KR20230005168A - Kcnt1 억제제 및 사용 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은, 부분적으로, 신경 질환 또는 장애, 과도한 신경세포 흥분성, 및/또는 유전자(예를 들어, KCNT1)에서의 기능 획득 돌연변이와 관련한 질환 또는 병태의 예방 및/또는 치료에 유용한 화합물 및 조성물에 관한 것이다. 신경 질환 또는 장애, 과도한 신경세포 흥분성, 및/또는 KCNT1과 같은 유전자에서의 기능 획득 돌연변이와 관련한 질환 또는 병태를 치료하는 방법이 또한 본원에 제공된다.
Description
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2020년 3월 23일에 출원된 미국 특허 가출원 제62/993,359호에 대한 우선권 및 이익을 주장하며, 이들 각각의 내용은 그 전체가 참조로서 본원에 통합된다.
KCNT1은 Slack(칼슘-활성화 K+ 채널 유사 서열)으로 알려진 나트륨-활성화 칼륨 채널을 암호화한다. 이 채널은 뇌 전체에 걸쳐 뉴런에서 발견되며 나트륨-활성화 칼륨 전류 I KNa를 매개할 수 있다. 이렇게 지연된 외향 전류는 신경세포 흥분성 및 자극 유지에 대한 반응으로 적응 속도를 조절할 수 있다. 비정상적 Slack 활성은 조기 발병 뇌전증 및 지적 장애의 발생과 연관이 있었다. 따라서, 나트륨-활성화 칼륨 채널, 예를 들어, 비정상적 KCNT1, 비정상적 I KNa을 선택적으로 조절하는 약제학적 화합물은, 신경 질환 또는 장애, 또는 과도한 신경세포 흥분성 및/또는 KCNT1 기능 획득 돌연변이와 연관된 질환 또는 병태를 치료하는 데 유용하다.
질환, 장애 또는 병태, 예를 들어, 신경 질환, 장애 또는 병태, 과도한 신경세포 흥분성 및/또는 유전자, 예를 들어 KCNT1에서 기능 획득 돌연변이와 연관된 질환, 장애 또는 병태를 예방 및/또는 치료하는 데 유용한 화합물 및 조성물이 본원에 기술된다.
따라서, 일 다른 양태에서, 식 A의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물이 본원에 제공되며:
X는 CR7 또는 N이고, Y는 S이거나;
X는 CR7이고, Y는 O이고;
고리 A는 페닐, 6-원 헤테로아릴, 및 5-7원 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1은 페닐, 5-6원 헤테로아릴, -CH2-페닐, 5-8원 카르보시클릴, 및 5-10원 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기에서, 페닐, 5-6원 헤테로아릴, -CH2-페닐, 5-8원 카르보시클릴, 및 5-10원 헤테로시클릴은 하나 이상의 R6으로 선택적으로 치환되고;
R2는 수소 또는 C1-6알킬이고;
R3은 수소, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, C1-6할로알콕시, 및 C3-8시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기에서 C1-6알킬은 C1-6알콕시 또는 C1-6할로알콕시로 선택적으로 치환되고, R4는 수소이거나;
R3 및 R4는 R3 및 R4에 부착된 탄소와 함께 취해져 C3-8시클로알킬렌 또는 3-7원 헤테로시클로알킬렌을 형성할 수 있고;
R5 및 R6은 할로겐, C1-6알킬, C1-6알킬렌-O-C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, C1-6할로알콕시, -S(O)2R8, -S(O)2-N(R9)2, 및 C3-8시클로알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
R7은 수소 또는 C1-6알킬, 및 C1-6할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R8은 수소 또는 C1-6알킬이고;
각각의 R9는 수소, C1-6알킬, 및 -(C1-6알킬렌)-OH로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 2개의 R9는 2개의 R9에 부착된 질소 원자와 함께 취해져 할로겐 및 -OH로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 헤테로고리를 형성할 수 있고;
n은 0, 1, 2 및 3으로 이루어진 군으로부터 선택되되;
단, R3이 수소이고 고리 A가 6-원 헤테로시클릴 또는 6-원 헤테로아릴인 경우, R1은 티오펜이 아니고;
R3이 수소이고 고리 A가 6-원 헤테로아릴 또는 5-원 헤테로시클릴인 경우, R1은 페닐이 아니다.
또 다른 양태에서, 식 A-1의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물이 본원에 제공되며:
X는 CR7 또는 N이고, Y는 S이거나;
X는 CR7이고, Y는 O이고;
고리 A는 6-원 헤테로아릴이고;
R1은 페닐, 5-6원 헤테로아릴, -CH2-페닐, 5-8원 카르보시클릴, 및 5-10원 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기에서, 페닐, 5-6원 헤테로아릴, -CH2-페닐, 5-8원 카르보시클릴, 및 5-10원 헤테로시클릴은 하나 이상의 R6으로 선택적으로 치환되고;
R2는 수소 또는 C1-6알킬이고;
R3은 수소, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, C1-6할로알콕시, 및 C3-8시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기에서 C1-6알킬은 C1-6알콕시 또는 C1-6할로알콕시로 선택적으로 치환되고, R4는 수소이거나;
R3 및 R4는 R3 및 R4에 부착된 탄소와 함께 취해져 C3-8시클로알킬렌 또는 3-7원 헤테로시클로알킬렌을 형성할 수 있고;
R5 및 R6은 할로겐, C1-6알킬, C1-6알킬렌-O-C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, C1-6할로알콕시, -S(O)2R8, -S(O)2-N(R9)2, 및 C3-8시클로알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
R7은 수소 또는 C1-6알킬, 및 C1-6할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R8은 수소 또는 C1-6알킬이고;
각각의 R9는 수소, C1-6알킬, 및 -(C1-6알킬렌)-OH로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 2개의 R9는 2개의 R9에 부착된 질소 원자와 함께 취해져 할로겐 및 -OH로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 헤테로고리를 형성할 수 있고;
n은 0, 1, 2 및 3으로 이루어진 군으로부터 선택되되;
단, R3이 수소이고 고리 A가 6-원 헤테로시클릴인 경우, R1은 티오펜 또는 페닐이 아니다.
또 다른 양태에서, 식 A-2의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물이 본원에 제공되며:
X는 CR7 또는 N이고, Y는 S이거나;
X는 CR7이고, Y는 O이고;
고리 A는 5-7원 헤테로시클릴이고;
R1은 페닐, 5-6원 헤테로아릴, -CH2-페닐, 5-8원 카르보시클릴, 및 5-10원 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기에서, 페닐, 5-6원 헤테로아릴, -CH2-페닐, 5-8원 카르보시클릴, 및 5-10원 헤테로시클릴은 하나 이상의 R6으로 선택적으로 치환되고;
R2는 수소 또는 C1-6알킬이고;
R3은 수소, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, C1-6할로알콕시, 및 C3-8시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기에서 C1-6알킬은 C1-6알콕시 또는 C1-6할로알콕시로 선택적으로 치환되고, R4는 수소이거나;
R3 및 R4는 R3 및 R4에 부착된 탄소와 함께 취해져 C3-8시클로알킬렌 또는 3-7원 헤테로시클로알킬렌을 형성할 수 있고;
R5 및 R6은 할로겐, C1-6알킬, C1-6알킬렌-O-C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, C1-6할로알콕시, -S(O)2R8, -S(O)2-N(R9)2, 및 C3-8시클로알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
R7은 수소 또는 C1-6알킬, 및 C1-6할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R8은 수소 또는 C1-6알킬이고;
각각의 R9는 수소, C1-6알킬, 및 -(C1-6알킬렌)-OH로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 2개의 R9는 2개의 R9에 부착된 질소 원자와 함께 취해져 할로겐 및 -OH로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 헤테로고리를 형성할 수 있고;
n은 0, 1, 2 및 3으로 이루어진 군으로부터 선택되되;
단, R3이 수소이고 고리 A가 5-6원 헤테로시클릴인 경우, R1은 티오펜 또는 페닐이 아니다.
일 양태에서, 식 I을 갖는 화합물:
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 본원에 제공되며, 식 중,
X는 CR7 또는 N이고, Y는 S이거나;
X는 CR7이고, Y는 O이고;
고리 A는 페닐, 6-원 헤테로아릴, 및 5-7원 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1은 페닐, 5-6원 헤테로아릴, -CH2-페닐, 5-8원 카르보시클릴, 및 5-10원 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기에서, 페닐, 5-6원 헤테로아릴, -CH2-페닐, 5-8원 카르보시클릴, 및 5-10원 헤테로시클릴은 하나 이상의 R6으로 선택적으로 치환되고;
R2는 수소 또는 C1-6알킬이고;
R3은 C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, C1-6할로알콕시, 및 C3-8시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기에서 C1-6알킬은 C1-6알콕시 또는 C1-6할로알콕시로 선택적으로 치환되고, R4는 수소이거나;
R3 및 R4는 R3 및 R4에 부착된 탄소와 함께 취해져 C3-8시클로알킬렌 또는 3-7원 헤테로시클로알킬렌을 형성할 수 있고;
R5 및 R6은 할로겐, C1-6알킬, C1-6알킬렌-O-C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, C1-6할로알콕시, -S(O)2R8, -S(O)2-N(R9)2, 및 C3-8시클로알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
R7은 수소 또는 C1-6알킬, 및 C1-6할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R8은 수소 또는 C1-6알킬이고;
각각의 R9는 수소, C1-6알킬, 및 -(C1-6알킬렌)-OH로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 2개의 R9는 2개의 R9에 부착된 질소 원자와 함께 취해져 할로겐 및 -OH로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 헤테로고리를 형성할 수 있고;
n은 0, 1, 2 및 3으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일 양태에서, 식 I-A를 갖는 화합물:
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 본원에 제공되며, 식 중,
X는 CR7 또는 N이고, Y는 S이거나;
X는 CR7이고, Y는 O이고;
고리 A는 6-원 헤테로아릴 또는 5-7원 헤테로시클릴이고;
R1은 페닐, 5-6원 헤테로아릴, -CH2-페닐, 5-8원 카르보시클릴, 및 5-10원 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기에서, 페닐, 5-6원 헤테로아릴, -CH2-페닐, 5-10원 카르보시클릴, 및 5-10원 헤테로시클릴은 하나 이상의 R6으로 선택적으로 치환되고;
R2는 수소 또는 C1-6알킬이고;
R3은 C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, C1-6할로알콕시, 및 C3-8시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기에서 C1-6알킬은 C1-6알콕시 또는 C1-6할로알콕시로 선택적으로 치환되고, R4는 수소이거나;
R3 및 R4는 R3 및 R4에 부착된 탄소와 함께 취해져 C3-8시클로알킬렌 또는 3-7원 헤테로시클로알킬렌을 형성할 수 있고;
R5 및 R6은 할로겐, C1-6알킬, C1-6알킬렌-O-C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, C1-6할로알콕시, -S(O)2R8, -S(O)2-N(R9)2, 및 C3-8시클로알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
R7은 수소 또는 C1-6알킬, 및 C1-6할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R8은 수소 또는 C1-6알킬이고;
각각의 R9는 수소, C1-6알킬, 및 -(C1-6알킬렌)-OH로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 2개의 R9는 2개의 R9에 부착된 질소 원자와 함께 취해져 할로겐 및 -OH로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 헤테로고리를 형성할 수 있고;
n은 0, 1, 2 및 3으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일 양태에서, 식 I-B를 갖는 화합물:
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 본원에 제공되며, 식 중,
X는 CR7 또는 N이고, Y는 S이거나;
X는 CR7이고, Y는 O이고;
고리 A는 페닐 또는 6-원 헤테로아릴이고;
R1은 페닐 또는 5-6원 헤테로아릴이고, 여기에서 페닐 또는 5-6원 헤테로아릴은 선택적으로 하나 이상의 R6으로 치환되고;
R2는 수소 또는 C1-6알킬이고;
R3은 C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, C1-6할로알콕시, 및 C3-8시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기에서 C1-6알킬은 C1-6알콕시 또는 C1-6할로알콕시로 선택적으로 치환되고, R4는 수소이거나;
R3 및 R4는 R3 및 R4에 부착된 탄소와 함께 취해져 C3-8시클로알킬렌 또는 3-7원 헤테로시클로알킬렌을 형성할 수 있고;
R5 및 R6은 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, C1-6할로알콕시, -S(O)2R8, -S(O)2-N(R9)2, 및 C3-8시클로알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
R7은 수소 또는 C1-6알킬, 및 C1-6할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R8은 수소 또는 C1-6알킬이고;
각각의 R9는 수소, C1-6알킬, 및 -(C1-6알킬렌)-OH로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 2개의 R9는 2개의 R9에 부착된 질소 원자와 함께 취해져 할로겐 및 -OH로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 헤테로고리를 형성할 수 있고;
n은 0, 1, 2 및 3으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일 양태에서, 본 개시는 신경 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 제공하되, 방법은 본원에 개시된 화합물(예를 들어, 식 (A), (A-1), (A-1A), (A-1B), (A-2), (A-2A), (I), (I-A), (I-IA), (I-IA2), (I-IA3), (I-IA4), (I-B), (I-IB), (I-IB2), (I-IB3), (I-IB4), (I-IC), (I-IC2), (I-IC3), (I-IC4), (II), (II-A), 또는 (II-B), 또는 본원에 개시된 약학적 조성물(예를 들어, 식 (A), (A-1), (A-1A), (A-1B), (A-2), (A-2A), (I), (I-A), (I-IA), (I-IA2), (I-IA3), (I-IA4), (I-B), (I-IB), (I-IB2), (I-IB3), (I-IB4), (I-IC), (I-IC2), (I-IC3), (I-IC4), (II), (II-A), 또는 (II-B)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물)을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 과도한 신경세포 흥분성과 연관된 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 제공하되, 방법은 본원에 개시된 화합물(예를 들어, 식 (A), (A-1), (A-1A), (A-1B), (A-2), (A-2A), (I), (I-A), (I-IA), (I-IA2), (I-IA3), (I-IA4), (I-B), (I-IB), (I-IB2), (I-IB3), (I-IB4), (I-IC), (I-IC2), (I-IC3), (I-IC4), (II), (II-A), 또는 (II-B), 또는 본원에 개시된 약학적 조성물(예를 들어, 식 (A), (A-1), (A-1A), (A-1B), (A-2), (A-2A), (I), (I-A), (I-IA), (I-IA2), (I-IA3), (I-IA4), (I-B), (I-IB), (I-IB2), (I-IB3), (I-IB4), (I-IC), (I-IC2), (I-IC3), (I-IC4), (II), (II-A), 또는 (II-B)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물)을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 유전자의 기능 획득 돌연변이(예를 들어, KCNT1)와 연관된 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 제공하되, 방법은 본원에 개시된 화합물(예를 들어, 식 (A), (A-1), (A-1A), (A-1B), (A-2), (A-2A), (I), (I-A), (I-IA), (I-IA2), (I-IA3), (I-IA4), (I-B), (I-IB), (I-IB2), (I-IB3), (I-IB4), (I-IC), (I-IC2), (I-IC3), (I-IC4), (II), (II-A), 또는 (II-B), 또는 본원에 개시된 약학적 조성물(예를 들어, 식 (A), (A-1), (A-1A), (A-1B), (A-2), (A-2A), (I), (I-A), (I-IA), (I-IA2), (I-IA3), (I-IA4), (I-B), (I-IB), (I-IB2), (I-IB3), (I-IB4), (I-IC), (I-IC2), (I-IC3), (I-IC4), (II), (II-A), 또는 (II-B)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물)을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
일부 구현예에서, 신경 질환 또는 장애, 과도한 신경세포 흥분성과 연관된 질환 또는 병태, 또는 유전자의 기능 획득 돌연변이(예를 들어, KCNT1)와 연관된 질환 또는 병태는 뇌전증, 뇌전증 증후군, 또는 뇌병증이다.
일부 구현예에서, 신경 질환 또는 장애, 과도한 신경세포 흥분성과 연관된 질환 또는 병태, 또는 유전자의 기능 획득 돌연변이(예를 들어, KCNT1)와 연관된 질환 또는 병태는 유전성 또는 소아 뇌전증 또는 유전성 또는 소아 뇌전증 증후군이다.
일부 구현예에서, 신경 질환 또는 장애, 과도한 신경세포 흥분성과 연관된 질환 또는 병태, 또는 유전자의 기능 획득 돌연변이(예를 들어, KCNT1)와 연관된 질환 또는 병태는 심장 기능 장애이다.
일부 구현예에서, 신경 질환 또는 장애, 과도한 신경세포 흥분성과 연관된 질환 또는 병태, 또는 유전자(예를 들어, KCNT1)의 기능 획득 돌연변이는 뇌전증 및 기타 뇌병증(예를 들어, 영아 이동성 부분 발작뇌전증 (MMFSI, EIMFS), 상염색체 우성 야간 전두엽 뇌전증 (ADNFLE), 웨스트(West) 증후군, 영아 경련, 뇌전증 뇌병증, 국소 뇌전증, 오타하라(Ohtahara) 증후군, 발달 및 뇌전증 뇌병증, 레녹스 가스토(Lennox Gastaut) 증후군, 발작(예를 들어, 전신 강직성 간대성 발작, 비대칭 강직성 발작), 백질이영양증, 백질뇌병증, 지적 장애, 다발성 뇌전증, 약물 내성 뇌전증, 측두엽 뇌전증, 소뇌 실조증)으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 신경 질환 또는 장애, 과도한 신경세포 흥분성과 연관된 질환 또는 병태, 또는 유전자의 기능 획득 돌연변이(예를 들어, KCNT1)와 연관된 질환 또는 병태는 심장 부정맥, 뇌전증에서의 돌연사, 브루가다(Brugada) 증후군, 및 심근경색으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 신경 질환 또는 장애, 과도한 신경세포 흥분성과 연관된 질환 또는 병태, 또는 유전자의 기능 획득 돌연변이(예를 들어, KCNT1)와 연관된 질환 또는 병태는 통증 및 관련 병태(예를 들어, 신경병성 통증, 급성/만성 통증, 편두통 등)로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 신경 질환 또는 장애, 과도한 신경세포 흥분성과 연관된 질환 또는 병태, 또는 유전자의 기능 획득 돌연변이(예를 들어, KCNT1)와 연관된 질환 또는 병태는 근육 장애(예를 들어, 근긴장증, 신경근긴장증, 근육 연축, 경직)이다.
일부 구현예에서, 신경 질환 또는 장애, 과도한 신경세포 흥분성과 연관된 질환 또는 병태, 또는 유전자의 기능 획득 돌연변이(예를 들어, KCNT1)와 연관된 질환 또는 병태는 가려움증 및 소양증, 실조 및 소뇌 실조증으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 신경 질환 또는 장애, 과도한 신경세포 흥분성과 연관된 질환 또는 병태, 또는 유전자의 기능 획득 돌연변이(예를 들어, KCNT1)와 연관된 질환 또는 병태는 정신과 장애(예를 들어, 주요 우울증, 불안, 양극성 장애, 조현병)로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 신경 질환 또는 장애, 또는 과도한 신경세포 흥분성 및/또는 유전자의 기능 획득 돌연변이(예를 들어, KCNT1)와 연관된 질환 또는 병태는 학습 장애, 유약 X(Fragile X), 신경 가소성, 및 자폐 스펙트럼 장애로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 신경 질환 또는 장애, 과도한 신경세포 흥분성과 연관된 질환 또는 병태, 또는 유전자(예를 들어, KCNT1)의 기능 획득 돌연변이는 SCN1A, SCN2A, SCN8A 돌연변이를 갖는 뇌전증 뇌병증, 조기 영아 뇌전증 뇌병증, 드라베(Dravet) 증후군, SCN1A 돌연변이를 갖는 드라베 증후군, 열성 발작을 수반한 전신성 뇌전증, 전신 강직-간대성 발작을 수반한 난치성 아동 뇌전증, 영아 경련, 양성 가족성 신생아-영아 발작, SCN2A 뇌전증 뇌병증, SCN3A 돌연변이를 갖는 국소 뇌전증, SCN3A 돌연변이를 갖는 잠재성 소아 부분 뇌전증, SCN8A 뇌전증 뇌병증, 뇌전증에서의 돌연사, 라스무센(Rasmussen) 뇌염, 유아기의 악성 이동 부분 발작, 상염색체 우성 야간 전두엽 뇌전증, 뇌전증에서의 돌연사(SUDEP), KCNQ2 뇌전증 뇌병증, 및 KCNT1 뇌전증 뇌병증으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다른 목적 및 이점은, 후속하는 발명의 상세한 설명, 실시예, 및 청구범위를 고려하여 당 기술분야의 숙련자에게 명백해질 것이다.
본원에 일반적으로 기술된 바와 같이, 본 발명은 본원에 기술된 질환, 장애 또는 병태, 예를 들어, 과도한 신경세포 흥분성과 연관된 질환, 장애 또는 병태, 및/또는 KCNT1에서의 기능 획득 돌연변이와 연관된 질환, 장애 또는 병태를 예방 및/또는 치료하는 데 유용한 화합물 및 조성물을 제공한다. 예시적인 질환, 장애, 또는 병태는 뇌전증 및 기타 뇌병증(예를 들어, 영아 이동성 부분 발작뇌전증 (MMFSI, EIMFS), 상염색체 우성 야간 전두엽 뇌전증 (ADNFLE), 웨스트 증후군, 영아 경련, 뇌전증 뇌병증, 국소 뇌전증, 오타하라 증후군, 발달 및 뇌전증 뇌병증, 및 레녹스 가스토 증후군, 발작, 백질이영양증, 백질뇌병증, 지적 장애, 다발성 뇌전증, 전신 강직성 간대성 발작, 약물 내성 뇌전증, 측두엽 뇌전증, 소뇌 실조증, 비대칭 강직성 발작) 및 심장 장애(예를 들어, 심장 부정맥, 브루가다 증후군, 뇌전증에서의 돌연사, 심근경색, 통증 및 관련 병태(예를 들어, 신경병성 통증, 급성/만성 통증, 편두통 등), 근육 장애(예를 들어, 근긴장증, 신경근긴장증, 근육 연축, 경직), 가려움증 및 소양증, 실조 및 소뇌 실조증, 및 정신과 장애(예를 들어, 주요 우울증, 불안, 양극성 장애, 조현병)을 포함한다.
정의
화학적 정의
특정 작용기 및 화학적 용어의 정의는 아래에서 보다 상세히 설명된다. 화학 원소들은 원소 주기율표, CAS 버전, Handbook of Chemistry and Physics, 제75판, 커버 내측에 따라 확인되고, 특정 작용기들은 일반적으로 그 안에 기술된 바와 같이 정의된다. 또한, 유기 화학뿐만 아니라 특정 기능적 모이어티 및 반응성의 일반적인 원리는 Thomas Sorrell, Organic Chemistry, University Science Books, Sausalito, 1999; Smith 및 March, March's Advanced Organic Chemistry, 제5판, John Wiley & Sons, Inc., New York, 2001; Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, 1989; 및 Carruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 제3판, Cambridge University Press, Cambridge, 1987에 기술되어 있다.
본원에 기술된 화합물들은 하나 이상의 비대칭 중심을 포함할 수 있으며, 이에 따라 다양한 이성질체 형태, 예를 들어, 거울상 이성질체 및/또는 부분 입체 이성질체로 존재할 수 있다. 예를 들어, 본원에 기술된 화합물들은 개별 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체 또는 기하학적 이성질체의 형태일 수 있거나, 하나 이상의 입체 이성질체에 풍부한 라세미 혼합물 및 혼합물들을 포함하는, 입체 이성질체의 혼합물의 형태일 수 있다. 이성질체는 키랄 고압 액체 크로마토그래피(HPLC) 및 키랄 염의 형성 및 결정화를 포함하는, 당 기술분야의 숙련자에게 공지된 방법에 의해 혼합물로부터 분리될 수 있고; 또는 바람직한 이성질체들은 비대칭 합성에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, Jacques 등, Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981); Wilen 등, Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); 및 Wilen, Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel 편, Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972)을 참조한다. 본 발명은 다른 이성질체가 실질적으로 없는 개별 이성질체로서, 대안적으로 다양한 이성질체의 혼합물로서, 본원에 기술된 화합물을 추가적으로 포함한다.
본원에서 사용되는 순수 거울상 이성질체 화합물은 화합물의 다른 거울상 이성질체 또는 입체 이성질체가 실질적으로 없다(즉, 거울상 이성질체 과잉). 즉, 화합물의 "S" 형태는 화합물의 "R" 형태가 실질적으로 없고, 따라서, 거울상 이성질체 과량의 "R" 형태이다. 용어 "거울상으로 순수한" 또는 "순수 거울상 이성질체"는 화합물이 75 중량% 초과, 80중량% 초과, 85중량% 초과, 90중량% 초과, 91중량% 초과, 92중량% 초과, 93중량% 초과, 94중량% 초과, 95중량% 초과, 96중량% 초과, 97중량% 초과, 98중량% 초과, 98.5중량% 초과, 99중량% 초과, 99.2중량% 초과, 99.5중량% 초과, 99.6중량% 초과, 99.7중량% 초과, 99.8중량% 초과 또는 99.9중량% 초과의 거울상 이성질체를 포함한다는 것을 나타낸다. 소정의 구현예에서, 중량은 화합물의 모든 거울상 이성질체 또는 입체 이성질체의 총 중량을 기준으로 한다.
본원에 제공된 조성물에서, 거울상 이성질체 순수 화합물은 다른 활성 또는 비활성 성분과 함께 존재할 수 있다. 예를 들어, 거울상 이성질체 순수 R-화합물을 포함하는 약학적 조성물은, 예를 들어, 약 90% 부형제 및 약 10% 거울상 이성질체 순수 R-화합물을 포함할 수 있다. 소정의 구현예에서, 이러한 조성물 중 거울상 이성질체 순수 R-화합물은, 예를 들어, 화합물의 총 중량 기준, 적어도 약 95중량%의 R-화합물 및 최대 약 5중량%의 S-화합물을 포함할 수 있다. 예를 들어, 거울상 이성질체 순수 S-화합물을 포함하는 약학적 조성물은, 예를 들어, 약 90% 부형제 및 약 10% 거울상 이성질체 순수 S-화합물을 포함할 수 있다. 소정의 구현예에서, 이러한 조성물 중 거울상 이성질체 순수 S-화합물은, 예를 들어, 화합물의 총 중량 기준, 적어도 약 95중량%의 S-화합물 및 최대 약 5중량%의 R-화합물을 포함할 수 있다. 소정의 구현예에서, 활성 성분은 부형제 또는 담체가 거의 없거나 전혀 없이 제형화될 수 있다.
본원에 기술된 화합물은 또한 하나 이상의 동위원소 치환을 포함할 수 있다. 예를 들어, H는 1H, 2H (D 또는 중수소), 및 3H (T 또는 삼중수소)를 포함하는, 임의의 동위원소 형태일 수 있고; C는 12C, 13C, 및 14C를 포함하는, 임의의 동위원소 형태일 수 있고; O는 16O 및 18O를 포함하는, 임의의 동위원소 형태일 수 있고; F는 18F 및 19F를 포함하는, 임의의 동위원소 형태일 수 있고; 기타 등등이다.
다음의 용어들은 아래에 제시된 의미를 갖도록 의도되며, 본 발명의 설명 및 의도된 범위를 이해하는 데 유용하다. 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이러한 화합물을 함유하는 약학적 조성물 및 이러한 화합물 및 조성물을 사용하는 방법을 포함할 수 있는, 본 발명을 설명할 때, 다음의 용어들은, 존재하는 경우, 달리 명시되지 않는 한 다음의 의미를 갖는다. 또한, 본원에 기술될 때, 후술하는 임의의 모이어티는 다양한 치환기로 치환될 수 있고, 각각의 정의는 후술하는 바와 같이 이들의 범위 내에 이러한 치환된 모이어티를 포함하도록 의도된다는 것을 이해해야 한다. 달리 언급되지 않는 한, 용어 "치환된"은 아래에 기재된 바와 같이 정의되어야 한다. 용어 "기" 및 "라디칼"은 본원에서 사용될 때 상호교환 가능한 것으로 간주될 수 있음을 추가로 이해해야 한다. 단수형, "일" 및 "하나"는 단수형의 문법적 객체 중 하나 이상(즉, 적어도 하나)을 지칭하도록 본원에서 사용될 수 있다. 예시로서, "유사체"는 하나의 유사체 또는 둘 이상의 유사체를 의미한다.
값의 범위를 나열할 때, 범위 내의 각각의 값과 하위 범위를 포함하도록 의도된다. 예를 들어, "C1-6 알킬"은 C1, C2, C3, C4, C5, C6, C1-6, C1-5, C1-4, C1-3, C1-2, C2-6, C2-5, C2-4, C2-3, C3-6, C3-5, C3-4, C4-6, C4-5, 및 C5-6 알킬을, 포함하도록 의도된다.
본원에서 사용되는 "알킬"은 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소기의 라디칼을 지칭하며, 예를 들어, 1 내지 20개의 탄소 원자를 갖는다 ("C1-20 알킬"). 일부 구현예에서, 알킬기는 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는다("C1-10 알킬"). 일부 구현예에서, 알킬기는 1 내지 9개의 탄소 원자를 갖는다("C1-9 알킬"). 일부 구현예에서, 알킬기는 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는다("C1-8 알킬"). 일부 구현예에서, 알킬기는 1 내지 7개의 탄소 원자를 갖는다("C1-7 알킬"). 일부 구현예에서, 알킬기는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는다("C1-6 알킬"). 일부 구현예에서, 알킬기는 1 내지 5개의 탄소 원자를 갖는다("C1-5 알킬"). 일부 구현예에서, 알킬기는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다("C1-4 알킬"). 일부 구현예에서, 알킬기는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는다("C1-3 알킬"). 일부 구현예에서, 알킬기는 1 내지 2개의 탄소 원자를 갖는다("C1-2 알킬"). 일부 구현예에서, 알킬기는 1개의 탄소 원자를 갖는다("C1 알킬"). C1-6 알킬기의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 펜틸, 헥실 등을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "헤테로알킬"은 적어도 하나의 탄소 원자가 O 또는 S 원자로 대체된 "알킬"기를 지칭한다. 헤테로알킬은, 예를 들어 -O-C1-C10알킬기, -C1-C6알킬렌-O-C1-C6알킬기, 또는 C1-C6 알킬렌-OH기일 수 있다. 소정의 구현예에서, "헤테로알킬"은 2-8원 헤테로알킬일 수 있으며, 이는 헤테로알킬이 탄소, 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 2 내지 8개의 원자를 함유한다는 것을 나타낸다. 또 다른 구현예에서, 헤테로알킬은 2-6원, 4-8원, 또는 5-8원 헤테로알킬기일 수 있다(예를 들어, 산소 및 질소 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유할 수 있다). 소정의 구현예에서, 헤테로알킬은 1-3개의 탄소 원자가 산소 원자로 대체된 "알킬"기이다. 하나의 유형의 헤테로알킬기는 "알콕시"기이다.
본원에서 사용되는 "알케닐"은 2 내지 20개의 탄소 원자, 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합(예를 들어, 1, 2, 3 또는 4개의 탄소-탄소 이중 결합), 및 선택적으로 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합(예를 들어, 1, 2, 3 또는 4개의 탄소-탄소 삼중 결합)을 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소기의 라디칼을 지칭한다 ("C2-20 알케닐"). 소정의 구현예에서, 알케닐은 어떠한 삼중 결합도 함유하지 않는다. 일부 구현예에서, 알케닐기는 2 내지 10개의 탄소 원자를 갖는다("C2-10 알케닐"). 일부 구현예에서, 알케닐기는 2 내지 9개의 탄소 원자를 갖는다("C2-9 알케닐"). 일부 구현예에서, 알케닐기는 2 내지 8개의 탄소 원자를 갖는다("C2-8 알케닐"). 일부 구현예에서, 알케닐기는 2 내지 7개의 탄소 원자를 갖는다("C2-7 알케닐"). 일부 구현예에서, 알케닐기는 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는다("C2-6 알케닐"). 일부 구현예에서, 알케닐기는 2 내지 5개의 탄소 원자를 갖는다("C2-5 알케닐"). 일부 구현예에서, 알케닐기는 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다("C2-4 알케닐"). 일부 구현예에서, 알케닐기는 2 내지 3개의 탄소 원자를 갖는다("C2-3 알케닐"). 일부 구현예에서, 알케닐기는 2개의 탄소 원자를 갖는다("C2 알케닐"). 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합은 내부(예컨대 2-부테닐) 또는 말단(예컨대 1-부테닐)일 수 있다. C2-4 알케닐기의 예는 에테닐(C2), 1-프로페닐(C3), 2-프로페닐(C3), 1-부테닐(C4), 2-부테닐(C4), 부타디에닐(C4) 등을 포함한다. C2-6 알케닐기의 예는 전술한 C2-4 알케닐기뿐만 아니라 펜테닐(C5), 펜타디에닐(C5), 헥세닐(C6) 등을 포함한다. 알케닐의 추가 예는 헵테닐(C7), 옥테닐(C8), 옥타트리에닐(C8) 등을 포함한다.
본원에서 사용되는 "알키닐"은 2 내지 20개의 탄소 원자, 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합(예를 들어, 1, 2, 3 또는 4개의 탄소-탄소 삼중 결합), 및 선택적으로 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합(예를 들어, 1, 2, 3 또는 4개의 탄소-탄소 이중 결합)을 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소기의 라디칼을 지칭한다 ("C2-20 알키닐"). 소정의 구현예에서, 알키닐은 어떠한 이중 결합도 함유하지 않는다. 일부 구현예에서, 알키닐기는 2 내지 10개의 탄소 원자를 갖는다("C2-10 알키닐"). 일부 구현예에서, 알키닐기는 2 내지 9개의 탄소 원자를 갖는다("C2-9 알키닐"). 일부 구현예에서, 알키닐기는 2 내지 8개의 탄소 원자를 갖는다("C2-8 알키닐"). 일부 구현예에서, 알키닐기는 2 내지 7개의 탄소 원자를 갖는다("C2-7 알키닐"). 일부 구현예에서, 알키닐기는 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는다("C2-6 알키닐"). 일부 구현예에서, 알키닐기는 2 내지 5개의 탄소 원자를 갖는다("C2-5 알키닐"). 일부 구현예에서, 알키닐기는 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다("C2-4 알키닐"). 일부 구현예에서, 알키닐기는 2 내지 3개의 탄소 원자를 갖는다("C2-3 알키닐"). 일부 구현예에서, 알키닐기는 2개의 탄소 원자를 갖는다("C2 알키닐"). 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합은 내부에 있거나(예컨대 2-부티닐), 말단에 있을 수 있다(예컨대 1-부티닐). C2-4 알키닐기의 예는, 제한 없이, 에티닐(C2), 1-프로피닐(C3), 2-프로피닐(C3), 1-부티닐(C4), 2-부티닐(C4) 등을 포함한다. C2-6 알케닐기의 예는 전술한 C2-4 알키닐기뿐만 아니라 펜티닐(C5), 헥시닐(C6) 등을 포함한다. 알키닐의 추가 예는 헵티닐(C7), 옥티닐(C8) 등을 포함한다.
본원에서 사용되는 "알킬렌", "알케닐렌" 및 "알키닐렌"은 알킬, 알케닐 및 알키닐기의 2가 라디칼을 각각 지칭한다. 특정 "알킬렌", "알케닐렌" 또는 "알키닐렌" 기에 대해 일정 범위 또는 수의 탄소가 제공되는 경우, 범위 또는 수는 선형 탄소 2가 사슬에서의 탄소의 범위 또는 수를 지칭하는 것으로 이해된다. "알킬렌", "알케닐렌" 및 "알키닐렌" 기는 본원에 기술된 바와 같은 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.
본원에서 사용되는 "아릴"은 방향족 고리 시스템 내에 6-14개의 고리 탄소 원자 및 0개의 헤테로원자가 제공되는 모노시클릭 또는 다환(예를 들어, 이환 또는 삼환) 4n+2 방향족 고리 시스템(예를 들어, 고리 배열에서 6, 10 또는 14 ð 전자가 공유됨)의 라디칼을 지칭한다 ("C6-14 아릴"). 일부 구현예에서, 아릴기는 6개의 고리 탄소 원자를 갖는다("C6 아릴"; 예를 들어, 페닐). 일부 구현예에서, 아릴기는 10개의 고리 탄소 원자를 갖는다("C10 아릴"; 예를 들어, 1-나프틸 및 2-나프틸과 같은 나프틸). 일부 구현예에서, 아릴기는 14개의 고리 탄소 원자를 갖는다("C14 아릴"; 예를 들어, 안트라실). "아릴"은 또한, 위에서 정의된 바와 같이, 아릴 고리가 하나 이상의 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴 기와 융합되는 고리 시스템을 포함하며, 여기에서 라디칼 또는 부착 지점은 아릴 고리 상에 있고, 이러한 경우, 탄소 원자의 수는 아릴 고리 시스템 내의 탄소 원자의 수를 계속 지정한다. 통상적인 아릴기는, 이에 제한되지 않지만, 아세안트릴렌, 아세나프틸렌, 아세페난트릴렌, 안트라센, 아줄렌, 벤젠, 크리센, 코로넨, 플루오란텐, 플루오렌, 헥사센, 헥사펜, 헥사렌, as-인다센, s-인다센, 인단, 인덴, 나프탈렌, 옥타센, 옥타펜, 옥탈렌, 오발렌, 펜타-2,4-디엔, 펜타센, 펜탈렌, 펜타펜, 페릴렌, 페날렌, 페난트렌, 피센, 플레이아덴, 피렌, 피란트렌, 루비센, 트리페닐렌, 트리나프탈렌을 포함한다. 특히 아릴기는 페닐, 나프틸, 인데닐, 및 테트라히드로나프틸을 포함한다.
본원에서 사용되는 "헤테로아릴"은 방향족 고리 시스템에 고리 탄소 원자 및 1-4개의 고리 헤테로원자가 제공되는 5-10원 모노시클릭 또는 이환 4n+2 방향족 고리 시스템(예를 들어, 고리 배열에서 6개 또는 10개의 전자가 공유됨)의 라디칼을 지칭하며, 여기에서 각각의 헤테로원자는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된다("5-10원 헤테로아릴"). 하나 이상의 질소 원자를 함유하는 헤테로아릴 기에서, 부착 지점은, 허용되는 원자가에 따라, 탄소 또는 질소 원자일 수 있다. 헤테로아릴 이환 고리 시스템은 하나 또는 둘 모두의 고리에 하나 이상의 헤테로원자를 포함할 수 있다. "헤테로아릴"은, 전술한 바와 같이, 헤테로아릴 고리가 하나 이상의 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴 기와 융합되는 고리 시스템을 포함하며, 여기에서 부착 지점은 헤테로아릴 고리 상에 있고, 이러한 경우, 고리 구성원의 수는 헤테로아릴 고리 시스템 내의 고리 구성원의 수를 계속 지정한다. "헤테로아릴"은 또한, 전술한 바와 같이, 헤테로아릴 고리가 하나 이상의 아릴기와 융합되는 고리 시스템을 포함하며, 여기에서 부착 지점은 아릴 또는 헤테로아릴 고리 상에 있고, 이러한 경우, 고리 구성원의 수는 융합된 (아릴/헤테로아릴) 고리 시스템 내의 고리 구성원의 수를 지정한다. 하나의 고리가 헤테로원자를 함유하지 않는 이환 헤테로아릴기는 (예를 들어, 인돌릴, 퀴놀리닐, 카르바졸릴 등) 부착 지점이 고리, 즉 헤테로원자를 지니는 고리(예를 들어, 2-인돌릴) 또는 헤테로원자를 함유하지 않는 고리(예를 들어, 5-인돌릴) 상에 있을 수 있다.
일부 구현예에서, 헤테로아릴기는 방향족 고리 시스템에 제공된 고리 탄소 원자 및 1-4개의 고리 헤테로원자를 갖는 5-10원 방향족 고리 시스템이고, 여기에서 각각의 헤테로원자는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된다("5-10원 헤테로아릴"). 일부 구현예에서, 헤테로아릴기는 방향족 고리 시스템에 제공된 고리 탄소 원자 및 1-4개의 고리 헤테로원자를 갖는 5-8원 방향족 고리 시스템이고, 여기에서 각각의 헤테로원자는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된다("5-8원 헤테로아릴"). 일부 구현예에서, 헤테로아릴기는 방향족 고리 시스템에 제공된 고리 탄소 원자 및 1-4개의 고리 헤테로원자를 갖는 5-6원 방향족 고리 시스템이고, 여기에서 각각의 헤테로원자는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된다("5-6원 헤테로아릴"). 일부 구현예에서, 5-6원 헤테로아릴은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1-3 고리 헤테로원자를 갖는다. 일부 구현예에서, 5-6원 헤테로아릴은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1-2 고리 헤테로원자를 갖는다. 일부 구현예에서, 5-6원 헤테로아릴은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1개의 고리 헤테로원자를 갖는다.
하나의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 5-원 헤테로아릴기는, 제한 없이, 피롤릴, 푸라닐 및 티오페닐을 포함한다. 2개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 5-원 헤테로아릴기는, 제한 없이, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 티아졸릴, 및 이소티아졸릴을 포함한다. 3개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 5-원 헤테로아릴기는, 제한 없이, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴, 및 티아디아졸릴을 포함한다. 4개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 5-원 헤테로아릴기는, 제한 없이, 테트라졸릴을 포함한다. 하나의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 6-원 헤테로아릴기는, 제한 없이, 피리디닐을 포함한다. 2개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 6-원 헤테로아릴기는, 제한 없이, 피리다지닐, 피리미디닐, 및 피라지닐을 포함한다. 3개 또는 4개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 6-원 헤테로아릴기는, 제한 없이, 트리아지닐 및 테트라지닐을 각각 포함한다. 하나의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 7-원 헤테로아릴기는, 제한 없이, 아제피닐, 옥세피닐, 및 티에피닐을 포함한다. 예시적인 5,6-이환 헤테로아릴기는, 제한 없이, 인돌릴, 이소인돌릴, 인다졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤조티오페닐, 이소벤조티오페닐, 벤조푸라닐, 벤조이소푸라닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤지옥사졸릴, 벤즈옥사디아졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈티아디아졸릴, 인돌리지닐 및 퓨라닐을 포함한다. 예시적인 6,6-이환 헤테로아릴기는, 제한 없이, 나프티리디닐, 프테리디닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 및 퀴나졸리닐을 포함한다.
대표적인 헤테로아릴의 예는 다음을 포함한다:
여기에서, 각각의 Z는 카르보닐, N, NR65, O, 및 S로부터 선택되고; R65는 독립적으로 수소, C1-C8 알킬, C3-C10 카르보시클릴, 4-10원 헤테로시클릴, C6-C10 아릴, 및 5-10원 헤테로아릴이다.
본원에서 사용되는 "카르보시클릴" 또는 "카르보시클릭"은 비-방향족 고리 시스템에 3 내지 10개의 고리 탄소 원자("C3-10 카르보시클릴") 및 0개의 헤테로원자를 갖는 비-방향족 고리 탄화수소기의 라디칼을 지칭한다. 일부 구현예에서, 카르보시클릴기는 3개 내지 8개의 고리 탄소 원자를 갖는다("C3-8 카르보시클릴"). 일부 구현예에서, 카르보시클릴기는 3 내지 6개의 고리 탄소 원자를 갖는다("C3-6 카르보시클릴"). 일부 구현예에서, 카보시클릴기는 5개 내지 10개의 고리 탄소 원자를 갖는다("C5-10 카보시클릴"). 예시적인 C3-6 카보시클릴기는 시클로프로필 (C3), 시클로부틸 (C4), 시클로부테닐 (C4), 시클로펜틸 (C5), 시클로펜테닐 (C5), 시클로헥실 (C6), 시클로헥세닐 (C6), 시클로헥사디에닐 (C6) 등을 포함하지만 이들로 한정되지는 않는다. 예시적인 C3-8 카보시클릴기는 전술한 C3-6 카보시클릴기뿐만 아니라 시클로헵틸 (C7), 시클로헵테닐 (C7), 시클로헵타디에닐 (C7), 시클로헵타트리에닐 (C7), 시클로옥틸 (C8), 시클로옥테닐 (C8), 바이시클로[2.2.1]헵타닐 (C7), 바이시클로[2.2.2]옥타닐 (C8) 등을 포함하지만 이들로 한정되지는 않는다. 예시적인 C3-10 카보시클릴기는 전술한 C3-8 카보시클릴기뿐만 아니라 시클로노닐 (C9), 시클로노네닐 (C9), 시클로데실 (C10), 시클로데세닐 (C10), 옥타히드로-1H-인데닐 (C9), 데카히드로나프탈레닐 (C10), 스피로[4.5]데카닐 (C10) 등을 포함하지만 이들로 한정되지는 않는다. 전술한 예에서 예시된 바와 같이, 소정의 구현예에서, 카보시클릴기는 모노환("단환 카보시클릴")이거나, 이환 시스템("이환 카보시클릴")과 같은 융합된, 가교된, 또는 스피로 고리 시스템을 함유하며, 포화될 수 있거나, 부분적으로 불포화될 수 있다. "카보시클릴"은 상기 정의된 것과 같은 카보시클릴 고리가 하나 이상의 아릴 또는 헤테로아릴 기와 융합되는 고리 시스템을 또한 포함하는데, 여기에서 부착 지점은 카보시클릴 고리 상에 있고, 이러한 경우, 탄소의 수는 카르보시클릭 고리 시스템 내의 탄소의 수를 계속 지정한다.
용어 "시클로알킬"은 시클로알칸으로부터 유도되고, 탄소 수가 3 내지 12, 3 내지 8, 4 내지 8, 또는 4 내지 6인 1가 포화된 환형, 이환형, 또는 가교된 환형(예를 들어 아다만틸) 탄화수소기(예를 들어, "C4-8시클로알킬"로서 본원에서 지칭됨)를 지칭한다. 예시적인 시클로알킬기는 시클로헥산, 시클로펜탄, 시클로부탄 및 시클로프로판을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 달리 명시되지 않는 한, 시클로알킬기는 하나 이상의 고리 위치에서, 예를 들어, 알카노일, 알콕시, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 아미도, 아미디노, 아미노, 아릴, 아릴알킬, 아지도, 카르바메이트, 카보네이트, 카르복시, 시아노, 시클로알킬, 에스테르, 에테르, 포르밀, 할로겐, 할로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 히드록실, 이미노, 케톤, 니트로, 포스페이트, 포스포나토, 포스피나토, 설페이트, 설파이드, 설폰아미도, 설포닐 또는 티오카르보닐로 선택적으로 치환된다. 시클로알킬기는 다른 시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로시클릴기에 융합될 수 있다. 소정의 구현예에서, 시클로알킬기는 치환되지 않으며, 즉 미치환된 것이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "헤테로시클릴" 또는 "헤테로시클릭"은 고리 탄소 원자 및 1 내지 4개의 고리 헤테로원자를 갖는 3- 내지 10-원 비방향족 고리 시스템의 라디칼을 지칭하며, 여기에서 각각의 헤테로원자는 질소, 산소, 황, 붕소, 인 및 실리콘으로부터 독립적으로 선택된다("3-10원 헤테로시클릴"). 하나 이상의 질소 원자를 함유하는 헤테로시클릴기에서, 부착 지점은, 허용되는 원자가에 따라, 탄소 또는 질소 원자일 수 있다. 헤테로시클릴기는 모노시클릭 ("모노시클릭 헤테로시클릴")이거나 또는 이환 시스템("이환 헤테로시클릴")과 같은 융합, 가교 또는 스피로 고리 시스템일 수 있고, 포화될 수 있거나 부분적으로 불포화될 수 있다. 헤테로시클릴 이환 고리 시스템은 하나 또는 둘 모두의 고리에 하나 이상의 헤테로원자를 포함할 수 있다. "헤테로시클릴"은 또한 고리 시스템(여기에서 헤테로시클릴 고리는, 위에서 정의된 바와 같이, 하나 이상의 카르보시클릴기와 융합되며, 여기에서 부착 지점은 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴 고리 상에 있음), 또는 고리 시스템(여기에서 헤테로시클릴 고리는, 위에서 정의된 바와 같이, 하나 이상의 아릴기 또는 헤테로아릴기와 융합되고, 여기에서 부착 지점은 헤테로시클릴 고리 상에 있고, 이러한 경우, 고리 구성원의 수는 헤테로시클릴 고리 시스템 내의 고리 구성원의 수를 계속해서 지정함)을 포함한다.
일부 구현예에서, 헤테로시클릴기는 고리 탄소 원자 및 1-4개의 고리 헤테로원자를 갖는 5-10원 비-방향족 고리 시스템이고, 여기에서 각각의 헤테로원자는 질소, 산소, 황, 붕소, 인 및 실리콘으로부터 독립적으로 선택된다("5-10원 헤테로시클릴"). 일부 구현예에서, 헤테로시클릴기는 고리 탄소 원자 및 1-4개의 고리 헤테로원자를 갖는 5-8원 비-방향족 고리 시스템이고, 여기에서 각각의 헤테로원자는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된다("5-8원 헤테로시클릴"). 일부 구현예에서, 헤테로시클릴기는 고리 탄소 원자 및 1-4개의 고리 헤테로원자를 갖는 5-6원 비-방향족 고리 시스템이고, 여기에서 각각의 헤테로원자는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된다("5-6원 헤테로시클릴"). 일부 구현예에서, 5-6원 헤테로시클릴은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1-3 고리 헤테로원자를 갖는다. 일부 구현예에서, 5-6원 헤테로시클릴은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1-2 고리 헤테로원자를 갖는다. 일부 구현예에서, 5-6원 헤테로시클릴은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나의 고리 헤테로원자를 갖는다.
하나의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 3-원 헤테로시클릴기는, 제한 없이, 아지르디닐, 옥시라닐, 티오레닐을 포함한다. 하나의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 4-원 헤테로시클릴기는, 제한 없이, 아제티디닐, 옥세타닐 및 티에타닐을 포함한다. 하나의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 5-원 헤테로시클릴기는, 제한 없이, 테트라히드로푸라닐, 디히드로푸라닐, 테트라히드로티오페닐, 디히드로티오페닐, 피롤리디닐, 디히드로피롤릴 및 피롤릴-2,5-디온을 포함한다. 2개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 5-원 헤테로시클릴기는, 제한 없이, 디옥솔라닐, 옥사설푸라닐, 디설푸라닐, 및 옥사졸리딘-2-온을 포함한다. 3개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 5-원 헤테로시클릴기는, 제한 없이, 트리아졸리닐, 옥사디아졸리닐, 및 티아디아졸리닐을 포함한다. 하나의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 6-원 헤테로시클릴기는, 제한 없이, 피페리디닐, 테트라히드로피라닐, 디히드로피리디닐, 및 티아닐을 포함한다. 2개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 6-원 헤테로시클릴기는, 제한 없이, 피페라지닐, 모르폴리닐, 디티아닐, 디옥사닐을 포함한다. 2개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 6-원 헤테로시클릴기는, 제한 없이, 트리아지나닐을 포함한다. 하나의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 7-원 헤테로시클릴기는, 제한 없이, 아제파닐, 옥세파닐 및 티에파닐을 포함한다. 하나의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 8-원 헤테로시클릴기는, 제한 없이, 아조카닐, 옥세카닐 및 티오카닐을 포함한다. C6 아릴 고리에 융합된 예시적인 5-원 헤테로시클릴기(본원에서 5,6-이환 헤테로시클릭 고리로도 지칭됨)는, 제한 없이, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 디히드로벤조푸라닐, 디히드로벤조티에닐, 벤즈옥사졸리노닐 등을 포함한다. 아릴 고리에 융합된 예시적인 6-원 헤테로시클릴기(본원에서 6,6-이환 헤테로시클릭 고리로도 지칭됨)는, 제한 없이, 테트라히드로퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐 등을 포함한다.
화합물 또는 화합물 상에 존재하는 기를 설명하기 위해 사용될 때 "헤테로"는 화합물 또는 기 중의 하나 이상의 탄소 원자가 질소, 산소 또는 황 헤테로원자로 대체되었음을 의미한다. 헤테로는 알킬, 예를 들어, 헤테로알킬; 카르보시클릴, 예를 들어, 헤테로시클릴; 아릴, 예를 들어, 헤테로아릴; 및 1 내지 5, 특히 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 기타 등등과 같은, 전술한 히드로카르빌기 중 어느 하나에 적용될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "시아노"는 -CN을 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "할로" 또는 "할로겐"은 불소(F), 염소(Cl), 브롬(Br) 및 요오드(I)를 지칭한다. 소정의 구현예에서, 할로기는 불소 또는 염소이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "할로알킬"은 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 알킬기를 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "니트로"는 -NO2를 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "옥소"는 -C=O를 지칭한다.
대체적으로, 용어 "치환된"은, 용어 "선택적으로"가 선행하는지 여부에 관계없이, 기(예를 들어, 탄소 또는 질소 원자)에 존재하는 적어도 하나의 수소가 허용 가능한 치환기, 예를 들어, 치환시, 안정한 화합물, 예를 들어, 재배열, 고리화, 제거 또는 다른 반응과 같은 것에 의해 자발적으로 변환을 거치지 않는 화합물을 생성하는 치환기로 대체된다는 것을 의미한다. 달리 명시되지 않는 한, "치환된" 기는 기의 하나 이상의 치환 가능한 위치에서 치환기를 가지며, 임의의 주어진 구조에서 하나보다 많은 위치가 치환되는 경우, 치환기는 각각의 위치에서 동일하거나 상이하다.
질소 원자는 원자가가 허용하는 대로 치환되거나 미치환될 수 있으며, 일차, 이차, 삼차 및 사차 질소 원자를 포함한다. 예시적인 질소 원자 치환기는, 수소, -OH, -ORaa, -N(Rcc)2, -CN, -C(=O)Raa, -C(=O)N(Rcc)2, -CO2Raa, -SO2Raa, -C(=NRbb)Raa, -C(=NRcc)ORaa, -C(=NRcc)N(Rcc)2, -SO2N(Rcc)2, -SO2Rcc, -SO2ORcc, -SORaa, -C(=S)N(Rcc)2, -C(=O)SRcc, -C(=S)SRcc, -P(=O)2Raa, -P(=O)(Raa)2, -P(=O)2N(Rcc)2, -P(=O)(NRcc)2, C1-10 알킬, C1-10 퍼할로알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 카르보시클릴, 3-14원 헤테로시클릴, C6-14 아릴, 및 5-14원 헤테로아릴을 포함하지만, 이들에 한정되지는 않고, 또는, 질소 원자에 부착된 2개의 Rcc 기는 결합되어 3-14원 헤테로시클릴 또는 5-14원 헤테로아릴 고리를 형성하고, 여기에서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5 Rdd 기로 치환되고, 여기에서 Raa, Rbb, Rcc 및 Rdd는 위에서 정의된 바와 같다.
이들 및 다른 예시적인 치환기는 발명의 상세한 설명, 실시예, 및 청구범위에 보다 상세하게 기술되어 있다. 본 발명은 어떠한 방식으로도 치환기들의 전술한 예시적인 목록에 의해 제한되도록 의도되지 않는다.
다른 정의
용어 "약학적으로 허용 가능한 염"은, 올바른 의학적 판단의 범주 내에서, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등 없이 인간 및 하등 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하고, 합리적인 이익/위험 비율로 상응하는 염을 지칭한다. 약학적으로 허용 가능한 염은 당 기술분야에 주지되어 있다. 예를 들어, Berge 등은 J. Pharmaceutical Sciences (1977) 66:1-19에서 약학적으로 허용 가능한 염을 상세히 기술한다. 본 발명의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염은 적절한 무기 및 유기 산 및 염기로부터 유래된 것들을 포함한다. 약학적으로 허용 가능한, 비독성 산 부가 염의 예는, 염산, 브롬산, 인산, 황산 및 과염소산과 같은 무기 산으로 형성되거나 아세트산, 옥살산, 말레산, 타르타르산, 구연산, 숙신산 또는 말론산과 같은 유기산으로 형성되거나 당 기술분야에 사용되는 다른 방법, 예컨대 이온 교환에 의해 형성된 아미노기의 염이다. 다른 약학적으로 허용 가능한 염은 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 바이설페이트, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포설포네이트, 시트레이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 글루코네이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히드로요오드화물, 2-히드록시-에탄설포네이트, 락토비오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 설페이트, 말레이트, 말레레이트, 말로네이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 올레이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 설페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔설포네이트, 운데카노에이트, 발레레이트 염 등을 포함한다. 적절한 염기로부터 유래된 약학적으로 허용 가능한 염은 알칼리 금속, 알칼리토 금속, 암모늄 및 N+(C1-4알킬)4 염을 포함한다. 대표적인 알칼리 또는 알칼리토 금속 염은 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등을 포함한다. 추가적인 약학적으로 허용 가능한 염은, 적절한 경우, 할로겐화물, 수산화물, 카르복실레이트, 황산염, 인산염, 질산염, 저급 알킬 설포네이트, 및 아릴 설포네이트와 같은 반대 이온을 사용하여 형성된 비독성 암모늄, 4급 암모늄, 및 아민 양이온을 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 투여가 고려되는 "대상체"는 인간(즉, 임의의 연령 그룹의 남성 또는 여성, 예를 들어, 소아 대상체(예를 들어, 영유아, 아동, 청소년) 또는 성인 대상체(예를 들어, 젊은 성인, 중년 성인 또는 노인)) 및/또는 비인간 동물, 예를 들어, 포유동물, 예컨대 영장류(예를 들어, 시노몰구스 원숭이, 붉은털 원숭이), 소, 돼지, 말, 양, 염소, 설치류, 고양이 및/또는 개를 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다. 소정의 구현예에서, 대상체는 인간이다. 소정의 구현예에서, 대상체는 비인간 동물이다. 용어 "인간", "환자" 및 "대상체"는 본원에서 상호 교환적으로 사용된다.
질환, 장애, 및 병태는 본원에서 상호 교환적으로 사용된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 그리고 달리 명시되지 않는 한, 용어 "치료하다", "치료하는" 및 "치료"는 대상체가 특정 질환, 장애 또는 병태를 앓고 있는 동안 발생하는 조치를 고려하며, 이는 질환, 장애 또는 병태의 중증도를 감소시키거나, 질환, 장애 또는 병태의 진행을 지연시키거나 느리게 한다("치료적 치료").
일반적으로, 화합물의 "유효량"은 원하는 생물학적 반응을 유도하기에 충분한 양을 지칭한다. 당 기술분야의 숙련자에 의해 이해되는 바와 같이, 본 발명의 화합물의 유효량은 원하는 생물학적 종점, 화합물의 약동학, 치료 중인 질환, 투여 방식, 및 대상체의 연령, 체중, 건강 및 병태와 같은 인자에 따라 달라질 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 그리고 달리 명시되지 않는 한, 화합물의 "치료적 유효량"은 질환, 장애 또는 병태의 치료에 치료적 이익을 제공하거나 질환, 장애 또는 병태와 연관된 하나 이상의 증상을 지연시키거나 최소화하기에 충분한 양이다. 치료적 유효량의 화합물은, 질환, 장애 또는 병태의 치료에 치료적 이익을 제공하는, 단독으로 또는 다른 요법과 조합한, 치료제의 양을 의미한다. 용어 "치료적 유효량"은 전체 요법을 개선하거나, 질환 또는 병태의 증상 또는 원인을 감소시키거나 피하거나, 다른 치료제의 치료 효능을 향상시키는 양을 포함할 수 있다.
대안적인 구현예에서, 본 발명은 대상체가 특정 질환, 장애 또는 병태를 앓기 시작하기 전에 예방적으로, 본 발명의 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 조성물의 투여를 고려한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, "예방적 치료"는 대상체가 특정 질환, 장애 또는 병태를 앓기 시작하기 전에 발생하는 조치를 고려한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 그리고 달리 명시되지 않는 한, 화합물의 "예방적 유효량"은 질환, 장애 또는 병태, 또는 질환, 장애 또는 병태와 연관된 하나 이상의 증상을 예방하거나, 이의 재발을 예방하기에 충분한 양이다. 예방적 유효량의 화합물은, 질환, 장애 또는 병태의 예방에 있어서 예방적 이익을 제공하는, 단독으로 또는 다른 제제와 조합하는, 치료제의 양을 의미한다. 용어 "예방적 유효량"은 다른 예방적 제제의 전반적인 예방을 개선하거나 예방적 효능을 향상시키는 양을 포함할 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "KCNT1에서 기능 획득 돌연변이와 연관된 질환 또는 병태"는 기능 획득 표현형을 초래하는 KCNT1의 돌연변이와 연관되거나, 이에 의해 부분적으로 또는 완전히 야기되거나, 이에 의해 부분적으로 또는 완전히 야기되는 하나 이상의 증상을 갖는, 즉 KCNT1에 의해 암호화된 칼륨 채널의 활성의 증가로 인해 전체 세포 전류의 증가를 초래하는, 질환 또는 병태를 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "기능 획득 돌연변이"는 KCNT1에 의해 암호화된 칼륨 채널의 활성을 증가시키는 KCNT1에서의 돌연변이이다. 활성은, 예를 들어, 이온 플럭스 검정 또는 전기생리학에 의해 평가될 수 있다(예를 들어, 전체 세포 패치 클램프 기술을 사용함). 통상적으로, 기능 획득 돌연변이는 야생형 KCNT1에 의해 암호화된 칼륨 채널의 활성과 비교하여 적어도 또는 약 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 100%, 125%, 150%, 175%, 200%, 225%, 250%, 275%, 300%, 325%, 350%, 375%, 400% 이상의 증가를 초래한다.
화합물 및 조성물
일 양태에서, 식 A의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 본원에 제공되며:
X는 CR7 또는 N이고, Y는 S이거나;
X는 CR7이고, Y는 O이고;
고리 A는 페닐, 6-원 헤테로아릴, 및 5-7원 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1은 페닐, 5-6원 헤테로아릴, -CH2-페닐, 5-8원 카르보시클릴, 및 5-10원 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기에서, 페닐, 5-6원 헤테로아릴, -CH2-페닐, 5-8원 카르보시클릴, 및 5-10원 헤테로시클릴은 하나 이상의 R6으로 선택적으로 치환되고;
R2는 수소 또는 C1-6알킬이고;
R3은 수소, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, C1-6할로알콕시, 및 C3-8시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기에서 C1-6알킬은 C1-6알콕시 또는 C1-6할로알콕시로 선택적으로 치환되고, R4는 수소이거나;
R3 및 R4는 R3 및 R4에 부착된 탄소와 함께 취해져 C3-8시클로알킬렌 또는 3-7원 헤테로시클로알킬렌을 형성할 수 있고;
R5 및 R6은 할로겐, C1-6알킬, C1-6알킬렌-O-C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, C1-6할로알콕시, -S(O)2R8, -S(O)2-N(R9)2, 및 C3-8시클로알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
R7은 수소 또는 C1-6알킬, 및 C1-6할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R8은 수소 또는 C1-6알킬이고;
각각의 R9는 수소, C1-6알킬, 및 -(C1-6알킬렌)-OH로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 2개의 R9는 2개의 R9에 부착된 질소 원자와 함께 취해져 할로겐 및 -OH로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 헤테로고리를 형성할 수 있고;
n은 0, 1, 2 및 3으로 이루어진 군으로부터 선택되되;
단, R3이 수소이고 고리 A가 6-원 헤테로시클릴 또는 6-원 헤테로아릴인 경우, R1은 티오펜이 아니고;
R3이 수소이고 고리 A가 6-원 헤테로아릴 또는 5-원 헤테로시클릴인 경우, R1은 페닐이 아니다.
또 다른 양태에서, 식 A-1의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 본원에 제공되며:
X는 CR7 또는 N이고, Y는 S이거나;
X는 CR7이고, Y는 O이고;
고리 A는 6-원 헤테로아릴이고;
R1은 페닐, 5-6원 헤테로아릴, -CH2-페닐, 5-8원 카르보시클릴, 및 5-10원 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기에서, 페닐, 5-6원 헤테로아릴, -CH2-페닐, 5-8원 카르보시클릴, 및 5-10원 헤테로시클릴은 하나 이상의 R6으로 선택적으로 치환되고;
R2는 수소 또는 C1-6알킬이고;
R3은 수소, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, C1-6할로알콕시, 및 C3-8시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기에서 C1-6알킬은 C1-6알콕시 또는 C1-6할로알콕시로 선택적으로 치환되고, R4는 수소이거나;
R3 및 R4는 R3 및 R4에 부착된 탄소와 함께 취해져 C3-8시클로알킬렌 또는 3-7원 헤테로시클로알킬렌을 형성할 수 있고;
R5 및 R6은 할로겐, C1-6알킬, C1-6알킬렌-O-C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, C1-6할로알콕시, -S(O)2R8, -S(O)2-N(R9)2, 및 C3-8시클로알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
R7은 수소 또는 C1-6알킬, 및 C1-6할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R8은 수소 또는 C1-6알킬이고;
각각의 R9는 수소, C1-6알킬, 및 -(C1-6알킬렌)-OH로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 2개의 R9는 2개의 R9에 부착된 질소 원자와 함께 취해져 할로겐 및 -OH로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 헤테로고리를 형성할 수 있고;
n은 0, 1, 2 및 3으로 이루어진 군으로부터 선택되되;
단, R3이 수소이고 고리 A가 6-원 헤테로시클릴인 경우, R1은 티오펜 또는 페닐이 아니다.
식 A 또는 A-1의 일부 구현예에서, 고리 A는 피리딜이다.
식 A 또는 A-1의 일부 구현예에서, 화합물은 식 A-1A 또는 식 A-1B의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다:
또 다른 양태에서, 식 A-2의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 본원에 제공되며:
X는 CR7 또는 N이고, Y는 S이거나;
X는 CR7이고, Y는 O이고;
고리 A는 5-7원 헤테로시클릴이고;
R1은 페닐, 5-6원 헤테로아릴, -CH2-페닐, 5-8원 카르보시클릴, 및 5-10원 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기에서, 페닐, 5-6원 헤테로아릴, -CH2-페닐, 5-8원 카르보시클릴, 및 5-10원 헤테로시클릴은 하나 이상의 R6으로 선택적으로 치환되고;
R2는 수소 또는 C1-6알킬이고;
R3은 수소, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, C1-6할로알콕시, 및 C3-8시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기에서 C1-6알킬은 C1-6알콕시 또는 C1-6할로알콕시로 선택적으로 치환되고, R4는 수소이거나;
R3 및 R4는 R3 및 R4에 부착된 탄소와 함께 취해져 C3-8시클로알킬렌 또는 3-7원 헤테로시클로알킬렌을 형성할 수 있고;
R5 및 R6은 할로겐, C1-6알킬, C1-6알킬렌-O-C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, C1-6할로알콕시, -S(O)2R8, -S(O)2-N(R9)2, 및 C3-8시클로알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
R7은 수소 또는 C1-6알킬, 및 C1-6할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R8은 수소 또는 C1-6알킬이고;
각각의 R9는 수소, C1-6알킬, 및 -(C1-6알킬렌)-OH로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 2개의 R9는 2개의 R9에 부착된 질소 원자와 함께 취해져 할로겐 및 -OH로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 헤테로고리를 형성할 수 있고;
n은 0, 1, 2 및 3으로 이루어진 군으로부터 선택되되;
단, R3이 수소이고 고리 A가 5-6원 헤테로시클릴인 경우, R1은 티오펜 또는 페닐이 아니다.
식 A 또는 A-2의 일부 구현예에서, 화합물은 식 A-2A의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다:
(식 중, q는 1 또는 2임).
식 A, A-1, 또는 A-2의 일부 구현예에서, X는 N이고 Y는 S이다. 식 A, A-1, 또는 A-2의 다른 구현예에서, X는 CH이고 Y는 O이다.
식 A, A-1, 또는 A-2의 일부 구현예에서, R3은 C1-6알킬이다. 예를 들어, R3은 메틸이다.
식 A, A-1, 또는 A-2의 일부 구현예에서, R3은 수소이다.
식 A, A-1, 또는 A-2의 일부 구현예에서, R2는 수소이다.
식 A, A-1, 또는 A-2의 일부 구현예에서, R5는 C1-6알킬, C1-6알킬렌-O-C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, 또는 C3-8시클로알킬이다. 예를 들어, R5는 시클로프로필, -CF3, 메틸, -OCH3, 또는 -CH2OCH3이다.
식 A, A-1, 또는 A-2의 일부 구현예에서, R1은 하나 이상의 R6으로 선택적으로 치환된 5-6원 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, 헤테로아릴은 피라졸릴이다.
식 A, A-1, 또는 A-2의 일부 구현예에서, R1은 하나 이상의 R6으로 선택적으로 치환된 페닐이다.
식 A, A-1, 또는 A-2의 일부 구현예에서, R1은 하나 이상의 R6으로 선택적으로 치환된 -CH2-페닐이다. 일부 구현예에서, 10-원 헤테로시클릴은 이환 헤테로시클릴이다.
식 A, A-1, 또는 A-2의 일부 구현예에서, R1은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되고:
식 A, A-1, 또는 A-2의 일부 구현예에서, R6은 할로겐, C1-6알킬, 또는 C1-6할로알킬이다.
또 다른 양태에서, 식 I를 갖는 화합물:
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 본원에 제공되며, 식 중,
X는 CR7 또는 N이고, Y는 S이거나;
X는 CR7이고, Y는 O이고;
고리 A는 페닐, 6-원 헤테로아릴, 및 5-7원 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1은 페닐, 5-6원 헤테로아릴, -CH2-페닐, 5-8원 카르보시클릴, 및 5-10원 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기에서, 페닐, 5-6원 헤테로아릴, -CH2-페닐, 5-8원 카르보시클릴, 및 5-10원 헤테로시클릴은 하나 이상의 R6으로 선택적으로 치환되고;
R2는 수소 또는 C1-6알킬이고;
R3은 C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, C1-6할로알콕시, 및 C3-8시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기에서 C1-6알킬은 C1-6알콕시 또는 C1-6할로알콕시로 선택적으로 치환되고, R4는 수소이거나;
R3 및 R4는 R3 및 R4에 부착된 탄소와 함께 취해져 C3-8시클로알킬렌 또는 3-7원 헤테로시클로알킬렌을 형성할 수 있고;
R5 및 R6은 할로겐, C1-6알킬, C1-6알킬렌-O-C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, C1-6할로알콕시, -S(O)2R8, -S(O)2-N(R9)2, 및 C3-8시클로알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
R7은 수소 또는 C1-6알킬, 및 C1-6할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R8은 수소 또는 C1-6알킬이고;
각각의 R9는 수소, C1-6알킬, 및 -(C1-6알킬렌)-OH로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 2개의 R9는 2개의 R9에 부착된 질소 원자와 함께 취해져 할로겐 및 -OH로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 헤테로고리를 형성할 수 있고;
n은 0, 1, 2 및 3으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 양태에서, 식 I-A를 갖는 화합물:
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 본원에 제공되며, 식 중,
X는 CR7 또는 N이고, Y는 S이거나;
X는 CR7이고, Y는 O이고;
고리 A는 6-원 헤테로아릴 또는 5-7원 헤테로시클릴이고;
R1은 페닐, 5-6원 헤테로아릴, -CH2-페닐, 5-8원 카르보시클릴, 및 5-10원 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기에서, 페닐, 5-6원 헤테로아릴, -CH2-페닐, 5-10원 카르보시클릴, 및 5-10원 헤테로시클릴은 하나 이상의 R6으로 선택적으로 치환되고;
R2는 수소 또는 C1-6알킬이고;
R3은 C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, C1-6할로알콕시, 및 C3-8시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기에서 C1-6알킬은 C1-6알콕시 또는 C1-6할로알콕시로 선택적으로 치환되고, R4는 수소이거나;
R3 및 R4는 R3 및 R4에 부착된 탄소와 함께 취해져 C3-8시클로알킬렌 또는 3-7원 헤테로시클로알킬렌을 형성할 수 있고;
R5 및 R6은 할로겐, C1-6알킬, C1-6알킬렌-O-C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, C1-6할로알콕시, -S(O)2R8, -S(O)2-N(R9)2, 및 C3-8시클로알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
R7은 수소 또는 C1-6알킬, 및 C1-6할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R8은 수소 또는 C1-6알킬이고;
각각의 R9는 수소, C1-6알킬, 및 -(C1-6알킬렌)-OH로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 2개의 R9는 2개의 R9에 부착된 질소 원자와 함께 취해져 할로겐 및 -OH로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 헤테로고리를 형성할 수 있고;
n은 0, 1, 2 및 3으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 양태에서, 식 I-B를 갖는 화합물:
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 본원에 제공되며, 식 중,
X는 CR7 또는 N이고, Y는 S이거나;
X는 CR7이고, Y는 O이고;
고리 A는 페닐 또는 6-원 헤테로아릴이고;
R1은 페닐 또는 5-6원 헤테로아릴이고, 여기에서 페닐 또는 5-6원 헤테로아릴은 선택적으로 하나 이상의 R6으로 치환되고;
R2는 수소 또는 C1-6알킬이고;
R3은 C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, C1-6할로알콕시, 및 C3-8시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기에서 C1-6알킬은 C1-6알콕시 또는 C1-6할로알콕시로 선택적으로 치환되고, R4는 수소이거나;
R3 및 R4는 R3 및 R4에 부착된 탄소와 함께 취해져 C3-8시클로알킬렌 또는 3-7원 헤테로시클로알킬렌을 형성할 수 있고;
R5 및 R6은 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, C1-6할로알콕시, -S(O)2R8, -S(O)2-N(R9)2, 및 C3-8시클로알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
R7은 수소 또는 C1-6알킬, 및 C1-6할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R8은 수소 또는 C1-6알킬이고;
각각의 R9는 수소, C1-6알킬, 및 -(C1-6알킬렌)-OH로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 2개의 R9는 2개의 R9에 부착된 질소 원자와 함께 취해져 할로겐 및 -OH로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 헤테로고리를 형성할 수 있고;
n은 0, 1, 2 및 3으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
식 I, I-A 또는 I-B의 일부 구현예에서, 고리 A는 6-원 헤테로아릴이다. 식 I, I-A 또는 I-B의 일부 구현예에서, 고리 A는 피리딜이다.
식 I, I-A 또는 I-B의 일부 구현예에서, X는 N이고, Y는 S이다.
식 I, I-A 또는 I-B의 일부 구현예에서, X는 CH이고, Y는 O이다.
식 I, I-A, 또는 I-B의 일부 구현예에서, R3은 C1-6알킬이다. 예를 들어, R3은 메틸이다.
식 I, I-A, 또는 I-B의 일부 구현예에서, R2는 수소이다.
식 I 또는 I-A의 일부 구현예에서, R5는 C1-6알킬, C1-6알킬렌-O-C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, 또는 C3-8시클로알킬이다. 예를 들어, R5는 시클로프로필, -CF3, 메틸, -OCH3, 또는 -CH2OCH3이다.
식 I, I-A 또는 I-B의 일부 구현예에서, R5는 C3-8시클로알킬 또는 C1-6할로알킬이다. 식 I, I-A 또는 I-B의 일부 구현예에서, R5는 시클로프로필 또는 -CF3이다.
식 I, I-A 또는 I-B의 일부 구현예에서, n은 0 또는 1이다.
식 I, I-A 또는 I-B의 일부 구현예에서, n은 1이다.
식 I, I-A 또는 I-B의 일부 구현예에서, n은 0이다.
식 I, I-A 또는 I-B의 일부 구현예에서, R1은 하나 이상의 R6으로 선택적으로 치환된 5-6원 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, 헤테로아릴은 피라졸릴이다.
식 I, I-A 또는 I-B의 일부 구현예에서, R1은 하나 이상의 R6으로 선택적으로 치환된 페닐이다.
식 I, I-A 또는 I-B의 일부 구현예에서, R1은 하나 이상의 R6으로 선택적으로 치환된 -CH2-페닐이다.
식 I, I-A 또는 I-B의 일부 구현예에서, R1은 하나 이상의 R6으로 선택적으로 치환된 10-원 헤테로시클릴이다. 일부 구현예에서, 10-원 헤테로시클릴은 이환 헤테로시클릴이다.
식 I, I-A 또는 I-B의 일부 구현예에서, R6은 할로겐, C1-6알킬, 또는 C1-6할로알킬이다.
식 I, I-A 또는 I-B의 일부 구현예에서, R6은 C1-6알킬 또는 C1-6할로알킬이다.
식 I, I-A 또는 I-B의 일부 구현예에서, 화합물은 식 I-IA 또는 식 I-IB의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다:
식 I, I-A 또는 I-B의 일부 구현예에서, 화합물은 식 I-IA2 또는 식 I-IB2의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다:
식 I, I-A 또는 I-B의 일부 구현예에서, 화합물은 식 I-IA3, 식 I-IA4, 식 I-IB3, 또는 식 I-IB4의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다:
식 I 또는 I-A의 일부 구현예에서, 화합물은 식 I-IC의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다:
(식 중, q는 1 또는 2임).
식 I 또는 I-A의 일부 구현예에서, 화합물은 식 I-IC2의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다:
(식 중, q는 1 또는 2임).
식 I 또는 I-A의 일부 구현예에서, 화합물은 식 I-IC3 또는 식 I-IC4의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다:
식 I, I-A, 또는 I-B의 일부 구현예에서, R1은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되고:
식 I, I-A 또는 I-B의 일부 구현예에서, R1은 하나 이상의 R6으로 선택적으로 치환된 피라졸 또는 페닐이다.
일 양태에서, 본 발명은 식 (II)의 화합물:
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 특징으로 하며, 식 중,
X는 CR7 또는 N이고, Y는 S이거나;
X는 CR7이고, Y는 O이고;
고리 A는 페닐 또는 6-원 헤테로아릴이고;
R1은 페닐 또는 5-6원 헤테로아릴이고, 여기에서 페닐 또는 5-6원 헤테로아릴은 선택적으로 하나 이상의 R6으로 치환되고;
R2는 수소 또는 C1-6알킬이고;
R3은 C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, C1-6할로알콕시, 및 C3-8시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기에서 C1-6알킬은 C1-6알콕시 또는 C1-6할로알콕시로 선택적으로 치환되고, R4는 수소이거나;
R3 및 R4는 R3 및 R4에 부착된 탄소와 함께 취해져 C3-8시클로알킬렌 또는 3-7원 헤테로시클로알킬렌을 형성할 수 있고;
R5 및 R6은 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, C1-6할로알콕시, -S(O)2R8, -S(O)2-N(R9)2, 및 C3-8시클로알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
R7은 수소 또는 C1-6알킬, 및 C1-6할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R8은 수소 또는 C1-6알킬이고;
각각의 R9는 수소, C1-6알킬, 및 -(C1-6알킬렌)-OH로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 2개의 R9는 2개의 R9에 부착된 질소 원자와 함께 취해져 할로겐 및 -OH로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 헤테로고리를 형성할 수 있고;
n은 0, 1, 2 및 3으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 고리 A는 6-원 헤테로아릴(예를 들어, 피리딜)이다.
일부 구현예에서, X는 N이고 Y는 S이다. 일부 구현예에서, X는 CH이고 Y는 O이다.
식 II의 일부 구현예에서, 화합물은 식 II-A 또는 식 II-B의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다:
식 II의 일부 구현예에서, R3은 C-1-6-알킬(예를 들어, 메틸)이다.
식 II의 일부 구현예에서, R2는 수소이다.
식 II의 일부 구현예에서, n은 0 또는 1이다. 식 II의 일부 구현예에서, n은 1이다.
식 II의 일부 구현예에서, R5는 C3-8시클로알킬(예를 들어, 시클로프로필) 또는 C1-6할로알킬(예를 들어, CF3)이다.
식 II의 일부 구현예에서, R1은 하나 이상의 R6으로 선택적으로 치환된 5-6원 헤테로아릴(예를 들어, 피라졸릴)이다. 식 II의 일부 구현예에서, R1은 하나 이상의 R6으로 선택적으로 치환된 페닐이다. 식 II의 일부 구현예에서, R6은 C1-6알킬 또는 C1-6할로알킬이다.
일부 구현예에서, 화합물은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다:
또 다른 양태에서, 본원에 개시된 화합물(예를 들어, 식 (A), (A-1), (A-1A), (A-1B), (A-2), (A-2A), (I), (I-A), (I-IA), (I-IA2), (I-IA3), (I-IA4), (I-B), (I-IB), (I-IB2), (I-IB3), (I-IB4), (I-IC), (I-IC2), (I-IC3), (I-IC4), (II), (II-A), 또는 (II-B), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염) 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물이 본원에 제공된다.
일반 합성 반응식
본원에 기술된 화합물들을 제조하기 위한 예시적인 방법이 다음의 합성 반응식들에 예시되어 있다. 이들 반응식들은 본 발명을 예시하기 위한 목적으로 주어지며, 어떠한 방식으로도 본 발명의 범주 또는 사상을 제한하는 것으로 간주되어서는 안 된다.
반응식 1에 도시된 합성 경로는 중간체 D4 및 E7을 제조하기 위한 예시적인 절차를 도시한다. 제1 단계에서, 화합물 D1를 (COCl)2 및 암모니아와 반응시켜 아미드 D2를 형성한다. 그런 다음, 아미드 D2를 클로로카르보닐설페닐 염화물과 반응시켜 D3을 형성하고, 이를 R3-함유 시안화물과 반응시켜 D4를 형성한다. 중간체 E7을 형성하기 위해, 카르복시산 E1을 보란과 반응시켜 E2를 형성한 다음, 이를 데스-마틴(Dess-Martin) 페리오디난과 반응시켜 E3을 형성한다. 그런 다음, E3을 히드록실아민과 반응시켜 E4를 형성하고, 이를 N-클로로숙신이미드와 반응시켜 E5를 형성한다. 그런 다음, E5를 R3-함유 알코올과 반응시켜 E6을 형성하고, 이를 데스-마틴 페리오디난과 반응시켜 중간체 E7을 형성한다.
반응식 2에 도시된 합성 경로는 반응식 1에 기술된 중간체 D4 또는 E7로부터 식 I의 화합물을 제조하기 위한 예시적인 절차를 도시한다. 중간체 D4 또는 E7을 설핀아미드와 반응시켜 F를 형성하고, 이어서 이를 환원시켜 G를 형성한다. 그런 다음, G를 산과 반응시켜 H를 형성하고, 이를 R1-함유 카르복시산과 반응시켜 식 I의 화합물을 형성한다.
반응식 3에 도시된 합성 경로는 식 I의 화합물인 J8 및 J12를 제조하기 위한 예시적인 절차를 도시한다. 제1 단계에서, 화합물 J1을 1-에톡시비닐트리-n-부틸틴과 반응시켜 J2를 형성한다. 그런 다음, J2를 A-함유 디옥사보롤란과 반응시켜 J3을 형성하고, 이를 산과 반응시켜 J4를 형성한다. 그런 다음, J4를 (R)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 또는 (S)-2-메틸프로판-2-설핀아미드와 반응시켜 J5 또는 J9를 형성한 다음, 이를 L-셀렉크라이드와 반응시켜 J6 또는 J10을 형성한다. 그런 다음, J6 또는 J10을 독립적으로 산과 반응시켜 아민 J7 또는 J11을 형성하고, 이어서 이를 R1-함유 카르복시산과 반응시켜 J8 또는 J12를 형성한다.
반응식 4에 도시된 합성 경로는 식 I의 화합물인 K7 및 K12를 제조하기 위한 예시적인 절차를 도시한다. 제1 단계에서, 화합물 K1 또는 K8을 프탈이미드와 반응시켜 각각 K2 또는 K9를 형성한다. 그런 다음, K2 또는 K9를 A-함유 카르복시미도일 염화물과 반응시켜 K4 또는 K10을 형성하고, 이어서 이를히드라진과 반응시켜 K6 또는 K11을 형성한다. 그런 다음, K6 또는 K11을 R1-함유 카르복시산과 반응시켜 K7 또는 K12를 형성한다.
치료 방법
위에서 기술되고 본원에서 기술되는 화합물 및 조성물은 신경 질환 또는 장애 또는 과도한 신경세포 흥분성 및/또는 유전자(예를 들어, KCNT1)에서의 기능 획득 돌연변이와 연관된 질환 또는 병태를 치료하는 데 사용될 수 있다. 예시적인 질환, 장애, 또는 병태는 뇌전증 및 기타 뇌병증(예를 들어, 영아 이동성 부분 발작뇌전증 (MMFSI, EIMFS), 상염색체 우성 야간 전두엽 뇌전증 (ADNFLE), 웨스트 증후군, 영아 경련, 뇌전증 뇌병증, 발달 및 뇌전증 뇌병증(DEE), 조기 영아 뇌전증 뇌병증(EIEE), 전신성 뇌전증, 국소 뇌전증, 다발성 뇌전증, 측두엽 뇌전증, 오타하라 증후군, 조기 근간대성 뇌병증 및 레녹스 가스토 증후군, 약물 내성 뇌전증, 발작(예를 들어, 전두엽 강직성 간대성 발작, 전신 강직성 간대성 발작, 비대칭 강직성 발작, 국소 발작), 백질이영양증, 저수초화 백질이영양증, 백질뇌병증, 및 뇌전증에서의 돌연사, 심장 장애(예를 들어, 심장 부정맥, 브루가다 증후군, 심근경색), 폐동맥 혈관병증 / 출혈, 통증 및 관련 병태(예를 들어, 신경병성 통증, 급성/만성 통증 등), 근육 장애(예를 들어, 근긴장증, 신경근긴장증, 근육 연축, 경직), 가려움증 및 소양증, 운동 장애(예를 들어, 실조 및 소뇌 실조증), 정신과 장애(예를 들어, 주요 우울증, 불안, 양극성 장애, 조현병, 주의력결핍 과잉행동장애), 신경발달 장애, 학습 장애, 지적 장애, 유약 X, 신경 가소성, 및 자폐 스펙트럼 장애를 포함한다.
일부 구현예에서, 신경 질환 또는 장애 또는 과도한 신경세포 흥분성 및/또는 유전자(예를 들어, KCNT1)에서의 기능 획득 돌연변이와 연관된 질환 또는 병태는 EIMFS, ADNFLE 및 웨스트 증후군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 신경 질환 또는 장애 또는 과도한 신경세포 흥분성 및/또는 유전자(예를 들어, KCNT1)에서의 기능 획득 돌연변이와 연관된 질환 또는 병태는 영아 경련, 뇌전증 뇌병증, 국소 뇌전증, 오타하라 증후군, 발달 및 뇌전증 뇌병증 및 레녹스 가스토 증후군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 신경 질환 또는 장애 또는 과도한 신경세포 흥분성 및/또는 유전자(예를 들어, KCNT1)에서의 기능 획득 돌연변이와 연관된 질환 또는 병태는 발작이다. 일부 구현예에서, 신경 질환 또는 장애 또는 과도한 신경세포 흥분성 및/또는 유전자(예를 들어, KCNT1)에서의 기능 획득 돌연변이와 연관된 질환 또는 병태는 심장 부정맥, 브루가다 증후군, 및 심근경색으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 신경 질환 또는 장애 또는 과도한 신경세포 흥분성 및/또는 유전자(예를 들어, KCNT1)에서의 기능 획득 돌연변이와 연관된 질환 또는 병태는 학습 장애, 유약 X, 지적 기능, 신경 가소성, 정신 장애, 및 자폐 스펙트럼 장애로 이루어진 군으로부터 선택된다.
따라서, 화합물 및 이의 조성물은 신경 질환 또는 장애 또는 과도한 신경세포 흥분성 및/또는 KCNT1와 같은 유전자에서의 기능 획득 돌연변이와 연관된 질환 또는 병태(예를 들어, EIMFS, ADNFLE, 웨스트 증후군, 영아 경련, 뇌전증 뇌병증, 국소 뇌전증, 오타하라 증후군, 발달 및 뇌전증 뇌병증, 및 레녹스 가스토 증후군, 발작, 심장 부정맥, 브루가다 증후군, 및 심근경색)를 가진 대상체에게 투여될 수 있다.
EIMFS는 거의 지속적인 이질성 국소 발작의 조기 발병(생후 6개월 이전)을 특징으로 하는 드물고 쇠약해지는 유전 질환이며, 이때 발작은 한 가지 뇌 영역과 반구에서 다른 곳으로 이동하는 것처럼 보인다. EIMFS 환자는 일반적으로 지적 장애, 말이 서툴고 보행이 불가하다. 현재까지 여러 유전자가 연관되어 있지만, EIMFS와 가장 흔히 연관된 유전자는 KCNT1이다. KCNT1의 여러 드 노보(de novo) 돌연변이가, V271F, G288S, R428Q, R474Q, R474H, R474C, I760M, A934T, P924L, G243S, H257D, A259D, R262Q, Q270E, L274I, F346L, C377S, R398Q, P409S, A477T, F502V, M516V, Q550del, K629E, K629N, I760F, E893K, M896K, R933G, R950Q, K1154Q (Barcia 등 (2012) Nat Genet. 44: 1255-1260; Ishii 등 (2013) Gene 531:467-471; McTague 등 (2013) Brain. 136: 1578-1591; Epi4K Consortium & Epilepsy Phenome/Genome Project. (2013) Nature 501:217-221; Lim 등 (2016) Neurogenetics; Ohba 등 (2015) Epilepsia 56:el21-el28; Zhou 등 (2018) Genes Brain Behav. e12456; Moller 등 (2015) Epilepsia. e114-20; Numis 등 (2018) Epilepsia. 1889-1898; Madaan 등 Brain Dev. 40(3):229-232; McTague 등 (2018) Neurology. 90(1):e55-e66; Kawasaki 등 (2017) J Pediatr. 191:270-274; Kim 등 (2014) Cell Rep. 9(5):1661-1672; Ohba 등 (2015) Epilepsia. 56(9):e121-8; Rizzo 등 (2016) Mol Cell Neurosci. 72:54-63; Zhang 등 (2017) Clin Genet. 91(5):717-724; Mikati 등 (2015) Ann Neurol. 78(6):995-9; Baumer 등 (2017) Neurology. 89(21):2212; Dilena 등 (2018) Neurotherapeutics. 15(4):1112-1126)를 비롯하여, EIMFS 환자에서 확인되었다. 이 돌연변이들은 우세한(즉, 한 개의 대립유전자에만 존재하는) 기능 획득, 미스센스 돌연변이이며 Xenopus 난모세포 또는 포유동물 발현 시스템에서 테스트할 때 전체 세포 전류의 현저한 증가를 유발하는 암호화된 칼륨 채널의 기능 변화를 초래한다(예를 들어, Milligan 등의 (2015) Ann Neurol. 75(4): 581-590; Barcia 등의 (2012) Nat Genet. 44(11): 1255-1259; 및 Mikati 등의 (2015) Ann Neurol. 78(6): 995-999 참조).
ADNFLE은 일반적으로 아동기 중반에, EIMFS보다 나중에 발병하며, 일반적으로 덜 심각한 병태이다. 이는 야간 전두엽 발작을 특징으로 하며, 병태가 있는 환자에서 정신, 행동 및 인지 장애를 초래할 수 있다. ADNFLE은 여러 신경 니코틴성 아세틸콜린 수용체 서브유닛을 암호화하는 유전자와 연관되어 있지만 KCNT1 유전자의 돌연변이는 보다 심각한 질환 사례에서 연루되어 왔다(Heron 등 (2012) Nat Genet. 44: 1188-1190). ADNFLE와 연관된 돌연변이된 KCNT1 유전자의 기능 연구는 기저 돌연변이(M896I, R398Q, Y796H 및 R928C)가 우세한 기능 획득 돌연변이임을 보여주었다(Milligan 등 (2015) Ann Neurol. 75(4): 581-590; Mikati 등 (2015) Ann Neurol. 78(6): 995-999).
웨스트 증후군은 영아 경련, 고부정뇌파라고 하는 발작간 뇌파(EEG) 패턴, 정신 지체의 세 가지 요소로 구성된 중증 형태의 뇌전증이지만, 이 요소 중 하나가 진단이 누락될 수 있다. G652V 및 R474H를 포함하는, KCNT1에서의 돌연변이는 웨스트 증후군과 연관되어 있었다(Fukuoka 등 (2017) Brain Dev 39:80-83 및 Ohba 등 (2015) Epilepsia 56:el21-el28). KCNT1 채널을 표적으로 하는 치료는 이들 돌연변이가 기능 획득 돌연변이임을 시사한다(Fukuoka 등 (2017) Brain Dev 39:80-83).
일 양태에서, 본 발명은 신경 질환 또는 장애 또는 과도한 신경세포 흥분성 및/또는 KCNT1와 같은 유전자에서의 기능 획득 돌연변이와 연관된 질환 또는 병태(예를 들어, 뇌전증 및 기타 뇌병증(예를 들어, 영아 이동성 부분 발작뇌전증 (MMFSI, EIMFS), 상염색체 우성 야간 전두엽 뇌전증 (ADNFLE), 웨스트 증후군, 영아 경련, 뇌전증 뇌병증, 국소 뇌전증, 오타하라 증후군, 발달 및 뇌전증 뇌병증(DEE), 및 레녹스 가스토 증후군, 발작, 백질이영양증, 백질뇌병증, 지적 장애, 다발성 뇌전증, 전신 강직성 간대성 발작, 약물 내성 뇌전증, 측두엽 뇌전증, 소뇌 실조증, 비대칭 강직성 발작) 및 심장 장애(예를 들어, 심장 부정맥, 브루가다 증후군, 뇌전증에서의 돌연사, 심근경색), 통증 및 관련 병태(예를 들어, 신경병성 통증, 급성/만성 통증, 편두통 등), 근육 장애(예를 들어, 근긴장증, 신경근긴장증, 근육 연축, 경직), 가려움증 및 소양증, 실조 및 소뇌 실조증, 정신과 장애(예를 들어, 주요 우울증, 불안, 양극성 장애, 조현병), 학습 장애, 유약 X(Fragile X), 신경 가소성, 및 자폐 스펙트럼 장애) 를 치료하는 방법을 제공하며, 방법은 본원에 개시된 화합물(예를 들어, 식 (A), (A-1), (A-1A), (A-1B), (A-2), (A-2A), (I), (I-A), (I-IA), (I-IA2), (I-IA3), (I-IA4), (I-B), (I-IB), (I-IB2), (I-IB3), (I-IB4), (I-IC), (I-IC2), (I-IC3), (I-IC4), (II), (II-A), 또는 (II-B)의 화합물) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 본원에 개시된 약학적 조성물(예를 들어, 본원에 개시된 화합물(예를 들어, 식 (A), (A-1), (A-1A), (A-1B), (A-2), (A-2A), (I), (I-A), (I-IA), (I-IA2), (I-IA3), (I-IA4), (I-B), (I-IB), (I-IB2), (I-IB3), (I-IB4), (I-IC), (I-IC2), (I-IC3), (I-IC4), (II), (II-A), 또는 (II-B)의 화합물) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물)을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
일부 예에서, KCNT1에서의 기능 획득 돌연변이와 연관될 수 있는 질환 또는 병태를 나타내는 대상체는 화합물 및 이의 조성물을 투여하기 전에 KCNT1에서의 공지된 기능 획득 돌연변이의 존재를 확인하기 위해 유전자형을 갖는다. 예를 들어, 전체 엑솜 시퀀싱이 대상체에서 수행될 수 있다. EIMFS와 연관된 기능 획득 돌연변이는 V271F, G288S, R428Q, R474Q, R474H, R474C, I760M, A934T, P924L, G243S, H257D, A259D, R262Q, Q270E, L274I, F346L, C377S, R398Q, P409S, A477T, F502V, M516V, Q550del, K629E, K629N, I760F, E893K, M896K, R933G, R950Q, 및 K1154Q를 포함할 수 있지만, 이들에만 한정되는 것은 아니다. ADNFLE과 연관된 기능 획득 돌연변이는 M896I, R398Q, Y796H, R928C, 및 G288S를 포함할 수 있지만, 이들에만 한정되는 것은 아니다. 웨스트 증후군과 연관된 기능 획득 돌연변이는 G652V 및 R474H를 포함할 수 있지만, 이들에만 한정되는 것은 아니다. 측두엽 뇌전증과 연관된 기능 획득 돌연변이는 R133H 및 R565H를 포함할 수 있지만, 이들에만 한정되는 것은 아니다. 레녹스-가스토와 연관된 기능 획득 돌연변이는 R209C를 포함할 수 있지만, 이에만 한정되는 것은 아니다. 발작과 연관된 기능 획득 돌연변이는 A259D, G288S, R474C, R474H를 포함할 수 있지만, 이들에만 한정되는 것은 아니다. 백질이영양증과 연관된 기능 획득 돌연변이는 G288S 및 Q906H를 포함할 수 있지만, 이들에만 한정되는 것은 아니다. 다발성 뇌전증과 연관된 기능 획득 돌연변이는 V340M을 포함할 수 있지만, 이에만 한정되는 것은 아니다. EOE와 연관된 기능 획득 돌연변이는 F346L 및 A934T를 포함할 수 있지만, 이들에만 한정되는 것은 아니다. 조기 발병 뇌전증 뇌병증(EOEE)과 연관된 기능 획득 돌연변이는 R428Q를 포함할 수 있지만, 이에만 한정되는 것은 아니다. 발달 및 뇌전증 뇌병증과 연관된 기능 획득 돌연변이는 F346L, R474H, 및 A934T를 포함할 수 있지만, 이들에만 한정되는 것은 아니다. 뇌전증 뇌병증과 연관된 기능 획득 돌연변이는 L437F, Y796H, P924L, R961H를 포함할 수 있지만, 이들에만 한정되는 것은 아니다. 조기 영아 뇌전증 뇌병증(EIEE)과 연관된 기능 획득 돌연변이는 M896K를 포함할 수 있지만, 이에만 한정되는 것은 아니다. 약물 내성 뇌전증 및 전신 강직성 간대성 발작과 연관된 기능 획득 돌연변이는 F346L을 포함할 수 있지만, 이에만 한정되는 것은 아니다. 영아 이동성 부분 발작뇌전증과 연관된 기능 획득 돌연변이는 R428Q를 포함할 수 있지만, 이에만 한정되는 것은 아니다. 백질뇌병증과 연관된 기능 획득 돌연변이는 F932I를 포함할 수 있지만, 이에만 한정되는 것은 아니다. NFLE와 연관된 기능 획득 돌연변이는 A934T 및 R950Q를 포함할 수 있지만, 이들에만 한정되는 것은 아니다. 오타하라 증후군과 연관된 기능 획득 돌연변이는 A966T를 포함할 수 있지만, 이에만 한정되는 것은 아니다. 영아 경련과 연관된 기능 획득 돌연변이는 P924L을 포함할 수 있지만, 이에만 한정되는 것은 아니다. 브루가다 증후군과 연관된 기능 획득 돌연변이는 R1106Q를 포함할 수 있지만, 이에만 한정되는 것은 아니다. 브루가다 증후군과 연관된 기능 획득 돌연변이는 R474H를 포함할 수 있지만, 이에만 한정되는 것은 아니다.
다른 예에서, 대상체는 먼저 KCNT1에서의 돌연변이의 존재를 식별하기 위해 유전자형 분석을 받고, 그런 다음 이 돌연변이는 Milligan 등, (2015) Ann Neurol. 75(4): 581-590에 기재된 바와 같은, 표준 시험관 내 분석을 사용하여 기능 획득 돌연변이인 것으로 확인된다. 통상적으로, 전세포 전기생리학(예컨대, Milligan 등, (2015) Ann Neurol. 75(4): 581-590; Barcia 등, (2012) Nat Genet. 44(11): 1255-1259; Mikati 등의 (2015) Ann Neurol. 78(6): 995-999; 또는 Rizzo 등, Mol Cell Neurosci. (2016) 72:54-63에 기술됨)을 이용하여 평가시 기능 획득 돌연변이의 존재는 돌연변이된 KCNT1 대립유전자의 발현이 야생형 KCNT1의 발현으로 인한 전체 세포 전류에 비해 전체 세포 전류의 증가를 초래할 때 확인된다. 이러한 전체 세포 전류의 증가는, 예를 들어 적어도 또는 약 50%, 100%, 150%, 200%, 250%, 300%, 350%, 400% 이상의 증가일 수 있다. 그런 다음, 대상체는 KCNT1에서의 기능 획득 돌연변이와 연관된 질환 또는 병태를 갖는 것으로 확인될 수 있다.
특정 예에서, 대상체는 기능 획득 돌연변이(예를 들어, V271F, G288S, R398Q, R428Q, R474Q, R474H, R474C, G652V, I760M, Y796H, M896I, P924L, R928C 또는 A934T)를 함유하는 KCNT1 대립유전자를 갖는 것으로 확인된다.
본원에 개시된 화합물(예를 들어, 식 (A), (A-1), (A-1A), (A-1B), (A-2), (A-2A), (I), (I-A), (I-IA), (I-IA2), (I-IA3), (I-IA4), (I-B), (I-IB), (I-IB2), (I-IB3), (I-IB4), (I-IC), (I-IC2), (I-IC3), (I-IC4), (II), (II-A), 또는 (II-B)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염) 또는 본원에 개시된 약학적 조성물(예를 들어, 본원에 개시된 화합물(예를 들어, 식 (A), (A-1), (A-1A), (A-1B), (A-2), (A-2A), (I), (I-A), (I-IA), (I-IA2), (I-IA3), (I-IA4), (I-B), (I-IB), (I-IB2), (I-IB3), (I-IB4), (I-IC), (I-IC2), (I-IC3), (I-IC4), (II), (II-A), 또는 (II-B)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염), 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물)은 과도한 신경세포 흥분성과 연관된 병태에 대해 치료적으로 사용될 수도 있으며, 여기에서 과도한 신경세포 흥분성은 반드시 KCNT1에서의 기능 획득 돌연변이의 결과일 필요는 없다. 질환이 KCNT1 발현 및/또는 활성의 증가의 결과가 아닌 경우에도, KCNT1 발현 및/또는 활성의 억제는 그럼에도 불구하고 신경세포 흥분성의 감소를 초래하여, 치료 효과를 제공할 수 있다. 따라서, 본원에 개시된 화합물(예를 들어, 식 (A), (A-1), (A-1A), (A-1B), (A-2), (A-2A), (I), (I-A), (I-IA), (I-IA2), (I-IA3), (I-IA4), (I-B), (I-IB), (I-IB2), (I-IB3), (I-IB4), (I-IC), (I-IC2), (I-IC3), (I-IC4), (II), (II-A), 또는 (II-B)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염) 또는 본원에 개시된 약학적 조성물(예를 들어, 본원에 개시된 화합물(예를 들어, 식 (A), (A-1), (A-1A), (A-1B), (A-2), (A-2A), (I), (I-A), (I-IA), (I-IA2), (I-IA3), (I-IA4), (I-B), (I-IB), (I-IB2), (I-IB3), (I-IB4), (I-IC), (I-IC2), (I-IC3), (I-IC4), (II), (II-A), 또는 (II-B)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염), 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물)은, 질환 또는 장애가 KCNT1에서의 기능 획득 돌연변이와 연관되는지 여부와는 무관하게, 과도한 신경세포 흥분성, 예를 들어, 간질 및 다른 뇌병증(예를 들어, 이동성 국소 발작을 동반한 유아기 간질(EIMFS), 상염색체 우성 야간 전두엽 간질(ADNFLE), 웨스트 증후군, 유아 경련, 간질성 뇌병증, 국소성 간질, 오타하라 증후군, 발달성 및 간질성 위뇌병증 증후군, 레녹스 가스토 증후군, 발작) 또는 심장 기능 장애(예를 들어, 심장 부정맥, 브루가다 증후군, 심근 경색증)과 연관된 병태를 갖는 대상체를 치료하기 위해 사용될 수 있다.
약학적 조성물 및 투여 경로
본 발명에 따라 제공된 화합물은 일반적으로 약학적 조성물의 형태로 투여된다. 따라서, 본 발명은 기술된 화합물 중 하나 이상, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르를 활성 성분으로서 함유하고, 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제, 담체(불활성 고형 희석제 및 필러를 포함함), 희석제(멸균 수용액 및 다양한 유기 용매를 포함함), 침투 강화제, 가용화제, 및 보조제를 함유하는 약학적 조성물을 제공한다. 약학적 조성물은 단독으로 투여되거나 다른 치료제와 병용 투여될 수 있다. 이러한 조성물은 약학적 분야에 주지된 방식으로 제조된다(예를 들어, Remington's Pharmaceutical Sciences, Mace Publishing Co., Philadelphia, Pa. 제17판(1985); 및 Modern Pharmaceutics, Marcel Dekker, Inc. 제3판(G. S. Banker & C. T. Rhodes 편집) 참조).
약학적 조성물은, 예를 들어, 참조로서 통합된 특허 및 특허 출원에 기술된 바와 같이, 유사한 유용성을 갖는 제제의 임의의 허용된 투여 방식에 의해 단일 또는 다중 투여량으로 투여될 수 있으며, 직장, 구강, 비강내 및 경피 경로, 동맥내 주사에 의해, 정맥내, 복강내, 비경구, 근육내, 피하, 경구, 국소적으로, 흡입제로서, 또는 스텐트와 같은 함침되거나 코팅된 장치를 통해, 예를 들어, 또는 동맥 삽입 원통형 고분자를 포함한다.
한 가지 투여 방식은 비경구, 특히 주사에 의한 비경구 투여이다. 본 발명의 신규한 조성물이 주사에 의해 투여되도록 혼입될 수 있는 형태는, 참기름, 옥수수유, 면실유, 또는 땅콩유를 갖는 수성 또는 오일 현탁액, 또는 유화액 뿐만 아니라 엘릭서, 만니톨, 덱스트로스, 또는 멸균 수용액, 및 유사한 약학적 비히클을 포함한다. 식염수 중의 수용액 또한 통상적으로 주사에 사용되지만, 본 발명의 맥락에서는 덜 바람직하다. 에탄올, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 액체 폴리에틸렌 글리콜 등 (및 이들의 적절한 혼합물), 시클로덱스트린 유도체, 및 식물성 오일이 또한 사용될 수 있다. 적절한 흐름성은, 예를 들어, 레시틴과 같은 코팅의 사용에 의해, 분산액의 경우에 요구되는 입자 크기의 유지에 의해, 및 계면활성제의 사용에 의해, 유지될 수 있다. 미생물의 작용을 예방하는 것은 다양한 항균제 및 항진균제, 예를 들어 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산, 티메로살 등에 의해 이루어질 수 있다.
멸균 주사가능 용액은, 필요에 따라, 위에서 열거된 바와 같은 다양한 다른 성분과 함께 적정 용매에 필요한 양으로 본 발명에 따른 화합물을 혼입한 다음, 여과 멸균함으로써 제조된다. 일반적으로, 분산액은 다양한 멸균된 활성 성분을 염기성 분산액 매질 및 상기 열거된 것들로부터 요구되는 다른 성분을 함유하는 멸균 비히클에 혼입함으로써 제조된다. 멸균 주사가능 용액의 제조를 위한 멸균 분말의 경우, 바람직한 제조 방법은 활성 성분의 분말 + 이전에 멸균-여과된 용액으로부터 임의의 원하는 추가 성분을 생성하는 진공 건조 및 동결 건조 기술이다.
경구 투여는 본 발명에 따른 화합물의 투여를 위한 또 다른 경로이다. 투여는 캡슐 또는 장용 코팅 정제 등을 통해 이루어질 수 있다. 본원에 기술된 적어도 하나의 화합물을 포함하는 약학적 조성물을 제조함에 있어서, 활성 성분은 일반적으로 부형제에 의해 희석되고/되거나 캡슐, 봉지, 종이 또는 다른 용기 형태일 수 있는 이러한 담체 내에 담긴다. 부형제가 희석제로서 작용할 때, 이는 활성 성분에 대한 비히클, 담체 또는 매질로서 작용하는, 고체, 반고체 또는 액체 물질(상기와 같음)의 형태일 수 있다. 따라서, 조성물은 정제, 알약, 분말, 캔디, 봉지, 교갑, 엘릭서, 현탁액, 유화액, 용액, 시럽, 에어로졸(고체로서 또는 액체 매질 중), 예를 들어, 최대 10 중량%의 활성 화합물을 함유하는 연고, 연질 및 경질 젤라틴 캡슐, 멸균 주사가능 용액, 및 멸균 포장 분말의 형태일 수 있다.
적절한 부형제의 일부 예는 락토오스, 덱스트로오스, 수크로오스, 소르비톨, 만니톨, 전분, 검 아카시아, 인산칼슘, 알긴산염, 트라가칸트, 젤라틴, 규산칼슘, 미정질 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로오스, 멸균수, 시럽, 및 메틸 셀룰로오스를 포함한다. 상기 제형은 추가적으로 다음을 포함할 수 있다: 윤활제, 예컨대 활석, 스테아린산 마그네슘, 및 광유; 습윤제; 유화제 및 현탁제; 보존제, 예컨대 메틸 및 프로필히드록시-벤조에이트; 감미제; 및 향미제.
본 발명의 조성물은 당 기술분야에 공지된 절차를 사용함으로써 환자에게 투여 후 활성 성분의 신속한 지속 방출 또는 지연 방출을 제공하도록 제형화될 수 있다. 경구 투여용 서방형 약물 전달 시스템은 삼투압 펌프 시스템 및 고분자-코팅된 저장소 또는 약물-고분자 매트릭스 제형을 함유하는 용해 시스템을 포함한다. 서방형 시스템의 예는 미국 특허 제3,845,770호; 제4,326,525호; 제4,902,514호; 및 제5,616,345호에 기술되어 있다. 본 발명의 방법에 사용하기 위한 다른 제형은 경피 전달 장치("패치")를 사용한다. 이러한 경피 패치는 본 발명의 화합물을 제어된 양으로 연속적 또는 불연속적으로 주입하는 데 사용될 수 있다. 약학적 제제의 전달을 위한 경피 패치의 구성 및 사용은 당 기술분야에 주지되어 있다. 예를 들어, 미국 특허 제5,023,252호, 제4,992,445호 및 제5,001,139호를 참조한다. 이러한 패치는 약학적 제제의 연속적, 맥동성, 또는 주문형 전달을 위해 구성될 수 있다.
조성물은 바람직하게는 단위 투여 형태로 제형화된다. 용어 "단위 투여 형태"는 인간 대상체 및 다른 포유동물을 위한 단일 투여량으로 적합한 물리적 개별 단위를 지칭하며, 각각의 단위는 적절한 약학적 부형제와 연계하여, 원하는 치료 효과를 생성하도록 계산된 미리 결정된 양의 활성 물질을 함유한다(예를 들어, 정제, 캡슐, 앰플). 화합물은 일반적으로 약학적으로 유효한 양으로 투여된다. 바람직하게는, 경구 투여의 경우, 각각의 투여 단위는 1 mg 내지 2 g의 본원에 기술된 화합물을 함유하고, 비경구 투여의 경우, 바람직하게는 0.1 내지 700 mg의 본원에 기술된 화합물을 함유한다. 그러나, 실제로 투여되는 화합물의 양은 보통 치료 대상 병태, 선택된 투여 경로, 투여된 실제 화합물 및 이의 상대 활성, 개별 환자의 연령, 체중 및 반응, 환자의 증상의 중증도 등을 포함하여, 관련 상황에 비추어, 의사가 결정할 것임을 이해할 것이다.
정제와 같은 고형 조성물을 제조하기 위해, 주요 활성 성분은 약학적 부형제와 혼합되어 본 발명의 화합물의 균질한 혼합물을 함유하는 고형 예비제형 조성물을 형성한다. 이들 예비제형 조성물을 균질한 것으로 지칭할 때, 활성 성분은 조성물 전체에 균일하게 분산되어서 조성물이 정제, 알약 및 캡슐과 같은 동일하게 효과적인 단위 투여 형태로 쉽게 세분될 수 있음을 의미한다.
본 발명의 정제 또는 알약은 장기간 작용의 이점을 제공하는 투여 형태를 제공하거나, 위의 산 상태로부터 보호하기 위해 코팅되거나 그렇지 않으면 화합될 수 있다. 예를 들어, 정제 또는 알약은 내부 투여 및 외부 투여 성분을 포함할 수 있으며, 후자는 전자에 비해 봉투의 형태이다. 두 성분은 위장 내 붕해에 내성이 있고 내부 성분이 십이지장 내로 온전하게 통과하거나 방출이 지연될 수 있도록 작용하는 장용 층에 의해 분리될 수 있다. 다양한 재료가 이러한 장용 층 또는 코팅에 사용될 수 있으며, 이러한 재료로는 다수의 고분자 산 및 셸락, 세틸 알코올, 및 셀룰로오스 아세테이트와 같은 재료와 고분자 산의 혼합물을 포함한다.
흡입 또는 취입용 조성물은 약학적으로 허용 가능한, 수성 또는 유기 용매, 또는 이들의 혼합물 중의 용액 및 현탁액, 및 분말을 포함한다. 액체 또는 고체 조성물은 전술한 바와 같이 적절한 약학적으로 허용 가능한 부형제를 함유할 수 있다. 바람직하게는, 조성물은 국소 또는 전신 효과를 위해 경구 또는 비강 호흡기 경로에 의해 투여된다. 바람직하게는 약학적으로 허용 가능한 용매 중의 조성물은 불활성 기체를 사용하여 분무될 수 있다. 분무된 용액은 분무 장치로부터 직접 흡입될 수 있거나, 분무 장치는 안면마스크 텐트, 또는 간헐적 양압 호흡기에 부착될 수 있다. 용액, 현탁액, 또는 분말 조성물은 적정한 방식으로 제형을 전달하는 장치로부터, 바람직하게는 경구 또는 비강으로 투여될 수 있다.
일부 구현예에서, 약학적 조성물은 개시된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함한다.
실시예
본원에 기술된 본 발명이 보다 완전하게 이해될 수 있도록, 다음의 실시예가 제시된다. 본 출원에 기술된 합성 및 생물학적 실시예는 본원에 제공된 화합물, 약학적 조성물 및 방법을 예시하기 위해 제공되며, 어떠한 방식으로도 이들의 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다.
본원에서 제공된 화합물은 다음의 일반적인 방법 및 절차를 사용하여 쉽게 이용 가능한 출발 물질로부터 제조될 수 있다. 통상적인 또는 바람직한 공정 조건(즉, 반응 온도, 시간, 반응물 몰비, 용매, 압력 등)이 주어지는 경우, 달리 언급되지 않는 한 다른 공정 조건도 사용될 수 있음을 이해할 것이다. 최적의 반응 조건은 사용되는 특정 반응물 또는 용매에 따라 달라질 수 있지만, 이러한 조건은 일상적인 최적화에 의해 당 기술분야의 숙련자에 의해 결정될 수 있다.
추가적으로, 당 기술분야의 숙련자에게 명백한 바와 같이, 특정 작용기가 원하지 않는 반응을 겪는 것을 방지하기 위해 종래의 보호기가 필요할 수 있다. 특정 작용기를 위한 적절한 보호기 뿐만 아니라 보호 및 탈보호를 위한 적절한 조건의 선택은 당 기술분야에 잘 알려져 있다. 예를 들어, 다수의 보호기, 및 이들의 도입 및 제거는, T. W. Greene 및 P. G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, 제2판, Wiley, New York, 1991, 및 그 안에 인용된 참고문헌들에 기술되어 있다.
본원에 제공된 화합물들은 공지된 표준 절차에 의해 단리되고 정제될 수 있다. 이러한 절차들은 재결정화, 여과, 플래쉬 크로마토그래피, 분쇄, 고압 액체 크로마토그래피(HPLC), 또는 초임계 유체 크로마토그래피(SFC)를 포함한다. 플래시 크로마토그래피는 수동으로 또는 자동화된 시스템을 통해 수행될 수 있음을 참고한다. 본원에 제공된 화합물은 핵 자기 공명 분광법(NMR) 또는 액체 크로마토그래피 질량 분광법(LCMS)과 같은, 공지된 표준 절차를 이용하여 특징지어질 수 있다. NMR 화학적 천이는 백만분율(ppm)로 보고되고 당 기술분야의 숙련자에게 주지된 방법을 사용하여 생성된다.
약어 목록
THF
테트라히드로푸란
TFA
트리플루오로아세트산
DMF
N,N-디메틸포름아미드
MeOH
메탄올
EtOH
에탄올
DCM
디클로로메탄
MeCN
또는 ACN
아세토니트릴
EtOAc
에틸 아세테이트
DIPEA
N,N,-디이소프로필에틸아민
HATU
o-(7-아자벤조트리아졸-1-yl)-N,N,N',N'-테트라메틸
우로늄 헥사플루오로포스페이트
Ti(OEt)4
티타늄(IV) 에톡시드
Ti(OiPr)4
티타늄(IV) 이소프로폭시드
T3P
프로판포스폰산 무수물
L-셀렉트라이드
리튬 트리-s-부틸보로히드라이드
K-셀렉트라이드
칼륨 트리-sec-부틸보로히드라이드
DIEA
N, N-디이소프로필에틸아민
Pd(dppf)Cl2
[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)
Pd(PPh3)2Cl2
디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)
DMSO
디메틸 설폭시드
DMS
디메틸 설파이드
EGTA
에틸렌 글리콜-비스(β-아미노에틸 에테르)-N,N,N',N'-
테트라아세트산
NMDG
N-메틸-D-글루카민
HEPES
4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-에탄설폰산
IC50
절반 최대 억제 농도
TLC
박층 크로마토그래피
LCMS
액체 크로마토그래피-질량 분광분석
HPLC
고성능 액체 크로마토그래피
SFC
초임계 유체 크로마토그래피
MS
질량 분광분석
NMR
핵 자기 공명
실시예 1. 1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-N-(1-(3-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1,2,4-티아디아졸-5-일)에틸)-1H-피라졸-5-카르복사미드(1)의 합성
2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-카르복사미드(A-2)의 합성
0℃의 DCM(10 mL) 중 A-1(10 g, 52.33 mmol)의 교반된 용액에 DMF(1 mL) 및 염화옥살릴(4.71 mL, 54.94 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 RT에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 MeCN(100 mL)에 용해시키고, 암모니아 수용액(150 mL, 52.33 mmol)을 채웠다. 혼합물을 물(100 mL)을 사용하여 급냉시키고 EtOAc(200 mL x 2)로 희석시켰다. 유기층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 100-200 실리카 및 30-80% EtOAc/헥산을 용리액으로서 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 A-2(7 g, 33.13 mmol, 63% 수율)를 수득하였다.
5-[2-(트리플루오로메틸)-4-피리딜]-1,3,4-옥사티아졸-2-온(A-3)의 합성
톨루엔(20 mL) 중 A-2(1.5 g, 7.89 mmol) 및 클로로카르보닐설페닐 염화물(1.2 g, 9.47 mmol)의 용액을 120℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 물(100 mL)로 급냉시키고, EtOAc(100 mL x 2)로 희석시키고, 유기층을 분리하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 100-200 실리카 및 5-50% EtOAc/헥산을 용리액으로서 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 A-3(1.5 g, 5.43 mmol, 69% 수율)을 수득하였다.
1-[3-[2-(트리플루오로메틸)-4-피리딜]-1,2,4-티아디아졸-5-일]에타논(A-4)의 합성
1,2-디클로로벤젠(10 mL) 중 A-3(1 g, 4.03 mmol) 및 아세틸 시안화물(278.27 mg, 4.03 mmol)의 혼합물을 160℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(100 mL)로 급냉시키고, EtOAc(100 mL x 2)로 희석시키고, 유기층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 100-200 실리카 및 10-50% EtOAc/헥산을 용리액으로서 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 A-4(0.4 g, 1.39 mmol, 34% 수율)를 수득하였다.
(E)-2-메틸-N-[1-[3-[2-(트리플루오로메틸)-4-피리딜]-1,2,4-티아디아졸-5-일]에틸리덴]프로판-2-설핀아미드(A-5)의 합성
톨루엔(10 mL) 중 A-4(100 mg, 0.37 mmol) 및 2-메틸프로판-2-설핀아미드(66.54 mg, 0.55 mmol)의 교반된 용액에 티타늄(IV) 에톡시드(0.12 mL, 0.55 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물을 사용하여 급냉시키고 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 유기층을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 100-200 실리카 및 10-30% EtOAc/헥산을 용리액으로서 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 A-5(100 mg, 0.13 mmol, 36% 수율)를 액체로서 수득하였다.
2-메틸-N-[1-[3-[2-(트리플루오로메틸)-4-피리딜]-1,2,4-티아디아졸-5-일]에틸]프로판-2-설핀아미드(A-6)의 합성
0℃의 메탄올(10 mL) 중 A-5(100 mg, 0.27 mmol)의 교반된 용액에 수소화붕소나트륨(15.07 mg, 0.4 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 RT에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고 유기층을 물로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고 감압 하에 농축시켜 A-6(80 mg, 0.10 mmol, 40% 수율)을 수득하였다.
1-[3-[2-(트리플루오로메틸)-4-피리딜]-1,2,4-티아디아졸-5-일]에탄아민 염산염(A-7)의 합성
1,4-디옥산(5 mL) 중 A-6(80.mg, 0.21 mmol)의 0℃의 교반된 용액에 1,4-디옥산(5 mL, 0.21 mmol) 중 4 M HCl을 첨가하고, 혼합물을 RT에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 디에틸 에테르를 사용하여 세척하여 A-7(65 mg, 0.15 mmol, 69% 수율)을 수득하였다.
1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-N-(1-(3-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1,2,4-티아디아졸-5-일)에틸)-1H-피라졸-5-카르복사미드(1)의 합성
DCM(10 mL) 중 A-7(70 mg, 0.18 mmol) 및 A-8(41.98 mg, 0.22 mmol)의 교반된 용액에 HATU(102.79 mg, 0.27 mmol) 및 DIPEA(0.06 mL, 0.36 mmol)를 RT에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 2시간 동안 교반한 다음, 물(100 mL)로 급냉시키고 DCM(100 mL x 2)으로 희석시켰다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 100-200 실리카 및 30-80% EtOAc/헥산을 용리액으로 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1(10 mg, 0.022 mmol, 12% 수율)을 수득하였다. HPLC: Rt 9.346분, 97.6%; 컬럼: X-Select CSH C18(4.6 X 150) mm, 3.5 μm; 이동상: A: 물: ACN (95:05) 중 0.1% 포름산, B: ACN; 유속: 1.0 mL/분. LCMS: 450.9 (M+H), Rt 2.32분; 컬럼: X-select CSH C18 (3 * 50) mm, 2.5 μm. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δH = 9.55 (d, 1H), 8.97 (d, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.40 (d, 1H), 7.46 (s, 1H), 5.62-5.58 (m, 1H), 4.13 (s, 3H), 1.71 (d, 3H).
실시예 2 및 3. (S)-1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-N-(1-(3-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)이속사졸-5-일)에틸)-1H-피라졸-5-카로복사미드(2) 및 (R)-1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-N-(1-(3-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)이속사졸-5-일)에틸)-1H-피라졸-5-카로복사미드(3)의 합성. 참고: 입체화학은 무작위로 할당됨.
(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)메탄올(A-9)의 합성
THF(30 mL) 중 A-1(7 g, 36.63 mmol)의 교반된 용액에 보란 DMS(THF 중 2 M)(36.6 mL, 73.26 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 RT에서 3시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 50℃까지 12시간 동안 가열한 다음, RT로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 MeOH(30 mL)를 사용하여 0℃에서 서서히 급냉시키고, RT에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 0℃까지 냉각시켰다. 잔류물을 1 N 수산화나트륨(30 mL)으로 알칼리화시키고, EtOAc(100 mL)로 희석시키고, 상을 분리하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켜 A-9(2.8 g, 11.2 mmol, 31% 수율)를 오일로서 수득하였다.
2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-카르브알데히드(A-10)의 합성
DCM(20 mL) 중 A-9(2.8 g, 15.81 mmol)의 교반된 용액에 데스마틴 페리오디난(13.41 g, 31.62 mmol)을 0℃에서 첨가하고, RT에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM(20 mL), 포화 티오설페이트 나트륨(30 mL) 및 포화 중탄산나트륨(30 mL)으로 희석시키고 층을 분리하였다. 유기층을 물(2 x 30 mL)로 세척한 다음 포화 염수 용액(30 mL)으로 세척하였다. 그런 다음, 유기층을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고 감압 하에 농축시켜 A-10(2.5 g, 7.56 mmol, 48% 수율)을 오일로서 수득하였다.
(4Z)-2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-카르브알데히드 옥심(A-11)의 합성
에탄올(10 mL) 및 물(20 mL) 중 A-10(2.5 g, 14.28 mmol)의 교반된 용액에 Na2CO3(1.82 g, 17.13 mmol), 히드록실 아민 염산염(1.19 g, 17.13 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 RT에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 EtOAc(20 mL) 및 물(10 mL)로 희석시키고, 분리하였다. 유기층을 물(2 x 10 mL), 포화 염수 용액(10 mL)으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 그런 다음, 잔류물을 헥산 중 30% EtOAc를 용리액으로 사용하는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 A-11(1.9 g, 9.36 mmol, 65% 수율)을 고형분으로서 수득하였다.
(4E)-N-히드록시-2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-카르복시미도일(A-12)의 합성
DMF(5 mL) 중 A-11(1.9 g, 9.99 mmol)의 용액에 N-클로로 숙신아미드(2.67 g, 19.99 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 RT에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(50 mL) 및 물(20 mL)로 희석시키고 상을 분리하였다. 유기층을 물(2 x 20 mL)로 세척한 다음, 포화 염수 용액(20 mL)으로 세척하고, 유기층을 분리하고 MgSO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 헥산 중 30% EtOAc로 용리하는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 원하는 분획을 감압 하에 농축시켜 A-12(1.3 g, 4.39 mmol, 44% 수율)를 고형분으로서 수득하였다.
1-[3-[2-(트리플루오로메틸)-4-피리딜]이속사졸-5-일]에탄올(A-13)의 합성
톨루엔(10 mL) 중 A-12(0.4 g, 1.78 mmol)의 교반된 용액에, 부트-3-인-2-올(0.25 g, 3.56 mmol) 및 트리에틸 아민(0.18 g, 1.78 mmol)을 0℃에서 첨가하고, RT에서 1시간 동안 교반한 다음, 60℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 EtOAc(20 mL) 및 물(10 mL)로 희석시키고, 분리하고, 유기층을 물(2 x 10 mL)로 세척한 다음, 포화 염수 용액(10 mL)으로 세척하였다. 유기층을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시킨 다음, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 헥산 중 80% EtOAc로 용리하는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 원하는 분획을 감압 하에 농축시켜 A-13(0.45 g, 1.69 mmol, 95% 수율)를 오일로서 수득하였다.
1-[3-[2-(트리플루오로메틸)-4-피리딜]이속사졸-5-일]에탄온(A-14)의 합성
DCM(10 mL) 중 A-13(0.45 g, 1.74 mmol)의 교반된 용액에 데스마틴 페리오디난(1.48 g, 3.49 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 RT에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM(30 mL) 및 포화 티오설페이트 나트륨(10 mL)으로 희석시키고, 포화 중탄산나트륨 용액(10 mL)으로 세척하였다. 그런 다음, 유기층을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 완전히 건조될 때까지 증발시켜 잔류물을 수득하고, 이를 헥산 중 80%의 EtOAc를 용리액으로 사용하는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 A-14(0.2 g, 0.73 mmol, 42% 수율)을 고형분으로서 수득하였다.
(NE)-2-메틸-N-[1-[3-[2-(트리플루오로메틸)-4-피리딜]이속사졸-5-일]에틸리덴]프로판-2-설핀아미드(A-15)의 합성
톨루엔(10 mL) 중 A-14(0.15 g, 0.59 mmol)의 교반된 용액에 2-메틸-2-프로판 설핀아미드(0.11 g, 0.88 mmol) 및 티타늄(IV) 에톡시드(0.2 g, 0.88 mmol)를 RT에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 12시간 동안 80℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 물 및 EtOAc(30 mL)로 희석시키고 분리하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조될 때까지 증발시켰다. 그런 다음, 잔류물을 헥산 중 80% EtOAc를 용리액으로 사용하는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 A-15(0.14 g, 0.32 mmol, 54% 수율)을 오일로서 수득하였다.
2-메틸-N-[1-[3-[2-(트리플루오로메틸)-4-피리딜]이속사졸-5-일]에틸]프로판-2-설핀아미드(A-16)의 합성
0℃의 메탄올(5 mL) 중 A-15(0.46 g, 1.28 mmol)의 교반된 용액에 수소화붕소나트륨(0.048 g, 1.28 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 RT에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 급냉시키고, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 유기층을 분리하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 헥산 중 80% EtOAc를 용리액으로서 사용하는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 A-16(450 mg, 1,24 mmol, 97% 수율)를 수득하였다.
1-[3-[2-(트리플루오로메틸)-4-피리딜]이속사졸-5-일]에탄아민 염산염(A-17)의 합성
1,4-디옥산(2 mL) 중 A-16(430.mg, 1.19 mmol)의 0℃의 교반된 용액에 1,4-디옥산(8.6 mL, 61.6 mmol) 중 4 M HCl을 첨가하고, RT에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시켜 A-17(310 mg, 1.05 mmol, 89% 수율)을 수득하였다.
(S)-1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-N-(1-(3-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)이속사졸-5-일)에틸)-1H-피라졸-5-카로복사미드(2) 및 (R)-1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-N-(1-(3-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)이속사졸-5-일)에틸)-1H-피라졸-5-카로복사미드(3)의 합성. 참고: 입체화학은 무작위로 할당됨.
DCM(10 mL) 중 A-17(0.07 g, 0.24 mmol)의 교반된 용액에 2-메틸-5-(트리플루오로메틸)피라졸-3-카르복실산(0.05 g, 0.24 mmol), HATU(90.63 mg, 0.24 mmol), 및 DIPEA(0.08 mL, 0.48 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 RT에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM(20 mL) 및 물(10 mL)로 희석시키고, 유기층을 분리하였다. 유기층을 물(2 x 10 mL), 포화 염수 용액(10 mL)으로 세척하고, 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 건조될 때까지 증발시켜 잔류물을 수득하고, 이를 헥산 중 80% EtOAc로 용리하는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 원하는 분획을 건조될 때까지 농축시켜 A-18을 오일로서 수득하고, 이를 키랄 분취 HPLC로 정제하여 2(10 mg, 0.023 mmol, 9% 수율) 및 3(8 mg, 0.018 mmol, 8% 수율)을 수득하였다. 참고: 절대 입체화학은 무작위로 할당됨. 다음 조건의 SFC 조건을 갖는 분취 HPLC를 사용하여 분리를 수행하였다. DIACEL CHIRALPAK-IG(250 mm x 4.6 mm, 5 um), - 이동상: A) n-헥산+0.1% 이소프로필-아민 B) EtOH: MeOH(50:50), 등용매: 20% B; 파장: 293 nm, 유속: 1.0 mL/분.
2: HPLC: Rt 9.172분, 99.7%; 컬럼: X-Select CSH C18(4.6 X 150) mm, 3.5 μm; 이동상: A: 물: ACN (95:05) 중 0.1% 포름산, B: ACN; 유속: 1.0 mL/분. LCMS : 434.25 (M+H), Rt 2.018분, 컬럼: X-select CSH (3 * 50) mm, 2.5 μm. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δH = 9.28 (d, 1H), 8.93 (d, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.21 (d, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 5.40 (quin, 1H), 4.15 (s, 3H), 1.60 (d, 3H). 키랄 방법: Rt 5.392분, 100%: DIACEL CHIRALPAK-IG (250 mm x 4.6 mm, 5 u), - 이동상: A) n-헥산 +0.1% 이소-프로필-아민 B) EtOH:MeOH (50:50), 등용매: 20% B; 파장: 293 nm, 유속: 1.0 mL/분.
3: HPLC: Rt 9.146분, 99.8%; 컬럼: X-Select CSH C18(4.6 X 150) mm, 3.5 μm; 이동상: A: 물: ACN (95:05) 중 0.1% 포름산, B: ACN; 유속: 1.0 mL/분. LCMS : 433.95 (M+H), Rt 2.012분, 컬럼: X-select CSH (3 * 50) mm, 2.5 μm. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δH = 9.29 (d, 1H), 8.93 (d, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.21 (d, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 5.40 (quin, 1H), 4.15 (s, 3H), 1.61 (d, 3H). 키랄 방법: Rt 4.989분, 98%: DIACEL CHIRALPAK-IG (250 mm x 4.6 mm, 5 u), - 이동상: A) n-헥산 +0.1% 이소-프로필-아민 B) EtOH:MeOH (50:50), 등용매: 20% B; 파장: 254 nm, 유속: 1.0 mL/분.
실시예 2-1. (S)-1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-N-(1-(3-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)이속사졸-5-일)에틸)-1H-피라졸-5-카르복사미드(2-1)의 합성
(R,Z)-2-메틸-N-(1-(3-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)이속사졸-5-일)에틸리덴)프로판-2-설핀아미드(A-31)의 합성:
THF(20 mL) 중 A-14(1.2 g, 4.68 mmol) 및 (R)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(850.18 mg, 7.01 mmol)의 교반된 용액에 티타늄에톡시드(2.97 mL, 14.05 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 65℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물을 사용하여 급냉시키고 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 유기층을 분리하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에 농축시켜 A-31(1.4 g, 1.17 mmol, 25% 수율)을 수득하였다.
(R)-2-메틸-N-((S)-1-(3-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)이속사졸-5-일)에틸)프로판-2-설핀아미드(A-32)의 합성:
THF(10 mL) 중 A-31(700 mg, 1.95 mmol)의 교반된 용액에 L-셀렉트라이드(221.76 mg, 5.84 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고 물로 처리하고 DCM(20 mL)으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 잔류물을 수득하고, 이를 100-200 실리카 및 50-60% EtOAc/헥산을 용리액으로 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 A-32(250 mg, 0.64 mmol, 32% 수율)를 액체로서 수득하였다.
(S)-1-(3-(2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)이속사졸-5-일)에탄-1-아민(A-33)의 합성:
1,4-디옥산(1 mL) 중 A-32(250 mg, 0.69 mmol)의 교반된 용액에 디옥산(0.5 mL, 0.69 mmol) 중 4 M HCl을 0℃에서 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 디에틸 에테르를 사용하여 분쇄하여 A-33(150 mg,0.566 mmol, 81% 수율)을 고형분으로서 수득하였다.
(S)-1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-N-(1-(3-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)이속사졸-5-일)에틸)-1H-피라졸-5-카르복사미드(2-1)의 합성:
DCM(10 mL) 중 A-33(180 mg, 0.7000 mmol)의 교반된 용액에 2-메틸-5-(트리플루오로메틸)피라졸-3-카르복실산(203.76 mg, 1.05 mmol), HATU(399.14 mg, 1.05 mmol), 및 DIPEA(0.37 mL, 2.1 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM(20 mL), 물(10 mL)로 희석시키고, 유기층을 분리하였다. 유기층을 물(2 x 10 mL), 포화 염수 용액(10 mL)으로 세척하고, 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 그런 다음, 잔류물을 헥산 중 30-50% EtOAc로 용리하는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제한 다음, 분취 HPLC로 정제하여 2-1(95 mg, 0.218 mmol, 31% 수율)을 수득하였다. HPLC: Rt 8.484분, 99.58%; 컬럼: XSELECT CSH C18 (150 X 4.6 mm, 3.5 μ); 이동상-A: 물 중 0.1% TFA; 이동상-B: 아세토니트릴; LCMS : 434.1 (M+H), Rt 2.381분, 컬럼: X-Bridge BEH C-18(3.0 X 50 mm,2.5 μm); 이동상: A: 물 중 0.025% FA, B: ACN; 유속: 1.2 ml/분; 키랄 HPLC: Rt 4.869분, 98.80%; 컬럼: CHIRAL PAK IG (250 * 4.6 mm * 5 μm); 이동상 A: n-헥산 중 0.1%IP 아민; 이동상 B: ETOH:MEOH(1:1); A B: 80:20; 유속: 1.0 mL/min. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δH = 9.27 (d, 1H), 8.93 (d, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.23 - 8.19 (m, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.39 - 7.36 (m, 1H), 5.40 (quin, 1H), 4.15 (s, 3H), 1.61 (d, 3H).
실시예 3-1. (R)-1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-N-(1-(3-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)이속사졸-5-일)에틸)-1H-피라졸-5-카르복사미드(3-1)의 합성
(S,E)-2-메틸-N-(1-(3-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)이속사졸-5-일)에틸리덴)프로판-2-설핀아미드(A-34)의 합성
톨루엔(20 mL) 중 A-14(600 mg, 2.34 mmol) 및 (S)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(425.09 mg, 3.51 mmol)의 교반된 용액에 티타늄 에톡시드(1.48 mL, 7.03 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 90℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물을 사용하여 급냉시키고 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 유기층을 분리하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에 농축시켜 A-34(500 mg, 0.64 mmol, 27% 수율)를 수득하였다.
(S)-2-메틸-N-((R)-1-(3-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)이속사졸-5-일)에틸)프로판-2-설핀아미드(A-35)의 합성
메탄올(10 mL) 중 A-34(500 mg, 1.39 mmol)의 교반된 용액에 수소화 붕소나트륨(105.6 mg, 2.78 mmol)을 -40℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 동일한 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(25 mL)을 사용하여 급냉시키고 EtOAc(2 x 50 mL)로 희석시켰다. 유기층을 분리하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 잔류물을 수득하고, 이를 100-200 실리카 및 30-80% EtOAc/헥산을 용리액으로 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 A-35(270 mg, 0.7322 mmol, 52% 수율)를 수득하였다.
(R)-1-(3-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)이속사졸-5-일)에탄-1-아민(A-36)의 합성
1,4-디옥산(1 mL) 중 A-35(270 mg, 0.7500 mmol)의 교반된 용액에 디옥산(0.5 mL, 0.7500 mmol) 중 4 M HCl을 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르로 세척하여 A-36(180 mg, 0.6578 mmol, 88% 수율)을 수득하였다.
(R)-1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-N-(1-(3-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)이속사졸-5-일)에틸)-1H-피라졸-5-카르복사미드(3-1)의 합성
DCM(10 mL) 중 A-36(180 mg, 0.7000 mmol)의 교반된 용액에 2-메틸-5-(트리플루오로메틸)피라졸-3-카르복실산(203.76 mg, 1.05 mmol), HATU(399.14 mg, 1.05 mmol), 및 DIPEA(0.37 mL, 2.1 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM(20 mL), 물(10 mL)로 희석시키고, 유기층을 분리하였다. 유기층을 물(2 x 10 mL), 포화 염수 용액(10 mL)으로 세척하고, 분리하고, MgSO4 상에서 건조시킨 후, 건조될 때까지 농축시켰다. 그런 다음, 잔류물을 헥산 중 30-50% EtOAc로 용리하는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제한 다음, 분취 HPLC로 정제하여 3-1(70 mg, 0.1596 mmol, 23% 수율)을 수득하였다. HPLC: Rt 7.85분, 98.78%; 컬럼: X SELECT CSH C18 (150 X 4.6 mm, 3.5 u); 이동상-A; 물:ACN(95:05) 중 0.05% TFA; 이동상 B: 0.05%; 물:ACN(05:95) 중 FA; 유속:1.0 mL/분; LCMS : 434.1 (M+H), Rt 2.342분, 컬럼: X-Bridge BEH C-18(3.0 X 50 mm,2.5 μm); 이동상: A: 물 중 0.025% FA, B: ACN; 유속:1.2 mL/분
키랄 방법: Rt 4.919분, 100% 컬럼: 키랄 pak-IG (250 * 4.6 mm) 5 μm; 이동상 A: 0.1%IP 아민 n-헥산 이동상 B: ETOH:MEOH (50:50); 프로그램- AB 80:20; 유속: 1.0 ml/분; 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δH = 9.27 (d, 1H), 8.93 (d, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.21 (d, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.37 (d, 1H), 5.40 (quin, 1H), 4.15 (s, 3H), 1.61 (d, 3H).
실시예 2-2 및 3-2. 2-메틸-N-[(1S)-1-[3-[2-(트리플루오로메틸)-4-피리딜]이속사졸-5-일]에틸]-5-(트리플루오로메틸)피라졸-3-카르복사미드 및 2-메틸-N-[(1R)-1-[3-[2-(트리플루오로메틸)-4-피리딜]이속사졸-5-일]에틸]-5-(트리플루오로메틸)피라졸-3-카르복사미드의 합성. 참고: 입체화학은 무작위로 할당됨.
(4E)-2-브로모피리딘-4-카르브알데히드 옥심(B-2):
물(120 mL) 및 MeOH(120 mL) 중 2-브로모피리딘-4-카르브알데히드(20.0 g, 107 mmol)의 혼합물에 NH2OH.HCl(33.2 g, 161 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 N2 하 60℃에서 12시간 동안 교반하였다. 30℃까지 냉각시킨 후, 혼합물을 여과하고, 물(50 mL)로 세척하고 농축시켜 생성물(22.0 g, 76.6 mmol, 71% 수율)을 고형분으로서 수득하였다. 1 H NMR (DMSO-d6 , 400MHz) δH = 12.14-11.93 (m, 1H), 8.43-8.32 (m, 1H), 8.20-8.13 (m, 1H), 7.80-7.73 (m, 1H), 7.66-7.57 (m, 1H).
(4Z)-2-브로모-N-히드록시-피리딘-4-카르복스이미도일 염화물(B-3):
DMF(60 mL) 중 (4E)-2-브로모피리딘-4-카르브알데히드 옥심(22.0 g, 76.6 mmol)의 혼합물에 NCS(12.3 g, 91.9 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 3일 동안 교반하였다. 혼합물을 물(100 mL)에 붓고 20분 동안 교반하였다. 수성 상을 EtOAc(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 포화 염수(2 x 50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 혼합물을 PE(50 mL)로 분쇄하여 생성물(15.0 g, 63.7 mmol, 83% 수율)을 고형분으로서 수득하였다. LCMS Rt = 0.849분(1.5분 크로마토그래피 중), 5-95AB, MS ESI C6H5BrClN2O [M+H]+에 대한 계산치 234.9, 측정치 236.7
2-[1-[3-(2-브로모-4-피리딜)이속사졸-5-일]에틸]이소인돌린-1,3-디온(B-4):
톨루엔(50.0 mL) 중 2-(1-메틸프로프-2-인일)이소인돌린-1,3-디온(2.28 g, 11.5 mmol)의 혼합물에 Et3N(3.53 mL, 25.5 mmol) 및 (4Z)-2-브로모-N-히드록시-피리딘-4-카르복스이미돌릴 염화물(3.0 g, 12.7 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 120℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(100 mL)에 붓고 20분 동안 교반하였다. 수성 상을 EtOAc(3 x 100 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 포화 염수(2 x 100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(PE/EtOAc = 5/1 내지 3/1)로 정제하여 생성물(1.30 g, 3.26 mmol, 26% 수율)을 오일로서 수득하였다. 1 H NMR (CDCl3, 400MHz) δH = 8.47 (d, 1H), 7.92-7.84 (m, 3H), 7.80-7.74 (m, 2H), 7.68-7.64 (m, 1H), 6.66 (s, 1H), 5.79-5.67 (m, 1H), 1.94 (d, 3H).
2-[1-[3-[2-(트리플루오로메틸)-4-피리딜]이속사졸-5-일]에틸]이소인돌린-1,3-디온(B-5):
Cu(479 mg, 7.5 mmol) 및 2,8-디플루오로-5-(트리플루오로메틸)-5H-디벤조[b,d]티오펜-5-이움 트리플루오로메탄설포네이트(2.20 g, 5.0 mmol)의 혼합물에 DMF(15 mL) 중 2-[1-[3-(2-브로모-4-피리딜)이속사졸-5-일]에틸]이소인돌린-1,3-디온(1.0 g, 2.5 mmol)을 N2 하에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(50 mL)에 붓고, EtOAc(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 염수(3 x 30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 혼합물을 실리카 겔 크로마토그래피(PE/EtOAc = 5/1 내지 3/1)로 정제하여 생성물(720 mg, 1.90 mmol, 74% 수율)을 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400MHz) δH = 8.84 (d, 1H), 8.08-7.99 (m, 1H), 7.93-7.84 (m, 3H), 7.82-7.68 (m, 2H), 6.74 (d, 1H), 5.80-5.67 (m, 1H), 1.96 (d, 3H).
1-[3-[2-(트리플루오로메틸)-4-피리딜]이속사졸-5-일]에탄아민-[4,3-a]피라진(B-6):
DCM(10 mL) 및 EtOH(2.0 mL) 중 2-[1-[3-[2-(트리플루오로메틸)-4-피리딜]이속사졸-5-일]에틸]이소인돌린-1,3-디온(300 mg, 0.77 mmol)의 용액에 N2H4.H2O(0.23 mL, 4.70 mmol)를 25℃에서 적가하였다. 25℃에서 16시간 동안 교반한 후, 혼합물을 여과하고 필터 케이크를 DCM(3 x 10 mL)으로 세척하였다. 잔류물을 농축시켜 생성물(200 mg, 0.78 mmol, 100% 수율)을 고형분으로서 수득하였고, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다.
2-메틸-5-(트리플루오로메틸)-N-[1-[3-[2-(트리플루오로메틸)-4-피리딜]이속사졸-5-일]에틸]피라졸-3-카르복사미드(B-7)의 합성:
DMF(2.0 mL) 중 2-메틸-5-(트리플루오로메틸)피라졸-3-카르복시산(125 mg, 0.64 mmol), DIEA(0.30 mL, 1.8 mmol), HATU(443 mg, 1.2 mmol)의 용액에 1-[3-[2-(트리플루오로메틸)-4-피리딜]이속사졸-5-일]에탄아민(150 mg, 0.58 mmol)을 20℃에서 첨가하였다. 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 물(15 mL)에 붓고, EtOAc(2 x 20 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 염수(2 x 20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(PE/EtOAc = 5/1 내지 3/1)로 정제하여 생성물(150 mg, 0.35 mmol, 59% 수율)을 고형분으로서 수득하였다. 1 H NMR (CDCl3, 400MHz) δH = 8.86 (d, 1H), 8.11-8.03 (m, 1H), 7.88 (d, 1H), 6.89-6.81 (m, 1H), 6.68-6.61 (m, 1H), 6.42-6.31 (m, 1H), 5.59-5.45 (m, 1H), 4.23 (s, 3H), 1.75 (d, 3H).
2-메틸-N-[(1S)-1-[3-[2-(트리플루오로메틸)-4-피리딜]이속사졸-5-일]에틸]-5-(트리플루오로메틸)피라졸-3-카르복사미드 및 2-메틸-N-[(1R)-1-[3-[2-(트리플루오로메틸)-4-피리딜]이속사졸-5-일]에틸]-5-(트리플루오로메틸)피라졸-3-카르복사미드
2-메틸-5-(트리플루오로메틸)-N-[1-[3-[2-(트리플루오로메틸)-4-피리딜]이속사졸-5-일]에틸]피라졸-3-카르복사미드의 혼합물(200 mg, 0.46 mmol)을 SFC(컬럼 DAICEL CHIRALCEL OJ-H(250 mm * 30 mm, 5 μm), 조건: 0.1%NH3H2O-EtOH, 시작 B: 15%, 종료 B: 15%, 유속(mL/분): 60)로 정제하여, 2-메틸-N-[(1S)-1-[3-[2-(트리플루오로메틸)-4-피리딜]이속사졸-5-일]에틸]-5-(트리플루오로메틸)피라졸-3-카르복사미드(60.4 mg, 0.14 mmol, 30% 수율, 피크 1)을 고형분으로서 수득하고, 2-메틸-N-[(1R)-1-[3-[2-(트리플루오로메틸)-4-피리딜]이속사졸-5-일]에틸]-5-(트리플루오로메틸)피라졸-3-카르복사미드(69.1 mg, 0.16 mmol, 34% 수율)을 고형분으로서 수득하였다.
2-2: 1 H NMR (CDCl3, 400MHz) δH = 8.85 (d, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.41 (d, 1H), 5.59-5.50 (m, 1H), 4.22 (s, 3H), 1.74 (d, 3H). 19 F NMR (376.5 MHz, CDCl3) δF = -62.214, -68.145. LCMS Rt = 1.251분(2.0분 크로마토그래피 중), 10-80AB, MS ESI C17H14F6N5O2 [M+H]+에 대한 계산치 434.1, 측정치 434.1.
3-2: 1 H NMR (CDCl3, 400MHz) δH = 8.85 (d, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.90-7.85 (m, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.41 (d, 1H), 5.59-5.49 (m, 1H), 4.28-4.16 (m, 3H), 1.74 (d, 3H). 19 F NMR (376.5 MHz, CDCl3) δF = -62.214, -68.145. LCMS Rt = 1.229분(2.0분 크로마토그래피 중), 10-80AB, MS ESI C17H14F6N5O2 [M+H]+에 대한 계산치 434.2, 측정치 434.2.
실시예 2-3. 2-메틸-5-(트리플루오로메틸)-N-[(1S)-1-[3-[2-(트리플루오로메틸)-4-피리딜]이속사졸-5-일]에틸]피라졸-3-카르복사미드(2-3)의 합성
2-[(1S)-1-메틸프로프-2-인일]이소인돌린-1,3-디온(C-2):
THF(25 mL) 중 (2R)-부트-3-인-2-올(2.0 g, 29 mmol), 프탈이미드(4.2 g, 29 mmol), 및 PPh3(11 g, 43 mmol)의 혼합물에 DEAD(6.8 mL, 43 mmol)를 25℃에서 첨가하였다. 25℃에서 16시간 동안 교반한 후, 혼합물을 물(100 mL)에 붓고, EtOAc(2 x 50 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 염수(2 x 50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 컬럼(PE 중 0 내지 20%의 EtOAc)으로 정제하여 생성물을 고형분으로서 수득하였다. 1 H NMR (CDCl3, 400MHz) δH = 7.96-7.81 (m, 2H), 7.78-7.65 (m, 2H), 5.28-5.13 (m, 1H), 2.34 (d, 1H), 1.71 (d, 3H).
2-[(1S)-1-[3-(2-브로모-4-피리딜)이속사졸-5-일]에틸]이소인돌린-1,3-디온(C-4):
톨루엔(13 mL) 중 2-[(1S)-1-메틸프로프-2-인일]이소인돌린-1,3-디온(1.1 g, 5.7 mmol)의 혼합물에 K2CO3(2.6 g, 19 mmol) 및 (4Z)-2-브로모-N-히드록시-피리딘-4-카르복스이미돌릴 염화물(1.5 g, 6.4 mmol)을 첨가하였다. 120℃에서 12시간 동안 교반한 후, 혼합물을 물(50 mL)에 붓고 20분 동안 교반하였다. 수성 상을 EtOAc(3 x 30 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 포화 염수(2 x 100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(PE/EtOAc = 5/1 내지 3/1)로 정제하여 생성물(1.1 g, 2.8 mmol, 43% 수율)을 고형분으로서 수득하였다. 1 H NMR (CDCl3 400MHz) δH = 8.47 (d, 1H), 7.92-7.84 (m, 3H), 7.78-7.74 (m, 2H), 7.68-7.61 (m, 1H), 6.66 (d, 1H), 5.77-5.69 (m, 1H), 1.94 (d, 3H).
2-[(1S)-1-[3-[2-(트리플루오로메틸)-4-피리딜]이속사졸-5-일]에틸]이소인돌린-1,3-디온(C-5):
DMF(15 mL) 중 Cu(287.3 mg, 4.52 mmol) 및 2,8-디플루오로-5-(트리플루오로메틸)-5H-디벤조[b,d]티오펜-5-이움 트리플루오로메탄설포네이트(1.33 g, 3.01 mmol)의 혼합물에 2-[(1S)-1-[3-(2-브로모-4-피리딜)이속사졸-5-일]에틸]이소인돌린-1,3-디온(600 mg, 1.51 mmol)을 N2 하에서 첨가하고 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 80℃에서 3시간 동안 교반한 후, 혼합물을 물(30 mL)에 붓고, EtOAc(3 x 10 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 포화 염수(3 x 30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 혼합물을 실리카 겔 크로마토그래피(PE/EtOAc = 5/1 내지 3/1)로 정제하여 생성물(520 mg, 1.34 mmol, 89% 수율)을 오일로서 수득하였다. 생성물(100 mg, 0.26 mmol)을 SFC(컬럼 DAICEL CHIRALPAK AD(250 mm * 30 mm, 10 um) 조건 Neu-ETOH 시작 B 40 종료 B 40 구배 시간(분) 100% B)로 정제하여 생성물(17.0 mg, 0.0437 mmol, 24% 수율)을 고형분으로서 수득하였다. 1 H NMR (CDCl3, 400MHz) δH = 8.83 (d, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.92 - 7.85 (m, 3H), 7.80 - 7.73 (m, 2H), 6.73 (s, 1H), 5.85 - 5.67 (m, 1H), 1.96 (d, 3H). 19 F NMR (376.5 MHz, CDCl3) δF = -68.155. LCMS Rt = 1.029분(1.5 분 크로마토그래피 중), 5-95AB, MS ESI C19H13F3N3O3 [M+H]+에 대한 계산치 387.8, 측정치 387.8.
(1S)-1-[3-[2-(트리플루오로메틸)-4-피리딜]이속사졸-5-일]에탄아민(C-6):
DCM(10 mL) 및 EtOH(2 mL) 중 2-[(1S)-1-[3-[2-(트리플루오로메틸)-4-피리딜]이속사졸-5-일]에틸]이소인돌린-1,3-디온(250 mg, 0.65 mmol)의 용액에 N2H4.H2O(0.19 mL, 3.87 mmol)를 25℃에서 적가하였다. 25℃에서 16시간 동안 교반한 후, 혼합물을 여과하고 필터 케이크를 DCM(3 x 10 mL)으로 세척하였다. 여과물을 농축시켜 생성물(160 mg, 0.311 mmol, 48% 수율)을 고형분으로서 수득하였다.
2-메틸-5-(트리플루오로메틸)-N-[(1S)-1-[3-[2-(트리플루오로메틸)-4-피리딜]이속사졸-5-일]에틸]피라졸-3-카르복사미드(2-3)
DMF(10 mL) 중 2-메틸-5-(트리플루오로메틸)피라졸-3-카르복시산(132.8 mg, 0.68 mmol), HATU(473 mg, 1.24 mmol)의 용액에 Et3N(0.26 mL, 1.87 mmol) 및 (1S)-1-[3-[2-(트리플루오로메틸)-4-피리딜]이속사졸-5-일]에탄아민(160 mg, 0.62 mmol)을 첨가하였다. 20℃에서 12시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물(30 mL)로 희석시키고, EtOAc(3 x 20 mL)로 추출하고, 유기층을 물(3 x 30 mL) 및 염수(3 x 30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피(PE 중 EtOAc = 0% 내지 40%)로 정제하여 생성물(200 mg, 0.323 mmol, 52% 수율)을 오일로서 수득하였다 생성물을 SFC(컬럼 DAICEL CHIRALPAK AD(250 mm * 30 mm, 10 um) 조건 0.1% NH3H2O ETOH 시작 B 25 종료 B 25 구배 시간(분) 100% B)로 정제하여 생성물(72.2 mg, 0.166 mmol, 36% 수율)을 고형분으로서 수득하였다. 1 H NMR (CDCl3, 400MHz) δH = 8.88 (d, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.40 - 6.30 (m, 1H), 5.65 - 5.48 (m, 1H), 4.25 (s, 3H), 1.77 (d, 3H). 19 F NMR (376.5 MHz, CDCl3) δF = -62.232, -68.164.LCMS Rt = 1.022분(1.5분 크로마토그래피 중), 5-95AB, MS ESI C17H14F6N5O2 [M+H]+에 대한 계산치 434.0, 측정치 434.0.
실시예 3-3. 2-메틸-N-[(1R)-1-[3-[2-(트리플루오로메틸)-4-피리딜]이속사졸-5-일]에틸]-5-(트리플로오로메틸)피라졸-3-카르복사미드(3-3)의 합성
2-(1-메틸프로프-2-인일)이소인돌린-1,3-디온(C-8):
THF(500 mL) 중, 부트-3-인-2-올(25 g, 357 mmol), 프탈이미드(53 g, 357 mmol), 트리페닐포스핀(140 g, 535 mmol)의 혼합물에 DEAD(85 mL, 535 mmol)를 20℃에서 첨가하였다. 20℃에서 16시간 동안 교반한 후, 혼합물을 물(600 mL)에 붓고, EtOAc(2 x 300 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수(2 x 300 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 VPE/VDCM = 6/1(총 800 mL)로부터 25℃에서 분말화하였다. 모액을 농축시켜 생성물을 수득하고, 이를 플래쉬 컬럼(PE 중 0 내지 20%의 EtOAc)으로 정제하여 생성물(27 g, 133 mmol, 수율 37%)을 고형분으로서 수득하였다. 1 H NMR (CDCl3, 400MHz) δH = 7.92-7.83 (m, 2H), 7.78-7.70 (m, 2H), 5.35-5.08 (m, 1H), 2.35 (d, 1H), 1.72 (d, 3H).
2-[(1R)-1-[3-(2-브로모-4-피리딜)이속사졸-5-일]에틸]이소인돌린-1,3-디온(C-9):
톨루엔(13 mL) 중 2-[(1R)-1-메틸프로프-2-인일]이소인돌린-1,3-디온(1.1 g, 5.7 mmol)의 혼합물에 K2CO3(2.6 g, 19 mmol) 및 (4Z)-2-브로모-N-히드록시-피리딘-4-카르복스이미돌릴 염화물(1.5 g, 6.4 mmol)을 첨가하였다. 120℃에서 3시간 동안 교반한 후, 혼합물을 물(100 mL)에 붓고, EtOAc(3 x 100 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 염수(2 x 100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(PE/EtOAc = 5/1 내지 3/1)로 정제하여 생성물(1.1 g, 2.8 mmol, 43% 수율)을 오일로서 수득하였다. 생성물(50 mg, 0.13 mmol)을 분취-TLC(PE/EtOAc = 3/1)로 정제하여 생성물(30 mg, 0.070 μmol, 55% 수율)을 고형분으로서 수득하였다. 1 H NMR (CDCl3 400MHz) δH = 8.50-8.40 (m, 1H), 7.92-7.84 (m, 3H), 7.80-7.74 (m, 2H), 7.68-7.60 (m, 1H), 6.69-6.63 (m, 1H), 5.77-5.69 (m, 1H), 1.94 (d, 3H).
2-[(1R)-1-[3-[2-(트리플루오로메틸)-4-피리딜]이속사졸-5-일]에틸]이소인돌린-1,3-디온(C-10):
Cu(239 mg, 3.8 mmol) 및 2,8-디플루오로-5-(트리플루오로메틸)-5H-디벤조[b,d]티오펜-5-이움 트리플루오로메탄설포네이트(1.1 g, 2.5 mmol)의 혼합물에 DMF(15 mL) 중 2-[(1R)-1-[3-(2-브로모-4-피리딜)이속사졸-5-일]에틸]이소인돌린-1,3-디온(500 mg, 1.3 mmol)을 N2 하에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 80℃로 가열하고 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 포화 염수(3 x 30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 혼합물을 실리카 겔 크로마토그래피(PE/EtOAc = 5/1 내지 3/1)로 정제하여 생성물(350 mg, 0.90 mmol, 7% 수율)을 고형분으로서 수득하였다. 생성물(100 mg, 0.26 mmol)을 분취-TLC(DCM/아세톤 = 50/1)로 정제하여 생성물(41 mg, 0.11 μmol, 41% 수율)을 고형분으로서 수득하였다. 1 H NMR (CDCl3, 400MHz) δH = 8.84 (d, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.94-7.84 (m, 3H), 7.81-7.71 (m, 2H), 6.73 (d, 1H), 5.81-5.69 (m, 1H), 1.96 (d, 3H). LCMS Rt = 1.224분(2.0분 크로마토그래피 중), 10-80AB, MS ESI C19H13F3N3O3 [M+H]+에 대한 계산치 388.1, 측정치 388.1.
(1R)-1-[3-[2-(트리플루오로메틸)-4-피리딜]이속사졸-5-일]에탄아민(C-11):
DCM(10 mL) 및 EtOH(2.0 mL) 중 2-[(1R)-1-[3-[2-(트리플루오로메틸)-4-피리딜]이속사졸-5-일]에틸]이소인돌린-1,3-디온(150 mg, 0.39 mmol)의 용액에 N2H4.H2O(0.12 mL, 2.3 mmol)를 25℃에서 적가하였다. 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 필터 케이크를 DCM(10 x 3 mL)로 세척하였다. 잔류물을 농축시키고 실리카 겔 크로마토그래피(DCM/MeOH = 100/1 내지 10/1)로 정제하여 생성물(60 mg, 0.23 mmol, 60% 수율)을 오일로서 수득하였다. 1 H NMR (CDCl3, 400MHz) δH = 8.84 (d, 1H), 8.11-8.02 (m, 1H), 7.88 (d, 1H), 6.62-6.55 (m, 1H), 4.42-4.28 (m, 1H), 1.60-1.58 (m, 5H).
2-메틸-N-[(1R)-1-[3-[2-(트리플루오로메틸)-4-피리딜]이속사졸-5-일]에틸]-5-(트리플로오로메틸)피라졸-3-카르복사미드(3-3)
DMF(5.0 mL) 중 2-메틸-5-(트리플루오로메틸)피라졸-3-카르복시산(50 mg, 0.26 mmol), DIPEA(0.12 mL, 0.70 mmol), HATU(177 mg, 0.47 mmol)의 용액에 (1R)-1-[3-[2-(트리플루오로메틸)-4-피리딜]이속사졸-5-일]에탄아민(60 mg, 0.23 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 잔류물을 물(15 mL)에 붓고 20분 동안 교반하였다. 수성 상을 EtOAc(2 x 20 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 포화 염수(2 x 20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 분취-TLC(DCM/아세톤 = 50/1)로 정제하여 생성물(61.57 mg, 0.14 mmol, 60% 수율)을 고형분으로서 수득하였다. 1 H NMR (CDCl3, 400MHz) δH = 8.86 (d, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.91-7.83 (m, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.33 (d, 1H), 5.60-5.46 (m, 1H), 4.23 (s, 3H), 1.75 (d, 3H). LCMS Rt = 1.212분(2.0분 크로마토그래피 중), 10-80AB, MS ESI C17H14F6N5O2 [M+H]+에 대한 계산치 434.3, 측정치 434.3.
실시예 4 및 5. (S)-N-(1-(3-(2-시클로프로필피리딘-4-일)-1,2,4-티아디아졸-5-일)에틸)벤즈아미드(4) 및 (R)-N-(1-(3-(2-시클로프로필피리딘-4-일)-1,2,4-티아디아졸-5-일)에틸)벤즈아미드(5)의 합성. 참고: 입체화학은 무작위로 할당됨.
2-시클로프로필이소니코티노니트릴(A-20)의 합성
1,4-디옥산(100 mL) 중 A-19(10 g, 72.18 mmol)의 교반된 용액에 K3PO4(38.31 g, 180.44 mmol) 및 시클로프로필보론산(12.4 g, 144.35 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 20분 동안 퍼징하였다. 이 용액에, 산화은(3.35 g, 14.44 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(5.28 g, 7.22 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트(50 mL)로 세척하였다. 유기층을 물(3 x 25 mL)로 세척하고, 분리하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 100-200 실리카 및 5-10% EtOAc/헥산을 용리액으로 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 A-20(5.3 g, 31.17 mmol, 43% 수율)을 고형분으로서 수득하였다.
2-시클로프로필이소니코틴산(A-21)의 합성:
메탄올/물(15 mL/10 mL) 중 A-20(2 g, 13.87 mmol)의 교반된 용액에 NaOH(1.66 g, 41.62 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 5시간 동안 교반하였다. 휘발성 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 물로 희석시키고 EtOAc로 추출하였다. 수성층을 1 N HCl로 산성화시켰다. 침전된 고형분을 여과로 채취하고 감압 하에 건조시켜 A-21(1.7 g)을 수득하였다.
2-시클로프로필이소니코틴아미드(A-22)의 합성:
DCM(20 mL) 중 A-21(1.5 g, 9.19 mmol)의 교반된 용액에 DMF(2.5 mL) 및 옥살릴 염화물(2.33 g, 18.39 mmol)을 0℃에서 적가 방식으로 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 불활성 질소 대기 하에 증발시켜 잔류물을 수득하고, 이를 MeCN(20 mL)에 용해시키고, 암모니아 수용액(20 mL)을 채웠다. 반응 혼합물을 물(25 mL)을 사용하여 급냉시키고 EtOAc(2 x 50 mL)로 희석시켰다. 유기층을 분리하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 잔류물을 수득하고, 이를 100-200 실리카 및 30-80% EtOAc/헥산을 용리액으로 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 A-22(1. 2 g, 6.51 mmol, 70% 수율)를 고형분으로서 수득하였다.
5-(2-시클로프로필피리딘-4-일)-1,3,4-옥사티아졸-2-온(A-23)의 합성:
톨루엔(10 mL) 중 A-22(1.2 g, 6.51 mmol)의 교반된 용액에 클로로메탄티오에이트(0.852 g, 6.51 mmol)를 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 120℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 물(50 mL)을 첨가함으로써 급냉시키고, EtOAc(2 x 100 mL)로 희석시키고, 유기층을 분리하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 잔류물을 수득하고, 이를 100-200 실리카 및 5-50% EtOAc/헥산을 용리액으로 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 A-23(0.5 g, 2.01 mmol, 30% 수율)을 고형분으로서 수득하였다.
1-(3-(2-시클로프로필피리딘-4-일)-1,2,4-티아디아졸-5-일)에탄-1-온(A-24)의 합성:
1,2-디클로로벤젠(10 mL) 중 A-23(441.99 mg, 2.01 mmol) 및 아세틸 시안화물(831.52 mg, 12.04 mmol)의 혼합물을 160℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(10 mL)을 사용하여 급냉시키고, EtOAc(20 mL)로 희석시키고, 유기층을 분리하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켜 잔류물을 수득하고, 이를 100-200 실리카 및 10-50% EtOAc/헥산을 용리액으로 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 A-24(300 mg, 0.734 mmol, 36% 수율)을 고형분으로서 수득하였다.
(E)-N-(1-(3-(2-시클로프로필피리딘-4-일)-1,2,4-티아디아졸-5-일)에틸리덴)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(A-25)의 합성:
톨루엔(10 mL) 중 A-24(180.73 mg, 0.74 mmol) 및 2-메틸프로판-2-설핀아미드(89.3 mg, 0.74 mmol)의 교반된 용액에 티타늄 에톡시드(0.16 mL, 0.74 mmol)를 첨가하고 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물을 사용하여 급냉시키고 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 유기층을 분리하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 잔류물을 수득하고, 이를 100-200 실리카 및 10-30% EtOAc/헥산을 용리액으로 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 A-25(250 mg, 0.487 mmol, 66% 수율)를 액체로서 수득하였다.
N-(1-(3-(2-시클로프로필피리딘-4-일)-1,2,4-티아디아졸-5-일)에틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(A-26)의 합성:
메탄올(10 mL) 중 A-25(250 mg, 0.72 mmol)의 교반된 용액에 수소화 붕소나트륨(54.28 mg, 1.43 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 A-26(235 mg)를 고형분으로서 수득하였다.
1-(3-(2-시클로프로필피리딘-4-일)-1,2,4-티아디아졸-5-일)에탄-1-아민(A-27)의 합성:
0℃의 1,4-디옥산(2 mL) 중 A-26(235 mg, 0.47 mmol)의 교반된 용액에 1,4-디옥산(10 mL, 0.47 mmol) 중 4 M HCl을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시켜 잔류물을 수득하고, 이를 디에틸 에테르로 세척하여 정제하여 A-27(125 mg)을 수득하였다.
단계-9: (S)-N-(1-(3-(2-시클로프로필피리딘-4-일)-1,2,4-티아디아졸-5-일)에틸)벤즈아미드(4) 및 (R)-N-(1-(3-(2-시클로프로필피리딘-4-일)-1,2,4-티아디아졸-5-일)에틸)벤즈아미드(5)의 합성:
DCM(10 mL) 중 A-27(282 mg, 1.02 mmol) 및 벤조산(149.51 mg, 1.22 mmol)의 교반된 용액에 HATU(581.9 mg, 1.53 mmol) 및 DIPEA(0.18 mL, 1.02 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(10 mL)로 급냉시키고 DCM(2 x 100 mL)으로 희석시켰다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류 화합물을 100-200 실리카 및 30-80% EtOAc/헥산을 용리액으로 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 라세미 혼합물을 수득한 다음, 이를 SFC 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 이어서 키랄 HPLC로 정제하여 4(39.22 mg, 0.1109 mmol, 11% 수율) 및 5(20.89 mg, 0.0593 mmol, 6% 수율)를 수득하였다. 참고: 절대 입체화학은 무작위로 할당됨.
4: HPLC: Rt 7.411분, 컬럼: X-Select CSH C18 (4.6 * 150) mm 5 u; 이동상: A - 물:아세토니트릴(95:05) 중 0.1% 포름산; B - 아세토니트릴; 유속: 1.0 mL/분; LCMS : 351.1 (M+H), Rt 1.639분, X-Select CSH C18 (3.0 * 50) mm 2.5 u; 이동상: A: 물:ACN(95:5) 중 0.05% 포름산; B: ACN 중 0.05% 포름산; 유속: 1.2 mL/분; 키랄 HPLC: Rt 7.89분, 99.55%; 컬럼: PHENOMENEX CELLULOSE-3, 250 mm * 4.6 mm, 5 u; 이동상: A: n-헥산 + 0.1%TFA; B: 에탄올:MEOH(50:50); 유속: 1.0 mL/분; 등용매: 20%B. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δH = 9.43 - 9.36 (m, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.94 (d, 2H), 7.83 (dd, 1H), 7.64 - 7.57 (m, 1H), 7.56 - 7.49 (m, 2H), 5.66 - 5.55 (m, 1H), 2.31 - 2.23 (m, 1H), 1.75 (d, 3H), 1.04 - 0.95 (m, 4H).
5: HPLC: Rt 7.412분, 컬럼: X-Select CSH C18 (4.6 * 150) mm 5 u; 이동상: A - 물:아세토니트릴(95:05) 중 0.1% 포름산; B - 아세토니트릴; 유속: 1.0 mL/분; LCMS : 351.1 (M+H), Rt 1.629분, X-Select CSH C18 (3.0 * 50) mm 2.5 u; 이동상: A: 물:ACN(95:5) 중 0.05% 포름산; B: ACN 중 0.05% 포름산; 유속: 1.2 mL/분; 키랄 HPLC: Rt 6.690분, 100%; 컬럼: PHENOMENEX CELLULOSE-3, 250 mm * 4.6 mm, 5 u; 이동상: A: n-헥산 + 0.1%TFA; B: 에탄올:MEOH(50:50); 유속: 1.0 mL/분; 등용매: 20%B. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δH = 9.43 - 9.35 (m, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.94 (d, 2H), 7.83 (dd, 1H), 7.64 - 7.57 (m, 1H), 7.56 - 7.49 (m, 2H), 5.66 - 5.56 (m, 1H), 2.32 - 2.22 (m, 1H), 1.75 (d, 3H), 1.05 - 0.94 (m, 4H).
실시예 6 및 7. (S)-3-클로로-N-(1-(3-(2-시클로프로필피리딘-4-일)-1,2,4-티아디아졸-5-일)에틸)벤즈아미드(6) 및 (R)-3-클로로-N-(1-(3-(2-시클로프로필피리딘-4-일)-1,2,4-티아디아졸-5-일)에틸)벤즈아미드(7)의 합성. 참고: 입체화학은 무작위로 할당됨.
DCM(15 mL) 중 A-27(190 mg, 0.6900 mmol) 및 3-클로로벤조산(100.74 mg, 0.6400 mmol)의 교반된 용액에 HATU(392.06 mg, 1.03 mmol) 및 DIPEA(0.12 mL, 0.6900 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(10 mL)로 급냉시키고 DCM(2 x 100 mL)으로 희석시켰다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 100-200 실리카 및 30-80% EtOAc/헥산을 용리액으로 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 라세미 혼합물을 수득한 다음, 이를 SFC 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 이어서 키랄 HPLC로 정제하여 6(52.46 mg, 0.1348 mmol, 20% 수율) 및 7(54.49 mg, 0.1412 mmol, 21% 수율)을 수득하였다. 참고: 입체화학은 무작위로 할당됨.
6: HPLC: Rt 6.325분, 98.93 %; 컬럼: XSELECT CSH C18 (150 X 4.6 mm, 3.5 u); 이동상 - A: 물:ACN( 95:5) 중 0.05% TFA; 이동상 - B: 이동상 A:아세토니트릴(5:95); 유속: 1.0 mL/분 LCMS : 385.1 (M+H), Rt 2.354분, 컬럼:X-Bridge BEH C-18(3.0 X 50 mm, 2.5 μm); 이동상: A: 물 중 0.025% FA, B: ACN; 유속: 1.2 mL/분(구배); 키랄 HPLC: Rt 9.649분, 99.33% 컬럼:CHIRAL PAK IG (250 * 4.6 mm * 5 μm); 이동상 A: n-헥산 중 0.1%DEA; 이동상 B: DCM:MEOH(50:50); A B : 75:25; 유속:: 1.0mL/min. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δH = 9.49 (d, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.05 - 7.97 (m, 2H), 7.93 - 7.87 (m, 1H), 7.83 (dd, 1H), 7.72 - 7.64 (m, 1H), 7.61 - 7.53 (m, 1H), 5.60 (quin, 1H), 2.31 - 2.22 (m, 1H), 1.74 (d, 3H), 1.04 - 0.93 (m, 4H).
7: HPLC: Rt 6.322분, 99.76%; 컬럼: XSELECT CSH C18 (150 X 4.6 mm, 3.5 u); 이동상 - A: 물:ACN( 95:5) 중 0.05% TFA; 이동상 - B: 이동상 A:아세토니트릴(5:95); 유속: 1.0 mL/분 LCMS : 385.1 (M+H), Rt 2.338분, 컬럼: X-Bridge BEH C-18(3.0 X 50 mm, 2.5 μm); 이동상: A: 물 중 0.025% FA, B: ACN; 유속: 1.2 mL/분(구배); 키랄 HPLC: Rt 20.168분, 99.31% 컬럼: CHIRAL PAK IG (250 * 4.6 mm * 5 μm); 이동상 A: n-헥산 중 0.1%DEA; 이동상 B: DCM:MEOH(50:50); A B : 75:25; 유속: 1.0mL/min. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δH = 9.49 (d, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.05 - 7.97 (m, 2H), 7.93 - 7.87 (m, 1H), 7.83 (dd, 1H), 7.71 - 7.65 (m, 1H), 7.60 - 7.53 (m, 1H), 5.60 (quin, 1H), 2.31 - 2.22 (m, 1H), 1.74 (d, 3H), 1.05 - 0.92 (m, 4H).
실시예 8 및 9. (S)-N-(1-(3-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)이속사졸-5-일)에틸)피페리딘-1-카르복사미드(8) 및 (R)-N-(1-(3-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)이속사졸-5-일)에틸)피페리딘-1-카르복사미드(9)의 합성. 참고: 입체화학은 무작위로 할당됨.
DCM(10 mL) 중 A-17(300 mg, 1.17 mmol) 및 피페리딘(0.23 mL, 2.33 mmol)의 교반된 용액에 CDI(378.25 mg, 2.33 mmol) 및 TEA(0.49 mL, 3.5 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(10 mL)로 급냉시키고 DCM(2 x 50 mL)으로 추출하였다. 합쳐진 추출물을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 30-50% EtOAc/헥산을 용리액으로 사용하는 콤비-플래쉬 컬럼 크로마토그래피(100-200 실리카 겔)로 정제한 다음, 분취 키랄 HPLC로 정제하여 8(90 mg, 0.2365 mmol, 20% 수율) 및 9(70 mg, 0.1897 mmol, 16% 수율)를 수득하였다. 참고: 입체화학은 무작위로 할당됨.
8: HPLC: Rt: 8.242분, 96.79%; 컬럼: XSELECT CSH C18 (150 X 4.6 mm, 3.5 μ); 이동상-A: 물 중 0.1% FA; 이동상-B: 아세토니트릴; 유속: 1.2 mL/분. LCMS : 369.1 (M+H), Rt 2.050분, 컬럼: X-Bridge BEH C-18 (3.0 X 50 mm, 2.5 μm); 이동상: A: 물 중 0.025% FA, B: ACN; 유속: 1.2 ml/분 키랄 HPLC: Rt: 5.535분, 99.9%;
컬럼: Chiral pak-IG (250 * 4.6 mm) 5 μm; 이동상 A: n-헥산 중 0.1%DEA;
이동상 B: ETOH: MEOH (50:50); 프로그램- AB 70:30; 유속: 1.0 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δH = 8.92 (d, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.20 (d, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.96 (d, 1H), 5.11 (quin, 1H), 3.37- 3.32 (m, 2H), 3.30 - 3.23 (m, 2H), 1.60 - 1.38 (m, 9H).
9: HPLC: Rt: 8.223분, 99.83%; 컬럼: XSELECT CSH C18 (150 X 4.6 mm, 3.5 μ); 이동상-A: 물 중 0.1% FA; 이동상-B: 아세토니트릴; 유속: 1.2 mL/분. LCMS : 369.1 (M+H), Rt 2.051분, 컬럼: X-Bridge BEH C-18 (3.0 x 50 mm, 2.5 μm); 이동상: A: 물 중 0.025% FA, B: ACN; 유속: 1.2 mL/분(구배); 키랄 HPLC: Rt 7.686분, 99.53%; 컬럼: Chiral pak-IG (250 * 4.6 mm) 5 μm; 이동상 A: n-헥산 중 0.1%DEA; 이동상 B: ETOH: MEOH (50:50); 프로그램- AB 70:30; 유속: 1.0ML/MIN 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δH = 8.92 (d, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.20 (d, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.96 (d, 1H), 5.11 (quin, 1H), 3.36 (br s, 2H), 3.30 - 3.22 (m, 2H), 1.59 - 1.39 (m, 9H).
실시예 10 및 11. (R)-1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-N-(1-(3-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1,2,4-티아디아졸-5-일)에틸)-1H-피라졸-5-카로복사미드(10) 및 (S)-1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-N-(1-(3-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1,2,4-티아디아졸-5-일)에틸)-1H-피라졸-5-카로복사미드(11)의 합성. 참고: 입체화학은 무작위로 할당됨.
1을 키랄 HPLC로 정제하여 10(10 mg, 0.022 mmol, 8% 수율) 및 11(10 mg, 0.022 mmol, 8% 수율)을 수득하였다.
10: HPLC: Rt 9.349분, 99.77%; 컬럼: X-Select CSH C18(4.6 X 150) mm, 3.5 μm; 이동상: A: 물: ACN (95:05) 중 0.1% 포름산, B: ACN; 유속: 1.0 mL/분. LCMS : 450.9 (M+H), Rt 2.117분, 컬럼: X-select CSH C18 (3 * 50) mm, 2.5 μm, 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.55 (d, 1H), 8.99 (d, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.42 (d, 1H), 7.48 (s, 1H), 5.66-5.58 (m, 1H), 4.15 (s, 3H), 1.71 (d, 3H). 키랄 방법: Rt 4.458분, 99.93%; 컬럼: PHENOMENEX CELLULOSE-3(250 mm x 4.6 mm, 5 u)- 이동상: A) n-헥산 + 0.1% TFA B) EtOH:MeOH(50:50), 등용매: 20%B; 파장: 240 nm, 유속: 1.0 mL/분.
11: HPLC: Rt 9.352분, 99.87%; 컬럼: X-Select CSH C18(4.6 X 150) mm, 3.5 μm; 이동상: A: 물: ACN (95:05) 중 0.1% 포름산, B: ACN; 유속: 1.0 mL/분; LCMS : 449.2 (M-H), Rt 2.182분, 컬럼: X-select CSH C18 (3 * 50) mm, 2.5 μm; 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.55 (d, 1H), 8.99 (d, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.42 (d, 1H), 7.48 (s, 1H), 5.66-5.58 (m, 1H), 4.15 (s, 3H), 1.71 (d, 3H). 키랄 방법: Rt 6.579 분, 99.87%; 컬럼: PHENOMENEX CELLULOSE-3(250 mm x 4.6 mm, 5 u)- 이동상: A) n-헥산 + 0.1% TFA B) EtOH:MeOH(50:50), 등용매: 20%B; 파장: 240 nm, 유속: 1.0 mL/분.
실시예 11-1. 2-메틸-N-[(1S)-1-[3-[2-(트리플루오로메틸)-4-피리딜]-1,2,4-티아디아졸-5-일]에틸]-5-(트리플루오로메틸)피라졸-3-카르복사미드(11-1)의 합성
3-브로모-5-(1-에톡시비닐)-1,2,4-티아디아졸(C-17)
DMF(150 mL) 중 3-브로모-5-클로로-1,2,4-티아디아졸(10.0 g, 50.1 mmol) 및 1-에톡시비닐트리-n-부틸틴(20.5 mL, 60.2 mmol)의 혼합물에 Pd(PPh3)2Cl2(3.52 g, 5.01 mmol)를 N2 하에 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 KF 수용액(300 mL 물 중 10.0 g)으로 급냉시키고, 30분 동안 교반하고 여과하였다. 여과물을 EtOAc(2 x 300 mL)로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(PE/EtOAc = 20/1)로 정제하여 생성물(7.0 g, 29.8 mmol, 59% 수율)을 고형분으로서 수득하였다. 1 H NMR (CDCl3, 400MHz) δH = 5.53 (d, 1H), 4.58 (d, 1H), 4.02 (q, 2H), 1.43 (t, 3H).
5-(1-에톡시비닐)-3-[2-(트리플루오로메틸)-4-피리딜]-1,2,4-티아디아졸(C-18)
DME(20.0 mL, 8.51 mmol) 및 물(4.0 mL) 중 3-브로모-5-(1-에톡시비닐)-1,2,4-티아디아졸(2.0 g, 8.51 mmol)의 용액에 Cs2CO3(8.31 g, 25.5 mmol), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-2-(트리플루오로메틸)피리딘(3.02 g, 11.1 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(622 mg, 0.85 mmol)를 N2 하에서 첨가하였다. 100℃에서 1.5시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 25℃까지 냉각시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 석유/에틸 아세테이트 = 10/1을 사용하는 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 정제하여 생성물(1.80 g, 5.97 mmol, 70% 수율)을 오일로서 수득하였다. 1 H NMR (CDCl3, 400MHz) δH = 8.87 (d, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.37 (d, 1H), 5.63 (d, 1H), 4.62 (d, 1H), 4.13-3.95 (m, 2H), 1.47 (t, 3H).
1-[3-[2-(트리플루오로메틸)-4-피리딜]-1,2,4-티아디아졸-5-일]에테논(C-19)의 합성
아세톤(20.0 mL) 중 5-(1-에톡시비닐)-3-[2-(트리플루오로메틸)-4-피리딜]-1,2,4-티아디아졸(1.80 g, 5.97 mmol)의 용액에 3 M HCl(1.09 g, 29.9 mmol)을 25℃에서 첨가하였다. 25℃에서 16시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 포화 NaHCO3(50.0 mL)으로 급냉시키고, EtOAc(2 x 50.0 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수(50.0 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켜 생성물(1.60 g, 5.86 mmol, 98% 수율)을 고형분으로서 수득하고, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다. 1 H NMR (CDCl3, 400MHz) δH = 8.92 (d, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.39 (d, 1H), 2.85 (s, 3H).
(R,E)-2-메틸-N-[1-[3-[2-(트리플루오로메틸)-4-피리딜]-1,2,4-티아디아졸-5-일]에틸리덴]프로판-2-설핀아미드(C-20)
THF(10.0 mL) 중 1-[3-[2-(트리플루오로메틸)-4-피리딜]-1,2,4-티아디아졸-5-일]에타논(300 mg, 1.10 mmol)의 용액에 (R)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(200 mg, 1.65 mmol) 및 Ti(OEt)4(751 mg, 3.29 mmol)를 N2 하 25℃에서 첨가하였다. 혼합물을 65℃까지 가열하고 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3(20.0 mL)로 급냉시키고, 여과하였다. 여과물을 EtOAc(2 x 20.0 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성물을 SiO2 상의 컬럼 크로마토그래피(PE/EtOAc = 10/1)로 정제하여 생성물(120 mg, 0.32 mmol, 29% 수율)을 오일로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400MHz) δH = 8.91 (d, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.37 (d, 1H), 2.98 (s, 3H), 1.37 (s, 9H).
(R)-2-메틸-N-[(1S)-1-[3-[2-(트리플루오로메틸)-4-피리딜]-1,2,4-티아디아졸-5-일]에틸]프로판-2-설핀아미드(C-21)
THF(2.0 mL) 중 (R,E)-2-메틸-N-[1-[3-[2-(트리플루오로메틸)-4-피리딜]-1,2,4-티아디아졸-5-일]에틸리덴]프로판-2-설핀아미드(100 mg, 0.27 mmol)의 용액에 L-셀렉트라이드(0.53 mL, 0.53 mmol)를 N2 하 -78℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. NH4Cl(10.0 mL)을 -78℃에서 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc(2 x 20.0 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수(20.0 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켜 생성물(110 mg, 0.29 mmol)을 오일로서 수득하고, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다. LCMS Rt = 0.727분(1.0분 크로마토그래피 중), 5-95AB, MS ESI C14H18F3N4OS2 [M+H]+에 대한 계산치 379.0, 측정치 379.0.
(1S)-1-[3-[2-(트리플루오로메틸)-4-피리딜]-1,2,4-티아디아졸-5-일]에탄아민 염산염(C-22)
1,4-디옥산(1.0 mL) 중 (R)-2-메틸-N-[(1S)-1-[3-[2-(트리플루오로메틸)-4-피리딜]-1,2,4-티아디아졸-5-일]에틸]프로판-2-설핀아미드(150 mg, 0.40 mmol)의 용액에 4 M HCl/디옥산(2.0 mL, 1.98 mmol)을 25℃에서 첨가하였다. 25℃에서 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 생성물(100 mg, 0.32 mmol, 81% 수율)을 고형분으로서 수득하였다. LCMS Rt = 0.744분(1.5분 크로마토그래피 중), 5-95AB, MS ESI C10H10F3N4S [M+H]+에 대한 계산치 274.8, 측정치 274.8.
2-메틸-N-[(1S)-1-[3-[2-(트리플루오로메틸)-4-피리딜]-1,2,4-티아디아졸-5-일]에틸]-5-(트리플루오로메틸)피라졸-3-카르복사미드(11-1)
DCM(3.0 mL) 중 2-메틸-5-(트리플루오로메틸)피라졸-3-카르복실산(62.5 mg, 0.32 mmol)의 용액에 DIPEA(0.45 mL, 2.57 mmol), T3P(734 mg, 0.97 mmol)를 첨가하였다. 25℃에서 20분 동안 교반한 후, (1S)-1-[3-[2-(트리플루오로메틸)-4-피리딜]-1,2,4-티아디아졸-5-일]에탄아민 염산염(100 mg, 0.32 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(20.0 mL)로 급냉시키고 DCM(2 x 20.0 mL)으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수(20.0 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 생성물을 수득하였고, 이를 분취-HPLC(컬럼: Phenomenex Gemini-NX 80 * 40 mm * 3 μm, 조건: 물(0.05%NH3H2O)-ACN, 시작 B: 48, 종료 B: 78, 구배 시간(분): 8, 100%B 유지 시간(분): 2, 유속(mL/분): 30, 주입: 5)로 정제하여 생성물(90.0 mg, 0.20 mmol, 62% 수율)을 고형분으로서 수득하였다. 생성물(90.0 mg, 0.20 mmol)을 SFC(컬럼: DAICEL CHIRALCEL OJ(250 mm * 30 mm, 10 μm), 조건: 0.1% NH3H2O-EtOH, 시작 B: 15%, 종료 B: 15%, 유속(mL/분): 60, 주입: 30)로 정제하여 생성물(54.3 mg, 0.12 mmol, 60% 수율)을 고형분으로서 수득하였다. 1 H NMR (CDCl3, 400MHz) δH = 8.88 (d, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.34 (d, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.60 (d, 1H), 5.76-5.66 (m, 1H), 4.24 (s, 3H), 1.86 (d, 3H). 19 F NMR (376.5 MHz, CDCl3) δF -62.206, -68.055. LCMS Rt = 2.496분(3.0분 크로마토그래피 중), 30-90AB, MS ESI C16H13F6N6OS [M+H]+에 대한 계산치 451.2, 측정치 451.2. 99.72%ee.
실시예 10-1. 2-메틸-N-[(1R)-1-[3-[2-(트리플루오로메틸)-4-피리딜]-1,2,4-티아디아졸-5-일]에틸]-5-(트리플루오로메틸)피라졸-3-카르복사미드(10-1)의 합성
(S,E)-2-메틸-N-[1-[3-[2-(트리플루오로메틸)-4-피리딜]-1,2,4-티아디아졸-5-일]에틸리덴]프로판-2-설핀아미드(C-31)
THF(10.0 mL) 중 1-[3-[2-(트리플루오로메틸)-4-피리딜]-1,2,4-티아디아졸-5-일]에타논(300 mg, 1.10 mmol)의 용액에 (S)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(200 mg, 1.65 mmol) 및 Ti(OEt)4(751 mg, 3.29 mmol)를 N2 하 25℃에서 첨가하였다. 혼합물을 65℃까지 가열하고 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3(20.0 mL)로 급냉시키고, 여과하였다. 여과물을 EtOAc(2 x 20.0 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성물을 SiO2 상의 컬럼 크로마토그래피(PE/EtOAc = 10/1)로 정제하여 생성물(110 mg, 0.29 mmol, 27% 수율)을 오일로서 수득하였다.
(S)-2-메틸-N-[(1R)-1-[3-[2-(트리플루오로메틸)-4-피리딜]-1,2,4-티아디아졸-5-일]에틸]프로판-2-설핀아미드(C-32)
THF(2.0 mL) 중 (S,E)-2-메틸-N-[1-[3-[2-(트리플루오로메틸)-4-피리딜]-1,2,4-티아디아졸-5-일]에틸리덴]프로판-2-설핀아미드(100 mg, 0.27 mmol)의 용액에 L-셀렉트라이드(0.53 mL, 0.53 mmol)를 N2 하 -78℃에서 첨가하였다. -78℃에서 30분 동안 교반한 후, 포화 NH4Cl(10.0 mL)을 -78℃에서 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc(2 x 20.0 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수(20.0 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켜 생성물(100 mg, 0.26 mmol, 99% 수율)을 오일로서 수득하고, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다. LCMS Rt = 0.728분(1.0분 크로마토그래피 중), 5-95AB, MS ESI C14H18F3N4OS2 [M+H]+에 대한 계산치 379.0, 측정치 379.0.
(1R)-1-[3-[2-(트리플루오로메틸)-4-피리딜]-1,2,4-티아디아졸-5-일]에탄아민 염산염(C-33)
1,4-디옥산(1.0 mL) 중 (S)-2-메틸-N-[(1R)-1-[3-[2-(트리플루오로메틸)-4-피리딜]-1,2,4-티아디아졸-5-일]에틸]프로판-2-설핀아미드(130 mg, 0.34 mmol)의 용액에 HCl/디옥산(3.0 mL, 4 M)을 25℃에서 첨가하였다. 25℃에서 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 생성물(90.0 mg, 0.29 mmol, 84% 수율)을 고형분으로서 수득하였고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다. LCMS Rt = 0.754분(1.5분 크로마토그래피 중), 5-95AB, MS ESI C10H10F3N4S [M+H]+에 대한 계산치 274.8, 측정치 274.8.
2-메틸-N-[(1R)-1-[3-[2-(트리플루오로메틸)-4-피리딜]-1,2,4-티아디아졸-5-일]에틸]-5-(트리플루오로메틸)피라졸-3-카르복사미드(10-1)
DCM(3.0 mL) 중 2-메틸-5-(트리플루오로메틸)피라졸-3-카르복실산(56.2 mg, 0.29 mmol)의 용액에 T3P(661 mg, 0.87 mmol), DIEA(0.40 mL, 2.32 mmol)를 첨가하였다. 25℃에서 20분 동안 교반한 후, (1R)-1-[3-[2-(트리플루오로메틸)-4-피리딜]-1,2,4-티아디아졸-5-일]에탄아민 염산염(90.0 mg, 0.29 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(20.0 mL)로 급냉시키고 DCM(2 x 20.0 mL)으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수(20.0 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 생성물을 수득하였고, 이를 분취-HPLC(컬럼: Phenomenex Gemini-NX 80 * 40 mm * 3 μm, 조건: 물(0.05%NH3H2O)-ACN, 시작 B: 47, 종료 B: 77, 구배 시간(분): 8, 100%B 유지 시간(분): 2, 유속(mL/분): 30, 주입: 4)로 정제하여 생성물(70.0 mg, 0.16 mmol, 54% 수율)을 고형분으로서 수득하였다. 생성물(70.0 mg, 0.16 mmol)을 SFC(컬럼: DAICEL CHIRALCEL OJ(250 mm * 30 mm, 10 μm), 조건: 0.1% NH3H2O-EtOH, 시작 B: 15%, 종료 B: 15%, 유속(mL/분): 60, 주입: 20)로 정제하여 생성물(22.9 mg, 0.05 mmol, 33% 수율)을 고형분으로서 수득하였다. 1 H NMR (CDCl3, 400MHz) δH = 8.88 (d, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.33 (d,1H), 6.90 (s, 1H), 6.63 (d, 1H), 5.77-5.64 (m, 1H), 4.24 (s, 3H), 1.85 (d, 3H). 19 F NMR (376.5 MHz, CDCl3) δF -62.206, 68.046. LCMS Rt = 2.451분(3.0분 크로마토그래피 중), 30-90AB, MS ESI for C16H13F6N6OS [M+H]+에 대한 계산치 451.1, 측정치 451.1. 100%ee.
실시예 12 및 13. (S)-N-(1-(3-(2-시클로부틸피리딘-4-일)-1,2,4-티아디아졸-5-일)에틸)-1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카르복사미드(12) 및 (R)-N-(1-(3-(2-시클로부틸피리딘-4-일)-1,2,4-티아디아졸-5-일)에틸)-1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카르복사미드(13)의 합성. 참고: 입체화학은 무작위로 할당됨.
DCM(10 mL) 중 A-27(125 mg, 0.31 mmol) 및 2-메틸-5-(트리플루오로메틸)피라졸-3-카르복실산(66.07 mg, 0.34 mmol)의 교반된 용액에 HATU(117.65 mg, 0.31 mmol) 및 DIPEA(0.11 mL, 0.62 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(10 mL)로 급냉시키고 DCM(2 x 100 mL)으로 희석시켰다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 100-200 실리카 및 30-80% EtOAc/헥산을 용리액으로 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 라세미 혼합물을 수득한 다음, 이를 SFC 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 12(10 mg, 0.0234 mmol, 8% 수율) 및 13(10 mg, 0.0234 mmol, 8% 수율)을 수득하였다.
12: HPLC: Rt 8.686분, 99.87%; 컬럼: X-Select CSH C18(4.6 X 150) mm, 3.5 μm; 이동상: A: 물: ACN (95:05) 중 0.1% 포름산, B: ACN; 유속: 1.0 mL/분; LCMS : 422.9 (M+H), Rt 1.89분, 컬럼: X-select CSH C18 (3 * 50) mm, 2.5 μm; 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.46 (d, 1H), 8.61 (d, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.66-7.64 (m, 1H), 7.45 (s, 1H), 5.50-5.45 (m, 1H), 4.13 (s, 3H), 2.30-2.26 (m, 1H), 1.68 (d, 3H), 1.03-0.97 (m, 4H). 키랄 방법: Rt 4.755분, 100%; 컬럼: PHENOMENEX CELLULOSE-3(250 mm x 4.6 mm, 5 u)- 이동상: A) n-헥산 + 0.1% TFA B) EtOH:MeOH(50:50), 등용매: 20%B; 파장: 240 nm, 유속: 1.0 mL/분.
13: HPLC: Rt 8.348분, 97.85%; 컬럼: X-Select CSH C18(4.6 X 150) mm, 3.5 μm; 이동상: A: 물: ACN (95:05) 중 0.1% 포름산, B: ACN; 유속: 1.0 mL/분; LCMS : 422.9 (M+H), Rt 1.894분, 컬럼: X-select CSH C18 (3 * 50) mm, 2.5 μm; 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.46 (d, 1H), 8.61 (d, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.66-7.64 (m, 1H), 7.44 (s, 1H), 5.50-5.46 (m, 1H), 4.13 (s, 3H), 2.30-2.26 (m, 1H), 1.68 (d, 3H), 1.03-0.97 (m, 4H). 키랄 방법: Rt 8.044분, 100%; 컬럼: PHENOMENEX CELLULOSE-3(250 mm x 4.6 mm, 5 u)- 이동상: A) n-헥산 + 0.1% TFA B) EtOH:MeOH(50:50), 등용매: 20%B; 파장: 240 nm, 유속: 1.0 mL/분.
실시예 12-1 및 13-1. 2-메틸-N-[(1R)-1-[3-(2-시클로프로필-4-피리딜)-1,2,4-티아디아졸-5-일]에틸]-5-(트리플루오로메틸)피라졸-3-카르복사미드 및 2-메틸-N-[(1S)-1-[3-(2-시클로프로필-4-피리딜)-1,2,4-티아디아졸-5-일]에틸]-5-(트리플루오로메틸)피라졸-3-카르복사미드의 합성
3-(2-시클로프로필-4-피리딜)-5-(1-에톡시비닐)-1,2,4-티아디아졸(C-23)
DME(10.0 mL, 8.51 mmol) 및 물(2.0 mL) 중 3-브로모-5-(1-에톡시비닐)-1,2,4-티아디아졸(2.0 g, 8.51 mmol)의 용액에 2-시클로프로필-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피리딘(2.29 g, 9.36 mmol), Cs2CO3(5.54 g, 17.0 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(0.62 g, 0.85 mmol)를 N2 하에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 25℃로 냉각한 후, 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 석유/에틸 아세테이트 = 20/1을 사용하는 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 정제하여 생성물(1.60 g, 5.85 mmol, 69% 수율)을 오일로서 수득하였다. LCMS Rt = 0.676분(1.0분 크로마토그래피 중), 5-95AB, MS ESI C14H16N3OS [M+H]+에 대한 계산치 274.0, 측정치 274.0.
1-[3-(2-시클로프로필-4-피리딜)-1,2,4-티아디아졸-5-일]에타논(C-24)
아세톤(20.0 mL) 중 3-(2-시클로프로필-4-피리딜)-5-(1-에톡시비닐)-1,2,4-티아디아졸(1.6 g, 5.85 mmol)의 용액에 3 M HCl(1.07 g, 29.3 mmol)을 25℃에서 첨가하였다. 25℃에서 16시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 포화 NaHCO3(30.0 mL)으로 급냉시키고, EtOAc(2 x 30.0 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수(30.0 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켜 생성물(1.10 g, 4.48 mmol, 77% 수율)을 고형분으로서 수득하고, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다. 1 H NMR DMSO-d 6 400MHz δH = 8.72 (d, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.13 (d, 1H), 2.79 (s, 3H), 1.37-1.34 (m, 1H), 1.26-1.11 (m, 4H).
(S,E)-N-[1-[3-(2-시클로프로필-4-피리딜)-1,2,4-티아디아졸-5-일]에틸리덴]-2-메틸-프로판-2-설핀아미드(C-25)
THF(10.0 mL) 중 1-[3-(2-시클로프로필-4-피리딜)-1,2,4-티아디아졸-5-일]에타논(500 mg, 2.04 mmol)의 용액에 (S)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(371 mg, 3.06 mmol) 및 Ti(OEt)4(1.39 g, 6.11 mmol)를 25℃에서 첨가하였다. 50℃에서 16시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 25℃까지 냉각시키고 포화 NaHCO3(10.0 mL)로 급냉시키고, 여과하였다. 여과물을 EtOAc(2 x 20.0 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성물을 크로마토그래피 컬럼(PE 중 EtOAc = 5% 내지 10%)로 정제하여 생성물(280 mg, 0.80 mmol, 39% 수율)을 고형분으로서 수득하였다. 1 H NMR (CDCl3, 400MHz) δH = 8.60 (d, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.91-7.88 (m, 1H), 2.97 (s, 3H), 2.23-2.11 (m, 1H), 1.37 (s, 9H), 1.15-1.00 (m, 4H).
(S)-2-메틸-N-[(1R)-1-[3-(2-시클로프로필-4-피리딜)-1,2,4-티아디아졸-5-일]에틸]프로판-2-설핀아미드(C-26)
THF(5.0 mL) 중 (S,E)-N-[1-[3-(2-시클로프로필-4-피리딜)-1,2,4-티아디아졸-5-일]에틸리덴]-2-메틸-프로판-2-설핀아미드(280 mg, 0.80 mmol)의 용액에 L-셀렉트라이드(1.61 mL, 1.61 mmol)를 N2 하 -78℃에서 첨가하였다. -78℃에서 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 포화 NH4Cl(20.0 mL)으로 급냉시키고, EtOAc(2 x 20.0 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켜 생성물(200 mg, 0.57 mmol, 71% 수율)을 오일로서 수득하고, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다. LCMS Rt = 0.805분(1.5분 크로마토그래피 중), 5-95AB, MS ESI C16H23N4OS2 [M+H]+에 대한 계산치 350.9, 측정치 350.9.
(1R)-1-[3-(2-시클로프로필-4-피리딜)-1,2,4-티아디아졸-5-일]에탄아민(C-27)
1,4-디옥산(3.0 mL) 중 (S)-2-메틸-N-[(1R)-1-[3-(2-시클로프로필-4-피리딜)-1,2,4-티아디아졸-5-일]에틸]프로판-2-설핀아미드(200 mg, 0.57 mmol)의 용액에 4 M HCl/디옥산(0.43 mL, 1.71 mmol)을 25℃에서 첨가하였다. 25℃에서 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 포화 NaHCO3(20.0 mL)으로 급냉시키고, EtOAc(2 x 20.0 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켜 생성물(140 mg, 0.57 mmol, 99% 수율)을 오일로서 수득하고, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다. LCMS Rt = 0.437분(1.5분 크로마토그래피 중), 5-95AB, MS ESI C12H15N4S [M+H]+에 대한 계산치 246.8, 측정치 246.8.
2-메틸-N-[(1R)-1-[3-(2-시클로프로필-4-피리딜)-1,2,4-티아디아졸-5-일]에틸]-5-(트리플루오로메틸)피라졸-3-카르복사미드 및 2-메틸-N-[(1S)-1-[3-(2-시클로프로필-4-피리딜)-1,2,4-티아디아졸-5-일]에틸]-5-(트리플루오로메틸)피라졸-3-카르복사미드
DCM(2.0 mL) 중 2-메틸-5-(트리플루오로메틸)피라졸-3-카르복실산(100 mg, 0.52 mmol)의 용액에 DIEA(0.47 mL, 2.71 mmol), T3P(617 mg, 0.81 mmol)를 첨가하였다. 25℃에서 10분 동안 교반한 후, DCM(2.0 mL) 중 (1R)-1-[3-(2-시클로프로필-4-피리딜)-1,2,4-티아디아졸-5-일]에탄아민 염산염(140 mg, 0.50 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(20.0 mL)로 급냉시키고 DCM(2 x 20.0 mL)으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수(20.0 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켜 생성물을 수득하고, 이를 분취-HPLC(컬럼: Phenomenex Gemini-NX 80 * 40 mm * 3 μm, 조건: 물(0.05% NH3H2O)-ACN, 시작 B: 44, 종료 B: 74, 구배 시간(분): 8, 100%B 유지 시간(분): 2.8, 유속(mL/분): 30, 주입: 8)로 정제하여 생성물(90.0 mg, 0.21 mmol, 41% 수율)을 오일로서 수득하고, 이를 SFC(컬럼: (s,s) WHELK-O1 (250 mm * 30 mm, 5 μm), 조건: 0.1%NH3H2O-EtOH, 시작 B: 35%, 종료 B: 35%, 유속(mL/분): 80, 주입: 50)로 정제하여 2-메틸-N-[(1R)-1-[3-(2-시클로프로필-4-피리딜)-1,2,4-티아디아졸-5-일]에틸]-5-(트리플루오로메틸)피라졸-3-카르복사미드(61.82 mg, 0.14 mmol, 68% 수율)를 고형분으로서 수득하고, 2-메틸-N-[(1S)-1-[3-(2-시클로프로필-4-피리딜)-1,2,4-티아디아졸-5-일]에틸]-5-(트리플루오로메틸)피라졸-3-카르복사미드(10.76 mg, 0.03 mmol, 12% 수율)를 고형분으로서 수득하였다.
13-1: 1 H NMR (CDCl3, 400MHz)δH = 8.58 (d, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.87-7.84 (m, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.69 (d, 1H), 5.76-5.65 (m, 1H), 4.24 (s, 3H), 2.22-2.08 (m, 1H), 1.83 (d, 3H), 1.14-1.01 (m, 4H). 19 F NMR (376.5 MHz, CDCl3) δF -62.212. LCMS Rt = 2.131분(3.0분 크로마토그래피 중), 10-80CD, MS ESI C18H18F3N6OS [M+H]+에 대한 계산치 423.0, 측정치 423.0. 100%ee.
12-1: 1 H NMR (CDCl3, 400MHz) δH = 8.58 (d, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.87-7.83 (m, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.70 (d, 1H), 5.76-5.65 (m, 1H), 4.24 (s, 3H), 2.22-2.08 (m, 1H), 1.83 (d, 3H), 1.13-1.00 (m, 4H). 19 F NMR (376.5 MHz, CDCl3) δF -62.210. LCMS Rt = 2.120분(3.0분 크로마토그래피 중), 10-80CD, MS ESI C18H18F3N6OS [M+H]+에 대한 계산치 423.0, 측정치 423.0. 99.5%ee.
실시예 12-2 및 13-2. 2-메틸-N-[(1R)-1-[3-(2-시클로프로필-4-피리딜)-1,2,4-티아디아졸-5-일]에틸]-5-(트리플루오로메틸)피라졸-3-카르복사미드 및 2-메틸-N-[(1S)-1-[3-(2-시클로프로필-4-피리딜)-1,2,4-티아디아졸-5-일]에틸]-5-(트리플루오로메틸)피라졸-3-카르복사미드의 합성
(R,E)-N-[1-[3-(2-시클로프로필-4-피리딜)-1,2,4-티아디아졸-5-일]에틸리덴]-2-메틸-프로판-2-설핀아미드(C-28)
THF(10.0 mL) 중 1-[3-(2-시클로프로필-4-피리딜)-1,2,4-티아디아졸-5-일]에타논(500 mg, 2.04 mmol)의 용액에 Ti(OEt)4(1.39 g, 6.11 mmol)를 25℃에서 첨가하였다. 50℃에서 16시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 25℃까지 냉각시키고 포화 NaHCO3(40.0 mL)로 급냉시키고, 여과하였다. 여과물을 EtOAc(2 x 40.0 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성물을 크로마토그래피 컬럼(PE 중 EtOAc = 5% 내지 10%)로 정제하여 생성물(300 mg, 0.86 mmol, 42% 수율)을 고형분으로서 수득하였다. 1 H NMR (CDCl3, 400MHz) δH = 8.60 (d, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 2.97 (s, 3H), 1.36 (s, 9H), 1.15-1.02 (m, 1H), 0.92-0.75 (m, 4H).
(R)-2-메틸-N-[(1S)-1-[3-(2-시클로프로필-4-피리딜)-1,2,4-티아디아졸-5-일]에틸]프로판-2-설핀아미드(C-29)
THF(5.0 mL) 중 (R,E)-N-[1-[3-(2-시클로프로필-4-피리딜)-1,2,4-티아디아졸-5-일]에틸리덴]-2-메틸-프로판-2-설핀아미드(300 mg, 0.86 mmol)의 용액에 L-셀렉트라이드(1.72 mL, 1.72 mmol)를 N2 하 -78℃에서 첨가하였다. -78℃에서 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 포화 NH4Cl(20.0 mL)으로 급냉시키고, EtOAc(2 x 20.0 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켜 생성물(350 mg, 1.00 mmol)을 오일로서 수득하고, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다. LCMS Rt = 0.791분(1.5분 크로마토그래피 중), 5-95AB, MS ESI C16H23N4OS2 [M+H]+에 대한 계산치 351.2, 측정치 351.2.
(1S)-1-[3-(2-시클로프로필-4-피리딜)-1,2,4-티아디아졸-5-일]에탄아민 염산염(C-30)
1,4-디옥산(3.0 mL) 중 (R)-2-메틸-N-[(1S)-1-[3-(2-시클로프로필-4-피리딜)-1,2,4-티아디아졸-5-일]에틸]프로판-2-설핀아미드(330 mg, 0.94 mmol)의 용액에 4 M HCl/디옥산(0.71 mL, 2.82 mmol)을 25℃에서 첨가하였다. 25℃에서 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 포화 NaHCO3(20.0 mL)으로 급냉시키고, EtOAc(2 x 30.0 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켜 생성물(200 mg, 0.71 mmol, 75% 수율)을 오일로서 수득하고, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다. 1 H NMR (DMSO-d 6 400MHz) δH= 8.56 (d, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.84-7.80 (m, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 4.43 (q, 1H), 1.49 (d, 2H), 1.04-0.94 (m, 3H), 0.89-0.79 (m, 3H).
2-메틸-N-[(1R)-1-[3-(2-시클로프로필-4-피리딜)-1,2,4-티아디아졸-5-일]에틸]-5-(트리플루오로메틸)피라졸-3-카르복사미드 및 2-메틸-N-[(1S)-1-[3-(2-시클로프로필-4-피리딜)-1,2,4-티아디아졸-5-일]에틸]-5-(트리플루오로메틸)피라졸-3-카르복사미드
DCM(2.0 mL) 중 2-메틸-5-(트리플루오로메틸)피라졸-3-카르복실산(82.4 mg, 0.42 mmol)의 용액에 DIEA(0.62 mL, 3.54 mmol), T3P(807 mg, 1.06 mmol)를 첨가하였다. 25℃에서 10분 동안 교반한 후, DCM(2.0 mL) 중 (1S)-1-[3-(2-시클로프로필-4-피리딜)-1,2,4-티아디아졸-5-일]에탄아민 염산염(100 mg, 0.35 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(20.0 mL)로 급냉시키고 DCM(2 x 20.0 mL)으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수(20.0 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 생성물을 수득하였고, 이를 분취-HPLC(컬럼: Phenomenex Gemini-NX 80 * 40 mm * 3 μm, 조건: 물(0.05%NH3H2O)-ACN, 시작 B: 43, 종료 B: 73, 구배 시간(분): 8, 100%B 유지 시간(분): 2, 유속(mL/분): 30, 주입: 5)로 정제하여 제2 생성물(80.0 mg, 0.19 mmol, 54% 수율)을 오일로서 수득하였고, 이를 SFC 분리에 사용하였다. 생성물(80.0 mg, 0.19 mmol)를 SFC(컬럼: DAICEL CHIRALCEL OD-H (250 mm * 30 mm, 5 μm), 조건: 0.1% NH3H2O-EtOH, 시작 B: 35%, 종료 B: 35%, 유속(mL/분): 80, 주입: 45)로 정제하여 2-메틸-N-[(1R)-1-[3-(2-시클로프로필-4-피리딜)-1,2,4-티아디아졸-5-일]에틸]-5-(트리플루오로메틸)피라졸-3-카르복사미드(3.29 mg, 0.01 mmol, 4% 수율)을 고형분으로서 수득하고, 2-메틸-N-[(1S)-1-[3-(2-시클로프로필-4-피리딜)-1,2,4-티아디아졸-5-일]에틸]-5-(트리플루오로메틸)피라졸-3-카르복사미드(34.82 mg, 0.08 mmol, 44% 수율)을 고형분으로서 수득하였다.
12-2: 1 H NMR (CDCl3, 400MHz) δH = 8.58 (d, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.87-7.84 (m, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.69 (d, 1H), 5.76-5.65 (m, 1H), 4.24 (s, 3H), 2.22-2.08 (m, 1H), 1.83 (d, 3H), 1.14-1.01 (m, 4H). 19 F NMR (376.5 MHz, CDCl3) δF -62.186. LCMS Rt = 2.296분(3.0분 크로마토그래피 중), 10-80AB, MS ESI C18H18F3N6OS [M+H]+에 대한 계산치 423.4, 측정치 423.4. 100%ee.
13-2: 1 H NMR (CDCl3, 400MHz) δH = 8.58 (d, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.87-7.83 (m, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.70 (d, 1H), 5.76-5.65 (m, 1H), 4.24 (s, 3H), 2.22-2.08 (m, 1H), 1.83 (d, 3H), 1.13-1.00 (m, 4H). 19 F NMR (376.5 MHz, CDCl3) δF -62.177. LCMS Rt = 2.265분(3.0분 크로마토그래피 중), 10-80AB, MS ESI C18H18F3N6OS [M+H]+에 대한 계산치 423.2, 측정치 423.2. 100%ee.
실시예 14 및 15. (
S
)-
N
-(1-(3-(2-시클로프로필피리딘-4-일)이속사졸-5-일)에틸)벤즈아미드(14)의 합성 및 (
R
)-
N
-(1-(3-(2-시클로프로필피리딘-4-일)이속사졸-5-일)에틸)벤즈아미드(15)의 합성. 참고: 입체화학은 무작위로 할당됨.
2-시클로프로필이소니코티네이트(A-38)의 합성:
1,4-디옥산(50 mL) 중A-37(4. g, 23.31 mmol)의 교반된 용액에 시클로프로필 보론산(2.38 g, 27.98 mmol), K3PO4(9.9 g, 46.63 mmol) 및 Ag2O(2.7 g, 11.66 mmol)를 첨가하였다. 이 용액에 Pd(dppf)Cl2(1.71 g, 2.33 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 RT로 냉각시키고 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 20-30% EtOAc/헥산을 용리액으로 사용하는 100-200 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 A-38(2.6 g, 14.12 mmol, 61% 수율)을 오일로서 수득하였다.
(2-시클로프로필피리딘-4-일)메탄올(A-39)의 합성:
메탄올(10 mL) 중 A-38(2.5 g, 14.11 mmol)의 교반된 용액에 NaBH4(1.07 g, 28.22 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 RT에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음 냉수로 급냉시키고 DCM으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에 농축시켜 A-39(2 g, 12.8 mmol, 91% 수율)를 액체로서 수득하였다.
2-시클로프로필이소니코틴알데히드(A-40)의 합성:
DCM(20 mL) 중 A-40(2 g, 13.41 mmol)의 교반된 용액에 데스 마틴 페리오디난(5.68 g, 13.41 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 RT에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM(50 mL), 포화 티오설페이트 나트륨(20 mL) 및 포화 중탄산나트륨(20 mL)으로 희석시켰다. 유기층을 분리하고, 물(2 x 30 mL) 및 포화 염수 용액(30 mL)으로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시킨 다음, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 20-30% EtOAc/헥산을 용리액으로 사용하는 100-200 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 A-40(1.6 g, 8.83 mmol, 66% 수율)을 오일로서 수득하였다.
(Z)-2-시클로프로필이소니코틴알데히드(A-41)의 합성:
에탄올(5 mL) 및 물(25 mL) 중 A-40(1.6 g, 10.87 mmol)의 교반된 용액에 히드록실 아민 염산염(0.91 g, 13.05 mmol)을 첨가하고, RT에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 물(20 mL)로 희석시키고 EtOAc(50 mL)로 추출하였다. 유기층을 물(2 x 20 mL)로 세척하고, 포화 염수 용액(20 mL)으로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시킨 다음, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 20-30% EtOAc/헥산을 용리액으로 사용하는 100-200 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 A-41(1.6 g, 6.35 mmol, 58% 수율)을 고형분으로서 수득하였다.
(
E)
-2-시클로프로필-
N
-히드록시이소니코틴이미도일 염화물(A-42)의 합성:
DMF(20 mL) 중 A-41(1.6 g, 9.86 mmol)의 교반된 용액에 N-클로로숙신이미드(2.63 g, 19.73 mmol)를 첨가하고, RT에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(50 mL) 및 물(20 mL)로 희석시켰다. 유기층을 물(2 x 20 mL)로 세척하고, 포화 염수 용액(20 mL)으로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시킨 다음, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 20-30% EtOAc/헥산을 용리액으로 사용하는 100-200 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 A-42(1.2 g, 4.91 mmol, 50% 수율)을 고형분으로서 수득하였다.
1-(3-(2-시클로프로필피리딘-4-일)이속사졸-5-일)에탄-1-올(A-43)의 합성:
THF(15 mL) 중 A-42(1.2 g, 6.1 mmol)의 교반된 용액에, 부트-3-인-2-올(0.86 g, 12.21 mmol) 및 트리에틸 아민(0.62 g, 6.1 mmol)을 첨가하고, 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 물(20 mL)로 희석시키고 EtOAc(50 mL)로 추출하였다. 유기층을 물(2 x 20 mL)로 세척하고, 포화 염수 용액(20 mL)으로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시킨 다음, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 20-30% EtOAc/헥산을 용리액으로 사용하는 100-200 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 A-43(0.8 g, 3.47 mmol, 57% 수율)을 오일로서 수득하였다.
1-(3-(2-시클로프로필피리딘-4-일)이속사졸-5-일)에탄-1-온(A-44)의 합성:
DCM(20 mL) 중 A-43(0.8 g, 3.47 mmol)의 교반된 용액에 데스마틴 페리오디난(2.95 g, 6.95 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 12시간 동안 교반하였다. 완료 후, 반응물을 DCM(30 mL) 및 포화 티오황산나트륨 (10 mL) 및 포화 중탄산염(10 mL)으로 희석시켰다. 유기층을 분리하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시킨 다음, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 70-80% EtOAc/헥산을 용리액으로 사용하는 100-200 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 A-44(0.62 g, 2.394 mmol, 69% 수율)를 고형분으로서 수득하였다.
(
E
)-
N
-(1-(3-(2-시클로프로필피리딘-4-일)이속사졸-5-일)에틸리덴)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(A-45)의 합성:
톨루엔(10 mL) 중 A-44(0.62 g, 2.72 mmol)의 교반된 용액에 Ti(OEt)4(0.93 g, 4.07 mmol)를 첨가하고 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. 2) 완료 후, 반응물을 EtOAc(30 mL) 및 물(10 mL)로 희석시키고 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 유기층을 분리하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시킨 다음, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 70-80% EtOAc/헥산을 용리액으로 사용하는 100-200 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 A-45(0.7 g, 1.3 mmol, 46.31% 수율)를 오일로서 수득하였다.
N
-(1-(3-(2-시클로프로필피리딘-4-일)이속사졸-5-일)에틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(A-46)의 합성:
메탄올(10 mL) 중 A-45(700 mg, 2.11 mmol)의 교반된 용액에 수소화붕소나트륨(159.8 mg, 4.22 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고 에틸 아세테이트(2 x 20 mL)로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고 감압 하에 농축시켜 A-46(600 mg, 1.44 mmol, 68% 수율)을 수득하였다.
1-(3-(2-시클로프로필피리딘-4-일)이속사졸-5-일)에탄-1-아민(A-47)의 합성:
1,4-디옥산(3 mL) 중 A-46(700 mg, 2.1 mmol)의 교반된 용액에 1,4 디옥산(10 mL, 2.1 mmol) 중 4 M HCl을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르로 분쇄하고 정제하여 A-47(500 mg, 1.83 mmol, 87%)을 수득하였다.
(
S
)-
N
-(1-(3-(2-시클로프로필피리딘-4-일)이속사졸-5-일)에틸)벤즈아미드(14)의 합성 및 (
R
)-
N
-(1-(3-(2-시클로프로필피리딘-4-일)이속사졸-5-일)에틸)벤즈아미드(15)의 합성: 참고: 입체화학은 무작위로 할당됨.
DCM(10 mL) 중 A-47(200 mg, 0.73 mmol) 및 벤조산(106.98 mg, 0.88 mmol)의 교반된 용액에 HATU(416.37 mg, 1.1 mmol) 및 DIPEA(0.25 mL, 1.46 mmol)를 RT에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 물(10 mL)로 급냉시키고 DCM(2 x 50 mL)으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 80% EtOAc/헥산을 용리액으로 사용하는 100-200 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 라세미 혼합물을 수득한 다음, 이를 SFC 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 14(15 mg, 0.045 mmol, 6% 수율) 및 15(10 mg, 0.03 mmol, 4% 수율)를 수득하였다.
14: HPLC: Rt 6.55분, 99.64%; 컬럼: X-Select CSH C18(4.6 X 150) mm, 3.5 μm; 이동상: A: 물: ACN (95:05) 중 0.1% 포름산, B: ACN; 유속: 1.0 mL/분; LCMS : 333.9 (M+H), Rt 1.612분, 컬럼: X-select CSH C18 (3 * 50) mm, 2.5 μm; 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.06 (d, 1H), 8.56 (d, 1H), 7.92 (d, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.58-7.54 (m, 1H), 7.52-7.45 (m, 2H), 7.15 (s, 1H), 5.44 (p, 1H), 2.25-2.20 (m, 1H), 1.61 (d, 3H), 1.10- 0.97 (m, 4H). 키랄 방법: Rt 5.034분, 100%; 컬럼: PHENOMENEX CELLULOSE-3 (250 x 4.6 mm, 5 u), 이동상: A) n-헥산 + 0.1% TFA, B) EtOH:MeOH (50:50), 등용매: 35% B; 파장: 287 nm, 유속: 1.0 mL/분.
15: HPLC: Rt 6.86분, 98.74%; 컬럼: X-Select CSH C18 (4.6 X 150) mm, 3.5 μm 이동상: A: 물:ACN (95:05) 중 0.1% 포름산: B: ACN; 유속: 1.0 mL/분; LCMS : 334 (M+H), Rt 1.612분, 컬럼: X-select CSH C18 (3 * 50) mm, 2.5 μm. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.06 (d, 1H), 8.52 (d, 1H), 7.96 (d, 2H), 7.77 (s, 1H), 7.60-7.46 (m, 4H), 7.11 (s, 1H), 5.46-5.40 (m 1H), 2.20-2.18 (m, 1H), 1.60 (d, 3H), 1.00-0.96 (m, 4H). 키랄 방법: Rt 5.523분, 100%; 컬럼: PHENOMENEX CELLULOSE-3 (250 x 4.6 mm, 5 u), 이동상: A) n-헥산 + 0.1% TFA, B) EtOH:MeOH (50:50), 등용매: 35% B; 파장: 287 nm, 유속: 1.0 mL/분.
실시예 16 및 17. (
R
)-
N
-(1-(3-(2-시클로프로필피리딘-4-일)이속사졸-5-일)에틸)-1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1
H
-피라졸-5-카르복사미드(16) 및 (
S
)-
N
-(1-(3-(2-시클로프로필피리딘-4-일)이속사졸-5-일)에틸)-1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1
H
-피라졸-5-카르복사미드(17)의 합성. 참고: 입체화학은 무작위로 할당됨.
DCM(10 mL) 중 A-47(200 mg, 0.73 mmol) 및 2-메틸-5-(트리플루오로메틸)피라졸-3-카르복시산(170.05 mg, 0.88 mmol)의 교반된 용액에 HATU(322.7 mg, 0.85 mmol) 및 DIPEA(0.25 mL, 1.41 mmol)를 RT에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(10 mL)로 급냉시키고 DCM(2 x 50 mL)으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 30-80% EtOAc/헥산을 용리액으로 사용하는 100-200 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 라세미 혼합물을 수득한 다음, 이를 SFC 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 16(10 mg, 0.0245 mmol, 3%) 및 17(10 mg, 0.0245 mmol, 3%)을 수득하였다.
16: HPLC: Rt 7.804분, 99.35%; 컬럼: X-Select CSH C18(4.6 X 150) mm, 3.5 μm; 이동상: A: 물: ACN (95:05) 중 0.1% 포름산, B: ACN; 유속: 1.0 mL/분; LCMS : 406.45 (M+H), Rt 1.921분, 컬럼: X-select CSH C18 (3 * 50) mm, 2.5 μm; 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.94 (d, 1H), 8.59 (d, 1H), 7.86-7.80 (m, 2H), 7.63 (d, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.48-5.40 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.35-2.25 (m, 1H), 1.67 (d, 3H), 1.05-0.95 (m, 4H). 키랄 방법: Rt: 10.283분, 100%; 컬럼: YMC CHIRAL ART CELLULOSE-SC (250 x 4.6 mm, 5 u), - 이동상: A) n-헥산+0.1% 이소-프로필 아민, B) DCM:MeOH(50:50), 등용매: 20% B; 파장: 287 nm, 유속: 1.0 mL/분.
17: HPLC: Rt 7.804분, 99.35%; 컬럼: X-Select CSH C18(4.6 X 150) mm, 3.5 μm; 이동상: A: 물: ACN (95:05) 중 0.1% 포름산, B: ACN; 유속: 1.0 mL/분; LCMS : 406.45 (M+H), Rt 1.921분, 컬럼: X-select CSH C18 (3 * 50) mm, 2.5 μm; 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.94 (d, 1H), 8.59 (d, 1H), 7.86-7.80 (m, 2H), 7.63 (d, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.48-5.40 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.30-2.25 (m, 1H), 1.67 (d, 3H), 1.05-0.95 (m, 4H). 키랄 방법: Rt: 12.792분, 97.84%; 컬럼: YMC CHIRAL ART CELLULOSE-SC (250 x 4.6 mm, 5 u), - 이동상: A) n-헥산+0.1% 이소-프로필 아민, B) DCM:MeOH(50:50), 등용매: 20% B; 파장: 287 nm, 유속: 1.0 mL/분.
실시예 16-1 및 17-1. 2-메틸-N-[(1R)-1-[3-(2-시클로프로필-4-피리딜)이속사졸-5-일]에틸]-5-(트리플루오로메틸)피라졸-3-카르복사미드 및 N-[(1S)-1-[3-(2-시클로프로필-4-피리딜)이속사졸-5-일]에틸]-2-메틸-5-(트리플루오로메틸)피라졸-3-카르복사미드의 합성 참고: 입체화학은 무작위로 할당됨.
2-[1-[3-(2-시클로프로필-4-피리딜)이속사졸-5-일]에틸]이소인돌린-1,3-디온(B-8)
물(5 mL) 및 톨루엔(25 mL) 중 2-[1-[3-(2-브로모-4-피리딜)이속사졸-5-일]에틸]이소인돌린-1,3-디온(1 g, 2.51 mmol), 시클로프로필보론산(431.4 mg, 5.02 mmol), K3PO4(1.07 g, 5.02 mmol), Pd(OAc)2(28.2 mg, 0.13 mmol)의 혼합물에 PCy3(70.4 mg, 0.25 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 N2 하 120℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(30 mL)에 붓고 20분 동안 교반하였다. 수성 상을 EtOAc(3 x 20 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 포화 염수(2 x 20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(PE/EtOAc = 5/1 내지 3/1)로 정제하여 생성물(240 mg, 0.47 mmol, 19% 수율)을 오일로서 수득하였다. LCMS Rt = 0.846분(1.5분 크로마토그래피 중), 5-95AB, MS ESI C21H18N3O3 [M+H]+에 대한 계산치 360.1, 측정치 360.0.
1-[3-(2-시클로프로필-4-피리딜)이속사졸-5-일]에탄아민(B-9)
DCM(10 mL) 및 에탄올(2 mL) 중 2-[1-[3-(2-시클로프로필-4-피리딜)이속사졸-5-일]에틸]이소인돌린-1,3-디온(240 mg, 0.67 mmol)의 용액에 NH2NH2.H2O(0.2 mL, 4.01 mmol)를 25℃에서 적가하였다. 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 필터 케이크를 DCM(10 x 3 mL)로 세척하였다. 여과물을 농축시켜 생성물(150 mg, 0.654 mmol, 98% 수율)을 고형분으로서 수득하였다. LCMS Rt = 0.21분(1.5분 크로마토그래피 중), 5-95AB, MS ESI C13H16N3O [M+H]+에 대한 계산치 230.1, 측정치 229.9
N-[1-[3-(2-시클로프로필-4-피리딜)이속사졸-5-일]에틸]-2-메틸-5-(트리플루오로메틸)피라졸-3-카르복사미드(B-10)
DMF(5 mL) 중 2-메틸-5-(트리플루오로메틸)피라졸-3-카르복시산(139.7 mg, 0.72 mmol) 및 HATU(497.5 mg, 1.31 mmol)의 용액에 Et3N(0.27 mL, 1.96 mmol) 및 1-[3-(2-시클로프로필-4-피리딜)이속사졸-5-일]에탄아민(150 mg, 0.65 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반하고, 물(30 mL)로 희석시키고, EtOAc(3 x 20 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수(3 x 30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켜 생성물을 수득하고, 이를 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피(DCM 중 MeOH = 0% 내지 4%)로 정제하여 생성물(300 mg)을 오일로서 수득하였다. 1 H NMR (CDCl3, 400MHz) δH = 8.53 (d, 1H), 7.52-7.49 (m, 1H), 7.40-7.35 (m, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.56-6.53 (m, 1H), 6.47 (d, 1H), 5.59-5.49 (m, 1H), 4.23 (s, 3H), 2.14-2.04 (m, 1H), 1.72 (d, 3H), 1.12-0.94 (m, 4H).
2-메틸-N-[(1R)-1-[3-(2-시클로프로필-4-피리딜)이속사졸-5-일]에틸]-5-(트리플루오로메틸)피라졸-3-카르복사미드 및 N-[(1S)-1-[3-(2-시클로프로필-4-피리딜)이속사졸-5-일]에틸]-2-메틸-5-(트리플루오로메틸)피라졸-3-카르복사미드
N-[1-[3-(2-시클로프로필-4-피리딜)이속사졸-5-일]에틸]-2-메틸-5-(트리플루오로메틸)피라졸-3-카르복사미드(300 mg, 0.740 mmol)의 혼합물을 SFC(컬럼 DAICEL CHIRALCEL OJ-H(250 mm * 30 mm, 5 um), 조건 0.1%NH3H2O ETOH, 시작 B 30, 종료 B 30, 유속(ml/분) 60)으로 정제하여 피크 1(90 mg)을 고형분으로서 수득하고, 피크 2(87.6 mg, 0.213 mmol, 29% 수율)를 고형분으로서 수득하였다.
피크 1(90 mg)의 혼합물을 분취-TLC(DCM:MeOH = 10:1)로 정제하여 2-메틸-N-[(1R)-1-[3-(2-시클로프로필-4-피리딜)이속사졸-5-일]에틸]-5-(트리플루오로메틸)피라졸-3-카르복사미드(54.1 mg, 0.134 mmol, 60% 수율)를 고형분으로서 수득하였다.
16-1: 1 H NMR (CDCl3, 400MHz) δH = 8.51 (d, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.41-7.36 (m, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.62 (d, 1H), 6.56 (s, 1H), 5.60-5.45 (m, 1H), 4.22 (s, 3H), 2.15-2.10 (m, 1H), 1.72 (d, 3H), 1.12-0.96 (m, 4H). LCMS Rt = 1.01분(2.0분 크로마토그래피 중), 10-80AB, MS ESI C19H19F3N5O2 [M+H]+에 대한 계산치 406.1, 측정치 406.1.
17-1: 1 H NMR (CDCl3, 400MHz) δH = 8.53 (d, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.40-7.36 (m, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 6.37 (d, 1H), 5.60-5.47 (m, 1H), 4.23 (s, 3H), 2.13-2.01 (m, 1H), 1.72 (d, 3H), 1.13-0.99 (m, 4H). LCMS Rt = 1.00분(2.0분 크로마토그래피 중), 10-80AB, MS ESI C19H19F3N5O2 [M+H]+에 대한 계산치 406.1, 측정치 406.1.
실시예 16-2. 2-메틸-N-[(1R)-1-[3-(2-시클로프로필-4-피리딜)이속사졸-5-일]에틸]-5-(트리플루오로메틸)피라졸-3-카르복사미드(16-2)의 합성
2-[(1R)-1-[3-(2-시클로프로필-4-피리딜)이속사졸-5-일]에틸]이소인돌린-1,3-디온(C-12)
H2O(5.0 mL) 및 톨루엔(25 mL) 중 2-[-(1R)-1-[3-(2-브로모-4-피리딜)이속사졸-5-일]에틸]이소인돌린-1,3-디온(500 mg, 1.3 mmol), 시클로프로필보론산(216 mg, 2.5 mmol), K3PO4(533 mg, 2.5 mmol), PCy3(35 mg, 0.13 mmol)의 혼합물에 Pd(OAc)2(14 mg, 0.060 mmol)을 N2 하에서 첨가하였다. 110℃에서 16시간 동안 교반한 후, 혼합물을 물(30 mL)에 붓고, EtOAc(3 x 20 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 포화 염수(2 x 20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(PE/EtOAc = 5/1 내지 3/1)로 정제하여 생성물(270 mg, 0.53 mmol, 42% 수율)을 오일로서 수득하였다. 혼합물(70 mg, 0.19 mmol)을 분취-HPLC(컬럼: Phenomenex Gemini-NX 80 * 30 mm * 3 μm, 조건: 물(10 mM NH4HCO3 )-CAN; 시작 B: 40, 종료 B: 70, 구배 시간(분): 9) 및 분취-TLC(DCM/아세톤 = 50/1)로 정제하여 생성물(19.65 mg, 0.050 mmol, 28% 수율)을 수득하였다. 1 H NMR (CDCl3, 400MHz) δH = 8.52 (d, 1H), 7.92-7.84 (m, 2H), 7.80-7.72 (m, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.41-7.37 (m, 1H), 6.67-6.63 (m, 1H), 5.77-5.69 (m, 1H), 2.14-2.02 (m, 1H), 1.95 (d, 3H), 1.13-0.96 (m, 4H). LCMS Rt = 0.995분(2.0분 크로마토그래피 중), 10-80AB, MS ESI C21H18N3O3 [M+H]+에 대한 계산치 360.1, 측정치 360.1.
(1R)-1-[3-(2-시클로프로필-4-피리딜)이속사졸-5-일]에탄아민(C-13)
DCM(10 mL) 및 EtOH(2.0 mL) 중 2-[(1R)-1-[3-(2-시클로프로필-4-피리딜)이속사졸-5-일]에틸]이소인돌린-1,3-디온(100 mg, 0.28 mmol)의 용액에 N2H4.H2O(0.080 mL, 1.7 mmol)를 25℃에서 적가하였다. 25℃에서 16시간 동안 교반한 후, 혼합물을 여과하고 필터 케이크를 DCM(3 x 10 mL)으로 세척하였다. 여과물을 농축시켜 생성물(60 mg, 0.26 mmol, 94% 수율)을 고형분으로서 수득하였다. LCMS Rt = 0.203분(1.5분 크로마토그래피 중), 5-95AB, MS ESI C13H16N3O [M+H]+에 대한 계산치 229.9, 측정치 229.9
2-메틸-N-[(1R)-1-[3-(2-시클로프로필-4-피리딜)이속사졸-5-일]에틸]-5-(트리플루오로메틸)피라졸-3-카르복사미드
DMF(5.0 mL) 중 2-메틸-5-(트리플루오로메틸)피라졸-3-카르복시산(47 mg, 0.24 mmol), HATU(166 mg, 0.44 mmol)의 용액에 Et3N(0.090 mL, 0.65 mmol) 및 (1R)-1-[3-(2-시클로프로필-4-피리딜)이속사졸-5-일]에탄아민(50 mg, 0.22 mmol)을 20℃에서 첨가하였다. 1시간 동안 교반한 후, 물(10 mL)을 첨가하고, 용액을 EtOAc(3 x 10 mL)로 추출하고, 유기층을 염수(3 x 10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 생성물을 수득하고, 이를 분취-HPLC(컬럼: Phenomenex Gemini-NX 80 * 30 mm * 3 μm, 조건: 물 (10 mM NH4HCO3)-ACN, 시작: B 40, 종료 B: 70, 구배 시간(분): 9)로 정제하고, 분취-TLC(DCM/아세톤 = 50/1)로 정제하여 생성물(40.9 mg, 0.10 mmol, 58% 수율)을 고형분으로서 수득하였다. 1 H NMR (CDCl3, 400MHz) δH = 8.54 (d, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.44-7.37 (m, 1H), 6.88-6.82 (m, 1H), 6.58-6.52 (m, 1H), 6.41-6.33 (m, 1H), 5.58-5.47 (m, 1H), 4.23 (s, 3H), 2.20-2.06 (m, 1H), 1.73 (d, 3H), 1.13-0.98 (m, 4H). 19 F NMR (376.5 MHz, CDCl3) δF -62.214. LCMS Rt = 0.980분(2.0분 크로마토그래피 중), 10-80AB, MS ESI C19H19F3N5O2 [M+H]+에 대한 계산치 406.2, 측정치 406.2.
실시예 17-2. 2-메틸-N-[(1S)-1-[3-(2-시클로프로필-4-피리딜)이속사졸-5-일]에틸]-5-(트리플루오로메틸)피라졸-3-카르복사미드(17-2)의 합성
2-[(1S)-1-[3-(2-시클로프로필-4-피리딜)이속사졸-5-일]에틸]이소인돌린-1,3-디온(C-14)
H2O(2.0 mL) 및 톨루엔(10 mL) 중 2-[(1S)-1-[3-(2-브로모-4-피리딜)이속사졸-5-일]에틸]이소인돌린-1,3-디온(500 mg, 1.3 mmol), 시클로프로필보론산(216 mg, 2.5 mmol), K3PO4(533 mg, 2.5 mmol), Pd(OAc)2(14 mg, 0.060 mmol)의 혼합물에 트리시클로헥실포스핀(35 mg, 0.13 mmol)을 첨가하였다. N2 하 110℃에서 16시간 동안 교반한 후, 혼합물을 물(30 mL)에 붓고 20분 동안 교반하였다. 수성 상을 EtOAc(3 x 20 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 포화 염수(2 x 80 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(PE/EtOAc = 5/1 내지 3/1)로 정제하여 생성물(390 mg, 0.75 mmol, 61% 수율)을 오일로서 수득하였다. 생성물(100 mg, 0.28 mmol)을 HPLC(컬럼 Phenomenex Gemini-NX 80 * 30 mm * 3 μm; 조건: 물(10 mM NH4HCO3)-CAN; 시작 B: 42; 종료 B: 72; 구배 시간(분): 9; 100% B 유지 시간(분): 1.5; 유속(mL/분): 30)로 정제하여 생성물(14.5 mg, 0.040 mmol, 36% 수율)을 고형분으로서 수득하였다. 1 H NMR (CDCl3, 400MHz) δH = 8.52 (d, 1H), 7.89-7.85 (m, 2H), 7.78-7.74 (m, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.40 (d, 1H), 6.66 (d,1H), 5.80-5.64 (m, 1H), 2.19-2.05 (m, 1H), 1.95 (d, 3H), 1.13-0.97 (m, 4H). LCMS Rt = 0.871분(1.5분 크로마토그래피 중), 5-95AB, MS ESI C21H18N3O3 [M+H]+에 대한 계산치 360.0, 측정치 360.0.
(1S)-1-[3-(2-시클로프로필-4-피리딜)이속사졸-5-일]에탄아민(C-15)
DCM(15 mL) 및 EtOH(3.0 mL) 중 2-[(1S)-1-[3-(2-시클로프로필-4-피리딜)이속사졸-5-일]에틸]이소인돌린-1,3-디온(140 mg, 0.39 mmol)의 용액에 N2H4.H2O(0.12 mL, 2.3 mmol)를 25℃에서 적가하였다. 25℃에서 16시간 동안 교반한 후, 혼합물을 여과하고 필터 케이크를 DCM(3 x 10 mL)으로 세척하였다. 잔류물을 농축시켜 생성물(100 mg, 0.30 mmol, 78% 수율)을 고형분으로서 수득하였고, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다.
2-메틸-N-[(1S)-1-[3-(2-시클로프로필-4-피리딜)이속사졸-5-일]에틸]-5-(트리플루오로메틸)피라졸-3-카르복사미드
DMF(10 mL) 중 2-메틸-5-(트리플루오로메틸)피라졸-3-카르복시산(93 mg, 0.48 mmol), HATU(332 mg, 0.87 mmol)의 용액에 Et3N(0.18 mL, 1.3 mmol) 및 (1S)-1-[3-(2-시클로프로필-4-피리딜)이속사졸-5-일]에탄아민(100 mg, 0.44 mmol)을 첨가하였다. 20℃에서 12시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물(30 mL)로 희석시키고 EtOAc(3 x 20 mL)로 추출하고, 유기층을 물(3 x 30 mL) 및 염수(3 x 30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켜 생성물을 수득하였고, 이를 분취-HPLC(컬럼 Phenomenex Gemini-NX 80 * 30 mm * 3 μm 조건: 물(10 mM NH4HCO3)- CAN; 시작 B: 42; 종료 B: 72; 구배 시간(분): 9; 100% B 유지 시간(분): 1.5; 유속(mL/분): 30) 및 SFC(컬럼: DAICEL CHIRALPAK AD(250 mm * 30 mm, 10 um); 조건: 0.1% NH3H2O IPA; 시작 B: 15%; 종료 B: 15%; 유속(mL/분): 50)로 정제하여 생성물(27.1 mg, 0.067 mmol, 46% 수율)을 고형분으로서 수득하였다. 1 H NMR (CDCl3, 400MHz) δH = 8.54 (d, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.39 (d, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 6.41-6.25 (m, 1H), 5.64-5.45 (m, 1H), 4.23 (s, 3H), 2.18-2.02 (m, 1H), 1.73 (d, 3H), 1.14-0.98 (m, 4H). 19 F NMR (376.5 MHz, CDCl3) δF = -62.223. LCMS Rt = 0.870분(1.5분 크로마토그래피 중), 5-95AB, MS ESI C19H19F3N5O2 [M+H]+에 대한 계산치 405.9, 측정치 405.9.
실시예 18 및 19. (
S
)-3-클로로-
N
-(1-(3-(2-시클로프로필피리딘-4-일)이속사졸-5-일)에틸)벤즈아미드(18)
및
(
R
)-3-클로로-
N
-(1-(3-(2-시클로프로필피리딘-4-일)이속사졸-5-일)에틸)벤즈아미드(19)의 합성. 참고: 입체화학은 무작위로 할당됨.
DMF(2 mL) 중 3-클로로벤조산(0.204 g, 1.310 mmol)의 교반된 용액에 DIPEA(0.76 mL, 4.360 mmol) 및 HATU(0.663 g, 1.740 mmol)를 첨가하고 5분 동안 교반하였다. 생성된 용액에 DMF(1 mL) 중 A-47(0.400 g, 1.744 mmol)의 용액을 실온에서 첨가하고 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(20 mL)로 급냉시키고 에틸 아세테이트(4 x 10 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 물(20 mL)로 세척하고, 분리하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켜 미정제 A-48을 수득하였다. 분취 키랄 HPLC로 A-48의 키랄 분리를 수행하여 18(0.044 g, 0.119 mmol, 14% 수율) 및 19(0.048 g, 0.125 mmol, 14% 수율)를 오일로서 수득하였다.
18: LCMS : 367.95 (M+H), R t = 1.883분, 컬럼: Kinetex EVO C18 (50*3) mm; 2.6 u; 이동상: A: 물 중 5 mM 중탄산암모늄; B: 아세토니트릴; HPLC: R t = 5.400분, 99.42%; 컬럼; X SELECT CSH C18 (150 X 4.6 mm, 3.5 um); 이동상 A 5 mM 중탄산암모늄; 이동상-B: 아세토니트릴; 키랄 HPLC: R t = 8.100분, 96.42%; 컬럼: CHIRAL PAK IC(250 x 4.6 mm, 5 μm), 이동상: A) n-헥산 중 0.1% DEA, B) EtOH(50:50), A:B: 75:25; 유속: 1.00 mL/분. 1 H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm 9.17 (d, 1H), 8.51 (d, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.52-7.58 (m, 2H), 7.12 (s, 1H), 5.40-5.44 (m, 1H), 2.10-2.25 (m, 1H), 1.60 (d, 3H), 0.90-1.01 (m, 4H).
19: LCMS : 367.95 (M+H), R t = 1.882분, 컬럼: Kinetex EVO C18 (50 * 3) mm; 2.6 u; 이동상: A: 물 중 5 mM 중탄산암모늄; B: 아세토니트릴; HPLC: R t = 7.300분, 96.20% 컬럼; X SELECT CSH C18 (150 X 4.6 mm, 3.5 um); 이동상 A 5 mM 중탄산암모늄; 이동상-B: 아세토니트릴; 키랄 HPLC: R t = 6.409분, 97.83%; 컬럼: CHIRAL PAK IC(250 x 4.6 mm, 5 μm), 이동상: A) n-헥산 중 0.1% DEA, B) EtOH(50:50), A:B :: 75:25; 유속: 1.00 mL/분. 1 H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm 9.18 (d, 1H), 8.51 (d, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.52-7.58 (m, 2H), 7.12 (s, 1H), 5.40-5.44 (m, 1H), 2.10-2.25 (m, 1H), 1.60 (d, 3H), 0.90-1.02 (m, 4H).
실시예 20 및 21. (
R
)-3-클로로-
N
-(1-(3-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)이속사졸-5-일)에틸)벤즈아미드(20)
및
(
S
)-3-클로로-
N
-(1-(3-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)이속사졸-5-일)에틸)벤즈아미드(21)의 합성. 참고: 입체화학은 무작위로 할당됨.
DMF(5 mL) 중 A-17(0.200 g, 0.777 mmol) 및 3-클로로벤조산(0.243 g, 1.555 mmol)의 교반된 용액에 HATU(0.591 g, 1.555 mmol)를 첨가한 다음, DIPEA(0.677 mL, 3.887 mmol)를 실온에서 첨가하고 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(10 mL)로 희석시키고 에틸 아세테이트(2 x 25 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 물(20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켜 잔류물(220 mg)을 액체로서 수득하였다. 잔류물을 n-헥산 중 0-40% 에틸 아세테이트로 용리하는 콤비플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 A-49(0.145 g)를 고형분으로서 수득하였다. 분취 키랄 HPLC로 A-49의 키랄 분리를 수행하여 20(0.034 g, 0.086 mmol, 11% 수율) 및 21(0.036 g, 0.088 mmol, 11% 수율)을 고형분으로서 수득하였다.
20: LCMS : 393.90 (M-H), R t = 2.118분, 컬럼: Kinetex EVO C18 (50 * 3) mm 2.6 μ; 이동상: A: 물 중 2.5 mM 중탄산암모늄, B: 아세토니트릴; HPLC: R t = 6.030분, 99.20%; 컬럼: X SELECT CSH C18 (150 X 4.6 mm, 3.5 um); 이동상 A 5 mM 암모늄 아세테이트; 이동상 B: 아세토니트릴; 유속: 1.0 mL/분. 키랄 HPLC: R t = 7.878분, 99.25% 컬럼: Chiralpak IG (250 X 4.6 mm, 5 μm); 이동상:A- n-헥산 중 0.1% DEA
이동상: DCM:MEOH (50:50); A:B: 80:20; 유속: 1.0 mL/분. 1 H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm 9.21 (d, 1H), 8.93 (d, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.22 (d, 1H), 7.99 (t, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.62-7.67 (m, 1H), 7.52-7.57 (m, 1H), 7.35 (s, 1H), 5.40-5.47 (m, 1H), 1.62 (d, 3H).
21: LCMS : 393.95 (M+H), R t = 2.119분, 컬럼: Kinetex EVO C18 (50 * 3) mm 2.6 μ; 이동상: A: 물 중 2.5 mM 중탄산암모늄, B: 아세토니트릴; HPLC: R t = 12.29분, 96.04%; 컬럼: X SELECT CSH C18 (150 X 4.6 mm, 3.5 um); 이동상 A 물:아세토니트릴(95:05) 중 0.05% TFA; 이동상 B: 물:아세토니트릴(5:95) 중 0.05% TFA; 유속: 1.0 mL/분. 키랄 HPLC: R t = 14.46분, 99.57%; 컬럼: Chiralpak IG(250 X 4.6 mm, 5 μm); 이동상:A n-헥산 중 0.1% DEA; 이동상: DCM:MEOH (50:50); A:B: 80:20; 유속: 1.0 mL/분; 1 H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm 9.20 (d, 1H), 8.92 (d, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.21 (d, 1H), 7.98 (t, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.64 (dd, 1H), 7.51-7.57 (m, 1H), 7.35 (s, 1H), 5.40-5.47 (m, 1H), 1.61 (d, 3H).
실시예 22 및 23. (
R
)-N-(1-(3-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)이속사졸-5-일)에틸)벤즈아미드(22)
및
(
S
)-N-(1-(3-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)이속사졸-5-일)에틸)벤즈아미드(23)의 합성. 참고: 입체화학은 무작위로 할당됨.
DMF(2 mL) 중 벤조산(0.142 g, 1.166 mmol)의 교반된 용액에 DIPEA(0.677 mL, 3.884 mmol)를 0℃에서 첨가한 다음, HATU(0.591 g, 1.554 mmol)를 첨가하고 5분 동안 교반하였다. 생성된 용액에 DMF(2 mL) 중 A-17(0.200 g, 0.777 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(20 mL)로 희석시키고 에틸 아세테이트(4 x 10 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 물(20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켜 잔류물 A-50을 수득하였다. 잔류물 A-50을 키랄 HPLC로 정제하여 22(0.025 g, 0.069 mmol, 9% 수율) 및 23(0.026 g, 0.072 mmol, 9% 수율)을 고형분으로서 수득하였다.
22: LCMS : 360.05 (M+H), R t = 2.022분, 컬럼: Kinetex EVO C18 (50 * 3) mm 2.6 μ; 이동상: A: 물 중 2.5 mM 중탄산암모늄, B: 아세토니트릴; HPLC: R t = 6.920분, 99.47%
컬럼; X SELECT CSH C18 (150 X 4.6 mm, 3.5 um); 이동상 A 5 mM 중탄산암모늄; 이동상 B: 아세토니트릴; 키랄 HPLC: R t = 9.089분, 100%; 컬럼: Chiralpak IG(250 X 4.6 mm, 5 μm); 이동상:A n-헥산 중 0.1% DEA; 이동상: DCM:MEOH (50:50); A:B: 80:20; 유속: 1.0 mL/분. 1 H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.07 (d, 1H), 8.92 (d, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.22 (dd, 1H), 7.90-7.96 (m, 2H), 7.47-7.60 (m, 3H), 7.33 (d, 1H), 5.42-5.49 (m, 1H), 1.62 (d, 3H).
23: LCMS : 362.10 (M+H), R t = 2.165분, 컬럼: X-Bridge BEH C-18 (3.0 * 50 mm, 2.5 μm); 이동상: A: 물 중 0.02.5% 포름산, B: 아세토니트릴; HPLC: R t = 5.580분, 95.35%; 컬럼: X SELECT CSH C18 (150 X 4.6 mm, 3.5 um); 이동상 A 5 mM 암모늄 아세테이트; 이동상 B: 아세토니트릴; 키랄 HPLC: R t = 12.12분, 97.07%; 컬럼: Chiralpak IG(250 X 4.6 mm, 5 μm); 이동상: A n-헥산 중 0.1% DEA; 이동상: DCM:MEOH (50:50); A:B: 80:20; 유속: 1.0 mL/분. 1 H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.07 (d, 1H), 8.92 (d, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.21 (d, 1H), 7.89-7.95 (m, 2H), 7.47-7.59 (m, 3H), 7.33 (d, 1H), 5.41-5.49 (m, 1H), 1.62 (d, 3H).
실시예 24 및 25. (
R
)-3-이소프로필-1-메틸-
N
-(1-(3-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)이속사졸-5-일)에틸)-1
H
-피라졸-5-카르복사미드(24)
및
(
S
)-3-이소프로필-1-메틸-
N
-(1-(3-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)이속사졸-5-일)에틸)-1
H
-피라졸-5-카르복사미드(25)의 합성. 참고: 입체화학은 무작위로 할당됨.
DCM(5 mL) 중 A-17(0.300 g, 1.166 mmol) 및 3-이소프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복시산(0.226 g, 1.341 mmol)의 교반된 용액에 HATU(0.886 g, 2.332 mmol)을 첨가한 다음, DIPEA(1.01 mL, 5.830 mmol)를 실온에서 첨가하고, 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(10 mL)로 희석시키고 에틸 아세테이트(2 x 25 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 물(20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켜 잔류물 A-51(198 mg)을 액체로서 수득하였다. 잔류물을 n-헥산 중 0-40% 에틸 아세테이트로 용리하는 콤비플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 A-51(0.200 g)을 고형분으로서 수득하였다. 분취 키랄 HPLC로 A-51의 키랄 분리를 수행하여 24(0.060 g, 0.147 mmol, 13% 수율) 및 25(0.086 g, 0.211 mmol, 18% 수율)를 고형분으로서 수득하였다.
24: LCMS : 407.95 (M+H), R t = 2.722분, 컬럼: Kinetex EVO C18 (50 * 3) mm 2.6 μ; 이동상: A: 물 중 2.5 mM 중탄산암모늄, B: 아세토니트릴; HPLC: R t = 4.959분, 98.71%
컬럼; X SELECT CSH C18 (150 X 4.6 mm, 3.5 um); 이동상 A 5 mM 중탄산암모늄; 이동상 B: 아세토니트릴; 키랄 HPLC: R t = 7.233분, 95.77%; 컬럼: Chiralpak IG(250 X 4.6 mm, 5 μm); 이동상: A n-헥산 중 0.1% DEA; 이동상 B: EtOH; A:B: 80:20; 유속: 1.0 mL/분. 1 H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm 8.97 (d, 1H), 8.93 (d, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.20-8.23 (m, 1H), 7.34 (d, 1H), 6.82 (s, 1H), 5.35-5.42 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 2.84-2.91 (m, 1H), 1.59 (d, 3H), 1.20 (d, 6H).
25: LCMS : 408.20 (M+H), R t = 2.232분, 컬럼: X-Bridge BEH C-18 (3.0 * 50 mm, 2.5 μm); 이동상: A: 물 중 0.02.5% 포름산, B: 아세토니트릴; HPLC: R t = 7.240분, 94.88%
컬럼; X SELECT CSH C18 (150 X 4.6 mm, 3.5 um); 이동상 A 5 mM 중탄산암모늄; 이동상 B: 아세토니트릴; 키랄 HPLC: R t = 6.330분, 99.04%; 컬럼: Chiralpak IG(250 X 4.6 mm, 5 μm); 이동상: A n-헥산 중 0.1% DEA; 이동상 B: EtOH; A:B: 80:20; 유속: 1.0 mL/분. 1 H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm 8.97 (d, 1H), 8.93 (d, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.21 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 6.82 (s, 1H), 5.35-5.42 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 2.84-2.91 (m, 1H), 1.59 (d,, 3H), 1.20 (d, 6H).
실시예 26 및 27. (R)-N-(1-(3-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)이속사졸-5-일)에틸)시클로헥산카르복사미드(26) 및 (S)-N-(1-(3-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)이속사졸-5-일)에틸)시클로헥산카르복사미드(27)의 합성. 참고: 입체화학은 무작위로 할당됨.
DMF(5.00 mL) 중 A-17(0.200 g, 0.780 mmol) 및 시클로헥실카르복시산(249.21 mg, 1.56 mmol)의 교반된 반응 혼합물에 HATU(591.31 mg, 1.56 mmol)를 첨가한 다음, N,N-디이소프로필에틸아민(0.68 mL, 3.89 mmol)을 실온에서 첨가하고 RT에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(10.0 mL)를 첨가하여 급냉시킨 다음, 반응 혼합물을 EtOAc(2 x 25 mL)로 추출하고, 합쳐진 추출물을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물 A-52(198 mg)를 액체로서 수득하였다. 잔류물을 헥산 중 0-40% EtOAc로 용리하는 콤비-플래쉬 컬럼 크로마토그래피(100-200 실리카 겔)로 정제한 다음, 역상 분취 키랄 HPLC로 정제하여 26(31 mg, 0.084 mmol, 11%) 및 27(32 mg, 0.087 mmol, 11%) 둘 모두를 고형분으로서 수득하였다.
26: HPLC: Rt: 10.64분, 99.51%; 컬럼; X SELECT CSH C18 (150 X 4.6 mm, 3.5 um); 이동상 A; 5 mM 중탄산암모늄; 이동상-B: 아세토니트릴; LCMS : 366.05 (M-H), Rt 2.184분, 컬럼: Kinetex EVO C18 (50 * 3) mm 2.6 u; 이동상: A: 물 중 2.5 mM 중탄산나트륨, B: 아세토니트릴 주입 부피: 2 μL; 유속: 1.2 mL/분; 키랄 HPLC: Rt = 7.479분, 100%; 컬럼: CHIRAL PAK IA (150 * 4.6 mm, 3 μm); 이동상 A: n-헥산 중 0.1%DEA; 이동상 B: IPA. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.96 - 8.88 (m, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.33 - 8.29 (m, 1H), 8.23 - 8.16 (m, 1H), 7.22 - 7.15 (m, 1H), 5.23 - 5.11 (m, 1H), 2.22 - 2.10 (m, 1H), 1.72 (br d, 4H), 1.66 - 1.56 (m, 1H), 1.52 - 1.42 (m, 3H), 1.42 - 1.28 (m, 2H), 1.25 - 1.08 (m, 3H).
27: HPLC: Rt: 10.63분, 99.85%; 컬럼: X SELECT CSH C18 (150 X 4.6 mm, 3.5 um); 이동상 A; 5 mM 중탄산암모늄; 이동상-B: 아세토니트릴; LCMS: 368.05 (M+H), Rt 2.155분, 컬럼: Kinetex EVO C18 (50 * 3) mm 2.6 u; 이동상: A: 물 중 2.5 mM 중탄산암모늄; B: 아세토니트릴; 주사 부피: 2 μL, 유속: 1.2 mL/분; 키랄 HPLC: Rt 12.717분, 99.85%; 컬럼: CHIRAL PAK IA (150 * 4.6 mm, 3 μm); 이동상 A: n-헥산 중 0.1%DEA; 이동상 B: IPA. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.95 - 8.90 (m, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.33 - 8.29 (m, 1H), 8.20 (dd, 1H), 7.20 - 7.15 (m, 1H), 5.22 - 5.12 (m, 1H), 2.22 - 2.11 (m, 1H), 1.72 (br d, 4H), 1.66 - 1.57 (m, 1H), 1.46 (d, 3H), 1.42 - 1.28 (m, 2H), 1.28 - 1.11 (m, 3H).
실시예 28 및 29. (R)-2-페닐-N-(1-(3-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)이속사졸-5-일)에틸)아세트아미드(28) 및 (S)-2-페닐-N-(1-(3-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)이속사졸-5-일)에틸)아세트아미드(29)의 합성. 참고: 입체화학은 무작위로 할당됨.
DMF(3 mL) 중 페닐아세트산(127.04 mg, 0.930 mmol)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(0.68 mL, 3.89 mmol), HATU(591.31 mg, 1.56 mmol) 및 A-17(1 mL DMF 중 용해됨, 200 mg, 0.78 mmol)을 0℃에서 첨가하고 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(10.0 mL)를 첨가하여 급냉시킨 다음, 반응 혼합물을 EtOAc(2 x 25 mL)로 추출하고, 합쳐진 추출물을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 콤비-플래쉬 컬럼 크로마토그래피(100-200 실리카 겔)로 정제한 다음, 역상 분취 키랄 HPLC로 정제하여 28(38 mg, 0.101 mmol, 13%) 및 29(40 mg, 0.103 mmol, 13%) 둘 모두를 고형분으로서 수득하였다.
28: HPLC: Rt: 10.02분, 99.68%; 컬럼; X SELECT CSH C18 (150 X 4.6 mm, 3.5 um); 이동상 A; 5 mM 중탄산암모늄; 이동상 B: 아세토니트릴; LCMS : 374.05 (M-H), Rt 2.325분, 컬럼: Kinetex EVO C18 (50 * 3) mm 2.6 u; 이동상: A: 물 중 2.5 mM 중탄산암모늄; B: 아세토니트릴; 주입 부피: 2 μL, 유속: 1.2 mL/분; 키랄 HPLC: Rt 11.139분, 99.77%; 컬럼: CHIRAL PAK IC (150 * 4.6 mm, 3 μm); 이동상 A: n-헥산 중 0.1%DEA; 이동상 B: DCM:MEOH(50:50). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.97 - 8.88 (m, 1H), 8.86 - 8.76 (m, 1H), 8.33 - 8.25 (m, 1H), 8.21 - 8.13 (m, 1H), 7.37 - 7.16 (m, 6H), 5.24 - 5.11 (m, 1H), 3.54 - 3.43 (m, 2H), 1.49 (d, 3H).
29: HPLC: Rt: 7.17분, 97.32%; 컬럼: X SELECT CSH C18 (150 X 4.6 mm, 3.5 um); 이동상 A ; 물 중 0.05% 포름산; 이동상 B: 아세토니트릴; LCMS : 374.05 (M-H), Rt 2.109분, 컬럼: Kinetex EVO C18 (50 * 3) mm 2.6 u; 이동상: A: 물 중 2.5 mM 중탄산암모늄; B: 아세토니트릴; 주입 부피: 2 μL, 유속: 1.2 mL/분; 키랄 HPLC: Rt 13.073분, 100%; 컬럼: CHIRAL PAK IC (150 * 4.6 mm, 3 μm); 이동상 A: n-헥산 중 0.1% DEA; 이동상 B: DCM:MEOH(50:50). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.97 - 8.91 (m, 1H), 8.85 - 8.77 (m, 1H), 8.32 - 8.24 (m, 1H), 8.20 - 8.12 (m, 1H), 7.35 - 7.15 (m, 6H), 5.24 - 5.11 (m, 1H), 3.56 - 3.41 (m, 2H), 1.49 (d, 3H).
실시예 30 및 31. (R)-3-(디플루오로메틸)-1-메틸-N-(1-(3-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)이속사졸-5-일)에틸)-1H-피라졸-5-카르복사미드(30) 및 (S)-3-(디플루오로메틸)-1-메틸-N-(1-(3-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)이속사졸-5-일)에틸)-1H-피라졸-5-카르복사미드(31)의 합성. 참고: 입체화학은 무작위로 할당됨.
DMF(5.00 mL) 중 A-17(0.200 g, 0.780 mmol) 및 3-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복시산(150.94 mg, 0.86 mmol)의 교반된 반응 혼합물에 HATU(443 mg, 3.5 mmol)를 첨가한 다음, N,N-디이소프로필에틸아민(0.68 mL, 3.89 mmol)을 실온에서 첨가하고, RT에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(10.0 mL)를 첨가하여 급냉시킨 다음, 반응 혼합물을 EtOAc(2 x 25 mL)로 추출하고, 합쳐진 추출물을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물(198 mg)를 액체로서 수득하였다. 잔류물을 헥산 중 0-40% EtOAc로 용리하는 콤비-플래쉬 컬럼 크로마토그래피(100-200 실리카 겔)로 정제한 다음, 역상 분취 키랄 HPLC로 정제하여 30(28 mg, 0.0663 mmol, 9%) 및 31(30 mg, 0.0711 mmol, 9%) 둘 모두를 고형분으로서 수득하였다.
30: HPLC: Rt: 7.05분, 98.38%; 컬럼; X SELECT CSH C18 (150 X 4.6 mm, 3.5 um); 이동상 A; 5 mM 중탄산암모늄; 이동상 B: 아세토니트릴; LCMS : 413.95 (M-H), Rt 1.976분, 컬럼: Kinetex EVO C18 (50 * 3) mm 2.6 u; 이동상: A: 물 중 2.5 mM 중탄산암모늄; B: 아세토니트릴; 주입 부피: 2 μL, 유속: 1.2 mL/분; 키랄 HPLC: Rt 8.837분, 97.21%; 컬럼: CHIRAL PAK -IA(150 x 4.6 mm 3 μm); 이동상 A: n-헥산 중 0.1% DEA; 이동상 B: IPA. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.25 - 9.17 (m, 1H), 8.97 - 8.89 (m, 1H), 8.37 - 8.30 (m, 1H), 8.21 (d, 1H), 7.40 - 7.31 (m, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.21 - 6.88 (m, 1H), 5.46 - 5.34 (m, 1H), 4.11 (s, 3H), 1.61 (d, 3H).
31: HPLC: Rt: 7.05분, 98.37%; 컬럼; X SELECT CSH C18 (150 X 4.6 mm, 3.5 um); 이동상 A; 5 mM 중탄산암모늄; 이동상 B: 아세토니트릴; LCMS : 413.95 (M-H), Rt 1.958분, 컬럼: Kinetex EVO C18 (50 * 3) mm 2.6 u; 이동상: A: 물 중 2.5 mM 중탄산암모늄; B: 아세토니트릴; 주입 부피: 2 μL, 유속: 1.2 mL/분; 키랄 HPLC: Rt 12.893분, 100%; 컬럼: CHIRAL PAK -IA(150 x 4.6 mm 3 μm); 이동상 A: 0.1% DEA n-헥산 이동상 B: IPA. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.28 - 9.17 (m, 1H), 8.99 - 8.90 (m, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.23 (br d, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.23 - 6.90 (m, 1H), 5.47 - 5.35 (m, 1H), 4.13 (s, 3H), 1.62 (d, 3H).
실시예 32 및 33. (R)-3-(트리플루오로메틸)-N-(1-(3-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)이속사졸-5-일)에틸)벤즈아미드(32) 및 (S)-3-(트리플루오로메틸)-N-(1-(3-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)이속사졸-5-일)에틸)벤즈아미드(33)의 합성. 참고: 입체화학은 무작위로 할당됨.
DMF(5.00 mL) 중 A-17(300.mg, 1.17 mmol) 및 3-(트리플루오로메틸)벤조산(226.4 mg, 1.19 mmol)의 교반된 반응 혼합물에 HATU(495 mg, 1.3 mmol)를 첨가한 다음, N,N-디이소프로필에틸아민(0.7 mL, 5.83 mmol)을 실온에서 첨가하고 RT에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(10.0 mL)를 첨가하여 급냉시킨 다음, 반응 혼합물을 EtOAc(2 x 25 mL)로 추출하고, 합쳐진 추출물을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물(198 mg)를 무색 점성질 액체로서 수득하였다. 잔류물을 헥산 중 0-40% EtOAc로 용리하는 콤비-플래쉬 컬럼 크로마토그래피(100-200 실리카 겔)로 정제한 다음, 역상 분취 키랄 HPLC로 정제하여 32(51mg, 0.1186 mmol, 10%) 및 33(25 mg, 0.0578 mmol, 5%)를 수득하였다.
32. HPLC: Rt: 5.795분, 99.83%; 컬럼: XSELECT CSH C18 (150 X 4.6 mm, 3.5 μ); 이동상-A: 0.05% TFA:아세토니트릴(95:05); 이동상-B: 아세토니트릴:0.05% TFA(95:05); LCMS : 428.25 (M-H), Rt 2.110분, 컬럼: X-SELECT CSH C18 (50 * 3) mm 2.5 u; 이동상: A: 물 중 2.5 mM 중탄산암모늄; B: 아세토니트릴; 키랄 HPLC: Rt: 9.192분, 99.08%; 컬럼: Chiral pak- IG (250 x 4.6 mm 5 μm); 이동상 A: n-헥산 중 0.1%DEA; 이동상 B: ETOH. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.34 (d, 1H), 8.93 (d,1H), 8.34 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.26 - 8.17 (m, 2H), 7.95 (br d, 1H), 7.76 (t, J=8 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 5.53 - 5.40 (m, 1H), 1.64 (d, 3H).
33. HPLC: Rt: 5.707분, 99.37%; 컬럼: XSELECT CSH C18 (150 X 4.6 mm, 3.5 μ); 이동상-A: 0.05% TFA:아세토니트릴(95:05); 이동상-B: 아세토니트릴:0.05% TFA(95:05); LCMS : 428.20 (M-H), Rt 2.097분, 컬럼: X-SELECT CSH C18 (50 * 3) mm 2.5 u; 이동상: A: 물 중 2.5 mM 중탄산암모늄; B: 아세토니트릴; 주입 부피: 2 μL, 유속: 1.2 mL/분; 키랄 HPLC: Rt: 5.364분, 99.74%; 컬럼: Chial pak- IG (250 x 4.6 mm 5 μm); 이동상 A: n-헥산 중 0.1%DEA; 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.34 (d, 1H), 8.93 (d, 1H), 8.38 - 8.17 (m, 4H), 7.95 (d, 1H), 7.81 - 7.72 (m, 1H), 7.37 (s, 1H), 5.52 - 5.42 (m, 1H), 1.64 (d, 3H).
실시예 34 및 35. (S)-N-(1-(3-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)이속사졸-5-일)에틸)-3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-카르복사미드(34) 및 (R)-N-(1-(3-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)이속사졸-5-일)에틸)-3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-카르복사미드(35)의 합성. 참고: 입체화학은 무작위로 할당됨.
DCM(10 mL) 중A-17(300 mg, 1.17 mmol) 및 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린(310.7 mg, 2.33 mmol)의 교반된 용액에 CDI(378.25 mg, 2.33 mmol) 및 TEA(0.49 mL, 3.5 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(10 mL)로 급냉시키고 DCM(2 x 50 mL)으로 추출하였다. 합쳐진 추출물을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 콤비-플래쉬 컬럼 크로마토그래피(100-200 실리카 겔)에 이어서 분취 키랄 HPLC로 정제하여, 34(55 mg, 0.1311 mmol, 11% 수율) 및 35(60 mg, 0.1435 mmol, 12% 수율)를 수득하였다.
34: HPLC: Rt: 7.925분, 99.23%; 컬럼: XSELECT CSH C18 (150 X 4.6 mm, 3.5 μ); 이동상-A: 0.05% TFA:아세토니트릴(95:05); 이동상-B: 아세토니트릴:0.05% TFA(95:05); LCMS : 417.2 (M+H), Rt 2.359분, 컬럼:X-Bridge BEH C-18(3.0 X 50 mm, 2.5 μm); 이동상: A: 물 중 0.025% FA, B: ACN; 키랄 HPLC: Rt 4.904분, 100%; 컬럼: Chial pak- IA (150 x 4.6 mm ,3 μm) 05-01-2021 13:08:58 IST에 데이터 취득; 이동상 A: n-헥산 중 0.1%DEA; 이동상 B: DCM:MEOH; 유속: 0.70 mL/분. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.93 (d, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.24 - 8.19 (m, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.13 - 7.05 (m, 2H), 6.96 - 6.89 (m, 1H), 5.23 - 5.13 (m, 1H), 3.71 - 3.56 (m, 2H), 2.74 - 2.65 (m, 2H), 1.86 (quin, 2H), 1.56 (d, 3H).
35: HPLC: Rt: 7.926분, 99.62%; 컬럼: XSELECT CSH C18 (150 X 4.6 mm, 3.5 μ); 이동상-A: 0.05% TFA:아세토니트릴(95:05); 이동상-B: 아세토니트릴:0.05% TFA(95:05); LCMS: 417.1 (M+H), Rt 2.279분, 컬럼: Xselect CSH C18(4.6 X 150 mm, 3.5 μm); 이동상: A: 0.025% mM 포름산 수용액, B: ACN; 키랄 HPLC: Rt 7.094분, 98.78%; 방법 파일 명칭: CHIRAL-A.lcm; 컬럼::CHIRAL PAK IA(150 mm X 4.6 mm, 3 μm); 이동상 A: n-헥산 중 0.1% DEA; 이동상 B: DCM:MEOH(1:1); A:B::80:20; 유속: 0.70 mL/분. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.93 (d, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.24 - 8.19 (m, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.13 - 7.05 (m, 2H), 6.96 - 6.90 (m, 1H), 5.23 - 5.13 (m, 1H), 3.71 - 3.57 (m, 2H), 2.74 - 2.65 (m, 2H), 1.86 (quin, 2H), 1.56 (d, 3H).
실시예 36 및 37. (R)-1-시클로부틸-N-(1-(3-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)이속사졸-5-일)에틸)-1H-피라졸-5-카르복사미드(36) 및 (S)-1-시클로부틸-N-(1-(3-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)이속사졸-5-일)에틸)-1H-피라졸-5-카르복사미드(37)의 합성. 참고: 입체화학은 무작위로 할당됨..
DMF(5 mL) 중 2-시클로부틸피라졸-3-카르복시산(226.4 mg, 1.36 mmol) 및 A-17(300 mg, 1.17 mmol)의 교반된 용액에 HATU(495 mg, 1.3 mmol)에 이어서 N,N-디이소프로필에틸아민(0.7 mL, 4.32 mmol)을 0℃에서 첨가하고 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(10 mL)를 첨가하여 급냉시킨 다음, 반응 혼합물을 EtOAc(2 x 25 mL)로 추출하고, 합쳐진 추출물을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 헥산 중 0-40% EtOAc를 용리액으로 사용하는 콤비-플래쉬 컬럼 크로마토그래피(100-200 실리카 겔)로 정제한 다음, 역상 분취 키랄 HPLC로 정제하여 36(16 mg, 0.0383 mmol, 3%) 및 37(12 mg, 0.0291 mmol, 2%) 둘 모두를 고형분으로서 수득하였다.
36: HPLC: Rt: 10.84분, 97.10%; 컬럼; X SELECT CSH C18 (150 X 4.6 mm, 3.5 um); 이동상 A; 5 mM 암모늄 아세테이트; 이동상 B: 아세토니트릴; LCMS: 404.20 (M-H), Rt 2.005분, 컬럼: X-SELECT CSH C18 (50 * 3) mm 2.5 u; 이동상: A: 물 중 2.5 mM 중탄산암모늄; B: 아세토니트릴; 키랄 HPLC: Rt 20.326분, 100%; 컬럼: Chial pak-IG(250 x 4.6 mm 3 μm); 이동상 A: n-헥산 중 0.1%DEA; 이동상 B: IPA; 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.03 (d, 1H), 8.93 (d, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.21 (d, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 5.65 (quin, 1H), 5.45 - 5.33 (m, 1H), 2.38 - 2.25 (m, 4H), 1.84 - 1.69 (m, 2H), 1.60 (d, 3H).
37: HPLC: Rt: 10.84분, 98.44%; 컬럼; X SELECT CSH C18 (150 X 4.6 mm, 3.5 um); 이동상 A; 5 mM 암모늄 아세테이트; 이동상 B: 아세토니트릴; LCMS: 404.30 (M-H), Rt 2.002분, 컬럼: X-SELECT CSH C18 (50 * 3) mm 2.5 u; 이동상: A: 물 중 2.5 mM 중탄산암모늄; B: 아세토니트릴; 키랄 HPLC: Rt 14.486분, 100%; 컬럼: Chial pak-IG(250 x 4.6 mm 3 μm); 이동상 A: n-헥산 중 0.1%DEA; 이동상 B: IPA; 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.34 (d, 1H), 8.93 (d, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.21 (d, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 5.64 (quin, 1H), 5.45 - 5.33 (m, 1H), 2.38 - 2.24 (m, 4H), 1.85 - 1.67 (m, 2H), 1.59 (d, 3H).
실시예 38 및 39. (S)-N-(1-(3-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)이속사졸-5-일)에틸)-2,3-디히드로-4H-벤조[b][1,4]옥사진-4-카르복사미드(38) 및 (R)-N-(1-(3-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)이속사졸-5-일)에틸)-2,3-디히드로-4H-벤조[b][1,4]옥사진-4-카르복사미드(39)의 합성. 참고: 입체화학은 무작위로 할당됨.
DCM(10 mL) 중 A-17(250 mg, 0.9700 mmol) 및 3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진(258.91 mg, 1.92 mmol)의 교반된 용액에 CDI(315.21 mg, 1.94 mmol) 및 TEA(0.41 mL, 2.92 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(10 mL)로 급냉시키고 DCM(2 x 50 mL)으로 추출하였다. 합쳐진 추출물을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 30-50% EtOAc/헥산을 용리액으로 사용하는 콤비-플래쉬 컬럼 크로마토그래피(100-200 실리카 겔)로 정제한 다음, 분취 키랄 HPLC로 정제하여 38(70 mg, 0.1663 mmol, 17% 수율) 및 39(55 mg, 0.1313 mmol, 13% 수율)를 수득하였다.
38: HPLC: Rt: 7.37분, 99.41%; 컬럼: ATLANTIS T3 (150 X 4.6 mm, 3.5 μ); 이동상 A: 물;ACN(95;05) 중 0.05% TFA; 이동상 B: 물;ACN(05;95) 중 0.05% TFA; LCMS : 419.1 (M+H), Rt 2.153분, 컬럼:X-Bridge BEH C-18(3.0 X 50 mm, 2.5 μm); 이동상: A: 물 중 0.025% FA, B: ACN; 키랄 HPLC: Rt: 6.046분, 100%; 컬럼: Chiral pak-IG (250 x 4.6 mm ,5 μm); 이동상 A: n-헥산 중 0.1%DEA; 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.93 (d, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.21 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 6.96 - 6.89 (m, 1H), 6.88 - 6.80 (m, 2H), 5.22 - 5.12 (m, 1H), 4.26 - 4.17 (m, 2H), 3.86 - 3.69 (m, 2H), 1.57 (d, 3H).
39: HPLC: Rt: 7.17분, 97.32%; 컬럼: X SELECT CSH C18 (150 X 4.6 mm, 3.5 um); 이동상 A ; 물 중 0.05% 포름산; 이동상 B: 아세토니트릴; LCMS : 374.05 (M-H), Rt 2.109분, 컬럼: Kinetex EVO C18 (50 * 3) mm 2.6 u; 이동상: A: 물 중 2.5 mM 중탄산암모늄; B: 아세토니트릴; 주입 부피: 2 μL, 유속: 1.2 mL/분; 키랄 HPLC: Rt 13.073분, 100%; 컬럼: CHIRAL PAK IC (150 * 4.6 mm, 3 μm); 이동상 A: n-헥산 중 0.1% DEA; 이동상 B: DCM:MEOH(50:50). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.93 (d, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.21 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.12 - 7.05 (m, 1H), 6.96 - 6.89 (m, 2H), 5.18 (quin, 1H), 4.25 - 4.20 (m, 2H), 3.83 - 3.72 (m, 2H), 1.56 (d, 3H).
실시예 40. 2-메틸-N-[(1S)-1-[3-(2-메틸-4-피리딜)-1,2,4-티아디아졸-5-일]에틸]-5-(트리플루오로메틸)피라졸-3-카르복사미드(40)
5-(1-에톡시비닐)-3-(2-메틸-4-피리딜)-1,2,4-티아디아졸(C-34)
DME(30.0 mL) 중 3-브로모-5-(1-에톡시비닐)-1,2,4-타이디아졸(1.5 g, 6.38 mmol)의 혼합물에 (2-메틸-4-피리딜)보론산(1.05 g, 7.66 mmol), Cs2CO3(6.24 g, 19.1 mmol), 물(6.0 mL) 및 Pd(dppf)Cl2(0.47 g, 0.64 mmol)를 첨가하였다. 100℃에서 3시간 동안 교반한 후, 혼합물을 여과하고, 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 상의 크로마토그래피(PE 중 0 내지 30% EtOAc)로 정제하여 생성물(1.20 g, 4.61 mmol, 72% 수율)을 고형분으로서 수득하였다. 1 H NMR (400MHz, CDCl3) δH = 8.63 (d, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.97 (d, 1H), 5.60 (d, 1H), 4.57 (d, 1H), 4.08 - 3.99 (m, 2H), 2.66 (s, 3H), 1.49 - 1.41 (m, 3H).
1-[3-(2-메틸-4-피리딜)-1,2,4-티아디아졸-5-일]에테논(C-35)
아세톤(15.0 mL) 중 5-(1-에톡시비닐)-3-(2-메틸-4-피리딜)-1,2,4-티아디아졸(1.20 g, 4.85 mmol)의 혼합물에 HCl(8.0 mL, 2 M, 4.85 mmol)을 첨가하였다. 50℃에서 16시간 동안 교반한 후, 혼합물을 물(15.0 mL)로 희석시키고, EtOAc(3 x 10.0 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기 상을 염수(30.0 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 생성물(1.10 g, 4.52 mmol, 93% 수율)을 오일로서 수득하였다. 1 H NMR (400MHz, CDCl3) δH = 8.68 (d, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.99 (d, 1H), 2.83 (s, 3H), 2.69 (s, 3H).
(
R,E
)-2-메틸-N-[1-[3-(2-메틸-4-피리딜)-1,2,4-티아디아졸-5-일]에틸리덴]프로판-2-설핀아미드(C-36)
THF(5.0 mL) 및 (R)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(249 mg, 2.05 mmol) 중 1-[3-(2-메틸-4-피리딜)-1,2,4-티아디아졸-5-일]에타논(300 mg, 1.37 mmol)의 용액에 Ti(OEt)4(0.94 g, 4.10 mmol)를 첨가하였다. 50℃에서 16시간 동안 교반한 후, 혼합물을 포화 NaHCO3(20 mL)에 붓고, EtOAc(10.0 mL)로 희석시켰다. 생성된 슬러리를 여과하고, EtOAc(3 x 10.0 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수(2 x 30.0 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼(PE 중 0 내지 30% EtOAc)으로 정제하여 생성물(550 mg)을 오일로서 수득하였다. 생성물을 플래시 컬럼(PE 중 0 내지 30% EtOAc)으로 정제하여 생성물(350 mg, 1.09 mmol, 64% 수율)을 고형분으로서 수득하였다. 1 H NMR (400MHz, CDCl3) δH = 8.69 (d, 1H), 8.27-8.11 (m, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.83 (s, 3H), 1.37 (s, 9H).
(R)-2-메틸-N-[(1S)-1-[3-(2-메틸-4-피리딜)-1,2,4-티아디아졸-5-일]에틸]프로판-2-설핀아미드(C-37)
THF(4.0 mL) 중 (R,E)-2-메틸-N-[1-[3-(2-메틸-4-피리딜)-1,2,4-티아디아졸-5-일]에틸리덴]프로판-2-설핀아미드(350 mg, 1.09 mmol)의 용액에 L-셀렉트라이드(2.17 mL, 2.17 mmol)를 -78℃에서 첨가하였다. -78℃에서 0.5시간 동안 교반한 후, 혼합물을 포화 NH4Cl(20.0 mL)에 붓고, EtOAc(2 x 10.0 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수(2 x 20.0 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼(PE 중 0 내지 10% MeOH)로 정제하여 생성물(270 mg, 0.832 mmol, 77% 수율)을 고형분으로서 수득하였다. 1 H NMR (400MHz, CDCl3) δH = 8.65 (d, 1H), 8.21-7.95 (m, 2H), 5.10-4.89 (m, 1H), 2.75 (s, 3H), 1.84 (d, 3H), 1.34 (s, 9H).
(1S)-1-[3-(2-메틸-4-피리딜)-1,2,4-티아디아졸-5-일]에탄아민(C-38)
1,4-디옥산(5.0 mL) 중 (R)-2-메틸-N-[(1S)-1-[3-(2-메틸-4-피리딜)-1,2,4-티아디아졸-5-일]에틸]프로판-2-설핀아미드(270 mg, 0.83 mmol)의 용액에 4 M HCl/디옥산(3 mL)을 25℃에서 첨가하였다. 25℃에서 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 농축시켜 생성물을 고형분으로서 수득하였다. 1 H NMR (MeOD, 400MHz) δH = 8.89 (d, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.71-8.65 (m, 1H), 5.39-5.17 (m, 1H), 2.92 (s, 3H), 1.85 (d, 3H).
2-메틸-N-[(1S)-1-[3-(2-메틸-4-피리딜)-1,2,4-티아디아졸-5-일]에틸]-5-(트리플루오로메틸)피라졸-3-카르복사미드(40)
DCM(8.0 mL) 중 2-메틸-5-(트리플루오로메틸)피라졸-3-카르복시산(229 mg, 1.18 mmol)의 용액에 DIEA(937 mg, 7.26 mmol), T3P(2.71 g, 2.72 mmol)를 첨가하였다. 25℃에서 20분 동안 교반한 후, (1S)-1-[3-(2-메틸-4-피리딜)-1,2,4-티아디아졸-5-일]에탄아민 염산염(200 mg, 0.91 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(10.0 mL)로 급냉시키고 DCM(2 x 15.0 mL)으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수(20.0 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼(PE 중 0 내지 10% MeOH)로 정제하여 생성물(300 mg, 0.757 mmol, 83% 수율)을 고형분으로서 수득하였다. 생성물을 SFC(컬럼 DAICEL CHIRALPAK AD(250 mm * 30 mm, 10 um) 조건 0.1% NH3H2O ETOH 시작 B 20% 종료 B 20% 구배 시간(분) 100% B 유지 시간(분) 유속(ml/분) 60 주입 35)로 정제하여 생성물(81.2 mg, 0.197 mmol, 26% 수율)을 고형분으로서 수득하였다. 1 H NMR (400MHz, CDCl3) δH = 8.65 (d, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.95-7.88 (m, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.78-6.66 (m, 1H), 5.79-5.65 (m, 1H), 4.24 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 1.83 (d, 3H). 19 F NMR (376.5 MHz, CDCl3) δF = -62.195. LCMS Rt = 0.895분(1.5분 크로마토그래피 중), 5-95AB, MS ESI C16H16F3N6OS [M+H]+에 대한 계산치 396.9, 측정치 396.9.
실시예 41.
(R)-1-메틸-N-(1-(3-(2-메틸피리딘-4-일)-1,2,4-티아디아졸-5-일)에틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카르복사미드(41)
(S,E)-2-메틸-N-[1-[3-(2-메틸-4-피리딜)-1,2,4-티아디아졸-5-일]에틸리덴]프로판-2-설핀아미드(C-39)
THF(5.0 mL) 및 (S)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(249 mg, 2.05 mmol) 중 1-[3-(2-메틸-4-피리딜)-1,2,4-티아디아졸-5-일]에타논(300 mg, 1.37 mmol)의 용액에 Ti(OEt)4(0.94 g, 4.10 mmol)를 첨가하였다. 50℃에서 16시간 동안 교반한 후, 혼합물을 포화 NaHCO3(20 mL)에 붓고, EtOAc(10.0 mL)로 희석시켰다. 생성된 슬러리를 여과하고, EtOAc(3 x 10.0 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수(2 x 30.0 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼(PE 중 0 내지 30% EtOAc)으로 정제하여 생성물(310 mg, 0.96 mmol, 70% 수율)을 오일로서 수득하였다. 1 H NMR (400MHz, CDCl3) δH = 8.81-8.62 (m, 1H), 8.16-8.11 (m, 1H), 8.10-8.04 (m, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.75 (s, 3H), 1.37 (s, 9H).
(S)-2-메틸-N-[(1R)-1-[3-(2-메틸-4-피리딜)-1,2,4-티아디아졸-5-일]에틸]프로판-2-설핀아미드(C-40)
THF(4.0 mL) 중 (S,E)-2-메틸-N-[1-[3-(2-메틸-4-피리딜)-1,2,4-티아디아졸-5-일]에틸리덴]프로판-2-설핀아미드(310 mg, 0.96 mmol)의 용액에 K-셀렉트라이드(1.92 mL, 1.92 mmol)를 -78℃에서 첨가하였다. -78℃에서 0.5시간 동안 교반한 후, 혼합물을 포화 NH4Cl(20.0 mL)에 붓고, EtOAc(2 x 10.0 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수(2 x 20.0 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼(PE 중 0 내지 10% MeOH)로 정제하여 생성물(200 mg, 0.616 mmol, 64% 수율)을 고형분으로서 수득하였다. 1 H NMR (400MHz, CDCl3) δH = 8.65 (d, 1H), 8.19-8.00 (m, 2H), 5.11-4.92 (m, 1H), 2.77 (s, 3H), 1.84 (d, 3H), 1.40-1.26 (m, 9H).
(R)-1-(3-(2-메틸피리딘-4-일)-1,2,4-티아디아졸-5-일)에탄아민 염산염(C-41)
1,4-디옥산(3.0 mL) 중 (S)-2-메틸-N-[(1R)-1-[3-(2-메틸-4-피리딜)-1,2,4-티아디아졸-5-일]에틸]프로판-2-설핀아미드(200 mg, 0.62 mmol)의 용액에 4 M HCl/디옥산(2.31 mL, 9.25 mmol)을 25℃에서 첨가하였다. 25℃에서 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 농축시켜 생성물(120 mg, 0.38 mmol)을 고형분으로서 수득하였다. 1 H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δH = 9.18-9.12 (m, 2H), 8.90 (d, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.40-8.29 (m, 1H), 5.38-5.15 (m, 1H), 2.80 (s, 3H), 1.72 (d, 3H).
(R)-1-메틸-N-(1-(3-(2-메틸피리딘-4-일)-1,2,4-티아디아졸-5-일)에틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카르복사미드(41)
DCM(8.0 mL) 중 2-메틸-5-(트리플루오로메틸)피라졸-3-카르복시산(97.0 mg, 0.50 mmol)의 용액에 DIEA(409.0 mg, 3.17 mmol), T3P(904 mg, 1.19 mmol)를 첨가하였다. 25℃에서 20분 동안 교반한 후, (1R)-1-[3-(2-메틸-4-피리딜)-1,2,4-티아디아졸-5-일]에탄아민 염산염(100 mg, 0.45 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(10.0 mL)로 급냉시키고 DCM(2 x 15.0 mL)으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수(20.0 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 생성물(140 mg, 0.32 mmol)을 고형분으로서 수득하였고, 이를 SFC(컬럼 DAICEL CHIRALCEL OJ(250 mm * 30 mm, 10 μm), 조건: 0.1%NH3H2O-MeOH, 시작 B: 20%, 종료 B: 20%, 유속(mL/분): 60, 주입: 30)로 정제하여 생성물(113.2 mg, 0.29 mmol, 57% 수율)을 고형분으로서 수득하였다. 1 H NMR (400MHz, CDCl3) δH= 8.72-8.58 (m, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.95-7.89 (m, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.83-6.75 (m, 1H), 5.79-5.65 (m, 1H), 4.24 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 1.87-1.77 (m, 3H). 19 F NMR (376.5 MHz, CDCl3) δF = -62.183. LCMS Rt = 1.241분(2.0분 크로마토그래피 중), 10-80AB, MS ESI C16H16F3N6OS [M+H]+에 대한 계산치 397.1, 측정치 397.1.
실시예 42 및 43. 2-메틸-N-[(1S)-1-[3-[2-(메톡시메틸)-4-피리딜]-1,2,4-티아디아졸-5-일]에틸]-5-(트리플루오로메틸)피라졸-3-카르복사미드 및 2-메틸-N-[(1R)-1-[3-[2-(메톡시메틸)-4-피리딜]-1,2,4-티아디아졸-5-일]에틸]-5-(트리플루오로메틸)피라졸-3-카르복사미드
4-브로모-2-(메톡시메틸)피리딘(C-43)
DMF(15.0 mL) 중 (4-브로모-2-피리딜)메탄올(9.0 g, 47.9 mmol)의 혼합물에 NaH(2.30 g, 57.4 mmol, 60%)를 N2 하 0℃에서 첨가하였다. 30분 동안 교반한 후, DMF(5.0 mL) 중 메틸 요오드(3.29 mL, 52.6 mmol)의 혼합물을 첨가하고, 혼합물을 15℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 얼음물(30.0 mL)에 붓고, 수성 상을 EtOAc(3 x 30.0 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 염수(2 x 20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(PE/EtOAc = 3/1 내지 1/1)로 정제하여 생성물(9.0 g, 44.5 mmol, 93% 수율)을 오일로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400MHz) δH = 8.36 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.37 (dd, 1H), 4.57 (s, 2H), 3.51-3.46 (m, 3H).
2-(메톡시메틸)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피리딘(C-44)
1,4-디옥산(50 mL) 중 4-브로모-2-(메톡시메틸)피리딘(5.0 g, 24.8 mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1,3,2-디옥사보로란(6.91 g, 27.2 mmol), Pd(dppf)Cl2(1.81 g, 2.47 mmol) 및 KOAc(4.86 g, 49.5 mmol)의 혼합물을 N2 하 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 25℃까지 냉각시키고, 여과하고 농축시켜 생성물(9.0 g, 36.1 mmol)을 오일로서 수득하였다.
5-(1-에톡시비닐)-3-[2-(메톡시메틸)-4-피리딜]-1,2,4-티아디아졸(C-45)
DME(20.0 mL) 및 물(4.0 mL) 중 3-브로모-5-(1-에톡시비닐)-1,2,4-티아디아졸(2.0 g, 8.51 mmol) [2-(메톡시메틸)-4-피리딜]보론산(2.84 g, 17.0 mmol) 및 Cs2CO3(5.54 g, 17.0 mmol)의 혼합물에 Pd(dppf)Cl2(622 mg, 0.85 mmol)를 첨가하고, 이를 90℃의 마이크로파 반응기에서 1.5시간 동안 가열하였다. 25℃로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물(40.0 mL)로 급냉시키고 EtOAc(2 x 40.0 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 PE/EtOAc = 1/1을 사용하는 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 정제하여 생성물(2.10 g, 7.57 mmol, 89% 수율)을 오일로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400MHz) δH = 8.71 (d, 1H), 8.34-8.23 (m, 1H), 8.07 (d, 1H), 5.63 (d, 1H), 4.71-4.63 (m, 2H), 4.59 (d, 1H), 4.09-4.02 (m, 2H), 3.53 (s, 3H), 1.46 (t, 3H).
1-[3-[2-(메톡시메틸)-4-피리딜]-1,2,4-티아디아졸-5-일]에테논(C-46)
아세톤(20.0 mL) 중 5-(1-에톡시비닐)-3-[2-(메톡시메틸)-4-피리딜]-1,2,4-티아디아졸(2.19 g, 7.90 mmol)의 혼합물에 2 M HCl(7.90 mL, 15.8 mmol)을 첨가하였다. 50℃에서 16시간 동안 교반한 후, 혼합물을 물(5.0 mL)로 희석시키고, EtOAc(3 x 5.0 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기 상을 염수(20.0 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 생성물(1.60 g, 5.78 mmol, 73% 수율)을 오일로서 수득하였다. LCMS Rt = 0.861분(1.5분 크로마토그래피 중), 5-95AB, MS ESI C11H12N3O2S [M+H]+에 대한 계산치 250.1, 측정치 249.9.
(R,E)-N-[1-[3-[2-(메톡시메틸)-4-피리딜]-1,2,4-티아디아졸-5-일]에틸리덴]-2-메틸-프로판-2-설핀아미드(C-47)
THF(10.0 mL) 및 (R)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(729 mg, 6.10 mmol) 중 1-[3-[2-(메톡시메틸)-4-피리딜]-1,2,4-티아디아졸-5-일]에타논(1.0 g, 4.0 mmol)의 용액에 Ti(OEt)4(2.75 g, 12.0 mmol)를 첨가하였다. 50℃에서 16시간 동안 교반한 후, 혼합물을 포화 NaHCO3(20.0 mL)에 붓고, EtOAc(10.0 mL)로 희석시켰다. 생성된 슬러리를 여과하고, 모액을 EtOAc(3 x 10.0 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수(2 x 30.0 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼으로 정제하여 생성물(190 mg, 0.54 mmol, 22% 수율)을 오일로서 수득하였다. 1 H NMR (CDCl3, 400MHz) δH = 8.74 (d, 1H), 8.46-8.41 (m, 1H), 8.25-8.18 (m, 1H), 4.84-4.78 (m, 2H), 3.57 (s, 3H), 2.97 (s, 3H), 1.37 (s, 9H).
R)-N-[(1S)-1-[3-[2-(메톡시메틸)-4-피리딜]-1,2,4-티아디아졸-5-일]에틸]-2-메틸-프로판-2-설핀아미드(C-48)
THF(4.0 mL) 중 (R,E)-N-[1-[3-[2-(메톡시메틸)-4-피리딜]-1,2,4-티아디아졸-5-일]에틸리덴]-2-메틸-프로판-2-설핀아미드(190 mg, 0.54 mmol)의 용액에 K-셀렉트라이드(1.08 mL, 1.08 mmol)를 -78℃에서 첨가하였다. -78℃에서 0.5시간 동안 교반한 후, 혼합물을 포화 NH4Cl(20.0 mL)에 붓고, EtOAc(2 x 10.0 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수(2 x 20.0 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼으로 정제하여 생성물(130 mg, 0.37 mmol, 68% 수율)을 고형분으로서 수득하였다. LCMS Rt = 0.803분(1.5분 크로마토그래피 중), 5-95AB, MS ESI C15H23N4O2S2 [M+H]+에 대한 계산치 355.1, 측정치 355.1.
(1S)-1-[3-[2-(메톡시메틸)-4-피리딜]-1,2,4-티아디아졸-5-일]에탄아민 염산염(C-49)
1,4-디옥산(5.0 mL) 중 (R)-2-메틸-N-[(1S)-1-[3-[2-(메톡시메틸)-4-피리딜]-1,2,4-티아디아졸-5-일]에틸]프로판-2-설핀아미드(130 mg, 0.37 mmol)의 용액에 4 M HCl/디옥산(6.0 mL, 1.83 mmol)을 25℃에서 첨가하였다. 25℃에서 1시간 동안 교반한 후, 잔류물을 여과하고 농축시켜 생성물(130 mg, 0.52 mmol)을 고형분으로서 수득하였다. 1 H NMR (MeOD, 400MHz) δH= 8.94 (d, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.78-8.74 (m, 1H), 5.32-5.24 (m, 1H), 4.99 (s, 2H), 4.88-4.87 (m, 2H), 3.64 (s, 3H), 1.85 (d, 3H).
2-메틸-N-[(1S)-1-[3-[2-(메톡시메틸)-4-피리딜]-1,2,4-티아디아졸-5-일]에틸]-5-(트리플루오로메틸)피라졸-3-카르복사미드(C-50)
DCM(2.0 mL) 중 2-메틸-5-(트리플루오로메틸)피라졸-3-카르복시산(111 mg, 0.57 mmol)의 용액에 DIEA(0.91 mL, 5.19 mmol), T3P(1.18 g, 1.56 mmol)를 25℃에서 첨가하였다. 10분 동안 교반한 후, (1S)-1-[3-[2-(메톡시메틸)-4-피리딜]-1,2,4-티아디아졸-5-일]에탄아민 염산염(130 mg, 0.52 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(20.0 mL)로 급냉시키고 DCM(2 x 20.0 mL)으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수(60.0 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 생성물을 수득하였고, 이를 분취-HPLC(컬럼: Phenomenex Gemini-NX 80 x 30 mm x 3 μm; 조건: 물(10 mM NH4HCO3)-ACN; 시작 B: 10분에 걸쳐 42 내지 72% B)로 정제하여 생성물(75.0 mg, 0.18 mmol, 34% 수율)울 고형분으로서 수득하였다.
2-메틸-N-[(1S)-1-[3-[2-(메톡시메틸)-4-피리딜]-1,2,4-티아디아졸-5-일]에틸]-5-(트리플루오로메틸)피라졸-3-카르복사미드 및 2-메틸-N-[(1R)-1-[3-[2-(메톡시메틸)-4-피리딜]-1,2,4-티아디아졸-5-일]에틸]-5-(트리플루오로메틸)피라졸-3-카르복사미드. 참고: 입체화학은 무작위로 할당됨.
2-메틸-N-[(1S)-1-[3-[2-(메톡시메틸)-4-피리딜]-1,2,4-티아디아졸-5-일]에틸]-5-(트리플루오로메틸)피라졸-3-카르복사미드(75.0 mg, 0.18 mmol)를 SFC(DAICEL CHIRALCEL AY-H(250 mm * 30 mm, 5 μm); 조건: 0.1% NH3H2O-EtOH; 시작 B: 15 내지 15)로 정제하여 2-메틸-N-[(1S)-1-[3-[2-(메톡시메틸)-4-피리딜]-1,2,4-티아디아졸-5-일]에틸]-5-(트리플루오로메틸)피라졸-3-카르복사미드(61.5 mg, 0.14 mmol, 82% 수율)을 고형분으로서 수득하였고, 2-메틸-N-[(1R)-1-[3-[2-(메톡시메틸)-4-피리딜]-1,2,4-티아디아졸-5-일]에틸]-5-(트리플루오로메틸)피라졸-3-카르복사미드(2.46 mg, 0.01 mmol, 3% 수율)을 고형분으로서 수득하였다.
42: 1 H NMR (CDCl3, 400MHz) δH = 8.68 (d, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.04-7.98 (m, 1H), 6.98-6.87 (m, 2H), 5.75-5.66 (m, 1H), 4.66 (s, 2H), 4.23 (s, 3H), 3.52 (s, 3H), 1.82 (d, 3H). 19 F NMR (376.5 MHz, CDCl3) δF = -62.160. LCMS Rt = 0.951분(2.0분 크로마토그래피 중), 10-80AB, MS ESI C17H18F3N6O2S [M+H]+에 대한 계산치 427.1, 측정치 427.1.
43: 1 H NMR (CDCl3, 400MHz) δH = 8.71 (d, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.03 (d, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.79 (d, 1H), 5.77-5.66 (m, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.24 (s, 3H), 3.53 (s, 3H), 1.83 (d, 3H). 19 F NMR (376.5 MHz, CDCl3) δF = -62.169. LCMS Rt = 0.957분(2.0분 크로마토그래피 중), 10-80AB, MS ESI C17H18F3N6O2S [M+H]+에 대한 계산치 427.1, 측정치 427.1.
(R,E)-N-[1-[3-[2-(메톡시메틸)-4-피리딜]-1,2,4-티아디아졸-5-일]에틸리덴]-2-메틸-프로판-2-설핀아미드(C-51)
THF(5.0 mL) 및 (S)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(219 mg, 1.81 mmol) 중 1-[3-[2-(메톡시메틸)-4-피리딜]-1,2,4-티아디아졸-5-일]에타논(300 mg, 1.20 mmol)의 용액에 Ti(OEt)4(823 mg, 3.61 mmol)를 첨가하였다. 50℃에서 16시간 동안 교반한 후, 혼합물을 포화 NaHCO3(20.0 mL)에 붓고, EtOAc(10.0 mL)로 희석시켰다. 생성된 슬러리를 여과하고, 모액을 EtOAc(3 x 10.0 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수(2 x 30.0 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼(PE 중 0 내지 30% EtOAc)으로 정제하여 생성물(90.0 mg, 0.26 mmol, 21% 수율)을 오일로서 수득하였다. 1 H NMR (CDCl3, 400MHz) δH = 8.73 (d, 1H), 8.32-8.24 (m, 1H), 8.07 (dd, 1H), 4.69 (s, 2H), 3.54 (s, 3H), 2.97 (s, 3H), 1.37 (s, 9H).
(R)-N-[(1S)-1-[3-[2-(메톡시메틸)-4-피리딜]-1,2,4-티아디아졸-5-일]에틸]-2-메틸-프로판-2-설핀아미드(C-52)
THF(4.0 mL) 중 (R,E)-N-[1-[3-[2-(메톡시메틸)-4-피리딜]-1,2,4-티아디아졸-5-일]에틸리덴]-2-메틸-프로판-2-설핀아미드(150 mg, 0.43 mmol)의 용액에 K-셀렉트라이드(0.85 mL, 0.85 mmol)를 -78℃에서 첨가하였다. -78℃에서 0.5시간 동안 교반한 후, 혼합물을 포화 NH4Cl(20.0 mL)에 붓고, EtOAc(2 x 10.0 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수(2 x 20.0 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼(PE 중 0 내지 10% MeOH)로 정제하여 생성물(120 mg, 0.34 mmol, 80% 수율)을 고형분으로서 수득하였다. 1 H NMR (CDCl3, 400MHz) δH = 8.70 (d, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.03 (dd, 1H), 5.07-4.98 (m, 1H), 4.67 (s, 2H), 3.66 (d, 1H), 3.53 (s, 3H), 1.84 (d, 3H), 1.33 (s, 9H).
(1R)-1-[3-[2-(메톡시메틸)-4-피리딜]-1,2,4-티아디아졸-5-일]에탄아민 염산염(C-53)
1,4-디옥산(5.0 mL) 중 (S)-N-[(1R)-1-[3-[2-(메톡시메틸)-4-피리딜]-1,2,4-티아디아졸-5-일]에틸]-2-메틸-프로판-2-설핀아미드(120 mg, 0.34 mmol)의 용액에 4 M HCl/디옥산(6.0 mL, 1.69 mmol)을 25℃에서 첨가하였다. 25℃에서 1시간 동안 교반한 후, 잔류물을 여과하고 농축시켜 생성물(84.0 mg, 0.29 mmol, 87% 수율)을 고형분으로서 수득하고, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다.
N-[(1R)-1-[3-[2-(메톡시메틸)-4-피리딜]-1,2,4-티아디아졸-5-일]에틸]-2-메틸-5-(트리플루오로메틸)피라졸-3-카르복사미드(C-54)
DCM(8.0 mL) 중 2-메틸-5-(트리플루오로메틸)피라졸-3-카르복시산(84.7 mg, 0.44 mmol), T3P(766 mg, 1.01 mmol) 및 DIEA(0.47 mL, 2.68 mmol)의 혼합물을 25℃에서 20분 동안 교반하였다. (1R)-1-[3-[2-(메톡시메틸)-4-피리딜]-1,2,4-티아디아졸-5-일]에탄아민 염산염(84.0 mg, 0.29 mmol)를 첨가하였다. 25℃에서 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물(10.0 mL)으로 급냉시키고, DCM(2 x 15.0 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수(20.0 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 생성물(100 mg, 0.23 mmol, 70% 수율)을 오일로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400MHz) δH = 8.63 (d, 1H), 8.57-8.50 (m, 1H), 8.38-8.27 (m, 1H), 7.47-7.33 (m, 1H), 7.14-7.09 (m, 1H), 5.79-5.64 (m, 1H), 4.99-4.84 (m, 2H), 4.26 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 1.90 (d, 3H).
N-[(1R)-1-[3-[2-(메톡시메틸)-4-피리딜]-1,2,4-티아디아졸-5-일]에틸]-2-메틸-5-(트리플루오로메틸)피라졸-3-카르복사미드 및 N-[(1S)-1-[3-[2-(메톡시메틸)-4-피리딜]-1,2,4-티아디아졸-5-일]에틸]-2-메틸-5-(트리플루오로메틸)피라졸-3-카르복사미드
N-[(1R)-1-[3-[2-(메톡시메틸)-4-피리딜]-1,2,4-티아디아졸-5-일]에틸]-2-메틸-5-(트리플루오로메틸)피라졸-3-카르복사미드(100 mg, 0.23 mmol)의 혼합물을 SFC(컬럼 DAICEL CHIRALCEL OJ(250 mm * 30 mm, 10 μm), 조건 0.1% NH3H2O-EtOH, 시작 B 15%, 종료 B 15%, 유속(mL/분) 60)로 정제하여 N-[(1R)-1-[3-[2-(메톡시메틸)-4-피리딜]-1,2,4-티아디아졸-5-일]에틸]-2-메틸-5-(트리플루오로메틸)피라졸-3-카르복사미드(38.9 mg, 0.09 mmol, 39% 수율)을 고형분으로서 수득하고, (R)-N-(1-(3-(2-(메톡시메틸)피리딘-4-일)-1,2,4-티아디아졸-5-일)에틸)-1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카르복사미드(10.0 mg)을 고형분으로서 수득하였다. N-[(1S)-1-[3-[2-(메톡시메틸)-4-피리딜]-1,2,4-티아디아졸-5-일]에틸]-2-메틸-5-(트리플루오로메틸)피라졸-3-카르복사미드(10.0 mg)를 SFC(컬럼 DAICEL CHIRALCEL OJ(250 mm * 30 mm, 10 μm), 조건 0.1% NH3H2O-EtOH, 시작 B 15%, 종료 B 15%, 유속(mL/분) 60)로 정제하여 N-[(1S)-1-[3-[2-(메톡시메틸)-4-피리딜]-1,2,4-티아디아졸-5-일]에틸]-2-메틸-5-(트리플루오로메틸)피라졸-3-카르복사미드(3.41 mg, 0.008 mmol, 34% 수율)을 고형분으로서 수득하였다.
43: 1 H NMR (CDCl3, 400MHz) δH = 8.70 (d, 1H), 8.31-8.18 (m, 1H), 8.02 (dd, 1H), 6.96-6.87 (m, 1H), 6.80 (d, 1H), 5.76-5.65 (m, 1H), 4.67 (s, 2H), 4.24 (s, 3H), 3.53 (s, 3H), 1.83 (d, 3H). 19 F NMR (376.5 MHz, DMSO-d 6) δF -62.174. LCMS Rt = 0.948분(2.0분 크로마토그래피 중), 10-80AB, MS ESI C17H18F3N6O2S [M+H]+에 대한 계산치 427.1, 측정치 427.0.
42: 1 H NMR (CDCl3, 400MHz) δH = 8.71 (d, 1H), 8.31-8.23 (m, 1H), 8.03 (d, 1H), 6.94-6.89 (m, 1H), 6.77 (d, 1H), 5.81-5.61 (m, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.24 (s, 3H), 3.53 (s, 3H), 1.83 (d, 3H). 19 F NMR (376.5 MHz, CDCl3) δF -62.174. LCMS Rt = 0.956분(2.0분 크로마토그래피 중), 10-80AB, MS ESI C17H18F3N6O2S [M+H]+에 대한 계산치 427.1, 측정치 427.1.
실시예 44. 2-메틸-N-[(1S)-1-[3-(2-메톡시-4-피리딜)-1,2,4-티아디아졸-5-일]에틸]-5-(트리플루오로메틸)피라졸-3-카르복사미드(44)의 합성
5-(1-에톡시비닐)-3-(2-메톡시피리딘-4-일)-1,2,4-티아디아졸(C-55)
물(1.0 mL) 및 DME(10.0 mL, 6.38 mmol) 중 (2-메톡시-4-피리딜)보론산(1.27 g, 8.29 mmol) 및 3-브로모-5-(1-에톡시비닐)-1,2,4-티아디아졸(1.50 g, 6.38 mmol) 및 Cs2CO3(4.16 g, 12.7 mmol)의 혼합물에 Pd(dppf)Cl2(0.7 g, 0.96 mmol) N2 하에서 첨가하였다. 100℃에서 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 여과하고 여과물을 농축시켜 디옥산을 제거하였다. 수성층을 EtOAc(3 x 20.0 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수(30.0 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼(PE 중 10 내지 40% EtOAc)으로 정제하여 생성물(1.30 g, 4.44 mmol, 70% 수율)을 오일로서 수득하였다. 1 H NMR (CDCl3, 400MHz) δH = 8.35-8.26 (m, 1H), 7.82-7.69 (m, 1H), 7.63 (s, 1H), 5.58 (d, 1H), 4.56 (d, 1H), 4.06-3.97 (m, 5H), 1.50-1.39 (m, 3H).
1-(3-(2-메톡시피리딘-4-일)-1,2,4-티아디아졸-5-일)에테논(C-56)
아세톤(15.0 mL) 중 5-(1-에톡시비닐)-3-(2-메톡시-4-피리딜)-1,2,4-티아디아졸(1.30 g, 4.94 mmol)의 혼합물에 12 HCl(2.0 mL, 4.94 mmol)을 첨가하였다. 50℃에서 16시간 동안 교반한 후, 혼합물을 물(10 mL)로 희석시키고, EtOAc(15 mL x 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기 상을 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 생성물(1.1 g, 4.21 mmol, 85% 수율)을 오일로서 수득하였다. 1 H NMR (CDCl3, 400MHz) δH = 8.36 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.69 (s, 1H), 4.06 (s, 3H), 2.82 (s, 3H).
(R,E)-N-(1-(3-(2-메톡시피리딘-4-일)-1,2,4-티아디아졸-5-일)에틸리덴)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(C-57)
THF(5.0 mL) 및 (R)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(232 mg, 1.91 mmol) 중 1-[3-(2-메톡시-4-피리딜)-1,2,4-티아디아졸-5-일]에타논(300 mg, 1.28 mmol)의 용액에 Ti(OEt)4(0.87 g, 3.83 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 교반한 다음, 25℃까지 냉각시킨 다음, 신속하게 교반된 NaHCO3(10 mL) 용액에 부었다. 용액을 5분 동안 교반한 후, 셀라이트를 슬러리 내로 교반하고, 현탁액을 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 고형분을 EtOAc(3 x 10 mL)로 세척하고, 합쳐진 여과물을 분리 깔때기로 옮겼다. 수성 부분을 분리하고, EtOAc(2 x 10 mL)로 추출하고, 합쳐진 유기 부분을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 생성물을 컬럼 크로마토그래피(용리액으로서 펜탄 중 5% 내지 20% EtOAc로 극성을 증가시킴)로 정제하여 생성물(300 mg, 0.80 mmol, 63% 수율)을 오일로서 수득하였다. 1 H NMR (CDCl3, 400MHz) δH = 8.32 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.64 (s, 1H), 4.02 (s, 3H), 2.95 (s, 3H), 1.36 (s, 9H).
(R)-N-((S)-1-(3-(2-메톡시피리딘-4-일)-1,2,4-티아디아졸-5-일)에틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(C-58)
THF(5 mL) 중 (R,E)-N-[1-[3-(2-메톡시-4-피리딜)-1,2,4-티아디아졸-5-일]에틸리덴]-2-메틸-프로판-2-설핀아미드(300 mg, 0.89 mmol)의 용액에 K-셀렉트라이드(1.77 mL, 1.77 mmol)를 -78℃에서 첨가하였다. -78℃에서 0.5시간 동안 교반한 후, 혼합물을 포화 NH4Cl(20 mL)에 붓고, EtOAc(2 x 10 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수(2 x 20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼(PE 중 0 내지 50% EtOAc)으로 정제하여 생성물(150 mg, 0.40 mmol, 45% 수율)을 고형분으로서 수득하였다. 1 H NMR (CDCl3, 400MHz) δH = 8.36-8.27 (m, 1H), 7.78-7.72 (m, 1H), 7.64 (s, 1H), 5.06-4.95 (m, 1H), 4.04 (s, 3H), 1.85-1.80 (m, 3H), 1.33 (s, 9H).
(1S)-1-[3-(2-메톡시-4-피리딜)-1,2,4-티아디아졸-5-일]에탄아민(C-59)
1,4-디옥산(5.0 mL) 중 (R)-N-[(1S)-1-[3-(2-메톡시-4-피리딜)-1,2,4-티아디아졸-5-일]에틸]-2-메틸-프로판-2-설핀아미드(140 mg, 0.41 mmol)의 용액에 4 M HCl/디옥산(6.0 mL, 2.06 mmol)을 25℃에서 첨가하였다. 25℃에서 1시간 동안 교반한 후, 잔류물을 여과하고 농축시켜 (1S)-1-[3-(2-메톡시-4-피리딜)-1,2,4-티아디아졸-5-일]에탄아민 염산염(120 mg, 0.508 mmol)를 고형분으로서 수득하였다. 1 H NMR (MeOD, 400MHz) δH = 8.54-8.38 (m, 1H), 8.12-8.05 (m, 1H), 8.00 (s, 1H), 5.33-5.18 (m, 1H), 4.18 (s, 3H), 1.83 (d, 3H).
2-메틸-N-[(1S)-1-[3-(2-메틸-4-피리딜)-1,2,4-티아디아졸-5-일]에틸]-5-(트리플루오로메틸)피라졸-3-카르복사미드(44)
DCM(8.0 mL) 중 2-메틸-5-(트리플루오로메틸)피라졸-3-카르복시산(128 mg, 0.66 mmol)의 용액에 DIEA(524 mg, 4.06 mmol), T3P(1.16 g, 1.52 mmol)를 첨가하였다. 25℃에서 20분 동안 교반한 후, (1S)-1-[3-(2-메톡시-4-피리딜)-1,2,4-티아디아졸-5-일]에탄아민 염산염(120 mg, 0.51 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(20.0 mL)로 급냉시키고 DCM(2 x 15.0 mL)으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수(20.0 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼(PE 중 0 내지 60% EtOAc)으로 정제하여 생성물(210 mg, 0.509 mmol)을 고형분으로서 수득하였다. 생성물을 SFC(컬럼 DAICEL CHIRALCEL OJ(250 mm * 30 mm, 10 μm) 조건 0.1%NH3H2O MeOH 시작 B 30% 종료 B 30% 구배 시간(분) 100% B 유지 시간(분) 유속(mL/분) 60 주입 30)로 정제하여 생성물(38.0 mg, 0.092 mmol, 18% 수율)을 고형분으로서 수득하였다. 1 H NMR (CDCl3, 400MHz) δH = 8.30 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.60 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.75-6.60 (m, 1H), 5.81-5.55 (m, 1H), 4.24 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 1.82 (d, 3H). 19 F NMR (376.5 MHz, CDCl3) δF = -62.186. LCMS Rt = 1.066분(1.5분 크로마토그래피 중), 5-95AB, MS ESI C16H16F3N6O2S [M+H]+에 대한 계산치 412.9, 측정치 412.9.
실시예 44 및 45. (R)-N-(1-(3-(2-메톡시피리딘-4-일)-1,2,4-티아디아졸-5-일)에틸)-1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카르복사미드 및 (S)-N-(1-(3-(2-메톡시피리딘-4-일)-1,2,4-티아디아졸-5-일)에틸)-1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카르복사미드의 합성
(S,E)-N-(1-(3-(2-메톡시피리딘-4-일)-1,2,4-티아디아졸-5-일)에틸리덴)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(C-60)
THF(5.0 mL) 중 1-[3-(2-메톡시-4-피리딜)-1,2,4-티아디아졸-5-일]에타논(300 mg, 1.28 mmol)의 용액에 (S)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(232 mg, 1.91 mmol) 및 Ti(OEt)4(0.87 g, 3.83 mmol)를 첨가하였다. 50℃에서 16시간 동안 교반한 후, 혼합물을 25℃까지 냉각시키고 포화 NaHCO3(10.0 mL)에 부었다. 5분 동안 교반한 후, 셀라이트를 슬러리 내로 교반하고, 현탁액을 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 고형분을 EtOAc(3 x 10.0 mL)로 세척하고, 합쳐진 여과물을 EtOAc(2 x 10.0 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켜 생성물을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피(PE 중 EtOAc, 5% 내지 20%)로 정제하여 생성물(230 mg, 0.612 mmol, 48% 수율)을 오일로서 수득하였다. 1 H NMR (CDCl3, 400MHz) δH = 8.34 (d, 1H), 7.83-7.77 (m, 1H), 7.68 (s, 1H), 4.06 (s, 3H), 2.95 (s, 3H), 1.36 (s, 9H).
(S)-N-((R)-1-(3-(2-메톡시피리딘-4-일)-1,2,4-티아디아졸-5-일)에틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(C-61)
THF(3.0 mL) 중 (S,E)-N-[1-[3-(2-메톡시-4-피리딜)-1,2,4-티아디아졸-5-일]에틸리덴]-2-메틸-프로판-2-설핀아미드(200 mg, 0.59 mmol)의 용액에 K-셀렉트라이드(1.18 mL, 1.18 mmol)를 -78℃에서 첨가하였다. -78℃에서 0.5시간 동안 교반한 후, 혼합물을 포화 NH4Cl(20.0 mL)에 붓고, EtOAc(2 x 10.0 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수(2 x 20.0 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼(PE 중 0 내지 50% EtOAc)으로 정제하여 생성물(100 mg, 0.27 mmol, 45% 수율)을 고형분으로서 수득하였다. LCMS Rt = 0.921분(1.5분 크로마토그래피 중), 5-95AB, MS ESI C14H21N4O2S2 [M+H]+에 대한 계산치 341.1, 측정치 341.1.
(R)-1-(3-(2-메톡시피리딘-4-일)-1,2,4-티아디아졸-5-일)에탄아민 염산염(C-62)
디옥산(0.50 mL) 중 (S)-2-메틸-N-[(1R)-1-[3-(2-메톡시-4-피리딜)-1,2,4-티아디아졸-5-일]에틸]프로판-2-설핀아미드(100 mg, 0.29 mmol)의 용액에 4 M HCl/디옥산(1.10 mL, 4.41 mmol)을 25℃에서 첨가하였다. 25℃에서 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 여과하고, 잔류물을 디옥산(5.0 mL)으로 세척하여 생성물(80.0 mg, 0.24 mmol)을 고형분으로서 수득하였다. LCMS Rt = 0.679분(1.5분 크로마토그래피 중), 5-95AB, MS ESI C10H13N4OS [M+H]+에 대한 계산치 237.1, 측정치 237.1.
(R)-N-(1-(3-(2-메톡시피리딘-4-일)-1,2,4-티아디아졸-5-일)에틸)-1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카르복사미드(C-63)
DCM(8.0 mL) 중 2-메틸-5-(트리플루오로메틸)피라졸-3-카르복시산(74.8 mg, 0.39 mmol)의 용액에 DIEA(306 mg, 2.37 mmol), T3P(676 mg, 0.89 mmol)를 첨가하였다. 25℃에서 20분 동안 교반한 후, (1R)-1-[3-(2-메톡시-4-피리딜)-1,2,4-티아디아졸-5-일]에탄아민(70.0 mg, 0.30 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(10.0 mL)로 급냉시키고 DCM(2 x 15.0 mL)으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수(20.0 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 생성물(120 mg, 0.26 mmol)을 고형분으로서 수득하였고, 이를 분취-HPLC(컬럼: Welch Xtimate C18 150 * 25 mm * 5 μm; 조건: 물(10 mM NH4HCO3)- ACN; 시작 B: 46, 종료 B: 76)로 정제하여 생성물(60.0 mg, 0.131 mmol)을 고형분으로서 수득하였다. LCMS Rt = 0.755분(1.0분 크로마토그래피 중), 5-95AB, MS ESI C16H16F3N6O2S [M+H]+에 대한 계산치 413.1, 측정치 413.1.
(R)-N-(1-(3-(2-메톡시피리딘-4-일)-1,2,4-티아디아졸-5-일)에틸)-1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카르복사미드 및 (S)-N-(1-(3-(2-메톡시피리딘-4-일)-1,2,4-티아디아졸-5-일)에틸)-1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카르복사미드
2-메틸-N-[(1R)-1-[3-(2-메톡시-4-피리딜)-1,2,4-티아디아졸-5-일]에틸]-5-(트리플루오로메틸)피라졸-3-카르복사미드(60.0 mg, 0.131 mmol)를 SFC(컬럼 DAICEL CHIRALCEL OJ(250 mm * 30 mm, 10 μm), 조건: 0.1%NH3H2O-MeOH, 시작 B: 30%, 종료 B: 30%, 유속(mL/분): 60, 주입: 30)로 정제하여 2-메틸-N-[(1S)-1-[3-(2-메톡시-4-피리딜)-1,2,4-티아디아졸-5-일]에틸]-5-(트리플루오로메틸)피라졸-3-카르복사미드(2.14 mg, 4% 수율) 및 2-메틸-N-[(1R)-1-[3-(2-메톡시-4-피리딜)-1,2,4-티아디아졸-5-일]에틸]-5-(트리플루오로메틸)피라졸-3-카르복사미드(35.4 mg, 59% 수율)를 고형분으로서 수득하였다.
44: 1 H NMR (CDCl3, 400MHz) δH = 8.36-8.25 (m, 1H), 7.75-7.67 (m, 1H), 7.60 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.70-6.60 (m, 1H), 5.78-5.62 (m, 1H), 4.24 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 1.91-1.73 (m, 3H). 19 F NMR (376.5 MHz, CDCl3) δF = -62.175. LCMS Rt = 0.271분(2.0분 크로마토그래피 중), 50-100AB, MS ESI C16H16F3N6O2S [M+H]+에 대한 계산치 413.1, 측정치 413.1.
45: 1 H NMR (CDCl3, 400MHz) δH = 8.41-8.21 (m, 1H), 7.77-7.65 (m, 1H), 7.60 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.77-6.55 (m, 1H), 5.70 (t, 1H), 4.24 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 1.92-1.73 (m, 3H). 19 F NMR (376.5 MHz, CDCl3) δF = -62.177. LCMS Rt = 0.905분(2.0분 크로마토그래피 중), 50-100AB, MS ESI C16H16F3N6O2S [M+H]+에 대한 계산치 413.1, 측정치 413.1.
실시예 46 및 47: 2-메틸-N-[rac-(1S)-1-[3-(1-피페리딜)-1,2,4-티아디아졸-5-일]에틸]-5-(트리플루오로메틸)피라졸-3-카르복사미드 및 2-메틸-N-[rac-(1R)-1-[3-(1-피페리딜)-1,2,4-티아디아졸-5-일]에틸]-5-(트리플루오로메틸)피라졸-3-카르복사미드의 합성
5-(1-에톡시비닐)-3-(피페리딘-1-일)-1,2,4-티아디아졸(C-64)
DMF(10.0 mL) 중 3-브로모-5-(1-에톡시비닐)-1,2,4-티아디아졸(1.0 g, 4.25 mmol) 및 피페리딘(1.81 g, 21.3 mmol)의 혼합물을 150℃에서 10분 동안 교반하였다. 20℃로 냉각시킨 후, 혼합물을 물(5.0 mL)로 희석시키고 DCM(3 x 5.0 mL)으로 추출하였다. 합쳐진 유기 상을 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼(PE 중 8 내지 10% EtOAc)으로 정제하여 생성물(700 mg, 2.78 mmol, 65% 수율)을 오일로서 수득하였다. 1 H NMR (CDCl3, 400MHz) δH = 5.36 (d, 1H), 4.41 (d, 1H), 3.96 (q, 2H), 3.75-3.59 (m, 4H), 1.63 (s, 6H), 1.40 (t, 3H).
1-(3-(피페리딘-1-일)-1,2,4-티아디아졸-5-일)에테논(C-65)
아세톤(8.0 mL) 중 5-(1-에톡시비닐)-3-(1-피페리딜)-1,2,4-티아디아졸(700 mg, 2.92 mmol)의 혼합물에 HCl(2 M)(10.0 mL, 2.92 mmol)을 첨가하였다. 45℃에서 2일 동안 교반한 후, 혼합물을 물(10.0 mL)로 희석시키고, EtOAc(3 x 10.0 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기 상을 염수(20.0 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 생성물(600 mg, 2.78 mmol, 95% 수율)을 오일로서 수득하였다. 1 H NMR (CDCl3, 400MHz) δH = 3.71 (s, 4H), 2.68 (s, 3H), 1.66 (s, 6H).
(R,E)-2-메틸-N-[1-[3-(1-피페리딜)-1,2,4-티아디아졸-5-일]에틸리덴]프로판-2-설핀아미드(C-66)
THF(5.0 mL) 및 rac-(R)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(258 mg, 2.13 mmol) 중 1-[3-(1-피페리딜)-1,2,4-티아디아졸-5-일]에타논(300 mg, 1.42 mmol)의 용액에 Ti(OEt)4(0.97 g, 4.26 mmol)를 첨가하였다. 50℃에서 16시간 동안 교반한 후, 잔류물을 NaHCO3(5.0 mL)에 붓고 20분 동안 교반하였다. 혼합물을 규조토로 여과하고, 여과물을 EtOAc(3 x 5.0 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 염수(2 x 5.0 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(PE/EtOAc = 5/1)로 정제하여 생성물(230 mg, 0.73 mmol, 52% 수율)을 고형분으로서 수득하였다. 1 H NMR (CDCl3, 400MHz) δH = 3.71-3.67 (m, 4H), 2.85-2.79 (m, 3H), 1.65 (s, 6H), 1.31 (s, 9H).
(R)-2-메틸-N-[(1S)-1-[3-(1-피페리딜)-1,2,4-티아디아졸-5-일]에틸]프로판-2-설핀아미드(C-67)
K-셀렉트라이드(1.46 mL, 1.46 mmol)를 THF(3 mL) 중 (R,E)-2-메틸-N-[1-[3-(1-피페리딜)-1,2,4-티아디아졸-5-일]에틸리덴]프로판-2-설핀아미드(230 mg, 0.73 mmol)의 용액에 -78℃에서 0.5시간 동안 첨가하였다. 혼합물을 NH4Cl(2.0 mL)에 붓고, EtOAc(2 x 2.0 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수(2 x 2.0 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼(PE 중 0 내지 10% MeOH)로 정제하여 생성물(200 mg, 0.63 mmol, 86% 수율)을 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400MHz) δH = 4.87-4.76 (m, 1H), 3.72-3.65 (m, 4H), 1.75-1.70 (m, 3H), 1.67-1.62 (m, 6H), 1.41 (s, 1H), 1.29 (s, 9H).
(1S)-1-[3-(1-피페리딜)-1,2,4-티아디아졸-5-일]에탄아민(C-68)
1,4-디옥산(1.0 mL) 중 (R)-2-메틸-N-[(1S)-1-[3-(1-피페리딜)-1,2,4-티아디아졸-5-일]에틸]프로판-2-설핀아미드(200 mg, 0.63 mmol)의 용액에 4 M HCl/디옥산(1.0 mL, 19.9 mmol)을 25℃에서 첨가하였다. 25℃에서 3시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켜 생성물(100 mg, 0.47 mmol, 75% 수율)을 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d 6 , 400MHz) δH = 8.79-8.74 (m, 2H), 4.97-4.83 (m, 1H), 3.66-3.59 (m, 4H), 1.63-1.52 (m, 9H).
2-메틸-N-[(1S)-1-[3-(1-피페리딜)-1,2,4-티아디아졸-5-일]에틸]-5-(트리플루오로메틸)피라졸-3-카르복사미드(C-69)
DCM(0.50 mL) 중 2-메틸-5-(트리플루오로메틸)피라졸-3-카르복시산(90.6 mg, 0.47 mmol)의 용액에 DIEA(0.74 mL, 4.24 mmol), T3P(484 mg, 1.27 mmol)를 25℃에서 첨가하였다. 20분 동안 교반한 후, (1S)-1-[3-(1-피페리딜)-1,2,4-티아디아졸-5-일]에탄아민 염산염(90.0 mg, 0.42 mmol)를 첨가하고, 반응물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 물(1.0 mL)로 급냉시키고 DCM(2 x 1.0 mL)으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수(1.0 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼(PE 중 0 내지 30% EtOAc)으로 정제하여 생성물(140 mg, 0.36 mmol, 85% 수율)을 고형분으로서 수득하였다. 1 H NMR (CDCl3, 400MHz) δH = 6.83 (s, 1H), 6.67-6.61 (m, 1H), 5.56-5.48 (m, 1H), 4.23 (s, 3H), 3.69-3.64 (m, 4H), 1.69 (d, 3H), 1.65 (s, 6H).
2-메틸-N-[(1S)-1-[3-(1-피페리딜)-1,2,4-티아디아졸-5-일]에틸]-5-(트리플루오로메틸)피라졸-3-카르복사미드 및 2-메틸-N-[(1R)-1-[3-(1-피페리딜)-1,2,4-티아디아졸-5-일]에틸]-5-(트리플루오로메틸)피라졸-3-카르복사미드
2-메틸-N-[(1S)-1-[3-(1-피페리딜)-1,2,4-티아디아졸-5-일]에틸]-5-(트리플루오로메틸)피라졸-3-카르복사미드(140 mg, 0.36 mmol)를 SFC(컬럼 DAICEL CHIRALCEL OJ(250 mm * 30 mm, 10 μm), 조건 0.1%NH3H2O ETOH, 시작 B 25%, 종료 B 25%, 유속(mL/분) 60)로 정제하여 2-메틸-N-[(1S)-1-[3-(1-피페리딜)-1,2,4-티아디아졸-5-일]에틸]-5-(트리플루오로메틸)피라졸-3-카르복사미드(75.3 mg, 0.19 mmol)를 고형분으로서 수득하고, 2-메틸-N-[(1R)-1-[3-(1-피페리딜)-1,2,4-티아디아졸-5-일]에틸]-5-(트리플루오로메틸)피라졸-3-카르복사미드 (14.3 mg, 0.04 mmol)를 고형분으로서 수득하였다.
46: 1 H NMR (CDCl3, 400MHz) δH = 6.82 (s, 1H), 6.67-6.61 (m, 1H), 5.60-5.42 (m, 1H), 4.22 (s, 3H), 3.69-3.64 (m, 4H), 1.69 (d, 3H), 1.65 (s, 6H). LCMS Rt = 1.623분(2.0분 크로마토그래피 중), 10-80AB, MS ESI C15H20F3N6OS [M+H]+에 대한 계산치 389.2, 측정치 389.2. 100%ee.
47: 1 H NMR (CDCl3, 400MHz) δH = 6.82 (s, 1H), 6.67-6.61 (m, 1H), 5.59-5.45 (m, 1H), 4.22 (s, 3H), 3.69-3.64 (m, 4H), 1.69 (d, 3H), 1.65 (s, 6H). LCMS Rt = 1.622분(2.0분 크로마토그래피 중), 10-80AB, MS ESI C15H20F3N6OS [M+H]+에 대한 계산치 389.1, 측정치 389.1. 98.6%ee.
(S,E)-2-메틸-N-(1-(3-(피페리딘-1-일)-1,2,4-티아디아졸-5-일)에틸리덴)프로판-2-설핀아미드(C-70)
THF(5.0 mL) 중 1-[3-(1-피페리딜)-1,2,4-티아디아졸-5-일]에타논(300 mg, 1.42 mmol)의 용액에 rac-(S)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(258 mg, 2.13 mmol) 및 Ti(OEt)4(0.97 g, 4.26 mmol)를 첨가하였다. 50℃에서 16시간 동안 교반한 후, 반응물을 NaHCO3(5.0 mL)에 붓고 20분 동안 교반하였다. 혼합물을 규조토로 여과하고, 여과물을 EtOAc(3 x 5 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 염수(2 x 5.0 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼(PE 중 0 내지 20% EtOAc)으로 정제하여 생성물(200 mg, 0.64 mmol, 45% 수율)을 고형분으로서 수득하였다. 1 H NMR (CDCl3, 400MHz) δH = 3.72-3.64 (m, 4H), 2.82 (s, 3H), 1.65 (s, 6H), 1.31 (s, 9H).
(S)-2-메틸-N-(1-(3-(피페리딘-1-일)-1,2,4-티아디아졸-5-일)에틸)프로판-2-설핀아미드(C-71)
K-셀렉트라이드(1.27 mL, 1.27 mmol)를 THF(3.0 mL) 중 (S,E)-2-메틸-N-[1-[3-(1-피페리딜)-1,2,4-티아디아졸-5-일]에틸리덴]프로판-2-설핀아미드(200 mg, 0.64 mmol)의 용액에 -78℃에서 첨가하였다. -78℃에서 30분 동안 교반한 후, 혼합물을 포화 NH4Cl(2.0 mL)에 붓고, EtOAc(2 x 2 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수(2 x 2.0 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼(PE 중 0 내지 10% EtOAc)으로 정제하여 생성물(150 mg, 0.43 mmol, 68% 수율)을 오일로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400MHz) δH = 4.83-4.78 (m, 1H), 3.74-3.68 (m, 4H), 1.75-1.71 (m, 4H), 1.69-1.61 (m, 6H), 1.29 (s, 9H).
(R)-1-(3-(피페리딘-1-일)-1,2,4-티아디아졸-5-일)에탄아민 염산염(C-72)
1,4-디옥산(1.0 mL) 중 (S)-2-메틸-N-[1-[3-(1-피페리딜)-1,2,4-티아디아졸-5-일]에틸]프로판-2-설핀아미드(150 mg, 0.47 mmol)의 용액에 4 M HCl/디옥산(346 mg, 9.48 mmol)을 25 C에서 첨가하였다. 25℃에서 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 여과하고, 잔류물을 디옥산(5.0 mL)으로 세척하여 생성물(100 mg, 0.42 mmol, 89% 수율)을 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δH = 8.80 (s, 3H), 4.90 (br d, 1H), 3.63 (br d, 3H), 1.58 (br d, 9H).
(R)-1-메틸-N-(1-(3-(피페리딘-1-일)-1,2,4-티아디아졸-5-일)에틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카르복사미드(C-73)
DCM(2.0 mL) 중 2-메틸-5-(트리플루오로메틸)피라졸-3-카르복시산(100.6 mg, 0.52 mmol)의 용액에 DIEA(608 mg, 4.71 mmol) 및 T3P(107 g, 1.41 mmol)를 첨가하였다. 25℃에서 30분 동안 교반한 후, (R)-1-(3-(피페리딘-1-일)-1,2,4-티아디아졸-5-일)에탄아민 염산염(100 mg, 0.47 mmol)를 첨가하고, 반응물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 물(20.0 mL)로 급냉시키고 DCM(2 x 20.0 mL)으로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 염수(60.0 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 하에 농축시켜 생성물(200 mg, 0.46 mmol, 98% 수율)을 오일로서 수득하였다. 1 H NMR (CDCl3, 400MHz) δH= 6.83 (s, 1H), 6.75-6.62 (m, 1H), 5.54-5.47 (m, 1H), 4.23 (s, 3H), 3.69-3.64 (m, 4H), 1.69 (d, 3H), 1.68-1.61 (m, 6H).
(R)-1-메틸-N-(1-(3-(피페리딘-1-일)-1,2,4-티아디아졸-5-일)에틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카르복사미드 및 (S)-1-메틸-N-(1-(3-(피페리딘-1-일)-1,2,4-티아디아졸-5-일)에틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카르복사미드
2-메틸-N-[1-[3-(1-피페리딜)-1,2,4-티아디아졸-5-일]에틸]-5-(트리플루오로메틸)피라졸-3-카르복사미드(200 mg, 0.51 mmol)를 SFC(컬럼: DAICEL CHIRALCEL OJ (250 mm * 30 mm, 10 μm); 조건: 0.1%NH3H2O-EtOH; 시작 B: 25; 종료 B: 25)로 정제하여 2-메틸-N-[(1S)-1-[3-(1-피페리딜)-1,2,4-티아디아졸-5-일]에틸]-5-(트리플루오로메틸)피라졸-3-카르복사미드(10.4 mg, 0.03 mmol, 5% 수율)을 고형분으로서 수득하고, 2-메틸-N-[(1R)-1-[3-(1-피페리딜)-1,2,4-티아디아졸-5-일]에틸]-5-(트리플루오로메틸)피라졸-3-카르복사미드 (38.5 mg, 0.10 mmol, 19% 수율)을 고형분으로서 수득하였다.
46: 1 H NMR (CDCl3, 400MHz) δH = 6.83 (s, 1H), 6.65 (br d, 1H), 5.56-5.47 (m, 1H), 4.22 (s, 3H), 3.69-3.62 (m, 4H), 1.69 (d, 3H), 1.68-1.62 (m, 6H). 19 F NMR (376.5 MHz, CDCl3) δF -62.168. LCMS Rt = 1.070분(2.0분 크로마토그래피 중), 30-90AB, MS ESI C15H20F3N6OS [M+H]+에 대한 계산치 389.1, 측정치 389.1. 99.2%ee.
47: 1 H NMR (CDCl3, 400MHz) δH = 6.83 (s, 1H), 6.65 (br d, 1H), 5.56-5.47 (m, 1H), 4.22 (s, 3H), 3.69-3.62 (m, 4H), 1.69 (d, 3H), 1.68-1.62 (m, 6H). 19 F NMR (376.5 MHz, CDCl3) δF -62.168. LCMS Rt = 1.073분(2.0분 크로마토그래피 중), 30-90AB, MS ESI C15H20F3N6OS [M+H]+에 대한 계산치 389.1, 측정치 389.1. 99.9%ee.
실시예 48. KCNT1의 억제에 있어서 예시적인 화합물의 효능
KCNT1-WT-Basal - 패치 클램프 분석
테트라사이클린 유도성 세포주(HEK-TREX)를 사용하여 KCNT1(KNa1.1, Slack)의 억제를 평가하였다. SyncroPatch 384PE 자동화, 패치 클램프 시스템을 사용하여 전류를 기록하였다. PatchController384 V1.3.0 및 DataController384 V1.2.1(Nanion Technologies)로 펄스 생성 및 데이터 수집을 수행하였다. 접근 저항 및 겉보기 막 정전용량은 빌트-인 프로토콜을 사용하여 추정하였다. 세포 집단으로부터 천공된 패치 모드(10 μM escin)로 전류를 기록하였다. 세포를 들어올리고, 분쇄하고, 800,000 세포/ml로 재현탁하였다. 실험 전에 세포 호텔에서 세포들이 복구되게 했다. 실온에서 전류를 기록하였다. 외부 용액은 다음을 함유하였다 (mM 단위): NaCl 105, NMDG 40, KCl 4, MgCl2 1, CaCl2 5 및 HEPES 10(pH = 7.4, 삼투농도 ~300 mOsm). 세포외 용액을 세척, 기준 및 화합물 전달 용액으로서 사용하였다. 내부 용액은 다음을 함유하였다 (mM 단위): NaCl 70, KF 70, KCl 10, EGTA 5, HEPES 5 및 Escin 0.01 (pH = 7.2, 삼투농도 ~295 mOsm). Escin은 물 중 5mM 스톡에서 제조되고, 분취되고, -20℃에서 보관된다. 화합물 플레이트를 세포외 용액에서 2x 농축하여 생성하였다. 기록 웰에 첨가했을 때 화합물을 1:2로 희석하였다. 세포외 용액 중의 DMSO의 양은 시험된 최고 농도에 대해 사용된 수준으로 일정하게 유지되었다. 0 mV까지 100ms 단계로 -80 mV의 유지 전위를 사용하였다. 평균 전류는 0 mV까지 단계 동안 측정하였다. 100 μM Bepridil을 사용해 KCNT1 전류를 완전히 억제하여 비-KCNT1 전류의 오프라인 차감을 허용하였다. 3회 스위프로부터의 평균 전류를 계산하고 각 화합물의 억제 %를 계산하였다. 화합물 농도의 함수로서의 억제 %는 IC50, 기울기, 최소 및 최대 파라미터를 유도하기 위해 Hill 방정식으로 적합화되었다. 시험된 최고 농도에서 KCNT1 억제가 50% 미만이거나 IC50을 계산할 수 없는 경우라면, IC50 대신에 억제 백분율을 기록하였다.
이 검정의 결과가 아래 표 1에 요약되어 있다. 이 표에서, "A"는 1 μM 이하의 IC50을 나타내고; "B"는 1 μM 내지 20 μM의 억제를 나타내고; 및 "C"는 20 μM 이상의 억제를 나타낸다.
화합물 번호 | KCNT1 WT IC 50 (μM) |
1 | A |
2 | A |
3 | B |
4 | A |
5 | A |
6 | A |
7 | A |
8 | C |
9 | B |
10 | A |
11 | A |
12 | A |
13 | A |
14 | A |
15 | B |
16 | A |
17 | B |
18 | B |
19 | A |
20 | B |
21 | A |
22 | C |
23 | B |
24 | B |
25 | A |
26 | C |
27 | B |
28 | C |
29 | B |
30 | B |
31 | A |
32 | A |
33 | B |
34 | B |
35 | A |
36 | A |
37 | B |
38 | B |
39 | A |
40 | B |
41 | B |
42 | B |
43 | B |
44 | A |
45 | A |
46 | B |
47 | B |
균등물 및 범위
청구범위에서, "일", "한" 및 "하나"와 같은 단수형은 문맥으로부터 반대로 또는 달리 명백하게 표시되지 않는 한 하나 이상을 의미할 수 있다. 그룹의 하나 이상의 구성원 간에 "또는"을 포함하는 청구범위 또는 설명은, 문맥으로부터 반대로 또는 달리 명백하게 표시되지 않는 한, 그룹 구성원 중 하나, 하나 초과, 또는 모든 그룹 구성원이 주어진 제품 또는 공정에 존재하거나, 채택되거나, 달리 연관된 경우, 충족된 것으로 간주된다. 본 발명은 그룹의 정확히 하나의 구성원이 주어진 제품 또는 공정에 존재하거나, 채택되거나, 달리 연관된 구현예를 포함한다. 본 발명은 그룹 구성원 중 하나 초과, 또는 모든 그룹 구성원이 주어진 제품 또는 공정에 존재하거나, 채택되거나, 달리 연관된 구현예를 포함한다.
또한, 본 발명은 열거된 청구범위 중 하나 이상으로부터의 하나 이상의 제한, 요소, 절 및 설명 용어가 다른 청구범위에 도입되는 모든 변형, 조합 및 순열을 포함한다. 예를 들어, 다른 청구항에 종속된 임의의 청구항은 동일한 기본 청구항 종속된 임의의 다른 청구항에서 발견되는 하나 이상의 제한을 포함하도록 수정될 수 있다. 요소가 목록으로서, 예를 들어, 마쿠쉬 그룹 포맷으로 제시되는 경우, 요소의 각각의 하위그룹이 또한 개시되고, 임의의 요소(들)가 그룹으로부터 제거될 수 있다. 대체적으로, 본 발명 또는 본 발명의 양태가 특정 요소 및/또는 특징부를 포함하는 것으로 기술되는 경우, 본 발명의 소정의 구현예 또는 본 발명의 양태는 이러한 요소 및/또는 특징부를 구성하거나 필수적으로 구성되는 것으로 이해되어야 한다. 간략화를 위해, 이들 구현예는 본원에 haec verba로 구체적으로 기술되지 않았다. 또한, 용어 "포함하는" 및 "함유하는"은 개방적인 것으로 의도되고 추가 요소 또는 단계들을 포함할 수 있게 한다는 것을 주목한다. 범위가 주어진 경우, 종점이 포함된다. 또한, 당 기술분야의 숙련자의 문맥 및 이해로부터 달리 표시되거나 달리 명백하지 않는 한, 범위로서 표현되는 값은 본 발명의 상이한 구현예에서 언급된 범위 내의 임의의 특정 값 또는 하위 범위를, 문맥이 달리 명시하지 않는 한, 범위의 하한 단위의 10분의 1까지 가정할 수 있다.
본 출원은 다양한 발행된 특허, 공개된 특허 출원, 학술지 논문, 및 기타 간행물을 지칭하며, 이들 모두는 본원에 참조로서 통합된다. 통합된 참조들 중 어느 하나와 본 명세서 간에 충돌이 있는 경우, 본 명세서가 우선한다. 또한, 선행기술 내에 속하는 본 발명의 임의의 소정의 구현예는 청구항 중 어느 하나 이상으로부터 명시적으로 배제될 수 있다. 이러한 구현예는 당 기술분야의 숙련자에게 알려진 것으로 간주되기 때문에, 배제가 본원에 명시적으로 명시되지 않더라도 배제될 수 있다. 본 발명의 임의의 소정의 구현예는 선행기술의 존재와 관련이 있는지 여부와 상관없이, 임의의 이유로 임의의 청구항으로부터 배제될 수 있다.
당 기술분야의 숙련자는 본원에 기술된 소정의 구현예와 많은 균등물을 통상적인 실험 정도를 이용하여 인식하거나 확인할 수 있을 것이다. 본원에 기술된 본 구현예의 범주는 상기 설명에 한정되는 것으로 의도되지 않고, 오히려 첨부된 청구범위에 기재된 바와 같다. 당 기술분야의 숙련자는, 다음의 청구범위에 정의된 바와 같이, 본 발명의 사상 또는 범주를 벗어나지 않고서 본 설명에 대한 다양한 변경 및 수정이 이루어질 수 있음을 이해할 것이다.
Claims (67)
- 식 A을 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물로서,
상기 식 중,
X는 CR7 또는 N이고, Y는 S이거나;
X는 CR7이고, Y는 O이고;
고리 A는 페닐, 6-원 헤테로아릴, 및 5-7원 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1은 페닐, 5-6원 헤테로아릴, -CH2-페닐, 5-8원 카르보시클릴, 및 5-10원 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기에서, 페닐, 5-6원 헤테로아릴, -CH2-페닐, 5-8원 카르보시클릴, 및 5-10원 헤테로시클릴은 하나 이상의 R6으로 선택적으로 치환되고;
R2는 수소 또는 C1-6알킬이고;
R3은 수소, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, C1-6할로알콕시, 및 C3-8시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기에서 C1-6알킬은 C1-6알콕시 또는 C1-6할로알콕시로 선택적으로 치환되고, R4는 수소이거나;
R3 및 R4는 R3 및 R4에 부착된 탄소와 함께 취해져 C3-8시클로알킬렌 또는 3-7원 헤테로시클로알킬렌을 형성할 수 있고;
R5 및 R6은 할로겐, C1-6알킬, C1-6알킬렌-O-C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, C1-6할로알콕시, -S(O)2R8, -S(O)2-N(R9)2, 및 C3-8시클로알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
R7은 수소 또는 C1-6알킬, 및 C1-6할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R8은 수소 또는 C1-6알킬이고;
각각의 R9는 수소, C1-6알킬, 및 -(C1-6알킬렌)-OH로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 2개의 R9는 2개의 R9에 부착된 질소 원자와 함께 취해져 할로겐 및 -OH로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 헤테로고리를 형성할 수 있고;
n은 0, 1, 2 및 3으로 이루어진 군으로부터 선택되되;
단, R3이 수소이고 고리 A가 6-원 헤테로시클릴 또는 6-원 헤테로아릴인 경우, R1은 티오펜이 아니고;
R3이 수소이고 고리 A가 6-원 헤테로아릴 또는 5-원 헤테로시클릴인 경우, R1은 페닐이 아닌, 약학적 조성물. - 식 A-1을 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물로서,
상기 식 중,
X는 CR7 또는 N이고, Y는 S이거나;
X는 CR7이고, Y는 O이고;
고리 A는 6-원 헤테로아릴이고;
R1은 페닐, 5-6원 헤테로아릴, -CH2-페닐, 5-8원 카르보시클릴, 및 5-10원 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기에서, 페닐, 5-6원 헤테로아릴, -CH2-페닐, 5-8원 카르보시클릴, 및 5-10원 헤테로시클릴은 하나 이상의 R6으로 선택적으로 치환되고;
R2는 수소 또는 C1-6알킬이고;
R3은 수소, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, C1-6할로알콕시, 및 C3-8시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기에서 C1-6알킬은 C1-6알콕시 또는 C1-6할로알콕시로 선택적으로 치환되고, R4는 수소이거나;
R3 및 R4는 R3 및 R4에 부착된 탄소와 함께 취해져 C3-8시클로알킬렌 또는 3-7원 헤테로시클로알킬렌을 형성할 수 있고;
R5 및 R6은 할로겐, C1-6알킬, C1-6알킬렌-O-C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, C1-6할로알콕시, -S(O)2R8, -S(O)2-N(R9)2, 및 C3-8시클로알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
R7은 수소 또는 C1-6알킬, 및 C1-6할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R8은 수소 또는 C1-6알킬이고;
각각의 R9는 수소, C1-6알킬, 및 -(C1-6알킬렌)-OH로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 2개의 R9는 2개의 R9에 부착된 질소 원자와 함께 취해져 할로겐 및 -OH로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 헤테로고리를 형성할 수 있고;
n은 0, 1, 2 및 3으로 이루어진 군으로부터 선택되되;
단, R3이 수소이고 고리 A가 6-원 헤테로시클릴인 경우, R1은 티오펜 또는 페닐이 아닌, 약학적 조성물. - 제1항 또는 제2항에 있어서, 고리 A는 피리딜인, 약학적 조성물.
- 식 A-2를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물로서,
상기 식 중,
X는 CR7 또는 N이고, Y는 S이거나;
X는 CR7이고, Y는 O이고;
고리 A는 5-7원 헤테로시클릴이고;
R1은 페닐, 5-6원 헤테로아릴, -CH2-페닐, 5-8원 카르보시클릴, 및 5-10원 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기에서, 페닐, 5-6원 헤테로아릴, -CH2-페닐, 5-8원 카르보시클릴, 및 5-10원 헤테로시클릴은 하나 이상의 R6으로 선택적으로 치환되고;
R2는 수소 또는 C1-6알킬이고;
R3은 수소, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, C1-6할로알콕시, 및 C3-8시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기에서 C1-6알킬은 C1-6알콕시 또는 C1-6할로알콕시로 선택적으로 치환되고, R4는 수소이거나;
R3 및 R4는 R3 및 R4에 부착된 탄소와 함께 취해져 C3-8시클로알킬렌 또는 3-7원 헤테로시클로알킬렌을 형성할 수 있고;
R5 및 R6은 할로겐, C1-6알킬, C1-6알킬렌-O-C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, C1-6할로알콕시, -S(O)2R8, -S(O)2-N(R9)2, 및 C3-8시클로알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
R7은 수소 또는 C1-6알킬, 및 C1-6할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R8은 수소 또는 C1-6알킬이고;
각각의 R9는 수소, C1-6알킬, 및 -(C1-6알킬렌)-OH로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 2개의 R9는 2개의 R9에 부착된 질소 원자와 함께 취해져 할로겐 및 -OH로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 헤테로고리를 형성할 수 있고;
n은 0, 1, 2 및 3으로 이루어진 군으로부터 선택되되;
단, R3이 수소이고 고리 A가 5-6원 헤테로시클릴인 경우, R1은 티오펜 또는 페닐이 아닌, 약학적 조성물. - 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, X는 N이고 Y는 S인, 약학적 조성물.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, X는 CH이고 Y는 O인, 약학적 조성물.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 C1-6알킬인, 약학적 조성물.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 수소인, 약학적 조성물.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 수소인, 약학적 조성물.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 C1-6알킬, C1-6알킬렌-O-C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, 또는 C3-8시클로알킬인, 약학적 조성물.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 하나 이상의 R6으로 선택적으로 치환된 5-6원 헤테로아릴인, 약학적 조성물.
- 제13항에 있어서, 헤테로아릴은 피라졸릴인, 약학적 조성물.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 하나 이상의 R6으로 선택적으로 치환된 페닐인, 약학적 조성물.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 하나 이상의 R6으로 선택적으로 치환된 -CH2-페닐인, 약학적 조성물.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 하나 이상의 R6으로 선택적으로 치환된 10-원 헤테로시클릴인, 약학적 조성물.
- 제17항에 있어서, 10-원 헤테로시클릴은 이환 헤테로시클릴인, 약학적 조성물.
- 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, R6은 할로겐, C1-6알킬, 또는 C1-6할로알킬인, 약학적 조성물.
- 식 I를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로서,
상기 식 중,
X는 CR7 또는 N이고, Y는 S이거나;
X는 CR7이고, Y는 O이고;
고리 A는 페닐, 6-원 헤테로아릴, 및 5-7원 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1은 페닐, 5-6원 헤테로아릴, -CH2-페닐, 5-8원 카르보시클릴, 및 5-10원 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기에서, 페닐, 5-6원 헤테로아릴, -CH2-페닐, 5-8원 카르보시클릴, 및 5-10원 헤테로시클릴은 하나 이상의 R6으로 선택적으로 치환되고;
R2는 수소 또는 C1-6알킬이고;
R3은 C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, C1-6할로알콕시, 및 C3-8시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기에서 C1-6알킬은 C1-6알콕시 또는 C1-6할로알콕시로 선택적으로 치환되고, R4는 수소이거나;
R3 및 R4는 R3 및 R4에 부착된 탄소와 함께 취해져 C3-8시클로알킬렌 또는 3-7원 헤테로시클로알킬렌을 형성할 수 있고;
R5 및 R6은 할로겐, C1-6알킬, C1-6알킬렌-O-C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, C1-6할로알콕시, -S(O)2R8, -S(O)2-N(R9)2, 및 C3-8시클로알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
R7은 수소 또는 C1-6알킬, 및 C1-6할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R8은 수소 또는 C1-6알킬이고;
각각의 R9는 수소, C1-6알킬, 및 -(C1-6알킬렌)-OH로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 2개의 R9는 2개의 R9에 부착된 질소 원자와 함께 취해져 할로겐 및 -OH로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 헤테로고리를 형성할 수 있고;
n은 0, 1, 2 및 3으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염. - 식 I-A를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로서,
상기 식 중,
X는 CR7 또는 N이고, Y는 S이거나;
X는 CR7이고, Y는 O이고;
고리 A는 6-원 헤테로아릴 또는 5-7원 헤테로시클릴이고;
R1은 페닐, 5-6원 헤테로아릴, -CH2-페닐, 5-8원 카르보시클릴, 및 5-10원 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기에서, 페닐, 5-6원 헤테로아릴, -CH2-페닐, 5-10원 카르보시클릴, 및 5-10원 헤테로시클릴은 하나 이상의 R6으로 선택적으로 치환되고;
R2는 수소 또는 C1-6알킬이고;
R3은 C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, C1-6할로알콕시, 및 C3-8시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기에서 C1-6알킬은 C1-6알콕시 또는 C1-6할로알콕시로 선택적으로 치환되고, R4는 수소이거나;
R3 및 R4는 R3 및 R4에 부착된 탄소와 함께 취해져 C3-8시클로알킬렌 또는 3-7원 헤테로시클로알킬렌을 형성할 수 있고;
R5 및 R6은 할로겐, C1-6알킬, C1-6알킬렌-O-C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, C1-6할로알콕시, -S(O)2R8, -S(O)2-N(R9)2, 및 C3-8시클로알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
R7은 수소 또는 C1-6알킬, 및 C1-6할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R8은 수소 또는 C1-6알킬이고;
각각의 R9는 수소, C1-6알킬, 및 -(C1-6알킬렌)-OH로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 2개의 R9는 2개의 R9에 부착된 질소 원자와 함께 취해져 할로겐 및 -OH로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 헤테로고리를 형성할 수 있고;
n은 0, 1, 2 및 3으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염. - 식 I-B를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로서,
상기 식 중,
X는 CR7 또는 N이고, Y는 S이거나;
X는 CR7이고, Y는 O이고;
고리 A는 페닐 또는 6-원 헤테로아릴이고;
R1은 페닐 또는 5-6원 헤테로아릴이고, 여기에서 페닐 또는 5-6원 헤테로아릴은 선택적으로 하나 이상의 R6으로 치환되고;
R2는 수소 또는 C1-6알킬이고;
R3은 C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, C1-6할로알콕시, 및 C3-8시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기에서 C1-6알킬은 C1-6알콕시 또는 C1-6할로알콕시로 선택적으로 치환되고, R4는 수소이거나;
R3 및 R4는 R3 및 R4에 부착된 탄소와 함께 취해져 C3-8시클로알킬렌 또는 3-7원 헤테로시클로알킬렌을 형성할 수 있고;
R5 및 R6은 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, C1-6할로알콕시, -S(O)2R8, -S(O)2-N(R9)2, 및 C3-8시클로알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
R7은 수소 또는 C1-6알킬, 및 C1-6할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R8은 수소 또는 C1-6알킬이고;
각각의 R9는 수소, C1-6알킬, 및 -(C1-6알킬렌)-OH로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 2개의 R9는 2개의 R9에 부착된 질소 원자와 함께 취해져 할로겐 및 -OH로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 헤테로고리를 형성할 수 있고;
n은 0, 1, 2 및 3으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염. - 제20항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 A는 6-원 헤테로아릴인, 화합물.
- 제20항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 A는 피리딜인, 화합물.
- 제20항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, X는 N이고 Y는 S인, 화합물.
- 제20항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, X는 CH이고 Y는 O인, 화합물.
- 제20항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 C1-6알킬인, 화합물.
- 제20항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 메틸인, 화합물.
- 제20항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 수소인, 화합물.
- 제20항, 제21항 및 제23항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 C1-6알킬, C1-6알킬렌-O-C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, 또는 C3-8시클로알킬인, 화합물.
- 제20항, 제21항 및 제23항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 시클로프로필, -CF3, 메틸, -OCH3, 또는 -CH2OCH3인 화합물.
- 제20항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 C3-8시클로알킬 또는 C1-6할로알킬인, 화합물.
- 제20항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 시클로프로필 또는 -CF3인, 화합물.
- 제20항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, n은 0 또는 1인, 화합물.
- 제34항에 있어서, n은 1인, 화합물.
- 제34항에 있어서, n은 0인, 화합물.
- 제20항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 하나 이상의 R6으로 선택적으로 치환된 5-6원 헤테로아릴인, 화합물.
- 제37항에 있어서, 헤테로아릴은 피라졸릴인, 화합물.
- 제20항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 하나 이상의 R6으로 선택적으로 치환된 페닐인, 화합물.
- 제20항, 제21항 및 제23항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 하나 이상의 R6으로 선택적으로 치환된 -CH2-페닐인, 화합물.
- 제20항, 제21항 및 제23항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 하나 이상의 R6으로 선택적으로 치환된 10-원 헤테로시클릴인, 화합물.
- 제41항에 있어서, 10-원 헤테로시클릴은 이환 헤테로시클릴인, 화합물.
- 제20항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, R6은 할로겐, C1-6알킬, 또는 C1-6할로알킬인, 화합물.
- 제20항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, R6은 C1-6알킬 또는 C1-6할로알킬인, 화합물.
- 제20항 내지 제52항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는, 약학적 조성물.
- 신경 질환 또는 장애를 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 제20항 내지 제52항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 제1항 내지 제19항 및 제53항 중 어느 한 항의 약학적 조성물의 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
- 과도한 신경세포 흥분성과 연관된 질환 또는 병태를 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 제20항 내지 제52항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 제1항 내지 제19항 및 제53항 중 어느 한 항의 약학적 조성물의 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
- 유전자의 기능 획득 돌연변이(예를 들어, KCNT1)와 연관된 질환 또는 병태를 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 제20항 내지 제52항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 제1항 내지 제19항 및 제53항 중 어느 한 항의 약학적 조성물의 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
- 제54항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, 신경 질환 또는 장애, 과도한 신경세포 흥분성과 연관된 질환 또는 병태, 또는 유전자의 기능 획득 돌연변이(예를 들어, KCNT1)와 연관된 질환 또는 병태는 뇌전증, 뇌전증 증후군, 또는 뇌병증인, 방법.
- 제54항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, 신경 질환 또는 장애, 과도한 신경세포 흥분성과 연관된 질환 또는 병태, 또는 유전자의 기능 획득 돌연변이(예를 들어, KCNT1)와 연관된 질환 또는 병태는 유전성 또는 소아 뇌전증 또는 유전성 또는 소아 뇌전증 증후군인, 방법.
- 제54항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, 신경 질환 또는 장애, 과도한 신경세포 흥분성과 연관된 질환 또는 병태, 또는 유전자의 기능 획득 돌연변이(예를 들어, KCNT1)와 연관된 질환 또는 병태는 심장 기능 장애인, 방법.
- 제54항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, 신경 질환 또는 장애, 과도한 신경세포 흥분성과 연관된 질환 또는 병태, 또는 유전자의 기능 획득 돌연변이(예를 들어, KCNT1)와 연관된 질환 또는 병태는 뇌전증 및 기타 뇌병증(예를 들어, 영아 이동성 부분 발작뇌전증(MMFSI, EIMFS), 상염색체 우성 야간 전두엽 뇌전증 (ADNFLE), 웨스트 증후군, 영아 경련, 뇌전증 뇌병증, 국소 뇌전증, 오타하라 증후군, 발달 및 뇌전증 뇌병증, 레녹스 가스토 증후군, 발작(예를 들어, 전신 강직성 간대성 발작, 비대칭 강직성 발작), 백질이영양증, 백질뇌병증, 지적 장애, 다발성 뇌전증, 약물 내성 뇌전증, 측두엽 뇌전증, 소뇌 실조증)으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
- 제54항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, 신경 질환 또는 장애, 과도한 신경세포 흥분성과 연관된 질환 또는 병태, 또는 유전자의 기능 획득 돌연변이(예를 들어, KCNT1)와 연관된 질환 또는 병태는 심장 부정맥, 뇌전증에서의 돌연사, 브루가다 증후군, 및 심근경색으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
- 제54항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, 신경 질환 또는 장애, 과도한 신경세포 흥분성과 연관된 질환 또는 병태, 또는 유전자의 기능 획득 돌연변이(예를 들어, KCNT1)와 연관된 질환 또는 병태는 통증 및 관련 병태(예를 들어, 신경병성 통증, 급성/만성 통증, 편두통 등)로부터 선택되는, 방법.
- 제54항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, 신경 질환 또는 장애, 과도한 신경세포 흥분성과 연관된 질환 또는 병태, 또는 유전자의 기능 획득 돌연변이(예를 들어, KCNT1)와 연관된 질환 또는 병태는 근육 장애(예를 들어, 근긴장증, 신경근긴장증, 근육 연축, 경직)인, 방법.
- 제54항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, 신경 질환 또는 장애, 과도한 신경세포 흥분성과 연관된 질환 또는 병태, 또는 유전자의 기능 획득 돌연변이(예를 들어, KCNT1)와 연관된 질환 또는 병태는 가려움증 및 소양증, 실조 및 소뇌 실조증으로부터 선택되는, 방법.
- 제54항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, 신경 질환 또는 장애, 과도한 신경세포 흥분성과 연관된 질환 또는 병태, 또는 유전자(예: KCNT1)의 기능 획득 돌연변이와 연관된 질환 또는 병태는 정신과 장애(예를 들어, 주요 우울증, 불안, 양극성 장애, 조현병)로부터 선택되는, 방법.
- 제54항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, 신경 질환 또는 장애, 과도한 신경세포 흥분성과 연관된 질환 또는 병태, 또는 유전자의 기능 획득 돌연변이(예를 들어, KCNT1)와 연관된 질환 또는 병태는 학습 장애, 유약 X, 신경 가소성, 및 자폐 스펙트럼 장애로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
- 제54항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, 신경 질환 또는 장애, 과도한 신경세포 흥분성과 연관된 질환 또는 병태, 또는 유전자의 기능 획득 돌연변이(예를 들어, KCNT1)와 연관된 질환 또는 병태는 SCN1A, SCN2A, SCN8A 돌연변이를 갖는 뇌전증 뇌병증, 조기 영아 뇌전증 뇌병증, 드라베 증후군, SCN1A 돌연변이를 갖는 드라베 증후군, 열성 발작을 수반한 전신성 뇌전증, 전신 강직-간대성 발작을 수반한 난치성 아동 뇌전증, 영아 경련, 양성 가족성 신생아-영아 발작, SCN2A 뇌전증 뇌병증, SCN3A 돌연변이를 갖는 국소 뇌전증, SCN3A 돌연변이를 갖는 잠재성 소아 부분 뇌전증, SCN8A 뇌전증 뇌병증, 뇌전증에서의 돌연사, 라스무센 뇌염, 유아기의 악성 이동 부분 발작, 상염색체 우성 야간 전두엽 뇌전증, 뇌전증에서의 돌연사(SUDEP), KCNQ2 뇌전증 뇌병증, 및 KCNT1 뇌전증 뇌병증으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
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