JP2006514623A - アルツハイマー病の治療用フェニルカルボキサミドベータセクレターゼ阻害剤 - Google Patents

Abstract

本発明はアルツハイマー病等のβセクレターゼ酵素が関与する疾患の治療又は予防に有用なβセクレターゼ酵素阻害剤である化合物に関する。本発明はこれらの化合物を含有する医薬組成物と、βセクレターゼ酵素が関与する前記疾患の予防又は治療におけるこれらの化合物及び組成物の使用にも関する。

Description

本発明はアルツハイマー病の予防と治療に有用なフェニルカルボキサミド化合物に関する。特に、本発明のフェニルカルボキサミド化合物はβアミロイド前駆体蛋白質分解酵素（「ＢＡＣＥ」）であるβセクレターゼの有用な阻害剤である。

アルツハイマー病はアミロイドが細胞外プラーク及び細胞内神経原線維のもつれの形で脳に異常沈着することを特徴とする。アミロイド蓄積速度は形成速度、凝集速度及び脳からの排出速度の組み合わせである。アミロイドプラークの主成分は４ｋＤアミロイド蛋白質（βＡ４、別称Ａβ、β蛋白質及びβＡＰ）であり、ずっと大きな寸法の前駆体蛋白質の蛋白分解物であることが一般に認められている。アミロイド前駆体蛋白質（ＡＰＰ又はＡβＰＰ）は大きな細胞外ドメインと、膜貫通領域と、短い細胞質テールからなる受容体様構造をもつ。ＡβドメインはＡＰＰの細胞外ドメインと膜貫通ドメインの両者の一部を占めるので、Ａβドメインの放出はそのＮＨ_２末端とＣＯＯＨ末端を生成するために２つの別個の蛋白分解イベントが存在することを意味する。ＡＰＰを膜から遊離し、ＡＰＰ（あるいはＡＰＰＳｓ）の可溶性ＣＯＯＨ切断形を生成する分泌メカニズムは少なくとも２種類ある。ＡＰＰとそのフラグメントを膜から放出するプロテアーゼは「セクレターゼ」と呼ばれる。殆どのＡＰＰｓはＡβ蛋白質の内部で切断してα−ＡＰＰｓを遊離し、無傷のＡβの遊離を防ぐ推定αセクレターゼにより遊離される。少数部分のＡＰＰはＡＰＰのＮＨ_２末端付近で切断して完全Ａβドメインを含むＣＯＯＨ末端フラグメント（ＣＴＦ）を産生するβセクレターゼ（「βセクレターゼ」）により遊離される。

こうして、βセクレターゼ又はβアミロイド前駆体蛋白質分解酵素（「ＢＡＣＥ」）の活性はアルツハイマー病の特徴であるＡＰＰの異常切断、Ａβ産生、及びβアミロイドプラークの脳内蓄積を引き起こす（Ｒ．Ｎ．Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ，Ａｒｃｈ．Ｎｅｕｒｏｌ．，ｖｏｌ．５９，Ｓｅｐ ２００２，ｐｐ．１３６７−１３６８；Ｈ．Ｆｕｋｕｍｏｔｏら，Ａｒｃｈ．Ｎｅｕｒｏｌ．，ｖｏｌ．５９，Ｓｅｐ ２００２，ｐｐ．１３８１−１３８９；Ｊ．Ｔ．Ｈｕｓｅら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，ｖｏｌ ２７７，Ｎｏ．１８，ｉｓｓｕｅ ｏｆ Ｍａｙ ３，２００２，ｐｐ．１６２７８−１６２８４；Ｋ．Ｃ．Ｃｈｅｎ ａｎｄ Ｗ．Ｊ．Ｈｏｗｅ，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ，ｖｏｌ．２９２，ｐｐ ７０２−７０８，２００２参照）。従って、βセクレターゼ又はＢＡＣＥを阻害することができる治療剤はアルツハイマー病の治療に有用であると思われる。

本発明の化合物はβセクレターゼ又はＢＡＣＥの活性を阻害し、従って不溶性Ａβの形成を防止し、Ａβの産生を阻止することによりアルツハイマー病を治療するために有用である。

本発明はアルツハイマー病等のβセクレターゼ酵素が関与する疾患の治療又は予防に有用なβセクレターゼ酵素阻害剤である化合物に関する。本発明はこれらの化合物を含有する医薬組成物と、βセクレターゼ酵素が関与する前記疾患の予防又は治療におけるこれらの化合物及び組成物の使用にも関する。

本発明は式Ｉ：

［式中、Ｒ^１は

から構成される群から選択され；
Ｒ^２は
（１）Ｒ^４−Ｓ（Ｏ）_ｍ−ＮＲ^５−、
（２）Ｒ^４−Ｓ（Ｏ）_ｍ−、
（３）Ｒ^４ＮＨＣＯ−、
（４）Ｒ^４ＣＯＮＨ−、
（５）Ｒ^４Ｒ^５Ｎ−、
（６）ニトリル、
（７）ＮＣ−Ｃ_１−６アルキル−、
（８）ハロゲン、
（９）

及び
（１０）

から構成される群から選択され；
Ｒ^３は

から構成される群から選択され；
Ｒ^４は
（１）水素、
（２）Ｃ_１−６アルキル、
（３）フェニル、及び
（４）ベンジルから構成される群から選択され；
Ｒ^５は
（１）水素、
（２）Ｃ_１−６アルキル、
（３）フェニル、及び
（４）ベンジルから構成される群から独立して選択され；
Ｒ^６ａ、Ｒ^６ｂ、及びＲ^６ｃは
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）−ＯＲ^５、
（４）−ＳＲ^５、及び
（５）Ｃ_１−６アルキルから構成される群から独立して選択され；
Ｒ^７は−Ｃ＝Ｃ−、Ｏ、Ｓ、及びＮＨから構成される群から選択され；
ＺはＣＯ、ＣＨ−ＯＨ、ＣＨ−Ｆ、及び

から構成される群から選択され；
Ｒ^８ａ及びＲ^８ｂは
（１）ニトリル、
（２）水素、
（３）ハロゲン、
（４）−ＯＲ^５、
（５）−ＳＲ^５、
（６）Ｃ_１−６アルキル、
（７）−ＣＯ_２Ｒ^５、及び
（８）テトラゾリルから構成される群から独立して選択され；
Ｘ^１は水素であり、Ｘ^２はヒドロキシルであるか、又はＸ^１とＸ^２は一緒になってオキソを形成し；
ｎは独立して１、２、３、又は４であり；
ｍは独立して０、１、又は２である］の化合物及び医薬的に許容可能なその塩に関する。

本発明の１態様は式ＩのＸ^１とＸ^２が一緒になってオキソを形成する式ＩＡ：

の化合物を含む。

本発明の別の態様は式ＩのＸ^１が水素であり、式ＩのＸ^２がヒドロキシルである式ＩＢ：

の化合物を含む。

本発明の別の態様はＲ^１が

であり、式中、ｎは２又は３であり、Ｒ^５は水素又はメチルである式Ｉの化合物及び医薬的に許容可能なその塩を含む。

本発明の別の態様はＲ^１が

であり、式中、ｎは１である式Ｉの化合物及び医薬的に許容可能なその塩を含む。

本発明の別の態様はＲ^１が

であり、式中、Ｒ^５は水素又はメチルであり、ＺはＣＯ、ＣＨ−ＯＨ、及び

から構成される群から選択される式Ｉの化合物及び医薬的に許容可能なその塩を含む。

本発明の別の態様はＲ^２がＲ^４−Ｓ（Ｏ）_２−ＮＲ^５−であり、
式中、Ｒ^４は
（１）水素、
（２）Ｃ_１−６アルキル、
（３）フェニル、及び
（４）ベンジルから構成される群から選択され；
Ｒ^５は
（１）Ｃ_１−６アルキル、
（２）フェニル、
（３）ベンジル、及び
（４）水素から構成される群から選択される式Ｉの化合物及び医薬的に許容可能なその塩を含む。

本発明の別の態様はＲ^３が

であり、式中、Ｒ^４はメチルであり、Ｒ^６ａはＨ又はＦであり、Ｒ^６ｂ及びＲ^６ｃは水素である式Ｉの化合物及び医薬的に許容可能なその塩を含む。

本発明の別の態様はＲ^３が

であり、式中、Ｒ^５はメチルであり、Ｒ^７はＯ又はＮＨである式Ｉの化合物及び医薬的に許容可能なその塩を含む。

本発明の別の態様は

から構成される群から選択される式ＩＡの化合物を含む。

本発明の別の態様は

から構成される群から選択される式ＩＢの化合物及び医薬的に許容可能なその塩を含む。

本発明のフェニルカルボキサミド化合物に関連すると思われる化合物は、例えばＷＯ９９／６１４２３（Ｄｅｒｗｅｎｔ ２０００−０９７０９９）、ＷＯ９９／５４３０５（Ｄｅｒｗｅｎｔ ２０００−０５２６９７）、ＷＯ９９／５４３２０（Ｄｅｒｗｅｎｔ ２０００−０２３１６４）、ＷＯ９９／５４３１０（Ｄｅｒｗｅｎｔ ２０００−０２３１６２）、ＤＥ１９８１８６１４（Ｄｅｒｗｅｎｔ ２０００−０００３３４）、ＤＥ１９８１７４６１（Ｄｅｒｗｅｎｔ １９９９−５９１９０８）、ＷＯ９８／２５８８３（Ｄｅｒｗｅｎｔ ９８−３４８４１９）、ＤＥ１９６５０９７５（Ｄｅｒｗｅｎｔ ９８−３２３６４９）、ＷＯ９５／１２６１１（Ｄｅｒｗｅｎｔ ９５−１８５７３７）、ＷＯ９６／２２２７５、ＷＯ０２／００２５０５、ＵＳ ２００２／０１２８２５５及びＵＳ ２００２／００１６３２０等の文献に記載されている。

本発明の化合物は少なくとも１個の不斉中心をもつ。分子上の各種置換基の性質に応じてさらなる不斉中心が存在していてもよい。不斉中心をもつ化合物はエナンチオマー（光学異性体）、ジアステレオマー（立体異性体）又はその両者を形成し、混合物及び純化合物又は部分精製化合物としての可能な全エナンチオマー及びジアステレオマーを本発明の範囲に含むものとする。本発明はこれらの化合物のこのような全異性形を含むものとする。

エナンチオマーもしくはジアステレオマーの含有率の高い化合物の個々の合成、又はそのクロマトグラフィー分離は本明細書に開示する方法を適当に変更することにより当分野で公知の通りに実施することができる。その絶対立体化学は公知絶対配置の不斉中心を含む試薬で必要に応じて誘導体化した結晶生成物又は結晶中間体のＸ線結晶解析により決定することができる。

所望により、個々のエナンチオマーを単離するように化合物のラセミ混合物を分離してもよい。分離は化合物のラセミ混合物を鏡像異性的に純粋な化合物とカップリングしてジアステレオマー混合物を形成した後に分別結晶法やクロマトグラフィー等の標準方法により個々のジアステレオマーを分離する等の当分野で周知の方法により実施することができる。カップリング反応は多くの場合には鏡像異性的に純粋な酸又は塩基を使用する塩形成である。その後、付加キラル残基の開裂によりジアステレオマー誘導体を純粋なエナンチオマーに変換することができる。キラル固定相を使用するクロマトグラフィー法により化合物のラセミ混合物を直接分離することもでき、このような方法は当分野で周知である。

あるいは、当分野で周知の方法により公知配置の光学的に純粋な出発材料又は試薬を使用して立体選択的合成により化合物のエナンチオマーを得ることもできる。

本発明の化合物はスキーム１Ａ〜１Ｃ及び２に要約する方法により製造される。

スキーム１Ａを参照すると、Ｎ，Ｎ−ジベンジル−Ｌ−フェニルアラナール（ＩＩ）は対応するアルコール（Ｉ）の酸化により得られ、アルキルリチウム試薬の存在下にＮ−Ｂｏｃ保護環状アミンと反応させると、保護アミンアルコールの混合物（ＩＩＩ）が得られる。Ｎ−Ｂｏｃ保護アルコール（ＩＩＩ）を触媒水素化により脱ベンジル化し、ＢＯＰ試薬と塩基の存在下に適当な安息香酸（ＩＶ）とカップリングすると、保護アミドＶが得られる。

スキームＩＢでは、アミド（Ｖ）をＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬で酸化し、ＴＦＡで脱保護すると、最終生成物（ＶＩＩ）が得られ、式ＩＡの化合物が得られる。

スキーム１Ｃでは、アミドＶをＴＦＡで脱保護すると、最終生成物ＶＩＩＩが得られ、式ＩＢの化合物が得られる。

このスキームには多種多様なＮ−Ｂｏｃ保護環状アミンを適用することができ、環状アミンがアジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン等である例が挙げられ、更に、次段階で必要なリチオ化条件に影響せず、弱酸性水素が窒素に隣接していてもよいならば、他の環炭素に置換基をもつ例も挙げられる。このような置換基の例はアルキル基、保護アルコール、保護ケトン（例えばケタール又はケトン等価体）である。

スキーム１には多種多様な安息香酸（ＩＶ）を適用することができ、Ｒ^２がスルホンアミド、スルホン、アミド、アミン、ニトリル、アルキルニトリル、ハロゲン、フェニル、及びシアノシクロアルキルである例が挙げられる。スキーム１における安息香酸のＲ^３は一般にカルボキシアミノベンジル基、置換オレフィン、Ｏ−もしくはＮ−アルキルシクロプロピル、アルキルエーテル、アルキルチオエーテル、又は第２級アルキルアミンから選択される。

スキーム２を参照すると、適当な安息香酸誘導体（ＩＶ）をＢＯＰ試薬と塩基の存在下に適当な第１級アミンとカップリングすると、アミド（Ｘ）が得られる。この物質をＮ保護し、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬で酸化し、脱保護すると、最終生成物（ＸＩＩＩ）が得られる。

スキーム２には多種多様な安息香酸を適用することができ、Ｒ^２がスルホンアミド、スルホン、アミド、アミン、ニトリル、アルキルニトリル、ハロゲン、フェニル、シアノシクロアルキルである例が挙げられる。スキーム２における安息香酸のＲ^３は一般にカルボキシアミノベンジル基、置換オレフィン、Ｏ−もしくはＮ−アルキルシクロプロピル、アルキルエーテル、アルキルチオエーテル、又は第２級アルキルアミンから選択される。

スキーム２のヒドロキシエチルアミン反応体（ＩＸ）において、Ｒ基はシクロアルカンが好ましい。

「実質的に純粋」なる用語は当分野で公知の分析技術によりアッセイした場合に単離物質が少なくとも９０％純粋、好ましくは９５％純粋、より好ましくは９９％純粋であることを意味する。「実質的に純粋なエナンチオマー形」なる用語は化合物の少なくとも９０％（好ましくは９５％、より好ましくは９９％）が単一エナンチオマーとして存在することを意味する。「実質的に純粋なジアステレオマー形」なる用語は指定化合物の少なくとも９０％（好ましくは９５％、より好ましくは９９％）が単一ジアステレオマーとして存在することを意味する。

「医薬的に許容可能な塩」なる用語は無機又は有機塩基と無機又は有機酸を含む医薬的に許容可能な非毒性塩基又は酸から製造される塩を意味する。無機塩基から誘導される塩としてはアルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、三価鉄、二価鉄、リチウム、マグネシウム、三価マンガン、二価マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛等の塩が挙げられる。アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム及びナトリウム塩が特に好ましい。固体形態の塩は２種以上の結晶構造でもよいし、水和物でもよい。医薬的に許容可能な非毒性有機塩基から誘導される塩としては第一、第二、及び第三アミン、置換アミン（天然置換アミンを含む）、環状アミン、並びに塩基性イオン交換樹脂（例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等）の塩が挙げられる。

本発明の化合物が塩基性である場合には、無機酸や有機酸等の医薬的に許容可能な非毒性酸から塩を製造することができる。このような酸としては例えば酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、樟脳スルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸等が挙げられる。クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸、フマル酸及び酒石酸が特に好ましい。

有用性
本発明はβセクレターゼ酵素活性又はβアミロイド前駆体蛋白質分解酵素（「ＢＡＣＥ」）活性の阻害を必要とする哺乳動物等の患者又は対象における前記活性の阻害剤として有効量の本明細書に開示する化合物を投与することを含むこれらの化合物の使用に関する。「βセクレターゼ酵素」「βアミロイド前駆体蛋白質分解酵素」、及び「ＢＡＣＥ」なる用語は本明細書では同義に使用する。ヒト以外にも多様な他の哺乳動物を本発明の方法により治療することができる。

本発明は更にヒト及び動物におけるβセクレターゼ酵素活性の阻害用医薬又は組成物の製造方法として、本発明の化合物を医薬的キャリヤー又は希釈剤と配合することを含む製造方法に関する。

本発明の化合物はアルツハイマー病、アミロイド前駆体蛋白質（別称ＡＰＰ）の異常切断により媒介される他の疾患、及びβセクレターゼの阻害により治療又は予防することができる他の症状の治療、予防、改善、抑制又は危険低減に有用である。このような症状としては軽度認知傷害、トリソミー２１（ダウン症候群）、脳アミロイド血管症、変性痴呆、オランダ型遺伝性アミロイド性脳溢血（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、クロイツェルフェルト・ヤコブ病、プリオン疾患、筋萎縮性測索硬化症、進行性核上麻痺、頭部外傷、卒中、ダウン症候群、膵炎、封入体筋炎、他の末梢アミロイド症、糖尿病及びアテローム硬化症が挙げられる。

本発明の化合物を投与する対象又は患者は一般にβセクレターゼ酵素活性の阻害が所望される男性又は女性であるが、βセクレターゼ酵素活性の阻害又は上記疾患の治療が所望されるイヌ、ネコ、マウス、ラット、ウシ、ウマ、ヒツジ、ウサギ、サル、チンパンジー又は他のサル類もしくは霊長類等の他の動物でもよい。

本発明の化合物は薬剤を併用したほうがどちらかの薬剤単独よりも安全又は有効である場合には、本発明の化合物が有用である疾病又は症状の治療、予防、抑制、改善、又は危険低減に他の１種以上の薬剤と併用することができる。更に、本発明の化合物は本発明の化合物の副作用又は毒性を治療、予防、抑制、改善、又は危険低減する１種以上の他の薬剤と併用することもできる。このような他の薬剤はこのような用途に通常使用されている経路と量で本発明の化合物と同時又は順次投与することができる。従って、本発明の医薬組成物としては、本発明の化合物以外に１種以上の他の活性成分を含有するものが挙げられる。併用剤は単位剤形併用製剤の一部として投与してもよいし、１種以上の付加薬剤を治療レジメンの一部として別個の剤形で投与するキット又は治療プロトコールとして投与してもよい。

単位剤形又はキット形態の本発明の化合物と他の薬剤の併用剤の例としては抗アルツハイマー薬、他のβセクレターゼ阻害剤、γセクレターゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＮＳＡＩＤ（例えばイブプロフェン）、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体アンタゴニスト（例えばメマンチン）、コリンエステラーゼ阻害剤（例えばガランタミン、リバスチグミン、ドネペジル、及びタクリン）、ビタミンＥ、ＣＢ−１受容体アンタゴニスト又はＣＢ−１受容体逆アゴニスト、抗生物質（例えばドキシサイクリン及びリファムピン）、抗アミロイド抗体、あるいは本発明の化合物の効力、安全性、利便性を増すか又は望ましくない副作用もしくは毒性を低減する受容体又は酵素に作用する他の薬剤との併用剤が挙げられる。前記併用剤の具体例は例証に過ぎず、限定的ではない。

組成物
本明細書で使用する「組成物」なる用語は所定量又は比率の特定成分を含有する製剤と、特定量の特定成分の併用により直接又は間接的に得られる任意製剤を網羅する。医薬組成物に関してこの用語は１種以上の活性成分と場合により不活性成分を含むキャリヤーを含有する製剤と、成分の任意２種以上の配合、錯化もしくは凝集、あるいは成分の１種以上の解離、又は成分の１種以上の他の型の反応もしくは相互作用により直接又は間接的に得られる任意製剤を含むものとする。一般に、医薬組成物は活性成分を液体キャリヤー又は微粉状固体キャリヤー又は両者と均質混和した後に必要に応じて生成物を所望製剤に成形することにより製造される。医薬組成物には、疾患の過程又は状態に所望効果を与えるために十分な量の目的活性化合物が含有される。従って、本発明の医薬組成物は本発明の化合物と医薬的に許容可能なキャリヤーを混合することにより製造される任意組成物を含む。

経口用医薬組成物は医薬組成物の製造に当分野で公知の任意方法により製造することができ、このような組成物は医薬的にふさわしい口当たりのよい製剤にするために甘味剤、香味剤、着色剤及び防腐剤から構成される群から選択される１種以上の成分を添加することができる。タブレットはタブレットの製造に適した医薬的に許容可能な非毒性賦形剤と混合した活性成分を含有する。タブレットはコーティングしなくてもよいし、胃腸管での崩壊と吸収を遅らせることにより長時間持続作用を提供するように公知技術によりコーティングしてもよい。

経口用組成物は活性成分を不活性固体希釈剤と混合したハードゼラチンカプセルの形態でもよいし、活性成分を水又は油性媒体と混合したソフトゼラチンカプセルの形態でもよい。

水性懸濁液は水性懸濁液の製造に適した賦形剤と混合した活性材料を含有する。このような賦形剤としては懸濁剤、分散剤、湿潤剤等が挙げられる。水性懸濁液は更に、１種以上の防腐剤、着色剤、香味剤、又は甘味剤を含むことができる。経口用組成物は油性懸濁液、水中油エマルション、シロップ剤又はエリキシル剤として製造することもできる。

医薬組成物は滅菌注射用水性又は油性懸濁液の形態でもよいし、当分野又は医薬製剤分野の当業者に公知の方法で薬剤の直腸投与用座剤、局所製剤、吸入剤又は経皮パッチの形態で製造することもできる。

「医薬的に許容可能」とはキャリヤー、希釈剤、又は賦形剤が製剤の他の成分と適合可能でなければならず且つそのレシピエントに有害であってはならないことを意味する。

化合物「の投与」及び「を投与する」なる用語は治療に有用な形態と治療に有用な量で個体体内に導入可能な形態で治療を必要とする個体に本発明の化合物を提供することを意味すると解されるべきで、経口剤形（例えばタブレット、カプセル、シロップ、懸濁液等）；注射剤形（例えばＩＶ、ＩＭ、又はＩＰ等）；経皮剤形（例えばクリーム、ゼリー、散剤、又はパッチ）；バッカル剤形、吸入散剤、スプレー、懸濁液等；及び直腸座剤を含むが、これらに限定されない。

「治療有効量」なる用語は研究者、獣医、医師又は他の臨床医により求められる組織、系、動物又はヒトの生物学的又は医学的応答を誘発する該当化合物の量を意味する。本明細書で使用する「治療」なる用語は特に該当疾病又は疾患の素因をもつ患者における上記症状の治療と予防又は予防治療の両者を意味する。

本発明の化合物を含有する組成物は単位剤形の形態が簡便であると思われ、製薬分野で周知の任意方法により製造することができる。「単位剤形」なる用語は患者又は薬剤を患者に投与する者が全用量を収容した単一容器又はパッケージを開封することができ、２個以上の容器又はパッケージからの成分を混合する必要がないように、全活性成分と不活性成分を適切なシステムに一体にした単一用量を意味する。単位剤形の典型例は経口投与用タブレットもしくはカプセル、注射用単一用量バイアル、又は直腸投与用座剤である。前記単位剤形の具体例は限定的ではなく、単位剤形の製薬分野における典型例に過ぎない。

本発明の化合物を含有する組成物はキット形態とし、活性成分、不活性成分、キャリヤー、希釈剤等の２種以上の成分が、患者又は薬剤を患者に投与する者が実際の剤形を調製するための説明書とともに提供されると簡便であると思われる。このようなキットは必要な全材料及び成分をキットに梱包してもよいし、材料又は成分を使用又は調製するための患者又は薬剤を患者に投与する者が別に入手しなければならない説明書を含んでもよい。

アルツハイマー病又は本発明の化合物の適応症である他の疾患を治療、予防、抑制、改善、又は危険低減する場合には、１日用量約０．１ｍｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ動物体重の本発明の化合物を好ましくは１日１回又は１日２〜６回に分けるか又は持続放出形態で投与すると一般に満足な結果が得られる。合計１日用量は約１．０ｍｇ〜約２０００ｍｇ、好ましくは約０．１ｍｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇ体重である。体重７０ｋｇの成人の場合、合計１日用量は一般に約７ｍｇ〜約１，４００ｍｇである。最適治療応答が得られるようにこの投与レジメンを調節することができる。１日１〜４回、好ましくは１日１回又は２回のレジメンで化合物を投与することができる。治療に有用な単位剤形の例としては１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ及び１５０ｍｇ単位剤形が挙げられる。

しかし、当然のことながら、任意特定患者の特定用量レベル及び投与頻度は異なり、使用する特定化合物の活性、この化合物の代謝安定性と作用期間、年齢、体重、一般健康状態、性別、食事、投与方法及び時間、排泄速度、薬剤併用、特定症状の重篤度、及び宿主の施療中の治療等の種々の因子に依存する。

生物活性
βセクレターゼ酵素活性阻害剤としての本発明の化合物の有用性は当分野で公知の方法により立証することができる。酵素阻害は次のように測定する。

ＦＲＥＴアッセイ
ＢＡＣＥ１により分解され、ＴＡＭＲＡから蛍光を放出する基質（［ＴＡＭＲＡ−５−ＣＯ−ＥＥＩＳＥＶＮＬＤＡＥＦ−ＮＨＱＳＹ］ＱＦＲＥＴ）と共に均質終点蛍光共鳴エネルギー移動（ＦＲＥＴ）アッセイを使用する。基質のＫｍは基質の溶解限度により測定できない。典型的反応は約３０ｎＭ酵素、１．２５μＭ基質、及び緩衝液（５０ｍＭ ＮａＯＡｃ，ｐＨ４．５，０．１ｍｇ／ｍｌ ＢＳＡ，０．２％ＣＨＡＰＳ，１５ｍＭ ＥＤＴＡ及び１ｍＭデフェロキサミン）で総反応容量１００μＬを含む。反応は３０分間行い、９６ウェルプレートＬＪＬ Ａｎａｌｙｓｔ ＡＤで励起波長５３０ｎｍと発光波長５８０ｎｍを使用してＴＡＭＲＡフラグメント遊離を測定する。これらの条件下で、基質の１０％未満がＢＡＣＥ１によりプロセシングされる。これらの試験で使用した酵素はバキュロウイルス発現システムで産生された可溶性（膜貫通ドメインと細胞質延長部を除く）ヒト蛋白質とした。化合物の阻害力価を測定するために、阻害剤のＤＭＳＯ溶液（１ｍＭ、１００μＭ、１０μＭ、１μＭの４種の阻害剤濃度を調製）を反応混合物に加えた（最終ＤＭＳＯ濃度は０．８％とする）。全実験は上記標準反応条件を使用して室温で実施した。化合物のＩＣ５０を測定するために、競合式Ｖ０／Ｖｉ＝１＋［Ｉ］／［ＩＣ５０］を使用して化合物の阻害力価を予測した。解離定数の再現誤差は典型的に２倍未満である。

ＨＰＬＣアッセイ
ＢＡＣＥ１により分解され、クマリンと結合したＮ末端フラグメントを遊離する基質（クマリン−ＣＯ−ＲＥＶＮＦＥＶＥＦＲ）と共に均質終点ＨＰＬＣアッセイを使用する。基質のＫｍは１００μＭを上回り、基質の溶解限度により測定できない。典型的反応は約２ｎＭ酵素、１．０μＭ基質、及び緩衝液（５０ｍＭ ＮａＯＡｃ，ｐＨ４．５，０．１ｍｇ／ｍｌ ＢＳＡ，０．２％ＣＨＡＰＳ，１５ｍＭ ＥＤＴＡ及び１ｍＭデフェロキサミン）で総反応容量１００μＬとする。反応は３０分間行い、１Ｍ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ８．０）２５μＬを加えて反応を停止する。得られた反応混合物をＨＰＬＣにロードし、５分間直線勾配を使用して生成物を基質から分離した。これらの条件下で、基質の１０％未満がＢＡＣＥ１によりプロセシングされる。これらの試験で使用した酵素はバキュロウイルス発現システムで産生された可溶性（膜貫通ドメインと細胞質延長部を除く）ヒト蛋白質とした。化合物の阻害力価を測定するために、阻害剤のＤＭＳＯ溶液（ＦＲＥＴにより予測された力価に応じた濃度範囲で１２種の阻害剤濃度を調製）を反応混合物に加えた（最終ＤＭＳＯ濃度は１０％とする）。全実験は上記標準反応条件を使用して室温で実施した。化合物のＩＣ５０を測定するために、４パラメーター式を曲線フィットに使用する。解離定数の再現誤差は典型的には２倍未満である。

特に、下記実施例の化合物は上記アッセイでβセクレターゼ酵素を阻害する活性をもち、一般にＩＣ_５０は約１ｎＭ〜１μＭであった。このような結果はこれらの化合物がβセクレターゼ酵素活性の阻害剤として使用するのに固有活性をもつことを示している。

本発明の化合物の数種の製造方法を下記スキーム及び実施例に例証する。出発材料は当分野で公知の手順又は本明細書に例証する手順により製造する。下記実施例は本発明を更に十分に理解できるようにするために提供される。これらの実施例は例証に過ぎず、本発明を限定するものではない。

中間体Ｉ

ステップＡ．０℃のＣＨ_２Ｃｌ_２／ピリジン（３：１）１００ｍＬ中５−アミノイソフタル酸ジメチル（５．０ｇ，２３．９０ｍｍｏｌ）のスラリーに撹拌下に塩化メタンスルホニル（１．８５ｍＬ，２３．９０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で４時間撹拌した。溶媒を真空除去し、酢酸エチル（１００ｍＬ）を加えると、沈殿が形成された。生成物を濾取すると、スルホンアミドが白色固体として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ_ｄ６）δ８．１５（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，２Ｈ），３．８９（ｓ，６Ｈ），３．０２（ｓ，３Ｈ）ＬＣＭＳ［Ｍ−ＯＣＨ_３］^＋＝２５６．１６。

ステップＢ．水素化ナトリウム（０．１５３ｇ，３．８３ｍｍｏｌ，６０％油分散液）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液にステップＡからのスルホンアミド（１．０ｇ，３．４８ｍｍｏｌ）を加えた後にヨウ化メチル（０．４３ｍＬ，６．９７ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後に反応をＨ_２Ｏ（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出相をＭｇＳＯ_４で乾燥し、蒸発させると、生成物が得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ_ｄ６）δ８．４０（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，２Ｈ），３．９１（ｓ，６Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），３．０１（ｓ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝３０２．１５。

ステップＣ．ステップＢからのジエステル（１．０３ｇ，３．３８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ：ＭｅＯＨ（１：１）５０ｍＬに溶かし、０℃まで冷却した。１Ｎ ＮａＯＨ（３．３８ｍＬ，３．３８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温まで８時間昇温させた。溶液を１Ｎ ＨＣｌ（３０ｍＬ）で酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出相を合わせてブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。シリカゲル（１％ＨＯＡｃを含む５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ_３）で精製すると、モノ酸が得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ_ｄ６）δ８．３０（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．２７（ｓ，３Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝２８８．１６。

ステップＤ．ＣＨ_２Ｃｌ_２５ｍＬ中にステップＣからのモノ酸０．１３３ｇ（０．４６ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ試薬（０．２３５ｇ，０．５５ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−（＋）−α−メチルベンジルアミン（０．０７１ｍＬ，０．５５ｍｍｏｌ）、及びジイソプロピルアミン（０．２４ｍＬ，１．３９ｍｍｏｌ）を含有する溶液を周囲温度で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（９０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけると、ベンジルアミドが得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ８．２６（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｍ，５Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），５．３３（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），２．８８（ｓ，３Ｈ），１．６４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３９１．２０。

ステップＥ．ステップＤからのベンジルアミド０．１７１ｇ（０．４３８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ：ＭｅＯＨ（１：１）（１０ｍＬ）溶液に２Ｎ ＮａＯＨ（０．６６ｍＬ，１．３２ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を５０℃まで１時間加熱した。冷却後、１Ｎ ＨＣｌ（２０ｍＬ）を加えて溶液を酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。有機抽出相を合わせてＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、真空濃縮すると、所望カルボン酸が得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ８．２２（ｔ，１Ｈ），８．１１（ｍ，１Ｈ），８．０６（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｍ，５Ｈ），６．４７（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），５．３３（ｍ，１Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），２．８７（ｓ，３Ｈ），１．６４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３７７．２。

中間体ＩＩ

このカルボン酸はステップＤのアミンとして（Ｒ）−４−フルオロ−α−メチルベンジルアミンを使用した以外は中間体Ｉと同様に製造した。

中間体ＩＩＩ

ステップＡ．ｉ−ＰｒＯＨ３０ｍＬ中にｔｅｒｔ−ブチル［Ｓ−（Ｒ^＊，Ｒ^＊）］−（−）−（１−オキシラニル−２−フェニルエチル）−カルバメート２．６３ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）を含有する溶液をシクロプロピルアミン６ｍＬで処理し、封管で５０℃で１６時間加熱した。反応混合物を冷却し、蒸発させると、アミノアルコールが白色固体として得られ、ＨＰＬＣによると純粋であったのでそれ以上精製せずに使用した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｎａ）＝２３９．０。

ステップＢ．４：１ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ５０ｍＬ中にステップＡからのＢｏｃ保護アミノアルコール３．０ｇ（１３．９ｍｍｏｌ）を含有する０℃溶液を低速ＨＣｌガス流に１５分間暴露した。３時間撹拌後に、溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、得られた固体をエーテルで研和し、濾過すると、標記化合物が結晶質白色固体として得られた。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）＝１８６．３。

中間体ＩＶ

ステップＡ：３−アミノ−５−ニトロ安息香酸（３．６０ｇ，１９．７８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）溶液に塩化チオニル（２．５９ｇ，２１．７６ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を６５℃まで１２時間加熱した。真空濃縮すると、メチルエステル塩酸塩が得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δ８．６２（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ）。

ステップＢ：ステップＡからのアミノエステル３．５３ｇ（１８．０ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２／ピリジン（３：１）（１００ｍＬ）溶液に塩化メタンスルホニル（２．０７ｇ，１８．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した後、溶媒を蒸発させた。ガム状残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に取り、１Ｎ ＨＣｌ（１００ｍＬ）で酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出相を合わせてＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、真空濃縮すると、スルホンアミドがオフホワイトの固体として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δ８．４６（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．０９（ｓ，３Ｈ）。

ステップＣ：水素化ナトリウム（０．２６ｇ，６．５５ｍｍｏｌ，６０％油分散液）をＤＭＦ１０ｍＬに懸濁し、ステップＢからのスルホンアミド（ＤＭＦ１０ｍＬ中）１．５ｇ（５．４５ｍｍｏｌ）を加えた後にヨウ化メチル０．９３ｇ（６．５５ｍＬ）を加えた。溶液を周囲温度で３時間撹拌した。反応をＨ_２Ｏ（２５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３ｘ２００ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、Ｎ−メチルスルホンアミドが得られた。ＬＣＭＳ（Ｍ−Ｈ_２Ｏ）＝２７２．２。

ステップＤ．ＨＯＡｃ（２ｍＬ）を含むＥｔＯＨ５０ｍＬ中にステップＣからのニトロスルホンアミド（２．７ｇ，ｍｍｏｌ）と１０％Ｐｄ／Ｃ０．１５ｇを含有する溶液を水素ガスバルーン下に室温で１２時間撹拌した。混合物をセライトパッドで濾過し、濃縮し、シリカゲル（１００％ＥｔＯＡｃ）で精製すると、所望アニリンが得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δ７．２９（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．２７（ｓｍ ３Ｈ），２．８９（ｓ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝２５８．２。

中間体Ｖ

ステップＡ．５−ヒドロキシイソフタル酸ジメチル（８．６ｇ，４１．１ｍｍｏｌ）のアセトン（２００ｍＬ）溶液に撹拌下にＫ_２ＣＯ_３（５．７ｇ，４１．１ｍｍｏｌ）と臭化トランス−クロチル（５．５ｇ，４１．１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１６時間還流下に撹拌した。固形分を濾去し、濾液をほぼ蒸発乾涸させた。得られた残渣をエーテル２００ｍＬに溶かし、１Ｎ ＨＣｌ ３ｘ２０ｍＬ、次いでブラインで洗浄した。有機抽出相をＭｇＳＯ_４で乾燥し、蒸発させると、アリールエーテルＡが得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ８．２５（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，２Ｈ），５．９３（ｍ，１Ｈ），５．７７（ｍ，１Ｈ），４．５８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９１（ｓ，６Ｈ），１．８１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝２６５．２４。

ステップＢ．ＴＨＦとＭｅＯＨの１：１混合物３００ｍＬ中にステップＡからのイソフタレート９．４ｇ（３５．６ｍｍｏｌ）を含有する０℃溶液を１Ｎ ＮａＯＨ３５．６ｍＬ（３５．６ｍｍｏｌ）で処理した。氷浴を周囲温度になるまで１６時間撹拌した。反応混合物を約１／８容量まで濃縮した後に３Ｎ ＨＣｌ ２５ｍＬで酸性化した。沈殿した固形分をＥｔＯＡ３００ｍＬに再溶解し、ブライン（２ｘ２５ｍＬ）で洗浄した。有機抽出相をＭｇＳＯ_４で乾燥し、蒸発させると、所望カルボン酸が得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ８．３７（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｓ，２Ｈ），５．９３（ｍ，１Ｈ），５．７７（ｍ，１Ｈ），４．５８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），１．７７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝２５２．１８。

ステップＣ．ＴＨＦ１００ｍＬ中にステップＢからのカルボン酸２．５ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）を含有する溶液にＣＤＩ １．７８ｇ（１１．０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を１時間撹拌した後、ＮａＢＨ_４７４１ｍｇ（２０．０ｍｍｏｌ）の水（５ｍＬ）溶液で処理した。室温で更に１時間後、反応混合物をエーテル２００ｍＬで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ ２５ｍＬでクエンチした。有機相を分離し、ＭｇＳＯ_４で乾燥した。カラムクロマトグラフィー（１：１ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけると、ベンジルアルコールＣが得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ７．６８（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），５．８５（ｍ，１Ｈ），５．６５（ｍ，１Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），４．７４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．４４４（ｓ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），１．７１（ｄ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝２３７．２２。

ステップＤ．ステップＣからのアルコール１．６５ｇ（７．０ｍｍｏｌ）の０℃溶液をＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶かし、トリフェニルホスフィン２．０ｇ（７．７ｍｍｏｌ）、次いでＣＢｒ_４２．６ｇ（７．７ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温まで１６時間撹拌し、濃縮し、クロマトグラフィー（１：４ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけると、臭化ベンジルＤが得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）７．６２（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），５．８５（ｍ，１Ｈ），５．６５（ｍ，１Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．４６（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），１．７１（ｄ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝２９９．１３。

ステップＥ．ステップＤからの臭化ベンジル（２．１ｇ，７．０ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（５０ｍＬ）溶液にＴＭＳＣＮ １．０５ｇ、次いでＴＨＦ（１０．５ｍＬ）中１Ｍ ＴＢＡＦを加えた。反応混合物を室温で１５時間撹拌した後に溶媒を除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（３：７ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけると、所望ニトリルが得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）７．６２（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），５．８５（ｍ，１Ｈ），５．６５（ｍ，１Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），１．７９（ｄ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（Ｍ−１３）＝２３３．１。

ステップＦ．ステップＥからの化合物（１．２７ｇ，５．２ｍｍｏｌ）の０℃ＴＨＦ（０．５ｍＬ）溶液に塩化ベンジルトリエチルアンモニウム１．２ｇ（５．２ｍｍｏｌ）、１，３−ジブロモプロパン１．３ｍＬ（１１．０ｍｍｏｌ）及び１０．０Ｎ ＮａＯＨ １０．０ｍＬ（１００．０ｍｍｏｌ）を加えた。５分後に氷浴を除去し、反応混合物を室温で２０時間撹拌した。反応混合物を１２Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）で酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機相を乾燥し、濃縮すると、粗シクロペンチルニトリルが得られた。この材料をＥｔＯＡｃ１５ｍＬに再溶解し、０．５Ｍ ＣＨ_２Ｎ_２エーテル溶液４５ｍＬで処理した。５分間後にＰｄ（ＯＡｃ）_２６４ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）を加えると発泡した。反応混合物を１時間撹拌し、セライトで濾過し、濃縮し、クロマトグラフィー（１：３ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけると、所望化合物が得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ７．６２（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｍ，２Ｈ），２．４４（ｍ，２Ｈ），２．１５−１．９４（ｍ，６Ｈ），１．７９（ｄ，３Ｈ）０．９７（ｍ，２Ｈ０，０．７５（ｍ，２Ｈ），０．５５（ｍ，２Ｈ），０．４１（ｍ，２Ｈ）。

ステップＨ．ステップＦからのエステル（８０１ｍｇ，２．５６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１：１）（２０ｍＬ）溶液に撹拌下に１５％ＮａＯＨ（２．２ｍＬ，８．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４５℃で２時間撹拌後に溶媒を蒸発させ、残渣を３Ｎ ＨＣｌ（４．０ｍＬ，１２ｍｍｏｌ）で酸性化した。固形分をＤＣＭ７５ｍＬに取り、有機相をブラインで洗浄した。有機相を乾燥し、蒸発させると、所望カルボン酸が白色固体として得られ、それ以上精製せずに使用した。

中間体ＶＩ

ステップＡ．５−ヒドロキシイソフタル酸ジメチル（８．６ｇ，４１．１ｍｍｏｌ）のアセトン（２００ｍＬ）溶液に撹拌下にＫ_２ＣＯ_３（５．７ｇ，４１．１ｍｍｏｌ）と臭化トランス−クロチル（５．５ｇ，４１．１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１６時間還流下に撹拌した。固形分を濾別し、濾液をほぼ蒸発乾涸させた。得られた残渣をエーテル２００ｍＬに溶かし、１Ｎ ＨＣｌ ３ｘ２０ｍＬ、次いでブラインで洗浄した。有機抽出相をＭｇＳＯ_４で乾燥し、蒸発させると、アリールエーテルＶＩ−Ａが得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ８．２５（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，２Ｈ），５．９３（ｍ，１Ｈ），５．７７（ｍ，１Ｈ），４．５８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９１（ｓ，６Ｈ），１．８１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝２６５．２４。

ステップＢ．ＴＨＦとＭｅＯＨの１：１混合物３００ｍＬ中にステップＡからのイソフタレート９．４ｇ（３５．６ｍｍｏｌ）を含有する０℃溶液を１Ｎ ＮａＯＨ３５．６ｍＬ（３５．６ｍｍｏｌ）で処理した。氷浴を周囲温度になるまで１６時間撹拌した。反応混合物を約１／８容量まで濃縮した後に３Ｎ ＨＣｌ ２５ｍＬで酸性化した。沈殿した固形分をＥｔＯＡｃ３００ｍＬに再溶解し、ブライン（２ｘ２５ｍＬ）で洗浄した。有機抽出相をＭｇＳＯ_４で乾燥し、蒸発させると、所望カルボン酸が得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ８．３７（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｓ，２Ｈ），５．９３（ｍ，１Ｈ），５．７７（ｍ，１Ｈ），４．５８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），１．７７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝２５２．１８。

ステップＣ．ＴＨＦ８０ｍＬ中にカルボン酸ＶＩ−Ｃ４．０ｇ（１６．０ｍｍｏｌ）を含有する０℃溶液にＥｔ_３Ｎ４．２ｍＬ（３０．２ｍｍｏｌ）とクロロギ酸エチル２．２ｍＬ（２２．７ｍｍｏｌ）を加えた。得られたスラリーを１時間撹拌し、ＮａＮ_３２．４６ｇ（３７．８ｍｍｏｌ）の水（１５ｍＬ）溶液で処理した。室温で更に１時間後、反応混合物を水５０ｍＬで希釈し、トルエン（３ｘ５０ｍＬ）で洗浄した。有機抽出相を合わせてＭｇＳＯ_４で乾燥し、１６時間還流した。反応混合物を室温まで冷却し、ベンジルアルコール３．１ｍＬ（３０．２ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン４．２ｍＬ（３０．２ｍＬ）で処理した。反応混合物を２４時間還流し、冷却し、ＥｔＯＡｃ１００ｍＬと１０％クエン酸３５ｍＬで希釈した。有機抽出相を水とブラインで洗浄した後、ＭｇＳＯ_４で乾燥した。カラムクロマトグラフィー（２：３ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけると、カルバメートＶＩ−Ｃが得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ７．３８（ｍ，８Ｈ），６．８５（ｂｓ，１Ｈ），５．８５（ｍ，１Ｈ），５．６５（ｍ，１Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），４．４４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），１．７１（ｄ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３５６．２５。

ステップＤ．ステップＣからのアリールエーテル３．５６ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）溶液を新たに調製したＣＨ_２Ｎ_２５０ｍＬ（約０．５Ｍ，２５ｍｍｏｌ）で処理した。５分間撹拌後、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２１１２ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）を加えると、激しくＮ_２を発生した。更に３０分後に茶色スラリーを蒸発させ、クロマトグラフィー（１：１ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけると、シクロプロピルメチルエーテルＶＩ−Ｄが得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ７．５５（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｍ，７Ｈ），６．８０（ｂｓ，１Ｈ），５．２３（ｓ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｍ，２Ｈ），１．０４（ｄ，３Ｈ），０．９４（ｍ，１Ｈ），０．７５（ｍ，１Ｈ），０．４７（ｍ，１Ｈ），０．３８（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３６８．２６。

ステップＥ．ステップＤからのカルバミン酸ベンジル（３．６ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）と１０％Ｐｄ／Ｃ１．５ｇのＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）溶液を水素ガスバルーン下に室温で５時間撹拌した。混合物をセライトパッドで濾過し、濃縮し、シリカゲル（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製すると、所望アニリンが得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ６．９９（ｓ，２Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｍ，２Ｈ），１．７７（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｍ，１Ｈ），１．０４（ｄ，３Ｈ），０．４７（ｍ，１Ｈ），０．３３（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝２３６．２。

ステップＦ．ＣＨ_２Ｃｌ_２３０ｍＬとピリジン５ｍＬ中にステップＥからのアニリン（９４０ｍｇ，４．０ｍｍｏｌ）を入れた０℃溶液に塩化メタンスルホニル（０．４０ｍＬ，４．０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をこの温度で２時間撹拌した後にＤＣＭ１００ｍＬで希釈した。溶液を１Ｎ ＨＣｌ（３ｘ２５ｍＬ）、水（２ｘ２５ｍＬ）、及びブライン（２５ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥し、濃縮するとスルホンアミドＶＩ−Ｆが得られ、それ以上精製せずに次段階で使用した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３１４．１。

ステップＧ．ステップＦからのスルホンアミド（１．２５ｇ，４．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液を９５％水素化ナトリウム（１０６ｍｇ，４．４ｍｍｏｌ）と過剰のヨウ化メチル（３ｍＬ）で処理した。得られた混合物を周囲温度で１時間撹拌し、エーテル２００ｍＬで希釈した。溶液を水（７ｘ２５ｍＬ）とブラインで洗浄した後にＭｇＳＯ_４で乾燥した。シリカゲルクロマトグラフィー（２：３ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製すると、所望メチル化スルホンアミドが得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３ ｗ／０．０５％ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．６５（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｔ，２Ｈ），３．３０（Ｓ，３Ｈ），２．８７（ｓ，３Ｈ），１．１１（ｄ，３Ｈ），０．８８（ｍ，１Ｈ），０．５５（ｍ，１Ｈ），０．３７（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３２８．２３。

ステップＨ．ステップＧからのエステル（６２５ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１：１）（１２ｍＬ）溶液に撹拌下に１５％ＮａＯＨ（２．２ｍＬ，８．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４５℃て２時間撹拌し、溶媒を蒸発させ、残渣を３Ｎ ＨＣｌ（４．０ｍＬ，１２ｍｍｏｌ）で酸性化した。固形分をＤＣＭ７５ｍＬに取り、有機相をブラインで洗浄した。有機相を乾燥し、蒸発させると、所望カルボン酸が白色固体として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３ ｗ／０．０５％ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．６１（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），３．８３（ｔ，２Ｈ），３．３２（Ｓ，３Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ），１．１１（ｄ，３Ｈ），０．８８（ｍ，１Ｈ），０．５５（ｍ，１Ｈ），０．３７（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３１４．２２。

（Ｒ，Ｓ，Ｒジアステレオマー）

ステップＡ．エーテル７５ｍＬ中にＮ−Ｂｏｃ−ピロリジン２．５７ｇ（１５．０１ｍｍｏｌ）を含有する−７０℃溶液に１．４Ｍ ｓｅｃ−ＢｕＬｉ（１１．８ｍｌ，１６．５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物をこの温度で４時間撹拌した後、エーテル２０ｍＬ中Ｎ，Ｎ−ジベンジル−Ｌ−フェニルアラナール４．９４ｇ（１５．０１ｍｍｏｌ）で処理した。反応は５分以内に完了した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３５０ｍＬでクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出相を合わせて水とブライン（２ｘ２５ｍＬ）で洗浄した。溶媒を蒸発させ、カラムクロマトグラフィー（１：４ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけると、（Ｓ，Ｒ，Ｒ）ジアステレオマーと（Ｓ，Ｒ，Ｓ）ジアステレオマーが得られた。（Ｓ，Ｒ，Ｒ）ジアステレオマー：^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ７．３４−７．１０（ｍ，１５Ｈ），４．１９（ｍ，１Ｈ），３．８２−２．９０（ｍ，９Ｈ），１．８３（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．２６（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５０１．３。（Ｓ，Ｒ，Ｓ）ジアステレオマー：^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ７．２９（ｍ，１５Ｈ），４．９６（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，２Ｈ），３．７８（ｍ，１Ｈ），３．５６（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，２Ｈ），３．３３（ｍ，３Ｈ），３．０７（ｍ，１Ｈ），２．８４（ｍ，２Ｈ），１．８３（ｍ，４Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）．ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５０１．３。

ステップＢ．ＭｅＯＨ５ｍＬ中にステップＡからの（Ｓ，Ｒ，Ｒ）ジベンジルアミン０．１３０ｇ（０．２５９ｍｍｏｌ）と触媒量の１０％Ｐｄ（ＯＨ）_２を含有する溶液を水素ガスバルーン下に１６時間水素化した。混合物をセライトパッドで濾過し、蒸発させると、所望アミンが油状物として得られた。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３２１．３。

ステップＣ．ＣＨ_２Ｃｌ_２５ｍＬ中に中間体酸Ｉ ９２ｍｇ（０．２４ｍｍｏｌ）を含有する溶液をＢＯＰ試薬（１０３ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）、ステップＢからの（Ｓ，Ｒ，Ｒ）アミン（７８ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）、及びジイソプロピルエチルアミン（０．１３ｍＬ，０．７２ｍｍｏｌ）で順次処理した。反応混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、逆相ＨＰＬＣにより精製すると、アミドが得られた。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝６７９．３。

ステップＤ．ステップＣからのＢｏｃ保護アミン５０ｍｇ（０．０７４ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２３ｍＬに溶かし、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペリオジナン（０．０９４ｇ，０．２２２ｍｍｏｌ）を加え、溶液を周囲温度で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗溶液をＣＨ_２Ｃｌ_２：ＴＦＡ（４：１）２．５ｍＬで処理し、１５分間周囲温度で撹拌した。反応溶液を蒸発させ、逆相ＨＰＬＣにより精製すると、所望化合物がそのＴＦＡ塩として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δ８．８８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．４１−７．２１（ｍ，１０Ｈ），５．２４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．７１（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），３．４０−３．３０（ｍ，１Ｈ），３．１１（ｄｄ，Ｊ＝１４，９．４Ｈｚ，１Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｍ，１Ｈ），２．０２−１．９２（ｍ，２Ｈ），１．８２（ｍ，２Ｈ），１．５８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５７７．３。

（Ｒ，Ｓ，Ｓジアステレオマー）

ステップＡ．ＣＨ_２Ｃｌ_２５ｍＬ中に中間体酸Ｉ １４６ｍｇ（０．３９ｍｍｏｌ）を含有する溶液をＢＯＰ試薬（１６４ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）、実施例１，ステップＢからの（Ｓ，Ｒ，Ｓ）アミン（１５０ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）、及びジイソプロピルエチルアミン（０．２１ｍＬ，１．１７ｍｍｏｌ）で順次処理した。反応混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、逆相ＨＰＬＣにより精製すると、アミドが得られた。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝６７９．３。

ステップＢ．ステップＡからのＢｏｃ保護アミン５０ｍｇ（０．０７４ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２３ｍＬに溶かし、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペリオジナン（０．０９４ｇ，０．２２２ｍｍｏｌ）を加え、溶液を周囲温度で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗溶液をＣＨ_２Ｃｌ_２：ＴＦＡ（４：１）２．５ｍＬで処理し、１５分間周囲温度で撹拌した。反応溶液を蒸発させ、逆相ＨＰＬＣにより精製すると、所望化合物がそのＴＦＡ塩として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δ８．８９（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．４１−７．２４（ｍ，１０Ｈ），５．２４（ｍ，１Ｈ），５．０７（ｄｄ，Ｊ＝９．４，６．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｔ，Ｊ＝７．０，１Ｈ），３．４８（ｑ，Ｊ＝７．１ＨＺ，１Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），３．１０（ｄｄ，Ｊ＝１４，７．１Ｈｚ，１Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ），２．４３（ｍ，２Ｈ），２．０４（ｍ，２Ｈ），１．５７（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５７７．２。

（Ｒ，Ｓ，Ｒジアステレオマー）

ステップＡ．エーテル１５ｍＬ中にＮ−Ｂｏｃ−ピペリジン１．１２ｇ（６．０５ｍｍｏｌ）を含有する−７０℃溶液にＴＭＥＤＡ（０．７７ｇ，６．６６ｍｍｏｌ）、次いで１．４Ｍ ｓｅｃ−ＢｕＬｉ（４．７６ｍｌ，６．６６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物をこの温度で１時間撹拌した後、−２０℃まで１０分間昇温させ、−７０℃まで再冷却した後にエーテル５ｍＬ中Ｎ，Ｎ−ジベンジル−Ｌ−フェニルアラナール２．０ｇ（６．０５ｍｍｏｌ）で処理した。反応は１０分以内に完了したが、室温になるまで４時間撹拌し、望ましくないエリスロ異性体を環化させた（例えばＢｅａｋ ａｎｄ Ｌｅｅ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９３，５８，１１０９−１１１７参照）。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３５０ｍＬでクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出相を合わせて水とブライン（２ｘ２５ｍＬ）で洗浄した。溶媒を蒸発させ、カラムクロマトグラフィー（１：４ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけると、純ジアステレオマーアルコールが得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ７．３０（ｍ，１５Ｈ），４．４０（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，２Ｈ），３．７３（ｍ，１Ｈ），３．５９（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，２Ｈ），３．１０−２．９１（ｍ，３Ｈ），２．７４（ｍ，１Ｈ），１．９４（ｍ，１Ｈ），１．６７−０．９４（ｍ，６Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ）．ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５１５．４。

ステップＢ．ＭｅＯＨ１０ｍＬ中にステップＡからのジベンジルアミン０．１５８ｇ（０．３０７ｍｍｏｌ）と触媒量の１０％Ｐｄ（ＯＨ）_２を含有する溶液を水素ガスバルーン下に４８時間水素化した。混合物をセライトパッドで濾過し、蒸発させると、所望アミンが油状物として得られた。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３３５．３。

ステップＣ．ＣＨ_２Ｃｌ_２５ｍＬ中に中間体酸Ｉ ９０ｍｇ（０．２４ｍｍｏｌ）を含有する溶液をＢＯＰ試薬（１０１ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）、ステップＢからのアミン（８０ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）、及びジイソプロピルエチルアミン（０．１３ｍＬ，０．７２ｍｍｏｌ）で順次処理した。反応混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィー（１００％ＥｔＯＡｃ）により精製すると、アミドが得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ７．９３−７．１０（ｍ，１４Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２６（ｍ，１Ｈ），４．４１（ｍ，１Ｈ），４．３２（ｍ，１Ｈ），４．０７（ｍ，１Ｈ），．３．２８（ｓ，３Ｈ），３．０８（ｍ，１Ｈ），２．８９（ｓ，３Ｈ），２．９５−２．７１（ｍ，２Ｈ），２．１５（ｍ，１Ｈ），１．７３−１．４３（ｍ，７Ｈ），１．５９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．５１．（ｓ，９Ｈ）．ＬＣＭＳ（Ｍ−ＢＯＣ）＝５９３．３。

ステップＤ．ステップＣからのＢｏｃ保護アミン６５ｍｇ（０．０９４ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２３ｍＬに溶かし、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペリオジナン（０．１２ｇ，０．２８ｍｍｏｌ）を加え、溶液を周囲温度で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗溶液をＣＨ_２Ｃｌ_２：ＴＦＡ（４：１）２．５ｍＬで処理し、１５分間周囲温度で撹拌した。反応溶液を蒸発させ、逆相ＨＰＬＣにより精製すると、所望化合物がそのＴＦＡ塩として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δ８．８８（ｄ，Ｊ＝７．４２Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．４２−７．２０（ｍ，１０Ｈ），５．２７（ｍ，１Ｈ），４．２６（ｄｄ，Ｊ＝１２，３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４８−３．２８（ｍ，２Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），３．１０（ｄｄ，Ｊ＝１３，９．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９７（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｍ，１Ｈ），１．８５（ｍ，２Ｈ），１．６０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．６２−１．５８（ｍ，１Ｈ），１．３６−１．３０（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５９１．３。

ステップＡ．ＣＨＣｌ_３２ｍＬ中に中間体ＩＩ ２０．０ｍｇ（０．０５４ｍｍｏｌ）を含有する溶液をＢＯＰ試薬（２４．０ｍｇ，０．０５４ｍｍｏｌ）、アミン中間体ＩＩＩ（１９．０ｍｇ，０．０６４ｍｍｏｌ）、及びジイソプロピルエチルアミン（０．０２１ｍＬ，０．１２ｍｍｏｌ）で順次処理した。反応混合物を周囲温度で１０分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、逆相ＨＰＬＣにより精製すると、アミノアルコールが得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δ８．８７（ｄ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，２Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｍ，４Ｈ），７．２５（ｍ，５Ｈ），５．２３（ｍ，１Ｈ），４．２４（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｍ，１Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ），３．１９（ｍ，２Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ），２．８０（ｍ，３Ｈ），１．５７（ｄ，３Ｈ），０．８９（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５９７．３。

ステップＢ．ステップＡからのアミノアルコール（０．２０４ｇ，０．３４２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）溶液に二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．０９７ｇ，０．４５ｍｍｏｌ）、次いでジイソプロピルエチルアミン（０．１３ｇ，１．０３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌し、真空濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製すると、Ｂｏｃ保護アミンが得られた。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝６９７．１。

ステップＣ．ステップＢからのＢｏｃ保護アミン４７ｍｇ（０．０６７ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２３ｍＬに溶かし、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペリオジナン（０．０８６ｇ，０．２０２ｍｍｏｌ）を加え、溶液を周囲温度で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗溶液をＣＨ_２Ｃｌ_２：ＴＦＡ（４：１）２．５ｍＬで処理し、３０分間周囲温度で撹拌した。反応溶液を蒸発させ、逆相ＨＰＬＣにより精製すると、所望化合物がそのＴＦＡ塩として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δ８．８９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．２，５．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３４−７．２４（ｍ，５Ｈ），７．０６（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），５．２４（ｍ，１Ｈ），４．８１（ｍ，１Ｈ），４．３９（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），３．１４（ｄｄ，Ｊ＝１４，９．１Ｈｚ，１Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ），２．７０（ｍ，１Ｈ），１．５７（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），０．９６−０．８３（ｍ５Ｈ）．ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５９５．３。

（Ｒ，Ｓ，Ｒ，Ｓジアステレオマー）

ステップＡ．−７８℃のエーテル１２ｍＬ中の（Ｓ）−Ｎ−Ｂｏｃ−２−メチルピロリジン（製造：Ｄｏｎｎｅｒ，Ｂ．Ｇ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ １９９５，３６，１２２３−１２２６）１．１ｇ（６．１ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン０．７０ｇ（６．０８ｍｍｏｌ）の混合物に１．４Ｍ ｓｅｃ−ブチルリチウム５．２ｍＬを撹拌下に滴下した。反応混合物を−７８℃で４０分間撹拌した。次にＮ，Ｎ−ジベンジル−Ｌ−フェニルアラナールのエーテル（６ｍＬ）溶液を反応混合物に加えた。反応混合物を室温まで１６時間昇温させた。反応を飽和重炭酸ナトリウム１００ｍＬでクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせてブライン（１００ｍＬ）で洗浄した後にＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（５％−６０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）により精製した。単離生成物を次に逆相ＨＰＬＣにより精製した。凍結乾燥すると、ジベンジルアミンが得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δ８．８７（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６５−７．１４（ｍ，１３ Ｈ），５．２４（ｍ，１Ｈ），４．２１（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｍ，１Ｈ），３．２１（ｍ，１Ｈ），２．７８（ｍ，２Ｈ），２．２８（ｍ，１Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），１．５６（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），０．９１（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５１５．４。

ステップＢ．ＭｅＯＨ１ｍＬ中にステップＡからの０．０３１ｇ（０．０６０ｍｍｏｌ）を含有する溶液を触媒量のＰｅａｒｌｍａｎ触媒で処理し、水素雰囲気下に室温で４０分間撹拌した。反応混合物をセライトプラグで濾過し、溶媒を真空除去すると、対応するアミンが得られた。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３３５．４。

ステップＣ：ＣＨ_２Ｃｌ_２３ｍＬ中に中間体酸ＩＩ ２２ｍｇ（０．０５５ｍｍｏｌ）を含有する溶液をＢＯＰ試薬（２４ｍｇ，０．０５５ｍｍｏｌ）、ステップＢからの（Ｓ，Ｒ，Ｒ）アミン（２０ｍｇ，０．０５５ｍｍｏｌ）、及びジイソプロピルエチルアミン（０．０３ｍＬ，０．１６７ｍｍｏｌ）で順次処理した。反応混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、逆相ＨＰＬＣにより精製すると、アミドが得られた。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝７１１．３。

ステップＤ．０℃のＣＨ_２Ｃｌ_２１ｍＬ中にステップＣからのアミド０．００９２ｇ（０．０１３ｍｍｏｌ）を含有する溶液をＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペリオジナン０．０１１ｇ（０．０２６ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温まで昇温させ、１時間撹拌した。溶媒を真空除去し、残渣を逆相ＨＰＬＣにより精製した。凍結乾燥すると、ケトンが得られた。ＬＣＭＳ（Ｍ−Ｂｏｃ）＝６０９．３。

ステップＥ．０℃のＣＨ_２Ｃｌ_２１ｍＬ中にステップＤからのケトン０．００８１ｇ（０．０１１ｍｍｏｌ）を含有する溶液をＴＦＡ１ｍＬで処理した。反応混合物を０℃で１０分間撹拌した。溶媒を真空除去すると、所望アミノケトンが得られた。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝６０９．６．^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δ８．９０（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１ Ｈ），８．１１（ｍ，１Ｈ），８．０３（ｍ，１Ｈ），７．９０（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｍ，２Ｈ），７．３０−７．１９（ｍ，４Ｈ），７．０６（ｔ，２Ｈ），５．２３（ｍ，１Ｈ），４．７６（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｍ，１Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），３．１１（ｍ，１Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｍ，１Ｈ），２．１５（ｍ，１Ｈ），１．８１（ｍ，２Ｈ），１．７２−１．６２（ｍ，２Ｈ），１．５７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．４０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。

（トランス（ＲＲ，ＳＳ），Ｓ）

ステップＡ：ＣＨ_２Ｃｌ_２１０ｍＬ中に中間体酸ＶＩ ０．２５ｇ（０．８０ｍｍｏｌ）を含有する溶液をＢＯＰ試薬（０．３３８ｇ，０．８０ｍｍｏｌ）、中間体ＩＩＩからのアミン（０．２３４ｍｇ，０．８０ｍｍｏｌ）、及びジイソプロピルエチルアミン（０．３１ｇ，２．４０ｍｍｏｌ）で順次処理した。反応混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、逆相ＨＰＬＣにより精製すると、アミドが得られた。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５１６．３。

ステップＢ．ステップＡからのアミド０．３１ｇ（０．６１ｍｍｏｌ）、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル０．１６ｇ（０．７３ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ０．０９４ｇ（０．７３ｍｍｏｌ）を含有する溶液を５０℃のＡＣＮ６ｍＬ中で１．５時間撹拌した。反応混合物を冷却し、溶媒を真空除去すると、Ｂｏｃアミンが得られた。ＬＣＭＳ（Ｍ−Ｂｏｃ）＝６１６．４。

ステップＣ．０℃のＣＨ_２Ｃｌ_２５ｍＬ中にステップＢからのＢｏｃアミン０．３３ｇ（０．５３ｍｍｏｌ）を含有する溶液をＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペリオジナン０．４５ｇ（０．１１ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温まで昇温させ、３０分間撹拌した。溶媒を真空除去し、残渣を逆相ＨＰＬＣにより精製した。凍結乾燥すると、Ｂｏｃアミノケトンが得られた。ＬＣＭＳ（Ｍ−Ｂｏｃ）＝５１４．３。

ステップＤ．０℃のＣＨ_２Ｃｌ_２２ｍＬ中にステップＣからのＢｏｃ−アミノケトン０．１６ｇ（０．２６ｍｍｏｌ）を含有する溶液をＴＦＡ２ｍＬで処理した。反応混合物を０℃で１０分間撹拌した。溶媒を真空除去し、残渣を逆相ＨＰＬＣにより精製した。凍結乾燥すると、所望アミノケトンが得られた。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５１４．２．^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δ７．３３−７．２４（ｍ，５Ｈ），７．１９−７．１６（ｍ，３Ｈ），４．７８（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｍ，２Ｈ），３．１４（ｍ，２Ｈ），２．９１（ｓ，６Ｈ），２．７０（ｍ，２Ｈ），１．１８（ｔ，１Ｈ），１．０９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），１．００（ｍ，２Ｈ），０．８６（ｍ，４Ｈ），０．５３（ｍ，１Ｈ），０．３８（ｍ，１Ｈ）。

（［シス（ＲＳ，ＳＲ）］，Ｓ）

ステップＡ．アセトニトリル１２．５ｍＬ中に中間体ＩＶ ０．３２ｇ（１．３ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−２−ブチン０．３３ｇ（２．５ｍｍｏｌ）、及びＫ_２ＣＯ_３０．３５ｇ（２．５ｍｍｏｌ）を含有する溶液を４時間加熱還流した。反応混合物を冷却し、Ｈ_２Ｏ６０ｍＬで希釈した。混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ６０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせてブライン（６０ｍＬ）で洗浄した後、乾燥した（ＭｇＳＯ_４）。溶媒を真空除去し、シリカゲルクロマトグラフィー（２０％−５０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）により精製すると、アルキニルアニリンが得られた。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３１１．２。

ステップＢ．ＭｅＯＨ３ｍＬ中にステップＡからのアルキニルアニリン０．０８３ｇ（０．２７ｍｍｏｌ）を含有する溶液を触媒量のＬｉｎｄｌａｒ触媒で処理し、水素雰囲気下に室温で１０分間撹拌した。反応混合物をシリカゲルプラグで濾過し、溶媒を真空除去した。逆相ＨＰＬＣにより精製すると、Ｚ−アルケニルアニリンが得られた。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３１３．２。

ステップＣ．０℃のＥｔＯＡｃ２．５ｍＬ中にステップＢからのＺ−アルケニルアニリン０．０３８ｇ（０．１２ｍｍｏｌ）を含有する溶液を新たに調製したジアゾメタン０．０５８ｇ（１．３ｍｍｏｌ）と触媒量の酢酸パラジウム（ＩＩ）で処理し、０℃で１５分間撹拌した。反応混合物をシリカゲルプラグで濾過した。溶媒を蒸発させると、メチルシクロプロピルメチルアニリンが得られた。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３２７．２。

ステップＤ．ステップＣからのメチルシクロプロピルメチルアニリン０．０３４ｇ（０．１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ：ＭｅＯＨ（１：１）（５ｍＬ）溶液に２Ｎ ＮａＯＨ（０．１５ｍＬ，０．３０ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を５０℃まで１時間加熱した。冷却後、１Ｎ ＨＣｌ（２０ｍＬ）を加えて溶液を酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。有機抽出相を合わせてＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、真空濃縮すると、所望カルボン酸が得られた。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３１３．２。

ステップＥ：ＣＨ_２Ｃｌ_２１０ｍＬ中にステップＤからのカルボン酸０．０２０ｇ（０．０６０ｍｍｏｌ）を含有する溶液をＢＯＰ試薬（０．０２６ｇ，０．０６０ｍｍｏｌ）、中間体ＩＩＩからのアミン（０．０１８ｇ，０．０６０ｍｍｏｌ）、及びジイソプロピルエチルアミン（０．０２３ｇ，０．１８０ｍｍｏｌ）で順次処理した。反応混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、逆相ＨＰＬＣにより精製すると、アミドが得られた。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５１５．３．^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δ７．２７（ｍ，４Ｈ），７．１６（ｍ，１Ｈ），７．１５−６．９１（ｍ，３Ｈ），４．２２（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｍ，１Ｈ），３．２７（ｍ，２Ｈ），３．２０−３．０６（ｍ，２Ｈ），２．９０（ｓ，３Ｈ），２．８９（ｓ，３Ｈ），２．８７−２．７５（ｍ，２Ｈ），２．０２（ｄ，Ｊ＝７．７，３Ｈ），１．７１（ｍ，１Ｈ），１．２４（ｔ，２Ｈ），１．０６（ｍ，２Ｈ），０．９９−０．８７（ｍ，４Ｈ）。

ステップＦ．ステップＥからのアミド０．０５１ｇ（０．１０ｍｍｏｌ）、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル０．０２６ｇ（０．１２ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ０．０１６ｇ（１．２ｍｍｏｌ）を含有する溶液を５０℃のＡＣＮ１ｍＬ中で１．５時間撹拌した。反応混合物を冷却し、溶媒を真空除去すると、Ｂｏｃアミンが得られた。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝６１５．３。

ステップＧ．０℃のＣＨ_２Ｃｌ_２１ｍＬ中にステップＦからのＢｏｃアミン０．０６２ｇ（０．１０ｍｍｏｌ）を含有する溶液をＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペリオジナン０．０４２ｇ（０．１０ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温まで昇温させ、１時間撹拌した。溶媒を真空除去し、残渣を逆相ＨＰＬＣにより精製した。凍結乾燥すると、Ｂｏｃ−アミノケトンが得られた。ＬＣＭＳ（Ｍ−Ｂｏｃ）＝５１３．３。

ステップＨ．０℃のＣＨ_２Ｃｌ_２１ｍＬ中にステップＧからのＢｏｃ−アミノケトン０．００８０ｇ（０．０１３ｍｍｏｌ）を含有する溶液をＴＦＡ１ｍＬで処理した。反応混合物を０℃で１０分間撹拌した。溶媒を真空除去すると、所望アミノケトンが得られた。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５１３．３．^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δ７．３５−７．２４（ｍ，５Ｈ），７．０４（ｍ，２Ｈ），６．９４（ｍ，１Ｈ），４．７６（ｍ，１Ｈ），４．３９（ｍ，２Ｈ），４．０５（ｍ，２Ｈ）３．２９（ｓ，３Ｈ），３．２２−３．０４（ｍ，２Ｈ），２．９２（ｓ，３Ｈ），２．７４（ｍ，２Ｈ），１．７６（ｍ，２Ｈ），１．２９（ｍ，３Ｈ），１．１２（ｍ，１Ｈ），０．９７−０．８５（ｍ，４Ｈ）。

（［トランス（ＲＲ，ＳＳ）］，Ｓ）

ステップＡ．アセトニトリル５ｍＬ中に中間体ＩＶ ０．１４ｇ（０．５３ｍｍｏｌ）、臭化トランス−クロチル０．０７２ｇ（０．５３ｍｍｏｌ）及びＫ_２ＣＯ_３０．０７３ｇ（０．５３ｍｍｏｌ）を含有する溶液を２時間加熱還流した。反応混合物を冷却し、Ｈ_２Ｏ１２ｍＬで希釈した。混合物をＥｔＯＡｃ３×１２ｍＬで抽出した。有機相を合わせてブライン（１２ｍＬ）で洗浄した後、乾燥した（ＭｇＳＯ_４）。溶媒を真空除去し、シリカゲルクロマトグラフィー（２０％−５０％ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ）により精製すると、アルケニルアニリンが得られた。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３１３．２。

ステップＢ．０℃のＥｔＯＡｃ７ｍＬ中にステップＡからのアルケニルアニリン０．０６４ｇ（０．２１ｍｍｏｌ）を含有する溶液を新たに調製したジアゾメタン０．１８ｇ（４．１ｍｍｏｌ）と触媒量の酢酸パラジウム（ＩＩ）で処理し、０℃で１５分間撹拌した。反応混合物をシリカゲルプラグで濾過した。溶媒を蒸発させると、メチルシクロプロピルメチルアニリンが得られた。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３２７．２。

ステップＣ．ステップＣからのメチルシクロプロピルメチルアニリン０．０６７ｇ（０．２１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ：ＭｅＯＨ（１：１）（５ｍＬ）溶液に２Ｎ ＮａＯＨ（０．３１ｍＬ，０．６３ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を５０℃まで１時間加熱した。冷却後、１Ｎ ＨＣｌ（２０ｍＬ）を加えて溶液を酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。有機抽出相を合わせてＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、真空濃縮すると、所望カルボン酸が得られた。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３１３．２。

ステップＤ：ＣＨ_２Ｃｌ_２１０ｍＬ中にステップＣからのカルボン酸０．０３２ｇ（０．１０ｍｍｏｌ）を含有する溶液をＢＯＰ試薬（０．０４３ｇ，０．１０ｍｍｏｌ）、中間体ＩＩＩからのアミン（０．０２９ｇ，０．１０ｍｍｏｌ）、及びジイソプロピルエチルアミン（０．０３９ｇ，０．３０ｍｍｏｌ）で順次処理した。反応混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、逆相ＨＰＬＣにより精製すると、アミドが得られた。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５１５．３．^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δ７．２６（ｍ，４Ｈ），７．１９−６．８９（ｍ，４Ｈ），４．２３（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｍ，１Ｈ），３．６３−３．２９（ｍ，２Ｈ），３．０７（ｍ，２Ｈ），２．９１（ｓ，３Ｈ），２．９０（ｓ，３Ｈ），２．８８−２．７３（ｍ，２Ｈ），１．６８（ｍ，１Ｈ），１．０４（ｄ，Ｊ＝６．１，３Ｈ），０．９７−０．８７（ｍ，４Ｈ），０．４５（ｍ，２Ｈ），０．３２（ｍ，２Ｈ）。

ステップＥ．ステップＤからのアミド０．０２０ｇ（０．０４０ｍｍｏｌ）、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル０．０１０ｇ（０．０５０ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ０．００６０ｇ（０．０５０ｍｍｏｌ）を含有する溶液を５０℃のＡＣＮ１ｍＬ中で１時間撹拌した。反応混合物を冷却し、溶媒を真空除去すると、Ｂｏｃアミンが得られた。ＬＣＭＳ（Ｍ−Ｂｏｃ）＝５１５．３。

ステップＦ．０℃のＣＨ_２Ｃｌ_２１ｍＬ中にステップＥからのＢｏｃアミン０．０２５ｇ（０．０４０ｍｍｏｌ）を含有する溶液をＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペリオジナン０．０３４ｇ（０．０８０ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温まで昇温させ、２０分間撹拌した。溶媒を真空除去し、残渣を逆相ＨＰＬＣにより精製した。凍結乾燥すると、Ｂｏｃ−アミノケトンが得られた。ＬＣＭＳ（Ｍ−Ｂｏｃ）＝５１３．３。

ステップＧ．０℃のＣＨ_２Ｃｌ_２０．５ｍＬ中にステップＦからのＢｏｃ−アミノケトン０．００５０ｇ（０．００８０ｍｍｏｌ）を含有する溶液をＴＦＡ０．５ｍＬで処理した。反応混合物を０℃で１０分間撹拌した。溶媒を真空除去すると、所望アミノケトンが得られた。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５１３．３．^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δ７．２９（ｍ，５Ｈ），７．０１（ｍ，２Ｈ），６．８８（ｍ，１Ｈ），４．７４（ｍ，１Ｈ），４．３７（ｍ，２Ｈ），４．０３（ｍ，２Ｈ），３．１４（ｍ，２Ｈ），２．９１（ｓ，３Ｈ），２．９０（ｓ，３Ｈ），１．７１（ｍ，２Ｈ），１．２９（ｓ，４Ｈ），１．１７（ｍ，１Ｈ），１．０２（ｍ，１Ｈ），０．８７（ｍ，３Ｈ），０．６９（ｍ，１Ｈ）。

ステップＡ．ＣＨ_２Ｃｌ_２５ｍＬ中にカルボン酸中間体Ｖ０．０３０ｇ（０．１０ｍｍｏｌ）を含有する溶液をＢＯＰ試薬（０．０４３ｇ，０．１０ｍｍｏｌ）、アミン中間体ＩＩＩ（０．０２９ｇ，０．１０ｍｍｏｌ）、及びジイソプロピルエチルアミン（０．０３９ｇ，０．３０ｍｍｏｌ）で順次処理した。反応混合物を周囲温度で１０分間撹拌した後に溶媒を蒸発させた。得られた残渣を逆相ＨＰＬＣにより精製すると、所望アミドが得られた。

ステップＢ．ステップＡからのアミン０．０５０ｇ（０．１０ｍｍｏｌ）、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル０．０２２ｇ（０．１０ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ０．０１２ｇ（０．１０ｍｍｏｌ）を含有する溶液を４５℃のＡＣＮ１ｍＬ中で３時間撹拌した。反応混合物を冷却し、溶媒を真空除去すると、Ｂｏｃアミンが得られ、それ以上精製せずに使用した。

ステップＣ．０℃のＣＨ_２Ｃｌ_２１ｍＬ中にステップＢからのアミン０．０２０ｇ（０．０４０ｍｍｏｌ）を含有する溶液をＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペリオジナン０．０３４ｇ（０．０８０ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温まで昇温させ、２０分間撹拌した。溶媒を真空除去し、残渣を逆相ＨＰＬＣにより精製した。凍結乾燥すると、Ｂｏｃ−アミノケトンが得られた。この化合物を０℃のＥｔＯＡｃに溶かし、ＨＣｌガスで直接５分間処理した。反応混合物を１時間撹拌し、溶媒を蒸発させ、残渣を逆相クロマトグラフィーにより精製した。ＬＣＭＳ（Ｍ−Ｂｏｃ）＝５００．６．^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ７．２９（ｍ，８Ｈ），５．８８（ｍ，１Ｈ），５．１０（ｍ，１Ｈ），４．７５（ｄｄ，１Ｈ），４．５４（ｍ，１Ｈ），４．３７（ｄ，１Ｈ），４．００（ｄ，１Ｈ），３．１４（ｄｄ，１Ｈ），２．７２（ｍ，１Ｈ），２．４３（ｍ，１Ｈ），２．１１（ｍ，２Ｈ），１．９９（ｍ，１Ｈ），１．３３（ｄ，２Ｈ），０．８６（ｍ，２Ｈ）。

ＤＣＭ５ｍＬ中に実施例９，ステップＢからのアリールエーテル３０ｍｇ（０．０５０ｍｍｏｌ）を含有する０℃溶液をＴＦＡ５ｍＬで処理した。反応混合物を２時間撹拌した後に溶媒を蒸発させ、逆相クロマトグラフィーを使用して残渣を精製した。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ７．２８（ｍ，８Ｈ），４．７５（ｄｄ，１Ｈ），４．３７（ｄ，１Ｈ），４．００（ｄ，１Ｈ），３．１４（ｄｄ，１Ｈ），２．７２（ｍ，１Ｈ），２．４３（ｍ，２Ｈ），２．１１（ｍ，２Ｈ），１．９９（ｍ，，２Ｈ），０．８６（ｍ，２Ｈ）。

ステップＡ：３，５−ジヒドロキシ安息香酸メチル（１．００ｇ，２．９６ｍｍｏｌ）とＫ_２ＣＯ_３（１．６ｇ，５．９２ｍｍｏｌ）の無水アセトン（３５ｍＬ）溶液を（ブロモメチル）シクロプロパン（０．４０ｇ，２．９６ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を１２時間還流した。冷却後、溶液を１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせてＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製すると、モノフェノールが得られた。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝２２３．２．^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ７．１６（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ），６．１３（ｓ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ）ｍ ３．８１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），１．２３（ｍ，１Ｈ），０．６５（ｍ，２Ｈ），０．３４（ｍ，２Ｈ）。

ステップＢ：ステップ１からのフェノール（０．６３ｇ，２．８ｍｍｏｌ）の−７８℃ジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液にＤＩＰＥＡ（０．４ｇ，３．１ｍｍｏｌ）を加え、次いで無水トリフル酸（０．８７ｇ，３．１ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を１２時間かけて室温までゆっくりと昇温させた後、飽和重炭酸ナトリウム（２０ｍＬ）を加えて反応をクエンチした。有機層を分離し、１Ｎ ＨＣｌ（１ｘ２０ｍＬ）、Ｈ_２Ｏ（１ｘ２０ｍＬ）、及びブライン（１ｘ２０ｍＬ）で順次洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製すると、トリフラートが得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ７．５８（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．２８（ｍ，１Ｈ），０．６９（ｍ，２Ｈ），０．３９（ｍ，２Ｈ）。

ステップＣ：ステップ２からのトリフラート（０．３０ｇ，０．８５ｍｍｏｌ）、ＣｓＣＯ_３（０．４２ｇ，１．２８ｍｍｏｌ）、及び２−シアノアリールボロン酸（０．２２ｇ，１．０ｍｍｏｌ）の溶液を真空脱気した。次にＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（０．９８ｇ，０．０９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を９０℃まで１時間加熱した。水（６０ｍＬ）を加えた後にＥｔＯＡｃ（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせてＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製すると、ビアリールエステルが得られた。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３０８．３．^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ７．７８−７．３１（ｍ，７Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．２８（ｍ，１Ｈ），０．６８（ｍ，２Ｈ），０．３８（ｍ，２Ｈ）。

ステップＤ．ステップ３からのエステル０．０３６ｇ（０．１２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ：ＭｅＯＨの１：１混合物（２ｍＬ）溶液を２Ｎ ＮａＯＨ０．１８ｍＬで処理した。反応混合物を５０℃で１時間撹拌した後、室温まで冷却した。反応を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝２までクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ３×２５ｍＬで抽出した。有機層を水（２０ｍＬ）とブライン（２０ｍＬ）で洗浄した後に乾燥した（ＭｇＳＯ_４）。溶媒を蒸発させると、カルボン酸が得られた。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）＝２９４．１３。

ステップＥ．ＣＨ_２Ｃｌ_２３ｍＬ中にステップ４からの酸０．０８３ｇ（０．２８ｍｍｏｌ）、アミン１ ０．１２ｇ（０．４２ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ試薬０．１２ｇ（０．２８ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．１１ｇ（０．８４ｍｍｏｌ）を含有する溶液を室温で１２時間撹拌した。溶媒を真空除去し、残渣を逆相ＨＰＬＣにより精製した。凍結乾燥すると、ヒドロキシルアミンが得られた。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）＝４９６．１４．^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δ７．８３（ｄ，Ｊ＝７．７，１Ｈ），７．７５（ｔ，１Ｈ），７．５５（ｔ，２Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．３１−７．２３（ｍ，６Ｈ），７．１８−７．１５（ｔ，１Ｈ），４．６（ｍ，１Ｈ），４．０（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｄ，Ｊ＝６．９，２Ｈ），３．３４（ｍ，２Ｈ），３．１８（ｍ，１Ｈ），２．８４（ｍ，１Ｈ），２．７６（ｍ，１Ｈ），１．３１−１．２３（ｍ，１Ｈ），０．９７−０．８６（ｍ，４Ｈ），０．６３（ｄ，Ｊ＝８．１，２Ｈ），０．３７（ｄ，Ｊ＝４．８）。

ステップＦ．ステップ５からのアミン０．１４ｇ（０．２８ｍｍｏｌ）、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル０．０７４ｇ（０．３４ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ０．０６０ｇ（０．３４ｍｍｏｌ）を含有する溶液を５０℃のＡＣＮ６ｍＬ中で１時間撹拌した。反応混合物を冷却し、溶媒を真空除去すると、Ｂｏｃ保護アミンが得られた。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１−１００）＝４９６．０９。

ステップＧ．０℃のＣＨ_２Ｃｌ_２２ｍＬ中にステップ６からのＢｏｃ保護アミン０．１７ｇ（０．２８ｍｍｏｌ）を含有する溶液をＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペリオジナン０．２４ｇ（０．５６ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温まで昇温させ、３０分間撹拌した。溶媒を真空除去し、残渣を逆相ＨＰＬＣにより精製した。凍結乾燥すると、所望Ｂｏｃ保護アミノ−ケトンが得られた。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１−１００）＝４９４．０９。

ステップＨ．０℃のＣＨ_２Ｃｌ_２２ｍＬ中にステップ７からのケトン０．１１ｇ（０．１９ｍｍｏｌ）を含有する溶液をＴＦＡ２ｍＬで処理した。反応混合物を０℃で１０分間撹拌した後、室温で１０分間撹拌した。溶媒を真空除去し、残渣を逆相ＨＰＬＣにより精製した。凍結乾燥すると、所望アミノ−ケトンが得られた。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）＝４９４．１１．^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δ７．８３（ｄ，Ｊ＝７．７，１Ｈ），７．７４（ｔ，１Ｈ），７．５６（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｍ，５Ｈ），７．２３（ｍ，１Ｈ），４．８０（ｄｄ，Ｊ＝５．５，９．２，１Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝１７．９，１Ｈ），４．０８（ｄ，Ｊ＝１７．８，１Ｈ），３．９１（ｄ，Ｊ＝７．０，２Ｈ），３．３７−３．２８（ｍ，１Ｈ），３．１４（ｍ，１Ｈ），２．７２（ｍ，１Ｈ），１．３２−１．２５（ｍ，１Ｈ），０．９０−０．８２（ｍ，４Ｈ），０．９３（ｄ，Ｊ＝８．１，２Ｈ），０．３７（ｄ，Ｊ＝４．８）。

（Ｒ，Ｓ，Ｒ，Ｒジアステレオマー）

ステップＡ．エーテル７５ｍＬ中にＮ−Ｂｏｃ−４−ピロリジン２．５７ｇ（１５．０１ｍｍｏｌ）を含有する−７０℃溶液に１．４Ｍ ｓｅｃ−ＢｕＬｉ（１１．８ｍｌ，１６．５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物をこの温度で４時間撹拌した後、エーテル２０ｍＬ中Ｎ，Ｎ−ジベンジル−Ｌ−フェニルアラナール４．９４ｇ（１５．０１ｍｍｏｌ）で処理した。反応は５分以内に完了した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３５０ｍＬでクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出相を合わせて水とブライン（２ｘ２５ｍＬ）で洗浄した。溶媒を蒸発させ、カラムクロマトグラフィー（１：４ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけると、（Ｓ，Ｒ，Ｒ）ジアステレオマーと（Ｓ，Ｒ，Ｓ）ジアステレオマーを分離した。

（Ｓ，Ｒ，Ｒ）ジアステレオマー：^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ７．３４−７．１０（ｍ，１５ Ｈ），４．１９（ｍ，１Ｈ），３．８２−２．９０（ｍ，９Ｈ），１．８３（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．２６（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５０１．３。

（Ｓ，Ｒ，Ｓ）ジアステレオマー：^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ７．２９（ｍ，１５ Ｈ），４．９６（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，２Ｈ），３．７８（ｍ １Ｈ），３．５６（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，２Ｈ），３．３３（ｍ，３Ｈ），３．０７（ｍ，１Ｈ），２．８４（ｍ，２Ｈ），１．８３（ｍ，４Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）．ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５０１．３。

ステップＢ．ＭｅＯＨ５ｍＬ中にステップＡからの（Ｓ，Ｒ，Ｒ）ジベンジルアミン０．１３０ｇ（０．２５９ｍｍｏｌ）と触媒量の１０％Ｐｄ（ＯＨ）_２を含有する溶液を水素ガスバルーン下に１６時間水素化した。混合物をセライトパッドで濾過し、蒸発させると、所望アミンが油状物として得られた。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３２１．３。

ステップＣ．ＣＨ_２Ｃｌ_２５ｍＬ中に中間体酸Ｉ ９２ｍｇ（０．２４ｍｍｏｌ）を含有する溶液をＢＯＰ試薬（１０３ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）、ステップＢからの（Ｓ，Ｒ，Ｒ）アミン（７８ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）、及びジイソプロピルエチルアミン（０．１３ｍＬ，０．７２ｍｍｏｌ）で順次処理した。反応混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、逆相ＨＰＬＣにより精製すると、アミドが得られた。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝６７９．３。

ステップＤ．ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＴＦＡ（４：１）６ｍＬ中にステップＣからのＢｏｃ保護アミン７３ｍｇ（０．１０８ｍｍｏｌ）を含有する溶液を４５分間周囲温度で撹拌した。反応混合物を冷却し、蒸発させ、逆相ＨＰＬＣにより精製すると、所望化合物がそのＴＦＡ塩として得られた。（Ｓ，Ｒ，Ｒ）ジアステレオマー：^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δ８．８６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｓ，２Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．４０−７．１０（ｍ，１０Ｈ），５．２２（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｍ，１Ｈ），４．０４（ｄｄ，Ｊ＝９．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４０−３．２６（ｍ，２Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ），２．８１（ｔ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），２．１９−２．０７（ｍ，２Ｈ），２．０１（ｍ，１Ｈ），１．５７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５７９．２。

（Ｒ，Ｓ，Ｒ，Ｓジアステレオマー）

ステップＡ．ＣＨ_２Ｃｌ_２５ｍＬ中に中間体酸Ｉ １４６ｍｇ（０．３９ｍｍｏｌ）を含有する溶液をＢＯＰ試薬（１６４ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）、実施例１２，ステップＢからの（Ｓ，Ｒ，Ｓ）アミン（１５０ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）、及びジイソプロピルエチルアミン（０．２１ｍＬ，１．１７ｍｍｏｌ）で順次処理した。反応混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、逆相ＨＰＬＣにより精製すると、アミドが得られた。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝６７９．３。

ステップＢ．ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＴＦＡ（４：１）２．５ｍＬ中にステップＡからのＢｏｃ保護アミド３２ｍｇ（０．０４７ｍｍｏｌ）を含有する溶液を周囲温度で３０分間撹拌した。反応混合物を冷却し、蒸発させ、逆相ＨＰＬＣにより精製すると、所望化合物がそのＴＦＡ塩として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δ８．８７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．４２−７．１４（ｍ，９Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），５．２４（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｍ，１Ｈ），３．７４（ｍ，２Ｈ），３．５３−３．３３（ｍ，３Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ），２．８１（ｍ，１Ｈ），２．１５（ｍ，２Ｈ），２．０３（ｍ，２Ｈ），１．５９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５７９．３。

（Ｒ，Ｓ，Ｒ，Ｒジアステレオマー）

ステップＡ．ＣＨ_２Ｃｌ_２２ｍＬ中にｐ−フルオロ酸中間体ＩＩ ２７ｍｇ（０．０６９ｍｍｏｌ）を含有する溶液をＢＯＰ試薬（０．０３０ｍｇ，０．０６９ｍｍｏｌ）、実施例１２，ステップＡからの（Ｓ，Ｒ，Ｒ）アミン（７８ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）、及びジイソプロピルエチルアミン（０．０３３ｍＬ，０．１８８ｍｍｏｌ）で順次処理した。反応混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、逆相ＨＰＬＣにより精製すると、アミドが得られた。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝６９７．２。

ステップＢ．ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＴＦＡ（４：１）２ｍＬ中にステップＡからのＢｏｃ保護アミン１８ｍｇ（０．０２６ｍｍｏｌ）を含有する溶液を２時間周囲温度で撹拌した。反応混合物を冷却し、蒸発させ、逆相ＨＰＬＣにより精製すると、所望化合物がそのＴＦＡ塩として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δ８．８６（ｍ，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｓ，２Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．４１−７．０６（ｍ，９Ｈ），５．２２（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｍ，１Ｈ），４．０４（ｍ，１Ｈ），３．７３（ｍ，１Ｈ），３．４０−３．２６（ｍ，２Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ），２．８１（ｍ，１Ｈ），２．１９−１．９９（ｍ，３Ｈ），１．５６（ｄ，Ｊ＝６．１，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５９７．２。

（Ｒ，Ｓ，Ｒ，Ｒジアステレオマー）

ステップＡ．エーテル１５ｍＬ中にＮ−Ｂｏｃ−ピペリジン１．１２ｇ（６．０５ｍｍｏｌ）を含有する−７０℃溶液にＴＭＥＤＡ（０．７７ｇ，６．６６ｍｍｏｌ）、次いで１．４Ｍ ｓｅｃ−ＢｕＬｉ（４．７６ｍｌ，６．６６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物をこの温度で１時間撹拌した後、−２０℃まで１０分間昇温させ、−７０℃まで再冷却した後にエーテル５ｍＬ中Ｎ，Ｎ−ジベンジル−Ｌ−フェニルアラナール２．０ｇ（６．０５ｍｍｏｌ）で処理した。反応は１０分以内に完了したが、室温になるまで４時間撹拌し、望ましくないエリスロ異性体を環化させた（例えばＢｅａｋ ａｎｄ Ｌｅｅ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９３，５８，１１０９−１１１７参照）。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３５０ｍＬでクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出相を合わせて水とブライン（２ｘ２５ｍＬ）で洗浄した。溶媒を蒸発させ、カラムクロマトグラフィー（１：４ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけると、ジアステレオマーとして純粋なアルコールが得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ７．３０（ｍ，１５Ｈ），４．４０（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，２Ｈ），３．７３（ｍ，１Ｈ），３．５９（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，２Ｈ），３．１０−２．９１（ｍ，３Ｈ），２．７４（ｍ，１Ｈ），１．９４（ｍ，１Ｈ），１．６７−０．９４（ｍ，６Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ）．ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５１５．４。

ステップＢ．ＭｅＯＨ１０ｍＬＡ中にステップＡからのジベンジルアミン０．１５８ｇ（０．３０７ｍｍｏｌ）と触媒量の１０％Ｐｄ（ＯＨ）_２を含有する溶液を水素ガスバルーン下に４８時間水素化した。混合物をセライトパッドで濾過し、蒸発させると、所望アミン０．０８０ｇ（７８％）が油状物として得られた。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３３５．３。

ステップＣ．ＣＨ_２Ｃｌ_２５ｍＬ中に中間体酸Ｉ ９０ｍｇ（０．２４ｍｍｏｌ）を含有する溶液をＢＯＰ試薬（１０１ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）、ステップＢからのアミン（８０ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）、及びジイソプロピルエチルアミン（０．１３ｍＬ，０．７２ｍｍｏｌ）で順次処理した。反応混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィー（１００％ＥｔＯＡｃ）により精製すると、アミドが得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ７．９３−７．１０（ｍ，１４ Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２６（ｍ，１Ｈ），４．４１（ｍ，１Ｈ），４．３２（ｍ，１Ｈ），４．０７（ｍ，１Ｈ），３．２８（ｓ，３Ｈ），３．０８（ｍ，１Ｈ），２．８９（ｓ，３Ｈ），２．９５−２．７１（ｍ，２Ｈ），２．１５（ｍ １Ｈ），１．７３−１．４３（ｍ，７Ｈ），１．５９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３ Ｈ），１．５１．（ｓ，９Ｈ）ＬＣＭＳ（Ｍ−ＢＯＣ）＝５９３．３。

ステップＤ．ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＴＦＡ（４：１）２．５ｍＬ中にステップＣからのＢｏｃ保護アミン３４ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）を含有する溶液を周囲温度で１５分間撹拌した。反応混合物を冷却し、蒸発させ、逆相ＨＰＬＣにより精製すると、所望化合物がそのＴＦＡ塩として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δ８．８７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｓ，２Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．４２−７．１１（ｍ，１０ Ｈ），５．２４（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３３（ｍ，１Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），３．２２（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），３．０４（ｍ，１Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ），２．８２（ｍ，１Ｈ），２．１７（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），１．９５−１．４５（ｍ，５Ｈ），１．５８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５９３．３。

（Ｒ，Ｓ，Ｒ，Ｒジアステレオマー）

ステップＡ．エーテル３０ｍＬ中にＮ−Ｂｏｃ−４−ピペリドンエチレンケタール３．２８ｇ（１３．６ｍｍｏｌ）を含有する−７０℃溶液にＴＭＥＤＡ（１．９１ｇ，１６．４ｍｍｏｌ）、次いで１．４Ｍ ｓｅｃ−ＢｕＬｉ（１２．６ｍｌ，１６．４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物をこの温度で４時間撹拌した後、エーテル２５ｍＬ中Ｎ，Ｎ−ジベンジル−Ｌ−フェニルアラナール５．４ｇ（１６．４ｍｍｏｌ）で処理した。反応は１０分以内に完了したが、室温になるまで４時間撹拌し、望ましくないエリスロ異性体を環化させた（例えばＢｅａｋ ａｎｄ Ｌｅｅ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９３，５８，１１０９−１１１７参照）。反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ ５０ｍＬでクエンチし、エーテル１００ｍＬで希釈した。有機相を分離し、水とブライン（２ｘ２５ｍＬ）で洗浄した。溶媒を蒸発させ、カラムクロマトグラフィー（１：４ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけると、ジアステレオマーとして純粋なアルコールが得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ７．３８−６．９５（ｍ，１５Ｈ），４．４１（ｂｓ，１Ｈ），４．００−３．８０（ｍ，８Ｈ），３．５３（ｍ，２Ｈ），３．２２（ｂｔ，１Ｈ），３．１０−２．８０（ｍ，２Ｈ），２．００−１．６０（ｍ，５Ｈ），１．２５（ｓ，９Ｈ）．ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５７３．３８。

ステップＢ．ＭｅＯＨ１００ｍＬ中にステップＡからのジベンジルアミン３．２ｇ（５．５ｍｍｏｌ）と１０％Ｐｄ（ＯＨ）_２１．５ｇを含有する溶液を水素ガスバルーン下に３時間水素化した。混合物をセライトパッドで濾過し、蒸発させると、所望アミンが油状物として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ７．３１−７．２２（ｍ，５Ｈ），４．４８（ｂｓ，１Ｈ），４．１６（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２０−３．８９（ｍ，４Ｈ），３．２１−３．０５（ｍ，２Ｈ），２．８１−２．５１（ｍ，２Ｈ），２．４７（ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），２．２４（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），１．７１（ｄｄ，Ｊ＝１４，６．４Ｈｚ，１Ｈ），１．６５（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）．ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３９３．３２。

ステップＣ．ＤＭＦ１ｍＬ中に中間体酸Ｉ ３７．７ｍｇ（０．１００ｍｍｏｌ）を含有する溶液をＢＯＰ試薬（４４．２ｍｇ，０．１００ｍｍｏｌ）、ステップＢからのアミン（３９．３ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）、及びジイソプロピルエチルアミン（０．０４２ｍＬ，０．２４０ｍｍｏｌ）で順次処理した。反応混合物を周囲温度で１０分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、逆相ＨＰＬＣにより精製すると、所望ケタールが得られ、それ以上精製せずに使用した。

ステップＤ．１：１ ＴＨＦ／３Ｎ ＨＣｌ ６ｍＬ中にステップＣからのケタール３７ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）を含有する溶液を５５℃で２時間加熱した。反応混合物を冷却し、１／３容量まで蒸発させ、逆相ＨＰＬＣにより精製すると、所望化合物がそのＴＦＡ塩として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３ ｗ／０．０５％ＤＭＳＯ−_ｄ６）δ８．２０（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｍ，２Ｈ），７．６６（ｍ，１Ｈ），７．４４−７．１５（ｍ，１０Ｈ），５．３０（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｍ，２Ｈ），４．１１（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｍ，１Ｈ），３．５８（ｍ，１Ｈ），３．２１（ｍ，１Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），３．２０（ｍ，１Ｈ），３．１１−２．８５（ｍ，４Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ），１．６１（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＋Ｈ_２Ｏ）＝６２５．３２。

ステップＡ．ＤＭＦ２ｍＬ中に中間体ＶＩからの酸７４．０ｍｇ（０．２３６ｍｍｏｌ）を含有する溶液をＢＯＰ試薬（１０５ｍｇ，０．２３６ｍｍｏｌ）、実施例１６，ステップＢからのアミン（９３．０ｍｇ，０．２３６ｍｍｏｌ）、及びジイソプロピルエチルアミン（０．０９９ｍＬ，０．５６６ｍｍｏｌ）で順次処理した。反応混合物を周囲温度で１５分間拌した。溶媒を蒸発させ、逆相ＨＰＬＣにより精製すると、標記化合物が得られ、次段階で直接加水分解した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５８８．３２。

ステップＢ．１：１ＴＨＦ／３Ｎ ＨＣｌ ２ｍＬ中にステップＡからのケタール６８．０ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ）を含有する溶液を５５℃で２時間加熱した。反応混合物を冷却し、蒸発させ、逆相ＨＰＬＣにより精製すると、所望化合物がそのＴＦＡ塩として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３ ｗ／０．０５％ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．９９（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｍ，１Ｈ），７．４０−７．２０（ｍ，５Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），４．０５（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｍ，２Ｈ），３．２２（ｓ，３Ｈ），２．９４（ｍ，４Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ），２．４５（ｍ，１Ｈ），２．１１（ｍ，１Ｈ），１．８０（ｍ，１Ｈ），１．５５（ｍ，１Ｈ），１．２２（ｍ，１Ｈ），１．１０（ｂｓ，３Ｈ），０．９５（ｍ，１Ｈ），０．７５（ｍ，１Ｈ），０．５１（ｍ，１Ｈ），０．３５（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）＝５４４．２９。

実施例１８はカルボン酸ＩＩを使用して実施例１６，ステップＡ〜Ｄと同様に製造した。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δ８．８５（ｄ，１Ｈ），８．４０（ｄ，１Ｈ），７．９９（ｓ，２Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．４４−７．００（ｍ，９Ｈ），５．２０（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｍ，１Ｈ），４．１１（ｍ，１Ｈ），３．５９（ｍ，１Ｈ），３．５２（ｍ，５Ｈ），３．１１（ｍ，１Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），２．８０（ｔ，１Ｈ），２．３１（ｄ，１Ｈ），２．０８（ｄ，１Ｈ），１．８５（ｍ，２Ｈ），１．６５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＋Ｈ_２Ｏ）＝６４３．２６。

ＭｅＯＨ１ｍＬ中に実施例１８の化合物１０．０ｍｇ（０．０１３ｍｍｏｌ）を含有する溶液をＮａＢＨ_４３．７ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ）で処理した。２分間撹拌後、混合物を逆相ＨＰＬＣクロマトグラフィーにかけると、所望アルコールが得られた。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）＝６２７．２４。

（Ｒ，Ｓ，Ｓ，Ｒジアステレオマー）

ステップＡ．実施例１２，ステップＣからのＢｏｃ保護アミン１０２ｍｇ（０．１５０ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２５ｍＬに溶かし、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペリオジナン（０．１９１ｇ，０．４５０ｍｍｏｌ）を加え、溶液を周囲温度で１時間撹拌した。シリカゲルクロマトグラフィー（８０％ＥｔＯＡｃ）により精製すると、Ｂｏｃ保護アミノケトンが得られた。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝６７７．２。

ステップＢ：Ｂｏｃ保護アミノケトン４２ｍｇ（０．０６２ｍｍｏｌ）の０℃エタノール（２ｍＬ）溶液にホウ素水素化ナトリウム（４ｍｇ，０．０９３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３０分間撹拌し、逆相ＨＰＬＣにより精製すると、アルコールジアステレオマー（Ｓ：Ｒ）の４．３：１混合物が得られた。（Ｓ，Ｓ，Ｒ）Ｂｏｃ保護アミノアルコールをＣＨ_２Ｃｌ_２：ＴＦＡ（４：１）２．５ｍＬで処理し、３０分間周囲温度で撹拌した。反応溶液を蒸発させ、逆相ＨＰＬＣにより精製すると、所望化合物がそのＴＦＡ塩として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δ８．８７（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．４１−７．１５（ｍ，１０Ｈ），５．２４（ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５１（ｍ １Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），３．２３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．０３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｍ，１Ｈ），１．９９（ｍ，２Ｈ），１．７１（ｍ，１Ｈ），１．５８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５７９．３。

（Ｒ，Ｓ，Ｒ，Ｓジアステレオマー）

ステップＡ．−７８℃のエーテル１２ｍＬ中の（Ｓ）−Ｎ−Ｂｏｃ−２−ピロリジン（Ｄｏｎｎｅｒ，Ｂ．Ｇ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ １９９５，３６，１２２３−１２２６）１．１ｇ（６．１ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン０．７０ｇ（６．０８ｍｍｏｌ）の混合物に１．４Ｍ ｓｅｃ−ブチルリチウム５．２ｍＬを撹拌下に滴下した。反応混合物を−７８℃で４０分間撹拌した。次にＮ，Ｎ−ジベンジル−Ｌ−フェニルアラナールのエーテル（６ｍＬ）溶液を反応混合物に加えた。反応混合物を室温まで１６時間昇温させた。反応を飽和重炭酸ナトリウム１００ｍＬでクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせてブライン（１００ｍＬ）で洗浄した後にＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（５％−６０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）により精製した。単離生成物を次に逆相ＨＰＬＣにより精製した。凍結乾燥すると、ジベンジルアミンが得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δ８．８７（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６５−７．１４（ｍ，１３ Ｈ），５．２４（ｍ，１Ｈ），４．２１（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｍ，１Ｈ），３．２１（ｍ，１Ｈ），２．７８（ｍ，２Ｈ），２．２８（ｍ，１Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），１．５６（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），０．９１（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５１５．４。

ステップＢ．ＭｅＯＨ１ｍＬ中にステップＡからのアミン０．０３１ｇ（０．０６０ｍｍｏｌ）を含有する溶液を触媒量のＰｅａｒｌｍａｎ触媒で処理し、水素雰囲気下に室温で４０分間撹拌した。反応混合物をセライトプラグで濾過し、溶媒を真空除去した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３３５．４。

ステップＣ．ＣＨ_２Ｃｌ_２３ｍＬ中に中間体酸Ｉ ２２ｍｇ（０．０５５ｍｍｏｌ）を含有する溶液をＢＯＰ試薬（２４ｍｇ，０．０５５ｍｍｏｌ）、ステップＢからの（Ｓ，Ｒ，Ｒ）アミン（２０ｍｇ，０．０５５ｍｍｏｌ）、及びジイソプロピルエチルアミン（０．０３ｍＬ，０．１６７ｍｍｏｌ）で順次処理した。反応混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、逆相ＨＰＬＣにより精製すると、アミドが得られた。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝７１１．３。

ステップＤ．０℃のＣＨ_２Ｃｌ_２１ｍＬ中にステップＣからのアミド９ｍｇ（０．０１３ｍｍｏｌ）を含有する溶液をＴＦＡ１ｍＬで処理した。反応混合物を０℃で１０分間撹拌した。溶媒を真空除去すると、所望アミノアルコールが得られた。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝６１１．３．^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δ８．８９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｍ，２Ｈ），７．７６（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｍ，５Ｈ），５．２３（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｍ，１Ｈ），３．７３（ｍ，１Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ），２．８１（ｍ，２Ｈ），２．２１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．５７（ｍ，４Ｈ），１．３９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。

（［シス（ＲＳ，ＳＲ）］，Ｓ，Ｒ，Ｒ）

ステップＡ．アセトニトリル１５ｍＬ中に中間体ＩＶ ０．４１ｇ（１．６ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−２−ブチン０．２１ｇ（１．６ｍｍｏｌ）、及びＫ_２ＣＯ_３０．２２ｇ（１．６ｍｍｏｌ）を含有する溶液を３時間加熱還流した。反応混合物を冷却し、Ｈ_２Ｏ６０ｍＬで希釈した。混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ６０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせてブライン（６０ｍＬ）で洗浄した後、乾燥した（ＭｇＳＯ_４）。溶媒を真空除去し、シリカゲルクロマトグラフィー（２０％−５０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）により精製すると、アルキル化アニリンが得られた。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３１１．２。

ステップＢ．ＭｅＯＨ５ｍＬ中にステップＡからのアニリン０．１９ｇ（０．６２ｍｍｏｌ）を含有する溶液を触媒量のＬｉｎｄｌａｒ触媒で処理し、水素雰囲気下に室温で２０分間撹拌した。反応混合物をシリカゲルプラグで濾過し、溶媒を真空除去した。逆相ＨＰＬＣにより精製すると、Ｚ−アルケニルアニリンが得られた。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３１３．２。

ステップＣ．０℃のＥｔＯＡｃ１７ｍＬ中にステップＢからのアルケニルアニリン０．１７ｇ（０．５５ｍｍｏｌ）を含有する溶液を新たに調製したジアゾメタン０．４９ｇ（１１ｍｍｏｌ）と触媒量の酢酸パラジウム（ＩＩ）で処理し、０℃で１５分間撹拌した。反応混合物をシリカゲルプラグで濾過した。溶媒を蒸発させると、メチルシクロプロピルメチルアニリンが得られた。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３２７．２。

ステップＤ．ステップＣからのメチルシクロプロピルメチルアニリン０．１７ｇ（０．５２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ：ＴＨＦ（１：１）６ｍＬに溶かし、２Ｎ ＮａＯＨ０．７８ｍＬ（１．５６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃まで１時間加熱した。溶液を冷却し、１Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）で酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。有機抽出相を合わせてＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、真空濃縮すると、カルボン酸が得られた。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３１３．２。

ステップＥ．ＣＨ_２Ｃｌ_２３ｍＬ中にステップＤからの酸０．０７１ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）を含有する溶液をＢＯＰ試薬（０．０９７ｇ，０．２３ｍｍｏｌ）、ステップＢからのアミン（０．０９１ｇ，０．２３ｍｍｏｌ）、及びジイソプロピルエチルアミン（０．０８９ｇ，０．６９ｍｍｏｌ）で順次処理した。反応混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、逆相ＨＰＬＣにより精製すると、アミドが得られた。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝６８７．３。

ステップＦ．ＴＨＦ２ｍＬ中にステップＥからのアミド０．０３８ｇ（０．０５５ｍｍｏｌ）を含有する溶液を３Ｎ ＨＣｌ １．７ｍＬで処理した。反応混合物を５５℃で１時間撹拌した。反応混合物を冷却し、溶媒を真空除去した。逆相ＨＰＬＣにより精製すると、所望ピペリジノンが得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δ７．２３（ｍ，４Ｈ），７．１５（ｍ，１Ｈ），７．０４−６．８９（ｍ，３Ｈ），４．０９（ｍ，１Ｈ），４．００（ｍ，１Ｈ），３．５２−３．４５（ｍ，４Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），３．３１（ｍ，２Ｈ），３．２５（２Ｈ），２．９７（ｍ，１Ｈ），２．８７（ｍ，２Ｈ），１．２３（ｍ，１Ｈ），１．２０−１．１４（ｍ，５Ｈ），１．０７（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５４３．３。

（シス，Ｓ，Ｒ，Ｒ）

ステップＡ．ＣＨＣｌ_３１５ｍＬ中にステップＣの中間体Ｉからの酸 ２．３６ｇ（８．２１ｍｍｏｌ）を含有する溶液をＢＯＰ試薬（３．６３ｇ，８．２１ｍｍｏｌ）、塩酸Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン（０．９６ｇ，９．８５ｍｍｏｌ）、及びジイソプロピルエチルアミン（６．４３ｍＬ，３６．９ｍｍｏｌ）で順次処理した。反応混合物を周囲温度で１５分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ_３）により精製すると、所望Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアミドが得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ８．３０−８．２８（ｍ，１Ｈ），８．１１−８．０８（ｍ，１Ｈ），７．９４−７．９２（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），２．８８（ｓ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３３１．０。

ステップＢ．ステップＡからのＷｅｉｎｒｅｂアミド（１．３０ｇ，３．９３ｍｍｏｌ）の−７８℃ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液にＤＩＢＡＬ−Ｈ（４．５２ｍＬ，４．５２ｍｍｏｌ）を滴下した。溶液を−７８℃で１時間撹拌し、ＭｅＯＨ（５ｍｌ）とＨ_２Ｏ（５ｍＬ）でクエンチした。２Ｎ ＨＣｌを加え、層分離した。水相をエーテル（３×２５ｍＬ）で抽出し、有機抽出相を合わせて飽和ＮａＨＣＯ_３とブラインで洗浄した。溶媒をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、真空濃縮すると、粗アルデヒドが得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ１０．０（ｓ，１ Ｈ），８．４５−８．４３（ｍ，１Ｈ），８．２９−８．２７（ｍ，１Ｈ），８．１０−８．０８（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ），２．８９（ｓ，３Ｈ）。

ステップＣ．０℃のＴＨＦとエーテルの２：１混合物（３ｍＬ）中の臭化シクロプロピルメチルトリフェニルホスホニウム（０．０８０ｇ，０．２０ｍｍｏｌ）の懸濁液にｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍ溶液０．１５ｍＬ）を加えた。周囲温度で１時間撹拌後、赤色溶液を−７８℃まで冷却し、ステップＢからのアルデヒド（０．０５ｇ，０．１８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液を加えた。得られた溶液を１２時間撹拌後、溶媒を真空除去した。粗オレフィンを逆相ＨＰＬＣにより精製すると、１．６５：１比のＺ：Ｅ異性体が得られた。シスオレフィン：^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ８．０１（ｓ，１Ｈ），７．８３−７．８１（ｍ，１Ｈ），７．７２−７．７０（ｍ，１Ｈ），６．３２（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），５．１８（ｔ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），２．８６（ｓ，３Ｈ），１．８８−１．８０（ｍ，１Ｈ），０．９２−０．８７（ｍ，２Ｈ），０．５３−０．４９（ｍ，２Ｈ）。トランスオレフィン：^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ７．９０（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），６．４７（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１Ｈ），５．８５（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），２．８６（ｓ，３Ｈ），１．５７−１．５０（ｍ，１Ｈ），０．８７−０．８４（ｍ，２Ｈ），０．５５−０．５３（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３１０．０。

ステップＤ．ステップＣからのフェネテニルシクロプロパン４７８ｍｇ（１．５４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ：ＴＨＦ（１：１）６ｍＬに溶かし、２Ｎ ＮａＯＨ １．１５ｍＬ（２．３０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１時間撹拌した。溶液を１Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）で酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。有機抽出相を合わせてＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、真空濃縮すると、カルボン酸が得られ、それ以上精製せずに使用した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝２９６．１。

ステップＥ．ＣＨ_２Ｃｌ_２５ｍＬ中にステップＤからの酸０．０６２ｇ（０．２３ｍｍｏｌ）を含有する溶液をＢＯＰ試薬（０．０９３ｇ，０．２１ｍｍｏｌ）、実施例１６，ステップＢからのアミン（０．１０ｇ，０．２５ｍｍｏｌ）、及びジイソプロピルエチルアミン（０．１６ｇ，０．９５ｍｍｏｌ）で順次処理した。反応混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、逆相ＨＰＬＣにより精製すると、アミドが得られた。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝６７０．２。

ステップＦ．ＴＨＦ１．５ｍＬ中にステップＥからのアミド０．０６ｇ（０．０８９ｍｍｏｌ）を含有する溶液を３Ｎ ＨＣｌ １．５ｍＬで処理した。反応混合物を５５℃で１時間撹拌した。反応混合物を冷却し、溶媒を真空除去した。逆相ＨＰＬＣにより精製すると、所望ピペリジノンが得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δ７．５９−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．４３−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．３３−７．１４（ｍ，４Ｈ），６．０２（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），５．０５（ｔ，１Ｈ），４．３８−４．２２（ｍ，１Ｈ），４．０６−３．９３（ｍ，１Ｈ），３．８２−３．４０（ｍ，１Ｈ），３．０５−２．８２（ｍ，３Ｈ），２．５８（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．６３（ｍ，３Ｈ），１．２６−０．９４（ｍ，６Ｈ），０．５８−０．４３（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５４４．０。

以上、所定特定態様に関して本発明を記載及び例証したが、当業者に自明の通り、発明の精神と範囲を逸脱せずに手順とプロトコールの種々の応用、変更、変形、置換、削除及び追加が可能である。従って、本発明は特許請求の範囲により定義され、特許請求の範囲は妥当な範囲で広義に解釈すべきである。

Claims (17)

1. 式Ｉ：
   

   

   ［式中、Ｒ^１は
   

   

   から構成される群から選択され；
   Ｒ^２は
   （１）Ｒ^４−Ｓ（Ｏ）_ｍ−ＮＲ^５−、
   （２）Ｒ^４−Ｓ（Ｏ）_ｍ−、
   （３）Ｒ^４ＮＨＣＯ−、
   （４）Ｒ^４ＣＯＮＨ−、
   （５）Ｒ^４Ｒ^５Ｎ−、
   （６）ニトリル、
   （７）ＮＣ−Ｃ_１−６アルキル−、
   （８）ハロゲン、
   （９）
   

   

   及び
   （１０）
   

   

   から構成される群から選択され；
   Ｒ^３は
   

   

   から構成される群から選択され；
   Ｒ^４は
   （１）水素、
   （２）Ｃ_１−６アルキル、
   （３）フェニル、及び
   （４）ベンジルから構成される群から選択され；
   Ｒ^５は
   （１）水素、
   （２）Ｃ_１−６アルキル、
   （３）フェニル、及び
   （４）ベンジルから構成される群から独立して選択され；
   Ｒ^６ａ、Ｒ^６ｂ、及びＲ^６ｃは
   （１）水素、
   （２）ハロゲン、
   （３）−ＯＲ^５、
   （４）−ＳＲ^５、及び
   （５）Ｃ_１−６アルキルから構成される群から独立して選択され；
   Ｒ^７は−Ｃ＝Ｃ−、Ｏ、Ｓ、及びＮＨから構成される群から選択され；
   ＺはＣＯ、ＣＨ−ＯＨ、ＣＨ−Ｆ、及び
   

   

   から構成される群から選択され；
   Ｒ^８ａ及びＲ^８ｂは
   （１）ニトリル、
   （２）水素、
   （３）ハロゲン、
   （４）−ＯＲ^５、
   （５）−ＳＲ^５、
   （６）Ｃ_１−６アルキル、
   （７）−ＣＯ_２Ｒ^５、及び
   （８）テトラゾリルから構成される群から独立して選択され；
   Ｘ^１は水素であり、Ｘ^２はヒドロキシルであるか、又はＸ^１とＸ^２は一緒になってオキソを形成し；
   ｎは独立して１、２、３、又は４であり；
   ｍは独立して０、１、又は２である］の化合物及び医薬的に許容可能なその塩。
2. Ｘ^１とＸ^２が一緒になってオキソを形成する請求項１に記載の化合物。
3. Ｘ^１が水素であり、Ｘ^２がヒドロキシルである請求項１に記載の化合物。
4. Ｒ^１が
   

   

   であり、式中、
   ｎは２又は３であり；
   Ｒ^５は水素又はメチルである請求項１に記載の化合物及び医薬的に許容可能なその塩。
5. Ｒ^１が
   

   

   であり、式中、ｎは１である請求項１に記載の化合物及び医薬的に許容可能なその塩。
6. Ｒ^１が
   

   

   であり、式中、
   Ｒ^５は水素又はメチルであり；
   ＺはＣＯ、ＣＨ−ＯＨ、及び
   

   

   から構成される群から選択される請求項１に記載の化合物及び医薬的に許容可能なその塩。
7. Ｒ^２がＲ^４−Ｓ（Ｏ）_２−ＮＲ^５−であり、
   式中、Ｒ^４は
   （１）水素、
   （２）Ｃ_１−６アルキル、
   （３）フェニル、及び
   （４）ベンジルから構成される群から選択され；
   Ｒ^５は
   （１）Ｃ_１−６アルキル、
   （２）フェニル、
   （３）ベンジル、及び
   （４）水素から構成される群から選択される請求項１に記載の化合物及び医薬的に許容可能なその塩。
8. Ｒ^３が
   

   

   であり、式中、
   Ｒ^４はメチルであり；
   Ｒ^６ａはＨ又はＦであり；
   Ｒ^６ｂ及びＲ^６ｃは水素である請求項１に記載の化合物及び医薬的に許容可能なその塩。
9. Ｒ^３が
   

   

   であり、式中、
   Ｒ^５はメチルであり；
   Ｒ^７はＯ又はＮＨである請求項１に記載の化合物及び医薬的に許容可能なその塩。
10. 

    

    から構成される群から選択される請求項２に記載の化合物及び医薬的に許容可能なその塩。
11. 

    

    から構成される群から選択される請求項３に記載の化合物及び医薬的に許容可能なその塩。
12. 実質的に純粋なジアステレオマー形である請求項１に記載の化合物。
13. 実質的に純粋なエナンチオマー形である請求項１に記載の実質的に純粋なジアステレオマー化合物。
14. 治療有効量の請求項１に記載の化合物と医薬的に許容可能なキャリヤーを含有する医薬組成物。
15. βセクレターゼ活性の阻害を必要とする哺乳動物に治療有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む哺乳動物におけるβセクレターゼ活性の阻害方法。
16. 請求項１に記載の化合物を医薬キャリヤー又は希釈剤と配合することを含む哺乳動物におけるβセクレターゼ活性の阻害用医薬の製造方法。
17. 治療有効量の請求項１に記載の化合物を患者に投与することを含む患者におけるアルツハイマー病の治療、予防、抑制、改善又は危険低減方法。