“一种”和“所述”可以是指一个/种或超过一个/种，除非指示相反情形或以其它方式从上下文显而易见。如果群体成员中的一个、超过一个或所有成员存在于指定的产品或过程中、在指定的产品或过程中使用、或以其它方式与指定的产品或过程相关，则认为满足在一组的一个或多个成员之间包括“或”的权利要求或描述，除非指示相反情形或以其它方式从上下文显而易见。本发明包括这样的实施方案，其中所述组的刚好一个成员存在于给定产品或方法中、用于给定产品或方法中或者以其它方式与给定产品或方法相关。本发明包括这样的实施方案，其中所述组成员中的超过一个或全部都存在于给定产品或方法中、用于给定产品或方法中或者以其它方式与给定产品或方法相关。
此外，本发明涵盖所有变体、组合和排列，其中将来自一项或多项所列权利要求的一个或多个限制、要素、条款和描述性术语引入另一项权利要求中。例如，从属于另一项权利要求的任何权利要求可以修改为包括在从属于同一基本权利要求的任何其它权利要求中发现的一个或多个限制。在将要素呈现为列表的情况下，例如，以马库什群组格式，还公开了要素的每个亚组，并且可以从群组中移除任何要素。应理解，一般来说，在本发明或本发明各方面被称为包括特定要素和/或特征时，本发明或本发明各方面的某些实施方案由此类要素和/或特征组成或基本上由此类要素和/或特征组成。为简单起见，那些实施方案并未在本文中用这种话具体阐述。还应注意，术语“包括”和“含有”意图是开放的，并且允许包括额外的要素或步骤。在给出范围的情况下，包括端点。此外，除非另外指示或以其它方式从上下文和本领域普通技术人员的理解显而易见，否则表示为范围的值可以在本发明的不同实施方案中假定为在所述范围内的任何具体值或子范围，其精确至所述范围的下限单位的十分之一，除非上下文另外清楚地指明。
本申请涉及各种已授权的专利、公开的专利申请、期刊文章和其它出版物，它们都通过引用并入本文。如果任何并入的参考文献与本说明书之间存在冲突，则以说明书为准。另外，落入现有技术内的本发明的任何特定实施方案可以明确地从任意一项或多项权利要求排除。因为这样的实施方案被认为是本领域普通技术人员已知的，所以即使在本文中没有明确阐述排除，它们也可以被排除。出于任何原因，无论是否与现有技术的存在相关，可以从任何权利要求中排除本发明的任何特定实施方案。
本领域技术人员会认识到或能够使用不超过例行实验确定本文描述的具体实施方案的许多等同方案。本文描述的本实施方案的范围无意限于以上描述，而是如所附权利要求所述。本领域普通技术人员会明白，可以对本说明书做出各种改变和修改，而不背离如所下述权利要求书所限定的本发明的精神或范围。

Claims (67)

1.一种药物组合物，包括具有式A的化合物：
Figure FDA0003943901010000011
X为CR7或N，且Y为S；或
X为CR7，且Y为O；
环A选自由以下组成的群组：苯基、6元杂芳基和5-7元杂环基；
R1选自由以下组成的群组：苯基、5-6元杂芳基、-CH2-苯基、5-8元碳环基和5-10元杂环基；其中所述苯基、所述5-6元杂芳基、所述-CH2-苯基、所述5-8元碳环基和所述5-10元杂环基任选地被一个或多个R6取代；
R2为氢或C1-6烷基；
R3选自由以下组成的群组：氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基和C3-8环烷基，其中所述C1-6烷基任选地被C1-6烷氧基或C1-6卤代烷氧基取代，且R4为氢；或
R3和R4能够与连接到R3和R4的碳一起形成C3-8亚环烷基或3-7元亚杂环烷基；
R5和R6各自独立地选自由以下组成的群组：卤素、C1-6烷基、C1-6亚烷基-O-C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-S(O)2R8、-S(O)2-N(R9)2和C3-8环烷基；
R7选自由以下组成的群组：氢、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；
R8为氢或C1-6烷基；
每个R9独立地选自由以下组成的群组：氢、C1-6烷基和-(C1-6亚烷基)-OH，或两个R9能够与连接到两个R9的氮原子一起形成杂环，所述杂环任选被一个或多个各自独立地选自卤素和-OH的取代基取代；以及
n选自由0、1、2和3组成的群组；
条件是当R3为氢且环A为6元杂环基或6元杂芳基时，R1不为噻吩；
条件是当R3为氢且环A为6元杂芳基或5元杂环基时，R1不为苯基；或其药学上可接受的盐，
和药学上可接受的载剂。
2.一种药物组合物，包括具有式A-1的化合物：
Figure FDA0003943901010000021
X为CR7或N，且Y为S；或
X为CR7，且Y为O；
环A为6元杂芳基；
R1选自由以下组成的群组：苯基、5-6元杂芳基、-CH2-苯基、5-8元碳环基和5-10元杂环基；其中所述苯基、所述5-6元杂芳基、所述-CH2-苯基、所述5-8元碳环基和所述5-10元杂环基任选地被一个或多个R6取代；
R2为氢或C1-6烷基；
R3选自由以下组成的群组：氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基和C3-8环烷基，其中所述C1-6烷基任选地被C1-6烷氧基或C1-6卤代烷氧基取代，且R4为氢；或
R3和R4能够与连接到R3和R4的碳一起形成C3-8亚环烷基或3-7元亚杂环烷基；
R5和R6各自独立地选自由以下组成的群组：卤素、C1-6烷基、C1-6亚烷基-O-C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-S(O)2R8、-S(O)2-N(R9)2和C3-8环烷基；
R7选自由以下组成的群组：氢、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；
R8为氢或C1-6烷基；
每个R9独立地选自由以下组成的群组：氢、C1-6烷基和-(C1-6亚烷基)-OH，或两个R9能够与连接到两个R9的氮原子一起形成杂环，所述杂环任选被一个或多个各自独立地选自卤素和-OH的取代基取代；以及
n选自由0、1、2和3组成的群组；
条件是当R3为氢且环A为6元杂芳基时，R1不为噻吩或苯基；或其药学上可接受的盐，
和药学上可接受的载剂。
3.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其中环A为吡啶基。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的药物组合物，其中所述化合物为式A-1A或式A-1B的化合物：
Figure FDA0003943901010000031
或其药学上可接受的盐。
5.一种药物组合物，包括具有式A-2的化合物：
Figure FDA0003943901010000032
X为CR7或N，且Y为S；或
X为CR7，且Y为O；
环A为5-7元杂环基；
R1选自由以下组成的群组：苯基、5-6元杂芳基、-CH2-苯基、5-8元碳环基和5-10元杂环基；其中所述苯基、所述5-6元杂芳基、所述-CH2-苯基、所述5-8元碳环基和所述5-10元杂环基任选地被一个或多个R6取代；
R2为氢或C1-6烷基；
R3选自由以下组成的群组：氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基和C3-8环烷基，其中所述C1-6烷基任选地被C1-6烷氧基或C1-6卤代烷氧基取代，且R4为氢；或
R3和R4能够与连接到R3和R4的碳一起形成C3-8亚环烷基或3-7元亚杂环烷基；
R5和R6各自独立地选自由以下组成的群组：卤素、C1-6烷基、C1-6亚烷基-O-C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-S(O)2R8、-S(O)2-N(R9)2和C3-8环烷基；
R7选自由以下组成的群组：氢、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；
R8为氢或C1-6烷基；
每个R9独立地选自由以下组成的群组：氢、C1-6烷基和-(C1-6亚烷基)-OH，或两个R9能够与连接到两个R9的氮原子一起形成杂环，所述杂环任选被一个或多个各自独立地选自卤素和-OH的取代基取代；以及
n选自由0、1、2和3组成的群组；
条件是当R3为氢且环A为5-6元杂环基时，R1不为噻吩或苯基；或其药学上可接受的盐，
和药学上可接受的载剂。
6.根据权利要求1或5所述的药物组合物，其中所述化合物为式A-2A化合物：
Figure FDA0003943901010000041
其中q为1或2；
或其药学上可接受的盐。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的药物组合物，其中X为N且Y为S。
8.根据权利要求1至6中任一项所述的药物组合物，其中X为CH且Y为O。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的药物组合物，其中R3为C1-6烷基。
10.根据权利要求1至8中任一项所述的药物组合物，其中R3为氢。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的药物组合物，其中R2为氢。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的药物组合物，其中R5为C1-6烷基、C1-6亚烷基-O-C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基或C3-8环烷基。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的药物组合物，其中R1为任选地被一个或多个R6取代的5-6元杂芳基。
14.根据权利要求13所述的药物组合物，其中所述杂芳基为吡唑基。
15.根据权利要求1至12中任一项所述的药物组合物，其中R1为任选地被一个或多个R6取代的苯基。
16.根据权利要求1至12中任一项所述的药物组合物，其中R1为任选地被一个或多个R6取代的-CH2-苯基。
17.根据权利要求1至12中任一项所述的药物组合物，其中R1为任选地被一个或多个R6取代的10元杂环基。
18.根据权利要求17所述的药物组合物，其中所述10元杂环基为双环杂环基。
19.根据权利要求1至18中任一项所述的药物组合物，其中R6为卤素、C1-6烷基或C1-6卤代烷基。
20.一种具有式I的化合物：
Figure FDA0003943901010000051
或其药学上可接受的盐，其中：
X为CR7或N，且Y为S；或
X为CR7，且Y为O；
环A选自由以下组成的群组：苯基、6元杂芳基和5-7元杂环基；
R1选自由以下组成的群组：苯基、5-6元杂芳基、-CH2-苯基、5-8元碳环基和5-10元杂环基；其中所述苯基、所述5-6元杂芳基、所述-CH2-苯基、所述5-8元碳环基和所述5-10元杂环基任选地被一个或多个R6取代；
R2为氢或C1-6烷基；
R3选自由以下组成的群组：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基和C3-8环烷基，其中所述C1-6烷基任选地被C1-6烷氧基或C1-6卤代烷氧基取代，且R4为氢；或
R3和R4能够与连接到R3和R4的碳一起形成C3-8亚环烷基或3-7元亚杂环烷基；
R5和R6各自独立地选自由以下组成的群组：卤素、C1-6烷基、C1-6亚烷基-O-C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-S(O)2R8、-S(O)2-N(R9)2和C3-8环烷基；
R7选自由以下组成的群组：氢、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；
R8为氢或C1-6烷基；
每个R9独立地选自由以下组成的群组：氢、C1-6烷基和-(C1-6亚烷基)-OH，或两个R9能够与连接到两个R9的氮原子一起形成杂环，所述杂环任选被一个或多个各自独立地选自卤素和-OH的取代基取代；以及
n选自由0、1、2和3组成的群组。
21.一种具有式I-A的化合物：
Figure FDA0003943901010000061
或其药学上可接受的盐，其中：
X为CR7或N，且Y为S；或
X为CR7，且Y为O；
环A为6元杂芳基或5-7元杂环基；
R1选自由以下组成的群组：苯基、5-6元杂芳基、-CH2-苯基、5-8元碳环基和5-10元杂环基；其中所述苯基、所述5-6元杂芳基、所述-CH2-苯基、所述5-10元碳环基和所述5-10元杂环基任选地被一个或多个R6取代；
R2为氢或C1-6烷基；
R3选自由以下组成的群组：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基和C3-8环烷基，其中所述C1-6烷基任选地被C1-6烷氧基或C1-6卤代烷氧基取代，且R4为氢；或
R3和R4能够与连接到R3和R4的碳一起形成C3-8亚环烷基或3-7元亚杂环烷基；
R5和R6各自独立地选自由以下组成的群组：卤素、C1-6烷基、C1-6亚烷基-O-C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-S(O)2R8、-S(O)2-N(R9)2和C3-8环烷基；
R7选自由以下组成的群组：氢、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；
R8为氢或C1-6烷基；
每个R9独立地选自由以下组成的群组：氢、C1-6烷基和-(C1-6亚烷基)-OH，或两个R9能够与连接到两个R9的氮原子一起形成杂环，所述杂环任选被一个或多个各自独立地选自卤素和-OH的取代基取代；以及
n选自由0、1、2和3组成的群组。
22.一种具有式I-B的化合物：
Figure FDA0003943901010000071
或其药学上可接受的盐，其中：
X为CR7或N，且Y为S；或
X为CR7，且Y为O；
环A为苯基或6元杂芳基；
R1为苯基或5-6元杂芳基，其中所述苯基或所述5-6元杂芳基任选地被一个或多个R6取代；
R2为氢或C1-6烷基；
R3选自由以下组成的群组：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基和C3-8环烷基，其中所述C1-6烷基任选地被C1-6烷氧基或C1-6卤代烷氧基取代，且R4为氢；或
R3和R4能够与连接到R3和R4的碳一起形成C3-8亚环烷基或3-7元亚杂环烷基；
R5和R6各自独立地选自由以下组成的群组：卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-S(O)2R8、-S(O)2-N(R9)2和C3-8环烷基；
R7选自由以下组成的群组：氢、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；
R8为氢或C1-6烷基；
每个R9独立地选自由以下组成的群组：氢、C1-6烷基和-(C1-6亚烷基)-OH，或两个R9能够与连接到两个R9的氮原子一起形成杂环，所述杂环任选被一个或多个各自独立地选自卤素和-OH的取代基取代；以及
n选自由0、1、2和3组成的群组。
23.根据权利要求20至22中任一项所述的化合物，其中环A为6元杂芳基。
24.根据权利要求20至23中任一项所述的化合物，其中环A为吡啶基。
25.根据权利要求20至23中任一项所述的化合物，其中X为N且Y为S。
26.根据权利要求20至23中任一项所述的化合物，其中X为CH且Y为O。
27.根据权利要求20至26中任一项所述的化合物，其中R3为C1-6烷基。
28.根据权利要求20至27中任一项所述的化合物，其中R3为甲基。
29.根据权利要求20至28中任一项所述的化合物，其中R2为氢。
30.根据权利要求20至21和23至29中任一项所述的化合物，其中R5为C1-6烷基、C1-6亚烷基-O-C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基或C3-8环烷基。
31.根据权利要求20至21和23至30中任一项所述的化合物，其中R5为环丙基、-CF3、甲基、-OCH3或-CH2OCH3。
32.根据权利要求20至30中任一项所述的化合物，其中R5为C3-8环烷基或C1-6卤代烷基。
33.根据权利要求20至32中任一项所述的化合物，其中R5为环丙基或-CF3。
34.根据权利要求20至33中任一项所述的化合物，其中n为0或1。
35.根据权利要求34所述的化合物，其中n为1。
36.根据权利要求34所述的化合物，其中n为0。
37.根据权利要求20至36中任一项所述的化合物，其中R1为任选地被一个或多个R6取代的5-6元杂芳基。
38.根据权利要求37所述的化合物，其中所述杂芳基为吡唑基。
39.根据权利要求20至23中任一项所述的化合物，其中R1为任选地被一个或多个R6取代的苯基。
40.根据权利要求20至21和23至39中任一项所述的化合物，其中R1为任选地被一个或多个R6取代的-CH2-苯基。
41.根据权利要求20至21和23至39中任一项所述的化合物，其中R1为任选地被一个或多个R6取代的10元杂环基。
42.根据权利要求41所述的化合物，其中所述10元杂环基为双环杂环基。
43.根据权利要求20至42中任一项所述的化合物，其中R6为卤素、C1-6烷基或C1-6卤代烷基。
44.根据权利要求20至43中任一项所述的化合物，其中R6为C1-6烷基或C1-6卤代烷基。
45.根据权利要求20至22中任一项所述的化合物，其中所述化合物为式I-IA或式I-IB的化合物：
Figure FDA0003943901010000091
或其药学上可接受的盐。
46.根据权利要求20至22和45中任一项所述的化合物，其中所述化合物为式I-IA2或式I-IB2的化合物：
Figure FDA0003943901010000092
或其药学上可接受的盐。
47.根据权利要求20至22和45至46中任一项所述的化合物，其中所述化合物为式I-IA3、式I-IA4、式I-IB3或式I-IB4的化合物：
Figure FDA0003943901010000093
或其药学上可接受的盐。
48.根据权利要求20或21所述的化合物，其中所述化合物为式I-IC化合物：
Figure FDA0003943901010000101
其中q为1或2；
或其药学上可接受的盐。
49.根据权利要求20、21和48中任一项所述的化合物，其中所述化合物为式I-IC2化合物：
Figure FDA0003943901010000102
其中q为1或2；
或其药学上可接受的盐。
50.根据权利要求49所述的化合物，其中所述化合物为式I-IC3或式I-IC4的化合物：
Figure FDA0003943901010000103
或其药学上可接受的盐。
51.根据权利要求20至50中任一项所述的化合物，其中R1选自由以下组成的群组：
Figure FDA0003943901010000111
其中m为0、1或2。
52.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自由以下组成的群组：
Figure FDA0003943901010000112
Figure FDA0003943901010000121
Figure FDA0003943901010000131
Figure FDA0003943901010000141
或其药学上可接受的盐。
53.一种药物组合物，包括根据权利要求20至52中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的赋形剂。
54.一种治疗神经疾病或病症的方法，其中所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的根据权利要求20至52中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或根据权利要求1至19和53中任一项所述的药物组合物。
55.一种治疗与过度神经元兴奋性相关的疾病或病状的方法，其中所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的根据权利要求20至52中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或根据权利要求1至19和53中任一项所述的药物组合物。
56.一种治疗与基因(例如KCNT1)的功能获得性突变相关的疾病或病状的方法，其中所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的根据权利要求20至52中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或根据权利要求1至19和53中任一项所述的药物组合物。
57.根据权利要求54至56中任一项所述的方法，其中所述神经疾病或病症、所述与过度神经元兴奋性相关的疾病或病状或所述与基因(例如KCNT1)的功能获得性突变相关的疾病或病状为癫痫、癫痫综合征或脑病。
58.根据权利要求54至56中任一项所述的方法，其中所述神经疾病或病症、所述与过度神经元兴奋性相关的疾病或病状或所述与基因(例如KCNT1)的功能获得性突变相关的疾病或病状为遗传性或小儿癫痫或遗传性或小儿癫痫综合征。
59.根据权利要求54至56中任一项所述的方法，其中所述神经疾病或病症、所述与过度神经元兴奋性相关的疾病或病状或所述与基因(例如KCNT1)的功能获得性突变相关的疾病或病状为心脏功能障碍。
60.根据权利要求54至56中任一项所述的方法，其中所述神经疾病或病症、所述与过度神经元兴奋性相关的疾病或病状或所述与基因(例如KCNT1)的功能获得性突变相关的疾病或病状选自由以下组成的群组：癫痫和其它脑病(例如，婴儿癫痫症伴移行性局灶性发作(MMFSI，EIMFS)、常染色体显性遗传性夜间额叶癫痫(autosomal dominant nocturnalfrontal lobe epilepsy；ADNFLE)、韦斯特综合征(West syndrome)、婴幼儿痉挛、癫痫性脑病、局灶性癫痫、大田原综合征(Ohtahara syndrome)、发育性和癫痫性脑病、LennoxGastaut综合征、癫痫发作(例如，全身强直阵挛性发作、不对称性强直发作)、脑白质营养不良、脑白质病、智力残疾、多灶性癫痫、抗药性癫痫、颞叶癫或小脑共济失调)。
61.根据权利要求54至56中任一项所述的方法，其中所述神经疾病或病症、所述与过度神经元兴奋性相关的疾病或病状或所述与基因(例如KCNT1)的功能获得性突变相关的疾病或病状选自由以下组成的群组：心律失常、癫痫猝死、Brugada综合症和心肌梗塞。
62.根据权利要求54至56中任一项所述的方法，其中所述神经疾病或病症、所述与过度神经元兴奋性相关的疾病或病状或所述与基因(例如KCNT1)的功能获得性突变相关的疾病或病状选自疼痛和相关病状(例如神经性疼痛、急性/慢性疼痛、偏头痛)。
63.根据权利要求54至56中任一项所述的方法，所述神经疾病或病症、所述与过度神经元兴奋性相关的疾病或病状或所述与基因(例如KCNT1)的功能获得性突变相关的疾病或病状为肌肉病症(例如肌强直、神经性肌强直、抽筋性肌肉痉挛、痉挛)。
64.根据权利要求54至56中任一项所述的方法，其中所述神经疾病或病症、所述与过度神经元兴奋性相关的疾病或病状或所述与基因(例如KCNT1)的功能获得性突变相关的疾病或病状选自发痒和搔痒症、共济失调和小脑共济失调。
65.根据权利要求54至56中任一项所述的方法，其中所述神经疾病或病症、所述与过度神经元兴奋性相关的疾病或病状或所述与基因(例如KCNT1)的功能获得性突变相关的疾病或病状选自精神病症(例如严重抑郁症、焦虑症、躁郁症、精神分裂症)。
66.根据权利要求54至56中任一项所述的方法，其中所述神经疾病或病症、或所述与过度神经元兴奋性和/或基因(例如KCNT1)的功能获得性突变相关的疾病或病状选自由以下组成的群组：学习障碍、脆性X综合症、神经元可塑性和自闭症谱系障碍。
67.根据权利要求54至56中任一项所述的方法，其中所述神经疾病或病症、所述与过度神经元兴奋性相关的疾病或病状或所述与基因(例如KCNT1)的功能获得性突变相关的疾病或病状选自由以下组成的群组：伴SCN1A、SCN2A、SCN8A突变的癫痫性脑病、早期婴幼儿癫痫性脑病、Dravet综合征、伴SCN1A突变的Dravet综合征、全身性癫痫伴热性发作、顽固性儿童癫痫伴全面性强直阵挛性癫痫发作、婴幼儿痉挛、良性家族性新生儿癫痫发作、SCN2A癫痫性脑病、伴SCN3A突变的局灶性癫痫、伴SCN3A突变的隐源性小儿部分性癫痫、SCN8A癫痫性脑病、癫痫猝死、Rasmussen脑炎、婴儿恶性移行性部分性癫痫发作、常染色体显性遗传性夜间额叶癫痫、癫痫预计猝死(SUDEP)、KCNQ2癫痫性脑病和KCNT1癫痫性脑病。
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