JP2022530989A - Kcnt1阻害剤および使用する方法 - Google Patents
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Abstract
本発明は、部分的には、神経学的疾患または障害、過度の神経興奮性および/または遺伝子(例えば、KCNT1)における機能獲得変異に関連する疾患または状態を、防止および/または治療するのに有用な化合物および組成物を対象とする。神経学的疾患または障害、過度の神経興奮性および/またはKCNT1などの遺伝子における機能獲得変異に関連する疾患または状態を治療する方法もまた、本明細書に提供される。
Description
関連出願の相互参照
本出願は、2019年5月3日出願の米国仮特許出願第62/842,855号、2019年5月3日出願の米国仮特許出願第62/842,858号、2019年5月3日出願の米国仮特許出願第62/842,861号、および2020年2月28日出願の米国仮特許出願第62/982,858号の優先権および利益を主張し、それらの各々の内容は、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
本出願は、2019年5月3日出願の米国仮特許出願第62/842,855号、2019年5月3日出願の米国仮特許出願第62/842,858号、2019年5月3日出願の米国仮特許出願第62/842,861号、および2020年2月28日出願の米国仮特許出願第62/982,858号の優先権および利益を主張し、それらの各々の内容は、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
KCNT1は、Slackとして知られているナトリウム活性化カリウムチャネル(カルシウム活性化K+チャネルのような配列)をコードする。これらのチャネルは、脳全体のニューロンに見出され、ナトリウム活性化カリウム電流IKNaを媒介することができる。この遅延外向き電流は、維持された刺激に応答して、神経興奮性および適応率を調節することができる。異常なSlack活性は、早期発症性てんかんおよび知的障害の発症に関連している。したがって、ナトリウム活性化カリウムチャネル、例えば、異常なKCNT1、異常なIKNaを選択的に調節する薬学的化合物は、神経学的疾患もしくは障害、または過度の神経興奮性および/もしくはKCNT1機能獲得変異に関連する疾患もしくは状態を治療するのに有用である。
本明細書に記載されるのは、疾患、障害、または状態、例えば神経学的疾患または障害、過度の神経興奮性および/または遺伝子、例えば、KCNT1における機能獲得変異に関連する疾患、障害、または状態を防止および/または治療するのに有用な化合物および組成物である。
したがって、一態様では、本開示は、式I-Iの化合物:
またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
Xが、NH、O、およびSからなる群から選択され、NHの水素が、R3で置換され得、
Yが、NおよびCHから選択され、CHの水素が、R3で置換され得、
Zが、NおよびCHから選択され、CHの水素が、R3で置換され得るか、またはZが-C(O)N(R2)-部分で置換されている場合、ZがCであり、
R1が、-Cl、-F、ならびに-Clおよび-Fから独立して選択される1つ以上の置換基で置換されたC1-6アルキルからなる群から選択され、
R2が、水素であり、
各R3が、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6ヘテロアルキル、C3-7シクロアルキル、3~7員ヘテロシクリル、-S(O)2NR4R5、-NR4S(O)R6、-C(O)NR4R5、-S(O)2R6、および-O-R6からなる群から独立して選択され、C1-6アルキルが、ハロゲン、-NR4R5、および-S(O)2R6から独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択的に置換され、
nが、0、1、2、3、および4からなる群から選択され、
R4およびR5が、各々独立して、水素またはC1-6アルキルであり、C1-6アルキルが、オキソで任意選択的に置換されるか、またはR4およびR5が、R4およびR5が結合している窒素と一緒になって、ハロゲン、-OH、C1-6アルキル、およびC1-6ヘテロアルキルから独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択的に置換された4~7員ヘテロシクリルを形成し得、
各R6が、C1-6アルキル、C1-6ヘテロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、フェニル、およびベンジルからなる群から独立して選択され、
sが、1または2である、式I-Iの化合物またはその薬学的に許容される塩と、
薬学的に許容される賦形剤と、を含む、薬学的組成物を特色とする。
Xが、NH、O、およびSからなる群から選択され、NHの水素が、R3で置換され得、
Yが、NおよびCHから選択され、CHの水素が、R3で置換され得、
Zが、NおよびCHから選択され、CHの水素が、R3で置換され得るか、またはZが-C(O)N(R2)-部分で置換されている場合、ZがCであり、
R1が、-Cl、-F、ならびに-Clおよび-Fから独立して選択される1つ以上の置換基で置換されたC1-6アルキルからなる群から選択され、
R2が、水素であり、
各R3が、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6ヘテロアルキル、C3-7シクロアルキル、3~7員ヘテロシクリル、-S(O)2NR4R5、-NR4S(O)R6、-C(O)NR4R5、-S(O)2R6、および-O-R6からなる群から独立して選択され、C1-6アルキルが、ハロゲン、-NR4R5、および-S(O)2R6から独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択的に置換され、
nが、0、1、2、3、および4からなる群から選択され、
R4およびR5が、各々独立して、水素またはC1-6アルキルであり、C1-6アルキルが、オキソで任意選択的に置換されるか、またはR4およびR5が、R4およびR5が結合している窒素と一緒になって、ハロゲン、-OH、C1-6アルキル、およびC1-6ヘテロアルキルから独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択的に置換された4~7員ヘテロシクリルを形成し得、
各R6が、C1-6アルキル、C1-6ヘテロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、フェニル、およびベンジルからなる群から独立して選択され、
sが、1または2である、式I-Iの化合物またはその薬学的に許容される塩と、
薬学的に許容される賦形剤と、を含む、薬学的組成物を特色とする。
別の態様では、本開示は、式IIの化合物:
またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
R1が、-Cl、-F、ならびに-Clおよび-Fから独立して選択される1つ以上の置換基で置換されたC1-6アルキルからなる群から選択され、
R2が、水素であり、
R3が、ハロゲン、C1-6アルコキシ、C1-6アルキレン-S(O)2-C1-6アルキル、-C(O)NR5R6、-NR7S(O)2C1-6アルキル、-NR7S(O)2C3-7シクロアルキル、-NR7S(O)2NR5R6、-NR9R10、-S(O)2-C3-6シクロアルキル、-S(O)2-NR5R6、-S(O)2-C1-6アルコキシ、および-S(O)2-C1-6アルキルからなる群から独立して選択され、C1-6アルキルが、1つ以上のハロゲンまたはC1-6アルコキシで任意選択的に置換され、
各R4が、C1-6アルキル、ハロゲン、および-OHからなる群から独立して選択され、R4が-OHである場合、R4が、R3に隣接する炭素で置換され、
nが、0、1、2、3、および4からなる群から選択され、
R5、R6、R9、およびR10が、各々独立して、水素またはC1-6アルキルであり、
各R7が、水素、C1-6アルキル、および3~7員ヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、C1-6アルキルが、ハロゲン、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、-OH、-NR5R6、および-C(O)NR5R6からなる群から独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択的に置換され、
sが、1または2である、式IIの化合物またはその薬学的に許容される塩と、
薬学的に許容される賦形剤と、を含む、薬学的組成物を特色とする。
R1が、-Cl、-F、ならびに-Clおよび-Fから独立して選択される1つ以上の置換基で置換されたC1-6アルキルからなる群から選択され、
R2が、水素であり、
R3が、ハロゲン、C1-6アルコキシ、C1-6アルキレン-S(O)2-C1-6アルキル、-C(O)NR5R6、-NR7S(O)2C1-6アルキル、-NR7S(O)2C3-7シクロアルキル、-NR7S(O)2NR5R6、-NR9R10、-S(O)2-C3-6シクロアルキル、-S(O)2-NR5R6、-S(O)2-C1-6アルコキシ、および-S(O)2-C1-6アルキルからなる群から独立して選択され、C1-6アルキルが、1つ以上のハロゲンまたはC1-6アルコキシで任意選択的に置換され、
各R4が、C1-6アルキル、ハロゲン、および-OHからなる群から独立して選択され、R4が-OHである場合、R4が、R3に隣接する炭素で置換され、
nが、0、1、2、3、および4からなる群から選択され、
R5、R6、R9、およびR10が、各々独立して、水素またはC1-6アルキルであり、
各R7が、水素、C1-6アルキル、および3~7員ヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、C1-6アルキルが、ハロゲン、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、-OH、-NR5R6、および-C(O)NR5R6からなる群から独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択的に置換され、
sが、1または2である、式IIの化合物またはその薬学的に許容される塩と、
薬学的に許容される賦形剤と、を含む、薬学的組成物を特色とする。
別の態様では、本開示は、式IIIの化合物:
またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
R1が、-Cl、-F、ならびに-Clおよび-Fから独立して選択される1つ以上の置換基で置換されたC1-6アルキルからなる群から選択され、
R2が、水素であり、
R3が、水素であり、
R4が、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロゲン、C1-6ハロアルキル、-NR7S(O)2C1-6アルキル、およびNR8C(O)-C1-6アルキルからなる群から各々独立して選択され、
nが、0、1、2、3、および4からなる群から選択され、
R7およびR8が、各々独立して、水素またはC1-6アルキルであり、
sが、1または2である、式IIIの化合物またはその薬学的に許容される塩と、
薬学的に許容される賦形剤と、を含む、薬学的組成物を特色とする。
R1が、-Cl、-F、ならびに-Clおよび-Fから独立して選択される1つ以上の置換基で置換されたC1-6アルキルからなる群から選択され、
R2が、水素であり、
R3が、水素であり、
R4が、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロゲン、C1-6ハロアルキル、-NR7S(O)2C1-6アルキル、およびNR8C(O)-C1-6アルキルからなる群から各々独立して選択され、
nが、0、1、2、3、および4からなる群から選択され、
R7およびR8が、各々独立して、水素またはC1-6アルキルであり、
sが、1または2である、式IIIの化合物またはその薬学的に許容される塩と、
薬学的に許容される賦形剤と、を含む、薬学的組成物を特色とする。
一態様では、本開示は、神経学的疾患または障害を治療する方法であって、方法が、本明細書に開示の化合物(例えば、式(I-I)もしくは(I)の化合物(例えば、(I-Ia)、(I-Ia1)、(I-Ib)、(I-Ib1)、(I-Ic)、(I-Ic1)、(I-a)、(I-a1)、(I-b)、(I-b1)、(I-c)、(I-c1)、(I-d)、または(I-d1))、式(II)の化合物(例えば、(II-a)、(II-a1)、(II-a2)、(II-b)、(II-b1)、(II-b2)、(II-c)、(II-c1)、(II-c2))、または式(III)の化合物(例えば、(III-a)、(III-a1)、(III-a2)、(III-b)、(III-b1)、(III-b2)、(III-c)、(III-c1)、(III-c2)))、または本明細書に開示の薬学的組成物(例えば、式(I-I)もしくは(I)の化合物(例えば、(I-Ia)、(I-Ia1)、(I-Ib)、(I-Ib1)、(I-Ic)、(I-Ic1)、(I-a)、(I-a1)、(I-b)、(I-b1)、(I-c)、(I-c1)、(I-d)、または(I-d1))、式(II)の化合物(例えば、(II-a)、(II-a1)、(II-a2)、(II-b)、(II-b1)、(II-b2)、(II-c)、(II-c1)、(II-c2))、または式(III)の化合物(例えば、(III-a)、(III-a1)、(III-a2)、(III-b)、(III-b1)、(III-b2)、(III-c)、(III-c1)、(III-c2)))、またはそれらの薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤と、を含む薬学的組成物)を治療を必要とする対象に投与することを含む、方法を提供する。
別の態様では、本開示は、過度の神経興奮性に関連する疾患または状態を治療する方法であって、方法が、本明細書に開示の化合物(例えば、式(I-I)もしくは(I)の化合物(例えば、(I-Ia)、(I-Ia1)、(I-Ib)、(I-Ib1)、(I-Ic)、(I-Ic1)、(I-a)、(I-a1)、(I-b)、(I-b1)、(I-c)、(I-c1)、(I-d)、または(I-d1))、式(II)の化合物(例えば、(II-a)、(II-a1)、(II-a2)、(II-b)、(II-b1)、(II-b2)、(II-c)、(II-c1)、(II-c2))、または式(III)の化合物(例えば、(III-a)、(III-a1)、(III-a2)、(III-b)、(III-b1)、(III-b2)、(III-c)、(III-c1)、(III-c2)))、または本明細書に開示の薬学的組成物(例えば、式(I-I)もしくは(I)の化合物(例えば、(I-Ia)、(I-Ia1)、(I-Ib)、(I-Ib1)、(I-Ic)、(I-Ic1)、(I-a)、(I-a1)、(I-b)、(I-b1)、(I-c)、(I-c1)、(I-d)、または(I-d1))、式(II)の化合物(例えば、(II-a)、(II-a1)、(II-a2)、(II-b)、(II-b1)、(II-b2)、(II-c)、(II-c1)、(II-c2))、または式(III)の化合物(例えば、(III-a)、(III-a1)、(III-a2)、(III-b)、(III-b1)、(III-b2)、(III-c)、(III-c1)、(III-c2)))、またはそれらの薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤と、を含む薬学的組成物)を治療を必要とする対象に投与することを含む、方法を提供する。
別の態様では、本開示は、遺伝子(例えば、KCNT1)の機能獲得変異に関連する疾患または状態を治療する方法であって、方法が、本明細書に開示の化合物(例えば、式(I-I)もしくは(I)の化合物(例えば、(I-Ia)、(I-Ia1)、(I-Ib)、(I-Ib1)、(I-Ic)、(I-Ic1)、(I-a)、(I-a1)、(I-b)、(I-b1)、(I-c)、(I-c1)、(I-d)、または(I-d1))、式(II)の化合物(例えば、(II-a)、(II-a1)、(II-a2)、(II-b)、(II-b1)、(II-b2)、(II-c)、(II-c1)、(II-c2))、または式(III)の化合物(例えば、(III-a)、(III-a1)、(III-a2)、(III-b)、(III-b1)、(III-b2)、(III-c)、(III-c1)、(III-c2)))、または本明細書に開示の薬学的組成物(例えば、式(I-I)もしくは(I)の化合物(例えば、(I-Ia)、(I-Ia1)、(I-Ib)、(I-Ib1)、(I-Ic)、(I-Ic1)、(I-a)、(I-a1)、(I-b)、(I-b1)、(I-c)、(I-c1)、(I-d)、または(I-d1))、式(II)の化合物(例えば、(II-a)、(II-a1)、(II-a2)、(II-b)、(II-b1)、(II-b2)、(II-c)、(II-c1)、(II-c2))、または式(III)の化合物(例えば、(III-a)、(III-a1)、(III-a2)、(III-b)、(III-b1)、(III-b2)、(III-c)、(III-c1)、(III-c2)))、またはそれらの薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤と、を含む薬学的組成物)を治療を必要とする対象に投与することを含む、方法を提供する。
いくつかの実施形態では、神経学的疾患もしくは障害、過度の神経興奮性に関連する疾患もしくは状態、または遺伝子(例えば、KCNT1)の機能獲得変異に関連する疾患もしくは状態は、てんかん、てんかん症候群、または脳症である。
いくつかの実施形態では、神経学的疾患もしくは障害、過度の神経興奮性に関連する疾患もしくは状態、または遺伝子(例えば、KCNT1)の機能獲得変異に関連する疾患もしくは状態は、遺伝性もしくは小児てんかん、または遺伝性もしくは小児てんかん症候群である。
いくつかの実施形態では、神経学的疾患もしくは障害、過度の神経興奮性に関連する疾患もしくは状態、または遺伝子(例えば、KCNT1)の機能獲得変異に関連する疾患もしくは状態は、心機能不全である。
いくつかの実施形態では、神経学的疾患もしくは障害、過度の神経興奮性に関連する疾患もしくは状態、または遺伝子(例えば、KCNT1)の機能獲得変異に関連する疾患もしくは状態は、てんかんおよび他の脳症(例えば、遊走性焦点発作を伴う乳児のてんかん(MMFSI、EIMFS)、常染色体優性夜間前頭葉てんかん(ADNFLE)、ウエスト症候群、点頭てんかん、てんかん性脳症、焦点てんかん、大田原症候群、発達性およびてんかん性脳症、Lennox Gastaut症候群、発作(例えば、全般強直間代発作、非対称性強直性発作)、白質ジストロフィー、白質脳症、知的障害、多焦点性てんかん、薬剤抵抗性てんかん、側頭葉てんかん、小脳性運動失調)から選択される。
いくつかの実施形態では、神経学的疾患もしくは障害、過度の神経興奮性に関連する疾患もしくは状態、または遺伝子(例えば、KCNT1)の機能獲得変異に関連する疾患もしくは状態は、心不整脈、てんかんにおける予期せぬ突然死、Brugada症候群、および心筋梗塞からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、神経学的疾患もしくは障害、過度の神経興奮性に関連する疾患もしくは状態、または遺伝子(例えば、KCNT1)の機能獲得変異に関連する疾患もしくは状態は、疼痛および関連する状態(例えば、神経障害性疼痛、急性/慢性疼痛、片頭痛など)から選択される。
いくつかの実施形態では、神経学的疾患もしくは障害、過度の神経興奮性に関連する疾患もしくは状態、または遺伝子(例えば、KCNT1)の機能獲得変異に関連する疾患もしくは状態は、筋肉障害(例えば、ミオトニー、ニューロミオトニー、筋肉けいれん、痙性)である。
いくつかの実施形態では、神経学的疾患もしくは障害、過度の神経興奮性に関連する疾患もしくは状態、または遺伝子(例えば、KCNT1)の機能獲得変異に関連する疾患もしくは状態は、かゆみおよび掻痒症、運動失調、ならびに小脳性運動失調から選択される。
いくつかの実施形態では、神経学的疾患もしくは障害、過度の神経興奮性に関連する疾患もしくは状態、または遺伝子(例えば、KCNT1)の機能獲得変異に関連する疾患もしくは状態は、精神障害(例えば、大うつ病、不安、双極性障害、統合失調症)から選択される。
いくつかの実施形態では、神経学的疾患もしくは障害、または過度の神経興奮性および/もしくは遺伝子(例えば、KCNT1)における機能獲得変異に関連する疾患もしくは状態は、学習障害、脆弱X、神経可塑性、および自閉症スペクトラム障害からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、神経学的疾患もしくは障害、過度の神経興奮性に関連する疾患もしくは状態、または遺伝子(例えば、KCNT1)の機能獲得変異に関連する疾患もしくは状態は、SCN1A、SCN2A、SCN8A変異を有するてんかん性脳症、乳児早期発症性てんかん性脳症、Dravet症候群、SCN1A変異を有するDravet症候群、発熱性発作を伴う全般てんかん、全般強直間代発作を伴う難治性小児てんかん、点頭てんかん、良性家族性新生児-乳児発作、SCN2Aてんかん性脳症、SCN3A変異を有する焦点てんかん、SCN3A変異を有する潜因性小児部分てんかん、SCN8Aてんかん性脳症、てんかんにおける予期せぬ突然死、Rasmussen脳炎、乳児の悪性遊走性部分発作、常染色体優勢夜間前頭葉てんかん、てんかんにおける予期せぬ突然死(SUDEP)、KCNQ2てんかん性脳症、およびKCNT1てんかん性脳症からなる群から選択される。
他の目的および利点は、続く発明を実施するための形態、実施例、および特許請求の範囲を考慮することにより、当業者には明らかになるであろう。
本明細書に一般に記載される場合、本発明は、本明細書に記載の疾患、障害、または状態、例えば、過度の神経興奮性に関連する疾患、障害、もしくは状態、および/またはKCNT1における機能獲得変異に関連する疾患、障害、もしくは状態を防止および/または治療するのに有用な化合物および組成物を提供する。例示的な疾患、障害、または状態としては、てんかんおよび他の脳症(例えば、遊走性焦点けいれんを伴う乳児のてんかん(MMFSI、EIMFS)、常染色体優性夜間前頭葉てんかん(ADNFLE)、ウエスト症候群、点頭てんかん、てんかん性脳症、焦点てんかん、大田原症候群、発達性およびてんかん性脳症、ならびにLennox Gastaut症候群、発作、白質ジストロフィー、白質脳症、知的障害、多焦点性てんかん、全般強直間代発作、薬剤抵抗性てんかん、側頭葉てんかん、小脳性運動失調、非対称性強直性発作)、ならびに心機能不全(例えば、心不整脈、Brugada症候群、てんかんにおける予期せぬ突然死、心筋梗塞)、疼痛および関連する状態(例えば、神経障害性疼痛、急性/慢性疼痛、片頭痛など)、筋肉障害(例えば、ミオトニー、ニューロミオトニー、筋肉けいれん、痙性)、かゆみおよび掻痒症、運動失調および小脳性運動失調、ならびに精神障害(例えば、大うつ病、不安、双極性障害、統合失調症)が挙げられる。
定義
化学的定義
特定の官能基および化学用語の定義は、以下でより詳細に説明される。化学元素は、Periodic Table of the Elements,CAS version,Handbook of Chemistry and Physics,75th Ed.の内表紙に従って同定され、特定の官能基は、一般に同書に記載のように定義される。加えて、有機化学の一般原則、ならびに特定の官能部分および反応性は、Thomas Sorrell,Organic Chemistry,University Science Books,Sausalito,1999、Smith and March,March’s Advanced Organic Chemistry,5th Edition,John Wiley & Sons,Inc.,New York,2001、Larock,Comprehensive Organic Transformations,VCH Publishers,Inc.,New York,1989、およびCarruthers,Some Modern Methods of Organic Synthesis,3rd Edition,Cambridge University Press,Cambridge,1987に記載されている。
化学的定義
特定の官能基および化学用語の定義は、以下でより詳細に説明される。化学元素は、Periodic Table of the Elements,CAS version,Handbook of Chemistry and Physics,75th Ed.の内表紙に従って同定され、特定の官能基は、一般に同書に記載のように定義される。加えて、有機化学の一般原則、ならびに特定の官能部分および反応性は、Thomas Sorrell,Organic Chemistry,University Science Books,Sausalito,1999、Smith and March,March’s Advanced Organic Chemistry,5th Edition,John Wiley & Sons,Inc.,New York,2001、Larock,Comprehensive Organic Transformations,VCH Publishers,Inc.,New York,1989、およびCarruthers,Some Modern Methods of Organic Synthesis,3rd Edition,Cambridge University Press,Cambridge,1987に記載されている。
本明細書に記載の化合物は、1つ以上の不斉中心を含み得、したがって、様々な異性体、例えば、エナンチオマーおよび/またはジアステレオマーの形態で存在し得る。例えば、本明細書に記載の化合物は、個々のエナンチオマー、ジアステレオマー、もしくは幾何異性体の形態であり得るか、またはラセミ混合物および1つ以上の立体異性体に富む混合物を含む立体異性体の混合物の形態であり得る。異性体は、キラル高圧液体クロマトグラフィー(HPLC)、ならびにキラル塩の形成および結晶化を含む、当業者に既知の方法によって混合物から単離され得るか、または好ましい異性体は、非対称合成によって調製され得る。例えば、Jacques et al.,Enantiomers,Racemates and Resolutions(Wiley Interscience,New York,1981)、Wilen et al.,Tetrahedron 33:2725(1977)、Eliel,Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw-Hill,NY,1962)、およびWilen,Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p.268(E.L.Eliel,Ed.,Univ.of Notre Dame Press,Notre Dame,IN 1972)を参照されたい。加えて、発明は、他の異性体を実質的に含まない個々の異性体としての、あるいは様々な異性体の混合物としての、本明細書に記載の化合物を包含する。
本明細書で使用される場合、純粋なエナンチオマー化合物は、化合物の他のエナンチオマーまたは立体異性体を実質的に含まない(すなわち、エナンチオマー過剰である)。言い換えれば、化合物の「S」形態は、化合物の「R」形態を実質的に含まず、したがって、「R」形態のエナンチオマー過剰である。用語「エナンチオマー的に純粋な」または「純粋なエナンチオマー」は、化合物が、75重量%超、80重量%超、85重量%超、90重量%超、91重量%超、92重量%超、93重量%超、94重量%超、95重量%超、96重量%超、97重量%超、98重量%超、98.5重量%超、99重量%超、99.2重量%超、99.5重量%超、99.6重量%超、99.7重量%超、99.8重量%超、または99.9重量%超のエナンチオマーを含むことを意味する。ある特定の実施形態では、重量は、化合物のすべてのエナンチオマーまたは立体異性体の総重量に基づく。
本明細書に提供される組成物では、エナンチオマー的に純粋な化合物は、他の活性または不活性成分と共に存在し得る。例えば、エナンチオマー的に純粋なR化合物を含む薬学的組成物は、例えば、約90%の賦形剤および約10%のエナンチオマー的に純粋なR化合物を含み得る。ある特定の実施形態では、かかる組成物中のエナンチオマー的に純粋なR化合物は、例えば、化合物の総重量で、少なくとも約95重量%のR化合物、および多くとも約5重量%のS化合物を含み得る。例えば、エナンチオマー的に純粋なS化合物を含む薬学的組成物は、例えば、約90%の賦形剤および約10%のエナンチオマー的に純粋なS化合物を含み得る。ある特定の実施形態では、かかる組成物中のエナンチオマー的に純粋なS化合物は、例えば、化合物の総重量で、少なくとも約95重量%のS化合物、および多くとも約5重量%のR化合物を含み得る。ある特定の実施形態では、活性成分は、賦形剤または担体をほとんどまたは全く含まずに配合され得る。
本明細書に記載の化合物はまた、1つ以上の同位体置換を含み得る。例えば、Hは、1H、2H(Dまたは重水素)、および3H(Tまたはトリチウム)を含む任意の同位体形態であり得、Cは、12C、13C、および14Cを含む任意の同位体形態であり得、Oは、16Oおよび18Oを含む任意の同位体形態であり得、Fは、18Fおよび19Fを含む任意の同位体形態であり得るなどである。
以下の用語は、以下に提示される意味を有するように意図され、本発明の説明および意図される範囲を理解するのに有用である。化合物およびその薬学的に許容される塩、かかる化合物を含有する薬学的組成物、ならびにかかる化合物および組成物を使用する方法を含み得る発明を説明する場合、以下の用語は、存在する場合、別段示されない限り、以下の意味を有する。また、本明細書に記載される場合、以下に定義される部分のうちのいずれかが多様な置換基で置換され得ること、およびそれぞれの定義が以下に述べられるそれらの範囲内にかかる置換された部分を含むように意図されることが、理解されるべきである。別段明記されない限り、用語「置換された」は、以下に述べられるように定義されるものである。用語「基」および「ラジカル」は、本明細書で使用される場合、互換的であると見なされ得ることが、さらに理解されるべきである。冠詞「a」および「an」は、冠詞の文法上の目的語のうちの1つまたは2つ以上(すなわち、少なくとも1つ)を指すために本明細書で使用され得る。例として、「類似体」は、1つの類似体または2つ以上の類似体を意味する。
値の範囲が列挙される場合、範囲内の各値および小さい範囲を包含することが意図される。例えば、「C1-6アルキル」は、C1、C2、C3、C4、C5、C6、C1-6、C1-5、C1-4、C1-3、C1-2、C2-6、C2-5、C2-4、C2-3、C3-6、C3-5、C3-4、C4-6、C4-5、およびC5-6アルキルを包含することが意図される。
本明細書で使用される場合、「アルキル」は、例えば、1~20個の炭素原子を有する、直鎖または分岐飽和炭化水素基のラジカル(「C1-20アルキル」)を指す。いくつかの実施形態では、アルキル基は、1~10個の炭素原子を有する(「C1-10アルキル」)。いくつかの実施形態では、アルキル基は、1~9個の炭素原子を有する(「C1-9アルキル」)。いくつかの実施形態では、アルキル基は、1~8個の炭素原子を有する(「C1-8アルキル」)。いくつかの実施形態では、アルキル基は、1~7個の炭素原子を有する(「C1-7アルキル」)。いくつかの実施形態では、アルキル基は、1~6個の炭素原子を有する(「C1-6アルキル」)。いくつかの実施形態では、アルキル基は、1~5個の炭素原子を有する(「C1-5アルキル」)。いくつかの実施形態では、アルキル基は、1~4個の炭素原子を有する(「C1-4アルキル」)。いくつかの実施形態では、アルキル基は、1~3個の炭素原子を有する(「C1-3アルキル」)。いくつかの実施形態では、アルキル基は、1~2個の炭素原子を有する(「C1-2アルキル」)。いくつかの実施形態では、アルキル基は、1個の炭素原子を有する(C1アルキル)。C1-6アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシルなどが挙げられる。
用語「ヘテロアルキル」は、本明細書で使用される場合、少なくとも1個の炭素原子がOまたはS原子で置き換えられた「アルキル」基を指す。ヘテロアルキルは、例えば、-O-C1-C10アルキル基、-C1-C6アルキレン-O-C1-C6アルキル基、またはC1-C6アルキレン-OH基であり得る。ある特定の実施形態では、「ヘテロアルキル」は、2~8員ヘテロアルキルであり得、ヘテロアルキルが、炭素、酸素、窒素、および硫黄からなる群から選択される2~8個の原子を含有することを示す。なお他の実施形態では、ヘテロアルキルは、(例えば、酸素基および窒素基から選択される1個または2個のヘテロ原子を含有し得る)2~6員、4~8員、または5~8員ヘテロアルキル基であり得る。ある特定の実施形態では、ヘテロアルキルは、1~3個の炭素原子が酸素原子で置き換えられた「アルキル」基である。ヘテロアルキル基の1つのタイプは、「アルコキシ」基である。
本明細書で使用される場合、「アルケニル」は、2~20個の炭素原子、1つ以上の炭素-炭素二重結合(例えば、1、2、3、または4個の炭素-炭素二重結合)、および任意選択的に1つ以上の炭素-炭素三重結合(例えば、1、2、3、または4個の炭素-炭素三重結合)を有する直鎖または分岐炭化水素基のラジカル(「C2-20アルケニル」)を指す。ある特定の実施形態では、アルケニルは、三重結合を含有しない。いくつかの実施形態では、アルケニル基は、2~10個の炭素原子を有する(「C2-10アルケニル」)。いくつかの実施形態では、アルケニル基は、2~9個の炭素原子を有する(「C2-9アルケニル」)。いくつかの実施形態では、アルケニル基は、2~8個の炭素原子を有する(「C2-8アルケニル」)。いくつかの実施形態では、アルケニル基は、2~7個の炭素原子を有する(「C2-7アルケニル」)。いくつかの実施形態では、アルケニル基は、2~6個の炭素原子を有する(「C2-6アルケニル」)。いくつかの実施形態では、アルケニル基は、2~5個の炭素原子を有する(「C2-5アルケニル」)。いくつかの実施形態では、アルケニル基は、2~4個の炭素原子を有する(「C2-4アルケニル」)。いくつかの実施形態では、アルケニル基は、2~3個の炭素原子を有する(「C2-3アルケニル」)。いくつかの実施形態では、アルケニル基は、2個の炭素原子を有する(「C2アルケニル」)。1つ以上の炭素-炭素二重結合は、内部(2-ブテニルにおけるなど)または末端(1-ブテニルにおけるなど)であり得る。C2-4アルケニル基の例としては、エテニル(C2)、1-プロペニル(C3)、2-プロペニル(C3)、1-ブテニル(C4)、2-ブテニル(C4)、ブタジエニル(C4)などが挙げられる。C2-6アルケニル基の例としては、前述のC2-4アルケニル基、ならびにペンテニル(C5)、ペンタジエニル(C5)、ヘキセニル(C6)などが挙げられる。アルケニルの追加の例としては、ヘプテニル(C7)、オクテニル(C8)、オクタトリエニル(C8)などが挙げられる。
本明細書で使用される場合、「アルキニル」は、2~20個の炭素原子、1つ以上の炭素-炭素三重結合(例えば、1、2、3、または4個の炭素-炭素三重結合)、および任意選択的に1つ以上の炭素-炭素二重結合(例えば、1、2、3、または4個の炭素-炭素二重結合)を有する直鎖または分岐炭化水素基のラジカル(「C2-20アルキニル」)を指す。ある特定の実施形態では、アルキニルは、二重結合を含有しない。いくつかの実施形態では、アルキニル基は、2~10個の炭素原子を有する(「C2-10アルキニル」)。いくつかの実施形態では、アルキニル基は、2~9個の炭素原子を有する(「C2-9アルキニル」)。いくつかの実施形態では、アルキニル基は、2~8個の炭素原子を有する(「C2-8アルキニル」)。いくつかの実施形態では、アルキニル基は、2~7個の炭素原子を有する(「C2-7アルキニル」)。いくつかの実施形態では、アルキニル基は、2~6個の炭素原子を有する(「C2-6アルキニル」)。いくつかの実施形態では、アルキニル基は、2~5個の炭素原子を有する(「C2-5アルキニル」)。いくつかの実施形態では、アルキニル基は、2~4個の炭素原子を有する(「C2-4アルキニル」)。いくつかの実施形態では、アルキニル基は、2~3個の炭素原子を有する(「C2-3アルキニル」)。いくつかの実施形態では、アルキニル基は、2個の炭素原子を有する(「C2アルキニル」)。1つ以上の炭素-炭素三重結合は、内部(2-ブチニルにおけるなど)または末端(1-ブチニルにおけるなど)であり得る。C2-4アルキニル基の例としては、限定されないが、エチニル(C2)、1-プロピニル(C3)、2-プロピニル(C3)、1-ブチニル(C4)、2-ブチニル(C4)などが挙げられる。C2-6アルケニル基の例としては、前述のC2-4アルキニル基、ならびにペンチニル(C5)、ヘキシニル(C6)などが挙げられる。アルキニルの追加の例としては、ヘプチニル(C7)、オクチニル(C8)などが挙げられる。
本明細書で使用される場合、「アルキレン」、「アルケニレン」、および「アルキニレン」は、それぞれ、アルキル、アルケニル、およびアルキニル基の二価ラジカルを指す。炭素の範囲または数が、特定の「アルキレン」、「アルケニレン」、または「アルキニレン」基に提供される場合、範囲または数は、線状炭素二価鎖中の炭素の範囲または数を指すことが理解される。「アルキレン」、「アルケニレン」、および「アルキニレン」基は、本明細書に記載の1つ以上の置換基で置換されるか、または非置換であり得る。
本明細書で使用される場合、「アリール」は、芳香環系に提供された6~14個の環炭素原子および0個のヘテロ原子を有する単環式または多環式(例えば、二環式または三環式)の(例えば、環式配列で共有される6、10、または14個のπ電子を有する)4n+2芳香環系のラジカル(「C6~14アリール」)を指す。いくつかの実施形態では、アリール基は、6個の環炭素原子を有する(「C6アリール」、例えば、フェニル)。いくつかの実施形態では、アリール基は、10個の環炭素原子を有する(「C10アリール」、例えば、1-ナフチルおよび2-ナフチルなどのナフチル)。いくつかの実施形態では、アリール基は、14個の環炭素原子を有する(「C14アリール」、例えば、アントラシル)。「アリール」としてはまた、上に定義されたアリール環が、1つ以上のカルボシクリルまたはヘテロシクリル基と縮合し、ラジカルまたは結合点が、アリール環上にあり、かかる例では、炭素原子の数が、アリール環系における炭素原子の数を引き続き指定する、環系が挙げられる。典型的なアリール基としては、限定されないが、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、コロネン、フルオランテン、フルオレン、ヘキサセン、ヘキサフェン、ヘキサレン、as-インダセン、s-インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、オクタセン、オクタフェン、オクタレン、オバレン、ペンタ-2,4-ジエン、ペンタセン、ペンタレン、ペンタフェン、ペリレン、フェナレン、フェナントレン、ピセン、プレイアデン、ピレン、ピラントレン、ルビセン、トリフェニレン、およびトリナフタレンに由来する基が挙げられる。特に、アリール基としては、フェニル、ナフチル、インデニル、およびテトラヒドロナフチルが挙げられる。
本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール」は、芳香環系に提供された環炭素原子、ならびに各ヘテロ原子が窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1~4個の環ヘテロ原子を有する、5~10員単環式または二環式4n+2芳香環系の(例えば、環式配列で共有される6または10個の電子を有する)ラジカル(「5~10員ヘテロアリール」)を指す。1つ以上の窒素原子を含有するヘテロアリール基では、結合点は、原子価が許す限り、炭素または窒素原子であり得る。ヘテロアリール二環式環系は、1つまたは両方の環に1つ以上のヘテロ原子を含み得る。「ヘテロアリール」としては、上に定義されたヘテロアリール環が、1つ以上のカルボシクリルまたはヘテロシクリル基と縮合し、結合点が、ヘテロアリール環上にあり、かかる例では、環員の数が、ヘテロアリール環系における環員の数を引き続き指定する、環系が挙げられる。「ヘテロアリール」としてはまた、上に定義されたヘテロアリール環が、1つ以上のアリール基と縮合し、結合点が、アリールまたはヘテロアリール環上のいずれかにあり、かかる例では、環員の数が、縮合(アリール/ヘテロアリール)環系における環員の数を指定する、環系が挙げられる。1つの環がヘテロ原子を含有しない二環式ヘテロアリール基(例えば、インドリル、キノリニル、カルバゾリルなど)結合点は、いずれかの環、すなわち、ヘテロ原子を担持する環(例えば、2-インドリル)またはヘテロ原子を含有しない環(例えば、5-インドリル)上のいずれかにあり得る。
いくつかの実施形態では、ヘテロアリール基は、芳香環系に提供された環炭素原子、ならびに各ヘテロ原子が窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1~4個の環ヘテロ原子を有する、5~10員芳香環系(「5~10員ヘテロアリール」)である。いくつかの実施形態では、ヘテロアリール基は、芳香環系に提供された環炭素原子、ならびに各ヘテロ原子が窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1~4個の環ヘテロ原子を有する、5~8員芳香環系(「5~8員ヘテロアリール」)である。いくつかの実施形態では、ヘテロアリール基は、芳香環系に提供された環炭素原子、ならびに各ヘテロ原子が窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1~4個の環ヘテロ原子を有する、5~6員芳香環系(「5~6員ヘテロアリール」)である。いくつかの実施形態では、5~6員ヘテロアリールは、窒素、酸素、および硫黄から選択される1~3個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態では、5~6員ヘテロアリールは、窒素、酸素、および硫黄から選択される1~2個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態では、5~6員ヘテロアリールは、窒素、酸素、および硫黄から選択される1個の環ヘテロ原子を有する。
1個のヘテロ原子を含有する例示的な5員ヘテロアリール基としては、限定されないが、ピロリル、フラニル、およびチオフェニルが挙げられる。2個のヘテロ原子を含有する例示的な5員ヘテロアリール基としては、限定されないが、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、およびイソチアゾリルが挙げられる。3個のヘテロ原子を含有する例示的な5員ヘテロアリール基としては、限定されないが、トリアゾリル、オキサジアゾリル、およびチアジアゾリルが挙げられる。4個のヘテロ原子を含有する例示的な5員ヘテロアリール基としては、限定されないが、テトラゾリルが挙げられる。1個のヘテロ原子を含有する例示的な6員ヘテロアリール基としては、限定されないが、ピリジニルが挙げられる。2個のヘテロ原子を含有する例示的な6員ヘテロアリール基としては、限定されないが、ピリダジニル、ピリミジニル、およびピラジニルが挙げられる。3または4個のヘテロ原子を含有する例示的な6員ヘテロアリール基としては、限定されないが、それぞれ、トリアジニルおよびテトラジニルが挙げられる。1個のヘテロ原子を含有する例示的な7員ヘテロアリール基としては、限定されないが、アゼピニル、オキセピニル、およびチエピニルが挙げられる。例示的な5,6-二環式ヘテロアリール基としては、限定されないが、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、イソベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイソフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズチアジアゾリル、インドリジニル、およびプリニルが挙げられる。例示的な6,6-二環式ヘテロアリール基としては、限定されないが、ナフチリジニル、プテリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キノキサリニル、フタラジニル、およびキナゾリニルが挙げられる。
代表的なヘテロアリールの例としては、以下が挙げられ、
式中、各Zが、カルボニル、N、NR65、O、およびSから選択され、R65が、独立して、水素、C1-C8アルキル、C3-C10カルボシクリル、4~10員ヘテロシクリル、C6-C10アリール、および5~10員ヘテロアリールである。
本明細書で使用される場合、「カルボシクリル」または「炭素環式」は、非芳香環系に3~10個の環炭素原子(「C3-10カルボシクリル」)および0個のヘテロ原子を有する非芳香環式炭化水素基のラジカルを指す。いくつかの実施形態では、カルボシクリル基は、3~8個の環炭素原子を有する(「C3-8カルボシクリル」)。いくつかの実施形態では、カルボシクリル基は、3~6個の環炭素原子を有する(「C3-6カルボシクリル」)。いくつかの実施形態では、カルボシクリル基は、5~10個の環炭素原子を有する(「C5-10カルボシクリル」)。例示的なC3-6カルボシクリル基としては、限定されないが、シクロプロピル(C3)、シクロブチル(C4)、シクロブテニル(C4)、シクロペンチル(C5)、シクロペンテニル(C5)、シクロヘキシル(C6)、シクロヘキセニル(C6)、シクロヘキサジエニル(C6)などが挙げられる。例示的なC3-8カルボシクリル基としては、限定されないが、前述のC3-6カルボシクリル基、ならびにシクロヘプチル(C7)、シクロヘプテニル(C7)、シクロヘプタジエニル(C7)、シクロヘプタトリエニル(C7)、シクロオクチル(C8)、シクロオクテニル(C8)、ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル(C7)、ビシクロ[2.2.2]オクタニル(C8)などが挙げられる。例示的なC3-10カルボシクリル基としては、限定されないが、前述のC3-8カルボシクリル基、ならびにシクロノニル(C9)、シクロノネニル(C9)、シクロデシル(C10)、シクロデセニル(C10)、オクタヒドロ-1H-インデニル(C9)、デカヒドロナフタレニル(C10)、スピロ[4.5]デカニル(C10)などが挙げられる。前述の例が例示するように、ある特定の実施形態では、カルボシクリル基は、単環式(「単環式カルボシクリル」)であるか、または二環式系(「二環式カルボシクリル」)などの縮合、架橋、もしくはスピロ環系を含有するかのいずれかであり、飽和であっても部分的に不飽和であってもよい。「カルボシクリル」としてはまた、上に定義されたカルボシクリル環が、1つ以上のアリールまたはヘテロアリール基と縮合し、結合点が、カルボシクリル環上にあり、かかる例では、炭素の数が、炭素環式環系における炭素の数を引き続き指定する、環系が挙げられる。
用語「シクロアルキル」は、3~12、3~8、4~8、または4~6個の炭素の一価飽和環式、二環式、または架橋環式(例えば、アダマンチル)炭化水素基を指し、本明細書では、例えば、シクロアルカンに由来する「C4-8シクロアルキル」と称される。例示的なシクロアルキル基としては、限定されないが、シクロヘキサン、シクロペンタン、シクロブタン、およびシクロプロパンが挙げられる。別段指定されない限り、シクロアルキル基は、任意選択的に、1つ以上の環の位置で、例えば、アルカノイル、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミジノ、アミノ、アリール、アリールアルキル、アジド、カルバミン酸、炭酸塩、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、イミノ、ケトン、ニトロ、リン酸塩、ホスホナト、ホスフィナト、硫酸塩、硫化物、スルホンアミド、スルホニル、またはチオカルボニルで置換される。シクロアルキル基は、他のシクロアルキル、アリール、またはヘテロシクリル基に縮合され得る。ある特定の実施形態では、シクロアルキル基は、置換されていない、すなわち、非置換である。
本明細書で使用される場合、「ヘテロシクリル」または「複素環式」は、環炭素原子、ならびに各ヘテロ原子が窒素、酸素、硫黄、ホウ素、リン、およびケイ素から独立して選択される1~4個の環ヘテロ原子を有する、3~10員非芳香環系のラジカル(「3~10員ヘテロシクリル」)を指す。1つ以上の窒素原子を含有するヘテロシクリル基では、結合点は、原子価が許す限り、炭素または窒素原子であり得る。ヘテロシクリル基は、単環式(「単環式ヘテロシクリル」)、または二環式系(「二環式ヘテロシクリル」)などの縮合、架橋、もしくはスピロ環系のいずれかであり得、飽和であっても部分的に不飽和であってもよい。ヘテロシクリル二環式環系は、1つまたは両方の環に1つ以上のヘテロ原子を含み得る。「ヘテロシクリル」としてはまた、上に定義されたヘテロシクリル環が、1つ以上のカルボシクリル基と縮合し、結合点が、カルボシクリルまたはヘテロシクリル環または環系上のいずれかにあり、上に定義されたヘテロシクリル環が、1つ以上のアリールまたはヘテロアリール基と縮合し、結合点が、ヘテロシクリル環上にあり、かかる例では、環員の数が、ヘテロシクリル環系における環員の数を引き続き指定する、環系が挙げられる。
いくつかの実施形態では、ヘテロシクリル基は、環炭素原子、ならびに各ヘテロ原子が窒素、酸素、硫黄、ホウ素、リン、およびケイ素から独立して選択される1~4個の環ヘテロ原子を有する、5~10員非芳香環系(「5~10員ヘテロシクリル」)である。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリル基は、環炭素原子、ならびに各ヘテロ原子が窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1~4個の環ヘテロ原子を有する、5~8員非芳香環系(「5~8員ヘテロシクリル」)である。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリル基は、環炭素原子、ならびに各ヘテロ原子が窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1~4個の環ヘテロ原子を有する、5~6員非芳香環系(「5~6員ヘテロシクリル」)である。いくつかの実施形態では、5~6員ヘテロシクリルは、窒素、酸素、および硫黄から選択される1~3個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態では、5~6員ヘテロシクリルは、窒素、酸素、および硫黄から選択される1~2個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態では、5~6員ヘテロシクリルは、窒素、酸素、および硫黄から選択される1個の環ヘテロ原子を有する。
1個のヘテロ原子を含有する例示的な3員ヘテロシクリル基としては、限定されないが、アジリジニル、オキシラニル、チオレニルが挙げられる。1個のヘテロ原子を含有する例示的な4員ヘテロシクリル基としては、限定されないが、アゼチジニル、オキセタニル、およびチエタニルが挙げられる。1個のヘテロ原子を含有する例示的な5員ヘテロシクリル基としては、限定されないが、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ジヒドロチオフェニル、ピロリジニル、ジヒドロピロリル、およびピロリル-2,5-ジオンが挙げられる。2個のヘテロ原子を含有する例示的な5員ヘテロシクリル基としては、限定されないが、ジオキソラニル、オキサスルフラニル、ジスルフラニル、およびオキサゾリジン-2-オンが挙げられる。3個のヘテロ原子を含有する例示的な5員ヘテロシクリル基としては、限定されないが、トリアゾリニル、オキサジアゾリニル、およびチアジアゾリニルが挙げられる。1個のヘテロ原子を含有する例示的な6員ヘテロシクリル基としては、限定されないが、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピリジニル、およびチアニルが挙げられる。2個のヘテロ原子を含有する例示的な6員ヘテロシクリル基としては、限定されないが、ピペラジニル、モルホリニル、ジチアニル、ジオキサニルが挙げられる。2個のヘテロ原子を含有する例示的な6員ヘテロシクリル基としては、限定されないが、トリアジナニルが挙げられる。1個のヘテロ原子を含有する例示的な7員ヘテロシクリル基としては、限定されないが、アゼパニル、オキセパニル、およびチエパニルが挙げられる。1個のヘテロ原子を含有する例示的な8員ヘテロシクリル基としては、限定されないが、アゾカニル、オキセカニル、およびチオカニルが挙げられる。(本明細書では5,6-二環式複素環式環とも称される)C6アリール環に縮合した例示的な5員ヘテロシクリル基としては、限定されないが、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリノニルなどが挙げられる。(本明細書では6,6-二環式複素環式環とも称される)アリール環に縮合した例示的な6員ヘテロシクリル基としては、限定されないが、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニルなどが挙げられる。
「ヘテロ」は、化合物または化合物に存在する基を説明するために使用される場合、化合物または基における1つ以上の炭素原子が、窒素、酸素、または硫黄のヘテロ原子で置き換えられていることを意味する。ヘテロは、1~5、特に1~3個のヘテロ原子を有する、アルキル、例えばヘテロアルキル;カルボシクリル、例えばヘテロシクリル;アリール、例えばヘテロアリールなどの、上記のヒドロカルビル基のうちのいずれかに適用され得る。
本明細書で使用される場合、「シアノ」は、-CNを指す。
本明細書で使用される場合、「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ(F)、クロロ(Cl)、ブロモ(Br)、およびヨード(I)を指す。ある特定の実施形態では、ハロ基は、フルオロまたはクロロのいずれかである。
本明細書で使用される場合、「ハロアルキル」は、1つ以上のハロゲン原子で置換されたアルキル基を指す。
本明細書で使用される場合、「ニトロ」は、-NO2を指す。
本明細書で使用される場合、「オキソ」は、-C=Oを指す。
一般に、用語「置換された」は、用語「任意選択的に」が先行するどうかにかかわらず、基(例えば、炭素または窒素原子)上に存在する少なくとも1つの水素が、許容される置換基、例えば、置換時に、安定な化合物、例えば、転位、環化、脱離、または他の反応などによって自発的に変換を受けない化合物を生じる置換基で置き換えられることを意味する。別段示されない限り、「置換された」基は、基の1つ以上の置換可能な位置に置換基を有し、任意の所与の構造の2つ以上の位置が置換される場合、置換基は、各位置で同じかまたは異なるかのいずれかである。
窒素原子は、原子価が許す限り、置換または非置換であり得、一級、二級、三級、および四級窒素原子が挙げられる。例示的な窒素原子置換基としては、限定されないが、水素、-OH、-ORaa、-N(Rcc)2、-CN、-C(=O)Raa、-C(=O)N(Rcc)2、-CO2Raa、-SO2Raa、-C(=NRbb)Raa、-C(=NRcc)ORaa、-C(=NRcc)N(Rcc)2、-SO2N(Rcc)2、-SO2Rcc、-SO2ORcc、-SORaa、-C(=S)N(Rcc)2、-C(=O)SRcc、-C(=S)SRcc、-P(=O)2Raa、-P(=O)(Raa)2、-P(=O)2N(Rcc)2、-P(=O)(NRcc)2、C1-10アルキル、C1-10ぺルハロアルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C3-10カルボシクリル、3~14員ヘテロシクリル、C6-14アリール、および5-14員ヘテロアリールが挙げられるか、または窒素原子に結合した2つのRcc基は、結合して3~14員ヘテロシクリルもしくは5~14ヘテロアリール環を形成し、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールが、0、1、2、3、4、または5つのRdd基で独立して置換され、Raa、Rbb、Rcc、およびRddが、上に定義されたとおりである。
これらおよび他の例示的な置換基は、発明を実施するための形態、実施例、および特許請求の範囲により詳細に記載されている。発明は、置換基の上の例示的な列挙によっていかなる様式でも限定されることを意図しない。
他の定義
用語「薬学的に許容される塩」は、妥当な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激性、アレルギー応答などを伴わずにヒトおよび下等動物の組織と接触させて使用するのに好適であり、合理的な利益/リスク比と釣り合う、塩を指す。薬学的に許容される塩は、当該技術分野において周知である。例えば、Berge et al.は、J.Pharmaceutical Sciences(1977)66:1-19で薬学的に許容される塩について詳細に記載している。本発明の化合物の薬学的に許容される塩としては、好適な無機および有機の酸および塩基に由来するものが挙げられる。薬学的に許容される非毒性酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、および過塩素酸などの無機酸と、または酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、もしくはマロン酸などの有機酸と、またはイオン交換などの当該技術分野において使用される他の方法を使用することによって、形成されるアミノ基の塩である。他の薬学的に許容される塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、2-ヒドロキシ-エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、2-ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3-フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられる。適切な塩基に由来する薬学的に許容される塩としては、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウム、およびN+(C1-4アルキル)4塩が挙げられる。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが挙げられる。さらなる薬学的に許容される塩としては、適切な場合、ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、低級アルキルスルホン酸塩、およびアリールスルホン酸塩などの対イオンを使用して形成される非毒性アンモニウム、四級アンモニウム、およびアミンカチオンが挙げられる。
用語「薬学的に許容される塩」は、妥当な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激性、アレルギー応答などを伴わずにヒトおよび下等動物の組織と接触させて使用するのに好適であり、合理的な利益/リスク比と釣り合う、塩を指す。薬学的に許容される塩は、当該技術分野において周知である。例えば、Berge et al.は、J.Pharmaceutical Sciences(1977)66:1-19で薬学的に許容される塩について詳細に記載している。本発明の化合物の薬学的に許容される塩としては、好適な無機および有機の酸および塩基に由来するものが挙げられる。薬学的に許容される非毒性酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、および過塩素酸などの無機酸と、または酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、もしくはマロン酸などの有機酸と、またはイオン交換などの当該技術分野において使用される他の方法を使用することによって、形成されるアミノ基の塩である。他の薬学的に許容される塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、2-ヒドロキシ-エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、2-ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3-フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられる。適切な塩基に由来する薬学的に許容される塩としては、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウム、およびN+(C1-4アルキル)4塩が挙げられる。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが挙げられる。さらなる薬学的に許容される塩としては、適切な場合、ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、低級アルキルスルホン酸塩、およびアリールスルホン酸塩などの対イオンを使用して形成される非毒性アンモニウム、四級アンモニウム、およびアミンカチオンが挙げられる。
本明細書で使用される場合、投与が企図される「対象」としては、限定されないが、ヒト(すなわち、任意の年齢群、例えば、小児対象(例えば、乳児、小児、青年)、または成人対象(例えば、若年成人、中年成人、または高齢成人)の男性または女性)、ならびに/または非ヒト動物、例えば、霊長類(例えば、カニクイザル、アカゲザル)、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、げっ歯類、ネコ、および/もしくはイヌなどの哺乳類が挙げられる。ある特定の実施形態では、対象は、ヒトである。ある特定の実施形態では、対象は、非ヒト動物である。用語「ヒト」、「患者」、および「対象」は、本明細書で互換的に使用される。
疾患、障害、および状態は、本明細書で互換的に使用される。
本明細書で使用される場合、別段指定されない限り、用語「治療する」、「治療すること」、および「治療」は、対象が指定された疾患、障害、または状態に罹患している間に生じ、疾患、障害、もしくは状態の重篤度を低減するか、または疾患、障害、もしくは状態の進行を遅延させるかもしくは遅らせる作用(「療法的治療」もまた)を企図する。
一般に、化合物の「有効量」は、所望の生物学的応答を誘発するのに十分な量を指す。当業者には理解されるであろうように、発明の化合物の有効量は、所望の生物学的エンドポイント、化合物の薬物動態、治療される疾患、投与モード、ならびに対象の年齢、体重、健康、および状態などの因子に応じて変動し得る。
本明細書で使用される場合、かつ別段指定されない限り、化合物の「治療有効量」は、疾患、障害、もしくは状態の治療における療法的利点を提供するか、または疾患、障害、もしくは状態に関連する1つ以上の症状を遅延もしくは最小限に抑えるのに十分な量である。化合物の治療有効量は、単独での、または他の療法と組み合わせた治療剤の量を意味し、疾患、障害、または状態の治療に療法的な利点を提供する。用語「治療有効量」は、全体的な療法を改善するか、疾患もしくは状態の症状もしくは原因を低減もしくは回避するか、または別の治療剤の療法的効力を増強する量を包含し得る。
代替的な実施形態では、本発明は、対象が指定された疾患、障害、または状態に罹患し始める前に、予防剤として、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはその薬学的に許容される組成物を投与することを企図する。本明細書で使用される場合、「予防的治療」は、対象が指定された疾患、障害、または状態に罹患し始める前に生じる作用を企図する。本明細書で使用される場合、かつ別途指定されない限り、化合物の「予防的有効量」は、疾患、障害、もしくは状態、または疾患、障害、もしくは状態に関連する1つ以上の症状を防止するか、またはその再発を防止するのに十分な量である。化合物の予防的有効量は、単独での、または他の薬剤と組み合わせた治療剤の量を意味し、疾患、障害、または状態の防止に予防的な利点を提供する。用語「予防的有効量」は、全体的な予防を改善するか、または別の予防剤の予防的効力を増強する量を包含し得る。
本明細書で使用される場合、「KCNT1における機能獲得変異に関連する疾患または状態」は、機能獲得表現型を生じるKCNT1における変異、すなわち、全細胞電流の増加を生じる、KCNT1によってコードされるカリウムチャネルの活性の増加に関連するか、これによって部分的にもしくは完全に引き起こされるか、またはこれによって部分的にもしくは完全に引き起こされる1つ以上の症状を有する、疾患または状態を指す。
本明細書で使用される場合、「機能獲得変異」は、KCNT1によってコードされるカリウムチャネルの活性の増加を生じるKCNT1における変異である。活性は、例えば、イオンフラックスアッセイまたは(例えば、全細胞パッチクランプ技法を使用する)電気生理学によって評価することができる。典型的には、機能獲得変異は、野生型KCNT1によってコードされるカリウムチャネルの活性と比較して、少なくともまたは約20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、100%、125%、150%、175%、200%、225%、250%、275%、300%、325%、350%、375%、400%以上の増加を生じる。
化合物および組成物
一態様では、本開示は、式I-Iの化合物:
またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
Xが、NH、O、およびSからなる群から選択され、NHの水素が、R3で置換され得、
Yが、NおよびCHから選択され、CHの水素が、R3で置換され得、
Zが、NおよびCHから選択され、CHの水素が、R3で置換され得るか、またはZが-C(O)N(R2)-部分で置換されている場合、ZがCであり、
R1が、-Cl、-F、ならびに-Clおよび-Fから独立して選択される1つ以上の置換基で置換されたC1-6アルキルからなる群から選択され、
R2が、水素であり、
各R3が、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6ヘテロアルキル、C3-7シクロアルキル、3~7員ヘテロシクリル、-S(O)2NR4R5、-NR4S(O)R6、-C(O)NR4R5、-S(O)2R6、および-O-R6からなる群から独立して選択され、C1-6アルキルが、ハロゲン、-NR4R5、および-S(O)2R6から独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択的に置換され、
nが、0、1、2、3、および4からなる群から選択され、
R4およびR5が、各々独立して、水素またはC1-6アルキルであり、C1-6アルキルが、オキソで任意選択的に置換されるか、またはR4およびR5が、R4およびR5が結合している窒素と一緒になって、ハロゲン、-OH、C1-6アルキル、およびC1-6ヘテロアルキルから独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択的に置換された4~7員ヘテロシクリルを形成し得、
各R6が、C1-6アルキル、C1-6ヘテロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、フェニル、およびベンジルからなる群から独立して選択され、
sが、1または2である、式I-Iの化合物またはその薬学的に許容される塩を特色とする。
一態様では、本開示は、式I-Iの化合物:
Xが、NH、O、およびSからなる群から選択され、NHの水素が、R3で置換され得、
Yが、NおよびCHから選択され、CHの水素が、R3で置換され得、
Zが、NおよびCHから選択され、CHの水素が、R3で置換され得るか、またはZが-C(O)N(R2)-部分で置換されている場合、ZがCであり、
R1が、-Cl、-F、ならびに-Clおよび-Fから独立して選択される1つ以上の置換基で置換されたC1-6アルキルからなる群から選択され、
R2が、水素であり、
各R3が、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6ヘテロアルキル、C3-7シクロアルキル、3~7員ヘテロシクリル、-S(O)2NR4R5、-NR4S(O)R6、-C(O)NR4R5、-S(O)2R6、および-O-R6からなる群から独立して選択され、C1-6アルキルが、ハロゲン、-NR4R5、および-S(O)2R6から独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択的に置換され、
nが、0、1、2、3、および4からなる群から選択され、
R4およびR5が、各々独立して、水素またはC1-6アルキルであり、C1-6アルキルが、オキソで任意選択的に置換されるか、またはR4およびR5が、R4およびR5が結合している窒素と一緒になって、ハロゲン、-OH、C1-6アルキル、およびC1-6ヘテロアルキルから独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択的に置換された4~7員ヘテロシクリルを形成し得、
各R6が、C1-6アルキル、C1-6ヘテロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、フェニル、およびベンジルからなる群から独立して選択され、
sが、1または2である、式I-Iの化合物またはその薬学的に許容される塩を特色とする。
いくつかの実施形態では、本発明は、式Iの化合物:
またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
Xが、NH、O、およびSからなる群から選択され、NHの水素が、R3で置換され得、
Yが、NおよびCHから選択され、CHの水素が、R3で置換され得、
R1が、-Cl、-F、ならびに-Clおよび-Fから独立して選択される1つ以上の置換基で置換されたC1-6アルキルからなる群から選択され、
R2が、水素であり、
各R3が、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6ヘテロアルキル、C3-7シクロアルキル、3~7員ヘテロシクリル、-S(O)2NR4R5、-NR4S(O)R6、-C(O)NR4R5、-S(O)2R6、および-O-R6からなる群から独立して選択され、C1-6アルキルが、ハロゲン、-NR4R5、および-S(O)2R6から独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択的に置換され、
nが、0、1、2、3、および4からなる群から選択され、
R4およびR5が、各々独立して、水素もしくはC1-6アルキルであるか、またはR4およびR5が、R4およびR5が結合している窒素と一緒になって、任意選択的に1つ以上のハロゲンで置換された4~7員ヘテロシクリルを形成し得、
各R6が、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、フェニル、およびベンジルからなる群から独立して選択され、
sが、1または2である、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩を特色とする。
Xが、NH、O、およびSからなる群から選択され、NHの水素が、R3で置換され得、
Yが、NおよびCHから選択され、CHの水素が、R3で置換され得、
R1が、-Cl、-F、ならびに-Clおよび-Fから独立して選択される1つ以上の置換基で置換されたC1-6アルキルからなる群から選択され、
R2が、水素であり、
各R3が、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6ヘテロアルキル、C3-7シクロアルキル、3~7員ヘテロシクリル、-S(O)2NR4R5、-NR4S(O)R6、-C(O)NR4R5、-S(O)2R6、および-O-R6からなる群から独立して選択され、C1-6アルキルが、ハロゲン、-NR4R5、および-S(O)2R6から独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択的に置換され、
nが、0、1、2、3、および4からなる群から選択され、
R4およびR5が、各々独立して、水素もしくはC1-6アルキルであるか、またはR4およびR5が、R4およびR5が結合している窒素と一緒になって、任意選択的に1つ以上のハロゲンで置換された4~7員ヘテロシクリルを形成し得、
各R6が、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、フェニル、およびベンジルからなる群から独立して選択され、
sが、1または2である、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩を特色とする。
別の態様では、本開示は、式I-Iの化合物:
またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
Xが、NH、O、およびSからなる群から選択され、NHの水素が、R3で置換され得、
Yが、NおよびCHから選択され、CHの水素が、R3で置換され得、
Zが、NおよびCHから選択され、CHの水素が、R3で置換され得るか、またはZが-C(O)N(R2)-部分で置換されている場合、ZがCであり、
R1が、-Cl、-F、ならびに-Clおよび-Fから独立して選択される1つ以上の置換基で置換されたC1-6アルキルからなる群から選択され、
R2が、水素であり、
各R3が、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6ヘテロアルキル、C3-7シクロアルキル、3~7員ヘテロシクリル、-S(O)2NR4R5、-NR4S(O)R6、-C(O)NR4R5、-S(O)2R6、および-O-R6からなる群から独立して選択され、C1-6アルキルが、ハロゲン、-NR4R5、および-S(O)2R6から独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択的に置換され、
nが、0、1、2、3、および4からなる群から選択され、
R4およびR5が、各々独立して、水素またはC1-6アルキルであり、C1-6アルキルが、オキソで任意選択的に置換されるか、またはR4およびR5が、R4およびR5が結合している窒素と一緒になって、ハロゲン、-OH、C1-6アルキル、およびC1-6ヘテロアルキルから独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択的に置換された4~7員ヘテロシクリルを形成し得、
各R6が、C1-6アルキル、C1-6ヘテロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、フェニル、およびベンジルからなる群から独立して選択され、
sが、1または2である、式I-Iの化合物またはその薬学的に許容される塩と、
薬学的に許容される賦形剤と、を含む、薬学的組成物を特色とする。
Xが、NH、O、およびSからなる群から選択され、NHの水素が、R3で置換され得、
Yが、NおよびCHから選択され、CHの水素が、R3で置換され得、
Zが、NおよびCHから選択され、CHの水素が、R3で置換され得るか、またはZが-C(O)N(R2)-部分で置換されている場合、ZがCであり、
R1が、-Cl、-F、ならびに-Clおよび-Fから独立して選択される1つ以上の置換基で置換されたC1-6アルキルからなる群から選択され、
R2が、水素であり、
各R3が、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6ヘテロアルキル、C3-7シクロアルキル、3~7員ヘテロシクリル、-S(O)2NR4R5、-NR4S(O)R6、-C(O)NR4R5、-S(O)2R6、および-O-R6からなる群から独立して選択され、C1-6アルキルが、ハロゲン、-NR4R5、および-S(O)2R6から独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択的に置換され、
nが、0、1、2、3、および4からなる群から選択され、
R4およびR5が、各々独立して、水素またはC1-6アルキルであり、C1-6アルキルが、オキソで任意選択的に置換されるか、またはR4およびR5が、R4およびR5が結合している窒素と一緒になって、ハロゲン、-OH、C1-6アルキル、およびC1-6ヘテロアルキルから独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択的に置換された4~7員ヘテロシクリルを形成し得、
各R6が、C1-6アルキル、C1-6ヘテロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、フェニル、およびベンジルからなる群から独立して選択され、
sが、1または2である、式I-Iの化合物またはその薬学的に許容される塩と、
薬学的に許容される賦形剤と、を含む、薬学的組成物を特色とする。
いくつかの実施形態では、本発明は、式Iの化合物:
またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
Xが、NH、O、およびSからなる群から選択され、NHの水素が、R3で置換され得、
Yが、NおよびCHから選択され、CHの水素が、R3で置換され得、
R1が、-Cl、-F、ならびに-Clおよび-Fから独立して選択される1つ以上の置換基で置換されたC1-6アルキルからなる群から選択され、
R2が、水素であり、
各R3が、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6ヘテロアルキル、C3-7シクロアルキル、3~7員ヘテロシクリル、-S(O)2NR4R5、-NR4S(O)R6、-C(O)NR4R5、-S(O)2R6、および-O-R6からなる群から独立して選択され、C1-6アルキルが、ハロゲン、-NR4R5、および-S(O)2R6から独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択的に置換され、
nが、0、1、2、3、および4からなる群から選択され、
R4およびR5が、各々独立して、水素もしくはC1-6アルキルであるか、またはR4およびR5が、R4およびR5が結合している窒素と一緒になって、任意選択的に1つ以上のハロゲンで置換された4~7員ヘテロシクリルを形成し得、
各R6が、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、フェニル、およびベンジルからなる群から独立して選択され、
sが、1または2である、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩と、
薬学的に許容される賦形剤と、を含む、薬学的組成物を特色とする。
Xが、NH、O、およびSからなる群から選択され、NHの水素が、R3で置換され得、
Yが、NおよびCHから選択され、CHの水素が、R3で置換され得、
R1が、-Cl、-F、ならびに-Clおよび-Fから独立して選択される1つ以上の置換基で置換されたC1-6アルキルからなる群から選択され、
R2が、水素であり、
各R3が、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6ヘテロアルキル、C3-7シクロアルキル、3~7員ヘテロシクリル、-S(O)2NR4R5、-NR4S(O)R6、-C(O)NR4R5、-S(O)2R6、および-O-R6からなる群から独立して選択され、C1-6アルキルが、ハロゲン、-NR4R5、および-S(O)2R6から独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択的に置換され、
nが、0、1、2、3、および4からなる群から選択され、
R4およびR5が、各々独立して、水素もしくはC1-6アルキルであるか、またはR4およびR5が、R4およびR5が結合している窒素と一緒になって、任意選択的に1つ以上のハロゲンで置換された4~7員ヘテロシクリルを形成し得、
各R6が、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、フェニル、およびベンジルからなる群から独立して選択され、
sが、1または2である、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩と、
薬学的に許容される賦形剤と、を含む、薬学的組成物を特色とする。
式I-Iのいくつかの実施形態では、xは、NHである。式I-Iのいくつかの実施形態では、xは、Oである。式I-Iのいくつかの実施形態では、xは、Sである。
式I-Iのいくつかの実施形態では、Yは、Nである。式I-Iのいくつかの実施形態では、Yは、CHである。
式I-Iのいくつかの実施形態では、Zは、Nである。式I-Iのいくつかの実施形態では、Zは、CHである。式I-Iのいくつかの実施形態では、Zが、-C(O)N(R2)-部分で置換される場合、Zは、Cである。
式Iのいくつかの実施形態では、xは、NHである。式Iのいくつかの実施形態では、xは、Oである。式Iのいくつかの実施形態では、xは、Sである。
式Iのいくつかの実施形態では、Yは、Nである。式Iのいくつかの実施形態では、Yは、CHである。
いくつかの実施形態では、式I-Iの化合物は、式Iの化合物(例えば、I-a、I-a1、I-b、I-b1、I-c、I-c1、I-d、またはI-d1)である。
式I-I(例えば、(I-Ia)、(I-Ia1)、(I-Ib)、(I-Ib1)、(I-Ic)、(I-Ic1)、(I-a)、(I-a1)、(I-b)、(I-b1)、(I-c)、(I-c1)、(I-d)、または(I-d1))のいくつかの実施形態では、R1は、-Cl、-F、および-CF3からなる群から選択される。式I-I(例えば、(I-Ia)、(I-Ia1)、(I-Ib)、(I-Ib1)、(I-Ic)、(I-Ic1)、(I-a)、(I-a1)、(I-b)、(I-b1)、(I-c)、(I-c1)、(I-d)、または(I-d1))のいくつかの実施形態では、R1は、-Clである。式I-I(例えば、(I-Ia)、(I-Ia1)、(I-Ib)、(I-Ib1)、(I-Ic)、(I-Ic1)、(I-a)、(I-a1)、(I-b)、(I-b1)、(I-c)、(I-c1)、(I-d)、または(I-d1))のいくつかの実施形態では、R1は、-Fである。式I-I(例えば、(I-Ia)、(I-Ia1)、(I-Ib)、(I-Ib1)、(I-Ic)、(I-Ic1)、(I-a)、(I-a1)、(I-b)、(I-b1)、(I-c)、(I-c1)、(I-d)、または(I-d1))のいくつかの実施形態では、R1は、-CF3である。
式I-I(例えば、(I-Ia)、(I-Ia1)、(I-Ib)、(I-Ib1)、(I-Ic)、(I-Ic1)、(I-a)、(I-a1)、(I-b)、(I-b1)、(I-c)、(I-c1)、(I-d)、または(I-d1))のいくつかの実施形態では、各R3は、-Cl、メチル、-NR4R5または-S(O)2R6で置換されたメチル、メトキシメチル、トリフルオロメチル、エチル、シクロプロピル、シクロヘキシル、-S(O)2R6、-C(O)NR4R5、および-S(O)2NR4R5からなる群から選択される。式I-I(例えば、(I-Ia)、(I-Ia1)、(I-Ib)、(I-Ib1)、(I-Ic)、(I-Ic1)、(I-a)、(I-a1)、(I-b)、(I-b1)、(I-c)、(I-c1)、(I-d)、または(I-d1))のいくつかの実施形態では、各R3は、-Cl、メチル、-NR4R5または-S(O)2R6で置換されたメチル、メトキシメチル、トリフルオロメチル、エチル、シクロプロピル、-S(O)2R6、-C(O)NR4R5、および-S(O)2NR4R5からなる群から選択される。式I-I(例えば、(I-Ia)、(I-Ia1)、(I-Ib)、(I-Ib1)、(I-Ic)、(I-Ic1)、(I-a)、(I-a1)、(I-b)、(I-b1)、(I-c)、(I-c1)、(I-d)、または(I-d1))のいくつかの実施形態では、各R3は、メチル、エチル、シクロプロピル、シクロヘキシル、および-S(O)2NR4R5からなる群から選択される。式I-I(例えば、(I-Ia)、(I-Ia1)、(I-Ib)、(I-Ib1)、(I-Ic)、(I-Ic1)、(I-a)、(I-a1)、(I-b)、(I-b1)、(I-c)、(I-c1)、(I-d)、または(I-d1))のいくつかの実施形態では、各R3は、メチル、シクロプロピル、および-S(O)2NR4R5からなる群から選択される。
式I-I(例えば、(I-Ia)、(I-Ia1)、(I-Ib)、(I-Ib1)、(I-Ic)、(I-Ic1)、(I-a)、(I-a1)、(I-b)、(I-b1)、(I-c)、(I-c1)、(I-d)、または(I-d1))のいくつかの実施形態では、各R3は、メチルである。式I-I(例えば、(I-Ia)、(I-Ia1)、(I-Ib)、(I-Ib1)、(I-Ic)、(I-Ic1)、(I-a)、(I-a1)、(I-b)、(I-b1)、(I-c)、(I-c1)、(I-d)、または(I-d1))のいくつかの実施形態では、各R3は、シクロプロピルである。式I-I(例えば、(I-Ia)、(I-Ia1)、(I-Ib)、(I-Ib1)、(I-Ic)、(I-Ic1)、(I-a)、(I-a1)、(I-b)、(I-b1)、(I-c)、(I-c1)、(I-d)、または(I-d1))のいくつかの実施形態では、各R3は、-S(O)2NR4R5である。式I-I(例えば、(I-Ia)、(I-Ia1)、(I-Ib)、(I-Ib1)、(I-Ic)、(I-Ic1)、(I-a)、(I-a1)、(I-b)、(I-b1)、(I-c)、(I-c1)、(I-d)、または(I-d1))のいくつかの実施形態では、R3は、-NR4R5または-S(O)2R6で置換されたC1-6アルキルである。
式I-I(例えば、(I-Ia)、(I-Ia1)、(I-Ib)、(I-Ib1)、(I-Ic)、(I-Ic1)、(I-a)、(I-a1)、(I-b)、(I-b1)、(I-c)、(I-c1)、(I-d)、または(I-d1))のいくつかの実施形態では、nは、1または2である。式I-I(例えば、(I-Ia)、(I-Ia1)、(I-Ib)、(I-Ib1)、(I-Ic)、(I-Ic1)、(I-a)、(I-a1)、(I-b)、(I-b1)、(I-c)、(I-c1)、(I-d)、または(I-d1))のいくつかの実施形態では、nは、2である。式I-I(例えば、(I-Ia)、(I-Ia1)、(I-Ib)、(I-Ib1)、(I-Ic)、(I-Ic1)、(I-a)、(I-a1)、(I-b)、(I-b1)、(I-c)、(I-c1)、(I-d)、または(I-d1))のいくつかの実施形態では、nは、1である。
式I-I(例えば、(I-Ia)、(I-Ia1)、(I-Ib)、(I-Ib1)、(I-Ic)、(I-Ic1)、(I-a)、(I-a1)、(I-b)、(I-b1)、(I-c)、(I-c1)、(I-d)、または(I-d1))のいくつかの実施形態では、R4およびR5の各々は、水素、メチル、エチル、シクロプロピル、および-C(O)CH3からなる群から独立して選択される。式I-I(例えば、(I-Ia)、(I-Ia1)、(I-Ib)、(I-Ib1)、(I-Ic)、(I-Ic1)、(I-a)、(I-a1)、(I-b)、(I-b1)、(I-c)、(I-c1)、(I-d)、または(I-d1))のいくつかの実施形態では、R4およびR5の各々は、独立して水素またはメチルである。式I-I(例えば、(I-Ia)、(I-Ia1)、(I-Ib)、(I-Ib1)、(I-Ic)、(I-Ic1)、(I-a)、(I-a1)、(I-b)、(I-b1)、(I-c)、(I-c1)、(I-d)、または(I-d1))のいくつかの実施形態では、各R4およびR5は、水素である。式I-I(例えば、(I-Ia)、(I-Ia1)、(I-Ib)、(I-Ib1)、(I-Ic)、(I-Ic1)、(I-a)、(I-a1)、(I-b)、(I-b1)、(I-c)、(I-c1)、(I-d)、または(I-d1))のいくつかの実施形態では、各R4およびR5は、メチルである。式I-I(例えば、(I-Ia)、(I-Ia1)、(I-Ib)、(I-Ib1)、(I-Ic)、(I-Ic1)、(I-a)、(I-a1)、(I-b)、(I-b1)、(I-c)、(I-c1)、(I-d)、または(I-d1))のいくつかの実施形態では、R4は、Hであり、R5は、メチルである。式I-I(例えば、(I-Ia)、(I-Ia1)、(I-Ib)、(I-Ib1)、(I-Ic)、(I-Ic1)、(I-a)、(I-a1)、(I-b)、(I-b1)、(I-c)、(I-c1)、(I-d)、または(I-d1))のいくつかの実施形態では、R4およびR5は、R4およびR5が結合している窒素と一緒になって、-OH、メチル、または-OCH3で任意選択的に置換された4~6員ヘテロシクリルを形成する。
式I-I(例えば、(I-Ia)、(I-Ia1)、(I-Ib)、(I-Ib1)、(I-Ic)、(I-Ic1)、(I-a)、(I-a1)、(I-b)、(I-b1)、(I-c)、(I-c1)、(I-d)、または(I-d1))のいくつかの実施形態では、R6は、メチル、エチル、メトキシエチル、およびシクロプロピルからなる群から選択される。
式I-I(例えば、(I-Ia)、(I-Ia1)、(I-Ib)、(I-Ib1)、(I-Ic)、(I-Ic1)、(I-a)、(I-a1)、(I-b)、(I-b1)、(I-c)、(I-c1)、(I-d)、または(I-d1))のいくつかの実施形態では、各R3は、-Cl、メチル、-NR4R5または-S(O)2R6で置換されたメチル、メトキシメチル、トリフルオロメチル、エチル、シクロプロピル、-S(O)2R6、-C(O)NR4R5、および-S(O)2NR4R5からなる群から選択され、R4およびR5の各々が、水素、メチル、および-C(O)CH3からなる群から独立して選択され、R6が、メチル、エチル、メトキシエチル、およびシクロプロピルからなる群から選択される。
式I-I(例えば、(I-Ia)、(I-Ia1)、(I-Ib)、(I-Ib1)、(I-Ic)、(I-Ic1)、(I-a)、(I-a1)、(I-b)、(I-b1)、(I-c)、(I-c1)、(I-d)、または(I-d1))のいくつかの実施形態では、sは、2である。式I-I(例えば、(I-Ia)、(I-Ia1)、(I-Ib)、(I-Ib1)、(I-Ic)、(I-Ic1)、(I-a)、(I-a1)、(I-b)、(I-b1)、(I-c)、(I-c1)、(I-d)、または(I-d1))のいくつかの実施形態では、sは、1である。
式I(例えば、(I-a)、(I-a1)、(I-b)、(I-b1)、(I-c)、(I-c1)、(I-d)、または(I-d1))、またはその薬学的に許容される塩)のいくつかの実施形態では、R1は、-Cl、-F、および-CF3からなる群から選択される。
式I(例えば、(I-a)、(I-a1)、(I-b)、(I-b1)、(I-c)、(I-c1)、(I-d)、または(I-d1))、またはその薬学的に許容される塩)のいくつかの実施形態では、R1は、-Clである。式I(例えば、(I-a)、(I-a1)、(I-b)、(I-b1)、(I-c)、(I-c1)、(I-d)、または(I-d1))、またはその薬学的に許容される塩)のいくつかの実施形態では、R1は、-Fである。式I(例えば、(I-a)、(I-a1)、(I-b)、(I-b1)、(I-c)、(I-c1)、(I-d)、または(I-d1))、またはその薬学的に許容される塩)のいくつかの実施形態では、R1は、-CF3である。
式I(例えば、(I-a)、(I-a1)、(I-b)、(I-b1)、(I-c)、(I-c1)、(I-d)、または(I-d1))、またはその薬学的に許容される塩)のいくつかの実施形態では、R3は、メチル、エチル、シクロプロピル、シクロヘキシル、および-S(O)2NR4R5からなる群から選択される。式I(例えば、(I-a)、(I-a1)、(I-b)、(I-b1)、(I-c)、(I-c1)、(I-d)、または(I-d1))、またはその薬学的に許容される塩)のいくつかの実施形態では、R3は、メチル、シクロプロピル、および-S(O)2NR4R5からなる群から選択される。式I(例えば、(I-a)、(I-a1)、(I-b)、(I-b1)、(I-c)、(I-c1)、(I-d)、または(I-d1))、またはその薬学的に許容される塩)のいくつかの実施形態では、R3は、メチルである。式I(例えば、(I-a)、(I-a1)、(I-b)、(I-b1)、(I-c)、(I-c1)、(I-d)、または(I-d1))、またはその薬学的に許容される塩)のいくつかの実施形態では、R3は、シクロプロピルである。式I(例えば、(I-a)、(I-a1)、(I-b)、(I-b1)、(I-c)、(I-c1)、(I-d)、または(I-d1))、またはその薬学的に許容される塩)のいくつかの実施形態では、R3は、-S(O)2NR4R5である。
式Iのいくつかの実施形態では、nは、1または2である。式Iのいくつかの実施形態では、nは、2である。式Iのいくつかの実施形態では、nは、1である。
式I(例えば、(I-a)、(I-a1)、(I-b)、(I-b1)、(I-c)、(I-c1)、(I-d)、または(I-d1))、またはその薬学的に許容される塩)のいくつかの実施形態では、R4およびR5の各々は、独立して水素またはメチルである。式I(例えば、(I-a)、(I-a1)、(I-b)、(I-b1)、(I-c)、(I-c1)、(I-d)、または(I-d1))、またはその薬学的に許容される塩)のいくつかの実施形態では、各R4およびR5は、水素である。式I(例えば、(I-a)、(I-a1)、(I-b)、(I-b1)、(I-c)、(I-c1)、(I-d)、または(I-d1))、またはその薬学的に許容される塩)のいくつかの実施形態では、各R4およびR5は、メチルである。式I(例えば、(I-a)、(I-a1)、(I-b)、(I-b1)、(I-c)、(I-c1)、(I-d)、または(I-d1))、またはその薬学的に許容される塩)のいくつかの実施形態では、R4は、Hであり、R5は、メチルである。
式I(例えば、(I-a)、(I-a1)、(I-b)、(I-b1)、(I-c)、(I-c1)、(I-d)、または(I-d1))、またはその薬学的に許容される塩)のいくつかの実施形態では、sは、2である。式I(例えば、(I-a)、(I-a1)、(I-b)、(I-b1)、(I-c)、(I-c1)、(I-d)、または(I-d1))、またはその薬学的に許容される塩)のいくつかの実施形態では、sは、1である。
別の態様では、本発明は、式IIの化合物:
またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
R1が、-Cl、-F、ならびに-Clおよび-Fから独立して選択される1つ以上の置換基で置換されたC1-6アルキルからなる群から選択され、
R2が、水素であり、
R3が、ハロゲン、C1-6アルコキシ、C1-6アルキレン-S(O)2-C1-6アルキル、-C(O)NR5R6、-NR7S(O)2C1-6アルキル、-NR7S(O)2C3-7シクロアルキル、-NR7S(O)2NR5R6、-NR9R10、-S(O)2-C3-6シクロアルキル、-S(O)2-NR5R6、-S(O)2-C1-6アルコキシ、および-S(O)2-C1-6アルキルからなる群から独立して選択され、C1-6アルキルが、1つ以上のハロゲンまたはC1-6アルコキシで任意選択的に置換され、
各R4が、C1-6アルキル、ハロゲン、および-OHからなる群から独立して選択され、R4が-OHである場合、R4が、R3に隣接する炭素で置換され、
nが、0、1、2、3、および4からなる群から選択され、
R5、R6、R9、およびR10が、各々独立して、水素またはC1-6アルキルであり、
各R7が、水素、C1-6アルキル、および3~7員ヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、C1-6アルキルが、ハロゲン、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、-OH、-NR5R6、および-C(O)NR5R6からなる群から独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択的に置換され、
sが、1または2である、式IIの化合物またはその薬学的に許容される塩を特色とする。
R1が、-Cl、-F、ならびに-Clおよび-Fから独立して選択される1つ以上の置換基で置換されたC1-6アルキルからなる群から選択され、
R2が、水素であり、
R3が、ハロゲン、C1-6アルコキシ、C1-6アルキレン-S(O)2-C1-6アルキル、-C(O)NR5R6、-NR7S(O)2C1-6アルキル、-NR7S(O)2C3-7シクロアルキル、-NR7S(O)2NR5R6、-NR9R10、-S(O)2-C3-6シクロアルキル、-S(O)2-NR5R6、-S(O)2-C1-6アルコキシ、および-S(O)2-C1-6アルキルからなる群から独立して選択され、C1-6アルキルが、1つ以上のハロゲンまたはC1-6アルコキシで任意選択的に置換され、
各R4が、C1-6アルキル、ハロゲン、および-OHからなる群から独立して選択され、R4が-OHである場合、R4が、R3に隣接する炭素で置換され、
nが、0、1、2、3、および4からなる群から選択され、
R5、R6、R9、およびR10が、各々独立して、水素またはC1-6アルキルであり、
各R7が、水素、C1-6アルキル、および3~7員ヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、C1-6アルキルが、ハロゲン、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、-OH、-NR5R6、および-C(O)NR5R6からなる群から独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択的に置換され、
sが、1または2である、式IIの化合物またはその薬学的に許容される塩を特色とする。
別の態様では、本発明は、式IIの化合物:
またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
R1が、-Cl、-F、ならびに-Clおよび-Fから独立して選択される1つ以上の置換基で置換されたC1-6アルキルからなる群から選択され、
R2が、水素であり、
R3が、ハロゲン、C1-6アルコキシ、C1-6アルキレン-S(O)2-C1-6アルキル、-C(O)NR5R6、-NR7S(O)2C1-6アルキル、-NR7S(O)2C3-7シクロアルキル、-NR7S(O)2NR5R6、-NR9R10、-S(O)2-C3-6シクロアルキル、-S(O)2-NR5R6、-S(O)2-C1-6アルコキシ、および-S(O)2-C1-6アルキルからなる群から独立して選択され、C1-6アルキルが、1つ以上のハロゲンまたはC1-6アルコキシで任意選択的に置換され、
各R4が、C1-6アルキル、ハロゲン、および-OHからなる群から独立して選択され、R4が-OHである場合、R4が、R3に隣接する炭素で置換され、
nが、0、1、2、3、および4からなる群から選択され、
R5、R6、R9、およびR10が、各々独立して、水素またはC1-6アルキルであり、
各R7が、水素、C1-6アルキル、および3~7員ヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、C1-6アルキルが、ハロゲン、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、-OH、-NR5R6、および-C(O)NR5R6からなる群から独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択的に置換され、
sが、1または2である、式IIの化合物またはその薬学的に許容される塩と、
薬学的に許容される賦形剤と、を含む、薬学的組成物を特色とする。
R1が、-Cl、-F、ならびに-Clおよび-Fから独立して選択される1つ以上の置換基で置換されたC1-6アルキルからなる群から選択され、
R2が、水素であり、
R3が、ハロゲン、C1-6アルコキシ、C1-6アルキレン-S(O)2-C1-6アルキル、-C(O)NR5R6、-NR7S(O)2C1-6アルキル、-NR7S(O)2C3-7シクロアルキル、-NR7S(O)2NR5R6、-NR9R10、-S(O)2-C3-6シクロアルキル、-S(O)2-NR5R6、-S(O)2-C1-6アルコキシ、および-S(O)2-C1-6アルキルからなる群から独立して選択され、C1-6アルキルが、1つ以上のハロゲンまたはC1-6アルコキシで任意選択的に置換され、
各R4が、C1-6アルキル、ハロゲン、および-OHからなる群から独立して選択され、R4が-OHである場合、R4が、R3に隣接する炭素で置換され、
nが、0、1、2、3、および4からなる群から選択され、
R5、R6、R9、およびR10が、各々独立して、水素またはC1-6アルキルであり、
各R7が、水素、C1-6アルキル、および3~7員ヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、C1-6アルキルが、ハロゲン、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、-OH、-NR5R6、および-C(O)NR5R6からなる群から独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択的に置換され、
sが、1または2である、式IIの化合物またはその薬学的に許容される塩と、
薬学的に許容される賦形剤と、を含む、薬学的組成物を特色とする。
式(II)(例えば、(II-a)、(II-a1)、(II-a2)、(II-b)、(II-b1)、(II-b2)、(II-c)、(II-c1)、(II-c2))のいくつかの実施形態では、R1は、-Cl、-F、および-CF3からなる群から選択される。式(II)(例えば、(II-a)、(II-a1)、(II-a2)、(II-b)、(II-b1)、(II-b2)、(II-c)、(II-c1)、(II-c2))のいくつかの実施形態では、R1は、-Clである。式(II)(例えば、(II-a)、(II-a1)、(II-a2)、(II-b)、(II-b1)、(II-b2)、(II-c)、(II-c1)、(II-c2))のいくつかの実施形態では、R1は、-Fである。式(II)(例えば、(II-a)、(II-a1)、(II-a2)、(II-b)、(II-b1)、(II-b2)、(II-c)、(II-c1)、(II-c2))のいくつかの実施形態では、R1は、-CF3である。
式(II)(例えば、(II-a)、(II-a1)、(II-a2)、(II-b)、(II-b1)、(II-b2)、(II-c)、(II-c1)、(II-c2))のいくつかの実施形態では、R3は、-F、メトキシ、-NH2、
からなる群から選択される。
式(II)(例えば、(II-a)、(II-a1)、(II-a2)、(II-b)、(II-b1)、(II-b2)、(II-c)、(II-c1)、(II-c2))のいくつかの実施形態では、R3は、
からなる群から選択される。
式(II)(例えば、(II-a)、(II-a1)、(II-a2)、(II-b)、(II-b1)、(II-b2)、(II-c)、(II-c1)、(II-c2))のいくつかの実施形態では、R3は、
である。式(II)(例えば、(II-a)、(II-a1)、(II-a2)、(II-b)、(II-b1)、(II-b2)、(II-c)、(II-c1)、(II-c2))のいくつかの実施形態では、R3は、
である。式(II)(例えば、(II-a)、(II-a1)、(II-a2)、(II-b)、(II-b1)、(II-b2)、(II-c)、(II-c1)、(II-c2))のいくつかの実施形態では、R3は、
である。式(II)(例えば、(II-a)、(II-a1)、(II-a2)、(II-b)、(II-b1)、(II-b2)、(II-c)、(II-c1)、(II-c2))のいくつかの実施形態では、R3は、
である。式(II)(例えば、(II-a)、(II-a1)、(II-a2)、(II-b)、(II-b1)、(II-b2)、(II-c)、(II-c1)、(II-c2))のいくつかの実施形態では、R3は、
である。式(II)(例えば、(II-a)、(II-a1)、(II-a2)、(II-b)、(II-b1)、(II-b2)、(II-c)、(II-c1)、(II-c2))のいくつかの実施形態では、R3は、
である。式(II)(例えば、(II-a)、(II-a1)、(II-a2)、(II-b)、(II-b1)、(II-b2)、(II-c)、(II-c1)、(II-c2))のいくつかの実施形態では、R3は、
である。式(II)(例えば、(II-a)、(II-a1)、(II-a2)、(II-b)、(II-b1)、(II-b2)、(II-c)、(II-c1)、(II-c2))のいくつかの実施形態では、R3は、
である。式(II)(例えば、(II-a)、(II-a1)、(II-a2)、(II-b)、(II-b1)、(II-b2)、(II-c)、(II-c1)、(II-c2))のいくつかの実施形態では、R3は、
である。式(II)(例えば、(II-a)、(II-a1)、(II-a2)、(II-b)、(II-b1)、(II-b2)、(II-c)、(II-c1)、(II-c2))のいくつかの実施形態では、R3は、
である。式(II)(例えば、(II-a)、(II-a1)、(II-a2)、(II-b)、(II-b1)、(II-b2)、(II-c)、(II-c1)、(II-c2))のいくつかの実施形態では、R3は、
である。式(II)(例えば、(II-a)、(II-a1)、(II-a2)、(II-b)、(II-b1)、(II-b2)、(II-c)、(II-c1)、(II-c2))のいくつかの実施形態では、R3は、
である。式(II)(例えば、(II-a)、(II-a1)、(II-a2)、(II-b)、(II-b1)、(II-b2)、(II-c)、(II-c1)、(II-c2))のいくつかの実施形態では、R3は、
である。
式(II)(例えば、(II-a)、(II-a1)、(II-a2)、(II-b)、(II-b1)、(II-b2)、(II-c)、(II-c1)、(II-c2))のいくつかの実施形態では、R4は、-Fまたはメチルである。式(II)(例えば、(II-a)、(II-a1)、(II-a2)、(II-b)、(II-b1)、(II-b2)、(II-c)、(II-c1)、(II-c2))のいくつかの実施形態では、R4は、-Fである。式(II)(例えば、(II-a)、(II-a1)、(II-a2)、(II-b)、(II-b1)、(II-b2)、(II-c)、(II-c1)、(II-c2))のいくつかの実施形態では、R4は、メチルである。
式(II)のいくつかの実施形態では、nは、1である。
式(II)(例えば、(II-a)、(II-a1)、(II-a2)、(II-b)、(II-b1)、(II-b2)、(II-c)、(II-c1)、(II-c2))のいくつかの実施形態では、各R5、R6、R9、およびR10は、水素である。式(II)(例えば、(II-a)、(II-a1)、(II-a2)、(II-b)、(II-b1)、(II-b2)、(II-c)、(II-c1)、(II-c2))のいくつかの実施形態では、R5、R6、R9、およびR10は、メチルである。
式(II)(例えば、(II-a)、(II-a1)、(II-a2)、(II-b)、(II-b1)、(II-b2)、(II-c)、(II-c1)、(II-c2))のいくつかの実施形態では、R5は、Hであり、R6は、メチルである。
式(II)(例えば、(II-a)、(II-a1)、(II-a2)、(II-b)、(II-b1)、(II-b2)、(II-c)、(II-c1)、(II-c2))のいくつかの実施形態では、R7は、水素、メチル、エチル、および
からなる群から選択される。式(II)(例えば、(II-a)、(II-a1)、(II-a2)、(II-b)、(II-b1)、(II-b2)、(II-c)、(II-c1)、(II-c2))のいくつかの実施形態では、R7は、水素である。式(II)(例えば、(II-a)、(II-a1)、(II-a2)、(II-b)、(II-b1)、(II-b2)、(II-c)、(II-c1)、(II-c2))のいくつかの実施形態では、R7は、メチルである。式(II)(例えば、(II-a)、(II-a1)、(II-a2)、(II-b)、(II-b1)、(II-b2)、(II-c)、(II-c1)、(II-c2))のいくつかの実施形態では、R7は、エチルである。式(II)(例えば、(II-a)、(II-a1)、(II-a2)、(II-b)、(II-b1)、(II-b2)、(II-c)、(II-c1)、(II-c2))のいくつかの実施形態では、R7は、
である。
式(II)(例えば、(II-a)、(II-a1)、(II-a2)、(II-b)、(II-b1)、(II-b2)、(II-c)、(II-c1)、(II-c2))のいくつかの実施形態では、sは、1である。式(II)(例えば、(II-a)、(II-a1)、(II-a2)、(II-b)、(II-b1)、(II-b2)、(II-c)、(II-c1)、(II-c2))のいくつかの実施形態では、sは、2である。
別の態様では、本発明は、式IIIの化合物:
またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
R1が、-Cl、-F、ならびに-Clおよび-Fから独立して選択される1つ以上の置換基で置換されたC1-6アルキルからなる群から選択され、
R2が、水素であり、
R3が、水素であり、
R4が、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロゲン、C1-6ハロアルキル、-NR7S(O)2C1-6アルキル、およびNR8C(O)-C1-6アルキルからなる群から各々独立して選択され、
nが、0、1、2、3、および4からなる群から選択され、
R7およびR8が、各々独立して、水素またはC1-6アルキルであり、
sが、1または2である、式IIIの化合物またはその薬学的に許容される塩を特色とする。
R1が、-Cl、-F、ならびに-Clおよび-Fから独立して選択される1つ以上の置換基で置換されたC1-6アルキルからなる群から選択され、
R2が、水素であり、
R3が、水素であり、
R4が、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロゲン、C1-6ハロアルキル、-NR7S(O)2C1-6アルキル、およびNR8C(O)-C1-6アルキルからなる群から各々独立して選択され、
nが、0、1、2、3、および4からなる群から選択され、
R7およびR8が、各々独立して、水素またはC1-6アルキルであり、
sが、1または2である、式IIIの化合物またはその薬学的に許容される塩を特色とする。
別の態様では、本発明は、式IIIの化合物:
またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
R1が、-Cl、-F、ならびに-Clおよび-Fから独立して選択される1つ以上の置換基で置換されたC1-6アルキルからなる群から選択され、
R2が、水素であり、
R3が、水素であり、
R4が、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロゲン、C1-6ハロアルキル、-NR7S(O)2C1-6アルキル、およびNR8C(O)-C1-6アルキルからなる群から各々独立して選択され、
nが、0、1、2、3、および4からなる群から選択され、
R7およびR8が、各々独立して、水素またはC1-6アルキルであり、
sが、1または2である、式IIIの化合物またはその薬学的に許容される塩と、
薬学的に許容される賦形剤と、を含む、薬学的組成物を特色とする。
R1が、-Cl、-F、ならびに-Clおよび-Fから独立して選択される1つ以上の置換基で置換されたC1-6アルキルからなる群から選択され、
R2が、水素であり、
R3が、水素であり、
R4が、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロゲン、C1-6ハロアルキル、-NR7S(O)2C1-6アルキル、およびNR8C(O)-C1-6アルキルからなる群から各々独立して選択され、
nが、0、1、2、3、および4からなる群から選択され、
R7およびR8が、各々独立して、水素またはC1-6アルキルであり、
sが、1または2である、式IIIの化合物またはその薬学的に許容される塩と、
薬学的に許容される賦形剤と、を含む、薬学的組成物を特色とする。
式III(例えば、(III-a)、(III-a1)、(III-a2)、(III-b)、(III-b1)、(III-b2)、(III-c)、(III-c1)、(III-c2))のいくつかの実施形態では、R1は、-Cl、-F、および-CF3からなる群から選択される。式III(例えば、(III-a)、(III-a1)、(III-a2)、(III-b)、(III-b1)、(III-b2)、(III-c)、(III-c1)、(III-c2))のいくつかの実施形態では、R1は、-Clである。式III(例えば、(III-a)、(III-a1)、(III-a2)、(III-b)、(III-b1)、(III-b2)、(III-c)、(III-c1)、(III-c2))のいくつかの実施形態では、R1は、-Fである。式III(例えば、(III-a)、(III-a1)、(III-a2)、(III-b)、(III-b1)、(III-b2)、(III-c)、(III-c1)、(III-c2))のいくつかの実施形態では、R1は、-CF3である。
式III(例えば、(III-a)、(III-a1)、(III-a2)、(III-b)、(III-b1)、(III-b2)、(III-c)、(III-c1)、(III-c2))のいくつかの実施形態では、R4は、メチル、メトキシ、-F、-Cl、-CF3、メトキシ、
からなる群から選択される。式III(例えば、(III-a)、(III-a1)、(III-a2)、(III-b)、(III-b1)、(III-b2)、(III-c)、(III-c1)、(III-c2))のいくつかの実施形態では、R4は、-Fである。式III(例えば、(III-a)、(III-a1)、(III-a2)、(III-b)、(III-b1)、(III-b2)、(III-c)、(III-c1)、(III-c2))のいくつかの実施形態では、R4は、Clである。式III(例えば、(III-a)、(III-a1)、(III-a2)、(III-b)、(III-b1)、(III-b2)、(III-c)、(III-c1)、(III-c2))のいくつかの実施形態では、R4は、-CF3である。式III(例えば、(III-a)、(III-a1)、(III-a2)、(III-b)、(III-b1)、(III-b2)、(III-c)、(III-c1)、(III-c2))のいくつかの実施形態では、R4は、メトキシである。式III(例えば、(III-a)、(III-a1)、(III-a2)、(III-b)、(III-b1)、(III-b2)、(III-c)、(III-c1)、(III-c2))のいくつかの実施形態では、R4は、
である。式III(例えば、(III-a)、(III-a1)、(III-a2)、(III-b)、(III-b1)、(III-b2)、(III-c)、(III-c1)、(III-c2))のいくつかの実施形態では、R4は、
である。
式IIIのいくつかの実施形態では、nは、0、1、および2からなる群から選択される。式IIIのいくつかの実施形態では、nは、0または1である。式IIIのいくつかの実施形態では、nは、1である。式IIIのいくつかの実施形態では、nは、0である。
式III(例えば、(III-a)、(III-a1)、(III-a2)、(III-b)、(III-b1)、(III-b2)、(III-c)、(III-c1)、(III-c2))のいくつかの実施形態では、各R7およびR8は、独立して水素である。
式III(例えば、(III-a)、(III-a1)、(III-a2)、(III-b)、(III-b1)、(III-b2)、(III-c)、(III-c1)、(III-c2))のいくつかの実施形態では、sは、2である。式III(例えば、(III-a)、(III-a1)、(III-a2)、(III-b)、(III-b1)、(III-b2)、(III-c)、(III-c1)、(III-c2))のいくつかの実施形態では、sは、1である。
一般的な合成スキーム
本明細書に記載の化合物を調製するための例示的な方法は、以下の合成スキームに例示されている。これらのスキームは、本発明を例示する目的で提供され、いかなる様式でも本発明の範囲または趣旨を限定するものと見なされるべきではない。
本明細書に記載の化合物を調製するための例示的な方法は、以下の合成スキームに例示されている。これらのスキームは、本発明を例示する目的で提供され、いかなる様式でも本発明の範囲または趣旨を限定するものと見なされるべきではない。
スキームI-1に例示される合成経路は、カルボン酸I-Cを調製するための例示的な手順を示している。第1のステップでは、標準的なカルボニル化反応条件(例えば、ROH中のCO、Pd(dppf)Cl2、およびEt3N)下で、I-Aをカルボニル化して、エステルI-Bを形成する。次いで、エステルI-Bを加水分解して、カルボン酸I-Cを提供する。
スキームI-2に示される合成経路は、I-E(式I-Iの化合物)を調製するための例示的な手順を示している。この経路では、標準的なペプチドカップリング反応条件(例えば、HATUおよび塩基)下で、カルボン酸I-CをアミノインダンI-Dとカップリングして、I-E(式I-Iの化合物)を提供する。
スキーム1に例示される合成経路は、カルボン酸Cを調製するための例示的な手順を示している。第1のステップでは、標準的なカルボニル化反応条件(例えば、エタノール中のCO、Pd(dppf)Cl2、およびEt3N)下で、Aをカルボニル化して、エステルBを形成する。次いで、エステルBを加水分解して、カルボン酸Cを提供する。
スキーム2に例示される合成経路は、E(式Iの化合物)を調製するための例示的な手順を示している。この経路では、標準的なペプチドカップリング反応条件(例えば、アセトニトリル中のHATUおよびEt3N)下で、カルボン酸CをアミノインダンDとカップリングして、E(式Iの化合物)を提供する。
スキームII-1に例示される合成経路は、アミノインダンII-Bを調製するための例示的な手順を示している。この経路では、インダノンII-Aを酢酸アンモニウムおよびシアノ水素ホウ素ナトリウムと反応させて、アミノインダンII-Bを形成する。
スキームII-3に例示される合成経路は、II-E(式IIの化合物)を調製するための例示的な手順を示している。この経路では、標準的なペプチドカップリング反応条件(例えば、NEt3の存在下でジクロロメタン中のHOBtおよびEDCI)下で、カルボン酸II-DをアミノインダンII-Bとカップリングして、II-E(式IIの化合物)を提供する。
スキームIII-1に例示される合成経路は、III-C(式IIIの化合物)を調製するための例示的な手順を示している。この経路では、標準的なペプチドカップリング反応条件(例えば、DMAPの存在下でジクロロメタン中のHOBtおよびEDCI)下で、カルボン酸III-AをアミノインダンIII-Bとカップリングして、III-C(式IIIの化合物)を提供する。
治療の方法
上および本明細書に記載の化合物および組成物を使用して、神経学的疾患もしくは障害、または過度の神経興奮性および/もしくは遺伝子(例えば、KCNT1)における機能獲得変異に関連する疾患もしくは状態を治療することができる。例示的な疾患、障害、または状態としては、てんかんおよび他の脳症(例えば、遊走性焦点発作を伴う乳児のてんかん(MMFSI、EIMFS)、常染色体優性夜間前頭葉てんかん(ADNFLE)、ウエスト症候群、点頭てんかん、てんかん性脳症、発達性およびてんかん性脳症(DEE)、乳児早期発症性てんかん性脳症(EIEE)、全般てんかん、焦点てんかん、多焦点性てんかん、側頭葉てんかん、大田原症候群、早期ミオクロニー脳症およびLennox Gastaut症候群、薬剤抵抗性てんかん、発作(例えば、前頭葉発作、全般強直間代発作、非対称性強直性発作、焦点発作、白質ジストロフィー、ミエリン形成白質ジストロフィー、白質脳症、およびてんかんにおける予期せぬ突然死、心機能不全(例えば、心不整脈、Brugada症候群、心筋梗塞)、肺血管障害/出血、疼痛および関連する状態(例えば、神経障害性疼痛、急性/慢性疼痛、片頭痛など)、筋肉障害(例えば、ミオトニー、ニューロミオトニー、筋肉けいれん、痙性)、かゆみおよび掻痒症、運動障害(例えば、運動失調、および小脳性運動失調)、精神障害(例えば、大うつ病、不安、双極性障害、統合失調症、注意欠陥多動性障害)神経発達障害、学習障害、知的障害、脆弱X、神経可塑性、および自閉症スペクトラム障害が挙げられる。
上および本明細書に記載の化合物および組成物を使用して、神経学的疾患もしくは障害、または過度の神経興奮性および/もしくは遺伝子(例えば、KCNT1)における機能獲得変異に関連する疾患もしくは状態を治療することができる。例示的な疾患、障害、または状態としては、てんかんおよび他の脳症(例えば、遊走性焦点発作を伴う乳児のてんかん(MMFSI、EIMFS)、常染色体優性夜間前頭葉てんかん(ADNFLE)、ウエスト症候群、点頭てんかん、てんかん性脳症、発達性およびてんかん性脳症(DEE)、乳児早期発症性てんかん性脳症(EIEE)、全般てんかん、焦点てんかん、多焦点性てんかん、側頭葉てんかん、大田原症候群、早期ミオクロニー脳症およびLennox Gastaut症候群、薬剤抵抗性てんかん、発作(例えば、前頭葉発作、全般強直間代発作、非対称性強直性発作、焦点発作、白質ジストロフィー、ミエリン形成白質ジストロフィー、白質脳症、およびてんかんにおける予期せぬ突然死、心機能不全(例えば、心不整脈、Brugada症候群、心筋梗塞)、肺血管障害/出血、疼痛および関連する状態(例えば、神経障害性疼痛、急性/慢性疼痛、片頭痛など)、筋肉障害(例えば、ミオトニー、ニューロミオトニー、筋肉けいれん、痙性)、かゆみおよび掻痒症、運動障害(例えば、運動失調、および小脳性運動失調)、精神障害(例えば、大うつ病、不安、双極性障害、統合失調症、注意欠陥多動性障害)神経発達障害、学習障害、知的障害、脆弱X、神経可塑性、および自閉症スペクトラム障害が挙げられる。
いくつかの実施形態では、神経学的疾患もしくは障害、または過度の神経興奮性および/もしくは遺伝子(例えば、KCNT1)における機能獲得変異に関連する疾患もしくは状態は、EIMFS、ADNFLE、およびWest症候群から選択される。いくつかの実施形態では、神経学的疾患もしくは障害、または過度の神経興奮性および/もしくは遺伝子(例えば、KCNT1)における機能獲得変異に関連する疾患もしくは状態は、点頭てんかん、てんかん性脳症、焦点てんかん、大田原症候群、発達性およびてんかん性脳症、ならびにLennox Gastaut症候群から選択される。いくつかの実施形態では、神経学的疾患もしくは障害、または過度の神経興奮性および/もしくは遺伝子(例えば、KCNT1)における機能獲得変異に関連する疾患もしくは状態は、発作である。いくつかの実施形態では、神経学的疾患もしくは障害、または過度の神経興奮性および/もしくは遺伝子(例えば、KCNT1)における機能獲得変異に関連する疾患もしくは状態は、心不整脈、Brugada症候群、および心筋梗塞から選択される。
いくつかの実施形態では、神経学的疾患もしくは障害、または過度の神経興奮性および/もしくは遺伝子(例えば、KCNT1)における機能獲得変異に関連する疾患もしくは状態は、学習障害、脆弱X、知的機能障害、神経可塑性、精神病性障害、および自閉症スペクトラム障害からなる群から選択される。
したがって、化合物およびその組成物は、神経学的疾患もしくは障害、または過度の神経興奮性および/もしくはKCNT1などの遺伝子における機能獲得変異に関連する疾患もしくは状態(例えば、EIMFS、ADNFLE、West症候群、点頭てんかん、てんかん性脳症、焦点てんかん、大田原症候群、発達性およびてんかん性脳症、ならびにLennox Gastaut症候群、発作、心不整脈、Brugada症候群、ならびに心筋梗塞)を有する対象に投与することができる。
EIMFSは、ほぼ連続的な不均一な焦点発作の早期発症(生後6ヶ月未満)を特徴とする、希少かつ衰弱性の遺伝的状態であり、発作は、ある脳領域および半球から別の脳領域および半球に遊走するように見える。EIMFSを有する患者は、一般に、知的障害、発話障害、および歩行障害を有する。これまでに、いくつかの遺伝子が関与しているが、EIMFSに最も一般的に関連する遺伝子は、KCNT1である。V271F、G288S、R428Q、R474Q、R474H、R474C、I760M、A934T、P924L、G243S、H257D、A259D、R262Q、Q270E、L274I、F346L、C377S、R398Q、P409S、A477T、F502V、M516V、Q550del、K629E、K629N、I760F、E893K、M896K、R933G、R950Q、K1154Qを含む、KCNT1におけるいくつかのデノボ変異が、EIMFSを有する患者において同定されている(Barcia et al.(2012)Nat Genet.44:1255-1260、Ishii et al.(2013)Gene 531:467-471、McTague et al.(2013)Brain.136:1578-1591、Epi4K Consortium & Epilepsy Phenome/Genome Project.(2013)Nature 501:217-221、Lim et al.(2016)Neurogenetics、Ohba et al.(2015)Epilepsia 56:el21-el28、Zhou et al.(2018)Genes Brain Behav. e12456、Moller et al.(2015)Epilepsia.e114-20、Numis et al.(2018)Epilepsia.1889-1898、Madaan et al.Brain Dev.40(3):229-232、McTague et al.(2018)Neurology.90(1):e55-e66、Kawasaki et al.(2017)J Pediatr.191:270-274、Kim et al.(2014)Cell Rep.9(5):1661-1672、Ohba et al.(2015)Epilepsia.56(9):e121-8、Rizzo et al.(2016)Mol Cell Neurosci.72:54-63、Zhang et al.(2017)Clin Genet.91(5):717-724、Mikati et al.(2015)Ann Neurol.78(6):995-9、Baumer et al.(2017)Neurology.89(21):2212、Dilena et al.(2018)Neurotherapeutics.15(4):1112-1126)。これらの変異は、優性である(すなわち、1つの対立遺伝子のみに存在する)機能獲得ミスセンス変異であり、アフリカツメガエル卵母細胞または哺乳類発現系で試験すると、コードされるカリウムチャネルの機能に変化を生じ、全細胞電流の顕著な増加を引き起こす(例えば、Milligan et al.(2015)Ann Neurol.75(4):581-590、Barcia et al.(2012)Nat Genet.44(11):1255-1259、およびMikati et al.(2015)Ann Neurol.78(6):995-999を参照されたい)。
ADNFLEは、EIMFSよりも発症が遅く、一般に小児中期に発症し、一般に重篤ではない状態である。これは、夜間前頭葉発作を特徴とし、状態を有する患者に精神的、行動的、および認知的障害を生じ得る。ADNFLEは、いくつかの神経ニコチンアセチルコリン受容体サブユニットをコードする遺伝子に関連するが、KCNT1遺伝子における変異は、疾患のより重篤な症例に関与している(Heron et al.(2012)Nat Genet.44:1188-1190)。ADNFLEに関連する変異KCNT1遺伝子の機能研究は、基礎となる変異(M896I、R398Q、Y796H、およびR928C)が優性の機能獲得変異であることを示した(Milligan et al.(2015)Ann Neurol.75(4):581-590、Mikati et al.(2015)Ann Neurol.78(6):995-999)。
West症候群は、点頭てんかん、ヒプスアリスミアと称される発作間欠期脳波(EEG)パターン、および精神発達遅延の3つの特徴で構成される重篤な形態のてんかんであるが、これらの要素のうちの1つが欠落していると診断され得る。G652VおよびR474Hを含むKCNT1における変異は、ウエスト症候群に関連する(Fukuoka et al.(2017)Brain Dev 39:80-83およびOhba et al.(2015)Epilepsia 56:el21-el28)。KCNT1チャネルを標的とする治療は、これらの変異が機能獲得変異であることを示唆している(Fukuoka et al.(2017)Brain Dev 39:80-83)。
一態様では、本発明は、過度の神経興奮および/またはKCNT1などの遺伝子における機能獲得変異に関連する疾患または状態(例えば、てんかんおよび他の脳症(例えば、遊走性焦点発作を伴う乳児のてんかん(MMFSI、EIMFS)、常染色体優性夜間前頭葉てんかん(ADNFLE)、ウエスト症候群、点頭てんかん、てんかん性脳症、焦点てんかん、大田原症候群、発達性およびてんかん性脳症(DEE)、ならびにLennox Gastaut症候群、発作、白質ジストロフィー、白質脳症、知的障害、多焦点性てんかん、全般強直間代てんかん、薬剤抵抗性てんかん、側頭葉てんかん、小脳性運動失調、非対称性強直性発作)、ならびに心機能不全(例えば、心不整脈、Brugada症候群、てんかんにおける予期せぬ突然死、心筋梗塞)、疼痛および関連する状態(例えば、神経障害性疼痛、急性/慢性疼痛、片頭痛など)、筋肉障害(例えば、ミオトニー、ニューロミオトニー、筋肉けいれん、痙性)、かゆみおよび掻痒症、運動失調および小脳性運動失調、精神障害(例えば、大うつ病、不安、双極性障害、統合失調症)、学習障害、脆弱X、神経可塑性、ならびに自閉症スペクトラム障害)を治療する治療方法であって、本明細書に開示の化合物(例えば、式(I-I)もしくは(I)の化合物(例えば、(I-Ia)、(I-Ia1)、(I-Ib)、(I-Ib1)、(I-Ic)、(I-Ic1)、(I-a)、(I-a1)、(I-b)、(I-b1)、(I-c)、(I-c1)、(I-d)、または(I-d1))、式(II)の化合物(例えば、(II-a)、(II-a1)、(II-a2)、(II-b)、(II-b1)、(II-b2)、(II-c)、(II-c1)、(II-c2))、または式(III)の化合物(例えば、(III-a)、(III-a1)、(III-a2)、(III-b)、(III-b1)、(III-b2)、(III-c)、(III-c1)、(III-c2))))、またはそれらの薬学的に許容される塩)、または本明細書に開示の薬学的組成物(例えば、本明細書に開示の化合物(例えば、式(I-I)もしくは(I)の化合物(例えば、(I-Ia)、(I-Ia1)、(I-Ib)、(I-Ib1)、(I-Ic)、(I-Ic1)、(I-a)、(I-a1)、(I-b)、(I-b1)、(I-c)、(I-c1)、(I-d)、または(I-d1))、式(II)の化合物(例えば、(II-a)、(II-a1)、(II-a2)、(II-b)、(II-b1)、(II-b2)、(II-c)、(II-c1)、(II-c2))、または式(III)の化合物(例えば、(III-a)、(III-a1)、(III-a2)、(III-b)、(III-b1)、(III-b2)、(III-c)、(III-c1)、(III-c2))))、またはそれらの薬学的に許容される塩)と、薬学的に許容される賦形剤と、を含む薬学的組成物)を治療を必要とする対象に投与することを含む、方法を特色とする。
いくつかの実施例では、KCNT1における機能獲得変異に関連し得る疾患または状態を提示する対象は、化合物およびその組成物の投与前に、KCNT1における既知の機能獲得変異の存在を確認するように遺伝子型決定される。例えば、全エクソーム配列決定を、対象に実施してもよい。EIMFSに関連する機能獲得変異としては、限定されないが、V271F、G288S、R428Q、R474Q、R474H、R474C、I760M、A934T、P924L、G243S、H257D、A259D、R262Q、Q270E、L274I、F346L、C377S、R398Q、P409S、A477T、F502V、M516V、Q550del、K629E、K629N、I760F、E893K、M896K、R933G、R950Q、およびK1154Qを挙げることができる。ADNFLEに関連する機能獲得変異として、限定されないが、M896I、R398Q、Y796H、R928C、およびG288Sを挙げることができる。ウエスト症候群に関連する機能獲得変異としては、限定されないが、G652VおよびR474Hを挙げることができる。側頭葉てんかんに関連する機能獲得変異としては、限定されないが、R133HおよびR565Hを挙げることができる。Lennox-Gastautに関連する機能獲得変異としては、限定されないが、R209Cを挙げることができる。発作に関連する機能獲得変異としては、限定されないが、A259D、G288S、R474C、R474Hを挙げることができる。白質ジストロフィーに関連する機能獲得変異としては、限定されないが、G288SおよびQ906Hを挙げることができる。多焦点性てんかんに関連する機能獲得変異としては、限定されないが、V340Mを挙げることができる。EOEに関連する機能獲得変異としては、限定されないが、F346LおよびA934Tを挙げることができる。早期発症型てんかん性脳症(EOEE)に関連する機能獲得変異としては、限定されないが、R428Qを挙げることができる。発達性およびてんかん性脳症に関連する機能獲得変異としては、限定されないが、F346L、R474H、およびA934Tを挙げることができる。てんかん性脳症に関連する機能獲得変異としては、限定されないが、L437F、Y796H、P924L、R961Hを挙げることができる。乳児早期発症性てんかん性脳症(EIEE)に関連する機能獲得変異としては、限定されないが、M896Kを挙げることができる。薬剤抵抗性てんかんおよび全般強直間代発作に関連する機能獲得変異としては、限定されないが、F346Lを挙げることができる。乳児の遊走性部分発作に関連する機能獲得変異としては、限定されないが、R428Qを挙げることができる。白質脳症に関連する機能獲得変異としては、限定されないが、F932Iを挙げることができる。NFLEに関連する機能獲得変異としては、限定されないが、A934TおよびR950Qを挙げることができる。大田原症候群に関連する機能獲得変異としては、限定されないが、A966Tを挙げることができる。点頭てんかんに関連する機能獲得変異としては、限定されないが、P924Lを挙げることができる。Brugada症候群に関連する機能獲得変異としては、限定されないが、R1106Qを挙げることができる。Brugada症候群に関連する機能獲得変異としては、限定されないが、R474Hを挙げることができる。
他の実施例では、まず対象を遺伝子型決定して、KCNT1における変異の存在を同定し、次いで、Milligan et al.(2015)Ann Neurol.75(4):581-590に記載のものなどの標準的なインビトロアッセイを使用して、この変異が機能獲得変異であることを確認する。典型的には、全細胞電気生理学(Milligan et al.(2015)Ann Neurol.75(4):581-590、Barcia et al.(2012)Nat Genet.44(11):1255-1259、Mikati et al.(2015)Ann Neurol.78(6):995-999、またはRizzo et al.Mol Cell Neurosci.(2016)72:54-63に記載のものなど)を使用して評価して、野生型KCNT1の発現から生じる全細胞電流と比較して、変異KCNT1対立遺伝子の発現が、全細胞電流に増加を生じる場合、機能獲得変異の存在が確認される。全細胞電流のこの増加は、例えば、少なくともまたは約50%、100%、150%、200%、250%、300%、350%、400%以上の増加であり得る。次いで、対象がKCNT1における機能獲得変異に関連する疾患または状態を有すると、確認することができる。
特定の実施例では、対象は、機能獲得変異を含有するKCNT1対立遺伝子(例えば、V271F、G288S、R398Q、R428Q、R474Q、R474H、R474C、G652V、I760M、Y796H、M896I、P924L、R928C、またはA934T)を有すると確認される。
本明細書に開示の化合物(例えば、式(I-I)もしくは(I)の化合物(例えば、(I-Ia)、(I-Ia1)、(I-Ib)、(I-Ib1)、(I-Ic)、(I-Ic1)、(I-a)、(I-a1)、(I-b)、(I-b1)、(I-c)、(I-c1)、(I-d)、または(I-d1))、式(II)の化合物(例えば、(II-a)、(II-a1)、(II-a2)、(II-b)、(II-b1)、(II-b2)、(II-c)、(II-c1)、(II-c2))、または式(III)の化合物(例えば、(III-a)、(III-a1)、(III-a2)、(III-b)、(III-b1)、(III-b2)、(III-c)、(III-c1)、(III-c2))))、またはそれらの薬学的に許容される塩)、または本明細書に開示の薬学的組成物(例えば、本明細書に開示の化合物(例えば、式(I-I)もしくは(I)の化合物(例えば、(I-Ia)、(I-Ia1)、(I-Ib)、(I-Ib1)、(I-Ic)、(I-Ic1)、(I-a)、(I-a1)、(I-b)、(I-b1)、(I-c)、(I-c1)、(I-d)、または(I-d1))、式(II)の化合物(例えば、(II-a)、(II-a1)、(II-a2)、(II-b)、(II-b1)、(II-b2)、(II-c)、(II-c1)、(II-c2))、または式(III)の化合物(例えば、(III-a)、(III-a1)、(III-a2)、(III-b)、(III-b1)、(III-b2)、(III-c)、(III-c1)、(III-c2))))、またはそれらの薬学的に許容される塩)と、薬学的に許容される賦形剤と、を含む薬学的組成物)はまた、過度の神経興奮性が必ずしもKCNT1における機能獲得変異の結果とは限られない場合の、過度の神経興奮性に関連する状態に療法的に使用され得る。疾患がKCNT1発現および/または活性の増加の結果ではない場合でさえ、それでもKCNT1発現および/または活性の阻害は、神経興奮性の低減を生じ得、それによって療法的効果を提供し得る。したがって、本明細書に開示の化合物(例えば、式(I-I)もしくは(I)の化合物(例えば、(I-Ia)、(I-Ia1)、(I-Ib)、(I-Ib1)、(I-Ic)、(I-Ic1)、(I-a)、(I-a1)、(I-b)、(I-b1)、(I-c)、(I-c1)、(I-d)、または(I-d1))、式(II)の化合物(例えば、(II-a)、(II-a1)、(II-a2)、(II-b)、(II-b1)、(II-b2)、(II-c)、(II-c1)、(II-c2))、または式(III)の化合物(例えば、(III-a)、(III-a1)、(III-a2)、(III-b)、(III-b1)、(III-b2)、(III-c)、(III-c1)、(III-c2))))、またはそれらの薬学的に許容される塩)、または本明細書に開示の薬学的組成物(例えば、本明細書に開示の化合物(例えば、式(I-I)もしくは(I)の化合物(例えば、(I-Ia)、(I-Ia1)、(I-Ib)、(I-Ib1)、(I-Ic)、(I-Ic1)、(I-a)、(I-a1)、(I-b)、(I-b1)、(I-c)、(I-c1)、(I-d)、または(I-d1))、式(II)の化合物(例えば、(II-a)、(II-a1)、(II-a2)、(II-b)、(II-b1)、(II-b2)、(II-c)、(II-c1)、(II-c2))、または式(III)の化合物(例えば、(III-a)、(III-a1)、(III-a2)、(III-b)、(III-b1)、(III-b2)、(III-c)、(III-c1)、(III-c2))))、またはそれらの薬学的に許容される塩)と、薬学的に許容される賦形剤と、を含む薬学的組成物)は、疾患または障害が、KCNT1における機能獲得変異に関連するかどうかに関わらず、過度の神経興奮性に関連する状態、例えば、てんかんおよび他の脳症(例えば、遊走性焦点発作を伴う乳児のてんかん(EIMFS)、常染色体優性夜間前頭葉てんかん(ADNFLE)、ウエスト症候群、点頭てんかん、てんかん性脳症、焦点てんかん、大田原症候群、発達性およびてんかん性脳症、ならびにLennox Gastaut症候群、発作)、または心機能不全(例えば、心不整脈、Brugada症候群、心筋梗塞)を有する対象を治療するために使用され得る。
薬学的組成物および投与経路
本発明に従って提供される化合物は、通常、薬学的組成物の形態で投与される。したがって、本発明は、有効成分として、記載の化合物のうちの1つ以上、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルと、1つ以上の薬学的に許容される賦形剤と、不活性固体希釈剤、および充填剤を含む担体と、滅菌水溶液、および様々な有機溶媒、浸透増強剤、可溶化剤を含む希釈剤と、アジュバントと、を含有する薬学的組成物を提供する。薬学的組成物は、単独で、または他の治療剤と組み合わせて投与され得る。かかる組成物は、薬学分野において周知の様式で調製される(例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences,Mace Publishing Co.,Philadelphia,Pa.17th Ed.(1985)、およびModern Pharmaceutics,Marcel Dekker,Inc.3rd Ed.(G.S.Banker & C.T.Rhodes,Eds.を参照されたい)。
本発明に従って提供される化合物は、通常、薬学的組成物の形態で投与される。したがって、本発明は、有効成分として、記載の化合物のうちの1つ以上、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルと、1つ以上の薬学的に許容される賦形剤と、不活性固体希釈剤、および充填剤を含む担体と、滅菌水溶液、および様々な有機溶媒、浸透増強剤、可溶化剤を含む希釈剤と、アジュバントと、を含有する薬学的組成物を提供する。薬学的組成物は、単独で、または他の治療剤と組み合わせて投与され得る。かかる組成物は、薬学分野において周知の様式で調製される(例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences,Mace Publishing Co.,Philadelphia,Pa.17th Ed.(1985)、およびModern Pharmaceutics,Marcel Dekker,Inc.3rd Ed.(G.S.Banker & C.T.Rhodes,Eds.を参照されたい)。
薬学的組成物は、例えば、直腸、頬側、鼻腔内、および経皮経路を含む、動脈内注射、静脈内、腹腔内、非経口、筋肉内、皮下、経口、局所によって、吸入剤として、またはステント、もしくは例えば、動脈挿入円筒形ポリマーなどの含浸もしくはコーティングされたデバイスを介して、参照により組み込まれるそれらの特許および特許出願に記載の同様の有用性を有する、薬剤の許容される投与モードのうちのいずれかによって、単回または複数回の用量のいずれかで投与され得る。
投与のための1つのモードは、特に注射による非経口である。本発明の新規組成物が注射による投与のために組み込まれ得る形態は、水性もしくは油性懸濁液、またはゴマ油、トウモロコシ油、綿実油、もしくはピーナッツ油を含むエマルション、ならびにエリキシル剤、マンニトール、デキストロース、または滅菌水溶液、および同様の薬学的ビヒクルを含む。ブライン中の水溶液はまた、従来注射に使用されているが、本発明の背景ではあまり好ましくない。エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコールなど(およびそれらの好適な混合物)、シクロデキストリン誘導体、および植物油も用いられ得る。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティングの使用によって、分散液の場合は必要な粒径を維持することによって、および界面活性剤の使用によって維持され得る。微生物作用の予防は、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなどの様々な抗菌剤および抗真菌剤によってもたらされ得る。
滅菌注射用溶液は、必要に応じて、上に列挙される様々な他の成分を含む適切な溶媒中に、必要な量の本発明による化合物を組み込むことによって調製され、続いて濾過滅菌される。一般に、分散液は、基本的な分散媒体、および上に列挙されるものからの必要とされる他の成分を含有する滅菌ビヒクル中に様々な滅菌された活性成分を組み込むことによって調製される。滅菌注射用溶液を調製するための滅菌粉末の場合、好ましい調製方法は、予め滅菌濾過したその滅菌溶液から活性成分および任意の追加の所望の成分の粉末を得る真空乾燥および凍結乾燥技術である。
経口投与は、本発明による化合物の投与のための別の経路である。投与は、カプセルまたは腸溶性コーティング錠剤などを介し得る。本明細書に記載の少なくとも1つの化合物を含む薬学的組成物の作製では、活性成分は、通常、賦形剤によって希釈され、および/またはカプセル、小袋、紙、もしくは他の容器の形態であり得るかかる担体内に封入される。賦形剤が希釈剤として機能する場合、賦形剤は、活性成分のためのビヒクル、担体、または媒体として作用する(上のような)固体、半固体、または液体材料の形態であり得る。したがって、組成物は、錠剤、丸剤、粉末、舐剤、小袋、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁液、エマルション、溶液、シロップ、エアロゾル(固体としてまたは液体媒体中)、例えば、最大10重量%の活性化合物を含有する軟膏、軟質および硬質ゼラチンカプセル、滅菌注射用溶液、ならびに滅菌包装粉末の形態であり得る。
好適な賦形剤のいくつかの例としては、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアガム、リン酸カルシウム、アルギン酸塩、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、滅菌水、シロップ、およびメチルセルロースが挙げられる。加えて、製剤は、タルク、ステアリン酸マグネシウム、および鉱物油などの潤滑剤;湿潤剤;乳化剤および懸濁剤;メチルおよびプロピルヒドロキシ安息香酸塩などの保存剤;甘味剤;ならびに香味剤を含み得る。
発明の組成物は、当該技術分野において既知の手順を用いることによって患者に投与した後に、活性成分の迅速、持続、または遅延放出性を提供するように配合され得る。経口投与のための制御放出薬物送達システムとしては、ポリマーコーティングされたリザーバまたは薬物ポリマーマトリックス製剤を含有する、浸透圧ポンプシステムおよび溶解システムが挙げられる。制御放出システムの例は、米国特許第3,845,770号、同第4,326,525号、同第4,902,514号、および同第5,616,345号に提供されている。本発明の方法での使用のための別の製剤は、経皮送達デバイス(「パッチ」)を用いる。かかる経皮パッチは、制御された量で本発明の化合物の連続的または不連続的な注入を提供するために使用され得る。薬学的薬剤を送達するための経皮パッチの構成および使用は、当該技術分野において周知である。例えば、米国特許第5,023,252号、同第4992,445号、および同第5,001,139号を参照されたい。かかるパッチは、薬学的薬剤の連続的、拍動的、またはオンデマンド送達のために構築され得る。
組成物は、好ましくは、単位剤形で配合される。用語「単位剤形」は、ヒト対象および他の哺乳類用の単位投薬量として好適な物理的に個別の単位を指し、各単位は、好適な薬学的賦形剤(例えば、錠剤、カプセル、アンプル)に関連して、所望の療法的効果を生じるように計算された既定量の活性物質を含有する。化合物は、一般に、薬学的有効量で投与される。好ましくは、経口投与では、各投薬量単位は、1mg~2gの本明細書に記載の化合物を含有し、非経口投与では、好ましくは0.1~700mgの本明細書に記載の化合物化合物を含有する。しかしながら、実際に投与される化合物の量は、通常、治療される状態、選択される投与経路、投与される実際の化合物およびその相対的活性、個々の患者の年齢、体重、および応答、患者の症状の重篤度などを含む関連状況を鑑みて、医師によって決定されるであろうことが理解されるであろう。
錠剤などの固体組成物を調製するために、主要活性成分を薬学的賦形剤と混合して、本発明の化合物の均一な混合物を含有する固体事前配合組成物を形成する。これらの事前配合組成物が均一であると言及する場合、活性成分は、組成物全体に均一に分散され、それによって組成物が、錠剤、丸剤、およびカプセルなどの等しく有効な単位剤形に容易に細分され得ることを意味する。
本発明の錠剤または丸剤は、長期作用の利点を生じる剤形を提供するか、または胃の酸性状態から保護するためにコーティングまたは他の方法で配合され得る。例えば、錠剤または丸剤は、内側投薬量構成成分および外側投薬量構成成分を含み得、後者は前者を覆う外被の形態である。2つの構成成分は、胃での崩壊に耐え、かつ内側構成成分が無傷で十二指腸を通るか、または遅延放出されることを可能にするように機能する、腸溶層によって分離され得る。かかる腸溶層またはコーティングには、多様な材料が使用され得、かかる材料としては、多くのポリマー酸、ならびにポリマー酸とセラック、セチルアルコール、および酢酸セルロースなどの材料との混合物が挙げられる。
吸入または吹送用の組成物は、薬学的に許容される水性溶媒もしく有機溶媒、またはそれらの混合物中の溶液および懸濁液、ならびに粉末を含む。液体または固体組成物は、上記のような好適な薬学的に許容される賦形剤を含有し得る。好ましくは、組成物は、局所または全身効果のために経口または鼻呼吸経路によって投与される。好ましく薬学的に許容される溶媒中の組成物は、不活性ガスの使用によって噴霧され得る。噴霧される溶液は、噴霧デバイスから直接吸入され得るか、または噴霧デバイスは、顔面マスクテントもしくは断続的陽圧呼吸器に装着され得る。溶液、懸濁液、または粉末組成物は、適切な様式で製剤を送達するデバイスから、好ましくは経口または経鼻投与され得る。
いくつかの実施形態では、開示の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体と、を含む薬学的組成物。
本明細書に記載の発明をより完全に理解することができるように、以下の実施例を記載する。本出願に記載の合成および生物学的実施例は、本明細書に提供される化合物、薬学的組成物、および方法を例示するために提供され、いかなる方式でもそれらの範囲を制限するものとして解釈されるものではない。
本明細書に提供される化合物は、以下の一般の方法および手順を使用して、容易に入手可能な出発材料から調製することができる。典型的なまたは好適なプロセス条件(すなわち、反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力など)が与えられる場合、他のプロセス条件も、別段明記されない限り使用され得ることが理解されるであろう。最適な反応条件は、使用される特定の反応物または溶媒で変動し得るが、かかる条件は、通常の最適化によって、当業者によって決定され得る。
加えて、当業者には明らかであろうように、ある特定の官能基が望ましくない反応を受けることを防止するためには、従来の保護基が必要な場合がある。特定の官能基に好適な保護基の選択、ならびに保護および脱保護に好適な条件は、当該技術分野において周知である。例えば、多数の保護基、ならびにそれらの導入および除去は、T.W.Greene and P.G.M.Wuts,Protecting Groups in Organic Synthesis,Second Edition,Wiley,New York,1991、および同書に引用される参考文献に記載されている。
本明細書に提供される化合物は、既知の標準的な手順によって単離および精製され得る。かかる手順としては、再結晶化、濾過、フラッシュクロマトグラフィー、研和、高圧液体クロマトグラフィー(HPLC)、または超臨界流体クロマトグラフィー(SFC)が挙げられる。フラッシュクロマトグラフィーは、手動で、または自動システムを介してのいずれかで実施され得ることに留意されたい。本明細書に提供される化合物は、核磁気共鳴分光法(NMR)または液体クロマトグラフィー質量分析法(LCMS)などの既知の標準的な手順によって特徴評価され得る。NMR化学シフトは、百万分率(ppm)で報告され、当業者に周知の方法を使用して生成される。
略語の一覧
MeI ヨウ化メチル
Pd(dppf)Cl2 [1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]二塩化パラジウム(II)
Pd2(dba)3 トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)
THF テトラヒドロフラン
TEAまたはEt3N トリエチルアミン
TFA トリフルオロ酢酸
FA ギ酸
DMF N,N-ジメチルホルムアミド
MeOH メタノール
DCM ジクロロメタン
MeCNまたはACN アセトニトリル
PE 石油エーテル
EtOAcまたはEA 酢酸エチル
EDCI 1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミドヒドロクロリド
HATU o-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩
HOBt 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物
DIPEA N,N,-ジイソピルエチルアミン
DEA ジエチルアミン
NBS N-ブロモスクシンイミド
NaOMe ナトリウムメトキシド
mCPBA メタ-クロロペルオキシ安息香酸
PPh3 トリフェニルホスフィン
DEA ジエチルアミン
NH4OAc 酢酸アンモニウム
DIAD ジイソプロピルアゾジカルボン酸塩
i-PrOH イソプロパノール
Tf2O トリフルオロメタンスルホン酸無水物
DMAP 4-ジメチルアミノピリジン
オキソン ペルオキシ一硫酸カリウム
t-BuOH tert-ブタノール
CSI イソシアン酸クロロスルホニル
ODS オクタデシルシラン
HEPES 4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-エタンスルホン酸
DMSO ジメチルスルホキシド
EGTA エチレングリコール-ビス(β-アミノエチルエーテル)-N,N,N’,N’-テトラ酢酸
NMDG N-メチル-D-グルカミン
IC50 半数阻害濃度
TLC 薄層クロマトグラフィー
LCMS 液体クロマトグラフィー質量分析法
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
SFC 超臨界流体クロマトグラフィー
MS 質量分析法
ESI エレクトロスプレーイオン化
NMR 核磁気共鳴法
略語の一覧
MeI ヨウ化メチル
Pd(dppf)Cl2 [1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]二塩化パラジウム(II)
Pd2(dba)3 トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)
THF テトラヒドロフラン
TEAまたはEt3N トリエチルアミン
TFA トリフルオロ酢酸
FA ギ酸
DMF N,N-ジメチルホルムアミド
MeOH メタノール
DCM ジクロロメタン
MeCNまたはACN アセトニトリル
PE 石油エーテル
EtOAcまたはEA 酢酸エチル
EDCI 1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミドヒドロクロリド
HATU o-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩
HOBt 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物
DIPEA N,N,-ジイソピルエチルアミン
DEA ジエチルアミン
NBS N-ブロモスクシンイミド
NaOMe ナトリウムメトキシド
mCPBA メタ-クロロペルオキシ安息香酸
PPh3 トリフェニルホスフィン
DEA ジエチルアミン
NH4OAc 酢酸アンモニウム
DIAD ジイソプロピルアゾジカルボン酸塩
i-PrOH イソプロパノール
Tf2O トリフルオロメタンスルホン酸無水物
DMAP 4-ジメチルアミノピリジン
オキソン ペルオキシ一硫酸カリウム
t-BuOH tert-ブタノール
CSI イソシアン酸クロロスルホニル
ODS オクタデシルシラン
HEPES 4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-エタンスルホン酸
DMSO ジメチルスルホキシド
EGTA エチレングリコール-ビス(β-アミノエチルエーテル)-N,N,N’,N’-テトラ酢酸
NMDG N-メチル-D-グルカミン
IC50 半数阻害濃度
TLC 薄層クロマトグラフィー
LCMS 液体クロマトグラフィー質量分析法
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
SFC 超臨界流体クロマトグラフィー
MS 質量分析法
ESI エレクトロスプレーイオン化
NMR 核磁気共鳴法
実施例1.化合物I-1の合成
DCM(20mL)中の5-シクロプロピル-1-メチル-ピラゾール-3-カルボン酸(100mg、0.60mmol)、HOBt(162.63mg、1.2mmol)、EDCI(173.04mg、0.90mmol)、および(1R)-5-クロロインダン-1-アミン(100.88mg、0.60mmol)の混合物に、15℃で16時間撹拌した。混合物を、EtOAc(20mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、分取HPLC(Xtimate C18 150×25mm、5μm)A=H2O(0.05%のNH4OH)およびB=CH3CN;8.5分にわたり46~76%のB)によって精製して、生成物(89.1mg、0.28mmol、収率47%)を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δH=8.23(d,1H),7.30(s,1H),7.24-7.17(m,1H),7.16-7.11(m,1H),6.31(s,1H),5.42(q,1H),3.86(s,3H),3.01-2.92(m,1H),2.86-2.75(m,1H),2.42-2.31(m,1H),2.11-1.99(m,1H),1.94-1.86(m,1H),1.00-0.92(m,2H),0.68-0.61(m,2H)
LCMS Rt=2.0分のクロマトグラフィーで1.28分、10-80AB、C17H19ClN3O[M+H]+でのMS ESI計算値316.1、実測値316.0。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δH=8.23(d,1H),7.30(s,1H),7.24-7.17(m,1H),7.16-7.11(m,1H),6.31(s,1H),5.42(q,1H),3.86(s,3H),3.01-2.92(m,1H),2.86-2.75(m,1H),2.42-2.31(m,1H),2.11-1.99(m,1H),1.94-1.86(m,1H),1.00-0.92(m,2H),0.68-0.61(m,2H)
LCMS Rt=2.0分のクロマトグラフィーで1.28分、10-80AB、C17H19ClN3O[M+H]+でのMS ESI計算値316.1、実測値316.0。
実施例2.化合物I-2の合成
DCM(10mL)中の5-シクロプロピル-2-メチル-ピラゾール-3-カルボン酸(100mg、0.60mmol)、HOBt(162.63mg、1.2mmol)、EDCI(173.04mg、0.90mmol)、および(1R)-5-クロロインダン-1-アミン(100.88mg、0.60mmol)の混合物に、15℃で16時間撹拌した。混合物を、EtOAc(20mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、分取HPLC(Boston Prime C18 150mm×30mm、5μm)A=H2O(0.05%のNH4OH)およびB=CH3CN;8分にわたり52~82%のB)によって精製して、生成物(77.7mg、0.25mmol、収率41%)を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δH=8.63(d,1H),7.33(s,1H),7.26-7.18(m,2H),6.57(s,1H),5.43(q,1H),3.99(s,3H),3.04-2.93(m,1H),2.91-2.77(m,1H),2.47-2.39(m,1H),2.02-1.91(m,1H),1.87-1.79(m,1H),0.88-0.82(m,2H),0.61-0.55(m,2H)。
LCMS Rt=2.0分のクロマトグラフィーで1.26分、10-80AB、C17H19ClN3O[M+H]+でのMS ESI計算値316.1、実測値316.0。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δH=8.63(d,1H),7.33(s,1H),7.26-7.18(m,2H),6.57(s,1H),5.43(q,1H),3.99(s,3H),3.04-2.93(m,1H),2.91-2.77(m,1H),2.47-2.39(m,1H),2.02-1.91(m,1H),1.87-1.79(m,1H),0.88-0.82(m,2H),0.61-0.55(m,2H)。
LCMS Rt=2.0分のクロマトグラフィーで1.26分、10-80AB、C17H19ClN3O[M+H]+でのMS ESI計算値316.1、実測値316.0。
実施例3.化合物I-3の合成
CH3CN(5mL)中の5-スルファモイルフラン-2-カルボン酸(100mg、0.52mmol)、(1R)-5-クロロインダン-1-アミン(131.54mg、0.78mmol)、およびEt3N(0.14mL、1.05mmol)、およびHATU(198.91mg、0.52mmol)の混合物を、25℃で3時間撹拌した。混合物を、H2O(20mL)で希釈し、混合物を、EtOAc(20mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブライン(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、分取TLC(シリカゲル、PE:EtOAc=1:1)によって精製して、生成物(22.9mg、67.3μmol、収率23%)を固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δH=8.90(d,1H),7.91(s,2H),7.35(s,1H),7.29(d,1H),7.26-7.21(m,2H),7.06(d,1H),5.47(q,1H),3.05-2.95(m,1H),2.91-2.79(m,1H),2.48-2.41(m,1H),2.05-1.94(m,1H)。
LCMS Rt=2.0分のクロマトグラフィーで1.12分、10-80AB、C14H14ClN2O4S[M+H]+でのMS ESI計算値341.0、実測値340.9。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δH=8.90(d,1H),7.91(s,2H),7.35(s,1H),7.29(d,1H),7.26-7.21(m,2H),7.06(d,1H),5.47(q,1H),3.05-2.95(m,1H),2.91-2.79(m,1H),2.48-2.41(m,1H),2.05-1.94(m,1H)。
LCMS Rt=2.0分のクロマトグラフィーで1.12分、10-80AB、C14H14ClN2O4S[M+H]+でのMS ESI計算値341.0、実測値340.9。
実施例4.化合物I-4の合成
I-A-5bの合成:エタノール(20mL)中の5-ブロモチオフェン-2-スルホンアミド(2g、8.26mmol)、およびPd(dppf)Cl2(906.65mg、1.24mmol)、およびEt3N(3.43mL、24.78mmol)の混合物を、80℃で16時間、CO(50psi)下で撹拌した。混合物をCeliteに通して濾過し、濾液を濃縮した。粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(PE中のEtOAc=0%~30%~50%)によって精製して、生成物(1g、4.25mmol、収率51%)を固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δH=7.95(s,2H),7.77(d,1H),7.58(d,1H),4.32(q,2H),1.30(t,3H)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δH=7.95(s,2H),7.77(d,1H),7.58(d,1H),4.32(q,2H),1.30(t,3H)。
I-A-5cの合成:THF(10mL)および水(10mL)中の5-スルファモイルチオフェン-2-カルボン酸エチル(900mg、3.83mmol)、およびLiOH・H2O(481.52mg、11.48mmol)の混合物を、20℃で1時間撹拌した。1NのHClを添加して、pH=1に調整した。混合物をEtOAc(30mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブライン(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物(450mg、2.17mmol)を固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δH=7.91(s,2H),7.70(d,1H),7.56(d,1H)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δH=7.91(s,2H),7.70(d,1H),7.56(d,1H)。
I-4の合成:MeCN(5mL)中の5-スルファモイルチオフェン-2-カルボン酸(230mg、1.11mmol)、(1R)-5-クロロインダン-1-アミン(372.12mg、2.22mmol)、Et3N(0.31mL、2.22mmol)、およびHATU(422.02mg、1.11mmol)の混合物を、20℃で1時間撹拌した。水(15mL)を添加し、水層をEtOAc(20mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(PE中のEtOAc=0%~35%~70%)によって精製して、生成物(64mg、174.7μmol、収率15%)を固体として得た。生成物を別のバッチ(36mg、200mgの5-スルファモイルチオフェン-2-カルボン酸から調製)とブレンドした。合わせた固体(100mg)を、MeOH(3mL)から研和して、生成物(82.9mg、232.3μmol、収率85%)を固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δH=9.08(d,1H),7.84(s,2H),7.77(d,1H),7.53(d,1H),7.36(s,1H),7.24(s,2H),5.46(q,1H),3.05-2.95(m,1H),2.92-2.81(m,1H),2.48-2.42(m,1H),2.05-1.94(m,1H)。
LCMS Rt=2.0分のクロマトグラフィーで1.20分、10-80AB、C14H14ClN2O3S2[M+H]+でのMS ESI計算値357.0、実測値356.8。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δH=9.08(d,1H),7.84(s,2H),7.77(d,1H),7.53(d,1H),7.36(s,1H),7.24(s,2H),5.46(q,1H),3.05-2.95(m,1H),2.92-2.81(m,1H),2.48-2.42(m,1H),2.05-1.94(m,1H)。
LCMS Rt=2.0分のクロマトグラフィーで1.20分、10-80AB、C14H14ClN2O3S2[M+H]+でのMS ESI計算値357.0、実測値356.8。
実施例5.化合物I-5の合成
MeCN(5mL)中の4-スルファモイルチオフェン-2-カルボン酸(150mg、0.72mmol)、(1R)-5-クロロインダン-1-アミン(182.02mg、1.09mmol)、Et3N(0.2mL、1.45mmol)、およびHATU(275.23mg、0.72mmol)の混合物を、25℃で2時間撹拌した。水(15mL)を添加し、混合物をEtOAc(20mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(PE中のEtOAc=0%~35%~70%)、次いで分取HPLC(Xtime C18 150×25mm、5μm、A=H2O(10mMのNH4HCO3)およびB=CH3CN;10分にわたり30~60%のB)によって精製して、生成物(53.3mg、149.5μmol、収率20%)を固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δH=9.11(d,1H),8.23(d,1H),8.09(d,1H),7.44(s,2H),7.35(s,1H),7.24(s,2H),5.44(q,1H),3.06-2.95(m,1H),2.91-2.80(m,1H),2.47-2.41(m,1H),2.05-1.93(m,1H)。
LCMS Rt=2.0分のクロマトグラフィーで1.11分、10-80AB、C14H14ClN2O3S2[M+H]+でのMS ESI計算値357.0、実測値356.9。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δH=9.11(d,1H),8.23(d,1H),8.09(d,1H),7.44(s,2H),7.35(s,1H),7.24(s,2H),5.44(q,1H),3.06-2.95(m,1H),2.91-2.80(m,1H),2.47-2.41(m,1H),2.05-1.93(m,1H)。
LCMS Rt=2.0分のクロマトグラフィーで1.11分、10-80AB、C14H14ClN2O3S2[M+H]+でのMS ESI計算値357.0、実測値356.9。
実施例6.化合物I-6の合成
MeCN(0.50mL)中の(1R)-5-クロロインダン-1-アミン(182.02mg、1.09mmol)、5-スルファモイルチオフェン-3-カルボン酸(150mg、0.72mmol)、Et3N(0.2mL、1.45mmol)、およびHATU(275.23mg、0.72mmol)の混合物を、25℃で2時間撹拌した。水(15mL)を添加し、混合物をEtOAc(20mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(PE中のEtOAc=0%~35%~70%)によって精製して、生成物(73.09mg、204.8μmol、収率28%)を固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δH=8.85(d,1H),8.41(s,1H),8.01(s,1H),7.74(s,2H),7.34(s,1H),7.23(s,2H),5.46(q,1H),3.04-2.94(m,1H),2.91-2.80(m,1H),2.45-2.40(m,1H),2.04-1.93(m,1H)。
LCMS Rt=2.0分のクロマトグラフィーで1.09分、10-80AB、C14H14ClN2O3S2[M+H]+でのMS ESI計算値357.0、実測値356.9。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δH=8.85(d,1H),8.41(s,1H),8.01(s,1H),7.74(s,2H),7.34(s,1H),7.23(s,2H),5.46(q,1H),3.04-2.94(m,1H),2.91-2.80(m,1H),2.45-2.40(m,1H),2.04-1.93(m,1H)。
LCMS Rt=2.0分のクロマトグラフィーで1.09分、10-80AB、C14H14ClN2O3S2[M+H]+でのMS ESI計算値357.0、実測値356.9。
実施例7.化合物I-7の合成
MeCN(5mL)中の1-メチル-4-スルファモイル-ピロール-2-カルボン酸(150mg、0.73mmol)、(1R)-5-クロロインダン-1-アミン(184.72mg、1.1mmol)、Et3N(0.2mL、1.47mmol)、およびHATU(279.31mg、0.73mmol)の混合物を、25℃で2時間撹拌した。水(15mL)を添加し、混合物をEtOAc(20mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(PE中のEtOAc=0%~35%~70%)によって精製して、生成物(78.9mg、222.9μmol、収率30%)を固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δH=8.62(d,1H),7.41(d,1H),7.32(s,1H),7.26-7.17(m,2H),7.14(d,1H),7.03(s,2H),5.43(q,1H),3.90(s,3H),3.03-2.93(m,1H),2.88-2.77(m,1H),2.45-2.37(m,1H),2.05-1.92(m,1H)。
LCMS Rt=2.0分のクロマトグラフィーで1.10分、10-80AB、C15H17ClN3O3S[M+H]+でのMS ESI計算値354.1、実測値353.9。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δH=8.62(d,1H),7.41(d,1H),7.32(s,1H),7.26-7.17(m,2H),7.14(d,1H),7.03(s,2H),5.43(q,1H),3.90(s,3H),3.03-2.93(m,1H),2.88-2.77(m,1H),2.45-2.37(m,1H),2.05-1.92(m,1H)。
LCMS Rt=2.0分のクロマトグラフィーで1.10分、10-80AB、C15H17ClN3O3S[M+H]+でのMS ESI計算値354.1、実測値353.9。
実施例8.化合物I-8の合成
MeCN(5mL)中の5-メチル-4-スルファモイル-チオフェン-2-カルボン酸(150mg、0.68mmol)、(1R)-5-クロロインダン-1-アミン(170.48mg、1.02mmol)、Et3N(0.19mL、1.36mmol)、およびHATU(257.79mg、0.68mmol)の混合物を、25℃で2時間撹拌した。水(15mL)を添加し、混合物をEtOAc(20mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(PE中のEtOAc=0%~35%~70%)、次いで分取HPLC(Xtime C18 150×25mm、5μm、A=H2O(10mMのNH4HCO3)およびB=CH3CN;10分にわたり30~60%のB)によって精製して、生成物(120.4mg、324.6μmol、収率47%)を固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δH=9.03(d,1H),8.01(s,1H),7.38(s,2H),7.34(s,1H),7.26-7.19(m,2H),5.42(q,1H),3.04-2.95(m,1H),2.89-2.79(m,1H),2.64(s,3H),2.46-2.39(m,1H),2.03-1.92(m,1H)。
LCMS Rt=2.0分のクロマトグラフィーで1.13分、10-80AB、C15H16ClN2O3S2[M+H]+でのMS ESI計算値371.0、実測値370.9。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δH=9.03(d,1H),8.01(s,1H),7.38(s,2H),7.34(s,1H),7.26-7.19(m,2H),5.42(q,1H),3.04-2.95(m,1H),2.89-2.79(m,1H),2.64(s,3H),2.46-2.39(m,1H),2.03-1.92(m,1H)。
LCMS Rt=2.0分のクロマトグラフィーで1.13分、10-80AB、C15H16ClN2O3S2[M+H]+でのMS ESI計算値371.0、実測値370.9。
実施例9.化合物I-9の合成
MeCN(5mL)中の5-メチル-4-スルファモイル-フラン-2-カルボン酸(150mg、0.73mmol)、(1R)-5-クロロインダン-1-アミン(183.82mg、1.1mmol)、Et3N(0.2mL、1.46mmol)、およびHATU(277.97mg、0.73mmol)の混合物を、25℃で2時間撹拌した。水(15mL)を添加し、混合物をEtOAc(20mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(PE中のEtOAc=0%~35%~70%)、次いで分取HPLC(Xtime C18 150×25mm、5μm、A=H2O(10mMのNH4HCO3)およびB=CH3CN;10分にわたり30~60%のB)によって精製して、生成物(48.2mg、135.8μmol、収率18%)を固体として得た。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δH=8.84(d,1H),7.47(s,2H),7.36-7.29(m,2H),7.26-7.14(m,2H),5.43(q,1H),3.04-2.93(m,1H),2.89-2.78(m,1H),2.52(s,3H),2.45-2.38(m,1H),2.05-1.93(m,1H)。
LCMS Rt=2.0分のクロマトグラフィーで1.10分、10-80AB、C15H16ClN2O4S[M+H]+でのMS ESI計算値355.0、実測値354.9。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δH=8.84(d,1H),7.47(s,2H),7.36-7.29(m,2H),7.26-7.14(m,2H),5.43(q,1H),3.04-2.93(m,1H),2.89-2.78(m,1H),2.52(s,3H),2.45-2.38(m,1H),2.05-1.93(m,1H)。
LCMS Rt=2.0分のクロマトグラフィーで1.10分、10-80AB、C15H16ClN2O4S[M+H]+でのMS ESI計算値355.0、実測値354.9。
実施例10.化合物I-10の合成
MeCN(5mL)中の3-メチル-5-スルファモイル-チオフェン-2-カルボン酸(100mg、0.45mmol)、(1R)-5-クロロインダン-1-アミン(113.65mg、0.68mmol)、Et3N(0.13mL、0.90mmol)、およびHATU(171.86mg、0.45mmol)の混合物を、25℃で2時間撹拌した。混合物を、H2O(20mL)で希釈し、混合物を、EtOAc(20mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブライン(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、分取TLC(シリカゲル、PE:EtOAc=1:1)、次いで分取HPLC(Waters Xbridge 150×25mm、5μm)、A=H2O(10mMのNH4HCO3)およびB=CH3CN;10分にわたり35~65%のB)によって精製して、生成物(22.8mg、61.6μmol、収率76%)を固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δH=8.71(d,1H),8.13(s,1H),7.52(s,2H),7.33(s,1H),7.29-7.23(m,2H),5.43(q,1H),3.02-2.93(m,1H),2.90-2.79(m,1H),2.52(s,3H),2.46-2.41(m,1H),2.04-1.93(m,1H)。
LCMS Rt=2.0分のクロマトグラフィーで1.13分、10-80AB、C15H16ClN2O3S2[M+H]+でのMS ESI計算値371.0、実測値370.9。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δH=8.71(d,1H),8.13(s,1H),7.52(s,2H),7.33(s,1H),7.29-7.23(m,2H),5.43(q,1H),3.02-2.93(m,1H),2.90-2.79(m,1H),2.52(s,3H),2.46-2.41(m,1H),2.04-1.93(m,1H)。
LCMS Rt=2.0分のクロマトグラフィーで1.13分、10-80AB、C15H16ClN2O3S2[M+H]+でのMS ESI計算値371.0、実測値370.9。
実施例11.化合物I-11の合成
MeCN(5mL)中の2-メチル-5-スルファモイル-フラン-3-カルボン酸(150mg、0.73mmol)、(1R)-5-クロロインダン-1-アミン(183.82mg、1.1mmol)、Et3N(0.2mL、1.46mmol)、およびHATU(277.97mg、0.73mmol)の混合物を、25℃で2時間撹拌した。水(15mL)を添加し、混合物をEtOAc(20mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(PE中のEtOAc=0%~30%)によって精製して、生成物(23.7mg、0.07mmol、収率24%)を固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δH=8.54(d,1H),7.76(s,2H),7.51(s,1H),7.34(s,1H),7.27-7.18(m,2H),5.45(q,1H),3.02-2.95(m,1H),2.89-2.80(m,1H),2.64(s,3H),2.44-2.39(m,1H),2.00-1.91(m,1H)。
LCMS Rt=2.0分のクロマトグラフィーで1.13分、10-80AB、C15H16ClN2O4S[M+H]+でのMS ESI計算値355.0、実測値355.1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δH=8.54(d,1H),7.76(s,2H),7.51(s,1H),7.34(s,1H),7.27-7.18(m,2H),5.45(q,1H),3.02-2.95(m,1H),2.89-2.80(m,1H),2.64(s,3H),2.44-2.39(m,1H),2.00-1.91(m,1H)。
LCMS Rt=2.0分のクロマトグラフィーで1.13分、10-80AB、C15H16ClN2O4S[M+H]+でのMS ESI計算値355.0、実測値355.1。
実施例12.化合物I-12の合成
MeCN(5mL)中の3-メチル-5-スルファモイル-フラン-2-カルボン酸(150mg、0.73mmol)、HATU(277.97mg、0.73mmol)、Et3N(0.2mL、1.46mmol)、および(1R)-5-クロロインダン-1-アミン(183.82mg、1.1mmol)の混合物を15℃で16時間撹拌した。水(15mL)を添加し、混合物をEtOAc(20mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(PE中のEtOAc=0%~30%)によって精製して、生成物(19.3mg、0.05mmol、収率19%)を固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δH=8.53(d,1H),7.76(s,2H),7.35(s,1H),7.29-7.19(m,2H),6.98(s,1H),5.48(q,1H),3.07-2.94(m,1H),2.90-2.81(m,1H),2.47-2.40(m,1H),2.33(s,3H),2.09-1.97(m,1H)。
LCMS Rt=2.0分のクロマトグラフィーで1.14分、10-80AB、C15H16ClN2O4S[M+H]+でのMS ESI計算値355.0、実測値354.9。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δH=8.53(d,1H),7.76(s,2H),7.35(s,1H),7.29-7.19(m,2H),6.98(s,1H),5.48(q,1H),3.07-2.94(m,1H),2.90-2.81(m,1H),2.47-2.40(m,1H),2.33(s,3H),2.09-1.97(m,1H)。
LCMS Rt=2.0分のクロマトグラフィーで1.14分、10-80AB、C15H16ClN2O4S[M+H]+でのMS ESI計算値355.0、実測値354.9。
実施例13.化合物I-13の合成
DMF(5mL)中の1-メチル-5-スルファモイル-ピロール-2-カルボン酸(150mg、0.73mmol)、HOBt(198.53mg、1.47mmol)、EDCI(281.64mg、1.47mmol)、DIPEA(0.22mL、2.2mmol)、および(1R)-5-クロロインダン-1-アミン(184.72mg、1.1mmol)の混合物を、20℃で2時間撹拌した。水(20mL)を添加し、混合物をEtOAc(20mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブライン(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、分取HPLC(Waters Xbridge 150×25mm、5μm、A=H2O(10mMのNH4HCO3)およびB=CH3CN;10分にわたり35~65%のB)によって精製して、生成物(79.66mg、225.1μmol、収率66%)を固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δH=8.62(d,1H),7.41(d,1H),7.32(s,1H),7.24-7.18(m,2H),7.14(d,1H),7.03(s,2H),5.43(q,1H),3.90(s,3H),3.02-2.93(m,1H),2.88-2.78(m,1H),2.43-2.36(m,1H),2.04-1.93(m,1H)。
LCMS Rt=2.0分のクロマトグラフィーで1.16分、10-80AB、C15H17ClN3O3S[M+H]+でのMS ESI計算値354.1、実測値353.8。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δH=8.62(d,1H),7.41(d,1H),7.32(s,1H),7.24-7.18(m,2H),7.14(d,1H),7.03(s,2H),5.43(q,1H),3.90(s,3H),3.02-2.93(m,1H),2.88-2.78(m,1H),2.43-2.36(m,1H),2.04-1.93(m,1H)。
LCMS Rt=2.0分のクロマトグラフィーで1.16分、10-80AB、C15H17ClN3O3S[M+H]+でのMS ESI計算値354.1、実測値353.8。
実施例14.化合物I-14の合成
DMF(5mL)中の4-スルファモイル-1H-ピロール-2-カルボン酸(150mg、0.79mmol)、EDCI(302.4mg、1.58mmol)、HOBt(213.16mg、1.58mmol)、DIPEA(0.24mL、2.37mmol)、および(1R)-5-クロロインダン-1-アミン(198.33mg、1.18mmol)の混合物を、20℃で2時間撹拌した。水(20mL)を添加し、混合物をEtOAc(20mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブライン(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、分取HPLC(Xtimate C18 150×25mm、5μm、A=H2O(10mMのNH4HCO3)およびB=CH3CN;10分にわたり0~60%のB)によって精製して、生成物(17.0mg、50.0μmol、収率14%)を固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δH=12.03(s,1H),8.62(d,1H),7.34(s,1H),7.24-7.18(m,3H),7.15(d,1H),7.02(s,2H),5.46(q,1H),3.02-2.94(m,1H),2.89-2.79(m,1H),2.46-2.39(m,1H),2.02-1.92(m,1H)。
LCMS Rt=2.0分のクロマトグラフィーで1.11分、10-80AB、C14H15ClN3O3S[M+H]+でのMS ESI計算値340.0、実測値339.8。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δH=12.03(s,1H),8.62(d,1H),7.34(s,1H),7.24-7.18(m,3H),7.15(d,1H),7.02(s,2H),5.46(q,1H),3.02-2.94(m,1H),2.89-2.79(m,1H),2.46-2.39(m,1H),2.02-1.92(m,1H)。
LCMS Rt=2.0分のクロマトグラフィーで1.11分、10-80AB、C14H15ClN3O3S[M+H]+でのMS ESI計算値340.0、実測値339.8。
実施例15.化合物I-15の合成
I-A-5bの合成:エタノール(20mL)中の5-ブロモチオフェン-2-スルホンアミド(2g、8.26mmol)、Pd(dppf)Cl2(906.65mg、1.24mmol)、およびEt3N(3.43mL、24.78mmol)の混合物を、80℃で16時間、CO(50psi)下で撹拌した。混合物をCeliteに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(PE中のEtOAc=0%~30%~50%)によって精製して、生成物(1g、4.25mmol、収率51%)を固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δH=7.95(s,1H),7.77(d,1H),7.58(d,1H),4.32(q,2H),1.30(t,3H)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δH=7.95(s,1H),7.77(d,1H),7.58(d,1H),4.32(q,2H),1.30(t,3H)。
I-A-16aの合成:DMF(5mL)中のエチル5-スルファモイルチオフェン-2-カルボン酸エチル(100mg、0.43mmol)の混合物に、NaH(51mg、1.28mmol、油中60%)を添加した。次いで、上の混合物に、ヨードメタン(960mg、6.76mmol)を添加した。混合物を、20℃で12時間撹拌した。飽和NH4Cl溶液(20mL)を添加し、混合物をEtOAc(20mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物(100mg、379.8μmol)を固体として得た。
LCMS Rt=1.5分のクロマトグラフィーで0.82分、5-95AB、C9H14NO4S2[M+H]+でのMS ESI計算値264.0、実測値263.8。
LCMS Rt=1.5分のクロマトグラフィーで0.82分、5-95AB、C9H14NO4S2[M+H]+でのMS ESI計算値264.0、実測値263.8。
I-A-16bの合成:THF(2mL)および水(2mL)中の5-(ジメチルスルファモイル)チオフェン-2-カルボン酸エチル(100mg、0.38mmol)およびLiOH・H2O(47.8mg、1.14mmol)の混合物を、20℃で1時間撹拌した。1NのHCl(10mL)を添加して、pH=2に調整した。水層をEtOAc(20mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物(85mg、361.3μmol)を固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δH=13.92(s,1H),7.81(d,1H),7.65(d,1H),2.69(s,6H)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δH=13.92(s,1H),7.81(d,1H),7.65(d,1H),2.69(s,6H)。
I-15の合成:DMF(5mL)中の5-(ジメチルスルファモイル)チオフェン-2-カルボン酸(120mg、0.51mmol)、(1R)-5-クロロインダン-1-アミン(102.6mg、0.61mmol)、DIPEA(0.15mL、1.53mmol)、およびHATU(232.72mg、0.61mmol)の混合物を、20℃で1時間撹拌した。水(15mL)を添加し、水層をEtOAc(20mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(PE中のEtOAc=0%~35%~50%)によって精製して、生成物(71.6mg、186.0μmol、収率36%)を固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δH=9.16(d,1H),7.93(d,1H),7.65(d,1H),7.36(s,1H),7.26(s,2H),5.46(q,1H),3.06-2.96(m,1H),2.92-2.81(m,1H),2.69(s,6H),2.48-2.43(m,1H),2.05-1.92(m,1H)。
LCMS Rt=2.0分のクロマトグラフィーで1.26分、10-80AB、C16H18ClN2O3S2[M+H]+でのMS ESI計算値385.0、実測値384.9。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δH=9.16(d,1H),7.93(d,1H),7.65(d,1H),7.36(s,1H),7.26(s,2H),5.46(q,1H),3.06-2.96(m,1H),2.92-2.81(m,1H),2.69(s,6H),2.48-2.43(m,1H),2.05-1.92(m,1H)。
LCMS Rt=2.0分のクロマトグラフィーで1.26分、10-80AB、C16H18ClN2O3S2[M+H]+でのMS ESI計算値385.0、実測値384.9。
実施例16.化合物I-16の合成
I-A-17bの合成:DCM(30mL)中の5-ブロモチオフェン-2-スルホニルクロリド(3g、11.47mmol)、メタンアミン塩酸塩(929.39mg、13.76mmol)、およびEt3N(4.76mL、34.41mmol)の混合物を、20℃で12時間撹拌した。水(30mL)を添加し、水層をEtOAc(30mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブライン(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物(2.9g、11.3mmol)を油として得た。
I-A-17cの合成:エタノール(20mL)中の5-ブロモ-N-メチル-チオフェン-2-スルホンアミド(2.9g、11.32mmol)、Pd(dppf)Cl2(1.24g、1.7mmol)、Et3N(4.7mL、33.97mmol)の混合物を、80℃で16時間、CO(50psi)下で撹拌した。混合物をCeliteに通して濾過し、濾液を濃縮した。粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(PE中のEtOAc=0%~30%~50%)によって精製して、生成物(2.2g、8.82mmol、収率77%)を固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δH=7.73(d,1H),7.55(d,1H),4.87-4.79(m,1H),4.38(q,2H),2.78(d,3H),1.39(t,3H)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δH=7.73(d,1H),7.55(d,1H),4.87-4.79(m,1H),4.38(q,2H),2.78(d,3H),1.39(t,3H)。
I-A-17dの合成:THF(10mL)および水(10mL)中の5-(メチルスルファモイル)チオフェン-2-カルボン酸エチル(1g、4.01mmol)、およびLiOH・ H2O(504.91mg、12.03mmol)の混合物を、20℃で1時間撹拌した。1NのHCl(30mL)を添加して、pH=2に調整した。水層をEtOAc(30mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブライン(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物(880mg、3.97mmol)を固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δH=13.78(brs,1H),7.91(dd,1H),7.74(d,1H),7.58(d,1H),2.53(d,3H)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δH=13.78(brs,1H),7.91(dd,1H),7.74(d,1H),7.58(d,1H),2.53(d,3H)。
I-16の合成:DMF(10mL)中の5-(メチルスルファモイル)チオフェン-2-カルボン酸(200mg、0.90mmol)、(1R)-5-クロロインダン-1-アミン(181.85mg、1.08mmol)、DIPEA(0.27mL、2.71mmol)、およびHATU(412.46mg、1.08mmol)の混合物を、20℃で1時間撹拌した。水(15mL)を添加し、水層をEtOAc(20mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(PE中のEtOAc=0%~35%~50%)によって精製して、生成物(201.1mg、542.3μmol、収率59%)を固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δH=9.12(d,1H),7.89-7.79(m,2H),7.58(d,1H),7.37(s,1H),7.26(d,2H),5.47(q,1H),3.07-2.97(m,1H),2.93-2.82(m,1H),2.54-2.52(m,3H),2.49-2.44(m,1H),2.06-1.94(m,1H)。
LCMS Rt=2.0分のクロマトグラフィーで1.24分、10-80AB、C15H16ClN2O3S2[M+H]+でのMS ESI計算値371.0、実測値371.0。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δH=9.12(d,1H),7.89-7.79(m,2H),7.58(d,1H),7.37(s,1H),7.26(d,2H),5.47(q,1H),3.07-2.97(m,1H),2.93-2.82(m,1H),2.54-2.52(m,3H),2.49-2.44(m,1H),2.06-1.94(m,1H)。
LCMS Rt=2.0分のクロマトグラフィーで1.24分、10-80AB、C15H16ClN2O3S2[M+H]+でのMS ESI計算値371.0、実測値371.0。
実施例17.化合物I-17の合成
I-A-18aの合成:DCM(30mL)中のI-A-17a(1g、3.82mmol)の撹拌溶液に、ピロリジン(0.41g、5.74mmol)、K2CO3(1.59g、11.47mmol)を添加し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を、DCM(20mL)および水(15mL)で希釈した。有機層を分離し、2×10mLの水および1×10mLの飽和ブライン溶液で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させ、蒸発させて、粗混合物を得た。粗混合物を、ヘキサン中50%のEtOAcを溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望のI-A-18a(1g、3.33mmol、収率87%)を固体として得、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
I-A-18bの合成:オートクレーブ内で、メタノール(20mL)およびDMF(2mL)中のI-A-18a(1g、3.38mmol)の撹拌溶液に、TEA(0.34g、3.38mmol)、Pd(dppf)Cl2
.DCM(0.28g、0.34mmol)を添加した。次いで、反応集合物を、100psiのCO大気圧で6時間80℃まで加熱した。完了後、反応集合物を室温まで冷却し、Celite床で濾過し、乾燥するまで濃縮した。粗製物を、ヘキサン中40%のEtOAcを溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望のI-A-18b(0.90g、2.57mmol、収率76%)を固体として得た。
I-A-18cの合成:THF(6mL)中のI-A-18b(0.9g、3.27mmol)の撹拌溶液に、水(2mL)中の水酸化リチウム(0.12g、4.9mmol)を0℃で添加した。反応混合物を室温で6時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を水およびエーテルで希釈した。有機層を分離した。水層を、希釈HClで酸性化した。形成された固体を濾過して、所望のI-A-18c(0.60g、2.26mmol、69%収率)を固体として得、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
I-17の合成:DCM(5mL)中のI-A-18c(0.1g、0.38mmol)の撹拌溶液に、I-A-2(0.06g、0.380mmol)、HATU(0.17g、0.46mmol)、DIPEA(0.13mL、0.77mmol)を添加し、室温で6時間撹拌した。反応を水(10mL)およびDCM(10mL)で希釈した。有機層を分離し、1×20mLの飽和ブライン溶液で洗浄した。有機層を分離し、MgSO4上で乾燥させ、濃縮した。粗製物を、ヘキサン中50%のEtOAcを溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、I-17(55mg、0.13mmol、収率34%)を固体として得た。
HPLC:Rt9.26分、97.6%;カラム:X-select CSH C18(4.6×150)mm、5μm;移動相:A:水:ACN(95:05)中0.1%のFA、B:ACN;流量:1.0mL/分
LCMS:411.15(M+H)、Rt2.05分、カラム:X-select CSH C18(3×50)mm、2.5μm
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δH=9.13(d,1H),7.90(d,1H),7.69(d,1H),7.36(s,1H),7.25(s,2H),5.5-5.4(m,1H),3.32-3.17(m,5H),3.06-2.95(m,1H),2.87(dt,1H),2.06-1.92(m,1H),1.8-1.60(m,4H)。
HPLC:Rt9.26分、97.6%;カラム:X-select CSH C18(4.6×150)mm、5μm;移動相:A:水:ACN(95:05)中0.1%のFA、B:ACN;流量:1.0mL/分
LCMS:411.15(M+H)、Rt2.05分、カラム:X-select CSH C18(3×50)mm、2.5μm
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δH=9.13(d,1H),7.90(d,1H),7.69(d,1H),7.36(s,1H),7.25(s,2H),5.5-5.4(m,1H),3.32-3.17(m,5H),3.06-2.95(m,1H),2.87(dt,1H),2.06-1.92(m,1H),1.8-1.60(m,4H)。
実施例18.化合物I-18の合成
I-A-19bの合成:DMSO(20mL)中のI-A-19a(1g、4.52mmol)およびメタンスルフィン酸ナトリウム(553.67mg、5.43mmol)の撹拌溶液に、ヨウ化銅(85.95mg、0.45mmol)およびL-プロリン(104.16mg、0.90mmol)を室温で添加し、続いて水酸化ナトリウムを添加した。次いで、反応混合物を、95℃で16時間撹拌した。反応を、EtOAc(50mL×2)を添加した水(50mL)によってクエンチした。有機層を分離し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮して、粗混合物を得た。粗混合物を、100~200のシリカおよび20~40%のEtOAc/ヘキサンを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望のI-A-19b(270mg、1.16mmol、収率26%)を固体として得、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
I-A-19cの合成:THF:水(8:2mL)中のI-A-19b(0.25g、1.13mmol)の撹拌溶液に、LiOH.H2O(57.15mg、1.36mmol)を室温で添加した。次いで、反応混合物を、室温で2時間撹拌した。反応を水(100mL)でクエンチし、EtOAc(50mL×2)で希釈した。有機層を分離し、水層を1NのHClで酸性化した。形成された沈殿物を濾過し、分離し、高真空下で乾燥させて、所望のI-A-19c(0.15g、0.69mmol、61%)を固体として得た。I-A-19cをさらに精製することなく次のステップに使用した。
I-18の合成:DCM(10mL)中のI-A-19c(0.1g、0.48mmol)およびI-A-2(97.54mg、0.58mmol)の撹拌溶液に、DIPEA(0.17mL、0.97mmol)およびHATU(276.54mg、0.73mmol)を室温で添加した。その後、反応混合物を、室温で2時間撹拌した。反応を水(100mL)およびDCM(2×100mL)を使用してクエンチした。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、次いで濾過し、濃縮した。粗製物を、30~80%のEtOAc/ヘキサン溶出液で100~200のシリカでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、I-18(80mg、0.22mmol、収率46%)を固体として得た。
HPLC:Rt8.31分、99.7%;カラム:X-select CSH C18(4.6×150)mm、3.5μm;移動相:A:水:ACN(95:05)中0.1%のFA、B:ACN;流量:1.0mL/分
LCMS:355.95(M+H)、Rt1.88分、カラム:X-select CSH C18(3×50)mm、2.5μm
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δH=9.17(d,1H),7.88(d,1H),7.81(d,1H),7.36(s,1H),7.25(bs,2H),5.47(q,1H),3.38(s,3H),3.04-2.98(m,1H),2.91-2.83(m,1H),2.47-2.44(m,1H),2.00-1.95(m,1H)。
HPLC:Rt8.31分、99.7%;カラム:X-select CSH C18(4.6×150)mm、3.5μm;移動相:A:水:ACN(95:05)中0.1%のFA、B:ACN;流量:1.0mL/分
LCMS:355.95(M+H)、Rt1.88分、カラム:X-select CSH C18(3×50)mm、2.5μm
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δH=9.17(d,1H),7.88(d,1H),7.81(d,1H),7.36(s,1H),7.25(bs,2H),5.47(q,1H),3.38(s,3H),3.04-2.98(m,1H),2.91-2.83(m,1H),2.47-2.44(m,1H),2.00-1.95(m,1H)。
実施例19.化合物I-19の合成
I-A-20bの合成:DCM(20mL)中のI-A-17a(1g、3.82mmol)の撹拌溶液に、I-A-20a(436.57mg、7.65mmol)を添加し、室温で30分間撹拌した。反応を水(50mL)でクエンチし、DCM(50mL×2)で希釈した。有機層を分離し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮して、粗混合物を得た。次いで、粗混合物を、100~200のシリカおよび溶出剤として5~10%のEtOAc/ヘキサンを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製して、I-A-20b(900mg、3.16mmol、収率83%)を固体として得た。
I-A-20cの合成:メタノール:DMF(20:2mL)中のI-A-20b(0.5g、1.77mmol)の撹拌溶液に、TEA(179.08mg、1.77mmol)を室温で添加した。反応混合物を、アルゴンガスを使用して室温で30分間脱気し、Pd(dppf)Cl2・DCM(144.68mg、0.180mmol)で処理した。COガスを反応混合物中にパージ(100psi)し、反応混合物を80℃で16時間加熱した。反応混合物を減圧下で蒸発させた。粗製物を、溶出剤として10~20%のEtOAc/ヘキサンで100~200のシリカを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望のI-A-20c(250mg、0.90mmol、収率51.25%)を固体として得、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
I-A-20dの合成:THF:水(8:2mL)中のI-A-20c(0.25g、0.95mmol)の撹拌溶液に、水酸化リチウム(0.06mg、0.0014mmol)を室温で添加し、2時間撹拌した。反応を水(100mL)でクエンチし、EtOAc(50mL×2)で希釈した。有機層を分離し、水層を1NのHClで酸性化して、沈殿をもたらした。形成された沈殿物を濾過し、分離し、高真空下で乾燥させて、所望のI-A-20d(120mg、0.47mmol、収率49%)を固体として得、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
I-19の合成:DCM(10mL)中のI-A-20d(0.1g、0.40mmol)およびI-A-2(81.35mg、0.49mmol)の撹拌溶液に、DIPEA(0.14mL、0.81mmol)およびHATU(230.64mg、0.610mmol)を室温で添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応を水(100mL)でクエンチし、DCM(100mL×2)で希釈した。有機層を分離し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得た。粗製物を、溶出剤として30~80%のEtOAc/ヘキサンで100~200のシリカを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製して、I-19(60mg、0.14mmol、収率37%)を固体として得た。
HPLC:Rt8.99分、99.6%;カラム:X-select CSH C18(4.6×150)mm、5μm;移動相:A:水:ACN(95:05)中0.1%のFA、B:ACN;流量:1.0mL/分
LCMS:397(M+H)、Rt2.01分、カラム:X-select CSH C18(3.0×50)mm、2.5μm
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δH=9.19(d,1H),7.99(d,1H),7.74(d,1H),7.37(s,1H),7.29-7.24(m,2H),5.48(q,1H),3.77(t,4H),3.02(ddd,1H),2.88(dt,1H),2.51-2.41(m,1H),2.12-1.93(m,3H)。
HPLC:Rt8.99分、99.6%;カラム:X-select CSH C18(4.6×150)mm、5μm;移動相:A:水:ACN(95:05)中0.1%のFA、B:ACN;流量:1.0mL/分
LCMS:397(M+H)、Rt2.01分、カラム:X-select CSH C18(3.0×50)mm、2.5μm
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δH=9.19(d,1H),7.99(d,1H),7.74(d,1H),7.37(s,1H),7.29-7.24(m,2H),5.48(q,1H),3.77(t,4H),3.02(ddd,1H),2.88(dt,1H),2.51-2.41(m,1H),2.12-1.93(m,3H)。
実施例20.化合物I-20の合成
I-A-21aの合成:DMF(10mL)中のI-A-19a(1g、4.52mmol)およびシアン化銅(I)(0.61g、6.79mmol)の撹拌溶液に、120℃で12時間加熱した。完了後、氷冷水を反応混合物に添加した。固体を濾過し、シリカゲル(100~200)および溶出液としてヘキサン中20%の酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製して、I-A-21a(500mg、2.66mmol、収率59%)を固体として得た。
I-A-21bの合成:THF(5mL)中のI-A-21a(0.5g、2.99mmol)の撹拌溶液に、水(5mL)中のNaOH(0.36g、8.97mmol)を添加し、次いで、反応を90℃で12時間加熱した。溶媒を除去し、水層を0℃まで冷却し、2NのHClで酸性化した。固体を濾過し、乾燥させて、I-A-21b(0.35g、1.02mmol、収率34%)を固体として得、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
I-20の合成:DCM(3mL)中のI-A-21b(0.1g、0.58mmol)の撹拌溶液に、DIPEA(0.2mL、1.17mmol)およびHATU(0.3g、0.88mmol)を0℃で添加し、10分間撹拌した。得られた反応混合物I-A-2(0.11g、0.64mmol)に添加し、反応混合物を室温で6時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、DCM(10mL×3)で抽出し、有機層を分離した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して粗生成物を得、これを分取HPLCによって精製して、I-20(20.61mg、収率11%)を固体として得た。
HPLC:Rt7.64分、97.8%;カラム:X-select CSH C18(4.6×150)mm、5μm;移動相:A:水:ACN(95:05)中0.1%のFA、B:ACN;流量:1.0mL/分
LCMS:321.05(M+H)、Rt1.74分、カラム:X-select CSH C18(3×50)mm、2.5μm
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δH=8.92(d,1H),8.07(bs,1H),7.76(d,1H),7.68(d,1H),7.57(bs,1H),7.35(s,1H),7.24(d,2H),5.48-5.41(m,1H),3.02-2.96(m,1H),2.90-2.84(m,1H),2.50-2.42(m,1H),2.01-1.96(m,1H)。
HPLC:Rt7.64分、97.8%;カラム:X-select CSH C18(4.6×150)mm、5μm;移動相:A:水:ACN(95:05)中0.1%のFA、B:ACN;流量:1.0mL/分
LCMS:321.05(M+H)、Rt1.74分、カラム:X-select CSH C18(3×50)mm、2.5μm
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δH=8.92(d,1H),8.07(bs,1H),7.76(d,1H),7.68(d,1H),7.57(bs,1H),7.35(s,1H),7.24(d,2H),5.48-5.41(m,1H),3.02-2.96(m,1H),2.90-2.84(m,1H),2.50-2.42(m,1H),2.01-1.96(m,1H)。
実施例21.化合物I-21の合成
I-A-22bの合成:DMSO(20mL)中のI-A-19a(1.5g、6.79mmol)およびI-A-22a(1.3g、10.18mmol)の撹拌溶液に、ヨウ化銅(0.13g、0.68mmol)、L-プロリン(0.16g、1.36mmol)、および水酸化ナトリウム(0.05g、1.35mmol)を室温で添加した。反応混合物を、95℃で16時間撹拌した。反応を水(50mL)を使用してクエンチし、EtOAc(50mL×2)で希釈した。有機層を分離し、Na2SO4,上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、粗生成物を得た。粗製物を、100~200のシリカおよび20~40%のEtOAc/ヘキサン溶出液を使用するカラムクロマトグラフィーによって精製して、I-A-22b(0.4g、1.54mmol、収率23%)を固体として得、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
I-A-22cの合成:THF:水(10:3mL)中のI-A-22b(0.4g、1.62mmol)の撹拌溶液に、LiOH.H2O(0.1g、2.44mmol)を室温で添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応を水(100mL)を使用してクエンチし、EtOAc(50mL×2)で希釈した。有機層を分離し、得られた水層を1NのHClで酸性化して、沈殿をもたらした。形成された固体を濾過し、分離し、乾燥させて、I-A-22c(0.23g、0.95mmol、収率58%)を固体として得、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
I-21の合成:DCM(10mL)中のI-A-22c(0.1g、0.43mmol)およびI-A-2(86.61mg、0.52mmol)の撹拌溶液に添加した。得られた反応混合物に、HATU(245.54mg、0.65mmol)およびDIPEA(0.15mL、0.86mmol)を室温で添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応を水(100mL)によってクエンチし、DCM(100mL×2)で希釈した。次いで、有機層を分離し、Na2SO4によって乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、粗生成物を得た。粗混合物を、100~200のシリカおよび30~80%のEtOAc/ヘキサン溶出液を使用するカラムクロマトグラフィーによって精製して、I-21(0.092g、0.24mmol、収率56%)を固体として得た。
HPLC:Rt8.90分、99.9%;カラム:X-select CSH C18(4.6×150)mm、5μm;移動相:A:水:ACN(95:05)中0.1%のFA、B:ACN;流量:1.0mL/分
LCMS:382.00(M+H)、Rt2.00分、カラム:X-select CSH C18(3×50)mm、2.5μm
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δH=9.18(d,1H),7.89(d,1H),7.79(d,1H),7.36(s,1H),7.25(s,2H),5.47(q,1H),3.04-2.97(m,2H),2.91-2.83(m,1H),2.46-2.44(m,1H),2.04-1.92(m,1H),1.28-1.08(m,4H)。
HPLC:Rt8.90分、99.9%;カラム:X-select CSH C18(4.6×150)mm、5μm;移動相:A:水:ACN(95:05)中0.1%のFA、B:ACN;流量:1.0mL/分
LCMS:382.00(M+H)、Rt2.00分、カラム:X-select CSH C18(3×50)mm、2.5μm
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δH=9.18(d,1H),7.89(d,1H),7.79(d,1H),7.36(s,1H),7.25(s,2H),5.47(q,1H),3.04-2.97(m,2H),2.91-2.83(m,1H),2.46-2.44(m,1H),2.04-1.92(m,1H),1.28-1.08(m,4H)。
実施例22.化合物I-22および化合物I-23の合成
DCM(20mL)中のI-A-23a(160mg、0.90mmol)および5-(メチルスルファモイル)チオフェン-2-カルボン酸(210mg、0.90mmol)の撹拌溶液に、DIPEA(0.31mL、1.81mmol)およびHATU(380mg、0.99mmol)を0℃で添加し、室温で6時間撹拌した。反応混合物を水(10mL)でクエンチし、DCM(10mL)で希釈した。有機層をブライン溶液(10mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物I-A-23bを、移動相:(A)CO2 B)MeOH+NH3、勾配:5分で25~50%のB、9分で50%のBを保持し、10分で50~25%のB、12分まで25%のBを保持、カラム:DAICEL CHIRALPAK-IG(250x4.6mm、5um)、波長:263nm、流量:3mL/分を用いるキラルSFCクロマトグラフィーによって精製して、I-22(53mg、0.13mmol、収率15%)およびI-23(53mg、0.13mmol、収率15%)を固体として得た。立体化学は無作為に割り当てる。
I-22:HPLC:Rt7.25分、98.5%;カラム:X-Bridge C18(4.6×150)mm、5μm;移動相:A:水中0.1%のNH3、B:ACN;流量:1.2mL/分
LCMS:384.98(M+H)、Rt1.98分;カラム:X-select CSH C18(3×50)mm、2.5μm
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δH=9.11(d,1H),7.88-7.80(m,2H),7.56(d,1H),7.26-7.16(m,3H),5.16-5.12(m,1H),2.80-2.70(m,2H),2.52-2.48(m,3H),2.00-1.90(m,2H),1.86-1.68(m,2H)。
キラルHPLC:Rt:3.62分、100%、カラム:DIACEL CHIRALPAK-1G(250×4.6mm、5um);移動相:A)CO2 B)MeOH+0.1%のNH3、勾配:5分で35~50%のB、9分まで50%のBを保持、10分で50~35%のB、12分まで35%のBを保持、波長:265nm、流量:3mL/分
I-23:HPLC:Rt7.25分、99.4%;カラム:X-Bridge C18(4.6×150)mm、5μm;移動相:A:水中0.1%のNH3、B:ACN;流量:1.2mL/分
LCMS:384.91(M+H)、Rt1.97分;カラム:X-select CSH C18(3×50)mm、2.5μm
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δH=9.11(d,1H),7.86-7.78(m,2H),7.56(d,1H),7.26-7.12(m,3H),5.16-5.10(m,1H),2.82-2.72(m,2H),2.52-2.44(m,3H),2.00-1.90(m,2H),1.85-1.74(m,2H)。
キラルHPLC:Rt:4.68分、100%、カラム:DIACEL CHIRALPAK-1G(250×4.6mm、5μm)移動相:A)CO2 B)MeOH+0.1%のNH3、勾配:5分で35~50%のB、9分まで50%のBを保持、10分で50~35%のB、12分まで35%のBを保持、波長:265nm、流量:3mL/分
I-22:HPLC:Rt7.25分、98.5%;カラム:X-Bridge C18(4.6×150)mm、5μm;移動相:A:水中0.1%のNH3、B:ACN;流量:1.2mL/分
LCMS:384.98(M+H)、Rt1.98分;カラム:X-select CSH C18(3×50)mm、2.5μm
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δH=9.11(d,1H),7.88-7.80(m,2H),7.56(d,1H),7.26-7.16(m,3H),5.16-5.12(m,1H),2.80-2.70(m,2H),2.52-2.48(m,3H),2.00-1.90(m,2H),1.86-1.68(m,2H)。
キラルHPLC:Rt:3.62分、100%、カラム:DIACEL CHIRALPAK-1G(250×4.6mm、5um);移動相:A)CO2 B)MeOH+0.1%のNH3、勾配:5分で35~50%のB、9分まで50%のBを保持、10分で50~35%のB、12分まで35%のBを保持、波長:265nm、流量:3mL/分
I-23:HPLC:Rt7.25分、99.4%;カラム:X-Bridge C18(4.6×150)mm、5μm;移動相:A:水中0.1%のNH3、B:ACN;流量:1.2mL/分
LCMS:384.91(M+H)、Rt1.97分;カラム:X-select CSH C18(3×50)mm、2.5μm
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δH=9.11(d,1H),7.86-7.78(m,2H),7.56(d,1H),7.26-7.12(m,3H),5.16-5.10(m,1H),2.82-2.72(m,2H),2.52-2.44(m,3H),2.00-1.90(m,2H),1.85-1.74(m,2H)。
キラルHPLC:Rt:4.68分、100%、カラム:DIACEL CHIRALPAK-1G(250×4.6mm、5μm)移動相:A)CO2 B)MeOH+0.1%のNH3、勾配:5分で35~50%のB、9分まで50%のBを保持、10分で50~35%のB、12分まで35%のBを保持、波長:265nm、流量:3mL/分
実施例23.化合物I-24および化合物I-25の合成
I-A-24bの合成:水:THF(1:5、60mL)中のI-A-24a(2.3g、12.73mmol)の撹拌溶液に、NH2OH(8.85g、127.33mmol)、酢酸ナトリウム(10.45g、127.33mmol)を添加し、70℃で4時間加熱した。反応混合物を冷却し、濃縮し、次いで水で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させ、蒸発させて、I-A-24b(2.4g、11.81mmol、収率92%)を固体として得た。
I-A-23aの合成:酢酸(50mL)中のI-A-24b(2.4g、12.27mmol)の撹拌溶液に、塩化アンモニウム(6.56g、122.67mmol)、亜鉛粉末(8.02g、122.67mmol)を添加し、室温で24時間撹拌した。反応混合物を乾燥するまで蒸発させ、次いで残留物をEtOAc(100mL)および飽和NaHCO3で洗浄した。有機層を水(2×30mL)、次いで飽和ブライン溶液(30mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させて、I-A-23a(1.4g、3.94mmol、収率32%)を液体として得た。
I-24およびI-25の合成:DCM(10mL)中のI-A-23a(132.12mg、0.73mmol)および5-(メチルスルホニル)チオフェン-2-カルボン酸(150mg、0.73mmol)の撹拌溶液に、DIPEA(0.25mL、1.45mmol)およびHATU(414.82mg、1.09mmol)を室温で添加し、室温で2時間撹拌した。反応を水(100mL)を使用してクエンチし、DCM(100mL×2)で希釈した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させて、粗生成物を得、これをヘキサン中30~80%のEtOAcで100~200のシリカでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、ラセミ混合物I-A-24cを得、次いでこれを移動相:(A)CO2 B)MeOH+NH3、勾配:5分で25~50%のB、9分で50%のBを保持し、10分で50~25%のB、12分まで25%のBを保持、カラム:DAICEL CHIRALPAK-IG(250x4.6mm、5um)、波長:263nm、流量:3mL/分 を用いるキラルSFCクロマトグラフィーによって精製して、I-24(56.1mg、0.15mmol、収率21%)およびI-25(62.5mg、0.16mmol、収率23%)を固体として得た。立体化学は無作為に割り当てる。
I-24:HPLC:Rt8.79分、99.2%;カラム:X-Select CSH C18(4.6×150)mm、5μm;移動相:A:水:ACN(95:05)中0.1%のFA、B:ACN;流量:1.0mL/分
LCMS:369.95(M+H)、Rt2.07分、カラム:X-select CSH C18(3×50)mm、2.5μm
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δH=9.18(d,1H),7.89(d,1H),7.80(d,1H),7.26-7.16(m,3H),5.16-5.12(m,1H),3.38-3.30(m,3H),2.84-2.70(m,2H),2.01-1.92(m,2H),1.90-1.76(m,2H)。
I-25:HPLC:Rt8.52分、98.2%;カラム:X-Select CSH C18(4.6×150)mm、5μm;移動相:A:水:ACN(95:05)中0.1%のFA、B:ACN;流量:1.0mL/分
LCMS:369.95(M+H)、Rt2.05分、カラム:X-select CSH C18(3×50)mm、2.5μm
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δH=9.15(d,1H),7.88(d,1H),7.78(d,1H),7.24-7.14(m,3H),5.16-5.10(m,1H),3.36(d,3H),2.78-2.72(m,2H),1.96-1.88(m,2H),1.84-1.55(m,2H)。
I-24:HPLC:Rt8.79分、99.2%;カラム:X-Select CSH C18(4.6×150)mm、5μm;移動相:A:水:ACN(95:05)中0.1%のFA、B:ACN;流量:1.0mL/分
LCMS:369.95(M+H)、Rt2.07分、カラム:X-select CSH C18(3×50)mm、2.5μm
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δH=9.18(d,1H),7.89(d,1H),7.80(d,1H),7.26-7.16(m,3H),5.16-5.12(m,1H),3.38-3.30(m,3H),2.84-2.70(m,2H),2.01-1.92(m,2H),1.90-1.76(m,2H)。
I-25:HPLC:Rt8.52分、98.2%;カラム:X-Select CSH C18(4.6×150)mm、5μm;移動相:A:水:ACN(95:05)中0.1%のFA、B:ACN;流量:1.0mL/分
LCMS:369.95(M+H)、Rt2.05分、カラム:X-select CSH C18(3×50)mm、2.5μm
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δH=9.15(d,1H),7.88(d,1H),7.78(d,1H),7.24-7.14(m,3H),5.16-5.10(m,1H),3.36(d,3H),2.78-2.72(m,2H),1.96-1.88(m,2H),1.84-1.55(m,2H)。
実施例24.化合物I-26の合成
DCM(2mL)中のI-A-25a(115.8mg、0.6mmol)およびI-A-2(100mg、0.6mmol)の撹拌溶液に、DIPEA(0.26mL、1.49mmol)およびHATU(340.2mg、0.89mmol)を室温で添加し、室温で5時間撹拌した。反応混合物を水(10mL)を使用してクエンチし、DCM(10mL)で希釈した。有機層を、ブライン溶液(15mL)で洗浄し、(Na2SO4)上で乾燥させ、蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を分取HPLCによって精製して、I-26(75mg、0.25mmol、収率36%)を固体として得た。
HPLC:Rt9.40分、98.4%;カラム:X-Select CSH C18(4.6×150)mm、5μm;移動相:A:水:ACN(95:05)中0.1%のFA、B:ACN;流量:1.0mL/分
LCMS:344(M+H)、Rt2.17分、カラム:X-select CSH C18(3×50)mm、2.5μm
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δH=8.97(d,1H),7.36(d,2H),7.32-7.21(m,2H),5.46(q,1H),4.18(s,3H),3.04-2.96(m,1H),2.92-2.82(m,1H),2.51-2.41(m,1H),2.02-1.92(m,1H)。
キラル方法:Rt3.20分、95%;SFCカラム:DIACEL CHIRALPAK-IG(250x4.6mm、5um)、-移動相:A)CO2 B)MeOH+0.1%のNH3、勾配:5分で10~40%のB、9分まで40%のBを保持、10分で40~10%のBを保持、12分まで10%のBを保持、波長:280nm、流量:3mL/分
HPLC:Rt9.40分、98.4%;カラム:X-Select CSH C18(4.6×150)mm、5μm;移動相:A:水:ACN(95:05)中0.1%のFA、B:ACN;流量:1.0mL/分
LCMS:344(M+H)、Rt2.17分、カラム:X-select CSH C18(3×50)mm、2.5μm
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δH=8.97(d,1H),7.36(d,2H),7.32-7.21(m,2H),5.46(q,1H),4.18(s,3H),3.04-2.96(m,1H),2.92-2.82(m,1H),2.51-2.41(m,1H),2.02-1.92(m,1H)。
キラル方法:Rt3.20分、95%;SFCカラム:DIACEL CHIRALPAK-IG(250x4.6mm、5um)、-移動相:A)CO2 B)MeOH+0.1%のNH3、勾配:5分で10~40%のB、9分まで40%のBを保持、10分で40~10%のBを保持、12分まで10%のBを保持、波長:280nm、流量:3mL/分
実施例25.化合物I-27の合成
I-A-26bの合成:I-A-26a(2g、9.01mmol)に、DMF(10mL)中のメタンチオレートナトリウム(1.26g、18.01mmol)を室温で添加し、反応混合物を60℃で2時間撹拌した。反応を水(100mL)を使用してクエンチし、EtOAc(100mL×2)で希釈した。有機層を分離し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を、100~200のシリカおよび溶出剤として10~40%のEtOAc/ヘキサンを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製して、I-A-26b(0.70g、3.66mmol、収率40%)を固体として得た。
I-A-26cの合成:酢酸(10mL)中のI-A-26b(0.5g、2.7mmol)およびタングステン酸ナトリウム二水和物(0.09g、0.0003mmol)の撹拌溶液に、水(0.6mL、0.01mmol)中30%のH2O2を室温で添加し、反応混合物を10分間撹拌した。反応を水(100mL)を使用してクエンチし、EtOAc(100mL×2)で希釈した。有機層を分離し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を、100~200のシリカおよび溶出剤として10~40%のEtOAc/ヘキサンを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製して、I-A-26c(0.50g、2.24mmol、収率84%)を固体として得た。
I-A-26dの合成:THF:水(10:5mL)中のI-A-26c(0.5g、2.27mmol)の撹拌溶液に、LiOH.H2O(114.3mg、2.72mmol)を室温で添加し、室温で2時間撹拌した。反応混合物を水(100mL)を使用してクエンチし、EtOAc(50mL×2)で希釈した。水層を分離した。水層を1NのHClで酸性化した。このように形成された沈殿物濾過し、高真空を使用して乾燥させて、I-A-26d(0.30g、1.36mmol、収率60%)を固体として得た。
I-27の合成:DCM(10mL)中のI-A-26d(0.1g、0.48mmol)およびI-A-2(97.07mg、0.58mmol)の撹拌溶液に、HATU(275.22mg、0.72mmol)、続いてDIPEA(0.17mL、0.97mmol)を0℃で添加し、室温で2時間撹拌した。反応混合物を水(100mL)およびDCM(100mL×2)で希釈した。有機層を分離し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。次いで粗生成物を、100~200のシリカおよび溶出液としてヘキサン中30~80%のEtOAcを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製して、I-27(85.1g、0.23mmol、収率49%)を固体として得た。
HPLC:Rt8.34分、99.7%;カラム:X-select CSH C18(4.6×150)mm、3.5μm;移動相:A-水:アセトニトリル(95:05)中0.1%のFA、B:アセトニトリル;流量:1.0mL/分
LCMS:356.85(M+H)、Rt2.01分、カラム:X-select CSH C18(3.0×50)mm、2.5μm
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δH=9.35(d,1H),8.68(d,1H),7.37(s,1H),7.33-7.22(m,2H),5.52-5.42(m,1H),3.50(d,3H),3.05-2.98(m,1H),2.93-2.84(m,1H),2.06-1.92(m,1H)。注:1Hは観察されなかった
HPLC:Rt8.34分、99.7%;カラム:X-select CSH C18(4.6×150)mm、3.5μm;移動相:A-水:アセトニトリル(95:05)中0.1%のFA、B:アセトニトリル;流量:1.0mL/分
LCMS:356.85(M+H)、Rt2.01分、カラム:X-select CSH C18(3.0×50)mm、2.5μm
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δH=9.35(d,1H),8.68(d,1H),7.37(s,1H),7.33-7.22(m,2H),5.52-5.42(m,1H),3.50(d,3H),3.05-2.98(m,1H),2.93-2.84(m,1H),2.06-1.92(m,1H)。注:1Hは観察されなかった
実施例26.化合物I-28および化合物I-29の合成
I-A-27bの合成:DCM(10mL)中のI-A-27a(400mg、2.15mmol)およびI-A-2(432.18mg、2.58mmol)の撹拌溶液に、HATU(1225.3mg、3.22mmol)およびDIPEA(0.75mL、4.3mmol)を室温で添加した。次いで、反応を室温で2時間撹拌した。反応を水(100mL)を使用してクエンチし、DCM(100mL×2)で希釈した。合わせた有機層を分離し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗生成物を得、これを100~200のシリカおよび30~80%のEtOAc/ヘキサン溶出液を使用するカラムクロマトグラフィーによって精製して、I-A-27b(600mg、1.71mmol、収率80%)を固体として得た。
I-A-27cの合成:THF:水(10:5mL)中のI-A-27b(500mg、1.49mmol)の溶液に、LiOH.H2O(74.97mg、1.79mmol)を室温で添加し、2時間撹拌した。反応を水(100mL)を使用してクエンチし、EtOAc(50mL×2)で希釈した。合わせた有機層を分離し、1NのHClで酸性化して沈殿物をもたらし、これを濾過し、分離し、乾燥させて、I-A-27c(0.40g、1.21mmol、収率81%)を固体として得た。
I-28の合成:DCM(10mL)中のI-A-27c(100mg、0.31mmol)、およびTHF(2M)中のメチルアミン(0.2mL、0.37mmol)の撹拌溶液に、HATU(177.25mg、0.47mmol)およびDIPEA(0.11mL、0.62mmol)を室温で添加し、2時間撹拌した。反応を水(100mL)でクエンチし、DCM(100mL×2)で希釈した。合わせた有機層を、分離し、Na2SO4によって乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、粗生成物を得、100~200のシリカおよび30~80%のEtOAc/ヘキサン溶出液を使用するカラムクロマトグラフィーによってこれを精製して、I-28(44.1mg、0.13mmol、収率42%)を固体として得た。
HPLC:Rt7.84分、99.5%;カラム:X-select CSH C18(4.6×150)mm、5μm;移動相:A:水:ACN(95:05)中0.1%のFA、B:ACN;流量:1.0mL/分
LCMS:335.15(M+H)、Rt1.95分、カラム:X-select CSH C18(3×50)mm、2.5μm
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δH=8.92(d,1H),8.57(d,1H),7.76(d,1H),7.64(d,1H),7.35(s,1H),7.24(s,2H),5.50-5.40(m,1H),3.02-2.97(m,1H),2.92-2.73(m,4H),2.48-2.42(m,1H),2.03-1.96(m,1H)。
キラル方法:Rt7.28分、98.7%;SFCカラム:DIACEL CHIRALPAK-IG(250x4.6mm、5um)、-移動相:A)CO2 B)MeOH+0.1%のNH3、勾配:5分で20~40%のB、9分まで40%のBを保持、12分まで20%のBを保持、波長:280nm、流量:3mL/分
HPLC:Rt7.84分、99.5%;カラム:X-select CSH C18(4.6×150)mm、5μm;移動相:A:水:ACN(95:05)中0.1%のFA、B:ACN;流量:1.0mL/分
LCMS:335.15(M+H)、Rt1.95分、カラム:X-select CSH C18(3×50)mm、2.5μm
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δH=8.92(d,1H),8.57(d,1H),7.76(d,1H),7.64(d,1H),7.35(s,1H),7.24(s,2H),5.50-5.40(m,1H),3.02-2.97(m,1H),2.92-2.73(m,4H),2.48-2.42(m,1H),2.03-1.96(m,1H)。
キラル方法:Rt7.28分、98.7%;SFCカラム:DIACEL CHIRALPAK-IG(250x4.6mm、5um)、-移動相:A)CO2 B)MeOH+0.1%のNH3、勾配:5分で20~40%のB、9分まで40%のBを保持、12分まで20%のBを保持、波長:280nm、流量:3mL/分
I-29の合成:DCM(10mL)中の、I-A-27c(100mg、0.31mmol)、およびTHF(2M)中のジメチルアミン(0.2mL、0.37mmol)の撹拌溶液に、HATU(177.25mg、0.47mmol)およびDIPEA(0.11mL、0.62mmol)を室温で添加し、室温で2時間撹拌した。反応を水(100mL)でクエンチし、DCM(100mL×2)で希釈した。合わせた有機層を分離し、Na2SO4によって乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、100~200のシリカおよび30~80%のEtOAc/ヘキサン溶出液を使用するカラムクロマトグラフィーによって精製して、I-29(65.2mg、0.18mmol、収率59%)を固体として得た。
HPLC:Rt7.98分、98.7%;カラム:X-select CSH C18(4.6×150)mm、3.5μm;移動相:A:水:ACN(95:05)中0.1%のFA、B:ACN;流量:1.0mL/分
LCMS:348.95(M+H)、Rt2.01分、カラム:X-select CSH C18(3×50)mm、2.5μm
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δH=8.94(d,1H),7.76(d,1H),7.45(d,1H),7.35(s,1H),7.24(s,2H),5.52-5.41(m,1H),3.18-2.82(m,8H),2.51-2.41(m,1H),2.02-1.96(m,1H)。
キラル方法:Rt6.35分、98.4%;SFCカラム:DIACEL CHIRALPAK-IG(250x4.6mm、5um)、-移動相:A)CO2 B)MeOH+0.1%のNH3、勾配:5分で35~50%のB、9分まで50%のBを保持、10分で50~10%のB、12分まで35%のBを保持、波長:280nm、流量:3mL/分
HPLC:Rt7.98分、98.7%;カラム:X-select CSH C18(4.6×150)mm、3.5μm;移動相:A:水:ACN(95:05)中0.1%のFA、B:ACN;流量:1.0mL/分
LCMS:348.95(M+H)、Rt2.01分、カラム:X-select CSH C18(3×50)mm、2.5μm
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δH=8.94(d,1H),7.76(d,1H),7.45(d,1H),7.35(s,1H),7.24(s,2H),5.52-5.41(m,1H),3.18-2.82(m,8H),2.51-2.41(m,1H),2.02-1.96(m,1H)。
キラル方法:Rt6.35分、98.4%;SFCカラム:DIACEL CHIRALPAK-IG(250x4.6mm、5um)、-移動相:A)CO2 B)MeOH+0.1%のNH3、勾配:5分で35~50%のB、9分まで50%のBを保持、10分で50~10%のB、12分まで35%のBを保持、波長:280nm、流量:3mL/分
実施例27.化合物I-30および化合物I-31の合成
DCM(10mL)中のI-A-23a(151.95mg、0.84mmol)および5-カルバモイルチオフェン-2-カルボン酸(119.31mg、0.70mmol)の撹拌溶液に、DIPEA(0.24mL、1.39mmol)およびHATU(318.04mg、0.84mmol)を0℃で添加し、室温で3時間撹拌した。反応を水(15mL)を使用してクエンチし、DCM(30mL)で希釈した。水層をDCM(2×30mL)で洗浄した。有機層を、ブライン溶液(20mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を、100~200のシリカおよび溶出液としてヘキサン中25%のEtOAcを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の画分を蒸発させ、ラセミ化合物I-A-28aを、移動相:(A)CO2 B)MeOH+NH3、勾配:5分で25~50%のB、9分で50%のBを保持し、10分で50~25%のB、12分まで25%のBを保持、カラム:DAICEL CHIRALPAK-IG(250x4.6mm、5um)、波長:263nm、流量:3mL/分 を用いるキラルSFCクロマトグラフィーによって精製して、I-30(4.85mg、0.01mmol、収率2%)およびI-31(2.03mg、0.0061mmol、収率1%)を固体として得た。立体化学は無作為に割り当てる。
I-30:HPLC:Rt7.74分、99.5%カラム:X-Select CSH C18(4.6×150)mm、3.5μm;移動相:A:水:アセトニトリル(95:05)中0.1%のFA、B:ACN;流量:1.0mL/分
LCMS:335.10(M+H)、Rt1.95分、カラム:X-select CSH(3×50)mm、2.5μm
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δH=8.91(d,1H),8.08-8.03(m,1H),7.75(d,1H),7.66(d,1H),7.55(s,1H),7.24-7.14(m,3H),5.16-5.08(m,1H),2.85-2.68(m,2H),1.98-1.88(m,2H),1.84-1.70(m,2H)。
I-31:HPLC:Rt7.75分、99.8%カラム:X-select CSH C18(4.6×150)mm、3.5μm;移動相:A:水:アセトニトリル(95:05)中0.1%のFA、B:ACN;流量:1.0mL/分
LCMS:335.10(M+H)、Rt1.97分、カラム:X-select CSH C18(3×50)mm、2.5μm
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δH=8.91(d,1H),8.05(s,1H),7.76(d,1H),7.66(d,1H),7.55(s,1H),7.24-7.14(m,3H),5.16-5.08(m,1H),2.84-2.69(m,2H),2.00-1.88(m,2H),1.85-1.66(m,2H)。
I-30:HPLC:Rt7.74分、99.5%カラム:X-Select CSH C18(4.6×150)mm、3.5μm;移動相:A:水:アセトニトリル(95:05)中0.1%のFA、B:ACN;流量:1.0mL/分
LCMS:335.10(M+H)、Rt1.95分、カラム:X-select CSH(3×50)mm、2.5μm
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δH=8.91(d,1H),8.08-8.03(m,1H),7.75(d,1H),7.66(d,1H),7.55(s,1H),7.24-7.14(m,3H),5.16-5.08(m,1H),2.85-2.68(m,2H),1.98-1.88(m,2H),1.84-1.70(m,2H)。
I-31:HPLC:Rt7.75分、99.8%カラム:X-select CSH C18(4.6×150)mm、3.5μm;移動相:A:水:アセトニトリル(95:05)中0.1%のFA、B:ACN;流量:1.0mL/分
LCMS:335.10(M+H)、Rt1.97分、カラム:X-select CSH C18(3×50)mm、2.5μm
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δH=8.91(d,1H),8.05(s,1H),7.76(d,1H),7.66(d,1H),7.55(s,1H),7.24-7.14(m,3H),5.16-5.08(m,1H),2.84-2.69(m,2H),2.00-1.88(m,2H),1.85-1.66(m,2H)。
実施例28.化合物I-32および化合物I-33の合成
DCM(20mL)中のI-A-23a(260mg、1.45mmol)および5-スルファモイルチオフェン-2-カルボン酸(300mg、1.45mmol)の撹拌溶液に、DIPEA(0.5mL、2.9mmol)およびHATU(660mg、1.74mmol)を室温で添加し、室温で6時間撹拌した。反応混合物を水(10mL)を使用してクエンチし、DCM(10mL)で希釈した。有機層をブライン溶液(15mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を、100~200のシリカおよび溶出液としてヘキサン中50 %のEtOAcを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の画分を蒸発させ、ラセミ化合物I-A-29aを、移動相:(A)CO2 B)MeOH+NH3、勾配:5分で25~50%のB、9分で50%のBを保持し、10分で50~25%のB、12分まで25%のBを保持、カラム:DAICEL CHIRALPAK-IG(250x4.6mm、5um)、波長:263nm、流量:3mL/分を用いるキラルSFCクロマトグラフィーによって精製して、I-32(18mg、0.04mmol、収率3%)およびI-33(23mg、0.06mmol、収率4%)を固体として得た。立体化学は無作為に割り当てる。
I-32:HPLC:Rt8.15分、96.3%;カラム:X-Select CSH C18(4.6×150)mm、3.5μm;移動相:A:水:アセトニトリル(95:05)中0.1%のFA、B:ACN;流量:1.0mL/分
LCMS:371.05(M+H)、Rt2.05分、カラム:X-select CSH C18(3×50)mm、2.5μm
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δH=9.07(d,1H),7.84-7.75(m,3H),7.52(d,1H),7.25-7.10(m,3H),5.16-5.08(m,1H),2.85-2.68(m,2H),2.00-1.92(m,2H),1.86-1.70(m,2H)。
キラル方法:Rt9.36分、100%;SFCカラム:DIACEL CHIRALPAK-IG(250x4.6mm、5um)、-移動相:A)CO2 B)MeOH+0.1%のNH3、勾配:5分で35~50%のB、9分まで50%のBを保持、10分で50~35%のB、12分まで35%のBを保持、波長:270nm、流量:3mL/分
I-33:HPLC:Rt8.27分、99.6%;カラム:X-select CSH C18(4.6×150)mm、5μm;移動相:A:水:アセトニトリル(95:05)中0.1%のFA、B:ACN;流量:1.0mL/分
LCMS:371.05(M+H)、Rt2.05分、カラム:X-select CSH C18(3×50)mm、2.5μm
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δH=9.07(d,1H),7.86-7.70(m,2H),7.54-7.50(m,1H),7.25-7.15(m,3H),5.16-5.09(m,1H),2.84-2.65(m,2H),2.00-1.90(m,2H),1.86-1.68(m,2H)。
キラル方法:Rt10.64分、99.5%;SFCカラム:DIACEL CHIRALPAK-IG(250x4.6mm、5um)、-移動相:A)CO2 B)MeOH+0.1%のNH3、勾配:5分で35~50%のB、9分まで50%のBを保持、10分で50~35%のB、12分まで35%のBを保持、波長:270nm、流量:3mL/分
I-32:HPLC:Rt8.15分、96.3%;カラム:X-Select CSH C18(4.6×150)mm、3.5μm;移動相:A:水:アセトニトリル(95:05)中0.1%のFA、B:ACN;流量:1.0mL/分
LCMS:371.05(M+H)、Rt2.05分、カラム:X-select CSH C18(3×50)mm、2.5μm
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δH=9.07(d,1H),7.84-7.75(m,3H),7.52(d,1H),7.25-7.10(m,3H),5.16-5.08(m,1H),2.85-2.68(m,2H),2.00-1.92(m,2H),1.86-1.70(m,2H)。
キラル方法:Rt9.36分、100%;SFCカラム:DIACEL CHIRALPAK-IG(250x4.6mm、5um)、-移動相:A)CO2 B)MeOH+0.1%のNH3、勾配:5分で35~50%のB、9分まで50%のBを保持、10分で50~35%のB、12分まで35%のBを保持、波長:270nm、流量:3mL/分
I-33:HPLC:Rt8.27分、99.6%;カラム:X-select CSH C18(4.6×150)mm、5μm;移動相:A:水:アセトニトリル(95:05)中0.1%のFA、B:ACN;流量:1.0mL/分
LCMS:371.05(M+H)、Rt2.05分、カラム:X-select CSH C18(3×50)mm、2.5μm
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δH=9.07(d,1H),7.86-7.70(m,2H),7.54-7.50(m,1H),7.25-7.15(m,3H),5.16-5.09(m,1H),2.84-2.65(m,2H),2.00-1.90(m,2H),1.86-1.68(m,2H)。
キラル方法:Rt10.64分、99.5%;SFCカラム:DIACEL CHIRALPAK-IG(250x4.6mm、5um)、-移動相:A)CO2 B)MeOH+0.1%のNH3、勾配:5分で35~50%のB、9分まで50%のBを保持、10分で50~35%のB、12分まで35%のBを保持、波長:270nm、流量:3mL/分
実施例29.化合物I-34の合成
I-A-30bの合成:DMSO(10mL)中のI-A-19a(1g、4.52mmol)の撹拌溶液に、I-A-30a(630.26mg、5.43mmol)、ヨウ化銅(85.95mg、0.45mmol)、水酸化ナトリウム(36.19mg、0.90mmol)、およびL-プロリン(104.16mg、0.90mmol)を室温で添加し、95℃で16時間撹拌した。反応混合物を水(100mL)で希釈し、EtOAc(5×25mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、蒸発させて、粗化合物を得た。粗製物を、8~10%のEtOAc/ヘキサン溶出液で100~200のシリカでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、I-A-30b(300mg、1.21mmol、収率26%)を固体として得た。
I-A-30cの合成:THF(5mL)中のI-A-30b(300mg、1.28mmol)の撹拌溶液に、水(1mL)中の水酸化リチウム(46mg、1.92mmol)を0℃で添加し、室温で2時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を冷水(10mL)で希釈し、2NのHCl水溶液で最高pH4まで酸性化し、DCM(3×15mL)で抽出した。合わせた有機層を分離し、Na2SO4上で乾燥させて、I-A-30c(220mg、0.60mmol、収率46%)を固体として得た。
I-34の合成:DCM(10mL)中のI-A-30c(100mg、0.45mmol)およびI-A-2(76.11mg、0.45mmol)の撹拌溶液に、HATU(207.14mg、0.54mmol)、続いてDIPEA(0.16mL、0.91mmol)を0℃で添加し、室温で3時間撹拌した。反応混合物を水(100mL)で希釈し、EtOAc(5×25mL)で抽出した。合わせた有機層を分離し、Na2SO4上で乾燥させ、蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を、100~200のメッシュシリカおよび溶出剤としてヘキサン中20~22%のEtOAcを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製して、I-34(130mg、0.34mmol、収率77%)を固体として得た。
HPLC:Rt9.01分、99.5%;カラム:X-select CSH C18(4.6×150)mm、5μm;移動相:A:水中10mMの炭酸水素アンモニウム、B:ACN;流量:1.0mL/分
LCMS:369.80(M+H)、Rt1.97分、カラム:X-select CSH C18(3×50)mm、2.5μm
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δH=9.17(d,1H),7.91(d,1H),7.78(d,1H),7.36(s,1H),7.25(s,2H),5.52-5.41(m,1H),3.49-3.35(m,2H),3.29(d,1H),2.98-2.82(m,1H),2.5-2.45(m,1H),2.02-1.96(m,1H),1.18(t,3H)。
HPLC:Rt9.01分、99.5%;カラム:X-select CSH C18(4.6×150)mm、5μm;移動相:A:水中10mMの炭酸水素アンモニウム、B:ACN;流量:1.0mL/分
LCMS:369.80(M+H)、Rt1.97分、カラム:X-select CSH C18(3×50)mm、2.5μm
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δH=9.17(d,1H),7.91(d,1H),7.78(d,1H),7.36(s,1H),7.25(s,2H),5.52-5.41(m,1H),3.49-3.35(m,2H),3.29(d,1H),2.98-2.82(m,1H),2.5-2.45(m,1H),2.02-1.96(m,1H),1.18(t,3H)。
キラル方法:Rt6.00分、98.9%;SFCカラム:DIACEL CHIRALPAK-IG(250x4.6mm、5um)、-移動相:A)CO2 B)MeOH+0.1%のNH3、勾配:5分で35~50%のB、9分まで50%のBを保持、10分で50~35%のB、12分まで35%のBを保持、波長:261nm、流量:3mL/分
実施例30.化合物I-35の合成
I-A-31bの合成:クロロホルム(10mL)中のI-A-31a(1g、6.4mmol)の撹拌溶液に、NBS(1.25g、7.04mmol)およびベンジルペルオキシド(0.16g、0.64mmol)を室温で添加し、70℃で7時間撹拌した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、DCM(20mL)で希釈し、水(2×20mL)およびブライン溶液(20mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を、100~200のシリカおよび1~2%のEtOAc/ヘキサン溶出液を使用するカラムクロマトグラフィーによって精製して、I-A-31b(0.50g、1.94mmol、収率30%)を固体として得た。
I-A-31cの合成:DMF(10mL)中のI-A-31b(300mg、1.28mmol)の撹拌溶液に、メタンスルフィン酸ナトリウム(156.33mg、1.53mmol)およびヨウ化テトラブチルアンモニウム(94.27mg、0.26mmol)を室温で添加し、16時間撹拌した。完了後、反応を氷冷水を使用してクエンチし、酢酸エチル(10mL×2)で抽出した。合わせた有機層を、氷冷水(20mL×2)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を、100~200のシリカおよび4~5%のEtOAc/ヘキサン溶出液を使用するカラムクロマトグラフィーによって精製して、I-A-31c(250mg、1.06mmol、収率83%)を固体として得た。
I-A-31dの合成:THF(9mL)中のI-A-31c(300mg、1.28mmol)の撹拌溶液に、水(1mL)中のLiOH.H2O(161.18mg、3.84mmol)を室温で添加し、室温で16時間撹拌した。反応混合物を水(1mL)で希釈し、エーテル(2×5mL)で洗浄し、分離した。水層を0~5℃まで冷却し、6MのHClを使用して酸性化し、次いで室温で30分間撹拌して、沈殿をもたらした。得られた固体を濾過し、乾燥させて、I-A-31d(250mg、1.06mmol、収率82%)を固体として得た。
I-35の合成:DCM(2mL)中のI-A-31d(100mg、0.45mmol)の撹拌溶液に、I-A-2(91.33mg、0.54mmol)、HATU(258.93mg、0.68mmol)、およびDIPEA(0.16mL、0.91mmol)を室温で添加し、室温で2時間撹拌した。反応混合物をDCMで希釈し、水(10mL×2)で洗浄した。有機層を分離し、Na2SO4によって乾燥させ、蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を、100~200のシリカおよび25%のEtOAc/ヘキサン溶出液を使用するカラムクロマトグラフィーによって精製して、I-35(55mg、0.14mmol、収率31%)を固体として得た。
HPLC:Rt8.07分、99.7%;カラム:X-select CSH C18(4.6×150)mm、5μm;移動相:A:水:ACN(95:05)中0.1%のFA、B:ACN;流量:1.0mL/分
LCMS:370.05(M+H)、Rt1.87分、カラム:X-select CSH C18(3.0×50)mm、2.5μm
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δH=8.86(d,1H),7.74(dd,1H),7.35(d,1H),7.28-7.17(m,2H),7.15(dd,1H),5.48-5.42(m,1H),4.80(s,2H),3.05-2.94(m,3H),2.89-2.82(m,1H),2.69(d,1H),2.51-2.46(m,1H),2.01-1.94(m,1H)。
キラル方法:Rt5.19分、97.3%;SFCカラム:DIACEL CHIRALPAK-IG(250x4.6mm、5um)、-移動相:A)CO2 B)MeOH+0.1%のNH3、勾配:5分で35~50%のB、9分まで50%のBを保持、10分で50~35%のB、12分まで35%のBを保持、波長:272nm、流量:3mL/分
HPLC:Rt8.07分、99.7%;カラム:X-select CSH C18(4.6×150)mm、5μm;移動相:A:水:ACN(95:05)中0.1%のFA、B:ACN;流量:1.0mL/分
LCMS:370.05(M+H)、Rt1.87分、カラム:X-select CSH C18(3.0×50)mm、2.5μm
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δH=8.86(d,1H),7.74(dd,1H),7.35(d,1H),7.28-7.17(m,2H),7.15(dd,1H),5.48-5.42(m,1H),4.80(s,2H),3.05-2.94(m,3H),2.89-2.82(m,1H),2.69(d,1H),2.51-2.46(m,1H),2.01-1.94(m,1H)。
キラル方法:Rt5.19分、97.3%;SFCカラム:DIACEL CHIRALPAK-IG(250x4.6mm、5um)、-移動相:A)CO2 B)MeOH+0.1%のNH3、勾配:5分で35~50%のB、9分まで50%のBを保持、10分で50~35%のB、12分まで35%のBを保持、波長:272nm、流量:3mL/分
実施例31.化合物I-36の合成
I-A-32aの合成:メタノール(5mL)中のI-A-31b(400mg、1.7mmol)の撹拌溶液に、NaOMe(183.82mg、3.4mmol)を室温で添加し、16時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(20mL)で希釈し、水(2×10mL)およびブライン(10mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を、100~200のシリカおよび2~3%のEtOAc/ヘキサン溶出液を使用するカラムクロマトグラフィーによって精製して、I-A-32a(120mg、0.59mmol、収率35%)を液体として得た。
I-A-32bの合成:THF(5mL)中のI-A-32a(120mg、0.64mmol)の撹拌溶液に、水(0.50mL)中のLiOH.H2O(81.11mg、1.93mmol)を室温で添加し、16時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、水(0.5mL)で希釈した。水層を0~5℃まで冷却し、6MのHClで酸性化し、室温で30分間撹拌した。固体を濾過し、乾燥させて、I-A-32b(65mg、0.36mmol、収率57%)を得た。
I-36の合成:DCM(2mL)中のI-A-32b(60mg、0.35mmol)の撹拌溶液に、I-A-2(70.09mg、0.42mmol)、HATU(198.73mg、0.52mmol)、およびDIPEA(0.12mL、0.70mmol)を室温で添加し、室温で2時間撹拌した。反応混合物をDCMで希釈し、水(10mL×2)で洗浄した。有機層を分離し、Na2SO4を使用して乾燥させ、蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を、100~200のシリカおよび25%のEtOAc/ヘキサン溶出液を使用するカラムクロマトグラフィーによって精製して、I-36(30mg、0.09mmol、収率25%)を固体として得た。
HPLC:Rt8.85分、96.0%;カラム:X-select CSH C18(4.6×150)mm、5μm;移動相:A:水:ACN(95:05)中0.1%のFA、B:ACN;流量:1.0mL/分
LCMS:321.9(M+H)、Rt1.94分、カラム:X-select CSH C18(3.0×50)mm、2.5μm
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δH=8.79(d,1H),7.70(d,1H),7.36(s,1H),7.27-7.22(m,2H),7.06(d,1H),5.51-5.41(m,1H),4.59(s,2H),3.31(d,3H),3.04-2.98(m,1H),2.91-2.82(m,1H),2.49-2.43(m,1H),2.05-1.95(m,1H)。
キラル方法:Rt7.03分、96.1%;SFCカラム:DIACEL CHIRALPAK-IG(250x4.6mm、5um)、-移動相:A)CO2 B)MeOH+0.1%のNH3、勾配:5分で10~40%のB、9分まで40%のBを保持、10分で40~10%のB、12分まで10%のBを保持、波長:264nm、流量:3mL/分
HPLC:Rt8.85分、96.0%;カラム:X-select CSH C18(4.6×150)mm、5μm;移動相:A:水:ACN(95:05)中0.1%のFA、B:ACN;流量:1.0mL/分
LCMS:321.9(M+H)、Rt1.94分、カラム:X-select CSH C18(3.0×50)mm、2.5μm
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δH=8.79(d,1H),7.70(d,1H),7.36(s,1H),7.27-7.22(m,2H),7.06(d,1H),5.51-5.41(m,1H),4.59(s,2H),3.31(d,3H),3.04-2.98(m,1H),2.91-2.82(m,1H),2.49-2.43(m,1H),2.05-1.95(m,1H)。
キラル方法:Rt7.03分、96.1%;SFCカラム:DIACEL CHIRALPAK-IG(250x4.6mm、5um)、-移動相:A)CO2 B)MeOH+0.1%のNH3、勾配:5分で10~40%のB、9分まで40%のBを保持、10分で40~10%のB、12分まで10%のBを保持、波長:264nm、流量:3mL/分
実施例32.化合物I-37の合成
I-A-33bの合成:DCM(10mL)中のI-A-33a(500mg、2.4mmol)の冷却した溶液に、DIPEA(0.84mL、4.81mmol)、HATU(1.37g、3.61mmol)、および(1R)-5-クロロインダン-1-アミン(443.21mg、2.64mmol)を添加し、反応を室温で3時間撹拌した。反応を水で希釈し、DCM(10mL×3)で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させて、粗生成物を得、シリカゲル(100~200)および溶出剤としてMeOH:DCM(1:99)を使用するカラムクロマトグラフィーによってこれを精製して、I-A-33b(380mg、1.06mmol、収率44%)を固体として得た。
I-A-33cの合成:DMF(5mL)中のI-A-33b(380mg、1.06mmol)の溶液に、K2CO3(440.45mg、3.19mmol)および(4-メトキシフェニル)メタンチオール(163.87mg、1.06mmol)を室温で添加し、室温で16時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル(10mL×3)で抽出し、合わせた有機層を水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させて、粗生成物を得、溶出剤として酢酸エチル:ヘキサンを使用するコンビフラッシュクロマトグラフィーによってこれを精製して、I-A-33c(210mg、0.45mmol、収率43%)を固体として得た。
I-A-33eの合成:MeCN(2mL)、水(0.5mL)、および酢酸(0.5mL)中のI-A-33c(210.mg、0.4900mmol)の冷却した溶液に、1,3-ジクロロ-5,5-ジメチルヒダントイン(191.99mg、0.97mmol)を0℃で添加し、0℃で2時間撹拌した。次いで、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、DCM(10mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させて、粗生成物を得、溶出剤として酢酸エチル:ヘキサンを使用するコンビフラッシュクロマトグラフィーでこれを精製して、I-A-33e(150mg、0.39mmol、収率81%)を固体として得た。
I-37の合成:DCM(10mL)中のI-A-33e(200mg、0.530mmol)の溶液に、DCM中の飽和アンモニアを0℃で添加し、次いで反応を同じ温度で30分間撹拌し、次いで反応を2時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、DCM(10mL×3)で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させて、粗生成物を得、これをコンビフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、I-37(65.1mg、0.21mmol、収率39%)を固体として得た。
HPLC:Rt9.26分、99.3%;カラム:X-Select CSH C18(4.6×150)mm、5μm;移動相:A:水:ACN(95:05)中0.1%のFA、B:ACN;流量:1.0mL/分
LCMS:312.95(M+H)、Rt2.08分、カラム:X-select CSH C18(3×50)mm、2.5μm
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δH=9.12(d,1H),8.28(s,1H),7.36(s,1H),7.28-7.24(m,2H),5.43(q,1H),3.03-2.96(m,1H),2.90-2.82(m,1H),2.52-2.41(m,1H),2.02-1.92(m,1H)。
キラル方法:Rt6.90分、98.0%;SFCカラム:DIACEL CHIRALPAK-IG(250x4.6mm、5um)、-移動相:A)CO2 B)MeOH+0.1%のNH3、勾配:5分で10~40%のB、9分まで40%のBを保持、10分で40~10%のB、12分まで10%のBを保持、波長:263nm、流量:3mL/分
HPLC:Rt9.26分、99.3%;カラム:X-Select CSH C18(4.6×150)mm、5μm;移動相:A:水:ACN(95:05)中0.1%のFA、B:ACN;流量:1.0mL/分
LCMS:312.95(M+H)、Rt2.08分、カラム:X-select CSH C18(3×50)mm、2.5μm
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δH=9.12(d,1H),8.28(s,1H),7.36(s,1H),7.28-7.24(m,2H),5.43(q,1H),3.03-2.96(m,1H),2.90-2.82(m,1H),2.52-2.41(m,1H),2.02-1.92(m,1H)。
キラル方法:Rt6.90分、98.0%;SFCカラム:DIACEL CHIRALPAK-IG(250x4.6mm、5um)、-移動相:A)CO2 B)MeOH+0.1%のNH3、勾配:5分で10~40%のB、9分まで40%のBを保持、10分で40~10%のB、12分まで10%のBを保持、波長:263nm、流量:3mL/分
実施例33.化合物I-38の合成
I-A-34aの合成:DMF(10mL)中のI-A-31b(0.5g、2.13mmol)およびジメチルアミン(0.16mL、3.19mmol)の撹拌溶液に、K2CO3(587.75mg、4.25mmol)を室温で添加し、2時間撹拌した。反応を水(100mL)でクエンチし、EtOAc(100mL×2)で抽出した。合わせた有機層を、分離し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、粗生成物を得、100~200のシリカおよび溶出剤として30~80%のEtOAc/ヘキサンを使用するカラムクロマトグラフィーによってこれを精製して、I-A-34a(0.3g、1.2mmol、収率57%)を固体として得た。
I-A-34bの合成:THF:水(10:5mL)中のI-A-34a(0.3g、1.5mmol)の撹拌溶液に、LIOH.H2O(63.17mg、1.51mmol)を室温で添加し、2時間撹拌した。反応を水(100mL)でクエンチし、EtOAc(50mL×2)で抽出した。有機層を分離し、残りの水層を1NのHClで酸性化して、沈殿をもたらした。沈殿した固体を濾過し、乾燥させて、I-A-34b(0.1g、0.48mmol、収率32%)を得た。
I-38の合成:DCM(10mL)中のI-A-34b(0.2g、1.08mmol)および(1R)-5-クロロインダン-1-アミン(217.2mg、1.3mmol)の撹拌溶液に、HATU(615.79mg、1.62mmol)およびDIPEA(0.38mL、2.16mmol)を室温で添加し、室温で2時間撹拌した。反応を水(100mL)でクエンチし、DCM(100mL×2)で抽出した。合わせた有機層を分離し、Na2SO4によって乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を、100~200のシリカおよび溶出剤として30~80%のEtOAc/ヘキサンを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製して、I-38(20mg、0.06mmol、収率5%)を得た。
HPLC:Rt5.79分、99.7%;カラム:X-Select CSH C18(4.6×150)mm、5μm;移動相:A:水:ACN(95:05)中0.1%のFA、B:ACN;流量:1.0mL/分
LCMS:334.95(M+H)、Rt1.46分、カラム:X-select CSH C18(3×50)mm、2.5μm
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δH=8.70(d,1H),7.63(d,1H),7.33(s,1H),7.27-7.17(m,2H),6.94(d,1H),5.43(q,1H),3.58(s,2H),3.00-2.94(m,1H),2.88-2.78(m,1H),2.46-2.40(m,1H),2.17(s,6H),2.02-1.92(m,1H)。
キラル方法:Rt5.98分、100%;SFCカラム:DIACEL CHIRALPAK-IG(250x4.6mm、5um)、-移動相:A)CO2 B)MeOH+0.1%のNH3、勾配:5分で10~40%のB、9分まで40%のBを保持、10分で40~10%のB、12分まで10%のBを保持、波長:280nm、流量:3mL/分
HPLC:Rt5.79分、99.7%;カラム:X-Select CSH C18(4.6×150)mm、5μm;移動相:A:水:ACN(95:05)中0.1%のFA、B:ACN;流量:1.0mL/分
LCMS:334.95(M+H)、Rt1.46分、カラム:X-select CSH C18(3×50)mm、2.5μm
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δH=8.70(d,1H),7.63(d,1H),7.33(s,1H),7.27-7.17(m,2H),6.94(d,1H),5.43(q,1H),3.58(s,2H),3.00-2.94(m,1H),2.88-2.78(m,1H),2.46-2.40(m,1H),2.17(s,6H),2.02-1.92(m,1H)。
キラル方法:Rt5.98分、100%;SFCカラム:DIACEL CHIRALPAK-IG(250x4.6mm、5um)、-移動相:A)CO2 B)MeOH+0.1%のNH3、勾配:5分で10~40%のB、9分まで40%のBを保持、10分で40~10%のB、12分まで10%のBを保持、波長:280nm、流量:3mL/分
実施例34.化合物I-39の合成
I-A-35aの合成:DMF(10mL)中のI-A-31b(0.5g、2.13mmol)の撹拌溶液に、THF中1Mのメタンアミン(132.11mg、4.25mmol)およびK2CO3(587.75mg、4.25mmol)を室温で添加し、2時間撹拌した。反応混合物を水(100mL)でクエンチし、EtOAc(100mL×2)で抽出した。有機層を分離し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、100~200のシリカおよび30~80%のEtOAc/ヘキサン溶出液を使用するカラムクロマトグラフィーによって精製して、I-A-35a(0.2g、0.86mmol、収率40%)を得た。
I-A-35bの合成:無水酢酸(10mL)中のI-A-35a(0.2g、1.08mmol)の撹拌溶液に、酢酸ナトリウム(177.13mg、2.16mmol)を室温で添加し、50℃で12時間撹拌した。反応を、EtOAc(50mL×2)で希釈した水(100mL)でクエンチした。有機層を分離し、蒸発させるよりも硫酸ナトリウム上で乾燥させた。粗物質を、100~200のシリカおよび溶出剤として30~50%のEtOAc/ヘキサンを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製して、I-A-35b(0.15g、0.35mmol、収率33%)を固体として得た。
I-A-35cの合成:THF:水(10:5mL)中のI-A-35b(0.3g、1.51mmol)の撹拌溶液に、LiOH.H2O(63.17mg、1.51mmol)を室温で添加し、2時間撹拌した。反応混合物を、水(100mL)でクエンチし、EtOAc(50mL×2)を添加した。有機層を分離し、水層を1NのHClで酸性化して、沈殿をもたらした。次いで、このように形成された沈殿物を濾過した。固体を分離し、高真空で乾燥させて、I-A-35c(0.1g、0.48mmol、収率32%)を得た。
I-39の合成:DCM(10mL)中のI-A-35c(0.1g、0.48mmol)および(1R)-5-クロロインダン-1-アミン(96.13mg、0.57mmol)の撹拌溶液に、HATU(272.54mg、0.72mmol)およびDIPEA(0.17mL、0.96mmol)を室温で添加し、2時間撹拌した。反応を水(100mL)およびDCM(100mL×2)でクエンチした。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、次いで濾過した。有機層を蒸発させ、粗生成物を100~200のシリカおよび溶出剤として30~80%のEtOAc/ヘキサンを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製して、I-39(75mg、0.2mmol、収率43%)を固体として得た。
HPLC:Rt8.14分、99.5%;カラム:X-Select CSH C18(4.6×150)mm、3.5μm;移動相:A:水:ACN(95:05)中0.1%のFA、B:ACN;流量:1.0mL/分
LCMS:362.95(M+H)、Rt1.87分、カラム:X-select CSH C18(3×50)mm、2.5μm
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)(80℃でのVT):δH=8.48(d,1H),7.63(s,1H),7.30(s,1H),7.29-7.17(m,2H),6.98(d,1H),5.44(q,1H),4.80-4.60(m,2H),3.08-2.76(m,5H),2.49-2.44(m,1H),2.05-2.00(m,4H)。
キラル方法:Rt5.08分、99.7%;SFCカラム:DIACEL CHIRALPAK-IG(250x4.6mm、5um)、-移動相:A)CO2 B)MeOH+0.1%のNH3、勾配:5分で10~40%のB、9分まで40%のBを保持、10分で40~10%のB、12分まで10%のBを保持、波長:265nm、流量:3mL/分
HPLC:Rt8.14分、99.5%;カラム:X-Select CSH C18(4.6×150)mm、3.5μm;移動相:A:水:ACN(95:05)中0.1%のFA、B:ACN;流量:1.0mL/分
LCMS:362.95(M+H)、Rt1.87分、カラム:X-select CSH C18(3×50)mm、2.5μm
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)(80℃でのVT):δH=8.48(d,1H),7.63(s,1H),7.30(s,1H),7.29-7.17(m,2H),6.98(d,1H),5.44(q,1H),4.80-4.60(m,2H),3.08-2.76(m,5H),2.49-2.44(m,1H),2.05-2.00(m,4H)。
キラル方法:Rt5.08分、99.7%;SFCカラム:DIACEL CHIRALPAK-IG(250x4.6mm、5um)、-移動相:A)CO2 B)MeOH+0.1%のNH3、勾配:5分で10~40%のB、9分まで40%のBを保持、10分で40~10%のB、12分まで10%のBを保持、波長:265nm、流量:3mL/分
実施例35.化合物I-40の合成
I-A-36bの合成:DCM(5mL)中のI-A-36a(0.5g、2.08mmol)の撹拌溶液に、DIPEA1.08g、6.23mmol)およびR-(+)-3-ピロリジノール(0.34mL、4.15mmol)を室温で添加し、1時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、DCMで抽出した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、I-A-36b(250mg、0.86mmol、収率41%)を液体として得た。
I-A-36cの合成:THF:水(1:1、3mL)中のI-A-36b(0.4g、1.32mmol)の撹拌溶液に、NaOH(158mg、3.96mmol)を室温で添加し、室温で2時間撹拌した。次いで反応混合物を蒸発させ、水(10mL)で希釈し、酢酸エチル(15mL)で抽出した。このように分離した水層を3NのHClで酸性化して、沈殿をもたらした。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、I-A-36c(220mg、0.64mmol、収率49%)を固体として得た。
I-40の合成:DCM(5mL)中のI-A-36c(200mg、0.72mmol)およびI-A-2(145mg、0.87mmol)の撹拌溶液に、DIPEA(0.38mL、2.16mmol)およびHATU(411.3mg、1.08mmol)を室温で添加し、16時間撹拌した。反応混合物を水(10mL)でクエンチし、EtOAc(20mL)で希釈した。有機層を、ブライン溶液(15mL)で洗浄し、(Na2SO4)上で乾燥させ、蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を、分取HPLCによって精製して、I-40(40mg、0.09mmol、収率13%)を固体として得た。
HPLC:Rt8.30分、96.6%;カラム:X-Select CSH C18(4.6×150)mm、5μm;移動相:A:水:ACN(95:05)中0.1%のFA、B:ACN;流量:1.0mL/分
LCMS:427.15(M+H)、Rt1.89分、カラム:X-select CSH C18(3×50)mm、2.5μm
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δH=9.12(d,1H),7.89(d,1H),7.66(d,1H),7.36(s,1H),7.26-7.24(m,2H),5.46(q,1H),4.20-4.18(m,1H),3.38-3.22(m,4H),3.12-2.95(m,2H),2.90-2.84(m,1H),2.49-2.46(m,1H),2.02-1.96(m,1H),1.86-1.63(m,2H)。
キラル方法:Rt5.80分、99.5%;SFCカラム:DIACEL CHIRALPAK-IG(250x4.6mm、5um)、-移動相:A)CO2 B)MeOH+0.1%のNH3、勾配:5分で35~50%のB、9分まで50%のBを保持、10分で50~35%のB、12分まで35%のBを保持、波長:273nm、流量:3mL/分
HPLC:Rt8.30分、96.6%;カラム:X-Select CSH C18(4.6×150)mm、5μm;移動相:A:水:ACN(95:05)中0.1%のFA、B:ACN;流量:1.0mL/分
LCMS:427.15(M+H)、Rt1.89分、カラム:X-select CSH C18(3×50)mm、2.5μm
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δH=9.12(d,1H),7.89(d,1H),7.66(d,1H),7.36(s,1H),7.26-7.24(m,2H),5.46(q,1H),4.20-4.18(m,1H),3.38-3.22(m,4H),3.12-2.95(m,2H),2.90-2.84(m,1H),2.49-2.46(m,1H),2.02-1.96(m,1H),1.86-1.63(m,2H)。
キラル方法:Rt5.80分、99.5%;SFCカラム:DIACEL CHIRALPAK-IG(250x4.6mm、5um)、-移動相:A)CO2 B)MeOH+0.1%のNH3、勾配:5分で35~50%のB、9分まで50%のBを保持、10分で50~35%のB、12分まで35%のBを保持、波長:273nm、流量:3mL/分
実施例36.化合物I-41の合成
I-A-37aの合成:DCM(10mL)中のI-A-36a(0.5g、2.08mmol)の撹拌溶液に、DIPEA1.08g、6.23mmol)およびS-(+)-3-ピロリジノール(0.34mL、4.15mmol)を室温で添加し、1時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、DCMで抽出した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、I-A-37a(300mg、1.03mmol、収率49%)を液体として得た。
I-A-37bの合成:THF:水(1:1、6mL)中のI-A-37a(0.3g、1.05mmol)の撹拌溶液に、NaOH(126mg、3.15mmol)を室温で添加し、2時間撹拌した。次いで反応混合物を蒸発させ、水(10mL)で希釈し、酢酸エチル(15mL)で抽出した。このように分離した水層を3NのHClで酸性化して、沈殿をもたらした。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、I-A-37b(200mg、0.52mmol、収率49%)を固体として得た。
I-41の合成:DCM(5mL)中のI-A-37b(200mg、0.72mmol)およびI-A-2(181.3mg、1.08mmol)の撹拌溶液に、DIPEA(0.38mL、2.16mmol)およびHATU(411.3mg、1.08mmol)を室温で添加し、16時間撹拌した。反応混合物を水(10mL)でクエンチし、EtOAc(20mL)で希釈した。有機層を、ブライン溶液(15mL)で洗浄し、(Na2SO4)上で乾燥させ、蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を分取HPLCによって精製して、I-41(32mg、0.07mmol、収率10%)を固体として得た。
HPLC:Rt8.29分、98.7%;カラム:X-Select CSH C18(4.6×150)mm、5μm;移動相:A:水:ACN(95:05)中0.1%のFA、B:ACN;流量:1.0mL/分
LCMS:427(M+H)、Rt1.89分、カラム:X-select CSH C18(3×50)mm、2.5μm
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δH=9.12(d,1H),7.89(d,1H),7.66(d,1H),7.36(s,1H),7.26-7.18(m,2H),5.46(q,1H),4.96-4.94(m,1H),4.20-4.18(m,1H),3.38-3.24(m,3H),3.10-2.96(m,2H),2.88-2.84(m,1H),2.49-2.46(m,1H),2.10-1.92(m,1H),1.86-1.68(m,2H)。
キラル方法:Rt5.86分、99.6%;SFCカラム:DIACEL CHIRALPAK-IG(250x4.6mm、5um)、-移動相:A)CO2 B)MeOH+0.1%のNH3、勾配:5分で35~50%のB、9分まで50%のBを保持、10分で50~35%のB、12分まで35%のBを保持、波長:273nm、流量:3mL/分
HPLC:Rt8.29分、98.7%;カラム:X-Select CSH C18(4.6×150)mm、5μm;移動相:A:水:ACN(95:05)中0.1%のFA、B:ACN;流量:1.0mL/分
LCMS:427(M+H)、Rt1.89分、カラム:X-select CSH C18(3×50)mm、2.5μm
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δH=9.12(d,1H),7.89(d,1H),7.66(d,1H),7.36(s,1H),7.26-7.18(m,2H),5.46(q,1H),4.96-4.94(m,1H),4.20-4.18(m,1H),3.38-3.24(m,3H),3.10-2.96(m,2H),2.88-2.84(m,1H),2.49-2.46(m,1H),2.10-1.92(m,1H),1.86-1.68(m,2H)。
キラル方法:Rt5.86分、99.6%;SFCカラム:DIACEL CHIRALPAK-IG(250x4.6mm、5um)、-移動相:A)CO2 B)MeOH+0.1%のNH3、勾配:5分で35~50%のB、9分まで50%のBを保持、10分で50~35%のB、12分まで35%のBを保持、波長:273nm、流量:3mL/分
実施例37.化合物I-42の合成
I-A-36aの合成:クロロホルム(100mL)中のI-A-38a(10g、70.3mmol)の撹拌溶液に、クロロスルホン酸(12.24g、105.5mmol)を-10℃で滴加し、反応混合物を70℃で16時間加熱した。反応混合物を-10℃まで冷却し、ピリジン(18.73mL、232.1mmol)で滴加する様式で処理し、続いて30分にわたり五塩化リン(17.58g、84.4mmol)を少しずつ添加した。得られた反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を氷冷水(300mL)上に注ぎ、1時間撹拌した。反応をDCM(3×250mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(3x200mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(100~200メッシュのシリカ、溶出液としてヘキサン中2~5%のEtOAc)によって精製して、I-A-36a(12g、48.86mmol、収率69%)を油として得た。
I-A-38cの合成:DCM(5mL)中のI-A-36a(0.5g、2.08mmol)の撹拌溶液に、DIPEA(0.72mL、4.15mmol)および1-メチルピペラジン(0.28mL、2.49mmol)を添加し、反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、DCM(10mL×3)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させて、粗生成物を得、溶出剤として酢酸エチル:ヘキサンを使用するコンビフラッシュクロマトグラフィーによってこれを精製して、I-A-38c(300mg、0.88mmol、収率42%)を油として得た。
I-A-38dの合成:THF(5mL)中のI-A-38c(300mg、0.99mmol)の撹拌溶液に、水(1mL)中のLiOH.H2O(82.71mg、1.97mmol)の溶液を0℃で添加し、室温で2時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、残留物を水で希釈し、2NのHClで酸性化した。次いで水層を蒸発させて、I-A-38d(180mg、0.57mmol、収率58%)を固体として得、これを次のステップに直接使用した。
I-42の合成:DCM(10mL)中のI-A-38d(100mg、0.6mmol)およびI-A-2(207.8mg、0.72mmol)の撹拌溶液に、DIPEA(0.21mL、1.19mmol)およびHATU(272.8mg、0.72mmol)を0℃で添加し、室温で3時間撹拌した。反応混合物を水(10mL)でクエンチし、DCM(20mL)で希釈した。分離した水層をDCM(20mL)で洗浄した。合わせた有機層をブライン溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を、溶出剤としてヘキサン中30%のEAを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製して、I-42(10mg、0.02mmol、収率3.6%)を固体として得た。
HPLC:Rt6.27分、95.9%;カラム:X-Select CSH C18(4.6×150)mm、5μm;移動相:A:水:ACN(95:05)中0.1%のFA、B:ACN;流量:1.0mL/分
LCMS:440(M+H)、Rt1.43分、カラム:X-select CSH C18(3×50)mm、2.5μm
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δH=9.16(d,1H),7.92(d,1H),7.64(d,1H),7.36(s,1H),7.26-7.24(m,2H),5.46(q,1H),3.07-2.80(m,6H),2.50-2.36(m,5H),2.16(s,3H),2.05-1.95(m,1H)。
キラル方法:Rt7.87分、97.5%;SFCカラム:DIACEL CHIRALPAK-IG(250x4.6mm、5um)、-移動相:A)CO2 B)MeOH+0.1%のNH3、勾配:5分で35~50%のB、9分まで50%のBを保持、10分で50~35%のB、12分まで35%のBを保持、波長:272nm、流量:3mL/分
HPLC:Rt6.27分、95.9%;カラム:X-Select CSH C18(4.6×150)mm、5μm;移動相:A:水:ACN(95:05)中0.1%のFA、B:ACN;流量:1.0mL/分
LCMS:440(M+H)、Rt1.43分、カラム:X-select CSH C18(3×50)mm、2.5μm
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δH=9.16(d,1H),7.92(d,1H),7.64(d,1H),7.36(s,1H),7.26-7.24(m,2H),5.46(q,1H),3.07-2.80(m,6H),2.50-2.36(m,5H),2.16(s,3H),2.05-1.95(m,1H)。
キラル方法:Rt7.87分、97.5%;SFCカラム:DIACEL CHIRALPAK-IG(250x4.6mm、5um)、-移動相:A)CO2 B)MeOH+0.1%のNH3、勾配:5分で35~50%のB、9分まで50%のBを保持、10分で50~35%のB、12分まで35%のBを保持、波長:272nm、流量:3mL/分
実施例38.化合物I-43の合成
I-A-39aの合成:DCM(5mL)中のI-A-36a(0.5g、2.08mmol)の撹拌溶液に、DIPEA(0.72mL、4.15mmol)および(3S)-3-メトキシピロリジン(0.25g、2.49mmol)を0℃で添加し、室温で10時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、DCM(10mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗生成物を得、溶出剤として酢酸エチル:ヘキサンを使用するコンビフラッシュクロマトグラフィーによってこれを精製して、I-A-39a(300mg、1..88mmol、収率42%)を得た。
I-A39bの合成:THF(3mL)中のI-A-39a(0.3g、0.98mmol)の撹拌溶液に、水(1mL)中のLiOH.H2O(82.44mg、1.96mmol)を0℃で添加し、室温で3時間撹拌した。次いで反応混合物を蒸発させて残留物を得、これを水に溶解させ、2NのHClで酸性化した。得られた固体を濾過し、乾燥させて、I-A-39b(250mg、0.7870mmol、収率80%)を固体として得、これを次のステップに使用した。
I-43の合成:DCM(10mL)中のI-A-39b(208mg、0.72mmol)およびI-A-2(100mg、0.6mmol)の撹拌溶液に、DIPEA(0.21mL、1.19mmol)およびHATU(272mg、0.72mmol)を0℃の室温で添加し、室温で3時間撹拌した。反応混合物を水(20mL)を使用してクエンチし、DCM(20mL)で希釈した。有機層を、ブライン溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲル100~200メッシュおよび溶出剤としてヘキサン中40%のEAを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製して、I-43(66mg、0.15mmol、収率25%)を固体として得た。
HPLC:Rt8.95分、99.8%;カラム:X-Select CSH C18(4.6×150)mm、3.5μm;移動相:A:水:ACN(95:05)中0.1%のFA、B:ACN;流量:1.0mL/分
LCMS:441.05(M+H)、Rt2.01分、カラム:X-select CSH C18(3×50)mm、2.5μm
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δH=9.12(d,1H),7.89(d,1H),7.69(d,1H),7.36(s,1H),7.26-7.24(m,2H),5.46(q,1H),3.90-3.84(m,1H),3.30-3.16(m,4H),3.07(s,3H),3.04-2.98(m,1H),2.90-2.84(m,1H),2.49-2.44(m,1H),2.04-1.94(m,1H),1.90-1.80(m,2H)。
キラル方法:Rt5.82分、98.6%;SFCカラム:DIACEL CHIRALPAK-IG(250x4.6mm、5um)、-移動相:A)CO2 B)MeOH+0.1%のNH3、勾配:5分で35~50%のB、9分まで50%のBを保持、10分で50~35%のB、12分まで35%のBを保持、波長:273nm、流量:3mL/分
HPLC:Rt8.95分、99.8%;カラム:X-Select CSH C18(4.6×150)mm、3.5μm;移動相:A:水:ACN(95:05)中0.1%のFA、B:ACN;流量:1.0mL/分
LCMS:441.05(M+H)、Rt2.01分、カラム:X-select CSH C18(3×50)mm、2.5μm
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δH=9.12(d,1H),7.89(d,1H),7.69(d,1H),7.36(s,1H),7.26-7.24(m,2H),5.46(q,1H),3.90-3.84(m,1H),3.30-3.16(m,4H),3.07(s,3H),3.04-2.98(m,1H),2.90-2.84(m,1H),2.49-2.44(m,1H),2.04-1.94(m,1H),1.90-1.80(m,2H)。
キラル方法:Rt5.82分、98.6%;SFCカラム:DIACEL CHIRALPAK-IG(250x4.6mm、5um)、-移動相:A)CO2 B)MeOH+0.1%のNH3、勾配:5分で35~50%のB、9分まで50%のBを保持、10分で50~35%のB、12分まで35%のBを保持、波長:273nm、流量:3mL/分
実施例39.化合物I-44の合成
I-A-40aの合成:ACN(10mL)中のI-A-31b(1g、4.25mmol)の撹拌溶液に、NaN3(0.55g、8.51mmol)を室温で添加し、反応混合物を90℃で1時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、酢酸(5mL)、Znダスト(556.27mg、8.51mmol)で少しずつ処理し、室温で3時間撹拌した。反応混合物をCelite上で濾過し、1NのHClおよび酢酸エチル(30mL)で処理した水層で希釈した。水層をNaHCO3で塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、I-A-40a(400mg、2.3mmol、収率54%)を油として得た。
I-A-40bの合成:DCM(10mL)中のI-A-40a(0.5g、2.41mmol)の撹拌溶液に、塩化アセチル(0.25mL、3.5mmol)、DIPEA(0.92mL、5.26mmol)を添加し、室温で2時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、DCMで抽出した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、I-A-40b(300mg、1.4mmol、収率80%)を固体として得た。
I-A-40cの合成:THF:水(1:1)中のI-A-40b(0.3g、1.41mmol)の撹拌溶液に、NaOH(56.3、1.41mmol)を添加し、室温で1時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、粗生成物を水で希釈し、酢酸エチルで処理した。水層を、2NのHClでpH=2まで酸性化し、これを得、酢酸エチルで抽出し、Na2SO44上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、I-A-40c(160mg、0.8mmol、収率57%)を固体として得た。
I-44の合成:DCM(5mL)中のI-A-2(100mg、0.6mmol)およびI-A-40c(119mg、0.6mmol)の撹拌溶液に、DIPEA(0.31mL、1.79mmol)およびHATU(340.22mg、0.89mmol)を室温で添加し、室温で16時間撹拌した。混合物を水で希釈し、Na2SO4上で乾燥させたDCM有機層で抽出し、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、溶出剤として5%のMeOH/DCMを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製して、I-44(44mg、0.12mmol、収率20.5%)を固体として得た。
HPLC:Rt7.49分、97%;カラム:X-Select CSH C18(4.6×150)mm、5μm;移動相:A:水:ACN(95:05)中0.1%のFA、B:ACN;流量:1.0mL/分
LCMS:349(M+H)、Rt1.82分、カラム:X-select CSH C18(3×50)mm、2.5μm
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δH=8.72(d,1H),8.51(t,1H),7.62(d,1H),7.34(s,1H),7.26-7.18(m,2H),6.94(d,1H),5.44(q,1H),4.39(d,2H),3.04-2.92(m,1H),2.88-2.82(m,1H),2.46-2.40(m,1H),2.00-1.94(m,1H),1.85(s,3H)。
キラル方法:Rt6.84分、99.3%;SFCカラム:DIACEL CHIRALPAK-IG(250x4.6mm、5um)、-移動相:A)CO2 B)MeOH+0.1%のNH3、勾配:5分で10~40%のB、9分まで40%のBを保持、10分で40~20%のB、12分まで10%のBを保持、波長:272nm、流量:3mL/分
HPLC:Rt7.49分、97%;カラム:X-Select CSH C18(4.6×150)mm、5μm;移動相:A:水:ACN(95:05)中0.1%のFA、B:ACN;流量:1.0mL/分
LCMS:349(M+H)、Rt1.82分、カラム:X-select CSH C18(3×50)mm、2.5μm
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δH=8.72(d,1H),8.51(t,1H),7.62(d,1H),7.34(s,1H),7.26-7.18(m,2H),6.94(d,1H),5.44(q,1H),4.39(d,2H),3.04-2.92(m,1H),2.88-2.82(m,1H),2.46-2.40(m,1H),2.00-1.94(m,1H),1.85(s,3H)。
キラル方法:Rt6.84分、99.3%;SFCカラム:DIACEL CHIRALPAK-IG(250x4.6mm、5um)、-移動相:A)CO2 B)MeOH+0.1%のNH3、勾配:5分で10~40%のB、9分まで40%のBを保持、10分で40~20%のB、12分まで10%のBを保持、波長:272nm、流量:3mL/分
実施例40.化合物I-45の合成
I-A-41aの合成:DCM(5mL)中のI-A-36a(0.5g、2.08mmol)の撹拌溶液に、DIPEA(0.72mL、4.15mmol)およびモルホリン(217.2mg、2.49mmol)を0℃で添加し、反応混合物を室温で6時間撹拌した。反応混合物を水(15mL)で希釈し、DCM(20mL)で抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させて、粗生成物を得、溶出剤として酢酸エチル:ヘキサンを使用するコンビフラッシュクロマトグラフィーによってこれを精製して、I-A-41a(400mg、1.15mmol、収率55%)を得た。
I-A-41bの合成:THF:水(1:1、10mL)中のI-A-41a(300mg、0.99mmol)の撹拌溶液に、LiOH.H2O(144mg、3.43mmol)の溶液を0℃で添加し、徐々に室温まで温めた。反応を乾燥するまで濃縮し、残留物をEtOAcに取り込み、有機層を2xmLの水、次いで1xmLの飽和ブライン溶液で洗浄した。次いで、有機物を分離し、MgSO4上で乾燥させ、その後乾燥するまで濃縮した。次いで、粗生成物を、溶出液としてイソヘキサン中のEtOAcを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の画分を、真空中で乾燥するまで濃縮して、I-A-41b(320mg、67%)を油として得た。
I-45の合成:DCM(10mL)中のI-A-41b(90mg、0.32mmol)およびI-A-2(90mg、0.32mmol)の撹拌溶液に、DIPEA(0.11mL、0.65mmol)およびHATU(148mg、0.39mmol)を0℃で添加し、室温で3時間撹拌した。反応混合物を水(10mL)を使用してクエンチし、DCM(25mL)で希釈した。有機層を、ブライン溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を、溶出剤としてヘキサン中35%のEAを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製して、I-45(10mg、0.023mmol、収率7.13%)を固体として得た。
HPLC:Rt8.93分、98.8%;カラム:X-Select CSH C18(4.6×150)mm、5μm;移動相:A:水:ACN(95:05)中0.1%のFA、B:ACN;流量:1.0mL/分
LCMS:427.20(M+H)、Rt2.18分、カラム:X-select CSH C18(3×50)mm、2.5μm
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δH=9.16(d,1H),7.94(d,1H),7.66(d,1H),7.36(s,1H),7.26-7.24(m,2H),5.46(q,1H),3.67(t,4H),3.07-2.80(m,7H),2.07-1.92(m,1H)。
キラル方法:Rt9.00分、100%;SFCカラム:DIACEL CHIRALPAK-IG(250x4.6mm、5um)、-移動相:A)CO2 B)MeOH+0.1%のNH3、勾配:5分で35~50%のB、9分まで50%のBを保持、10分で50~35%のB、12分まで35%のBを保持、波長:272nm、流量:3mL/分
HPLC:Rt8.93分、98.8%;カラム:X-Select CSH C18(4.6×150)mm、5μm;移動相:A:水:ACN(95:05)中0.1%のFA、B:ACN;流量:1.0mL/分
LCMS:427.20(M+H)、Rt2.18分、カラム:X-select CSH C18(3×50)mm、2.5μm
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δH=9.16(d,1H),7.94(d,1H),7.66(d,1H),7.36(s,1H),7.26-7.24(m,2H),5.46(q,1H),3.67(t,4H),3.07-2.80(m,7H),2.07-1.92(m,1H)。
キラル方法:Rt9.00分、100%;SFCカラム:DIACEL CHIRALPAK-IG(250x4.6mm、5um)、-移動相:A)CO2 B)MeOH+0.1%のNH3、勾配:5分で35~50%のB、9分まで50%のBを保持、10分で50~35%のB、12分まで35%のBを保持、波長:272nm、流量:3mL/分
実施例41.化合物I-46の合成
I-A-42aの合成:DCM(10mL)中のI-A-36a(0.5g、2.25mmol)の撹拌溶液に、DIPEA(0.78mL、4.49mmol)および(3R)-3-メトキシピロリジン(0.27g、2.69mmol)を、0℃で添加し、室温で3時間撹拌した。反応混合物を水(10mL)で希釈し、DCM(10mL)で抽出した。有機層を、ブラインを使用して洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、I-A-42a(500mg、1.64mmol、収率50%)を油として得た。
I-A-42bの合成:THF:水(1:1、10mL)中のI-A-42a(0.5g、1.64mmol)の撹拌溶液に、水酸化リチウム(78.43mg、3.27mmol)を0℃で添加し、室温で3時間撹拌した。次いで、反応混合物を蒸発させて残留物を得、これを水(5mL)に溶解させ、5NのHCl(4mL)で酸性化して、沈殿物をもたらし、これを濾過し、乾燥させて、I-A-42b(300mg、1.0mmol、収率61%)を固体として得、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
I-46の合成:DCM(5mL)中のI-A-42b(100mg、0.34mmol)およびI-A-2(69.5mg、0.41mmol)の撹拌溶液に、DIPEA(0.12mL、0.69mmol)およびHATU(157mg、0.41mmol)を0℃で添加し、室温で3時間撹拌した。反応混合物を、水(10mL)を使用してクエンチし、DCM(15mL×2)で希釈した。合わせた有機層をブライン溶液(10mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲル100~200メッシュおよび溶出剤としてヘキサン中40%のEAを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製して、I-46(30.3mg、0.69mmol、収率20%)を固体として得た。
HPLC:Rt8.99分、99.9%;カラム:X-Select CSH C18(4.6×150)mm、3.5μm;移動相:A:水:ACN(95:05)中0.1%のFA、B:ACN;流量:1.0mL/分
LCMS:441.09(M+H)、Rt2.02分、カラム:X-select CSH C18(3×50)mm、2.5μm
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δH=9.13(d,1H),7.89(d,1H),7.69(d,1H),7.36(s,1H),7.26-7.24(m,2H),5.46(q,1H),3.90-3.85(m,1H),3.33-3.18(m,3H),3.07(s,3H),3.00-2.96(m,1H),2.89-2.84(m,1H),2.49-2.44(m,2H),2.02-1.96(m,1H),1.90-1.78(m,2H)。
キラル方法:Rt5.33分、100%;カラム:DIACEL CHIRALPAK-IG(250x4.6mm、5um)、-移動相:A)n-ヘキサン+0.1%のイソプロピルアミン B)DCM:MeOH(1:1)、アイソクラティック:50%のB;波長:273nm、流量:1.0mL/分
HPLC:Rt8.99分、99.9%;カラム:X-Select CSH C18(4.6×150)mm、3.5μm;移動相:A:水:ACN(95:05)中0.1%のFA、B:ACN;流量:1.0mL/分
LCMS:441.09(M+H)、Rt2.02分、カラム:X-select CSH C18(3×50)mm、2.5μm
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δH=9.13(d,1H),7.89(d,1H),7.69(d,1H),7.36(s,1H),7.26-7.24(m,2H),5.46(q,1H),3.90-3.85(m,1H),3.33-3.18(m,3H),3.07(s,3H),3.00-2.96(m,1H),2.89-2.84(m,1H),2.49-2.44(m,2H),2.02-1.96(m,1H),1.90-1.78(m,2H)。
キラル方法:Rt5.33分、100%;カラム:DIACEL CHIRALPAK-IG(250x4.6mm、5um)、-移動相:A)n-ヘキサン+0.1%のイソプロピルアミン B)DCM:MeOH(1:1)、アイソクラティック:50%のB;波長:273nm、流量:1.0mL/分
実施例42.化合物I-47の合成
I-A-43bの合成:DCM(5mL)中のI-A-43a(0.5g、2.41mmol)の撹拌溶液に、TEA(1.01g、7.24mmol)を室温で添加し、反応混合物を室温で10分間撹拌した。次いで、反応混合物を(1R)-5-クロロインダン-1-アミン(404.8mg、2.4mmol)で処理し、室温で2時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、DCMで抽出した。有機層を、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗生成物を得、フラッシュカラムクロマトグラフィーおよび溶出剤として10%のEtOAc/ヘキサンを使用してこれを精製して、I-A-43b(310mg、0.78mmol、収率33%)を固体として得た。
I-A-43cの合成:1,4-ジオキサン(4mL)中のI-A-43b(0.3g、0.84mmol)の撹拌溶液に、2-メトキシエタンチオール(155.03mg、1.68mmol)およびDIPEA(0.44mL、2.52mmol)を添加した。反応混合物をN2ガスで20分間パージし、Pd2(dba)3(77.05mg、0.08mmol)およびDPPF(46.63mg、0.08mmol)を室温で充填し、100℃で6時間撹拌した。反応混合物を水(10mL)で希釈し、EtOAc(20mL)で抽出した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗生成物を得、コンビフラッシュおよび溶出剤として7%のEtOAc/ヘキサンによってこれを精製して、I-A-43c((210mg、0.55mmol、収率66%)を油として得た。
I-47の合成:DCM(5mL)中のI-A-2(150mg、0.41mmol)の撹拌溶液に、mCPBA(211mg、1.22mmol)を室温で少しずつ添加し、室温で2時間撹拌した。反応混合物を水(10mL)を使用して希釈し、DCM(20mL)で抽出した。有機層を、NaHCO3(15mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を、分取HPLCによって精製して、I-47(11mg、0.03mmol、収率7%)を固体として得た。
HPLC:Rt8.49分、98.2%;カラム:X-Select CSH C18(4.6×150)mm、5μm;移動相:A:水:ACN(95:05)中0.1%のFA、B:ACN;流量:1.0mL/分
LCMS:399.8(M+H)、Rt2.06分、カラム:X-select CSH C18(3×50)mm、2.5μm
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δH=9.17(d,1H),7.87(d,1H),7.77(d,1H),7.36(s,1H),7.26-7.24(m,2H),5.46(q,1H),3.79-3.60(m,4H),3.16(s,3H),3.05-2.80(m,2H),2.10-1.95(m,1H),1H溶媒ピークにマージ
キラル方法:Rt5.29分、99%;カラム:DIACEL CHIRALPAK-IG(250x4.6mm、5um)、-移動相:A)n-ヘキサン+0.1%のイソプロピルアミン B)DCM:MeOH(1:1)、アイソクラティック:50%のB;波長:265nm、流量:1.0mL/分
HPLC:Rt8.49分、98.2%;カラム:X-Select CSH C18(4.6×150)mm、5μm;移動相:A:水:ACN(95:05)中0.1%のFA、B:ACN;流量:1.0mL/分
LCMS:399.8(M+H)、Rt2.06分、カラム:X-select CSH C18(3×50)mm、2.5μm
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δH=9.17(d,1H),7.87(d,1H),7.77(d,1H),7.36(s,1H),7.26-7.24(m,2H),5.46(q,1H),3.79-3.60(m,4H),3.16(s,3H),3.05-2.80(m,2H),2.10-1.95(m,1H),1H溶媒ピークにマージ
キラル方法:Rt5.29分、99%;カラム:DIACEL CHIRALPAK-IG(250x4.6mm、5um)、-移動相:A)n-ヘキサン+0.1%のイソプロピルアミン B)DCM:MeOH(1:1)、アイソクラティック:50%のB;波長:265nm、流量:1.0mL/分
実施例43.化合物II-1およびII-2の合成
II-A-1bの合成:DMF(10mL)中の4-(メタンスルホンアミド)安息香酸(300mg、1.39mmol)、HATU(795mg、2.09mmol)、およびDIPEA(0.73mL、4.18mmol)の混合物に、5-クロロインダン-1-アミン(280mg、1.67mmol)を添加した。生じた混合物を、20℃で2時間撹拌した。飽和NH4Cl溶液(50mL)を溶液に添加し、水層をEtOAc(50mL×2)で抽出した。合わせた有機相を水(50mL×2)およびブライン(50mL×2)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(PE中のEtOAc=0%~30%~50%)によって精製して、生成物(400mg、1.10mmol、収率79%)を固体として得た。
LCMS Rt=1.5分のクロマトグラフィーで0.78分、5-95AB、C17H18ClN2O3S[M+H]+でのMS ESI計算値365.1、実測値365.0。
LCMS Rt=1.5分のクロマトグラフィーで0.78分、5-95AB、C17H18ClN2O3S[M+H]+でのMS ESI計算値365.1、実測値365.0。
II-A-1cの合成:DMF(7mL)中のN-(5-クロロインダン-1-イル)-4-(メタンスルホンアミド)ベンズアミド(150mg、0.41mmol)およびK2CO3(170.47mg、1.23mmol)の混合物に、MeI(116.71mg、0.82mmol)を添加した。生じた混合物を、20℃で2時間撹拌した。飽和NH4Cl溶液(20mL)を添加し、水層をEtOAc(20mLx2)で抽出した。合わせた有機相を水(20mL×2)およびブライン(20mL×2)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、生成物(128mg、0.34mmol、収率82%)を固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δH=7.89-7.76(m,2H),7.51-7.40(m,2H),7.27-7.24(m,2H),7.23-7.17(m,1H),6.29(d,1H),5.66(q,1H),3.36(s,3H),3.08-2.98(m,1H),2.97-2.88(m,1H),2.85(s,3H),2.76-2.66(m,1H),2.02-1.88(m,1H)。
LCMS Rt=1.5分のクロマトグラフィーで0.80分、5-95AB、C18H20ClN2O3S[M+H]+でのMS ESI計算値379.1、実測値379.0。
分析SFC:Chiralcel OJ-3 100mmx4.6mm 内径、3μm、移動相:A:CO2 B:エタノール(0.05%のDEA)、勾配:5分で5%~40%のB、2.5分間40%のB、次いで2.5分間5%のBを保持、流速:2.8mL/分、カラム温度:35℃)は、1.12分(50%)および3.02分(50%)で2つのピークを示した。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δH=7.89-7.76(m,2H),7.51-7.40(m,2H),7.27-7.24(m,2H),7.23-7.17(m,1H),6.29(d,1H),5.66(q,1H),3.36(s,3H),3.08-2.98(m,1H),2.97-2.88(m,1H),2.85(s,3H),2.76-2.66(m,1H),2.02-1.88(m,1H)。
LCMS Rt=1.5分のクロマトグラフィーで0.80分、5-95AB、C18H20ClN2O3S[M+H]+でのMS ESI計算値379.1、実測値379.0。
分析SFC:Chiralcel OJ-3 100mmx4.6mm 内径、3μm、移動相:A:CO2 B:エタノール(0.05%のDEA)、勾配:5分で5%~40%のB、2.5分間40%のB、次いで2.5分間5%のBを保持、流速:2.8mL/分、カラム温度:35℃)は、1.12分(50%)および3.02分(50%)で2つのピークを示した。
化合物II-1およびII-2の合成:N-(5-クロロインダン-1-イル)-4-[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ベンズアミド(100mg,0.26mmol)を、SFC(YMC CHIRAL Amylose-C(250mmx30mm、内径10μm);A=CO2およびB=EtOH(0.1%のNH3H2O);38℃;80mL/分;55%のB;8分実行;7回注入)によって精製して、化合物II-1(38.4mg、0.1mmol)として無作為に割り当てたエナンチオマー1(ピーク1のRt=1.12分)を固体として、および化合物II-2(53.3mg、0.14mmol)として無作為に割り当てたエナンチオマー2(ピーク2のRt=3.02分)を固体として得た。
化合物II-1
1H NMR(400MHz,CD3CN)δH=7.91-7.78(m,2H),7.46(d,2H),7.35-7.25(m,3H),7.23-7.15(m,1H),5.56(q,1H),3.29(s,3H),3.09-2.97(m,1H),2.95-2.81(m,4H),2.62-2.50(m,1H),2.07-1.97(m,1H)。
LCMS Rt=2分のクロマトグラフィーで1.08分、10-80AB、C18H20ClN2O3S[M+H]+でのMS ESI計算値379.1、実測値379.0。
化合物II-2
1H NMR(400MHz,CD3CN)δH=7.89-7.80(m,2H),7.46(d,2H),7.35-7.25(m,3H),7.24-7.17(m,1H),5.56(q,1H),3.30(s,3H),3.09-2.97(m,1H),2.94-2.84(m,4H),2.62-2.50(m,1H),2.08-1.98(m,1H)。
LCMS Rt=2分のクロマトグラフィーで1.06分、10-80AB、C18H20ClN2O3S[M+H]+でのMS ESI計算値379.1、実測値379.0。
化合物II-1
1H NMR(400MHz,CD3CN)δH=7.91-7.78(m,2H),7.46(d,2H),7.35-7.25(m,3H),7.23-7.15(m,1H),5.56(q,1H),3.29(s,3H),3.09-2.97(m,1H),2.95-2.81(m,4H),2.62-2.50(m,1H),2.07-1.97(m,1H)。
LCMS Rt=2分のクロマトグラフィーで1.08分、10-80AB、C18H20ClN2O3S[M+H]+でのMS ESI計算値379.1、実測値379.0。
化合物II-2
1H NMR(400MHz,CD3CN)δH=7.89-7.80(m,2H),7.46(d,2H),7.35-7.25(m,3H),7.24-7.17(m,1H),5.56(q,1H),3.30(s,3H),3.09-2.97(m,1H),2.94-2.84(m,4H),2.62-2.50(m,1H),2.08-1.98(m,1H)。
LCMS Rt=2分のクロマトグラフィーで1.06分、10-80AB、C18H20ClN2O3S[M+H]+でのMS ESI計算値379.1、実測値379.0。
実施例44.化合物II-3の合成
DCM(5mL)中の4-(メタンスルホンアミド)安息香酸(128.39mg、0.60mmol)、EDCI(171.53mg、0.89mmol)、およびHOBt(161.21mg、1.19mmol)の混合物に、Et3N(0.25mL、1.79mmol)および(1S)-5-クロロインダン-1-アミン(100mg、0.60mmol)を添加した。生じた混合物を、20℃で16時間撹拌した。混合物をH2O(10mL)で希釈し、混合物をEtOAc(30mL×2)で抽出した。合わせた有機相を水(20mL×2)およびブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物(220mg)を固体として得た。粗生成物(40mg)を、分取TLC(シリカゲル、PE:EtOAc=1:2)によって精製して、生成物(12.2mg、33.5μmol、収率31%)を固体として得た。
1H NMR(400MHz,CD3CN)δH=7.89-7.77(m,3H),7.33-7.17(m,6H),5.56(q,1H),3.09-2.96(m,4H),2.95-2.83(m,1H),2.61-2.49(m,1H),2.05-1.97(m,1H)。
LCMS Rt=2.0分のクロマトグラフィーで1.11分、10-80AB、C17H18ClN2O3S[M+H]+でのMS ESI計算値365.1、実測値364.9。
1H NMR(400MHz,CD3CN)δH=7.89-7.77(m,3H),7.33-7.17(m,6H),5.56(q,1H),3.09-2.96(m,4H),2.95-2.83(m,1H),2.61-2.49(m,1H),2.05-1.97(m,1H)。
LCMS Rt=2.0分のクロマトグラフィーで1.11分、10-80AB、C17H18ClN2O3S[M+H]+でのMS ESI計算値365.1、実測値364.9。
実施例45.化合物II-4の合成
DCM(5mL)中の4-(メタンスルホンアミド)安息香酸(89.87mg、0.42mmol)、EDCI(120.07mg、0.63mmol)、およびHOBt(112.85mg、0.84mmol)の混合物に、Et3N(0.17mL、1.25mmol)および(1R)-5-クロロインダン-1-アミン(70mg、0.42mmol)を添加した。生じた混合物を、20℃で16時間撹拌した。混合物をH2O(10mL)で希釈し、混合物をEtOAc(30mL×2)で抽出した。合わせた有機相を水(20mL×2)およびブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(PE中のEtOAc=0%~50%~100%)によって精製して、生成物(109.6mg、297.3μmol、収率71%)を固体として得た。
1H NMR(400MHz,CD3CN)δH=7.90-7.79(m,3H),7.37-7.19(m,6H),5.59(q,1H),3.11-2.99(m,4H),2.98-2.86(m,1H),2.64-2.52(m,1H),2.08-2.01(m,1H)。
LCMS Rt=2.0分のクロマトグラフィーで1.10分、10-80AB、C17H18ClN2O3S[M+H]+でのMS ESI計算値365.1、実測値364.9。
1H NMR(400MHz,CD3CN)δH=7.90-7.79(m,3H),7.37-7.19(m,6H),5.59(q,1H),3.11-2.99(m,4H),2.98-2.86(m,1H),2.64-2.52(m,1H),2.08-2.01(m,1H)。
LCMS Rt=2.0分のクロマトグラフィーで1.10分、10-80AB、C17H18ClN2O3S[M+H]+でのMS ESI計算値365.1、実測値364.9。
実施例46.化合物II-5およびII-6の合成
II-A-2bの合成:水(4mL)およびエタノール(4mL)中の4-(メチルスルホニルメチル)安息香酸メチル(300mg、1.31mmol)およびNaOH(105.14mg、2.63mmol)の混合物を、20℃で16時間撹拌した。エタノールを濃縮し、混合物を1NのHClでクエンチして、pH2に調整した。混合物をEtOAc(20mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物(270mg、1.26mmol)を固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δH=13.03(br s,1H),7.96(d,2H),7.53(d,2H),4.59(s,2H),2.93(s,3H)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δH=13.03(br s,1H),7.96(d,2H),7.53(d,2H),4.59(s,2H),2.93(s,3H)。
II-A-2cの合成:DCM(5mL)中の4-(メチルスルホニルメチル)安息香酸(138.02mg、0.64mmol)、およびHOBt(193.46mg、1.43mmol)、およびEDCI(205.83mg、1.07mmol)、およびEt3N(0.3mL、2.15mmol)、および5-クロロインダン-1-アミン(120mg、0.72mmol)の混合物を、20℃で16時間、N2下で撹拌した。反応を飽和NH4Cl(10mL)でクエンチし、混合物をDCM(20mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、生成物(150mg、0.41mmol)を固体として得た。
LCMS Rt=1.5分のクロマトグラフィーで0.79分、5-95AB、C18H19ClNO3S[M+H]+でのMS ESI計算値364.1、実測値363.9。
分析SFC:(Chiralpak OJ-3 150mmx4.6mm、内径、3μm、移動相:A:CO2 B:エタノール(0.05%のDEA)、勾配:5分で5%~40%のB、2.5分間40%のB、次いで2.5分間5%のBを保持、流速:2.8mL/分、カラム温度:35℃)は、1.23分および1.92分で2つのピークを示した。
LCMS Rt=1.5分のクロマトグラフィーで0.79分、5-95AB、C18H19ClNO3S[M+H]+でのMS ESI計算値364.1、実測値363.9。
分析SFC:(Chiralpak OJ-3 150mmx4.6mm、内径、3μm、移動相:A:CO2 B:エタノール(0.05%のDEA)、勾配:5分で5%~40%のB、2.5分間40%のB、次いで2.5分間5%のBを保持、流速:2.8mL/分、カラム温度:35℃)は、1.23分および1.92分で2つのピークを示した。
化合物II-5およびII-6の合成:N-(5-クロロインダン-1-イル)-4-(メチルスルホニルメチル)ベンズアミド(150mg、0.41mmol)を、SFC[DAICEL CHIRALCEL OJ-H(250mm×30mm、内径、5μm);A=CO2およびB=EtOH(0.1%のNH3H2O);38℃;60mL/分;35%のB;8分実行;12回注入]によって精製して、化合物5(22.26mg、61.2μmol)として無作為に割り当てたエナンチオマー1(ピーク1のRt=1.23分)を固体として、および化合物6(27.97mg、76.9μmol)として無作為に割り当てたエナンチオマー2(ピーク2のRt=1.92分)を固体として得た。
化合物II-5
1H NMR(400MHz,CD3CN)δH=7.85(d,2H),7.49(d,2H),7.37-7.24(m,3H),7.23-7.14(m,1H),5.61-5.51(m,1H),4.37(s,2H),3.09-2.97(m,1H),2.95-2.85(m,1H),2.82(s,3H),2.61-2.50(m,1H),2.08-1.98(m,1H)。
LCMS Rt=2分のクロマトグラフィーで1.03分、10-80AB、C18H19ClNO3S[M+H]+でのMS ESI計算値364.1、実測値364.0。
化合物II-6
1H NMR(400MHz,CD3CN)δH=7.85(d,2H),7.49(d,2H),7.37-7.23(m,3H),7.23-7.16(m,1H),5.61-5.51(m,1H),4.37(s,2H),3.09-2.98(m,1H),2.96-2.84(m,1H),2.82(s,3H),2.61-2.51(m,1H),2.07-1.98(m,1H)。
LCMS Rt=2分のクロマトグラフィーで1.01分、10-80AB、C18H19ClNO3S[M+H]+でのMS ESI計算値364.1、実測値364.0。
化合物II-5
1H NMR(400MHz,CD3CN)δH=7.85(d,2H),7.49(d,2H),7.37-7.24(m,3H),7.23-7.14(m,1H),5.61-5.51(m,1H),4.37(s,2H),3.09-2.97(m,1H),2.95-2.85(m,1H),2.82(s,3H),2.61-2.50(m,1H),2.08-1.98(m,1H)。
LCMS Rt=2分のクロマトグラフィーで1.03分、10-80AB、C18H19ClNO3S[M+H]+でのMS ESI計算値364.1、実測値364.0。
化合物II-6
1H NMR(400MHz,CD3CN)δH=7.85(d,2H),7.49(d,2H),7.37-7.23(m,3H),7.23-7.16(m,1H),5.61-5.51(m,1H),4.37(s,2H),3.09-2.98(m,1H),2.96-2.84(m,1H),2.82(s,3H),2.61-2.51(m,1H),2.07-1.98(m,1H)。
LCMS Rt=2分のクロマトグラフィーで1.01分、10-80AB、C18H19ClNO3S[M+H]+でのMS ESI計算値364.1、実測値364.0。
実施例47.化合物II-7およびII-8の合成
II-A-3bの合成:DMF(5mL)中の4-メトキシ安息香酸(150mg、0.99mmol)、およびHATU(562.29mg、1.48mmol)、およびDIPEA(0.34mL、1.97mmol)の混合物に、5-クロロインダン-1-アミン(198.33mg、1.18mmol)を添加した。生じた混合物を、20℃で2時間撹拌した。飽和NH4Cl水溶液(30mL)を添加し、水層をEtOAc(30mL×2)で抽出した。合わせた有機相を、水(20mL×2)およびブライン(20mL×2)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、分取HPLC [Xtimate C18(150mm×25mm、5μm)A=H2O(0.04%のNH3H2O+10mMのNH4HCO3)およびB=CH3CN;7分にわたり47~77%のB]によって精製して、生成物(250mg、819.3μmol、収率83%)を固体として得た。
LCMS Rt=1.5分のクロマトグラフィーで0.84分、5-95AB、C17H17ClNO2[M+H]+でのMS ESI計算値302.1、実測値301.9。
分析SFC:Chiralcel OJ-3 100mmx4.6mm内径、3μm、移動相:A:CO2、 B:40%のエタノール(0.05%のDEA)、勾配:5分で5%~40%のB、2.5分間40%のB、次いで2.5分間5%のBを保持、流速:2.8mL/分、カラム温度:40℃)は、0.94分および2.18分で2つのピークを示した。
LCMS Rt=1.5分のクロマトグラフィーで0.84分、5-95AB、C17H17ClNO2[M+H]+でのMS ESI計算値302.1、実測値301.9。
分析SFC:Chiralcel OJ-3 100mmx4.6mm内径、3μm、移動相:A:CO2、 B:40%のエタノール(0.05%のDEA)、勾配:5分で5%~40%のB、2.5分間40%のB、次いで2.5分間5%のBを保持、流速:2.8mL/分、カラム温度:40℃)は、0.94分および2.18分で2つのピークを示した。
化合物II-7およびII-8の合成:N-(5-クロロインダン-1-イル)-4-メトキシ-ベンズアミド(250mg、819.3μmol)を、SFC[DAICEL CHIRALPAK OJ-H(250mm×30mm、5μm);A=CO2およびB=EtOH(0.1%のNH3.H2O);35℃;60mL/分;40%のB;13分実行;9回注入]によって精製して、化合物II-7(92.5mg、306.4μmol)としてランダムに割り当てたエナンチオマー1(((ピーク1のRt=0.94分)を固体として、および化合物II-8(87.4mg、289.6μmol)としてランダムに割り当てたエナンチオマー2(ピーク2のRt=2.18分)を固体として得た。
化合物II-7
1H NMR(400MHz,CD3OD)δH=7.84(dd,2H),7.29-7.21(m,2H),7.21-7.16(m,1H),7.02-6.96(m,2H),5.60(t,1H),3.85(s,3H),3.10-3.01(m,1H),2.96-2.85(m,1H),2.64-2.54(m,1H),2.09-1.98(m,1H)。
LCMS Rt=2.0分のクロマトグラフィーで1.13分、10-80AB、C17H17ClNO2[M+H]+でのMS ESI計算値302.1、実測値301.9。
化合物II-8
1H NMR(400MHz,CD3OD)δH=7.84(d,2H),7.28-7.22(m,2H),7.21-7.17(m,1H),6.98(d,2H),5.60(t,1H),3.87(s,3H),3.10-3.00(m,1H),2.96-2.85(m,1H),2.64-2.54(m,1H),2.10-1.97(m,1H)。
LCMS Rt=2.0分のクロマトグラフィーで1.11分、10-80AB、C17H17ClNO2[M+H]+でのMS ESI計算値302.1、実測値301.9。
化合物II-7
1H NMR(400MHz,CD3OD)δH=7.84(dd,2H),7.29-7.21(m,2H),7.21-7.16(m,1H),7.02-6.96(m,2H),5.60(t,1H),3.85(s,3H),3.10-3.01(m,1H),2.96-2.85(m,1H),2.64-2.54(m,1H),2.09-1.98(m,1H)。
LCMS Rt=2.0分のクロマトグラフィーで1.13分、10-80AB、C17H17ClNO2[M+H]+でのMS ESI計算値302.1、実測値301.9。
化合物II-8
1H NMR(400MHz,CD3OD)δH=7.84(d,2H),7.28-7.22(m,2H),7.21-7.17(m,1H),6.98(d,2H),5.60(t,1H),3.87(s,3H),3.10-3.00(m,1H),2.96-2.85(m,1H),2.64-2.54(m,1H),2.10-1.97(m,1H)。
LCMS Rt=2.0分のクロマトグラフィーで1.11分、10-80AB、C17H17ClNO2[M+H]+でのMS ESI計算値302.1、実測値301.9。
実施例48.化合物II-9およびII-16の合成
II-A-4bの合成:DCM(50mL)中の4-ニトロ安息香酸(3.99g、23.86mmol)、およびHOBt(6.45g、47.72mmol)、およびEt3N(9.9mL、71.58mmol)、およびEDCI(6.86g、35.79mmol)、および5-クロロインダン-1-アミン(4g、23.86mmol)の混合物を、20℃で16時間、N2下で撹拌した。反応を飽和NH4Cl(50mL)でクエンチし、混合物をDCM(50mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブライン(40mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、生成物(6941mg、19.45mmol)を固体として得た。
LCMS Rt=1.5分のクロマトグラフィーで0.84分、5-95AB、C16H14ClN2O3[M+H]+でのMS ESI計算値317.1、実測値316.9。
LCMS Rt=1.5分のクロマトグラフィーで0.84分、5-95AB、C16H14ClN2O3[M+H]+でのMS ESI計算値317.1、実測値316.9。
II-A-4cの合成:エタノール(30mL)および水(30mL)中のN-(5-クロロインダン-1-イル)-4-ニトロ-ベンズアミド(3g、9.47mmol)、およびNH4Cl(5.07g、94.71mmol)、およびFe(5.29g、94.71mmol)の混合物を、70℃で6時間、N2下で撹拌した。混合物をCeliteに通して濾過し、濾過ケーキをEtOAc(50mL×2)で溶出させた。濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、H2O(50mL)で希釈し、水層を、EtOAc(50mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物(1260mg、4.3mmol)を固体として得た。
LCMS Rt=2.0分のクロマトグラフィーで0.98分、10-80AB、C16H16ClN2O[M+H]+でのMS ESI計算値287.1、実測値286.9。
分析SFC:(Chiralcel OJ-3 150mmx4.6mm 内径、3μm、移動相:A:CO2 B:エタノール(0.05%のDEA)、勾配:5分で5%~40%のB、2.5分間40%のB、次いで2.5分間5%のBを保持、流速:2.5mL/分、カラム温度:35℃)は、2.24分および4.83分で2つのピークを示した。
LCMS Rt=2.0分のクロマトグラフィーで0.98分、10-80AB、C16H16ClN2O[M+H]+でのMS ESI計算値287.1、実測値286.9。
分析SFC:(Chiralcel OJ-3 150mmx4.6mm 内径、3μm、移動相:A:CO2 B:エタノール(0.05%のDEA)、勾配:5分で5%~40%のB、2.5分間40%のB、次いで2.5分間5%のBを保持、流速:2.5mL/分、カラム温度:35℃)は、2.24分および4.83分で2つのピークを示した。
化合物II-16およびII-9の合成:4-アミノ-N-(5-クロロインダン-1-イル)ベンズアミド(4g、13.95mmol)をSFC(DAICEL CHIRALCEL OJ(250mm×30mm、内径、5μm);A=CO2およびB=EtOH(0.1%のNH3H2O);38℃;50mL/分;45%のB;13分実行;10回注入)によって精製して、化合物II-16(ピーク1のRt=2.26分、46.6mg)として割り当てたエナンチオマー1を固体として、および化合物II-9として割り当てたエナンチオマー2(ピーク2のRtt=4.83分)を固体として得た。立体化学は無作為に割り当てる。
化合物II-16
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δH=8.26(d,1H),7.62(d,2H),7.31(s,1H),7.24-7.14(m,2H),6.53(d,2H),5.61(s,2H),5.47(q,1H),3.03-2.91(m,1H),2.90-2.75(m,1H),2.52-2.48(m,1H)2.06-1.92(m,1H)。
LCMS Rt=2.0分のクロマトグラフィーで1.04分、10-80AB、C16H16ClN2O[M+H]+でのMS ESI計算値287.1、実測値286.9。
化合物II-16
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δH=8.26(d,1H),7.62(d,2H),7.31(s,1H),7.24-7.14(m,2H),6.53(d,2H),5.61(s,2H),5.47(q,1H),3.03-2.91(m,1H),2.90-2.75(m,1H),2.52-2.48(m,1H)2.06-1.92(m,1H)。
LCMS Rt=2.0分のクロマトグラフィーで1.04分、10-80AB、C16H16ClN2O[M+H]+でのMS ESI計算値287.1、実測値286.9。
4-アミノ-N-[(1R)-5-クロロインダン-1-イル]ベンズアミド(50mg、0.17mmol)(ピーク2のt=4.83分)を、CH2Cl2/n-ヘキサン(5mL、1:5)から研和して、生成物(45.4mg、0.16mmol)を固体として得た。化合物II-9の絶対立体化学を、X線結晶学によって確認した。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δH=8.27(d,1H),7.62(d,2H),7.32(s,1H),7.23-7.16(m,2H),6.53(d,2H),5.62(s,2H),5.47(q,1H),3.01-2.93(m,1H),2.87-2.78(m,1H),2.45-2.37(m,1H),2.04-1.93(m,1H)。
LCMS Rt=2.0分のクロマトグラフィーで1.03分、10-80AB、C16H16ClN2O[M+H]+でのMS ESI計算値287.1、実測値286.9。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δH=8.27(d,1H),7.62(d,2H),7.32(s,1H),7.23-7.16(m,2H),6.53(d,2H),5.62(s,2H),5.47(q,1H),3.01-2.93(m,1H),2.87-2.78(m,1H),2.45-2.37(m,1H),2.04-1.93(m,1H)。
LCMS Rt=2.0分のクロマトグラフィーで1.03分、10-80AB、C16H16ClN2O[M+H]+でのMS ESI計算値287.1、実測値286.9。
実施例49.化合物II-10の合成
ピリジン(4mL)中の4-アミノ-N-[(1R)-5-クロロインダン-1-イル]ベンズアミド(100mg、0.35mmol)およびエタンスルホニルクロリド(58.29mg、0.45mmol)の混合物を、15℃で2時間撹拌した。反応を1NのHCl(5mL)でクエンチし、混合物をEtOAc(5mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブライン(5mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、分取HPLC(Waters Xbridge(150mm×25mm、5μm)A=H2O(10mMのNH4HCO3)およびB=CH3CN;6分にわたり32~62%のB)によって精製して、生成物(64.8mg、0.17mmol、収率49%)を固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δH=10.13(br s,1H),8.67(d,1H),7.86(d,2H),7.33(s,1H),7.27-7.18(m,4H),5.50(q,1H),3.15(q,2H),3.03-2.94(m,1H),2.90-2.80(m,1H),2.47-2.40(m,1H),2.06-1.95(m,1H),1.18(t,3H)。
LCMS Rt=2.0分のクロマトグラフィーで1.12分、10-80AB、C18H20ClN2O3S[M+H]+でのMS ESI計算値379.1、実測値378.9。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δH=10.13(br s,1H),8.67(d,1H),7.86(d,2H),7.33(s,1H),7.27-7.18(m,4H),5.50(q,1H),3.15(q,2H),3.03-2.94(m,1H),2.90-2.80(m,1H),2.47-2.40(m,1H),2.06-1.95(m,1H),1.18(t,3H)。
LCMS Rt=2.0分のクロマトグラフィーで1.12分、10-80AB、C18H20ClN2O3S[M+H]+でのMS ESI計算値379.1、実測値378.9。
実施例50.化合物II-11の合成
ピリジン(4mL)中の4-アミノ-N-[(1R)-5-クロロインダン-1-イル]ベンズアミド(100mg、0.35mmol)およびシクロプロパンスルホニルクロリド(63.74mg、0.45mmol)の混合物を、15℃で2時間撹拌した。反応を1MのHCl(5mL)でクエンチし、混合物をEtOAc(5mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブライン(5mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、分取HPLC(Waters Xbridge(150mm×25mm、5μm)A=H2O(10mMのNH4HCO3)およびB=CH3CN;6.5分にわたり32~62%のB)によって精製して、生成物(71.4mg、0.18mmol、収率52%)を固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δH=10.08(s,1H),8.68(d,1H),7.87(d,2H),7.34(s,1H),7.27(d,2H),7.25-7.19(m,2H),5.50(q,1H),3.03-2.95(m,1H),2.90-2.80(m,1H),2.73-2.66(m,1H),2.48-2.40(m,1H),2.06-1.95(m,1H),1.00-0.91(m,4H)。
LCMS Rt=2.0分のクロマトグラフィーで1.14分、10-80AB、C19H20ClN2O3S[M+H]+でのMS ESI計算値391.1、実測値390.9。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δH=10.08(s,1H),8.68(d,1H),7.87(d,2H),7.34(s,1H),7.27(d,2H),7.25-7.19(m,2H),5.50(q,1H),3.03-2.95(m,1H),2.90-2.80(m,1H),2.73-2.66(m,1H),2.48-2.40(m,1H),2.06-1.95(m,1H),1.00-0.91(m,4H)。
LCMS Rt=2.0分のクロマトグラフィーで1.14分、10-80AB、C19H20ClN2O3S[M+H]+でのMS ESI計算値391.1、実測値390.9。
実施例51.化合物II-12の合成
CH2Cl2(10mL)中のトリフルオロメチルスルホニルトリフルオロメタンスルホン酸塩(177.1mg、0.63mmol)、Et3N(0.11mL、0.78mmol)、および4-アミノ-N-[(1R)-5-クロロインダン-1-イル]ベンズアミド(150mg、0.52mmol)の混合物を、15℃で16時間撹拌した。反応を飽和NH4Cl溶液(10mL)でクエンチした。混合物を、CH2Cl2(10mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、分取HPLC(Xbridge BEH C18(250mm×50mm、10μm)A=H2O(10mMのNH4HCO3)およびB=CH3CN;9分にわたり25~45%のB)によって精製して、生成物(17.9mg、42.7μmol、収率8%)を固体として得た。
1H NMR(400MHz,CD3CN)δH=7.82(d,2H),7.36-7.23(m,5H),7.21-7.18(m,1H),5.56(q,1H),3.06-2.98(m,1H),2.93-2.84(m,1H),2.59-2.50(m,1H),2.06-1.97(m,1H)。
LCMS Rt=2.0分のクロマトグラフィーで1.21分、10-80AB、C17H15ClF3N2O3S[M+H]+でのMS ESI計算値419.0、実測値418.8。
1H NMR(400MHz,CD3CN)δH=7.82(d,2H),7.36-7.23(m,5H),7.21-7.18(m,1H),5.56(q,1H),3.06-2.98(m,1H),2.93-2.84(m,1H),2.59-2.50(m,1H),2.06-1.97(m,1H)。
LCMS Rt=2.0分のクロマトグラフィーで1.21分、10-80AB、C17H15ClF3N2O3S[M+H]+でのMS ESI計算値419.0、実測値418.8。
実施例52.化合物II-13の合成
DMF(5mL)中のN-[(1R)-5-クロロインダン-1-イル]-4-(エチルスルホニルアミノ)ベンズアミド(120mg、0.32mmol)、およびK2CO3(87.55mg、0.63mmol)、およびMeI(134.87mg、0.95mmol)の混合物を、15℃で3時間撹拌した。混合物をH2O(5mL)で希釈し、水層をEtOAc(5mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブライン(5mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、分取HPLC(Waters Xbridge(150mm×25mm、5μm)A=H2O(10mMのNH4HCO3)およびB=CH3CN;6分にわたり38~68%のB)によって精製して、生成物(86.8mg、0.22mmol、収率70%)を固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δH=8.79(d,1H),7.91(d,2H),7.50(d,2H),7.34(s,1H),7.25-7.19(m,2H),5.51(q,1H),3.30(s,3H),3.19(q,2H),3.03-2.95(m,1H),2.90-2.80(m,1H),2.47-2.41(m,1H),2.07-1.96(m,1H),1.17(t,3H)。
LCMS Rt=2.0分のクロマトグラフィーで1.18分、10-80AB、C19H22ClN2O3S[M+H]+でのMS ESI計算値393.1、実測値392.9。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δH=8.79(d,1H),7.91(d,2H),7.50(d,2H),7.34(s,1H),7.25-7.19(m,2H),5.51(q,1H),3.30(s,3H),3.19(q,2H),3.03-2.95(m,1H),2.90-2.80(m,1H),2.47-2.41(m,1H),2.07-1.96(m,1H),1.17(t,3H)。
LCMS Rt=2.0分のクロマトグラフィーで1.18分、10-80AB、C19H22ClN2O3S[M+H]+でのMS ESI計算値393.1、実測値392.9。
実施例53.化合物II-14の合成
DMF(5mL)中のN-[(1R)-5-クロロインダン-1-イル]-4-(シクロプロピルスルホニルアミノ)ベンズアミド(140mg、0.36mmol)、およびK2CO3(99mg、0.72mmol)、およびMeI(152.51mg、1.07mmol)の混合物を、15℃で3時間撹拌した。混合物をH2O(5mL)で希釈し、水層をEtOAc(5mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブライン(5mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、分取HPLC(Waters Xbridge(150mm×25mm、5μm)A=H2O(10mMのNH4HCO3)およびB=CH3CN;6分にわたり40~70%のB)によって精製して、生成物(83.3mg、0.21mmol、収率57%)を固体として得た。
1H NMR(400MHz,CD3CN)δH=7.83(dd,2H),7.50(dd,2H),7.32-7.24(m,3H),7.22-7.18(m,1H),5.57(q,1H),3.33(s,3H),3.07-2.99(m,1H),2.94-2.85(m,1H),2.61-2.45(m,2H),2.07-1.98(m,1H),0.98-0.87(m,4H)。
LCMS Rt=2.0分のクロマトグラフィーで1.18分、10-80AB、C20H22ClN2O3S[M+H]+でのMS ESI計算値405.1、実測値404.9。
1H NMR(400MHz,CD3CN)δH=7.83(dd,2H),7.50(dd,2H),7.32-7.24(m,3H),7.22-7.18(m,1H),5.57(q,1H),3.33(s,3H),3.07-2.99(m,1H),2.94-2.85(m,1H),2.61-2.45(m,2H),2.07-1.98(m,1H),0.98-0.87(m,4H)。
LCMS Rt=2.0分のクロマトグラフィーで1.18分、10-80AB、C20H22ClN2O3S[M+H]+でのMS ESI計算値405.1、実測値404.9。
実施例54.化合物II-15の合成
DMF(10mL)中のN-[(1S)-5-クロロインダン-1-イル]-4-(トリフルオロメチルスルホニルアミノ)ベンズアミド(250mg、0.60mmol)、およびK2CO3(165mg、1.19mmol)、およびMeI(254.18mg、1.79mmol)の混合物を、20℃で3時間撹拌した。混合物をH2O(15mL)で希釈し、水層をEtOAc(15mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブライン(15mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、分取HPLC(Boston Prime(150mm×30mm、5μm)A=H2O(0.05%のNH4OH)およびB=CH3CN;8分にわたり55~85%のB)によって精製して、生成物(65.9mg、0.15mmol、収率25%)を固体として得た。
1H NMR(400MHz,CD3CN)δH=7.89(d,2H),7.52(d,2H),7.38-7.26(m,3H),7.23-7.18(m,1H),5.56(q,1H),3.48(s,3H),3.09-2.97(m,1H),2.96-2.83(m,1H),2.62-2.50(m,1H),2.07-1.98(m,1H)。
LCMS Rt=2分のクロマトグラフィーで1.27分、10-80AB、C18H17ClF3N2O3S[M+H]+でのMS ESI計算値433.1、実測値432.8。
1H NMR(400MHz,CD3CN)δH=7.89(d,2H),7.52(d,2H),7.38-7.26(m,3H),7.23-7.18(m,1H),5.56(q,1H),3.48(s,3H),3.09-2.97(m,1H),2.96-2.83(m,1H),2.62-2.50(m,1H),2.07-1.98(m,1H)。
LCMS Rt=2分のクロマトグラフィーで1.27分、10-80AB、C18H17ClF3N2O3S[M+H]+でのMS ESI計算値433.1、実測値432.8。
実施例55.化合物II-17の合成
ピリジン(20mL)中の4-アミノ-N-[(1S)-5-クロロインダン-1-イル]ベンズアミド(200mg、0.7mmol)およびエタンスルホニルクロリド(448.39mg、3.49mmol)の混合物を、20℃で72時間、N2下で撹拌した。反応を濃縮し、飽和NH4Cl(15mL)でクエンチした。混合物をEtOAc(15mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブライン(15mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、分取HPLC(Boston Prime(150mm×30mm、5μm)A=H2O(0.05%のNH4OH)およびB=CH3CN;8分にわたり37~67%のB)によって精製して、生成物(35.3mg、0.09mmol、収率13%)を固体として得た。
1H NMR(400MHz,CD3CN)δH=7.89-7.74(m,3H),7.32-7.14(m,6H),5.56(q,1H),3.13(q,2H),3.07-2.96(m,1H),2.95-2.83(m,1H),2.61-2.49(m,1H),2.06-1.97(m,1H),1.25(t,3H)。
LCMS Rt=2分のクロマトグラフィーで1.02分、10-80AB、C18H20ClN2O3S[M+H]+でのMS ESI計算値379.1、実測値379.0。
1H NMR(400MHz,CD3CN)δH=7.89-7.74(m,3H),7.32-7.14(m,6H),5.56(q,1H),3.13(q,2H),3.07-2.96(m,1H),2.95-2.83(m,1H),2.61-2.49(m,1H),2.06-1.97(m,1H),1.25(t,3H)。
LCMS Rt=2分のクロマトグラフィーで1.02分、10-80AB、C18H20ClN2O3S[M+H]+でのMS ESI計算値379.1、実測値379.0。
実施例56.化合物II-18の合成
ピリジン(15mL)中の4-アミノ-N-[(1S)-5-クロロインダン-1-イル]ベンズアミド(200mg、0.7mmol)およびシクロプロパンスルホニルクロリド(127.47mg、0.91mmol)の混合物を、20℃で72時間、N2下で撹拌した。反応を濃縮し、飽和NH4Cl(15mL)でクエンチした。混合物をEtOAc(15mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブライン(15mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、ヘキサンおよびDCM(5:1、5mL)から研和して、生成物(49.5mg、0.13mmol、収率18%)を固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δH=10.08(s,1H),8.68(d,1H),7.87(d,2H),7.43-7.14(m,5H),5.50(q,1H),3.07-2.93(m,1H),2.92-2.79(m,1H),2.74-2.65(m,1H),2.46-2.40(m,1H),2.10-1.91(m,1H),1.04-0.91(m,4H)。
LCMS Rt=2分のクロマトグラフィーで1.05分、10-80AB、C19H20ClN2O3S[M+H]+でのMS ESI計算値391.1、実測値391.0。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δH=10.08(s,1H),8.68(d,1H),7.87(d,2H),7.43-7.14(m,5H),5.50(q,1H),3.07-2.93(m,1H),2.92-2.79(m,1H),2.74-2.65(m,1H),2.46-2.40(m,1H),2.10-1.91(m,1H),1.04-0.91(m,4H)。
LCMS Rt=2分のクロマトグラフィーで1.05分、10-80AB、C19H20ClN2O3S[M+H]+でのMS ESI計算値391.1、実測値391.0。
実施例57.化合物II-19の合成
DMF(5mL)中のN-[(1S)-5-クロロインダン-1-イル]-4-(エチルスルホニルアミノ)ベンズアミド(220mg、0.58mmol)、およびKK2CO3(160.51mg、1.16mmol)、およびMeI(247.26mg、1.74mmol)の混合物を、20℃で3時間撹拌した。混合物をH2O(5mL)で希釈し、水層をEtOAc(15mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブライン(15mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、分取HPLC(Boston Prime(150mm×30mm、5μm)A=H2O(0.05%のNH4OH)およびB=CH3CN;8分にわたり48~78%のB)によって精製して、生成物(119.2mg、0.31mmol、収率52%)を固体として得た。
1H NMR(400MHz,CD3CN)δH=7.83(dd,2H),7.47(dd,2H),7.33-7.23(m,3H),7.22-7.16(m,1H),5.56(q,1H),3.32(s,3H),3.10(q,2H),3.07-2.97(m,1H),2.95-2.84(m,1H),2.61-2.51(m,1H),2.07-1.97(m,1H),1.25(t,3H)。
LCMS Rt=2分のクロマトグラフィーで1.04分、10-80AB、C19H22ClN2O3S[M+H]+でのMS ESI計算値393.1、実測値393.0。
1H NMR(400MHz,CD3CN)δH=7.83(dd,2H),7.47(dd,2H),7.33-7.23(m,3H),7.22-7.16(m,1H),5.56(q,1H),3.32(s,3H),3.10(q,2H),3.07-2.97(m,1H),2.95-2.84(m,1H),2.61-2.51(m,1H),2.07-1.97(m,1H),1.25(t,3H)。
LCMS Rt=2分のクロマトグラフィーで1.04分、10-80AB、C19H22ClN2O3S[M+H]+でのMS ESI計算値393.1、実測値393.0。
実施例58.化合物II-20の合成
DMF(5mL)中のN-[(1S)-5-クロロインダン-1-イル]-4-(シクロプロピルスルホニルアミノ)ベンズアミド(150mg、0.38mmol)、K2CO3(106.08mg、0.77mmol)、およびMeI(163.41mg、1.15mmol)の混合物を、20℃で3時間撹拌した。混合物をH2O(15mL)で希釈し、EtOAc(15mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブライン(15mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、ヘキサンおよびDCM(5:1、5mL)から研和して、生成物(146.5mg、0.36mmol、収率94%)を固体として得た。
1H NMR(400MHz,CD3CN)δH=7.83(d,2H),7.50(d,2H),7.34-7.23(m,3H),7.23-7.17(m,1H),5.57(q,1H),3.33(s,3H),3.09-2.98(m,1H),2.95-2.83(m,1H),2.62-2.43(m,2H),2.07-1.97(m,1H),1.00-0.83(m,4H)。
LCMS Rt=2分のクロマトグラフィーで1.05分、10-80AB、C20H22ClN2O3S[M+H]+でのMS ESI計算値405.1、実測値405.0。
1H NMR(400MHz,CD3CN)δH=7.83(d,2H),7.50(d,2H),7.34-7.23(m,3H),7.23-7.17(m,1H),5.57(q,1H),3.33(s,3H),3.09-2.98(m,1H),2.95-2.83(m,1H),2.62-2.43(m,2H),2.07-1.97(m,1H),1.00-0.83(m,4H)。
LCMS Rt=2分のクロマトグラフィーで1.05分、10-80AB、C20H22ClN2O3S[M+H]+でのMS ESI計算値405.1、実測値405.0。
実施例59.化合物II-21の合成
DMF(10mL)中のN-[(1S)-5-クロロインダン-1-イル]-4-(トリフルオロメチルスルホニルアミノ)ベンズアミド(250mg、0.60mmol)、およびK2CO3(165mg、1.19mmol)、およびMeI(254.18mg、1.79mmol)の混合物を、20℃で3時間撹拌した。混合物をH2O(15mL)で希釈し、水層をEtOAc(15mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブライン(15mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、分取HPLC(Boston Prime(150mm×30mm、5μm)A=H2O(0.05%のNH4OH)およびB=CH3CN;8分にわたり55~85%のB)によって精製して、生成物(65.9mg、0.15mmol、収率25%)を固体として得た。
1H NMR(400MHz,CD3CN)δH=7.89(d,2H),7.52(d,2H),7.38-7.26(m,3H),7.23-7.18(m,1H),5.56(q,1H),3.48(s,3H),3.09-2.97(m,1H),2.96-2.83(m,1H),2.62-2.50(m,1H),2.07-1.98(m,1H)。
LCMS Rt=2分のクロマトグラフィーで1.27分、10-80AB、C18H17ClF3N2O3S[M+H]+でのMS ESI計算値433.1、実測値432.8。
1H NMR(400MHz,CD3CN)δH=7.89(d,2H),7.52(d,2H),7.38-7.26(m,3H),7.23-7.18(m,1H),5.56(q,1H),3.48(s,3H),3.09-2.97(m,1H),2.96-2.83(m,1H),2.62-2.50(m,1H),2.07-1.98(m,1H)。
LCMS Rt=2分のクロマトグラフィーで1.27分、10-80AB、C18H17ClF3N2O3S[M+H]+でのMS ESI計算値433.1、実測値432.8。
実施例60.化合物II-22の合成
CH2Cl2(5mL)中の(1R)-5-クロロインダン-1-アミン(50mg、0.30mmol)、およびHOBt(80.61mg、0.60mmol)、およびEt3N(0.21mL、1.49mmol)の混合物に、EDCI(114.35mg、0.60mmol)および4-メチルスルホニル安息香酸(71.66mg、0.36mmol)を添加した。反応混合物を、15℃で16時間撹拌した。混合物を、飽和NH4Cl溶液(5mL)で希釈し、水層をCH2Cl2(5mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブライン(5mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、分取HPLC(Waters Xbridge(150mm×25mm、5μm)A=H2O(10mMのNH4HCO3)およびB=CH3CN;7分にわたり32~62%のB)によって精製して、生成物(13.7mg、0.04mmol、収率13%)を固体として得た。
1H NMR(400MHz,CD3CN)δH=8.03-7.97(m,4H),7.49-7.39(m,1H),7.32-7.29(m,2H),7.23-7.19(m,1H),5.58(q,1H),3.08(s,3H),3.07-3.00(m,1H),2.96-2.86(m,1H),2.62-2.53(m,1H),2.07-1.99(m,1H)。
LCMS Rt=2.0分のクロマトグラフィーで1.12分、10-80AB、C17H17ClNO3S[M+H]+でのMS ESI計算値350.1、実測値349.9。
1H NMR(400MHz,CD3CN)δH=8.03-7.97(m,4H),7.49-7.39(m,1H),7.32-7.29(m,2H),7.23-7.19(m,1H),5.58(q,1H),3.08(s,3H),3.07-3.00(m,1H),2.96-2.86(m,1H),2.62-2.53(m,1H),2.07-1.99(m,1H)。
LCMS Rt=2.0分のクロマトグラフィーで1.12分、10-80AB、C17H17ClNO3S[M+H]+でのMS ESI計算値350.1、実測値349.9。
実施例61.化合物II-23の合成
II-A-6bの合成:DCM(10mL)中のN-メチルメタンアミン塩酸塩(500mg、6.13mmol)、およびEt3N(2.55mL、18.4mmol)、および4-クロロカルボニル安息香酸メチル(1826.71mg、9.2mmol)の混合物を、15℃で16時間撹拌した。混合物を、飽和NH4Cl(10mL)で希釈し、水層をDCM(10mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(PE中のEtOAc=30%~60%)によって精製して、生成物(1100mg、4.70mmol、収率77%)を固体として得た。
LCMS Rt=1.5分のクロマトグラフィーで0.65分、5-95AB、C11H13NO3[M+H]+でのMS ESI計算値208.1、実測値207.9。
LCMS Rt=1.5分のクロマトグラフィーで0.65分、5-95AB、C11H13NO3[M+H]+でのMS ESI計算値208.1、実測値207.9。
II-A-7aの合成:THF(8mL)および水(4mL)中の4-(ジメチルカルバモイル)安息香酸メチル(500mg、2.41mmol)、およびLiOH.H2O(202.48mg、4.83mmol)の混合物を、15℃で3時間撹拌した。混合物を1NのHClでpH2まで酸性化した。混合物をH2O(10mL)で希釈し、水層をEtOAc(20mL×2)で抽出した。合わせた有機相を濃縮して、粗生成物(518mg、2.45mmol)を固体として得た。
LCMS Rt=2分のクロマトグラフィーで0.87分、0-60AB、C10H12NO3[M+H]+でのMS ESI計算値194.1、実測値193.8。
LCMS Rt=2分のクロマトグラフィーで0.87分、0-60AB、C10H12NO3[M+H]+でのMS ESI計算値194.1、実測値193.8。
化合物II-23の合成:DCM(5mL)中の4-(ジメチルカルバモイル)安息香酸(80.67mg、0.42mmol)、およびHOBt(112.85mg、0.84mmol)、およびEt3N(0.29mL、2.09mmol)の混合物に、EDCI(120.07mg、0.63mmol)および(1R)-5-クロロインダン-1-アミン(70mg、0.42mmol)を添加した。反応混合物を、15℃で16時間撹拌した。反応を飽和NH4Cl(20mL)でクエンチし、混合物をDCM(20mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、分取HPLC(Boston Prime(150mm×30mm、5μm)A=H2O(0.05%のNH4OH)およびB=CH3CN;8分にわたり39~69%のB)によって精製して、生成物(13.7mg、0.04mmol、収率10%)を固体として得た。
1H NMR(400MHz,CD3CN)δH=7.85(d,2H),7.44(d,2H),7.37-7.26(m,3H),7.24-7.17(m,1H),5.58(q,1H),3.11-2.96(m,4H),2.96-2.81(m,4H),2.64-2.50(m,1H),2.06-1.99(m,1H)。
LCMS Rt=2分のクロマトグラフィーで1.15分、10-80AB、C19H20ClN2O2[M+H]+でのMS ESI計算値343.1、実測値343.0。
1H NMR(400MHz,CD3CN)δH=7.85(d,2H),7.44(d,2H),7.37-7.26(m,3H),7.24-7.17(m,1H),5.58(q,1H),3.11-2.96(m,4H),2.96-2.81(m,4H),2.64-2.50(m,1H),2.06-1.99(m,1H)。
LCMS Rt=2分のクロマトグラフィーで1.15分、10-80AB、C19H20ClN2O2[M+H]+でのMS ESI計算値343.1、実測値343.0。
実施例62.化合物II-24の合成
II-A-8aの合成:DCM(15mL)中のメタンアミン塩酸塩(500mg、7.41mmol)、およびEt3N(3.07mL、22.22mmol)、および4-クロロカルボニル安息香酸メチル(2.21g、11.11mmol)の混合物を、15℃で16時間撹拌した。混合物を、飽和NH4Cl(15mL)で希釈し、水層をDCM(15mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブライン(15mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(PE中のEtOAc=30%~60%)によって精製して、生成物(712mg、3.69mmol、収率50%)を固体として得た。
LCMS Rt=1.5分のクロマトグラフィーで0.60分、5-95AB、C10H12NO3[M+H]+でのMS ESI計算値194.1、実測値193.9。
LCMS Rt=1.5分のクロマトグラフィーで0.60分、5-95AB、C10H12NO3[M+H]+でのMS ESI計算値194.1、実測値193.9。
II-A-9aの合成:THF(4mL)および水(2mL)中の4-(メチルカルバモイル)安息香酸メチル(500mg、2.59mmol)およびLiOH.H2O(217.18mg、5.18mmol)の混合物を、15℃で3時間撹拌した。混合物を1NのHCl(5mL)で酸性化し、H2O(10mL)で希釈した。水層をEtOAc(20mL×2)で抽出した。合わせた有機相を濃縮して、粗生成物(606mg、3.38mmol)を固体として得た。
LCMS Rt=2分のクロマトグラフィーで0.81分、0-60AB、C9H9NO3[M+H]+でのMS ESI計算値180.1、実測値179.9。
LCMS Rt=2分のクロマトグラフィーで0.81分、0-60AB、C9H9NO3[M+H]+でのMS ESI計算値180.1、実測値179.9。
II-24の合成:DCM(5mL)中の(1R)-5-クロロインダン-1-アミン(100mg、0.6mmol)、およびHOBt(161.21mg、1.19mmol)、およびEt3N(0.41mL、2.98mmol)の混合物に、EDCI(171.53mg、0.89mmol)および4-(メチルカルバモイル)安息香酸(106.88mg、0.6mmol)を添加した。反応混合物を、15℃で16時間撹拌した。反応を飽和NH4Cl(20mL)でクエンチし、混合物をDCM(20mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、分取HPLC(Boston Prime(150mm×30mm、5μm)A=H2O(0.05%のNH4OH)およびB=CH3CN;8分にわたり35~65%のB)によって精製して、生成物(8.8mg、0.03mmol、収率4%)を固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δH=8.89(d,1H),8.56(d,1H),8.03-7.80(m,4H),7.34(s,1H),7.24(s,2H),5.52(q,1H),3.07-2.94(m,1H),2.92-2.83(m,1H),2.79(d,3H),2.47-2.42(m,1H),2.09-1.95(m,1H)。
LCMS Rt=2分のクロマトグラフィーで1.09分、10-80AB、C18H18ClN2O2[M+H]+でのMS ESI計算値329.1、実測値329.1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δH=8.89(d,1H),8.56(d,1H),8.03-7.80(m,4H),7.34(s,1H),7.24(s,2H),5.52(q,1H),3.07-2.94(m,1H),2.92-2.83(m,1H),2.79(d,3H),2.47-2.42(m,1H),2.09-1.95(m,1H)。
LCMS Rt=2分のクロマトグラフィーで1.09分、10-80AB、C18H18ClN2O2[M+H]+でのMS ESI計算値329.1、実測値329.1。
実施例63.化合物II-25の合成
CH2Cl2(3mL)中の4-スルファモイル安息香酸(72.01mg、0.36mmol)、およびHOBt(80.61mg、0.60mmol)、およびEt3N(0.21mL、1.49mmol)の混合物に、EDCI(114.35mg、0.60mmol)および(1R)-5-クロロインダン-1-アミン(50mg、0.30mmol)を添加した。反応混合物を、35℃で16時間撹拌した。混合物を、飽和NH4Cl(5mL)で希釈し、EtOAc(5mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブライン(5mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、分取HPLC(Xtime C18(150mm×25mm、5μm)A=H2O(10mMのNH4HCO3)およびB=CH3CN;9分にわたり40~50%のB)によって精製して、生成物(20.6mg、58.6μmol、収率20%)を固体として得た。
1H NMR(400MHz,CD3CN)δH=7.98-7.91(m,4H),7.43-7.35(m,1H),7.32-7.29(m,2H),7.23-7.19(m,1H),5.74(s,2H),5.58(q,1H),3.09-3.00(m,1H),2.95-2.86(m,1H),2.62-2.53(m,1H),2.06-2.00(m,1H)。
LCMS Rt=2.0分のクロマトグラフィーで1.11分、10-80AB、C16H16ClN2O3S[M+H]+でのMS ESI計算値351.0、実測値351.1。
1H NMR(400MHz,CD3CN)δH=7.98-7.91(m,4H),7.43-7.35(m,1H),7.32-7.29(m,2H),7.23-7.19(m,1H),5.74(s,2H),5.58(q,1H),3.09-3.00(m,1H),2.95-2.86(m,1H),2.62-2.53(m,1H),2.06-2.00(m,1H)。
LCMS Rt=2.0分のクロマトグラフィーで1.11分、10-80AB、C16H16ClN2O3S[M+H]+でのMS ESI計算値351.0、実測値351.1。
実施例64.化合物II-26の合成
DMF(3mL)中の4-カルバモイル安息香酸(75.86mg、0.46mmol)、およびDIPEA(0.22mL、1.25mmol)、およびHATU(317.54mg、0.84mmol)の混合物に、(1R)-5-クロロインダン-1-アミン(70mg、0.42mmol)を添加した。反応混合物を、35℃で16時間撹拌した。混合物を、飽和NH4Cl(5mL)で希釈し、水層をEtOAc(5mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブライン(5mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、分取HPLC(Waters Xbridge(150mm×25mm、5μm)A=H2O(10mMのNH4HCO3)およびB=CH3CN;7分にわたり33~53%のB)によって精製して、生成物(7.6mg、24.0μmol、収率6%)を固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δH=8.95-8.82(m,1H),8.07(br s,1H),8.02-7.88(m,4H),7.48(br s,1H),7.34(s,1H),7.32-7.22(m,2H),5.52(q,1H),3.06-2.96(m,1H),2.92-2.82(m,1H),2.46-2.42(m,1H),2.08-1.98(m,1H)。
LCMS Rt=2.0分のクロマトグラフィーで1.07分、10-80AB、C17H16ClN2O2[M+H]+でのMS ESI計算値315.1、実測値314.9。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δH=8.95-8.82(m,1H),8.07(br s,1H),8.02-7.88(m,4H),7.48(br s,1H),7.34(s,1H),7.32-7.22(m,2H),5.52(q,1H),3.06-2.96(m,1H),2.92-2.82(m,1H),2.46-2.42(m,1H),2.08-1.98(m,1H)。
LCMS Rt=2.0分のクロマトグラフィーで1.07分、10-80AB、C17H16ClN2O2[M+H]+でのMS ESI計算値315.1、実測値314.9。
実施例65.化合物II-27の合成
II-A-12bの合成:ピリジン(10mL)中のメタンアミン塩酸塩(500mg、7.41mmol)、および4-クロロスルホニル安息香酸メチル(2606.56mg、11.11mmol)の混合物を、15℃で16時間撹拌した。反応を濃縮し、1MのHClでpH約7まで酸性化し、混合物をCH2Cl2(80mL×2)で抽出した。合わせた有機相を水(80mL)およびブライン(80mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物(1600mg、6.35mmol)を固体として得た。
LCMS Rt=1.5分のクロマトグラフィーで0.65分、5-95AB、C9H12NO4S[M+H]+でのMS ESI計算値230.0、実測値229.9。
LCMS Rt=1.5分のクロマトグラフィーで0.65分、5-95AB、C9H12NO4S[M+H]+でのMS ESI計算値230.0、実測値229.9。
II-A-13aの合成:THF(8mL)および水(4mL)中の4-(メチルスルファモイル)安息香酸メチル(500mg、2.18mmol)およびLiOH.H2(183.03mg、4.36mmol)の混合物を、15℃で3時間撹拌した。混合物を濃縮して、粗生成物(488mg、2.08mmol)を固体として得、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した。
LCMS Rt=1.5分のクロマトグラフィーで0.87分、5-95AB、C8H10NO4S[M+H]+でのMS ESI計算値216.0、実測値215.8。
LCMS Rt=1.5分のクロマトグラフィーで0.87分、5-95AB、C8H10NO4S[M+H]+でのMS ESI計算値216.0、実測値215.8。
II-27の合成:DMF(5mL)中の(1R)-5-クロロインダン-1-アミン(100mg、0.60mmol)、およびDIPEA(0.31mL、1.79mmol)、およびHATU(453.63mg、1.19mmol)の混合物に、リチウム4-(メチルスルファモイル)安息香酸塩(141.23mg、0.66mmol)を添加した。反応混合物を、60℃で16時間撹拌した。混合物を飽和NH4Cl(5mL)で希釈し、水層をEtOAc(15mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブライン(5mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、分取HPLC(Waters Xbridge(150mm×25mm、5μm)A=H2O(10mMのNH4HCO3)およびB=CH3CN;8分にわたり35~55%のB)によって精製して、生成物(26.6mg、73.0μmol、収率12%)を固体として得た。
1H NMR(400MHz,CD3CN)δH=7.98(dd,2H),7.88(dd,2H),7.45-7.37(m,1H),7.33-7.28(m,2H),7.23-7.19(m,1H),5.58(q,1H),5.53-5.47(m,1H),3.09-3.00(m,1H),2.95-2.86(m,1H),2.62-2.54(m,1H),2.51(d,3H),2.08-1.98(m,1H)。
LCMS Rt=2.0分のクロマトグラフィーで1.20分、10-80AB、C17H18ClN2O3S[M+H]+でのMS ESI計算値365.1、実測値364.9。
1H NMR(400MHz,CD3CN)δH=7.98(dd,2H),7.88(dd,2H),7.45-7.37(m,1H),7.33-7.28(m,2H),7.23-7.19(m,1H),5.58(q,1H),5.53-5.47(m,1H),3.09-3.00(m,1H),2.95-2.86(m,1H),2.62-2.54(m,1H),2.51(d,3H),2.08-1.98(m,1H)。
LCMS Rt=2.0分のクロマトグラフィーで1.20分、10-80AB、C17H18ClN2O3S[M+H]+でのMS ESI計算値365.1、実測値364.9。
実施例66.化合物II-28の合成
II-A-14aの合成:CH2Cl2(10mL)中のN-メチルメタンアミン塩酸塩(500mg、6.13mmol)、およびEt3N(2.55mL、18.4mmol)、および4-クロロスルホニル安息香酸メチル(2158.39mg、9.2mmol)の混合物を、15℃で16時間撹拌した。混合物を、飽和NH4Cl(10mL)でクエンチし、混合物をCH2Cl2(10mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物(1700mg、5.7mmol)を得た。
LCMS Rt=1.5分のクロマトグラフィーで0.73分、5-95AB、C10H14NO4S[M+H]+でのMS ESI計算値244.1、実測値243.9。
LCMS Rt=1.5分のクロマトグラフィーで0.73分、5-95AB、C10H14NO4S[M+H]+でのMS ESI計算値244.1、実測値243.9。
II-A-14bの合成:THF(8mL)および水(4mL)中の4-(ジメチルスルファモイル)安息香酸メチル(500mg、2.06mmol)およびLiOH.H2O(172.48mg、4.11mmol)の混合物。混合物を、15℃で3時間撹拌した。混合物を濃縮して、粗生成物(510mg、2.05mmol)を固体として得た。
II-28の合成:DMF(5mL)中の(1R)-5-クロロインダン-1-アミン(100mg、0.60mmol)、およびDIPEA(0.31mL、1.79mmol)、およびHATU(453.63mg、1.19mmol)の混合物に、リチウム4-(メチルスルファモイル)安息香酸塩(150.43mg、0.66mmol)を添加した。反応混合物を、35℃で16時間撹拌した。混合物を、飽和NH4Cl溶液(5mL)で希釈し、水層をEtOAc(5mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブライン(5mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、分取HPLC(Xtime C18(150mm×25mm、5μm)A=H2O(10mMのNH4HCO3)およびB=CH3CN;9分にわたり35~65%のB)によって精製して、生成物(74.0mg、0.19mmol、収率33%)を固体として得た。
1H NMR(400MHz,CD3CN)δH=8.01(d,2H),7.83(d,2H),7.49-7.38(m,1H),7.33-7.28(m,2H),7.23-7.19(m,1H),5.58(q,1H),3.09-3.00(m,1H),2.96-2.86(m,1H),2.66(s,6H),2.62-2.53(m,1H),2.09-2.00(m,1H)。
LCMS Rt=2.0分のクロマトグラフィーで1.25分、10-80AB、C18H20ClN2O3S[M+H]+でのMS ESI計算値379.1、実測値379.0。
1H NMR(400MHz,CD3CN)δH=8.01(d,2H),7.83(d,2H),7.49-7.38(m,1H),7.33-7.28(m,2H),7.23-7.19(m,1H),5.58(q,1H),3.09-3.00(m,1H),2.96-2.86(m,1H),2.66(s,6H),2.62-2.53(m,1H),2.09-2.00(m,1H)。
LCMS Rt=2.0分のクロマトグラフィーで1.25分、10-80AB、C18H20ClN2O3S[M+H]+でのMS ESI計算値379.1、実測値379.0。
実施例67.化合物II-29の合成
DCM(8mL)中の4-アミノ-N-[(1S)-5-クロロインダン-1-イル]ベンズアミド(140mg、0.49mmol)、およびEt3N(0.1mL、0.73mmol)、およびTf2O(165.29mg、0.59mmol)の混合物を、-30℃で1時間、N2下で撹拌した。次いで、混合物を20℃で16時間撹拌した。反応を濃縮し、飽和NH4Cl(25mL)でクエンチした。混合物をDCM(25mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブライン(25mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、分取HPLC(Xtime(150mm×25mm、5μm)A=H2O(0.05%のNH4OH)およびB=CH3CN;8分にわたり33~63%のB)によって精製して、生成物(17.2mg、0.04mmol、収率8%)を固体として得た。
1H NMR(400MHz,CD3CN)δH=7.83(dd,2H),7.40-7.23(m,5H),7.23-7.16(m,1H),5.56(q,1H),3.06-2.98(m,1H),2.94-2.83(m,1H),2.59-2.50(m,1H),2.05-1.99(m,1H)。
LCMS Rt=2分のクロマトグラフィーで1.26分、10-80AB、C17H15ClF3N2O3S[M+H]+でのMS ESI計算値419.0、実測値418.9。
1H NMR(400MHz,CD3CN)δH=7.83(dd,2H),7.40-7.23(m,5H),7.23-7.16(m,1H),5.56(q,1H),3.06-2.98(m,1H),2.94-2.83(m,1H),2.59-2.50(m,1H),2.05-1.99(m,1H)。
LCMS Rt=2分のクロマトグラフィーで1.26分、10-80AB、C17H15ClF3N2O3S[M+H]+でのMS ESI計算値419.0、実測値418.9。
実施例68.化合物II-30の合成
II-A-16bの合成:メタノール(3mL)中の4-エチルスルファニル安息香酸(100mg、0.55mmol)の混合物に、水(3mL)中のオキソン(673.44mg、1.1mmol)を0℃で添加した。混合物を、20℃で15時間撹拌した。メタノールを真空下で蒸発させ、反応混合物を水(20mL)で希釈した。水層をEtOAc(30mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、生成物(90mg、0.42mmol)を固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δH=8.31(d,2H),8.05(d,2H),3.18(q,2H),1.31(t,3H)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δH=8.31(d,2H),8.05(d,2H),3.18(q,2H),1.31(t,3H)。
II-30の合成:DCM(3mL)中の(1R)-5-クロロインダン-1-アミン(75.12mg、0.45mmol)、およびHOBt(75.69mg、0.56mmol)、およびEDCI(85.9mg、0.45mmol)の混合物に、DIPEA(0.2mL、1.12mmol)および4-エチルスルホニル安息香酸(80mg、0.37mmol)を添加した。混合物を、20℃で2時間撹拌した。混合物を水(20mL)で希釈し、水層をDCM(30mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、分取HPLC(Waters Xbridge 150mm×25mm、5μm、A=水(0.05%のNH4OH v/v)およびB=CH3CN;8分にわたり31~61%のB)によって精製して、生成物(25.0mg、68.8μmol、収率18%)を固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δH=8.03-7.82(m,4H),7.32-7.27(m,2H),7.24-7.20(m,1H),6.36(d,1H),5.68(q,1H),3.14(q,2H),3.10-3.10(m,1H),3.01-2.89(m,1H),2.76-2.70(m,1H),2.04-1.94(m,1H),1.28(t,3H)。
LCMS Rt=2.0分のクロマトグラフィーで1.19分、10-80AB、C18H19ClNO3S[M+H]+でのMS ESI計算値364.1、実測値364.0。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δH=8.03-7.82(m,4H),7.32-7.27(m,2H),7.24-7.20(m,1H),6.36(d,1H),5.68(q,1H),3.14(q,2H),3.10-3.10(m,1H),3.01-2.89(m,1H),2.76-2.70(m,1H),2.04-1.94(m,1H),1.28(t,3H)。
LCMS Rt=2.0分のクロマトグラフィーで1.19分、10-80AB、C18H19ClNO3S[M+H]+でのMS ESI計算値364.1、実測値364.0。
実施例69.化合物II-31の合成
DCM(20mL)中の(1R)-5-クロロインダン-1-アミン(200mg、1.19mmol)、および4-フルオロ安息香酸(167.16mg、1.19mmol)、およびHOBt(322.43mg、2.39mmol)、およびEDCI(343.06mg、1.79mmol)、およびTEA(603.61mg、5.97mmol)の混合物を、20℃で16時間撹拌した。混合物をH2O(10mL)で希釈し、水層をEtOAc(20mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、分取HPLC(Kromasil(150mm×30mm、5μm)A=H2O(0.05%のNH4OH)およびB=CH3CN;8分にわたり53~83%のB)によって精製して、生成物(160.6mg、0.55mmol、収率46%)を固体として得た。
1H NMR(400MHz,CD3CN)δH=7.91-7.83(m,2H),7.35-7.24(m,3H),7.23-7.13(m,3H),5.55(q,1H),3.08-2.98(m,1H),2.94-2.84(m,1H),2.60-2.50(m,1H),2.07-1.96(m,1H)
LCMS Rt=2.0分のクロマトグラフィーで1.28分、10-80AB、C16H14ClFNO[M+H]+でのMS ESI計算値290.1、実測値289.9。
1H NMR(400MHz,CD3CN)δH=7.91-7.83(m,2H),7.35-7.24(m,3H),7.23-7.13(m,3H),5.55(q,1H),3.08-2.98(m,1H),2.94-2.84(m,1H),2.60-2.50(m,1H),2.07-1.96(m,1H)
LCMS Rt=2.0分のクロマトグラフィーで1.28分、10-80AB、C16H14ClFNO[M+H]+でのMS ESI計算値290.1、実測値289.9。
実施例70.化合物II-32の合成
II-A-18bの合成:ピリジン(20mL)中の4-アミノ安息香酸エチル(1g、6.05mmol)およびDMAP(1.11g、9.08mmol)の混合物を、N-メチルスルファモイルクロリド(1.18g、9.08mmol)を、0℃で添加した。混合物を、20℃で16時間、N2下で撹拌した。混合物を、濃縮し、H2O(10mL)で希釈した。水層をEtOAc(20mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、EtOAc(5mL)から研和して、生成物(1100mg、4.12mmol、収率68%)を固体として得た。
LCMS Rt=1.5分のクロマトグラフィーで0.69分、5-95AB、C10H15N2O4S[M+H]+でのMS ESI計算値259.1、実測値259.0。
LCMS Rt=1.5分のクロマトグラフィーで0.69分、5-95AB、C10H15N2O4S[M+H]+でのMS ESI計算値259.1、実測値259.0。
II-A-18cの合成:メタノール(10mL)中の4-(メチルスルファモイルアミノ)安息香酸エチル(400mg、1.55mmol)の溶液に、水(10mL)中のNaOH(247.78mg、6.19mmol)の溶液をゆっくりと添加した。生じた混合物を、50℃で12時間撹拌した。混合物を濃縮して、減圧下でMeOHを除去した。1NのHCl(30mL)を添加して、pH2に調整した。混合物をEtOAc(20mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物(320mg、1.39mmol)を固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δH=12.65(s,1H),10.19(s,1H),7.85(d,2H),7.62-7.48(m,1H),7.21(d,2H),2.44(d,3H)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δH=12.65(s,1H),10.19(s,1H),7.85(d,2H),7.62-7.48(m,1H),7.21(d,2H),2.44(d,3H)
II-32の合成:DCM(10mL)中の4-(メチルスルファモイルアミノ)安息香酸(123.61mg、0.54mmol)、およびHOBt(161.21mg、1.19mmol)、およびEt3N(0.25mL、1.79mmol)、およびEDCI(171.53mg、0.89mmol)、および(1R)-5-クロロインダン-1-アミン(100mg、0.6mmol)の混合物を、20℃で16時間、N2下で撹拌した。混合物を、飽和NH4Cl(20mL)でクエンチし、混合物をDCM(20mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、分取HPLC(Boston Prime(150mm×30mm、5μm)A=H2O(0.05%のNH4OH)およびB=CH3CN;8分にわたり40~70%のB)によって精製して、生成物(11.4mg、0.03mmol、収率5%)を固体として得た。
1H NMR(400MHz,CD3CN)δH=7.94(br s,1H),7.82(d,2H),7.30(d,2H),7.27-7.18(m,4H),5.65-5.52(m,2H),3.11-2.99(m,1H),2.98-2.85(m,1H),2.63-2.50(m,4H),2.08-2.00(m,1H)。
LCMS Rt=2.0分のクロマトグラフィーで1.14分、10-80AB、C17H19ClN3O3S[M+H]+でのMS ESI計算値380.1、実測値380.0。
1H NMR(400MHz,CD3CN)δH=7.94(br s,1H),7.82(d,2H),7.30(d,2H),7.27-7.18(m,4H),5.65-5.52(m,2H),3.11-2.99(m,1H),2.98-2.85(m,1H),2.63-2.50(m,4H),2.08-2.00(m,1H)。
LCMS Rt=2.0分のクロマトグラフィーで1.14分、10-80AB、C17H19ClN3O3S[M+H]+でのMS ESI計算値380.1、実測値380.0。
実施例71.化合物II-33の合成
DCM(20mL)中の(1R)-5-クロロインダン-1-アミン(78.25mg、0.47mmol)、2-メチル-4-メチルスルホニル-安息香酸(100mg、0.47mmol)、およびHOBt(126.15mg、0.93mmol)、およびEDCI(134.22mg、0.70mmol)、およびTEA(236.16mg、2.33mmol)の混合物を、20℃で16時間撹拌した。混合物をH2O(10mL)で希釈し、水層をEtOAc(20mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、分取HPLC(Kromasil(150mm×30mm、5μm)A=H2O(0.05%のNH4OH)およびB=CH3CN;8分にわたり45~75%のB)によって精製して、生成物(73.0mg、0.20mmol、収率43%)を固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δH=8.88(d,1H),7.83(s,1H),7.79(d,1H),7.58(d,1H),7.33(d,2H),7.29-7.25(m,1H),5.47(q,1H),3.22(s,3H),3.03-2.92(m,1H),2.90-2.79(m,1H),2.50-2.40(m,4H),2.01-1.89(m,1H)。
LCMS Rt=2.0分のクロマトグラフィーで1.17分、10-80AB、C18H19ClNO3S[M+H]+でのMS ESI計算値364.1、実測値363.9。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δH=8.88(d,1H),7.83(s,1H),7.79(d,1H),7.58(d,1H),7.33(d,2H),7.29-7.25(m,1H),5.47(q,1H),3.22(s,3H),3.03-2.92(m,1H),2.90-2.79(m,1H),2.50-2.40(m,4H),2.01-1.89(m,1H)。
LCMS Rt=2.0分のクロマトグラフィーで1.17分、10-80AB、C18H19ClNO3S[M+H]+でのMS ESI計算値364.1、実測値363.9。
実施例72.化合物II-34の合成
II-A-20bの合成:ピリジン(20mL)中の4-アミノ安息香酸エチル(500mg、3.03mmol)の混合物を、N,N-ジメチルスルファモイルクロリド(1303.86mg、9.08mmol)を、0℃で1時間添加した。次いで、混合物を、90℃で16時間、N2下で撹拌した。混合物を、濃縮し、H2O(10mL)で希釈した。水層をEtOAc(20mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、分取HPLC(Boston Prime(150mm×30mm、5μm)A=H2O(0.05%のNH4OH)およびB=CH3CN;8分にわたり35~65%のB)によって精製して、生成物(500mg、1.84mmol、収率61%)を固体として得た。
LCMS Rt=1.5分のクロマトグラフィーで0.75分、5-95AB、C11H17N2O4S[M+H]+でのMS ESI計算値273.1、実測値273.2。
LCMS Rt=1.5分のクロマトグラフィーで0.75分、5-95AB、C11H17N2O4S[M+H]+でのMS ESI計算値273.1、実測値273.2。
II-A-20cの合成:水(10mL)中のNaOH(88.13mg、2.2mmol)に、MeOH(10mL)中の4-(ジメチルスルファモイルアミノ)安息香酸エチル(150mg、0.55mmol)を、20℃で添加した。生じた混合物を、20℃で16時間撹拌した。混合物を濃縮し、水(20mL)を添加した。水層をEtOAc(20mL×2)で抽出した。合わせた有機相を、1NのHCl(20mL×4)、および水(20mL×2)、およびブライン(20mL×2)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物(105mg、0.41mmol)を固体として得、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した。
LCMS Rt=1.5分のクロマトグラフィーで0.55分、5-95AB、C9H13N2O4S[M+H]+でのMS ESI計算値245.1、実測値244.9。
LCMS Rt=1.5分のクロマトグラフィーで0.55分、5-95AB、C9H13N2O4S[M+H]+でのMS ESI計算値245.1、実測値244.9。
化合物II-34の合成:DCM(10mL)中の4-(ジメチルスルファモイルアミノ)安息香酸(118.03mg、0.48mmol)、およびHOBt(145.09mg、1.07mmol)、およびEt3N(0.22mL、1.61mmol)、およびEDCI(154.38mg、0.81mmol)、および(1R)-5-クロロインダン-1-アミン(90mg、0.54mmol)の混合物を、20℃で16時間、N2下で撹拌した。反応を飽和NH4Cl(20mL)でクエンチし、混合物をDCM(20mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、分取HPLC(Boston Prime(150mm×30mm、5μm)A=H2O(0.05%のNH4OH)およびB=CH3CN;8分にわたり40~70%のB)によって精製して、生成物(86.5mg、0.22mmol、収率41%)を固体として得た。
1H NMR(400MHz,CD3CN)δH=7.91(br s,1H),7.77(d,2H),7.32-7.23(m,4H),7.23-7.12(m,2H),5.55(q,1H),3.08-2.97(m,1H),2.95-2.83(m,1H),2.77(s,6H),2.61-2.48(m,1H),2.05-1.97(m,1H)。
LCMS Rt=2.0分のクロマトグラフィーで1.19分、10-80AB、C18H21ClN3O3S[M+H]+でのMS ESI計算値394.1、実測値394.0。
1H NMR(400MHz,CD3CN)δH=7.91(br s,1H),7.77(d,2H),7.32-7.23(m,4H),7.23-7.12(m,2H),5.55(q,1H),3.08-2.97(m,1H),2.95-2.83(m,1H),2.77(s,6H),2.61-2.48(m,1H),2.05-1.97(m,1H)。
LCMS Rt=2.0分のクロマトグラフィーで1.19分、10-80AB、C18H21ClN3O3S[M+H]+でのMS ESI計算値394.1、実測値394.0。
実施例73.化合物II-35の合成
DCM(20mL)中の(1R)-5-クロロインダン-1-アミン(76.83mg、0.46mmol)、3-フルオロ-4-メチルスルホニル-安息香酸(100mg、0.46mmol)、およびHOBt(123.86mg、0.92mmol)、およびEDCI(131.78mg、0.69mmol)、およびTEA(231.87mg、2.29mmol)の混合物を、20℃で16時間撹拌した。混合物を、濃縮し、H2O(10mL)で希釈した。水層をEtOAc(20mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、分取HPLC(Kromasil(150mm×30mm、5μm)A=H2O(0.05%のNH4OH)およびB=CH3CN;8分にわたり46~76%のB)によって精製して、生成物(60.0mg、0.16mmol、収率36%)を固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δH=9.11(d,1H),8.05-7.89(m,3H),7.36(s,1H),7.29-7.22(m,2H),5.51(q,1H),3.37(s,3H),3.05-2.96(m,1H),2.92-2.82(m,1H),2.49-2.44(m,1H),2.08-1.95(m,1H)。
LCMS Rt=2.0分のクロマトグラフィーで1.19分、10-80AB、C17H16ClFNO3S[M+H]+でのMS ESI計算値368.0、実測値368.0。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δH=9.11(d,1H),8.05-7.89(m,3H),7.36(s,1H),7.29-7.22(m,2H),5.51(q,1H),3.37(s,3H),3.05-2.96(m,1H),2.92-2.82(m,1H),2.49-2.44(m,1H),2.08-1.95(m,1H)。
LCMS Rt=2.0分のクロマトグラフィーで1.19分、10-80AB、C17H16ClFNO3S[M+H]+でのMS ESI計算値368.0、実測値368.0。
実施例74.化合物II-36の合成
DCM(20mL)中の(1R)-5-クロロインダン-1-アミン(76.83mg、0.46mmol)、2-フルオロ-4-メチルスルホニル-安息香酸(100mg、0.46mmol)、およびHOBt(123.86mg、0.92mmol)、およびEDCI(131.78mg、0.69mmol)、およびTEA(231.87mg、2.29mmol)の混合物を、20℃で16時間撹拌した。混合物をH2O(10mL)で希釈し、水層をEtOAc(20mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、分取HPLC(Kromasil(150mm×30mm、5μm)A=H2O(0.05%のNH4OH)およびB=CH3CN;8分にわたり45~75%のB)によって精製して、生成物(56.2mg、0.15mmol、収率33%)を固体として得た。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δH=7.94-7.78(m,3H),7.34-7.27(m,2H),7.24-7.20(m,1H),5.59(t,1H),3.18(s,3H),3.10-3.01(m,1H),2.97-2.88(m,1H),2.67-2.58(m,1H),2.08-1.98(m,1H)。
LCMS Rt=2.0分のクロマトグラフィーで1.18分、10-80AB、C17H16ClFNO3S[M+H]+でのMS ESI計算値368.0、実測値368.0。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δH=7.94-7.78(m,3H),7.34-7.27(m,2H),7.24-7.20(m,1H),5.59(t,1H),3.18(s,3H),3.10-3.01(m,1H),2.97-2.88(m,1H),2.67-2.58(m,1H),2.08-1.98(m,1H)。
LCMS Rt=2.0分のクロマトグラフィーで1.18分、10-80AB、C17H16ClFNO3S[M+H]+でのMS ESI計算値368.0、実測値368.0。
実施例75.化合物II-37の合成
II-A-23bの合成:DCM(20mL)中のCSI(500mg、3.53mmol)およびt-BuOH(261.85mg、3.53mmol)の溶液に、4-アミノ安息香酸メチル(534.01mg、3.53mmol)を添加した。混合物を、20℃で16時間撹拌した。反応を飽和NH4Cl溶液(15mL)でクエンチした。混合物をEtOAc(20mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物(780mg、1.39mmol)を固体として得た。
LCMS Rt=4分のクロマトグラフィーで2.04分、10-80AB、C13H18N2O6SNa[M+Na]+でのMS ESI計算値353.1、実測値352.9。
LCMS Rt=4分のクロマトグラフィーで2.04分、10-80AB、C13H18N2O6SNa[M+Na]+でのMS ESI計算値353.1、実測値352.9。
II-A-23cの合成:メタノール(10mL)および水(10mL)中の4-(tert-ブトキシスルファモイルアミノ)安息香酸メチル(550mg、1.82mmol)の溶液に、NaOH(218.29mg、5.46mmol)を添加した。混合物を、50℃で8時間撹拌した。混合物を、飽和NH4Cl溶液(15mL)で希釈し、水層をEtOAc(20mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。水相を濃縮し、次いで混合物をEtOAc(20mLx2)で抽出して、粗生成物(400mg、1.38mmol)を固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δH=12.65(br s,1H),11.52(s,1H),10.83(s,1H),7.88(d,2H),7.23(d,2H),1.31(s,9H)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δH=12.65(br s,1H),11.52(s,1H),10.83(s,1H),7.88(d,2H),7.23(d,2H),1.31(s,9H)。
II-A-23dの合成:DCM(30mL)中の4-(tert-ブトキシカルボニルスルファモイルアミノ)安息香酸(400mg、1.26mmol)、およびHOBt(341.74mg、2.53mmol)、およびEt3N(0.52mL、3.79mmol)、およびEDCI(363.61mg、1.9mmol)、および(1R)-5-クロロインダン-1-アミン(211.98mg、1.26mmol)の混合物を、20℃で16時間、N2下で撹拌した。反応を飽和NH4Cl(20mL)でクエンチし、混合物をDCM(20mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、DCM(1mL)から研和して、生成物(180mg、0.39mmol、収率31%)を固体として得た。
LCMS Rt=1.5分のクロマトグラフィーで0.88分、5-95AB、C21H25ClN3O5S[M+H]+でのMS ESI計算値466.1、実測値466.2。
LCMS Rt=1.5分のクロマトグラフィーで0.88分、5-95AB、C21H25ClN3O5S[M+H]+でのMS ESI計算値466.1、実測値466.2。
II-37の合成:DCM(15mL)中のtert-ブチルN-[[4-[[(1R)-5-クロロインダン-1-イル]カルバモイル]フェニル]スルファモイル]カルバミン酸塩(60mg、0.13mmol)の溶液に、TFA(5mL、20mmol)を添加した。混合物を、20℃で3時間撹拌した。反応を、飽和Na2CO3溶液(15mL)でクエンチし、濃縮した。混合物をDCM(15mL×2)で抽出し、有機層を濃縮した。粗生成物を、DCM(1mL)によって研和して、生成物(36.4mg、0.1mmol、収率77%)を固体として得た。
1H NMR(400MHz,CD3CN)δH=7.97(s,1H),7.80(d,2H),7.31-7.17(m,6H),5.63(s,2H),5.56(q,1H),3.09-2.96(m,1H),2.95-2.82(m,1H),2.61-2.49(m,1H),2.05-1.97(m,1H)。
LCMS Rt=2.0分のクロマトグラフィーで1.07分、10-80AB、C16H17ClN3O3S[M+H]+でのMS ESI計算値366.1、実測値366.0。
1H NMR(400MHz,CD3CN)δH=7.97(s,1H),7.80(d,2H),7.31-7.17(m,6H),5.63(s,2H),5.56(q,1H),3.09-2.96(m,1H),2.95-2.82(m,1H),2.61-2.49(m,1H),2.05-1.97(m,1H)。
LCMS Rt=2.0分のクロマトグラフィーで1.07分、10-80AB、C16H17ClN3O3S[M+H]+でのMS ESI計算値366.1、実測値366.0。
実施例76.化合物II-38の合成
II-A-24bの合成:酢酸(15mL)および水(5mL)中のKMnO4(2000mg、12.66mmol)および4-(トリフルオロメチルスルファニル)安息香酸(500mg、2.25mmol)の混合物を、20℃で12時間撹拌した。混合物を水(20mL)で希釈し、水層をEtOAc(20mL×2)で抽出した。合わせた有機相を水(20mL×2)およびブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、生成物(500mg、1.97mmol)を固体として得た。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δH=8.37(d,2H),8.20(d,2H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δH=8.37(d,2H),8.20(d,2H)。
II-38の合成:DCM(3mL)中のDIPEA(0.31mL、1.79mmol)、および4-(トリフルオロメチルスルホニル)安息香酸(151.62mg、0.60mmol)、およびHOBt(161.21mg、1.19mmol)の混合物に、EDCI(171.53mg、0.89mmol)および(1R)-5-クロロインダン-1-アミン(100mg、0.60mmol)を添加した。混合物を、20℃で2時間撹拌した。混合物を水(20mL)で希釈し、水層をEtOAc(20mL×2)で抽出した。合わせた有機相を水(20mL×2)およびブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(PE中のEtOAc=0%~30%)によって精製して、生成物(59.9mg、145.6μmol、収率24%)を固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δH=8.16-8.10(m,2H),8.09-8.03(m,2H),7.29-7.27(m,2H),7.24-7.20(m,1H),6.40(d,1H),5.67(q,1H),3.11-3.01(m,1H),3.00-2.90(m,1H),2.78-2.72(m,1H),2.02-1.93(m,1H)。
LCMS Rt=2.0分のクロマトグラフィーで1.32分、10-80AB、C17H14ClF3NO3S[M+H]+でのMS ESI計算値404.0、実測値404.0。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δH=8.16-8.10(m,2H),8.09-8.03(m,2H),7.29-7.27(m,2H),7.24-7.20(m,1H),6.40(d,1H),5.67(q,1H),3.11-3.01(m,1H),3.00-2.90(m,1H),2.78-2.72(m,1H),2.02-1.93(m,1H)。
LCMS Rt=2.0分のクロマトグラフィーで1.32分、10-80AB、C17H14ClF3NO3S[M+H]+でのMS ESI計算値404.0、実測値404.0。
実施例77.化合物II-39の合成
II-A-25bの合成:DMSO(5mL)中の4-ヨード安息香酸メチル(750mg、2.86mmol)、およびシクロプロピルスルフィニルオキシナトリウム(440.07mg、3.43mmol)、およびトリフルオロメタンスルホン酸銅(I)ベンゼン錯体(144.06mg、0.57mmol)、およびN,N-ジメチルエタン-1,2-ジアミン(100.92mg、1.14mmol)の混合物を、120℃で16時間、N2下で撹拌した。室温まで冷却した後、混合物をH2O(30mL)およびEtOAc(50mL)で希釈した。層を分離し、水層をEtOAc(30mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(20×2mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(PE中のEtOAc=0%~15%~30%)によって精製して、生成物(480mg、1.99mmol、収率70%)を固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δH=8.22(dd,2H),7.98(dd,2H),3.98(s,3H),2.56-2.43(m,1H),1.43-1.35(m,2H),1.12-1.03(m,2H)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δH=8.22(dd,2H),7.98(dd,2H),3.98(s,3H),2.56-2.43(m,1H),1.43-1.35(m,2H),1.12-1.03(m,2H)。
II-A-25cの合成:メタノール(2mL)および水(2mL)中の4-シクロプロピルスルホニル安息香酸メチル(80mg、0.33mmol)の溶液に、LiOH.H2O(41.91mg、1mmol)を添加した。生じた混合物を、20℃で2時間撹拌した。1NのHCl水溶液(10mL)を添加し、水層をEtOAc(20mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物(75mg、331.5μmol)を固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δH=13.50(br s,1H),8.17(d,2H),8.02(d,2H),2.98-2.88(m,1H),1.19-1.03(m,4H)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δH=13.50(br s,1H),8.17(d,2H),8.02(d,2H),2.98-2.88(m,1H),1.19-1.03(m,4H)。
化合物II-39の合成:DMF(5mL)中の4-シクロプロピルスルホニル安息香酸(75mg、0.33mmol)、およびHATU(252.09mg、0.66mmol)、およびDIPEA(0.17mL、0.99mmol)、および(1R)-5-クロロインダン-1-アミン(55.57mg、0.33mmol)の混合物を、20℃で1時間撹拌した。水(20mL)を添加し、水層をEtOAc(20mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブライン(20mL×2)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(PE中のEtOAc=0%~10%~30%)によって精製して、生成物(72.0mg、191.4μmol、収率58%)を固体として得た。
1H NMR(400MHz,CD3CN)δH=8.02-7.98(m,2H),7.98-7.93(m,2H),7.45(d,1H),7.33-7.27(m,2H),7.23-7.18(m,1H),5.57(q,1H),3.10-2.99(m,1H),2.96-2.85(m,1H),2.64-2.52(m,2H),2.09-1.98(m,1H),1.24-1.18(m,2H),1.08-1.01(m,2H)。
LCMS Rt=2.0分のクロマトグラフィーで1.22分、10-80AB、C19H19ClNO3S[M+H]+でのMS ESI計算値376.1、実測値376.0。
1H NMR(400MHz,CD3CN)δH=8.02-7.98(m,2H),7.98-7.93(m,2H),7.45(d,1H),7.33-7.27(m,2H),7.23-7.18(m,1H),5.57(q,1H),3.10-2.99(m,1H),2.96-2.85(m,1H),2.64-2.52(m,2H),2.09-1.98(m,1H),1.24-1.18(m,2H),1.08-1.01(m,2H)。
LCMS Rt=2.0分のクロマトグラフィーで1.22分、10-80AB、C19H19ClNO3S[M+H]+でのMS ESI計算値376.1、実測値376.0。
実施例78.化合物II-40の合成
II-A-26bの合成:メタノール(3mL)中の4-スルファニル安息香酸(140mg、0.91mmol)の混合物に、NaOH(108.96mg、2.72mmol)、および1-クロロ-2-メトキシ-エタン(171.68mg、1.82mmol)を20℃で添加した。反応混合物を70℃で4時間撹拌した。室温まで冷却した後、1MのHCl(20mL)を添加することによって、混合物をクエンチした。混合物をEtOAc(20mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、生成物(140mg、659.5μmol)を固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δH=12.88(br s,1H),7.84(d,2H),7.40(d,2H),3.56(t,2H),3.29-3.21(m,5H)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δH=12.88(br s,1H),7.84(d,2H),7.40(d,2H),3.56(t,2H),3.29-3.21(m,5H)。
II-A-26cの合成:水(4mL)およびメタノール(6mL)中のオキソン(2081.41mg、3.39mmol)および4-(2-メトキシエチルスルファニル)安息香酸(120mg、0.57mmol)の混合物を、20℃で12時間撹拌した。混合物を水(20mL)で希釈し、水層をEtOAc(20mL×2)で抽出した。合わせた有機相を、1MのHCl(20mL)、および水(20mL×2)、およびブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、生成物(140mg、573.2μmol)を固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δH=13.55(br s,1H),8.15(d,2H),8.01(d,2H),3.70-3.60(m,4H),3.06(s,3H)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δH=13.55(br s,1H),8.15(d,2H),8.01(d,2H),3.70-3.60(m,4H),3.06(s,3H)。
II-40の合成:DCM(6mL)中のHOBt(14.51mg、0.11mmol)、およびEDCI(18.87mg、0.10mmol)、および4-(2-メトキシエチルスルホニル)安息香酸(24.04mg、0.10mmol)の混合物に、DIPEA(0.05mL、0.27mmol)および(1R)-5-クロロインダン-1-アミン(15mg、0.09mmol)を添加した。混合物を、20℃で2時間撹拌した。混合物を水(20mL)で希釈し、水層をEtOAc(20mL×2)で抽出した。合わせた有機相を、1MのHCl(10mL)、および水(20mL×2)、およびブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、分取HPLC(Waters Xbridge 150mm×25mm、5μm)、A=H2O(10mMのNH4HCO3)-ACN)およびB=CH3CN;7分にわたり36~66%のB)によって精製して、生成物(78.6mg、197.5μmol)を固体として得た。
1H NMR(400MHz,CD3CN)δH=8.02-7.92(m,4H),7.54-7.40(m,1H),7.34-7.28(m,2H),7.23-7.15(m,1H),5.58(q,1H),3.67(t,2H),3.44(t,2H),3.13(s,3H),3.08-3.00(m,1H),2.96-2.86(m,1H),2.63-2.50(m,1H),2.08-2.00(m,1H)。
LCMS Rt=2.0分のクロマトグラフィーで1.18分、10-80AB、C19H21ClNO4S[M+H]+でのMS ESI計算値394.1、実測値393.9。
1H NMR(400MHz,CD3CN)δH=8.02-7.92(m,4H),7.54-7.40(m,1H),7.34-7.28(m,2H),7.23-7.15(m,1H),5.58(q,1H),3.67(t,2H),3.44(t,2H),3.13(s,3H),3.08-3.00(m,1H),2.96-2.86(m,1H),2.63-2.50(m,1H),2.08-2.00(m,1H)。
LCMS Rt=2.0分のクロマトグラフィーで1.18分、10-80AB、C19H21ClNO4S[M+H]+でのMS ESI計算値394.1、実測値393.9。
実施例79.化合物II-41およびII-31の合成
II-A-27bの合成:DCM(20mL)中の4-フルオロ安息香酸(83.58mg、0.60mmol)、およびHOBt(161.21mg、1.19mmol)、およびEDCI(171.53mg、0.89mmol)、およびTEA(301.81mg、2.98mmol)、および5-クロロインダン-1-アミン(100mg、0.60mmol)の混合物を、20℃で16時間撹拌した。混合物をH2O(10mL)で希釈し、水層をEtOAc(20mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物(110mg、0.37mmol、収率62%)を固体として得た。
LCMS Rt=2.0分のクロマトグラフィーで0.88分、10-80AB、C16H14ClFNO[M+H]+でのMS ESI計算値290.1、実測値290.0。
分析SFC:(Chiralcel OD-3 150mmx4.6mm内径、3μm、移動相:A:CO2 B:エタノール(0.05%のDEA)、勾配:5分で5%~40%のB、0.5分で40%~5%のB、1.5分間5%のBを保持、流速:2.5mL/分、カラム温度:35℃)は、3.18分および3.81分で2つのピークを示した。
LCMS Rt=2.0分のクロマトグラフィーで0.88分、10-80AB、C16H14ClFNO[M+H]+でのMS ESI計算値290.1、実測値290.0。
分析SFC:(Chiralcel OD-3 150mmx4.6mm内径、3μm、移動相:A:CO2 B:エタノール(0.05%のDEA)、勾配:5分で5%~40%のB、0.5分で40%~5%のB、1.5分間5%のBを保持、流速:2.5mL/分、カラム温度:35℃)は、3.18分および3.81分で2つのピークを示した。
化合物II-41およびII-31の合成:生成物(110mg、0.37mmol)を、SFC[DAICEL CHIRALCEL OD-H(250mm×30mm、5μm);A=CO2およびB=EtOH(0.1%のNH3H2O);38℃;50mL/分;30%のB;9分実行;7回注入]によって精製して、化合物II-31(32mg、0.11mmol)として割り当てたエナンチオマー1(ピーク1のRt=3.18分)を固体として、および化合物II-41(28.0mg、0.10mmol)として割り当てたエナンチオマー2(ピーク2のRt=3.81分)を固体として得た。立体化学は無作為に割り当てる。
化合物II-31:
1H NMR(400MHz,CD3CN)δH=7.91-7.82(m,2H),7.35-7.22(m,3H),7.22-7.14(m,3H),5.55(q,1H),3.07-2.98(m,1H),2.94-2.84(m,1H),2.60-2.50(m,1H),2.06-1.97(m,1H)
LCMS Rt=2.0分のクロマトグラフィーで1.28分、10-80AB、C16H14ClFNO[M+H]+でのMS ESI計算値290.1、実測値289.9。
化合物II-41:
1H NMR(400MHz,CD3CN)δH=7.91-7.82(m,2H),7.35-7.22(m,3H),7.22-7.14(m,3H),5.55(q,1H),3.07-2.98(m,1H),2.94-2.84(m,1H),2.60-2.50(m,1H),2.06-1.97(m,1H)
LCMS Rt=2.0分のクロマトグラフィーで1.28分、10-80AB、C16H14ClFNO[M+H]+でのMS ESI計算値290.1、実測値289.9。
化合物II-31:
1H NMR(400MHz,CD3CN)δH=7.91-7.82(m,2H),7.35-7.22(m,3H),7.22-7.14(m,3H),5.55(q,1H),3.07-2.98(m,1H),2.94-2.84(m,1H),2.60-2.50(m,1H),2.06-1.97(m,1H)
LCMS Rt=2.0分のクロマトグラフィーで1.28分、10-80AB、C16H14ClFNO[M+H]+でのMS ESI計算値290.1、実測値289.9。
化合物II-41:
1H NMR(400MHz,CD3CN)δH=7.91-7.82(m,2H),7.35-7.22(m,3H),7.22-7.14(m,3H),5.55(q,1H),3.07-2.98(m,1H),2.94-2.84(m,1H),2.60-2.50(m,1H),2.06-1.97(m,1H)
LCMS Rt=2.0分のクロマトグラフィーで1.28分、10-80AB、C16H14ClFNO[M+H]+でのMS ESI計算値290.1、実測値289.9。
実施例80.化合物II-42の合成
DMF(3mL)中のHOBt(58.04mg、0.43mmol)、およびEDCI(75.47mg、0.39mmol)、および4-(ジフルオロメチルスルホニル)安息香酸(92.99mg、0.39mmol)の混合物に、DIPEA(0.19mL、1.07mmol)、および(1R)-5-クロロインダン-1-アミン(60mg、0.36mmol)を添加した。混合物を、20℃で2時間撹拌した。混合物を水(20mL)で希釈し、水層をEtOAc(30mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、分取HPLC(Waters Xbridge(150mm×25mm、5μm)A=H2O(10mMのNH4HCO3)およびB=CH3CN;7分にわたり45~75%のB)によって精製して、生成物(56.3mg、146.0μmol、収率41%)を固体として得た。
1H NMR(400MHz,CD3CN)δH=8.11-8.01(m,4H),7.58-7.43(m,1H),7.35-7.26(m,2H),7.24-7.18(m,1H),6.57(t,1H),5.58(q,1H),3.09-3.00(m,1H),2.96-2.85(m,1H),2.62-2.52(m,1H),2.09-1.99(m,1H)。
LCMS Rt=2.0分のクロマトグラフィーで1.24分、10-80AB、C17H15ClF2NO3S[M+H]+でのMS ESI計算値386.0、実測値385.9。
1H NMR(400MHz,CD3CN)δH=8.11-8.01(m,4H),7.58-7.43(m,1H),7.35-7.26(m,2H),7.24-7.18(m,1H),6.57(t,1H),5.58(q,1H),3.09-3.00(m,1H),2.96-2.85(m,1H),2.62-2.52(m,1H),2.09-1.99(m,1H)。
LCMS Rt=2.0分のクロマトグラフィーで1.24分、10-80AB、C17H15ClF2NO3S[M+H]+でのMS ESI計算値386.0、実測値385.9。
実施例81.化合物II-43の合成
DMF(6mL)中のN-[(1R)-5-クロロインダン-1-イル]-4-(メタンスルホンアミド)ベンズアミド(100mg、0.27mmol)、および1-クロロ-2-メトキシエタン(116.6mg、1.23mmol)、およびKI(13.65mg、0.08mmol)の混合物に、K2CO3(113.64mg、0.82mmol)を20℃で添加した。混合物を、80℃で16時間、N2下で撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を濃縮して、残留物を得た。残留物をH2O(30mL)で希釈し、混合物をEtOAc(10mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、分取HPLC(Boston Prime(150mm×30mm、5μm)A=H2O(0.05%のNH4OH)およびB=CH3CN;9分にわたり39~69%のB)によって精製して、生成物(65.5mg、0.16mmol、収率57%)を固体として得た。
1H NMR(400MHz,CD3CN)δH=7.84(dd,2H),7.43(dd,2H),7.35-7.25(m,3H),7.22-7.17(m,1H),5.56(q,1H),3.83(t,2H),3.37(t,2H),3.23(s,3H),3.07-2.98(m,1H),2.96(s,3H),2.93-2.84(m,1H),2.60-2.50(m,1H),2.07-1.97(m,1H)。
LCMS Rt=2.0分のクロマトグラフィーで1.19分、10-80AB、C20H24ClN2O4S[M+H]+でのMS ESI計算値423.1、実測値423.0。
1H NMR(400MHz,CD3CN)δH=7.84(dd,2H),7.43(dd,2H),7.35-7.25(m,3H),7.22-7.17(m,1H),5.56(q,1H),3.83(t,2H),3.37(t,2H),3.23(s,3H),3.07-2.98(m,1H),2.96(s,3H),2.93-2.84(m,1H),2.60-2.50(m,1H),2.07-1.97(m,1H)。
LCMS Rt=2.0分のクロマトグラフィーで1.19分、10-80AB、C20H24ClN2O4S[M+H]+でのMS ESI計算値423.1、実測値423.0。
実施例82.化合物II-44の合成
THF(10mL)中のN-[(1R)-5-クロロインダン-1-イル]-4-(メタンスルホンアミド)ベンズアミド(100mg、0.27mmol)、および2-(ジメチルアミノ)エタノール(73.3mg、0.82mmol)、およびPh3P(143.79mg、0.55mmol)の混合物に、DIAD(110.85mg、0.55mmol)を0℃で添加した。混合物を、20℃で16時間、N2下で撹拌した。混合物を、乾燥するまで濃縮し、H2O(10mL)で希釈した。混合物をEtOAc(10mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、分取HPLC(Boston Prime C18(150mm×30mm×10um)A=H2O(0.05%のアンモニア水)およびB=CH3CN;9分にわたり45~55%のB)によって精製し、生成物(23.7mg、0.05mmol、収率20%)を固体として得た。
1H NMR(400MHz,CD3CN)δH=7.86(dd,2H),7.45(dd,2H),7.35-7.25(m,3H),7.24-7.16(m,1H),5.57(q,1H),3.76(t,2H),3.09-2.99(m,1H),2.97(s,3H),2.94-2.84(m,1H),2.62-2.50(m,1H),2.29(t,2H),2.14(s,6H),2.07-1.98(m,1H)。
LCMS Rt=2.0分のクロマトグラフィーで0.96分、10-80AB、C21H27ClN3O3S[M+H]+でのMS ESI計算値436.1、実測値436.1。
1H NMR(400MHz,CD3CN)δH=7.86(dd,2H),7.45(dd,2H),7.35-7.25(m,3H),7.24-7.16(m,1H),5.57(q,1H),3.76(t,2H),3.09-2.99(m,1H),2.97(s,3H),2.94-2.84(m,1H),2.62-2.50(m,1H),2.29(t,2H),2.14(s,6H),2.07-1.98(m,1H)。
LCMS Rt=2.0分のクロマトグラフィーで0.96分、10-80AB、C21H27ClN3O3S[M+H]+でのMS ESI計算値436.1、実測値436.1。
実施例83.化合物II-45の合成
DMF(6mL)中のN-[(1R)-5-クロロインダン-1-イル]-4-(メタンスルホンアミド)ベンズアミド(100mg、0.27mmol)、2,2,2-トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホン酸塩(318.08mg、1.37mmol)、およびKI(22.75mg、0.14mmol)の混合物に、K2CO3(113.64mg、0.82mmol)を20℃で添加した。混合物を、80℃で16時間、N2下で撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を、減圧下で濃縮した。残留物をH2O(30mL)で希釈し、混合物をEtOAc(10mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、i-Pr2O(10mL)から研和して、生成物(96.3mg、0.22mmol、収率79%)を固体として得た。
1H NMR(400MHz,CD3CN)δH=7.89(d,2H),7.52(d,2H),7.38-7.25(m,3H),7.23-7.17(m,1H),5.56(q,1H),4.40(q,2H),3.15-2.96(m,4H),2.94-2.84(m,1H),2.61-2.50(m,1H),2.07-1.97(m,1H)。
LCMS Rt=2.0分のクロマトグラフィーで1.26分、10-80AB、C19H19ClF3N2O3S[M+H]+でのMS ESI計算値447.1、実測値447.1。
1H NMR(400MHz,CD3CN)δH=7.89(d,2H),7.52(d,2H),7.38-7.25(m,3H),7.23-7.17(m,1H),5.56(q,1H),4.40(q,2H),3.15-2.96(m,4H),2.94-2.84(m,1H),2.61-2.50(m,1H),2.07-1.97(m,1H)。
LCMS Rt=2.0分のクロマトグラフィーで1.26分、10-80AB、C19H19ClF3N2O3S[M+H]+でのMS ESI計算値447.1、実測値447.1。
実施例84.化合物II-46の合成
DMF(6mL)中のN-[(1R)-5-クロロインダン-1-イル]-4-(メタンスルホンアミド)ベンズアミド(60mg、0.16mmol)、1-クロロ-2-(トリフルオロメトキシ)エタン(109.9mg、0.74mmol)、およびKI(13.65mg、0.08mmol)の混合物に、K2CO3(68.19mg、0.49mmol)を20℃で添加した。混合物を、100℃で16時間、N2下で撹拌した。混合物をH2O(10mL)で希釈し、混合物をEtOAc(10mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、分取HPLC(Boston Prime C18(150mm×30mm×5μm)A=H2O(0.05%のアンモニア水)およびB=CH3CN;9分にわたり51~71%のB)によって精製し、生成物(35.71mg、0.07mmol、収率46%)を固体として得た。
1H NMR(400MHz,CD3CN)δH=7.88(dd,2H),7.46(dd,2H),7.38-7.25(m,3H),7.23-7.16(m,1H),5.57(q,1H),4.10-4.03(m,2H),4.03-3.95(m,2H),3.09-2.98(m,1H),2.95(s,3H),2.94-2.84(m,1H),2.62-2.51(m,1H),2.07-1.98(m,1H)。
LCMS Rt=2.0分のクロマトグラフィーで1.23分、10-80AB、C20H21ClF3N2O4S[M+H]+でのMS ESI計算値477.1、実測値477.0。
1H NMR(400MHz,CD3CN)δH=7.88(dd,2H),7.46(dd,2H),7.38-7.25(m,3H),7.23-7.16(m,1H),5.57(q,1H),4.10-4.03(m,2H),4.03-3.95(m,2H),3.09-2.98(m,1H),2.95(s,3H),2.94-2.84(m,1H),2.62-2.51(m,1H),2.07-1.98(m,1H)。
LCMS Rt=2.0分のクロマトグラフィーで1.23分、10-80AB、C20H21ClF3N2O4S[M+H]+でのMS ESI計算値477.1、実測値477.0。
実施例85.化合物II-47の合成
DMF(6mL)中のN-[(1R)-5-クロロインダン-1-イル]-4-(メタンスルホンアミド)ベンズアミド(120mg、0.33mmol)、および2-ブロモエタノール(184.95mg、1.48mmol)、およびKI(16.38mg、0.1mmol)の混合物に、K2CO3(136.37mg、0.99mmol)を20℃で添加した。混合物を、100℃で16時間、N2下で撹拌した。混合物を、飽和NH4Cl(10mL)でクエンチし、混合物をEtOAc(10mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、分取HPLC(Boston Prime(150mm×30mm、5μm)A=H2O(0.05%のNH4OH)およびB=CH3CN;9分にわたり30~60%のB)によって精製して、生成物(36.3mg、0.09mmol、収率27%)を固体として得た。
1H NMR(400MHz,CD3CN)δH=7.85(d,2H),7.46(dd,2H),7.36-7.26(m,3H),7.23-7.16(m,1H),5.57(q,1H),3.77(t,2H),3.50(q,2H),3.08-2.98(m,1H),2.97(s,3H),2.94-2.84(m,2H),2.63-2.49(m,1H),2.05-1.97(m,1H)。
LCMS Rt=2.0分のクロマトグラフィーで1.11分、10-80AB、C19H22ClN2O4S[M+H]+でのMS ESI計算値409.1、実測値409.0。
1H NMR(400MHz,CD3CN)δH=7.85(d,2H),7.46(dd,2H),7.36-7.26(m,3H),7.23-7.16(m,1H),5.57(q,1H),3.77(t,2H),3.50(q,2H),3.08-2.98(m,1H),2.97(s,3H),2.94-2.84(m,2H),2.63-2.49(m,1H),2.05-1.97(m,1H)。
LCMS Rt=2.0分のクロマトグラフィーで1.11分、10-80AB、C19H22ClN2O4S[M+H]+でのMS ESI計算値409.1、実測値409.0。
実施例86:化合物II-48の合成
DCM(10mL)中の3-メチル-4-メチルスルホニル-安息香酸(100mg、0.47mmol)、およびHOBt(126.15mg、0.93mmol)、およびEDCI(134.22mg、0.7mmol)、およびTEA(0.32mL、2.33mmol)、および(1R)-5-クロロインダン-1-アミン(78.25mg、0.47mmol)の混合物を、20℃で16時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残留物をH2O(20mL)で希釈し、混合物をEtOAc(20mL×2)で抽出した。合わせた有機相を水(20mL)およびブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、分取HPLC(Boston Prime(150mm×30mm、5μm)A=H2O(0.05%のNH4OH)およびB=CH3CN;9分にわたり46~76%のB)によって精製して、生成物(56.1mg、0.15mmol、収率33%)を固体として得た。
1H NMR(400MHz,CD3CN)δH=8.01(d,1H),7.87-7.75(m,2H),7.54-7.40(m,1H),7.35-7.25(m,2H),7.24-7.17(m,1H),5.56(q,1H),3.14-2.99(m,4H),2.96-2.84(m,1H),2.70(s,3H),2.62-2.50(m,1H),2.07-1.99(m,1H)。
LCMS Rt=2分のクロマトグラフィーで1.19分、10-80AB、C18H19ClNO3S[M+H]+でのMS ESI計算値364.1、実測値364.0。
1H NMR(400MHz,CD3CN)δH=8.01(d,1H),7.87-7.75(m,2H),7.54-7.40(m,1H),7.35-7.25(m,2H),7.24-7.17(m,1H),5.56(q,1H),3.14-2.99(m,4H),2.96-2.84(m,1H),2.70(s,3H),2.62-2.50(m,1H),2.07-1.99(m,1H)。
LCMS Rt=2分のクロマトグラフィーで1.19分、10-80AB、C18H19ClNO3S[M+H]+でのMS ESI計算値364.1、実測値364.0。
実施例87.化合物II-49の合成
THF(10mL)中のN-[(1R)-5-クロロインダン-1-イル]-4-(メタンスルホンアミド)ベンズアミド(100mg、0.27mmol)、および2-クロロ-N,N-ジメチル-アセトアミド(166.6mg、1.37mmol)、およびKI(13.65mg、0.08mmol)の混合物に、K2CO3(113.64mg、0.82mmol)を0℃で添加した。混合物を、20℃で16時間、N2下で撹拌した。混合物を、乾燥するまで濃縮し、H2O(10mL)で希釈した。混合物をEtOAc(10mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、分取HPLC(Boston Prime(150mm×25mm、5μm)A=H2O(0.05%のNH4OH)およびB=CH3CN;9分にわたり40~60%のB)によって精製して、生成物(37.5mg、0.08mmol、収率30%)を固体として得た。
1H NMR(400MHz,CD3CN)δH=7.85(d,2H),7.56(d,2H),7.37-7.28(m,3H),7.27-7.20(m,1H),5.59(q,1H),4.62(s,2H),3.15(s,3H),3.10-3.01(m,1H),2.97(s,3H),2.95-2.80(m,4H),2.63-2.54(m,1H),2.09-2.00(m,1H)。
LCMS Rt=2.0分のクロマトグラフィーで1.15分、10-80AB、C21H25ClN3O4S[M+H]+でのMS ESI計算値450.1、実測値450.1。
1H NMR(400MHz,CD3CN)δH=7.85(d,2H),7.56(d,2H),7.37-7.28(m,3H),7.27-7.20(m,1H),5.59(q,1H),4.62(s,2H),3.15(s,3H),3.10-3.01(m,1H),2.97(s,3H),2.95-2.80(m,4H),2.63-2.54(m,1H),2.09-2.00(m,1H)。
LCMS Rt=2.0分のクロマトグラフィーで1.15分、10-80AB、C21H25ClN3O4S[M+H]+でのMS ESI計算値450.1、実測値450.1。
実施例88.化合物II-50の合成
DMF(10mL)中のN-[(1R)-5-クロロインダン-1-イル]-4-(メタンスルホンアミド)ベンズアミド(180mg、0.49mmol)、およびオキセタン-3-イル4-ベンゼンスルホン酸メチル(1.13g、4.93mmol)、およびCs2CO3(642.94mg、1.97mmol)の混合物に、KI(409.48mg、2.47mmol)を0℃で添加し、混合物を120℃で16時間、N2下で撹拌した。室温まで冷却した後、反応を、飽和NH4Cl(20mL)でクエンチした。混合物をEtOAc(20mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、分取HPLC(Boston Green ODS(150mm×30mm、5μm)A=水(0.075%のTFA)およびB=CH3CN;9分にわたり42~62%のB)によって精製して、生成物を得、次いでこれを飽和NaHCO3(10mL)で中和し、混合物をEtOAc(10mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、生成物(19.8mg、0.05mmol、収率9%)を固体として得た。
1H NMR(400MHz,CD3CN)δH=7.94-7.79(m,2H),7.40-7.25(m,5H),7.24-7.16(m,1H),5.57(q,1H),5.27-5.13(m,1H),4.61(t,2H),4.45(t,2H),3.10-2.97(m,1H),2.95-2.85(m,1H),2.82(s,3H),2.62-2.49(m,1H),2.07-1.98(m,1H)。
LCMS Rt=2.0分のクロマトグラフィーで1.15分、10-80AB、C20H22ClN2O4S[M+H]+でのMS ESI計算値421.1、実測値421.2。
1H NMR(400MHz,CD3CN)δH=7.94-7.79(m,2H),7.40-7.25(m,5H),7.24-7.16(m,1H),5.57(q,1H),5.27-5.13(m,1H),4.61(t,2H),4.45(t,2H),3.10-2.97(m,1H),2.95-2.85(m,1H),2.82(s,3H),2.62-2.49(m,1H),2.07-1.98(m,1H)。
LCMS Rt=2.0分のクロマトグラフィーで1.15分、10-80AB、C20H22ClN2O4S[M+H]+でのMS ESI計算値421.1、実測値421.2。
実施例89.化合物II-51の合成
II-A-26bの合成:メタノール(15mL)中の4-スルファニル安息香酸(500mg、3.24mmol)およびNaOH(389.13mg、9.73mmol)の混合物を、45℃で20分間撹拌した。次いで、2-ブロモ-1,1-ジフルオロ-エタン(940.07mg、6.49mmol)を添加した。反応混合物を45℃で48時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物をH2O(20mL)で希釈し、混合物を濃縮してMeOHを除去した。次いで、溶液を1MのHClでpH約3に酸性化した。固体を濾過によって収集し、濾過ケーキをオーブンで乾燥させて、生成物(400mg、1.83mmol)を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δH=7.86(d,2H),7.51(d,2H),6.25(tt,1H),3.64(dt,2H)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δH=7.86(d,2H),7.51(d,2H),6.25(tt,1H),3.64(dt,2H)。
II-A-26cの合成:DCM(15mL)中の4-(2,2-ジフルオロエチルスルファニル)安息香酸(300mg、1.37mmol)、HOBt(371.54mg、2.75mmol)、EDCI(527.08mg、2.75mmol)、DIPEA(0.76mL、5.5mmol)、および(1R)-5-クロロインダン-1-アミン(230.46mg、1.37mmol)の混合物を、25℃で16時間撹拌した。反応を濃縮し、H2O(20mL)で希釈し、水層をDCM(20mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブライン(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM)を用いて精製して、生成物(300mg、0.8071mmol、収率59%)を固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δH=7.75(d,2H),7.46(d,2H),7.28-7.25(m,2H),7.25-7.18(m,1H),6.34-6.22(m,1H),5.92(tt,1H),5.67(q,1H),3.34(dt,2H),3.15-2.90(m,2H),2.80-2.63(m,1H),2.05-1.92(m,1H)。
LCMS Rt=2.0分のクロマトグラフィーでで1.25分、10-80AB、C18H17ClF2NOS[M+H]+でのMS ESI計算値368.1、実測値367.9。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δH=7.75(d,2H),7.46(d,2H),7.28-7.25(m,2H),7.25-7.18(m,1H),6.34-6.22(m,1H),5.92(tt,1H),5.67(q,1H),3.34(dt,2H),3.15-2.90(m,2H),2.80-2.63(m,1H),2.05-1.92(m,1H)。
LCMS Rt=2.0分のクロマトグラフィーでで1.25分、10-80AB、C18H17ClF2NOS[M+H]+でのMS ESI計算値368.1、実測値367.9。
化合物II-51の合成:メタノール(15mL)および水(10mL)中のN-[(1R)-5-クロロインダン-1-イル]-4-(2,2-ジフルオロエチルスルファニル)ベンズアミド(80.mg、0.22mmol)の溶液に、オキソン(800.75mg、1.3mmol)を添加した。混合物を、25℃で24時間撹拌した。懸濁液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、H2O(10mL)で洗浄し、MeOH(5mL)から研和して、生成物(30.7mg、0.07mmol、収率34%)を固体として得た。
1H NMR(400MHz,CD3CN)δH=8.08-7.96(m,4H),7.55-7.45(m 1H),7.36-7.26(m,2H),7.25-7.17(m,1H),6.24(tt,1H),5.58(q,1H),3.90(dt,2H),3.13-2.99(m,1H),2.97-2.83(m,1H),2.66-2.51(m,1H),2.10-1.98(m,1H)。
LCMS Rt=2.0分のクロマトグラフィーでで1.22分、10-80AB、C18H17ClF2NO3S[M+H]+でのMS ESI計算値400.1、実測値400.0。
1H NMR(400MHz,CD3CN)δH=8.08-7.96(m,4H),7.55-7.45(m 1H),7.36-7.26(m,2H),7.25-7.17(m,1H),6.24(tt,1H),5.58(q,1H),3.90(dt,2H),3.13-2.99(m,1H),2.97-2.83(m,1H),2.66-2.51(m,1H),2.10-1.98(m,1H)。
LCMS Rt=2.0分のクロマトグラフィーでで1.22分、10-80AB、C18H17ClF2NO3S[M+H]+でのMS ESI計算値400.1、実測値400.0。
実施例90.化合物II-52およびII-53の合成
II-A-5の合成:I-PrOH(14mL)中の6-クロロテトラリン-1-オン(500mg、2.77mmol)およびNH4OAc(2134.2mg、27.68mmol)の混合物を、20℃で1時間撹拌した。次いで、NaBH3CN(608.81mg、9.69mmol)を添加し、得られた混合物を85℃まで加熱した。混合物を、85℃で3時間撹拌した。5NのNaOH溶液(50mL)を添加し、水層をEtOAc(30mL)で抽出した。有機相を、分離し、ブライン(20mL×2)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、DCM(30mL)中に再溶解させ、1NのHCl水溶液(30mL×2)で抽出した。飽和Na2CO3溶液(30mL)を添加してpH9に調整し、水層をEtOAc(30mL×2)で抽出した。合わせた有機相を水(30mL×2)およびブライン(30mL×2)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物(270mg、1.49mmol)を油として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δH=7.35(d,1H),7.15(dd,1H),7.08(s,1H),3.99-3.89(m,1H),2.85-2.63(m,2H),2.06-1.87(m,2H),1.82-1.62(m,2H)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δH=7.35(d,1H),7.15(dd,1H),7.08(s,1H),3.99-3.89(m,1H),2.85-2.63(m,2H),2.06-1.87(m,2H),1.82-1.62(m,2H)。
II-A-27aの合成:DCM(15mL)中の4-(メタンスルホンアミド)安息香酸(170.61mg、0.79mmol)、およびHOBt(238.04mg、1.76mmol)、およびEt3N(0.37mL、2.64mmol)、およびEDCI(253.26mg、1.32mmol)、および6-クロロテトラリン-1-アミン(160mg、0.88mmol)の混合物を、20℃で16時間、N2下で撹拌した。反応を飽和NH4Cl(20mL)でクエンチし、混合物をDCM(30mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、生成物(301mg、0.79mmol)を固体として得た。
LCMS Rt=1.5分のクロマトグラフィーで1.06分、5-95AB、C18H20ClN2O3S[M+H]+でのMS ESI計算値379.1、実測値379.0。
分析SFC:(Chiralpak OJ-3 150mmx4.6mm内径、3μm、移動相:A:CO2 B:エタノール(0.05%のDEA)、勾配:5分で5%~40%のB、2.5分間40%のB、次いで2.5分間5%のBを保持、流速:2.5mL/分、カラム温度:35℃)は、Rt=5.08分およびRt=5.67分で2つのピークを示した。
LCMS Rt=1.5分のクロマトグラフィーで1.06分、5-95AB、C18H20ClN2O3S[M+H]+でのMS ESI計算値379.1、実測値379.0。
分析SFC:(Chiralpak OJ-3 150mmx4.6mm内径、3μm、移動相:A:CO2 B:エタノール(0.05%のDEA)、勾配:5分で5%~40%のB、2.5分間40%のB、次いで2.5分間5%のBを保持、流速:2.5mL/分、カラム温度:35℃)は、Rt=5.08分およびRt=5.67分で2つのピークを示した。
化合物II-52およびII-53の合成:N-(6-クロロテトラリン-1-イル)-4-(メタンスルホンアミド)ベンズアミド(300mg、0.79mmol)を、SFC[DAICEL CHIRALCEL OJ-H(250mm×30mm、内径、5μm);A=CO2およびB=EtOH(0.1%のNH3H2O);38℃;60mL/分;35%のB;12分実行;9回注入]によって精製して、化合物II-52(95.6mg、0.25mmol)として無作為に割り当てたエナンチオマー1(ピーク1のRt=5.08分)を固体として、および化合物II-53(62.12mg、0.16mmol)として無作為に割り当てたエナンチオマー2(ピーク2のRt=5.67分)を固体として得た。立体化学は無作為に割り当てる。
化合物II-52
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δH=10.08(s,1H),8.66(d,1H),7.89(d,2H),7.32-7.11(m,5H),5.28-5.10(m,1H),3.05(s,3H),2.84-2.73(m,2H),2.04-1.87(m,2H),1.85-1.65(m,2H)。
LCMS Rt=2分のクロマトグラフィーで1.09分、10-80AB、C18H20ClN2O3S[M+H]+でのMS ESI計算値379.1、実測値379.0。
化合物II-53
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δH=10.08(s,1H),8.66(d,1H),7.88(d,2H),7.28-7.13(m,5H),5.25-5.12(m,1H),3.05(s,3H),2.84-2.74(m,2H),2.03-1.87(m,2H),1.85-1.66(m,2H)。
LCMS Rt=2分のクロマトグラフィーで1.07分、10-80AB、C18H20ClN2O3S[M+H]+でのMS ESI計算値379.1、実測値379.0。
化合物II-52
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δH=10.08(s,1H),8.66(d,1H),7.89(d,2H),7.32-7.11(m,5H),5.28-5.10(m,1H),3.05(s,3H),2.84-2.73(m,2H),2.04-1.87(m,2H),1.85-1.65(m,2H)。
LCMS Rt=2分のクロマトグラフィーで1.09分、10-80AB、C18H20ClN2O3S[M+H]+でのMS ESI計算値379.1、実測値379.0。
化合物II-53
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δH=10.08(s,1H),8.66(d,1H),7.88(d,2H),7.28-7.13(m,5H),5.25-5.12(m,1H),3.05(s,3H),2.84-2.74(m,2H),2.03-1.87(m,2H),1.85-1.66(m,2H)。
LCMS Rt=2分のクロマトグラフィーで1.07分、10-80AB、C18H20ClN2O3S[M+H]+でのMS ESI計算値379.1、実測値379.0。
実施例91.化合物II-54およびII-55の合成
DCM(3mL)中の6-クロロテトラリン-1-アミン(110mg、0.61mmol)、およびHOBt(163.65mg、1.21mmol)、およびEDCI(174.12mg、0.91mmol)の混合物に、DIPEA(0.32mL、1.82mmol)および4-メチルスルホニル安息香酸(145.48mg、0.73mmol)を添加した。混合物を、20℃で2時間撹拌した。混合物を水(20mL)で希釈し、水層をEtOAc(20mL×2)で抽出した。合わせた有機相を、1MのHCl(20mL)、および水(20mL×2)、およびブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。
分析SFC:(Chiralcel OJ-3 150x4.6mm 内径、3μm、移動相:A:CO2 B:エタノール(0.05%のDEA)、勾配:5分で5%~40%のB、2.5分間40%のB、次いで2.5分間5%のBを保持、流速:2.5mL/分、カラム温度:35℃)は、1.84分および5.65分で2つのピークを示した。
分析SFC:(Chiralcel OJ-3 150x4.6mm 内径、3μm、移動相:A:CO2 B:エタノール(0.05%のDEA)、勾配:5分で5%~40%のB、2.5分間40%のB、次いで2.5分間5%のBを保持、流速:2.5mL/分、カラム温度:35℃)は、1.84分および5.65分で2つのピークを示した。
生成物を、SFC[DAICEL CHIRALPAK AS(250mm×30mm、10μm);A=CO2およびB=MeOH(0.1%のNH3H2O);38℃;70mL/分;50%のB;13分実行;6回注入]によって精製して、化合物II-54(38.1mg、103.2μmol)としてランダムに割り当てたエナンチオマー1(ピーク1のRt=1.84分)を固体として、および化合物II-55(47.5mg、130.5μmol)としてランダムに割り当てたエナンチオマー2(ピーク2のRt=5.65分)を固体として得た。立体化学は無作為に割り当てる。
化合物II-54
1H NMR(400MHz,CDCl3)δH=8.05-8.00(m,2H),7.99-7.93(m,2H),7.25(s,1H),7.20-7.12(m,2H),6.37(d,1H),5.43-5.34(m,1H),3.07(s,3H),2.91-2.76(m,2H),2.21-2.11(m,1H),2.00-1.84(m,3H)。
LCMS Rt=2.0分のクロマトグラフィーで1.20分、10-80AB、C18H19ClNO3S[M+H]+でのMS ESI計算値364.1、実測値364.0。
化合物II-55
1H NMR(400MHz,CDCl3)δH=8.08-8.00(m,2H),8.00-7.94(m,2H),7.25(s,1H),7.20-7.13(m,2H),6.35(d,1H),5.46-5.31(m,1H),3.07(s,3H),2.90-2.74(m,2H),2.22-2.09(m,1H),2.01-1.84(m,3H)。
LCMS Rt=2.0分のクロマトグラフィーで1.19分、10-80AB、C18H19ClNO3S[M+H]+でのMS ESI計算値364.1、実測値364.0。
化合物II-54
1H NMR(400MHz,CDCl3)δH=8.05-8.00(m,2H),7.99-7.93(m,2H),7.25(s,1H),7.20-7.12(m,2H),6.37(d,1H),5.43-5.34(m,1H),3.07(s,3H),2.91-2.76(m,2H),2.21-2.11(m,1H),2.00-1.84(m,3H)。
LCMS Rt=2.0分のクロマトグラフィーで1.20分、10-80AB、C18H19ClNO3S[M+H]+でのMS ESI計算値364.1、実測値364.0。
化合物II-55
1H NMR(400MHz,CDCl3)δH=8.08-8.00(m,2H),8.00-7.94(m,2H),7.25(s,1H),7.20-7.13(m,2H),6.35(d,1H),5.46-5.31(m,1H),3.07(s,3H),2.90-2.74(m,2H),2.22-2.09(m,1H),2.01-1.84(m,3H)。
LCMS Rt=2.0分のクロマトグラフィーで1.19分、10-80AB、C18H19ClNO3S[M+H]+でのMS ESI計算値364.1、実測値364.0。
実施例92.化合物II-56およびII-58の合成
II-A-7の合成:I-PrOH(10mL)中の5-(トリフルオロメチル)インダン-1-オン(400mg、2mmol)およびNH4OAc(1.54g、19.98mmol)の混合物を、20℃で1時間撹拌し、次いでNaBH3CN(439.53mg、6.99mmol)を添加した。混合物を、85℃まで加熱し、3時間撹拌した。5NのNaOH水溶液(150mL)を添加し、水層をEtOAc(100mL)で抽出した。有機相を、分離し、ブライン(100mL×2)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をDCM(100mL)中に再溶解させ、1NのHCl水溶液(100mL×2)で抽出した。飽和Na2CO3水溶液(100mL)を添加してpH9に調整し、水層をEtOAc(100mL×2)で抽出した。合わせた有機相を、水(100mL×2)およびブライン(100mL×2)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物(210mg、0.94mmol)を油として得、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した。
LCMS Rt=1.5分のクロマトグラフィーで0.74分、5-95AB、C10H10F3N2[M-NH3+H]+でのMS ESI計算値185.1、実測値184.8。
LCMS Rt=1.5分のクロマトグラフィーで0.74分、5-95AB、C10H10F3N2[M-NH3+H]+でのMS ESI計算値185.1、実測値184.8。
II-A-29aの合成:DCM(15mL)中の4-(メタンスルホンアミド)安息香酸(192.56mg、0.89mmol)、およびHOBt(268.66mg、1.99mmol)、およびEt3N(0.41mL、2.98mmol)、およびEDCI(285.85mg、1.49mmol)、および5-(トリフルオロメチル)インダン-1-アミン(200mg、0.99mmol)の混合物を、20℃で16時間、N2下で撹拌した。反応を飽和NH4Cl(30mL)でクエンチし、混合物をDCM(30mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブライン(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、DCM/n-ヘキサン(2mL/8mL)から研和して、生成物(310mg、0.77mmol、収率78%)を固体として得た。
LCMS Rt=1.5分のクロマトグラフィーで0.94分、5-95AB、C18H18F3N2O3S[M+H]+でのMS ESI計算値399.1、実測値398.9。
分析SFC:(Chiralpak AD-3 150x4.6mm、内径、3μm、移動相:A:CO2 B:エタノール(0.05%のDEA)、勾配:5分で5%~40%のB、2.5分間40%のB、次いで2.5分間5%のBを保持、流速:2.5mL/分、カラム温度:35℃)は、4.16分および4.36分で2つのピークを示した。
LCMS Rt=1.5分のクロマトグラフィーで0.94分、5-95AB、C18H18F3N2O3S[M+H]+でのMS ESI計算値399.1、実測値398.9。
分析SFC:(Chiralpak AD-3 150x4.6mm、内径、3μm、移動相:A:CO2 B:エタノール(0.05%のDEA)、勾配:5分で5%~40%のB、2.5分間40%のB、次いで2.5分間5%のBを保持、流速:2.5mL/分、カラム温度:35℃)は、4.16分および4.36分で2つのピークを示した。
化合物II-58およびII-56の合成:4-(メタンスルホンアミド)-N-[5-(トリフルオロメチル)インダン-1-イル]ベンズアミド(310mg、0.77mmol)を、SFC(DAICEL CHIRALPAK AD-H(250mm×30mm、内径、5μm);A=CO2およびB=EtOH(0.1%のNH3H2O);38℃;50mL/分;35%のB;8分実行;24回注入)によって精製して、化合物II-58(41.9mg、104.7μmol)として無作為に割り当てたエナンチオマー1(ピーク1のRt=4.16分)を固体として、および化合物II-56(43.4mg、109.0μmol)として無作為に割り当てたエナンチオマー2(ピーク2のRt=4.36分)を固体として得た。立体化学は無作為に割り当てる。
化合物II-58
1H NMR(400MHz,CD3CN)δH=7.91-7.73(m,3H),7.59(s,1H),7.54-7.43(m,2H),7.37-7.18(m,3H),5.65(q,1H),3.16-3.05(m,1H),3.03-2.91(m,4H),2.65-2.54(m,1H),2.09-2.01(m,1H)。
LCMS Rt=2.0分のクロマトグラフィーで1.18分、10-80AB、C18H18F3N2O3S[M+H]+でのMS ESI計算値399.1、実測値399.0。
化合物II-56
1H NMR(400MHz,CD3CN)δH=7.89-7.64(m,3H),7.59(s,1H),7.54-7.43(m,2H),7.37-7.21(m,3H),5.65(q,1H),3.15-3.05(m,1H),3.02-2.91(m,4H),2.65-2.55(m,1H),2.09-2.01(m,1H)。
LCMS Rt=2.0分のクロマトグラフィーで1.17分、10-80AB、C18H18F3N2O3S[M+H]+でのMS ESI計算値399.1、実測値399.0。
化合物II-58
1H NMR(400MHz,CD3CN)δH=7.91-7.73(m,3H),7.59(s,1H),7.54-7.43(m,2H),7.37-7.18(m,3H),5.65(q,1H),3.16-3.05(m,1H),3.03-2.91(m,4H),2.65-2.54(m,1H),2.09-2.01(m,1H)。
LCMS Rt=2.0分のクロマトグラフィーで1.18分、10-80AB、C18H18F3N2O3S[M+H]+でのMS ESI計算値399.1、実測値399.0。
化合物II-56
1H NMR(400MHz,CD3CN)δH=7.89-7.64(m,3H),7.59(s,1H),7.54-7.43(m,2H),7.37-7.21(m,3H),5.65(q,1H),3.15-3.05(m,1H),3.02-2.91(m,4H),2.65-2.55(m,1H),2.09-2.01(m,1H)。
LCMS Rt=2.0分のクロマトグラフィーで1.17分、10-80AB、C18H18F3N2O3S[M+H]+でのMS ESI計算値399.1、実測値399.0。
実施例93.化合物II-57およびII-59の合成
II-A-9の合成:I-PrOH(250mL)中の5-フルオロインダン-1-オン(2g、13.32mmol)およびNH4OAc(10.27g、133.2mmol)の混合物を、20℃で1時間撹拌し、次いでNaBH3CN(2.93g、46.62mmol)を添加した。混合物を、85℃まで加熱し、3時間撹拌した。5NのNaOH水溶液(100mL)を添加し、混合物をEtOAc(100mL)で抽出した。有機相を、分離し、ブライン(100mL×2)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をDCM(100mL)中に再溶解させ、有機層を1MのHCl(100mL×2)で抽出した。飽和Na2CO3溶液(100mL)を添加してpH9に調整し、水層をEtOAc(100mL×2)で抽出した。合わせた有機相を水(100mL×2)およびブライン(100mL×2)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物(900mg、4.99mmol)を油として得た。
LCMS Rt=1.5分のクロマトグラフィーで0.27分、5-95AB、C9H10FN2[M-NH2]+でのMS ESI計算値135.1、実測値134.9。
LCMS Rt=1.5分のクロマトグラフィーで0.27分、5-95AB、C9H10FN2[M-NH2]+でのMS ESI計算値135.1、実測値134.9。
II-A-30aの合成:DCM(15mL)中の4-(メタンスルホンアミド)安息香酸(384.39mg、1.79mmol)、およびHOBt(536.3mg、3.97mmol)、およびEt3N(0.82mL、5.95mmol)、およびEDCI(570.61mg、2.98mmol)、および5-フルオロインダン-1-アミン(300mg、1.98mmol)の混合物を、20℃で16時間、N2下で撹拌した。反応を飽和NH4Cl(30mL)でクエンチし、混合物をDCM(30mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブライン(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、生成物(350mg、1.0mmol、収率51%)を固体として得た。
LCMS Rt=2分のクロマトグラフィーで1.08分、10-80AB、C17H18FN2O3S[M+H]+でのMS ESI計算値349.1、実測値348.9。
分析SFC:(Chiralcel OJ-3 100mmx4.6mm 内径、3μm、移動相:A:CO2 B:エタノール(0.05%のDEA)、勾配:5分で5%~40%のB、2.5分間40%のB、次いで2.5分間5%のBを保持、流速:2.5mL/分、カラム温度:35℃)は、3.32分および3.67分で2つのピークを示した。
LCMS Rt=2分のクロマトグラフィーで1.08分、10-80AB、C17H18FN2O3S[M+H]+でのMS ESI計算値349.1、実測値348.9。
分析SFC:(Chiralcel OJ-3 100mmx4.6mm 内径、3μm、移動相:A:CO2 B:エタノール(0.05%のDEA)、勾配:5分で5%~40%のB、2.5分間40%のB、次いで2.5分間5%のBを保持、流速:2.5mL/分、カラム温度:35℃)は、3.32分および3.67分で2つのピークを示した。
II-A-9の合成:N-[5-フルオロインダン-1-イル]-4-(メタンスルホンアミド)ベンズアミド(200mg、0.57mmol)を、SFC(DAICEL CHIRALCEL OJ-H(250mm×30mm、内径、5μm);A=CO2およびB=EtOH(0.1%のNH3H2O);38℃;50mL/分;35%のB;9分実行;14回注入)によって精製して、化合物59(89.7mg、0.26mmol)として無作為に割り当てたエナンチオマー1(ピーク1のRt=3.32分)を固体として、および化合物57(81.4mg、0.23mmol)として無作為に割り当てたエナンチオマー2(ピーク2のRt=3.67分)を固体として得た。立体化学は無作為に割り当てる。
化合物II-59
1H NMR(400MHz,CD3CN)δH=7.88-7.72(m,3H),7.33-7.15(m,4H),7.05-6.97(m,1H),6.97-6.87(m,1H),5.55(q,1H),3.08-2.95(m,4H),2.94-2.82(m,1H),2.63-2.49(m,1H),2.08-1.97(m,1H)。
LCMS Rt=2.0分のクロマトグラフィーで1.09分、10-80AB、C17H18FN2O3S[M+H]+でのMS ESI計算値349.1、実測値348.9。
化合物II-57
1H NMR(400MHz,CD3CN)δH=7.86-7.77(m,3H),7.32-7.17(m,4H),7.05-6.98(m,1H),6.97-6.88(m,1H),5.55(q,1H),3.09-2.95(m,4H),2.94-2.83(m,1H),2.63-2.50(m,1H),2.07-1.96(m,1H)。
LCMS Rt=2.0分のクロマトグラフィーで1.08分、10-80AB、C17H18FN2O3S[M+H]+でのMS ESI計算値349.1、実測値348.9。
化合物II-59
1H NMR(400MHz,CD3CN)δH=7.88-7.72(m,3H),7.33-7.15(m,4H),7.05-6.97(m,1H),6.97-6.87(m,1H),5.55(q,1H),3.08-2.95(m,4H),2.94-2.82(m,1H),2.63-2.49(m,1H),2.08-1.97(m,1H)。
LCMS Rt=2.0分のクロマトグラフィーで1.09分、10-80AB、C17H18FN2O3S[M+H]+でのMS ESI計算値349.1、実測値348.9。
化合物II-57
1H NMR(400MHz,CD3CN)δH=7.86-7.77(m,3H),7.32-7.17(m,4H),7.05-6.98(m,1H),6.97-6.88(m,1H),5.55(q,1H),3.09-2.95(m,4H),2.94-2.83(m,1H),2.63-2.50(m,1H),2.07-1.96(m,1H)。
LCMS Rt=2.0分のクロマトグラフィーで1.08分、10-80AB、C17H18FN2O3S[M+H]+でのMS ESI計算値349.1、実測値348.9。
実施例94.化合物III-1およびIII-2の合成
III-A-1bの合成
DCM(10mL)中の2-ヒドロキシ-4-メトキシ-安息香酸(135.41mg、0.81mmol)、HOBt(241.82mg、1.79mmol)、EDCI(257.29mg、1.34mmol)、Et3N(0.37mL、2.68mmol)、および5-クロロインダン-1-アミン(150mg、0.89mmol)の混合物を、20℃で16時間、N2下で撹拌した。反応を飽和NH4Cl(15mL)でクエンチし、混合物をDCM(20mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブライン(15mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(PE中のEtOAc=0~15%~25%~40%)によって精製して、生成物(101mg、0.32mmol、収率35%)を固体として得た。
LCMS Rt=1.5分のクロマトグラフィーで0.89分、5-95AB、C17H17ClNO3[M+H]+でのMS ESI計算値318.1、実測値317.9。
分析SFC:(Chiralcel OJ-3 100mmx4.6mm 内径、3μm、移動相:A:CO2 B:エタノール(0.05%のDEA)、勾配:5分で5%~40%のB、2.5分間40%、次いで2.5分間5%のBを保持、流速:2.5mL/分、カラム温度:35℃)は、1.97分(50%)および7.57分(50%)で2つのピークを示した。
DCM(10mL)中の2-ヒドロキシ-4-メトキシ-安息香酸(135.41mg、0.81mmol)、HOBt(241.82mg、1.79mmol)、EDCI(257.29mg、1.34mmol)、Et3N(0.37mL、2.68mmol)、および5-クロロインダン-1-アミン(150mg、0.89mmol)の混合物を、20℃で16時間、N2下で撹拌した。反応を飽和NH4Cl(15mL)でクエンチし、混合物をDCM(20mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブライン(15mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(PE中のEtOAc=0~15%~25%~40%)によって精製して、生成物(101mg、0.32mmol、収率35%)を固体として得た。
LCMS Rt=1.5分のクロマトグラフィーで0.89分、5-95AB、C17H17ClNO3[M+H]+でのMS ESI計算値318.1、実測値317.9。
分析SFC:(Chiralcel OJ-3 100mmx4.6mm 内径、3μm、移動相:A:CO2 B:エタノール(0.05%のDEA)、勾配:5分で5%~40%のB、2.5分間40%、次いで2.5分間5%のBを保持、流速:2.5mL/分、カラム温度:35℃)は、1.97分(50%)および7.57分(50%)で2つのピークを示した。
化合物III-1およびIII-2の合成
N-(5-クロロインダン-1-イル)-2-ヒドロキシ-4-メトキシ-ベンズアミド(100mg、0.31mmol)を、SFC[DAICEL CHIRALCEL OJ(250mm×30mm、10μm);A=CO2およびB=EtOH(0.1%のNH3H2O);38℃;80mL/分;55%のB;11分実行;8回注入])によって精製して、化合物1(55.80mg、0.18mmol)として無作為に割り当てたエナンチオマー1(ピーク1のRt=1.98分)を固体として、および化合物2(70.50mg、0.22mmol)として無作為に割り当てたエナンチオマー2(ピーク2のRt=7.56分)を固体として得た。立体化学は無作為に割り当てる。
化合物III-1
1H NMR(400MHz,CD3CN)δH=12.94(s,1H),7.51(d,1H),7.41-7.25(m,3H),7.24-7.17(m,1H),6.48-6.38(m,2H),5.59(q,1H),3.80(s,3H),3.11-2.98(m,1H),2.97-2.83(m,1H),2.61-2.50(m,1H),2.10-1.99(m,1H)。
LCMS Rt=2分のクロマトグラフィーで1.21分、10-80AB、C17H17ClNO3[M+H]+でのMS ESI計算値318.1、実測値317.9。
化合物III-2
1H NMR(400MHz,CD3CN)δH=12.94(s,1H),7.51(d,1H),7.44-7.25(m,3H),7.24-7.16(m,1H),6.49-6.37(m,2H),5.59(q,1H),3.80(s,3H),3.10-3.00(m,1H),2.97-2.84(m,1H),2.61-2.50(m,1H),2.08-2.00(m,1H)。
LCMS Rt=2分のクロマトグラフィーで1.21分、10-80AB、C17H17ClNO3[M+H]+でのMS ESI計算値318.1、実測値317.9。
N-(5-クロロインダン-1-イル)-2-ヒドロキシ-4-メトキシ-ベンズアミド(100mg、0.31mmol)を、SFC[DAICEL CHIRALCEL OJ(250mm×30mm、10μm);A=CO2およびB=EtOH(0.1%のNH3H2O);38℃;80mL/分;55%のB;11分実行;8回注入])によって精製して、化合物1(55.80mg、0.18mmol)として無作為に割り当てたエナンチオマー1(ピーク1のRt=1.98分)を固体として、および化合物2(70.50mg、0.22mmol)として無作為に割り当てたエナンチオマー2(ピーク2のRt=7.56分)を固体として得た。立体化学は無作為に割り当てる。
化合物III-1
1H NMR(400MHz,CD3CN)δH=12.94(s,1H),7.51(d,1H),7.41-7.25(m,3H),7.24-7.17(m,1H),6.48-6.38(m,2H),5.59(q,1H),3.80(s,3H),3.11-2.98(m,1H),2.97-2.83(m,1H),2.61-2.50(m,1H),2.10-1.99(m,1H)。
LCMS Rt=2分のクロマトグラフィーで1.21分、10-80AB、C17H17ClNO3[M+H]+でのMS ESI計算値318.1、実測値317.9。
化合物III-2
1H NMR(400MHz,CD3CN)δH=12.94(s,1H),7.51(d,1H),7.44-7.25(m,3H),7.24-7.16(m,1H),6.49-6.37(m,2H),5.59(q,1H),3.80(s,3H),3.10-3.00(m,1H),2.97-2.84(m,1H),2.61-2.50(m,1H),2.08-2.00(m,1H)。
LCMS Rt=2分のクロマトグラフィーで1.21分、10-80AB、C17H17ClNO3[M+H]+でのMS ESI計算値318.1、実測値317.9。
実施例95.化合物III-3の合成
CH2Cl2(3mL)中の2-ヒドロキシ安息香酸(63.44mg、0.46mmol)、およびHOBt(112.85mg、0.84mmol)、およびEt3N(0.29mL、2.09mmol)の混合物に、EDCI(160.09mg、0.84mmol)および(1R)-5-クロロインダン-1-アミン(70mg、0.42mmol)を添加した。反応混合物を、35℃で16時間撹拌した。混合物を、飽和NH4Cl(5mL)で希釈し、水層をCH2Cl2(5mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブライン(5mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、分取HPLC(Xtime C18(150mm×25mm、5μm)A=H2O(10mMのNH4HCO3)およびB=CH3CN;9分にわたり56~76%のB)によって精製して、生成物(29.1mg、0.10mmol、収率24%)を固体として得た。
1H NMR(400MHz,CD3CN)δH=12.66-12.46(m,1H),7.62-7.48(m,2H),7.44-7.39(m,1H),7.32-7.28(m,2H),7.23-7.19(m,1H),6.93(dd,1H),6.89-6.84(m,1H),5.61(q,1H),3.10-3.01(m,1H),2.96-2.87(m,1H),2.62-2.53(m,1H),2.11-2.02(m,1H)。
LCMS Rt=2.0分のクロマトグラフィーで1.36分、10-80AB、C16H15ClNO2[M+H]+でのMS ESI計算値288.1、実測値287.9。
1H NMR(400MHz,CD3CN)δH=12.66-12.46(m,1H),7.62-7.48(m,2H),7.44-7.39(m,1H),7.32-7.28(m,2H),7.23-7.19(m,1H),6.93(dd,1H),6.89-6.84(m,1H),5.61(q,1H),3.10-3.01(m,1H),2.96-2.87(m,1H),2.62-2.53(m,1H),2.11-2.02(m,1H)。
LCMS Rt=2.0分のクロマトグラフィーで1.36分、10-80AB、C16H15ClNO2[M+H]+でのMS ESI計算値288.1、実測値287.9。
実施例96.化合物III-4の合成
DCM(20mL)中の4-フルオロ-2-ヒドロキシ-安息香酸(93.12mg、0.60mmol)、およびHOBt(161.21mg、1.19mmol)、およびEDCI(171.53mg、0.89mmol)、およびTEA(301.81mg、2.98mmol)、および(1R)-5-クロロインダン-1-アミン(100mg、0.60mmol)の混合物を、20℃で16時間撹拌した。混合物をH2O(10mL)で希釈し、水層をEtOAc(20mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、分取HPLC(Boston Prime C18(150mm×30mm、5μm)A=H2O(0.05%のNH4OH)およびB=CH3CN;8分にわたり55~85%のB)によって精製して、不純な生成物を得た。不純な生成物を、分取HPLC(Boston Green ODS(150mm×30mm、5μm)A=H2O(0.1%のTFA)およびB=CH3CN;9分にわたり65~95%のB)によって精製して、生成物(12.1mg、0.04mmol、収率7%)を固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δH=12.66(d,1H),7.34-7.20(m,4H),6.71(dd,1H),6.62-6.54(m,1H),6.29(d,1H),5.64(q,1H),3.11-3.00(m,1H),2.99-2.88(m,1H),2.77-2.66(m,1H),2.03-1.94(m,1H)
LCMS Rt=2.0分のクロマトグラフィーで1.36分、10-80AB、C16H14ClNO2[M+H]+でのMS ESI計算値306.1、実測値305.9。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δH=12.66(d,1H),7.34-7.20(m,4H),6.71(dd,1H),6.62-6.54(m,1H),6.29(d,1H),5.64(q,1H),3.11-3.00(m,1H),2.99-2.88(m,1H),2.77-2.66(m,1H),2.03-1.94(m,1H)
LCMS Rt=2.0分のクロマトグラフィーで1.36分、10-80AB、C16H14ClNO2[M+H]+でのMS ESI計算値306.1、実測値305.9。
実施例97.化合物III-5の合成
DCM(3mL)中のDIPEA(0.5mL、2.84mmol)、2-ヒドロキシ-4-(メタンスルホンアミド)安息香酸(218.98mg、0.95mmol)、およびHOBt(255.94mg、1.89mmol)の混合物に、EDCI(272.32mg、1.42mmol)および(1R)-5-クロロインダン-1-アミン(158.76mg、0.95mmol)を添加した。混合物を、20℃で2時間撹拌した。混合物を1MのHCl(10mL)で希釈し、水層をEtOAc(20mL×2)で抽出した。合わせた有機相を、1MのHCl(20mL)、水(20mL×2)、およびブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、分取HPLC(Waters Xbridge(150mm×25mm、5μm)A=H2O(10mMのNH4HCO3)およびB=CH3CN;8分にわたり38~58%のB)によって精製して、生成物(23.0mg、収率6%)を固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δH=12.63(s,1H),7.32-7.20(m,4H),6.77(d,1H),6.69(dd,1H),6.55(br s,1H),6.30(d,1H),5.64(q,1H),3.10(s,3H),3.08-3.01(m,1H),2.99-2.91(m,1H),2.76-2.67(m,1H),2.04-1.93(m,1H)。
LCMS Rt=2.0分のクロマトグラフィーで1.22分、10-80AB、C17H18ClN2O4S[M+H]+でのMS ESI計算値381.1、実測値380.9。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δH=12.63(s,1H),7.32-7.20(m,4H),6.77(d,1H),6.69(dd,1H),6.55(br s,1H),6.30(d,1H),5.64(q,1H),3.10(s,3H),3.08-3.01(m,1H),2.99-2.91(m,1H),2.76-2.67(m,1H),2.04-1.93(m,1H)。
LCMS Rt=2.0分のクロマトグラフィーで1.22分、10-80AB、C17H18ClN2O4S[M+H]+でのMS ESI計算値381.1、実測値380.9。
実施例98.化合物III-6の合成
DMF(2.0mL)中の5-フルオロ-2-ヒドロキシ-安息香酸(100.0mg、0.64mmol)の撹拌溶液に、EDC(184mg、0.96mmol)、続いてDMAP(156mg、1.28mmol)、および(1R)-5-クロロインダン-1-アミン(88mg、0.52mmol)を添加した。反応混合物を、室温で12時間撹拌した。反応混合物を水(20mL)で処理し、酢酸エチル(2×20mL)で抽出した。有機層をブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、10%のEtOAc/PEを用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物III-6(10mg、0.03mmol、収率6%)を固体として得た。
LCMS:306.0(M+H)、Rt2.69分、カラム:ZORBAX XDB C-18(50×4.6mm)、3.5μm。移動相:A:水中0.1%のHCOOH、B:ACN;流量:1.5mL/分
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.33(s,1H),9.14(s,1H),7.79-7.76(m,1H),7.37(s,1H),7.32-7.24(m,3H),6.95-6.92(m,1H),5.56-5.50(m,1H),3.06-2.99(m,1H),2.93-2.84(m,1H),2.55(m,1H),2.07-1.97(m,1H)。
LCMS:306.0(M+H)、Rt2.69分、カラム:ZORBAX XDB C-18(50×4.6mm)、3.5μm。移動相:A:水中0.1%のHCOOH、B:ACN;流量:1.5mL/分
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.33(s,1H),9.14(s,1H),7.79-7.76(m,1H),7.37(s,1H),7.32-7.24(m,3H),6.95-6.92(m,1H),5.56-5.50(m,1H),3.06-2.99(m,1H),2.93-2.84(m,1H),2.55(m,1H),2.07-1.97(m,1H)。
実施例99.化合物III-7の合成
DMF(2.0mL)中の3-クロロ-2-ヒドロキシ-安息香酸(III-A-6a、102mg、0.59mmol)の撹拌溶液に、EDC(170mg、0.89mmol)、続いてHOBt(16mg、0.12mmol)、DMAP(108mg、0.89mmol)、および(1R)-5-クロロインダン-1-アミン(III-A-2、100mg、0.59mmol)を添加した。反応混合物を、室温で12時間撹拌した。反応混合物を水(15mL)で処理し、酢酸エチル(2×15mL)で抽出した。有機層をブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、7%のEtOAc/PEを用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物III-7(40mg、0.13mmol、収率21%)を固体として得た。
LCMS:322.0(M+H)、Rt2.83分、カラム:ZORBAX XDB C-18(50×4.6mm)、3.5μm。移動相:A:水中0.1%のHCOOH、B:ACN;流量:1.5mL/分
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.68(s,1H),9.32(d,1H),7.92(d,1H),7.62(d,1H),7.38(s,1H),7.29-7.24(m,2H),6.91(t,1H),5.60-5.55(m,1H),3.07-3.00(m,1H),2.93-2.85(m,1H),2.46(m,1H),2.10-2.05(m,1H)。
LCMS:322.0(M+H)、Rt2.83分、カラム:ZORBAX XDB C-18(50×4.6mm)、3.5μm。移動相:A:水中0.1%のHCOOH、B:ACN;流量:1.5mL/分
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.68(s,1H),9.32(d,1H),7.92(d,1H),7.62(d,1H),7.38(s,1H),7.29-7.24(m,2H),6.91(t,1H),5.60-5.55(m,1H),3.07-3.00(m,1H),2.93-2.85(m,1H),2.46(m,1H),2.10-2.05(m,1H)。
実施例100.化合物III-8の合成
DMF(2.0mL)中の2-フルオロ-6-ヒドロキシ-安息香酸(III-A-7a、92mg、0.59mmol)の撹拌溶液に、EDC(170mg、0.89mmol)、続いてHOBt(16mg、0.12mmol)、DMAP(108mg、0.89mmol)、および(1R)-5-クロロインダン-1-アミン(III-A-2、100mg、0.59mmol)を添加した。反応混合物を、室温で12時間撹拌した。反応混合物を水(15mL)で処理し、酢酸エチル(2×15mL)で抽出した。有機層をブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、5%のEtOAc/PEを用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物III-8(62mg、0.19mmol、収率33%)を固体として得た。
LCMS:306.0(M+H)、Rt2.87分、カラム:ZORBAX XDB C-18(50×4.6mm)、3.5μm;移動相:A:水中0.1%のHCOOH、B:ACN;流量:1.5mL/分
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.65(brs,1H),8.69(d,1H),7.32-7.22(m,4H),6.73-6.65(m,2H),5.50-5.44(m,1H),2.98-2.80(m,2H),2.48-2.33(m,1H),2.00-1.90(m,1H)。
LCMS:306.0(M+H)、Rt2.87分、カラム:ZORBAX XDB C-18(50×4.6mm)、3.5μm;移動相:A:水中0.1%のHCOOH、B:ACN;流量:1.5mL/分
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.65(brs,1H),8.69(d,1H),7.32-7.22(m,4H),6.73-6.65(m,2H),5.50-5.44(m,1H),2.98-2.80(m,2H),2.48-2.33(m,1H),2.00-1.90(m,1H)。
実施例101.化合物III-9の合成
DMF(2.0mL)中の3-フルオロ-2-ヒドロキシ-安息香酸(III-A-8a、92mg、0.59mmol)の撹拌溶液に、EDC(170mg、0.89mmol)、続いてHOBt(16mg、0.12mmol)、DMAP(108mg、0.89mmol)、および(1R)-5-クロロインダン-1-アミン(III-A-2、100mg、0.59mmol)を添加した。反応混合物を、室温で12時間撹拌した。反応混合物を水(15mL)で処理し、酢酸エチル(2×15mL)で抽出した。有機層をブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、18%のEtOAc/PEを用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物III-9(23mg、0.07mmol、収率12%)を固体として得た。
LCMS:304.0(M-H)、Rt2.65分、カラム:ZORBAX XDB C-18(50×4.6mm)、3.5μm;移動相:A:水中0.1%のHCOOH、B:ACN;流量:1.5mL/分
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.94(brs,1H),9.30(brs,1H),7.74(d,1H),7.42-7.37(m,2H),7.29-7.24(m,2H),6.88-6.83(m,1H),5.59-5.53(m,1H),3.03-2.99(m,1H),2.93-2.87(m,1H),2.46(m,1H),2.08-2.03(m,1H)。
LCMS:304.0(M-H)、Rt2.65分、カラム:ZORBAX XDB C-18(50×4.6mm)、3.5μm;移動相:A:水中0.1%のHCOOH、B:ACN;流量:1.5mL/分
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.94(brs,1H),9.30(brs,1H),7.74(d,1H),7.42-7.37(m,2H),7.29-7.24(m,2H),6.88-6.83(m,1H),5.59-5.53(m,1H),3.03-2.99(m,1H),2.93-2.87(m,1H),2.46(m,1H),2.08-2.03(m,1H)。
実施例102.化合物III-10の合成
DMF(2.0mL)中の2-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)安息香酸(III-A-9a、126mg、0.59mmol)の撹拌溶液に、EDC(170mg、0.89mmol)、続いてHOBt(16mg、0.12mmol)、DMAP(108mg、0.89mmol)、および(1R)-5-クロロインダン-1-アミン(III-A-2、100mg、0.59mmol)を添加した。反応混合物を、室温で12時間撹拌した。反応混合物を水(15mL)で処理し、酢酸エチル(2×15mL)で抽出した。有機層をブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、8%のEtOAc/PEを用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物III-10(21mg、0.05mmol、収率9%)を固体として得た。
LCMS:356.0(M+H)、Rt2.87分、カラム:ZORBAX XDB C-18(50×4.6mm)、3.5μm;移動相:A:水中0.1%のHCOOH、B:ACN;流量:1.5mL/分
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ14.10(s,1H),9.47(brs,1H),8.21(d,1H),7.77(d,1H),7.38(s,1H),7.31-7.24(m,2H),7.02(s,1H),5.61-5.55(m,1H),3.08-3.01(m,1H),2.93-2.85(m,1H),2.55(m,1H),2.10-2.05(m,1H)。
LCMS:356.0(M+H)、Rt2.87分、カラム:ZORBAX XDB C-18(50×4.6mm)、3.5μm;移動相:A:水中0.1%のHCOOH、B:ACN;流量:1.5mL/分
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ14.10(s,1H),9.47(brs,1H),8.21(d,1H),7.77(d,1H),7.38(s,1H),7.31-7.24(m,2H),7.02(s,1H),5.61-5.55(m,1H),3.08-3.01(m,1H),2.93-2.85(m,1H),2.55(m,1H),2.10-2.05(m,1H)。
実施例103.化合物III-11の合成
DMF(2.0mL)中の5-クロロ-2-ヒドロキシ-安息香酸(III-A-10a、102mg、0.59mmol)の撹拌溶液に、EDC(170mg、0.89mmol)、続いてHOBt(16mg、0.12mmol)、DMAP(108mg、0.89mmol)、および(1R)-5-クロロインダン-1-アミン(III-A-2、100mg、0.59mmol)を添加した。反応混合物を、室温で12時間撹拌した。反応混合物を水(15mL)で処理し、酢酸エチル(2×15mL)で抽出した。有機層をブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、5%のEtOAc/PEを用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物III-11(46mg、0.14mmol、収率23%)を得た。
LCMS:322.1(M+H)、Rt2.86分、カラム:ZORBAX XDB C-18(50×4.6mm)、3.5μm;移動相:A:水中0.1%のHCOOH、B:ACN;流量:1.5mL/分
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.59(s,1H),9.13(d,1H),8.01(d,1H),7.47-7.44(dd,1H),7.37(s,1H),7.30-7.24(m,2H),6.96(d,1H),5.56-5.50(m,1H),3.05-2.99(m,1H),2.92-2.86(m,1H),2.46(m,1H),2.06-2.00(m,1H)。
LCMS:322.1(M+H)、Rt2.86分、カラム:ZORBAX XDB C-18(50×4.6mm)、3.5μm;移動相:A:水中0.1%のHCOOH、B:ACN;流量:1.5mL/分
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.59(s,1H),9.13(d,1H),8.01(d,1H),7.47-7.44(dd,1H),7.37(s,1H),7.30-7.24(m,2H),6.96(d,1H),5.56-5.50(m,1H),3.05-2.99(m,1H),2.92-2.86(m,1H),2.46(m,1H),2.06-2.00(m,1H)。
実施例104.化合物III-12の合成
DMF(2.0mL)中の2-ヒドロキシ-5-メチル安息香酸(III-A-11a、90mg、0.59mmol)の撹拌溶液に、EDC(170mg、0.89mmol)、続いてHOBt(16mg、0.12mmol)、DMAP(108mg、0.89mmol)、および(1R)-5-クロロインダン-1-アミン(III-A-2、100mg、0.59mmol)を添加した。反応混合物を、室温で12時間撹拌した。反応混合物を水(15mL)で処理し、酢酸エチル(2×15mL)で抽出した。有機層をブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、20%のEtOAc/PEを用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物III-12(108mg、0.34mmol、収率57%)を固体として得た。
LCMS:302.1(M+H)、Rt2.75分、カラム:ZORBAX XDB C-18(50×4.6mm)、3.5μm;移動相:A:水中0.1%のHCOOH、B:ACN;流量:1.5mL/分
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.32(s,1H),9.00(d,1H),7.74(d,1H),7.37(s,1H),7.27-7.21(m,3H),6.81(d,1H),5.57-5.52(m,1H),3.06-2.99(m,1H),2.92-2.84(m,1H),2.49(m,1H),2.23(s,3H),2.08-1.99(m,1H)。
LCMS:302.1(M+H)、Rt2.75分、カラム:ZORBAX XDB C-18(50×4.6mm)、3.5μm;移動相:A:水中0.1%のHCOOH、B:ACN;流量:1.5mL/分
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.32(s,1H),9.00(d,1H),7.74(d,1H),7.37(s,1H),7.27-7.21(m,3H),6.81(d,1H),5.57-5.52(m,1H),3.06-2.99(m,1H),2.92-2.84(m,1H),2.49(m,1H),2.23(s,3H),2.08-1.99(m,1H)。
実施例105.化合物III-13の合成
DMF(2.0mL)中の2-ヒドロキシ-6-メトキシ-安息香酸(III-A-12a、100mg、0.59mmol)の撹拌溶液に、EDC(170mg、0.89mmol)、続いてHOBt(16mg、0.12mmol)、DMAP(108mg、0.89mmol)、および(1R)-5-クロロインダン-1-アミン(III-A-2、100mg、0.59mmol)を添加した。反応混合物を、室温で12時間撹拌した。反応混合物を水(15mL)で処理し、酢酸エチル(2×15mL)で抽出した。有機層をブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、15%のEtOAc/PEを用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物III-13(121mg、0.37mmol、収率63%)を固体として得た。
LCMS:318.0(M+H)、Rt2.90分、カラム:ZORBAX XDB C-18(50×4.6mm)、3.5μm;移動相:A:水中0.1%のHCOOH、B:ACN;流量:1.5mL/分
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.79(s,1H),8.71(d,1H),7.35-7.25(m,4H),6.57-6.52(m,2H),5.54-5.48(m,1H),3.83(s,3H),2.99-2.85(m,2H),2.46(m,1H),2.07-2.01(m,1H)。
実施例106.化合物III-14の合成
DMF(2.0mL)中の2-ヒドロキシ-3-メトキシ-安息香酸(III-A-13a、100mg、0.59mmol)の撹拌溶液に、EDC(170mg、0.89mmol)、続いてHOBt(16mg、0.12mmol)、DMAP(108mg、0.89mmol)、および(1R)-5-クロロインダン-1-アミン(III-A-2、100mg、0.59mmol)を添加した。反応混合物を、室温で12時間撹拌した。反応混合物を水(15mL)で処理し、酢酸エチル(2×15mL)で抽出した。有機層をブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、15%のEtOAc/PEを用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物III-14(122mg、0.36mmol、収率67%)を固体として得た。
LCMS:318.1(M+H)、Rt2.51分、カラム:ZORBAX XDB C-18(50×4.6mm)、3.5μm;移動相:A:水中0.1%のHCOOH、B:ACN;流量:1.5mL/分
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.69(brs,1H),9.05(d,1H),7.50-7.48(m,1H),7.37(s,1H),7.25(m,2H),7.13-7.11(m,1H),6.81(t,1H),5.59-5.53(m,1H),3.79(s,3H),3.06-2.99(m,1H),2.92-2.84(m,1H),2.45(m,1H),2.10-2.03(m,1H)。
LCMS:318.1(M+H)、Rt2.51分、カラム:ZORBAX XDB C-18(50×4.6mm)、3.5μm;移動相:A:水中0.1%のHCOOH、B:ACN;流量:1.5mL/分
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.69(brs,1H),9.05(d,1H),7.50-7.48(m,1H),7.37(s,1H),7.25(m,2H),7.13-7.11(m,1H),6.81(t,1H),5.59-5.53(m,1H),3.79(s,3H),3.06-2.99(m,1H),2.92-2.84(m,1H),2.45(m,1H),2.10-2.03(m,1H)。
実施例107.化合物III-15の合成
DMF(3.0mL)中の2-ヒドロキシ-3-メチル-安息香酸(III-A-14a、100mg、0.66mmol)の撹拌溶液に、EDC(188mg、0.99mmol)、続いてHOBt(17mg、0.13mmol)、DMAP(120mg、0.99mmol)、および(1R)-5-クロロインダン-1-アミン(III-A-2、110mg、0.66mmol)を添加した。反応混合物を、室温で12時間撹拌した。反応混合物を水(20mL)で処理し、酢酸エチル(2×20mL)で抽出した。有機層をブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、18%のEtOAc/PEを用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物III-15(108mg、0.34mmol、収率53%)を固体として得た。
LCMS:302.2(M+H)、Rt2.88分、カラム:ZORBAX XDB C-18(50×4.6mm)、3.5μm;移動相:A:水中0.1%のHCOOH、B:ACN;流量:1.5mL/分
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.19(s,1H),9.12(d,1H),7.77-7.75(m,1H),7.37-7.31(m,2H),7.25-7.24(m,2H),6.79-6.75(m,1H),5.60-5.54(m,1H),3.06-2.99(m,1H),2.92-2.84(m,1H),2.45(m,1H),2.18(s,3H),2.11-2.06(m,1H)。
LCMS:302.2(M+H)、Rt2.88分、カラム:ZORBAX XDB C-18(50×4.6mm)、3.5μm;移動相:A:水中0.1%のHCOOH、B:ACN;流量:1.5mL/分
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.19(s,1H),9.12(d,1H),7.77-7.75(m,1H),7.37-7.31(m,2H),7.25-7.24(m,2H),6.79-6.75(m,1H),5.60-5.54(m,1H),3.06-2.99(m,1H),2.92-2.84(m,1H),2.45(m,1H),2.18(s,3H),2.11-2.06(m,1H)。
実施例108.化合物III-16の合成
DMF(3.0mL)中の3-アセトアミド-2-ヒドロキシ安息香酸(III-A-15a、115mg、0.59mmol)の撹拌溶液に、EDC(170mg、0.89mmol)、続いてHOBt(16mg、0.12mmol)、DMAP(108mg、0.89mmol)、および(1R)-5-クロロインダン-1-アミン(III-A-2、120mg、0.72mmol)を添加した。反応混合物を、室温で12時間撹拌した。反応混合物を水(20mL)で処理し、酢酸エチル(2×20mL)で抽出した。有機層をブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、60%のEtOAc/PEを用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物III-16(28mg、0.07mmol、収率13%)を固体として得た。
LCMS:345.1(M+H)、Rt2.35分、カラム:ZORBAX XDB C-18(50×4.6mm)、3.5μm;移動相:A:水中0.1%のHCOOH、B:ACN;流量:1.5mL/分
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.56(s,1H),9.28(s,1H),9.23(s,1H),8.08(d,1H),7.67(d,1H),7.38(s,1H),7.31-7.24(m,2H),6.83(t,1H),5.61-5.55(m,1H),3.07-3.00(m,1H),2.93-2.85(m,1H),2.45(m,1H),2.12-2.05(m,4H)。
LCMS:345.1(M+H)、Rt2.35分、カラム:ZORBAX XDB C-18(50×4.6mm)、3.5μm;移動相:A:水中0.1%のHCOOH、B:ACN;流量:1.5mL/分
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.56(s,1H),9.28(s,1H),9.23(s,1H),8.08(d,1H),7.67(d,1H),7.38(s,1H),7.31-7.24(m,2H),6.83(t,1H),5.61-5.55(m,1H),3.07-3.00(m,1H),2.93-2.85(m,1H),2.45(m,1H),2.12-2.05(m,4H)。
実施例109.化合物III-17の合成
DMF(2.0mL)中の2-ヒドロキシ-6-メチル-安息香酸(III-A-16a、90mg、0.59mmol)の撹拌溶液に、EDC(170mg、0.89mmol)、続いてHOBt(16mg、0.12mmol)、DMAP(108mg、0.89mmol)、および(1R)-5-クロロインダン-1-アミン(III-A-2、100mg、0.59mmol)を添加した。反応混合物を、室温で12時間撹拌した。反応混合物を水(15mL)で処理し、酢酸エチル(2×15mL)で抽出した。有機層をブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、5%のEtOAc/PEを用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物III-17(24mg、0.08mmol、収率13%)を固体として得た。
LCMS:302.1(M+H)、Rt2.17分、カラム:ZORBAX XDB C-18(50×4.6mm)、3.5μm;移動相:A:水中0.1%のHCOOH、B:ACN;流量:1.5mL/分
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.47(s,1H),8.50(d,1H),7.35(d,1H),7.29(s,1H),7.25-7.23(m,1H),7.03(t,1H),6.67-6.61(m,2H),5.48-5.42(m,1H),2.96-2.77(m,2H),2.44-2.37(m,1H),2.20(s,3H),1.96-1.91(m,1H)。
LCMS:302.1(M+H)、Rt2.17分、カラム:ZORBAX XDB C-18(50×4.6mm)、3.5μm;移動相:A:水中0.1%のHCOOH、B:ACN;流量:1.5mL/分
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.47(s,1H),8.50(d,1H),7.35(d,1H),7.29(s,1H),7.25-7.23(m,1H),7.03(t,1H),6.67-6.61(m,2H),5.48-5.42(m,1H),2.96-2.77(m,2H),2.44-2.37(m,1H),2.20(s,3H),1.96-1.91(m,1H)。
実施例110.KCNT1の阻害における例示的な化合物の効力
KCNT1-WT-基底-パッチクランプアッセイ
KCNT1(KNa1.1、Slack)の阻害を、テトラサイクリン誘導性細胞株(HEK-TREX)を使用して評価した。SyncroPatch384PE自動パッチクランプシステムを使用して、電流を記録した。パルス生成およびデータ収集は、PatchController384 V1.3.0およびDataController384 V1.2.1 (Nanion Technologies)で実施した。アクセス抵抗および見かけの膜電気容量を、内蔵プロトコルを使用して推定した。電流は、細胞の集団から穿孔パッチモード(10μMのエスシン)で記録した。細胞をリフトし、研和し、800,000細胞/mLで再懸濁した。実験の前に細胞を細胞ホテル(cell hotel)で回復させた。電流を室温で記録した。外部溶液は、以下を含有していた(単位mM):NaCl 105、NMDG 40、KCl 4、MgCl2 1、CaCl2 5、およびHEPES 10(pH=7.4、オスモル濃度約300mOsm)。洗浄溶液、参照溶液、および化合物送達溶液として細胞外溶液を使用した。内部溶液は、以下を含有していた(単位mM):NaCl 70、KF 70、KCl 10、EGTA 5、HEPES 5、およびエスシン 0.01(pH=7.2、オスモル濃度約295mOsm)。エスシンは、水中5mMのストックで作製し、アリコートし、-20℃で保管する。化合物プレートを細胞外溶液中で2倍濃縮して作製した。記録ウェルに添加する場合、化合物を1:2に希釈した。細胞外溶液中のDMSOの量を、最高試験濃度に対して使用されるレベルで一定に保持した。100msステップで-80mV~0mVの保持電位を使用した。0mVまでのステップ中に平均電流を測定した。100μmのBepridilを使用して、KCNT1電流を完全に阻害して、非KCNT1電流のオフライン減算を可能にした。3回の掃引からの平均平均電流を計算し、各化合物の阻害%を計算した。化合物濃度の関数としての阻害%を、ヒル方程式と適合させて、IC50、傾斜、最小および最大パラメータを導出した。KCNT1阻害が最高試験濃度で50%未満であった場合、またはIC50を計算することができなかった場合、IC50の代わりに阻害パーセントを報告した。
KCNT1-WT-基底-パッチクランプアッセイ
KCNT1(KNa1.1、Slack)の阻害を、テトラサイクリン誘導性細胞株(HEK-TREX)を使用して評価した。SyncroPatch384PE自動パッチクランプシステムを使用して、電流を記録した。パルス生成およびデータ収集は、PatchController384 V1.3.0およびDataController384 V1.2.1 (Nanion Technologies)で実施した。アクセス抵抗および見かけの膜電気容量を、内蔵プロトコルを使用して推定した。電流は、細胞の集団から穿孔パッチモード(10μMのエスシン)で記録した。細胞をリフトし、研和し、800,000細胞/mLで再懸濁した。実験の前に細胞を細胞ホテル(cell hotel)で回復させた。電流を室温で記録した。外部溶液は、以下を含有していた(単位mM):NaCl 105、NMDG 40、KCl 4、MgCl2 1、CaCl2 5、およびHEPES 10(pH=7.4、オスモル濃度約300mOsm)。洗浄溶液、参照溶液、および化合物送達溶液として細胞外溶液を使用した。内部溶液は、以下を含有していた(単位mM):NaCl 70、KF 70、KCl 10、EGTA 5、HEPES 5、およびエスシン 0.01(pH=7.2、オスモル濃度約295mOsm)。エスシンは、水中5mMのストックで作製し、アリコートし、-20℃で保管する。化合物プレートを細胞外溶液中で2倍濃縮して作製した。記録ウェルに添加する場合、化合物を1:2に希釈した。細胞外溶液中のDMSOの量を、最高試験濃度に対して使用されるレベルで一定に保持した。100msステップで-80mV~0mVの保持電位を使用した。0mVまでのステップ中に平均電流を測定した。100μmのBepridilを使用して、KCNT1電流を完全に阻害して、非KCNT1電流のオフライン減算を可能にした。3回の掃引からの平均平均電流を計算し、各化合物の阻害%を計算した。化合物濃度の関数としての阻害%を、ヒル方程式と適合させて、IC50、傾斜、最小および最大パラメータを導出した。KCNT1阻害が最高試験濃度で50%未満であった場合、またはIC50を計算することができなかった場合、IC50の代わりに阻害パーセントを報告した。
特許請求の範囲において、「a」、「an」、および「the」などの冠詞は、別段その反対が示されるか、または文脈から明白でない限り、1つまたは2つ以上を意味し得る。群の1つ以上の要素間に「または」を含む請求項または記載は、別段その逆が示されない限り、または文脈から明らかでない限り、群の要素のうちの1つ、2つ以上、またはすべてが所与の生成物またはプロセスに存在するか、それに用いられるか、または関連する場合、満たされると見なされる。発明は、群の正確な1つの要素が、所与の生成物またはプロセスに存在するか、用いられるか、または関連する実施形態を含む。発明は、2つ以上、またはすべての群の要素が所与の生成物またはプロセスに存在するか、用いられるか、または関連する実施形態を含む。
さらに、発明は、すべての変形、組み合わせ、および順列を包含し、列挙されている請求項のうちの1つ以上からの1つ以上の制限、要素、節、および記載される用語が別の請求項に導入される。例えば、別の請求項に従属する任意の請求項は、同じ基本請求項に従属する任意の他の請求項に見出される1つ以上の制限を含むように修正され得る。要素が、一覧として、例えば、Markush群形式で提示される場合、要素の各サブグループも開示され、いずれの要素(複数可)もこの群から除去され得る。一般に、発明、または発明の態様が特定の要素および/または特色を含むと見なされる場合、発明のある特定の実施形態または発明の態様が、かかる要素および/または特色からなるか、または本質的にそれらからなることが理解されるべきである。簡潔さを目的として、それらの実施形態は、本明細書で具体的に逐語的には記載されていない。用語「含むこと」および「含有すること」は、開放的であるように意図され、追加の要素またはステップの包含を許容することも、また留意されたい。範囲が与えられている場合、端点が含まれる。さらに、別段示されない限り、または文脈および当業者の理解から明らかでない限り、範囲として表される値は、別段文脈が明確に示さない限り、範囲の下限の単位の10分の1まで、発明の異なる実施形態の記載された範囲内の任意の特定の値または部分範囲であると見なされ得る。
本出願は、様々な発行された特許、公開された特許出願、学術記事、および他の刊行物を参照し、これらのすべては、参照により本明細書に組み込まれる。組み込まれている参考文献のうちのいずれかと本明細書との間に矛盾がある場合は、本明細書を優先するものとする。加えて、先行技術範囲内の本発明の任意の特定の実施形態は、請求項のうちのいずれか1つ以上から明らかに除外され得る。かかる実施形態は、当業者に既知であると見なされるので、除外が明らかに本明細書に記載されていない場合でさえも除外され得る。発明の任意の特定の実施形態は、先行技術の存在に関連するかどうかに関わらず、あらゆる理由により、任意の請求項から除外され得る。
当業者は、ただの通常の実験を使用して、本明細書に記載の特定の実施形態に対する多くの等価物を認識するか、または確認することが可能であろう。本明細書に記載の本実施形態の範囲は、上の発明を実施するための形態に限定されることを意図せず、むしろ添付の特許請求の範囲に記載されるとおりである。以下の特許請求の範囲に定義されるように、本発明の趣旨または範囲から逸脱することなく、この記載への様々な変更および修正を行うことができることを、当業者は理解するであろう。
Claims (150)
- 式I-Iの化合物:
Xが、NH、O、およびSからなる群から選択され、NHの水素が、R3で置換され得、
Yが、NおよびCHから選択され、CHの水素が、R3で置換され得、
Zが、NおよびCHから選択され、CHの水素が、R3で置換され得るか、またはZが-C(O)N(R2)-部分で置換されている場合、ZがCであり、
R1が、-Cl、-F、ならびに-Clおよび-Fから独立して選択される1つ以上の置換基で置換されたC1-6アルキルからなる群から選択され、
R2が、水素であり、
各R3が、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6ヘテロアルキル、C3-7シクロアルキル、3~7員ヘテロシクリル、-S(O)2NR4R5、-NR4S(O)R6、-C(O)NR4R5、-S(O)2R6、および-O-R6からなる群から独立して選択され、C1-6アルキルが、ハロゲン、-NR4R5、および-S(O)2R6から独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択的に置換され、
nが、0、1、2、3、および4からなる群から選択され、
R4およびR5が、各々独立して、水素またはC1-6アルキルであり、C1-6アルキルが、オキソで任意選択的に置換されるか、またはR4およびR5が、R4およびR5が結合している窒素と一緒になって、ハロゲン、-OH、C1-6アルキル、およびC1-6ヘテロアルキルから独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択的に置換された4~7員ヘテロシクリルを形成し得、
各R6が、C1-6アルキル、C1-6ヘテロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、フェニル、およびベンジルからなる群から独立して選択され、
sが、1または2である、式I-Iの化合物またはその薬学的に許容される塩と、
薬学的に許容される賦形剤と、を含む、薬学的組成物。 - xが、NHである、請求項1に記載の薬学的組成物。
- xが、Oである、請求項1に記載の薬学的組成物。
- xが、Sである、請求項1に記載の薬学的組成物。
- Yが、Nである、請求項1~4のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
- Yが、CHである、請求項1~4のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
- Zが、Nである、請求項1~6のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
- Zが、CHである、請求項1~6のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
- R1が、-Cl、-F、および-CF3からなる群から選択される、請求項1~14のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
- R1が、-Clである、請求項1~15のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
- R1が、-Fである、請求項1~15のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
- R1が、-CF3である、請求項1~15のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
- 各R3が、-Cl、メチル、-NR4R5または-S(O)2R6で置換されたメチル、メトキシメチル、トリフルオロメチル、エチル、シクロプロピル、シクロヘキシル、-S(O)2R6、-C(O)NR4R5、および-S(O)2NR4R5からなる群から選択される、請求項1~18のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
- 各R3が、メチル、エチル、シクロプロピル、シクロヘキシル、および-S(O)2NR4R5からなる群から選択される、請求項1~19のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
- 各R3が、メチル、シクロプロピル、および-S(O)2NR4R5からなる群から選択される、請求項1~20のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
- 各R3が、メチルである、請求項1~21のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
- 各R3が、シクロプロピルである、請求項1~21のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
- 各R3が、-S(O)2NR4R5である、請求項1~21のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
- R3が、-NR4R5または-S(O)2R6で置換されたC1-6アルキルである、請求項1~18のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
- nが、1または2である、請求項1~9、11、12、および15~25のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
- nが、2である、請求項1~9、11、12、および15~26のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
- nが、1である、請求項1~9、11、12、および15~26のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
- R4およびR5の各々が、水素、メチル、エチル、シクロプロピル、および-C(O)CH3からなる群から独立して選択される、請求項1~28のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
- R4およびR5の各々が、独立して、水素またはメチルである、請求項1~29のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
- 各R4およびR5が、水素である、請求項1~30のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
- 各R4およびR5が、メチルである、請求項1~30のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
- R4が、Hであり、R5が、メチルである、請求項1~30のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
- R4およびR5が、R4およびR5が結合している窒素と一緒になって、-OH、メチル、または-OCH3で任意選択的に置換された4~6員ヘテロシクリルを形成する、請求項1~28のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
- R6が、メチル、エチル、メトキシエチル、およびシクロプロピルからなる群から選択される、請求項1~28のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
- sが、2である、請求項1~35のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
- sが、1である、請求項1~35のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
- 神経学的疾患または障害を治療する方法であって、前記方法が、式I-Iの化合物:
Xが、NH、O、およびSからなる群から選択され、NHの水素が、R3で置換され得、
Yが、NおよびCHから選択され、CHの水素が、R3で置換され得、
Zが、NおよびCHから選択され、CHの水素が、R3で置換され得るか、またはZが-C(O)N(R2)-部分で置換されている場合、ZがCであり、
R1が、-Cl、-F、ならびに-Clおよび-Fから独立して選択される1つ以上の置換基で置換されたC1-6アルキルからなる群から選択され、
R2が、水素であり、
各R3が、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6ヘテロアルキル、C3-7シクロアルキル、3~7員ヘテロシクリル、-S(O)2NR4R5、-NR4S(O)R6、-C(O)NR4R5、-S(O)2R6、および-O-R6からなる群から独立して選択され、C1-6アルキルが、ハロゲン、-NR4R5、および-S(O)2R6から独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択的に置換され、
nが、0、1、2、3、および4からなる群から選択され、
R4およびR5が、各々独立して、水素またはC1-6アルキルであり、C1-6アルキルが、オキソで任意選択的に置換されるか、またはR4およびR5が、R4およびR5が結合している窒素と一緒になって、ハロゲン、-OH、C1-6アルキル、およびC1-6ヘテロアルキルから独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択的に置換された4~7員ヘテロシクリルを形成し得、
各R6が、C1-6アルキル、C1-6ヘテロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、フェニル、およびベンジルからなる群から独立して選択され、
sが、1または2である、式I-Iの化合物またはその薬学的に許容される塩を、治療を必要とする対象に投与することを含む、方法。 - 過度の神経興奮性に関連する疾患または状態を治療する方法であって、前記方法が、式I-Iの化合物:
Xが、NH、O、およびSからなる群から選択され、NHの水素が、R3で置換され得、
Yが、NおよびCHから選択され、CHの水素が、R3で置換され得、
Zが、NおよびCHから選択され、CHの水素が、R3で置換され得るか、またはZが-C(O)N(R2)-部分で置換されている場合、ZがCであり、
R1が、-Cl、-F、ならびに-Clおよび-Fから独立して選択される1つ以上の置換基で置換されたC1-6アルキルからなる群から選択され、
R2が、水素であり、
各R3が、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6ヘテロアルキル、C3-7シクロアルキル、3~7員ヘテロシクリル、-S(O)2NR4R5、-NR4S(O)R6、-C(O)NR4R5、-S(O)2R6、および-O-R6からなる群から独立して選択され、C1-6アルキルが、ハロゲン、-NR4R5、および-S(O)2R6から独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択的に置換され、
nが、0、1、2、3、および4からなる群から選択され、
R4およびR5が、各々独立して、水素またはC1-6アルキルであり、C1-6アルキルが、オキソで任意選択的に置換されるか、またはR4およびR5が、R4およびR5が結合している窒素と一緒になって、ハロゲン、-OH、C1-6アルキル、およびC1-6ヘテロアルキルから独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択的に置換された4~7員ヘテロシクリルを形成し得、
各R6が、C1-6アルキル、C1-6ヘテロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、フェニル、およびベンジルからなる群から独立して選択され、
sが、1または2である、式I-Iの化合物またはその薬学的に許容される塩を、治療を必要とする対象に投与することを含む、方法。 - 遺伝子(例えば、KCNT1)の機能獲得変異に関連する疾患または状態を治療する方法であって、前記方法が、式I-Iの化合物:
Xが、NH、O、およびSからなる群から選択され、NHの水素が、R3で置換され得、
Yが、NおよびCHから選択され、CHの水素が、R3で置換され得、
Zが、NおよびCHから選択され、CHの水素が、R3で置換され得るか、またはZが-C(O)N(R2)-部分で置換されている場合、ZがCであり、
R1が、-Cl、-F、ならびに-Clおよび-Fから独立して選択される1つ以上の置換基で置換されたC1-6アルキルからなる群から選択され、
R2が、水素であり、
各R3が、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6ヘテロアルキル、C3-7シクロアルキル、3~7員ヘテロシクリル、-S(O)2NR4R5、-NR4S(O)R6、-C(O)NR4R5、-S(O)2R6、および-O-R6からなる群から独立して選択され、C1-6アルキルが、ハロゲン、-NR4R5、および-S(O)2R6から独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択的に置換され、
nが、0、1、2、3、および4からなる群から選択され、
R4およびR5が、各々独立して、水素またはC1-6アルキルであり、C1-6アルキルが、オキソで任意選択的に置換されるか、またはR4およびR5が、R4およびR5が結合している窒素と一緒になって、ハロゲン、-OH、C1-6アルキル、およびC1-6ヘテロアルキルから独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択的に置換された4~7員ヘテロシクリルを形成し得、
各R6が、C1-6アルキル、C1-6ヘテロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、フェニル、およびベンジルからなる群から独立して選択され、
sが、1または2である、式I-Iの化合物またはその薬学的に許容される塩を、治療を必要とする対象に投与することを含む、方法。 - 神経学的疾患または障害を治療する方法であって、前記方法が、請求項1~38のいずれか一項に記載の薬学的組成物を、治療を必要とする対象に投与することを含む、方法。
- 過度の神経興奮性に関連する疾患または状態を治療する方法であって、前記方法が、請求項1~38のいずれか一項に記載の薬学的組成物を、治療を必要とする対象に投与することを含む、方法。
- 遺伝子(例えば、KCNT1)の機能獲得変異に関連する疾患または状態を治療する方法であって、前記方法が、請求項1~38のいずれか一項に記載の薬学的組成物を、治療を必要とする対象に投与することを含む、方法。
- 前記神経学的疾患もしくは障害、前記過度の神経興奮性に関連する疾患もしくは状態、または前記遺伝子(例えば、KCNT1)の機能獲得変異に関連する疾患もしくは状態が、てんかん、てんかん症候群、または脳症である、請求項39~44のいずれか一項に記載の方法。
- 前記神経学的疾患もしくは障害、前記過度の神経興奮性に関連する疾患もしくは状態、または前記遺伝子(例えば、KCNT1)の機能獲得変異に関連する疾患もしくは状態が、遺伝性もしくは小児てんかん、または遺伝性もしくは小児てんかん症候群である、請求項39~44のいずれか一項に記載の方法。
- 前記神経学的疾患もしくは障害、前記過度の神経興奮性に関連する疾患もしくは状態、または前記遺伝子(例えば、KCNT1)の機能獲得変異に関連する疾患もしくは状態が、心機能不全である、請求項39~44のいずれか一項に記載の方法。
- 前記神経学的疾患もしくは障害、前記過度の神経興奮性に関連する疾患もしくは状態、または前記遺伝子(例えば、KCNT1)の機能獲得変異に関連する疾患もしくは状態が、てんかんおよび他の脳症(例えば、遊走性焦点発作を伴う乳児のてんかん(MMFSI、EIMFS)、常染色体優性夜間前頭葉てんかん(ADNFLE)、ウエスト症候群、点頭てんかん、てんかん性脳症、焦点てんかん、大田原症候群、発達性およびてんかん性脳症、Lennox Gastaut症候群、発作(例えば、全般強直間代発作、非対称性強直性発作)、白質ジストロフィー、白質脳症、知的障害、多焦点性てんかん、薬剤抵抗性てんかん、側頭葉てんかん、または小脳性運動失調)からなる群から選択される、請求項39~44のいずれか一項に記載の方法。
- 前記神経学的疾患もしくは障害、前記過度の神経興奮性に関連する疾患もしくは状態、または前記遺伝子(例えば、KCNT1)の機能獲得変異に関連する疾患もしくは状態が、心不整脈、てんかんにおける予期せぬ突然死、Brugada症候群、および心筋梗塞からなる群から選択される、請求項39~44のいずれか一項に記載の方法。
- 前記神経学的疾患もしくは障害、前記過度の神経興奮性に関連する疾患もしくは状態、または前記遺伝子(例えば、KCNT1)の機能獲得変異に関連する疾患もしくは状態が、疼痛および関連する状態(例えば、神経障害性疼痛、急性/慢性疼痛、片頭痛)から選択される、請求項39~44のいずれか一項に記載の方法。
- 前記神経学的疾患もしくは障害、前記過度の神経興奮性に関連する疾患もしくは状態、または前記遺伝子(例えば、KCNT1)の機能獲得変異に関連する疾患もしくは状態が、筋肉障害(例えば、ミオトニー、ニューロミオトニー、筋肉けいれん、痙性)である、請求項39~44のいずれか一項に記載の方法。
- 前記神経学的疾患もしくは障害、前記過度の神経興奮性に関連する疾患もしくは状態、または前記遺伝子(例えば、KCNT1)の機能獲得変異に関連する疾患もしくは状態が、かゆみおよび掻痒症、運動失調、ならびに小脳性運動失調から選択される、請求項39~44のいずれか一項に記載の方法。
- 前記神経学的疾患もしくは障害、前記過度の神経興奮性に関連する疾患もしくは状態、または前記遺伝子(例えば、KCNT1)の機能獲得変異に関連する疾患もしくは状態が、精神障害(例えば、大うつ病、不安、双極性障害、統合失調症)から選択される、請求項39~44のいずれか一項に記載の方法。
- 前記神経学的疾患もしくは障害、または過度の神経興奮性および/もしくは遺伝子(例えば、KCNT1)における機能獲得変異に関連する疾患もしくは状態が、学習障害、脆弱X、神経可塑性、および自閉症スペクトラム障害からなる群から選択される、請求項39~44のいずれか一項に記載の方法。
- 前記神経学的疾患もしくは障害、前記過度の神経興奮性に関連する疾患もしくは状態、または前記遺伝子(例えば、KCNT1)の機能獲得変異に関連する疾患もしくは状態が、SCN1A、SCN2A、SCN8A変異を有するてんかん性脳症、乳児早期発症性てんかん性脳症、Dravet症候群、SCN1A変異を有するDravet症候群、発熱性発作を伴う全般てんかん、全般強直間代発作を伴う難治性小児てんかん、点頭てんかん、良性家族性新生児-乳児発作、SCN2Aてんかん性脳症、SCN3A変異を有する焦点てんかん、SCN3A変異を有する潜因性小児部分てんかん、SCN8Aてんかん性脳症、てんかんにおける予期せぬ突然死、Rasmussen脳炎、乳児の悪性遊走性部分発作、常染色体優勢夜間前頭葉てんかん、てんかんにおける予期せぬ突然死(SUDEP)、KCNQ2てんかん性脳症、およびKCNT1てんかん性脳症からなる群から選択される、請求項39~44のいずれか一項に記載の方法。
- 式IIの化合物:
R1が、-Cl、-F、ならびに-Clおよび-Fから独立して選択される1つ以上の置換基で置換されたC1-6アルキルからなる群から選択され、
R2が、水素であり、
R3が、ハロゲン、C1-6アルコキシ、C1-6アルキレン-S(O)2-C1-6アルキル、-C(O)NR5R6、-NR7S(O)2C1-6アルキル、-NR7S(O)2C3-7シクロアルキル、-NR7S(O)2NR5R6、-NR9R10、-S(O)2-C3-6シクロアルキル、-S(O)2-NR5R6、-S(O)2-C1-6アルコキシ、および-S(O)2-C1-6アルキルからなる群から独立して選択され、C1-6アルキルが、1つ以上のハロゲンまたはC1-6アルコキシで任意選択的に置換され、
各R4が、C1-6アルキル、ハロゲン、および-OHからなる群から独立して選択され、R4が-OHである場合、R4が、R3に隣接する炭素で置換され、
nが、0、1、2、3、および4からなる群から選択され、
R5、R6、R9、およびR10が、各々独立して、水素またはC1-6アルキルであり、
各R7が、水素、C1-6アルキル、および3~7員ヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、C1-6アルキルが、ハロゲン、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、-OH、-NR5R6、および-C(O)NR5R6からなる群から独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択的に置換され、
sが、1または2である、式IIの化合物またはその薬学的に許容される塩と、
薬学的に許容される賦形剤と、を含む、薬学的組成物。 - R1が、-Cl、-F、および-CF3からなる群から選択される、請求項56~59のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
- R1が、-Clである、請求項56~60のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
- R1が、-Fである、請求項56~60のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
- R1が、-CF3である、請求項56~60のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
- R4が、-Fまたはメチルである、請求項56および58~78のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
- R4が、-Fである、請求項56および58~79のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
- R4が、メチルである、請求項56および58~79のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
- nが、1である、請求項56および60~81のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
- 各R5、R6、R9、およびR10が、水素である、請求項56~82のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
- 各R5、R6、R9、およびR10が、メチルである、請求項56~82のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
- R5が、Hであり、R6が、メチルである、請求項56~82のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
- R7が、水素である、請求項56~86のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
- R7が、メチルである、請求項56~86のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
- R7が、エチルである、請求項56~86のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
- sが、1である、請求項56~90のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
- sが、2である、請求項56~90のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
- 神経学的疾患または障害を治療する方法であって、前記方法が、式IIの化合物:
R1が、-Cl、-F、ならびに-Clおよび-Fから独立して選択される1つ以上の置換基で置換されたC1-6アルキルからなる群から選択され、
R2が、水素であり、
R3が、ハロゲン、C1-6アルコキシ、C1-6アルキレン-S(O)2-C1-6アルキル、-C(O)NR5R6、-NR7S(O)2C1-6アルキル、-NR7S(O)2C3-7シクロアルキル、-NR7S(O)2NR5R6、-NR9R10、-S(O)2-C3-6シクロアルキル、-S(O)2-NR5R6、-S(O)2-C1-6アルコキシ、および-S(O)2-C1-6アルキルからなる群から独立して選択され、C1-6アルキルが、1つ以上のハロゲンまたはC1-6アルコキシで任意選択的に置換され、
各R4が、C1-6アルキル、ハロゲン、および-OHからなる群から独立して選択され、R4が-OHである場合、R4が、R3に隣接する炭素で置換され、
nが、0、1、2、3、および4からなる群から選択され、
R5、R6、R9、およびR10が、各々独立して、水素またはC1-6アルキルであり、
各R7が、水素、C1-6アルキル、および3~7員ヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、C1-6アルキルが、ハロゲン、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、-OH、-NR5R6、および-C(O)NR5R6からなる群から独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択的に置換され、
sが、1または2である、式IIの化合物またはその薬学的に許容される塩を、治療を必要とする対象に投与することを含む、方法。 - 過度の神経興奮性に関連する疾患または状態を治療する方法であって、前記方法が、式IIの化合物:
R1が、-Cl、-F、ならびに-Clおよび-Fから独立して選択される1つ以上の置換基で置換されたC1-6アルキルからなる群から選択され、
R2が、水素であり、
R3が、ハロゲン、C1-6アルコキシ、C1-6アルキレン-S(O)2-C1-6アルキル、-C(O)NR5R6、-NR7S(O)2C1-6アルキル、-NR7S(O)2C3-7シクロアルキル、-NR7S(O)2NR5R6、-NR9R10、-S(O)2-C3-6シクロアルキル、-S(O)2-NR5R6、-S(O)2-C1-6アルコキシ、および-S(O)2-C1-6アルキルからなる群から独立して選択され、C1-6アルキルが、1つ以上のハロゲンまたはC1-6アルコキシで任意選択的に置換され、
各R4が、C1-6アルキル、ハロゲン、および-OHからなる群から独立して選択され、R4が-OHである場合、R4が、R3に隣接する炭素で置換され、
nが、0、1、2、3、および4からなる群から選択され、
R5、R6、R9、およびR10が、各々独立して、水素またはC1-6アルキルであり、
各R7が、水素、C1-6アルキル、および3~7員ヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、C1-6アルキルが、ハロゲン、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、-OH、-NR5R6、および-C(O)NR5R6からなる群から独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択的に置換され、
sが、1または2である、式IIの化合物またはその薬学的に許容される塩を、治療を必要とする対象に投与することを含む、方法。 - 遺伝子(例えば、KCNT1)の機能獲得変異に関連する疾患または状態を治療する方法であって、前記方法が、式IIの化合物:
R1が、-Cl、-F、ならびに-Clおよび-Fから独立して選択される1つ以上の置換基で置換されたC1-6アルキルからなる群から選択され、
R2が、水素であり、
R3が、ハロゲン、C1-6アルコキシ、C1-6アルキレン-S(O)2-C1-6アルキル、-C(O)NR5R6、-NR7S(O)2C1-6アルキル、-NR7S(O)2C3-7シクロアルキル、-NR7S(O)2NR5R6、-NR9R10、-S(O)2-C3-6シクロアルキル、-S(O)2-NR5R6、-S(O)2-C1-6アルコキシ、および-S(O)2-C1-6アルキルからなる群から独立して選択され、C1-6アルキルが、1つ以上のハロゲンまたはC1-6アルコキシで任意選択的に置換され、
各R4が、C1-6アルキル、ハロゲン、および-OHからなる群から独立して選択され、R4が-OHである場合、R4が、R3に隣接する炭素で置換され、
nが、0、1、2、3、および4からなる群から選択され、
R5、R6、R9、およびR10が、各々独立して、水素またはC1-6アルキルであり、
各R7が、水素、C1-6アルキル、および3~7員ヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、C1-6アルキルが、ハロゲン、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、-OH、-NR5R6、および-C(O)NR5R6からなる群から独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択的に置換され、
sが、1または2である、式IIの化合物またはその薬学的に許容される塩を、治療を必要とする対象に投与することを含む、方法。 - 神経学的疾患または障害を治療する方法であって、前記方法が、請求項56~93のいずれか一項に記載の薬学的組成物を、治療を必要とする対象に投与することを含む、方法。
- 過度の神経興奮性に関連する疾患または状態を治療する方法であって、前記方法が、請求項56~93のいずれか一項に記載の薬学的組成物を、治療を必要とする対象に投与することを含む、方法。
- 遺伝子(例えば、KCNT1)の機能獲得変異に関連する疾患または状態を治療する方法であって、前記方法が、請求項56~93のいずれか一項に記載の薬学的組成物を、治療を必要とする対象に投与することを含む、方法。
- 前記神経学的疾患もしくは障害、前記過度の神経興奮性に関連する疾患もしくは状態、または前記遺伝子(例えば、KCNT1)の機能獲得変異に関連する疾患もしくは状態が、てんかん、てんかん症候群、または脳症である、請求項39~44のいずれか一項に記載の方法。
- 前記神経学的疾患もしくは障害、前記過度の神経興奮性に関連する疾患もしくは状態、または前記遺伝子(例えば、KCNT1)の機能獲得変異に関連する疾患もしくは状態が、遺伝性もしくは小児てんかん、または遺伝性もしくは小児てんかん症候群である、請求項39~44のいずれか一項に記載の方法。
- 前記神経学的疾患もしくは障害、前記過度の神経興奮性に関連する疾患もしくは状態、または前記遺伝子(例えば、KCNT1)の機能獲得変異に関連する疾患もしくは状態が、心機能不全である、請求項39~44のいずれか一項に記載の方法。
- 前記神経学的疾患もしくは障害、前記過度の神経興奮性に関連する疾患もしくは状態、または前記遺伝子(例えば、KCNT1)の機能獲得変異に関連する疾患もしくは状態が、てんかんおよび他の脳症(例えば、遊走性焦点発作を伴う乳児のてんかん(MMFSI、EIMFS)、常染色体優性夜間前頭葉てんかん(ADNFLE)、ウエスト症候群、点頭てんかん、てんかん性脳症、焦点てんかん、大田原症候群、発達性およびてんかん性脳症、Lennox Gastaut症候群、発作(例えば、全般強直間代発作、非対称性強直性発作)、白質ジストロフィー、白質脳症、知的障害、多焦点性てんかん、薬剤抵抗性てんかん、側頭葉てんかん、または小脳性運動失調)からなる群から選択される、請求項39~44のいずれか一項に記載の方法。
- 前記神経学的疾患もしくは障害、前記過度の神経興奮性に関連する疾患もしくは状態、または前記遺伝子(例えば、KCNT1)の機能獲得変異に関連する疾患もしくは状態が、心不整脈、てんかんにおける予期せぬ突然死、Brugada症候群、および心筋梗塞からなる群から選択される、請求項39~44のいずれか一項に記載の方法。
- 前記神経学的疾患もしくは障害、前記過度の神経興奮性に関連する疾患もしくは状態、または前記遺伝子(例えば、KCNT1)の機能獲得変異に関連する疾患もしくは状態が、疼痛および関連する状態(例えば、神経障害性疼痛、急性/慢性疼痛、片頭痛)から選択される、請求項39~44のいずれか一項に記載の方法。
- 前記神経学的疾患もしくは障害、前記過度の神経興奮性に関連する疾患もしくは状態、または前記遺伝子(例えば、KCNT1)の機能獲得変異に関連する疾患もしくは状態が、筋肉障害(例えば、ミオトニー、ニューロミオトニー、筋肉けいれん、痙性)である、請求項39~44のいずれか一項に記載の方法。
- 前記神経学的疾患もしくは障害、前記過度の神経興奮性に関連する疾患もしくは状態、または前記遺伝子(例えば、KCNT1)の機能獲得変異に関連する疾患もしくは状態が、かゆみおよび掻痒症、運動失調、ならびに小脳性運動失調から選択される、請求項39~44のいずれか一項に記載の方法。
- 前記神経学的疾患もしくは障害、前記過度の神経興奮性に関連する疾患もしくは状態、または前記遺伝子(例えば、KCNT1)の機能獲得変異に関連する疾患もしくは状態が、精神障害(例えば、大うつ病、不安、双極性障害、統合失調症)から選択される、請求項39~44のいずれか一項に記載の方法。
- 前記神経学的疾患もしくは障害、または過度の神経興奮性および/もしくは遺伝子(例えば、KCNT1)における機能獲得変異に関連する疾患もしくは状態が、学習障害、脆弱X、神経可塑性、および自閉症スペクトラム障害からなる群から選択される、請求項39~44のいずれか一項に記載の方法。
- 前記神経学的疾患もしくは障害、前記過度の神経興奮性に関連する疾患もしくは状態、または前記遺伝子(例えば、KCNT1)の機能獲得変異に関連する疾患もしくは状態が、SCN1A、SCN2A、SCN8A変異を有するてんかん性脳症、乳児早期発症性てんかん性脳症、Dravet症候群、SCN1A変異を有するDravet症候群、発熱性発作を伴う全般てんかん、全般強直間代発作を伴う難治性小児てんかん、点頭てんかん、良性家族性新生児-乳児発作、SCN2Aてんかん性脳症、SCN3A変異を有する焦点てんかん、SCN3A変異を有する潜因性小児部分てんかん、SCN8Aてんかん性脳症、てんかんにおける予期せぬ突然死、Rasmussen脳炎、乳児の悪性遊走性部分発作、常染色体優勢夜間前頭葉てんかん、てんかんにおける予期せぬ突然死(SUDEP)、KCNQ2てんかん性脳症、およびKCNT1てんかん性脳症からなる群から選択される、請求項39~44のいずれか一項に記載の方法。
- 式IIIの化合物:
R1が、-Cl、-F、ならびに-Clおよび-Fから独立して選択される1つ以上の置換基で置換されたC1-6アルキルからなる群から選択され、
R2が、水素であり、
R3が、水素であり、
R4が、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロゲン、C1-6ハロアルキル、-NR7S(O)2C1-6アルキル、およびNR8C(O)-C1-6アルキルからなる群から各々独立して選択され、
nが、0、1、2、3、および4からなる群から選択され、
R7およびR8が、各々独立して、水素またはC1-6アルキルであり、
sが、1または2である、式IIIの化合物またはその薬学的に許容される塩と、
薬学的に許容される賦形剤と、を含む、薬学的組成物。 - R1が、-Cl、-F、および-CF3からなる群から選択される、請求項111~114のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
- R1が、-Clである、請求項111~115のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
- R1が、-Fである、請求項111~115のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
- R1が、-CF3である、請求項111~15のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
- R4が、-Fである、請求項111~119のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
- R4が、-Clである、請求項111~119のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
- R4が、-CF3である、請求項111~119のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
- R4が、メトキシである、請求項111~119のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
- nが、0、1、および2からなる群から選択される、請求項111および115~1125のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
- nが、0または1である、請求項111および115~126のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
- nが、1である、請求項111および115~127のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
- nが、0である、請求項111および115~127のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
- 各R7およびR8が、独立して、水素である、請求項111~129のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
- sが、2である、請求項111~130のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
- sが、1である、請求項111~130のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
- 神経学的疾患または障害を治療する方法であって、前記方法が、式IIIの化合物:
R1が、-Cl、-F、ならびに-Clおよび-Fから独立して選択される1つ以上の置換基で置換されたC1-6アルキルからなる群から選択され、
R2が、水素であり、
R3が、水素であり、
R4が、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロゲン、C1-6ハロアルキル、-NR7S(O)2C1-6アルキル、およびNR8C(O)-C1-6アルキルからなる群から各々独立して選択され、
nが、0、1、2、3、および4からなる群から選択され、
R7およびR8が、各々独立して、水素またはC1-6アルキルであり、
sが、1または2である、式IIIの化合物またはその薬学的に許容される塩を、治療を必要とする対象に投与することを含む、方法。 - 過度の神経興奮性に関連する疾患または状態を治療する方法であって、前記方法が、式IIIの化合物:
R1が、-Cl、-F、ならびに-Clおよび-Fから独立して選択される1つ以上の置換基で置換されたC1-6アルキルからなる群から選択され、
R2が、水素であり、
R3が、水素であり、
R4が、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロゲン、C1-6ハロアルキル、-NR7S(O)2C1-6アルキル、およびNR8C(O)-C1-6アルキルからなる群から各々独立して選択され、
nが、0、1、2、3、および4からなる群から選択され、
R7およびR8が、各々独立して、水素またはC1-6アルキルであり、
sが、1または2である、式IIIの化合物またはその薬学的に許容される塩を、治療を必要とする対象に投与することを含む、方法。 - 遺伝子(例えば、KCNT1)の機能獲得変異に関連する疾患または状態を治療する方法であって、前記方法が、式IIIの化合物:
R1が、-Cl、-F、ならびに-Clおよび-Fから独立して選択される1つ以上の置換基で置換されたC1-6アルキルからなる群から選択され、
R2が、水素であり、
R3が、水素であり、
R4が、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロゲン、C1-6ハロアルキル、-NR7S(O)2C1-6アルキル、およびNR8C(O)-C1-6アルキルからなる群から各々独立して選択され、
nが、0、1、2、3、および4からなる群から選択され、
R7およびR8が、各々独立して、水素またはC1-6アルキルであり、
sが、1または2である、式IIIの化合物またはその薬学的に許容される塩を、治療を必要とする対象に投与することを含む、方法。 - 神経学的疾患または障害を治療する方法であって、前記方法が、請求項111~133のいずれか一項に記載の薬学的組成物を、治療を必要とする対象に投与することを含む、方法。
- 過度の神経興奮性に関連する疾患または状態を治療する方法であって、前記方法が、請求項111~133のいずれか一項に記載の薬学的組成物を、治療を必要とする対象に投与することを含む、方法。
- 遺伝子(例えば、KCNT1)の機能獲得変異に関連する疾患または状態を治療する方法であって、前記方法が、請求項111~133のいずれか一項に記載の薬学的組成物を、治療を必要とする対象に投与することを含む、方法。
- 前記神経学的疾患もしくは障害、前記過度の神経興奮性に関連する疾患もしくは状態、または前記遺伝子(例えば、KCNT1)の機能獲得変異に関連する疾患もしくは状態が、てんかん、てんかん症候群、または脳症である、請求項134~139のいずれか一項に記載の方法。
- 前記神経学的疾患もしくは障害、前記過度の神経興奮性に関連する疾患もしくは状態、または前記遺伝子(例えば、KCNT1)の機能獲得変異に関連する疾患もしくは状態が、遺伝性もしくは小児てんかん、または遺伝性もしくは小児てんかん症候群である、請求項134~139のいずれか一項に記載の方法。
- 前記神経学的疾患もしくは障害、前記過度の神経興奮性に関連する疾患もしくは状態、または前記遺伝子(例えば、KCNT1)の機能獲得変異に関連する疾患もしくは状態が、心機能不全である、請求項134~139のいずれか一項に記載の方法。
- 前記神経学的疾患もしくは障害、前記過度の神経興奮性に関連する疾患もしくは状態、または前記遺伝子(例えば、KCNT1)の機能獲得変異に関連する疾患もしくは状態が、てんかんおよび他の脳症(例えば、遊走性焦点発作を伴う乳児のてんかん(MMFSI、EIMFS)、常染色体優性夜間前頭葉てんかん(ADNFLE)、ウエスト症候群、点頭てんかん、てんかん性脳症、焦点てんかん、大田原症候群、発達性およびてんかん性脳症、Lennox Gastaut症候群、発作(例えば、全般強直間代発作、非対称性強直性発作)、白質ジストロフィー、白質脳症、知的障害、多焦点性てんかん、薬剤抵抗性てんかん、側頭葉てんかん、または小脳性運動失調)からなる群から選択される、請求項134~139のいずれか一項に記載の方法。
- 前記神経学的疾患もしくは障害、前記過度の神経興奮性に関連する疾患もしくは状態、または前記遺伝子(例えば、KCNT1)の機能獲得変異に関連する疾患もしくは状態が、心不整脈、てんかんにおける予期せぬ突然死、Brugada症候群、および心筋梗塞からなる群から選択される、請求項134~139のいずれか一項に記載の方法。
- 前記神経学的疾患もしくは障害、前記過度の神経興奮性に関連する疾患もしくは状態、または前記遺伝子(例えば、KCNT1)の機能獲得変異に関連する疾患もしくは状態が、疼痛および関連する状態(例えば、神経障害性疼痛、急性/慢性疼痛、片頭痛)から選択される、請求項134~139のいずれか一項に記載の方法。
- 前記神経学的疾患もしくは障害、前記過度の神経興奮性に関連する疾患もしくは状態、または前記遺伝子(例えば、KCNT1)の機能獲得変異に関連する疾患もしくは状態が、筋肉障害(例えば、ミオトニー、ニューロミオトニー、筋肉けいれん、痙性)である、請求項134~139のいずれか一項に記載の方法。
- 前記神経学的疾患もしくは障害、前記過度の神経興奮性に関連する疾患もしくは状態、または前記遺伝子(例えば、KCNT1)の機能獲得変異に関連する疾患もしくは状態が、かゆみおよび掻痒症、運動失調、ならびに小脳性運動失調から選択される、請求項134~139のいずれか一項に記載の方法。
- 前記神経学的疾患もしくは障害、前記過度の神経興奮性に関連する疾患もしくは状態、または前記遺伝子(例えば、KCNT1)の機能獲得変異に関連する疾患もしくは状態が、精神障害(例えば、大うつ病、不安、双極性障害、統合失調症)から選択される、請求項134~139のいずれか一項に記載の方法。
- 前記神経学的疾患もしくは障害、または過度の神経興奮性および/もしくは遺伝子(例えば、KCNT1)における機能獲得変異に関連する疾患もしくは状態が、学習障害、脆弱X、神経可塑性、および自閉症スペクトラム障害からなる群から選択される、請求項134~139のいずれか一項に記載の方法。
- 前記神経学的疾患もしくは障害、前記過度の神経興奮性に関連する疾患もしくは状態、または前記遺伝子(例えば、KCNT1)の機能獲得変異に関連する疾患もしくは状態が、SCN1A、SCN2A、SCN8A変異を有するてんかん性脳症、乳児早期発症性てんかん性脳症、Dravet症候群、SCN1A変異を有するDravet症候群、発熱性発作を伴う全般てんかん、全般強直間代発作を伴う難治性小児てんかん、点頭てんかん、良性家族性新生児-乳児発作、SCN2Aてんかん性脳症、SCN3A変異を有する焦点てんかん、SCN3A変異を有する潜因性小児部分てんかん、SCN8Aてんかん性脳症、てんかんにおける予期せぬ突然死、Rasmussen脳炎、乳児の悪性遊走性部分発作、常染色体優勢夜間前頭葉てんかん、てんかんにおける予期せぬ突然死(SUDEP)、KCNQ2てんかん性脳症、およびKCNT1てんかん性脳症からなる群から選択される、請求項134~139のいずれか一項に記載の方法。
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