JP4576386B2 - アルツハイマー病治療用のベンジルエーテルおよびベンジルアミノ系β−セクレターゼ阻害薬 - Google Patents
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Description
本発明は、β−セクレターゼ酵素の活性の阻害薬である化合物の分野、ならびにアルツハイマー病などのβ−セクレターゼ酵素が関与する疾患の治療におけるその化合物の使用に関するものである。
アルツハイマー病はアミロイドが細胞外プラークおよび細胞内神経原線維のもつれの形で脳に異常沈着することを特徴とする。アミロイド蓄積速度は形成速度、凝集速度および脳からの排出速度の組み合わせである。アミロイドプラークの主成分は４ｋＤアミロイドタンパク質（βＡ４、別称Ａβ、β−タンパク質およびβＡＰ）であり、かなり大きい前駆体タンパク質のタンパク分解物であることが一般に認められている。アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰまたはＡβＰＰ）は大きな細胞外ドメインと、膜貫通領域と、短い細胞質尾部からなる受容体様構造をもつ。ＡβドメインはＡＰＰの細胞外ドメインと膜貫通ドメインの両者の一部を占めることから、Ａβドメインの放出はそのＮＨ２末端とＣＯＯＨ末端を形成するために２つの別個のタンパク質分解事象が存在することを示唆するものである。ＡＰＰを膜から放出し、ＡＰＰ（あるいはＡＰＰｓ）の可溶性ＣＯＯＨ切断型を生成する分泌機構は少なくとも２種類ある。ＡＰＰとその断片を膜から放出するプロテアーゼは「セクレターゼ」と呼ばれる。ほとんどのＡＰＰｓは、Ａβタンパク質の内部で切断してα−ＡＰＰｓを放出し、無傷のＡβの放出を防ぐ推定αセクレターゼにより放出される。ＡＰＰｓの小部分が、ＡＰＰのＮＨ２末端付近で開裂して完全Ａβドメインを含むＣＯＯＨ末端断片（ＣＴＦ）を産生するβ−セクレターゼ（「β−セクレターゼ」）により放出される。
こうして、β−セクレターゼまたはβ−部位アミロイド前駆体タンパク質切断酵素（「ＢＡＣＥ」）の活性はアルツハイマー病の特徴であるＡＰＰの異常切断、Ａβ産生およびβアミロイドプラークの脳内蓄積を引き起こす（R. N. Rosenberg, Arch. Neurol., vol. 59, Sep 2002, pp. 1367-1368; H. Fukumoto et al, Arch. Neurol., vol. 59, Sep 2002, pp. 1381-1389; J. T. Huse et al, J. Biol. Chem., vol 277, No. 18, issue of May 3, 2002, pp. 16278-16284; K. C. Chen and W. J. Howe, Biochem. Biophys. Res. Comm, vol. 292, pp 702-708, 2002参照）。従って、β−セクレターゼまたはＢＡＣＥを阻害することができる治療剤はアルツハイマー病の治療に有用である可能性がある。
本発明の化合物はβ−セクレターゼまたはＢＡＣＥの活性を阻害し、従って不溶性Ａβの形成を防止し、Ａβの産生を停止させることによりアルツハイマー病を治療する上で有用である。
本発明は、β−セクレターゼ酵素阻害剤であり、アルツハイマー病などのβ−セクレターゼ酵素が関与する疾患の治療に有用なベンジルエーテルおよびベンジルアミノ誘導体化合物に関する。本発明はこれらの化合物を含有する医薬組成物と、β−セクレターゼ酵素が関与する前記疾患の治療におけるこれらの化合物および組成物の使用に関するものでもある。
本発明は、下記式（Ｉ）の化合物ならびにそれの製薬上許容される塩に関するものである。
Ｘは、ＯまたはＮＨであり；
Ｙは、ＣＨまたはＮであり；
Ａは、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−１０アルキル、
（３）−Ｃ２−１０アルケニルおよび
（４）−Ｃ２−１０アルキニル
からなる群から選択され、
前記アルキル、アルケニルまたはアルキニルは未置換であるか１以上の
（ａ）ハロ、
（ｂ）−Ｃ３−８シクロアルキル、
（ｃ）−ＯＨ、
（ｄ）−ＣＮ、
（ｅ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、
（ｆ）フェニルまたは
（ｇ）ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、テトラゾリル、フラニル、イミダゾリル、トリアジニル、ピラニル、チアゾリル、チエニル、チオフェニル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリルおよびベンゾオキサゾリルからなる群から選択されるヘテロアリール
で置換されており、
前記フェニルおよびヘテロアリールは未置換であるか１以上の
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＨ、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、
（ｉｖ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、
（ｖ）−Ｃ１−１０アルキル、
（ｖｉ）−Ｃ２−１０アルケニル、
（ｖｉｉ）−Ｃ２−１０アルキニルまたは
（ｖｉｉｉ）−Ｃ３−８シクロアルキル
で置換されており；
Ｒ１は、
（１）フェニルおよびナフチルからなる群から選択されるアリール、または
（２）ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、テトラゾリル、フラニル、イミダゾリル、トリアジニル、ピラニル、チアゾリル、チエニル、チオフェニル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリルおよびベンゾオキサゾリルからなる群から選択されるヘテロアリール
であり、
前記アリールまたはヘテロアリールは未置換であるか１以上の
（ａ）ハロ、
（ｂ）−Ｃ１−１０アルキル、
（ｃ）−Ｃ２−１０アルケニル、
（ｄ）−Ｃ２−１０アルキニル、
（ｅ）−ＯＨ、
（ｆ）−ＣＮ、
（ｇ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキルまたは
（ｈ）−Ｃ３−８シクロアルキル
で置換されており；
Ｒ２は、
（１）（Ｒ４−ＳＯ２）Ｎ（Ｒ７）−［Ｒ４は、
（ａ）−Ｃ１−１０アルキル、
（ｂ）−Ｃ２−１０アルケニル、
（ｃ）−Ｃ２−１０アルキニルまたは
（ｄ）−Ｃ３−８シクロアルキル
であり、
前記アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキルは未置換であるか１以上の
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＨ、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、
（ｉｖ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、
（ｖ）−Ｃ１−１０アルキル、
（ｖｉ）−Ｃ２−１０アルケニル、
（ｖｉｉ）−Ｃ２−１０アルキニル、
（ｖｉｉｉ）−Ｃ３−８シクロアルキル、
（ｉｘ）フェニルおよびナフチルからなる群から選択されるアリールまたは
（ｘ）ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、テトラゾリル、フラニル、イミダゾリル、トリアジニル、ピラニル、チアゾリル、チエニル、チオフェニル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリルおよびベンゾオキサゾリルからなる群から選択されるヘテロアリール
で置換されており、
前記アリールおよびヘテロアリールは未置換であるか１以上の
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＨ、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、
（ｉｖ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、
（ｖ）−Ｃ３−８シクロアルキル、
（ｖｉ）−Ｃ１−１０アルキル、
（ｖｉｉ）−Ｃ２−１０アルケニルまたは
（ｖｉｉｉ）−Ｃ２−１０アルキニル
で置換されており；
Ｒ７は、
（ａ）水素、
（ｂ）−Ｃ１−１０アルキル、
（ｃ）−Ｃ２−１０アルケニルまたは
（ｄ）−Ｃ２−１０アルキニル
からなる群から選択され、
前記アルキル、アルケニルまたはアルキニルは未置換であるか１以上の
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＨ、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、
（ｉｖ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、
（ｖ）−Ｃ３−８シクロアルキル、
（ｖｉ）フェニルおよびナフチルからなる群から選択されるアリールまたは
（ｖｉｉ）ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、テトラゾリル、フラニル、イミダゾリル、トリアジニル、ピラニル、チアゾリル、チエニル、チオフェニル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリルおよびベンゾオキサゾリルからなる群から選択されるヘテロアリール
で置換されており、
前記シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは未置換であるか１以上の
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＨ、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、
（ｉｖ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、
（ｖ）−Ｃ３−８シクロアルキルまたは
（ｖｉ）フェニルおよびナフチルからなる群から選択されるアリール
で置換されている。］；
（２）
Ｒ３は、
Ｒ５は、
（１）−Ｃ１−１０アルキル、
（２）−Ｃ２−１０アルケニルまたは
（３）−Ｃ２−１０アルキニル
からなる群から選択され、
前記アルキル、アルケニルまたはアルキニルは未置換であるか１以上のハロで置換されており；
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂおよびＲ６ｃは独立に、
（１）水素、
（２）ハロ、
（３）−Ｃ１−１０アルキル、
（４）−Ｃ２−１０アルケニル、
（５）−Ｃ２−１０アルキニル、
（６）−ＯＨ、
（７）−ＣＮ、
（８）−Ｃ３−８シクロアルキルおよび
（９）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル
からなる群から選択され；
Ｒ９およびＲ１０は独立に、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−１０アルキル、
（３）−Ｃ２−１０アルケニル、
（４）−Ｃ２−１０アルキニルまたは
（５）−Ｃ３−８シクロアルキル
からなる群から選択され；
前記アルキル、アルケニル、アルキニルまたはシクロアルキルは未置換であるか１以上の
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＨ、
（ｃ）−ＣＮ、
（ｄ）−Ｃ３−８シクロアルキル、
（ｅ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル
で置換されており、
あるいはＲ９およびＲ１０がこれらが結合している窒素原子と一体となってピロリジン環を形成しており、その環は未置換であるか１以上の
（ａ）Ｃ１−１０アルキル、
（ｂ）−Ｃ２−１０アルケニル、
（ｃ）−Ｃ２−１０アルキニル、
（ｄ）−Ｃ３−８シクロアルキル、
（ｅ）−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（ｆ）−ＣＮ
で置換されており、
前記アルキル、アルケニルまたはアルキニルは未置換であるか１以上の
ｉ）ハロ、
ｉｉ）−ＯＨ、
ｉｉｉ）−ＣＮ、
ｉｖ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキルまたは
ｖ）−Ｃ３−８シクロアルキル
で置換されており、
前記シクロアルキルおよびフェニルは未置換であるか１以上の
ｉ）ハロ、
ｉｉ）−Ｃ１−１０アルキル、
ｉｉｉ）−Ｃ２−１０アルケニル、
ｉｖ）−Ｃ２−１０アルキニル、
ｖ）−ＯＨ、
ｖｉ）−ＣＮ、
ｖｉｉ）−Ｃ３−８シクロアルキルまたは
ｖｉｉｉ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル
で置換されており；
Ｒ１１は、
（１）−ＣＨ−、
（２）−Ｏ−および
（３）−ＮＲ８−
からなる群から選択され、
ただし、Ｒ１１が−ＣＨ−である場合は点線は結合を形成しており、Ｒ１１が−Ｏ−または−ＮＲ８−である場合は点線は非存在であり；
Ｒ８は、
（１）水素、
（２）Ｃ１−１０アルキル、
（３）−Ｃ２−１０アルケニル、
（４）−Ｃ２−１０アルキニルまたは
（５）−ＣＨ２−フェニル
からなる群から選択され、
前記アルキル、アルケニル、アルキニルまたはフェニルは未置換であるか１以上の
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＨ、
（ｃ）−ＣＮ、
（ｄ）−Ｃ３−８シクロアルキル、
（ｅ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル
で置換されており；
Ｒ１２は、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−１０アルキル、
（３）−Ｃ２−１０アルケニル、
（４）−Ｃ２−１０アルキニル、
（５）ハロ、
（６）−Ｃ３−８シクロアルキル、
（７）フェニルおよびナフチルからなる群から選択されるアリールおよび
（８）ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、テトラゾリル、フラニル、イミダゾリル、トリアジニル、ピラニル、チアゾリル、チエニル、チオフェニル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリルおよびベンゾオキサゾリルからなる群から選択されるヘテロアリール
からなる群から選択され、
前記アリールおよびヘテロアリールは未置換であるか１以上の
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＨ、
（ｃ）−ＣＮ、
（ｄ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、
（ｅ）−Ｃ３−８シクロアルキル、
（ｆ）−Ｃ１−１０アルキル、
（ｇ）−Ｃ２−１０アルケニルまたは
（ｈ）−Ｃ２−１０アルキニル
で置換されており；
ｍは、０、１、２または３であり；
ｎは、０、１、２、３または４であり；
ｐは、１、２、３または４である。
本発明の化合物の好ましい実施形態では、ＡはＣＨ２ＯＨ以外である。
本発明の化合物の別の好ましい実施形態では、ＸはＯである。
本発明の化合物の別の好ましい実施形態では、Ａは
（１）水素、
（２）−Ｃ１−１０アルキルおよび
（３）−Ｃ２−１０アルケニル
からなる群から選択され、
前記アルキルは未置換であるか１以上の
（ａ）ハロ、
（ｂ）−Ｃ３−８シクロアルキル、
（ｃ）−ＣＮ、
（ｄ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、
（ｅ）フェニルまたは
（ｆ）ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、テトラゾリル、フラニル、イミダゾリル、トリアジニル、ピラニル、チアゾリル、チエニル、チオフェニル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリルおよびベンゾオキサゾリルからなる群から選択されるヘテロアリール
で置換されており、
前記アルケニルは未置換であるか１以上の
（ａ）ハロ、
（ｂ）−Ｃ３−８シクロアルキル、
（ｃ）−ＯＨ、
（ｄ）−ＣＮ、
（ｅ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、
（ｆ）フェニルまたは
（ｇ）ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、テトラゾリル、フラニル、イミダゾリル、トリアジニル、ピラニル、チアゾリル、チエニル、チオフェニル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリルおよびベンゾオキサゾリルからなる群から選択されるヘテロアリール
で置換されており、
前記フェニルおよびヘテロアリールは未置換であるか１以上の
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＨ、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、
（ｉｖ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、
（ｖ）−Ｃ１−１０アルキルまたは
（ｖｉ）−Ｃ３−８シクロアルキル
で置換されている。
（１）水素、
（２）−Ｃ１−１０アルキルおよび
（３）−Ｃ２−１０アルケニル
からなる群から選択され、
前記アルキルは未置換であるか１以上の
（ａ）ハロ、
（ｂ）−Ｃ３−８シクロアルキル、
（ｃ）−ＣＮ、
（ｄ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、
（ｅ）フェニルまたは
（ｆ）ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、テトラゾリル、フラニル、イミダゾリル、トリアジニル、ピラニル、チアゾリル、チエニル、チオフェニル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリルおよびベンゾオキサゾリルからなる群から選択されるヘテロアリール
で置換されており、
前記アルケニルは未置換であるか１以上の
（ａ）ハロ、
（ｂ）−Ｃ３−８シクロアルキル、
（ｃ）−ＯＨ、
（ｄ）−ＣＮ、
（ｅ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、
（ｆ）フェニルまたは
（ｇ）ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、テトラゾリル、フラニル、イミダゾリル、トリアジニル、ピラニル、チアゾリル、チエニル、チオフェニル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリルおよびベンゾオキサゾリルからなる群から選択されるヘテロアリール
で置換されており、
前記フェニルおよびヘテロアリールは未置換であるか１以上の
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＨ、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、
（ｉｖ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、
（ｖ）−Ｃ１−１０アルキルまたは
（ｖｉ）−Ｃ３−８シクロアルキル
で置換されている。
本発明の化合物のより好ましい実施形態では、Ａは
（１）−Ｃ１−１０アルキルおよび
（２）−Ｃ２−１０アルケニル
からなる群から選択され、
前記アルキルまたはアルケニルは未置換であるか１以上の
（ａ）ハロ、
（ｂ）−Ｃ３−８シクロアルキル、
（ｃ）−ＣＮ、
（ｄ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、
（ｅ）フェニルまたは
（ｆ）ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、テトラゾリル、フラニル、イミダゾリル、トリアジニル、ピラニル、チアゾリル、チエニル、チオフェニル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリルおよびベンゾオキサゾリルからなる群から選択されるヘテロアリール
で置換されている。
（１）−Ｃ１−１０アルキルおよび
（２）−Ｃ２−１０アルケニル
からなる群から選択され、
前記アルキルまたはアルケニルは未置換であるか１以上の
（ａ）ハロ、
（ｂ）−Ｃ３−８シクロアルキル、
（ｃ）−ＣＮ、
（ｄ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、
（ｅ）フェニルまたは
（ｆ）ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、テトラゾリル、フラニル、イミダゾリル、トリアジニル、ピラニル、チアゾリル、チエニル、チオフェニル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリルおよびベンゾオキサゾリルからなる群から選択されるヘテロアリール
で置換されている。
本発明の化合物のより好ましい実施形態では、Ａは未置換−Ｃ１−１０アルキルまたは未置換−Ｃ２−１０アルケニルである。さらに別の好ましい実施形態では、Ａは未置換−Ｃ１６アルキルまたは未置換−Ｃ２−６アルケニルである。さらに好ましい実施形態では、Ａは未置換−Ｃ１−４アルキルまたは未置換−Ｃ２−４アルケニルである。
本発明の化合物の好ましい実施形態では、Ｒ１は、
（１）フェニルおよびナフチルからなる群から選択されるアリールまたは
（２）ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、テトラゾリル、フラニル、イミダゾリル、トリアジニル、ピラニル、チアゾリル、チエニル、チオフェニル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリルおよびベンゾオキサゾリルからなる群から選択されるヘテロアリール
からなる群から選択され、
前記アリールまたはヘテロアリールは未置換であるか１以上の
（ａ）ハロ、
（ｂ）−Ｃ１−６アルキル、
（ｃ）−ＯＨ、
（ｄ）−ＣＮまたは
（ｅ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル
で置換されており、
ｍは１または２である。
（１）フェニルおよびナフチルからなる群から選択されるアリールまたは
（２）ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、テトラゾリル、フラニル、イミダゾリル、トリアジニル、ピラニル、チアゾリル、チエニル、チオフェニル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリルおよびベンゾオキサゾリルからなる群から選択されるヘテロアリール
からなる群から選択され、
前記アリールまたはヘテロアリールは未置換であるか１以上の
（ａ）ハロ、
（ｂ）−Ｃ１−６アルキル、
（ｃ）−ＯＨ、
（ｄ）−ＣＮまたは
（ｅ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル
で置換されており、
ｍは１または２である。
より好ましい実施形態において、Ｒ１は未置換であるか１個または２個の位置でハロによって、好ましくはフッ素または塩素によって置換されているフェニルであり、ｍは１である。
本発明の化合物の好ましい実施形態において、Ｒ２は、
（１）（Ｒ４−ＳＯ２）Ｎ（Ｒ７）−［Ｒ４は−Ｃ１−６アルキルであり、前記アルキルは未置換であるか１以上の
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＨ、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、
（ｉｖ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキルまたは
（ｖ）−Ｃ１−６アルキル
で置換されており、
Ｒ７は、
（ａ）水素、
（ｂ）−Ｃ１−６アルキル
からなる群から選択され、
前記アルキルは未置換であるか１以上の
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＨ、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、
（ｉｖ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｖ）−Ｃ１−６アルキル
で置換されている。］、
（２）
（１）（Ｒ４−ＳＯ２）Ｎ（Ｒ７）−［Ｒ４は−Ｃ１−６アルキルであり、前記アルキルは未置換であるか１以上の
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＨ、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、
（ｉｖ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキルまたは
（ｖ）−Ｃ１−６アルキル
で置換されており、
Ｒ７は、
（ａ）水素、
（ｂ）−Ｃ１−６アルキル
からなる群から選択され、
前記アルキルは未置換であるか１以上の
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＨ、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、
（ｉｖ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｖ）−Ｃ１−６アルキル
で置換されている。］、
（２）
本発明の化合物のより好ましい実施形態において、Ｒ２は、（Ｒ４ＳＯ２）Ｎ（Ｒ７）−であり、Ｒ４およびＲ７はそれぞれＣ１−６アルキル、例えばそれぞれメチルである。
本発明の化合物の好ましい実施形態において、Ｒ３は、
Ｒ５は、１以上のハロゲン（好ましくはフッ素）で置換されていても良いＣ１−６アルキルであり；
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂおよびＲ６ｃは独立に、
（１）水素、
（２）ハロ、
（３）−Ｃ１−６アルキル、
（４）−ＯＨ、
（５）−ＣＮおよび
（６）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル
からなる群から選択され；
Ｒ９およびＲ１０は独立に、
（１）水素および
（２）−Ｃ１−６アルキル
からなる群から選択され、
あるいはＲ９およびＲ１０がそれらが結合している窒素原子と一体となってピロリジン環を形成しており、その環は未置換であるか１以上の
（ａ）Ｃ１−６アルキル、
（ｂ）−（ＣＨ２）ｎ−フェニル
で置換されており；
前記アルキルおよびフェニルは未置換であるか１以上の
ｉ）ハロ、
ｉｉ）−Ｃ１−６アルキル、
ｉｉｉ）−ＯＨ、
ｉｖ）−ＣＮまたは
ｖ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル
で置換されており；
Ｒ１１は、
（１）−ＣＨ−、
（２）−Ｏ−および
（３）−ＮＲ８−［Ｒ８は水素である。］
からなる群から選択され、
ただし、Ｒ１１が−ＣＨ−である場合には点線は結合を形成しており、Ｒ１１が−Ｏ−または−ＮＲ８−である場合には点線は非存在であり；
Ｒ１２は
（１）水素、
（２）−Ｃ１−６アルキル
からなる群から選択される。
本発明の化合物のより好ましい実施形態において、Ｒ３は
Ｒ５、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃは上記で定義の通りである。好ましい実施形態において、Ｒ５は１以上のハロゲン（好ましくはフッ素）で置換されていても良いＣ１−６アルキルであり；Ｒ６ａ、Ｒ６ｂおよびＲ６ｃは独立に、
（１）水素、
（２）ハロ、
（３）−Ｃ１−６アルキル、
（４）−ＯＨ、
（５）−ＣＮおよび
（６）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル
からなる群から選択される。
より好ましい実施形態において、Ｒ３は上記の（ａ）であり、Ｒ５はメチルである。別の好ましい実施形態において、Ｒ３は上記の（ａ）であり、Ｒ６ａおよびＲ６ｂは水素であり、Ｒ６ｃはフッ素である。
本発明の化合物の別の実施形態では、ＹはＣＨである。
本発明の化合物の別の実施形態では、ＹはＮである。
本発明の別の実施形態は、下記式（ＩＩ）の化合物およびこれらの製薬上許容される塩に関するものである。
式（ＩＩ）の化合物の好ましい実施形態では、ＡはＣＨ２ＯＨ以外である。
本発明の別の実施形態は、下記式（ＩＩＩ）の化合物およびこれらの製薬上許容される塩に関するものである。
式（ＩＩＩ）の化合物の好ましい実施形態では、ＡはＣＨ２ＯＨ以外である。
本発明の別の実施形態は、下記式（ＩＶ）の化合物およびこれらの製薬上許容される塩に関するものである。
式（ＩＶ）の化合物の好ましい実施形態では、ＡはＣＨ２ＯＨ以外である。
本発明の別の実施形態は、下記式（Ｖ）の化合物およびこれらの製薬上許容される塩に関するものである。
（ａ）ハロ、
（ｂ）−Ｃ１−１０アルキル、
（ｃ）−ＯＨ、
（ｄ）−ＣＮ、
（ｅ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、
（ｆ）水素および
（ｇ）−Ｃ３−８シクロアルキル
からなる群から選択され；
ｍは１であり、Ａ、Ｙ、Ｒ２およびＲ３は上記で定義の通りである。
好ましい実施形態において、Ｒ１２およびＲ１３はそれぞれハロであり、好ましくはフッ素または塩素のいずれかである。
式（Ｖ）の化合物の好ましい実施形態では、ＡはＣＨ２ＯＨ以外である。
本発明の別の実施形態は、下記式（ＶＩ）の化合物およびこれらの製薬上許容される塩に関するものである。
式（ＶＩ）の化合物の好ましい実施形態では、ＡはＣＨ２ＯＨ以外である。
本発明の別の実施形態には、下記実施例の標題化合物から選択される化合物およびこの製薬上許容される塩が含まれる。
本明細書で使用される場合、それ自体または別の置換基の一部としての「アルキル」という用語は、指定数の炭素原子を有する飽和の直鎖もしくは分岐炭化水素基を意味する（例：Ｃ１−１０アルキルは、１〜１０個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。）。本発明での使用において好ましいアルキル基は、１〜６個の炭素原子を有するＣ１−６アルキル基である。アルキル基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシルなどがある。
本明細書で使用される場合、それ自体または別の置換基の一部としての「シクロアルキル」という用語は、指定数の炭素原子を有する飽和環状炭化水素基を意味する（例：Ｃ３−８シクロアルキルは、３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル基を意味する。）。シクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどがある。
本明細書で使用される場合、それ自体または別の置換基の一部としての「アルケニル」という用語は、１個の炭素−炭素二重結合および指定数の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐炭化水素基を意味する（例：Ｃ２−１０アルケニルは、１〜１０個の炭素原子を有するアルケニル基を意味する。）。本発明での使用に好ましいアルケニル基は、２〜６個の炭素原子を有するＣ２−６アルケニル基である。アルケニル基の例には、エテニル、ｎ−プロペニル、イソプロペニル、ブテニルなどがある。
本明細書で使用される場合、それ自体または別の置換基の一部としての「アルキニル」という用語は、指定数の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐炭化水素基を意味する（例：Ｃ２−１０アルキニルは、２〜１０個の炭素原子を有するアルキニル基を意味する。）。本発明での使用に好ましいアルキニル基は、２〜６個の炭素原子を有するＣ２−６アルキニル基である。アルキニル基の例には、エチニルおよびプロピニルなどがある。
「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を含む。
本発明の化合物は少なくとも１個の不斉中心を有する。分子上の各種置換基の性質に応じてさらなる不斉中心が存在していてもよい。不斉中心を有する化合物はエナンチオマー（光学異性体）、ジアステレオマー（立体異性体）またはその両者を形成し、混合物および純粋な化合物または部分精製化合物としての可能な全てのエナンチオマーおよびジアステレオマーが本発明の範囲に含まれるものとする。本発明はこれらの化合物のこのような全ての異性体を含むものである。
エナンチオマー豊富もしくはジアステレオマー豊富の化合物の個々の合成またはこれらのクロマトグラフィー分離は、本明細書に開示の方法に適切な変更を加えることで、当分野で公知の方法に従って実施することができる。これらの絶対立体化学は、絶対配置が既知である不斉中心を含む試薬で必要に応じて誘導体化した結晶生成物または結晶中間体のＸ線結晶解析により決定することができる。
所望により、化合物のラセミ混合物を分離することで、個々のエナンチオマーを単離することができる。この分離は、化合物のラセミ混合物をエナンチオマー的に純粋な化合物とカップリングしてジアステレオマー混合物を形成した後に、分別結晶法やクロマトグラフィー等の標準法により個々のジアステレオマーを分離するなど、当分野で公知の方法により実施することができる。カップリング反応は多くの場合、エナンチオマー的に純粋な酸または塩基を使用する塩形成である。その後、付加したキラル残基の開裂によりジアステレオマー誘導体を純粋なエナンチオマーに変換することができる。キラル固定相を使用するクロマトグラフィー法により、化合物のラセミ混合物を直接分離することもでき、このような方法は当分野では公知である。
別法として、当分野で公知の方法により、立体配置既知の光学的に純粋な出発材料または試薬を使用する立体選択的合成によって、化合物のいずれかのエナンチオマーを得ることもできる。
本発明の化合物は、下記の図式１〜１０に示した方法によって製造される。
図式１において、１型のアミノ酸誘導体を相当するアルコール２に変換し、それをＢｏｃ誘導体２ａとして保護することができる。グリシンシフ塩基３の２段階アルキル化によって、４などの保護４級アミノ酸誘導体を得る。シフ塩基脱保護とそれに続くエステル還元は、化合物２への別経路を提供するものである。４の合成に向けた３のアルキル化は、文献記載のエナンチオマー選択的方法で行うことができる（K. Maruoka et al, J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 5228-5229およびM. North et al, Tetrahedron Lett. 2003, 44, 2045-2048参照）。
下記の図式２において、スルホニル化、アルキル化、加水分解、アミンカップリング、還元および臭素化が関与する６段階手順によって、５−アミノイソフタル酸ジメチル５をブロマイド６に変換する。アルコール２の脱プロトンとそれに続くブロマイド６を用いたアルキル化によって、誘導体７が得られる。
図式３には、Ｐｄカップリング、加水分解、アミドカップリング、還元および臭素化を介してての５−ヨードイソフタル酸ジメチル８からの９型のブロマイドの製造を示してある。アルコール２をブロマイド９でアルキル化することで、エーテル１０が得られる。
図式４には、１３型のブロマイドの製造を示してあり、これを次に図式２に記載の方法に従ってジオール２にカップリングさせる。Ｐｄ０カップリング法を用いた両側鎖の導入とそれに続くエステル部分の還元、その後の臭素化によって１３を得る。
図式４の別法である図式４Ａには、図式２および４に記載のものと同様の方法に基づく、エーテル連結の導入とそれに続く左側アミンの組み込みを示してある。
図式５には、１７型および２０型のブロマイドの製造を示してあり、それらは次に図式２に記載の方法に従ってアルコール２にカップリングさせる。フェノール１４をアルキル化し、得られたメチルエステルをブロモメチル官能基に変換することで、中間体１５が得られる。ＴＭＳ−ＣＮおよび必要なジブロモアルカンを介してシアノ−シクロアルキル基を導入する。次にシクロプロパン化を行って１６を得て、それをブロマイド１７に変換する。ブロマイド２０の製造は、Ｒ１２を有する側鎖に関しての同様の方法ならびにＲ７ＮＳＯ２Ｒ４の導入のためのクルチウス転位に基づくものである。
図式６には、２１型のブロマイドについての２種類の別途製造法を示してあり、それは次に図式２に記載の方法に従ってアルコール２にカップリングされる。第１の製造法は、メチルエステルのアルデヒドへの変換およびウィティッヒカップリングによるＲ１２含有アルケンの導入に基づくものである。第２の製造法は、インデニウム／パラジウムカップリング戦略に基づくものである。
図式７において、２４型のクロロエーテルを２５型の相当する酸に変換することができ、それを次に左側のアミンにカップリングさせて、２６型のピリジンアミドを得ることができる。
図式８には、３０型のアミドおよび３１型のアミンの製造を示してある。前記と同様の変換を用いて、５−アミノイソフタル酸ジメチル５から酸２７を得る。アミド３０は標準的なカップリング試薬を用いて製造され、アミン３１は還元および臭素化によって酸２８から得られたブロマイド２９から誘導される。
３３型のベンジルブロマイドの一般的製造を図式９に示してある。３２を原料として、ベンジルアルコールの臭素化、得られたベンジルブロマイドのシアン化物置換および適切なジブロモアルカンによるアルキル化によって、相当するシアノ炭素環を得る。エステルモノ加水分解、酸の還元および臭素化によって、ベンジルブロマイド３３が得られる。アミノアルコール２ａを用いたエーテル化およびエステル加水分解によって酸３４を得て、それを所望のアミンとカップリングさせることができる。Ｂｏｃ保護基を脱離させることで、所望の最終生成物３５を得る。
３７型および３８型のベンジルアミノ化合物の一般的製造は、図式１０に示した通りである。アミノ酸１を原料として、エステル化およびＢｏｃ保護、それに続くＤＩＢＡＬによる還元によって、Ｂｏｃ保護アミノアルコールを得た。そのアルコールを酸化してアルデヒドとし、ベンジルアミンによる還元的アミノ化を行った。得られたベンジル基を、Ｐｄ（ＯＨ）２およびＨ２雰囲気を用いて脱離させて、所望のアミン前駆体３６を得た。ベンジルブロマイド６の３６による置き換えおよび脱保護によって、３７型の最終化合物が得られる。１２のエステル加水分解と、それに続く３６とのＥＤＣカップリング、得られたアミンのボラン還元およびＢｏｃ保護基の脱離によって、３８型の所望の最終生成物を得る。
用語「実質的に純粋」は、この分野で知られている分析技術により分析して、分離された物質が、少なくとも９０％純粋であること、好ましくは９５％純粋であること、さらに好ましくは９９％純粋であることを意味する。
「製薬上許容される塩」という用語は無機または有機塩基と無機または有機酸を含む製薬上許容される無毒性の塩基または酸から製造される塩を意味する。無機塩基から誘導される塩としては、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛等の塩が挙げられる。アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウムおよびナトリウム塩が特に好ましい。固体での塩は２種以上の結晶構造でもよいし、水和物でもよい。製薬上許容される無毒性有機塩基から誘導される塩としては、１級、２級および３級アミン、置換アミン（天然置換アミンを含む）、環状アミン、ならびに塩基性イオン交換樹脂（例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ′−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等）の塩が挙げられる。本発明の化合物が塩基性である場合には、無機酸や有機酸等の製薬上許容される無毒性酸から塩を製造することができる。このような酸としては例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸等が挙げられる。クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸、フマル酸および酒石酸が特に好ましい。
本発明はβ−セクレターゼ酵素活性またはβ−部位アミロイド前駆体タンパク質切断酵素（「ＢＡＣＥ」）活性の阻害を必要とする哺乳動物等の患者または被験者における前記活性の阻害剤として有効量の当該化合物を投与する段階を含むこれらの化合物の使用に関する。「β−セクレターゼ酵素」「β−部位アミロイド前駆体タンパク質切断酵素」および「ＢＡＣＥ」という用語は、本明細書では互換的に使用される。ヒト以外にも多様な他の哺乳動物を本発明の方法により治療することができる。
本発明はさらに、ヒトおよび動物におけるβ−セクレターゼ酵素活性やβ−部位アミロイド前駆体タンパク質切断酵素活性の阻害用医薬または組成物の製造方法として、本発明の化合物を医薬担体または希釈剤と組み合わせる段階を含む製造方法に関する。本発明はさらに、ヒトおよび動物でのアルツハイマー病の治療のための医薬または組成物の製造方法であって、本発明の化合物を医薬担体もしくは希釈剤と組み合わせる段階を有する方法に関するものでもある。
本発明の化合物は、アルツハイマー病の治療において有用である。例えばと当該化合物は、アルツハイマー型の認知症の予防、ならびに初期段階、中間段階または後期段階のアルツハイマー型認知症の治療において有用となり得る。この化合物は、アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰとも称される）の異常開裂が介在する疾患の治療においても有用となり得る。そのような状態には、軽度認知障害、トリソミー２１（ダウン症候群）、脳アミロイド血管症、変性性認知症、オランダ型遺伝性アミロイド性脳溢血（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、クロイツェルフェルト・ヤコブ病、プリオン疾患、筋萎縮性測索硬化症、進行性核上麻痺、頭部外傷、卒中、ダウン症候群、膵炎、封入体筋炎、他の末梢アミロイド症、糖尿病およびアテローム性動脈硬化などがある。
本発明の化合物を投与する被験者または患者は一般に、β−セクレターゼ酵素活性の阻害が必要とされるヒトの男性または女性であるが、β−セクレターゼ酵素活性の阻害または上記疾患の治療が所望されるイヌ、ネコ、マウス、ラット、ウシ、ウマ、ヒツジ、ウサギ、サル、チンパンジーまたは他のサル類もしくは霊長類等の他の動物でもよい。
本発明の化合物は薬剤を併用したほうがどちらかの薬剤単独よりも安全または有効である場合には、本発明の化合物が有用である疾患または状態の治療に他の１種以上の薬剤と併用することができる。さらに本発明の化合物は、本発明の化合物の副作用または毒性を治療、予防、抑制、改善またはリスク低下させる１種類以上の他薬剤と併用することもできる。このような他薬剤は、そのような用途に通常使用されている経路と量で本発明の化合物と同時または順次投与することができる。従って本発明の医薬組成物としては、本発明の化合物以外に１種以上の他の有効成分を含有するものが挙げられる。併用剤は単位製剤併用剤の一部として投与してもよいし、１種以上の追加薬剤を治療法の一部として別個の製剤で投与するキットまたは治療プロトコールとして投与してもよい。
単位製剤またはキット形態の本発明の化合物と他薬剤の併用剤の例としては、抗アルツハイマー薬、例えば他のβ−セクレターゼ阻害剤もしくはγ−セクレターゼ阻害剤；ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤；イブプロフェンなどのＮＳＡＩＤ；ビタミンＥ；抗アミロイド抗体；ドキシサイクリンおよびリファムピンなどの抗生物質；メマンチンなどのＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体拮抗薬；ガランタミン、リバスチグミン、ドネペジルおよびタクリンなどのコリンエステラーゼ阻害剤；イブタモレン、メシル酸イブタモレンおよびカプロモレリン（capromorelin）などの成長ホルモン分泌促進薬；ヒスタミンＨ３拮抗薬；ＡＭＰＡ作働薬；ＰＤＥ ＩＶ阻害薬；ＧＡＢＡＡ逆作働薬；神経ニコチン系作働薬；あるいは本発明の化合物の効力、安全性、利便性を増すかまたは望ましくない副作用もしくは毒性を低減する受容体または酵素に作用する他薬剤との併用などがある。前記併用剤の具体例は例証に過ぎず、限定的ではない。
本明細書で使用される「組成物」という用語は、所定量または比率の特定成分を含有する製剤と、特定量の特定成分の組み合わせにより直接または間接的に得られる製剤を包含するものである。医薬組成物に関してこの用語は、１種以上の有効成分と不活性成分を含む適宜の担体を含有する製剤と、いずれかの成分２種以上の組み合わせ、錯化もしくは凝集、あるいは成分の１種以上の解離、または成分の１種以上の他の形態の反応もしくは相互作用により直接または間接的に得られる製剤を含むものとする。一般に、医薬組成物は有効成分を液体担体もしくは微粉状固体担体または両者と均質に混和した後に、必要に応じて生成物を所望製剤に成形することにより製造される。医薬組成物には、疾患の過程または状態に所望の効果を与えるだけの量の活性対象化合物が含有される。従って本発明の医薬組成物は、本発明の化合物と製薬上許容される担体を混合することにより製造される組成物を包含するものである。
経口用医薬組成物は、医薬組成物の製造に当分野で公知の方法により製造することができ、このような組成物は医薬的に見た目が良く口当たりの良い製剤にするために甘味剤、香味剤、着色剤および防腐剤からなる群から選択される１種以上の成分を含むことができる。錠剤は、錠剤製造に適した製薬上許容される無毒性賦形剤と混合した有効成分を含有する。賦形剤は例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤；例えばコーンスターチまたはアルギン酸などの造粒剤および崩壊剤；例えばデンプン、ゼラチンまたはアカシアなどの結合剤；ならびに例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクなどの潤滑剤であることができる。錠剤は未コーティングであることができるか、あるいは公知の方法によってコーディングを施して、消化管での崩壊と吸収を遅延させることにより長期間にわたって徐放作用を提供するようにすることができる。
経口用組成物は、有効成分を不活性固体希釈剤（例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリン）と混合した硬ゼラチンカプセルとして、あるいは有効成分を水または油系媒体（例えば、落花生油、液体パラフィンまたはオリーブ油）と混合した軟ゼラチンカプセルとして提供することもできる。
他の医薬組成物には、水系懸濁液の製造に適した賦形剤と混合した活性材料を含む水系懸濁液などがある。さらに、例えばラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油またはココナッツ油などの植物油あるいは液体パラフィンなどの鉱油中に有効成分を懸濁させることで油系懸濁液を製剤することができる。本発明の医薬組成物は、水中油型乳濁液の形態であることもでき、これはさらに甘味剤および香味剤などの賦形剤を含むことができる。
医薬組成物は、公知の技術に従って製剤することができる無菌の注射用水系もしくは油系懸濁液の形態であることができるか、あるいは薬剤の直腸投与用の坐剤の形態で投与することができる。
本発明の化合物は、当業者に公知の吸入装置による吸入によって、あるいは経皮貼付剤によって投与することもできる。
「製薬上許容される」とは、担体、希釈剤または賦形剤が製剤の他の成分と適合可能でなければならず、しかも被投与者に有害であってはならないことを意味する。
化合物「の投与」および「を投与する」という用語は、治療上有用な形態と治療上有用な量で、個体体内に導入可能な形態で治療を必要とする個体に本発明の化合物を提供することを意味すると解されるべきで、これらには経口製剤（例：錠剤、カプセル、シロップ、懸濁液など）；注射製剤（例：ＩＶ、ＩＭまたはＩＰなど）；経皮製剤（例：クリーム、ゼリー、粉剤または貼付剤）；口腔製剤、吸入粉剤、噴霧剤、懸濁液など；さらには直腸座剤などがあるが、これらに限定されるものではない。
「有効量」または「治療上有効量」という用語は、研究者、獣医、医師その他の臨床関係者により求められる組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を誘発する対象化合物の量を意味する。本明細書で使用する「治療」という用語は、特に該当する疾患または障害の症状を示す患者における言及される状態の治療を指す。
本発明の化合物を含有する組成物は単位製剤の形態が簡便であると考えられ、製薬分野で公知の方法により製造することができる。「単位製剤」という用語は、患者または薬剤を患者に投与する者が全用量を収容した単一の容器またはパッケージを開封することができ、２個以上の容器またはパッケージからの成分を混合する必要がないように、全ての有効成分と不活性成分を適切な系で組み合わせた単一用量を意味するものである。単位製剤の代表的な例は、経口投与用の錠剤もしくはカプセル、注射用の単一用量バイアル、または直腸投与用坐剤である。単位製剤について前記で列記したものはいかなる形でも限定的なものではなく、単位製剤の代表例に過ぎない。
本発明の化合物を含有する組成物は簡便にはキットとして提供することができ、これは、有効成分、不活性成分、担体、希釈剤などの２種以上の成分を、患者または薬剤を患者に投与する者が実際の製剤を調製する説明書とともに提供するものである。このようなキットには、必要な全ての材料および成分が入っていて良く、あるいは患者または薬剤を患者に投与する者が別途入手しなければならない材料または成分を使用もしくは製造するための説明書があってよい。
アルツハイマー病または本発明の化合物の適応症である他の疾患を治療する場合には、１日用量約０．１ｍｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ動物体重の本発明の化合物を、好ましくは１日１回または１日２〜６回に分けるか、あるいは徐放製剤で投与するとほぼ満足な結果が得られる。合計１日用量は、約１．０ｍｇ〜約２０００ｍｇ、好ましくは約０．１ｍｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇである。体重７０ｋｇの成人の場合、合計１日用量は約７ｍｇ〜約１４００ｍｇである。最適治療応答が得られるように、この投与法を調節することができる。１日１〜４回、好ましくは１日１回または２回の投与法で化合物を投与することができる。
投与における本発明の化合物またはその製薬上許容される塩の具体的な用量には、１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、３０ｍｇ、８０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、３００ｍｇおよび５００ｍｇなどがある。本発明の医薬組成物は、有効成分約０．５ｍｇ〜１０００ｍｇを含む、より好ましくは有効成分約０．５ｍｇ〜５００ｍｇ；あるいは有効成分０．５ｍｇまたは２５０ｍｇ；または有効成分１ｍｇまたは１００ｍｇを含む製剤で提供することができる。治療に有用な具体的な医薬組成物は、有効成分約１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、３０ｍｇ、８０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、３００ｍｇおよび５００ｍｇを含むことができる。
しかし、当然のことながら、特定患者における具体的な用量レベルおよび投与頻度は変動し得るものであり、使用する具体的な化合物の活性、この化合物の代謝安定性と作用期間、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事、投与の形態および時刻、排泄速度、併用薬剤、特定の状態の重度、および宿主が受けている治療などの各種要素によって決まる。
β−セクレターゼ酵素活性阻害剤としての本発明の化合物の有用性は当分野で公知の方法により立証することができる。酵素阻害は次のように測定する。
ＦＲＥＴアッセイ：ＢＡＣＥ１により分解され、ＴＡＭＲＡから蛍光を放出する基質（［ＴＡＭＲＡ−５−ＣＯ−ＥＥＩＳＥＶＮＬＤＡＥＦ−ＮＨＱＳＹ］ＱＦＲＥＴ）を用いて均質終点蛍光共鳴エネルギー移動（ＦＲＥＴ）アッセイを使用する。基質のＫｍは、基質の溶解限度のために測定できない。代表的な反応は、約３０ｎＭ酵素、１．２５μＭ基質および緩衝液（５０ｍＭ ＮａＯＡｃ，ｐＨ４．５、０．１ｍｇ／ｍＬ ＢＳＡ、０．２％ＣＨＡＰＳ、１５ｍＭ ＥＤＴＡおよび１ｍＭデフェロキサミン）を総反応容量１００μＬ中に含む。反応は３０分間行い、９６ウェルプレートＬＪＬアナリストＡＤ（LJL Analyst AD）で励起波長５３０ｎｍと発光波長５８０ｎｍを使用してＴＡＭＲＡ断片の遊離を測定する。これらの条件下で、基質の１０％未満がＢＡＣＥ１によりプロセシングされる。これらの試験で使用した酵素はバキュロウイルス発現システムで産生された可溶性（膜貫通ドメインと細胞質延長部を除く）ヒトタンパク質とした。化合物の阻害力価を測定するために、阻害剤のＤＭＳＯ溶液（１ｍＭ、１００μＭ、１０μＭ、１μＭの４種の阻害剤濃度を調製）を反応混合物に加えた（最終ＤＭＳＯ濃度は０．８％とする）。いずれの実験も、上記標準反応条件を使用して室温で実施した。化合物のＩＣ５０を測定するために、競合式Ｖ０／Ｖｉ＝１＋［Ｉ］／［ＩＣ５０］を使用して化合物の阻害力価を予測した。解離定数再現における誤差は代表的には２倍未満である。
ＨＰＬＣアッセイ：ＢＡＣＥ１により分解され、クマリンと結合したＮ末端フラグメントを遊離する基質（クマリン−ＣＯ−ＲＥＶＮＦＥＶＥＦＲ）と共に均質終点ＨＰＬＣアッセイを使用する。基質のＫｍは１００μＭを上回り、基質の溶解限度により測定できない。代表的な反応は、約２ｎＭ酵素、１．０μＭ基質および緩衝液（５０ｍＭ ＮａＯＡｃ，ｐＨ４．５、０．１ｍｇ／ｍＬ ＢＳＡ、０．２％ＣＨＡＰＳ、１５ｍＭ ＥＤＴＡおよび１ｍＭデフェロキサミン）を総反応容量１００μＬ中に含む。反応は３０分間行い、１Ｍ ｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ８．０）２５μＬを加えて反応を停止する。得られた反応混合物をＨＰＬＣに乗せ、５分間の直線勾配を使用して生成物を基質から分離する。これらの条件下で、基質の１０％未満がＢＡＣＥ１によりプロセシングされる。これらの試験で使用した酵素はバキュロウイルス発現システムで産生された可溶性（膜貫通ドメインと細胞質延長部を除く）ヒトタンパク質とした。化合物の阻害力価を測定するために、阻害剤のＤＭＳＯ溶液（ＦＲＥＴにより予測された力価に応じた濃度範囲で１２種の阻害剤濃度を調製）を反応混合物に加えた（最終ＤＭＳＯ濃度は１０％とする）。いずれの実験も、上記標準反応条件を使用して室温で実施した。化合物のＩＣ５０を測定するために、４パラメーター式を曲線適合に使用する。解離定数の再現における誤差は代表的には２倍未満である。
特に、下記実施例の化合物は上記アッセイでβ−セクレターゼ酵素を阻害する活性を有しており、ＩＣ５０は約１ｎＭ〜１００μＭであった。このような結果は、これらの化合物がβ−セクレターゼ酵素活性の阻害剤として使用する上で固有の活性を有することを示している。
本発明の化合物についてのいくつかの製造方法を、本明細書における図式および実施例で説明する。出発材料は当分野で公知の手順または本明細書で説明する手順に従って製造される。下記実施例は、本発明についての理解をさらに深めることを目的として提供されるものである。これらの実施例は例示に過ぎず、いかなる形でも本発明を限定するものではない。
本文を通じて、下記の略称を用いる。
Ｍｅ：メチル
Ｅｔ：エチル
Ｂｕ：ブチル
ｔ−Ｂｕ：ｔｅｒｔ−ブチル
Ａｒ：アリール
Ｐｈ：フェニル
Ａｃ：アセチル
Ｂｎ：ベンジル
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
Ｐｙｒ：ピリジン
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ′−ジメチルホルムアミド
ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン
ＮＩＳ：Ｎ−ヨードコハク酸イミド
ＤＭＩ：（１，３−ジメチル）−２−イミダゾリジノン
ＴＢＡＦ：テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド
ＨＭＤＳ：ヘキサメチルジシラザン
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＥＤＴＡ：エチレンジアミンテトラ酢酸
ｒａｃ：ラセミ
ＣＢｚ：ベンジルオキシカルボニル
ＣＤＩ：Ｎ，Ｎ′−カルボニルジイミダゾール
ＤＩＢＡＬ：水素化アルミニウムジイソブチル
ＢＯＰ：ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
ＴＭＳ：トリメチルシリル
ＢＳＡ：ウシ血清アルブミン
ＣＨＡＰＳ：３−［（３−クロロアミドプロピル）ジメチルアンモニオ］−２−ヒドロキシ−１−プロパンスルホネート
ｒｔ：室温
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー。
Ｅｔ：エチル
Ｂｕ：ブチル
ｔ−Ｂｕ：ｔｅｒｔ−ブチル
Ａｒ：アリール
Ｐｈ：フェニル
Ａｃ：アセチル
Ｂｎ：ベンジル
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
Ｐｙｒ：ピリジン
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ′−ジメチルホルムアミド
ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン
ＮＩＳ：Ｎ−ヨードコハク酸イミド
ＤＭＩ：（１，３−ジメチル）−２−イミダゾリジノン
ＴＢＡＦ：テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド
ＨＭＤＳ：ヘキサメチルジシラザン
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＥＤＴＡ：エチレンジアミンテトラ酢酸
ｒａｃ：ラセミ
ＣＢｚ：ベンジルオキシカルボニル
ＣＤＩ：Ｎ，Ｎ′−カルボニルジイミダゾール
ＤＩＢＡＬ：水素化アルミニウムジイソブチル
ＢＯＰ：ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
ＴＭＳ：トリメチルシリル
ＢＳＡ：ウシ血清アルブミン
ＣＨＡＰＳ：３−［（３−クロロアミドプロピル）ジメチルアンモニオ］−２−ヒドロキシ−１−プロパンスルホネート
ｒｔ：室温
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー。
中間体Ｉ：２−アミノ−２−メチル−３−フェニルプロパン−１−オール（図式１）
中間体ＩＩ：２−アミノ−２−ベンジルヘキサン−１−オール（図式１）
ｒａｃ−メチル−Ｎ−（ジフェニルメチレン）フェニルアラニネート（０．５０ｇ、１．４ｍｍｏｌ）（合成については：O′Donnell et al, J. Org. Chem. 1982, 47, 2663-2666参照）のＤＭＦ（６ｍＬ）溶液に０℃で、９５％ＮａＨ（０．１４ｇ、５．６ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、暗赤色反応液にヨウ化ブチルを注射器で加えた。０℃で３０分後、反応液を昇温させて室温として１４時間経過させ、次に水を加えることで反応停止した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（２回）、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇシリカ、０から８％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、メチル−α−ブチル−Ｎ−（ジフェニルメチレン）フェニルアラニネートを粘稠油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．５７（ｍ、２Ｈ）、７．３７〜７．１７（ｍ、１Ｈ）、７．０５〜７．０３（ｍ、２Ｈ）、３．３６（ｄ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．３２（ｄ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．２４（ｓ、３Ｈ）、１．７８（ｍ、２Ｈ）、１．４１（ｍ、２Ｈ）、１．２９〜１．２４（ｍ、２Ｈ）、０．８９（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳＭ＋Ｈ＝４００。
段階Ｂ：脱保護
段階Ａからのメチル−α−ブチル−Ｎ−（ジフェニルメチレン）フェニルアラニネート（０．３１ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液に、３．３３Ｍ塩酸（０．６９ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１．５時間後、反応液を減圧下に濃縮して揮発分を除去し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に再度溶かした。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（２回）、合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（２０ｇシリカ、０％から３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、メチル−α−ブチルフェニルアラニネートを粘稠油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ４−ＭｅＯＨ）δ７．３０〜７．２３（ｍ、３Ｈ）、７．１４〜７．１２（ｍ、２Ｈ）、３．６８（ｄ、Ｊ＝１３．１、１Ｈ）、３．１８（ｄ、Ｊ＝１３．１、１Ｈ）、１．９２（ｍ、１Ｈ）、１．６１（ｍ、１Ｈ）、１．５１〜１．３２（ｍ、３Ｈ）、１．１２（ｍ、１Ｈ）。Ｍ＋Ｈ＝２３６。
段階Ａからのメチル−α−ブチル−Ｎ−（ジフェニルメチレン）フェニルアラニネート（０．３１ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液に、３．３３Ｍ塩酸（０．６９ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１．５時間後、反応液を減圧下に濃縮して揮発分を除去し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に再度溶かした。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（２回）、合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（２０ｇシリカ、０％から３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、メチル−α−ブチルフェニルアラニネートを粘稠油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ４−ＭｅＯＨ）δ７．３０〜７．２３（ｍ、３Ｈ）、７．１４〜７．１２（ｍ、２Ｈ）、３．６８（ｄ、Ｊ＝１３．１、１Ｈ）、３．１８（ｄ、Ｊ＝１３．１、１Ｈ）、１．９２（ｍ、１Ｈ）、１．６１（ｍ、１Ｈ）、１．５１〜１．３２（ｍ、３Ｈ）、１．１２（ｍ、１Ｈ）。Ｍ＋Ｈ＝２３６。
段階Ｃ：還元
段階Ｂからのメチルエステル（０．１３ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の（７．８ｍＬ）ＴＨＦ溶液に、ＬｉＢＨ４（２．３ｍＬ、４．６ｍｍｏｌ、２Ｍ ＴＨＦ溶液）を加えた。２時間還流後、反応液を冷却して室温とし、ＭｅＯＨ、次にアセトンを滴下することで反応停止した。揮発分を減圧下に除去した後、残留物を１Ｎ ＨＣｌ ２３ｍＬに再度溶かし、４５℃で１．５時間加熱した。揮発分を減圧下に除去し、残留物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に再度溶かした。水層をＣＨＣｌ３で抽出し（４回）、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、２−アミノ−２−ベンジルヘキサン−１−オールＩＩを得た。それをそれ以上精製せずに次の反応で用いた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３２〜７．１８（ｍ、５Ｈ）、３．３２（ｍ、２Ｈ）、７．７０（ｍ、２Ｈ）、１．５３〜１．３１（ｍ、６Ｈ）、０．９３（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ Ｍ＋Ｈ＝２０８。
段階Ｂからのメチルエステル（０．１３ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の（７．８ｍＬ）ＴＨＦ溶液に、ＬｉＢＨ４（２．３ｍＬ、４．６ｍｍｏｌ、２Ｍ ＴＨＦ溶液）を加えた。２時間還流後、反応液を冷却して室温とし、ＭｅＯＨ、次にアセトンを滴下することで反応停止した。揮発分を減圧下に除去した後、残留物を１Ｎ ＨＣｌ ２３ｍＬに再度溶かし、４５℃で１．５時間加熱した。揮発分を減圧下に除去し、残留物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に再度溶かした。水層をＣＨＣｌ３で抽出し（４回）、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、２−アミノ−２−ベンジルヘキサン−１−オールＩＩを得た。それをそれ以上精製せずに次の反応で用いた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３２〜７．１８（ｍ、５Ｈ）、３．３２（ｍ、２Ｈ）、７．７０（ｍ、２Ｈ）、１．５３〜１．３１（ｍ、６Ｈ）、０．９３（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ Ｍ＋Ｈ＝２０８。
中間体ＩＩＩ：３−（ブロモメチル）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−５−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ベンズアミド（図式２）
５−アミノイソフタル酸ジメチル（５．０ｇ、２３．９０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２／ピリジン（３：１）（１００ｍＬ）中スラリーを０℃で攪拌しながら、これにメタンスルホニルクロライド（１．８５ｍＬ、２３．９０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で４時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、酢酸エチル（１００ｍＬ）を加えたところ、沈澱が形成された。生成物を濾過によって回収して、スルホンアミドを白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１５（ｓ、１Ｈ）、８．０２（ｓ、２Ｈ）、３．８９（ｓ、６Ｈ）、３．０２（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ−ＯＣＨ３］＋＝２５６．１６。
段階Ｂ：メチル化
水素化ナトリウム（０．１５３ｇ、３．８３ｍｍｏｌ、オイル中６０％分散品）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、段階Ａからのスルホンアミド（１．０ｇ、３．４８ｍｍｏｌ）、次にヨウ化メチル（０．４３ｍＬ、６．９７ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬで３回）。有機抽出液をＭｇＳＯ４で脱水し、溶媒留去して生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４０（ｓ、１Ｈ）、８．１９（ｓ、２Ｈ）、３．９１（ｓ、６Ｈ）、３．３４（ｓ、３Ｈ）、３．０１（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝３０２．１５。
水素化ナトリウム（０．１５３ｇ、３．８３ｍｍｏｌ、オイル中６０％分散品）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、段階Ａからのスルホンアミド（１．０ｇ、３．４８ｍｍｏｌ）、次にヨウ化メチル（０．４３ｍＬ、６．９７ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬで３回）。有機抽出液をＭｇＳＯ４で脱水し、溶媒留去して生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４０（ｓ、１Ｈ）、８．１９（ｓ、２Ｈ）、３．９１（ｓ、６Ｈ）、３．３４（ｓ、３Ｈ）、３．０１（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝３０２．１５。
段階Ｃ：加水分解
段階Ｂからのジエステル（１．０３ｇ、３．３８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ：ＭｅＯＨ（１：１）５０ｍＬに溶かし、冷却して０℃とした。１Ｎ ＮａＯＨ（３．３８ｍＬ、３．３８ｍｍｏｌ）を加え、反応液を８時間かけて昇温させて室温とした。溶液を１Ｎ ＨＣｌ（３０ｍＬ）で酸性とし、ＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬで３回）。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１％ＨＯＡｃ含有５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）による精製によって、モノ酸を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３０（ｓ、１Ｈ）、８．１０（ｓ、２Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）、３．２７（ｓ、３Ｈ）、２．９４（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝２８８．１６。
段階Ｂからのジエステル（１．０３ｇ、３．３８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ：ＭｅＯＨ（１：１）５０ｍＬに溶かし、冷却して０℃とした。１Ｎ ＮａＯＨ（３．３８ｍＬ、３．３８ｍｍｏｌ）を加え、反応液を８時間かけて昇温させて室温とした。溶液を１Ｎ ＨＣｌ（３０ｍＬ）で酸性とし、ＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬで３回）。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１％ＨＯＡｃ含有５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）による精製によって、モノ酸を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３０（ｓ、１Ｈ）、８．１０（ｓ、２Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）、３．２７（ｓ、３Ｈ）、２．９４（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝２８８．１６。
段階Ｄ：アミンカップリング
段階Ｃからのモノ酸０．１３３ｇ（０．４６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液、ＢＯＰ試薬（０．２３５ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−（＋）−α−メチルベンジルアミン（０．０７１ｍＬ、０．５５ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルアミン（０．２４ｍＬ、１．３９ｍｍｏｌ）を含む溶液を、室温で１時間攪拌した。溶媒の留去およびシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（９０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によってベンジルアミドを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．２６（ｓ、１Ｈ）、８．１７（ｓ、１Ｈ）、８．０６（ｓ、１Ｈ）、７．３１（ｍ、５Ｈ）、６．５０（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．３３（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．９６（ｓ、３Ｈ）、３．３７（ｓ、３Ｈ）、２．８８（ｓ、３Ｈ）、１．６４（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３９１．２０。
段階Ｃからのモノ酸０．１３３ｇ（０．４６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液、ＢＯＰ試薬（０．２３５ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−（＋）−α−メチルベンジルアミン（０．０７１ｍＬ、０．５５ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルアミン（０．２４ｍＬ、１．３９ｍｍｏｌ）を含む溶液を、室温で１時間攪拌した。溶媒の留去およびシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（９０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によってベンジルアミドを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．２６（ｓ、１Ｈ）、８．１７（ｓ、１Ｈ）、８．０６（ｓ、１Ｈ）、７．３１（ｍ、５Ｈ）、６．５０（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．３３（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．９６（ｓ、３Ｈ）、３．３７（ｓ、３Ｈ）、２．８８（ｓ、３Ｈ）、１．６４（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３９１．２０。
段階Ｅ：還元
段階Ｄからのメチルエステル（６２７ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）を溶液冷却してとし０℃とし、それにＬｉＢＨ４（２．３ｍＬ、４．６２ｍｍｏｌ、２．０Ｍ ＴＨＦ溶液）を滴下した。反応混合物を０℃で２０分間攪拌し、昇温させて室温として１４時間経過させ、ＭｅＯＨを滴下することによって反応停止した。揮発分を減圧下に除去し、残留物をＥｔＯＡｃに取り、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮して粗アルコールを得た。それを段階Ｆでそのまま臭素化した。
段階Ｄからのメチルエステル（６２７ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）を溶液冷却してとし０℃とし、それにＬｉＢＨ４（２．３ｍＬ、４．６２ｍｍｏｌ、２．０Ｍ ＴＨＦ溶液）を滴下した。反応混合物を０℃で２０分間攪拌し、昇温させて室温として１４時間経過させ、ＭｅＯＨを滴下することによって反応停止した。揮発分を減圧下に除去し、残留物をＥｔＯＡｃに取り、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮して粗アルコールを得た。それを段階Ｆでそのまま臭素化した。
段階Ｆ：臭素化
段階Ｅからの粗アルコール（３５５ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）および四臭化炭素（０．４ｇ、１．２ｍｍｏｌ）の１：１ＣＨ３ＣＮ：ＣＨ２Ｃｌ２（４．６ｍＬ）溶液に、トリフェニルホスフィン（０．２９ｇ、１．１ｍｍｏｌ）の１：１ＣＨ３ＣＮ：ＣＨ２Ｃｌ２（４．６ｍＬ）溶液を滴下した。室温で４５分間攪拌後、ＬＣ／ＭＳ分析によって反応が完結したように見えるまで、追加の四臭化炭素およびトリフェニルホスフィン（２００ｍｇ／１５０ｍｇおよび２０ｍｇ／１５ｍｇ）を３０分の間隔を設けて加えた。反応混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（４０ｇシリカ、２５％から６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、３−（ブロモメチル）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−５−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ベンズアミド２２０ｍｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．７３（ｓ、１Ｈ）、７．６５（ｓ、１Ｈ）、７．５７（ｓ、１Ｈ）、７．３２〜７．４０（ｍ、２Ｈ）、７．０９〜７．０１（ｍ、２Ｈ）、６．３２（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．３６〜５．２４（ｍ、１Ｈ）、４．５０（ｓ、２Ｈ）、３．３６（ｓ、３Ｈ）、２．７８（ｓ、３Ｈ）、１．６２（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）。
段階Ｅからの粗アルコール（３５５ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）および四臭化炭素（０．４ｇ、１．２ｍｍｏｌ）の１：１ＣＨ３ＣＮ：ＣＨ２Ｃｌ２（４．６ｍＬ）溶液に、トリフェニルホスフィン（０．２９ｇ、１．１ｍｍｏｌ）の１：１ＣＨ３ＣＮ：ＣＨ２Ｃｌ２（４．６ｍＬ）溶液を滴下した。室温で４５分間攪拌後、ＬＣ／ＭＳ分析によって反応が完結したように見えるまで、追加の四臭化炭素およびトリフェニルホスフィン（２００ｍｇ／１５０ｍｇおよび２０ｍｇ／１５ｍｇ）を３０分の間隔を設けて加えた。反応混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（４０ｇシリカ、２５％から６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、３−（ブロモメチル）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−５−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ベンズアミド２２０ｍｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．７３（ｓ、１Ｈ）、７．６５（ｓ、１Ｈ）、７．５７（ｓ、１Ｈ）、７．３２〜７．４０（ｍ、２Ｈ）、７．０９〜７．０１（ｍ、２Ｈ）、６．３２（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．３６〜５．２４（ｍ、１Ｈ）、４．５０（ｓ、２Ｈ）、３．３６（ｓ、３Ｈ）、２．７８（ｓ、３Ｈ）、１．６２（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）。
中間体ＩＶ：ｔｅｒｔ−ブチル（１−ベンジル−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル）カーバメート（図式１）
中間体Ｖ：Ｎ−ベンジル−１−（２−トランス−メチルシクロプロピル）メタンアミン
２リットルフラスコ中、トランス−クロトン酸（１５．０ｇ、１７４ｍｍｏｌ）、ベンジルアミン（２０．５ｇ、１９２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３６．７ｇ、１９２ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン７００ｍＬに溶かした。この溶液に室温で、ＥＤＣ−ＨＣｌ（３６．７ｇ、１９２ｍｍｏｌ）を固体として少量ずつ加え、終夜攪拌した。反応混合物を１０％ＫＨＳＯ４水溶液（２５０ｍＬ）に投入した。層を分離し、再度１０％ＫＨＳＯ４水溶液で洗浄した。有機層を、Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）次にブライン（１５０ｍＬ）の順で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して乾固させて、（２Ｅ）−Ｎ−ベンジルブト−２−エンアミドの白色結晶を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．２８（ｍ、５Ｈ）、６．８５（６重線、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．７８（ｄｄ、Ｊ＝１５．２、１．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．４７（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．８２（ｄｄ、Ｊ＝７．２，１．６Ｈｚ、３Ｈ）。
段階Ｂ：シクロプロパン化
高攪拌したＥｔ２Ｏ（３００ｍＬ）および４０％ＫＯＨ水溶液（１１１ｍＬ）の入った三角フラスコで、１−メチル−３−ニトロ−１−ニトロソグアニジン（１１．１ｇ、６７ｍｍｏｌ）を室温で５分間かけて少量ずつ加えた。添加完了したら攪拌を停止し、水層を−７８℃浴で凍結させた。エーテル層を、ＫＯＨペレットの入った三角フラスコに傾斜法によって入れた。内容物を５分間静置し、ＫＯＨペレットの入った第３のフラスコに傾斜法によって入れ、次に（２Ｅ）−Ｎ−ベンジルブト−２−エンアミド（３．０ｇ、１７．１ｍｍｏｌ、段階Ａから）の入ったＥｔ２Ｏ／ＴＨＦ溶液（２００ｍＬ／５０ｍＬ）に投入した。次にＰｄ（ＯＡｃ）２（１８０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を加え、反応液を昇温させて室温とし、１時間攪拌した。窒素を反応液に１０分間吹き込んだ。混合物をＨ２Ｏ（１５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、次にＮａ２ＳＯ４で脱水した。溶媒除去およびＳｉＯ２でのフラッシュクロマトグラフィー精製（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、Ｎ−ベンジル−トランス−２−メチルシクロプロパンカルボキサミドを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．２８（ｍ、５Ｈ）、５．８１（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．４３（ｄｄ、Ｊ＝５．６、２．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．３７（ｍ、１Ｈ）、１．１７（ｍ、１Ｈ）、１．０７（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．０４（重複ｍ、１Ｈ）、０．５６（ｍ、１Ｈ）。
高攪拌したＥｔ２Ｏ（３００ｍＬ）および４０％ＫＯＨ水溶液（１１１ｍＬ）の入った三角フラスコで、１−メチル−３−ニトロ−１−ニトロソグアニジン（１１．１ｇ、６７ｍｍｏｌ）を室温で５分間かけて少量ずつ加えた。添加完了したら攪拌を停止し、水層を−７８℃浴で凍結させた。エーテル層を、ＫＯＨペレットの入った三角フラスコに傾斜法によって入れた。内容物を５分間静置し、ＫＯＨペレットの入った第３のフラスコに傾斜法によって入れ、次に（２Ｅ）−Ｎ−ベンジルブト−２−エンアミド（３．０ｇ、１７．１ｍｍｏｌ、段階Ａから）の入ったＥｔ２Ｏ／ＴＨＦ溶液（２００ｍＬ／５０ｍＬ）に投入した。次にＰｄ（ＯＡｃ）２（１８０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を加え、反応液を昇温させて室温とし、１時間攪拌した。窒素を反応液に１０分間吹き込んだ。混合物をＨ２Ｏ（１５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、次にＮａ２ＳＯ４で脱水した。溶媒除去およびＳｉＯ２でのフラッシュクロマトグラフィー精製（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、Ｎ−ベンジル−トランス−２−メチルシクロプロパンカルボキサミドを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．２８（ｍ、５Ｈ）、５．８１（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．４３（ｄｄ、Ｊ＝５．６、２．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．３７（ｍ、１Ｈ）、１．１７（ｍ、１Ｈ）、１．０７（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．０４（重複ｍ、１Ｈ）、０．５６（ｍ、１Ｈ）。
段階Ｃ：還元
Ｎ−ベンジル−トランス−２−メチルシクロプロパンカルボキサミド（段階Ｂから、３．９ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８０ｍＬ）溶液が入った５００ｍＬフラスコに、ＢＨ３−ＴＨＦ（１．０Ｍ、１０５ｍＬ、１０５ｍｍｏｌ）を滴下漏斗から滴下した。添加完了後（１０分間）、混合物を５時間還流した。混合物を放冷して室温とし、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）で注意深く反応停止した。混合物を濃縮して乾固させ、塩化メチレンに溶かし、３Ｍ ＫＯＨで洗浄した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して乾固させた。粗取得物を１Ｎ ＨＣｌ／ジオキサンで５０℃にて１時間処理した。混合物を濃縮して、塩酸塩を白色固体として得た。固体を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（８０ｍＬ）に溶かし、ＣＨＣｌ３で抽出した（１５０ｍＬで３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒をロータリーエバポレータ留去によって除去して、真空乾燥後にＮ−ベンジル−１−（２−トランス−メチルシクロプロピル）メタンアミンをオフホワイト半固体として得た（定量的）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．２８（ｍ、５Ｈ）、３．８０（ｓ、２Ｈ）、２．５０（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．４（ｂｒｓ、１Ｈ）、１．０２（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、３Ｈ）、０．６９（ｍ、１Ｈ）、０．５２（ｍ、１Ｈ）、０．２３（ｍ、２Ｈ）。
Ｎ−ベンジル−トランス−２−メチルシクロプロパンカルボキサミド（段階Ｂから、３．９ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８０ｍＬ）溶液が入った５００ｍＬフラスコに、ＢＨ３−ＴＨＦ（１．０Ｍ、１０５ｍＬ、１０５ｍｍｏｌ）を滴下漏斗から滴下した。添加完了後（１０分間）、混合物を５時間還流した。混合物を放冷して室温とし、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）で注意深く反応停止した。混合物を濃縮して乾固させ、塩化メチレンに溶かし、３Ｍ ＫＯＨで洗浄した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して乾固させた。粗取得物を１Ｎ ＨＣｌ／ジオキサンで５０℃にて１時間処理した。混合物を濃縮して、塩酸塩を白色固体として得た。固体を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（８０ｍＬ）に溶かし、ＣＨＣｌ３で抽出した（１５０ｍＬで３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒をロータリーエバポレータ留去によって除去して、真空乾燥後にＮ−ベンジル−１−（２−トランス−メチルシクロプロピル）メタンアミンをオフホワイト半固体として得た（定量的）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．２８（ｍ、５Ｈ）、３．８０（ｓ、２Ｈ）、２．５０（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．４（ｂｒｓ、１Ｈ）、１．０２（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、３Ｈ）、０．６９（ｍ、１Ｈ）、０．５２（ｍ、１Ｈ）、０．２３（ｍ、２Ｈ）。
中間体ＶＩ：ｔｅｒｔ−ブチル［１−ベンジル−２−（｛２−クロロ−６−［（メチルスルホニル）（プロピル）アミノ］ピリジン−４−イル｝メトキシ）−１−メチルエチル］カーバメート（図式４Ａ）
２，６−ジクロロイソニコチン酸メチル（１０ｇ、４８．５ｍｍｏｌ）、メチル（プロピルスルホニル）アミン（７．９９ｇ、５８．２ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（１４．４ｇ、６８ｍｍｏｌ）、キサントホス（１．６９ｇ、２．９ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０．８９ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を、乾燥させてアルゴンを流したフラスコに加えた。ジオキサン（４００ｍＬ）を加え、溶液をアルゴンで脱気し、反応液を加熱して１００℃として１６時間経過させた。反応液を冷却して室温とし、セライトで濾過し、減圧下に溶媒留去した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、０％から３５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、２−クロロ−６−［（メチルスルホニル）（プロピル）アミノ］イソニコチン酸メチルを黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．８８（ｓ、１Ｈ）、７．７２（ｓ、１Ｈ）、３．９６（ｓ、３Ｈ）、３．９１（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．１３（ｓ、３Ｈ）、１．６８〜１．５３（ｍ、２Ｈ）、０．９３（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）。
段階Ｂ：還元
２−クロロ−６−［（メチルスルホニル）（プロピル）アミノ］イソニコチン酸メチル（３．５ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を冷却して０℃とし、それにＬｉＢＨ４（１７．２ｍＬ、３４．４ｍｍｏｌ、２Ｍ ＴＨＦ溶液）を加えた。１０分後、反応混合物を昇温させて室温とし、３．５時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ、ＭｅＯＨおよび水で注意深く反応停止した。ＥｔＯＡｃで希釈した後、有機層を抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮してＮ−［６−クロロ−４−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］−Ｎ−プロピルメタンスルホンアミドを得た。それを臭素化段階でそのまま用いた。
２−クロロ−６−［（メチルスルホニル）（プロピル）アミノ］イソニコチン酸メチル（３．５ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を冷却して０℃とし、それにＬｉＢＨ４（１７．２ｍＬ、３４．４ｍｍｏｌ、２Ｍ ＴＨＦ溶液）を加えた。１０分後、反応混合物を昇温させて室温とし、３．５時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ、ＭｅＯＨおよび水で注意深く反応停止した。ＥｔＯＡｃで希釈した後、有機層を抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮してＮ−［６−クロロ−４−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］−Ｎ−プロピルメタンスルホンアミドを得た。それを臭素化段階でそのまま用いた。
段階Ｃ：臭素化
Ｎ−［６−クロロ−４−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］−Ｎ−プロピルメタンスルホンアミド（７４０ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２０ｍＬ）溶液を冷却して０℃とし、それに四臭化炭素（９６７ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（７６５ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、反応混合物を昇温させて室温とし、０．５時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、０％から２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、Ｎ−［４−（ブロモメチル）−６−クロロピリジン−２−イル］−Ｎ−プロピルメタンスルホンアミドを白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３４（ｓ、１Ｈ）、７．２２（ｓ、１Ｈ）、４．３５（ｓ、２Ｈ）、３．８５（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．０４（ｓ、３Ｈ）、１．６４〜１．５０（ｍ、２Ｈ）、０．９３（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
Ｎ−［６−クロロ−４−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］−Ｎ−プロピルメタンスルホンアミド（７４０ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２０ｍＬ）溶液を冷却して０℃とし、それに四臭化炭素（９６７ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（７６５ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、反応混合物を昇温させて室温とし、０．５時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、０％から２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、Ｎ−［４−（ブロモメチル）−６−クロロピリジン−２−イル］−Ｎ−プロピルメタンスルホンアミドを白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３４（ｓ、１Ｈ）、７．２２（ｓ、１Ｈ）、４．３５（ｓ、２Ｈ）、３．８５（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．０４（ｓ、３Ｈ）、１．６４〜１．５０（ｍ、２Ｈ）、０．９３（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
段階Ｄ：エーテル導入
ｔｅｒｔ−ブチル（１−ベンジル−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル）カーバメート（２５０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ、中間体ＩＶ）およびＮ−［４−（ブロモメチル）−６−クロロピリジン−２−イル］−Ｎ−プロピルメタンスルホンアミド（２９０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２０ｍＬ）溶液に、トリフ酸銀（２９０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）およびポリマー結合した２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン（１．８４ｇ、２．８３ｍｍｏｌ、アルドリッチ（Aldrich）３７７８２−１）を加えた。反応混合物を、油浴で５０℃にて１６時間攪拌し、４５分、６０分および９０分の間隔で９０℃にてマイクロ波（スミス合成装置（Smith Synthesizer））下で照射を行った（３回、第２回および第３回の前に、追加のトリフ酸銀およびポリマー結合した２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピリジンを加えた）。反応混合物をセライトで濾過し、塩化メチレンで洗い、減圧下に濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、０％から３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル［１−ベンジル−２−（｛２−クロロ−６−［（メチルスルホニル）（プロピル）アミノ］ピリジン−４−イル｝メトキシ）−１−メチルエチル］カーバメートを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３４〜７．１６（ｍ、７Ｈ）、４．５６（ｓ、２Ｈ）、４．５０（ｓ、１Ｈ）、３．８３（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．６６（ＡＢのＡ、ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．５４（ＡＢのＢ、ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．１５（ＡＢのＡ、ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．０３（ｓ、３Ｈ）、２．９０（ＡＢのＢ、ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．６４〜１．５０（ｍ、２Ｈ）、１．４７（ｓ、９Ｈ）、１．２６（ｓ、３Ｈ）、０．９２（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
ｔｅｒｔ−ブチル（１−ベンジル−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル）カーバメート（２５０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ、中間体ＩＶ）およびＮ−［４−（ブロモメチル）−６−クロロピリジン−２−イル］−Ｎ−プロピルメタンスルホンアミド（２９０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２０ｍＬ）溶液に、トリフ酸銀（２９０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）およびポリマー結合した２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン（１．８４ｇ、２．８３ｍｍｏｌ、アルドリッチ（Aldrich）３７７８２−１）を加えた。反応混合物を、油浴で５０℃にて１６時間攪拌し、４５分、６０分および９０分の間隔で９０℃にてマイクロ波（スミス合成装置（Smith Synthesizer））下で照射を行った（３回、第２回および第３回の前に、追加のトリフ酸銀およびポリマー結合した２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピリジンを加えた）。反応混合物をセライトで濾過し、塩化メチレンで洗い、減圧下に濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、０％から３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル［１−ベンジル−２−（｛２−クロロ−６−［（メチルスルホニル）（プロピル）アミノ］ピリジン−４−イル｝メトキシ）−１−メチルエチル］カーバメートを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３４〜７．１６（ｍ、７Ｈ）、４．５６（ｓ、２Ｈ）、４．５０（ｓ、１Ｈ）、３．８３（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．６６（ＡＢのＡ、ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．５４（ＡＢのＢ、ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．１５（ＡＢのＡ、ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．０３（ｓ、３Ｈ）、２．９０（ＡＢのＢ、ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．６４〜１．５０（ｍ、２Ｈ）、１．４７（ｓ、９Ｈ）、１．２６（ｓ、３Ｈ）、０．９２（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
中間体ＶＩＩ：４−（｛２−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−メチル−３−フェニルプロポキシ｝メチル）−６−［（メチルスルホニル）（プロピル）アミノ］ピリジン−２−カルボン酸（図式７）
中間体ＶＩＩＩ：３−［（Ｚ）−２−（２−メチルシクロプロピル）ビニル］−５−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］安息香酸（図式６）
３−ニトロ安息香酸エステル（３５．３ｇ、１９５ｍｍｏｌ）のトリフ酸（１００ｍＬ）溶液に０℃で、ＮＩＳ（４３．８ｇ、１９５ｍｍｏｌ）を１０回に分けて加えた。氷浴を外し、４８時間攪拌する。反応は代表的には５０％完了する。その後、追加のＮＩＳを加え、冷却して０℃とし、水を注意深く滴下することで反応停止できた。混合物をＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）で３回抽出し、合わせた抽出液を１０％ＮａＨＳＯ３溶液、次に水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮し、シリカゲル（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、所望のヨウ化物を得た。
段階Ｂ：ニトロ還元
塩化スズ（８８．６ｇ、３９２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５０ｍＬ）溶液を還流させ、段階Ａからのニトロ安息香酸エステル（２４．１ｇ、７８．４ｍｍｏｌ）の１：１ ＴＨＦ：ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）溶液を滴下した。反応混合物を３０分間還流させ、冷却して０℃とした。得られた溶液をＮａ２ＣＯ３水溶液でｐＨ８〜９の塩基性とした。水層をＥｔＯＡｃ（７００ｍＬ）で３回抽出し、合わせた抽出液を飽和ＮａＨＣＯ３と次にブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して、所望のアニリンを得た。これをそれ以上精製せずに用いた。
塩化スズ（８８．６ｇ、３９２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５０ｍＬ）溶液を還流させ、段階Ａからのニトロ安息香酸エステル（２４．１ｇ、７８．４ｍｍｏｌ）の１：１ ＴＨＦ：ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）溶液を滴下した。反応混合物を３０分間還流させ、冷却して０℃とした。得られた溶液をＮａ２ＣＯ３水溶液でｐＨ８〜９の塩基性とした。水層をＥｔＯＡｃ（７００ｍＬ）で３回抽出し、合わせた抽出液を飽和ＮａＨＣＯ３と次にブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して、所望のアニリンを得た。これをそれ以上精製せずに用いた。
段階Ｃ：メシル化
段階Ｂからのアニリン（２１．７ｇ、７８．３ｍｍｏｌ）の３：１ ＣＨ２Ｃｌ２：ピリジン（７５ｍＬ）溶液に０℃で、メタンスルホニルクロライド（６．３６ｍＬ、８２．２ｍｍｏｌ）を加えた。氷浴を１５分後に外し、溶液を室温で終夜攪拌した。反応混合物を１Ｎ ＨＣｌで数回抽出した。有機相を脱水し、濃縮し、クロマトグラフィー精製して（１：１ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）、所望のスルホンアミドを白色固体として得た。
段階Ｂからのアニリン（２１．７ｇ、７８．３ｍｍｏｌ）の３：１ ＣＨ２Ｃｌ２：ピリジン（７５ｍＬ）溶液に０℃で、メタンスルホニルクロライド（６．３６ｍＬ、８２．２ｍｍｏｌ）を加えた。氷浴を１５分後に外し、溶液を室温で終夜攪拌した。反応混合物を１Ｎ ＨＣｌで数回抽出した。有機相を脱水し、濃縮し、クロマトグラフィー精製して（１：１ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）、所望のスルホンアミドを白色固体として得た。
段階Ｄ：メチル化
段階Ｃからのスルホンアミド（２３．６ｇ、６６．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７５ｍＬ）溶液を０℃で、６０％ＮａＨ（２．９２ｇ、７３．１ｍｍｏｌ）で処理した。溶液を３０分間攪拌してから、ＭｅＩ（４．５５ｍＬ、７３．１ｍｍｏｌ）を加えた。氷浴を外し、溶液を室温で１２時間攪拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で反応停止し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し（５０ｍＬで５回）、脱水し、濃縮して、所望のメチル化アニリド２５．３ｇを得た。これをそれ以上精製せずに用いた。
段階Ｃからのスルホンアミド（２３．６ｇ、６６．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７５ｍＬ）溶液を０℃で、６０％ＮａＨ（２．９２ｇ、７３．１ｍｍｏｌ）で処理した。溶液を３０分間攪拌してから、ＭｅＩ（４．５５ｍＬ、７３．１ｍｍｏｌ）を加えた。氷浴を外し、溶液を室温で１２時間攪拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で反応停止し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し（５０ｍＬで５回）、脱水し、濃縮して、所望のメチル化アニリド２５．３ｇを得た。これをそれ以上精製せずに用いた。
段階Ｅ：酸化
トランス−２−メチルシクロプロパンメタノール（７．０ｇ、８１ｍｍｏｌ）を、ＰＣＣ（２８ｇ、１３０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２２５ｍＬ）溶液に加えた。溶液が黒色となり、それを室温で３時間攪拌した。反応混合物をエーテル（２５０ｍＬ）で希釈し、傾斜法で液を取った。得られた溶液を約１０ｃｍ（４インチ）のフロリジル（Florisil）層で濾過し、溶媒をビグローカラムによる蒸留で除去して、所望のアルデヒドを得た。
トランス−２−メチルシクロプロパンメタノール（７．０ｇ、８１ｍｍｏｌ）を、ＰＣＣ（２８ｇ、１３０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２２５ｍＬ）溶液に加えた。溶液が黒色となり、それを室温で３時間攪拌した。反応混合物をエーテル（２５０ｍＬ）で希釈し、傾斜法で液を取った。得られた溶液を約１０ｃｍ（４インチ）のフロリジル（Florisil）層で濾過し、溶媒をビグローカラムによる蒸留で除去して、所望のアルデヒドを得た。
段階Ｆ：コーリー・フックス反応
ＰＰｈ３（１２．４ｇ、４７．５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）溶液に０℃で、ＣＢｒ４（７．８８ｇ、２３．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１０分間攪拌し、段階Ｅからのカルボキシアルデヒド（１．０ｇ、１２ｍｍｏｌ）で処理した。溶液を０℃で３０分間、次に室温で１時間攪拌した。ヘキサンを加え、固体を濾過し、濾液を濃縮して、所望のジブロマイドを得た。
ＰＰｈ３（１２．４ｇ、４７．５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）溶液に０℃で、ＣＢｒ４（７．８８ｇ、２３．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１０分間攪拌し、段階Ｅからのカルボキシアルデヒド（１．０ｇ、１２ｍｍｏｌ）で処理した。溶液を０℃で３０分間、次に室温で１時間攪拌した。ヘキサンを加え、固体を濾過し、濾液を濃縮して、所望のジブロマイドを得た。
段階Ｇ：アルキン形成
段階Ｆからのジブロマイド（１５．４ｇ、６４．１ｍｍｏｌ）のシクロヘキサン（６０ｍＬ）溶液を−７８℃にて、２．０Ｍ ｎ−ＢｕＬｉ／シクロヘキサン溶液（６４．１ｍＬ、１２８ｍｍｏｌ）で処理した。得られた反応混合物を−７８℃で１時間攪拌し、昇温させて室温とし、これを２時間攪拌した。水で反応停止し、シクロヘキサンで抽出した（２５ｍＬで３回）。生成物を蒸留によって精製した（沸点＝６９〜７２℃）。
段階Ｆからのジブロマイド（１５．４ｇ、６４．１ｍｍｏｌ）のシクロヘキサン（６０ｍＬ）溶液を−７８℃にて、２．０Ｍ ｎ−ＢｕＬｉ／シクロヘキサン溶液（６４．１ｍＬ、１２８ｍｍｏｌ）で処理した。得られた反応混合物を−７８℃で１時間攪拌し、昇温させて室温とし、これを２時間攪拌した。水で反応停止し、シクロヘキサンで抽出した（２５ｍＬで３回）。生成物を蒸留によって精製した（沸点＝６９〜７２℃）。
段階Ｈ：カップリング
１００ｍＬ三頸丸底フラスコにＩｎＣｌ３（０．８２９ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）を入れ、ヒートガンで２分間真空乾燥した。窒素下にＴＨＦ（１６ｍＬ）を加え、フラスコを−７８℃氷浴に浸けた。ＤＩＢＡＬ−Ｈ（１２．４ｍＬ、１Ｍヘキサン溶液）を滴下し、得られた溶液を−７８℃で３０分間攪拌した。その後、段階Ｇからのアセチレン（１０．４ｍｍｏｌ）を加え、次に１．０Ｍ Ｅｔ３Ｂ（１．６ｍＬ、１Ｍヘキサン溶液）を加えた。その反応混合物を−７８℃で２．５時間攪拌し、昇温させて室温とした。ＤＭＩ（１２ｍＬ）および段階Ｄからのヨウ化アリール（１．４７ｇ、４．０ｍｍｏｌ）を加え、次にパラジウム・トリフリルホスフィン錯体（ＴＨＦ（６ｍＬ）中にてＰｄ２（ＤＢＡ）３・ＣＨＣｌ３（２０ｍｇ）およびトリフリルホスフィン（２８ｍｇ）から調製）を加えた。得られた反応混合物を６０℃で２時間加熱し、水で反応停止し、エーテルで抽出した（５０ｍＬで３回）。合わせた有機抽出液を脱水し、濃縮し、生成物をキラルＯＪカラム（６０：４０ ０．１％ＴＦＡ含有ヘキサン：ＥｔＯＨ）で精製した。第１のピークを回収して、所望のジアステレオマーを得た。
１００ｍＬ三頸丸底フラスコにＩｎＣｌ３（０．８２９ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）を入れ、ヒートガンで２分間真空乾燥した。窒素下にＴＨＦ（１６ｍＬ）を加え、フラスコを−７８℃氷浴に浸けた。ＤＩＢＡＬ−Ｈ（１２．４ｍＬ、１Ｍヘキサン溶液）を滴下し、得られた溶液を−７８℃で３０分間攪拌した。その後、段階Ｇからのアセチレン（１０．４ｍｍｏｌ）を加え、次に１．０Ｍ Ｅｔ３Ｂ（１．６ｍＬ、１Ｍヘキサン溶液）を加えた。その反応混合物を−７８℃で２．５時間攪拌し、昇温させて室温とした。ＤＭＩ（１２ｍＬ）および段階Ｄからのヨウ化アリール（１．４７ｇ、４．０ｍｍｏｌ）を加え、次にパラジウム・トリフリルホスフィン錯体（ＴＨＦ（６ｍＬ）中にてＰｄ２（ＤＢＡ）３・ＣＨＣｌ３（２０ｍｇ）およびトリフリルホスフィン（２８ｍｇ）から調製）を加えた。得られた反応混合物を６０℃で２時間加熱し、水で反応停止し、エーテルで抽出した（５０ｍＬで３回）。合わせた有機抽出液を脱水し、濃縮し、生成物をキラルＯＪカラム（６０：４０ ０．１％ＴＦＡ含有ヘキサン：ＥｔＯＨ）で精製した。第１のピークを回収して、所望のジアステレオマーを得た。
段階Ｉ：エステル加水分解
段階Ｈからのエステル２７６ｍｇ（０．８５３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ：ＭｅＯＨ：水（３：１：１）（１０ｍＬ）溶液に、２Ｎ ＮａＯＨ（０．６４ｍＬ、１．２８ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で２時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、２Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）で酸性とし、ＣＨＣｌ３で抽出した（２０ｍＬで３回）。合わせた有機抽出液をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、所望のカルボン酸を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３１０．１２。
段階Ｈからのエステル２７６ｍｇ（０．８５３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ：ＭｅＯＨ：水（３：１：１）（１０ｍＬ）溶液に、２Ｎ ＮａＯＨ（０．６４ｍＬ、１．２８ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で２時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、２Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）で酸性とし、ＣＨＣｌ３で抽出した（２０ｍＬで３回）。合わせた有機抽出液をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、所望のカルボン酸を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３１０．１２。
中間体ＩＸ：３−［（Ｚ）−２−（２−メチルシクロプロピル）ビニル］−５−［プロピル（メチルスルホニル）アミノ］安息香酸（図式６）
中間体Ｘ：Ｎ−｛３−（ブロモメチル）−５−［（Ｚ）−２−（２−メチルシクロプロピル）ビニル］フェニル｝−Ｎ−プロピルメタンスルホンアミド（図式６）
３−［（Ｚ）−２−（２−メチルシクロプロピル）ビニル］−５−［プロピル（メチルスルホニル）アミノ］安息香酸（０．０７２ｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．５ｍＬ）溶液に、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）（０．０５２ｇ、０．３２０ｍｍｏｌ）を一気に加えた。室温で２時間後、ＮａＢＨ４（０．０２４ｇ、０．６４０ｍｍｏｌ）を一気に加え、反応を室温で１６時間進行させた。濃縮を行い、残留物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとの間で分配した。分液を行い、ＥｔＯＡｃで水溶液を洗浄し（２回）、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（２０％から７５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、所望のアルコールを粘稠油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．７９（ｓ、１Ｈ）、７．０８（ｓ、１Ｈ）、６．９９（ｓ、１Ｈ）、６．２５（ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．１５（見かけのｔ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．７０（ｓ、２Ｈ）、３．６１（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．８９（ｓ、３Ｈ）、１．５４〜１．４３（ｍ、３Ｈ）、１．０６（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、３Ｈ）、０．８９〜０．７３（ｍ、４Ｈ）、０．６９〜０．５７（ｍ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２４。
段階Ｂ：臭素化
段階Ａからのアルコール（０．０６９ｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）およびＣＢｒ４（０．１１３ｇ、０．３４１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１．０ｍＬ）およびＣＨ３ＣＮ（１．０ｍＬ）溶液に０℃で、Ｐｈ３Ｐ（０．０９０ｇ、０．３４１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（０．５０ｍＬ）およびＣＨ３ＣＮ（０．５０ｍＬ）溶液をカニューレを用いて加えた。０℃で２時間後、ＭｅＯＨ ０．５ｍＬを加えることで反応停止し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（５％から７５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、Ｎ−｛３−（ブロモメチル）−５−［（Ｚ）−２−（２−メチルシクロプロピル）ビニル］フェニル｝−Ｎ−プロピルメタンスルホンアミドを透明油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３７（ｓ、１Ｈ）、７．３１（ｓ、１Ｈ）、７．１９（ｓ、１Ｈ）、６．２４（ｄ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．１５（ｄｄ、Ｊ＝１１．３、９．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．４６（ｓ、２Ｈ）、３．６１（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．８７（ｓ、３Ｈ）、１．５４〜１．４６（ｍ、３Ｈ）、１．１１（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、３Ｈ）、０．９２〜０．８８（ｍ、４Ｈ）、０．６８〜０．５９（ｍ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８６、３８８（臭素のパターン）。
段階Ａからのアルコール（０．０６９ｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）およびＣＢｒ４（０．１１３ｇ、０．３４１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１．０ｍＬ）およびＣＨ３ＣＮ（１．０ｍＬ）溶液に０℃で、Ｐｈ３Ｐ（０．０９０ｇ、０．３４１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（０．５０ｍＬ）およびＣＨ３ＣＮ（０．５０ｍＬ）溶液をカニューレを用いて加えた。０℃で２時間後、ＭｅＯＨ ０．５ｍＬを加えることで反応停止し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（５％から７５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、Ｎ−｛３−（ブロモメチル）−５−［（Ｚ）−２−（２−メチルシクロプロピル）ビニル］フェニル｝−Ｎ−プロピルメタンスルホンアミドを透明油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３７（ｓ、１Ｈ）、７．３１（ｓ、１Ｈ）、７．１９（ｓ、１Ｈ）、６．２４（ｄ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．１５（ｄｄ、Ｊ＝１１．３、９．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．４６（ｓ、２Ｈ）、３．６１（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．８７（ｓ、３Ｈ）、１．５４〜１．４６（ｍ、３Ｈ）、１．１１（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、３Ｈ）、０．９２〜０．８８（ｍ、４Ｈ）、０．６８〜０．５９（ｍ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８６、３８８（臭素のパターン）。
中間体ＸＩ：３−（｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−メチル−３−フェニルプロポキシ｝メチル）−５−［（メチルスルホニル）（プロピル）アミノ］安息香酸（図式８）
３−（メトキシカルボニル）−５−［（メチルスルホニル）（プロピル）アミノ］安息香酸（１２．０ｇ、３８．１ｍｍｏｌ、中間体Ａの製造について記載のものと同様の手順を用いて５−アミノイソフタル酸ジメチルおよびヨウ化プロピルから製造）のＴＨＦ（２５０ｍＬ）溶液を冷却して０℃とし、それにＢＨ３−ＴＨＦ（１９０．３ｍＬ、１９０．３ｍｍｏｌ、１Ｍ ＴＨＦ溶液）を加えた。１０分後、反応混合物を昇温させて室温とし、１５時間攪拌した。反応混合物を再度冷却して０℃とし、ＭｅＯＨで注意深く反応停止した。混合物を濃縮して最初の容量の半量とし、ＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。希釈後、有機層を抽出し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮して、３−（ヒドロキシメチル）−５−［（メチルスルホニル）（プロピル）アミノ］安息香酸メチルを黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．０２（ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｓ、１Ｈ）、７．６０（ｓ、１Ｈ）、４．７９（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．９４（ｓ、３Ｈ）、３．６７（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．９０（ｓ、３Ｈ）、１．８７（ｂｒｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、１．５５〜１．４５（ｍ、２Ｈ）、０．９２（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）。
段階Ｂ：臭素化
３−（ヒドロキシメチル）−５−［（メチルスルホニル）（プロピル）アミノ］安息香酸メチル（２．９９ｇ、９．９２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（９０ｍＬ）溶液に、四臭化炭素（４．２８ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（３．１２ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）を加えた。１５時間後、反応混合物を減圧下に濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、０％から４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、３−（ブロモメチル）−５−［（メチルスルホニル）（プロピル）アミノ］安息香酸メチルを白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．０４（ｓ、１Ｈ）、７．９１（ｓ、１Ｈ）、７．６１（ｓ、１Ｈ）、４．５０（ｓ、２Ｈ）、３．９４（ｓ、３Ｈ）、３．６７（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．９０（ｓ、３Ｈ）、１．５６〜１．４６（ｍ、２Ｈ）、０．９２（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。
３−（ヒドロキシメチル）−５−［（メチルスルホニル）（プロピル）アミノ］安息香酸メチル（２．９９ｇ、９．９２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（９０ｍＬ）溶液に、四臭化炭素（４．２８ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（３．１２ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）を加えた。１５時間後、反応混合物を減圧下に濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、０％から４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、３−（ブロモメチル）−５−［（メチルスルホニル）（プロピル）アミノ］安息香酸メチルを白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．０４（ｓ、１Ｈ）、７．９１（ｓ、１Ｈ）、７．６１（ｓ、１Ｈ）、４．５０（ｓ、２Ｈ）、３．９４（ｓ、３Ｈ）、３．６７（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．９０（ｓ、３Ｈ）、１．５６〜１．４６（ｍ、２Ｈ）、０．９２（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。
段階Ｃ：エーテル導入
ｔｅｒｔ−ブチル（１−ベンジル−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル）カーバメート（７２８ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）および３−（ブロモメチル）−５−［（メチルスルホニル）（プロピル）アミノ］安息香酸メチル（５００ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３０ｍＬ）溶液に、トリフ酸銀（４２３ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）およびポリマーに結合させた２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン（１．５３ｇ、２．７５ｍｍｏｌ、負荷量＝１．８ｍｍｏｌＮ／ｇ樹脂／、アルドリッチ３７７８２−１）を加えた。反応混合物を、密閉フラスコ中にて室温で１６時間攪拌した。反応混合物をセライトで濾過し、塩化メチレンおよびＭｅＯＨで洗い、減圧下に濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、０％から４５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、３−（｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−メチル−３−フェニルプロポキシ｝メチル）−５−［（メチルスルホニル）（プロピル）アミノ］安息香酸メチルを白色泡状物として得た（中間体ｘｘ）。
ｔｅｒｔ−ブチル（１−ベンジル−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル）カーバメート（７２８ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）および３−（ブロモメチル）−５−［（メチルスルホニル）（プロピル）アミノ］安息香酸メチル（５００ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３０ｍＬ）溶液に、トリフ酸銀（４２３ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）およびポリマーに結合させた２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン（１．５３ｇ、２．７５ｍｍｏｌ、負荷量＝１．８ｍｍｏｌＮ／ｇ樹脂／、アルドリッチ３７７８２−１）を加えた。反応混合物を、密閉フラスコ中にて室温で１６時間攪拌した。反応混合物をセライトで濾過し、塩化メチレンおよびＭｅＯＨで洗い、減圧下に濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、０％から４５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、３−（｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−メチル−３−フェニルプロポキシ｝メチル）−５−［（メチルスルホニル）（プロピル）アミノ］安息香酸メチルを白色泡状物として得た（中間体ｘｘ）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．９９（ｓ、１Ｈ）、７．９２（ｓ、１Ｈ）、７．５７（ｓ、１Ｈ）、７．３０〜７．２０（ｍ、３Ｈ）、７．１８〜７．７．１４（ｍ、２Ｈ）４．６０（ｓ、２Ｈ）、４．５６（ｓ、１Ｈ）、３．９５（ｓ、３Ｈ）、３．６８（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．５７（ＡＢのＡ、ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．４７（ＡＢのＢ、ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．１５（ＡＢのＡ、ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．９４（ＡＢのＢ、ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．９０（ｓ、３Ｈ）、１．５５〜１．４５（ｍ、２Ｈ）、１．４７（ｓ、９Ｈ）、１．２７（ｓ、３Ｈ）、０．９２（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。
段階Ｄ：ケン化
３−（｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−メチル−３−フェニルプロポキシ｝メチル）−５−［（メチルスルホニル）（プロピル）アミノ］安息香酸メチル（４６２ｍｇ、０．８４２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ水溶液（４．２１ｍＬ、４．２１ｍｍｏｌ、１Ｎ）を加えた。室温で２０時間高攪拌した後、反応混合物をＨＣｌ（４．０７ｍＬ、４．０７ｍｍｏｌ、１Ｎ）でｐＨ４の酸性とし、塩化メチレンで抽出し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮して、３−（｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−メチル−３−フェニルプロポキシ｝メチル）−５−［（メチルスルホニル）（プロピル）アミノ］安息香酸を白色泡状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．０５（ｓ、１Ｈ）、７．９６（ｓ、１Ｈ）、７．６１（ｓ、１Ｈ）、７．３０〜７．２０（ｍ、３Ｈ）、７．１８〜７．１３（ｍ、２Ｈ）４．６６〜４．５７（ｍ、３Ｈ）、３．６８（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．５９（ＡＢのＡ、ｂｒｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．４９（ＡＢのＢ、ｂｒｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．１５（ＡＢのＡ、ｄ、Ｊ＝１３．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．９３（ＡＢのＢ、ｄ、Ｊ＝１３．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．９１（ｓ、３Ｈ）、１．５７〜１．４５（ｍ、２Ｈ）、１．４７（ｓ、９Ｈ）、１．２７（ｓ、３Ｈ）、０．９２（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）。
３−（｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−メチル−３−フェニルプロポキシ｝メチル）−５−［（メチルスルホニル）（プロピル）アミノ］安息香酸メチル（４６２ｍｇ、０．８４２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ水溶液（４．２１ｍＬ、４．２１ｍｍｏｌ、１Ｎ）を加えた。室温で２０時間高攪拌した後、反応混合物をＨＣｌ（４．０７ｍＬ、４．０７ｍｍｏｌ、１Ｎ）でｐＨ４の酸性とし、塩化メチレンで抽出し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮して、３−（｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−メチル−３−フェニルプロポキシ｝メチル）−５−［（メチルスルホニル）（プロピル）アミノ］安息香酸を白色泡状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．０５（ｓ、１Ｈ）、７．９６（ｓ、１Ｈ）、７．６１（ｓ、１Ｈ）、７．３０〜７．２０（ｍ、３Ｈ）、７．１８〜７．１３（ｍ、２Ｈ）４．６６〜４．５７（ｍ、３Ｈ）、３．６８（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．５９（ＡＢのＡ、ｂｒｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．４９（ＡＢのＢ、ｂｒｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．１５（ＡＢのＡ、ｄ、Ｊ＝１３．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．９３（ＡＢのＢ、ｄ、Ｊ＝１３．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．９１（ｓ、３Ｈ）、１．５７〜１．４５（ｍ、２Ｈ）、１．４７（ｓ、９Ｈ）、１．２７（ｓ、３Ｈ）、０．９２（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）。
中間体ＸＩＩ：Ｎ−［３−［（２−アミノ−２−メチル−３−フェニルプロポキシ）メチル］−５−（ブロモメチル）フェニル］−Ｎ−プロピルメタンスルホンアミド
３−（｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−メチル−３−フェニルプロポキシ｝メチル）−５−［（メチルスルホニル）（プロピル）アミノ］安息香酸（中間体ＸＩ、１４５ｍｇ、０．２７１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を冷却して０℃とし、それにＢＨ３−ＴＨＦ（１．３５６ｍＬ、１．３５６ｍｍｏｌ、１Ｍ ＴＨＦ溶液）を加えた。１０分後、反応混合物を昇温させて室温とし、６０時間攪拌した。反応混合物を再度冷却して０℃とし、ＭｅＯＨで注意深く反応停止した。混合物を濃縮して最初の容量の半量とし、ＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。希釈後、有機層を抽出し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮して、Ｎ−［３−［（２−アミノ−２−メチル−３−フェニルプロポキシ）メチル］−５−（ヒドロキシメチル）フェニル］−Ｎ−プロピルメタンスルホンアミドを白色泡状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３３（ｓ、１Ｈ）、７．２９（ｓ、１Ｈ）、７．２８〜７．２０（ｍ、４Ｈ）、７．１７〜７．１３（ｍ、２Ｈ）、４．７４（ｓ、２Ｈ）、４．６０〜４．５１（ｍ、３Ｈ）、３．６３（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．５３（ＡＢのＡ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．４３（ＡＢのＢ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．１２（ＡＢのＡ、ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．９３（ＡＢのＢ、ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．８８（ｓ、３Ｈ）、１．５５〜１．４５（ｍ、２Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）、１．２５（ｓ、３Ｈ）、０．９１（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。
段階Ｂ：臭素化
メチルＮ−［３−［（２−アミノ−２−メチル−３−フェニルプロポキシ）メチル］−５−（ヒドロキシメチル）フェニル］−Ｎ−プロピルメタンスルホンアミド（１４０ｍｇ、０．２６９ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２．５ｍＬ）溶液に、四臭化炭素（１１６ｍｇ、０．３５０ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（８５．０ｍｇ、０．３２３ｍｍｏｌ）を加えた。１５時間後、反応混合物を減圧下に濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、０％から３５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、Ｎ−［３−［（２−アミノ−２−メチル−３−フェニルプロポキシ）メチル］−５−（ブロモメチル）フェニル］−Ｎ−プロピルメタンスルホンアミドを無色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３４（ｓ、１Ｈ）、７．３１（ｓ、１Ｈ），）、７．３０〜７．２０（ｍ、４Ｈ）、７．１８〜７．１４（ｍ、２Ｈ）、４．６０〜４．５０（ｍ、３Ｈ）、４．４９（ｓ、２Ｈ）、３．６４（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．５５（ＡＢのＡ、ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．４５（ＡＢのＢ、ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．１４（ＡＢのＡ、ｄ、Ｊ＝１３．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．９４（ＡＢのＢ、ｄ、Ｊ＝１３．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．８８（ｓ、３Ｈ）、１．５６〜１．４７（ｍ、２Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）、１．２７（ｓ、３Ｈ）、０．９１（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）。
メチルＮ−［３−［（２−アミノ−２−メチル−３−フェニルプロポキシ）メチル］−５−（ヒドロキシメチル）フェニル］−Ｎ−プロピルメタンスルホンアミド（１４０ｍｇ、０．２６９ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２．５ｍＬ）溶液に、四臭化炭素（１１６ｍｇ、０．３５０ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（８５．０ｍｇ、０．３２３ｍｍｏｌ）を加えた。１５時間後、反応混合物を減圧下に濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、０％から３５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、Ｎ−［３−［（２−アミノ−２−メチル−３−フェニルプロポキシ）メチル］−５−（ブロモメチル）フェニル］−Ｎ−プロピルメタンスルホンアミドを無色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３４（ｓ、１Ｈ）、７．３１（ｓ、１Ｈ），）、７．３０〜７．２０（ｍ、４Ｈ）、７．１８〜７．１４（ｍ、２Ｈ）、４．６０〜４．５０（ｍ、３Ｈ）、４．４９（ｓ、２Ｈ）、３．６４（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．５５（ＡＢのＡ、ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．４５（ＡＢのＢ、ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．１４（ＡＢのＡ、ｄ、Ｊ＝１３．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．９４（ＡＢのＢ、ｄ、Ｊ＝１３．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．８８（ｓ、３Ｈ）、１．５６〜１．４７（ｍ、２Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）、１．２７（ｓ、３Ｈ）、０．９１（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）。
中間体ＸＩＩＩ：（Ｒ）−２（１−メチルブト−２−イン−１−イル）アミン
アセトアルデヒド（２．８ｇ、６４．３６ｍｍｏｌ）および（Ｒ）（＋）−２−メチル−２−プロパンスルホンアミド（３．９ｇ、３２．１８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２０ｍＬ）溶液に室温で、粉末無水硫酸マグネシウム（１９ｇ、１６０ｍｍｏｌ）を加えた。得られたスラリーを室温で終夜攪拌した。反応液を塩化メチレン（２００ｍＬ）で希釈し、濾過し、固体を追加の塩化メチレン１００ｍＬで洗浄した。濾液を減圧下に濃縮して、生成物を油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．０８（ｑ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．２４（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、３Ｈ）、１．１９（ｓ、９Ｈ）。ＬＣＭＳ［（Ｍ）＋Ｈ］＋＝１５０。
段階Ｂ：グリニャル付加
上記段階Ａの生成物（４００ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液に０℃で、１−プロピニルマグネシウムブロマイド溶液（０．５Ｎ ＴＨＦ溶液６ｍＬ）を加えた。反応液を昇温させて室温とし、水（１００ｍＬ）に投入し、酢酸エチルで抽出した（１００ｍＬで２回）。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物について、５０％から７５％酢酸エチル／ヘキサンの勾配を溶離液とするシリカゲルでのクロマトグラフィー精製を行って、２−メチル−Ｎ−（１−メチルブト−２−イン−１−イル）プロパン−２−スルフィンアミド（２８０ｍｇ）をガム状固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ４．１３（ｍ、１Ｈ）、３．３３（ｍ、１Ｈ）、１．８２（ｓ、３Ｈ）、１．４０（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）、１．２１、（ｓ、９Ｈ）。ＬＣＭＳ［（Ｍ）＋Ｈ］＋＝１８８。
上記段階Ａの生成物（４００ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液に０℃で、１−プロピニルマグネシウムブロマイド溶液（０．５Ｎ ＴＨＦ溶液６ｍＬ）を加えた。反応液を昇温させて室温とし、水（１００ｍＬ）に投入し、酢酸エチルで抽出した（１００ｍＬで２回）。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物について、５０％から７５％酢酸エチル／ヘキサンの勾配を溶離液とするシリカゲルでのクロマトグラフィー精製を行って、２−メチル−Ｎ−（１−メチルブト−２−イン−１−イル）プロパン−２−スルフィンアミド（２８０ｍｇ）をガム状固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ４．１３（ｍ、１Ｈ）、３．３３（ｍ、１Ｈ）、１．８２（ｓ、３Ｈ）、１．４０（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）、１．２１、（ｓ、９Ｈ）。ＬＣＭＳ［（Ｍ）＋Ｈ］＋＝１８８。
段階Ｃ：補助部脱離
２−メチル−Ｎ−（１−メチルブト−２−イン−１−イル）プロパン−２−スルフィンアミド（３１０ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）溶液に室温で、ＨＣｌのジオキサン溶液（４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン８ｍＬ、３２ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で１時間静置した。減圧下に溶媒留去して、定量的収率の（Ｒ）−２（１−メチルブト−２−イン−１−イル）アミン・塩酸塩を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ４．１５〜４．１７（ｍ、１Ｈ）、１．８６（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、３Ｈ）、１．４９、（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ［（Ｍ）＋Ｈ］＋＝８４。
２−メチル−Ｎ−（１−メチルブト−２−イン−１−イル）プロパン−２−スルフィンアミド（３１０ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）溶液に室温で、ＨＣｌのジオキサン溶液（４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン８ｍＬ、３２ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で１時間静置した。減圧下に溶媒留去して、定量的収率の（Ｒ）−２（１−メチルブト−２−イン−１−イル）アミン・塩酸塩を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ４．１５〜４．１７（ｍ、１Ｈ）、１．８６（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、３Ｈ）、１．４９、（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ［（Ｍ）＋Ｈ］＋＝８４。
中間体ＸＩＶ：３−（ブロモメチル）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−５−［プロピル（メチルスルホニル）アミノ］ベンズアミド（図式２）
中間体ＸＶ：３−（ブロモメチル）−５−（１−シアノシクロペンチル）安息香酸エチル
ジエチル５−（ヒドロキシメチル）ベンゼン−１，３−ジオエート（３．５ｇ、０．０１４ｍｏｌ）および四臭化炭素（５．０ｇ、０．０１５ｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）溶液を冷却して０℃とし、トリフェニルホスフィン（３．９ｇ、０．０１５ｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）溶液を滴下した。反応液を０℃で１５時間攪拌し、ＣＨＣｌ３で希釈し、水およびブラインで洗浄した。脱水、溶媒留去およびフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、０％から３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、ジエチル−５−（ブロモメチル）ベンゼン−１，３−ジオエートを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．６１（ｓ、１Ｈ）、８．２５（見かけのｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．５５（ｓ、２Ｈ）、４．４２（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、４Ｈ）、１．４２（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、６Ｈ）。
段階Ｂ：シアノ化
ジエチル−５−（ブロモメチル）ベンゼン−１，３−ジオエート（１．９ｇ、６．０ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（６９ｍＬ）溶液に、シアン化トリメチルシリル（１．２ｍＬ、９．０ｍｍｏｌ）およびテトラブチルアンモニウムフルオリド（１Ｍ ＴＨＦ溶液９．０ｍＬ、９．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を０．５時間攪拌し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、０％から３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、ジエチル５−（シアノメチル）ベンゼン−１，３−ジオエートを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．６５（ｓ、１Ｈ）、８．２０（見かけのｔ、Ｊ＝０．７Ｈｚ、２Ｈ）、４．４３（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、４Ｈ）、３．８６（ｓ、２Ｈ）、１．４３（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、６Ｈ）。
ジエチル−５−（ブロモメチル）ベンゼン−１，３−ジオエート（１．９ｇ、６．０ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（６９ｍＬ）溶液に、シアン化トリメチルシリル（１．２ｍＬ、９．０ｍｍｏｌ）およびテトラブチルアンモニウムフルオリド（１Ｍ ＴＨＦ溶液９．０ｍＬ、９．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を０．５時間攪拌し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、０％から３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、ジエチル５−（シアノメチル）ベンゼン−１，３−ジオエートを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．６５（ｓ、１Ｈ）、８．２０（見かけのｔ、Ｊ＝０．７Ｈｚ、２Ｈ）、４．４３（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、４Ｈ）、３．８６（ｓ、２Ｈ）、１．４３（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、６Ｈ）。
段階Ｃ：アルキル化
ジエチル５−（シアノメチル）ベンゼン−１，３−ジオエート（５００ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）の（１８．６ｍＬ）ＴＨＦ溶液に、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．１ｇ、５．７ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で５分間攪拌した。１，４−ジブロモブタン（０．２５ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４５分間攪拌し、１Ｎ ＨＣｌで反応停止した。酢酸エチルを加え、層を分液し、有機層を水およびブラインで洗浄した。脱水、溶媒留去およびフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、０％から１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、ジエチル５−（１−シアノシクロペンチル）ベンゼン−１，３−ジオエートを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．６３（ｍ、１Ｈ）、８．３１（ｍ、２Ｈ）、４．４３（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、４Ｈ）、２．５６（ｍ、２Ｈ）、２．１４〜１．９９（ｍ、６Ｈ）、１．４３（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、６Ｈ）。
ジエチル５−（シアノメチル）ベンゼン−１，３−ジオエート（５００ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）の（１８．６ｍＬ）ＴＨＦ溶液に、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．１ｇ、５．７ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で５分間攪拌した。１，４−ジブロモブタン（０．２５ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４５分間攪拌し、１Ｎ ＨＣｌで反応停止した。酢酸エチルを加え、層を分液し、有機層を水およびブラインで洗浄した。脱水、溶媒留去およびフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、０％から１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、ジエチル５−（１−シアノシクロペンチル）ベンゼン−１，３−ジオエートを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．６３（ｍ、１Ｈ）、８．３１（ｍ、２Ｈ）、４．４３（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、４Ｈ）、２．５６（ｍ、２Ｈ）、２．１４〜１．９９（ｍ、６Ｈ）、１．４３（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、６Ｈ）。
段階Ｄ：エステル加水分解
ジエチル５−（１−シアノシクロペンチル）ベンゼン−１，３−ジオエート（０．３３ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（１Ｎ Ｈ２Ｏ溶液、０．９４５ｍＬ、０．９４５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）およびＥｔＯＨ（５ｍＬ）溶液を室温で終夜攪拌した。反応混合物を濃縮し、Ｈ２Ｏで希釈し、エーテルで抽出した。水相を１Ｎ ＨＣｌで酸性とし、ＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄した。脱水および溶媒留去によって、３−（エトキシカルボニル）−５−（１−シアノシクロペンチル）安息香酸を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．５８（ｍ、１Ｈ）、８．３５（ｍ、２Ｈ）、４．４３（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．５１（ｍ、２Ｈ）、２．１８（ｍ、２Ｈ）、２．０５（ｍ、４Ｈ）、１．４２（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。
ジエチル５−（１−シアノシクロペンチル）ベンゼン−１，３−ジオエート（０．３３ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（１Ｎ Ｈ２Ｏ溶液、０．９４５ｍＬ、０．９４５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）およびＥｔＯＨ（５ｍＬ）溶液を室温で終夜攪拌した。反応混合物を濃縮し、Ｈ２Ｏで希釈し、エーテルで抽出した。水相を１Ｎ ＨＣｌで酸性とし、ＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄した。脱水および溶媒留去によって、３−（エトキシカルボニル）−５−（１−シアノシクロペンチル）安息香酸を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．５８（ｍ、１Ｈ）、８．３５（ｍ、２Ｈ）、４．４３（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．５１（ｍ、２Ｈ）、２．１８（ｍ、２Ｈ）、２．０５（ｍ、４Ｈ）、１．４２（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。
段階Ｅ：酸還元および臭素化
３−（エトキシカルボニル）−５−（１−シアノシクロペンチル）安息香酸（０．４ｇ、１．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１４ｍＬ）溶液を冷却して０℃とし、ボラン−テトラヒドロフラン錯体（１Ｍ ＴＨＦ溶液、５．６ｍＬ、５．６ｍｍｏｌ）を滴下した。反応液を０℃で１５時間、室温で３．５時間攪拌した。混合物をＭｅＯＨで反応停止し、濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄した。脱水および溶媒留去によって、３−（１−（アミノメチル）シクロペンチル）−５−（ヒドロキシメチル）安息香酸エチルおよび３−（１−シアノシクロペンチル）−５−（ヒドロキシメチル）安息香酸エチルを得た。粗混合物をＣＨ２Ｃｌ２６．６ｍＬに溶かし、冷却して０℃とし、四臭化炭素（０．５６ｇ、１．７ｍｍｏｌ）で処理した。トリフェニルホスフィン（０．４２ｇ、１．６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（６．６ｍＬ）溶液を加え、反応液を０℃で１時間攪拌した。濃縮およびフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、０％から２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、３−（ブロモメチル）−５−（１−シアノシクロペンチル）安息香酸エチルを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．０２（ｔ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．７０（ｔ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．５２（ｓ、２Ｈ）、４．４１（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．５３（ｍ、２Ｈ）、２．１２〜１．９７（ｍ、６Ｈ）、１．４１（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。
３−（エトキシカルボニル）−５−（１−シアノシクロペンチル）安息香酸（０．４ｇ、１．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１４ｍＬ）溶液を冷却して０℃とし、ボラン−テトラヒドロフラン錯体（１Ｍ ＴＨＦ溶液、５．６ｍＬ、５．６ｍｍｏｌ）を滴下した。反応液を０℃で１５時間、室温で３．５時間攪拌した。混合物をＭｅＯＨで反応停止し、濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄した。脱水および溶媒留去によって、３−（１−（アミノメチル）シクロペンチル）−５−（ヒドロキシメチル）安息香酸エチルおよび３−（１−シアノシクロペンチル）−５−（ヒドロキシメチル）安息香酸エチルを得た。粗混合物をＣＨ２Ｃｌ２６．６ｍＬに溶かし、冷却して０℃とし、四臭化炭素（０．５６ｇ、１．７ｍｍｏｌ）で処理した。トリフェニルホスフィン（０．４２ｇ、１．６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（６．６ｍＬ）溶液を加え、反応液を０℃で１時間攪拌した。濃縮およびフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、０％から２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、３−（ブロモメチル）−５−（１−シアノシクロペンチル）安息香酸エチルを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．０２（ｔ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．７０（ｔ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．５２（ｓ、２Ｈ）、４．４１（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．５３（ｍ、２Ｈ）、２．１２〜１．９７（ｍ、６Ｈ）、１．４１（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。
中間体ＸＶＩ：３−（（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチル−３−フェニルプロポキシ）メチル）−５−（１−シアノシクロペンチル）安息香酸エチル
中間体ＸＶＩＩ：３−（（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチル−３−フェニルプロポキシ）メチル）−５−（１−シアノシクロペンチル）安息香酸
中間体ＸＶＩＩＩ：２−アミノ−２−（ジフルオロメチル）−３−フェニルプロパン−１−オール
中間体ＸＩＸ：２−アミノ−２−（フルオロメチル）−３−フェニルプロパン−１−オール
中間体ＸＸ：２−｛［（２−メチルシクロプロピル）メチル］アミノ｝−６−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］イソニコチン酸（図式４および１０）
２，６−ジクロロイソニコチン酸メチル（５．０ｇ、２４．３ｍｍｏｌ）、メチル（メチルスルホニル）アミン（３．１８ｇ、２９．１２ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（７．２２ｇ、３４．０ｍｍｏｌ）、キサントホス（０．８７ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０．６８ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を、乾燥させてアルゴン通気したフラスコに入れた。ジオキサン（１９５ｍＬ）を加え、溶液をアルゴンで脱気し、反応液を加熱して１００℃として１６時間経過させた。反応液を冷却して室温とし、セライトで濾過し、減圧下に溶媒留去した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、０％から５０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって、２−クロロ−６−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］イソニコチン酸メチルを黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．８８（ｓ、１Ｈ）、７．６８（ｓ、１Ｈ）、３．９６（ｓ、３Ｈ）、３．４４（ｓ、３Ｈ）、３．１１（ｓ、３Ｈ）。
段階Ｂ：アミノ化
２−クロロ−６−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］イソニコチン酸メチル（１．２ｇ、４．３０ｍｍｏｌ）、アミン中間体Ｖ（１．０ｇ、５．６０ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（２．７４ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）およびパラジウムビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）（０．１１ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の脱気トルエン（１５ｍＬ）溶液をガラス管中で密閉し、１１０℃で１６時間加熱した。反応液をセライトで濾過し、酢酸エチルで洗い、減圧下に濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、２−｛ベンジル［（２−トランス−メチルシクロプロピル）メチル］アミノ｝−６−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］イソニコチン酸メチルを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ７．２８（ｍ、５Ｈ）、７．０１（ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８（ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．８３（ｓ、２Ｈ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）、３．６２（ｄｄ、Ｊ＝６．０、１４．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．３０（ｄｄ、Ｊ＝７．２、１４．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．２３（ｓ、３Ｈ）、２．８８（ｓ、３Ｈ）、０．９３（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、３Ｈ）、０．８１（ｍ、１Ｈ）、０．６２（ｍ、１Ｈ）、０．３９（ｍ、１Ｈ）、０．２２（ｍ、１Ｈ）。
２−クロロ−６−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］イソニコチン酸メチル（１．２ｇ、４．３０ｍｍｏｌ）、アミン中間体Ｖ（１．０ｇ、５．６０ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（２．７４ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）およびパラジウムビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）（０．１１ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の脱気トルエン（１５ｍＬ）溶液をガラス管中で密閉し、１１０℃で１６時間加熱した。反応液をセライトで濾過し、酢酸エチルで洗い、減圧下に濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、２−｛ベンジル［（２−トランス−メチルシクロプロピル）メチル］アミノ｝−６−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］イソニコチン酸メチルを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ７．２８（ｍ、５Ｈ）、７．０１（ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８（ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．８３（ｓ、２Ｈ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）、３．６２（ｄｄ、Ｊ＝６．０、１４．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．３０（ｄｄ、Ｊ＝７．２、１４．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．２３（ｓ、３Ｈ）、２．８８（ｓ、３Ｈ）、０．９３（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、３Ｈ）、０．８１（ｍ、１Ｈ）、０．６２（ｍ、１Ｈ）、０．３９（ｍ、１Ｈ）、０．２２（ｍ、１Ｈ）。
段階Ｃ：水素化
２−｛ベンジル［（２−メチルシクロプロピル）メチル］アミノ｝−６−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］イソニコチン酸エステル（０．９３ｇ、２．２３ｍｍｏｌ）、２０％水酸化パラジウム／炭素（０．０４２ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（０．１３ｇ、１．１１ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液を水素雰囲気下に置き、加熱して６０℃として３時間経過させた。反応液を冷却して室温とし、セライトで濾過し、メタノールで洗い、減圧下に溶媒留去して、２−｛［（２−トランス−メチルシクロプロピル）メチル］アミノ｝−６−［メチル（メチルスルホニル）アミノ）イソニコチン酸メチルを得た。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝３２８．１。
２−｛ベンジル［（２−メチルシクロプロピル）メチル］アミノ｝−６−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］イソニコチン酸エステル（０．９３ｇ、２．２３ｍｍｏｌ）、２０％水酸化パラジウム／炭素（０．０４２ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（０．１３ｇ、１．１１ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液を水素雰囲気下に置き、加熱して６０℃として３時間経過させた。反応液を冷却して室温とし、セライトで濾過し、メタノールで洗い、減圧下に溶媒留去して、２−｛［（２−トランス−メチルシクロプロピル）メチル］アミノ｝−６−［メチル（メチルスルホニル）アミノ）イソニコチン酸メチルを得た。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝３２８．１。
段階Ｄ：ケン化
２−｛［（２−トランス−メチルシクロプロピル）メチル］アミノ｝−６−［メチル（メチルスルホニル）アミノ）イソニコチン酸メチル（０．８ｇ、２．４４ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液を１Ｎ ＮａＯＨ（４．９ｍＬ、４．９ｍｍｏｌ）で処理し、反応液を加熱して５０℃として１時間経過させた。反応液を減圧下に溶媒留去し、１Ｍ ＨＣｌと酢酸エチルとの間で分配した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去して、２−｛［（２−メチルシクロプロピル）メチル］アミノ｝−６−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］イソニコチン酸を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ６．８９（ｓ、１Ｈ）、６．８３（ｓ、１Ｈ）、３．３０（ｓ、３Ｈ）、３．１７（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．１５（ｓ、３Ｈ）、１．０３（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、３Ｈ）、０．８１（ｍ、１Ｈ）、０．６４（ｍ、１Ｈ）、０．３９（ｍ、１Ｈ）、０．２２（ｍ、２Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳ、Ｍ＋Ｈ）Ｃ１３Ｈ１９Ｎ３Ｏ４Ｓの計算値：３１４．１１６９、実測値：３１４．１１７１。
２−｛［（２−トランス−メチルシクロプロピル）メチル］アミノ｝−６−［メチル（メチルスルホニル）アミノ）イソニコチン酸メチル（０．８ｇ、２．４４ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液を１Ｎ ＮａＯＨ（４．９ｍＬ、４．９ｍｍｏｌ）で処理し、反応液を加熱して５０℃として１時間経過させた。反応液を減圧下に溶媒留去し、１Ｍ ＨＣｌと酢酸エチルとの間で分配した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去して、２−｛［（２−メチルシクロプロピル）メチル］アミノ｝−６−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］イソニコチン酸を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ６．８９（ｓ、１Ｈ）、６．８３（ｓ、１Ｈ）、３．３０（ｓ、３Ｈ）、３．１７（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．１５（ｓ、３Ｈ）、１．０３（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、３Ｈ）、０．８１（ｍ、１Ｈ）、０．６４（ｍ、１Ｈ）、０．３９（ｍ、１Ｈ）、０．２２（ｍ、２Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳ、Ｍ＋Ｈ）Ｃ１３Ｈ１９Ｎ３Ｏ４Ｓの計算値：３１４．１１６９、実測値：３１４．１１７１。
中間体ＸＸＩ：２−［（イソプロピルスルホニル）（メチル）アミノ］−６−｛［（２−メチルシクロプロピル）メチル］アミノ｝イソニコチン酸（図式４および１０）
中間体ＸＸＩＩ：ｔｅｒｔ−ブチル（２−アミノ−１−ベンジル−１−メチルエチル）カーバメート（図式１０）
フラスコ中、α−メチル−ジ−フェニルアラニンメチルエステル・塩酸塩（５．１ｇ、２２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７５ｍＬ）溶液に室温で、ＴＥＡ（２．９ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）を加えた。内容物を濾過し（ＴＥＡ−ＨＣｌを除去）、濾液を無水ｔ−ブトキシカルボニル（４．８ｇ、２２ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を５０℃油浴に入れ、終夜攪拌した。粗混合物をＥｔＯＡｃに投入し、ＮＨ４Ｃｌ水溶液と次に水およびブラインで洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４での脱水および溶媒除去後に、メチルメチルＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−α−メチルフェニルアラニネート６．６ｇを白色固体として得た（定量的）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．３４（ｍ、３Ｈ）、７．０５（ｍ、２Ｈ）、５．１２（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．７４（ｓ、３Ｈ）、３．３４（広いＡＢ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．１８（ＡＢ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．５５（ｓ、３Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ［Ｍ−９９、Ｂｏｃの喪失］＝１９４．３。
段階Ｂ：還元
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−α−メチルフェニルアラニン酸メチル（６．５ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（８０ｍＬ）が入ったフラスコで−７８℃にて、水素化アルミニウムジ−イソ−ブチル（１Ｍトルエン溶液、２２ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）を２０分間かけて滴下した。反応液を２時間にわたって−７０℃以下に維持し、昇温させて室温として１時間経過させ、再度冷却して０℃とし、１Ｎ ＨＣｌ １００ｍＬで反応停止した。生成物を塩化メチレンで繰り返し抽出し、有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。減圧下に溶媒除去して、メチルｔｅｒｔ−ブチル（１−ベンジル−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル）カーバメート５．８ｇを得た（９９％）：ＬＣ−ＭＳ［Ｍ−９９、Ｂｏｃの喪失］＝１６６．３。
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−α−メチルフェニルアラニン酸メチル（６．５ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（８０ｍＬ）が入ったフラスコで−７８℃にて、水素化アルミニウムジ−イソ−ブチル（１Ｍトルエン溶液、２２ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）を２０分間かけて滴下した。反応液を２時間にわたって−７０℃以下に維持し、昇温させて室温として１時間経過させ、再度冷却して０℃とし、１Ｎ ＨＣｌ １００ｍＬで反応停止した。生成物を塩化メチレンで繰り返し抽出し、有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。減圧下に溶媒除去して、メチルｔｅｒｔ−ブチル（１−ベンジル−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル）カーバメート５．８ｇを得た（９９％）：ＬＣ−ＭＳ［Ｍ−９９、Ｂｏｃの喪失］＝１６６．３。
段階Ｃ：酸化
段階Ｂからの上記中間体であるメチルｔｅｒｔ−ブチル（１−ベンジル−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル）カーバメート（３．６ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）およびＤＭＳＯ（１３ｍＬ）が入ったフラスコに０℃で、ＳＯ３−ピリジン（５．４ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を昇温させて室温とし、５時間攪拌した。ＥｔＯＡｃで希釈し、有機層をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）、１０％ＫＨＳＯ４水溶液、ＮａＨＣＯ３水溶液，３Ｍ ＬｉＣｌ水溶液、次にブラインの順で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４での脱水および溶媒除去で、粗取得物３ｇを得た。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製によって、最終のｔｅｒｔ−ブチル（１−ベンジル−１−メチル−２−オキソエチル）カーバメート１．７ｇ（４８％）を得た。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ−９９、Ｂｏｃの喪失］＝１６４．２。
段階Ｂからの上記中間体であるメチルｔｅｒｔ−ブチル（１−ベンジル−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル）カーバメート（３．６ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）およびＤＭＳＯ（１３ｍＬ）が入ったフラスコに０℃で、ＳＯ３−ピリジン（５．４ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を昇温させて室温とし、５時間攪拌した。ＥｔＯＡｃで希釈し、有機層をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）、１０％ＫＨＳＯ４水溶液、ＮａＨＣＯ３水溶液，３Ｍ ＬｉＣｌ水溶液、次にブラインの順で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４での脱水および溶媒除去で、粗取得物３ｇを得た。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製によって、最終のｔｅｒｔ−ブチル（１−ベンジル−１−メチル−２−オキソエチル）カーバメート１．７ｇ（４８％）を得た。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ−９９、Ｂｏｃの喪失］＝１６４．２。
段階Ｄ：還元的アルキル化
１００ｍＬフラスコ中、段階Ｃからの中間体であるｔｅｒｔ−ブチル（１−ベンジル−１−メチル−２−オキソエチル）カーバメート（１．７ｇ、６．５ｍｍｏｌ）およびベンジルアミン（０．７ｇ、６．５ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（２５ｍＬ）に溶かした。ＮａＨＢ（ＯＡｃ）３（２．１ｇ、９．７ｍｍｏｌ）を、固体として少量ずつ加えた。反応液を室温で４８時間攪拌し、ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、濃縮して１／２容量とし、ＥｔＯＡｃで抽出した（２０ｍＬで２回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して乾固させて、粗生成物２．４ｇを得た。ＳＣＸイオン交換クロマトグラフィーを行って、透明油状物６１０ｍｇを得たが、それは所望の生成物であるｔｅｒｔ−ブチル［１−ベンジル−２−（ベンジルアミノ）−１−メチルエチル］カーバメートと同定された（２７％）。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝３５５．２。
１００ｍＬフラスコ中、段階Ｃからの中間体であるｔｅｒｔ−ブチル（１−ベンジル−１−メチル−２−オキソエチル）カーバメート（１．７ｇ、６．５ｍｍｏｌ）およびベンジルアミン（０．７ｇ、６．５ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（２５ｍＬ）に溶かした。ＮａＨＢ（ＯＡｃ）３（２．１ｇ、９．７ｍｍｏｌ）を、固体として少量ずつ加えた。反応液を室温で４８時間攪拌し、ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、濃縮して１／２容量とし、ＥｔＯＡｃで抽出した（２０ｍＬで２回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して乾固させて、粗生成物２．４ｇを得た。ＳＣＸイオン交換クロマトグラフィーを行って、透明油状物６１０ｍｇを得たが、それは所望の生成物であるｔｅｒｔ−ブチル［１−ベンジル−２−（ベンジルアミノ）−１−メチルエチル］カーバメートと同定された（２７％）。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝３５５．２。
段階Ｅ：ベンジル脱離
アルゴンパージした上記段階Ｄからの中間体であるｔｅｒｔ−ブチル［１−ベンジル−２−（ベンジルアミノ）−１−メチルエチル］カーバメート（６００ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＨ溶液に、２０％Ｐｄ（ＯＨ）２（１２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加えた。Ｈ２（ガス）を、１５分間にわたり風船に取り付けた針を用いて混合物に吹き込んだ。混合物をＨ２雰囲気下に維持し、６０℃油浴に入れ、１６時間攪拌した。混合物を冷却して室温とし、追加の触媒およびＴＦＡ（１９３ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を加えた。さらに４８時間加熱後、反応液をセライトで濾過し、濃縮して乾固させ、ＲＰ−ＨＰＬＣによって精製して、所望の中間体ｔｅｒｔ−ブチル（２−アミノ−１−ベンジル−１−メチルエチル）カーバメートを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．３４（ｍ、３Ｈ）、７．１８（ｍ、２Ｈ）、３．６３（ｄ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．３１（ＣＨＤ２ＯＨと重なったｄ）、１Ｈ）、２．９９（ｄ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．６６（ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．５０（ｓ、９Ｈ）、１．１１（ｓ、３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝２６５．３。
アルゴンパージした上記段階Ｄからの中間体であるｔｅｒｔ−ブチル［１−ベンジル−２−（ベンジルアミノ）−１−メチルエチル］カーバメート（６００ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＨ溶液に、２０％Ｐｄ（ＯＨ）２（１２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加えた。Ｈ２（ガス）を、１５分間にわたり風船に取り付けた針を用いて混合物に吹き込んだ。混合物をＨ２雰囲気下に維持し、６０℃油浴に入れ、１６時間攪拌した。混合物を冷却して室温とし、追加の触媒およびＴＦＡ（１９３ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を加えた。さらに４８時間加熱後、反応液をセライトで濾過し、濃縮して乾固させ、ＲＰ−ＨＰＬＣによって精製して、所望の中間体ｔｅｒｔ−ブチル（２−アミノ−１−ベンジル−１−メチルエチル）カーバメートを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．３４（ｍ、３Ｈ）、７．１８（ｍ、２Ｈ）、３．６３（ｄ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．３１（ＣＨＤ２ＯＨと重なったｄ）、１Ｈ）、２．９９（ｄ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．６６（ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．５０（ｓ、９Ｈ）、１．１１（ｓ、３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝２６５．３。
３−［（２−アミノ−２−メチル−３−フェニルプロポキシ）メチル］−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−５−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ベンズアミド（図式２）
３−｛［（２−アミノ−２−ベンジルペント−４−エン−１−イル）オキシ］メチル｝−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−５−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ベンズアミド（図式２）
３−｛［（２−アミノ−２−ベンジルペンチル）オキシ］メチル｝−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−５−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ベンズアミド（図式２）
３−｛［（２−アミノ−２−ベンジルヘキシル）オキシ］メチル｝−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−５−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ベンズアミド（図式２）
Ｎ−（４−［（２−アミノ−２−メチル−３−フェニルプロポキシ）メチル］−６−｛ベンジル［（２−メチルシクロプロピル）メチル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−Ｎ−プロピルメタンスルホンアミド（図式４Ａ）
Ｎ−（４−［（２−アミノ−２−メチル−３−フェニルプロポキシ）メチル］−６−｛［（２−メチルシクロプロピル）メチル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−Ｎ−プロピルメタンスルホンアミド（図式４Ａ）
Ｎ−（４−［（２−アミノ−２−メチル−３−フェニルプロポキシ）メチル］−６−｛メチル［（２−メチルシクロプロピル）メチル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−Ｎ−プロピルメタンスルホンアミド（図式４Ａ）
４−［（２−アミノ−２−メチル−３−フェニルプロポキシ）メチル］−Ｎ−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−６−［（メチルスルホニル）（プロピル）アミノ］ピリジン−２−カルボキサミド（図式７）
Ｎ−｛４−［（２−アミノ−２−メチル−３−フェニルプロポキシ）メチル］−６−［（２−フェニルピロリジン−１−イル）カルボニル］ピリジン−２−イル｝−Ｎ−プロピルメタンスルホンアミド（図式７）
Ｎ−｛３−（｛［（２Ｒ）−２−アミノ−２−メチル−３−フェニルプロピル］オキシ｝メチル）−５−［（Ｚ）−２−（２−メチルシクロプロピル）ビニル］フェニル｝−Ｎ−プロピルメタンスルホンアミド（図式６）
３−［（２−アミノ−２−メチル−３−フェニルプロポキシ）メチル］−Ｎ−（１，１−ジメチルプロプ−２−イン−１−イル）−５−［（メチルスルホニル）（プロピル）アミノ］ベンズアミド
３−［（２−アミノ−２−メチル−３−フェニルプロポキシ）メチル］−５−［（メチルスルホニル）（プロピル）アミノ］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル）ベンズアミド
Ｎ−｛３−［（２−アミノ−２−メチル−３−フェニルプロポキシ）メチル］−５−［（２−フェニルピロリジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝−Ｎ−プロピルメタンスルホンアミド
Ｎ−｛３−［（２−アミノ−２−メチル−３−フェニルプロポキシ）メチル］−５−［（２−プロピルピロリジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝−Ｎ−プロピルメタンスルホンアミド
３−［（２−アミノ−２−メチル−３−フェニルプロポキシ）メチル］−５−［（メチルスルホニル）（プロピル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジプロピルベンズアミド
３−［（２−アミノ−２−メチル−３−フェニルプロポキシ）メチル］−Ｎ−（１−メチルブト−２−イン−１−イル）−５−［（メチルスルホニル）（プロピル）アミノ］ベンズアミド
Ｎ−（３−［（２−アミノ−２−メチル−３−フェニルプロポキシ）メチル］−５−｛［（２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル）アミノ］メチル｝フェニル）−Ｎ−プロピルメタンスルホンアミド
３−［（２−アミノ−２−メチル−３−フェニルプロポキシ）メチル］−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−５−［プロピル（メチルスルホニル）アミノ］ベンズアミド（図式２）
３−［（２−アミノ−３−フェニルプロポキシ）メチル］−Ｎ−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−５−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ベンズアミド
３−（（２−アミノ−２−メチル−３−フェニルプロポキシ）メチル）−５−（１−シアノシクロペンチル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル）ベンズアミド
３−（（２−アミノ−２−メチル−３−フェニルプロポキシ）メチル）−５−（１−シアノシクロペンチル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）ベンズアミド
３−（（−２−アミノ−２−メチル−３−フェニルプロポキシ）メチル）−Ｎ−ベンジル−５−（１−シアノシクロペンチル）ベンズアミド
３−（（２−アミノ−２−メチル−３−フェニルプロポキシ）メチル）−５−（１−シアノシクロペンチル）−Ｎ−（２−フェニルピロリジン−１−イル）ベンズアミド
３−（（２−アミノ−２−メチル−３−フェニルプロポキシ）メチル）−Ｎ−（１−（３−クロロフェニル）エチル）−５−（１−シアノシクロペンチル）ベンズアミド
３−（（２−アミノ−２−メチル−３−フェニルプロポキシ）メチル）−５−（１−シアノシクロペンチル）−Ｎ−（２−プロピルピロリジン−１−イル）ベンズアミド
３−（（２−アミノ−２−メチル−３−フェニルプロポキシ）メチル）−５−（１−シアノシクロペンチル）−Ｎ，Ｎ−ジプロピルベンズアミド
３−（（２−アミノ−２−メチル−３−フェニルプロポキシ）メチル）−５−（１−シアノシクロペンチル）−Ｎ−（ペント−３−イン−２−イル）ベンズアミド
３−（（２−アミノ−２−メチル−３−フェニルプロポキシ）メチル）−Ｎ−（１−（２−クロロフェニル）エチル）−５−（１−シアノシクロペンチル）ベンズアミド
３−（（２−アミノ−２−メチル−３−フェニルプロポキシ）メチル）−５−（１−シアノシクロペンチル）−Ｎ−（２−エチニルピロリジン−１−イル）ベンズアミド
３−（（２−アミノ−２−エチル−３−フェニルプロポキシ）メチル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル）−５−（Ｎ−メチル−Ｎ−（メチルスルホニル）アミノ）ベンズアミド
３−（（２−アミノ−２−ベンジル−３−フェニルプロポキシ）メチル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル）−５−（Ｎ−メチル−Ｎ−（メチルスルホニル）アミノ）ベンズアミド
３−（（２−アミノ−２−ジフルオロメチル−３−フェニルプロポキシ）メチル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル）−５−（Ｎ−メチル−Ｎ−（メチルスルホニル）アミノ）ベンズアミド
３−（（２−アミノ−２−フルオロメチル−３−フェニルプロポキシ）メチル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル）−５−（Ｎ−メチル−Ｎ−（メチルスルホニル）アミノ）ベンズアミド
３−｛［（２−アミノ−２−メチル−３−フェニルプロピル）アミノ］メチル｝−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−５−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ベンズアミド
Ｎ−［４−｛［（２−アミノ−２−メチル−３−フェニルプロピル）アミノ］メチル｝−６−（｛［２−メチルシクロプロピル］メチル｝アミノ）ピリジン−２−イル］−Ｎ−メチルプロパン−２−スルホンアミド
以上、本発明のある種の特定の実施形態を参照しながら本発明について記載および説明したが、本発明の精神および範囲を逸脱しない限りにおいて、手順およびプロトコールについての各種の調整、変更、置き換え、削除および追加を行うことが可能であることは当業者には明らかであろう。従って、本発明が添付の特許請求の範囲によって定義されるものであり、そのような特許請求の範囲は妥当な限り広く解釈すべきものである。
Claims (15)
- 下記式（Ｉ）の化合物又は該化合物の製薬上許容される塩。
Ｘは、ＯまたはＮＨであり；
Ｙは、ＣＨまたはＮであり；
Ａは、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−４ アルキルおよび
（３）−Ｃ２−３ アルケニル
からなる群から選択され、
前記アルキルは未置換であるか
（ａ）１若しくは２のハロまたは
（ｂ）１の未置換フェニル
で置換されており、
Ｒ１は、未置換フェニルであり；
Ｒ２は、
（１）（Ｒ４−ＳＯ２）Ｎ（Ｒ７）−［Ｒ４は、未置換メチルであり；Ｒ７は、−Ｃ１−３ アルキルからなる群から選択され、前記アルキルは未置換である。］；および
（２）
Ｒ３は、
Ｒ５は、メチルであり、
前記メチルは未置換であるか１〜３のハロで置換されており；
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂおよびＲ６ｃは独立に、
（１）水素および
（２）ハロ
からなる群から選択され；
Ｒ９およびＲ１０は独立に、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−３ アルキルまたは
（３）−Ｃ２−５ アルキニル
からなる群から選択され；
前記アルキルまたはアルキニルは未置換であり、
あるいはＲ９およびＲ１０がこれらが結合している窒素原子と一体となってピロリジン環を形成しており、その環は未置換であるか１以上の
（ａ）Ｃ１−３ アルキル、
（ｂ）−Ｃ ２ アルキニルまたは
（ｃ）−（ＣＨ２）ｎ−フェニル（式中、ｎは０）、
で置換されており、
前記アルキルまたはアルキニルは未置換であり、
前記フェニルは未置換であり；
Ｒ１１は、
（１）−ＣＨ−および
（２）−ＮＲ８−
からなる群から選択され、
ただし、Ｒ１１が−ＣＨ−である場合は点線は結合を形成しており、Ｒ１１ が−ＮＲ８−である場合は点線は非存在であり；
Ｒ８は、
（１）水素、
（２）Ｃ １ アルキルまたは
（３）−ＣＨ２−フェニル
からなる群から選択され、
前記アルキルまたはフェニルは未置換であり；
Ｒ１２は、未置換メチルであり；
ｍは、１であり；
ｐは、３であり；
ただし、ＡはＣＨ２ＯＨ以外である。］ - Ｒ２が（Ｒ４−ＳＯ２）Ｎ（Ｒ７）−である請求項１に記載の化合物。
- Ｒ ７がメチルである請求項２に記載の化合物。
- Ａが未置換Ｃ１−４ アルキルまたは未置換Ｃ２−３ アルケニルである請求項１に記載の化合物。
- Ｒ３が
- ＹがＣＨである請求項１に記載の化合物。
- ＹがＮである請求項１に記載の化合物。
- ＸがＯである請求項１に記載の化合物。
- ３−［（２−アミノ−２−メチル−３−フェニルプロポキシ）メチル］−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−５−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ベンズアミド；
３−｛［（２−アミノ−２−ベンジルペント−４−エン−１−イル）オキシ］メチル｝−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−５−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ベンズアミド；
３−｛［（２−アミノ−２−ベンジルペンチル）オキシ］メチル｝−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−５−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ベンズアミド；
３−｛［（２−アミノ−２−ベンジルヘキシル）オキシ］メチル｝−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−５−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ベンズアミド；
Ｎ−（４−［（２−アミノ−２−メチル−３−フェニルプロポキシ）メチル］−６−｛ベンジル［（２−メチルシクロプロピル）メチル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−Ｎ−プロピルメタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−［（２−アミノ−２−メチル−３−フェニルプロポキシ）メチル］−６−｛［（２−メチルシクロプロピル）メチル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−Ｎ−プロピルメタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−［（２−アミノ−２−メチル−３−フェニルプロポキシ）メチル］−６−｛メチル［（２−メチルシクロプロピル）メチル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−Ｎ−プロピルメタンスルホンアミド；
４−［（２−アミノ−２−メチル−３−フェニルプロポキシ）メチル］−Ｎ−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−６−［（メチルスルホニル）（プロピル）アミノ］ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（２−アミノ−２−メチル−３−フェニルプロポキシ）メチル］−６−［（２−フェニルピロリジン−１−イル）カルボニル］ピリジン−２−イル｝−Ｎ−プロピルメタンスルホンアミド；
Ｎ−｛３−（｛［（２Ｒ）−２−アミノ−２−メチル−３−フェニルプロピル］オキシ｝メチル）−５−［（Ｚ）−２−（２−メチルシクロプロピル）ビニル］フェニル｝−Ｎ−プロピルメタンスルホンアミド；
３−［（２−アミノ−２−メチル−３−フェニルプロポキシ）メチル］−Ｎ−（１，１−ジメチルプロプ−２−イン−１−イル）−５−［（メチルスルホニル）（プロピル）アミノ］ベンズアミド；
３−［（２−アミノ−２−メチル−３−フェニルプロポキシ）メチル］−５−［（メチルスルホニル）（プロピル）アミノ］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル）ベンズアミド；
Ｎ−｛３−［（２−アミノ−２−メチル−３−フェニルプロポキシ）メチル］−５−［（２−フェニルピロリジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝−Ｎ−プロピルメタンスルホンアミド；
Ｎ−｛３−［（２−アミノ−２−メチル−３−フェニルプロポキシ）メチル］−５−［（２−プロピルピロリジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝−Ｎ−プロピルメタンスルホンアミド；
３−［（２−アミノ−２−メチル−３−フェニルプロポキシ）メチル］−５−［（メチルスルホニル）（プロピル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジプロピルベンズアミド；
３−［（２−アミノ−２−メチル−３−フェニルプロポキシ）メチル］−Ｎ−（１−メチルブト−２−イン−１−イル）−５−［（メチルスルホニル）（プロピル）アミノ］ベンズアミド；
Ｎ−（３−［（２−アミノ−２−メチル−３−フェニルプロポキシ）メチル］−５−｛［（２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル）アミノ］メチル｝フェニル）−Ｎ−プロピルメタンスルホンアミド；
３−［（２−アミノ−２−メチル−３−フェニルプロポキシ）メチル］−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−５−［プロピル（メチルスルホニル）アミノ］ベンズアミド；
３−［（２−アミノ−３−フェニルプロポキシ）メチル］−Ｎ−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］−５−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ベンズアミド；
３−（（２−アミノ−２−メチル−３−フェニルプロポキシ）メチル）−５−（１−シアノシクロペンチル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル）ベンズアミド；
３−（（２−アミノ−２−メチル−３−フェニルプロポキシ）メチル）−５−（１−シアノシクロペンチル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）ベンズアミド；
３−（（−２−アミノ−２−メチル−３−フェニルプロポキシ）メチル）−Ｎ−ベンジル−５−（１−シアノシクロペンチル）ベンズアミド；
３−（（２−アミノ−２−メチル−３−フェニルプロポキシ）メチル）−５−（１−シアノシクロペンチル）−Ｎ−（２−フェニルピロリジン−１−イル）ベンズアミド；
３−（（２−アミノ−２−メチル−３−フェニルプロポキシ）メチル）−Ｎ−（１−（３−クロロフェニル）エチル）−５−（１−シアノシクロペンチル）ベンズアミド；
３−（（２−アミノ−２−メチル−３−フェニルプロポキシ）メチル）−５−（１−シアノシクロペンチル）−Ｎ−（２−プロピルピロリジン−１−イル）ベンズアミド；
３−（（２−アミノ−２−メチル−３−フェニルプロポキシ）メチル）−５−（１−シアノシクロペンチル）−Ｎ，Ｎ−ジプロピルベンズアミド；
３−（（２−アミノ−２−メチル−３−フェニルプロポキシ）メチル）−５−（１−シアノシクロペンチル）−Ｎ−（ペント−３−イン−２−イル）ベンズアミド；
３−（（２−アミノ−２−メチル−３−フェニルプロポキシ）メチル）−Ｎ−（１−（２−クロロフェニル）エチル）−５−（１−シアノシクロペンチル）ベンズアミド；
３−（（２−アミノ−２−メチル−３−フェニルプロポキシ）メチル）−５−（１−シアノシクロペンチル）−Ｎ−（２−エチニルピロリジン−１−イル）ベンズアミド；
３−（（２−アミノ−２−エチル−３−フェニルプロポキシ）メチル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル）−５−（Ｎ−メチル−Ｎ−（メチルスルホニル）アミノ）ベンズアミド；
３−（（２−アミノ−２−ベンジル−３−フェニルプロポキシ）メチル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル）−５−（Ｎ−メチル−Ｎ−（メチルスルホニル）アミノ）ベンズアミド；
３−（（２−アミノ−２−ジフルオロメチル−３−フェニルプロポキシ）メチル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル）−５−（Ｎ−メチル−Ｎ−（メチルスルホニル）アミノ）ベンズアミド；
３−（（２−アミノ−２−フルオロメチル−３−フェニルプロポキシ）メチル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル）−５−（Ｎ−メチル−Ｎ−（メチルスルホニル）アミノ）ベンズアミド；
３−｛［（２−アミノ−２−メチル−３−フェニルプロピル）アミノ］メチル｝−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−５−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ベンズアミド；
Ｎ−［４−｛［（２−アミノ−２−メチル−３−フェニルプロピル）アミノ］メチル｝−６−（｛［２−メチルシクロプロピル］メチル｝アミノ）ピリジン−２−イル］−Ｎ−メチルプロパン−２−スルホンアミド
からなる群から選択される化合物または該化合物の製薬上許容される塩。 - 下記式（ＩＩ）の請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
- 下記式（ＩＩＩ）の請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
- ＹがＮであり、Ｒ１１がＮＲ８である請求項１１に記載の化合物。
- 下記式（ＩＶ）の請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
- 下記式（Ｖ）の請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
ｍは１であり；
Ｙ、Ａ、Ｒ２およびＲ３は請求項１で定義の通りである。］ - 下記式（ＶＩ）の請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
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