JP4495686B2 - γ−セクレターゼ阻害剤としてのスルファミド - Google Patents

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Description

本発明は、新規種類の化合物、それらの塩、それらを含む医薬組成物、それらを製造するための方法および人体の治療におけるそれらの使用に関する。詳細には、本発明は、γ−セクレターゼによるＡＰＰのプロセッシングを緩和し、それ故、アルツハイマー病の治療または予防に有用である化合物に関する。
アルツハイマー病（ＡＤ）は、痴呆の最も一般的な形である。６５歳より高齢の人口の１０％までが侵されている主として老人の疾病であるが、遺伝的素質がある有意な数のより若年の患者もＡＤに侵されている。ＡＤは、記憶および認識機能の進行性喪失を臨床的特徴とし、患者の大脳皮質領域および連合脳領域における細胞外蛋白様プラークの堆積を病理学的特徴とする神経変性障害である。これらのプラークは、β−アミロイドペプチド（Ａβ）の細線維凝集体を主として含む。ＡＤの発症および進行におけるこれらのプラークの確かな役割は、完全にはわかっていないが、Ａβの分泌を抑制または減少させることが、この状態を緩和し、予防する有望な手段であるということは、一般に認知されている。（例えば、ＩＤ ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｌｅｒｔ １９９６ １（２）：１−７；ＩＤ ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｌｅｒｔ １９９７ ２（１）：１−８；Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ ＣＰＮＳ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ Ｄｒｕｇｓ １９９９ １（３）：３２７−３３２；およびＣｈｅｍｉｓｔｒｙ ｉｎ Ｂｒｉｔａｉｎ，２０００年１月，２８−３１を参照のこと）。
Ａβは、さらにずっと大きいアミロイド前駆体蛋白の蛋白分解によって生じる３９〜４３のアミノ酸残基を含むペプチドである。アミロイド前駆体蛋白（ＡＰＰまたはＡβＰＰ）は、大きなエクトドメイン、膜にわたる領域および短い細胞質の尾を有する受容体様構造を有する。ＡＰＰの異なるイソ型は、一つの遺伝子における三つのエクソンのオルタナティブスプライシングによって生じ、それぞれ、６９５、７５１および７７０のアミノ酸を有する。
Ａβドメインは、ＡＰＰの細胞外ドメインと膜内外ドメインの両方の部分を包含し、従って、その解離は、ＮＨ２末端およびＣＯＯＨ末端を生じる二つの別個の蛋白質分解事象の存在を意味する。膜からＡＰＰを解離させるメカニズムと可溶性でＣＯＯＨがトランケートされた形態のＡＰＰ（ＡＰＰｓ）を生じるメカニズムの少なくとも二つの分泌メカニズムが存在する。膜からＡＰＰおよびそのフラグメントを解離させるプロテアーゼは、「セクレターゼ」と呼ばれている。大部分のＡＰＰｓは、Ａβドメイン内（Ｌｙｓ１６残基とＬｅｕ１７残基の間）で分解してα−ＡＰＰｓを解離させ、無傷のＡβの解離は妨げる推定上のα−セクレターゼによって、解離する。ＡβのＮＨ２末端付近で分解し、全Ａβドメインを含むＣＯＯＨ末端フラグメント（ＣＴＦｓ）を生産するβ−セクレターゼによって、少しのＡＰＰｓが解離する。細胞外区画でこれらのフラグメントが見出されるということは、ＡβのＣＯＯＨ末端を生じることができる標準状態のもとで、別の蛋白分解活性（γ−セクレターゼ）が存在するということを示唆している。
γ−セクレターゼ自体の活性は、プレセニリン−１の存在に依存すると考えられる。完全にはわからない方法で、プレセニリン−１は、自己分解されるように見える。
細胞ベースの検定で測定されたような、β−またはγ−セクレターゼに対する阻害活性を有する化合物の文献における報告は、比較的少ない。これらは、上で言及した論文中で論評されている。該当する化合物の多くが、ペプチドまたはペプチド誘導体である。
本発明は、推定上のγ−セクレターゼによるＡＰＰのプロセッシングを緩和して、Ａβの生産を阻止し、且つ、不溶性プラークの生成を防止することによるＡＤの治療および予防に有用な新規種類の非ペプチド化合物を提供する。
本発明に従って、下記式Ｉ：
Figure 0004495686
 （式中、
ＡおよびＢは、−（ＣＸＹ）ｐ−；−（ＣＸＹ）ｑＣＹ＝ＣＹ（ＣＸＹ）ｒ−；−（ＣＸＹ）ｘＮＲ１３（ＣＸＹ）ｙ−；および下記：
Figure 0004495686
 から独自に選択され；
Ｘは、ハロゲン、Ｒ９、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−Ｓ（Ｏ）ｔＲ１０（この式中、ｔは、１または２である）、−ＯＳＯ２Ｒ９、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＣＯＲ９、−ＣＯ２Ｒ９、−ＯＣＯＲ１０、−ＯＣＯ２Ｒ１０、−ＣＯＮ（Ｒ９）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＳＯ２Ｎ（Ｒ９）２、ＮＲ９ＣＯＲ１０、−ＮＲ９ＣＯ２Ｒ１０もしくは−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ１０を表し；
Ｙは、ＨもしくはＣ１〜６アルキルを表すか；または
ＸとＹは、一緒に、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ−ＯＲ１１もしくは＝ＣＨＲ１１を表すが；但し、
ＡおよびＢは、いずれも、−ＣＨ２−以外の−ＣＸＹ−部分を一つより多く含まないことを条件とし；
Ｚは、原子数５〜１０（このうち、０〜３個は、窒素、酸素および硫黄から選択され、残りは炭素である）の芳香族環構造を完成しているか、またはＺは、原子数５〜１０（このうち、０〜３個は、酸素、窒素および硫黄から独自に選択され、残りは炭素である）の非芳香族環構造を完成しており；
Ｚ１は、原子数５〜１０（このうち、０〜３個は、酸素、窒素および硫黄から独自に選択され、残りは炭素である）の非芳香族環構造を完成しており；
Ｚ２は、５または６員ヘテロアリール環を完成しており；
ｐは、１〜６の整数であり；
ｑおよびｒは、独自に、０、１または２であり；
ｘおよびｙは、独自に、０、１または２であるが；但し、
ＡおよびＢの少なくとも一方は、ＡおよびＢによって完成された環が少なくとも原子５個を含むように、原子２個以上の鎖を含むことを条件とし；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、もしくはＣ２〜４アルケニルを表すか、またはＲ１とＲ１５が、一緒に、５、６または７員の環状スルファミドを完成していてもよく；
Ｒ２は、カルボン酸基またはアミノ基で場合によっては置換されている、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ６〜１０アリールＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルまたはＣ２〜６アシルを表し；
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、Ｒ９、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−Ｓ（Ｏ）ｔＲ１０（この式中、ｔは、１または２である）、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＣＯＲ９、−ＣＯ２Ｒ９、−ＯＣＯＲ１０、−ＣＨ＝Ｎ−ＯＲ１１、−ＣＯＮ（Ｒ９）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ９ＣＯＲ１０、−ＮＲ９ＣＯ２Ｒ１０、−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ１０、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｎ（Ｒ１６）２、−ＣＨ２ＯＲ１０、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ１６）２、−ＮＨＣＯＣＨ２ＯＲ１０または−ＮＨＣＯＣＨ２Ｎ（Ｒ１６）２を独自に表し；
Ｒ７は、ＨもしくはＲ８を表すか；または２個のＲ７基が、それらが互いに結合している窒素原子と一緒に、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジンもしくはモルホリン環を完成していてもよく；
Ｒ８は、Ｃ１〜１０アルキル、過フルオロＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ａｒまたは−Ｃ１〜６アルキルＡｒを表し；
Ｒ９は、ＨもしくはＲ１０を表すか；または２個のＲ９基が、それらが互いに結合している窒素原子と一緒に、Ｒ１２、−ＣＯＲ１２または−ＳＯ２Ｒ１２により場合によっては置換されている、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジンもしくはモルホリン環を完成していてもよく；
Ｒ１０は、Ｃ１〜１０アルキル、過フルオロＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ６〜１０アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリールＣ１〜６アルキル、ヘテロアリールＣ１〜６アルキル、ヘテロシクリルＣ１〜６アルキル、Ｃ６〜１０アリールＣ２〜６アルケニル、またはヘテロアリールＣ２〜６アルケニルを表し、この場合、アルキル、シクロアルキル、アルケニルおよびアルキニル基は、ハロゲン、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−ＳＯ２Ｒ１２、−ＣＯＲ１１、−ＣＯ２Ｒ１１、−ＣＯＮ（Ｒ１１）２、−ＯＣＯＲ１２、−Ｎ（Ｒ１１）２および−ＮＲ１１ＣＯＲ１２から選択された置換基１個を場合によっては有し、ならびにアリール、ヘテロアリールおよび複素環基は、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、Ｒ１２、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−ＳＯ２Ｒ１２、−ＣＯＲ１１、−ＣＯ２Ｒ１１、−ＣＯＮ（Ｒ１１）２、−ＯＣＯＲ１２、−Ｎ（Ｒ１１）２および−ＮＲ１１ＣＯＲ１２から独自に選択された置換基３個以下を場合によっては有し；
Ｒ１１は、ＨもしくはＲ１２を表すか；または２個のＲ１１基が、それらが互いに結合している窒素原子と一緒に、原子数３〜１０（前記窒素原子に加えて、このうち０〜２個は、Ｏ、ＮおよびＳから選択される）の複素環構造を完成していてもよく、前記環構造は、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、オキソ、Ｒ１２、ＯＨ、ＯＲ１２、ＮＨ２、ＮＨＲ１２、ＣＨＯ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＲ１２およびＣＯ２Ｒ１２から選択された置換基０〜２個を有し；
Ｒ１２は、Ｃ１〜６アルキル（ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１〜４アルコキシまたはＣ１〜４アルコキシカルボニルで場合によっては置換されている）、過フルオロＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ａｒ、−Ｃ１〜６アルキルＡｒ、ＡｒＯＣ１〜６アルキルまたはＣ−ヘテロシクリル（ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、ＯＨ、過フルオロＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アシル、Ｃ１〜４アルコキシまたはＣ１〜４アルコキシカルボニルで場合によっては置換されている）を表し；
Ｒ１３は、Ｒ９、−ＣＯＲ１０、−ＣＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＣＯＮ（Ｒ９）２または−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）２を表し；
Ｒ１４は、Ｈ、Ｃ１〜１０アルキル、過フルオロＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ６〜１０アリール、ヘテロアリール、Ｃ６〜１０アリールＣ１〜６アルキル、またはヘテロアリールＣ１〜６アルキルを表し、この場合、アルキル、シクロアルキル、アルケニルおよびアルキニル基は、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、−ＯＲ７、−ＳＲ７、−Ｓ（Ｏ）ｔＲ８（この式中、ｔは、１または２である）、−Ｎ（Ｒ７）２、−ＣＯＲ７、−ＣＯ２Ｒ７、−ＯＣＯＲ８、−ＣＯＮ（Ｒ７）２、−ＮＲ７ＣＯＲ８、−Ｃ１〜６アルキルＮＲ７ＣＯＲ８、−ＮＲ７ＣＯ２Ｒ８および−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８から選択された置換基１個を場合によっては有し、ならびにアリールおよびヘテロアリール基は、Ｒ８、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、−ＯＲ７、−ＳＲ７、−Ｓ（Ｏ）ｔＲ８（この式中、ｔは、１または２である）、−Ｎ（Ｒ７）２、−ＣＯＲ７、−ＣＯ２Ｒ７、−ＯＣＯＲ８、−ＣＯＮ（Ｒ７）２、−ＮＲ７ＣＯＲ８、−Ｃ１〜６アルキルＮＲ７ＣＯＲ８、−ＮＲ７ＣＯ２Ｒ８および−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８から選択された置換基３個以下を場合によっては有し；
Ｒ１５は、ＨもしくはＣ１〜６アルキルを表すか；またはＲ１５とＲ１が、一緒に、５、６もしくは７員の環状スルファミドを完成しており；
各Ｒ１６は、ＨもしくはＲ１０を独自に表すか、または２個のＲ１６基は、それらが互いに結合している窒素と一緒に、Ｃ、Ｎ、ＯおよびＳから選択された環原子５〜１０個の単環式もしくは二環式の複素環式環構造を完成しており、該環構造は独自にそれに縮合した付加的なアリールもしくはヘテロアリール環を有し、前記複素環構造および場合によっては縮合環は、ハロゲン、オキソ、ＮＯ２、ＣＮ、Ｒ１２、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−ＳＯ２Ｒ１２、−ＣＯＲ１１、−ＣＯ２Ｒ１１、−ＣＯＮ（Ｒ１１）２、−ＯＣＯＲ１２、−Ｎ（Ｒ１１）２および−ＮＲ１１ＣＯＲ１２から独自に選択された置換基０〜３個を有し；
Ａｒは、フェニルまたはヘテロアリールを表し、これらは、いずれも、ハロゲン、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＣＦ３、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６アルコキシから独自に選択された置換基３個以下を場合によっては有し、
「ヘテロシクリル」は、その出現のたびに、Ｃ、Ｎ、ＯおよびＳから選択された環原子１０個以下の環状または多環式構造を意味し、この場合、いずれの構成環も芳香族性ではなく、且つ、少なくとも一つの環原子は、Ｃ以外であり；ならびに
「ヘテロアリール」は、その出現のたびに、Ｃ、Ｎ、ＯおよびＳから選択された環原子１０個以下の環状または多環式構造を意味し、この場合、少なくとも１個の構成環は、芳香族性であり、且つ、少なくとも１個の環原子は、Ｃ以外である）
の化合物またはその医薬適合性の塩を提供する。
式Ｉの化合物の部分集合において、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキルもしくはＣ２〜４アルケニルを表すか、またはＲ１とＲ１５が、一緒に、５員の環状スルファミドを完成していてもよく；
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、Ｒ９、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−Ｓ（Ｏ）ｔＲ１０（この式中、ｔは、１または２である）、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＣＯＲ９、−ＣＯ２Ｒ９、−ＯＣＯＲ１０、−ＣＯＮ（Ｒ９）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ９ＣＯＲ１０、−ＮＲ９ＣＯ２Ｒ１０、−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ１０、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｎ（Ｒ１６）２、−ＣＨ２ＯＲ１０、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ１６）２、−ＮＨＣＯＣＨ２ＯＲ１０または−ＮＨＣＯＣＨ２Ｎ（Ｒ１６）２を独自に表し；
Ｒ１０は、Ｃ１〜１０アルキル、過フルオロＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ６〜１０アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリールＣ１〜６アルキル、ヘテロアリールＣ１〜６アルキル、Ｃ６〜１０アリールＣ２〜6アルケニル、またはヘテロアリールＣ２〜６アルケニルを表し、この場合、アルキル、シクロアルキル、アルケニルおよびアルキニル基は、ハロゲン、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−ＳＯ２Ｒ１２、−ＣＯＲ１１、−ＣＯ２Ｒ１１、−ＣＯＮ（Ｒ１１）２、−ＯＣＯＲ１２、−Ｎ（Ｒ１１）２および−ＮＲ１１ＣＯＲ１２から選択された置換基１個を場合によっては有し、ならびにアリール、ヘテロアリールおよび複素環基は、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、Ｒ１２、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−ＳＯ２Ｒ１２、−ＣＯＲ１１、−ＣＯ２Ｒ１１、−ＣＯＮ（Ｒ１１）２、−ＯＣＯＲ１２、−Ｎ（Ｒ１１）２および−ＮＲ１１ＣＯＲ１２から独自に選択された置換基３個以下を場合によっては有し；
Ｒ１１は、ＨまたはＲ１２を表し；
Ｒ１２は、Ｃ１〜６アルキル、過フルオロＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ａｒ、−Ｃ１〜６アルキルＡｒまたはＡｒＯＣ１〜６アルキルを表し；
Ｒ１５は、ＨもしくはＣ１〜６アルキルを表すか；またはＲ１５とＲ１が、一緒に、５員の環状スルファミドを完成しており；ならびに
各Ｒ１６は、ＨもしくはＲ１０を独自に表すか、または２個のＲ１６基が、それらが互いに結合している窒素と一緒に、Ｃ、Ｎ、ＯおよびＳから選択された環原子５〜１０個の単環式もしくは二環式の複素環式環構造を完成しており、前記複素環構造は、それらと縮合した追加のアリールまたはヘテロアリール環を場合によっては有し、前記複素環構造および／または追加の縮合環は、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、Ｒ１２、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−ＳＯ２Ｒ１２、−ＣＯＲ１１、−ＣＯ２Ｒ１１、−ＣＯＮ（Ｒ１１）２、−ＯＣＯＲ１２、−Ｎ（Ｒ１１）２および−ＮＲ１１ＣＯＲ１２から独自に選択された置換基０〜３個を有する。
式Ｉまたはそれらの置換基において、変化し得る要素（ａ ｖａｒｉａｂｌｅ）が１回より多く出現する場合、その要素の個々の出現は、別様に特定されていない限り、互いに無関係である。
本明細書中で用いられている表現「Ｃ１〜ｘアルキル」（この場合、ｘは、１より大きい整数である）は、構成炭素原子数が１からｘの範囲である直鎖および分枝鎖のアルキル基を指す。特定のアルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルおよびｔ−ブチルである。「Ｃ２〜６アルケニル」、「ヒドロキシＣ１〜６アルキル」、「ヘテロアリール」Ｃ１〜６アルキル、「Ｃ２〜６アルキニル」および「Ｃ１〜６アルコキシ」などの派生的表現は、同様に解釈されるべきものである。
本明細書中で用いられている表現「過フルオロＣ１〜６アルキル」は、−ＣＦ２−または−ＣＦ３基を少なくとも１個含む、上で定義したようなアルキル基を指す。
本明細書中で用いられている表現「Ｃ３〜１０シクロアルキル」は、３〜１０個の環原子を含む非芳香族単環式または縮合二環式炭化水素環構造を指す。ベンゼン環と縮合している３〜６員の非芳香族炭化水素環を含む二環式構造も含まれる。例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、デカリニル、テトラリニルおよびインダニルが挙げられる。
本明細書中で用いられている表現「Ｃ３〜６シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル」には、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチルおよびシクロヘキシルメチルが含まれる。
本明細書中で用いられている表現「Ｃ２〜６アシル」は、アセチル、プロパノイルおよびブタノイルなどの（Ｃ１〜５アルキル）カルボニル基を指し、シクロペンタンカルボニルおよびシクロブタンカルボニルなどのシクロアルキル誘導体が含まれる。
Ｃ６〜１０アリール基には、フェニルおよびナフチル、好ましくはフェニルが含まれる。
本明細書中で用いられている表現「Ｃ６〜１０アリールＣ１〜６アルキル」には、ベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピルおよびナフチルメチルが含まれる。
本明細書中で用いられている表現「ヘテロシクリル」は、少なくとも１個の環原子が炭素以外であり、且つ、前記原子が非芳香族環の一部である、Ｃ、Ｎ、ＯおよびＳから選択された環原子１０個以下の環状または多環式構造を意味する。好ましくは、３個以下の環原子が炭素以外である。適当なヘテロシクリル基には、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、イミダゾリニル、ジオキサニル、ベンゾジオキサニルおよび５−アザ−２−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプチルが挙げられる。別様に指示されていない限り、ヘテロシクリル基の結合は、その複素環の一部を形成する炭素または窒素原子によるものである。「Ｃ−ヘテロシクリル」は、炭素によって結合していることを示し、一方、「Ｎ−ヘテロシクリル」は、窒素によって結合していることを示す。
本明細書中で用いられている表現「ヘテロアリール」は、少なくとも１個の構成環が芳香族であり、且つ、炭素以外の環原子を少なくとも１個含む、Ｃ、Ｎ、ＯおよびＳから選択された環原子１０個以下の環状または多環式構造を意味する。好ましくは、３個以下の環原子が炭素以外である。ヘテロアリール環が、炭素ではない原子を２個以上含む場合、前記原子のうちの１個以下は、窒素以外であることができる。ヘテロアリール基の例には、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリル、フリル、チエニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリルおよびチアジアゾリル基およびそれらのベンゾ縮合類似体が挙げられる。適当なヘテロアリール環構造のさらなる例には、１，２，４−トリアジンおよび１，３，５−トリアジンが挙げられる。
本明細書中で用いられている用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を包含し、これらの中で、フッ素および塩素が好ましい。
医薬品に用いるために、式Ｉの化合物は、都合のよいことに、医薬適合性の塩の形態であることができる。しかし、他の塩も、式Ｉの化合物またはそれらの医薬適合性の塩の調製に有用でありうる。本発明の化合物の適当な医薬適合性の塩には、酸付加塩が含まれ、これらは、例えば、本発明の化合物の溶液と、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、シュウ酸、クエン酸、酒石酸、炭酸またはリン酸などの医薬適合性の酸の溶液とを混合することによって生成することができる。さらに、本発明の化合物が酸性部分を有する場合、それらの適当な医薬適合性の塩には、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウムまたはカリウム塩；アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウムまたはマグネシウム塩；および適当な有機配位子を用いて形成された塩、例えば、第四アンモニウム塩が含まれる。
本発明の化合物が、不斉中心を少なくとも一つ有する場合、それらの化合物は、エナンチオマーとして存在し得る。本発明の化合物が、不斉中心を二つ以上有する場合、それらの化合物は、さらに、ジアステレオ異性体として存在しうる。こうした異性体およびあらゆる比率でのそれらの混合物が、すべて、本発明の範囲内に包含されることは、理解されるべきである。
不斉中心が存在するしないに拘わらず、本発明の化合物のあるものは、全体的に見て、分子全体の不斉性に基づいてエナンチオマーとして存在する。例えば、Ａが、対称面を欠く一置換縮合ベンゼン環を含み、エナンチオマー対として存在する式Ｉの化合物においては、それ故、それらの相互転換は、架橋二環式アルキル環構造の硬直性によって妨げられる。こうした異性体およびあらゆる比率でのそれらの混合物が、すべて、本発明の範囲内に包含されること、およびこのタイプの非対称分子を示す構造式は、別様に指示されていない限り、有り得るエナンチオマーの両方を代表するものであることは、理解されるべきである。
式Ｉの化合物は、さらなる縮合環構造を場合によっては含んでいるスルファミド置換架橋二環式アルキル誘導体である。一部の実施態様において、スルファミド基は、５、６または７員のスピロ結合環の一部を形成している。
式ＩのＡおよびＢの定義において、
ｐは、１〜６、好ましくは２〜５、および最も好ましくは３または４の整数であり；
ｑおよびｒは、独自に、０、１または２であるが、好ましくは、両方とも１であるかまたは両方とも０であり；および
ｘおよびｙは、独自に、０、１または２であるが、好ましくは、両方とも０ではなく；但し、
ＡおよびＢの少なくとも一方は、ＡおよびＢによって完成された環が少なくとも５個の原子を含むように、原子２個以上の鎖を含まなければならないことを条件とする。従って、例えば、ＡおよびＢが、それぞれ、−（ＣＸＹ）ｐ−および−（ＣＸＹ）ｘ−ＮＲ１３−（ＣＸＹ）ｙ−を表す場合には、ｐは、１より大きくなくてはならないか、またはｘおよびｙのうちの少なくとも一方が、０より大きくなければならない。
Ｘは、ハロゲン、Ｒ９、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−Ｓ（Ｏ）ｔＲ１０（この式中、ｔは、１または２である）、−ＯＳＯ２Ｒ９、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＣＯＲ９、−ＣＯ２Ｒ９、−ＯＣＯＲ１０、−ＯＣＯ２Ｒ１０、−ＣＯＮ（Ｒ９）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＳＯ２Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ９ＣＯＲ１０、−ＮＲ９ＣＯ２Ｒ１０または−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ１０を表し；この場合、Ｒ９およびＲ１０は、上で定義したとおりである。あるいは、ＸとＹは、一緒に、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ−ＯＲ１１または＝ＣＨＲ１１を表す。典型的には、Ｘは、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、置換Ｃ１〜４アルキル、−ＯＲ９ａ、−ＣＯＲ９ａ、−ＣＯ２Ｒ９ａ、−ＯＣＯＲ１０ａ、−Ｎ（Ｒ９ａ）２、−ＣＯＮ（Ｒ９ａ）２、−ＯＣＯ２Ｒ１０ａ、−ＯＳＯ２Ｒ１０ａまたは（Ｙと結合して）＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ−ＯＲ１１もしくは＝ＣＨ２を表し、この場合、Ｒ９ａは、ＨまたはＲ１０ａであり、およびＲ１０ａは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ａｒ（特に、フェニル）またはベンジルである。Ｘの好ましい実施態様には、Ｈ、メチル、ヒドロキシメチル、−ＣＯ２Ｅｔ、ならびに（Ｙと結合して）＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ−ＯＭｅ、＝Ｎ−ＯＥｔ、＝Ｎ−ＯＰｈ、＝Ｎ−ＯＣＨ２Ｐｈおよび＝ＣＨ２が挙げられる。
Ｙは、ＨもしくはＣ１〜６アルキルを表すことができ、または上に示したようにＸと結合することもできる。好ましくは、Ｙは、Ｈを表すか、またはＸと一緒に、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ−ＯＭｅ、＝Ｎ−ＯＥｔ、＝Ｎ−ＯＰｈ、＝Ｎ−ＯＣＨ２Ｐｈもしくは＝ＣＨ２を表す。
ＡおよびＢは、いずれも、−ＣＨ２−以外の−ＣＸＹ−部分を一つより多くは含まない。
Ａおよび／またはＢが、−ＮＲ１３−部分を含む時、好ましくは、Ｒ１３は、Ｈ、場合によっては置換されているＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルまたはＣ６〜１０アリールＣ１〜６アルキルを表す。Ｒ１３の具体例としては、Ｈ、メチル、エチル、アリル、シアノメチル、カルバモイルメチル、メトキシカルボニルメチル、ベンジル、クロロベンジルおよびメトキシベンジルが挙げられる。好ましくは、ＡおよびＢの両方は−ＮＲ１３−部分を含まない。
ＡおよびＢの適当な実施態様には、
−ＣＸＹ−、−ＣＨ２ＣＸＹ−、−ＣＨ２ＣＸＹＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＸＹＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＸＹ−、−ＣＨ２ＮＲ１３ＣＸＹ−、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１３ＣＸＹ−、−ＣＨ２ＣＸＹＮＲ１３ＣＨ２−、−ＣＸＹＣＨ２ＮＲ１３ＣＨ２−、−ＮＲ１３ＣＸＹ−、および下記：
Figure 0004495686
 が挙げられる。
Ａの好ましい実施態様には、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−、および下記
Figure 0004495686
 が挙げられる。
Ｂの典型的な実施態様には、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、および−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−が挙げられ、Ｂの好ましい実施態様には、−ＣＨ２ＣＨ２−および−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−が挙げられる。
Ｚは、０〜３個は、窒素、酸素および硫黄から選択され、残りは炭素である原子５〜１０個を含む芳香族環構造（詳細には、０〜２個が窒素であり、残りが炭素である原子６〜１０個を含む芳香族環構造）を完成しているか、またはＺは、０〜３個は、酸素、窒素および硫黄から独自に選択され、残りは炭素である原子５〜１０個を含む非芳香族環構造を完成している。Ｚによって完成された芳香族環構造の例には、ベンゼン、ナフタレン、ピリジン、キノリン、イソキノリン、ピラジン、ピリミジン、ピロール、フラン、チオフェン、インドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾールおよびトリアゾールが挙げられる。Ｚによって完成された非芳香族環構造の例には、シクロヘキサン、シクロペンタン、インダン、テトラリン、デカリン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、テトラヒドロフランおよびテトラヒドロチオフェンが挙げられる。好ましくは、Ｚは、ベンゼン環またはピリジン環を完成している。
Ｚ１は、０〜３個は、酸素、窒素および硫黄から独自に選択され、残りは炭素である原子５〜１０個を含む非芳香族環構造を完成している。Ｚ１によって完成された環構造の例には、シクロヘキサン、シクロペンタン、インダン、テトラリン、デカリン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、テトラヒドロフランおよびテトラヒドロチオフェンが挙げられる。
Ｚ２は、イミダゾール、トリアゾールまたはピリミジンなどの、原子５または６個を含むヘテロ芳香族環を完成している。
縮合環（Ｚ、Ｚ１またはＺ２によって示されているような）は、ＡまたはＢの一部を形成していてもよいが、好ましくは、ＡおよびＢの両方ともはこうした環を含まない。典型的には、こうした縮合環（存在する場合）は、Ａの一部を形成している。
ＡおよびＢによって完成された構造の例には、下記：
Figure 0004495686
Figure 0004495686
（式中、ｗは、１または２であり、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５は、前のものと同じ意味を有する）
が挙げられるが、それらには限定されない。
好ましい構造の例には、下記：
Figure 0004495686
 （式中、ｗ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ１４およびＲ１５は、前のものと同じ意味を有する）
が挙げられる。
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル（メチル、エチル、イソプロピルまたはｔ−ブチルなど）、Ｃ２〜４アルケニル（アリルなど）を表すか、またはＲ１とＲ１５が、一緒に、環原子５、６または７個を含む環状スルファミドを完成している。好ましくは、Ｒ１は、Ｈ、メチルまたはアリルを表すか、またはＲ１５と一緒に、環原子５または６個を含む環状スルファミドを完成している。最も好ましくは、Ｒ１は、Ｈを表すか、またはＲ１５と一緒に、環原子５または６個を含む環状スルファミドを完成している。
Ｒ２は、Ｈ，Ｃ１〜６アルキル（メチル、エチル、プロピルまたはブチルなど）、Ｃ６〜１０アリール（フェニルまたはナフチルなど）、Ｃ６〜１０アリールＣ１〜６アルキル（ベンジルなど）、Ｃ３〜６シクロアルキル（シクロプロピル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルなど）または−ＣＯ２Ｈで場合によっては置換されているＣ２〜６アシル（アセチル、マロノイル、スクシノイルまたはグルタロイルなど）、またはアミノ基、詳細には、第一アミノ基またはアルキル−もしくはジアルキルアミノ基（この場合、アルキル基（複数を含む）は、炭素を４個以下含む）で場合によっては置換されているＣ２〜６アシルを表す。好ましくは、Ｒ２は、Ｈである。
Ｒ１４は、Ｈ、Ｃ１〜１０アルキル、過フルオロＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ６〜１０アリール、ヘテロアリール、Ｃ６〜１０アリールＣ１〜６アルキル、またはヘテロアリールＣ１〜６アルキルを表し、この場合、アルキル、シクロアルキル、アルケニルおよびアルキニル基は、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、−ＯＲ７、−ＳＲ７、−Ｓ（Ｏ）ｔＲ８（この式中、ｔは、１または２である）、−Ｎ（Ｒ７）２、−ＣＯＲ７、−ＣＯ２Ｒ７、−ＯＣＯＲ８、−ＣＯＮ（Ｒ７）２、−ＮＲ７ＣＯＲ８、−Ｃ１〜６アルキルＮＲ７ＣＯＲ８、−ＮＲ７ＣＯ２Ｒ８および−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８から選択された置換基１個を場合によっては有し、ならびにアリールおよびヘテロアリール基は、Ｒ８、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、−ＯＲ７、−ＳＲ７、−Ｓ（Ｏ）ｔＲ８（この式中、ｔは、１または２である）、−Ｎ（Ｒ７）２、−ＣＯＲ７、−ＣＯ２Ｒ７、−ＯＣＯＲ８、−ＣＯＮ（Ｒ７）２、−ＮＲ７ＣＯＲ８、−Ｃ１〜６アルキルＮＲ７ＣＯＲ８、−ＮＲ７ＣＯ２Ｒ８および−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８から選択された置換基３個以下を場合によっては有し、これらの場合、Ｒ７は、ＨもしくはＲ８を表すか、または２個のＲ７基が、それらが互いに結合している窒素原子と一緒に、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジンもしくはモルホリン環を完成していてもよく、一方、Ｒ８は、Ｃ１〜１０アルキル、過フルオロＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ａｒまたは−Ｃ１〜６アルキルＡｒを表し、ここで、Ａｒは、フェニルまたはヘテロアリールを表し、前記フェニルまたはヘテロアリールは、いずれも、ハロゲン、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６アルコキシから独自に選択された置換基３個以下を場合によっては有する。好ましくは、Ｒ７およびＲ８は、Ｈ，Ｃ１〜６アルキル（特に、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはイソプロピル）、過フルオロＣ１〜６アルキル（特に、トリフルオロメチルまたは２，２，２−トリフルオロエチル）、Ａｒ（特に、ハロゲン、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６アルコキシから独自に選択された置換基３個以下を場合によっては有するフェニル）および−Ｃ１〜６アルキルＡｒ（特に、ハロゲン、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６アルコキシから独自に選択された置換基３個以下を場合によっては有するベンジル）から独自に選択されるが、但し、Ｒ８が、Ｈであることはできない。
好ましくは、Ｒ１４は、場合によっては置換されているＣ１〜１０アルキル（メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｓ−ブチル、シアノメチル、２−フルオロエチルおよびメトキシエチルなど）、過フルオロＣ１〜６アルキル（トリフルオロメチルおよび２，２，２−トリフルオロエチルなど）、Ｃ３〜１０シクロアルキル（シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルなど）、Ｃ３〜６シクロアルキルＣ１〜６アルキル（シクロプロピルメチル、シクロブチルメチルおよびシクロペンチルメチルなど）、Ｃ２〜６アルケニル（アリルなど）、Ｃ２〜６アルキニル（プロパルギルなど）、Ｃ６〜１０アリール（フェニルなど）またはＣ６〜１０アリールＣ１〜６アルキル（ハロゲン置換基２個以下を場合によっては有するベンジルなど）を表す。
Ｒ１５は、ＨまたはＣ１〜６アルキル（メチルまたはエチルなど）、好ましくはＨを表す。あるいは、Ｒ１５とＲ１が、一緒に、環原子５、６または７個、好ましくは環原子５または６個、および最も好ましくは環原子５個の環状スルファミドを完成している。
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、Ｒ９、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−Ｓ（Ｏ）ｔＲ１０（この式中、ｔは、１または２である）、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＣＯＲ９、−ＣＯ２Ｒ９、−ＯＣＯＲ１０、−ＣＨ＝Ｎ−ＯＲ１１、−ＣＯＮ（Ｒ９）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ９ＣＯＲ１０、−ＮＲ９ＣＯ２Ｒ１０、−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ１０、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｎ（Ｒ１６）２、−ＣＨ２ＯＲ１０、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ１６）２、−ＮＨＣＯＣＨ２ＯＲ１０または−ＮＨＣＯＣＨ２Ｎ（Ｒ１６）２を独自に表し、この場合、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１６は、前に定義したとおりである。ＡまたはＢが、ＺまたはＺ１によって完成された非芳香族環を含む時、好ましくは、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、すべて、水素を表す。ＡまたはＢが、Ｚによって完成された芳香族環を含む時、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、好ましくは、Ｒ９、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、−ＯＲ９、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ９ＣＯＲ１０、−ＮＲ９ＣＯ２Ｒ１０、−ＣＨ＝Ｎ−ＯＲ１１、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｎ（Ｒ１６）２、−ＣＨ２ＯＲ９、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ１６）２、−ＮＨＣＯＣＨ２ＯＲ１０および−ＮＨＣＯＣＨ２Ｎ（Ｒ１６）２から独自に選択されるが、好ましくは、Ｒ５およびＲ６の少なくとも一方は、Ｈを表し、最も好ましくは、Ｒ５とＲ６の両方が、Ｈを表す。
ＡまたはＢが、Ｚ２によって完成された複素芳香族環を含む時、Ｒ４は、好ましくは、Ｈを表す。
Ｒ９は、ＨもしくはＲ１０を表すか；または２個のＲ９基が、それらが互いに結合している窒素原子と一緒に、Ｒ１２、−ＣＯＲ１２または−ＳＯ２Ｒ１２により場合によっては置換されている、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジンもしくはモルホリン環を完成していてもよく、一方、Ｒ１０は、Ｃ１〜１０アルキル、過フルオロＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ６〜１０アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリールＣ１〜６アルキル、ヘテロアリールＣ１〜６アルキル、ヘテロシクリルＣ１〜６アルキル、Ｃ６〜１０アリールＣ２〜６アルケニル、またはヘテロアリールＣ２〜６アルケニルを表し、この場合、アルキル、シクロアルキル、アルケニルおよびアルキニル基は、ハロゲン、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−ＳＯ２Ｒ１２、−ＣＯＲ１１、−ＣＯ２Ｒ１１、−ＣＯＮ（Ｒ１１）２、−ＯＣＯＲ１２、−Ｎ（Ｒ１１）２および−ＮＲ１１ＣＯＲ１２から選択された置換基１個を場合によっては有し、ならびにアリール、ヘテロアリールおよび複素環基は、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、Ｒ１２、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−ＳＯ２Ｒ１２、−ＣＯＲ１１、−ＣＯ２Ｒ１１、−ＣＯＮ（Ｒ１１）２、−ＯＣＯＲ１２、−Ｎ（Ｒ１１）２および−ＮＲ１１ＣＯＲ１２から独自に選択された置換基３個以下を場合によっては有し、ここで、Ｒ１１およびＲ１２は、前に定義したとおりである。好ましくは、Ｒ９およびＲ１０は、Ｈ、Ｃ１〜１０アルキル、過フルオロＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ６〜１０アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリールＣ１〜６アルキル、Ｃ６〜１０アリールＣ２〜６アルケニル、ヘテロアリールＣ２〜６アルケニル、ヘテロシクリルＣ１〜６アルキルまたはヘテロアリールＣ２〜６アルケニルを独自に表し、この場合、アルキル、シクロアルキル、アルケニルおよびアルキニル基は、非置換であるか、またはＣＮ、−ＯＲ１１、−Ｎ（Ｒ１１）２、−ＣＯＲ１１、−ＣＯ２Ｒ１１もしくは−ＣＯＮ（Ｒ１１）２によって置換されており、ならびにアリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル基は、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、Ｒ１２、−ＯＲ１１および−ＳＯ２Ｒ１２から選択された置換基を２個以下有するが、但し、Ｒ１０は、Ｈを表すことができない。
Ｒ１１は、ＨもしくはＲ１２を表すか；または２個のＲ１１基が、それらが互いに結合している窒素原子と一緒に、（前記窒素原子に加えて）０〜２個は、Ｏ、ＮおよびＳから選択される原子３〜１０個の複素環構造を完成していてもよく、前記環構造は、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、オキソ、Ｒ１２、ＯＨ、ＯＲ１２、ＮＨ２、ＮＨＲ１２、ＣＨＯ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＲ１２およびＣＯ２Ｒ１２から選択された置換基０〜２個を有し；一方、Ｒ１２は、Ｃ１〜６アルキル（ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１〜４アルコキシまたはＣ１〜４アルコキシカルボニルで場合によっては置換されている）、Ｃ３〜７シクロアルキル、過フルオロＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ＡｒＯＣ１〜６アルキル、Ａｒ、−Ｃ１〜６アルキルＡｒ、またはＣ−ヘテロシクリル（ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、ＯＨ、過フルオロＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アシル、Ｃ１〜４アルコキシまたはＣ１〜４アルコキシカルボニルで場合によっては置換されている）を表し、この場合、Ａｒは、フェニルまたはヘテロアリールを表し、前記フェニルまたはヘテロアリールは、いずれも、ハロゲン、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＣＦ３、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６アルコキシから独自に選択された置換基３個以下を有する。好ましくは、Ｒ１１およびＲ１２は、Ｈ、場合によっては置換されているＣ１〜６アルキル、過フルオロＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、フェニル（ハロゲン、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６アルコキシから独自に選択された置換基２個以下を場合によっては有する）、ヘテロアリール（ハロゲン、ＣＦ３またはＣ１〜６アルキルにより場合によっては置換されている）、ヘテロアリールＣ１〜６アルキル（ピリジルメチルまたはチエニルメチルなど）、ベンジル（ハロゲン、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６アルコキシから独自に選択された置換基２個以下を場合によっては有する）、または場合によっては置換されているＣ−ヘテロシクリル（ピペリジン−４−イルまたは１−アセチルピペリジン−４−イルなど）を独自に表すが、但し、Ｒ１２は、Ｈを表すことができない。あるいは、２個のＲ１１基が、それらが互いに結合している窒素原子と一緒に、複素環構造を完成させている。Ｎ（Ｒ１１）２によって表される複素環基の例には、モルホリン−４−イル、ピロリジン−１−イル、２−オキソピロリジン−１−イル、２−オキソ−イミダゾリン−１−イル、ピペリジン−１−イル、４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル、４−トリフルオロメチルピペリジン−１−イル、５−アザ−２−オキサ−［２．２．１］ビシクロヘプト−５−イル、ピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、３−オキソ−４−フェニルピペラジン−１−イルおよび４−アセチルピペラジン−１−イルが挙げられる。
各Ｒ１６は、ＨもしくはＲ１０を独自に表すか、または２個のＲ１６基が、それらが互いに結合している窒素と一緒に、Ｃ、Ｎ、ＯおよびＳから選択された環原子５〜１０個の単環式もしくは二環式の複素環式環構造を完成しており、前記環構造は、それらと縮合したさらなるアリールまたはヘテロアリール環を場合によっては有し、前記複素環構造および場合によっては縮合している環は、ハロゲン、オキソ、ＮＯ２、ＣＮ、Ｒ１２、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−ＳＯ２Ｒ１２、−ＣＯＲ１１、−ＣＯ２Ｒ１１、−ＣＯＮ（Ｒ１１）２、−ＯＣＯＲ１２、−Ｎ（Ｒ１１）２および−ＮＲ１１ＣＯＲ１２から独自に選択された置換基０〜３個を有する。−Ｎ（Ｒ１６）２によって表される複素環構造の例には、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、２，５−ジアザビシクロ［２，２，１］ヘプタン、５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジンおよびスピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］が挙げられる。好ましい置換基には、ハロゲン、ＯＨ、オキソ、ならびにアルキル、シクロアルキル、過フルオロアルキル、フェノキシアルキル、ピリジルおよびフェニルなどのＲ１２基が挙げられ、この場合、ピリジルおよびフェニル基は、ハロゲン（特に、塩素またはフッ素）、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６アルコキシから選択された置換基２個以下を場合によっては有する。
非常に適切には、Ｒ４は、ハロゲン（特に、塩素、臭素またはフッ素）、ニトロ、ＣＮ、フェニル、置換フェニル（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル、ｏ−アニシル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニルおよび４−フルオロフェニルなど）、ヘテロアリール、−ＣＨ＝ＮＯＲ１１によって表されるオキシイミノもしくはアルコキシイミノ、−Ｎ（Ｒ９）２によって表されるアミノ、−ＮＲ９ＣＯＲ１０によって表されるアミド、−ＮＲ９ＣＯ２Ｒ１０によって表されるカルバメート、−ＯＲ１０によって表されるアルコキシ、場合によっては置換されているアルケニル（−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｎ（Ｒ１６）２、Ｃ６〜１０アリールＣ２〜６アルケニルおよびヘテロアリールＣ２〜６アルケニルを含む）、−ＮＨＣＯＣＨ２（ＮＲ１６）２および−ＮＨＣＯＣＨ２ＯＲ１０によって表される置換アセトアミド、または−ＣＨ２ＯＲ９によって表される置換メチルを表す。
非常に適切には、Ｒ４は、Ｈ、ＯＨ、ＣＨＯ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ１０によって表されるアルコキシカルボニル（メトキシカルボニルおよびエトキシカルボニルなど）または置換Ｃ１〜６アルキル（特に、−ＣＯ２Ｒ１１または−Ｎ（Ｒ１１）２によって置換されているＣ１〜６アルキル）を表す。
典型的には、Ｒ４によって表されるヘテロアリール基は、場合によっては置換されている（および場合によってはベンゾ縮合している）ピリジン、フラン、チオフェン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサジアゾールおよびチアジアゾールなどの５または６員環である。Ｒ４によって表されるヘテロアリール基の特定の亜種は、Ａｒで場合によっては置換されている５員ヘテロアリール環である。この場合におけるＡｒは、フェニル、ハロフェニル、ピリジルまたはピラジニルを典型的には表すがそれらに限定されない。この種類内のヘテロアリール基の例には、５−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、５−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、５−ピリジル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、３−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、５−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−２−イル、３−（ピリジン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、３−ピラジニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、および５−（４−フルオロフェニル）ピラゾール−３−イルが挙げられる。Ｒ４によって表される他のヘテロアリール基の例には、３−チエニル、２−チエニル、２−ベンゾフリル、４−ピリジル、３−ピリジルおよび６−メトキシ−３−ピリジルが挙げられる。
Ｒ４によって表されるオキシイミノ基またはアルコキシイミノ基の例には、−ＣＨ＝ＮＯＨ、−ＣＨ＝ＮＯＣ２Ｈ５、−ＣＨ＝ＮＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２および−ＣＨ＝ＮＯＣＨ２Ａｒが挙げられる。この場合におけるＡｒは、ハロゲンおよびＣＦ３から選択された置換基０〜２個を有するフェニルを典型的には表すが、それに限定されない。
Ｒ４によって表されるアミノ基の典型的な例には、ＮＨ２、（３−ピリジルメチル）アミノ、４−フェノキシベンジルアミノ、４−ベンジルオキシベンジルアミノ、２−メトキシベンジルアミノ、３−メトキシベンジルアミノ、４−メトキシベンジルアミノ、３，３−ジメチルブチルアミノ、（シクロヘキシルメチル）アミノ、３−メチルブチルアミノ、（４−ピリジルメチル）アミノ、２−ベンジルオキシエチルアミノ、２−フェニルプロピルアミノ、（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルメチル）アミノ、４−ｔ−ブチルベンジルアミノ、３−フェニルブチルアミノ、４−イソプロポキシベンジルアミノ、（ベンゾフラン−２−イルメチル）アミノ、３−フェニルプロピルアミノ、４−ｎ−ペンチルベンジルアミノ、４−メタンスルホニルベンジルアミノ、３−（４−ｔ−ブチルフェノキシ）ベンジルアミノ、３−（４−メトキシフェノキシ）ベンジルアミノ、３−トリフルオロメトキシベンジルアミノ、４−シアノベンジルアミノ、３−フルオロベンジルアミノ、４−フルオロベンジルアミノ、３−クロロベンジルアミノ、３−トリフルオロメチルベンジルアミノ、３−（３，４−ジクロロフェノキシ）ベンジルアミノ、４−（４−ｔ−ブチルチアゾール−２−イル）ベンジルアミノ、４−（ヘクス−１−イニル）ベンジルアミノ、３−ベンジルオキシベンジルアミノおよび４−フェニルピペリジン−１−イルが挙げられる。
Ｒ４によって表されるアミド基の典型的な例には、ベンズアミド、フェニルアセトアミド、３，５−ジフルオロフェニルアセトアミド、４−フルオロベンズアミド、アセトアミド、プロピオンアミド、ブチラミド、ペンタンアミド、ヘキサンアミド、イソブチラミド、３−メチルブチラミド、２−メチルブチラミド、２−メチルペンタンアミド、３−メチルペンタンアミド、４−メチルペンタンアミド、２，２−ジメチルブチラミド、２−エチルブチラミド、シクロペンチルアセトアミド、２，２−ジメチルペント−４−エンアミド、シクロプロピルアセトアミド、４−メチルオクタンアミド、３，５，５−トリメチルヘキサンアミド、２−メチルヘキサンアミド、２，２−ジメチルペンタンアミド、５−メチルヘキサンアミド、３−フェニルプロピオンアミド、イソニコチンアミド、ピリジン−２−カルボキサミド、ニコチンアミドおよび２−（２，４−ジクロロフェノキシ）プロピオンアミドが挙げられる。
Ｒ４によって表されるカルバメート基の典型的な例には、フェノキシカルボニルアミノ、４−クロロフェノキシカルボニルアミノ、メトキシカルボニルアミノ、ベンジルオキシカルボニルアミノ、イソブトキシカルボニルアミノ、アリルオキシカルボニルアミノ、４−メチルフェノキシカルボニルアミノ、４−ブロモフェノキシカルボニルアミノ、４−フルオロフェノキシカルボニルアミノ、４−メトキシフェノキシカルボニルアミノおよび２，２−ジメチルプロポキシカルボニルアミノが挙げられる。
Ｒ４が、アルコキシ基−ＯＲ１０を表す時、Ｒ１０は、好ましくは、Ｃ６〜１０アリールＣ１〜６アルキル（ベンジル、クロロベンジル、フルオロベンジルおよびメトキシベンジルなど）、ヘテロアリールＣ１〜６アルキル（ピリジルメチルおよびピリジルエチルなど）、Ｃ１〜６アルキル（メチルなど）、または−ＯＲ１１もしくは−Ｎ（Ｒ１１）２で置換されているＣ１〜６アルキル、特に、２位が−ＯＡｒもしくは−Ｎ（Ｒ１１）２（この式中、Ｒ１１基は、複素環を場合によっては完成している）で置換されているエチル基を表す。Ｒ４によって表される置換エトキシ基の例には、フェノキシエトキシ、４−クロロフェノキシエトキシ、４−フルオロフェノキシエトキシ、イミダゾール−１−イルエトキシ、ピリジン−２−イルエトキシおよび−ＯＣＨ２ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１１）２（この式中、−Ｎ（Ｒ１１）２は、モルホリン−４−イル、４−アセチルピペラジン−１−イル、４−トリフルオロメチルピペリジン−１−イル、Ｎ−（チオフェン−２−イルメチル）アミノ、Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）アミノ、２−オキソピロリジン−１−イル、２−オキソイミダゾリン−１−イルまたは３−オキソ−４−フェニルピペラジン−１−イルを表す）が挙げられる。
Ｒ４によって表されるＣ６〜１０アリールＣ２〜６アルケニル基の典型的な例には、４−フェニルブト−１−エニル、スチリル、４−メトキシスチリル、４−フルオロスチリル、４−クロロスチリルおよび４−ブロモスチリルが挙げられる。
Ｒ４によって表されるヘテロアリールＣ２〜６アルケニル基の典型的な例には、３−（イミダゾール−１−イル）プロペニルおよび３−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロペニルが挙げられる。
Ｒ４によって表されるアルケニル基および置換アルケニル基の典型的な例には、ビニル、シアノビニル、３−ヒドロキシプロペニル、メトキシカルボニルエテニル、ベンゾイルエテニルおよび３−［４−メチル−１，２，４−トリアゾール−５−イルチオ］プロペニルが挙げられる。
Ｒ４によって表される特別な種類のアルケニル基は、式−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｎ（Ｒ１６）２を有する。この場合における−Ｎ（Ｒ１６）２の典型的な実施態様には、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、４−フェニルピペラジン−１−イルおよびＮ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルアミノが挙げられる。さらなる例には、４−トリフルオロメチルピペリジン−１−イル、４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル、５−アザ−２−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル、Ｎ−フルフリルアミノ、Ｎ−（インダン−１−イル）アミノ、Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ビス（２−メトキシエチル）アミノ、３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル、４−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチルピペリジン−１−イル、３−オキソピペラジン−１−イル、３−オキソ−４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル、３−オキソ−４−フェニルピペラジン−１−イル、４−メチルピペリジン−１−イル、Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ、Ｎ−（チオフェン−２−イルメチル）アミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イルメチル）アミノ、２−フェノキシメチルモルホリン−４−イル、３−（ピリジン−３−イル）−ピロリジン−１−イル、Ｎ−（４−フェニルモルホリン−２−イルメチル）アミノ、Ｎ−（テトラヒドロピラン−２−イルメチル）アミノ、Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ、３−ヒドロキシピペリジン−１−イル、Ｎ−メチル−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イル）アミノ、Ｎ−（ジオキサン−２−イルメチル）アミノおよびＮ−（テトラヒドロピラン−４−イル）アミノが挙げられる。
−ＮＨＣＯＣＨ２（ＮＲ１６）２によって表される置換アセトアミド基の典型的な例には、２−（ジエチルアミノ）アセトアミド、２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）アセトアミド、２−（ピロリジン−１−イル）アセトアミド、２−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］アセトアミド、２−［５−（４−フルオロフェニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］アセトアミド、２−（４−フェニルピペラジン−１−イル）アセトアミド、２−（ピペリジン−１−イル）アセトアミド、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）アセトアミド、２−（モルホリン−４−イル）アセトアミド、２−（４−フェニルピペリジン−１−イル）アセトアミド、２−［４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル］アセトアミド、２−（２−フェノキシメチルモルホリン−４−イル）アセトアミド、２−［（４−フェニルモルホリン−２−イルメチル）アミノ］アセトアミド、２−（３−フェニル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル）アセトアミドおよび２−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］アセトアミドが挙げられる。
−ＮＨＣＯＣＨ２ＯＲ１０によって表される置換アセトアミド基の典型的な例には、２−メトキシアセトアミド、２−フェノキシアセトアミド、ならびに対応する２−、３−および４−フルオロフェノキシ誘導体ならびに２−、３−および４−クロロフェノキシ誘導体が挙げられる。
−ＣＨ２ＯＲ９によって表される置換メチル基の典型的な例には、ヒドロキシメチル、フェノキシメチル、２−、３−および４−クロロフェノキシメチル、２−、３−および４−フルオロフェノキシメチル、２−、３−および４−メトキシフェノキシメチル、４−トリフルオロメチルフェノキシメチル、４−ｔ−ブチルフェノキシメチル、４−［１，２，４］トリアゾール−１−イルフェノキシメチル、キノリン−５−イルオキシメチル、４−トリフルオロメトキシフェノキシメチルおよび４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェノキシメチルが挙げられる。
Ｒ４によって表される他の置換Ｃ１〜６アルキル基の典型的な例には、３−（モルホリン−４−イル）プロピル、３−（４−トリフルオロメチルピペリジン−１−イル）プロピル、モルホリン−４−イルメチル、２−カルボキシエチルおよび２−メトキシカルボニルエチルが挙げられる。
式Ｉの化合物の亜種は、下記式Ｉ（Ａ）：
Figure 0004495686
 （式中、
Ｒ１ａは、Ｈ、Ｃ１〜４アルキルまたはＣ２〜４アルケニルを表し；
Ｒ１５ａは、ＨまたはＣ１〜６アルキルを表し；および
Ａ、Ｂ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ１４は、前のものと同じ意味を有する）
によって定義される。
式Ｉ（Ａ）の化合物の好ましい亜種は、下記式Ｉ（Ｂ）：
Figure 0004495686
 （式中、ｗ、Ｒ４、Ｒ１４およびＲ１５ａは、前のものと同じ意味を有する）
によって定義される。
式Ｉ（Ａ）の非環式スルファミドの例には、下記：
Figure 0004495686
 （式中、ＲおよびＲ４は、下に示すとおりである：
Figure 0004495686
Figure 0004495686
が挙げられる。
式Ｉの化合物のもう一つの亜種は、下記式Ｉ（Ｃ）：
Figure 0004495686
 （式中、ｚは、１、２または３であり；Ａ、Ｂ、Ｒ２およびＲ１４は、前のものと同じ意味を有する）
によって定義される。
好ましくは、ｚは、１または２であり、最も好ましくは、ｚは、１である。
式Ｉ（Ｃ）の化合物の好ましい部分集合は、下記式Ｉ（Ｄ）：
Figure 0004495686
 （式中、
Ｒ２ａは、カルボン酸基またはアミノ基で場合によっては置換されている、ＨまたはＣ２〜６アシルであり：および
ｗ、Ｒ４およびＲ１４は、前のものと同じ意味を有する）
によって定義される。
式Ｉ（Ｄ）において、ｗは、好ましくは１であり、Ｒ２ａは、好ましくはＨである。
式Ｉ（Ｃ）の環状スルファミドの例には、下記：
Figure 0004495686
 （式中、（Ａ）におけるＲ１４、Ｒ２およびＲ４は、以下のとおりである：
Figure 0004495686
 が挙げられる。
実施態様（Ａ）のさらなる例において、Ｒ２およびＲ４は、両方ともＨであり、Ｒ１４は、イソプロピル、２−メチルプロピル、２−フルオロエチル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロブチルまたはシクロペンチルである。
実施態様（Ａ）のさらなる例において、Ｒ２は、Ｈであり、Ｒ４は、ＰｈＣＨ２Ｏ−であり、およびＲ１４は、シクロブチルメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、フェニル、ベンジル、３，４−ジフルオロベンジル、２，５−ジフルオロベンジルまたは４−クロロベンジルである。
実施態様（Ａ）のさらなる例において、Ｒ２は、Ｈであり、Ｒ１４は、ｎ−プロピルであり、およびＲ４は、３−ピリジル、（ピリジン−３−イル）メトキシ、−ＣＯ２Ｍｅ、２−（ピリジン−２−イル）エトキシ、３−（モルホリン−４−イル）プロピル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨＯ、−ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｍｅ、３−［（４−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオ］プロプ−１−エニル、−ＣＮ、５−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−２−イル、５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、３−（ピリジン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、３−ピラジニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＯＨ、または５−（４−フルオロフェニル）ピラゾール−３−イルである。
実施態様（Ａ）のさらなる例において、Ｒ２は、Ｈであり、Ｒ１４は、ｎ−プロピルであり、およびＲ４は、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｎ（Ｒ１６）２（この式中、−Ｎ（Ｒ１６）２は、モルホリン−４−イル、４−トリフルオロメチルピペリジン−１−イル、４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル、４−カルバモイルピペリジン−１−イル、４−エトキシカルボニルピペリジン−１−イル、４−カルボキシピペリジン−１−イル、４−ヒドロキシピペリジン−１−イル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、５−アザ−２−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプト−１−イル、Ｎ−［（フラン−２−イル）メチル］アミノ、Ｎ，Ｎ−ビス（２−メトキシエチル）アミノ、Ｎ−（インダン−１−イル）アミノ、またはＮ−［（ピリジン−２−イル）メチル］アミノである）である。
実施態様（Ａ）のさらなる例において、Ｒ２は、Ｈであり、Ｒ１４は、ｎ−プロピルであり、およびＲ４は、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ１１）２（この式中、−Ｎ（Ｒ１１）２は、モルホリン−４−イルまたは２−オキソ−イミダゾリン−１−イルである）である。
実施態様（Ａ）のさらなる例において、Ｒ２は、Ｈであり、Ｒ１４は、２，２，２−トリフルオロエチルであり、およびＲ４は、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｍｅ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨＯ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｍｅ、−ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｈ、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ＝Ｎ−ＯＨ、−ＣＨ＝Ｎ−ＯＥｔ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｍｅ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、（モルホリン−４−イル）メチル、２−（イミダゾール−１−イル）エトキシ、３−（４−トリフルオロメチルピペリジン−１−イル）プロピル、−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ２Ｐｈ、−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ２（４−Ｆ−Ｃ６Ｈ４）、−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ２（４−ＣＦ３−Ｃ６Ｈ４）、３−ピラジニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、３−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、３−（ピリジン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ２（２−Ｆ−Ｃ６Ｈ４）、−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ２（３−Ｆ−Ｃ６Ｈ４）、または−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ２（２，４−ジ−Ｃｌ−Ｃ６Ｈ４）である。
実施態様（Ａ）のさらなる例において、Ｒ２は、Ｈであり、Ｒ１４は、２，２，２−トリフルオロエチルであり、およびＲ４は、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｎ（Ｒ１６）２（この式中、−Ｎ（Ｒ１６）２は、モルホリン−４−イル、４−トリフルオロメチルピペリジン−１−イル、５−アザ−２−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプト−１−イル、４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル、４−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチルピペリジン−１−イル、４−メチルピペリジン−１−イル、３−オキソ−４−フェニルピペラジン−１−イル、３−オキソ−４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル、３−オキソ−ピペラジン−１−イル、Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ、Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イル）アミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イル）アミノ、Ｎ−（ジオキサニルメチル）アミノ、Ｎ−［（テトラヒドロピラン−２−イル）メチル］アミノ、３−ヒドロキシピペリジン−１−イル、５−アザ−２−オキサビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７，９，１１−トリエン−５−イル、２−（フェノキシメチル）モルホリン−４−イル、Ｎ−［（４−フェニルモルホリン−２−イル）メチル］アミノ、３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル、Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ、または３−（ピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イルである）である。
実施態様（Ａ）のさらなる例において、Ｒ２は、Ｈであり、Ｒ１４は、２，２，２−トリフルオロエチルであり、およびＲ４は、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ１１）２（この式中、−Ｎ（Ｒ１１）２は、モルホリン−１−イル、４−アセチルピペラジン−１−イル、Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノ、Ｎ−［（チオフェン−２−イル）メチル］アミノ、Ｎ−［（ピリジン−３−イル）メチル］アミノ、Ｎ−（メトキシカルボニルメチル）アミノ、３−オキソ−４−フェニルピペラジン−１−イル、または４−トリフルオロメチルピペリジン−１−イルである）である。
式Ｉ（Ｃ）の個々の化合物のさらなる例は、本明細書に添付の実施例に出ている。
本発明の化合物は、γ−セクレターゼの阻害剤としての活性を有する。
本発明は、本発明の化合物一つ以上および医薬適合性の担体を含む医薬組成物も提供する。好ましくは、これらの組成物は、経口投与、非経口投与、鼻内投与、舌下投与もしくは直腸内適用のための、または吸入法または通気法による投与のための、錠剤、ピル、カプセル、粉末、顆粒、無菌注射液もしくは懸濁液、計量エーロゾルもしくは液体スプレー、点滴剤、アンプル、経皮パッチ、自己注射器または坐薬などの単位剤形のものである。錠剤などの固体組成物を調製するために、主有効成分と、医薬用の担体、例えば、トウモロコシデンプン、ラクトース、スクロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸２カルシウムもしくはゴムなどの通常の錠剤形成成分またはソルビタンモノオレエート、ポリエチレングリコールなどの界面活性剤、および他の医薬用希釈剤、例えば水、とを混合して、本発明の化合物またはその医薬適合性の塩の均質混合物を含有する固体予備調合組成物を形成する。均質なものとしてこれらの予備調合組成物に言及する時、有効成分が、組成物全体にわたって均等に分散されていて、組成物を等しく有効な単位剤形（錠剤、ピルおよびカプセルなど）に容易に細分することができることを意味する。その後、この固体予備調合組成物は、０．１ｍｇから約５００ｍｇの本発明の有効成分を含有する上記のタイプの単位剤形に細分される。典型的な単位剤形は、１ｍｇから１００ｍｇ、例えば、１、２、５、１０、２５、５０または１００ｍｇ、の有効成分を含有する。本新規組成物の錠剤またはピルをコーチングまたは別様に調剤して、持続性作用の利点を生じる剤形を提供することができる。例えば、錠剤またはピルは、内側の投薬成分と外側の投薬成分を含むことができ、後者が、前者を覆う外皮の形態となる。二つの成分は、胃の中での崩壊を阻止し、内部成分を無傷で十二指腸に送達することもしくは内部成分の放出を遅らせることを可能ならしめるために役立つ腸溶層によって分かつことができる。こうした腸溶層またはコーチングには様々な材料を用いることができ、そうした材料には、多数の高分子酸、ならびに高分子酸とセラック、セチルアルコールおよび酢酸セルロースなどの材料との混合物が挙げられる。
本発明は、人体の治療法に用いるための本発明の化合物またはその医薬適合性の塩も提供する。好ましくは、前記治療は、β−アミロイドの堆積を随伴する状態のための治療である。好ましくは、前記状態は、アルツハイマー病などのβアミロイドの堆積を随伴している神経変性疾患である。
本発明は、アルツハイマー病を治療または予防するための医薬品の製造における本発明の化合物またはその医薬適合性の塩の使用をさらに提供する。
有効量の本発明の化合物またはその医薬適合性の塩をアルツハイマー病である患者またはアルツハイマー病の傾向がある患者に投与することを含む、アルツハイマー病である患者またはアルツハイマー病の傾向がある患者の治療法も開示する。
経口投与または注射による投与用のために本発明の新規組成物を配合することができる液体剤形には、水溶液、適切に着香されたシロップ、水性もしくは油性懸濁液、および食用油（綿実油、胡麻油、ヤシ油またはラッカセイ油など）との着香エマルジョン、ならびにエリキシルおよび類似の医薬用ビヒクルが挙げらる。水性懸濁液に適当な分散剤または懸濁化剤には、トラガカントゴム、アラビアゴムなどの合成および天然ゴム、アルギン酸塩、デキストラン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリ（ビニルピロリドン）またはゼラチンが挙げられる。
アルツハイマー病を治療または予防するために適当な投薬レベルは、１日あたり約０．０１ｍｇから２５０ｍｇ／（体重１ｋｇ）、好ましくは、１日あたり約０．０１ｍｇから１００ｍｇ／（体重１ｋｇ）、および特に、１日あたり約０．０１ｍｇから５ｍｇ／（体重１ｋｇ）である。化合物は、１日あたり１〜４回の投与計画で投与することができる。しかし、場合によっては、これらの制限の範囲外の投与量を用いることができる。
Ｒ１ａおよびＲ２が両方ともＨである式Ｉ（Ａ）の非環状スルファミドは、ハロゲン化スルファモイルＲ１４（Ｒ１５ａ）Ｎ−ＳＯ２−Ｈａｌ（この式中、Ｈａｌは、ハロゲン（特に、Ｃｌ）を表し、Ａ、Ｂ、Ｒ１４およびＲ１５ａは、前のものと同じ意味を有する）と下記アミンＶＩ：
Figure 0004495686
 を反応させることによって調製することができる。この反応は、周囲温度で、ピリジンなどの塩基の存在下、ジクロロメタンなどの非プロトン性溶媒中で、有利に行われる。
アミンＶＩは、下記ケトンＶＩＩＩから誘導した下記オキシムＶＩＩの還元によって調製することができる：
Figure 0004495686
 （式中、ＡおよびＢは、前のものと同じ意味を有する）。
ＶＩＩからＶＩへの還元は、ＰｔＯ２などの触媒の存在下、酢酸などの溶媒中で水素化する、またはアルコール溶液中、シアノ水素化ホウ素ナトリウムで処理し、得られたヒドロキシルアミンを、続いて、Ｚｎ／酢酸で還元する、などの通常の手段によって行うことができる。ケトンＶＩＩＩからオキシムＶＩＩへの転化は、酢酸ナトリウムなどの穏やかな塩基の存在下、還流エタノール溶液中で前記ケトンと塩酸ヒドロキシルアミンとを縮合させることによって、容易に達成される。
あるいは、Ｒ１ａおよびＲ２が両方ともＨである式Ｉ（Ａ）の非環状スルファミドは、アミンＲ１４（Ｒ１５ａ）ＮＨと下記スルファミン酸エステルＶＡとを反応させることによって、またはアミンＶＩと下記スルファミン酸エステルＶＢとを反応させることによって、調製することができる：
Figure 0004495686
 （式中、Ａ、Ｂ、Ｒ１４およびＲ１５ａは、前のものと同じ意味を有する）。この反応は、典型的には、封管内、窒素下、８０℃で、ジオキサン中、過剰のアミンを用いて行われる。
スルファミン酸エステルＶＡおよびＶＢは、第三アミン触媒の存在下、非プロトン性溶媒中、周囲温度で、硫酸カテコールをアミンＶＩまたはアミンＲ１４（Ｒ１５ａ）ＮＨでそれぞれ処理することによって、調製される。
Ｒ１ａがアルキルまたはアルケニル基であり、Ｒ２が、Ｈである式Ｉ（Ａ）の化合物は、下記スルファミルイミンＩＸ：
Figure 0004495686
 （式中、Ｒは、Ｃ１〜４アルキルまたはＣ２〜４アルケニルを表し、およびＡ、Ｂ、Ｒ１４およびＲ１５ａは、前のものと同じ意味を有する）
とＲＬｉとを反応させることによって、調製することができる。この反応は、炭化水素溶媒中、低温度で有利に行われ、酸水溶液によって停止する。
スルファミルイミンＩＸは、ケトンＶＩＩＩとスルファミドＲ１４（Ｒ１５ａ）Ｎ−ＳＯ２−ＮＨ２（式中、Ｒ１４およびＲ１５ａは、前のものと同じ意味を有する）との縮合によって得られる。この縮合は、水を共沸除去させながら、酸触媒の存在下、トルエン中で試薬を還流することによって、行うことができる。
Ｒ２がＨである式Ｉ（Ｃ）の環状スルファミドは、下記ジアミンＸＩＶ：
Figure 0004495686
 （式中、Ａ、Ｂおよびｚは、前のものと同じ意味を有する）
とスルファミド（Ｈ２ＮＳＯ２ＮＨ２）とを反応させ、場合によってはその後、（ＸＩＶ中のＲ１４がＨである時には）Ｒ１４ｂ−Ｌ（この式中、Ｒ１４ｂは、Ｈ以外のＲ１４であり、Ｌは、脱離基（特に、臭化物またはヨウ化物）である）でＮ−アルキル化することによって、調製することができる。
ジアミンとスルファミドとの反応は、典型的には還流無水ピリジン中で行われ、生成物のアルキル化は、０℃、無水ＴＨＦ中、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドなどの強塩基でその生成物を処理し、その後、周囲温度でＲ１４ｂ−Ｌと反応させることによって行うことができる。
Ｒ１４がＨであるジアミンＸＩＶは、下記ニトリルＸＩＩＩ：
Figure 0004495686
 （式中、Ａ、Ｂおよびｚは、前のものと同じ意味を有する）
の還元によって得ることができる。この還元は、典型的にはＴＨＦなどの非プロトン性溶媒中、無水条件のもと、窒素下、０℃で水素化アルミニウムリチウムを用いて行われる。
ｚが１であるニトリルＸＩＩＩは、典型的には周囲温度、ジオキサン水溶液中で、ケトンＶＩＩＩをシアン化カリウムおよび塩化アンモニウムと反応させることによって得られる。ｚが２または３であるニトリルＸＩＩＩは、ｚが１である対応するニトリルＸＩＩＩから、同族体化の標準的方法（例えば、対応するカルボン酸に加水分解し、その後、低級アルコールでエステル化し、第一アルコールに還元し、トシレートに転化させて、シアン化物によって置換する）によって、得ることができる。
ｚが１であるジアミンＸＩＶへの別の経路は、下記ｔ−ブチルスルホニル−アジリジンＸＩＸ：
Figure 0004495686
 （式中、ＡおよびＢは、前のものと同じ意味を有する）
とＲ１４ＮＨ２（この式中、Ｒ１４は、前のものと同じ意味を有する）との反応、およびその後のｔ−ブチルスルホニル基の開裂を含む。アジリジンの開環は、典型的には封管内でＤＭＦ溶液中、Ｒ１４ＮＨ２とともに１００℃で加熱することによって行われ、一方、ｔ−ブチルスルホニル基の開裂は、０℃で、トリフルオロメタンスルホン酸で処理することによって行うことができる。
アジリジンＩＸは、下記スルホニルイミンＸＸ：
Figure 0004495686
 （式中、ＡおよびＢは、前のものと同じ意味を有する）
とヨウ化トリメチルスルホキソニウムとを水素化ナトリウムの存在下で反応させることによって得ることができる。その反応は、ＴＨＦ−ＤＭＳＯ混合物中、周囲温度で行うことができる。
スルホニルイミンＸＸは、ケトンＶＩＩＩとｔ−ブチルスルホンアミドとの縮合によって得ることができる。この反応は、塩化チタン（ＩＶ）およびトリエチルアミンの存在下、還流ジクロロメタン中で起こる。
ｚが２であるジアミンＸＩＶへの別経路は、ニトリルＸＩＩＩ（ｚ＝１）を臭化アリルマグネシウムと反応させて下記アルケンＸＸＩを生成し、続いてオゾン分解して下記アルデヒドＸＸＩＩを得、その後、これを用いて、アミンＲ１４ＮＨ２（この式中、Ａ、Ｂ、Ｒ１４は、前のものと同じ意味を有する）を還元的にアルキル化することを含む：
Figure 0004495686
このニトリル置換は、ＴＨＦ／エーテル中、周囲温度で行うことができ、一方、このオゾン分解は、低温（例えば、−８０℃）で有利に行われる。得られたアルデヒドＸＸＩＩをＲ１４ＮＨ２とその場で反応させ、その後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムと反応させて、該当ジアミンを生じることができる。
Ｒ２が水素以外である式Ｉの化合物は、Ｒ２がＨである式Ｉ（Ａ）およびＩ（Ｃ）の化合物の適切な転換、例えば、標準的な方法を用いるＮ−アルキル化またはＮ−アシル化によって得ることができる。あるいは、第一アミンＶＩは、Ｒ１４（Ｒ１５ａ）Ｎ−ＳＯ２−Ｈａｌと反応させる前に、標準的な方法を用いるＮ−アルキル化またはＮ−アリール化によって、第二アミンに転化させることができる。
ケトンＶＩＩＩ、ハロゲン化スルファモイルＲ１４（Ｒ１５ａ）Ｎ−ＳＯ２−ＨａｌおよびスルファミドＲ１４（Ｒ１５ａ）Ｎ−ＳＯ２−ＮＨ２は、市販されており、または市販の材料に公知の合成法を適用することによって入手することができる。例えば、式ＩＶの化合物の合成前駆物質であるケトンＶＩＩＩＡへの便利な経路を以下の図式に示す：
Figure 0004495686
 （式中、ｗおよびＲ４は、前のものと同じ意味を有する）。
二臭化物Ｘはアセトニトリル溶液中でエナミンＸＩと発熱反応し、塩ＸＩＩを生成し、これは酸水溶液中で加水分解されて、ケトンＶＩＩＩＡを生成し、それは前に記載した方法でオキシムＶＩＩＡに転化させることができる。あるいは、塩ＸＩＩを類似の条件下で塩酸ヒドロキシルアミンと直接反応させてオキシムＶＩＩＡを生じることができる。上の説明は一置換ベンゾ縮合誘導体に関するものであるが、この方法は、Ａが異なる縮合環構造を含む式ＶＩＩＩのケトンを生じるように、容易にアレンジすることができる。
式Ｉの個々の化合物は、公知の合成技術の適用により、式Ｉの異なる化合物に転化させることができる。あるいは、式Ｉの化合物の前駆物質に対してこうした転換を行うことができる。例えば、ＡまたはＢがオレフィン性二重結合を含む化合物は、接触水素化によって対応するアルカン誘導体に転化させることができる。同様に、オゾン分解によって、環外オレフィン性二重結合をオキソ置換基に転化させることができる。あるいは、ウィッティヒ反応によって、ＡまたはＢ上のオキソ置換基を環外オレフィンに転化させることができ、またはローエソン（Ｌａｗｅｓｓｏｎ）試薬での処理によって、オキソ置換基をチオキソ置換基に転化させることができる。
ＡまたはＢが−ＣＨ２−ＮＲ１３−部分を含む式Ｉの化合物は、下の図式に示すように、−ＣＯ−部分を含む対応する化合物から調製することができる：
Figure 0004495686
ケトンＸＶを還流ギ酸中、ヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸で処理することによってラクタムＸＶＩを生じ、これを還流ＴＨＦ中、水素化アルミニウムと反応させることによってアミンＸＶＩＩに還元することができる。所望とあらば、標準的な方法によりＮ−アルキル化を行って、Ｒ１３ａがＨ以外のＲ１３であり、Ｒ１３が前のものと同じ意味を有する式ＸＶＩＩＩの化合物を生じることができる。
同様に、アリール基またはヘテロアリール基を含む式Ｉの化合物またはそれらの前駆物質は、通常の合成手段によってそれらに結合させた置換基を有することができ、また、前記置換基は、公知の技術によって他の置換基に転化させることができる。
この原理の説明としては、Ｒ４がＨである式ＩＶの化合物を標準条件下でニトロ化して（トリフルオロ酢酸中での硝酸ナトリウムとの反応など）、ニトロ誘導体（ＩＶ、Ｒ４＝ＮＯ２）を生じることができる。一般に、位置異性体の混合物が得られ、この混合物からクロマトグラフィーまたは分別結晶化の通常の技術により、個々の異性体を分離することができる。このニトロ誘導体は、塩酸中でのスズとの反応などの通常の方法によって、対応するアニリン（ＩＶ、Ｒ４＝ＮＨ２）に還元することができる。そのアニリンを（例えば、亜硝酸ナトリウムおよび塩酸での処理によって）対応するジアゾニウム塩に転化させ、ジアゾニウム基の置換によって、それから様々な誘導体に転化させることができる。この経路によって導入可能な置換基Ｒ４の例には、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮおよびＳＨが挙げられる。この方法によって導入したフェノール基は、標準的な手順、例えば、炭酸カリウムなどの塩基の存在下でハロゲン化アルキル（臭化フェノキシエチルなど）と反応させることによって、アルキル化することができる。こうした反応は、ＤＭＦ中、約１２０℃で行うことができる。別のアルキル化法は、アゾジカルボン酸ジエチルおよびトリフェニルホスフィンの存在下でのアルコール（例えば、（Ｒ１１）２ＮＣＨ２ＣＨ２ＯＨ（式中、Ｒ１１は、前のものと同じ意味を有する）とのミツノブ反応である。
あるいは、アニリンＩＶ（Ｒ４＝ＮＨ２）をＲ１０ＣＯ−Ｈａｌ、Ｒ１０ＯＣＯ−ＨａｌまたはＲ１０ＳＯ２−Ｈａｌと反応させて、対応するアミド（Ｒ４＝−ＮＨＣＯＲ１０）、カルバメート（Ｒ４＝−ＮＨＣＯ２Ｒ１０）またはスルホンアミド（Ｒ４＝−ＮＨＳＯ２Ｒ１０）をそれぞれ生成することができる（これらの式中、ＨａｌおよびＲ１０は、前のものと同じ意味を有する）。もう一つの別法では、例えば、Ｒ１０ＣＨＯおよびシアノ水素化ホウ素ナトリウムと反応させることによって、前記アニリンをアルキル化して、式ＩＶの化合物（Ｒ４＝−ＮＨＣＨ２Ｒ１０）を生成することができる（これらの式中、Ｒ１０は、前のものと同じ意味を有する）。
ブロモ誘導体ＩＶ（Ｒ４＝Ｂｒ）をＲ９Ｒ１０ＮＨによって置換して、第二または第三アミンＩＶ（Ｒ４＝−ＮＲ９Ｒ１０）を生成することができる（これらの式中、Ｒ９およびＲ１０は、前のものと同じ意味を有する）。この反応は、Ｐｄ０触媒の存在下、封管内、高温で行うことができる。こうして生成された第二アミンの場合（すなわち、Ｒ９が水素の場合）、Ｒ１０ＣＯ−Ｈａｌ、Ｒ１０ＯＣＯ−ＨａｌまたはＲ１０ＳＯ２−Ｈａｌ（これらの式中、Ｒ１０は、前のものと同じ意味を有する）とのその後の反応によって、対応するアミド、カルバメートおよびスルホンアミドがそれぞれ生じる。
あるいは、ブロモ誘導体ＩＶ（Ｒ４＝Ｂｒ）をボロン酸Ｒ１０Ｂ（ＯＨ）２（またはそれらのエステル）と反応させて、ＩＶ（Ｒ４＝Ｒ１０（式中、Ｒ１０は、前のものと同じ意味を有する））を生成することができる。この反応は、塩基および（Ｐｈ３Ｐ）４Ｐｄ０触媒の存在下で起こる。
Ｒ４がアルコキシカルボニルである式ＩＶの化合物（またはそれらの前駆物質）（上に記載したようなＲ４がアルコキシカルボニルである化合物Ｘの合成によって得ることができる）は、特に有用な中間体である。アルコキシカルボニル基の還元（例えば、水素化ジイソブチルアルミニウム［ＤＩＢＡＬ−Ｈ］での処理による）によって、対応するベンジルアルコール（Ｒ４＝−ＣＨ２ＯＨ）を生じ、これを、トシレート、メシレートもしくはそれらに類するもの、または対応する臭化物に転化させ、その後、アミンまたはＡｒＯ−（式中、Ａｒは、前のものと同じ意味を有する）、特にフェノキシドによって求核置換することができる。あるいは、ベンジルアルコールを（例えば、室温、ジクロロメタン中、重クロム酸ピリジニウムでの処理によって）対応するアルデヒド（Ｒ４＝−ＣＨＯ）に酸化し、その後、様々なイリドとカップリングさせて、プロペン酸誘導体（Ｒ４＝−ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒ（式中、Ｒは、メチルまたはエチルなどのアルキルである））を含むオレフィン系誘導体を生成することができる。そのプロペン酸エステルを（例えば、ＤＩＢＡＬ−Ｈでの処理により）還元することによって、対応するアリルアルコール（Ｒ４＝−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＯＨ）を生じる。これは、上で論じたベンジルアルコールと同じ方法で合成することができる。詳細には、このアルコールは、低温（例えば、−２０℃）、ジクロロメタン中、三臭化リンで処理して、対応する臭化物（Ｒ４＝−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｂｒ）に転化させることができる。その臭素原子を様々な求核試薬、詳細には、場合によっては置換されているＮ−複素環などのアミンＮＨ（Ｒ１６）２によって置換し、その結果、Ｒ４が−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｎ（Ｒ１６）２（式中、Ｒ１６は、前のものと同じ意味を有する）である対応する化合物を生じることができる。この置換は、典型的には炭酸カリウムの存在下、ＤＭＦ中、８０℃で行われる。
上述のプロペニルエステルおよびアミンの水素化（例えば、ＰｔまたはＰｄ触媒を用いる）によって、対応する飽和誘導体が生じる。
上述のアルデヒド（Ｒ４＝−ＣＨＯ）を弱塩基の存在下でＲ１１Ｏ−ＮＨ２と反応させて、対応するオキシムおよびアルコキシム（Ｒ４＝−ＣＨ＝Ｎ−ＯＲ１１）を生じることもできる。あるいは、このアルデヒドを還流ギ酸中、塩酸ヒドロキシルアミンで処理して、対応するニトリル（Ｒ４＝−ＣＮ）を生じることができ、次に、これを還流エタノール中で塩酸ヒドロキシルアミンおよびトリエチルアミンと反応させて、対応するカルボキサミドオキシム（Ｒ４＝−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＯＨ）を生じ、これをＡｒＣＯ２Ｈと縮合させて、Ｒ４が５−Ａｒ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル（この場合、Ａｒは、前のものと同じ意味を有する）である対応する化合物を生じることができる。
上述のエステル（Ｒ４＝アルコキシカルボニル）を対応する酸（Ｒ４＝−ＣＯ２Ｈ）に加水分解することもできる。得られたカルボン酸基から、通常の合成経路により様々なヘテロアリール誘導体（Ｒ４＝ヘテロアリール）を入手することができる。例えば、該酸とＡｒＣＯＮＨＮＨ２の反応によって、５−Ａｒ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル誘導体が生じ、該酸とＡｒ−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＯＨの反応によって、３−Ａｒ−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル誘導体が生じ、該酸とＡｒＣＯＣＨ２ＮＨ２の反応によって、５−Ａｒ−オキサゾール−２−イル誘導体が生じ、ならびに該酸とＡｒＣＯＣＨ３とを縮合させ、その後、ヒドラジンで処理することによって、５−Ａｒ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル誘導体（この場合、Ａｒは、前のものと同じ意味を有する）が生じる。
一つの反応から一つより多くの異性体が得られる場合には、得られた異性体混合物を通常の手段によって分離できることが理解されるであろう。
本発明の化合物を調製するための上記方法によって立体異性体の混合物が生じる場合、これらの異性体は、分取クロマトグラフィーなどの通常の技術によって分離することができる。本新規化合物は、ラセミ体として調製してもよいし、またはエナンチオ特異的合成によって、もしくは分割によって個々のエナンチオマーを調製してもよい。本新規化合物は、例えば、分取ＨＰＬＣなどの標準的な技術によって、または（−）−ジ−ｐ−トルオイル−ｄ−酒石酸および／または（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−ｌ−酒石酸などの光学活性酸との塩生成によるジアステレオマー対の生成と、その後の分別結晶化および遊離塩基の再生によって、それらの成分エナンチオマーに分割することができる。本新規化合物は、ジアステレオマーエステルまたはアミドの生成と、その後のクロマトグラフィー分離およびキラル助剤の除去によって分割することもできる。
上記いずれの合成経路中でも、対象となるあらゆる分子上の感受性基または反応性基を保護することが必要および／または望ましいことがある。これは、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｅｄ．Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ，Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，１９７３、およびＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ＆ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，１９９１に記載されているものなどの通常の保護基によって、達成することができる。保護基は、当該技術分野に知られている方法を用いて、便利な後続段階で除去することができる。
本発明の化合物の活性のレベルを測定するために用いることができる典型的な検定法は、以下のとおりである：
（１）ヒトａｐｐ６９５を発現しているマウス神経芽腫神経２ａ細胞を、滅菌酪酸ナトリウム１０ｍＭの存在下、集密度５０〜７０％で培養する。
（２）細胞を最小必須培地（ＭＥＭ）（フェノールレッド非含有）＋ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）１０％、ＨＥＰＥＳバッファ（ｐＨ７．３）５０ｍＭ、グルタミン１％、Ｇ４１８抗生物質０．２ｍｇ／ｍＬ、酪酸ナトリウム１０ｍＭ中、３０，０００／ウエル／１００μＬで、９６ウエルのプレートに配置する。
（３）化合物希釈物のプレートを製造する。原液をＤＭＳＯ５．５％／化合物１１０μＭに希釈する。化合物を激しく混合し、使用するまで４℃で保管する。
（４）化合物１０μＬ／ウエルを添加する。プレートを短時間混合し、３７℃のインキュベーター内で１８時間放置する。
（５）培養上清９０μＬを取り出し、氷冷ＨＥＰＥＳ（ｐＨ３）２５ｍＭ、ＢＳＡ ０．１％、ＥＤＴＡ １．０ｍＭ（＋広域プロテアーゼ阻害剤カクテル；９６ウエルのプレートにあらかじめ等分しておく）を用いて１：１で希釈する。混合し、氷上で保持するか、−８０℃で冷凍する。
（６）温ＭＥＭ １００μＬ＋ＦＢＳ １０％、ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．３）５０ｍＭ、グルタミン１％、Ｇ４１８ ０．２ｍｇ／ｍＬ、酪酸ナトリウム１０ｍＭを各ウエルに再び添加し、プレートを３７℃のインキュベーターに戻す。
（７）例えば、ＥＬＩＳＡ検定法によってアミロイドペプチドレベルを測定するために必要な試薬を調製する。
（８）化合物が細胞毒性であるかどうかを判定するために、化合物投与後の細胞生存率をレドックス色素還元を使用して評価する。典型的な例は、レドックス色素ＭＴＳ（Ｐｒｏｍｅｇａ）と電子結合試薬ＰＥＳの併用である。この混合物を製造業者のインストラクションに従って製造し、室温で放置する。
（９）適切な量の希釈培地を用い、標準的なＥＬＩＳＡ技術によって、アミロイドベータ４０および４２ペプチドを定量する。
（１０）ＭＴＳ／ＰＥＳ溶液１５μＬ／ウエルを細胞に添加し、混合して、３７℃で放置する。
（１１）吸収値が約１．０である時、プレートを読み取る（読み取る少し前に混合して、還元ホルマザン生成物を分散させる）。
Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０００，３９（３０），８６９８−８７０４には、別の検定法が記載されている。
本発明の実施例は、すべて、上記検定法の少なくとも一つにおいて、１０μＭ未満、好ましくは１μＭ未満、および最も好ましくは１００ｎＭ未満のＥＤ５０を有した。
以下の実施例は、本発明を説明するものである。
（実施例）
実施例１．［Ｎ’−（１１−エンド）］−Ｎ’−（５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−メタノベンゾ［ａ］［８］アヌレン−１１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファミド。
Figure 0004495686
塩化ジメチルスルファモイル（１１０μＬ、１．０ｍｍｏｌ）を、窒素下、室温で、乾燥ＤＣＭ（３ｍＬ）中の［１１−エンド］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−メタノベンゾ［ａ］［８］アヌレン−１１−アミン（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ，１９８２，４７，４３２９）（１５０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２２５μＬ、１．６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加した。その反応混合物を室温で一晩攪拌し、その後、ＤＣＭと炭酸水素ナトリウム飽和水溶液の間で分配した。水性層をＤＣＭでさらに抽出した（ｘ２）。一緒にした有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して、蒸発させた。残留物を２０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、表題スルファミド（６０ｍｇ、２５％）をクリーム色の固体として得た。δ（１Ｈ、３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）１．１６−１．２２（２Ｈ，ｍ）、１．６８−１．７２（２Ｈ，ｍ）、２．４５−２．５１（２Ｈ，ｍ）、２．６５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．１，７．６）、２．８５（６Ｈ，ｓ）、３．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．１）、３．７６−３．８１（１Ｈ，ｍ）、４．５７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０）、７．０９（４Ｈ，ｂｒ ｓ）。
実施例２から１６
中間体１：［１１−エンド］５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−メタノベンゾ［ａ］［８］アヌレン−１１−イルスルファミン酸２−ヒドロキシフェニル。
Figure 0004495686
硫酸カテコール（Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９９４，２４，１６３１）（９７０ｍｇ、５．６ｍｍｏｌ）を、窒素下、０℃で、乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の［１１−エンド］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−メタノベンゾ［ａ］［８］アヌレン−１１−アミン（１．０ｇ、５．３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、一度に添加した。０℃で２時間後、冷却浴を取り外し、反応混合物を放置して、室温まで温めた。室温で一晩攪拌した後、反応混合物を酢酸エチルと塩化アンモニウム飽和水溶液の間で分配した。水性層を酢酸エチルでさらに抽出した（ｘ２）。一緒にした有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して、蒸発させた。残留物を２％〜４％酢酸エチル／ＤＣＭで溶離するシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、表題スルファメート（１．３ｇ、６８％）を無色の固体として得た。δ（１Ｈ、３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）１．１８−１．２６（２Ｈ，ｍ）、１．６８−１．７５（２Ｈ，ｍ）、２．５０−２．５８（２Ｈ，ｍ）、２．６５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．２，７．５）、３．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．１）、４．００−４．１３（１Ｈ，ｍ）、５．２８（１Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．５）、６．２５（１Ｈ，ｓ）、６．９３（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．８，１．５）、７．０５−７．１２（４Ｈ，ｍ）、７．２−（１Ｈ，ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．８）、７．２４−７．２８（２Ｈ，ｍ）。
一般手順：（Ｊ．Ｏｒｇ Ｃｈｅｍ．１９８０，４５，５３７１および５３７３）
乾燥ジオキサン（７ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の中間体１（１当量）および適切なアミン（３当量）の溶液を封管内で、１時間、８０℃で加熱した。室温に冷却した後、その反応混合物をＤＣＭで希釈し、その後、２Ｎの水酸化ナトリウム水溶液で洗浄した。水性層をＤＣＭで抽出した（ｘ２）。一緒にした有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。残留物を、適切な酢酸エチル／ＤＣＭ混合物で溶離するシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、対応するスルファミドを得た。
この手順によって、実施例２から１６の生成物を得た。
実施例２．［Ｎ−（１１−エンド）］−Ｎ−（５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−メタノベンゾ［ａ］［８］アヌレン−１１−イル）−Ｎ’−プロピルスルファミド。
Figure 0004495686
無色の固体（８８％）、δ（１Ｈ、３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）０．９８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５）、１．１７−１．２３（２Ｈ，ｍ）、１．５９−１．７２（４Ｈ，ｍ）、２．４７−２．５４（２Ｈ，ｍ）、２．６４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．０，７．６）、３．０４−３．１２（４Ｈ，ｍ）、３．７５−３．８１（１Ｈ，ｍ）、４．１４−４．１８（１Ｈ，ｍ）、４．６５（１Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝８）、７．０９（４Ｈ，ｂｒ ｓ）；ＭＳ（ＥＳ＋）３０９（［ＭＨ］＋）。
実施例３．［Ｎ’−（１１−エンド）］−Ｎ−シクロペンチル−Ｎ’−（５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−メタノベンゾ［ａ］［８］アヌレン−１１−イル）スルファミド。
Figure 0004495686
固体（８８％）、δ（１Ｈ、３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）１．１６−１．２３（２Ｈ，ｍ）、１．５０−１．７５（８Ｈ，ｍ）、１．９８−２．０７（２Ｈ，ｍ）、２．４９−２．５５（２Ｈ，ｍ）、２．６４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．０，７．６）、３．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．９）、３．７３−３．８０（２Ｈ，ｍ）、４．１６（１Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．５）、４．６５（１Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝８）、７．０９（４Ｈ，ｂｒ ｓ）；δ（１３Ｃ、９０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）２５．１、２７．５、３５．５、３７．２、３９．７、５７．２、６１．８、１２７．９、１３３．４、１４１．０；ＭＳ（ＥＳ＋）３３５（［ＭＨ］＋）。
実施例４．［Ｎ−（１１−エンド），Ｎ’−（１Ｒ／Ｓ，２Ｒ／Ｓ）］−Ｎ−（５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−メタノベンゾ［ａ］［８］アヌレン−１１−イル）−Ｎ’−［２−ヒドロキシシクロペンチル］スルファミド。
Figure 0004495686
このアミンをＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９９１，４７，４９４１に記載されているように調製した。これによって、表題のスルファミド（３５ｍｇ、４８％）を無色の固体として得た。δ（１Ｈ、３６０ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）０．９１−１．０２（２Ｈ，ｍ）、１．４０−１．８６（８Ｈ，ｍ）、２．３７−２．４５（４Ｈ，ｍ）、３．２３−３．２９（２Ｈ，ｍ）、３．３５−３．４１（１Ｈ，ｍ）、３．５７−３．６２（１Ｈ，ｍ）、３．９８−４．０１（１Ｈ，ｍ）、４．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．９）、６．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６）、７．０２−７．０９（４Ｈ，ｍ）、７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６）；δ（１３Ｃ、９０ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）２１．８、２７．７、３０．６、３４．０、３７．１、３９．５、５９．７、６１．８、７３．４、１２７．８、１３３．３、１４２．４；ＭＳ（ＥＳ＋）３５１（［ＭＨ］＋）。
実施例５．［Ｎ−（１１−エンド）］−Ｎ−（５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−メタノベンゾ［ａ］［８］アヌレン−１１−イル）−Ｎ’−メチルスルファミド。
Figure 0004495686
この実施例では、テトラヒドロフランをジオキサンの代わりに用いた。これによって、表題のスルファミド（６２ｍｇ、８０％）を無色の固体として得た。δ（１Ｈ、３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）１．１６−１．２４（２Ｈ，ｍ）、１．６５−１．７４（２Ｈ，ｍ）、２．４７−２．５４（２Ｈ，ｍ）、２．６４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．０，７．６）、２．７８（３Ｈ，ｍ）、３．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．９）、３．７４−３．８０（１Ｈ，ｍ）、４．１７（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、４．６９（１Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．２）、７．０９（４Ｈ，ｍ）；δ（１３Ｃ、９０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）２７．４、３１．２、３７．１、３９．７、６１．８、１２７．９、１３３．３、１４０．９；ＭＳ（ＥＳ＋）２８１（［ＭＨ］＋）。
実施例６．［Ｎ’−（１１−エンド）］−Ｎ−エチル−Ｎ’−（５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−メタノベンゾ［ａ］［８］アヌレン−１１−イル）スルファミド。
Figure 0004495686
この実施例は、ジオキサンの代わりにテトラヒドロフランを用い、表題のスルファミド（７６ｍｇ、６１％）を無色の固体として得た。δ（１Ｈ、３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）１．１６−１．２７（５Ｈ，ｍ）、１．６５−１．７３（２Ｈ，ｍ）、２．４７−２．５２（２Ｈ，ｍ）、２．６３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．０，７．６）、３．０８−３．２０（４Ｈ，ｍ）、３．７４−３．８１（１Ｈ，ｍ）、４．１５（１Ｈ，ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．８）、４．６９（１Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．８）、７．０８（４Ｈ，ｂｒ ｓ）；δ（１３Ｃ、９０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）１６．９、２７．４、３７．１、３９．８、４０．１、６１．８、１２７．９、１３３．３、１４１．０；ＭＳ（ＥＳ＋）２９５（［ＭＨ］＋）。
実施例７．［Ｎ−（１１−エンド）］−Ｎ−（５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−メタノベンゾ［ａ］［８］アヌレン−１１−イル）−Ｎ’−イソプロピルスルファミド。
Figure 0004495686
無色の固体（８６％）、δ（１Ｈ、３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）１．１６−１．２８（８Ｈ，ｍ）、１．６７−１．７２（２Ｈ，ｍ）、２．４９−２．５５（２Ｈ，ｍ）、２．６４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．０，７．５）、３．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．０）、３．５７−３．６５（１Ｈ，ｍ）、３．７５−３．８１（１Ｈ，ｍ）、３．９９（１Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝７）、４．６２（１Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝７）、７．０９（４Ｈ，ｂｒ ｓ）；δ（１３Ｃ、９０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）２５．７、２７．４、３７．２、３９．７、４８．１、６１．８、１２７．９、１３３．４、１４０．９；ＭＳ（ＥＳ＋）３０９（［ＭＨ］＋）。
実施例８．［Ｎ’−（１１−エンド）］−Ｎ−（ｔ−ブチル）−Ｎ’−（５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−メタノベンゾ［ａ］［８］アヌレン−１１−イル）スルファミド。
Figure 0004495686
無色の固体（７０％）、δ（１Ｈ、３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）１．１６−１．１２（２Ｈ，ｍ）、１．４０（９Ｈ，ｓ）、１．６７−１．７３（２Ｈ，ｍ）、２．５０−２．５７（２Ｈ，ｍ）、２．６３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．０，７．６）、３．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．８）、３．７６−３．８１（１Ｈ，ｍ）、４．１１（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、４．５８（１Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝８）、７．０９（４Ｈ，ｂｒ ｓ）；δ（１３Ｃ、９０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）２７．５、３１．８、３７．２、３９．７、５６．０、６１．９、１２７．８、１３３．３、１４１．０；ＭＳ（ＥＳ＋）３２３（［ＭＨ］＋）。
実施例９．［Ｎ’−（１１−エンド）］−Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ’−（５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−メタノベンゾ［ａ］［８］アヌレン−１１−イル）スルファミド。
Figure 0004495686
無色の固体（９３％）、δ（１Ｈ、３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）０．９５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３）、１．１６−１．２３（２Ｈ，ｍ）、１．３５−１．４５（２Ｈ，ｍ）、１．５３−１．６２（２Ｈ，ｍ）、１．６６−１．７３（２Ｈ，ｍ）、２．４７−２．５４（２Ｈ，ｍ）、２．６３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．０，７．６）、３．０７−３．１３（４Ｈ，ｍ）、３．７４−３．８１（１Ｈ，ｍ）、４．１３（１Ｈ，ｍ）、４．６５（１Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝８）、７．０９（４Ｈ，ｂｒ ｓ）；δ（１３Ｃ、９０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）１５．５、２１．７、２７．４、３３．５、３７．１、３９．８、４４．９、６１．８、１２７．９、１３３．３、１４１．０；ＭＳ（ＥＳ＋）３２３（［ＭＨ］＋）。
実施例１０．［Ｎ−（１１−エンド）］−Ｎ−（５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−メタノベンゾ［ａ］［８］アヌレン−１１−イル）−Ｎ’−プロプ−２−イニルスルファミド。
Figure 0004495686
無色の固体（７７％）、δ（１Ｈ、３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）１．１８−１．２４（２Ｈ，ｍ）、１．６７−１．７２（２Ｈ，ｍ）、２．３５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．６）、２．５２−２．５９（２Ｈ，ｍ）、２．６４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．８．７．６）、３．１１（２Ｈ，ｄ，１５．７）、３．７８−３．８４（１Ｈ，ｍ）、３．９３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．０，２．５）、４．４８（１Ｈ，ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．８）、４．７７（１Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝７）、７．０９（４Ｈ，ｂｒ ｓ）；ＭＳ（ＥＳ＋）３０５（［ＭＨ］＋）。
実施例１１．［Ｎ’−（１１−エンド）］−Ｎ−アリル−Ｎ’−（５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−メタノベンゾ［ａ］［８］アヌレン−１１−イル）スルファミド。
Figure 0004495686
無色の固体（８２％）、δ（１Ｈ、３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）１．１６−１．２４（２Ｈ，ｍ）、１．６５−１．７３（２Ｈ，ｍ）、２．４６−２．５５（２Ｈ，ｍ）、２．６３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．０，７．６）、３．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．９）、３．７０−３．８２（３Ｈ，ｍ）、４．２９（１Ｈ，ｂｒ ｔ，Ｊ＝６）、４．７１（１Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝８）、５．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．４）、５．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．１）、５．８６−５．９７（１Ｈ，ｍ）、７．０９（４Ｈ，ｂｒ ｓ）；δ（１３Ｃ、９０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）２７．４、３７．１、３９．７、４７．７、６１．８、１１９．７、１２７．９、１３３．３、１３５．２、１４０．９；ＭＳ（ＥＳ＋）３０７（［ＭＨ］＋）。
実施例１２．［Ｎ−（Ｒ／Ｓ），Ｎ’−（１１−エンド）］−Ｎ−（ｓ−ブチル）−Ｎ’−（５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−メタノベンゾ［ａ］［８］アヌレン−１１−イル）スルファミド。
Figure 0004495686
固体（８１％）、δ（１Ｈ、３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）０．９７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５）、１．１６−１．２６（５Ｈ，ｍ）、１．４８−１．７１（４Ｈ，ｍ）、２．４８−２．５５（２Ｈ，ｍ）、２．６３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．０，７．６）、３．０９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．０，２．６）、３．３６−３．４５（１Ｈ，ｍ）、３．７５−３．８１（１Ｈ，ｍ）、４．０３（１Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝８）、４．６５（１Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝８）、７．０９（４Ｈ，ｂｒ ｓ）；δ（１３Ｃ、９０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）１１．９、２３．０、２７．４、３２．１、３７．２、３９．７、５３．４、６１．８、１２７．９、１３３．８、１４１．０；ＭＳ（ＥＳ＋）３２３（［ＭＨ］＋）。
実施例１３．［Ｎ−（１１−エンド）］−Ｎ−（５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−メタノベンゾ［ａ］［８］アヌレン−１１−イル）−Ｎ’−（２−メトキシエチル）スルファミド。
Figure 0004495686
無色の固体（８４％）、δ（１Ｈ、３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）１．１７−１．２４（２Ｈ，ｍ）、１．６６−１．７２（２Ｈ，ｍ）、２．４９−２．５６（２Ｈ，ｍ）、２．６３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．９，７．６）、３．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．９）、３．２５−３．３０（２Ｈ，ｍ）、３．３７（３Ｈ，ｓ）、３．５５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０）、３．７５−３．８１（１Ｈ，ｍ）、４．６５（１Ｈ，ｂｒ ｔ，Ｊ＝５）、４．７８（１Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝８）、７．０９（４Ｈ，ｓ）；δ（１３Ｃ、９０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）２７．５、３７．１、３９．７、４５．０、６０．７、６１．８、７２．７、１２７．９、１３３．３、１４１．０；ＭＳ（ＥＳ＋）３２５（［ＭＨ］＋）。
実施例１４．［Ｎ’−（１１−エンド）］−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ’−（５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−メタノベンゾ［ａ］［８］アヌレン−１１−イル）スルファミド。
Figure 0004495686
無色の固体（９５％）、δ（１Ｈ、４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）０．７１−０．７４（４Ｈ，ｍ）、１．１７−１．２４（２Ｈ，ｍ）、１．６５−１．７２（２Ｈ，ｍ）、２．４８−２．６７（５Ｈ，ｍ）、３．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．４）、３．７０−３．７６（１Ｈ，ｍ）、４．７３（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、４．８１（１Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝７）、７．０９（４Ｈ，ｓ）；δ（１３Ｃ、９０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．０、２６．２、２７．４、３７．１、３９．９、６１．９、１２７．９、１３３．３、１４１．０；ＭＳ（ＥＳ＋）３０７（［ＭＨ］＋）。
実施例１５．［Ｎ’−（１１−エンド）］−Ｎ−シクロブチル−Ｎ’−（５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−メタノベンゾ［ａ］［８］アヌレン−１１−イル）スルファミド。
Figure 0004495686
無色の固体（８５％）、δ（１Ｈ、３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）１．１６−１．２２（２Ｈ，ｍ）、１．６４−１．７９（４Ｈ，ｍ）、１．９０−２．０２（２Ｈ，ｍ）、２．３５−２．４３（２Ｈ，ｍ）、２．７４−２．５２（２Ｈ，ｍ）、２．６３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．０，７．６）、３．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．９）、３．７１−３．７７（１Ｈ，ｍ）、３．８４−３．９３（１Ｈ，ｍ）、４．４３（１Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝９）、４．６５（１Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝８）、７．０９（４Ｈ，ｓ）；δ（１３Ｃ、９０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）１６．７、２７．３、３３．７、３７．０、３９．６、５０．０、６１．７、１２７．８、１３３．２、１４０．９；ＭＳ（ＥＳ＋）３２１（［ＭＨ］＋）。
実施例１６．［Ｎ’−（１１−エンド）］−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’−（５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−メタノベンゾ［ａ］［８］アヌレン−１１−イル）スルファミド。
Figure 0004495686
無色の固体（７７％）、δ（１Ｈ、３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）１．１４−１．４２（８Ｈ，ｍ）、１．５５−１．７７（４Ｈ，ｍ）、２．００−２．０６（２Ｈ，ｍ）、２．４７−２．５４（２Ｈ，ｍ）、２．６４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．０，７．６）、３．１０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．０）、３．２０−３．３２（１Ｈ，ｍ）、３．７４−３．８０（１Ｈ，ｍ）、４．２０（１Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝８）、４．７３（１Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝８）、７．０８（４Ｈ，ｓ）；δ（１３Ｃ、９０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）２６．７、２７．１、２７．５、３６．０、３７．２、３９．７、５４．７、６１．８、１２７．９、１３３．３、１４１．０；ＭＳ（ＥＳ＋）３４９（［ＭＨ］＋）。
実施例１７．［Ｎ−（９−エンド）］−Ｎ−ビシクロ［４．２．１］ノン−３−エン−９−イル−Ｎ’−プロピルスルファミド
Figure 0004495686
段階１．ビシクロ［４．２．１］ノン−３−エン−９−オンオキシム
塩酸ヒドロキシルアミン（１．５３ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（２．９９ｇ、３６．４ｍｍｏｌ）をビシクロ［４．２．１］ノン−３−エン−９−オン（１．０ｇ、７．３ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、得られた溶液を温めて、一晩還流させた。その後、その反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）とＮａＯＨ溶液（１Ｎの水溶液、５０ｍＬ）の間で分配し、有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて、濾過し、減圧下で溶媒を除去して、表題化合物（１．０２ｇ、９３％）を得た。ｍ／ｚ １５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階２．エンド−ビシクロ［４．２．１］ノン−３−エン−９−イルアミン
ＮａＣＮＢＨ３（４５１ｍｇ、７．３ｍｍｏｌ）を、メチルオレンジ指示薬（０．１％溶液２０μＬ）を含有する−３０℃のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のビシクロ［４．２．１］ノン−３−エン−９−オンオキシム（５５０ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、その後、充分なＨＣｌ（５Ｎ、水溶液）を添加して、溶液をピンク色に変えた。反応の進行に伴い、充分なＨＣＬを添加して、ピンク色を維持した。２時間後、その反応混合物を放置して室温に温め、氷／ＮａＯＨ（４Ｎ、水溶液）に注ぎ込み、それをＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）中に抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。回収したヒドロキシルアミンをＡｃＯＨ（２ｍＬ）に吸収させ、ＡｃＯＨ（５０ｍＬ）中の活性Ｚｎ粉末（４．７２ｇ、７２．６ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液に添加した。３０分後、ＴＬＣ（２Ｎ ＮＨ３／ＭｅＯＨ：ＤＣＭ ５：９５）は、ヒドロキシルアミンが完全に還元して、さらに極性が大きい生成物になっていることを示した。その溶液をセライトを通して濾過して、亜鉛を除去し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をＮａＨＣＯ３で塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中に抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、表題生成物（２２０ｍｇ、４６％）を生じた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．３３−１．４３（２Ｈ，ｍ）、１．４８（２Ｈ ｂｓ，ＮＨ２）、１．７８−１．８１（２Ｈ，ｍ）、１．８２（２Ｈ，ｂｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ）、２．０９−２．３２（４Ｈ，ｍ）、３．３９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、５．４８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ）。ｍ／ｚ １３８（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階３：［９−エンド］ビシクロ［４．２．１］ノン−３−エン−９−イルスルファミン酸２−ヒドロキシフェニル
Figure 0004495686
乾燥ＤＣＭ（５＋５ｍＬ）中の［９−エンド］−ビシクロ［４．２．１］ノン−３−エン−９−アミン（６４０ｍｇ、４．７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６５５μＬ、４．７ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素下、０℃で、乾燥ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の硫酸カテコール（９４０ｍｇ、５．５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。０℃で３０分後、冷却浴を取り外し、反応混合物を室温で２時間攪拌した。その後、反応混合物をＤＣＭと２Ｎの塩酸の間で分配した。水性層をＤＣＭでさらに抽出した（ｘ２）。一緒にした抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。残留物を２％〜５％酢酸エチル／ＤＣＭで溶離するシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、表題のスルファメート（２１０ｍｇ、１４％）を濃厚な油として得た。δ（１Ｈ、４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）１．４１−１．４８（２Ｈ，ｍ）、１．８１−１．８８（２Ｈ，ｍ）、２．１６−２．２７（４Ｈ，ｍ）、２．４８−２．５３（２Ｈ，ｍ）、４．１０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７）、４．８（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、５．４８（２Ｈ，ｍ）、６．９１（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８．０，１．５）、７．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．６）、７．１７−７．２５（２Ｈ，ｍ）。
段階４：［Ｎ−（９−エンド）］−Ｎ−ビシクロ［４．２．１］ノン−３−エン−９−イル−Ｎ’−プロピルスルファミド
この化合物は、段階３からのスルファメートとｎ−プロピルアミンを用い、実施例２から１６の方法によって調製した。これによって、表題のスルファミド（７０ｍｇ、９０％）を無色の固体として得た。δ（１Ｈ、４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）０．９６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４）、１．４０−１．４６（２Ｈ，ｍ）、１．５５−１．６４（２Ｈ，ｍ）、１．７８−１．８４（２Ｈ，ｍ）、２．１５−２．３３（４Ｈ，ｍ）、２．４５−２．５２（２Ｈ，ｍ）、３．００−３．０５（２Ｈ，ｍ）、３．８１−３．８８（１Ｈ，ｍ）、４．１１（１Ｈ，ｂｒ ｔ，Ｊ＝６）、４．２３（１Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１）、５．４６−５．４９（２Ｈ，ｍ）。
実施例１８．［１１−エンド］２’，３’，４’，５，５’，６，７，８，９，１０−デカヒドロ−５’−メチルスピロ［６，９−メタノベンゾシクロオクテン−１１，３’−［１，２，５］チアジアゾール］−１’，１’−ジオキシド
Figure 0004495686
段階１．［１１−エンド］２’，３’，４’，５，５’，６，７，８，９，１０−デカヒドロ−スピロ［６，９−メタノベンゾシクロオクテン−１１，３’−［１，２，５］チアジアゾール］−１’，１’−ジオキシド
Figure 0004495686
ジオキサン（５ｍＬ）および水（５ｍＬ）中の５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−メタノベンゾ［ａ］［８］アヌレン−１１−オン（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８２，４７，４３２９）（４．０ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）とシアン化カリウム（１．４ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）と塩化アンモニウム（１．２ｇ、２２．４ｍｍｏｌ）の混合物を室温で７２時間激しく攪拌した。その後、その混合物をジエチルエーテル（ｘ３）で抽出した。一緒にした有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。残留物を、１０％〜２０％〜３０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、比率２：１のα−アミノニトリルとシアノヒドリンの混合物（２．３ｇ）を無色の固体として得た。この材料を次の段階で直接用いた。
水素化アルミニウムリチウム（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ、１８ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）を、窒素下、０℃で、乾燥テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中のα−アミノニトリルとシアノヒドリンの混合物（２．０ｇ）の攪拌溶液に一滴ずつ添加した。添加が終了したら、反応混合物を放置して室温に温め、この温度で一晩攪拌した。その後、反応混合物を０℃に再び冷却し、水（０．７５ｍＬ）、次に４Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（０．７５ｍＬ）、最後に水（２．２５ｍＬ）を一滴ずつ添加することによって、反応を停止させた。その反応混合物を酢酸エチルで希釈し、無水硫酸ナトリウムを添加して、濾過を助長した。反応混合物をメタノールで洗浄しながら、Ｈｙｆｌｏ（登録商標）を通して濾過した。濾液を蒸発させて、粗ジアミン（〜３ｇ）を濃厚な油として得た。その粗ジアミンを窒素下、室温で乾燥ピリジン（６０ｍＬ）中に取り込み、スルファミド（２．６ｇ、２７ｍｍｏｌ）を一度に添加した。その後、その溶液を攪拌し、還流温度で一晩加熱した。冷却し次第、ピリジンを真空下で除去した。残留物をトルエンと共沸させ（ｘ２）、その後、ＤＣＭと２Ｎの塩酸の間で分配した。水性層をＤＣＭでさらに抽出した（ｘ２）。一緒にした有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。残留物を５％〜１０％酢酸エチル／ＤＣＭで溶離するシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、表題の環状スルファミド（６３０ｍｇ、ケトンから〜１０％）をオフホワイト（ｏｆｆ−ｗｈｉｔｅ）の固体として得た。δ（１Ｈ、４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）１．２４−１．３３（２Ｈ，ｍ）、１．６５−１．７２（２Ｈ，ｍ）、２．３９−２．４４（２Ｈ，ｍ）、２．７１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．９，７．６）、３．２２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．８）、３．３７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４）、４．６０−４．６９（２Ｈ，ｍ）、７．０６−７．１４（４Ｈ，ｍ）；δ（１Ｈ、３６０ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）０．９６−１．０３（２Ｈ，ｍ）、１．６０−１．６６（２Ｈ，ｍ）、２．３０−２．３５（２Ｈ，ｍ）、２．５７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．７，７．７）、３．１０−３．１９（４Ｈ，ｍ）、７．０４−７．１２（５Ｈ，ｍ）、７．３８（１Ｈ，ｓ）；δ（１３Ｃ、９０ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）２６．７、３８．７、４３．０、５８．８、７７．４、１２８．１、１３３．４、１４１．７；ＭＳ（ＥＳ＋）２７９（［ＭＨ］＋）。
段階２．［１１−エンド］２’，３’，４’，５，５’，６，７，８，９，１０−デカヒドロ−５’−メチルスピロ［６，９−メタノベンゾシクロオクテン−１１，３’−［１，２，５］チアジアゾール］−１’，１’−ジオキシド
リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ、３３０μＬ、０．３３ｍｍｏｌ）を、窒素下、０℃で、乾燥テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中の段階１からの生成物（９２ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加した。冷却浴を取り外し、反応混合物を室温で１時間攪拌した。その後、ヨードメタン（２０μＬ、０．３２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で一晩攪拌した。その混合物を酢酸エチルと水の間で分配した。水性層を酢酸エチルでさらに抽出した（ｘ２）。一緒にした有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。残留物を２％〜５％酢酸エチル／ＤＣＭで溶離するシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製した。最初のサンプルを分取ＨＰＬＣによってさらに精製して、表題の環状スルファミド（１６ｍｇ、１７％）を無色の固体として得た。δ（１Ｈ、３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）１．２４−１．３１（２Ｈ，ｍ）、１．６５−１．７１（２Ｈ，ｍ）、２．３８−２．４４（２Ｈ，ｍ）、２．６８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．１，７．６）、２．７６（３Ｈ，ｓ）、３．１４−３．２１（４Ｈ，ｍ）、４．７１（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、７．０６−７．１４（４Ｈ，ｍ）；δ（１３Ｃ、９０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）２６．５、３４．４、３８．２、４５．１、６６．１、７０．９、１２８．１、１３３．３、１４０．４；ＭＳ（ＥＳ＋）２９３（［ＭＨ］＋）。
実施例１９．［１１−エンド］２’，３’，４’，５，５’，６，７，８，９，１０−デカヒドロ−５’−エチルスピロ［６，９−メタノベンゾシクロオクテン−１１，３’−［１，２，５］チアジアゾール］−１’，１’−ジオキシド
Figure 0004495686
水素化ナトリウム（油中６０％分散液、１５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を、窒素下、０℃で、乾燥ＤＭＦ（１ｍＬ）中の実施例１８、段階１からの生成物（１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、一度に添加した。冷却浴を取り外し、反応混合物を室温で１時間攪拌した後、ヨウ化エチル（３０μＬ、０．３８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌した後、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液の添加によって反応を停止させた。その後、その混合物を酢酸エチルと水の間で分配した。水性層を酢酸エチルでさらに抽出した（ｘ２）。一緒にした有機抽出物を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し（ｘ１）、その後、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。残留物を２％〜５％酢酸エチル／ＤＣＭで溶離するシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、表題の環状スルファミド（４６ｍｇ、４４％）を無色の固体として得た。δ（１Ｈ、３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）１．２４−１．３１（５Ｈ，ｍ）、１．６５−１．７２（２Ｈ，ｍ）、２．３８−２．４５（２Ｈ，ｍ）、２．６８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．０，７．６）、３．１０−３．１５（３Ｈ，ｍ）、３．１９−３．２２（３Ｈ，ｍ）、４．６７（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、７．０６−７．１４（４Ｈ，ｍ）；δ（１３Ｃ、９０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）１５．１、２６．６、３８．２、４３．９、４５．１、６３．６、７０．９、１２８．１、１３３．３、１４０．５；ＭＳ（ＥＳ＋）３０７（［ＭＨ］＋）。
実施例２０．［１１−エンド］２’，３’，４’，５，５’，６，７，８，９，１０−デカヒドロ−５’−プロピルスピロ［６，９−メタノベンゾシクロオクテン−１１，３’−［１，２，５］チアジアゾール］−１’，１’−ジオキシド
Figure 0004495686
水素化ナトリウム（油中６０％分散液、２０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を、窒素下、室温で、乾燥ＤＭＦ（２．５ｍＬ）中の実施例１８、段階１からの生成物（１４０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、一度に添加した。１時間後、１−ブロモプロパン（５０μＬ、０．５５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間攪拌した後、水で反応を停止させた。その後、その混合物を酢酸エチルと水の間で分配した。水性層を酢酸エチルでさらに抽出した（ｘ２）。一緒にした有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。残留物を２％〜５％酢酸エチル／ＤＣＭで溶離するシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、表題の環状スルファミド（７５ｍｇ、４７％）を無色の固体として得た。δ（１Ｈ、３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）０．９８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４）、１．２４−１．３１（２Ｈ，ｍ）、１．６１−１．７１（４Ｈ，ｍ）、２．３８−２．４４（２Ｈ，ｍ）、２．６７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．０，７．６）、２．９９−３．０４（２Ｈ，ｍ）、３．１６−３．２１（４Ｈ，ｍ）、４．６８（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、７．０６−７．１３（４Ｈ，ｍ）；δ（１３Ｃ、９０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）１３．２、２３．１、２６．６、３８．２、４５．０、５０．２、６４．１、７１．１、１２８．１、１３３．３、１４０．５；ＭＳ（ＥＳ＋）３２１（［ＭＨ］＋）。
実施例２１．［１１−エンド］２’，３’，４’，５，５’，６，７，８，９，１０−デカヒドロ−５’−ブチルスピロ［６，９−メタノベンゾシクロオクテン−１１，３’−［１，２，５］チアジアゾール］−１’，１’−ジオキシド
Figure 0004495686
水素化ナトリウム（油中６０％分散液、１５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を、窒素下、０℃で、乾燥ＤＭＦ（１ｍＬ）中の実施例１８、段階１からの生成物（１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、一度に添加した。冷却浴を取り外し、反応混合物を室温で１時間攪拌した後、ヨウ化ｎ−ブチル（４５μＬ、０．４０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌した後、塩化アンモニウム飽和水溶液の添加によって反応を停止させた。その後、その混合物を酢酸エチルと水の間で分配した。水性層を酢酸エチルでさらに抽出した（ｘ３）。一緒にした有機抽出物を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し（ｘ１）、その後、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。残留物を１％〜２％酢酸エチル／ＤＣＭで溶離するシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、表題の環状スルファミド（６５ｍｇ、５６％）を無色の固体として得た。δ（１Ｈ、３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）０．９５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４）、１．２４−１．３１（２Ｈ，ｍ）、１．３５−１．４６（２Ｈ，ｍ）、１．５５−１．７１（４Ｈ，ｍ）、２．３８−２．４５（２Ｈ，ｍ）、２．６７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．０，７．６）、３．０２−３．０８（２Ｈ，ｍ）、３．１５−３．２２（４Ｈ，ｍ）、４．６８（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、７．０５−７．１４（４Ｈ，ｍ）；δ（１３Ｃ、９０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）１５．５、２１．９、２６．６、３１．８、３８．２、４５．０、４８．２、６４．０、７１．０、１２８．１、１３３．３、１４０．５。
実施例２２．［１１−エンド］２’，３’，４’，５，５’，６，７，８，９，１０−デカヒドロ−５’−（２，２，２−トリフルオロエチル）−スピロ［６，９−メタノベンゾシクロオクテン−１１，３’−［１，２，５］チアジアゾール］−１’，１’−ジオキシド
Figure 0004495686
乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）中の実施例１８、段階１からの生成物（１１８ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）と炭酸セシウム（１３０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）と２−ヨード−１，１，１−トリフルオロエタン（５０μＬ、０．５ｍｍｏｌ）の混合物を攪拌し、封管内で一晩、６５℃で加熱した。その反応混合物を放置して冷却し、その後、酢酸エチルと水の間で分配した。水性層を酢酸エチルでさらに抽出した（ｘ３）。一緒にした有機抽出物を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し（ｘ１）、その後、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。残留物をＤＣＭで溶離するシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、表題の環状スルファミド（１５ｍｇ、１０％）を得た。δ（１Ｈ、３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）１．２８−１．３５（２Ｈ，ｍ）、１．６７−１．７３（２Ｈ，ｍ）、２．４２−２．４６（２Ｈ，ｍ）、２．６９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．０，７．６）、３．２２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．９）、３．４３（２Ｈ，ｓ）、３．６８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．７）、４．７３（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、７．０６−７．１４（４Ｈ，ｍ）；δ（１３Ｃ、９０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）２６．７、２８．１、４４．８、５０．２（ｑ，Ｊ１３Ｃ−１９Ｆ＝３５）、６６．１、７２．１、１２８．２、１３３．３、１４０．２。
実施例２３．［９−エンド］２’，３’，４’，５’−テトラヒドロ−５’−プロピルスピロ［ビシクロ［４．２．１］ノン−３−エン−９，３’−［１，２，５］チアジアゾール］−１’，１’−ジオキシド
Figure 0004495686
段階１．［９−エンド］２’，３’，４’，５’−テトラヒドロ−スピロ［ビシクロ［４．２．１］ノン−３−エン−９，３’−［１，２，５］チアジアゾール］−１’，１’−ジオキシド
Figure 0004495686
この化合物は、ビシクロ［４．２．１］ノン−３−エン−９−オン（５．０ｇ、３７ｍｍｏｌ）から出発して、実施例１８の方法により調製した。この環状スルファミド（１８０ｍｇ）を無色の固体として得た。δ（１Ｈ、４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）１．５２−１．６１（２Ｈ，ｍ）、１．８４−１．９２（２Ｈ，ｍ）、２．１５−２．２４（２Ｈ，ｍ）、２．３２−２．４２（４Ｈ，ｍ）、３．３７−３．４０（２Ｈ，ｍ）、４．３８（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、４．５５（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、５．４７−５．５２（２Ｈ，ｍ）；δ（１３Ｃ、１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）２６．７、３２．９、４３．０、５７．２、７４．７、１２６．８。
段階２
水素化ナトリウム（油中６０％分散液、１５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を、窒素下、室温で、乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）中の段階１からの環状スルファミド（８７ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、一度に添加した。１時間後、１−ブロモプロパン（３６μＬ、０．４０ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を室温で１．５時間攪拌した後、水で反応を停止させた。その後、その混合物を酢酸エチルと水の間で分配した。水性層を酢酸エチルでさらに抽出した（ｘ２）。一緒にした有機抽出物を水（ｘ１）および塩化ナトリウム飽和水溶液（ｘ１）で洗浄し、その後、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。残留物を２０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−アルキル化環状スルファミド（６４ｍｇ、８５％）を無色の固体として得た。δ（１Ｈ、３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）０．９８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４）、１．４９−１．５５（２Ｈ，ｍ）、１．６０−１．７０（２Ｈ，ｍ）、１．８４−１．９２（２Ｈ，ｍ）、２．１３−２．２２（２Ｈ，ｍ）、２．３２−２．４３（４Ｈ，ｍ）、２．９５−３．００（２Ｈ，ｍ）、３．２１（２Ｈ，ｓ）、４．３１（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、５．４６−５．５３（２Ｈ，ｍ）；δ（１３Ｃ、９０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）１３．２、２３．０、２８．４、３４．５、４５．４、５０．１、６３．２、７１．０、１２８．６；ＭＳ（ＥＳ＋）２７１（［ＭＨ］＋）。
実施例２４．（２−（４−フルオロフェノキシ）−Ｎ−エンド−（１１−｛［（プロピルアミノ）スルホニル］アミノ｝−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−メタノベンゾ［ａ］［８］アヌレン−２−イル）アセトアミド
Figure 0004495686
段階１ ５−ニトロ−トリシクロ［８．２．１．０３，８］トリデカ−３（８），４，６−トリエン−１３−オンオキシム
塩酸ヒドロキシルアミン（９．７２ｇ）を、無水エタノール（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）の混合物中の５−ニトロ−トリシクロ［８．２．１．０３，８］トリデカ−３（８），４，６−トリエン−１３−オン＊（１０．８２ｇ）および酢酸ナトリウム（１９．０８ｇ）の攪拌溶液に添加した。その反応混合物を温めて１８時間還流させ、室温に冷却して、水（２００ｍＬ）で希釈した。生成物を濾過して取り出し、高真空下で乾燥させて、表題化合物を白色の粉末として得た（１０．７３ｇ）、ｍ／ｚ ２４７（Ｍ＋Ｈ＋）。
＊Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８２，４７，４３２９−４３３４
段階２ Ｎ−（５−ニトロ−トリシクロ［８．２．１．０３，８］トリデカ−３（８），４，６−トリエン−１３−イル）−ヒドロキシルアミン
Figure 0004495686
シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２５５ｍｇ）を、−２０℃で、乾燥メタノール（２０ｍＬ）中の段階１のオキシム（５００ｍｇ）の溶液に、一度に添加した。その後、その溶液がｐＨ３（メチルオレンジ）になるまで、２ＮのＨＣｌを添加した。３時間後、その反応混合物を４ＮのＮａＯＨ（５０ｍＬ）で希釈し、１／３の量に減らした。残留物をＤＣＭ（４×５０ｍＬ）で抽出し、有機層を一緒にし、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を白色の泡沫として得た（４７７ｍｇ）。ｍ／ｚ ２４９（Ｍ＋Ｈ＋）。
段階３：トリシクロ［８．２．１．０３，８］トリデカ−３（８），４，６−トリエン−５，１３−ジアミン
Figure 0004495686
１：１のテトラヒドロフラン：２Ｎ ＨＣｌ水溶液（１００ｍＬ）中の段階２からのヒドロキシルアミン（２．０ｇ）の急速攪拌溶液に、活性亜鉛末（過剰）を添加した。２時間後、その反応混合物を濾過し、減圧下で半量に減らした。残留物を４ＮのＮａＯＨでｐＨ９に塩基性化し、エーテル（４×１００ｍＬ）中に抽出した。有機抽出物を一緒にし、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を透明な油として得た（１．６ｇ）。ｍ／ｚ ２０３（Ｍ＋Ｈ＋）。
段階４：（５−アミノ−トリシクロ［８．２．１．０３，８］トリデカ−３（８），４，６−トリエン−１３−イル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル＊
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のジ−ｔ−ブチルジカーボネート（８６４ｍｇ）の溶液を、−２０℃で、ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の段階３からのジアミン（８００ｍｇ）の攪拌溶液に、４時間かけて添加した。さらに２時間後、その溶液を室温に温め、溶媒を減圧下で除去した。残留油をシリカゲル（３０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）でのクロマトグラフィーによって精製して、生成物を白色の固体として得た（５００ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ）δ１．２０−１．２５（２Ｈ，ｍ）、１．４６（９Ｈ，ｓ）、１．６５−１．６９（２Ｈ，ｍ）、２．４０−２．４６（４Ｈ，ｍ）、２．８６−２．９０（２Ｈ，ｍ）、４．０５（１Ｈ，ｂｒｓ）、５．２９（１Ｈ，ｂｒｓ）、６．４１−６．４４（２Ｈ，ｍ）、６．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）。
＊−別名−［６Ｓ／Ｒ，９Ｒ／Ｓ，１１Ｒ／Ｓ］２−アミノ−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−メタノベンゾ［ａ］［８］アヌレン−１１−イルカルバミン酸ｔ−ブチル。
段階５．［６Ｓ／Ｒ，９Ｒ／Ｓ，１１Ｒ／Ｓ］２−｛［（４−フルオロフェノキシ）アセチル］アミノ｝−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−メタノベンゾ［ａ］［８］アヌレン−１１−イルカルバミン酸ｔ−ブチル。
Figure 0004495686
窒素下、室温で、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の４−フルオロフェノキシ酢酸（１１７ｍｇ）の溶液に、ＣＤＩ（１６８ｍｇ）を一度に添加した。その混合物を２時間、７０℃に加熱し、その後、段階４からのアニリン誘導体（２１０ｍｇ）を添加した。反応をこの温度でさらに１６時間維持した。冷却後、その反応混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、１ＭのＨＣｌ（１０ｍＬ）、１ＭのＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）およびブラインで洗浄した。有機抽出物を乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題のアミド（２７０ｍｇ、８７％）を白色の固体として得た。δ（１Ｈ、３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）１．０９（２Ｈ，ｍ）、１．３９（９Ｈ，ｓ）、１．６１（２Ｈ，ｍ）、２．４０（２Ｈ，ｍ）、２．５０（２Ｈ，ｍ）、２．９０（２Ｈ，ｍ）、３．９３（１Ｈ，ｂｒｍ）、４．４５（２Ｈ，ｓ）、４．９５（１Ｈ，ｂｒｓ）、６．８４（２Ｈ，ｍ）、６．９６（３Ｈ，ｍ）、７．２５（２Ｈ，ｍ）、８．１５（１Ｈ，ｂｒｓ）。
段階６．［６Ｓ／Ｒ，９Ｒ／Ｓ，１１Ｒ／Ｓ］２−｛［（４−フルオロフェノキシ）アセチル］アミノ｝−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−メタノベンゾ［ａ］［８］アヌレン−１１−イルスルファミン酸２−ヒドロキシフェニル
Figure 0004495686
段階５からの生成物をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却して、ＴＦＡ（２ｍＬ）を１滴ずつ添加した。その混合物を放置して、室温に温め、２．５時間攪拌し、濃縮し、氷冷飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）に添加し、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。抽出物を乾燥させ、濃縮して、アミンを油として得た（２１０ｍｇ、１００％）。これをＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解し、０℃で硫酸カテコール（１０８ｍｇ）を一度に添加した。その混合物を放置して室温に温め、１６時間攪拌し、その後、ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）で希釈して、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。抽出物を乾燥させ、濃縮し、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するシリカでのカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、表題のスルファメート（１３８ｍｇ、４４％）を白色の固体として得た。δ（１Ｈ、３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）１．０６（２Ｈ，ｍ）、１．５８（２Ｈ，ｍ）、２．４３（２Ｈ，ｍ）、２．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．６）、２．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．６）、３．８４（１Ｈ，ｍ）、４．５８（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１５．２，１６．９）、６．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８）、６．９９（７Ｈ，ｍ）、７．２３（５Ｈ，ｍ）、８．２９（１Ｈ，ｂｒｓ）；ＭＳ（ＥＳ＋）５２７（［ＭＨ］＋）。
段階７：［６Ｓ／Ｒ，９Ｒ／Ｓ，１１Ｒ／Ｓ］（２−（４−フルオロフェノキシ）−（１１−｛［（プロピルアミノ）スルホニル］アミノ｝−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−メタノベンゾ［ａ］［８］アヌレン−２−イル）アセトアミド。
段階６からの生成物（６８ｍｇ）を実施例２から１６の方法によってｎ−プロピルアミンと反応させて、表題のスルファミド（２９ｍｇ、４７％）を白色の粉末として得た。（３６０ＭＨｚ １Ｈ，δ−ＣＤＣｌ３）０．９８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７）、１．２０（２Ｈ，ｍ）、１．６２（２Ｈ，ｍ）、１．６９（２Ｈ，ｍ）、２．５０（２Ｈ，ｍ）、２．６１（２Ｈ，ｍ）、３．０７（４Ｈ，ｍ）、３．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．７，１２．２）、４．２１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５）、４．５６（２Ｈ，ｓ）、４．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７）、６．９４（２Ｈ，ｍ）、７．０３（３Ｈ，ｍ）、７．３３（２Ｈ，ｍ）、８．１６（１Ｈ，ｂｒｓ）；ＭＳ（ＥＳ＋）４７６（［ＭＨ］＋）。
実施例２５．［６Ｓ／Ｒ，９Ｒ／Ｓ，１１Ｒ／Ｓ］（１１−｛［（ｔ−ブチルアミノ）スルホニル］アミノ｝−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−メタノベンゾ［ａ］［８］アヌレン−２−イル）−２−（４−フルオロフェノキシ）アセトアミド
Figure 0004495686
この化合物は、実施例２４に記載したように調製したが、最終段階でプロピルアミンの代わりにｔ−ブチルアミンを用いた。これによって、表題のスルファミド（３８ｍｇ、６０％）を無色の固体として得た。（３６０ＭＨｚ １Ｈ，δ−ＣＤＣｌ３）１．２１（２Ｈ，ｍ）、１．３９（９Ｈ，ｓ）、１．７０（２Ｈ，ｍ）、２．５２（２Ｈ，ｍ）、２．６１（２Ｈ，ｍ）、３．０８（２Ｈ，ｍ）、３．７７（１Ｈ，ｍ）、４．１６（１Ｈ，ｓ）、４．５６（２Ｈ，ｓ）、４．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８）、６．９４（２Ｈ，ｍ）、７．０５（３Ｈ，ｍ）、７．３３（２Ｈ，ｍ）、８．１６（１Ｈ，ｂｒｓ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：５１２（Ｍ＋Ｎａ）。
実施例２６：［６Ｓ／Ｒ，９Ｒ／Ｓ，１１Ｒ／Ｓ］２’，３’，４’，５，５’，６，７，８，９，１０−デカヒドロ−２−ベンジルオキシ−スピロ［６，９−メタノベンゾシクロオクテン−１１，３’−［１，２，５］チアジアゾール］−１’，１’−ジオキシド。
Figure 0004495686
段階１：２−ベンジルオキシ−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−メタノベンゾ［ａ］［８］アヌレン−１１−オン。
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の２−ヒドロキシ−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−メタノベンゾ［ａ］［８］アヌレン−１１−オン（１５ｇ；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ １９８２，４７，４３２９）とＫ２ＣＯ３（２０．５ｇ）と臭化ベンジル（１０．６ｍＬ）の混合物を４８時間、室温で攪拌した。その反応混合物を水（５００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機相を水（２×３００ｍＬ）、ブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濃縮して、ゴム状の油を得た。これを放置して結晶化させ、エーテルで研和（ｔｒｉｔｕｒａｔｉｏｎ）した後、表題のベンジルエーテル（１９．５ｇ、９０％）を白色の固体として得た。（３６０ＭＨｚ １Ｈ，δ−ＣＤＣｌ３）１．３２（２Ｈ，ｍ）、１．８５（２Ｈ，ｍ）、２．５７（２Ｈ，ｍ）、２．８７（４Ｈ，ｍ）、５．０５（２Ｈ，ｓ）、６．８２（２Ｈ，ｍ）、７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２）、７．３７（５Ｈ，ｍ）。
段階２：［６Ｓ／Ｒ，９Ｒ／Ｓ，１１Ｒ／Ｓ］１１−アミノ−２−（ベンジルオキシ）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−メタノベンゾ［ａ］［８］アヌレン−１１−カルボニトリル。
Figure 0004495686
０℃に冷却しアンモニアで飽和したメタノール（１リットル）に、水酸化アンモニウム（６０．４ｍＬ）、塩化アンモニウム（３０ｇ）、シアン化ナトリウム（３ｇ）および２−ベンジルオキシ−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−メタノベンゾ［ａ］［８］アヌレン−１１−オン（９．５ｇ）を添加した。その反応混合物を１時間激しく攪拌して、確実に溶解を完了させ、３℃で１８時間放置した。沈殿物を濾過し、氷冷水、氷冷メタノールで洗浄し、真空下、５０℃で乾燥させて、表題の化合物（８．４ｇ、８１％）を白色の固体として得た。（３６０ＭＨｚ δｄ６−ＤＭＳＯ）１．１７（２Ｈ，ｍ）、１．８４（２Ｈ，ｍ）、２．３８（２Ｈ，ｍ）、２．７８（２Ｈ，ｍ）、３．４０（２Ｈ，ｍ）、５．０３（２Ｈ，ｓ）、６．７３（２Ｈ，ｍ）、６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２）、７．３７（５Ｈ，ｍ）。
段階３：［６Ｓ／Ｒ，９Ｒ／Ｓ，１１Ｒ／Ｓ］２’，３’，４’，５，５’，６，７，８，９，１０−デカヒドロ−２−ベンジルオキシ−スピロ［６，９−メタノベンゾシクロオクテン−１１，３’−［１，２，５］チアジアゾール］−１’，１’−ジオキシド。
０℃で、ＴＨＦ（６５ｍＬ）中の段階２の生成物（９．３ｇ）に、ＬｉＡｌＨ４（１Ｍ、５８ｍＬ）を一滴ずつ添加し、その反応混合物を放置して、攪拌しながら１６時間、室温に温めた。反応混合物を０℃に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）、続いてＮａＯＨ（２Ｍ、５ｍＬ）を添加し、濾過し、その混合物を濃縮した。５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶離するシリカでのカラムクロマトグラフィーによって油（３．２ｇ、３０％）を得、これをピリジン（６５ｍＬ）に溶解して、スルファミド（２．９ｇ）を添加し、その混合物を加熱して、１８時間還流させた。混合物を冷却して、真空下で濃縮し、トルエンと共沸させて、ＤＣＭ、次いで１０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭで溶離するシリカでのカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、表題の環状スルファミドを白色の泡沫として得た（２．３ｇ、６８％）。（３６０ＭＨｚ １Ｈ，δ−ＣＤＣｌ３）１．３２（２Ｈ，ｍ）、１．６６（２Ｈ，ｍ）、２．３９（２Ｈ，ｍ）、２．６３（２Ｈ，ｍ）、３．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．８）、３．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．８）、３．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３）、４．８０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３）、４．８７（１Ｈ，ｓ）、５．０１（２Ｈ，ｓ）、６．７２（２Ｈ，ｍ）、６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２）、７．３７（５Ｈ，ｍ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：３８５（［ＭＨ］＋）。
実施例２７．［６Ｓ／Ｒ，９Ｒ／Ｓ，１１Ｒ／Ｓ］２’，３’，４’，５，５’，６，７，８，９，１０−デカヒドロ−２−ベンジルオキシ−５’−プロピルスピロ［６，９−メタノベンゾシクロオクテン−１１，３’−［１，２，５］チアジアゾール］−１’，１’−ジオキシド。
Figure 0004495686
窒素下、０℃で、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の実施例２６の生成物（１．９ｇ）にＮａＨ（２１８ｍｇ）を少しずつ添加し、その反応混合物を１時間攪拌した。ｎ−ＰｒＢｒ（４９４μＬ）を添加し、放置して、攪拌しながら１８時間、室温に温めた。水（１００ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機相を水（２×７５ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。乾燥させ、濃縮して、ＤＣＭ、次いで１〜２％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭで溶離するシリカでのカラムクロマトグラフィーによって、表題のスルファミド（１．１ｇ、５２％）を白色の固体として得た。（３６０ＭＨｚ １Ｈ，δ−ＣＤＣｌ３）０．９７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７，３）、１．３１（２Ｈ，ｍ）、１．６６（４Ｈ，ｍ）、２．３３（２Ｈ，ｍ）、２．６０（２Ｈ，ｍ）、３．０１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１）、３．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．９）、３．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．９）、３．２０（２Ｈ，ｍ）、４．７１（１Ｈ，ｓ）、５．０２（２Ｈ，ｓ）、６．７２（２Ｈ，ｍ）、６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１）、７．３７（５Ｈ，ｍ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４２７（［ＭＨ］＋）。
実施例２８．［１１−エンド］２’，３’，４’，５，５’，６，７，８，９，１０−デカヒドロ−２’−アセチル−５’−プロピルスピロ［６，９−メタノベンゾシクロオクテン−１１，３’−［１，２，５］チアジアゾール］−１’，１’−ジオキシド。
Figure 0004495686
窒素下、０℃で、ＴＨＦ中の実施例２０からの生成物（１２０ｍｇ）にＮａＨ（１８ｍｇ）を少しずつ添加し、その反応混合物を１５分間攪拌した。塩化アセチル（３２μＬ）を添加し、その混合物を放置して室温に温め、１８時間攪拌した。水（２０ｍＬ）を添加し、その混合物をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。乾燥させ、濃縮して、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するシリカでのカラムクロマトグラフィーによって、表題のスルファミド（６０ｍｇ、４４％）を白色の固体として得た。（３６０ＭＨｚ １Ｈ，δ−ＣＤＣｌ３）０．９７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７，３）、１．２９（２Ｈ，ｍ）、１．６０（４Ｈ，ｍ）、２．５２（３Ｈ，ｓ）、２．６６（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６，８．１）、３．０９（６Ｈ，ｍ）、３．３２（２Ｈ，ｓ）、７．１０（４Ｈ，ｍ）。
実施例２９．２−（２，４−ジクロロフェノキシ）−Ｎ−（（１１−エンド）−１１−｛［（プロピルアミノ）スルホニル］アミノ｝−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−メタノベンゾ［ａ］［８］アヌレン−２−イル）プロパンアミド
Figure 0004495686
アセトニトリル（２０ｍＬ）中の実施例２４、段階４からの生成物（４４６ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、（Ｒ／Ｓ）−２−（２，４−ジクロロフェノキシ）−プロピオン酸（３８２ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（６１６ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４２０μＬ、２．９６ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を周囲温度で２４時間攪拌し、その後、蒸発させた。残留物をＤＣＭ（５０ｍＬ）に吸収させ、２ＮのＨＣｌ（５０ｍＬ）、１ＮのＮａＯＨ（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、その後、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、残留物（０．６７ｇ）を残した。これをエーテル／ヘキサンから再結晶して、所望のアミドを無色の結晶（３８０ｍｇ）として得た。前の段階からのアミド（４２０ｍｇ）の溶液をＤＣＭ（２５ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）で処理した。周囲温度で２時間攪拌した後、その混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、４ＮのＮａＯＨ（２×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、所望のアミン（０．３４ｇ）を残した。このアミン（４５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却して、トリエチルアミン（１５μＬ）および硫酸カテコール（２０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）で処理した。その混合物を０℃で２時間、次いで室温で１５時間攪拌した。ＤＭＦを蒸発させ、残留物をＤＣＭ（２５ｍＬ）中に取り込み、炭酸水素ナトリウム溶液（２０ｍＬ）および水で洗浄し、その後、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、油を残し、それを、酢酸エチル／ヘキサンで溶離する分取薄層クロマトグラフィーによって精製した。得られたスルファミン酸エステル（８ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を肉厚フラスコ内でジオキサン（０．５ｍＬ）に溶解し、プロピルアミン（４μＬ、３当量）で処理した。フラスコを封止して、２時間、８０℃に加熱し、その後、冷却して、内容物をＤＣＭ（５ｍＬ）で希釈し、１ＮのＮａＯＨ（３ｍＬ）で洗浄して、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、油を残し、それをＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．４７（１Ｈ，ｓ）、７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）、７．３２（２Ｈ，ｍ）、７．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．５Ｈｚ）、７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、４．７８（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）、４．６３（１Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、４．１５（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、３．７７（１Ｈ，ｍ）、３．１０−３．０２（４Ｈ，ｍ）、２．６７−２．５９（２Ｈ，ｍ）、２．５４−２．４８（２Ｈ，ｍ）、１．７５−１．５５（４Ｈ，ｍ）、１．７０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）、１．２６−１．１６（２Ｈ，ｍ）および０．９８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）＝５４０。
実施例３０．Ｎ−［（１１−エンド）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−メタノベンゾ［ａ］［８］アヌレン−１１−イル］−Ｎ’−（２，２，２−トリフルオロエチル）スルファミド
Figure 0004495686
窒素下、０℃で、ＤＣＭ中の（６Ｒ／Ｓ，９Ｓ／Ｒ）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−メタノベンゾ［ａ］［８］アヌレン−１１−アミン（１００ｍｇ）の溶液に、塩化２，２，２−トリフルオロエチルスルファモイル＊（１１６ｍｇ）およびトリエチルアミン（８２μＬ）を含有する溶液を一滴ずつ添加した。放置して室温に温め、一晩攪拌した。水を添加し、ＤＣＭで抽出した（ｘ３）。ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、ＤＣＭで溶離するシリカでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を白色の固体として得た（７０ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δＨ１．２１（２Ｈ，ｍ）、１．７０（２Ｈ，ｍ）、２．５２（２Ｈ，ｂｒｍ）、２．６５（２Ｈ，ｍ）、３．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６）、２．６９−３．８３（３Ｈ，ｍ）、４．７２（１Ｈ，ｂｒｔ，Ｊ＝６．８）、４．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８）、７．０９（４Ｈ，ｍ）。
＊−ドイツ特許第３４２９０４８号にあるように調製したもの
実施例３１．Ｎ−シクロブチル−Ｎ’−［（６Ｓ／Ｒ，９Ｒ／Ｓ，１１Ｒ／Ｓ）−１−フルオロ−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−メタノベンゾ［ａ］［８］アヌレン−１１−イル］スルファミド
Figure 0004495686
段階１ １，２−ビス−ブロモメチル−３−フルオロ−ベンゼン
四塩化炭素（６０ｍＬ）中で３−フルオロ−ｏ−キシレン（５．０５ｍＬ、４０．３ｍｍｏｌ）、ＮＢＳ（１５．８ｇ、８８．７１ｍｍｏｌ）およびＡＩＢＮ（２０ｍｇ）を攪拌し、還流下で１８時間加熱した。冷却し次第、その混合物を濾過し、濾液を濃縮乾固した。その粗生成物をメタノールに溶解し、−５０℃で溶液から固体を沈殿させ、濾過によって分離した。この手順をもう一度繰り返して、純粋な二臭化物４．８４ｇ（４３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３６０ＭＨｚ）δ７．２６−７．３２（１Ｈ，ｍ）、７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．０５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、４．７０（２Ｈ，ｓ）、４．６３（２Ｈ，ｓ）。
段階２ 臭化１−（４−フルオロ−トリシクロ［８．２．１．０３，８］トリデカ−３（８），４，６−トリエン−１３−イリデン）−ピロリジニウム
ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中の１，２−ビス−ブロモメチル−３−フルオロ−ベンゼン（４．４ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）の溶液を、ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中の１−シクロペント−１−エニル−ピロリジン（２．３ｍＬ、１５．６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（５．４ｍＬ、３１．２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加した。その混合物を室温で１８時間攪拌し、その後、濾過した。冷ＭｅＣＮでの洗浄によって、オフホワイトの固体１．０２ｇ（１９％）を生じた。ｍ／ｚ ２５８（Ｍ＋）。
段階３ ４−フルオロ−トリシクロ［８．２．１．０３，８］トリデカ−３（８），４，６−トリエン−１３−オンオキシム
２：１のエタノール−水（１２ｍＬ）中の段階２からの生成物（１．０２ｇ、３．０２ｍｍｏｌ）、塩酸ヒドロキシルアミン（６２４ｍｇ、９．０５ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム・三水和物（１．２３ｇ、９．０５ｍｍｏｌ）を加熱して還流させ、放置して室温に冷却し、その後、この温度で１８時間攪拌した。水（１０ｍＬ）を添加し、その混合物を濾過した。その白色の固体を水で洗浄し、真空下で乾燥させた。５９０ｍｇ（８９％）。ｍ／ｚ ２２０（Ｍ＋Ｈ＋）。
段階４ ４−フルオロ−トリシクロ［８．２．１．０３，８］トリデカ−３（８），４，６−トリエン−１３−イルアミン
ＡｃＯＨ（２０ｍＬ）中の段階３からのオキシム（５９０ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ）および二酸化白金（４０ｍｇ）をパー反応器内で２時間、３０ｐｓｉで水素化した。セライトを通してその混合物を濾過し、濾液を凍結乾燥によって濃縮して、オフホワイトの固体を得た。この固体を１ＮのＮａＯＨに分散させ、ＤＣＭで抽出した。有機抽出物を乾燥させ、濃縮乾固して、黄色の油５２５ｍｇ（９５％）を得た。ｍ／ｚ ２０６（Ｍ＋Ｈ＋）。
段階５（４−フルオロ−トリシクロ［８．２．１．０３，８］トリデカ−３（８），４，６−トリエン−１３−イル）−スルファミン酸２−ヒドロキシ−フェニルエステル
硫酸カテコール（３３２ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の段階４からのアミン（３６０ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に添加した。その混合物を放置して室温に温め、１８時間攪拌し、酢酸エチルで希釈し、塩化アンモニウム（水溶液）、続いてブラインで洗浄した。有機相を乾燥させ、蒸発させて、粗油を得、それを、４：１のイソヘキサン−酢酸エチルで溶離するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、橙色の油３３５ｍｇ（５１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３６０ＭＨｚ）δ７．２７（１Ｈ，ｍ）、７．２１（１Ｈ，ｍ）、７．０５（２Ｈ，ｍ）、６．８５−７．９５（３Ｈ，ｍ）、６．３２（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、５．４０（１Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、４．０２（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、３．１９−３．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．７，７．６Ｈｚ）、３．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ）、２．７０（１Ｈ，ｍ）、２．５０−２．６１（３Ｈ，ｍ）、１．７４（２Ｈ，ｍ）、１．２１（２Ｈ，ｍ）。ｍ／ｚ ３７６（Ｍ−Ｈ）−。
段階６ Ｎ−シクロブチル−Ｎ’−［（６Ｓ／Ｒ，９Ｒ／Ｓ，１１Ｒ／Ｓ）−１−フルオロ−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−メタノベンゾ［ａ］［８］アヌレン−１１−イル］スルファミド
１，４−ジオキサン中の段階５からの生成物（３３５ｍｇ、０．８８９ｍｍｏｌ）およびシクロブチルアミンを攪拌し、封管内で７５分間、８０℃で加熱した。その混合物を放置して室温に冷却し、ＤＣＭで希釈して、１ＭのＮａＯＨ溶液で洗浄して、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。その粗生成物を、４：１のイソヘキサン−酢酸エチルで溶離するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、白色の固体を得た（これを、その後、ジエチルエーテルで研和した）１６３ｍｇ（５４％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ７．０３（１Ｈ，ｍ）、６．８６（２Ｈ，ｍ）、４．６８（１Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、４．４９（１Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）、３．８９（１Ｈ，ｍ）、３．７４（１Ｈ，ｍ）、３．１８−３．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．６，７．７Ｈｚ）、３．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ）、２．６９（１Ｈ，ｍ）、２．４９−２．６１（３Ｈ，ｍ）、２．３９（２Ｈ，ｍ）、１．９２−２．０１（２Ｈ，ｍ）、１．６５−１．７９（４Ｈ，ｍ）、１．１３−１．２５（２Ｈ，ｍ）。ｍ／ｚ ３３９（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例３２．１−シクロブチル−３−［５−（３−モルホリン−４−イル−プロペニル）トリシクロ［８．２．１．０３，８］トリデカ−３（８），４，６−トリエン−１３−イル］−スルファミド
Figure 0004495686
段階１ １３−アミノ−トリシクロ［８．２．１．０３，８］トリデカ−３（８），４，６−トリエン−５−カルボン酸メチルエステル
Figure 0004495686
この化合物は、３，４−ビス（ブロモメチル）安息香酸メチルエステルから出発して、実施例３１、段階２から４の方法（わずかな変更を伴う）によって調製した。段階２については、反応混合物を攪拌し、室温でではなく還流下で１８時間加熱した。段階３については、混合物を最初に還流下で加熱せず、生成物をトルエン中での水の共沸除去によって乾燥させた。段階４については、パー水素化反応器を用いて３０ｐｓｉでではなく、室温、水素１気圧のもとで水素化を行った。
ｍ／ｚ ２４５（Ｍ＋Ｈ＋）。
段階２：１３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−トリシクロ［８．２．１．０３，８］トリデカ−３（８），４，６−トリエン−５−カルボン酸メチルエステル
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の段階１からのアミン（３．０ｇ、１２．２４ｍｍｏｌ）およびジ−ｔ−ブチルジカーボネート（２．９４ｇ、１３．４７ｍｍｏｌ）を９０分間、氷冷しながら攪拌した。その反応をＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミンで停止させ、ＤＣＭで希釈して、１０％のクエン酸（水溶液）、水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。その粗生成物を５：１のイソヘキサン−酢酸エチルで溶離するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、無色の油を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３６０ＭＨｚ）δ７．７３−７．７８（２Ｈ，ｍ）、７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、４．９８（１Ｈ，ｍ）、４．０３（１Ｈ，ｍ）、３．８９（３Ｈ，ｓ）、３．０５（２Ｈ，ｍ）、２．７０（２Ｈ，ｍ）、２．５３（２Ｈ，ｍ）、１．７３（２Ｈ，ｍ）、１．４８（９Ｈ，ｓ）、１．１４（２Ｈ，ｍ）。
段階３
［５−（３−ヒドロキシ−プロペニル）−トリシクロ［８．２．１．０３，８］トリデカ−３（８），４，６−トリエン−１３−イル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
Figure 0004495686
下記の方法に類似の手順を用いて、段階２のメチルエステルから調製する。そのエステルをベンジルアルコールに還元し（参照：実施例８０）、その後、アルデヒドに酸化して（参照：実施例８１）、シンナミルエステルに転化させ（参照：実施例８２）、シンナミルアルコールに還元した（参照：実施例５４、段階１）。
段階４
［５−（３−モルホリン−４−イル−プロペニル）−トリシクロ［８．２．１．０３，８］トリデカ−３（８），４，６−トリエン−１３−イル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
Figure 0004495686
０℃の乾燥ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の（１−ブロモ−２−メチル−プロペニル）−ジメチル−アミン（７１３ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、乾燥ＤＣＭ（１５ｍＬ）中のシンナミルアルコール（段階３）（９１７ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）の溶液をステンレス鋼カニューレにより添加した。その混合物を放置して室温に温め、さらに１．５時間攪拌した。モルホリン（１．１６ｇ、１３．３５ｍｍｏｌ）を添加して、混合物をさらに３０分間攪拌し、その後、水（３０ｍＬ）で反応を停止させた。水性相をＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出し、一緒にした有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、油を得た。それをフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／メタノール／水酸化アンモニウム ９７．５：２．５：０．１５）に付して、無色の油（５３２ｍｇ）を得、それをさらに精製せずに段階５で用いた。
段階５
段階４からの粗Ｂｏｃ−アミン（５３２ｍｇ）を２０分間、ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（２０ｍＬ）で処理した。溶媒を減圧下で除去し、残留固形物を冷却ＥｔＯＡｃで研和して、濾過した。残留物を１Ｍの水酸化ナトリウム（２０ｍＬ）とＤＣＭ（３０ｍＬ）の間で分配した。水性相をＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出し、一緒にした有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、淡黄色の油（２３０ｍｇ）を得た。ｍ／ｚ ３１３（Ｍ＋Ｈ）＋。
遊離アミン（１６６ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、シクロブチル−スルファミン酸２−ヒドロキシフェニルエステル（参照：実施例１１７、段階５）（１８８ｍｇ、７．７３ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（５０ｍｇ）を乾燥アセトニトリル中で一晩、８０℃に加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を水（２０ｍＬ）とＤＣＭ（３０ｍＬ）の間で分配した。水性相をＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出し、一緒にした有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。得られた油をフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＤＭ／メタノール／水酸化アンモニウム ９７．５：２．５：０．１５）によって精製して、表題化合物を無色の油（１２０ｍｇ）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δＨ１．１５−１．２０（２Ｈ，ｍ）、１．６３−１．７８（３Ｈ，ｍ）、１．９１−２．０１（２Ｈ，ｍ）、２．３４−２．４１（２Ｈ，ｍ）、２．４５−２．５５（６Ｈ，ｂｒ ｍ）、２．５６−２．６２（２Ｈ，ｍ）、３．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、３．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、３．１３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．８および０．９Ｈｚ）、３．６９−３．７４（６Ｈ，ｍ）、３．７２−３．９１（１Ｈ，ｍ）、４．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）、４．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、６．２０（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１５．８および６．８Ｈｚ）、６．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ）、７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．０８−７．１２（２Ｈ，ｍ）。ｍ／ｚ ４４６（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例３３．Ｎ−［（６Ｓ／Ｒ，９Ｒ／Ｓ，１１Ｒ／Ｓ）−２−（ベンジルオキシ）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−メタノベンゾ［ａ］［８］アヌレン−１１−イル］−Ｎ’−シクロブチルスルファミド
Figure 0004495686
０℃で、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の（６Ｒ／Ｓ，９Ｓ／Ｒ，１１Ｓ／Ｒ）−２−（ベンジルオキシ）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−メタノベンゾ［ａ］［８］アヌレン−１１−アミン（実施例２６、段階１のケトンを用いて、実施例１７、段階１および２にあるように調製したもの）（１．１ｇ）の溶液に硫酸カテコール（０．６ｇ）を一度に添加した。その反応混合物を放置して室温に温め、一晩攪拌し、その後、塩化アンモニウムで反応を停止させて、ＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ）。ＭｇＳＯ４で乾燥させて、蒸発させた後、粗生成物を、シリカを用い、ヘキサン中３０％の５：１ ＥｔＯＡｃ：ＤＣＭで溶離するクロマトグラフィーに付して、（６Ｒ／Ｓ，９Ｓ／Ｒ，１１Ｓ／Ｒ）−２−（ベンジルオキシ）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−メタノベンゾ［ａ］［８］アヌレン−１１−イルスルファミン酸２−ヒドロキシフェニルをガラス状固体（１．３５ｇ）として得た。このスルファメート（３００ｍｇ）、ジオキサン（４ｍＬ）およびシクロブチルアミン（０．１７ｍＬ）を封管内で５時間、８０℃で加熱した。冷却したら、１ＭのＮａＯＨを添加し、その混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ）。ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた後、粗生成物を、シリカを用い、ヘキサン中２５％の５：１ ＥｔＯＡｃ：ＤＣＭで溶離するクロマトグラフィーに付して、表題化合物を白色の固体（１８８ｍｇ）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δＨ１．２１（２Ｈ，ｍ）、１．７３（４Ｈ，ｍ）、１．９５（２Ｈ，ｍ）、２．３４−２．６０（６Ｈ，ｍ）、３．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．９）、３．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．９）、３．７３（１Ｈ，ｍ）、３．８８（１Ｈ，ｍ）、４．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９）、４．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８）、５．０２（２Ｈ，ｓ）、６．７１（２Ｈ，ｍ）、６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１）、７．３８（５Ｈ，ｍ）。
実施例３４．Ｎ−［（６Ｓ／Ｒ，９Ｒ／Ｓ，１１Ｒ／Ｓ）−２−（ベンジルオキシ）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−メタノベンゾ［ａ］［８］アヌレン−１１−イル］−Ｎ’−（２，２，２−トリフルオロエチル）スルファミド
Figure 0004495686
シクロブチルアミンの代わりに２，２，２−トリフルオロエチルアミンを用いて、実施例３３にあるように調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δＨ１．２３（２Ｈ，ｍ）、１．６７（２Ｈ，ｍ）、２．５０（４Ｈ，ｍ）、２．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．８）、３．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．９）、３．６６（２Ｈ，ｍ）、３．７４（１Ｈ，ｍ）、５．０２（３Ｈ，ｍ）、６．７１（２Ｈ，ｍ）、６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１）、７．３１（５Ｈ，ｍ）。
実施例３５．塩酸Ｎ−シクロブチル−Ｎ’−［（６Ｓ／Ｒ，９Ｓ／Ｒ，１１Ｓ／Ｒ）−２−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−メタノベンゾ［ａ］［８］アヌレン−１１−イル］スルファミド
Figure 0004495686
段階１：
ブロモ酢酸エチル（８．０１ｇ）を乾燥ＤＭＦ（１５０ｍＬ）中の［６Ｓ／Ｒ，９Ｒ／Ｓ］２−ヒドロキシ−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−メタノベンゾ［ａ］［８］アヌレン−１１−オン（９．７ｇ；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ １９８２，４７，４３２９）および炭酸カリウム（６．６ｇ）の攪拌溶液に添加した。その反応混合物を１８時間、９０℃に温め、室温に冷却して、水（２００ｍＬ）で希釈し、エーテル（４×１００ｍＬ）中に抽出した。有機抽出物を水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で溶媒を除去した。シリカでのフラッシュクロマトグラフィー（２００〜４００メッシュ、０〜３０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）によって、（１３−オキソ−トリシクロ［８．２．１．０３，８］トリデカ−３，５，７−トリエン−５−イルオキシ）−酢酸エチルエステル（１１．０７ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ）δ１．２８（３Ｈ，ｍ）、１．８４（２Ｈ，ｍ）、２．５８（２Ｈ，ｍ）、２．８６（４Ｈ，ｍ）、４．１５（２Ｈ，ｍ）、４．２２（２Ｈ，ｍ）、４．５９（２Ｈ，ｓ）、６．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．０Ｈｚ）、６．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ）、７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）。
段階２：
実施例１７、段階１および２の方法を用いて、段階１から回収した生成物（１１．０７ｇ）を（１３−アミノ−トリシクロ［８．２．１．０３，８］トリデカ−３，５，７−トリエン−５−イルオキシ）−酢酸エチルエステルに転化させた。回収したアミン（７．４ｇ）を乾燥ＤＣＭ（１００ｍＬ）に取り込み、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート（５．６ｇ）で処理した。２４時間後、その反応混合物を水で希釈して、有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、透明な油を得た。シリカでのフラッシュクロマトグラフィー（２００〜４００メッシュ、３０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）による精製によって、（１３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−トリシクロ［８．２．１．０３，８］トリデカ−３，５，７−トリエン−５−イルオキシ）−酢酸エチルエステルを白色の固体として得た（５．７ｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ）δ１．１９（２Ｈ，ｍ）、１．２７（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、１．５２（９Ｈ，ｍ）、１．６８（２Ｈ，ｍ）、２．５（４Ｈ，ｍ）、２．９４（２Ｈ，ｍ）、４．１６（１Ｈ，ｂｒｍ）、４．２５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、４．５７（２Ｈ，ｓ）、４．９９（１Ｈ，ｂｒｍ）、６．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．０Ｈｚ）、６．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ）、６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）。
段階３：
水素化ホウ素リチウム（５６ｍｇ）を、乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の段階２からの生成物（１．０ｇ）の攪拌溶液に、一度に添加した。得られた溶液を室温で１８時間攪拌し、ＮＨ４Ｃｌ（飽和水溶液 ５０ｍＬ）で反応を停止させて、ＤＣＭ中に抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去し、生成物をシリカでのフラッシュクロマトグラフィー（２００〜４００メッシュ、１０〜６０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）によって精製して、［５−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−トリシクロ［８．２．１．０３，８］トリデカ−３，５，７−トリエン−１３−イル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルを白色の固体として得た（３４０ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ）δ１．２０（２Ｈ，ｍ）、１．４７（９Ｈ，ｓ）、１．６９（２Ｈ，ｍ）、２．０４（１Ｈ，ｍ）、２．５０（４Ｈ，ｍ）、２．９６（２Ｈ，ｍ）、３．９４（２Ｈ，ｍ）、４．０５（３Ｈ，ｓ）、４．９９（１Ｈ，ｂｒｍ）、６．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．０Ｈｚ）、６．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ）、６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）。
段階４：
無水トリフルオロメタンスルホン酸（１６２μＬ）を、−７８℃で、乾燥ＤＣＭ中、段階３からの生成物（３４０ｍｇ）および２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−メチルピリジン（１９８ｍｇ）の溶液に添加した。３０分後、過剰のモルホリンを添加し、その反応混合物を放置して、４時間かけて室温に温めた。ＮＨ４Ｃｌ（飽和水溶液 ５０ｍＬ）で反応を停止させ、ＤＣＭ中に抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。回収した材料を３時間、２０％ＴＦＡ／ＤＣＭで処理し、ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）で塩基性化し、有機相を分離して、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。シリカでのフラッシュクロマトグラフィー（２００〜４００メッシュ、３％ ２Ｎ ＮＨ３／ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって生成物を精製して、５−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−トリシクロ［８．２．１．０３，８］トリデカ−３，５，７−トリエン−１３−イルアミン（１９０ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ）δ１．１７（２Ｈ，ｍ）、１．６７（４Ｈ，ｍ）、２．２４（２Ｈ，ｍ）、２．４５（２Ｈ，ｍ）、２．５６（４Ｈ，ｍ）、２．７６（２Ｈ，ｍ）、３．１７（２Ｈ，ｍ）、３．３６（１Ｈ，ｍ）、３．７３（４Ｈ，ｍ）、４．０５（２Ｈ，ｍ）、６．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．０Ｈｚ）、６．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ）、６．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）。
段階５：
シクロブチル−スルファミン酸２−ヒドロキシ−フェニルエステル（実施例１１７、段階５にあるように調製したもの）（１６７ｍｇ）を乾燥ＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）中の段階４からの生成物（１８２ｍｇ）およびＤＭＡＰ（触媒量）の攪拌溶液に添加し、得られた溶液を温めて、１８時間還流させた。この後、溶媒を減圧下で除去し、シリカでの残留物のフラッシュクロマトグラフィー（２００〜４００メッシュ、３％ ２Ｎ ＮＨ３／ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって、ゴムとして生成物を得た。ＨＣｌエーテル溶液で処理し、エーテルで研和することによって、塩酸Ｎ−シクロブチル−Ｎ’−［（６Ｓ／Ｒ，９Ｓ／Ｒ，１１Ｓ／Ｒ）−２−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−メタノベンゾ［ａ］［８］アヌレン−１１−イル］スルファミドを白色の粉末として生じた（４０ｍｇ）。ｍ／ｚ ＥＳ＋（Ｍ＋Ｈ）＋４５０。
実施例３６．１−シクロブチル−３−［５−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−トリシクロ［８．２．１．０３，８］トリデカ−３（８），４，６−トリエン−１３−イル］−スルファミド
Figure 0004495686
実施例３２の生成物（その塩酸塩として）（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ）をメタノール（３ｍＬ）に懸濁させ、水素雰囲気下で２時間攪拌した。その混合物を濾過し、濾液を濃縮乾固し、残留固形物をＤＣＭ（１０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）（５ｍＬ）の間で分配した。水性相をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出し、一緒にした有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／水酸化アンモニウム ９７．５：２．５：０．１５）により精製することによって、白色の固体（１８ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δＨ１．１６−１．２４（２Ｈ，ｍ）、１．６１−１．８２（６Ｈ，ｍ）、１．９０−２．０１（２Ｈ，ｍ）、２．３３−２．４９（１０Ｈ，ｍ）、２．５３−２．６１（４Ｈ，ｍ）、３．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ）、３．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ）、３．７０−３．７５（５Ｈ，ｍ）、３．８５−３．９１（１Ｈ，ｍ）、４．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）、４．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、６．８９−６．９０（２Ｈ，ｍ）、６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１２Ｈｚ）。ｍ／ｚ ４４８（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例３７ Ｎ−［（６Ｓ／Ｒ，９Ｒ／Ｓ，１１Ｒ／Ｓ）−２−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−メタノベンゾ［ａ］［８］アヌレン−１１−イル］−Ｎ’−（２，２，２−トリフルオロエチル）スルファミド
Figure 0004495686
実施例３８、段階２の手順に従って、塩化２，２，２−トリフルオロエチルスルファモイルとカップリングさせることにより、実施例３５、段階４からのアミンから調製した。
ＭＨ＋についての分子量＝４７８。
実施例３８：Ｎ−｛（６Ｓ／Ｒ，９Ｒ／Ｓ，１１Ｒ／Ｓ）−２−［（１Ｅ）−３−モルホリン−４−イルプロプ−１−エニル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−メタノベンゾ［ａ］［８］アヌレン−１１−イル｝−Ｎ’−（２，２，２−トリフルオロエチル）スルファミド
Figure 0004495686
段階１：３−（１３−アミノ−トリシクロ［８．２．１．０３，８］トリデカ−３（８），４，６−トリエン−５−イル）−アクリル酸メチルエステル。
Figure 0004495686
実施例３２の段階１から３にあるように調製したが、最後の還元を省略し、その後、１，４−ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（１０ｍＬ）でＤＣＭ（５ｍＬ）中のＢｏｃ−アミン（１．２ｇ）を処理することによってＢｏｃ基を除去して、得られた溶液を室温で４時間攪拌した。この後、その反応混合物を真空下で濃縮して、オフホワイトの固体を得た。この固体を５０ｍＬの脱イオン水に溶解し、ＮａＨＣＯ３飽和溶液を用いて中和した。得られた溶液をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出し、有機相を一緒にして、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で溶媒を除去して、表題化合物を白色の固体として生じた（８７０ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳ＋）２７２［Ｍ＋Ｈ］＋。
段階２：メチル（２Ｅ）−３−［（６Ｒ／Ｓ，９Ｓ／Ｒ，１１Ｓ／Ｒ）−１１−（｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］スルホニル｝アミノ）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−メタノベンゾ［ａ］［８］アヌレン−２−イル］プロプ−２−エノエート。
Figure 0004495686
ＤＣＭ（１２ｍＬ）中の段階１からの生成物（３３０ｍｇ）とピリジン（１．９ｍＬ）とＤＭＡＰ（７．４ｍｇ）と塩化２，２，２−トリフルオロエチルスルファモイル（２６５ｍｇ）の混合物を室温で１６時間攪拌した。その反応混合物をＤＣＭ（７５ｍＬ）で希釈し、１ＭのＨＣｌ溶液（５０ｍＬ）、次いで飽和ブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を分離して、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、淡色の油を得た。溶離剤としてイソヘキサン中２５％のＥｔＯＡｃを用いるシリカでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによってその油を精製した。さらなる精製の必要なく、表題化合物を白色の泡沫として分離した（３８５ｍｇ）。（４００ＭＨｚ １Ｈ、δ−ＣＤＣｌ３）１．１８−１．２０（２Ｈ，ｍ）、１．６９−１．７２（２Ｈ，ｍ）、２．５２−２．５４（２Ｈ，ｍ）、２．６１−２．６８（２Ｈ，ｍ）、３．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）、３．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）、３．６９−３．７４（２Ｈ，ｍ）、３．７５（１Ｈ，ｍ）、３．８０（３Ｈ，ｓ）、４．９０（１Ｈ，ｔ）、４．９７（１Ｈ，ｄ）、６．３７−６．４１（１Ｈ，Ｊ＝１６Ｈｚ）、７．０９−７．１１（１Ｈ，ｄ）、７．２３−７．２７（２Ｈ，ｍ）、７．６１−７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ）。
ＭＳ（ＥＳ＋）４４３「Ｍ＋Ｈ」＋。
段階３：Ｎ−｛（６Ｒ／Ｓ，９Ｓ／Ｒ，１１Ｓ／Ｒ）−２−［（１Ｅ）−３−ヒドロキシプロプ−１−エニル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−メタノベンゾ［ａ］［８］アヌレン−１１−イル｝−Ｎ’−（２，２，２−トリフルオロエチル）スルファミド
Figure 0004495686
−７８℃、トルエン（５ｍＬ）中の段階２からの生成物（１２１ｍｇ）の溶液にトルエン中１ＭのＤＩＢＡＬ−Ｈ溶液（１．１２ｍＬ）を添加した。その混合物を−７８℃で２時間攪拌した後、メタノール（３ｍＬ）で反応を停止させ、温度を室温に上昇させた。その後、その反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、１ＭのＨＣｌ溶液（５０ｍＬ）、希ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）、飽和ブライン（５０ｍＬ）で順次洗浄した。有機相を分離して、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固させて、発泡固体を得た。これを、溶離剤としてイソヘキサン中２０％のＥｔＯＡｃを用いるシリカでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を白色の泡沫として得た（１１２ｍｇ）。
４００ＭＨｚ １Ｈ、δ−ＣＤＣｌ３、１．１７（２Ｈ，ｍ）、１．６８−１．７０（２Ｈ，ｍ）、２．４８−２．５２（２Ｈ，ｍ）、２．５６−２．６３（２Ｈ，ｍ）、３．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５２Ｈｚ）、３．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ）、３．６６−３．７０（２Ｈ，ｍ）、３．７５−３．７７（１Ｈ，ｍ）、４．２９−４．３０（２Ｈ，ｄｄ）、５．０２−５．０４（１Ｈ，ｔ）、５．０５−５．０７（１Ｈ，ｄ）、６．２７−６．３４（１Ｈ，ｍ）、６．５１−６．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ）、７．００−７．１２（３Ｈ，ｍ）。ＭＳ（ＥＳ＋）４０５「Ｍ＋Ｈ」＋。
段階４：
段階３からの生成物（６０ｍｇ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、−２０℃に冷却した後、ＤＣＭ中１ＭのＰＢｒ３（１５０μＬ）を一滴ずつ添加した。添加が完了したら、温度を１時間かけて室温に上昇させた。その反応混合物を再び−２０℃に冷却した後、モルホリン（２８０μＬ）を一滴ずつ添加し、その後、そのフラスコ内の温度を２時間かけて室温に上昇させた。蒸発乾固させ、その後、溶離剤としてイソヘキサン中６５％のＥｔＯＡｃを用いるカラムクロマトグラフィーによって精製することによって、表題化合物を遅速結晶化性の油として得た（１５．６ｍｇ）。
（４００ＭＨｚ １Ｈ、δ−ＣＤＣｌ３）１．１２−１．２４（２Ｈ，ｍ）、１．６８−１．７２（２Ｈ，ｍ）、２．４８−２．５８（６Ｈ，ｍ）、２．５５−２．６５（２Ｈ，ｍ）、３．０２−３．０６（２Ｈ，ｍ）、３．１５（２Ｈ，ｄ）、４．７０−４．８０（７Ｈ，ｍ）、４．７０−４．７５（２Ｈ，ｍ）、６．１８−６．２６（１Ｈ，ｍ）、６．４６−６．５２（１Ｈ，ｄ）、７．０１−７．０５（１Ｈ，ｄ）、７．０８−７．１５（２Ｈ，ｍ）。ＭＳ（ＥＳ＋）４７４「Ｍ＋Ｈ」＋。
実施例３９．［６Ｓ／Ｒ，９Ｒ／Ｓ，１１Ｒ／Ｓ］−１１−｛［（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）スルホニル］アミノ｝−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−メタノベンゾ［ａ］［８］アヌレン−２−カルボン酸メチル
Figure 0004495686
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の塩化２，２，２−トリフルオロエチルスルファモイル（０．９１ｇ）の溶液を、０℃で、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の実施例３２の段階１からのアミン（１．０２ｇ）およびトリエチルアミンの攪拌溶液に一滴ずつ添加した。２４時間後、その溶液をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、１Ｍのクエン酸（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。酢酸エチルで溶離しながらシリカゲルを通して残留物を濾過して、表題のスルファミド（１．５５ｇ、９２％）を白色の泡沫として得た。δ（１Ｈ、３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）１．１６−１．２３（２Ｈ，ｍ）、１．７０−１．７４（２Ｈ，ｍ）、２．５０−２．６０（２Ｈ，ｍ）、２．６８−２．７７（２Ｈ，ｍ）、３．０９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．９）、３．７０−３．８２（３Ｈ，ｍ）、３．９０（３Ｈ，ｓ）、４．７８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７）、４．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７）、７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８）、７．７５−７．７７（３Ｈ，ｍ）；ＭＳ（ＥＳ＋）４０７（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例４０ Ｎ−｛（６Ｓ／Ｒ，９Ｒ／Ｓ，１１Ｒ／Ｓ）−２−［５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−メタノベンゾ［ａ］［８］アヌレン−１１−イル｝−Ｎ’−（２，２，２−トリフルオロエチル）スルファミド
Figure 0004495686
段階１：［６Ｓ／Ｒ，９Ｒ／Ｓ，１１Ｒ／Ｓ］−１１−｛［（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）スルホニル］アミノ｝−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−メタノベンゾ［ａ］［８］アヌレン−２−カルボン酸
Figure 0004495686
テトラヒドロフラン−水（２：１ １５ｍＬ）中の実施例３９からのエステル（１．５５ｇ）と水酸化リチウム（０．５ｇ）の混合物を室温で１８時間攪拌した。その溶液を水（５０ｍＬ）で希釈し、１ＭのＨＣｌで酸性化して、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、この酸（１．４８ｇ、９９％）を白色の泡沫として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）３９３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
段階２：
アセトニトリル（４ｍＬ）中の段階１からの酸（０．１２５ｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．０７ｍＬ）、ＨＢＴＵ（０．１５ｇ）および４−フルオロベンズヒドラジド（０．０６ｇ）の溶液を４０℃で１８時間攪拌した。その混合物を水（２０ｍＬ）で希釈して、白色の固体を回収し、それを酢酸エチルに再び溶解して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濃縮した。得られた白色の固体（０．０８８ｇ）およびバージェス試薬（０．１７ｇ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解し、マイクロ波を照射した（１２０℃、２４０秒、Ｓｍｉｔｈ Ｐｅｒｓｏｎａｌ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓｅｒ マイクロ波反応器）。４０％酢酸エチル−イソヘキサンで溶離するシリカでのフラッシュカラムクロマトグラフィー、次いで２０％酢酸エチル−イソヘキサンで溶離する分取薄層クロマトグラフィーによって、表題のスルファミド（０．００６ｇ、７％）を白色の固体として得た。δ（１Ｈ、３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）１．１７−１．２８（２Ｈ，ｍ）、１．７３−１．７７（２Ｈ，ｍ）、２．５８−２．６４（２Ｈ，ｍ）、２．７０−２．８１（２Ｈ，ｍ）、３．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６）、３．７２−３．９２（３Ｈ，ｍ）、４．９７−５．０６（２Ｈ，ｍ）、７．２０−７．２５（３Ｈ，ｍ）、７．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８）、７．８６（１Ｈ，ｓ）、８．１３−８．１６（２Ｈ，ｍ）；ＭＳ（ＥＳ＋）５１１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例４１ Ｎ−［（６Ｓ／Ｒ，９Ｒ／Ｓ，１１Ｒ／Ｓ）−２−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−メタノベンゾ［ａ］［８］アヌレン−１１−イル］−Ｎ’−（２，２，２−トリフルオロエチル）スルファミド
Figure 0004495686
段階２で４−フルオロベンズヒドラジドの代わりにベンズヒドラジドを用い、実施例４０について記載したように調製して、表題のスルファミド（０．０４２ｇ、２７％）を白色の固体として得た。δ（１Ｈ、３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）１．２０−１．３０（２Ｈ，ｍ）、１．７２−１．８０（２Ｈ，ｍ）、２．５５−２．６３（２Ｈ，ｍ）、２．７０−２．８５（２Ｈ，ｍ）、３．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６）、３．７２−３．８２（３Ｈ，ｍ）、４．７２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７）、４．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７）、７．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８）、７．５４−７．５６（３Ｈ，ｍ）、７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８）、７．９０（１Ｈ，ｓ）、８．１３−８．１６（２Ｈ，ｍ）；ＭＳ（ＥＳ＋）４９３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例４２：Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−Ｎ’−（（６Ｓ／Ｒ，９Ｒ／Ｓ，１１Ｒ／Ｓ）−２−｛（１Ｅ）−３−［４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル］−プロプ−１−エニル｝−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−メタノベンゾ［ａ］［８］アヌレン−１１−イル）−スルファミド
Figure 0004495686
モルホリンの代わりに４−トリフルオロメチルピペリジンを用いて、実施例３８の手順によって調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）５４０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４３．
Figure 0004495686
段階１：
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の実施例６５からの生成物（５．４６ｇ）の溶液を窒素下、０℃で、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＮａＨ（０．６１ｇ）に一滴ずつ添加した。その反応混合物を３０分間攪拌し、その後、塩化ＭＯＭ（１．０ｍＬ）を添加した。反応混合物を放置して、攪拌しながら１時間、室温に温めた。水（４０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。乾燥させ、濃縮し、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するシリカでのカラムクロマトグラフィーによって、ＭＯＭ−保護スルファミド（５．８２ｇ、９７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δＨ１．３３（２Ｈ，ｍ）、１．６３（２Ｈ，ｍ）、２．５６−２．７３（４Ｈ，ｍ）、３．３４−３．４４（４Ｈ，ｍ）、３．４１（３Ｈ，ｓ）、３．６９（２Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝１．４，８．８）、４．９５（２Ｈ，ｓ）、５．０３（２Ｈ，ｓ）、６．７２（２Ｈ，ｍ）、６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７）、７．３７（５Ｈ，ｍ）。
段階２：
Figure 0004495686
エタノール／ＥｔＯＡｃ（１：１；３００ｍＬ）中のＭＯＭ保護スルファミド（４．５３ｇ）の脱気溶液に１０％パラジウム／炭素（０．７ｇ）を添加した。その混合物を５０ｐｓｉで１８時間水素化分解して、濾過し、濃縮して、このフェノール（３．６６ｇ，９８％）を得た。
段階３：
Figure 0004495686
アセトン（２０ｍＬ）中の段階２からの生成物（４２０ｍｇ）と炭酸カリウム（２７６ｍｇ）と１，２−ジブロモエタン（０．４３ｍＬ）の混合物を還流下で６時間加熱した。その後、炭酸カリウム（２７６ｍｇ）および１，２−ジブロモエタン（０．４３ｍＬ）を添加し、その反応混合物を還流下で一晩加熱した。反応混合物を放置して冷却し、濃縮し、その後、酢酸エチルと水の間で分配した。水性層を酢酸エチルで抽出して（ｘ２）、一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、その後、乾燥させて（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。残留物を１０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、この臭化物（２２２ｍｇ、４２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δＨ１．３１（２Ｈ，ｍ）、１．６４（２Ｈ，ｍ）、２．５７−２．７２（４Ｈ，ｍ）、３．３４−３．４４（４Ｈ，ｍ）、３．４１（３Ｈ，ｓ）、３．６３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３）、３．６９（２Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝１．８，８．８）、４．２７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３）、４．９５（２Ｈ，ｓ）、６．６６（２Ｈ，ｍ）、６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０）。
段階４：
アセトニトリル（２ｍＬ）中の段階３からの生成物（５０ｍｇ）と炭酸カリウム（１６ｍｇ）とヨウ化カリウム（１６ｍｇ）とモルホリン（１０ｍｇ）の混合物を室温で３日間攪拌した。水を添加し、その反応混合物を酢酸エチルで抽出した（ｘ３）。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。残留物を、ＤＣＭ−２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離するシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製し、その後、ＤＣＭに再溶解して、２滴のＴＦＡとともに１時間、室温で攪拌した。その反応混合物を濃縮して、所望の生成物（２５ｍｇ、４４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＭｅＯＨ）δＨ１．２０（２Ｈ，ｍ）、１．７３（２Ｈ，ｍ）、２．４２（２Ｈ，ｍ）、２．５９（２Ｈ，ｍ）、３．１９−３．６８（８Ｈ，ｍ）、３．６２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９）、３．８０（２Ｈ，ｍ）、３．８４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝９．２）、４．０６（２Ｈ，ｍ）、４．３５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９）、６．７６（２Ｈ，ｍ）、７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１）。ＭＳ（ＥＳ＋）４９０，ＭＨ＋。
実施例４４．［６Ｓ／Ｒ，９Ｒ／Ｓ，１１Ｒ／Ｓ］２’，３’，４’，５，５’，６，７，８，９，１０−デカヒドロ−２−ヒドロキシ−５’−プロピルスピロ［６，９−メタノベンゾシクロオクテン−１１，３’−［１，２，５］チアジアゾール］−１’，１’−ジオキシド
Figure 0004495686
メタノール／ＥｔＯＡｃ（１：１；３００ｍＬ）中の実施例２７の生成物（７．６ｇ）の脱気溶液に１０％パラジウム／炭素（１．３ｇ）を添加した。その混合物を５０ｐｓｉで４時間水素化分解し、濾過し、濃縮して、表題化合物を白色の泡沫として得た（５．５ｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ ３６０ＭＨｚ）δＨ０．９０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２）、１．０３（２Ｈ，ｍ）、１．５５（２Ｈ，ｍ）、１．６３（２Ｈ，ｍ）、２．２４（２Ｈ，ｂｒｍ）、２．４０（２Ｈ，ｍ）、２．８７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１）、３．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．６）、３．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．６）、３．１４（２Ｈ，ｓ）、６．４７（２Ｈ，ｍ）、６．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８）、７．６０（１Ｈ，ｓ）、９．００（１Ｈ，ｓ）。
実施例４５［６Ｓ／Ｒ，９Ｒ／Ｓ，１１Ｒ／Ｓ］２’，３’，４’，５，５’，６，７，８，９，１０−デカヒドロ−２−（２−フルオロフェノキシ）エトキシ）−５’−プロピルスピロ［６，９−メタノベンゾシクロオクテン−１１，３’−［１，２，５］チアジアゾール］−１’，１’−ジオキシド。
Figure 0004495686
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の実施例４４からのフェノール（１８０ｍｇ）、Ｋ２ＣＯ３（２２３ｍｇ）および臭化４−フルオロフェノキシエチル（１２９ｍｇ）を２４時間、５０℃に加熱した。水（３０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機相を水（２×３０ｍＬ）、ＮａＯＨ（５０ｍＬ）、ブラインで洗浄し、その後、乾燥させて、真空下で濃縮した。得られたゴムを、ＨＰＬＣを用いて精製して、表題のエーテル（２７ｍｇ、１１％）を白色の固体として得た。（３６０ＭＨｚ １Ｈ、δ−ＣＤＣｌ３）０．９８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３）、１．２９（２Ｈ，ｍ）、１．６６（４Ｈ，ｍ）、２．３９（２Ｈ，ｍ）、２．６０（２Ｈ，ｍ）、３．０１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１）、３．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．９）、３．１９（３Ｈ，ｍ）、４．２７（４Ｈ，ｓ）、４．７１（１Ｈ，ｓ）、６．６９（２Ｈ，ｍ）、６．８８（２Ｈ，ｍ）、６．９７（３Ｈ，ｍ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４７５（［ＭＨ］＋）。
実施例４６
Figure 0004495686
ＤＭＥ（２ｍＬ）および２Ｍの炭酸ナトリウム（０．５ｍＬ）中の実施例５１（第一段階）からのトリフレート（６０ｍｇ）およびピリジン−３−ボロン酸−１，３−プロパンジオール環状エステル（２５ｍｇ）の溶液を脱気し、その後、Ｐｄ（Ｐｈ３）４（４ｍｇ）を添加した。その混合物を窒素下で４時間、８０℃で加熱し、放置して冷却し、水を添加して、ＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ）。蒸発させた後、その粗材料を５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するシリカでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物を得、その後、それをＥｔ２Ｏ／ＭｅＯＨに溶解し、０℃に冷却し、５分間、ＨＣｌでバブリングした。濃縮し、Ｅｔ２Ｏで研和することによって、表題化合物を白色の粉末として得た（３９ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ ３６０ＭＨｚ）δＨ０．９１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３）、１．０６（２Ｈ，ｍ）、１．５６（２Ｈ，ｍ）、１．７１（２Ｈ，ｂｒｍ）、２．３６（２Ｈ，ｂｒｓ）、２．７１（２Ｈ，ｍ）、２．９０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１）、３．２４（４Ｈ，ｍ）、７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１）、７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０）、７．６６（１Ｈ，ｓ）、７．７４（１Ｈ，ｓ）、８．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１，７．２）、８．８１（２Ｈ，ｍ）、９．２１（１Ｈ，ｓ）。
実施例４７．
Figure 0004495686
ヨウ化ｎ−ブチルの代わりにヨウ化シクロプロピルメチルを用いて、実施例２１にあるように調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δＨ０．２４（２Ｈ，ｍ）、０．６０（２Ｈ，ｍ）、１．０３（１Ｈ，ｍ）、１．２８（２Ｈ，ｍ）、１．６９（２Ｈ，ｍ）、２．４５（２Ｈ，ｍ）、２．６７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．７，１６）、２．９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９）、３．１９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．９）、３．３１（２Ｈ，ｓ）、４．８１（１Ｈ，ｓ）、７．１０（４Ｈ，ｍ）。
実施例４８．
Figure 0004495686
ヨウ化ｎ−ブチルの代わりに１−ブロモ−２−メチルプロパンを用いて、実施例２１にあるように調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δＨ０．９８（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６）、１．２９（２Ｈ，ｍ）、１．６６（２Ｈ，ｍ）、１．８７（１Ｈ，ｍ）、２．４１（２Ｈ，ｍ）、２．６７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．７，１６．１）、２．８４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９）、３．１９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．７）、３．２１（２Ｈ，ｓ）、４．６９（１Ｈ，ｓ）、７．１０（４Ｈ，ｍ）。
実施例４９．
Figure 0004495686
ヨウ化ｎ−ブチルの代わりにブロモメチルシクロブタンを用いて、実施例２１にあるように調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δＨ１．２７（２Ｈ，ｍ）、１．６３−１．９７（６Ｈ，ｍ）、２．０９（２Ｈ，ｍ）、２．４１（２Ｈ，ｍ）、２．５４−２．７０（３Ｈ，ｍ）、３．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５）、３．１８（４Ｈ，ｍ）、４．７２（１Ｈ，ｓ）、７．０９（４Ｈ，ｍ）。
実施例５０．
Figure 0004495686
ＤＭＦ中の実施例４４からのフェノール（５０ｍｇ）と塩化３−ピコリル（２９ｍｇ）と炭酸カリウム（６２ｍｇ）の混合物を室温で一晩攪拌した。水を添加して、ＥｔＯＡｃで抽出し（ｘ３）、その後、一緒にした有機相を水およびブラインで洗浄した。ＭｇＳＯ４で乾燥させて、蒸発させ、ＨＰＬＣによって精製して、所望の化合物をトリフリン酸塩（ｔｒｉｆｌａｔｅ ｓａｌｔ）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δＨ０．９８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３）、１．２７（２Ｈ，ｍ）、１．６６（４Ｈ，ｍ）、２．４１（２Ｈ，ｍ）、２．６３（２Ｈ，ｍ）、３．０２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２）、３．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．９）、３．２１（３Ｈ，ｍ）、４．７８（１Ｈ，ｓ）、５．２１（２Ｈ，ｓ）、６．７１（２Ｈ，ｍ）、７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２）、７．８６（１Ｈ，ｍ）、８．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８）、８．８０（２Ｈ，ｍ）、８．８９（１Ｈ，ｓ）。
実施例５１．
Figure 0004495686
段階１
０℃に冷却したＤＣＭ（１００ｍＬ）中の実施例４４からのフェノール（６．１ｇ）の懸濁液に、無水トリフルオロメタンスルホン酸（４．５ｍＬ）およびピリジン（２．２ｍＬ）を一滴ずつ添加し、その反応混合物を放置して、攪拌しながら２時間、室温に温めた。水を添加し、ＤＣＭで抽出し（ｘ３）、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して、濃縮した。エーテル／ヘキサンで研和して、トリフレート（８ｇ）を白色の粉末として得た。
段階２
このトリフレート（６ｇ）をジメチルスルホキシド／メタノール（２４０：１５０ｍＬ）およびトリエチルアミン（２３ｍＬ）に溶解し、その後、１５分間脱気した。１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（５２７ｍｇ）および酢酸パラジウム（２８７ｍｇ）を添加し、その溶液を一酸化炭素で飽和させ、その後、４時間、８５℃に加熱して、その反応混合物中に一酸化炭素を連続的にバブリングした。放置して冷却し、水を添加して、ＥｔＯＡｃで抽出し（ｘ３）、水およびブラインで洗浄して、乾燥させ、濾過した。真空下で濃縮し、その後、２〜４％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭで溶離するシリカでのクロマトグラフィーによって、所望の化合物を白色の粉末として得た（４．０６ｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δＨ０．９７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３）、１．２４（２Ｈ，ｍ）、１．６８（５Ｈ，ｍ）、２．４５（２Ｈ，ｂｒｓ）、２．７６（２Ｈ，ｍ）、３．０２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２）、３．２２（４Ｈ，ｍ）、３．９０（３Ｈ，ｓ）、４．８９（１Ｈ，ｓ）、７．１６（１Ｈ，ｍ）、７．７７（２Ｈ，ｍ）。
実施例５２．
Figure 0004495686
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の実施例１８、段階１の生成物（３００ｍｇ）と炭酸セシウム（４９０ｍｇ）とブロモ酢酸エチル（１６８μＬ）の混合物を室温で一晩攪拌した。水を添加して、ＥｔＯＡｃで抽出し（ｘ３）、一緒にした有機抽出物を水およびブラインで洗浄した。乾燥させ、濃縮し、エーテルで研和して、白色の固体（１７５ｍｇ）を得、そのうち若干（１５０ｍｇ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解した。その溶液を窒素下で０℃に冷却して、ＴＨＦ中１ＭのＬＡＨ（０．４３ｍＬ）を一滴ずつ添加し、その反応混合物をこの温度で１５分間攪拌した。標準処理（水、ＮａＯＨ、水）の後、その混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（ｘ３）、乾燥させ、蒸発させた。エーテルでの研和によって、白色の粉末（９０ｍｇ）を得、そのうち若干（６５ｍｇ）をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却して、三フッ化ジエチルアミノ硫黄（３５μＬ）を一滴ずつ添加し、その反応混合物を１５分間攪拌した。氷冷飽和ＮａＨＣＯ３に注ぎ込み、ＤＣＭで抽出した（３ｘ）。乾燥させ、蒸発させ、その後、２５％ＥｔＯＡｃ：ヘキサンで溶離するシリカでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の化合物を白色の粉末として得た（２５ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δＨ１．２６（２Ｈ，ｍ）、１．６９（２Ｈ，ｍ）、２．４４（２Ｈ，ｍ）、２．６７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，１６．０）、３．１９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．０）、３．３８（２Ｈ，ｓ）、３．４０（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝４．６，２７．６）、４．６６（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝４．６，４７．２）、４．８２（１Ｈ，ｓ）、７．１０（４Ｈ，ｍ）。
実施例５３．
Figure 0004495686
段階１：（６Ｓ／Ｒ，９Ｒ／Ｓ）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−メタノシクロオクタ［ｂ］ピリジン−１１−オン
Figure 0004495686
塩酸２，３−ビス（ヒドロキシメチル）ピリジン（特開昭４９−０２０１８１）（２．７ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）を、窒素下、０℃で、攪拌塩化チオニル（２０ｍＬ）に少しずつ添加した。冷却浴を取り外し、その反応混合物を放置して室温にし、その後、還流温度で１時間加熱した。その暗色の混合物を放置して室温に冷却し、その後、塩化チオニルを真空下で除去した。残留物をトルエンと共沸させ（ｘ２）、褐色の固形残留物を氷で処理して、Ｎａ２ＣＯ３（飽和）で塩基性化し、その後、ジエチルエーテルで抽出した（ｘ３）。一緒にした抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させて、２，３−ビス（クロロメチル）ピリジン（２．６ｇ）を赤色／褐色の液体として得た。この材料を次の段階で直ちに用いた。
ジエチルイソプロピルアミン（６．６ｍＬ、３８ｍｍｏｌ）および１−ピロリジノシクロペンテン（２．８ｍＬ、１９．２ｍｍｏｌ）を、０℃で、乾燥アセトニトリル中の２，３−ビス（クロロメチル）ピリジンの溶液（５０ｍＬ）に添加した。その暗色の混合物を０℃で１５分間、室温で１時間、そして還流温度で２時間攪拌した。その後、アセトニトリルを真空下で除去し、残留物を水（４０ｍＬ）に取り込んだ。その溶液を濃塩酸でｐＨ１にし、その後、還流温度で２４時間加熱した。０℃に冷却した後、４Ｎの水酸化ナトリウムでｐＨを８より大きくした。水性層をジクロロメタンで抽出し（ｘ４）、一緒にした抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。８０％酢酸エチル／ヘキサン、次いで１００％酢酸エチルで溶離するシリカでのクロマトグラフィーによって残留物の軽度精製を達成した。これによって、表題のケトン（〜７００ｍｇ、〜２５％）を暗色の油として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）１８８（［ＭＨ］＋）。
段階２
実施例１８、段階１に記載の手順を用い、次いで実施例２０を用いて、段階１からの生成物をＮ−プロピル環状スルファミドに転化させた。分取ＨＰＬＣによる最終的な精製によって、Ｎ−プロピル環状スルファミド（１７ｍｇ）を固体として得た。δ（１Ｈ、３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）０．９８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３）、１．２１−１．３０（２Ｈ，ｍ）、１．６１−１．７８（５Ｈ，ｍ）、２．４９（２Ｈ，ｂｒ ｍ）、２．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．１，７．３）、２．９９−３．３０（６Ｈ，ｍ）、４．７７（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、７．０５−７．０９（１Ｈ，ｍ）、７．４０（１Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．６）、８．３６（１Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝３．４）；ＭＳ（ＥＳ＋）３２２（［ＭＨ］＋）。
実施例５４
Figure 0004495686
窒素下、０℃、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の実施例８２からのエステル（１６０ｍｇ）の溶液にトルエン中１ＭのＤＩＢＡＬ（１．２ｍＬ）を一滴ずつ添加した。放置して室温に温め、３時間攪拌し、０℃に再び冷却して、メタノール（数滴）を添加し、５分間攪拌した。１ＭのＨＣｌを添加し、放置して室温に温めて、ＥｔＯＡｃで抽出し（ｘ３）、一緒にした有機抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。乾燥させ、濃縮し、残留物をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解し、−２０℃に冷却した。１ＭのＰＢｒ３（０．１５ｍＬ）を一滴ずつ添加し、放置して０℃に温め、２０分間攪拌した。モルホリン（０．２ｍＬ）を添加し、放置して室温に温め、３０分間攪拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３を添加し、ＤＣＭで抽出した（ｘ３）。乾燥させ、濃縮し、ＥｔＯＡｃで溶離するシリカでのクロマトグラフィーによって精製し、その後、Ｅｔ２Ｏ／ＭｅＯＨに溶解し、０℃に冷却し、５分間、ＨＣｌでバブリングした。濃縮し、Ｅｔ２Ｏで研和して、所望の化合物（ＨＣｌ塩）を白色の粉末として得た（７８ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ ３６０ＭＨｚ）δＨ０．９０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３）、１．０１（２Ｈ，ｍ）、１．５５（２Ｈ，ｍ）、１．６８（２Ｈ，ｍ）、２．３１（２Ｈ，ｂｒｓ）、２．５８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１５．９）、２．８９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１）、３．０４−３．２１（６Ｈ，ｍ）、３．３９（２Ｈ，ｍ）、３．７６−３．９８（６Ｈ，ｍ）、６．３４（１Ｈ，ｍ）、６．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．８）、７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６）、７．２１（２Ｈ，ｍ）、７．７０（１Ｈ，ｓ）、１１．３９（１Ｈ，ｓ）。
実施例５５
Figure 0004495686
０℃で、ＤＣＭ（１ｍＬ）中の実施例４４からのフェノール（１００ｍｇ）に、ＰＰｈ３（１１７ｍｇ）および４−（２−ヒドロキシエチル）モルホリン（５４μＬ）を、次いでアゾジカルボン酸ジエチル（７０μＬ）を一滴ずつ添加した。放置して室温に温め、２時間攪拌した。水を添加して、ＤＣＭで抽出し（ｘ３）、乾燥させ、濃縮し、９０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサンで溶離するシリカでのカラムクロマトグラフィー、次いでＨＰＬＣによって精製した。Ｅｔ２Ｏ／ＭｅＯＨに溶解し、０℃、ＨＣｌでバブリングし、濃縮し、Ｅｔ２Ｏで研和して、所望の生成物（ＨＣｌ塩）を白色の粉末として得た（３５ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ ３６０ＭＨｚ）δＨ０．９０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３）、１．０３（２Ｈ，ｍ）、１．５５（２Ｈ，ｍ）、１．６６（２Ｈ，ｍ）、２．２８（２Ｈ，ｂｒｍ）、２．５４（２Ｈ，ｍ）、２．８８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１）、３．０６−３．２０（６Ｈ，ｍ）、３．４８（４Ｈ，ｍ）、３．８０（２Ｈ，ｍ）、３．９６（２Ｈ，ｍ）、４．３６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．５）、６．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．２）、６．７５（１Ｈ，ｂｒｓ）、７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２）、７．６５（１Ｈ，ｓ）、１１．０４（１Ｈ，ｂｒｓ）。
実施例５６．
Figure 0004495686
室温で、ＤＣＭ（１ｍＬ）中の実施例４４からのフェノール（８０ｍｇ）の溶液に、ポリマー支持トリフェニルホスフィン（Ａｌｄｒｉｃｈ−１７９ｍｇ）、２−（２−ヒドロキシエチル）ピリジンおよびアゾジカルボン酸ジエチル（５６μＬ）を添加し、その混合物を一晩攪拌した。その反応混合物にメタノールを添加し、セライトのショートプラグを通して混合物を濾過して、ＨＰＬＣによって精製し、前の実施例にあるようにＨＣｌ塩を調製して、所望の生成物を白色の粉末として得た（２５ｍｇ）。）。１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ ３６０ＭＨｚ）δＨ０．９０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３）、１．００（２Ｈ，ｍ）、１．５２（２Ｈ，ｍ）、１．６４（２Ｈ，ｂｒｍ）、２．２７（２Ｈ，ｂｒｍ）、２．４７（２Ｈ，ｍ）、２．８８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１）、３．０６−３．１６（４Ｈ，ｍ）、３．４１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２）、４．３５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３）、６．６４（２Ｈ，ｍ）、６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１）、７．６３（１Ｈ，ｓ）、７．７９（１Ｈ，ｍ）、７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８）、８．３６（１Ｈ，ｍ）、８．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３）。
実施例５７
Figure 0004495686
２−（２−ヒドロキシエチル）ピリジンの代わりに１−（２−ヒドロキシエチル）−２−イミダゾリンを用いて、実施例５６にあるように調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δＨ０．９８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３）、１．２７（２Ｈ，ｍ）、１．６６（４Ｈ，ｍ）、２．３８（２Ｈ，ｂｒｍ）、２．５９（２Ｈ，ｍ）、３．０１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２）、３．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．９）、３．２０（３Ｈ，ｍ）、３．４１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４）、３．５６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１）、３．６４（２Ｈ，ｍ）、４．０６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１）、４．５８（１Ｈ，ｓ）、５．０４（１Ｈ，ｓ）、６．６２（２Ｈ，ｍ）、６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９）。
実施例５８．
Figure 0004495686
２−（２−ヒドロキシエチル）ピリジンの代わりに１−（２−ヒドロキシエチル）−２−ピロリジノンを用いて、実施例５６にあるように調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δＨ０．９７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３）、１．２７（３Ｈ，ｍ）、１．６７（３Ｈ，ｍ）、２．０１（２Ｈ，ｍ）、２．３９（２Ｈ，ｂｒｍ）、２．５９（２Ｈ，ｍ）、３．０１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２）、３．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．９）、３．２０（３Ｈ，ｍ）、３．５８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４）、３．６５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１）、４．０６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１）、４．９３（１Ｈ，ｓ）、６．６１（２Ｈ，ｍ）、６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９）。
実施例５９．
Figure 0004495686
ヨウ化ｎ−ブチルの代わりに臭化シクロヘキシルメチルを用いて、実施例２１にあるように調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δＨ０．９６（２Ｈ，ｍ）、１．２１（６Ｈ，ｍ）、１．５５（１Ｈ，ｍ）、１．６５−１．８２（６Ｈ，ｍ）、２．４１（２Ｈ，ｍ）、２．６７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．７，１６）、２．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３）、３．１９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．９）、３．２１（２Ｈ，ｍ）、４．６５（１Ｈ，ｓ）、７．１０（４Ｈ，ｍ）。
実施例６０．
Figure 0004495686
ヨウ化ｎ−ブチルの代わりに臭化シクロペンチルメチルを用いて、実施例２１にあるように調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δＨ１．２６（４Ｈ，ｍ）、１．６５−１．８２（６Ｈ，ｍ）、１．８０（２Ｈ，ｍ）、２．１５（１Ｈ，ｍ）、２．４１（２Ｈ，ｍ）、２．６７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．７，１６．２）、２．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３）、３．１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．３）、３．２３（２Ｈ，ｓ）、４．６８（１Ｈ，ｓ）、７．０９（４Ｈ，ｍ）。
実施例６１．
Figure 0004495686
臭化ｎ−プロピルの代わりに臭化シクロブチルメチルを用いて、実施例２７にあるように調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δＨ１．２５（２Ｈ，ｍ）、１．５９−１．９６（６Ｈ，ｍ）、２．０８（２Ｈ，ｍ）、２．３５（２Ｈ，ｍ）、２．５６（３Ｈ，ｍ）、３．０６−３．２０（６Ｈ，ｍ）、４．７１（１Ｈ，ｓ）、５．０２（２Ｈ，ｓ）、６．７１（２Ｈ，ｍ）、６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８）、７．３７（５Ｈ，ｍ）。
実施例６２．
Figure 0004495686
臭化ｎ−プロピルの代わりに２−ヨードプロパンを用いて、実施例２７にあるように調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δＨ１．２７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６）、１．３０（２Ｈ，ｍ）、１．６８（２Ｈ，ｍ）、２．３９（２Ｈ，ｍ）、２．５９（２Ｈ，ｍ）、３．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．９）、３．２０（３Ｈ，ｍ）、３．７０（１Ｈ，ｍ）、４．７５（１Ｈ，ｓ）、５．０２（２Ｈ，ｓ）、６．７２（２Ｈ，ｍ）、６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８）、７．３９（５Ｈ，ｍ）。
実施例６３．［１１−エンド］［６Ｓ／Ｒ，９Ｒ／Ｓ，１１Ｒ／Ｓ］２’，３’，４’，５，５’，６，７，８，９，１０−デカヒドロ−２−ベンジルオキシ−スピロ［６，９−メタノベンゾシクロオクテン−１１，３’−｛４’，４’−スピロブト−２’’−エン［１’，２’，５’］チアジアゾール］｝−１’，１’−ジオキシド
Figure 0004495686
段階１
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の実施例２６、段階２からのニトリル（０．４１ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）の溶液にクロロトリメチルシラン（０．１６３ｍＬ、１．２９ｍｍｏｌ）を添加した。その溶液を冷却（−４０℃）し、ジエチルエーテル中の臭化アリルマグネシウム（１Ｍ、４ｍＬ、３．１ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を１５分間、−４０℃で攪拌し、その後、３０分間、室温に温めた。溶液を酢酸エチルと炭酸カリウム水溶液の間で分配し、有機相を乾燥させて（ＭｇＳＯ４）、蒸発乾固させた。残留物を１００％酢酸エチルで溶離するシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、［１１−エンド］−１１−アリル−１１−アミノ−２−（ベンジルオキシ）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−メタノベンゾ［ａ］［８］アヌレン（１０４ｍｇ）を第一溶離化合物として得、その後、酢酸エチル中１０％メタノールおよび０．４％のアンモニア水での溶離によって、［１１−エンド］−１１−［４−アミノヘプタ−１，６−ジエン−４−イル］−１１−アミノ−２−（ベンジルオキシ）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−メタノベンゾ［ａ］［８］アヌレン（１１７ｍｇ）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ４０３（Ｍ＋Ｈ）。
段階２
ピリジン（０．５ｍＬ）中の段階１の第二生成物（１１７ｍｇ）およびスルファミド（１２０ｍｇ）の溶液を０．５時間、１２０℃で加熱した。溶液を蒸発乾固させ、残留物を酢酸エチルと０．２Ｍの塩酸水溶液の間で分配した。有機相を飽和ブラインで洗浄し、乾燥させて（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残留物をＤＣＭに溶解し、シリカゲルでのクロマトグラフィー（イソヘキサン中１０％の酢酸エチルで溶離する）によって精製して、［１１−エンド］［６Ｓ／Ｒ，９Ｒ／Ｓ，１１Ｒ／Ｓ］２’，３’，４’，５，５’，６，７，８，９，１０−デカヒドロ−４’，４’−ジアリル−２−ベンジルオキシ−スピロ［６，９−メタノベンゾシクロオクテン−１１，３’−［１，２，５］チアジアゾール］−１’，１’−ジオキシドを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．４２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚおよび６．６Ｈｚ）、１．７３（２Ｈ，ｍ）、２．５３−２．６０（４Ｈ，ｍ）、２．６５−２．７１（２Ｈ，ｍ）、２．７７−２．８０（２Ｈ，ｍ）、３．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ）、３．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ）、４．５１（１Ｈ，ｓ）、４．７９（１Ｈ，ｓ）、５．０２（２Ｈ，ｓ）、５．２１（４Ｈ，ｍ）、５．９８−６．１０（２Ｈ，ｍ）、６．７２（２Ｈ，ｍ）、６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．３０−７．４４（５Ｈ，ｍ）。
ＭＳ ｍ／ｚ ４６５（Ｍ＋Ｈ）。
段階３
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の段階２の生成物（２４ｍｇ）の溶液に、二塩化ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）ベンジリデンルテニウム（ＩＶ）（グラブ（Ｇｒｕｂｂ）触媒、４ｍｇ）を添加した。その溶液を１時間、室温で攪拌した後、溶媒を真空下で除去し、残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（イソヘキサン中１０％、次いで２５％の酢酸エチルで溶離する）によって精製して、表題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）、１．７５（２Ｈ，ｍ）、２．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ）、２．６６−２．７２（５Ｈ，ｍ）、２．８０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚおよび２．３Ｈｚ）、３．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ）、３．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）、４．８５（１Ｈ，ｓ）、５．００（２Ｈ，ｓ）、５．０２（１Ｈ，ｓ）、５．７５（２Ｈ，ｓ）、６．６９（２Ｈ，ｍ）、６．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．２９−７．４２（５Ｈ，ｍ）。
実施例６４、６６、６８から７３、７５、７８、７９、９７から１０２、１０９、１１９から１２６および１３０から１３９
モルホリンの代わりに適切なアミン（４当量）およびフーニッヒ（Ｈｕｎｉｇ）塩基（５当量）を用い、実施例５４の方法によって、対応するアリルアルコールから表１中の化合物を調製した。アリルアルコールは、実施例２７における適切なハロゲン化アルキルを用い、実施例２７、４４、５１、８０、８１、８２および５４（第一段階）の逐次的手順によって得た。
Figure 0004495686
Figure 0004495686
Figure 0004495686
Figure 0004495686
＊−実施例７３についてのＮＭＲデータ−１Ｈ−ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）δＨ１．１０（２Ｈ，ｍ）、１．６７−２．０９（１２Ｈ，ｍ）、２．３１（２Ｈ，ｂｒｓ）、２．５７（４Ｈ，ｍ）、２．９８（４Ｈ，ｍ）、３．２１（４Ｈ，ｍ）、３．５２（２Ｈ，ｂｒｍ）、３．９０（２Ｈ，ｂｒｍ）、６．３０（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．５，１５．７）、６．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．９）、７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６）、７．１９（２Ｈ，ｍ）、７．４４（１Ｈ，ｓ）、１０．７５（１Ｈ，ｓ）。
＊＊−アリルアルコール前駆物質−実施例８９。実施例７５についてのＮＭＲデータ−１Ｈ−ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）δＨ１．０３（２Ｈ，ｍ）、１．６９（２Ｈ，ｍ）、１．８６（２Ｈ，ｂｒｍ）、２．０４（２Ｈ，ｂｒｍ）、２．３７（２Ｈ，ｂｒｓ）、２．６０（３Ｈ，ｍ）、２．９７（２Ｈ，ｂｒｍ）、３．１８（２Ｈ，ｍ）、３．４６（２Ｈ，ｓ）、３．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２）、３．８４（２Ｈ，ｍ）、４．０２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．７）、６．３２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝５．６，１５．９）、６．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．６）、７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６）、７．２２（２Ｈ，ｍ）、８．０２（１Ｈ，ｓ）、１０．６７（１Ｈ，ｓ）。
＊＊＊−アミンの代わりに３−メルカプト−４−メチル−１，２，４−トリアゾールを用いる。
実施例６５
Figure 0004495686
窒素下、−７０℃に冷却したＴＨＦ（１２００ｍＬ）中の実施例２６、段階３ａからのジアミン（２０ｇ）に、ＴＨＦ（７０ｍＬ）中の無水トリフルオロ酢酸（９．２ｍＬ）の溶液を一滴ずつ（１５分かけて）添加した。その反応混合物を放置して、一晩室温に温め、その後、濃縮して、淡黄色の泡沫を得、それをＴＨＦ（２５０ｍＬ）に溶解し、窒素下で０℃に冷却して、ＴＨＦ中１Ｍのボラン（１８０ｍＬ）を滴下して処理した。１０分後、反応混合物を放置して室温に温め、３０分間攪拌した後、加熱して２時間還流させた。反応混合物を０℃に再び冷却し、５ＭのＨＣｌ（５０ｍＬ）を一滴ずつ添加して、１５分間攪拌し、その後、４ＭのＮａＯＨで塩基性化した。その混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（ｘ３）、水およびブラインで洗浄して、乾燥させ、蒸発させた。２〜４〜８％ＭｅＯＨ：ＤＣＭで溶離するシリカでのカラムクロマトグラフィーによって、淡黄色の油（１６ｇ）を得た。これをピリジン（２００ｍＬ）に溶解して、スルファミド（１６ｇ）を添加し、その反応混合物を加熱して、６時間還流させた。反応混合物を濃縮し、その後、ＤＣＭおよび１ＭのＨＣｌを添加し、その混合物を３０分間激しく攪拌した。層を分離し、水性層をＤＣＭで再び抽出した（４×）。ＤＣＭ層を乾燥させて、濃縮し、トルエンと共沸させた。９０％ＤＣＭ：ヘキサン、次いでＤＣＭで溶離するシリカでのカラムクロマトグラフィーによって、所望の生成物を白色の泡沫として得た（１１．５ｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．３４（２Ｈ，ｍ）、１．７０（２Ｈ，ｍ）、２．４１（２Ｈ，ｍ）、２．６２（２Ｈ，ｍ）、３．１１（２Ｈ，ｄＪ＝１５．９）、３．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．９）、３．４２（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝９．３，１３．３）、３．６７（２Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝２．２，８．７）、４．７６（１Ｈ，ｓ）、５．０２（２Ｈ，ｓ）、６．７２（２Ｈ，ｍ）、６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８）、７．３７（５Ｈ，ｍ）。
実施例６７．［１１−エンド］２−ベンジルオキシ−２’，３’，４’，５，５’，６，７，８，９，１０−デカヒドロ−５’−プロピルスピロ［６，９−メタノベンゾシクロオクテン−１１，３’−［１，２，５］チアジアゾール］−１’，１’−ジオキシド
Figure 0004495686
段階１
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の実施例２６、段階２からのニトリル（０．３８４ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、臭化アリルマグネシウム（ジエチルエーテル中１Ｍ、２．４ｍＬ）を添加した。その溶液の反応を飽和塩化アンモニウムの添加によって停止させ、生成物を酢酸エチル中に抽出した。乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空下で除去した後、残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（イソヘキサン中３０％の酢酸エチルで溶離する）によって精製して、［１１−エンド］−１１−アリル−１１−アミノ−２−（ベンジルオキシ）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−メタノベンゾ［ａ］［８］アヌレンを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．２４（２Ｈ，ｍ）、１．７７（２Ｈ，ｍ）、２．００（２Ｈ，ｍ）、２．２２（２Ｈ，ｄ Ｊ ７．５Ｈｚ）、２．５５（２Ｈ，ｍ）、３．１８（１Ｈ，ｄ Ｊ １６．２Ｈｚ）、３．２３（１Ｈ，ｄ Ｊ １６．２Ｈｚ）、５．０１（２Ｈ，ｓ）、５．１４（２Ｈ，ｍ）、５．９２（１Ｈ，ｍ）、６．６９（１Ｈ，ｄｄ Ｊ ８．２Ｈｚおよび２．６Ｈｚ）、６．７４（１Ｈ，ｄ Ｊ ２．４Ｈｚ）、６．９９（１Ｈ，ｄ Ｊ ８．２Ｈｚ）、７．２８−７．４３（５Ｈ，ｍ）。
ＨＣｌエーテル溶液を添加し、蒸発させて油にすることによって、その塩酸塩を生成した。
段階２
−８０℃で、メタノール：ＤＣＭ（１：１）の混合物中の段階１からの塩酸塩（２２８ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の溶液を、永続的な青色が生じるまで、オゾン分解した。酸素および窒素でその溶液をパージした後、硫化ジメチル（０．５ｍＬ）を添加し、溶液を２時間、室温に温めた。残留物にプロピルアミン（０．２ｍＬ）およびＤＣＭ（１０ｍＬ）を添加し、１５分後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．５１ｇ）を添加した。その溶液を室温で２時間攪拌した後、溶媒を蒸発によって除去し、残留物を酢酸エチルとＫ２ＣＯ３水溶液の間で分配した。有機相を乾燥させ、蒸発させ、残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１０％、２０％、３０％の漸増濃度のメタノール：アンモニア水：ＤＣＭ（１０：０．４：９０）の混合物で溶離する）によって、［１１−エンド］−１１−（２−（プロピルアミノ）エチル）−１１−アミノ−２−（ベンジルオキシ）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−メタノベンゾ［ａ］［８］アヌレンを得た。
段階３
段階２からの生成物（３６ｍｇ）およびスルファミド（４２ｍｇ）を１２０℃で８時間、ピリジン（０．５ｍＬ）中で加熱した。その溶液を真空下で蒸発させて、溶媒を除去し、ＤＣＭに溶解した残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（イソヘキサン中０、１０％、２０％の漸増濃度の酢酸エチルで溶離する）に付した。生成物を蒸発させ、残留物をジエチルエーテルから結晶化して、表題生成物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ０．９５（３Ｈ，ｔ Ｊ ７．４Ｈｚ）、１．２７（２Ｈ，ｄ Ｊ ８．８Ｈｚ）、１．６２（２Ｈ，ｑ Ｊ ７．４Ｈｚ）、１．６８（２Ｈ，ｍ）、１．７５（２Ｈ，ｔ Ｊ ５．９Ｈｚ）、２．４１（１Ｈ，ｍ）、２．４５−２．５２（３Ｈ，ｍ）、３．０４（２Ｈ，ｔｄ Ｊ ７．０Ｈｚおよび２．８Ｈｚ）、３．３３（２Ｈ，ｍ）、３．３８（１Ｈ，ｄ Ｊ １５．８Ｈｚ）、３．４７（１Ｈ，ｄｍ Ｊ １５．１Ｈｚ）、４．１（１Ｈ，ｓ）、５．０２（２Ｈ，ｓ）、６．６８（１Ｈ，ｄｄ Ｊ ８．４Ｈｚおよび２．６Ｈｚ）、６．７（１Ｈ，ｄ Ｊ ２．１Ｈｚ）、６．９６（１Ｈ，ｄ Ｊ ８．１Ｈｚ）、７．３１−７．４４（５Ｈ，ｍ）。ＭＳ ｍ／ｚ ４４１（Ｍ＋Ｈ）。
実施例７４．
Figure 0004495686
実施例５４の方法によって、実施例８９からのアリルアルコールから調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）δＨ１．３４（２Ｈ，ｍ）、１．６８（４Ｈ，ｍ）、１．８４−２．０４（５Ｈ，ｂｒｍ）、２．４４（２Ｈ，ｍ）、２．６６（２Ｈ，ｍ）、３．０４−３．２３（６Ｈ，ｍ）、３．４３（２Ｈ，ｓ）、３．６８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．７）、４．７７（１Ｈ，ｂｒｓ）、６．２２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝５．６，１５．９）、６．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．８）、７．０２−７．１５（３Ｈ，ｍ）。
実施例７６．
Figure 0004495686
モルホリンの代わりに２−アザ−５−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタンを用い、実施例５４の方法によって、実施例８９からのアリルアルコールから調製し、ジアステレオ異性体の混合物として分離した。ＭＳ（ＥＳ＋）４９８，ＭＨ＋。
実施例７７．
Figure 0004495686
実施例５４からのＨＣｌ塩（２５０ｍｇ）をＥｔＯＨに溶解して、パールマン触媒（５０ｍｇ）を添加し、その混合物を４時間、５０ｐｓｉで水素化分解した。混合物を濾過して、濃縮し、エーテルで研和して、所望の生成物を白色の粉末として得た（２１０ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）δＨ０．９０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３）、１．０２（２Ｈ，ｍ）、１．５５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝１２．８）、１．６６（２Ｈ，ｍ）、１．９９（２Ｈ，ｂｒｍ）、２．３０（２Ｈ，ｂｒｍ）、２．５５（４Ｈ，ｍ）、３．０３−３．１９（８Ｈ，ｍ）、３．０４−３．２１（６Ｈ，ｍ）、３．３９（３Ｈ，ｍ）、３．８０−３．９０（３Ｈ，ｍ）、６．９３−７．０３（３Ｈ，ｍ）、７．６５（１Ｈ，ｓ）、１１．０９（１Ｈ，ｓ）。
実施例８０．
Figure 0004495686
窒素下、０℃で、ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の実施例５１からのエステル（２．４ｇ）の溶液に、トルエン中１ＭのＤＩＢＡＬ（２５ｍＬ）を一滴ずつ添加した。その反応混合物を放置して室温に温め、３時間攪拌した後、メタノール（数滴）を添加し、次いで１ＭのＨＣｌ（１０ｍＬ）を添加した。その混合物を２０分間攪拌し、その後、ＥｔＯＡｃで抽出し（ｘ３）、一緒にした抽出物を飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、乾燥させて、蒸発させた。エーテルでの研和によって、所望の生成物を白色の粉末として得た（２．１ｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δＨ０．９８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６）、１．２６（２Ｈ，ｍ）、１．６７（４Ｈ，ｍ）、２．４１（２Ｈ，ｂｒｓ）、２．６８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．９，１４．５）、３．０１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２）、３．１５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，１４．４）、３．２１（２Ｈ，ｓ）、４．６５（３Ｈ，ｍ）、７．１０（３Ｈ，ｍ）。
実施例８１．
Figure 0004495686
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の実施例８０からのベンジルアルコール（２．０８ｇ）の溶液に、ＰＤＣ（３．３ｇ）を一度に添加し、その反応混合物を室温で一晩攪拌した。ＤＣＭ、次いでＥｔＯＡｃで溶離しながら、シリカのパッドを通して濾過し、その後、蒸発させることによって、所望の生成物を白色の泡沫として得た（１．８４ｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δＨ０．９８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６）、１．２４（２Ｈ，ｍ）、１．６５（２Ｈ，ｍ）、１．７３（２Ｈ，ｍ）、２．４８（２Ｈ，ｂｒｓ）、２．８０（２Ｈ，ｍ）、３．０３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２）、３．２４（４Ｈ，ｍ）、４．８９（１Ｈ，ｓ）、７．２７（１Ｈ，ｍ）、７．６２（２Ｈ，ｍ）、９．９６（１Ｈ，ｓ）。
実施例８２．
Figure 0004495686
室温で、ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の実施例８１からのアルデヒド（３．４ｇ）およびジエチルホスホノ酢酸メチル（５．４ｍＬ）の溶液に、ＬｉＯＨ（０．７ｇ）を一度に添加し、その混合物を一晩攪拌した。１ＭのＨＣｌを添加して、ＥｔＯＡｃで抽出し（ｘ３）、その後、一緒にした有機抽出物を水およびブラインで洗浄して、乾燥させ、濃縮した。その粗生成物を、１〜２％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭで溶離するシリカでのクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を白色の泡沫として得た（３．２５ｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δＨ０．９８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６）、１．２７（２Ｈ，ｍ）、１．６６（４Ｈ，ｍ）、２．４４（２Ｈ，ｂｒｍ）、２．７０（２Ｈ，ｍ）、３．０２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４）、３．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．６）、３．２１（２Ｈ，ｓ）、３．８０（３Ｈ，ｓ）、４．７０（１Ｈ，ｓ）、６．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６）、７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７）、７．２６（２Ｈ，ｍ）、７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６）。
実施例８３．
Figure 0004495686
実施例６５からのベンジルエーテルを実施例４４の手順によって脱保護して、所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）δＨ１．０６（２Ｈ，ｍ）、１．６５（２Ｈ，ｍ）、２．２９（２Ｈ，ｍ）、２．４２（２Ｈ，ｍ）、３．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．６）、３．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．６）、３．４３（２Ｈ，ｓ）、３．９９（２Ｈ，ｂｒｑ，Ｊ＝９．６）、６．４７（２Ｈ，ｍ）、６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８）、７．９３（１Ｈ，ｓ）、９．０２（１Ｈ，ｓ）。
実施例８４．
Figure 0004495686
実施例５１、段階１の手順によって、実施例８３からのフェノールから調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）δＨ０．９９（２Ｈ，ｍ）、１．７１（２Ｈ，ｍ）、２．３８（２Ｈ，ｂｒｍ）、２．６９（２Ｈ，ｍ）、３．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．７）、３．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．７）、３．４６（２Ｈ，ｓ）、４．０２（２Ｈ，ｂｒｑ，Ｊ＝９．６）、７．１８−７．３１（３Ｈ，ｍ）、８．０４（１Ｈ，ｓ）。
実施例８５．
Figure 0004495686
実施例５１、段階２の手順によって、実施例８４からのトリフレートから調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δＨ１．２８（２Ｈ，ｍ）、１．７２（２Ｈ，ｍ）、２．４８（２Ｈ，ｂｒｍ）、２．７８（２Ｈ，ｍ）、３．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．４）、３．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．４）、３．４３（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝９．５，１１．１）、３．６８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．７）、３．９０（３Ｈ，ｓ）、４．７９（１Ｈ，ｓ）、７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３）、７．７８（２Ｈ，ｍ）。
実施例８６．
Figure 0004495686
実施例８０の手順によって、実施例８５からのエステルから調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δＨ１．３５（２Ｈ，ｍ）、１．７１（２Ｈ，ｍ）、２．４３（２Ｈ，ｂｒｍ）、２．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．１）、２．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．１）、３．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．９）、３．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．９）、３．４３（２Ｈ，ｓ）、３．６９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．７）、４．６５（２Ｈ，ｂｒｓ）、４．７３（１Ｈ，ｓ）、７．１０（３Ｈ，ｍ）。
実施例８７．
Figure 0004495686
実施例８１の手順によって、実施例８６からのベンジルアルコールから調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δＨ１．２７（２Ｈ，ｍ）、１．７４（２Ｈ，ｍ）、２．５０（２Ｈ，ｂｒｍ）、２．８２（２Ｈ，ｍ）、３．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．９）、３．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．９）、３．４５（１Ｈ，Ａｂｑ，Ｊ＝９．４，１１．５）、３．６９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．７）、４．７９（２Ｈ，ｓ）、７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６）、７．６４（２Ｈ，ｍ）、９．９６（１Ｈ，ｓ）。
実施例８８．
Figure 0004495686
実施例８２の手順によって、実施例８７からのアルデヒドから調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δＨ１．３０（２Ｈ，ｍ）、１．７３（２Ｈ，ｍ）、２．４６（２Ｈ，ｂｒｍ）、２．７２（２Ｈ，ｍ）、３．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．９）、３．４４（２Ｈ，ｓ）、３．６８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．７）、３．８０（３Ｈ，ｓ）、４．６５（２Ｈ，ｂｒｓ）、４．８０（１Ｈ，ｓ）、６．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６）、７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７）、７．２７（２Ｈ，ｍ）、７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６）。
実施例８９．
Figure 0004495686
実施例５４、段階１の手順によって、実施例８８からのエステルから調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δＨ１．３１（２Ｈ，ｍ）、１．７０（２Ｈ，ｍ）、２．４４（２Ｈ，ｂｒｍ）、２．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．９，７．７）、２．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．８，７．７）、３．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．１）、３．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１）、３．４３（２Ｈ，ｓ）、３．６８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．７）、４．３１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１）、４．７８（１Ｈ，ｓ）、６．３４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝５．７，１５．９）、６．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．８）、７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７）、７．１１（１Ｈ，ｓ）、７．１６（１Ｈ，ｍ）。
実施例９０．
Figure 0004495686
ＥｔＯＨ（２ｍＬ）中の実施例８７からのアルデヒド（６０ｍｇ）の溶液に、塩酸ヒドロキシルアミン（３２ｍｇ）および酢酸ナトリウム（３８ｍｇ）を添加し、その混合物を加熱して２時間還流させた。混合物を蒸発乾固させて、水を添加し、その後、ＤＣＭで抽出した（ｘ３）。乾燥させて、濃縮し、その後、エーテル／ヘキサンで研和することによって、所望の生成物を白色の粉末として得た（３２ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）δＨ１．０８（２Ｈ，ｂｒｍ）、１．６９（２Ｈ，ｂｒｍ）、２．３８（２Ｈ，ｂｒｍ）、２．５９（２Ｈ，ｂｒｍ）、３．２０（２Ｈ，ｂｒｍ）、３．４４（２Ｈ，ｂｒｍ）、３．９４（２Ｈ，ｂｒｍ）、７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３）、７．３０（２Ｈ，ｍ）、７．８０（１Ｈ，ｓ）、８．０３（１Ｈ，ｓ）、１０．８５（１Ｈ，ｓ）。
実施例９１．
Figure 0004495686
塩酸ヒドロキシルアミンの代わりに塩酸Ｏ−エチルヒドロキシルアミンを用いて、実施例９０にあるように調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δＨ１．３３（５Ｈ，ｍ）、１．７１（２Ｈ，ｍ）、２．４５（２Ｈ，ｂｒｍ）、２．７２（２Ｈ，ｍ）、３．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６）、３．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６）、３．４３（２Ｈ，ｓ）、３．６８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．７）、４．２１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１）、４．９０（１Ｈ，ｓ）、７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３）、７．３０（２Ｈ，ｍ）、８．０２（１Ｈ，ｓ）。
実施例９２から９５．
Figure 0004495686
下の表３の化合物は、次の手順によって調製した。水素化ナトリウム（油中６０％分散液、１２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を、室温で、乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ）中の実施例２６からの非置換環状スルファミド（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、一度に添加した。室温で９０分後、適切な臭化ベンジル（０．３ｍｍｏｌ）を添加し、室温で一晩攪拌し続けた。水で反応を停止させて、酢酸エチルと水の間で分配し、水性層を酢酸エチルで抽出した（ｘ２）。一緒にした抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。残留物を、１０→２０→３０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するシリカでのクロマトグラフィーによって精製して、表に示すＮ−ベンジル化環状スルファミドを得た。
Figure 0004495686
 ＊−実施例９４についてのＮＭＲデータ−δ（１Ｈ、４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）１．１６−１．２８（２Ｈ，ｍ）、１．５２−１．５７（２Ｈ，ｍ）、２．３１−２．３７（２Ｈ，ｍ）、２．５６−２．６４（２Ｈ，ｍ）、３．０４−３．２０（４Ｈ，ｍ）、４．１８（２Ｈ，ｂｒ ｓ）、４．８１（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、５．０１（２Ｈ，ｂｒ ｓ）、６．７０−６．７３（２Ｈ，ｍ）、６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８）、７．３０−７．４２（９Ｈ，ｍ）。
実施例９６．
Figure 0004495686
乾燥ＤＣＭ中の実施例２６からの非置換環状スルファミド（５００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、ベンゼンボロン酸（３２０ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）、酢酸銅（ＩＩ）（３５５ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）およびホスファゼン塩基Ｐ４−ｔ−Ｂｕ（ヘキサン中１．０Ｍ、２．６ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）及び４Ａシーブ（１ｇ）の溶液／懸濁液を３日間、空気下、室温で攪拌した。アンモニアメタノール溶液（２Ｍ、５ｍＬ）で反応を停止させ、その後、ジクロロメタンで洗浄しながら、Ｈｙｆｌｏ（商標）を通して濾過した。濾液を蒸発させ、残留物を２４％酢酸エチル／ジクロロメタンで溶離するシリカでのクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−フェニル環状スルファミド（８６ｍｇ、１４％）を固体として得た。δ（１Ｈ、３６０ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ） １．１０−１．２（２Ｈ，ｍ）、１．７７−１．８０（２Ｈ，ｍ）、２．４５−２．６０（４Ｈ，ｍ）、３．１４−３．２４（２Ｈ，ｍ）、３．７４（２Ｈ，ｂｒ ｓ）、５．０５（２Ｈ，ｂｒ ｓ）、６．７２−６．８１（２Ｈ，ｍ）、７．０１−７．０９（２Ｈ，ｍ）、７．１９−７．２１（２Ｈ，ｍ）、７．３２−７．４５（７Ｈ，ｍ）、８．２９（１Ｈ，ｂｒ ｓ）；ＭＳ（ＥＳ＋）４６１（［ＭＨ］＋）。
実施例１０３．
Figure 0004495686
ＴＨＦ（２ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の実施例８８からのエステル（８０ｍｇ）の溶液にＮａＯＨ（２２ｍｇ）を添加し、その後、その反応混合物を加熱して、２時間還流させた。１ＭのＨＣｌを添加し、ＤＣＭで抽出して（ｘ３）、乾燥させ、濃縮した。エーテルでの研和によって、所望の生成物を白色の粉末として得た（４１ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）δＨ１．０１（２Ｈ，ｍ）、１．７０（２Ｈ，ｍ）、２．３６（２Ｈ，ｂｒｍ）、２．６２（２Ｈ，ｍ）、３．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．７）、３．４６（２Ｈ，ｓ）、４．０２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝９．５）、６．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．９）、７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７）、７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８）、７．４３（１Ｈ，ｓ）、７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．９）、８．０２（１Ｈ，ｓ）、１２．２６（１Ｈ，ｓ）。
実施例１０４．
Figure 0004495686
ＴＨＦ（２ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の実施例８５からのエステル（５０ｍｇ）にＮａＯＨ（１４ｍｇ）を添加し、その反応混合物を加熱して、２時間還流させた。１ＭのＨＣｌを添加し、ＤＣＭで抽出した（ｘ３）。乾燥させ、濃縮し、その後、ヘキサンで研和して、所望の生成物を白色の粉末として得た（２４ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）δＨ１．０１（２Ｈ，ｍ）、１．７０（２Ｈ，ｍ）、２．３６（２Ｈ，ｂｒｍ）、２．６８（２Ｈ，ｂｒｍ）、３．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．７）、３．４７（２Ｈ，ｓ）、４．０２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝９．６）、７．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２）、７．６９（２Ｈ，ｍ）、８．０４（１Ｈ，ｓ）、１２．７４（１Ｈ，ｓ）。
実施例１０５．
Figure 0004495686
段階１：
ＤＣＭ（４０ｍＬ）中の実施例４３、段階３からのＭＯＭ保護２−ブロモエトキシ誘導体（１．３２４ｇ）の溶液にＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。その反応混合物を室温で３時間攪拌し、濃縮し、残留物をＤＣＭと炭酸水素ナトリウム飽和溶液の間で分配した。水性層をＤＣＭで抽出して（ｘ２）、一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させて（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。残留物を１０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、脱保護スルファミド（０．９５７ｇ、７９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δＨ１．３３（２Ｈ，ｍ）、１．７０（２Ｈ，ｍ）、２．４３（２Ｈ，ｍ）、２．６３（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１５．８，７．９）、３．１６（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．９，３２．９）、３．４３（２Ｈ，ｍ）、３．６３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３）、３．６７（２Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝２．４，８．７）、４．２６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３）、４．６７（１Ｈ，ｓ）、６．６６（２Ｈ，ｍ）、６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８）。
段階２：
アセトニトリル（１ｍＬ）中の段階１からの臭化物（５０ｍｇ）、フーニッヒ塩基（４０ｍｇ）およびトリフルオロメチルピペリジン（３２ｍｇ）の溶液をマイクロ波反応器内で、１０分間、１８０℃で加熱した。その混合物を濃縮し、生成物を３０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製し、その後、塩酸塩に転化させた（３２ｍｇ、５２％）。１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＭｅＯＨ）δＨ１．２０（２Ｈ，ｍ）、１．７３（２Ｈ，ｍ）、１．９２（２Ｈ，ｍ）、２．２０（２Ｈ，ｍ）、２．４２（２Ｈ，ｍ）、２．６１（３Ｈ，ｍ）、３．１４−３．５１（６Ｈ，ｍ）、３．５９（２Ｈ，ｍ）、３．７８（２Ｈ，ｍ）、３．８５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝９．２）、４．３４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８）、６．７６（２Ｈ，ｍ）、７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１）。ＭＳ（ＥＳ＋）５５６，ＭＨ＋。
実施例１０６．
Figure 0004495686
ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の実施例８８からのアルケン（３００ｍｇ）と１０％パラジウム／炭素（５０ｍｇ）の混合物を２．５時間、水素化分解した。濾過して、濃縮し、２０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサンで溶離しながらシリカのショートプラグを通して、所望の生成物をゴム状の固体として得た（２７０ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δＨ１．２９（２Ｈ，ｍ）、１．７０（２Ｈ，ｍ）、２．４３（２Ｈ，ｂｒｍ）、２．５８−２．６９（４Ｈ，ｍ）、２．８８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６）、３．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．４）、３．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．４）、３．４３（１Ｈ，ｓ）、３．６８（５Ｈ，ｍ）、４．８３（１Ｈ，ｓ）、６．９１−７．０１（３Ｈ，ｍ）。
実施例１０７
Figure 0004495686
−２０℃に冷却したＤＣＭ（２ｍＬ）中の実施例８６からのベンジルアルコール（７０ｍｇ）の溶液に、ＤＣＭ（９０μＬ）中１ＭのＰＢｒ３を一滴ずつ添加した。放置して０℃に温め、１時間攪拌して、モルホリン（０．５ｍＬ）を添加し、その後、放置して、攪拌しながら、２時間、室温に温めた。ＮａＨＣＯ３飽和水溶液を添加し、ＤＣＭで抽出して（ｘ３）、乾燥させ、濃縮した。８０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサンで溶離するシリカでのカラムクロマトグラフィー、次いで実施例５４にあるようなＨＣｌ塩の生成によって、所望の生成物を白色の粉末として得た（３２ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）δＨ１．０３（２Ｈ，ｍ）、１．７０（２Ｈ，ｍ）、２．３８（２Ｈ，ｂｒｍ）、２．５８（２Ｈ，ｍ）、３．０４（２Ｈ，ｍ）、３．２０（４Ｈ，ｍ）、３．４７（２Ｈ，ｓ）、３．７５（２Ｈ，ｂｒｍ）、３．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．２）、４．０２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝９．２）、４．２４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９）、７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８）、７．３０（２Ｈ，ｍ）、８．０２（１Ｈ，ｓ）、１０．８０（１Ｈ，ｓ）。
実施例１０８．
Figure 0004495686
ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の実施例１０３からのケイ皮酸（３００ｍｇ）と１０％パラジウム／炭素（３０ｍｇ）の混合物を２時間、水素化分解した。濾過し、濃縮して、所望の生成物を白色の泡沫として得た（１８５ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）δＨ１．０４（２Ｈ，ｍ）、１．６６（２Ｈ，ｍ）、２．３３（２Ｈ，ｂｒｍ）、２．５１（４Ｈ，ｂｒｍ）、２．７４（２Ｈ，ｍ）、３．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．４）、３．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．４）、３．４４（２Ｈ，ｓ）、４．００（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝９．０）、６．９６（３Ｈ，ｍ）、７．７６（１Ｈ，ｓ）、１１．７７（１Ｈ，ｂｒｓ）。
実施例１１０から１１６．
４−トリフルオロメチルピペリジンの代わりに適当なアミンを用い、実施例１０５の手順によって表２中の化合物を調製し、質量志向型分取ＨＰＬＣによって精製した。
Figure 0004495686
Figure 0004495686
実施例１１７．Ｎ−シクロブチル−Ｎ’−（（１Ｒ／Ｓ，１０Ｓ／Ｒ，１３Ｒ／Ｓ）−５−｛３−［４−（トリフルオロメチル）−１−ピペリジニル］プロピル｝トリシクロ［８．２．１．０３，８］トリデカ−３，５，７−トリエン−１３−イル）スルファミド
Figure 0004495686
段階１ ３−（１３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−トリシクロ［８．２．１．０３，８］トリデカ−３（８），４，６−トリエン−５−イル）−プロピオン酸メチルエステル
エタノール（３０ｍＬ）中の３−（１３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−トリシクロ［８．２．１．０３，８］トリデカ−３（８），４，６−トリエン−５−イル）−アクリル酸メチルエステル（３００ｍｇ、０．８０９ｍｍｏｌ、実施例３２、段階３で調製したもの）および２０％水酸化パラジウム／炭素（３０ｍｇ）を水素１気圧のもと、室温で１８時間攪拌した。セライトを通してその混合物を濾過し、濾液を濃縮して、無色の油２８５ｍｇ（９４％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、６．９０（２Ｈ，ｍ）、４．９７（１Ｈ，ｍ）、４．０３（１Ｈ，ｍ）、３．６７（３Ｈ，ｓ）、２．９９（２Ｈ，ｍ）、２．８９（２Ｈ，ｍ）、２．５５−２．６２（４Ｈ，ｍ）、２．４８（２Ｈ，ｍ）、１．７１（２Ｈ，ｍ）、１．４７（９Ｈ，ｓ）、１．１９（２Ｈ，ｍ）。
段階２［５−（３−オキソ−プロピル）−トリシクロ［８．２．１．０３，８］トリデカ−３（８），４，６−トリエン−１３−イル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
―７０℃未満に反応温度を維持しながら、トルエン（８ｍＬ）中の段階１の生成物（２９０ｍｇ、０．７７７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（トルエン中１Ｍ、８５５μＬ、０．８５５ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。−７８℃で２時間攪拌した後、さらにＤＩＢＡＬ−Ｈ（７７μＬ）を添加し、さらに２時間、−７８℃で攪拌し続けた。その混合物の反応を−７８℃でメタノールによって停止させ、放置して室温に温めて、酢酸エチルと１ＮのＨＣｌの間に分散させた。有機相を炭酸水素ナトリウム溶液（飽和）、ブラインで洗浄して、乾燥させ、濃縮して、無色の油を得た。ＮＭＲによる分析が〜１５％の出発エステルの存在を示したので、生成物をさらに、上に記載したように、−７８℃で２時間、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（１２２μＬ）で処理した。その粗生成物を５：１のイソヘキサン−酢酸エチルで溶離するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、無色の油１４９ｍｇ（５６％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３６０ＭＨｚ）δ９．８１（１Ｈ，ｓ）、７．００（１Ｈ，ｍ）、６．９０（２Ｈ，ｍ）、４．９７（１Ｈ，ｍ）、４．０４（１Ｈ，ｍ）、２．８６−３．０３（４Ｈ，ｍ）、２．７５（２Ｈ，ｍ）、２．４５−２．６３（４Ｈ，ｍ）、１．７１（２Ｈ，ｍ）、１．４７（９Ｈ，ｓ）、１．１９（２Ｈ，ｍ）。
段階３ ｛５−［３−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−トリシクロ［８．２．１．０３，８］トリデカ−３（８），４，６−トリエン−１３−イル｝−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
メタノール（１５ｍＬ）中の段階２からの生成物（１４０ｍｇ、０．４０８ｍｍｏｌ）、塩酸４−トリフルオロメチルピペリジン（７８ｍｇ、０．４０８ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（７７ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を室温で１８時間攪拌した。その混合物の反応を水、次いで炭酸水素ナトリウム溶液（飽和）で停止させた。生成物をＤＣＭで抽出し、有機相を乾燥させて、濃縮した。その粗生成物を、ＭｅＯＨ中４０：１のＤＣＭ−２ＭのＮＨ３で溶離するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、無色の油を得た。その生成物を、７：１のイソヘキサン−酢酸エチルで溶離するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって再び精製して、無色の油８７ｍｇ（４４％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、６．８９（２Ｈ，ｍ）、４．９８（１Ｈ，ｍ）、４．０２（１Ｈ，ｍ）、２．９５−３．０２（４Ｈ，ｍ）、２．４５−２．６２（６Ｈ，ｍ）、２．３５（２Ｈ，ｍ）、１．５８−２．０４（１１Ｈ，ｍ）、１．４７（９Ｈ，ｍ）、１．１９（２Ｈ，ｍ）。ｍ／ｚ ４８１（Ｍ＋Ｈ＋）。
段階４ ５−［３−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−トリシクロ［８．２．１．０３，８］トリデカ−３（８），４，６−トリエン−１３−イルアミン
段階３の生成物（８７ｍｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）を３：１のＤＣＭ−ＴＦＡ（４ｍＬ）に溶解し、０℃で１時間攪拌することによって、Ｂｏｃ保護基を除去した。その混合物を濃縮乾固し、ＣＤＭ中の残留物の溶液を炭酸ナトリウム水溶液（飽和）で洗浄した。有機相を乾燥させ、蒸発させて、無色の油６６ｍｇ（９６％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３６０ＭＨｚ）δ６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．９０（２Ｈ，ｍ）、３．６６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）、３．２１（２Ｈ，ｍ）、２．９９（２Ｈ，ｍ）、２．４５−２．５９（４Ｈ，ｍ）、２．３５（２Ｈ，ｍ）、２．２３（２Ｈ，ｍ）、１．５７−２．０４（１１Ｈ，ｍ）、１．１７（２Ｈ，ｍ）。
段階５ Ｎ−シクロブチル−Ｎ’−（（１Ｒ／Ｓ，１０Ｓ／Ｒ，１３Ｒ／Ｓ）−５−｛３−［４−（トリフルオロメチル）−１−ピペリジニル］プロピル｝トリシクロ［８．２．１．０３，８］トリデカ−３，５，７−トリエン−１３−イル）スルファミド
（ａ）ＤＣＭ（２ｍＬ）中の硫酸カテコール（１．３２ｇ、７．７ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で、ＤＭＦ中のシクロブチルアミン（６００μＬ、７．０ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．０７ｍＬ、７．７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加し、この温度で３時間攪拌することによって、シクロブチル−スルファミン酸２−ヒドロキシ−フェニルエステルを調製した。この混合物の反応を１ＭのＨＣｌ（５０ｍＬ）で停止させ、ジエチルエーテルで抽出した。有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、乾燥させて、濃縮乾固した。定量収率。
（ｂ）ＭｅＣＮ（５ｍＬ）中の段階４の生成物（５５ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）、シクロブチル−スルファミン酸２−ヒドロキシ−フェニルエステル（４２ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（触媒量）を攪拌し、７５℃で１８時間加熱した。その混合物を放置して室温に冷却し、その後、濃縮乾固した。その粗材料を、ＭｅＯＨ中２ＭのＮＨ３で溶離しながらＳＣＸカートリッジを通して精製し、次いで、４：１のイソヘキサン−酢酸エチル中、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによってさらに精製して、無色の油４０ｍｇを得、その後、これをＨＣｌ塩に転化させて、白色の固体４１ｍｇ（５２％）を生じた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、４００ＭＨｚ）δ７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、６．９５（２Ｈ，ｍ）、３．８２（１Ｈ，ｍ）、３．５９−３．７０（３Ｈ，ｍ）、３．２７−３．３２（２Ｈ，ｍ）、３．１３（２Ｈ，ｍ）、３．００（２Ｈ，ｍ）、２．４４−２．６９（７Ｈ，ｍ）、２．３０（２Ｈ，ｍ）、２．１８（２Ｈ，ｍ）、１．９７−２．０９（４Ｈ，ｍ）、１．６１−１．８８（６Ｈ，ｍ）、１．１２（２Ｈ，ｍ）。ｍ／ｚ ５１４（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１１８．
Figure 0004495686
実施例７５からのＨＣｌ塩（９８ｍｇ）をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）に溶解して、パールマン触媒（２０ｍｇ）を添加し、その混合物を４時間、５０ｐｓｉで水素化分解した。混合物を濾過し、濃縮し、エーテルで研和して、所望の生成物を白色の粉末として得た（９２ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）δＨ１．０３（２Ｈ，ｍ）、１．６７（２Ｈ，ｍ）、１．８３−２．０１（５Ｈ，ｂｒｍ）、２．３５（２Ｈ，ｍ）、２．５５（４Ｈ，ｍ）、２．６３（２Ｈ，ｂｒｍ）、２．９４（４Ｈ，ｍ）、３．１５（２Ｈ，ｍ）、３．４５（２Ｈ，ｓ）、３．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．３）、４．０１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝９．４）、６．９３−７．０４（３Ｈ，ｍ）、７．９８（１Ｈ，ｓ）、１０．５３（１Ｈ，ｓ）。
実施例１２７、１２８および１２９．
Figure 0004495686
塩酸ヒドロキシルアミンの代わりに適切な置換Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩を用い、実施例９０の手順によって調製した。
実施例１２７；Ｒ＝フェニル、ＭＳ（ＥＳ＋）４９４，ＭＨ＋
実施例１２８；Ｒ＝４−フルオロフェニル、ＭＳ（ＥＳ＋）５１２，ＭＨ＋
実施例１２９；Ｒ＝４−（トリフルオロメチル）フェニル、ＭＳ（ＥＳ＋）５６２，ＭＨ＋。
実施例１４０［６Ｓ／Ｒ，９Ｒ／Ｓ，１１Ｒ／Ｓ］２’，３’，４’，５，５’，６，７，８，９，１０−デカヒドロ−２−（３−（２−ピラジニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−５’−（２，２，２−トリフルオロエチル）−スピロ［６，９−メタノベンゾシクロオクテン−１１，３’−［１，２，５］チアジアゾール］−１’，１’−ジオキシド
Figure 0004495686
窒素下、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の実施例１０４からのカルボン酸（２２３ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（９８ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、ピラジン−２−カルボキサミドオキシム（８４ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を１６時間攪拌した。質量分析法による分析は、不完全な反応を示した。追加のアミドオキシム（３１ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、それを３．５時間、５０℃で加熱した。さらなる量のアミドオキシム（３８ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を３時間、６０℃で加熱した。混合物を放置して冷却し、その後、水と酢酸エチルの間で分配した。相を分離し、水性相を酢酸エチルでもう１回抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮して、アシル化アミドオキシム（２６５ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）５２５（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
窒素下、ＴＨＦ（７ｍＬ）中のこの生成物（２６１ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）にカリウムｔ−ブトキシド溶液（ＴＨＦ中１．０Ｍの溶液１．５ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた懸濁液を１５時間、周囲温度で攪拌した。その混合物を塩化アンモニウム希薄水溶液と酢酸エチルの間で分配した。層を分離し、水性相を酢酸エチルでもう１回抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させて（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮した。ＥｔＯＡｃ／Ｅｔ２Ｏでの研和によって、表題化合物（１１７ｍｇ）を生じた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δＨ１．３２−１．３６（２Ｈ，ｍ）、１．７６−１．８０（２Ｈ，ｍ）、２．５２−２．５５（２Ｈ，ｍ）、２．８５（２Ｈ，ａｐｐ．ｄｔ，Ｊ＝１６．６，７．８Ｈｚ）、３．２９−３．３６（２Ｈ，ｍ）、３．４４−３．４７（２Ｈ，ｍ）、３．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、３．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、４．８３（１Ｈ，ｓ）、７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、８．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．５Ｈｚ）、８．０７（１Ｈ，ｓ）、８．７６（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、８．８０−８．８１（１Ｈ，ｍ）、９．４６（１Ｈ，ｂｒ ｓ）；ＭＳ（ＥＳ＋）５０７［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例１４１．［６Ｓ／Ｒ，９Ｒ／Ｓ，１１Ｒ／Ｓ］２’，３’，４’，５，５’，６，７，８，９，１０−デカヒドロ−２−（３−（４−フルオロフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−５’−（２，２，２−トリフルオロエチル）−スピロ［６，９−メタノベンゾシクロオクテン−１１，３’−［１，２，５］チアジアゾール］−１’，１’−ジオキシド
Figure 0004495686
Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（５３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３ｍＬ）中の実施例１０４からのカルボン酸（１２０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、室温で１時間攪拌した。ＤＭＦ（３ｍＬ）中の４−フルオロベンズアミドオキシム（５０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、その反応混合物を５時間、５０℃で攪拌した。Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（５３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）および４−フルオロベンズアミドオキシム（５０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を添加し、その反応混合物を一晩、７０℃で加熱した。冷却した反応混合物を酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈し、水（４×２５ｍＬ）およびブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を真空下で除去し、残留物（１５４ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、カリウムｔ−ブトキシド（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ；０．９ｍＬ、０．９ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を室温で６５時間攪拌し、水（２５ｍＬ）に注入して、酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させた。残留物を、２セットのシリカでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（２５％酢酸エチル／イソヘキサンで溶離する第一カラム、２０％酢酸エチル／イソヘキサンで溶離する第二カラム）、その後の分取ＨＰＬＣによって精製して、表題の環状スルファミド（２３ｍｇ、２段階を通して１５％）を得た。
δ（１Ｈ、４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．１９−８．１６（２Ｈ，ｍ）、７．９７−７．９６（２Ｈ，ｍ）、７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８）、７．２０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．６）、４．７２（１Ｈ，ｓ）、３．７０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．６）、３．４６（２Ｈ，ｓ）、３．３５−３．２８（２Ｈ，ｍ）、２．９１−２．８４（２Ｈ，ｍ）、２．５５−２．５０（２Ｈ，ｍ）、１．８３−１．７３（２Ｈ，ｍ）、１．３７−１．３２（２Ｈ，ｍ）。
実施例１４２［６Ｓ／Ｒ，９Ｒ／Ｓ，１１Ｒ／Ｓ］２’，３’，４’，５，５’，６，７，８，９，１０−デカヒドロ−２−（３−（２−ピリジル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−５’−（２，２，２−トリフルオロエチル）−スピロ［６，９−メタノベンゾシクロオクテン−１１，３’−［１，２，５］チアジアゾール］−１’，１’−ジオキシド
Figure 0004495686
段階１においてピリジル２−アミドオキシムでの１回の処理を用い、実施例１４０の手順によって調製した。ヘキサン中３０〜５０％のＥｔＯＡｃで溶離するシリカでのクロマトグラフィー、その後のＥｔＯＡｃ／Ｅｔ２Ｏからの再結晶によって、表題化合物を白色の固体として分離した（４１ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δＨ１．３２−１．３６（２Ｈ，ｍ）、１．７５−１．７９（２Ｈ，ｍ）、２．５０−２．５４（２Ｈ，ｍ）、２．７９−２．９０（２Ｈ，ｍ）、３．２７−３．３５（２Ｈ，ｍ）、３．４３−３．４９（２Ｈ，ｍ）、３．６６−３．７４（２Ｈ，ｍ）、４．７４（１Ｈ，ｓ）、７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、７．４３−７．４８（１Ｈ，ｍ）、８．０３（１Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、８．０７（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、８．２２（１Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、８．８５（１Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）； ＭＳ（ＥＳ＋）５０６（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例１４３［６Ｓ／Ｒ，９Ｒ／Ｓ，１１Ｒ／Ｓ］２’，３’，４’，５，５’，６，７，８，９，１０−デカヒドロ−２−（５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５’−プロピルスピロ［６，９−メタノベンゾシクロオクテン−１１，３’−［１，２，５］チアジアゾール］−１’，１’−ジオキシド
Figure 0004495686
段階１：１１−オキソ−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−メタノベンゾシクロオクテン−２−カルボン酸メチル
１，２−ビス（ブロモメチル）ベンゼンの代わりに３，４−ビス（ブロモメチル）安息香酸メチルを用い、１１−オキソ−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−メタノベンゾシクロオクテンについて記載された手順（Ｊｕｓｔｕｓ Ｌｉｅｂｉｇｓ Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．１９６１，６５０，１１５）を用いて調製した。
段階２：１１−（２’−メチル−プロパン−２’−スルホニルイミノ）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−メタノベンゾシクロオクテン−２−カルボン酸メチル
Figure 0004495686
塩化チタン（ＩＶ）の溶液（１０ｍＬ、ＤＣＭ中１Ｍ）を、０℃で、クロロホルム（１００ｍＬ）中の段階１からのケトン（５．０ｇ）およびｔ−ブチルスルホンアミド（２．９ｇ）の攪拌懸濁液に添加した。その黄色の溶液を窒素下で５時間還流させ、その後、トリエチルアミン（２．８ｍＬ）を添加した。１８時間還流させた後、さらなる塩化チタン（ＩＶ）溶液（１０ｍＬ）およびトリエチルアミン（２．８ｍＬ）を添加した。７時間後、その混合物を冷却し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（４００ｍＬ）に注入した。その白色の乳濁液を、セライトを通して濾過し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。２：１のイソヘキサン−ジエチルエーテルでの研和およびすすぎによって、このスルホンイミン（６．３３ｇ、８５％）をベージュ色の固体として得た。δ（１Ｈ、３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）１．２０−１．４０（２Ｈ，ｍ）、１．５０（９Ｈ，ｓ）、１．７５−２．００（２Ｈ，ｍ）、２．９０−２．９５（２Ｈ，ｍ）、３．０５−３．２０（３Ｈ，ｍ）、３．９２（３Ｈ，ｓ）、３．９５−４．０５（１Ｈ，ｍ）、７．２４−７．２８（１Ｈ，ｍ）、７．８４−７．８７（２Ｈ，ｍ）。
段階３
Figure 0004495686
テトラヒドロフラン−ＤＭＳＯ（５：１、１２０ｍＬ）中のヨウ化トリメチルスルホキソニウム（１１ｇ）のスラリーを、室温、窒素下で、ＴＦＨ（３０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（５５％、２．２ｇ）の攪拌懸濁液に添加した。１時間攪拌した後、ＤＭＳＯ（６０ｍＬ）中の段階２からのスルホンイミン（６．３３ｇ）の溶液を０℃で添加した。その混合物を室温で１８時間攪拌し、その後、水（５００ｍＬ）で希釈して、酢酸エチル（３００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。ジエチルエーテルでの研和およびすすぎによって、このアジリジン（４．３１ｇ、６６％）を得た。δ（１Ｈ、３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）１．１９−１．２３（２Ｈ，ｍ）、１．７０−１．８０（２Ｈ，ｍ）、２．２０−２．３０（２Ｈ，ｍ）、２．４９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５）、２．８０−２．８８（２Ｈ，ｍ）、３．６０−３．７５（２Ｈ，ｍ）、３．９０（３Ｈ，ｓ）、７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８）、７．７５−７．７７（２Ｈ，ｍ）；ＭＳ（ＥＳ＋）４００（［ＭＮａ］＋）。
段階４：［６Ｓ／Ｒ，９Ｒ／Ｓ，１１Ｒ／Ｓ］−１１−（２’−メチル−プロパン−２’−スルホニルアミノ）−１１−プロピルアミノメチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−メタノベンゾシクロオクテン−２−カルボン酸メチル
Figure 0004495686
ＤＭＦ（１．２５ｍＬ）中の段階３からのアジリジン（０．５０ｇ）およびｎ−プロピルアミン（２．５ｍＬ）の溶液を封管内で、２０時間、１００℃で攪拌した。冷却した溶液を水（２０ｍＬ）および塩化アンモニウム飽和水溶液（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。抽出物を水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた黄色の固体をジエチルエーテル（２ｍＬ）ですすいで、このアミン（０．４７９ｇ、８３％）を白色の粉末として得た。δ（１Ｈ、４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）０．９３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７）、１．１４−１．２１（２Ｈ，ｍ）、１．４６（９Ｈ，ｓ）、１．４９−１．５３（２Ｈ，ｍ）、１．６５−１．７０（２Ｈ，ｍ）、２．６２−２．７２（６Ｈ，ｍ）、２．８０−２．９０（２Ｈ，ｍ）、３．３９−３．４５（２Ｈ，ｍ）、３．８９（３Ｈ，ｓ）、７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８）、７．７４−７．７７（２Ｈ，ｍ）；ＭＳ（ＥＳ＋）４３７（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
段階５：［６Ｓ／Ｒ，９Ｒ／Ｓ，１１Ｒ／Ｓ］１１−アミノ−１１−プロピルアミノメチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−メタノベンゾシクロオクテン−２−カルボン酸メチル
Figure 0004495686
トリフルオロメタンスルホン酸（０．５８ｍＬ）を、０℃で、窒素下、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の段階４からのスルホンアミド（０．４７６ｇ）の攪拌溶液に一滴ずつ添加した。その混合物を０℃で１時間、次いで、室温で１８時間攪拌した。さらなるトリフルオロメタンスルホン酸（０．２０ｍＬ）を添加した。２時間後、その混合物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（１００ｍＬ）に注入し、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過し、濃縮した。ジエチルエールとの共沸によって、このジアミン（０．３２１ｇ、９３％）を白色の固体として得た。δ（１Ｈ、４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）０．９３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝８）、１．１２−１．１６（２Ｈ，ｍ）、１．４７−１．５６（２Ｈ，ｍ）、１．７３−１．７８（２Ｈ，ｍ）、２．０８−２．１１（２Ｈ，ｍ）、２．５８（２Ｈ，ｓ）、２．６３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８）、２．６８−２．７６（２Ｈ，ｍ）、３．３０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１８，５）、３．８９（３Ｈ，ｓ）、７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９）、７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９）、７．７９（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳ＋）３１７（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
段階６：［６Ｓ／Ｒ，９Ｒ／Ｓ，１１Ｒ／Ｓ］２’，３’，４’，５，５’，６，７，８，９，１０−デカヒドロ−２−カルボメトキシ−５’−プロピルスピロ［６，９−メタノベンゾシクロオクテン−１１，３’−［１，２，５］チアジアゾール］−１’，１’−ジオキシド
Figure 0004495686
段階５からのジアミン（０．３２ｇ）およびスルファミド（０．２８ｇ）の溶液を１時間、ピリジン（８ｍＬ）中で還流させた。さらなるスルファミド（０．２ｇ）を添加し、１時間還流し続けた。トルエンと共沸させながら蒸発させることによって溶媒を除去した。残留物を１ＭのＨＣｌ（２５ｍＬ）とＤＣＭ（２×２５ｍＬ）の間で分配した。有機抽出物を１ＭのＨＣｌ（２５ｍＬ）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過し、濃縮して、この環状スルファミド（０．３１３ｇ、８３％）を黄色の泡沫として得た。δ（１Ｈ、３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）０．９８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７）、１．１８−１．２６（２Ｈ，ｍ）、１．６１−１．７３（４Ｈ，ｍ）、２．４０−２．５０（２Ｈ，ｍ）、２．７０−２．８０（２Ｈ，ｍ）、３．０３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７，７）、３．１８−３．２６（４Ｈ，ｍ）、３．９０（３Ｈ，ｓ）、４．６７（１Ｈ，ｓ）、７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８）、７．７７−７．７９（２Ｈ，ｍ）；ＭＳ（ＥＳ＋）３７９（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
段階７：［６Ｓ／Ｒ，９Ｒ／Ｓ，１１Ｒ／Ｓ］２’，３’，４’，５，５’，６，７，８，９，１０−デカヒドロ−２−カルボキシ−５’−プロピルスピロ［６，９−メタノベンゾシクロオクテン−１１，３’−［１，２，５］チアジアゾール］−１’，１’−ジオキシド
Figure 0004495686
テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中、１Ｍの水酸化ナトリウム（３ｍＬ）と段階６からのエステル（０．３９ｇ）の混合物を室温で２時間、次いで５０℃で１時間攪拌した。その混合物を水（２５ｍＬ）で希釈し、ジエチルエーテル（２５ｍＬ）で洗浄した。その水溶液を１Ｍのクエン酸水溶液（５０ｍＬ）で酸性化し、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過し、濃縮して、この酸（０．３０ｇ）をオフホワイトの固体として得た。δ（１Ｈ、３６０ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）０．９０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７）、０．９６−１．００（２Ｈ，ｍ）、１．５５（２Ｈ，ｔｑ，Ｊ＝７，７）、１．６５−１．７０（２Ｈ，ｍ）、２．３０−２．３７（２Ｈ，ｍ）、２．６６（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５，８）、２．８９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７）、３．１７（２Ｈ，ｍ）、３．１９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５）、７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８）、７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８）、７．６８（１Ｈ，ｓ）、７．７１（１Ｈ，ｓ），１２．７０（１Ｈ，ｓ）。
段階８：［６Ｓ／Ｒ，９Ｒ／Ｓ，１１Ｒ／Ｓ］２’，３’，４’，５，５’，６，７，８，９，１０−デカヒドロ−２−（３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−プロプ−２−エン−１−オン−１−イル）−５’−プロピルスピロ［６，９−メタノベンゾシクロオクテン−１１，３’−［１，２，５］チアジアゾール］−１’，１’−ジオキシド
Figure 0004495686
リチウムビス（トリメチルシリル）アミドの溶液（１．１ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ）を、−７８℃で、窒素下、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の４’−フルオロアセトフェオン（０．１３５ｍＬ）の攪拌溶液に添加した。その黄色の溶液を３０分間、室温に温め、その後、再び−７８℃に冷却した。ＴＨＦ（１ｍＬ）中の実施例７からの酸（０．１０ｇ）と１，１−カルボニルジイミダゾール（０．０４５ｇ）の混合物を室温、窒素下で１時間攪拌し、その後、−７８℃で、上で調製したエノレート溶液に注射器で添加した。その混合物を室温で３時間攪拌し、その後、塩化アンモニウム飽和水溶液（５０ｍＬ）に注入して、酢酸エチル（２５ｍＬ）で抽出した。抽出物を、テフロン膜を通して濾過し、濃縮した。酢酸エチルで溶離するシリカでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって、このジケトン（０．０２９ｇ、２２％）を黄色の固体として得た。δ（１Ｈ、４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）１．００（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７）、１．２０−１．３２（２Ｈ，ｍ）、１．６５−１．７５（４Ｈ，ｍ）、２．４６−２．４８（２Ｈ，ｍ）、２．７５−２．８４（２Ｈ，ｍ）、３．０３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７）、３．１９−３．２９（４Ｈ，ｍ）、４．８０（１Ｈ，ｓ）、６．７７（１Ｈ，ｓ）、７．１７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９，９）、７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８）、７．７１−７．７３（２Ｈ，ｍ）、８．０１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９，５）、１５．００（１Ｈ，ｓ）。
段階９：
エタノール（２ｍＬ）中の段階８からのジケトン（０．０２９ｇ）およびヒドラジン水和物（０．５ｍＬ）の溶液を窒素下で４時間、還流させた。その溶液を冷却し、水（２０ｍＬ）で希釈して、１Ｍのクエン酸水溶液で酸性化し、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。抽出物を、テフロン膜を通して濾過し、濃縮した。５０％酢酸エチル−イソヘキサンで溶離する分取薄層クロマトグラフィーによって、表題のピラゾール（０．０１４ｇ、４９％）を白色の粉末として得た。δ（１Ｈ、４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）０．９９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７）、１．２１−１．２８（２Ｈ，ｍ）、１．６２−１．７４（４Ｈ，ｍ）、２．４３−２．４６（２Ｈ，ｍ）、２．６８−２．７６（２Ｈ，ｍ）、３．０４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７）、３．１９−３．２５（４Ｈ，ｍ）、４．９０（１Ｈ，ｓ）、６．７７（１Ｈ，ｓ）、７．１１−７．１６（３Ｈ，ｍ）、７．４１−７．４３（２Ｈ，ｍ）、７．７２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９，５）；ＭＳ（ＥＳ＋）４８１（［ＭＨ］＋）。
実施例１４４［１１−エンド］２’，３’，４’，５，５’，６，７，８，９，１０−デカヒドロ−５’−シクロペンチルスピロ［６，９−メタノベンゾシクロオクテン−１１，３’−［１，２，５］チアジアゾール］−１’，１’−ジオキシド
Figure 0004495686
段階１：［６Ｓ／Ｒ，９Ｒ／Ｓ，１１Ｒ／Ｓ］１１−（２’−メチル−プロパン−２’−スルホニルアミノ）−１１−シクロペンチルアミノメチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−メタノベンゾシクロオクテン
Figure 0004495686
プロピルアミンの代わりにシクロペンチルアミンを用い、実施例１４３、段階２から４に記載した手順を用いて、１１−オキソ−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−メタノベンゾシクロオクテン（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８２，４７，４３２９）から調製した。収率８７％。δ（１Ｈ、４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）１．１６−１．２１（２Ｈ，ｍ）、１．２５−１．３８（２Ｈ，ｍ）、１．４６（９Ｈ，ｓ）、１．５２−１．７０（６Ｈ，ｍ）、１．８０−１．８８（２Ｈ，ｍ）、２．５８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５，８）、２．６５−２．７３（２Ｈ，ｍ）、２．８１（２Ｈ，ｓ）、３．０９（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝７，７）、３．３９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５）、７．０８（４Ｈ，ｓ）。
段階２：［６Ｓ／Ｒ，９Ｒ／Ｓ，１１Ｒ／Ｓ］１１−アミノ−１１−シクロペンチルアミノメチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−メタノベンゾシクロオクテン
Figure 0004495686
トリフルオロメタンスルホン酸（０．２０ｍＬ）を、窒素下、０℃で、ＤＣＭ中の段階１からのスルホンアミド（０．１０ｇ）およびアニソール（０．１５ｍＬ）の攪拌溶液に添加した。その溶液を室温で２時間攪拌し、その後、ＤＣＭ（５ｍＬ）で希釈して、水（２０ｍＬ）および１ＭのＨＣｌ（１０ｍＬ）で抽出した。水性抽出物を一緒にして、ジエチルエーテル（５ｍＬ）で洗浄し、その後、炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した。得られた白色の固体を回収して、１０％メタノール−ＤＣＭに再び溶解し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過し、濃縮して、このジアミン（０．０４２ｇ、６０％）を黄色の油として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）２８５（［ＭＨ］＋）。
段階３：
実施例１４３、段階６に記載した手順を用いて、段階２からのジアミンを環状スルファミドに転化させた。収率６０％。δ（１Ｈ、３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）１．２４−１．２９（２Ｈ，ｍ）、１．６０−１．８０（８Ｈ，ｍ）、１．９５−２．０５（２Ｈ，ｍ）、２．３８−２．４３（２Ｈ，ｍ）、２．６７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６，８）、３．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６）、３．２１（２Ｈ，ｓ）、３．５０（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝７，７）、４．６２（１Ｈ，ｓ）、７．０５−７．１２（４Ｈ，ｍ）；ＭＳ（ＥＳ＋）３４７（［ＭＨ］＋）。
実施例１４５［６Ｓ／Ｒ，９Ｒ／Ｓ，１１Ｒ／Ｓ］２’，３’，４’，５，５’，６，７，８，９，１０−デカヒドロ−２−シアノ−５’−プロピルスピロ［６，９−メタノベンゾシクロオクテン−１１，３’−［１，２，５］チアジアゾール］−１’，１’−ジオキシド
Figure 0004495686
アセトニトリル中の実施例１４３、段階７からの酸（０．２０ｇ）とＨＢＴＵ（０．２５ｇ）とジイソプロピルエチルアミン（０．２５ｍＬ）と４’−フルオロ−２−アミノアセトフェノン塩酸塩（０．１０ｇ）の混合物を５時間、５０℃で攪拌した。その混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、黄色の固体を回収し、１０％メタノール−ＤＣＭに再溶解し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた黄色の泡沫をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解し、バージェス試薬（０．２４ｇ）を添加した。その混合物にマイクロ波を照射した（１２０℃、６００秒、Ｓｍｉｔｈ Ｐｅｒｓｏｎａｌ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓｅｒ マイクロ波反応器）。冷却した混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈して、水（２０ｍＬ）で洗浄し、テフロン膜を通して濾過して、濃縮した。１回目は５０％酢酸エチル−イソヘキサンで、２回目は２％メタノール−ＤＣＭで溶離する分取薄層クロマトグラフィー（ｘ２）によって、二つの生成物のうちの極性の小さいほうのものとして、表題のニトリル（白色の粉末、０．０２３ｇ、１２％）を分離した。δ（１Ｈ、３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）０．９７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７）、１．２０−１．２６（２Ｈ，ｍ）、１．６０−１．７６（４Ｈ，ｍ）、２．４５−２．４９（２Ｈ，ｍ）、２．６８−２．７８（２Ｈ，ｍ）、３．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７）、３．２０−３．３３（４Ｈ，ｍ）、４．９０（１Ｈ，ｓ）、７．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８）、７．３９−７．４２（２Ｈ，ｍ）；ＭＳ（ＥＳ＋）３４６（［ＭＨ］＋）。
実施例１４６［６Ｓ／Ｒ，９Ｒ／Ｓ，１１Ｒ／Ｓ］２’，３’，４’，５，５’，６，７，８，９，１０−デカヒドロ−２−（５−（４−フルオロフェニル）−オキサゾール−２−イル）−５’−プロピルスピロ［６，９−メタノベンゾシクロオクテン−１１，３’−［１，２，５］チアジアゾール］−１’，１’−ジオキシド
Figure 0004495686
実施例１４５から、極性が大きいほうの生成物として得られた（白色の粉末、０．０３３ｇ、１１％）。δ（１Ｈ、３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）０．９９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７）、１．２９−１．３３（２Ｈ，ｍ）、１．６４−１．７５（４Ｈ，ｍ）、２．４２−２．５０（２Ｈ，ｍ）、２．７３−２．８６（２Ｈ，ｍ）、３．０４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７）、３．２３−３．２７（４Ｈ，ｍ）、４．６３（１Ｈ，ｓ）、７．１２−７．１７（２Ｈ，ｍ）、７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８）、７．３７（１Ｈ，ｓ）、７．６８−７．７２（２Ｈ，ｍ）、７．８３−７．８５（２Ｈ，ｍ）；ＭＳ（ＥＳ＋）４８２（［ＭＨ］＋）。
実施例１４７ ［１１−エンド］２’，３’，４’，５，５’，６，７，８，９，１０−デカヒドロ−５’−シクロブチルスピロ［６，９−メタノベンゾシクロオクテン−１１，３’−［１，２，５］チアジアゾール］−１’，１’−ジオキシド
Figure 0004495686
シクロペンチルアミンの代わりにシクロブチルアミンを用いて、実施例１４４に記載した手順によって調製した（６７％）。δ（１Ｈ、３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）１．２５−１．３０（２Ｈ，ｍ）、１．６７−１．８６（４Ｈ，ｍ）、２．２０−２．２６（４Ｈ，ｍ）、２．３９−２．４３（２Ｈ，ｍ）、２．６７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６，８）、３．１５−３．１９（４Ｈ，ｍ）、３．８０（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝８，８）、４．６５（１Ｈ，ｓ）、７．０７−７．１３（４Ｈ，ｍ）；ＭＳ（ＥＳ＋）３６５（［Ｍ＋Ｈ＋ＭｅＯＨ］＋）。
実施例１４８［６Ｓ／Ｒ，９Ｒ／Ｓ，１１Ｒ／Ｓ］２’，３’，４’，５，５’，６，７，８，９，１０−デカヒドロ−２−（１，１−ジメチルエチル）−５’−シクロペンチルスピロ［６，９−メタノベンゾシクロオクテン−１１，３’−［１，２，５］チアジアゾール］−１’，１’−ジオキシド
Figure 0004495686
トリフルオロメタンスルホン酸（０．３ｍＬ）を、窒素下、室温で、ＤＣＭ（２ｍＬ）中の実施例１４４、段階１からのスルホンアミド（０．１８ｇ）の攪拌溶液に添加した。１．５時間後、その混合物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（３０ｍＬ）に注入し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出した。抽出物を、テフロン膜を通して濾過し、濃縮した。残留油をスルファミド（０．１２ｇ）を含有するピリジン（４ｍＬ）に溶解し、窒素下で１８時間、還流させた。溶媒を蒸発によって除去し、残留物を１ＭのＨＣｌ（１５ｍＬ）とＤＣＭ（１０ｍＬ）の間で分配した。テフロン膜を通して有機層を濾過し、濃縮した。１５％酢酸エチル−イソヘキサンで溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって、表題のスルファミド（０．０２６ｇ、１６％）を白色の粉末として得た。δ（１Ｈ、３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）１．２５−１．３１（１１Ｈ，ｍ）、１．６８−１．７５（８Ｈ，ｍ）、１．９５−２．０５（２Ｈ，ｍ）、２．３５−２．４５（２Ｈ，ｍ）、３．０８−３．２０（４Ｈ，ｍ）、３．４２−３．５０（１Ｈ，ｍ）、４．６２（１Ｈ，ｓ）、７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８）、７．０７（１Ｈ，ｓ）、７．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８）；ＭＳ（ＥＳ＋）４０３（［ＭＨ］＋）。
実施例１４９［６Ｓ／Ｒ，９Ｒ／Ｓ，１１Ｒ／Ｓ］２’，３’，４’，５，５’，６，７，８，９，１０−デカヒドロ−２−（３−（２−ピラジニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−５’−プロピルスピロ［６，９−メタノベンゾシクロオクテン−１１，３’−［１，２，５］チアジアゾール］−１’，１’−ジオキシド
Figure 0004495686
第一段階において２−ピラジンアミドオキシム（０．０７ｇ）での１回の処理を用い、実施例１４０の手順によって、実施例１４３、段階７からの酸（０．１５ｇ）から調製した。１０％メタノール−ＤＣＭで溶離する分取薄層クロマトグラフィーによって、表題のオキサジアゾール（０．０２３ｇ、１２％）を白色の固体として分離した。δ（１Ｈ、４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）０．９１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７）、１．００−１．１０（２Ｈ，ｍ）、１．５２−１．６０（２Ｈ，ｍ）、１．７０−１．７８（２Ｈ，ｍ）、２．３５−２．４０（２Ｈ，ｍ）、２．７５−２．８５（２Ｈ，ｍ）、２．９０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７）、３．２０（２Ｈ，ｓ）、３．２４−３．３０（２Ｈ，ｍ）、７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８）、７．７７（１Ｈ，ｓ）、７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８）、８．００（１Ｈ，ｓ）、８．８９−８．９０（２Ｈ，ｍ）、９．３５（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳ＋）４６７（［ＭＨ］＋）。
実施例１５０ ［６Ｓ／Ｒ，９Ｒ／Ｓ，１１Ｒ／Ｓ］２’，３’，４’，５，５’，６，７，８，９，１０−デカヒドロ−２−（３−（２−ピラジル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−５’−プロピルスピロ［６，９−メタノベンゾシクロオクテン−１１，３’−［１，２，５］チアジアゾール］−１’，１’−ジオキシド
Figure 0004495686
２−ピラジンアミドオキシムの代わりに２−ピリジンアミドオキシムを用い、実施例１４９に記載した手順を用いて調製した（５０％）。δ（１Ｈ、４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）０．９９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７）、１．２５−１．３３（２Ｈ，ｍ）、１．６７（２Ｈ，ｔｑ，Ｊ＝７，７）、１．７２−１．８０（２Ｈ，ｍ）、２．４６−２．５１（２Ｈ，ｍ）、２．７５−２．９０（２Ｈ，ｍ）、３．０４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７）、３．２０−３．３２（４Ｈ，ｍ）、４．６４（１Ｈ，ｓ）、７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８）、７．４５−７．４７（１Ｈ，ｍ）、７．８８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝５，５，１）、８．０１（１Ｈ，ｄ、Ｊ＝８）、８．０８（１Ｈ，ｓ）、８．２１−８．２３（１Ｈ，ｍ）、８．８５−８．８６（１Ｈ，ｍ）；ＭＳ（ＥＳ＋）４６６（［ＭＨ］＋）。
実施例１５１．［６Ｓ／Ｒ，９Ｒ／Ｓ，１１Ｒ／Ｓ］２’，３’，４’，５，５’，６，７，８，９，１０−デカヒドロ−２−（３−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−５’−（２，２，２−トリフルオロエチル）−スピロ［６，９−メタノベンゾシクロオクテン−１１，３’−［１，２，５］チアジアゾール］−１’，１’−ジオキシド
Figure 0004495686
段階１：１−アセチルピペリジン−４−カルボキサミドオキシム
１−アセチルピペリジン−４−カルボニトリル（３００ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）、塩酸ヒドロキシルアミン（２０４ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４９２μｌ、３．５３ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍｌ）中で混合し、還流下で一晩加熱した。溶媒を真空下で除去し、残留物をエタノールで研和して、このアミドオキシムを塩酸塩として得た（１００ｍｇ、２３％）。
ｍ／ｚ １８６、１８７。
段階２：
Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（５３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３ｍＬ）中の実施例１０４からのカルボン酸（１２０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、室温で１時間攪拌した。ＤＭＦ（３ｍＬ）中の段階１からの塩酸アミドオキシム（７３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）とフーニッヒ塩基（１１４μｌ、０．６６ｍｍｏｌ）の超音波処理混合物を添加し、その反応混合物を一晩、７０℃で攪拌した。冷却した反応混合物を酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈し、水（４×２５ｍＬ）およびブライン（２５ｍＬ）で洗浄して、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を真空下で除去した。残留物（９５ｍｇ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、カリウムｔ−ブトキシド（ＴＨＦ中１．０Ｍ；０．５ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）を添加した。室温で６５時間攪拌した後、その混合物を水（２５ｍＬ）に注入し、酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させた。残留物を（フラッシュカラムクロマトグラフィーおよび分取ＴＬＣによる不純物の除去が失敗した後）ＦｒａｃｔｉｏｎＬｙｎｘによって精製して、表題の環状スルファミド（６ｍｇ、２段階を通して４％）を得た。
δ（１Ｈ、３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） ７．８７−７．８６（２Ｈ，ｍ）、７．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６）、４．８２（１Ｈ，ｓ）、４．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．７）、３．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．３）、３．７０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．６）、３．４５（２Ｈ，ｓ）、３．３４−３．２２（３Ｈ，ｍ）、３．１６−３．０７（１Ｈ，ｍ）、２．９３−２．７７（３Ｈ，ｍ）、２．５４−２．４８（２Ｈ，ｍ）、２．１３（３Ｈ，ｓ）、２．１３−２．０６（２Ｈ，ｍ）、１．９６−１．８１（２Ｈ，ｍ）、１．７８−１．７３（２Ｈ，ｍ）、１．３６−１．２７（２Ｈ，ｍ）。ｍ／ｚ ５４４、５５５、５５６．
用語解説
ｏ／ｎ − 一晩
ＤＣＭ − ジクロロメタン
ＰＤＣ − 二クロム酸ピリジニウム
ＤＭＦ − Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ − ジメチルスルホキシド
ＴＨＦ − テトラヒドロフラン
ＤＩＢＡＬ − ジイソブチルアルミニウムヒドリド
ＬＡＨ − 水素化アルミニウムリチウム
ＭＯＭ − メトキシメチル
ＴＦＡ − トリフルオロ酢酸
ＴＥＡ − トリエチルアミン
ＤＭＡＰ − ４−（ジメチルアミノ）ピリジン
Ｂｏｃ − ｔ−ブトキシカルボニル
ＤＩＰＥＡ − ジイソプロピルエチルアミン
ＨＢＴＵ − ヘキサフルオロリン酸Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム
ＤＭＥ − ジメトキシエタン

Claims (5)

  1. 下記式Ｉ：
    Figure 0004495686
     式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ１４及びＲ１５は、下に示すいずれかである：
    Ｒ１がＨであり、ならびにＲ４およびＮＲ１４Ｒ１５が以下の表に定義される、
    Figure 0004495686
    Figure 0004495686
    Figure 0004495686
    から選択される基であるか、
    あるいは、
    Ｒ１およびＲ１５が一緒になって−ＣＨ２−をあらわし、以って５員環スルファミド基をなすと共に、Ｒ４およびＲ１４が次に定義される：
    Ｒ１４が、ｎ−プロピルであり、およびＲ４が、３−ピリジル、（ピリジン−３−イル）メトキシ、−ＣＯ２Ｍｅ、２−（ピリジン−２−イル）エトキシ、３−（モルホリン−４−イル）プロピル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨＯ、−ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｍｅ、３−［（４−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオ］プロプ−１−エニル、−ＣＮおよび−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＯＨから選択されるか；または
    Ｒ１４が、ｎ−プロピルであり、およびＲ４が、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｎ（Ｒ１６）２（この式中、−Ｎ（Ｒ１６）２は、モルホリン−４−イル、４−トリフルオロメチルピペリジン−１−イル、４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル、４−カルバモイルピペリジン−１−イル、４−エトキシカルボニルピペリジン−１−イル、４−カルボキシピペリジン−１−イル、４−ヒドロキシピペリジン−１−イル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、５−アザ−２−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプト−１−イル、Ｎ−［（フラン−２−イル）メチル］アミノ、Ｎ，Ｎ−ビス（２−メトキシエチル）アミノ、Ｎ−（インダン−１−イル）アミノおよびＮ−［（ピリジン−２−イル）メチル］アミノから選択される）であるか；または
    Ｒ１４が、ｎ−プロピルであり、およびＲ４が、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ１１）２（式中、−Ｎ（Ｒ１１）２は、モルホリン−４−イルおよび２−オキソ−イミダゾリン−１−イルから選択される）であるか；または
    Ｒ１４が、２，２，２−トリフルオロエチルであり、およびＲ４が、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｍｅ、−ＣＨ２ＯＨ，−ＣＨＯ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｍｅ、−ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｈ、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ＝Ｎ−ＯＨ、−ＣＨ＝Ｎ−ＯＥｔ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｍｅ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、（モルホリン−４−イル）メチル、２−（イミダゾール−１−イル）エトキシ、３−（４−トリフルオロメチルピペリジン−１−イル）プロピル、−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ２Ｐｈ、−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ２（４−Ｆ−Ｃ６Ｈ４）、−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ２（４−ＣＦ３−Ｃ６Ｈ４）、−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ２（２−Ｆ−Ｃ６Ｈ４）、−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ２（３−Ｆ−Ｃ６Ｈ４）および−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ２（２，４−ジ−Ｃｌ−Ｃ６Ｈ３）から選択されるか；または
    Ｒ１４が、２，２，２−トリフルオロエチルであり、およびＲ４が、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｎ（Ｒ１６）２（この式中、−Ｎ（Ｒ１６）２は、モルホリン−４−イル、４−トリフルオロメチルピペリジン−１−イル、５−アザ−２−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプト−１−イル、４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル、４−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチルピペリジン−１−イル、４−メチルピペリジン−１−イル、３−オキソ−４−フェニルピペラジン−１−イル、３−オキソ−４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル、３−オキソ−ピペラジン−１−イル、Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ、Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イル）アミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イル）アミノ、Ｎ−（ジオキサニルメチル）アミノ、Ｎ−［（テトラヒドロピラン−２−イル）メチル］アミノ、３−ヒドロキシピペリジン−１−イル、５−アザ−２−オキサビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７，９，１１−トリエン−５−イル、２−（フェノキシメチル）モルホリン−４−イル、Ｎ−［（４−フェニルモルホリン−２−イル）メチル］アミノ、３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル、Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノおよび３−（ピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イルから選択される）であるか；または
    Ｒ１４が、２，２，２−トリフルオロエチルであり、およびＲ４が、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ１１）２（この式中、−Ｎ（Ｒ１１）２は、モルホリン−１−イル、４−アセチルピペラジン−１−イル、Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノ、Ｎ−［（チオフェン−２−イル）メチル］アミノ、Ｎ−［（ピリジン−３−イル）メチル］アミノ、Ｎ−（メトキシカルボニルメチル）アミノ、３−オキソ−４−フェニルピペラジン−１−イルおよび４−トリフルオロメチルピペリジン−１−イルから選択される）である、
    化合物またはその医薬適合性の塩。
  2. Ｒ１がＨであり、ならびにＲ４およびＮＲ１４Ｒ１５が請求項１に記載の表に定義される基である請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ１およびＲ１５が一緒になって−ＣＨ２−をあらわし、以って５員環スルファミド基をなすと共に、Ｒ４およびＲ１４が請求項１に記載されるとおりに定義される請求項１に記載の化合物。
  4. Ｒ１４が、２，２，２−トリフルオロエチルであり、およびＲ４が、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｎ（Ｒ１６）２（この式中、−Ｎ（Ｒ１６）２は、モルホリン−４−イル、４−トリフルオロメチルピペリジン−１−イル、５−アザ−２−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプト−１−イル、４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル、４−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチルピペリジン−１−イル、４−メチルピペリジン−１−イル、３−オキソ−４−フェニルピペラジン−１−イル、３−オキソ−４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル、３−オキソ−ピペラジン−１−イル、Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ、Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イル）アミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イル）アミノ、Ｎ−（ジオキサニルメチル）アミノ、Ｎ−［（テトラヒドロピラン−２−イル）メチル］アミノ、３−ヒドロキシピペリジン−１−イル、５−アザ−２−オキサビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７，９，１１−トリエン−５−イル、２−（フェノキシメチル）モルホリン−４−イル、Ｎ−［（４−フェニルモルホリン−２−イル）メチル］アミノ、３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル、Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノおよび３−（ピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イルから選択される）である、
    請求項３に記載の化合物。
  5. −Ｎ（Ｒ１６）２が、４−トリフルオロメチルピペリジン−１−イルである請求項４に記載の化合物。
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