JP2002037731A - βセクレターゼ阻害剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 優れたβセクレターゼ阻害剤の提供。 【解決手段】 式 【化１】 〔式中、Ａｒは芳香族基を、Ｘは−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ
Ｏ−、−ＳＯ−、−ＳＯ _２−、−ＮＲ^８−、−ＣＯＮＲ
^８−、−ＳＯ_２ＮＲ^８−および−ＣＯＯ−から選ばれる
２価の基（Ｒ^８は水素原子等）、これらの２価の基を１
または２個含んでいてもよい２価のＣ_１−６脂肪族炭化
水素基または結合手を、Ｙは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ
−、−ＳＯ−、−ＳＯ_２−、−ＮＲ^８−、−ＣＯＮＲ^８
−、−ＳＯ_２ＮＲ^８−および−ＣＯＯ−から選ばれる２
価の基またはこれらの２価の基を１または２個含んでい
てもよい２価のＣ_１−６脂肪族炭化水素基を、Ｒ^１およ
びＲ^２は水素原子または炭化水素基等を、Ａ環はさらに
置換基を有していてもよい環を示す。〕で表される化合
物またはその塩を含有してなるβセクレターゼ阻害剤。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、優れた性質を有す
るβセクレターゼ阻害剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】アルツハイマー病は、神経細胞変性・脱
落と共に、老人斑の形成および神経原線維変化を特徴と
する神経変性疾患である。アルツハイマー病に最も特徴
的な老人斑は、βアミロイド蛋白（以下、Ａβと略記す
ることもある）を主成分として（バイオケミカル バイ
オフィジカル リサーチ コミュニケーション（Biochem.
Biophys. Res. Commun.）、１２２巻、１１３１頁（１
９８４））、生体成分が脳内に沈着したものである。ア
ミノ酸４０または４２個からなるＡβ（以下、それぞれ
Ａβ１−４０およびＡβ１−４２と略記する。）は、神
経細胞に対して毒性を示すことが知られている（トレン
ドインニューロサイエンス（TINS)、１６巻、４０９
頁、（１９９３）、サイエンス（Science）、２７４
巻、９９頁（１９９６）ネイチャー（Nature）、３９５
巻、７５５頁（１９９８）、ニューロバイオロジーオブ
エイジング（Neurobiol Aging）、２０巻、２０１頁
（１９９９）等）。したがって、Ａβの産生・分泌を阻
害する薬剤は、Ａβに起因する疾患（例、アルツハイマ
ー病、ダウン症など）の予防・治療に有効である。近
年、Ａβの酵素免疫測定法（ＥＩＡ）の開発により、培
養神経細胞からのＡβ分泌を抑制する化合物のスクリー
ニングのみならず、種々の生体組織、血液、脳脊髄液中
のＡβ量の定量も可能となった（例、サイエンス（Scie
nce）、２６４巻、１３３６頁（１９９４）、バイオケ
ミストリー（Biochemistry）、３４巻、１０２７２頁
（１９９５）、サイエンス（Science）、２７４巻、９
９頁（１９９６）等）。このＡβの産生は、その前駆体
蛋白であるＡＰＰ（Amyloid Precursor Protein）よ
り、βセクレターゼとγセクレターゼにより切り出され
る。最近、いくつかの研究所より、βセクレターゼのｃ
ＤＮＡの単離が報告され、実体が明らかとなった（例、
サイエンス（Science）、２８６巻、７３５ページ（１
９９９）、ネイチャー（Nature）、４０２巻、５３３頁
（１９９９）、ネイチャー（Nature）、４０２巻、５３
７頁（１９９９）等）。家族性アルツハイマー病患者の
中にはＡＰＰ遺伝子に変異が認められる場合もあり、こ
の変異遺伝子を導入した細胞では、Ａβの産生・分泌量
の増加が指摘されている（例、ネイチャー（Nature）、
３６０巻、６７２頁（１９９２）、サイエンス（Scienc
e）、２５９巻、５１４頁（１９９３）、サイエンス（S
cience）、２６４巻、１３３６頁（１９９４）等）。し
たがって、特に家族性アルツハイマー病などの遺伝的に
Ａβに起因する疾患（例、アルツハイマー病、ダウン症
など）に罹患する可能性が高い患者、外傷などにより脳
内でＡβ蛋白の増加を起こす患者等、脳内でＡβ蛋白の
増加している患者に対して、βセクレターゼを阻害する
薬剤はＡβの産生・分泌を阻害し、該疾患の予防・治療
薬として有用であると考えられる。また、βセクレター
ゼが阻害されると、ＡＰＰよりＡβができる代謝経路が
阻害・抑制される一方、αセクレターゼにより産生され
る分泌型ＡＰＰ（ｓＡＰＰαと略記する）の分泌が促進
される。ｓＡＰＰαは、神経栄養因子様作用を有するこ
とが報告されている（ニューロン（Neuron）、 １０
巻、２４３−２５４頁、（１９９３）、トレンドインニ
ューロサイエンス（TINS)、１６巻、４０９頁、（１９
９３）等）。かかる神経栄養因子様作用としては、
（１）神経細胞の生存・維持作用、（２）シナプスの形
成促進作用、（３）神経細胞死保護作用、（４）海馬で
の長期増強作用などが認められている。このため、βセ
クレターゼを阻害する薬剤は、ｓＡＰＰαの分泌を促進
することにより、（１）神経変性疾患、（２）脳血管障
害時、頭部外傷・脊髄損傷時、脳炎後遺症時または脳性
麻痺時の神経障害、（３）記憶障害または（４）精神疾
患などの予防・治療にも有用であると考えられる。

【０００３】一方、特開平１１−８００９８号公報に
は、式

【化７】 〔式中、Ａｒ'は置換基を有していてもよい芳香族基を
示し、Ｘは（ｉ）結合手、（ii）−Ｓ−、−ＳＯ−また
は−ＳＯ_２−、（iii）オキソおよびＣ_１−６アルキル
から選ばれる置換基を１ないし３個をそれぞれ有してい
てもよいＣ_１−６アルキレン、Ｃ_２−６アルケニレンま
たはＣ_２−６アルキニレン、（iv）−ＣＯ−Ｏ−または
（ｖ）式−（ＣＨ_２）ｐ−Ｘ^１−、−（ＣＨ_２）ｐ−Ｘ
^１−（ＣＨ _２）ｑ−、−（ＣＨ_２）ｒ−ＣＯ−Ｘ^１−、
−ＳＯ_２−ＮＲ^８−または−（ＣＨ _２）ｒ−ＳＯ_２−Ｎ
Ｒ^８−（式中、Ｘ^１は酸素原子またはＮＲ^８、Ｒ^８は水
素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基またはア
シル、ｐは０ないし５の整数、ｑは１ないし５の整数、
ｐ＋ｑは１ないし５の整数、およびｒは１ないし４の整
数を示す）で表される基を示し、Ｙは酸素原子または硫
黄原子を介していてもよく、かつ置換基を有していても
よい２価のＣ_１−６脂肪族炭化水素基を示し、Ｒ^１およ
びＲ^２はそれぞれ水素原子または置換基を有していても
よい低級アルキルを示し、あるいはＲ^１とＲ^２は隣接す
る窒素原子と共に置換基を有していてもよい含窒素複素
環を形成し、Ａ環は式−Ｘ−Ａｒ（式中、各記号は前記
と同意義を示す）で表される基の外に置換基をさらに有
していてもよいベンゼン環を示し、Ｂ環は式−Ｙ−ＮＲ
^１Ｒ^２（式中、各記号は前記と同意義を示す）で表され
る基の外に置換基をさらに有していてもよい４ないし８
員環を示す。〕で表される化合物またはその塩を含有し
てなるアミロイドβ蛋白産生・分泌阻害剤が記載されて
いる。ＥＰ−Ａ−７５４４５５には、下式

【化８】 〔式中、Ｘは水素原子、ハロゲン、アルコキシ、アルキ
ル、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、Ｒは水
素原子、ＣＨ_３又はその他の脂肪族、非環式もしくはア
リールラジカル、Ｒ’は水素原子など、Ｒ’’は水素原
子などを示す〕で表される化合物またはその塩がモノア
ミンオキシダーゼ（ＭＡＯ）阻害作用を有し、中枢神経
変性疾患（パーキンソン病、アルツハイマー病等）にお
ける神経保護剤として有用であると記載されている。特
開平２−９６５５２号公報（ＵＳＰ ５，１３７，９０
１）には、下式

【化９】 〔式中、Ｙは６個までの炭素原子を有する直鎖状もしく
は分枝鎖状の、置換もしくは非置換のアルキレン鎖、Ｚ
は式−ＮＲ_２Ｒ_３、−ＯＲ_４等の基、Ｒ_２およびＲ_３は
同一もしくは異なり水素、アルキル、アルケニルまたは
シクロアルキル、あるいはハロゲン等で置換されていて
もよいアリール等、Ｒ_４は水素、アルキルまたはアルケ
ニル等、Ｒ_１は水素、アルキル、アラルキル、ヘテロア
リールアルキルまたは基−（Ｙ_１−Ｚ_１）（Ｙ_１および
Ｚ_１は、同一もしくは異なって前記ＹおよびＺと同意
義）、ＡおよびＤは式−ＣＨ_２、Ｏ、Ｓ、ＮＲ_１３であ
るか、あるいはＣ＝ＣまたはＣ＝ＮＨ二重結合の−ＣＨ
またはＮの部分、ただしＡのみまたはＤのみは酸素、イ
オウまたはＮ−Ｒ_１３、Ｒ_１３は水素、アルキル、アル
コキシ、アシル、アルコキシカルボニルまたはアルキル
スルホニル、Ｂは式−ＣＨ_２、

【化１０】 ＥおよびＦは同一もしくは異なって、水素、アルキル、
アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、トリフルオロ
メチル、トリフルオロメトキシまたは式−ＣＯＮＲ_２Ｒ
_３の基、Ｒ_２およびＲ_３は前述と同意義、ＥおよびＦは
一緒になって６個の炭素原子を有する置換もしくは非置
換の炭素環を形成する〕で表される化合物が、セロトニ
ン受容体に対する作用薬、部分的作用薬および拮抗剤の
作用を有し、中枢神経の疾患等の処置に適すると記載さ
れている。特開昭６３−７７８４２号公報には、下式

【化１１】 〔式中、ｎは１または２、Ａはカルボニル、かつＲ_７は
水素原子、またはＡは式：−ＣＨＲ_８−（Ｒ_８は水素原
子、アルカノイルオキシまたはアルコキシカルボニルを
表す）、かつＲ７は水素原子またはＲ_７とＲ_８が一緒に
もう一つの結合を形成、Ｅはアルキルで置換されていて
もよい炭素原子数３または４の直鎖状アルキレン、Ｇは
アルキルで置換されていてもよい炭素原子数２〜５の直
鎖状アルキレン、Ｒ_１は水素原子、トリフルオロメチ
ル、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミ
ノ、アルキル基、ヒドロキシ、アルコキシまたはフェニ
ルアルコキシ、Ｒ_２は水素、ハロゲン原子、ヒドロキ
シ、アルコキシ、フェニルアルコキシまたはアルキル、
またはＲ_１とＲ_２が一緒に炭素原子数１または２のアル
キレンジオキシ、Ｒ_３は水素原子、炭素原子数３〜５の
アルケニルまたはアルキル、Ｒ_４は水素原子、ハロゲン
原子、アルキル等、Ｒ_５は水素原子、ハロゲン原子、ア
ルキル等、Ｒ_６は水素原子、ハロゲン原子、アルキル等
を表す〕で表される化合物が、心拍数低下作用および心
臓のＯ_２−要求量の減少作用を有し、洞性頻拍の治療お
よび虚血性心臓疾患の予防ならびに治療に適していると
記載されている。ＷＯ ９２／１５５５８には、下式

【化１２】 〔式中、ｎは１〜４の整数を示す〕で表される化合物
が、トロンボキサンＡ２拮抗作用を有する化合物の中間
体として記載されている。ＷＯ ９５／３２９６７に
は、下式

【化１３】 〔式中、ＡはＣＯＮＲ、Ｒは水素原子又はＣ_１−６アル
キル、Ｑは置換基を有していてもよい、酸素原子、窒素
原子又は硫黄原子から選ばれるヘテロ原子１〜３個を含
む５〜７員環、Ｒ_１は水素原子、ハロゲン等、Ｒ_２およ
びＲ_３は各々水素原子、ハロゲン等、Ｒ_４およびＲ_５は
各々水素原子又はＣ_１−６アルキル、Ｒ_６はハロゲン
等、Ｒ_７およびＲ_８は各々水素原子、Ｃ_１−６アルキ
ル、アラルキル又は隣接する窒素原子と共に置換基を有
していてもよい、酸素原子、窒素原子又は硫黄原子から
選ばれるヘテロ原子を１〜２個含む５〜７員複素環、ｍ
は０〜４、およびｎは０、１又は２を示す〕で表わされ
るアミド誘導体が５ＨＴ１Ｄアンタゴニスト作用を有
し、中枢神経系疾患の治療に有用であると記載されてい
る。特開平２−９１０５２号公報には、下式 〔式中、Ｒ^１とＲ^２は、それぞれ独立して、水素原子又
は、置換基を有していてもよい炭化水素残基を示すか、
あるいは、隣接する窒素原子とともに縮合複素環基を形
成し、Ｒ^３とＲ^４は、Ｒ^３が水素原子又は、それぞれ置
換基を有していてもよい炭化水素残基若しくはアシル基
を示し、Ｒ^４が水素原子を示すか、あるいはＲ^３とＲ^４
が結合して−（ＣＨ_２）ｍ−ＣＯ−，−ＣＯ−（Ｃ
Ｈ_２）ｍ−または−（ＣＨ_２）ｍ＋１−（式中、ｍは
０，１，又は２を示す）を形成し、Ａは−（ＣＨ_２）ｌ
−（式中、ｌは０，１，又は２を示す）又は、−ＣＨ＝
ＣＨ−を示し、Ｘは１以上の置換基を示し、ｎは４乃至
７の整数を示す。〕で表わされる置換アミン類又は、そ
の塩を含有するコリンエステラーゼ阻害剤が記載されて
いる。特開平２−７３０６９号公報には、モノアミンオ
キシダーゼ禁止活性を有するチアゾール誘導体が開示さ
れている。特開平５−２３９００５号公報には、老人性
痴呆の治療に有用なＮ−（２−アミノエチル）ベンズア
ミド類が開示されている。特表平９−５０７０６９号公
報には、ホスホリパーゼＡ_２阻害作用を有し、老人性痴
呆などの治療に有用な化合物が開示されている。ＷＯ９
１／１９６９７には、アンギオテンシンII拮抗作用を有
するピリジン誘導体が開示されている。特表平７−５０
８０３８号公報（ＷＯ９３／２３０４０）には、５α−
レダクターゼ阻害作用を有する４−アザステロイドの１
７−エーテルおよびチオエーテルが開示されている。米
国特許第６０４８８７７号公報には、テトラロン誘導体
を投与する心不整脈の治療方法が記載されている。ＷＯ
９８／０６６９１には、ナフタレン環を有するアミン
化合物等を包含する樹状化合物が、癌、アルツハイマー
病、血栓症、炎症性疾患、細菌抵抗性を包含する広範な
疾患の治療に有用であると記載されている。特表平６−
５０３９４８号公報（ＷＯ９２／０３５４２）には、β
−蛋白質ドメインの外側かつβ−タンパク質のＮ−末端
に近い部位でβ−蛋白質プレカーサーを切断する能力を
有する蛋白分解因子が記載されている。特表平８−５０
２５８７号公報（ＷＯ９４／１０５６９）には、β−ア
ミロイド・ペプチド（βＡＰ）生産阻害剤の同定方法が
記載されている。特開平７−１６５６０６号公報には、
βＡＰ産生インヒビターの同定法が記載されている。特
表平１０−５０９７９７号公報（ＷＯ９６／１５４５
２）には、液性サンプル中の可溶性アミロイドβペプチ
ドを検出する方法が記載されている。特表平１１−５０
７５３８号公報（ＷＯ９６／４０８８５）には、β−ア
ミロイドペプチド開裂位置においてβ−アミロイド前駆
タンパク質を特異的に開裂する単離され、精製された酵
素を含む組成物が記載されている。特開平９−１７８７
４３号公報には、アミロイドβプロテインまたは可溶性
アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）に対する抗体を
使用することを特徴とする可溶性ＡＰＰの定量法が記載
されている。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】優れたβセクレターゼ
阻害作用を有し、かつ医薬品として十分満足できる化合
物の開発が切望されている。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、βセクレ
ターゼ阻害作用を有する化合物につき、鋭意検討を重ね
た結果、式

【化１４】 〔式中、Ａｒは置換基を有していてもよい芳香族基を示
し、Ｘは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ−、−ＳＯ−、−ＳＯ
_２−、−ＮＲ^８−、−ＣＯＮＲ^８−、−ＳＯ_２ＮＲ^８−
および−ＣＯＯ−から選ばれる２価の基（Ｒ^８は水素原
子、置換基を有していてもよい炭化水素基またはアシル
を示す）、これらの２価の基を１または２個含んでいて
もよい２価のＣ_１−６脂肪族炭化水素基または結合手を
示し、Ｙは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ−、−ＳＯ−、−Ｓ
Ｏ_２−、−ＮＲ^８−、−ＣＯＮＲ^８−、−ＳＯ_２ＮＲ^８
−および−ＣＯＯ−から選ばれる２価の基（Ｒ^８は水素
原子、置換基を有していてもよい炭化水素基またはアシ
ルを示す）またはこれらの２価の基を１または２個含ん
でいてもよい２価のＣ_１−６脂肪族炭化水素基を示し、
Ｒ^１およびＲ^２は水素原子または置換基を有していても
よい炭化水素基を示し、Ｒ^１とＲ^２は隣接する窒素原子
と共に置換基を有していてもよい含窒素複素環を形成し
てもよく、Ａ環はさらに置換基を有していてもよい環を
示す。〕で表される化合物（以下、本明細書中、化合物
（Ｉ）と称する。）またはその塩が、予想外にも優れた
βセクレターゼ阻害作用を有することを見出した。さら
に、本発明者らは、これらの知見に基づいて検討を重ね
た結果、本発明を完成するに至った。

【０００６】すなわち、本発明は、（１） 上記化合物
（Ｉ）またはその塩を含有してなるβセクレターゼ阻害
剤、（２）式

【化１５】 〔式中、Ａｒは置換基を有していてもよい芳香族基を示
し、Ｘは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ−、−ＳＯ−、−ＳＯ
_２−、−ＮＲ^８−、−ＣＯＮＲ^８−、−ＳＯ_２ＮＲ^８−
および−ＣＯＯ−から選ばれる２価の基（Ｒ^８は水素原
子、置換基を有していてもよい炭化水素基またはアシル
を示す）、これらの２価の基を１または２個含んでいて
もよい２価のＣ_１−６脂肪族炭化水素基または結合手を
示し、Ｙは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ−、−ＳＯ−、−Ｓ
Ｏ_２−、−ＮＲ^８−、−ＣＯＮＲ^８−、−ＳＯ_２ＮＲ^８
−および−ＣＯＯ−から選ばれる２価の基（Ｒ^８は水素
原子、置換基を有していてもよい炭化水素基またはアシ
ルを示す）またはこれらの２価の基を１または２個含ん
でいてもよい２価のＣ_１−６脂肪族炭化水素基を示し、
Ｒ^１およびＲ^２は水素原子または置換基を有していても
よい炭化水素基を示し、Ｒ^１とＲ^２は隣接する窒素原子
と共に置換基を有していてもよい含窒素複素環を形成し
てもよく、Ａ環はさらに置換基を有していてもよい環を
示す。〕で表される化合物（以下、本明細書中、化合物
（Ｉ’）と称する場合がある）またはその塩を含有して
なる上記（１）記載のβセクレターゼ阻害剤、（３）
式

【化１６】 〔式中、Ａｒは置換基を有していてもよい芳香族基を示
し、Ｘは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ−、−ＳＯ−、−ＳＯ
_２−、−ＮＲ^８−、−ＣＯＮＲ^８−、−ＳＯ_２ＮＲ^８−
および−ＣＯＯ−から選ばれる２価の基（Ｒ^８は水素原
子、置換基を有していてもよい炭化水素基またはアシル
を示す）、これらの２価の基を１または２個含んでいて
もよい２価のＣ_１−６脂肪族炭化水素基または結合手を
示し、Ｙは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ−、−ＳＯ−、−Ｓ
Ｏ_２−、−ＮＲ^８−、−ＣＯＮＲ^８−、−ＳＯ_２ＮＲ^８
−および−ＣＯＯ−から選ばれる２価の基（Ｒ^８は水素
原子、置換基を有していてもよい炭化水素基またはアシ
ルを示す）またはこれらの２価の基を１または２個含ん
でいてもよい２価のＣ_１−６脂肪族炭化水素基を示し、
Ｒ^１およびＲ^２は水素原子または置換基を有していても
よいＣ_１−６アルキルを示し、Ｒ^１とＲ^２は隣接する窒
素原子と共に置換基を有していてもよい含窒素複素環を
形成してもよく、Ａ^１環はさらに置換基を有していても
よいベンゼン環を、Ｂ環はさらに置換基を有していても
よい４ないし８員環を示す。〕で表される化合物（以
下、本明細書中、化合物（Ｉａ）と称する場合がある）
またはその塩を含有してなる上記（１）記載の阻害剤、
（４） 式

【化１７】 〔式中、Ａｒは置換基を有していてもよい芳香族基を示
し、Ｘは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ−、−ＳＯ−、−ＳＯ
_２−、−ＮＲ^８−、−ＣＯＮＲ^８−、−ＳＯ_２ＮＲ^８−
および−ＣＯＯ−から選ばれる２価の基（Ｒ^８は水素原
子、置換基を有していてもよい炭化水素基またはアシル
を示す）、これらの２価の基を１または２個含んでいて
もよい２価のＣ_１−６脂肪族炭化水素基または結合手を
示し、Ｙは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ−、−ＳＯ−、−Ｓ
Ｏ_２−、−ＮＲ^８−、−ＣＯＮＲ^８−、−ＳＯ_２ＮＲ^８
−および−ＣＯＯ−から選ばれる２価の基（Ｒ^８は水素
原子、置換基を有していてもよい炭化水素基またはアシ
ルを示す）またはこれらの２価の基を１または２個含ん
でいてもよい２価のＣ_１−６脂肪族炭化水素基を示し、
Ｒ^１およびＲ^２は水素原子または置換基を有していても
よいＣ_１−６アルキルを示し、Ｒ^１とＲ^２は隣接する窒
素原子と共に置換基を有していてもよい含窒素複素環を
形成してもよく、Ａ^２環はさらに置換基を有していても
よい単環式芳香環を示す。〕で表される化合物（以下、
本明細書中、化合物（Ｉｂ）と称する場合がある）また
はその塩を含有してなる上記（１）記載の阻害剤、
（５） Ａｒで示される芳香族基が単環式芳香族基、環
集合芳香族基または縮合芳香族基である上記（１）記載
の阻害剤、（６） Ａｒが置換基を有していてもよい環
集合芳香族基である上記（１）記載の阻害剤、（７）
環集合芳香族基がビフェニリルである上記（６）記載の
阻害剤、（８） Ｘが−（ＣＨ_２）ｐＯ−（ｐは１ない
し３の整数を示す）、−ＣＯＮＨ−、−ＳＯ_２ＮＨ−ま
たはＣ_１−３アルキレンである上記（１）記載の阻害
剤、（９） ＹがＣ_１−３アルキレン、−（ＣＨ_２）ｑ
ＣＯＮＲ^９（ＣＨ_２）ｒ−（式中、ｑおよびｒはそれぞ
れ０ないし３でありかつ、その合計が３以下の整数を、
Ｒ^９は水素原子またはハロゲン化されていてもよいＣ
_１−６アルキルまたはハロゲン化されていてもよいＣ
_１−６アルキル−カルボニルを示す）または−（Ｃ
Ｈ_２）ｑＣＯＯ（ＣＨ_２）ｒ−（式中の記号は前記と同
意義を示す）である上記（１）記載の阻害剤、（１０）
Ａ環で示される環が単環式芳香環または縮合芳香環で
ある上記（１）記載の阻害剤、（１１） Ａ環が各々ハ
ロゲン原子または／およびＣ_１−６アルコキシで置換さ
れていてもよいベンゼン環、６員含窒素芳香族複素環ま
たはテトラリン環である上記（１）記載の阻害剤、（１
２） Ａ環がＡｒ−Ｘ−で表わされる基および

【化１８】 で表わされる基の二置換ベンゼン環またはテトラリン環
である上記（１）記載の阻害剤、（１３） Ａｒがビフ
ェニリルで、Ｘが−（ＣＨ_２）ｐＯ−（ｐは１ないし３
の整数を示す）、−ＣＯＮＨ−、−ＳＯ_２ＮＨ−または
Ｃ_１−３アルキレンで、ＹがＣ_１−３アルキレンまたは
−（ＣＨ_２）ｑＣＯＮＨ（ＣＨ_２）ｒ−（式中、ｑおよ
びｒはそれぞれ０ないし３でありかつ、その合計が３以
下の整数を示す）で、Ｒ^１およびＲ^２がそれぞれ水素原
子またはＣ_１−６アルキルを示すか、あるいはＲ^１とＲ
^２とが隣接する窒素原子と共に５または６員の含窒素複
素環を形成し、Ａ環が各々ハロゲン原子または／および
Ｃ_１−６アルコキシで置換されていてもよいベンゼン
環、６員含窒素芳香族複素環またはテトラリン環である
上記（１）記載の阻害剤、（１４） Ａ環がＡｒ−Ｘ−
で表わされる基および

【化１９】 で表わされる基の二置換ベンゼン環またはテトラリン環
である上記（１３）記載の阻害剤、（１５） βセクレ
ターゼに関与する（ｉ）神経変性疾患、（ｉｉ）脳血管
障害時、頭部外傷・脊髄損傷時、脳炎後遺症時または脳
性麻痺時の神経障害、（ｉｉｉ）記憶障害または（ｉ
ｖ）精神疾患の予防・治療剤である上記（１）記載の阻
害剤、（１６） ｓＡＰＰαの分泌を促進すること、ま
たはｓＡＰＰαの分泌を促進し、かつβアミロイド蛋白
の産生・分泌を阻害することによる（ｉ）神経変性疾
患、（ｉｉ）脳血管障害時、頭部外傷・脊髄損傷時、脳
炎後遺症時または脳性麻痺時の神経障害、（ｉｉｉ）記
憶障害または（ｉｖ）精神疾患の予防・治療剤である上
記（１）記載の阻害剤、（１７） 神経変性疾患がアル
ツハイマー病またはパーキンソン病である上記（１５）
または（１６）記載の阻害剤、（１８） ｓＡＰＰα分
泌促進剤である上記（１）記載の阻害剤、（１９） 神
経栄養因子様作用剤である請求項１記載の阻害剤、（２
０） 頭部外傷・脊髄損傷時、脳炎後遺症時若しくは脳
性麻痺時の神経障害または精神疾患の予防・治療剤であ
る上記（１）記載の阻害剤、（２１） ｓＡＰＰα分泌
促進剤、神経栄養因子様作用剤あるいは頭部外傷・脊髄
損傷時、脳炎後遺症時もしくは脳性麻痺時の神経障害、
記憶障害または精神疾患の予防・治療剤の製造における
上記（１）記載のβセクレターゼ阻害剤の使用、およ
び、（２２） 上記（１）記載のβセクレターゼ阻害剤
の有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする、βセ
クレターゼに関与する（ｉ）神経変性疾患、（ｉｉ）脳
血管障害時、頭部外傷・脊髄損傷時、脳炎後遺症時また
は脳性麻痺時の神経障害、（ｉｉｉ）記憶障害または
（ｉｖ）精神疾患の治療方法など、に関する。

【０００７】本明細書中、「ハロゲン化されていてもよ
いＣ_１−６アルキル」としては、例えば，１ないし５
個、好ましくは１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ
素、塩素、臭素、ヨウ素など）を有していてもよいＣ
_１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅ
ｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシルなど）が用いられ
る。具体例としては、例えば、メチル、クロロメチル、
ジフルオロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロメ
チル、エチル、２−ブロモエチル、２，２，２−トリフ
ルオロエチル、ペンタフルオロエチル、プロピル、３，
３，３−トリフルオロプロピル、イソプロピル、ブチ
ル、４，４，４−トリフルオロブチル、イソブチル、ｓ
ｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペン
チル、ネオペンチル、５，５，５−トリフルオロペンチ
ル、ヘキシル、６，６，６−トリフルオロヘキシルなど
が用いられる。本明細書中、「ハロゲン化されていても
よいＣ_３−６シクロアルキル」としては、例えば、１な
いし５個、好ましくは１ないし３個のハロゲン原子
（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）を有していて
もよいＣ_３−６シクロアルキル（例、シクロプロピル、
シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなど）
などが用いられる。具体例としては、例えば、シクロプ
ロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシ
ル、４，４−ジクロロシクロヘキシル、２，２，３，３
−テトラフルオロシクロペンチル、４−クロロシクロヘ
キシルなどが用いられる。本明細書中、「ハロゲン化さ
れていてもよいＣ_１−６アルコキシ」としては、例え
ば、１ないし５個、好ましくは１ないし３個のハロゲン
原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）を有して
いてもよいＣ_１−６アルコキシ（例、メトキシ、エトキ
シ、プロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシなど）など
が用いられる。具体例としては、例えば、メトキシ、ジ
フルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、
２，２，２−トリフルオロエトキシ、プロポキシ、イソ
プロポキシ、ブトキシ、４，４，４−トリフルオロブト
キシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ペンチルオキ
シ、ヘキシルオキシなどが用いられる。

【０００８】本明細書中、「ハロゲン化されていてもよ
いＣ_１−６アルキルチオ」としては、例えば、１ないし
５個、好ましくは１ないし３個のハロゲン原子（例、フ
ッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）を有していてもよいＣ
_１−６アルキルチオ（例、メチルチオ、エチルチオ、プ
ロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、ｓｅｃ−
ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオなど）などが用いら
れる。具体例としては、例えば、メチルチオ、ジフルオ
ロメチルチオ、トリフルオロメチルチオ、エチルチオ、
プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、４，
４，４−トリフルオロブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキ
シルチオなどが用いられる。本明細書中、「ハロゲン化
されていてもよいＣ_１−６アルキル−カルボニル」とし
ては、例えば、１ないし５個、好ましくは１ないし３個
のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素な
ど）を有していてもよいＣ_１−６アルキル−カルボニル
（例、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、ペンタノ
イル、ヘキサノイルなど）などが用いられる。具体例と
しては、例えば、アセチル、モノクロロアセチル、トリ
フルオロアセチル、トリクロロアセチル、プロパノイ
ル、ブタノイル、ペンタノイル、ヘキサノイルなどが用
いられる。本明細書中、「ハロゲン化されていてもよい
Ｃ_１−６アルキルスルホニル」としては、例えば、１な
いし５個、好ましくは１ないし３個のハロゲン原子
（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）を有していて
もよいＣ_１−６アルキルスルホニル（例、メチルスルホ
ニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプ
ロピルスルホニル、ブチルスルホニル、ｓｅｃ−ブチル
スルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルなど）などが
用いられる。具体例としては、例えば、メチルスルホニ
ル、ジフルオロメチルスルホニル、トリフルオロメチル
スルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、
イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、４，４，
４−トリフルオロブチルスルホニル、ペンチルスルホニ
ル、ヘキシルスルホニルなどが用いられる。本明細書
中、「ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキル−
カルボキサミド」としては、例えば、１ないし５個、好
ましくは１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩
素、臭素、ヨウ素など）を有していてもよいＣ_１−６ア
ルキル−カルボキサミド（例、アセトアミドなど）など
が用いられる。具体例としては、例えば、アセトアミ
ド、トリフルオロアセトアミド、プロパンアミド、ブタ
ンアミドなどが用いられる。

【０００９】前記式中、Ａｒで示される芳香族基として
は、例えば、単環式芳香族基、環集合芳香族基、縮合芳
香族基などが用いられる。該「単環式芳香族基」として
は、例えば、ベンゼン環または５または６員芳香族複素
環から任意の１個の水素原子を除いてできる１価基が用
いられる。該「５または６員芳香族複素環」としては、
例えば、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素
原子から選ばれるヘテロ原子１個以上（例えば１〜３
個、好ましくは１〜２個)を含む５または６員芳香族複
素環などが用いられる。具体的には、チオフェン、フラ
ン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、チアゾー
ル、オキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、
ピリダジン環などが用いられる。上記の単環式芳香族基
の具体例としては、フェニル、２−または３−チエニ
ル、２−または３−フリル、１−，２−または３−ピロ
リル、２−または４−イミダゾリル、３−または４−ピ
ラゾリル、２−，４−または５−チアゾリル、２−，４
−または５−オキサゾリル、２−，３−または４−ピリ
ジル、２−ピラジニル、２−，４−または５−ピリミジ
ニル、３−または４−ピリダジニルなどが用いられ、な
かでもフェニルなどが好ましい。

【００１０】該「環集合芳香族基」としては、例えば、
２個以上（好ましくは２または３個）の芳香環が単結合
で直結していて、環を直結している結合の数が環系の数
より1個少ない芳香環集合体から任意の水素原子１個を
除いた基などが用いられる。該「芳香環」としては、芳
香族炭化水素、芳香族複素環などが用いられる。該「芳
香族炭化水素」としては、例えば、炭素数６ないし１４
個の単環式または縮合多環式（例えば、２または３環
式）芳香族炭化水素（例、ベンゼン、ナフタレン、イン
デン、アントラセンなど)などが用いられる。該「芳香
族複素環」としては、例えば、炭素原子以外に窒素原
子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子1
個以上（例えば１〜４個、好ましくは１〜２個）を含む
５ないし１４員、好ましくは５ないし１０員の芳香族複
素環などが用いられる。具体的には、チオフェン、ベン
ゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンズイミダゾール、ベ
ンズオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンズイソチア
ゾール、ナフト［２，３−ｂ］チオフェン、フラン、フ
ェノキサチイン、ピロール、イミダゾール、ピラゾー
ル、オキサゾール、イソオキサゾール、１，２，４−オ
キサジアゾール、１，３，４−オキサジアゾール、１，
２，４−チアジアゾール、１，３，４−チアジアゾー
ル、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、イ
ンドール、イソインドール、１Ｈ−インダゾール、プリ
ン、４Ｈ−キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタ
ラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シ
ンノリン、カルバゾール、β−カルボリン、フェナント
リジン、アクリジン、フェナジン、チアゾール、イソチ
アゾール、フェノチアジン、フラザン、フェノキサジ
ン、フタルイミド、２−，３−または４−ピリドン、２
−，３または４−キノロンなどの芳香族複素環、または
これらの環（好ましくは単環）が１ないし複数個（好ま
しくは１または２個）の芳香環（例、ベンゼン環等）と
縮合して形成された環などが用いられる。これらの芳香
環が単結合で直結した芳香環集合体としては、例えば、
ベンゼン環、ナフタレン環および５ないし１０員（好ま
しくは５または６員）芳香族複素環から選ばれる２また
は３個（好ましくは２個）で形成される芳香環集合体な
どが用いられる。この芳香環集合体の好ましい例として
は、ベンゼン、ナフタレン、ピリジン、ピリミジン、チ
オフェン、フラン、チアゾール、イソチアゾール、オキ
サゾール、１，２，４−オキサジアゾール、１，３，４
−オキサジアゾール、１，２，４−チアジアゾール、
１，３，４−チアジアゾール、キノリン、イソキノリ
ン、インドール、ベンゾチオフェン、ベンズオキサゾー
ル、ベンゾチアゾールおよびベンゾフランから選ばれる
２または３個の芳香環からなる芳香環集合体などが挙げ
られる。より具体例には、例えば、２−，３−または４
−ビフェニリル、３−（１−ナフチル）−１，２，４−
オキサジアゾール−５−イル、３−（２−ナフチル）−
１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、３−（２−
ベンゾフラニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５
−イル、３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール
−５−イル、３−（２−ベンズオキサゾリル）−１，
２，４−オキサジアゾール−２−イル、３−（３−イン
ドリル）−１，２，４−オキサジアゾール−２−イル、
３−（２−インドリル）−１，２，４−オキサジアゾー
ル−２−イル、４−フェニルチアゾール−２−イル、４
−（２−ベンゾフラニル）チアゾール−２−イル、４−
フェニル−１，３−オキサゾール−５−イル、５−フェ
ニルイソチアゾール−４−イル、５−フェニルオキサゾ
ール−２−イル、４−（２−チエニル）フェニル、４−
（３−チエニル）フェニル、３−（３−ピリジル）フェ
ニル、４−（３−ピリジル）フェニル、６−フェニル−
３−ピリジル、５−フェニル−１，３，４−オキサジア
ゾール−２−イル、４−（２−ナフチル）フェニル、４
−（２−ベンゾフラニル）フェニル、４，４’−テルフ
ェニルなどが用いられ、特にビフェニリル（２−，３−
または４−ビフェニリル）が好ましい。

【００１１】該「縮合芳香族基」としては、縮合多環式
（好ましくは２ないし４環式、好ましくは２または３環
式）芳香環から任意の１個の水素原子を除いてできる１
価基などが用いられる。該「縮合多環式芳香環」として
は、縮合多環式芳香族炭化水素、縮合多環式芳香族複素
環などが用いられる。該「縮合多環式芳香族炭化水素」
としては、例えば、炭素数９ないし１４個の縮合多環式
（２または３環式）芳香族炭化水素（例、ナフタレン、
インデン、アントラセンなど）などが用いられる。該
「縮合多環式芳香族複素環」としては、例えば、炭素原
子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれ
るヘテロ原子を１個以上（例えば１〜４個）を含む９な
いし１４員、好ましくは９または１０員の縮合多環式芳
香族複素環などが用いられる。具体的には、ベンゾフラ
ン、ベンズイミダゾール、ベンズオキサゾール、ベンゾ
チアゾール、ベンズイソチアゾール、ナフト［２，３−
ｂ］チオフェン、イソキノリン、キノリン、インドー
ル、キノキサリン、フェナントリジン、フェノチアジ
ン、フェノキサジン、フタルイミドなどの芳香族複素環
などが用いられる。上記した縮合芳香族基の具体例とし
ては、例えば、１−ナフチル、２−ナフチル、２−キノ
リル、３−キノリル、４−キノリル、２−ベンゾフラニ
ル、２−ベンゾチアゾリル、２−ベンズイミダゾリル、
１−インドリル、２−インドリル、３−インドリルなど
が挙げられ、なかでも１−ナフチル、２−ナフチルなど
が好ましい。

【００１２】Ａｒで示される芳香族基の置換基として
は、例えば、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、
ヨウ素など）、Ｃ_１−３アルキレンジオキシ（例、メチ
レンジオキシ、エチレンジオキシなど）、ニトロ、シア
ノ、ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキル、Ｃ
_６−１０アリールオキシ−Ｃ_１−６アルキル（例、フェ
ノキシメチルなど）、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_６−１０ア
リール−Ｃ_２−６アルケニル（例、メチルフェニルエテ
ニルなど）、ハロゲン化されていてもよいＣ_{３− ６}シク
ロアルキル、置換基を有していてもよいＣ_７−１６アラ
ルキル、ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルコキ
シ、ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキルチ
オ、ヒドロキシ、置換基を有していてもよいＣ_６−１０
アリールオキシ、Ｃ_６−１０アリール−Ｃ_７−１６アラ
ルキルオキシ（例、フェニルベンジルオキシなど）、ア
ミノ、モノ−Ｃ_１−６アルキルアミノ（例、メチルアミ
ノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミ
ノ、ブチルアミノなど）、ジ−Ｃ_１−６アルキルアミノ
（例、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルア
ミノ、ジブチルアミノ、エチルメチルアミノなど）、置
換基を有していてもよい５ないし７員飽和環状アミノ、
アシル、アシルアミノ、アシルオキシなどが用いられ
る。該「芳香族基」は、例えば上記置換基を、芳香族基
の置換可能な位置に１ないし５個、好ましくは１ないし
３個有していてもよく、置換基数が２個以上の場合、各
置換基は同一または異なっていてもよい。

【００１３】これらＡｒで示される芳香族基の置換基の
うち、「置換基を有していてもよいＣ_７−１６アラルキ
ル」の「Ｃ_７−１６アラルキル」としては、例えば、ベ
ンジル、フェネチル、ナフチルメチルなどが用いられ
る。「置換基を有していてもよいＣ_６−１０アリールオ
キシ」の「Ｃ_６−１０アリールオキシ」としては、例え
ば、フェニルオキシ、ナフチルオキシなどが用いられ
る。これら「置換基を有していてもよいＣ_７−１６アラ
ルキル」および「置換基を有していてもよいＣ_６−１０
アリールオキシ」の「置換基」としては、それぞれ、例
えば、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素
など）、Ｃ_{１− ３}アルキレンジオキシ（例、メチレンジ
オキシ、エチレンジオキシなど）、ニトロ、シアノ、ハ
ロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキル、ハロゲン
化されていてもよいＣ_３−６シクロアルキル、ハロゲン
化されていてもよいＣ_１−６アルコキシ、ハロゲン化さ
れていてもよいＣ_１−６アルキルチオ、ヒドロキシ、ア
ミノ、モノ−Ｃ_１−６アルキルアミノ（例、メチルアミ
ノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミ
ノ、ブチルアミノなど）、ジ−Ｃ_１−６アルキルアミノ
（例、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルア
ミノ、ジブチルアミノ、エチルメチルアミノなど）、ホ
ルミル、カルボキシ、カルバモイル、ハロゲン化されて
いてもよいＣ_１−６アルキル−カルボニル、Ｃ_１−６ア
ルコキシ−カルボニル（例、メトキシカルボニル、エト
キシカルボニル、プロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニルなど）、モノ−Ｃ_１−６アルキル−カ
ルバモイル（例、メチルカルバモイル、エチルカルバモ
イルなど）、ジ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル
（例、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、
エチルメチルカルバモイルなど）、ハロゲン化されてい
てもよいＣ_１−６アルキルスルホニル、ホルミルアミ
ノ、ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキル−カ
ルボキサミド、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボキサミド
（例、メトキシカルボキサミド、エトキシカルボキサミ
ド、プロポキシカルボキサミド、ブトキシカルボキサミ
ドなど）、Ｃ_１−６アルキルスルホニルアミノ（例、メ
チルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノな
ど）、Ｃ_１−６アルキル−カルボニルオキシ（例、アセ
トキシ、プロパノイルオキシなど）、Ｃ_１−６アルコキ
シ−カルボニルオキシ（例、メトキシカルボニルオキ
シ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニル
オキシ、ブトキシカルボニルオキシなど）、モノ−Ｃ
_１−６アルキル−カルバモイルオキシ（例、メチルカル
バモイルオキシ、エチルカルバモイルオキシなど）、ジ
−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイルオキシ（例、ジメチ
ルカルバモイルオキシ、ジエチルカルバモイルオキシな
ど）などが１ないし５個用いられる。

【００１４】Ａｒで示される芳香族基の置換基のうち、
「置換基を有していてもよい５ないし７員飽和環状アミ
ノ」の「５ないし７員飽和環状アミノ」としては、例え
ば、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペラジン−１−イ
ル、ピペリジノ、ピロリジン−１−イル、ヘキサメチレ
ン−１−イルなどが用いられる。これら「置換基を有し
ていてもよい５ないし７員飽和環状アミノ」の「置換
基」としては、例えば、ハロゲン化されていてもよいＣ
_１−６アルキル、置換基を有していてもよいＣ_{６ −１４}
アリール、置換基を有していてもよいＣ_７−１９アラル
キル、置換基を有していてもよい５ないし１０員芳香族
複素環基、置換基を有していてもよいＣ_{６ −１０}アリー
ル−カルボニル、ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６
アルキル−カルボニル、ハロゲン化されていてもよいＣ
_１−６アルキルスルホニルなどが１ないし３個用いられ
る。ここで、「置換基を有していてもよいＣ_６−１４ア
リール」の「Ｃ_６−１４アリール」としては、例えば、
フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、２−インデニ
ル、２−アンスリルなどが用いられる。好ましくはフェ
ニルなどである。「置換基を有していてもよいＣ
_７−１９アラルキル」の「Ｃ_７−１９アラルキル」とし
ては、例えば、ベンジル、フェネチル、ジフェニルメチ
ル、トリフェニルメチル、１−ナフチルメチル、２−ナ
フチルメチル、２，２−ジフェニルエチル、３−フェニ
ルプロピル、４−フェニルブチル、５−フェニルペンチ
ルなどが用いられ、好ましくはベンジルなどである。
「置換基を有していてもよい５ないし１０員芳香族複素
環基」の「５ないし１０員芳香族複素環基」としては、
例えば、２−，３−または４−ピリジル、１−，２−ま
たは３−インドリル、２−または３−チエニルなどが用
いられ、好ましくは、２−，３−または４−ピリジルな
どである。「置換基を有していてもよいＣ_６−１０アリ
ール−カルボニル」の「Ｃ _６−１０アリール−カルボニ
ル」としては、例えば、ベンゾイル、１−ナフトイル、
２−ナフトイルなどである。これら「置換基を有してい
てもよいＣ_６−１４アリール」、「置換基を有していて
もよいＣ_７−１９アラルキル」、「置換基を有していて
もよい５ないし１０員芳香族複素環基」および「置換基
を有していてもよいＣ_６−１０アリール−カルボニル」
がそれぞれ有していてもよい「置換基」としては、例え
ば、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素な
ど）、Ｃ_１−３アルキレンジオキシ（例、メチレンジオ
キシ、エチレンジオキシなど）、ニトロ、シアノ、ハロ
ゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキル、ハロゲン化
されていてもよいＣ_３−６シクロアルキル、ハロゲン化
されていてもよいＣ_{１− ６}アルコキシ、ハロゲン化され
ていてもよいＣ_１−６アルキルチオ、ヒドロキシ、アミ
ノ、モノ−Ｃ_１−６アルキルアミノ（例、メチルアミ
ノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミ
ノ、ブチルアミノなど）、ジ−Ｃ_１−６アルキルアミノ
（例、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルア
ミノ、ジブチルアミノ、エチルメチルアミノなど）、ホ
ルミル、カルボキシ、カルバモイル、ハロゲン化されて
いてもよいＣ_１−６アルキル−カルボニル、Ｃ_１−６ア
ルコキシ−カルボニル（例、メトキシカルボニル、エト
キシカルボニル、プロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニルなど）、モノ−Ｃ_１−６アルキル−カ
ルバモイル（例、メチルカルバモイル、エチルカルバモ
イルなど）、ジ−Ｃ_{１− ６}アルキル−カルバモイル
（例、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、
エチルメチルカルバモイルなど）、ハロゲン化されてい
てもよいＣ_１−６アルキルスルホニル、ホルミルアミ
ノ、ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキル−カ
ルボキサミド、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボキサミド
（例、メトキシカルボキサミド、エトキシカルボキサミ
ド、プロポキシカルボキサミド、ブトキシカルボキサミ
ドなど）、Ｃ_１−６アルキルスルホニルアミノ（例、メ
チルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノな
ど）、Ｃ_１−６アルキル−カルボニルオキシ（例、アセ
トキシ、プロパノイルオキシなど）、Ｃ_１−６アルコキ
シ−カルボニルオキシ（例、メトキシカルボニルオキ
シ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニル
オキシ、ブトキシカルボニルオキシなど）、モノ−Ｃ
_１−６アルキル−カルバモイルオキシ（例、メチルカル
バモイルオキシ、エチルカルバモイルオキシなど）、ジ
−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイルオキシ（例、ジメチ
ルカルバモイルオキシ、ジエチルカルバモイルオキシな
ど）などが１ないし５個用いられる。

【００１５】Ａｒで示される「置換基を有していてもよ
い芳香族基」の「置換基」としての「アシル」、「アシ
ルアミノ」および「アシルオキシ」における「アシル」
としては、例えば、 式：−ＣＯ−Ｒ^３、−ＣＯ−ＯＲ^３、−ＣＯ−ＮＲ^３Ｒ
^４、−ＣＳ−ＮＨＲ^３、−ＳＯ_２−Ｒ^３ａまたは−ＳＯ
−Ｒ^３ａ 〔式中、Ｒ^３は（ｉ）水素原子、（ii）置換基を有して
いてもよい炭化水素基、具体的には、置換基として、ハ
ロゲン原子、Ｃ_１−３アルキレンジオキシ、ニトロ、シ
アノ、ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキル、
ハロゲン化されていてもよいＣ_３−６シクロアルキル、
ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルコキシ、ハロ
ゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキルチオ、ヒドロ
キシ、アミノ、モノ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ−Ｃ
_１−６アルキルアミノ、置換基を有していてもよい５な
いし７員環状アミノ、ホルミル、カルボキシ、カルバモ
イル、ハロゲン化されていてもよいＣ _１−６アルキル−
カルボニル、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル、Ｃ
_６−１０アリール−カルボニル、Ｃ_６−１０アリールオ
キシ−カルボニル、Ｃ_７−１６アラルキルオキシ−カル
ボニル、モノ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル、ジ−
Ｃ_{１ −６}アルキル−カルバモイル、Ｃ_６−１０アリール
−カルバモイル、ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６
アルキルスルホニル、Ｃ_６−１０アリールスルホニル、
ホルミルアミノ、ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６
アルキル−カルボキサミド、Ｃ_６−１０アリール−カル
ボキサミド、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボキサミド、Ｃ
_１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ_１−６アルキル−
カルボニルオキシ、Ｃ_６−１０アリール−カルボニルオ
キシ、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニルオキシ、モノ−
Ｃ_１−６アルキル−カルバモイルオキシ、ジ−Ｃ_１−６
アルキル−カルバモイルオキシ、Ｃ_６−１０アリール−
カルバモイルオキシ、ニコチノイルオキシおよびＣ
_６−１０アリールオキシから選ばれる置換基１ないし５
個を有していてもよい炭化水素基、または（iii）置換
基を有していてもよい複素環基、具体的には、置換基と
して、ハロゲン原子、Ｃ_１−３アルキレンジオキシ、ニ
トロ、シアノ、ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６ア
ルキル、ハロゲン化されていてもよいＣ_３−６シクロア
ルキル、ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルコキ
シ、ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキルチ
オ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−Ｃ_１−６アルキルアミ
ノ、ジ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、置換基を有していて
もよい５ないし７員環状アミノ、ホルミル、カルボキ
シ、カルバモイル、ハロゲン化されていてもよいＣ
_１−６アルキル−カルボニル、Ｃ_１−６アルコキシ−カ
ルボニル、Ｃ_６−１０アリール−カルボニル、Ｃ
_６−１０アリールオキシ−カルボニル、Ｃ_７−１６アラ
ルキルオキシ−カルボニル、モノ−Ｃ_１−６アルキル−
カルバモイル、ジ−Ｃ_{１ −６}アルキル−カルバモイル、
Ｃ_６−１０アリール−カルバモイル、ハロゲン化されて
いてもよいＣ_１−６アルキルスルホニル、Ｃ_６−１０ア
リールスルホニル、ホルミルアミノ、ハロゲン化されて
いてもよいＣ_１−６アルキル−カルボキサミド、Ｃ
_６−１０アリール−カルボキサミド、Ｃ_１−６アルコキ
シ−カルボキサミド、Ｃ_１−６アルキルスルホニルアミ
ノ、Ｃ_１−６アルキル−カルボニルオキシ、Ｃ_６−１０
アリール−カルボニルオキシ、Ｃ_１−６アルコキシ−カ
ルボニルオキシ、モノ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイ
ルオキシ、ジ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイルオキ
シ、Ｃ_６−１０アリール−カルバモイルオキシ、ニコチ
ノイルオキシおよびＣ_６−１０アリールオキシから選ば
れる置換基１ないし５個を有していてもよい複素環基を
示し、

【００１６】Ｒ^３ａは（ｉ）置換基を有していてもよい
炭化水素基、具体的には、置換基として、ハロゲン原
子、Ｃ_１−３アルキレンジオキシ、ニトロ、シアノ、ハ
ロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキル、ハロゲン
化されていてもよいＣ_３−６シクロアルキル、ハロゲン
化されていてもよいＣ_１−６アルコキシ、ハロゲン化さ
れていてもよいＣ_１−６アルキルチオ、ヒドロキシ、ア
ミノ、モノ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ−Ｃ_１−６ア
ルキルアミノ、置換基を有していてもよい５ないし７員
環状アミノ、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、ハ
ロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキル−カルボニ
ル、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル、Ｃ _６−１０アリ
ール−カルボニル、Ｃ_６−１０アリールオキシ−カルボ
ニル、Ｃ_{７ −１６}アラルキルオキシ−カルボニル、モノ
−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル、ジ−Ｃ_１−６アル
キル−カルバモイル、Ｃ_６−１０アリール−カルバモイ
ル、ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキルスル
ホニル、Ｃ_６−１０アリールスルホニル、ホルミルアミ
ノ、ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキル−カ
ルボキサミド、Ｃ_６−１０アリール−カルボキサミド、
Ｃ_１−６アルコキシ−カルボキサミド、Ｃ_１−６アルキ
ルスルホニルアミノ、Ｃ_１−６アルキル−カルボニルオ
キシ、Ｃ_６−１０アリール−カルボニルオキシ、Ｃ
_１−６アルコキシ−カルボニルオキシ、モノ−Ｃ_１−６
アルキル−カルバモイルオキシ、ジ−Ｃ_{１− ６}アルキル
−カルバモイルオキシ、Ｃ_６−１０アリール−カルバモ
イルオキシ、ニコチノイルオキシおよびＣ_６−１０アリ
ールオキシから選ばれる置換基１ないし５個を有してい
てもよいから選ばれる置換基１ないし５個を有していて
もよい炭化水素基、または（ii）置換基を有していても
よい複素環基、具体的には、置換基として、ハロゲン原
子、Ｃ_１−３アルキレンジオキシ、ニトロ、シアノ、ハ
ロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキル、ハロゲン
化されていてもよいＣ_３−６シクロアルキル、ハロゲン
化されていてもよいＣ_１−６アルコキシ、ハロゲン化さ
れていてもよいＣ_１−６アルキルチオ、ヒドロキシ、ア
ミノ、モノ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ−Ｃ_１−６ア
ルキルアミノ、置換基を有していてもよい５ないし７員
環状アミノ、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、ハ
ロゲン化されていてもよいＣ_{１ −６}アルキル−カルボニ
ル、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル、Ｃ_６−１０アリ
ール−カルボニル、Ｃ_６−１０アリールオキシ−カルボ
ニル、Ｃ_７−１６アラルキルオキシ−カルボニル、モノ
−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル、ジ−Ｃ_{１− ６}アル
キル−カルバモイル、Ｃ_６−１０アリール−カルバモイ
ル、ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキルスル
ホニル、Ｃ_６−１０アリールスルホニル、ホルミルアミ
ノ、ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキル−カ
ルボキサミド、Ｃ_６−１０アリール−カルボキサミド、
Ｃ_１−６アルコキシ−カルボキサミド、Ｃ_１−６アルキ
ルスルホニルアミノ、Ｃ_１−６アルキル−カルボニルオ
キシ、Ｃ_６−１０アリール−カルボニルオキシ、Ｃ
_１−６アルコキシ−カルボニルオキシ、モノ−Ｃ_１−６
アルキル−カルバモイルオキシ、ジ−Ｃ_１−６アルキル
−カルバモイルオキシ、Ｃ_６−１０アリール−カルバモ
イルオキシ、ニコチノイルオキシおよびＣ_６−１０アリ
ールオキシから選ばれる置換基１ないし５個を有してい
てもよいから選ばれる置換基１ないし５個を有していて
もよい複素環基を示し、Ｒ^４は水素原子またはＣ_１−６
アルキルを示すか、あるいはＲ^３とＲ^４は隣接する窒素
原子と共に含窒素複素環を形成していてもよい。〕で表
されるアシルなどが用いられる。Ｒ^３およびＲ^３ａの置
換基としての「置換基を有していてもよい５ないし７員
飽和環状アミノ」としては、前記と同様のものが用いら
れる。

【００１７】Ｒ^３およびＲ^３ａで示される炭化水素基と
しては、炭化水素化合物から水素原子を1個取り除いた
基が用いられ、例えば、鎖状または環状炭化水素基
(例、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアル
キル、アリール、アラルキルなど)などが用いられる。
このうち、以下のような炭素数１ないし１９個の鎖状ま
たは環状炭化水素基などが好ましい。 ａ）Ｃ_１−６アルキル（例えば、メチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブ
チル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシルなど）、
ｂ）Ｃ_２−６アルケニル（例えば、ビニル、アリル、イ
ソプロペニル、２−ブテニルなど）、ｃ）Ｃ_２−６アル
キニル（例えば、エチニル、プロパルギル、２−ブチニ
ルなど）、ｄ）Ｃ_３−６シクロアルキル（例えば、シク
ロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘ
キシルなど）、該Ｃ_３−６シクロアルキルは、１個のベ
ンゼン環と縮合していてもよい、ｅ）Ｃ_６−１４アリー
ル（例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、
２−インデニル、２−アンスリルなど）、好ましくはフ
ェニル、ｆ）Ｃ_７−１９アラルキル（例えば、ベンジ
ル、フェネチル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチ
ル、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチル、２，２
−ジフェニルエチル、３−フェニルプロピル、４−フェ
ニルブチル、５−フェニルペンチルなど）、好ましくは
ベンジル。

【００１８】Ｒ^３およびＲ^３ａで示される複素環基とし
ては、例えば、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子およ
び酸素原子から選ばれる１または２種、１ないし４個
（好ましくは１ないし３個）のヘテロ原子を含む５ない
し１４員（単環、２環または３環式）複素環、好ましく
は（ｉ）５ないし１４員（好ましくは５ないし１０員）
芳香族複素環、（ii）５ないし１０員非芳香族複素環ま
たは（iii）７ないし１０員複素架橋環から任意の１個
の水素原子を除いてできる１価基などが用いられる。上
記「５ないし１４員（好ましくは５ないし１０員）の芳
香族複素環」としては、例えば、チオフェン、ベンゾチ
オフェン、ベンゾフラン、ベンズイミダゾール、ベンズ
オキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンズイソチアゾー
ル、ナフト［２，３−ｂ］チオフェン、フラン、フェノ
キサチイン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、オ
キサゾール、１，２，４−オキサジアゾール、１，３，
４−オキサジアゾール、１，２，４−チアジアゾール、
１，３，４−チアジアゾール、ピリジン、ピラジン、ピ
リミジン、ピリダジン、インドール、イソインドール、
１Ｈ−インダゾール、プリン、４Ｈ−キノリジン、イソ
キノリン、キノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノ
キサリン、キナゾリン、シンノリン、カルバゾール、β
−カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナ
ジン、チアゾール、イソチアゾール、フェノチアジン、
イソオキサゾール、フラザン、フェノキサジン、フタル
イミドなどの芳香族複素環、またはこれらの環（好まし
くは単環）が１ないし複数個（好ましくは１または２
個）の芳香環（例、ベンゼン環等）と縮合して形成され
た環などが用いられる。上記「５ないし１０員非芳香族
複素環」としては、例えば、ピロリジン、イミダゾリ
ン、ピラゾリジン、ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジ
ン、モルホリン、チオモルホリンなどが用いられる。上
記「７ないし１０員複素架橋環」としては、例えば、キ
ヌクリジン、７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
などが用いられる。

【００１９】該「複素環基」として好ましくは、炭素原
子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれ
る１または２種、好ましくは、１ないし４個のヘテロ原
子を含む５ないし１０員の（単環式または２環式）複素
環基である。具体的には、例えば、２−または３−チエ
ニル、２−，３−または４−ピリジル、２−または３−
フリル、２−，３−，４−，５−または８−キノリル、
４−イソキノリル、ピラジニル、２−または４−ピリミ
ジニル、３−ピロリル、２−イミダゾリル、３−ピリダ
ジニル、３−イソチアゾリル、３−イソオキサゾリル、
１−インドリル、２−インドリル、２−イソインドリニ
ルなどの芳香族複素環基、例えば１−，２−または３−
ピロリジニル、２−または４−イミダゾリニル、２−，
３−または４−ピラゾリジニル、ピペリジノ、２−，３
−または４−ピペリジル、１−または２−ピペラジニ
ル、モルホリノなどの非芳香族複素環基などである。な
かでも、例えば、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子お
よび酸素原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を
含む５ないし６員の複素環基等が好ましく、具体的に
は、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−
ピリジル、４−ピリジル、２−フリル、３−フリル、ピ
ラジニル、２−ピリミジニル、３−ピロリル、３−ピリ
ダジニル、３−イソチアゾリル、３−イソオキサゾリ
ル、１−，２−または３−ピロリジニル、２−または４
−イミダゾリニル、２−，３−または４−ピラゾリジニ
ル、ピペリジノ、２−，３−または４−ピペリジル、１
−または２−ピペラジニル、モルホリノなどが用いられ
る。

【００２０】Ｒ^４で示される「Ｃ_１−６アルキル」とし
ては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−
ブチル、ペンチル、ヘキシルなどが用いられる。Ｒ^３と
Ｒ^４が隣接する窒素原子と共に形成する「含窒素複素
環」としては、例えば、炭素原子以外に少なくとも１個
の窒素原子を含み窒素原子、硫黄原子および酸素原子か
ら選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含んでいてもよ
い５ないし７員含窒素複素環などが用いられ、例えば、
ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジ
ン、ピロリジンなどが挙げられる。

【００２１】Ａｒで示される「芳香族基」の「置換基」
としての「アシル」の好ましい例としては、ホルミル、
カルボキシ、カルバモイル、ハロゲン化されていてもよ
いＣ _１−６アルキル−カルボニル、Ｃ_１−６アルコキシ
−カルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカル
ボニル、プロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニルなど）、置換基を有していてもよいＣ_６−１０
アリール−カルボニル、置換基を有していてもよいＣ
_６−１０アリールオキシ−カルボニル、置換基を有して
いてもよいＣ_７−１６アラルキルオキシ−カルボニル、
置換基を有していてもよい５〜６員複素環カルボニル、
モノ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル、ジ−Ｃ_１−６
アルキル−カルバモイル（例、ジメチルカルバモイル、
ジエチルカルバモイル、エチルメチルカルバモイルな
ど）、置換基を有していてもよいＣ_{６ −１０}アリール−
カルバモイル、置換基を有していてもよい５〜６員複素
環カルバモイル、ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６
アルキルスルホニル、置換基を有していてもよいＣ
_６−１０アリールスルホニルなどである。これらのう
ち、「置換基を有していてもよいＣ_６−１０アリール−
カルボニル」の「Ｃ_６−１０アリール−カルボニル」と
しては、例えば、ベンゾイル、１−ナフトイル、２−ナ
フトイルなどが用いられる。「置換基を有していてもよ
いＣ _６−１０アリールオキシ−カルボニル」の「Ｃ
_６−１０アリールオキシ−カルボニル」としては、例え
ば、フェノキシカルボニルなどが用いられる。「置換基
を有していてもよいＣ_７−１６アラルキルオキシ−カル
ボニル」の「Ｃ_７−１６アラルキルオキシ−カルボニ
ル」としては、例えば、ベンジルオキシカルボニル、フ
ェネチルオキシカルボニルなどが用いられる。「置換基
を有していてもよい５〜６員複素環カルボニル」の「５
〜６員複素環カルボニル」としては、例えば、ニコチノ
イル、イソニコチノイル、２−テノイル、３−テノイ
ル、２−フロイル、３−フロイル、モルホリノカルボニ
ル、ピペリジノカルボニル、１−ピロリジニルカルボニ
ルなどが用いられる。「置換基を有していてもよいＣ
_６−１０アリール−カルバモイル」の「Ｃ_６−１０アリ
ール−カルバモイル」としては、例えば、フェニルカル
バモイル、１−ナフチルカルバモイル、２−ナフチルカ
ルバモイルなどが用いられる。「置換基を有していても
よい５〜６員複素環カルバモイル」の「５〜６員複素環
カルバモイル」としては、例えば、２−ピリジルカルバ
モイル、３−ピリジルカルバモイル、４−ピリジルカル
バモイル、２−チエニルカルバモイル、３−チエニルカ
ルバモイルなどが用いられる。「置換基を有していても
よいＣ_６−１０アリールスルホニル」の「Ｃ_６−１０ア
リールスルホニル」としては、例えば、ベンゼンスルホ
ニル、１−ナフタレンスルホニル、２−ナフタレンスル
ホニルなどが用いられる。

【００２２】これら「置換基を有していてもよいＣ
_６−１０アリール−カルボニル」、「置換基を有してい
てもよいＣ_６−１０アリールオキシ−カルボニル」、
「置換基を有していてもよいＣ_７−１６アラルキルオキ
シ−カルボニル」、「置換基を有していてもよい５〜６
員複素環カルボニル」、「置換基を有していてもよいＣ
_{６− １０}アリール−カルバモイル」、「置換基を有して
いてもよい５〜６員複素環カルバモイル」および「置換
基を有していてもよいＣ_６−１０アリールスルホニル」
の「置換基」としては、ハロゲン原子、Ｃ_１−３アルキ
レンジオキシ、ニトロ、シアノ、ハロゲン化されていて
もよいＣ_１−６アルキル、ハロゲン化されていてもよい
Ｃ_１−６アルコキシ、ハロゲン化されていてもよいＣ
_１−６アルキルチオ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−Ｃ
_１−６アルキルアミノ、ジ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、
ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、ハロゲン化され
ていてもよいＣ_１−６アルキル−カルボニル、Ｃ_１−６
アルコキシ−カルボニル、モノ−Ｃ_{１ −６}アルキル−カ
ルバモイル、ジ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル、ハ
ロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキルスルホニ
ル、ホルミルアミノ、ハロゲン化されていてもよいＣ
_１−６アルキル−カルボキサミド、Ｃ_１−６アルコキシ
−カルボキサミド、Ｃ_１−６アルキルスルホニルアミ
ノ、Ｃ_１−６アルキル−カルボニルオキシ、Ｃ_１−６ア
ルコキシ−カルボニルオキシ、モノ−Ｃ_１−６アルキル
−カルバモイルオキシおよびジ−Ｃ_１−６アルキル−カ
ルバモイルオキシから選ばれる置換基１ないし５個、好
ましくは１ないし３個が用いられる。

【００２３】前記のＡｒで示される「置換基を有してい
てもよい芳香族基」の「置換基」としての「アシルアミ
ノ」としては、例えば、Ａｒで示される「置換基を有し
ていてもよい芳香族基」の「置換基」において詳述した
「アシル」で１ないし２個置換されたアミノなどが用い
られ、好ましくは、 式：−ＮＲ^５−ＣＯＲ^６、−ＮＲ^５−ＣＯＯＲ^６ａ、−
ＮＲ^５−ＳＯ２ＲＲ^６ａまたは−ＮＲ^５−ＣＯＮＲ^６ａ
Ｒ^６ｂ 〔式中、Ｒ^５は水素原子またはＣ_１−６アルキル、Ｒ^６
は前記Ｒ^３と同意義、Ｒ ^６ａは前記Ｒ^３ａと同意義、Ｒ
^６ｂはＲ^４と同意義を示す〕で表されるアシルアミノな
どが用いられる。Ｒ^５およびＲ^６ｂで示される「Ｃ
_１−６アルキル」は、Ｒ^４で示される「Ｃ_{１ −６}アルキ
ル」と同様のものが用いられる。Ａｒで示される「置換
基を有していてもよい芳香族基」の「置換基」としての
「アシルアミノ」として、好ましくは、ホルミルアミ
ノ、ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキル−カ
ルボキサミド、置換基を有していてもよいＣ_{６−１ ０}ア
リール−カルボキサミド（例、フェニルカルボキサミ
ド、ナフチルカルボキサミドなど）、Ｃ_１−６アルコキ
シ−カルボキサミド（例、メトキシカルボキサミド、エ
トキシカルボキサミド、プロポキシカルボキサミド、ブ
トキシカルボキサミドなど）、Ｃ_１−６アルキルスルホ
ニルアミノ（例、メチルスルホニルアミノ、エチルスル
ホニルアミノなど）などが用いられる。

【００２４】前記のＡｒで示される「置換基を有してい
てもよい芳香族基」の「置換基」としての「アシルオキ
シ」としては、例えば、前記した「置換基を有していて
もよい芳香族基」の「置換基」において詳述した「アシ
ル」１個で置換されたオキシなどが用いられ、好ましく
は、式：−Ｏ−ＣＯＲ^７、−Ｏ−ＣＯＯＲ^７または−Ｏ
−ＣＯＮＨＲ^７〔式中、Ｒ^７は前記Ｒ^３と同意義を示
す〕で表されるアシルオキシなどが用いられる。Ａｒで
示される「置換基を有していてもよい芳香族基」の「置
換基」としての「アシルオキシ」として、好ましくは、
Ｃ_１−６アルキル−カルボニルオキシ（例、アセトキ
シ、プロパノイルオキシなど）、置換基を有していても
よいＣ_{６− １０}アリール−カルボニルオキシ（例、ベン
ゾイルオキシ、１−ナフトイルオキシ、２−ナフトイル
オキシなど）、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニルオキシ
（例、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニル
オキシ、プロポキシカルボニルオキシ、ブトキシカルボ
ニルオキシなど）、モノ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモ
イルオキシ（例、メチルカルバモイルオキシ、エチルカ
ルバモイルオキシなど）、ジ−Ｃ_１−６アルキル−カル
バモイルオキシ（例、ジメチルカルバモイルオキシ、ジ
エチルカルバモイルオキシなど）、置換基を有していて
もよいＣ_{６−１ ０}アリール−カルバモイルオキシ（例、
フェニルカルバモイルオキシ、ナフチルカルバモイルオ
キシなど）、ニコチノイルオキシなどが用いられる。こ
れら「置換基を有していてもよいＣ_６−１０アリール−
カルボキサミド」、「置換基を有していてもよいＣ
_６−１０アリール−カルボニルオキシ」、および「置換
基を有していてもよいＣ_６−１０アリール−カルバモイ
ルオキシ」の「置換基」およびその「好ましい例」とし
ては、前記した「置換基を有していてもよいＣ_６−１０
アリール−カルボニル」の「置換基」と同様のものが用
いられる。上記した中でも、Ａｒとしては、置換基を有
していてもよい環集合芳香族基（特に、２−，３−また
は４−ビフェニリルなどのビフェニリルなど）が好まし
い。

【００２５】式中、Ｘは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ−、−
ＳＯ−、−ＳＯ_２−、−ＮＲ^８−、−ＣＯＮＲ^８−（−
ＣＯＮＲ^８−および−ＮＲ^８ＣＯ−を含む）、−ＳＯ_２
ＮＲ ^８−（−ＳＯ_２ＮＲ^８−および−ＮＲ^８ＳＯ_２−を
含む）および−ＣＯＯ−から選ばれる２価の基（Ｒ^８は
水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基または
置換基を有していてもよいアシルを示す）、これらの２
価の基を１または２個含んでいてもよい２価のＣ_１−６
脂肪族炭化水素基または結合手を、Ｙは−Ｏ−、−Ｓ
−、−ＣＯ−、−ＳＯ−、−ＳＯ_２−、−ＮＲ^８−、−
ＣＯＮＲ^８−（−ＣＯＮＲ^８−および−ＮＲ^８ＣＯ−を
含む）、−ＳＯ_２ＮＲ^８−（−ＳＯ_２ＮＲ ^８−および−
ＮＲ^８ＳＯ_２−を含む）および−ＣＯＯ−から選ばれる
２価の基（Ｒ^８は水素原子、置換基を有していてもよい
炭化水素基または置換基を有していてもよいアシルを示
す）またはこれらの２価の基を１または２個含んでいて
もよい２価のＣ_１−６脂肪族炭化水素基を示す。Ｒ^８で
示される置換基を有していてもよい炭化水素基として
は、前記したＲ^３で示される「置換基を有していてもよ
い炭化水素基」と同様のものが用いられる。なかでも、
ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキルなどが好
ましい。Ｒ^８で示されるアシルとしては、前記したＡｒ
で示される芳香族基の置換基としての「アシル」と同様
のものが用いられる。なかでも、ホルミル、カルバモイ
ル、ハロゲン化されていてもよい Ｃ_１−６アルキル−
カルボニル、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル（例、メ
トキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカ
ルボニル、tert-ブトキシカルボニルなど）、前記置換
基を有していてもよいＣ_６−１０アリール−カルボニ
ル、前記置換基を有していてもよいＣ_{６−１ ０}アリール
オキシ−カルボニル、前記置換基を有していてもよいＣ
_７−１６アラルキルオキシ−カルボニル、前記置換基を
有していてもよい５または６員複素環カルボニル、モノ
−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル、ジ−Ｃ_１−６アル
キル−カルバモイル（例、ジメチルカルバモイル、ジエ
チルカルバモイル、エチルメチルカルバモイルなど）、
前記置換基を有していてもよいＣ_６−１０アリール−カ
ルバモイル、前記置換基を有していてもよい５または６
員複素環カルバモイル、ハロゲン化されていてもよいＣ
_１−６アルキルスルホニル、前記置換基を有していても
よいＣ_６−１０アリールスルホニルなどが好ましく、特
に、ハロゲン化されていてもよい Ｃ_１−６アルキル−
カルボニルが好適である。該Ｃ_１−６脂肪族炭化水素基
としては、Ｃ_１−６アルキレン、Ｃ_２−６アルケニレ
ン、Ｃ_２−６アルキニレンなどが用いられる。該Ｃ
_１−６アルキレンとしては、例えば、−ＣＨ_２−、−
（ＣＨ_２）_２−、−（ＣＨ_２）_３−、−（ＣＨ_２）
_４−、−（ＣＨ_２）_５−、−（ＣＨ_２）_６−などの直鎖
状Ｃ_１−６アルキレンのほか、１ないし３個のＣ_１−３
アルキルを有していてもよいＣ_１−３アルキレン（例え
ば、−ＣＨ_２−、−（ＣＨ_２）_２−、−（ＣＨ_２）_３−
など）などが用いられる。該Ｃ_２−６アルケニレンとし
ては、例えば、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ
−などの直鎖状Ｃ_２−６アルケニレンのほか、１ないし
３個のＣ_１−３アルキルを有していてもよいＣ_２−３ア
ルケニレン（たとえば、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ_２−Ｃ
Ｈ＝ＣＨ−など）などが用いられる。該Ｃ_２−６アルキ
ニレンとしては、例えば、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ_２−Ｃ≡
Ｃ−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ_２−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ_２ＣＨ
_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ_２−Ｃ≡Ｃ−
ＣＨ_２−、−（ＣＨ_２）_２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ_２−、−（Ｃ
Ｈ _２）_２−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ_２）_２−、−（ＣＨ_２）_３−
Ｃ≡Ｃ−ＣＨ_２−などの直鎖状Ｃ_２−６アルキニレンの
ほか、１ないし３個のＣ_１−３アルキルを有していても
よいＣ_２−３アルキニレン（例えば、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ
Ｈ_２−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ_２−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ
_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２−Ｃ≡Ｃ−など）が用いら
れる。該Ｃ_１−６脂肪族炭化水素基としては、特に、Ｃ
_１−３アルキレン、Ｃ_２−３アルケニレン、Ｃ_２−６ア
ルキニレンなどのＣ_１−３脂肪族炭化水素基などが好ま
しい。

【００２６】Ｘで示される−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ−、
−ＳＯ−、−ＳＯ_２−、−ＮＲ^８−、−ＣＯＮＲ^８−、
−ＳＯ_２ＮＲ^８−および−ＣＯＯ−から選ばれる２価の
基を１または２個含む２価のＣ_１−６脂肪族炭化水素基
としては、例えば、（ｉ） −（ＣＨ_２）_ｗＯ−、−
（ＣＨ_２）_ｗＳ−、−（ＣＨ_２）_ｗＣＯ−、−（Ｃ
Ｈ_２）_ｗＳＯ−、−（ＣＨ_２）_ｗＳＯ_２−、−（Ｃ
Ｈ_２）_ｗＮＲ ^８−、−（ＣＨ_２）_ｗＣＯＮＲ^８−、−
（ＣＨ_２）_ｗＮＲ^８ＣＯ−、−（ＣＨ_２）_ｗＳＯ_２ＮＲ
^８−、−（ＣＨ_２）_ｗＮＲ^８ＳＯ_２−、−（ＣＨ_２）_ｗ
ＣＯＯ−、（ii） −Ｏ（ＣＨ_２）_ｗ−、−Ｓ（Ｃ
Ｈ_２）_ｗ−、−ＣＯ（ＣＨ_２）_ｗ−、−ＳＯ（ＣＨ_２）
_ｗ−、−ＳＯ_２（ＣＨ_２）_ｗ−、−ＮＲ^８（ＣＨ_２） _ｗ
−、−ＣＯＮＲ^８（ＣＨ_２）_ｗ−、−ＮＲ^８ＣＯ（ＣＨ
_２）_ｗ−、−ＳＯ_２ＮＲ^８（ＣＨ_２）_ｗ−、−ＮＲ^８Ｓ
Ｏ_２（ＣＨ_２）_ｗ−、−ＣＯＯ（ＣＨ_２）_ｗ−、（ii
i） −（ＣＨ_２）_ｗ１Ｏ（ＣＨ_２）_ｗ２−、−（Ｃ
Ｈ_２）_ｗ１Ｓ（ＣＨ_２） _ｗ２−、−（ＣＨ_２）_ｗ１ＣＯ
（ＣＨ_２）_ｗ２−、−（ＣＨ_２）_ｗ１ＳＯ（ＣＨ _２）
_ｗ２−、−（ＣＨ_２）_ｗ１ＳＯ_２（ＣＨ_２）_ｗ２−、−
（ＣＨ_２）_ｗ１ＮＲ^８（ＣＨ_２）_ｗ２−、−（ＣＨ_２）
_ｗ１ＣＯＮＲ^８（ＣＨ_２）_ｗ２−、−（ＣＨ_２）_ｗ１Ｎ
Ｒ^８ＣＯ（ＣＨ_２）_ｗ２−、−（ＣＨ_２）_ｗ１ＳＯ_２Ｎ
Ｒ^８（ＣＨ_２）_ｗ１−，−（ＣＨ_２）_ｗ１ＮＲ^８ＳＯ_２
（ＣＨ_２）_ｗ１−、−（ＣＨ_２）_ｗ１ＣＯＯ（ＣＨ_２）
_ｗ１−などが用いられる。Ｙで示される−Ｏ−、−Ｓ
−、−ＣＯ−、−ＳＯ−、−ＳＯ_２−、−ＮＲ^８−、−
ＣＯＮＲ^８−、−ＳＯ_２ＮＲ^８−および−ＣＯＯ−から
選ばれる２価の基を１または２個含む２価のＣ_１−６脂
肪族炭化水素基としては、例えば、（ｉ） −Ｏ（ＣＨ
_２）_ｗ−、−Ｓ（ＣＨ_２）_ｗ−、−ＣＯ（ＣＨ_２）
_ｗ−、−ＳＯ（ＣＨ_２）_ｗ−、−ＳＯ_２（ＣＨ_２）
_ｗ−、−ＮＲ^８（ＣＨ_２） _ｗ−、−ＣＯＮＲ^８（Ｃ
Ｈ_２）_ｗ−、−ＮＲ^８ＣＯ（ＣＨ_２）_ｗ−、−ＳＯ_２Ｎ
Ｒ^８（ＣＨ_２）_ｗ−，−ＮＲ^８ＳＯ_２（ＣＨ_２）_ｗ−、
−ＣＯＯ（ＣＨ_２）_ｗ−、（ii） −（ＣＨ_２）_ｗ１Ｏ
（ＣＨ_２）_ｗ２−、−（ＣＨ_２）_ｗ１Ｓ（ＣＨ_２） _ｗ２
−、−（ＣＨ_２）_ｗ１ＣＯ（ＣＨ_２）_ｗ２−、−（ＣＨ
_２）_ｗ１ＳＯ（ＣＨ _２）_ｗ２−、−（ＣＨ_２）_ｗ１ＳＯ
_２（ＣＨ_２）_ｗ２−、−（ＣＨ_２）_ｗ１ＮＲ^８（Ｃ
Ｈ_２）_ｗ２−、−（ＣＨ_２）_ｗ１ＣＯＮＲ^８（ＣＨ_２）
_ｗ２−、−（ＣＨ_２）_ｗ１ＮＲ^８ＣＯ（ＣＨ_２）
_ｗ２−、−（ＣＨ_２）_ｗ１ＳＯ_２ＮＲ^８（ＣＨ_２）_ｗ１
−，−（ＣＨ_２）_ｗ１ＮＲ^８ＳＯ_２（ＣＨ_２）_ｗ１−、
−（ＣＨ_２）_ｗ１ＣＯＯ（ＣＨ_２）_ｗ１−などが用いら
れる。ｗは１ないし６の整数を示し、なかでも１ないし
４、特に１または２が好ましい。ｗ1およびｗ2は、それ
ぞれ１ないし３の整数を示し、なかでも１または２が好
ましい。

【００２７】また、ＸおよびＹとしては、Ｃ_１−５アル
キレン、Ｃ_２−５アルケニレン、Ｃ_２−５アルキニレ
ン、−ＣＨ_２−Ｚ−、−（ＣＨ_２）_２−Ｚ−、−（ＣＨ
_２）_３−Ｚ−、−（ＣＨ_２）_４−Ｚ−、−Ｚ−ＣＨ
_２−、−Ｚ−（ＣＨ_２）_２−、−Ｚ−（ＣＨ_２）_３−、
−Ｚ−（ＣＨ_２）_４−、−Ｚ−ＣＨ_２−Ｚ−、−Ｚ−
（ＣＨ_２）_２−Ｚ−、−Ｚ−（ＣＨ_２）_３−Ｚ−、−Ｃ
Ｈ_２−Ｚ−ＣＨ_２−、−（ＣＨ_２）_２−Ｚ−ＣＨ_２−、
−（ＣＨ_２）_３−Ｚ−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−Ｚ−（ＣＨ
_２）_２−または−ＣＨ_２−Ｚ−（ＣＨ_２）_３−〔式中、
Ｚは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ−、−ＳＯ−、−ＳＯ
_２−、−ＮＲ^８−、−ＣＯＮＲ^８−、−ＳＯ_２ＮＲ^８−
および−ＣＯＯ−を示し、Ｚは同一式中に２個ある場
合、同一または異なっていてもよい。〕なども好ましく
用いられる。上記した中でも、Ｘとしては、例えば、−
（ＣＨ_２）ｐＯ−（式中、ｐは１ないし３の整数を示
す）、−ＣＯＮＨ−、−ＳＯ_２ＮＨ−またはＣ_１−３ア
ルキレンなどが好ましく用いられ、とりわけ−（Ｃ
Ｈ_２）ｐＯ−（式中、ｐは１ないし３の整数を示す）が
好ましく用いられる。Ｙとしては、例えば、Ｃ_１−３ア
ルキレン、−（ＣＨ_２）ｑＣＯＮＲ^９（ＣＨ _２）ｒ−
（式中、ｑおよびｒはそれぞれ０ないし３でありかつ、
その合計が３以下の整数を、Ｒ^９は水素原子またはハロ
ゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキルまたはハロゲ
ン化されていてもよいＣ_１−６アルキル−カルボニルを
示す）または−（ＣＨ_２）ｑＣＯＯ（ＣＨ_２）ｒ−（式
中の記号は前記と同意義を示す）などが好ましく用いら
れ、とりわけＣ_１−３アルキレンまたは−（ＣＨ_２）ｑ
ＣＯＮＲ^９（ＣＨ_２）ｒ−（式中の記号は前記と同意義
を示す）が好ましく用いられる。

【００２８】Ｒ^１またはＲ^２で示される置換基を有して
いてもよい炭化水素基としては、前記したＲ^３で示され
る「置換基を有していてもよい炭化水素基」と同様のも
のが用いられる。該「置換基を有していてもよい炭化水
素基」の「炭化水素基」として、なかでも好ましくは、
Ｃ_１−６アルキルなどである。該Ｃ_１−６アルキルとし
ては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−
ブチル、ペンチル、ヘキシルなどが用いられ、なかでも
メチル、エチル、プロピルなどが好ましい。Ｒ^１または
Ｒ^２で示される置換基を有していてもよい炭化水素基の
置換基としては、例えば、ハロゲン原子（例、フッ素、
塩素、臭素、ヨウ素など）、Ｃ_{１− ３}アルキレンジオキ
シ（例、メチレンジオキシ、エチレンジオキシなど）、
ニトロ、シアノ、ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６
アルキル、ハロゲン化されていてもよいＣ_３−６シクロ
アルキル、ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルコ
キシ、ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキルチ
オ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−Ｃ_１−６アルキルアミ
ノ（例、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミ
ノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノなど）、ジ−Ｃ
_１−６アルキルアミノ（例、ジメチルアミノ、ジエチル
アミノ、ジプロピルアミノ、ジブチルアミノ、エチルメ
チルアミノなど）、ホルミル、カルボキシ、カルバモイ
ル、ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキル−カ
ルボニル、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル（例、メト
キシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカル
ボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルなど）、モノ−
Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル（例、メチルカルバモ
イル、エチルカルバモイルなど）、ジ−Ｃ_１−６アルキ
ル−カルバモイル（例、ジメチルカルバモイル、ジエチ
ルカルバモイル、エチルメチルカルバモイルなど）、ハ
ロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキルスルホニ
ル、ホルミルアミノ、ハロゲン化されていてもよいＣ
_１−６アルキル−カルボキサミド、Ｃ_１−６アルコキシ
−カルボキサミド（例、メトキシカルボキサミド、エト
キシカルボキサミド、プロポキシカルボキサミド、ブト
キシカルボキサミドなど）、Ｃ_１−６アルキルスルホニ
ルアミノ（例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホ
ニルアミノなど）、Ｃ_１−６アルキル−カルボニルオキ
シ（例、アセトキシ、プロパノイルオキシなど）、Ｃ
_１−６アルコキシ−カルボニルオキシ（例、メトキシカ
ルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキ
シカルボニルオキシ、ブトキシカルボニルオキシな
ど）、モノ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイルオキシ
（例、メチルカルバモイルオキシ、エチルカルバモイル
オキシなど）、ジ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイルオ
キシ（例、ジメチルカルバモイルオキシ、ジエチルカル
バモイルオキシなど）、置換基を有していてもよい芳香
族基などが１ないし５個、好ましくは１ないし３個用い
られる。置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一ま
たは異なっていてもよい。Ｒ^１またはＲ^２で示される置
換基を有していてもよい炭化水素基として特に好ましく
は、ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキルなど
である。

【００２９】Ｒ^１およびＲ^２が隣接する窒素原子と共に
形成する「置換基を有していてもよい含窒素複素環」の
「含窒素複素環」としては、例えば、炭素原子以外に少
なくとも１個の窒素原子を含み窒素原子、硫黄原子およ
び酸素原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含
んでいてもよい３ないし８員含窒素複素環が用いられ
る。例えば、アジリジン、アゼチジン、モルホリン、チ
オモルホリン、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、
ヘキサメチレンイミン、ヘプタメチレンイミン、ヘキサ
ヒドロピリミジン、１，４−ジアゼパン、およびこれら
の不飽和環状アミン（例、１，２，５，６−テトラヒド
ロピリジンなど）などが用いられ、なかでもモルホリ
ン、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジンなどが好まし
い。Ｒ^１およびＲ^２が隣接する窒素原子と共に形成する
「置換基を有していてもよい含窒素複素環」の「置換
基」としては、例えば、前記した「置換基を有していて
もよい５ないし７員飽和環状アミノ」が有していてもよ
い置換基と同様のものが１ないし３個用いられる。Ｒ^１
およびＲ^２としては、例えば、Ｃ_１−６アルキル（例、
メチル、エチル、プロピルなど）が好ましく、また、Ｒ
^１およびＲ^２が隣接する窒素原子と共にピペリジノ、ピ
ロリジン−１−イルなどを形成する場合が好ましい。ま
た、Ｒ^１およびＲ^２の少なくとも一方が、置換基を有し
ていてもよいＣ_{１− ６}アルキルを示す場合が好ましく、
特に、Ｒ^１およびＲ^２が共に置換基を有していてもよい
Ｃ_１−６アルキルを示す場合が好適である。

【００３０】上記式中、Ａ環で示される環としては、例
えば、単環式芳香環または縮合芳香環などの芳香環など
が用いられる。Ａ環は置換可能な位置で、式 Ａｒ−Ｘ
− で表される基および式

【化２０】 で表わされる基で置換される。Ａ環は、この式Ａｒ−Ｘ
− で表される基および式

【化２１】 で表わされる基の他に置換基をさらに有していてもよ
い。このような置換基としては、例えば、ハロゲン原子
（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、ハロゲン化
されていてもよいＣ_１−６アルキル、ハロゲン化されて
いてもよいＣ_１−６アルコキシ、ヒドロキシ、アミノな
どが用いられる。該「ハロゲン化されていてもよいＣ
_１−６アルキル」および「ハロゲン化されていてもよい
Ｃ_１−６アルコキシ」は、前記Ａｒにおいて詳述した
「ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキル」およ
び「ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルコキシ」
と同様のものがそれぞれ用いられる。Ａ環の置換基とし
ては、特に、ハロゲン原子（例、塩素など）、Ｃ_１−６
アルコキシ（例、メトキシなど）などが好ましい。これ
らの置換基は、Ａ環の置換可能な位置に１ないし３個置
換されていてもよく、置換基数が２個以上の場合は各置
換基は同一または異なっていてもよい。Ａ環は、式Ａｒ
−Ｘ−で表わされる基と、式

【化２２】 で表わされる基のみで置換されている場合が特に好まし
い。該「単環式芳香環」としては、例えば、ベンゼン
環、または５または６員芳香族複素環などが用いられ
る。該「５または６員芳香族複素環」としては、例え
ば、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子
から選ばれるヘテロ原子1個以上（例えば１〜３個、好
ましくは１〜２個)を含む５または６員芳香族複素環な
どが用いられる。具体的には、チオフェン、フラン、ピ
ロール、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、オキ
サゾール、ピリジン、２−ピリドン、ピラジン、ピリミ
ジン、ピリダジンなどが用いられる。該「単環式芳香
環」としては、ベンゼン、ピリジンまたは２−ピリドン
が好ましい。該「単環式芳香環」は、上記したＡ環の置
換基と同様の置換基で置換されていてもよい。

【００３１】該「縮合芳香環」としては、例えば、式

【化２３】 〔式中、Ａ^１環はさらに置換基を有していてもよいベン
ゼン環を、Ｂ環はさらに置換基を有していてもよい４な
いし８員環を示す。〕で表される環などが用いられる。
Ａ^１環で示されるベンゼン環の置換基としては、上記し
たＡ環の置換基と同様のものが用いられる。Ａ^１環は好
ましくは、式 Ａｒ−Ｘ−で表される基のみで置換され
たベンゼン環である。Ｂ環で示される４ないし８員環と
しては、Ａ^１環と縮合している部分以外に二重結合を１
個含んでいてもよく、炭素原子以外に酸素原子、窒素原
子および硫黄原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原
子を含んでいてもよい４ないし８員同素または複素環が
挙げられる。具体例としては、式

【化２４】 ［式中、- - -は単結合または二重結合、Ｚは（ｉ）結
合手、（ii）Ｃ_１−４アルキレン、（iii）Ｃ_２−４ア
ルケニレン、（iv）−Ｏ−ＣＨ_２−、（ｖ）−Ｏ−ＣＨ
_２−ＣＨ_２−または（vi）式−ＮＲ ^８−ＣＨ_２−または
−ＮＲ^８−ＣＨ_２−ＣＨ_２−〔式中、Ｒ^８は水素原子、
置換基を有していてもよい炭化水素基またはアシルを示
す〕で表される環が挙げられる。Ｒ^８は前述した通りで
あるが好ましくは水素原子、ハロゲン化されていてもよ
いＣ_１−６アルキル（例、前記した１ないし５個のハロ
ゲン原子を有していてもよいＣ_１−６アルキルなど）、
Ｃ_１−６アルキル−カルボニル（例、アセチル、プロピ
オニルなど）、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル（例、
メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシ
カルボニル、tert-ブトキシカルボニルなど）、Ｃ
_６−１０アリール−カルボニル（例、ベンゾイル、１−
ナフトイル、２−ナフトイルなど）、Ｃ_６−１０アリー
ルオキシ−カルボニル（例、フェノキシカルボニルな
ど）、Ｃ_７−１６アラルキルオキシ−カルボニル（例、
ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニ
ルなど）、５〜６員複素環カルボニル（例、ニコチノイ
ル、イソニコチノイル、２−テノイル、３−テノイル、
２−フロイル、３−フロイル、モルホリノカルボニル、
ピペリジノカルボニル、１−ピロリジニルカルボニルな
ど）、モノ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル（例、メ
チルカルバモイル、エチルカルバモイルなど）、ジ−Ｃ
_１−６アルキル−カルバモイル（例、ジメチルカルバモ
イル、ジエチルカルバモイル、エチルメチルカルバモイ
ルなど）、Ｃ_６−１０アリール−カルバモイル（例、フ
ェニルカルバモイル、１−ナフチルカルバモイル、２−
ナフチルカルバモイルなど）、５〜６員複素環カルバモ
イル（例、２−ピリジルカルバモイル、３−ピリジルカ
ルバモイル、４−ピリジルカルバモイル、２−チエニル
カルバモイル、３−チエニルカルバモイルなど）、Ｃ
_１−６アルキルスルホニル（例、メチルスルホニル、エ
チルスルホニルなど）、Ｃ_６−１０アリールスルホニル
（例、ベンゼンスルホニル、１−ナフタレンスルホニ
ル、２−ナフタレンスルホニルなど）である。さらに好
ましくは、水素原子、ハロゲン化されていてもよいＣ
_１−６アルキル、Ｃ_{１− ６}アルキル−スルホニル、Ｃ
_１−３アルキルスルホニルである。Ｚは、好ましくは、
Ｃ_１−３アルキレン、−ＮＲ^８−ＣＨ_２−などである。
さらに好ましくは、エチレンである。

【００３２】該「４ないし８員環」として好ましくは、
式

【化２５】 〔式中、Ｚは前記と同意義を示す〕で表される環であ
る。好ましくは、Ａ^１環と縮合している部分以外には二
重結合を含まず、炭素原子以外に、１個の酸素原子また
はイミノを含んでいてもよい６員同素または複素環であ
る。Ｂ環で示される「置換基を有していてもよい４ない
し８員環」の「置換基」としては、例えば、オキソ、Ｃ
_１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ブチルなど）、ヒドロキシなどが挙げられ
る。該置換基は置換可能な位置に１ないし３個置換され
ていてもよく、置換基数が２個以上の場合は各置換基は
同一または異なっていてもよい。Ｂ環は、好ましくは

【化２６】 で表わされる基以外に置換基を有しない６員同素または
複素環である。

【００３３】Ａ^１環とＢ環とで形成される縮合環として
好ましくは、式

【化２７】 で表される環である。Ａ環は、好ましくは、各々ハロゲ
ン原子（特に、塩素など）または（および）Ｃ_１−６ア
ルコキシ（特に、メトキシなど）で置換されていてもよ
いベンゼン環、６員の含窒素芳香族複素環（特に、ピリ
ジン環、２−ピリドン環など）またはテトラリン環であ
る。Ａ環は、より好ましくは、ベンゼン環またはテトラ
リン環である。Ａ環は、さらに好ましくは、式 Ａｒ−
Ｘ− で表される基および式

【化２８】 で表わされる基以外には置換されていないテトラリン環
である。これらテトラリン環上の１位または４位には置
換基を有さないＡ環が、最も好ましい。

【００３４】化合物（Ｉ）としては、上記した各記号の
例を任意に組み合わせたものが好ましく用いられるが、
なかでも、Ａｒがビフェニリルで、Ｘが−（ＣＨ_２）ｐ
Ｏ−（ｐは１ないし３の整数を示す）、−ＣＯＮＨ−、
―ＳＯ_２ＮＨ―またはＣ_{１− ３}アルキレン（特に、−
（ＣＨ_２）ｐＯ−）で、ＹがＣ_１−３アルキレン、−
（ＣＨ_２）ｑＣＯＮＨ（ＣＨ_２）ｒ−（式中、ｑおよび
ｒはそれぞれ０ないし３でありかつ、その合計が３以下
の整数を示す）または−（ＣＨ_２）ｑＣＯＯ（ＣＨ _２）
ｒ−（式中の記号は前記と同意義を示す）（特にＣ
_１−３アルキレンまたは−（ＣＨ_２）ｑＣＯＮＨ（ＣＨ
_２）ｒ−）で、Ｒ^１およびＲ^２がそれぞれ水素原子また
はＣ_１−６アルキル（特に、メチル、エチル、プロピル
などのＣ_１−３アルキルなど）を示すか、あるいはＲ^１
とＲ^２とが隣接する窒素原子と共に５または６員の含窒
素複素環（特に、ピペリジノ、ピロリジン−１−イルな
ど）を形成し、Ａ環が各々ハロゲン原子（特に、塩素な
ど）または（および）Ｃ_１−６アルコキシ（特に、メト
キシなど）で置換されていてもよいベンゼン環、６員の
含窒素芳香族複素環（特に、ピリジン環、２−ピリドン
環など）またはテトラリン環（特にベンゼン環またはテ
トラリン環）である化合物が好ましい。化合物（Ｉ）と
しては特に、（Ｒ）−（＋）−６−（４−ビフェニリ
ル）メトキシ−２−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）
エチル］テトラリン塩酸塩１水和物、４−（４−ビフェ
ニリルメトキシ）フェニル−Ｎ−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメ
チルアミノ）エチル］アセトアミドなどが好適である。

【００３５】上記した化合物（Ｉ）の中で、上記した化
合物（Ｉ’）が好ましく、特に式（Ｉａ）

【化２９】 〔式中、Ａ^１環はさらに置換基を有していてもよい単環
式芳香環を、その他の記号は前記と同意義を示す。〕で
表される化合物またはその塩、または式（Ｉｂ）

【化３０】 〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合
物またはその塩が好ましい。Ａ^１環で示される「さらに
置換基を有していてもよい単環式芳香環」としては、上
記したＡ環で例示した単環式芳香環、その置換基と同様
のものが用いられる。化合物（Ｉａ）において、好まし
くは、Ａｒがビフェニリルで、Ｘが−（ＣＨ _２）ｐＯ−
（ｐは１ないし３の整数を示す）で、ＹがＣ_１−３アル
キレンで、Ｒ ^１およびＲ^２がそれぞれ水素原子またはＣ
_１−６アルキル（特に、メチル、エチル、プロピルなど
のＣ_１−３アルキルなど）を示すか、あるいはＲ^１とＲ
^２とが隣接する窒素原子と共に５または６員の含窒素複
素環（特に、ピペリジノ、ピロリジン−１−イルなど）
を形成し、Ａ環、すなわち、Ａ^１環とＢ環からなる縮合
環が各々さらにハロゲン原子（特に、塩素など）または
（および）Ｃ_１−６アルコキシ（特に、メトキシなど）
で置換されていてもよいテトラリン環である。化合物
（Ｉｂ）において、好ましくは、Ａｒがビフェニリル
で、Ｘが−（ＣＨ _２）ｐＯ−（ｐは１ないし３の整数を
示す）で、Ｙが−（ＣＨ_２）ｑＣＯＮＨ（ＣＨ_２）ｒ−
（式中、ｑおよびｒはそれぞれ０ないし３でありかつ、
その合計が３以下の整数を示す）で、Ｒ^１およびＲ^２が
それぞれ水素原子またはＣ_１−６アルキル（特に、メチ
ル、エチル、プロピルなどのＣ_１−３アルキルなど）を
示すか、あるいはＲ^１とＲ^２とが隣接する窒素原子と共
に５または６員の含窒素複素環（特に、ピペリジノ、ピ
ロリジン−１−イルなど）を形成し、Ａ^２環が各々ハロ
ゲン原子（特に、塩素など）または（および）Ｃ_１−６
アルコキシ（特に、メトキシなど）で置換されていても
よいベンゼン環または６員の含窒素芳香族複素環（特
に、ピリジン環、２−ピリドン環など）である。

【００３６】化合物（Ｉ）、化合物（Ｉ’）、化合物
（Ｉａ）および化合物（Ｉｂ）の塩としては、例えば、
無機塩基との塩、アンモニウム塩、有機塩基との塩、無
機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸
との塩などが用いられる。無機塩基との塩の好適な例と
しては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩などのアル
カリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム
塩などのアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩などが用
いられる。有機塩基との塩の好適な例としては、例え
ば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、
ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ト
リエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、N,N-ジ
ベンジルエチレンジアミンなどとの塩が用いられる。無
機酸との塩の好適な例としては、例えば、塩酸、臭化水
素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩が用いられる。有
機酸との塩の好適な例としては、例えば、ギ酸、酢酸、
トリフルオロ酢酸、フマール酸、シュウ酸、酒石酸、マ
レイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスル
ホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸な
どとの塩が用いられる。塩基性アミノ酸との塩の好適な
例としては、例えば、アルギニン、リジン、オルニチン
などとの塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例
としては、例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸など
との塩が用いられる。これらの塩のなかでも、薬学的に
許容し得る塩が好ましい。例えば、化合物（Ｉ）、
（Ｉ’）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）内に酸性官能基を有
する場合には、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム
塩、カリウム塩など）、アルカリ土類金属塩（例えば、
カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩など）など
の無機塩、アンモニウム塩などが用いられ、また、化合
物（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）内に塩基性官能基を
有する場合には，塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、臭化水素
酸塩などの無機塩または、酢酸塩、マレイン酸塩、フマ
ル酸塩、コハク酸塩、メタンスルホン酸塩、p-トルエン
スルホン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩などの有機塩が用
いられる。さらに、化合物（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）
または（Ｉｂ）は、無水物、水和物のいずれであっても
よい。水和物の場合、１ないし３個のＨ_２Ｏ分子を有し
ていてもよい。化合物（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）また
は（Ｉｂ）は、そのプロドラッグであってもよい。化合
物（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）のプロド
ラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等に
よる反応により化合物（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）また
は（Ｉｂ）に変換する化合物、すなわち、酵素的に酸
化、還元、加水分解等を起こして化合物（Ｉ）、
（Ｉ’）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）に変化する化合物、
胃酸等により加水分解などを起こして化合物（Ｉ）、
（Ｉ’）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）に変化する化合物を
いう。化合物（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）または（Ｉ
ｂ）のプロドラッグとしては、化合物（Ｉ）、
（Ｉ’）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）の水酸基が、アシル
化、アルキル化、リン酸化、ほう酸化された化合物また
はその塩（例えば、化合物（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）
または（Ｉｂ）の水酸基がアセチル化、パルミトイル
化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フ
マリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニ
ル化された化合物またはその塩など）、化合物（Ｉ）、
（Ｉ’）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）のカルボキシル基
が、エステル化、アミド化された化合物（例えば、化合
物（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）のカルボ
キシル基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カ
ルボキシオキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチ
ルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エ
トキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジル
エステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオ
キソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシ
ルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化
された化合物またはその塩など）などが用いられる。こ
れらのプロドラッグは自体公知の方法あるいはそれに準
じる方法に従って製造することができる。また、化合物
（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）のプロドラ
ッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻
分子設計１６３〜１９８頁に記載されているような生理
的条件で化合物（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）または（Ｉ
ｂ）に変化するものであってもよい。化合物（Ｉ）、
（Ｉ’）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）は同位元素（例、^２
Ｈ、^３Ｈ、^１４Ｃ、^３５Ｓ、^１２５Ｉなど）などで標識
されていてもよい。

【００３７】化合物（Ｉ）および（Ｉ’）は、特開平１
１−８００９８号公報に記載の製造法に準じて、または
下記の化合物（Ｉｂ）の製造法に従って製造することが
でき、また、自体公知あるいはそれに準じる製造法を用
いて製造することができる。化合物（Ｉａ）は、特開平
１１−８００９８号公報に記載の製造法に従って製造す
るか、あるいはその改良法として、アミド結合とエーテ
ル結合が同一分子内に存在する場合には、メタンスルホ
ン酸とメチオニンの存在下でエーテル結合のみを選択的
に切断し、次いで、アルキル化反応に付し、そしてアミ
ド部分を還元することによって製造することもできる。
化合物（Ｉｂ）の製造法について以下に述べる。化合物
（Ｉｂ）は、自体公知の手段を用いて、例えば、化合物
（Ｉｂ）中、Ｘが酸素原子、酸化されていてもよい硫黄
原子または置換基を有していてもよいイミノを含有して
いる場合、以下の製造法に従って化合物（Ｉｂ）を製造
する。「室温」は通常０ないし３０℃を示す。スキーム
中に記載されている化学構造式中の各記号は、特記しな
い限り前記と同意義を示す。 〔製造法１〕

【化３１】 （上記式中、Ｘａは酸素原子、酸化されていてもよい硫
黄原子または置換基を有していてもよいイミノを示す。
Ｘａで示される「置換基を有していてもよいイミノ」
は、前記したＲ^８で示される「置換基を有していてもよ
いイミノ」と同様のものが用いられる。

【００３８】（工程１）化合物（II）をアルキル化反応
またはアシル化反応に付し、化合物（Ｉｂ−１）を得る
ことができる。「アルキル化反応」および「アシル化反応」
は、自体公知の方法、例えば、オーガニック ファンク
ショナル グループ プレパレーションズ(ORGANIC FUNCT
IONAL GROUP PREPARATIONS)第2版、アカデミックプレス
社(ACADEMIC PRESS, INC.)、１９８９年刊等に記載の方
法に準じて行うことができる。具体的には、化合物（I
I）と式 Ａｒ−Ｘｂ−Ｌ （III）〔式中、ＸｂはＸから
Ｘａを除いた基、Ｌは脱離基またはヒドロキシを示す〕
で表される化合物とを反応させ、化合物（Ｉｂ−１）を
得ることができる。Ｌで示される脱離基としては、例え
ば、ハロゲン原子（例えば、塩素、臭素、ヨウ素な
ど)、ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキルス
ルホニルオキシ（例えば、メタンスルホニルオキシ、エ
タンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニル
オキシなど)、置換基を有していてもよいＣ_６−１０ア
リールスルホニルオキシなどが用いられる。該「置換基
を有していてもよいＣ_６−１０アリールスルホニルオキ
シ」の「置換基」としては、例えば、１ないし３個のハロ
ゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキ
ルまたはＣ_１−６アルコキシなどが用いられる。「置換
基を有していてもよいＣ_６−１０アリールスルホニルオ
キシ」の具体例としては、例えば、ベンゼンスルホニル
オキシ、p-トルエンスルホニルオキシ、1-ナフタレンス
ルホニルオキシ、2-ナフタレンスルホニルオキシなどが
用いられる。例えば、Ｌが脱離基の場合、化合物（II）
および等量〜過剰量の化合物（III）を不活性溶媒中で
反応させる。必要に応じ、塩基を加えて反応を行うこと
ができる。Ｘａが置換基を有していてもよいイミノの場
合、塩基は必ずしも必須ではない。反応温度は、通常約
−２０℃〜１００℃、好ましくは室温〜８０℃である。
反応時間は通常０．５時間〜１日である。不活性溶媒と
しては、例えば、アルコール系溶媒、エーテル系溶媒、
ハロゲン系溶媒、芳香族系溶媒、ニトリル系溶媒、アミ
ド系溶媒、ケトン系溶媒、スルホキシド系溶媒、水など
を単独あるいはこれらの二種以上を混合して用いること
ができる。中でも、アセトニトリル、 N,N-ジメチルホ
ルムアミド（ＤＭＦ）、アセトン、エタノール、ピリジ
ンなどが好ましい。

【００３９】該「塩基」としては、１）例えば、アルカ
リ金属またはアルカリ土類金属の水素化物（例えば、水
素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水
素化カルシウムなど）、アルカリ金属またはアルカリ土
類金属のアミド類（例えば、リチウムアミド、ナトリウ
ムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムジ
シクロヘキシルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジ
ド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキ
サメチルジシラジドなど）、アルカリ金属またはアルカ
リ土類金属の低級アルコキシド（例えば、ナトリウムメ
トキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム tert-ブト
キシドなど）などの強塩基; ２）例えば、アルカリ金属，アルカリ土類金属または銀
の水酸化物(例えば、水酸化銀、水酸化ナトリウム、水
酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウムな
ど)、アルカリ金属，アルカリ土類金属または銀の炭酸
塩(例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシ
ウム、炭酸銀など)、アルカリ金属またはアルカリ土類
金属の炭酸水素塩(例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸
水素カリウムなど)，酸化銀などの無機塩基;および ３）例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチル
アミン、Ｎ−メチルモルホリン、ジメチルアミノピリジ
ン、ＤＢＵ（１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウ
ンデス−７−エン）、ＤＢＮ（１，５−ジアザビシクロ
〔４．３．０〕ノン−５−エン）などのアミン類、例え
ばピリジン、イミダゾール、２，６−ルチジンなどの塩
基性複素環化合物などの有機塩基などが用いられる。好
ましい反応条件は、例えば、アルキル化反応の場合、化
合物(II)、１当量〜２当量の化合物（III）および１〜
５当量の塩基（例えば、炭酸カリウム、水素化ナトリウ
ム、水酸化ナトリウム、炭酸銀など)を、アセトニトリ
ルまたはＤＭＦ中、約１時間〜２日間撹拌する．好まし
い反応温度は用いる塩基により異なるが、例えば、水素
化ナトリウムを用いる場合は室温、炭酸カリウムを用い
る場合は室温〜８０℃が好ましい。

【００４０】好ましい反応条件は、例えば、アシル化反
応の場合、化合物(II)、１当量〜１．５当量の化合物
（III）および１当量〜５当量の塩基(例えば、水素化ナ
トリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素
ナトリウム、トリエチルアミンなど)を、不活性溶媒(例
えば、水、酢酸エチル、ＤＭＦ、アセトニトリル、ピリ
ジンの単独あるいはこれら二種以上の混合溶媒)中、室
温で通常１時間〜６時間撹拌する。Ｌがヒドロキシの場
合、化合物(II)を光延反応に付す。光延反応は、例え
ば、化合物(II)および１当量〜３当量(好ましくは１．
１当量〜２当量)の化合物（III）を、１当量〜２当量の
トリアリールホスフィン(例えば、トリフェニルホスフ
ィンなど)および１当量〜２当量のＤＥＡＤ(アゾジカル
ボン酸ジエチル)共存下、不活性溶媒中、通常１〜２４
時間撹拌する方法が用いられる。不活性溶媒としては、
例えば、エーテル系溶媒などが用いられ、好ましくはテ
トラヒドロフラン（ＴＨＦ）である。

【００４１】Ｙが−（ＣＨ_２）ｑＣＯＮＲ^９（ＣＨ_２）
ｒ−である化合物は、例えば、下記製造法２で示される
アミド化反応によりカルボン酸誘導体(IV)をアミン(Ｖ)
と反応させることにより得ることができる。 〔製造法２〕

【化３２】 （式中、各記号は前記と同意義を示す）

【００４２】（工程２）上記「アミド化反応」は、自体
公知の方法に準じて行えばよく、例えば、（１）脱水縮
合剤の存在下、化合物（IV）とアミン(Ｖ)を反応させる
方法、または（２）化合物(IV)の反応性誘導体とアミン
(Ｖ)を反応させる方法などが用いられる。上記反応
（１）では、化合物(IV)、１当量〜５当量のアミン(Ｖ)
および１当量〜２当量の脱水縮合剤を不活性溶媒中、室
温下、通常１０時間〜２４時間反応させる。必要に応
じ、１当量〜１．５当量の1-ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ
トリアゾール(ＨＯＢｔ)および(または)１当量〜５当量
の塩基(例えば、トリエチルアミンなど)を添加して反応
を行ってもよい。該「脱水縮合剤」としては、例えば、
ジシクロヘキシルカルボジイミド(ＤＣＣ)、1-エチル-3
-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド 塩酸塩
(ＷＳＣ)などが用いられる。中でもＷＳＣが好ましい。
不活性溶媒としては、例えば、ニトリル系溶媒（好まし
くはアセトニトリル）、アミド系溶媒（好ましくはＤＭ
Ｆ）、 ハロゲン系溶媒（好ましくはジクロロメタ
ン）、エーテル系溶媒（好ましくはＴＨＦ）などの単独
またはこれらの二種以上を混合して用いることがきる。
上記反応（２）では、化合物(IV)の反応性誘導体および
１当量〜５当量(好ましくは１当量〜３当量)のアミン
(Ｖ)を不活性溶媒中、通常約−２０℃〜５０℃(好まし
くは室温)、５分間〜４０時間(好ましくは１時間〜１８
時間)反応させる。必要に応じ、１当量〜１０当量、好
ましくは１当量〜３当量の塩基を共存させて反応を行っ
てもよい。

【００４３】化合物(IV)の「反応性誘導体」としては、
例えば、酸ハライド(例えば、酸クロリド、酸ブロミド
など)、混合酸無水物(例えば、Ｃ_１−６アルキル-カル
ボン酸、Ｃ_６−１０アリール-カルボン酸またはＣ
_１−６アルキル炭酸との酸無水物など)、活性エステル
(例えば、Ｃ_１−６アルコール(例、メタノール、エタノ
ール、２−プロパノール、１−プロパノール、1-ブタノ
ールなど)、置換基を有していてもよいフェノール、1-
ヒドロキシベンゾトリアゾールまたはN-ヒドロキシスク
シンイミドとのエステルなど)が用いられる。該「置換
基を有していてもよいフェノール」の「置換基」として
は、例えば、ハロゲン原子、ニトロ、ハロゲン化されて
いてもよいＣ_１−６アルキルまたはハロゲン化されてい
てもよいＣ_１−６アルコキシなどが1ないし5個用いられ
る。「置換基を有していてもよいフェノール」としては、
例えば、フェノール、ペンタクロロフェノール、ペンタ
フルオロフェノール、p-ニトロフェノールなどが用いら
れる。反応性誘導体として、好ましくは酸ハライドや活
性エステルである。「塩基」としては、前記工程１で詳述
した塩基と同様のものが用いられ、好ましくは、炭酸カ
リウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、ナ
トリウムアルコキシド(例、ナトリウムメトキシド、ナ
トリウムエトキシド、ナトリウムブトキシドなど)、有
機アミン(例、トリエチルアミン、ピリジン、トリアゾ
ール、イミダゾール、ヒドロキシピリジンなど)などで
ある。不活性溶媒としては、例えば、アルコール系溶
媒、エーテル系溶媒、ハロゲン系溶媒、芳香族系溶媒、
ニトリル系溶媒、アミド系溶媒、ケトン系溶媒、スルホ
キシド系溶媒、水などを単独またはこれらの二種以上を
混合して用いることができる。中でも、メタノール、エ
タノール、アセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホ
ルムなどが好ましい。例えば、活性エステルの場合に
は、活性エステル(好ましくはメチルエステルやエチル
エステル)と1ないし５当量のアミン(V)を触媒量ないし
２当量の有機アミン(例、トリエチルアミン、ピリジ
ン、トリアゾール、イミダゾール、ヒドロキシピリジン
など)とともに不活性溶媒中で反応させる。反応温度
は、室温ないし環流条件下(好ましくは５０ないし１２
０℃)、反応時間は１ないし60時間が好ましい。不活性
溶媒としては、アルコール系溶媒(例、メタノール、エ
タノールなど)などが用いられる。反応に用いるカルボ
ン酸(IV)およびアミン(Ｖ)は市販あるいは容易に入手可
能である。例えば、安息香酸誘導体はＷＯ９３／２４４
４２に記載されている製造法などにより得ることができ
る。

【００４４】かくして得られた化合物(Ｉｂ')はさら
に、自体公知の反応、例えば加水分解反応、エステル化
反応、アミド化反応、酸化反応、還元反応や下記脱保護
反応を１ないし2個を組み合わせることにより、化合物
（Ｉｂ）に導くことが出来る。「アルコール系溶媒」と
しては、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパ
ノール、tert-ブタノールなどが用いられる。「エーテ
ル系溶媒」としては、例えば、ジエチルエーテル、テト
ラヒドロフラン（ＴＨＦ）、1,4-ジオキサン、1,2-ジメ
トキシエタンなどが用いられる。「ハロゲン系溶媒」と
しては、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2-
ジクロロエタン、四塩化炭素などが用いられる。「芳香
族系溶媒」としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キ
シレン、ピリジンなどが用いられる。「炭化水素系溶
媒」としては、例えば、ヘキサン、ペンタン、シクロヘ
キサンなどが用いられる。「アミド系溶媒」としては、
例えば、N,N-ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、N,N-ジ
メチルアセトアミド、N-メチルピロリドンなどが用いら
れる。「ケトン系溶媒」としては、例えば、アセトン、
メチルエチルケトンなどが用いられる。「スルホキシド
系溶媒」としては、例えば、ジメチルスルホキシド（Ｄ
ＭＳＯ）などが用いられる。「ニトリル系溶媒」として
は、例えば、アセトニトリル、プロピオニトリルなどが
用いられる。

【００４５】前記の各反応において、原料化合物が置換
基としてアミノ、カルボキシ、ヒドロキシ、カルボニル
を有する場合、これらの基にペプチド化学などで一般的
に用いられるような保護基が導入されていてもよく、反
応後に必要に応じて保護基を除去することにより目的化
合物を得ることができる。アミノの保護基としては、例
えば、ホルミル、Ｃ_１−６アルキル-カルボニル(例、ア
セチル、プロピオニルなど)、Ｃ_１−６アルコキシ-カル
ボニル(例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニ
ル、tert-ブトキシカルボニルなど)、ベンゾイル、Ｃ
_７−１０アラルキル-カルボニル(例、ベンジルカルボニ
ルなど)、Ｃ_{７ −１４}アラルキルオキシ-カルボニル
(例、ベンジルオキシカルボニル、9-フルオレニルメト
キシカルボニルなど)、トリチル、フタロイル、N,N-ジ
メチルアミノメチレン、シリル(例、トリメチルシリ
ル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、tert
-ブチルジメチルシリル、tert-ブチルジエチルシリルな
ど)、Ｃ _２−６アルケニル(例、1-アリルなど)などが用
いられる。これらの基は、1ないし3個のハロゲン原子
(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など)、Ｃ_１−６アル
コキシ(例、メトキシ、エトキシ、プロポキシなど)また
はニトロなどで置換されていてもよい。カルボキシの保
護基としては、例えば、Ｃ_１−６アルキル(例、メチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert-
ブチルなど)、Ｃ_７−１１アラルキル(例、ベンジルな
ど)、フェニル、トリチル、シリル(例、トリメチルシリ
ル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、tert
-ブチルジメチルシリル、tert-ブチルジエチルシリルな
ど)、Ｃ_２−６アルケニル(例、1-アリルなど)などが用
いられる。これらの基は、1ないし3個のハロゲン原子
(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など)、Ｃ_１−６アル
コキシ(例、メトキシ、エトキシ、プロポキシなど)また
はニトロなどで置換されていてもよい。

【００４６】ヒドロキシの保護基としては、例えば、Ｃ
_１−６アルキル(例、メチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ブチル、tert-ブチルなど)、フェニル、トリ
チル、Ｃ_７−１０アラルキル(例、ベンジルなど)、ホル
ミル、Ｃ_１−６アルキル-カルボニル(例、アセチル、プ
ロピオニルなど)、ベンゾイル、Ｃ_７−１０アラルキル-
カルボニル(例、ベンジルカルボニルなど)、2-テトラヒ
ドロピラニル、2-テトラヒドロフラニル、シリル(例、
トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニ
ルシリル、tert-ブチルジメチルシリル、tert-ブチルジ
エチルシリルなど)、Ｃ_２−６アルケニル(例、1-アリル
など)などが用いられる。これらの基は、1ないし3個の
ハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など)、
Ｃ_{１− ６}アルキル(例、メチル、エチル、n-プロピルな
ど)、Ｃ_１−６アルコキシ(例、メトキシ、エトキシ、プ
ロポキシなど)またはニトロなどで置換されていてもよ
い。カルボニルの保護基としては、例えば、環状アセタ
ール(例、1,3-ジオキサンなど)、非環状アセタール
(例、ジ-Ｃ_１−６アルキルアセタールなど)などが用い
られる。また、これらの保護基の除去方法は、自体公知
の方法、例えば、プロテクティブ グループス イン オ
ーガニック シンセシス（Protective Groups in Organi
cSynthesis）、 John Wiley and Sons 刊（１９８０）
に記載の方法などに準じて行うことができる。例えば、
酸、塩基、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、
N-メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチル
アンモニウムフルオリド、酢酸パラジウム、トリアルキ
ルシリルハライド(例えば、トリメチルシリルヨージ
ド、トリメチルシリルブロミドなど)などを使用する方
法、還元法などが用いられる。

【００４７】化合物（Ｉｂ）は、公知の手段、例えば、
溶媒抽出、液性変換、転溶、晶出、再結晶、クロマトグ
ラフィーなどによって単離精製することができる。ま
た、化合物（Ｉｂ）の原料化合物またはその塩は、前記
と同様の公知の手段などによって単離精製することがで
きるが、単離することなくそのまま反応混合物として次
の工程の原料として供されてもよい。化合物（Ｉｂ）
が、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体
を含有する場合には、これらも化合物（Ｉｂ）として含
有されるとともに、自体公知の合成手法、分離手法によ
りそれぞれを単品として得ることができる。例えば、化
合物（Ｉｂ）に光学異性体が存在する場合には、該化合
物から分割された光学異性体も化合物（Ｉｂ）に包含さ
れる。光学異性体は自体公知の方法により製造すること
ができる。具体的には、光学活性な合成中間体を用い
る、または、最終物のラセミ体の混合物を常法に従って
光学分割することにより光学異性体を得る。

【００４８】光学分割法としては、自体公知の方法、例
えば、分別再結晶法、キラルカラム法、ジアステレオマ
ー法等が用いられる。 １）分別再結晶法 ラセミ体と光学活性な化合物（例えば、(+)-マンデル
酸、(-)-マンデル酸、(+)-酒石酸、(-)-酒石酸、(+)-1-
フェネチルアミン、(-)-1-フェネチルアミン、シンコニ
ン、(-)-シンコニジン、ブルシンなど)と塩を形成さ
せ、これを分別再結晶法によって分離し、所望により、
中和工程を経てフリーの光学異性体を得る方法。 ２）キラルカラム法 ラセミ体またはその塩を光学異性体分離用カラム(キラ
ルカラム)にかけて分離する方法。例えば液体クロマト
グラフィの場合、ENANTIO-OVM(トーソー社製)あるい
は、ダイセル社製 CHIRALシリーズなどのキラルカラム
に光学異性体の混合物を添加し、水、種々の緩衝液(例
えば、リン酸緩衝液)、有機溶媒(例えば、エタノール、
メタノール、イソプロパノール、アセトニトリル、トリ
フルオロ酢酸、ジエチルアミンなど)を単独あるいは混
合した溶液として展開させることにより、光学異性体を
分離する。また、例えば、ガスクロマトグラフィーの場
合、CP-Chirasil-DeX CB（ジーエルサイエンス社製）な
どのキラルカラムを使用して分離する。 ３）ジアステレオマー法 ラセミ体の混合物を光学活性な試薬と化学反応によって
ジアステレオマーの混合物とし、これを通常の分離手段
(例えば、分別再結晶、クロマトグラフィ法等)などを経
て単一物質とした後、加水分解反応などの化学的な処理
により光学活性な試薬部位を切り離すことにより光学異
性体を得る方法。例えば、化合物（Ｉ）が分子内にヒド
ロキシまたは1,2級アミノを有する場合、該化合物と光
学活性な有機酸（例えば、MPTA〔α-メトキシ-α-(トリ
フルオロメチル)フェニル酢酸〕、(-)-メントキシ酢酸
等）などとを縮合反応に付すことにより、それぞれエス
テル体またはアミド体のジアステレオマーを得ることが
できる。一方、化合物（Ｉ）がカルボン酸基を有する場
合、該化合物と光学活性アミンまたはアルコール試薬と
を縮合反応に付すことにより、それぞれアミド体または
エステル体のジアステレオマーが得られる。分離された
ジアステレオマーは、酸加水分解あるいは塩基性加水分
解反応に付すことにより、元の化合物の光学異性体に変
換される。

【００４９】化合物（Ｉ）（化合物（Ｉ’）、化合物
（Ｉａ）、化合物（Ｉｂ）を含めて、以下化合物（Ｉ）
と称する）は、優れたβセクレターゼ阻害作用を有する
ため、βセクレターゼに関与する（１）神経変性疾患
（例、老年期痴呆、アルツハイマー病、ダウン症、パー
キンソン病、クロイツフェルト・ヤコブ病、筋萎縮性脊
髄側索硬化症、糖尿病性ニューロパシー等）、（２）脳
血管障害（例、脳梗塞、脳出血、脳動脈硬化に伴う脳循
環不全等）時、頭部外傷・脊髄損傷時、脳炎後遺症時ま
たは脳性麻痺時の神経障害、（３）記憶障害（例、老年
期痴呆、健忘症等）または（４）精神疾患（例、うつ
病、恐慌性障害、精神分裂症等）等の予防・治療に有用
である。また、化合物（Ｉ）は、βセクレターゼを阻害
することにより、βアミロイド蛋白の産生・分泌を阻害
し、および／または、ｓＡＰＰαの分泌を促進し、上記
した（１）神経変性疾患、（２）脳血管障害時、頭部外
傷・脊髄損傷時、脳炎後遺症時または脳性麻痺時の神経
障害、（３）記憶障害または（４）精神疾患等の予防・
治療にも有用である。さらに、化合物（Ｉ）は、神経栄
養因子様作用剤として有用であり、神経栄養因子が関与
する、上記した１）神経変性疾患、（２）脳血管障害
時、頭部外傷・脊髄損傷時、脳炎後遺症時または脳性麻
痺時の神経障害、（３）記憶障害または（４）精神疾患
等の予防・治療にも有用である。また、化合物（Ｉ）
は、頭部外傷・脊髄損傷時、脳炎後遺症時若しくは脳性
麻痺時の神経障害または精神疾患（例、うつ病、恐慌性
障害、精神分裂症等）等の予防・治療にも有用である。
化合物（Ｉ）は上記の疾患の予防治療において、例えば
アルツハイマー病治療薬（例えばドネペジル、リバスチ
グミン、ガランタミン、ＴＡＫ−１４７等のコリンエス
テラーゼ阻害剤やイデベノン、メマンチン、ビンポセチ
ン等の脳機能賦活薬）、抗パーキンソン薬（例えばＬ−
ドーパ、デプレニル、カルビドパ＋レボドパ、ペルゴラ
イド、ロピニロール、カベルゴリン、プラミペキソー
ル、エンタカプロン、ラザベミド等）、筋萎縮性脊髄側
索硬化症治療薬（例えばリルゾール、メカセルミン、ガ
バペンチン等）、神経栄養因子、抗うつ薬（例えばフル
オキセチン、サートラリン、パロキセチン、ベンラファ
キシン、ネファゾドン、レボキセチン、塩酸イミプラミ
ン、デュロキセチン等）、精神分裂病治療薬（例えばオ
ランザピン、リスペリドン、クエチアピン、イロペリド
ン等）等と組合わせて用いることもできる。

【００５０】化合物（Ｉ）は毒性も低く、脳内移行性が
優れている。従って、化合物（Ｉ）は、安全に、哺乳動
物（例えば、ラット、マウス、モルモット、ウサギ、ヒ
ツジ、ウマ、ブタ、ウシ、サル、ヒトなど）のβセクレ
ターゼに関与する疾患などの予防・治療剤として有用で
ある。化合物（Ｉ）は、自体公知の手段に従って製剤化
することができ、化合物（Ｉ）そのまま、あるいは薬理
学的に許容される担体を製剤化工程において適宜、適量
混合することにより医薬組成物、例えば、錠剤(糖衣
錠、フィルムコーティング錠を含む)、散剤、顆粒剤、
カプセル剤(ソフトカプセルを含む)、液剤、注射剤、坐
剤、徐放剤などとして、経口的または非経口的(例、局
所、直腸、静脈投与等)に安全に投与することができ
る。本発明の医薬組成物中、化合物（Ｉ）の含有量は、
剤全体の通常約０．１〜１００重量％である。投与量
は、投与対象、投与ルート、疾患などにより異なるが、
例えば、アルツハイマー病治療薬として、成人(約６０k
g)に対し、経口剤として、1回当たり、有効成分（化合
物（Ｉ）として約０．０１〜５００mg、好ましくは約
０．１〜１００mg、さらに好ましくは１〜１００mgであ
り、１日１〜数回に分けて投与することができる。

【００５１】本発明の組成物の製造に用いられる薬理学
的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の各
種有機あるいは無機担体物質があげられ、例えば、固形
製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤;液状製
剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩
衝剤、無痛化剤などがあげられる。また、必要に応じ
て、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、吸着剤、湿潤
剤などの添加物を用いることもできる。賦形剤として
は、例えば、乳糖、白糖、D-マンニトール、デンプン、
コーンスターチ、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸など
が用いられる。滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸
マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロ
イドシリカなどが用いられる。結合剤としては、例え
ば、結晶セルロース、白糖、D-マンニトール、デキスト
リン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、デンプ
ン、ショ糖、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシ
メチルセルロースナトリウムなどが用いられる。崩壊剤
としては、例えば、デンプン、カルボキシメチルセルロ
ース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロス
カルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナ
トリウム、L-ヒドロキシプロピルセルロースなどが用い
られる。溶剤としては、例えば、注射用水、アルコー
ル、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、ト
ウモロコシ油などが用いられる。溶解補助剤としては、
例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコー
ル、D-マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、
トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノール
アミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウムなどが用
いられる。懸濁化剤としては、例えば、ステアリルトリ
エタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル
アミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウ
ム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン
などの界面活性剤；例えばポリビニルアルコール、ポリ
ビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリ
ウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロー
ス、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピル
セルロースなどの親水性高分子などが用いられる。等張
化剤としては、例えば、ブドウ糖、D-ソルビトール、塩
化ナトリウム、グリセリン、D-マンニトールなどが用い
られる。緩衝剤としては、例えば、リン酸塩、酢酸塩、
炭酸塩、クエン酸塩などの緩衝液などが用いられる。無
痛化剤としては、例えば、ベンジルアルコールなどが用
いられる。防腐剤としては、例えば、パラオキシ安息香
酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコー
ル、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸
などが用いられる。抗酸化剤としては、例えば、亜硫酸
塩、アスコルビン酸などが用いられる。

【００５２】

【発明の実施の形態】本発明は、さらに以下の参考例、
実施例、実験例によって詳しく説明されるが、これらの
例は単なる実例であって、本発明を限定するものではな
く、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させても
よい。

【実施例】以下の参考例、実施例中の「室温」は０ないし
３０℃を示し、有機溶媒の乾燥には無水硫酸マグネシウ
ムまたは無水硫酸ナトリウムを用いた。「％」は特記し
ない限り重量パーセントを意味する。赤外吸収スペクト
ルは、フーリエ変換形赤外分光光度計を用い、拡散反射
法で測定した。その他の本文中で用いられている略号は
下記の意味を示す。 s : シングレット(singlet) d : ダブレット(doublet) t : トリプレット(triplet) q : クァルテット(quartet) m : マルチプレット(multiplet) br : ブロード(broad) dd : ダブルダブレット（double doublet） J : カップリング定数(coupling constant) Hz : ヘルツ(Hertz) CDCl_３ : 重クロロホルム THF : テトラヒドロフラン DMF : N,N-ジメチルホルムアミド DMSO : ジメチルスルホキシド^１ H-NMR : プロトン核磁気共鳴(通常フリー体でCDCl_３
中で測定した。) IR : 赤外吸収スペクトル ＤＭＳＯ−ｄ_６：重ジメチルスルホキシド ＷＳＣ ：１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロ
ピル）カルボジイミド塩酸塩 ＨＯＢｔ：１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール ＩＰＥ ：ジイソプロピルエーテル ＤＭＡＰ：4-ジメチルアミノピリジン ＷＳＣＤ：１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロ
ピル）カルボジイミド

【００５３】参考例１ (+)-N, N-ジメチル-(6-ヒドロキシ-2-テトラリン)アセ
トアミド

【化３３】 メタンスルホン酸1638mLに室温でDL-メチオニン362.8g
と(+)-N, N-ジメチル-(6-メトキシ-2-テトラリン)アセ
トアミド 546.0gを少量ずつ添加して溶解した。窒素気
流下、加熱し内温110℃で8時間反応した。反応液を冷却
して内温10℃とし、メタノール2730mL、冷水1092mL、冷
25%アンモニア水を順に滴下してpH7.0に調整した。30℃
で1時間後、析出結晶をろ取し、メタノール：市水 (1:
2) 1640mLで2回洗浄した。50℃で恒量になるまで減圧乾
燥すると表題化合物が黄色結晶として475.3g（収率87.7
%）得られた。¹ H-NMR （300MHz, DMSO-d₆) δ : 1.32-1.36(1H, m),
1.82-1.86(1H, m), 2.04-2.08(1H, m), 2.22-2.32(3H,
m), 2.63-2.74(3H, m), 2.83(3H, s), 2.96(3H, s), 6.
45-6.50(2H, s), 6.79(1H, d, J=8.1Hz), 8.96(1H, s).

【００５４】参考例２ (+)-N, N-ジメチル-(6-(4-ビフェニリル)メトキシ-2-テ
トラリン)アセトアミド

【化３４】 DMF 1133mLに4-ヒドロキシメチルビフェニル 378.6gを
溶解し、内温20℃以下で塩化チオニル177.6mLを滴加す
る。室温で1.5時間反応した。反応液に酢酸エチル 2267
mLを添加し10℃に冷却後、市水 1133mLを20℃以下で滴
下した。有機層を分取し10%炭酸ナトリウム水溶液 1133
mL、5%炭酸水素ナトリウム水溶液 1133mL、水 1133mLの
順に洗浄した。有機層を分取し減圧下に濃縮し残留液量
が763gになるように調整し、DMF 872mLを加え再び減圧
濃縮して残存酢酸エチルを留去すると4-クロロメチルビ
フェニルのDMF溶液が1286g（含量：32.1%，収率99.1%）
得られた。このDMF溶液に(+)-N, N-ジメチル-(6-ヒドロ
キシ-2-テトラリン)アセトアミド435.9g, 炭酸カリウム
516.4gとDMF436mLを添加し、窒素気流下、内温80℃で3
時間攪拌した。反応液にメタノール1308mLを添加し、内
温60℃付近を保ちながら水1744mLを滴加し、60℃で30分
攪拌した。さらに、40℃で1時間攪拌後、析出結晶をろ
取し、メタノール1744mL次いで40℃に加温した水2180mL
で2回洗浄した。50℃で減圧乾燥すると表題化合物が淡
黄色結晶として726.8g（収率96.7%）得られた。¹ H-NMR （300MHz, CDCl₃）δ : 1.42-1.48(1H, m), 1.9
7-2.04(1H, m), 2.30-2.47(4H, m), 2.79-2.91(3H, m),
2.97(3H, s) , 3.01(3H, s) , 5.06(2H, s), 6.73-6.7
8(2H, m), 6.97 (1H, d, J=8.3Hz), 7.34-7.62(9H, m).

【００５５】参考例３ (R)-(+)-6-(4-ビフェニリル)メトキシ-2-[2-(N, N-ジメ
チルアミノ)エチル]テトラリン 塩酸塩 １水和物（化
合物Ａ）

【化３５】 (+)-N, N-ジメチル-(6-(4-ビフェニリル)メトキシ-2-テ
トラリン)アセトアミド 695gをトルエン 3475mLに懸濁
し、窒素気流下、内温20℃以下でジヒドロ−ビス（２-
メトキシエトキシ）アルミン酸ナトリウム（70%トルエ
ン溶液） 562gを滴下した。室温で1.5時間攪拌後、20℃
以下で4N水酸化ナトリウム水溶液695mLを滴下し室温で3
0分間攪拌後、分液した。さらに有機層を1N水酸化ナト
リウム水溶液695mLで2回、水1390mLで2回で洗浄した。
有機層にトルエン348mLを加えて60℃に加熱し、濃塩酸1
75mL（含量：36%）を滴下した。 氷冷下、1時間攪拌
後、析出結晶をろ取し、トルエン695mL、50%メタノール
水溶液1390mLで洗浄した。40℃で減圧乾燥すると表題化
合物が淡黄色結晶として723g（収率：94.4%）得られ
た。¹ H-NMR （300MHz, DMSO-d₆) δ : 1.32-1.40( 1H, m),
1.62-1.74(3H, m), 1.82-1.90(1H, m), 2.28-2.38(1H,
m), 2.74(6H, s), 2.76-2.82(3H, br), 3.08-3.16(2H,
m), 5.09(2H, s), 6.72-6.80(2H, m), 6.96(1H, d, J=
8.0Hz), 7.32-7.38(1H, m), 7.44-7.54(4H, m), 7.64-
7.72(4H, m), 10.4(1H, br).

【００５６】参考例４ 4-(4-ビフェニリルメトキシ)フ
ェニル酢酸

【化３６】 エチル 4-ヒドロキシフェニル酢酸(3.6 g)のDMF(50 ml)
溶液に炭酸カリウム(2.5 g)と4-フェニルベンジルクロ
リド(4 g)を加えた。反応液を60℃で6時間撹拌後水にあ
けた。得られた結晶を酢酸エチルに懸濁し、水洗後濃縮
した。得られた粗結晶をTHF(100 ml)とエタノール(50 m
l)に溶かし、2N水酸化ナトリウム(20 ml)を加えた。反
応液を18時間60℃で加熱撹拌後濃縮した。残さに2N塩酸
を加え、酸性とし、得られた結晶をろ取し、エチルエー
テルで洗浄し、標題化合物(5.3 g)を得た。 融点：170-171℃

【００５７】参考例５ 4-(4-ビフェニリルメトキシ)フ
ェニル-N-[2-(N,N-ジメチルアミノ)エチル]アセトアミ
ド（化合物Ｂ）

【化３７】 4-(4-ビフェニリルメトキシ)フェニル酢酸(0.6 g)のTHF
(30 ml)溶液にWSC(0.4g)とHOBt(0.3 g)を加えた。反応
液にN,N-ジメチルエチレンジアミン(0.2 g)を加えた。
室温で18時間撹拌後、反応液を水にあけ、酢酸エチルで
抽出した。有機層を水洗、乾燥後濃縮した。残さを酢酸
エチル/エタノールから再結晶して標題化合物(0.3 g)を
得た。 融点：160-161℃

【００５８】 常法に従い上記（1）〜（6）を混合し、錠剤機により打
錠し、錠剤を得た。

【００５９】製剤例２ 化合物Ａ含有フィルム錠 処方：

【表１】 流動層造粒乾燥機（ＦＤ−５Ｓ，（株）パウレック）中
で、化合物Ａ（４４０ｇ）、Ｄ−マンニトール（４０７
０ｇ）及びトウモロコシデンプン（６０５ｇ）を均一に
混合後、機内で、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰ
Ｃ−Ｌ）（１６５ｇ）を溶解した水溶液を噴霧して造粒
し、ついで流動層造粒乾燥機中で乾燥した。得られた造
粒物を、パワーミルを用い、１．５ｍｍφパンチングス
クリーンで解砕して整粒末とした。得られた整粒末（４
７０４ｇ）に、トウモロコシデンプン（１６１．７ｇ）
及びステアリン酸マグネシウム（３４．３ｇ）を加え、
タンブラー混合機で混合し打錠用顆粒とし、この顆粒を
打錠機で６．５ｍｍφの杵を用いて重量１００ｍｇで打
錠し、裸錠とした。ヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス２９１０（ＴＣ−５（商品名）信越化学工業製）を溶
解し、酸化チタン及び黄色三二酸化鉄を水に分散した液
と混合した。コーティング機中(DRC-500)で得られた裸
錠に噴霧し、１錠当り化合物Ａを８ｍｇ含有するフィル
ム錠約４２０００錠を得た。

【００６０】試験例１ βセクレターゼ阻害作用の測定 大腸菌を用いての遺伝子操作法は、モレキュラー・クロ
ーニング（Molecularcloning）に記載されている方法に
従った。 （１）ヒトβセクレターゼ発現用プラスミドの構築 βセクレターゼをコードする遺伝子の塩基配列におい
て、Bennettらの報告（Science 286，735-741（199
9））している塩基配列と比較して、クローン番号FG040
87（GenBank Accession No.AB032975、かずさＤＮＡ
研究所）の塩基配列に１塩基の挿入（第１０２番目）が
あったため、変換を行い、さらに精製が容易なようにＣ
末端側にＦｌａｇペプチド（Asp-Tyr-Lys-Asp-Asp-Asp-
Asp-Lys（配列番号：８））をコードする塩基配列(５'
−GATTACAAGGATGACGACGATAAG−３'（配列番号：１）)を
付加した。まず、クローン番号FG04087の遺伝子を鋳型
に、Bennettらが報告しているβ−セクレターゼ遺伝子
塩基配列を参考に作製したプライマーセット：５'−GGC
ACCACCAACCTTCGT−３'（配列番号：２）とＦｌａｇペプ
チドをコードする塩基配列を含む５'−GGTACCTACTTATCG
TCGTCATCCTTGTAATCCTTCAGCAGGGAGATGTCATCAG−３'（配
列番号：３）とを各２０pmol ずつ添加し、ＫＯＤ（東
洋紡）を使用してＰＣＲ反応をMiniCycler^ＴＭ（MJ RES
ERCH社）にて行った（反応条件：９４℃で２分間を１サ
イクル、９８℃で１５秒間、７２℃で２秒間、７４℃で
１０秒間を３サイクル、９８℃で１５秒間、６８℃で２
秒間、７４℃で１０秒間を３サイクル、９８℃で１５秒
間、６４℃で２秒間、７４℃で１０秒間を３サイクル、
９８℃で１５秒間、６０℃で２秒間、７４℃で１０秒間
を２８サイクル）。そのＰＣＲ産物をアガロースゲル電
気泳動し、約７００b のＤＮＡ断片を回収した。その断
片をZero Blunt TOPO PCR Cloning Kit（Invitrogen
社）を用いて、クローニングした。得られたプラスミド
を制限酵素ＡｐａＩ（宝酒造）とＫｐｎＩ（宝酒造）で
消化した後、アガロースゲル電気泳動し、約２５０bの
ＤＮＡ断片を回収した。クローン番号FG04087を含むプ
ラスミドをＡｐａＩで消化した後、アガロースゲル電気
泳動し、約１．２ｋb のＤＮＡ断片を回収した。これら
ＤＮＡ断片とＡｐａＩとＫｐｎＩ で消化した動物細胞
用発現プラスミド pcＤＮＡ３.１（−）（フナコシ）を
混合し、 Ligation High（東洋紡）を用いて連結し、大
腸菌ＪＭ１０９のコンピテントセル（宝酒造）を形質転
換することでプラスミド pＢＡＣＥ１を得た。次に１塩
基挿入の変換を行うために、クローン番号FG04087の遺
伝子を鋳型に、Bennettらが報告しているβ−セクレタ
ーゼ遺伝子塩基配列を参考に作製したプライマーセッ
ト：５'−TAATACGACTCACTATAGGG−３'（配列番号：４）
と５'−GGCGCCCCCCAGACCACTTCTCAG−３'（配列番号：
５）を各２０pmol ずつ添加し、ＫＯＤ（東洋紡）を使
用して、ＰＣＲ反応をMiniCycler^ＴＭ（MJ RESERCH社）
にて行った（反応条件：９４℃で２分間を１サイクル、
９８℃で１５秒間、７２℃で２秒間、７４℃で１０秒間
を３サイクル、９８℃で１５秒間、６８℃で２秒間、７
４℃で５秒間を３サイクル、９８℃で１５秒間、６４℃
で２秒間、７４℃で５秒間を３サイクル、９８℃で１５
秒間、６０℃で２秒間、７４℃で５秒間を２８サイク
ル）。そのＰＣＲ産物をアガロースゲル電気泳動し、約
１７０b のＤＮＡ断片を回収した。その断片をZero Blu
nt TOPOPCR Cloning Kit（Invitrogen社）を用いて、ク
ローニングした。得られたプラスミドを制限酵素Ａｐａ
Ｉ（宝酒造）とＢｂｅＩ（宝酒造）で消化した後、アガ
ロースゲル電気泳動し、約１２０b のＤＮＡ断片を回収
した。ｐＢＡＣＥ１を同様の制限酵素で消化した後、ア
ガロースゲル電気泳動し、約１．１ｋb のＤＮＡ断片を
回収した。さらにｐＢＡＣＥ１をＡｐａＩで消化した
後、アガロースゲル電気泳動し、約５．７ｋｂのＤＮＡ
断片を回収した。これらの３つの断片をLigation Hig
h（東洋紡）を用いて連結し、大腸菌ＪＭ１０９のコン
ピテントセル（宝酒造）を形質転換することでプラスミ
ド pＢＡＣＥ２を得た。得られたｃＤＮＡ断片は、配列
番号：６で表わされる塩基配列を有しており、その塩基
配列の第１番目〜第１５２７番目に配列番号：７で表わ
されるアミノ酸配列がコードされていた。

【００６１】（２）組換え型ヒトβセクレターゼのＣＯ
Ｓ７細胞での発現と精製 １０％ウシ胎児血清（ライフテックオリエンタル）を含
むＤ−ＭＥＭ培地（日研生物医学研究所）を用いてテイ
ッシュカルチャーフラスコ１５０ml（ベクトンディキン
ソン）で生育させたＣＯＳ７細胞に１５μｇのヒトβ−
セクレターゼ発現用プラスミドｐＢＡＣＥ２と４５μｌ
のＦｕｇｅｎｅ６（ロッシュ・ダイアグノスティック
ス）、１．５ｍｌのＤ−ＭＥＭ培地を１５分間、室温で
放置したものを添加した。２日間培養後、細胞を回収
し、５ｍｌの縣濁用緩衝液（０．０１Ｍ Ｔｒｉｓ−Ｈ
Ｃｌ（ｐＨ８）、０．１５Ｍ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＥＤ
ＴＡ、０．５ｍＭ ＰＭＳＦ）を添加後、超音波破砕機
（トミー精工ＵＲ−２００Ｐ）（破砕条件：アウトプッ
ト５、５秒間）を用いて破砕した。その破砕液を遠心分
離（５００ｇ、１０分間）し、その上清をさらに超遠心
分離（１００，０００ｇ、４５分間）し、その沈殿物を
０．５ｍｌの可溶化用緩衝液（０．０１Ｍ Ｔｒｉｓ−
ＨＣｌ（ｐＨ８）、０．０５Ｍ オクチル−β−グルコ
シド１ｍＭ ＥＤＴＡ、０．５ｍＭ ＰＭＳＦ）で可溶
化（４℃、２．５時間）した後、超遠心分離（１００，
０００ｇ、４５分間）した。その上清を１００μｌの抗
Ｆｌａｇ抗体（シグマ）を用いて精製した。その結果、
目的の約７０ｋＤａの組換え型ヒトβセクレターゼを４
μｇ取得できた。

【００６２】（３）βセクレターゼ阻害作用の測定 ９６穴プレート（黒色プレート、コーニング社）に２５
μの０．０５Ｍ 酢酸緩衝液（ｐＨ４．５）、１０μｌ
の２５０μＭ Nma-Ser-Glu-Val-Asn-Leu-Asp-Ala-Glu-L
ys(Dnp)-Arg-Arg-NH₂（配列番号：９）、上記（２）で
得られた１０μｌの組換え型βセクレターゼ（０．００
５ｍｇ／ｍｌ）、５μｌの１２．３μＭ化合物Ａ １０
％ＤＭＦ溶液を添加し、対照には５μｌの１０％ＤＭＦ
をそれぞれ添加し、３７℃にて２２時間反応した。反応
終了後、蛍光強度（励起波長３２５ｎＭ、測定波長４６
０ｎＭ）をフルオロスキャンアセント（ラボシステムズ
社）を用いて測定した。同様に特開平１１−８００９８
号記載の製造法及び参考例３の化合物Ａの製造法に準じ
て得られる化合物Ｃ〜Ｊについても阻害活性を調べた。
結果（ＩＣ_５０）を表２に示す。

【００６３】

【表２】

【００６４】

【発明の効果】化合物（Ｉ）は、優れたβセクレターゼ
阻害作用を有するため、βセクレターゼに関与する
（１）神経変性疾患（例、老年期痴呆、アルツハイマー
病、ダウン症、パーキンソン病、クロイツフェルト・ヤ
コブ病、筋萎縮性脊髄側索硬化症、糖尿病性ニューロパ
シー等）、（２）脳血管障害（例、脳梗塞、脳出血、脳
動脈硬化に伴う脳循環不全等）時、頭部外傷・脊髄損傷
時、脳炎後遺症時または脳性麻痺時の神経障害、（３）
記憶障害（例、老年期痴呆、健忘症等）または（４）精
神疾患（例、うつ病、恐慌性障害、精神分裂症等）等の
予防・治療に有用である。

【００６５】

【配列表フリーテキスト】配列番号：１ Designed oligonucleotide encoding FLAG peptide 配列番号：２ Primer 配列番号：３ Primer comprising DNA sequence encoding Flag pepti
de 配列番号：４ Primer 配列番号：５ Primer 配列番号：８ FLAG peptide 配列番号：９ Designed substrate for β secretase

【００６６】

【配列表】 Sequence Listing <110> Takeda Chemical Industries，Ltd. <120> β secretase inhibitor <130> 177421 <150> JP 2000-152758 <151> 2000-05-19 <210> 1 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Designed oligonucleotide encoding FLAG peptide <400> 1 GATTACAAGG ATGACGACGA TAAG 24 <210> 2 <211> 18 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Primer <400> 2 GGCACCACCA ACCTTCGT 18 <210> 3 <211> 55 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Primer comprising DNA sequence encoding Flag peptide <400> 3 GGTACCTACT TATCGTCGTC ATCCTTGTAA TCCTTCAGCA GGGAGATGTC ATCAG 55 <210> 4 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Primer <400> 4 TAATACGACT CACTATAGGG 20 <210> 5 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Primer <400> 5 GGCGCCCCCC AGACCACTTC TCAG 24 <210> 6 <211> 1527 <212> DNA <213> Human <400> 6 ATGGCCCAAG CCCTGCCCTG GCTCCTGCTG TGGATGGGCG CGGGAGTGCT GCCTGCCCAC 60 GGCACCCAGC ACGGCATCCG GCTGCCCCTG CGCAGCGGCC TGGGGGGCGC CCCCCTGGGG 120 CTGCGGCTGC CCCGGGAGAC CGACGAAGAG CCCGAGGAGC CCGGCCGGAG GGGCAGCTTT 180 GTGGAGATGG TGGACAACCT GAGGGGCAAG TCGGGGCAGG GCTACTACGT GGAGATGACC 240 GTGGGCAGCC CCCCGCAGAC GCTCAACATC CTGGTGGATA CAGGCAGCAG TAACTTTGCA 300 GTGGGTGCTG CCCCCCACCC CTTCCTGCAT CGCTACTACC AGAGGCAGCT GTCCAGCACA 360 TACCGGGACC TCCGGAAGGG TGTGTATGTG CCCTACACCC AGGGCAAGTG GGAAGGGGAG 420 CTGGGCACCG ACCTGGTAAG CATCCCCCAT GGCCCCAACG TCACTGTGCG TGCCAACATT 480 GCTGCCATCA CTGAATCAGA CAAGTTCTTC ATCAACGGCT CCAACTGGGA AGGCATCCTG 540 GGGCTGGCCT ATGCTGAGAT TGCCAGGCCT GACGACTCCC TGGAGCCTTT CTTTGACTCT 600 CTGGTAAAGC AGACCCACGT TCCCAACCTC TTCTCCCTGC AGCTTTGTGG TGCTGGCTTC 660 CCCCTCAACC AGTCTGAAGT GCTGGCCTCT GTCGGAGGGA GCATGATCAT TGGAGGTATC 720 GACCACTCGC TGTACACAGG CAGTCTCTGG TATACACCCA TCCGGCGGGA GTGGTATTAT 780 GAGGTGATCA TTGTGCGGGT GGAGATCAAT GGACAGGATC TGAAAATGGA CTGCAAGGAG 840 TACAACTATG ACAAGAGCAT TGTGGACAGT GGCACCACCA ACCTTCGTTT GCCCAAGAAA 900 GTGTTTGAAG CTGCAGTCAA ATCCATCAAG GCAGCCTCCT CCACGGAGAA GTTCCCTGAT 960 GGTTTCTGGC TAGGAGAGCA GCTGGTGTGC TGGCAAGCAG GCACCACCCC TTGGAACATT 1020 TTCCCAGTCA TCTCACTCTA CCTAATGGGT GAGGTTACCA ACCAGTCCTT CCGCATCACC 1080 ATCCTTCCGC AGCAATACCT GCGGCCAGTG GAAGATGTGG CCACGTCCCA AGACGACTGT 1140 TACAAGTTTG CCATCTCACA GTCATCCACG GGCACTGTTA TGGGAGCTGT TATCATGGAG 1200 GGCTTCTACG TTGTCTTTGA TCGGGCCCGA AAACGAATTG GCTTTGCTGT CAGCGCTTGC 1260 CATGTGCACG ATGAGTTCAG GACGGCAGCG GTGGAAGGCC CTTTTGTCAC CTTGGACATG 1320 GAAGACTGTG GCTACAACAT TCCACAGACA GATGAGTCAA CCCTCATGAC CATAGCCTAT 1380 GTCATGGCTG CCATCTGCGC CCTCTTCATG CTGCCACTCT GCCTCATGGT GTGTCAGTGG 1440 CGCTGCCTCC GCTGCCTGCG CCAGCAGCAT GATGACTTTG CTGATGACAT CTCCCTGCTG 1500 AAGGATTACA AGGATGACGA CGATAAG 1527 <210> 7 <211> 509 <212> PRT <213> Human <400> 7 Met Ala Gln Ala Leu Pro Trp Leu Leu Leu Trp Met Gly Ala Gly Val 5 10 15 Leu Pro Ala His Gly Thr Gln His Gly Ile Arg Leu Pro Leu Arg Ser 20 25 30 Gly Leu Gly Gly Ala Pro Leu Gly Leu Arg Leu Pro Arg Glu Thr Asp 35 40 45 Glu Glu Pro Glu Glu Pro Gly Arg Arg Gly Ser Phe Val Glu Met Val 50 55 60 Asp Asn Leu Arg Gly Lys Ser Gly Gln Gly Tyr Tyr Val Glu Met Thr 65 70 75 80 Val Gly Ser Pro Pro Gln Thr Leu Asn Ile Leu Val Asp Thr Gly Ser 85 90 95 Ser Asn Phe Ala Val Gly Ala Ala Pro His Pro Phe Leu His Arg Tyr 100 105 110 Tyr Gln Arg Gln Leu Ser Ser Thr Tyr Arg Asp Leu Arg Lys Gly Val 115 120 125 Tyr Val Pro Tyr Thr Gln Gly Lys Trp Glu Gly Glu Leu Gly Thr Asp 130 135 140 Leu Val Ser Ile Pro His Gly Pro Asn Val Thr Val Arg Ala Asn Ile 145 150 155 160 Ala Ala Ile Thr Glu Ser Asp Lys Phe Phe Ile Asn Gly Ser Asn Trp 165 170 175 Glu Gly Ile Leu Gly Leu Ala Tyr Ala Glu Ile Ala Arg Pro Asp Asp 180 185 190 Ser Leu Glu Pro Phe Phe Asp Ser Leu Val Lys Gln Thr His Val Pro 195 200 205 Asn Leu Phe Ser Leu Gln Leu Cys Gly Ala Gly Phe Pro Leu Asn Gln 210 215 220 Ser Glu Val Leu Ala Ser Val Gly Gly Ser Met Ile Ile Gly Gly Ile 225 230 235 240 Asp His Ser Leu Tyr Thr Gly Ser Leu Trp Tyr Thr Pro Ile Arg Arg 245 250 255 Glu Trp Tyr Tyr Glu Val Ile Ile Val Arg Val Glu Ile Asn Gly Gln 260 265 270 Asp Leu Lys Met Asp Cys Lys Glu Tyr Asn Tyr Asp Lys Ser Ile Val 275 280 285 Asp Ser Gly Thr Thr Asn Leu Arg Leu Pro Lys Lys Val Phe Glu Ala 290 295 300 Ala Val Lys Ser Ile Lys Ala Ala Ser Ser Thr Glu Lys Phe Pro Asp 305 310 315 320 Gly Phe Trp Leu Gly Glu Gln Leu Val Cys Trp Gln Ala Gly Thr Thr 325 330 335 Pro Trp Asn Ile Phe Pro Val Ile Ser Leu Tyr Leu Met Gly Glu Val 340 345 350 Thr Asn Gln Ser Phe Arg Ile Thr Ile Leu Pro Gln Gln Tyr Leu Arg 355 360 365 Pro Val Glu Asp Val Ala Thr Ser Gln Asp Asp Cys Tyr Lys Phe Ala 370 375 380 Ile Ser Gln Ser Ser Thr Gly Thr Val Met Gly Ala Val Ile Met Glu 385 390 395 400 Gly Phe Tyr Val Val Phe Asp Arg Ala Arg Lys Arg Ile Gly Phe Ala 405 410 415 Val Ser Ala Cys His Val His Asp Glu Phe Arg Thr Ala Ala Val Glu 420 425 430 Gly Pro Phe Val Thr Leu Asp Met Glu Asp Cys Gly Tyr Asn Ile Pro 435 440 445 Gln Thr Asp Glu Ser Thr Leu Met Thr Ile Ala Tyr Val Met Ala Ala 450 455 460 Ile Cys Ala Leu Phe Met Leu Pro Leu Cys Leu Met Val Cys Gln Trp 465 470 475 480 Arg Cys Leu Arg Cys Leu Arg Gln Gln His Asp Asp Phe Ala Asp Asp 485 490 495 Ile Ser Leu Leu Lys Asp Tyr Lys Asp Asp Asp Asp Lys 500 505 <210> 8 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> FLAG peptide <400> 8 Asp Tyr Lys Asp Asp Asp Asp Lys 8 <210> 9 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Designed substrate for β secretase <400> 9 Ser Glu Val Asn Leu Asp Ala Glu Lys Arg Arg 11

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 25/18 Ａ６１Ｐ 25/18 25/28 25/28 43/00 １０５ 43/00 １０５ １１１ １１１ // Ｃ０７Ｄ 233/60 Ｃ０７Ｄ 233/60 295/08 295/08 Ｚ (72)発明者 樽井 直樹 奈良県奈良市三碓１丁目６番１号 Ｆターム(参考） 4C086 AA01 AA02 BC07 BC21 BC38 MA01 MA04 NA14 ZA02 ZA15 ZA16 ZB21 ZC20 4C206 AA01 AA02 FA11 MA01 MA04 NA14 ZA02 ZA15 ZA16 ZB21 ZC20

Claims (22)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式 【化１】 〔式中、Ａｒは置換基を有していてもよい芳香族基を示
   し、Ｘは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ−、−ＳＯ−、−ＳＯ
   _２−、−ＮＲ^８−、−ＣＯＮＲ^８−、−ＳＯ_２ＮＲ^８−
   および−ＣＯＯ−から選ばれる２価の基（Ｒ^８は水素原
   子、置換基を有していてもよい炭化水素基またはアシル
   を示す）、これらの２価の基を１または２個含んでいて
   もよい２価のＣ_１−６脂肪族炭化水素基または結合手を
   示し、Ｙは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ−、−ＳＯ−、−Ｓ
   Ｏ_２−、−ＮＲ^８−、−ＣＯＮＲ^８−、−ＳＯ_２ＮＲ^８
   −および−ＣＯＯ−から選ばれる２価の基（Ｒ^８は水素
   原子、置換基を有していてもよい炭化水素基またはアシ
   ルを示す）またはこれらの２価の基を１または２個含ん
   でいてもよい２価のＣ_１−６脂肪族炭化水素基を示し、
   Ｒ^１およびＲ^２は水素原子または置換基を有していても
   よい炭化水素基を示し、Ｒ^１とＲ^２は隣接する窒素原子
   と共に置換基を有していてもよい含窒素複素環を形成し
   てもよく、Ａ環はさらに置換基を有していてもよい環を
   示す。〕で表される化合物またはその塩を含有してなる
   βセクレターゼ阻害剤。
2. 【請求項２】 式 【化２】 〔式中、Ａｒは置換基を有していてもよい芳香族基を示
   し、Ｘは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ−、−ＳＯ−、−ＳＯ
   _２−、−ＮＲ^８−、−ＣＯＮＲ^８−、−ＳＯ_２ＮＲ^８−
   および−ＣＯＯ−から選ばれる２価の基（Ｒ^８は水素原
   子、置換基を有していてもよい炭化水素基またはアシル
   を示す）、これらの２価の基を１または２個含んでいて
   もよい２価のＣ_１−６脂肪族炭化水素基または結合手を
   示し、Ｙは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ−、−ＳＯ−、−Ｓ
   Ｏ_２−、−ＮＲ^８−、−ＣＯＮＲ^８−、−ＳＯ_２ＮＲ^８
   −および−ＣＯＯ−から選ばれる２価の基（Ｒ^８は水素
   原子、置換基を有していてもよい炭化水素基またはアシ
   ルを示す）またはこれらの２価の基を１または２個含ん
   でいてもよい２価のＣ_１−６脂肪族炭化水素基を示し、
   Ｒ^１およびＲ^２は水素原子または置換基を有していても
   よいＣ_１−６アルキルを示し、Ｒ^１とＲ^２は隣接する窒
   素原子と共に置換基を有していてもよい含窒素複素環を
   形成してもよく、Ａ環はさらに置換基を有していてもよ
   い芳香環を示す。〕で表される化合物またはその塩を含
   有してなる請求項１記載の阻害剤。
3. 【請求項３】 式 【化３】 〔式中、Ａｒは置換基を有していてもよい芳香族基を示
   し、Ｘは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ−、−ＳＯ−、−ＳＯ
   _２−、−ＮＲ^８−、−ＣＯＮＲ^８−、−ＳＯ_２ＮＲ^８−
   および−ＣＯＯ−から選ばれる２価の基（Ｒ^８は水素原
   子、置換基を有していてもよい炭化水素基またはアシル
   を示す）、これらの２価の基を１または２個含んでいて
   もよい２価のＣ_１−６脂肪族炭化水素基または結合手を
   示し、Ｙは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ−、−ＳＯ−、−Ｓ
   Ｏ_２−、−ＮＲ^８−、−ＣＯＮＲ^８−、−ＳＯ_２ＮＲ^８
   −および−ＣＯＯ−から選ばれる２価の基（Ｒ^８は水素
   原子、置換基を有していてもよい炭化水素基またはアシ
   ルを示す）またはこれらの２価の基を１または２個含ん
   でいてもよい２価のＣ_１−６脂肪族炭化水素基を示し、
   Ｒ^１およびＲ^２は水素原子または置換基を有していても
   よいＣ_１−６アルキルを示し、Ｒ^１とＲ^２は隣接する窒
   素原子と共に置換基を有していてもよい含窒素複素環を
   形成してもよく、Ａ^１環はさらに置換基を有していても
   よいベンゼン環を、Ｂ環はさらに置換基を有していても
   よい４ないし８員環を示す。〕で表される化合物または
   その塩を含有してなる請求項１記載の阻害剤。
4. 【請求項４】 式 【化４】 〔式中、Ａｒは置換基を有していてもよい芳香族基を示
   し、Ｘは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ−、−ＳＯ−、−ＳＯ
   _２−、−ＮＲ^８−、−ＣＯＮＲ^８−、−ＳＯ_２ＮＲ^８−
   および−ＣＯＯ−から選ばれる２価の基（Ｒ^８は水素原
   子、置換基を有していてもよい炭化水素基またはアシル
   を示す）、これらの２価の基を１または２個含んでいて
   もよい２価のＣ_１−６脂肪族炭化水素基または結合手を
   示し、Ｙは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ−、−ＳＯ−、−Ｓ
   Ｏ_２−、−ＮＲ^８−、−ＣＯＮＲ^８−、−ＳＯ_２ＮＲ^８
   −および−ＣＯＯ−から選ばれる２価の基（Ｒ^８は水素
   原子、置換基を有していてもよい炭化水素基またはアシ
   ルを示す）またはこれらの２価の基を１または２個含ん
   でいてもよい２価のＣ_１−６脂肪族炭化水素基を示し、
   Ｒ^１およびＲ^２は水素原子または置換基を有していても
   よいＣ_１−６アルキルを示し、Ｒ^１とＲ^２は隣接する窒
   素原子と共に置換基を有していてもよい含窒素複素環を
   形成してもよく、Ａ^２環はさらに置換基を有していても
   よい単環式芳香環を示す。〕で表される化合物またはそ
   の塩を含有してなる請求項１記載の阻害剤。
5. 【請求項５】 Ａｒで示される芳香族基が単環式芳香族
   基、環集合芳香族基または縮合芳香族基である請求項１
   記載の阻害剤。
6. 【請求項６】 Ａｒが置換基を有していてもよい環集合
   芳香族基である請求項１記載の阻害剤。
7. 【請求項７】 環集合芳香族基がビフェニリルである請
   求項６記載の阻害剤。
8. 【請求項８】 Ｘが−（ＣＨ_２）ｐＯ−（ｐは１ないし
   ３の整数を示す）、−ＣＯＮＨ−、−ＳＯ_２ＮＨ−また
   はＣ_１−３アルキレンである請求項１記載の阻害剤。
9. 【請求項９】 ＹがＣ_１−３アルキレン、−（ＣＨ_２）
   ｑＣＯＮＲ^９（ＣＨ _２）ｒ−（式中、ｑおよびｒはそれ
   ぞれ０ないし３でありかつ、その合計が３以下の整数
   を、Ｒ^９は水素原子またはハロゲン化されていてもよい
   Ｃ_１−６アルキルまたはハロゲン化されていてもよいＣ
   _１−６アルキル−カルボニルを示す）または−（Ｃ
   Ｈ_２）ｑＣＯＯ（ＣＨ_２）ｒ−（式中の記号は前記と同
   意義を示す）である請求項１記載の阻害剤。
10. 【請求項１０】 Ａ環で示される環が単環式芳香環また
    は縮合芳香環である請求項１記載の阻害剤。
11. 【請求項１１】 Ａ環が各々ハロゲン原子または／およ
    びＣ_１−６アルコキシで置換されていてもよいベンゼン
    環、６員含窒素芳香族複素環またはテトラリン環である
    請求項１記載の阻害剤。
12. 【請求項１２】 Ａ環がＡｒ−Ｘ−で表わされる基およ
    び 【化５】 で表わされる基の二置換ベンゼン環またはテトラリン環
    である請求項１記載の阻害剤。
13. 【請求項１３】 Ａｒがビフェニリルで、Ｘが−（ＣＨ
    _２）ｐＯ−（ｐは１ないし３の整数を示す）、−ＣＯＮ
    Ｈ−、−ＳＯ_２ＮＨ−またはＣ_１−３アルキレンで、Ｙ
    がＣ_１−３アルキレンまたは−（ＣＨ_２）ｑＣＯＮＨ
    （ＣＨ_２）ｒ−（式中、ｑおよびｒはそれぞれ０ないし
    ３でありかつ、その合計が３以下の整数を示す）で、Ｒ
    ^１およびＲ^２がそれぞれ水素原子またはＣ_１−６アルキ
    ルを示すか、あるいはＲ^１とＲ^２とが隣接する窒素原子
    と共に５または６員の含窒素複素環を形成し、Ａ環が各
    々ハロゲン原子または／およびＣ_１−６アルコキシで置
    換されていてもよいベンゼン環、６員含窒素芳香族複素
    環またはテトラリン環である請求項１記載の阻害剤。
14. 【請求項１４】 Ａ環がＡｒ−Ｘ−で表わされる基およ
    び 【化６】 で表わされる基の二置換ベンゼン環またはテトラリン環
    である請求項１３記載の阻害剤。
15. 【請求項１５】 βセクレターゼに関与する（ｉ）神経
    変性疾患、（ｉｉ）脳血管障害時、頭部外傷・脊髄損傷
    時、脳炎後遺症時または脳性麻痺時の神経障害、（ｉｉ
    ｉ）記憶障害または（ｉｖ）精神疾患の予防・治療剤で
    ある請求項１記載の阻害剤。
16. 【請求項１６】 ｓＡＰＰαの分泌を促進すること、ま
    たはｓＡＰＰαの分泌を促進し、かつβアミロイド蛋白
    の産生・分泌を阻害することによる（ｉ）神経変性疾
    患、（ｉｉ）脳血管障害時、頭部外傷・脊髄損傷時、脳
    炎後遺症時または脳性麻痺時の神経障害、（ｉｉｉ）記
    憶障害または（ｉｖ）精神疾患の予防・治療剤である請
    求項１記載の阻害剤。
17. 【請求項１７】 神経変性疾患がアルツハイマー病また
    はパーキンソン病である請求項１５または１６記載の阻
    害剤。
18. 【請求項１８】 ｓＡＰＰα分泌促進剤である請求項１
    記載の阻害剤。
19. 【請求項１９】 神経栄養因子様作用剤である請求項１
    記載の阻害剤。
20. 【請求項２０】 頭部外傷・脊髄損傷時、脳炎後遺症時
    若しくは脳性麻痺時の神経障害または精神疾患の予防・
    治療剤である請求項１記載の阻害剤。
21. 【請求項２１】 ｓＡＰＰα分泌促進剤、神経栄養因子
    様作用剤あるいは頭部外傷・脊髄損傷時、脳炎後遺症時
    もしくは脳性麻痺時の神経障害、記憶障害または精神疾
    患の予防・治療剤の製造における請求項１記載のβセク
    レターゼ阻害剤の使用。
22. 【請求項２２】 請求項１記載のβセクレターゼ阻害剤
    の有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする、βセ
    クレターゼに関与する（ｉ）神経変性疾患、（ｉｉ）脳
    血管障害時、頭部外傷・脊髄損傷時、脳炎後遺症時また
    は脳性麻痺時の神経障害、（ｉｉｉ）記憶障害または
    （ｉｖ）精神疾患の治療方法。