JP2005505517A - アルツハイマー病を治療するためのアミンジオール - Google Patents
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Abstract
本発明は、アルツハイマー病及び他の類似疾患を治療するのに有用な式(I)の化合物に関する。このような化合物として、哺乳動物のアルツハイマー病及びAβペプチドの沈着を特徴とする他の疾患を治療するのに有用なβ−セクレターゼ酵素阻害剤が挙げられる。本発明の化合物は、Aβペプチドの生成を低減する薬剤組成物及び治療方法において有用である。
Description
【技術分野】
【0001】
本出願は、2001年7月10日に出願の米国特許仮出願第60/304,129号の優先権を主張するものである。
【0002】
本発明は、アミンジオール類、並びにアルツハイマー病及び関連疾患の治療に有用な化合物に関する。より詳細には、本発明は、アミロイド前駆体タンパク質を切断して、アミロイドβペプチド(Aβ)、すなわちアルツハイマー病罹患者の脳で見られるアミロイド斑の主成分を産生する酵素であるβ−セクレターゼを阻害することのできる化合物に関する。
【背景技術】
【0003】
アルツハイマー病(AD)は、主に老化と関連した、進行性の脳の変性疾患である。ADの臨床上の症状は、記憶、認知能力、理性、判断力、及び見当識の喪失を特徴とする。疾患が進行するにつれて、運動、感覚、及び言語能力も影響を受け、複合的認知機能の全面的な機能障害がもたらされる。このような認知能力の喪失は徐々に生じるが、通常は重度の機能障害をもたらし、その結果4〜12年で死に至る。
【0004】
アルツハイマー病は、脳の主な2つの病理学的所見、すなわち神経原線維変化と、大部分はAβとして知られているペプチド断片凝集体からなるβアミロイド(もしくは神経突起)斑を特徴とする。ADの個体は、特有の脳でのβアミロイド沈着(βアミロイド斑)及び脳血管でのβアミロイド沈着(βアミロイド血管障害)、並びに神経原線維変化を示す。神経原線維変化は、アルツハイマー病だけでなく、他の痴呆誘発疾患でも起こる。解剖すると、通常記憶及び認知にとって重要なヒトの脳領域にこのような病変が多数見出される。
【0005】
臨床上ADでない高齢なヒトの大多数の脳内でも、解剖学的分布がより限定された形のこのような病変がそれよりも少数であるが見出される。アミロイド形成的な斑及び血管のアミロイド血管障害は、トリソミー21(ダウン症候群)、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血(HCHWA−D)、及び他の神経形成障害に罹患した個体の脳の特徴でもある。βアミロイドは、ADの定義をなす特徴であり、今や疾患発症の原因となる前駆体又は因子と考えられている。認知活動を担う脳領域でのAβ沈着は、AD発症の主要な要因である。βアミロイド斑は、大部分はアミロイドβペプチド(Aβ、βA4とされることもある)からなる。βペプチドは、アミロイド前駆体タンパク質(APP)がタンパク質分解されることによって誘導され、39〜42個のアミノ酸からなる。APPのプロセシングには、セクレターゼと呼ばれる数種のプロテアーゼが関与している。
【0006】
APPのAβペプチドN末端でのβ−セクレターゼによる切断、及びそのC末端での1種又は複数のγセクレターゼによる切断がβアミロイド形成経路、すなわちAβが形成される経路をなす。αセクレターゼによるAPPの切断によって、α−sAPP、すなわちAPPの分泌型が生成するが、これはβアミロイド斑の形成をもたらさない。この交代性の経路が、Aβペプチドの形成を妨げる。APPのタンパク分解性プロセシング断片についての記述は、たとえば、米国特許第5,441,870号、同第5,721,130号、及び同第5,942,400号に出ている。
【0007】
アスパルチルプロテアーゼは、β−セクレターゼ切断部位でのAPPのプロセシングを担う酵素として特定されている。β−セクレターゼ酵素は、BACE、Asp、及びMemapsinを含むさまざまな名称を用いて開示されている。たとえば、Sinha等のNature第402巻:537〜554(p501)、1999年、及び公告されたPCT出願WO00/17369を参照されたい。
【0008】
何通りかの証拠は、進行性の大脳βアミロイド・ペプチド(Aβ)沈着がADの発生において種のような役割を担い、数年又は数十年後に認知に関する症状を発生させることが示唆する。たとえば、SelkoeのNeuron第6巻:487ページ、1991年を参照されたい。正常な個体及びAD患者のどちらにおいても、培養液中で成長させた神経細胞からAβが遊離すること、及び脳脊髄液(CSF)中にAβが存在することが実証された。たとえば、Seubert等のNature第359巻:325〜327ページ、1992年を参照されたい。
【0009】
Aβペプチドは、β−セクレターゼによるAPPプロセシングの結果として蓄積されるので、AD治療ではこの酵素の活性を阻害することが望ましいと提言されている。β−セクレターゼ切断部位でのAPPのin vivoプロセシングは、Aβ生成の律速ステップであるので、AD治療のための治療ターゲットになると考えられている。たとえば、Sabbagh,M.等のAlz.Dis.Rev.第3巻、1〜19ページ1997年を参照されたい。
【0010】
BACE1ノックアウト・マウスは、Aβを産生せず、正常な表現型を示した。APPを過剰発現するトランスジェニック・マウスと交雑させたると、その子孫では、脳抽出物中のAβ量が対照動物に比べて減少する(Luo等のNature Neuroscience第4巻:231〜232ページ、2001年)。この証拠も、脳においてβ−セクレターゼ活性を阻害し、Aβを減少させることがAD及び他のβアミロイド障害を治療する治療方法になるという提言を支持する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【0011】
現在では、アルツハイマー病の進行を阻止し、予防し、又は後退させる有効な治療はない。したがって、アルツハイマー病の進行を遅らせ、かつ/又は第1にこれを予防できる薬剤が早急に求められている。
【0012】
β−セクレターゼの有効な阻害剤であり、β−セクレターゼを媒介とするAPPの切断を阻害し、Aβ産生の有効な阻害剤であり、かつ/又はアミロイドβの沈着又はその斑を減少させるのに有効な、ADなど、アミロイドβの沈着又はその斑を特徴とする疾患を治療及び予防するための化合物が求められている。
【課題を解決するための手段】
【0013】
本発明は、以下に示す式(I)の化合物、この化合物を含む薬剤組成物、及びアルツハイマー病の治療にこの化合物もしくは組成物を使用する方法を含み、より詳細には、アミロイド前駆体タンパク質を切断して、Aβペプチド、すなわちアルツハイマー病罹患者の脳で見られるアミロイド斑の主成分を産生する酵素であるβ−セクレターゼを阻害することのできる化合物を含む。
【0014】
一態様では、本発明は、次式Iの化合物
【化1】
及びその薬剤として許容される塩を提供する
[式中、R1及びR1’は、同一又は異なるものであり、
ハロゲン、−OH、=O、−SH、−C≡N、−CF3、−C1〜C3アルコキシ、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、−N(R)C(O)R’−、−OC(=O)−アミノ、及びOC(=O)−モノもしくはジアルキルアミノから独立に選択された1、2、又は3個の基によって任意に置換されたC1〜C10アルキル、あるいは
ハロゲン、−OH、−SH、−C≡N、−CF3、C1〜C3アルコキシ、アミノ、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択された1、2、又は3個の基によってそれぞれが任意に置換されたC2〜C6アルケニル又はC2〜C6アルキニル、あるいは
アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール(C1〜C6)アルキル−、ヘテロアリール(C1〜C6)アルキル−、又はヘテロシクリル(C1〜C6)アルキル−であって、それぞれの環部分が、ハロゲン、−OH、−SH、−C≡N、−NO2、−NR105R’105、−CO2R、−N(R)COR’、−N(R)SO2R’、−C(=O)−(C1〜C4)アルキル、−SO2−アミノ、−SO2−モノアルキルアミノ、−SO2−ジアルキルアミノ、−C(=O)−アミノ、−C(=O)−モノアルキルアミノ、−C(=O)−ジアルキルアミノ、−SO2−(C1〜C4)アルキル、
ハロゲンから独立に選択された1、2、又は3個の基によって任意に置換されたC1〜C6アルコキシ、
ハロゲン、−OH、−SH、−C≡N、−CF3、C1〜C3アルコキシ、アミノ、−C1〜C6アルキル、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択された1、2、又は3個の基によって任意に置換されたC3〜C7シクロアルキル、
ハロゲン、−OH、−SH、−C≡N、−CF3、−C1〜C3アルコキシ、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、及び−C1〜C3アルキルから独立に選択された1、2、又は3個の基によって任意に置換されたC1〜C10アルキル、並びに
ハロゲン、−OH、−SH、−C≡N、−CF3、C1〜C3アルコキシ、アミノ、C1〜C6アルキル、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択された1、2、又は3個の基によってそれぞれが任意に置換されたC2〜C10アルケニルもしくはC2〜C10アルキニル
から独立に選択された1、2、3、又は4個の基によって任意に置換され、前記ヘテロシクリル基が、任意にさらにオキソによって置換されているものであり;あるいは
R1は上で定義したとおりであり、R1’は水素であり;
R及びR’は、独立に、水素、C1〜C10アルキル、C1〜C10アルキルアリール、又はC1〜C10アルキルヘテロアリールであり;
R2は、同一又は異なるもので、H又はC1〜C6アルキルであり;
RCは、水素、−(CR245R250)0〜4−アリール、−(CR245R250)0〜4−ヘテロアリール、−(CR245R250)0〜4−ヘテロシクリル、−(CR245R250)0〜4−アリール−ヘテロアリール、−(CR245R250)0〜4−アリール−ヘテロシクリル、−(CR245R250)0〜4−アリール−アリール、−(CR245R250)0〜4−ヘテロアリール−アリール、−(CR245R250)0〜4−ヘテロアリール−ヘテロシクリル、−(CR245R250)0〜4ヘテロアリール−ヘテロアリール、−(CR245R250)0〜4−ヘテロシクリル−ヘテロアリール、−(CR245R250)0〜4−ヘテロシクリル−ヘテロシクリル、−(CR245R250)0〜4−ヘテロシクリル−アリール、−CH(アリール)2、−CH(ヘテロアリール)2、−CH(ヘテロシクリル)2、−CH(アリール)(ヘテロアリール)、−(CH2)0〜1−CH((CH2)0〜6−OH)−(CH2)0〜1−アリール、−(CH2)0〜1−CH((CH2)0〜6−OH)−(CH2)0〜1−ヘテロアリール、−CH(−アリールもしくは−ヘテロアリール)−CO−O(C1〜C4アルキル)、−(C1〜C6アルキル)−O−(C1〜C6アルキル)−OH;−CH2−NH−CH2−CH(−O−CH2−CH3)2、−(CH2)0〜6−C(=NR235)(NR235R240)、R110、R120、及びR130からなる群から独立に選択された1、2、もしくは3個の基によって任意に置換されたC1〜C10アルキル、
R205、R110、R120、R130、−OC=ONR235R240、−S(=O)0〜2(C1〜C6アルキル)、−SH、及び−S(=O)2NR235R240からなる群から独立に選択された1、2、もしくは3個の基によって任意に置換されたC2〜C10アルキル、
シクロアルキルが、R205、−CO2H、及び−CO2−(C1〜C4アルキル)からなる群から独立に選択された1、2、もしくは3個の基によって任意に置換されている−(CH2)0〜3−(C3〜C8)シクロアルキル、あるいは、
アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルに縮合したシクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロヘプチル環であって、前記シクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロヘプチルの1、2、又は3個の炭素が、NH、NR215、O、及びS(=O)0〜2から独立に選択されたヘテロ原子によって任意に置換され、前記シクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロヘプチル基が、独立に、R205、=O、−CO−NR235R240、又は−SO2−(C1〜C4アルキル)である1個又は2個の基によって任意に置換されているもの、あるいは
独立に選択された1、2、又は3個のR205基によってそれぞれが任意に置換されているC2〜C10アルケニル又はC2〜C10アルキニルであり、
各アリール及びヘテロアリールは、1、2、又は3個のR200によって任意に置換され、各ヘテロシクリルは、独立に選択された1、2、3、もしくは4個のR210によって任意に置換されており、
R200は、出現するごとに、
R205基から独立に選択された1、2、又は3個によって任意に置換されたC1〜C10アルキル、
R205基から独立に選択された1又は2個の基によってそれぞれが任意に置換されたC2〜C10アルケニル及びC2〜C10アルキニル
から独立に選択され、
前記アリール及びヘテロアリール基は、出現するごとに、独立にR205、R210、又は独立にR205もしくはR210である1、2、もしくは3個の基で置換されたC1〜C6アルキルである1、2、又は3個の基によって任意に置換され、
前記ヘテロシクリル基は、出現するごとに、独立にR210である1、2、又は3個の基によって任意に置換されており、
R205は、出現するごとに、
から独立に選択されており;
R210は、出現するごとに、
あるいは
1、2、又は3個のR205基によって任意に置換されたC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、又はC3〜C7シクロアルキル
から独立に選択され;
R215は、出現するごとに、C1〜C6アルキル、−(CH2)0〜2−(アリール)、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C7シクロアルキル、及び(CH2)0〜2−(ヘテロアリール)、−(CH2)0〜2(ヘテロシクリル)から独立に選択され、
前記アリール基は、出現するごとに、独立にR205又はR210である1、2、又は3個の基によって任意に置換され、
前記ヘテロシクリル及びヘテロアリール基は、出現するごとに、独立に選択された1、2、又は3個のR210によって任意に置換されており;
R220及びR225は、出現するごとに、−H、−C3〜C7シクロアルキル、−(C1〜C2アルキル)−(C3〜C7シクロアルキル)、−(C1〜C6アルキル)−O−(C1〜C3アルキル)、−C2〜C6アルケニル、−C2〜C6アルキニル、1個の二重結合及び1個の三重結合を有する−C1〜C6アルキル鎖、−アリール、−ヘテロアリール、及びヘテロシクリル、及び
−OH、−NH2、又はハロゲンによって任意に置換された−C1〜C10アルキル
から独立に選択され、
前記アリール、ヘテロシクリル、及びヘテロアリール基は、出現するごとに、独立に選択された1、2、又は3個のR270基によって任意に置換されており;
R235及びR240は、出現するごとに、独立にH又はC1〜C6アルキルであり;
R245及びR250は、出現するごとに、−H、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルキルアリール、C1〜C4アルキルヘテロアリール、C1〜C4ヒドロキシアルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4ハロアルコキシ、−(CH2)0〜4−C3〜C7シクロアルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、及びフェニルから独立に選択されており、あるいは
R245及びR250は、結合している炭素と一緒になって、1個の炭素原子が−O−、−S−、−SO2−、及びNR220−から選択されたヘテロ原子によって任意に置換されている、3、4、5、6、又は7個の炭素原子の炭素環を形成し;
R255及びR260は、出現するごとに、−H、−(CH2)1〜2−S(O)0〜 2−(C1〜C6アルキル)、−(C1〜C4アルキル)−アリール、−(C1〜C4アルキル)−ヘテロアリール、−(C1〜C4アルキル)−ヘテロシクリル、−アリール、−ヘテロアリール、−ヘテロシクリル、−(CH2)1〜4−R265−(CH2)0〜4−アリール、−(CH2)1〜4−R265−(CH2)0〜4−ヘテロアリール、−(CH2)1〜4−R265−(CH2)0〜4−ヘテロシクリル;並びに独立に選択された1、2、又は3個のR205基によってそれぞれが任意に置換されたC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、及び−(CH2)0〜4C3〜C7シクロアルキルから独立に選択され、
各アリール又はフェニルは、独立にR205、R210、又は独立にR205もしくはR210である1、2、もしくは3個の基で置換されたC1〜C6アルキルである1、2、又は3個の基によって任意に置換され、
各ヘテロシクリルは、1、2、3、又は4個のR210によって任意に置換されており;
R265は、出現するごとに、独立に−O−、−S−、又は−N(C1〜C6アルキル)−であり、
R270は、出現するごとに、独立に
又は
1、2、又は3個のR205基によってそれぞれが任意に置換されたC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、もしくは−(CH2)0〜4−C3〜C7シクロアルキルであり;
R100及びR’100は、独立に、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−アリール−W−アリール、−アリール−W−ヘテロアリール、−アリール−W−ヘテロシクリル、−ヘテロアリール−W−アリール、−ヘテロアリール−W−ヘテロアリール、−ヘテロアリール−W−ヘテロシクリル、−ヘテロシクリル−W−アリール、−ヘテロシクリル−W−ヘテロアリール、−ヘテロシクリル−W−ヘテロシクリル、−CH[(CH2)0〜2−O−R150]−(CH2)0〜2−アリール、−CH[(CH2)0〜2−O−R150]−(CH2)0〜2−ヘテロシクリル、又は−CH[(CH2)0〜2−O−R150]−(CH2)0〜2−ヘテロアリールを表し、それぞれの環部分は、
から独立に選択された1、2、又は3個の基によって任意に置換されており、あるいは
R100は、1、2、又は3個のR115基によって任意に置換されたC1〜C10アルキルであり、あるいは
R100は、1、2、又は3個のR115基によってそれぞれが任意に置換された−(C1〜C6アルキル)−O−C1〜C6アルキル)又は−(C1〜C6アルキル)−S−(C1〜C6アルキル)であり、あるいは、
R100は、1、2、又は3個のR115基によって任意に置換されたC3〜C8シクロアルキルであり;
Wは、−(CH2)0〜4−、−O−、−S(O)0〜2−、−N(R135)−、−CR(OH)−、又は−C(O)−であり;
R102及びR102’は、独立に、水素、又は
独立にハロゲン、アリール、もしくは−R110である1、2、又は3個の基によって任意に置換されたC1〜C10アルキルであり;
R105及びR’105は、独立に、−H、−R110、−R120、C3〜C7シクロアルキル、−(C1〜C2アルキル)−(C3〜C7シクロアルキル)、−(C1〜C6アルキル)−O−(C1〜C3アルキル)、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、もしくは1個の二重結合及び1個の三重結合を有するC1〜C6アルキル鎖、又は
−OHもしくは−NH2によって任意に置換されたC1〜C6アルキル、又は
ハロゲンから独立に選択された1、2、もしくは3個の基によって任意に置換されたC1〜C6アルキルを表し、あるいは
R105及びR’105は、結合している原子と一緒になって3〜7員炭素環を形成し、1員が任意に−O−、−S(O)0〜2−、−N(R135)−から選択されたヘテロ原子であり、前記環が、独立に選択された1、2、又は3個のR140基によって任意に置換されており;
R115は、出現するごとに、独立に、
であり、
R140は、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ(C1〜C6)アルキルアミノ、ジ(C1〜C6)アルキルアミノ、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6ハロアルコキシ、アミノ(C1〜C6)アルキル、モノ(C1〜C6)アルキルアミノ(C1〜C6)アルキル、ジ(C1〜C6)アルキルアミノ(C1〜C6)アルキル、及び=Oから独立に選択された1、2、3、又は4個の基によって任意に置換されたヘテロシクリルであり;
R145は、C1〜C6アルキル又はCF3であり;
R150は、水素、C3〜C7シクロアルキル、−(C1〜C2アルキル)−(C3〜C7シクロアルキル)、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、1個の二重結合及び1個の三重結合を有するC1〜C6アルキル、−R110、−R120、又は
−OH、−NH2、C1〜C3アルコキシ、R110、及びハロゲンから独立に選択された1、2、3、もしくは4個の基によって任意に置換されたC1〜C6アルキルであり;
R150’は、C3〜C7シクロアルキル、−(C1〜C3アルキル)−(C3〜C7シクロアルキル)、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、1個の二重結合及び1個の三重結合を有するC1〜C6アルキル、−R110、−R120、又は
−OH、−NH2、C1〜C3アルコキシ、R110、及びハロゲンから独立に選択された1、2、3、もしくは4個の基によって任意に置換されたC1〜C6アルキルであり;
R155は、C3〜C7シクロアルキル、−(C1〜C2アルキル)−(C3〜C7シクロアルキル)、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、1個の二重結合及び1個の三重結合を有するC1〜C6アルキル、−R110、−R120、又は
−OH、−NH2、C1〜C3アルコキシ、及びハロゲンから独立に選択された1、2、3、もしくは4個の基によって任意に置換されたC1〜C6アルキルであり;
R180は、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ホモモルホリニル、ホモチオモルホリニル、ホモチオモルホリニルS−オキシド、ホモチオモルホリニルS,S−ジオキシド、ピロリニル、及びピロリジニルから選択され、このそれぞれが、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ(C1〜C6)アルキルアミノ、ジ(C1〜C6)アルキルアミノ、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6ハロアルコキシ、アミノ(C1〜C6)アルキル、モノ(C1〜C6)アルキルアミノ(C1〜C6)アルキル、ジ(C1〜C6)アルキルアミノ(C1〜C6)アルキル、及び=Oから独立に選択された1、2、3、又は4個の基によって任意に置換されており;
R110は、1又は2個のR125基によって任意に置換されたアリールであり;
R125は、出現するごとに、独立に、ハロゲン、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、−OH、−C≡N、−SO2−NH2、−SO2−NH−C1〜C6アルキル、−SO2−N(C1〜C6アルキル)2、−SO2−(C1〜C4アルキル)、−CO−NH2、−CO−NH−C1〜C6アルキル、又は−CO−N(C1〜C6アルキル)2
又は
C1〜C3アルキル、ハロゲン、−OH、−SH、−C≡N、−CF3、C1〜C3アルコキシ、アミノ、及びモノ及びジアルキルアミノから独立に選択された1、2、又は3個の基によってそれぞれが任意に置換されたC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、もしくはC2〜C6アルキニル、又は
1個、2個、又は3個のハロゲンによって任意に置換されたC1〜C6アルコキシであり;
R120は、1又は2個のR125基によって任意に置換されているヘテロアリールであり;
R130は、1又は2個のR125基によって任意に置換されたヘテロシクリルである]。
【0015】
本発明は、アルツハイマー病、軽度認識障害であるダウン症候群、オランダ型のアミロイドーシスを伴う遺伝性小脳出血、脳アミロイド血管障害、他の変性痴呆、血管性変性混合型痴呆、パーキンソン病と関連する痴呆、進行性核上麻痺と関連する痴呆、皮質基底核変性症と関連する痴呆、びまん性レビー小体型アルツハイマー病を治療又は予防するための方法であって、治療上有効な量の式Iの化合物又は塩を治療又は予防を必要とする患者に投与することを含む方法も提供する。
【0016】
患者はヒトであることが好ましい。
【0017】
疾患はアルツハイマー病であることが、より好ましい。
【0018】
疾患は痴呆であることが、より好ましい。
【0019】
本発明は、式Iの化合物又は塩、及び少なくとも1つの薬剤として許容可能な担体、溶媒、アジュバント又は希釈剤を含む薬剤組成物も提供する。
【0020】
本発明は、医薬品を製造するための、式Iの化合物又は塩の使用も提供する。
【0021】
本発明は、アルツハイマー病、軽度認識障害であるダウン症候群、オランダ型のアミロイドーシスを伴う遺伝性小脳出血、脳アミロイド血管障害、他の変性痴呆、血管性変性混合型痴呆、パーキンソン病と関連する痴呆、進行性核上麻痺と関連する痴呆、皮質基底核変性症と関連する痴呆、又はびまん性レビー小体病型アルツハイマー病を治療又は予防するための、式Iの化合物又は塩の使用も提供する。
【0022】
本発明は、β−セクレターゼ仲介のアミロイド前駆体タンパク質(APP)の切断を阻害するための、化合物、薬剤組成物、キット及び方法も提供する。より詳細には、本発明の化合物、組成物及び方法は、A−βペプチドの生成を阻害するため、及び病原形のA−βペプチドと関連がある、任意のヒト又は獣の疾患又は状態を治療又は予防するために有効である。
【0023】
本発明の化合物、組成物、及び方法は、アルツハイマー病(AD)を有するヒトを治療するため、ADの発症の予防又は遅延を助長するため、軽度認識障害(MCI)を有する患者を治療するため、それ以外の場合MCIからADへと進行することが予想される患者のADの発症の予防又は遅延するため、ダウン症候群を治療するため、オランダ型のアミロイドーシスを伴う遺伝性小脳出血を治療するため、脳アミロイド血管障害を治療するため、及び単発性及び再発性皮質下出血などの可能性のあるその結果を予防するため、血管性変性混合型痴呆を含めた、他の変性痴呆を治療するため、パーキンソン病と関連する痴呆、進行性核上麻痺と関連する痴呆、皮質基底核変性症と関連する痴呆、及びびまん性レビー小体病型ADを治療するため、及びパーキンソン症状(FTDP)を伴う前頭側頭部の痴呆を治療するために有用である。
【0024】
本発明の化合物は、β−セクレターゼ阻害活性を有する。本発明の化合物の阻害活性は、たとえば、本明細書に記載してあるかあるいは当分野で知られている、1つ又は複数のアッセイを使用することによって容易に実証される。
【0025】
個々の式の置換基をその式に関して明確に定義しない限り、置換基は、その個々の式が言及した、前述の式に関して述べられた定義を有すると理解される。
【0026】
本発明は、本発明の化合物を調製する方法、及びこれらの方法で使用する中間体も提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【0027】
上述のように、本発明は式Iの化合物を提供する。
【0028】
以下の好ましい化合物の記述では、置換基又は基が特に規定されていない場合、その置換基又は基は、上の課題を解決するための手段で示したものと同じ定義をもつ。
【0029】
式Iの好ましい化合物には、式I−1、すなわち、R2が、出現するごとにHである式Iの化合物が含まれる。
【0030】
式I及び式I−1の好ましい化合物には、式I−2、すなわち、
R1が、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C1〜C6アルキル−アリール、−C1〜C6アルキル−ヘテロアリール、又はC1〜C6アルキル−ヘテロシクリルであり、それぞれの環部分が、ハロゲン、−OH、−SH、−C≡N、−NO2、−NR105R’105、−CO2R、−N(R)COR’、−N(R)SO2R’、−C(=O)−(C1〜C4)アルキル、−SO2−アミノ、−SO2−モノもしくはジアルキルアミノ、−C(=O)−アミノ、−C(=O)−モノもしくはジアルキルアミノ、−SO2−(C1〜C4)アルキル、又は
ハロゲンから独立に選択された1、2、又は3個の基によって任意に置換されたC1〜C6アルコキシ、又は
ハロゲン、−OH、−SH、−C≡N、−CF3、C1〜C3アルコキシ、アミノ、−C1〜C6アルキル、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択された1、2、又は3個の基によって任意に置換されたC3〜C7シクロアルキル、又は
ハロゲン、−OH、−SH、−C≡N、−CF3、−C1〜C3アルコキシ、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、及びC1〜C3アルキルから独立に選択された1、2、又は3個の基によって任意に置換されたC1〜C10アルキル、又は
ハロゲン、−OH、−SH、−C≡N、−CF3、C1〜C3アルコキシ、アミノ、C1〜C6アルキル、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択された1、2、又は3個の基によって任意にそれぞれが置換されたC2〜C10アルケニルもしくはC2〜C10アルキニル
から独立に選択された1、2、3、又は4個の基によって置換され、
前記ヘテロシクリル基が、任意に、さらにオキソによって置換されている式I又はI−1の化合物が含まれる。
【0031】
式I−2のより好ましい化合物には、
R1は、−C1〜C6アルキル−アリール、−C1〜C6アルキル−ヘテロアリール、又は−C1〜C6アルキル−ヘテロシクリルであり、それぞれの環部分が、ハロゲン、−OH、−SH、−C≡N、−NO2、−NR105R’105、−CO2R、−N(R)COR’、又はN(R)SO2R’、−C(=O)−(C1〜C4)アルキル、−SO2−アミノ、−SO2−モノもしくはジアルキルアミノ、−C(=O)−アミノ、−C(=O)−モノもしくはジアルキルアミノ、−SO2−(C1〜C4)アルキル、又は、
ハロゲンから独立に選択された1、2、もしくは3個の基によって任意に置換されたC1〜C6アルコキシ、又は、
ハロゲン、−OH、−SH、−C≡N、−CF3、C1〜C3アルコキシ、アミノ、−C1〜C6アルキル、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択された1、2、もしくは3個の基によって任意に置換されたC3〜C7シクロアルキル、又は、
ハロゲン、−OH、−SH、−C≡N、−CF3、−C1〜C3アルコキシ、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、及び−C1〜C3アルキルから独立に選択された1、2、もしくは3個の基によって任意に置換されたC1〜C10アルキル、又は
ハロゲン、−OH、−SH、−C≡N、−CF3、C1〜C3アルコキシ、アミノ、C1〜C6アルキル、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択された1、2、もしくは3個の基によって、それぞれが任意に置換されたC2〜C10アルケニルもしくはC2〜C10アルキニルであり、前記ヘテロシクリル基は、任意にさらにオキソによって置換されている
化合物が含まれる。
【0032】
式I−2のさらにより好ましい化合物には、
R1が−(CH2)−アリールであり、アリールが、ハロゲン、−OH、−SH、−C≡N、−NO2、−NR105R’105、−CO2R、−N(R)COR’、又は−N(R)SO2R’、−C(=O)−(C1〜C4)アルキル、−SO2−アミノ、−SO2−モノもしくはジアルキルアミノ、−C(=O)−アミノ、−C(=O)−モノもしくはジアルキルアミノ、−SO2−(C1〜C4)アルキル、
又は
ハロゲンから独立に選択された1、2、又は3個の基によって任意に置換されたC1〜C6アルコキシ、又は
ハロゲン、−OH、−SH、−C≡N、−CF3、C1〜C3アルコキシ、アミノ、−C1〜C6アルキル、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択された1、2、又は3個の基によって任意に置換されたC3〜C7シクロアルキル、又は
ハロゲン、−OH、−SH、−C≡N、−CF3、−C1〜C3アルコキシ、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、及びC1〜C3アルキルから独立に選択された1、2、又は3個の基によって任意に置換されたC1〜C10アルキル、又は
ハロゲン、−OH、−SH、−C≡N、−CF3、C1〜C3アルコキシ、アミノ、C1〜C6アルキル、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択された1、2、又は3個の基によってそれぞれが任意に置換されたC2〜C10アルケニルもしくはC2〜C10アルキニル
から独立に選択された1、2、3、又は4個の基によって任意に置換され、前記ヘテロシクリル基が、任意に、さらにオキソによって置換されている化合物が含まれる。
【0033】
式I−2のさらにより好ましい化合物には、
R1が、−CH2−フェニルであり、フェニル環が、ハロゲン、C1〜C4アルコキシ、ヒドロキシ、−NO2、及び
ハロゲン、OH、SH、NH2、NH(C1〜C6アルキル)、N−(C1〜C6アルキル)(C1〜C6アルキル)、C≡N、CF3から独立に選択された1、2、又は3個の置換基によって任意に置換されたC1〜C4アルキルから独立に選択された1、2、3、又は4個の基によって任意に置換されている化合物が含まれる。
【0034】
式I−2のさらにより好ましい化合物には、
R1が、−CH2−フェニルであり、フェニル環が、ハロゲン、C1〜C2アルキル、C1〜C2アルコキシ、ヒドロキシ、−CF3、及びNO2から独立に選択された1又は2個の基によって任意に置換されている化合物が含まれる。
【0035】
式I−2の好ましい化合物には、R1がベンジル又は3,5−ジフルオロベンジルであるものが含まれる。
【0036】
式I及び式I−1の好ましい化合物には、式I−3、すなわち、
R1が、
又は
ハロゲン、−OH、−SH、−C≡N、−CF3、C1〜C3アルコキシ、アミノ、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択された1、2、又は3個の基によってそれぞれが任意に置換されたC2〜C6アルケニルもしくはC2〜C6アルキニル
から独立に選択された1、2、又は3個の基によって任意に置換されたC1〜C10アルキルである式I又はI−1の化合物も含まれる。
【0037】
式I−3のより好ましい化合物には、
R1が、ハロゲン、−OH、=O、−SH、−C≡N、−CF3、−C1〜C3アルコキシ、−S−(C1〜C3)アルキル、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、−N(R)C(O)R’−、−OC(=O)−アミノ、及びOC(=O)−モノもしくはジアルキルアミノから独立に選択された1、2、又は3個の基によって任意に置換されたC1〜C10アルキルである式I−3の化合物が含まれる。
【0038】
式I−3のさらにより好ましい化合物には、
R1が、−SH、−C≡N、C1〜C3アルコキシ、−S−(C1〜C3)アルキル、アミノ、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択された1、2、又は3個の基によって任意に置換されたC1〜C10アルキルである化合物が含まれる。
【0039】
式I−3のさらにより好ましい化合物には、
R1が、エチル、n−プロピル、iso−プロピル、n−ブチル、t−ブチル、又はiso−ブチルであるものが含まれる。
【0040】
式I−3のさらに一層好ましい化合物には、R1がiso−ブチルであるものが含まれる。
【0041】
式I−1、式I−2、及び式I−3の好ましい化合物には、式1−4、すなわち、
R1’が、H;又はハロゲン、−OH、=O、−SH、−C≡N、−CF3、−C1〜C3アルコキシ、−S−(C1〜C3)アルキル、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、−N(R)C(O)R’−、−OC(=O)−アミノ、及びOC(=O)−モノもしくはジアルキルアミノから独立に選択された1、2、又は3個の基によって任意に置換されたC1〜C10アルキル、又は
ハロゲン、−OH、−SH、−C≡N、−CF3、C1〜C3アルコキシ、アミノ、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択された1、2、又は3個の基によってそれぞれが任意に置換されたC2〜C6アルケニルもしくはC2〜C6アルキニルである式I−1、式1−2、又は式I−3の化合物が含まれる。
【0042】
式1−4のより好ましい化合物には、
R1’がH;又はハロゲン、−OH、=O、−SH、−C≡N、−CF3、−C1〜C3アルコキシ、−S−(C1〜C3)アルキル、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、−N(R)C(O)R’−、−OC(=O)−アミノ、及びOC(=O)−モノもしくはジアルキルアミノから独立に選択された1、2、又は3個の基によって任意に置換されたC1〜C10アルキルである化合物が含まれる。
【0043】
式I−4のさらにより好ましい化合物には、
R1’が、H;又は−SH、−C≡N、C1〜C3アルコキシ、−S−(C1〜C3)アルキル、アミノ、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択された1、2、又は3個の基によって任意に置換されたC1〜C10アルキルである化合物が含まれる。
【0044】
式I−4のさらにより好ましい化合物には、
R1’が、水素、メチル、エチル、n−プロピル、iso−プロピル、n−ブチル、t−ブチル、又はiso−ブチルであるものが含まれる。
【0045】
式I−4のさらに一層好ましい化合物には、R1’が水素、メチル、又はiso−プロピルであるものが含まれる。
【0046】
式I−1、I−2、I−3、及びI−4の他の好ましい化合物には、式I−5、すなわち、
RNが、−C(=O)−(CRR’)0〜6R100であり、
R100は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−アリール−W−アリール、−アリール−W−ヘテロアリール、−アリール−W−ヘテロシクリル、−ヘテロアリール−W−アリール、−ヘテロアリール−W−ヘテロアリール、−ヘテロアリール−W−ヘテロシクリル、−ヘテロシクリル−W−アリール、−ヘテロシクリル−W−ヘテロアリール、−ヘテロシクリル−W−ヘテロシクリル、−CH[(CH2)0〜2−O−R150]−(CH2)0〜2−アリール、−CH [(CH2)0〜2−O−R150]−(CH2)0〜2−ヘテロシクリル、又は−CH[(CH2)0〜2−O−R150]−(CH2)0〜2−ヘテロアリールを表し、それぞれの環部分が、
から独立に選択された1、2、又は3個の基によって任意に置換されているか、あるいは
R100は、1、2、又は3個のR115基によって任意に置換されたC1〜C10アルキルであるか、あるいは
R100は、1、2、又は3個のR115基によってそれぞれが任意に置換されている−(C1〜C6アルキル)−O−C1〜C6アルキル)又は−(C1〜C6アルキル)−S−(C1〜C6アルキル)であるか、あるいは
R100は、1、2、又は3個のR115基によって任意に置換されたC3〜C8シクロアルキルである
式I−1、I−2、I−3、又はI−4の化合物が含まれる。
【0047】
式I−5の好ましい化合物には、
RNが、−C(=O)−(CRR’)0〜6R100であり、
R100は、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルを表し、それぞれの環部分が、
から独立に選択された1、2、又は3個の基によって任意に置換されている化合物が含まれる。
【0048】
式I−5のさらにより好ましい化合物には、
RNが、−C(=O)−R100であり、
R100は、アリール又はヘテロアリールを表し、それぞれの環部分が、
から独立に選択された1、2、又は3個の基によって任意に置換されている化合物が含まれる。
【0049】
式I−5のより好ましい化合物には、
RNが、−C(=O)−アリール又は−C(=O)−ヘテロアリールであり、それぞれの環部分が、
から独立に選択された1、2、又は3個の基によって任意に置換されている化合物が含まれる。
【0050】
式I−5のさらにより好ましい化合物には、
RNが、−C(=O)−アリール又はC(=O)−ヘテロアリールであり、それぞれの環部分が、
C1〜C6アルキル、ハロゲン、−(CH2)0〜4−SO2−NR105R’105、−(CH2)0〜4−CONR105R’105、−(CH2)0〜4−O−CO−N(R150)2、−(CH2)0〜4−N(R150)−SO2−R105から独立に選択された1又は2個の基によって任意に置換されている化合物が含まれる。
【0051】
式I−5のより好ましい化合物には、
RNが、−C(=O)−フェニル、−C(=O)−オキサゾリル、又はC(=O) −チアゾリルであり、それぞれの環部分が、C1〜C6アルキル、ハロゲン、−(CH2)0〜4−SO2−NR105R’105、−(CH2)0〜4−CO−NR105R’105、−(CH2)0〜4−O−CO−N(R150)2、−(CH2)0〜4−N(R150)−SO2−R105から独立に選択された1又は2個の基によって任意に置換されている化合物が含まれる。
【0052】
式I−5のさらにより好ましい化合物には、
RNが、−C(=O)−フェニル、−C(=O)−オキサゾリル、又はC(=O)−チアゾリルであり、それぞれの環部分が、C1〜C3アルキル、ハロゲン、−SO2−NR105R’105、−CO−NR105R’105、及び−N(R150)−SO2−R105から独立に選択された1又は2個の基によって任意に置換され、R105、R’105、及びR150は、独立にH又はC1〜C6アルキルであり、あるいはR105及びR’105が、結合している原子と一緒になって、3〜7員炭素環を形成している化合物が含まれる。
【0053】
式I−5の好ましい化合物には、次式
【化2】
[式中、R125、R1、R1’、及びRCは、式Iについて上で規定したとおりである]も含まれる。
【0054】
式I−1、I−2、I−3、及びI−4の好ましい化合物には、式I−6、すなわち、
RNが、−C(=O)−(CRR’)0〜6R100であり、
R100が、1、2、又は3個のR115基によって任意に置換されたC1〜C10アルキルである式I−1、I−2、I−3、又はI−4の化合物が含まれる。
【0055】
式I−6の好ましい化合物には、
である
化合物が含まれる。
【0056】
式I−6の好ましい化合物にはさらに、
RNが、1、2、又は3個の−SO2−(C1〜C8アルキル)、−NH−CO−R110、又は−NH−CO−R120によって任意に置換された−C(=O)−C1〜C10アルキルである化合物が含まれる。
【0057】
式I−6の好ましい化合物には、
RNが、1、2、又は3個の−SO2−(C1〜C8アルキル)、−NH−CO−フェニル、又は−NH−CO−ピリジニルによって任意に置換された−C(=O)−C1〜C10アルキルである化合物も含まれる。
【0058】
式I−6の好ましい化合物には、次式
【化3】
[式中、R110、R120、R1、R1’、及びRCは、式Iについて上で規定したとおりである]も含まれる。
【0059】
式I−6の好ましい化合物にはさらに、次式
【化4】
[式中、R1、R1’、及びRCは、式Iについて上で規定したとおりである]が含まれる。
【0060】
式I−1、I−2、I−3、I−4、I−5、及びI−6の好ましい化合物には、式1−7、すなわち、
RCが、水素、−(CR245R250)0〜4−アリール、−(CR245R250)0〜4−ヘテロアリール、−(CR245R250)0〜4−ヘテロシクリル、
R205、R110、R120、R130、−OC=ONR235R240、−S(=O)0〜2(C1〜C6アルキル)、−SH、及び−S(=O)2NR235R240からなる群から独立に選択された1、2、又は3個の基によって任意に置換されたC2〜C10アルキル、
シクロアルキルが、R205、−CO2H、及び−CO2−(C1〜C4アルキル)からなる群から独立に選択された1、2、又は3個の基によって任意に置換されている−(CH2)0〜3−(C3〜C8)シクロアルキル、あるいは
アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルに縮合したシクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロヘプチル環であって、前記シクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロペンチルの1個、2個、又は3個の炭素が、NH、NR215、O、及びS(=O)0〜2から独立に選択されたヘテロ原子によって任意に置換され、前記シクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロヘプチル基が、独立にR205、=O、−CO−NR235R240、−SO2−(C1〜C4アルキル)である1個又は2個の基によって任意に置換されているもの、あるいは
独立に選択された1、2、又は3個のR205基によってそれぞれが任意に置換されたC2〜C10アルケニル又はC2〜C10アルキニルであり、
各アリール及びヘテロアリールは、1、2、又は3個のR200によって任意に置換され、各ヘテロシクリルは、独立に選択された1、2、3、又は4個のR210基によって任意に置換されている
式I−1、I−2、I−3、I−4、I−5、又はI−6の化合物も含まれる。
【0061】
式I−7の好ましい化合物には、
RCが、水素、−(CR245R250)0〜4−アリール、−(CR245R250)0〜4−ヘテロアリール、−(CR245R250)0〜4−ヘテロシクリル、
R205、R110、R120、R130、−OC=ONR235R240、−S(=O)0〜2(C1〜C6アルキル)、−SH、及び−S(=O)2NR235R240からなる群から独立に選択された1、2、又は3個の基によって任意に置換されたC2〜C10アルキル、
シクロアルキルが、R205、−CO2H、及び−CO2−(C1〜C4アルキル)からなる群から独立に選択された1、2、又は3個の基によって任意に置換されている−(CH2)0〜3−(C3〜C8)シクロアルキル、又は
独立に選択された1、2、又は3個のR205基によってそれぞれが任意に置換されたC2〜C10アルケニルもしくはC2〜C10アルキニルであり、
各アリール及びヘテロアリールが、1、2、又は3個のR200によって任意に置換され、各ヘテロシクリルが、独立に選択された1、2、3、又は4個のR210基によって任意に置換されている化合物も含まれる。
【0062】
式I−7の好ましい化合物には、
RCが、−(CR245R250)−アリール、−(CR245R250)−ヘテロアリール、−(CR245R250)−ヘテロシクリル、
R205、R110、R120、R130、−OC=ONR235R240、−S(=O)0〜2(C1〜C6アルキル)、−SH、及び−S(=O)2NR235R240からなる群から独立に選択された1、2、又は3個の基によって任意に置換されたC2〜C10アルキルであり、
各アリール及びヘテロアリールが、1、2、又は3個のR200によって任意に置換され、各ヘテロシクリルが、独立に選択された1、2、3、又は4個のR210基によって任意に置換されている化合物も含まれる。
【0063】
式I−7の好ましい化合物には、
RCが、−(CH2)−アリール、−(CH2)−ヘテロアリール、又は
C1〜C6アルキル、ハロゲン、−OH、−O−フェニル、−SH、−S−C1〜C6アルキル、−C≡N、−CF3、C1〜C6アルコキシ、及びNH2から独立に選択された1、2、又は3個の基によって任意に置換されたC2〜C10アルキルであり、
各アリール及びヘテロアリールが、OH、−NO2、ハロゲン、−CO2H、C≡N、−(CH2)0〜4−CO−NR220R225、−(CH2)0〜4−CO−(C1〜C12アルキル)、及び(CH2)0〜4−SO2−NR220R225から選択された1、2、又は3個の基によって任意に置換されている化合物も含まれる。
【0064】
式I−7の好ましい化合物には、
RCが、−(CH2)−フェニルであり、フェニルが、OH、−NO2、ハロゲン、−CO2H、及びC≡Nから独立に選択された1、2、又は3個の基によって任意に置換されているか、あるいは
RCが、C1〜C6アルキル、ハロゲン、−OH、−C≡N、−CF3、C1〜C6アルコキシ、及びNH2から独立に選択された1、2、又は3個の基によって任意に置換されたC2〜C10アルキルである化合物も含まれる。
【0065】
式I−7の好ましい化合物には、RCがベンジル、エチル、n−プロピル、iso−プロピル、n−ブチル、t−ブチル、又はiso−ブチルであるものも含まれる。
【0066】
式I−1、I−2、I−3、I−4、I−5、I−6、及びI−7の好ましい化合物には、式I−8、すなわち、
R1が、−C1〜C6アルキル−アリール、−C1〜C6アルキル−ヘテロアリール、又は−C1〜C6アルキル−ヘテロシクリルであり、それぞれの環部分が、ハロゲン、−OH、−SH、−C≡N、−NO2、−NR105R’105、−CO2R、−N(R)COR’、−N(R)SO2R’、−C(=O)−(C1〜C4)アルキル、−SO2−アミノ、−SO2−モノもしくはジアルキルアミノ、−C(=O)−アミノ、−C(=O)−モノもしくはジアルキルアミノ、−SO2−(C1〜C4)アルキル、又は
ハロゲンから独立に選択された1、2、又は3個の基によって任意に置換されたC1〜C6アルコキシ、又は
ハロゲン、−OH、−SH、−C≡N、−CF3、C1〜C3アルコキシ、アミノ、−C1〜C6アルキル、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択された1、2、又は3個の基によって任意に置換されたC3〜C7シクロアルキル、又は
ハロゲン、−OH、−SH、−C≡N、−CF3、−C1〜C3アルコキシ、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、及びC1〜C3アルキルから独立に選択された1、2、又は3個の基によって任意に置換されたC1〜C10アルキル、又は
ハロゲン、−OH、−SH、−C≡N、−CF3、C1〜C3アルコキシ、アミノ、C1〜C6アルキル、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択された1、2、又は3個の基によってそれぞれが任意に置換されたC2〜C10アルケニルもしくはC2〜C10アルキニル
から独立に選択された1、2、3、又は4個の基によって任意に置換されており、前記ヘテロシクリル基が、任意に、さらにオキソによって置換されているか、あるいは
R1は、ハロゲン、−OH、=O、−SH、−C≡N、−CF3、−C1〜C3アルコキシ、−S−(C1〜C3)アルキル、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、−N(R)C(O)R’−、−OC(=O)−アミノ、及び−OC(=O)−モノもしくはジアルキルアミノから独立に選択された1、2、又は3個の基によって任意に置換されたC1〜C10アルキルであり;
R1’が、H;又はハロゲン、−OH、=O、−SH、−C≡N、−CF3、−C1〜C3アルコキシ、−S−(C1〜C3)アルキル、アミノ、モノ−もしくはジアルキルアミノ、−N(R)C(O)R’−、−OC(=O)−アミノ及び−OC(=O)−モノ−もしくはジアルキルアミノ、
から独立に選択された1、2、又は3個の基によって任意に置換されたC1〜C10アルキル、又は
ハロゲン、−OH、−SH、−C≡N、−CF3、C1〜C3アルコキシ、アミノ、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択された1、2、又は3個の基によってそれぞれが任意に置換されたC2〜C6アルケニルもしくはC2〜C6アルキニルであり;
R2が、出現するごとにHであり;
RNが、−C(=O)−(CRR’)0〜6R100であり;
R100は、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルを表し、それぞれの環部分が、
から独立に選択された1、2、又は3個の基によって任意に置換されているか、あるいは
R100は、1、2、又は3個のR115基によって任意に置換されたC1〜C10アルキルであり;
RCが、水素、−(CR245R250)0〜4−アリール、−(CR245R250)0〜4−ヘテロアリール、−(CR245R250)0〜4−ヘテロシクリル、
R205、R110、R120、R130、−OC=ONR235R240、−S(=O)0〜2(C1〜C6アルキル)、−SH、及び−S(=O)2NR235R240からなる群から独立に選択された1、2、又は3個の基によって任意に置換されたC2〜C10アルキル、
シクロアルキルが、R205、−CO2H、及び−CO2−(C1〜C4アルキル)からなる群から独立に選択された1、2、又は3個の基によって任意に置換されている−(CH2)0〜3−(C3〜C8)シクロアルキル、又は
独立に選択された1、2、又は3個のR205基によって任意に置換されたC2〜C10アルケニルもしくはC2〜C10アルキニルであり、
各アリール及びヘテロアリールが、1、2、又は3個のR200によって任意に置換され、各ヘテロシクリルが、独立に選択された1、2、3、又は4個のR210基によって任意に置換されている
式I−1、I−2、I−3、I−4、I−5、I−6、又はI−7の化合物も含まれる。
【0067】
式I−8の好ましい化合物には、式I−9、すなわち、
R1が、−(CH2)−アリールであり、アリールは、ハロゲン、−OH、−SH、−C≡N、−NO2、−NR105R’105、−CO2R、−N(R)COR’、−N(R)SO2R’、−C(=O)−(C1〜C4)アルキル、−SO2−アミノ、−SO2−モノもしくはジアルキルアミノ、−C(=O)−アミノ、−C(=O)−モノもしくはジアルキルアミノ、−SO2−(C1〜C4)アルキル、又は
ハロゲンから独立に選択された1、2、又は3個の基によって任意に置換されたC1〜C6アルコキシ、又は
ハロゲン、−OH、−SH、−C≡N、−CF3、C1〜C3アルコキシ、アミノ、−C1〜C6アルキル、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択された1、2、又は3個の基によって任意に置換されたC3〜C7シクロアルキル、又は
ハロゲン、−OH、−SH、−C≡N、−CF3、−C1〜C3アルコキシ、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、及び−C1〜C3アルキルから独立に選択された1、2、又は3個の基によって任意に置換されたC1〜C10アルキル、又は
ハロゲン、−OH、−SH、−C≡N、−CF3、C1〜C3アルコキシ、アミノ、C1〜C6アルキル、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択された1、2、又は3個の基によって任意に置換されたC1〜C10アルケニルもしくはC2〜C10アルキニル
から独立に選択された1、2、3、又は4個の基によって任意に置換され、前記ヘテロシクリル基が、任意に、さらにオキソによって置換されているか、あるいは
R1は、−SH、−C≡N、C1〜C3アルコキシ、−S−(C1〜C3)アルキル、アミノ、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択された1、2、又は3個の基によって任意に置換されたC1〜C10アルキルであり;
R1’がH;又はハロゲン、−OH、=O、−SH、−C≡N、−CF3、−C1〜C3アルコキシ、−S−(C1〜C3)アルキル、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、−N(R)C(O)R’−、−OC(=O)−アミノ、及び−OC(=O)−モノもしくはジアルキルアミノから独立に選択された1、2、又は3個の基によって任意に置換されたC1〜C10アルキルであり;
R2が、出現するごとにHであり;
RNが、−C(=O)−アリール又は−C(=O)−ヘテロアリールであり、それぞれの環部分が、
から独立に選択された1、2、又は3個の基によって任意に置換されているか、あるいは
RNは、1、2、又は3個のハロゲン、−OH、−CO2R102、−C1〜C6チオアルコキシ、−CO2−フェニル、−NR105R’105、−SO2−(C1〜C8アルキル)、−C(=O)R180、R180、−CONR105R’105、−SO2NR105R’105、−NH−CO−(C1〜C6アルキル)、−NH−CO−R110、−NH−CO−R120、−NH−C(=O)−OH、−NH−C(=O)−OR、−NH−C(=O)−O−フェニル、−O−C(=O)−(C1〜C6アルキル)、−O−C(=O)−アミノ、−O−C(=O)−モノ−もしくはジアルキルアミノ、−O−C(=O)−フェニル、−O−(C1〜C6アルキル)−CO2H、−NH−SO2−(C1〜C6アルキル)、C1〜C6アルコキシ又はC1〜C6ハロアルコキシ;
によって任意に置換された−C(=O)−C1〜C10アルキルであり;
RCが、−(CH2)−アリール、−(CH2)−ヘテロアリール、又は
C1〜C6アルキル、ハロゲン、−OH、−O−フェニル、−SH、−S−C1〜C6アルキル、−C≡N、−CF3、C1〜C6アルコキシ、及びNH2から独立に選択された1、2、又は3個の基によって任意に置換されたC2〜C10アルキルであり、
各アリール及びヘテロアリールが、OH、−NO2、ハロゲン、−CO2H、C≡N、−(CH2)0〜4−CO−NR220R225、−(CH2)0〜4−CO−(C1〜C12アルキル)、及び−(CH2)0〜4−SO2−NR220R225から選択された1、2、又は3個の基によって任意に置換されている
式I−8の化合物が含まれる。
【0068】
式I−8の好ましい化合物には、次式I−10
【化5】
[式中、R1は、フェニル環が、ハロゲン、C1〜C4アルコキシ、ヒドロキシ、−NO2、及び
ハロゲン、OH、SH、NH2、NH(C1〜C6アルキル)、N−(C1〜C6アルキル)(C1〜C6アルキル)、C≡N、CF3から独立に選択された1、2、又は3個の置換基によって任意に置換されたC1〜C4アルキルから独立に選択された1、2、3、又は4個の基によって任意に置換された −CH2−フェニルであり、あるいは、
−SH、−C≡N、C1〜C3アルコキシ、−S−(C1〜C3)アルキル、アミノ、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択された1、2、又は3個の基によって任意に置換されたC1〜C10アルキルであり、
R1’は、H;又はハロゲン、−OH、=O、−SH、−C≡N、−CF3、−C1〜C3アルコキシ、−S−(C1〜C3)アルキル、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、−N(R)C(O)R’−、−OC(=O)−アミノ、及びOC(=O)−モノもしくはジアルキルアミノから独立に選択された1、2、又は3個の基によって任意に置換されたC1〜C10アルキルであり;
R100は、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルを表し、それぞれの環部分が、
から独立に選択された1、2、又は3個の基によって任意に置換されているか、あるいは
R100は、1、2、又は3個のR115基によって任意に置換されたC1〜C10アルキルであり;
RCは、−(CH2)−アリール、−(CH2)−ヘテロアリール、又は
C1〜C6アルキル、ハロゲン、−OH、−O−フェニル、−SH、−S−C1〜C6アルキル、−C≡N、−CF3、C1〜C6アルコキシ、及びNH2から独立に選択された1、2、又は3個の基によって任意に置換されたC2〜C10アルキルであり、
各アリール及びヘテロアリールは、OH、−NO2、ハロゲン、−CO2H、C≡N、−(CH2)0〜4−CO−NR220R225、−(CH2)0〜4−CO−(C1〜C12アルキル)、及び−(CH2)0〜4−SO2−NR220R225から選択された1、2、又は3個の基によって任意に置換されている]の化合物も含まれる。
【0069】
式I−10の好ましい化合物には、次式I−10−a
【化6】
[式中、A1及びA2は、独立に、水素、−OR、−NO2、ハロゲン、−C≡N、−OCF3、−CF3、−(CH2)0−4−O−P(=O)(OR)(OR’)、−(CH2)0−4−CO−NR105R’105、−(CH2)0−4−O−(CH2)0−4−CONR102R102’、−(CH2)0−4−CO−(C1〜C12アルキル)、−(CH2)0−4−CO−(C2〜C12アルケニル)、−(CH2)0−4−CO−(C2〜C12アルキニル)、−(CH2)0−4−CO−(CH2)0−4(C3〜C7シクロアルキル)、−(CH2)0−4−R110、−(CH2)0−4−R120、−(CH2)0−4−R130、−(CH2)0−4−CO−R110、−(CH2)0−4−CO−R120、−(CH2)0−4−CO−R130、−(CH2)0−4−CO−R140、−(CH2)0−4−CO−O−R150、−(CH2)0−4−SO2−NR105R’105、−(CH2)0−4−SO−(C1〜C8アルキル)、−(CH2)0−4−SO2−(C1〜C12アルキル)、−(CH2)0−4−SO2−(CH2)0−4−(C3〜C7シクロアルキル)、−(CH2)0−4−N(R150)−CO−O−R150、−(CH2)0−4−N(R150)−CO−N(R150)2、−(CH2)0−4−N(R150)−CS−N(R150)2、−(CH2)0−4−N(R150)−CO−R105、−(CH2)0−4−NR105R’105、−(CH2)0−4−R140、−(CH2)0−4−O−CO−(C1〜C6アルキル)、−(CH2)0−4−O−P(O)−(O−R110)2、−(CH2)0−4−O−CO−N(R150)2、−(CH2)0−4−O−CS−N(R150)2、−(CH2)0−4−O−(R150)、−(CH2)0−4−O−R150’−COOH、−(CH2)0−4−S−(R150)、−(CH2)0−4−N(R150)−SO2−R105、−(CH2)0−4−C3〜C7シクロアルキル、(C2〜C10)アルケニル、(C2〜C10)アルキニル、
又は
C1〜C6アルキル、ハロゲン、−OH、−O−フェニル、−SH、−S−C1〜C6アルキル、−C≡N、−CF3、C1〜C6アルコキシ、NH2、NH(C1〜C6アルキル)又はN−(C1〜C6アルキル)(C1〜C6アルキル);
から独立に選択された1、2、又は3個の基によって任意に置換されたC1〜C6アルキルであり;
R1、R1’、及びRCは、式I−10について規定したとおりである]の化合物が含まれる。
【0070】
式I−10−aの好ましい化合物には、次式I−10−a’
【化7】
[式中、R1、R1’、RC、及びA2は、式I−10−aについて規定したとおりである]の化合物が含まれる。
【0071】
式I−10の好ましい化合物には、次式I−10−b
【化8】
[式中、QはO又はSであり;
A1、R1、R1’、及びRCは、式I−10−aについて規定したとおりである]の化合物が含まれる。
【0072】
式I−10の他の化合物には、次式1−10−c
【化9】
[式中、R100、R1、R1’、及びRCは、式I−10について規定したとおりである]の化合物が含まれる。
【0073】
別の態様では、本発明は、次式A
【化10】
[式中、Pgはアミン保護基であり、R1は、式Iについて上で規定したとおりである]の中間体を提供する。
【0074】
本発明はさらに、次式(B)
【化11】
[式中、Pgはアミン保護基であり、R1及びR2は、式Iについて上で規定したとおりである]の中間体を提供する。
【0075】
本発明は、次式(C)
【化12】
[式中、Pgはアミン保護基であり、R1は、式Iについて上で規定したとおりである]の中間体も提供する。
【0076】
本発明はさらに、次式(D)
【化13】
[式中、Pgはアミン保護基であり、R1及びR1’は、式Iについて上で規定したとおりである]の中間体を提供する。
【0077】
本発明の化合物では、RNがαアミノ酸でないことが好ましい。したがって、好ましい式I、I−1、I−2、I−3、I−4、I−5、I−6、I−7、I−8、I−9、及びI−10の化合物には、RNがαアミノ酸でないものが含まれる。αアミノ酸とは、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシン、及びバリンを意味する。
【0078】
本発明はまた、式(I)の化合物又は薬剤として許容可能なその塩を治療有効量で投与することを含む、アルツハイマー病の発生を防ぐ又は遅らせるのを助長する、軽度認知障害(MCI)の患者を治療し、MCIからADへと進行するはずの者においてはアルツハイマー病の発生を防ぐ又は遅らせる、ダウン症候群を治療する、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血に罹患したヒトを治療する、脳アミロイド血管障害を治療し、可能性のあるその予後、すなわち単発性及び再発性皮質下出血を防ぐ、血管性変性混合型痴呆、パーキンソン病に随伴する痴呆、進行性核上麻痺に随伴する痴呆、皮質基底核変性症に随伴する痴呆、あるいはびまん性レビー小体型アルツハイマー病を含む他の変性痴呆を治療するための、アルツハイマー病からなる群から選択された疾患もしくは状態を有する患者、及びそのような治療を必要とする者を治療する方法、又は患者におけるそのような疾患もしくは状態を予防する方法を提供する。
【0079】
一実施形態では、この治療方法は、疾患がアルツハイマー病である場合に使用できる。
【0080】
一実施形態では、この治療方法は、アルツハイマー病の発症を防ぎ又は遅らせるのを助長し得る。
【0081】
一実施形態では、この治療方法は、疾患が軽度認知障害である場合に使用できる。
【0082】
一実施形態では、この治療方法は、疾患がダウン症候群である場合に使用できる。
【0083】
一実施形態では、この治療方法は、疾患がオランダ型遺伝性アミロイド性脳出血である場合に使用できる。
【0084】
一実施形態では、この治療方法は、疾患が脳アミロイド血管障害である場合に使用できる。
【0085】
一実施形態では、この治療方法は、疾患が変性痴呆である場合に使用できる。
【0086】
一実施形態では、この治療方法は、疾患がびまん性レビー小体型アルツハイマー病である場合に使用できる。
【0087】
一実施形態では、この治療方法は、現存する疾患を治療することができる。
【0088】
一実施形態では、この治療方法は、疾患が発生するのを予防することができる。
【0089】
一実施形態では、この治療方法は、次の治療有効量、すなわち、経口投与では約0.1mg/日〜約1,000mg/日、非経口、舌下、鼻腔内、くも膜下投与では約0.5〜約100mg/日、デポー投与及び植込錠では約0.5mg/日〜約50mg/日、局所投与では約0.5mg/日〜約200mg/日、直腸投与では約0.5mg〜約500mgを使用することができる。
【0090】
一実施形態では、この治療方法は、次の治療有効量、すなわち、経口投与では約1mg/日〜約100mg/日、非経口投与では1日約5〜約50mgを使用することができる。
【0091】
一実施形態では、この治療方法は、約5mg/日〜約50mg/日の経口投与向け治療有効量を使用することができる。
【0092】
本発明は、式(I)の化合物又は薬剤として許容可能なその塩を含む薬剤組成物も含む。
【0093】
本発明はまた、式(I)の化合物又は薬剤として許容可能なその塩の、アルツハイマー病の発生を防ぐ又は遅らせるのを助長する、軽度認知障害(MCI)の患者を治療し、MCIからADへと進行するはずの者においてはアルツハイマー病の発生を防ぐ又は遅らせる、ダウン症候群を治療する、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血に罹患したヒトを治療する、脳アミロイド血管障害を治療し、可能性のあるその予後、すなわち単発性及び再発性皮質下出血を防ぐ、血管性変性混合型痴呆、パーキンソン病に随伴する痴呆、進行性核上麻痺に随伴する痴呆、皮質基底核変性症に随伴する痴呆、びまん性レビー小体型アルツハイマー病を含む他の変性痴呆を治療するための、アルツハイマー病からなる群から選択された疾患もしくは状態を有する患者、及びそのような治療を必要とする者の治療、又は患者におけるそのような疾患もしくは状態の予防に使用する医薬品の製造での使用を含む。
【0094】
一実施形態では、式(I)の化合物のこの使用法は、疾患がアルツハイマー病である場合に用いることができる。
【0095】
一実施形態では、式(I)の化合物のこの使用法は、アルツハイマー病の発症を防ぐ又は遅らせるのを助長し得る。
【0096】
一実施形態では、式(I)の化合物のこの使用法は、疾患が軽度認知障害である場合に用いることができる。
【0097】
一実施形態では、式(I)の化合物のこの使用法は、疾患がダウン症候群である場合に用いることができる。
【0098】
一実施形態では、式(I)の化合物のこの使用法は、疾患がオランダ型遺伝性アミロイド性脳出血である場合に用いることができる。
【0099】
一実施形態では、式(I)の化合物のこの使用法は、疾患が脳アミロイド血管障害である場合に用いることができる。
【0100】
一実施形態では、式(I)の化合物のこの使用法は、疾患が変性痴呆である場合に用いることができる。
【0101】
一実施形態では、式(I)の化合物のこの使用法は、疾患がびまん性レビー小体型アルツハイマー病である場合に用いることができる。
【0102】
一実施形態では、化合物のこの使用法は、次の酸、すなわち、塩化水素酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、メタンスルホン酸、CH3−(CH2)n−COOH(式中、nは0〜4)、HOOC−(CH2)n−COOH(式中、nは上で定義したとおり)、HOOC−CH=CH−COOH、及びフェニル−COOHの塩からなる群から選択された薬剤として許容可能な塩を用いる。
【0103】
本発明は、β−セクレターゼ活性を阻害し、反応混合物中で、APP−695アミノ酸アイソタイプの番号のMet596とAsp597の間の部位、又はそのアイソタイプもしくは変異体の対応する部位でのアミロイド前駆体タンパク質(APP)の切断を阻害し、細胞中でアミロイドβペプチド(Aβ)の産生を抑制し、動物においてβアミロイド斑の生成を抑制し、また脳中のβアミロイドの沈着を特徴とする疾患を治療又は予防する諸方法も含む。これらの方法はそれぞれ、治療有効量の式(I)の化合物又は薬剤として許容可能なその塩を投与することを含む。
【0104】
本発明は、β−セクレターゼ活性を阻害する方法であって、前記β−セクレターゼを有効阻害量の式(I)の化合物又は薬剤として許容可能なその塩に曝すことを含む方法も含む。
【0105】
一実施形態では、この方法は、50マイクロモル未満の濃度でその酵素の活性の50%を阻害する化合物を使用する。
【0106】
一実施形態では、この方法は、10マイクロモル以下の濃度でその酵素の活性の50%を阻害する化合物を使用する。
【0107】
一実施形態では、この方法は、1マイクロモル以下の濃度でその酵素の活性の50%を阻害する化合物を使用する。
【0108】
一実施形態では、この方法は、10ナノモル以下の濃度でその酵素の活性の50%を阻害する化合物を使用する。
【0109】
一実施形態では、この方法は、前記β−セクレターゼを前記化合物にin vitroで曝すことを含む。
【0110】
一実施形態では、この方法は、前記β−セクレターゼを前記化合物に細胞中で曝すことを含む。
【0111】
一実施形態では、この方法は、動物の細胞中で前記β−セクレターゼを前記化合物に曝すことを含む。
【0112】
一実施形態では、この方法は、ヒトにおいて前記β−セクレターゼを前記化合物に曝すことを含む。
【0113】
本発明は、反応混合物中で、APP−695アミノ酸アイソタイプの番号のMet596とAsp597の間の部位、又はそのアイソタイプもしくは変異体の対応する部位でのアミロイド前駆体タンパク質(APP)の切断を阻害する方法であって、前記反応混合物を有効阻害量の式(I)の化合物又は薬剤として許容可能なその塩に曝すことを含む方法も含む。
【0114】
一実施形態では、この方法は、次の切断部位、すなわち、APP−751アイソタイプの番号のMet652とAsp653の間、APP−770アイソタイプの番号のMet671とAsp672の間、APP−695スウェーデン変異のLeu596とAsp597の間、APP−751スウェーデン変異のLeu652とAsp653の間、又はAPP−770スウェーデン変異のLeu671とAsp672の間を使用する。
【0115】
一実施形態では、この方法は、前記反応混合物をin vitroで曝す。
【0116】
一実施形態では、この方法は、前記反応混合物を細胞中で曝す。
【0117】
一実施形態では、この方法は、動物細胞中で前記反応混合物を曝す。
【0118】
一実施形態では、この方法は、ヒト細胞中で前記反応混合物を曝す。
【0119】
本発明は、細胞中でアミロイドβペプチド(Aβ)の産生を阻害する方法であって、前記細胞に有効阻害量の式(I)の化合物又は薬剤として許容可能なその塩を投与することを含む方法も含む。
【0120】
一実施形態では、この方法は、動物に投与することを含む。
【0121】
一実施形態では、この方法は、ヒトに投与することを含む。
【0122】
本発明は、動物においてβアミロイド斑の生成を阻害する方法であって、前記動物に有効阻害量の式(I)の化合物又は薬剤として許容可能なその塩を投与することを含む方法も含む。
【0123】
一実施形態では、この方法は、ヒトに投与することを含む。
【0124】
本発明は、脳中のβアミロイドの沈着を特徴とする疾患を治療又は予防する方法であって、患者に有効治療量の式(I)の化合物又は薬剤として許容可能なその塩を投与することを含む方法も含む。
【0125】
一実施形態では、この方法は、50マイクロモル未満の濃度で酵素の活性の50%を阻害する化合物を使用する。
【0126】
一実施形態では、この方法は、10マイクロモル以下の濃度で酵素の活性の50%を阻害する化合物を使用する。
【0127】
一実施形態では、この方法は、1マイクロモル以下の濃度で酵素の活性の50%を阻害する化合物を使用する。
【0128】
一実施形態では、この方法は、10ナノモル以下の濃度で酵素の活性の50%を阻害する化合物を使用する。
【0129】
一実施形態では、この方法は、約0.1〜約1000mg/日の範囲の治療量で化合物を使用する。
【0130】
一実施形態では、この方法は、約15〜約1500mg/日の範囲の治療量で化合物を使用する。
【0131】
一実施形態では、この方法は、約1〜約100mg/日の範囲の治療量で化合物を使用する。
【0132】
一実施形態では、この方法は、約5〜約50mg/日の範囲の治療量で化合物を使用する。
【0133】
一実施形態では、この方法は、前記疾患がアルツハイマー病である場合に使用することができる。
【0134】
一実施形態では、この方法は、前記疾患が軽度認知障害、ダウン症候群、又はオランダ型遺伝性アミロイド性脳出血である場合に使用することができる。
【0135】
本発明は、式(I)の化合物又は薬剤として許容可能なその塩との複合体にしたβ−セクレターゼを含む組成物も含む。
【0136】
本発明は、β−セクレターゼ複合体を生成する方法であって、前記複合体の生成に適する条件下、反応混合物中でβ−セクレターゼを式(I)の化合物又は薬剤として許容可能なその塩に曝すことを含む方法も含む。
【0137】
一実施形態では、この方法は、in vitroで曝すことを含む。
【0138】
一実施形態では、この方法は、反応混合物を細胞として使用する。
【0139】
本発明は、少なくとも1個の構成要素が、容器に封入された式(I)の化合物を含んでいる、組み立ての可能な構成要素を含むコンポーネントキットも含む。
【0140】
一実施形態では、このコンポーネントキットは、凍結乾燥された化合物と、希釈剤を含めた少なくとも1種の別の構成要素とを含む。
【0141】
本発明は、複数の容器を含み、各容器が式(I)の化合物又は薬剤として許容可能なその塩の1回分又は複数回分の単位用量を含んでいる容器キットも含む。
【0142】
一実施形態では、この容器キットは、経口送達向けにできた各容器を含み、かつ錠剤、ゲル剤、又はカプセル剤を含む。
【0143】
一実施形態では、この容器キットは、非経口送達向けにできた各容器を含み、かつデポー製品、シリンジ、アンプル、又はバイアルを含む。
【0144】
一実施形態では、この容器キットは、局所送達向けにできた各容器を含み、かつパッチ、メディパッド、軟膏、又はクリームを含む。
【0145】
本発明は、式(I)の化合物もしくは薬剤として許容可能なその塩と、抗酸化剤、抗炎症薬、γセクレターゼ阻害剤、神経栄養剤(neurotrophic agent)、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、スタチン、Aβペプチド、及び抗Aβ抗体からなる群から選択された1種又は複数の治療薬とを含む薬品キットも含む。
【0146】
本発明は、式(I)の化合物もしくは薬剤として許容可能なその塩と、不活性希釈剤もしくは可食担体とを含む組成物も含む。
【0147】
一実施形態では、この組成物は、油の担体を含む。
【0148】
本発明は、式(I)の化合物もしくは薬剤として許容可能なその塩と、結合剤、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、もしくは流動促進剤(gildant)とを含む組成物も含む。
【0149】
本発明は、クリーム、軟膏、又はパッチ中に配した式(I)の化合物又は薬剤として許容可能なその塩を含む組成物も含む。
【0150】
本発明は、アルツハイマー病の治療及び予防に有用な式(I)の化合物を提供する。本発明の化合物は、その化合物の化学構造の知識だけに基づき、当分野の技術者によって調製することができる。本発明の化合物を調製するための化学反応は、当分野の技術者に知られている。実際、本発明の化合物を調製する方法は1つにとどまらない。調製方法の具体的な例は、当技術分野で見つけることができる。たとえば、J.Med.Chem.1993年、第36巻、941〜952ページ;J.Med.Chem.1991年、第34巻、2344〜2356ページ;J.Med.Chem.1987年、第30巻、976〜982ページ;Bioorg.Med.Chem.Lett.1999年、第9巻、3027〜3030ページ;Bioorg.Med.Chem.Lett.1993年、第3巻、819〜824ページ;J.Am.Chem.Soc.1996年、第118巻、8511〜8517ページ、及び本明細書に引用された参照文献を参照されたい。そのような例は、参照により本明細書に組み込まれる米国特許第4,864,017号及び本明細書に引用された参照文献にも記載されている。
【0151】
本発明の化合物を調製するのに使用できる種々の方法の例をチャート1〜5で述べる。
【0152】
【化14】
【0153】
チャート1:当技術分野で知られている方法によって、知られているαアミノ酸又はその誘導体から、N保護されたαアミノアルデヒド(中間体A)を合成する(総説については、Chem.Rev.1989年、第89巻、149ページを参照のこと)。Pg=保護基であり、たとえば、Wuts&Greenの「有機合成における保護基(Protective Groups in Organic Synthesis)」初版〜第3版を参照されたい。
【0154】
【化15】
【0155】
チャート2:当技術分野で知られている方法(総説については、Chem.Rev.1989年、第89巻、149ページを参照のこと)によって、知られているαアミノ酸又はその誘導体から、N保護されたαアミノアルデヒド(中間体B)を合成する。
【0156】
【化16】
【0157】
チャート3:チャート3に示すように、N保護され、4置換された2,2−ジメチルオキサゾリジン−5−カルボキシアルデヒド(C)を、当技術分野で知られている方法(Tetrahedron Lett.1998年、第39巻、1233ページ;J.Med.Chem.1987年、第30巻、976ページ;J.Org.Chem.2000年、第65巻、7609ページ;Tetrahedron Lett.1998年、第39巻、923ページを参照のこと)によって調製することができる。さらに、Tetrahedron Lett.1997年、38巻、499ページに記載されているように、中間体Aは、チアゾリル含有中間体を介してもCに変換される。
【0158】
【化17】
【0159】
チャート4:チャート4に記載のように、J.Med.Chem.1987年、第30巻、976ページ及びWO8705302に記載の手順を使用して、2、7位で2置換された5−アミノ−3,4−ジヒドロキシオクタン酸3,4−アセトニド(D)を調製する。代替手順は、Bioorg.Med.Chem.Lett.1999年、第9巻、3027ページに記載されている。
【0160】
【化18】
【0161】
チャート5:J.Med.Chem.1987年、第30巻、976ページ;J.Med.Chem.1991年、第34巻、2344ページ;WO8705302;及びJ.Med.Chem.1993、第36巻、941ページに例示されているように、チャート5に記載の手順を使用して、中間体Dから化合物を合成する。
【0162】
適切であれば、当分野の技術者に知られている方法によってアミンの保護を行う。アミノ保護基は、当分野の技術者に知られている。たとえば、「有機合成の保護基(Protecting Groups in Organic Synthesis)」、John Wiley and sons、米国ニューヨーク州ニューヨーク、1981年、第7章;「有機化学の保護基(Protecting Groups in Organic Chemistry)」、Plenum Press、米国ニューヨーク州ニューヨーク、1973年、第2章を参照されたい。アミノ保護基が必要でない場合には、当分野の技術者に知られている方法によってこれを除去する。当然、アミノ保護基は、容易に除去できるものでなければならない。適切なさまざまな方法が当分野の技術者に知られており、ここでもT.W.Green及びP.G.M.Wutsの「有機化学の保護基(Protective Groups in Organic Chemistry)」John Wiley and Sons、1991年を参照されたい。適切なアミノ保護基には、t−ブトキシカルボニル、ベンジル−オキシカルボニル、ホルミル、トリチル、フタルイミド、トリクロロ−アセチル、クロロアセチル、ブロモアセチル、ヨードアセチル、4−フェニルベンジルオキシカルボニル、2−メチルベンジルオキシカルボニル、4−エトキシベンジルオキシカルボニル、4−フルオロベンジルオキシカルボニル、4−クロロベンジルオキシカルボニル、3−クロロベンジルオキシカルボニル、2−クロロベンジルオキシカルボニル、2,4−ジクロロベンジルオキシカルボニル、4−ブロモベンジルオキシカルボニル、3−ブロモベンジルオキシカルボニル、4−ニトロベンジルオキシカルボニル、4−シアノベンジルオキシカルボニル、2−(4−キセニル)イソプロポキシカルボニル、1,1−ジフェニルエタ−1−イルオキシカルボニル、1,1−ジフェニルプロパ−1−イルオキシカルボニル、2−フェニルプロパ−2−イルオキシカルボニル、2−(p−トルイル)プロパ−2−イルオキシ−カルボニル、シクロペンタニルオキシカルボニル、1−メチルシクロ−ペンタニルオキシカルボニル、シクロヘキサニルオキシカルボニル、1−メチル−シクロヘキサニルオキシカルボニル、2−メチルシクロエキサニルオキシカルボニル、2−(4−トリイルスルホニル)エトキシカルボニル、2−(メチルスルホニル)エトキシカルボニル、2−(トリフェニルホスフィノ)エトキシカルボニル、フルオレニルメトキシカルボニル、2−(トリメチルシリル)エトキシ−カルボニル、アリルオキシカルボニル、1−(トリメチルシリルメチル)プロパ−1−エニルオキシカルボニル、5−ベンズイソオキサリニルメトキシカルボニル、4−アセトキシベンジルオキシカルボニル、2,2,2−トリクロロエトキシカルボニル、2−エチニル−2−プロポキシカルボニル、シクロプロピルメトキソカルボニル、4−(デシロキシル)ベンジルオキシカルボニル、イソブロロニルオキシカルボニル(isobrornyloxycarbonyl)、1−ピペリジルオキシカルボニル、炭酸9−フルオロエニルメチル、−CHCH=CH2、及びフェニル−C(=N−)−Hが含まれる。
【0163】
保護基は、t−ブトキシカルボニル(BOC)及び/又はベンジルオキシカルボニル(CBZ)であることが好ましく、t−ブトキシカルボニルであることがより好ましい。当分野の技術者ならば、t−ブトキシカルボニル又はベンジルオキシカルボニル保護基を導入する適切な方法がわかるであろうし、さらに手引き用のT.W.Green及びP.G.M.Wutsの「有機化学の保護基(Protective Groups in Organic Chemistry)」、John Wiley and Sons、1991年を見ることもできる。
【0164】
本発明の化合物は、幾何異性体又は光学異性体、並びに互変異性体を含むことがある。したがって、本発明は、すべての互変異性体とE及びZ幾何異性体などの純粋な幾何異性体、並びにその混合物を含む。さらに、本発明は、純粋な鏡像異性体及びジアステレオ異性体、並びにラセミ混合物を含むその混合物を含む。個々の幾何異性体、鏡像異性体、又はジアステレオ異性体は、調製してもよいし、又はキラルクロマトグラフィー;ジアステレオ異性体を調製し、そのジアステレオ異性体を分離し、そのジアステレオ異性体をキラル分割剤(chiral resolving agent)を使用することによって鏡像異性体に変換する方法を含むがこれに限定されない当分野の技術者に知られている方法によって単離してもよい。
【0165】
指定された立体化学の本発明の化合物は、他方の鏡像異性体、ジアステレオ異性体、幾何異性体、又は互変異性体との、ラセミ混合物を含む混合物中に含まれていてよい。好ましい態様では、立体化学が(S,R,R)、(S,S,S)、又は(S,R,S)である本発明の化合物は、通常、このような混合物中に50パーセントより多く存在している。指定された立体化学の本発明の化合物が、このような混合物中に80パーセントより多く存在していることが好ましい。指定された立体化学の本発明の化合物が、このような混合物中に90パーセントより多く存在していることがより好ましい。指定された立体化学の本発明の化合物が、このような混合物中に99パーセントより多く存在していることがさらに好ましい。
【0166】
式(I)の化合物のいくつかはアミンであるので、酸と反応した場合塩を形成する。該当する式(I)のアミンの中でも、薬剤として許容可能な塩が好ましい。より水に溶けやすい、安定した、かつ/又はより結晶性の高い化合物を生じるからである。薬剤として許容可能な塩とは、親化合物の活性を保持し、これを投与する対象及びこれが投与される状況に有害な又は望ましくない影響を与えないいずれかの塩である。薬剤として許容可能な塩には、無機酸の塩も有機酸の塩も含まれる。好ましい薬剤として許容可能な塩には、以下の酸、すなわち酢酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、重炭酸塩、重硫酸、重酒石酸、酪酸、エデト酸カルシウム、d−カンファースルホン酸、炭酸、クロロベンゼン酸、クエン酸、エデト酸、エジシル(edisylic)酸、エストル(estolic)酸、エシル(esyl)酸、エシレン(esylic)酸、ギ酸、フマル酸、グルセプト(gluceptic)酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコリルアルサニル酸、ヘキサミン(hexamic)酸、ヘキシルレソルシノイン(hexylresorcinoic)酸、ヒドラバム(hydrabamic)酸、臭化水素酸、塩化水素酸、ヨウ化水素酸、ヒドロキシナフトエ酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、メチル硝酸、メチル硫酸、粘液酸、ムコン酸、ナプシル(napsylic)酸、硝酸、シュウ酸、p−ニトロメタンスルホン酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、一水素リン酸、二水素リン酸、フタル酸、ポリガラクトウロン酸、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、コハク酸、スルファミン酸、スルファニル酸、スルホン酸、硫酸、タンニン酸、酒石酸、テオクル酸、及びトルエンスルホン酸の塩が含まれる。他の許容される塩については、Int.J.Pharm.第33巻201〜217ページ(1986年)及びJ.Pharm.Sci.第66巻(1)1ページ(1977)を参照されたい。
【0167】
本発明は、β−セクレターゼ酵素活性を阻害し、Aβペプチド産生を抑制する化合物、組成物、キット、及び方法を提供する。β−セクレターゼ酵素活性を阻害することによって、APPからのAβの産生を阻止又は低減し、脳のβアミロイド沈着形成物を減少又は消失させるものである。
【0168】
本発明の方法
本発明の化合物及び薬剤として許容可能なその塩は、βアミロイド斑など、βアミロイド・ペプチドという病理形態を特徴とする状態に罹患したヒト又は動物を治療し、またそのような状態の発生を防ぐ又は遅らせるのを助長するために有用である。たとえば、この化合物は、アルツハイマー病を治療する、アルツハイマー病の発生を防ぐ又は遅らせるのを助長する、MCI(軽度認知障害)の患者を治療し、MCIからADへと進行するはずの者においてはアルツハイマー病の発生を防ぐ又は遅らせる、ダウン症候群を治療する、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血に罹患したヒトを治療する、脳アミロイド血管障害を治療し、可能性のあるその予後、すなわち単発性及び再発性皮質下出血を防ぐ、血管性変性混合型痴呆、パーキンソン病に随伴する痴呆、進行性核上麻痺に随伴する痴呆、皮質基底核変性症に随伴する痴呆、びまん性レビー小体型アルツハイマー病を含む他の変性痴呆を治療するために有用である。本発明の化合物及び組成物は、アルツハイマー病の治療又は予防に特に有用である。このような疾患を治療又は予防する場合、本発明の化合物は、個別に使用しても、患者にとって最適となるように併用してもよい。
【0169】
本明細書では、用語「治療」は、少なくとも仮に疾患が診断されたヒトにおいて本発明の化合物を使用できることを意味する。本発明の化合物は、疾患の進行を遅らせ、又は遅くし、それによって個体の生存期間をより有意義なものにする。
【0170】
用語「予防」は、本発明の化合物が、投与の時点では疾患の可能性があると診断されていないが、疾患の発症、又は疾患のリスクの増大が普通に予想される患者に投与する場合に有用となることを意味する。本発明の化合物は、疾患症状の発症を遅くし、疾患の発生を遅らせ、又は個体の疾患の発症をともかく予防する。予防には、年齢、家族歴、遺伝子もしくは染色体異常のため、かつ/又は知られているAPP遺伝子変異や、脳組織もしくは体液中のAPP切断産物など、疾患に対する1種又は複数の生物学的標識形質の存在のために疾患の素因があると考えられる個体に、本発明の化合物を投与することも含まれる。
【0171】
上記の疾患の治療又は予防では、本発明の化合物を治療有効量投与する。治療有効量は、当分野の技術者に知られているように、使用するその化合物及び投与経路に応じてさまざまである。
【0172】
上記の状態のいずれかが診断されている患者の治療では、医師は、本発明の化合物を直ちに投与し、必要なだけ無期限に投与を続けてよい。アルツハイマー病であると診断されていないが、アルツハイマー病のリスクが有意にあると考えられる患者の治療では、医師は、好ましくは、患者が加齢に伴う記憶又は認知能力の問題など、初期のアルツハイマー予備症状を覚えたときに治療を開始すべきである。さらに、アルツハイマー病の前兆となるAPOE4や他の生物学的兆候など、遺伝的標識形質の検出によって、アルツハイマー病発症のリスクがあると確定される患者も存在する。そのような状況では、患者に疾患の症状がなくても、本発明の化合物の投与を症状が現れる前に開始してよく、疾患の発生を予防又は延引するために投与を無期限に続けてよい。
【0173】
剤形及び量
本発明の化合物は、経口、非経口、(IV、IM、デポーIM、SQ、及びデポーSQ)、舌下、鼻腔内(吸入)、くも膜下、局所、又は直腸投与することができる。当分野の技術者に知られている剤形は、本発明の化合物の送達に適している。
【0174】
本発明の化合物を治療有効量含む組成物を提供する。化合物は、経口投与用の錠剤、カプセル剤、もしくはエリキシル剤、又は非経口投与用の無菌溶液もしくは懸濁液など、適切な医薬製剤に処方することが好ましい。通常、当技術分野でよく知られている技術及び手順を使用して、上記で述べた化合物を薬剤組成物へと処方する。
【0175】
容認されている製薬の慣行によって、本発明の化合物もしくは化合物の混合物又は生理的に許容される塩もしくはエステル約1〜500mgを、生理的に許容される溶剤、担体、添加剤、賦形剤、保存剤、安定剤、着香剤などと共に、求められる剤形単位の形で配合する。このような組成物又は製剤中の活性物質量は、指示範囲内の適切な用量が得られる量である。組成物は、剤形単位中に処方され、各用量が活性成分を約2〜約100mg、より好ましくは約10〜約30mg含有していることが好ましい。用語「単位剤形」とは、ヒトの対象者及び他の哺乳動物に適する投与単位として物理的に分離した単位であって、各単位が適切な薬剤用賦形剤と共同して所望の治療効果を生じるように計算された予め決定された量の活性物質を含有するものを指す。
【0176】
組成物を調製するには、本発明の1種又は複数の化合物と薬剤として許容可能で適切な担体を混合する。化合物を混合又は添加する際、得られる混合物は、溶液、懸濁液、乳濁液などとしてよい。リポソーム懸濁液も薬剤として許容可能な担体として適切であるといえる。これらは、当分野の技術者に知られている方法に従って調製してよい。得られる混合物の形状は、目的の投与方式、及び選択された担体又は溶剤中での化合物の溶解性を含むいくつかの要因に応じて決める。有効濃度は、治療する疾患、障害、又は状態の少なくとも1種の症状を軽減又は改善するのに十分なものであり、経験的に決定してよい。
【0177】
本明細書で提示する化合物の投与に適する薬剤用担体又は溶剤には、ある投与方式に適することが当分野の技術者に知られている何らかの担体が含まれる。活性材料はその上、所望の作用を弱めない他の活性材料、又は所望の作用を補うもしくは別の作用を有する材料と混合することもできる。化合物は、組成物中に1種だけの薬剤活性成分として処方してもよく、他の活性材料と合わせてもよい。
【0178】
化合物の溶解性が不十分である場合、可溶化する方法を利用してよい。そのような方法は知られており、これには、それだけに限らないが、ジメチルスルホキシド(DMSO)など、共溶媒を使用すること、Tween(登録商標)など、界面活性剤を使用すること、及び水性重炭酸塩ナトリウムに溶解させることが含まれる。有効な薬剤組成物を処方するために、塩やプロドラッグなど、化合物の誘導体を使用してもよい。
【0179】
化合物濃度は、化合物の投与目的である障害の少なくとも1種の症状を軽減又は改善する投与量の送達に有効なものである。通常、組成物は1回投与用に処方される。
【0180】
本発明の化合物は、徐放性の処方やコーティングなど、体からの急速な排泄を防ぐ担体と共に調製してよい。そのような担体には、それだけに限らないが、マイクロカプセル化送達系など、徐放製剤が含まれる。活性化合物は、治療する患者への望ましくない副作用がない状態で治療上有用な作用を発揮するのに十分な量の薬剤として許容可能な担体中に含まれる。治療上有効な濃度は、知られているin vitro及びin vivoモデル系で、治療する障害について化合物を試験することによって、経験的に決定してよい。
【0181】
本発明の化合物及び組成物は、複数回又は1回分の容器に封入することができる。封入された化合物及び組成物は、たとえば、組み立てて使用できる構成要素を含むキットの形で提供できる。たとえば、凍結乾燥した形の化合物阻害剤と適切な希釈剤を、使用前に合わせるために別々の成分として提供してよい。同時投与用のキットは、化合物阻害剤及び第2の治療薬を含んでいてよい。阻害剤及び第2の治療薬を別々の構成要素として提供してもよい。キットは、複数の容器を含み、各容器が本発明の化合物の1又は複数単位分を収容していてよい。容器は、それだけに限らないが、経口投与では錠剤、ゲルカプセル剤、徐放カプセル剤など、非経口投与ではデポー製品、充填済シリンジ、アンプル、バイアルなど、局所投与ではパッチ、メディパッド、クリームなどを含む所望の投与方式に適合していることが好ましい。
【0182】
薬物組成物中の活性化合物濃度は、活性化合物の吸収率、不活性化率、排泄率、投与スケジュール、及び投与量、並びに当分野の技術者に知られている他の要因に応じて決まる。
【0183】
活性成分は、一度に投与しても、数回分に小分けして、時間間隔をおいて投与してもよい。厳密な用量及び治療期間は、治療する疾患に応じて変わるものであり、知られている試験プロトコルを使用して経験的に、あるいはin vivo又はin vitro試験データからの補外によって決定してよいことは理解されよう。濃度及び用量の値は、緩和すべき状態の重症度によっても変わり得ることを留意されたい。さらに、時間の経過と共に、各個の必要度、及びこの組成物の投与を管理又は監督する者による専門的判断に従い、特定の投与レジメンを、あるいずれかの対象向けに調整すべきであること、並びに本明細書で述べる濃度範囲は例に過ぎず、特許請求の範囲に記載の組成物の範囲又は実施を限定するものでないことも理解されたい。
【0184】
経口投与が望ましい場合、化合物は、それを胃の酸性環境から守る組成物の形で提供すべきである。たとえば、胃ではその完全性を維持し、腸で活性化合物を放出する腸溶コーティング中に組成物を処方することができる。組成物を制酸剤又はそのような他の成分と組み合わせて処方してもよい。
【0185】
経口組成物は、一般に不活性希釈剤又は可食担体を含んでおり、錠剤に圧縮し、又はゼラチン・カプセルに封入してよい。経口で治療的に投与する目的では、活性化合物に添加剤を混ぜ、錠剤、カプセル剤、又はトローチ剤の形で使用することができる。組成物の成分として、薬剤として適合する結合剤及び補助材料を含んでいてもよい。
【0186】
錠剤、丸剤、カプセル剤、トローチ剤などは、以下の材料、すなわち、それだけに限らないが、トラガカント・ゴム、アカシア、トウモロコシデンプン、ゼラチンなど、結合剤;微結晶性セルロース、デンプン、ラクトースなど、賦形剤;それだけに限らないが、アルギン酸やトウモロコシデンプンなど、崩壊剤;それだけに限らないが、ステアリン酸マグネシウムなど、滑沢剤;それだけに限らないが、コロイド状二酸化ケイ素など、流動促進剤(gildant);スクロースやサッカリンなど、甘味剤;及びペパーミント、サリチル酸メチル、果実香料など、着香剤;並びに性質が類似の化合物のいずれかを含有してよい。
【0187】
単位剤形がカプセル剤である場合、上記のタイプの材料に加えて、脂肪油などの液体担体も含有してよい。さらに、剤形単位は、剤形の物理的形状を改変する他のさまざまな材料、たとえば、糖衣及び他の腸溶性薬品類も含んでよい。化合物は、エリキシル、懸濁液、シロップ、カシェ剤、チューインガムなどの成分として投与することもできる。シロップは、活性化合物に加えて、甘味剤及びある種の保存剤としてのスクロース、色素及び着色剤、着香剤を含んでよい。
【0188】
活性材料は、所望の作用を弱めない他の活性材料又は所望の作用を補う材料と混合することもできる。
【0189】
非経口、皮内、皮下、又は局所投与に使用する溶液又は懸濁液は、以下の成分、すなわち、注射用水、食塩水、不揮発性油など、無菌希釈剤、ゴマ油、ヤシ油、ラッカセイ油、綿実油など、天然の植物油、又はオレイン酸エチルなど、合成脂肪溶剤;ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、又は他の合成溶媒;ベンジルアルコールやメチルパラベンなど、抗菌剤;アスコルビン酸や亜硫酸水素ナトリウムなど、抗酸化剤;エチレンジアミン四酢酸(EDTA)など、キレート剤;酢酸塩、クエン酸塩、リン酸塩など、緩衝剤;及び塩化ナトリウムやデキストロースなど、浸透圧調整剤のいずれかを含んでよい。非経口製剤は、ガラス又はプラスチック製又は他の適切な材料製のアンプル、使い捨てシリンジ、又は複数回分のバイアルに封入することができる。必要に応じて、緩衝剤、保存剤、抗酸化剤などを混ぜてよい。
【0190】
静脈内投与する場合、適切な担体には、生理食塩水、リン酸緩衝食塩水(PBS)、並びにグルコース、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、これらの混合物など、増粘剤及び可溶化剤を含む溶液が含まれる。組織を標的とするリポソームを含むリポソーム懸濁液も薬剤として許容可能な担体として適切であるといえる。これらは、たとえば、米国特許第4,522,811号に記載されているような知られている方法に従って調製してよい。
【0191】
活性化合物は、徐放性の処方やコーティングなど、化合物が体から急速に排泄されるのを防ぐ担体と共に調製してよい。そのような担体には、それだけに限らないが、植込剤やマイクロカプセル化送達系などの徐放製剤、及びコラーゲン、エチレン酢酸ビニル、ポリ無水物、ポリグリコール酸、ポリオルトエステル、ポリ乳酸など、生分解性、生体適合性ポリマーが含まれる。このような処方の調製方法は、当分野の技術者に知られている。
【0192】
本発明の化合物は、経口、非経口(IV、IM、デポーIM、SQ、及びデポーSQ)、舌下、鼻腔内(吸入)、くも膜下、局所、又は直腸投与することができる。当分野の技術者に知られている剤形は、本発明の化合物の送達に適している。
【0193】
本発明の化合物は、経腸的又は非経口的に投与してよい。本発明の化合物は、経口投与する場合、当分野の技術者によく知られているような通常の経口投与用剤形で投与することができる。このような剤形には、通常の固体単位剤形である錠剤及びカプセル剤、並びに溶液、懸濁液、エリキシルなど、液体剤形が含まれる。固体剤形を使用する場合、本発明の化合物の投与が1日1回又は2回だけで済むように、徐放タイプのものにすることが好ましい。
【0194】
患者への経口用剤形の投与は、1日に1回、2回、3回、又は4回である。本発明の化合物は、1日に3回又はより少ない回数、より好ましくは1日に1回又は2回投与することが好ましい。したがって、本発明の化合物は、経口用剤形で投与することが好ましい。どんな経口用剤形を使用するにしても、それが本発明の化合物を胃の酸性環境から守るように設計されていることが好ましい。腸溶コーティングされた錠剤は、当分野の技術者によく知られている。さらに、それぞれをコーティングして胃の酸から保護した小球を充填したカプセル剤も、当分野の技術者によく知られている。
【0195】
経口投与する場合、β−セクレターゼ活性を阻害し、Aβ産生を抑制し、Aβ沈着を抑制し、又はADを治療もしくは予防するのに治療的に有効な投与量は、約0.1mg/日〜約1,000mg/日である。経口での用量が約1mg/日〜約100mg/日であることが好ましい。経口での用量が約5mg/日〜約50mg/日であることがより好ましい。患者は同じ用量から始めてよいが、その用量は、患者の状態が変化するにつれて時間の経過と共に変動することが理解されよう。
【0196】
また本発明の化合物は、ナノ結晶分散処方の形で送達すると有利である。そのような処方の調製は、たとえば、米国特許第5,145,684号に記載されている。米国特許第6,045,829号には、HIVプロテアーゼ阻害剤のナノ結晶分散系及びその使用方法が記載されている。ナノ結晶性処方は、通常、薬物化合物の生物学的利用能をより高くする。
【0197】
本発明の化合物は、非経口的に、たとえば、IV、IM、デポーIM、SC、又はデポーSCによって投与できる。非経口投与する場合、約0.5〜約100mg/日、好ましくは約5〜約50mgの治療有効量を毎日送達すべきである。デポー製剤が1カ月に1度又は2週間に1度注射に使用される場合、投与量は、約0.5mg/日〜約50mg/日とする、又は毎月の投与量を約15mg〜約1,500mgとすべきである。アルツハイマー病の患者は、ある程度健忘症であるので、非経口剤形がデポー製剤であることが好ましい。
【0198】
本発明の化合物は、舌下投与することができる。本発明の化合物は、舌下で与える場合、1日に1〜4回、IM投与について上記で述べた量を与えるべきである。
【0199】
本発明の化合物は、鼻腔内投与することができる。この経路で与える場合の適切な剤形は、当分野の技術者に知られているように、鼻内噴霧器又は乾燥粉末である。本発明の化合物の鼻腔内投与向け投与量は、上記でTM投与について述べた量である。
【0200】
本発明の化合物は、くも膜下投与することができる。この経路で与える場合の適切な剤形は、当分野の技術者に知られているように、非経口剤形とすることができる。本発明の化合物のくも膜下投与向け投与量は、上記でIM投与について述べた量である。
【0201】
本発明の化合物は、局所投与することができる。この経路で与える場合の適切な剤形は、クリーム、軟膏、又はパッチである。本発明の化合物の投与すべき量を考慮すると、パッチが好ましい。局所投与する場合の投与量は、約0.5mg/日〜約200mg/日である。パッチによって送達できる量は限られるので、2個以上のパッチを使用してよい。当分野の技術者に知られているように、パッチの数及び大きさは重要でなく、重要なのは本発明の化合物が治療有効量だけ送達されることである。本発明の化合物は、当分野の技術者に知られているように、坐剤によって直腸投与することができる。坐剤によって投与する場合の治療有効量は、約0.5mg〜約500mgである。
【0202】
本発明の化合物は、当分野の技術者に知られているように、植込錠によって投与することができる。本発明の化合物を植込錠によって投与する場合の治療有効量は、上記でデポー投与について述べた量である。
【0203】
当分野の技術者には、本発明の特定の化合物及び所望の剤形を考えて、当該の剤形を調製し、投与する方法がわかるはずである。
【0204】
MCI(軽度認知障害)を伴う疾患を予防し、又はそれに罹患した患者を治療し、MCIからADへと進行するはずの者においてはアルツハイマー病の発生を防ぐ又は遅らせる、ダウン症候群を治療する又は予防する、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血に罹患したヒトを治療する、脳アミロイド血管障害を治療し、可能性のあるその予後、すなわち単発性及び再発性皮質下出血を防ぐ、血管と変性に由来する混合型痴呆、パーキンソン病に随伴する痴呆、進行性核上麻痺に随伴する痴呆、皮質基底核変性症に随伴する痴呆、びまん性レビー小体型アルツハイマー病を含む他の変性痴呆を治療するためにも、本発明の各化合物は、上記と同じ投与スケジュールで、同じ製薬上の剤形を使用して、かつ同じ投与経路によって同じ方式で使用される。
【0205】
本発明の各化合物は、互いに組み合わせ、あるいは上記で挙げた状態を治療もしくは予防するために使用される他の治療薬又は手法と併せて使用することができる。そのような薬品又は手法には、タクリン(COGNEX(登録商標)として市販されている、テトラヒドロアミノアクリジン)、(アリセプト(登録商標)として市販されている)塩酸ドネペジル、及び(エクセロン(登録商標)として市販されている)リバスチグミンなど、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤;γセクレターゼ阻害剤;シクロオキシゲナーゼII阻害剤など、抗炎症薬;ビタミンEやギンコリドなど、抗酸化剤;たとえば、Aβペプチドでの免疫化や抗Aβペプチド抗体の投与など、免疫学的手法;スタチン;及びセレブロリジン(Cerebrolysin(登録商標))、AIT−082(EmilieuのArch.Neurol.第57巻454ページ、2000年)、他の将来の向神経薬など、直接又は間接的な向神経薬が含まれる。
【0206】
さらに、式(I)の化合物は、P−糖タンパク質(P−gp)阻害剤と併用することもできる。P−gp阻害剤及びこの化合物の使用は、当分野の技術者に知られている。たとえば、Cancer Research、第53巻、4595〜4602ページ(1993年);Clin.Cancer Res.、第2巻、7〜12ページ(1996年);Cancer Research、第56巻、4171〜4179ページ(1996年);国際公開WO99/64001;及びWO01/10387を参照されたい。重要なのは、P−gp阻害剤の血中濃度が、P−gpによる式(A)の化合物の脳血中濃度の低下を阻止する際にその効果が発揮される程度であることである。そのため、P−gp阻害剤及び式(A)の化合物は、同じもしくは異なる投与経路によって同時に投与することも、又は別の時間に投与することもできる。投与の時間ではなく、P−gp阻害剤の血中濃度が有効であることが重要である。
【0207】
適切なP−gp阻害剤には、シクロスポリンA、ベラパミル、タモキシフェン、キニジン、ビタミンE−TGPS、リトナビル、酢酸メゲステロール、プロゲステロン、ラパマイシン、10,11−メタノジベンゾスベラン(10,11−methanodibenzosuberane)、フェノチアジン、GF120918などのアクリジン誘導体、FK506、VX−710、LY335979、PSC−833、GF102,918及び他のステロイドが含まれる。追加の薬品が同じ機能を有し、したがって同じ成果を収めることが判明するようになることは理解され、そのような化合物も有用であるとみなす。
【0208】
P−gp阻害剤は、経口、非経口、(IV、IM、IM−デポー、SQ、SQ−デポー)、局所、舌下、直腸、鼻腔内、及びくも膜下投与、及び植込錠によって投与することができる。
【0209】
治療有効量のP−gp阻害剤は、約0.1〜約300mg/kg/日、好ましくは1日約0.1〜約150mg/kgである。患者はある用量から開始されるにしても、その用量は、患者の状態が変化するにつれて時間と共にさまざまに変えなければならないであろうと理解される。
【0210】
P−gp阻害剤は、経口投与する場合には、当分野の技術者に知られているように、経口投与向けの通常の剤形にして投与することができる。そのような剤形には、錠剤及びカプセル剤の通常の固体単位剤形、並びに溶液、懸濁液、エリキシルなどの液体剤形が含まれる。固体剤形を使用する場合には、P−gp阻害剤を1日1回又は2回しか投与しなくて済むように徐放型の剤形とすることが好ましい。経口用剤形は、患者に1日1回から4回投与する。P−gp阻害剤は、1日に3回又はそれよりも少なく投与することが好ましく、1日に1回又は2回がより好ましい。したがって、P−gp阻害剤は、固体剤形にして投与することが好ましく、さらに、固体剤形は、1日1回又は2回の投与を可能にする徐放形態とすることが好ましい。胃の酸性環境からP−gp阻害剤を保護するように設計された剤形ならどんなものを使用することも好ましい。腸溶コーティングを施された錠剤は、当分野の技術者によく知られている。さらに、酸性の胃から保護されるように各々がコーティングされた小球を充填したカプセル剤も、当分野の技術者によく知られている。
【0211】
さらに、P−gp阻害剤は、非経口的に投与することもできる。非経口的に投与する場合には、この阻害剤は、IV、IM、デポーIM、SQ、又はデポーSQ投与することができる。
【0212】
P−gp阻害剤は、舌下投与することもできる。舌下投与する場合には、P−gp阻害剤は、IM投与と同じ量を1日に1回から4回投与すべきである。
【0213】
P−gp阻害剤は、鼻腔内投与することもできる。この投与経路によって投与する場合には、適切な剤形は、当分野の技術者に知られているように、点鼻用のスプレー又は乾燥粉末である。P−gp阻害剤を鼻腔内投与するための投与量は、IM投与と同じである。
【0214】
P−gp阻害剤は、くも膜下投与することもできる。この投与経路によって投与する場合には、適切な剤形は、当分野の技術者に知られているように、非経口剤形とすることができる。
【0215】
P−gp阻害剤は、局所投与することもできる。この投与経路によって投与する場合には、適切な剤形は、クリーム、軟膏、又はパッチである。投与する必要のあるP−gp阻害剤量を理由としてパッチが好ましい。しかし、パッチによって送達できる量は限られている。したがって、2個以上のパッチが必要になることもある。当分野の技術者に知られているように、パッチの数及び大きさは重要でなく、治療有効量のP−gp阻害剤が送達されることが重要である。
【0216】
P−gp阻害剤は、当分野の技術者に知られているように、座薬によって直腸投与することもできる。
【0217】
P−gp阻害剤は、当分野の技術者に知られているように、植込錠によって投与することもできる。
【0218】
P−gp阻害剤を投与する投与経路についても剤形についても新規性はない。特定のP−gp阻害剤及び所望の剤形の場合について、当分野の技術者ならば、P−gp阻害剤に適する剤形をどのように製剤するかがわかるはずである。
【0219】
当分野の技術者には、厳密な投与量及び投与頻度が、本発明のその投与化合物、治療するその状態、治療する状態の重症度、その患者の年齢、体重、体調全般、及び個体が受け得る他の投薬に応じて変わることがわかるはずであり、同様に、投与を行う当分野に通じた医師にもよく知られているはずである。
【0220】
APP切断の阻害
本発明の化合物は、APP695アイソフォームもしくはその変異体の番号のMet595とAsp596の間、又はAPP751やAPP770など、異なるアイソフォームもしくはその変異体の対応する部位(「β−セクレターゼ部位」と呼ぶこともある)でのAPPの切断を阻害する。特定の理論に拘泥しないが、β−セクレターゼ活性の抑制によってβアミロイド・ペプチド(Aβ)の産生が抑制されると考えられている。β−セクレターゼ切断部位での切断をもたらすのに通常は十分である条件下、β−セクレターゼ酵素存在下でのAPP基質の切断を阻害化合物の存在下で分析する、さまざまな阻害アッセイの1つで阻害活性が実証されている。未処理又は不活性対照と比較した、APPのβ−セクレターゼ切断部位での切断の減少は、阻害活性と関連している。本発明の化合物阻害剤の効力を証明するのに使用できるアッセイ系は、知られている。代表的なアッセイ系は、たとえば、米国特許第5,942,400号、同第744,346号、並びに以下の実施例に記載されている。
【0221】
天然、変異、かつ/又は合成APP基質、天然、変異、かつ/又は合成酵素、及び試験化合物を使用して、in vitro又はin vivoでのβ−セクレターゼ酵素活性及びAβ産生を分析できる。この分析では、天然、変異、かつ/又は合成APP及び酵素を発現する一次細胞又は二次細胞、天然のAPP及び酵素を発現する動物モデルを要件としてもよく、この基質及び酵素を発現するトランスジェニック動物モデルを利用してもよい。酵素活性は、たとえば、イムノアッセイ、蛍光定量アッセイ、色素生産性アッセイ、HPLC、又は他の検出手段によって1種又は複数の切断産物を分析して検出できる。反応系中のβ−セクレターゼを媒介とする切断が阻害化合物なしで観察され、測定される対照と比較したときに、生成するβ−セクレターゼ切断産物量を低減させる能力のあったものを、阻害化合物として判定する。
【0222】
β−セクレターゼ
さまざまな形のβ−セクレターゼ酵素が知られており、酵素活性アッセイ及び酵素活性阻害に利用可能かつ有用である。これらには、天然、組換え型、及び合成の形の酵素が含まれる。ヒトβ−セクレターゼは、β部位APP切断酵素(BACE)、Asp2、及びマメプシン2として知られており、たとえば、米国特許第5,744,346号、公告されたPCT特許出願WO98/22597、WO00/03819、WO01/23533、及びWO00/17369、並びに文献での公告(Hussain等のMol.Cell.Neurosci.第14巻419〜427ページ、1999年;Vassar等のScience第286巻735〜741ページ、1999年;Yan等のNature第402巻533〜537ページ、1999年;Sinha等のNature第40巻537〜540ページ、1999年;及びLin等のPNAS USA第97巻1456〜1460ページ、2000年)で特性が述べられている。合成の形の酵素も記載されている(WO98/22597及びWO00/17369)。β−セクレターゼは、ヒト脳組織から抽出、精製することができ、細胞中、たとえば、組換え型酵素を発現する哺乳類細胞中で製造することもできる。
【0223】
好ましい化合物は、50マイクロモルより低い濃度、好ましくは10マイクロモル以下、より好ましくは1マイクロモル以下、最も好ましくは10ナノモル以下の濃度で、β−セクレターゼ酵素活性を50%阻害するのに有効である。
【0224】
APP基質
β−セクレターゼを媒介とするAPP切断の阻害を証明するアッセイでは、Kang等のNature第325巻733〜6ページ、1987年に記載されている695アミノ酸「正常」アイソタイプ、Kitaguchi等のNature第331巻530〜532ページ、1981年に記載されている770アミノ酸アイソタイプ、及びスウェーデン変異体(KM670−1NL)(APP−SW)、ロンドン変異体(V7176F)、その他などの変異体を含む、知られている形のAPPのいずれかを利用できる。知られている種々の突然変異体の検討には、たとえば、米国特許第5,766,846号、またHardyのNature Genet.第1巻233〜234ページ、1992年を参照されたい。それ以外の有用な基質には、たとえばWO00/17369に開示されている二塩基性アミノ酸修飾体のAPP−KK、APP断片及びβ−セクレターゼ切断部位を含む合成ペプチド、野生型(WT)又は、たとえば米国特許第5,942,400号及びWO00/03819に記載の突然変異型、たとえばSWが含まれる。
【0225】
APP基質は、APPのβ−セクレターゼ切断部位(KM−DA又はNL−DA)、たとえば、完全なAPPペプチドもしくは変異体、APP断片、組換え型もしくは合成APP、又は融合ペプチドを含む。融合ペプチドは、酵素アッセイに有用な部分を有する、たとえば、単離及び/又は検出特性を有するペプチドと融合したβ−セクレターゼ切断部位を含むことが好ましい。有用な部位は、抗原結合用抗体エピトープ、標識部分、もしくは他の検出部分、結合基質などであるといえる。
【0226】
抗体
産物のAPP切断特性は、たとえば、Pirttila等のNeuro.Lett.第249巻21〜4ページ、1999年、及び米国特許第5,612,486号に記載されているさまざまな抗体を使用するイムノアッセイによって測定できる。Aβの検出に有用な抗体には、たとえば、Aβペプチドのアミノ酸1〜16上のエピトープを特異的に認識する単クローン性抗体6E10(Senetek、ミズーリ州セントルイス);それぞれヒトAβ1〜40及び1〜42に特異的な抗体162及び164(New York State Institute for Basic Research、ニューヨーク市スタッテンアイランド);及びβアミロイド・ペプチドの接合区域、すなわち残基16と残基17の間の部位を認識する、米国特許第5,593,846号に記載の抗体が含まれる。米国特許第5,604,102号及び同第5,721,130号に記載されているように、APP残基591〜596の合成ペプチドに対して出現した抗体、及びスウェーデン変異体の590〜596に対して出現したSW192抗体も、APP及びその切断産物のイムノアッセイに有用である。
【0227】
アッセイ系
β−セクレターゼ切断部位でのAPP切断を定量するアッセイは、当技術分野でよく知られている。アッセイの例は、たとえば、米国特許第5,744,346号及び同第5,942,400号に記載されており、以下の実施例でも述べる。
【0228】
細胞未使用アッセイ
本発明の化合物の阻害活性を証明するために使用できるアッセイの例は、たとえば、WO00/17369、WO00/03819、及び米国特許第5,942,400号及び同第5,744,346号に記載されている。そのようなアッセイは、細胞未使用でインキュベートする形で、あるいはβ−セクレターゼ発現細胞及びβ−セクレターゼ切断部位含有APP基質を使用して、細胞をインキュベートする形で実施できる。
【0229】
酵素の切断活性に適するインキュベート条件下、β−セクレターゼ酵素、その断片、又はβ−セクレターゼ活性を有し、APPのβ−セクレターゼ切断部位の切断に有効な合成もしくは組換え型ポリペプチド変異体の存在下、APPβ−セクレターゼ切断部位含有APP基質、たとえば、完全APPもしくは変異体、APP断片、又はアミノ酸配列KM−DA又はNL−DAを含む組換え型もしくは合成APP基質をインキュベートする。適切な基質は、任意に、誘導体を含むが、これらは基質ペプチドとペプチドもしくはそのβ−セクレターゼ切断産物を精製もしくは検出しやすくするのに有用な修飾物とを含む融合タンパク質又は融合ペプチドとされる。有用な修飾には、抗体結合のための知られている抗原エピトープの挿入、標識又は検出可能部分の結合、結合性基質の結合などが含まれる。
【0230】
細胞未使用in vitroアッセイのための適切なインキュベート条件には、たとえば、pH4〜7付近かつ約37℃の水溶液中、基質を約200ナノモル〜10マイクロモル、酵素を10〜200ピコモル、及び阻害化合物を約0.1ナノモル〜10マイクロモルとし、時間を約10分間〜3時間とすることが含まれる。このようなインキュベート条件は単に例に過ぎず、特定のアッセイ成分及び/又は所望の測定系の要件に応じて変更できる。特定のアッセイ成分向けにインキュベート条件を最適化するなら、使用する特定のβ−セクレターゼ酵素及びその最適pH、アッセイで使用するかもしれない追加の酵素及び/又は標識などについて考えるべきである。そのような最適化は、決まりきったものであり、大袈裟な実験は必要ない。
【0231】
有用なアッセイの1つでは、マルトース結合タンパク質(MBP)とAPP−SWのC末端125アミノ酸が融合した融合ペプチドが利用される。MBPタンパク質は、抗MBP捕捉抗体によってアッセイ基質上で捕捉される。β−セクレターゼの存在下、捕捉された融合タンパク質をインキュベートすると、基質のβ−セクレターゼ切断部位が切断される。切断活性は、たとえば、切断産物のイムノアッセイによって分析できる。このようなイムノアッセイの1つでは、たとえば、抗体SW192を使用して、切断された融合タンパク質のカルボキシ末端を露出した独特なエピトープが検出される。このアッセイは、たとえば、米国特許第5,942,400号に記載されている。
【0232】
細胞アッセイ
β−セクレターゼ活性及び/又はAβを遊離させるAPPプロセシングの分析には、非常に多くの細胞系アッセイが使用できる。細胞内、かつ本発明の化合物阻害剤の存在下又は不在下、APP基質にβ−セクレターゼ酵素を接触させることによって、この化合物のβ−セクレターゼ阻害活性を実証することができる。有用な阻害化合物の存在下でのアッセイによって、酵素活性が非阻害対照の少なくとも約30%、最も好ましくは少なくとも約50%阻害されることが好ましい。
【0233】
一実施形態では、β−セクレターゼを天然に発現する細胞を使用する。あるいは、細胞に手を加えて、上記で論じた組換え型β−セクレターゼ又は合成変異体酵素を発現させる。APP基質は、培地に加えてもよいが、細胞中に発現させることが好ましい。APP、APPの変異体もしくは突然変異体を天然に発現する細胞、又はAPP、突然変異体もしくは変異体のAPP、組換え型もしくは合成APP、APP断片、β−セクレターゼAPP切断部位を含む合成APPペプチドもしくは融合タンパク質のアイソフォームを発現するように形質転換した細胞を使用するが、ただし、発現したAPPは、酵素との接触が可能であり、酵素による切断活性が分析できるものである。
【0234】
APPをAβへと正常にプロセシングするヒト細胞系が、本発明の化合物の阻害活性を検定するための有用な手段となる。たとえば、ウエスタン・ブロット又はELISAなどの酵素結合イムノアッセイ(EIA)など、イムノアッセイによって、Aβ及び/又は他の切断産物の産生及び培地への遊離を測定する。
【0235】
化合物阻害剤の存在下、APP基質及び活性β−セクレターゼを発現する細胞をインキュベートすると、対照と比較した酵素活性の阻害が実証できる。β−セクレターゼ活性は、APP基質の1種又は複数の切断産物を分析することによって測定できる。たとえば、基質APPに対するβ−セクレターゼ活性の阻害によって、Aβなど、特定のβ−セクレターゼ誘発APP切断産物の遊離が減少することが予想されるはずである。
【0236】
神経細胞と非神経細胞のどちらもがAβをプロセシングし、遊離させるが、内在するβ−セクレターゼ活性が低レベルであり、ELAで検出するのは難しい。したがって、β−セクレターゼ活性がより高く、APPのAβへのプロセシングがより顕著であり、かつ/又はAβの産生もより顕著であると知られている細胞型の使用が好ましい。たとえば、細胞にスウェーデン変異体の形のAPP(APP−SW)、APP−KK、又はAPP−SW−KKを形質移入すると、β−セクレターゼ活性及びAβ産生量が容易に測定できるまでに向上した細胞が得られる。
【0237】
そのようなアッセイでは、たとえば、APP基質のβ−セクレターゼ切断部位でのβ−セクレターゼ酵素活性に適する条件下の培地で、APP及びβ−セクレターゼを発現する細胞がインキュベートされる。細胞に化合物阻害剤を作用させると、培地中に遊離するAβ量及び/又は細胞可溶化液中のAPPCTF99断片量が対照よりも減少する。APPの切断産物は、たとえば、上記で論じた特異的な抗体との免疫反応によって分析できる。
【0238】
β−セクレターゼ活性の分析に好ましい細胞には、初代ヒト神経細胞、導入遺伝子がAPPである初代トランスジェニック動物神経細胞、及びAPPを発現する安定な293細胞系、たとえばAPP−SWなど、他の細胞が含まれる。
【0239】
in vivoアッセイ:動物モデル
上述のとおり、β−セクレターゼ活性及び/又はAβを遊離させるAPPプロセシングの分析には、さまざまな動物モデルが使用できる。たとえば、APP基質及びβ−セクレターゼ酵素を発現するトランスジェニック動物を利用して、本発明の化合物の阻害剤活性を実証することができる。たとえば、米国特許第5,877,399号、同第5,612,486号、同第5,387,742号、同第5,720,936号、同第5,850,003号、同第5,877,015号、同第5,811,633号、及びGanes等のNature第373巻523ページ、1995年に、ある種のトランスジェニック動物モデルが記載されている。ADの病態生理に随伴する特性を示す動物が好ましい。本明細書に記載のトランスジェニック・マウスに本発明の化合物阻害剤を投与すれば、その化合物の阻害活性を実証する代替法となる。また、化合物が薬剤として有効な担体中に含まれ、かつ標的組織に適切な治療量が到達する投与経路によって投与されることが好ましい。
【0240】
このような動物では、β−セクレターゼを媒介とする、APPのβ−セクレターゼ切断部位での切断の阻害、及びAβ遊離の抑制が、動物の脳脊髄液などの体液中又は組織中の切断断片を測定することによって分析できる。脳組織のAβ沈着又はAβ斑を分析することが好ましい。
【0241】
酵素によって媒介されるAPPの切断及び/又は基質からのAβの遊離が十分可能である条件下、本発明の阻害化合物の存在下でAPP基質にβ−セクレターゼ酵素を接触させる場合、本発明の化合物は、β−セクレターゼを媒介とする、β−セクレターゼ切断部位でのAPP切断を低減するのに有効であり、かつ/又はAβが遊離する量を減少させるのにも有効である。このような接触として、たとえば上述のような動物モデルに、本発明の阻害化合物を投与すれば、この化合物は、動物脳組織でのAβ沈着を低減し、βアミロイド斑の数を減少させ、かつ/又はその大きさを縮小するのに有効である。その投与をヒトの対象に行えば、Aβ量の増加を特徴とする疾患の進行を抑制又は緩慢化する、ADの進行を緩慢化する、かつ/又はADの恐れのある患者においてこの疾患の発生又は発症を予防するのに有効である。
【0242】
別段の定義づけがない限り、本明細書で使用する科学技術用語はすべて、本発明が属する分野の技術者に一般に理解されているものと同じ意味である。本明細書で参考文献とした特許及び刊行物はすべて、いかなる目的でも参照により本明細書に組み込む。
【0243】
定義
以下の定義及び説明は、明細書及び特許請求の範囲を含むこの文書全体を通して使用する用語に対するものである。
【0244】
本明細書及び添付の特許請求の範囲では、単数形「a」、「an」、及び「the」には、その内容によって別段明示されていない限り、複数の指示対象が含まれることに留意すべきである。したがって、たとえば、「a compound」を含有する組成物に対する言及には、2種以上の化合物の混合物が含まれる。また用語「又は(もしくは)」が、一般に、その内容によって別段明示されていない限り、「及び/又は(もしくは)」を含む意味で用いられることにも留意すべきである。
【0245】
記号「−」は、一般に鎖状の2原子間の結合を表す。したがって、CH3−O−CH2−CH(Ri)−CH3は、2置換された1−メトキシプロパン化合物を表す。さらに、記号「−」は、置換基が化合物に結合した点を表す。したがって、たとえばアリール(C1〜C6)アルキル−は、化合物のアルキル部分に結合したベンジルなどのアルキルアリール基を示す。
【0246】
多数の置換基が1つの構造に結合していると示される場合、置換基は同じでも異なってもよいと理解される。したがって、たとえば「Rmが、1、2、又は3個のRq基によって任意に置換されている」とは、Rmが、1、2、又は3個のRq基で置換されており、Rq基は、同じでも異なってもよいことを示す。
【0247】
APP、すなわちアミロイド前駆体タンパク質とは、たとえば米国特許第5,766,846に記載されているように、APP変異体、突然変異体、及びアイソフォームを含む任意のAPPポリペプチドであると定義する。
【0248】
Aβ、すなわちアミロイドβペプチドとは、39、40、41、42、及び43個のアミノ酸からなるペプチドを含み、β−セクレターゼ切断部位からアミノ酸39、40、41、42、又は43にまで伸長している、β−セクレターゼを媒介とするAPPの切断によって生じた任意のペプチドであると定義する。
【0249】
β−セクレターゼ(BACE1、Asp2、メマプシン2)とは、APPがAβのアミノ末端側の縁で切断されるのを媒介するアスパルチルプロテアーゼである。ヒトβ−セクレターゼは、たとえばWO00/17369に記載されている。
【0250】
薬剤として許容可能とは、組成物、製剤、安定性、患者の忍容性、及び生物学的利用能に関して、薬理学/毒物学の観点から患者に許容され、かつ物理学/化学の観点から製薬の化学者に容認される特性及び/又は物質を指す。
【0251】
治療有効量とは、治療対象となる少なくとも1種の疾患症状を低減又は軽減し、あるいはその疾患の1種又は複数の臨床兆候又は症状の発症を低減又は緩慢化するのに有効な量であると定義する。
【0252】
「アルキル」及び「C1〜C6アルキル」とは、本発明では、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、2−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、2−ヘキシル、3−ヘキシル、3−メチルペンチルなど、1〜6個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖アルキル基を意味する。(たとえばアルキル、アルコキシ、又はアルケニル基)置換基のアルキル鎖が6炭素よりも短い又は長い場合には、たとえば「C1〜C10」が10炭素の上限を示すというように、2番目の「C」にそう示されるものと理解される。
【0253】
「アルコキシ」及び「C1〜C6アルコキシ」とは、本発明では、たとえば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、n−ブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、ヘキソキシ、3−メチルペントキシなど、少なくとも1個の2価の酸素原子によって結合している1〜6個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖アルキル基を意味する。
【0254】
用語「ハロゲン」とは、本発明では、フッ素、臭素、塩素、及びヨウ素を意味する。
【0255】
「アルケニル」及び「C2〜C6アルケニル」とは、2〜6個の炭素原子及び1〜3個の二重結合を有する直鎖及び分枝鎖炭化水素基を意味し、たとえば、エテニル、プロペニル、1−ブタ−3−エニル、1−ペンタ−3−エニル、1−ヘキサ−5−エニルなどが含まれる。
【0256】
「アルキニル」及び「C2〜C6アルキニル」とは、2〜6個の炭素原子及び1又は2個の三重結合を有する直鎖及び分枝鎖炭化水素基を意味し、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチン−2−イルなどが含まれる。
【0257】
本発明では、用語「シクロアルキル」とは、3〜12個の炭素原子を有する飽和炭素環基を指す。シクロアルキルは、単環でも多環式縮合系でもよい。そのような基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びシクロヘプチルが含まれる。シクロアルキル基は、本発明では、非置換であるか、又は規定のとおりに1箇所又は複数の置換可能な位置においてさまざまな基で置換されている。たとえば、そのようなシクロアルキル基は、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ(C1〜C6)アルキルアミノ、ジ(C1〜C6)アルキルアミノ、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6ハロアルコキシ、アミノ(C1〜C6)アルキル、モノ(C1〜C6)アルキルアミノ(C1〜C6)アルキル、又はジ(C1〜C6)アルキルアミノ(C1〜C6)アルキルによって任意に置換されていてよい。
【0258】
「アリール」とは、単一の環(たとえばフェニル)、複合した環(たとえばビフェニル)、又は少なくとも1個が芳香族である複合縮合環(たとえば、1,2,3,4−テトラヒドロナフチル、ナフチル)を有し、任意に1、2、もしくは3置換されている芳香族炭素環基を意味する。本発明の好ましいアリール基は、フェニル、1−ナフチル、2−ナフチル、インダニル、インデニル、ジヒドロナフチル、テトラリニル、又は6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[a]シクロヘプテニルである。アリール基は、本発明では、非置換であるか、又は規定のとおりに1箇所又は複数の置換可能な位置においてさまざまな基で置換されている。たとえば、そのようなアリール基が、たとえばC1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ(C1〜C6)アルキルアミノ、ジ(C1〜C6)アルキルアミノ、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6ハロアルコキシ、アミノ(C1〜C6)アルキル、モノ(C1〜C6)アルキルアミノ(C1〜C6)アルキル、ジ(C1〜C6)アルキルアミノ(C1〜C6)アルキル、−COOH、−C(=O)O(C1〜C6アルキル)、−C(=O)NH2、−C(=O)N(モノ−もしくはジ−C1〜C6アルキル)、−S(C1〜C6アルキル)、−SO2(C1〜C6アルキル)、−O−C(=O)(C1〜C6アルキル);−NH−C(=O)−(C1〜C6アルキル)、−N(C1〜C6アルキル)−C(=O)−(C1〜C6アルキル)、−NH−SO2−(C1〜C6アルキル)、−N(C1〜C6アルキル)−SO2−(C1〜C6アルキル)、−NH−C(=O)NH2、−NH−C(=O)N(モノ−もしくはジ−C1〜C6アルキル)、−NH(C1〜C6アルキル)−C(=O)−NH2もしくはNH(C1〜C6アルキル)−C(=O)−N−(モノ−もしくはジ−C1〜C6アルキル)。
によって任意に置換されていてよい。
【0259】
「ヘテロアリール」とは、5、6、もしくは7員環の1個又は複数の芳香族環系を意味し、窒素、酸素、又は硫黄から選択された少なくとも1個かつ最高で4個のヘテロ原子を含む9〜11個の原子の縮合環系も含まれる。好ましい本発明のヘテロアリール基には、ピリジニル、ピリミジニル、キノリニル、ベンゾチエニル、インドリル、インドリニル、ピリダジニル、ピラジニル、イソインドリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、イミダゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、インドリジニル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾロピリジニル、イミダゾピリジニル、イソチアゾリル、ナフチリジニル、シンノリニル、カルバゾリル、βカルボリニル、イソクロマニル、クロマニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソインドリニル、イソベンゾテトラヒドロフラニル、イソベンゾテトラヒドロチエニル、イソベンゾチエニル、ベンズオキサゾリル、ピリドピリジニル、ベンゾテトラヒドロフラニル、ベンゾテトラヒドロチエニル、プリニル、ベンゾジオキソリル、トリアジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、プテリジニル、ベンゾチアゾリル、イミダゾピリジニル、イミダゾチアゾリル、ジヒドロベンズイソオキサジニル、ベンズイソオキサジニル、ベンズオキサジニル、ジヒドロベンズイソチアジニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、クマリニル、イソクマリニル、クロモニル、クロマノニル、ピリジニル−N−オキシド、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロキノリノニル、ジヒドロイソキノリノニル、ジヒドロクマリニル、ジヒドロイソクマリニル、イソインドリノニル、ベンゾジオキサニル、ベンズオキサゾリノニル、ピロリルN−オキシド、ピリミジニルN−オキシド、ピリダジニルN−オキシド、ピラジニルN−オキシド、キノリニルN−オキシド、インドリルN−オキシド、インドリニルN−オキシド、イソキノリルN−オキシド、キナゾリニルN−オキシド、キノキサリニルN−オキシド、フタラジニルN−オキシド、イミダゾリルN−オキシド、イソキサゾリルN−オキシド、オキサゾリルN−オキシド、チアゾリルN−オキソド、インドリジニルN−オキシド、インダゾリルN−オキシド、ベンゾチアゾリルN−オキシド、ベンズイミダゾリルN−オキシド、ピロリルN−オキシド、オキサジアゾリルN−オキシド、チアジアゾリルN−オキシド、トリアゾリルN−オキシド、テトラゾリルN−オキシド、ベンゾチオピラニルS−オキシド、ベンゾチオピラニルS,S−ジオキシドが含まれる。ヘテロアリール基は、本発明では、非置換であるか、又は規定のとおりに1箇所又は複数の置換可能な位置においてさまざまな基で置換されている。たとえば、このようなヘテロアリール基が、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ(C1〜C6)アルキルアミノ、ジ(C1〜C6)アルキルアミノ、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6ハロアルコキシ、アミノ(C1〜C6)アルキル、モノ(C1〜C6)アルキルアミノ(C1〜C6)アルキルもしくはジ(C1〜C6)アルキルアミノ(C1〜C6)アルキル、−COOH、−C(=O)O(C1〜C6アルキル)、−C(=O)NH2、−C(=O)N(モノ−もしくはジ−C1〜C6アルキル)、−S(C1〜C6アルキル)、−SO2(C1〜C6アルキル)、−O−C(=O)(C1〜C6アルキル)、−NH−C(=O)−(C1〜C6アルキル)、−N(C1〜C6アルキル)−C(=O)−(C1〜C6アルキル)、−NH−SO2−(C1〜C6アルキル)、−N(C1〜C6アルキル)−SO2−(C1〜C6アルキル)、−NH−C(=O)NH2、−NH−C(=O)N(モノ−もしくはジ−C1〜C6アルキル)、−NH(C1〜C6アルキル)−C(=O)−NH2又は−NH(C1〜C6アルキル)−C(=O)−N−(モノ−又はジ−C1〜C6アルキル)。
によって任意に置換されていてよい。
【0260】
「複素環」、「ヘテロシクロアルキル」、又は「ヘテロシクリル」とは、3、4、5、6、もしくは7員環の1個又は複数の炭素環系を意味し、窒素、酸素、又は硫黄から選択された少なくとも1個かつ最高で4個のヘテロ原子を含む9〜11個の原子の縮合環系も含まれる。好ましい本発明の複素環には、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニルS−オキシド、チオモルホリニルS,S−ジオキシド、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピロリジニル、ピロリニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ホモピペリジニル、ホモモルホリニル、ホモチオモルホリニル、ホモチオモルホリニルS,S−ジオキシド、オキサゾリジノニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピロリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロフリル、ジヒドロピラニル、アゼパニル、ジアゼパニル、テトラヒドロチエニルS−オキシド、テトラヒドロチエニルS,S−ジオキシド、及びホモチオモルホリニルS−オキシドが含まれる。複素環基は、本発明では、非置換でも、規定のとおりに1箇所又は複数の置換可能な位置においてさまざまな基で置換されていてもよい。たとえば、そのような複素環基が、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ(C1〜C6)アルキルアミノ、ジ(C1〜C6)アルキルアミノ、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6ハロアルコキシ、アミノ(C1〜C6)アルキル、モノ(C1〜C6)アルキルアミノ(C1〜C6)アルキル、ジ(C1〜C6)アルキルアミノ(C1〜C6)アルキル、又は=Oによって任意に置換されていてよい。
【0261】
本明細書で言及した特許及び刊行物はすべて、いずれの目的に対しても参照により本明細書に組み込む。
【0262】
構造は、Advanced Chemical Development,Inc.、(90 Adelaide Street West、Toronto、Ontario、M5H 3V9、Canada)から入手できるName Pro IUPAC Namingソフトウェア、バージョン5.09を使用して命名した。
【0263】
本発明は、以下の実施例を参照するとより深く理解されよう。そうした実施例は、本発明の具体的な実施形態を代表するものであり、本発明を限定するものではない。
【0264】
化学的実施例
実施例では以下の略語を使用することがある。
EDC(1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミドもしくはその塩酸塩)、
DIEA(ジイソプロピルエチルアミン)、
PyBOP(ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩)、
HATU(O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩)、
DCM(ジクロロメタン)
【0265】
実施例1. 4(S)−ベンジル−5(R)−(2(S)−カルボキシ−1(R)−ヒドロキシ−プロピル)−,2,2−ジメチル−オキサゾリジン−3−カルボン酸tert−ブチルエステルの合成
【化19】
【0266】
4(R)−メチル−5(S)−フェニル−3−プロピニル−オキサゾリジン−2−オン(1.75ミリモル)を1.8mLのCH2Cl2に溶かしてよく攪拌した0℃の溶液に、ジブチルホウ素トリフラート(1.92ミリモル)を滴下した後、DIPEA(2.1ミリモル)を滴下する。30分後、反応混合物を−78℃に冷却し、4(S)−ベンジル−5(R)−ホルミル−2,2−ジメチル−オキサゾリジン−3−カルボン酸tert−ブチルエステル(J.Med.Chem.1991年、第34巻、2344ページ及びTetrahedron Lett.1998年、第39巻、1233ページを参照のこと)(1.59ミリモル)を1.5mLのCH2Cl2中に入れたものを滴下する。30分後、反応物を室温に温まるようにし、さらに90分後、それを0℃に冷却する。メタノール(1.3mL)及び1.3mLの30%過酸化水素を加え、1時間攪拌し続ける。反応混合物をpH7の緩衝液で希釈し、CH2Cl2での抽出にかける。抽出物を合わせ、乾燥させ(無水硫酸ナトリウム)、濃縮する。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー(15%酢酸エチル/ヘプタンで溶離)にかけて、生成物を油として得る。
【0267】
この生成物(1.33ミリモル)をメタノール(13mL)に溶かしてよく攪拌した0℃の溶液に、30%の過酸化水素(0.85mL)を加えた後、冷水(7mL)中水酸化リチウム(2.86ミリモル)を加える。反応混合物を室温に温まるようにし、4時間攪拌し、エーテル抽出にかける。1N HClを用いて水相をpH3に酸性化し、CH2Cl2での抽出にかける。抽出物を合わせ、乾燥させ(無水硫酸ナトリウム)、濃縮して、4(S)−ベンジル−5(R)−(2(S)−カルボキシ−1(R)−ヒドロキシ−プロピル)−2,2−ジメチル−オキサゾリジン−3−カルボン酸tert−ブチルエステルを得る。
【0268】
実施例2:化合物9の合成
4(S)−ベンジル−5(R)−(2(S)−カルボキシ−1(R)−ヒドロキシ−プロピル)−2,2−ジメチル−オキサゾリジン−3−カルボン酸tert−ブチルエステル(1.0当量)、HATU(1.2当量)、及びDIEA(2.4当量)をDMF(2mL)中に混ぜた混合物を室温で1時間振盪する。ベンジルアミン(2.0当量)のDCM(1mL)溶液を加え、反応混合物を室温で終夜振盪する。反応物を濃縮し、MeOH(3mLに対して2mL)中に再度溶解させ、Dowex50WX2−400(10当量)及びMP−カーボネート(10当量)を加える。混合物を室温で2時間振盪し、濾過し、樹脂をMeOHで洗浄する。濾液と洗液を合わせ、濃縮する。1000mgのC18SPEカートリッジを3mL/6mLのMeCN、次いで3mL/6mLの5%MeCN/0.1%TFA:水でコンディショニングする。(2×100μLの)DMFを使用して、反応残渣をそのカートリッジに載せ、各6mLの5%、10%、15%、25%、50%、100%MeCN/0.1%TFA:水で溶離する。各画分をHPLCによって分析し、適切な画分を合わせて、所望の付加物を得る。
【0269】
この付加物をジオキサン(2mL)中に溶解させ、0℃に冷却し、2MのHClジオキサン溶液をシリンジで加える。混合物を室温に温まるようにし、2時間攪拌する。反応混合物を真空中で濃縮し、DMF(3mL)中に再度溶解させ、次いで、3−メチル−5−[(ジプロピルアミノ)カルボニル]安息香酸(1.0当量)を加えた後に、HATU(1.2当量)及びDIEA(2.4当量)を加える。反応混合物を室温で終夜振盪する。混合物を濃縮し、MeOH(3mLに対して2mL)中に再溶解させ、Dowex 50WX2−400(10当量)及びMP−カーボネート(10当量)を加える。この混合物を室温で2時間振盪し、濾過し、残渣をMeOHで洗浄する。濾液と洗液を合わせ、濃縮する。1000mgのC18SPEカートリッジを3mL/6mLのMeCN、次いで3mL/6mLの5%MeCN/0.1%TFA:水でコンディショニングする。(2×100μLの)DMFを使用して、反応残渣をそのカートリッジに載せ、各6mLの5%、10%、15%、25%、50%、100%のMeCN/0.1%TFA:水で溶離する。各画分をHPLCによって分析し、適切な画分を合わせて、化合物9を得る。
【0270】
実施例3:化合物10の合成
4(S)−ベンジル−5(R)−(2(S)−カルボキシ−1(R)−ヒドロキシ−プロピル)−2,2−ジメチル−オキサゾリジン−3−カルボン酸tert−ブチルエステル(1.0当量)、HATU(1.2当量)、及びDIEA(2.4当量)をDMF(2mL)中に混ぜた混合物を室温で1時間振盪する。イソブチルアミン(2.0当量)のDCM(1mL)溶液を加え、反応混合物を室温で終夜振盪する。反応物を濃縮し、MeOH(3mLに対して2mL)中に再度溶解させ、Dowex50WX2−400(10当量)及びMP−カーボネート(10当量)を加える。混合物を室温で2時間振盪し、濾過し、樹脂をMeOHで洗浄する。濾液と洗液を合わせ、濃縮する。1000mgのC18SPEカートリッジを3mL/6mLのMeCN、次いで3mL/6mLの5%MeCN/0.1%TFA:水でコンディショニングする。(2×100μLの)DMFを使用して、反応残渣をそのカートリッジに載せ、各6mLの5%、10%、15%、25%、50%、100%MeCN/0.1%TFA:水で溶離する。各画分をHPLCによって分析し、適切な画分を合わせて、所望の付加物を得る。
【0271】
この付加物をジオキサン(2mL)中に溶解させ、0℃に冷却し、2MのHClジオキサン溶液をシリンジで加える。混合物を室温に温まるようにし、2時間攪拌する。反応混合物を真空中で濃縮し、DMF(3mL)中に再度溶解させ、次いで、3−メチル−5−[(ジプロピルアミノ)カルボニル]安息香酸(1.0当量)を加えた後に、HATU(1.2当量)及びDIEA(2.4当量)を加える。反応混合物を室温で終夜振盪する。この混合物を濃縮し、MeOH(3mLに対して2mL)中に再度溶解させ、Dowex50WX2−400(10当量)及びMP−カーボネート(10当量)を加える。混合物を室温で2時間振盪し、濾過し、樹脂をMeOHで洗浄する。濾液と洗液を合わせ、濃縮する。1000mgのC18SPEカートリッジを3mL/6mLのMeCN、次いで3mL/6mLの5%MeCN/0.1%TFA:水でコンディショニングする。(2×100μLの)DMFを使用して、反応残渣をそのカートリッジに載せ、各6mLの5%、10%、15%、25%、50%、100%MeCN/0.1%TFA:水で溶離する。各画分をHPLCによって分析し、適切な画分を合わせて、化合物9を得る。
【0272】
実施例4:化合物8の合成
4(S)−ベンジル−5(R)−(2(S)−カルボキシ−1(R)−ヒドロキシ−プロピル)−2,2−ジメチル−オキサゾリジン−3−カルボン酸tert−ブチルエステル(1.0当量)、HATU(1.2当量)、及びDIEA(2.4当量)をDMF(2mL)中に混ぜた混合物を室温で1時間振盪する。イソブチルアミン(2.0当量)のDCM(1mL)溶液を加え、反応混合物を室温で終夜振盪する。反応物を濃縮し、MeOH(3mLに対して2mL)中に再度溶解させ、Dowex50WX2−400(10当量)及びMP−カーボネート(10当量)を加える。混合物を室温で2時間振盪し、濾過し、樹脂をMeOHで洗浄する。濾液と洗液を合わせ、濃縮する。1000mgのC18SPEカートリッジを3mL/6mLのMeCN、次いで3mL/6mLの5%MeCN/0.1%TFA:水でコンディショニングする。(2×100μLの)DMFを使用して、反応残渣をそのカートリッジに載せ、各6mLの5%、10%、15%、25%、50%、100%MeCN/0.1%TFA:水で溶離する。各画分をHPLCによって分析し、適切な画分を合わせて、所望の付加物を得る。
【0273】
この付加物をジオキサン(2mL)中に溶解させ、0℃に冷却し、2MのHClジオキサン溶液をシリンジで加える。混合物を室温に温まるようにし、2時間攪拌する。反応混合物を真空中で濃縮し、DMF(3mL)中に再度溶解させ、次いで、2−メタン−スルホニルアミノ−オキサゾール−4−カルボン酸(1.0当量)を加えた後に、HATU(1.2当量)及びDIEA(2.4当量)を加える。反応混合物を室温で終夜振盪する。混合物を濃縮し、MeOH(3mLに対して2mL)中に再度溶解させ、Dowex50WX2−400(10当量)及びMP−カーボネート(10当量)を加える。混合物を室温で2時間振盪し、濾過し、樹脂をMeOHで洗浄する。濾液と洗液を合わせ、濃縮する。1000mgのC18SPEカートリッジを3mL/6mLのMeCN、次いで3mL/6mLの5%MeCN/0.1%TFA:水でコンディショニングする。(2×100μLの)DMFを使用して、反応残渣をそのカートリッジに載せ、各6mLの5%、10%、15%、25%、50%、100%MeCN/0.1%TFA:水で溶離する。各画分をHPLCによって分析し、適切な画分を合わせて、化合物8を得る。
【0274】
以下の化合物は、本質的に、本明細書で述べたスキーム、チャート、実施例、及び調製法に記載の手順に従って調製する。
【0275】
【化20】
N−[(1S,2R,3R,4R)−5−(ベンジルアミノ)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2,3−ジヒドロキシ−4−メチル−5−オキソペンチル]−2−[(メチルスルホニル)アミノ]−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド、
【化21】
N−[(1S,2R,3R,4R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2,3−ジヒドロキシ−5−(イソブチルアミノ)−4−メチル−5−オキソペンチル]−2−[(メチルスルホニル)アミノ]−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド、
【化22】
N−[(1S,2R,3R,4R)−5−(ベンジルアミノ)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2,3−ジヒドロキシ−4−メチル−5−オキソペンチル]−2−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド、
【化23】
N−[(1S,2R,3R,4R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2,3−ジヒドロキシ−5−(イソブチルアミノ)−4−メチル−5−オキソペンチル]−2−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド、
【化24】
N−[(1S,2R,3R,4R)−5−(ベンジルアミノ)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2,3−ジヒドロキシ−4−メチル−5−オキソペンチル]−4−(ピロリジン−1−イルメチル)ベンズアミド、
【化25】
N−[(1S,2R,3R,4R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2,3−ジヒドロキシ−5−(イソブチルアミノ)−4−メチル−5−オキソペンチル]−4−(ピロリジン−1−イルメチル)ベンズアミド、
【化26】
N−[(1S,2R,3R,4R)−5−(ベンジルアミノ)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2,3−ジヒドロキシ−4−メチル−5−オキソペンチル]−2−[(メチルスルホニル)アミノ]−1,3−オキサゾール−4−カルボキサミド、
【化27】
N−[(1S,2R,3R,4R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2,3−ジヒドロキシ−5−(イソブチルアミノ)−4−メチル−5−オキソペンチル]−2−[(メチルスルホニル)アミノ]−1,3−オキサゾール−4−カルボキサミド、
【化28】
N’−[(1S,2R,3R,4R)−5−(ベンジルアミノ)−2,3−ジヒドロキシ−1−イソブチル−4−メチル−5−オキソペンチル]−5−メチル−N,N−ジプロピルイソフタルアミド、
【化29】
N’−[(1S,2R,3R,4R)−2,3−ジヒドロキシ−1−イソブチル−5−(イソブチルアミノ)−4−メチル−5−オキソペンチル]−5−メチル−N,N−ジプロピルイソフタルアミド、
【化30】
N−[1−({[(1S,2R,3R,4R)−5−(ベンジルアミノ)−2,3−ジヒドロキシ−1−イソブチル−4−メチル−5−オキソペンチル]アミノ}カルボニル)−4−プロピルヘプチル]ニコチンアミド、
【化31】
N−[1−({[(1S,2R,3R,4R)−2,3−ジヒドロキシ−1−イソブチル−5−(イソブチルアミノ)−4−メチル−5−オキソペンチル]アミノ}カルボニル)−4−プロピルヘプチル]ニコチンアミド、
【化32】
N−[1−({[(1S,2R,3R,4R)−5−(ベンジルアミノ)−2,3−ジヒドロキシ−1−イソブチル−4−メチル−5−オキソペンチル]アミノ}カルボニル)ヘプチル]ニコチンアミド、
【化33】
N−[1−({[(1S,2R,3R,4R)−2,3−ジヒドロキシ−1−イソブチル−5−(イソブチルアミノ)−4−メチル−5−オキソペンチル]アミノ}カルボニル)ヘプチル]ニコチンアミド、
【化34】
N3−[(1S,2R,3R,4R)−5−(ベンジルアミノ)−2,3−ジヒドロキシ−1−イソブチル−4−メチル−5−オキソペンチル]−N1,N1−ジプロピルベンゼン−1,3,5−トリカルボキサミド、
【化35】
N3−[(1S,2R,3R,4R)−2,3−ジヒドロキシ−1−イソブチル−5−(イソブチルアミノ)−4−メチル−5−オキソペンチル]−N1,N1−ジプロピルベンゼン−1,3,5−トリカルボキサミド、
【化36】
N−[(1S,2R,3R,4R)−1−ベンジル−5−(ベンジルアミノ)−2,3−ジヒドロキシ−4−メチル−5−オキソペンチル]−2−[(メチルスルホニル)アミノ]−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド、
【化37】
N−[(1S,2R,3R,4R)−1−ベンジル−2,3−ジヒドロキシ−5−(イソブチルアミノ)−4−メチル−5−オキソペンチル]−2−[(メチルスルホニル)アミノ]−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド、
【化38】
N−[(1S,2R,3R,4R)−1−ベンジル−5−(ベンジルアミノ)−2,3−ジヒドロキシ−4−メチル−5−オキソペンチル]−2−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド、
【化39】
N−[(1S,2R,3R,4R)−1−ベンジル−2,3−ジヒドロキシ−5−(イソブチルアミノ)−4−メチル−5−オキソペンチル]−2−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド、
【化40】
N−[(1S,2R,3R,4R)−1−ベンジル−5−(ベンジルアミノ)−2,3−ジヒドロキシ−4−メチル−5−オキソペンチル]−4−(ピロリジン−1−イルメチル)ベンズアミド、
【化41】
N−[(1S,2R,3R,4R)−1−ベンジル−2,3−ジヒドロキシ−5−(イソブチルアミノ)−4−メチル−5−オキソペンチル]−4−(ピロリジン−1−イルメチル)ベンズアミド、
【化42】
N−[(1S,2R,3R,4R)−1−ベンジル−5−(ベンジルアミノ)−2,3−ジヒドロキシ−4−メチル−5−オキソペンチル]−2−[(メチルスルホニル)アミノ]−1,3−オキサゾール−4−カルボキサミド、
【化43】
N−[(1S,2R,3R,4R)−1−ベンジル−2,3−ジヒドロキシ−5−(イソブチルアミノ)−4−メチル−5−オキソペンチル]−2−[(メチルスルホニル)アミノ]−1,3−オキサゾール−4−カルボキサミド、
【化44】
N’−[(1S,2R,3R,4R)−1−ベンジル−5−(ベンジルアミノ)−2,3−ジヒドロキシ−4−メチル−5−オキソペンチル]−5−メチル−N,N−ジプロピルイソフタルアミド、
【化45】
N’−[(1S,2R,3R,4R)−1−ベンジル−2,3−ジヒドロキシ−5−(イソブチルアミノ)−4−メチル−5−オキソペンチル]−5−メチル−N,N−ジプロピルイソフタルアミド、
【化46】
N−[1−({[(1S,2R,3R,4R)−1−ベンジル−5−(ベンジルアミノ)−2,3−ジヒドロキシ−4−メチル−5−オキソペンチル]アミノ}カルボニル)−4−プロピルヘプチル]ニコチンアミド、
【化47】
N−[1−({[(1S,2R,3R,4R)−1−ベンジル−2,3−ジヒドロキシ−5−(イソブチルアミノ)−4−メチル−5−オキソペンチル]アミノ}カルボニル)−4−プロピルヘプチル]ニコチンアミド、
【化48】
N−[1−({[(1S,2R,3R,4R)−1−ベンジル−5−(ベンジルアミノ)−2,3−ジヒドロキシ−4−メチル−5−オキソペンチル]アミノ}カルボニル)ヘプチル]ニコチンアミド、
【化49】
N−[1−({[(1S,2R,3R,4R)−1−ベンジル−2,3−ジヒドロキシ−5−(イソブチルアミノ)−4−メチル−5−オキソペンチル]アミノ}カルボニル)ヘプチル]ニコチンアミド、
【化50】
N3−[(1S,2R,3R,4R)−1−ベンジル−5−(ベンジルアミノ)−2,3−ジヒドロキシ−4−メチル−5−オキソペンチル]−N1,N1−ジプロピルベンゼン−1,3,5−トリカルボキサミド、
【化51】
N3−[(1S,2R,3R,4R)−1−ベンジル−2,3−ジヒドロキシ−5−(イソブチルアミノ)−4−メチル−5−オキソペンチル]−N1,N1−ジプロピルベンゼン−1,3,5−トリカルボキサミド、
【化52】
N−[(1S,2R,3R,4R)−5−(ベンジルアミノ)−2,3−ジヒドロキシ−1−イソブチル−4−メチル−5−オキソペンチル]−2−[(メチルスルホニル)アミノ]−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド、
【化53】
N−[(1S,2R,3R,4R)−2,3−ジヒドロキシ−1−イソブチル−5−(イソブチルアミノ)−4−メチル−5−オキソペンチル]−2−[(メチルスルホニル)アミノ]−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド、
【化54】
N−[(1S,2R,3R,4R)−5−(ベンジルアミノ)−2,3−ジヒドロキシ−1−イソブチル−4−メチル−5−オキソペンチル]−2−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド、
【化55】
N−[(1S,2R,3R,4R)−2,3−ジヒドロキシ−1−イソブチル−5−(イソブチルアミノ)−4−メチル−5−オキソペンチル]−2−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド、
【化56】
N−[(1S,2R,3R,4R)−5−(ベンジルアミノ)−2,3−ジヒドロキシ−1−イソブチル−4−メチル−5−オキソペンチル]−4−(ピロリジン−1−イルメチル)ベンズアミド、
【化57】
N−[(1S,2R,3R,4R)−2,3−ジヒドロキシ−1−イソブチル−5−(イソブチルアミノ)−4−メチル−5−オキソペンチル]−4−(ピロリジン−1−イルメチル)ベンズアミド、
【化58】
N−[(1S,2R,3R,4R)−5−(ベンジルアミノ)−2,3−ジヒドロキシ−1−イソブチル−4−メチル−5−オキソペンチル]−2−[(メチルスルホニル)アミノ]−1,3−オキサゾール−4−カルボキサミド、
【化59】
N−[(1S,2R,3R,4R)−2,3−ジヒドロキシ−1−イソブチル−5−(イソブチルアミノ)−4−メチル−5−オキソペンチル]−2−[(メチルスルホニル)アミノ]−1,3−オキサゾール−4−カルボキサミド、
【化60】
N’−[(1S,2R,3R,4R)−5−(ベンジルアミノ)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2,3−ジヒドロキシ−4−メチル−5−オキソペンチル]−5−メチル−N,N−ジプロピルイソフタルアミド、
【化61】
N’−[(1S,2R,3R,4R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2,3−ジヒドロキシ−5−(イソブチルアミノ)−4−メチル−5−オキソペンチル]−5−メチル−N,N−ジプロピルイソフタルアミド、
【化62】
N−[1−({[(1S,2R,3R,4R)−5−(ベンジルアミノ)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2,3−ジヒドロキシ−4−メチル−5−オキソペンチル]アミノ}カルボニル)−4−プロピルヘプチル]ニコチンアミド、
【化63】
N−[1−({[(1S,2R,3R,4R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2,3−ジヒドロキシ−5−(イソブチルアミノ)−4−メチル−5−オキソペンチル]アミノ}カルボニル)−4−プロピルヘプチル]ニコチンアミド、
【化64】
N−[1−({[(1S,2R,3R,4R)−5−(ベンジルアミノ)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2,3−ジヒドロキシ−4−メチル−5−オキソペンチル]アミノ}カルボニル)ヘプチル]ニコチンアミド、
【化65】
N−[1−({[(1S,2R,3R,4R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2,3−ジヒドロキシ−5−(イソブチルアミノ)−4−ジメチル−5−オキソペンチル]アミノ}カルボニル)ヘプチル]ニコチンアミド、
【化66】
N3−[(1S,2R,3R,4R)−5−(ベンジルアミノ)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2,3−ジヒドロキシ−4−メチル−5−オキソペンチル]−N1,N1−ジプロピルベンゼン−1,3,5−トリカルボキサミド、
【化67】
N3−[(1S,2R,3R,4R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2,3−ジヒドロキシ−5−(イソブチルアミノ)−4−メチル−5−オキソペンチル]−N1,N1−ジプロピルベンゼン−1,3,5−トリカルボキサミド、
【化68】
N−[(1S,2R,3R,4R)−4−[(ベンジルアミノ)カルボニル]−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2,3−ジヒドロキシ−5−メチルヘキシル]−2−[(メチルスルホニル)アミノ]−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド、
【化69】
N−{(1S,2R,3R,4R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2,3−ジヒドロキシ−4−[(イソブチルアミノ)カルボニル]−5−メチルヘキシル}−2−[(メチルスルホニル)アミノ]−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド、
【化70】
N−[(1S,2R,3R,4R)−4−[(ベンジルアミノ)カルボニル]−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2,3−ジヒドロキシ−5−メチルヘキシル]−2−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド、
【化71】
N−{(1S,2R,3R,4R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2,3−ジヒドロキシ−4−[(イソブチルアミノ)カルボニル]−5−メチルヘキシル}−2−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド、
【化72】
N−[(1S,2R,3R,4R)−4−[(ベンジルアミノ)カルボニル]−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2,3−ジヒドロキシ−5−メチルヘキシル]−4−(ピロリジン−1−イルメチル)ベンズアミド、
【化73】
N−{(1S,2R,3R,4R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2,3−ジヒドロキシ−4−[(イソブチルアミノ)カルボニル]−5−メチルヘキシル}−4−(ピロリジン−1−イルメチル)ベンズアミド、
【化74】
N−[(1S,2R,3R,4R)−4−[(ベンジルアミノ)カルボニル]−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2,3−ジヒドロキシ−5−メチルヘキシル]−2−[(メチルスルホニル)アミノ]−1,3−オキサゾール−4−カルボキサミド、
【化75】
N−{(1S,2R,3R,4R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2,3−ジヒドロキシ−4−[(イソブチルアミノ)カルボニル]−5−メチルヘキシル}−2−[(メチルスルホニル)アミノ]−1,3−オキサゾール−4−カルボキサミド、
【化76】
N’−{(1S,2R,3R,4R)−4−[(ベンジルアミノ)カルボニル]−2,3−ジヒドロキシ−1−イソブチル−5−メチルヘキシル}−5−メチル−N,N−ジプロピルイソフタルアミド、
【化77】
N’−{(1S,2R,3R,4R)−2,3−ジヒドロキシ−1−イソブチル−4−[(イソブチルアミノ)カルボニル]−5−メチルヘキシル}−5−メチル−N,N−ジプロピルイソフタルアミド、
【化78】
N−{1−[({(1S,2R,3R,4R)−4−[(ベンジルアミノ)カルボニル]−2,3−ジヒドロキシ−1−イソブチル−5−メチルヘキシル}アミノ)カルボニル]−4−プロピルヘプチル}ニコチンアミド、
【化79】
N−{1−[({(1S,2R,3R,4R)−2,3−ジヒドロキシ−1−イソブチル−4−[(イソブチルアミノ)カルボニル]−5−メチルヘキシル}アミノ)カルボニル]−4−プロピルヘプチル}ニコチンアミド、
【化80】
N−{1−[({(1S,2R,3R,4R)−4−[(ベンジルアミノ)カルボニル]−2,3−ジヒドロキシ−1−イソブチル−5−メチルヘキシル}アミノ)カルボニル]ヘプチル}ニコチンアミド、
【化81】
N−{1−[({(1S,2R,3R,4R)−2,3−ジヒドロキシ−1−イソブチル−4−[(イソブチルアミノ)カルボニル]−5−メチルヘキシル}アミノ)カルボニル]ヘプチル}ニコチンアミド、
【化82】
N3−{(1S,2R,3R,4R)−4−[(ベンジルアミノ)カルボニル]−2,3−ジヒドロキシ−1−イソブチル−5−メチルヘキシル}−N1,N1−ジプロピルベンゼン−1,3,5−トリカルボキサミド、
【化83】
N3−{(1S,2R,3R,4R)−2,3−ジヒドロキシ−1−イソブチル−4−[(イソブチルアミノ)カルボニル]−5−メチルヘキシル}−N1,N1−ジプロピルベンゼン−1,3,5−トリカルボキサミド、
【化84】
N−{(1S,2R,3R,4R)−1−ベンジル−4−[(ベンジルアミノ)カルボニル]−2,3−ジヒドロキシ−5−ジメチルヘキシル}−2−[(メチルスルホニル)アミノ]1,3−チアゾール−4−カルボキサミド、
【化85】
N−{(1S,2R,3R,4R)−1−ベンジル−2,3−ジヒドロキシ−4−[(イソブチルアミノ)カルボニル]−5−メチルヘキシル}−2−[(メチルスルホニル)アミノ]−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド、
【化86】
N−{(1S,2R,3R,4R)−1−ベンジル−4−[(ベンジルアミノ)カルボニル]−2,3−ジヒドロキシ−5−メチルヘキシル}−2−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド、
【化87】
N−{(1S,2R,3R,4R)−1−ベンジル−2,3−ジヒドロキシ−4−[(イソブチルアミノ)カルボニル]−5−メチルヘキシル}−2−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド、
【化88】
N−{(1S,2R,3R,4R)−1−ベンジル−4−[(ベンジルアミノ)カルボニル]−2,3−ジヒドロキシ−5−メチルヘキシル}−4−(ピロリジン−1−イルメチル)ベンズアミド、
【化89】
N−{(1S,2R,3R,4R)−1−ベンジル−2,3−ジヒドロキシ−4−[(イソブチルアミノ)カルボニル]−5−メチルヘキシル}−4−(ピロリジン−1−イルメチル)ベンズアミド、
【化90】
N−{(1S,2R,3R,4R)−1−ベンジル−4−[(ベンジルアミノ)カルボニル]−2,3−ジヒドロキシ−5−メチルヘキシル}−2−[(メチルスルホニル)アミノ]−1,3−オキサゾール−4−カルボキサミド、
【化91】
N−{(1S,2R,3R,4R)−1−ベンジル−2,3−ジヒドロキシ−4−[(イソブチルアミノ)カルボニル]−5−メチルヘキシル}−2−[(メチルスルホニル)アミノ]−1,3−オキサゾール−4−カルボキサミド、
【化92】
N’−{(1S,2R,3R,4R)−1−ベンジル−4−[(ベンジルアミノ)カルボニル]−2,3−ジヒドロキシ−5−メチルヘキシル}−5−メチル−N,N−ジプロピルイソフタルアミド、
【化93】
N’−{(1S,2R,3R,4R)−1−ベンジル−2,3−ジヒドロキシ−4−[(イソブチルアミノ)カルボニル]−5−メチルヘキシル}−5−メチル−N,N−ジプロピルイソフタルアミド、
【化94】
N−{1−[({(1S,2R,3R,4R)−1−ベンジル−4−[(ベンジルアミノ)カルボニル]−2,3−ジヒドロキシ−5−ジメチルヘキシル}アミノ)カルボニル]−4−プロピルヘプチル}ニコチンアミド、
【化95】
N−{1−[({(1S,2R,3R,4R)−1−ベンジル−2,3−ジヒドロキシ−4−[(イソブチルアミノ)カルボニル]−5−メチルヘキシル}アミノ)カルボニル]−4−プロピルヘプチル}ニコチンアミド、
【化96】
N−{1−[({(1S,2R,3R,4R)−1−ベンジル−4−[(ベンジルアミノ)カルボニル]−2,3−ジヒドロキシ−5−メチルヘキシル}アミノ)カルボニル]ヘプチル}ニコチンアミド、
【化97】
N−{1−[({(1S,2R,3R,4R)−1−ベンジル−2,3−ジヒドロキシ−4−[(イソブチルアミノ)カルボニル]−5−メチルヘキシル}アミノ)カルボニル]ヘプチル}ニコチンアミド、
【化98】
N3−{(1S,2R,3R,4R)−1−ベンジル−4−[(ベンジルアミノ)カルボニル]−2,3−ジヒドロキシ−5−メチルヘキシル}−N1,N1−ジプロピルベンゼン−1,3,5−トリカルボキサミド、
【化99】
N3−{(1S,2R,3R,4R)−1−ベンジル−2,3−ジヒドロキシ−4−[(イソブチルアミノ)カルボニル]−5−ジメチルヘキシル}−N1,N1−ジプロピルベンゼン−1,3,5−トリカルボキサミド、
【化100】
N−{(1S,2R,3R,4R)−4−[(ベンジルアミノ)カルボニル]−2,3−ジヒドロキシ−1−イソブチル−5−メチルヘキシル}−2−[(メチルスルホニル)アミノ]−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド、
【化101】
N−{(1S,2R,3R,4R)−2,3−ジヒドロキシ−1−イソブチル−4−[(イソブチルアミノ)カルボニル]−5−メチルヘキシル}−2−[(メチルスルホニル)アミノ]−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド、
【化102】
N−{(1S,2R,3R,4R)−4−[(ベンジルアミノ)カルボニル]−2,3−ジヒドロキシ−1−イソブチル−5−メチルヘキシル}−2−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド、
【化103】
N−{(1S,2R,3R,4R)−2,3−ジヒドロキシ−1−イソブチル−4−[(イソブチルアミノ)カルボニル]−5−メチルヘキシル}−2−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド、
【化104】
N−{(1S,2R,3R,4R)−4−[(ベンジルアミノ)カルボニル]−2,3−ジヒドロキシ−1−イソブチル−5−メチルヘキシル}−4−(ピロリジン−1−イルメチル)ベンズアミド、
【化105】
N−{(1S,2R,3R,4R)−2,3−ジヒドロキシ−1−イソブチル−4−[(イソブチルアミノ)カルボニル]−5−メチルヘキシル}−4−(ピロリジン−1−イルメチル)ベンズアミド、
【化106】
N−{(1S,2R,3R,4R)−4−[(ベンジルアミノ)カルボニル]−2,3−ジヒドロキシ−1−イソブチル−5−メチルヘキシル}−2−[(メチルスルホニル)アミノ]−1,3−オキサゾール−4−カルボキサミド、
【化107】
N−(1S,2R,3R,4R)−2,3−ジヒドロキシ−1−イソブチル−4−[(イソブチルアミノ)カルボニル]−5−メチルヘキシル}−2−[(メチルスルホニル)アミノ]−1,3−オキサゾール−4−カルボキサミド、
【化108】
N’−[(1S,2R,3R,4R)−4−[(ベンジルアミノ)カルボニル]−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2,3−ジヒドロキシ−5−メチルヘキシル]−5−メチル−N,N−ジプロピルイソフタルアミド、
【化109】
N’−{(1S,2R,3R,4R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2,3−ジヒドロキシ−4−[(イソブチルアミノ)カルボニル]−5−メチルヘキシル}−5−メチル−N,N−ジプロピルイソフタルアミド、
【化110】
N−[1−({[(1S,2R,3R,4R)−4−[(ベンジルアミノ)カルボニル]−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2,3−ジヒドロキシ−5−メチルヘキシル]アミノ}カルボニル)−4−プロピルヘプチル]ニコチンアミド、
【化111】
N−{1−[({(1S,2R,3R,4R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2,3−ジヒドロキシ−4−[(イソブチルアミノ)カルボニル]−5−メチルヘキシル}アミノ)カルボニル]−4−プロピルヘプチル}ニコチンアミド、
【化112】
N−[1−({[(1S,2R,3R,4R)−4−[(ベンジルアミノ)カルボニル]−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2,3−ジヒドロキシ−5−メチルヘキシル]アミノ}カルボニル)ヘプチル]ニコチンアミド、
【化113】
N−{1−[({(1S,2R,3R,4R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2,3−ジヒドロキシ−4−[(イソブチルアミノ)カルボニル]−5−メチルヘキシル}アミノ)カルボニル]ヘプチル}ニコチンアミド、
【化114】
N3−[(1S,2R,3R,4R)−4−[(ベンジルアミノ)カルボニル]−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2,3−ジヒドロキシ−5−メチルヘキシル]−N1,N1−ジプロピルベンゼン−1,3,5−トリカルボキサミド、
【化115】
N3−{(1S,2R,3R,4R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2,3−ジヒドロキシ−4−[(イソブチルアミノ)カルボニル]−5−メチルヘキシル}−N1,N1−ジプロピルベンゼン−1,3,5−トリカルボキサミド、
【化116】
N−[(1S,2R,3R)−5−(ベンジルアミノ)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2,3−ジヒドロキシ−5−オキソペンチル]−2−[(メチルスルホニル)アミノ]−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド、
【化117】
N−[(1S,2R,3R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2,3−ジヒドロキシ−5−(イソブチルアミノ)−5−オキソペンチル]−2−[(メチルスルホニル)アミノ]1,3−チアゾール−4−カルボキサミド、
【化118】
N−[(1S,2R,3R)−5−(ベンジルアミノ)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2,3−ジヒドロキシ−5−オキソペンチル]−2−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド、
【化119】
N−[(1S,2R,3R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2,3−ジヒドロキシ−5−(イソブチルアミノ)−5−オキソペンチル]−2−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド、
【化120】
N−[(1S,2R,3R)−5−(ベンジルアミノ)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2,3−ジヒドロキシ−5−オキソペンチル]−4−(ピロリジン−1−イルメチル)ベンズアミド、
【化121】
N−[(1S,2R,3R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2,3−ジヒドロキシ−5−(イソブチルアミノ)−5−オキソペンチル]−4−(ピロリジン−1−イルメチル)ベンズアミド、
【化122】
N−[(1S,2R,3R)−5−(ベンジルアミノ)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2,3−ジヒドロキシ−5−オキソペンチル]−2−[(メチルスルホニル)アミノ]−1,3−オキサゾール−4−カルボキサミド、
【化123】
N−[(1S,2R,3R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2,3−ジヒドロキシ−5−(イソブチルアミノ)−5−オキソペンチル]−2−[(メチルスルホニル)アミノ]−1,3−オキサゾール−4−カルボキサミド、
【化124】
N’−[(1S,2R,3R)−5−(ベンジルアミノ)−2,3−ジヒドロキシ−1−イソブチル−5−オキソペンチル]−5−メチル−N,N−ジプロピルイソフタルアミド、
【化125】
N’−[(1S,2R,3R)−2,3−ジヒドロキシ−1−イソブチル−5−(イソブチルアミノ)−5−オキソペンチル]−5−メチル−N,N−ジプロピルイソフタルアミド、
【化126】
N−[1−({[(1S,2R,3R)−5−(ベンジルアミノ)−2,3−ジヒドロキシ−1−イソブチル−5−オキソペンチル]アミノ}カルボニル)−4−プロピルヘプチル]ニコチンアミド、
【化127】
N−[1−({[(1S,2R,3R)−2,3−ジヒドロキシ−1−イソブチル−5−(イソブチルアミノ)−5−オキソペンチル]アミノ}カルボニル)−4−プロピルヘプチル]ニコチンアミド、
【化128】
N−[1−({[(1S,2R,3R)−5−(ベンジルアミノ)−2,3−ジヒドロキシ−1−イソブチル−5−オキソペンチル]アミノ}カルボニル)ヘプチル]ニコチンアミド、
【化129】
N−[1−({[(1S,2R,3R)−2,3−ジヒドロキシ−1−イソブチル−5−(イソブチルアミノ)−5−オキソペンチル]アミノ}カルボニル)ヘプチル]ニコチンアミド、
【化130】
N3−[(1S,2R,3R)−5−(ベンジルアミノ)−2,3−ジヒドロキシ−1−イソブチル−5−オキソペンチル]−N1,N1−ジプロピルベンゼン−1,3,5−トリカルボキサミド、
【化131】
N3−[(1S,2R,3R)−2,3−ジヒドロキシ−1−イソブチル−5−(イソブチルアミノ)−5−オキソペンチル]−N1,N1−ジプロピルベンゼン−1,3,5−トリカルボキサミド、
【化132】
N−[(1S,2R,3R)−1−ベンジル−5−(ベンジルアミノ)−2,3−ジヒドロキシ−5−オキソペンチル]−2−[(メチルスルホニル)アミノ]−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド、
【化133】
N−[(1S,2R,3R)−1−ベンジル−2,3−ジヒドロキシ−5−(イソブチルアミノ)−5−オキソペンチル]−2−[(メチルスルホニル)アミノ]−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド、
【化134】
N−[(1S,2R,3R)−1−ベンジル−5−(ベンジルアミノ)−2,3−ジヒドロキシ−5−オキソペンチル]−2−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド、
【化135】
N−[(1S,2R,3R)−1−ベンジル−2,3−ジヒドロキシ−5−(イソブチルアミノ)−5−オキソペンチル]−2−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド、
【化136】
N−[(1S,2R,3R)−1−ベンジル−5−(ベンジルアミノ)−2,3−ジヒドロキシ−5−オキソペンチル]−4−(ピロリジン−1−イルメチル)ベンズアミド、
【化137】
N−[(1S,2R,3R)−1−ベンジル−2,3−ジヒドロキシ−5−(イソブチルアミノ)−5−オキソペンチル]−4−(ピロリジン−1−イルメチル)ベンズアミド、
【化138】
N−[(1S,2R,3R)−1−ベンジル−5−(ベンジルアミノ)−2,3−ジヒドロキシ−5−オキソペンチル]−2−[(メチルスルホニル)アミノ]−1,3−オキサゾール−4−カルボキサミド、
【化139】
N−[(1S,2R,3R)−1−ベンジル−2,3−ジヒドロキシ−5−(イソブチルアミノ)−5−オキソペンチル]−2−[(メチルスルホニル)アミノ]−1,3−オキサゾール−4−カルボキサミド、
【化140】
N’−[(1S,2R,3R)−1−ベンジル−5−(ベンジルアミノ)−2,3−ジヒドロキシ−5−オキソペンチル]−5−メチル−N,N−ジプロピルイソフタルアミド、
【化141】
N’−[(1S,2R,3R)−1−ベンジル−2,3−ジヒドロキシ−5−(イソブチルアミノ)−5−オキソペンチル]−5−メチル−N,N−ジプロピルイソフタルアミド、
【化142】
N−[1−({[(1S,2R,3R)−1−ベンジル−5−(ベンジルアミノ)−2,3−ジヒドロキシ−5−オキソペンチル]アミノ}カルボニル)−4−プロピルヘプチル]ニコチンアミド、
【化143】
N−[1−({[(1S,2R,3R)−1−ベンジル−2,3−ジヒドロキシ−5−(イソブチルアミノ)−5−オキソペンチル]アミノ}カルボニル)−4−プロピルヘプチル]ニコチンアミド、
【化144】
N−[1−({[(1S,2R,3R)−1−ベンジル−5−(ベンジルアミノ)−2,3−ジヒドロキシ−5−オキソペンチル]アミノ}カルボニル)ヘプチル]ニコチンアミド、
【化145】
N−[1−({[(1S,2R,3R)−1−ベンジル−2,3−ジヒドロキシ−5−(イソブチルアミノ)−5−オキソペンチル]アミノ}カルボニル)ヘプチル]ニコチンアミド、
【化146】
N3−[(1S,2R,3R)−1−ベンジル−5−(ベンジルアミノ)−2,3−ジヒドロキシ−5−オキソペンチル]−N1,N1−ジプロピルベンゼン−1,3,5−トリカルボキサミド、
【化147】
N3−[(1S,2R,3R)−1−ベンジル−2,3−ジヒドロキシ−5−(イソブチルアミノ)−5−オキソペンチル]−N1,N1−ジプロピルベンゼン−1,3,5−トリカルボキサミド、
【化148】
N−[(1S,2R,3R)−5−(ベンジルアミノ)−2,3−ジヒドロキシ−1−イソブチル−5−オキソペンチル]−2−[(メチルスルホニル)アミノ]−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド、
【化149】
N−[(1S,2R,3R)−2,3−ジヒドロキシ−1−イソブチル−5−(イソブチルアミノ)−5−オキソペンチル]−2−[(メチルスルホニル)アミノ]−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド、
【化150】
N−[(1S,2R,3R)−5−(ベンジルアミノ)−2,3−ジヒドロキシ−1−イソブチル−5−オキソペンチル]−2−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド、
【化151】
N−[(1S,2R,3R)−2,3−ジヒドロキシ−1−イソブチル−5−(イソブチルアミノ)−5−オキソペンチル]−2−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド、
【化152】
N−[(1S,2R,3R)−5−(ベンジルアミノ)−2,3−ジヒドロキシ−1−イソブチル−5−オキソペンチル]−4−(ピロリジン−1−イルメチル)ベンズアミド、
【化153】
N−[(1S,2R,3R)−2,3−ジヒドロキシ−1−イソブチル−5−(イソブチルアミノ)−5−オキソペンチル]−4−(ピロリジン−1−イルメチル)ベンズアミド、
【化154】
N−[(1S,2R,3R)−5−(ベンジルアミノ)−2,3−ジヒドロキシ−1−イソブチル−5−オキソペンチル]−2−[(メチルスルホニル)アミノ]−1,3−オキサゾール−4−カルボキサミド、
【化155】
N−[(1S,2R,3R)−2,3−ジヒドロキシ−1−イソブチル−5−(イソブチルアミノ)−5−オキソペンチル]−2−[(メチルスルホニル)アミノ]−1,3−オキサゾール−4−カルボキサミド、
【化156】
N’−[(1S,2R,3R)−5−(ベンジルアミノ)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2,3−ジヒドロキシ−5−オキソペンチル]−5−メチル−N,N−ジプロピルイソフタルアミド、
【化157】
N’−[(1S,2R,3R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2,3−ジヒドロキシ−5−(イソブチルアミノ)−5−オキソペンチル]−5−メチル−N,N−ジプロピルイソフタルアミド、
【化158】
N−[1−({[(1S,2R,3R)−5−(ベンジルアミノ)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2,3−ジヒドロキシ−5−オキソペンチル]アミノ}カルボニル)−4−プロピルヘプチル]ニコチンアミド、
【化159】
N−[1−({[(1S,2R,3R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2,3−ジヒドロキシ−5−(イソブチルアミノ)−5−オキソペンチル]アミノ}カルボニル)−4−プロピルヘプチル]ニコチンアミド、
【化160】
N−[1−({[(1S,2R,3R)−5−(ベンジルアミノ)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2,3−ジヒドロキシ−5−オキソペンチル]アミノ}カルボニル)ヘプチル]ニコチンアミド、
【化161】
N−[1−({[(1S,2R,3R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2,3−ジヒドロキシ−5−(イソブチルアミノ)−5−オキソペンチル]アミノ}カルボニル)ヘプチル]ニコチンアミド、
【化162】
N3−[(1S,2R,3R)−5−(ベンジルアミノ)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2,3−ジヒドロキシ−5−オキソペンチル]−N1,N1−ジプロピルベンゼン−1,3,5−トリカルボキサミド、
【化163】
N3−[(1S,2R,3R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2,3−ジヒドロキシ−5−(イソブチルアミノ)−5−オキソペンチル]−N1,N1−ジプロピルベンゼン−1,3,5−トリカルボキサミド、
【0276】
生物学的実施例
実施例A
酵素阻害アッセイ
MBP−C125アッセイを利用して、本発明の化合物の阻害活性を分析する。このアッセイでは、β−セクレターゼによるモデルAPP基質MBP−C125SWの切断について、未処理対照と比べ、化合物による相対的阻害を決定する。アッセイ・パラメータの詳細な説明は、たとえば、米国特許第5,942,400号に出ている。簡単に述べれば、基質は、マルトース結合タンパク質(MBP)とスウェーデン変異体APP−SWのカルボキシ末端側アミノ酸125個とから形成される融合タンパク質である。β−セクレターゼ酵素は、Sinha等の1999年Nature第40巻537〜540ページで記載されているように、ヒト脳組織から取り出す、あるいは全長酵素(アミノ酸1〜501)として組換えによって作製され、たとえば、WO00/47618に記載されているように、組換え型cDNAを発現する293細胞から調製できる。
【0277】
酵素の阻害は、たとえば酵素切断産物のイムノアッセイによって分析する。ELISAの一例では、抗MBP捕捉抗体が使用され、予めコートし、ブロックした96ウェルの高結合プレートにこの抗体を付着させてから、希釈した酵素を、反応上清と共にインキュベートし、特定のレポーター抗体、たとえばビオチン標識抗SW192レポーター抗体と共にインキュベートし、さらにストレプトアビジン/アルカリホスファターゼと共にインキュベーとする。このアッセイでは、無傷のMBP−C125SW融合タンパク質が切断されると、切断されたアミノ末端断片が生じ、カルボキシ末端に新しいSW−192抗体陽性エピトープが露出する。ホスファターゼによる切断の蛍光基質シグナルによって検出を行う。ELISAは、基質のAPP−SW751変異部位のLeu596に続く切断だけを検出する。
【0278】
具体的なアッセイ手順
1試験化合物につき96プレートの1列として、6段階濃度曲線(1濃度につき2ウェル)に対して1:1で化合物を連続希釈した。各々の試験化合物をDMSO中に調製して、10ミリモルの保存溶液を作製した。この保存溶液をDMSOで連続的に希釈して、最終化合物濃度を6段階希釈曲線の高位置にある200mMにする。52mMのNaOAc、7.9%のDMSO、pH4.5各190マイクロリットルを予め加えておいた対応するV底プレートの列C上の、各々の2ウェルに各希釈物10マイクロリットルを加える。NaOAcで希釈した化合物を遠心沈殿させて、沈殿物をペレット状にし、20マイクロリットル/ウェルを平底プレートに移し、これに30マクロリットルの氷冷酵素−基質混合物(30マイクロリットル当たり2.5マイクロリットルのMBP−C125SW基質、0.03マイクロリットルの酵素、及び24.5マイクロリットルの氷冷0.09%TX100)を加える。曲線最高点である200mMの化合物の最終反応混合物は、5%のDMSO、20mMのNaOAc、0.06%のTX100、pH4.5に含まれる。
【0279】
プレートを37℃に温めて、酵素反応を開始させた。90分後、37℃で、200マイクロリットル/ウェルの冷試料希釈物を加えて、反応を停止し、80マイクロリットル/ウェルの試料希釈物を含む、対応する抗MBP抗体でコートした捕捉用のELISAプレートに、20マイクロリットル/ウェルを移した。この反応物を終夜4℃でインキュベートし、翌日、抗192SW抗体、次いでストレプトアビジン−AP接合物及び蛍光物質と共に2時間インキュベートした後ELISAを展開する。信号を蛍光プレート・リーダーで読み取る。
【0280】
化合物を加えていない対照ウェルでの酵素反応シグナルと比べ、検出されたシグナルが50%低下した化合物濃度(IC50)を算出することによって、化合物の相対的阻害効力を決定する。このアッセイでの本発明の好ましい化合物のIC50は、50マイクロモル未満であった。
【0281】
実施例B
合成APP基質を使用する細胞未使用の阻害アッセイ
β−セクレターゼによって切断でき、N末端ビオチンを有し、Cys残基にオレゴン・グリーンを共有結合させたために蛍光を発することのできる、合成APP基質を使用して、本発明の阻害化合物の存在下又は不在下でのβ−セクレターゼ活性を検定した。有用な基質には、以下のもの、すなわち、
ビオチン−SEVNL−DAEFRC[オレゴン・グリーン]KK
[配列番号1]
ビオチン−SEVKM−DAEFRC[オレゴン・グリーン]KK
[配列番号2]
ビオチン−GLNIKTEEISEISY−EVEFRC[オレゴン・グリーン]KK
[配列番号3]
ビオチン−ADRGLTTRPGSGLTNIKTEEISEVNL−DAEFRC[オレゴン・グリーン]KK [配列番号4]
ビオチン−FVNQHLCoxGSHLVEALY−LVCoxGERGFFYTPKAC[オレゴン・グリーン]KK [配列番号5]
が含まれる。
【0282】
予めブロックした、融和性の低い、黒色プレート(384ウェル)中、37°で、酵素(0.1nM)及び試験化合物(0.001〜100mM)を30分間インキュベートする。150mMの基質を加えてウェル当たり30マイクロリットルの最終体積にすることによって、反応を開始する。最終のアッセイ条件は、0.001〜100mMの化合物阻害剤、0.1Mの酢酸ナトリウム(pH4.5)、150nMの基質、0.1nMの可溶性β−セクレターゼ、0.001%のTween20、及び2%のDMSOである。アッセイ混合物を37℃で3時間インキュベートし、飽和濃度の免疫的に純粋な(immunopure)ストレプトアビジンを加えて反応を停止した。ストレプトアビジンと共に室温で15分間インキュベートした後、たとえば、LJL Acqurest(Ex485nm/Em530nm)を使用して、蛍光偏光を測定する。β−セクレターゼ酵素の活性は、酵素によって基質が切断されたときに起こる蛍光偏光の変化によって検出する。化合物阻害剤の存在下又は不在下でインキュベートすることによって、合成APP基質のβ−セクレターゼ酵素による切断が特異的に阻害されることが実証される。このアッセイでの本発明の好ましい化合物のIC50は、50マイクロモル未満であった。
【0283】
実施例C
β−セクレターゼ阻害:P26−P4’SWアッセイ
APPのβ−セクレターゼ切断部位を含む合成基質を使用して、たとえば、公告されたPCT出願WO00/47618に記載されている方法を用いる、β−セクレターゼ活性のアッセイを行う。P26−P4’SW基質は、配列(ビオチン)CGGADRGLTTRPGSGLTNIKTEEISEVNLDAEF[配列番号6]のペプチドである。P26−P1標準体は、配列(ビオチン)CGGADRGLTTRPGSGLTNIKTEEISEVNL[配列番号7]を有する。
【0284】
簡潔に述べれば、このアッセイでは、ビオチン結合合成基質を約0〜約200mMの濃度でインキュベートする。阻害化合物を試験する場合、約1.0mMの濃度の基質が好ましい。5%の最終DMSO濃度の反応混合物に、DMSOで希釈した化合物を加える。対照も、最終DMSO濃度の5%を含有している。反応物中のβ−セクレターゼ酵素の濃度を変えて、ELISAアッセイの段階的な範囲、すなわち希釈後約125〜2000ピコモルを有する生成物濃度を得る。
【0285】
反応混合物は、20mMの酢酸ナトリウム、pH4.5、0.06%のトリトンX100も含んでおり、37℃で約1〜3時間インキュベートされる。次いで、試料をアッセイ緩衝液(たとえば、145.4nMの塩化ナトリウム、9.51mMのリン酸ナトリウム、7.7mMのアジ化ナトリウム、0.05%のトリトンX405、6g/リットルのウシ血清アルブミン、pH7.4)で希釈して、反応を失活させ、次いで切断産物のイムノアッセイに向けてさらに希釈する。
【0286】
切断産物は、ELISAによって検定できる。捕捉抗体、たとえば、SW192をコートしたアッセイ・プレート中で、希釈した試料及び標準物質を4℃で24時間インキュベートする。TTBS緩衝液(150mMの塩化ナトリウム、25mMのトリス、0.05%のTween20、pH7.5)で洗浄後、製造者の指示に従って、試料をストレプトアビジンAPと共にインキュベートする。室温で1時間インキュベートした後、サンプルをTTBSで洗浄し、蛍光物質溶液A(31.2g/リットルの2−アミノ−2−メチル−1−プロパノール、30mg/リットル、pH9.5)と共にインキュベートする。ストレプトアビジン・アルカリリン酸と反応させると、蛍光法での検出が可能になる。β−セクレターゼ活性の有効な阻害剤である化合物では、基質の切断が対照に比べて減少している。
【0287】
実施例D
合成オリゴペプチド基質を使用するアッセイ
知られているβ−セクレターゼ切断部位、及び任意に、蛍光性もしくは色素生産性部分など、検出可能なタグを含む合成オリゴペプチドを調製する。このようなペプチドの例、並びにその製造方法及び検出方法は、米国特許第5,942,400号に記載されており、これを参照により本明細書に組み込む。切断産物は、当技術分野でよく知られている方法に従って、検出するペプチドに適する高速液体クロマトグラフィー又は蛍光もしくは色素生産検出法を使用して検出できる。
【0288】
例として、あるそのようなペプチドは、配列SEVNL−DAEF[配列番号8]を有し、切断部位が残基5と6の間にある。別の好ましい基質は、配列ADRGLTTRPGSGLTNIKTEEISEVNL−DAEF[配列番号9]を有し、切断部位が残基26と27の間にある。
【0289】
β−セクレターゼを媒介とする基質の切断をもたらすのに十分な条件下、β−セクレターゼの存在下でこのような合成APP基質をインキュベートする。化合物阻害剤が存在下での切断結果を対照の結果と比較すると、その化合物の阻害活性の大きさが明らかとなる。
【0290】
実施例E
β−セクレターゼ活性の阻害−細胞アッセイ
米国特許第5,604,102号に記載されているように、β−セクレターゼ活性の阻害を分析するアッセイの例は、天然発生の二重突然変異体Lys651Met52〜Asn651Leu652(APP751の番号)を含むAPP751を形質移入した、ヒト胎児腎細胞系HEKp293(ATCC受入れ番号CRL−1573)を利用しているが、これは一般にスウェーデン変異体と呼ばれ、Aβを過剰産生することが示されている(Citron等のNature第360巻672〜674ページ、1992年)。
【0291】
所望の濃度、一般に最高で10マイクログラム/mlの(DMSOで希釈した)阻害剤化合物の存在下/不在下で、細胞をインキュベートする。処理の終わりに、たとえば、切断断片の分析によって、条件を整えた培地のβ−セクレターゼ活性を分析する。Aβは、特定の検出抗体を使用するイムノアッセイによって分析できる。化合物阻害剤の存在下及び不在下で酵素活性を測定すると、β−セクレターゼを媒介とするAPP基質の切断が特異的に阻害されることが実証される。
【0292】
実施例F
AD動物モデルでのβ−セクレターゼの阻害
β−セクレターゼ活性のスクリーニングには、さまざまな動物モデルが使用できる。本発明で使用できる動物モデルの例には、それだけに限らないが、マウス、モルモット、イヌなどが含まれる。使用する動物は、野生型モデル、トランスジェニック・モデル、又はノックアウト・モデルでよい。さらに、哺乳動物モデルも、本明細書に記載のAPP695−SWなど、APPの変異体を発現できる。ヒトでない哺乳動物のトランスジェニック・モデルの例は、米国特許第5,604,102号、同第5,912,410号、及び同第5,811,633号に記載されている。
【0293】
推定上の阻害剤化合物の存在下、in vivoでAβ遊離の抑制を分析するには、Games等のNature第373巻523〜527ページ、1995年に記載されているとおりに準備したPDAPPマウスが有用である。米国特許第6,191,166号に記載されているように、生後4カ月のPDAPPマウスに、トウモロコシ油などの溶剤中に処方した化合物を投与する。マウスは化合物(1〜30mg/ml、好ましくは1〜10mg/ml)を投与される。時間経過後、たとえば3〜10時間後、動物を屠殺し、分析用に脳を取り出す。
【0294】
トランスジェニック動物には、選択した投与方式に適する担体中に処方された、ある量の化合物阻害剤を投与する。対照動物は、未処置とする、担体で処置する、又は不活性化合物で処置する。投与は、急性向け、すなわち1回投与又は複数回投与を1日で行うことも、あるいは、慢性向け、すなわち数日間毎日投与を繰り返すこともできる。0時間から始め、選択した動物から脳組織又は脳脊髄液を得、たとえば、Aβ検出用の特定の抗体を使用するイムノアッセイを利用して、Aβを含む、APP切断ペプチドの存在を分析する。試験期間の終わりに動物を屠殺し、脳組織又は脳脊髄液のAβ及び/又はβアミロイド斑の存在を分析する。組織の壊死についても分析する。
【0295】
本発明の化合物阻害剤を投与した動物では、未処置対象に比べ、脳組織又は脳脊髄液中のAβが減少し、脳組織中のβアミロイド斑が縮小することが予想される。
【0296】
実施例G
ヒト患者でのAβ産生の阻害
アルツハイマー病(AD)に罹患した患者は、脳のAβ量の増加を示す。AD患者に、選択した投与方式に適する担体中に処方した、ある量の阻害剤を投与する。試験期間中、投与を毎日繰り返す。0日から始め、たとえば1カ月に1度、認知及び記憶能力の試験を実施する。
【0297】
化合物阻害剤を投与した患者では、1種又は複数の以下の疾患パラメータ、すなわち、CSF又は血漿中に存在するAβ、脳又は海馬の体積、脳でのAβ沈着、脳のアミドイド斑、認知及び記憶機能についての成績の変化を分析した場合、対照の未処置の患者と比べ、疾患の進行が緩慢化又は安定化することが予想される。
【0298】
実施例H
ADのリスクのある患者でのAβ産生の予防
家族性の遺伝パターン、たとえば、スウェーデン変異の存在を見分ける、かつ/又は診断パラメータをモニタすることによって、AD発生の素因又はリスクのある患者を識別する。AD発生の素因又はリスクがあると識別された患者に、選択した投与方式に適する担体中に処方した、ある量の化合物阻害剤を投与する。試験期間中、投与を毎日繰り返す。0日から始め、たとえば1カ月に1度、認知及び記憶能力の試験を実施する。
【0299】
化合物阻害剤を投与した患者では、1種又は複数の以下の疾患パラメータ、すなわち、CSF又は血漿中に存在するAβ、脳又は海馬の体積、脳のアミロイド斑、認知及び記憶機能についての成績の変化を分析した場合、対照の未処置の患者と比べ、疾患の進行が緩慢化又は安定化することが予想される。
【0300】
本発明は、具体的かつ好ましいさまざまな実施形態及び技術に関して説明してきた。しかし、本発明の趣旨及び範囲から外れない限り、多くの変形形態及び変更形態を考えてよいことが理解されるはずである。
【0001】
本出願は、2001年7月10日に出願の米国特許仮出願第60/304,129号の優先権を主張するものである。
【0002】
本発明は、アミンジオール類、並びにアルツハイマー病及び関連疾患の治療に有用な化合物に関する。より詳細には、本発明は、アミロイド前駆体タンパク質を切断して、アミロイドβペプチド(Aβ)、すなわちアルツハイマー病罹患者の脳で見られるアミロイド斑の主成分を産生する酵素であるβ−セクレターゼを阻害することのできる化合物に関する。
【背景技術】
【0003】
アルツハイマー病(AD)は、主に老化と関連した、進行性の脳の変性疾患である。ADの臨床上の症状は、記憶、認知能力、理性、判断力、及び見当識の喪失を特徴とする。疾患が進行するにつれて、運動、感覚、及び言語能力も影響を受け、複合的認知機能の全面的な機能障害がもたらされる。このような認知能力の喪失は徐々に生じるが、通常は重度の機能障害をもたらし、その結果4〜12年で死に至る。
【0004】
アルツハイマー病は、脳の主な2つの病理学的所見、すなわち神経原線維変化と、大部分はAβとして知られているペプチド断片凝集体からなるβアミロイド(もしくは神経突起)斑を特徴とする。ADの個体は、特有の脳でのβアミロイド沈着(βアミロイド斑)及び脳血管でのβアミロイド沈着(βアミロイド血管障害)、並びに神経原線維変化を示す。神経原線維変化は、アルツハイマー病だけでなく、他の痴呆誘発疾患でも起こる。解剖すると、通常記憶及び認知にとって重要なヒトの脳領域にこのような病変が多数見出される。
【0005】
臨床上ADでない高齢なヒトの大多数の脳内でも、解剖学的分布がより限定された形のこのような病変がそれよりも少数であるが見出される。アミロイド形成的な斑及び血管のアミロイド血管障害は、トリソミー21(ダウン症候群)、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血(HCHWA−D)、及び他の神経形成障害に罹患した個体の脳の特徴でもある。βアミロイドは、ADの定義をなす特徴であり、今や疾患発症の原因となる前駆体又は因子と考えられている。認知活動を担う脳領域でのAβ沈着は、AD発症の主要な要因である。βアミロイド斑は、大部分はアミロイドβペプチド(Aβ、βA4とされることもある)からなる。βペプチドは、アミロイド前駆体タンパク質(APP)がタンパク質分解されることによって誘導され、39〜42個のアミノ酸からなる。APPのプロセシングには、セクレターゼと呼ばれる数種のプロテアーゼが関与している。
【0006】
APPのAβペプチドN末端でのβ−セクレターゼによる切断、及びそのC末端での1種又は複数のγセクレターゼによる切断がβアミロイド形成経路、すなわちAβが形成される経路をなす。αセクレターゼによるAPPの切断によって、α−sAPP、すなわちAPPの分泌型が生成するが、これはβアミロイド斑の形成をもたらさない。この交代性の経路が、Aβペプチドの形成を妨げる。APPのタンパク分解性プロセシング断片についての記述は、たとえば、米国特許第5,441,870号、同第5,721,130号、及び同第5,942,400号に出ている。
【0007】
アスパルチルプロテアーゼは、β−セクレターゼ切断部位でのAPPのプロセシングを担う酵素として特定されている。β−セクレターゼ酵素は、BACE、Asp、及びMemapsinを含むさまざまな名称を用いて開示されている。たとえば、Sinha等のNature第402巻:537〜554(p501)、1999年、及び公告されたPCT出願WO00/17369を参照されたい。
【0008】
何通りかの証拠は、進行性の大脳βアミロイド・ペプチド(Aβ)沈着がADの発生において種のような役割を担い、数年又は数十年後に認知に関する症状を発生させることが示唆する。たとえば、SelkoeのNeuron第6巻:487ページ、1991年を参照されたい。正常な個体及びAD患者のどちらにおいても、培養液中で成長させた神経細胞からAβが遊離すること、及び脳脊髄液(CSF)中にAβが存在することが実証された。たとえば、Seubert等のNature第359巻:325〜327ページ、1992年を参照されたい。
【0009】
Aβペプチドは、β−セクレターゼによるAPPプロセシングの結果として蓄積されるので、AD治療ではこの酵素の活性を阻害することが望ましいと提言されている。β−セクレターゼ切断部位でのAPPのin vivoプロセシングは、Aβ生成の律速ステップであるので、AD治療のための治療ターゲットになると考えられている。たとえば、Sabbagh,M.等のAlz.Dis.Rev.第3巻、1〜19ページ1997年を参照されたい。
【0010】
BACE1ノックアウト・マウスは、Aβを産生せず、正常な表現型を示した。APPを過剰発現するトランスジェニック・マウスと交雑させたると、その子孫では、脳抽出物中のAβ量が対照動物に比べて減少する(Luo等のNature Neuroscience第4巻:231〜232ページ、2001年)。この証拠も、脳においてβ−セクレターゼ活性を阻害し、Aβを減少させることがAD及び他のβアミロイド障害を治療する治療方法になるという提言を支持する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【0011】
現在では、アルツハイマー病の進行を阻止し、予防し、又は後退させる有効な治療はない。したがって、アルツハイマー病の進行を遅らせ、かつ/又は第1にこれを予防できる薬剤が早急に求められている。
【0012】
β−セクレターゼの有効な阻害剤であり、β−セクレターゼを媒介とするAPPの切断を阻害し、Aβ産生の有効な阻害剤であり、かつ/又はアミロイドβの沈着又はその斑を減少させるのに有効な、ADなど、アミロイドβの沈着又はその斑を特徴とする疾患を治療及び予防するための化合物が求められている。
【課題を解決するための手段】
【0013】
本発明は、以下に示す式(I)の化合物、この化合物を含む薬剤組成物、及びアルツハイマー病の治療にこの化合物もしくは組成物を使用する方法を含み、より詳細には、アミロイド前駆体タンパク質を切断して、Aβペプチド、すなわちアルツハイマー病罹患者の脳で見られるアミロイド斑の主成分を産生する酵素であるβ−セクレターゼを阻害することのできる化合物を含む。
【0014】
一態様では、本発明は、次式Iの化合物
【化1】
及びその薬剤として許容される塩を提供する
[式中、R1及びR1’は、同一又は異なるものであり、
ハロゲン、−OH、=O、−SH、−C≡N、−CF3、−C1〜C3アルコキシ、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、−N(R)C(O)R’−、−OC(=O)−アミノ、及びOC(=O)−モノもしくはジアルキルアミノから独立に選択された1、2、又は3個の基によって任意に置換されたC1〜C10アルキル、あるいは
ハロゲン、−OH、−SH、−C≡N、−CF3、C1〜C3アルコキシ、アミノ、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択された1、2、又は3個の基によってそれぞれが任意に置換されたC2〜C6アルケニル又はC2〜C6アルキニル、あるいは
アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール(C1〜C6)アルキル−、ヘテロアリール(C1〜C6)アルキル−、又はヘテロシクリル(C1〜C6)アルキル−であって、それぞれの環部分が、ハロゲン、−OH、−SH、−C≡N、−NO2、−NR105R’105、−CO2R、−N(R)COR’、−N(R)SO2R’、−C(=O)−(C1〜C4)アルキル、−SO2−アミノ、−SO2−モノアルキルアミノ、−SO2−ジアルキルアミノ、−C(=O)−アミノ、−C(=O)−モノアルキルアミノ、−C(=O)−ジアルキルアミノ、−SO2−(C1〜C4)アルキル、
ハロゲンから独立に選択された1、2、又は3個の基によって任意に置換されたC1〜C6アルコキシ、
ハロゲン、−OH、−SH、−C≡N、−CF3、C1〜C3アルコキシ、アミノ、−C1〜C6アルキル、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択された1、2、又は3個の基によって任意に置換されたC3〜C7シクロアルキル、
ハロゲン、−OH、−SH、−C≡N、−CF3、−C1〜C3アルコキシ、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、及び−C1〜C3アルキルから独立に選択された1、2、又は3個の基によって任意に置換されたC1〜C10アルキル、並びに
ハロゲン、−OH、−SH、−C≡N、−CF3、C1〜C3アルコキシ、アミノ、C1〜C6アルキル、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択された1、2、又は3個の基によってそれぞれが任意に置換されたC2〜C10アルケニルもしくはC2〜C10アルキニル
から独立に選択された1、2、3、又は4個の基によって任意に置換され、前記ヘテロシクリル基が、任意にさらにオキソによって置換されているものであり;あるいは
R1は上で定義したとおりであり、R1’は水素であり;
R及びR’は、独立に、水素、C1〜C10アルキル、C1〜C10アルキルアリール、又はC1〜C10アルキルヘテロアリールであり;
R2は、同一又は異なるもので、H又はC1〜C6アルキルであり;
RCは、水素、−(CR245R250)0〜4−アリール、−(CR245R250)0〜4−ヘテロアリール、−(CR245R250)0〜4−ヘテロシクリル、−(CR245R250)0〜4−アリール−ヘテロアリール、−(CR245R250)0〜4−アリール−ヘテロシクリル、−(CR245R250)0〜4−アリール−アリール、−(CR245R250)0〜4−ヘテロアリール−アリール、−(CR245R250)0〜4−ヘテロアリール−ヘテロシクリル、−(CR245R250)0〜4ヘテロアリール−ヘテロアリール、−(CR245R250)0〜4−ヘテロシクリル−ヘテロアリール、−(CR245R250)0〜4−ヘテロシクリル−ヘテロシクリル、−(CR245R250)0〜4−ヘテロシクリル−アリール、−CH(アリール)2、−CH(ヘテロアリール)2、−CH(ヘテロシクリル)2、−CH(アリール)(ヘテロアリール)、−(CH2)0〜1−CH((CH2)0〜6−OH)−(CH2)0〜1−アリール、−(CH2)0〜1−CH((CH2)0〜6−OH)−(CH2)0〜1−ヘテロアリール、−CH(−アリールもしくは−ヘテロアリール)−CO−O(C1〜C4アルキル)、−(C1〜C6アルキル)−O−(C1〜C6アルキル)−OH;−CH2−NH−CH2−CH(−O−CH2−CH3)2、−(CH2)0〜6−C(=NR235)(NR235R240)、R110、R120、及びR130からなる群から独立に選択された1、2、もしくは3個の基によって任意に置換されたC1〜C10アルキル、
R205、R110、R120、R130、−OC=ONR235R240、−S(=O)0〜2(C1〜C6アルキル)、−SH、及び−S(=O)2NR235R240からなる群から独立に選択された1、2、もしくは3個の基によって任意に置換されたC2〜C10アルキル、
シクロアルキルが、R205、−CO2H、及び−CO2−(C1〜C4アルキル)からなる群から独立に選択された1、2、もしくは3個の基によって任意に置換されている−(CH2)0〜3−(C3〜C8)シクロアルキル、あるいは、
アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルに縮合したシクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロヘプチル環であって、前記シクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロヘプチルの1、2、又は3個の炭素が、NH、NR215、O、及びS(=O)0〜2から独立に選択されたヘテロ原子によって任意に置換され、前記シクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロヘプチル基が、独立に、R205、=O、−CO−NR235R240、又は−SO2−(C1〜C4アルキル)である1個又は2個の基によって任意に置換されているもの、あるいは
独立に選択された1、2、又は3個のR205基によってそれぞれが任意に置換されているC2〜C10アルケニル又はC2〜C10アルキニルであり、
各アリール及びヘテロアリールは、1、2、又は3個のR200によって任意に置換され、各ヘテロシクリルは、独立に選択された1、2、3、もしくは4個のR210によって任意に置換されており、
R200は、出現するごとに、
R205基から独立に選択された1、2、又は3個によって任意に置換されたC1〜C10アルキル、
R205基から独立に選択された1又は2個の基によってそれぞれが任意に置換されたC2〜C10アルケニル及びC2〜C10アルキニル
から独立に選択され、
前記アリール及びヘテロアリール基は、出現するごとに、独立にR205、R210、又は独立にR205もしくはR210である1、2、もしくは3個の基で置換されたC1〜C6アルキルである1、2、又は3個の基によって任意に置換され、
前記ヘテロシクリル基は、出現するごとに、独立にR210である1、2、又は3個の基によって任意に置換されており、
R205は、出現するごとに、
から独立に選択されており;
R210は、出現するごとに、
あるいは
1、2、又は3個のR205基によって任意に置換されたC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、又はC3〜C7シクロアルキル
から独立に選択され;
R215は、出現するごとに、C1〜C6アルキル、−(CH2)0〜2−(アリール)、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C7シクロアルキル、及び(CH2)0〜2−(ヘテロアリール)、−(CH2)0〜2(ヘテロシクリル)から独立に選択され、
前記アリール基は、出現するごとに、独立にR205又はR210である1、2、又は3個の基によって任意に置換され、
前記ヘテロシクリル及びヘテロアリール基は、出現するごとに、独立に選択された1、2、又は3個のR210によって任意に置換されており;
R220及びR225は、出現するごとに、−H、−C3〜C7シクロアルキル、−(C1〜C2アルキル)−(C3〜C7シクロアルキル)、−(C1〜C6アルキル)−O−(C1〜C3アルキル)、−C2〜C6アルケニル、−C2〜C6アルキニル、1個の二重結合及び1個の三重結合を有する−C1〜C6アルキル鎖、−アリール、−ヘテロアリール、及びヘテロシクリル、及び
−OH、−NH2、又はハロゲンによって任意に置換された−C1〜C10アルキル
から独立に選択され、
前記アリール、ヘテロシクリル、及びヘテロアリール基は、出現するごとに、独立に選択された1、2、又は3個のR270基によって任意に置換されており;
R235及びR240は、出現するごとに、独立にH又はC1〜C6アルキルであり;
R245及びR250は、出現するごとに、−H、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルキルアリール、C1〜C4アルキルヘテロアリール、C1〜C4ヒドロキシアルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4ハロアルコキシ、−(CH2)0〜4−C3〜C7シクロアルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、及びフェニルから独立に選択されており、あるいは
R245及びR250は、結合している炭素と一緒になって、1個の炭素原子が−O−、−S−、−SO2−、及びNR220−から選択されたヘテロ原子によって任意に置換されている、3、4、5、6、又は7個の炭素原子の炭素環を形成し;
R255及びR260は、出現するごとに、−H、−(CH2)1〜2−S(O)0〜 2−(C1〜C6アルキル)、−(C1〜C4アルキル)−アリール、−(C1〜C4アルキル)−ヘテロアリール、−(C1〜C4アルキル)−ヘテロシクリル、−アリール、−ヘテロアリール、−ヘテロシクリル、−(CH2)1〜4−R265−(CH2)0〜4−アリール、−(CH2)1〜4−R265−(CH2)0〜4−ヘテロアリール、−(CH2)1〜4−R265−(CH2)0〜4−ヘテロシクリル;並びに独立に選択された1、2、又は3個のR205基によってそれぞれが任意に置換されたC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、及び−(CH2)0〜4C3〜C7シクロアルキルから独立に選択され、
各アリール又はフェニルは、独立にR205、R210、又は独立にR205もしくはR210である1、2、もしくは3個の基で置換されたC1〜C6アルキルである1、2、又は3個の基によって任意に置換され、
各ヘテロシクリルは、1、2、3、又は4個のR210によって任意に置換されており;
R265は、出現するごとに、独立に−O−、−S−、又は−N(C1〜C6アルキル)−であり、
R270は、出現するごとに、独立に
又は
1、2、又は3個のR205基によってそれぞれが任意に置換されたC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、もしくは−(CH2)0〜4−C3〜C7シクロアルキルであり;
R100及びR’100は、独立に、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−アリール−W−アリール、−アリール−W−ヘテロアリール、−アリール−W−ヘテロシクリル、−ヘテロアリール−W−アリール、−ヘテロアリール−W−ヘテロアリール、−ヘテロアリール−W−ヘテロシクリル、−ヘテロシクリル−W−アリール、−ヘテロシクリル−W−ヘテロアリール、−ヘテロシクリル−W−ヘテロシクリル、−CH[(CH2)0〜2−O−R150]−(CH2)0〜2−アリール、−CH[(CH2)0〜2−O−R150]−(CH2)0〜2−ヘテロシクリル、又は−CH[(CH2)0〜2−O−R150]−(CH2)0〜2−ヘテロアリールを表し、それぞれの環部分は、
から独立に選択された1、2、又は3個の基によって任意に置換されており、あるいは
R100は、1、2、又は3個のR115基によって任意に置換されたC1〜C10アルキルであり、あるいは
R100は、1、2、又は3個のR115基によってそれぞれが任意に置換された−(C1〜C6アルキル)−O−C1〜C6アルキル)又は−(C1〜C6アルキル)−S−(C1〜C6アルキル)であり、あるいは、
R100は、1、2、又は3個のR115基によって任意に置換されたC3〜C8シクロアルキルであり;
Wは、−(CH2)0〜4−、−O−、−S(O)0〜2−、−N(R135)−、−CR(OH)−、又は−C(O)−であり;
R102及びR102’は、独立に、水素、又は
独立にハロゲン、アリール、もしくは−R110である1、2、又は3個の基によって任意に置換されたC1〜C10アルキルであり;
R105及びR’105は、独立に、−H、−R110、−R120、C3〜C7シクロアルキル、−(C1〜C2アルキル)−(C3〜C7シクロアルキル)、−(C1〜C6アルキル)−O−(C1〜C3アルキル)、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、もしくは1個の二重結合及び1個の三重結合を有するC1〜C6アルキル鎖、又は
−OHもしくは−NH2によって任意に置換されたC1〜C6アルキル、又は
ハロゲンから独立に選択された1、2、もしくは3個の基によって任意に置換されたC1〜C6アルキルを表し、あるいは
R105及びR’105は、結合している原子と一緒になって3〜7員炭素環を形成し、1員が任意に−O−、−S(O)0〜2−、−N(R135)−から選択されたヘテロ原子であり、前記環が、独立に選択された1、2、又は3個のR140基によって任意に置換されており;
R115は、出現するごとに、独立に、
であり、
R140は、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ(C1〜C6)アルキルアミノ、ジ(C1〜C6)アルキルアミノ、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6ハロアルコキシ、アミノ(C1〜C6)アルキル、モノ(C1〜C6)アルキルアミノ(C1〜C6)アルキル、ジ(C1〜C6)アルキルアミノ(C1〜C6)アルキル、及び=Oから独立に選択された1、2、3、又は4個の基によって任意に置換されたヘテロシクリルであり;
R145は、C1〜C6アルキル又はCF3であり;
R150は、水素、C3〜C7シクロアルキル、−(C1〜C2アルキル)−(C3〜C7シクロアルキル)、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、1個の二重結合及び1個の三重結合を有するC1〜C6アルキル、−R110、−R120、又は
−OH、−NH2、C1〜C3アルコキシ、R110、及びハロゲンから独立に選択された1、2、3、もしくは4個の基によって任意に置換されたC1〜C6アルキルであり;
R150’は、C3〜C7シクロアルキル、−(C1〜C3アルキル)−(C3〜C7シクロアルキル)、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、1個の二重結合及び1個の三重結合を有するC1〜C6アルキル、−R110、−R120、又は
−OH、−NH2、C1〜C3アルコキシ、R110、及びハロゲンから独立に選択された1、2、3、もしくは4個の基によって任意に置換されたC1〜C6アルキルであり;
R155は、C3〜C7シクロアルキル、−(C1〜C2アルキル)−(C3〜C7シクロアルキル)、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、1個の二重結合及び1個の三重結合を有するC1〜C6アルキル、−R110、−R120、又は
−OH、−NH2、C1〜C3アルコキシ、及びハロゲンから独立に選択された1、2、3、もしくは4個の基によって任意に置換されたC1〜C6アルキルであり;
R180は、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ホモモルホリニル、ホモチオモルホリニル、ホモチオモルホリニルS−オキシド、ホモチオモルホリニルS,S−ジオキシド、ピロリニル、及びピロリジニルから選択され、このそれぞれが、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ(C1〜C6)アルキルアミノ、ジ(C1〜C6)アルキルアミノ、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6ハロアルコキシ、アミノ(C1〜C6)アルキル、モノ(C1〜C6)アルキルアミノ(C1〜C6)アルキル、ジ(C1〜C6)アルキルアミノ(C1〜C6)アルキル、及び=Oから独立に選択された1、2、3、又は4個の基によって任意に置換されており;
R110は、1又は2個のR125基によって任意に置換されたアリールであり;
R125は、出現するごとに、独立に、ハロゲン、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、−OH、−C≡N、−SO2−NH2、−SO2−NH−C1〜C6アルキル、−SO2−N(C1〜C6アルキル)2、−SO2−(C1〜C4アルキル)、−CO−NH2、−CO−NH−C1〜C6アルキル、又は−CO−N(C1〜C6アルキル)2
又は
C1〜C3アルキル、ハロゲン、−OH、−SH、−C≡N、−CF3、C1〜C3アルコキシ、アミノ、及びモノ及びジアルキルアミノから独立に選択された1、2、又は3個の基によってそれぞれが任意に置換されたC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、もしくはC2〜C6アルキニル、又は
1個、2個、又は3個のハロゲンによって任意に置換されたC1〜C6アルコキシであり;
R120は、1又は2個のR125基によって任意に置換されているヘテロアリールであり;
R130は、1又は2個のR125基によって任意に置換されたヘテロシクリルである]。
【0015】
本発明は、アルツハイマー病、軽度認識障害であるダウン症候群、オランダ型のアミロイドーシスを伴う遺伝性小脳出血、脳アミロイド血管障害、他の変性痴呆、血管性変性混合型痴呆、パーキンソン病と関連する痴呆、進行性核上麻痺と関連する痴呆、皮質基底核変性症と関連する痴呆、びまん性レビー小体型アルツハイマー病を治療又は予防するための方法であって、治療上有効な量の式Iの化合物又は塩を治療又は予防を必要とする患者に投与することを含む方法も提供する。
【0016】
患者はヒトであることが好ましい。
【0017】
疾患はアルツハイマー病であることが、より好ましい。
【0018】
疾患は痴呆であることが、より好ましい。
【0019】
本発明は、式Iの化合物又は塩、及び少なくとも1つの薬剤として許容可能な担体、溶媒、アジュバント又は希釈剤を含む薬剤組成物も提供する。
【0020】
本発明は、医薬品を製造するための、式Iの化合物又は塩の使用も提供する。
【0021】
本発明は、アルツハイマー病、軽度認識障害であるダウン症候群、オランダ型のアミロイドーシスを伴う遺伝性小脳出血、脳アミロイド血管障害、他の変性痴呆、血管性変性混合型痴呆、パーキンソン病と関連する痴呆、進行性核上麻痺と関連する痴呆、皮質基底核変性症と関連する痴呆、又はびまん性レビー小体病型アルツハイマー病を治療又は予防するための、式Iの化合物又は塩の使用も提供する。
【0022】
本発明は、β−セクレターゼ仲介のアミロイド前駆体タンパク質(APP)の切断を阻害するための、化合物、薬剤組成物、キット及び方法も提供する。より詳細には、本発明の化合物、組成物及び方法は、A−βペプチドの生成を阻害するため、及び病原形のA−βペプチドと関連がある、任意のヒト又は獣の疾患又は状態を治療又は予防するために有効である。
【0023】
本発明の化合物、組成物、及び方法は、アルツハイマー病(AD)を有するヒトを治療するため、ADの発症の予防又は遅延を助長するため、軽度認識障害(MCI)を有する患者を治療するため、それ以外の場合MCIからADへと進行することが予想される患者のADの発症の予防又は遅延するため、ダウン症候群を治療するため、オランダ型のアミロイドーシスを伴う遺伝性小脳出血を治療するため、脳アミロイド血管障害を治療するため、及び単発性及び再発性皮質下出血などの可能性のあるその結果を予防するため、血管性変性混合型痴呆を含めた、他の変性痴呆を治療するため、パーキンソン病と関連する痴呆、進行性核上麻痺と関連する痴呆、皮質基底核変性症と関連する痴呆、及びびまん性レビー小体病型ADを治療するため、及びパーキンソン症状(FTDP)を伴う前頭側頭部の痴呆を治療するために有用である。
【0024】
本発明の化合物は、β−セクレターゼ阻害活性を有する。本発明の化合物の阻害活性は、たとえば、本明細書に記載してあるかあるいは当分野で知られている、1つ又は複数のアッセイを使用することによって容易に実証される。
【0025】
個々の式の置換基をその式に関して明確に定義しない限り、置換基は、その個々の式が言及した、前述の式に関して述べられた定義を有すると理解される。
【0026】
本発明は、本発明の化合物を調製する方法、及びこれらの方法で使用する中間体も提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【0027】
上述のように、本発明は式Iの化合物を提供する。
【0028】
以下の好ましい化合物の記述では、置換基又は基が特に規定されていない場合、その置換基又は基は、上の課題を解決するための手段で示したものと同じ定義をもつ。
【0029】
式Iの好ましい化合物には、式I−1、すなわち、R2が、出現するごとにHである式Iの化合物が含まれる。
【0030】
式I及び式I−1の好ましい化合物には、式I−2、すなわち、
R1が、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C1〜C6アルキル−アリール、−C1〜C6アルキル−ヘテロアリール、又はC1〜C6アルキル−ヘテロシクリルであり、それぞれの環部分が、ハロゲン、−OH、−SH、−C≡N、−NO2、−NR105R’105、−CO2R、−N(R)COR’、−N(R)SO2R’、−C(=O)−(C1〜C4)アルキル、−SO2−アミノ、−SO2−モノもしくはジアルキルアミノ、−C(=O)−アミノ、−C(=O)−モノもしくはジアルキルアミノ、−SO2−(C1〜C4)アルキル、又は
ハロゲンから独立に選択された1、2、又は3個の基によって任意に置換されたC1〜C6アルコキシ、又は
ハロゲン、−OH、−SH、−C≡N、−CF3、C1〜C3アルコキシ、アミノ、−C1〜C6アルキル、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択された1、2、又は3個の基によって任意に置換されたC3〜C7シクロアルキル、又は
ハロゲン、−OH、−SH、−C≡N、−CF3、−C1〜C3アルコキシ、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、及びC1〜C3アルキルから独立に選択された1、2、又は3個の基によって任意に置換されたC1〜C10アルキル、又は
ハロゲン、−OH、−SH、−C≡N、−CF3、C1〜C3アルコキシ、アミノ、C1〜C6アルキル、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択された1、2、又は3個の基によって任意にそれぞれが置換されたC2〜C10アルケニルもしくはC2〜C10アルキニル
から独立に選択された1、2、3、又は4個の基によって置換され、
前記ヘテロシクリル基が、任意に、さらにオキソによって置換されている式I又はI−1の化合物が含まれる。
【0031】
式I−2のより好ましい化合物には、
R1は、−C1〜C6アルキル−アリール、−C1〜C6アルキル−ヘテロアリール、又は−C1〜C6アルキル−ヘテロシクリルであり、それぞれの環部分が、ハロゲン、−OH、−SH、−C≡N、−NO2、−NR105R’105、−CO2R、−N(R)COR’、又はN(R)SO2R’、−C(=O)−(C1〜C4)アルキル、−SO2−アミノ、−SO2−モノもしくはジアルキルアミノ、−C(=O)−アミノ、−C(=O)−モノもしくはジアルキルアミノ、−SO2−(C1〜C4)アルキル、又は、
ハロゲンから独立に選択された1、2、もしくは3個の基によって任意に置換されたC1〜C6アルコキシ、又は、
ハロゲン、−OH、−SH、−C≡N、−CF3、C1〜C3アルコキシ、アミノ、−C1〜C6アルキル、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択された1、2、もしくは3個の基によって任意に置換されたC3〜C7シクロアルキル、又は、
ハロゲン、−OH、−SH、−C≡N、−CF3、−C1〜C3アルコキシ、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、及び−C1〜C3アルキルから独立に選択された1、2、もしくは3個の基によって任意に置換されたC1〜C10アルキル、又は
ハロゲン、−OH、−SH、−C≡N、−CF3、C1〜C3アルコキシ、アミノ、C1〜C6アルキル、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択された1、2、もしくは3個の基によって、それぞれが任意に置換されたC2〜C10アルケニルもしくはC2〜C10アルキニルであり、前記ヘテロシクリル基は、任意にさらにオキソによって置換されている
化合物が含まれる。
【0032】
式I−2のさらにより好ましい化合物には、
R1が−(CH2)−アリールであり、アリールが、ハロゲン、−OH、−SH、−C≡N、−NO2、−NR105R’105、−CO2R、−N(R)COR’、又は−N(R)SO2R’、−C(=O)−(C1〜C4)アルキル、−SO2−アミノ、−SO2−モノもしくはジアルキルアミノ、−C(=O)−アミノ、−C(=O)−モノもしくはジアルキルアミノ、−SO2−(C1〜C4)アルキル、
又は
ハロゲンから独立に選択された1、2、又は3個の基によって任意に置換されたC1〜C6アルコキシ、又は
ハロゲン、−OH、−SH、−C≡N、−CF3、C1〜C3アルコキシ、アミノ、−C1〜C6アルキル、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択された1、2、又は3個の基によって任意に置換されたC3〜C7シクロアルキル、又は
ハロゲン、−OH、−SH、−C≡N、−CF3、−C1〜C3アルコキシ、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、及びC1〜C3アルキルから独立に選択された1、2、又は3個の基によって任意に置換されたC1〜C10アルキル、又は
ハロゲン、−OH、−SH、−C≡N、−CF3、C1〜C3アルコキシ、アミノ、C1〜C6アルキル、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択された1、2、又は3個の基によってそれぞれが任意に置換されたC2〜C10アルケニルもしくはC2〜C10アルキニル
から独立に選択された1、2、3、又は4個の基によって任意に置換され、前記ヘテロシクリル基が、任意に、さらにオキソによって置換されている化合物が含まれる。
【0033】
式I−2のさらにより好ましい化合物には、
R1が、−CH2−フェニルであり、フェニル環が、ハロゲン、C1〜C4アルコキシ、ヒドロキシ、−NO2、及び
ハロゲン、OH、SH、NH2、NH(C1〜C6アルキル)、N−(C1〜C6アルキル)(C1〜C6アルキル)、C≡N、CF3から独立に選択された1、2、又は3個の置換基によって任意に置換されたC1〜C4アルキルから独立に選択された1、2、3、又は4個の基によって任意に置換されている化合物が含まれる。
【0034】
式I−2のさらにより好ましい化合物には、
R1が、−CH2−フェニルであり、フェニル環が、ハロゲン、C1〜C2アルキル、C1〜C2アルコキシ、ヒドロキシ、−CF3、及びNO2から独立に選択された1又は2個の基によって任意に置換されている化合物が含まれる。
【0035】
式I−2の好ましい化合物には、R1がベンジル又は3,5−ジフルオロベンジルであるものが含まれる。
【0036】
式I及び式I−1の好ましい化合物には、式I−3、すなわち、
R1が、
又は
ハロゲン、−OH、−SH、−C≡N、−CF3、C1〜C3アルコキシ、アミノ、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択された1、2、又は3個の基によってそれぞれが任意に置換されたC2〜C6アルケニルもしくはC2〜C6アルキニル
から独立に選択された1、2、又は3個の基によって任意に置換されたC1〜C10アルキルである式I又はI−1の化合物も含まれる。
【0037】
式I−3のより好ましい化合物には、
R1が、ハロゲン、−OH、=O、−SH、−C≡N、−CF3、−C1〜C3アルコキシ、−S−(C1〜C3)アルキル、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、−N(R)C(O)R’−、−OC(=O)−アミノ、及びOC(=O)−モノもしくはジアルキルアミノから独立に選択された1、2、又は3個の基によって任意に置換されたC1〜C10アルキルである式I−3の化合物が含まれる。
【0038】
式I−3のさらにより好ましい化合物には、
R1が、−SH、−C≡N、C1〜C3アルコキシ、−S−(C1〜C3)アルキル、アミノ、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択された1、2、又は3個の基によって任意に置換されたC1〜C10アルキルである化合物が含まれる。
【0039】
式I−3のさらにより好ましい化合物には、
R1が、エチル、n−プロピル、iso−プロピル、n−ブチル、t−ブチル、又はiso−ブチルであるものが含まれる。
【0040】
式I−3のさらに一層好ましい化合物には、R1がiso−ブチルであるものが含まれる。
【0041】
式I−1、式I−2、及び式I−3の好ましい化合物には、式1−4、すなわち、
R1’が、H;又はハロゲン、−OH、=O、−SH、−C≡N、−CF3、−C1〜C3アルコキシ、−S−(C1〜C3)アルキル、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、−N(R)C(O)R’−、−OC(=O)−アミノ、及びOC(=O)−モノもしくはジアルキルアミノから独立に選択された1、2、又は3個の基によって任意に置換されたC1〜C10アルキル、又は
ハロゲン、−OH、−SH、−C≡N、−CF3、C1〜C3アルコキシ、アミノ、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択された1、2、又は3個の基によってそれぞれが任意に置換されたC2〜C6アルケニルもしくはC2〜C6アルキニルである式I−1、式1−2、又は式I−3の化合物が含まれる。
【0042】
式1−4のより好ましい化合物には、
R1’がH;又はハロゲン、−OH、=O、−SH、−C≡N、−CF3、−C1〜C3アルコキシ、−S−(C1〜C3)アルキル、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、−N(R)C(O)R’−、−OC(=O)−アミノ、及びOC(=O)−モノもしくはジアルキルアミノから独立に選択された1、2、又は3個の基によって任意に置換されたC1〜C10アルキルである化合物が含まれる。
【0043】
式I−4のさらにより好ましい化合物には、
R1’が、H;又は−SH、−C≡N、C1〜C3アルコキシ、−S−(C1〜C3)アルキル、アミノ、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択された1、2、又は3個の基によって任意に置換されたC1〜C10アルキルである化合物が含まれる。
【0044】
式I−4のさらにより好ましい化合物には、
R1’が、水素、メチル、エチル、n−プロピル、iso−プロピル、n−ブチル、t−ブチル、又はiso−ブチルであるものが含まれる。
【0045】
式I−4のさらに一層好ましい化合物には、R1’が水素、メチル、又はiso−プロピルであるものが含まれる。
【0046】
式I−1、I−2、I−3、及びI−4の他の好ましい化合物には、式I−5、すなわち、
RNが、−C(=O)−(CRR’)0〜6R100であり、
R100は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−アリール−W−アリール、−アリール−W−ヘテロアリール、−アリール−W−ヘテロシクリル、−ヘテロアリール−W−アリール、−ヘテロアリール−W−ヘテロアリール、−ヘテロアリール−W−ヘテロシクリル、−ヘテロシクリル−W−アリール、−ヘテロシクリル−W−ヘテロアリール、−ヘテロシクリル−W−ヘテロシクリル、−CH[(CH2)0〜2−O−R150]−(CH2)0〜2−アリール、−CH [(CH2)0〜2−O−R150]−(CH2)0〜2−ヘテロシクリル、又は−CH[(CH2)0〜2−O−R150]−(CH2)0〜2−ヘテロアリールを表し、それぞれの環部分が、
から独立に選択された1、2、又は3個の基によって任意に置換されているか、あるいは
R100は、1、2、又は3個のR115基によって任意に置換されたC1〜C10アルキルであるか、あるいは
R100は、1、2、又は3個のR115基によってそれぞれが任意に置換されている−(C1〜C6アルキル)−O−C1〜C6アルキル)又は−(C1〜C6アルキル)−S−(C1〜C6アルキル)であるか、あるいは
R100は、1、2、又は3個のR115基によって任意に置換されたC3〜C8シクロアルキルである
式I−1、I−2、I−3、又はI−4の化合物が含まれる。
【0047】
式I−5の好ましい化合物には、
RNが、−C(=O)−(CRR’)0〜6R100であり、
R100は、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルを表し、それぞれの環部分が、
から独立に選択された1、2、又は3個の基によって任意に置換されている化合物が含まれる。
【0048】
式I−5のさらにより好ましい化合物には、
RNが、−C(=O)−R100であり、
R100は、アリール又はヘテロアリールを表し、それぞれの環部分が、
から独立に選択された1、2、又は3個の基によって任意に置換されている化合物が含まれる。
【0049】
式I−5のより好ましい化合物には、
RNが、−C(=O)−アリール又は−C(=O)−ヘテロアリールであり、それぞれの環部分が、
から独立に選択された1、2、又は3個の基によって任意に置換されている化合物が含まれる。
【0050】
式I−5のさらにより好ましい化合物には、
RNが、−C(=O)−アリール又はC(=O)−ヘテロアリールであり、それぞれの環部分が、
C1〜C6アルキル、ハロゲン、−(CH2)0〜4−SO2−NR105R’105、−(CH2)0〜4−CONR105R’105、−(CH2)0〜4−O−CO−N(R150)2、−(CH2)0〜4−N(R150)−SO2−R105から独立に選択された1又は2個の基によって任意に置換されている化合物が含まれる。
【0051】
式I−5のより好ましい化合物には、
RNが、−C(=O)−フェニル、−C(=O)−オキサゾリル、又はC(=O) −チアゾリルであり、それぞれの環部分が、C1〜C6アルキル、ハロゲン、−(CH2)0〜4−SO2−NR105R’105、−(CH2)0〜4−CO−NR105R’105、−(CH2)0〜4−O−CO−N(R150)2、−(CH2)0〜4−N(R150)−SO2−R105から独立に選択された1又は2個の基によって任意に置換されている化合物が含まれる。
【0052】
式I−5のさらにより好ましい化合物には、
RNが、−C(=O)−フェニル、−C(=O)−オキサゾリル、又はC(=O)−チアゾリルであり、それぞれの環部分が、C1〜C3アルキル、ハロゲン、−SO2−NR105R’105、−CO−NR105R’105、及び−N(R150)−SO2−R105から独立に選択された1又は2個の基によって任意に置換され、R105、R’105、及びR150は、独立にH又はC1〜C6アルキルであり、あるいはR105及びR’105が、結合している原子と一緒になって、3〜7員炭素環を形成している化合物が含まれる。
【0053】
式I−5の好ましい化合物には、次式
【化2】
[式中、R125、R1、R1’、及びRCは、式Iについて上で規定したとおりである]も含まれる。
【0054】
式I−1、I−2、I−3、及びI−4の好ましい化合物には、式I−6、すなわち、
RNが、−C(=O)−(CRR’)0〜6R100であり、
R100が、1、2、又は3個のR115基によって任意に置換されたC1〜C10アルキルである式I−1、I−2、I−3、又はI−4の化合物が含まれる。
【0055】
式I−6の好ましい化合物には、
である
化合物が含まれる。
【0056】
式I−6の好ましい化合物にはさらに、
RNが、1、2、又は3個の−SO2−(C1〜C8アルキル)、−NH−CO−R110、又は−NH−CO−R120によって任意に置換された−C(=O)−C1〜C10アルキルである化合物が含まれる。
【0057】
式I−6の好ましい化合物には、
RNが、1、2、又は3個の−SO2−(C1〜C8アルキル)、−NH−CO−フェニル、又は−NH−CO−ピリジニルによって任意に置換された−C(=O)−C1〜C10アルキルである化合物も含まれる。
【0058】
式I−6の好ましい化合物には、次式
【化3】
[式中、R110、R120、R1、R1’、及びRCは、式Iについて上で規定したとおりである]も含まれる。
【0059】
式I−6の好ましい化合物にはさらに、次式
【化4】
[式中、R1、R1’、及びRCは、式Iについて上で規定したとおりである]が含まれる。
【0060】
式I−1、I−2、I−3、I−4、I−5、及びI−6の好ましい化合物には、式1−7、すなわち、
RCが、水素、−(CR245R250)0〜4−アリール、−(CR245R250)0〜4−ヘテロアリール、−(CR245R250)0〜4−ヘテロシクリル、
R205、R110、R120、R130、−OC=ONR235R240、−S(=O)0〜2(C1〜C6アルキル)、−SH、及び−S(=O)2NR235R240からなる群から独立に選択された1、2、又は3個の基によって任意に置換されたC2〜C10アルキル、
シクロアルキルが、R205、−CO2H、及び−CO2−(C1〜C4アルキル)からなる群から独立に選択された1、2、又は3個の基によって任意に置換されている−(CH2)0〜3−(C3〜C8)シクロアルキル、あるいは
アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルに縮合したシクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロヘプチル環であって、前記シクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロペンチルの1個、2個、又は3個の炭素が、NH、NR215、O、及びS(=O)0〜2から独立に選択されたヘテロ原子によって任意に置換され、前記シクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロヘプチル基が、独立にR205、=O、−CO−NR235R240、−SO2−(C1〜C4アルキル)である1個又は2個の基によって任意に置換されているもの、あるいは
独立に選択された1、2、又は3個のR205基によってそれぞれが任意に置換されたC2〜C10アルケニル又はC2〜C10アルキニルであり、
各アリール及びヘテロアリールは、1、2、又は3個のR200によって任意に置換され、各ヘテロシクリルは、独立に選択された1、2、3、又は4個のR210基によって任意に置換されている
式I−1、I−2、I−3、I−4、I−5、又はI−6の化合物も含まれる。
【0061】
式I−7の好ましい化合物には、
RCが、水素、−(CR245R250)0〜4−アリール、−(CR245R250)0〜4−ヘテロアリール、−(CR245R250)0〜4−ヘテロシクリル、
R205、R110、R120、R130、−OC=ONR235R240、−S(=O)0〜2(C1〜C6アルキル)、−SH、及び−S(=O)2NR235R240からなる群から独立に選択された1、2、又は3個の基によって任意に置換されたC2〜C10アルキル、
シクロアルキルが、R205、−CO2H、及び−CO2−(C1〜C4アルキル)からなる群から独立に選択された1、2、又は3個の基によって任意に置換されている−(CH2)0〜3−(C3〜C8)シクロアルキル、又は
独立に選択された1、2、又は3個のR205基によってそれぞれが任意に置換されたC2〜C10アルケニルもしくはC2〜C10アルキニルであり、
各アリール及びヘテロアリールが、1、2、又は3個のR200によって任意に置換され、各ヘテロシクリルが、独立に選択された1、2、3、又は4個のR210基によって任意に置換されている化合物も含まれる。
【0062】
式I−7の好ましい化合物には、
RCが、−(CR245R250)−アリール、−(CR245R250)−ヘテロアリール、−(CR245R250)−ヘテロシクリル、
R205、R110、R120、R130、−OC=ONR235R240、−S(=O)0〜2(C1〜C6アルキル)、−SH、及び−S(=O)2NR235R240からなる群から独立に選択された1、2、又は3個の基によって任意に置換されたC2〜C10アルキルであり、
各アリール及びヘテロアリールが、1、2、又は3個のR200によって任意に置換され、各ヘテロシクリルが、独立に選択された1、2、3、又は4個のR210基によって任意に置換されている化合物も含まれる。
【0063】
式I−7の好ましい化合物には、
RCが、−(CH2)−アリール、−(CH2)−ヘテロアリール、又は
C1〜C6アルキル、ハロゲン、−OH、−O−フェニル、−SH、−S−C1〜C6アルキル、−C≡N、−CF3、C1〜C6アルコキシ、及びNH2から独立に選択された1、2、又は3個の基によって任意に置換されたC2〜C10アルキルであり、
各アリール及びヘテロアリールが、OH、−NO2、ハロゲン、−CO2H、C≡N、−(CH2)0〜4−CO−NR220R225、−(CH2)0〜4−CO−(C1〜C12アルキル)、及び(CH2)0〜4−SO2−NR220R225から選択された1、2、又は3個の基によって任意に置換されている化合物も含まれる。
【0064】
式I−7の好ましい化合物には、
RCが、−(CH2)−フェニルであり、フェニルが、OH、−NO2、ハロゲン、−CO2H、及びC≡Nから独立に選択された1、2、又は3個の基によって任意に置換されているか、あるいは
RCが、C1〜C6アルキル、ハロゲン、−OH、−C≡N、−CF3、C1〜C6アルコキシ、及びNH2から独立に選択された1、2、又は3個の基によって任意に置換されたC2〜C10アルキルである化合物も含まれる。
【0065】
式I−7の好ましい化合物には、RCがベンジル、エチル、n−プロピル、iso−プロピル、n−ブチル、t−ブチル、又はiso−ブチルであるものも含まれる。
【0066】
式I−1、I−2、I−3、I−4、I−5、I−6、及びI−7の好ましい化合物には、式I−8、すなわち、
R1が、−C1〜C6アルキル−アリール、−C1〜C6アルキル−ヘテロアリール、又は−C1〜C6アルキル−ヘテロシクリルであり、それぞれの環部分が、ハロゲン、−OH、−SH、−C≡N、−NO2、−NR105R’105、−CO2R、−N(R)COR’、−N(R)SO2R’、−C(=O)−(C1〜C4)アルキル、−SO2−アミノ、−SO2−モノもしくはジアルキルアミノ、−C(=O)−アミノ、−C(=O)−モノもしくはジアルキルアミノ、−SO2−(C1〜C4)アルキル、又は
ハロゲンから独立に選択された1、2、又は3個の基によって任意に置換されたC1〜C6アルコキシ、又は
ハロゲン、−OH、−SH、−C≡N、−CF3、C1〜C3アルコキシ、アミノ、−C1〜C6アルキル、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択された1、2、又は3個の基によって任意に置換されたC3〜C7シクロアルキル、又は
ハロゲン、−OH、−SH、−C≡N、−CF3、−C1〜C3アルコキシ、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、及びC1〜C3アルキルから独立に選択された1、2、又は3個の基によって任意に置換されたC1〜C10アルキル、又は
ハロゲン、−OH、−SH、−C≡N、−CF3、C1〜C3アルコキシ、アミノ、C1〜C6アルキル、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択された1、2、又は3個の基によってそれぞれが任意に置換されたC2〜C10アルケニルもしくはC2〜C10アルキニル
から独立に選択された1、2、3、又は4個の基によって任意に置換されており、前記ヘテロシクリル基が、任意に、さらにオキソによって置換されているか、あるいは
R1は、ハロゲン、−OH、=O、−SH、−C≡N、−CF3、−C1〜C3アルコキシ、−S−(C1〜C3)アルキル、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、−N(R)C(O)R’−、−OC(=O)−アミノ、及び−OC(=O)−モノもしくはジアルキルアミノから独立に選択された1、2、又は3個の基によって任意に置換されたC1〜C10アルキルであり;
R1’が、H;又はハロゲン、−OH、=O、−SH、−C≡N、−CF3、−C1〜C3アルコキシ、−S−(C1〜C3)アルキル、アミノ、モノ−もしくはジアルキルアミノ、−N(R)C(O)R’−、−OC(=O)−アミノ及び−OC(=O)−モノ−もしくはジアルキルアミノ、
から独立に選択された1、2、又は3個の基によって任意に置換されたC1〜C10アルキル、又は
ハロゲン、−OH、−SH、−C≡N、−CF3、C1〜C3アルコキシ、アミノ、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択された1、2、又は3個の基によってそれぞれが任意に置換されたC2〜C6アルケニルもしくはC2〜C6アルキニルであり;
R2が、出現するごとにHであり;
RNが、−C(=O)−(CRR’)0〜6R100であり;
R100は、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルを表し、それぞれの環部分が、
から独立に選択された1、2、又は3個の基によって任意に置換されているか、あるいは
R100は、1、2、又は3個のR115基によって任意に置換されたC1〜C10アルキルであり;
RCが、水素、−(CR245R250)0〜4−アリール、−(CR245R250)0〜4−ヘテロアリール、−(CR245R250)0〜4−ヘテロシクリル、
R205、R110、R120、R130、−OC=ONR235R240、−S(=O)0〜2(C1〜C6アルキル)、−SH、及び−S(=O)2NR235R240からなる群から独立に選択された1、2、又は3個の基によって任意に置換されたC2〜C10アルキル、
シクロアルキルが、R205、−CO2H、及び−CO2−(C1〜C4アルキル)からなる群から独立に選択された1、2、又は3個の基によって任意に置換されている−(CH2)0〜3−(C3〜C8)シクロアルキル、又は
独立に選択された1、2、又は3個のR205基によって任意に置換されたC2〜C10アルケニルもしくはC2〜C10アルキニルであり、
各アリール及びヘテロアリールが、1、2、又は3個のR200によって任意に置換され、各ヘテロシクリルが、独立に選択された1、2、3、又は4個のR210基によって任意に置換されている
式I−1、I−2、I−3、I−4、I−5、I−6、又はI−7の化合物も含まれる。
【0067】
式I−8の好ましい化合物には、式I−9、すなわち、
R1が、−(CH2)−アリールであり、アリールは、ハロゲン、−OH、−SH、−C≡N、−NO2、−NR105R’105、−CO2R、−N(R)COR’、−N(R)SO2R’、−C(=O)−(C1〜C4)アルキル、−SO2−アミノ、−SO2−モノもしくはジアルキルアミノ、−C(=O)−アミノ、−C(=O)−モノもしくはジアルキルアミノ、−SO2−(C1〜C4)アルキル、又は
ハロゲンから独立に選択された1、2、又は3個の基によって任意に置換されたC1〜C6アルコキシ、又は
ハロゲン、−OH、−SH、−C≡N、−CF3、C1〜C3アルコキシ、アミノ、−C1〜C6アルキル、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択された1、2、又は3個の基によって任意に置換されたC3〜C7シクロアルキル、又は
ハロゲン、−OH、−SH、−C≡N、−CF3、−C1〜C3アルコキシ、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、及び−C1〜C3アルキルから独立に選択された1、2、又は3個の基によって任意に置換されたC1〜C10アルキル、又は
ハロゲン、−OH、−SH、−C≡N、−CF3、C1〜C3アルコキシ、アミノ、C1〜C6アルキル、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択された1、2、又は3個の基によって任意に置換されたC1〜C10アルケニルもしくはC2〜C10アルキニル
から独立に選択された1、2、3、又は4個の基によって任意に置換され、前記ヘテロシクリル基が、任意に、さらにオキソによって置換されているか、あるいは
R1は、−SH、−C≡N、C1〜C3アルコキシ、−S−(C1〜C3)アルキル、アミノ、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択された1、2、又は3個の基によって任意に置換されたC1〜C10アルキルであり;
R1’がH;又はハロゲン、−OH、=O、−SH、−C≡N、−CF3、−C1〜C3アルコキシ、−S−(C1〜C3)アルキル、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、−N(R)C(O)R’−、−OC(=O)−アミノ、及び−OC(=O)−モノもしくはジアルキルアミノから独立に選択された1、2、又は3個の基によって任意に置換されたC1〜C10アルキルであり;
R2が、出現するごとにHであり;
RNが、−C(=O)−アリール又は−C(=O)−ヘテロアリールであり、それぞれの環部分が、
から独立に選択された1、2、又は3個の基によって任意に置換されているか、あるいは
RNは、1、2、又は3個のハロゲン、−OH、−CO2R102、−C1〜C6チオアルコキシ、−CO2−フェニル、−NR105R’105、−SO2−(C1〜C8アルキル)、−C(=O)R180、R180、−CONR105R’105、−SO2NR105R’105、−NH−CO−(C1〜C6アルキル)、−NH−CO−R110、−NH−CO−R120、−NH−C(=O)−OH、−NH−C(=O)−OR、−NH−C(=O)−O−フェニル、−O−C(=O)−(C1〜C6アルキル)、−O−C(=O)−アミノ、−O−C(=O)−モノ−もしくはジアルキルアミノ、−O−C(=O)−フェニル、−O−(C1〜C6アルキル)−CO2H、−NH−SO2−(C1〜C6アルキル)、C1〜C6アルコキシ又はC1〜C6ハロアルコキシ;
によって任意に置換された−C(=O)−C1〜C10アルキルであり;
RCが、−(CH2)−アリール、−(CH2)−ヘテロアリール、又は
C1〜C6アルキル、ハロゲン、−OH、−O−フェニル、−SH、−S−C1〜C6アルキル、−C≡N、−CF3、C1〜C6アルコキシ、及びNH2から独立に選択された1、2、又は3個の基によって任意に置換されたC2〜C10アルキルであり、
各アリール及びヘテロアリールが、OH、−NO2、ハロゲン、−CO2H、C≡N、−(CH2)0〜4−CO−NR220R225、−(CH2)0〜4−CO−(C1〜C12アルキル)、及び−(CH2)0〜4−SO2−NR220R225から選択された1、2、又は3個の基によって任意に置換されている
式I−8の化合物が含まれる。
【0068】
式I−8の好ましい化合物には、次式I−10
【化5】
[式中、R1は、フェニル環が、ハロゲン、C1〜C4アルコキシ、ヒドロキシ、−NO2、及び
ハロゲン、OH、SH、NH2、NH(C1〜C6アルキル)、N−(C1〜C6アルキル)(C1〜C6アルキル)、C≡N、CF3から独立に選択された1、2、又は3個の置換基によって任意に置換されたC1〜C4アルキルから独立に選択された1、2、3、又は4個の基によって任意に置換された −CH2−フェニルであり、あるいは、
−SH、−C≡N、C1〜C3アルコキシ、−S−(C1〜C3)アルキル、アミノ、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択された1、2、又は3個の基によって任意に置換されたC1〜C10アルキルであり、
R1’は、H;又はハロゲン、−OH、=O、−SH、−C≡N、−CF3、−C1〜C3アルコキシ、−S−(C1〜C3)アルキル、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、−N(R)C(O)R’−、−OC(=O)−アミノ、及びOC(=O)−モノもしくはジアルキルアミノから独立に選択された1、2、又は3個の基によって任意に置換されたC1〜C10アルキルであり;
R100は、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルを表し、それぞれの環部分が、
から独立に選択された1、2、又は3個の基によって任意に置換されているか、あるいは
R100は、1、2、又は3個のR115基によって任意に置換されたC1〜C10アルキルであり;
RCは、−(CH2)−アリール、−(CH2)−ヘテロアリール、又は
C1〜C6アルキル、ハロゲン、−OH、−O−フェニル、−SH、−S−C1〜C6アルキル、−C≡N、−CF3、C1〜C6アルコキシ、及びNH2から独立に選択された1、2、又は3個の基によって任意に置換されたC2〜C10アルキルであり、
各アリール及びヘテロアリールは、OH、−NO2、ハロゲン、−CO2H、C≡N、−(CH2)0〜4−CO−NR220R225、−(CH2)0〜4−CO−(C1〜C12アルキル)、及び−(CH2)0〜4−SO2−NR220R225から選択された1、2、又は3個の基によって任意に置換されている]の化合物も含まれる。
【0069】
式I−10の好ましい化合物には、次式I−10−a
【化6】
[式中、A1及びA2は、独立に、水素、−OR、−NO2、ハロゲン、−C≡N、−OCF3、−CF3、−(CH2)0−4−O−P(=O)(OR)(OR’)、−(CH2)0−4−CO−NR105R’105、−(CH2)0−4−O−(CH2)0−4−CONR102R102’、−(CH2)0−4−CO−(C1〜C12アルキル)、−(CH2)0−4−CO−(C2〜C12アルケニル)、−(CH2)0−4−CO−(C2〜C12アルキニル)、−(CH2)0−4−CO−(CH2)0−4(C3〜C7シクロアルキル)、−(CH2)0−4−R110、−(CH2)0−4−R120、−(CH2)0−4−R130、−(CH2)0−4−CO−R110、−(CH2)0−4−CO−R120、−(CH2)0−4−CO−R130、−(CH2)0−4−CO−R140、−(CH2)0−4−CO−O−R150、−(CH2)0−4−SO2−NR105R’105、−(CH2)0−4−SO−(C1〜C8アルキル)、−(CH2)0−4−SO2−(C1〜C12アルキル)、−(CH2)0−4−SO2−(CH2)0−4−(C3〜C7シクロアルキル)、−(CH2)0−4−N(R150)−CO−O−R150、−(CH2)0−4−N(R150)−CO−N(R150)2、−(CH2)0−4−N(R150)−CS−N(R150)2、−(CH2)0−4−N(R150)−CO−R105、−(CH2)0−4−NR105R’105、−(CH2)0−4−R140、−(CH2)0−4−O−CO−(C1〜C6アルキル)、−(CH2)0−4−O−P(O)−(O−R110)2、−(CH2)0−4−O−CO−N(R150)2、−(CH2)0−4−O−CS−N(R150)2、−(CH2)0−4−O−(R150)、−(CH2)0−4−O−R150’−COOH、−(CH2)0−4−S−(R150)、−(CH2)0−4−N(R150)−SO2−R105、−(CH2)0−4−C3〜C7シクロアルキル、(C2〜C10)アルケニル、(C2〜C10)アルキニル、
又は
C1〜C6アルキル、ハロゲン、−OH、−O−フェニル、−SH、−S−C1〜C6アルキル、−C≡N、−CF3、C1〜C6アルコキシ、NH2、NH(C1〜C6アルキル)又はN−(C1〜C6アルキル)(C1〜C6アルキル);
から独立に選択された1、2、又は3個の基によって任意に置換されたC1〜C6アルキルであり;
R1、R1’、及びRCは、式I−10について規定したとおりである]の化合物が含まれる。
【0070】
式I−10−aの好ましい化合物には、次式I−10−a’
【化7】
[式中、R1、R1’、RC、及びA2は、式I−10−aについて規定したとおりである]の化合物が含まれる。
【0071】
式I−10の好ましい化合物には、次式I−10−b
【化8】
[式中、QはO又はSであり;
A1、R1、R1’、及びRCは、式I−10−aについて規定したとおりである]の化合物が含まれる。
【0072】
式I−10の他の化合物には、次式1−10−c
【化9】
[式中、R100、R1、R1’、及びRCは、式I−10について規定したとおりである]の化合物が含まれる。
【0073】
別の態様では、本発明は、次式A
【化10】
[式中、Pgはアミン保護基であり、R1は、式Iについて上で規定したとおりである]の中間体を提供する。
【0074】
本発明はさらに、次式(B)
【化11】
[式中、Pgはアミン保護基であり、R1及びR2は、式Iについて上で規定したとおりである]の中間体を提供する。
【0075】
本発明は、次式(C)
【化12】
[式中、Pgはアミン保護基であり、R1は、式Iについて上で規定したとおりである]の中間体も提供する。
【0076】
本発明はさらに、次式(D)
【化13】
[式中、Pgはアミン保護基であり、R1及びR1’は、式Iについて上で規定したとおりである]の中間体を提供する。
【0077】
本発明の化合物では、RNがαアミノ酸でないことが好ましい。したがって、好ましい式I、I−1、I−2、I−3、I−4、I−5、I−6、I−7、I−8、I−9、及びI−10の化合物には、RNがαアミノ酸でないものが含まれる。αアミノ酸とは、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシン、及びバリンを意味する。
【0078】
本発明はまた、式(I)の化合物又は薬剤として許容可能なその塩を治療有効量で投与することを含む、アルツハイマー病の発生を防ぐ又は遅らせるのを助長する、軽度認知障害(MCI)の患者を治療し、MCIからADへと進行するはずの者においてはアルツハイマー病の発生を防ぐ又は遅らせる、ダウン症候群を治療する、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血に罹患したヒトを治療する、脳アミロイド血管障害を治療し、可能性のあるその予後、すなわち単発性及び再発性皮質下出血を防ぐ、血管性変性混合型痴呆、パーキンソン病に随伴する痴呆、進行性核上麻痺に随伴する痴呆、皮質基底核変性症に随伴する痴呆、あるいはびまん性レビー小体型アルツハイマー病を含む他の変性痴呆を治療するための、アルツハイマー病からなる群から選択された疾患もしくは状態を有する患者、及びそのような治療を必要とする者を治療する方法、又は患者におけるそのような疾患もしくは状態を予防する方法を提供する。
【0079】
一実施形態では、この治療方法は、疾患がアルツハイマー病である場合に使用できる。
【0080】
一実施形態では、この治療方法は、アルツハイマー病の発症を防ぎ又は遅らせるのを助長し得る。
【0081】
一実施形態では、この治療方法は、疾患が軽度認知障害である場合に使用できる。
【0082】
一実施形態では、この治療方法は、疾患がダウン症候群である場合に使用できる。
【0083】
一実施形態では、この治療方法は、疾患がオランダ型遺伝性アミロイド性脳出血である場合に使用できる。
【0084】
一実施形態では、この治療方法は、疾患が脳アミロイド血管障害である場合に使用できる。
【0085】
一実施形態では、この治療方法は、疾患が変性痴呆である場合に使用できる。
【0086】
一実施形態では、この治療方法は、疾患がびまん性レビー小体型アルツハイマー病である場合に使用できる。
【0087】
一実施形態では、この治療方法は、現存する疾患を治療することができる。
【0088】
一実施形態では、この治療方法は、疾患が発生するのを予防することができる。
【0089】
一実施形態では、この治療方法は、次の治療有効量、すなわち、経口投与では約0.1mg/日〜約1,000mg/日、非経口、舌下、鼻腔内、くも膜下投与では約0.5〜約100mg/日、デポー投与及び植込錠では約0.5mg/日〜約50mg/日、局所投与では約0.5mg/日〜約200mg/日、直腸投与では約0.5mg〜約500mgを使用することができる。
【0090】
一実施形態では、この治療方法は、次の治療有効量、すなわち、経口投与では約1mg/日〜約100mg/日、非経口投与では1日約5〜約50mgを使用することができる。
【0091】
一実施形態では、この治療方法は、約5mg/日〜約50mg/日の経口投与向け治療有効量を使用することができる。
【0092】
本発明は、式(I)の化合物又は薬剤として許容可能なその塩を含む薬剤組成物も含む。
【0093】
本発明はまた、式(I)の化合物又は薬剤として許容可能なその塩の、アルツハイマー病の発生を防ぐ又は遅らせるのを助長する、軽度認知障害(MCI)の患者を治療し、MCIからADへと進行するはずの者においてはアルツハイマー病の発生を防ぐ又は遅らせる、ダウン症候群を治療する、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血に罹患したヒトを治療する、脳アミロイド血管障害を治療し、可能性のあるその予後、すなわち単発性及び再発性皮質下出血を防ぐ、血管性変性混合型痴呆、パーキンソン病に随伴する痴呆、進行性核上麻痺に随伴する痴呆、皮質基底核変性症に随伴する痴呆、びまん性レビー小体型アルツハイマー病を含む他の変性痴呆を治療するための、アルツハイマー病からなる群から選択された疾患もしくは状態を有する患者、及びそのような治療を必要とする者の治療、又は患者におけるそのような疾患もしくは状態の予防に使用する医薬品の製造での使用を含む。
【0094】
一実施形態では、式(I)の化合物のこの使用法は、疾患がアルツハイマー病である場合に用いることができる。
【0095】
一実施形態では、式(I)の化合物のこの使用法は、アルツハイマー病の発症を防ぐ又は遅らせるのを助長し得る。
【0096】
一実施形態では、式(I)の化合物のこの使用法は、疾患が軽度認知障害である場合に用いることができる。
【0097】
一実施形態では、式(I)の化合物のこの使用法は、疾患がダウン症候群である場合に用いることができる。
【0098】
一実施形態では、式(I)の化合物のこの使用法は、疾患がオランダ型遺伝性アミロイド性脳出血である場合に用いることができる。
【0099】
一実施形態では、式(I)の化合物のこの使用法は、疾患が脳アミロイド血管障害である場合に用いることができる。
【0100】
一実施形態では、式(I)の化合物のこの使用法は、疾患が変性痴呆である場合に用いることができる。
【0101】
一実施形態では、式(I)の化合物のこの使用法は、疾患がびまん性レビー小体型アルツハイマー病である場合に用いることができる。
【0102】
一実施形態では、化合物のこの使用法は、次の酸、すなわち、塩化水素酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、メタンスルホン酸、CH3−(CH2)n−COOH(式中、nは0〜4)、HOOC−(CH2)n−COOH(式中、nは上で定義したとおり)、HOOC−CH=CH−COOH、及びフェニル−COOHの塩からなる群から選択された薬剤として許容可能な塩を用いる。
【0103】
本発明は、β−セクレターゼ活性を阻害し、反応混合物中で、APP−695アミノ酸アイソタイプの番号のMet596とAsp597の間の部位、又はそのアイソタイプもしくは変異体の対応する部位でのアミロイド前駆体タンパク質(APP)の切断を阻害し、細胞中でアミロイドβペプチド(Aβ)の産生を抑制し、動物においてβアミロイド斑の生成を抑制し、また脳中のβアミロイドの沈着を特徴とする疾患を治療又は予防する諸方法も含む。これらの方法はそれぞれ、治療有効量の式(I)の化合物又は薬剤として許容可能なその塩を投与することを含む。
【0104】
本発明は、β−セクレターゼ活性を阻害する方法であって、前記β−セクレターゼを有効阻害量の式(I)の化合物又は薬剤として許容可能なその塩に曝すことを含む方法も含む。
【0105】
一実施形態では、この方法は、50マイクロモル未満の濃度でその酵素の活性の50%を阻害する化合物を使用する。
【0106】
一実施形態では、この方法は、10マイクロモル以下の濃度でその酵素の活性の50%を阻害する化合物を使用する。
【0107】
一実施形態では、この方法は、1マイクロモル以下の濃度でその酵素の活性の50%を阻害する化合物を使用する。
【0108】
一実施形態では、この方法は、10ナノモル以下の濃度でその酵素の活性の50%を阻害する化合物を使用する。
【0109】
一実施形態では、この方法は、前記β−セクレターゼを前記化合物にin vitroで曝すことを含む。
【0110】
一実施形態では、この方法は、前記β−セクレターゼを前記化合物に細胞中で曝すことを含む。
【0111】
一実施形態では、この方法は、動物の細胞中で前記β−セクレターゼを前記化合物に曝すことを含む。
【0112】
一実施形態では、この方法は、ヒトにおいて前記β−セクレターゼを前記化合物に曝すことを含む。
【0113】
本発明は、反応混合物中で、APP−695アミノ酸アイソタイプの番号のMet596とAsp597の間の部位、又はそのアイソタイプもしくは変異体の対応する部位でのアミロイド前駆体タンパク質(APP)の切断を阻害する方法であって、前記反応混合物を有効阻害量の式(I)の化合物又は薬剤として許容可能なその塩に曝すことを含む方法も含む。
【0114】
一実施形態では、この方法は、次の切断部位、すなわち、APP−751アイソタイプの番号のMet652とAsp653の間、APP−770アイソタイプの番号のMet671とAsp672の間、APP−695スウェーデン変異のLeu596とAsp597の間、APP−751スウェーデン変異のLeu652とAsp653の間、又はAPP−770スウェーデン変異のLeu671とAsp672の間を使用する。
【0115】
一実施形態では、この方法は、前記反応混合物をin vitroで曝す。
【0116】
一実施形態では、この方法は、前記反応混合物を細胞中で曝す。
【0117】
一実施形態では、この方法は、動物細胞中で前記反応混合物を曝す。
【0118】
一実施形態では、この方法は、ヒト細胞中で前記反応混合物を曝す。
【0119】
本発明は、細胞中でアミロイドβペプチド(Aβ)の産生を阻害する方法であって、前記細胞に有効阻害量の式(I)の化合物又は薬剤として許容可能なその塩を投与することを含む方法も含む。
【0120】
一実施形態では、この方法は、動物に投与することを含む。
【0121】
一実施形態では、この方法は、ヒトに投与することを含む。
【0122】
本発明は、動物においてβアミロイド斑の生成を阻害する方法であって、前記動物に有効阻害量の式(I)の化合物又は薬剤として許容可能なその塩を投与することを含む方法も含む。
【0123】
一実施形態では、この方法は、ヒトに投与することを含む。
【0124】
本発明は、脳中のβアミロイドの沈着を特徴とする疾患を治療又は予防する方法であって、患者に有効治療量の式(I)の化合物又は薬剤として許容可能なその塩を投与することを含む方法も含む。
【0125】
一実施形態では、この方法は、50マイクロモル未満の濃度で酵素の活性の50%を阻害する化合物を使用する。
【0126】
一実施形態では、この方法は、10マイクロモル以下の濃度で酵素の活性の50%を阻害する化合物を使用する。
【0127】
一実施形態では、この方法は、1マイクロモル以下の濃度で酵素の活性の50%を阻害する化合物を使用する。
【0128】
一実施形態では、この方法は、10ナノモル以下の濃度で酵素の活性の50%を阻害する化合物を使用する。
【0129】
一実施形態では、この方法は、約0.1〜約1000mg/日の範囲の治療量で化合物を使用する。
【0130】
一実施形態では、この方法は、約15〜約1500mg/日の範囲の治療量で化合物を使用する。
【0131】
一実施形態では、この方法は、約1〜約100mg/日の範囲の治療量で化合物を使用する。
【0132】
一実施形態では、この方法は、約5〜約50mg/日の範囲の治療量で化合物を使用する。
【0133】
一実施形態では、この方法は、前記疾患がアルツハイマー病である場合に使用することができる。
【0134】
一実施形態では、この方法は、前記疾患が軽度認知障害、ダウン症候群、又はオランダ型遺伝性アミロイド性脳出血である場合に使用することができる。
【0135】
本発明は、式(I)の化合物又は薬剤として許容可能なその塩との複合体にしたβ−セクレターゼを含む組成物も含む。
【0136】
本発明は、β−セクレターゼ複合体を生成する方法であって、前記複合体の生成に適する条件下、反応混合物中でβ−セクレターゼを式(I)の化合物又は薬剤として許容可能なその塩に曝すことを含む方法も含む。
【0137】
一実施形態では、この方法は、in vitroで曝すことを含む。
【0138】
一実施形態では、この方法は、反応混合物を細胞として使用する。
【0139】
本発明は、少なくとも1個の構成要素が、容器に封入された式(I)の化合物を含んでいる、組み立ての可能な構成要素を含むコンポーネントキットも含む。
【0140】
一実施形態では、このコンポーネントキットは、凍結乾燥された化合物と、希釈剤を含めた少なくとも1種の別の構成要素とを含む。
【0141】
本発明は、複数の容器を含み、各容器が式(I)の化合物又は薬剤として許容可能なその塩の1回分又は複数回分の単位用量を含んでいる容器キットも含む。
【0142】
一実施形態では、この容器キットは、経口送達向けにできた各容器を含み、かつ錠剤、ゲル剤、又はカプセル剤を含む。
【0143】
一実施形態では、この容器キットは、非経口送達向けにできた各容器を含み、かつデポー製品、シリンジ、アンプル、又はバイアルを含む。
【0144】
一実施形態では、この容器キットは、局所送達向けにできた各容器を含み、かつパッチ、メディパッド、軟膏、又はクリームを含む。
【0145】
本発明は、式(I)の化合物もしくは薬剤として許容可能なその塩と、抗酸化剤、抗炎症薬、γセクレターゼ阻害剤、神経栄養剤(neurotrophic agent)、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、スタチン、Aβペプチド、及び抗Aβ抗体からなる群から選択された1種又は複数の治療薬とを含む薬品キットも含む。
【0146】
本発明は、式(I)の化合物もしくは薬剤として許容可能なその塩と、不活性希釈剤もしくは可食担体とを含む組成物も含む。
【0147】
一実施形態では、この組成物は、油の担体を含む。
【0148】
本発明は、式(I)の化合物もしくは薬剤として許容可能なその塩と、結合剤、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、もしくは流動促進剤(gildant)とを含む組成物も含む。
【0149】
本発明は、クリーム、軟膏、又はパッチ中に配した式(I)の化合物又は薬剤として許容可能なその塩を含む組成物も含む。
【0150】
本発明は、アルツハイマー病の治療及び予防に有用な式(I)の化合物を提供する。本発明の化合物は、その化合物の化学構造の知識だけに基づき、当分野の技術者によって調製することができる。本発明の化合物を調製するための化学反応は、当分野の技術者に知られている。実際、本発明の化合物を調製する方法は1つにとどまらない。調製方法の具体的な例は、当技術分野で見つけることができる。たとえば、J.Med.Chem.1993年、第36巻、941〜952ページ;J.Med.Chem.1991年、第34巻、2344〜2356ページ;J.Med.Chem.1987年、第30巻、976〜982ページ;Bioorg.Med.Chem.Lett.1999年、第9巻、3027〜3030ページ;Bioorg.Med.Chem.Lett.1993年、第3巻、819〜824ページ;J.Am.Chem.Soc.1996年、第118巻、8511〜8517ページ、及び本明細書に引用された参照文献を参照されたい。そのような例は、参照により本明細書に組み込まれる米国特許第4,864,017号及び本明細書に引用された参照文献にも記載されている。
【0151】
本発明の化合物を調製するのに使用できる種々の方法の例をチャート1〜5で述べる。
【0152】
【化14】
【0153】
チャート1:当技術分野で知られている方法によって、知られているαアミノ酸又はその誘導体から、N保護されたαアミノアルデヒド(中間体A)を合成する(総説については、Chem.Rev.1989年、第89巻、149ページを参照のこと)。Pg=保護基であり、たとえば、Wuts&Greenの「有機合成における保護基(Protective Groups in Organic Synthesis)」初版〜第3版を参照されたい。
【0154】
【化15】
【0155】
チャート2:当技術分野で知られている方法(総説については、Chem.Rev.1989年、第89巻、149ページを参照のこと)によって、知られているαアミノ酸又はその誘導体から、N保護されたαアミノアルデヒド(中間体B)を合成する。
【0156】
【化16】
【0157】
チャート3:チャート3に示すように、N保護され、4置換された2,2−ジメチルオキサゾリジン−5−カルボキシアルデヒド(C)を、当技術分野で知られている方法(Tetrahedron Lett.1998年、第39巻、1233ページ;J.Med.Chem.1987年、第30巻、976ページ;J.Org.Chem.2000年、第65巻、7609ページ;Tetrahedron Lett.1998年、第39巻、923ページを参照のこと)によって調製することができる。さらに、Tetrahedron Lett.1997年、38巻、499ページに記載されているように、中間体Aは、チアゾリル含有中間体を介してもCに変換される。
【0158】
【化17】
【0159】
チャート4:チャート4に記載のように、J.Med.Chem.1987年、第30巻、976ページ及びWO8705302に記載の手順を使用して、2、7位で2置換された5−アミノ−3,4−ジヒドロキシオクタン酸3,4−アセトニド(D)を調製する。代替手順は、Bioorg.Med.Chem.Lett.1999年、第9巻、3027ページに記載されている。
【0160】
【化18】
【0161】
チャート5:J.Med.Chem.1987年、第30巻、976ページ;J.Med.Chem.1991年、第34巻、2344ページ;WO8705302;及びJ.Med.Chem.1993、第36巻、941ページに例示されているように、チャート5に記載の手順を使用して、中間体Dから化合物を合成する。
【0162】
適切であれば、当分野の技術者に知られている方法によってアミンの保護を行う。アミノ保護基は、当分野の技術者に知られている。たとえば、「有機合成の保護基(Protecting Groups in Organic Synthesis)」、John Wiley and sons、米国ニューヨーク州ニューヨーク、1981年、第7章;「有機化学の保護基(Protecting Groups in Organic Chemistry)」、Plenum Press、米国ニューヨーク州ニューヨーク、1973年、第2章を参照されたい。アミノ保護基が必要でない場合には、当分野の技術者に知られている方法によってこれを除去する。当然、アミノ保護基は、容易に除去できるものでなければならない。適切なさまざまな方法が当分野の技術者に知られており、ここでもT.W.Green及びP.G.M.Wutsの「有機化学の保護基(Protective Groups in Organic Chemistry)」John Wiley and Sons、1991年を参照されたい。適切なアミノ保護基には、t−ブトキシカルボニル、ベンジル−オキシカルボニル、ホルミル、トリチル、フタルイミド、トリクロロ−アセチル、クロロアセチル、ブロモアセチル、ヨードアセチル、4−フェニルベンジルオキシカルボニル、2−メチルベンジルオキシカルボニル、4−エトキシベンジルオキシカルボニル、4−フルオロベンジルオキシカルボニル、4−クロロベンジルオキシカルボニル、3−クロロベンジルオキシカルボニル、2−クロロベンジルオキシカルボニル、2,4−ジクロロベンジルオキシカルボニル、4−ブロモベンジルオキシカルボニル、3−ブロモベンジルオキシカルボニル、4−ニトロベンジルオキシカルボニル、4−シアノベンジルオキシカルボニル、2−(4−キセニル)イソプロポキシカルボニル、1,1−ジフェニルエタ−1−イルオキシカルボニル、1,1−ジフェニルプロパ−1−イルオキシカルボニル、2−フェニルプロパ−2−イルオキシカルボニル、2−(p−トルイル)プロパ−2−イルオキシ−カルボニル、シクロペンタニルオキシカルボニル、1−メチルシクロ−ペンタニルオキシカルボニル、シクロヘキサニルオキシカルボニル、1−メチル−シクロヘキサニルオキシカルボニル、2−メチルシクロエキサニルオキシカルボニル、2−(4−トリイルスルホニル)エトキシカルボニル、2−(メチルスルホニル)エトキシカルボニル、2−(トリフェニルホスフィノ)エトキシカルボニル、フルオレニルメトキシカルボニル、2−(トリメチルシリル)エトキシ−カルボニル、アリルオキシカルボニル、1−(トリメチルシリルメチル)プロパ−1−エニルオキシカルボニル、5−ベンズイソオキサリニルメトキシカルボニル、4−アセトキシベンジルオキシカルボニル、2,2,2−トリクロロエトキシカルボニル、2−エチニル−2−プロポキシカルボニル、シクロプロピルメトキソカルボニル、4−(デシロキシル)ベンジルオキシカルボニル、イソブロロニルオキシカルボニル(isobrornyloxycarbonyl)、1−ピペリジルオキシカルボニル、炭酸9−フルオロエニルメチル、−CHCH=CH2、及びフェニル−C(=N−)−Hが含まれる。
【0163】
保護基は、t−ブトキシカルボニル(BOC)及び/又はベンジルオキシカルボニル(CBZ)であることが好ましく、t−ブトキシカルボニルであることがより好ましい。当分野の技術者ならば、t−ブトキシカルボニル又はベンジルオキシカルボニル保護基を導入する適切な方法がわかるであろうし、さらに手引き用のT.W.Green及びP.G.M.Wutsの「有機化学の保護基(Protective Groups in Organic Chemistry)」、John Wiley and Sons、1991年を見ることもできる。
【0164】
本発明の化合物は、幾何異性体又は光学異性体、並びに互変異性体を含むことがある。したがって、本発明は、すべての互変異性体とE及びZ幾何異性体などの純粋な幾何異性体、並びにその混合物を含む。さらに、本発明は、純粋な鏡像異性体及びジアステレオ異性体、並びにラセミ混合物を含むその混合物を含む。個々の幾何異性体、鏡像異性体、又はジアステレオ異性体は、調製してもよいし、又はキラルクロマトグラフィー;ジアステレオ異性体を調製し、そのジアステレオ異性体を分離し、そのジアステレオ異性体をキラル分割剤(chiral resolving agent)を使用することによって鏡像異性体に変換する方法を含むがこれに限定されない当分野の技術者に知られている方法によって単離してもよい。
【0165】
指定された立体化学の本発明の化合物は、他方の鏡像異性体、ジアステレオ異性体、幾何異性体、又は互変異性体との、ラセミ混合物を含む混合物中に含まれていてよい。好ましい態様では、立体化学が(S,R,R)、(S,S,S)、又は(S,R,S)である本発明の化合物は、通常、このような混合物中に50パーセントより多く存在している。指定された立体化学の本発明の化合物が、このような混合物中に80パーセントより多く存在していることが好ましい。指定された立体化学の本発明の化合物が、このような混合物中に90パーセントより多く存在していることがより好ましい。指定された立体化学の本発明の化合物が、このような混合物中に99パーセントより多く存在していることがさらに好ましい。
【0166】
式(I)の化合物のいくつかはアミンであるので、酸と反応した場合塩を形成する。該当する式(I)のアミンの中でも、薬剤として許容可能な塩が好ましい。より水に溶けやすい、安定した、かつ/又はより結晶性の高い化合物を生じるからである。薬剤として許容可能な塩とは、親化合物の活性を保持し、これを投与する対象及びこれが投与される状況に有害な又は望ましくない影響を与えないいずれかの塩である。薬剤として許容可能な塩には、無機酸の塩も有機酸の塩も含まれる。好ましい薬剤として許容可能な塩には、以下の酸、すなわち酢酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、重炭酸塩、重硫酸、重酒石酸、酪酸、エデト酸カルシウム、d−カンファースルホン酸、炭酸、クロロベンゼン酸、クエン酸、エデト酸、エジシル(edisylic)酸、エストル(estolic)酸、エシル(esyl)酸、エシレン(esylic)酸、ギ酸、フマル酸、グルセプト(gluceptic)酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコリルアルサニル酸、ヘキサミン(hexamic)酸、ヘキシルレソルシノイン(hexylresorcinoic)酸、ヒドラバム(hydrabamic)酸、臭化水素酸、塩化水素酸、ヨウ化水素酸、ヒドロキシナフトエ酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、メチル硝酸、メチル硫酸、粘液酸、ムコン酸、ナプシル(napsylic)酸、硝酸、シュウ酸、p−ニトロメタンスルホン酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、一水素リン酸、二水素リン酸、フタル酸、ポリガラクトウロン酸、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、コハク酸、スルファミン酸、スルファニル酸、スルホン酸、硫酸、タンニン酸、酒石酸、テオクル酸、及びトルエンスルホン酸の塩が含まれる。他の許容される塩については、Int.J.Pharm.第33巻201〜217ページ(1986年)及びJ.Pharm.Sci.第66巻(1)1ページ(1977)を参照されたい。
【0167】
本発明は、β−セクレターゼ酵素活性を阻害し、Aβペプチド産生を抑制する化合物、組成物、キット、及び方法を提供する。β−セクレターゼ酵素活性を阻害することによって、APPからのAβの産生を阻止又は低減し、脳のβアミロイド沈着形成物を減少又は消失させるものである。
【0168】
本発明の方法
本発明の化合物及び薬剤として許容可能なその塩は、βアミロイド斑など、βアミロイド・ペプチドという病理形態を特徴とする状態に罹患したヒト又は動物を治療し、またそのような状態の発生を防ぐ又は遅らせるのを助長するために有用である。たとえば、この化合物は、アルツハイマー病を治療する、アルツハイマー病の発生を防ぐ又は遅らせるのを助長する、MCI(軽度認知障害)の患者を治療し、MCIからADへと進行するはずの者においてはアルツハイマー病の発生を防ぐ又は遅らせる、ダウン症候群を治療する、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血に罹患したヒトを治療する、脳アミロイド血管障害を治療し、可能性のあるその予後、すなわち単発性及び再発性皮質下出血を防ぐ、血管性変性混合型痴呆、パーキンソン病に随伴する痴呆、進行性核上麻痺に随伴する痴呆、皮質基底核変性症に随伴する痴呆、びまん性レビー小体型アルツハイマー病を含む他の変性痴呆を治療するために有用である。本発明の化合物及び組成物は、アルツハイマー病の治療又は予防に特に有用である。このような疾患を治療又は予防する場合、本発明の化合物は、個別に使用しても、患者にとって最適となるように併用してもよい。
【0169】
本明細書では、用語「治療」は、少なくとも仮に疾患が診断されたヒトにおいて本発明の化合物を使用できることを意味する。本発明の化合物は、疾患の進行を遅らせ、又は遅くし、それによって個体の生存期間をより有意義なものにする。
【0170】
用語「予防」は、本発明の化合物が、投与の時点では疾患の可能性があると診断されていないが、疾患の発症、又は疾患のリスクの増大が普通に予想される患者に投与する場合に有用となることを意味する。本発明の化合物は、疾患症状の発症を遅くし、疾患の発生を遅らせ、又は個体の疾患の発症をともかく予防する。予防には、年齢、家族歴、遺伝子もしくは染色体異常のため、かつ/又は知られているAPP遺伝子変異や、脳組織もしくは体液中のAPP切断産物など、疾患に対する1種又は複数の生物学的標識形質の存在のために疾患の素因があると考えられる個体に、本発明の化合物を投与することも含まれる。
【0171】
上記の疾患の治療又は予防では、本発明の化合物を治療有効量投与する。治療有効量は、当分野の技術者に知られているように、使用するその化合物及び投与経路に応じてさまざまである。
【0172】
上記の状態のいずれかが診断されている患者の治療では、医師は、本発明の化合物を直ちに投与し、必要なだけ無期限に投与を続けてよい。アルツハイマー病であると診断されていないが、アルツハイマー病のリスクが有意にあると考えられる患者の治療では、医師は、好ましくは、患者が加齢に伴う記憶又は認知能力の問題など、初期のアルツハイマー予備症状を覚えたときに治療を開始すべきである。さらに、アルツハイマー病の前兆となるAPOE4や他の生物学的兆候など、遺伝的標識形質の検出によって、アルツハイマー病発症のリスクがあると確定される患者も存在する。そのような状況では、患者に疾患の症状がなくても、本発明の化合物の投与を症状が現れる前に開始してよく、疾患の発生を予防又は延引するために投与を無期限に続けてよい。
【0173】
剤形及び量
本発明の化合物は、経口、非経口、(IV、IM、デポーIM、SQ、及びデポーSQ)、舌下、鼻腔内(吸入)、くも膜下、局所、又は直腸投与することができる。当分野の技術者に知られている剤形は、本発明の化合物の送達に適している。
【0174】
本発明の化合物を治療有効量含む組成物を提供する。化合物は、経口投与用の錠剤、カプセル剤、もしくはエリキシル剤、又は非経口投与用の無菌溶液もしくは懸濁液など、適切な医薬製剤に処方することが好ましい。通常、当技術分野でよく知られている技術及び手順を使用して、上記で述べた化合物を薬剤組成物へと処方する。
【0175】
容認されている製薬の慣行によって、本発明の化合物もしくは化合物の混合物又は生理的に許容される塩もしくはエステル約1〜500mgを、生理的に許容される溶剤、担体、添加剤、賦形剤、保存剤、安定剤、着香剤などと共に、求められる剤形単位の形で配合する。このような組成物又は製剤中の活性物質量は、指示範囲内の適切な用量が得られる量である。組成物は、剤形単位中に処方され、各用量が活性成分を約2〜約100mg、より好ましくは約10〜約30mg含有していることが好ましい。用語「単位剤形」とは、ヒトの対象者及び他の哺乳動物に適する投与単位として物理的に分離した単位であって、各単位が適切な薬剤用賦形剤と共同して所望の治療効果を生じるように計算された予め決定された量の活性物質を含有するものを指す。
【0176】
組成物を調製するには、本発明の1種又は複数の化合物と薬剤として許容可能で適切な担体を混合する。化合物を混合又は添加する際、得られる混合物は、溶液、懸濁液、乳濁液などとしてよい。リポソーム懸濁液も薬剤として許容可能な担体として適切であるといえる。これらは、当分野の技術者に知られている方法に従って調製してよい。得られる混合物の形状は、目的の投与方式、及び選択された担体又は溶剤中での化合物の溶解性を含むいくつかの要因に応じて決める。有効濃度は、治療する疾患、障害、又は状態の少なくとも1種の症状を軽減又は改善するのに十分なものであり、経験的に決定してよい。
【0177】
本明細書で提示する化合物の投与に適する薬剤用担体又は溶剤には、ある投与方式に適することが当分野の技術者に知られている何らかの担体が含まれる。活性材料はその上、所望の作用を弱めない他の活性材料、又は所望の作用を補うもしくは別の作用を有する材料と混合することもできる。化合物は、組成物中に1種だけの薬剤活性成分として処方してもよく、他の活性材料と合わせてもよい。
【0178】
化合物の溶解性が不十分である場合、可溶化する方法を利用してよい。そのような方法は知られており、これには、それだけに限らないが、ジメチルスルホキシド(DMSO)など、共溶媒を使用すること、Tween(登録商標)など、界面活性剤を使用すること、及び水性重炭酸塩ナトリウムに溶解させることが含まれる。有効な薬剤組成物を処方するために、塩やプロドラッグなど、化合物の誘導体を使用してもよい。
【0179】
化合物濃度は、化合物の投与目的である障害の少なくとも1種の症状を軽減又は改善する投与量の送達に有効なものである。通常、組成物は1回投与用に処方される。
【0180】
本発明の化合物は、徐放性の処方やコーティングなど、体からの急速な排泄を防ぐ担体と共に調製してよい。そのような担体には、それだけに限らないが、マイクロカプセル化送達系など、徐放製剤が含まれる。活性化合物は、治療する患者への望ましくない副作用がない状態で治療上有用な作用を発揮するのに十分な量の薬剤として許容可能な担体中に含まれる。治療上有効な濃度は、知られているin vitro及びin vivoモデル系で、治療する障害について化合物を試験することによって、経験的に決定してよい。
【0181】
本発明の化合物及び組成物は、複数回又は1回分の容器に封入することができる。封入された化合物及び組成物は、たとえば、組み立てて使用できる構成要素を含むキットの形で提供できる。たとえば、凍結乾燥した形の化合物阻害剤と適切な希釈剤を、使用前に合わせるために別々の成分として提供してよい。同時投与用のキットは、化合物阻害剤及び第2の治療薬を含んでいてよい。阻害剤及び第2の治療薬を別々の構成要素として提供してもよい。キットは、複数の容器を含み、各容器が本発明の化合物の1又は複数単位分を収容していてよい。容器は、それだけに限らないが、経口投与では錠剤、ゲルカプセル剤、徐放カプセル剤など、非経口投与ではデポー製品、充填済シリンジ、アンプル、バイアルなど、局所投与ではパッチ、メディパッド、クリームなどを含む所望の投与方式に適合していることが好ましい。
【0182】
薬物組成物中の活性化合物濃度は、活性化合物の吸収率、不活性化率、排泄率、投与スケジュール、及び投与量、並びに当分野の技術者に知られている他の要因に応じて決まる。
【0183】
活性成分は、一度に投与しても、数回分に小分けして、時間間隔をおいて投与してもよい。厳密な用量及び治療期間は、治療する疾患に応じて変わるものであり、知られている試験プロトコルを使用して経験的に、あるいはin vivo又はin vitro試験データからの補外によって決定してよいことは理解されよう。濃度及び用量の値は、緩和すべき状態の重症度によっても変わり得ることを留意されたい。さらに、時間の経過と共に、各個の必要度、及びこの組成物の投与を管理又は監督する者による専門的判断に従い、特定の投与レジメンを、あるいずれかの対象向けに調整すべきであること、並びに本明細書で述べる濃度範囲は例に過ぎず、特許請求の範囲に記載の組成物の範囲又は実施を限定するものでないことも理解されたい。
【0184】
経口投与が望ましい場合、化合物は、それを胃の酸性環境から守る組成物の形で提供すべきである。たとえば、胃ではその完全性を維持し、腸で活性化合物を放出する腸溶コーティング中に組成物を処方することができる。組成物を制酸剤又はそのような他の成分と組み合わせて処方してもよい。
【0185】
経口組成物は、一般に不活性希釈剤又は可食担体を含んでおり、錠剤に圧縮し、又はゼラチン・カプセルに封入してよい。経口で治療的に投与する目的では、活性化合物に添加剤を混ぜ、錠剤、カプセル剤、又はトローチ剤の形で使用することができる。組成物の成分として、薬剤として適合する結合剤及び補助材料を含んでいてもよい。
【0186】
錠剤、丸剤、カプセル剤、トローチ剤などは、以下の材料、すなわち、それだけに限らないが、トラガカント・ゴム、アカシア、トウモロコシデンプン、ゼラチンなど、結合剤;微結晶性セルロース、デンプン、ラクトースなど、賦形剤;それだけに限らないが、アルギン酸やトウモロコシデンプンなど、崩壊剤;それだけに限らないが、ステアリン酸マグネシウムなど、滑沢剤;それだけに限らないが、コロイド状二酸化ケイ素など、流動促進剤(gildant);スクロースやサッカリンなど、甘味剤;及びペパーミント、サリチル酸メチル、果実香料など、着香剤;並びに性質が類似の化合物のいずれかを含有してよい。
【0187】
単位剤形がカプセル剤である場合、上記のタイプの材料に加えて、脂肪油などの液体担体も含有してよい。さらに、剤形単位は、剤形の物理的形状を改変する他のさまざまな材料、たとえば、糖衣及び他の腸溶性薬品類も含んでよい。化合物は、エリキシル、懸濁液、シロップ、カシェ剤、チューインガムなどの成分として投与することもできる。シロップは、活性化合物に加えて、甘味剤及びある種の保存剤としてのスクロース、色素及び着色剤、着香剤を含んでよい。
【0188】
活性材料は、所望の作用を弱めない他の活性材料又は所望の作用を補う材料と混合することもできる。
【0189】
非経口、皮内、皮下、又は局所投与に使用する溶液又は懸濁液は、以下の成分、すなわち、注射用水、食塩水、不揮発性油など、無菌希釈剤、ゴマ油、ヤシ油、ラッカセイ油、綿実油など、天然の植物油、又はオレイン酸エチルなど、合成脂肪溶剤;ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、又は他の合成溶媒;ベンジルアルコールやメチルパラベンなど、抗菌剤;アスコルビン酸や亜硫酸水素ナトリウムなど、抗酸化剤;エチレンジアミン四酢酸(EDTA)など、キレート剤;酢酸塩、クエン酸塩、リン酸塩など、緩衝剤;及び塩化ナトリウムやデキストロースなど、浸透圧調整剤のいずれかを含んでよい。非経口製剤は、ガラス又はプラスチック製又は他の適切な材料製のアンプル、使い捨てシリンジ、又は複数回分のバイアルに封入することができる。必要に応じて、緩衝剤、保存剤、抗酸化剤などを混ぜてよい。
【0190】
静脈内投与する場合、適切な担体には、生理食塩水、リン酸緩衝食塩水(PBS)、並びにグルコース、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、これらの混合物など、増粘剤及び可溶化剤を含む溶液が含まれる。組織を標的とするリポソームを含むリポソーム懸濁液も薬剤として許容可能な担体として適切であるといえる。これらは、たとえば、米国特許第4,522,811号に記載されているような知られている方法に従って調製してよい。
【0191】
活性化合物は、徐放性の処方やコーティングなど、化合物が体から急速に排泄されるのを防ぐ担体と共に調製してよい。そのような担体には、それだけに限らないが、植込剤やマイクロカプセル化送達系などの徐放製剤、及びコラーゲン、エチレン酢酸ビニル、ポリ無水物、ポリグリコール酸、ポリオルトエステル、ポリ乳酸など、生分解性、生体適合性ポリマーが含まれる。このような処方の調製方法は、当分野の技術者に知られている。
【0192】
本発明の化合物は、経口、非経口(IV、IM、デポーIM、SQ、及びデポーSQ)、舌下、鼻腔内(吸入)、くも膜下、局所、又は直腸投与することができる。当分野の技術者に知られている剤形は、本発明の化合物の送達に適している。
【0193】
本発明の化合物は、経腸的又は非経口的に投与してよい。本発明の化合物は、経口投与する場合、当分野の技術者によく知られているような通常の経口投与用剤形で投与することができる。このような剤形には、通常の固体単位剤形である錠剤及びカプセル剤、並びに溶液、懸濁液、エリキシルなど、液体剤形が含まれる。固体剤形を使用する場合、本発明の化合物の投与が1日1回又は2回だけで済むように、徐放タイプのものにすることが好ましい。
【0194】
患者への経口用剤形の投与は、1日に1回、2回、3回、又は4回である。本発明の化合物は、1日に3回又はより少ない回数、より好ましくは1日に1回又は2回投与することが好ましい。したがって、本発明の化合物は、経口用剤形で投与することが好ましい。どんな経口用剤形を使用するにしても、それが本発明の化合物を胃の酸性環境から守るように設計されていることが好ましい。腸溶コーティングされた錠剤は、当分野の技術者によく知られている。さらに、それぞれをコーティングして胃の酸から保護した小球を充填したカプセル剤も、当分野の技術者によく知られている。
【0195】
経口投与する場合、β−セクレターゼ活性を阻害し、Aβ産生を抑制し、Aβ沈着を抑制し、又はADを治療もしくは予防するのに治療的に有効な投与量は、約0.1mg/日〜約1,000mg/日である。経口での用量が約1mg/日〜約100mg/日であることが好ましい。経口での用量が約5mg/日〜約50mg/日であることがより好ましい。患者は同じ用量から始めてよいが、その用量は、患者の状態が変化するにつれて時間の経過と共に変動することが理解されよう。
【0196】
また本発明の化合物は、ナノ結晶分散処方の形で送達すると有利である。そのような処方の調製は、たとえば、米国特許第5,145,684号に記載されている。米国特許第6,045,829号には、HIVプロテアーゼ阻害剤のナノ結晶分散系及びその使用方法が記載されている。ナノ結晶性処方は、通常、薬物化合物の生物学的利用能をより高くする。
【0197】
本発明の化合物は、非経口的に、たとえば、IV、IM、デポーIM、SC、又はデポーSCによって投与できる。非経口投与する場合、約0.5〜約100mg/日、好ましくは約5〜約50mgの治療有効量を毎日送達すべきである。デポー製剤が1カ月に1度又は2週間に1度注射に使用される場合、投与量は、約0.5mg/日〜約50mg/日とする、又は毎月の投与量を約15mg〜約1,500mgとすべきである。アルツハイマー病の患者は、ある程度健忘症であるので、非経口剤形がデポー製剤であることが好ましい。
【0198】
本発明の化合物は、舌下投与することができる。本発明の化合物は、舌下で与える場合、1日に1〜4回、IM投与について上記で述べた量を与えるべきである。
【0199】
本発明の化合物は、鼻腔内投与することができる。この経路で与える場合の適切な剤形は、当分野の技術者に知られているように、鼻内噴霧器又は乾燥粉末である。本発明の化合物の鼻腔内投与向け投与量は、上記でTM投与について述べた量である。
【0200】
本発明の化合物は、くも膜下投与することができる。この経路で与える場合の適切な剤形は、当分野の技術者に知られているように、非経口剤形とすることができる。本発明の化合物のくも膜下投与向け投与量は、上記でIM投与について述べた量である。
【0201】
本発明の化合物は、局所投与することができる。この経路で与える場合の適切な剤形は、クリーム、軟膏、又はパッチである。本発明の化合物の投与すべき量を考慮すると、パッチが好ましい。局所投与する場合の投与量は、約0.5mg/日〜約200mg/日である。パッチによって送達できる量は限られるので、2個以上のパッチを使用してよい。当分野の技術者に知られているように、パッチの数及び大きさは重要でなく、重要なのは本発明の化合物が治療有効量だけ送達されることである。本発明の化合物は、当分野の技術者に知られているように、坐剤によって直腸投与することができる。坐剤によって投与する場合の治療有効量は、約0.5mg〜約500mgである。
【0202】
本発明の化合物は、当分野の技術者に知られているように、植込錠によって投与することができる。本発明の化合物を植込錠によって投与する場合の治療有効量は、上記でデポー投与について述べた量である。
【0203】
当分野の技術者には、本発明の特定の化合物及び所望の剤形を考えて、当該の剤形を調製し、投与する方法がわかるはずである。
【0204】
MCI(軽度認知障害)を伴う疾患を予防し、又はそれに罹患した患者を治療し、MCIからADへと進行するはずの者においてはアルツハイマー病の発生を防ぐ又は遅らせる、ダウン症候群を治療する又は予防する、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血に罹患したヒトを治療する、脳アミロイド血管障害を治療し、可能性のあるその予後、すなわち単発性及び再発性皮質下出血を防ぐ、血管と変性に由来する混合型痴呆、パーキンソン病に随伴する痴呆、進行性核上麻痺に随伴する痴呆、皮質基底核変性症に随伴する痴呆、びまん性レビー小体型アルツハイマー病を含む他の変性痴呆を治療するためにも、本発明の各化合物は、上記と同じ投与スケジュールで、同じ製薬上の剤形を使用して、かつ同じ投与経路によって同じ方式で使用される。
【0205】
本発明の各化合物は、互いに組み合わせ、あるいは上記で挙げた状態を治療もしくは予防するために使用される他の治療薬又は手法と併せて使用することができる。そのような薬品又は手法には、タクリン(COGNEX(登録商標)として市販されている、テトラヒドロアミノアクリジン)、(アリセプト(登録商標)として市販されている)塩酸ドネペジル、及び(エクセロン(登録商標)として市販されている)リバスチグミンなど、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤;γセクレターゼ阻害剤;シクロオキシゲナーゼII阻害剤など、抗炎症薬;ビタミンEやギンコリドなど、抗酸化剤;たとえば、Aβペプチドでの免疫化や抗Aβペプチド抗体の投与など、免疫学的手法;スタチン;及びセレブロリジン(Cerebrolysin(登録商標))、AIT−082(EmilieuのArch.Neurol.第57巻454ページ、2000年)、他の将来の向神経薬など、直接又は間接的な向神経薬が含まれる。
【0206】
さらに、式(I)の化合物は、P−糖タンパク質(P−gp)阻害剤と併用することもできる。P−gp阻害剤及びこの化合物の使用は、当分野の技術者に知られている。たとえば、Cancer Research、第53巻、4595〜4602ページ(1993年);Clin.Cancer Res.、第2巻、7〜12ページ(1996年);Cancer Research、第56巻、4171〜4179ページ(1996年);国際公開WO99/64001;及びWO01/10387を参照されたい。重要なのは、P−gp阻害剤の血中濃度が、P−gpによる式(A)の化合物の脳血中濃度の低下を阻止する際にその効果が発揮される程度であることである。そのため、P−gp阻害剤及び式(A)の化合物は、同じもしくは異なる投与経路によって同時に投与することも、又は別の時間に投与することもできる。投与の時間ではなく、P−gp阻害剤の血中濃度が有効であることが重要である。
【0207】
適切なP−gp阻害剤には、シクロスポリンA、ベラパミル、タモキシフェン、キニジン、ビタミンE−TGPS、リトナビル、酢酸メゲステロール、プロゲステロン、ラパマイシン、10,11−メタノジベンゾスベラン(10,11−methanodibenzosuberane)、フェノチアジン、GF120918などのアクリジン誘導体、FK506、VX−710、LY335979、PSC−833、GF102,918及び他のステロイドが含まれる。追加の薬品が同じ機能を有し、したがって同じ成果を収めることが判明するようになることは理解され、そのような化合物も有用であるとみなす。
【0208】
P−gp阻害剤は、経口、非経口、(IV、IM、IM−デポー、SQ、SQ−デポー)、局所、舌下、直腸、鼻腔内、及びくも膜下投与、及び植込錠によって投与することができる。
【0209】
治療有効量のP−gp阻害剤は、約0.1〜約300mg/kg/日、好ましくは1日約0.1〜約150mg/kgである。患者はある用量から開始されるにしても、その用量は、患者の状態が変化するにつれて時間と共にさまざまに変えなければならないであろうと理解される。
【0210】
P−gp阻害剤は、経口投与する場合には、当分野の技術者に知られているように、経口投与向けの通常の剤形にして投与することができる。そのような剤形には、錠剤及びカプセル剤の通常の固体単位剤形、並びに溶液、懸濁液、エリキシルなどの液体剤形が含まれる。固体剤形を使用する場合には、P−gp阻害剤を1日1回又は2回しか投与しなくて済むように徐放型の剤形とすることが好ましい。経口用剤形は、患者に1日1回から4回投与する。P−gp阻害剤は、1日に3回又はそれよりも少なく投与することが好ましく、1日に1回又は2回がより好ましい。したがって、P−gp阻害剤は、固体剤形にして投与することが好ましく、さらに、固体剤形は、1日1回又は2回の投与を可能にする徐放形態とすることが好ましい。胃の酸性環境からP−gp阻害剤を保護するように設計された剤形ならどんなものを使用することも好ましい。腸溶コーティングを施された錠剤は、当分野の技術者によく知られている。さらに、酸性の胃から保護されるように各々がコーティングされた小球を充填したカプセル剤も、当分野の技術者によく知られている。
【0211】
さらに、P−gp阻害剤は、非経口的に投与することもできる。非経口的に投与する場合には、この阻害剤は、IV、IM、デポーIM、SQ、又はデポーSQ投与することができる。
【0212】
P−gp阻害剤は、舌下投与することもできる。舌下投与する場合には、P−gp阻害剤は、IM投与と同じ量を1日に1回から4回投与すべきである。
【0213】
P−gp阻害剤は、鼻腔内投与することもできる。この投与経路によって投与する場合には、適切な剤形は、当分野の技術者に知られているように、点鼻用のスプレー又は乾燥粉末である。P−gp阻害剤を鼻腔内投与するための投与量は、IM投与と同じである。
【0214】
P−gp阻害剤は、くも膜下投与することもできる。この投与経路によって投与する場合には、適切な剤形は、当分野の技術者に知られているように、非経口剤形とすることができる。
【0215】
P−gp阻害剤は、局所投与することもできる。この投与経路によって投与する場合には、適切な剤形は、クリーム、軟膏、又はパッチである。投与する必要のあるP−gp阻害剤量を理由としてパッチが好ましい。しかし、パッチによって送達できる量は限られている。したがって、2個以上のパッチが必要になることもある。当分野の技術者に知られているように、パッチの数及び大きさは重要でなく、治療有効量のP−gp阻害剤が送達されることが重要である。
【0216】
P−gp阻害剤は、当分野の技術者に知られているように、座薬によって直腸投与することもできる。
【0217】
P−gp阻害剤は、当分野の技術者に知られているように、植込錠によって投与することもできる。
【0218】
P−gp阻害剤を投与する投与経路についても剤形についても新規性はない。特定のP−gp阻害剤及び所望の剤形の場合について、当分野の技術者ならば、P−gp阻害剤に適する剤形をどのように製剤するかがわかるはずである。
【0219】
当分野の技術者には、厳密な投与量及び投与頻度が、本発明のその投与化合物、治療するその状態、治療する状態の重症度、その患者の年齢、体重、体調全般、及び個体が受け得る他の投薬に応じて変わることがわかるはずであり、同様に、投与を行う当分野に通じた医師にもよく知られているはずである。
【0220】
APP切断の阻害
本発明の化合物は、APP695アイソフォームもしくはその変異体の番号のMet595とAsp596の間、又はAPP751やAPP770など、異なるアイソフォームもしくはその変異体の対応する部位(「β−セクレターゼ部位」と呼ぶこともある)でのAPPの切断を阻害する。特定の理論に拘泥しないが、β−セクレターゼ活性の抑制によってβアミロイド・ペプチド(Aβ)の産生が抑制されると考えられている。β−セクレターゼ切断部位での切断をもたらすのに通常は十分である条件下、β−セクレターゼ酵素存在下でのAPP基質の切断を阻害化合物の存在下で分析する、さまざまな阻害アッセイの1つで阻害活性が実証されている。未処理又は不活性対照と比較した、APPのβ−セクレターゼ切断部位での切断の減少は、阻害活性と関連している。本発明の化合物阻害剤の効力を証明するのに使用できるアッセイ系は、知られている。代表的なアッセイ系は、たとえば、米国特許第5,942,400号、同第744,346号、並びに以下の実施例に記載されている。
【0221】
天然、変異、かつ/又は合成APP基質、天然、変異、かつ/又は合成酵素、及び試験化合物を使用して、in vitro又はin vivoでのβ−セクレターゼ酵素活性及びAβ産生を分析できる。この分析では、天然、変異、かつ/又は合成APP及び酵素を発現する一次細胞又は二次細胞、天然のAPP及び酵素を発現する動物モデルを要件としてもよく、この基質及び酵素を発現するトランスジェニック動物モデルを利用してもよい。酵素活性は、たとえば、イムノアッセイ、蛍光定量アッセイ、色素生産性アッセイ、HPLC、又は他の検出手段によって1種又は複数の切断産物を分析して検出できる。反応系中のβ−セクレターゼを媒介とする切断が阻害化合物なしで観察され、測定される対照と比較したときに、生成するβ−セクレターゼ切断産物量を低減させる能力のあったものを、阻害化合物として判定する。
【0222】
β−セクレターゼ
さまざまな形のβ−セクレターゼ酵素が知られており、酵素活性アッセイ及び酵素活性阻害に利用可能かつ有用である。これらには、天然、組換え型、及び合成の形の酵素が含まれる。ヒトβ−セクレターゼは、β部位APP切断酵素(BACE)、Asp2、及びマメプシン2として知られており、たとえば、米国特許第5,744,346号、公告されたPCT特許出願WO98/22597、WO00/03819、WO01/23533、及びWO00/17369、並びに文献での公告(Hussain等のMol.Cell.Neurosci.第14巻419〜427ページ、1999年;Vassar等のScience第286巻735〜741ページ、1999年;Yan等のNature第402巻533〜537ページ、1999年;Sinha等のNature第40巻537〜540ページ、1999年;及びLin等のPNAS USA第97巻1456〜1460ページ、2000年)で特性が述べられている。合成の形の酵素も記載されている(WO98/22597及びWO00/17369)。β−セクレターゼは、ヒト脳組織から抽出、精製することができ、細胞中、たとえば、組換え型酵素を発現する哺乳類細胞中で製造することもできる。
【0223】
好ましい化合物は、50マイクロモルより低い濃度、好ましくは10マイクロモル以下、より好ましくは1マイクロモル以下、最も好ましくは10ナノモル以下の濃度で、β−セクレターゼ酵素活性を50%阻害するのに有効である。
【0224】
APP基質
β−セクレターゼを媒介とするAPP切断の阻害を証明するアッセイでは、Kang等のNature第325巻733〜6ページ、1987年に記載されている695アミノ酸「正常」アイソタイプ、Kitaguchi等のNature第331巻530〜532ページ、1981年に記載されている770アミノ酸アイソタイプ、及びスウェーデン変異体(KM670−1NL)(APP−SW)、ロンドン変異体(V7176F)、その他などの変異体を含む、知られている形のAPPのいずれかを利用できる。知られている種々の突然変異体の検討には、たとえば、米国特許第5,766,846号、またHardyのNature Genet.第1巻233〜234ページ、1992年を参照されたい。それ以外の有用な基質には、たとえばWO00/17369に開示されている二塩基性アミノ酸修飾体のAPP−KK、APP断片及びβ−セクレターゼ切断部位を含む合成ペプチド、野生型(WT)又は、たとえば米国特許第5,942,400号及びWO00/03819に記載の突然変異型、たとえばSWが含まれる。
【0225】
APP基質は、APPのβ−セクレターゼ切断部位(KM−DA又はNL−DA)、たとえば、完全なAPPペプチドもしくは変異体、APP断片、組換え型もしくは合成APP、又は融合ペプチドを含む。融合ペプチドは、酵素アッセイに有用な部分を有する、たとえば、単離及び/又は検出特性を有するペプチドと融合したβ−セクレターゼ切断部位を含むことが好ましい。有用な部位は、抗原結合用抗体エピトープ、標識部分、もしくは他の検出部分、結合基質などであるといえる。
【0226】
抗体
産物のAPP切断特性は、たとえば、Pirttila等のNeuro.Lett.第249巻21〜4ページ、1999年、及び米国特許第5,612,486号に記載されているさまざまな抗体を使用するイムノアッセイによって測定できる。Aβの検出に有用な抗体には、たとえば、Aβペプチドのアミノ酸1〜16上のエピトープを特異的に認識する単クローン性抗体6E10(Senetek、ミズーリ州セントルイス);それぞれヒトAβ1〜40及び1〜42に特異的な抗体162及び164(New York State Institute for Basic Research、ニューヨーク市スタッテンアイランド);及びβアミロイド・ペプチドの接合区域、すなわち残基16と残基17の間の部位を認識する、米国特許第5,593,846号に記載の抗体が含まれる。米国特許第5,604,102号及び同第5,721,130号に記載されているように、APP残基591〜596の合成ペプチドに対して出現した抗体、及びスウェーデン変異体の590〜596に対して出現したSW192抗体も、APP及びその切断産物のイムノアッセイに有用である。
【0227】
アッセイ系
β−セクレターゼ切断部位でのAPP切断を定量するアッセイは、当技術分野でよく知られている。アッセイの例は、たとえば、米国特許第5,744,346号及び同第5,942,400号に記載されており、以下の実施例でも述べる。
【0228】
細胞未使用アッセイ
本発明の化合物の阻害活性を証明するために使用できるアッセイの例は、たとえば、WO00/17369、WO00/03819、及び米国特許第5,942,400号及び同第5,744,346号に記載されている。そのようなアッセイは、細胞未使用でインキュベートする形で、あるいはβ−セクレターゼ発現細胞及びβ−セクレターゼ切断部位含有APP基質を使用して、細胞をインキュベートする形で実施できる。
【0229】
酵素の切断活性に適するインキュベート条件下、β−セクレターゼ酵素、その断片、又はβ−セクレターゼ活性を有し、APPのβ−セクレターゼ切断部位の切断に有効な合成もしくは組換え型ポリペプチド変異体の存在下、APPβ−セクレターゼ切断部位含有APP基質、たとえば、完全APPもしくは変異体、APP断片、又はアミノ酸配列KM−DA又はNL−DAを含む組換え型もしくは合成APP基質をインキュベートする。適切な基質は、任意に、誘導体を含むが、これらは基質ペプチドとペプチドもしくはそのβ−セクレターゼ切断産物を精製もしくは検出しやすくするのに有用な修飾物とを含む融合タンパク質又は融合ペプチドとされる。有用な修飾には、抗体結合のための知られている抗原エピトープの挿入、標識又は検出可能部分の結合、結合性基質の結合などが含まれる。
【0230】
細胞未使用in vitroアッセイのための適切なインキュベート条件には、たとえば、pH4〜7付近かつ約37℃の水溶液中、基質を約200ナノモル〜10マイクロモル、酵素を10〜200ピコモル、及び阻害化合物を約0.1ナノモル〜10マイクロモルとし、時間を約10分間〜3時間とすることが含まれる。このようなインキュベート条件は単に例に過ぎず、特定のアッセイ成分及び/又は所望の測定系の要件に応じて変更できる。特定のアッセイ成分向けにインキュベート条件を最適化するなら、使用する特定のβ−セクレターゼ酵素及びその最適pH、アッセイで使用するかもしれない追加の酵素及び/又は標識などについて考えるべきである。そのような最適化は、決まりきったものであり、大袈裟な実験は必要ない。
【0231】
有用なアッセイの1つでは、マルトース結合タンパク質(MBP)とAPP−SWのC末端125アミノ酸が融合した融合ペプチドが利用される。MBPタンパク質は、抗MBP捕捉抗体によってアッセイ基質上で捕捉される。β−セクレターゼの存在下、捕捉された融合タンパク質をインキュベートすると、基質のβ−セクレターゼ切断部位が切断される。切断活性は、たとえば、切断産物のイムノアッセイによって分析できる。このようなイムノアッセイの1つでは、たとえば、抗体SW192を使用して、切断された融合タンパク質のカルボキシ末端を露出した独特なエピトープが検出される。このアッセイは、たとえば、米国特許第5,942,400号に記載されている。
【0232】
細胞アッセイ
β−セクレターゼ活性及び/又はAβを遊離させるAPPプロセシングの分析には、非常に多くの細胞系アッセイが使用できる。細胞内、かつ本発明の化合物阻害剤の存在下又は不在下、APP基質にβ−セクレターゼ酵素を接触させることによって、この化合物のβ−セクレターゼ阻害活性を実証することができる。有用な阻害化合物の存在下でのアッセイによって、酵素活性が非阻害対照の少なくとも約30%、最も好ましくは少なくとも約50%阻害されることが好ましい。
【0233】
一実施形態では、β−セクレターゼを天然に発現する細胞を使用する。あるいは、細胞に手を加えて、上記で論じた組換え型β−セクレターゼ又は合成変異体酵素を発現させる。APP基質は、培地に加えてもよいが、細胞中に発現させることが好ましい。APP、APPの変異体もしくは突然変異体を天然に発現する細胞、又はAPP、突然変異体もしくは変異体のAPP、組換え型もしくは合成APP、APP断片、β−セクレターゼAPP切断部位を含む合成APPペプチドもしくは融合タンパク質のアイソフォームを発現するように形質転換した細胞を使用するが、ただし、発現したAPPは、酵素との接触が可能であり、酵素による切断活性が分析できるものである。
【0234】
APPをAβへと正常にプロセシングするヒト細胞系が、本発明の化合物の阻害活性を検定するための有用な手段となる。たとえば、ウエスタン・ブロット又はELISAなどの酵素結合イムノアッセイ(EIA)など、イムノアッセイによって、Aβ及び/又は他の切断産物の産生及び培地への遊離を測定する。
【0235】
化合物阻害剤の存在下、APP基質及び活性β−セクレターゼを発現する細胞をインキュベートすると、対照と比較した酵素活性の阻害が実証できる。β−セクレターゼ活性は、APP基質の1種又は複数の切断産物を分析することによって測定できる。たとえば、基質APPに対するβ−セクレターゼ活性の阻害によって、Aβなど、特定のβ−セクレターゼ誘発APP切断産物の遊離が減少することが予想されるはずである。
【0236】
神経細胞と非神経細胞のどちらもがAβをプロセシングし、遊離させるが、内在するβ−セクレターゼ活性が低レベルであり、ELAで検出するのは難しい。したがって、β−セクレターゼ活性がより高く、APPのAβへのプロセシングがより顕著であり、かつ/又はAβの産生もより顕著であると知られている細胞型の使用が好ましい。たとえば、細胞にスウェーデン変異体の形のAPP(APP−SW)、APP−KK、又はAPP−SW−KKを形質移入すると、β−セクレターゼ活性及びAβ産生量が容易に測定できるまでに向上した細胞が得られる。
【0237】
そのようなアッセイでは、たとえば、APP基質のβ−セクレターゼ切断部位でのβ−セクレターゼ酵素活性に適する条件下の培地で、APP及びβ−セクレターゼを発現する細胞がインキュベートされる。細胞に化合物阻害剤を作用させると、培地中に遊離するAβ量及び/又は細胞可溶化液中のAPPCTF99断片量が対照よりも減少する。APPの切断産物は、たとえば、上記で論じた特異的な抗体との免疫反応によって分析できる。
【0238】
β−セクレターゼ活性の分析に好ましい細胞には、初代ヒト神経細胞、導入遺伝子がAPPである初代トランスジェニック動物神経細胞、及びAPPを発現する安定な293細胞系、たとえばAPP−SWなど、他の細胞が含まれる。
【0239】
in vivoアッセイ:動物モデル
上述のとおり、β−セクレターゼ活性及び/又はAβを遊離させるAPPプロセシングの分析には、さまざまな動物モデルが使用できる。たとえば、APP基質及びβ−セクレターゼ酵素を発現するトランスジェニック動物を利用して、本発明の化合物の阻害剤活性を実証することができる。たとえば、米国特許第5,877,399号、同第5,612,486号、同第5,387,742号、同第5,720,936号、同第5,850,003号、同第5,877,015号、同第5,811,633号、及びGanes等のNature第373巻523ページ、1995年に、ある種のトランスジェニック動物モデルが記載されている。ADの病態生理に随伴する特性を示す動物が好ましい。本明細書に記載のトランスジェニック・マウスに本発明の化合物阻害剤を投与すれば、その化合物の阻害活性を実証する代替法となる。また、化合物が薬剤として有効な担体中に含まれ、かつ標的組織に適切な治療量が到達する投与経路によって投与されることが好ましい。
【0240】
このような動物では、β−セクレターゼを媒介とする、APPのβ−セクレターゼ切断部位での切断の阻害、及びAβ遊離の抑制が、動物の脳脊髄液などの体液中又は組織中の切断断片を測定することによって分析できる。脳組織のAβ沈着又はAβ斑を分析することが好ましい。
【0241】
酵素によって媒介されるAPPの切断及び/又は基質からのAβの遊離が十分可能である条件下、本発明の阻害化合物の存在下でAPP基質にβ−セクレターゼ酵素を接触させる場合、本発明の化合物は、β−セクレターゼを媒介とする、β−セクレターゼ切断部位でのAPP切断を低減するのに有効であり、かつ/又はAβが遊離する量を減少させるのにも有効である。このような接触として、たとえば上述のような動物モデルに、本発明の阻害化合物を投与すれば、この化合物は、動物脳組織でのAβ沈着を低減し、βアミロイド斑の数を減少させ、かつ/又はその大きさを縮小するのに有効である。その投与をヒトの対象に行えば、Aβ量の増加を特徴とする疾患の進行を抑制又は緩慢化する、ADの進行を緩慢化する、かつ/又はADの恐れのある患者においてこの疾患の発生又は発症を予防するのに有効である。
【0242】
別段の定義づけがない限り、本明細書で使用する科学技術用語はすべて、本発明が属する分野の技術者に一般に理解されているものと同じ意味である。本明細書で参考文献とした特許及び刊行物はすべて、いかなる目的でも参照により本明細書に組み込む。
【0243】
定義
以下の定義及び説明は、明細書及び特許請求の範囲を含むこの文書全体を通して使用する用語に対するものである。
【0244】
本明細書及び添付の特許請求の範囲では、単数形「a」、「an」、及び「the」には、その内容によって別段明示されていない限り、複数の指示対象が含まれることに留意すべきである。したがって、たとえば、「a compound」を含有する組成物に対する言及には、2種以上の化合物の混合物が含まれる。また用語「又は(もしくは)」が、一般に、その内容によって別段明示されていない限り、「及び/又は(もしくは)」を含む意味で用いられることにも留意すべきである。
【0245】
記号「−」は、一般に鎖状の2原子間の結合を表す。したがって、CH3−O−CH2−CH(Ri)−CH3は、2置換された1−メトキシプロパン化合物を表す。さらに、記号「−」は、置換基が化合物に結合した点を表す。したがって、たとえばアリール(C1〜C6)アルキル−は、化合物のアルキル部分に結合したベンジルなどのアルキルアリール基を示す。
【0246】
多数の置換基が1つの構造に結合していると示される場合、置換基は同じでも異なってもよいと理解される。したがって、たとえば「Rmが、1、2、又は3個のRq基によって任意に置換されている」とは、Rmが、1、2、又は3個のRq基で置換されており、Rq基は、同じでも異なってもよいことを示す。
【0247】
APP、すなわちアミロイド前駆体タンパク質とは、たとえば米国特許第5,766,846に記載されているように、APP変異体、突然変異体、及びアイソフォームを含む任意のAPPポリペプチドであると定義する。
【0248】
Aβ、すなわちアミロイドβペプチドとは、39、40、41、42、及び43個のアミノ酸からなるペプチドを含み、β−セクレターゼ切断部位からアミノ酸39、40、41、42、又は43にまで伸長している、β−セクレターゼを媒介とするAPPの切断によって生じた任意のペプチドであると定義する。
【0249】
β−セクレターゼ(BACE1、Asp2、メマプシン2)とは、APPがAβのアミノ末端側の縁で切断されるのを媒介するアスパルチルプロテアーゼである。ヒトβ−セクレターゼは、たとえばWO00/17369に記載されている。
【0250】
薬剤として許容可能とは、組成物、製剤、安定性、患者の忍容性、及び生物学的利用能に関して、薬理学/毒物学の観点から患者に許容され、かつ物理学/化学の観点から製薬の化学者に容認される特性及び/又は物質を指す。
【0251】
治療有効量とは、治療対象となる少なくとも1種の疾患症状を低減又は軽減し、あるいはその疾患の1種又は複数の臨床兆候又は症状の発症を低減又は緩慢化するのに有効な量であると定義する。
【0252】
「アルキル」及び「C1〜C6アルキル」とは、本発明では、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、2−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、2−ヘキシル、3−ヘキシル、3−メチルペンチルなど、1〜6個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖アルキル基を意味する。(たとえばアルキル、アルコキシ、又はアルケニル基)置換基のアルキル鎖が6炭素よりも短い又は長い場合には、たとえば「C1〜C10」が10炭素の上限を示すというように、2番目の「C」にそう示されるものと理解される。
【0253】
「アルコキシ」及び「C1〜C6アルコキシ」とは、本発明では、たとえば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、n−ブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、ヘキソキシ、3−メチルペントキシなど、少なくとも1個の2価の酸素原子によって結合している1〜6個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖アルキル基を意味する。
【0254】
用語「ハロゲン」とは、本発明では、フッ素、臭素、塩素、及びヨウ素を意味する。
【0255】
「アルケニル」及び「C2〜C6アルケニル」とは、2〜6個の炭素原子及び1〜3個の二重結合を有する直鎖及び分枝鎖炭化水素基を意味し、たとえば、エテニル、プロペニル、1−ブタ−3−エニル、1−ペンタ−3−エニル、1−ヘキサ−5−エニルなどが含まれる。
【0256】
「アルキニル」及び「C2〜C6アルキニル」とは、2〜6個の炭素原子及び1又は2個の三重結合を有する直鎖及び分枝鎖炭化水素基を意味し、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチン−2−イルなどが含まれる。
【0257】
本発明では、用語「シクロアルキル」とは、3〜12個の炭素原子を有する飽和炭素環基を指す。シクロアルキルは、単環でも多環式縮合系でもよい。そのような基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びシクロヘプチルが含まれる。シクロアルキル基は、本発明では、非置換であるか、又は規定のとおりに1箇所又は複数の置換可能な位置においてさまざまな基で置換されている。たとえば、そのようなシクロアルキル基は、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ(C1〜C6)アルキルアミノ、ジ(C1〜C6)アルキルアミノ、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6ハロアルコキシ、アミノ(C1〜C6)アルキル、モノ(C1〜C6)アルキルアミノ(C1〜C6)アルキル、又はジ(C1〜C6)アルキルアミノ(C1〜C6)アルキルによって任意に置換されていてよい。
【0258】
「アリール」とは、単一の環(たとえばフェニル)、複合した環(たとえばビフェニル)、又は少なくとも1個が芳香族である複合縮合環(たとえば、1,2,3,4−テトラヒドロナフチル、ナフチル)を有し、任意に1、2、もしくは3置換されている芳香族炭素環基を意味する。本発明の好ましいアリール基は、フェニル、1−ナフチル、2−ナフチル、インダニル、インデニル、ジヒドロナフチル、テトラリニル、又は6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[a]シクロヘプテニルである。アリール基は、本発明では、非置換であるか、又は規定のとおりに1箇所又は複数の置換可能な位置においてさまざまな基で置換されている。たとえば、そのようなアリール基が、たとえばC1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ(C1〜C6)アルキルアミノ、ジ(C1〜C6)アルキルアミノ、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6ハロアルコキシ、アミノ(C1〜C6)アルキル、モノ(C1〜C6)アルキルアミノ(C1〜C6)アルキル、ジ(C1〜C6)アルキルアミノ(C1〜C6)アルキル、−COOH、−C(=O)O(C1〜C6アルキル)、−C(=O)NH2、−C(=O)N(モノ−もしくはジ−C1〜C6アルキル)、−S(C1〜C6アルキル)、−SO2(C1〜C6アルキル)、−O−C(=O)(C1〜C6アルキル);−NH−C(=O)−(C1〜C6アルキル)、−N(C1〜C6アルキル)−C(=O)−(C1〜C6アルキル)、−NH−SO2−(C1〜C6アルキル)、−N(C1〜C6アルキル)−SO2−(C1〜C6アルキル)、−NH−C(=O)NH2、−NH−C(=O)N(モノ−もしくはジ−C1〜C6アルキル)、−NH(C1〜C6アルキル)−C(=O)−NH2もしくはNH(C1〜C6アルキル)−C(=O)−N−(モノ−もしくはジ−C1〜C6アルキル)。
によって任意に置換されていてよい。
【0259】
「ヘテロアリール」とは、5、6、もしくは7員環の1個又は複数の芳香族環系を意味し、窒素、酸素、又は硫黄から選択された少なくとも1個かつ最高で4個のヘテロ原子を含む9〜11個の原子の縮合環系も含まれる。好ましい本発明のヘテロアリール基には、ピリジニル、ピリミジニル、キノリニル、ベンゾチエニル、インドリル、インドリニル、ピリダジニル、ピラジニル、イソインドリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、イミダゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、インドリジニル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾロピリジニル、イミダゾピリジニル、イソチアゾリル、ナフチリジニル、シンノリニル、カルバゾリル、βカルボリニル、イソクロマニル、クロマニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソインドリニル、イソベンゾテトラヒドロフラニル、イソベンゾテトラヒドロチエニル、イソベンゾチエニル、ベンズオキサゾリル、ピリドピリジニル、ベンゾテトラヒドロフラニル、ベンゾテトラヒドロチエニル、プリニル、ベンゾジオキソリル、トリアジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、プテリジニル、ベンゾチアゾリル、イミダゾピリジニル、イミダゾチアゾリル、ジヒドロベンズイソオキサジニル、ベンズイソオキサジニル、ベンズオキサジニル、ジヒドロベンズイソチアジニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、クマリニル、イソクマリニル、クロモニル、クロマノニル、ピリジニル−N−オキシド、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロキノリノニル、ジヒドロイソキノリノニル、ジヒドロクマリニル、ジヒドロイソクマリニル、イソインドリノニル、ベンゾジオキサニル、ベンズオキサゾリノニル、ピロリルN−オキシド、ピリミジニルN−オキシド、ピリダジニルN−オキシド、ピラジニルN−オキシド、キノリニルN−オキシド、インドリルN−オキシド、インドリニルN−オキシド、イソキノリルN−オキシド、キナゾリニルN−オキシド、キノキサリニルN−オキシド、フタラジニルN−オキシド、イミダゾリルN−オキシド、イソキサゾリルN−オキシド、オキサゾリルN−オキシド、チアゾリルN−オキソド、インドリジニルN−オキシド、インダゾリルN−オキシド、ベンゾチアゾリルN−オキシド、ベンズイミダゾリルN−オキシド、ピロリルN−オキシド、オキサジアゾリルN−オキシド、チアジアゾリルN−オキシド、トリアゾリルN−オキシド、テトラゾリルN−オキシド、ベンゾチオピラニルS−オキシド、ベンゾチオピラニルS,S−ジオキシドが含まれる。ヘテロアリール基は、本発明では、非置換であるか、又は規定のとおりに1箇所又は複数の置換可能な位置においてさまざまな基で置換されている。たとえば、このようなヘテロアリール基が、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ(C1〜C6)アルキルアミノ、ジ(C1〜C6)アルキルアミノ、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6ハロアルコキシ、アミノ(C1〜C6)アルキル、モノ(C1〜C6)アルキルアミノ(C1〜C6)アルキルもしくはジ(C1〜C6)アルキルアミノ(C1〜C6)アルキル、−COOH、−C(=O)O(C1〜C6アルキル)、−C(=O)NH2、−C(=O)N(モノ−もしくはジ−C1〜C6アルキル)、−S(C1〜C6アルキル)、−SO2(C1〜C6アルキル)、−O−C(=O)(C1〜C6アルキル)、−NH−C(=O)−(C1〜C6アルキル)、−N(C1〜C6アルキル)−C(=O)−(C1〜C6アルキル)、−NH−SO2−(C1〜C6アルキル)、−N(C1〜C6アルキル)−SO2−(C1〜C6アルキル)、−NH−C(=O)NH2、−NH−C(=O)N(モノ−もしくはジ−C1〜C6アルキル)、−NH(C1〜C6アルキル)−C(=O)−NH2又は−NH(C1〜C6アルキル)−C(=O)−N−(モノ−又はジ−C1〜C6アルキル)。
によって任意に置換されていてよい。
【0260】
「複素環」、「ヘテロシクロアルキル」、又は「ヘテロシクリル」とは、3、4、5、6、もしくは7員環の1個又は複数の炭素環系を意味し、窒素、酸素、又は硫黄から選択された少なくとも1個かつ最高で4個のヘテロ原子を含む9〜11個の原子の縮合環系も含まれる。好ましい本発明の複素環には、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニルS−オキシド、チオモルホリニルS,S−ジオキシド、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピロリジニル、ピロリニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ホモピペリジニル、ホモモルホリニル、ホモチオモルホリニル、ホモチオモルホリニルS,S−ジオキシド、オキサゾリジノニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピロリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロフリル、ジヒドロピラニル、アゼパニル、ジアゼパニル、テトラヒドロチエニルS−オキシド、テトラヒドロチエニルS,S−ジオキシド、及びホモチオモルホリニルS−オキシドが含まれる。複素環基は、本発明では、非置換でも、規定のとおりに1箇所又は複数の置換可能な位置においてさまざまな基で置換されていてもよい。たとえば、そのような複素環基が、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ(C1〜C6)アルキルアミノ、ジ(C1〜C6)アルキルアミノ、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6ハロアルコキシ、アミノ(C1〜C6)アルキル、モノ(C1〜C6)アルキルアミノ(C1〜C6)アルキル、ジ(C1〜C6)アルキルアミノ(C1〜C6)アルキル、又は=Oによって任意に置換されていてよい。
【0261】
本明細書で言及した特許及び刊行物はすべて、いずれの目的に対しても参照により本明細書に組み込む。
【0262】
構造は、Advanced Chemical Development,Inc.、(90 Adelaide Street West、Toronto、Ontario、M5H 3V9、Canada)から入手できるName Pro IUPAC Namingソフトウェア、バージョン5.09を使用して命名した。
【0263】
本発明は、以下の実施例を参照するとより深く理解されよう。そうした実施例は、本発明の具体的な実施形態を代表するものであり、本発明を限定するものではない。
【0264】
化学的実施例
実施例では以下の略語を使用することがある。
EDC(1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミドもしくはその塩酸塩)、
DIEA(ジイソプロピルエチルアミン)、
PyBOP(ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩)、
HATU(O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩)、
DCM(ジクロロメタン)
【0265】
実施例1. 4(S)−ベンジル−5(R)−(2(S)−カルボキシ−1(R)−ヒドロキシ−プロピル)−,2,2−ジメチル−オキサゾリジン−3−カルボン酸tert−ブチルエステルの合成
【化19】
【0266】
4(R)−メチル−5(S)−フェニル−3−プロピニル−オキサゾリジン−2−オン(1.75ミリモル)を1.8mLのCH2Cl2に溶かしてよく攪拌した0℃の溶液に、ジブチルホウ素トリフラート(1.92ミリモル)を滴下した後、DIPEA(2.1ミリモル)を滴下する。30分後、反応混合物を−78℃に冷却し、4(S)−ベンジル−5(R)−ホルミル−2,2−ジメチル−オキサゾリジン−3−カルボン酸tert−ブチルエステル(J.Med.Chem.1991年、第34巻、2344ページ及びTetrahedron Lett.1998年、第39巻、1233ページを参照のこと)(1.59ミリモル)を1.5mLのCH2Cl2中に入れたものを滴下する。30分後、反応物を室温に温まるようにし、さらに90分後、それを0℃に冷却する。メタノール(1.3mL)及び1.3mLの30%過酸化水素を加え、1時間攪拌し続ける。反応混合物をpH7の緩衝液で希釈し、CH2Cl2での抽出にかける。抽出物を合わせ、乾燥させ(無水硫酸ナトリウム)、濃縮する。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー(15%酢酸エチル/ヘプタンで溶離)にかけて、生成物を油として得る。
【0267】
この生成物(1.33ミリモル)をメタノール(13mL)に溶かしてよく攪拌した0℃の溶液に、30%の過酸化水素(0.85mL)を加えた後、冷水(7mL)中水酸化リチウム(2.86ミリモル)を加える。反応混合物を室温に温まるようにし、4時間攪拌し、エーテル抽出にかける。1N HClを用いて水相をpH3に酸性化し、CH2Cl2での抽出にかける。抽出物を合わせ、乾燥させ(無水硫酸ナトリウム)、濃縮して、4(S)−ベンジル−5(R)−(2(S)−カルボキシ−1(R)−ヒドロキシ−プロピル)−2,2−ジメチル−オキサゾリジン−3−カルボン酸tert−ブチルエステルを得る。
【0268】
実施例2:化合物9の合成
4(S)−ベンジル−5(R)−(2(S)−カルボキシ−1(R)−ヒドロキシ−プロピル)−2,2−ジメチル−オキサゾリジン−3−カルボン酸tert−ブチルエステル(1.0当量)、HATU(1.2当量)、及びDIEA(2.4当量)をDMF(2mL)中に混ぜた混合物を室温で1時間振盪する。ベンジルアミン(2.0当量)のDCM(1mL)溶液を加え、反応混合物を室温で終夜振盪する。反応物を濃縮し、MeOH(3mLに対して2mL)中に再度溶解させ、Dowex50WX2−400(10当量)及びMP−カーボネート(10当量)を加える。混合物を室温で2時間振盪し、濾過し、樹脂をMeOHで洗浄する。濾液と洗液を合わせ、濃縮する。1000mgのC18SPEカートリッジを3mL/6mLのMeCN、次いで3mL/6mLの5%MeCN/0.1%TFA:水でコンディショニングする。(2×100μLの)DMFを使用して、反応残渣をそのカートリッジに載せ、各6mLの5%、10%、15%、25%、50%、100%MeCN/0.1%TFA:水で溶離する。各画分をHPLCによって分析し、適切な画分を合わせて、所望の付加物を得る。
【0269】
この付加物をジオキサン(2mL)中に溶解させ、0℃に冷却し、2MのHClジオキサン溶液をシリンジで加える。混合物を室温に温まるようにし、2時間攪拌する。反応混合物を真空中で濃縮し、DMF(3mL)中に再度溶解させ、次いで、3−メチル−5−[(ジプロピルアミノ)カルボニル]安息香酸(1.0当量)を加えた後に、HATU(1.2当量)及びDIEA(2.4当量)を加える。反応混合物を室温で終夜振盪する。混合物を濃縮し、MeOH(3mLに対して2mL)中に再溶解させ、Dowex 50WX2−400(10当量)及びMP−カーボネート(10当量)を加える。この混合物を室温で2時間振盪し、濾過し、残渣をMeOHで洗浄する。濾液と洗液を合わせ、濃縮する。1000mgのC18SPEカートリッジを3mL/6mLのMeCN、次いで3mL/6mLの5%MeCN/0.1%TFA:水でコンディショニングする。(2×100μLの)DMFを使用して、反応残渣をそのカートリッジに載せ、各6mLの5%、10%、15%、25%、50%、100%のMeCN/0.1%TFA:水で溶離する。各画分をHPLCによって分析し、適切な画分を合わせて、化合物9を得る。
【0270】
実施例3:化合物10の合成
4(S)−ベンジル−5(R)−(2(S)−カルボキシ−1(R)−ヒドロキシ−プロピル)−2,2−ジメチル−オキサゾリジン−3−カルボン酸tert−ブチルエステル(1.0当量)、HATU(1.2当量)、及びDIEA(2.4当量)をDMF(2mL)中に混ぜた混合物を室温で1時間振盪する。イソブチルアミン(2.0当量)のDCM(1mL)溶液を加え、反応混合物を室温で終夜振盪する。反応物を濃縮し、MeOH(3mLに対して2mL)中に再度溶解させ、Dowex50WX2−400(10当量)及びMP−カーボネート(10当量)を加える。混合物を室温で2時間振盪し、濾過し、樹脂をMeOHで洗浄する。濾液と洗液を合わせ、濃縮する。1000mgのC18SPEカートリッジを3mL/6mLのMeCN、次いで3mL/6mLの5%MeCN/0.1%TFA:水でコンディショニングする。(2×100μLの)DMFを使用して、反応残渣をそのカートリッジに載せ、各6mLの5%、10%、15%、25%、50%、100%MeCN/0.1%TFA:水で溶離する。各画分をHPLCによって分析し、適切な画分を合わせて、所望の付加物を得る。
【0271】
この付加物をジオキサン(2mL)中に溶解させ、0℃に冷却し、2MのHClジオキサン溶液をシリンジで加える。混合物を室温に温まるようにし、2時間攪拌する。反応混合物を真空中で濃縮し、DMF(3mL)中に再度溶解させ、次いで、3−メチル−5−[(ジプロピルアミノ)カルボニル]安息香酸(1.0当量)を加えた後に、HATU(1.2当量)及びDIEA(2.4当量)を加える。反応混合物を室温で終夜振盪する。この混合物を濃縮し、MeOH(3mLに対して2mL)中に再度溶解させ、Dowex50WX2−400(10当量)及びMP−カーボネート(10当量)を加える。混合物を室温で2時間振盪し、濾過し、樹脂をMeOHで洗浄する。濾液と洗液を合わせ、濃縮する。1000mgのC18SPEカートリッジを3mL/6mLのMeCN、次いで3mL/6mLの5%MeCN/0.1%TFA:水でコンディショニングする。(2×100μLの)DMFを使用して、反応残渣をそのカートリッジに載せ、各6mLの5%、10%、15%、25%、50%、100%MeCN/0.1%TFA:水で溶離する。各画分をHPLCによって分析し、適切な画分を合わせて、化合物9を得る。
【0272】
実施例4:化合物8の合成
4(S)−ベンジル−5(R)−(2(S)−カルボキシ−1(R)−ヒドロキシ−プロピル)−2,2−ジメチル−オキサゾリジン−3−カルボン酸tert−ブチルエステル(1.0当量)、HATU(1.2当量)、及びDIEA(2.4当量)をDMF(2mL)中に混ぜた混合物を室温で1時間振盪する。イソブチルアミン(2.0当量)のDCM(1mL)溶液を加え、反応混合物を室温で終夜振盪する。反応物を濃縮し、MeOH(3mLに対して2mL)中に再度溶解させ、Dowex50WX2−400(10当量)及びMP−カーボネート(10当量)を加える。混合物を室温で2時間振盪し、濾過し、樹脂をMeOHで洗浄する。濾液と洗液を合わせ、濃縮する。1000mgのC18SPEカートリッジを3mL/6mLのMeCN、次いで3mL/6mLの5%MeCN/0.1%TFA:水でコンディショニングする。(2×100μLの)DMFを使用して、反応残渣をそのカートリッジに載せ、各6mLの5%、10%、15%、25%、50%、100%MeCN/0.1%TFA:水で溶離する。各画分をHPLCによって分析し、適切な画分を合わせて、所望の付加物を得る。
【0273】
この付加物をジオキサン(2mL)中に溶解させ、0℃に冷却し、2MのHClジオキサン溶液をシリンジで加える。混合物を室温に温まるようにし、2時間攪拌する。反応混合物を真空中で濃縮し、DMF(3mL)中に再度溶解させ、次いで、2−メタン−スルホニルアミノ−オキサゾール−4−カルボン酸(1.0当量)を加えた後に、HATU(1.2当量)及びDIEA(2.4当量)を加える。反応混合物を室温で終夜振盪する。混合物を濃縮し、MeOH(3mLに対して2mL)中に再度溶解させ、Dowex50WX2−400(10当量)及びMP−カーボネート(10当量)を加える。混合物を室温で2時間振盪し、濾過し、樹脂をMeOHで洗浄する。濾液と洗液を合わせ、濃縮する。1000mgのC18SPEカートリッジを3mL/6mLのMeCN、次いで3mL/6mLの5%MeCN/0.1%TFA:水でコンディショニングする。(2×100μLの)DMFを使用して、反応残渣をそのカートリッジに載せ、各6mLの5%、10%、15%、25%、50%、100%MeCN/0.1%TFA:水で溶離する。各画分をHPLCによって分析し、適切な画分を合わせて、化合物8を得る。
【0274】
以下の化合物は、本質的に、本明細書で述べたスキーム、チャート、実施例、及び調製法に記載の手順に従って調製する。
【0275】
【化20】
N−[(1S,2R,3R,4R)−5−(ベンジルアミノ)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2,3−ジヒドロキシ−4−メチル−5−オキソペンチル]−2−[(メチルスルホニル)アミノ]−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド、
【化21】
N−[(1S,2R,3R,4R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2,3−ジヒドロキシ−5−(イソブチルアミノ)−4−メチル−5−オキソペンチル]−2−[(メチルスルホニル)アミノ]−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド、
【化22】
N−[(1S,2R,3R,4R)−5−(ベンジルアミノ)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2,3−ジヒドロキシ−4−メチル−5−オキソペンチル]−2−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド、
【化23】
N−[(1S,2R,3R,4R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2,3−ジヒドロキシ−5−(イソブチルアミノ)−4−メチル−5−オキソペンチル]−2−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド、
【化24】
N−[(1S,2R,3R,4R)−5−(ベンジルアミノ)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2,3−ジヒドロキシ−4−メチル−5−オキソペンチル]−4−(ピロリジン−1−イルメチル)ベンズアミド、
【化25】
N−[(1S,2R,3R,4R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2,3−ジヒドロキシ−5−(イソブチルアミノ)−4−メチル−5−オキソペンチル]−4−(ピロリジン−1−イルメチル)ベンズアミド、
【化26】
N−[(1S,2R,3R,4R)−5−(ベンジルアミノ)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2,3−ジヒドロキシ−4−メチル−5−オキソペンチル]−2−[(メチルスルホニル)アミノ]−1,3−オキサゾール−4−カルボキサミド、
【化27】
N−[(1S,2R,3R,4R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2,3−ジヒドロキシ−5−(イソブチルアミノ)−4−メチル−5−オキソペンチル]−2−[(メチルスルホニル)アミノ]−1,3−オキサゾール−4−カルボキサミド、
【化28】
N’−[(1S,2R,3R,4R)−5−(ベンジルアミノ)−2,3−ジヒドロキシ−1−イソブチル−4−メチル−5−オキソペンチル]−5−メチル−N,N−ジプロピルイソフタルアミド、
【化29】
N’−[(1S,2R,3R,4R)−2,3−ジヒドロキシ−1−イソブチル−5−(イソブチルアミノ)−4−メチル−5−オキソペンチル]−5−メチル−N,N−ジプロピルイソフタルアミド、
【化30】
N−[1−({[(1S,2R,3R,4R)−5−(ベンジルアミノ)−2,3−ジヒドロキシ−1−イソブチル−4−メチル−5−オキソペンチル]アミノ}カルボニル)−4−プロピルヘプチル]ニコチンアミド、
【化31】
N−[1−({[(1S,2R,3R,4R)−2,3−ジヒドロキシ−1−イソブチル−5−(イソブチルアミノ)−4−メチル−5−オキソペンチル]アミノ}カルボニル)−4−プロピルヘプチル]ニコチンアミド、
【化32】
N−[1−({[(1S,2R,3R,4R)−5−(ベンジルアミノ)−2,3−ジヒドロキシ−1−イソブチル−4−メチル−5−オキソペンチル]アミノ}カルボニル)ヘプチル]ニコチンアミド、
【化33】
N−[1−({[(1S,2R,3R,4R)−2,3−ジヒドロキシ−1−イソブチル−5−(イソブチルアミノ)−4−メチル−5−オキソペンチル]アミノ}カルボニル)ヘプチル]ニコチンアミド、
【化34】
N3−[(1S,2R,3R,4R)−5−(ベンジルアミノ)−2,3−ジヒドロキシ−1−イソブチル−4−メチル−5−オキソペンチル]−N1,N1−ジプロピルベンゼン−1,3,5−トリカルボキサミド、
【化35】
N3−[(1S,2R,3R,4R)−2,3−ジヒドロキシ−1−イソブチル−5−(イソブチルアミノ)−4−メチル−5−オキソペンチル]−N1,N1−ジプロピルベンゼン−1,3,5−トリカルボキサミド、
【化36】
N−[(1S,2R,3R,4R)−1−ベンジル−5−(ベンジルアミノ)−2,3−ジヒドロキシ−4−メチル−5−オキソペンチル]−2−[(メチルスルホニル)アミノ]−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド、
【化37】
N−[(1S,2R,3R,4R)−1−ベンジル−2,3−ジヒドロキシ−5−(イソブチルアミノ)−4−メチル−5−オキソペンチル]−2−[(メチルスルホニル)アミノ]−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド、
【化38】
N−[(1S,2R,3R,4R)−1−ベンジル−5−(ベンジルアミノ)−2,3−ジヒドロキシ−4−メチル−5−オキソペンチル]−2−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド、
【化39】
N−[(1S,2R,3R,4R)−1−ベンジル−2,3−ジヒドロキシ−5−(イソブチルアミノ)−4−メチル−5−オキソペンチル]−2−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド、
【化40】
N−[(1S,2R,3R,4R)−1−ベンジル−5−(ベンジルアミノ)−2,3−ジヒドロキシ−4−メチル−5−オキソペンチル]−4−(ピロリジン−1−イルメチル)ベンズアミド、
【化41】
N−[(1S,2R,3R,4R)−1−ベンジル−2,3−ジヒドロキシ−5−(イソブチルアミノ)−4−メチル−5−オキソペンチル]−4−(ピロリジン−1−イルメチル)ベンズアミド、
【化42】
N−[(1S,2R,3R,4R)−1−ベンジル−5−(ベンジルアミノ)−2,3−ジヒドロキシ−4−メチル−5−オキソペンチル]−2−[(メチルスルホニル)アミノ]−1,3−オキサゾール−4−カルボキサミド、
【化43】
N−[(1S,2R,3R,4R)−1−ベンジル−2,3−ジヒドロキシ−5−(イソブチルアミノ)−4−メチル−5−オキソペンチル]−2−[(メチルスルホニル)アミノ]−1,3−オキサゾール−4−カルボキサミド、
【化44】
N’−[(1S,2R,3R,4R)−1−ベンジル−5−(ベンジルアミノ)−2,3−ジヒドロキシ−4−メチル−5−オキソペンチル]−5−メチル−N,N−ジプロピルイソフタルアミド、
【化45】
N’−[(1S,2R,3R,4R)−1−ベンジル−2,3−ジヒドロキシ−5−(イソブチルアミノ)−4−メチル−5−オキソペンチル]−5−メチル−N,N−ジプロピルイソフタルアミド、
【化46】
N−[1−({[(1S,2R,3R,4R)−1−ベンジル−5−(ベンジルアミノ)−2,3−ジヒドロキシ−4−メチル−5−オキソペンチル]アミノ}カルボニル)−4−プロピルヘプチル]ニコチンアミド、
【化47】
N−[1−({[(1S,2R,3R,4R)−1−ベンジル−2,3−ジヒドロキシ−5−(イソブチルアミノ)−4−メチル−5−オキソペンチル]アミノ}カルボニル)−4−プロピルヘプチル]ニコチンアミド、
【化48】
N−[1−({[(1S,2R,3R,4R)−1−ベンジル−5−(ベンジルアミノ)−2,3−ジヒドロキシ−4−メチル−5−オキソペンチル]アミノ}カルボニル)ヘプチル]ニコチンアミド、
【化49】
N−[1−({[(1S,2R,3R,4R)−1−ベンジル−2,3−ジヒドロキシ−5−(イソブチルアミノ)−4−メチル−5−オキソペンチル]アミノ}カルボニル)ヘプチル]ニコチンアミド、
【化50】
N3−[(1S,2R,3R,4R)−1−ベンジル−5−(ベンジルアミノ)−2,3−ジヒドロキシ−4−メチル−5−オキソペンチル]−N1,N1−ジプロピルベンゼン−1,3,5−トリカルボキサミド、
【化51】
N3−[(1S,2R,3R,4R)−1−ベンジル−2,3−ジヒドロキシ−5−(イソブチルアミノ)−4−メチル−5−オキソペンチル]−N1,N1−ジプロピルベンゼン−1,3,5−トリカルボキサミド、
【化52】
N−[(1S,2R,3R,4R)−5−(ベンジルアミノ)−2,3−ジヒドロキシ−1−イソブチル−4−メチル−5−オキソペンチル]−2−[(メチルスルホニル)アミノ]−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド、
【化53】
N−[(1S,2R,3R,4R)−2,3−ジヒドロキシ−1−イソブチル−5−(イソブチルアミノ)−4−メチル−5−オキソペンチル]−2−[(メチルスルホニル)アミノ]−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド、
【化54】
N−[(1S,2R,3R,4R)−5−(ベンジルアミノ)−2,3−ジヒドロキシ−1−イソブチル−4−メチル−5−オキソペンチル]−2−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド、
【化55】
N−[(1S,2R,3R,4R)−2,3−ジヒドロキシ−1−イソブチル−5−(イソブチルアミノ)−4−メチル−5−オキソペンチル]−2−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド、
【化56】
N−[(1S,2R,3R,4R)−5−(ベンジルアミノ)−2,3−ジヒドロキシ−1−イソブチル−4−メチル−5−オキソペンチル]−4−(ピロリジン−1−イルメチル)ベンズアミド、
【化57】
N−[(1S,2R,3R,4R)−2,3−ジヒドロキシ−1−イソブチル−5−(イソブチルアミノ)−4−メチル−5−オキソペンチル]−4−(ピロリジン−1−イルメチル)ベンズアミド、
【化58】
N−[(1S,2R,3R,4R)−5−(ベンジルアミノ)−2,3−ジヒドロキシ−1−イソブチル−4−メチル−5−オキソペンチル]−2−[(メチルスルホニル)アミノ]−1,3−オキサゾール−4−カルボキサミド、
【化59】
N−[(1S,2R,3R,4R)−2,3−ジヒドロキシ−1−イソブチル−5−(イソブチルアミノ)−4−メチル−5−オキソペンチル]−2−[(メチルスルホニル)アミノ]−1,3−オキサゾール−4−カルボキサミド、
【化60】
N’−[(1S,2R,3R,4R)−5−(ベンジルアミノ)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2,3−ジヒドロキシ−4−メチル−5−オキソペンチル]−5−メチル−N,N−ジプロピルイソフタルアミド、
【化61】
N’−[(1S,2R,3R,4R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2,3−ジヒドロキシ−5−(イソブチルアミノ)−4−メチル−5−オキソペンチル]−5−メチル−N,N−ジプロピルイソフタルアミド、
【化62】
N−[1−({[(1S,2R,3R,4R)−5−(ベンジルアミノ)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2,3−ジヒドロキシ−4−メチル−5−オキソペンチル]アミノ}カルボニル)−4−プロピルヘプチル]ニコチンアミド、
【化63】
N−[1−({[(1S,2R,3R,4R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2,3−ジヒドロキシ−5−(イソブチルアミノ)−4−メチル−5−オキソペンチル]アミノ}カルボニル)−4−プロピルヘプチル]ニコチンアミド、
【化64】
N−[1−({[(1S,2R,3R,4R)−5−(ベンジルアミノ)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2,3−ジヒドロキシ−4−メチル−5−オキソペンチル]アミノ}カルボニル)ヘプチル]ニコチンアミド、
【化65】
N−[1−({[(1S,2R,3R,4R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2,3−ジヒドロキシ−5−(イソブチルアミノ)−4−ジメチル−5−オキソペンチル]アミノ}カルボニル)ヘプチル]ニコチンアミド、
【化66】
N3−[(1S,2R,3R,4R)−5−(ベンジルアミノ)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2,3−ジヒドロキシ−4−メチル−5−オキソペンチル]−N1,N1−ジプロピルベンゼン−1,3,5−トリカルボキサミド、
【化67】
N3−[(1S,2R,3R,4R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2,3−ジヒドロキシ−5−(イソブチルアミノ)−4−メチル−5−オキソペンチル]−N1,N1−ジプロピルベンゼン−1,3,5−トリカルボキサミド、
【化68】
N−[(1S,2R,3R,4R)−4−[(ベンジルアミノ)カルボニル]−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2,3−ジヒドロキシ−5−メチルヘキシル]−2−[(メチルスルホニル)アミノ]−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド、
【化69】
N−{(1S,2R,3R,4R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2,3−ジヒドロキシ−4−[(イソブチルアミノ)カルボニル]−5−メチルヘキシル}−2−[(メチルスルホニル)アミノ]−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド、
【化70】
N−[(1S,2R,3R,4R)−4−[(ベンジルアミノ)カルボニル]−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2,3−ジヒドロキシ−5−メチルヘキシル]−2−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド、
【化71】
N−{(1S,2R,3R,4R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2,3−ジヒドロキシ−4−[(イソブチルアミノ)カルボニル]−5−メチルヘキシル}−2−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド、
【化72】
N−[(1S,2R,3R,4R)−4−[(ベンジルアミノ)カルボニル]−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2,3−ジヒドロキシ−5−メチルヘキシル]−4−(ピロリジン−1−イルメチル)ベンズアミド、
【化73】
N−{(1S,2R,3R,4R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2,3−ジヒドロキシ−4−[(イソブチルアミノ)カルボニル]−5−メチルヘキシル}−4−(ピロリジン−1−イルメチル)ベンズアミド、
【化74】
N−[(1S,2R,3R,4R)−4−[(ベンジルアミノ)カルボニル]−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2,3−ジヒドロキシ−5−メチルヘキシル]−2−[(メチルスルホニル)アミノ]−1,3−オキサゾール−4−カルボキサミド、
【化75】
N−{(1S,2R,3R,4R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2,3−ジヒドロキシ−4−[(イソブチルアミノ)カルボニル]−5−メチルヘキシル}−2−[(メチルスルホニル)アミノ]−1,3−オキサゾール−4−カルボキサミド、
【化76】
N’−{(1S,2R,3R,4R)−4−[(ベンジルアミノ)カルボニル]−2,3−ジヒドロキシ−1−イソブチル−5−メチルヘキシル}−5−メチル−N,N−ジプロピルイソフタルアミド、
【化77】
N’−{(1S,2R,3R,4R)−2,3−ジヒドロキシ−1−イソブチル−4−[(イソブチルアミノ)カルボニル]−5−メチルヘキシル}−5−メチル−N,N−ジプロピルイソフタルアミド、
【化78】
N−{1−[({(1S,2R,3R,4R)−4−[(ベンジルアミノ)カルボニル]−2,3−ジヒドロキシ−1−イソブチル−5−メチルヘキシル}アミノ)カルボニル]−4−プロピルヘプチル}ニコチンアミド、
【化79】
N−{1−[({(1S,2R,3R,4R)−2,3−ジヒドロキシ−1−イソブチル−4−[(イソブチルアミノ)カルボニル]−5−メチルヘキシル}アミノ)カルボニル]−4−プロピルヘプチル}ニコチンアミド、
【化80】
N−{1−[({(1S,2R,3R,4R)−4−[(ベンジルアミノ)カルボニル]−2,3−ジヒドロキシ−1−イソブチル−5−メチルヘキシル}アミノ)カルボニル]ヘプチル}ニコチンアミド、
【化81】
N−{1−[({(1S,2R,3R,4R)−2,3−ジヒドロキシ−1−イソブチル−4−[(イソブチルアミノ)カルボニル]−5−メチルヘキシル}アミノ)カルボニル]ヘプチル}ニコチンアミド、
【化82】
N3−{(1S,2R,3R,4R)−4−[(ベンジルアミノ)カルボニル]−2,3−ジヒドロキシ−1−イソブチル−5−メチルヘキシル}−N1,N1−ジプロピルベンゼン−1,3,5−トリカルボキサミド、
【化83】
N3−{(1S,2R,3R,4R)−2,3−ジヒドロキシ−1−イソブチル−4−[(イソブチルアミノ)カルボニル]−5−メチルヘキシル}−N1,N1−ジプロピルベンゼン−1,3,5−トリカルボキサミド、
【化84】
N−{(1S,2R,3R,4R)−1−ベンジル−4−[(ベンジルアミノ)カルボニル]−2,3−ジヒドロキシ−5−ジメチルヘキシル}−2−[(メチルスルホニル)アミノ]1,3−チアゾール−4−カルボキサミド、
【化85】
N−{(1S,2R,3R,4R)−1−ベンジル−2,3−ジヒドロキシ−4−[(イソブチルアミノ)カルボニル]−5−メチルヘキシル}−2−[(メチルスルホニル)アミノ]−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド、
【化86】
N−{(1S,2R,3R,4R)−1−ベンジル−4−[(ベンジルアミノ)カルボニル]−2,3−ジヒドロキシ−5−メチルヘキシル}−2−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド、
【化87】
N−{(1S,2R,3R,4R)−1−ベンジル−2,3−ジヒドロキシ−4−[(イソブチルアミノ)カルボニル]−5−メチルヘキシル}−2−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド、
【化88】
N−{(1S,2R,3R,4R)−1−ベンジル−4−[(ベンジルアミノ)カルボニル]−2,3−ジヒドロキシ−5−メチルヘキシル}−4−(ピロリジン−1−イルメチル)ベンズアミド、
【化89】
N−{(1S,2R,3R,4R)−1−ベンジル−2,3−ジヒドロキシ−4−[(イソブチルアミノ)カルボニル]−5−メチルヘキシル}−4−(ピロリジン−1−イルメチル)ベンズアミド、
【化90】
N−{(1S,2R,3R,4R)−1−ベンジル−4−[(ベンジルアミノ)カルボニル]−2,3−ジヒドロキシ−5−メチルヘキシル}−2−[(メチルスルホニル)アミノ]−1,3−オキサゾール−4−カルボキサミド、
【化91】
N−{(1S,2R,3R,4R)−1−ベンジル−2,3−ジヒドロキシ−4−[(イソブチルアミノ)カルボニル]−5−メチルヘキシル}−2−[(メチルスルホニル)アミノ]−1,3−オキサゾール−4−カルボキサミド、
【化92】
N’−{(1S,2R,3R,4R)−1−ベンジル−4−[(ベンジルアミノ)カルボニル]−2,3−ジヒドロキシ−5−メチルヘキシル}−5−メチル−N,N−ジプロピルイソフタルアミド、
【化93】
N’−{(1S,2R,3R,4R)−1−ベンジル−2,3−ジヒドロキシ−4−[(イソブチルアミノ)カルボニル]−5−メチルヘキシル}−5−メチル−N,N−ジプロピルイソフタルアミド、
【化94】
N−{1−[({(1S,2R,3R,4R)−1−ベンジル−4−[(ベンジルアミノ)カルボニル]−2,3−ジヒドロキシ−5−ジメチルヘキシル}アミノ)カルボニル]−4−プロピルヘプチル}ニコチンアミド、
【化95】
N−{1−[({(1S,2R,3R,4R)−1−ベンジル−2,3−ジヒドロキシ−4−[(イソブチルアミノ)カルボニル]−5−メチルヘキシル}アミノ)カルボニル]−4−プロピルヘプチル}ニコチンアミド、
【化96】
N−{1−[({(1S,2R,3R,4R)−1−ベンジル−4−[(ベンジルアミノ)カルボニル]−2,3−ジヒドロキシ−5−メチルヘキシル}アミノ)カルボニル]ヘプチル}ニコチンアミド、
【化97】
N−{1−[({(1S,2R,3R,4R)−1−ベンジル−2,3−ジヒドロキシ−4−[(イソブチルアミノ)カルボニル]−5−メチルヘキシル}アミノ)カルボニル]ヘプチル}ニコチンアミド、
【化98】
N3−{(1S,2R,3R,4R)−1−ベンジル−4−[(ベンジルアミノ)カルボニル]−2,3−ジヒドロキシ−5−メチルヘキシル}−N1,N1−ジプロピルベンゼン−1,3,5−トリカルボキサミド、
【化99】
N3−{(1S,2R,3R,4R)−1−ベンジル−2,3−ジヒドロキシ−4−[(イソブチルアミノ)カルボニル]−5−ジメチルヘキシル}−N1,N1−ジプロピルベンゼン−1,3,5−トリカルボキサミド、
【化100】
N−{(1S,2R,3R,4R)−4−[(ベンジルアミノ)カルボニル]−2,3−ジヒドロキシ−1−イソブチル−5−メチルヘキシル}−2−[(メチルスルホニル)アミノ]−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド、
【化101】
N−{(1S,2R,3R,4R)−2,3−ジヒドロキシ−1−イソブチル−4−[(イソブチルアミノ)カルボニル]−5−メチルヘキシル}−2−[(メチルスルホニル)アミノ]−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド、
【化102】
N−{(1S,2R,3R,4R)−4−[(ベンジルアミノ)カルボニル]−2,3−ジヒドロキシ−1−イソブチル−5−メチルヘキシル}−2−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド、
【化103】
N−{(1S,2R,3R,4R)−2,3−ジヒドロキシ−1−イソブチル−4−[(イソブチルアミノ)カルボニル]−5−メチルヘキシル}−2−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド、
【化104】
N−{(1S,2R,3R,4R)−4−[(ベンジルアミノ)カルボニル]−2,3−ジヒドロキシ−1−イソブチル−5−メチルヘキシル}−4−(ピロリジン−1−イルメチル)ベンズアミド、
【化105】
N−{(1S,2R,3R,4R)−2,3−ジヒドロキシ−1−イソブチル−4−[(イソブチルアミノ)カルボニル]−5−メチルヘキシル}−4−(ピロリジン−1−イルメチル)ベンズアミド、
【化106】
N−{(1S,2R,3R,4R)−4−[(ベンジルアミノ)カルボニル]−2,3−ジヒドロキシ−1−イソブチル−5−メチルヘキシル}−2−[(メチルスルホニル)アミノ]−1,3−オキサゾール−4−カルボキサミド、
【化107】
N−(1S,2R,3R,4R)−2,3−ジヒドロキシ−1−イソブチル−4−[(イソブチルアミノ)カルボニル]−5−メチルヘキシル}−2−[(メチルスルホニル)アミノ]−1,3−オキサゾール−4−カルボキサミド、
【化108】
N’−[(1S,2R,3R,4R)−4−[(ベンジルアミノ)カルボニル]−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2,3−ジヒドロキシ−5−メチルヘキシル]−5−メチル−N,N−ジプロピルイソフタルアミド、
【化109】
N’−{(1S,2R,3R,4R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2,3−ジヒドロキシ−4−[(イソブチルアミノ)カルボニル]−5−メチルヘキシル}−5−メチル−N,N−ジプロピルイソフタルアミド、
【化110】
N−[1−({[(1S,2R,3R,4R)−4−[(ベンジルアミノ)カルボニル]−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2,3−ジヒドロキシ−5−メチルヘキシル]アミノ}カルボニル)−4−プロピルヘプチル]ニコチンアミド、
【化111】
N−{1−[({(1S,2R,3R,4R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2,3−ジヒドロキシ−4−[(イソブチルアミノ)カルボニル]−5−メチルヘキシル}アミノ)カルボニル]−4−プロピルヘプチル}ニコチンアミド、
【化112】
N−[1−({[(1S,2R,3R,4R)−4−[(ベンジルアミノ)カルボニル]−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2,3−ジヒドロキシ−5−メチルヘキシル]アミノ}カルボニル)ヘプチル]ニコチンアミド、
【化113】
N−{1−[({(1S,2R,3R,4R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2,3−ジヒドロキシ−4−[(イソブチルアミノ)カルボニル]−5−メチルヘキシル}アミノ)カルボニル]ヘプチル}ニコチンアミド、
【化114】
N3−[(1S,2R,3R,4R)−4−[(ベンジルアミノ)カルボニル]−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2,3−ジヒドロキシ−5−メチルヘキシル]−N1,N1−ジプロピルベンゼン−1,3,5−トリカルボキサミド、
【化115】
N3−{(1S,2R,3R,4R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2,3−ジヒドロキシ−4−[(イソブチルアミノ)カルボニル]−5−メチルヘキシル}−N1,N1−ジプロピルベンゼン−1,3,5−トリカルボキサミド、
【化116】
N−[(1S,2R,3R)−5−(ベンジルアミノ)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2,3−ジヒドロキシ−5−オキソペンチル]−2−[(メチルスルホニル)アミノ]−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド、
【化117】
N−[(1S,2R,3R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2,3−ジヒドロキシ−5−(イソブチルアミノ)−5−オキソペンチル]−2−[(メチルスルホニル)アミノ]1,3−チアゾール−4−カルボキサミド、
【化118】
N−[(1S,2R,3R)−5−(ベンジルアミノ)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2,3−ジヒドロキシ−5−オキソペンチル]−2−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド、
【化119】
N−[(1S,2R,3R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2,3−ジヒドロキシ−5−(イソブチルアミノ)−5−オキソペンチル]−2−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド、
【化120】
N−[(1S,2R,3R)−5−(ベンジルアミノ)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2,3−ジヒドロキシ−5−オキソペンチル]−4−(ピロリジン−1−イルメチル)ベンズアミド、
【化121】
N−[(1S,2R,3R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2,3−ジヒドロキシ−5−(イソブチルアミノ)−5−オキソペンチル]−4−(ピロリジン−1−イルメチル)ベンズアミド、
【化122】
N−[(1S,2R,3R)−5−(ベンジルアミノ)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2,3−ジヒドロキシ−5−オキソペンチル]−2−[(メチルスルホニル)アミノ]−1,3−オキサゾール−4−カルボキサミド、
【化123】
N−[(1S,2R,3R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2,3−ジヒドロキシ−5−(イソブチルアミノ)−5−オキソペンチル]−2−[(メチルスルホニル)アミノ]−1,3−オキサゾール−4−カルボキサミド、
【化124】
N’−[(1S,2R,3R)−5−(ベンジルアミノ)−2,3−ジヒドロキシ−1−イソブチル−5−オキソペンチル]−5−メチル−N,N−ジプロピルイソフタルアミド、
【化125】
N’−[(1S,2R,3R)−2,3−ジヒドロキシ−1−イソブチル−5−(イソブチルアミノ)−5−オキソペンチル]−5−メチル−N,N−ジプロピルイソフタルアミド、
【化126】
N−[1−({[(1S,2R,3R)−5−(ベンジルアミノ)−2,3−ジヒドロキシ−1−イソブチル−5−オキソペンチル]アミノ}カルボニル)−4−プロピルヘプチル]ニコチンアミド、
【化127】
N−[1−({[(1S,2R,3R)−2,3−ジヒドロキシ−1−イソブチル−5−(イソブチルアミノ)−5−オキソペンチル]アミノ}カルボニル)−4−プロピルヘプチル]ニコチンアミド、
【化128】
N−[1−({[(1S,2R,3R)−5−(ベンジルアミノ)−2,3−ジヒドロキシ−1−イソブチル−5−オキソペンチル]アミノ}カルボニル)ヘプチル]ニコチンアミド、
【化129】
N−[1−({[(1S,2R,3R)−2,3−ジヒドロキシ−1−イソブチル−5−(イソブチルアミノ)−5−オキソペンチル]アミノ}カルボニル)ヘプチル]ニコチンアミド、
【化130】
N3−[(1S,2R,3R)−5−(ベンジルアミノ)−2,3−ジヒドロキシ−1−イソブチル−5−オキソペンチル]−N1,N1−ジプロピルベンゼン−1,3,5−トリカルボキサミド、
【化131】
N3−[(1S,2R,3R)−2,3−ジヒドロキシ−1−イソブチル−5−(イソブチルアミノ)−5−オキソペンチル]−N1,N1−ジプロピルベンゼン−1,3,5−トリカルボキサミド、
【化132】
N−[(1S,2R,3R)−1−ベンジル−5−(ベンジルアミノ)−2,3−ジヒドロキシ−5−オキソペンチル]−2−[(メチルスルホニル)アミノ]−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド、
【化133】
N−[(1S,2R,3R)−1−ベンジル−2,3−ジヒドロキシ−5−(イソブチルアミノ)−5−オキソペンチル]−2−[(メチルスルホニル)アミノ]−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド、
【化134】
N−[(1S,2R,3R)−1−ベンジル−5−(ベンジルアミノ)−2,3−ジヒドロキシ−5−オキソペンチル]−2−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド、
【化135】
N−[(1S,2R,3R)−1−ベンジル−2,3−ジヒドロキシ−5−(イソブチルアミノ)−5−オキソペンチル]−2−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド、
【化136】
N−[(1S,2R,3R)−1−ベンジル−5−(ベンジルアミノ)−2,3−ジヒドロキシ−5−オキソペンチル]−4−(ピロリジン−1−イルメチル)ベンズアミド、
【化137】
N−[(1S,2R,3R)−1−ベンジル−2,3−ジヒドロキシ−5−(イソブチルアミノ)−5−オキソペンチル]−4−(ピロリジン−1−イルメチル)ベンズアミド、
【化138】
N−[(1S,2R,3R)−1−ベンジル−5−(ベンジルアミノ)−2,3−ジヒドロキシ−5−オキソペンチル]−2−[(メチルスルホニル)アミノ]−1,3−オキサゾール−4−カルボキサミド、
【化139】
N−[(1S,2R,3R)−1−ベンジル−2,3−ジヒドロキシ−5−(イソブチルアミノ)−5−オキソペンチル]−2−[(メチルスルホニル)アミノ]−1,3−オキサゾール−4−カルボキサミド、
【化140】
N’−[(1S,2R,3R)−1−ベンジル−5−(ベンジルアミノ)−2,3−ジヒドロキシ−5−オキソペンチル]−5−メチル−N,N−ジプロピルイソフタルアミド、
【化141】
N’−[(1S,2R,3R)−1−ベンジル−2,3−ジヒドロキシ−5−(イソブチルアミノ)−5−オキソペンチル]−5−メチル−N,N−ジプロピルイソフタルアミド、
【化142】
N−[1−({[(1S,2R,3R)−1−ベンジル−5−(ベンジルアミノ)−2,3−ジヒドロキシ−5−オキソペンチル]アミノ}カルボニル)−4−プロピルヘプチル]ニコチンアミド、
【化143】
N−[1−({[(1S,2R,3R)−1−ベンジル−2,3−ジヒドロキシ−5−(イソブチルアミノ)−5−オキソペンチル]アミノ}カルボニル)−4−プロピルヘプチル]ニコチンアミド、
【化144】
N−[1−({[(1S,2R,3R)−1−ベンジル−5−(ベンジルアミノ)−2,3−ジヒドロキシ−5−オキソペンチル]アミノ}カルボニル)ヘプチル]ニコチンアミド、
【化145】
N−[1−({[(1S,2R,3R)−1−ベンジル−2,3−ジヒドロキシ−5−(イソブチルアミノ)−5−オキソペンチル]アミノ}カルボニル)ヘプチル]ニコチンアミド、
【化146】
N3−[(1S,2R,3R)−1−ベンジル−5−(ベンジルアミノ)−2,3−ジヒドロキシ−5−オキソペンチル]−N1,N1−ジプロピルベンゼン−1,3,5−トリカルボキサミド、
【化147】
N3−[(1S,2R,3R)−1−ベンジル−2,3−ジヒドロキシ−5−(イソブチルアミノ)−5−オキソペンチル]−N1,N1−ジプロピルベンゼン−1,3,5−トリカルボキサミド、
【化148】
N−[(1S,2R,3R)−5−(ベンジルアミノ)−2,3−ジヒドロキシ−1−イソブチル−5−オキソペンチル]−2−[(メチルスルホニル)アミノ]−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド、
【化149】
N−[(1S,2R,3R)−2,3−ジヒドロキシ−1−イソブチル−5−(イソブチルアミノ)−5−オキソペンチル]−2−[(メチルスルホニル)アミノ]−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド、
【化150】
N−[(1S,2R,3R)−5−(ベンジルアミノ)−2,3−ジヒドロキシ−1−イソブチル−5−オキソペンチル]−2−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド、
【化151】
N−[(1S,2R,3R)−2,3−ジヒドロキシ−1−イソブチル−5−(イソブチルアミノ)−5−オキソペンチル]−2−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド、
【化152】
N−[(1S,2R,3R)−5−(ベンジルアミノ)−2,3−ジヒドロキシ−1−イソブチル−5−オキソペンチル]−4−(ピロリジン−1−イルメチル)ベンズアミド、
【化153】
N−[(1S,2R,3R)−2,3−ジヒドロキシ−1−イソブチル−5−(イソブチルアミノ)−5−オキソペンチル]−4−(ピロリジン−1−イルメチル)ベンズアミド、
【化154】
N−[(1S,2R,3R)−5−(ベンジルアミノ)−2,3−ジヒドロキシ−1−イソブチル−5−オキソペンチル]−2−[(メチルスルホニル)アミノ]−1,3−オキサゾール−4−カルボキサミド、
【化155】
N−[(1S,2R,3R)−2,3−ジヒドロキシ−1−イソブチル−5−(イソブチルアミノ)−5−オキソペンチル]−2−[(メチルスルホニル)アミノ]−1,3−オキサゾール−4−カルボキサミド、
【化156】
N’−[(1S,2R,3R)−5−(ベンジルアミノ)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2,3−ジヒドロキシ−5−オキソペンチル]−5−メチル−N,N−ジプロピルイソフタルアミド、
【化157】
N’−[(1S,2R,3R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2,3−ジヒドロキシ−5−(イソブチルアミノ)−5−オキソペンチル]−5−メチル−N,N−ジプロピルイソフタルアミド、
【化158】
N−[1−({[(1S,2R,3R)−5−(ベンジルアミノ)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2,3−ジヒドロキシ−5−オキソペンチル]アミノ}カルボニル)−4−プロピルヘプチル]ニコチンアミド、
【化159】
N−[1−({[(1S,2R,3R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2,3−ジヒドロキシ−5−(イソブチルアミノ)−5−オキソペンチル]アミノ}カルボニル)−4−プロピルヘプチル]ニコチンアミド、
【化160】
N−[1−({[(1S,2R,3R)−5−(ベンジルアミノ)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2,3−ジヒドロキシ−5−オキソペンチル]アミノ}カルボニル)ヘプチル]ニコチンアミド、
【化161】
N−[1−({[(1S,2R,3R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2,3−ジヒドロキシ−5−(イソブチルアミノ)−5−オキソペンチル]アミノ}カルボニル)ヘプチル]ニコチンアミド、
【化162】
N3−[(1S,2R,3R)−5−(ベンジルアミノ)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2,3−ジヒドロキシ−5−オキソペンチル]−N1,N1−ジプロピルベンゼン−1,3,5−トリカルボキサミド、
【化163】
N3−[(1S,2R,3R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2,3−ジヒドロキシ−5−(イソブチルアミノ)−5−オキソペンチル]−N1,N1−ジプロピルベンゼン−1,3,5−トリカルボキサミド、
【0276】
生物学的実施例
実施例A
酵素阻害アッセイ
MBP−C125アッセイを利用して、本発明の化合物の阻害活性を分析する。このアッセイでは、β−セクレターゼによるモデルAPP基質MBP−C125SWの切断について、未処理対照と比べ、化合物による相対的阻害を決定する。アッセイ・パラメータの詳細な説明は、たとえば、米国特許第5,942,400号に出ている。簡単に述べれば、基質は、マルトース結合タンパク質(MBP)とスウェーデン変異体APP−SWのカルボキシ末端側アミノ酸125個とから形成される融合タンパク質である。β−セクレターゼ酵素は、Sinha等の1999年Nature第40巻537〜540ページで記載されているように、ヒト脳組織から取り出す、あるいは全長酵素(アミノ酸1〜501)として組換えによって作製され、たとえば、WO00/47618に記載されているように、組換え型cDNAを発現する293細胞から調製できる。
【0277】
酵素の阻害は、たとえば酵素切断産物のイムノアッセイによって分析する。ELISAの一例では、抗MBP捕捉抗体が使用され、予めコートし、ブロックした96ウェルの高結合プレートにこの抗体を付着させてから、希釈した酵素を、反応上清と共にインキュベートし、特定のレポーター抗体、たとえばビオチン標識抗SW192レポーター抗体と共にインキュベートし、さらにストレプトアビジン/アルカリホスファターゼと共にインキュベーとする。このアッセイでは、無傷のMBP−C125SW融合タンパク質が切断されると、切断されたアミノ末端断片が生じ、カルボキシ末端に新しいSW−192抗体陽性エピトープが露出する。ホスファターゼによる切断の蛍光基質シグナルによって検出を行う。ELISAは、基質のAPP−SW751変異部位のLeu596に続く切断だけを検出する。
【0278】
具体的なアッセイ手順
1試験化合物につき96プレートの1列として、6段階濃度曲線(1濃度につき2ウェル)に対して1:1で化合物を連続希釈した。各々の試験化合物をDMSO中に調製して、10ミリモルの保存溶液を作製した。この保存溶液をDMSOで連続的に希釈して、最終化合物濃度を6段階希釈曲線の高位置にある200mMにする。52mMのNaOAc、7.9%のDMSO、pH4.5各190マイクロリットルを予め加えておいた対応するV底プレートの列C上の、各々の2ウェルに各希釈物10マイクロリットルを加える。NaOAcで希釈した化合物を遠心沈殿させて、沈殿物をペレット状にし、20マイクロリットル/ウェルを平底プレートに移し、これに30マクロリットルの氷冷酵素−基質混合物(30マイクロリットル当たり2.5マイクロリットルのMBP−C125SW基質、0.03マイクロリットルの酵素、及び24.5マイクロリットルの氷冷0.09%TX100)を加える。曲線最高点である200mMの化合物の最終反応混合物は、5%のDMSO、20mMのNaOAc、0.06%のTX100、pH4.5に含まれる。
【0279】
プレートを37℃に温めて、酵素反応を開始させた。90分後、37℃で、200マイクロリットル/ウェルの冷試料希釈物を加えて、反応を停止し、80マイクロリットル/ウェルの試料希釈物を含む、対応する抗MBP抗体でコートした捕捉用のELISAプレートに、20マイクロリットル/ウェルを移した。この反応物を終夜4℃でインキュベートし、翌日、抗192SW抗体、次いでストレプトアビジン−AP接合物及び蛍光物質と共に2時間インキュベートした後ELISAを展開する。信号を蛍光プレート・リーダーで読み取る。
【0280】
化合物を加えていない対照ウェルでの酵素反応シグナルと比べ、検出されたシグナルが50%低下した化合物濃度(IC50)を算出することによって、化合物の相対的阻害効力を決定する。このアッセイでの本発明の好ましい化合物のIC50は、50マイクロモル未満であった。
【0281】
実施例B
合成APP基質を使用する細胞未使用の阻害アッセイ
β−セクレターゼによって切断でき、N末端ビオチンを有し、Cys残基にオレゴン・グリーンを共有結合させたために蛍光を発することのできる、合成APP基質を使用して、本発明の阻害化合物の存在下又は不在下でのβ−セクレターゼ活性を検定した。有用な基質には、以下のもの、すなわち、
ビオチン−SEVNL−DAEFRC[オレゴン・グリーン]KK
[配列番号1]
ビオチン−SEVKM−DAEFRC[オレゴン・グリーン]KK
[配列番号2]
ビオチン−GLNIKTEEISEISY−EVEFRC[オレゴン・グリーン]KK
[配列番号3]
ビオチン−ADRGLTTRPGSGLTNIKTEEISEVNL−DAEFRC[オレゴン・グリーン]KK [配列番号4]
ビオチン−FVNQHLCoxGSHLVEALY−LVCoxGERGFFYTPKAC[オレゴン・グリーン]KK [配列番号5]
が含まれる。
【0282】
予めブロックした、融和性の低い、黒色プレート(384ウェル)中、37°で、酵素(0.1nM)及び試験化合物(0.001〜100mM)を30分間インキュベートする。150mMの基質を加えてウェル当たり30マイクロリットルの最終体積にすることによって、反応を開始する。最終のアッセイ条件は、0.001〜100mMの化合物阻害剤、0.1Mの酢酸ナトリウム(pH4.5)、150nMの基質、0.1nMの可溶性β−セクレターゼ、0.001%のTween20、及び2%のDMSOである。アッセイ混合物を37℃で3時間インキュベートし、飽和濃度の免疫的に純粋な(immunopure)ストレプトアビジンを加えて反応を停止した。ストレプトアビジンと共に室温で15分間インキュベートした後、たとえば、LJL Acqurest(Ex485nm/Em530nm)を使用して、蛍光偏光を測定する。β−セクレターゼ酵素の活性は、酵素によって基質が切断されたときに起こる蛍光偏光の変化によって検出する。化合物阻害剤の存在下又は不在下でインキュベートすることによって、合成APP基質のβ−セクレターゼ酵素による切断が特異的に阻害されることが実証される。このアッセイでの本発明の好ましい化合物のIC50は、50マイクロモル未満であった。
【0283】
実施例C
β−セクレターゼ阻害:P26−P4’SWアッセイ
APPのβ−セクレターゼ切断部位を含む合成基質を使用して、たとえば、公告されたPCT出願WO00/47618に記載されている方法を用いる、β−セクレターゼ活性のアッセイを行う。P26−P4’SW基質は、配列(ビオチン)CGGADRGLTTRPGSGLTNIKTEEISEVNLDAEF[配列番号6]のペプチドである。P26−P1標準体は、配列(ビオチン)CGGADRGLTTRPGSGLTNIKTEEISEVNL[配列番号7]を有する。
【0284】
簡潔に述べれば、このアッセイでは、ビオチン結合合成基質を約0〜約200mMの濃度でインキュベートする。阻害化合物を試験する場合、約1.0mMの濃度の基質が好ましい。5%の最終DMSO濃度の反応混合物に、DMSOで希釈した化合物を加える。対照も、最終DMSO濃度の5%を含有している。反応物中のβ−セクレターゼ酵素の濃度を変えて、ELISAアッセイの段階的な範囲、すなわち希釈後約125〜2000ピコモルを有する生成物濃度を得る。
【0285】
反応混合物は、20mMの酢酸ナトリウム、pH4.5、0.06%のトリトンX100も含んでおり、37℃で約1〜3時間インキュベートされる。次いで、試料をアッセイ緩衝液(たとえば、145.4nMの塩化ナトリウム、9.51mMのリン酸ナトリウム、7.7mMのアジ化ナトリウム、0.05%のトリトンX405、6g/リットルのウシ血清アルブミン、pH7.4)で希釈して、反応を失活させ、次いで切断産物のイムノアッセイに向けてさらに希釈する。
【0286】
切断産物は、ELISAによって検定できる。捕捉抗体、たとえば、SW192をコートしたアッセイ・プレート中で、希釈した試料及び標準物質を4℃で24時間インキュベートする。TTBS緩衝液(150mMの塩化ナトリウム、25mMのトリス、0.05%のTween20、pH7.5)で洗浄後、製造者の指示に従って、試料をストレプトアビジンAPと共にインキュベートする。室温で1時間インキュベートした後、サンプルをTTBSで洗浄し、蛍光物質溶液A(31.2g/リットルの2−アミノ−2−メチル−1−プロパノール、30mg/リットル、pH9.5)と共にインキュベートする。ストレプトアビジン・アルカリリン酸と反応させると、蛍光法での検出が可能になる。β−セクレターゼ活性の有効な阻害剤である化合物では、基質の切断が対照に比べて減少している。
【0287】
実施例D
合成オリゴペプチド基質を使用するアッセイ
知られているβ−セクレターゼ切断部位、及び任意に、蛍光性もしくは色素生産性部分など、検出可能なタグを含む合成オリゴペプチドを調製する。このようなペプチドの例、並びにその製造方法及び検出方法は、米国特許第5,942,400号に記載されており、これを参照により本明細書に組み込む。切断産物は、当技術分野でよく知られている方法に従って、検出するペプチドに適する高速液体クロマトグラフィー又は蛍光もしくは色素生産検出法を使用して検出できる。
【0288】
例として、あるそのようなペプチドは、配列SEVNL−DAEF[配列番号8]を有し、切断部位が残基5と6の間にある。別の好ましい基質は、配列ADRGLTTRPGSGLTNIKTEEISEVNL−DAEF[配列番号9]を有し、切断部位が残基26と27の間にある。
【0289】
β−セクレターゼを媒介とする基質の切断をもたらすのに十分な条件下、β−セクレターゼの存在下でこのような合成APP基質をインキュベートする。化合物阻害剤が存在下での切断結果を対照の結果と比較すると、その化合物の阻害活性の大きさが明らかとなる。
【0290】
実施例E
β−セクレターゼ活性の阻害−細胞アッセイ
米国特許第5,604,102号に記載されているように、β−セクレターゼ活性の阻害を分析するアッセイの例は、天然発生の二重突然変異体Lys651Met52〜Asn651Leu652(APP751の番号)を含むAPP751を形質移入した、ヒト胎児腎細胞系HEKp293(ATCC受入れ番号CRL−1573)を利用しているが、これは一般にスウェーデン変異体と呼ばれ、Aβを過剰産生することが示されている(Citron等のNature第360巻672〜674ページ、1992年)。
【0291】
所望の濃度、一般に最高で10マイクログラム/mlの(DMSOで希釈した)阻害剤化合物の存在下/不在下で、細胞をインキュベートする。処理の終わりに、たとえば、切断断片の分析によって、条件を整えた培地のβ−セクレターゼ活性を分析する。Aβは、特定の検出抗体を使用するイムノアッセイによって分析できる。化合物阻害剤の存在下及び不在下で酵素活性を測定すると、β−セクレターゼを媒介とするAPP基質の切断が特異的に阻害されることが実証される。
【0292】
実施例F
AD動物モデルでのβ−セクレターゼの阻害
β−セクレターゼ活性のスクリーニングには、さまざまな動物モデルが使用できる。本発明で使用できる動物モデルの例には、それだけに限らないが、マウス、モルモット、イヌなどが含まれる。使用する動物は、野生型モデル、トランスジェニック・モデル、又はノックアウト・モデルでよい。さらに、哺乳動物モデルも、本明細書に記載のAPP695−SWなど、APPの変異体を発現できる。ヒトでない哺乳動物のトランスジェニック・モデルの例は、米国特許第5,604,102号、同第5,912,410号、及び同第5,811,633号に記載されている。
【0293】
推定上の阻害剤化合物の存在下、in vivoでAβ遊離の抑制を分析するには、Games等のNature第373巻523〜527ページ、1995年に記載されているとおりに準備したPDAPPマウスが有用である。米国特許第6,191,166号に記載されているように、生後4カ月のPDAPPマウスに、トウモロコシ油などの溶剤中に処方した化合物を投与する。マウスは化合物(1〜30mg/ml、好ましくは1〜10mg/ml)を投与される。時間経過後、たとえば3〜10時間後、動物を屠殺し、分析用に脳を取り出す。
【0294】
トランスジェニック動物には、選択した投与方式に適する担体中に処方された、ある量の化合物阻害剤を投与する。対照動物は、未処置とする、担体で処置する、又は不活性化合物で処置する。投与は、急性向け、すなわち1回投与又は複数回投与を1日で行うことも、あるいは、慢性向け、すなわち数日間毎日投与を繰り返すこともできる。0時間から始め、選択した動物から脳組織又は脳脊髄液を得、たとえば、Aβ検出用の特定の抗体を使用するイムノアッセイを利用して、Aβを含む、APP切断ペプチドの存在を分析する。試験期間の終わりに動物を屠殺し、脳組織又は脳脊髄液のAβ及び/又はβアミロイド斑の存在を分析する。組織の壊死についても分析する。
【0295】
本発明の化合物阻害剤を投与した動物では、未処置対象に比べ、脳組織又は脳脊髄液中のAβが減少し、脳組織中のβアミロイド斑が縮小することが予想される。
【0296】
実施例G
ヒト患者でのAβ産生の阻害
アルツハイマー病(AD)に罹患した患者は、脳のAβ量の増加を示す。AD患者に、選択した投与方式に適する担体中に処方した、ある量の阻害剤を投与する。試験期間中、投与を毎日繰り返す。0日から始め、たとえば1カ月に1度、認知及び記憶能力の試験を実施する。
【0297】
化合物阻害剤を投与した患者では、1種又は複数の以下の疾患パラメータ、すなわち、CSF又は血漿中に存在するAβ、脳又は海馬の体積、脳でのAβ沈着、脳のアミドイド斑、認知及び記憶機能についての成績の変化を分析した場合、対照の未処置の患者と比べ、疾患の進行が緩慢化又は安定化することが予想される。
【0298】
実施例H
ADのリスクのある患者でのAβ産生の予防
家族性の遺伝パターン、たとえば、スウェーデン変異の存在を見分ける、かつ/又は診断パラメータをモニタすることによって、AD発生の素因又はリスクのある患者を識別する。AD発生の素因又はリスクがあると識別された患者に、選択した投与方式に適する担体中に処方した、ある量の化合物阻害剤を投与する。試験期間中、投与を毎日繰り返す。0日から始め、たとえば1カ月に1度、認知及び記憶能力の試験を実施する。
【0299】
化合物阻害剤を投与した患者では、1種又は複数の以下の疾患パラメータ、すなわち、CSF又は血漿中に存在するAβ、脳又は海馬の体積、脳のアミロイド斑、認知及び記憶機能についての成績の変化を分析した場合、対照の未処置の患者と比べ、疾患の進行が緩慢化又は安定化することが予想される。
【0300】
本発明は、具体的かつ好ましいさまざまな実施形態及び技術に関して説明してきた。しかし、本発明の趣旨及び範囲から外れない限り、多くの変形形態及び変更形態を考えてよいことが理解されるはずである。
Claims (18)
- 次式Iの化合物
[式中、R1及びR1’は、同一又は異なるものであり、
ハロゲン、−OH、=O、−SH、−C≡N、−CF3、−C1〜C3アルコキシ、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、−N(R)C(O)R’−、−OC(=O)−アミノ、及びOC(=O)−モノもしくはジアルキルアミノから独立に選択された1、2、又は3個の基によって任意に置換されたC1〜C10アルキル、あるいは
ハロゲン、−OH、−SH、−C≡N、−CF3、C1〜C3アルコキシ、アミノ、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択された1、2、又は3個の基によってそれぞれが任意に置換されたC2〜C6アルケニル又はC2〜C6アルキニル、あるいは
アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール(C1〜C6)アルキル−、ヘテロアリール(C1〜C6)アルキル−、又はヘテロシクリル(C1〜C6)アルキル−であって、それぞれの環部分が、ハロゲン、−OH、−SH、−C≡N、−NO2、−NR105R’105、−CO2R、−N(R)COR’、−N(R)SO2R’、−C(=O)−(C1〜C4)アルキル、−SO2−アミノ、−SO2−モノアルキルアミノ、−SO2−ジアルキルアミノ、−C(=O)−アミノ、−C(=O)−モノアルキルアミノ、−C(=O)−ジアルキルアミノ、−SO2−(C1〜C4)アルキル、
ハロゲンから独立に選択された1、2、又は3個の基によって任意に置換されたC1〜C6アルコキシ、
ハロゲン、−OH、−SH、−C≡N、−CF3、C1〜C3アルコキシ、アミノ、−C1〜C6アルキル、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択された1、2、又は3個の基によって任意に置換されたC3〜C7シクロアルキル、
ハロゲン、−OH、−SH、−C≡N、−CF3、−C1〜C3アルコキシ、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、及び−C1〜C3アルキルから独立に選択された1、2、又は3個の基によって任意に置換されたC1〜C10アルキル、並びに
ハロゲン、−OH、−SH、−C≡N、−CF3、C1〜C3アルコキシ、アミノ、C1〜C6アルキル、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択された1、2、又は3個の基によってそれぞれが任意に置換されたC2〜C10アルケニルもしくはC2〜C10アルキニル
から独立に選択された1、2、3、又は4個の基によって任意に置換され、前記ヘテロシクリル基が、任意にさらにオキソによって置換されているものであり;あるいは
R1は上で定義したとおりであり、R1’は水素であり;
R及びR’は、独立に、水素、C1〜C10アルキル、C1〜C10アルキルアリール、又はC1〜C10アルキルヘテロアリールであり;
R2は、同一又は異なるもので、H又はC1〜C6アルキルであり;
RCは、水素、−(CR245R250)0〜4−アリール、−(CR245R250)0〜4−ヘテロアリール、−(CR245R250)0〜4−ヘテロシクリル、−(CR245R250)0〜4−アリール−ヘテロアリール、−(CR245R250)0〜4−アリール−ヘテロシクリル、−(CR245R250)0〜4−アリール−アリール、−(CR245R250)0〜4−ヘテロアリール−アリール、−(CR245R250)0〜4−ヘテロアリール−ヘテロシクリル、−(CR245R250)0〜4ヘテロアリール−ヘテロアリール、−(CR245R250)0〜4−ヘテロシクリル−ヘテロアリール、−(CR245R250)0〜4−ヘテロシクリル−ヘテロシクリル、−(CR245R250)0〜4−ヘテロシクリル−アリール、−CH(アリール)2、−CH(ヘテロアリール)2、−CH(ヘテロシクリル)2、−CH(アリール)(ヘテロアリール)、−(CH2)0〜1−CH((CH2)0〜6−OH)−(CH2)0〜1−アリール、−(CH2)0〜1−CH((CH2)0〜6−OH)−(CH2)0〜1−ヘテロアリール、−CH(−アリールもしくは−ヘテロアリール)−CO−O(C1〜C4アルキル)、−(C1〜C6アルキル)−O−(C1〜C6アルキル)−OH;−CH2−NH−CH2−CH(−O−CH2−CH3)2、−(CH2)0〜6−C(=NR235)(NR235R240)、R110、R120、及びR130からなる群から独立に選択された1、2、もしくは3個の基によって任意に置換されたC1〜C10アルキル、
R205、R110、R120、R130、−OC=ONR235R240、−S(=O)0〜2(C1〜C6アルキル)、−SH、及び−S(=O)2NR235R240からなる群から独立に選択された1、2、もしくは3個の基によって任意に置換されたC2〜C10アルキル、
シクロアルキルが、R205、−CO2H、及び−CO2−(C1〜C4アルキル)からなる群から独立に選択された1、2、もしくは3個の基によって任意に置換されている−(CH2)0〜3−(C3〜C8)シクロアルキル、あるいは、
アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルに縮合したシクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロヘプチル環であって、前記シクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロヘプチルの1、2、又は3個の炭素が、NH、NR215、O、及びS(=O)0〜2から独立に選択されたヘテロ原子によって任意に置換され、前記シクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロヘプチル基が、独立に、R205、=O、−CO−NR235R240、又は−SO2−(C1〜C4アルキル)である1個又は2個の基によって任意に置換されているもの、あるいは
独立に選択された1、2、又は3個のR205基によってそれぞれが任意に置換されているC2〜C10アルケニル又はC2〜C10アルキニルであり、
各アリール及びヘテロアリールは、1、2、又は3個のR200によって任意に置換され、各ヘテロシクリルは、独立に選択された1、2、3、もしくは4個のR210によって任意に置換されており、
R200は、出現するごとに、
R205基から独立に選択された1、2、又は3個によって任意に置換されたC1〜C10アルキル、
R205基から独立に選択された1又は2個の基によってそれぞれが任意に置換されたC2〜C10アルケニル及びC2〜C10アルキニル
から独立に選択され、
前記アリール及びヘテロアリール基は、出現するごとに、独立にR205、R210、又は独立にR205もしくはR210である1、2、もしくは3個の基で置換されたC1〜C6アルキルである1、2、又は3個の基によって任意に置換され、
前記ヘテロシクリル基は、出現するごとに、独立にR210である1、2、又は3個の基によって任意に置換されており、
R205は、出現するごとに、
から独立に選択されており;
R210は、出現するごとに、
あるいは
1、2、又は3個のR205基によって任意に置換されたC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、又はC3〜C7シクロアルキル
から独立に選択され;
R215は、出現するごとに、C1〜C6アルキル、−(CH2)0〜2−(アリール)、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C7シクロアルキル、及び(CH2)0〜2−(ヘテロアリール)、−(CH2)0〜2(ヘテロシクリル)から独立に選択され、
前記アリール基は、出現するごとに、独立にR205又はR210である1、2、又は3個の基によって任意に置換され、
前記ヘテロシクリル及びヘテロアリール基は、出現するごとに、独立に選択された1、2、又は3個のR210によって任意に置換されており;
R220及びR225は、出現するごとに、−H、−C3〜C7シクロアルキル、−(C1〜C2アルキル)−(C3〜C7シクロアルキル)、−(C1〜C6アルキル)−O−(C1〜C3アルキル)、−C2〜C6アルケニル、−C2〜C6アルキニル、1個の二重結合及び1個の三重結合を有する−C1〜C6アルキル鎖、−アリール、−ヘテロアリール、及びヘテロシクリル、及び
−OH、−NH2、又はハロゲンによって任意に置換された−C1〜C10アルキル
から独立に選択され、
前記アリール、ヘテロシクリル、及びヘテロアリール基は、出現するごとに、独立に選択された1、2、又は3個のR270基によって任意に置換されており;
R235及びR240は、出現するごとに、独立にH又はC1〜C6アルキルであり;
R245及びR250は、出現するごとに、−H、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルキルアリール、C1〜C4アルキルヘテロアリール、C1〜C4ヒドロキシアルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4ハロアルコキシ、−(CH2)0〜4−C3〜C7シクロアルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、及びフェニルから独立に選択されており、あるいは
R245及びR250は、結合している炭素と一緒になって、1個の炭素原子が−O−、−S−、−SO2−、及びNR220−から選択されたヘテロ原子によって任意に置換されている、3、4、5、6、又は7個の炭素原子の炭素環を形成し;
R255及びR260は、出現するごとに、−H、−(CH2)1〜2−S(O)0〜2−(C1〜C6アルキル)、−(C1〜C4アルキル)−アリール、−(C1〜C4アルキル)−ヘテロアリール、−(C1〜C4アルキル)−ヘテロシクリル、−アリール、−ヘテロアリール、−ヘテロシクリル、−(CH2)1〜4−R265−(CH2)0〜4−アリール、−(CH2)1〜4−R265−(CH2)0〜4−ヘテロアリール、−(CH2)1〜4−R265−(CH2)0〜4−ヘテロシクリル;並びに、独立に選択された1、2、又は3個のR205基によってそれぞれが任意に置換されたC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、及び−(CH2)0〜4C3〜C7シクロアルキルから独立に選択され、
各アリール又はフェニルは、独立にR205、R210、又は独立にR205もしくはR210である1、2、もしくは3個の基で置換されたC1〜C6アルキルである1、2、又は3個の基によって任意に置換され、
各ヘテロシクリルは、1、2、3、又は4個のR210によって任意に置換されており;
R265は、出現するごとに、独立に−O−、−S−、又は−N(C1〜C6アルキル)−であり、
R270は、出現するごとに、独立に
又は
1、2、又は3個のR205基によってそれぞれが任意に置換されたC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、もしくは−(CH2)0〜4−C3〜C7シクロアルキルであり;
R100及びR’100は、独立に、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−アリール−W−アリール、−アリール−W−ヘテロアリール、−アリール−W−ヘテロシクリル、−ヘテロアリール−W−アリール、−ヘテロアリール−W−ヘテロアリール、−ヘテロアリール−W−ヘテロシクリル、−ヘテロシクリル−W−アリール、−ヘテロシクリル−W−ヘテロアリール、−ヘテロシクリル−W−ヘテロシクリル、−CH[(CH2)0〜2−O−R150]−(CH2)0〜2−アリール、−CH[(CH2)0〜2−O−R150]−(CH2)0〜2−ヘテロシクリル、又は−CH[(CH2)0〜2−O−R150]−(CH2)0〜2−ヘテロアリールを表し、それぞれの環部分は、
から独立に選択された1、2、又は3個の基によって任意に置換されており、あるいは
R100は、1、2、又は3個のR115基によって任意に置換されたC1〜C10アルキルであり、あるいは
R100は、1、2、又は3個のR115基によってそれぞれが任意に置換された−(C1〜C6アルキル)−O−C1〜C6アルキル)又は−(C1〜C6アルキル)−S−(C1〜C6アルキル)であり、あるいは、
R100は、1、2、又は3個のR115基によって任意に置換されたC3〜C8シクロアルキルであり;
Wは、−(CH2)0〜4−、−O−、−S(O)0〜2−、−N(R135)−、−CR(OH)−、又は−C(O)−であり;
R102及びR102’は、独立に、水素、又は
独立にハロゲン、アリール、もしくは−R110である1、2、又は3個の基によって任意に置換されたC1〜C10アルキルであり;
R105及びR’105は、独立に、−H、−R110、−R120、C3〜C7シクロアルキル、−(C1〜C2アルキル)−(C3〜C7シクロアルキル)、−(C1〜C6アルキル)−O−(C1〜C3アルキル)、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、もしくは1個の二重結合及び1個の三重結合を有するC1〜C6アルキル鎖、又は
−OHもしくは−NH2によって任意に置換されたC1〜C6アルキル、又は
ハロゲンから独立に選択された1、2、もしくは3個の基によって任意に置換されたC1〜C6アルキルを表し、あるいは
R105及びR’105は、結合している原子と一緒になって3〜7員炭素環を形成し、1員が任意に−O−、−S(O)0〜2−、−N(R135)−から選択されたヘテロ原子であり、前記環が、独立に選択された1、2、又は3個のR140基によって任意に置換されており;
R115は、出現するごとに、独立に、ハロゲン、−OH、−CO2R102、−C1〜C6チオアルコキシ、−CO2−フェニル、−NR105R’135、−SO2−(C1〜C8アルキル)、−C(=O)R180、R180、−CONR105R’105、−SO2NR105R’105、−NH−CO−(C1〜C6アルキル)、−NH−CO−R110、−NH−CO−R120、−NH−C(=O)−OH、−NH−C(=O)−OR、−NH−C(=O)−O−フェニル、−O−C(=O)−(C1〜C6アルキル)、−O−C(=O)−アミノ、−O−C(=O)−モノ−又はジアルキルアミノ、−O−C(=O)−フェニル、−O−(C1〜C6アルキル)−CO2H、−NH−SO2−(C1〜C6アルキル)、C1〜C6アルコキシ又はC1〜C6ハロアルコキシ;R13 5はC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C7シクロアルキル、−(CH2)0−2−(アリール)、−(CH2)0−2−(ヘテロアリール)、又は−(CH2)0−2−(ヘテロシクリル);
であり、
R140は、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ(C1〜C6)アルキルアミノ、ジ(C1〜C6)アルキルアミノ、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6ハロアルコキシ、アミノ(C1〜C6)アルキル、モノ(C1〜C6)アルキルアミノ(C1〜C6)アルキル、ジ(C1〜C6)アルキルアミノ(C1〜C6)アルキル、及び=Oから独立に選択された1、2、3、又は4個の基によって任意に置換されたヘテロシクリルであり;
R145は、C1〜C6アルキル又はCF3であり;
R150は、水素、C3〜C7シクロアルキル、−(C1〜C2アルキル)−(C3〜C7シクロアルキル)、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、1個の二重結合及び1個の三重結合を有するC1〜C6アルキル、−R110、−R120、又は
−OH、−NH2、C1〜C3アルコキシ、R110、及びハロゲンから独立に選択された1、2、3、もしくは4個の基によって任意に置換されたC1〜C6アルキルであり;
R150’は、C3〜C7シクロアルキル、−(C1〜C3アルキル)−(C3〜C7シクロアルキル)、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、1個の二重結合及び1個の三重結合を有するC1〜C6アルキル、−R110、−R120、又は
−OH、−NH2、C1〜C3アルコキシ、R110、及びハロゲンから独立に選択された1、2、3、もしくは4個の基によって任意に置換されたC1〜C6アルキルであり;
R155は、C3〜C7シクロアルキル、−(C1〜C2アルキル)−(C3〜C7シクロアルキル)、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、1個の二重結合及び1個の三重結合を有するC1〜C6アルキル、−R110、−R120、又は
−OH、−NH2、C1〜C3アルコキシ、及びハロゲンから独立に選択された1、2、3、もしくは4個の基によって任意に置換されたC1〜C6アルキルであり;
R180は、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ホモモルホリニル、ホモチオモルホリニル、ホモチオモルホリニルS−オキシド、ホモチオモルホリニルS,S−ジオキシド、ピロリニル、及びピロリジニルから選択され、このそれぞれが、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ(C1〜C6)アルキルアミノ、ジ(C1〜C6)アルキルアミノ、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6ハロアルコキシ、アミノ(C1〜C6)アルキル、モノ(C1〜C6)アルキルアミノ(C1〜C6)アルキル、ジ(C1〜C6)アルキルアミノ(C1〜C6)アルキル、及び=Oから独立に選択された1、2、3、又は4個の基によって任意に置換されており;
R110は、1又は2個のR125基によって任意に置換されたアリールであり;
R125は、出現するごとに、独立に、ハロゲン、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、−OH、−C≡N、−SO2−NH2、−SO2−NH−C1〜C6アルキル、−SO2−N(C1〜C6アルキル)2、−SO2−(C1〜C4アルキル)、−CO−NH2、−CO−NH−C1〜C6アルキル、又は−CO−N(C1〜C6アルキル)2、
又は
C1〜C3アルキル、ハロゲン、−OH、−SH、−C≡N、−CF3、C1〜C3アルコキシ、アミノ、及びモノ及びジアルキルアミノから独立に選択された1、2、又は3個の基によってそれぞれが任意に置換されたC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、もしくはC2〜C6アルキニル、又は
1個、2個、又は3個のハロゲンによって任意に置換されたC1〜C6アルコキシであり;
R120は、1又は2個のR125基によって任意に置換されているヘテロアリールであり;
R130は、1又は2個のR125基によって任意に置換されたヘテロシクリルである]。 - R2は、出現するごとに、Hであり、
R1は、−C1〜C6アルキル−アリール、−C1〜C6アルキル−ヘテロアリール、又は−C1〜C6アルキル−ヘテロシクリルであり、それぞれの環部分が、ハロゲン、−OH、−SH、−C≡N、−NO2、−NR105R’105、−CO2R、−N(R)COR’、又はN(R)SO2R’、−C(=O)−(C1〜C4)アルキル、−SO2−アミノ、−SO2−モノもしくはジアルキルアミノ、−C(=O)−アミノ、−C(=O)−モノもしくはジアルキルアミノ、−SO2−(C1〜C4)アルキル、又は、
ハロゲンから独立に選択された1、2、もしくは3個の基によって任意に置換されたC1〜C6アルコキシ、又は、
ハロゲン、−OH、−SH、−C≡N、−CF3、C1〜C3アルコキシ、アミノ、−C1〜C6アルキル、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択された1、2、もしくは3個の基によって任意に置換されたC3〜C7シクロアルキル、又は、
ハロゲン、−OH、−SH、−C≡N、−CF3、−C1〜C3アルコキシ、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、及び−C1〜C3アルキルから独立に選択された1、2、もしくは3個の基によって任意に置換されたC1〜C10アルキル、又は
ハロゲン、−OH、−SH、−C≡N、−CF3、C1〜C3アルコキシ、アミノ、C1〜C6アルキル、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択された1、2、もしくは3個の基によって、それぞれが任意に置換されたC2〜C10アルケニルもしくはC2〜C10アルキニルであり、前記ヘテロシクリル基は、任意にさらにオキソによって置換されており、あるいは
R1は、ハロゲン、−OH、=O、−SH、−C≡N、−CF3、−C1〜C3アルコキシ、−S−(C1〜C3)アルキル、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、−N(R)C(O)R’−、−OC(=O)−アミノ、及びOC(=O)−モノもしくはジアルキルアミノから独立に選択された1、2、又は3個の基によって任意に置換されたC1〜C10アルキルであり、
ただし、RNはαアミノ酸でない
請求項1に記載の化合物。 - R1’が、Hであり、あるいはハロゲン、−OH、=O、−SH、−C≡N、−CF3、−C1〜C3アルコキシ、−S−(C1〜C3)アルキル、アミノ、モノ−もしくはジアルキルアミノ、−N(R)C(O)R’−、−OC(=O)−アミノ及び−OC(=O)−モノ−もしくはジアルキルアミノ、
から独立に選択された1、2、又は3個の基によって任意に置換されたC1〜C10アルキル
あるいは
ハロゲン、−OH、−SH、−C≡N、−CF3、C1〜C3アルコキシ、アミノ、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択された1、2、又は3個の基によってそれぞれが任意に置換されたC2〜C6アルケニルもしくはC2〜C6アルキニルである
請求項2に記載の化合物。 - RNが、−C(=O)−(CRR’)0〜6R100であり、
R100が、1、2、又は3個のR115基によって任意に置換されたC1〜C10アルキルである
請求項3に記載の化合物。 - RNが、1、2、又は3個のハロゲン、−OH、−CO2R102、−C1〜C6チオアルコキシ、−CO2−フェニル、−NR105R’105、−SO2−(C1〜C8アルキル)、−C(=O)R180、R180、−CONR105R’105、−SO2NR105R’105、−NH−CO−(C1〜C6アルキル)、−NH−CO−R110、−NH−CO−R120、−NH−C(=O)−OH、−NH−C(=O)−OR、−NH−C(=O)−O−フェニル、−O−C(=O)−(C1〜C6アルキル)、−O−C(=O)−アミノ、−O−C(=O)−モノ−もしくはジアルキルアミノ、−O−C(=O)−フェニル、−O−(C1〜C6アルキル)−CO2H、−NH−SO2−(C1〜C6アルキル)、C1〜C6アルコキシ又はC1〜C6ハロアルコキシ。
によって任意に置換された−C(=O)−C1〜C10アルキルである
請求項5に記載の化合物。 - RCが、−(CH2)−アリール、−(CH2)−ヘテロアリール、又は
C1〜C6アルキル、ハロゲン、−OH、−O−フェニル、−SH、−S−C1〜C6アルキル、−C≡N、−CF3、C1〜C6アルコキシ、及びNH2から独立に選択された1、2、又は3個の基によって任意に置換されたC2〜C10アルキルであり、
各アリール及びヘテロアリールが、OH、−NO2、ハロゲン、−CO2H、C≡N、−(CH2)0〜4−CO−NR220R225、−(CH2)0〜4−CO−(C1〜C12アルキル)、及び−(CH2)0〜4−SO2−NR220R225から選択された1、2、又は3個の基によって任意に置換されている
請求項6に記載の化合物。 - RCが、−(CH2)−アリール、−(CH2)−ヘテロアリール、又は
C1〜C6アルキル、ハロゲン、−OH、−O−フェニル、−SH、−S−C1〜C6アルキル、−C≡N、−CF3、C1〜C6アルコキシ、及びNH2から独立に選択された1、2、又は3個の基によって任意に置換されたC2〜C10アルキルであり、
各アリール及びヘテロアリールが、OH、−NO2、ハロゲン、−CO2H、C≡N、−(CH2)0〜4−CO−NR220R225、−(CH2)0〜4−CO−(C1〜C12アルキル)、及び(CH2)0〜4−SO2−NR220R225から選択された1、2、又は3個の基によって任意に置換されている
請求項7に記載の化合物。 - N−[(1S,2R,3R,4R)−5−(ベンジルアミノ)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2,3−ジヒドロキシ−4−メチル−5−オキソペンチル]−2−[(メチルスルホニル)アミノ]−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド、
N−[(1S,2R,3R,4R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2,3−ジヒドロキシ−5−(イソブチルアミノ)−4−メチル−5−オキソペンチル]−2−[(メチルスルホニル)アミノ]−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド、
N−[(1S,2R,3R,4R)−5−(ベンジルアミノ)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2,3−ジヒドロキシ−4−メチル−5−オキソペンチル]−2−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド、
N−[(1S,2R,3R,4R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2,3−ジヒドロキシ−5−(イソブチルアミノ)−4−メチル−5−オキソペンチル]−2−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド、
N−[(1S,2R,3R,4R)−5−(ベンジルアミノ)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2,3−ジヒドロキシ−4−メチル−5−オキソペンチル]−4−(ピロリジン−1−イルメチル)ベンズアミド、
N−[(1S,2R,3R,4R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2,3−ジヒドロキシ−5−(イソブチルアミノ)−4−メチル−5−オキソペンチル]−4−(ピロリジン−1−イルメチル)ベンズアミド、
N−[(1S,2R,3R,4R)−5−(ベンジルアミノ)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2,3−ジヒドロキシ−4−メチル−5−オキソペンチル]−2−[(メチルスルホニル)アミノ]−1,3−オキサゾール−4−カルボキサミド、
N−[(1S,2R,3R,4R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2,3−ジヒドロキシ−5−(イソブチルアミノ)−4−メチル−5−オキソペンチル]−2−[(メチルスルホニル)アミノ]−1,3−オキサゾール−4−カルボキサミド、
N’−[(1S,2R,3R,4R)−5−(ベンジルアミノ)−2,3−ジヒドロキシ−1−イソブチル−4−メチル−5−オキソペンチル]−5−メチル−N,N−ジプロピルイソフタルアミド、
N’−[(1S,2R,3R,4R)−2,3−ジヒドロキシ−1−イソブチル−5−(イソブチルアミノ)−4−メチル−5−オキソペンチル]−5−メチル−N,N−ジプロピルイソフタルアミド、
N−[1−({[(1S,2R,3R,4R)−5−(ベンジルアミノ)−2,3−ジヒドロキシ−1−イソブチル−4−メチル−5−オキソペンチル]アミノ}カルボニル)−4−プロピルヘプチル]ニコチンアミド、
N−[1−({[(1S,2R,3R,4R)−2,3−ジヒドロキシ−1−イソブチル−5−(イソブチルアミノ)−4−メチル−5−オキソペンチル]アミノ}カルボニル)−4−プロピルヘプチル]ニコチンアミド、
N−[1−({[(1S,2R,3R,4R)−5−(ベンジルアミノ)−2,3−ジヒドロキシ−1−イソブチル−4−メチル−5−オキソペンチル]アミノ}カルボニル)ヘプチル]ニコチンアミド、
N−[1−({[(1S,2R,3R,4R)−2,3−ジヒドロキシ−1−イソブチル−5−(イソブチルアミノ)−4−メチル−5−オキソペンチル]アミノ}カルボニル)ヘプチル]ニコチンアミド、
N3−[(1S,2R,3R,4R)−5−(ベンジルアミノ)−2,3−ジヒドロキシ−1−イソブチル−4−メチル−5−オキソペンチル]−N1,N1−ジプロピルベンゼン−1,3,5−トリカルボキサミド、
N3−[(1S,2R,3R,4R)−2,3−ジヒドロキシ−1−イソブチル−5−(イソブチルアミノ)−4−メチル−5−オキソペンチル]−N1,N1−ジプロピルベンゼン−1,3,5−トリカルボキサミド、
N−[(1S,2R,3R,4R)−1−ベンジル−5−(ベンジルアミノ)−2,3−ジヒドロキシ−4−メチル−5−オキソペンチル]−2−[(メチルスルホニル)アミノ]−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド、
N−[(1S,2R,3R,4R)−1−ベンジル−2,3−ジヒドロキシ−5−(イソブチルアミノ)−4−メチル−5−オキソペンチル]−2−[(メチルスルホニル)アミノ]−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド、
N−[(1S,2R,3R,4R)−1−ベンジル−5−(ベンジルアミノ)−2,3−ジヒドロキシ−4−メチル−5−オキソペンチル]−2−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド、
N−[(1S,2R,3R,4R)−1−ベンジル−2,3−ジヒドロキシ−5−(イソブチルアミノ)−4−メチル−5−オキソペンチル]−2−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド、
N−[(1S,2R,3R,4R)−1−ベンジル−5−(ベンジルアミノ)−2,3−ジヒドロキシ−4−メチル−5−オキソペンチル]−4−(ピロリジン−1−イルメチル)ベンズアミド、
N−[(1S,2R,3R,4R)−1−ベンジル−2,3−ジヒドロキシ−5−(イソブチルアミノ)−4−メチル−5−オキソペンチル]−4−(ピロリジン−1−イルメチル)ベンズアミド、
N−[(1S,2R,3R,4R)−1−ベンジル−5−(ベンジルアミノ)−2,3−ジヒドロキシ−4−メチル−5−オキソペンチル]−2−[(メチルスルホニル)アミノ]−1,3−オキサゾール−4−カルボキサミド、
N−[(1S,2R,3R,4R)−1−ベンジル−2,3−ジヒドロキシ−5−(イソブチルアミノ)−4−メチル−5−オキソペンチル]−2−[(メチルスルホニル)アミノ]−1,3−オキサゾール−4−カルボキサミド、
N’−[(1S,2R,3R,4R)−1−ベンジル−5−(ベンジルアミノ)−2,3−ジヒドロキシ−4−メチル−5−オキソペンチル]−5−メチル−N,N−ジプロピルイソフタルアミド、
N’−[(1S,2R,3R,4R)−1−ベンジル−2,3−ジヒドロキシ−5−(イソブチルアミノ)−4−メチル−5−オキソペンチル]−5−メチル−N,N−ジプロピルイソフタルアミド、
N−[1−({[(1S,2R,3R,4R)−1−ベンジル−5−(ベンジルアミノ)−2,3−ジヒドロキシ−4−メチル−5−オキソペンチル]アミノ}カルボニル)−4−プロピルヘプチル]ニコチンアミド、
N−[1−({[(1S,2R,3R,4R)−1−ベンジル−2,3−ジヒドロキシ−5−(イソブチルアミノ)−4−メチル−5−オキソペンチル]アミノ}カルボニル)−4−プロピルヘプチル]ニコチンアミド、
N−[1−({[(1S,2R,3R,4R)−1−ベンジル−5−(ベンジルアミノ)−2,3−ジヒドロキシ−4−メチル−5−オキソペンチル]アミノ}カルボニル)ヘプチル]ニコチンアミド、
N−[1−({[(1S,2R,3R,4R)−1−ベンジル−2,3−ジヒドロキシ−5−(イソブチルアミノ)−4−メチル−5−オキソペンチル]アミノ}カルボニル)ヘプチル]ニコチンアミド、
N3−[(1S,2R,3R,4R)−1−ベンジル−5−(ベンジルアミノ)−2,3−ジヒドロキシ−4−メチル−5−オキソペンチル]−N1,N1−ジプロピルベンゼン−1,3,5−トリカルボキサミド、
N3−[(1S,2R,3R,4R)−1−ベンジル−2,3−ジヒドロキシ−5−(イソブチルアミノ)−4−メチル−5−オキソペンチル]−N1,N1−ジプロピルベンゼン−1,3,5−トリカルボキサミド、
N−[(1S,2R,3R,4R)−5−(ベンジルアミノ)−2,3−ジヒドロキシ−1−イソブチル−4−メチル−5−オキソペンチル]−2−[(メチルスルホニル)アミノ]−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド、
N−[(1S,2R,3R,4R)−2,3−ジヒドロキシ−1−イソブチル−5−(イソブチルアミノ)−4−メチル−5−オキソペンチル]−2−[(メチルスルホニル)アミノ]−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド、
N−[(1S,2R,3R,4R)−5−(ベンジルアミノ)−2,3−ジヒドロキシ−1−イソブチル−4−メチル−5−オキソペンチル]−2−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド、
N−[(1S,2R,3R,4R)−2,3−ジヒドロキシ−1−イソブチル−5−(イソブチルアミノ)−4−メチル−5−オキソペンチル]−2−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド、
N−[(1S,2R,3R,4R)−5−(ベンジルアミノ)−2,3−ジヒドロキシ−1−イソブチル−4−メチル−5−オキソペンチル]−4−(ピロリジン−1−イルメチル)ベンズアミド、
N−[(1S,2R,3R,4R)−2,3−ジヒドロキシ−1−イソブチル−5−(イソブチルアミノ)−4−メチル−5−オキソペンチル]−4−(ピロリジン−1−イルメチル)ベンズアミド、
N−[(1S,2R,3R,4R)−5−(ベンジルアミノ)−2,3−ジヒドロキシ−1−イソブチル−4−メチル−5−オキソペンチル]−2−[(メチルスルホニル)アミノ]−1,3−オキサゾール−4−カルボキサミド、
N−[(1S,2R,3R,4R)−2,3−ジヒドロキシ−1−イソブチル−5−(イソブチルアミノ)−4−メチル−5−オキソペンチル]−2−[(メチルスルホニル)アミノ]−1,3−オキサゾール−4−カルボキサミド、
N’−[(1S,2R,3R,4R)−5−(ベンジルアミノ)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2,3−ジヒドロキシ−4−メチル−5−オキソペンチル]−5−メチル−N,N−ジプロピルイソフタルアミド、
N’−[(1S,2R,3R,4R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2,3−ジヒドロキシ−5−(イソブチルアミノ)−4−メチル−5−オキソペンチル]−5−メチル−N,N−ジプロピルイソフタルアミド、
N−[1−({[(1S,2R,3R,4R)−5−(ベンジルアミノ)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2,3−ジヒドロキシ−4−メチル−5−オキソペンチル]アミノ}カルボニル)−4−プロピルヘプチル]ニコチンアミド、
N−[1−({[(1S,2R,3R,4R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2,3−ジヒドロキシ−5−(イソブチルアミノ)−4−メチル−5−オキソペンチル]アミノ}カルボニル)−4−プロピルヘプチル]ニコチンアミド、
N−[1−({[(1S,2R,3R,4R)−5−(ベンジルアミノ)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2,3−ジヒドロキシ−4−メチル−5−オキソペンチル]アミノ}カルボニル)ヘプチル]ニコチンアミド、
N−[1−({[(1S,2R,3R,4R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2,3−ジヒドロキシ−5−(イソブチルアミノ)−4−ジメチル−5−オキソペンチル]アミノ}カルボニル)ヘプチル]ニコチンアミド、
N3−[(1S,2R,3R,4R)−5−(ベンジルアミノ)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2,3−ジヒドロキシ−4−メチル−5−オキソペンチル]−N1,N1−ジプロピルベンゼン−1,3,5−トリカルボキサミド、
N3−[(1S,2R,3R,4R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2,3−ジヒドロキシ−5−(イソブチルアミノ)−4−メチル−5−オキソペンチル]−N1,N1−ジプロピルベンゼン−1,3,5−トリカルボキサミド、
N−[(1S,2R,3R,4R)−4−[(ベンジルアミノ)カルボニル]−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2,3−ジヒドロキシ−5−メチルヘキシル]−2−[(メチルスルホニル)アミノ]−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド、
N−{(1S,2R,3R,4R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2,3−ジヒドロキシ−4−[(イソブチルアミノ)カルボニル]−5−メチルヘキシル}−2−[(メチルスルホニル)アミノ]−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド、
N−[(1S,2R,3R,4R)−4−[(ベンジルアミノ)カルボニル]−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2,3−ジヒドロキシ−5−メチルヘキシル]−2−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド、
N−{(1S,2R,3R,4R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2,3−ジヒドロキシ−4−[(イソブチルアミノ)カルボニル]−5−メチルヘキシル}−2−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド、
N−[(1S,2R,3R,4R)−4−[(ベンジルアミノ)カルボニル]−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2,3−ジヒドロキシ−5−メチルヘキシル]−4−(ピロリジン−1−イルメチル)ベンズアミド、
N−{(1S,2R,3R,4R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2,3−ジヒドロキシ−4−[(イソブチルアミノ)カルボニル]−5−メチルヘキシル}−4−(ピロリジン−1−イルメチル)ベンズアミド、
N−[(1S,2R,3R,4R)−4−[(ベンジルアミノ)カルボニル]−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2,3−ジヒドロキシ−5−メチルヘキシル]−2−[(メチルスルホニル)アミノ]−1,3−オキサゾール−4−カルボキサミド、
N−{(1S,2R,3R,4R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2,3−ジヒドロキシ−4−[(イソブチルアミノ)カルボニル]−5−メチルヘキシル}−2−[(メチルスルホニル)アミノ]−1,3−オキサゾール−4−カルボキサミド、
N’−{(1S,2R,3R,4R)−4−[(ベンジルアミノ)カルボニル]−2,3−ジヒドロキシ−1−イソブチル−5−メチルヘキシル}−5−メチル−N,N−ジプロピルイソフタルアミド、
N’−{(1S,2R,3R,4R)−2,3−ジヒドロキシ−1−イソブチル−4−[(イソブチルアミノ)カルボニル]−5−メチルヘキシル}−5−メチル−N,N−ジプロピルイソフタルアミド、
N−{1−[({(1S,2R,3R,4R)−4−[(ベンジルアミノ)カルボニル]−2,3−ジヒドロキシ−1−イソブチル−5−メチルヘキシル}アミノ)カルボニル]−4−プロピルヘプチル}ニコチンアミド、
N−{1−[({(1S,2R,3R,4R)−2,3−ジヒドロキシ−1−イソブチル−4−[(イソブチルアミノ)カルボニル]−5−メチルヘキシル}アミノ)カルボニル]−4−プロピルヘプチル}ニコチンアミド、
N−{1−[({(1S,2R,3R,4R)−4−[(ベンジルアミノ)カルボニル]−2,3−ジヒドロキシ−1−イソブチル−5−メチルヘキシル}アミノ)カルボニル]ヘプチル}ニコチンアミド、
N−{1−[({(1S,2R,3R,4R)−2,3−ジヒドロキシ−1−イソブチル−4−[(イソブチルアミノ)カルボニル]−5−メチルヘキシル}アミノ)カルボニル]ヘプチル}ニコチンアミド、
N3−{(1S,2R,3R,4R)−4−[(ベンジルアミノ)カルボニル]−2,3−ジヒドロキシ−1−イソブチル−5−メチルヘキシル}−N1,N1−ジプロピルベンゼン−1,3,5−トリカルボキサミド、
N3−{(1S,2R,3R,4R)−2,3−ジヒドロキシ−1−イソブチル−4−[(イソブチルアミノ)カルボニル]−5−メチルヘキシル}−N1,N1−ジプロピルベンゼン−1,3,5−トリカルボキサミド、
N−{(1S,2R,3R,4R)−1−ベンジル−4−[(ベンジルアミノ)カルボニル]−2,3−ジヒドロキシ−5−ジメチルヘキシル}−2−[(メチルスルホニル)アミノ]1,3−チアゾール−4−カルボキサミド、
N−{(1S,2R,3R,4R)−1−ベンジル−2,3−ジヒドロキシ−4−[(イソブチルアミノ)カルボニル]−5−メチルヘキシル}−2−[(メチルスルホニル)アミノ]−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド、
N−{(1S,2R,3R,4R)−1−ベンジル−4−[(ベンジルアミノ)カルボニル]−2,3−ジヒドロキシ−5−メチルヘキシル}−2−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド、
N−{(1S,2R,3R,4R)−1−ベンジル−2,3−ジヒドロキシ−4−[(イソブチルアミノ)カルボニル]−5−メチルヘキシル}−2−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド、
N−{(1S,2R,3R,4R)−1−ベンジル−4−[(ベンジルアミノ)カルボニル]−2,3−ジヒドロキシ−5−メチルヘキシル}−4−(ピロリジン−1−イルメチル)ベンズアミド、
N−{(1S,2R,3R,4R)−1−ベンジル−2,3−ジヒドロキシ−4−[(イソブチルアミノ)カルボニル]−5−メチルヘキシル}−4−(ピロリジン−1−イルメチル)ベンズアミド、
N−{(1S,2R,3R,4R)−1−ベンジル−4−[(ベンジルアミノ)カルボニル]−2,3−ジヒドロキシ−5−メチルヘキシル}−2−[(メチルスルホニル)アミノ]−1,3−オキサゾール−4−カルボキサミド、
N−{(1S,2R,3R,4R)−1−ベンジル−2,3−ジヒドロキシ−4−[(イソブチルアミノ)カルボニル]−5−メチルヘキシル}−2−[(メチルスルホニル)アミノ]−1,3−オキサゾール−4−カルボキサミド、
N’−{(1S,2R,3R,4R)−1−ベンジル−4−[(ベンジルアミノ)カルボニル]−2,3−ジヒドロキシ−5−メチルヘキシル}−5−メチル−N,N−ジプロピルイソフタルアミド、
N’−{(1S,2R,3R,4R)−1−ベンジル−2,3−ジヒドロキシ−4−[(イソブチルアミノ)カルボニル]−5−メチルヘキシル}−5−メチル−N,N−ジプロピルイソフタルアミド、
N−{1−[({(1S,2R,3R,4R)−1−ベンジル−4−[(ベンジルアミノ)カルボニル]−2,3−ジヒドロキシ−5−ジメチルヘキシル}アミノ)カルボニル]−4−プロピルヘプチル}ニコチンアミド、
N−{1−[({(1S,2R,3R,4R)−1−ベンジル−2,3−ジヒドロキシ−4−[(イソブチルアミノ)カルボニル]−5−メチルヘキシル}アミノ)カルボニル]−4−プロピルヘプチル}ニコチンアミド、
N−{1−[({(1S,2R,3R,4R)−1−ベンジル−4−[(ベンジルアミノ)カルボニル]−2,3−ジヒドロキシ−5−メチルヘキシル}アミノ)カルボニル]ヘプチル}ニコチンアミド、
N−{1−[({(1S,2R,3R,4R)−1−ベンジル−2,3−ジヒドロキシ−4−[(イソブチルアミノ)カルボニル]−5−メチルヘキシル}アミノ)カルボニル]ヘプチル}ニコチンアミド、
N3−{(1S,2R,3R,4R)−1−ベンジル−4−[(ベンジルアミノ)カルボニル]−2,3−ジヒドロキシ−5−メチルヘキシル}−N1,N1−ジプロピルベンゼン−1,3,5−トリカルボキサミド、
N3−{(1S,2R,3R,4R)−1−ベンジル−2,3−ジヒドロキシ−4−[(イソブチルアミノ)カルボニル]−5−ジメチルヘキシル}−N1,N1−ジプロピルベンゼン−1,3,5−トリカルボキサミド、
N−{(1S,2R,3R,4R)−4−[(ベンジルアミノ)カルボニル]−2,3−ジヒドロキシ−1−イソブチル−5−メチルヘキシル}−2−[(メチルスルホニル)アミノ]−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド、
N−{(1S,2R,3R,4R)−2,3−ジヒドロキシ−1−イソブチル−4−[(イソブチルアミノ)カルボニル]−5−メチルヘキシル}−2−[(メチルスルホニル)アミノ]−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド、
N−{(1S,2R,3R,4R)−4−[(ベンジルアミノ)カルボニル]−2,3−ジヒドロキシ−1−イソブチル−5−メチルヘキシル}−2−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド、
N−{(1S,2R,3R,4R)−2,3−ジヒドロキシ−1−イソブチル−4−[(イソブチルアミノ)カルボニル]−5−メチルヘキシル}−2−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド、
N−{(1S,2R,3R,4R)−4−[(ベンジルアミノ)カルボニル]−2,3−ジヒドロキシ−1−イソブチル−5−メチルヘキシル}−4−(ピロリジン−1−イルメチル)ベンズアミド、
N−{(1S,2R,3R,4R)−2,3−ジヒドロキシ−1−イソブチル−4−[(イソブチルアミノ)カルボニル]−5−メチルヘキシル}−4−(ピロリジン−1−イルメチル)ベンズアミド、
N−{(1S,2R,3R,4R)−4−[(ベンジルアミノ)カルボニル]−2,3−ジヒドロキシ−1−イソブチル−5−メチルヘキシル}−2−[(メチルスルホニル)アミノ]−1,3−オキサゾール−4−カルボキサミド、
N−(1S,2R,3R,4R)−2,3−ジヒドロキシ−1−イソブチル−4−[(イソブチルアミノ)カルボニル]−5−メチルヘキシル}−2−[(メチルスルホニル)アミノ]−1,3−オキサゾール−4−カルボキサミド、
N’−[(1S,2R,3R,4R)−4−[(ベンジルアミノ)カルボニル]−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2,3−ジヒドロキシ−5−メチルヘキシル]−5−メチル−N,N−ジプロピルイソフタルアミド、
N’−{(1S,2R,3R,4R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2,3−ジヒドロキシ−4−[(イソブチルアミノ)カルボニル]−5−メチルヘキシル}−5−メチル−N,N−ジプロピルイソフタルアミド、
N−[1−({[(1S,2R,3R,4R)−4−[(ベンジルアミノ)カルボニル]−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2,3−ジヒドロキシ−5−メチルヘキシル]アミノ}カルボニル)−4−プロピルヘプチル]ニコチンアミド、
N−{1−[({(1S,2R,3R,4R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2,3−ジヒドロキシ−4−[(イソブチルアミノ)カルボニル]−5−メチルヘキシル}アミノ)カルボニル]−4−プロピルヘプチル}ニコチンアミド、
N−[1−({[(1S,2R,3R,4R)−4−[(ベンジルアミノ)カルボニル]−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2,3−ジヒドロキシ−5−メチルヘキシル]アミノ}カルボニル)ヘプチル]ニコチンアミド、
N−{1−[({(1S,2R,3R,4R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2,3−ジヒドロキシ−4−[(イソブチルアミノ)カルボニル]−5−メチルヘキシル}アミノ)カルボニル]ヘプチル}ニコチンアミド、
N3−[(1S,2R,3R,4R)−4−[(ベンジルアミノ)カルボニル]−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2,3−ジヒドロキシ−5−メチルヘキシル]−N1,N1−ジプロピルベンゼン−1,3,5−トリカルボキサミド、
N3−{(1S,2R,3R,4R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2,3−ジヒドロキシ−4−[(イソブチルアミノ)カルボニル]−5−メチルヘキシル}−N1,N1−ジプロピルベンゼン−1,3,5−トリカルボキサミド、
N−[(1S,2R,3R)−5−(ベンジルアミノ)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2,3−ジヒドロキシ−5−オキソペンチル]−2−[(メチルスルホニル)アミノ]−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド、
N−[(1S,2R,3R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2,3−ジヒドロキシ−5−(イソブチルアミノ)−5−オキソペンチル]−2−[(メチルスルホニル)アミノ]1,3−チアゾール−4−カルボキサミド、
N−[(1S,2R,3R)−5−(ベンジルアミノ)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2,3−ジヒドロキシ−5−オキソペンチル]−2−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド、
N−[(1S,2R,3R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2,3−ジヒドロキシ−5−(イソブチルアミノ)−5−オキソペンチル]−2−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド、
N−[(1S,2R,3R)−5−(ベンジルアミノ)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2,3−ジヒドロキシ−5−オキソペンチル]−4−(ピロリジン−1−イルメチル)ベンズアミド、
N−[(1S,2R,3R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2,3−ジヒドロキシ−5−(イソブチルアミノ)−5−オキソペンチル]−4−(ピロリジン−1−イルメチル)ベンズアミド、
N−[(1S,2R,3R)−5−(ベンジルアミノ)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2,3−ジヒドロキシ−5−オキソペンチル]−2−[(メチルスルホニル)アミノ]−1,3−オキサゾール−4−カルボキサミド、
N−[(1S,2R,3R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2,3−ジヒドロキシ−5−(イソブチルアミノ)−5−オキソペンチル]−2−[(メチルスルホニル)アミノ]−1,3−オキサゾール−4−カルボキサミド、
N’−[(1S,2R,3R)−5−(ベンジルアミノ)−2,3−ジヒドロキシ−1−イソブチル−5−オキソペンチル]−5−メチル−N,N−ジプロピルイソフタルアミド、
N’−[(1S,2R,3R)−2,3−ジヒドロキシ−1−イソブチル−5−(イソブチルアミノ)−5−オキソペンチル]−5−メチル−N,N−ジプロピルイソフタルアミド、
N−[1−({[(1S,2R,3R)−5−(ベンジルアミノ)−2,3−ジヒドロキシ−1−イソブチル−5−オキソペンチル]アミノ}カルボニル)−4−プロピルヘプチル]ニコチンアミド、
N−[1−({[(1S,2R,3R)−2,3−ジヒドロキシ−1−イソブチル−5−(イソブチルアミノ)−5−オキソペンチル]アミノ}カルボニル)−4−プロピルヘプチル]ニコチンアミド、
N−[1−({[(1S,2R,3R)−5−(ベンジルアミノ)−2,3−ジヒドロキシ−1−イソブチル−5−オキソペンチル]アミノ}カルボニル)ヘプチル]ニコチンアミド、
N−[1−({[(1S,2R,3R)−2,3−ジヒドロキシ−1−イソブチル−5−(イソブチルアミノ)−5−オキソペンチル]アミノ}カルボニル)ヘプチル]ニコチンアミド、
N3−[(1S,2R,3R)−5−(ベンジルアミノ)−2,3−ジヒドロキシ−1−イソブチル−5−オキソペンチル]−N1,N1−ジプロピルベンゼン−1,3,5−トリカルボキサミド、
N3−[(1S,2R,3R)−2,3−ジヒドロキシ−1−イソブチル−5−(イソブチルアミノ)−5−オキソペンチル]−N1,N1−ジプロピルベンゼン−1,3,5−トリカルボキサミド、
N−[(1S,2R,3R)−1−ベンジル−5−(ベンジルアミノ)−2,3−ジヒドロキシ−5−オキソペンチル]−2−[(メチルスルホニル)アミノ]−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド、
N−[(1S,2R,3R)−1−ベンジル−2,3−ジヒドロキシ−5−(イソブチルアミノ)−5−オキソペンチル]−2−[(メチルスルホニル)アミノ]−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド、
N−[(1S,2R,3R)−1−ベンジル−5−(ベンジルアミノ)−2,3−ジヒドロキシ−5−オキソペンチル]−2−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド、
N−[(1S,2R,3R)−1−ベンジル−2,3−ジヒドロキシ−5−(イソブチルアミノ)−5−オキソペンチル]−2−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド、
N−[(1S,2R,3R)−1−ベンジル−5−(ベンジルアミノ)−2,3−ジヒドロキシ−5−オキソペンチル]−4−(ピロリジン−1−イルメチル)ベンズアミド、
N−[(1S,2R,3R)−1−ベンジル−2,3−ジヒドロキシ−5−(イソブチルアミノ)−5−オキソペンチル]−4−(ピロリジン−1−イルメチル)ベンズアミド、
N−[(1S,2R,3R)−1−ベンジル−5−(ベンジルアミノ)−2,3−ジヒドロキシ−5−オキソペンチル]−2−[(メチルスルホニル)アミノ]−1,3−オキサゾール−4−カルボキサミド、
N−[(1S,2R,3R)−1−ベンジル−2,3−ジヒドロキシ−5−(イソブチルアミノ)−5−オキソペンチル]−2−[(メチルスルホニル)アミノ]−1,3−オキサゾール−4−カルボキサミド、
N’−[(1S,2R,3R)−1−ベンジル−5−(ベンジルアミノ)−2,3−ジヒドロキシ−5−オキソペンチル]−5−メチル−N,N−ジプロピルイソフタルアミド、
N’−[(1S,2R,3R)−1−ベンジル−2,3−ジヒドロキシ−5−(イソブチルアミノ)−5−オキソペンチル]−5−メチル−N,N−ジプロピルイソフタルアミド、
N−[1−({[(1S,2R,3R)−1−ベンジル−5−(ベンジルアミノ)−2,3−ジヒドロキシ−5−オキソペンチル]アミノ}カルボニル)−4−プロピルヘプチル]ニコチンアミド、
N−[1−({[(1S,2R,3R)−1−ベンジル−2,3−ジヒドロキシ−5−(イソブチルアミノ)−5−オキソペンチル]アミノ}カルボニル)−4−プロピルヘプチル]ニコチンアミド、
N−[1−({[(1S,2R,3R)−1−ベンジル−5−(ベンジルアミノ)−2,3−ジヒドロキシ−5−オキソペンチル]アミノ}カルボニル)ヘプチル]ニコチンアミド、
N−[1−({[(1S,2R,3R)−1−ベンジル−2,3−ジヒドロキシ−5−(イソブチルアミノ)−5−オキソペンチル]アミノ}カルボニル)ヘプチル]ニコチンアミド、
N3−[(1S,2R,3R)−1−ベンジル−5−(ベンジルアミノ)−2,3−ジヒドロキシ−5−オキソペンチル]−N1,N1−ジプロピルベンゼン−1,3,5−トリカルボキサミド、
N3−[(1S,2R,3R)−1−ベンジル−2,3−ジヒドロキシ−5−(イソブチルアミノ)−5−オキソペンチル]−N1,N1−ジプロピルベンゼン−1,3,5−トリカルボキサミド、
N−[(1S,2R,3R)−5−(ベンジルアミノ)−2,3−ジヒドロキシ−1−イソブチル−5−オキソペンチル]−2−[(メチルスルホニル)アミノ]−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド、
N−[(1S,2R,3R)−2,3−ジヒドロキシ−1−イソブチル−5−(イソブチルアミノ)−5−オキソペンチル]−2−[(メチルスルホニル)アミノ]−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド、
N−[(1S,2R,3R)−5−(ベンジルアミノ)−2,3−ジヒドロキシ−1−イソブチル−5−オキソペンチル]−2−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド、
N−[(1S,2R,3R)−2,3−ジヒドロキシ−1−イソブチル−5−(イソブチルアミノ)−5−オキソペンチル]−2−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド、
N−[(1S,2R,3R)−5−(ベンジルアミノ)−2,3−ジヒドロキシ−1−イソブチル−5−オキソペンチル]−4−(ピロリジン−1−イルメチル)ベンズアミド、
N−[(1S,2R,3R)−2,3−ジヒドロキシ−1−イソブチル−5−(イソブチルアミノ)−5−オキソペンチル]−4−(ピロリジン−1−イルメチル)ベンズアミド、
N−[(1S,2R,3R)−5−(ベンジルアミノ)−2,3−ジヒドロキシ−1−イソブチル−5−オキソペンチル]−2−[(メチルスルホニル)アミノ]−1,3−オキサゾール−4−カルボキサミド、
N−[(1S,2R,3R)−2,3−ジヒドロキシ−1−イソブチル−5−(イソブチルアミノ)−5−オキソペンチル]−2−[(メチルスルホニル)アミノ]−1,3−オキサゾール−4−カルボキサミド、
N’−[(1S,2R,3R)−5−(ベンジルアミノ)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2,3−ジヒドロキシ−5−オキソペンチル]−5−メチル−N,N−ジプロピルイソフタルアミド、
N’−[(1S,2R,3R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2,3−ジヒドロキシ−5−(イソブチルアミノ)−5−オキソペンチル]−5−メチル−N,N−ジプロピルイソフタルアミド、
N−[1−({[(1S,2R,3R)−5−(ベンジルアミノ)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2,3−ジヒドロキシ−5−オキソペンチル]アミノ}カルボニル)−4−プロピルヘプチル]ニコチンアミド、
N−[1−({[(1S,2R,3R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2,3−ジヒドロキシ−5−(イソブチルアミノ)−5−オキソペンチル]アミノ}カルボニル)−4−プロピルヘプチル]ニコチンアミド、
N−[1−({[(1S,2R,3R)−5−(ベンジルアミノ)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2,3−ジヒドロキシ−5−オキソペンチル]アミノ}カルボニル)ヘプチル]ニコチンアミド、
N−[1−({[(1S,2R,3R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2,3−ジヒドロキシ−5−(イソブチルアミノ)−5−オキソペンチル]アミノ}カルボニル)ヘプチル]ニコチンアミド、
N3−[(1S,2R,3R)−5−(ベンジルアミノ)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2,3−ジヒドロキシ−5−オキソペンチル]−N1,N1−ジプロピルベンゼン−1,3,5−トリカルボキサミド、及び
N3−[(1S,2R,3R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2,3−ジヒドロキシ−5−(イソブチルアミノ)−5−オキソペンチル]−N1,N1−ジプロピルベンゼン−1,3,5−トリカルボキサミド
からなる群から選択された請求項8又は9に記載の化合物。 - アルツハイマー病、軽度認知障害、ダウン症候群、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血、脳アミロイド血管障害、他の変性疾患、血管性変性混合型痴呆、パーキンソン病に随伴する痴呆、進行性核上麻痺に随伴する痴呆、皮質基底核変性症に随伴する痴呆、びまん性レビー小体型アルツハイマー病を治療又は予防する方法であって、その必要のある患者に治療有効量の請求項1に記載の化合物又は塩を投与することを含む方法。
- 患者がヒトである請求項11に記載の治療方法。
- 疾患が痴呆である請求項11に記載の治療方法。
- 請求項1の化合物の製造方法。
- 次式Cの中間体
R1は、
ハロゲン、−OH、=O、−SH、−C≡N、−CF3、−C1〜C3アルコキシ、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、−N(R)C(O)R’−、−OC(=O)−アミノ、及びOC(=O)−モノもしくはジアルキルアミノから独立に選択された1、2、又は3個の基によって任意に置換されたC1〜C10アルキル、あるいは
ハロゲン、−OH、−SH、−C≡N、−CF3、C1〜C3アルコキシ、アミノ、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択された1、2、又は3個の基によってそれぞれが任意に置換されたC2〜C6アルケニル又はC2〜C6アルキニル、あるいは
アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール(C1〜C6)アルキル−、ヘテロアリール(C1〜C6)アルキル−、又はヘテロシクリル(C1〜C6)アルキル−であって、それぞれの環部分が、ハロゲン、−OH、−SH、−C≡N、−NO2、−NR105R’105、−CO2R、−N(R)COR’、−N(R)SO2R’、−C(=O)−(C1〜C4)アルキル、−SO2−アミノ、−SO2−モノアルキルアミノ、−SO2−ジアルキルアミノ、−C(=O)−アミノ、−C(=O)−モノアルキルアミノ、−C(=O)−ジアルキルアミノ、−SO2−(C1〜C4)アルキル、
ハロゲンから独立に選択された1、2、又は3個の基によって任意に置換されたC1〜C6アルコキシ、
ハロゲン、−OH、−SH、−C≡N、−CF3、C1〜C3アルコキシ、アミノ、−C1〜C6アルキル、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択された1、2、又は3個の基によって任意に置換されたC3〜C7シクロアルキル、
ハロゲン、−OH、−SH、−C≡N、−CF3、−C1〜C3アルコキシ、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、及び−C1〜C3アルキルから独立に選択された1、2、又は3個の基によって任意に置換されたC1〜C10アルキル、並びに
ハロゲン、−OH、−SH、−C≡N、−CF3、C1〜C3アルコキシ、アミノ、C1〜C6アルキル、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択された1、2、又は3個の基によってそれぞれが任意に置換されたC2〜C10アルケニルもしくはC2〜C10アルキニルから独立に選択された1、2、3、又は4個の基によって任意に置換され、前記ヘテロシクリル基が、任意にさらにオキソによって置換されているものであり;あるいは
R及びR’は、独立に、水素、C1〜C10アルキル、C1〜C10アルキルアリール、又はC1〜C10アルキルヘテロアリールである]。 - 次式Dの中間体
R1及びR1’は、同一又は異なるものであり、
ハロゲン、−OH、=O、−SH、−C≡N、−CF3、−C1〜C3アルコキシ、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、−N(R)C(O)R’−、−OC(=O)−アミノ、及びOC(=O)−モノもしくはジアルキルアミノから独立に選択された1、2、又は3個の基によって任意に置換されたC1〜C10アルキル、あるいは
ハロゲン、−OH、−SH、−C≡N、−CF3、C1〜C3アルコキシ、アミノ、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択された1、2、又は3個の基によってそれぞれが任意に置換されたC2〜C6アルケニル又はC2〜C6アルキニル、あるいは
アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール(C1〜C6)アルキル−、ヘテロアリール(C1〜C6)アルキル−、又はヘテロシクリル(C1〜C6)アルキル−であって、それぞれの環部分が、ハロゲン、−OH、−SH、−C≡N、−NO2、−NR105R’105、−CO2R、−N(R)COR’、−N(R)SO2R’、−C(=O)−(C1〜C4)アルキル、−SO2−アミノ、−SO2−モノアルキルアミノ、−SO2−ジアルキルアミノ、−C(=O)−アミノ、−C(=O)−モノアルキルアミノ、−C(=O)−ジアルキルアミノ、−SO2−(C1〜C4)アルキル、
ハロゲンから独立に選択された1、2、又は3個の基によって任意に置換されたC1〜C6アルコキシ、
ハロゲン、−OH、−SH、−C≡N、−CF3、C1〜C3アルコキシ、アミノ、−C1〜C6アルキル、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択された1、2、又は3個の基によって任意に置換されたC3〜C7シクロアルキル、
ハロゲン、−OH、−SH、−C≡N、−CF3、−C1〜C3アルコキシ、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、及び−C1〜C3アルキルから独立に選択された1、2、又は3個の基によって任意に置換されたC1〜C10アルキル、並びに
ハロゲン、−OH、−SH、−C≡N、−CF3、C1〜C3アルコキシ、アミノ、C1〜C6アルキル、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択された1、2、又は3個の基によってそれぞれが任意に置換されたC2〜C10アルケニルもしくはC2〜C10アルキニル
から独立に選択された1、2、3、又は4個の基によって任意に置換され、前記ヘテロシクリル基が、任意にさらにオキソによって置換されているものであり;あるいは
R1は上で定義したとおりであり、R1’は水素であり;
R及びR’は、独立に、水素、C1〜C10アルキル、C1〜C10アルキルアリール、又はC1〜C10アルキルヘテロアリールである]。 - 請求項1に記載の化合物又は塩の医薬品の製造のための使用。
- アルツハイマー病、軽度認知障害、ダウン症候群、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血、脳アミロイド血管障害、他の変性痴呆;血管性変性混合型痴呆、パーキンソン病に随伴する痴呆、進行性核上麻痺に随伴する痴呆、皮質基底核変性症に随伴する痴呆、又はびまん性レビー小体型アルツハイマー病の治療又は予防に使用する医薬の製造のための請求項1に記載の化合物又は塩の使用。
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