JP2003520266A

JP2003520266A - γ−セクレターゼ阻害薬

Info

Publication number: JP2003520266A
Application number: JP2001553260A
Authority: JP
Inventors: カストロ・ピネイロ，ホセ・ルイズ; ハーリソン，テイモシー; ハント，ピーター・アラン; ナデイン，アラン・ジヨン
Original assignee: メルクシャープエンドドームリミテッド
Priority date: 2000-01-24
Filing date: 2001-01-19
Publication date: 2003-07-02
Also published as: US6756511B2; WO2001053255A1; CA2397543A1; EP1254108A1; AU2693301A; AU779875B2; US20030114387A1

Abstract

(57)【要約】アルツハイマー病の治療または予防で有用なγ−セクレターゼ阻害薬が開示される。好ましい化合物は、分子の中心部分として構造（ａ）を有し、公知のプロテアーゼ阻害薬のジアステレオマーである。【化１】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】（技術分野）本発明は、化合物、その化合物の塩、その化合物を含む医薬組成物、その化合
物の製造方法、ならびにアルツハイマー病治療でのその化合物の使用に関する。

【０００２】（背景技術）アルツハイマー病（ＡＤ）は、細胞外プラークおよび細胞内神経原線維濃縮体
の形での脳内でのアミロイドの異常沈着を特徴とする。アミロイド蓄積の速度は
、形成速度、凝集速度および脳からの放出の速度の組合せである。アミロイドプ
ラークの主要構成要素は、４ｋＤアミロイド蛋白（βＡ４；Ａβ、β−蛋白およ
びβＡＰとも称される）であり、それはかなり大きい前駆体蛋白の蛋白分解産物
であることが一般に認められている。天然ＡＰアミロイドの不規則なＮＨ_２−お
よびＣＯＯＨ−末端は、それの生物発生に複雑な蛋白分解機序が関与しているこ
とを示している。

【０００３】アミロイド前駆体蛋白（ＡＰＰまたはＡβＰＰ）は、大きい外部領域を有する
受容体様構造、膜横断（spanning）領域および短かい細胞質尾部を有する。ＡＰ
Ｐの異なるイソ形は、単一の遺伝子における３種類のエキソンの特異的スプライ
シングによって生じるものであり、それぞれ６９５、７５１および７７０アミノ
酸を有する。

【０００４】Ａβ領域はＡＰＰの細胞外領域および膜横断領域の両方の一部を含むことから
、それの放出は２種類の異なる蛋白分解事象が存在して、それのＮＨ_２−および
ＣＯＯＨ−末端が生じることを示唆している。膜からＡＰＰを放出し、ＡＰＰの
可溶性ＣＯＯＨ−切断型（ＡＰＰ_ｓ）を発生する少なくとも２つの分泌機序が存
在する。膜からＡＰＰおよびそれの断片を放出するプロテアーゼは、「セクレタ
ーゼ」と称される。ほとんどのＡＰＰ_ｓが、Ａβ領域（残基Ｌｙｓ^１６と残基Ｌ
ｅｕ^１７の間）内で開裂してα−ＡＰＰ_ｓを放出し、未変化のＡβの放出を防止
する推定α−セクレターゼによって放出される。ＡβのＮＨ_２末端付近で開裂を
行い、全Ａβ領域を含むＣＯＯＨ−末端断片（ＣＴＦ）を生じるβ−セクレター
ゼによっては、ＡＰＰ_ｓのごくわずかな部分が放出される。細胞外区画において
これらの断片が認められることから、通常の条件下で、ＡβのＣＯＯＨ末端を生
じさせることができる別の蛋白分解活性（γ−セクレターゼ）が存在することが
示唆される。

【０００５】 γ−セクレターゼ自体がその活性を、プレセニリン（presenilin）−１の存在
に依存していると考えられている。どのような形であるかは完全には解明されて
いないが、プレセニリン−１は自己開裂を受けるように思われる。

【０００６】本発明の化合物は、推定γ−セクレターゼの活性を阻害して、不溶性Ａβの形
成を防止し、Ａβの産生を停止することによって、ＡＤを治療する上で有用であ
る。さらに本発明の化合物の一部は、全長プレセニリン−１を安定化もする。

【０００７】さらに別の態様において、本願の化合物の一部は、プレセニリン−１開裂の阻
害薬として有用である。

【０００８】本発明の化合物は、いずれもメルク社（Merck & Co., Inc.）の名前でのＥＰ
−Ａ−３３７７１４およびＥＰ−Ａ−３５６２２３に記載されたＨＩＶプロテア
ーゼ阻害薬に関係するものである。それらの化合物は、アスパルチルプロテアー
ゼ阻害薬である。具体的には、本発明の化合物の１小群は、水酸基の立体化学に
よって既報の化合物とは異なるものであり、その立体化学は本発明の特に好まし
い特徴であり、これらの特定の化合物に関してこれまでに開示されていない。そ
れは、本発明に至る驚くべき特徴である。

【０００９】（発明の開示）１態様において本発明は、下記の基を有する化合物を提供する。

【００１０】

【化４】式中、Ｒ^２およびＲ^３は下記で定義の通りであり、その化合物は下記の基を有
する公知のプロテアーゼ阻害薬のジアステレオマーである。

【００１１】

【化５】式中、Ｒ^２およびＲ^３は下記で定義の通りである。

【００１２】従って本発明は、下記式Ｉの化合物またはその化合物の製薬上許容される塩を
提供する。

【００１３】

【化６】式中、Ｒ^１は、（１）（ｉ）水酸基；（ｉｉ）カルボキシ；（ｉｉｉ）ハロゲン；（ｉｖ）Ｃ_１−４アルコキシ；（ｖ）Ｃ_１−４アルコキシカルボニル；（ｖｉ）−ＮＲ^６Ｒ^７であって、Ｒ^６およびＲ^７が独立に、水素、Ｃ_１−５アルキルおよびＣ_１−５アルコキシＣ_１−５アルキルから選択されるもの；（ｖｉｉ）−ＣＯＮＲ^６Ｒ^７またはＯＣＯＮＲ^６Ｒ^７であって、Ｒ^６および
Ｒ^７が独立に上記で定義の通りであるもの；（ｖｉｉｉ）−Ｎ（Ｒ^８）ＱＲ^９であって、ＱがＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｓ）、ＳＯ_２またはＣ（ＮＨ_２）であり；Ｒ^８が水素またはＣ_１−４アルキルであり；Ｒ^９が水素、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、アミノ、Ｃ_１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノであり、各アルキル基が独立に
選択されるもの；（ｉｘ）Ｃ_３−７シクロアルキル；（ｘ）フェニルもしくはナフチル；Ｏ、ＮおよびＳから独立に選択される１
、２、３もしくは４個のヘテロ原子を有する５員複素環であって、そのヘテロ原
子のうちでＯもしくはＳであるのは１個以下であるもの；１、２もしくは３個の
窒素原子を有する６員複素環であって、それぞれが（ａ）ハロゲン、シアノおよびニトロ、（ｂ）水酸基、（ｃ）Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_２−４アルケニルおよびＣ_２−４アルキニル
、（ｄ）Ｃ_１−４アルコキシ、（ｅ）ＮＲ^６Ｒ^７であって、Ｒ^６およびＲ^７が独立に上記で定義の通りで
あるもの、（ｆ）ＣＯ_２Ｒ^８であって、Ｒ^８が独立に上記で定義の通りであるもの、（ｇ）ＣＯＮＲ^６Ｒ^７もしくはＯＣＯＮＲ^６Ｒ^７であって、Ｒ^６およびＲ ^７が独立に上記で定義の通りであるもの、（ｈ）ＳＯ_２ＮＲ^６Ｒ^７であって、Ｒ^６およびＲ^７が独立に上記で定義の
通りであるもの、（ｉ）ＣＨ_２ＮＲ^６Ｒ^７であって、Ｒ^６およびＲ^７が独立に上記で定義の
通りであるもの、（ｊ）Ｎ（Ｒ^８）ＣＯＲ^８′であって、Ｒ^８が独立に上記で定義の通りで
あり、Ｒ^８′が独立にＲ^８について定義の通りであるもの；（ｋ）ＮＲ^８ＳＯ_２Ｒ^８′であって、Ｒ^８およびＲ^８′が独立に上記で定
義の通りであるものから独立に選択される１〜３個の基によって置換されていても良いものから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていても良いＣ_１−１０ア
ルキル、Ｃ_２−１０アルケニルまたはＣ_２−１０アルキニル；あるいは（２）フェニルもしくはナフチル；Ｏ、ＮおよびＳから独立に選択される１、
２、３もしくは４個のヘテロ原子を有する５員複素環であって、そのヘテロ原子
のうちでＯもしくはＳであるのは１個以下であるもの；１、２もしくは３個の窒
素原子を有する６員複素環であって、それぞれが（ａ）ハロゲン、シアノおよびニトロ、（ｂ）水酸基、（ｃ）Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_２−４アルケニルおよびＣ_２−４アルキニル、（ｄ）Ｃ_１−４アルコキシ、（ｅ）ＮＲ^６Ｒ^７であって、Ｒ^６およびＲ^７が独立に上記で定義の通りであ
るもの、（ｆ）ＣＯ_２Ｒ^８であって、Ｒ^８が独立に上記で定義の通りであるもの、（ｇ）ＣＯＮＲ^６Ｒ^７もしくはＯＣＯＮＲ^６Ｒ^７であって、Ｒ^６およびＲ^７が独立に上記で定義の通りであるもの、（ｈ）ＳＯ_２ＮＲ^６Ｒ^７であって、Ｒ^６およびＲ^７が独立に上記で定義の通
りであるもの、（ｉ）ＣＨ_２ＮＲ^６Ｒ^７であって、Ｒ^６およびＲ^７が独立に上記で定義の通
りであるもの、（ｊ）Ｎ（Ｒ^８）ＣＯＲ^８′であって、Ｒ^８およびＲ^８′が独立に上記で定
義の通りであるもの、（ｋ）ＮＲ^８ＳＯ_２Ｒ^８′であって、Ｒ^８およびＲ^８′が独立に上記で定義
の通りであるものから独立に選択される１〜３個の基によって置換されていても良いものであ
り；Ｒ^２およびＲ^３は独立に、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_１−１０アルコキシ、Ｃ_２ _−１０アルケニル、Ｃ_２−１０アルケニルオキシ、Ｃ_２−１０アルキニルまたは
Ｃ_２−１０アルキニルオキシ；フェニル；ナフチル；Ｏ、ＮおよびＳから独立に
選択される１、２、３もしくは４個のヘテロ原子を有する５員ヘテロ芳香環であ
って、そのヘテロ原子のうちでＯもしくはＳであるのは１個以下であるもの；１
、２もしくは３個の窒素原子を有する６員ヘテロ芳香環；ならびに（ＣＨ_２）_ｐＱ^１基であって、Ｑ^１がフェニル、ナフチル、Ｏ、ＮおよびＳから独立に選択さ
れる１、２、３もしくは４個のヘテロ原子を有しＯもしくはＳであるのは前記ヘ
テロ原子のうちの１個以下である５員ヘテロ芳香環、および１、２もしくは３個
の窒素原子を有する６員ヘテロ芳香環であるものから選択され；Ｒ^２およびＲ^３はそれぞれ独立に、（ａ）ハロゲン、シアノおよびニトロ、（ｂ）水酸基、（ｃ）Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_２−３アルケニルおよびＣ_２−３アルキニル、（ｄ）Ｃ_１−３アルコキシ、（ｅ）ＮＲ^６Ｒ^７であって、Ｒ^６およびＲ^７が独立に上記で定義の通りである
もの、（ｆ）ＣＯ_２Ｒ^８であって、Ｒ^８が独立に上記で定義の通りであるもの、（ｇ）ＣＯＮＲ^６Ｒ^７もしくはＯＣＯＮＲ^６Ｒ^７であって、Ｒ^６およびＲ^７が
独立に上記で定義の通りであるもの、（ｈ）ＳＯ_２ＮＲ^６Ｒ^７であって、Ｒ^６およびＲ^７が独立に上記で定義の通り
であるもの、（ｉ）ＣＨ_２ＮＲ^６Ｒ^７であって、Ｒ^６およびＲ^７が独立に上記で定義の通り
であるもの、（ｊ）Ｎ（Ｒ^８）ＣＯＲ^８′であって、Ｒ^８およびＲ^８′が独立に上記で定義
の通りであるもの、（ｋ）ＮＲ^８ＳＯ_２Ｒ^８′であって、Ｒ^８およびＲ^８′が独立に上記で定義の
通りであるものから独立に選択される１〜３個の基で置換されていても良く；あるいはＲ^３は水素であっても良く；Ｒ^４およびＲ^５は独立に、水素、ハロゲンで置換されていても良いＣ_１−６ア
ルキル、水酸基、チオール、アミノ、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４アルキルチ
オ、カルボキシ、Ｃ_１−４アルコキシカルボニルおよび（ＣＨ_２）_ｑＱ^２から選
択され；Ｑ^２は、Ｏ、ＮおよびＳから選択されても良い１、２、３もしくは４個
のヘテロ原子を有する５員の不飽和複素環であって１個以下のヘテロ原子がＯも
しくはＳであるもの、１、２もしくは３個のＮ原子を有する６員の不飽和複素環
ならびにフェニルおよびナフチル、あるいはインドリルである縮合環であり；前
記の各環は、水酸基、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、チオール、Ｃ_１ _−４アルキルチオ、ハロゲン、アミノ、カルボキシ、アミド、ＣＯ_２Ｈおよび−
ＮＨＣ（ＮＨ_２）_２から独立に選択される１〜３個の基で置換されていても良く
；前記各環は、ベンゼン環に縮合していても良く；Ａは（１）水素；（２）（ｉ）水酸基；（ｉｉ）カルボキシ；（ｉｉｉ）ハロゲン；（ｉｖ）Ｃ_１−４アルコキシ；（ｖ）Ｃ_１−４アルコキシカルボニル；（ｖｉ）−ＮＲ^６Ｒ^７であって、Ｒ^６およびＲ^７が独立に、水素、Ｃ_１−５アルキルおよびＣ_１−５アルコキシＣ_１−５アルキルから選択されるもの；（ｖｉｉ）−ＣＯＮＲ^６Ｒ^７またはＯＣＯＮＲ^６Ｒ^７であって、Ｒ^６および
Ｒ^７が独立に上記で定義の通りであるもの；（ｖｉｉｉ）−Ｎ（Ｒ^８）ＱＲ^９であって、ＱがＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｓ）、ＳＯ_２またはＣ（ＮＨ_２）であり；Ｒ^８が水素またはＣ_１−４アルキルであり；Ｒ^９が水素、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、アミノ、Ｃ_１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノであり、各アルキル基が独立に
選択されるもの；（ｉｘ）Ｃ_３−７シクロアルキル；（ｘ）フェニルもしくはナフチル；Ｏ、ＮおよびＳから独立に選択される１
、２、３もしくは４個のヘテロ原子を有する５員複素環であって、そのヘテロ原
子のうちでＯもしくはＳであるのは１個以下であるもの；１、２もしくは３個の
窒素原子を有する６員複素環であって、それぞれが（ａ）ハロゲン、シアノおよびニトロ、（ｂ）水酸基、（ｃ）Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_２−４アルケニルおよびＣ_２−４アルキニル
、（ｄ）Ｃ_１−４アルコキシ、（ｅ）ＮＲ^６Ｒ^７であって、Ｒ^６およびＲ^７が独立に上記で定義の通りで
あるもの、（ｆ）ＣＯ_２Ｒ^８であって、Ｒ^８が独立に上記で定義の通りであるもの、（ｇ）ＣＯＮＲ^６Ｒ^７もしくはＯＣＯＮＲ^６Ｒ^７であって、Ｒ^６およびＲ ^７が独立に上記で定義の通りであるもの、（ｈ）ＳＯ_２ＮＲ^６Ｒ^７であって、Ｒ^６およびＲ^７が独立に上記で定義の
通りであるもの、（ｉ）ＣＨ_２ＮＲ^６Ｒ^７であって、Ｒ^６およびＲ^７が独立に上記で定義の
通りであるもの、（ｊ）Ｎ（Ｒ^８）ＣＯＲ^８′であって、Ｒ^８が独立に上記で定義の通りで
あり、Ｒ^８′が独立にＲ^８について定義の通りであるもの；（ｋ）ＮＲ^８ＳＯ_２Ｒ^８′であって、Ｒ^８およびＲ^８′が独立に上記で定
義の通りであるものから独立に選択される１〜３個の基によって置換されていても良いものから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていても良いＣ_１−１０ア
ルキル、Ｃ_２−１０アルケニルまたはＣ_２−１０アルキニル；あるいは（３）７員複素環であって、 −式Ｉの化合物の残りの部分への結合位置で、その結合以外では未置換であ
る炭素原子を有し、 −結合位置に対してα位にある第１の原子で、未置換または酸素原子もしく
は硫黄原子によって置換された炭素原子を有し、 −前記第１のα原子に対してα位にあって、結合位置に対してβ位にある第
１の原子で、炭素原子もしくは窒素原子を有し、 −結合位置に対してα位にある第２の原子で、酸素原子もしくは窒素原子に
よって置換されていても良い炭素原子を有し、 −前記第２のα原子に対してα位にあって、結合位置に対してβ位にある第
２の原子で、炭素原子もしくは窒素原子を有し、 −２個の残りの原子で炭素原子を有し； −第２のα原子と第２のβ原子の間に二重結合が存在していても良く； −前記７員複素環が、結合位置および第１のα原子単独もしくはそれらの組
合せ以外の隣接する原子対を介して１個もしくは２個の芳香環に縮合していても
良く； −前記芳香環がベンゼンであるか、あるいはＯ、ＮおよびＳから選択される
１、２、３もしくは４個のヘテロ原子を有する５員複素環であってＯもしくはＳ
であるヘテロ原子が１個以下であるもの、あるいは１、２もしくは３個の窒素原
子を有する６員複素環であることができ； −あるいは、結合位置および第１のα原子単独もしくはそれらの組合せ以外
の７員複素環における隣接する炭素原子対が、縮合シクロプロピル環もしくはシ
クロペンチル環の一部を形成していても良く； −前記７員環の１〜３個の置換可能な原子が、水酸基、ハロゲン、メトキシもしくは炭素原子数１〜４個のアルキルによ
って置換されていても良い上記で定義の芳香環、ハロゲン原子；水酸基；水酸基、ハロゲン、メトキシもしくは炭素原子数
１〜４個のアルキルによって置換されていても良い上記で定義の芳香環；炭素原
子数３〜７個のシクロアルキル；メトキシ；炭素原子数７〜１２個のビシクロア
ルキル；５〜７個の原子を有する複素環であって、そのうちの１個が酸化されて
いても良い酸素、窒素もしくは硫黄であるものによって置換されていても良い炭
素原子数１〜４個のアルキル基、５〜７個の原子を有する複素環であって、そのうちの１個が酸化されてい
ても良い酸素、窒素もしくは硫黄であるもの、炭素原子数３〜７個のシクロアルキル、あるいは炭素原子数７〜１２個のビシクロアルキルによって置換されていても良いものであり；あるいは同一の窒素に結合した２個の基Ａが、その原子と一体となって、Ｏ、Ｎおよび
Ｓから独立に選択される１、２もしくは３個のさらに別のヘテロ原子をしていて
も良い５員複素環であって、そのヘテロ原子のうちでＯもしくはＳであるのは１
個以下であるもの；または１もしくは２個のさらに別の窒素原子を有していても
良い６員複素環を形成しており；その各環は、（ａ）ハロゲン、シアノおよびニトロ、（ｂ）水酸基、（ｃ）Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_２−４アルケニルおよびＣ_２−４アルキニル
、（ｄ）Ｃ_１−４アルコキシ、（ｅ）ＮＲ^６Ｒ^７であって、Ｒ^６およびＲ^７が独立に上記で定義の通りで
あるもの、（ｆ）ＣＯ_２Ｒ^８であって、Ｒ^８が独立に上記で定義の通りであるもの、（ｇ）ＣＯＮＲ^６Ｒ^７もしくはＯＣＯＮＲ^６Ｒ^７であって、Ｒ^６およびＲ ^７が独立に上記で定義の通りであるもの、（ｈ）ＳＯ_２ＮＲ^６Ｒ^７であって、Ｒ^６およびＲ^７が独立に上記で定義の
通りであるもの、（ｉ）ＣＨ_２ＮＲ^６Ｒ^７であって、Ｒ^６およびＲ^７が独立に上記で定義の
通りであるもの、（ｊ）Ｎ（Ｒ^８）ＣＯＲ^８′であって、Ｒ^８が独立に上記で定義の通りで
あり、Ｒ^８′が独立にＲ^８について定義の通りであるもの；（ｋ）ＮＲ^８ＳＯ_２Ｒ^８′であって、Ｒ^８およびＲ^８′が独立に上記で定
義の通りであるものから独立に選択される１〜３個の基によって置換されていても良く；Ｂは、Ｃ＝ＯまたはＲ配置でのＣＨＯＨであり；Ｘは、酸素もしくは結合であり；ｎは、０または１であり；ｐは０、１、２または３であり；ｑは０、１、２または３であり；ただし、複数の水酸基によって置換されている炭素原子はない。

【００１４】１実施形態において本発明の化合物は、下記式Ｉ′のものである。

【００１５】

【化７】式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ａおよびｎは上記で定義の通りである
。

【００１６】１実施形態において本発明の化合物は、下記式Ｉ″のものである。

【００１７】

【化８】式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ａおよびｎは上記で定義の通りである
。

【００１８】別の実施形態において本発明の化合物は、下記式Ｉ″′のものである。

【００１９】

【化９】式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は上記で定義の通りである。

【００２０】置換基に関する以下の好ましい定義は、それらの置換基が記載されている上記
式Ｉ、Ｉ′、Ｉ″およびＩ″′のそれぞれに適用されるものである。

【００２１】好ましくはＲ^１は、（１）（ｉ）水酸基；（ｉｉ）ハロゲン；（ｉｉｉ）アミノ；（ｉｖ）Ｃ_１−４アルコキシ；および（ｖ）（ａ）ハロゲン、シアノおよびニトロ、（ｂ）水酸基、（ｃ）Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_２−４アルケニルおよびＣ_２−４アルケニル
、（ｄ）Ｃ_１−４アルコキシ、および（ｅ）アミノから独立に選択される１もしくは２個の基によって置換されていても良い
フェニルから独立に選択される１〜３個の置換基によって置換されていても良いＣ_１ _−１０アルキル、Ｃ_２−１０アルケニルまたはＣ_２−１０アルキニル；あるいは（２）（ａ）ハロゲン、シアノおよびニトロ、（ｂ）水酸基、（ｃ）Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_２−４アルケニルおよびＣ_２−４アルキニル、（ｄ）Ｃ_１−４アルコキシおよび（ｅ）アミノから独立に選択される１もしくは２個の基によって置換されていても良いフ
ェニルである。

【００２２】Ｒ^１が複素環である場合、それは飽和、部分飽和または不飽和であることがで
きる。好ましくはその複素環は、ヘテロ芳香環である。

【００２３】より好ましくはＲ^１は、上記で定義の３個以下の置換基で置換されていても良
いＣ_１−１０アルキルである。さらに好ましくはＲ^１は、上記で定義の１〜３個
の置換基で置換されていても良いＣ_１−６アルキルである。最も好ましくはＲ^１は、ハロゲン、フェニル、水酸基もしくはＣ_１−４アルコキシによって置換され
ていても良いＣ_１−６アルキルである。特にはＲ^１は、ｔｅｒｔ−ブチルまたは
ベンジルであることができる。

【００２４】Ｒ^２およびＲ^３は独立に、フェニル；ナフチル；Ｏ、ＮおよびＳから独立に選
択される１、２、３もしくは４個のヘテロ原子を有する５員ヘテロ芳香環であっ
て、そのヘテロ原子のうちＯもしくはＳであるのは１個以下であるもの；１、２
もしくは３個の窒素原子を有する６員ヘテロ芳香環；ならびに基（ＣＨ_２）_ｐＱ ^１から選択することができ；Ｑ^１は、フェニル；ナフチル；Ｏ、ＮおよびＳから
独立に選択される１、２、３もしくは４個のヘテロ原子を有する５員ヘテロ芳香
環であって、そのヘテロ原子のうちＯもしくはＳであるのは１個以下であるもの
；および１、２もしくは３個の窒素原子を有する６員ヘテロ芳香環であり；Ｒ^２およびＲ^３はそれぞれ独立に、（ａ）ハロゲン、シアノおよびニトロ、（ｂ）水酸基、（ｃ）Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_２−３アルケニルおよびＣ_２−３アルキニル、（ｄ）Ｃ_１−３アルコキシ、（ｅ）ＮＲ^６Ｒ^７であって、Ｒ^６およびＲ^７が独立に上記で定義の通りである
もの、（ｆ）ＣＯ_２Ｒ^８であって、Ｒ^８が独立に上記で定義の通りであるもの、（ｇ）ＣＯＮＲ^６Ｒ^７であって、Ｒ^６およびＲ^７が独立に上記で定義の通りで
あるもの、（ｈ）ＳＯ_２ＮＲ^６Ｒ^７であって、Ｒ^６およびＲ^７が独立に上記で定義の通り
であるもの、（ｉ）ＣＨ_２ＮＲ^６Ｒ^７であって、Ｒ^６およびＲ^７が独立に上記で定義の通り
であるもの、（ｊ）Ｎ（Ｒ^８）ＣＯＲ^８′であって、Ｒ^８およびＲ^８′が独立に上記で定義
の通りであるもの；（ｋ）ＮＲ^８ＳＯ_２Ｒ^８′であって、Ｒ^８およびＲ^８′が独立に上記で定義の
通りであるものから独立に選択される１〜３個の基によって置換されていても良い。

【００２５】より好ましくはＲ^２およびＲ^３は、（ＣＨ_２）_ｐＱ^１である。

【００２６】好ましくはｐは１である。

【００２７】好ましくはＱ^１は、（ａ）ハロゲン、シアノおよびニトロ、（ｂ）水酸基、（ｃ）Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_２−４アルケニルおよびＣ_２−４アルキニル、（ｄ）Ｃ_１−４アルコキシならびに（ｅ）アミノから独立に選択される１または２個の基によって置換されていても良いフェニ
ルである。

【００２８】１実施形態においてＲ^２およびＲ^３は、いずれもベンジルである。

【００２９】より好ましくはＱ^１はフェニルである。

【００３０】好ましくはＲ^４およびＲ^５は独立に、置換されていても良いＣ_１−６アルキル
および（ＣＨ_２）_ｑＱ^２から選択される。より好ましくはＲ^４およびＲ^５は独立
に、Ｃ_１−６アルキルおよび（ＣＨ_２）_ｑＱ^２から選択される。

【００３１】好ましくはＱ^２は、置換されていても良いフェニルである。より好ましくは、
Ｑ^２はフェニルである。

【００３２】特にはＲ^４およびＲ^５は独立に、メチル、ベンジル、フェニル、２−メチルプ
ロピル、１−ヒドロキシエチル、イソプロピルおよびイソブチルから選択される
。

【００３３】Ａは好ましくは、水素または下記の基である。

【００３４】

【化１０】式中Ｒ^７は、フェニル、Ｃ_１−６アルキルまたはＣ_３−７シクロアルキルであ
り、Ｙは水素またはＣ_１−６アルキルである。より好ましくはＡは、水素または
上記で定義の基であってＲ^７がシクロヘキシル基であるものである。

【００３５】Ｘは、好ましくは酸素である。

【００３６】ｎはゼロであることができる。ｎは１であることができる。

【００３７】ｐは好ましくは１である。

【００３８】ｑは好ましくは、ゼロまたは１である。

【００３９】従って、Ｒ^１が（１）（ｉ）水酸基；（ｉｉ）ハロゲン；（ｉｉｉ）アミノ；（ｉｖ）Ｃ_１−４アルコキシおよび（ｖ）（ａ）ハロゲン、シアノおよびニトロ、（ｂ）水酸基、（ｃ）Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_２−４アルケニルおよびＣ_２−４アルキニル
、（ｄ）Ｃ１−４アルコキシおよび（ｅ）アミノから独立に選択される１個もしくは２個の基によって置換されていても良
いフェニルから独立に選択される１個もしくは２個の置換基で置換されていても良いＣ _１−１０アルキルＣ_２−１０アルケニルもしくはＣ_２−１０アルキニル；あるい
は（２）（ａ）ハロゲン、シアノおよびニトロ、（ｂ）水酸基、（ｃ）Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_２−４アルケニルおよびＣ_２−４アルキニル、（ｄ）Ｃ_１−４アルコキシおよび（ｅ）アミノから独立に選択される１個もしくは２個の基によって置換されていても良い
フェニルであり；Ｒ^２およびＲ^３がいずれも（ＣＨ_２）_ｐＱ^１であり；Ｑ^１は、（ａ）ハロゲン、（ｂ）水酸基、（ｃ）Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_２−４アルケニルおよびＣ_２−４アルキニル、（ｄ）Ｃ_１−４アルコキシおよび（ｅ）アミノから独立に選択される１個もしくは２個の基によって置換されていても良い
フェニルであり；Ｒ^４およびＲ^５が独立に、ハロゲン、水酸基、アミノまたはＣ_１−４アルコキ
シによって置換されていても良いＣ_１−６アルキルならびに（ＣＨ_２）_ｑＱ^２か
ら選択され；Ｑ^２が、水酸基、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、チオー
ル、Ｃ_１−４アルキルチオ、ハロゲン、アミノ、カルボキシ、アミド、ＣＯ_２Ｈ
およびＮＨＣ（ＮＨ_２）_２によって置換されていても良いフェニルであり；Ａが水素または下記のものであり；

【００４０】

【化１１】式中、Ｒ^７は、フェニル、Ｃ_１−６アルキルまたはＣ_３−７シクロアルキルであり；Ｙが、水素またはＣ_１−６アルキルであり；ｎが０または１であり；ｐが１であり；ｑがゼロまたは１である式ＩおよびＩ′の化合物の小群が提供される。

【００４１】明瞭を期するため、部分Ａ、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^８′およびＲ^９が式（Ｉ）
の化合物の定義で複数個存在する場合には各場合において、それらは独立に選択
される。

【００４２】（発明を実施するための最良の形態）本明細書で使用する場合、「Ｃ_１−１０アルキル」という表現には、メチル基
およびエチル基、ならびに直鎖および分岐のプロピル基、ブチル基、ペンチル基
およびヘキシル基が含まれる。特定のアルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロ
ピル、イソプロピルおよびｔ−ブチルである。「Ｃ_１−６アルキル」、「Ｃ_１− _４アルキル」、「Ｃ_２−１０アルケニル」、「Ｃ_２−４アルケニル」、「Ｃ_２− _１０アルキニル」および「Ｃ_２−４アルキニル」などの派生表現も同様に解釈す
べきである。

【００４３】本明細書で使用される「Ｃ_３−７シクロアルキル」という表現には、シクロプ
ロピルおよびシクロヘキシルなどの環状のプロピル基、ブチル基、ペンチル基、
ヘキシル基およびヘプチル基が含まれる。

【００４４】「複素環」という用語には、飽和、部分飽和または不飽和の環が含まれる。不
飽和複素環は、ヘテロ芳香環とも称される。

【００４５】好適な５員および６員のヘテロ芳香環には、ピリジニル基、ピリダジニル基、
ピリミジニル基、ピラジニル基、ピロリル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、
イソオキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、イミダゾリル基、オキ
サジアゾリル基およびチアジアゾリル基などがある。窒素原子４個を有する好適
な５員ヘテロ芳香環はテトラゾリルである。窒素原子３個を有する好適な６員ヘ
テロ芳香環には、１，２，４−トリアジンおよび１，３，５−トリアジンなどが
ある。好適な飽和複素環には、ピペラジン、モルホリン、ピペリジン、テトラヒ
ドロフランおよびテトラヒドロチオフェンなどがある。テトラヒドロフランが好
ましい。

【００４６】本明細書で使用される「ハロゲン」という用語には、フッ素、塩素、臭素およ
びヨウ素が含まれ、そのうちフッ素および塩素が好ましい。

【００４７】本明細書で使用される場合、「Ｃ_１−４アルコキシ」という用語には、メトキ
シ基およびエトキシ基ならびにシクロプロピルメトキシなどの直鎖、分岐および
環状のプロポキシ基およびブトキシ基などがある。

【００４８】本発明による具体例には、｛１Ｓ−ベンジル−４Ｒ−［１−（１Ｓ−カルバモイル−２−（Ｒ）−ヒドロ
キシプロピルカルバモイル）−（Ｓ）−エチルカルバモイル］−２Ｒ−ヒドロキ
シ−５−フェニルペンチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；｛１Ｓ−ベンジル−４Ｒ−［１−（１Ｓ−カルバモイル−２−（Ｓ）−メチル
ブチルカルバモイル）−１Ｓ−２−メチルプロピルカルバモイル］−２Ｒ−ヒド
ロキシ−５−フェニルペンチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；｛１Ｓ−ベンジル−４−［１−（５−シクロヘキシル−２−オキソ−２，３−
ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３（Ｒ，Ｓ）−イルカル
バモイル）−（Ｓ）−エチルカルバモイル］−２Ｒ−ヒドロキシブチル｝−カル
バミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；｛１Ｓ−ベンジル−４Ｒ−［１−（５−シクロヘキシル−２−オキソ−２，３
−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３（Ｒ，Ｓ）−イルカ
ルバモイル）−（Ｓ）−エチルカルバモイル］−２Ｒ−ヒドロキシ−５−フェニ
ルペンチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；｛１Ｓ−ベンジル−４Ｒ−［１−（１Ｓ−カルバモイル−２−フェニルエチル
カルバモイル）−１Ｓ−３−メチルブチルカルバモイル］−２Ｒ−ヒドロキシ−
５−フェニルペンチル｝−カルバミン酸ベンジルエステル；｛１Ｓ−ベンジル−４Ｒ−［１−（１Ｓ−カルバモイル−２−フェニルエチル
カルバモイル）−１Ｓ−３−メチルブチルカルバモイル］−２−オキソ−５−フ
ェニルペンチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；｛１Ｓ−ベンジル−４Ｒ−［１−（１Ｓ−カルバモイル−２−フェニルエチル
カルバモイル）−１Ｓ−３−メチル−ブチルカルバモイル］−２Ｒ−ヒドロキシ
−５−フェニルペンチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；｛１Ｓ−ベンジル−４Ｒ−［１−（１Ｓ−カルバモイル−２−フェニルエチル
カルバモイル）−Ｓ−エチルカルバモイル］−２Ｒ−ヒドロキシ−５−フェニル
ペンチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；（１Ｓ−ベンジル−４Ｒ−｛１Ｓ−［（カルバモイルフェニルメチル）カルバ
モイル］−Ｓ−エチルカルバモイル｝−２Ｒ−ヒドロキシ−５−フェニルペンチ
ル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；ならびにこれらの製薬上許容される塩などがある。

【００４９】製薬上許容される塩の例としては、塩酸塩、硫酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、
酢酸塩、メタンスルホン酸塩、リン酸塩、シュウ酸塩および安息香酸塩がある。

【００５０】本発明の化合物は、γ−セクレターゼの阻害薬としての活性を有する。好まし
い実施形態では、本発明の化合物はＰＳ−１の蛋白分解を阻害する。

【００５１】本発明はさらに、１以上の本発明の化合物および製薬上許容される担体を含有
する医薬組成物をも提供するものである。好ましくはその組成物は、経口投与、
非経口投与、経鼻投与、舌下投与もしくは経直腸投与用あるいは吸入もしくは通
気による投与用の錠剤、丸薬、カプセル、粉剤、粒剤、無菌の非経口液剤もしく
は懸濁液、計量エアロゾルもしくは液体噴霧剤、滴剤、アンプル、経皮貼付剤、
自動注射装置または坐剤などの単位製剤とする。錠剤などの固体製剤を製造する
には、主要有効成分を、コーンスターチ、ラクトース、ショ糖、ソルビトール、
タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウムもしく
はガム類などの従来の打錠成分またはソルビタンモノオレエート、ポリエチレン
グリコールなどの界面活性剤ならびに水などの他の医薬用希釈剤と混和して、本
発明の化合物またはその化合物の製薬上許容される塩の均一混合物を含む固体予
備製剤組成物を得る。これらの予備製剤組成物が均一であると言う場合、有効成
分が組成物全体に均一に分散していることで、組成物を同等の効果を有する錠剤
、丸薬およびカプセルなどの単位製剤に容易に小分けできることを意味する。次
に、その固体予備製剤組成物を、本発明の有効成分０．１ｍｇ〜約５００ｍｇを
含む上記の種類の単位製剤に小分けする。代表的な単位製剤には、有効成分を１
〜１００ｍｇ、例えば１、２、５、１０、２５、５０もしくは１００ｍｇ含有さ
せる。前記新規組成物の錠剤もしくは丸薬には、コーティングその他の調合を行
って、作用期間延長の利点を与える製剤を得ることができる。例えば、錠剤もし
くは丸薬には、内側製剤成分と外側製剤成分を含有させ、外側成分を内側成分を
覆う外被の形態とすることができる。胃での崩壊に対して耐久性とする上で役立
ち、内側成分を十二指腸中に無変化のまま通過させるかまたは徐放させることが
できる腸溶層によって、これら２種類の成分を分離することができる。そのよう
な腸溶層またはコーティング層には各種材料を用いることができ、そのような材
料には、多くのポリマー酸および例えばシェラック、セチルアルコールおよび酢
酸セルロースなどの材料とポリマー酸との混合物などがある。

【００５２】本発明はさらに、ヒト身体の治療方法で使用される本発明の化合物またはそれ
の製薬上許容される塩をも提供する。好ましくはその治療は、β−アミロイドの
沈着に関連する状態に対するものである。好ましくはその状態は、アルツハイマ
ー病などのβ−アミロイド沈着を伴う神経疾患である。

【００５３】本発明はさらに、アルツハイマー病の治療もしくは予防用の医薬品の製造にお
ける本発明の化合物またはその化合物の製薬上許容される塩の使用をも提供する
。

【００５４】アルツハイマー病を患う患者またはアルツハイマー病になる傾向を有する患者
の治療方法であって、有効量の本発明による化合物またはその化合物の製薬上許
容される塩をその患者に投与する段階を有する方法も開示される。

【００５５】本発明の新規組成物を組み込んだ、経口投与用または注射用の液剤製剤には、
水溶液、好適に芳香を付けたシロップ、水系もしくは油系の懸濁液、および綿実
油、ゴマ油、ヤシ油または落花生油などの食用油との芳香を付けた乳濁液、なら
びにエリキシル剤および類似の医薬媒体などがある。水系懸濁液用の好適な分散
剤もしくは懸濁剤には、トラガカント、アカシア、アルギン酸化合物、デキスト
ラン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニル
ピロリドンまたはゼラチン等の合成および天然のガムなどがある。

【００５６】アルツハイマー病の治療または予防においては、好適な用量レベルは１日約０
．０１〜２５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは１日約０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ、特
には１日約０．０１〜５ｍｇ／ｋｇである。その化合物は、１日１〜４回の投与
法で投与することができる。しかしながら場合によっては、上記範囲外の用量を
用いることができる。

【００５７】さらに、式Ｉの化合物またはその化合物の製薬上許容される塩の製造方法であ
って、下記式ＩＩの化合物と下記式ＩＩＩの化合物

【００５８】

【化１２】［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ａ、Ｘおよびｎは上記で定義の通り
であり；Ｐは、水素あるいはｔ−ブチルジメチルシリルのようなトリアルキルシ
ラン基などの保護基である］とを反応させる段階、必要に応じてその後に、得ら
れた化合物の脱保護を行って式Ｉの化合物を得る段階を有する方法も提供される
。この反応は、通常は室温で６〜１２時間にわたり、ＤＭＦなどの溶媒中、１−
（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩および１−
ヒドロキシベンゾトリアゾールなどのカップリング剤存在下に行う。必要な脱保
護は、従来の手段によって行う。

【００５９】式ＩＩの化合物は、通常は室温で５時間より長い期間にわたり、ジオキサンな
どの溶媒中の下記式ＩＶの化合物：

【００６０】

【化１３】［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＸは上記で定義の通りである］を、水などの極
性溶媒中の水酸化リチウムなどの塩基と反応させることで製造される。所望に応
じて、Ｐが水素である得られた式ＩＩの化合物を、従来の手段によって保護する
。

【００６１】式ＩＶの化合物は、下記式Ｖの化合物を下記式ＶＩの化合物もしくは下記式Ｖ
ＩＩの化合物と反応させることで製造される。

【００６２】

【化１４】式中、Ｒ^１、Ｒ^２およびＸは上記で定義の通りであり；Ｒ^３′は、上記で定義
の基Ｒ^３のアシル誘導体であり；Ｒ^３″は、式Ｖの化合物に連結しているＲ^３の
一部でオキソ基に結合した基Ｒ^３である。この反応は、通常は−７８℃まで冷却
したＴＨＦなどの溶媒中、約３０分間にわたり、リチウムジイソプロピルアミド
などの塩基存在下に行う。次に、反応混合物を精製せずに脱水し、その後に例え
ば５％Ｐｄ／Ｃ触媒で、約０．３４ＭＰａ（約５０ｐｓｉ）で約２時間水素化す
る。

【００６３】Ｒ^１がｔｅｒｔ−ブチルであり、Ｒ^２がベンジルである式Ｖの化合物は、リテ
ラらの報告（J. Litera et al., Collect. Czech. Chem. Commun. 1998, 63, 23
1ff）に記載の方法に従って製造することができる。Ｒ^１がｔｅｒｔ−ブチル以
外であり、Ｒ^２がベンジル以外である式Ｖの化合物は、類似の方法によって製造
することができる。

【００６４】式ＩＩＩおよびＶＩの化合物は市販されているか、当業界で公知であるか、標
準法によって市販もしくは公知の化合物から製造することができる。

【００６５】別法として、本発明の化合物は、以下の代表的な実験手順またはそれに類似の
方法によって製造することができる。

【００６６】

【化１５】式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびｎは上記で定義の通りであり、Ａ
は水素である。

【００６７】Ａ．ＦＭＯＣ−ジーバー（Sieber）アミド樹脂５０ｍｇ（０．０３０ｍｍｏｌ
）をクエスト（Quest）２１０固相リアクターに入れ、３０分間撹拌しながらピ
ペリジン/ＤＭＦ（０．５ｍＬ；１:１混合液）で処理する。リアクターを排液し
、ＤＭＡで洗浄する（１ｍＬで１０回）。ＦＭＯＣアミノ酸１の０．１ＭＤＭ
Ａ溶液１ｍＬを加え、次にＨＯＢＴおよびヒューニッヒ（Hunig′s）塩基のＤＭ
Ａ混合溶液（いずれも０．５Ｍ）０．２ｍＬならびにＰｙＢＯＰの０．２ＭＤ
ＭＡ溶液０．５ｍＬを加える。リアクターを６０分間混合し、排液し、ＤＭＡで
洗浄する（１ｍＬで１０回）。リアクターをピペリジン／ＤＭＦ（０．５ｍＬ；
１:１混合物）で処理し、３０分間混合する。リアクターを排液し、ＤＭＡで洗
浄する（１ｍＬで１０回）。ＦＭＯＣ−アミノ酸２の０．１ＭＤＭＡ溶液１ｍ
Ｌを加え、次にＨＯＢＴおよびヒューニッヒ塩基のＤＭＡ混合溶液（いずれも０
．５Ｍ）０．２ｍＬおよびＰｙＢＯＰの０．２ＭＤＭＡ溶液０．５ｍＬを加え
る。リアクターを６０分間混合し、排液し、ＤＭＡで洗浄する（１ｍＬで１０回
）。リアクターをピペリジン／ＤＭＦ（０．５ｍＬ；１:１混合物）で処理し、
３０分間混合する。リアクターを排液し、ＤＭＡで洗浄する（１ｍＬで１０回）
。

【００６８】Ｂ．ＴＢＳ−保護同配体（isostere）２１ｍｇ（０．０４ｍｍｏｌ）およびＨ
ＯＢＴ（５ｍｇ）のＮＭＰ（０．５ｍＬ）溶液をリアクターに入れ、次にヒュー
ニッヒ塩基（５０μＬ）およびＰｙＢＯＰの０．５ＭＮＭＰ溶液（０．５ｍＬ
）を加える。リアクターを１６時間混合し、濾過し、ＤＭＡ（１ｍＬで５回）、
ＭｅＯＨ（１ｍＬで２回）およびＤＣＥ（１ｍＬで１０回）で洗浄する。

【００６９】Ｃ．リアクターをＴＦＡの１％ＤＣＭ０．５ｍＬで処理し、１０分間放置す
る。リアクターを、ＮＨ_３の２ＭＭｅＯＨ溶液（１ｍＬ）の入った試験管中に
排液し、開裂をさらに５回繰り返す（同じ条件）。生成物を濃縮し（SpeedVac）
、ＤＣＭ１ｍＬに溶かし、分液コンビチューブ（CombiTube）を用いて水（１
ｍＬ）で洗浄する。ＤＣＭ層を濃縮して（SpeedVac）、ほぼ純粋なＴＢＳ−保護
生成物を得る。

【００７０】Ｄ．生成物をＴＢＡＦの１ＭＴＨＦ溶液（０．５ｍＬ）に溶かし、７時間放
置し、水（２ｍＬ）を加え、生成物をＤＣＭで抽出する（１ｍＬで３回）。生成
物をフラッシュクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製する
。

【００７１】生成物はいずれも、ダイオードアレイ検出（２１０〜２５０ｎｍ）を利用する
分析ＬＣ−ＭＳおよび０．１％ＴＦＡ水溶液を含む５％から９５％ＭｅＣＮの全
勾配を用いるＡＰｃＩ検出（１５０〜８５０ａｍｕ）によって分析する。強いＭ
＋Ｎａ^＋ピークが質量スペクトラムで認められる。

【００７２】適宜に、上記方法から最初に得られる式Ｉの化合物を、その後に当業界で公知
の方法によって処理して、別の式Ｉの化合物とすることができる。

【００７３】さらに、反応から複数の異性体が得られる可能性がある場合、得られた異性体
混合物を従来の手段によって分離できることは明らかであろう。

【００７４】本発明による化合物の上記の製造方法が立体異性体の混合物を生じる場合、そ
の異性体は分取クロマトグラフィーなどの従来の方法によって分離することがで
きる。その新規化合物はラセミ体で製造することができるか、あるいは個々のエ
ナンチオマーをエナンチオ特異的合成もしくは分割によって得ることができる。

【００７５】上記の合成手順の際には、関係する分子のいずれかの箇所で、感受性基もしく
は反応性基を保護することが必要ないし望ましい場合がある。それは、マコーミ
ーの編著（Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J. F. W. McOmie, P
lenum Press, 1973）およびグリーンらの著作（T. W. Greene & P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991）に記載
のものなどの従来の保護基によって行うことができる。

【００７６】本発明の化合物の活性レベルを測定するのに使用可能な代表的アッセイは次の
通りである。

【００７７】（１）ヒトａｐｐ６９５を発現するマウス神経芽細胞腫ｎｅｕｒｏ２ａ細胞を
、無菌１０ｍＭ酪酸ナトリウム存在下に、５０〜７０％集密度に培養する。

【００７８】（２）細胞を、最小必須培地（ＭＥＭ）（フェノールレッドを含まない）＋１
０％ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）、５０ｍＭＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７．３）、１
％グルタミン、０．２ｍｇ／ｍＬＧ４１８抗生物質、１０ｍＭ酪酸ナトリウム
中３００００個／ウェル／１００μＬで、９６ウェルプレートに入れる。

【００７９】（３）化合物プレートの希釈液を得る。原液を希釈して、５．５％ＤＭＳＯ／
１１０μＭ化合物とする。Mix化合物を高撹拌で混合し、用時まで４℃で保存す
る。

【００８０】（４）化合物を１０μＬ／ウェルで加える。プレートを短時間混和し、３７℃
インキュベータ中に１８時間放置する。

【００８１】（５）培養上清９０μＬを取り、氷冷２５ｍＭＨＥＰＥＳ（ｐＨ３）、０．
１％ＢＳＡ、１．０ｍＭＥＤＴＡ（＋広域スペクトラムプロテアーゼ阻害薬カ
クテル；９６ウェルプレートに予め小分けして入れたもの）で１：１希釈する。
混合し、氷上で保存するか−８０℃で冷凍する。

【００８２】（６）各ウェルに、温ＭＥＭ＋１０％ＦＢＳ、５０ｍＭＨＥＰＥＳ（ｐＨ７
．３）、１％グルタミン、０．２ｍｇ／ｍＬＧ４１８、１０ｍＭ酪酸ナトリウ
ム１００μＬを再度加え、３７℃インキュベータにプレートを戻す。

【００８３】（７）例えばＥＬＩＳＡアッセイによってアミロイドペプチドレベルを測定す
るのに必要な試薬を準備する。

【００８４】（８）化合物が細胞毒性であるか否かを確認するため、化合物投与後の細胞生
存率を、レドックス色素還元を用いることで評価する。代表例は、レドックス色
素ＭＴＳ（Promega）と電子カップリング試薬ＰＥＳの組合せである。この混合
物を製造者の説明に従って調製し、室温で放置する。

【００８５】（９）標準的なＥＬＩＳＡ法により、適切な容量の希釈培地を用いてアミロイ
ドβ４０および４２ペプチドを定量する。

【００８６】（１０）細胞に１５μＬ／ウェルのＭＴＳ／ＰＥＳ溶液を加え、混合し、３７
℃で放置する。

【００８７】（１１）吸光度値が約１．０の時にプレートを読み取る（読み取りに先だって
短時間の混合を行って、還元ホルマザン生成物を分散させる）。

【００８８】本発明の実施例化合物はいずれも、上記アッセイで５００ｎＭ未満、好ましく
は２００ｎＭ未満、最も好ましくは１００ｎＭ未満のＥＤ_５０値を有していた。

【００８９】以下、実施例によって本発明を説明する。

【００９０】実施例１｛１Ｓ−ベンジル−４Ｒ−［１−（１Ｓ−カルバモイル−２−（Ｒ）−ヒドロキシプロピルカルバモイル）−（Ｓ）−エチルカルバモイル］−２Ｒ−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル段階１:［１Ｓ−（４Ｒ−ベンジル−５−オキソ−テトラヒドロフラン−２Ｒ
−イル）−２−フェニルエチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル［１Ｓ−（５−オキソ−テトラヒドロフラン−２Ｒ−イル）−２−フェニルエ
チル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（J. Litera et al., Collect.
Czech. Chem. Commun. 1998, 63, 231に記載の方法に従って製造）（３．０ｇ
、０．９９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を、リチウムジイソプロピルア
ミド［ｎ−ブチルリチウム（２５Ｍヘキサン溶液８．６４ｍＬ）およびジイソプ
ロピルアミン（３．０６ｍＬ）から製造］のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を−７８℃
としたものに加えた。反応混合物を−７８℃で４０分間撹拌し、ベンズアルデヒ
ドで処理した。３０分後、反応混合物をＮＨ_４Ｃｌ（５ｍＬ）および水を加える
ことで反応停止した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出液を
クエン酸水溶液、ＮａＨＣＯ_３水溶液およびブラインで洗浄した。合わせた抽出
液を脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧下に溶媒留去して粘稠油状物を得た。
その粗反応生成物を無水酢酸（５ｍＬ）、トリエチルアミン（５ｍＬ）で処理し
、１２０℃で１時間加熱した。反応混合物を冷却して室温とし、エーテルで希釈
し、クエン酸水溶液、ＮａＨＣＯ_３水溶液およびブラインで洗浄した。エーテル
抽出液を脱水し（ＭｇＳＯ_４）、減圧下に溶媒留去して、反応生成物を粗固体と
して得た。それをそれ以上精製せずに用いた。その粗反応生成物を酢酸エチル（
２５ｍＬ）およびメタノール（５ｍＬ）に溶かし、５％Ｐｄ／Ｃ触媒で処理し、
約０．３４ＭＰａ（５０ｐｓｉ）で２時間水素化した。反応混合物を濾過し、減
圧下に溶媒留去して標題化合物を得た。それをフラッシュカラムクロマトグラフ
ィーまたはエーテルでの磨砕によって精製した（収量３．９ｇ、７８％）。

【００９１】 ^１ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）７．３８〜７．１５（１０Ｈ、ｍ
）；４．３８〜４．１１（２Ｈ、ｍ）、３．９０（１Ｈ、ｂｒｓ）；３．２７（
１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１３．７、４．０）；２．９５〜２．６７（４Ｈ、ｍ）、２．
２８〜２．１７（１Ｈ、ｍ）；１．８６〜１．７０（１Ｈ、ｍ）；１．３４（９
Ｈ、ｓ）。

【００９２】段階２:２Ｒ−ベンジル−５Ｓ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４Ｒ
−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−６−フェニル−ヘキサン酸
段階１で得られた化合物（２．０ｇ、５．１ｍｍｏｌ）を１，２−ジメトキシ
エタン（３６ｍＬ）に溶かし、水酸化ナトリウム水溶液（１．０Ｍ、３６ｍＬ、
１．１当量）で処理し、室温で０．５時間撹拌した。反応混合物をクエン酸で注
意深くｐＨ４の酸性とし、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出液をブライン
で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧下に溶媒留去した。粗ヒドロキ
シ酸をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶かし、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロライ
ド（７．８ｇ、５当量）およびイミダゾール（４．２ｇ、１０当量）で処理し、
終夜撹拌した。反応混合物をメタノールで処理し、２時間撹拌してから、減圧下
に溶媒留去した。反応混合物をクエン酸水溶液と酢酸エチルの間で分配した。有
機層をブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧下に溶媒留去し
た。フラッシュカラムクロマトグラフィー精製によって、標題化合物を得た（２
．５５ｇ、９５％）。

【００９３】 ^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ_６−ＤＭＳＯ）１２．０８（１Ｈ、ｓ）；７
．２５〜７．０４（１０Ｈ、ｍ）；６．４５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．９）；３．７
４〜３．５３（２Ｈ、ｍ）；２．７６〜２．５０（５Ｈ、ｍ）；１．８〜１．５
（２Ｈ、ｍ）；１．２２（９Ｈ、ｓ）；０．８０（９Ｈ、ｓ）；０．０７（３Ｈ
、ｓ）；０．０５（３Ｈ、ｓ）。

【００９４】段階３:｛１Ｓ−ベンジル−４Ｒ−［１−（１Ｓ−カルバモイル−２−（Ｒ）
−ヒドロキシプロピルカルバモイル）−（Ｓ）−エチルカルバモイル］−２Ｒ− ヒドロキシ−５−フェニルペンチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル段階２で得られた化合物（５０ｍｇ）、Ｈ_２Ｎ−Ｌ−ａｌａ−Ｌ−ｔｈｒ−Ｃ
ＯＮＨ_２（２０ｍｇ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカル
ボジイミド塩酸塩（２２ｍｇ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１５
ｍｇ）のＤＭＦ中混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈
し、有機相をクエン酸水溶液、ＮａＨＣＯ_３水溶液、ブラインで洗浄し、脱水し
（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧下に溶媒留去した。フラッシュカラムクロマトグ
ラフィー精製によって生成物を得た（４０ｍｇ、６０％）。この取得物をフッ化
テトラブチルアンモニウムのＴＨＦ溶液（１．０Ｍ、２ｍＬ）に溶かし、室温で
終夜撹拌した。反応混合物をクエン酸およびエーテルで希釈し、得られた沈殿を
濾取し、洗浄し、真空乾燥して、標題化合物を得た（１９ｍｇ、５７％）。

【００９５】 ^１ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ｄ_６−ＤＭＳＯ）８．０２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６
．８）；７．４４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．９）；７．２６〜７．０８（１２Ｈ、ｍ
）；６．５１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．９）；４．８９（１Ｈ、ｂｒｓ）；４．６７
（１Ｈ、ｂｒｓ）；４．２７〜４．２３（２Ｈ、ｂｒｍ）；４．０４（２Ｈ、ｍ
）；３．４（２Ｈ、ｍ）；２．９〜２．４（４Ｈ、ｍ）；１．６０〜１．５６（
２Ｈ、ｍ）；１．２４〜０．９９（１５Ｈ、ｍ）。

【００９６】適切なアミンを用い段階３と同様にして、以下の化合物も製造した。

【００９７】実施例２｛１Ｓ−ベンジル−４Ｒ−［１−（１Ｓ−カルバモイル−２−（Ｓ）−メチルブチルカルバモイル）−１Ｓ−２−メチルプロピルカルバモイル］−２Ｒ−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル ^１ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ｄ_６−ＤＭＳＯ）７．５３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８
．７）；７．４２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７）；７．２３〜７．１０（１２Ｈ、ｍ
）；６．２（１Ｈ、ｖｂｒｓ）；４．４８（１Ｈ、ｂｒｓ）；４．１９〜４．０
９（２Ｈ、ｍ）；３．５６〜３．５２（２Ｈ、ｍ）；２．９１〜２．５４（５Ｈ
、ｍ）；２．００〜１．９５（１Ｈ、ｍ）；１．７４〜１．６１（３Ｈ、ｍ）；
１．４６〜０．８０（２３Ｈ、ｍ）。

【００９８】実施例３｛１Ｓ−ベンジル−４−［１−（５−シクロヘキシル−２−オキソ−２，３− ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３（Ｒ，Ｓ）−イルカルバモイル）−（Ｓ）−エチルカルバモイル］−２Ｒ−ヒドロキシブチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル ^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ_６−ＤＭＳＯ）１０．６３（０．５Ｈ、ｓ）
；１０．５８（０．５Ｈ、ｓ）；８．７８（０．５Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２）；８．
６８（０．５Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２）；７．９６（１Ｈ、ｍ）；７．７３（１Ｈ、
ｍ）；７．５５〜７．５１（１Ｈ、ｍ）；７．２８〜７．１２（７Ｈ、ｍ）；６
．５３〜６．５１（１Ｈ、ｍ）；５．０３〜５．００（１Ｈ、ｍ）；４．７７〜
４．７５（１Ｈ、ｍ）；４．５０〜４．４６（１Ｈ、ｍ）；３．５０〜３．４０
（１Ｈ、ｍ）；３．００〜２．８５（２Ｈ、ｍ）；２．４０〜０．８０（２８Ｈ
、ｍ）。

【００９９】実施例４｛１Ｓ−ベンジル−４Ｒ−［１−（５−シクロヘキシル−２−オキソ−２，３ −ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３（Ｒ，Ｓ）−イルカルバモイル）−（Ｓ）−エチルカルバモイル］−２Ｒ−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル ^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ_６−ＤＭＳＯ）１０．６５（０．５Ｈ、ｓ）
；１０．６０（０．５Ｈ、ｓ）；８．６２（０．５Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２）；８．
５３（０．５Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８）；７．９２〜７．８８（１Ｈ、ｍ）；７．７
６〜７．７４（１Ｈ、ｍ）；７．５４〜７．５１（１Ｈ、ｍ）；７．２９〜７．
０９（１２Ｈ、ｍ）；６．５２〜６．４８（１Ｈ、ｍ）；５．００〜４．９８（
１Ｈ、ｍ）；４．６５〜４．６０（１Ｈ、ｍ）；４．５０〜４．４０（１Ｈ、ｍ
）；３．５１〜３．３８（２Ｈ、ｍ）；３．０〜２．４（５Ｈ、ｍ）；２．０〜
１．１（２５Ｈ、ｍ）。

【０１００】実施例５｛１Ｓ−ベンジル−４Ｒ−［１−（１Ｓ−カルバモイル−２−フェニルエチルカルバモイル）−１Ｓ−３−メチルブチルカルバモイル］−２Ｒ−ヒドロキシ− ５−フェニルペンチル｝−カルバミン酸ベンジルエステル７．８９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．２）；７．６５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．２）；７
．３５〜７．０２（２３Ｈ、ｍ）；４．９８〜４．７８（３Ｈ、ｍ）；４．４４
〜４．３７（１Ｈ、ｍ）；４．２２〜４．１０（１Ｈ、ｍ）；３．６０〜３．５
２（１Ｈ、ｍ）；３．５２〜３．４２（１Ｈ、ｍ）；３．０２〜２．９８（１Ｈ
、ｍ）；２．９０〜２．４０（６Ｈ、ｍ）；１．７０〜１．２０（５Ｈ、ｍ）；
０．８１（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．５）；０．７５（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．５）。

【０１０１】実施例６｛１Ｓ−ベンジル−４Ｒ−［１−（１Ｓ−カルバモイル−２−フェニルエチルカルバモイル）−１Ｓ−３−メチルブチルカルバモイル］−２−オキソ−５−フェニルペンチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル｛１Ｓ−ベンジル−４Ｒ−［１−（１Ｓ−カルバモイル−２−フェニルエチル
カルバモイル）−１Ｓ−３−メチルブチルカルバモイル］−２Ｓ−ヒドロキシ−
５−フェニルペンチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（S. J. deSo
lms et al, J. Med. Chem., 1991, 34, 2852）（６８．９ｍｇ、０．１０ｍｍｏ
ｌ）を氷酢酸（３ｍＬ）に溶かし、二クロム酸ピリジニウム（９２ｍｇ、０．２
５ｍｍｏｌ）で処理し、室温で３時間撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ_３溶液
で注意深く中和し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出液をＮａＨＣＯ_３溶液で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧下に溶媒留去した。酢酸エ
チルで磨砕することで、標題化合物、（４９．６ｍｇ、７２％）を得た。

【０１０２】ＦＭＯＣ−ジーバーアミド樹脂を用い、本明細書に記載の方法によって、下記
の３種類の化合物を製造した。

【０１０３】実施例７｛１Ｓ−ベンジル−４Ｒ−［１−（１Ｓ−カルバモイル−２−フェニルエチルカルバモイル）−１Ｓ−３−メチル−ブチルカルバモイル］−２Ｒ−ヒドロキシ −５−フェニルペンチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル ^１ＨＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ、３６０ＭＨｚ）δ７．８８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝
８Ｈｚ）、７．６３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．２８〜７．０６（１７Ｈ、
ｍ）、６．４７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ）、４．７１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．
３Ｈｚ）、４．４０（１Ｈ、ｍ）、４．１６（１Ｈ、ｍ）、３．５０〜２．３０
（７Ｈ、ｍ）、１．７０〜１．３０（５Ｈ、ｍ）、１．２４（９Ｈ、ｓ）、１．
１０（１Ｈ、ｓ）、０．８２（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、０．７６（３Ｈ、
ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）。

【０１０４】ＬＣ−ＭＳ（ＡＰｃＩ）６７３（Ｍ＋Ｈ^＋）、６９５（Ｍ＋Ｎａ^＋）。

【０１０５】実施例８｛１Ｓ−ベンジル−４Ｒ−［１−（１Ｓ−カルバモイル−２−フェニルエチルカルバモイル）−Ｓ−エチルカルバモイル］−２Ｒ−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル ^１ＨＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ、３６０ＭＨｚ）δ７．９０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝
８Ｈｚ）、７．６６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．２８〜７．０６（１７Ｈ、
ｍ）、６．４９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ）、４．８２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．
３Ｈｚ）、４．４３（１Ｈ、ｍ）、４．１８（１Ｈ、ｍ）、３．５０〜２．３０
（７Ｈ、ｍ）、１．７０〜０．９０（１５Ｈ、ｍ）。

【０１０６】ＬＣ−ＭＳ（ＡＰｃＩ）６３１（Ｍ＋Ｈ^＋）、６５３（Ｍ＋Ｎａ^＋）。

【０１０７】実施例９（１Ｓ−ベンジル−４Ｒ−｛１Ｓ−［（カルバモイルフェニルメチル）カルバモイル］−Ｓ−エチルカルバモイル｝−２Ｒ−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル ^１ＨＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ、３６０ＭＨｚ）δ８．１１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝
８Ｈｚ）、７．７４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．２８〜７．０６（１７Ｈ、
ｍ）、６．４５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ）、４．７５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．
３Ｈｚ）、４．４１（１Ｈ、ｍ）、４．１７（１Ｈ、ｍ）、３．５０〜２．３０
（５Ｈ、ｍ）、１．７０〜０．９０（１５Ｈ、ｍ）。

【０１０８】ＬＣ−ＭＳ（ＡＰｃＩ）６１７（Ｍ＋Ｈ^＋）、６３９（Ｍ＋Ｎａ^＋）。

【０１０９】明瞭を期するため、本発明の具体的実施例化合物の構造は下記の通りである。
本明細書に示した名称に不明瞭な点がある場合には、下記の構造が正しいものと
する。

【０１１０】

【表１】

【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書

【提出日】平成１４年１月２２日（２００２．１．２２）

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】特許請求の範囲

【補正方法】変更

【補正の内容】

【特許請求の範囲】

【化１】［式中、Ｒ^１は、（１）（ｉ）水酸基；（ｉｉ）カルボキシ；（ｉｉｉ）ハロゲン；（ｉｖ）Ｃ_１−４アルコキシ；（ｖ）Ｃ_１−４アルコキシカルボニル；（ｖｉ）−ＮＲ^６Ｒ^７であって、Ｒ^６およびＲ^７が独立に、水素、Ｃ_１−５アルキルおよびＣ_１−５アルコキシＣ_１−５アルキルから選択されるもの；（ｖｉｉ）−ＣＯＮＲ^６Ｒ^７またはＯＣＯＮＲ^６Ｒ^７であって、Ｒ^６および
Ｒ^７が独立に上記で定義の通りであるもの；（ｖｉｉｉ）−Ｎ（Ｒ^８）ＱＲ^９であって、ＱがＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｓ）、ＳＯ_２またはＣ（ＮＨ_２）であり；Ｒ^８が水素またはＣ_１−４アルキルであり；Ｒ^９が水素、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、アミノ、Ｃ_１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノであり、各アルキル基が独立に
選択されるもの；（ｉｘ）Ｃ_３−７シクロアルキル；（ｘ）フェニルもしくはナフチル；Ｏ、ＮおよびＳから独立に選択される１
、２、３もしくは４個のヘテロ原子を有する５員複素環であって、そのヘテロ原
子のうちでＯもしくはＳであるのは１個以下であるもの；１、２もしくは３個の
窒素原子を有する６員複素環であって、それぞれが（ａ）ハロゲン、シアノおよびニトロ、（ｂ）水酸基、（ｃ）Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_２−４アルケニルおよびＣ_２−４アルキニル
、（ｄ）Ｃ_１−４アルコキシ、（ｅ）ＮＲ^６Ｒ^７であって、Ｒ^６およびＲ^７が独立に上記で定義の通りで
あるもの、（ｆ）ＣＯ_２Ｒ^８であって、Ｒ^８が独立に上記で定義の通りであるもの、（ｇ）ＣＯＮＲ^６Ｒ^７もしくはＯＣＯＮＲ^６Ｒ^７であって、Ｒ^６およびＲ ^７が独立に上記で定義の通りであるもの、（ｈ）ＳＯ_２ＮＲ^６Ｒ^７であって、Ｒ^６およびＲ^７が独立に上記で定義の
通りであるもの、（ｉ）ＣＨ_２ＮＲ^６Ｒ^７であって、Ｒ^６およびＲ^７が独立に上記で定義の
通りであるもの、（ｊ）Ｎ（Ｒ^８）ＣＯＲ^８′であって、Ｒ^８が独立に上記で定義の通りで
あり、Ｒ^８′が独立にＲ^８について定義の通りであるもの；（ｋ）ＮＲ^８ＳＯ_２Ｒ^８′であって、Ｒ^８およびＲ^８′が独立に上記で定
義の通りであるものから独立に選択される１〜３個の基によって置換されていても良いものから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていても良いＣ_１−１０ア
ルキル、Ｃ_２−１０アルケニルまたはＣ_２−１０アルキニル；あるいは（２）フェニルもしくはナフチル；Ｏ、ＮおよびＳから独立に選択される１、
２、３もしくは４個のヘテロ原子を有する５員複素環であって、そのヘテロ原子
のうちでＯもしくはＳであるのは１個以下であるもの；１、２もしくは３個の窒
素原子を有する６員複素環であって、それぞれが（ａ）ハロゲン、シアノおよびニトロ、（ｂ）水酸基、（ｃ）Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_２−４アルケニルおよびＣ_２−４アルキニル、（ｄ）Ｃ_１−４アルコキシ、（ｅ）ＮＲ^６Ｒ^７であって、Ｒ^６およびＲ^７が独立に上記で定義の通りであ
るもの、（ｆ）ＣＯ_２Ｒ^８であって、Ｒ^８が独立に上記で定義の通りであるもの、（ｇ）ＣＯＮＲ^６Ｒ^７もしくはＯＣＯＮＲ^６Ｒ^７であって、Ｒ^６およびＲ^７が独立に上記で定義の通りであるもの、（ｈ）ＳＯ_２ＮＲ^６Ｒ^７であって、Ｒ^６およびＲ^７が独立に上記で定義の通
りであるもの、（ｉ）ＣＨ_２ＮＲ^６Ｒ^７であって、Ｒ^６およびＲ^７が独立に上記で定義の通
りであるもの、（ｊ）Ｎ（Ｒ^８）ＣＯＲ^８′であって、Ｒ^８およびＲ^８′が独立に上記で定
義の通りであるもの、（ｋ）ＮＲ^８ＳＯ_２Ｒ^８′であって、Ｒ^８およびＲ^８′が独立に上記で定義
の通りであるものから独立に選択される１〜３個の基によって置換されていても良いものであ
り；Ｒ^２およびＲ^３は独立に、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_１−１０アルコキシ、Ｃ_２ _−１０アルケニル、Ｃ_２−１０アルケニルオキシ、Ｃ_２−１０アルキニルまたは
Ｃ_２−１０アルキニルオキシ；フェニル；ナフチル；Ｏ、ＮおよびＳから独立に
選択される１、２、３もしくは４個のヘテロ原子を有する５員ヘテロ芳香環であ
って、そのヘテロ原子のうちでＯもしくはＳであるのは１個以下であるもの；１
、２もしくは３個の窒素原子を有する６員ヘテロ芳香環；ならびに（ＣＨ_２）_ｐＱ^１基であって、Ｑ^１がフェニル、ナフチル、Ｏ、ＮおよびＳから独立に選択さ
れる１、２、３もしくは４個のヘテロ原子を有しＯもしくはＳであるのは前記ヘ
テロ原子のうちの１個以下である５員ヘテロ芳香環、および１、２もしくは３個
の窒素原子を有する６員ヘテロ芳香環であるものから選択され；Ｒ^２およびＲ^３はそれぞれ独立に、（ａ）ハロゲン、シアノおよびニトロ、（ｂ）水酸基、（ｃ）Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_２−３アルケニルおよびＣ_２−３アルキニル、（ｄ）Ｃ_１−３アルコキシ、（ｅ）ＮＲ^６Ｒ^７であって、Ｒ^６およびＲ^７が独立に上記で定義の通りである
もの、（ｆ）ＣＯ_２Ｒ^８であって、Ｒ^８が独立に上記で定義の通りであるもの、（ｇ）ＣＯＮＲ^６Ｒ^７もしくはＯＣＯＮＲ^６Ｒ^７であって、Ｒ^６およびＲ^７が
独立に上記で定義の通りであるもの、（ｈ）ＳＯ_２ＮＲ^６Ｒ^７であって、Ｒ^６およびＲ^７が独立に上記で定義の通り
であるもの、（ｉ）ＣＨ_２ＮＲ^６Ｒ^７であって、Ｒ^６およびＲ^７が独立に上記で定義の通り
であるもの、（ｊ）Ｎ（Ｒ^８）ＣＯＲ^８′であって、Ｒ^８およびＲ^８′が独立に上記で定義
の通りであるもの、（ｋ）ＮＲ^８ＳＯ_２Ｒ^８′であって、Ｒ^８およびＲ^８′が独立に上記で定義の
通りであるものから独立に選択される１〜３個の基で置換されていても良く；あるいはＲ^３は水素であっても良く；Ｒ^４およびＲ^５は独立に、水素、ハロゲンで置換されていても良いＣ_１−６ア
ルキル、水酸基、チオール、アミノ、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４アルキルチ
オ、カルボキシ、Ｃ_１−４アルコキシカルボニルおよび（ＣＨ_２）_ｑＱ^２から選
択され；Ｑ^２は、Ｏ、ＮおよびＳから選択されても良い１、２、３もしくは４個
のヘテロ原子を有する５員の不飽和複素環であって１個以下のヘテロ原子がＯも
しくはＳであるもの、１、２もしくは３個のＮ原子を有する６員の不飽和複素環
ならびにフェニルおよびナフチル、あるいはインドリルである縮合環であり；前
記の各環は、水酸基、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、チオール、Ｃ_１ _−４アルキルチオ、ハロゲン、アミノ、カルボキシ、アミド、ＣＯ_２Ｈおよび−
ＮＨＣ（ＮＨ_２）_２から独立に選択される１〜３個の基で置換されていても良く
；前記各環は、ベンゼン環に縮合していても良く；Ａは（１）水素；（２）（ｉ）水酸基；（ｉｉ）カルボキシ；（ｉｉｉ）ハロゲン；（ｉｖ）Ｃ_１−４アルコキシ；（ｖ）Ｃ_１−４アルコキシカルボニル；（ｖｉ）−ＮＲ^６Ｒ^７であって、Ｒ^６およびＲ^７が独立に、水素、Ｃ_１−５アルキルおよびＣ_１−５アルコキシＣ_１−５アルキルから選択されるもの；（ｖｉｉ）−ＣＯＮＲ^６Ｒ^７またはＯＣＯＮＲ^６Ｒ^７であって、Ｒ^６および
Ｒ^７が独立に上記で定義の通りであるもの；（ｖｉｉｉ）−Ｎ（Ｒ^８）ＱＲ^９であって、ＱがＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｓ）、ＳＯ_２またはＣ（ＮＨ_２）であり；Ｒ^８が水素またはＣ_１−４アルキルであり；Ｒ^９が水素、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、アミノ、Ｃ_１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノであり、各アルキル基が独立に
選択されるもの；（ｉｘ）Ｃ_３−７シクロアルキル；（ｘ）フェニルもしくはナフチル；Ｏ、ＮおよびＳから独立に選択される１
、２、３もしくは４個のヘテロ原子を有する５員複素環であって、そのヘテロ原
子のうちでＯもしくはＳであるのは１個以下であるもの；１、２もしくは３個の
窒素原子を有する６員複素環であって、それぞれが（ａ）ハロゲン、シアノおよびニトロ、（ｂ）水酸基、（ｃ）Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_２−４アルケニルおよびＣ_２−４アルキニル
、（ｄ）Ｃ_１−４アルコキシ、（ｅ）ＮＲ^６Ｒ^７であって、Ｒ^６およびＲ^７が独立に上記で定義の通りで
あるもの、（ｆ）ＣＯ_２Ｒ^８であって、Ｒ^８が独立に上記で定義の通りであるもの、（ｇ）ＣＯＮＲ^６Ｒ^７もしくはＯＣＯＮＲ^６Ｒ^７であって、Ｒ^６およびＲ ^７が独立に上記で定義の通りであるもの、（ｈ）ＳＯ_２ＮＲ^６Ｒ^７であって、Ｒ^６およびＲ^７が独立に上記で定義の
通りであるもの、（ｉ）ＣＨ_２ＮＲ^６Ｒ^７であって、Ｒ^６およびＲ^７が独立に上記で定義の
通りであるもの、（ｊ）Ｎ（Ｒ^８）ＣＯＲ^８′であって、Ｒ^８が独立に上記で定義の通りで
あり、Ｒ^８′が独立にＲ^８について定義の通りであるもの；（ｋ）ＮＲ^８ＳＯ_２Ｒ^８′であって、Ｒ^８およびＲ^８′が独立に上記で定
義の通りであるものから独立に選択される１〜３個の基によって置換されていても良いものから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていても良いＣ_１−１０ア
ルキル、Ｃ_２−１０アルケニルまたはＣ_２−１０アルキニル；あるいは（３）７員複素環であって、 −式Ｉの化合物の残りの部分への結合位置で、その結合以外では未置換であ
る炭素原子を有し、 −結合位置に対してα位にある第１の原子で、未置換または酸素原子もしく
は硫黄原子によって置換された炭素原子を有し、 −前記第１のα原子に対してα位にあって、結合位置に対してβ位にある第
１の原子で、炭素原子もしくは窒素原子を有し、 −結合位置に対してα位にある第２の原子で、酸素原子もしくは窒素原子に
よって置換されていても良い炭素原子を有し、 −前記第２のα原子に対してα位にあって、結合位置に対してβ位にある第
２の原子で、炭素原子もしくは窒素原子を有し、 −２個の残りの原子で炭素原子を有し； −第２のα原子と第２のβ原子の間に二重結合が存在していても良く； −前記７員複素環が、結合位置および第１のα原子単独もしくはそれらの組
合せ以外の隣接する原子対を介して１個もしくは２個の芳香環に縮合していても
良く； −前記芳香環がベンゼンであるか、あるいはＯ、ＮおよびＳから選択される
１、２、３もしくは４個のヘテロ原子を有する５員複素環であってＯもしくはＳ
であるヘテロ原子が１個以下であるもの、あるいは１、２もしくは３個の窒素原
子を有する６員複素環であることができ； −あるいは、結合位置および第１のα原子単独もしくはそれらの組合せ以外
の７員複素環における隣接する炭素原子対が、縮合シクロプロピル環もしくはシ
クロペンチル環の一部を形成していても良く； −前記７員環の１〜３個の置換可能な原子が、水酸基、ハロゲン、メトキシもしくは炭素原子数１〜４個のアルキルによ
って置換されていても良い上記で定義の芳香環、ハロゲン原子；水酸基；水酸基、ハロゲン、メトキシもしくは炭素原子数
１〜４個のアルキルによって置換されていても良い上記で定義の芳香環；炭素原
子数３〜７個のシクロアルキル；メトキシ；炭素原子数７〜１２個のビシクロア
ルキル；５〜７個の原子を有する複素環であって、そのうちの１個が酸化されて
いても良い酸素、窒素もしくは硫黄であるものによって置換されていても良い炭
素原子数１〜４個のアルキル基、５〜７個の原子を有する複素環であって、そのうちの１個が酸化されてい
ても良い酸素、窒素もしくは硫黄であるもの、炭素原子数３〜７個のシクロアルキル、あるいは炭素原子数７〜１２個のビシクロアルキルによって置換されていても良いものであり；あるいは同一の窒素に結合した２個の基Ａが、その原子と一体となって、Ｏ、Ｎおよび
Ｓから独立に選択される１、２もしくは３個のさらに別のヘテロ原子をしていて
も良い５員複素環であって、そのヘテロ原子のうちでＯもしくはＳであるのは１
個以下であるもの；または１もしくは２個のさらに別の窒素原子を有していても
良い６員複素環を形成しており；その各環は、（ａ）ハロゲン、シアノおよびニトロ、（ｂ）水酸基、（ｃ）Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_２−４アルケニルおよびＣ_２−４アルキニル
、（ｄ）Ｃ_１−４アルコキシ、（ｅ）ＮＲ^６Ｒ^７であって、Ｒ^６およびＲ^７が独立に上記で定義の通りで
あるもの、（ｆ）ＣＯ_２Ｒ^８であって、Ｒ^８が独立に上記で定義の通りであるもの、（ｇ）ＣＯＮＲ^６Ｒ^７もしくはＯＣＯＮＲ^６Ｒ^７であって、Ｒ^６およびＲ ^７が独立に上記で定義の通りであるもの、（ｈ）ＳＯ_２ＮＲ^６Ｒ^７であって、Ｒ^６およびＲ^７が独立に上記で定義の
通りであるもの、（ｉ）ＣＨ_２ＮＲ^６Ｒ^７であって、Ｒ^６およびＲ^７が独立に上記で定義の
通りであるもの、（ｊ）Ｎ（Ｒ^８）ＣＯＲ^８′であって、Ｒ^８が独立に上記で定義の通りで
あり、Ｒ^８′が独立にＲ^８について定義の通りであるもの；（ｋ）ＮＲ^８ＳＯ_２Ｒ^８′であって、Ｒ^８およびＲ^８′が独立に上記で定
義の通りであるものから独立に選択される１〜３個の基によって置換されていても良く；Ｂは、Ｃ＝ＯまたはＲ配置でのＣＨＯＨであり；Ｘは、酸素もしくは結合であり；ｎは、０または１であり；ｐは０、１、２または３であり；ｑは０、１、２または３であり；ただし、複数の水酸基によって置換されている炭素原子はない。］の、アルツ
ハイマー病の治療または予防のための医薬品の製造における、使用。

【化２】

【化３】式中、Ｒ^７は、フェニル、Ｃ_１−６アルキルまたはＣ_３−７シクロアルキルであり；Ｙが、水素またはＣ_１−６アルキルであり；ｎが０または１であり；ｐが１であり；ｑがゼロまたは１である、請求項２または３に記載の化合物。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ｃ０７Ｋ 5/065 Ｃ１２Ｎ 9/99 5/068 Ａ６１Ｋ 37/02 Ｃ１２Ｎ 9/99 37/64 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者ハーリソン，テイモシーイギリス国、エセツクス・シー・エム・ 20・２・キユー・アール、ハーロウ、イーストウイツク・ロード、ターリングス・パーク (72)発明者ハント，ピーター・アランイギリス国、エセツクス・シー・エム・ 20・２・キユー・アール、ハーロウ、イーストウイツク・ロード、ターリングス・パーク (72)発明者ナデイン，アラン・ジヨンイギリス国、エセツクス・シー・エム・ 20・２・キユー・アール、ハーロウ、イーストウイツク・ロード、ターリングス・パークＦターム(参考） 4C084 AA02 AA03 AA07 BA14 CA59 MA13 MA17 MA22 MA23 MA31 MA32 MA35 MA36 MA37 MA41 MA43 MA52 MA55 MA57 MA59 MA60 MA63 NA14 ZA162 ZC202 ZC412 4C086 AA01 AA02 AA03 BC71 MA01 MA04 MA13 MA17 MA23 MA31 MA32 MA35 MA36 MA37 MA41 MA43 MA52 MA55 MA57 MA59 MA60 MA63 NA14 ZA16 ZC20 ZC41 4H045 AA10 BA11 BA50 DA55 EA27 FA31

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】下記式Ｉの化合物または該化合物の製薬上許容される塩。【化１】［式中、Ｒ^１は、（１）（ｉ）水酸基；（ｉｉ）カルボキシ；（ｉｉｉ）ハロゲン；（ｉｖ）Ｃ_１−４アルコキシ；（ｖ）Ｃ_１−４アルコキシカルボニル；（ｖｉ）−ＮＲ^６Ｒ^７であって、Ｒ^６およびＲ^７が独立に、水素、Ｃ_１−５アルキルおよびＣ_１−５アルコキシＣ_１−５アルキルから選択されるもの；（ｖｉｉ）−ＣＯＮＲ^６Ｒ^７またはＯＣＯＮＲ^６Ｒ^７であって、Ｒ^６および
Ｒ^７が独立に上記で定義の通りであるもの；（ｖｉｉｉ）−Ｎ（Ｒ^８）ＱＲ^９であって、ＱがＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｓ）、ＳＯ_２またはＣ（ＮＨ_２）であり；Ｒ^８が水素またはＣ_１−４アルキルであり；Ｒ^９が水素、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、アミノ、Ｃ_１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノであり、各アルキル基が独立に
選択されるもの；（ｉｘ）Ｃ_３−７シクロアルキル；（ｘ）フェニルもしくはナフチル；Ｏ、ＮおよびＳから独立に選択される１
、２、３もしくは４個のヘテロ原子を有する５員複素環であって、そのヘテロ原
子のうちでＯもしくはＳであるのは１個以下であるもの；１、２もしくは３個の
窒素原子を有する６員複素環であって、それぞれが（ａ）ハロゲン、シアノおよびニトロ、（ｂ）水酸基、（ｃ）Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_２−４アルケニルおよびＣ_２−４アルキニル
、（ｄ）Ｃ_１−４アルコキシ、（ｅ）ＮＲ^６Ｒ^７であって、Ｒ^６およびＲ^７が独立に上記で定義の通りで
あるもの、（ｆ）ＣＯ_２Ｒ^８であって、Ｒ^８が独立に上記で定義の通りであるもの、（ｇ）ＣＯＮＲ^６Ｒ^７もしくはＯＣＯＮＲ^６Ｒ^７であって、Ｒ^６およびＲ ^７が独立に上記で定義の通りであるもの、（ｈ）ＳＯ_２ＮＲ^６Ｒ^７であって、Ｒ^６およびＲ^７が独立に上記で定義の
通りであるもの、（ｉ）ＣＨ_２ＮＲ^６Ｒ^７であって、Ｒ^６およびＲ^７が独立に上記で定義の
通りであるもの、（ｊ）Ｎ（Ｒ^８）ＣＯＲ^８′であって、Ｒ^８が独立に上記で定義の通りで
あり、Ｒ^８′が独立にＲ^８について定義の通りであるもの；（ｋ）ＮＲ^８ＳＯ_２Ｒ^８′であって、Ｒ^８およびＲ^８′が独立に上記で定
義の通りであるものから独立に選択される１〜３個の基によって置換されていても良いものから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていても良いＣ_１−１０ア
ルキル、Ｃ_２−１０アルケニルまたはＣ_２−１０アルキニル；あるいは（２）フェニルもしくはナフチル；Ｏ、ＮおよびＳから独立に選択される１、
２、３もしくは４個のヘテロ原子を有する５員複素環であって、そのヘテロ原子
のうちでＯもしくはＳであるのは１個以下であるもの；１、２もしくは３個の窒
素原子を有する６員複素環であって、それぞれが（ａ）ハロゲン、シアノおよびニトロ、（ｂ）水酸基、（ｃ）Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_２−４アルケニルおよびＣ_２−４アルキニル、（ｄ）Ｃ_１−４アルコキシ、（ｅ）ＮＲ^６Ｒ^７であって、Ｒ^６およびＲ^７が独立に上記で定義の通りであ
るもの、（ｆ）ＣＯ_２Ｒ^８であって、Ｒ^８が独立に上記で定義の通りであるもの、（ｇ）ＣＯＮＲ^６Ｒ^７もしくはＯＣＯＮＲ^６Ｒ^７であって、Ｒ^６およびＲ^７が独立に上記で定義の通りであるもの、（ｈ）ＳＯ_２ＮＲ^６Ｒ^７であって、Ｒ^６およびＲ^７が独立に上記で定義の通
りであるもの、（ｉ）ＣＨ_２ＮＲ^６Ｒ^７であって、Ｒ^６およびＲ^７が独立に上記で定義の通
りであるもの、（ｊ）Ｎ（Ｒ^８）ＣＯＲ^８′であって、Ｒ^８およびＲ^８′が独立に上記で定
義の通りであるもの、（ｋ）ＮＲ^８ＳＯ_２Ｒ^８′であって、Ｒ^８およびＲ^８′が独立に上記で定義
の通りであるものから独立に選択される１〜３個の基によって置換されていても良いものであ
り；Ｒ^２およびＲ^３は独立に、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_１−１０アルコキシ、Ｃ_２ _−１０アルケニル、Ｃ_２−１０アルケニルオキシ、Ｃ_２−１０アルキニルまたは
Ｃ_２−１０アルキニルオキシ；フェニル；ナフチル；Ｏ、ＮおよびＳから独立に
選択される１、２、３もしくは４個のヘテロ原子を有する５員ヘテロ芳香環であ
って、そのヘテロ原子のうちでＯもしくはＳであるのは１個以下であるもの；１
、２もしくは３個の窒素原子を有する６員ヘテロ芳香環；ならびに（ＣＨ_２）_ｐＱ^１基であって、Ｑ^１がフェニル、ナフチル、Ｏ、ＮおよびＳから独立に選択さ
れる１、２、３もしくは４個のヘテロ原子を有しＯもしくはＳであるのは前記ヘ
テロ原子のうちの１個以下である５員ヘテロ芳香環、および１、２もしくは３個
の窒素原子を有する６員ヘテロ芳香環であるものから選択され；Ｒ^２およびＲ^３はそれぞれ独立に、（ａ）ハロゲン、シアノおよびニトロ、（ｂ）水酸基、（ｃ）Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_２−３アルケニルおよびＣ_２−３アルキニル、（ｄ）Ｃ_１−３アルコキシ、（ｅ）ＮＲ^６Ｒ^７であって、Ｒ^６およびＲ^７が独立に上記で定義の通りである
もの、（ｆ）ＣＯ_２Ｒ^８であって、Ｒ^８が独立に上記で定義の通りであるもの、（ｇ）ＣＯＮＲ^６Ｒ^７もしくはＯＣＯＮＲ^６Ｒ^７であって、Ｒ^６およびＲ^７が
独立に上記で定義の通りであるもの、（ｈ）ＳＯ_２ＮＲ^６Ｒ^７であって、Ｒ^６およびＲ^７が独立に上記で定義の通り
であるもの、（ｉ）ＣＨ_２ＮＲ^６Ｒ^７であって、Ｒ^６およびＲ^７が独立に上記で定義の通り
であるもの、（ｊ）Ｎ（Ｒ^８）ＣＯＲ^８′であって、Ｒ^８およびＲ^８′が独立に上記で定義
の通りであるもの、（ｋ）ＮＲ^８ＳＯ_２Ｒ^８′であって、Ｒ^８およびＲ^８′が独立に上記で定義の
通りであるものから独立に選択される１〜３個の基で置換されていても良く；あるいはＲ^３は水素であっても良く；Ｒ^４およびＲ^５は独立に、水素、ハロゲンで置換されていても良いＣ_１−６ア
ルキル、水酸基、チオール、アミノ、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４アルキルチ
オ、カルボキシ、Ｃ_１−４アルコキシカルボニルおよび（ＣＨ_２）_ｑＱ^２から選
択され；Ｑ^２は、Ｏ、ＮおよびＳから選択されても良い１、２、３もしくは４個
のヘテロ原子を有する５員の不飽和複素環であって１個以下のヘテロ原子がＯも
しくはＳであるもの、１、２もしくは３個のＮ原子を有する６員の不飽和複素環
ならびにフェニルおよびナフチル、あるいはインドリルである縮合環であり；前
記の各環は、水酸基、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、チオール、Ｃ_１ _−４アルキルチオ、ハロゲン、アミノ、カルボキシ、アミド、ＣＯ_２Ｈおよび−
ＮＨＣ（ＮＨ_２）_２から独立に選択される１〜３個の基で置換されていても良く
；前記各環は、ベンゼン環に縮合していても良く；Ａは（１）水素；（２）（ｉ）水酸基；（ｉｉ）カルボキシ；（ｉｉｉ）ハロゲン；（ｉｖ）Ｃ_１−４アルコキシ；（ｖ）Ｃ_１−４アルコキシカルボニル；（ｖｉ）−ＮＲ^６Ｒ^７であって、Ｒ^６およびＲ^７が独立に、水素、Ｃ_１−５アルキルおよびＣ_１−５アルコキシＣ_１−５アルキルから選択されるもの；（ｖｉｉ）−ＣＯＮＲ^６Ｒ^７またはＯＣＯＮＲ^６Ｒ^７であって、Ｒ^６および
Ｒ^７が独立に上記で定義の通りであるもの；（ｖｉｉｉ）−Ｎ（Ｒ^８）ＱＲ^９であって、ＱがＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｓ）、ＳＯ_２またはＣ（ＮＨ_２）であり；Ｒ^８が水素またはＣ_１−４アルキルであり；Ｒ^９が水素、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、アミノ、Ｃ_１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノであり、各アルキル基が独立に
選択されるもの；（ｉｘ）Ｃ_３−７シクロアルキル；（ｘ）フェニルもしくはナフチル；Ｏ、ＮおよびＳから独立に選択される１
、２、３もしくは４個のヘテロ原子を有する５員複素環であって、そのヘテロ原
子のうちでＯもしくはＳであるのは１個以下であるもの；１、２もしくは３個の
窒素原子を有する６員複素環であって、それぞれが（ａ）ハロゲン、シアノおよびニトロ、（ｂ）水酸基、（ｃ）Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_２−４アルケニルおよびＣ_２−４アルキニル
、（ｄ）Ｃ_１−４アルコキシ、（ｅ）ＮＲ^６Ｒ^７であって、Ｒ^６およびＲ^７が独立に上記で定義の通りで
あるもの、（ｆ）ＣＯ_２Ｒ^８であって、Ｒ^８が独立に上記で定義の通りであるもの、（ｇ）ＣＯＮＲ^６Ｒ^７もしくはＯＣＯＮＲ^６Ｒ^７であって、Ｒ^６およびＲ ^７が独立に上記で定義の通りであるもの、（ｈ）ＳＯ_２ＮＲ^６Ｒ^７であって、Ｒ^６およびＲ^７が独立に上記で定義の
通りであるもの、（ｉ）ＣＨ_２ＮＲ^６Ｒ^７であって、Ｒ^６およびＲ^７が独立に上記で定義の
通りであるもの、（ｊ）Ｎ（Ｒ^８）ＣＯＲ^８′であって、Ｒ^８が独立に上記で定義の通りで
あり、Ｒ^８′が独立にＲ^８について定義の通りであるもの；（ｋ）ＮＲ^８ＳＯ_２Ｒ^８′であって、Ｒ^８およびＲ^８′が独立に上記で定
義の通りであるものから独立に選択される１〜３個の基によって置換されていても良いものから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていても良いＣ_１−１０ア
ルキル、Ｃ_２−１０アルケニルまたはＣ_２−１０アルキニル；あるいは（３）７員複素環であって、 −式Ｉの化合物の残りの部分への結合位置で、その結合以外では未置換であ
る炭素原子を有し、 −結合位置に対してα位にある第１の原子で、未置換または酸素原子もしく
は硫黄原子によって置換された炭素原子を有し、 −前記第１のα原子に対してα位にあって、結合位置に対してβ位にある第
１の原子で、炭素原子もしくは窒素原子を有し、 −結合位置に対してα位にある第２の原子で、酸素原子もしくは窒素原子に
よって置換されていても良い炭素原子を有し、 −前記第２のα原子に対してα位にあって、結合位置に対してβ位にある第
２の原子で、炭素原子もしくは窒素原子を有し、 −２個の残りの原子で炭素原子を有し； −第２のα原子と第２のβ原子の間に二重結合が存在していても良く； −前記７員複素環が、結合位置および第１のα原子単独もしくはそれらの組
合せ以外の隣接する原子対を介して１個もしくは２個の芳香環に縮合していても
良く； −前記芳香環がベンゼンであるか、あるいはＯ、ＮおよびＳから選択される
１、２、３もしくは４個のヘテロ原子を有する５員複素環であってＯもしくはＳ
であるヘテロ原子が１個以下であるもの、あるいは１、２もしくは３個の窒素原
子を有する６員複素環であることができ； −あるいは、結合位置および第１のα原子単独もしくはそれらの組合せ以外
の７員複素環における隣接する炭素原子対が、縮合シクロプロピル環もしくはシ
クロペンチル環の一部を形成していても良く； −前記７員環の１〜３個の置換可能な原子が、水酸基、ハロゲン、メトキシもしくは炭素原子数１〜４個のアルキルによ
って置換されていても良い上記で定義の芳香環、ハロゲン原子；水酸基；水酸基、ハロゲン、メトキシもしくは炭素原子数
１〜４個のアルキルによって置換されていても良い上記で定義の芳香環；炭素原
子数３〜７個のシクロアルキル；メトキシ；炭素原子数７〜１２個のビシクロア
ルキル；５〜７個の原子を有する複素環であって、そのうちの１個が酸化されて
いても良い酸素、窒素もしくは硫黄であるものによって置換されていても良い炭
素原子数１〜４個のアルキル基、５〜７個の原子を有する複素環であって、そのうちの１個が酸化されてい
ても良い酸素、窒素もしくは硫黄であるもの、炭素原子数３〜７個のシクロアルキル、あるいは炭素原子数７〜１２個のビシクロアルキルによって置換されていても良いものであり；あるいは同一の窒素に結合した２個の基Ａが、その原子と一体となって、Ｏ、Ｎおよび
Ｓから独立に選択される１、２もしくは３個のさらに別のヘテロ原子をしていて
も良い５員複素環であって、そのヘテロ原子のうちでＯもしくはＳであるのは１
個以下であるもの；または１もしくは２個のさらに別の窒素原子を有していても
良い６員複素環を形成しており；その各環は、（ａ）ハロゲン、シアノおよびニトロ、（ｂ）水酸基、（ｃ）Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_２−４アルケニルおよびＣ_２−４アルキニル
、（ｄ）Ｃ_１−４アルコキシ、（ｅ）ＮＲ^６Ｒ^７であって、Ｒ^６およびＲ^７が独立に上記で定義の通りで
あるもの、（ｆ）ＣＯ_２Ｒ^８であって、Ｒ^８が独立に上記で定義の通りであるもの、（ｇ）ＣＯＮＲ^６Ｒ^７もしくはＯＣＯＮＲ^６Ｒ^７であって、Ｒ^６およびＲ ^７が独立に上記で定義の通りであるもの、（ｈ）ＳＯ_２ＮＲ^６Ｒ^７であって、Ｒ^６およびＲ^７が独立に上記で定義の
通りであるもの、（ｉ）ＣＨ_２ＮＲ^６Ｒ^７であって、Ｒ^６およびＲ^７が独立に上記で定義の
通りであるもの、（ｊ）Ｎ（Ｒ^８）ＣＯＲ^８′であって、Ｒ^８が独立に上記で定義の通りで
あり、Ｒ^８′が独立にＲ^８について定義の通りであるもの；（ｋ）ＮＲ^８ＳＯ_２Ｒ^８′であって、Ｒ^８およびＲ^８′が独立に上記で定
義の通りであるものから独立に選択される１〜３個の基によって置換されていても良く；Ｂは、Ｃ＝ＯまたはＲ配置でのＣＨＯＨであり；Ｘは、酸素もしくは結合であり；ｎは、０または１であり；ｐは０、１、２または３であり；ｑは０、１、２または３であり；ただし、複数の水酸基によって置換されている炭素原子はない。］
【請求項２】下記式Ｉ′、Ｉ″またはＩ″′の構造を有する請求項１に記
載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。【化２】
【請求項３】Ｒ^１が（１）（ｉ）水酸基；（ｉｉ）ハロゲン；（ｉｉｉ）アミノ；（ｉｖ）Ｃ_１−４アルコキシおよび（ｖ）（ａ）ハロゲン、シアノおよびニトロ、（ｂ）水酸基、（ｃ）Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_２−４アルケニルおよびＣ_２−４アルキニル
、（ｄ）Ｃ１−４アルコキシおよび（ｅ）アミノから独立に選択される１個もしくは２個の基によって置換されていても良
いフェニルから独立に選択される１個もしくは２個の置換基で置換されていても良いＣ _１−１０アルキルＣ_２−１０アルケニルもしくはＣ_２−１０アルキニル；あるい
は（２）（ａ）ハロゲン、シアノおよびニトロ、（ｂ）水酸基、（ｃ）Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_２−４アルケニルおよびＣ_２−４アルキニル、（ｄ）Ｃ_１−４アルコキシおよび（ｅ）アミノから独立に選択される１個もしくは２個の基によって置換されていても良い
フェニルであり；Ｒ^２およびＲ^３がいずれも（ＣＨ_２）_ｐＱ^１であり；Ｑ^１は、（ａ）ハロゲン、（ｂ）水酸基、（ｃ）Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_２−４アルケニルおよびＣ_２−４アルキニル、（ｄ）Ｃ_１−４アルコキシおよび（ｅ）アミノから独立に選択される１個もしくは２個の基によって置換されていても良い
フェニルであり；Ｒ^４およびＲ^５が独立に、ハロゲン、水酸基、アミノまたはＣ_１−４アルコキ
シによって置換されていても良いＣ_１−６アルキルならびに（ＣＨ_２）_ｑＱ^２か
ら選択され；Ｑ^２が、水酸基、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、チオー
ル、Ｃ_１−４アルキルチオ、ハロゲン、アミノ、カルボキシ、アミド、ＣＯ_２Ｈ
およびＮＨＣ（ＮＨ_２）_２によって置換されていても良いフェニルであり；Ａが水素または下記のものであり；【化３】式中、Ｒ^７は、フェニル、Ｃ_１−６アルキルまたはＣ_３−７シクロアルキルであり；Ｙが、水素またはＣ_１−６アルキルであり；ｎが０または１であり；ｐが１であり；ｑがゼロまたは１である請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】｛１Ｓ−ベンジル−４Ｒ−［１−（１Ｓ−カルバモイル−２−（Ｒ）−ヒドロ
キシプロピルカルバモイル）−（Ｓ）−エチルカルバモイル］−２Ｒ−ヒドロキ
シ−５−フェニルペンチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；｛１Ｓ−ベンジル−４Ｒ−［１−（１Ｓ−カルバモイル−２−（Ｓ）−メチル
ブチルカルバモイル）−１Ｓ−２−メチルプロピルカルバモイル］−２Ｒ−ヒド
ロキシ−５−フェニルペンチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；｛１Ｓ−ベンジル−４−［１−（５−シクロヘキシル−２−オキソ−２，３−
ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３（Ｒ，Ｓ）−イルカル
バモイル）−（Ｓ）−エチルカルバモイル］−２Ｒ−ヒドロキシブチル｝−カル
バミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；｛１Ｓ−ベンジル−４Ｒ−［１−（５−シクロヘキシル−２−オキソ−２，３
−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３（Ｒ，Ｓ）−イルカ
ルバモイル）−（Ｓ）−エチルカルバモイル］−２Ｒ−ヒドロキシ−５−フェニ
ルペンチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；｛１Ｓ−ベンジル−４Ｒ−［１−（１Ｓ−カルバモイル−２−フェニルエチル
カルバモイル）−１Ｓ−３−メチルブチルカルバモイル］−２Ｒ−ヒドロキシ−
５−フェニルペンチル｝−カルバミン酸ベンジルエステル；｛１Ｓ−ベンジル−４Ｒ−［１−（１Ｓ−カルバモイル−２−フェニルエチル
カルバモイル）−１Ｓ−３−メチルブチルカルバモイル］−２−オキソ−５−フ
ェニルペンチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；｛１Ｓ−ベンジル−４Ｒ−［１−（１Ｓ−カルバモイル−２−フェニルエチル
カルバモイル）−１Ｓ−３−メチル−ブチルカルバモイル］−２Ｒ−ヒドロキシ
−５−フェニルペンチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；｛１Ｓ−ベンジル−４Ｒ−［１−（１Ｓ−カルバモイル−２−フェニルエチル
カルバモイル）−Ｓ−エチルカルバモイル］−２Ｒ−ヒドロキシ−５−フェニル
ペンチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；（１Ｓ−ベンジル−４Ｒ−｛１Ｓ−［（カルバモイルフェニルメチル）カルバ
モイル］−Ｓ−エチルカルバモイル｝−２Ｒ−ヒドロキシ−５−フェニルペンチ
ル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから選択される請求項１に記載の化合物ならびに該化合物の製薬上許容される
塩。
【請求項５】請求項１ないし４のいずれかに記載の１以上の化合物および
製薬上許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項６】ヒト身体の治療方法で使用される請求項１ないし４のいずれ
かに記載の化合物。
【請求項７】前記治療が、β−アミロイド沈着に関連する状態に対するも
のである請求項６に記載の化合物。
【請求項８】アルツハイマー病の治療または予防用の医薬品の製造におけ
る請求項１ないし４のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項９】アルツハイマー病を患う患者またはアルツハイマー病になる
傾向を有する患者の治療方法であって、有効量の請求項１に記載の化合物をその
患者に投与する段階を有する方法。