JP2004532894A - アルツハイマー病を治療するためのアミンジオール - Google Patents
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Abstract
本発明は、アルツハイマー病及び他の類似疾患を治療するのに有用な式の化合物に関する。このような化合物として、哺乳動物のアルツハイマー病及びＡβペプチドの沈着を特徴とする他の疾患を治療するのに有用なβ−セクレターゼ酵素阻害剤が挙げられる。本発明の化合物は、Ａβペプチドの生成を低減する薬剤組成物及び治療方法において有用である。
Description
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２００１年６月１３日に出願の米国特許仮出願第６０／２９７，８２７号及び２００１年１１月１９日に出願の米国特許仮出願第６０／３３３，０８４号に基づく優先権を主張するものである。
【０００２】
本発明は、アミンジオール類、並びにアルツハイマー病及び関連疾患の治療に有用な化合物に関する。より詳細には、本発明は、アミロイド前駆体タンパク質を切断して、アルツハイマー患者の脳で見られるアミロイド斑の主成分たるアミロイドβペプチド（Ａβ）を産生する酵素、β−セクレターゼを阻害可能な化合物に関する。
【背景技術】
【０００３】
アルツハイマー病（ＡＤ）は、主に老化と関連した、進行性の脳の変性疾患である。ＡＤの臨床上の症状は、記憶、認知能力、理性、判断力、及び見当識の喪失を特徴とする。疾患が進行するにつれて、複合的認知機能の包括的な機能障害を生じる程、運動、感覚、及び言語能力も影響を受ける。このような認知能力の喪失は徐々に生じるが、通常、重度の機能障害を生じるに至り、最終的には４〜１２年で死に至る。
【０００４】
アルツハイマー病は、脳の主な２つの病理学的所見、すなわち神経原線維錯綜と、大部分がＡβとして知られているペプチド断片凝集体からなるβアミロイド（もしくは神経突起）斑とを特徴とする。ＡＤの個体は、特徴的な、脳でのβアミロイド沈着（βアミロイド斑）及び脳血管でのβアミロイド沈着（βアミロイド血管障害）と、神経原線維錯綜とを示す。神経原線維錯綜は、アルツハイマー病だけでなく、他の痴呆誘発疾患でも起こる。解剖すると、通常記憶及び認知にとって重要なヒトの脳領域にこのような病変が多数見出される。
【０００５】
このような病変は、臨床上ＡＤでない高齢なヒトの大多数の脳内で、より少数であるが、より限定された解剖学的分布において見出される。アミロイド形成斑及び血管のアミロイド血管障害は、トリソミー２１（ダウン症候群）、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、及び他の神経形成障害に罹患した個体の脳の特徴でもある。βアミロイドは、ＡＤの定義をなす一つの特徴であり、現在、疾患発症の原因となる前駆体又は因子と考えられている。認知活動を担う脳領域でのＡβの沈着は、ＡＤ発症の主要な要因である。βアミロイド斑は、大部分がアミロイドβペプチド（Ａβ、βＡ４と示されることもある）からなる。βペプチドは、アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）がタンパク質分解されることによって誘導され、３９〜４２個のアミノ酸からなる。ＡＰＰのプロセシングには、セクレターゼと呼ばれる数種のプロテアーゼが関与している。
【０００６】
ＡＰＰのＡβペプチドＮ末端でのβ−セクレターゼによる切断、及びそのＣ末端での１種又は複数のγセクレターゼによる切断がβアミロイド形成経路、すなわちＡβが形成される経路をなす。αセクレターゼによるＡＰＰの切断によって、α−ｓＡＰＰ、すなわちＡＰＰの分泌型が生成するが、これはβアミロイド斑の形成をもたらさない。この交代性の経路が、Ａβペプチドの形成を妨げる。ＡＰＰのタンパク分解性プロセシング断片についての記述は、たとえば、米国特許第５，４４１，８７０号、同第５，７２１，１３０号、及び同第５，９４２，４００号に出ている。
【０００７】
アスパルチルプロテアーゼは、β−セクレターゼ切断部位でのＡＰＰのプロセシングを担う酵素として同定されている。β−セクレターゼ酵素は、ＢＡＣＥ、Ａｓｐ、及びＭｅｍａｐｓｉｎを含むさまざまな名称を用いて開示されている。たとえば、Ｓｉｎｈａ等のＮａｔｕｒｅ第４０２巻：５３７〜５５４（ｐ５０１）、１９９９年、及び公告されたＰＣＴ出願ＷＯ００／１７３６９を参照されたい。
【０００８】
幾つかの系による証拠は、進行性の大脳βアミロイド・ペプチド（Ａβ）沈着が、ＡＤの発生において根本的な役割を担い、沈着の数年又は数十年後に認知に関する症状を発生させることが示唆する。たとえば、ＳｅｌｋｏｅのＮｅｕｒｏｎ第６巻：４８７ページ、１９９１年を参照されたい。正常な個体及びＡＤ患者のどちらにおいても、培養液中で成長させた神経細胞からＡβが遊離すること、及び脳脊髄液（ＣＳＦ）中にＡβが存在することが実証されている。たとえば、Ｓｅｕｂｅｒｔ等のＮａｔｕｒｅ第３５９巻：３２５〜３２７ページ、１９９２年を参照されたい。
【０００９】
Ａβペプチドは、β−セクレターゼによるＡＰＰプロセシングの結果として蓄積されるので、ＡＤ治療ではこの酵素の活性を阻害することが望ましいと提言されている。β−セクレターゼ切断部位におけるＡＰＰのｉｎ ｖｉｖｏでのプロセシングは、Ａβ生成の律速段階なので、ＡＤ治療のための治療ターゲットになると考えられている。たとえば、Ｓａｂｂａｇｈ，Ｍ．等のＡｌｚ．Ｄｉｓ．Ｒｅｖ．第３巻、１〜１９ページ１９９７年を参照されたい。
【００１０】
ＢＡＣＥ１ノックアウト・マウスは、Ａβを産生せず、正常な表現型を示した。ＡＰＰを過剰発現するトランスジェニック・マウスと交雑させたると、その子孫では、脳抽出物中のＡβ量が対照動物に比べて減少する（Ｌｕｏ等のＮａｔｕｒｅ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ第４巻：２３１〜２３２ページ、２００１年）。この証拠も、脳においてβ−セクレターゼ活性を阻害し、Ａβを減少させることがＡＤ及び他のβアミロイド障害を治療する治療方法になるという提言を支持する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
現在では、アルツハイマー病の進行を阻止し、予防し、又は後退させる有効な治療はない。したがって、まず第１に、アルツハイマー病の進行を遅らせ、かつ／又はこれを予防できる薬剤が早急に求められている。
【００１２】
β−セクレターゼが媒介するＡＰＰの切断を阻害し、Ａβ産生の有効な阻害剤であり、および／又はアミロイドβの沈着又はその斑を減少させるのに有効な、β−セクレターゼの効果的な阻害剤となる化合物が、ＡＤのような、アミロイドβの沈着又はアミロイドβ斑を特徴とする疾患の治療及び予防に求められている。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明は、以下に示す式（Ｉ）の化合物、この化合物を含む薬剤組成物、及びアルツハイマー病の治療にこの化合物もしくは組成物を使用する方法を包含する。より詳細には、アミロイド前駆体タンパク質を切断して、アルツハイマー病罹患者の脳で見られるアミロイド斑の主成分たるＡβペプチドを産生する酵素、β−セクレターゼを阻害することのできる化合物を包含する。
【００１４】
一の態様において、本発明は、次式Ｉの化合物及び薬剤として許容可能なその塩を提供する。
【００１５】
【化１】
［式中、Ｒ１は、ハロゲン、−ＯＨ、＝Ｏ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ’−、−ＯＣ（＝Ｏ）−アミノ、及び−ＯＣ（＝Ｏ）−モノもしくはジアルキルアミノからそれぞれ独立に選択された１、２、もしくは３個の基によって任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキルであり、あるいは
ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、及びモノもしくはジアルキルアミノからそれぞれ独立に選択された１、２、もしくは３個の基によって、それぞれが任意に置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニル又はＣ２〜Ｃ６アルキニルであり、あるいは
アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、又はヘテロシクリル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−であって、それぞれの環部分が、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＮＯ２、−ＮＲ１０５Ｒ’１０５、−ＣＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ）ＣＯＲ’、Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ’、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＳＯ２−アミノ、−ＳＯ２−モノアルキルアミノ、−ＳＯ２−ジアルキルアミノ、−Ｃ（＝Ｏ）−アミノ、−Ｃ（＝Ｏ）−モノアルキルアミノ、−Ｃ（＝Ｏ）−ジアルキルアミノ、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、
ハロゲンからそれぞれ独立に選択された１、２、もしくは３個の基によって任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルコキシ、
ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びモノもしくはジアルキルアミノからそれぞれ独立に選択された１、２、もしくは３個の基によって任意に置換されたＣ３〜Ｃ７シクロアルキル、
ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、及び−Ｃ１〜Ｃ３アルキルからそれぞれ独立に選択された１、２、もしくは３個の基によって任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、及び
ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びモノもしくはジアルキルアミノからそれぞれ独立に選択された１、２、もしくは３個の基によって、それぞれが任意に置換されたＣ２〜Ｃ１０アルケニル又はＣ２〜Ｃ１０アルキニル
からそれぞれ独立に選択された１、２、３、又は４個の基によって任意に置換されたアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、又はヘテロシクリル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（前記ヘテロシクリル基にあっては、さらにオキソによって任意に置換される）であり；
Ｒ及びＲ’は、それぞれ独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアリール、又はＣ１〜Ｃ１０アルキルヘテロアリールであり；
Ｒ２は、Ｈ又は−ＣＯ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ８−Ｒ２５（ｎ８は０、１、もしくは２であり、Ｒ２５はＣ１〜Ｃ６アルキル又はフェニルである）であり；
ＲＣは、水素、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−アリール、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロアリール、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロシクリル、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−アリール−ヘテロアリール、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−アリール−ヘテロシクリル、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−アリール−アリール、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロアリール−アリール、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロアリール−ヘテロシクリル、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４ヘテロアリール−ヘテロアリール、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロシクリル−ヘテロアリール、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロシクリル−ヘテロシクリル、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロシクリル−アリール、−ＣＨ（アリール）２、−ＣＨ（ヘテロアリール）２、−ＣＨ（ヘテロシクリル）２、−ＣＨ（アリール）（ヘテロアリール）、−（ＣＨ２）０〜１−ＣＨ（（ＣＨ２）０〜６−ＯＨ）−（ＣＨ２）０〜１−アリール、−（ＣＨ２）０〜１−ＣＨ（（ＣＨ２）０〜６−ＯＨ）−（ＣＨ２）０〜１−ヘテロアリール、−ＣＨ（−アリールもしくは−ヘテロアリール）−ＣＯ−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−ＯＨ；−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３）２、−（ＣＨ２）０〜６−Ｃ（＝ＮＲ２３５）（ＮＲ２３５Ｒ２４０）、Ｒ１１０、Ｒ１２０、及びＲ１３０からなる群からそれぞれ独立に選択された１、２、もしくは３個の基によって任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、
Ｒ２０５、Ｒ１１０、Ｒ１２０、Ｒ１３０、−ＯＣ＝ＯＮＲ２３５Ｒ２４０、−Ｓ（＝Ｏ）０〜２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＳＨ、及び−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２３５Ｒ２４０からなる群からそれぞれ独立に選択された１、２、もしくは３個の基によって任意に置換されたＣ２〜Ｃ１０アルキル、
シクロアルキルが、Ｒ２０５、−ＣＯ２Ｈ、及び−ＣＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）からなる群から選択された１、２、もしくは３個の基によって任意に置換されている−（ＣＨ２）０〜３−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、あるいは、
アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルに縮合したシクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロヘプチル環であって、前記シクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロヘプチルの１、２、又は３個の炭素が、ＮＨ、ＮＲ２１５、Ｏ、及びＳ（＝Ｏ）０〜２からそれぞれ独立に選択されたヘテロ原子によって任意に置換され、前記シクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロヘプチル基が、それぞれ独立に、Ｒ２０５、＝Ｏ、−ＣＯ−ＮＲ２３５Ｒ２４０、又は−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）である１個又は２個の基によって任意に置換されているシクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロヘプチル環、あるいは
独立に選択された１、２、又は３個のＲ２０５基によってそれぞれが任意に置換されているＣ２〜Ｃ１０アルケニル又はＣ２〜Ｃ１０アルキニルであって、
各アリール及びヘテロアリールが、１、２、又は３個のＲ２００によって任意に置換され、各ヘテロシクリルが、１、２、３、もしくは４個の独立に選択されたＲ２１０によって任意に置換されているＣ２〜Ｃ１０アルケニル又はＣ２〜Ｃ１０アルキニルであり；
Ｒ２００は、出現するごとに、−ＯＨ、−ＮＯ２、ハロゲン、−ＣＯ２Ｈ、Ｃ≡Ｎ、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−ＮＲ２２０Ｒ２２５、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−（Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル）、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−（Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル）、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−アリール、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−Ｏ−Ｒ２１５、−（ＣＨ２）０〜４−ＳＯ２−ＮＲ２２０Ｒ２２５、−（ＣＨ２）０〜４−ＳＯ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、−（ＣＨ２）０〜４−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）、−（ＣＨ２）０〜４−ＳＯ２−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（ＨもしくはＲ２１５）−ＣＯ−Ｏ−Ｒ２１５、−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（ＨもしくはＲ２１５）−ＣＯ−Ｎ（Ｒ２１５）２、−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ−ＣＳ−Ｎ（Ｒ２１５）２、−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（−ＨもしくはＲ２１５）−ＣＯ−Ｒ２２０、−（ＣＨ２）０〜４−ＮＲ２２０Ｒ２２５、−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−Ｐ（Ｏ）−（ＯＲ２４０）２、−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（Ｒ２１５）２、−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−ＣＳ−Ｎ（Ｒ２１５）２、−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−（Ｒ２１５）、−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−（Ｒ２１５）−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）０〜４−Ｓ−（Ｒ２１５）、−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−（１、２、３、もしくは５個の−Ｆによって任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（ＨもしくはＲ２１５）−ＳＯ２−Ｒ２２０、−（ＣＨ２）０〜４−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、
独立に選択された１、２、もしくは３個のＲ２０５基によって任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、
１もしくは２個の独立に選択されたＲ２０５基によってそれぞれが任意に置換されたＣ２〜Ｃ１０アルケニル及びＣ２〜Ｃ１０アルキニルからそれぞれ独立に選択されるものであって、
アリール及びヘテロアリール基が、出現するごとに、それぞれ独立にＲ２０５、Ｒ２１０、又はそれぞれ独立にＲ２０５もしくはＲ２１０である１、２、もしくは３個の基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである１、２、又は３個の基によって任意に置換され、
ヘテロシクリル基が、出現するごとに、それぞれ独立にＲ２１０である１、２、又は３個の基によって任意に置換されるものであり；
Ｒ２０５は、出現するごとに、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｏ−フェニル、−ＳＨ、−Ｓ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、又はＮ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）からそれぞれ独立に選択され；
Ｒ２１０は、出現するごとに、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、−ＮＲ２２０Ｒ２２５、ＯＨ、Ｃ≡Ｎ、−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２−ＮＲ２３５Ｒ２４０、−ＣＯ−ＮＲ２３５Ｒ２４０、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、＝Ｏ、又は
１、２、もしくは３個のＲ２０５基によってそれぞれが任意に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、もしくはＣ３〜Ｃ７シクロアルキルからそれぞれ独立に選択され、
Ｒ２１５は、出現するごとに、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−（ＣＨ２）０〜２−（アリール）、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、及び−（ＣＨ２）０〜２−（ヘテロアリール）、−（ＣＨ２）０〜２−（ヘテロシクリル）からそれぞれ独立に選択されるものであって、
前記アリール基が、出現するごとに、それぞれ独立にＲ２０５又はＲ２１０である１、２、又は３個の基によって任意に置換され、
前記ヘテロシクリル基及びヘテロアリール基が、出現するごとに、それぞれ独立に選択された１、２、又は３個のＲ２１０によって任意に置換されるものであり；
Ｒ２２０及びＲ２２５は、出現するごとに、−Ｈ、−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、二重結合１個及び三重結合１個を有する−Ｃ１〜Ｃ６アルキル鎖、−アリール、−ヘテロアリール、−ヘテロシクリル、及び
−ＯＨ、−ＮＨ２、又はハロゲンによって任意に置換された−Ｃ１〜Ｃ１０アルキルからそれぞれ独立に選択され、
前記アリール、ヘテロシクリル、及びヘテロアリール基は、出現するごとに、１、２、又は３個の独立に選択されたＲ２７０基によって任意に置換され；
Ｒ２３５及びＲ２４０は、それぞれ、独立にＨ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２４５及びＲ２５０は、出現するごとに、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアリール、Ｃ１〜Ｃ４アルキルヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、−（ＣＨ２）０〜４−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、及びフェニルからそれぞれ独立に選択され；または
Ｒ２４５及びＲ２５０は、結合している炭素と一緒になって３、４、５、６、もしくは７個の炭素原子の炭素環を形成し、炭素環では、１個の炭素原子が、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、及び−ＮＲ２２０−から選択されたヘテロ原子によって任意に置換され、
Ｒ２５５及びＲ２６０は、出現するごとに、−Ｈ、−（ＣＨ２）１〜２−Ｓ（Ｏ）０〜 ２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−アリール、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−ヘテロアリール、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−ヘテロシクリル、−アリール、−ヘテロアリール、−ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）１〜４−Ｒ２６５−（ＣＨ２）０〜４−アリール、−（ＣＨ２）１〜４−Ｒ２６５−（ＣＨ２）０〜４−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）１〜４−Ｒ２６５−（ＣＨ２）０〜４−ヘテロシクリル、並びに、
独立に選択された１、２、又は３個のＲ２０５基によってそれぞれが任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、及び−（ＣＨ２）０〜４−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルからそれぞれ独立に選択されるものであって、
各アリール又はフェニルが、それぞれ独立にＲ２０５、Ｒ２１０、又はそれぞれ独立にＲ２０５もしくはＲ２１０である１、２、もしくは３個の基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである１、２、又は３個の基によって任意に置換され、
各ヘテロシクリルが、１、２、３、又は４個のＲ２１０によって任意に置換されるものであり；
Ｒ２６５は、出現するごとに、独立に−Ｏ−、−Ｓ−、又は−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−であり、
Ｒ２７０は、出現するごとに、独立にＲ２０５、ハロゲンＣ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ＮＲ２３５Ｒ２４０、−ＯＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２−ＮＲ２３５Ｒ２４０、−ＣＯ−ＮＲ２３５Ｒ２４０、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、＝Ｏ、又は
１、２、もしくは３個のＲ２０５基によってそれぞれが任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、もしくは−（ＣＨ２）０〜４−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルであり；
ＲＮは、Ｒ’１００、−ＳＯ２Ｒ’１００、−（ＣＲＲ’）１〜６Ｒ’１００、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＲＲ’）０〜６Ｒ１００、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＲＲ’）１〜６−Ｏ−Ｒ’１００、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＲＲ’）１〜６−Ｓ−Ｒ’１００、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＲＲ’）１〜６−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１００、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＲＲ’）１〜６−ＳＯ２−Ｒ１００、又は−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＲＲ’）１〜６−ＮＲ１００−Ｒ’１００であり；
Ｒ１００及びＲ’１００は、それぞれ独立に、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−アリール−Ｗ−アリール、−アリール−Ｗ−ヘテロアリール、−アリール−Ｗ−ヘテロシクリル、−ヘテロアリール−Ｗ−アリール、−ヘテロアリール−Ｗ−ヘテロアリール、−ヘテロアリール−Ｗ−ヘテロシクリル、−ヘテロシクリル−Ｗ−アリール、−ヘテロシクリル−Ｗ−ヘテロアリール、−ヘテロシクリル−Ｗ−ヘテロシクリル、−ＣＨ［（ＣＨ２）０〜２−Ｏ−Ｒ１５０］−（ＣＨ２）０〜２−アリール、−ＣＨ［（ＣＨ２）０〜２−Ｏ−Ｒ１５０］−（ＣＨ２）０〜２−ヘテロシクリル、又は−ＣＨ［（ＣＨ２）０〜２−Ｏ−Ｒ１５０］−（ＣＨ２）０〜２−ヘテロアリールを表し、それぞれの環部分は、
−ＯＲ、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、−Ｃ≡Ｎ、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ）（ＯＲ’）、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−ＮＲ１０５Ｒ’１０５、−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯＮＲ１０２Ｒ１０２’、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−（Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル）、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−（Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル）、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−（ＣＨ２）０〜４（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、−（ＣＨ２）０〜４−Ｒ１１０、−（ＣＨ２）０〜４−Ｒ１２０、−（ＣＨ２）０〜４−Ｒ１３０、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−Ｒ１１０、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−Ｒ１２０、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−Ｒ１３０、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−Ｒ１４０、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−Ｏ−Ｒ１５０、−（ＣＨ２）０〜４−ＳＯ２−ＮＲ１０５Ｒ’１０５、−（ＣＨ２）０〜４−ＳＯ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、−（ＣＨ２）０〜４−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）、−（ＣＨ２）０〜４−ＳＯ２−（ＣＨ２）０〜４−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（Ｒ１５０）−ＣＯ−Ｏ−Ｒ１５０、−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（Ｒ１５０）−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１５０）２、−（ＣＨ２）０〜 ４−Ｎ（Ｒ１５０）−ＣＳ−Ｎ（Ｒ１５０）２、−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（Ｒ１５０）−ＣＯ−Ｒ１０５、−（ＣＨ２）０〜４−ＮＲ１０５Ｒ’１０５、−（ＣＨ２）０〜４−Ｒ１４０、−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−Ｐ（Ｏ）−（Ｏ−Ｒ１１０）２、−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１５０）２、−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−ＣＳ−Ｎ（Ｒ１５０）２、−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−（Ｒ１５０）、−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−Ｒ１５０’−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）０〜４−Ｓ−（Ｒ１５０）、−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（Ｒ１５０）−ＳＯ２−Ｒ１０５、−（ＣＨ２）０〜４−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル、及び（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニルからそれぞれ独立に選択された１、２、又は３個の基によって任意に置換され、あるいは
Ｒ１００は、１、２、又は３個のＲ１１５基によって任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキルであり、または
Ｒ１００は、１、２、又は３個のＲ１１５基によってそれぞれが任意に置換された−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル）又は−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり、または、
Ｒ１００は、１、２、又は３個のＲ１１５基によって任意に置換されたＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；
Ｗは、−（ＣＨ２）０〜４−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０〜２−、−Ｎ（Ｒ１３５）−、−ＣＲ（ＯＨ）−、又は−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ１０２及びＲ１０２’は、それぞれ独立に、水素、又は
それぞれ独立にハロゲン、アリール、もしくは−Ｒ１１０である１、２、又は３個の基によって任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキルであり、
Ｒ１０５及びＲ’１０５は、それぞれ独立に、−Ｈ、−Ｒ１１０、−Ｒ１２０、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、もしくは１個の二重結合及び１個の三重結合を有するＣ１〜Ｃ６アルキル鎖、又は
−ＯＨもしくは−ＮＨ２によって任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、又は ハロゲンからそれぞれ独立に選択された１、２、もしくは３個の基によって任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルを表し、あるいは
Ｒ１０５及びＲ’１０５は、結合している原子と一緒になって３〜７員炭素環を形成し、１員が任意選択で−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０〜２−、−Ｎ（Ｒ１３５）−から選択されたヘテロ原子であり、前記環が、独立に選択された１、２、又は３個のＲ１４０基によって任意に置換されており；
Ｒ１１５は、出現するごとに、独立にハロゲン、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｒ１０２、−Ｃ１〜Ｃ６チオアルコキシ、−ＣＯ２−フェニル、−ＮＲ１０５Ｒ’１３５、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１８０、Ｒ１８０、−ＣＯＮＲ１０５Ｒ’１０５、−ＳＯ２ＮＲ１０５Ｒ’１０５、−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−フェニル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−アミノ、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−モノもしくはジアルキルアミノ、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−フェニル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−ＣＯ２Ｈ、−ＮＨ−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、又はＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシであり；
Ｒ１３５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−（ＣＨ２）０〜２−（アリール）、−（ＣＨ２）０〜２−（ヘテロアリール）、又は−（ＣＨ２）０〜２−（ヘテロシクリル）であり；
Ｒ１４０は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、モノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、及び＝Ｏからそれぞれ独立に選択された１、２、３、又は４個の基によって任意に置換されたヘテロシクリルであり；
Ｒ１４５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣＦ３であり；
Ｒ１５０は、水素、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、１個の二重結合及び１個の三重結合を有するＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｒ１１０、−Ｒ１２０、又は
−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｒ１１０、及びハロゲンからそれぞれ独立に選択された１、２、３、もしくは４個の基によって任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１５０’は、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、１個の二重結合及び１個の三重結合を有するＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｒ１１０、−Ｒ１２０、又は
−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｒ１１０、及びハロゲンからそれぞれ独立に選択された１、２、３、もしくは４個の基によって任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１５５は、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、１個の二重結合及び１個の三重結合を有するＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｒ１１０、−Ｒ１２０、又は
−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、及びハロゲンからそれぞれ独立に選択された１、２、３、もしくは４個の基によって任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１８０は、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ホモモルホリニル、ホモチオモルホリニル、ホモチオモルホリニルＳ−オキシド、ホモチオモルホリニルＳ，Ｓ−ジオキシド、ピロリニル、及びピロリジニルから選択され、これらのそれぞれが、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、モノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、及び＝Ｏからそれぞれ独立に選択された１、２、３、又は４個の基によってそれぞれが任意に置換され；
Ｒ１１０は、１又は２個のＲ１２５基によって任意に置換されたアリールであり；
Ｒ１２５は、出現するごとに、それぞれ独立に、ハロゲン、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、−ＯＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＳＯ２−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、または
Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、モノ及びジアルキルアミノからそれぞれ独立に選択された１、２、もしくは３個の基によってそれぞれが任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、もしくはＣ２〜Ｃ６アルキニル、または
１、２、もしくは３個のハロゲンによって任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルコキシであり、
Ｒ１２０は、１又は２個のＲ１２５基によって任意に置換されたヘテロアリールであり、
Ｒ１３０は、１又は２個のＲ１２５基によって任意に置換されたヘテロシクリルである］。
【００１６】
本発明は、アルツハイマー病、軽度認識障害であるダウン症候群、オランダ型のアミロイドーシスを伴う遺伝性小脳出血、脳アミロイド血管障害、他の変性痴呆、血管性変性混合型痴呆、パーキンソン病と関連する痴呆、進行性核上麻痺と関連する痴呆、皮質基底核変性症と関連する痴呆、びまん性レビー小体型アルツハイマー病を治療又は予防するための方法であって、治療上有効な量の式Ｉの化合物又は塩を治療又は予防を必要とする患者に投与することを含む方法も提供する。
【００１７】
患者は、ヒトであることが好ましい。
【００１８】
疾患は、アルツハイマー病であることがより好ましい。
【００１９】
疾患は、痴呆であることがより好ましい。
【００２０】
本発明は、式Ｉの化合物又は塩と、少なくとも１つの薬剤として許容可能な担体、溶媒、アジュバント又は希釈剤とを含む薬剤組成物も提供する。
【００２１】
本発明は、医薬品を製造するための、式Ｉの化合物又は塩の使用も提供する。
【００２２】
本発明は、アルツハイマー病、軽度認識障害であるダウン症候群、オランダ型のアミロイドーシスを伴う遺伝性小脳出血、脳アミロイド血管障害、他の変性痴呆、血管性変性混合型痴呆、パーキンソン病と関連する痴呆、進行性核上麻痺と関連する痴呆、皮質基底核変性症と関連する痴呆、又はびまん性レビー小体病型アルツハイマー病を治療又は予防するための、式Ｉの化合物又は塩の使用も提供する。
【００２３】
本発明は、β−セクレターゼが媒介するアミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）の切断を阻害するための、化合物、薬剤組成物、キット及び方法も提供する。より詳細には、本発明の化合物、組成物及び方法は、Ａ−βペプチドの生成を阻害するために有効であり、Ａ−βペプチドの異常形成と関連するヒト又は獣の疾患又は症状を治療又は予防するために有効である。
【００２４】
本発明の化合物、組成物、及び方法は、アルツハイマー病（ＡＤ）を有するヒトを治療するため、ＡＤの発症の予防又は遅延を助長するため、軽度認識障害（ＭＣＩ）を有する患者を治療するため、それ以外の場合ＭＣＩからＡＤへと進行することが予想される患者のＡＤの発症の予防又は遅延するため、ダウン症候群を治療するため、オランダ型のアミロイドーシスを伴う遺伝性小脳出血を治療するため、脳アミロイド血管障害を治療するため、及び可能性のある、単発性及び再発性皮質下出血などを予防するため、血管性変性混合型痴呆を含めた、他の変性痴呆を治療するため、パーキンソン病と関連する痴呆、進行性核上麻痺と関連する痴呆、皮質基底核変性症と関連する痴呆、及びびまん性レビー小体病型ＡＤを治療するため、及びパーキンソン症状（ＦＴＤＰ）を伴う前頭側頭部の痴呆を治療するために有用である。
【００２５】
本発明の化合物は、β−セクレターゼ阻害活性を有する。本発明の化合物の阻害活性は、たとえば、本明細書に記載され、あるいは当分野で知られている、１つ又は複数のアッセイを使用することによって容易に実証される。
【００２６】
個々の式の置換基をその式に関して明確に定義しない限り、置換基は、その個々の式が言及した、前述の式に関して述べられた定義を有すると理解される。
【００２７】
本発明は、本発明の化合物を調製する方法、及びこれらの方法で使用する中間体も提供する。
【００２８】
（本発明の詳細な説明）
上述のように、本発明は式Ｉの化合物を提供する。
【００２９】
式Ｉの好ましい化合物としては、式Ｉ−１、すなわちＲ２がＨである式Ｉの化合物がある。
【００３０】
式Ｉ及び式Ｉ−１の好ましい化合物としては、式Ｉ−２の化合物、すなわち式Ｉ又はＩ−１化合物であって、
式中、Ｒ１が、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−アリール、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ヘテロアリール、又は−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ヘテロシクリルであり、それぞれの環部分が、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＮＯ２、−ＮＲ１０５Ｒ’１０５、−ＣＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ）ＣＯＲ’、又はＮ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ’、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＳＯ２−アミノ、−ＳＯ２−モノアルキルアミノ、−ＳＯ２−ジアルキルアミノ、−Ｃ（＝Ｏ）−アミノ、−Ｃ（＝Ｏ）−モノアルキルアミノ、−Ｃ（＝Ｏ）−ジアルキルアミノ、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、あるいは、
ハロゲンからそれぞれ独立に選択された１、２、もしくは３個の基によって任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルコキシ、あるいは
ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びモノもしくはジアルキルアミノからそれぞれ独立に選択された１、２、もしくは３個の基によって任意に置換されたＣ３〜Ｃ７シクロアルキル、あるいは
ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、及び−Ｃ１〜Ｃ３アルキルからそれぞれ独立に選択された１、２、もしくは３個の基によって任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、あるいは
ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びモノもしくはジアルキルアミノからそれぞれ独立に選択された１、２、もしくは３個の基によって、それぞれが任意に置換されたＣ２〜Ｃ１０アルケニル又はＣ２〜Ｃ１０アルキニルである、式Ｉ又はＩ−１化合物がある。
【００３１】
式Ｉ−２のより好ましい化合物としては、
Ｒ１が、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−アリール、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ヘテロアリール、又は−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ヘテロシクリルであって、それぞれの環部分が、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＮＯ２、−ＮＲ１０５Ｒ’１０５、−ＣＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ）ＣＯＲ’、又はＮ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ’、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＳＯ２−アミノ、−ＳＯ２−モノアルキルアミノ、−ＳＯ２−ジアルキルアミノ、−Ｃ（＝Ｏ）−アミノ、−Ｃ（＝Ｏ）−モノアルキルアミノ、−Ｃ（＝Ｏ）−ジアルキルアミノ、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、あるいは、
ハロゲンからそれぞれ独立に選択された１、２、もしくは３個の基によって任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルコキシ、あるいは、
ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びモノもしくはジアルキルアミノからそれぞれ独立に選択された１、２、もしくは３個の基によって任意に置換されたＣ３〜Ｃ７シクロアルキル、あるいは、
ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、及び−Ｃ１〜Ｃ３アルキルからそれぞれ独立に選択された１、２、もしくは３個の基によって任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、あるいは
ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びモノもしくはジアルキルアミノからそれぞれ独立に選択された１、２、もしくは３個の基によって、それぞれが任意に置換されたＣ２〜Ｃ１０アルケニル又はＣ２〜Ｃ１０アルキニル
である化合物がある。
【００３２】
式Ｉ−２のさらに好ましい化合物としては、
Ｒ１が、−（ＣＨ２）−アリール、−（ＣＨ２）−ヘテロアリール、又は−Ｃ１〜Ｃ６
アルキル−ヘテロシクリルであって、それぞれの環部分が、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、
−Ｃ≡Ｎ、−ＮＯ２、−ＮＲ１０５Ｒ’１０５、−ＣＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ）ＣＯＲ’、又は
Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ’、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＳＯ２−アミノ、−Ｓ
Ｏ２−モノアルキルアミノ、−ＳＯ２−ジアルキルアミノ、−Ｃ（＝Ｏ）−アミノ、−Ｃ
（＝Ｏ）−モノアルキルアミノ、−Ｃ（＝Ｏ）−ジアルキルアミノ、−ＳＯ２−（Ｃ１〜
Ｃ４）アルキル、あるいは
ハロゲンからそれぞれ独立に選択された１、２、もしくは３個の基によって任意に置換
されたＣ１〜Ｃ６アルコキシ、あるいは
ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、−
Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びモノもしくはジアルキルアミノからそれぞれ独立に選択された
１、２、もしくは３個の基によって任意に置換されたＣ３〜Ｃ７シクロアルキル、あるいは
ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、
モノもしくはジアルキルアミノ、及び−Ｃ１〜Ｃ３アルキルからそれぞれ独立に選択され
た１、２、もしくは３個の基によって任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、あるいは
ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、Ｃ
１〜Ｃ６アルキル、及びモノもしくはジアルキルアミノからそれぞれ独立に選択された１
、２、もしくは３個の基によって、それぞれが任意に置換されたＣ２〜Ｃ１０アルケニル
又はＣ２〜Ｃ１０アルキニル
である化合物が含まれる。
【００３３】
式Ｉ−２のさらに好ましい化合物としては、
Ｒ１が、−ＣＨ２−フェニル又は−ＣＨ２−ピリジニルであり、環部分がそれぞれ、
ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシ、−ＮＯ２、及びハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ≡Ｎ、ＣＦ３からそれぞれ独立に選択された１、２、もしくは３個の置換基によって任意に置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル、からそれぞれ独立に選択された、１、２、３、又は４個の基によって任意に置換されている化合物がある。
【００３４】
さらにまた好ましい式Ｉ−２の化合物としては、
Ｒ１が、−ＣＨ２−フェニル又は−ＣＨ２−ピリジニルであり、フェニル又はピリジニル環が、それぞれ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、ヒドロキシ、−ＣＦ３、及び−ＮＯ２からそれぞれ独立に選択された１又は２個の基によって任意に置換されているものがある。
【００３５】
好ましい式Ｉ−２の化合物としては、
Ｒ１が、−ＣＨ２−フェニル又は−ＣＨ２−ピリジニルであり、フェニル又はピリジニル環が、それぞれ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、ヒドロキシ、及び−ＮＯ２からそれぞれ独立に選択された２個の基によって任意に置換されているものがある。
【００３６】
さらにまた、より好ましい式Ｉ−２の化合物としては、
Ｒ１が、−ＣＨ２−ピリジニル、ベンジル、３，５−ジフルオロベンジル、又は５−ヒドロキシベンジルであるものである。
【００３７】
好ましい式Ｉ−２の化合物としてはまた、
【００３８】
【化２】
がある。
【００３９】
好ましい式Ｉ−１及び式Ｉ−２の化合物としては、式Ｉ−３、すなわち
ＲＣが、水素、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−アリール、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロアリール、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロシクリル、あるいは
Ｒ１１０、Ｒ１２０、及びＲ１３０からなる群からそれぞれ独立に選択された１、２、もしくは３個の基によって任意選択置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキル、あるいは
Ｒ２０５、Ｒ１１０、Ｒ１２０、Ｒ１３０、−ＯＣ＝ＯＮＲ２３５Ｒ２４０、−Ｓ（＝Ｏ）０〜２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＳＨ、及び−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２３５Ｒ２４０からなる群からそれぞれ独立に選択された１、２、もしくは３個の基によって任意に置換されているＣ２〜Ｃ１０アルキル、あるいは
それぞれが１、２、もしくは３個のＲ２０５基によって任意に置換されているＣ２〜Ｃ１０アルケニルもしくはＣ２〜Ｃ１０アルキニルである式Ｉ−１又は式Ｉ−２の化合物がある。
【００４０】
より好ましい式Ｉ−３の化合物としては、
ＲＣが、Ｒ１１０、Ｒ１２０、及びＲ１３０からなる群からそれぞれ独立に選択された１、２、又は３個の基によって任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、あるいは
Ｒ２０５、Ｒ１１０、Ｒ１２０、Ｒ１３０、−ＯＣ＝ＯＮＲ２３５Ｒ２４０、−Ｓ（＝Ｏ）０〜２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＳＨ、及び−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２３５Ｒ２４０からなる群からそれぞれ独立に選択された１、２、又は３個の基によって任意に置換されたＣ２〜Ｃ１０アルキル、あるいは
それぞれ独立に選択された１、２、もしくは３個のＲ２０５基によって任意に置換されたＣ２〜Ｃ１０アルケニルもしくはＣ２〜Ｃ１０アルキニルである化合物がある。
【００４１】
さらに好ましい式Ｉ−３の化合物としては、
ＲＣが、ハロゲン、−ＯＨ、フェニル、−Ｏ−フェニル、−ＳＨ、−Ｓ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、及びＮ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）からなる群からそれぞれ独立に選択された１、２、又は３個の基によって、任意に置換されているＣ２〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、又はＣ２〜Ｃ１０アルキニルである化合物がある。
【００４２】
さらにより好ましい式Ｉ−３の化合物としては、
ＲＣが、Ｃ２〜Ｃ６アルキル又はＣ２〜Ｃ６アルキニルであって、それぞれがフェニル、−Ｏ−フェニル、−ＳＨ、−Ｓ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ≡Ｎ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、及びＮＨ２からなる群からそれぞれ独立に選択された１又は２個の基によって任意に置換されている化合物がある。
【００４３】
さらにより好ましい式Ｉ−３の化合物としては、
ＲＣが、Ｃ２〜Ｃ６アルキル又はＣ２〜Ｃ６アルキニルであり、それぞれが−Ｓ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ≡Ｎ、又はＣ１〜Ｃ３アルコキシによって任意に置換されている化合物がある。
【００４４】
さらにまたより好ましい式Ｉ−３の化合物としては、
ＲＣが、−（ＣＨ２）３ＣＨ３、−（ＣＨ２）４ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−（ＣＨ２）２ＳＣＨ３、−（ＣＨ２）３ＳＣＨ３、−（ＣＨ２）３ＣＣＨ、−ＣＨ２ＣＮ、−（ＣＨ２）２ＣＮ、又は−（ＣＨ２）３ＣＮである化合物がある。
【００４５】
好ましい式Ｉ−３の化合物としてはまた、
【００４６】
【化３】
がある（式中、ｎは０、１、２、３、４、又は５である］。
【００４７】
式Ｉ−１、式Ｉ−２及び式Ｉ−３の他の好ましい化合物としては、式Ｉ−４の化合物、すなわち式Ｉ−１、Ｉ−２又はＩ−３であって、
式中、ＲＮが、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＲＲ’）０〜６Ｒ１００であり；
Ｒ１００が、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−アリール−Ｗ−アリール、−アリール−Ｗ−ヘテロアリール、−アリール−Ｗ−ヘテロシクリル、−ヘテロアリール−Ｗ−アリール、−ヘテロアリール−Ｗ−ヘテロアリール、−ヘテロアリール−Ｗ−ヘテロシクリル、−ヘテロシクリル−Ｗ−アリール、−ヘテロシクリル−Ｗ−ヘテロアリール、−ヘテロシクリル−Ｗ−ヘテロシクリル、−ＣＨ［（ＣＨ２）０〜２−Ｏ−Ｒ１５０］−（ＣＨ２）０〜２−アリール、−ＣＨ［（ＣＨ２）０〜２−Ｏ−Ｒ１５０］−（ＣＨ２）０〜２−ヘテロシクリル、又は−ＣＨ［（ＣＨ２）０〜２−Ｏ−Ｒ１５０］−（ＣＨ２）０〜２−ヘテロアリールを表し、それぞれの環部分が、
−ＯＲ、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、−Ｃ≡Ｎ、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ）（ＯＲ’）、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−ＮＲ１０５Ｒ’１０５、−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯＮＲ１０２Ｒ１０２’、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−（Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル）、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−（Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル）、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−（ＣＨ２）０〜４（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、−（ＣＨ２）０〜４−Ｒ１１０、−（ＣＨ２）０〜４−Ｒ１２０、−（ＣＨ２）０〜 ４−Ｒ１３０、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−Ｒ１１０、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−Ｒ１２０、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−Ｒ１３０、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−Ｒ１４０、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−Ｏ−Ｒ１５０、−（ＣＨ２）０〜４−ＳＯ２−ＮＲ１０５Ｒ’１０５、−（ＣＨ２）０〜４−ＳＯ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、−（ＣＨ２）０〜４−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）、−（ＣＨ２）０〜４−ＳＯ２−（ＣＨ２）０〜４−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（Ｒ１５０）−ＣＯ−Ｏ−Ｒ１５０、−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（Ｒ１５０）−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１５０）２、−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（Ｒ１５０）−ＣＳ−Ｎ（Ｒ１５０）２、−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（Ｒ１５０）−ＣＯ−Ｒ１０５、−（ＣＨ２）０〜４−ＮＲ１０５Ｒ’１０５、−（ＣＨ２）０〜４−Ｒ１４０、−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−Ｐ（Ｏ）−（Ｏ−Ｒ１１０）２、−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１５０）２、−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−ＣＳ−Ｎ（Ｒ１５０）２、−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−（Ｒ１５０）、−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−Ｒ１５０’−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）０〜４−Ｓ−（Ｒ１５０）、−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（Ｒ１５０）−ＳＯ２−Ｒ１０５、−（ＣＨ２）０〜４−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル、又は（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニルからそれぞれ独立に選択された１、２、又は３個の基によって任意に置換されているか、あるいは
Ｒ１００が、１、２、又は３個のＲ１１５基によって任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキルであるか、あるいは
Ｒ１００が、１、２、又は３個のＲ１１５基によってそれぞれが任意に置換された−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル）又は−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であるか、あるいは、
Ｒ１００が、１、２、又は３個のＲ１１５基によって任意に置換されたＣ３〜Ｃ８シクロアルキルである、化合物がある。
【００４８】
式Ｉ−４の好ましい化合物としては、
ＲＮが、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＲＲ’）０〜６Ｒ１００であり；
Ｒ１００が、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルを表し、それぞれの環部分が、
−ＯＲ、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、−Ｃ≡Ｎ、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ）（ＯＲ’）、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−ＮＲ１０５Ｒ’１０５、−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯＮＲ１０２Ｒ１０２’、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−（Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル）、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−（Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル）、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−（ＣＨ２）０〜４（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、−（ＣＨ２）０〜４−Ｒ１１０、−（ＣＨ２）０〜４−Ｒ１２０、−（ＣＨ２）０〜４−Ｒ１３０、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−Ｒ１１０、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−Ｒ１２０、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−Ｒ１３０、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−Ｒ１４０、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−Ｏ−Ｒ１５０、−（ＣＨ２）０〜４−ＳＯ２−ＮＲ１０５Ｒ’１０５、−（ＣＨ２）０〜４−ＳＯ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、−（ＣＨ２）０〜４−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）、−（ＣＨ２）０〜４−ＳＯ２−（ＣＨ２）０〜４−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（Ｒ１５０）−ＣＯ−Ｏ−Ｒ１５０、−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（Ｒ１５０）−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１５０）２、−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（Ｒ１５０）−ＣＳ−Ｎ（Ｒ１５０）２、−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（Ｒ１５０）−ＣＯ−Ｒ１０５、−（ＣＨ２）０〜４−ＮＲ１０５Ｒ’１０５、−（ＣＨ２）０〜４−Ｒ１４０、−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−Ｐ（Ｏ）−（Ｏ−Ｒ１１０）２、−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１５０）２、−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−ＣＳ−Ｎ（Ｒ１５０）２、−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−（Ｒ１５０）、−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−Ｒ１５０’−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）０〜４−Ｓ−（Ｒ１５０）、−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（Ｒ１５０）−ＳＯ２−Ｒ１０５、−（ＣＨ２）０〜４−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル、又は（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニルからそれぞれ独立に選択された１、２、又は３個の基によって任意に置換されている、化合物がある。
【００４９】
式Ｉ−４のさらにより好ましい化合物としては、
ＲＮが、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１００であり；
Ｒ１００が、アリール、又はヘテロアリールを表し、それぞれの環部分が、
−ＯＲ、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、−Ｃ≡Ｎ、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ）（ＯＲ’）、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−ＮＲ１０５Ｒ’１０５、−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯＮＲ１０２Ｒ１０２’、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−（Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル）、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−（Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル）、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−（ＣＨ２）０〜４（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、−（ＣＨ２）０〜４−Ｒ１１０、−（ＣＨ２）０〜４−Ｒ１２０、−（ＣＨ２）０〜４−Ｒ１３０、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−Ｒ１１０、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−Ｒ１２０、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−Ｒ１３０、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−Ｒ１４０、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−Ｏ−Ｒ１５０、−（ＣＨ２）０〜４−ＳＯ２−ＮＲ１０５Ｒ’１０５、−（ＣＨ２）０〜４−ＳＯ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、−（ＣＨ２）０〜４−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）、−（ＣＨ２）０〜４−ＳＯ２−（ＣＨ２）０〜４−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（Ｒ１５０）−ＣＯ−Ｏ−Ｒ１５０、−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（Ｒ１５０）−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１５０）２、−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（Ｒ１５０）−ＣＳ−Ｎ（Ｒ１５０）２、−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（Ｒ１５０）−ＣＯ−Ｒ１０５、−（ＣＨ２）０〜４−ＮＲ１０５Ｒ’１０５、−（ＣＨ２）０〜４−Ｒ１４０、−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−Ｐ（Ｏ）−（Ｏ−Ｒ１１０）２、−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１５０）２、−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−ＣＳ−Ｎ（Ｒ１５０）２、−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−（Ｒ１５０）、−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−Ｒ１５０’−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）０〜４−Ｓ−（Ｒ１５０）、−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（Ｒ１５０）−ＳＯ２−Ｒ１０５、−（ＣＨ２）０〜４−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル、又は（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニルからそれぞれ独立に選択された１、２、又は３個の基によって任意に置換されている、化合物がある。
【００５０】
より好ましい式Ｉ−４の化合物としては、
ＲＮが、−Ｃ（＝Ｏ）−アリール、又は−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロアリールであり、それぞれの環部分が、
−ＯＲ、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、−Ｃ≡Ｎ、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−ＮＲ１０５Ｒ’１０５、−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯＮＲ１０２Ｒ１０２’、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−（Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル）、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−（Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル）、−（ＣＨ２）０〜４−Ｒ１１０、−（ＣＨ２）０〜４−Ｒ１２０、−（ＣＨ２）０〜４−Ｒ１３０、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−Ｒ１１０、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−Ｒ１２０、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−Ｒ１３０、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−Ｒ１４０、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−Ｏ−Ｒ１５０、−（ＣＨ２）０〜４−ＳＯ２−ＮＲ１０５Ｒ’１０５、−（ＣＨ２）０〜４−ＳＯ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、−（ＣＨ２）０〜４−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）、−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（Ｒ１５０）−ＣＯ−Ｏ−Ｒ１５０、−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（Ｒ１５０）−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１５０）２、−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（Ｒ１５０）−ＣＯ−Ｒ１０５、−（ＣＨ２）０〜４−ＮＲ１０５Ｒ’１０５、−（ＣＨ２）０〜４−Ｒ１４０、−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１５０）２、−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−（Ｒ１５０）、−（ＣＨ２）０〜４−Ｓ−（Ｒ１５０）、−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（Ｒ１５０）−ＳＯ２−Ｒ１０５、−（ＣＨ２）０〜４−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル、又は（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニルからそれぞれ独立に選択された１、２、又は３個の基によって任意に置換されている、化合物がある。
【００５１】
さらにより好ましい式１−４の化合物としては、
ＲＮが、−Ｃ（＝Ｏ）−アリール又は−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロアリールであり、それぞれの環部分が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−ＮＲ１０５Ｒ’１０５、−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１５０）２、−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（Ｒ１５０）−ＳＯ２−Ｒ１０５からそれぞれ独立に選択された１又は２個の基によって任意に置換されている化合物がある。
【００５２】
より好ましい式Ｉ−４の化合物としては、
ＲＮが、−Ｃ（＝Ｏ）−フェニル、−Ｃ（＝Ｏ）−オキサゾリル、又は−Ｃ（＝Ｏ）−チアゾリルであり、それぞれの環部分が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−ＮＲ１０５Ｒ’１０５、−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１５０）２、−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（Ｒ１５０）−ＳＯ２−Ｒ１０５からそれぞれ独立に選択された１又は２個の基によって任意に置換されている化合物がある。
【００５３】
さらにより好ましい式Ｉ−４の化合物としては、
ＲＮが、−Ｃ（＝Ｏ）−フェニル、−Ｃ（＝Ｏ）−オキサゾリル、又は−Ｃ（＝Ｏ）−チアゾリルであり、それぞれの環部分が、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、−ＣＯ−ＮＲ１０５Ｒ’１０５、及び−Ｎ（Ｒ１５０）−ＳＯ２−Ｒ１０５からなる群からそれぞれ独立に選択され、Ｒ１０５及びＲ’１０５が、それぞれ独立にＨ又はＣ１〜Ｃ６アルキルである１又は２個の基によって任意に置換されている、化合物がある。
【００５４】
好ましい式Ｉ−４の化合物としてはまた、
【００５５】
【化４−１】
【化４−２】
がある。
【００５６】
式Ｉ−４の他の好ましい化合物としては、式Ｉ−５の化合物、すなわち式Ｉ−４の化合物であって、
Ｒ１が、−（ＣＨ２）−アリール、−（ＣＨ２）−ヘテロアリール、又は−（ＣＨ２）−ヘテロシクリルであり、それぞれの環部分が、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−（ＮＯ２）、−ＮＲ１０５Ｒ’１０５、−ＣＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ）ＣＯＲ’、又はＮ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ’、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＳＯ２−アミノ、−ＳＯ２−モノアルキルアミノ、−ＳＯ２−ジアルキルアミノ、−Ｃ（＝Ｏ）−アミノ、−Ｃ（＝Ｏ）−モノアルキルアミノ、−Ｃ（＝Ｏ）−ジアルキルアミノ、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、あるいは、
ハロゲンからそれぞれ独立に選択された１、２、もしくは３個の基によって任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルコキシ、あるいは、
ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びモノもしくはジアルキルアミノからそれぞれ独立に選択された１、２、もしくは３個の基によって任意に置換されたＣ３〜Ｃ７シクロアルキル、あるいは、
ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、及び−Ｃ１〜Ｃ３アルキルからそれぞれ独立に選択された１、２、もしくは３個の基によって任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、あるいは
ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びモノもしくはジアルキルアミノからそれぞれ独立に選択された１、２、もしくは３個の基によって、それぞれが任意に置換されたＣ２〜Ｃ１０アルケニル又はＣ２〜Ｃ１０アルキニルであり；
Ｒ２が、Ｈであり；
ＲＣが、Ｒ１１０、Ｒ１２０、及びＲ１３０からなる群からそれぞれ独立に選択された１、２、又は３個の基によって任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキルであるか、あるいは
Ｒ２０５、Ｒ１１０、Ｒ１２０、Ｒ１３０、−ＯＣ＝ＯＮＲ２３５Ｒ２４０、−Ｓ（＝Ｏ）０〜２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＳＨ、及び−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２３５Ｒ２４０からなる群からそれぞれ独立に選択された１、２、又は３個の基によって任意に置換されたＣ２〜Ｃ１０アルキルであるか、あるいは
１、２、もしくは３個のＲ２０５基によってそれぞれが任意に置換されたＣ２〜Ｃ１０アルケニルもしくはＣ２〜Ｃ１０アルキニルあり；
ＲＮは、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＲＲ’）０〜６Ｒ１００であり；
Ｒ１００は、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルを表し、それぞれの環部分は、
−ＯＲ、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、−Ｃ≡Ｎ、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ）（ＯＲ’）、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−ＮＲ１０５Ｒ’１０５、−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯＮＲ１０２Ｒ１０２’、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−（Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル）、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−（Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル）、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−（ＣＨ２）０〜４（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、−（ＣＨ２）０〜４−Ｒ１１０、−（ＣＨ２）０〜４−Ｒ１２０、−（ＣＨ２）０〜４−Ｒ１３０、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−Ｒ１１０、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−Ｒ１２０、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−Ｒ１３０、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−Ｒ１４０、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−Ｏ−Ｒ１５０、−（ＣＨ２）０〜４−ＳＯ２−ＮＲ１０５Ｒ’１０５、−（ＣＨ２）０〜４−ＳＯ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、−（ＣＨ２）０〜４−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）、−（ＣＨ２）０〜４−ＳＯ２−（ＣＨ２）０〜４−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（Ｒ１５０）−ＣＯ−Ｏ−Ｒ１５０、−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（Ｒ１５０）−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１５０）２、−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（Ｒ１５０）−ＣＳ−Ｎ（Ｒ１５０）２、−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（Ｒ１５０）−ＣＯ−Ｒ１０５、−（ＣＨ２）０〜４−ＮＲ１０５Ｒ’１０５、−（ＣＨ２）０〜４−Ｒ１４０、−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−Ｐ（Ｏ）−（Ｏ−Ｒ１１０）２、−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１５０）２、−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−ＣＳ−Ｎ（Ｒ１５０）２、−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−（Ｒ１５０）、−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−Ｒ１５０’−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）０〜４−Ｓ−（Ｒ１５０）、−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（Ｒ１５０）−ＳＯ２−Ｒ１０５、−（ＣＨ２）０〜４−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル、又は（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニルからそれぞれ独立に選択された１、２、又は３個の基によって任意に置換されている、化合物がある。
【００５７】
式Ｉ−５の好ましい化合物としては、式Ｉ−６の化合物、すなわち式Ｉ−５の化合物であって、
Ｒ１が、−ＣＨ２−フェニル又は−ＣＨ２−ピリジニルであり、環部分がそれぞれ、
ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシ、−ＮＯ２、及びハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ≡Ｎ、ＣＦ３の１、２、もしくは３個の置換基によって任意に置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル、からそれぞれ独立に選択された１、２、３、又は４個の基によって任意に置換されており；
Ｒ２が、Ｈであり；
ＲＣが、Ｒ１１０、Ｒ１２０、及びＲ１３０からなる群からそれぞれ独立に選択された１、２、又は３個の基によって任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキルであるか、あるいは
Ｒ２０５、Ｒ１１０、Ｒ１２０、Ｒ１３０、−ＯＣ＝ＯＮＲ２３５Ｒ２４０、−Ｓ（＝Ｏ）０〜２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＳＨ、及び−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２３５Ｒ２４０からなる群からそれぞれ独立に選択された１、２、又は３個の基によって任意に置換されたＣ２〜Ｃ１０アルキルであるか、あるいは
１、２、もしくは３個のＲ２０５基によってそれぞれが任意に置換されたＣ２〜Ｃ１０アルケニルもしくはＣ２〜Ｃ１０アルキニルあり；
ＲＮが、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１００であり；
Ｒ１００が、アリール、又はヘテロアリールを表し、それぞれの環部分が、
−ＯＲ、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、−Ｃ≡Ｎ、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ）（ＯＲ’）、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−ＮＲ１０５Ｒ’１０５、−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯＮＲ１０２Ｒ１０２’、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−（Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル）、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−（Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル）、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−（ＣＨ２）０〜４（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、−（ＣＨ２）０〜４−Ｒ１１０、−（ＣＨ２）０〜４−Ｒ１２０、−（ＣＨ２）０〜４−Ｒ１３０、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−Ｒ１１０、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−Ｒ１２０、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−Ｒ１３０、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−Ｒ１４０、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−Ｏ−Ｒ１５０、−（ＣＨ２）０〜４−ＳＯ２−ＮＲ１０５Ｒ’１０５、−（ＣＨ２）０〜４−ＳＯ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、−（ＣＨ２）０〜４−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）、−（ＣＨ２）０〜４−ＳＯ２−（ＣＨ２）０〜４−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（Ｒ１５０）−ＣＯ−Ｏ−Ｒ１５０、−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（Ｒ１５０）−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１５０）２、−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（Ｒ１５０）−ＣＳ−Ｎ（Ｒ１５０）２、−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（Ｒ１５０）−ＣＯ−Ｒ１０５、−（ＣＨ２）０〜４−ＮＲ１０５Ｒ’１０５、−（ＣＨ２）０〜４−Ｒ１４０、−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−Ｐ（Ｏ）−（Ｏ−Ｒ１１０）２、−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１５０）２、−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−ＣＳ−Ｎ（Ｒ１５０）２、−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−（Ｒ１５０）、−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−Ｒ１５０’−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）０〜４−Ｓ−（Ｒ１５０）、−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（Ｒ１５０）−ＳＯ２−Ｒ１０５、−（ＣＨ２）０〜４−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル、又は（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニルからそれぞれ独立に選択された１、２、又は３個の基によって任意に置換されている、化合物がある。
【００５８】
式Ｉ−６の好ましい化合物としては、下記式Ｉ−７の化合物がある：
【００５９】
【化５】
［式中、Ｘは、ＣＨ又はＮであり；
Ａ３及びＡ４は、それぞれ独立に、任意にハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｃ≡Ｎ、ＣＦ３の１、２、又は３個の置換基で置換されたハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシ、及びＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ１００は、アリール、又はヘテロアリールを表し、それぞれの環部分は、
−ＯＲ、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、−Ｃ≡Ｎ、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ）（ＯＲ’）、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−ＮＲ１０５Ｒ’１０５、−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯＮＲ１０２Ｒ１０２’、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−（Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル）、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−（Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル）、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−（ＣＨ２）０〜４（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、−（ＣＨ２）０〜４−Ｒ１１０、−（ＣＨ２）０〜４−Ｒ１２０、−（ＣＨ２）０〜 ４−Ｒ１３０、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−Ｒ１１０、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−Ｒ１２０、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−Ｒ１３０、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−Ｒ１４０、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−Ｏ−Ｒ１５０、−（ＣＨ２）０〜４−ＳＯ２−ＮＲ１０５Ｒ’１０５、−（ＣＨ２）０〜４−ＳＯ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、−（ＣＨ２）０〜４−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）、−（ＣＨ２）０〜４−ＳＯ２−（ＣＨ２）０〜４−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（Ｒ１５０）−ＣＯ−Ｏ−Ｒ１５０、−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（Ｒ１５０）−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１５０）２、−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（Ｒ１５０）−ＣＳ−Ｎ（Ｒ１５０）２、−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（Ｒ１５０）−ＣＯ−Ｒ１０５、−（ＣＨ２）０〜４−ＮＲ１０５Ｒ’１０５、−（ＣＨ２）０〜４−Ｒ１４０、−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−Ｐ（Ｏ）−（Ｏ−Ｒ１１０）２、−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１５０）２、−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−ＣＳ−Ｎ（Ｒ１５０）２、−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−（Ｒ１５０）、−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−Ｒ１５０’−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）０〜４−Ｓ−（Ｒ１５０）、−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（Ｒ１５０）−ＳＯ２−Ｒ１０５、−（ＣＨ２）０〜４−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル、又は（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニルからそれぞれ独立に選択された１、２、又は３個の基によって任意に置換されており；
ＲＣは、Ｒ１１０、Ｒ１２０、及びＲ１３０からなる群からそれぞれ独立に選択された１、２、又は３個の基によって任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキルであるか、あるいは
Ｒ２０５、Ｒ１１０、Ｒ１２０、Ｒ１３０、−ＯＣ＝ＯＮＲ２３５Ｒ２４０、−Ｓ（＝Ｏ）０〜２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＳＨ、及び−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２３５Ｒ２４０からなる群からそれぞれ独立に選択された１、２、又は３個の基によって任意に置換されたＣ２〜Ｃ１０アルキルであるか、あるいは
１、２、もしくは３個のＲ２０５基によってそれぞれが任意に置換されたＣ２〜Ｃ１０アルケニルもしくはＣ２〜Ｃ１０アルキニルあり；
Ｒ１０２、Ｒ１０２’、Ｒ１０５、Ｒ’１０５、Ｒ１１０、Ｒ１２０、Ｒ１３０、Ｒ１４０、Ｒ１５０、Ｒ１５０’、Ｒ２０５、Ｒ２３５及びＲ２４０は、それぞれ式Ｉで上に定義したものである］。
【００６０】
式Ｉ−７の好ましい化合物としては、下記式Ｉ−７−ａの化合物がある：
【００６１】
【化６】
［式中、Ａ１及びＡ２は、それぞれ独立に、−ＯＲ、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、−Ｃ≡Ｎ、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ）（ＯＲ’）−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−ＮＲ１０５Ｒ’１０５、−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯＮＲ１０２Ｒ１０２’、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−（Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル）、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−（Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル）、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−（ＣＨ２）０〜４（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、−（ＣＨ２）０〜４−Ｒ１１０、−（ＣＨ２）０〜４−Ｒ１２０、−（ＣＨ２）０〜４−Ｒ１３０、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−Ｒ１ １０、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−Ｒ１２０、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−Ｒ１３０、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−Ｒ１４０、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−Ｏ−Ｒ１５０、−（ＣＨ２）０〜４−ＳＯ２−ＮＲ１０５Ｒ’１０５、−（ＣＨ２）０〜４−ＳＯ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、−（ＣＨ２）０〜４−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）、−（ＣＨ２）０〜４−ＳＯ２−（ＣＨ２）０〜４−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（Ｒ１５０）−ＣＯ−Ｏ−Ｒ１５０、−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（Ｒ１５０）−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１５０）２、−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（Ｒ１５０）−ＣＳ−Ｎ（Ｒ１５０）２、−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（Ｒ１５０）−ＣＯ−Ｒ１０５、−（ＣＨ２）０〜４−ＮＲ１０５Ｒ’１０５、−（ＣＨ２）０〜４−Ｒ１４０、−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−Ｐ（Ｏ）−（Ｏ−Ｒ１１０）２、−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１５０）２、−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−ＣＳ−Ｎ（Ｒ１５０）２、−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−（Ｒ１５０）、−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−Ｒ１５０’−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）０〜４−Ｓ−（Ｒ１５０）、−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（Ｒ１５０）−ＳＯ２−Ｒ１０５、−（ＣＨ２）０〜４−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル、又は（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニルであり；
Ａ３及びＡ４は、それぞれ独立にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、メチル、メトキシ、又はＨであり；
ＲＣは、ハロゲン、−ＯＨ、フェニル、−Ｏ−フェニル、−ＳＨ、−Ｓ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、又はＮ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）からなる群からそれぞれ独立に選択された１、２、又は３個の基によって、それぞれが任意に置換されているＣ２〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、又はＣ２〜Ｃ１０アルキニルである］。
【００６２】
好ましい式Ｉ−７の化合物としてはまた、下記式Ｉ−７−ｂの化合物がある：
【００６３】
【化７】
［式中、Ｑは、Ｏ又はＳであり；
Ａ１は、−ＯＲ、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、−Ｃ≡Ｎ、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ）（ＯＲ’）−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−ＮＲ１０５Ｒ’１０５、−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯＮＲ１０２Ｒ１０２’、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−（Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル）、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−（Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル）、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−（ＣＨ２）０〜４（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、−（ＣＨ２）０〜４−Ｒ１１０、−（ＣＨ２）０〜４−Ｒ１２０、−（ＣＨ２）０〜４−Ｒ１３０、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−Ｒ１１０、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−Ｒ１２０、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−Ｒ１３０、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−Ｒ１４０、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−Ｏ−Ｒ１５０、−（ＣＨ２）０〜４−ＳＯ２−ＮＲ１０５Ｒ’１０５、−（ＣＨ２）０〜４−ＳＯ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、−（ＣＨ２）０〜４−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）、−（ＣＨ２）０〜４−ＳＯ２−（ＣＨ２）０〜４−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（Ｒ１５０）−ＣＯ−Ｏ−Ｒ１５０、−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（Ｒ１５０）−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１５０）２、−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（Ｒ１５０）−ＣＳ−Ｎ（Ｒ１５０）２、−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（Ｒ１５ ０）−ＣＯ−Ｒ１０５、−（ＣＨ２）０〜４−ＮＲ１０５Ｒ’１０５、−（ＣＨ２）０〜４−Ｒ１４０、−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−Ｐ（Ｏ）−（Ｏ−Ｒ１１０）２、−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１５０）２、−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−ＣＳ−Ｎ（Ｒ１５０）２、−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−（Ｒ１５０）、−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−Ｒ１５０’−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）０〜４−Ｓ−（Ｒ１５０）、−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（Ｒ１５０）−ＳＯ２−Ｒ１０５、−（ＣＨ２）０〜４−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル、又は（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニルであり；
Ａ３及びＡ４は、それぞれ独立にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、メチル、メトキシ、又はＨであり；
ＲＣは、ハロゲン、−ＯＨ、フェニル、−Ｏ−フェニル、−ＳＨ、−Ｓ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、又はＮ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）からなる群からそれぞれ独立に選択された１、２、又は３個の基によって、それぞれが任意に置換されているＣ２〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、又はＣ２〜Ｃ１０アルキニルである］。
【００６４】
好ましい式Ｉ−７の化合物としてはまた、下記式Ｉ−７−ｃの化合物がある：
【００６５】
【化８】
［式中、Ａ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、−Ｃ≡Ｎ、又は−ＣＯ−ＮＲ105Ｒ’ 105であり；
Ａ３及びＡ４は、それぞれ独立に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、メチル、メトキシ、又はＨであり；
ＲＣは、ハロゲン、−ＯＨ、フェニル、−Ｏ−フェニル、−ＳＨ、−Ｓ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、又はＮ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）からなる群からそれぞれ独立に選択された１、２、又は３個の基によって、それぞれが任意に置換されているＣ２〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、又はＣ２〜Ｃ１０アルキニルであり；
Ｒ１０５及びＲ’１０５は、それぞれ独立にＨ及びＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される］。
【００６６】
他の式Ｉ−７の化合物としては、下記式Ｉ−７−ｄの化合物がある：
【００６７】
【化９】
［式中、Ａ２、Ａ３、Ａ４、ＲＣ、Ｒ１０５、及びＲ’１０５は、式Ｉ−７−ｃについて規定したとおりである］。
【００６８】
他の式Ｉ−７の化合物としては、下記式Ｉ−７−ｅの化合物がある：
【００６９】
【化１０】
［式中、Ａ２、Ａ３、Ａ４、ＲＣ、Ｒ１０５、及びＲ’１０５は、式Ｉ−７−ｃについて規定したとおりである］。
【００７０】
他の式１−７の化合物としては、下記式Ｉ−７−ｆの化合物がある：
【００７１】
【化１１】
［式中、Ａ２、Ａ３、Ａ４、ＲＣ、Ｒ１０５、及びＲ’１０５は、式Ｉ−７−ｃについて規定したとおりである］。
【００７２】
式Ｉの代表的な化合物としては、後述の化学的な実施例１〜２５３で記載の化合物がある。
【００７３】
他の態様において、本発明は、次式Ｘの中間体を提供する：
【００７４】
【化１２】
［式中、Ｐｇは−ＣＯ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ８−Ｒ２５であり、ｎ８は０、１、又は２であり、Ｒ２５はＣ１〜Ｃ６アルキル又はアリールであり、Ｒ１は上で規定したとおりである］。
【００７５】
本発明はさらに、次式ＸＩの中間体を提供する：
【００７６】
【化１３】
［式中、Ｐｇは−ＣＯ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ８−Ｒ２５であり、ｎ８は０、１、又は２であり、Ｒ２５はＣ１〜Ｃ６アルキル又はアリールであり、Ｒ１及びＲＣは上で規定したとおりであり、ＴはＨ−又はＣＨ３Ｃ（Ｏ）−である］。
【００７７】
本発明はまた、次式ＸＩＩの中間体を提供する：
【００７８】
【化１４】
［式中、Ｐｇは−ＣＯ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ８−Ｒ２５であり、ｎ８は０、１、又は２であり、Ｒ２５はＣ１〜Ｃ６アルキル又はアリールであり、Ｒ１及びＲＣは上で規定したとおりである］。
【００７９】
本発明はさらに、次式ＸＩＩＩの中間体を提供する：
【００８０】
【化１５】
［式中、Ｒ１及びＲＣは上で規定したとおりである］。
【００８１】
本発明はまた、次式ＸＩＶの中間体を提供する：
【００８２】
【化１６】
［式中、Ｇ１は−（ＣＨ２）ｎ８−Ｒ２５であり、ｎ８は０、１、又は２であり、Ｒ２５はＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、又はアリールであり、Ｒ１は上で規定したとおりである］。
【００８３】
本発明はさらに、次式ＸＶの中間体を提供する：
【００８４】
【化１７】
［式中、Ｇ１は−（ＣＨ２）ｎ８−Ｒ２５であり、ｎ８は０、１、又は２であり、Ｒ２５はＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、又はアリールであり、Ｒ１及びＲＣは上で規定したとおりである］。
【００８５】
本発明はまた、次式ＸＶＩの中間体を提供する：
【００８６】
【化１８】
［式中、Ｇ１は−（ＣＨ２）ｎ８−Ｒ２５であり、ｎ８は０、１、又は２であり、Ｒ２５はＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、又はアリールであり、Ｒ１及びＲＣは上で規定したとおりである］。
【００８７】
本発明はまた、アルツハイマー病からなる群から選択された疾患もしくは症状を有する患者を治療、又は患者におけるそのような疾患もしくは状態を予防するために、アルツハイマー病の発生を防ぐ又は遅らせるのを助長するために、軽度認知障害（ＭＣＩ）の患者を治療し、ＭＣＩからＡＤへと進行する患者におけるアルツハイマー病の発生を防ぐ又は遅らせるために、ダウン症候群を治療するために、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血に罹患したヒトを治療するために、脳アミロイド血管障害を治療し、可能性のあるその予後、すなわち単発性及び再発性皮質下出血を防ぐために、血管性変性混合型痴呆、パーキンソン病に随伴する痴呆、進行性核上麻痺に随伴する痴呆、皮質基底核変性症に随伴する痴呆、あるいはびまん性レビー小体型アルツハイマー病を含む他の変性痴呆を治療するために、式（Ｉ）の化合物又は薬剤として許容可能なその塩を、このような治療を必要とする患者に、治療有効量投与することを含む、方法を提供する。
【００８８】
一の実施形態において、この治療方法は、疾患がアルツハイマー病である場合に使用できる。
【００８９】
一の実施形態において、この治療方法は、アルツハイマー病の発症を防ぎ又は遅らせるのを助長することができる。
【００９０】
一の実施形態において、この治療方法は、疾患が軽度認知障害である場合に使用できる。
【００９１】
一の実施形態において、この治療方法は、疾患がダウン症候群である場合に使用できる。
【００９２】
一の実施形態において、この治療方法は、疾患がオランダ型遺伝性アミロイド性脳出血である場合に使用できる。
【００９３】
一の実施形態において、この治療方法は、疾患が脳アミロイド血管障害である場合に使用できる。
【００９４】
一の実施形態において、この治療方法は、疾患が変性痴呆である場合に使用できる。
【００９５】
一の実施形態において、この治療方法は、疾患がびまん性レビー小体型アルツハイマー病である場合に使用できる。
【００９６】
一の実施形態において、この治療方法は、現存する疾患を治療することができる。
【００９７】
一の実施形態において、この治療方法は、疾患が発生するのを予防することができる。
【００９８】
一の実施形態において、この治療方法は、以下の治療有効量、すなわち、経口投与では約０．１ｍｇ／日〜約１，０００ｍｇ／日、非経口、舌下、鼻腔内、くも膜下投与では約０．５〜約１００ｍｇ／日、デポー投与及び植込錠では約０．５ｍｇ／日〜約５０ｍｇ／日、局所投与では約０．５ｍｇ／日〜約２００ｍｇ／日、直腸投与では約０．５ｍｇ〜約５００ｍｇで行なうことができる。
【００９９】
一の実施形態において、この治療方法は、以下の治療有効量、すなわち、経口投与では約１ｍｇ／日〜約１００ｍｇ／日、非経口投与では１日約５〜約５０ｍｇで行なうことができる。
【０１００】
一の実施形態において、この治療方法は、約５ｍｇ／日〜約５０ｍｇ／日の経口投与のための治療有効量で行なうことができる。
【０１０１】
本発明は、式（Ｉ）の化合物又は薬剤として許容可能なその塩を含む薬剤組成物も包含する。
【０１０２】
本発明はまた、アルツハイマー病からなる群から選択された疾患もしくは症状を有する患者を治療又はそのような疾患もしくは症状を予防するための、アルツハイマー病の発生を防ぐ又は遅らせるのを助長するための、軽度認知障害（ＭＣＩ）の患者を治療し、ＭＣＩからＡＤへと進行する患者において、アルツハイマー病の発生を防ぐ又は遅らせるための、ダウン症候群を治療するための、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血に罹患したヒトを治療するための、脳アミロイド血管障害を治療し、可能性のあるその予後、すなわち単発性及び再発性皮質下出血を防ぐための、血管性変性混合型痴呆、パーキンソン病に随伴する痴呆、進行性核上麻痺に随伴する痴呆、皮質基底核変性症に随伴する痴呆、びまん性レビー小体型アルツハイマー病を含む他の変性痴呆を治療するための医薬品を製造するための、式（Ｉ）の化合物又は薬剤として許容可能なその塩の使用を含む。
【０１０３】
一の実施形態において、式（Ｉ）の化合物のこの使用は、疾患がアルツハイマー病である場合に用いることができる。
【０１０４】
一の実施形態において、式（Ｉ）の化合物のこの使用は、アルツハイマー病の発症を防ぐ又は遅らせるのを助長することができる。
【０１０５】
一の実施形態において、式（Ｉ）の化合物のこの使用は、疾患が軽度認知障害である場合に用いることができる。
【０１０６】
一の実施形態において、式（Ｉ）の化合物のこの使用は、疾患がダウン症候群である場合に用いることができる。
【０１０７】
一の実施形態において、式（Ｉ）の化合物のこの使用は、疾患がオランダ型遺伝性アミロイド性脳出血である場合に用いることができる。
【０１０８】
一の実施形態において、式（Ｉ）の化合物のこの使用は、疾患が脳アミロイド血管障害である場合に用いることができる。
【０１０９】
一の実施形態において、式（Ｉ）の化合物のこの使用は、疾患が変性痴呆である場合に用いることができる。
【０１１０】
一の実施形態において、式（Ｉ）の化合物のこの使用は、疾患がびまん性レビー小体型アルツハイマー病である場合に用いることができる。
【０１１１】
一の実施形態において、化合物のこの使用は、塩化水素酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ＣＨ３−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ（式中、ｎは０〜４）、ＨＯＯＣ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ（式中、ｎは上で定義したとおり）、ＨＯＯＣ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＨ、及びフェニル−ＣＯＯＨの塩からなる群から選択された薬剤として許容可能な塩を用いる。
【０１１２】
本発明は、細胞中でのアミロイドβペプチド（Ａβ）の産生を抑制するため、動物におけるβアミロイド斑の生成を抑制するため、及び脳中のβアミロイドの沈着を特徴とする疾患を治療又は予防するための、β−セクレターゼ活性を阻害し、反応混合物中で、ＡＰＰ−６９５アミノ酸アイソタイプにおけるＭｅｔ５９６とＡｓｐ５９７の間の部位、又はそのアイソタイプもしくは変異体の対応する部位でのアミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）の切断を阻害する方法を包含する。これらの方法は、それぞれ、治療有効量の式（Ｉ）の化合物又は薬剤として許容可能なその塩を投与することを含む。
【０１１３】
本発明は、β−セクレターゼ活性を阻害する方法であって、前記β−セクレターゼを有効阻害量の式（Ｉ）の化合物又は薬剤として許容可能なその塩に曝すことを含む方法も包含する。
【０１１４】
一の実施形態において、この方法は、５０マイクロモル未満の濃度でその酵素の活性の５０％を阻害する化合物を使用する。
【０１１５】
一の実施形態において、この方法は、１０マイクロモル以下の濃度でその酵素の活性の５０％を阻害する化合物を使用する。
【０１１６】
一の実施形態において、この方法は、１マイクロモル以下の濃度でその酵素の活性の５０％を阻害する化合物を使用する。
【０１１７】
一の実施形態において、この方法は、１０ナノモル以下の濃度でその酵素の活性の５０％を阻害する化合物を使用する。
【０１１８】
一の実施形態において、この方法は、前記β−セクレターゼを前記化合物にｉｎ ｖｉｔｒｏで曝すことを含む。
【０１１９】
一の実施形態において、この方法は、前記β−セクレターゼを前記化合物に細胞中で曝すことを含む。
【０１２０】
一の実施形態において、この方法は、動物の細胞中で前記β−セクレターゼを前記化合物に曝すことを含む。
【０１２１】
一の実施形態において、この方法は、ヒトにおいて前記β−セクレターゼを前記化合物に曝すことを含む。
【０１２２】
本発明は、反応混合物中で、ＡＰＰ−６９５アミノ酸アイソタイプにおけるＭｅｔ５９６とＡｓｐ５９７の間の部位、又はそのアイソタイプもしくは変異体の対応する部位でのアミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）の切断を阻害する方法であって、前記反応混合物を有効阻害量の式（Ｉ）の化合物又は薬剤として許容可能なその塩に曝すことを含む方法も包含する。
【０１２３】
一の実施形態において、この方法は、ＡＰＰ−７５１アイソタイプにおけるＭｅｔ６５２とＡｓｐ６５３の間、ＡＰＰ−７７０アイソタイプにおけるＭｅｔ６７１とＡｓｐ６７２の間、ＡＰＰ−６９５スウェーデン変異体におけるＬｅｕ５９６とＡｓｐ５９７の間、ＡＰＰ−７５１スウェーデン変異体におけるＬｅｕ６５２とＡｓｐ６５３の間、又はＡＰＰ−７７０スウェーデン変異体におけるＬｅｕ６７１とＡｓｐ６７２の間の切断部位を使用する。
【０１２４】
一の実施形態において、この方法は、前記反応混合物をｉｎ ｖｉｔｒｏで曝す。
【０１２５】
一の実施形態において、この方法は、前記反応混合物を細胞中で曝す。
【０１２６】
一の実施形態において、この方法は、動物細胞中で前記反応混合物を曝す。
【０１２７】
一の実施形態において、この方法は、ヒト細胞中で前記反応混合物を曝す。
【０１２８】
本発明は、細胞中でアミロイドβペプチド（Ａβ）の産生を阻害する方法であって、前記細胞に有効阻害量の式（Ｉ）の化合物又は薬剤として許容可能なその塩を投与することを含む方法も包含する。
【０１２９】
一の実施形態において、この方法は、動物に投与することを含む。
【０１３０】
一の実施形態において、この方法は、ヒトに投与することを含む。
【０１３１】
本発明は、動物においてβアミロイド斑の生成を阻害する方法であって、前記動物に有効阻害量の式（Ｉ）の化合物又は薬剤として許容可能なその塩を投与することを含む方法も包含する。
【０１３２】
一の実施形態において、この方法は、ヒトに投与することを含む。
【０１３３】
本発明は、脳中のβアミロイドの沈着を特徴とする疾患を治療又は予防する方法であって、患者に有効治療量の式（Ｉ）の化合物又は薬剤として許容可能なその塩を投与することを含む方法も包含する。
【０１３４】
一の実施形態において、この方法は、５０マイクロモル未満の濃度で酵素の活性の５０％を阻害する化合物を使用する。
【０１３５】
一の実施形態において、この方法は、１０マイクロモル以下の濃度で酵素の活性の５０％を阻害する化合物を使用する。
【０１３６】
一の実施形態において、この方法は、１マイクロモル以下の濃度で酵素の活性の５０％を阻害する化合物を使用する。
【０１３７】
一の実施形態において、この方法は、１０ナノモル以下の濃度で酵素の活性の５０％を阻害する化合物を使用する。
【０１３８】
一の実施形態において、この方法は、約０．１〜約１０００ｍｇ／日の範囲の治療量で化合物を使用する。
【０１３９】
一の実施形態において、この方法は、約１５〜約１５００ｍｇ／日の範囲の治療量で化合物を使用する。
【０１４０】
一の実施形態において、この方法は、約１〜約１００ｍｇ／日の範囲の治療量で化合物を使用する。
【０１４１】
一の実施形態において、この方法は、約５〜約５０ｍｇ／日の範囲の治療量で化合物を使用する。
【０１４２】
一の実施形態において、この方法は、前記疾患がアルツハイマー病である場合に使用することができる。
【０１４３】
一の実施形態において、この方法は、前記疾患が軽度認知障害、ダウン症候群、又はオランダ型遺伝性アミロイド性脳出血である場合に使用することができる。
【０１４４】
本発明は、式（Ｉ）の化合物又は薬剤として許容可能なその塩と複合させたβ−セクレターゼを含む組成物も包含する。
【０１４５】
本発明は、β−セクレターゼ複合体を生成する方法であって、前記複合体の生成に適する条件下、反応混合物中でβ−セクレターゼを式（Ｉ）の化合物又は薬剤として許容可能なその塩に曝すことを含む方法も包含する。
【０１４６】
一の実施形態において、この方法は、ｉｎ ｖｉｔｒｏで曝すことを含む。
【０１４７】
一の実施形態において、この方法は、反応混合物を細胞として使用する。
【０１４８】
本発明は、組み合わせ可能な構成要素を含み、少なくとも一の構成要素が、容器に封入された式（Ｉ）の化合物を含む、組合せキットも包含する。
【０１４９】
一の実施形態において、この組合せキットは、凍結乾燥された化合物と、希釈剤とを含む少なくとも１種の他の構成要素とを含む。
【０１５０】
本発明は、複数の容器を含み、各容器が式（Ｉ）の化合物又は薬剤として許容可能なその塩の１回分又は複数回分の単位用量を含んでいる容器キットも包含する。
【０１５１】
一の実施形態において、この容器キットは、経口送達に適用される各容器を含み、錠剤、ゲル剤、又はカプセル剤を含む。
【０１５２】
一の実施形態において、この容器キットは、非経口送達に適用される各容器を含み、デポ製品、シリンジ、アンプル、又はバイアルを含む。
【０１５３】
一の実施形態において、この容器キットは、局所送達に適用される各容器を含み、パッチ、メディパッド、軟膏、又はクリームを含む。
【０１５４】
本発明は、式（Ｉ）の化合物もしくは薬剤として許容可能なその塩と、抗酸化剤、抗炎症薬、γセクレターゼ阻害剤、神経栄養剤（ｎｅｕｒｏｔｒｏｐｈｉｃ ａｇｅｎｔ）、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、スタチン、Ａβペプチド、及び抗Ａβ抗体からなる群から選択された１種又は複数の治療薬とを含む薬品キットも包含する。
【０１５５】
本発明は、式（Ｉ）の化合物もしくは薬剤として許容可能なその塩と、不活性希釈剤もしくは可食担体とを含む組成物も包含する。
【０１５６】
一の実施形態において、この組成物は、油の担体を含む。
【０１５７】
本発明は、式（Ｉ）の化合物もしくは薬剤として許容可能なその塩と、結合剤、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、もしくは流動促進剤（ｇｉｌｄａｎｔ）とを含む組成物も包含する。
【０１５８】
本発明は、クリーム、軟膏、又はパッチ中に配した式（Ｉ）の化合物又は薬剤として許容可能なその塩を含む組成物も包含する。
【０１５９】
本発明は、アルツハイマー病の治療及び予防に有用な式（Ｉ）の化合物を提供する。本発明の化合物は、この化合物の化学構造の知識だけに基づき、当分野の技術者によって製造することができる。本発明の化合物を製造するための化学は、当分野の技術者に知られている。実際に、本発明の化合物を製造するための方法は、１種類に留まらない。本発明の化合物を調製するのに使用できるさまざまな方法の例を、以下のチャートＩに示す。
【０１６０】
【化１９】
【０１６１】
方法１：知られているａ−アミノ酸又はその誘導体から、当技術分野で知られている方法によってＮ保護されたα−アミノアルデヒド（中間体Ａ）を合成する（総説についてはＣｈｅｍ．Ｒｅｖ．１９８９年、第８９巻、１４９ページを参照のこと）。
【０１６２】
【化２０】
【０１６３】
方法２：中間体Ａを低温で臭化ビニルマグネシウムもしくは塩化ビニルマグネシウムと反応させて、クロマトグラフィーによって分離可能なアリル型アルコールのジアステレオ異性体混合物を得る（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８５年、第５０巻、５３９９ページ）。ヒドロキシル基を、アセタート基又はシリル基などの別の適切な保護基として保護し、得られる化合物を標準の方法によって対応するアルデヒドに変換する（たとえば、オゾン分解の後に還元処理、又はＯｓＯ４処理の後にＮａＩＯ４処理）。それを得た後直ちに、アルデヒドをグリニャール試薬などの有機金属試薬で低温処理し、標準の方法によってヒドロキシル保護基を除去した後、クロマトグラフィーによって分離可能なジオール類の混合物を生成する。具体的な例については、（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−１−ベンジル−２，３−ジヒドロキシ−５−メチルヘキシルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｇ１＝ｔ−Ｂｕ、Ｒ１＝ベンジル、ＲＣ＝イソブチル）の合成が、米国特許第４，９７７，１４１号に記載されている。既知の方法によって脱保護すると、アミンが得られるので、これをカルボン酸と縮合させて最終化合物を得る。
【０１６４】
【化２１】
【０１６５】
方法３：中間体Ａとウィッティヒ試薬もしくはＨｏｒｎｅｒ−Ｅｍｍｏｎｓ試薬を反応させてオレフィンを得る。この生成物は、単一のオレフィン異性体でもＺ体とＥ体の混合物でもよい。このオレフィンを、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．第３１巻、２２６４〜２２７６ページ（１９８８年）で報告されているように、四酸化オスミウムを使用してジヒドロキシル化する。既知の方法によって脱保護すると、アミノジオールが得られるので、これをカルボン酸と縮合させて最終化合物を得る。
【０１６６】
【化２２】
【０１６７】
方法４：ピナコール反応において中間体Ａとアルデヒドを反応させて、ジオールを得る。この反応は、当技術分野で知られているように、バナジウム塩を触媒とする（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．第１１１巻、８０１４〜８０１６ページ（１９８９年）及びＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．第５５巻、４５０６〜４５０８ページ（１９９０年）を参照のこと）。既知の方法によって脱保護すると、アミンが得られるので、これをカルボン酸と縮合させて最終化合物を得る。
【０１６８】
さらに、本発明の化合物は、当分野の技術者により、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．第３８巻、２８９３〜２９０５ページ（１９９５年）、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．第３１巻、２２７７〜２２８８ページ（１９８８年）、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．第３２巻、１３７１〜１３７８ページ（１９８９年）、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．第３４巻、２６９２〜２７０１ページ（１９９１年）、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．第５８巻、３２７７〜３２８４ページ（１９９３年）、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．第５巻、２６２３〜２６２６ページ（１９９５年）、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．第３３巻、３５６７〜３５７０ページ（１９９２年）に開示されている１種又は複数の方法を使用して調製することができる。
【０１６９】
適切であれば、当分野の技術者に知られている方法によってアミンの保護を行う。アミノ保護基は、当分野の技術者に知られている。たとえば、「有機合成の保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ ｓｏｎｓ、米国ニューヨーク州ニューヨーク、１９８１年、第７章；「有機化学の保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）」、Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ、米国ニューヨーク州ニューヨーク、１９７３年、第２章を参照されたい。アミノ保護基が必要でない場合には、当分野の技術者に知られている方法によってこれを除去する。当然、アミノ保護基は、容易に除去できるものでなければならない。適切なさまざまな方法が当分野の技術者に知られており、ここでもＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ及びＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓの「有機化学の保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）」Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、１９９１年を参照されたい。適切なアミノ保護基としては、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジル−オキシカルボニル、ホルミル、トリチル、フタルイミド、トリクロロ−アセチル、クロロアセチル、ブロモアセチル、ヨードアセチル、４−フェニルベンジルオキシカルボニル、２−メチルベンジルオキシカルボニル、４−エトキシベンジルオキシカルボニル、４−フルオロベンジルオキシカルボニル、４−クロロベンジルオキシカルボニル、３−クロロベンジルオキシカルボニル、２−クロロベンジルオキシカルボニル、２，４−ジクロロベンジルオキシカルボニル、４−ブロモベンジルオキシカルボニル、３−ブロモベンジルオキシカルボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニル、４−シアノベンジルオキシカルボニル、２−（４−キセニル）イソプロポキシカルボニル、１，１−ジフェニルエタ−１−イルオキシカルボニル、１，１−ジフェニルプロパ−１−イルオキシカルボニル、２−フェニルプロパ−２−イルオキシカルボニル、２−（ｐ−トルイル）プロパ−２−イルオキシ−カルボニル、シクロペンタニルオキシカルボニル、１−メチルシクロ−ペンタニルオキシカルボニル、シクロヘキサニルオキシカルボニル、１−メチル−シクロヘキサニルオキシカルボニル、２−メチルシクロエキサニルオキシカルボニル、２−（４−トリイルスルホニル）エトキシカルボニル、２−（メチルスルホニル）エトキシカルボニル、２−（トリフェニルホスフィノ）エトキシカルボニル、フルオレニルメトキシカルボニル、２−（トリメチルシリル）エトキシ−カルボニル、アリルオキシカルボニル、１−（トリメチルシリルメチル）プロパ−１−エニルオキシカルボニル、５−ベンズイソオキサリニルメトキシカルボニル、４−アセトキシベンジルオキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、２−エチニル−２−プロポキシカルボニル、シクロプロピルメトキソカルボニル、４−（デシロキシル）ベンジルオキシカルボニル、イソブロロニルオキシカルボニル（ｉｓｏｂｒｏｒｎｙｌｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ）、１−ピペリジルオキシカルボニル、炭酸９−フルオロエニルメチル、−ＣＨＣＨ＝ＣＨ２、及びフェニル−Ｃ（＝Ｎ−）−Ｈがある。
【０１７０】
保護基は、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）及び／又はベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）であることが好ましく、ｔ−ブトキシカルボニルであることがより好ましい。当分野の技術者ならば、ｔ−ブトキシカルボニル又はベンジルオキシカルボニル保護基を導入する適切な方法がわかるであろうし、さらに手引き用のＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ及びＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓの「有機化学の保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）」、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、１９９１年を見ることもできる。
【０１７１】
本発明の化合物は、幾何異性体又は光学異性体、並びに互変異性体を含むことがある。したがって、本発明は、すべての互変異性体及びＥ及びＺ幾何異性体などの純粋な幾何異性体、並びにそれらの混合物を含む。さらに、本発明は、純粋な鏡像異性体及びジアステレオ異性体、並びにラセミ混合物を含むそれらの混合物を含む。個々の幾何異性体、鏡像異性体、又はジアステレオ異性体は、非限定的に、ジアステレオ異性体を調製し、ジアステレオ異性体を分離し、ジアステレオ異性体をキラル分解剤（ｃｈｉｒａｌ ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ ａｇｅｎｔ）を使用することによって鏡像異性体に変換する、キラルクロマトグラフィーを含む当分野の技術者に知られている方法によって調製又は単離してもよい。
【０１７２】
指定された立体化学の本発明の化合物は、他方の鏡像異性体、ジアステレオ異性体、幾何異性体、又は互変異性体との、ラセミ混合物を含む混合物中に含まれていてもよい。好ましい態様では、立体化学が（Ｓ，Ｒ，Ｒ）、（Ｓ，Ｓ，Ｓ）、又は（Ｓ，Ｒ，Ｓ）である本発明の化合物は、通常、このような混合物中に５０パーセントより多く存在している。指定された立体化学の本発明の化合物が、このような混合物中に８０パーセントより多く存在していることが好ましい。指定された立体化学の本発明の化合物が、このような混合物中に９０パーセントより多く存在していることがより好ましい。指定された立体化学の本発明の化合物が、このような混合物中に９９パーセントより多く存在していることがさらに好ましい。
【０１７３】
式（Ｉ）の化合物のいくつかはアミンであるので、酸と反応した場合塩を形成する。該当する式（Ｉ）のアミンの中でも、薬剤として許容可能な塩が好ましい。より水に溶けやすく、安定で、かつ／又はより結晶性の高い化合物を生じるからである。薬剤として許容可能な塩とは、親化合物の活性を保持し、これを投与する対象及びこれが投与される状況に有害な又は望ましくない影響を与えないいずれかの塩である。薬剤として許容可能な塩には、無機酸の塩も有機酸の塩も含まれる。好ましい薬剤として許容可能な塩としては、酢酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、重炭酸塩、重硫酸、重酒石酸、酪酸、エデト酸カルシウム、ｄ−カンファースルホン酸、炭酸、クロロベンゼン酸、クエン酸、エデト酸、エジシル（ｅｄｉｓｙｌｉｃ）酸、エストル（ｅｓｔｏｌｉｃ）酸、エシル（ｅｓｙｌ）酸、エシレン（ｅｓｙｌｉｃ）酸、ギ酸、フマル酸、グルセプト（ｇｌｕｃｅｐｔｉｃ）酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコリルアルサニル酸、ヘキサミン（ｈｅｘａｍｉｃ）酸、ヘキシルレソルシノイン（ｈｅｘｙｌｒｅｓｏｒｃｉｎｏｉｃ）酸、ヒドラバム（ｈｙｄｒａｂａｍｉｃ）酸、臭化水素酸、塩化水素酸、ヨウ化水素酸、ヒドロキシナフトエ酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、メチル硝酸、メチル硫酸、粘液酸、ムコン酸、ナプシル（ｎａｐｓｙｌｉｃ）酸、硝酸、シュウ酸、ｐ−ニトロメタンスルホン酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、一水素リン酸、二水素リン酸、フタル酸、ポリガラクトウロン酸、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、コハク酸、スルファミン酸、スルファニル酸、スルホン酸、硫酸、タンニン酸、酒石酸、テオクル酸、及びトルエンスルホン酸の塩がある。他の許容される塩については、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．第３３巻２０１〜２１７ページ（１９８６年）及びＪ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．第６６巻（１）１ページ（１９７７）を参照されたい。
【０１７４】
本発明は、β−セクレターゼ酵素活性を阻害し、Ａβペプチド産生を抑制する化合物、組成物、キット、及び方法を提供する。β−セクレターゼ酵素活性を阻害することによって、ＡＰＰからのＡβの産生を阻止又は低減し、脳のβアミロイド沈着形成物を減少又は消失させるものである。
【０１７５】
本発明の方法
本発明の化合物及び薬剤として許容可能なその塩は、βアミロイド斑など、βアミロイド・ペプチドの異常な形成を特徴とする症状に罹患したヒト又は動物を治療し、またそのような症状の発生を防ぐ又は遅らせるのを助長するために有用である。たとえば、この化合物は、アルツハイマー病を治療するために有用であり、アルツハイマー病の発生を防ぐ又は遅らせるのを助長するために有用であり、ＭＣＩ（軽度認知障害）の患者を治療し、ＭＣＩからＡＤへと進行する者においてはアルツハイマー病の発生を防ぐ又は遅らせるために有用であり、ダウン症候群を治療するために有用であり、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血に罹患したヒトを治療するために有用であり、脳アミロイド血管障害を治療し、可能性のあるその予後、すなわち単発性及び再発性皮質下出血を防ぐために有用であり、血管性変性混合型痴呆、パーキンソン病に随伴する痴呆、進行性核上麻痺に随伴する痴呆、皮質基底核変性症に随伴する痴呆及びびまん性レビー小体型アルツハイマー病を含む他の変性痴呆を治療するために有用である。本発明の化合物及び組成物は、アルツハイマー病の治療又は予防に特に有用である。このような疾患を治療又は予防する場合、本発明の化合物は、個別に使用しても、患者にとって最適となるように併用してもよい。
【０１７６】
本明細書で用いられる際、用語「治療」は、少なくとも仮説的に診断された疾患を有するヒトにおいて、本発明の化合物を使用できることを意味する。本発明の化合物は、疾患の進行を一時的に止め又は遅くすることによって、個体の生存期間をより有意義なものにする。
【０１７７】
用語「予防」は、投与の時点で疾患を有すると診断されていないが、疾患の発症、又は疾患のリスクの増大が普通に予想される患者に投与する場合に、本発明の化合物が有用であることを意味する。本発明の化合物は、疾患徴候を遅くし、疾患の発病を遅らせ、又は個体の疾患の発症をともかく予防する。予防には、年齢、家族歴、遺伝子もしくは染色体異常のため、かつ／又は知られているＡＰＰ遺伝子変異や、脳組織もしくは体液中のＡＰＰ切断産物など、疾患に対する１種又は複数の生物学的標識形質の存在のために疾患の素因があると考えられる個体に、本発明の化合物を投与することも含まれる。
【０１７８】
上記の疾患の治療又は予防では、本発明の化合物を治療有効量投与する。治療有効量は、当分野の技術者に知られているように、使用するその化合物及び投与経路に応じてさまざまである。
【０１７９】
上記の状態のいずれかが診断されている患者の治療では、医師は、本発明の化合物を直ちに投与し、必要なだけ無期限に投与を続けてよい。アルツハイマー病であると診断されていないが、アルツハイマー病のリスクが有意にあると考えられる患者の治療では、医師は、好ましくは、患者が加齢に伴う記憶又は認知能力の問題など、初期のアルツハイマー予備症状を覚えたときに治療を開始すべきである。さらに、アルツハイマー病の前兆となるＡＰＯＥ４や他の生物学的兆候など、遺伝的標識の検出によって、アルツハイマー病発症のリスクがあると確定される患者も存在する。そのような状況では、患者に疾患の症状がなくても、本発明の化合物の投与を症状が現れる前に開始してよく、疾患の発生を予防又は延引するために投与を無期限に続けてよい。
【０１８０】
剤形及び量
本発明の化合物は、経口、非経口、（ＩＶ、ＩＭ、デポーＩＭ、ＳＱ、及びデポーＳＱ）、舌下、鼻腔内（吸入）、くも膜下、局所、又は直腸投与することができる。当分野の技術者に知られている剤形は、本発明の化合物の送達に適している。
【０１８１】
本発明の化合物を治療有効量含む組成物を提供する。化合物は、経口投与用の錠剤、カプセル剤、もしくはエリキシル剤、又は非経口投与用の無菌溶液もしくは懸濁液など、適切な医薬製剤に処方することが好ましい。通常、当技術分野でよく知られている技術及び手順を使用して、上記で述べた化合物を薬剤組成物へと処方する。
【０１８２】
容認されている製薬の慣行によって、本発明の化合物もしくは化合物の混合物又は生理的に許容される塩もしくはエステル約１〜５００ｍｇを、生理的に許容される溶剤、担体、添加剤、賦形剤、保存剤、安定剤、着香剤などと共に、求められる剤形単位の形で配合する。このような組成物又は製剤中の活性物質量は、指示範囲内の適切な用量が得られる量である。組成物は、剤形単位中に処方され、各用量が活性成分を約２〜約１００ｍｇ、より好ましくは約１０〜約３０ｍｇ含有していることが好ましい。用語「単位剤形」とは、ヒトの対象者及び他の哺乳動物に適する投与単位として物理的に分離した単位であって、各単位が適切な薬剤用賦形剤と共同して所望の治療効果を生じるように計算された予め決定された量の活性物質を含有するものを指す。
【０１８３】
組成物を調製するには、本発明の１種又は複数の化合物と薬剤として許容可能で適切な担体とを混合する。化合物を混合又は添加する際、得られる混合物は、溶液、懸濁液、乳濁液などとしてよい。リポソーム懸濁液も薬剤として許容可能な担体として適切であるといえる。これらは、当分野の技術者に知られている方法に従って調製すればよい。得られる混合物の形態は、目的の投与方式、及び選択された担体又は溶剤中での化合物の溶解性を含むいくつかの要因に応じて決める。有効濃度は、治療する疾患、障害、又は状態の少なくとも１種の症状を軽減又は改善するのに十分なものであり、経験的に決定してよい。
【０１８４】
本明細書で提示する化合物の投与に適する薬剤用担体又は溶剤には、ある投与方式に適することが当分野の技術者に知られている何らかの担体が含まれる。活性材料はさらに、所望の作用を弱めない他の活性材料、又は所望の作用を補うもしくは別の作用を有する材料と混合することもできる。化合物は、組成物中に１種だけの薬剤活性成分として処方してもよく、他の活性材料と合わせてもよい。
【０１８５】
化合物の溶解性が不十分である場合、可溶化する方法を利用してよい。そのような方法は知られており、これには、それだけに限らないが、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）など、共溶媒を使用すること、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）など、界面活性剤を使用すること、及び水性重炭酸塩ナトリウムに溶解させることが含まれる。有効な薬剤組成物を処方するために、塩やプロドラッグなど、化合物の誘導体を使用してもよい。
【０１８６】
化合物濃度は、化合物の投与目的である障害の少なくとも１種の症状を軽減又は改善する投与量の送達に有効なものである。通常、組成物は１回投与用に処方される。
【０１８７】
本発明の化合物は、徐放性の処方やコーティングなど、体からの急速な排泄を防ぐ担体と共に調製してよい。そのような担体には、それだけに限らないが、マイクロカプセル化送達系など、徐放製剤が含まれる。活性化合物は、治療する患者への望ましくない副作用がない状態で治療上有用な作用を発揮するのに十分な量の薬剤として許容可能な担体中に含まれる。治療上有効な濃度は、知られているｉｎ ｖｉｔｒｏ及びｉｎ ｖｉｖｏモデル系で、治療する障害について化合物を試験することによって、経験的に決定してよい。
【０１８８】
本発明の化合物及び組成物は、複数回又は１回分の容器に封入することができる。封入された化合物及び組成物は、たとえば、組み立てて使用できる構成要素を含むキットの形で提供できる。たとえば、凍結乾燥した形の化合物阻害剤と適切な希釈剤を、使用前に合わせるために別々の成分として提供してよい。同時投与用のキットは、化合物阻害剤及び第２の治療薬を含んでいてよい。阻害剤及び第２の治療薬を別々の構成要素として提供してもよい。キットは、複数の容器を含み、各容器が本発明の化合物の１又は複数単位分を収容していてよい。容器は、それだけに限らないが、経口投与では錠剤、ゲルカプセル剤、徐放カプセル剤など、非経口投与ではデポー製品、充填済シリンジ、アンプル、バイアルなど、局所投与ではパッチ、メディパッド、クリームなどを含む所望の投与方式に適合していることが好ましい。
【０１８９】
薬物組成物中の活性化合物濃度は、活性化合物の吸収率、不活性化率、排泄率、投与スケジュール、及び投与量、並びに当分野の技術者に知られている他の要因に応じて決まる。
【０１９０】
活性成分は、一度に投与しても、数回分に小分けして、時間間隔をおいて投与してもよい。厳密な用量及び治療期間は、治療する疾患に応じて変わるものであり、知られている試験プロトコルを使用して経験的に、あるいはｉｎ ｖｉｖｏ又はｉｎ ｖｉｔｒｏ試験データからの補外によって決定してよいことは理解されよう。濃度及び用量の値は、緩和すべき状態の重症度によっても変わり得ることを留意されたい。さらに、時間の経過と共に、各個の必要度、及びこの組成物の投与を管理又は監督する者による専門的判断に従い、特定の投与レジメンを、あるいずれかの対象向けに調整すべきであること、並びに本明細書で述べる濃度範囲は例に過ぎず、特許請求の範囲に記載の組成物の範囲又は実施を限定するものでないことも理解されたい。
【０１９１】
経口投与が望ましい場合、化合物は、それを胃の酸性環境から守る組成物の形で提供すべきである。たとえば、胃ではその完全性を維持し、腸で活性化合物を放出する腸溶コーティング中に組成物を処方することができる。組成物を制酸剤又はそのような他の成分と組み合わせて処方してもよい。
【０１９２】
経口組成物は、一般に不活性希釈剤又は可食担体を含んでおり、錠剤に圧縮し、又はゼラチン・カプセルに封入してよい。経口で治療的に投与する目的では、活性化合物に添加剤を混ぜ、錠剤、カプセル剤、又はトローチ剤の形で使用することができる。組成物の成分として、薬剤として適合する結合剤及び補助材料を含んでいてもよい。
【０１９３】
錠剤、丸剤、カプセル剤、トローチ剤などは、以下の材料、すなわち、それだけに限らないが、トラガカント・ゴム、アカシア、トウモロコシデンプン、ゼラチンなど、結合剤；微結晶性セルロース、デンプン、ラクトースなど、賦形剤；それだけに限らないが、アルギン酸やトウモロコシデンプンなど、崩壊剤；それだけに限らないが、ステアリン酸マグネシウムなど、滑沢剤；それだけに限らないが、コロイド状二酸化ケイ素など、流動促進剤（ｇｉｌｄａｎｔ）；スクロースやサッカリンなど、甘味剤；及びペパーミント、サリチル酸メチル、果実香料など、着香剤；並びに性質が類似の化合物のいずれかを含有してよい。
【０１９４】
単位剤形がカプセル剤である場合、上記のタイプの材料に加えて、脂肪油などの液体担体も含有してよい。さらに、剤形単位は、剤形の物理的形状を改変する他のさまざまな材料、たとえば、糖衣及び他の腸溶性薬品類も含んでよい。化合物は、エリキシル、懸濁液、シロップ、カシェ剤、チューインガムなどの成分として投与することもできる。シロップは、活性化合物に加えて、甘味剤及びある種の保存剤としてのスクロース、色素及び着色剤、着香剤を含んでよい。
【０１９５】
活性材料は、所望の作用を弱めない他の活性材料又は所望の作用を補う材料と混合することもできる。
【０１９６】
非経口、皮内、皮下、又は局所投与に使用する溶液又は懸濁液は、以下の成分、すなわち、注射用水、食塩水、不揮発性油など、無菌希釈剤、ゴマ油、ヤシ油、ラッカセイ油、綿実油など、天然の植物油、又はオレイン酸エチルなど、合成脂肪溶剤；ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、又は他の合成溶媒；ベンジルアルコールやメチルパラベンなど、抗菌剤；アスコルビン酸や亜硫酸水素ナトリウムなど、抗酸化剤；エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）など、キレート剤；酢酸塩、クエン酸塩、リン酸塩など、緩衝剤；及び塩化ナトリウムやデキストロースなど、浸透圧調整剤のいずれかを含んでよい。非経口製剤は、ガラス又はプラスチック製又は他の適切な材料製のアンプル、使い捨てシリンジ、又は複数回分のバイアルに封入することができる。必要に応じて、緩衝剤、保存剤、抗酸化剤などを混ぜてよい。
【０１９７】
静脈内投与する場合、適切な担体には、生理食塩水、リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）、並びにグルコース、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、これらの混合物など、増粘剤及び可溶化剤を含む溶液が含まれる。組織を標的とするリポソームを含むリポソーム懸濁液も薬剤として許容可能な担体として適切であるといえる。これらは、たとえば、米国特許第４，５２２，８１１号に記載されているような知られている方法に従って調製してよい。
【０１９８】
活性化合物は、徐放性の処方やコーティングなど、化合物が体から急速に排泄されるのを防ぐ担体と共に調製してよい。そのような担体には、それだけに限らないが、植込剤やマイクロカプセル化送達系などの徐放製剤、及びコラーゲン、エチレン酢酸ビニル、ポリ無水物、ポリグリコール酸、ポリオルトエステル、ポリ乳酸など、生分解性、生体適合性ポリマーが含まれる。このような処方の調製方法は、当分野の技術者に知られている。
【０１９９】
本発明の化合物は、経口、非経口（ＩＶ、ＩＭ、デポーＩＭ、ＳＱ、及びデポーＳＱ）、舌下、鼻腔内（吸入）、くも膜下、局所、又は直腸投与することができる。当分野の技術者に知られている剤形は、本発明の化合物の送達に適している。
【０２００】
本発明の化合物は、経腸的又は非経口的に投与してよい。本発明の化合物は、経口投与する場合、当分野の技術者によく知られているような通常の経口投与用剤形で投与することができる。このような剤形には、通常の固体単位剤形である錠剤及びカプセル剤、並びに溶液、懸濁液、エリキシルなど、液体剤形が含まれる。固体剤形を使用する場合、本発明の化合物の投与が１日１回又は２回だけで済むように、徐放タイプのものにすることが好ましい。
【０２０１】
患者への経口用剤形の投与は、１日に１回、２回、３回、又は４回である。本発明の化合物は、１日に３回又はより少ない回数、より好ましくは１日に１回又は２回投与することが好ましい。したがって、本発明の化合物は、経口用剤形で投与することが好ましい。どんな経口用剤形を使用するにしても、それが本発明の化合物を胃の酸性環境から守るように設計されていることが好ましい。腸溶コーティングされた錠剤は、当分野の技術者によく知られている。さらに、それぞれをコーティングして胃の酸から保護した小球を充填したカプセル剤も、当分野の技術者によく知られている。
【０２０２】
経口投与する場合、β−セクレターゼ活性を阻害し、Ａβ産生を抑制し、Ａβ沈着を抑制し、又はＡＤを治療もしくは予防するのに治療的に有効な投与量は、約０．１ｍｇ／日〜約１，０００ｍｇ／日である。経口での用量が約１ｍｇ／日〜約１００ｍｇ／日であることが好ましい。経口での用量が約５ｍｇ／日〜約５０ｍｇ／日であることがより好ましい。患者は同じ用量から始めてよいが、その用量は、患者の状態が変化するにつれて時間の経過と共に変動することが理解されよう。
【０２０３】
また本発明の化合物は、ナノ結晶分散処方の形で送達すると有利である。そのような処方の調製は、たとえば、米国特許第５，１４５，６８４号に記載されている。米国特許第６，０４５，８２９号には、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤のナノ結晶分散系及びその使用方法が記載されている。ナノ結晶性処方は、通常、薬物化合物の生物学的利用能をより高くする。
【０２０４】
本発明の化合物は、非経口的に、たとえば、ＩＶ、ＩＭ、デポーＩＭ、ＳＣ、又はデポーＳＣによって投与できる。非経口投与する場合、約０．５〜約１００ｍｇ／日、好ましくは約５〜約５０ｍｇの治療有効量を毎日送達すべきである。デポー製剤が１カ月に１度又は２週間に１度注射に使用される場合、投与量は、約０．５ｍｇ／日〜約５０ｍｇ／日とする、又は毎月の投与量を約１５ｍｇ〜約１，５００ｍｇとすべきである。アルツハイマー病の患者は、ある程度健忘症であるので、非経口剤形がデポー製剤であることが好ましい。
【０２０５】
本発明の化合物は、舌下投与することができる。本発明の化合物は、舌下で与える場合、１日に１〜４回、ＩＭ投与について上記で述べた量を与えるべきである。
【０２０６】
本発明の化合物は、鼻腔内投与することができる。この経路で与える場合の適切な剤形は、当分野の技術者に知られているように、鼻内噴霧器又は乾燥粉末である。本発明の化合物の鼻腔内投与向け投与量は、上記でＴＭ投与について述べた量である。
【０２０７】
本発明の化合物は、くも膜下投与することができる。この経路で与える場合の適切な剤形は、当分野の技術者に知られているように、非経口剤形とすることができる。本発明の化合物のくも膜下投与向け投与量は、上記でＩＭ投与について述べた量である。
【０２０８】
本発明の化合物は、局所投与することができる。この経路で与える場合の適切な剤形は、クリーム、軟膏、又はパッチである。本発明の化合物の投与すべき量を考慮すると、パッチが好ましい。局所投与する場合の投与量は、約０．５ｍｇ／日〜約２００ｍｇ／日である。パッチによって送達できる量は限られるので、２個以上のパッチを使用してよい。当分野の技術者に知られているように、パッチの数及び大きさは重要でなく、重要なのは本発明の化合物が治療有効量だけ送達されることである。本発明の化合物は、当分野の技術者に知られているように、坐剤によって直腸投与することができる。坐剤によって投与する場合の治療有効量は、約０．５ｍｇ〜約５００ｍｇである。
【０２０９】
本発明の化合物は、当分野の技術者に知られているように、植込錠によって投与することができる。本発明の化合物を植込錠によって投与する場合の治療有効量は、上記でデポー投与について述べた量である。
【０２１０】
当分野の技術者には、本発明の特定の化合物及び所望の剤形を考えて、当該の剤形を調製し、投与する方法がわかるはずである。
【０２１１】
ＭＣＩ（軽度認知障害）を伴う疾患を予防し、又はそれに罹患した患者を治療し、ＭＣＩからＡＤへと進行するはずの者においてはアルツハイマー病の発生を防ぐ又は遅らせる、ダウン症候群を治療する又は予防する、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血に罹患したヒトを治療する、脳アミロイド血管障害を治療し、可能性のあるその予後、すなわち単発性及び再発性皮質下出血を防ぐ、血管と変性に由来する混合型痴呆、パーキンソン病に随伴する痴呆、進行性核上麻痺に随伴する痴呆、皮質基底核変性症に随伴する痴呆を含む他の変性痴呆、及びびまん性レビー小体型アルツハイマー病を治療するためにも、本発明の各化合物は、上記と同じ投与スケジュールで、同じ製薬上の剤形を使用して、かつ同じ投与経路によって同じ方式で使用される。
【０２１２】
本発明の各化合物は、互いに組み合わせ、あるいは上記で挙げた状態を治療もしくは予防するために使用される他の治療薬又は手法と併せて使用することができる。そのような薬品又は手法には、タクリン（ＣＯＧＮＥＸ（登録商標）として市販されている、テトラヒドロアミノアクリジン）、（アリセプト（登録商標）として市販されている）塩酸ドネペジル、及び（エクセロン（登録商標）として市販されている）リバスチグミンなど、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤；γセクレターゼ阻害剤；シクロオキシゲナーゼＩＩ阻害剤など、抗炎症薬；ビタミンＥやギンコリドなど、抗酸化剤；たとえば、Ａβペプチドでの免疫化や抗Ａβペプチド抗体の投与など、免疫学的手法；スタチン；及びセレブロリジン（Ｃｅｒｅｂｒｏｌｙｓｉｎ（登録商標））、ＡＩＴ−０８２（ＥｍｉｌｉｅｕのＡｒｃｈ．Ｎｅｕｒｏｌ．第５７巻４５４ページ、２０００年）、他の将来の向神経薬など、直接又は間接的な向神経薬が含まれる。
【０２１３】
さらに、式（Ｉ）の化合物は、Ｐ−糖タンパク質（Ｐ−ｇｐ）阻害剤と併用することもできる。Ｐ−ｇｐ阻害剤及びこの化合物の使用は、当分野の技術者に知られている。たとえば、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、第５３巻、４５９５〜４６０２ページ（１９９３年）；Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．、第２巻、７〜１２ページ（１９９６年）；Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、第５６巻、４１７１〜４１７９ページ（１９９６年）；国際公開ＷＯ９９／６４００１；及びＷＯ０１／１０３８７を参照されたい。重要なのは、Ｐ−ｇｐ阻害剤の血中濃度が、Ｐ−ｇｐによる式（Ａ）の化合物の脳血中濃度の低下を阻止する際にその効果が発揮される程度であることである。そのため、Ｐ−ｇｐ阻害剤及び式（Ａ）の化合物は、同じもしくは異なる投与経路によって同時に投与することも、又は別の時間に投与することもできる。投与の時間ではなく、Ｐ−ｇｐ阻害剤の血中濃度が有効であることが重要である。
【０２１４】
適切なＰ−ｇｐ阻害剤には、シクロスポリンＡ、ベラパミル、タモキシフェン、キニジン、ビタミンＥ−ＴＧＰＳ、リトナビル、酢酸メゲステロール、プロゲステロン、ラパマイシン、１０，１１−メタノジベンゾスベラン（１０，１１−ｍｅｔｈａｎｏｄｉｂｅｎｚｏｓｕｂｅｒａｎｅ）、フェノチアジン、ＧＦ１２０９１８などのアクリジン誘導体、ＦＫ５０６、ＶＸ−７１０、ＬＹ３３５９７９、ＰＳＣ−８３３、ＧＦ１０２，９１８及び他のステロイドが含まれる。追加の薬品が同じ機能を有し、したがって同じ成果を収めることが判明するようになることは理解され、そのような化合物も有用であるとみなす。
【０２１５】
Ｐ−ｇｐ阻害剤は、経口、非経口、（ＩＶ、ＩＭ、ＩＭ−デポー、ＳＱ、ＳＱ−デポー）、局所、舌下、直腸、鼻腔内、及びくも膜下投与、及び植込錠によって投与することができる。
【０２１６】
治療有効量のＰ−ｇｐ阻害剤は、約０．１〜約３００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは１日約０．１〜約１５０ｍｇ／ｋｇである。患者はある用量から開始されるにしても、その用量は、患者の状態が変化するにつれて時間と共にさまざまに変えなければならないであろうと理解される。
【０２１７】
Ｐ−ｇｐ阻害剤は、経口投与する場合には、当分野の技術者に知られているように、経口投与向けの通常の剤形にして投与することができる。そのような剤形には、錠剤及びカプセル剤の通常の固体単位剤形、並びに溶液、懸濁液、エリキシルなどの液体剤形が含まれる。固体剤形を使用する場合には、Ｐ−ｇｐ阻害剤を１日１回又は２回しか投与しなくて済むように徐放型の剤形とすることが好ましい。経口用剤形は、患者に１日１回から４回投与する。Ｐ−ｇｐ阻害剤は、１日に３回又はそれよりも少なく投与することが好ましく、１日に１回又は２回がより好ましい。したがって、Ｐ−ｇｐ阻害剤は、固体剤形にして投与することが好ましく、さらに、固体剤形は、１日１回又は２回の投与を可能にする徐放形態とすることが好ましい。胃の酸性環境からＰ−ｇｐ阻害剤を保護するように設計された剤形ならどんなものを使用することも好ましい。腸溶コーティングを施された錠剤は、当分野の技術者によく知られている。さらに、酸性の胃から保護されるように各々がコーティングされた小球を充填したカプセル剤も、当分野の技術者によく知られている。
【０２１８】
さらに、Ｐ−ｇｐ阻害剤は、非経口的に投与することもできる。非経口的に投与する場合には、この阻害剤は、ＩＶ、ＩＭ、デポーＩＭ、ＳＱ、又はデポーＳＱ投与することができる。
【０２１９】
Ｐ−ｇｐ阻害剤は、舌下投与することもできる。舌下投与する場合には、Ｐ−ｇｐ阻害剤は、ＩＭ投与と同じ量を１日に１回から４回投与すべきである。
【０２２０】
Ｐ−ｇｐ阻害剤は、鼻腔内投与することもできる。この投与経路によって投与する場合には、適切な剤形は、当分野の技術者に知られているように、点鼻用のスプレー又は乾燥粉末である。Ｐ−ｇｐ阻害剤を鼻腔内投与するための投与量は、ＩＭ投与と同じである。
【０２２１】
Ｐ−ｇｐ阻害剤は、くも膜下投与することもできる。この投与経路によって投与する場合には、適切な剤形は、当分野の技術者に知られているように、非経口剤形とすることができる。
【０２２２】
Ｐ−ｇｐ阻害剤は、局所投与することもできる。この投与経路によって投与する場合には、適切な剤形は、クリーム、軟膏、又はパッチである。投与する必要のあるＰ−ｇｐ阻害剤量を理由としてパッチが好ましい。しかし、パッチによって送達できる量は限られている。したがって、２個以上のパッチが必要になることもある。当分野の技術者に知られているように、パッチの数及び大きさは重要でなく、治療有効量のＰ−ｇｐ阻害剤が送達されることが重要である。
【０２２３】
Ｐ−ｇｐ阻害剤は、当分野の技術者に知られているように、座薬によって直腸投与することもできる。
【０２２４】
Ｐ−ｇｐ阻害剤は、当分野の技術者に知られているように、植込錠によって投与することもできる。
【０２２５】
Ｐ−ｇｐ阻害剤を投与する投与経路についても剤形についても新規性はない。特定のＰ−ｇｐ阻害剤及び所望の剤形の場合について、当分野の技術者ならば、Ｐ−ｇｐ阻害剤に適する剤形をどのように製剤するかがわかるはずである。
【０２２６】
当分野の技術者には、厳密な投与量及び投与頻度が、本発明のその投与化合物、治療するその状態、治療する状態の重症度、その患者の年齢、体重、体調全般、及び個体が受け得る他の投薬に応じて変わることがわかるはずであり、同様に、投与を行う当分野に通じた医師にもよく知られているはずである。
【０２２７】
ＡＰＰ切断の阻害
本発明の化合物は、ＡＰＰ６９５アイソフォームもしくはその変異体の番号のＭｅｔ５９５とＡｓｐ５９６の間、又はＡＰＰ７５１やＡＰＰ７７０など、異なるアイソフォームもしくはその変異体の対応する部位（「β−セクレターゼ部位」と呼ぶこともある）でのＡＰＰの切断を阻害する。特定の理論に拘泥しないが、β−セクレターゼ活性の抑制によってβアミロイド・ペプチド（Ａβ）の産生が抑制されると考えられている。β−セクレターゼ切断部位での切断をもたらすのに通常は十分である条件下、β−セクレターゼ酵素存在下でのＡＰＰ基質の切断を阻害化合物の存在下で分析する、さまざまな阻害アッセイの１つで阻害活性が実証されている。未処理又は不活性対照と比較した、ＡＰＰのβ−セクレターゼ切断部位での切断の減少は、阻害活性と関連している。本発明の化合物阻害剤の効力を証明するのに使用できるアッセイ系は、知られている。代表的なアッセイ系は、たとえば、米国特許第５，９４２，４００号、同第７４４，３４６号、並びに以下の実施例に記載されている。
【０２２８】
天然、変異、かつ／又は合成ＡＰＰ基質、天然、変異、かつ／又は合成酵素、及び試験化合物を使用して、ｉｎ ｖｉｔｒｏ又はｉｎ ｖｉｖｏでのβ−セクレターゼ酵素活性及びＡβ産生を分析できる。この分析では、天然、変異、かつ／又は合成ＡＰＰ及び酵素を発現する一次細胞又は二次細胞、天然のＡＰＰ及び酵素を発現する動物モデルを要件としてもよく、この基質及び酵素を発現するトランスジェニック動物モデルを利用してもよい。酵素活性は、たとえば、イムノアッセイ、蛍光定量アッセイ、色素生産性アッセイ、ＨＰＬＣ、又は他の検出手段によって１種又は複数の切断産物を分析して検出できる。反応系中のβ−セクレターゼを媒介とする切断が阻害化合物なしで観察され、測定される対照と比較したときに、生成するβ−セクレターゼ切断産物量を低減させる能力のあったものを、阻害化合物として判定する。
【０２２９】
β−セクレターゼ
さまざまな形のβ−セクレターゼ酵素が知られており、酵素活性アッセイ及び酵素活性阻害に利用可能かつ有用である。これらには、天然、組換え型、及び合成の形の酵素が含まれる。ヒトβ−セクレターゼは、β部位ＡＰＰ切断酵素（ＢＡＣＥ）、Ａｓｐ２、及びマメプシン２として知られており、たとえば、米国特許第５，７４４，３４６号、公告されたＰＣＴ特許出願ＷＯ９８／２２５９７、ＷＯ００／０３８１９、ＷＯ０１／２３５３３、及びＷＯ００／１７３６９、並びに文献での公告（Ｈｕｓｓａｉｎ等のＭｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．第１４巻４１９〜４２７ページ、１９９９年；Ｖａｓｓａｒ等のＳｃｉｅｎｃｅ第２８６巻７３５〜７４１ページ、１９９９年；Ｙａｎ等のＮａｔｕｒｅ第４０２巻５３３〜５３７ページ、１９９９年；Ｓｉｎｈａ等のＮａｔｕｒｅ第４０巻５３７〜５４０ページ、１９９９年；及びＬｉｎ等のＰＮＡＳ ＵＳＡ第９７巻１４５６〜１４６０ページ、２０００年）で特性が述べられている。合成の形の酵素も記載されている（ＷＯ９８／２２５９７及びＷＯ００／１７３６９）。β−セクレターゼは、ヒト脳組織から抽出、精製することができ、細胞中、たとえば、組換え型酵素を発現する哺乳類細胞中で製造することもできる。
【０２３０】
好ましい化合物は、５０マイクロモルより低い濃度、好ましくは１０マイクロモル以下、より好ましくは１マイクロモル以下、最も好ましくは１０ナノモル以下の濃度で、β−セクレターゼ酵素活性を５０％阻害するのに有効である。
【０２３１】
ＡＰＰ基質
β−セクレターゼを媒介とするＡＰＰ切断の阻害を証明するアッセイでは、Ｋａｎｇ等のＮａｔｕｒｅ第３２５巻７３３〜６ページ、１９８７年に記載されている６９５アミノ酸「正常」アイソタイプ、Ｋｉｔａｇｕｃｈｉ等のＮａｔｕｒｅ第３３１巻５３０〜５３２ページ、１９８１年に記載されている７７０アミノ酸アイソタイプ、及びスウェーデン変異体（ＫＭ６７０−１ＮＬ）（ＡＰＰ−ＳＷ）、ロンドン変異体（Ｖ７１７６Ｆ）、その他などの変異体を含む、知られている形のＡＰＰのいずれかを利用できる。知られている種々の突然変異体の検討には、たとえば、米国特許第５，７６６，８４６号、またＨａｒｄｙのＮａｔｕｒｅ Ｇｅｎｅｔ．第１巻２３３〜２３４ページ、１９９２年を参照されたい。それ以外の有用な基質には、たとえばＷＯ００／１７３６９に開示されている二塩基性アミノ酸修飾体のＡＰＰ−ＫＫ、ＡＰＰ断片及びβ−セクレターゼ切断部位を含む合成ペプチド、野生型（ＷＴ）又は、たとえば米国特許第５，９４２，４００号及びＷＯ００／０３８１９に記載の突然変異型、たとえばＳＷが含まれる。
【０２３２】
ＡＰＰ基質は、ＡＰＰのβ−セクレターゼ切断部位（ＫＭ−ＤＡ又はＮＬ−ＤＡ）、たとえば、完全なＡＰＰペプチドもしくは変異体、ＡＰＰ断片、組換え型もしくは合成ＡＰＰ、又は融合ペプチドを含む。融合ペプチドは、酵素アッセイに有用な部分を有する、たとえば、単離及び／又は検出特性を有するペプチドと融合したβ−セクレターゼ切断部位を含むことが好ましい。有用な部位は、抗原結合用抗体エピトープ、標識部分、もしくは他の検出部分、結合基質などであるといえる。
【０２３３】
抗体
産物のＡＰＰ切断特性は、たとえば、Ｐｉｒｔｔｉｌａ等のＮｅｕｒｏ．Ｌｅｔｔ．第２４９巻２１〜４ページ、１９９９年、及び米国特許第５，６１２，４８６号に記載されているさまざまな抗体を使用するイムノアッセイによって測定できる。Ａβの検出に有用な抗体には、たとえば、Ａβペプチドのアミノ酸１〜１６上のエピトープを特異的に認識する単クローン性抗体６Ｅ１０（Ｓｅｎｅｔｅｋ、ミズーリ州セントルイス）；それぞれヒトＡβ１〜４０及び１〜４２に特異的な抗体１６２及び１６４（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ Ｓｔａｔｅ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｆｏｒ Ｂａｓｉｃ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、ニューヨーク市スタッテンアイランド）；及びβアミロイド・ペプチドの接合区域、すなわち残基１６と残基１７の間の部位を認識する、米国特許第５，５９３，８４６号に記載の抗体が含まれる。米国特許第５，６０４，１０２号及び同第５，７２１，１３０号に記載されているように、ＡＰＰ残基５９１〜５９６の合成ペプチドに対して出現した抗体、及びスウェーデン変異体の５９０〜５９６に対して出現したＳＷ１９２抗体も、ＡＰＰ及びその切断産物のイムノアッセイに有用である。
【０２３４】
アッセイ系
β−セクレターゼ切断部位でのＡＰＰ切断を定量するアッセイは、当技術分野でよく知られている。アッセイの例は、たとえば、米国特許第５，７４４，３４６号及び同第５，９４２，４００号に記載されており、以下の実施例でも述べる。
【０２３５】
細胞未使用アッセイ
本発明の化合物の阻害活性を証明するために使用できるアッセイの例は、たとえば、ＷＯ００／１７３６９、ＷＯ００／０３８１９、及び米国特許第５，９４２，４００号及び同第５，７４４，３４６号に記載されている。そのようなアッセイは、細胞未使用でインキュベートする形で、あるいはβ−セクレターゼ発現細胞及びβ−セクレターゼ切断部位含有ＡＰＰ基質を使用して、細胞をインキュベートする形で実施できる。
【０２３６】
酵素の切断活性に適するインキュベート条件下、β−セクレターゼ酵素、その断片、又はβ−セクレターゼ活性を有し、ＡＰＰのβ−セクレターゼ切断部位の切断に有効な合成もしくは組換え型ポリペプチド変異体の存在下、ＡＰＰβ−セクレターゼ切断部位含有ＡＰＰ基質、たとえば、完全ＡＰＰもしくは変異体、ＡＰＰ断片、又はアミノ酸配列ＫＭ−ＤＡ又はＮＬ−ＤＡを含む組換え型もしくは合成ＡＰＰ基質をインキュベートする。適切な基質は、任意選択で、誘導体を含むが、これらは基質ペプチドとペプチドもしくはそのβ−セクレターゼ切断産物を精製もしくは検出しやすくするのに有用な修飾物とを含む融合タンパク質又は融合ペプチドとされる。有用な修飾には、抗体結合のための知られている抗原エピトープの挿入、標識又は検出可能部分の結合、結合性基質の結合などが含まれる。
【０２３７】
細胞未使用ｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイのための適切なインキュベート条件には、たとえば、ｐＨ４〜７付近かつ約３７℃の水溶液中、基質を約２００ナノモル〜１０マイクロモル、酵素を１０〜２００ピコモル、及び阻害化合物を約０．１ナノモル〜１０マイクロモルとし、時間を約１０分間〜３時間とすることが含まれる。このようなインキュベート条件は単に例に過ぎず、特定のアッセイ成分及び／又は所望の測定系の要件に応じて変更できる。特定のアッセイ成分向けにインキュベート条件を最適化するなら、使用する特定のβ−セクレターゼ酵素及びその最適ｐＨ、アッセイで使用するかもしれない追加の酵素及び／又は標識などについて考えるべきである。そのような最適化は、決まりきったものであり、大袈裟な実験は必要ない。
【０２３８】
有用なアッセイの１つでは、マルトース結合タンパク質（ＭＢＰ）とＡＰＰ−ＳＷのＣ末端１２５アミノ酸が融合した融合ペプチドが利用される。ＭＢＰタンパク質は、抗ＭＢＰ捕捉抗体によってアッセイ基質上で捕捉される。β−セクレターゼの存在下、捕捉された融合タンパク質をインキュベートすると、基質のβ−セクレターゼ切断部位が切断される。切断活性は、たとえば、切断産物のイムノアッセイによって分析できる。このようなイムノアッセイの１つでは、たとえば、抗体ＳＷ１９２を使用して、切断された融合タンパク質のカルボキシ末端を露出した独特なエピトープが検出される。このアッセイは、たとえば、米国特許第５，９４２，４００号に記載されている。
【０２３９】
細胞アッセイ
β−セクレターゼ活性及び／又はＡβを遊離させるＡＰＰプロセシングの分析には、非常に多くの細胞系アッセイが使用できる。細胞内、かつ本発明の化合物阻害剤の存在下又は不在下、ＡＰＰ基質にβ−セクレターゼ酵素を接触さることによって、この化合物のβ−セクレターゼ阻害活性を実証することができる。有用な阻害化合物の存在下でのアッセイによって、酵素活性が非阻害対照の少なくとも約３０％、最も好ましくは少なくとも約５０％阻害されることが好ましい。
【０２４０】
一の実施形態において、β−セクレターゼを天然に発現する細胞を使用する。あるいは、細胞に手を加えて、上記で論じた組換え型β−セクレターゼ又は合成変異体酵素を発現させる。ＡＰＰ基質は、培地に加えてもよいが、細胞中に発現させることが好ましい。ＡＰＰ、ＡＰＰの変異体もしくは突然変異体を天然に発現する細胞、又はＡＰＰ、突然変異体もしくは変異体のＡＰＰ、組換え型もしくは合成ＡＰＰ、ＡＰＰ断片、β−セクレターゼＡＰＰ切断部位を含む合成ＡＰＰペプチドもしくは融合タンパク質のアイソフォームを発現するように形質転換した細胞を使用するが、ただし、発現したＡＰＰは、酵素との接触が可能であり、酵素による切断活性が分析できるものである。
【０２４１】
ＡＰＰをＡβへと正常にプロセシングするヒト細胞系が、本発明の化合物の阻害活性を検定するための有用な手段となる。たとえば、ウエスタン・ブロット又はＥＬＩＳＡなどの酵素結合イムノアッセイ（ＥＩＡ）など、イムノアッセイによって、Ａβ及び／又は他の切断産物の産生及び培地への遊離を測定する。
【０２４２】
化合物阻害剤の存在下、ＡＰＰ基質及び活性β−セクレターゼを発現する細胞をインキュベートすると、対照と比較した酵素活性の阻害が実証できる。β−セクレターゼ活性は、ＡＰＰ基質の１種又は複数の切断産物を分析することによって測定できる。たとえば、基質ＡＰＰに対するβ−セクレターゼ活性の阻害によって、Ａβなど、特定のβ−セクレターゼ誘発ＡＰＰ切断産物の遊離が減少することが予想されるはずである。
【０２４３】
神経細胞と非神経細胞のどちらもがＡβをプロセシングし、遊離させるが、内在するβ−セクレターゼ活性が低レベルであり、ＥＬＡで検出するのは難しい。したがって、β−セクレターゼ活性がより高く、ＡＰＰのＡβへのプロセシングがより顕著であり、かつ／又はＡβの産生もより顕著であると知られている細胞型の使用が好ましい。たとえば、細胞にスウェーデン変異体の形のＡＰＰ（ＡＰＰ−ＳＷ）、ＡＰＰ−ＫＫ、又はＡＰＰ−ＳＷ−ＫＫを形質移入すると、β−セクレターゼ活性及びＡβ産生量が容易に測定できるまでに向上した細胞が得られる。
【０２４４】
そのようなアッセイでは、たとえば、ＡＰＰ基質のβ−セクレターゼ切断部位でのβ−セクレターゼ酵素活性に適する条件下の培地で、ＡＰＰ及びβ−セクレターゼを発現する細胞がインキュベートされる。細胞に化合物阻害剤を作用させると、培地中に遊離するＡβ量及び／又は細胞可溶化液中のＡＰＰＣＴＦ９９断片量が対照よりも減少する。ＡＰＰの切断産物は、たとえば、上記で論じた特異的な抗体との免疫反応によって分析できる。
【０２４５】
β−セクレターゼ活性の分析に好ましい細胞には、初代ヒト神経細胞、導入遺伝子がＡＰＰである初代トランスジェニック動物神経細胞、及びＡＰＰを発現する安定な２９３細胞系、たとえばＡＰＰ−ＳＷなど、他の細胞が含まれる。
【０２４６】
ｉｎ ｖｉｖｏアッセイ：動物モデル
上述のとおり、β−セクレターゼ活性及び／又はＡβを遊離させるＡＰＰプロセシングの分析には、さまざまな動物モデルが使用できる。たとえば、ＡＰＰ基質及びβ−セクレターゼ酵素を発現するトランスジェニック動物を利用して、本発明の化合物の阻害剤活性を実証することができる。たとえば、米国特許第５，８７７，３９９号、同第５，６１２，４８６号、同第５，３８７，７４２号、同第５，７２０，９３６号、同第５，８５０，００３号、同第５，８７７，０１５号、同第５，８１１，６３３号、及びＧａｎｅｓ等のＮａｔｕｒｅ第３７３巻５２３ページ、１９９５年に、ある種のトランスジェニック動物モデルが記載されている。ＡＤの病態生理に随伴する特性を示す動物が好ましい。本明細書に記載のトランスジェニック・マウスに本発明の化合物阻害剤を投与すれば、その化合物の阻害活性を実証する代替法となる。また、化合物が薬剤として有効な担体中に含まれ、かつ標的組織に適切な治療量が到達する投与経路によって投与されることが好ましい。
【０２４７】
このような動物では、β−セクレターゼを媒介とする、ＡＰＰのβ−セクレターゼ切断部位での切断の阻害、及びＡβ遊離の抑制が、動物の脳脊髄液などの体液中又は組織中の切断断片を測定することによって分析できる。脳組織のＡβ沈着又はＡβ斑を分析することが好ましい。
【０２４８】
酵素によって媒介されるＡＰＰの切断及び／又は基質からのＡβの遊離が十分可能である条件下、本発明の阻害化合物の存在下でＡＰＰ基質にβ−セクレターゼ酵素を接触させる場合、本発明の化合物は、β−セクレターゼを媒介とする、β−セクレターゼ切断部位でのＡＰＰ切断を低減するのに有効であり、かつ／又はＡβが遊離する量を減少させるのにも有効である。このような接触として、たとえば上述のような動物モデルに、本発明の阻害化合物を投与すれば、この化合物は、動物脳組織でのＡβ沈着を低減し、βアミロイド斑の数を減少させ、かつ／又はその大きさを縮小するのに有効である。その投与をヒトの対象に行えば、Ａβ量の増加を特徴とする疾患の進行を抑制又は緩慢化する、ＡＤの進行を緩慢化する、かつ／又はＡＤの恐れのある患者においてこの疾患の発生又は発症を予防するのに有効である。
【０２４９】
別段の定義づけがない限り、本明細書で使用する科学技術用語はすべて、本発明が属する分野の技術者に一般に理解されているものと同じ意味である。本明細書で参考文献とした特許及び刊行物はすべて、いかなる目的でも参照により本明細書に組み込む。
【０２５０】
定義
以下の定義及び説明は、明細書及び特許請求の範囲を含むこの文書全体を通して使用する用語に対するものである。
【０２５１】
本明細書及び添付の特許請求の範囲では、単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」には、その内容によって別段明示されていない限り、複数の指示対象が含まれることに留意すべきである。したがって、たとえば、「ａ ｃｏｍｐｏｕｎｄ」を含有する組成物に対する言及には、２種以上の化合物の混合物が含まれる。また用語「又は（もしくは）」が、一般に、その内容によって別段明示されていない限り、「及び／又は（もしくは）」を含む意味で用いられることにも留意すべきである。
【０２５２】
記号「−」は、一般に鎖状の２原子間の結合を表す。したがって、ＣＨ３−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ（Ｒｉ）−ＣＨ３は、２置換された１−メトキシプロパン化合物を表す。さらに、記号「−」は、置換基が化合物に結合した点を表す。したがって、たとえばアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−は、化合物のアルキル部分に結合したベンジルなどのアルキルアリール基を示す。
【０２５３】
多数の置換基が１つの構造に結合していると示される場合、置換基は同じでも異なってもよいと理解される。したがって、たとえば「Ｒｍが、１、２、又は３個のＲｑ基によって任意に置換されている」とは、Ｒｍが、１、２、又は３個のＲｑ基で置換されており、Ｒｑ基は、同じでも異なってもよいことを示す。
【０２５４】
ＡＰＰ、すなわちアミロイド前駆体タンパク質とは、たとえば米国特許第５，７６６，８４６に記載されているように、ＡＰＰ変異体、突然変異体、及びアイソフォームを含む任意のＡＰＰポリペプチドであると定義する。
【０２５５】
Ａβ、すなわちアミロイドβペプチドとは、３９、４０、４１、４２、及び４３個のアミノ酸からなるペプチドを含み、β−セクレターゼ切断部位からアミノ酸３９、４０、４１、４２、又は４３にまで伸長している、β−セクレターゼを媒介とするＡＰＰの切断によって生じた任意のペプチドであると定義する。
【０２５６】
β−セクレターゼ（ＢＡＣＥ１、Ａｓｐ２、メマプシン２）とは、ＡＰＰがＡβのアミノ末端側の縁で切断されるのを媒介するアスパルチルプロテアーゼである。ヒトβ−セクレターゼは、たとえばＷＯ００／１７３６９に記載されている。
【０２５７】
薬剤として許容可能とは、組成物、製剤、安定性、患者の忍容性、及び生物学的利用能に関して、薬理学／毒物学の観点から患者に許容され、かつ物理学／化学の観点から製薬の化学者に容認される特性及び／又は物質を指す。
【０２５８】
治療有効量とは、治療対象となる少なくとも１種の疾患症状を低減又は軽減し、あるいはその疾患の１種又は複数の臨床兆候又は症状の発症を低減又は緩慢化するのに有効な量であると定義する。
【０２５９】
「アルキル」及び「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」とは、本発明では、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、２−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、２−ヘキシル、３−ヘキシル、３−メチルペンチルなど、１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖アルキル基を意味する。（たとえばアルキル、アルコキシ、又はアルケニル基）置換基のアルキル鎖が６炭素よりも短い又は長い場合には、たとえば「Ｃ１〜Ｃ１０」が１０炭素の上限を示すというように、２番目の「Ｃ」にそう示されるものと理解される。
【０２６０】
「アルコキシ」及び「Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ」とは、本発明では、たとえば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、ヘキソキシ、３−メチルペントキシなど、少なくとも１個の２価の酸素原子によって結合している１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖アルキル基を意味する。
【０２６１】
用語「ハロゲン」とは、本発明では、フッ素、臭素、塩素、及びヨウ素を意味する。
【０２６２】
「アルケニル」及び「Ｃ２〜Ｃ６アルケニル」とは、２〜６個の炭素原子及び１〜３個の二重結合を有する直鎖及び分枝鎖炭化水素基を意味し、たとえば、エテニル、プロペニル、１−ブタ−３−エニル、１−ペンタ−３−エニル、１−ヘキサ−５−エニルなどが含まれる。
【０２６３】
「アルキニル」及び「Ｃ２〜Ｃ６アルキニル」とは、２〜６個の炭素原子及び１又は２個の三重結合を有する直鎖及び分枝鎖炭化水素基を意味し、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチン−２−イルなどが含まれる。
【０２６４】
本発明では、用語「シクロアルキル」とは、３〜１２個の炭素原子を有する飽和炭素環基を指す。シクロアルキルは、単環でも多環式縮合系でもよい。そのような基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びシクロヘプチルが含まれる。シクロアルキル基は、本発明では、非置換であるか、又は規定のとおりに１箇所又は複数の置換可能な位置においてさまざまな基で置換されている。たとえば、そのようなシクロアルキル基は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、モノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、又はジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルによって任意に置換されていてよい。
【０２６５】
「アリール」とは、単一の環（たとえばフェニル）、複合した環（たとえばビフェニル）、又は少なくとも１個が芳香族である複合縮合環（たとえば、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、ナフチル）を有し、任意選択で１、２、もしくは３置換されている芳香族炭素環基を意味する。本発明の好ましいアリール基は、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、インダニル、インデニル、ジヒドロナフチル、テトラリニル、又は６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ａ］シクロヘプテニルである。アリール基は、本発明では、非置換であるか、又は規定のとおりに１箇所又は複数の置換可能な位置においてさまざまな基で置換されている。たとえば、そのようなアリール基が、たとえばＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、モノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（モノもしくはジＣ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（モノもしくはジＣ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、又は−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ−（モノもしくはジＣ１〜Ｃ６アルキル）によって任意に置換されていてよい。
【０２６６】
「ヘテロアリール」とは、５、６、もしくは７員環の１個又は複数の芳香族環系を意味し、窒素、酸素、又は硫黄から選択された少なくとも１個かつ最高で４個のヘテロ原子を含む９〜１１個の原子の縮合環系も含まれる。好ましい本発明のヘテロアリール基には、ピリジニル、ピリミジニル、キノリニル、ベンゾチエニル、インドリル、インドリニル、ピリダジニル、ピラジニル、イソインドリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、イミダゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、インドリジニル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾロピリジニル、イミダゾピリジニル、イソチアゾリル、ナフチリジニル、シンノリニル、カルバゾリル、βカルボリニル、イソクロマニル、クロマニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソインドリニル、イソベンゾテトラヒドロフラニル、イソベンゾテトラヒドロチエニル、イソベンゾチエニル、ベンズオキサゾリル、ピリドピリジニル、ベンゾテトラヒドロフラニル、ベンゾテトラヒドロチエニル、プリニル、ベンゾジオキソリル、トリアジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、プテリジニル、ベンゾチアゾリル、イミダゾピリジニル、イミダゾチアゾリル、ジヒドロベンズイソオキサジニル、ベンズイソオキサジニル、ベンズオキサジニル、ジヒドロベンズイソチアジニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、クマリニル、イソクマリニル、クロモニル、クロマノニル、ピリジニル−Ｎ−オキシド、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロキノリノニル、ジヒドロイソキノリノニル、ジヒドロクマリニル、ジヒドロイソクマリニル、イソインドリノニル、ベンゾジオキサニル、ベンズオキサゾリノニル、ピロリルＮ−オキシド、ピリミジニルＮ−オキシド、ピリダジニルＮ−オキシド、ピラジニルＮ−オキシド、キノリニルＮ−オキシド、インドリルＮ−オキシド、インドリニルＮ−オキシド、イソキノリルＮ−オキシド、キナゾリニルＮ−オキシド、キノキサリニルＮ−オキシド、フタラジニルＮ−オキシド、イミダゾリルＮ−オキシド、イソキサゾリルＮ−オキシド、オキサゾリルＮ−オキシド、チアゾリルＮ−オキソド、インドリジニルＮ−オキシド、インダゾリルＮ−オキシド、ベンゾチアゾリルＮ−オキシド、ベンズイミダゾリルＮ−オキシド、ピロリルＮ−オキシド、オキサジアゾリルＮ−オキシド、チアジアゾリルＮ−オキシド、トリアゾリルＮ−オキシド、テトラゾリルＮ−オキシド、ベンゾチオピラニルＳ−オキシド、ベンゾチオピラニルＳ，Ｓ−ジオキシドが含まれる。ヘテロアリール基は、本発明では、非置換であるか、又は規定のとおりに１箇所又は複数の置換可能な位置においてさまざまな基で置換されている。たとえば、このようなヘテロアリール基が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、モノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルもしくはジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（モノもしくはジＣ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（モノもしくはジＣ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、又は−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ−（モノもしくはジＣ１〜Ｃ６アルキル）によって任意に置換されていてよい。
【０２６７】
「複素環」、「ヘテロシクロアルキル」、又は「ヘテロシクリル」とは、３、４、５、６、もしくは７員環の１個又は複数の炭素環系を意味し、窒素、酸素、又は硫黄から選択された少なくとも１個かつ最高で４個のヘテロ原子を含む９〜１１個の原子の縮合環系も含まれる。好ましい本発明の複素環には、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニルＳ−オキシド、チオモルホリニルＳ，Ｓ−ジオキシド、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピロリジニル、ピロリニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ホモピペリジニル、ホモモルホリニル、ホモチオモルホリニル、ホモチオモルホリニルＳ，Ｓ−ジオキシド、オキサゾリジノニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピロリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロフリル、ジヒドロピラニル、アゼパニル、ジアゼパニル、テトラヒドロチエニルＳ−オキシド、テトラヒドロチエニルＳ，Ｓ−ジオキシド、及びホモチオモルホリニルＳ−オキシドが含まれる。複素環基は、本発明では、非置換でも、規定のとおりに１箇所又は複数の置換可能な位置においてさまざまな基で置換されていてもよい。たとえば、そのような複素環基が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、モノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、又は＝Ｏによって任意に置換されていてよい。
【０２６８】
本明細書で言及した特許及び刊行物はすべて、いずれの目的に対しても参照により本明細書に組み込む。
【０２６９】
構造は、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｉｎｃ．、（９０ Ａｄｅｌａｉｄｅ Ｓｔｒｅｅｔ Ｗｅｓｔ、Ｔｏｒｏｎｔｏ、Ｏｎｔａｒｉｏ、Ｍ５Ｈ ３Ｖ９、Ｃａｎａｄａ）から入手できるＮａｍｅ Ｐｒｏ ＩＵＰＡＣ Ｎａｍｉｎｇソフトウェア、バージョン５．０９を使用して命名した。
【０２７０】
本発明は、以下の実施例を参照するとより深く理解されよう。そうした実施例は、本発明の具体的な実施形態を代表するものであり、本発明を限定するものではない。
【実施例】
【０２７１】
（化学的な実施例）
実施例では以下の略語を使用する。
ＥＤＣ（１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドもしくはその塩酸塩）、
ＤＩＥＡ（ジイソプロピルエチルアミン）、
ＰｙＢＯＰ（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩）、
ＨＡＴＵ（Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩）、
ＤＣＭ（ジクロロメタン）
【０２７２】
実施例１
５−ブロモ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２，３−ジヒドロキシ−ヘプチル］−Ｎ’，Ｎ’−ジプロピル−イソフタルアミドの合成
【０２７３】
【化２３】
【０２７４】
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３，５−ジフルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−Ｌ−フェニルアラニンアミドの調製
【０２７５】
【化２４】
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３，５−ジフルオロ−Ｌ−フェニルアラニン（１５．００ｇ、４９．８３ミリモル）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（８．３９ｇ、５４．８２ミリモル）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（６．３２ｇ、６４．７８ミリモル）、及び４−ジメチルアミノピリジン（０．０６ｇ、０．５０ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）に溶かした冷却（０〜５℃）溶液に、ＥＤＣ（１０．５２ｇ、５４．８２ミリモル）、次いでＤＩＥＡ（１１．２８ｍＬ、６４．７８ミリモル）を加えた。２０分後、氷浴を取り外し、混合物を終夜周囲温度で攪拌した。真空中で揮発性物質を除去し、残渣をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３に分配した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３、ブライン、０．１Ｎ ＨＣｌ、及びブラインでの抽出にかけ、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で蒸発にかけて、題名の化合物を油として得、これをそれ以上精製せずに使用した。Ｃ１６Ｈ２２Ｆ２Ｎ２Ｏ４に対するＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ３４５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７６】
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２，３−ジヒドロキシヘプチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
【０２７７】
【化２５】
ＬｉＡｌＨ４（１ＭのＴＨＦ溶液を２３．６ｍＬ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）で希釈し、（−７８℃）に冷却した。Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３，５−ジフルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−Ｌ−フェニルアラニンアミド（５．２０ｇ、１５．７５ミリモル）の溶液をＴＨＦ（３０ｍＬ）中に溶解し、カニューレによって冷ＬｉＡｌＨ４溶液に１０分間かけて加えた。この混合物を−７８℃で９０分間攪拌し、ドライアイス／アセトン浴をドライアイス／ＣＣｌ４浴と交換した。混合物が約−４５℃まで温まった後、０．５Ｎ ＫＨＳＯ４を慎重に加えることによってこれを失活させた。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、有機層を０．１Ｎ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３、及びブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で蒸発にかけると、（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−オキソエチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルが油として得られ、これをそれ以上精製せずに使用した。炎で乾燥させた三頚フラスコの中で、ＶＣｌ３（ＴＨＦ）３（１１．７０ｇ、３１．５０ミリモル）と亜鉛塵（１．２９ｇ、１９．６８ミリモル）を無水ＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）中に混ぜた混合物を０．５時間激しく攪拌すると、緑色の溶液が得られた。この混合物に、バレルアルデヒド（１．８４ｍＬ、１．７３ミリモル）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液を１分間かけて加えた。（上で調製した）（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−オキソエチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの無水ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）溶液をシリンジポンプによって４５分間かけて加えた。この溶液をさらに４５分間攪拌し、１０％の酒石酸ナトリウム水溶液（４００ｍＬ）中に注ぎ、終夜激しく攪拌した。各層に分離し、水相をＣＨ２Ｃｌ２（２回）での抽出にかけた。有機層を合わせて飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。１：１：２〜１：１：１のＥｔ２Ｏ／ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンを使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製して、（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２，３−ジヒドロキシヘプチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル２．６０ｇを固体として得た。Ｃ１９Ｈ２９Ｆ２ＮＯ４に対するＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ３７４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７８】
【化２６】
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２，３−ジヒドロキシヘプチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１００ｍｇ、０．２７ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に溶かした冷却（０〜５℃）にトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を加えた。１５分後、氷浴を取り外し、溶液を周囲温度で９０分間攪拌した。真空中で揮発性物質を除去し、残渣をエチルエーテル（２０ｍＬ）中に溶解させた。減圧下で揮発性物質を除去し、エーテルへの溶解／蒸発を繰り返した。油をＤＭＦ（５ｍＬ）中に溶解させ、冷却した（０〜５℃）。この溶液に、３−ブロモ−５−［（ジプロピルアミノ）カルボニル］安息香酸（９６ｍｇ、０．２９ミリモル）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４４ｍｇ、０．２９ミリモル）、ＰｙＢＯＰ（１５１ｍｇ、０．２９ミリモル）、次いでＤＩＥＡ（１４１μＬ、０．８１ミリモル）を加えた。２０分後、氷浴を取り外し、混合物を周囲温度で終夜攪拌した。真空中で揮発性物質を除去し、残渣をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３に分配した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３、ブライン、０．１Ｎ ＨＣｌ、及びブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２及び勾配をつけたメタノール（１〜３％）を溶離液として使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製して、５−ブロモ−Ｎ〜１〜−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２，３−ジヒドロキシヘプチル］−Ｎ〜３〜，Ｎ〜３〜−ジプロピルイソフタルアミド（１４５ｍｇ）を固体として得た。Ｃ２８Ｈ３７ＢｒＦ２Ｎ２Ｏ４に対するＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ５８４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７９】
実施例２
一般的方法Ａ（０．１ミリモル尺度）
カルボン酸（１．０当量）、ＨＡＴＵ（１．２当量）、及びＤＩＥＡ（２．４当量）をＤＭＦ（２ｍＬ）中に混ぜた混合物を室温で１時間揺動させた。アミンのＤＣＭ（１ｍＬ）溶液を加え、反応混合物を室温で終夜揺動させた。反応物を濃縮し、ＭｅＯＨ（３ｍＬに対して２ｍＬ）中に再度溶解させ、Ｄｏｗｅｘ５０ＷＸ２−４００（１０当量）及びＭＰ−カーボネート（１０当量）を加えた。この混合物を室温で２時間揺動させ、濾過し、樹脂をＭｅＯＨで洗浄した。濾液と洗浄液を合わせて濃縮した。１０００ｍｇのＣ１８ＳＰＥカートリッジを、３ｍＬ／６ｍＬのＭｅＣＮ、次いで３ｍＬ／６ｍＬの５％ＭｅＣＮ／０．１％ＴＦＡ：水で整えた。反応残渣を（２×１００μＬの）ＤＭＦを使用してカートリッジに載せ、それぞれ６ｍＬの５％、１０％、１５％、２５％、５０％、１００％のＭｅＣＮ／０．１％ＴＦＡ：水を用いて溶離させた。ＨＰＬＣによって各分画を分析し、適切な分画を合わせて所望の生成物を得た。
【０２８０】
実施例３
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２，３−ジヒドロキシ−ヘプチル］−５−メチル−Ｎ’，Ｎ’−ジプロピル−イソフタルアミドの合成
【０２８１】
【化２７】
（当量より多いＤＩＥＡを加えてアミン塩を中和する）方法Ａに記載のとおりに、（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２，３−ジヒドロキシヘプチルアミンのトリフルオロ酢酸塩（０．１ミリモル）と３−メチル−５−［（ジプロピルアミノ）カルボニル］安息香酸を反応させて、Ｎ１−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２，３−ジヒドロキシ−オクチル］−５−メチル−Ｎ３，Ｎ３−ジプロピル−イソフタルアミドを得た。Ｃ２９Ｈ４０Ｆ２Ｎ２Ｏ４に対するＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ５１９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８２】
実施例４
５−カルボキサミド−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２，３−ジヒドロキシ−ヘプチル］−Ｎ’，Ｎ’−ジプロピルイソフタルアミドの合成
【０２８３】
【化２８】
（当量より多いＤＩＥＡを加えてアミン塩を中和する）方法Ａに記載のとおりに、（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２，３−ジヒロロキシヘプチルアミンのトルフルオロ酢酸塩（０．１ミリモル）と３−カルボキサミド−５−［（ジプロピルアミノ）カルボニル］安息香酸を反応させて、Ｎ１−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２，３−ジヒドロキシ−オクチル］−５−カルボキサミド−Ｎ３，Ｎ３−ジプロピルイソフタルアミドを得た。Ｃ２９Ｈ３９Ｆ２Ｎ３Ｏ５に対するＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ５４８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８４】
実施例５
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−１−ベンジル−２，３−ジヒドロキシヘプチル］−５−メチル−Ｎ’，Ｎ’−ジプロピル−イソフタルアミドの合成
【０２８５】
【化２９】
（当量より多いＤＩＥＡを加えてアミン塩を中和する）方法Ａに記載のとおりに、（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−１−ベンジル−２，３−ジヒドロキシヘプチルアミンのトリフルオロ酢酸塩（０．１ミリモル）と３−メチル−５［（ジプロピルアミノ）カルボニル］安息香酸を反応させて、Ｎ１−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−１−ベンジル−２，３−ジヒドロキシオクチル］−５−メチル−Ｎ３，Ｎ３−ジプロピル−イソフタルアミドを得た。Ｃ２９Ｈ４２Ｎ２Ｏ４に対するＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ４８３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８６】
実施例６
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２，３−ジヒドロキシヘプチルアミン塩酸塩の合成
【０２８７】
【化３０】
（１Ｓ）−１−［（３，５−ジフルオロベンジル）−２−オキソ−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．９５ｇ、３．３２ミリモル）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶かした冷却（−５５℃）溶液に、臭化ビニルマグネシウム（ＴＨＦ中１Ｍ、８．５ｍＬ、８．５ミリモル）をゆっくりと加えた。混合物を室温に温め、３時間攪拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ中に注いだ。混合物を酢酸エチルで希釈し、有機層を０．１Ｎ ＨＣｌ、ブライン、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮すると、（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−ヒドロキシ−ブタ−３−エニル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルと、（１Ｓ，２Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−ブタ−３−エニル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの混合物が得られた。溶離液として０．１％のＩＰＡを含有するヘキサン／ＥｔＯＡｃ（２〜２０％）を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって各ジアステレオ異性体を分離して、（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−ヒドロキシ−ブタ−３−エニル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。Ｃ１６Ｈ２１Ｆ２ＮＯ３に対するＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ３１４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８８】
（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−ヒドロキシ−ブタ−３−エニル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６．６０ｇ、２１．０７ミリモル）及びＤＭＡＰ（１５０ｍｇ、１．２１ミリモル）をピリジン（２００ｍＬ）に溶かした冷却（０〜５℃）溶液に、無水酢酸（２０ｍＬ、２１２ミリモル）を加えた。０℃で２時間後、真空中で揮発性物質を除去し、残渣をＥｔＯＡｃと０．１Ｎ ＨＣｌに分配した。有機層を０．１Ｎ ＨＣｌ、ブライン、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、酢酸（１Ｒ，１’Ｓ）−１−［１’−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２’−（３，５−ジフルオロフェニル）−エチル］−アリルエステルを得、これをそれ以上精製せずに使用した。Ｃ１８Ｈ２３Ｆ２ＮＯ４に対するＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ３５６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８９】
酢酸（１Ｒ，１’Ｓ）−１［１’−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２’−（３，５−ジフルオロ−フェニル）エチル］−アリルエステル（４．５５ｇ、１２．８０ミリモル）をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に溶かした冷却（−７８℃）溶液に、青色が残るまでオゾンをスパージャーで通した。５分後、青色がなくなるまでこの溶液に酸素パージを施した。ジメチルスルフィド（５ｍＬ、６８．０８ミリモル）を加え、溶液を室温に温め、終夜攪拌した。真空中で揮発性物質を除去し、残渣をＥｔＯＡｃと水に分配した。有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して、酢酸（１Ｒ，２Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−１−ホルミル−プロピルエステルを得、これをそれ以上精製せずに使用した。Ｃ１７Ｈ２１Ｆ２ＮＯ５に対するＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ３５８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９０】
酢酸（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−１−ホルミルプロピルエステル（７．５３ｇ、２１．０７ミリモル）を無水ＴＨＦ（３５０ｍＬ）に溶かした冷却（−７８℃）溶液に、塩化ブチルマグネシウム（ＴＨＦ中２Ｍ、４４ｍＬ、８８ミリモル）をゆっくりと加えた。反応混合物を室温に温め、３時間攪拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ中に注いだ。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、０．１Ｎ ＨＣｌを用いて分配させた。有機層を分離し、０．１Ｎ ＨＣｌ、ブライン、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、酢酸（１’Ｓ，１Ｒ，２Ｓ）−１−［１’−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２’−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−２−ヒドロキシ−ヘキシルエステル、及び酢酸（１’Ｓ，１Ｒ，２Ｒ）−１−［１’−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２’−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−２−ヒドロキシ−ヘキシルエステルを得、これを精製せずに使用した。Ｃ２１Ｈ３１Ｆ２ＮＯ５に対するＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ４１６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９１】
（１’Ｓ，１Ｒ，２Ｓ）−１−［１’−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２’−（３，５−ジフルオロフェニル）−エチル］−２−ヒドロキシ−ヘキシルエステルと酢酸（１’Ｓ，１Ｒ，２Ｒ）−１−［１’−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２’−（３，５−ジフルオロフェニル）−エチル］−２−ヒドロキシ−ヘキシルエステルの混合物（８．７５ｇ、２１．０７ミリモル）をＭｅＯＨ（３００ｍＬ）に溶かした冷却（０〜５℃）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（５．７ｇ、４１．２４ミリモル）を加えた。懸濁液を３時間攪拌し、次いで０．１Ｎ ＨＣｌを加えて酸性にした。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、有機層を分離し、ブライン、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮すると、（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−［１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２，３−ジヒドロキシ−ヘプチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルと、（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−［１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２，３−ジヒドロキシ−ヘプチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの混合物が得られた。０．１％のＩＰＡを含有する２％のアセトン／ＣＨ２Ｃｌ２を使用するフラッシュクロマトグラフィー、次いで０．１％のＩＰＡを含有する１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用する第２のカラムによって、（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）ジアステレオ異性体を単離した。Ｃ１９Ｈ２９Ｆ２ＮＯ４に対するＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ３７４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９２】
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−［１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２，３−ジヒドロキシ−ヘプチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．１９ｇ、３．２ミリモル）をジオキサン（２０ｍＬ）に溶かした冷却（０〜５℃）溶液に、３０分間かけてＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、８０ｍＬ、３２０ミリモル）を加えた。反応混合物を０〜５℃で３０分間、次いで室温で終夜攪拌した。真空中で揮発性物質を除去し、残渣をエーテルから濃縮して、（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２，３−ジヒドロキシヘプチルアミンをＨＣｌ塩として得た。Ｃ１４Ｈ２１Ｆ２ＮＯ２に対するＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ２７４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９３】
実施例７
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−１−ベンジル−２，３−ジヒドロキシヘプチルアミントリフルオロ酢酸塩の合成
【０２９４】
【化３１】
（１Ｓ）−（１−ベンジル−２−オキソエチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、実施例６に記載のとおりに、（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−１−ベンジル−２，３−ジヒドロキシヘプチルアミントリフルオロ酢酸塩を調製した。Ｃ１４Ｈ２３ＮＯ２に対するＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ２３８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９５】
実施例８
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２，３−ジヒドロキシ−ヘプチル］−５−メチル−Ｎ’，Ｎ’−ジプロピル−イソフタルアミドの合成
【０２９６】
【化３２】
（当量より多いＤＩＥＡを加えてアミン塩を中和する）方法Ａに記載のとおりに、（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２，３−ジヒドロキシヘプチルアミン（０．１ミリモル）の塩酸塩と５−メチル−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−イソフタラミン酸を反応させて、Ｎ１−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２，３−ジヒドロキシ−オクチル）−５−メチル−Ｎ３，Ｎ３−ジプロピル−イソフタルアミドを得た。Ｃ２９Ｈ４０Ｆ２Ｎ２Ｏ４に対するＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ５４０．９（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０２９７】
実施例９
５−カルボキサミド−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２，３−ジヒドロキシ−ヘプチル］−Ｎ’，Ｎ’−ジプロピルイソフタルアミドの合成
【０２９８】
【化３３】
（当量より多いＤＩＥＡを加えてアミン塩を中和する）方法Ａに記載のとおりに、（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２，３−ジヒドロキシヘプチルアミン（０．１ミリモル）の塩酸塩と３−カルバモイル−５−ジプロピルカルバモイル−安息香酸塩を反応させて、Ｎ１−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２，３−ジヒドロキシ−オクチル］−５−カルボキサミド−Ｎ３，Ｎ３−ジプロピル−イソフタルアミドを得た。Ｃ２９Ｈ３９Ｆ２Ｎ３Ｏ５に対するＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／Ｚ ５６９（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０２９９】
実施例１０
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−２−アミノ−６−メチルスルファニル−１−フェニル−ヘキサン−３，４−ジオールトリフルオロ酢酸塩の合成
【０３００】
【化３４】
（１Ｓ）−（１−ベンジル−２−オキソエチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル及び３−メチルスルファニル−プロピオンアルデヒドから、実施例６に記載の手順に従って、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−２−アミノ−６−メチルスルファニル−１−フェニル−ヘキサン−３，４−ジオールトリフルオロ酢酸塩を調製した。Ｃ１３Ｈ２１ＮＯ２Ｓに対するＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ２５６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０１】
実施例１１
２−（｛３−ブロモ−５−［（ジプロピルアミノ）カルボニル］ベンゾイル｝アミノ）−１，２，５−トリデオキシ−６−Ｓ−メチル−１−フェニル−６−チオ−Ｄ−キシロ−ヘキシトールの合成
【０３０２】
【化３５】
（当量より多いＤＩＥＡを加えてアミン塩を中和する）方法Ａに記載のとおりに、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−６−メチルスルファニル−１−フェニル−ヘキサン−３，４−ジオール（０．１ミリモル）のトリフルオロ酢酸塩と５−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−イソフタラム酸を反応させて、２−（｛３−ブロモ−５−［（ジプロピルアミノ）カルボニル］ベンゾイル｝アミノ）−１，２，５−トリデオキシ−６−Ｓ−メチル−１−フェニル−６−チオ−Ｄ−キシロ−ヘキシトールを得た。Ｃ２７Ｈ３７ＢｒＮ２Ｏ４Ｓに対するＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ５６７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０３】
実施例１２
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−２−アミノ−１，７−ジフェニル−ヘプタン−３，４−ジオール トリフルオロ酢酸塩の合成
【０３０４】
【化３６】
（１Ｓ）−（１−ベンジル−２−オキソ−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル及び４−フェニルブチルアルデヒドから、実施例６の手順に従って、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−２−アミノ−１，７−ジフェニル−ヘプタン−３，４−ジオールトリフルオロ酢酸を調製した。Ｃ１９Ｈ２５ＮＯ２に対するＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ３００（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０５】
実施例１３
Ｎ１−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）−１−ベンジル−２，３−ジヒドロキシ−６−フェニルヘキシル］−Ｎ３，Ｎ３−ジプロピルベンゼン−１，３，５−トリカルボキサミドの合成
【０３０６】
【化３７】
（当量より多いＤＩＥＡを加えてアミン塩を中和する）方法Ａに記載のとおりに、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−２−アミノ−１，７−ジフェニル−ヘプタン−３，４−ジオール（０．１ミリモル）のトリフルオロ酢酸塩と３−カルバモイル−５−ジプロピルカルバモイル−安息香酸を反応させて、Ｎ１−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）−１−ベンジル−２，３−ジヒドロキシ−６−フェニルヘキシル］−Ｎ３，Ｎ３−ジプロピルベンゼン−１，３，５−トリカルボキサミドを得た。Ｃ３４Ｈ４３Ｎ３Ｏ５に対するＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ５７４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０７】
（実施例１４〜２５３）
以下の化合物は、本質的に、本明細書で述べたスキーム、チャート、実施例、及び調製法に記載の手順に従って調製する。
【０３０８】
実施例１４
Ｎ’−［１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２，３−ジヒドロキシヘプチル］−５−メチル−Ｎ，Ｎ−ジプロピルイソフタルアミド、
【０３０９】
【化３８】
【０３１０】
実施例１５
Ｎ’−［１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２，３−ジヒドロキシオクチル］−５−メチル−Ｎ，Ｎ−ジプロピルイソフタルアミド、
【０３１１】
【化３９】
【０３１２】
実施例１６
１，２，５−トリデオキシ−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−（｛３−［（ジプロピルアミノ）カルボニル］−５−メチルベンゾイル｝アミノ）−６−Ｏ−メチルヘキシトール、
【０３１３】
【化４０】
【０３１４】
実施例１７
１，２，５−トリデオキシ−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−（｛３［（ジプロピルアミノ）カルボニル］−５−メチルベンゾイルアミノ）−６−Ｓ−メチル−６−チオヘキシトール、
【０３１５】
【化４１】
【０３１６】
実施例１８
Ｎ’−［１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２，３−ジヒドロキシオクト−７−イニル］−５−メチル−Ｎ，Ｎ−ジプロピルイソフタルアミド、
【０３１７】
【化４２】
【０３１８】
実施例１９
１，２，５，６−テトラデオキシ−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−（｛３［（ジプロピルアミノ）カルボニル］−５−メチルベンゾイル｝アミノ）−７−Ｓ−メチル−７−チオヘプチトール、
【０３１９】
【化４３】
【０３２０】
実施例２０
Ｎ’−［６−シアノ−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２，３−ジヒドロキシヘキシル］−５−メチル−Ｎ，Ｎ−ジプロピルイソフタルアミド、
【０３２１】
【化４４】
【０３２２】
実施例２１
Ｎ’−［５−シアノ−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２，３−ジヒドロキシペンチル］−５−メチル−Ｎ，Ｎ−ジプロピルイソフタルアミド、
【０３２３】
【化４５】
【０３２４】
実施例２２
Ｎ’−［４−シアノ−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２，３−ジヒドロキシブチル］−５−メチル−Ｎ，Ｎ−ジプロピルイソフタルアミド、
【０３２５】
【化４６】
【０３２６】
実施例２３
１，２−ジデオキシ−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−（｛３［（ジプロピルアミノ）カルボニル］−５−メチルベンゾイル｝アミノ）−５−Ｏ−メチルペンチオール、
【０３２７】
【化４７】
【０３２８】
実施例２４
Ｎ３−［１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２，３−ジヒドロキシヘプチル］−Ｎ１，Ｎ１−ジプロピルベンゼン−１，３，５−トリカルボキサミド、
【０３２９】
【化４８】
【０３３０】
実施例２５
Ｎ３−［１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２，３−ジヒドロキシオクチル］−Ｎ１，Ｎ１−ジプロピルベンゼン−１，３，５−トリカルボキサミド、
【０３３１】
【化４９】
【０３３２】
実施例２６
２−（｛３−（アミノカルボニル）−５−［（ジプロピルアミノ）カルボニル］ベンゾイル｝アミノ）−１，２，５−トリデオキシ−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−Ｏ−メチルヘキシトール、
【０３３３】
【化５０】
【０３３４】
実施例２７
２−（｛３−（アミノカルボニル）−５−［（ジプロピルアミノ）カルボニル］ベンゾイル｝アミノ）−１，２，５−トリデオキシ−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−Ｓ−メチル−６−チオヘキシトール、
【０３３５】
【化５１】
【０３３６】
実施例２８
Ｎ３−［１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２，３−ジヒドロキシオクト−７−イニル］−Ｎ１，Ｎ１−ジプロピルベンゼン−１，３，５−トリカルボキサミド、
【０３３７】
【化５２】
【０３３８】
実施例２９
２−（｛３−（アミノカルボニル）−５−［（ジプロピルアミノ）カルボニル］ベンゾイル｝アミノ）−１，２，５，６−テトラデオキシ−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−７−Ｓ−メチル−７−チオヘプチトール、
【０３３９】
【化５３】
【０３４０】
実施例３０
Ｎ３−［６−シアノ−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２，３−ジヒドロキシヘキシル］−Ｎ１，Ｎ１−ジプロピルベンゼン−１，３，５−トリカルボキサミド、
【０３４１】
【化５４】
【０３４２】
実施例３１
Ｎ３−［５−シアノ−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２，３−ジヒドロキシペンチル］−Ｎ１，Ｎ１−ジプロピルベンゼン−１，３，５−トリカルボキサミド、
【０３４３】
【化５５】
【０３４４】
実施例３２
Ｎ３−［４−シアノ−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２，３−ジヒドロキシブチル］−Ｎ１，Ｎ１−ジプロピルベンゼン−１，３，５−トリカルボキサミド、
【０３４５】
【化５６】
【０３４６】
実施例３３
２−（｛３−（アミノカルボニル）−５−［（ジプロピルアミノ）カルボニル］ベンゾイル｝アミノ）−１，２−ジデオキシ−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−５−Ｏ−メチルペンチオール、
【０３４７】
【化５７】
【０３４８】
実施例３４
Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２，３−ジヒドロキシヘプチル］−２−［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド、
【０３４９】
【化５８】
【０３５０】
実施例３５
Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２，３−ジヒドロキシオクチル］−２−［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド、
【０３５１】
【化５９】
【０３５２】
実施例３６
１，２，５−トリデオキシ−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−Ｏ−メチル−２−［（｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−オキサゾール−４−イル｝カルボニル）アミノ］ヘキシトール、
【０３５３】
【化６０】
【０３５４】
実施例３７
１，２，５−トリデオキシ−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−Ｓ−メチル−２−［（｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−オキサゾール−４−イル｝カルボニル）アミノ］−６−チオヘキシトール、
【０３５５】
【化６１】
【０３５６】
実施例３８
Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２，３−ジヒドロキシオクト−７−イニル］−２−［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド、
【０３５７】
【化６２】
【０３５８】
実施例３９
１，２，５，６−テトラデオキシ−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−７−Ｓ−メチル−２−［（｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−オキサゾール−４−イル｝カルボニル）アミノ］−７−チオヘプチトール、
【０３５９】
【化６３】
【０３６０】
実施例４０
Ｎ−［６−シアノ−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２，３−ジヒドロキシヘキシル］−２−［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド、
【０３６１】
【化６４】
【０３６２】
実施例４１
Ｎ−［５−シアノ−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２，３−ジヒドロキシペンチル］−２−［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド、
【０３６３】
【化６５】
【０３６４】
実施例４２
Ｎ−［４−シアノ−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２，３−ジヒドロキシブチル］−２−［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド、
【０３６５】
【化６６】
【０３６６】
実施例４３
１，２−ジデオキシ−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−５−Ｏ−メチル−２［（｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−オキサゾール−４−イル｝カルボニル）アミノ］ペンチトール、
【０３６７】
【化６７】
【０３６８】
実施例４４
Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２，３−ジヒドロキシヘプチル］−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド、
【０３６９】
【化６８】
【０３７０】
実施例４５
Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２，３−ジヒドロキシオクチル］−２−メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド、
【０３７１】
【化６９】
【０３７２】
実施例４６
１，２，５−トリデオキシ−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−Ｏ−メチル−２−［（｛２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−オキサゾール−４−イル｝カルボニル）アミノ］ヘキシトール、
【０３７３】
【化７０】
【０３７４】
実施例４７
１，２，５−トリデオキシ−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−Ｓ−メチル−２−［（｛２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−オキサゾール−４−イル｝カルボニル）アミノ］−６−チオヘキシトール、
【０３７５】
【化７１】
【０３７６】
実施例４８
Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２，３−ジヒドロキシオクト−７−イニル］−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド、
【０３７７】
【化７２】
【０３７８】
実施例４９
１，２，５，６−テトラデオキシ−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−７−Ｓ−メチル−２−［（｛２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−オキサゾール−４−イル｝カルボニル）アミノ］−７−チオヘプチトール、
【０３７９】
【化７３】
【０３８０】
実施例５０
Ｎ−［６−シアノ−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２，３−ジヒドロキシヘキシル］−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド、
【０３８１】
【化７４】
【０３８２】
実施例５１
Ｎ−［５−シアノ−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２，３−ジヒドロキシペンチル］−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド、
【０３８３】
【化７５】
【０３８４】
実施例５２
Ｎ−［４−シアノ−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２，３−ジヒドロキシブチル］−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド、
【０３８５】
【化７６】
【０３８６】
実施例５３
１，２−ジデオキシ−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−５−Ｏ−メチル−２［（｛２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−オキサゾール−４−イル｝カルボニル）アミノ］ペンチトール、
【０３８７】
【化７７】
【０３８８】
実施例５４
Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２，３−ジヒドロキシヘプチル］−２−［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
【０３８９】
【化７８】
【０３９０】
実施例５５
Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２，３−ジヒドロキシオクチル］−２［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
【０３９１】
【化７９】
【０３９２】
実施例５６
１，２，５−トリデオキシ−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−Ｏ−メチル−２−［（｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル｝カルボニル）アミノ］ヘキシトール、
【０３９３】
【化８０】
【０３９４】
実施例５７
１，２，５−トリデオキシ−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−Ｓ−メチル−２−［（｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル｝カルボニル）アミノ］−６−チオヘキシトール、
【０３９５】
【化８１】
【０３９６】
実施例５８
Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２，３−ジヒドロキシオクト−７−イニル］−２−［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
【０３９７】
【化８２】
【０３９８】
実施例５９
１，２，５，６−テトラデオキシ−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−７−Ｓ−メチル−２−［（｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル｝カルボニル）アミノ］−７−チオヘプチトール、
【０３９９】
【化８３】
【０４００】
実施例６０
Ｎ−［６−シアノ−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２，３−ジヒドロキシヘキシル］−２−［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
【０４０１】
【化８４】
【０４０２】
実施例６１
Ｎ−［５−シアノ−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２，３−ジヒドロキシペンチル］−２−［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
【０４０３】
【化８５】
【０４０４】
実施例６２
Ｎ−［４−シアノ−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２，３−ジヒドロキシブチル］−２−［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
【０４０５】
【化８６】
【０４０６】
実施例６３
１，２−ジデオキシ−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−５−Ｄ−メチル−２［（｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル｝カルボニル）アミノ］ペンチトール、
【０４０７】
【化８７】
【０４０８】
実施例６４
Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２，３−ジヒドロキシヘプチル］−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
【０４０９】
【化８８】
【０４１０】
実施例６５
Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２，３−ジヒドロキシオクチル］−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
【０４１１】
【化８９】
【０４１２】
実施例６６
１，２，５−トリデオキシ−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−６−Ｏ−メチル−２−［（｛２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル｝カルボニル）アミノ］ヘキシトール、
【０４１３】
【化９０】
【０４１４】
実施例６７
１，２，５−トリデオキシ−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−６−Ｓ−メチル−２−［（｛２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル｝カルボニル）アミノ］−６−チオヘキシトール、
【０４１５】
【化９１】
【０４１６】
実施例６８
Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２，３−ジヒドロキシオクト−７−イニル］−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
【０４１７】
【化９２】
【０４１８】
実施例６９
１，２，５，６−テトラデオキシ−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−７−Ｓ−メチル−２−［（｛２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル｝カルボニル）アミノ］−７−チオヘプチトール、
【０４１９】
【化９３】
【０４２０】
実施例７０
Ｎ−［６−シアノ−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２，３−ジデオキシヘキシル］−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
【０４２１】
【化９４】
【０４２２】
実施例７１
Ｎ−［５−シアノ−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２，３−ジヒドロキシペンチル］−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
【０４２３】
【化９５】
【０４２４】
実施例７２
Ｎ−［４−シアノ−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２，３−ジヒドロキシブチル］−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
【０４２５】
【化９６】
【０４２６】
実施例７３
１，２−ジデオキシ−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−５−Ｏ−メチル−２［（｛２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル）カルボニル）アミノ］ペンチトール、
【０４２７】
【化９７】
【０４２８】
実施例７４
Ｎ’−［２，３−ジヒドロキシ−１−（ピリジン−４−イルメチル）ヘプチル］−５−メチル−Ｎ，Ｎ−ジプロピルイソフタルアミド、
【０４２９】
【化９８】
【０４３０】
実施例７５
Ｎ’−［２，３−ジヒドロキシ−１−（ピリジン−４−イルメチル）オクチル］−５−メチル−Ｎ，Ｎ−ジプロピルイソフタルアミド、
【０４３１】
【化９９】
【０４３２】
実施例７６
１，２，５−トリデオキシ−２−（｛３−［（ジプロピルアミノ）カルボニル］−５−メチルベンゾイル｝アミノ）−６−Ｏ−メチル−１−ピリジン−４−イルヘキシトール、
【０４３３】
【化１００】
【０４３４】
実施例７７
１，２，５−トリデオキシ−２−（｛３−［（ジプロピルアミノ）カルボニル］−５−メチルベンゾイル｝アミノ）−６−Ｓ−メチル−１−ピリジン−４−イル−６−チオヘキシトール、
【０４３５】
【化１０１】
【０４３６】
実施例７８
Ｎ’−［２，３−ジヒドロキシ−１−（ピリジン−４−イルメチル）オクト−７−イニル］−５−メチル−Ｎ，Ｎ−ジプロピルイソフタルアミド、
【０４３７】
【化１０２】
【０４３８】
実施例７９
１，２，５，６−テトラデオキシ−２−（｛３［（ジプロピルアミノ）カルボニル］−５−メチルベンゾイル）アミノ）−７−Ｓ−メチル−１−ピリジン−４−イル−７−チオヘプチトール、
【０４３９】
【化１０３】
【０４４０】
実施例８０
Ｎ’−［６−シアノ−２，３−ジヒドロキシ−１−（ピリジン−４−イルメチル）ヘキシル］−５−メチル−Ｎ，Ｎ−ジプロピルイソフタルアミド、
【０４４１】
【化１０４】
【０４４２】
実施例８１
Ｎ’−［５−シアノ−２，３−ジヒドロキシ−１−（ピリジン−４−イルメチル）ペンチル］−５−メチル−Ｎ，Ｎ−ジプロピルイソフタルアミド、
【０４４３】
【化１０５】
【０４４４】
実施例８２
Ｎ’−［４−シアノ−２，３−ジヒドロキシ−１−（ピリジン−４−イルメチル）ブチル］−５−メチル−Ｎ，Ｎ−ジプロピルイソフタルアミド、
【０４４５】
【化１０６】
【０４４６】
実施例８３
１，２−ジデオキシ−２−（｛３−［（ジプロピルアミノ）カルボニル］−５−メチルベンゾイル）アミノ）−５−Ｏ−メチル−１−ピリジン−４−イルペンチトール、
【０４４７】
【化１０７】
【０４４８】
実施例８４
Ｎ３−［２，３−ジヒドロキシ−１−（ピリジン−４−イルメチル）ヘプチル］−Ｎ１，Ｎ１−ジプロピルベンゼン−１，３，５−トリカルボキサミド、
【０４４９】
【化１０８】
【０４５０】
実施例８５
Ｎ３−［２，３−ジヒドロキシ−１−（ピリジン−４−イルメチル）オクチル］−Ｎ１，Ｎ１−ジプロピルベンゼン−１，３，５−トリカルボキサミド、
【０４５１】
【化１０９】
【０４５２】
実施例８６
２−（｛３−（アミノカルボニル）−５−［（ジプロピルアミノ）カルボニル］ベンゾイル）アミノ）−１，２，５−トリデオキシ−６−Ｏ−メチル−１−ピリジン−４−イルヘキシトール、
【０４５３】
【化１１０】
【０４５４】
実施例８７
２−（｛３−（アミノカルボニル）−５−［（ジプロピルアミノ）カルボニル］ベンゾイル｝アミノ）−１，２，５−トリデオキシ−６−Ｓ−メチル−１−ピリジン−４−イル−６−チオヘキシトール、
【０４５５】
【化１１１】
【０４５６】
実施例８８
Ｎ３−［２，３−ジヒドロキシ−１−（ピリジン−４−イルメチル）オクト−７−イニル］−Ｎ’，Ｎ１−ジプロピルベンゼン−１，３，５−トリカルボキサミド、
【０４５７】
【化１１２】
【０４５８】
実施例８９
２−（｛３−（アミノカルボニル）−５−［（ジプロピルアミノ）カルボニル］ベンゾイル｝アミノ）−１，２，５，６−テトラデオキシ−７−Ｓ−メチル−１−ピリジン−４−イル−７−チオヘプチトール、
【０４５９】
【化１１３】
【０４６０】
実施例９０
Ｎ３−［６−シアノ−２，３−ジヒドロキシ−１−（ピリジン−４−イルメチル）ヘキシル］−Ｎ１，Ｎ１−ジプロピルベンゼン−１，３，５−トリカルボキサミド、
【０４６１】
【化１１４】
【０４６２】
実施例９１
Ｎ３−［５−シアノ−２，３−ジヒドロキシ−１−（ピリジン−４−イルメチル）ペンチル］−Ｎ１，Ｎ１−ジプロピルベンゼン−１，３，５−トリカルボキサミド、
【０４６３】
【化１１５】
【０４６４】
実施例９２
Ｎ３−［４−シアノ−２，３−ジヒドロキシ−１−（ピリジン−４−イルメチル）ブチル］−Ｎ１，Ｎ１−ジプロピルベンゼン−１，３，５−トリカルボキサミド、
【０４６５】
【化１１６】
【０４６６】
実施例９３
２−（｛３−（アミノカルボニル）−５［（ジプロピルアミノ）カルボニル］ベンゾイル｝アミノ）−１，２−ジデオキシ−５−Ｏ−メチル−１−ピリジン−４−イルペンチトール、
【０４６７】
【化１１７】
【０４６８】
実施例９４
Ｎ−［２，３−ジヒドロキシ−１−（ピリジン−４−イルメチル）ヘプチル］−２−［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド、
【０４６９】
【化１１８】
【０４７０】
実施例９５
Ｎ−［２，３−ジヒドロキシ−１−（ピリジン−４−イルメチル）オクチル］−２−［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド、
【０４７１】
【化１１９】
【０４７２】
実施例９６
１，２，５−トリデオキシ−６−Ｏ−メチル−２−［（｛２［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−オキサゾール−４−イル｝カルボニル）アミノ］−１−ピリジン−４−イルヘキシトール、
【０４７３】
【化１２０】
【０４７４】
実施例９７
１，２，５−トリデオキシ−６−Ｓ−メチル−２−［（｛２［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−オキサゾール−４−イル｝カルボニル）アミノ］−１−ピリジン−４−イル−６−チオヘキシトール、
【０４７５】
【化１２１】
【０４７６】
実施例９８
Ｎ−［２，３−ジヒドロキシ−１−（ピリジン−４−イルメチル）オクト−７−イニル］−２−［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド、
【０４７７】
【化１２２】
【０４７８】
実施例９９
１，２，５，６−テトラデオキシ−７−Ｓ−メチル−２−［（｛２［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−オキサゾール−４−イル｝カルボニル）アミノ］−１−ピリジン−４−イル−７−チオヘプチトール、
【０４７９】
【化１２３】
【０４８０】
実施例１００
Ｎ−［６−シアノ−２，３−ジヒドロキシ−１−（ピリジン−４−イルメチル）ヘキシル］−２−［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド、
【０４８１】
【化１２４】
【０４８２】
実施例１０１
Ｎ−［５−シアノ−２，３−ジヒドロキシ−１−（ピリジン−４−イルメチル）ペンチル］−２−［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド、
【０４８３】
【化１２５】
【０４８４】
実施例１０２
Ｎ−［４−シアノ−２，３−ジヒドロキシ−１−（ピリジン−４−イルメチル）ブチル］−２−［（メチルスルホニル）アミド］−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド、
【０４８５】
【化１２６】
【０４８６】
実施例１０３
１，２−ジデオキシ−５−Ｏ−メチル−２−［（｛２［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−オキサゾール−４−イル｝カルボニル）アミノ］−１−ピリジン−４−イルペンチトール、
【０４８７】
【化１２７】
【０４８８】
実施例１０４
Ｎ−［２，３−ジヒドロキシ−１−（ピリジン−４−イルメチル）ヘプチル］−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド、
【０４８９】
【化１２８】
【０４９０】
実施例１０５
Ｎ−［２，３−ジヒドロキシ−１−（ピリジン−４−イルメチル）オクチル］−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド、
【０４９１】
【化１２９】
【０４９２】
実施例１０６
１，２，５−トリデオキシ−６−Ｏ−メチル−２−［（｛２［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−オキサゾール−４−イル｝カルボニル）アミノ］−１−ピリジン−４−イルヘキシトール、
【０４９３】
【化１３０】
【０４９４】
実施例１０７
１，２，５−トリデオキシ−６−Ｓ−メチル−２−［（｛２［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−オキサゾール−４−イル｝カルボニル）アミノ］−１−ピリジン−４−イル−６−チオヘキシトール、
【０４９５】
【化１３１】
【０４９６】
実施例１０８
Ｎ−［２，３−ジヒドロキシ−１−（ピリジン−４−イルメチル）オクト−７−イニル］−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド、
【０４９７】
【化１３２】
【０４９８】
実施例１０９
１，２，５，６−テトラデオキシ−７−Ｓ−メチル−２−［（｛２［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−オキサゾール−４−イル｝カルボニル）アミノ］−１−ピリジン−４−イル−７−チオヘプチトール、
【０４９９】
【化１３３】
【０５００】
実施例１１０
Ｎ−［６−シアノ−２，３−ジヒドロキシ−１−（ピリジン−４−イルメチル）ヘキシル］−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド、
【０５０１】
【化１３４】
【０５０２】
実施例１１１
Ｎ−［５−シアノ−２，３−ジヒドロキシ−１−（ピリジン−４−イルメチル）ペンチル］−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド、
【０５０３】
【化１３５】
【０５０４】
実施例１１２
Ｎ−［４−シアノ−２，３−ジヒドロキシ−１−（ピリジン−４−イルメチル）ブチル］−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド、
【０５０５】
【化１３６】
【０５０６】
実施例１１３
１，２−ジデオキシ−５−Ｏ−メチル−２−［（｛２［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−オキサゾール−４−イル｝カルボニル）アミノ］−１−ピリジン−４−イルペンチトール、
【０５０７】
【化１３７】
【０５０８】
実施例１１４
Ｎ−［２，３−ジヒドロキシ−１−（ピリジン−４−イルメチル）ヘプチル］−２−［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
【０５０９】
【化１３８】
【０５１０】
実施例１１５
Ｎ−［２，３−ジヒドロキシ−１−（ピリジン−４−イルメチル）オクチル］−２−［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
【０５１１】
【化１３９】
【０５１２】
実施例１１６
１，２，５−トリデオキシ−６−Ｏ−メチル−２−［（｛２［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル｝カルボニル）アミノ］−１−ピリジン−４−イルヘキシトール、
【０５１３】
【化１４０】
【０５１４】
実施例１１７
１，２，５−トリデオキシ−６−Ｓ−メチル−２−［（｛２［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル｝カルボニル）アミノ］−１−ピリジン−４−イル−６−チオヘキシトール、
【０５１５】
【化１４１】
【０５１６】
実施例１１８
Ｎ−［２，３−ジヒドロキシ−１−（ピリジン−４−イルメチル）オクト−７−イニル］−２−［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
【０５１７】
【化１４２】
【０５１８】
実施例１１９
１，２，５，６−テトラデオキシ−７−Ｓ−メチル−２−［（｛２［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル｝カルボニル）アミノ］−１−ピリジン−４−イル−７−チオヘプチトール、
【０５１９】
【化１４３】
【０５２０】
実施例１２０
Ｎ−［６−シアノ−２，３−ジヒドロキシ−１−（ピリジン−４−イルメチル）ヘキシル］−２−［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
【０５２１】
【化１４４】
【０５２２】
実施例１２１
Ｎ−［５−シアノ−２，３−ジヒドロキシ−１−（ピリジン−４−イルメチル）ペンチル］−２−［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
【０５２３】
【化１４５】
【０５２４】
実施例１２２
Ｎ−［４−シアノ−２，３−ジヒドロキシ−１−（ピリジン−４−イルメチル）Ｂチル］−２−［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
【０５２５】
【化１４６】
【０５２６】
実施例１２３
１，２−ジデオキシ−５−Ｏ−メチル−２−［（｛２［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル｝カルボニル）アミノ］−１−ピリジン−４−イルペンチトール、
【０５２７】
【化１４７】
【０５２８】
実施例１２４
Ｎ−［２，３−ジヒドロキシ−１−（ピリジン−４−イルメチル）ヘプチル］−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
【０５２９】
【化１４８】
【０５３０】
実施例１２５
Ｎ−［２，３−ジヒドロキシ−１−（ピリジン−４−イルメチル）オクチル］−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
【０５３１】
【化１４９】
【０５３２】
実施例１２６
１，２，５−トリデオキシ−６−Ｏ−メチル−２−［（｛２［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル｝カルボニル）アミノ］−１−ピリジン−４−イルヘキシトール、
【０５３３】
【化１５０】
【０５３４】
実施例１２７
１，２，５−トリデオキシ−６−Ｓ−メチル−２−［（｛２［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル｝カルボニル）アミノ］−１−ピリジン−４−イル−６−チオヘキシトール、
【０５３５】
【化１５１】
【０５３６】
実施例１２８
Ｎ−［２，３−ジヒドロキシ−１−（ピリジン−４−イルメチル）オクト−７−イニル］−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
【０５３７】
【化１５２】
【０５３８】
実施例１２９
１，２，５，６−テトラデオキシ−７−Ｓ−メチル−２−［（｛２［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル｝カルボニル）アミノ］−１−ピリジン−４−イル−７−チオヘプチトール、
【０５３９】
【化１５３】
【０５４０】
実施例１３０
Ｎ−［６−シアノ−２，３−ジヒドロキシ−１−（ピリジン−４−イルメチル）ヘキシル］−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
【０５４１】
【化１５４】
【０５４２】
実施例１３１
Ｎ−［５−シアノ−２，３−ジヒドロキシ−１−（ピリジン−４−イルメチル）ペンチル］−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
【０５４３】
【化１５５】
【０５４４】
実施例１３２
Ｎ−［４−シアノ−２，３−ジヒドロキシ−１−（ピリジン−４−イルメチル）ブチル］−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
【０５４５】
【化１５６】
【０５４６】
実施例１３３
１，２−ジデオキシ−５−Ｏ−メチル−２−［（｛２［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル）カルボニル）アミノ］−１−ピリジン−４−イルペンチトール、
【０５４７】
【化１５７】
【０５４８】
実施例１３４
Ｎ’−（１−ベンジル−２，３−ジヒドロキシヘプチル）−５−メチル−Ｎ，Ｎ−ジプロピルイソフタルアミド、
【０５４９】
【化１５８】
【０５５０】
実施例１３５
Ｎ’−（１−ベンジル−２，３−ジヒドロキシオクチル）−５−メチル−Ｎ，Ｎ−ジプロピルイソフタルアミド、
【０５５１】
【化１５９】
【０５５２】
実施例１３６
１，２，５−トリデオキシ−２−（｛３−［（ジプロピルアミノ）カルボニル］−５−メチルベンゾイル）アミノ）−６−Ｏ−メチル−１−フェニルヘキシトール、
【０５５３】
【化１６０】
【０５５４】
実施例１３７
１，２，５−トリデオキシ−２−（｛３−［（ジプロピルアミノ）カルボニル］−５−メチルベンゾイル）アミノ）−６−Ｓ−メチル−１−フェニル−６−チオヘキシトール、
【０５５５】
【化１６１】
【０５５６】
実施例１３８
Ｎ’−（１−ベンジル−２，３−ジヒドロキシオクト−７−イニル）−５−メチル−Ｎ，Ｎ−ジプロピルイソフタルアミド、
【０５５７】
【化１６２】
【０５５８】
実施例１３９
１，２，５，６−テトラデオキシ−２−（｛３［（ジプロピルアミノ）カルボニル］−５−メチルベンゾイル）アミノ）−７−Ｓ−メチル−１−フェニル−７−チオヘプチトール、
【０５５９】
【化１６３】
【０５６０】
実施例１４０
Ｎ’−（１−ベンジル−６−シアノ−２，３−ジヒドロキシヘキシル）−５−メチル−Ｎ，Ｎ−ジプロピルイソフタルアミド、
【０５６１】
【化１６４】
【０５６２】
実施例１４１
Ｎ’−（１−ベンジル−５−シアノ−２，３−ジヒドロキシペンチル）−５−メチル−Ｎ，Ｎ−ジプロピルイソフタルアミド、
【０５６３】
【化１６５】
【０５６４】
実施例１４２
Ｎ’−（１−ベンジル−４−シアノ−２，３−ジヒドロキシブチル）−５−メチル−Ｎ，Ｎ−ジプロピルイソフタルアミド、
【０５６５】
【化１６６】
【０５６６】
実施例１４３
１，２−ジデオキシ−２−（｛３−［（ジプロピルアミノ）カルボニル］−５−メチルベンゾイル）アミノ）−５−Ｏ−メチル−１−フェニルペンチトール、
【０５６７】
【化１６７】
【０５６８】
実施例１４４
Ｎ３−（１−ベンジル−２，３−ジヒドロキシヘプチル）−Ｎ１，Ｎ１−ジプロピルベンゼン−１，３，５−トリカルボキサミド、
【０５６９】
【化１６８】
【０５７０】
実施例１４５
Ｎ３−（１−ベンジル−２，３−ジヒドロキシオクチル）−Ｎ１，Ｎ１−ジプロピルベンゼン−１，３，５−トリカルボキサミド、
【０５７１】
【化１６９】
【０５７２】
実施例１４６
２−（｛３−（アミノカルボニル）−５−［（ジプロピルアミノ）カルボニル］ベンゾイル）アミノ）−１，２，５−トリデオキシ−６−Ｏ−メチル−１−フェニルへキシトール、
【０５７３】
【化１７０】
【０５７４】
実施例１４７
２−（｛３−（アミノカルボニル）−５−［（ジプロピルアミノ）カルボニル］ベンゾイル）アミノ）−１，２，５−トリデオキシ−６−Ｓ−メチル−１−フェニル−６−チオヘキシトール、
【０５７５】
【化１７１】
【０５７６】
実施例１４８
Ｎ３−（１−ベンジル−２，３−ジヒドロキシオクト−７−イニル）−Ｎ１，Ｎ１−ジプロピルベンゼン−１，３，５−トリカルボキサミド、
【０５７７】
【化１７２】
【０５７８】
実施例１４９
２−（｛３−（アミノカルボニル）−５−［（ジプロピルアミノ）カルボニル］ベンゾイル｝アミノ）−１，２，５，６−テトラデオキシ−７−Ｓ−メチル−１−フェニル−７−チオヘプチトール、
【０５７９】
【化１７３】
【０５８０】
実施例１５０
Ｎ３−（１−ベンジル−６−シアノ−２，３−ジヒドロキシヘキシル）−Ｎ１，Ｎ１−ジプロピルベンゼン−１，３，５−トリカルボキサミド、
【０５８１】
【化１７４】
【０５８２】
実施例１５１
Ｎ３−（１−ベンジル−５−シアノ−２，３−ジヒドロキシペンチル）−Ｎ１，Ｎ１−ジプロピルベンゼン−１，３，５−トリカルボキサミド、
【０５８３】
【化１７５】
【０５８４】
実施例１５２
Ｎ３−（１−ベンジル−４−シアノ−２，３−ジヒドロキシブチル）−Ｎ１，Ｎ１−ジプロピルベンゼン−１，３，５−トリカルボキサミド、
【０５８５】
【化１７６】
【０５８６】
実施例１５３
２−（｛３−（アミノカルボニル）−５−［（ジプロピルアミノ）カルボニル］ベンゾイル｝アミノ）−１，２−ジデオキシ−５−Ｏ−メチル−１−フェニルペンチトール、
【０５８７】
【化１７７】
【０５８８】
実施例１５４
Ｎ−（１−ベンジル−２，３−ジヒドロキシペンチル）−２−［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド、
【０５８９】
【化１７８】
【０５９０】
実施例１５５
Ｎ−（１−ベンジル−２，３−ジヒドロキシオクチル）−２−［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド、
【０５９１】
【化１７９】
【０５９２】
実施例１５６
１，２，５−トリデオキシ−６−Ｏ−メチル−２−［（｛２［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−オキサゾール−４−イル｝カルボニル）アミノ］−１−フェニルヘキシトール、
【０５９３】
【化１８０】
【０５９４】
実施例１５７
１，２，５−トリデオキシ−６−Ｓ−メチル−２−［（｛２［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−オキサゾール−４−イル｝カルボニル）アミノ］−１−フェニル−６−チオヘキシトール、
【０５９５】
【化１８１】
【０５９６】
実施例１５８
Ｎ−（１−ベンジル−２，３−ジヒドロキシオクト−７−イニル）−２−［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド、
【０５９７】
【化１８２】
【０５９８】
実施例１５９
１，２，５，６−テトラデオキシ−７−Ｓ−メチル−２−［（｛２［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−オキサゾール−４−イル｝カルボニル）アミノ］−１−フェニル−７−チオヘプチトール、
【０５９９】
【化１８３】
【０６００】
実施例１６０
Ｎ−（１−ベンジル−６−シアノ−２，３−ジヒドロキシヘキシル）−２−［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド、
【０６０１】
【化１８４】
【０６０２】
実施例１６１
Ｎ−（１−ベンジル−５−シアノ−２，３−ジヒドロキシペンチル）−２−［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド、
【０６０３】
【化１８５】
【０６０４】
実施例１６２
Ｎ−（１−ベンジル−４−シアノ−２，３−ジヒドロキシブチル）−２−［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド、
【０６０５】
【化１８６】
【０６０６】
実施例１６３
１，２−ジデオキシ−５−Ｏ−メチル−２−［（｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−オキサゾール−４−イル｝カルボニル）アミノ］−１−フェニルペンチトール、
【０６０７】
【化１８７】
【０６０８】
実施例１６４
Ｎ−（１−ベンジル−２，３−ジヒドロキシヘプチル）−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド、
【０６０９】
【化１８８】
【０６１０】
実施例１６５
Ｎ−（１−ベンジル−２，３−ジヒドロキシオクチル）−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド、
【０６１１】
【化１８９】
【０６１２】
実施例１６６
１，２，５−トリデオキシ−６−Ｏ−メチル−２−［（｛２［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−オキサゾール−４−イル｝カルボニル）アミノ］−１−フェニルヘキシトール、
【０６１３】
【化１９０】
【０６１４】
実施例１６７
１，２，５−トリデオキシ−６−Ｓ−メチル−２−［（｛２［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−オキサゾール−４−イル｝カルボニル）アミノ］−１−フェニル−６−チオヘキシトール、
【０６１５】
【化１９１】
【０６１６】
実施例１６８
Ｎ−（１−ベンジル−２，３−ジヒドロキシオクト−７−イニル）−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド、
【０６１７】
【化１９２】
【０６１８】
実施例１６９
１，２，５，６−テトラデオキシ−７−Ｓ−メチル−２−［（｛２［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−オキサゾール−４−イル｝カルボニル）アミノ］−１−フェニル−７−チオヘプチトール、
【０６１９】
【化１９３】
【０６２０】
実施例１７０
Ｎ−（１−ベンジル−６−シアノ−２，３−ジヒドロキシヘキシル）−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド、
【０６２１】
【化１９４】
【０６２２】
実施例１７１
Ｎ−（１−ベンジル−５−シアノ−２，３−ジヒドロキシペンチル）−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド、
【０６２３】
【化１９５】
【０６２４】
実施例１７２
Ｎ−（１−ベンジル−４−シアノ−２，３−ジヒドロキシブチル）−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド、
【０６２５】
【化１９６】
【０６２６】
実施例１７３
１，２−ジデオキシ−５−Ｏ−メチル−２−［（｛２［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−オキサゾール−４−イル｝カルボニル）アミノ］−１−フェニルペンチトール、
【０６２７】
【化１９７】
【０６２８】
実施例１７４
Ｎ−（１−ベンジル−２，３−ジヒドロキシヘプチル）−２−［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
【０６２９】
【化１９８】
【０６３０】
実施例１７５
Ｎ−（１−ベンジル−２，３−ジヒドロキシオクチル）−２−［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
【０６３１】
【化１９９】
【０６３２】
実施例１７６
１，２，５−トリデオキシ−６−Ｏ−メチル−２−［（｛２［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル｝カルボニル）アミノ］−１−フェニルヘキシトール、
【０６３３】
【化２００】
【０６３４】
実施例１７７
１，２，５−トリデオキシ−６−Ｓ−メチル−２−［（（２［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル｝カルボニル）アミノ］−１−フェニル−６−チオヘキシトール、
【０６３５】
【化２０１】
【０６３６】
実施例１７８
Ｎ−（１−ベンジル−２，３−ジヒドロキシオクト−７−イニル）−２−［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
【０６３７】
【化２０２】
【０６３８】
実施例１７９
１，２，５，６−テトラデオキシ−７−Ｓ−メチル−２−［（（２［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル｝カルボニル）アミノ］−１−フェニル−７−チオヘプチトール、
【０６３９】
【化２０３】
【０６４０】
実施例１８０
Ｎ−（１−ベンジル−６−シアノ−２，３−ジヒドロキシヘキシル）−２−［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
【０６４１】
【化２０４】
【０６４２】
実施例１８１
Ｎ−（１−ベンジル−５−シアノ−２，３−ジヒドロキシペンチル）−２−［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
【０６４３】
【化２０５】
【０６４４】
実施例１８２
Ｎ−（１−ベンジル−４−シアノ−２，３−ジヒドロキシブチル）−２−［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
【０６４５】
【化２０６】
【０６４６】
実施例１８３
１，２−ジデオキシ−５−Ｏ−メチル−２−［（｛２［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル｝カルボニル）アミノ］−１−フェニルペンチトール、
【０６４７】
【化２０７】
【０６４８】
実施例１８４
Ｎ−（１−ベンジル−２，３−ジヒドロキシヘプチル）−２［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
【０６４９】
【化２０８】
【０６５０】
実施例１８５
Ｎ−（１−ベンジル−２，３−ジヒドロキシオクチル）−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
【０６５１】
【化２０９】
【０６５２】
実施例１８６
１，２，５−トリデオキシ−６−Ｏ−メチル−２−［（｛２［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル｝カルボニル）アミノ］−１−フェニルヘキシトール、
【０６５３】
【化２１０】
【０６５４】
実施例１８７
１，２，５−トリデオキシ−６−Ｓ−メチル−２−［（｛２［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル｝カルボニル）アミノ］−１−フェニル−６−チオヘキシトール、
【０６５５】
【化２１１】
【０６５６】
実施例１８８
Ｎ−（１−ベンジル−２，３−ジヒドロキシオクト−７−イニル）−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
【０６５７】
【化２１２】
【０６５８】
実施例１８９
１，２，５，６−テトラデオキシ−７−Ｓ−メチル−２−［（｛２［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル）カルボニル）アミノ］−１−フェニル−７−チオヘプチトール、
【０６５９】
【化２１３】
【０６６０】
実施例１９０
Ｎ−（１−ベンジル−６−シアノ−２，３−ジヒドロキシヘキシル）−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
【０６６１】
【化２１４】
【０６６２】
実施例１９１
Ｎ−（１−ベンジル−５−シアノ−２，３−ジヒドロキシペンチル）−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
【０６６３】
【化２１５】
【０６６４】
実施例１９２
Ｎ−（１−ベンジル−４−シアノ−２，３−ジヒドロキシブチル）−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
【０６６５】
【化２１６】
【０６６６】
実施例１９３
１，２−ジデオキシ−５−Ｏ−メチル−２−［（｛２［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル｝カルボニル）アミノ］−１−フェニルペンチトール、
【０６６７】
【化２１７】
【０６６８】
実施例１９４
Ｎ’−［２，３−ジヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシベンジル）ヘプチル］−５−メチル−Ｎ，Ｎ−ジプロピルイソフタルアミド、
【０６６９】
【化２１８】
【０６７０】
実施例１９５
Ｎ’−［２，３−ジヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシベンジル）オクチル］−５−メチル−Ｎ，Ｎ−ジプロピルイソフタルアミド、
【０６７１】
【化２１９】
【０６７２】
実施例１９６
１，２，５−トリデオキシ−２−（｛３−［（ジプロピルアミノ）カルボニル］−５−メチルベンゾイル｝アミノ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−６−Ｏ−メチルヘキシトール、
【０６７３】
【化２２０】
【０６７４】
実施例１９７
１，２，５−トリデオキシ−２−（｛３−［（ジプロピルアミノ）カルボニル］−５−メチルベンゾイル｝アミノ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−６−Ｓ−メチル−６−チオヘキシトール、
【０６７５】
【化２２１】
【０６７６】
実施例１９８
Ｎ’−［２，３−ジヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシベンジル）オクト−７−イニル］−５−メチル−Ｎ，Ｎ−ジプロピルイソフタルアミド、
【０６７７】
【化２２２】
【０６７８】
実施例１９９
１，２，５，６−テトラデオキシ−２−（｛３［（ジプロピルアミノ）カルボニル］−５−メチルベンゾイル｝アミノ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−７−Ｓ−メチル−７−チオヘプチトール、
【０６７９】
【化２２３】
【０６８０】
実施例２００
Ｎ’−［６−シアノ−２，３−ジヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシベンジル）ヘキシル］−５−メチル−Ｎ，Ｎ−ジプロピルイソフタルアミド、
【０６８１】
【化２２４】
【０６８２】
実施例２０１
Ｎ’−［５−シアノ−２，３−ジヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシベンジル）ペンチル］−５−メチル−Ｎ，Ｎ−ジプロピルイソフタルアミド、
【０６８３】
【化２２５】
【０６８４】
実施例２０２
Ｎ’−［４−シアノ−２，３−ジヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシベンジル）ブチル］−５−メチル−Ｎ，Ｎ−ジプロピルイソフタルアミド、
【０６８５】
【化２２６】
【０６８６】
実施例２０３
１，２−ジデオキシ−２−（｛３−［（ジプロピルアミノ）カルボニル］−５−メチルベンゾイル｝アミノ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−５−Ｏ−メチルペンチトール、
【０６８７】
【化２２７】
【０６８８】
実施例２０４
Ｎ３−［２，３−ジヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシベンジル）ヘプチル］−Ｎ１，Ｎ１−ジプロピルベンゼン−１，３，５−トリカルボキサミド、
【０６８９】
【化２２８】
【０６９０】
実施例２０５
Ｎ３−［２，３−ジヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシベンジル）オクチル］−Ｎ１，Ｎ１−ジプロピルベンゼン−１，３，５−トリカルボキサミド、
【０６９１】
【化２２９】
【０６９２】
実施例２０６
２−（｛３−（アミノカルボニル）−５−［（ジプロピルアミノ）カルボニル］ベンゾイル｝アミノ）−１，２，５−トリデオキシ−１−（４−ヒドロキシフェニル）−６−Ｏ−メチルヘキシトール、
【０６９３】
【化２３０】
【０６９４】
実施例２０７
２−（｛３−（アミノカルボニル）−５−［（ジプロピルアミノ）カルボニル］ベンゾイル｝アミノ）−１，２，５−トリデオキシ−１−（４−ヒドロキシフェニル）−６−Ｓ−メチル−６−チオヘキシトール、
【０６９５】
【化２３１】
【０６９６】
実施例２０８
Ｎ３−［２，３−ジヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシベンジル）オクト−７−イニル］−Ｎ１，Ｎ１−ジプロピルベンゼン−１，３，５−トリカルボキサミド、
【０６９７】
【化２３２】
【０６９８】
実施例２０９
２−（｛３−（アミノカルボニル）−５−［（ジプロピルアミノ）カルボニル］ベンゾイル｝アミノ）−１，２，５，６−テトラデオキシ−１−（４−ヒドロキシフェニル）−７−Ｓ−メチル−７−チオヘプチトール、
【０６９９】
【化２３３】
【０７００】
実施例２１０
Ｎ３−［６−シアノ−２，３−ジヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシベンジル）ヘキシル］−Ｎ１，Ｎ１−ジプロピルベンゼン−１，３，５−トリカルボキサミド、
【０７０１】
【化２３４】
【０７０２】
実施例２１１
Ｎ３−［５−シアノ−２，３−ジヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシベンジル）ペンチル］−Ｎ１，Ｎ１−ジプロピルベンゼン−１，３，５−トリカルボキサミド、
【０７０３】
【化２３５】
【０７０４】
実施例２１２
Ｎ３−［４−シアノ−２，３−ジヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシベンジル）ブチル］−Ｎ１，Ｎ１−ジプロピルベンゼン−１，３，５−トリカルボキサミド、
【０７０５】
【化２３６】
【０７０６】
実施例２１３
２−（｛３−（アミノカルボニル）−５−［（ジプロピルアミノ）カルボニル］ベンゾイル｝アミノ）−１，２−ジデオキシ−１−（４−ヒドロキシフェニル）−５−Ｏ−メチルペンチトール、
【０７０７】
【化２３７】
【０７０８】
実施例２１４
Ｎ−［２，３−ジヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシベンジル）ヘプチル］−２−［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド、
【０７０９】
【化２３８】
【０７１０】
実施例２１５
Ｎ−［２，３−ジヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシベンジル）オクチル］−２−［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド、
【０７１１】
【化２３９】
【０７１２】
実施例２１６
１，２，５−トリデオキシ−１−（４−ヒドロキシフェニル）−６−Ｏ−メチル−２−［（｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−オキサゾール−４−イル｝カルボニル）アミノ］ヘキシトール、
【０７１３】
【化２４０】
【０７１４】
実施例２１７
１，２，５−トリデオキシ−１−（４−ヒドロキシフェニル）−６−Ｓ−メチル−２−［（｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−オキサゾール−４−イル｝カルボニル）アミノ］−６−チオヘキシトール、
【０７１５】
【化２４１】
【０７１６】
実施例２１８
Ｎ−［２，３−ジヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシベンジル）オクト−７−イニル］−２−［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド、
【０７１７】
【化２４２】
【０７１８】
実施例２１９
１，２，５，６−テトラデオキシ−１−（４−ヒドロキシフェニル）−７−Ｓ−メチル−２−［（｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−オキサゾール−４−イル｝カルボニル）アミノ］−７−チオヘプチトール、
【０７１９】
【化２４３】
【０７２０】
実施例２２０
Ｎ−［６−シアノ−２，３−ジヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシベンジル）ヘキシル］−２−［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド、
【０７２１】
【化２４４】
【０７２２】
実施例２２１
Ｎ−［５−シアノ−２，３−ジヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシベンジル）ペンチル］−２−［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド、
【０７２３】
【化２４５】
【０７２４】
実施例２２２
Ｎ−［４−シアノ−２，３−ジヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシベンジル）ブチル］−２−［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド、
【０７２５】
【化２４６】
【０７２６】
実施例２２３
１，２−ジデオキシ−１−（４−ヒドロキシフェニル）−５−Ｏ−メチル−２−［（｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−オキサゾール−４−イル｝カルボニル）アミノ］ペンチトール、
【０７２７】
【化２４７】
【０７２８】
実施例２２４
Ｎ−［２，３−ジヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシベンジル）ヘプチル］−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド、
【０７２９】
【化２４８】
【０７３０】
実施例２２５
Ｎ−［２，３−ジヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシベンジル）オクチル］−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド、
【０７３１】
【化２４９】
【０７３２】
実施例２２６
１，２，５−トリデオキシ−１−（４−ヒドロキシフェニル）−６−Ｏ−メチル−２−［（｛２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−オキサゾール−４−イル｝カルボニル）アミノ］ヘキシトール、
【０７３３】
【化２５０】
【０７３４】
実施例２２７
１，２，５−トリデオキシ−１−（４−ヒドロキシフェニル）−６−Ｓ−メチル−２−［（｛２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−オキサゾール−４−イル｝カルボニル）アミノ］−６−チオヘキシトール、
【０７３５】
【化２５１】
【０７３６】
実施例２２８
Ｎ−［２，３−ジヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシベンジル）オクト−７−イニル］−２［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド、
【０７３７】
【化２５２】
【０７３８】
実施例２２９
１，２，５，６−テトラデオキシ−１−（４−ヒドロキシフェニル）−７−Ｓ−メチル−２−［（｛２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−オキサゾール−４−イル｝カルボニル）アミノ］−７−チオヘプチトール、
【０７３９】
【化２５３】
【０７４０】
実施例２３０
Ｎ−［６−シアノ−２，３−ジヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシベンジル）ヘキシル］−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド、
【０７４１】
【化２５４】
【０７４２】
実施例２３１
Ｎ−［５−シアノ−２，３−ジヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシベンジル）ペンチル］−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド、
【０７４３】
【化２５５】
【０７４４】
実施例２３２
Ｎ−［４−シアノ−２，３−ジヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシベンジル）ブチル］−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド、
【０７４５】
【化２５６】
【０７４６】
実施例２３３
１，２−ジデオキシ−１−（４−ヒドロキシフェニル）−５−Ｏ−メチル−２−［（｛２［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−オキサゾール−４−イル｝カルボニル）アミノ］ペンチトール、
【０７４７】
【化２５７】
【０７４８】
実施例２３４
Ｎ−［２，３−ジヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシベンジル）ヘプチル］−２−［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
【０７４９】
【化２５８】
【０７５０】
実施例２３５
Ｎ−［２，３−ジヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシベンジル）オクチル］−２−［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
【０７５１】
【化２５９】
【０７５２】
実施例２３６
１，２，５−トリデオキシ−１−（４−ヒドロキシフェニル）−６−Ｏ−メチル−２［（｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル｝カルボニル）アミノ］ヘキシトール、
【０７５３】
【化２６０】
【０７５４】
実施例２３７
１，２，５−トリデオキシ−１−（４−ヒドロキシフェニル）−６−Ｓ−メチル−２−［（｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル｝カルボニル）アミノ］−６−チオヘキシトール、
【０７５５】
【化２６１】
【０７５６】
実施例２３８
Ｎ−［２，３−ジヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシベンジル）オクト−７−イニル］−２−［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
【０７５７】
【化２６２】
【０７５８】
実施例２３９
１，２，５，６−テトラデオキシ−１−（４−ヒドロキシフェニル）−７−Ｓ−メチル−２−［（｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル｝カルボニル）アミノ］−７−チオヘプチトール、
【０７５９】
【化２６３】
【０７６０】
実施例２４０
Ｎ−［６−シアノ−２，３−ジヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシベンジル）ヘキシル］−２−［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
【０７６１】
【化２６４】
【０７６２】
実施例２４１
Ｎ−［５−シアノ−２，３−ジヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシベンジル）ペンチル］−２−［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
【０７６３】
【化２６５】
【０７６４】
実施例２４２
Ｎ−［４−シアノ−２，３−ジヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシベンジル）ブチル］−２−［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
【０７６５】
【化２６６】
【０７６６】
実施例２４３
１，２−ジデオキシ−１−（４−ヒドロキシフェニル）−５−Ｏ−メチル−２−［（｛２［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル｝カルボニル）アミノ］ペンチトール、
【０７６７】
【化２６７】
【０７６８】
実施例２４４
Ｎ−［２，３−ジヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシベンジル）ヘプチル］−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
【０７６９】
【化２６８】
【０７７０】
実施例２４５
Ｎ−［２，３−ジヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシベンジル）オクチル］−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
【０７７１】
【化２６９】
【０７７２】
実施例２４６
１，２，５−トリデオキシ−１−（４−ヒドロキシフェニル）−６−Ｏ−メチル−２−［（｛２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル｝カルボニル）アミノ］ヘキシトール、
【０７７３】
【化２７０】
【０７７４】
実施例２４７
１，２，５−トリデオキシ−１−（４−ヒドロキシフェニル）−６−Ｓ−メチル−２−［（｛２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル｝カルボニル）アミノ］−６−チオヘキシトール、
【０７７５】
【化２７１】
【０７７６】
実施例２４８
Ｎ−［２，３−ジヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシベンジル）オクト−７−イニル］−２［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
【０７７７】
【化２７２】
【０７７８】
実施例２４９
１，２，５，６−テトラデオキシ−１−（４−ヒドロキシフェニル）−７−Ｓ−メチル−２−［｛（２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル｝カルボニル）アミノ］−７−チオヘプチトール、
【０７７９】
【化２７３】
【０７８０】
実施例２５０
Ｎ−［６−シアノ−２，３−ジヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシベンジル）ヘキシル］−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
【０７８１】
【化２７４】
【０７８２】
実施例２５１
Ｎ−［５−シアノ−２，３−ジヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシベンジル）ペンチル］−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
【０７８３】
【化２７５】
【０７８４】
実施例２５２
Ｎ−［４−シアノ−２，３−ジヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシベンジル）ブチル］−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、又は
【０７８５】
【化２７６】
【０７８６】
実施例２５３
１，２−ジデオキシ−１−（４−ヒドロキシフェニル）−５−Ｏ−メチル−２−［（｛２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル｝カルボニル）アミノ］ペンチトール
【０７８７】
【化２７７】
【０７８８】
（生物学的な実施例）
実施例Ａ
酵素阻害アッセイ
ＭＢＰ−Ｃ１２５アッセイを利用して、本発明の化合物の阻害活性を分析する。このアッセイでは、β−セクレターゼによるモデルＡＰＰ基質ＭＢＰ−Ｃ１２５ＳＷの切断について、未処理対照と比べ、化合物による相対的阻害を決定する。アッセイ・パラメータの詳細な説明は、たとえば、米国特許第５，９４２，４００号に出ている。簡単に述べれば、基質は、マルトース結合タンパク質（ＭＢＰ）とスウェーデン変異体ＡＰＰ−ＳＷのカルボキシ末端側アミノ酸１２５個とから形成される融合タンパク質である。β−セクレターゼ酵素は、Ｓｉｎｈａ等の１９９９年Ｎａｔｕｒｅ第４０巻５３７〜５４０ページで記載されているように、ヒト脳組織から取り出す、あるいは全長酵素（アミノ酸１〜５０１）として組換えによって作製され、たとえば、ＷＯ００／４７６１８に記載されているように、組換え型ｃＤＮＡを発現する２９３細胞から調製できる。
【０７８９】
酵素の阻害は、たとえば酵素切断産物のイムノアッセイによって分析する。ＥＬＩＳＡの一例では、抗ＭＢＰ捕捉抗体が使用され、予めコートし、ブロックした９６ウェルの高結合プレートにこの抗体を付着させてから、希釈した酵素を、反応上清と共にインキュベートし、特定のレポーター抗体、たとえばビオチン標識抗ＳＷ１９２レポーター抗体と共にインキュベートし、さらにストレプトアビジン／アルカリホスファターゼと共にインキュベーとする。このアッセイでは、無傷のＭＢＰ−Ｃ１２５ＳＷ融合タンパク質が切断されると、切断されたアミノ末端断片が生じ、カルボキシ末端に新しいＳＷ−１９２抗体陽性エピトープが露出する。ホスファターゼによる切断の蛍光基質シグナルによって検出を行う。ＥＬＩＳＡは、基質のＡＰＰ−ＳＷ７５１変異部位のＬｅｕ５９６に続く切断だけを検出する。
【０７９０】
具体的なアッセイ手順
１試験化合物につき９６プレートの１列として、６段階濃度曲線（１濃度につき２ウェル）に対して１：１で化合物を連続希釈した。各々の試験化合物をＤＭＳＯ中に調製して、１０ミリモルの保存溶液を作製した。この保存溶液をＤＭＳＯで連続的に希釈して、最終化合物濃度を６段階希釈曲線の高位置にある２００ｍＭにする。５２ｍＭのＮａＯＡｃ、７．９％のＤＭＳＯ、ｐＨ４．５各１９０マイクロリットルを予め加えておいた対応するＶ底プレートの列Ｃ上の、各々の２ウェルに各希釈物１０マイクロリットルを加える。ＮａＯＡｃで希釈した化合物を遠心沈殿させて、沈殿物をペレット状にし、２０マイクロリットル／ウェルを平底プレートに移し、これに３０マクロリットルの氷冷酵素−基質混合物（３０マイクロリットル当たり２．５マイクロリットルのＭＢＰ−Ｃ１２５ＳＷ基質、０．０３マイクロリットルの酵素、及び２４．５マイクロリットルの氷冷０．０９％ＴＸ１００）を加える。曲線最高点である２００ｍＭの化合物の最終反応混合物は、５％のＤＭＳＯ、２０ｍＭのＮａＯＡｃ、０．０６％のＴＸ１００、ｐＨ４．５に含まれる。
【０７９１】
プレートを３７℃に温めて、酵素反応を開始させた。９０分後、３７℃で、２００マイクロリットル／ウェルの冷試料希釈物を加えて、反応を停止し、８０マイクロリットル／ウェルの試料希釈物を含む、対応する抗ＭＢＰ抗体でコートした捕捉用のＥＬＩＳＡプレートに、２０マイクロリットル／ウェルを移した。この反応物を終夜４℃でインキュベートし、翌日、抗１９２ＳＷ抗体、次いでストレプトアビジン−ＡＰ接合物及び蛍光物質と共に２時間インキュベートした後ＥＬＩＳＡを展開する。信号を蛍光プレート・リーダーで読み取る。
【０７９２】
化合物を加えていない対照ウェルでの酵素反応シグナルと比べ、検出されたシグナルが５０％低下した化合物濃度（ＩＣ５０）を算出することによって、化合物の相対的阻害効力を決定する。このアッセイでの本発明の好ましい化合物のＩＣ５０は、５０マイクロモル未満であった。
【０７９３】
実施例Ｂ
合成ＡＰＰ基質を使用する細胞未使用の阻害アッセイ
β−セクレターゼによって切断でき、Ｎ末端ビオチンを有し、Ｃｙｓ残基にオレゴン・グリーンを共有結合させたために蛍光を発することのできる、合成ＡＰＰ基質を使用して、本発明の阻害化合物の存在下又は不在下でのβ−セクレターゼ活性を検定した。有用な基質には、以下のもの、すなわち、
ビオチン−ＳＥＶＮＬ−ＤＡＥＦＲＣ［オレゴン・グリーン］ＫＫ
［配列番号１］
ビオチン−ＳＥＶＫＭ−ＤＡＥＦＲＣ［オレゴン・グリーン］ＫＫ
［配列番号２］
ビオチン−ＧＬＮＩＫＴＥＥＩＳＥＩＳＹ−ＥＶＥＦＲＣ［オレゴン・グリーン］ＫＫ
［配列番号３］
ビオチン−ＡＤＲＧＬＴＴＲＰＧＳＧＬＴＮＩＫＴＥＥＩＳＥＶＮＬ−ＤＡＥＦＲＣ［オレゴン・グリーン］ＫＫ ［配列番号４］
ビオチン−ＦＶＮＱＨＬＣｏｘＧＳＨＬＶＥＡＬＹ−ＬＶＣｏｘＧＥＲＧＦＦＹＴＰＫＡＣ［オレゴン・グリーン］ＫＫ ［配列番号５］が含まれる。
【０７９４】
予めブロックした、融和性の低い、黒色プレート（３８４ウェル）中、３７°で、酵素（０．１ｎＭ）及び試験化合物（０．００１〜１００ｍＭ）を３０分間インキュベートする。１５０ｍＭの基質を加えてウェル当たり３０マイクロリットルの最終体積にすることによって、反応を開始する。最終のアッセイ条件は、０．００１〜１００ｍＭの化合物阻害剤、０．１Ｍの酢酸ナトリウム（ｐＨ４．５）、１５０ｎＭの基質、０．１ｎＭの可溶性β−セクレターゼ、０．００１％のＴｗｅｅｎ２０、及び２％のＤＭＳＯである。アッセイ混合物を３７℃で３時間インキュベートし、飽和濃度の免疫的に純粋な（ｉｍｍｕｎｏｐｕｒｅ）ストレプトアビジンを加えて反応を停止した。ストレプトアビジンと共に室温で１５分間インキュベートした後、たとえば、ＬＪＬ Ａｃｑｕｒｅｓｔ（Ｅｘ４８５ｎｍ／Ｅｍ５３０ｎｍ）を使用して、蛍光偏光を測定する。β−セクレターゼ酵素の活性は、酵素によって基質が切断されたときに起こる蛍光偏光の変化によって検出する。化合物阻害剤の存在下又は不在下でインキュベートすることによって、合成ＡＰＰ基質のβ−セクレターゼ酵素による切断が特異的に阻害されることが実証される。このアッセイでの本発明の好ましい化合物のＩＣ５０は、５０マイクロモル未満であった。
【０７９５】
実施例Ｃ
β−セクレターゼ阻害：Ｐ２６−Ｐ４’ＳＷアッセイ
ＡＰＰのβ−セクレターゼ切断部位を含む合成基質を使用して、たとえば、公告されたＰＣＴ出願ＷＯ００／４７６１８に記載されている方法を用いる、β−セクレターゼ活性のアッセイを行う。Ｐ２６−Ｐ４’ＳＷ基質は、配列（ビオチン）ＣＧＧＡＤＲＧＬＴＴＲＰＧＳＧＬＴＮＩＫＴＥＥＩＳＥＶＮＬＤＡＥＦ［配列番号６］のペプチドである。Ｐ２６−Ｐ１標準体は、配列（ビオチン）ＣＧＧＡＤＲＧＬＴＴＲＰＧＳＧＬＴＮＩＫＴＥＥＩＳＥＶＮＬ［配列番号７］を有する。
【０７９６】
簡潔に述べれば、このアッセイでは、ビオチン結合合成基質を約０〜約２００ｍＭの濃度でインキュベートする。阻害化合物を試験する場合、約１．０ｍＭの濃度の基質が好ましい。５％の最終ＤＭＳＯ濃度の反応混合物に、ＤＭＳＯで希釈した化合物を加える。対照も、最終ＤＭＳＯ濃度の５％を含有している。反応物中のβ−セクレターゼ酵素の濃度を変えて、ＥＬＩＳＡアッセイの段階的な範囲、すなわち希釈後約１２５〜２０００ピコモルを有する生成物濃度を得る。
【０７９７】
反応混合物は、２０ｍＭの酢酸ナトリウム、ｐＨ４．５、０．０６％のトリトンＸ１００も含んでおり、３７℃で約１〜３時間インキュベートされる。次いで、試料をアッセイ緩衝液（たとえば、１４５．４ｎＭの塩化ナトリウム、９．５１ｍＭのリン酸ナトリウム、７．７ｍＭのアジ化ナトリウム、０．０５％のトリトンＸ４０５、６ｇ／リットルのウシ血清アルブミン、ｐＨ７．４）で希釈して、反応を失活させ、次いで切断産物のイムノアッセイに向けてさらに希釈する。
【０７９８】
切断産物は、ＥＬＩＳＡによって検定できる。捕捉抗体、たとえば、ＳＷ１９２をコートしたアッセイ・プレート中で、希釈した試料及び標準物質を４℃で２４時間インキュベートする。ＴＴＢＳ緩衝液（１５０ｍＭの塩化ナトリウム、２５ｍＭのトリス、０．０５％のＴｗｅｅｎ２０、ｐＨ７．５）で洗浄後、製造者の指示に従って、試料をストレプトアビジンＡＰと共にインキュベートする。室温で１時間インキュベートした後、サンプルをＴＴＢＳで洗浄し、蛍光物質溶液Ａ（３１．２ｇ／リットルの２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール、３０ｍｇ／リットル、ｐＨ９．５）と共にインキュベートする。ストレプトアビジン・アルカリリン酸と反応させると、蛍光法での検出が可能になる。β−セクレターゼ活性の有効な阻害剤である化合物では、基質の切断が対照に比べて減少している。
【０７９９】
実施例Ｄ
合成オリゴペプチド基質を使用するアッセイ
知られているβ−セクレターゼ切断部位、及び任意選択で、蛍光性もしくは色素生産性部分など、検出可能なタグを含む合成オリゴペプチドを調製する。このようなペプチドの例、並びにその製造方法及び検出方法は、米国特許第５，９４２，４００号に記載されており、これを参照により本明細書に組み込む。切断産物は、当技術分野でよく知られている方法に従って、検出するペプチドに適する高速液体クロマトグラフィー又は蛍光もしくは色素生産検出法を使用して検出できる。
【０８００】
例として、あるそのようなペプチドは、配列ＳＥＶＮＬ−ＤＡＥＦ［配列番号８］を有し、切断部位が残基５と６の間にある。別の好ましい基質は、配列ＡＤＲＧＬＴＴＲＰＧＳＧＬＴＮＩＫＴＥＥＩＳＥＶＮＬ−ＤＡＥＦ［配列番号９］を有し、切断部位が残基２６と２７の間にある。
【０８０１】
β−セクレターゼを媒介とする基質の切断をもたらすのに十分な条件下、β−セクレターゼの存在下でこのような合成ＡＰＰ基質をインキュベートする。化合物阻害剤が存在下での切断結果を対照の結果と比較すると、その化合物の阻害活性の大きさが明らかとなる。
【０８０２】
実施例Ｅ
β−セクレターゼ活性の阻害−細胞アッセイ
米国特許第５，６０４，１０２号に記載されているように、β−セクレターゼ活性の阻害を分析するアッセイの例は、天然発生の二重突然変異体Ｌｙｓ６５１Ｍｅｔ５２〜Ａｓｎ６５１Ｌｅｕ６５２（ＡＰＰ７５１の番号）を含むＡＰＰ７５１を形質移入した、ヒト胎児腎細胞系ＨＥＫｐ２９３（ＡＴＣＣ受入れ番号ＣＲＬ−１５７３）を利用しているが、これは一般にスウェーデン変異体と呼ばれ、Ａβを過剰産生することが示されている（Ｃｉｔｒｏｎ等のＮａｔｕｒｅ第３６０巻６７２〜６７４ページ、１９９２年）。
【０８０３】
所望の濃度、一般に最高で１０マイクログラム／ｍｌの（ＤＭＳＯで希釈した）阻害剤化合物の存在下／不在下で、細胞をインキュベートする。処理の終わりに、たとえば、切断断片の分析によって、条件を整えた培地のβ−セクレターゼ活性を分析する。Ａβは、特定の検出抗体を使用するイムノアッセイによって分析できる。化合物阻害剤の存在下及び不在下で酵素活性を測定すると、β−セクレターゼを媒介とするＡＰＰ基質の切断が特異的に阻害されることが実証される。
【０８０４】
実施例Ｆ
ＡＤ動物モデルでのβ−セクレターゼの阻害
β−セクレターゼ活性のスクリーニングには、さまざまな動物モデルが使用できる。本発明で使用できる動物モデルの例には、それだけに限らないが、マウス、モルモット、イヌなどが含まれる。使用する動物は、野生型モデル、トランスジェニック・モデル、又はノックアウト・モデルでよい。さらに、哺乳動物モデルも、本明細書に記載のＡＰＰ６９５−ＳＷなど、ＡＰＰの変異体を発現できる。ヒトでない哺乳動物のトランスジェニック・モデルの例は、米国特許第５，６０４，１０２号、同第５，９１２，４１０号、及び同第５，８１１，６３３号に記載されている。
【０８０５】
推定上の阻害剤化合物の存在下、ｉｎ ｖｉｖｏでＡβ遊離の抑制を分析するには、Ｇａｍｅｓ等のＮａｔｕｒｅ第３７３巻５２３〜５２７ページ、１９９５年に記載されているとおりに準備したＰＤＡＰＰマウスが有用である。米国特許第６，１９１，１６６号に記載されているように、生後４カ月のＰＤＡＰＰマウスに、トウモロコシ油などの溶剤中に処方した化合物を投与する。マウスは化合物（１〜３０ｍｇ／ｍｌ、好ましくは１〜１０ｍｇ／ｍｌ）を投与される。時間経過後、たとえば３〜１０時間後、動物を屠殺し、分析用に脳を取り出す。
【０８０６】
トランスジェニック動物には、選択した投与方式に適する担体中に処方された、ある量の化合物阻害剤を投与する。対照動物は、未処置とする、担体で処置する、又は不活性化合物で処置する。投与は、急性向け、すなわち１回投与又は複数回投与を１日で行うことも、あるいは、慢性向け、すなわち数日間毎日投与を繰り返すこともできる。０時間から始め、選択した動物から脳組織又は脳脊髄液を得、たとえば、Ａβ検出用の特定の抗体を使用するイムノアッセイを利用して、Ａβを含む、ＡＰＰ切断ペプチドの存在を分析する。試験期間の終わりに動物を屠殺し、脳組織又は脳脊髄液のＡβ及び／又はβアミロイド斑の存在を分析する。組織の壊死についても分析する。
【０８０７】
本発明の化合物阻害剤を投与した動物では、未処置対象に比べ、脳組織又は脳脊髄液中のＡβが減少し、脳組織中のβアミロイド斑が縮小することが予想される。
【０８０８】
実施例Ｇ
ヒト患者でのＡβ産生の阻害
アルツハイマー病（ＡＤ）に罹患した患者は、脳のＡβ量の増加を示す。ＡＤ患者に、選択した投与方式に適する担体中に処方した、ある量の阻害剤を投与する。試験期間中、投与を毎日繰り返す。０日から始め、たとえば１カ月に１度、認知及び記憶能力の試験を実施する。
【０８０９】
化合物阻害剤を投与した患者では、１種又は複数の以下の疾患パラメータ、すなわち、ＣＳＦ又は血漿中に存在するＡβ、脳又は海馬の体積、脳でのＡβ沈着、脳のアミドイド斑、認知及び記憶機能についての成績の変化を分析した場合、対照の未処置の患者と比べ、疾患の進行が緩慢化又は安定化することが予想される。
【０８１０】
実施例Ｈ
ＡＤのリスクのある患者でのＡβ産生の予防
家族性の遺伝パターン、たとえば、スウェーデン変異の存在を見分ける、かつ／又は診断パラメータをモニタすることによって、ＡＤ発生の素因又はリスクのある患者を識別する。ＡＤ発生の素因又はリスクがあると識別された患者に、選択した投与方式に適する担体中に処方した、ある量の化合物阻害剤を投与する。試験期間中、投与を毎日繰り返す。０日から始め、たとえば１カ月に１度、認知及び記憶能力の試験を実施する。
【０８１１】
化合物阻害剤を投与した患者では、１種又は複数の以下の疾患パラメータ、すなわち、ＣＳＦ又は血漿中に存在するＡβ、脳又は海馬の体積、脳のアミロイド斑、認知及び記憶機能についての成績の変化を分析した場合、対照の未処置の患者と比べ、疾患の進行が緩慢化又は安定化することが予想される。
【０８１２】
本発明は、具体的かつ好ましいさまざまな実施形態及び技術に関して説明してきた。しかし、本発明の趣旨及び範囲から外れない限り、多くの変形形態及び変更形態を考えてよいことが理解されるはずである。
【０００１】
本出願は、２００１年６月１３日に出願の米国特許仮出願第６０／２９７，８２７号及び２００１年１１月１９日に出願の米国特許仮出願第６０／３３３，０８４号に基づく優先権を主張するものである。
【０００２】
本発明は、アミンジオール類、並びにアルツハイマー病及び関連疾患の治療に有用な化合物に関する。より詳細には、本発明は、アミロイド前駆体タンパク質を切断して、アルツハイマー患者の脳で見られるアミロイド斑の主成分たるアミロイドβペプチド（Ａβ）を産生する酵素、β−セクレターゼを阻害可能な化合物に関する。
【背景技術】
【０００３】
アルツハイマー病（ＡＤ）は、主に老化と関連した、進行性の脳の変性疾患である。ＡＤの臨床上の症状は、記憶、認知能力、理性、判断力、及び見当識の喪失を特徴とする。疾患が進行するにつれて、複合的認知機能の包括的な機能障害を生じる程、運動、感覚、及び言語能力も影響を受ける。このような認知能力の喪失は徐々に生じるが、通常、重度の機能障害を生じるに至り、最終的には４〜１２年で死に至る。
【０００４】
アルツハイマー病は、脳の主な２つの病理学的所見、すなわち神経原線維錯綜と、大部分がＡβとして知られているペプチド断片凝集体からなるβアミロイド（もしくは神経突起）斑とを特徴とする。ＡＤの個体は、特徴的な、脳でのβアミロイド沈着（βアミロイド斑）及び脳血管でのβアミロイド沈着（βアミロイド血管障害）と、神経原線維錯綜とを示す。神経原線維錯綜は、アルツハイマー病だけでなく、他の痴呆誘発疾患でも起こる。解剖すると、通常記憶及び認知にとって重要なヒトの脳領域にこのような病変が多数見出される。
【０００５】
このような病変は、臨床上ＡＤでない高齢なヒトの大多数の脳内で、より少数であるが、より限定された解剖学的分布において見出される。アミロイド形成斑及び血管のアミロイド血管障害は、トリソミー２１（ダウン症候群）、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、及び他の神経形成障害に罹患した個体の脳の特徴でもある。βアミロイドは、ＡＤの定義をなす一つの特徴であり、現在、疾患発症の原因となる前駆体又は因子と考えられている。認知活動を担う脳領域でのＡβの沈着は、ＡＤ発症の主要な要因である。βアミロイド斑は、大部分がアミロイドβペプチド（Ａβ、βＡ４と示されることもある）からなる。βペプチドは、アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）がタンパク質分解されることによって誘導され、３９〜４２個のアミノ酸からなる。ＡＰＰのプロセシングには、セクレターゼと呼ばれる数種のプロテアーゼが関与している。
【０００６】
ＡＰＰのＡβペプチドＮ末端でのβ−セクレターゼによる切断、及びそのＣ末端での１種又は複数のγセクレターゼによる切断がβアミロイド形成経路、すなわちＡβが形成される経路をなす。αセクレターゼによるＡＰＰの切断によって、α−ｓＡＰＰ、すなわちＡＰＰの分泌型が生成するが、これはβアミロイド斑の形成をもたらさない。この交代性の経路が、Ａβペプチドの形成を妨げる。ＡＰＰのタンパク分解性プロセシング断片についての記述は、たとえば、米国特許第５，４４１，８７０号、同第５，７２１，１３０号、及び同第５，９４２，４００号に出ている。
【０００７】
アスパルチルプロテアーゼは、β−セクレターゼ切断部位でのＡＰＰのプロセシングを担う酵素として同定されている。β−セクレターゼ酵素は、ＢＡＣＥ、Ａｓｐ、及びＭｅｍａｐｓｉｎを含むさまざまな名称を用いて開示されている。たとえば、Ｓｉｎｈａ等のＮａｔｕｒｅ第４０２巻：５３７〜５５４（ｐ５０１）、１９９９年、及び公告されたＰＣＴ出願ＷＯ００／１７３６９を参照されたい。
【０００８】
幾つかの系による証拠は、進行性の大脳βアミロイド・ペプチド（Ａβ）沈着が、ＡＤの発生において根本的な役割を担い、沈着の数年又は数十年後に認知に関する症状を発生させることが示唆する。たとえば、ＳｅｌｋｏｅのＮｅｕｒｏｎ第６巻：４８７ページ、１９９１年を参照されたい。正常な個体及びＡＤ患者のどちらにおいても、培養液中で成長させた神経細胞からＡβが遊離すること、及び脳脊髄液（ＣＳＦ）中にＡβが存在することが実証されている。たとえば、Ｓｅｕｂｅｒｔ等のＮａｔｕｒｅ第３５９巻：３２５〜３２７ページ、１９９２年を参照されたい。
【０００９】
Ａβペプチドは、β−セクレターゼによるＡＰＰプロセシングの結果として蓄積されるので、ＡＤ治療ではこの酵素の活性を阻害することが望ましいと提言されている。β−セクレターゼ切断部位におけるＡＰＰのｉｎ ｖｉｖｏでのプロセシングは、Ａβ生成の律速段階なので、ＡＤ治療のための治療ターゲットになると考えられている。たとえば、Ｓａｂｂａｇｈ，Ｍ．等のＡｌｚ．Ｄｉｓ．Ｒｅｖ．第３巻、１〜１９ページ１９９７年を参照されたい。
【００１０】
ＢＡＣＥ１ノックアウト・マウスは、Ａβを産生せず、正常な表現型を示した。ＡＰＰを過剰発現するトランスジェニック・マウスと交雑させたると、その子孫では、脳抽出物中のＡβ量が対照動物に比べて減少する（Ｌｕｏ等のＮａｔｕｒｅ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ第４巻：２３１〜２３２ページ、２００１年）。この証拠も、脳においてβ−セクレターゼ活性を阻害し、Ａβを減少させることがＡＤ及び他のβアミロイド障害を治療する治療方法になるという提言を支持する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
現在では、アルツハイマー病の進行を阻止し、予防し、又は後退させる有効な治療はない。したがって、まず第１に、アルツハイマー病の進行を遅らせ、かつ／又はこれを予防できる薬剤が早急に求められている。
【００１２】
β−セクレターゼが媒介するＡＰＰの切断を阻害し、Ａβ産生の有効な阻害剤であり、および／又はアミロイドβの沈着又はその斑を減少させるのに有効な、β−セクレターゼの効果的な阻害剤となる化合物が、ＡＤのような、アミロイドβの沈着又はアミロイドβ斑を特徴とする疾患の治療及び予防に求められている。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明は、以下に示す式（Ｉ）の化合物、この化合物を含む薬剤組成物、及びアルツハイマー病の治療にこの化合物もしくは組成物を使用する方法を包含する。より詳細には、アミロイド前駆体タンパク質を切断して、アルツハイマー病罹患者の脳で見られるアミロイド斑の主成分たるＡβペプチドを産生する酵素、β−セクレターゼを阻害することのできる化合物を包含する。
【００１４】
一の態様において、本発明は、次式Ｉの化合物及び薬剤として許容可能なその塩を提供する。
【００１５】
【化１】
ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、及びモノもしくはジアルキルアミノからそれぞれ独立に選択された１、２、もしくは３個の基によって、それぞれが任意に置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニル又はＣ２〜Ｃ６アルキニルであり、あるいは
アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、又はヘテロシクリル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−であって、それぞれの環部分が、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＮＯ２、−ＮＲ１０５Ｒ’１０５、−ＣＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ）ＣＯＲ’、Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ’、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＳＯ２−アミノ、−ＳＯ２−モノアルキルアミノ、−ＳＯ２−ジアルキルアミノ、−Ｃ（＝Ｏ）−アミノ、−Ｃ（＝Ｏ）−モノアルキルアミノ、−Ｃ（＝Ｏ）−ジアルキルアミノ、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、
ハロゲンからそれぞれ独立に選択された１、２、もしくは３個の基によって任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルコキシ、
ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びモノもしくはジアルキルアミノからそれぞれ独立に選択された１、２、もしくは３個の基によって任意に置換されたＣ３〜Ｃ７シクロアルキル、
ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、及び−Ｃ１〜Ｃ３アルキルからそれぞれ独立に選択された１、２、もしくは３個の基によって任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、及び
ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びモノもしくはジアルキルアミノからそれぞれ独立に選択された１、２、もしくは３個の基によって、それぞれが任意に置換されたＣ２〜Ｃ１０アルケニル又はＣ２〜Ｃ１０アルキニル
からそれぞれ独立に選択された１、２、３、又は４個の基によって任意に置換されたアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、又はヘテロシクリル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（前記ヘテロシクリル基にあっては、さらにオキソによって任意に置換される）であり；
Ｒ及びＲ’は、それぞれ独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアリール、又はＣ１〜Ｃ１０アルキルヘテロアリールであり；
Ｒ２は、Ｈ又は−ＣＯ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ８−Ｒ２５（ｎ８は０、１、もしくは２であり、Ｒ２５はＣ１〜Ｃ６アルキル又はフェニルである）であり；
ＲＣは、水素、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−アリール、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロアリール、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロシクリル、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−アリール−ヘテロアリール、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−アリール−ヘテロシクリル、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−アリール−アリール、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロアリール−アリール、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロアリール−ヘテロシクリル、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４ヘテロアリール−ヘテロアリール、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロシクリル−ヘテロアリール、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロシクリル−ヘテロシクリル、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロシクリル−アリール、−ＣＨ（アリール）２、−ＣＨ（ヘテロアリール）２、−ＣＨ（ヘテロシクリル）２、−ＣＨ（アリール）（ヘテロアリール）、−（ＣＨ２）０〜１−ＣＨ（（ＣＨ２）０〜６−ＯＨ）−（ＣＨ２）０〜１−アリール、−（ＣＨ２）０〜１−ＣＨ（（ＣＨ２）０〜６−ＯＨ）−（ＣＨ２）０〜１−ヘテロアリール、−ＣＨ（−アリールもしくは−ヘテロアリール）−ＣＯ−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−ＯＨ；−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３）２、−（ＣＨ２）０〜６−Ｃ（＝ＮＲ２３５）（ＮＲ２３５Ｒ２４０）、Ｒ１１０、Ｒ１２０、及びＲ１３０からなる群からそれぞれ独立に選択された１、２、もしくは３個の基によって任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、
Ｒ２０５、Ｒ１１０、Ｒ１２０、Ｒ１３０、−ＯＣ＝ＯＮＲ２３５Ｒ２４０、−Ｓ（＝Ｏ）０〜２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＳＨ、及び−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２３５Ｒ２４０からなる群からそれぞれ独立に選択された１、２、もしくは３個の基によって任意に置換されたＣ２〜Ｃ１０アルキル、
シクロアルキルが、Ｒ２０５、−ＣＯ２Ｈ、及び−ＣＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）からなる群から選択された１、２、もしくは３個の基によって任意に置換されている−（ＣＨ２）０〜３−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、あるいは、
アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルに縮合したシクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロヘプチル環であって、前記シクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロヘプチルの１、２、又は３個の炭素が、ＮＨ、ＮＲ２１５、Ｏ、及びＳ（＝Ｏ）０〜２からそれぞれ独立に選択されたヘテロ原子によって任意に置換され、前記シクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロヘプチル基が、それぞれ独立に、Ｒ２０５、＝Ｏ、−ＣＯ−ＮＲ２３５Ｒ２４０、又は−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）である１個又は２個の基によって任意に置換されているシクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロヘプチル環、あるいは
独立に選択された１、２、又は３個のＲ２０５基によってそれぞれが任意に置換されているＣ２〜Ｃ１０アルケニル又はＣ２〜Ｃ１０アルキニルであって、
各アリール及びヘテロアリールが、１、２、又は３個のＲ２００によって任意に置換され、各ヘテロシクリルが、１、２、３、もしくは４個の独立に選択されたＲ２１０によって任意に置換されているＣ２〜Ｃ１０アルケニル又はＣ２〜Ｃ１０アルキニルであり；
Ｒ２００は、出現するごとに、−ＯＨ、−ＮＯ２、ハロゲン、−ＣＯ２Ｈ、Ｃ≡Ｎ、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−ＮＲ２２０Ｒ２２５、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−（Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル）、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−（Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル）、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−アリール、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−Ｏ−Ｒ２１５、−（ＣＨ２）０〜４−ＳＯ２−ＮＲ２２０Ｒ２２５、−（ＣＨ２）０〜４−ＳＯ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、−（ＣＨ２）０〜４−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）、−（ＣＨ２）０〜４−ＳＯ２−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（ＨもしくはＲ２１５）−ＣＯ−Ｏ−Ｒ２１５、−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（ＨもしくはＲ２１５）−ＣＯ−Ｎ（Ｒ２１５）２、−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ−ＣＳ−Ｎ（Ｒ２１５）２、−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（−ＨもしくはＲ２１５）−ＣＯ−Ｒ２２０、−（ＣＨ２）０〜４−ＮＲ２２０Ｒ２２５、−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−Ｐ（Ｏ）−（ＯＲ２４０）２、−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（Ｒ２１５）２、−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−ＣＳ−Ｎ（Ｒ２１５）２、−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−（Ｒ２１５）、−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−（Ｒ２１５）−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）０〜４−Ｓ−（Ｒ２１５）、−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−（１、２、３、もしくは５個の−Ｆによって任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（ＨもしくはＲ２１５）−ＳＯ２−Ｒ２２０、−（ＣＨ２）０〜４−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、
独立に選択された１、２、もしくは３個のＲ２０５基によって任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、
１もしくは２個の独立に選択されたＲ２０５基によってそれぞれが任意に置換されたＣ２〜Ｃ１０アルケニル及びＣ２〜Ｃ１０アルキニルからそれぞれ独立に選択されるものであって、
アリール及びヘテロアリール基が、出現するごとに、それぞれ独立にＲ２０５、Ｒ２１０、又はそれぞれ独立にＲ２０５もしくはＲ２１０である１、２、もしくは３個の基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである１、２、又は３個の基によって任意に置換され、
ヘテロシクリル基が、出現するごとに、それぞれ独立にＲ２１０である１、２、又は３個の基によって任意に置換されるものであり；
Ｒ２０５は、出現するごとに、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｏ−フェニル、−ＳＨ、−Ｓ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、又はＮ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）からそれぞれ独立に選択され；
Ｒ２１０は、出現するごとに、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、−ＮＲ２２０Ｒ２２５、ＯＨ、Ｃ≡Ｎ、−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２−ＮＲ２３５Ｒ２４０、−ＣＯ−ＮＲ２３５Ｒ２４０、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、＝Ｏ、又は
１、２、もしくは３個のＲ２０５基によってそれぞれが任意に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、もしくはＣ３〜Ｃ７シクロアルキルからそれぞれ独立に選択され、
Ｒ２１５は、出現するごとに、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−（ＣＨ２）０〜２−（アリール）、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、及び−（ＣＨ２）０〜２−（ヘテロアリール）、−（ＣＨ２）０〜２−（ヘテロシクリル）からそれぞれ独立に選択されるものであって、
前記アリール基が、出現するごとに、それぞれ独立にＲ２０５又はＲ２１０である１、２、又は３個の基によって任意に置換され、
前記ヘテロシクリル基及びヘテロアリール基が、出現するごとに、それぞれ独立に選択された１、２、又は３個のＲ２１０によって任意に置換されるものであり；
Ｒ２２０及びＲ２２５は、出現するごとに、−Ｈ、−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、二重結合１個及び三重結合１個を有する−Ｃ１〜Ｃ６アルキル鎖、−アリール、−ヘテロアリール、−ヘテロシクリル、及び
−ＯＨ、−ＮＨ２、又はハロゲンによって任意に置換された−Ｃ１〜Ｃ１０アルキルからそれぞれ独立に選択され、
前記アリール、ヘテロシクリル、及びヘテロアリール基は、出現するごとに、１、２、又は３個の独立に選択されたＲ２７０基によって任意に置換され；
Ｒ２３５及びＲ２４０は、それぞれ、独立にＨ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２４５及びＲ２５０は、出現するごとに、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアリール、Ｃ１〜Ｃ４アルキルヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、−（ＣＨ２）０〜４−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、及びフェニルからそれぞれ独立に選択され；または
Ｒ２４５及びＲ２５０は、結合している炭素と一緒になって３、４、５、６、もしくは７個の炭素原子の炭素環を形成し、炭素環では、１個の炭素原子が、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、及び−ＮＲ２２０−から選択されたヘテロ原子によって任意に置換され、
Ｒ２５５及びＲ２６０は、出現するごとに、−Ｈ、−（ＣＨ２）１〜２−Ｓ（Ｏ）０〜 ２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−アリール、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−ヘテロアリール、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−ヘテロシクリル、−アリール、−ヘテロアリール、−ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）１〜４−Ｒ２６５−（ＣＨ２）０〜４−アリール、−（ＣＨ２）１〜４−Ｒ２６５−（ＣＨ２）０〜４−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）１〜４−Ｒ２６５−（ＣＨ２）０〜４−ヘテロシクリル、並びに、
独立に選択された１、２、又は３個のＲ２０５基によってそれぞれが任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、及び−（ＣＨ２）０〜４−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルからそれぞれ独立に選択されるものであって、
各アリール又はフェニルが、それぞれ独立にＲ２０５、Ｒ２１０、又はそれぞれ独立にＲ２０５もしくはＲ２１０である１、２、もしくは３個の基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである１、２、又は３個の基によって任意に置換され、
各ヘテロシクリルが、１、２、３、又は４個のＲ２１０によって任意に置換されるものであり；
Ｒ２６５は、出現するごとに、独立に−Ｏ−、−Ｓ−、又は−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−であり、
Ｒ２７０は、出現するごとに、独立にＲ２０５、ハロゲンＣ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ＮＲ２３５Ｒ２４０、−ＯＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２−ＮＲ２３５Ｒ２４０、−ＣＯ−ＮＲ２３５Ｒ２４０、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、＝Ｏ、又は
１、２、もしくは３個のＲ２０５基によってそれぞれが任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、もしくは−（ＣＨ２）０〜４−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルであり；
ＲＮは、Ｒ’１００、−ＳＯ２Ｒ’１００、−（ＣＲＲ’）１〜６Ｒ’１００、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＲＲ’）０〜６Ｒ１００、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＲＲ’）１〜６−Ｏ−Ｒ’１００、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＲＲ’）１〜６−Ｓ−Ｒ’１００、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＲＲ’）１〜６−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１００、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＲＲ’）１〜６−ＳＯ２−Ｒ１００、又は−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＲＲ’）１〜６−ＮＲ１００−Ｒ’１００であり；
Ｒ１００及びＲ’１００は、それぞれ独立に、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−アリール−Ｗ−アリール、−アリール−Ｗ−ヘテロアリール、−アリール−Ｗ−ヘテロシクリル、−ヘテロアリール−Ｗ−アリール、−ヘテロアリール−Ｗ−ヘテロアリール、−ヘテロアリール−Ｗ−ヘテロシクリル、−ヘテロシクリル−Ｗ−アリール、−ヘテロシクリル−Ｗ−ヘテロアリール、−ヘテロシクリル−Ｗ−ヘテロシクリル、−ＣＨ［（ＣＨ２）０〜２−Ｏ−Ｒ１５０］−（ＣＨ２）０〜２−アリール、−ＣＨ［（ＣＨ２）０〜２−Ｏ−Ｒ１５０］−（ＣＨ２）０〜２−ヘテロシクリル、又は−ＣＨ［（ＣＨ２）０〜２−Ｏ−Ｒ１５０］−（ＣＨ２）０〜２−ヘテロアリールを表し、それぞれの環部分は、
−ＯＲ、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、−Ｃ≡Ｎ、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ）（ＯＲ’）、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−ＮＲ１０５Ｒ’１０５、−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯＮＲ１０２Ｒ１０２’、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−（Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル）、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−（Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル）、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−（ＣＨ２）０〜４（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、−（ＣＨ２）０〜４−Ｒ１１０、−（ＣＨ２）０〜４−Ｒ１２０、−（ＣＨ２）０〜４−Ｒ１３０、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−Ｒ１１０、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−Ｒ１２０、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−Ｒ１３０、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−Ｒ１４０、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−Ｏ−Ｒ１５０、−（ＣＨ２）０〜４−ＳＯ２−ＮＲ１０５Ｒ’１０５、−（ＣＨ２）０〜４−ＳＯ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、−（ＣＨ２）０〜４−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）、−（ＣＨ２）０〜４−ＳＯ２−（ＣＨ２）０〜４−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（Ｒ１５０）−ＣＯ−Ｏ−Ｒ１５０、−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（Ｒ１５０）−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１５０）２、−（ＣＨ２）０〜 ４−Ｎ（Ｒ１５０）−ＣＳ−Ｎ（Ｒ１５０）２、−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（Ｒ１５０）−ＣＯ−Ｒ１０５、−（ＣＨ２）０〜４−ＮＲ１０５Ｒ’１０５、−（ＣＨ２）０〜４−Ｒ１４０、−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−Ｐ（Ｏ）−（Ｏ−Ｒ１１０）２、−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１５０）２、−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−ＣＳ−Ｎ（Ｒ１５０）２、−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−（Ｒ１５０）、−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−Ｒ１５０’−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）０〜４−Ｓ−（Ｒ１５０）、−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（Ｒ１５０）−ＳＯ２−Ｒ１０５、−（ＣＨ２）０〜４−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル、及び（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニルからそれぞれ独立に選択された１、２、又は３個の基によって任意に置換され、あるいは
Ｒ１００は、１、２、又は３個のＲ１１５基によって任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキルであり、または
Ｒ１００は、１、２、又は３個のＲ１１５基によってそれぞれが任意に置換された−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル）又は−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり、または、
Ｒ１００は、１、２、又は３個のＲ１１５基によって任意に置換されたＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；
Ｗは、−（ＣＨ２）０〜４−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０〜２−、−Ｎ（Ｒ１３５）−、−ＣＲ（ＯＨ）−、又は−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ１０２及びＲ１０２’は、それぞれ独立に、水素、又は
それぞれ独立にハロゲン、アリール、もしくは−Ｒ１１０である１、２、又は３個の基によって任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキルであり、
Ｒ１０５及びＲ’１０５は、それぞれ独立に、−Ｈ、−Ｒ１１０、−Ｒ１２０、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、もしくは１個の二重結合及び１個の三重結合を有するＣ１〜Ｃ６アルキル鎖、又は
−ＯＨもしくは−ＮＨ２によって任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、又は ハロゲンからそれぞれ独立に選択された１、２、もしくは３個の基によって任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルを表し、あるいは
Ｒ１０５及びＲ’１０５は、結合している原子と一緒になって３〜７員炭素環を形成し、１員が任意選択で−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０〜２−、−Ｎ（Ｒ１３５）−から選択されたヘテロ原子であり、前記環が、独立に選択された１、２、又は３個のＲ１４０基によって任意に置換されており；
Ｒ１１５は、出現するごとに、独立にハロゲン、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｒ１０２、−Ｃ１〜Ｃ６チオアルコキシ、−ＣＯ２−フェニル、−ＮＲ１０５Ｒ’１３５、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１８０、Ｒ１８０、−ＣＯＮＲ１０５Ｒ’１０５、−ＳＯ２ＮＲ１０５Ｒ’１０５、−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−フェニル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−アミノ、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−モノもしくはジアルキルアミノ、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−フェニル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−ＣＯ２Ｈ、−ＮＨ−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、又はＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシであり；
Ｒ１３５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−（ＣＨ２）０〜２−（アリール）、−（ＣＨ２）０〜２−（ヘテロアリール）、又は−（ＣＨ２）０〜２−（ヘテロシクリル）であり；
Ｒ１４０は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、モノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、及び＝Ｏからそれぞれ独立に選択された１、２、３、又は４個の基によって任意に置換されたヘテロシクリルであり；
Ｒ１４５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣＦ３であり；
Ｒ１５０は、水素、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、１個の二重結合及び１個の三重結合を有するＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｒ１１０、−Ｒ１２０、又は
−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｒ１１０、及びハロゲンからそれぞれ独立に選択された１、２、３、もしくは４個の基によって任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１５０’は、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、１個の二重結合及び１個の三重結合を有するＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｒ１１０、−Ｒ１２０、又は
−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｒ１１０、及びハロゲンからそれぞれ独立に選択された１、２、３、もしくは４個の基によって任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１５５は、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、１個の二重結合及び１個の三重結合を有するＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｒ１１０、−Ｒ１２０、又は
−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、及びハロゲンからそれぞれ独立に選択された１、２、３、もしくは４個の基によって任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１８０は、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ホモモルホリニル、ホモチオモルホリニル、ホモチオモルホリニルＳ−オキシド、ホモチオモルホリニルＳ，Ｓ−ジオキシド、ピロリニル、及びピロリジニルから選択され、これらのそれぞれが、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、モノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、及び＝Ｏからそれぞれ独立に選択された１、２、３、又は４個の基によってそれぞれが任意に置換され；
Ｒ１１０は、１又は２個のＲ１２５基によって任意に置換されたアリールであり；
Ｒ１２５は、出現するごとに、それぞれ独立に、ハロゲン、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、−ＯＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＳＯ２−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、または
Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、モノ及びジアルキルアミノからそれぞれ独立に選択された１、２、もしくは３個の基によってそれぞれが任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、もしくはＣ２〜Ｃ６アルキニル、または
１、２、もしくは３個のハロゲンによって任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルコキシであり、
Ｒ１２０は、１又は２個のＲ１２５基によって任意に置換されたヘテロアリールであり、
Ｒ１３０は、１又は２個のＲ１２５基によって任意に置換されたヘテロシクリルである］。
【００１６】
本発明は、アルツハイマー病、軽度認識障害であるダウン症候群、オランダ型のアミロイドーシスを伴う遺伝性小脳出血、脳アミロイド血管障害、他の変性痴呆、血管性変性混合型痴呆、パーキンソン病と関連する痴呆、進行性核上麻痺と関連する痴呆、皮質基底核変性症と関連する痴呆、びまん性レビー小体型アルツハイマー病を治療又は予防するための方法であって、治療上有効な量の式Ｉの化合物又は塩を治療又は予防を必要とする患者に投与することを含む方法も提供する。
【００１７】
患者は、ヒトであることが好ましい。
【００１８】
疾患は、アルツハイマー病であることがより好ましい。
【００１９】
疾患は、痴呆であることがより好ましい。
【００２０】
本発明は、式Ｉの化合物又は塩と、少なくとも１つの薬剤として許容可能な担体、溶媒、アジュバント又は希釈剤とを含む薬剤組成物も提供する。
【００２１】
本発明は、医薬品を製造するための、式Ｉの化合物又は塩の使用も提供する。
【００２２】
本発明は、アルツハイマー病、軽度認識障害であるダウン症候群、オランダ型のアミロイドーシスを伴う遺伝性小脳出血、脳アミロイド血管障害、他の変性痴呆、血管性変性混合型痴呆、パーキンソン病と関連する痴呆、進行性核上麻痺と関連する痴呆、皮質基底核変性症と関連する痴呆、又はびまん性レビー小体病型アルツハイマー病を治療又は予防するための、式Ｉの化合物又は塩の使用も提供する。
【００２３】
本発明は、β−セクレターゼが媒介するアミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）の切断を阻害するための、化合物、薬剤組成物、キット及び方法も提供する。より詳細には、本発明の化合物、組成物及び方法は、Ａ−βペプチドの生成を阻害するために有効であり、Ａ−βペプチドの異常形成と関連するヒト又は獣の疾患又は症状を治療又は予防するために有効である。
【００２４】
本発明の化合物、組成物、及び方法は、アルツハイマー病（ＡＤ）を有するヒトを治療するため、ＡＤの発症の予防又は遅延を助長するため、軽度認識障害（ＭＣＩ）を有する患者を治療するため、それ以外の場合ＭＣＩからＡＤへと進行することが予想される患者のＡＤの発症の予防又は遅延するため、ダウン症候群を治療するため、オランダ型のアミロイドーシスを伴う遺伝性小脳出血を治療するため、脳アミロイド血管障害を治療するため、及び可能性のある、単発性及び再発性皮質下出血などを予防するため、血管性変性混合型痴呆を含めた、他の変性痴呆を治療するため、パーキンソン病と関連する痴呆、進行性核上麻痺と関連する痴呆、皮質基底核変性症と関連する痴呆、及びびまん性レビー小体病型ＡＤを治療するため、及びパーキンソン症状（ＦＴＤＰ）を伴う前頭側頭部の痴呆を治療するために有用である。
【００２５】
本発明の化合物は、β−セクレターゼ阻害活性を有する。本発明の化合物の阻害活性は、たとえば、本明細書に記載され、あるいは当分野で知られている、１つ又は複数のアッセイを使用することによって容易に実証される。
【００２６】
個々の式の置換基をその式に関して明確に定義しない限り、置換基は、その個々の式が言及した、前述の式に関して述べられた定義を有すると理解される。
【００２７】
本発明は、本発明の化合物を調製する方法、及びこれらの方法で使用する中間体も提供する。
【００２８】
（本発明の詳細な説明）
上述のように、本発明は式Ｉの化合物を提供する。
【００２９】
式Ｉの好ましい化合物としては、式Ｉ−１、すなわちＲ２がＨである式Ｉの化合物がある。
【００３０】
式Ｉ及び式Ｉ−１の好ましい化合物としては、式Ｉ−２の化合物、すなわち式Ｉ又はＩ−１化合物であって、
式中、Ｒ１が、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−アリール、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ヘテロアリール、又は−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ヘテロシクリルであり、それぞれの環部分が、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＮＯ２、−ＮＲ１０５Ｒ’１０５、−ＣＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ）ＣＯＲ’、又はＮ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ’、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＳＯ２−アミノ、−ＳＯ２−モノアルキルアミノ、−ＳＯ２−ジアルキルアミノ、−Ｃ（＝Ｏ）−アミノ、−Ｃ（＝Ｏ）−モノアルキルアミノ、−Ｃ（＝Ｏ）−ジアルキルアミノ、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、あるいは、
ハロゲンからそれぞれ独立に選択された１、２、もしくは３個の基によって任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルコキシ、あるいは
ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びモノもしくはジアルキルアミノからそれぞれ独立に選択された１、２、もしくは３個の基によって任意に置換されたＣ３〜Ｃ７シクロアルキル、あるいは
ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、及び−Ｃ１〜Ｃ３アルキルからそれぞれ独立に選択された１、２、もしくは３個の基によって任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、あるいは
ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びモノもしくはジアルキルアミノからそれぞれ独立に選択された１、２、もしくは３個の基によって、それぞれが任意に置換されたＣ２〜Ｃ１０アルケニル又はＣ２〜Ｃ１０アルキニルである、式Ｉ又はＩ−１化合物がある。
【００３１】
式Ｉ−２のより好ましい化合物としては、
Ｒ１が、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−アリール、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ヘテロアリール、又は−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ヘテロシクリルであって、それぞれの環部分が、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＮＯ２、−ＮＲ１０５Ｒ’１０５、−ＣＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ）ＣＯＲ’、又はＮ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ’、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＳＯ２−アミノ、−ＳＯ２−モノアルキルアミノ、−ＳＯ２−ジアルキルアミノ、−Ｃ（＝Ｏ）−アミノ、−Ｃ（＝Ｏ）−モノアルキルアミノ、−Ｃ（＝Ｏ）−ジアルキルアミノ、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、あるいは、
ハロゲンからそれぞれ独立に選択された１、２、もしくは３個の基によって任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルコキシ、あるいは、
ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びモノもしくはジアルキルアミノからそれぞれ独立に選択された１、２、もしくは３個の基によって任意に置換されたＣ３〜Ｃ７シクロアルキル、あるいは、
ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、及び−Ｃ１〜Ｃ３アルキルからそれぞれ独立に選択された１、２、もしくは３個の基によって任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、あるいは
ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びモノもしくはジアルキルアミノからそれぞれ独立に選択された１、２、もしくは３個の基によって、それぞれが任意に置換されたＣ２〜Ｃ１０アルケニル又はＣ２〜Ｃ１０アルキニル
である化合物がある。
【００３２】
式Ｉ−２のさらに好ましい化合物としては、
Ｒ１が、−（ＣＨ２）−アリール、−（ＣＨ２）−ヘテロアリール、又は−Ｃ１〜Ｃ６
アルキル−ヘテロシクリルであって、それぞれの環部分が、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、
−Ｃ≡Ｎ、−ＮＯ２、−ＮＲ１０５Ｒ’１０５、−ＣＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ）ＣＯＲ’、又は
Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ’、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＳＯ２−アミノ、−Ｓ
Ｏ２−モノアルキルアミノ、−ＳＯ２−ジアルキルアミノ、−Ｃ（＝Ｏ）−アミノ、−Ｃ
（＝Ｏ）−モノアルキルアミノ、−Ｃ（＝Ｏ）−ジアルキルアミノ、−ＳＯ２−（Ｃ１〜
Ｃ４）アルキル、あるいは
ハロゲンからそれぞれ独立に選択された１、２、もしくは３個の基によって任意に置換
されたＣ１〜Ｃ６アルコキシ、あるいは
ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、−
Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びモノもしくはジアルキルアミノからそれぞれ独立に選択された
１、２、もしくは３個の基によって任意に置換されたＣ３〜Ｃ７シクロアルキル、あるいは
ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、
モノもしくはジアルキルアミノ、及び−Ｃ１〜Ｃ３アルキルからそれぞれ独立に選択され
た１、２、もしくは３個の基によって任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、あるいは
ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、Ｃ
１〜Ｃ６アルキル、及びモノもしくはジアルキルアミノからそれぞれ独立に選択された１
、２、もしくは３個の基によって、それぞれが任意に置換されたＣ２〜Ｃ１０アルケニル
又はＣ２〜Ｃ１０アルキニル
である化合物が含まれる。
【００３３】
式Ｉ−２のさらに好ましい化合物としては、
Ｒ１が、−ＣＨ２−フェニル又は−ＣＨ２−ピリジニルであり、環部分がそれぞれ、
ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシ、−ＮＯ２、及びハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ≡Ｎ、ＣＦ３からそれぞれ独立に選択された１、２、もしくは３個の置換基によって任意に置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル、からそれぞれ独立に選択された、１、２、３、又は４個の基によって任意に置換されている化合物がある。
【００３４】
さらにまた好ましい式Ｉ−２の化合物としては、
Ｒ１が、−ＣＨ２−フェニル又は−ＣＨ２−ピリジニルであり、フェニル又はピリジニル環が、それぞれ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、ヒドロキシ、−ＣＦ３、及び−ＮＯ２からそれぞれ独立に選択された１又は２個の基によって任意に置換されているものがある。
【００３５】
好ましい式Ｉ−２の化合物としては、
Ｒ１が、−ＣＨ２−フェニル又は−ＣＨ２−ピリジニルであり、フェニル又はピリジニル環が、それぞれ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、ヒドロキシ、及び−ＮＯ２からそれぞれ独立に選択された２個の基によって任意に置換されているものがある。
【００３６】
さらにまた、より好ましい式Ｉ−２の化合物としては、
Ｒ１が、−ＣＨ２−ピリジニル、ベンジル、３，５−ジフルオロベンジル、又は５−ヒドロキシベンジルであるものである。
【００３７】
好ましい式Ｉ−２の化合物としてはまた、
【００３８】
【化２】
【００３９】
好ましい式Ｉ−１及び式Ｉ−２の化合物としては、式Ｉ−３、すなわち
ＲＣが、水素、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−アリール、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロアリール、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロシクリル、あるいは
Ｒ１１０、Ｒ１２０、及びＲ１３０からなる群からそれぞれ独立に選択された１、２、もしくは３個の基によって任意選択置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキル、あるいは
Ｒ２０５、Ｒ１１０、Ｒ１２０、Ｒ１３０、−ＯＣ＝ＯＮＲ２３５Ｒ２４０、−Ｓ（＝Ｏ）０〜２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＳＨ、及び−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２３５Ｒ２４０からなる群からそれぞれ独立に選択された１、２、もしくは３個の基によって任意に置換されているＣ２〜Ｃ１０アルキル、あるいは
それぞれが１、２、もしくは３個のＲ２０５基によって任意に置換されているＣ２〜Ｃ１０アルケニルもしくはＣ２〜Ｃ１０アルキニルである式Ｉ−１又は式Ｉ−２の化合物がある。
【００４０】
より好ましい式Ｉ−３の化合物としては、
ＲＣが、Ｒ１１０、Ｒ１２０、及びＲ１３０からなる群からそれぞれ独立に選択された１、２、又は３個の基によって任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、あるいは
Ｒ２０５、Ｒ１１０、Ｒ１２０、Ｒ１３０、−ＯＣ＝ＯＮＲ２３５Ｒ２４０、−Ｓ（＝Ｏ）０〜２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＳＨ、及び−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２３５Ｒ２４０からなる群からそれぞれ独立に選択された１、２、又は３個の基によって任意に置換されたＣ２〜Ｃ１０アルキル、あるいは
それぞれ独立に選択された１、２、もしくは３個のＲ２０５基によって任意に置換されたＣ２〜Ｃ１０アルケニルもしくはＣ２〜Ｃ１０アルキニルである化合物がある。
【００４１】
さらに好ましい式Ｉ−３の化合物としては、
ＲＣが、ハロゲン、−ＯＨ、フェニル、−Ｏ−フェニル、−ＳＨ、−Ｓ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、及びＮ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）からなる群からそれぞれ独立に選択された１、２、又は３個の基によって、任意に置換されているＣ２〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、又はＣ２〜Ｃ１０アルキニルである化合物がある。
【００４２】
さらにより好ましい式Ｉ−３の化合物としては、
ＲＣが、Ｃ２〜Ｃ６アルキル又はＣ２〜Ｃ６アルキニルであって、それぞれがフェニル、−Ｏ−フェニル、−ＳＨ、−Ｓ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ≡Ｎ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、及びＮＨ２からなる群からそれぞれ独立に選択された１又は２個の基によって任意に置換されている化合物がある。
【００４３】
さらにより好ましい式Ｉ−３の化合物としては、
ＲＣが、Ｃ２〜Ｃ６アルキル又はＣ２〜Ｃ６アルキニルであり、それぞれが−Ｓ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ≡Ｎ、又はＣ１〜Ｃ３アルコキシによって任意に置換されている化合物がある。
【００４４】
さらにまたより好ましい式Ｉ−３の化合物としては、
ＲＣが、−（ＣＨ２）３ＣＨ３、−（ＣＨ２）４ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−（ＣＨ２）２ＳＣＨ３、−（ＣＨ２）３ＳＣＨ３、−（ＣＨ２）３ＣＣＨ、−ＣＨ２ＣＮ、−（ＣＨ２）２ＣＮ、又は−（ＣＨ２）３ＣＮである化合物がある。
【００４５】
好ましい式Ｉ−３の化合物としてはまた、
【００４６】
【化３】
【００４７】
式Ｉ−１、式Ｉ−２及び式Ｉ−３の他の好ましい化合物としては、式Ｉ−４の化合物、すなわち式Ｉ−１、Ｉ−２又はＩ−３であって、
式中、ＲＮが、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＲＲ’）０〜６Ｒ１００であり；
Ｒ１００が、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−アリール−Ｗ−アリール、−アリール−Ｗ−ヘテロアリール、−アリール−Ｗ−ヘテロシクリル、−ヘテロアリール−Ｗ−アリール、−ヘテロアリール−Ｗ−ヘテロアリール、−ヘテロアリール−Ｗ−ヘテロシクリル、−ヘテロシクリル−Ｗ−アリール、−ヘテロシクリル−Ｗ−ヘテロアリール、−ヘテロシクリル−Ｗ−ヘテロシクリル、−ＣＨ［（ＣＨ２）０〜２−Ｏ−Ｒ１５０］−（ＣＨ２）０〜２−アリール、−ＣＨ［（ＣＨ２）０〜２−Ｏ−Ｒ１５０］−（ＣＨ２）０〜２−ヘテロシクリル、又は−ＣＨ［（ＣＨ２）０〜２−Ｏ−Ｒ１５０］−（ＣＨ２）０〜２−ヘテロアリールを表し、それぞれの環部分が、
−ＯＲ、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、−Ｃ≡Ｎ、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ）（ＯＲ’）、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−ＮＲ１０５Ｒ’１０５、−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯＮＲ１０２Ｒ１０２’、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−（Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル）、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−（Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル）、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−（ＣＨ２）０〜４（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、−（ＣＨ２）０〜４−Ｒ１１０、−（ＣＨ２）０〜４−Ｒ１２０、−（ＣＨ２）０〜 ４−Ｒ１３０、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−Ｒ１１０、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−Ｒ１２０、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−Ｒ１３０、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−Ｒ１４０、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−Ｏ−Ｒ１５０、−（ＣＨ２）０〜４−ＳＯ２−ＮＲ１０５Ｒ’１０５、−（ＣＨ２）０〜４−ＳＯ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、−（ＣＨ２）０〜４−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）、−（ＣＨ２）０〜４−ＳＯ２−（ＣＨ２）０〜４−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（Ｒ１５０）−ＣＯ−Ｏ−Ｒ１５０、−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（Ｒ１５０）−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１５０）２、−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（Ｒ１５０）−ＣＳ−Ｎ（Ｒ１５０）２、−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（Ｒ１５０）−ＣＯ−Ｒ１０５、−（ＣＨ２）０〜４−ＮＲ１０５Ｒ’１０５、−（ＣＨ２）０〜４−Ｒ１４０、−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−Ｐ（Ｏ）−（Ｏ−Ｒ１１０）２、−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１５０）２、−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−ＣＳ−Ｎ（Ｒ１５０）２、−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−（Ｒ１５０）、−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−Ｒ１５０’−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）０〜４−Ｓ−（Ｒ１５０）、−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（Ｒ１５０）−ＳＯ２−Ｒ１０５、−（ＣＨ２）０〜４−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル、又は（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニルからそれぞれ独立に選択された１、２、又は３個の基によって任意に置換されているか、あるいは
Ｒ１００が、１、２、又は３個のＲ１１５基によって任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキルであるか、あるいは
Ｒ１００が、１、２、又は３個のＲ１１５基によってそれぞれが任意に置換された−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル）又は−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であるか、あるいは、
Ｒ１００が、１、２、又は３個のＲ１１５基によって任意に置換されたＣ３〜Ｃ８シクロアルキルである、化合物がある。
【００４８】
式Ｉ−４の好ましい化合物としては、
ＲＮが、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＲＲ’）０〜６Ｒ１００であり；
Ｒ１００が、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルを表し、それぞれの環部分が、
−ＯＲ、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、−Ｃ≡Ｎ、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ）（ＯＲ’）、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−ＮＲ１０５Ｒ’１０５、−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯＮＲ１０２Ｒ１０２’、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−（Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル）、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−（Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル）、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−（ＣＨ２）０〜４（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、−（ＣＨ２）０〜４−Ｒ１１０、−（ＣＨ２）０〜４−Ｒ１２０、−（ＣＨ２）０〜４−Ｒ１３０、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−Ｒ１１０、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−Ｒ１２０、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−Ｒ１３０、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−Ｒ１４０、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−Ｏ−Ｒ１５０、−（ＣＨ２）０〜４−ＳＯ２−ＮＲ１０５Ｒ’１０５、−（ＣＨ２）０〜４−ＳＯ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、−（ＣＨ２）０〜４−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）、−（ＣＨ２）０〜４−ＳＯ２−（ＣＨ２）０〜４−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（Ｒ１５０）−ＣＯ−Ｏ−Ｒ１５０、−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（Ｒ１５０）−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１５０）２、−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（Ｒ１５０）−ＣＳ−Ｎ（Ｒ１５０）２、−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（Ｒ１５０）−ＣＯ−Ｒ１０５、−（ＣＨ２）０〜４−ＮＲ１０５Ｒ’１０５、−（ＣＨ２）０〜４−Ｒ１４０、−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−Ｐ（Ｏ）−（Ｏ−Ｒ１１０）２、−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１５０）２、−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−ＣＳ−Ｎ（Ｒ１５０）２、−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−（Ｒ１５０）、−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−Ｒ１５０’−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）０〜４−Ｓ−（Ｒ１５０）、−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（Ｒ１５０）−ＳＯ２−Ｒ１０５、−（ＣＨ２）０〜４−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル、又は（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニルからそれぞれ独立に選択された１、２、又は３個の基によって任意に置換されている、化合物がある。
【００４９】
式Ｉ−４のさらにより好ましい化合物としては、
ＲＮが、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１００であり；
Ｒ１００が、アリール、又はヘテロアリールを表し、それぞれの環部分が、
−ＯＲ、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、−Ｃ≡Ｎ、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ）（ＯＲ’）、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−ＮＲ１０５Ｒ’１０５、−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯＮＲ１０２Ｒ１０２’、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−（Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル）、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−（Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル）、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−（ＣＨ２）０〜４（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、−（ＣＨ２）０〜４−Ｒ１１０、−（ＣＨ２）０〜４−Ｒ１２０、−（ＣＨ２）０〜４−Ｒ１３０、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−Ｒ１１０、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−Ｒ１２０、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−Ｒ１３０、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−Ｒ１４０、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−Ｏ−Ｒ１５０、−（ＣＨ２）０〜４−ＳＯ２−ＮＲ１０５Ｒ’１０５、−（ＣＨ２）０〜４−ＳＯ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、−（ＣＨ２）０〜４−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）、−（ＣＨ２）０〜４−ＳＯ２−（ＣＨ２）０〜４−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（Ｒ１５０）−ＣＯ−Ｏ−Ｒ１５０、−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（Ｒ１５０）−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１５０）２、−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（Ｒ１５０）−ＣＳ−Ｎ（Ｒ１５０）２、−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（Ｒ１５０）−ＣＯ−Ｒ１０５、−（ＣＨ２）０〜４−ＮＲ１０５Ｒ’１０５、−（ＣＨ２）０〜４−Ｒ１４０、−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−Ｐ（Ｏ）−（Ｏ−Ｒ１１０）２、−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１５０）２、−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−ＣＳ−Ｎ（Ｒ１５０）２、−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−（Ｒ１５０）、−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−Ｒ１５０’−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）０〜４−Ｓ−（Ｒ１５０）、−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（Ｒ１５０）−ＳＯ２−Ｒ１０５、−（ＣＨ２）０〜４−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル、又は（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニルからそれぞれ独立に選択された１、２、又は３個の基によって任意に置換されている、化合物がある。
【００５０】
より好ましい式Ｉ−４の化合物としては、
ＲＮが、−Ｃ（＝Ｏ）−アリール、又は−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロアリールであり、それぞれの環部分が、
−ＯＲ、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、−Ｃ≡Ｎ、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−ＮＲ１０５Ｒ’１０５、−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯＮＲ１０２Ｒ１０２’、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−（Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル）、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−（Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル）、−（ＣＨ２）０〜４−Ｒ１１０、−（ＣＨ２）０〜４−Ｒ１２０、−（ＣＨ２）０〜４−Ｒ１３０、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−Ｒ１１０、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−Ｒ１２０、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−Ｒ１３０、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−Ｒ１４０、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−Ｏ−Ｒ１５０、−（ＣＨ２）０〜４−ＳＯ２−ＮＲ１０５Ｒ’１０５、−（ＣＨ２）０〜４−ＳＯ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、−（ＣＨ２）０〜４−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）、−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（Ｒ１５０）−ＣＯ−Ｏ−Ｒ１５０、−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（Ｒ１５０）−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１５０）２、−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（Ｒ１５０）−ＣＯ−Ｒ１０５、−（ＣＨ２）０〜４−ＮＲ１０５Ｒ’１０５、−（ＣＨ２）０〜４−Ｒ１４０、−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１５０）２、−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−（Ｒ１５０）、−（ＣＨ２）０〜４−Ｓ−（Ｒ１５０）、−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（Ｒ１５０）−ＳＯ２−Ｒ１０５、−（ＣＨ２）０〜４−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル、又は（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニルからそれぞれ独立に選択された１、２、又は３個の基によって任意に置換されている、化合物がある。
【００５１】
さらにより好ましい式１−４の化合物としては、
ＲＮが、−Ｃ（＝Ｏ）−アリール又は−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロアリールであり、それぞれの環部分が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−ＮＲ１０５Ｒ’１０５、−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１５０）２、−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（Ｒ１５０）−ＳＯ２−Ｒ１０５からそれぞれ独立に選択された１又は２個の基によって任意に置換されている化合物がある。
【００５２】
より好ましい式Ｉ−４の化合物としては、
ＲＮが、−Ｃ（＝Ｏ）−フェニル、−Ｃ（＝Ｏ）−オキサゾリル、又は−Ｃ（＝Ｏ）−チアゾリルであり、それぞれの環部分が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−ＮＲ１０５Ｒ’１０５、−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１５０）２、−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（Ｒ１５０）−ＳＯ２−Ｒ１０５からそれぞれ独立に選択された１又は２個の基によって任意に置換されている化合物がある。
【００５３】
さらにより好ましい式Ｉ−４の化合物としては、
ＲＮが、−Ｃ（＝Ｏ）−フェニル、−Ｃ（＝Ｏ）−オキサゾリル、又は−Ｃ（＝Ｏ）−チアゾリルであり、それぞれの環部分が、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、−ＣＯ−ＮＲ１０５Ｒ’１０５、及び−Ｎ（Ｒ１５０）−ＳＯ２−Ｒ１０５からなる群からそれぞれ独立に選択され、Ｒ１０５及びＲ’１０５が、それぞれ独立にＨ又はＣ１〜Ｃ６アルキルである１又は２個の基によって任意に置換されている、化合物がある。
【００５４】
好ましい式Ｉ−４の化合物としてはまた、
【００５５】
【化４−１】
【００５６】
式Ｉ−４の他の好ましい化合物としては、式Ｉ−５の化合物、すなわち式Ｉ−４の化合物であって、
Ｒ１が、−（ＣＨ２）−アリール、−（ＣＨ２）−ヘテロアリール、又は−（ＣＨ２）−ヘテロシクリルであり、それぞれの環部分が、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−（ＮＯ２）、−ＮＲ１０５Ｒ’１０５、−ＣＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ）ＣＯＲ’、又はＮ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ’、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＳＯ２−アミノ、−ＳＯ２−モノアルキルアミノ、−ＳＯ２−ジアルキルアミノ、−Ｃ（＝Ｏ）−アミノ、−Ｃ（＝Ｏ）−モノアルキルアミノ、−Ｃ（＝Ｏ）−ジアルキルアミノ、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、あるいは、
ハロゲンからそれぞれ独立に選択された１、２、もしくは３個の基によって任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルコキシ、あるいは、
ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びモノもしくはジアルキルアミノからそれぞれ独立に選択された１、２、もしくは３個の基によって任意に置換されたＣ３〜Ｃ７シクロアルキル、あるいは、
ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、及び−Ｃ１〜Ｃ３アルキルからそれぞれ独立に選択された１、２、もしくは３個の基によって任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、あるいは
ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びモノもしくはジアルキルアミノからそれぞれ独立に選択された１、２、もしくは３個の基によって、それぞれが任意に置換されたＣ２〜Ｃ１０アルケニル又はＣ２〜Ｃ１０アルキニルであり；
Ｒ２が、Ｈであり；
ＲＣが、Ｒ１１０、Ｒ１２０、及びＲ１３０からなる群からそれぞれ独立に選択された１、２、又は３個の基によって任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキルであるか、あるいは
Ｒ２０５、Ｒ１１０、Ｒ１２０、Ｒ１３０、−ＯＣ＝ＯＮＲ２３５Ｒ２４０、−Ｓ（＝Ｏ）０〜２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＳＨ、及び−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２３５Ｒ２４０からなる群からそれぞれ独立に選択された１、２、又は３個の基によって任意に置換されたＣ２〜Ｃ１０アルキルであるか、あるいは
１、２、もしくは３個のＲ２０５基によってそれぞれが任意に置換されたＣ２〜Ｃ１０アルケニルもしくはＣ２〜Ｃ１０アルキニルあり；
ＲＮは、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＲＲ’）０〜６Ｒ１００であり；
Ｒ１００は、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルを表し、それぞれの環部分は、
−ＯＲ、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、−Ｃ≡Ｎ、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ）（ＯＲ’）、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−ＮＲ１０５Ｒ’１０５、−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯＮＲ１０２Ｒ１０２’、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−（Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル）、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−（Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル）、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−（ＣＨ２）０〜４（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、−（ＣＨ２）０〜４−Ｒ１１０、−（ＣＨ２）０〜４−Ｒ１２０、−（ＣＨ２）０〜４−Ｒ１３０、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−Ｒ１１０、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−Ｒ１２０、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−Ｒ１３０、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−Ｒ１４０、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−Ｏ−Ｒ１５０、−（ＣＨ２）０〜４−ＳＯ２−ＮＲ１０５Ｒ’１０５、−（ＣＨ２）０〜４−ＳＯ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、−（ＣＨ２）０〜４−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）、−（ＣＨ２）０〜４−ＳＯ２−（ＣＨ２）０〜４−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（Ｒ１５０）−ＣＯ−Ｏ−Ｒ１５０、−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（Ｒ１５０）−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１５０）２、−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（Ｒ１５０）−ＣＳ−Ｎ（Ｒ１５０）２、−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（Ｒ１５０）−ＣＯ−Ｒ１０５、−（ＣＨ２）０〜４−ＮＲ１０５Ｒ’１０５、−（ＣＨ２）０〜４−Ｒ１４０、−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−Ｐ（Ｏ）−（Ｏ−Ｒ１１０）２、−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１５０）２、−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−ＣＳ−Ｎ（Ｒ１５０）２、−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−（Ｒ１５０）、−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−Ｒ１５０’−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）０〜４−Ｓ−（Ｒ１５０）、−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（Ｒ１５０）−ＳＯ２−Ｒ１０５、−（ＣＨ２）０〜４−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル、又は（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニルからそれぞれ独立に選択された１、２、又は３個の基によって任意に置換されている、化合物がある。
【００５７】
式Ｉ−５の好ましい化合物としては、式Ｉ−６の化合物、すなわち式Ｉ−５の化合物であって、
Ｒ１が、−ＣＨ２−フェニル又は−ＣＨ２−ピリジニルであり、環部分がそれぞれ、
ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシ、−ＮＯ２、及びハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ≡Ｎ、ＣＦ３の１、２、もしくは３個の置換基によって任意に置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル、からそれぞれ独立に選択された１、２、３、又は４個の基によって任意に置換されており；
Ｒ２が、Ｈであり；
ＲＣが、Ｒ１１０、Ｒ１２０、及びＲ１３０からなる群からそれぞれ独立に選択された１、２、又は３個の基によって任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキルであるか、あるいは
Ｒ２０５、Ｒ１１０、Ｒ１２０、Ｒ１３０、−ＯＣ＝ＯＮＲ２３５Ｒ２４０、−Ｓ（＝Ｏ）０〜２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＳＨ、及び−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２３５Ｒ２４０からなる群からそれぞれ独立に選択された１、２、又は３個の基によって任意に置換されたＣ２〜Ｃ１０アルキルであるか、あるいは
１、２、もしくは３個のＲ２０５基によってそれぞれが任意に置換されたＣ２〜Ｃ１０アルケニルもしくはＣ２〜Ｃ１０アルキニルあり；
ＲＮが、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１００であり；
Ｒ１００が、アリール、又はヘテロアリールを表し、それぞれの環部分が、
−ＯＲ、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、−Ｃ≡Ｎ、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ）（ＯＲ’）、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−ＮＲ１０５Ｒ’１０５、−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯＮＲ１０２Ｒ１０２’、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−（Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル）、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−（Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル）、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−（ＣＨ２）０〜４（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、−（ＣＨ２）０〜４−Ｒ１１０、−（ＣＨ２）０〜４−Ｒ１２０、−（ＣＨ２）０〜４−Ｒ１３０、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−Ｒ１１０、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−Ｒ１２０、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−Ｒ１３０、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−Ｒ１４０、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−Ｏ−Ｒ１５０、−（ＣＨ２）０〜４−ＳＯ２−ＮＲ１０５Ｒ’１０５、−（ＣＨ２）０〜４−ＳＯ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、−（ＣＨ２）０〜４−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）、−（ＣＨ２）０〜４−ＳＯ２−（ＣＨ２）０〜４−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（Ｒ１５０）−ＣＯ−Ｏ−Ｒ１５０、−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（Ｒ１５０）−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１５０）２、−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（Ｒ１５０）−ＣＳ−Ｎ（Ｒ１５０）２、−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（Ｒ１５０）−ＣＯ−Ｒ１０５、−（ＣＨ２）０〜４−ＮＲ１０５Ｒ’１０５、−（ＣＨ２）０〜４−Ｒ１４０、−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−Ｐ（Ｏ）−（Ｏ−Ｒ１１０）２、−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１５０）２、−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−ＣＳ−Ｎ（Ｒ１５０）２、−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−（Ｒ１５０）、−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−Ｒ１５０’−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）０〜４−Ｓ−（Ｒ１５０）、−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（Ｒ１５０）−ＳＯ２−Ｒ１０５、−（ＣＨ２）０〜４−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル、又は（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニルからそれぞれ独立に選択された１、２、又は３個の基によって任意に置換されている、化合物がある。
【００５８】
式Ｉ−６の好ましい化合物としては、下記式Ｉ−７の化合物がある：
【００５９】
【化５】
Ａ３及びＡ４は、それぞれ独立に、任意にハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｃ≡Ｎ、ＣＦ３の１、２、又は３個の置換基で置換されたハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシ、及びＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ１００は、アリール、又はヘテロアリールを表し、それぞれの環部分は、
−ＯＲ、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、−Ｃ≡Ｎ、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ）（ＯＲ’）、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−ＮＲ１０５Ｒ’１０５、−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯＮＲ１０２Ｒ１０２’、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−（Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル）、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−（Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル）、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−（ＣＨ２）０〜４（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、−（ＣＨ２）０〜４−Ｒ１１０、−（ＣＨ２）０〜４−Ｒ１２０、−（ＣＨ２）０〜 ４−Ｒ１３０、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−Ｒ１１０、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−Ｒ１２０、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−Ｒ１３０、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−Ｒ１４０、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−Ｏ−Ｒ１５０、−（ＣＨ２）０〜４−ＳＯ２−ＮＲ１０５Ｒ’１０５、−（ＣＨ２）０〜４−ＳＯ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、−（ＣＨ２）０〜４−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）、−（ＣＨ２）０〜４−ＳＯ２−（ＣＨ２）０〜４−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（Ｒ１５０）−ＣＯ−Ｏ−Ｒ１５０、−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（Ｒ１５０）−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１５０）２、−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（Ｒ１５０）−ＣＳ−Ｎ（Ｒ１５０）２、−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（Ｒ１５０）−ＣＯ−Ｒ１０５、−（ＣＨ２）０〜４−ＮＲ１０５Ｒ’１０５、−（ＣＨ２）０〜４−Ｒ１４０、−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−Ｐ（Ｏ）−（Ｏ−Ｒ１１０）２、−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１５０）２、−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−ＣＳ−Ｎ（Ｒ１５０）２、−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−（Ｒ１５０）、−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−Ｒ１５０’−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）０〜４−Ｓ−（Ｒ１５０）、−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（Ｒ１５０）−ＳＯ２−Ｒ１０５、−（ＣＨ２）０〜４−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル、又は（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニルからそれぞれ独立に選択された１、２、又は３個の基によって任意に置換されており；
ＲＣは、Ｒ１１０、Ｒ１２０、及びＲ１３０からなる群からそれぞれ独立に選択された１、２、又は３個の基によって任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキルであるか、あるいは
Ｒ２０５、Ｒ１１０、Ｒ１２０、Ｒ１３０、−ＯＣ＝ＯＮＲ２３５Ｒ２４０、−Ｓ（＝Ｏ）０〜２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＳＨ、及び−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２３５Ｒ２４０からなる群からそれぞれ独立に選択された１、２、又は３個の基によって任意に置換されたＣ２〜Ｃ１０アルキルであるか、あるいは
１、２、もしくは３個のＲ２０５基によってそれぞれが任意に置換されたＣ２〜Ｃ１０アルケニルもしくはＣ２〜Ｃ１０アルキニルあり；
Ｒ１０２、Ｒ１０２’、Ｒ１０５、Ｒ’１０５、Ｒ１１０、Ｒ１２０、Ｒ１３０、Ｒ１４０、Ｒ１５０、Ｒ１５０’、Ｒ２０５、Ｒ２３５及びＲ２４０は、それぞれ式Ｉで上に定義したものである］。
【００６０】
式Ｉ−７の好ましい化合物としては、下記式Ｉ−７−ａの化合物がある：
【００６１】
【化６】
Ａ３及びＡ４は、それぞれ独立にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、メチル、メトキシ、又はＨであり；
ＲＣは、ハロゲン、−ＯＨ、フェニル、−Ｏ−フェニル、−ＳＨ、−Ｓ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、又はＮ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）からなる群からそれぞれ独立に選択された１、２、又は３個の基によって、それぞれが任意に置換されているＣ２〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、又はＣ２〜Ｃ１０アルキニルである］。
【００６２】
好ましい式Ｉ−７の化合物としてはまた、下記式Ｉ−７−ｂの化合物がある：
【００６３】
【化７】
Ａ１は、−ＯＲ、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、−Ｃ≡Ｎ、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ）（ＯＲ’）−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−ＮＲ１０５Ｒ’１０５、−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯＮＲ１０２Ｒ１０２’、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−（Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル）、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−（Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル）、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−（ＣＨ２）０〜４（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、−（ＣＨ２）０〜４−Ｒ１１０、−（ＣＨ２）０〜４−Ｒ１２０、−（ＣＨ２）０〜４−Ｒ１３０、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−Ｒ１１０、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−Ｒ１２０、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−Ｒ１３０、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−Ｒ１４０、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−Ｏ−Ｒ１５０、−（ＣＨ２）０〜４−ＳＯ２−ＮＲ１０５Ｒ’１０５、−（ＣＨ２）０〜４−ＳＯ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、−（ＣＨ２）０〜４−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）、−（ＣＨ２）０〜４−ＳＯ２−（ＣＨ２）０〜４−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（Ｒ１５０）−ＣＯ−Ｏ−Ｒ１５０、−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（Ｒ１５０）−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１５０）２、−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（Ｒ１５０）−ＣＳ−Ｎ（Ｒ１５０）２、−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（Ｒ１５ ０）−ＣＯ−Ｒ１０５、−（ＣＨ２）０〜４−ＮＲ１０５Ｒ’１０５、−（ＣＨ２）０〜４−Ｒ１４０、−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−Ｐ（Ｏ）−（Ｏ−Ｒ１１０）２、−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１５０）２、−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−ＣＳ−Ｎ（Ｒ１５０）２、−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−（Ｒ１５０）、−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−Ｒ１５０’−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）０〜４−Ｓ−（Ｒ１５０）、−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（Ｒ１５０）−ＳＯ２−Ｒ１０５、−（ＣＨ２）０〜４−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル、又は（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニルであり；
Ａ３及びＡ４は、それぞれ独立にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、メチル、メトキシ、又はＨであり；
ＲＣは、ハロゲン、−ＯＨ、フェニル、−Ｏ−フェニル、−ＳＨ、−Ｓ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、又はＮ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）からなる群からそれぞれ独立に選択された１、２、又は３個の基によって、それぞれが任意に置換されているＣ２〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、又はＣ２〜Ｃ１０アルキニルである］。
【００６４】
好ましい式Ｉ−７の化合物としてはまた、下記式Ｉ−７−ｃの化合物がある：
【００６５】
【化８】
Ａ３及びＡ４は、それぞれ独立に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、メチル、メトキシ、又はＨであり；
ＲＣは、ハロゲン、−ＯＨ、フェニル、−Ｏ−フェニル、−ＳＨ、−Ｓ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、又はＮ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）からなる群からそれぞれ独立に選択された１、２、又は３個の基によって、それぞれが任意に置換されているＣ２〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、又はＣ２〜Ｃ１０アルキニルであり；
Ｒ１０５及びＲ’１０５は、それぞれ独立にＨ及びＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される］。
【００６６】
他の式Ｉ−７の化合物としては、下記式Ｉ−７−ｄの化合物がある：
【００６７】
【化９】
【００６８】
他の式Ｉ−７の化合物としては、下記式Ｉ−７−ｅの化合物がある：
【００６９】
【化１０】
【００７０】
他の式１−７の化合物としては、下記式Ｉ−７−ｆの化合物がある：
【００７１】
【化１１】
【００７２】
式Ｉの代表的な化合物としては、後述の化学的な実施例１〜２５３で記載の化合物がある。
【００７３】
他の態様において、本発明は、次式Ｘの中間体を提供する：
【００７４】
【化１２】
【００７５】
本発明はさらに、次式ＸＩの中間体を提供する：
【００７６】
【化１３】
【００７７】
本発明はまた、次式ＸＩＩの中間体を提供する：
【００７８】
【化１４】
【００７９】
本発明はさらに、次式ＸＩＩＩの中間体を提供する：
【００８０】
【化１５】
【００８１】
本発明はまた、次式ＸＩＶの中間体を提供する：
【００８２】
【化１６】
【００８３】
本発明はさらに、次式ＸＶの中間体を提供する：
【００８４】
【化１７】
【００８５】
本発明はまた、次式ＸＶＩの中間体を提供する：
【００８６】
【化１８】
【００８７】
本発明はまた、アルツハイマー病からなる群から選択された疾患もしくは症状を有する患者を治療、又は患者におけるそのような疾患もしくは状態を予防するために、アルツハイマー病の発生を防ぐ又は遅らせるのを助長するために、軽度認知障害（ＭＣＩ）の患者を治療し、ＭＣＩからＡＤへと進行する患者におけるアルツハイマー病の発生を防ぐ又は遅らせるために、ダウン症候群を治療するために、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血に罹患したヒトを治療するために、脳アミロイド血管障害を治療し、可能性のあるその予後、すなわち単発性及び再発性皮質下出血を防ぐために、血管性変性混合型痴呆、パーキンソン病に随伴する痴呆、進行性核上麻痺に随伴する痴呆、皮質基底核変性症に随伴する痴呆、あるいはびまん性レビー小体型アルツハイマー病を含む他の変性痴呆を治療するために、式（Ｉ）の化合物又は薬剤として許容可能なその塩を、このような治療を必要とする患者に、治療有効量投与することを含む、方法を提供する。
【００８８】
一の実施形態において、この治療方法は、疾患がアルツハイマー病である場合に使用できる。
【００８９】
一の実施形態において、この治療方法は、アルツハイマー病の発症を防ぎ又は遅らせるのを助長することができる。
【００９０】
一の実施形態において、この治療方法は、疾患が軽度認知障害である場合に使用できる。
【００９１】
一の実施形態において、この治療方法は、疾患がダウン症候群である場合に使用できる。
【００９２】
一の実施形態において、この治療方法は、疾患がオランダ型遺伝性アミロイド性脳出血である場合に使用できる。
【００９３】
一の実施形態において、この治療方法は、疾患が脳アミロイド血管障害である場合に使用できる。
【００９４】
一の実施形態において、この治療方法は、疾患が変性痴呆である場合に使用できる。
【００９５】
一の実施形態において、この治療方法は、疾患がびまん性レビー小体型アルツハイマー病である場合に使用できる。
【００９６】
一の実施形態において、この治療方法は、現存する疾患を治療することができる。
【００９７】
一の実施形態において、この治療方法は、疾患が発生するのを予防することができる。
【００９８】
一の実施形態において、この治療方法は、以下の治療有効量、すなわち、経口投与では約０．１ｍｇ／日〜約１，０００ｍｇ／日、非経口、舌下、鼻腔内、くも膜下投与では約０．５〜約１００ｍｇ／日、デポー投与及び植込錠では約０．５ｍｇ／日〜約５０ｍｇ／日、局所投与では約０．５ｍｇ／日〜約２００ｍｇ／日、直腸投与では約０．５ｍｇ〜約５００ｍｇで行なうことができる。
【００９９】
一の実施形態において、この治療方法は、以下の治療有効量、すなわち、経口投与では約１ｍｇ／日〜約１００ｍｇ／日、非経口投与では１日約５〜約５０ｍｇで行なうことができる。
【０１００】
一の実施形態において、この治療方法は、約５ｍｇ／日〜約５０ｍｇ／日の経口投与のための治療有効量で行なうことができる。
【０１０１】
本発明は、式（Ｉ）の化合物又は薬剤として許容可能なその塩を含む薬剤組成物も包含する。
【０１０２】
本発明はまた、アルツハイマー病からなる群から選択された疾患もしくは症状を有する患者を治療又はそのような疾患もしくは症状を予防するための、アルツハイマー病の発生を防ぐ又は遅らせるのを助長するための、軽度認知障害（ＭＣＩ）の患者を治療し、ＭＣＩからＡＤへと進行する患者において、アルツハイマー病の発生を防ぐ又は遅らせるための、ダウン症候群を治療するための、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血に罹患したヒトを治療するための、脳アミロイド血管障害を治療し、可能性のあるその予後、すなわち単発性及び再発性皮質下出血を防ぐための、血管性変性混合型痴呆、パーキンソン病に随伴する痴呆、進行性核上麻痺に随伴する痴呆、皮質基底核変性症に随伴する痴呆、びまん性レビー小体型アルツハイマー病を含む他の変性痴呆を治療するための医薬品を製造するための、式（Ｉ）の化合物又は薬剤として許容可能なその塩の使用を含む。
【０１０３】
一の実施形態において、式（Ｉ）の化合物のこの使用は、疾患がアルツハイマー病である場合に用いることができる。
【０１０４】
一の実施形態において、式（Ｉ）の化合物のこの使用は、アルツハイマー病の発症を防ぐ又は遅らせるのを助長することができる。
【０１０５】
一の実施形態において、式（Ｉ）の化合物のこの使用は、疾患が軽度認知障害である場合に用いることができる。
【０１０６】
一の実施形態において、式（Ｉ）の化合物のこの使用は、疾患がダウン症候群である場合に用いることができる。
【０１０７】
一の実施形態において、式（Ｉ）の化合物のこの使用は、疾患がオランダ型遺伝性アミロイド性脳出血である場合に用いることができる。
【０１０８】
一の実施形態において、式（Ｉ）の化合物のこの使用は、疾患が脳アミロイド血管障害である場合に用いることができる。
【０１０９】
一の実施形態において、式（Ｉ）の化合物のこの使用は、疾患が変性痴呆である場合に用いることができる。
【０１１０】
一の実施形態において、式（Ｉ）の化合物のこの使用は、疾患がびまん性レビー小体型アルツハイマー病である場合に用いることができる。
【０１１１】
一の実施形態において、化合物のこの使用は、塩化水素酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ＣＨ３−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ（式中、ｎは０〜４）、ＨＯＯＣ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ（式中、ｎは上で定義したとおり）、ＨＯＯＣ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＨ、及びフェニル−ＣＯＯＨの塩からなる群から選択された薬剤として許容可能な塩を用いる。
【０１１２】
本発明は、細胞中でのアミロイドβペプチド（Ａβ）の産生を抑制するため、動物におけるβアミロイド斑の生成を抑制するため、及び脳中のβアミロイドの沈着を特徴とする疾患を治療又は予防するための、β−セクレターゼ活性を阻害し、反応混合物中で、ＡＰＰ−６９５アミノ酸アイソタイプにおけるＭｅｔ５９６とＡｓｐ５９７の間の部位、又はそのアイソタイプもしくは変異体の対応する部位でのアミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）の切断を阻害する方法を包含する。これらの方法は、それぞれ、治療有効量の式（Ｉ）の化合物又は薬剤として許容可能なその塩を投与することを含む。
【０１１３】
本発明は、β−セクレターゼ活性を阻害する方法であって、前記β−セクレターゼを有効阻害量の式（Ｉ）の化合物又は薬剤として許容可能なその塩に曝すことを含む方法も包含する。
【０１１４】
一の実施形態において、この方法は、５０マイクロモル未満の濃度でその酵素の活性の５０％を阻害する化合物を使用する。
【０１１５】
一の実施形態において、この方法は、１０マイクロモル以下の濃度でその酵素の活性の５０％を阻害する化合物を使用する。
【０１１６】
一の実施形態において、この方法は、１マイクロモル以下の濃度でその酵素の活性の５０％を阻害する化合物を使用する。
【０１１７】
一の実施形態において、この方法は、１０ナノモル以下の濃度でその酵素の活性の５０％を阻害する化合物を使用する。
【０１１８】
一の実施形態において、この方法は、前記β−セクレターゼを前記化合物にｉｎ ｖｉｔｒｏで曝すことを含む。
【０１１９】
一の実施形態において、この方法は、前記β−セクレターゼを前記化合物に細胞中で曝すことを含む。
【０１２０】
一の実施形態において、この方法は、動物の細胞中で前記β−セクレターゼを前記化合物に曝すことを含む。
【０１２１】
一の実施形態において、この方法は、ヒトにおいて前記β−セクレターゼを前記化合物に曝すことを含む。
【０１２２】
本発明は、反応混合物中で、ＡＰＰ−６９５アミノ酸アイソタイプにおけるＭｅｔ５９６とＡｓｐ５９７の間の部位、又はそのアイソタイプもしくは変異体の対応する部位でのアミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）の切断を阻害する方法であって、前記反応混合物を有効阻害量の式（Ｉ）の化合物又は薬剤として許容可能なその塩に曝すことを含む方法も包含する。
【０１２３】
一の実施形態において、この方法は、ＡＰＰ−７５１アイソタイプにおけるＭｅｔ６５２とＡｓｐ６５３の間、ＡＰＰ−７７０アイソタイプにおけるＭｅｔ６７１とＡｓｐ６７２の間、ＡＰＰ−６９５スウェーデン変異体におけるＬｅｕ５９６とＡｓｐ５９７の間、ＡＰＰ−７５１スウェーデン変異体におけるＬｅｕ６５２とＡｓｐ６５３の間、又はＡＰＰ−７７０スウェーデン変異体におけるＬｅｕ６７１とＡｓｐ６７２の間の切断部位を使用する。
【０１２４】
一の実施形態において、この方法は、前記反応混合物をｉｎ ｖｉｔｒｏで曝す。
【０１２５】
一の実施形態において、この方法は、前記反応混合物を細胞中で曝す。
【０１２６】
一の実施形態において、この方法は、動物細胞中で前記反応混合物を曝す。
【０１２７】
一の実施形態において、この方法は、ヒト細胞中で前記反応混合物を曝す。
【０１２８】
本発明は、細胞中でアミロイドβペプチド（Ａβ）の産生を阻害する方法であって、前記細胞に有効阻害量の式（Ｉ）の化合物又は薬剤として許容可能なその塩を投与することを含む方法も包含する。
【０１２９】
一の実施形態において、この方法は、動物に投与することを含む。
【０１３０】
一の実施形態において、この方法は、ヒトに投与することを含む。
【０１３１】
本発明は、動物においてβアミロイド斑の生成を阻害する方法であって、前記動物に有効阻害量の式（Ｉ）の化合物又は薬剤として許容可能なその塩を投与することを含む方法も包含する。
【０１３２】
一の実施形態において、この方法は、ヒトに投与することを含む。
【０１３３】
本発明は、脳中のβアミロイドの沈着を特徴とする疾患を治療又は予防する方法であって、患者に有効治療量の式（Ｉ）の化合物又は薬剤として許容可能なその塩を投与することを含む方法も包含する。
【０１３４】
一の実施形態において、この方法は、５０マイクロモル未満の濃度で酵素の活性の５０％を阻害する化合物を使用する。
【０１３５】
一の実施形態において、この方法は、１０マイクロモル以下の濃度で酵素の活性の５０％を阻害する化合物を使用する。
【０１３６】
一の実施形態において、この方法は、１マイクロモル以下の濃度で酵素の活性の５０％を阻害する化合物を使用する。
【０１３７】
一の実施形態において、この方法は、１０ナノモル以下の濃度で酵素の活性の５０％を阻害する化合物を使用する。
【０１３８】
一の実施形態において、この方法は、約０．１〜約１０００ｍｇ／日の範囲の治療量で化合物を使用する。
【０１３９】
一の実施形態において、この方法は、約１５〜約１５００ｍｇ／日の範囲の治療量で化合物を使用する。
【０１４０】
一の実施形態において、この方法は、約１〜約１００ｍｇ／日の範囲の治療量で化合物を使用する。
【０１４１】
一の実施形態において、この方法は、約５〜約５０ｍｇ／日の範囲の治療量で化合物を使用する。
【０１４２】
一の実施形態において、この方法は、前記疾患がアルツハイマー病である場合に使用することができる。
【０１４３】
一の実施形態において、この方法は、前記疾患が軽度認知障害、ダウン症候群、又はオランダ型遺伝性アミロイド性脳出血である場合に使用することができる。
【０１４４】
本発明は、式（Ｉ）の化合物又は薬剤として許容可能なその塩と複合させたβ−セクレターゼを含む組成物も包含する。
【０１４５】
本発明は、β−セクレターゼ複合体を生成する方法であって、前記複合体の生成に適する条件下、反応混合物中でβ−セクレターゼを式（Ｉ）の化合物又は薬剤として許容可能なその塩に曝すことを含む方法も包含する。
【０１４６】
一の実施形態において、この方法は、ｉｎ ｖｉｔｒｏで曝すことを含む。
【０１４７】
一の実施形態において、この方法は、反応混合物を細胞として使用する。
【０１４８】
本発明は、組み合わせ可能な構成要素を含み、少なくとも一の構成要素が、容器に封入された式（Ｉ）の化合物を含む、組合せキットも包含する。
【０１４９】
一の実施形態において、この組合せキットは、凍結乾燥された化合物と、希釈剤とを含む少なくとも１種の他の構成要素とを含む。
【０１５０】
本発明は、複数の容器を含み、各容器が式（Ｉ）の化合物又は薬剤として許容可能なその塩の１回分又は複数回分の単位用量を含んでいる容器キットも包含する。
【０１５１】
一の実施形態において、この容器キットは、経口送達に適用される各容器を含み、錠剤、ゲル剤、又はカプセル剤を含む。
【０１５２】
一の実施形態において、この容器キットは、非経口送達に適用される各容器を含み、デポ製品、シリンジ、アンプル、又はバイアルを含む。
【０１５３】
一の実施形態において、この容器キットは、局所送達に適用される各容器を含み、パッチ、メディパッド、軟膏、又はクリームを含む。
【０１５４】
本発明は、式（Ｉ）の化合物もしくは薬剤として許容可能なその塩と、抗酸化剤、抗炎症薬、γセクレターゼ阻害剤、神経栄養剤（ｎｅｕｒｏｔｒｏｐｈｉｃ ａｇｅｎｔ）、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、スタチン、Ａβペプチド、及び抗Ａβ抗体からなる群から選択された１種又は複数の治療薬とを含む薬品キットも包含する。
【０１５５】
本発明は、式（Ｉ）の化合物もしくは薬剤として許容可能なその塩と、不活性希釈剤もしくは可食担体とを含む組成物も包含する。
【０１５６】
一の実施形態において、この組成物は、油の担体を含む。
【０１５７】
本発明は、式（Ｉ）の化合物もしくは薬剤として許容可能なその塩と、結合剤、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、もしくは流動促進剤（ｇｉｌｄａｎｔ）とを含む組成物も包含する。
【０１５８】
本発明は、クリーム、軟膏、又はパッチ中に配した式（Ｉ）の化合物又は薬剤として許容可能なその塩を含む組成物も包含する。
【０１５９】
本発明は、アルツハイマー病の治療及び予防に有用な式（Ｉ）の化合物を提供する。本発明の化合物は、この化合物の化学構造の知識だけに基づき、当分野の技術者によって製造することができる。本発明の化合物を製造するための化学は、当分野の技術者に知られている。実際に、本発明の化合物を製造するための方法は、１種類に留まらない。本発明の化合物を調製するのに使用できるさまざまな方法の例を、以下のチャートＩに示す。
【０１６０】
【化１９】
方法１：知られているａ−アミノ酸又はその誘導体から、当技術分野で知られている方法によってＮ保護されたα−アミノアルデヒド（中間体Ａ）を合成する（総説についてはＣｈｅｍ．Ｒｅｖ．１９８９年、第８９巻、１４９ページを参照のこと）。
【０１６２】
【化２０】
方法２：中間体Ａを低温で臭化ビニルマグネシウムもしくは塩化ビニルマグネシウムと反応させて、クロマトグラフィーによって分離可能なアリル型アルコールのジアステレオ異性体混合物を得る（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８５年、第５０巻、５３９９ページ）。ヒドロキシル基を、アセタート基又はシリル基などの別の適切な保護基として保護し、得られる化合物を標準の方法によって対応するアルデヒドに変換する（たとえば、オゾン分解の後に還元処理、又はＯｓＯ４処理の後にＮａＩＯ４処理）。それを得た後直ちに、アルデヒドをグリニャール試薬などの有機金属試薬で低温処理し、標準の方法によってヒドロキシル保護基を除去した後、クロマトグラフィーによって分離可能なジオール類の混合物を生成する。具体的な例については、（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−１−ベンジル−２，３−ジヒドロキシ−５−メチルヘキシルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｇ１＝ｔ−Ｂｕ、Ｒ１＝ベンジル、ＲＣ＝イソブチル）の合成が、米国特許第４，９７７，１４１号に記載されている。既知の方法によって脱保護すると、アミンが得られるので、これをカルボン酸と縮合させて最終化合物を得る。
【０１６４】
【化２１】
方法３：中間体Ａとウィッティヒ試薬もしくはＨｏｒｎｅｒ−Ｅｍｍｏｎｓ試薬を反応させてオレフィンを得る。この生成物は、単一のオレフィン異性体でもＺ体とＥ体の混合物でもよい。このオレフィンを、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．第３１巻、２２６４〜２２７６ページ（１９８８年）で報告されているように、四酸化オスミウムを使用してジヒドロキシル化する。既知の方法によって脱保護すると、アミノジオールが得られるので、これをカルボン酸と縮合させて最終化合物を得る。
【０１６６】
【化２２】
方法４：ピナコール反応において中間体Ａとアルデヒドを反応させて、ジオールを得る。この反応は、当技術分野で知られているように、バナジウム塩を触媒とする（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．第１１１巻、８０１４〜８０１６ページ（１９８９年）及びＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．第５５巻、４５０６〜４５０８ページ（１９９０年）を参照のこと）。既知の方法によって脱保護すると、アミンが得られるので、これをカルボン酸と縮合させて最終化合物を得る。
【０１６８】
さらに、本発明の化合物は、当分野の技術者により、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．第３８巻、２８９３〜２９０５ページ（１９９５年）、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．第３１巻、２２７７〜２２８８ページ（１９８８年）、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．第３２巻、１３７１〜１３７８ページ（１９８９年）、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．第３４巻、２６９２〜２７０１ページ（１９９１年）、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．第５８巻、３２７７〜３２８４ページ（１９９３年）、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．第５巻、２６２３〜２６２６ページ（１９９５年）、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．第３３巻、３５６７〜３５７０ページ（１９９２年）に開示されている１種又は複数の方法を使用して調製することができる。
【０１６９】
適切であれば、当分野の技術者に知られている方法によってアミンの保護を行う。アミノ保護基は、当分野の技術者に知られている。たとえば、「有機合成の保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ ｓｏｎｓ、米国ニューヨーク州ニューヨーク、１９８１年、第７章；「有機化学の保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）」、Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ、米国ニューヨーク州ニューヨーク、１９７３年、第２章を参照されたい。アミノ保護基が必要でない場合には、当分野の技術者に知られている方法によってこれを除去する。当然、アミノ保護基は、容易に除去できるものでなければならない。適切なさまざまな方法が当分野の技術者に知られており、ここでもＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ及びＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓの「有機化学の保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）」Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、１９９１年を参照されたい。適切なアミノ保護基としては、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジル−オキシカルボニル、ホルミル、トリチル、フタルイミド、トリクロロ−アセチル、クロロアセチル、ブロモアセチル、ヨードアセチル、４−フェニルベンジルオキシカルボニル、２−メチルベンジルオキシカルボニル、４−エトキシベンジルオキシカルボニル、４−フルオロベンジルオキシカルボニル、４−クロロベンジルオキシカルボニル、３−クロロベンジルオキシカルボニル、２−クロロベンジルオキシカルボニル、２，４−ジクロロベンジルオキシカルボニル、４−ブロモベンジルオキシカルボニル、３−ブロモベンジルオキシカルボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニル、４−シアノベンジルオキシカルボニル、２−（４−キセニル）イソプロポキシカルボニル、１，１−ジフェニルエタ−１−イルオキシカルボニル、１，１−ジフェニルプロパ−１−イルオキシカルボニル、２−フェニルプロパ−２−イルオキシカルボニル、２−（ｐ−トルイル）プロパ−２−イルオキシ−カルボニル、シクロペンタニルオキシカルボニル、１−メチルシクロ−ペンタニルオキシカルボニル、シクロヘキサニルオキシカルボニル、１−メチル−シクロヘキサニルオキシカルボニル、２−メチルシクロエキサニルオキシカルボニル、２−（４−トリイルスルホニル）エトキシカルボニル、２−（メチルスルホニル）エトキシカルボニル、２−（トリフェニルホスフィノ）エトキシカルボニル、フルオレニルメトキシカルボニル、２−（トリメチルシリル）エトキシ−カルボニル、アリルオキシカルボニル、１−（トリメチルシリルメチル）プロパ−１−エニルオキシカルボニル、５−ベンズイソオキサリニルメトキシカルボニル、４−アセトキシベンジルオキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、２−エチニル−２−プロポキシカルボニル、シクロプロピルメトキソカルボニル、４−（デシロキシル）ベンジルオキシカルボニル、イソブロロニルオキシカルボニル（ｉｓｏｂｒｏｒｎｙｌｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ）、１−ピペリジルオキシカルボニル、炭酸９−フルオロエニルメチル、−ＣＨＣＨ＝ＣＨ２、及びフェニル−Ｃ（＝Ｎ−）−Ｈがある。
【０１７０】
保護基は、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）及び／又はベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）であることが好ましく、ｔ−ブトキシカルボニルであることがより好ましい。当分野の技術者ならば、ｔ−ブトキシカルボニル又はベンジルオキシカルボニル保護基を導入する適切な方法がわかるであろうし、さらに手引き用のＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ及びＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓの「有機化学の保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）」、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、１９９１年を見ることもできる。
【０１７１】
本発明の化合物は、幾何異性体又は光学異性体、並びに互変異性体を含むことがある。したがって、本発明は、すべての互変異性体及びＥ及びＺ幾何異性体などの純粋な幾何異性体、並びにそれらの混合物を含む。さらに、本発明は、純粋な鏡像異性体及びジアステレオ異性体、並びにラセミ混合物を含むそれらの混合物を含む。個々の幾何異性体、鏡像異性体、又はジアステレオ異性体は、非限定的に、ジアステレオ異性体を調製し、ジアステレオ異性体を分離し、ジアステレオ異性体をキラル分解剤（ｃｈｉｒａｌ ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ ａｇｅｎｔ）を使用することによって鏡像異性体に変換する、キラルクロマトグラフィーを含む当分野の技術者に知られている方法によって調製又は単離してもよい。
【０１７２】
指定された立体化学の本発明の化合物は、他方の鏡像異性体、ジアステレオ異性体、幾何異性体、又は互変異性体との、ラセミ混合物を含む混合物中に含まれていてもよい。好ましい態様では、立体化学が（Ｓ，Ｒ，Ｒ）、（Ｓ，Ｓ，Ｓ）、又は（Ｓ，Ｒ，Ｓ）である本発明の化合物は、通常、このような混合物中に５０パーセントより多く存在している。指定された立体化学の本発明の化合物が、このような混合物中に８０パーセントより多く存在していることが好ましい。指定された立体化学の本発明の化合物が、このような混合物中に９０パーセントより多く存在していることがより好ましい。指定された立体化学の本発明の化合物が、このような混合物中に９９パーセントより多く存在していることがさらに好ましい。
【０１７３】
式（Ｉ）の化合物のいくつかはアミンであるので、酸と反応した場合塩を形成する。該当する式（Ｉ）のアミンの中でも、薬剤として許容可能な塩が好ましい。より水に溶けやすく、安定で、かつ／又はより結晶性の高い化合物を生じるからである。薬剤として許容可能な塩とは、親化合物の活性を保持し、これを投与する対象及びこれが投与される状況に有害な又は望ましくない影響を与えないいずれかの塩である。薬剤として許容可能な塩には、無機酸の塩も有機酸の塩も含まれる。好ましい薬剤として許容可能な塩としては、酢酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、重炭酸塩、重硫酸、重酒石酸、酪酸、エデト酸カルシウム、ｄ−カンファースルホン酸、炭酸、クロロベンゼン酸、クエン酸、エデト酸、エジシル（ｅｄｉｓｙｌｉｃ）酸、エストル（ｅｓｔｏｌｉｃ）酸、エシル（ｅｓｙｌ）酸、エシレン（ｅｓｙｌｉｃ）酸、ギ酸、フマル酸、グルセプト（ｇｌｕｃｅｐｔｉｃ）酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコリルアルサニル酸、ヘキサミン（ｈｅｘａｍｉｃ）酸、ヘキシルレソルシノイン（ｈｅｘｙｌｒｅｓｏｒｃｉｎｏｉｃ）酸、ヒドラバム（ｈｙｄｒａｂａｍｉｃ）酸、臭化水素酸、塩化水素酸、ヨウ化水素酸、ヒドロキシナフトエ酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、メチル硝酸、メチル硫酸、粘液酸、ムコン酸、ナプシル（ｎａｐｓｙｌｉｃ）酸、硝酸、シュウ酸、ｐ−ニトロメタンスルホン酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、一水素リン酸、二水素リン酸、フタル酸、ポリガラクトウロン酸、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、コハク酸、スルファミン酸、スルファニル酸、スルホン酸、硫酸、タンニン酸、酒石酸、テオクル酸、及びトルエンスルホン酸の塩がある。他の許容される塩については、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．第３３巻２０１〜２１７ページ（１９８６年）及びＪ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．第６６巻（１）１ページ（１９７７）を参照されたい。
【０１７４】
本発明は、β−セクレターゼ酵素活性を阻害し、Ａβペプチド産生を抑制する化合物、組成物、キット、及び方法を提供する。β−セクレターゼ酵素活性を阻害することによって、ＡＰＰからのＡβの産生を阻止又は低減し、脳のβアミロイド沈着形成物を減少又は消失させるものである。
【０１７５】
本発明の方法
本発明の化合物及び薬剤として許容可能なその塩は、βアミロイド斑など、βアミロイド・ペプチドの異常な形成を特徴とする症状に罹患したヒト又は動物を治療し、またそのような症状の発生を防ぐ又は遅らせるのを助長するために有用である。たとえば、この化合物は、アルツハイマー病を治療するために有用であり、アルツハイマー病の発生を防ぐ又は遅らせるのを助長するために有用であり、ＭＣＩ（軽度認知障害）の患者を治療し、ＭＣＩからＡＤへと進行する者においてはアルツハイマー病の発生を防ぐ又は遅らせるために有用であり、ダウン症候群を治療するために有用であり、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血に罹患したヒトを治療するために有用であり、脳アミロイド血管障害を治療し、可能性のあるその予後、すなわち単発性及び再発性皮質下出血を防ぐために有用であり、血管性変性混合型痴呆、パーキンソン病に随伴する痴呆、進行性核上麻痺に随伴する痴呆、皮質基底核変性症に随伴する痴呆及びびまん性レビー小体型アルツハイマー病を含む他の変性痴呆を治療するために有用である。本発明の化合物及び組成物は、アルツハイマー病の治療又は予防に特に有用である。このような疾患を治療又は予防する場合、本発明の化合物は、個別に使用しても、患者にとって最適となるように併用してもよい。
【０１７６】
本明細書で用いられる際、用語「治療」は、少なくとも仮説的に診断された疾患を有するヒトにおいて、本発明の化合物を使用できることを意味する。本発明の化合物は、疾患の進行を一時的に止め又は遅くすることによって、個体の生存期間をより有意義なものにする。
【０１７７】
用語「予防」は、投与の時点で疾患を有すると診断されていないが、疾患の発症、又は疾患のリスクの増大が普通に予想される患者に投与する場合に、本発明の化合物が有用であることを意味する。本発明の化合物は、疾患徴候を遅くし、疾患の発病を遅らせ、又は個体の疾患の発症をともかく予防する。予防には、年齢、家族歴、遺伝子もしくは染色体異常のため、かつ／又は知られているＡＰＰ遺伝子変異や、脳組織もしくは体液中のＡＰＰ切断産物など、疾患に対する１種又は複数の生物学的標識形質の存在のために疾患の素因があると考えられる個体に、本発明の化合物を投与することも含まれる。
【０１７８】
上記の疾患の治療又は予防では、本発明の化合物を治療有効量投与する。治療有効量は、当分野の技術者に知られているように、使用するその化合物及び投与経路に応じてさまざまである。
【０１７９】
上記の状態のいずれかが診断されている患者の治療では、医師は、本発明の化合物を直ちに投与し、必要なだけ無期限に投与を続けてよい。アルツハイマー病であると診断されていないが、アルツハイマー病のリスクが有意にあると考えられる患者の治療では、医師は、好ましくは、患者が加齢に伴う記憶又は認知能力の問題など、初期のアルツハイマー予備症状を覚えたときに治療を開始すべきである。さらに、アルツハイマー病の前兆となるＡＰＯＥ４や他の生物学的兆候など、遺伝的標識の検出によって、アルツハイマー病発症のリスクがあると確定される患者も存在する。そのような状況では、患者に疾患の症状がなくても、本発明の化合物の投与を症状が現れる前に開始してよく、疾患の発生を予防又は延引するために投与を無期限に続けてよい。
【０１８０】
剤形及び量
本発明の化合物は、経口、非経口、（ＩＶ、ＩＭ、デポーＩＭ、ＳＱ、及びデポーＳＱ）、舌下、鼻腔内（吸入）、くも膜下、局所、又は直腸投与することができる。当分野の技術者に知られている剤形は、本発明の化合物の送達に適している。
【０１８１】
本発明の化合物を治療有効量含む組成物を提供する。化合物は、経口投与用の錠剤、カプセル剤、もしくはエリキシル剤、又は非経口投与用の無菌溶液もしくは懸濁液など、適切な医薬製剤に処方することが好ましい。通常、当技術分野でよく知られている技術及び手順を使用して、上記で述べた化合物を薬剤組成物へと処方する。
【０１８２】
容認されている製薬の慣行によって、本発明の化合物もしくは化合物の混合物又は生理的に許容される塩もしくはエステル約１〜５００ｍｇを、生理的に許容される溶剤、担体、添加剤、賦形剤、保存剤、安定剤、着香剤などと共に、求められる剤形単位の形で配合する。このような組成物又は製剤中の活性物質量は、指示範囲内の適切な用量が得られる量である。組成物は、剤形単位中に処方され、各用量が活性成分を約２〜約１００ｍｇ、より好ましくは約１０〜約３０ｍｇ含有していることが好ましい。用語「単位剤形」とは、ヒトの対象者及び他の哺乳動物に適する投与単位として物理的に分離した単位であって、各単位が適切な薬剤用賦形剤と共同して所望の治療効果を生じるように計算された予め決定された量の活性物質を含有するものを指す。
【０１８３】
組成物を調製するには、本発明の１種又は複数の化合物と薬剤として許容可能で適切な担体とを混合する。化合物を混合又は添加する際、得られる混合物は、溶液、懸濁液、乳濁液などとしてよい。リポソーム懸濁液も薬剤として許容可能な担体として適切であるといえる。これらは、当分野の技術者に知られている方法に従って調製すればよい。得られる混合物の形態は、目的の投与方式、及び選択された担体又は溶剤中での化合物の溶解性を含むいくつかの要因に応じて決める。有効濃度は、治療する疾患、障害、又は状態の少なくとも１種の症状を軽減又は改善するのに十分なものであり、経験的に決定してよい。
【０１８４】
本明細書で提示する化合物の投与に適する薬剤用担体又は溶剤には、ある投与方式に適することが当分野の技術者に知られている何らかの担体が含まれる。活性材料はさらに、所望の作用を弱めない他の活性材料、又は所望の作用を補うもしくは別の作用を有する材料と混合することもできる。化合物は、組成物中に１種だけの薬剤活性成分として処方してもよく、他の活性材料と合わせてもよい。
【０１８５】
化合物の溶解性が不十分である場合、可溶化する方法を利用してよい。そのような方法は知られており、これには、それだけに限らないが、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）など、共溶媒を使用すること、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）など、界面活性剤を使用すること、及び水性重炭酸塩ナトリウムに溶解させることが含まれる。有効な薬剤組成物を処方するために、塩やプロドラッグなど、化合物の誘導体を使用してもよい。
【０１８６】
化合物濃度は、化合物の投与目的である障害の少なくとも１種の症状を軽減又は改善する投与量の送達に有効なものである。通常、組成物は１回投与用に処方される。
【０１８７】
本発明の化合物は、徐放性の処方やコーティングなど、体からの急速な排泄を防ぐ担体と共に調製してよい。そのような担体には、それだけに限らないが、マイクロカプセル化送達系など、徐放製剤が含まれる。活性化合物は、治療する患者への望ましくない副作用がない状態で治療上有用な作用を発揮するのに十分な量の薬剤として許容可能な担体中に含まれる。治療上有効な濃度は、知られているｉｎ ｖｉｔｒｏ及びｉｎ ｖｉｖｏモデル系で、治療する障害について化合物を試験することによって、経験的に決定してよい。
【０１８８】
本発明の化合物及び組成物は、複数回又は１回分の容器に封入することができる。封入された化合物及び組成物は、たとえば、組み立てて使用できる構成要素を含むキットの形で提供できる。たとえば、凍結乾燥した形の化合物阻害剤と適切な希釈剤を、使用前に合わせるために別々の成分として提供してよい。同時投与用のキットは、化合物阻害剤及び第２の治療薬を含んでいてよい。阻害剤及び第２の治療薬を別々の構成要素として提供してもよい。キットは、複数の容器を含み、各容器が本発明の化合物の１又は複数単位分を収容していてよい。容器は、それだけに限らないが、経口投与では錠剤、ゲルカプセル剤、徐放カプセル剤など、非経口投与ではデポー製品、充填済シリンジ、アンプル、バイアルなど、局所投与ではパッチ、メディパッド、クリームなどを含む所望の投与方式に適合していることが好ましい。
【０１８９】
薬物組成物中の活性化合物濃度は、活性化合物の吸収率、不活性化率、排泄率、投与スケジュール、及び投与量、並びに当分野の技術者に知られている他の要因に応じて決まる。
【０１９０】
活性成分は、一度に投与しても、数回分に小分けして、時間間隔をおいて投与してもよい。厳密な用量及び治療期間は、治療する疾患に応じて変わるものであり、知られている試験プロトコルを使用して経験的に、あるいはｉｎ ｖｉｖｏ又はｉｎ ｖｉｔｒｏ試験データからの補外によって決定してよいことは理解されよう。濃度及び用量の値は、緩和すべき状態の重症度によっても変わり得ることを留意されたい。さらに、時間の経過と共に、各個の必要度、及びこの組成物の投与を管理又は監督する者による専門的判断に従い、特定の投与レジメンを、あるいずれかの対象向けに調整すべきであること、並びに本明細書で述べる濃度範囲は例に過ぎず、特許請求の範囲に記載の組成物の範囲又は実施を限定するものでないことも理解されたい。
【０１９１】
経口投与が望ましい場合、化合物は、それを胃の酸性環境から守る組成物の形で提供すべきである。たとえば、胃ではその完全性を維持し、腸で活性化合物を放出する腸溶コーティング中に組成物を処方することができる。組成物を制酸剤又はそのような他の成分と組み合わせて処方してもよい。
【０１９２】
経口組成物は、一般に不活性希釈剤又は可食担体を含んでおり、錠剤に圧縮し、又はゼラチン・カプセルに封入してよい。経口で治療的に投与する目的では、活性化合物に添加剤を混ぜ、錠剤、カプセル剤、又はトローチ剤の形で使用することができる。組成物の成分として、薬剤として適合する結合剤及び補助材料を含んでいてもよい。
【０１９３】
錠剤、丸剤、カプセル剤、トローチ剤などは、以下の材料、すなわち、それだけに限らないが、トラガカント・ゴム、アカシア、トウモロコシデンプン、ゼラチンなど、結合剤；微結晶性セルロース、デンプン、ラクトースなど、賦形剤；それだけに限らないが、アルギン酸やトウモロコシデンプンなど、崩壊剤；それだけに限らないが、ステアリン酸マグネシウムなど、滑沢剤；それだけに限らないが、コロイド状二酸化ケイ素など、流動促進剤（ｇｉｌｄａｎｔ）；スクロースやサッカリンなど、甘味剤；及びペパーミント、サリチル酸メチル、果実香料など、着香剤；並びに性質が類似の化合物のいずれかを含有してよい。
【０１９４】
単位剤形がカプセル剤である場合、上記のタイプの材料に加えて、脂肪油などの液体担体も含有してよい。さらに、剤形単位は、剤形の物理的形状を改変する他のさまざまな材料、たとえば、糖衣及び他の腸溶性薬品類も含んでよい。化合物は、エリキシル、懸濁液、シロップ、カシェ剤、チューインガムなどの成分として投与することもできる。シロップは、活性化合物に加えて、甘味剤及びある種の保存剤としてのスクロース、色素及び着色剤、着香剤を含んでよい。
【０１９５】
活性材料は、所望の作用を弱めない他の活性材料又は所望の作用を補う材料と混合することもできる。
【０１９６】
非経口、皮内、皮下、又は局所投与に使用する溶液又は懸濁液は、以下の成分、すなわち、注射用水、食塩水、不揮発性油など、無菌希釈剤、ゴマ油、ヤシ油、ラッカセイ油、綿実油など、天然の植物油、又はオレイン酸エチルなど、合成脂肪溶剤；ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、又は他の合成溶媒；ベンジルアルコールやメチルパラベンなど、抗菌剤；アスコルビン酸や亜硫酸水素ナトリウムなど、抗酸化剤；エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）など、キレート剤；酢酸塩、クエン酸塩、リン酸塩など、緩衝剤；及び塩化ナトリウムやデキストロースなど、浸透圧調整剤のいずれかを含んでよい。非経口製剤は、ガラス又はプラスチック製又は他の適切な材料製のアンプル、使い捨てシリンジ、又は複数回分のバイアルに封入することができる。必要に応じて、緩衝剤、保存剤、抗酸化剤などを混ぜてよい。
【０１９７】
静脈内投与する場合、適切な担体には、生理食塩水、リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）、並びにグルコース、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、これらの混合物など、増粘剤及び可溶化剤を含む溶液が含まれる。組織を標的とするリポソームを含むリポソーム懸濁液も薬剤として許容可能な担体として適切であるといえる。これらは、たとえば、米国特許第４，５２２，８１１号に記載されているような知られている方法に従って調製してよい。
【０１９８】
活性化合物は、徐放性の処方やコーティングなど、化合物が体から急速に排泄されるのを防ぐ担体と共に調製してよい。そのような担体には、それだけに限らないが、植込剤やマイクロカプセル化送達系などの徐放製剤、及びコラーゲン、エチレン酢酸ビニル、ポリ無水物、ポリグリコール酸、ポリオルトエステル、ポリ乳酸など、生分解性、生体適合性ポリマーが含まれる。このような処方の調製方法は、当分野の技術者に知られている。
【０１９９】
本発明の化合物は、経口、非経口（ＩＶ、ＩＭ、デポーＩＭ、ＳＱ、及びデポーＳＱ）、舌下、鼻腔内（吸入）、くも膜下、局所、又は直腸投与することができる。当分野の技術者に知られている剤形は、本発明の化合物の送達に適している。
【０２００】
本発明の化合物は、経腸的又は非経口的に投与してよい。本発明の化合物は、経口投与する場合、当分野の技術者によく知られているような通常の経口投与用剤形で投与することができる。このような剤形には、通常の固体単位剤形である錠剤及びカプセル剤、並びに溶液、懸濁液、エリキシルなど、液体剤形が含まれる。固体剤形を使用する場合、本発明の化合物の投与が１日１回又は２回だけで済むように、徐放タイプのものにすることが好ましい。
【０２０１】
患者への経口用剤形の投与は、１日に１回、２回、３回、又は４回である。本発明の化合物は、１日に３回又はより少ない回数、より好ましくは１日に１回又は２回投与することが好ましい。したがって、本発明の化合物は、経口用剤形で投与することが好ましい。どんな経口用剤形を使用するにしても、それが本発明の化合物を胃の酸性環境から守るように設計されていることが好ましい。腸溶コーティングされた錠剤は、当分野の技術者によく知られている。さらに、それぞれをコーティングして胃の酸から保護した小球を充填したカプセル剤も、当分野の技術者によく知られている。
【０２０２】
経口投与する場合、β−セクレターゼ活性を阻害し、Ａβ産生を抑制し、Ａβ沈着を抑制し、又はＡＤを治療もしくは予防するのに治療的に有効な投与量は、約０．１ｍｇ／日〜約１，０００ｍｇ／日である。経口での用量が約１ｍｇ／日〜約１００ｍｇ／日であることが好ましい。経口での用量が約５ｍｇ／日〜約５０ｍｇ／日であることがより好ましい。患者は同じ用量から始めてよいが、その用量は、患者の状態が変化するにつれて時間の経過と共に変動することが理解されよう。
【０２０３】
また本発明の化合物は、ナノ結晶分散処方の形で送達すると有利である。そのような処方の調製は、たとえば、米国特許第５，１４５，６８４号に記載されている。米国特許第６，０４５，８２９号には、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤のナノ結晶分散系及びその使用方法が記載されている。ナノ結晶性処方は、通常、薬物化合物の生物学的利用能をより高くする。
【０２０４】
本発明の化合物は、非経口的に、たとえば、ＩＶ、ＩＭ、デポーＩＭ、ＳＣ、又はデポーＳＣによって投与できる。非経口投与する場合、約０．５〜約１００ｍｇ／日、好ましくは約５〜約５０ｍｇの治療有効量を毎日送達すべきである。デポー製剤が１カ月に１度又は２週間に１度注射に使用される場合、投与量は、約０．５ｍｇ／日〜約５０ｍｇ／日とする、又は毎月の投与量を約１５ｍｇ〜約１，５００ｍｇとすべきである。アルツハイマー病の患者は、ある程度健忘症であるので、非経口剤形がデポー製剤であることが好ましい。
【０２０５】
本発明の化合物は、舌下投与することができる。本発明の化合物は、舌下で与える場合、１日に１〜４回、ＩＭ投与について上記で述べた量を与えるべきである。
【０２０６】
本発明の化合物は、鼻腔内投与することができる。この経路で与える場合の適切な剤形は、当分野の技術者に知られているように、鼻内噴霧器又は乾燥粉末である。本発明の化合物の鼻腔内投与向け投与量は、上記でＴＭ投与について述べた量である。
【０２０７】
本発明の化合物は、くも膜下投与することができる。この経路で与える場合の適切な剤形は、当分野の技術者に知られているように、非経口剤形とすることができる。本発明の化合物のくも膜下投与向け投与量は、上記でＩＭ投与について述べた量である。
【０２０８】
本発明の化合物は、局所投与することができる。この経路で与える場合の適切な剤形は、クリーム、軟膏、又はパッチである。本発明の化合物の投与すべき量を考慮すると、パッチが好ましい。局所投与する場合の投与量は、約０．５ｍｇ／日〜約２００ｍｇ／日である。パッチによって送達できる量は限られるので、２個以上のパッチを使用してよい。当分野の技術者に知られているように、パッチの数及び大きさは重要でなく、重要なのは本発明の化合物が治療有効量だけ送達されることである。本発明の化合物は、当分野の技術者に知られているように、坐剤によって直腸投与することができる。坐剤によって投与する場合の治療有効量は、約０．５ｍｇ〜約５００ｍｇである。
【０２０９】
本発明の化合物は、当分野の技術者に知られているように、植込錠によって投与することができる。本発明の化合物を植込錠によって投与する場合の治療有効量は、上記でデポー投与について述べた量である。
【０２１０】
当分野の技術者には、本発明の特定の化合物及び所望の剤形を考えて、当該の剤形を調製し、投与する方法がわかるはずである。
【０２１１】
ＭＣＩ（軽度認知障害）を伴う疾患を予防し、又はそれに罹患した患者を治療し、ＭＣＩからＡＤへと進行するはずの者においてはアルツハイマー病の発生を防ぐ又は遅らせる、ダウン症候群を治療する又は予防する、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血に罹患したヒトを治療する、脳アミロイド血管障害を治療し、可能性のあるその予後、すなわち単発性及び再発性皮質下出血を防ぐ、血管と変性に由来する混合型痴呆、パーキンソン病に随伴する痴呆、進行性核上麻痺に随伴する痴呆、皮質基底核変性症に随伴する痴呆を含む他の変性痴呆、及びびまん性レビー小体型アルツハイマー病を治療するためにも、本発明の各化合物は、上記と同じ投与スケジュールで、同じ製薬上の剤形を使用して、かつ同じ投与経路によって同じ方式で使用される。
【０２１２】
本発明の各化合物は、互いに組み合わせ、あるいは上記で挙げた状態を治療もしくは予防するために使用される他の治療薬又は手法と併せて使用することができる。そのような薬品又は手法には、タクリン（ＣＯＧＮＥＸ（登録商標）として市販されている、テトラヒドロアミノアクリジン）、（アリセプト（登録商標）として市販されている）塩酸ドネペジル、及び（エクセロン（登録商標）として市販されている）リバスチグミンなど、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤；γセクレターゼ阻害剤；シクロオキシゲナーゼＩＩ阻害剤など、抗炎症薬；ビタミンＥやギンコリドなど、抗酸化剤；たとえば、Ａβペプチドでの免疫化や抗Ａβペプチド抗体の投与など、免疫学的手法；スタチン；及びセレブロリジン（Ｃｅｒｅｂｒｏｌｙｓｉｎ（登録商標））、ＡＩＴ−０８２（ＥｍｉｌｉｅｕのＡｒｃｈ．Ｎｅｕｒｏｌ．第５７巻４５４ページ、２０００年）、他の将来の向神経薬など、直接又は間接的な向神経薬が含まれる。
【０２１３】
さらに、式（Ｉ）の化合物は、Ｐ−糖タンパク質（Ｐ−ｇｐ）阻害剤と併用することもできる。Ｐ−ｇｐ阻害剤及びこの化合物の使用は、当分野の技術者に知られている。たとえば、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、第５３巻、４５９５〜４６０２ページ（１９９３年）；Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．、第２巻、７〜１２ページ（１９９６年）；Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、第５６巻、４１７１〜４１７９ページ（１９９６年）；国際公開ＷＯ９９／６４００１；及びＷＯ０１／１０３８７を参照されたい。重要なのは、Ｐ−ｇｐ阻害剤の血中濃度が、Ｐ−ｇｐによる式（Ａ）の化合物の脳血中濃度の低下を阻止する際にその効果が発揮される程度であることである。そのため、Ｐ−ｇｐ阻害剤及び式（Ａ）の化合物は、同じもしくは異なる投与経路によって同時に投与することも、又は別の時間に投与することもできる。投与の時間ではなく、Ｐ−ｇｐ阻害剤の血中濃度が有効であることが重要である。
【０２１４】
適切なＰ−ｇｐ阻害剤には、シクロスポリンＡ、ベラパミル、タモキシフェン、キニジン、ビタミンＥ−ＴＧＰＳ、リトナビル、酢酸メゲステロール、プロゲステロン、ラパマイシン、１０，１１−メタノジベンゾスベラン（１０，１１−ｍｅｔｈａｎｏｄｉｂｅｎｚｏｓｕｂｅｒａｎｅ）、フェノチアジン、ＧＦ１２０９１８などのアクリジン誘導体、ＦＫ５０６、ＶＸ−７１０、ＬＹ３３５９７９、ＰＳＣ−８３３、ＧＦ１０２，９１８及び他のステロイドが含まれる。追加の薬品が同じ機能を有し、したがって同じ成果を収めることが判明するようになることは理解され、そのような化合物も有用であるとみなす。
【０２１５】
Ｐ−ｇｐ阻害剤は、経口、非経口、（ＩＶ、ＩＭ、ＩＭ−デポー、ＳＱ、ＳＱ−デポー）、局所、舌下、直腸、鼻腔内、及びくも膜下投与、及び植込錠によって投与することができる。
【０２１６】
治療有効量のＰ−ｇｐ阻害剤は、約０．１〜約３００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは１日約０．１〜約１５０ｍｇ／ｋｇである。患者はある用量から開始されるにしても、その用量は、患者の状態が変化するにつれて時間と共にさまざまに変えなければならないであろうと理解される。
【０２１７】
Ｐ−ｇｐ阻害剤は、経口投与する場合には、当分野の技術者に知られているように、経口投与向けの通常の剤形にして投与することができる。そのような剤形には、錠剤及びカプセル剤の通常の固体単位剤形、並びに溶液、懸濁液、エリキシルなどの液体剤形が含まれる。固体剤形を使用する場合には、Ｐ−ｇｐ阻害剤を１日１回又は２回しか投与しなくて済むように徐放型の剤形とすることが好ましい。経口用剤形は、患者に１日１回から４回投与する。Ｐ−ｇｐ阻害剤は、１日に３回又はそれよりも少なく投与することが好ましく、１日に１回又は２回がより好ましい。したがって、Ｐ−ｇｐ阻害剤は、固体剤形にして投与することが好ましく、さらに、固体剤形は、１日１回又は２回の投与を可能にする徐放形態とすることが好ましい。胃の酸性環境からＰ−ｇｐ阻害剤を保護するように設計された剤形ならどんなものを使用することも好ましい。腸溶コーティングを施された錠剤は、当分野の技術者によく知られている。さらに、酸性の胃から保護されるように各々がコーティングされた小球を充填したカプセル剤も、当分野の技術者によく知られている。
【０２１８】
さらに、Ｐ−ｇｐ阻害剤は、非経口的に投与することもできる。非経口的に投与する場合には、この阻害剤は、ＩＶ、ＩＭ、デポーＩＭ、ＳＱ、又はデポーＳＱ投与することができる。
【０２１９】
Ｐ−ｇｐ阻害剤は、舌下投与することもできる。舌下投与する場合には、Ｐ−ｇｐ阻害剤は、ＩＭ投与と同じ量を１日に１回から４回投与すべきである。
【０２２０】
Ｐ−ｇｐ阻害剤は、鼻腔内投与することもできる。この投与経路によって投与する場合には、適切な剤形は、当分野の技術者に知られているように、点鼻用のスプレー又は乾燥粉末である。Ｐ−ｇｐ阻害剤を鼻腔内投与するための投与量は、ＩＭ投与と同じである。
【０２２１】
Ｐ−ｇｐ阻害剤は、くも膜下投与することもできる。この投与経路によって投与する場合には、適切な剤形は、当分野の技術者に知られているように、非経口剤形とすることができる。
【０２２２】
Ｐ−ｇｐ阻害剤は、局所投与することもできる。この投与経路によって投与する場合には、適切な剤形は、クリーム、軟膏、又はパッチである。投与する必要のあるＰ−ｇｐ阻害剤量を理由としてパッチが好ましい。しかし、パッチによって送達できる量は限られている。したがって、２個以上のパッチが必要になることもある。当分野の技術者に知られているように、パッチの数及び大きさは重要でなく、治療有効量のＰ−ｇｐ阻害剤が送達されることが重要である。
【０２２３】
Ｐ−ｇｐ阻害剤は、当分野の技術者に知られているように、座薬によって直腸投与することもできる。
【０２２４】
Ｐ−ｇｐ阻害剤は、当分野の技術者に知られているように、植込錠によって投与することもできる。
【０２２５】
Ｐ−ｇｐ阻害剤を投与する投与経路についても剤形についても新規性はない。特定のＰ−ｇｐ阻害剤及び所望の剤形の場合について、当分野の技術者ならば、Ｐ−ｇｐ阻害剤に適する剤形をどのように製剤するかがわかるはずである。
【０２２６】
当分野の技術者には、厳密な投与量及び投与頻度が、本発明のその投与化合物、治療するその状態、治療する状態の重症度、その患者の年齢、体重、体調全般、及び個体が受け得る他の投薬に応じて変わることがわかるはずであり、同様に、投与を行う当分野に通じた医師にもよく知られているはずである。
【０２２７】
ＡＰＰ切断の阻害
本発明の化合物は、ＡＰＰ６９５アイソフォームもしくはその変異体の番号のＭｅｔ５９５とＡｓｐ５９６の間、又はＡＰＰ７５１やＡＰＰ７７０など、異なるアイソフォームもしくはその変異体の対応する部位（「β−セクレターゼ部位」と呼ぶこともある）でのＡＰＰの切断を阻害する。特定の理論に拘泥しないが、β−セクレターゼ活性の抑制によってβアミロイド・ペプチド（Ａβ）の産生が抑制されると考えられている。β−セクレターゼ切断部位での切断をもたらすのに通常は十分である条件下、β−セクレターゼ酵素存在下でのＡＰＰ基質の切断を阻害化合物の存在下で分析する、さまざまな阻害アッセイの１つで阻害活性が実証されている。未処理又は不活性対照と比較した、ＡＰＰのβ−セクレターゼ切断部位での切断の減少は、阻害活性と関連している。本発明の化合物阻害剤の効力を証明するのに使用できるアッセイ系は、知られている。代表的なアッセイ系は、たとえば、米国特許第５，９４２，４００号、同第７４４，３４６号、並びに以下の実施例に記載されている。
【０２２８】
天然、変異、かつ／又は合成ＡＰＰ基質、天然、変異、かつ／又は合成酵素、及び試験化合物を使用して、ｉｎ ｖｉｔｒｏ又はｉｎ ｖｉｖｏでのβ−セクレターゼ酵素活性及びＡβ産生を分析できる。この分析では、天然、変異、かつ／又は合成ＡＰＰ及び酵素を発現する一次細胞又は二次細胞、天然のＡＰＰ及び酵素を発現する動物モデルを要件としてもよく、この基質及び酵素を発現するトランスジェニック動物モデルを利用してもよい。酵素活性は、たとえば、イムノアッセイ、蛍光定量アッセイ、色素生産性アッセイ、ＨＰＬＣ、又は他の検出手段によって１種又は複数の切断産物を分析して検出できる。反応系中のβ−セクレターゼを媒介とする切断が阻害化合物なしで観察され、測定される対照と比較したときに、生成するβ−セクレターゼ切断産物量を低減させる能力のあったものを、阻害化合物として判定する。
【０２２９】
β−セクレターゼ
さまざまな形のβ−セクレターゼ酵素が知られており、酵素活性アッセイ及び酵素活性阻害に利用可能かつ有用である。これらには、天然、組換え型、及び合成の形の酵素が含まれる。ヒトβ−セクレターゼは、β部位ＡＰＰ切断酵素（ＢＡＣＥ）、Ａｓｐ２、及びマメプシン２として知られており、たとえば、米国特許第５，７４４，３４６号、公告されたＰＣＴ特許出願ＷＯ９８／２２５９７、ＷＯ００／０３８１９、ＷＯ０１／２３５３３、及びＷＯ００／１７３６９、並びに文献での公告（Ｈｕｓｓａｉｎ等のＭｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．第１４巻４１９〜４２７ページ、１９９９年；Ｖａｓｓａｒ等のＳｃｉｅｎｃｅ第２８６巻７３５〜７４１ページ、１９９９年；Ｙａｎ等のＮａｔｕｒｅ第４０２巻５３３〜５３７ページ、１９９９年；Ｓｉｎｈａ等のＮａｔｕｒｅ第４０巻５３７〜５４０ページ、１９９９年；及びＬｉｎ等のＰＮＡＳ ＵＳＡ第９７巻１４５６〜１４６０ページ、２０００年）で特性が述べられている。合成の形の酵素も記載されている（ＷＯ９８／２２５９７及びＷＯ００／１７３６９）。β−セクレターゼは、ヒト脳組織から抽出、精製することができ、細胞中、たとえば、組換え型酵素を発現する哺乳類細胞中で製造することもできる。
【０２３０】
好ましい化合物は、５０マイクロモルより低い濃度、好ましくは１０マイクロモル以下、より好ましくは１マイクロモル以下、最も好ましくは１０ナノモル以下の濃度で、β−セクレターゼ酵素活性を５０％阻害するのに有効である。
【０２３１】
ＡＰＰ基質
β−セクレターゼを媒介とするＡＰＰ切断の阻害を証明するアッセイでは、Ｋａｎｇ等のＮａｔｕｒｅ第３２５巻７３３〜６ページ、１９８７年に記載されている６９５アミノ酸「正常」アイソタイプ、Ｋｉｔａｇｕｃｈｉ等のＮａｔｕｒｅ第３３１巻５３０〜５３２ページ、１９８１年に記載されている７７０アミノ酸アイソタイプ、及びスウェーデン変異体（ＫＭ６７０−１ＮＬ）（ＡＰＰ−ＳＷ）、ロンドン変異体（Ｖ７１７６Ｆ）、その他などの変異体を含む、知られている形のＡＰＰのいずれかを利用できる。知られている種々の突然変異体の検討には、たとえば、米国特許第５，７６６，８４６号、またＨａｒｄｙのＮａｔｕｒｅ Ｇｅｎｅｔ．第１巻２３３〜２３４ページ、１９９２年を参照されたい。それ以外の有用な基質には、たとえばＷＯ００／１７３６９に開示されている二塩基性アミノ酸修飾体のＡＰＰ−ＫＫ、ＡＰＰ断片及びβ−セクレターゼ切断部位を含む合成ペプチド、野生型（ＷＴ）又は、たとえば米国特許第５，９４２，４００号及びＷＯ００／０３８１９に記載の突然変異型、たとえばＳＷが含まれる。
【０２３２】
ＡＰＰ基質は、ＡＰＰのβ−セクレターゼ切断部位（ＫＭ−ＤＡ又はＮＬ−ＤＡ）、たとえば、完全なＡＰＰペプチドもしくは変異体、ＡＰＰ断片、組換え型もしくは合成ＡＰＰ、又は融合ペプチドを含む。融合ペプチドは、酵素アッセイに有用な部分を有する、たとえば、単離及び／又は検出特性を有するペプチドと融合したβ−セクレターゼ切断部位を含むことが好ましい。有用な部位は、抗原結合用抗体エピトープ、標識部分、もしくは他の検出部分、結合基質などであるといえる。
【０２３３】
抗体
産物のＡＰＰ切断特性は、たとえば、Ｐｉｒｔｔｉｌａ等のＮｅｕｒｏ．Ｌｅｔｔ．第２４９巻２１〜４ページ、１９９９年、及び米国特許第５，６１２，４８６号に記載されているさまざまな抗体を使用するイムノアッセイによって測定できる。Ａβの検出に有用な抗体には、たとえば、Ａβペプチドのアミノ酸１〜１６上のエピトープを特異的に認識する単クローン性抗体６Ｅ１０（Ｓｅｎｅｔｅｋ、ミズーリ州セントルイス）；それぞれヒトＡβ１〜４０及び１〜４２に特異的な抗体１６２及び１６４（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ Ｓｔａｔｅ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｆｏｒ Ｂａｓｉｃ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、ニューヨーク市スタッテンアイランド）；及びβアミロイド・ペプチドの接合区域、すなわち残基１６と残基１７の間の部位を認識する、米国特許第５，５９３，８４６号に記載の抗体が含まれる。米国特許第５，６０４，１０２号及び同第５，７２１，１３０号に記載されているように、ＡＰＰ残基５９１〜５９６の合成ペプチドに対して出現した抗体、及びスウェーデン変異体の５９０〜５９６に対して出現したＳＷ１９２抗体も、ＡＰＰ及びその切断産物のイムノアッセイに有用である。
【０２３４】
アッセイ系
β−セクレターゼ切断部位でのＡＰＰ切断を定量するアッセイは、当技術分野でよく知られている。アッセイの例は、たとえば、米国特許第５，７４４，３４６号及び同第５，９４２，４００号に記載されており、以下の実施例でも述べる。
【０２３５】
細胞未使用アッセイ
本発明の化合物の阻害活性を証明するために使用できるアッセイの例は、たとえば、ＷＯ００／１７３６９、ＷＯ００／０３８１９、及び米国特許第５，９４２，４００号及び同第５，７４４，３４６号に記載されている。そのようなアッセイは、細胞未使用でインキュベートする形で、あるいはβ−セクレターゼ発現細胞及びβ−セクレターゼ切断部位含有ＡＰＰ基質を使用して、細胞をインキュベートする形で実施できる。
【０２３６】
酵素の切断活性に適するインキュベート条件下、β−セクレターゼ酵素、その断片、又はβ−セクレターゼ活性を有し、ＡＰＰのβ−セクレターゼ切断部位の切断に有効な合成もしくは組換え型ポリペプチド変異体の存在下、ＡＰＰβ−セクレターゼ切断部位含有ＡＰＰ基質、たとえば、完全ＡＰＰもしくは変異体、ＡＰＰ断片、又はアミノ酸配列ＫＭ−ＤＡ又はＮＬ−ＤＡを含む組換え型もしくは合成ＡＰＰ基質をインキュベートする。適切な基質は、任意選択で、誘導体を含むが、これらは基質ペプチドとペプチドもしくはそのβ−セクレターゼ切断産物を精製もしくは検出しやすくするのに有用な修飾物とを含む融合タンパク質又は融合ペプチドとされる。有用な修飾には、抗体結合のための知られている抗原エピトープの挿入、標識又は検出可能部分の結合、結合性基質の結合などが含まれる。
【０２３７】
細胞未使用ｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイのための適切なインキュベート条件には、たとえば、ｐＨ４〜７付近かつ約３７℃の水溶液中、基質を約２００ナノモル〜１０マイクロモル、酵素を１０〜２００ピコモル、及び阻害化合物を約０．１ナノモル〜１０マイクロモルとし、時間を約１０分間〜３時間とすることが含まれる。このようなインキュベート条件は単に例に過ぎず、特定のアッセイ成分及び／又は所望の測定系の要件に応じて変更できる。特定のアッセイ成分向けにインキュベート条件を最適化するなら、使用する特定のβ−セクレターゼ酵素及びその最適ｐＨ、アッセイで使用するかもしれない追加の酵素及び／又は標識などについて考えるべきである。そのような最適化は、決まりきったものであり、大袈裟な実験は必要ない。
【０２３８】
有用なアッセイの１つでは、マルトース結合タンパク質（ＭＢＰ）とＡＰＰ−ＳＷのＣ末端１２５アミノ酸が融合した融合ペプチドが利用される。ＭＢＰタンパク質は、抗ＭＢＰ捕捉抗体によってアッセイ基質上で捕捉される。β−セクレターゼの存在下、捕捉された融合タンパク質をインキュベートすると、基質のβ−セクレターゼ切断部位が切断される。切断活性は、たとえば、切断産物のイムノアッセイによって分析できる。このようなイムノアッセイの１つでは、たとえば、抗体ＳＷ１９２を使用して、切断された融合タンパク質のカルボキシ末端を露出した独特なエピトープが検出される。このアッセイは、たとえば、米国特許第５，９４２，４００号に記載されている。
【０２３９】
細胞アッセイ
β−セクレターゼ活性及び／又はＡβを遊離させるＡＰＰプロセシングの分析には、非常に多くの細胞系アッセイが使用できる。細胞内、かつ本発明の化合物阻害剤の存在下又は不在下、ＡＰＰ基質にβ−セクレターゼ酵素を接触さることによって、この化合物のβ−セクレターゼ阻害活性を実証することができる。有用な阻害化合物の存在下でのアッセイによって、酵素活性が非阻害対照の少なくとも約３０％、最も好ましくは少なくとも約５０％阻害されることが好ましい。
【０２４０】
一の実施形態において、β−セクレターゼを天然に発現する細胞を使用する。あるいは、細胞に手を加えて、上記で論じた組換え型β−セクレターゼ又は合成変異体酵素を発現させる。ＡＰＰ基質は、培地に加えてもよいが、細胞中に発現させることが好ましい。ＡＰＰ、ＡＰＰの変異体もしくは突然変異体を天然に発現する細胞、又はＡＰＰ、突然変異体もしくは変異体のＡＰＰ、組換え型もしくは合成ＡＰＰ、ＡＰＰ断片、β−セクレターゼＡＰＰ切断部位を含む合成ＡＰＰペプチドもしくは融合タンパク質のアイソフォームを発現するように形質転換した細胞を使用するが、ただし、発現したＡＰＰは、酵素との接触が可能であり、酵素による切断活性が分析できるものである。
【０２４１】
ＡＰＰをＡβへと正常にプロセシングするヒト細胞系が、本発明の化合物の阻害活性を検定するための有用な手段となる。たとえば、ウエスタン・ブロット又はＥＬＩＳＡなどの酵素結合イムノアッセイ（ＥＩＡ）など、イムノアッセイによって、Ａβ及び／又は他の切断産物の産生及び培地への遊離を測定する。
【０２４２】
化合物阻害剤の存在下、ＡＰＰ基質及び活性β−セクレターゼを発現する細胞をインキュベートすると、対照と比較した酵素活性の阻害が実証できる。β−セクレターゼ活性は、ＡＰＰ基質の１種又は複数の切断産物を分析することによって測定できる。たとえば、基質ＡＰＰに対するβ−セクレターゼ活性の阻害によって、Ａβなど、特定のβ−セクレターゼ誘発ＡＰＰ切断産物の遊離が減少することが予想されるはずである。
【０２４３】
神経細胞と非神経細胞のどちらもがＡβをプロセシングし、遊離させるが、内在するβ−セクレターゼ活性が低レベルであり、ＥＬＡで検出するのは難しい。したがって、β−セクレターゼ活性がより高く、ＡＰＰのＡβへのプロセシングがより顕著であり、かつ／又はＡβの産生もより顕著であると知られている細胞型の使用が好ましい。たとえば、細胞にスウェーデン変異体の形のＡＰＰ（ＡＰＰ−ＳＷ）、ＡＰＰ−ＫＫ、又はＡＰＰ−ＳＷ−ＫＫを形質移入すると、β−セクレターゼ活性及びＡβ産生量が容易に測定できるまでに向上した細胞が得られる。
【０２４４】
そのようなアッセイでは、たとえば、ＡＰＰ基質のβ−セクレターゼ切断部位でのβ−セクレターゼ酵素活性に適する条件下の培地で、ＡＰＰ及びβ−セクレターゼを発現する細胞がインキュベートされる。細胞に化合物阻害剤を作用させると、培地中に遊離するＡβ量及び／又は細胞可溶化液中のＡＰＰＣＴＦ９９断片量が対照よりも減少する。ＡＰＰの切断産物は、たとえば、上記で論じた特異的な抗体との免疫反応によって分析できる。
【０２４５】
β−セクレターゼ活性の分析に好ましい細胞には、初代ヒト神経細胞、導入遺伝子がＡＰＰである初代トランスジェニック動物神経細胞、及びＡＰＰを発現する安定な２９３細胞系、たとえばＡＰＰ−ＳＷなど、他の細胞が含まれる。
【０２４６】
ｉｎ ｖｉｖｏアッセイ：動物モデル
上述のとおり、β−セクレターゼ活性及び／又はＡβを遊離させるＡＰＰプロセシングの分析には、さまざまな動物モデルが使用できる。たとえば、ＡＰＰ基質及びβ−セクレターゼ酵素を発現するトランスジェニック動物を利用して、本発明の化合物の阻害剤活性を実証することができる。たとえば、米国特許第５，８７７，３９９号、同第５，６１２，４８６号、同第５，３８７，７４２号、同第５，７２０，９３６号、同第５，８５０，００３号、同第５，８７７，０１５号、同第５，８１１，６３３号、及びＧａｎｅｓ等のＮａｔｕｒｅ第３７３巻５２３ページ、１９９５年に、ある種のトランスジェニック動物モデルが記載されている。ＡＤの病態生理に随伴する特性を示す動物が好ましい。本明細書に記載のトランスジェニック・マウスに本発明の化合物阻害剤を投与すれば、その化合物の阻害活性を実証する代替法となる。また、化合物が薬剤として有効な担体中に含まれ、かつ標的組織に適切な治療量が到達する投与経路によって投与されることが好ましい。
【０２４７】
このような動物では、β−セクレターゼを媒介とする、ＡＰＰのβ−セクレターゼ切断部位での切断の阻害、及びＡβ遊離の抑制が、動物の脳脊髄液などの体液中又は組織中の切断断片を測定することによって分析できる。脳組織のＡβ沈着又はＡβ斑を分析することが好ましい。
【０２４８】
酵素によって媒介されるＡＰＰの切断及び／又は基質からのＡβの遊離が十分可能である条件下、本発明の阻害化合物の存在下でＡＰＰ基質にβ−セクレターゼ酵素を接触させる場合、本発明の化合物は、β−セクレターゼを媒介とする、β−セクレターゼ切断部位でのＡＰＰ切断を低減するのに有効であり、かつ／又はＡβが遊離する量を減少させるのにも有効である。このような接触として、たとえば上述のような動物モデルに、本発明の阻害化合物を投与すれば、この化合物は、動物脳組織でのＡβ沈着を低減し、βアミロイド斑の数を減少させ、かつ／又はその大きさを縮小するのに有効である。その投与をヒトの対象に行えば、Ａβ量の増加を特徴とする疾患の進行を抑制又は緩慢化する、ＡＤの進行を緩慢化する、かつ／又はＡＤの恐れのある患者においてこの疾患の発生又は発症を予防するのに有効である。
【０２４９】
別段の定義づけがない限り、本明細書で使用する科学技術用語はすべて、本発明が属する分野の技術者に一般に理解されているものと同じ意味である。本明細書で参考文献とした特許及び刊行物はすべて、いかなる目的でも参照により本明細書に組み込む。
【０２５０】
定義
以下の定義及び説明は、明細書及び特許請求の範囲を含むこの文書全体を通して使用する用語に対するものである。
【０２５１】
本明細書及び添付の特許請求の範囲では、単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」には、その内容によって別段明示されていない限り、複数の指示対象が含まれることに留意すべきである。したがって、たとえば、「ａ ｃｏｍｐｏｕｎｄ」を含有する組成物に対する言及には、２種以上の化合物の混合物が含まれる。また用語「又は（もしくは）」が、一般に、その内容によって別段明示されていない限り、「及び／又は（もしくは）」を含む意味で用いられることにも留意すべきである。
【０２５２】
記号「−」は、一般に鎖状の２原子間の結合を表す。したがって、ＣＨ３−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ（Ｒｉ）−ＣＨ３は、２置換された１−メトキシプロパン化合物を表す。さらに、記号「−」は、置換基が化合物に結合した点を表す。したがって、たとえばアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−は、化合物のアルキル部分に結合したベンジルなどのアルキルアリール基を示す。
【０２５３】
多数の置換基が１つの構造に結合していると示される場合、置換基は同じでも異なってもよいと理解される。したがって、たとえば「Ｒｍが、１、２、又は３個のＲｑ基によって任意に置換されている」とは、Ｒｍが、１、２、又は３個のＲｑ基で置換されており、Ｒｑ基は、同じでも異なってもよいことを示す。
【０２５４】
ＡＰＰ、すなわちアミロイド前駆体タンパク質とは、たとえば米国特許第５，７６６，８４６に記載されているように、ＡＰＰ変異体、突然変異体、及びアイソフォームを含む任意のＡＰＰポリペプチドであると定義する。
【０２５５】
Ａβ、すなわちアミロイドβペプチドとは、３９、４０、４１、４２、及び４３個のアミノ酸からなるペプチドを含み、β−セクレターゼ切断部位からアミノ酸３９、４０、４１、４２、又は４３にまで伸長している、β−セクレターゼを媒介とするＡＰＰの切断によって生じた任意のペプチドであると定義する。
【０２５６】
β−セクレターゼ（ＢＡＣＥ１、Ａｓｐ２、メマプシン２）とは、ＡＰＰがＡβのアミノ末端側の縁で切断されるのを媒介するアスパルチルプロテアーゼである。ヒトβ−セクレターゼは、たとえばＷＯ００／１７３６９に記載されている。
【０２５７】
薬剤として許容可能とは、組成物、製剤、安定性、患者の忍容性、及び生物学的利用能に関して、薬理学／毒物学の観点から患者に許容され、かつ物理学／化学の観点から製薬の化学者に容認される特性及び／又は物質を指す。
【０２５８】
治療有効量とは、治療対象となる少なくとも１種の疾患症状を低減又は軽減し、あるいはその疾患の１種又は複数の臨床兆候又は症状の発症を低減又は緩慢化するのに有効な量であると定義する。
【０２５９】
「アルキル」及び「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」とは、本発明では、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、２−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、２−ヘキシル、３−ヘキシル、３−メチルペンチルなど、１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖アルキル基を意味する。（たとえばアルキル、アルコキシ、又はアルケニル基）置換基のアルキル鎖が６炭素よりも短い又は長い場合には、たとえば「Ｃ１〜Ｃ１０」が１０炭素の上限を示すというように、２番目の「Ｃ」にそう示されるものと理解される。
【０２６０】
「アルコキシ」及び「Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ」とは、本発明では、たとえば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、ヘキソキシ、３−メチルペントキシなど、少なくとも１個の２価の酸素原子によって結合している１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖アルキル基を意味する。
【０２６１】
用語「ハロゲン」とは、本発明では、フッ素、臭素、塩素、及びヨウ素を意味する。
【０２６２】
「アルケニル」及び「Ｃ２〜Ｃ６アルケニル」とは、２〜６個の炭素原子及び１〜３個の二重結合を有する直鎖及び分枝鎖炭化水素基を意味し、たとえば、エテニル、プロペニル、１−ブタ−３−エニル、１−ペンタ−３−エニル、１−ヘキサ−５−エニルなどが含まれる。
【０２６３】
「アルキニル」及び「Ｃ２〜Ｃ６アルキニル」とは、２〜６個の炭素原子及び１又は２個の三重結合を有する直鎖及び分枝鎖炭化水素基を意味し、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチン−２−イルなどが含まれる。
【０２６４】
本発明では、用語「シクロアルキル」とは、３〜１２個の炭素原子を有する飽和炭素環基を指す。シクロアルキルは、単環でも多環式縮合系でもよい。そのような基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びシクロヘプチルが含まれる。シクロアルキル基は、本発明では、非置換であるか、又は規定のとおりに１箇所又は複数の置換可能な位置においてさまざまな基で置換されている。たとえば、そのようなシクロアルキル基は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、モノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、又はジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルによって任意に置換されていてよい。
【０２６５】
「アリール」とは、単一の環（たとえばフェニル）、複合した環（たとえばビフェニル）、又は少なくとも１個が芳香族である複合縮合環（たとえば、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、ナフチル）を有し、任意選択で１、２、もしくは３置換されている芳香族炭素環基を意味する。本発明の好ましいアリール基は、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、インダニル、インデニル、ジヒドロナフチル、テトラリニル、又は６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ａ］シクロヘプテニルである。アリール基は、本発明では、非置換であるか、又は規定のとおりに１箇所又は複数の置換可能な位置においてさまざまな基で置換されている。たとえば、そのようなアリール基が、たとえばＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、モノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（モノもしくはジＣ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（モノもしくはジＣ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、又は−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ−（モノもしくはジＣ１〜Ｃ６アルキル）によって任意に置換されていてよい。
【０２６６】
「ヘテロアリール」とは、５、６、もしくは７員環の１個又は複数の芳香族環系を意味し、窒素、酸素、又は硫黄から選択された少なくとも１個かつ最高で４個のヘテロ原子を含む９〜１１個の原子の縮合環系も含まれる。好ましい本発明のヘテロアリール基には、ピリジニル、ピリミジニル、キノリニル、ベンゾチエニル、インドリル、インドリニル、ピリダジニル、ピラジニル、イソインドリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、イミダゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、インドリジニル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾロピリジニル、イミダゾピリジニル、イソチアゾリル、ナフチリジニル、シンノリニル、カルバゾリル、βカルボリニル、イソクロマニル、クロマニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソインドリニル、イソベンゾテトラヒドロフラニル、イソベンゾテトラヒドロチエニル、イソベンゾチエニル、ベンズオキサゾリル、ピリドピリジニル、ベンゾテトラヒドロフラニル、ベンゾテトラヒドロチエニル、プリニル、ベンゾジオキソリル、トリアジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、プテリジニル、ベンゾチアゾリル、イミダゾピリジニル、イミダゾチアゾリル、ジヒドロベンズイソオキサジニル、ベンズイソオキサジニル、ベンズオキサジニル、ジヒドロベンズイソチアジニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、クマリニル、イソクマリニル、クロモニル、クロマノニル、ピリジニル−Ｎ−オキシド、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロキノリノニル、ジヒドロイソキノリノニル、ジヒドロクマリニル、ジヒドロイソクマリニル、イソインドリノニル、ベンゾジオキサニル、ベンズオキサゾリノニル、ピロリルＮ−オキシド、ピリミジニルＮ−オキシド、ピリダジニルＮ−オキシド、ピラジニルＮ−オキシド、キノリニルＮ−オキシド、インドリルＮ−オキシド、インドリニルＮ−オキシド、イソキノリルＮ−オキシド、キナゾリニルＮ−オキシド、キノキサリニルＮ−オキシド、フタラジニルＮ−オキシド、イミダゾリルＮ−オキシド、イソキサゾリルＮ−オキシド、オキサゾリルＮ−オキシド、チアゾリルＮ−オキソド、インドリジニルＮ−オキシド、インダゾリルＮ−オキシド、ベンゾチアゾリルＮ−オキシド、ベンズイミダゾリルＮ−オキシド、ピロリルＮ−オキシド、オキサジアゾリルＮ−オキシド、チアジアゾリルＮ−オキシド、トリアゾリルＮ−オキシド、テトラゾリルＮ−オキシド、ベンゾチオピラニルＳ−オキシド、ベンゾチオピラニルＳ，Ｓ−ジオキシドが含まれる。ヘテロアリール基は、本発明では、非置換であるか、又は規定のとおりに１箇所又は複数の置換可能な位置においてさまざまな基で置換されている。たとえば、このようなヘテロアリール基が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、モノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルもしくはジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（モノもしくはジＣ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（モノもしくはジＣ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、又は−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ−（モノもしくはジＣ１〜Ｃ６アルキル）によって任意に置換されていてよい。
【０２６７】
「複素環」、「ヘテロシクロアルキル」、又は「ヘテロシクリル」とは、３、４、５、６、もしくは７員環の１個又は複数の炭素環系を意味し、窒素、酸素、又は硫黄から選択された少なくとも１個かつ最高で４個のヘテロ原子を含む９〜１１個の原子の縮合環系も含まれる。好ましい本発明の複素環には、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニルＳ−オキシド、チオモルホリニルＳ，Ｓ−ジオキシド、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピロリジニル、ピロリニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ホモピペリジニル、ホモモルホリニル、ホモチオモルホリニル、ホモチオモルホリニルＳ，Ｓ−ジオキシド、オキサゾリジノニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピロリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロフリル、ジヒドロピラニル、アゼパニル、ジアゼパニル、テトラヒドロチエニルＳ−オキシド、テトラヒドロチエニルＳ，Ｓ−ジオキシド、及びホモチオモルホリニルＳ−オキシドが含まれる。複素環基は、本発明では、非置換でも、規定のとおりに１箇所又は複数の置換可能な位置においてさまざまな基で置換されていてもよい。たとえば、そのような複素環基が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、モノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、又は＝Ｏによって任意に置換されていてよい。
【０２６８】
本明細書で言及した特許及び刊行物はすべて、いずれの目的に対しても参照により本明細書に組み込む。
【０２６９】
構造は、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｉｎｃ．、（９０ Ａｄｅｌａｉｄｅ Ｓｔｒｅｅｔ Ｗｅｓｔ、Ｔｏｒｏｎｔｏ、Ｏｎｔａｒｉｏ、Ｍ５Ｈ ３Ｖ９、Ｃａｎａｄａ）から入手できるＮａｍｅ Ｐｒｏ ＩＵＰＡＣ Ｎａｍｉｎｇソフトウェア、バージョン５．０９を使用して命名した。
【０２７０】
本発明は、以下の実施例を参照するとより深く理解されよう。そうした実施例は、本発明の具体的な実施形態を代表するものであり、本発明を限定するものではない。
【実施例】
【０２７１】
（化学的な実施例）
実施例では以下の略語を使用する。
ＥＤＣ（１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドもしくはその塩酸塩）、
ＤＩＥＡ（ジイソプロピルエチルアミン）、
ＰｙＢＯＰ（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩）、
ＨＡＴＵ（Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩）、
ＤＣＭ（ジクロロメタン）
【０２７２】
実施例１
５−ブロモ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２，３−ジヒドロキシ−ヘプチル］−Ｎ’，Ｎ’−ジプロピル−イソフタルアミドの合成
【０２７３】
【化２３】
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３，５−ジフルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−Ｌ−フェニルアラニンアミドの調製
【０２７５】
【化２４】
【０２７６】
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２，３−ジヒドロキシヘプチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
【０２７７】
【化２５】
【０２７８】
【化２６】
【０２７９】
実施例２
一般的方法Ａ（０．１ミリモル尺度）
カルボン酸（１．０当量）、ＨＡＴＵ（１．２当量）、及びＤＩＥＡ（２．４当量）をＤＭＦ（２ｍＬ）中に混ぜた混合物を室温で１時間揺動させた。アミンのＤＣＭ（１ｍＬ）溶液を加え、反応混合物を室温で終夜揺動させた。反応物を濃縮し、ＭｅＯＨ（３ｍＬに対して２ｍＬ）中に再度溶解させ、Ｄｏｗｅｘ５０ＷＸ２−４００（１０当量）及びＭＰ−カーボネート（１０当量）を加えた。この混合物を室温で２時間揺動させ、濾過し、樹脂をＭｅＯＨで洗浄した。濾液と洗浄液を合わせて濃縮した。１０００ｍｇのＣ１８ＳＰＥカートリッジを、３ｍＬ／６ｍＬのＭｅＣＮ、次いで３ｍＬ／６ｍＬの５％ＭｅＣＮ／０．１％ＴＦＡ：水で整えた。反応残渣を（２×１００μＬの）ＤＭＦを使用してカートリッジに載せ、それぞれ６ｍＬの５％、１０％、１５％、２５％、５０％、１００％のＭｅＣＮ／０．１％ＴＦＡ：水を用いて溶離させた。ＨＰＬＣによって各分画を分析し、適切な分画を合わせて所望の生成物を得た。
【０２８０】
実施例３
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２，３−ジヒドロキシ−ヘプチル］−５−メチル−Ｎ’，Ｎ’−ジプロピル−イソフタルアミドの合成
【０２８１】
【化２７】
【０２８２】
実施例４
５−カルボキサミド−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２，３−ジヒドロキシ−ヘプチル］−Ｎ’，Ｎ’−ジプロピルイソフタルアミドの合成
【０２８３】
【化２８】
【０２８４】
実施例５
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−１−ベンジル−２，３−ジヒドロキシヘプチル］−５−メチル−Ｎ’，Ｎ’−ジプロピル−イソフタルアミドの合成
【０２８５】
【化２９】
【０２８６】
実施例６
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２，３−ジヒドロキシヘプチルアミン塩酸塩の合成
【０２８７】
【化３０】
【０２８８】
（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−ヒドロキシ−ブタ−３−エニル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６．６０ｇ、２１．０７ミリモル）及びＤＭＡＰ（１５０ｍｇ、１．２１ミリモル）をピリジン（２００ｍＬ）に溶かした冷却（０〜５℃）溶液に、無水酢酸（２０ｍＬ、２１２ミリモル）を加えた。０℃で２時間後、真空中で揮発性物質を除去し、残渣をＥｔＯＡｃと０．１Ｎ ＨＣｌに分配した。有機層を０．１Ｎ ＨＣｌ、ブライン、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、酢酸（１Ｒ，１’Ｓ）−１−［１’−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２’−（３，５−ジフルオロフェニル）−エチル］−アリルエステルを得、これをそれ以上精製せずに使用した。Ｃ１８Ｈ２３Ｆ２ＮＯ４に対するＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ３５６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８９】
酢酸（１Ｒ，１’Ｓ）−１［１’−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２’−（３，５−ジフルオロ−フェニル）エチル］−アリルエステル（４．５５ｇ、１２．８０ミリモル）をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に溶かした冷却（−７８℃）溶液に、青色が残るまでオゾンをスパージャーで通した。５分後、青色がなくなるまでこの溶液に酸素パージを施した。ジメチルスルフィド（５ｍＬ、６８．０８ミリモル）を加え、溶液を室温に温め、終夜攪拌した。真空中で揮発性物質を除去し、残渣をＥｔＯＡｃと水に分配した。有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して、酢酸（１Ｒ，２Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−１−ホルミル−プロピルエステルを得、これをそれ以上精製せずに使用した。Ｃ１７Ｈ２１Ｆ２ＮＯ５に対するＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ３５８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９０】
酢酸（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−１−ホルミルプロピルエステル（７．５３ｇ、２１．０７ミリモル）を無水ＴＨＦ（３５０ｍＬ）に溶かした冷却（−７８℃）溶液に、塩化ブチルマグネシウム（ＴＨＦ中２Ｍ、４４ｍＬ、８８ミリモル）をゆっくりと加えた。反応混合物を室温に温め、３時間攪拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ中に注いだ。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、０．１Ｎ ＨＣｌを用いて分配させた。有機層を分離し、０．１Ｎ ＨＣｌ、ブライン、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、酢酸（１’Ｓ，１Ｒ，２Ｓ）−１−［１’−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２’−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−２−ヒドロキシ−ヘキシルエステル、及び酢酸（１’Ｓ，１Ｒ，２Ｒ）−１−［１’−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２’−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−２−ヒドロキシ−ヘキシルエステルを得、これを精製せずに使用した。Ｃ２１Ｈ３１Ｆ２ＮＯ５に対するＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ４１６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９１】
（１’Ｓ，１Ｒ，２Ｓ）−１−［１’−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２’−（３，５−ジフルオロフェニル）−エチル］−２−ヒドロキシ−ヘキシルエステルと酢酸（１’Ｓ，１Ｒ，２Ｒ）−１−［１’−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２’−（３，５−ジフルオロフェニル）−エチル］−２−ヒドロキシ−ヘキシルエステルの混合物（８．７５ｇ、２１．０７ミリモル）をＭｅＯＨ（３００ｍＬ）に溶かした冷却（０〜５℃）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（５．７ｇ、４１．２４ミリモル）を加えた。懸濁液を３時間攪拌し、次いで０．１Ｎ ＨＣｌを加えて酸性にした。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、有機層を分離し、ブライン、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮すると、（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−［１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２，３−ジヒドロキシ−ヘプチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルと、（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−［１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２，３−ジヒドロキシ−ヘプチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの混合物が得られた。０．１％のＩＰＡを含有する２％のアセトン／ＣＨ２Ｃｌ２を使用するフラッシュクロマトグラフィー、次いで０．１％のＩＰＡを含有する１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用する第２のカラムによって、（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）ジアステレオ異性体を単離した。Ｃ１９Ｈ２９Ｆ２ＮＯ４に対するＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ３７４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９２】
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−［１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２，３−ジヒドロキシ−ヘプチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．１９ｇ、３．２ミリモル）をジオキサン（２０ｍＬ）に溶かした冷却（０〜５℃）溶液に、３０分間かけてＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、８０ｍＬ、３２０ミリモル）を加えた。反応混合物を０〜５℃で３０分間、次いで室温で終夜攪拌した。真空中で揮発性物質を除去し、残渣をエーテルから濃縮して、（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２，３−ジヒドロキシヘプチルアミンをＨＣｌ塩として得た。Ｃ１４Ｈ２１Ｆ２ＮＯ２に対するＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ２７４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９３】
実施例７
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−１−ベンジル−２，３−ジヒドロキシヘプチルアミントリフルオロ酢酸塩の合成
【０２９４】
【化３１】
【０２９５】
実施例８
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２，３−ジヒドロキシ−ヘプチル］−５−メチル−Ｎ’，Ｎ’−ジプロピル−イソフタルアミドの合成
【０２９６】
【化３２】
【０２９７】
実施例９
５−カルボキサミド−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２，３−ジヒドロキシ−ヘプチル］−Ｎ’，Ｎ’−ジプロピルイソフタルアミドの合成
【０２９８】
【化３３】
【０２９９】
実施例１０
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−２−アミノ−６−メチルスルファニル−１−フェニル−ヘキサン−３，４−ジオールトリフルオロ酢酸塩の合成
【０３００】
【化３４】
【０３０１】
実施例１１
２−（｛３−ブロモ−５−［（ジプロピルアミノ）カルボニル］ベンゾイル｝アミノ）−１，２，５−トリデオキシ−６−Ｓ−メチル−１−フェニル−６−チオ−Ｄ−キシロ−ヘキシトールの合成
【０３０２】
【化３５】
【０３０３】
実施例１２
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−２−アミノ−１，７−ジフェニル−ヘプタン−３，４−ジオール トリフルオロ酢酸塩の合成
【０３０４】
【化３６】
【０３０５】
実施例１３
Ｎ１−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）−１−ベンジル−２，３−ジヒドロキシ−６−フェニルヘキシル］−Ｎ３，Ｎ３−ジプロピルベンゼン−１，３，５−トリカルボキサミドの合成
【０３０６】
【化３７】
【０３０７】
（実施例１４〜２５３）
以下の化合物は、本質的に、本明細書で述べたスキーム、チャート、実施例、及び調製法に記載の手順に従って調製する。
【０３０８】
実施例１４
Ｎ’−［１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２，３−ジヒドロキシヘプチル］−５−メチル−Ｎ，Ｎ−ジプロピルイソフタルアミド、
【０３０９】
【化３８】
実施例１５
Ｎ’−［１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２，３−ジヒドロキシオクチル］−５−メチル−Ｎ，Ｎ−ジプロピルイソフタルアミド、
【０３１１】
【化３９】
実施例１６
１，２，５−トリデオキシ−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−（｛３−［（ジプロピルアミノ）カルボニル］−５−メチルベンゾイル｝アミノ）−６−Ｏ−メチルヘキシトール、
【０３１３】
【化４０】
実施例１７
１，２，５−トリデオキシ−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−（｛３［（ジプロピルアミノ）カルボニル］−５−メチルベンゾイルアミノ）−６−Ｓ−メチル−６−チオヘキシトール、
【０３１５】
【化４１】
実施例１８
Ｎ’−［１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２，３−ジヒドロキシオクト−７−イニル］−５−メチル−Ｎ，Ｎ−ジプロピルイソフタルアミド、
【０３１７】
【化４２】
実施例１９
１，２，５，６−テトラデオキシ−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−（｛３［（ジプロピルアミノ）カルボニル］−５−メチルベンゾイル｝アミノ）−７−Ｓ−メチル−７−チオヘプチトール、
【０３１９】
【化４３】
実施例２０
Ｎ’−［６−シアノ−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２，３−ジヒドロキシヘキシル］−５−メチル−Ｎ，Ｎ−ジプロピルイソフタルアミド、
【０３２１】
【化４４】
実施例２１
Ｎ’−［５−シアノ−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２，３−ジヒドロキシペンチル］−５−メチル−Ｎ，Ｎ−ジプロピルイソフタルアミド、
【０３２３】
【化４５】
実施例２２
Ｎ’−［４−シアノ−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２，３−ジヒドロキシブチル］−５−メチル−Ｎ，Ｎ−ジプロピルイソフタルアミド、
【０３２５】
【化４６】
実施例２３
１，２−ジデオキシ−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−（｛３［（ジプロピルアミノ）カルボニル］−５−メチルベンゾイル｝アミノ）−５−Ｏ−メチルペンチオール、
【０３２７】
【化４７】
実施例２４
Ｎ３−［１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２，３−ジヒドロキシヘプチル］−Ｎ１，Ｎ１−ジプロピルベンゼン−１，３，５−トリカルボキサミド、
【０３２９】
【化４８】
実施例２５
Ｎ３−［１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２，３−ジヒドロキシオクチル］−Ｎ１，Ｎ１−ジプロピルベンゼン−１，３，５−トリカルボキサミド、
【０３３１】
【化４９】
実施例２６
２−（｛３−（アミノカルボニル）−５−［（ジプロピルアミノ）カルボニル］ベンゾイル｝アミノ）−１，２，５−トリデオキシ−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−Ｏ−メチルヘキシトール、
【０３３３】
【化５０】
実施例２７
２−（｛３−（アミノカルボニル）−５−［（ジプロピルアミノ）カルボニル］ベンゾイル｝アミノ）−１，２，５−トリデオキシ−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−Ｓ−メチル−６−チオヘキシトール、
【０３３５】
【化５１】
実施例２８
Ｎ３−［１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２，３−ジヒドロキシオクト−７−イニル］−Ｎ１，Ｎ１−ジプロピルベンゼン−１，３，５−トリカルボキサミド、
【０３３７】
【化５２】
実施例２９
２−（｛３−（アミノカルボニル）−５−［（ジプロピルアミノ）カルボニル］ベンゾイル｝アミノ）−１，２，５，６−テトラデオキシ−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−７−Ｓ−メチル−７−チオヘプチトール、
【０３３９】
【化５３】
実施例３０
Ｎ３−［６−シアノ−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２，３−ジヒドロキシヘキシル］−Ｎ１，Ｎ１−ジプロピルベンゼン−１，３，５−トリカルボキサミド、
【０３４１】
【化５４】
実施例３１
Ｎ３−［５−シアノ−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２，３−ジヒドロキシペンチル］−Ｎ１，Ｎ１−ジプロピルベンゼン−１，３，５−トリカルボキサミド、
【０３４３】
【化５５】
実施例３２
Ｎ３−［４−シアノ−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２，３−ジヒドロキシブチル］−Ｎ１，Ｎ１−ジプロピルベンゼン−１，３，５−トリカルボキサミド、
【０３４５】
【化５６】
実施例３３
２−（｛３−（アミノカルボニル）−５−［（ジプロピルアミノ）カルボニル］ベンゾイル｝アミノ）−１，２−ジデオキシ−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−５−Ｏ−メチルペンチオール、
【０３４７】
【化５７】
実施例３４
Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２，３−ジヒドロキシヘプチル］−２−［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド、
【０３４９】
【化５８】
実施例３５
Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２，３−ジヒドロキシオクチル］−２−［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド、
【０３５１】
【化５９】
実施例３６
１，２，５−トリデオキシ−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−Ｏ−メチル−２−［（｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−オキサゾール−４−イル｝カルボニル）アミノ］ヘキシトール、
【０３５３】
【化６０】
実施例３７
１，２，５−トリデオキシ−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−Ｓ−メチル−２−［（｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−オキサゾール−４−イル｝カルボニル）アミノ］−６−チオヘキシトール、
【０３５５】
【化６１】
実施例３８
Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２，３−ジヒドロキシオクト−７−イニル］−２−［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド、
【０３５７】
【化６２】
実施例３９
１，２，５，６−テトラデオキシ−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−７−Ｓ−メチル−２−［（｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−オキサゾール−４−イル｝カルボニル）アミノ］−７−チオヘプチトール、
【０３５９】
【化６３】
実施例４０
Ｎ−［６−シアノ−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２，３−ジヒドロキシヘキシル］−２−［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド、
【０３６１】
【化６４】
実施例４１
Ｎ−［５−シアノ−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２，３−ジヒドロキシペンチル］−２−［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド、
【０３６３】
【化６５】
実施例４２
Ｎ−［４−シアノ−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２，３−ジヒドロキシブチル］−２−［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド、
【０３６５】
【化６６】
実施例４３
１，２−ジデオキシ−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−５−Ｏ−メチル−２［（｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−オキサゾール−４−イル｝カルボニル）アミノ］ペンチトール、
【０３６７】
【化６７】
実施例４４
Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２，３−ジヒドロキシヘプチル］−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド、
【０３６９】
【化６８】
実施例４５
Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２，３−ジヒドロキシオクチル］−２−メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド、
【０３７１】
【化６９】
実施例４６
１，２，５−トリデオキシ−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−Ｏ−メチル−２−［（｛２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−オキサゾール−４−イル｝カルボニル）アミノ］ヘキシトール、
【０３７３】
【化７０】
実施例４７
１，２，５−トリデオキシ−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−Ｓ−メチル−２−［（｛２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−オキサゾール−４−イル｝カルボニル）アミノ］−６−チオヘキシトール、
【０３７５】
【化７１】
実施例４８
Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２，３−ジヒドロキシオクト−７−イニル］−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド、
【０３７７】
【化７２】
実施例４９
１，２，５，６−テトラデオキシ−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−７−Ｓ−メチル−２−［（｛２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−オキサゾール−４−イル｝カルボニル）アミノ］−７−チオヘプチトール、
【０３７９】
【化７３】
実施例５０
Ｎ−［６−シアノ−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２，３−ジヒドロキシヘキシル］−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド、
【０３８１】
【化７４】
実施例５１
Ｎ−［５−シアノ−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２，３−ジヒドロキシペンチル］−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド、
【０３８３】
【化７５】
実施例５２
Ｎ−［４−シアノ−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２，３−ジヒドロキシブチル］−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド、
【０３８５】
【化７６】
実施例５３
１，２−ジデオキシ−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−５−Ｏ−メチル−２［（｛２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−オキサゾール−４−イル｝カルボニル）アミノ］ペンチトール、
【０３８７】
【化７７】
実施例５４
Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２，３−ジヒドロキシヘプチル］−２−［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
【０３８９】
【化７８】
実施例５５
Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２，３−ジヒドロキシオクチル］−２［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
【０３９１】
【化７９】
実施例５６
１，２，５−トリデオキシ−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−Ｏ−メチル−２−［（｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル｝カルボニル）アミノ］ヘキシトール、
【０３９３】
【化８０】
実施例５７
１，２，５−トリデオキシ−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−Ｓ−メチル−２−［（｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル｝カルボニル）アミノ］−６−チオヘキシトール、
【０３９５】
【化８１】
実施例５８
Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２，３−ジヒドロキシオクト−７−イニル］−２−［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
【０３９７】
【化８２】
実施例５９
１，２，５，６−テトラデオキシ−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−７−Ｓ−メチル−２−［（｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル｝カルボニル）アミノ］−７−チオヘプチトール、
【０３９９】
【化８３】
実施例６０
Ｎ−［６−シアノ−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２，３−ジヒドロキシヘキシル］−２−［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
【０４０１】
【化８４】
実施例６１
Ｎ−［５−シアノ−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２，３−ジヒドロキシペンチル］−２−［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
【０４０３】
【化８５】
実施例６２
Ｎ−［４−シアノ−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２，３−ジヒドロキシブチル］−２−［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
【０４０５】
【化８６】
実施例６３
１，２−ジデオキシ−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−５−Ｄ−メチル−２［（｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル｝カルボニル）アミノ］ペンチトール、
【０４０７】
【化８７】
実施例６４
Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２，３−ジヒドロキシヘプチル］−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
【０４０９】
【化８８】
実施例６５
Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２，３−ジヒドロキシオクチル］−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
【０４１１】
【化８９】
実施例６６
１，２，５−トリデオキシ−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−６−Ｏ−メチル−２−［（｛２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル｝カルボニル）アミノ］ヘキシトール、
【０４１３】
【化９０】
実施例６７
１，２，５−トリデオキシ−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−６−Ｓ−メチル−２−［（｛２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル｝カルボニル）アミノ］−６−チオヘキシトール、
【０４１５】
【化９１】
実施例６８
Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２，３−ジヒドロキシオクト−７−イニル］−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
【０４１７】
【化９２】
実施例６９
１，２，５，６−テトラデオキシ−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−７−Ｓ−メチル−２−［（｛２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル｝カルボニル）アミノ］−７−チオヘプチトール、
【０４１９】
【化９３】
実施例７０
Ｎ−［６−シアノ−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２，３−ジデオキシヘキシル］−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
【０４２１】
【化９４】
実施例７１
Ｎ−［５−シアノ−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２，３−ジヒドロキシペンチル］−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
【０４２３】
【化９５】
実施例７２
Ｎ−［４−シアノ−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２，３−ジヒドロキシブチル］−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
【０４２５】
【化９６】
実施例７３
１，２−ジデオキシ−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−５−Ｏ−メチル−２［（｛２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル）カルボニル）アミノ］ペンチトール、
【０４２７】
【化９７】
実施例７４
Ｎ’−［２，３−ジヒドロキシ−１−（ピリジン−４−イルメチル）ヘプチル］−５−メチル−Ｎ，Ｎ−ジプロピルイソフタルアミド、
【０４２９】
【化９８】
実施例７５
Ｎ’−［２，３−ジヒドロキシ−１−（ピリジン−４−イルメチル）オクチル］−５−メチル−Ｎ，Ｎ−ジプロピルイソフタルアミド、
【０４３１】
【化９９】
実施例７６
１，２，５−トリデオキシ−２−（｛３−［（ジプロピルアミノ）カルボニル］−５−メチルベンゾイル｝アミノ）−６−Ｏ−メチル−１−ピリジン−４−イルヘキシトール、
【０４３３】
【化１００】
実施例７７
１，２，５−トリデオキシ−２−（｛３−［（ジプロピルアミノ）カルボニル］−５−メチルベンゾイル｝アミノ）−６−Ｓ−メチル−１−ピリジン−４−イル−６−チオヘキシトール、
【０４３５】
【化１０１】
実施例７８
Ｎ’−［２，３−ジヒドロキシ−１−（ピリジン−４−イルメチル）オクト−７−イニル］−５−メチル−Ｎ，Ｎ−ジプロピルイソフタルアミド、
【０４３７】
【化１０２】
実施例７９
１，２，５，６−テトラデオキシ−２−（｛３［（ジプロピルアミノ）カルボニル］−５−メチルベンゾイル）アミノ）−７−Ｓ−メチル−１−ピリジン−４−イル−７−チオヘプチトール、
【０４３９】
【化１０３】
実施例８０
Ｎ’−［６−シアノ−２，３−ジヒドロキシ−１−（ピリジン−４−イルメチル）ヘキシル］−５−メチル−Ｎ，Ｎ−ジプロピルイソフタルアミド、
【０４４１】
【化１０４】
実施例８１
Ｎ’−［５−シアノ−２，３−ジヒドロキシ−１−（ピリジン−４−イルメチル）ペンチル］−５−メチル−Ｎ，Ｎ−ジプロピルイソフタルアミド、
【０４４３】
【化１０５】
実施例８２
Ｎ’−［４−シアノ−２，３−ジヒドロキシ−１−（ピリジン−４−イルメチル）ブチル］−５−メチル−Ｎ，Ｎ−ジプロピルイソフタルアミド、
【０４４５】
【化１０６】
実施例８３
１，２−ジデオキシ−２−（｛３−［（ジプロピルアミノ）カルボニル］−５−メチルベンゾイル）アミノ）−５−Ｏ−メチル−１−ピリジン−４−イルペンチトール、
【０４４７】
【化１０７】
実施例８４
Ｎ３−［２，３−ジヒドロキシ−１−（ピリジン−４−イルメチル）ヘプチル］−Ｎ１，Ｎ１−ジプロピルベンゼン−１，３，５−トリカルボキサミド、
【０４４９】
【化１０８】
実施例８５
Ｎ３−［２，３−ジヒドロキシ−１−（ピリジン−４−イルメチル）オクチル］−Ｎ１，Ｎ１−ジプロピルベンゼン−１，３，５−トリカルボキサミド、
【０４５１】
【化１０９】
実施例８６
２−（｛３−（アミノカルボニル）−５−［（ジプロピルアミノ）カルボニル］ベンゾイル）アミノ）−１，２，５−トリデオキシ−６−Ｏ−メチル−１−ピリジン−４−イルヘキシトール、
【０４５３】
【化１１０】
実施例８７
２−（｛３−（アミノカルボニル）−５−［（ジプロピルアミノ）カルボニル］ベンゾイル｝アミノ）−１，２，５−トリデオキシ−６−Ｓ−メチル−１−ピリジン−４−イル−６−チオヘキシトール、
【０４５５】
【化１１１】
実施例８８
Ｎ３−［２，３−ジヒドロキシ−１−（ピリジン−４−イルメチル）オクト−７−イニル］−Ｎ’，Ｎ１−ジプロピルベンゼン−１，３，５−トリカルボキサミド、
【０４５７】
【化１１２】
実施例８９
２−（｛３−（アミノカルボニル）−５−［（ジプロピルアミノ）カルボニル］ベンゾイル｝アミノ）−１，２，５，６−テトラデオキシ−７−Ｓ−メチル−１−ピリジン−４−イル−７−チオヘプチトール、
【０４５９】
【化１１３】
実施例９０
Ｎ３−［６−シアノ−２，３−ジヒドロキシ−１−（ピリジン−４−イルメチル）ヘキシル］−Ｎ１，Ｎ１−ジプロピルベンゼン−１，３，５−トリカルボキサミド、
【０４６１】
【化１１４】
実施例９１
Ｎ３−［５−シアノ−２，３−ジヒドロキシ−１−（ピリジン−４−イルメチル）ペンチル］−Ｎ１，Ｎ１−ジプロピルベンゼン−１，３，５−トリカルボキサミド、
【０４６３】
【化１１５】
実施例９２
Ｎ３−［４−シアノ−２，３−ジヒドロキシ−１−（ピリジン−４−イルメチル）ブチル］−Ｎ１，Ｎ１−ジプロピルベンゼン−１，３，５−トリカルボキサミド、
【０４６５】
【化１１６】
実施例９３
２−（｛３−（アミノカルボニル）−５［（ジプロピルアミノ）カルボニル］ベンゾイル｝アミノ）−１，２−ジデオキシ−５−Ｏ−メチル−１−ピリジン−４−イルペンチトール、
【０４６７】
【化１１７】
実施例９４
Ｎ−［２，３−ジヒドロキシ−１−（ピリジン−４−イルメチル）ヘプチル］−２−［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド、
【０４６９】
【化１１８】
実施例９５
Ｎ−［２，３−ジヒドロキシ−１−（ピリジン−４−イルメチル）オクチル］−２−［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド、
【０４７１】
【化１１９】
実施例９６
１，２，５−トリデオキシ−６−Ｏ−メチル−２−［（｛２［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−オキサゾール−４−イル｝カルボニル）アミノ］−１−ピリジン−４−イルヘキシトール、
【０４７３】
【化１２０】
実施例９７
１，２，５−トリデオキシ−６−Ｓ−メチル−２−［（｛２［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−オキサゾール−４−イル｝カルボニル）アミノ］−１−ピリジン−４−イル−６−チオヘキシトール、
【０４７５】
【化１２１】
実施例９８
Ｎ−［２，３−ジヒドロキシ−１−（ピリジン−４−イルメチル）オクト−７−イニル］−２−［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド、
【０４７７】
【化１２２】
実施例９９
１，２，５，６−テトラデオキシ−７−Ｓ−メチル−２−［（｛２［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−オキサゾール−４−イル｝カルボニル）アミノ］−１−ピリジン−４−イル−７−チオヘプチトール、
【０４７９】
【化１２３】
実施例１００
Ｎ−［６−シアノ−２，３−ジヒドロキシ−１−（ピリジン−４−イルメチル）ヘキシル］−２−［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド、
【０４８１】
【化１２４】
実施例１０１
Ｎ−［５−シアノ−２，３−ジヒドロキシ−１−（ピリジン−４−イルメチル）ペンチル］−２−［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド、
【０４８３】
【化１２５】
実施例１０２
Ｎ−［４−シアノ−２，３−ジヒドロキシ−１−（ピリジン−４−イルメチル）ブチル］−２−［（メチルスルホニル）アミド］−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド、
【０４８５】
【化１２６】
実施例１０３
１，２−ジデオキシ−５−Ｏ−メチル−２−［（｛２［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−オキサゾール−４−イル｝カルボニル）アミノ］−１−ピリジン−４−イルペンチトール、
【０４８７】
【化１２７】
実施例１０４
Ｎ−［２，３−ジヒドロキシ−１−（ピリジン−４−イルメチル）ヘプチル］−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド、
【０４８９】
【化１２８】
実施例１０５
Ｎ−［２，３−ジヒドロキシ−１−（ピリジン−４−イルメチル）オクチル］−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド、
【０４９１】
【化１２９】
実施例１０６
１，２，５−トリデオキシ−６−Ｏ−メチル−２−［（｛２［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−オキサゾール−４−イル｝カルボニル）アミノ］−１−ピリジン−４−イルヘキシトール、
【０４９３】
【化１３０】
実施例１０７
１，２，５−トリデオキシ−６−Ｓ−メチル−２−［（｛２［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−オキサゾール−４−イル｝カルボニル）アミノ］−１−ピリジン−４−イル−６−チオヘキシトール、
【０４９５】
【化１３１】
実施例１０８
Ｎ−［２，３−ジヒドロキシ−１−（ピリジン−４−イルメチル）オクト−７−イニル］−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド、
【０４９７】
【化１３２】
実施例１０９
１，２，５，６−テトラデオキシ−７−Ｓ−メチル−２−［（｛２［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−オキサゾール−４−イル｝カルボニル）アミノ］−１−ピリジン−４−イル−７−チオヘプチトール、
【０４９９】
【化１３３】
実施例１１０
Ｎ−［６−シアノ−２，３−ジヒドロキシ−１−（ピリジン−４−イルメチル）ヘキシル］−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド、
【０５０１】
【化１３４】
実施例１１１
Ｎ−［５−シアノ−２，３−ジヒドロキシ−１−（ピリジン−４−イルメチル）ペンチル］−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド、
【０５０３】
【化１３５】
実施例１１２
Ｎ−［４−シアノ−２，３−ジヒドロキシ−１−（ピリジン−４−イルメチル）ブチル］−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド、
【０５０５】
【化１３６】
実施例１１３
１，２−ジデオキシ−５−Ｏ−メチル−２−［（｛２［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−オキサゾール−４−イル｝カルボニル）アミノ］−１−ピリジン−４−イルペンチトール、
【０５０７】
【化１３７】
実施例１１４
Ｎ−［２，３−ジヒドロキシ−１−（ピリジン−４−イルメチル）ヘプチル］−２−［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
【０５０９】
【化１３８】
実施例１１５
Ｎ−［２，３−ジヒドロキシ−１−（ピリジン−４−イルメチル）オクチル］−２−［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
【０５１１】
【化１３９】
実施例１１６
１，２，５−トリデオキシ−６−Ｏ−メチル−２−［（｛２［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル｝カルボニル）アミノ］−１−ピリジン−４−イルヘキシトール、
【０５１３】
【化１４０】
実施例１１７
１，２，５−トリデオキシ−６−Ｓ−メチル−２−［（｛２［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル｝カルボニル）アミノ］−１−ピリジン−４−イル−６−チオヘキシトール、
【０５１５】
【化１４１】
実施例１１８
Ｎ−［２，３−ジヒドロキシ−１−（ピリジン−４−イルメチル）オクト−７−イニル］−２−［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
【０５１７】
【化１４２】
実施例１１９
１，２，５，６−テトラデオキシ−７−Ｓ−メチル−２−［（｛２［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル｝カルボニル）アミノ］−１−ピリジン−４−イル−７−チオヘプチトール、
【０５１９】
【化１４３】
実施例１２０
Ｎ−［６−シアノ−２，３−ジヒドロキシ−１−（ピリジン−４−イルメチル）ヘキシル］−２−［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
【０５２１】
【化１４４】
実施例１２１
Ｎ−［５−シアノ−２，３−ジヒドロキシ−１−（ピリジン−４−イルメチル）ペンチル］−２−［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
【０５２３】
【化１４５】
実施例１２２
Ｎ−［４−シアノ−２，３−ジヒドロキシ−１−（ピリジン−４−イルメチル）Ｂチル］−２−［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
【０５２５】
【化１４６】
実施例１２３
１，２−ジデオキシ−５−Ｏ−メチル−２−［（｛２［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル｝カルボニル）アミノ］−１−ピリジン−４−イルペンチトール、
【０５２７】
【化１４７】
実施例１２４
Ｎ−［２，３−ジヒドロキシ−１−（ピリジン−４−イルメチル）ヘプチル］−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
【０５２９】
【化１４８】
実施例１２５
Ｎ−［２，３−ジヒドロキシ−１−（ピリジン−４−イルメチル）オクチル］−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
【０５３１】
【化１４９】
実施例１２６
１，２，５−トリデオキシ−６−Ｏ−メチル−２−［（｛２［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル｝カルボニル）アミノ］−１−ピリジン−４−イルヘキシトール、
【０５３３】
【化１５０】
実施例１２７
１，２，５−トリデオキシ−６−Ｓ−メチル−２−［（｛２［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル｝カルボニル）アミノ］−１−ピリジン−４−イル−６−チオヘキシトール、
【０５３５】
【化１５１】
実施例１２８
Ｎ−［２，３−ジヒドロキシ−１−（ピリジン−４−イルメチル）オクト−７−イニル］−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
【０５３７】
【化１５２】
実施例１２９
１，２，５，６−テトラデオキシ−７−Ｓ−メチル−２−［（｛２［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル｝カルボニル）アミノ］−１−ピリジン−４−イル−７−チオヘプチトール、
【０５３９】
【化１５３】
実施例１３０
Ｎ−［６−シアノ−２，３−ジヒドロキシ−１−（ピリジン−４−イルメチル）ヘキシル］−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
【０５４１】
【化１５４】
実施例１３１
Ｎ−［５−シアノ−２，３−ジヒドロキシ−１−（ピリジン−４−イルメチル）ペンチル］−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
【０５４３】
【化１５５】
実施例１３２
Ｎ−［４−シアノ−２，３−ジヒドロキシ−１−（ピリジン−４−イルメチル）ブチル］−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
【０５４５】
【化１５６】
実施例１３３
１，２−ジデオキシ−５−Ｏ−メチル−２−［（｛２［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル）カルボニル）アミノ］−１−ピリジン−４−イルペンチトール、
【０５４７】
【化１５７】
実施例１３４
Ｎ’−（１−ベンジル−２，３−ジヒドロキシヘプチル）−５−メチル−Ｎ，Ｎ−ジプロピルイソフタルアミド、
【０５４９】
【化１５８】
実施例１３５
Ｎ’−（１−ベンジル−２，３−ジヒドロキシオクチル）−５−メチル−Ｎ，Ｎ−ジプロピルイソフタルアミド、
【０５５１】
【化１５９】
実施例１３６
１，２，５−トリデオキシ−２−（｛３−［（ジプロピルアミノ）カルボニル］−５−メチルベンゾイル）アミノ）−６−Ｏ−メチル−１−フェニルヘキシトール、
【０５５３】
【化１６０】
実施例１３７
１，２，５−トリデオキシ−２−（｛３−［（ジプロピルアミノ）カルボニル］−５−メチルベンゾイル）アミノ）−６−Ｓ−メチル−１−フェニル−６−チオヘキシトール、
【０５５５】
【化１６１】
実施例１３８
Ｎ’−（１−ベンジル−２，３−ジヒドロキシオクト−７−イニル）−５−メチル−Ｎ，Ｎ−ジプロピルイソフタルアミド、
【０５５７】
【化１６２】
実施例１３９
１，２，５，６−テトラデオキシ−２−（｛３［（ジプロピルアミノ）カルボニル］−５−メチルベンゾイル）アミノ）−７−Ｓ−メチル−１−フェニル−７−チオヘプチトール、
【０５５９】
【化１６３】
実施例１４０
Ｎ’−（１−ベンジル−６−シアノ−２，３−ジヒドロキシヘキシル）−５−メチル−Ｎ，Ｎ−ジプロピルイソフタルアミド、
【０５６１】
【化１６４】
実施例１４１
Ｎ’−（１−ベンジル−５−シアノ−２，３−ジヒドロキシペンチル）−５−メチル−Ｎ，Ｎ−ジプロピルイソフタルアミド、
【０５６３】
【化１６５】
実施例１４２
Ｎ’−（１−ベンジル−４−シアノ−２，３−ジヒドロキシブチル）−５−メチル−Ｎ，Ｎ−ジプロピルイソフタルアミド、
【０５６５】
【化１６６】
実施例１４３
１，２−ジデオキシ−２−（｛３−［（ジプロピルアミノ）カルボニル］−５−メチルベンゾイル）アミノ）−５−Ｏ−メチル−１−フェニルペンチトール、
【０５６７】
【化１６７】
実施例１４４
Ｎ３−（１−ベンジル−２，３−ジヒドロキシヘプチル）−Ｎ１，Ｎ１−ジプロピルベンゼン−１，３，５−トリカルボキサミド、
【０５６９】
【化１６８】
実施例１４５
Ｎ３−（１−ベンジル−２，３−ジヒドロキシオクチル）−Ｎ１，Ｎ１−ジプロピルベンゼン−１，３，５−トリカルボキサミド、
【０５７１】
【化１６９】
実施例１４６
２−（｛３−（アミノカルボニル）−５−［（ジプロピルアミノ）カルボニル］ベンゾイル）アミノ）−１，２，５−トリデオキシ−６−Ｏ−メチル−１−フェニルへキシトール、
【０５７３】
【化１７０】
実施例１４７
２−（｛３−（アミノカルボニル）−５−［（ジプロピルアミノ）カルボニル］ベンゾイル）アミノ）−１，２，５−トリデオキシ−６−Ｓ−メチル−１−フェニル−６−チオヘキシトール、
【０５７５】
【化１７１】
実施例１４８
Ｎ３−（１−ベンジル−２，３−ジヒドロキシオクト−７−イニル）−Ｎ１，Ｎ１−ジプロピルベンゼン−１，３，５−トリカルボキサミド、
【０５７７】
【化１７２】
実施例１４９
２−（｛３−（アミノカルボニル）−５−［（ジプロピルアミノ）カルボニル］ベンゾイル｝アミノ）−１，２，５，６−テトラデオキシ−７−Ｓ−メチル−１−フェニル−７−チオヘプチトール、
【０５７９】
【化１７３】
実施例１５０
Ｎ３−（１−ベンジル−６−シアノ−２，３−ジヒドロキシヘキシル）−Ｎ１，Ｎ１−ジプロピルベンゼン−１，３，５−トリカルボキサミド、
【０５８１】
【化１７４】
実施例１５１
Ｎ３−（１−ベンジル−５−シアノ−２，３−ジヒドロキシペンチル）−Ｎ１，Ｎ１−ジプロピルベンゼン−１，３，５−トリカルボキサミド、
【０５８３】
【化１７５】
実施例１５２
Ｎ３−（１−ベンジル−４−シアノ−２，３−ジヒドロキシブチル）−Ｎ１，Ｎ１−ジプロピルベンゼン−１，３，５−トリカルボキサミド、
【０５８５】
【化１７６】
実施例１５３
２−（｛３−（アミノカルボニル）−５−［（ジプロピルアミノ）カルボニル］ベンゾイル｝アミノ）−１，２−ジデオキシ−５−Ｏ−メチル−１−フェニルペンチトール、
【０５８７】
【化１７７】
実施例１５４
Ｎ−（１−ベンジル−２，３−ジヒドロキシペンチル）−２−［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド、
【０５８９】
【化１７８】
実施例１５５
Ｎ−（１−ベンジル−２，３−ジヒドロキシオクチル）−２−［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド、
【０５９１】
【化１７９】
実施例１５６
１，２，５−トリデオキシ−６−Ｏ−メチル−２−［（｛２［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−オキサゾール−４−イル｝カルボニル）アミノ］−１−フェニルヘキシトール、
【０５９３】
【化１８０】
実施例１５７
１，２，５−トリデオキシ−６−Ｓ−メチル−２−［（｛２［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−オキサゾール−４−イル｝カルボニル）アミノ］−１−フェニル−６−チオヘキシトール、
【０５９５】
【化１８１】
実施例１５８
Ｎ−（１−ベンジル−２，３−ジヒドロキシオクト−７−イニル）−２−［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド、
【０５９７】
【化１８２】
実施例１５９
１，２，５，６−テトラデオキシ−７−Ｓ−メチル−２−［（｛２［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−オキサゾール−４−イル｝カルボニル）アミノ］−１−フェニル−７−チオヘプチトール、
【０５９９】
【化１８３】
実施例１６０
Ｎ−（１−ベンジル−６−シアノ−２，３−ジヒドロキシヘキシル）−２−［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド、
【０６０１】
【化１８４】
実施例１６１
Ｎ−（１−ベンジル−５−シアノ−２，３−ジヒドロキシペンチル）−２−［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド、
【０６０３】
【化１８５】
実施例１６２
Ｎ−（１−ベンジル−４−シアノ−２，３−ジヒドロキシブチル）−２−［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド、
【０６０５】
【化１８６】
実施例１６３
１，２−ジデオキシ−５−Ｏ−メチル−２−［（｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−オキサゾール−４−イル｝カルボニル）アミノ］−１−フェニルペンチトール、
【０６０７】
【化１８７】
実施例１６４
Ｎ−（１−ベンジル−２，３−ジヒドロキシヘプチル）−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド、
【０６０９】
【化１８８】
実施例１６５
Ｎ−（１−ベンジル−２，３−ジヒドロキシオクチル）−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド、
【０６１１】
【化１８９】
実施例１６６
１，２，５−トリデオキシ−６−Ｏ−メチル−２−［（｛２［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−オキサゾール−４−イル｝カルボニル）アミノ］−１−フェニルヘキシトール、
【０６１３】
【化１９０】
実施例１６７
１，２，５−トリデオキシ−６−Ｓ−メチル−２−［（｛２［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−オキサゾール−４−イル｝カルボニル）アミノ］−１−フェニル−６−チオヘキシトール、
【０６１５】
【化１９１】
実施例１６８
Ｎ−（１−ベンジル−２，３−ジヒドロキシオクト−７−イニル）−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド、
【０６１７】
【化１９２】
実施例１６９
１，２，５，６−テトラデオキシ−７−Ｓ−メチル−２−［（｛２［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−オキサゾール−４−イル｝カルボニル）アミノ］−１−フェニル−７−チオヘプチトール、
【０６１９】
【化１９３】
実施例１７０
Ｎ−（１−ベンジル−６−シアノ−２，３−ジヒドロキシヘキシル）−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド、
【０６２１】
【化１９４】
実施例１７１
Ｎ−（１−ベンジル−５−シアノ−２，３−ジヒドロキシペンチル）−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド、
【０６２３】
【化１９５】
実施例１７２
Ｎ−（１−ベンジル−４−シアノ−２，３−ジヒドロキシブチル）−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド、
【０６２５】
【化１９６】
実施例１７３
１，２−ジデオキシ−５−Ｏ−メチル−２−［（｛２［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−オキサゾール−４−イル｝カルボニル）アミノ］−１−フェニルペンチトール、
【０６２７】
【化１９７】
実施例１７４
Ｎ−（１−ベンジル−２，３−ジヒドロキシヘプチル）−２−［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
【０６２９】
【化１９８】
実施例１７５
Ｎ−（１−ベンジル−２，３−ジヒドロキシオクチル）−２−［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
【０６３１】
【化１９９】
実施例１７６
１，２，５−トリデオキシ−６−Ｏ−メチル−２−［（｛２［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル｝カルボニル）アミノ］−１−フェニルヘキシトール、
【０６３３】
【化２００】
実施例１７７
１，２，５−トリデオキシ−６−Ｓ−メチル−２−［（（２［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル｝カルボニル）アミノ］−１−フェニル−６−チオヘキシトール、
【０６３５】
【化２０１】
実施例１７８
Ｎ−（１−ベンジル−２，３−ジヒドロキシオクト−７−イニル）−２−［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
【０６３７】
【化２０２】
実施例１７９
１，２，５，６−テトラデオキシ−７−Ｓ−メチル−２−［（（２［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル｝カルボニル）アミノ］−１−フェニル−７−チオヘプチトール、
【０６３９】
【化２０３】
実施例１８０
Ｎ−（１−ベンジル−６−シアノ−２，３−ジヒドロキシヘキシル）−２−［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
【０６４１】
【化２０４】
実施例１８１
Ｎ−（１−ベンジル−５−シアノ−２，３−ジヒドロキシペンチル）−２−［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
【０６４３】
【化２０５】
実施例１８２
Ｎ−（１−ベンジル−４−シアノ−２，３−ジヒドロキシブチル）−２−［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
【０６４５】
【化２０６】
実施例１８３
１，２−ジデオキシ−５−Ｏ−メチル−２−［（｛２［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル｝カルボニル）アミノ］−１−フェニルペンチトール、
【０６４７】
【化２０７】
実施例１８４
Ｎ−（１−ベンジル−２，３−ジヒドロキシヘプチル）−２［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
【０６４９】
【化２０８】
実施例１８５
Ｎ−（１−ベンジル−２，３−ジヒドロキシオクチル）−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
【０６５１】
【化２０９】
実施例１８６
１，２，５−トリデオキシ−６−Ｏ−メチル−２−［（｛２［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル｝カルボニル）アミノ］−１−フェニルヘキシトール、
【０６５３】
【化２１０】
実施例１８７
１，２，５−トリデオキシ−６−Ｓ−メチル−２−［（｛２［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル｝カルボニル）アミノ］−１−フェニル−６−チオヘキシトール、
【０６５５】
【化２１１】
実施例１８８
Ｎ−（１−ベンジル−２，３−ジヒドロキシオクト−７−イニル）−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
【０６５７】
【化２１２】
実施例１８９
１，２，５，６−テトラデオキシ−７−Ｓ−メチル−２−［（｛２［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル）カルボニル）アミノ］−１−フェニル−７−チオヘプチトール、
【０６５９】
【化２１３】
実施例１９０
Ｎ−（１−ベンジル−６−シアノ−２，３−ジヒドロキシヘキシル）−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
【０６６１】
【化２１４】
実施例１９１
Ｎ−（１−ベンジル−５−シアノ−２，３−ジヒドロキシペンチル）−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
【０６６３】
【化２１５】
実施例１９２
Ｎ−（１−ベンジル−４−シアノ−２，３−ジヒドロキシブチル）−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
【０６６５】
【化２１６】
実施例１９３
１，２−ジデオキシ−５−Ｏ−メチル−２−［（｛２［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル｝カルボニル）アミノ］−１−フェニルペンチトール、
【０６６７】
【化２１７】
実施例１９４
Ｎ’−［２，３−ジヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシベンジル）ヘプチル］−５−メチル−Ｎ，Ｎ−ジプロピルイソフタルアミド、
【０６６９】
【化２１８】
実施例１９５
Ｎ’−［２，３−ジヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシベンジル）オクチル］−５−メチル−Ｎ，Ｎ−ジプロピルイソフタルアミド、
【０６７１】
【化２１９】
実施例１９６
１，２，５−トリデオキシ−２−（｛３−［（ジプロピルアミノ）カルボニル］−５−メチルベンゾイル｝アミノ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−６−Ｏ−メチルヘキシトール、
【０６７３】
【化２２０】
実施例１９７
１，２，５−トリデオキシ−２−（｛３−［（ジプロピルアミノ）カルボニル］−５−メチルベンゾイル｝アミノ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−６−Ｓ−メチル−６−チオヘキシトール、
【０６７５】
【化２２１】
実施例１９８
Ｎ’−［２，３−ジヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシベンジル）オクト−７−イニル］−５−メチル−Ｎ，Ｎ−ジプロピルイソフタルアミド、
【０６７７】
【化２２２】
実施例１９９
１，２，５，６−テトラデオキシ−２−（｛３［（ジプロピルアミノ）カルボニル］−５−メチルベンゾイル｝アミノ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−７−Ｓ−メチル−７−チオヘプチトール、
【０６７９】
【化２２３】
実施例２００
Ｎ’−［６−シアノ−２，３−ジヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシベンジル）ヘキシル］−５−メチル−Ｎ，Ｎ−ジプロピルイソフタルアミド、
【０６８１】
【化２２４】
実施例２０１
Ｎ’−［５−シアノ−２，３−ジヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシベンジル）ペンチル］−５−メチル−Ｎ，Ｎ−ジプロピルイソフタルアミド、
【０６８３】
【化２２５】
実施例２０２
Ｎ’−［４−シアノ−２，３−ジヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシベンジル）ブチル］−５−メチル−Ｎ，Ｎ−ジプロピルイソフタルアミド、
【０６８５】
【化２２６】
実施例２０３
１，２−ジデオキシ−２−（｛３−［（ジプロピルアミノ）カルボニル］−５−メチルベンゾイル｝アミノ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−５−Ｏ−メチルペンチトール、
【０６８７】
【化２２７】
実施例２０４
Ｎ３−［２，３−ジヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシベンジル）ヘプチル］−Ｎ１，Ｎ１−ジプロピルベンゼン−１，３，５−トリカルボキサミド、
【０６８９】
【化２２８】
実施例２０５
Ｎ３−［２，３−ジヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシベンジル）オクチル］−Ｎ１，Ｎ１−ジプロピルベンゼン−１，３，５−トリカルボキサミド、
【０６９１】
【化２２９】
実施例２０６
２−（｛３−（アミノカルボニル）−５−［（ジプロピルアミノ）カルボニル］ベンゾイル｝アミノ）−１，２，５−トリデオキシ−１−（４−ヒドロキシフェニル）−６−Ｏ−メチルヘキシトール、
【０６９３】
【化２３０】
実施例２０７
２−（｛３−（アミノカルボニル）−５−［（ジプロピルアミノ）カルボニル］ベンゾイル｝アミノ）−１，２，５−トリデオキシ−１−（４−ヒドロキシフェニル）−６−Ｓ−メチル−６−チオヘキシトール、
【０６９５】
【化２３１】
実施例２０８
Ｎ３−［２，３−ジヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシベンジル）オクト−７−イニル］−Ｎ１，Ｎ１−ジプロピルベンゼン−１，３，５−トリカルボキサミド、
【０６９７】
【化２３２】
実施例２０９
２−（｛３−（アミノカルボニル）−５−［（ジプロピルアミノ）カルボニル］ベンゾイル｝アミノ）−１，２，５，６−テトラデオキシ−１−（４−ヒドロキシフェニル）−７−Ｓ−メチル−７−チオヘプチトール、
【０６９９】
【化２３３】
実施例２１０
Ｎ３−［６−シアノ−２，３−ジヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシベンジル）ヘキシル］−Ｎ１，Ｎ１−ジプロピルベンゼン−１，３，５−トリカルボキサミド、
【０７０１】
【化２３４】
実施例２１１
Ｎ３−［５−シアノ−２，３−ジヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシベンジル）ペンチル］−Ｎ１，Ｎ１−ジプロピルベンゼン−１，３，５−トリカルボキサミド、
【０７０３】
【化２３５】
実施例２１２
Ｎ３−［４−シアノ−２，３−ジヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシベンジル）ブチル］−Ｎ１，Ｎ１−ジプロピルベンゼン−１，３，５−トリカルボキサミド、
【０７０５】
【化２３６】
実施例２１３
２−（｛３−（アミノカルボニル）−５−［（ジプロピルアミノ）カルボニル］ベンゾイル｝アミノ）−１，２−ジデオキシ−１−（４−ヒドロキシフェニル）−５−Ｏ−メチルペンチトール、
【０７０７】
【化２３７】
実施例２１４
Ｎ−［２，３−ジヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシベンジル）ヘプチル］−２−［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド、
【０７０９】
【化２３８】
実施例２１５
Ｎ−［２，３−ジヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシベンジル）オクチル］−２−［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド、
【０７１１】
【化２３９】
実施例２１６
１，２，５−トリデオキシ−１−（４−ヒドロキシフェニル）−６−Ｏ−メチル−２−［（｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−オキサゾール−４−イル｝カルボニル）アミノ］ヘキシトール、
【０７１３】
【化２４０】
実施例２１７
１，２，５−トリデオキシ−１−（４−ヒドロキシフェニル）−６−Ｓ−メチル−２−［（｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−オキサゾール−４−イル｝カルボニル）アミノ］−６−チオヘキシトール、
【０７１５】
【化２４１】
実施例２１８
Ｎ−［２，３−ジヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシベンジル）オクト−７−イニル］−２−［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド、
【０７１７】
【化２４２】
実施例２１９
１，２，５，６−テトラデオキシ−１−（４−ヒドロキシフェニル）−７−Ｓ−メチル−２−［（｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−オキサゾール−４−イル｝カルボニル）アミノ］−７−チオヘプチトール、
【０７１９】
【化２４３】
実施例２２０
Ｎ−［６−シアノ−２，３−ジヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシベンジル）ヘキシル］−２−［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド、
【０７２１】
【化２４４】
実施例２２１
Ｎ−［５−シアノ−２，３−ジヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシベンジル）ペンチル］−２−［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド、
【０７２３】
【化２４５】
実施例２２２
Ｎ−［４−シアノ−２，３−ジヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシベンジル）ブチル］−２−［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド、
【０７２５】
【化２４６】
実施例２２３
１，２−ジデオキシ−１−（４−ヒドロキシフェニル）−５−Ｏ−メチル−２−［（｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−オキサゾール−４−イル｝カルボニル）アミノ］ペンチトール、
【０７２７】
【化２４７】
実施例２２４
Ｎ−［２，３−ジヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシベンジル）ヘプチル］−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド、
【０７２９】
【化２４８】
実施例２２５
Ｎ−［２，３−ジヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシベンジル）オクチル］−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド、
【０７３１】
【化２４９】
実施例２２６
１，２，５−トリデオキシ−１−（４−ヒドロキシフェニル）−６−Ｏ−メチル−２−［（｛２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−オキサゾール−４−イル｝カルボニル）アミノ］ヘキシトール、
【０７３３】
【化２５０】
実施例２２７
１，２，５−トリデオキシ−１−（４−ヒドロキシフェニル）−６−Ｓ−メチル−２−［（｛２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−オキサゾール−４−イル｝カルボニル）アミノ］−６−チオヘキシトール、
【０７３５】
【化２５１】
実施例２２８
Ｎ−［２，３−ジヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシベンジル）オクト−７−イニル］−２［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド、
【０７３７】
【化２５２】
実施例２２９
１，２，５，６−テトラデオキシ−１−（４−ヒドロキシフェニル）−７−Ｓ−メチル−２−［（｛２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−オキサゾール−４−イル｝カルボニル）アミノ］−７−チオヘプチトール、
【０７３９】
【化２５３】
実施例２３０
Ｎ−［６−シアノ−２，３−ジヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシベンジル）ヘキシル］−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド、
【０７４１】
【化２５４】
実施例２３１
Ｎ−［５−シアノ−２，３−ジヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシベンジル）ペンチル］−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド、
【０７４３】
【化２５５】
実施例２３２
Ｎ−［４−シアノ−２，３−ジヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシベンジル）ブチル］−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド、
【０７４５】
【化２５６】
実施例２３３
１，２−ジデオキシ−１−（４−ヒドロキシフェニル）−５−Ｏ−メチル−２−［（｛２［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−オキサゾール−４−イル｝カルボニル）アミノ］ペンチトール、
【０７４７】
【化２５７】
実施例２３４
Ｎ−［２，３−ジヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシベンジル）ヘプチル］−２−［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
【０７４９】
【化２５８】
実施例２３５
Ｎ−［２，３−ジヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシベンジル）オクチル］−２−［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
【０７５１】
【化２５９】
実施例２３６
１，２，５−トリデオキシ−１−（４−ヒドロキシフェニル）−６−Ｏ−メチル−２［（｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル｝カルボニル）アミノ］ヘキシトール、
【０７５３】
【化２６０】
実施例２３７
１，２，５−トリデオキシ−１−（４−ヒドロキシフェニル）−６−Ｓ−メチル−２−［（｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル｝カルボニル）アミノ］−６−チオヘキシトール、
【０７５５】
【化２６１】
実施例２３８
Ｎ−［２，３−ジヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシベンジル）オクト−７−イニル］−２−［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
【０７５７】
【化２６２】
実施例２３９
１，２，５，６−テトラデオキシ−１−（４−ヒドロキシフェニル）−７−Ｓ−メチル−２−［（｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル｝カルボニル）アミノ］−７−チオヘプチトール、
【０７５９】
【化２６３】
実施例２４０
Ｎ−［６−シアノ−２，３−ジヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシベンジル）ヘキシル］−２−［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
【０７６１】
【化２６４】
実施例２４１
Ｎ−［５−シアノ−２，３−ジヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシベンジル）ペンチル］−２−［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
【０７６３】
【化２６５】
実施例２４２
Ｎ−［４−シアノ−２，３−ジヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシベンジル）ブチル］−２−［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
【０７６５】
【化２６６】
実施例２４３
１，２−ジデオキシ−１−（４−ヒドロキシフェニル）−５−Ｏ−メチル−２−［（｛２［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル｝カルボニル）アミノ］ペンチトール、
【０７６７】
【化２６７】
実施例２４４
Ｎ−［２，３−ジヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシベンジル）ヘプチル］−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
【０７６９】
【化２６８】
実施例２４５
Ｎ−［２，３−ジヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシベンジル）オクチル］−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
【０７７１】
【化２６９】
実施例２４６
１，２，５−トリデオキシ−１−（４−ヒドロキシフェニル）−６−Ｏ−メチル−２−［（｛２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル｝カルボニル）アミノ］ヘキシトール、
【０７７３】
【化２７０】
実施例２４７
１，２，５−トリデオキシ−１−（４−ヒドロキシフェニル）−６−Ｓ−メチル−２−［（｛２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル｝カルボニル）アミノ］−６−チオヘキシトール、
【０７７５】
【化２７１】
実施例２４８
Ｎ−［２，３−ジヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシベンジル）オクト−７−イニル］−２［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
【０７７７】
【化２７２】
実施例２４９
１，２，５，６−テトラデオキシ−１−（４−ヒドロキシフェニル）−７−Ｓ−メチル−２−［｛（２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル｝カルボニル）アミノ］−７−チオヘプチトール、
【０７７９】
【化２７３】
実施例２５０
Ｎ−［６−シアノ−２，３−ジヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシベンジル）ヘキシル］−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
【０７８１】
【化２７４】
実施例２５１
Ｎ−［５−シアノ−２，３−ジヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシベンジル）ペンチル］−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
【０７８３】
【化２７５】
実施例２５２
Ｎ−［４−シアノ−２，３−ジヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシベンジル）ブチル］−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、又は
【０７８５】
【化２７６】
実施例２５３
１，２−ジデオキシ−１−（４−ヒドロキシフェニル）−５−Ｏ−メチル−２−［（｛２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル｝カルボニル）アミノ］ペンチトール
【０７８７】
【化２７７】
（生物学的な実施例）
実施例Ａ
酵素阻害アッセイ
ＭＢＰ−Ｃ１２５アッセイを利用して、本発明の化合物の阻害活性を分析する。このアッセイでは、β−セクレターゼによるモデルＡＰＰ基質ＭＢＰ−Ｃ１２５ＳＷの切断について、未処理対照と比べ、化合物による相対的阻害を決定する。アッセイ・パラメータの詳細な説明は、たとえば、米国特許第５，９４２，４００号に出ている。簡単に述べれば、基質は、マルトース結合タンパク質（ＭＢＰ）とスウェーデン変異体ＡＰＰ−ＳＷのカルボキシ末端側アミノ酸１２５個とから形成される融合タンパク質である。β−セクレターゼ酵素は、Ｓｉｎｈａ等の１９９９年Ｎａｔｕｒｅ第４０巻５３７〜５４０ページで記載されているように、ヒト脳組織から取り出す、あるいは全長酵素（アミノ酸１〜５０１）として組換えによって作製され、たとえば、ＷＯ００／４７６１８に記載されているように、組換え型ｃＤＮＡを発現する２９３細胞から調製できる。
【０７８９】
酵素の阻害は、たとえば酵素切断産物のイムノアッセイによって分析する。ＥＬＩＳＡの一例では、抗ＭＢＰ捕捉抗体が使用され、予めコートし、ブロックした９６ウェルの高結合プレートにこの抗体を付着させてから、希釈した酵素を、反応上清と共にインキュベートし、特定のレポーター抗体、たとえばビオチン標識抗ＳＷ１９２レポーター抗体と共にインキュベートし、さらにストレプトアビジン／アルカリホスファターゼと共にインキュベーとする。このアッセイでは、無傷のＭＢＰ−Ｃ１２５ＳＷ融合タンパク質が切断されると、切断されたアミノ末端断片が生じ、カルボキシ末端に新しいＳＷ−１９２抗体陽性エピトープが露出する。ホスファターゼによる切断の蛍光基質シグナルによって検出を行う。ＥＬＩＳＡは、基質のＡＰＰ−ＳＷ７５１変異部位のＬｅｕ５９６に続く切断だけを検出する。
【０７９０】
具体的なアッセイ手順
１試験化合物につき９６プレートの１列として、６段階濃度曲線（１濃度につき２ウェル）に対して１：１で化合物を連続希釈した。各々の試験化合物をＤＭＳＯ中に調製して、１０ミリモルの保存溶液を作製した。この保存溶液をＤＭＳＯで連続的に希釈して、最終化合物濃度を６段階希釈曲線の高位置にある２００ｍＭにする。５２ｍＭのＮａＯＡｃ、７．９％のＤＭＳＯ、ｐＨ４．５各１９０マイクロリットルを予め加えておいた対応するＶ底プレートの列Ｃ上の、各々の２ウェルに各希釈物１０マイクロリットルを加える。ＮａＯＡｃで希釈した化合物を遠心沈殿させて、沈殿物をペレット状にし、２０マイクロリットル／ウェルを平底プレートに移し、これに３０マクロリットルの氷冷酵素−基質混合物（３０マイクロリットル当たり２．５マイクロリットルのＭＢＰ−Ｃ１２５ＳＷ基質、０．０３マイクロリットルの酵素、及び２４．５マイクロリットルの氷冷０．０９％ＴＸ１００）を加える。曲線最高点である２００ｍＭの化合物の最終反応混合物は、５％のＤＭＳＯ、２０ｍＭのＮａＯＡｃ、０．０６％のＴＸ１００、ｐＨ４．５に含まれる。
【０７９１】
プレートを３７℃に温めて、酵素反応を開始させた。９０分後、３７℃で、２００マイクロリットル／ウェルの冷試料希釈物を加えて、反応を停止し、８０マイクロリットル／ウェルの試料希釈物を含む、対応する抗ＭＢＰ抗体でコートした捕捉用のＥＬＩＳＡプレートに、２０マイクロリットル／ウェルを移した。この反応物を終夜４℃でインキュベートし、翌日、抗１９２ＳＷ抗体、次いでストレプトアビジン−ＡＰ接合物及び蛍光物質と共に２時間インキュベートした後ＥＬＩＳＡを展開する。信号を蛍光プレート・リーダーで読み取る。
【０７９２】
化合物を加えていない対照ウェルでの酵素反応シグナルと比べ、検出されたシグナルが５０％低下した化合物濃度（ＩＣ５０）を算出することによって、化合物の相対的阻害効力を決定する。このアッセイでの本発明の好ましい化合物のＩＣ５０は、５０マイクロモル未満であった。
【０７９３】
実施例Ｂ
合成ＡＰＰ基質を使用する細胞未使用の阻害アッセイ
β−セクレターゼによって切断でき、Ｎ末端ビオチンを有し、Ｃｙｓ残基にオレゴン・グリーンを共有結合させたために蛍光を発することのできる、合成ＡＰＰ基質を使用して、本発明の阻害化合物の存在下又は不在下でのβ−セクレターゼ活性を検定した。有用な基質には、以下のもの、すなわち、
ビオチン−ＳＥＶＮＬ−ＤＡＥＦＲＣ［オレゴン・グリーン］ＫＫ
［配列番号１］
ビオチン−ＳＥＶＫＭ−ＤＡＥＦＲＣ［オレゴン・グリーン］ＫＫ
［配列番号２］
ビオチン−ＧＬＮＩＫＴＥＥＩＳＥＩＳＹ−ＥＶＥＦＲＣ［オレゴン・グリーン］ＫＫ
［配列番号３］
ビオチン−ＡＤＲＧＬＴＴＲＰＧＳＧＬＴＮＩＫＴＥＥＩＳＥＶＮＬ−ＤＡＥＦＲＣ［オレゴン・グリーン］ＫＫ ［配列番号４］
ビオチン−ＦＶＮＱＨＬＣｏｘＧＳＨＬＶＥＡＬＹ−ＬＶＣｏｘＧＥＲＧＦＦＹＴＰＫＡＣ［オレゴン・グリーン］ＫＫ ［配列番号５］が含まれる。
【０７９４】
予めブロックした、融和性の低い、黒色プレート（３８４ウェル）中、３７°で、酵素（０．１ｎＭ）及び試験化合物（０．００１〜１００ｍＭ）を３０分間インキュベートする。１５０ｍＭの基質を加えてウェル当たり３０マイクロリットルの最終体積にすることによって、反応を開始する。最終のアッセイ条件は、０．００１〜１００ｍＭの化合物阻害剤、０．１Ｍの酢酸ナトリウム（ｐＨ４．５）、１５０ｎＭの基質、０．１ｎＭの可溶性β−セクレターゼ、０．００１％のＴｗｅｅｎ２０、及び２％のＤＭＳＯである。アッセイ混合物を３７℃で３時間インキュベートし、飽和濃度の免疫的に純粋な（ｉｍｍｕｎｏｐｕｒｅ）ストレプトアビジンを加えて反応を停止した。ストレプトアビジンと共に室温で１５分間インキュベートした後、たとえば、ＬＪＬ Ａｃｑｕｒｅｓｔ（Ｅｘ４８５ｎｍ／Ｅｍ５３０ｎｍ）を使用して、蛍光偏光を測定する。β−セクレターゼ酵素の活性は、酵素によって基質が切断されたときに起こる蛍光偏光の変化によって検出する。化合物阻害剤の存在下又は不在下でインキュベートすることによって、合成ＡＰＰ基質のβ−セクレターゼ酵素による切断が特異的に阻害されることが実証される。このアッセイでの本発明の好ましい化合物のＩＣ５０は、５０マイクロモル未満であった。
【０７９５】
実施例Ｃ
β−セクレターゼ阻害：Ｐ２６−Ｐ４’ＳＷアッセイ
ＡＰＰのβ−セクレターゼ切断部位を含む合成基質を使用して、たとえば、公告されたＰＣＴ出願ＷＯ００／４７６１８に記載されている方法を用いる、β−セクレターゼ活性のアッセイを行う。Ｐ２６−Ｐ４’ＳＷ基質は、配列（ビオチン）ＣＧＧＡＤＲＧＬＴＴＲＰＧＳＧＬＴＮＩＫＴＥＥＩＳＥＶＮＬＤＡＥＦ［配列番号６］のペプチドである。Ｐ２６−Ｐ１標準体は、配列（ビオチン）ＣＧＧＡＤＲＧＬＴＴＲＰＧＳＧＬＴＮＩＫＴＥＥＩＳＥＶＮＬ［配列番号７］を有する。
【０７９６】
簡潔に述べれば、このアッセイでは、ビオチン結合合成基質を約０〜約２００ｍＭの濃度でインキュベートする。阻害化合物を試験する場合、約１．０ｍＭの濃度の基質が好ましい。５％の最終ＤＭＳＯ濃度の反応混合物に、ＤＭＳＯで希釈した化合物を加える。対照も、最終ＤＭＳＯ濃度の５％を含有している。反応物中のβ−セクレターゼ酵素の濃度を変えて、ＥＬＩＳＡアッセイの段階的な範囲、すなわち希釈後約１２５〜２０００ピコモルを有する生成物濃度を得る。
【０７９７】
反応混合物は、２０ｍＭの酢酸ナトリウム、ｐＨ４．５、０．０６％のトリトンＸ１００も含んでおり、３７℃で約１〜３時間インキュベートされる。次いで、試料をアッセイ緩衝液（たとえば、１４５．４ｎＭの塩化ナトリウム、９．５１ｍＭのリン酸ナトリウム、７．７ｍＭのアジ化ナトリウム、０．０５％のトリトンＸ４０５、６ｇ／リットルのウシ血清アルブミン、ｐＨ７．４）で希釈して、反応を失活させ、次いで切断産物のイムノアッセイに向けてさらに希釈する。
【０７９８】
切断産物は、ＥＬＩＳＡによって検定できる。捕捉抗体、たとえば、ＳＷ１９２をコートしたアッセイ・プレート中で、希釈した試料及び標準物質を４℃で２４時間インキュベートする。ＴＴＢＳ緩衝液（１５０ｍＭの塩化ナトリウム、２５ｍＭのトリス、０．０５％のＴｗｅｅｎ２０、ｐＨ７．５）で洗浄後、製造者の指示に従って、試料をストレプトアビジンＡＰと共にインキュベートする。室温で１時間インキュベートした後、サンプルをＴＴＢＳで洗浄し、蛍光物質溶液Ａ（３１．２ｇ／リットルの２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール、３０ｍｇ／リットル、ｐＨ９．５）と共にインキュベートする。ストレプトアビジン・アルカリリン酸と反応させると、蛍光法での検出が可能になる。β−セクレターゼ活性の有効な阻害剤である化合物では、基質の切断が対照に比べて減少している。
【０７９９】
実施例Ｄ
合成オリゴペプチド基質を使用するアッセイ
知られているβ−セクレターゼ切断部位、及び任意選択で、蛍光性もしくは色素生産性部分など、検出可能なタグを含む合成オリゴペプチドを調製する。このようなペプチドの例、並びにその製造方法及び検出方法は、米国特許第５，９４２，４００号に記載されており、これを参照により本明細書に組み込む。切断産物は、当技術分野でよく知られている方法に従って、検出するペプチドに適する高速液体クロマトグラフィー又は蛍光もしくは色素生産検出法を使用して検出できる。
【０８００】
例として、あるそのようなペプチドは、配列ＳＥＶＮＬ−ＤＡＥＦ［配列番号８］を有し、切断部位が残基５と６の間にある。別の好ましい基質は、配列ＡＤＲＧＬＴＴＲＰＧＳＧＬＴＮＩＫＴＥＥＩＳＥＶＮＬ−ＤＡＥＦ［配列番号９］を有し、切断部位が残基２６と２７の間にある。
【０８０１】
β−セクレターゼを媒介とする基質の切断をもたらすのに十分な条件下、β−セクレターゼの存在下でこのような合成ＡＰＰ基質をインキュベートする。化合物阻害剤が存在下での切断結果を対照の結果と比較すると、その化合物の阻害活性の大きさが明らかとなる。
【０８０２】
実施例Ｅ
β−セクレターゼ活性の阻害−細胞アッセイ
米国特許第５，６０４，１０２号に記載されているように、β−セクレターゼ活性の阻害を分析するアッセイの例は、天然発生の二重突然変異体Ｌｙｓ６５１Ｍｅｔ５２〜Ａｓｎ６５１Ｌｅｕ６５２（ＡＰＰ７５１の番号）を含むＡＰＰ７５１を形質移入した、ヒト胎児腎細胞系ＨＥＫｐ２９３（ＡＴＣＣ受入れ番号ＣＲＬ−１５７３）を利用しているが、これは一般にスウェーデン変異体と呼ばれ、Ａβを過剰産生することが示されている（Ｃｉｔｒｏｎ等のＮａｔｕｒｅ第３６０巻６７２〜６７４ページ、１９９２年）。
【０８０３】
所望の濃度、一般に最高で１０マイクログラム／ｍｌの（ＤＭＳＯで希釈した）阻害剤化合物の存在下／不在下で、細胞をインキュベートする。処理の終わりに、たとえば、切断断片の分析によって、条件を整えた培地のβ−セクレターゼ活性を分析する。Ａβは、特定の検出抗体を使用するイムノアッセイによって分析できる。化合物阻害剤の存在下及び不在下で酵素活性を測定すると、β−セクレターゼを媒介とするＡＰＰ基質の切断が特異的に阻害されることが実証される。
【０８０４】
実施例Ｆ
ＡＤ動物モデルでのβ−セクレターゼの阻害
β−セクレターゼ活性のスクリーニングには、さまざまな動物モデルが使用できる。本発明で使用できる動物モデルの例には、それだけに限らないが、マウス、モルモット、イヌなどが含まれる。使用する動物は、野生型モデル、トランスジェニック・モデル、又はノックアウト・モデルでよい。さらに、哺乳動物モデルも、本明細書に記載のＡＰＰ６９５−ＳＷなど、ＡＰＰの変異体を発現できる。ヒトでない哺乳動物のトランスジェニック・モデルの例は、米国特許第５，６０４，１０２号、同第５，９１２，４１０号、及び同第５，８１１，６３３号に記載されている。
【０８０５】
推定上の阻害剤化合物の存在下、ｉｎ ｖｉｖｏでＡβ遊離の抑制を分析するには、Ｇａｍｅｓ等のＮａｔｕｒｅ第３７３巻５２３〜５２７ページ、１９９５年に記載されているとおりに準備したＰＤＡＰＰマウスが有用である。米国特許第６，１９１，１６６号に記載されているように、生後４カ月のＰＤＡＰＰマウスに、トウモロコシ油などの溶剤中に処方した化合物を投与する。マウスは化合物（１〜３０ｍｇ／ｍｌ、好ましくは１〜１０ｍｇ／ｍｌ）を投与される。時間経過後、たとえば３〜１０時間後、動物を屠殺し、分析用に脳を取り出す。
【０８０６】
トランスジェニック動物には、選択した投与方式に適する担体中に処方された、ある量の化合物阻害剤を投与する。対照動物は、未処置とする、担体で処置する、又は不活性化合物で処置する。投与は、急性向け、すなわち１回投与又は複数回投与を１日で行うことも、あるいは、慢性向け、すなわち数日間毎日投与を繰り返すこともできる。０時間から始め、選択した動物から脳組織又は脳脊髄液を得、たとえば、Ａβ検出用の特定の抗体を使用するイムノアッセイを利用して、Ａβを含む、ＡＰＰ切断ペプチドの存在を分析する。試験期間の終わりに動物を屠殺し、脳組織又は脳脊髄液のＡβ及び／又はβアミロイド斑の存在を分析する。組織の壊死についても分析する。
【０８０７】
本発明の化合物阻害剤を投与した動物では、未処置対象に比べ、脳組織又は脳脊髄液中のＡβが減少し、脳組織中のβアミロイド斑が縮小することが予想される。
【０８０８】
実施例Ｇ
ヒト患者でのＡβ産生の阻害
アルツハイマー病（ＡＤ）に罹患した患者は、脳のＡβ量の増加を示す。ＡＤ患者に、選択した投与方式に適する担体中に処方した、ある量の阻害剤を投与する。試験期間中、投与を毎日繰り返す。０日から始め、たとえば１カ月に１度、認知及び記憶能力の試験を実施する。
【０８０９】
化合物阻害剤を投与した患者では、１種又は複数の以下の疾患パラメータ、すなわち、ＣＳＦ又は血漿中に存在するＡβ、脳又は海馬の体積、脳でのＡβ沈着、脳のアミドイド斑、認知及び記憶機能についての成績の変化を分析した場合、対照の未処置の患者と比べ、疾患の進行が緩慢化又は安定化することが予想される。
【０８１０】
実施例Ｈ
ＡＤのリスクのある患者でのＡβ産生の予防
家族性の遺伝パターン、たとえば、スウェーデン変異の存在を見分ける、かつ／又は診断パラメータをモニタすることによって、ＡＤ発生の素因又はリスクのある患者を識別する。ＡＤ発生の素因又はリスクがあると識別された患者に、選択した投与方式に適する担体中に処方した、ある量の化合物阻害剤を投与する。試験期間中、投与を毎日繰り返す。０日から始め、たとえば１カ月に１度、認知及び記憶能力の試験を実施する。
【０８１１】
化合物阻害剤を投与した患者では、１種又は複数の以下の疾患パラメータ、すなわち、ＣＳＦ又は血漿中に存在するＡβ、脳又は海馬の体積、脳のアミロイド斑、認知及び記憶機能についての成績の変化を分析した場合、対照の未処置の患者と比べ、疾患の進行が緩慢化又は安定化することが予想される。
【０８１２】
本発明は、具体的かつ好ましいさまざまな実施形態及び技術に関して説明してきた。しかし、本発明の趣旨及び範囲から外れない限り、多くの変形形態及び変更形態を考えてよいことが理解されるはずである。
Claims (21)
- 次式Ｉの化合物又は薬剤として許容可能なその塩：
ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、及びモノもしくはジアルキルアミノからそれぞれ独立に選択された１、２、もしくは３個の基によって、それぞれが任意に置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニル又はＣ２〜Ｃ６アルキニル、あるいは
それぞれの環部分が、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＮＯ２、−ＮＲ１０５Ｒ’１０５、−ＣＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ）ＣＯＲ’、Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ’、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＳＯ２−アミノ、−ＳＯ２−モノアルキルアミノ、−ＳＯ２−ジアルキルアミノ、−Ｃ（＝Ｏ）−アミノ、−Ｃ（＝Ｏ）−モノアルキルアミノ、−Ｃ（＝Ｏ）−ジアルキルアミノ、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、
ハロゲンからそれぞれ独立に選択された１、２、もしくは３個の基によって任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルコキシ、
ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びモノもしくはジアルキルアミノからそれぞれ独立に選択された１、２、もしくは３個の基によって任意に置換されたＣ３〜Ｃ７シクロアルキル、
ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、及び−Ｃ１〜Ｃ３アルキルからそれぞれ独立に選択された１、２、もしくは３個の基によって任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、並びに
ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びモノもしくはジアルキルアミノからそれぞれ独立に選択された１、２、もしくは３個の基によって、それぞれが任意に置換されたＣ２〜Ｃ１０アルケニル又はＣ２〜Ｃ１０アルキニル
からそれぞれ独立に選択された１、２、３、又は４個の基によって任意に置換された、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、又はヘテロシクリル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（前記ヘテロシクリル基は、任意に、さらにオキソによって置換されている。）であり；
Ｒ及びＲ’は、それぞれ独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアリール、又はＣ３〜Ｃ１０アルキルヘテロアリールであり；
Ｒ２は、Ｈ又は−ＣＯ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ８−Ｒ２５であり（ｎ８は０、１、もしくは２であり、Ｒ２５はＣ１〜Ｃ６アルキル又はフェニルである）；
ＲＣは、水素、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−アリール、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロアリール、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロシクリル、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−アリール−ヘテロアリール、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−アリール−ヘテロシクリル、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−アリール−アリール、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロアリール−アリール、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロアリール−ヘテロシクリル、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４ヘテロアリール−ヘテロアリール、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロシクリル−ヘテロアリール、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロシクリル−ヘテロシクリル、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロシクリル−アリール、−ＣＨ（アリール）２、−ＣＨ（ヘテロアリール）２、−ＣＨ（ヘテロシクリル）２、−ＣＨ（アリール）（ヘテロアリール）、−（ＣＨ２）０〜１−ＣＨ（（ＣＨ２）０〜６−ＯＨ）−（ＣＨ２）０〜１−アリール、−（ＣＨ２）０〜１−ＣＨ（（ＣＨ２）０〜６−ＯＨ）−（ＣＨ２）０〜１−ヘテロアリール、−ＣＨ（−アリールもしくは−ヘテロアリール）−ＣＯ−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−ＯＨ；−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３）２、−（ＣＨ２）０〜６−Ｃ（＝ＮＲ２３５）（ＮＲ２３５Ｒ２４０）、Ｒ１１０、Ｒ１２０、及びＲ１３０からなる群からそれぞれ独立に選択された１、２、もしくは３個の基によって任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、
Ｒ２０５、Ｒ１１０、Ｒ１２０、Ｒ１３０、−ＯＣ＝ＯＮＲ２３５Ｒ２４０、−Ｓ（＝Ｏ）０〜２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＳＨ、及び−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２３５Ｒ２４０からなる群からそれぞれ独立に選択された１、２、もしくは３個の基によって任意に置換されたＣ２〜Ｃ１０アルキル、
Ｒ２０５、−ＣＯ２Ｈ、及び−ＣＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）からなる群から選択された１、２、もしくは３個の基によって任意に置換されている−（ＣＨ２）０〜３−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、または
アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルに縮合したシクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロヘプチル環であって、前記シクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロヘプチルの１、２、又は３個の炭素が、ＮＨ、ＮＲ２１５、Ｏ、及びＳ（＝Ｏ）０〜２からそれぞれ独立に選択されたヘテロ原子によって任意に置換され、前記シクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロヘプチル基が、それぞれ独立に、Ｒ２０５、＝Ｏ、−ＣＯ−ＮＲ２３５Ｒ２４０、又は−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）である１個又は２個の基によって任意に置換されているアリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルに縮合したシクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロヘプチル環、あるいは
独立に選択された１、２、又は３個のＲ２０５基によって任意に置換されているそれぞれのＣ２〜Ｃ１０アルケニル又はＣ２〜Ｃ１０アルキニルであって、各アリール及びヘテロアリールが、１、２、又は３個のＲ２００によって任意に置換され、各ヘテロシクリルが、１、２、３、もしくは４個の独立に選択されたＲ２１０によって任意に置換されているＣ２〜Ｃ１０アルケニル又はＣ２〜Ｃ１０アルキニルであり；
Ｒ２００が、出現するごとに、−ＯＨ、−ＮＯ２、ハロゲン、−ＣＯ２Ｈ、Ｃ≡Ｎ、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−ＮＲ２２０Ｒ２２５、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−（Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル）、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−（Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル）、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−アリール、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−Ｏ−Ｒ２１５、−（ＣＨ２）０〜４−ＳＯ２−ＮＲ２２０Ｒ２２５、−（ＣＨ２）０〜４−ＳＯ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、−（ＣＨ２）０〜４−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）、−（ＣＨ２）０〜４−ＳＯ２−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（ＨもしくはＲ２１５）−ＣＯ−Ｏ−Ｒ２１５、−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（ＨもしくはＲ２１５）−ＣＯ−Ｎ（Ｒ２１５）２、−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ−ＣＳ−Ｎ（Ｒ２１５）２、−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（−ＨもしくはＲ２１５）−ＣＯ−Ｒ２２０、−（ＣＨ２）０〜４−ＮＲ２２０Ｒ２２５、−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−Ｐ（Ｏ）−（ＯＲ２４０）２、−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（Ｒ２１５）２、−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−ＣＳ−Ｎ（Ｒ２１５）２、−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−（Ｒ２１５）、−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−（Ｒ２１５）−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）０〜４−Ｓ−（Ｒ２１５）、−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−（１、２、３、もしくは５個の−Ｆによって任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（ＨもしくはＲ２１５）−ＳＯ２−Ｒ２２０、−（ＣＨ２）０〜４−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、
独立に選択された１、２、もしくは３個のＲ２０５基によって任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、
１もしくは２個の独立に選択されたＲ２０５基によって任意に置換されたそれぞれのＣ２〜Ｃ１０アルケニル及びＣ２〜Ｃ１０アルキニルであって、
アリール及びヘテロアリール基が、出現するごとに、それぞれ独立にＲ２０５、Ｒ２１０、又はそれぞれ独立にＲ２０５もしくはＲ２１０である１、２、もしくは３個の基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである、１、２、又は３個の基によって任意に置換され、
ヘテロシクリル基が、出現するごとに、それぞれ独立にＲ２１０である１、２、又は３個の基によって任意に置換されているＣ２〜Ｃ１０アルケニル及びＣ２〜Ｃ１０アルキニルであり；
Ｒ２０５が、出現するごとに、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｏ−フェニル、−ＳＨ、−Ｓ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、又はＮ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）からそれぞれ独立に選択され；
Ｒ２１０が、出現するごとに、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、−ＮＲ２２０Ｒ２２５、ＯＨ、Ｃ≡Ｎ、−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２−ＮＲ２３５Ｒ２４０、−ＣＯ−ＮＲ２３５Ｒ２４０、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、＝Ｏ、又は
１、２、もしくは３個のＲ２０５基によってそれぞれが任意に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、もしくはＣ３〜Ｃ７シクロアルキルからそれぞれ独立に選択され；
Ｒ２１５が、出現するごとに、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−（ＣＨ２）０〜２−（アリール）、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、及び−（ＣＨ２）０〜２−（ヘテロアリール）、−（ＣＨ２）０〜２−（ヘテロシクリル）からそれぞれ独立に選択され、
前記アリール基が、出現するごとに、それぞれ独立にＲ２０５又はＲ２１０である１、２、又は３個の基によって任意に置換され、
前記ヘテロシクリル基及びヘテロアリール基が、出現するごとに、それぞれ独立に選択された１、２、又は３個のＲ２１０によって任意に置換され；
Ｒ２２０及びＲ２２５が、出現するごとに、−Ｈ、−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、二重結合１個及び三重結合１個を有する−Ｃ１〜Ｃ６アルキル鎖、−アリール、−ヘテロアリール、−ヘテロシクリル、並びに
−ＯＨ、−ＮＨ２、又はハロゲンによって任意に置換された−Ｃ１〜Ｃ１０アルキルからそれぞれ独立に選択され、
前記アリール、ヘテロシクリル、及びヘテロアリール基が、出現するごとに、１、２、又は３個の独立に選択されたＲ２７０基によって任意に置換され；
Ｒ２３５及びＲ２４０が、それぞれ、独立にＨ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２４５及びＲ２５０が、出現するごとに、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアリール、Ｃ１〜Ｃ４アルキルヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、−（ＣＨ２）０〜４−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、及びフェニルからそれぞれ独立に選択されるか；または
Ｒ２４５及びＲ２５０が、結合している炭素と一緒になって３、４、５、６、もしくは７個の炭素原子の炭素環を形成し、炭素環では、１個の炭素原子が、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、及び−ＮＲ２２０−から選択されたヘテロ原子によって任意に置換され；
Ｒ２５５及びＲ２６０は、出現するごとに、−Ｈ、−（ＣＨ２）１〜２−Ｓ（Ｏ）０〜２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−アリール、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−ヘテロアリール、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−ヘテロシクリル、−アリール、−ヘテロアリール、−ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）１〜４−Ｒ２６５−（ＣＨ２）０〜 ４−アリール、−（ＣＨ２）１〜４−Ｒ２６５−（ＣＨ２）０〜４−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）１〜４−Ｒ２６５−（ＣＨ２）０〜４−ヘテロシクリル、並びに、
独立に選択された１、２、又は３個のＲ２０５基によってそれぞれが任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、及び−（ＣＨ２）０〜４−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルからそれぞれ独立に選択され、
各アリール又はフェニルが、それぞれ独立にＲ２０５、Ｒ２１０、又はそれぞれ独立にＲ２０５もしくはＲ２１０である１、２、もしくは３個の基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである１、２、又は３個の基によって任意に置換され、
各ヘテロシクリルが、１、２、３、又は４個のＲ２１０によって任意に置換されており；
Ｒ２６５が、出現するごとに、独立に−Ｏ−、−Ｓ−、又は−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−であり；
Ｒ２７０が、出現するごとに、独立にＲ２０５、ハロゲンＣ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ＮＲ２３５Ｒ２４０、−ＯＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２−ＮＲ２３５Ｒ２４０、−ＣＯ−ＮＲ２３５Ｒ２４０、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、＝Ｏ、又は
１、２、もしくは３個のＲ２０５基によってそれぞれが任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、もしくは−（ＣＨ２）０〜４−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルであり；
ＲＮが、Ｒ’１００、−ＳＯ２Ｒ’１００、−（ＣＲＲ’）１〜６Ｒ’１００、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＲＲ’）０〜６Ｒ１００、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＲＲ’）１〜６−Ｏ−Ｒ’１００、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＲＲ’）１〜６−Ｓ−Ｒ’１００、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＲＲ’）１〜６−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１００、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＲＲ’）１〜６−ＳＯ２−Ｒ１００、又は−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＲＲ’）１〜６−ＮＲ１００−Ｒ’１００である；
Ｒ１００及びＲ’１００が、それぞれ独立に、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−アリール−Ｗ−アリール、−アリール−Ｗ−ヘテロアリール、−アリール−Ｗ−ヘテロシクリル、−ヘテロアリール−Ｗ−アリール、−ヘテロアリール−Ｗ−ヘテロアリール、−ヘテロアリール−Ｗ−ヘテロシクリル、−ヘテロシクリル−Ｗ−アリール、−ヘテロシクリル−Ｗ−ヘテロアリール、−ヘテロシクリル−Ｗ−ヘテロシクリル、−ＣＨ［（ＣＨ２）０〜２−Ｏ−Ｒ１５０］−（ＣＨ２）０〜２−アリール、−ＣＨ［（ＣＨ２）０〜２−Ｏ−Ｒ１５０］−（ＣＨ２）０〜２−ヘテロシクリル、又は−ＣＨ［（ＣＨ２）０〜２−Ｏ−Ｒ１５０］−（ＣＨ２）０〜２−ヘテロアリールを表し、それぞれの環部分は、
−ＯＲ、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、−Ｃ≡Ｎ、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ）（ＯＲ’）、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−ＮＲ１０５Ｒ’１０５、−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯＮＲ１０２Ｒ１０２’、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−（Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル）、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−（Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル）、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−（ＣＨ２）０〜４（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、−（ＣＨ２）０〜４−Ｒ１１０、−（ＣＨ２）０〜４−Ｒ１２０、−（ＣＨ２）０〜４−Ｒ１３０、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−Ｒ１１０、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−Ｒ１２０、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−Ｒ１３０、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−Ｒ１４０、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−Ｏ−Ｒ１５０、−（ＣＨ２）０〜４−ＳＯ２−ＮＲ１０５Ｒ’１０５、−（ＣＨ２）０〜４−ＳＯ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、−（ＣＨ２）０〜４−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）、−（ＣＨ２）０〜４−ＳＯ２−（ＣＨ２）０〜４−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（Ｒ１５０）−ＣＯ−Ｏ−Ｒ１５０、−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（Ｒ１５０）−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１５０）２、−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（Ｒ１５０）−ＣＳ−Ｎ（Ｒ１５０）２、−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（Ｒ１５０）−ＣＯ−Ｒ１０５、−（ＣＨ２）０〜４−ＮＲ１０５Ｒ’１０５、−（ＣＨ２）０〜４−Ｒ１４０、−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−Ｐ（Ｏ）−（Ｏ−Ｒ１１０）２、−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１５０）２、−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−ＣＳ−Ｎ（Ｒ１５０）２、−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−（Ｒ１５０）、−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−Ｒ１５０’−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）０〜４−Ｓ−（Ｒ１５０）、−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（Ｒ１５０）−ＳＯ２−Ｒ１０５、−（ＣＨ２）０〜４−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル、及び（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニルからそれぞれ独立に選択された１、２、又は３個の基によって任意に置換されているか、または
Ｒ１００が、１、２、又は３個のＲ１１５基によって任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキルであり、または
Ｒ１００が、１、２、又は３個のＲ１１５基によってそれぞれが任意に置換された−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル）又は−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり、または、
Ｒ１００が、１、２、又は３個のＲ１１５基によって任意に置換されたＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；
Ｗが、−（ＣＨ２）０〜４−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０〜２−、−Ｎ（Ｒ１３５）−、−ＣＲ（ＯＨ）−、又は−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ１０２及びＲ１０２’が、それぞれ独立に、水素、又は
それぞれ独立にハロゲン、アリール、もしくは−Ｒ１１０である１、２、又は３個の基によって任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキルであり；
Ｒ１０５及びＲ’１０５が、それぞれ独立に、−Ｈ、−Ｒ１１０、−Ｒ１２０、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、もしくは１個の二重結合及び１個の三重結合を有するＣ１〜Ｃ６アルキル鎖、又は
−ＯＨもしくは−ＮＨ２によって任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、又は ハロゲンからそれぞれ独立に選択された１、２、もしくは３個の基によって任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルを表すか、または
Ｒ１０５及びＲ’１０５が、結合している原子と一緒になって３〜７員炭素環を形成し、１員が任意選択で−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０〜２−、−Ｎ（Ｒ１３５）−から選択されたヘテロ原子であり、前記環が、独立に選択された１、２、又は３個のＲ１４０基によって任意に置換されており；
Ｒ１１５が、出現するごとに、独立にハロゲン、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｒ１０２、−Ｃ１〜Ｃ６チオアルコキシ、−ＣＯ２−フェニル、−ＮＲ１０５Ｒ’１３５、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１８０、Ｒ１８０、−ＣＯＮＲ１０５Ｒ’１０５、−ＳＯ２ＮＲ１０５Ｒ’１０５、−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−フェニル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−アミノ、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−モノもしくはジアルキルアミノ、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−フェニル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−ＣＯ２Ｈ、−ＮＨ−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、又はＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシであり；
Ｒ１３５が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−（ＣＨ２）０〜２−（アリール）、−（ＣＨ２）０〜２−（ヘテロアリール）、又は−（ＣＨ２）０〜２−（ヘテロシクリル）であり；
Ｒ１４０が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、モノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、及び＝Ｏからそれぞれ独立に選択された１、２、３、又は４個の基によって任意に置換されたヘテロシクリルであり；
Ｒ１４５が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣＦ３であり；
Ｒ１５０が、水素、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、１個の二重結合及び１個の三重結合を有するＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｒ１１０、−Ｒ１２０、又は
−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｒ１１０、及びハロゲンからそれぞれ独立に選択された１、２、３、もしくは４個の基によって任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１５０’が、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、１個の二重結合及び１個の三重結合を有するＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｒ１１０、−Ｒ１２０、又は
−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｒ１１０、及びハロゲンからそれぞれ独立に選択された１、２、３、もしくは４個の基によって任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１５５が、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、１個の二重結合及び１個の三重結合を有するＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｒ１１０、−Ｒ１２０、又は
−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、及びハロゲンからそれぞれ独立に選択された１、２、３、もしくは４個の基によって任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである；
Ｒ１８０が、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ホモモルホリニル、ホモチオモルホリニル、ホモチオモルホリニルＳ−オキシド、ホモチオモルホリニルＳ，Ｓ−ジオキシド、ピロリニル、及びピロリジニルから選択され、これらのそれぞれが、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、モノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、及び＝Ｏからそれぞれ独立に選択された１、２、３、又は４個の基によってそれぞれが任意に置換され；
Ｒ１１０が、１又は２個のＲ１２５基によって任意に置換されたアリールであり；
Ｒ１２５が、出現するごとに、それぞれ独立に、ハロゲン、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、−ＯＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＳＯ２−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、または
Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、モノ及びジアルキルアミノからそれぞれ独立に選択された１、２、もしくは３個の基によってそれぞれが任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、もしくはＣ２〜Ｃ６アルキニル、または
１、２、もしくは３個のハロゲンによって任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルコキシであり；
Ｒ１２０が、１又は２個のＲ１２５基によって任意に置換されたヘテロアリールであり；
Ｒ１３０が、１又は２個のＲ１２５基によって任意に置換されたヘテロシクリルである。］。 - Ｒ２は、Ｈであり、
Ｒ１は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−アリール、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ヘテロアリール、又は−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ヘテロシクリルであり、それぞれの環部分が、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＮＲ１０５Ｒ’１０５、−ＣＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ）ＣＯＲ’、又はＮ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ’、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＳＯ２−アミノ、−ＳＯ２−モノアルキルアミノ、−ＳＯ２−ジアルキルアミノ、−Ｃ（＝Ｏ）−アミノ、−Ｃ（＝Ｏ）−モノアルキルアミノ、−Ｃ（＝Ｏ）−ジアルキルアミノ、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、あるいは、
ハロゲンからそれぞれ独立に選択された１、２、もしくは３個の基によって任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルコキシ、あるいは、
ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びモノもしくはジアルキルアミノからそれぞれ独立に選択された１、２、もしくは３個の基によって任意に置換されたＣ３〜Ｃ７シクロアルキル、あるいは、
ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、及び−Ｃ１〜Ｃ３アルキルからそれぞれ独立に選択された１、２、もしくは３個の基によって任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、あるいは
ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びモノもしくはジアルキルアミノからそれぞれ独立に選択された１、２、もしくは３個の基によって、それぞれが任意に置換されたＣ２〜Ｃ１０アルケニル又はＣ２〜Ｃ１０アルキニル
である、請求項１に記載の化合物。 - ＲＣが、Ｒ１１０、Ｒ１２０、及びＲ１３０からなる群からそれぞれ独立に選択された１、２、又は３個の基によって任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキルであるか、あるいは
Ｒ２０５、Ｒ１１０、Ｒ１２０、Ｒ１３０、−ＯＣ＝ＯＮＲ２３５Ｒ２４０、−Ｓ（＝Ｏ）０〜２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＳＨ、及び−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２３５Ｒ２４０、又は
１、２、もしくは３個のＲ２０５基によってそれぞれが任意に置換されたＣ２〜Ｃ１０アルケニルもしくはＣ２〜Ｃ１０アルキニル、からなる群からそれぞれ独立に選択された１、２、又は３個の基によって任意に置換されたＣ２〜Ｃ１０アルキルである、請求項２に記載の化合物。 - ＲＮは、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＲＲ’）０〜６Ｒ１００であり；
Ｒ１００は、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルを表し、それぞれの環部分は、
−ＯＲ、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、−Ｃ≡Ｎ、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ）（ＯＲ’）、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−ＮＲ１０５Ｒ’１０５、−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯＮＲ１０２Ｒ１０２’、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−（Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル）、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−（Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル）、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−（ＣＨ２）０〜４（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、−（ＣＨ２）０〜４−Ｒ１１０、−（ＣＨ２）０〜４−Ｒ１２０、−（ＣＨ２）０〜４−Ｒ１３０、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−Ｒ１１０、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−Ｒ１２０、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−Ｒ１３０、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−Ｒ１４０、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−Ｏ−Ｒ１５０、−（ＣＨ２）０〜４−ＳＯ２−ＮＲ１０５Ｒ’１０５、−（ＣＨ２）０〜４−ＳＯ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、−（ＣＨ２）０〜４−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）、−（ＣＨ２）０〜４−ＳＯ２−（ＣＨ２）０〜４−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（Ｒ１５０）−ＣＯ−Ｏ−Ｒ１５０、−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（Ｒ１５０）−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１５０）２、−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（Ｒ１５０）−ＣＳ−Ｎ（Ｒ１５０）２、−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（Ｒ１５０）−ＣＯ−Ｒ１０５、−（ＣＨ２）０〜４−ＮＲ１０５Ｒ’１０５、−（ＣＨ２）０〜４−Ｒ１４０、−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−Ｐ（Ｏ）−（Ｏ−Ｒ１１０）２、−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１５０）２、−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−ＣＳ−Ｎ（Ｒ１５０）２、−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−（Ｒ１５０）、−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−Ｒ１５０’−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）０〜４−Ｓ−（Ｒ１５０）、−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（Ｒ１５０）−ＳＯ２−Ｒ１０５、−（ＣＨ２）０〜４−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル、又は（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニルからそれぞれ独立に選択された１、２、又は３個の基によって任意に置換されている、
請求項３に記載の化合物。 - ＲＮは、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１００であり；
Ｒ１００は、アリール、又はヘテロアリールを表し、それぞれの環部分は、
−ＯＲ、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、−Ｃ≡Ｎ、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ）（ＯＲ’）、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−ＮＲ１０５Ｒ’１０５、−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯＮＲ１０２Ｒ１０２’、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−（Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル）、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−（Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル）、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−（ＣＨ２）０〜４（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、−（ＣＨ２）０〜４−Ｒ１１０、−（ＣＨ２）０〜４−Ｒ１２０、−（ＣＨ２）０〜４−Ｒ１３０、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−Ｒ１１０、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−Ｒ１２０、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−Ｒ１３０、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−Ｒ１４０、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−Ｏ−Ｒ１５０、−（ＣＨ２）０〜４−ＳＯ２−ＮＲ１０５Ｒ’１０５、−（ＣＨ２）０〜４−ＳＯ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、−（ＣＨ２）０〜４−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）、−（ＣＨ２）０〜４−ＳＯ２−（ＣＨ２）０〜４−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（Ｒ１５０）−ＣＯ−Ｏ−Ｒ１５０、−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（Ｒ１５０）−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１５０）２、−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（Ｒ１５０）−ＣＳ−Ｎ（Ｒ１５０）２、−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（Ｒ１５０）−ＣＯ−Ｒ１０５、−（ＣＨ２）０〜４−ＮＲ１０５Ｒ’１０５、−（ＣＨ２）０〜４−Ｒ１４０、−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−Ｐ（Ｏ）−（Ｏ−Ｒ１１０）２、−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１５０）２、−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−ＣＳ−Ｎ（Ｒ１５０）２、−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−（Ｒ１５０）、−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−Ｒ１５０’−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）０〜４−Ｓ−（Ｒ１５０）、−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（Ｒ１５０）−ＳＯ２−Ｒ１０５、−（ＣＨ２）０〜４−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル、又は（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニルからそれぞれ独立に選択された１、２、又は３個の基によって任意に置換されている、
請求項４に記載の化合物。 - Ｒ１が、−ＣＨ２−フェニル又は−ＣＨ２−ピリジニルであり、環部分がそれぞれ、
ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシ、及びハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ≡Ｎ、ＣＦ３の１、２、もしくは３個の置換基によって任意に置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル、からそれぞれ独立に選択された、１、２、３、又は４個の基によって任意に置換されており、
ＲＣが、ハロゲン、−ＯＨ、フェニル、−Ｏ−フェニル、−ＳＨ、−Ｓ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、又はＮ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）からなる群からそれぞれ独立に選択された１、２、又は３個の基によって、それぞれが任意に置換されているＣ２〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、又はＣ２〜Ｃ１０アルキニルである、請求項５に記載の化合物。 - 下記式Ｉ−７の請求項５に記載の化合物：
Ａ３及びＡ４は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシ、及びハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ≡Ｎ、ＣＦ３の１、２、又は３個の置換基によって任意に置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルである］。 - 下記式Ｉ−７−ａの請求項７に記載の化合物：
- 下記式Ｉ−７−ｂの請求項７に記載の化合物：
Ａ１は、−ＯＲ、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、−Ｃ≡Ｎ、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ）（ＯＲ’）−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−ＮＲ１０５Ｒ’１０５、−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯＮＲ１０２Ｒ１０２’、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−（Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル）、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−（Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル）、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−（ＣＨ２）０〜４（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、−（ＣＨ２）０〜４−Ｒ１１０、−（ＣＨ２）０〜４−Ｒ１２０、−（ＣＨ２）０〜４−Ｒ１３０、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−Ｒ１１０、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−Ｒ１２０、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−Ｒ１３０、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−Ｒ１４０、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−Ｏ−Ｒ１５０、−（ＣＨ２）０〜４−ＳＯ２−ＮＲ１０５Ｒ’１０５、−（ＣＨ２）０〜４−ＳＯ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、−（ＣＨ２）０〜４−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）、−（ＣＨ２）０〜４−ＳＯ２−（ＣＨ２）０〜４−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（Ｒ１５０）−ＣＯ−Ｏ−Ｒ１５０、−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（Ｒ１５０）−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１５０）２、−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（Ｒ１５０）−ＣＳ−Ｎ（Ｒ１５０）２、−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（Ｒ１５０）−ＣＯ−Ｒ１０５、−（ＣＨ２）０〜４−ＮＲ１０５Ｒ’１０５、−（ＣＨ２）０〜４−Ｒ１４０、−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−Ｐ（Ｏ）−（Ｏ−Ｒ１１０）２、−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１５０）２、−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−ＣＳ−Ｎ（Ｒ１５０）２、−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−（Ｒ１５０）、−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−Ｒ１５０’−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）０〜４−Ｓ−（Ｒ１５０）、−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（Ｒ１５０）−ＳＯ２−Ｒ１０５、−（ＣＨ２）０〜４−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル、又は（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニルである］。 - ５−ブロモ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２，３−ジヒドロキシ−ヘプチル］−Ｎ’，Ｎ’−ジプロピル−イソフタルアミド、
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２，３−ジヒドロキシ−ヘプチル］−５−メチル−Ｎ’，Ｎ’−ジプロピル−イソフタルアミド、
５−カルボキサミド−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２，３−ジヒドロキシ−ヘプチル］−Ｎ’，Ｎ’−ジプロピル−イソフタルアミド、
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−１−ベンジル−２，３−ジヒドロキシ−ヘプチル］−５−メチル−Ｎ’，Ｎ’−ジプロピル−イソフタルアミド、
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２，３−ジヒドロキシ−ヘプチル］−５−メチル−Ｎ’，Ｎ’−ジプロピル−イソフタルアミド、
５−カルボキサミド−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２，３−ジヒドロキシ−ヘプチル］−Ｎ’，Ｎ’−ジプロピル−イソフタルアミド、
２−（｛３−ブロモ−５［（ジプロピルアミノ）カルボニル］ベンゾイル｝アミノ）−１，２，５−トリデオキシ−６−Ｓ−メチル−１−フェニル−６−チオ−Ｄ−キシロ−ヘキシトール、
Ｎ１−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）−１−ベンジル−２，３−ジヒドロキシ−６−フェニルヘキシル］−Ｎ３，Ｎ３−ジプロピルベンゼン−１，３，５−トリカルボキサミド、
Ｎ’−［１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２，３−ジヒドロキシヘプチル］−５−メチル−Ｎ，Ｎ−ジプロピルイソフタルアミド、
Ｎ’−［１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２，３−ジヒドロキシオクチル］−５−メチル−Ｎ，Ｎ−ジプロピルイソフタルアミド、
１，２，５−トリデオキシ−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−（｛３−［（ジプロピルアミノ）カルボニル］−５−メチルベンゾイル｝アミノ）−６−Ｏ−メチルヘキシトール、
１，２，５−トリデオキシ−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−（｛３［（ジプロピルアミノ）カルボニル］−５−メチルベンゾイルアミノ）−６−Ｓ−メチル−６−チオヘキシトール、
Ｎ’−［１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２，３−ジヒドロキシオクト−７−イニル］−５−メチル−Ｎ，Ｎ−ジプロピルイソフタルアミド、
１，２，５，６−テトラデオキシ−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−（｛３［（ジプロピルアミノ）カルボニル］−５−メチルベンゾイル｝アミノ）−７−Ｓ−メチル−７−チオヘプチトール、
Ｎ’−［６−シアノ−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２，３−ジヒドロキシヘキシル］−５−メチル−Ｎ，Ｎ−ジプロピルイソフタルアミド、
Ｎ’−［５−シアノ−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２，３−ジヒドロキシペンチル］−５−メチル−Ｎ，Ｎ−ジプロピルイソフタルアミド、
Ｎ’−［４−シアノ−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２，３−ジヒドロキシブチル］−５−メチル−Ｎ，Ｎ−ジプロピルイソフタルアミド、
１，２−ジデオキシ−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−（｛３［（ジプロピルアミノ）カルボニル］−５−メチルベンゾイル｝アミノ）−５−Ｏ−メチルペンチオール、
Ｎ３−［１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２，３−ジヒドロキシヘプチル］−Ｎ１，Ｎ１−ジプロピルベンゼン−１，３，５−トリカルボキサミド、
Ｎ３−［１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２，３−ジヒドロキシオクチル］−Ｎ１，Ｎ１−ジプロピルベンゼン−１，３，５−トリカルボキサミド、
２−（｛３−（アミノカルボニル）−５−［（ジプロピルアミノ）カルボニル］ベンゾイル｝アミノ）−１，２，５−トリデオキシ−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−Ｏ−メチルヘキシトール、
２−（｛３−（アミノカルボニル）−５−［（ジプロピルアミノ）カルボニル］ベンゾイル｝アミノ）−１，２，５−トリデオキシ−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−Ｓ−メチル−６−チオヘキシトール、
Ｎ３−［１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２，３−ジヒドロキシオクト−７−イニル］−Ｎ１，Ｎ１−ジプロピルベンゼン−１，３，５−トリカルボキサミド、
２−（｛３−（アミノカルボニル）−５−［（ジプロピルアミノ）カルボニル］ベンゾイル｝アミノ）−１，２，５，６−テトラデオキシ−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−７−Ｓ−メチル−７−チオヘプチトール、
Ｎ３−［６−シアノ−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２，３−ジヒドロキシヘキシル］−Ｎ１，Ｎ１−ジプロピルベンゼン−１，３，５−トリカルボキサミド、
Ｎ３−［５−シアノ−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２，３−ジヒドロキシペンチル］−Ｎ１，Ｎ１−ジプロピルベンゼン−１，３，５−トリカルボキサミド、
Ｎ３−［４−シアノ−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２，３−ジヒドロキシブチル］−Ｎ１，Ｎ１−ジプロピルベンゼン−１，３，５−トリカルボキサミド、
２−（｛３−（アミノカルボニル）−５−［（ジプロピルアミノ）カルボニル］ベンゾイル｝アミノ）−１，２−ジデオキシ−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−５−Ｏ−メチルペンチオール、
Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２，３−ジヒドロキシヘプチル］−２−［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２，３−ジヒドロキシオクチル］−２−［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド、
１，２，５−トリデオキシ−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−Ｏ−メチル−２−［（｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−オキサゾール−４−イル｝カルボニル）アミノ］ヘキシトール、
１，２，５−トリデオキシ−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−Ｓ−メチル−２−［（｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−オキサゾール−４−イル｝カルボニル）アミノ］−６−チオヘキシトール、
Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２，３−ジヒドロキシオクト−７−イニル］−２−［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド、
１，２，５，６−テトラデオキシ−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−７−Ｓ−メチル−２−［（｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−オキサゾール−４−イル｝カルボニル）アミノ］−７−チオヘプチトール、
Ｎ−［６−シアノ−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２，３−ジヒドロキシヘキシル］−２−［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−［５−シアノ−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２，３−ジヒドロキシペンチル］−２−［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−［４−シアノ−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２，３−ジヒドロキシブチル］−２−［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド、
１，２−ジデオキシ−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−５−Ｏ−メチル−２［（｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−オキサゾール−４−イル｝カルボニル）アミノ］ペンチトール、
Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２，３−ジヒドロキシヘプチル］−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２，３−ジヒドロキシオクチル］−２−メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド、
１，２，５−トリデオキシ−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−Ｏ−メチル−２−［（｛２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−オキサゾール−４−イル｝カルボニル）アミノ］ヘキシトール、
１，２，５−トリデオキシ−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−Ｓ−メチル−２−［（｛２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−オキサゾール−４−イル｝カルボニル）アミノ］−６−チオヘキシトール、
Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２，３−ジヒドロキシオクト−７−イニル］−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド、
１，２，５，６−テトラデオキシ−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−７−Ｓ−メチル−２−［（｛２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−オキサゾール−４−イル｝カルボニル）アミノ］−７−チオヘプチトール、
Ｎ−［６−シアノ−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２，３−ジヒドロキシヘキシル］−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−［５−シアノ−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２，３−ジヒドロキシペンチル］−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−［４−シアノ−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２，３−ジヒドロキシブチル］−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド、
１，２−ジデオキシ−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−５−Ｏ−メチル−２［（｛２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−オキサゾール−４−イル｝カルボニル）アミノ］ペンチトール、
Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２，３−ジヒドロキシヘプチル］−２−［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２，３−ジヒドロキシオクチル］−２［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
１，２，５−トリデオキシ−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−Ｏ−メチル−２−［（｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル｝カルボニル）アミノ］ヘキシトール、
１，２，５−トリデオキシ−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−Ｓ−メチル−２−［（｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル｝カルボニル）アミノ］−６−チオヘキシトール、
Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２，３−ジヒドロキシオクト−７−イニル］−２−［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
１，２，５，６−テトラデオキシ−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−７−Ｓ−メチル−２−［（｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル｝カルボニル）アミノ］−７−チオヘプチトール、
Ｎ−［６−シアノ−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２，３−ジヒドロキシヘキシル］−２−［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−［５−シアノ−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２，３−ジヒドロキシペンチル］−２−［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−［４−シアノ−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２，３−ジヒドロキシブチル］−２−［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
１，２−ジデオキシ−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−５−Ｄ−メチル−２［（｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル｝カルボニル）アミノ］ペンチトール、
Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２，３−ジヒドロキシヘプチル］−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２，３−ジヒドロキシオクチル］−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
１，２，５−トリデオキシ−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−６−Ｏ−メチル−２−［（｛２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル｝カルボニル）アミノ］ヘキシトール、
１，２，５−トリデオキシ−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−６−Ｓ−メチル−２−［（｛２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル｝カルボニル）アミノ］−６−チオヘキシトール、
Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２，３−ジヒドロキシオクト−７−イニル］−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
１，２，５，６−テトラデオキシ−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−７−Ｓ−メチル−２−［（｛２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル｝カルボニル）アミノ］−７−チオヘプチトール、
Ｎ−［６−シアノ−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２，３−ジデオキシヘキシル］−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−［５−シアノ−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２，３−ジヒドロキシペンチル］−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−［４−シアノ−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２，３−ジヒドロキシブチル］−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
１，２−ジデオキシ−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−５−Ｏ−メチル−２［（｛２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル）カルボニル）アミノ］ペンチトール、
Ｎ’−［２，３−ジヒドロキシ−１−（ピリジン−４−イルメチル）ヘプチル］−５−メチル−Ｎ，Ｎ−ジプロピルイソフタルアミド、
Ｎ’−［２，３−ジヒドロキシ−１−（ピリジン−４−イルメチル）オクチル］−５−メチル−Ｎ，Ｎ−ジプロピルイソフタルアミド、
１，２，５−トリデオキシ−２−（｛３−［（ジプロピルアミノ）カルボニル］−５−メチルベンゾイル｝アミノ）−６−Ｏ−メチル−１−ピリジン−４−イルヘキシトール、
１，２，５−トリデオキシ−２−（｛３−［（ジプロピルアミノ）カルボニル］−５−メチルベンゾイル｝アミノ）−６−Ｓ−メチル−１−ピリジン−４−イル−６−チオヘキシトール、
Ｎ’−［２，３−ジヒドロキシ−１−（ピリジン−４−イルメチル）オクト−７−イニル］−５−メチル−Ｎ，Ｎ−ジプロピルイソフタルアミド、
１，２，５，６−テトラデオキシ−２−（｛３［（ジプロピルアミノ）カルボニル］−５−メチルベンゾイル）アミノ）−７−Ｓ−メチル−１−ピリジン−４−イル−７−チオヘプチトール、
Ｎ’−［６−シアノ−２，３−ジヒドロキシ−１−（ピリジン−４−イルメチル）ヘキシル］−５−メチル−Ｎ，Ｎ−ジプロピルイソフタルアミド、
Ｎ’−［５−シアノ−２，３−ジヒドロキシ−１−（ピリジン−４−イルメチル）ペンチル］−５−メチル−Ｎ，Ｎ−ジプロピルイソフタルアミド、
Ｎ’−［４−シアノ−２，３−ジヒドロキシ−１−（ピリジン−４−イルメチル）ブチル］−５−メチル−Ｎ，Ｎ−ジプロピルイソフタルアミド、
１，２−ジデオキシ−２−（｛３−［（ジプロピルアミノ）カルボニル］−５−メチルベンゾイル）アミノ）−５−Ｏ−メチル−１−ピリジン−４−イルペンチトール、
Ｎ３−［２，３−ジヒドロキシ−１−（ピリジン−４−イルメチル）ヘプチル］−Ｎ１，Ｎ１−ジプロピルベンゼン−１，３，５−トリカルボキサミド、
Ｎ３−［２，３−ジヒドロキシ−１−（ピリジン−４−イルメチル）オクチル］−Ｎ１，Ｎ１−ジプロピルベンゼン−１，３，５−トリカルボキサミド、
２−（｛３−（アミノカルボニル）−５−［（ジプロピルアミノ）カルボニル］ベンゾイル）アミノ）−１，２，５−トリデオキシ−６−Ｏ−メチル−１−ピリジン−４−イルヘキシトール、
２−（｛３−（アミノカルボニル）−５−［（ジプロピルアミノ）カルボニル］ベンゾイル｝アミノ）−１，２，５−トリデオキシ−６−Ｓ−メチル−１−ピリジン−４−イル−６−チオヘキシトール、
Ｎ３−［２，３−ジヒドロキシ−１−（ピリジン−４−イルメチル）オクト−７−イニル］−Ｎ’，Ｎ１−ジプロピルベンゼン−１，３，５−トリカルボキサミド、
２−（｛３−（アミノカルボニル）−５−［（ジプロピルアミノ）カルボニル］ベンゾイル｝アミノ）−１，２，５，６−テトラデオキシ−７−Ｓ−メチル−１−ピリジン−４−イル−７−チオヘプチトール、
Ｎ３−［６−シアノ−２，３−ジヒドロキシ−１−（ピリジン−４−イルメチル）ヘキシル］−Ｎ１，Ｎ１−ジプロピルベンゼン−１，３，５−トリカルボキサミド、
Ｎ３−［５−シアノ−２，３−ジヒドロキシ−１−（ピリジン−４−イルメチル）ペンチル］−Ｎ１，Ｎ１−ジプロピルベンゼン−１，３，５−トリカルボキサミド、
Ｎ３−［４−シアノ−２，３−ジヒドロキシ−１−（ピリジン−４−イルメチル）ブチル］−Ｎ１，Ｎ１−ジプロピルベンゼン−１，３，５−トリカルボキサミド、
２−（｛３−（アミノカルボニル）−５［（ジプロピルアミノ）カルボニル］ベンゾイル｝アミノ）−１，２−ジデオキシ−５−Ｏ−メチル−１−ピリジン−４−イルペンチトール、
Ｎ−［２，３−ジヒドロキシ−１−（ピリジン−４−イルメチル）ヘプチル］−２−［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−［２，３−ジヒドロキシ−１−（ピリジン−４−イルメチル）オクチル］−２−［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド、
１，２，５−トリデオキシ−６−Ｏ−メチル−２−［（｛２［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−オキサゾール−４−イル｝カルボニル）アミノ］−１−ピリジン−４−イルヘキシトール、
１，２，５−トリデオキシ−６−Ｓ−メチル−２−［（｛２［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−オキサゾール−４−イル｝カルボニル）アミノ］−１−ピリジン−４−イル−６−チオヘキシトール、
Ｎ−［２，３−ジヒドロキシ−１−（ピリジン−４−イルメチル）オクト−７−イニル］−２−［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド、
１，２，５，６−テトラデオキシ−７−Ｓ−メチル−２−［（｛２［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−オキサゾール−４−イル｝カルボニル）アミノ］−１−ピリジン−４−イル−７−チオヘプチトール、
Ｎ−［６−シアノ−２，３−ジヒドロキシ−１−（ピリジン−４−イルメチル）ヘキシル］−２−［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−［５−シアノ−２，３−ジヒドロキシ−１−（ピリジン−４−イルメチル）ペンチル］−２−［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−［４−シアノ−２，３−ジヒドロキシ−１−（ピリジン−４−イルメチル）ブチル］−２−［（メチルスルホニル）アミド］−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド、
１，２−ジデオキシ−５−Ｏ−メチル−２−［（｛２［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−オキサゾール−４−イル｝カルボニル）アミノ］−１−ピリジン−４−イルペンチトール、
Ｎ−［２，３−ジヒドロキシ−１−（ピリジン−４−イルメチル）ヘプチル］−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−［２，３−ジヒドロキシ−１−（ピリジン−４−イルメチル）オクチル］−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド、
１，２，５−トリデオキシ−６−Ｏ−メチル−２−［（｛２［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−オキサゾール−４−イル｝カルボニル）アミノ］−１−ピリジン−４−イルヘキシトール、
１，２，５−トリデオキシ−６−Ｓ−メチル−２−［（｛２［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−オキサゾール−４−イル｝カルボニル）アミノ］−１−ピリジン−４−イル−６−チオヘキシトール、
Ｎ−［２，３−ジヒドロキシ−１−（ピリジン−４−イルメチル）オクト−７−イニル］−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド、
１，２，５，６−テトラデオキシ−７−Ｓ−メチル−２−［（｛２［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−オキサゾール−４−イル｝カルボニル）アミノ］−１−ピリジン−４−イル−７−チオヘプチトール、
Ｎ−［６−シアノ−２，３−ジヒドロキシ−１−（ピリジン−４−イルメチル）ヘキシル］−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−［５−シアノ−２，３−ジヒドロキシ−１−（ピリジン−４−イルメチル）ペンチル］−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−［４−シアノ−２，３−ジヒドロキシ−１−（ピリジン−４−イルメチル）ブチル］−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド、
１，２−ジデオキシ−５−Ｏ−メチル−２−［（｛２［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−オキサゾール−４−イル｝カルボニル）アミノ］−１−ピリジン−４−イルペンチトール、
Ｎ−［２，３−ジヒドロキシ−１−（ピリジン−４−イルメチル）ヘプチル］−２−［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−［２，３−ジヒドロキシ−１−（ピリジン−４−イルメチル）オクチル］−２−［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
１，２，５−トリデオキシ−６−Ｏ−メチル−２−［（｛２［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル｝カルボニル）アミノ］−１−ピリジン−４−イルヘキシトール、
１，２，５−トリデオキシ−６−Ｓ−メチル−２−［（｛２［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル｝カルボニル）アミノ］−１−ピリジン−４−イル−６−チオヘキシトール、
Ｎ−［２，３−ジヒドロキシ−１−（ピリジン−４−イルメチル）オクト−７−イニル］−２−［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
１，２，５，６−テトラデオキシ−７−Ｓ−メチル−２−［（｛２［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル｝カルボニル）アミノ］−１−ピリジン−４−イル−７−チオヘプチトール、
Ｎ−［６−シアノ−２，３−ジヒドロキシ−１−（ピリジン−４−イルメチル）ヘキシル］−２−［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−［５−シアノ−２，３−ジヒドロキシ−１−（ピリジン−４−イルメチル）ペンチル］−２−［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−［４−シアノ−２，３−ジヒドロキシ−１−（ピリジン−４−イルメチル）Ｂチル］−２−［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
１，２−ジデオキシ−５−Ｏ−メチル−２−［（｛２［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル｝カルボニル）アミノ］−１−ピリジン−４−イルペンチトール、
Ｎ−［２，３−ジヒドロキシ−１−（ピリジン−４−イルメチル）ヘプチル］−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−［２，３−ジヒドロキシ−１−（ピリジン−４−イルメチル）オクチル］−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
１，２，５−トリデオキシ−６−Ｏ−メチル−２−［（｛２［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル｝カルボニル）アミノ］−１−ピリジン−４−イルヘキシトール、
１，２，５−トリデオキシ−６−Ｓ−メチル−２−［（｛２［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル｝カルボニル）アミノ］−１−ピリジン−４−イル−６−チオヘキシトール、
Ｎ−［２，３−ジヒドロキシ−１−（ピリジン−４−イルメチル）オクト−７−イニル］−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
１，２，５，６−テトラデオキシ−７−Ｓ−メチル−２−［（｛２［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル｝カルボニル）アミノ］−１−ピリジン−４−イル−７−チオヘプチトール、
Ｎ−［６−シアノ−２，３−ジヒドロキシ−１−（ピリジン−４−イルメチル）ヘキシル］−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−［５−シアノ−２，３−ジヒドロキシ−１−（ピリジン−４−イルメチル）ペンチル］−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−［４−シアノ−２，３−ジヒドロキシ−１−（ピリジン−４−イルメチル）ブチル］−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
１，２−ジデオキシ−５−Ｏ−メチル−２−［（｛２［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル）カルボニル）アミノ］−１−ピリジン−４−イルペンチトール、
Ｎ’−（１−ベンジル−２，３−ジヒドロキシヘプチル）−５−メチル−Ｎ，Ｎ−ジプロピルイソフタルアミド、
Ｎ’−（１−ベンジル−２，３−ジヒドロキシオクチル）−５−メチル−Ｎ，Ｎ−ジプロピルイソフタルアミド、
１，２，５−トリデオキシ−２−（｛３−［（ジプロピルアミノ）カルボニル］−５−メチルベンゾイル）アミノ）−６−Ｏ−メチル−１−フェニルヘキシトール、
１，２，５−トリデオキシ−２−（｛３−［（ジプロピルアミノ）カルボニル］−５−メチルベンゾイル）アミノ）−６−Ｓ−メチル−１−フェニル−６−チオヘキシトール、
Ｎ’−（１−ベンジル−２，３−ジヒドロキシオクト−７−イニル）−５−メチル−Ｎ，Ｎ−ジプロピルイソフタルアミド、
１，２，５，６−テトラデオキシ−２−（｛３［（ジプロピルアミノ）カルボニル］−５−メチルベンゾイル）アミノ）−７−Ｓ−メチル−１−フェニル−７−チオヘプチトール、
Ｎ’−（１−ベンジル−６−シアノ−２，３−ジヒドロキシヘキシル）−５−メチル−Ｎ，Ｎ−ジプロピルイソフタルアミド、
Ｎ’−（１−ベンジル−５−シアノ−２，３−ジヒドロキシペンチル）−５−メチル−Ｎ，Ｎ−ジプロピルイソフタルアミド、
Ｎ’−（１−ベンジル−４−シアノ−２，３−ジヒドロキシブチル）−５−メチル−Ｎ，Ｎ−ジプロピルイソフタルアミド、
１，２−ジデオキシ−２−（｛３−［（ジプロピルアミノ）カルボニル］−５−メチルベンゾイル）アミノ）−５−Ｏ−メチル−１−フェニルペンチトール、
Ｎ３−（１−ベンジル−２，３−ジヒドロキシヘプチル）−Ｎ１，Ｎ１−ジプロピルベンゼン−１，３，５−トリカルボキサミド、
Ｎ３−（１−ベンジル−２，３−ジヒドロキシオクチル）−Ｎ１，Ｎ１−ジプロピルベンゼン−１，３，５−トリカルボキサミド、
２−（｛３−（アミノカルボニル）−５−［（ジプロピルアミノ）カルボニル］ベンゾイル）アミノ）−１，２，５−トリデオキシ−６−Ｏ−メチル−１−フェニルへキシトール、
２−（｛３−（アミノカルボニル）−５−［（ジプロピルアミノ）カルボニル］ベンゾイル）アミノ）−１，２，５−トリデオキシ−６−Ｓ−メチル−１−フェニル−６−チオヘキシトール、
Ｎ３−（１−ベンジル−２，３−ジヒドロキシオクト−７−イニル）−Ｎ１，Ｎ１−ジプロピルベンゼン−１，３，５−トリカルボキサミド、
２−（｛３−（アミノカルボニル）−５−［（ジプロピルアミノ）カルボニル］ベンゾイル｝アミノ）−１，２，５，６−テトラデオキシ−７−Ｓ−メチル−１−フェニル−７−チオヘプチトール、
Ｎ３−（１−ベンジル−６−シアノ−２，３−ジヒドロキシヘキシル）−Ｎ１，Ｎ１−ジプロピルベンゼン−１，３，５−トリカルボキサミド、
Ｎ３−（１−ベンジル−５−シアノ−２，３−ジヒドロキシペンチル）−Ｎ１，Ｎ１−ジプロピルベンゼン−１，３，５−トリカルボキサミド、
Ｎ３−（１−ベンジル−４−シアノ−２，３−ジヒドロキシブチル）−Ｎ１，Ｎ１−ジプロピルベンゼン−１，３，５−トリカルボキサミド、
２−（｛３−（アミノカルボニル）−５−［（ジプロピルアミノ）カルボニル］ベンゾイル｝アミノ）−１，２−ジデオキシ−５−Ｏ−メチル−１−フェニルペンチトール、
Ｎ−（１−ベンジル−２，３−ジヒドロキシペンチル）−２−［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（１−ベンジル−２，３−ジヒドロキシオクチル）−２−［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド、
１，２，５−トリデオキシ−６−Ｏ−メチル−２−［（｛２［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−オキサゾール−４−イル｝カルボニル）アミノ］−１−フェニルヘキシトール、
１，２，５−トリデオキシ−６−Ｓ−メチル−２−［（｛２［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−オキサゾール−４−イル｝カルボニル）アミノ］−１−フェニル−６−チオヘキシトール、
Ｎ−（１−ベンジル−２，３−ジヒドロキシオクト−７−イニル）−２−［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド、
１，２，５，６−テトラデオキシ−７−Ｓ−メチル−２−［（｛２［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−オキサゾール−４−イル｝カルボニル）アミノ］−１−フェニル−７−チオヘプチトール、
Ｎ−（１−ベンジル−６−シアノ−２，３−ジヒドロキシヘキシル）−２−［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（１−ベンジル−５−シアノ−２，３−ジヒドロキシペンチル）−２−［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（１−ベンジル−４−シアノ−２，３−ジヒドロキシブチル）−２−［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド、
１，２−ジデオキシ−５−Ｏ−メチル−２−［（｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−オキサゾール−４−イル｝カルボニル）アミノ］−１−フェニルペンチトール、
Ｎ−（１−ベンジル−２，３−ジヒドロキシヘプチル）−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（１−ベンジル−２，３−ジヒドロキシオクチル）−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド、
１，２，５−トリデオキシ−６−Ｏ−メチル−２−［（｛２［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−オキサゾール−４−イル｝カルボニル）アミノ］−１−フェニルヘキシトール、
１，２，５−トリデオキシ−６−Ｓ−メチル−２−［（｛２［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−オキサゾール−４−イル｝カルボニル）アミノ］−１−フェニル−６−チオヘキシトール、
Ｎ−（１−ベンジル−２，３−ジヒドロキシオクト−７−イニル）−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド、
１，２，５，６−テトラデオキシ−７−Ｓ−メチル−２−［（｛２［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−オキサゾール−４−イル｝カルボニル）アミノ］−１−フェニル−７−チオヘプチトール、
Ｎ−（１−ベンジル−６−シアノ−２，３−ジヒドロキシヘキシル）−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（１−ベンジル−５−シアノ−２，３−ジヒドロキシペンチル）−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（１−ベンジル−４−シアノ−２，３−ジヒドロキシブチル）−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド、
１，２−ジデオキシ−５−Ｏ−メチル−２−［（｛２［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−オキサゾール−４−イル｝カルボニル）アミノ］−１−フェニルペンチトール、
Ｎ−（１−ベンジル−２，３−ジヒドロキシヘプチル）−２−［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（１−ベンジル−２，３−ジヒドロキシオクチル）−２−［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
１，２，５−トリデオキシ−６−Ｏ−メチル−２−［（｛２［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル｝カルボニル）アミノ］−１−フェニルヘキシトール、
１，２，５−トリデオキシ−６−Ｓ−メチル−２−［（（２［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル｝カルボニル）アミノ］−１−フェニル−６−チオヘキシトール、
Ｎ−（１−ベンジル−２，３−ジヒドロキシオクト−７−イニル）−２−［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
１，２，５，６−テトラデオキシ−７−Ｓ−メチル−２−［（（２［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル｝カルボニル）アミノ］−１−フェニル−７−チオヘプチトール、
Ｎ−（１−ベンジル−６−シアノ−２，３−ジヒドロキシヘキシル）−２−［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（１−ベンジル−５−シアノ−２，３−ジヒドロキシペンチル）−２−［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（１−ベンジル−４−シアノ−２，３−ジヒドロキシブチル）−２−［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
１，２−ジデオキシ−５−Ｏ−メチル−２−［（｛２［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル｝カルボニル）アミノ］−１−フェニルペンチトール、
Ｎ−（１−ベンジル−２，３−ジヒドロキシヘプチル）−２［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（１−ベンジル−２，３−ジヒドロキシオクチル）−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
１，２，５−トリデオキシ−６−Ｏ−メチル−２−［（｛２［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル｝カルボニル）アミノ］−１−フェニルヘキシトール、
１，２，５−トリデオキシ−６−Ｓ−メチル−２−［（｛２［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル｝カルボニル）アミノ］−１−フェニル−６−チオヘキシトール、
Ｎ−（１−ベンジル−２，３−ジヒドロキシオクト−７−イニル）−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
１，２，５，６−テトラデオキシ−７−Ｓ−メチル−２−［（｛２［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル）カルボニル）アミノ］−１−フェニル−７−チオヘプチトール、
Ｎ−（１−ベンジル−６−シアノ−２，３−ジヒドロキシヘキシル）−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（１−ベンジル−５−シアノ−２，３−ジヒドロキシペンチル）−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（１−ベンジル−４−シアノ−２，３−ジヒドロキシブチル）−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
１，２−ジデオキシ−５−Ｏ−メチル−２−［（｛２［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル｝カルボニル）アミノ］−１−フェニルペンチトール、
Ｎ’−［２，３−ジヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシベンジル）ヘプチル］−５−メチル−Ｎ，Ｎ−ジプロピルイソフタルアミド、
Ｎ’−［２，３−ジヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシベンジル）オクチル］−５−メチル−Ｎ，Ｎ−ジプロピルイソフタルアミド、
１，２，５−トリデオキシ−２−（｛３−［（ジプロピルアミノ）カルボニル］−５−メチルベンゾイル｝アミノ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−６−Ｏ−メチルヘキシトール、
１，２，５−トリデオキシ−２−（｛３−［（ジプロピルアミノ）カルボニル］−５−メチルベンゾイル｝アミノ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−６−Ｓ−メチル−６−チオヘキシトール、
Ｎ’−［２，３−ジヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシベンジル）オクト−７−イニル］−５−メチル−Ｎ，Ｎ−ジプロピルイソフタルアミド、
１，２，５，６−テトラデオキシ−２−（｛３［（ジプロピルアミノ）カルボニル］−５−メチルベンゾイル｝アミノ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−７−Ｓ−メチル−７−チオヘプチトール、
Ｎ’−［６−シアノ−２，３−ジヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシベンジル）ヘキシル］−５−メチル−Ｎ，Ｎ−ジプロピルイソフタルアミド、
Ｎ’−［５−シアノ−２，３−ジヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシベンジル）ペンチル］−５−メチル−Ｎ，Ｎ−ジプロピルイソフタルアミド、
Ｎ’−［４−シアノ−２，３−ジヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシベンジル）ブチル］−５−メチル−Ｎ，Ｎ−ジプロピルイソフタルアミド、
１，２−ジデオキシ−２−（｛３−［（ジプロピルアミノ）カルボニル］−５−メチルベンゾイル｝アミノ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−５−Ｏ−メチルペンチトール、
Ｎ３−［２，３−ジヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシベンジル）ヘプチル］−Ｎ１，Ｎ１−ジプロピルベンゼン−１，３，５−トリカルボキサミド、
Ｎ３−［２，３−ジヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシベンジル）オクチル］−Ｎ１，Ｎ１−ジプロピルベンゼン−１，３，５−トリカルボキサミド、
２−（｛３−（アミノカルボニル）−５−［（ジプロピルアミノ）カルボニル］ベンゾイル｝アミノ）−１，２，５−トリデオキシ−１−（４−ヒドロキシフェニル）−６−Ｏ−メチルヘキシトール、
２−（｛３−（アミノカルボニル）−５−［（ジプロピルアミノ）カルボニル］ベンゾイル｝アミノ）−１，２，５−トリデオキシ−１−（４−ヒドロキシフェニル）−６−Ｓ−メチル−６−チオヘキシトール、
Ｎ３−［２，３−ジヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシベンジル）オクト−７−イニル］−Ｎ１，Ｎ１−ジプロピルベンゼン−１，３，５−トリカルボキサミド、
２−（｛３−（アミノカルボニル）−５−［（ジプロピルアミノ）カルボニル］ベンゾイル｝アミノ）−１，２，５，６−テトラデオキシ−１−（４−ヒドロキシフェニル）−７−Ｓ−メチル−７−チオヘプチトール、
Ｎ３−［６−シアノ−２，３−ジヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシベンジル）ヘキシル］−Ｎ１，Ｎ１−ジプロピルベンゼン−１，３，５−トリカルボキサミド、
Ｎ３−［５−シアノ−２，３−ジヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシベンジル）ペンチル］−Ｎ１，Ｎ１−ジプロピルベンゼン−１，３，５−トリカルボキサミド、
Ｎ３−［４−シアノ−２，３−ジヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシベンジル）ブチル］−Ｎ１，Ｎ１−ジプロピルベンゼン−１，３，５−トリカルボキサミド、
２−（｛３−（アミノカルボニル）−５−［（ジプロピルアミノ）カルボニル］ベンゾイル｝アミノ）−１，２−ジデオキシ−１−（４−ヒドロキシフェニル）−５−Ｏ−メチルペンチトール、
Ｎ−［２，３−ジヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシベンジル）ヘプチル］−２−［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−［２，３−ジヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシベンジル）オクチル］−２−［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド、
１，２，５−トリデオキシ−１−（４−ヒドロキシフェニル）−６−Ｏ−メチル−２−［（｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−オキサゾール−４−イル｝カルボニル）アミノ］ヘキシトール、
１，２，５−トリデオキシ−１−（４−ヒドロキシフェニル）−６−Ｓ−メチル−２−［（｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−オキサゾール−４−イル｝カルボニル）アミノ］−６−チオヘキシトール、
Ｎ−［２，３−ジヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシベンジル）オクト−７−イニル］−２−［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド、
１，２，５，６−テトラデオキシ−１−（４−ヒドロキシフェニル）−７−Ｓ−メチル−２−［（｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−オキサゾール−４−イル｝カルボニル）アミノ］−７−チオヘプチトール、
Ｎ−［６−シアノ−２，３−ジヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシベンジル）ヘキシル］−２−［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−［５−シアノ−２，３−ジヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシベンジル）ペンチル］−２−［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−［４−シアノ−２，３−ジヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシベンジル）ブチル］−２−［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド、
１，２−ジデオキシ−１−（４−ヒドロキシフェニル）−５−Ｏ−メチル−２−［（｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−オキサゾール−４−イル｝カルボニル）アミノ］ペンチトール、
Ｎ−［２，３−ジヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシベンジル）ヘプチル］−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−［２，３−ジヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシベンジル）オクチル］−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド、
１，２，５−トリデオキシ−１−（４−ヒドロキシフェニル）−６−Ｏ−メチル−２−［（｛２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−オキサゾール−４−イル｝カルボニル）アミノ］ヘキシトール、
１，２，５−トリデオキシ−１−（４−ヒドロキシフェニル）−６−Ｓ−メチル−２−［（｛２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−オキサゾール−４−イル｝カルボニル）アミノ］−６−チオヘキシトール、
Ｎ−［２，３−ジヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシベンジル）オクト−７−イニル］−２［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド、
１，２，５，６−テトラデオキシ−１−（４−ヒドロキシフェニル）−７−Ｓ−メチル−２−［（｛２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−オキサゾール−４−イル｝カルボニル）アミノ］−７−チオヘプチトール、
Ｎ−［６−シアノ−２，３−ジヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシベンジル）ヘキシル］−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−［５−シアノ−２，３−ジヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシベンジル）ペンチル］−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−［４−シアノ−２，３−ジヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシベンジル）ブチル］−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド、
１，２−ジデオキシ−１−（４−ヒドロキシフェニル）−５−Ｏ−メチル−２−［（｛２［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−オキサゾール−４−イル｝カルボニル）アミノ］ペンチトール、
Ｎ−［２，３−ジヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシベンジル）ヘプチル］−２−［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−［２，３−ジヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシベンジル）オクチル］−２−［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
１，２，５−トリデオキシ−１−（４−ヒドロキシフェニル）−６−Ｏ−メチル−２［（｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル｝カルボニル）アミノ］ヘキシトール、
１，２，５−トリデオキシ−１−（４−ヒドロキシフェニル）−６−Ｓ−メチル−２−［（｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル｝カルボニル）アミノ］−６−チオヘキシトール、
Ｎ−［２，３−ジヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシベンジル）オクト−７−イニル］−２−［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
１，２，５，６−テトラデオキシ−１−（４−ヒドロキシフェニル）−７−Ｓ−メチル−２−［（｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル｝カルボニル）アミノ］−７−チオヘプチトール、
Ｎ−［６−シアノ−２，３−ジヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシベンジル）ヘキシル］−２−［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−［５−シアノ−２，３−ジヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシベンジル）ペンチル］−２−［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−［４−シアノ−２，３−ジヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシベンジル）ブチル］−２−［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
１，２−ジデオキシ−１−（４−ヒドロキシフェニル）−５−Ｏ−メチル−２−［（｛２［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル｝カルボニル）アミノ］ペンチトール、
Ｎ−［２，３−ジヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシベンジル）ヘプチル］−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−［２，３−ジヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシベンジル）オクチル］−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
１，２，５−トリデオキシ−１−（４−ヒドロキシフェニル）−６−Ｏ−メチル−２−［（｛２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル｝カルボニル）アミノ］ヘキシトール、
１，２，５−トリデオキシ−１−（４−ヒドロキシフェニル）−６−Ｓ−メチル−２−［（｛２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル｝カルボニル）アミノ］−６−チオヘキシトール、
Ｎ−［２，３−ジヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシベンジル）オクト−７−イニル］−２［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
１，２，５，６−テトラデオキシ−１−（４−ヒドロキシフェニル）−７−Ｓ−メチル−２−［｛（２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル｝カルボニル）アミノ］−７−チオヘプチトール、
Ｎ−［６−シアノ−２，３−ジヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシベンジル）ヘキシル］−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−［５−シアノ−２，３−ジヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシベンジル）ペンチル］−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−［４−シアノ−２，３−ジヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシベンジル）ブチル］−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、及び
１，２−ジデオキシ−１−（４−ヒドロキシフェニル）−５−Ｏ−メチル−２−［（｛２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル｝カルボニル）アミノ］ペンチトール
からなる群から選択された請求項７に記載の化合物。 - アルツハイマー病、軽度認知障害、ダウン症候群、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血、脳アミロイド血管障害、他の変性痴呆、血管性変性混合型痴呆、パーキンソン病に随伴する痴呆、進行性核上麻痺に随伴する痴呆、皮質基底核変性症に随伴する痴呆、びまん性レビー小体型アルツハイマー病を治療又は予防するための、その必要のある患者に請求項１に記載の化合物又は塩を治療有効量投与することを含む方法。
- 前記患者がヒトである、請求項１１に記載の治療方法。
- 前記疾患が痴呆である、請求項１１に記載の治療方法。
- 請求項１の化合物の製造方法。
- 下記式ＸＩの化合物：
Ｔは、Ｈ−又はＣＨ３Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ１は、ハロゲン、−ＯＨ、＝Ｏ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ’−、−ＯＣ（＝Ｏ）−アミノ、及び−ＯＣ（＝Ｏ）−モノもしくはジアルキルアミノからそれぞれ独立に選択された１、２、もしくは３個の基によって任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキルであるか、あるいは
ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、及びモノもしくはジアルキルアミノからそれぞれ独立に選択された１、２、もしくは３個の基によって、それぞれが任意に置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニル又はＣ２〜Ｃ６アルキニルであるか、あるいは
それぞれの環部分が、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＮＯ２、−ＮＲ１０５Ｒ’１０５、−ＣＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ）ＣＯＲ’、Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ’、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＳＯ２−アミノ、−ＳＯ２−モノアルキルアミノ、−ＳＯ２−ジアルキルアミノ、−Ｃ（＝Ｏ）−アミノ、−Ｃ（＝Ｏ）−モノアルキルアミノ、−Ｃ（＝Ｏ）−ジアルキルアミノ、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、
ハロゲンからそれぞれ独立に選択された１、２、もしくは３個の基によって任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルコキシ、
ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びモノもしくはジアルキルアミノからそれぞれ独立に選択された１、２、もしくは３個の基によって任意に置換されたＣ３〜Ｃ７シクロアルキル、
ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、及び−Ｃ１〜Ｃ３アルキルからそれぞれ独立に選択された１、２、もしくは３個の基によって任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、並びに
ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びモノもしくはジアルキルアミノからそれぞれ独立に選択された１、２、もしくは３個の基によって、それぞれが任意に置換されたＣ２〜Ｃ１０アルケニル又はＣ２〜Ｃ１０アルキニル
からそれぞれ独立に選択された１、２、３、又は４個の基によって任意に置換されている、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、又はヘテロシクリル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（前記ヘテロシクリル基は、さらにオキソによって任意に置換されている）であり；
Ｒ及びＲ’は、それぞれ独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアリール、又はＣ１〜Ｃ１０アルキルヘテロアリールであり；
ＲＣは、水素、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−アリール、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロアリール、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロシクリル、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−アリール−ヘテロアリール、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−アリール−ヘテロシクリル、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−アリール−アリール、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロアリール−アリール、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロアリール−ヘテロシクリル、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４ヘテロアリール−ヘテロアリール、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロシクリル−ヘテロアリール、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロシクリル−ヘテロシクリル、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロシクリル−アリール、−ＣＨ（アリール）２、−ＣＨ（ヘテロアリール）２、−ＣＨ（ヘテロシクリル）２、−ＣＨ（アリール）（ヘテロアリール）、−（ＣＨ２）０〜１−ＣＨ（（ＣＨ２）０〜６−ＯＨ）−（ＣＨ２）０〜１−アリール、−（ＣＨ２）０〜１−ＣＨ（（ＣＨ２）０〜６−ＯＨ）−（ＣＨ２）０〜１−ヘテロアリール、−ＣＨ（−アリールもしくは−ヘテロアリール）−ＣＯ−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−ＯＨ；−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３）２、−（ＣＨ２）０〜６−Ｃ（＝ＮＲ２３５）（ＮＲ２３５Ｒ２４０）、Ｒ１１０、Ｒ１２０、及びＲ１３０からなる群からそれぞれ独立に選択された１、２、もしくは３個の基によって任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、
Ｒ２０５、Ｒ１１０、Ｒ１２０、Ｒ１３０、−ＯＣ＝ＯＮＲ２３５Ｒ２４０、−Ｓ（＝Ｏ）０〜２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＳＨ、及び−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２３５Ｒ２４０からなる群からそれぞれ独立に選択された１、２、もしくは３個の基によって任意に置換されたＣ２〜Ｃ１０アルキル、
Ｒ２０５、−ＣＯ２Ｈ、及び−ＣＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）からなる群から選択された１、２、もしくは３個の基によって任意に置換されている−（ＣＨ２）０〜３−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、あるいは、
アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルに縮合したシクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロヘプチル環であって、前記シクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロヘプチルの１、２、又は３個の炭素が、ＮＨ、ＮＲ２１５、Ｏ、及びＳ（＝Ｏ）０〜２からそれぞれ独立に選択されたヘテロ原子によって任意に置換され、前記シクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロヘプチル基が、それぞれ独立に、Ｒ２０５、＝Ｏ、−ＣＯ−ＮＲ２３５Ｒ２４０、又は−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）である１個又は２個の基によって任意に置換されているアリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルに縮合したシクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロヘプチル環、あるいは
独立に選択された１、２、又は３個のＲ２０５基によってそれぞれが任意に置換されているＣ２〜Ｃ１０アルケニル又はＣ２〜Ｃ１０アルキニルであって、
各アリール及びヘテロアリールが、１、２、又は３個のＲ２００によって任意に置換されており、各ヘテロシクリルが、１、２、３、もしくは４個の独立に選択されたＲ２１０によって任意に置換されているＣ２〜Ｃ１０アルケニル又はＣ２〜Ｃ１０アルキニルであり；
Ｒ２００は、出現するごとに、−ＯＨ、−ＮＯ２、ハロゲン、−ＣＯ２Ｈ、Ｃ≡Ｎ、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−ＮＲ２２０Ｒ２２５、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−（Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル）、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−（Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル）、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−アリール、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−Ｏ−Ｒ２１５、−（ＣＨ２）０〜４−ＳＯ２−ＮＲ２２０Ｒ２２５、−（ＣＨ２）０〜４−ＳＯ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、−（ＣＨ２）０〜４−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）、−（ＣＨ２）０〜４−ＳＯ２−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（ＨもしくはＲ２１５）−ＣＯ−Ｏ−Ｒ２１５、−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（ＨもしくはＲ２１５）−ＣＯ−Ｎ（Ｒ２１５）２、−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ−ＣＳ−Ｎ（Ｒ２１５）２、−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（−ＨもしくはＲ２１５）−ＣＯ−Ｒ２２０、−（ＣＨ２）０〜４−ＮＲ２２０Ｒ２２５、−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−Ｐ（Ｏ）−（ＯＲ２４０）２、−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（Ｒ２１５）２、−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−ＣＳ−Ｎ（Ｒ２１５）２、−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−（Ｒ２１５）、−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−（Ｒ２１５）−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）０〜４−Ｓ−（Ｒ２１５）、−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−（１、２、３、もしくは５個の−Ｆによって任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（ＨもしくはＲ２１５）−ＳＯ２−Ｒ２２０、−（ＣＨ２）０〜４−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、
独立に選択された１、２、もしくは３個のＲ２０５基によって任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、
１もしくは２個の独立に選択されたＲ２０５基によってそれぞれが任意に置換されたＣ２〜Ｃ１０アルケニル及びＣ２〜Ｃ１０アルキニルであって、
アリール及びヘテロアリール基が、出現するごとに、それぞれ独立にＲ２０５、Ｒ２１０、又はそれぞれ独立にＲ２０５もしくはＲ２１０である１、２、もしくは３個の基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである１、２、又は３個の基によって任意に置換され、または
ヘテロシクリル基が、出現するごとに、それぞれ独立にＲ２１０である１、２、又は３個の基によって任意に置換されているＣ２〜Ｃ１０アルケニル又はＣ２〜Ｃ１０アルキニル、からそれぞれ独立に選択され；
Ｒ２０５は、出現するごとに、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｏ−フェニル、−ＳＨ、−Ｓ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、又はＮ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）からそれぞれ独立に選択されており；
Ｒ２１０は、出現するごとに、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、−ＮＲ２２０Ｒ２２５、ＯＨ、Ｃ≡Ｎ、−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２−ＮＲ２３５Ｒ２４０、−ＣＯ−ＮＲ２３５Ｒ２４０、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、＝Ｏ、又は
１、２、もしくは３個のＲ２０５基によってそれぞれが任意に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、もしくはＣ３〜Ｃ７シクロアルキルからそれぞれ独立に選択されており、
Ｒ２１５は、出現するごとに、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−（ＣＨ２）０〜２−（アリール）、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、及び−（ＣＨ２）０〜２−（ヘテロアリール）、−（ＣＨ２）０〜２−（ヘテロシクリル）からそれぞれ独立に選択されるものであって、
前記アリール基が、出現するごとに、それぞれ独立にＲ２０５又はＲ２１０である１、２、又は３個の基によって任意に置換され、かつ
前記ヘテロシクリル基及びヘテロアリール基が、出現するごとに、それぞれ独立に選択された１、２、又は３個のＲ２１０によって任意に置換されており；
Ｒ２２０及びＲ２２５は、出現するごとに、−Ｈ、−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、二重結合１個及び三重結合１個を有する−Ｃ１〜Ｃ６アルキル鎖、−アリール、−ヘテロアリール、−ヘテロシクリル、及び
−ＯＨ、−ＮＨ２、又はハロゲンによって任意に置換された−Ｃ１〜Ｃ１０アルキルからそれぞれ独立に選択されるものであって、
前記アリール、ヘテロシクリル、及びヘテロアリール基が、出現するごとに、１、２、又は３個の独立に選択されたＲ２７０基によって任意に置換されており；
Ｒ２３５及びＲ２４０は、それぞれ、独立にＨ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２４５及びＲ２５０は、出現するごとに、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアリール、Ｃ１〜Ｃ４アルキルヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、−（ＣＨ２）０〜４−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、及びフェニルからそれぞれ独立に選択されているか；あるいは
Ｒ２４５及びＲ２５０は、結合している炭素と一緒になって３、４、５、６、もしくは７個の炭素原子の炭素環を形成し、炭素環では、１個の炭素原子が、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、及び−ＮＲ２２０−から選択されたヘテロ原子によって任意に置換されており、
Ｒ２５５及びＲ２６０は、出現するごとに、−Ｈ、−（ＣＨ２）１〜２−Ｓ（Ｏ）０〜２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−アリール、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−ヘテロアリール、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−ヘテロシクリル、−アリール、−ヘテロアリール、−ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）１〜４−Ｒ２６５−（ＣＨ２）０〜４−アリール、−（ＣＨ２）１〜４−Ｒ２６５−（ＣＨ２）０〜４−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）１〜４−Ｒ２６５−（ＣＨ２）０〜４−ヘテロシクリル、並びに、
独立に選択された１、２、又は３個のＲ２０５基によってそれぞれが任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、及び−（ＣＨ２）０〜４−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルからそれぞれ独立に選択されるものであって、
各アリール又はフェニルが、それぞれ独立にＲ２０５、Ｒ２１０、又はそれぞれ独立にＲ２０５もしくはＲ２１０である１、２、もしくは３個の基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである１、２、又は３個の基によって任意に置換され、かつ
各ヘテロシクリルが、１、２、３、又は４個のＲ２１０によって任意に置換されており；
Ｒ２６５は、出現するごとに、独立に−Ｏ−、−Ｓ−、又は−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−であり；
Ｒ２７０は、出現するごとに、独立にＲ２０５、ハロゲンＣ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ＮＲ２３５Ｒ２４０、−ＯＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２−ＮＲ２３５Ｒ２４０、−ＣＯ−ＮＲ２３５Ｒ２４０、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、＝Ｏ、又は
１、２、もしくは３個のＲ２０５基によってそれぞれが任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、もしくは−（ＣＨ２）０〜４−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルであり；
Ｒ１１０は、１又は２個のＲ１２５基によって任意に置換されたアリールであり；
Ｒ１２０は、１又は２個のＲ１２５基によって任意に置換されたヘテロアリールであり；
Ｒ１３０は、１又は２個のＲ１２５基によって任意に置換されたヘテロシクリルである］。 - 次式ＸＩＩ
- 次式ＸＩＶを有する請求項１５に記載の化合物：
- 次式ＸＶを有する請求項１５に記載の化合物：
- 次式ＸＶＩを有する請求項１５に記載の化合物：
- 請求項１に記載の化合物又は塩の医薬品製造での使用。
- アルツハイマー病、軽度認知障害、ダウン症候群、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血、脳アミロイド血管障害、他の変性痴呆、血管性変性混合型痴呆、パーキンソン病に随伴する痴呆、進行性核上麻痺に随伴する痴呆、皮質基底核変性症に随伴する痴呆、又はびまん性レビー小体型アルツハイマー病の治療又は予防に使用する医薬の製造のための請求項１に記載の化合物又は塩の使用。
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