JP2007509988A - アルツハイマー病治療のためのヒドロキシプロピルアミド - Google Patents

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Abstract

本発明は、アルツハイマー病及び他の類似疾患の治療に有用な式（Ｉ）の化合物に関する。これらの化合物には、哺乳動物におけるアルツハイマー病、及びＡβペプチドの沈着を特徴とする他の疾患の治療に有用な、βセクレターゼ酵素の阻害剤が含まれる。本発明の化合物は、Ａβペプチドの生成を低減するための薬剤組成物及び治療方法においても有用である。

Description

本出願は、その全体が参照により本明細書に援用される２００３年１０月３０日出願の米国仮特許出願第６０／５１５，９０８号の優先権を主張する。
本発明は、ヒドロキシプロピルアミド、並びにアルツハイマー病及び関連疾患の治療で有用なこの種の化合物に関する。より詳細には、アミロイド前駆体タンパク質を切断して、アルツハイマー病患者の脳で見られるアミロイド班の主成分であるアミロイドβペプチド（Ａβ）を産生する酵素、βセクレターゼを阻害し得る化合物に関する。
アルツハイマー病（ＡＤ）は、主に老化と関連した、進行性の脳の変性疾患である。ＡＤの臨床上の症状は、記憶、認知能力、理性、判断力、及び見当識の喪失を特徴とする。疾患が進行するにつれて、運動、感覚、及び言語能力も影響を受け、複合的認知機能の全面的な機能障害がもたらされる。このような認知能力の喪失は徐々に生じるが、通常は重度の機能障害をもたらし、その結果４〜１２年で死に至る。
アルツハイマー病は、脳の主な２つの病理学的所見、すなわち神経原線維変化と、大部分はＡβとして知られているペプチド断片凝集体からなるβアミロイド（若しくは神経突起）斑を特徴とする。ＡＤの個体は、特有の脳でのβアミロイド沈着（βアミロイド斑）及び脳血管でのβアミロイド沈着（βアミロイド血管障害）、並びに神経原線維変化を示す。神経原線維変化は、アルツハイマー病だけでなく、他の痴呆誘発疾患でも起こる。解剖すると、通常記憶及び認知にとって重要なヒトの脳領域にこのような病変が多数見出される。
臨床上ＡＤでない高齢なヒトの大多数の脳内でも、解剖学的分布がより限定された形のこのような病変がそれよりも少数であるが見出される。アミロイド形成的な斑及び血管のアミロイド血管障害は、トリソミー２１（ダウン症候群）、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、及び他の神経形成障害に罹患した個体の脳の特徴でもある。βアミロイドは、ＡＤの定義をなす特徴であり、今や疾患発症の原因となる前駆体又は因子と考えられている。認知活動を担う脳領域でのＡβ沈着は、ＡＤ発症の主要な要因である。βアミロイド斑は、大部分はアミロイドβペプチド（Ａβ、βＡ４とされることもある）からなる。βペプチドは、アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）がタンパク質分解されることによって誘導され、３９〜４２個のアミノ酸からなる。ＡＰＰのプロセシングには、セクレターゼと呼ばれる数種のプロテアーゼが関与している。
ＡＰＰのＡβペプチドＮ末端でのβ−セクレターゼによる切断、及びそのＣ末端での１種又は複数のγセクレターゼによる切断がβアミロイド形成経路、すなわちＡβが形成される経路をなす。αセクレターゼによるＡＰＰの切断によって、α−ｓＡＰＰ、すなわちＡＰＰの分泌型が生成するが、これはβアミロイド斑の形成をもたらさない。この交代性の経路が、Ａβペプチドの形成を妨げる。ＡＰＰのタンパク分解性プロセシング断片についての記述は、例えば、米国特許第５，４４１，８７０号、同第５，７２１，１３０号、及び同第５，９４２，４００号に出ている。
アスパルチルプロテアーゼは、β−セクレターゼ切断部位でのＡＰＰのプロセシングを担う酵素として特定されている。β−セクレターゼ酵素は、ＢＡＣＥ、Ａｓｐ、及びＭｅｍａｐｓｉｎを含むさまざまな名称を用いて開示されている。例えば、Ｓｉｎｈａ等のＮａｔｕｒｅ第４０２巻：５３７〜５５４（ｐ５０１）、１９９９年、及び公告されたＰＣＴ出願ＷＯ００／１７３６９を参照されたい。
何通りかの証拠は、進行性の大脳βアミロイドペプチド（Ａβ）沈着がＡＤの発生において種のような役割を担い、数年又は数十年後に認知に関する症状を発生させることが示唆する。例えば、ＳｅｌｋｏｅのＮｅｕｒｏｎ第６巻：４８７ページ、１９９１年を参照されたい。正常な個体及びＡＤ患者のどちらにおいても、培養液中で成長させた神経細胞からＡβが遊離すること、及び脳脊髄液（ＣＳＦ）中にＡβが存在することが実証された。例えば、Ｓｅｕｂｅｒｔ等のＮａｔｕｒｅ第３５９巻：３２５〜３２７ページ、１９９２年を参照されたい。
Ａβペプチドは、β−セクレターゼによるＡＰＰプロセシングの結果として蓄積されるので、ＡＤ治療ではこの酵素の活性を阻害することが望ましいと提言されている。β−セクレターゼ切断部位でのＡＰＰのｉｎ ｖｉｖｏプロセシングは、Ａβ生成の律速ステップであるので、ＡＤ治療のための治療ターゲットになると考えられている。例えば、Ｓａｂｂａｇｈ，Ｍ．等のＡｌｚ．Ｄｉｓ．Ｒｅｖ．第３巻、１〜１９ページ１９９７年を参照されたい。
ＢＡＣＥ１ノックアウトマウスは、Ａβを産生せず、正常な表現型を示した。ＡＰＰを過剰発現するトランスジェニックマウスと交雑させたると、その子孫では、脳抽出物中のＡβ量が対照動物に比べて減少する（Ｌｕｏ等のＮａｔｕｒｅ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ第４巻：２３１〜２３２ページ、２００１年）。この証拠も、脳においてβ−セクレターゼ活性を阻害し、Ａβを減少させることがＡＤ及び他のβアミロイド障害を治療する治療方法になるという提言を支持する。
現在では、アルツハイマー病の進行を阻止し、予防し、又は後退させる有効な治療はない。したがって、アルツハイマー病の進行を遅らせ、且つ／又は第１にこれを予防できる薬剤が早急に求められている。
β−セクレターゼの有効な阻害剤であり、β−セクレターゼを媒介とするＡＰＰの切断を阻害し、Ａβ産生の有効な阻害剤であり、且つ／又はアミロイドβの沈着又はその斑を減少させるのに有効な、ＡＤなど、アミロイドβの沈着又はその斑を特徴とする疾患を治療及び予防するための化合物が求められている。
一態様では、本発明は、
次式（Ｉ）
Figure 2007509988
［式中、
Ｒ２は水素であり、或いは
Ｒ２は、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）０〜１（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）０〜１（Ｃ２〜Ｃ６アルケニル）−、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）０〜１（Ｃ２〜Ｃ６アルキニル）−、又は（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）−であり、前記基はそれぞれ、１、２、又は３個のＲＺ基によって任意選択で置換されており、前記（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）０〜１（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）０〜１（Ｃ２〜Ｃ６アルケニル）−、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）０〜１（Ｃ２〜Ｃ６アルキニル）−、又は（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）−の各基内の１又は２個のメチレン基は、任意選択で−（Ｃ＝Ｏ）−と置き換えられており、
ＲＺは、出現するごとに、それぞれ独立に、ハロゲン（一態様では、Ｆ又はＣｌ）、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルコキシ、又は−ＮＲ１００Ｒ１０１であり、
Ｒ１００及びＲ１０１は、出現するごとに、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル、ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、又はＳＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｘ’は、−（Ｃ＝Ｏ）−又は−（ＳＯ２）−であり、
Ｙは不在であり、又は−（ＣＨ２）ｎ−であり、ここで、ｎ＝１、２、又は３であり、−（ＣＨ２）ｎ−の最高で３個の水素は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（ＣＯＲ）Ｒ’、−ＣＯＮＲＲ’、又は−ＮＲＲ’から選択された１個、２個、又は３個の置換基と任意選択で置き換えられており、Ｒ及びＲ’は、それぞれ独立に、−Ｈ又はＣ１〜Ｃ１０アルキルであり、
Ｒ１は、Ｈ、−（ＣＨ２）１〜２−Ｓ（Ｏ）０〜２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、又は
ハロゲン、−ＯＨ、＝Ｏ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、−ＣＯＯＲ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−ＣＯＮＲＲ’、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ’−、−ＯＣ（＝Ｏ）−アミノ、−ＯＣ（＝Ｏ）−モノアルキルアミノ、及び−ＯＣ（＝Ｏ）−ジアルキルアミノからそれぞれ独立に選択された１、２、若しくは３個の基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキル、又は
ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、及びモノ若しくはジアルキルアミノからそれぞれ独立に選択された１、２、若しくは３個の基によってそれぞれが任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル若しくはＣ２〜Ｃ６アルキニル、又は
シクロアルキルが、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｏ−フェニル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、若しくは−ＮＲＲ’によって任意選択で置換されていてよい−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、又は
アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−アリール、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ヘテロアリール、若しくは−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ヘテロシクリルにおいて、それぞれの環部分が、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＮＲＲ’、−ＣＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ）ＣＯＲ’若しくは−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ’、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＳＯ２−アミノ、−ＳＯ２−モノ若しくはジアルキルアミノ、−Ｃ（＝Ｏ）−アミノ、−Ｃ（＝Ｏ）−モノ若しくはジアルキルアミノ、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、又は
独立に選択された１、２、若しくは３個のハロゲンによって任意選択で置換されている−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、又は
ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びモノ若しくはジアルキルアミノからそれぞれ独立に選択された１、２、若しくは３個の基によって任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ７シクロアルキル、又は
ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、モノ若しくはジアルキルアミノ、及び−Ｃ１〜Ｃ３アルキルからそれぞれ独立に選択された１、２、若しくは３個の基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキル、又は
ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びモノ若しくはジアルキルアミノからそれぞれ独立に選択された１、２、若しくは３個の基によってそれぞれが任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ１０アルケニル若しくはＣ２〜Ｃ１０アルキニル
のうちの１、２、３、又は４個によって任意選択で置換されているものであり、
Ｒ及びＲ’は、それぞれ独立に、−Ｈ又はＣ１〜Ｃ１０アルキルであり、
Ｒ３及びＲ３’は、出現するごとに、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＯ２−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又は
ｎが０、１、若しくは２であり、フェニルが、Ｃ１〜Ｃ６アルキルによって任意選択で置換されている−ＣＯ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−フェニルであり、
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立に、Ｈ又はＣ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、及び−ＮＲＲ’からそれぞれ独立に選択された１個、２個、若しくは３個の置換基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｘは、不在であり、又は
Figure 2007509988
であり、
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又は−ＣＯ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−フェニルであり、ｎは、０、１、又は２であり、フェニルは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルによって任意選択で置換されており、各Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＮＲ１０２Ｒ’１０２からそれぞれ独立に選択された１個、２個、又は３個の置換基によって任意選択でそれぞれ独立に置換されており、
Ｚは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＮ、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又はＮＯ２であり、
Ｒ１０２及びＲ’１０２は、それぞれ独立に、水素、又は
それぞれ独立にハロゲン若しくはアリールである１、２、若しくは３個の基によって任意選択で置換され、アリールが１若しくは２個のＲ１２５基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキルであり、
Ｒ１２５は、出現するごとに、それぞれ独立に、ハロゲン、アミノ、モノ若しくはジアルキルアミノ、−ＯＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＳＯ２−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、若しくは−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、又は
Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、及びモノ及びジアルキルアミノからそれぞれ独立に選択された１、２、若しくは３個の基によってそれぞれが任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、若しくはＣ２〜Ｃ６アルキニル、又は
ハロゲンのうちの１個、２個、若しくは３個によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルコキシであり、
Ｒ６は、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−アリール、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロアリール、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロシクリル、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−アリール−ヘテロアリール、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−アリール−ヘテロシクリル、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−アリール−アリール、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロアリール−アリール、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロアリール−ヘテロシクリル、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロアリール−ヘテロアリール、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロシクリル−ヘテロアリール、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロシクリル−ヘテロシクリル、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロシクリル−アリール、−［Ｃ（Ｒ２５５）（Ｒ２６０）］１〜３−ＣＯ−Ｎ−（Ｒ２５５）２、−ＣＨ（アリール）２、−ＣＨ（ヘテロアリール）２、−ＣＨ（ヘテロシクリル）２、−ＣＨ（アリール）（ヘテロアリール）、−（ＣＨ２）０〜１−ＣＨ（（ＣＨ２）０〜６−ＯＨ）−（ＣＨ２）０〜１−アリール、−（ＣＨ２）０〜１−ＣＨ（（ＣＨ２）０〜６−ＯＨ）−（ＣＨ２）０〜１−ヘテロアリール、−ＣＨ（−アリール若しくは−ヘテロアリール）−ＣＯ−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＨ（−ＣＨ２−ＯＨ）−ＣＨ（ＯＨ）−フェニル−ＮＯ２、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−ＯＨ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルケニル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−アリール、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−シクロアルキル、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３）２、−（ＣＨ２）０〜６−Ｃ（＝ＮＲ２３５）（ＮＲ２３５Ｒ２４０）、−（Ｃ２〜Ｃ６アルケニル）−ヘテロアリール、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）１〜４−Ｎ（Ｒ２３５）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）−アリール、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）１〜４−Ｎ（Ｒ２３５）−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）−アリール、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）１〜４−Ｎ（Ｒ２３５）−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）−ヘテロアリール、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）１〜４−Ｃ（＝Ｏ）−アリール、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）１〜４−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロアリール、又は
Ｒ２０５、シクロペンテニル、−ＯＣ＝ＯＮＲ２３５Ｒ２４０、−Ｓ（＝Ｏ）０〜２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＳＨ、−ＮＲ２３５Ｃ＝ＯＮＲ２３５Ｒ２４０、−Ｃ＝ＯＮＲ２３５Ｒ２４０、−ＮＲ２３５−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ２０５、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２３５Ｒ２４０、−ＮＲ２３５Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、及び＝Ｏからなる群からそれぞれ独立に選択された１、２、若しくは３個の基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキル、又は
シクロアルキルが、Ｒ２０５、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＯ−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、及び−ＣＯ−Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）からなる群からそれぞれ独立に選択された１、２、若しくは３個の基によって任意選択で置換されている−（ＣＨ２）０〜３−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、又は
アリール、ヘテロアリール、若しくはヘテロシクリルに縮合したシクロペンチル、シクロヘキシル、若しくはシクロヘプチル環であって、シクロペンチル、シクロヘキシル、若しくはシクロヘプチルの１個、２個、若しくは３個の炭素原子が、ＮＨ、ＮＲ２１５、Ｏ、及びＳ（＝Ｏ）０〜２からそれぞれ独立に選択されたヘテロ原子と任意選択で置き換えられており、シクロペンチル、シクロヘキシル、若しくはシクロヘプチルの各基は、それぞれ独立にＲ２０５、＝Ｏ、−ＣＯ−ＮＲ２３５Ｒ２４０、若しくは−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）である１個若しくは２個の基によって任意選択で置換されているもの、又は
独立に選択された１、２、若しくは３個のＲ２０５基によってそれぞれが任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ１０アルケニル若しくはＣ２〜Ｃ１０アルキニルであり、
各アリール及びヘテロアリールは、１、２、又は３個のＲ２００によって任意選択で置換されており、各ヘテロシクリルは、独立に選択された１、２、３、又は４個のＲ２１０によって任意選択で置換されており、各シクロアルキルは、１又は２個のＲ２０５基によって任意選択で置換されており、
Ｒ２００は、出現するごとに、−ＯＨ、−ＮＯ２、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、Ｃ≡Ｎ、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−ＮＲ２２０Ｒ２２５、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−（Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル）、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−（Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル）、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−アリール、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−Ｏ−Ｒ２１５、−（ＣＨ２）０〜４−ＳＯ２−ＮＲ２２０Ｒ２２５、−（ＣＨ２）０〜４−ＳＯ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、−（ＣＨ２）０〜４−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）、−（ＣＨ２）０〜４−ＳＯ２−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（Ｈ若しくはＲ２１５）−ＣＯ−Ｏ−Ｒ２１５、−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（Ｈ若しくはＲ２１５）−ＣＯ−Ｎ（Ｒ２１５）２、−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ−ＣＳ−Ｎ（Ｒ２１５）２、−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（−Ｈ若しくはＲ２１５）−ＣＯ−Ｒ２２０、−（ＣＨ２）０〜４−ＮＲ２２０Ｒ２２５、−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−Ｐ（Ｏ）−（ＯＲ２４０）２、−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（Ｒ２１５）２、−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−ＣＳ−Ｎ（Ｒ２１５）２、−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−（Ｒ２１５）、−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−（Ｒ２１５）−ＣＯＯＨ、１、２、３、若しくは５個の−Ｆによって任意選択で置換されている−（ＣＨ２）０〜４−Ｓ−（Ｒ２１５）、−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（Ｈ若しくはＲ２１５）−ＳＯ２−Ｒ２２０、−（ＣＨ２）０〜４−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、
独立に選択された１、２、若しくは３個のＲ２０５基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキル、
独立に選択された１若しくは２個のＲ２０５基によってそれぞれが任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ１０アルケニル及びＣ２〜Ｃ１０アルキニルからそれぞれ独立に選択され、
アリール及びヘテロアリール基は、出現するごとに、それぞれ独立にＲ２０５、Ｒ２１０、又は
それぞれ独立にＲ２０５若しくはＲ２１０である１、２、若しくは３個の基で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル
である１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されており、
ヘテロシクリル基は、出現するごとに、それぞれ独立にＲ２１０である１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されており、
Ｒ２０５は、出現するごとに、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−Ｏ−フェニル、−ＳＨ、−Ｓ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、又はＮ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）からそれぞれ独立に選択され、
Ｒ２１０は、出現するごとに、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、−ＮＲ２２０Ｒ２２５、ＯＨ、Ｃ≡Ｎ、−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２−ＮＲ２３５Ｒ２４０、−ＣＯ−ＮＲ２３５Ｒ２４０、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−ＮＲ２３５−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ２０５、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−ＮＲ２３５Ｒ２４０、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−イミダゾリル、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、＝Ｏ、又は
１、２、若しくは３個のＲ２０５基によってそれぞれが任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、若しくはＣ３〜Ｃ７シクロアルキルからそれぞれ独立に選択され、
Ｒ２１５は、出現するごとに、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−（ＣＨ２）０〜２−（アリール）、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、及び−（ＣＨ２）０〜２−（ヘテロアリール）、−（ＣＨ２）０〜２−（ヘテロシクリル）からそれぞれ独立に選択され、
アリール基は、出現するごとに、それぞれ独立にＲ２０５又はＲ２１０である１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されており、
ヘテロシクリル及びヘテロアリール基は、出現するごとに、独立に選択された１、２、又は３個のＲ２１０によって任意選択で置換されており、
Ｒ２２０及びＲ２２５は、出現するごとに、
−Ｈ、−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、１個の二重結合及び１個の三重結合を有する−Ｃ１〜Ｃ６アルキル鎖、−アリール、−ヘテロアリール、及び−ヘテロシクリル、及び−ＯＨ、−ＮＨ２、若しくはハロゲンによって任意選択で置換されている−Ｃ１〜Ｃ１０アルキルからそれぞれ独立に選択され、
アリール、ヘテロシクリル、及びヘテロアリール基は、出現するごとに、独立に選択された１、２、又は３個のＲ２７０基によって任意選択で置換されており、
Ｒ２３５及びＲ２４０は、出現するごとに、それぞれ独立に、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２４５及びＲ２５０は、出現するごとに、−Ｈ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＲ２３５−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ２０５、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアリール、Ｃ１〜Ｃ４アルキルヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、−（ＣＨ２）０〜４−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、及びフェニルからそれぞれ独立に選択され、或いは
Ｒ２４５及びＲ２５０は、これらの結合相手である炭素と一緒になって、３、４、５、６、又は７個の炭素原子からなる炭素環を形成しており、１個の炭素原子が、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、及び−ＮＲ２２０−から選択されたヘテロ原子に任意選択で置き換えられており、
Ｒ２５５及びＲ２６０は、出現するごとに、
−Ｈ、−（ＣＨ２）１〜２−Ｓ（Ｏ）０〜２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−アリール、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−ヘテロアリール、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−ヘテロシクリル、−アリール、−ヘテロアリール、−ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）１〜４−Ｒ２６５−（ＣＨ２）０〜４−アリール、−（ＣＨ２）１〜４−Ｒ２６５−（ＣＨ２）０〜４−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）１〜４−Ｒ２６５−（ＣＨ２）０〜４−ヘテロシクリル、及び
Ｒ２０５、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＯ−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＯ−Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）からそれぞれ独立に選択された１、２、若しくは３個の基によってそれぞれが任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、及び−（ＣＨ２）０〜４−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルからそれぞれ独立に選択され、
各アリール又はフェニルは、それぞれ独立にＲ２０５、Ｒ２１０、又は
それぞれ独立にＲ２０５若しくはＲ２１０である１、２、若しくは３個の基によって置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル
である１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されており、
各ヘテロシクリルは、１、２、３、又は４個のＲ２１０によって任意選択で置換されており、
Ｒ２６５は、出現するごとに、それぞれ独立に、−Ｏ−、−Ｓ−、又は−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−であり、
Ｒ２７０は、出現するごとに、それぞれ独立に、Ｒ２０５、ハロゲンＣ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ＮＲ２３５Ｒ２４０、−ＯＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）、−ＳＯ２−ＮＲ２３５Ｒ２４０、−ＣＯ−ＮＲ２３５Ｒ２４０、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、＝Ｏ、又は
１、２、若しくは３個のＲ２０５基によってそれぞれが任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、若しくは−（ＣＨ２）０〜４−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルである］の化合物及び薬剤として許容されるその塩を提供する。
本発明は、先に示した式（Ｉ）の化合物、その化合物を含む薬剤組成物、及びアルツハイマー病の治療でそうした化合物若しくは組成物を使用する方法を含み、より詳細には、アミロイド前駆体タンパク質を切断して、アルツハイマー病患者の脳で見られるアミロイド班の主成分であるＡ／βペプチド（Ａβ）を産生する酵素、βセクレターゼを阻害し得る化合物を含む。
したがって、本発明は、アルツハイマー病、軽度認知障害、ダウン症候群、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血、脳アミロイド血管障害、他の変性痴呆、血管性変性混合型痴呆、パーキンソン病に随伴する痴呆、進行性核上麻痺に随伴する痴呆、大脳皮質基底核変性症に随伴する痴呆、びまん性レビー小体型アルツハイマー病の治療又は予防のための方法であって、その必要のある患者に治療有効量の式Ｉの化合物又は塩を投与することを含む方法も提供する。
患者はヒトであることが好ましい。
疾患はアルツハイマー病であることがより好ましい。
疾患は痴呆であることがより好ましい。
本発明は、式Ｉの化合物若しくは塩と、少なくとも１種の薬剤として許容される担体、溶媒、佐剤、若しくは希釈剤を含む薬剤組成物も提供する。
本発明は、医薬の製造への式１の化合物又は塩の使用も提供する。
本発明は、アルツハイマー病、軽度認知障害、ダウン症候群、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血、脳アミロイド血管障害、他の変性痴呆、血管性変性混合型痴呆、パーキンソン病に随伴する痴呆、進行性核上麻痺に随伴する痴呆、大脳皮質基底核変性症に随伴する痴呆、又はびまん性レビー小体型アルツハイマー病の治療又は予防のための式Ｉの化合物又は塩の使用も提供する。
本発明は、βセクレターゼを媒介とするアミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）の切断を阻害するための化合物、薬剤組成物、キット、及び方法も提供する。より詳細には、本発明の化合物、組成物、及び方法は、Ａβペプチドの産生を阻害し、Ａβペプチドの病理形態に関連したヒト又は動物の任意の疾患又は状態を治療又は予防するのに有効である。
本発明の化合物、組成物、及び方法は、アルツハイマー病（ＡＤ）に罹患しているヒトの治療のため、ＡＤの発症の予防又は遅延を助長するため、軽度認知障害（ＭＣＩ）の患者の治療、及びさもなければＭＣＩからＡＤへと進行するおそれのある患者におけるＡＤの発症の予防若しくは遅延のため、ダウン症候群の治療のため、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血の治療のため、脳βアミロイド血管障害の治療、並びに単発性及び再発性脳葉出血などのその起こりうる予後の予防のため、血管性変性混合型痴呆を含む他の変性痴呆の治療のため、パーキンソン病に随伴する痴呆、進行性核上麻痺に随伴する痴呆、大脳皮質基底核変性症に随伴する痴呆、及びびまん性レビー小体型ＡＤの治療のため、並びにパーキンソニズムを伴う前頭側頭性痴呆（ＦＴＤＰ）の治療のために有用である。
本発明の化合物は、βセクレターゼ阻害活性を有する。本発明の化合物の阻害活性は、例えば、本明細書に記載の検定法、又は当業界で知られている検定法の１種又は複数を使用して容易に実証される。
特定の式の置換基は、その式のために特に規定しない限り、その特定の式が当てはまる以前の式に関して述べた規定にそのまま従うものと理解される。
本発明は、本発明の化合物の調製方法、及びそうした方法で使用する中間体も提供する。
広い一態様では、本発明は、Ｘが次式
Figure 2007509988
である式Ｉの化合物を含む。
広い別の態様では、本発明は、Ｘが次式
Figure 2007509988
である式Ｉの化合物を含む。
広い別の態様では、本発明は、Ｘが次式
Figure 2007509988
である式Ｉの化合物を含む。
広い別の態様では、本発明は、Ｘが次式
Figure 2007509988
である式Ｉの化合物を含む。
広い別の態様では、本発明は、Ｘが次式
Figure 2007509988
である式Ｉの化合物を含む。
広い別の態様では、本発明は、Ｘが次式
Figure 2007509988
である式Ｉの化合物を含む。
広い別の態様では、本発明は、Ｘが次式
Figure 2007509988
である式Ｉの化合物を含む。
好ましい式Ｉの化合物としては、式Ｉ−１の化合物、すなわち、
Ｒ１及びＹが一緒になって、
ハロゲン、−ＯＨ、＝Ｏ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、−ＣＯＯＲ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−ＣＯＮＲＲ’、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ’−、−ＯＣ（＝Ｏ）−アミノ、−ＯＣ（＝Ｏ）−モノアルキルアミノ、及び−ＯＣ（＝Ｏ）−ジアルキルアミノからそれぞれ独立に選択された１、２、若しくは３個の基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキル、又は
ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、及びモノ若しくはジアルキルアミノからそれぞれ独立に選択された１、２、若しくは３個の基によってそれぞれが任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル若しくはＣ２〜Ｃ６アルキニル、又は
シクロアルキルが、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｏ−フェニル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、若しくは−ＮＲＲ’によって任意選択で置換されていてよい−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、又は
アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−アリール、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ヘテロアリール、若しくは−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ヘテロシクリルにおいて、それぞれの環部分が、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＮＲＲ’、−ＣＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ）ＣＯＲ’若しくは−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ’、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＳＯ２−アミノ、−ＳＯ２−モノ若しくはジアルキルアミノ、−Ｃ（＝Ｏ）−アミノ、−Ｃ（＝Ｏ）−モノ若しくはジアルキルアミノ、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、又は
独立に選択された１、２、若しくは３個のハロゲンによって任意選択で置換されている−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、又は
ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びモノ若しくはジアルキルアミノからそれぞれ独立に選択された１、２、若しくは３個の基によって任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ７シクロアルキル、又は
ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、モノ若しくはジアルキルアミノ、及び−Ｃ１〜Ｃ３アルキルからそれぞれ独立に選択された１、２、若しくは３個の基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキル、又は
ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びモノ若しくはジアルキルアミノからそれぞれ独立に選択された１、２、若しくは３個の基によってそれぞれが任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ１０アルケニル若しくはＣ２〜Ｃ１０アルキニル
を形成している式Ｉの化合物が挙げられる。
好ましい式Ｉ−１の化合物として、
Ｒ１及びＹが一緒になって、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−アリール、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ヘテロアリール、又は−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ヘテロシクリルを形成し、それぞれの環部分は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＮＯ２、−ＮＲＲ’、−ＣＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ）ＣＯＲ’若しくは−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ’、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＳＯ２−アミノ、−ＳＯ２−モノ若しくはジアルキルアミノ、−Ｃ（＝Ｏ）−アミノ、−Ｃ（＝Ｏ）−モノ若しくはジアルキルアミノ、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、又は
ハロゲンからそれぞれ独立に選択された１、２、若しくは３個の基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルコキシ、又は
ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びモノ若しくはジアルキルアミノからそれぞれ独立に選択された１、２、若しくは３個の基によって任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ７シクロアルキル、又は
ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、モノ若しくはジアルキルアミノ、及び−Ｃ１〜Ｃ３アルキルからそれぞれ独立に選択された１、２、若しくは３個の基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキル、又は
ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びモノ若しくはジアルキルアミノからそれぞれ独立に選択された１、２、若しくは３個の基によってそれぞれが任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ１０アルケニル若しくはＣ２〜Ｃ１０アルキニル
からそれぞれ独立に選択された１、２、３、又は４個の基によって任意選択で置換されており、ヘテロシクリル基は、任意選択でさらにオキソによって置換されている
化合物も挙げられる。
より好ましい式Ｉ−１の化合物としては、
Ｒ１及びＹが一緒になって、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−アリール、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ヘテロアリール、又は−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ヘテロシクリルを形成し、それぞれの環部分は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＮＯ２、−ＮＲＲ’、−ＣＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ）ＣＯＲ’若しくは−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ’、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＳＯ２−アミノ、−ＳＯ２−モノ若しくはジアルキルアミノ、−Ｃ（＝Ｏ）−アミノ、−Ｃ（＝Ｏ）−モノ若しくはジアルキルアミノ、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、又は
ハロゲンからそれぞれ独立に選択された１、２、若しくは３個の基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルコキシ、又は
ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びモノ若しくはジアルキルアミノからそれぞれ独立に選択された１、２、若しくは３個の基によって任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ７シクロアルキル、又は
ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、モノ若しくはジアルキルアミノ、及び−Ｃ１〜Ｃ３アルキルからそれぞれ独立に選択された１、２、若しくは３個の基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキル、又は
ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びモノ若しくはジアルキルアミノからそれぞれ独立に選択された１、２、若しくは３個の基によってそれぞれが任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ１０アルケニル若しくはＣ２〜Ｃ１０アルキニル
からそれぞれ独立に選択された１、２、３、又は４個の基によって任意選択で置換されており、ヘテロシクリル基は、任意選択でさらにオキソによって置換されている
化合物が挙げられる。
より一層好ましい式Ｉ−１の化合物としては、
Ｒ１及びＹが一緒になって、−（ＣＨ２）−アリールを形成し、アリールが、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＮＯ２、−ＮＲＲ’、−ＣＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ）ＣＯＲ’若しくは−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ’、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＳＯ２−アミノ、−ＳＯ２−モノ若しくはジアルキルアミノ、−Ｃ（＝Ｏ）−アミノ、−Ｃ（＝Ｏ）−モノ若しくはジアルキルアミノ、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、又は
ハロゲンからそれぞれ独立に選択された１、２、若しくは３個の基によって任意選択で置換されている−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、又は
ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びモノ若しくはジアルキルアミノからそれぞれ独立に選択された１、２、若しくは３個の基によって任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ７シクロアルキル、又は
ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、モノ若しくはジアルキルアミノ、及び−Ｃ１〜Ｃ３アルキルからそれぞれ独立に選択された１、２、若しくは３個の基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキル、又は
ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びモノ若しくはジアルキルアミノからそれぞれ独立に選択された１、２、若しくは３個の基によってそれぞれが任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ１０アルケニル若しくはＣ２〜Ｃ１０アルキニル
からそれぞれ独立に選択された１、２、３、又は４個の基によって任意選択で置換されており、ヘテロシクリル基は、任意選択でさらにオキソによって置換されている
化合物が挙げられる。
さらに一層好ましい式Ｉ−１の化合物としては、
Ｒ１及びＹが一緒になって、−ＣＨ２−フェニルを形成し、フェニル環が、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシ、−ＮＯ２、及び
ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ≡Ｎ、ＣＦ３からそれぞれ独立に選択された１、２、若しくは３個の置換基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル
からそれぞれ独立に選択された１、２、３、又は４個の基によって任意選択で置換されている化合物が挙げられる。
より一層好ましい式Ｉ−１の化合物としては、
Ｒ１及びＹが一緒になって、−ＣＨ２−フェニルを形成し、フェニル環が、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、ヒドロキシ、−ＣＦ３、及び−ＮＯ２からそれぞれ独立に選択された１又は２個の基によって任意選択で置換されている化合物が挙げられる。
好ましい式Ｉ−１の化合物として、Ｒ１及びＹが、全体としてベンジル又は３，５−ジフルオロベンジルである化合物が挙げられる。
好ましい式Ｉ−１の化合物として、Ｙが不在であり、Ｒ１が水素である化合物も挙げられる。
好ましい式Ｉ−１の化合物として、Ｒ１及びＹが一緒になって、−（ＣＨ２）ｎ−アリールを形成しており、ｎは、１、２、又は３であり、−（ＣＨ２）ｎ−の１、２、又は３個の水素は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、−Ｎ（ＣＯＲ）Ｒ’、及び−ＮＲＲ’からそれぞれ独立に選択された１個、２個、又は３個の基と交換されている化合物も挙げられる。より好ましくは、ｎは１である。
好ましい式Ｉ−１の化合物として、Ｒ１及びＹが、全体として−ＣＨ（ＯＨ）−アリール、−ＣＨ（ハロゲン）−アリール、−ＣＨ（ＯＭｅ）−アリール、−ＣＨ（ＯＥｔ）−アリール、−ＣＨ（ＮＨ２）−アリール、−ＣＨ（ＮＭｅ２）−アリール、−ＣＨ（ＮＥｔ２）−アリール、−ＣＨ（Ｎ（ＣＯＭｅ）（Ｍｅ））−アリール、又は−ＣＨ（Ｎ（ＣＯＥｔ）（Ｅｔ））−アリールである化合物も挙げられる。
好ましい式Ｉ−１の化合物として、Ｒ１及びＹが、全体として−ＣＨ（ＯＨ）−ジフルオロフェニル、−ＣＨ（ハロゲン）−ジフルオロフェニル、−ＣＨ（ＯＭｅ）−ジフルオロフェニル、−ＣＨ（ＯＥｔ）−ジフルオロフェニル、−ＣＨ（ＮＨ２）−ジフルオロフェニル、−ＣＨ（ＮＭｅ２）−ジフルオロフェニル、−ＣＨ（ＮＥｔ２）−ジフルオロフェニル、−ＣＨ（Ｎ（ＣＯＭｅ）（Ｍｅ））−ジフルオロフェニル、又は−ＣＨ（Ｎ（ＣＯＥｔ）（Ｅｔ））−ジフルオロフェニルである化合物も挙げられる。
好ましい式Ｉ−１の化合物として、Ｒ１及びＹが、全体として−ＣＨ（ＯＨ）−ジフルオロフェニル、より好ましくは−ＣＨ（ＯＨ）−３，５−ジフルオロフェニルである化合物も挙げられる。
好ましい式Ｉ及び式Ｉ−１の化合物として、式Ｉ−２の化合物、すなわち、
Ｒ２が、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）０〜１（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）０〜１（Ｃ２〜Ｃ６アルケニル）−、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）０〜１（Ｃ２〜Ｃ６アルキニル）−、又は（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）−であり、前記基はそれぞれ、１、２、又は３個のＲＺ基によって任意選択で置換されており、
Ｒｚは、出現するごとに、それぞれ独立に、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルコキシ、又は−ＮＲ１００Ｒ１０１であり、
Ｒ１００及びＲ１０１は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル、ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、又はＳＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキルである
式Ｉ又は式Ｉ−１の化合物が挙げられる。
好ましい式Ｉ−２の化合物としては、Ｒ２が式Ｉについて先に規定したとおりであり、Ｘ’が−（Ｃ＝Ｏ）−である化合物が挙げられる。代替実施形態では、Ｘ’は−（Ｃ＝Ｏ）−であり、ＺはＨである。
好ましい式Ｉ−２の化合物として、Ｘ’が−（Ｃ＝Ｏ）−であり、Ｒ２が、ハロゲン（一態様では、Ｆ又はＣｌ）、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルコキシ、又は−ＮＲ１００Ｒ１０１からそれぞれ独立に選択された１又は２個の基によって任意選択で置換されている−Ｃ１〜Ｃ６アルキルである化合物も挙げられる。
好ましい式１−２の化合物として、Ｘ’が−（Ｃ＝Ｏ）−であり、Ｒ２が、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、又は−ＮＨ２によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルである化合物も挙げられる。
好ましい式Ｉ−２の化合物として、Ｘ’が−（Ｃ＝Ｏ）−であり、Ｒ２が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、２−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、２−ヘキシル、３−ヘキシル、又は３−メチルペンチルであり、これらがいずれも、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、又は−ＮＨ２によって任意選択で置換されている化合物も挙げられる。
好ましい式Ｉ−２の化合物として、Ｘ’が−（Ｃ＝Ｏ）−であり、Ｒ２が、メチル、エチル、プロピル、又はイソプロピルであり、これらがいずれも、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、又は−ＮＨ２によって任意選択で置換されている化合物も挙げられる。
好ましい式Ｉ−２の化合物として、Ｘ’が−（Ｃ＝Ｏ）−であり、Ｒ２が、メチル、エチル、又はｎ−プロピルである化合物も挙げられる。
好ましい式Ｉ−２の化合物として、Ｘ’が−（Ｃ＝Ｏ）−であり、Ｒ２がメチルである化合物も挙げられる。
好ましい式Ｉ、式Ｉ−１、及び式Ｉ−２の化合物としては、式Ｉ−３の化合物、すなわち、Ｒ３及びＲ３’が、それぞれ独立にＨ又はＣ１〜Ｃ６アルキルである式Ｉ、Ｉ−１、又はＩ−２の化合物が挙げられる。
好ましい式Ｉ−３の化合物として、Ｒ３及びＲ３’が両方ともＨである式Ｉ−３の化合物も挙げられる。
好ましい式Ｉ、式Ｉ−１、式Ｉ−２、及び式Ｉ−３の化合物としては、式Ｉ−４の化合物、すなわち、
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立に、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、−ＮＲＲ’からなる群から選択された１個、２個、又は３個の置換基によって任意選択で置換されている式Ｉ、Ｉ−１、Ｉ−２、又はＩ−３の化合物が挙げられる。
好ましい式Ｉ−４の化合物として、Ｒ４及びＲ５が両方ともＨである式Ｉ−４の化合物も挙げられる。
好ましい式Ｉ−４の化合物として、Ｒ４がＨであり、Ｒ５が、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、−ＮＲＲ’からなる群から選択された１個、２個、又は３個の置換基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルである化合物も挙げられる。
好ましい式１−４の化合物として、Ｒ４がＨであり、Ｒ５が、−ＯＨによって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ３アルキルである化合物も含まれる。
好ましい式１−４の化合物として、Ｒ４がＨであり、Ｒ５が、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、又は−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨである化合物も含まれる。
好ましい式Ｉ、式Ｉ−１、式Ｉ−２、式Ｉ−３、及び式Ｉ−４の化合物としては、式１−５の化合物、すなわち、
Ｘが
Figure 2007509988
であり、
Ｒ７が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又は−ＣＯ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−フェニルであり、ｎは、０、１、又は２であり、フェニルは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルによって任意選択で置換されており、各Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＮＲ１０２Ｒ’１０２からそれぞれ独立に選択された１個、２個、又は３個の置換基によって任意選択でそれぞれ独立に置換されており、
Ｚが、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＮ、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又はＮＯ２である式Ｉ、Ｉ−１、Ｉ−２、Ｉ−３、又はＩ−４の化合物が挙げられる。
好ましい式Ｉ−５の化合物として、Ｘが
Figure 2007509988
である化合物が挙げられる。
好ましい式Ｉ−５の化合物として、Ｘが
Figure 2007509988
である化合物が挙げられる。
好ましい式Ｉ−５の化合物として、Ｘが
Figure 2007509988
であり、
Ｒ７がＨであり、
Ｚが−ＣＮである化合物が挙げられる。
好ましい式Ｉ−５の化合物として、Ｘが
Figure 2007509988
である化合物が挙げられる。
好ましい式Ｉ−５の化合物として、Ｘが不在である化合物が挙げられる。
好ましい式Ｉ、式Ｉ−１、式Ｉ−２、式Ｉ−３、式Ｉ−４、及び式Ｉ−５の化合物として、式Ｉ−６化合物、すなわち、
Ｒ６は、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−アリール、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロアリール、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロシクリル、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−アリール−ヘテロアリール、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−アリール−ヘテロシクリル、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−アリール−アリール、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロアリール−アリール、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロアリール−ヘテロシクリル、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロアリール−ヘテロアリール、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロシクリル−ヘテロアリール、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロシクリル−ヘテロシクリル、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロシクリル−アリール、−［Ｃ（Ｒ２５５）（Ｒ２６０）］１〜３−ＣＯ−Ｎ−（Ｒ２５５）２、−ＣＨ（アリール）２、−ＣＨ（ヘテロアリール）２、−ＣＨ（ヘテロシクリル）２、−ＣＨ（アリール）（ヘテロアリール）、−（ＣＨ２）０〜１−ＣＨ（（ＣＨ２）０〜６−ＯＨ）−（ＣＨ２）０〜１−アリール、−（ＣＨ２）０〜１−ＣＨ（（ＣＨ２）０〜６−ＯＨ）−（ＣＨ２）０〜１−ヘテロアリール、−ＣＨ（−アリール若しくは−ヘテロアリール）−ＣＯ−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＨ（−ＣＨ２−ＯＨ）−ＣＨ（ＯＨ）−フェニル−ＮＯ２、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−ＯＨ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルケニル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−アリール、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−シクロアルキル、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３）２、−（ＣＨ２）０〜６−Ｃ（＝ＮＲ２３５）（ＮＲ２３５Ｒ２４０）、−（Ｃ２〜Ｃ６アルケニル）−ヘテロアリール、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）１〜４−Ｎ（Ｒ２３５）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）−アリール、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）１〜４−Ｎ（Ｒ２３５）−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）−アリール、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）１〜４−Ｎ（Ｒ２３５）−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）−ヘテロアリール、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）１〜４−Ｃ（＝Ｏ）−アリール、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）１〜４−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロアリール、又は
Ｒ２０５、シクロペンテニル、−ＯＣ＝ＯＮＲ２３５Ｒ２４０、−Ｓ（＝Ｏ）０〜２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＳＨ、−ＮＲ２３５Ｃ＝ＯＮＲ２３５Ｒ２４０、−Ｃ＝ＯＮＲ２３５Ｒ２４０、−ＮＲ２３５−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ２０５、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２３５Ｒ２４０、−ＮＲ２３５Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、及び＝Ｏからなる群からそれぞれ独立に選択された１、２、若しくは３個の基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキル、又は
シクロアルキルが、Ｒ２０５、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＯ−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、及び−ＣＯ−Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）からなる群からそれぞれ独立に選択された１、２、若しくは３個の基によって任意選択で置換されている−（ＣＨ２）０〜３−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、又は
独立に選択された１、２、若しくは３個のＲ２０５基によってそれぞれが任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ１０アルケニル若しくはＣ２〜Ｃ１０アルキニルであり、
各アリール及びヘテロアリールは、１、２、又は３個のＲ２００によって任意選択で置換されており、各ヘテロシクリルは、独立に選択された１、２、３、又は４個のＲ２１０によって任意選択で置換されており、各シクロアルキルは、１又は２個のＲ２０５基によって任意選択で置換されている
式Ｉ、Ｉ−１、Ｉ−２、Ｉ−３、Ｉ−４、又はＩ−５の化合物が挙げられる。
好ましい式Ｉ−６の化合物としては、
Ｒ６は、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−アリール、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロアリール、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロシクリル、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−ＯＨ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルケニル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−アリール、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−シクロアルキル、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３）２、−（ＣＨ２）０〜６−Ｃ（＝ＮＲ２３５）（ＮＲ２３５Ｒ２４０）、−（Ｃ２〜Ｃ６アルケニル）−ヘテロアリール、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）１〜４−Ｎ（Ｒ２３５）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）−アリール、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）１〜４−Ｎ（Ｒ２３５）−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）−アリール、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）１〜４−Ｎ（Ｒ２３５）−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）−ヘテロアリール、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）１〜４−Ｃ（＝Ｏ）−アリール、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）１〜４−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロアリール、又は
Ｒ２０５、シクロペンテニル、−ＯＣ＝ＯＮＲ２３５Ｒ２４０、−Ｓ（＝Ｏ）０〜２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＳＨ、−ＮＲ２３５Ｃ＝ＯＮＲ２３５Ｒ２４０、−Ｃ＝ＯＮＲ２３５Ｒ２４０、−ＮＲ２３５−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ２０５、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２３５Ｒ２４０、−ＮＲ２３５Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、及び＝Ｏからなる群からそれぞれ独立に選択された１、２、若しくは３個の基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキル、又は
シクロアルキルが、Ｒ２０５、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＯ−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、及び−ＣＯ−Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）からなる群からそれぞれ独立に選択された１、２、若しくは３個の基によって任意選択で置換されている−（ＣＨ２）０〜３−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、又は
独立に選択された１、２、若しくは３個のＲ２０５基によってそれぞれが任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ１０アルケニル若しくはＣ２〜Ｃ１０アルキニルであり、
各アリール及びヘテロアリールは、１、２、又は３個のＲ２００によって任意選択で置換されており、各ヘテロシクリルは、独立に選択された１、２、３、又は４個のＲ２１０によって任意選択で置換されており、各シクロアルキルは、１又は２個のＲ２０５基によって任意選択で置換されている
化合物が挙げられる。
好ましい式Ｉ−６の化合物として、
Ｒ６は、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−アリール、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロアリール、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロシクリル、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルケニル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−アリール、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−シクロアルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６アルケニル）−ヘテロアリール、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）１〜４−Ｎ（Ｒ２３５）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）−アリール、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）１〜４−Ｎ（Ｒ２３５）−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）−アリール、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）１〜４−Ｎ（Ｒ２３５）−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）−ヘテロアリール、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）１〜４−Ｃ（＝Ｏ）−アリール、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）１〜４−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロアリール、又は
ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−Ｏ−フェニル、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、又はＮ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、シクロペンテニル、−Ｃ＝ＯＮＲ２３５Ｒ２４０、−ＮＲ２３５−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ２０５、−ＮＲ２３５Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、及び＝Ｏからなる群からそれぞれ独立に選択された１、２、若しくは３個の基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキル、又は
シクロアルキルが、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｏ−フェニル、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、又はＮ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＯ−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、及び−ＣＯ−Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）からなる群からそれぞれ独立に選択された１、２、若しくは３個の基によって任意選択で置換されている−（ＣＨ２）０〜３−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、又は
独立に選択された１、２、若しくは３個のＲ２０５基によってそれぞれが任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ１０アルケニル若しくはＣ２〜Ｃ１０アルキニルであり、
各アリール及びヘテロアリールは、１、２、又は３個のＲ２００によって任意選択で置換されており、各ヘテロシクリルは、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−ＮＲ２３５−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ２０５、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−ＮＲ２３５Ｒ２４０、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−イミダゾリル、−ＣＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、及び＝Ｏから独立に選択された１、２、３、又は４個の基によって任意選択で置換されており、各シクロアルキルは、１又は２個のＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−Ｏ−フェニル、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、又はＮ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基によって任意選択で置換されており、
Ｒ２４５及びＲ２５０は、出現するごとに、−Ｈ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、及びＣ１〜Ｃ４ハロアルコキシからそれぞれ独立に選択される
化合物も挙げられる。
好ましい式Ｉ−６の化合物として、
Ｒ６が、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）１〜４−アリール、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）１〜４−ヘテロアリール、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）１〜４−ヘテロシクリル、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）−アリール、−（Ｃ２〜Ｃ６アルケニル）−ヘテロアリール、又は
ハロゲン、−ＯＨ、−Ｏ−フェニル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、及び−ＮＲ２３５−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ２０５からなる群からそれぞれ独立に選択された１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキル、又は
シクロアルキルが、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＨ２からなる群からそれぞれ独立に選択された１、２、若しくは３個の基によって任意選択で置換されている−（ＣＨ２）１〜３−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、又は
１、２、若しくは３個の独立に選択されたＲ２０５基によってそれぞれが任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ１０アルケニル若しくはＣ２〜Ｃ１０アルキニルであり、
各アリール及びヘテロアリールは、ＯＨ、−ＮＯ２、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、Ｃ≡Ｎ、又はＣ１〜Ｃ６アルコキシのうちの１、２、又は３個によって任意選択で置換されており、各ヘテロシクリルは、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−ＮＲ２３５−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ２０５、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−ＯＨ、及び−ＣＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）からそれぞれ独立に選択された１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されており、
Ｒ２４５及びＲ２５０は、出現するごとに、−Ｈ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、及びＣ１〜Ｃ４ハロアルコキシからそれぞれ独立に選択される
化合物も挙げられる。
好ましい式Ｉ−６の化合物として、
Ｒ６が、−（ＣＨ２）１〜４−アリール、−（ＣＨ２）１〜４−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）１〜４−ヘテロシクリル、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）−アリール、−（Ｃ２〜Ｃ６アルケニル）−ヘテロアリール、又は
ハロゲン、−ＯＨ、−Ｏ−フェニル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、及び−ＮＲ２３５−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ２０５からなる群からそれぞれ独立に選択された１、２、若しくは３個の基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、又は
シクロペンチルが、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＨ２からなる群からそれぞれ独立に選択された１、２、若しくは３個の基によって任意選択で置換されている−（ＣＨ２）１〜３−シクロペンチル、又は
独立に選択された１、２、若しくは３個のＲ２０５基によって任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニルであり、
各アリール及びヘテロアリールは、ハロゲン、−ＣＦ３、Ｃ≡Ｎ、又はＣ１〜Ｃ６アルコキシのうちの１又は２個によって任意選択で置換されている
化合物も挙げられる。
好ましい式Ｉ、式Ｉ−１、式Ｉ−２、式Ｉ−３、式Ｉ−４、式Ｉ−５、及び式Ｉ−６の化合物として、式Ｉ−７、すなわち、
Ｒ１及びＹが、全体として−（ＣＨ２）−アリールであり、アリールは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＮＯ２、−ＮＲＲ’、−ＣＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ）ＣＯＲ’、又は−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＳＯ２−アミノ、−ＳＯ２−モノ若しくはジアルキルアミノ、−Ｃ（＝Ｏ）−アミノ、−Ｃ（＝Ｏ）−モノ若しくはジアルキルアミノ、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルからそれぞれ独立に選択された１、２、３、又は４個の基によって任意選択で置換されており、
Ｘ’は−（Ｃ＝Ｏ）−であり、
Ｒ２が、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）０〜１（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）０〜１（Ｃ２〜Ｃ６アルケニル）−、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）０〜１（Ｃ２〜Ｃ６アルキニル）−、又は（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）−であり、前記基はそれぞれ、１、２、又は３個のＲＺ基によって任意選択で置換されており、
ＲＺは、出現するごとに、それぞれ独立に、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルコキシ、又は−ＮＲ１００Ｒ１０１であり、
Ｒ１００及びＲ１０１は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル、ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、又はＳＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ３及びＲ３’は、両方ともＨであり、
Ｒ４及びＲ５は、両方ともＨであり、
Ｒ６は、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−アリール、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロアリール、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロシクリル、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−ＯＨ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルケニル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−アリール、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−シクロアルキル、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３）２、−（ＣＨ２）０〜６−Ｃ（＝ＮＲ２３５）（ＮＲ２３５Ｒ２４０）、−（Ｃ２〜Ｃ６アルケニル）−ヘテロアリール、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）１〜４−Ｎ（Ｒ２３５）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）−アリール、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）１〜４−Ｎ（Ｒ２３５）−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）−アリール、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）１〜４−Ｎ（Ｒ２３５）−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）−ヘテロアリール、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）１〜４−Ｃ（＝Ｏ）−アリール、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）１〜４−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロアリール、又は
Ｒ２０５、シクロペンテニル、−ＯＣ＝ＯＮＲ２３５Ｒ２４０、−Ｓ（＝Ｏ）０〜２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＳＨ、−ＮＲ２３５Ｃ＝ＯＮＲ２３５Ｒ２４０、−Ｃ＝ＯＮＲ２３５Ｒ２４０、−ＮＲ２３５−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ２０５、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２３５Ｒ２４０、−ＮＲ２３５Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、及び＝Ｏからなる群からそれぞれ独立に選択された１、２、若しくは３個の基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキル、又は
シクロアルキルが、Ｒ２０５、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＯ−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、及び−ＣＯ−Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）からなる群からそれぞれ独立に選択された１、２、若しくは３個の基によって任意選択で置換されている−（ＣＨ２）０〜３−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、又は
独立に選択された１、２、若しくは３個のＲ２０５基によってそれぞれが任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ１０アルケニル若しくはＣ２〜Ｃ１０アルキニルであり、
各アリール及びヘテロアリールは、１、２、又は３個のＲ２００によって任意選択で置換されており、各ヘテロシクリルは、独立に選択された１、２、３、又は４個のＲ２１０によって任意選択で置換されており、各シクロアルキルは、１又は２個のＲ２０５基によって任意選択で置換されており、
Ｘが、
Figure 2007509988
であり、
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又は−ＣＯ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−フェニルであり、ｎは、０、１、又は２であり、フェニルは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルによって任意選択で置換されており、各Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、それぞれ独立にＣ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＮＲ１０２Ｒ’１０２からそれぞれ独立に選択された１個、２個、又は３個の置換基によって任意選択で置換されており、
Ｚは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＮ、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又はＮＯ２である
式Ｉ、Ｉ−１、Ｉ−２、Ｉ−３、Ｉ−４、Ｉ−５、又は１−６の化合物が挙げられる。
好ましい式１−７の化合物としては、次式Ｉ−７−ａ
Figure 2007509988
［式中、
Ｂ１及びＢ２は、それぞれ独立に、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＮＯ２、−ＮＲＲ’、又は−ＣＯ２Ｒであり、
Ｒ２は、ハロゲン（一態様では、Ｆ又はＣｌ）、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルコキシ、又は−ＮＲ１００Ｒ１０１からそれぞれ独立に選択された１又は２個の基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｘは、
Figure 2007509988
であり、
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又は−ＣＯ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−フェニルであり、ｎは０、１、又は２であり、フェニルは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルによって任意選択で置換されており、各Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、それぞれ独立に、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＮＲ１０２Ｒ’ｌ０２からそれぞれ独立に選択された１個、２個、又は３個の置換基によって任意選択で置換されており、
Ｚは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＮ、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又はＮＯ２であり、
Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、−ＮＲＲ’からなる群から選択された１個、２個、又は３個の置換基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ６は、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−アリール、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロアリール、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロシクリル、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−ＯＨ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルケニル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−アリール、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−シクロアルキル、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３）２、−（ＣＨ２）０〜６−Ｃ（＝ＮＲ２３５）（ＮＲ２３５Ｒ２４０）、−（Ｃ２〜Ｃ６アルケニル）−ヘテロアリール、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）１〜４−Ｎ（Ｒ２３５）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）−アリール、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）１〜４−Ｎ（Ｒ２３５）−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）−アリール、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）１〜４−Ｎ（Ｒ２３５）−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）−ヘテロアリール、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）１〜４−Ｃ（＝Ｏ）−アリール、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）１〜４−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロアリール、又は
Ｒ２０５、シクロペンテニル、−ＯＣ＝ＯＮＲ２３５Ｒ２４０、−Ｓ（＝Ｏ）０〜２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＳＨ、−ＮＲ２３５Ｃ＝ＯＮＲ２３５Ｒ２４０、−Ｃ＝ＯＮＲ２３５Ｒ２４０、−ＮＲ２３５−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ２０５、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２３５Ｒ２４０、−ＮＲ２３５Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、及び＝Ｏからなる群からそれぞれ独立に選択された１、２、若しくは３個の基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキル、又は
シクロアルキルが、Ｒ２０５、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＯ−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、及び−ＣＯ−Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）からなる群からそれぞれ独立に選択された１、２、若しくは３個の基によって任意選択で置換されている−（ＣＨ２）０〜３−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、又は
独立に選択された１、２、若しくは３個のＲ２０５基によってそれぞれが任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ１０アルケニル若しくはＣ２〜Ｃ１０アルキニルであり、
各アリール及びヘテロアリールは、１、２、又は３個のＲ２００によって任意選択で置換されており、各ヘテロシクリルは、独立に選択された１、２、３、又は４個のＲ２１０によって任意選択で置換されており、各シクロアルキルは、１又は２個のＲ２０５基によって任意選択で置換されている］
の化合物が挙げられる。
好ましい式Ｉ−７−ａの化合物としては、
Ｂ１及びＢ２がハロゲンであり、
Ｒ２が、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、又は−ＮＨ２によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｘが、
Figure 2007509988
であり、
Ｒ５が、−ＯＨによって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ３アルキルであり、
Ｒ６が、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）１〜４−アリール、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）１〜４−ヘテロアリール、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）１〜４−ヘテロシクリル、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）−アリール、−（Ｃ２〜Ｃ６アルケニル）−ヘテロアリール、又は
ハロゲン、−ＯＨ、−Ｏ−フェニル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、及び−ＮＲ２３５−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ２０５からなる群からそれぞれ独立に選択された１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキル、又は
シクロアルキルが、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＨ２からなる群からそれぞれ独立に選択された１、２、若しくは３個の基によって任意選択で置換されている−（ＣＨ２）１〜３−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、又は
独立に選択された１、２、若しくは３個のＲ２０５基によってそれぞれが任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ１０アルケニル若しくはＣ２〜Ｃ１０アルキニルであり、
各アリール及びヘテロアリールは、ＯＨ、−ＮＯ２、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、Ｃ≡Ｎ、又はＣ１〜Ｃ６アルコキシのうちの１、２、又は３個によって任意選択で置換されており、各ヘテロシクリルは、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−ＮＲ２３５−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ２０５、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−ＯＨ、及び−ＣＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）からそれぞれ独立に選択された１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されており、
Ｒ２４５及びＲ２５０は、出現するごとに、−Ｈ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、及びＣ１〜Ｃ４ハロアルコキシからそれぞれ独立に選択される
化合物が挙げられる。
好ましい式Ｉ−７−ａの化合物としては、次式１−７−ｂ
Figure 2007509988
［式中、
Ｂ１及びＢ２はハロゲンであり、Ｘは
Figure 2007509988
であり、
Ｒ５は、−ＯＨによって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ６は、−（ＣＨ２）１〜４−アリール、−（ＣＨ２）１〜４−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）１〜４−ヘテロシクリル、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）−アリール、−（Ｃ２〜Ｃ６アルケニル）−ヘテロアリール、又は
ハロゲン、−ＯＨ、−Ｏ−フェニル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、及び−ＮＲ２３５−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ２０５からなる群からそれぞれ独立に選択された１、２、若しくは３個の基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、又は
シクロペンチルが、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＨ２からなる群からそれぞれ独立に選択された１、２、若しくは３個の基によって任意選択で置換されている−（ＣＨ２）１〜３−シクロペンチル、又は
独立に選択された１、２、若しくは３個のＲ２０５基によって任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル
であり、各アリール及びヘテロアリールは、ハロゲン、−ＣＦ３、Ｃ≡Ｎ、又はＣ１〜Ｃ６アルコキシのうちの１又は２個によって任意選択で置換されている］の化合物が挙げられる。
別の態様では、本発明は、次式２３
Figure 2007509988
［式中、Ｒ１及びＲ２は、式Ｉの化合物について先に規定したとおりである］の中間体を提供する。
好ましい式２３の中間体としては、
Ｒ１が、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−アリール、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ヘテロアリール、又は−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ヘテロシクリルであり、それぞれの環部分は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＮＯ２、−ＮＲＲ’、−ＣＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ）ＣＯＲ’、又は−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ’、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＳＯ２−アミノ、−ＳＯ２−モノ若しくはジアルキルアミノ、−Ｃ（＝Ｏ）−アミノ、−Ｃ（＝Ｏ）−モノ若しくはジアルキルアミノ、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、又は
ハロゲンからそれぞれ独立に選択された１、２、若しくは３個の基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルコキシ、又は
ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びモノ若しくはジアルキルアミノからそれぞれ独立に選択された１、２、若しくは３個の基によって任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ７シクロアルキル、又は
ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、モノ若しくはジアルキルアミノ、及び−Ｃ１〜Ｃ３アルキルからそれぞれ独立に選択された１、２、若しくは３個の基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキル、又は
ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びモノ若しくはジアルキルアミノからそれぞれ独立に選択された１、２、若しくは３個の基によってそれぞれが任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ１０アルケニル若しくはＣ２〜Ｃ１０アルキニル
からそれぞれ独立に選択された１、２、３、又は４個の基によって任意選択で置換されており、ヘテロシクリル基は、任意選択でさらにオキソによって置換されており、
Ｒ２が水素であり、或いは
Ｒ２は、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）０〜１（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）０〜１（Ｃ２〜Ｃ６アルケニル）−、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）０〜１（Ｃ２〜Ｃ６アルキニル）−、又は（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）−であり、前記基はそれぞれ、１、２、又は３個のＲＺ基によって任意選択で置換されており、前記（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）０〜１（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）０〜１（Ｃ２〜Ｃ６アルケニル）−、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）０〜１（Ｃ２〜Ｃ６アルキニル）−、又は（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）−の各基内の１又は２個のメチレン基は、任意選択で−（Ｃ＝Ｏ）−と置き換えられており、
ＲＺは、出現するごとに、それぞれ独立に、ハロゲン（一態様では、Ｆ又はＣｌ）、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルコキシ、又は−ＮＲ１００Ｒ１０１であり、
Ｒ１００及びＲ１０１は、出現するごとに、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル、ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、又はＳＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキルである
中間体が挙げられる。
好ましい式２３の中間体として、
Ｒ１が、−ＣＨ２−フェニルであり、フェニル環は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシ、−ＮＯ２、及び
ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ≡Ｎ、ＣＦ３からそれぞれ独立に選択された１、２、若しくは３個の置換基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル
からそれぞれ独立に選択された１、２、３、又は４個の基によって任意選択で置換されており、
Ｒ２が、ハロゲン（一態様では、Ｆ又はＣｌ）、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルコキシ、又は−ＮＲ１００Ｒ１０１からそれぞれ独立に選択された１又は２個の基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルである
中間体も挙げられる。
本発明は、次式１９
Figure 2007509988
［式中、Ｒ１は、式Ｉの化合物について先に規定したとおりである］の中間体も提供する。
本発明はさらに、次式２０
Figure 2007509988
［式中、Ｒ１は、式Ｉの化合物について先に規定したとおりである］の中間体を提供する。
本発明は、次式２１
Figure 2007509988
［式中、Ｒ１は、式Ｉの化合物について先に規定したとおりである］の中間体も提供する。
本発明は、アルツハイマー病の発症の予防又は遅延を助長するため、軽度認知障害（ＭＣＩ）の患者の治療、及びＭＣＩからＡＤへと進行することになる患者におけるアルツハイマー病の発症の予防若しくは治療のため、ダウン症候群の治療のため、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血の患者の治療のため、脳アミロイド血管障害の治療、及びその起こりうる予後、すなわち単発性及び再発性脳葉出血の予防のため、血管性変性混合型痴呆を含む他の変性痴呆、パーキンソン病に随伴する痴呆、進行性核上麻痺に随伴する痴呆、大脳皮質基底核変性症に随伴する痴呆、又はびまん性レビー小体型アルツハイマー病の治療のための、アルツハイマー病からなる群から選択される疾患又は状態の患者、及びそのような治療を必要とする患者を治療し、又は患者がそうなるのを予防する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物又は薬剤として許容されるその塩の投与を含む方法も提供する。
一実施形態では、この治療方法は、疾患がアルツハイマー病である場合に使用できる。
一実施形態では、この治療方法は、アルツハイマー病の発症の予防又は遅延を助長し得る。
一実施形態では、この治療方法は、疾患が軽度認知障害である場合に使用できる。
一実施形態では、この治療方法は、疾患がダウン症候群である場合に使用できる。
一実施形態では、この治療方法は、疾患がオランダ型遺伝性アミロイド性脳出血である場合に使用できる。
一実施形態では、この治療方法は、疾患が脳アミロイド血管障害である場合に使用できる。
一実施形態では、この治療方法は、疾患が変性痴呆である場合に使用できる。
一実施形態では、この治療方法は、疾患がびまん性レビー小体型アルツハイマー病である場合に使用できる。
一実施形態では、この治療方法は、現存する疾患を治療できるものである。
一実施形態では、この治療方法は、疾患になるのを防ぐことができるものである。
一実施形態では、この治療方法は、治療有効量、すなわち、経口投与では約０．１ｍｇ／日〜約１０００ｍｇ／日；非経口、皮下、鼻腔内、クモ膜下投与では約０．５〜約１００ｍｇ／日；デポー投与及び植込錠では約０．５ｍｇ／日〜約５０ｍｇ／日；局所投与では約０．５ｍｇ／日〜約２００ｍｇ／日；直腸投与では約０．５ｍｇ〜約５００ｍｇを使用することができる。
一実施形態では、この治療方法は、治療有効量、すなわち、経口投与では約１ｍｇ／日〜約１００ｍｇ／日；非経口投与では毎日約５〜約５０ｍｇを使用することができる。
一実施形態では、この治療方法は、約５ｍｇ／日〜約５０ｍｇ／日の経口投与用の治療有効量を使用することができる。
本発明は、式（Ｉ）の化合物又は薬剤として許容されるその塩を含む薬剤組成物も含む。
本発明は、アルツハイマー病の発症の予防又は遅延を助長するため、軽度認知障害（ＭＣＩ）の患者の治療、及びＭＣＩからＡＤへと進行することになる患者におけるアルツハイマー病の発症の予防若しくは治療のため、ダウン症候群の治療のため、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血の患者の治療のため、脳アミロイド血管障害の治療、及びその起こりうる予後、すなわち単発性及び再発性脳葉出血の予防のため、血管性変性混合型痴呆を含む他の変性痴呆、パーキンソン病に随伴する痴呆、進行性核上麻痺に随伴する痴呆、大脳皮質基底核変性症に随伴する痴呆、びまん性レビー小体型アルツハイマー病の治療のための、アルツハイマー病からなる群から選択される疾患又は状態の患者、及びそのような治療を必要とする患者を治療し、又は患者がそうなるのを予防する際に使用する医薬を製造するための式（Ｉ）の化合物又は薬剤として許容されるその塩の使用も含む。
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物のこの使用は、疾患がアルツハイマー病である場合に用いることができる。
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物のこの使用は、アルツハイマー病の予防又は遅延を助長することができる。
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物のこの使用は、疾患が軽度認知障害である場合に用いることができる。
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物のこの使用は、疾患がダウン症候群である場合に用いることができる。
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物のこの使用は、疾患がオランダ型遺伝性アミロイド性脳出血である場合に用いることができる。
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物のこの使用は、疾患が脳アミロイド血管障害である場合に用いることができる。
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物のこの使用は、疾患が変性痴呆である場合に用いることができる。
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物のこの使用は、疾患がびまん性レビー小体型アルツハイマー病である場合に用いることができる。
一実施形態では、化合物のこの使用は、次の酸、すなわち、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ＣＨ３−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ（ｎは０から４である）、ＨＯＯＣ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ（ｎは先に規定したとおりである）、ＨＯＯＣ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＨ、及びフェニル−ＣＯＯＨの塩からなる群から選択された薬剤として許容される塩を用いるものである。
本発明は、βセクレターゼ活性の阻害；反応混合物中での、アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）の、ＡＰＰ−６９５アミノ酸アイソタイプの番号でＭｅｔ５９６とＡｓｐ５９７の間の部位又はそのアイソタイプ若しくは変異体の対応する部位での切断の阻害；細胞中でのアミロイドβペプチド（Ａβ）の産生の抑制；動物でのβアミロイド斑の生成の抑制；並びに脳におけるβアミロイド沈着を特徴とする疾患の治療又は予防のための方法も含む。これらの方法はそれぞれ、治療有効量の式（Ｉ）の化合物又は薬剤として許容されるその塩の投与も含む。
本発明は、βセクレターゼを有効阻害量の式（Ｉ）の化合物又は薬剤として許容されるその塩に曝すことを含む、βセクレターゼ活性の阻害方法も含む。
一実施形態では、この方法は、５０μＭ未満の濃度で酵素活性の５０％を阻害する化合物を使用する。
一実施形態では、この方法は、１０μＭ以下の濃度で酵素活性の５０％を阻害する化合物を使用する。
一実施形態では、この方法は、１μＭ以下の濃度で酵素活性の５０％を阻害する化合物を使用する。
一実施形態では、この方法は、１０ｎＭ以下の濃度で酵素活性の５０％を阻害する化合物を使用する。
一実施形態では、この方法は、ｉｎ ｖｉｔｒｏで前記βセクレターゼを前記化合物に曝すことを含む。
一実施形態では、この方法は、細胞中で前記βセクレターゼを前記化合物に曝すことを含む。
一実施形態では、この方法は、哺乳動物の細胞中で前記βセクレターゼを前記化合物に曝すことを含む。
一実施形態では、この方法は、ヒトにおいて前記βセクレターゼを前記化合物に曝すことを含む。
本発明は、反応混合物中での、アミロイド前駆体たんぱく質（ＡＰＰ）の、ＡＰＰ−６９５アミノ酸アイソタイプの番号でＭｅｔ５９６とＡｓｐ５９７の間の部位又はそのアイソタイプ若しくは変異体の対応する部位での切断を阻害する方法であって、前記反応混合物を有効阻害量の式（Ｉ）の化合物又は薬剤として許容されるその塩に曝すことを含む方法も含む。
一実施形態では、この方法は、ＡＰＰ−７５１アイソタイプの番号でＭｅｔ６５２とＡｓｐ６５３の間；ＡＰＰ−７７０アイソタイプの番号でＭｅｔ６７１とＡｓｐ６７２の間；ＡＰＰ−６９５スウェーデン変異のＬｅｕ５９６とＡｓｐ５９７の間；ＡＰＰ−７５１スウェーデン変異のＬｅｕ６５２とＡｓｐ６５３の間；又はＡＰＰ−７７０スウェーデン変異のＬｅｕ６７１とＡｓｐ６７２の間の切断部位を用いる。
一実施形態では、この方法は、ｉｎ ｖｉｔｒｏで前記反応混合物を曝すものである。
一実施形態では、この方法は、細胞中で前記反応混合物を曝すものである。
一実施形態では、この方法は、動物細胞中で前記反応混合物を曝すものである。
一実施形態では、この方法は、ヒト細胞中で前記反応混合物を曝すものである。
本発明は、細胞中でアミロイドβペプチド（Ａβ）の産生を抑制する方法であって、前記細胞への有効阻害量の式（Ｉ）の化合物又は薬剤として許容されるその塩の投与を含む方法も含む。
一実施形態では、この方法は、動物への投与を含む。
一実施形態では、この方法は、ヒトへの投与を含む。
本発明は、動物においてβアミロイド班の生成を抑制する方法であって、前記動物への有効阻害量の式（Ｉ）の化合物又は薬剤として許容されるその塩の投与を含む方法も含む。
一実施形態では、この方法は、ヒトへの投与を含む。
本発明は、脳中のβアミロイドの沈着を特徴とする疾患を治療又は予防する方法であって、患者への有効治療量の式（Ｉ）の化合物又は薬剤として許容されるその塩の投与も含む。
一実施形態では、この方法は、５０μＭ未満の濃度で酵素活性の５０％を阻害する化合物を用いる。
一実施形態では、この方法は、１０μＭ以下の濃度で酵素活性の５０％を阻害する化合物を用いる。
一実施形態では、この方法は、１μＭ以下の濃度で酵素活性の５０％を阻害する化合物を用いる。
一実施形態では、この方法は、１０ｎＭ以下の濃度で酵素活性の５０％を阻害する化合物を用いる。
一実施形態では、この方法は、約０．１〜約１０００ｍｇ／日の範囲の治療量で化合物を用いる。
一実施形態では、この方法は、約１５〜約１５００ｍｇ／日の範囲の治療量で化合物を用いる。
一実施形態では、この方法は、約１〜約１００ｍｇ／日の範囲の治療量で化合物を用いる。
一実施形態では、この方法は、約５〜約５０ｍｇ／日の範囲の治療量で化合物を用いる。
一実施形態では、この方法は、前記疾患がアルツハイマー病である場合に使用できる。
一実施形態では、この方法は、疾患が軽度認知障害、ダウン症候群、又はオランダ型遺伝性アミロイド性脳出血である場合に使用できる。
本発明は、式（Ｉ）の化合物又は薬剤として許容されるその塩との複合体にしたβセクレターゼを含む組成物も含む。
本発明は、βセクレターゼ複合体の生成方法であって、前記複合体の生成に適する条件下、反応混合物中でβセクレターゼを式（Ｉ）の化合物又は薬剤として許容されるその塩に曝すことを含む方法も含む。
一実施形態では、この方法は、ｉｎ ｖｉｔｒｏで曝すものである。
一実施形態では、この方法は、細胞である反応混合物を用いる。
本発明は、少なくとも１個の構成部分が、容器に封入された式Ｉの化合物を含んでいる、組み立てることのできる構成部分を含む構成品キットも含む。
一実施形態では、この構成品キットは、凍結乾燥化合物と、希釈剤を含む少なくとも１個の別の構成部分とを含む。
本発明は、それぞれの容器が１回又は複数回単位の式（Ｉ）の化合物又は薬剤として許容されるその塩を含んでいる複数の容器を含む容器キットも含む。
一実施形態では、この容器キットは、経口送達に適合させた各容器を含み、錠剤、ゲル、又はカプセルを含む。
一実施形態では、この容器キットは、非経口送達に適合させた各容器を含み、デポー製品、シリンジ、アンプル、又はバイアルを含む。
一実施形態では、この容器キットは、局所送達に適合させた各容器を含み、パッチ、メディパッド、軟膏、又はクリームを含む。
本発明は、式（Ｉ）の化合物若しくは薬剤として許容されるその塩と、抗酸化剤、抗炎症剤、γセクレターゼ阻害剤、神経栄養剤、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、スタチン、Ａβペプチド、及び抗Ａβ抗体からなる群から選択される１種又は複数の治療薬とを含む薬剤キットも含む。
本発明は、式（Ｉ）の化合物若しくは薬剤として許容されるその塩と、不活性な希釈剤若しくは可食担体とを含む組成物も含む。
一実施形態では、この組成物は、油という担体を含む。
本発明は、式（Ｉ）の化合物若しくは薬剤として許容されるその塩と、結合剤、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、若しくは滑剤（ｇｉｌｄａｎｔ）とを含む組成物も含む。
本発明は、クリーム、軟膏、又はパッチ中に配した、式（Ｉ）の化合物又は薬剤として許容されるその塩を含む組成物も含む。
本発明は、アルツハイマー病の治療及び予防に有用な式（Ｉ）の化合物を提供する。本発明の化合物は、当業者によって、化合物の化学構造の知識のみをもとに調製することができる。本発明の化合物の調製についての化学は、当業者に知られている。実際、本発明の化合物を調製するための方法は１つに止まらない。調製方法の具体例は、当業界で見ることができる。例えば、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９８年、第６３巻、４８９８〜４９０６ページ；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９７年、第６２巻、９３４８〜９３５３ページ；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９６年、第６１巻、５５２８〜５５３１ページ；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９３年、第３６巻、３２０〜３３０ページ；Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９９年、第１２１巻、１１４５〜１１５５ページ；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９９２年、第５７巻、５６９２〜５７００ページ；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９４、第５９巻、４０４０〜４０４１ページ；特にＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９３年、第５８巻、１０２５〜１０２９ページ；並びに本明細書で引用する参照文献を参照されたい。参照により本明細書に援用される米国特許第６，１５０，５３０号、同第５，８９２，０５２号、同第５，６９６，２７０号、及び同第５，３６２，９１２号、並びに本明細書で引用する参照文献も参照されたい。
本発明の化合物の調製に使用できる様々な方法の例をスキーム１〜７で述べる。
Figure 2007509988
Figure 2007509988
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Figure 2007509988
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しかるべき場合には、当業者に知られている方法によってアミンを保護する。アミノ保護基は、当業者に知られている。例えば、「有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ ｓｏｎｓ、米国ニューヨーク、１９８１年、第７章；「有機化学における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）」、Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ、米国ニューヨーク、１９７３年、第２章を参照されたい。アミノ保護基は、必要でなくなったとき、当業者に知られている方法によって除去する。そもそも、アミノ保護基は容易に除去できなければならない。適切な様々な方法が当業者に知られており、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ及びＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓの「有機化学における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）」、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、１９９１年も参照されたい。適切なアミノ保護基には、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジル−オキシカルボニル、ホルミル、トリチル、フタルイミド、トリクロロ−アセチル、クロロアセチル、ブロモアセチル、ヨードアセチル、４−フェニルベンジルオキシカルボニル、２−メチルベンジルオキシカルボニル、４−エトキシベンジルオキシカルボニル、４−フルオロベンジルオキシカルボニル、４−クロロベンジルオキシカルボニル、３−クロロベンジルオキシカルボニル、２−クロロベンジルオキシカルボニル、２，４−ジクロロベンジルオキシカルボニル、４−ブロモベンジルオキシカルボニル、３−ブロモベンジルオキシカルボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニル、４−シアノベンジルオキシカルボニル、２−（４−キセニル）イソプロポキシカルボニル、１，１−ジフェニルエト−１−イルオキシカルボニル、１，１−ジフェニルプロプ−１−イルオキシカルボニル、２−フェニルプロプ−２−イルオキシカルボニル、２−（ｐ−トルイル）プロプ−２−イルオキシ−カルボニル、シクロペンタニルオキシカルボニル、１−メチルシクロ−ペンタニルオキシカルボニル、シクロヘキサニルオキシカルボニル、１−メチル−シクロヘキサニルオキシカルボニル、２−メチル シクロヘキサニルオキシカルボニル、２−（４−トルイルスルホニル）エトキシカルボニル、２−（メチルスルホニル）−エトキシカルボニル、２−（トリフェニルホスフィノ）エトキシカルボニル、フルオレニルメトキシカルボニル、２−（トリメチルシリル）エトキシ−カルボニル、アリルオキシカルボニル、１−（トリメチルシリルメチル）プロプ−１−エニルオキシカルボニル、５−ベンゾイソキサリルメトキシカルボニル、４−アセトキシベンジルオキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、２−エチニル−２−プロポキシカルボニル、シクロプロピルメトキシカルボニル、４−（デシルオキシル）ベンジルオキシカルボニル、イソブロルニルオキシカルボニル、１−ピペリジルオキシカルボニル、９−フルオロエニルメチルカルボネート、−ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ２及びフェニル−Ｃ（＝Ｎ−）−Ｈが含まれる。
保護基は、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）及び／又はベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）であることが好ましく、ｔ−ブトキシカルボニルであることがより好ましい。当業者ならば、ｔ−ブトキシカルボニル保護基又はベンジルオキシカルボニル保護基を導入する適切な方法がわかるであろうし、さらにＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ及びＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓの「有機化学における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）」、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、１９９１年を手引きとして見てもよい。
本発明の化合物は、幾何異性体又は光学異性体、並びに互変異性体を含むことがある。したがって、本発明は、すべての互変異性体、及びＥ及びＺ幾何異性体などの純粋な幾何異性体、並びにそれらの混合物を含む。さらに、本発明は、純粋な鏡像異性体及びジアステレオ異性体、並びにラセミ混合物を含むそれらの混合物を含む。個々の幾何異性体、鏡像異性体、又はジアステレオ異性体は、当業者に知られている方法によって調製又は単離することができ、そうした方法としては、この限りでなが、ジアステレオ異性体を調製し、ジアステレオ異性体を分離し、キラル分割剤を使用してジアステレオ異性体を鏡像異性体に変換するキラルクロマトグラフィーが含まれる。式Ｉの化合物の好ましい立体化学は次のとおりである。
Figure 2007509988
指定の立体化学を有する本発明の化合物は、他の鏡像異性体、ジアステレオ異性体、幾何異性体、又は互変異性体とのラセミ混合物を含む混合物中に含まれていてよい。好ましい態様では、（Ｓ，Ｒ，Ｒ）、（Ｓ，Ｓ，Ｓ）、又は（Ｓ，Ｒ，Ｓ）の立体化学を有する本発明の化合物が、通常はこのような混合物中に５０パーセントを超えて存在する。指定の立体化学を有する本発明の化合物が、このような混合物中に８０パーセントを超えて存在することが好ましい。より好ましくは、指定の立体化学を有する本発明の化合物は、このような混合物中に９０パーセントを超えて存在する。より一層好ましくは、指定の立体化学を有する本発明の化合物は、このような混合物中に９９パーセントを超えて存在する。
式（Ｉ）の化合物のいくつかはアミンであり、酸との反応時にそれとして塩を形成する。薬剤として許容される塩は、より水溶性であり、安定で、且つ／又はより結晶性の化合物を生じるので、対応する式（Ｉ）のアミンよりも好ましい。薬剤として許容される塩とは、親化合物の活性を保持し、且つそれを投与する対象にそれを投与する状況で有害又は望ましくない影響を及ぼさない任意の塩である。薬剤として許容される塩には、無機酸及び有機酸のどちらの塩も含まれる。好ましい薬剤として許容される塩としては、酢酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、重炭酸塩、重硫酸塩、酒石酸水素酸、酪酸、エデト酸カルシウム、カムシル酸、炭酸、クロロ安息香酸、クエン酸、エデト酸、エジシル酸、エストール（ｅｓｔｏｌｉｃ）酸、エシル（ｅｓｙｌ）酸、エシリン（ｅｓｙｌｉｃ）酸、ギ酸、フマル酸、グルセプト酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコリルアルサニル酸、ヘキサム酸、ヘキシルレソルシノン（ｈｅｘｙｌｒｅｓｏｒｃｉｎｏｉｃ）酸、ヒドラバム酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、ヒドロキシナフトエ酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、メチル硝酸、メチル硫酸、粘液酸、ムコン酸、ナプシル（ｎａｐｓｙｌｉｃ）酸、硝酸、シュウ酸、ｐ−ニトロメタンスルホン酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、一水素リン酸、二水素リン酸、フタル酸、ポリガラクツロン酸、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、コハク酸、スルファミン酸、スルファニル酸、スルホン酸、硫酸、タンニン酸、酒石酸、テオクル酸、及びトルエンスルホン酸の塩が挙げられる。他の許容される塩については、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．、第３３巻、２０１〜２１７ページ（１９８６年）及びＪ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、第６６巻（１）、１ページ（１９７７年）を参照されたい。
本発明は、βセクレターゼ酵素活性を阻害し、Ａβペプチド産生を抑制するための化合物、組成物、キット、及び方法を提供する。βセクレターゼ酵素活性を阻害すると、ＡＰＰからのＡβの産生が停止又は低減され、脳でのβアミロイド沈着の生成が低減又は解消される。
本発明の方法
本発明の化合物及び薬剤として許容されるその塩は、βアミロイド斑など、βアミロイドペプチドの病理形態を特徴とする状態に罹患しているヒト又は動物を治療し、このような状態の発生の防止又は遅延を助長するのに有用である。例えば、この化合物は、アルツハイマー病を治療するため、アルツハイマー病の発生の防止又は遅延を助長するため、ＭＣＩ（軽度認知障害）の患者を治療し、ＭＣＩからＡＤへと進行する恐れのある者においてアルツハイマー病の発生の防止又は遅延を実現するため、ダウン症候群を治療するため、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血に罹患したヒトを治療するため、脳アミロイド血管障害を治療し、起こり得るその予後、すなわち単発性及び再発性皮質下出血を予防するため、血管性変性混合型痴呆を含む他の変性痴呆、パーキンソン病に随伴する痴呆、進行性核上麻痺に随伴する痴呆、皮質基底核変性症に随伴する痴呆、及びびまん性レビー小体型アルツハイマー病を治療するために有用である。本発明の化合物及び組成物は、アルツハイマー病を治療し、又は予防するのに特に有用である。これらの疾患を治療又は予防する際、本発明の化合物は、患者にとって最適であるように、個々に使用することも、併用することもできる。
本明細書で使用するとおり、用語「治療する」とは、本発明の化合物が、疾患を少なくとも仮診断されたヒトにおいて使用できることを意味する。本発明の化合物は、疾患の進行の遅延又は緩慢化を実現し、それによって個人により有益な余生を与えることになる。
用語「予防する」とは、本発明の化合物が、投与の時点では疾患になっている可能性があると診断されていないが、疾患になり、又は疾患の危険が高くなることが普通に予想されるはずの患者に投与するときに有用であることを意味する。本発明の化合物は、疾患症状の進展を緩慢にし、疾患の発症を遅らせ、又はともかく個体が疾患になるのを防ぐ。予防は、年齢、家族歴、遺伝子若しくは染色体の異常から、且つ／又は脳の組織又は体液中のＡＰＰ若しくはＡＰＰ切断産物の既知の遺伝子突然変異などの、疾患の１種又は複数の生物学的マーカーの存在から疾患の素因があると考えられる個体への本発明の化合物の投与も含む。
上記の疾患の治療又は予防では、本発明の化合物を治療有効量投与する。治療有効量は、当分野の技術者に知られているように、使用するその化合物及び投与経路に応じてさまざまである。
上記の状態のいずれかが診断されている患者の治療では、医師は、本発明の化合物を直ちに投与し、必要なだけ無期限に投与を続けてよい。アルツハイマー病であると診断されていないが、アルツハイマー病のリスクが有意にあると考えられる患者の治療では、医師は、好ましくは、患者が加齢に伴う記憶又は認知能力の問題など、初期のアルツハイマー予備症状を経験したときに治療を開始すべきである。さらに、アルツハイマー病の前兆となるＡＰＯＥ４や他の生物学的兆候など、遺伝的標識形質の検出によって、アルツハイマー病発症のリスクがあると確定される患者も存在する。そのような状況では、対象に疾患の症状がなくても、本発明の化合物の投与を症状が現れる前に開始してよく、疾患の発生を予防又は延引するために投与を無期限に続けてよい。
剤形及び量
本発明の化合物は、経口、非経口、（ＩＶ、ＩＭ、デポーＩＭ、ＳＱ、及びデポーＳＱ）、舌下、鼻腔内（吸入）、くも膜下、局所、又は直腸投与することができる。当分野の技術者に知られている剤形は、本発明の化合物の送達に適している。
本発明の化合物を治療有効量含む組成物を提供する。化合物は、経口投与用の錠剤、カプセル剤、若しくはエリキシル剤、又は非経口投与用の無菌溶液若しくは懸濁液など、適切な医薬製剤に処方することが好ましい。通常、当技術分野でよく知られている技術及び手順を使用して、上記で述べた化合物を薬剤組成物へと処方する。
容認されている製薬の慣行によって、本発明の化合物若しくは化合物の混合物又は生理的に許容される塩若しくはエステル約１〜５００ｍｇを、生理的に許容される溶剤、担体、添加剤、賦形剤、保存剤、安定剤、着香剤などと共に、求められる剤形単位の形で配合する。このような組成物又は製剤中の活性物質量は、指示範囲内の適切な用量が得られる量である。組成物は、剤形単位中に処方され、各用量が活性成分を約２〜約１００ｍｇ、より好ましくは約１０〜約３０ｍｇ含有していることが好ましい。用語「単位剤形」とは、ヒトの対象者及び他の哺乳動物に適する投与単位として物理的に分離した単位であって、各単位が適切な薬剤用賦形剤と共同して所望の治療効果を生じるように計算された予め決定された量の活性物質を含有するものを指す。
組成物を調製するには、本発明の１種又は複数の化合物と薬剤として許容可能で適切な担体を混合する。化合物を混合又は添加する際、得られる混合物は、溶液、懸濁液、乳濁液などとしてよい。リポソーム懸濁液も薬剤として許容可能な担体として適切であるといえる。これらは、当分野の技術者に知られている方法に従って調製してよい。得られる混合物の形状は、目的の投与方式、及び選択された担体又は溶剤中での化合物の溶解性を含むいくつかの要因に応じて決める。有効濃度は、治療する疾患、障害、又は状態の少なくとも１種の症状を軽減又は改善するのに十分なものであり、経験的に決定してよい。
本明細書で提示する化合物の投与に適する薬剤用担体又は溶剤には、ある投与方式に適することが当分野の技術者に知られている何らかの担体が含まれる。活性材料はその上、所望の作用を弱めない他の活性材料、又は所望の作用を補う若しくは別の作用を有する材料と混合することもできる。化合物は、組成物中に１種だけの薬剤活性成分として処方してもよく、他の活性材料と合わせてもよい。
化合物の溶解性が不十分である場合、可溶化する方法を利用してよい。そのような方法は知られており、これには、それだけに限らないが、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）など、共溶媒を使用すること、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）など、界面活性剤を使用すること、及び水性重炭酸塩ナトリウムに溶解させることが含まれる。有効な薬剤組成物を処方するために、塩やプロドラッグなど、化合物の誘導体を使用してもよい。
化合物濃度は、化合物の投与目的である障害の少なくとも１種の症状を軽減又は改善する投与量の送達に有効なものである。通常、組成物は１回投与用に処方される。
本発明の化合物は、徐放性の処方やコーティングなど、体からの急速な排泄を防ぐ担体と共に調製してよい。そのような担体には、それだけに限らないが、マイクロカプセル化送達系など、徐放製剤が含まれる。活性化合物は、治療する患者への望ましくない副作用がない状態で治療上有用な作用を発揮するのに十分な量の薬剤として許容可能な担体中に含まれる。治療上有効な濃度は、知られているｉｎ ｖｉｔｒｏ及びｉｎ ｖｉｖｏモデル系で、治療する障害について化合物を試験することによって、経験的に決定してよい。
本発明の化合物及び組成物は、複数回又は１回分の容器に封入することができる。封入された化合物及び組成物は、例えば、組み立てて使用できる構成要素を含むキットの形で提供できる。例えば、凍結乾燥した形の化合物阻害剤と適切な希釈剤を、使用前に合わせるために別々の成分として提供してよい。同時投与用のキットは、化合物阻害剤及び第２の治療薬を含んでいてよい。阻害剤及び第２の治療薬を別々の構成要素として提供してもよい。キットは、複数の容器を含み、各容器が本発明の化合物の１又は複数単位分を収容していてよい。容器は、それだけに限らないが、経口投与では錠剤、ゲルカプセル剤、徐放カプセル剤など、非経口投与ではデポー製品、充填済シリンジ、アンプル、バイアルなど、局所投与ではパッチ、メディパッド、クリームなどを含む所望の投与方式に適合していることが好ましい。
薬物組成物中の活性化合物濃度は、活性化合物の吸収率、不活性化率、排泄率、投与スケジュール、及び投与量、並びに当分野の技術者に知られている他の要因に応じて決まる。
活性成分は、一度に投与しても、数回分に小分けして、時間間隔をおいて投与してもよい。厳密な用量及び治療期間は、治療する疾患に応じて変わるものであり、知られている試験プロトコルを使用して経験的に、或いはｉｎ ｖｉｖｏ又はｉｎ ｖｉｔｒｏ試験データからの補外によって決定してよいことは理解されよう。濃度及び用量の値は、緩和すべき状態の重症度によっても変わり得ることを留意されたい。さらに、時間の経過と共に、各個の必要度、及びこの組成物の投与を管理又は監督する者による専門的判断に従い、特定の投与レジメンを、あるいずれかの対象向けに調整すべきであること、並びに本明細書で述べる濃度範囲は例に過ぎず、特許請求の範囲に記載の組成物の範囲又は実施を限定するものでないことも理解されたい。
経口投与が望ましい場合、化合物は、それを胃の酸性環境から守る組成物の形で提供すべきである。例えば、胃ではその完全性を維持し、腸で活性化合物を放出する腸溶コーティング中に組成物を処方することができる。組成物を制酸剤又はそのような他の成分と組み合わせて処方してもよい。
経口組成物は、一般に不活性希釈剤又は可食担体を含んでおり、錠剤に圧縮し、又はゼラチンカプセルに封入してよい。経口で治療的に投与する目的では、活性化合物に添加剤を混ぜ、錠剤、カプセル剤、又はトローチ剤の形で使用することができる。組成物の成分として、薬剤として適合する結合剤及び補助材料を含んでいてもよい。
錠剤、丸剤、カプセル剤、トローチ剤などは、以下の材料、すなわち、それだけに限らないが、トラガカントゴム、アカシア、トウモロコシデンプン、ゼラチンなど、結合剤；微結晶性セルロース、デンプン、ラクトースなど、賦形剤；それだけに限らないが、アルギン酸やトウモロコシデンプンなど、崩壊剤；それだけに限らないが、ステアリン酸マグネシウムなど、滑沢剤；それだけに限らないが、コロイド状二酸化ケイ素など、流動促進剤（ｇｉｌｄａｎｔ）；スクロースやサッカリンなど、甘味剤；及びペパーミント、サリチル酸メチル、果実香料など、着香剤；並びに性質が類似の化合物のいずれかを含有してよい。
単位剤形がカプセル剤である場合、上記のタイプの材料に加えて、脂肪油などの液体担体も含有してよい。さらに、剤形単位は、剤形の物理的形状を改変する他のさまざまな材料、例えば、糖衣及び他の腸溶性薬品類も含んでよい。化合物は、エリキシル、懸濁液、シロップ、カシェ剤、チューインガムなどの成分として投与することもできる。シロップは、活性化合物に加えて、甘味剤及びある種の保存剤としてのスクロース、色素及び着色剤、着香剤を含んでよい。
活性材料は、所望の作用を弱めない他の活性材料又は所望の作用を補う材料と混合することもできる。
非経口、皮内、皮下、又は局所投与に使用する溶液又は懸濁液は、以下の成分、すなわち、注射用水、食塩水、不揮発性油など、無菌希釈剤、ゴマ油、ヤシ油、ラッカセイ油、綿実油など、天然の植物油、又はオレイン酸エチルなど、合成脂肪溶剤；ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、又は他の合成溶媒；ベンジルアルコールやメチルパラベンなど、抗菌剤；アスコルビン酸や亜硫酸水素ナトリウムなど、抗酸化剤；エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）など、キレート剤；酢酸塩、クエン酸塩、リン酸塩など、緩衝剤；及び塩化ナトリウムやデキストロースなど、浸透圧調整剤のいずれかを含んでよい。非経口製剤は、ガラス又はプラスチック製又は他の適切な材料製のアンプル、使い捨てシリンジ、又は複数回分のバイアルに封入することができる。必要に応じて、緩衝剤、保存剤、抗酸化剤などを混ぜてよい。
静脈内投与する場合、適切な担体には、生理食塩水、リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）、並びにグルコース、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、これらの混合物など、増粘剤及び可溶化剤を含む溶液が含まれる。組織を標的とするリポソームを含むリポソーム懸濁液も薬剤として許容可能な担体として適切であるといえる。これらは、例えば、米国特許第４，５２２，８１１号に記載されているような知られている方法に従って調製してよい。
活性化合物は、徐放性の処方やコーティングなど、化合物が体から急速に排泄されるのを防ぐ担体と共に調製してよい。そのような担体には、それだけに限らないが、植込剤やマイクロカプセル化送達系などの徐放製剤、及びコラーゲン、エチレン酢酸ビニル、ポリ無水物、ポリグリコール酸、ポリオルトエステル、ポリ乳酸など、生分解性、生体適合性ポリマーが含まれる。このような処方の調製方法は、当分野の技術者に知られている。
本発明の化合物は、経口、非経口（ＩＶ、ＩＭ、デポーＩＭ、ＳＱ、及びデポーＳＱ）、舌下、鼻腔内（吸入）、くも膜下、局所、又は直腸投与することができる。当分野の技術者に知られている剤形は、本発明の化合物の送達に適している。
本発明の化合物は、経腸的又は非経口的に投与してよい。本発明の化合物は、経口投与する場合、当分野の技術者によく知られているような通常の経口投与用剤形で投与することができる。このような剤形には、通常の固体単位剤形である錠剤及びカプセル剤、並びに溶液、懸濁液、エリキシルなど、液体剤形が含まれる。固体剤形を使用する場合、本発明の化合物の投与が１日１回又は２回だけで済むように、徐放タイプのものにすることが好ましい。
患者への経口用剤形の投与は、１日に１回、２回、３回、又は４回である。本発明の化合物は、１日に３回又はより少ない回数、より好ましくは１日に１回又は２回投与することが好ましい。したがって、本発明の化合物は、経口用剤形で投与することが好ましい。どんな経口用剤形を使用するにしても、それが本発明の化合物を胃の酸性環境から守るように設計されていることが好ましい。腸溶コーティングされた錠剤は、当分野の技術者によく知られている。さらに、それぞれをコーティングして胃の酸から保護した小球を充填したカプセル剤も、当分野の技術者によく知られている。
経口投与する場合、β−セクレターゼ活性を阻害し、Ａβ産生を抑制し、Ａβ沈着を抑制し、又はＡＤを治療若しくは予防するのに治療的に有効な投与量は、約０．１ｍｇ／日〜約１，０００ｍｇ／日である。経口での用量が約１ｍｇ／日〜約１００ｍｇ／日であることが好ましい。経口での用量が約５ｍｇ／日〜約５０ｍｇ／日であることがより好ましい。患者は同じ用量から始めてよいが、その用量は、患者の状態が変化するにつれて時間の経過と共に変動することが理解されよう。
また本発明の化合物は、ナノ結晶分散処方の形で送達すると有利である。そのような処方の調製は、例えば、米国特許第５，１４５，６８４号に記載されている。米国特許第６，０４５，８２９号には、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤のナノ結晶分散系及びその使用方法が記載されている。ナノ結晶性処方は、通常、薬物化合物の生物学的利用能をより高くする。
本発明の化合物は、非経口的に、例えば、ＩＶ、ＩＭ、デポーＩＭ、ＳＣ、又はデポーＳＣによって投与できる。非経口投与する場合、約０．５〜約１００ｍｇ／日、好ましくは約５〜約５０ｍｇの治療有効量を毎日送達すべきである。デポー製剤が１カ月に１度又は２週間に１度注射に使用される場合、投与量は、約０．５ｍｇ／日〜約５０ｍｇ／日とする、又は毎月の投与量を約１５ｍｇ〜約１，５００ｍｇとすべきである。アルツハイマー病の患者は、ある程度健忘症であるので、非経口剤形がデポー製剤であることが好ましい。
本発明の化合物は、舌下投与することができる。本発明の化合物は、舌下で与える場合、１日に１〜４回、ＩＭ投与について上記で述べた量を与えるべきである。
本発明の化合物は、鼻腔内投与することができる。この経路で与える場合の適切な剤形は、当分野の技術者に知られているように、鼻内噴霧器又は乾燥粉末である。本発明の化合物の鼻腔内投与向け投与量は、上記でＴＭ投与について述べた量である。
本発明の化合物は、くも膜下投与することができる。この経路で与える場合の適切な剤形は、当分野の技術者に知られているように、非経口剤形とすることができる。本発明の化合物のくも膜下投与向け投与量は、上記でＩＭ投与について述べた量である。
本発明の化合物は、局所投与することができる。この経路で与える場合の適切な剤形は、クリーム、軟膏、又はパッチである。本発明の化合物の投与すべき量を考慮すると、パッチが好ましい。局所投与する場合の投与量は、約０．５ｍｇ／日〜約２００ｍｇ／日である。パッチによって送達できる量は限られるので、２個以上のパッチを使用してよい。当分野の技術者に知られているように、パッチの数及び大きさは重要でなく、重要なのは本発明の化合物が治療有効量だけ送達されることである。本発明の化合物は、当分野の技術者に知られているように、坐剤によって直腸投与することができる。坐剤によって投与する場合の治療有効量は、約０．５ｍｇ〜約５００ｍｇである。
本発明の化合物は、当分野の技術者に知られているように、植込錠によって投与することができる。本発明の化合物を植込錠によって投与する場合の治療有効量は、上記でデポー投与について述べた量である。
当分野の技術者には、本発明の特定の化合物及び所望の剤形を考えて、当該の剤形を調製し、投与する方法がわかるはずである。
ＭＣＩ（軽度認知障害）を伴う疾患を予防し、又はそれに罹患した患者を治療し、ＭＣＩからＡＤへと進行するはずの対象においてはアルツハイマー病の発生を防ぐ又は遅らせる、ダウン症候群を治療する又は予防する、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血に罹患したヒトを治療する、脳アミロイド血管障害を治療し、可能性のあるその予後、すなわち単発性及び再発性皮質下出血を防ぐ、血管と変性に由来する混合型痴呆、パーキンソン病に随伴する痴呆、進行性核上麻痺に随伴する痴呆、皮質基底核変性症に随伴する痴呆、びまん性レビー小体型アルツハイマー病を含む他の変性痴呆を治療するためにも、本発明の各化合物は、上記と同じ投与スケジュールで、同じ製薬上の剤形を使用して、且つ同じ投与経路によって同じ方式で使用される。
本発明の諸化合物は、互いに、又は前掲の状態を治療又は予防するのに使用される他の治療剤又はアプローチと併用することができる。そのような薬剤又は手法には、タクリン（ＣＯＧＮＥＸ（登録商標）として市販されているテトラヒドロアミノアクリジン）、塩酸ドネペジル（Ａｒｉｃｅｐｔ（登録商標）として市販されている）、及びリバスチグミン（Ｅｘｅｌｏｎ（登録商標）として市販されている）などのアセチルコリンエステラーゼ阻害剤；γセクレターゼ阻害剤；シクロオキシゲナーゼＩＩ阻害剤などの抗炎症剤；ビタミンＥやギンコリドなどの抗酸化剤；例えばＡβペプチドによる免疫化や抗Ａβペプチド抗体の投与などの免疫学的手法；スタチン；及びＣｅｒｅｂｒｏｌｙｓｉｎ（登録商標）、ＡＩＴ−０８２（Ｅｍｉｌｉｅｕ、２０００年、Ａｒｃｈ．Ｎｅｕｒｏｌ．第５７巻：４５４ページ）、他の将来の向神経剤など、直接若しくは間接的な向神経剤が含まれる。
さらに、式（Ｉ）の化合物は、Ｐ−糖タンパク質（Ｐ−ｇｐ）阻害剤と併用することもできる。Ｐ−ｇｐ阻害剤及びそのような化合物の使用は、当分野の技術者に知られている。例えば、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、第５３巻、４５９５〜４６０２ページ（１９９３年）；Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．、第２巻、７〜１２ページ（１９９６年）；Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、第５６巻、４１７１〜４１７９ページ（１９９６年）；国際公開ＷＯ９９／６４００１；及びＷＯ０１／１０３８７を参照されたい。重要なのは、Ｐ−ｇｐ阻害剤の血中濃度が、Ｐ−ｇｐによる式（Ａ）の化合物の脳血中濃度の低下を阻止する際にその効果が発揮される程度であることである。そのため、Ｐ−ｇｐ阻害剤及び式（Ａ）の化合物は、同じ若しくは異なる投与経路によって同時に投与することも、又は別の時間に投与することもできる。投与の時間ではなく、Ｐ−ｇｐ阻害剤の血中濃度が有効であることが重要である。
適切なＰ−ｇｐ阻害剤には、シクロスポリンＡ、ベラパミル、タモキシフェン、キニジン、ビタミンＥ−ＴＧＰＳ、リトナビル、酢酸メゲステロール、プロゲステロン、ラパマイシン、１０，１１−メタノジベンゾスベラン（１０，１１−ｍｅｔｈａｎｏｄｉｂｅｎｚｏｓｕｂｅｒａｎｅ）、フェノチアジン、ＧＦ１２０９１８などのアクリジン誘導体、ＦＫ５０６、ＶＸ−７１０、ＬＹ３３５９７９、ＰＳＣ−８３３、ＧＦ１０２，９１８及び他のステロイドが含まれる。同じ機能を有し、したがって同じ結果を達成する追加の薬品が見つかりそのような化合物も有用であるとみなされることを理解されたい。
Ｐ−ｇｐ阻害剤は、経口、非経口、（ＩＶ、ＩＭ、ＩＭ−デポー、ＳＱ、ＳＱ−デポー）、局所、舌下、直腸、鼻腔内、及びくも膜下投与、及び植込錠によって投与することができる。
治療有効量のＰ−ｇｐ阻害剤は、約０．１〜約３００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは１日約０．１〜約１５０ｍｇ／ｋｇである。患者はある用量から開始されるにしても、その用量は、患者の状態が変化するにつれて時間と共にさまざまに変えなければならないであろうと理解される。
Ｐ−ｇｐ阻害剤は、経口投与する場合には、当分野の技術者に知られているように、経口投与向けの通常の剤形にして投与することができる。そのような剤形には、錠剤及びカプセル剤の通常の固体単位剤形、並びに溶液、懸濁液、エリキシルなどの液体剤形が含まれる。固体剤形を使用する場合には、Ｐ−ｇｐ阻害剤を１日１回又は２回しか投与しなくて済むように徐放型の剤形とすることが好ましい。経口用剤形は、患者に１日１回から４回投与する。Ｐ−ｇｐ阻害剤は、１日に３回又はそれよりも少なく投与することが好ましく、１日に１回又は２回がより好ましい。したがって、Ｐ−ｇｐ阻害剤は、固体剤形にして投与することが好ましく、さらに、固体剤形は、１日１回又は２回の投与を可能にする徐放形態とすることが好ましい。胃の酸性環境からＰ−ｇｐ阻害剤を保護するように設計された剤形ならどんなものを使用することも好ましい。腸溶コーティングを施された錠剤は、当分野の技術者によく知られている。さらに、酸性の胃から保護されるように各々がコーティングされた小球を充填したカプセル剤も、当分野の技術者によく知られている。
さらに、Ｐ−ｇｐ阻害剤は、非経口的に投与することもできる。非経口的に投与する場合には、この阻害剤は、ＩＶ、ＩＭ、デポーＩＭ、ＳＱ、又はデポーＳＱ投与することができる。
Ｐ−ｇｐ阻害剤は、舌下投与することもできる。舌下投与する場合には、Ｐ−ｇｐ阻害剤は、ＩＭ投与と同じ量を１日に１回から４回投与すべきである。
Ｐ−ｇｐ阻害剤は、鼻腔内投与することもできる。この投与経路によって投与する場合には、適切な剤形は、当分野の技術者に知られているように、点鼻用のスプレー又は乾燥粉末である。Ｐ−ｇｐ阻害剤を鼻腔内投与するための投与量は、ＩＭ投与と同じである。
Ｐ−ｇｐ阻害剤は、くも膜下投与することもできる。この投与経路によって投与する場合には、適切な剤形は、当分野の技術者に知られているように、非経口剤形とすることができる。
Ｐ−ｇｐ阻害剤は、局所投与することもできる。この投与経路によって投与する場合には、適切な剤形は、クリーム、軟膏、又はパッチである。投与する必要のあるＰ−ｇｐ阻害剤量を理由としてパッチが好ましい。しかし、パッチによって送達できる量は限られている。したがって、２個以上のパッチが必要になることもある。当分野の技術者に知られているように、パッチの数及び大きさは重要でなく、治療有効量のＰ−ｇｐ阻害剤が送達されることが重要である。
Ｐ−ｇｐ阻害剤は、当分野の技術者に知られているように、座薬によって直腸投与することもできる。
Ｐ−ｇｐ阻害剤は、当分野の技術者に知られているように、植込錠によって投与することもできる。
Ｐ−ｇｐ阻害剤を投与する投与経路についても剤形についても新規性はない。特定のＰ−ｇｐ阻害剤及び所望の剤形の場合について、当分野の技術者ならば、Ｐ−ｇｐ阻害剤に適する剤形をどのように製剤するかがわかるはずである。
当分野の技術者には、厳密な投与量及び投与頻度が、投与する本発明の化合物、治療するその状態、治療する状態の重症度、その患者の年齢、体重、体調全般、及び個体が受け得る他の投薬に応じて変わることがわかるはずであり、同様に、投与を行う当分野に通じた医師にもよく知られているはずである。
ＡＰＰ切断の阻害
本発明の化合物は、ＡＰＰ６９５アイソフォーム若しくはその変異体の番号のＭｅｔ５９５とＡｓｐ５９６の間、又はＡＰＰ７５１やＡＰＰ７７０など、異なるアイソフォーム若しくはその変異体の対応する部位（「β−セクレターゼ部位」と呼ぶこともある）でのＡＰＰの切断を阻害する。特定の理論に拘泥しないが、β−セクレターゼ活性の抑制によってβアミロイドペプチド（Ａβ）の産生が抑制されると考えられている。β−セクレターゼ切断部位での切断をもたらすのに通常は十分である条件下、β−セクレターゼ酵素存在下でのＡＰＰ基質の切断を阻害化合物の存在下で分析する、さまざまな阻害アッセイの１つで阻害活性が実証されている。未処理又は不活性対照と比較した、ＡＰＰのβ−セクレターゼ切断部位での切断の減少は、阻害活性と関連している。本発明の化合物阻害剤の効力を証明するのに使用できるアッセイ系は、知られている。代表的なアッセイ系は、例えば、米国特許第５，９４２，４００号、同第７４４，３４６号、並びに以下の実施例に記載されている。
天然、変異、且つ／又は合成ＡＰＰ基質、天然、変異、且つ／又は合成酵素、及び試験化合物を使用して、ｉｎ ｖｉｔｒｏ又はｉｎ ｖｉｖｏでのβ−セクレターゼ酵素活性及びＡβ産生を分析できる。この分析では、天然、変異、且つ／又は合成ＡＰＰ及び酵素を発現する一次細胞又は二次細胞、天然のＡＰＰ及び酵素を発現する動物モデルを要件としてもよく、この基質及び酵素を発現するトランスジェニック動物モデルを利用してもよい。酵素活性は、例えば、イムノアッセイ、蛍光定量アッセイ、色素生産性アッセイ、ＨＰＬＣ、又は他の検出手段によって１種又は複数の切断産物を分析して検出できる。反応系中のβ−セクレターゼを媒介とする切断が阻害化合物なしで観察され、測定される対照と比較したときに、生成するβ−セクレターゼ切断産物量を低減させる能力のあったものを、阻害化合物として判定する。
β−セクレターゼ
さまざまな形のβ−セクレターゼ酵素が知られており、酵素活性アッセイ及び酵素活性阻害に利用可能且つ有用である。これらには、天然、組換え型、及び合成の形の酵素が含まれる。ヒトβ−セクレターゼは、β部位ＡＰＰ切断酵素（ＢＡＣＥ）、Ａｓｐ２、及びマメプシン２として知られており、例えば、米国特許第５，７４４，３４６号、公告されたＰＣＴ特許出願ＷＯ９８／２２５９７、ＷＯ００／０３８１９、ＷＯ０１／２３５３３、及びＷＯ００／１７３６９、並びに文献での公告（Ｈｕｓｓａｉｎ等のＭｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．第１４巻４１９〜４２７ページ、１９９９年；Ｖａｓｓａｒ等のＳｃｉｅｎｃｅ第２８６巻７３５〜７４１ページ、１９９９年；Ｙａｎ等のＮａｔｕｒｅ第４０２巻５３３〜５３７ページ、１９９９年；Ｓｉｎｈａ等のＮａｔｕｒｅ第４０巻５３７〜５４０ページ、１９９９年；及びＬｉｎ等のＰＮＡＳ ＵＳＡ第９７巻１４５６〜１４６０ページ、２０００年）で特性が述べられている。合成の形の酵素も記載されている（ＷＯ９８／２２５９７及びＷＯ００／１７３６９）。β−セクレターゼは、ヒト脳組織から抽出、精製することができ、細胞中、例えば、組換え型酵素を発現する哺乳類細胞中で製造することもできる。
好ましい化合物は、５０マイクロモルより低い濃度、好ましくは１０マイクロモル以下、より好ましくは１マイクロモル以下、最も好ましくは１０ナノモル以下の濃度でβ−セクレターゼ酵素活性を５０％阻害するのに有効である。
ＡＰＰ基質
β−セクレターゼを媒介とするＡＰＰ切断の阻害を証明するアッセイでは、Ｋａｎｇ等のＮａｔｕｒｅ第３２５巻７３３〜６ページ、１９８７年に記載されている６９５アミノ酸「正常」アイソタイプ、Ｋｉｔａｇｕｃｈｉ等のＮａｔｕｒｅ第３３１巻５３０〜５３２ページ、１９８１年に記載されている７７０アミノ酸アイソタイプ、及びスウェーデン変異体（ＫＭ６７０−１ＮＬ）（ＡＰＰ−ＳＷ）、ロンドン変異体（Ｖ７１７６Ｆ）、その他などの変異体を含む、知られている形のＡＰＰのいずれかを利用できる。知られている種々の突然変異体の検討には、例えば、米国特許第５，７６６，８４６号、またＨａｒｄｙのＮａｔｕｒｅ Ｇｅｎｅｔ．第１巻２３３〜２３４ページ、１９９２年を参照されたい。それ以外の有用な基質には、例えばＷＯ００／１７３６９に開示されている二塩基性アミノ酸修飾体のＡＰＰ−ＫＫ、ＡＰＰ断片及びβ−セクレターゼ切断部位を含む合成ペプチド、野生型（ＷＴ）又は、例えば米国特許第５，９４２，４００号及びＷＯ００／０３８１９に記載の突然変異型、例えばＳＷが含まれる。
ＡＰＰ基質は、ＡＰＰのβ−セクレターゼ切断部位（ＫＭ−ＤＡ又はＮＬ−ＤＡ）、例えば、完全なＡＰＰペプチド若しくは変異体、ＡＰＰ断片、組換え型若しくは合成ＡＰＰ、又は融合ペプチドを含む。融合ペプチドは、酵素アッセイに有用な部分を有する、例えば、単離及び／又は検出特性を有するペプチドと融合したβ−セクレターゼ切断部位を含むことが好ましい。有用な部位は、抗原結合用抗体エピトープ、標識部分、若しくは他の検出部分、結合基質などであるといえる。
抗体
産物のＡＰＰ切断特性は、例えば、Ｐｉｒｔｔｉｌａ等のＮｅｕｒｏ．Ｌｅｔｔ．第２４９巻２１〜４ページ、１９９９年、及び米国特許第５，６１２，４８６号に記載されているさまざまな抗体を使用するイムノアッセイによって測定できる。Ａβの検出に有用な抗体には、例えば、Ａβペプチドのアミノ酸１〜１６上のエピトープを特異的に認識する単クローン性抗体６Ｅ１０（Ｓｅｎｅｔｅｋ、ミズーリ州セントルイス）；それぞれヒトＡβ１〜４０及び１〜４２に特異的な抗体１６２及び１６４（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ Ｓｔａｔｅ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｆｏｒ Ｂａｓｉｃ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、ニューヨーク市スタッテンアイランド）；及びβアミロイドペプチドの接合区域、すなわち残基１６と残基１７の間の部位を認識する、米国特許第５，５９３，８４６号に記載の抗体が含まれる。米国特許第５，６０４，１０２号及び同第５，７２１，１３０号に記載されているように、ＡＰＰ残基５９１〜５９６の合成ペプチドに対して出現した抗体、及びスウェーデン変異体の５９０〜５９６に対して出現したＳＷ１９２抗体も、ＡＰＰ及びその切断産物のイムノアッセイに有用である。
アッセイ系
β−セクレターゼ切断部位でのＡＰＰ切断を定量するアッセイは、当技術分野でよく知られている。アッセイの例は、例えば、米国特許第５，７４４，３４６号及び同第５，９４２，４００号に記載されており、以下の実施例でも述べる。
無細胞アッセイ
本発明の化合物の阻害活性を証明するために使用できるアッセイの例は、例えば、ＷＯ００／１７３６９、ＷＯ００／０３８１９、及び米国特許第５，９４２，４００号及び同第５，７４４，３４６号に記載されている。そのようなアッセイは、無細胞でインキュベートする形で、或いはβ−セクレターゼ発現細胞及びβ−セクレターゼ切断部位含有ＡＰＰ基質を使用して、細胞をインキュベートする形で実施できる。
酵素の切断活性に適するインキュベート条件下、β−セクレターゼ酵素、その断片、又はβ−セクレターゼ活性を有し、ＡＰＰのβ−セクレターゼ切断部位の切断に有効な合成若しくは組換え型ポリペプチド変異体の存在下、ＡＰＰβ−セクレターゼ切断部位含有ＡＰＰ基質、例えば、完全ＡＰＰ若しくは変異体、ＡＰＰ断片、又はアミノ酸配列ＫＭ−ＤＡ又はＮＬ−ＤＡを含む組換え型若しくは合成ＡＰＰ基質をインキュベートする。適切な基質は、任意選択で、誘導体を含むが、これらは基質ペプチドとペプチド若しくはそのβ−セクレターゼ切断産物を精製若しくは検出しやすくするのに有用な修飾物とを含む融合タンパク質又は融合ペプチドとされる。有用な修飾には、抗体結合のための知られている抗原エピトープの挿入、標識又は検出可能部分の結合、結合性基質の結合などが含まれる。
無細胞ｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイのための適切なインキュベート条件には、例えば、ｐＨ４〜７付近且つ約３７℃の水溶液中、基質を約２００ナノモル〜１０マイクロモル、酵素を１０〜２００ピコモル、及び阻害化合物を約０．１ナノモル〜１０マイクロモルとし、時間を約１０分間〜３時間とすることが含まれる。このようなインキュベート条件は単に例に過ぎず、特定のアッセイ成分及び／又は所望の測定系の要件に応じて変更できる。特定のアッセイ成分向けにインキュベート条件を最適化するなら、使用する特定のβ−セクレターゼ酵素及びその最適ｐＨ、アッセイで使用するかもしれない追加の酵素及び／又は標識などについて考えるべきである。そのような最適化は、決まりきったものであり、過度な実験は必要ない。
有用なアッセイの１つでは、マルトース結合タンパク質（ＭＢＰ）とＡＰＰ−ＳＷのＣ末端１２５アミノ酸が融合した融合ペプチドが利用される。ＭＢＰタンパク質は、抗ＭＢＰ捕捉抗体によってアッセイ基質上で捕捉される。β−セクレターゼの存在下、捕捉された融合タンパク質をインキュベートすると、基質のβ−セクレターゼ切断部位が切断される。切断活性は、例えば、切断産物のイムノアッセイによって分析できる。このようなイムノアッセイの１つでは、例えば、抗体ＳＷ１９２を使用して、切断された融合タンパク質のカルボキシ末端を露出した独特なエピトープが検出される。このアッセイは、例えば、米国特許第５，９４２，４００号に記載されている。
細胞アッセイ
β−セクレターゼ活性及び／又はＡβを遊離させるＡＰＰプロセシングの分析には、非常に多くの細胞系アッセイが使用できる。細胞内、且つ本発明の化合物阻害剤の存在下又は不在下、ＡＰＰ基質にβ−セクレターゼ酵素を接触さることによって、この化合物のβ−セクレターゼ阻害活性を実証することができる。有用な阻害化合物の存在下でのアッセイによって、酵素活性が非阻害対照の少なくとも約３０％、最も好ましくは少なくとも約５０％阻害されることが好ましい。
一実施形態では、β−セクレターゼを天然に発現する細胞を使用する。或いは、細胞に手を加えて、上記で論じた組換え型β−セクレターゼ又は合成変異体酵素を発現させる。ＡＰＰ基質は、培地に加えてもよいが、細胞中に発現させることが好ましい。ＡＰＰ、ＡＰＰの変異体若しくは突然変異体を天然に発現する細胞、又はＡＰＰ、突然変異体若しくは変異体のＡＰＰ、組換え型若しくは合成ＡＰＰ、ＡＰＰ断片、β−セクレターゼＡＰＰ切断部位を含む合成ＡＰＰペプチド若しくは融合タンパク質のアイソフォームを発現するように形質転換した細胞を使用するが、ただし、発現したＡＰＰは、酵素との接触が可能であり、酵素による切断活性が分析できるものである。
ＡＰＰをＡβへと正常にプロセシングするヒト細胞系が、本発明の化合物の阻害活性を検定するための有用な手段となる。例えば、ウエスタンブロット又はＥＬＩＳＡなどの酵素結合イムノアッセイ（ＥＩＡ）など、イムノアッセイによって、Ａβ及び／又は他の切断産物の産生及び培地への遊離を測定する。
化合物阻害剤の存在下、ＡＰＰ基質及び活性β−セクレターゼを発現する細胞をインキュベートすると、対照と比較した酵素活性の阻害が実証できる。β−セクレターゼ活性は、ＡＰＰ基質の１種又は複数の切断産物を分析することによって測定できる。例えば、基質ＡＰＰに対するβ−セクレターゼ活性の阻害によって、Ａβなど、特定のβ−セクレターゼ誘発ＡＰＰ切断産物の遊離が減少することが予想されるはずである。
神経細胞と非神経細胞のどちらもがＡβをプロセシングし、遊離させるが、内在するβ−セクレターゼ活性が低レベルであり、ＥＬＡで検出するのは難しい。したがって、β−セクレターゼ活性がより高く、ＡＰＰのＡβへのプロセシングがより顕著であり、且つ／又はＡβの産生もより顕著であると知られている細胞型の使用が好ましい。例えば、細胞にスウェーデン変異体の形のＡＰＰ（ＡＰＰ−ＳＷ）、ＡＰＰ−ＫＫ、又はＡＰＰ−ＳＷ−ＫＫを形質移入すると、β−セクレターゼ活性及びＡβ産生量が容易に測定できるまでに向上した細胞が得られる。
そのようなアッセイでは、例えば、ＡＰＰ基質のβ−セクレターゼ切断部位でのβ−セクレターゼ酵素活性に適する条件下の培地で、ＡＰＰ及びβ−セクレターゼを発現する細胞がインキュベートされる。細胞に化合物阻害剤を作用させると、培地中に遊離するＡβ量及び／又は細胞可溶化液中のＡＰＰＣＴＦ９９断片量が対照よりも減少する。ＡＰＰの切断産物は、例えば、上記で論じた特異的な抗体との免疫反応によって分析できる。
β−セクレターゼ活性の分析に好ましい細胞には、初代ヒト神経細胞、導入遺伝子がＡＰＰである初代トランスジェニック動物神経細胞、及びＡＰＰを発現する安定な２９３細胞系、例えばＡＰＰ−ＳＷなど、他の細胞が含まれる。
ｉｎ ｖｉｖｏアッセイ：動物モデル
上述のとおり、β−セクレターゼ活性及び／又はＡβを遊離させるＡＰＰプロセシングの分析には、さまざまな動物モデルが使用できる。例えば、ＡＰＰ基質及びβ−セクレターゼ酵素を発現するトランスジェニック動物を利用して、本発明の化合物の阻害剤活性を実証することができる。例えば、米国特許第５，８７７，３９９号、同第５，６１２，４８６号、同第５，３８７，７４２号、同第５，７２０，９３６号、同第５，８５０，００３号、同第５，８７７，０１５号、同第５，８１１，６３３号、及びＧａｎｅｓ等のＮａｔｕｒｅ第３７３巻５２３ページ、１９９５年に、ある種のトランスジェニック動物モデルが記載されている。ＡＤの病態生理に随伴する特性を示す動物が好ましい。本明細書に記載のトランスジェニックマウスに本発明の化合物阻害剤を投与すれば、その化合物の阻害活性を実証する代替法となる。また、化合物が薬剤として有効な担体中に含まれ、且つ標的組織に適切な治療量が到達する投与経路によって投与されることが好ましい。
このような動物では、β−セクレターゼを媒介とする、ＡＰＰのβ−セクレターゼ切断部位での切断の阻害、及びＡβ遊離の抑制が、動物の脳脊髄液などの体液中又は組織中の切断断片を測定することによって分析できる。脳組織のＡβ沈着又はＡβ斑を分析することが好ましい。
酵素によって媒介されるＡＰＰの切断及び／又は基質からのＡβの遊離が十分可能である条件下、本発明の阻害化合物の存在下でＡＰＰ基質にβ−セクレターゼ酵素を接触させる場合、本発明の化合物は、β−セクレターゼを媒介とする、β−セクレターゼ切断部位でのＡＰＰ切断を低減するのに有効であり、且つ／又はＡβが遊離する量を減少させるのにも有効である。このような接触として、例えば上述のような動物モデルに、本発明の阻害化合物を投与すれば、この化合物は、動物脳組織でのＡβ沈着を低減し、βアミロイド斑の数を減少させ、且つ／又はその大きさを縮小するのに有効である。その投与をヒトの対象に行えば、Ａβ量の増加を特徴とする疾患の進行を抑制又は緩慢化する、ＡＤの進行を緩慢化する、且つ／又はＡＤの恐れのある患者においてこの疾患の発生又は発症を予防するのに有効である。
別段の定義づけがない限り、本明細書で使用する科学技術用語はすべて、本発明が属する分野の技術者に一般に理解されているものと同じ意味である。本明細書で参考文献とした特許及び刊行物はすべて、いかなる目的でも参照により本明細書に組み込む。
定義
以下の定義及び解釈は、本明細書及び特許請求の範囲の両方を含むこの文書全体に渡って使用される用語についてのものである。
本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用する限り、単数形の「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、文脈によって別段明らかに規定されない限り、複数の指示対象を含むことを留意されたい。したがって、例えば、「ａ ｃｏｍｐｏｕｎｄ」を含む組成物への言及には、２種以上の化合物からなる混合物が含まれる。用語「ｏｒ（日本語訳：若しくは、又は、或いは）」は、一般に、文脈によって別段明らかに規定されない限り、「ａｎｄ（日本語訳：及び、且つ）／ｏｒ」を含む意味で用いていることも理解されたい。
記号「−」は、一般に、鎖中の２個の原子間の結合を表す。したがって、ＣＨ３−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ（Ｒｉ）−ＣＨ３は、２−置換−１−メトキシプロパン化合物を表す。また、記号「−」は、置換基が化合物に結合する点を表す。したがって、例えば、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−は、アルキル部分の所で化合物に結合している、ベンジルなどのアルキルアリール基を示す。
多数の置換基が構造に結合していることが示される場合では、その置換基は、同じものでも異なっていてもよいと理解される。したがって、例えば、「１、２、又は３個のＲｑ基によって任意選択で置換されているＲｍ」は、Ｒｍが、１、２、又は３個のＲｑ基で置換されており、Ｒｑ基は、同じものでも異なっていてもよいことを示す。
ＡＰＰ、すなわちアミロイド前駆体タンパク質とは、例えば、米国特許第５，７６６，８４６号で開示されているようなＡＰＰの変異体、突然変異体、及びアイソフォームを含めたＡＰＰポリペプチドであると規定される。
Ａβ、すなわちアミロイドβペプチドとは、３９、４０、４１、４２、及び４３アミノ酸からなるペプチドを含み、βセクレターゼ切断部位からアミノ酸３９、４０、４１、４２、又は４３へと伸びる、βセクレターゼを媒介とするＡＰＰの切断の結果として生じる任意のペプチドであると規定される。
βセクレターゼ（ＢＡＣＥ１、Ａｓｐ２、メマプシン２）は、ＡＰＰのＡβアミノ末端での切断を媒介するアスパルチルプロテアーゼである。ヒトβセクレターゼは、例えば、ＷＯ００／１７３６９に記載されている。
薬剤として許容されるとは、組成物、製剤、安定性、患者による受容、及び生物学的利用能が、薬理学的／毒物学的な観点から患者に、及び物理的／化学的観点から製薬化学者に許容される特性及び／又は物質を指す。
治療有効量とは、治療しようとする疾患の少なくとも１種の症状を軽減若しくは緩和し、又はその疾患の１種又は複数の臨床マーカー若しくは症状の発症を減少させ、若しくは遅らせるのに有効な量であると規定される。
「アルキル」及び「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」とは、本発明では、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、２−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、２−ヘキシル、３−ヘキシル、及び３−メチルペンチルなど、１〜６個の炭素原子を有する直鎖状又は分枝鎖状のアルキル基を意味する。置換基（例えば、アルキル、アルコキシ、又はアルケニル基）のアルキル鎖が６個の炭素原子より短い又は長い場合では、例えば「Ｃ１〜Ｃ１０」が最高で１０個の炭素を示すように、２番目の「Ｃ」にそのように示されることが理解される。
「アルコキシ」及び「Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ」とは、本発明では、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、ヘキソキシ、３−メチルペントキシなど、少なくとも１個の二価の酸素原子を介して結合している、１〜６個の炭素原子を有する直鎖状又は分枝鎖状のアルキル基である。
用語「ハロゲン」とは、本明細書では、フッ素、臭素、塩素、及びヨウ素を意味する。
「アルケニル」及び「Ｃ２〜Ｃ６アルケニル」とは、２〜６個の炭素原子、及び１〜３個の二重結合を有する直鎖状及び分枝鎖状の炭化水素基を意味し、例えば、エテニル、プロピニル、１−ブタ−３−エニル、１−ペンタ−３−エニル、１−ヘキサ−５−エニルなどがこれに含まれる。
「アルキニル」及び「Ｃ２〜Ｃ６アルキニル」とは、２〜６個の炭素原子、及び１個又は２個の三重結合を有する直鎖状及び分枝鎖状の炭化水素基を意味し、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチン−２−イルなどがこれに含まれる。
本明細書では、用語「シクロアルキル」とは、３個〜１２個の炭素原子を有する飽和炭素環基を指す。シクロアルキルは、単環式でも、又は多環縮合系でもよい。各基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びシクロヘプチルが挙げられる。シクロアルキル基は、本明細書では、無置換であり、又は指定のとおりに１箇所又は複数の置換可能な位置が様々な基で置換されている。例えば、このようなシクロアルキル基は、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、モノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、又はジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルによって任意選択で置換されていてよい。
「アリール」とは、単環（例えば、フェニル）、多環（例えば、ビフェニル）、又は少なくとも１個が芳香族である縮合多環（例えば、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、ナフチル）を有し、任意選択で一、二、又は三置換されている芳香族炭素環基を意味する。本発明の好ましいアリール基は、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、インダニル、インデニル、ジヒドロナフチル、テトラリニル、又は６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ａ］シクロヘプテニルである。アリール基は、本明細書では、無置換であり、又は指定のとおりに１箇所又は複数の置換可能な位置が様々な基で置換されていている。例えば、このようなアリール基は、例えば、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、モノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（モノ若しくはジＣ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（モノ若しくはジＣ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、又はＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ−（モノ若しくはジＣ１〜Ｃ６アルキル）によって任意選択で置換されていてよい。
「ヘテロアリール」とは、窒素、酸素、又は硫黄から選択される少なくとも１個且つ最高で４個のヘテロ原子を含む９〜１１個の原子からなる縮合環系を含む、５、６、若しくは７員環からなる１種又は複数の芳香族環系を意味する。本発明の好ましいヘテロアリール基には、ピリジニル、ピリミジニル、キノリニル、ベンゾチエニル、インドリル、インドリニル、ピリダジニル、ピラジニル、イソインドリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、イミダゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、インドリジニル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾロピリジニル、イミダゾピリジニル、イソチアゾリル、ナフチリジニル、シンノリニル、カルバゾリル、β−カルボリニル、イソクロマニル、クロマニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソインドリニル、イソベンゾテトラヒドロフラニル、イソベンゾテトラヒドロチエニル、イソベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ピリドピリジニル、ベンゾテトラヒドロフラニル、ベンゾテトラヒドロチエニル、プリニル、ベンゾジオキソリル、トリアジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、プテリジニル、ベンゾチアゾリル、イミダゾピリジニル、イミダゾチアゾリル、ジヒドロベンゾイソキサジニル、ベンゾイソキサジニル、ベンゾオキサジニル、ジヒドロベンゾイソチアジニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、クマリニル、イソクマリニル、クロモニル、クロマノニル、ピリジニル−Ｎ−オキシド、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロキノリノニル、ジヒドロイソキノリノニル、ジヒドロクマリニル、ジヒドロイソクマリニル、イソインドリノニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾオキサゾリノニル、ピロリルＮ−オキシド、ピリミジニルＮ−オキシド、ピリダジニルＮ−オキシド、ピラジニルＮ−オキシド、キノリニルＮ−オキシド、インドリルＮ−オキシド、インドリニルＮ−オキシド、イソキノリルＮ−オキシド、キナゾリニルＮ−オキシド、キノキサリニルＮ−オキシド、フタラジニルＮ−オキシド、イミダゾリルＮ−オキシド、イソキサゾリルＮ−オキシド、オキサゾリルＮ−オキシド、チアゾリルＮ−オキシド、インドリジニルＮ−オキシド、インダゾリルＮ−オキシド、ベンゾチアゾリルＮ−オキシド、ベンゾイミダゾリルＮ−オキシド、ピロリルＮ−オキシド、オキサジアゾリルＮ−オキシド、チアジアゾリルＮ−オキシド、トリアゾリルＮ−オキシド、テトラゾリルＮ−オキシド、ベンゾチオピラニルＳ−オキシド、ベンゾチオピラニルＳ，Ｓ−ジオキシドが含まれる。ヘテロアリール基は、本明細書では、無置換であり、又は指定のとおりに１箇所又は複数の置換可能な位置が様々な基で置換されている。例えば、このようなヘテロアリール基は、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、モノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル若しくはジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（モノ若しくはジＣ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（モノ若しくはジＣ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、又はＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ−（モノ若しくはジＣ１〜Ｃ６アルキル）によって任意選択で置換されていてよい。
「複素環」、「ヘテロシクロアルキル」、又は「ヘテロシクリル」とは、窒素、酸素、又は硫黄から選択される少なくとも１個且つ最高で４個のヘテロ原子を含む９〜１１個の原子からなる縮合環系を含む、３、４、５、６、若しくは７員環からなる１種又は複数の炭素環系を意味する。好ましい本発明の複素環には、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニルＳ−オキシド、チオモルホリニルＳ，Ｓ−ジオキシド、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピロリジニル、ピロリニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ホモピペリジニル、ホモモルホリニル、ホモチオモルホリニル、ホモチオモルホリニルＳ，Ｓ−ジオキシド、オキサゾリジノニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロピロリル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロフリル、ジヒドロピラニル、アゼパニル、ジアゼパニル、テトラヒドロチエニルＳ−オキシド、テトラヒドロチエニルＳ，Ｓ−ジオキシド、及びホモチオモルホリニルＳ−オキシドが含まれる。複素環基は、本明細書では、無置換でも、又は指定のとおりに１箇所又は複数の置換可能な位置が様々な置換基で置換されていてもよい。例えば、このような複素環基は、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、モノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、又は＝Ｏによって任意選択で置換されていてよい。
本明細書で言及したすべての特許及び刊行物を、いかなる目的でも本明細書に参照として援用する。
構造は、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｉｎｃ．（９０ Ａｄｅｌａｉｄｅ Ｓｔｒｅｅｔ Ｗｅｓｔ，Ｔｏｒｏｎｔｏ，Ｏｎｔａｒｉｏ，Ｍ５Ｈ ３Ｖ９，Ｃａｎａｄａ）から入手可能なＮａｍｅ Ｐｒｏ ＩＵＰＡＣ Ｎａｍｉｎｇ Ｓｏｆｔｗａｒｅ、５．０９バージョンを使用し、又はＣａｍｂｒｉｄｇｅｓｏｆｔ（１００ Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｐａｒｋ Ｄｒｉｖｅ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＭＡ ０２１４０）を通して入手可能なＣｈｅｍｄｒａｗ Ｕｌｔｒａ ６．０．２バージョンを使用して命名し、又はそこから導いた。
本発明は、以下の実施例を参照しながらより深く理解することができる。これらの実施例は、本発明の特定の実施形態の典型を示すものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
生物学的実施例
（実施例Ａ）
酵素阻害アッセイ
ＭＢＰ−Ｃ１２５アッセイを利用して、本発明の化合物の阻害活性を分析する。このアッセイでは、β−セクレターゼによるモデルＡＰＰ基質ＭＢＰ−Ｃ１２５ＳＷの切断について、未処理対照と比べ、化合物による相対的阻害を決定する。アッセイパラメータの詳細な説明は、例えば、米国特許第５，９４２，４００号に出ている。簡単に述べれば、基質は、マルトース結合タンパク質（ＭＢＰ）とスウェーデン変異体ＡＰＰ−ＳＷのカルボキシ末端側アミノ酸１２５個とから形成される融合タンパク質である。β−セクレターゼ酵素は、Ｓｉｎｈａ等の１９９９年Ｎａｔｕｒｅ第４０巻５３７〜５４０ページで記載されているように、ヒト脳組織から取り出す、或いは全長酵素（アミノ酸１〜５０１）として組換えによって作製され、例えば、ＷＯ００／４７６１８に記載されているように、組換え型ｃＤＮＡを発現する２９３細胞から調製できる。
酵素の阻害は、例えば酵素切断産物のイムノアッセイによって分析する。ＥＬＩＳＡの一例では、抗ＭＢＰ捕捉抗体が使用され、予めコートし、ブロックした９６ウェルの高結合プレートにこの抗体を付着させてから、希釈した酵素を、反応上清と共にインキュベートし、特定のレポーター抗体、例えばビオチン標識抗ＳＷ１９２レポーター抗体と共にインキュベートし、さらにストレプトアビジン／アルカリホスファターゼと共にインキュベートする。このアッセイでは、無傷のＭＢＰ−Ｃ１２５ＳＷ融合タンパク質が切断されると、切断されたアミノ末端断片が生じ、カルボキシ末端に新しいＳＷ−１９２抗体陽性エピトープが露出する。ホスファターゼによる切断の蛍光基質シグナルによって検出を行う。ＥＬＩＳＡは、基質のＡＰＰ−ＳＷ７５１変異部位のＬｅｕ５９６に続く切断だけを検出する。
具体的なアッセイ手順
１試験化合物につき９６プレートの１列として、６段階濃度曲線（１濃度につき２ウェル）に対して１：１で化合物を連続希釈した。各々の試験化合物をＤＭＳＯ中に調製して、１０ミリモルの保存溶液を作製した。この保存溶液をＤＭＳＯで連続的に希釈して、最終化合物濃度を６段階希釈曲線の高位置にある２００ｍＭにする。５２ｍＭのＮａＯＡｃ、７．９％のＤＭＳＯ、ｐＨ４．５各１９０マイクロリットルを予め加えておいた対応するＶ底プレートの列Ｃ上の、各々の２ウェルに各希釈物１０マイクロリットルを加える。ＮａＯＡｃで希釈した化合物を遠心沈殿させて、沈殿物をペレット状にし、２０マイクロリットル／ウェルを平底プレートに移し、これに３０マクロリットルの氷冷酵素−基質混合物（３０マイクロリットル当たり２．５マイクロリットルのＭＢＰ−Ｃ１２５ＳＷ基質、０．０３マイクロリットルの酵素、及び２４．５マイクロリットルの氷冷０．０９％ＴＸ１００）を加える。曲線最高点である２００ｍＭの化合物の最終反応混合物は、５％のＤＭＳＯ、２０ｍＭのＮａＯＡｃ、０．０６％のＴＸ１００、ｐＨ４．５に含まれる。
プレートを３７℃に温めて、酵素反応を開始させた。９０分後、３７℃で、２００マイクロリットル／ウェルの冷試料希釈物を加えて、反応を停止し、８０マイクロリットル／ウェルの試料希釈物を含む、対応する抗ＭＢＰ抗体でコートした捕捉用のＥＬＩＳＡプレートに、２０マイクロリットル／ウェルを移した。この反応物を終夜４℃でインキュベートし、翌日、抗１９２ＳＷ抗体、次いでストレプトアビジン−ＡＰ接合物及び蛍光物質と共に２時間インキュベートした後ＥＬＩＳＡを展開する。信号を蛍光プレートリーダーで読み取る。
化合物を加えていない対照ウェルでの酵素反応シグナルと比べ、検出されたシグナルが５０％低下した化合物濃度（ＩＣ５０）を算出することによって、化合物の相対的阻害効力を決定する。このアッセイでは、好ましい本発明の化合物は、５０μＭ未満のＩＣ５０を示す。
（実施例Ｂ）
合成ＡＰＰ基質を使用する無細胞の阻害アッセイ
β−セクレターゼによって切断でき、Ｎ末端ビオチンを有し、Ｃｙｓ残基にオレゴングリーンを共有結合させたために蛍光を発することのできる、合成ＡＰＰ基質を使用して、本発明の阻害化合物の存在下又は不在下でのβ−セクレターゼ活性を検定した。有用な基質には、以下のもの、すなわち、
ビオチン−ＳＥＶＮＬ−ＤＡＥＦＲＣ［オレゴングリーン］ＫＫ
［配列番号１］
ビオチン−ＳＥＶＫＭ−ＤＡＥＦＲＣ［オレゴングリーン］ＫＫ
［配列番号２］
ビオチン−ＧＬＮＩＫＴＥＥＩＳＥＩＳＹ−ＥＶＥＦＲＣ［オレゴングリーン］ＫＫ
［配列番号３］
ビオチン−ＡＤＲＧＬＴＴＲＰＧＳＧＬＴＮＩＫＴＥＥＩＳＥＶＮＬ−ＤＡＥＦＲＣ［オレゴングリーン］ＫＫ ［配列番号４］
ビオチン−ＦＶＮＱＨＬＣｏｘＧＳＨＬＶＥＡＬＹ−ＬＶＣｏｘＧＥＲＧＦＦＹＴＰＫＡＣ［オレゴングリーン］ＫＫ ［配列番号５］が含まれる。
予めブロックした、融和性の低い、黒色プレート（３８４ウェル）中、３７°で、酵素（０．１ｎＭ）及び試験化合物（０．００１〜１００ｍＭ）を３０分間インキュベートする。１５０ｍＭの基質を加えてウェル当たり３０マイクロリットルの最終体積にすることによって、反応を開始する。最終のアッセイ条件は、０．００１〜１００ｍＭの化合物阻害剤、０．１Ｍの酢酸ナトリウム（ｐＨ４．５）、１５０ｎＭの基質、０．１ｎＭの可溶性β−セクレターゼ、０．００１％のＴｗｅｅｎ２０、及び２％のＤＭＳＯである。アッセイ混合物を３７℃で３時間インキュベートし、飽和濃度の免疫的に純粋な（ｉｍｍｕｎｏｐｕｒｅ）ストレプトアビジンを加えて反応を停止した。ストレプトアビジンと共に室温で１５分間インキュベートした後、例えば、ＬＪＬ Ａｃｑｕｒｅｓｔ（Ｅｘ４８５ｎｍ／Ｅｍ５３０ｎｍ）を使用して、蛍光偏光を測定する。β−セクレターゼ酵素の活性は、酵素によって基質が切断されたときに起こる蛍光偏光の変化によって検出する。化合物阻害剤の存在下又は不在下でインキュベートすることによって、合成ＡＰＰ基質のβ−セクレターゼ酵素による切断が特異的に阻害されることが実証される。このアッセイでは、好ましい本発明の化合物は、５０μＭ未満のＩＣ５０を示す。
（実施例Ｃ）
β−セクレターゼ阻害：Ｐ２６−Ｐ４’ＳＷアッセイ
ＡＰＰのβ−セクレターゼ切断部位を含む合成基質を使用して、例えば、公告されたＰＣＴ出願ＷＯ００／４７６１８に記載されている方法を用いる、β−セクレターゼ活性のアッセイを行う。Ｐ２６−Ｐ４’ＳＷ基質は、配列（ビオチン）ＣＧＧＡＤＲＧＬＴＴＲＰＧＳＧＬＴＮＩＫＴＥＥＩＳＥＶＮＬＤＡＥＦ［配列番号６］のペプチドである。Ｐ２６−Ｐ１標準体は、配列（ビオチン）ＣＧＧＡＤＲＧＬＴＴＲＰＧＳＧＬＴＮＩＫＴＥＥＩＳＥＶＮＬ［配列番号７］を有する。
簡潔に述べれば、このアッセイでは、ビオチン結合合成基質を約０〜約２００ｍＭの濃度でインキュベートする。阻害化合物を試験する場合、約１．０ｍＭの濃度の基質が好ましい。５％の最終ＤＭＳＯ濃度の反応混合物に、ＤＭＳＯで希釈した化合物を加える。対照も、最終ＤＭＳＯ濃度の５％を含有している。反応物中のβ−セクレターゼ酵素の濃度を変えて、ＥＬＩＳＡアッセイの段階的な範囲、すなわち希釈後約１２５〜２０００ピコモルを有する生成物濃度を得る。
反応混合物は、２０ｍＭの酢酸ナトリウム、ｐＨ４．５、０．０６％のトリトンＸ１００も含んでおり、３７℃で約１〜３時間インキュベートされる。次いで、試料をアッセイ緩衝液（例えば、１４５．４ｎＭの塩化ナトリウム、９．５１ｍＭのリン酸ナトリウム、７．７ｍＭのアジ化ナトリウム、０．０５％のトリトンＸ４０５、６ｇ／リットルのウシ血清アルブミン、ｐＨ７．４）で希釈して、反応を失活させ、次いで切断産物のイムノアッセイに向けてさらに希釈する。
切断産物は、ＥＬＩＳＡによって検定できる。捕捉抗体、例えば、ＳＷ１９２をコートしたアッセイプレート中で、希釈した試料及び標準物質を４℃で２４時間インキュベートする。ＴＴＢＳ緩衝液（１５０ｍＭの塩化ナトリウム、２５ｍＭのトリス、０．０５％のＴｗｅｅｎ２０、ｐＨ７．５）で洗浄後、製造者の指示に従って、試料をストレプトアビジンＡＰと共にインキュベートする。室温で１時間インキュベートした後、サンプルをＴＴＢＳで洗浄し、蛍光物質溶液Ａ（３１．２ｇ／リットルの２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール、３０ｍｇ／リットル、ｐＨ９．５）と共にインキュベートする。ストレプトアビジンアルカリリン酸と反応させると、蛍光法での検出が可能になる。β−セクレターゼ活性の有効な阻害剤である化合物では、基質の切断が対照に比べて減少している。
（実施例Ｄ）
合成オリゴペプチド基質を使用するアッセイ
知られているβ−セクレターゼ切断部位、及び任意選択で、蛍光性若しくは色素生産性部分など、検出可能なタグを含む合成オリゴペプチドを調製する。このようなペプチドの例、並びにその製造方法及び検出方法は、米国特許第５，９４２，４００号に記載されており、これを参照により本明細書に組み込む。切断産物は、当技術分野でよく知られている方法に従って、検出するペプチドに適する高速液体クロマトグラフィー又は蛍光若しくは色素生産検出法を使用して検出できる。
例として、あるそのようなペプチドは、配列ＳＥＶＮＬ−ＤＡＥＦ［配列番号８］を有し、切断部位が残基５と６の間にある。別の好ましい基質は、配列ＡＤＲＧＬＴＴＲＰＧＳＧＬＴＮＩＫＴＥＥＩＳＥＶＮＬ−ＤＡＥＦ［配列番号９］を有し、切断部位が残基２６と２７の間にある。
β−セクレターゼを媒介とする基質の切断をもたらすのに十分な条件下、β−セクレターゼの存在下でこのような合成ＡＰＰ基質をインキュベートする。化合物阻害剤が存在下での切断結果を対照の結果と比較すると、その化合物の阻害活性の大きさが明らかとなる。
（実施例Ｅ）
β−セクレターゼ活性の阻害−細胞アッセイ
米国特許第５，６０４，１０２号に記載されているように、β−セクレターゼ活性の阻害を分析するアッセイの例は、天然発生の二重突然変異体Ｌｙｓ６５１Ｍｅｔ５２〜Ａｓｎ６５１Ｌｅｕ６５２（ＡＰＰ７５１の番号）を含むＡＰＰ７５１を形質移入した、ヒト胎児腎細胞系ＨＥＫｐ２９３（ＡＴＣＣ受入れ番号ＣＲＬ−１５７３）を利用しているが、これは一般にスウェーデン変異体と呼ばれ、Ａβを過剰産生することが示されている（Ｃｉｔｒｏｎ等のＮａｔｕｒｅ第３６０巻６７２〜６７４ページ、１９９２年）。
所望の濃度、一般に最高で１０マイクログラム／ｍｌの（ＤＭＳＯで希釈した）阻害剤化合物の存在下／不在下で、細胞をインキュベートする。処理の終わりに、例えば、切断断片の分析によって、条件を整えた培地のβ−セクレターゼ活性を分析する。Ａβは、特定の検出抗体を使用するイムノアッセイによって分析できる。化合物阻害剤の存在下及び不在下で酵素活性を測定すると、β−セクレターゼを媒介とするＡＰＰ基質の切断が特異的に阻害されることが実証される。
（実施例Ｆ）
ＡＤ動物モデルでのβ−セクレターゼの阻害
β−セクレターゼ活性のスクリーニングには、さまざまな動物モデルが使用できる。本発明で使用できる動物モデルの例には、それだけに限らないが、マウス、モルモット、イヌなどが含まれる。使用する動物は、野生型モデル、トランスジェニックモデル、又はノックアウトモデルでよい。さらに、哺乳動物モデルも、本明細書に記載のＡＰＰ６９５−ＳＷなど、ＡＰＰの変異体を発現できる。ヒトでない哺乳動物のトランスジェニックモデルの例は、米国特許第５，６０４，１０２号、同第５，９１２，４１０号、及び同第５，８１１，６３３号に記載されている。
推定上の阻害剤化合物の存在下、ｉｎ ｖｉｖｏでＡβ遊離の抑制を分析するには、Ｇａｍｅｓ等のＮａｔｕｒｅ第３７３巻５２３〜５２７ページ、１９９５年に記載されているとおりに準備したＰＤＡＰＰマウスが有用である。米国特許第６，１９１，１６６号に記載されているように、生後４カ月のＰＤＡＰＰマウスに、トウモロコシ油などの溶剤中に処方した化合物を投与する。マウスは化合物（１〜３０ｍｇ／ｍｌ、好ましくは１〜１０ｍｇ／ｍｌ）を投与される。時間経過後、例えば３〜１０時間後、動物を屠殺し、分析用に脳を取り出す。
トランスジェニック動物には、選択した投与方式に適する担体中に処方された、ある量の化合物阻害剤を投与する。対照動物は、未処置とする、担体で処置する、又は不活性化合物で処置する。投与は、急性向け、すなわち１回投与又は複数回投与を１日で行うことも、或いは、慢性向け、すなわち数日間毎日投与を繰り返すこともできる。０時間から始め、選択した動物から脳組織又は脳脊髄液を得、例えば、Ａβ検出用の特定の抗体を使用するイムノアッセイを利用して、Ａβを含む、ＡＰＰ切断ペプチドの存在を分析する。試験期間の終わりに動物を屠殺し、脳組織又は脳脊髄液のＡβ及び／又はβアミロイド斑の存在を分析する。組織の壊死についても分析する。
本発明の化合物阻害剤を投与した動物では、未処置対象に比べ、脳組織又は脳脊髄液中のＡβが減少し、脳組織中のβアミロイド斑が縮小することが予想される。
（実施例Ｇ）
ヒト患者でのＡβ産生の阻害
アルツハイマー病（ＡＤ）に罹患した患者は、脳のＡβ量の増加を示す。ＡＤ患者に、選択した投与方式に適する担体中に処方した、ある量の阻害剤を投与する。試験期間中、投与を毎日繰り返す。０日から始め、例えば１カ月に１度、認知及び記憶能力の試験を実施する。
化合物阻害剤を投与した患者では、１種又は複数の以下の疾患パラメータ、すなわち、ＣＳＦ又は血漿中に存在するＡβ、脳又は海馬の体積、脳でのＡβ沈着、脳のアミドイド斑、認知及び記憶機能についての成績の変化を分析した場合、対照の未処置の患者と比べ、疾患の進行が緩慢化又は安定化することが予想される。
（実施例Ｈ）
ＡＤのリスクのある患者でのＡβ産生の予防
家族性の遺伝パターン、例えば、スウェーデン変異の存在を見分ける、且つ／又は診断パラメータをモニタすることによって、ＡＤ発生の素因又はリスクのある患者を識別する。ＡＤ発生の素因又はリスクがあると識別された患者に、選択した投与方式に適する担体中に処方した、ある量の化合物阻害剤を投与する。試験期間中、投与を毎日繰り返す。０日から始め、例えば１カ月に１度、認知及び記憶能力の試験を実施する。
化合物阻害剤を投与した患者では、１種又は複数の以下の疾患パラメータ、すなわち、ＣＳＦ又は血漿中に存在するＡβ、脳又は海馬の体積、脳のアミロイド斑、認知及び記憶機能についての成績の変化を分析した場合、対照の未処置の患者と比べ、疾患の進行が緩慢化又は安定化することが予想される。
化学実施例
実施例では以下の略語を使用する場合がある。
ＥＤＣ（１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド又は塩酸塩、
ＤＩＥＡ（ジイソプロピルエチルアミン）、
ＰｙＢＯＰ（ヘキサフルオロリン酸（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウム）、
ＨＡＴＵ（ヘキサフルオロリン酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム）、
ＤＣＭ（ジクロロメタン）
以下の詳細な実施例及びスキームは、本発明の様々な化合物をどのように調製し、且つ／又は本発明の様々な方法をどのように実施するかを述べるものであるが、単に例示するものと解釈され、ともかく前述の開示を限定するものではない。当業者ならば、反応物についても反応条件及び技術についても、本手順から適切な変形形態を即座に想起されよう。
一般手順
ＨＢＴＵを使用するアミドの合成
アミン８（以下の実施例１で論じる合成）とカルボン酸との結合は、一般に、ＨＢＴＵ結合法を使用して実施する。カルボン酸を無水ＤＭＦ（３ｍＬ／ミリモル）に溶解させ、３当量のＰＳ−ＤＩＥＡ（ポリスチレンジイソプロピルエチルアミン、３．５ｍｇ当量／グラム、Ａｒｇｏｎａｕｔ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を加えた後、ＨＢＴＵ（酸に対して１．１当量）を加える。反応容器を閉じ、懸濁液を攪拌する。３０分後、１当量のアミン８の入ったＤＭＦ溶液を加え、反応混合物を終夜攪拌する。スカベンジャー樹脂（Ａｒｇｏｎａｕｔ ＭＰ−ｃａｒｂｏｎａｔｅ及びＡｒｇｏｎａｕｔ ＰＳ−ｔｒｉｓａｍｉｎｅを５当量ずつ）を加え、中身を５時間攪拌する。（混合をよくするために必要ならば追加のＤＭＦを加える。）反応混合物を濾過し、固体をＤＭＦで洗浄する。合わせた濾液から溶媒を除去し、生成物をクロマトグラフィーによって精製する。
ＨＡＴＵを使用するアミドの合成
カルボン酸と（以下で論じる）３６などの第二級アミンとの結合は、ＨＢＴＵの代わりにＨＡＴＵを使用することを除き、前の段落で述べたのと同様の手順を使用して実施する。
ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌを用いてＢＯＣ保護基を除去する一般手順
Ｂｏｃ保護された化合物を少なくとも５モル当量のジオキサン中４Ｎ ＨＣｌに溶解させる。混合物を２時間放置しておき、次いで溶媒を蒸発させる。残渣をメタノールに溶解させ、メタノールを蒸発させる。残渣をメタノールに溶解し直し、メタノールを再び蒸発させる。次いで、生成物を含むバイアルを（ＮａＯＨペレットと共に）高真空デシケーターに一晩入れておき、その塩酸塩の形の脱保護されたアミンを得る。アミン塩酸塩は、アミド結合反応で使用する前に任意選択で遊離塩基に変換してもよい。これは、酢酸エチルと大幅に過剰の飽和炭酸カリウム水溶液とにそれを分配し、有機抽出物をブラインで洗浄し、次いで溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させて実施する。次いで、溶媒を蒸発させて遊離塩基を単離する。
（実施例１）
スキーム４における化合物８の合成
Figure 2007509988
中間体２：ヒドロキシル化合物１（５３ミリモル）をジクロロメタン（３００ｍＬ）に懸濁させた２０℃の攪拌懸濁液に、塩化メタンスルホニル（１０３ミリモル）を加えた後、ジイソプロピルエチルアミン（２００ミリモル）を加える。反応混合物を室温で１時間攪拌する。次いで、溶液を１Ｎ硫酸水素カリウムで洗浄した後、水及び飽和塩化ナトリウムで洗浄する。有機相を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濃縮してメシラート２を得る。
中間体３：メシラート２（５３ミリモル）をトルエン（４００ｍＬ）に懸濁させた攪拌懸濁液に、ジイソプロピルエチルアミン（１０４ミリモル）を加える。反応混合物を１２０℃で１５時間加熱する。反応混合物を室温に冷却し、１Ｎ ＫＨ２ＰＯ４（４００ｍＬ）を加える。有機層を分離し、水層を酢酸エチルでの抽出にかける。有機層を合わせて１Ｎ ＫＨ２ＰＯ４、水、及び飽和塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濾過し、減圧下で濃縮する。フラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、オキサゾリジノン３が得られる。
中間体４：オキサゾリジノン３（４２ミリモル）をテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に溶かした攪拌溶液に、水素化ナトリウム（５０ミリモル）のテトラヒドロフラン（８０ｍＬ）懸濁液を加える。次いで、得られる懸濁液を二炭酸ジ−ｔ−ブチル（４８．９ミリモル）で処理する。反応混合物を室温で１時間攪拌し、メタノール（９０ｍＬ）を加えた後、水素化リチウム（２１４ミリモル）の水溶液（９０ｍＬ）を加える。反応混合物を室温で１時間攪拌する。１Ｎ ＫＨ２ＰＯ４水溶液（１００ｍＬ）及び酢酸エチル（２００ｍＬ）を加えた。有機相を１Ｎ ＫＨ２ＰＯ４、水、及び飽和塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濾過し、減圧下で濃縮する。フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製すると（４）が得られる。
中間体５：エポキシド４（６．７ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶かした攪拌溶液に、シアン化カリウム（１０．０ミリモル）及び水（２ｍＬ）を加える。反応混合物を室温で２０時間攪拌し、次いで１Ｎ ＫＨ２ＰＯ４（２０ｍＬ）で失活させる。混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）での抽出にかける。抽出物を合わせて飽和塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濾過し、減圧下で濃縮する。フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製すると、シアノヒドロキシ化合物５が得られる。
中間体６：Ｂｏｃ保護アミン５（１．２３ミリモル）をジオキサン（２ｍＬ）に溶かした攪拌溶液に、塩化水素（ジオキサン溶液、１２ミリモル）を加える。反応混合物を室温で４時間攪拌し、次いでエチルエーテル（５０ｍＬ）で希釈する。得られる沈殿を濾過によって収集して、アミン塩酸塩６を得る。
中間体７：酸１２（１．２３ミリモル）、ジイソプロピルエチルアミン（１．３ミリモル）、及びＨＢＴＵ（１．３５ミリモル）を塩化メチレン（８ｍＬ）に溶かした攪拌溶液に、６（１．３ミリモル）及びジイソプロピルエチルアミン（１．３ミリモル）の塩化メチレン（８ｍＬ）中混合物を加える。反応混合物を室温で１６時間攪拌し、減圧下で濃縮する。残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濾過し、減圧下で濃縮する、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製すると７が得られる。
中間体８：シアノ化合物７（０．７２ミリモル）及び酸化白金（５０ｍｇ）の酢酸（１０ｍＬ）中混合物を５０ｐｓｉの水素雰囲気中に２０時間置く。混合物を珪藻土で濾過し、メタノールで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮する。フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製すると８が得られる。
（実施例２）
スキーム４における化合物９の合成
Figure 2007509988
アミン８（０．０２８ミリモル）及びトリエチルアミン（１４μＬ）を０．５ｍＬのテトラヒドロフラン中に混ぜた混合物を、３．４μＬの塩化プロパンスルホニルで処理する。混合物を６．５時間攪拌し、次いで０℃に冷却する。追加の１４μＬのトリエチルアミン及び１μＬの塩化プロパンスルホニルを加える。混合物を２５℃に温め、さらに１６時間攪拌する。溶媒を蒸発させ、逆相ＨＰＬＣによって生成物を単離して９を得る。
（実施例３）
スキーム４における化合物１０の合成
Figure 2007509988
０．０２８ミリモルのアミン８を０．５ｍＬのテトラヒドロフランに溶かした溶液を、２．６μＬのイソシアン酸プロピルを１００μＬのテトラヒドロフランに溶かした溶液で処理する。２４時間攪拌した後、０．７μＬのイソシアン酸プロピルを２５μＬのテトラヒドロフランに溶かした溶液を加える。混合物をさらに２時間攪拌し、次いで窒素流中で溶媒を蒸発させる。逆相ＨＰＬＣによって精製すると１０が得られる。
（実施例４）
スキーム４における化合物１１の合成
Figure 2007509988
０．０２８ミリモルの第一級アミン８を０．５ｍＬのテトラヒドロフランに溶かした溶液を、５．７μＬの無水酪酸で処理する。２３時間後、６０ｍｇのトリスアミン樹脂（Ａｒｇｏｎａｕｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を加え、混合物をさらに６時間攪拌する。混合物を濾過し、溶媒を蒸発させて化合物１１を得る。
（実施例５）
スキーム５における化合物３８の合成
Figure 2007509988
ＨＢＴＵ条件下でアミン８を３−（１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−ピペリジン−４−イル）プロパン酸でアシル化してアミド３５を得る。ジオキサン中ＨＣｌを用いてＢＯＣ基を切断して、アミン塩酸塩３６を得る。この塩酸塩をＮ−Ｂｏｃ−６−アミノヘキサン酸でアシル化して化合物３７を得る。ジオキサン中ＨＣｌを用いて今度は３７のＢｏｃ基を切断して、化合物３８を得る。
（実施例６）
スキーム６における化合物４０の合成
Figure 2007509988
０．０８４ミリモルの８を含む０．２５ｍＬのメタノールに、１２ｍｇのＮ−シアノブチルイミド酸メチル（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．第３６巻、２２５３〜２２６５ページ）を加える。１５時間後、溶媒を蒸発させ、残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製して４０を得る。
（実施例７）
スキーム６における化合物４１の合成
Figure 2007509988
０．０５ミリモルの８を含む０．２５ｍＬのイソプロパノールに、１０ｍｇの２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン及び１９μＬのジイソプロピルエチルアミンを加える。混合物を５０℃で２４時間攪拌し、次いで濾過する。逆相ＨＰＬＣによって生成物を単離する。
（実施例８）
スキーム７における化合物４８の合成
Figure 2007509988
ＮａＯＥｔ（１０ミリモル、３．３ｍＬのＥｔＯＨ中３Ｎ ＮａＯＥｔ）を含むＥｔＯＨ（２７ｍＬ）に、マロン酸ジエチル（１２ミリモル、１．８ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１５分間攪拌し、次いで（３ｇ、１０ミリモル）のＥｔＯＨ（１７ｍＬ）溶液を加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を濃縮して残渣にし、１０％のクエン酸を加えた。混合物をＥｔＯＡｃでの抽出に２回かけた。有機層を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３及びブラインで洗浄した。それをＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して残渣にし、１０〜３３％のヘキサン中酢酸エチルを溶離液とするカラムクロマトグラフィーによって精製して、４２（２．８ｇ、６．８ミリモル、収率６８％）を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ：４３６．２（Ｍ＋Ｎａ）。
Figure 2007509988
ＮａＯＥｔ（１０ミリモル、２．５６ｍＬのＥｔＯＨ中３Ｎ ＮａＯＥｔ）を含むＥｔＯＨ（１０ｍＬ）に、４２（２．８ｇ、６．７ミリモル）を含むＥｔＯＨ（３６ｍＬ）を５０℃で加えた。次いで、混合物にＣＨ３Ｉ（０．７８ｍＬ）を加えた。混合物を５０℃で４時間攪拌した。反応混合物を１Ｎ ＮａＨ２ＰＯ４で失活させ、濃縮してＥｔＯＨを除去した。次いで、それをＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとに分配した。有機層を合わせ、Ｈ２Ｏ及びブラインで洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して固体にした。この固体をＴＨＦ（７０ｍＬ）に溶解させ、ＬｉＯＨ（Ｈ２Ｏ中１Ｍ、３５ｍＬ）を加えた。得られる混合物を室温で１日攪拌した。それを１０％のクエン酸で失活させ、濃縮してＴＨＦを除去した。それをＥｔＯＡｃでの抽出にかけた。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して残渣にし、トルエン（５０ｍＬ）を加え、混合物を２日間還流させた。それを濃縮し、残渣を順相ＨＰＬＣによって精製して、２種の異性体を得た。所望の異性体４３（０．６ｇ、１．７ミリモル、２５％）を白色の個体として収集した。ＬＣ／ＭＳ：３７８．１（Ｍ＋Ｎａ）
Figure 2007509988
４３（０．４ｇ、１．１３ミリモル）を含むＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）に室温でＴＦＡ（１ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１時間攪拌した。次いで、それを濃縮して残渣にし、ＥｔＯＡｃに溶解させた。それを飽和ＮａＨＣＯ３及びＨ２Ｏで洗浄した。有機層を乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して、４４（２８０ｍｇ、１００％）を油として得た。ＬＣ／ＭＳ：２５６．１。
Figure 2007509988
４４（１．１ミリモル）を含むＤＭＦ（６ｍＬ）に酸１２（１．５ミリモル）を加えた後、ＨＯＢｔ（１．４６ミリモル）及びＴＥＡ（０．４ｍＬ）を加える。次いで、攪拌状態の混合物に、室温でＥＤＣ（１．４６ミリモル）を加える。混合物を室温で終夜攪拌する。それを１Ｎ ＮａＨ２ＰＯ４で失活させ、ＥｔＯＡｃでの抽出にかける。有機層を１Ｎ ＮａＨ２ＰＯ４、飽和ＮａＨＣＯ３、Ｈ２Ｏ、及びブラインで洗浄する。それをＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過する。濾液を濃縮して、４５を含む固体にする。
Figure 2007509988
粗製の４５（０．９ミリモル）を含むＤＭＥ（６ｍＬ）にＬｉＯＨ（１Ｎ、６ｍＬ）を加える。混合物を室温で３時間攪拌する。次いで、１０％のクエン酸を加え、それをＥｔＯＡｃでの抽出にかける。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過する。濾液を濃縮して残渣にし、直ちに使用する。すなわち、残渣をＤＭＦ（６ｍＬ）に溶解させ、次いでイミダゾール（０．７５ｇ）及びＴＢＤＭＳＣｌ（２．８６Ｍのトルエン溶液１．９３ｍＬ）を加える。混合物を室温で１日攪拌する。ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）を加え、混合物を室温で終夜攪拌する。混合物を濃縮して残渣にし、１０％のクエン酸とＥｔＯＡｃとに分配する。有機層をブラインで洗浄する。それをＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮する。濾液を濃縮して残渣にし、カラムクロマトグラフィーによって精製して４６を得る。
Figure 2007509988
４６（０．１９ミリモル）を含むｔ−ブタノール（５ｍＬ）にＴＥＡ（０．１９ミリモル）及びＤＭＡＰ（２ｍｇ）を加える。次いで、混合物にＤＰＰＡ（０．１９ミリモル）を加え、混合物を５時間かけて１００℃に加熱する。反応混合物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとに分配する。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過する。濾液を濃縮して残渣にし、これを分取ＴＬＣによって精製して４７を得る。
Figure 2007509988
４７（０．０５６ミリモル）を含むＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）にＨＣｌ（ジオキサン１ｍＬ中４Ｍ）を加える。混合物を室温で１時間攪拌する。次いで、混合物を濃縮し、残渣をＤＭＦ（３００μＬ）に溶解させる。この溶液に、吉草酸（０．０８４ミリモル）、ＨＯＳＴ（０．０８４ミリモル）、及びＴＥＡ（０．１７ミリモル）を加える。次いで、混合物にＥＤＣ（０．０８４ミリモル）を加え、混合物を室温で２時間攪拌する。反応混合物を１０％のクエン酸とＥｔＯＡｃとで抽出する。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３及びブラインで洗浄する。それをＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過する。濾液を濃縮して残渣にし、ＨＰＬＣによって精製して４８を得る。
以下の化合物は、本質的に、本明細書で示したスキーム、チャート、実施例、及び調製例に記載の手順に従って調製する。
Figure 2007509988
Figure 2007509988
Figure 2007509988
Figure 2007509988
Figure 2007509988
Figure 2007509988
Figure 2007509988
Figure 2007509988
本発明を、様々な詳細且つ好ましい実施形態及び技術に即して説明してきた。しかし、本発明の意図及び範囲から逸脱することなく、多くの変化及び変更を添えてよいことを理解されたい。

Claims (18)

  1. 次式Ｉ
    Figure 2007509988
    ［式中、
    Ｒ２は水素であり、或いは
    Ｒ２は、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）０〜１（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）０〜１（Ｃ２〜Ｃ６アルケニル）−、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）０〜１（Ｃ２〜Ｃ６アルキニル）−、又は（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）−であり、前記基はそれぞれ、１、２、又は３個のＲＺ基によって任意選択で置換されており、前記（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）０〜１（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）０〜１（Ｃ２〜Ｃ６アルケニル）−、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）０〜１（Ｃ２〜Ｃ６アルキニル）−、又は（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）−の各基内の１又は２個のメチレン基は、任意選択で−（Ｃ＝Ｏ）−と置き換えられており、
    ＲＺは、出現するごとに、それぞれ独立に、ハロゲン（一態様では、Ｆ又はＣｌ）、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルコキシ、又は−ＮＲ１００Ｒ１０１であり、
    Ｒ１００及びＲ１０１は、出現するごとに、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル、ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、又はＳＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
    Ｘ’は、−（Ｃ＝Ｏ）−又は−（ＳＯ２）−であり、
    Ｙは不在であり、又は−（ＣＨ２）ｎ−であり、ここで、ｎ＝１、２、又は３であり、−（ＣＨ２）ｎ−の最高で３個の水素は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（ＣＯＲ）Ｒ’、−ＣＯＮＲＲ’、又は−ＮＲＲ’から選択された１個、２個、又は３個の置換基と任意選択で置き換えられており、Ｒ及びＲ’は、それぞれ独立に、−Ｈ又はＣ１〜Ｃ１０アルキルであり、
    Ｒ１は、Ｈ、−（ＣＨ２）１〜２−Ｓ（Ｏ）０〜２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、又は
    ハロゲン、−ＯＨ、＝Ｏ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、−ＣＯＯＲ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−ＣＯＮＲＲ’、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ’−、−ＯＣ（＝Ｏ）−アミノ、−ＯＣ（＝Ｏ）−モノアルキルアミノ、及び−ＯＣ（＝Ｏ）−ジアルキルアミノからそれぞれ独立に選択された１、２、若しくは３個の基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキル、又は
    ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、及びモノ若しくはジアルキルアミノからそれぞれ独立に選択された１、２、若しくは３個の基によってそれぞれが任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル若しくはＣ２〜Ｃ６アルキニル、又は
    シクロアルキルが、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｏ−フェニル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、若しくは−ＮＲＲ’によって任意選択で置換されていてよい−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、又は
    アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−アリール、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ヘテロアリール、若しくは−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ヘテロシクリルにおいて、それぞれの環部分が、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＮＲＲ’、−ＣＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ）ＣＯＲ’若しくは−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ’、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＳＯ２−アミノ、−ＳＯ２−モノ若しくはジアルキルアミノ、−Ｃ（＝Ｏ）−アミノ、−Ｃ（＝Ｏ）−モノ若しくはジアルキルアミノ、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、又は
    独立に選択された１、２、若しくは３個のハロゲンによって任意選択で置換されている−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、又は
    ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びモノ若しくはジアルキルアミノからそれぞれ独立に選択された１、２、若しくは３個の基によって任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ７シクロアルキル、又は
    ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、モノ若しくはジアルキルアミノ、及び−Ｃ１〜Ｃ３アルキルからそれぞれ独立に選択された１、２、若しくは３個の基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキル、又は
    ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びモノ若しくはジアルキルアミノからそれぞれ独立に選択された１、２、若しくは３個の基によってそれぞれが任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ１０アルケニル若しくはＣ２〜Ｃ１０アルキニル
    のうちの１、２、３、又は４個によって任意選択で置換されているものであり、
    Ｒ及びＲ’は、それぞれ独立に、−Ｈ又はＣ１〜Ｃ１０アルキルであり、
    Ｒ３及びＲ３’は、出現するごとに、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＯ２−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又は
    ｎが０、１、若しくは２であり、フェニルが、Ｃ１〜Ｃ６アルキルによって任意選択で置換されている−ＣＯ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−フェニルであり、
    Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立に、Ｈ又はＣ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、及び−ＮＲＲ’からそれぞれ独立に選択された１個、２個、若しくは３個の置換基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
    Ｘは、不在であり、又は
    Figure 2007509988
    であり、
    Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又は−ＣＯ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−フェニルであり、ｎは、０、１、又は２であり、フェニルは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルによって任意選択で置換されており、各Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＮＲ１０２Ｒ’１０２からそれぞれ独立に選択された１個、２個、又は３個の置換基によって任意選択でそれぞれ独立に置換されており、
    Ｚは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＮ、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又はＮＯ２であり、
    Ｒ１０２及びＲ’１０２は、それぞれ独立に、水素、又は
    それぞれ独立にハロゲン若しくはアリールである１、２、若しくは３個の基によって任意選択で置換され、アリールが１若しくは２個のＲ１２５基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキルであり、
    Ｒ１２５は、出現するごとに、それぞれ独立に、ハロゲン、アミノ、モノ若しくはジアルキルアミノ、−ＯＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＳＯ２−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、若しくは−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、又は
    Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、及びモノ及びジアルキルアミノからそれぞれ独立に選択された１、２、若しくは３個の基によってそれぞれが任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、若しくはＣ２〜Ｃ６アルキニル、又は
    ハロゲンのうちの１個、２個、若しくは３個によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルコキシであり、
    Ｒ６は、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−アリール、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロアリール、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロシクリル、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−アリール−ヘテロアリール、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−アリール−ヘテロシクリル、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−アリール−アリール、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロアリール−アリール、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロアリール−ヘテロシクリル、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロアリール−ヘテロアリール、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロシクリル−ヘテロアリール、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロシクリル−ヘテロシクリル、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロシクリル−アリール、−［Ｃ（Ｒ２５５）（Ｒ２６０）］１〜３−ＣＯ−Ｎ−（Ｒ２５５）２、−ＣＨ（アリール）２、−ＣＨ（ヘテロアリール）２、−ＣＨ（ヘテロシクリル）２、−ＣＨ（アリール）（ヘテロアリール）、−（ＣＨ２）０〜１−ＣＨ（（ＣＨ２）０〜６−ＯＨ）−（ＣＨ２）０〜１−アリール、−（ＣＨ２）０〜１−ＣＨ（（ＣＨ２）０〜６−ＯＨ）−（ＣＨ２）０〜１−ヘテロアリール、−ＣＨ（−アリール若しくは−ヘテロアリール）−ＣＯ−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＨ（−ＣＨ２−ＯＨ）−ＣＨ（ＯＨ）−フェニル−ＮＯ２、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−ＯＨ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルケニル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−アリール、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−シクロアルキル、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３）２、−（ＣＨ２）０〜６−Ｃ（＝ＮＲ２３５）（ＮＲ２３５Ｒ２４０）、−（Ｃ２〜Ｃ６アルケニル）−ヘテロアリール、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）１〜４−Ｎ（Ｒ２３５）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）−アリール、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）１〜４−Ｎ（Ｒ２３５）−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）−アリール、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）１〜４−Ｎ（Ｒ２３５）−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）−ヘテロアリール、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）１〜４−Ｃ（＝Ｏ）−アリール、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）１〜４−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロアリール、又は
    Ｒ２０５、シクロペンテニル、−ＯＣ＝ＯＮＲ２３５Ｒ２４０、−Ｓ（＝Ｏ）０〜２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＳＨ、−ＮＲ２３５Ｃ＝ＯＮＲ２３５Ｒ２４０、−Ｃ＝ＯＮＲ２３５Ｒ２４０、−ＮＲ２３５−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ２０５、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２３５Ｒ２４０、−ＮＲ２３５Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、及び＝Ｏからなる群からそれぞれ独立に選択された１、２、若しくは３個の基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキル、又は
    シクロアルキルが、Ｒ２０５、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＯ−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、及び−ＣＯ−Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）からなる群からそれぞれ独立に選択された１、２、若しくは３個の基によって任意選択で置換されている−（ＣＨ２）０〜３−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、又は
    アリール、ヘテロアリール、若しくはヘテロシクリルに縮合したシクロペンチル、シクロヘキシル、若しくはシクロヘプチル環であって、シクロペンチル、シクロヘキシル、若しくはシクロヘプチルの１個、２個、若しくは３個の炭素原子が、ＮＨ、ＮＲ２１５、Ｏ、及びＳ（＝Ｏ）０〜２からそれぞれ独立に選択されたヘテロ原子と任意選択で置き換えられており、シクロペンチル、シクロヘキシル、若しくはシクロヘプチルの各基は、それぞれ独立にＲ２０５、＝Ｏ、−ＣＯ−ＮＲ２３５Ｒ２４０、若しくは−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）である１個若しくは２個の基によって任意選択で置換されているもの、又は
    独立に選択された１、２、若しくは３個のＲ２０５基によってそれぞれが任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ１０アルケニル若しくはＣ２〜Ｃ１０アルキニルであり、
    各アリール及びヘテロアリールは、１、２、又は３個のＲ２００によって任意選択で置換されており、各ヘテロシクリルは、独立に選択された１、２、３、又は４個のＲ２１０によって任意選択で置換されており、各シクロアルキルは、１又は２個のＲ２０５基によって任意選択で置換されており、
    Ｒ２００は、出現するごとに、−ＯＨ、−ＮＯ２、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、Ｃ≡Ｎ、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−ＮＲ２２０Ｒ２２５、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−（Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル）、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−（Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル）、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−アリール、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−Ｏ−Ｒ２１５、−（ＣＨ２）０〜４−ＳＯ２−ＮＲ２２０Ｒ２２５、−（ＣＨ２）０〜４−ＳＯ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、−（ＣＨ２）０〜４−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）、−（ＣＨ２）０〜４−ＳＯ２−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（Ｈ若しくはＲ２１５）−ＣＯ−Ｏ−Ｒ２１５、−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（Ｈ若しくはＲ２１５）−ＣＯ−Ｎ（Ｒ２１５）２、−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ−ＣＳ−Ｎ（Ｒ２１５）２、−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（−Ｈ若しくはＲ２１５）−ＣＯ−Ｒ２２０、−（ＣＨ２）０〜４−ＮＲ２２０Ｒ２２５、−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−Ｐ（Ｏ）−（ＯＲ２４０）２、−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（Ｒ２１５）２、−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−ＣＳ−Ｎ（Ｒ２１５）２、−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−（Ｒ２１５）、−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−（Ｒ２１５）−ＣＯＯＨ、１、２、３、若しくは５個の−Ｆによって任意選択で置換されている−（ＣＨ２）０〜４−Ｓ−（Ｒ２１５）、−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（Ｈ若しくはＲ２１５）−ＳＯ２−Ｒ２２０、−（ＣＨ２）０〜４−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、
    独立に選択された１、２、若しくは３個のＲ２０５基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキル、
    独立に選択された１若しくは２個のＲ２０５基によってそれぞれが任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ１０アルケニル及びＣ２〜Ｃ１０アルキニルからそれぞれ独立に選択され、
    アリール及びヘテロアリール基は、出現するごとに、それぞれ独立にＲ２０５、Ｒ２１０、又は
    それぞれ独立にＲ２０５若しくはＲ２１０である１、２、若しくは３個の基で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル
    である１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されており、
    ヘテロシクリル基は、出現するごとに、それぞれ独立にＲ２１０である１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されており、
    Ｒ２０５は、出現するごとに、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−Ｏ−フェニル、−ＳＨ、−Ｓ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、又はＮ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）からそれぞれ独立に選択され、
    Ｒ２１０は、出現するごとに、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、−ＮＲ２２０Ｒ２２５、ＯＨ、Ｃ≡Ｎ、−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２−ＮＲ２３５Ｒ２４０、−ＣＯ−ＮＲ２３５Ｒ２４０、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−ＮＲ２３５−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ２０５、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−ＮＲ２３５Ｒ２４０、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−イミダゾリル、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、＝Ｏ、又は
    １、２、若しくは３個のＲ２０５基によってそれぞれが任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、若しくはＣ３〜Ｃ７シクロアルキルからそれぞれ独立に選択され、
    Ｒ２１５は、出現するごとに、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−（ＣＨ２）０〜２−（アリール）、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、及び−（ＣＨ２）０〜２−（ヘテロアリール）、−（ＣＨ２）０〜２−（ヘテロシクリル）からそれぞれ独立に選択され、
    アリール基は、出現するごとに、それぞれ独立にＲ２０５又はＲ２１０である１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されており、
    ヘテロシクリル及びヘテロアリール基は、出現するごとに、独立に選択された１、２、又は３個のＲ２１０によって任意選択で置換されており、
    Ｒ２２０及びＲ２２５は、出現するごとに、
    −Ｈ、−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、１個の二重結合及び１個の三重結合を有する−Ｃ１〜Ｃ６アルキル鎖、−アリール、−ヘテロアリール、及び−ヘテロシクリル、及び−ＯＨ、−ＮＨ２、若しくはハロゲンによって任意選択で置換されている−Ｃ１〜Ｃ１０アルキルからそれぞれ独立に選択され、
    アリール、ヘテロシクリル、及びヘテロアリール基は、出現するごとに、独立に選択された１、２、又は３個のＲ２７０基によって任意選択で置換されており、
    Ｒ２３５及びＲ２４０は、出現するごとに、それぞれ独立に、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
    Ｒ２４５及びＲ２５０は、出現するごとに、−Ｈ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＲ２３５−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ２０５、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアリール、Ｃ１〜Ｃ４アルキルヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、−（ＣＨ２）０〜４−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、及びフェニルからそれぞれ独立に選択され、或いは
    Ｒ２４５及びＲ２５０は、これらの結合相手である炭素と一緒になって、３、４、５、６、又は７個の炭素原子からなる炭素環を形成しており、１個の炭素原子が、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、及び−ＮＲ２２０−から選択されたヘテロ原子に任意選択で置き換えられており、
    Ｒ２５５及びＲ２６０は、出現するごとに、
    −Ｈ、−（ＣＨ２）１〜２−Ｓ（Ｏ）０〜２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−アリール、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−ヘテロアリール、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−ヘテロシクリル、−アリール、−ヘテロアリール、−ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）１〜４−Ｒ２６５−（ＣＨ２）０〜４−アリール、−（ＣＨ２）１〜４−Ｒ２６５−（ＣＨ２）０〜４−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）１〜４−Ｒ２６５−（ＣＨ２）０〜４−ヘテロシクリル、及び
    Ｒ２０５、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＯ−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＯ−Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）からそれぞれ独立に選択された１、２、若しくは３個の基によってそれぞれが任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、及び−（ＣＨ２）０〜４−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルからそれぞれ独立に選択され、
    各アリール又はフェニルは、それぞれ独立にＲ２０５、Ｒ２１０、又は
    それぞれ独立にＲ２０５若しくはＲ２１０である１、２、若しくは３個の基によって置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル
    である１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されており、
    各ヘテロシクリルは、１、２、３、又は４個のＲ２１０によって任意選択で置換されており、
    Ｒ２６５は、出現するごとに、それぞれ独立に、−Ｏ−、−Ｓ−、又は−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−であり、
    Ｒ２７０は、出現するごとに、それぞれ独立に、Ｒ２０５、ハロゲンＣ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ＮＲ２３５Ｒ２４０、−ＯＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）、−ＳＯ２−ＮＲ２３５Ｒ２４０、−ＣＯ−ＮＲ２３５Ｒ２４０、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、＝Ｏ、又は
    １、２、若しくは３個のＲ２０５基によってそれぞれが任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、若しくは−（ＣＨ２）０〜４−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルである］の化合物又は薬剤として許容されるその塩。
  2. Ｘが次式
    Figure 2007509988
    である、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ１及びＹが一緒になって、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−アリール、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ヘテロアリール、又は−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ヘテロシクリルを形成しており、それぞれの環部分が、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＮＯ２、−ＮＲＲ’、−ＣＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ）ＣＯＲ’若しくは−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ’、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＳＯ２−アミノ、−ＳＯ２−モノ若しくはジアルキルアミノ、−Ｃ（＝Ｏ）−アミノ、−Ｃ（＝Ｏ）−モノ若しくはジアルキルアミノ、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、又は
    ハロゲンからそれぞれ独立に選択された１、２、若しくは３個の基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルコキシ、又は
    ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びモノ若しくはジアルキルアミノからそれぞれ独立に選択された１、２、若しくは３個の基によって任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ７シクロアルキル、又は
    ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、モノ若しくはジアルキルアミノ、及び−Ｃ１〜Ｃ３アルキルからそれぞれ独立に選択された１、２、若しくは３個の基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキル、又は
    ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びモノ若しくはジアルキルアミノからそれぞれ独立に選択された１、２、若しくは３個の基によってそれぞれが任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ１０アルケニル若しくはＣ２〜Ｃ１０アルキニル
    からそれぞれ独立に選択された１、２、３、又は４個の基によって任意選択で置換されており、ヘテロシクリル基は、任意選択でさらにオキソによって置換されている、請求項１に記載の化合物。
  4. Ｒ１及びＹが一緒になって、−（ＣＨ２）ｎ−アリールを形成しており、ｎは、１、２、又は３、より好ましくは１であり、−（ＣＨ２）ｎ−の１、２、又は３個の水素は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、−Ｎ（ＣＯＲ）Ｒ’、及び−ＮＲＲ’からそれぞれ独立に選択された１個、２個、又は３個の基と交換されている、請求項１に記載の化合物。
  5. Ｘ’が−（Ｃ＝Ｏ）−であり、
    Ｒ２が、ハロゲン（一態様では、Ｆ又はＣｌ）、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルコキシ、又は−ＮＲ１００Ｒ１０１からそれぞれ独立に選択された１又は２個の基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項１に記載の化合物。
  6. Ｒ６が、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）１〜４−アリール、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）１〜４−ヘテロアリール、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）１〜４−ヘテロシクリル、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）−アリール、−（Ｃ２〜Ｃ６アルケニル）−ヘテロアリール、又は
    ハロゲン、−ＯＨ、−Ｏ−フェニル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、及び−ＮＲ２３５−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ２０５からなる群からそれぞれ独立に選択された１、２、若しくは３個の基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキル、又は
    シクロアルキルが、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＨ２、からなる群からそれぞれ独立に選択されたｌ、２、若しくは３個の基によって任意選択で置換されている−（ＣＨ２）１〜３−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、又は
    独立に選択された１、２、若しくは３個のＲ２０５基によってそれぞれが任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ１０アルケニル若しくはＣ２〜Ｃ１０アルキニルであり、
    各アリール及びヘテロアリールは、ＯＨ、−ＮＯ２、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、Ｃ≡Ｎ、又はＣ１〜Ｃ６アルコキシのうちの１、２、又は３個によって任意選択で置換されており、各ヘテロシクリルは、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−ＮＲ２３５−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ２０５、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−ＯＨ、及び−ＣＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）からそれぞれ独立に選択された１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されており、
    Ｒ２４５及びＲ２５０は、出現するごとに、−Ｈ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、及びＣ１〜Ｃ４ハロアルコキシからそれぞれ独立に選択されている、請求項１に記載の化合物。
  7. Ｎ−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−（アセチルアミノ）−５−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−１−メチルペンチル］−４−メチルペンタンアミド；
    Ｎ−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−（アセチルアミノ）−５−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−エチル−３−ヒドロキシペンチル）−４−メチルペンタンアミド；
    Ｎ−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−（アセチルアミノ）−５−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−１−プロピルペンチル）−４−メチルペンタンアミド；
    ２−（アセチルアミノ）−１，２，４，５−テトラデオキシ−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−５−［（４−メチルペンタノイル）アミノ］−Ｌ−トレオ−ヘキシトール；
    ２−（アセチルアミノ）−１，２，４，５，６−ペンタデオキシ−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−５−［（４−メチルペンタノイル）アミノ］−Ｌ−トレオ−ヘプチトール；
    Ｎ−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−（アセチルアミノ）−５−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−１−メチルペンチル］−４−フェニルブタンアミド；
    Ｎ−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−（アセチルアミノ）−５−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−エチル−３−ヒドロキシペンチル］−４−フェニルブタンアミド；
    Ｎ−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−（アセチルアミノ）−５−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−１−プロピルペンチル］−４−フェニルブタンアミド；
    ２−（アセチルアミノ）−１，２，４，５−テトラデオキシ−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−５−［（４−フェニルブタノイル）アミノ］−Ｌ−トレオ−ヘキシトール；
    ２−（アセチルアミノ）−１，２，４，５，６−ペンタデオキシ−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−５−［（４−フェニルブタノイル）アミノ］−Ｌ−トレオ−ヘプチトール；
    Ｎ−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−（アセチルアミノ）−５−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−１−メチルペンチル］−２−（ベンジルオキシ）アセトアミド；
    Ｎ−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−（アセチルアミノ）−５−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−エチル−３−ヒドロキシペンチル］−２−（ベンジルオキシ）アセトアミド；
    Ｎ−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−（アセチルアミノ）−５−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−１−プロピルペンチル］−２−（ベンジルオキシ）アセトアミド；
    ２−（アセチルアミノ）−５−｛［（ベンジルオキシ）アセチル］アミノ｝−１，２，４，５−テトラデオキシ−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−Ｌ−トレオ−ヘキシトール；
    ２−（アセチルアミノ）−５−｛［（ベンジルオキシ）アセチル］アミノ｝−１，２，４，５，６−ペンタデオキシ−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−Ｌ−トレオ−ヘプチトール；
    Ｎ−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−（アセチルアミノ）−５−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−１−メチルペンチル］−３−シクロペンチルプロパンアミド；
    Ｎ−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−（アセチルアミノ）−５−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−エチル−３−ヒドロキシペンチル］−３−シクロペンチルプロパンアミド；
    Ｎ−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−（アセチルアミノ）−５−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−１−プロピルペンチル］−３−シクロペンチルプロパンアミド；
    ２−（アセチルアミノ）−５−［（３−シクロペンチルプロパノイル）アミノ］−１，２，４，５−テトラデオキシ−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−Ｌ−トレオ−ヘキシトール；
    ２−（アセチルアミノ）−５−［（３−シクロペンチルプロパノイル）アミノ］−１，２，４，５，６−ペンタデオキシ−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−Ｌ−トレオヘプチトール；
    Ｎ−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−（アセチルアミノ）−５−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−１−メチルペンチル］−２−エトキシアセトアミド；
    Ｎ−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−（アセチルアミノ）−５−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−エチル−３−ヒドロキシペンチル］−２−エトキシアセトアミド；
    Ｎ−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−（アセチルアミノ）−５−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−１−プロピルペンチル］−２−エトキシアセトアミド；
    ２−（アセチルアミノ）−１，２，４，５−テトラデオキシ−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−５−［（エトキシアセチル）アミノ］−Ｌ−トレオ−ヘキシトール；
    ２−（アセチルアミノ）−１，２，４，５，６−ペンタデオキシ−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−５−［（エトキシアセチル）アミノ］−Ｌ−トレオ−ヘプチトール；
    Ｎ−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−（アセチルアミノ）−５−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−１−メチルペンチル］−２−プロポキシアセトアミド；
    Ｎ−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−（アセチルアミノ）−５−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−エチル−３−ヒドロキシペンチル］−２−プロポキシアセトアミド；
    Ｎ−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−（アセチルアミノ）−５−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−１−プロピルペンチル］−２−プロポキシアセトアミド；
    ２−（アセチルアミノ）−１，２，４，５−テトラデオキシ−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−５−［（プロポキシアセチル）アミノ］−Ｌ−トレオ−ヘキシトール；
    ２−（アセチルアミノ）−１，２，４，５，６−ペンタデオキシ−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−５−［（プロポキシアセチル）アミノ］−Ｌ−トレオ−ヘプチトール；
    （３Ｅ）−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−（アセチルアミノ）−５−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−１−メチルペンチル］ヘキス−３−エンアミド；
    （３Ｅ）−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−（アセチルアミノ）−５−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−エチル−３−ヒドロキシペンチル］ヘキス−３−エンアミド
    （３Ｅ）−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−（アセチルアミノ）−５−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−１−プロピルペンチル］ヘキス−３−エンアミド；
    ２−（アセチルアミノ）−１，２，４，５−テトラデオキシ−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−５−［（３Ｅ）−ヘキス−３−エノイルアミノ］−Ｌ−トレオ−ヘキシトール；
    ２−（アセチルアミノ）−１，２，４，５，６−ペンタデオキシ−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−５−［（３Ｅ）−ヘキス−３−エノイルアミノ］−Ｌ−トレオ−ヘプチトール；
    （３Ｅ）−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−（アセチルアミノ）−５−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−１−メチルペンチル］ペント−３−エンアミド；
    （３Ｅ）−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−（アセチルアミノ）−５−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−エチル−３−ヒドロキシペンチル］ペント−３−エンアミド；
    （３Ｅ）−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−（アセチルアミノ）−５−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−１−プロピルペンチル］ペント−３−エンアミド；
    ２−（アセチルアミノ）−１，２，４，５−テトラデオキシ−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−５−［（３Ｅ）−ペント−３−エノイルアミノ］−Ｌ−トレオ−ヘキシトール；
    ２−（アセチルアミノ）−１，２，４，５，６−ペンタデオキシ−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−５−［（３Ｅ）−ペント−３−エノイルアミノ］−Ｌ−トレオ−ヘプチトール；
    （２Ｅ）−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−（アセチルアミノ）−５−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−１−メチルペンチル］ヘキス−２−エンアミド；
    （２Ｅ）−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−（アセチルアミノ）−５−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−エチル−３−ヒドロキシペンチル］ヘキス−２−エンアミド；
    （２Ｅ）−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−（アセチルアミノ）−５−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−１−プロピルペンチル］ヘキス−２−エンアミド；
    ２−（アセチルアミノ）−１，２，４，５−テトラデオキシ−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−５−［（２Ｅ）−ヘキス−２−エノイルアミノ］−Ｌ−トレオ−ヘキシトール；
    ２−（アセチルアミノ）−１，２，４，５，６−ペンタデオキシ−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−５−［（２Ｅ）−ヘキス−２−エノイルアミノ］−Ｌ−トレオ−ヘプチトール；
    （２Ｅ）−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−（アセチルアミノ）−５−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−１−メチルペンチル］ペント−２−エンアミド；
    （２Ｅ）−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−（アセチルアミノ）−５−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−エチル−３−ヒドロキシペンチル］ペント−２−エンアミド；
    （２Ｅ）−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−（アセチルアミノ）−５−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−１−プロピルペンチル］ペント−２−エンアミド；
    ２−（アセチルアミノ）−１，２，４，５−テトラデオキシ−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−５−［（２Ｅ）−ペント−２−エノイルアミノ］−Ｌ−トレオ−ヘキシトール；
    ２−（アセチルアミノ）−１，２，４，５，６−ペンタデオキシ−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−５−［（２Ｅ）−ペント−２−エノイルアミノ］−Ｌ−トレオ−ヘプチトール；
    Ｎ−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−（アセチルアミノ）−５−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−１−メチルペンチル］ペンタンアミド；
    Ｎ−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−（アセチルアミノ）−５−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−エチル−３−ヒドロキシペンチル］ペンタンアミド；
    Ｎ−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−（アセチルアミノ）−５−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−１−プロピルペンチル］ペンタンアミド；
    ２−（アセチルアミノ）−１，２，４，５−テトラデオキシ−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−５−（ペンタノイルアミノ）−Ｌ−トレオ−ヘキシトール；
    ２−（アセチルアミノ）−１，２，４，５，６−ペンタデオキシ−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−５−（ペンタノイルアミノ）−Ｌ−トレオ−ヘプチトール；
    Ｎ−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−（アセチルアミノ）−５−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−１−メチルペンチル］ヘキサンアミド；
    Ｎ−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−（アセチルアミノ）−５−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−エチル−３−ヒドロキシペンチル］ヘキサンアミド；
    Ｎ−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−（アセチルアミノ）−５−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−１−プロピルペンチル］ヘキサンアミド；
    ２−（アセチルアミノ）−１，２，４，５−テトラデオキシ−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−５−（ヘキサノイルアミノ）−Ｌ−トレオ−ヘキシトール；及び
    ２−（アセチルアミノ）−１，２，４，５，６−ペンタデオキシ−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−５−（ヘキサノイルアミノ）−Ｌ−トレオ−ヘプチトール
    からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
  8. 請求項１に記載の化合物と薬剤として許容される担体とを含む薬剤組成物。
  9. アルツハイマー病、軽度認知障害、ダウン症候群、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血、脳アミロイド血管障害、他の変性痴呆、血管性変性混合型痴呆、パーキンソン病に随伴する痴呆、進行性核上麻痺に随伴する痴呆、大脳皮質基底核変性症に随伴する痴呆、びまん性レビー小体型アルツハイマー病の治療又は予防のための方法であって、その必要のある患者に請求項１に記載の化合物又は塩を治療有効量投与することを含む方法。
  10. 前記患者がヒトである、請求項９に記載の治療方法。
  11. 前記疾患が痴呆である、請求項９に記載の治療方法。
  12. 請求項１に記載の化合物の製造方法。
  13. 次式２３
    Figure 2007509988
    ［式中、Ｒ１及びＲ２は、請求項１で定義したとおりである］の中間体。
  14. 次式１９
    Figure 2007509988
    ［式中、Ｒ１は、請求項１で定義したとおりである］の中間体。
  15. 次式２０
    Figure 2007509988
    ［式中、Ｒ１は、請求項１で定義したとおりである］の中間体。
  16. 次式２１
    Figure 2007509988
    ［式中、Ｒ１は、請求項１で定義したとおりである］の中間体。
  17. 請求項１に記載の化合物又は塩の、医薬の製造への使用。
  18. アルツハイマー病、軽度認知障害、ダウン症候群、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血、脳アミロイド血管障害、他の変性痴呆、血管性変性混合型痴呆、パーキンソン病に随伴する痴呆、進行性核上麻痺に随伴する痴呆、大脳皮質基底核変性症に随伴する痴呆、又はびまん性レビー小体型アルツハイマー病の治療又は予防で使用する医薬の製造に向けた、請求項１に記載の化合物又は塩の使用。
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Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7763609B2 (en) 2003-12-15 2010-07-27 Schering Corporation Heterocyclic aspartyl protease inhibitors

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003029169A2 (en) * 2001-10-04 2003-04-10 Elan Pharmaceuticals, Inc. Hydroxypropylamines
JP2003520266A (ja) * 2000-01-24 2003-07-02 メルク シャープ エンド ドーム リミテッド γ−セクレターゼ阻害薬
US6613764B1 (en) * 1999-01-06 2003-09-02 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Aspartic protease inhibitors
JP2005504022A (ja) * 2001-07-10 2005-02-10 イーラン ファーマスーティカルズ、インコーポレイテッド アルツハイマー病治療のためのジアミンジオール
JP2005514373A (ja) * 2001-11-30 2005-05-19 スミスクライン　ビーチャム　パブリック　リミテッド　カンパニー ベンズアミド誘導体、その製造方法およびその医薬的使用
JP2005520791A (ja) * 2001-11-08 2005-07-14 イーラン ファーマスーティカルズ、インコーポレイテッド Ｎ，ｎ’−置換−１，３−ジアミノ−２−ヒドロキシプロパン誘導体
JP2005534614A (ja) * 2002-01-04 2005-11-17 イーラン ファーマスーティカルズ、インコーポレイテッド アルツハイマー病治療のための置換アミノカルボキサミド

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004058686A1 (en) * 2002-04-30 2004-07-15 Elan Pharmaceuticals, Inc. Hydroxypropyl amides for the treatment of alzheimer’s disease

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6613764B1 (en) * 1999-01-06 2003-09-02 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Aspartic protease inhibitors
JP2003520266A (ja) * 2000-01-24 2003-07-02 メルク シャープ エンド ドーム リミテッド γ−セクレターゼ阻害薬
JP2005504022A (ja) * 2001-07-10 2005-02-10 イーラン ファーマスーティカルズ、インコーポレイテッド アルツハイマー病治療のためのジアミンジオール
WO2003029169A2 (en) * 2001-10-04 2003-04-10 Elan Pharmaceuticals, Inc. Hydroxypropylamines
JP2005520791A (ja) * 2001-11-08 2005-07-14 イーラン ファーマスーティカルズ、インコーポレイテッド Ｎ，ｎ’−置換−１，３−ジアミノ−２−ヒドロキシプロパン誘導体
JP2005514373A (ja) * 2001-11-30 2005-05-19 スミスクライン　ビーチャム　パブリック　リミテッド　カンパニー ベンズアミド誘導体、その製造方法およびその医薬的使用
JP2005534614A (ja) * 2002-01-04 2005-11-17 イーラン ファーマスーティカルズ、インコーポレイテッド アルツハイマー病治療のための置換アミノカルボキサミド

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