ES2618785T3 - Composiciones y métodos para tratar el cáncer basados en receptores FZD humanos - Google Patents

Composiciones y métodos para tratar el cáncer basados en receptores FZD humanos Download PDF

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Abstract

Un receptor soluble que comprende (a) un fragmento del dominio extracelular de extremo N-terminal (ECD) de un receptor FZD humano, en donde el fragmento consiste en un dominio de unión al extremo N-terminal del ligando con cisteínas conservadas, que se conoce como dominio Fri o dominio rico en cisteína (CRD), y (b) un Fc humano, en el que la presencia del fragmento del ECD del receptor FZD humano aumenta la semivida proteica del receptor soluble en comparación con la presencia del ECD completo del receptor FZD humano.

Description

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115 (2001)). La expresión del ectodominio FZD7 pon una línea celular de cáncer de colon inducía cambios morfológicos y disminuye el crecimiento tumoral en un modelo de xenoinjerto (Vinoan et al., Differentiation 73:142153 (2005)). El FZD5 tiene un papel esencial en la angiogénesis del saco de la yema y placentaria (Ishikawa et al., Dev. 128:2533 (2001)) y está regulada positivamente en carcinomas renales en asociación con la señalización de
5 Wnt/βcatenina (Janssens et al., Tumor Biology 25:161171 (2004)). El FZD4 se expresa altamente en las células epiteliales de las criptas y es uno de varios factores que presentan una expresión diferencial en tejido normal frente a neoplásico (Gregorieff et. al., Gastroenterology 129:626638 (2005)). La identificación de FZD4, 5, 7, 8, y 10 como marcadores de células madre del cáncer hace por lo tanto que estas proteínas sean dianas ideales para los agentes terapéuticos del cáncer.
Ensayos diagnósticos
La expresión de un marcador de célula madre cancerosa que se puede analizar para detectar, caracterizar, diagnosticar o supervisar una enfermedad asociada con la expresión de un marcador de célula madre cancerosa. En
15 ciertas realizaciones, la expresión de un marcador de célula madre cancerosa se determina por la expresión de un polinucleótido, tal como, por ejemplo un ARNm que codifica el marcador de célula madre cancerosa. El polinucleótido se puede detectar y cuantificar por cualquiera de varios medios bien conocidos por los expertos en la técnica. En algunas realizaciones el ARNm que codifica un marcador de célula madre cancerosa se detecta por hibridación in situ de secciones de tejidos de, por ejemplo, una biopsia del paciente. De manera alternativa, el ARN se puede aislar de un tejido y detectarse, por ejemplo, por transferencia de Northern, RTPCR cuantitativa o por micromatrices. Por ejemplo se puede extraer el ARN total de una muestra de tejido y se pueden utilizar cebadores que se hibridan específicamente y amplifican un marcador de célula madre cancerosa para determinar la expresión de un polinucleótido de marcador de célula madre cancerosa utilizando RTPCR.
25 La expresión de un marcador de células madre del cáncer se puede determinar por la detección del polipéptido correspondiente. El polipéptido correspondiente se puede detectar y cuantificar por cualquiera de varios medios bien conocidos por los expertos en la técnica. En algunas realizaciones, un polipéptido marcador de células madre del cáncer se detecta utilizando métodos analíticos bioquímicos tales como por ejemplo, electroforesis, electroforesis capilar, cromatografía líquida de altas prestaciones (HPLC) o cromatografía de capa fina (TLC). El polipéptido aislado se puede también secuenciar de acuerdo con técnicas convencionales. Un marcador proteico de células madre del cáncer se detecta con anticuerpos producidos contra la proteína utilizando, por ejemplo, inmunofluorescencia o inmunohistoquímica en las secciones tisulares. DE manera alternativa, los anticuerpos contra el marcador de células madre del cáncer se puede detectar su expresión utilizando, por ejemplo, ELISA, FACS, transferencia de Western, inmunoprecipitación o micromatrices proteicas. Por ejemplo, las células madre del cáncer
35 se pueden aislar de una biopsia de un paciente y se puede detectar la expresión de un marcador de célula madre cancerosa con anticuerpos marcados con fluorescencia utilizando FACS. En otro método, las células que expresan un marcador de célula madre cancerosa se puede detectar in vivo utilizando anticuerpos marcados en un sistema de creación de imágenes típico. Por ejemplo, los anticuerpos marcados con isótopos paramagnéticos se pueden utilizar para creación de imágenes por resonancia magnética (MRI).
Un ensayo diagnóstico comprende la determinación de si se expresa o no un marcador de células madre del cáncer en las células tumorales utilizando, por ejemplo, inmunohistoquímica, hibridación in situ, o RTPCR. Un ensayo diagnóstico comprende la determinación de los niveles de expresión de un marcador de célula madre cancerosa utilizando por ejemplo, RTPCR cuantitativa. Un ensayo diagnóstico adicional comprende la determinación de los
45 niveles de expresión de un marcador de célula madre cancerosa en comparación con un tejido de control tal como por ejemplo, un epitelio normal.
La detección de la expresión de un marcador de célula madre cancerosa se puede utilizar entonces para proporcionar un pronóstico. Un pronóstico se puede basar en cualquier expresión de riesgo conocida que pueda indicar un marcador de célula madre cancerosa. Además, la detección de un marcador de célula madre cancerosa se puede utilizar para seleccionar una terapia apropiada que incluye por ejemplo, el tratamiento con un antagonista contra el marcador de células madre del cáncer que se detecta. El antagonista es un anticuerpo que se une específicamente al dominio extracelular de un marcador proteico de una célula madre cancerosa.
55 Antagonistas del marcador de células madre del cáncer
En el contexto de la presente divulgación, un antagonista adecuado es un agente que puede tener uno o más de los siguientes efectos, por ejemplo: interfiere la expresión de un marcador de célula madre del cáncer, interfiere con la activación de una ruta de transducción de la señal de las células madre del cáncer, por ejemplo, inhibiendo estéricamente las interacciones entre un marcador de célula madre del cáncer y su ligando, receptor o coreceptores; o se une a un marcador de células madre del cáncer y desencadenan la muerte celular o inhiben la proliferación celular tumoral.
En ciertas realizaciones, la presente divulgación proporciona antagonistas contra un marcador de células madre del
65 cáncer actúan extracelularmente para afectar o inhibir la función de un marcador de célula madre del cáncer. El antagonista es un receptor proteico de células madre del cáncer soluble o un receptor proteico soluble. La unión
14
imagen13
imagen14
Pequeños
Alanina Serina
Treonina
Metionina
Glicina
Tabla 2. Sustituciones de aminoácidos
Resto Original
Sustituciones Sustituciones ilustrativas
Ala (A)
Val Val; Leu; Ile
Arg (R)
Lys Lys; Gln; Asn
Asn (N)
Gln Gln; His; Lys; Arg
Asp (D)
Glu Glu
Cys (C)
Ser Ser
Gln (Q)
Asn Asn
Glu (E)
Asp Asp
Gly (G)
Pro Pro
His (H)
Arg Asn; Gln; Lys; Arg
Ile (I)
Leu Leu; Val; Met; Ala; Phe; norleucina
Leu (L)
Ile norleucina; Ile; Val; Met; Ala; Phe
Lys (K)
Arg Arg; Gln; Asn
Met (M)
Leu Leu; Phe; Ile
Phe (F)
Leu Leu; Val; Ile; Ala
Pro (P)
Gly Gly
Ser (S)
Thr Thr
Thr(T)
Ser Ser
Trp (W)
Tyr Tyr
Tyr (Y)
Phe Trp; Phe; Thr; Ser
Val (V)
Leu Ile; Leu; Met; Phe; Ala; norleucina
5 Por supuesto, el número de sustituciones de aminoácidos que haría un experto en la técnica depende de muchos factores, que incluyen los que se han descrito anteriormente. En términos generales, el número de sustituciones para un polipéptido receptor soluble determinado no será más de 50, 40, 30, 25, 20, 15, 10, 5 o 3.
Se desvelan en el presente documento polipéptidos de las SEQ ID NO: 19 así como polipéptidos que a veces
10 tienen una similitud de al menos un 90 % con los polipéptidos de las SEQ ID NO: 19, y a veces una similitud de al menos un 95 % con los polipéptidos de las SEQ ID NO: 19, y a veces una similitud de al menos un 96 %, 97 %, 98 %, o 99 % con los polipéptidos de las SEQ ID NO: 19. Como se conoce en la técnica la “similitud” entre dos polipéptidos está determinada por la comparación de la secuencia de aminoácidos y sus sustituciones conservadoras de aminoácidos de un polipéptido con la secuencia de un segundo polipéptido.
15 Los fragmentos o partes de los polipéptidos de la presente divulgación se pueden emplear para producir el polipéptido de longitud completa correspondiente por síntesis peptídica; por lo tanto, los fragmentos se pueden emplear como que son intermedios en la producción del polipéptido de longitud completa. Los fragmentos o partes de los polinucleótidos de la presente divulgación se pueden utilizar para sintetizar polinucleótidos de longitud
20 completa de la presente divulgación.
Un fragmento de las proteínas de la presente invención es una parte o toda la proteína que es capaz de unirse a un marcador proteico de célula madre del cáncer o pareja de unión de una proteína de célula madre del cáncer (por ejemplo, un receptor, coreceptor, ligando, o coligando). Este fragmento tiene una alta afinidad por un marcador
25 proteico de célula madre del cáncer o la pareja de unión de una proteína de célula madre del cáncer (por ejemplo, un receptor, un coreceptor, un ligando, o coligando). Algunos fragmentos de proteínas de fusión son fragmentos de proteína que comprenden al menos parte de la parte extracelular de un marcador proteico de célula madre del cáncer o una pareja de unión de la proteína de células madre del cáncer unida a la menos parte de una región constante de inmunoglobulina. La afinidad puede estar en el intervalo de aproximadamente 1011 a 1012 M, aunque
30 la afinidad puede variar considerablemente con fragmentos de diferentes tamaños, que varían entre 107 a 1013 M.
17
imagen15
el acoplamiento a la proteína. Se puede utilizar el propionaldehído de polietilenglicol, que contiene un único aldehído reactivo.
Se puede llevar a cabo la pegilación por cualquiera de las reacciones de pegilación que se conocen en la técnica.
5 Véase por ejemplo: Focus on Growth Factors, 3(2): 410 (1992); EP 0 154 316, el documento EP 0 401 384, y otras publicaciones citadas en el presente documento que se refieren a la pegilación. La pegilación se puede llevar a cabo por medio de una reacción de acilación o una reacción de alquilación con una molécula de polietilenglicol reactiva (o un análogo de polímero soluble en agua reactivo).
Por lo tanto, se contempla que los receptores polipeptídicos solubles que se van a utilizar de acuerdo con la presente divulgación pueden incluir receptores proteicos solubles pegilados o variantes, en los que se unen grupo PEG por medio de grupos acilo o alquilo. Dichos productos pueden ser monopegilados o polipegilados (por ejemplo que contienen 26, y normalmente 25 grupos PEG). Los grupos PEG generalmente se unen a la proteína en los grupos amino α o ε de los aminoácidos, pero también se contempla que los grupos PEG se podrían unir a cualquier
15 grupo amino unido a la proteína, que sea lo suficientemente reactivo para unirse a un grupo PEG bajo condiciones de reacción adecuadas.
Las moléculas de polímero que se utilizan tanto en las estrategias de acilación y alquilación se pueden seleccionar de entre los polímeros solubles en agua como se ha descrito anteriormente. El polímero seleccionado debería modificarse para tener un grupo reactivo único, tal como un éster activo para la acilación o un aldehído para la alquilación, de manera que el grado de polimerización se controle como se proporciona en los presentes métodos. Una aldehído PEG reactivo a modo de es el propionaldehído de polietilenglicol, que es estable en agua, o los derivados mono C1C10 alcoxi o ariloxi del mismo (véase, la Pat de EE. UU. Nº 5.252.714). El polímero puede estar ramificado o no ramificado. Para las reacciones de acilación, el polímero(s) seleccionado debería tener un único
25 grupo éster reactivo. Para la alquilación reductora presente, el polímero(s) seleccionado debería tener un único grupo aldehído reactivo. En general, el polímero soluble en agua no se seleccionará de estos glucosilo de origen natural aunque estos se producen habitualmente más convenientemente por los sistemas de expresión recombinante en mamíferos. El polímero puede ser de cualquier peso molecular, y puede ser ramificado o no ramificado. Un polímero soluble en agua para su uso en el presente documento es el polietilenglicol. Como se utiliza en el presente documento, polietilenglicol significa que se engloba cualquiera de las formas de PEG que se haya utilizado para derivar otras proteínas, tal como mono (C1C10) alcoxi o ariloxipolietilenglicol.
Otros parámetros de la reacción, tales como el disolvente, los tiempos de reacción, temperaturas, etc., y los medios de purificación de los productos, se pueden determinar caso por caso basándose en la información publicada en
35 relación a la derivación de proteínas con polímeros solubles en agua (véase las publicaciones citadas en el presente documento).
Los polipéptidos aislados descritos en el presente documento se pueden producir por cualquier método adecuado que se conocen en la técnica. Dichos métodos varían desde los métodos sintéticos de proteínas a la construcción de una secuencia de ADN que codifica las secuencias de polipéptidos aisladas y que expresan estas secuencias en un huésped transformado que sea adecuado. Por ejemplo, se puede obtener el ADNc explorando una biblioteca de ADNc humanos con un fragmento de ADN marcado que codifica el polipéptido de la SEQ ID NO: 1 e identificando los clones positivos por autorradiografía. Se realizan más rondas de purificación e hibridación en placas utilizando los métodos convencionales.
45 En algunas realizaciones de un método Recombinante, se construye una secuencia de ADN aislando o sintetizando una secuencia de ADN que codifica una proteína de tipo silvestre de interés. Opcionalmente, la secuencia se puede mutar por mutagénesis específica del sitio para proporcionar análogos funcionales del mismo. Véase, por ejemplo, Zoeller et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 81:56625066 (1984) y la Pat de EE. UU. Nº 4.588.585. Otro método para construir una secuencia de ADN que codifique un polipéptido de interés sería por síntesis química utilizando un sintetizador de oligonucleótidos. Dichos oligonucleótidos se pueden diseñar basándose en la secuencia de aminoácidos del polipéptido deseado y seleccionando los codones que se favorecen en < la célula huésped en el que se producirá el polipéptido recombinante de interés.
55 Se pueden aplicar métodos convencionales para sintetizar una secuencia de polinucleótidos aislados que codifique un polipéptido aislado de interés. Por ejemplo, se puede utilizar una secuencia de aminoácidos completa para construir un gen retrotraducido. Además, se puede sintetizar un oligómero de ADN que codifique un polipéptido aislado particular. Por ejemplo, se pueden sintetizar varios oligonucleótidos pequeños que codifiquen partes del polipéptido deseado y luego unirlas. Los oligonucleótidos individuales contienen normalmente una protuberancia 5’ o 3’ para el ensamblaje complementario.
Una vez ensamblados (por síntesis, mutagénesis dirigida al sitio u otro método), las secuencias de ADN mutantes que codifican un particular polipéptido aislado de interés se insertarán en un vector de expresión y se unirá operativamente a una secuencia de control de la expresión adecuada para la expresión de la proteína en un 65 huésped deseado. El ensamblaje apropiado se puede confirmar por secuenciación del nucleótido, mapeo de restricción, y expresión de un polipéptido biológicamente activo en un huésped adecuado. Como se conoce bien en
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