JP2007502278A

JP2007502278A - アルツハイマー病の治療のための大員環β−セクレターゼ阻害剤

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Publication number: JP2007502278A
Application number: JP2006523290A
Authority: JP
Inventors: コバーン，クレイグ; ステイチエル，シヨーン・ジエイ; バツカ，ジヨゼフ・ピー
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 2003-08-14
Filing date: 2004-08-10
Publication date: 2007-02-08
Also published as: EP1656359A2; AU2004266605A1; WO2005018545A2; US20070037784A1; CA2535337A1; EP1656359A4; WO2005018545A3; US7329746B2; CN1835936A; EP1656359B1

Abstract

本発明は、β−セクレターゼ酵素の阻害剤であり、アルツハイマー病などの、β−セクレターゼ酵素が関与する疾病の治療又は予防において有用な化合物に関する。本発明はまた、これらの化合物を含む医薬組成物、及びβ−セクレターゼ酵素が関与するこのような疾病の予防又は治療におけるこれらの化合物及び組成物の使用にも関する。

Description

関連出願の相互参照
本願は、３５Ｕ．Ｓ．Ｃ．セクション１１９（ｅ）に基づき、２００３年８月１４日付け米国予備出願第６０／４９５，６６７号の優先権を主張する。

アルツハイマー病は、細胞外斑及び細胞内の神経原線維変化の形態での、脳におけるアミロイドの異常な沈着を特徴とする。アミロイド蓄積の速度は、形成、凝集及び脳からの排出の程度を合わせたものである。アミロイド斑の主要な構成物質は、より大きいサイズの前駆体タンパク質のタンパク質分解産物である、４ｋＤのアミロイドタンパク質（βＡ４。Ａβ、βタンパク質及びβＡＰとも呼ばれる。）であることが一般に認められている。アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ又はＡβＰＰ）は、大きな細胞外ドメイン、膜貫通領域及び短い細胞質尾部を伴う受容体様の構造を有する。Ａβドメインは、ＡＰＰの細胞外ドメイン及び膜貫通ドメイン両方の部分を包含し、したがって、その放出は、そのＮＨ_２及びＣＯＯＨ末端を生成させるための、２つの別個のタンパク質分解反応が存在することを示唆する。ＡＰＰを膜から放出し、ＡＰＰ（ＡＰＰ_Ｓ）の可溶性のＣＯＯＨ末端型を生成させる、少なくとも２種類の分泌メカニズムが存在する。膜からＡＰＰ及びそのフラグメントを放出するプロテアーゼを、「セクレターゼ」と呼ぶ。α−ＡＰＰ_Ｓを放出するためにＡβタンパク質内で切断して、切断されていないＡβの分泌を妨げる推定α−セクレターゼにより、殆どのＡＰＰ_Ｓが放出される。ＡＰＰのＮＨ_２末端付近を切断し、Ａβドメイン全体を含有するＣＯＯＨ末端フラグメント（ＣＴＦｓ）を生成するβ−セクレターゼ（「β−セクレターゼ」）により、ごく一部のＡＰＰ_Ｓが放出される。このように、β−セクレターゼ又はβ部位アミロイド前駆体タンパク質切断酵素（「ＢＡＣＥ」）の活性により、アルツハイマー病の特徴である、脳におけるＡＰＰの異常な切断、Ａβの生成及びβアミロイド斑の凝集が起こる（Ｒ．Ｎ．Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ，Ａｒｃｈ．Ｎｅｕｒｏｌ．ｖｏｌ．５９，Ｓｅｐ２００２，ｐｐ．１３６７−１３６８；Ｈ．Ｆｕｋｕｍｏｔｏら、Ａｒｃｈ．Ｎｕｅｒｏｌ．，ｖｏｌ．５９，Ｓｅｐ２００２，ｐｐ．１３８１−１３８９；Ｊ．Ｔ．Ｈｕｓｅら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，ｖｏｌ２７７，Ｎｏ．１８，２００２年５月３日発表、ｐｐ．１６２７８−１６２８４；Ｋ．Ｃ．Ｃｈｅｎ及びＷ．Ｊ．Ｈｏｗｅ，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ，ｖｏｌ．２９２，ｐｐ７０２−７０８，２００２を参照のこと。）。したがって、β−セクレターゼ又はＢＡＣＥを阻害できる治療剤は、アルツハイマー病の治療に有用であり得る。

本発明の化合物は、β−セクレターゼ又はＢＡＣＥの活性を阻害し、したがって、不溶性Ａβの形成を防ぎ、Ａβの生成を阻止することによりアルツハイマー病の治療に有用である。

本発明は、β−セクレターゼ酵素の阻害剤であり、アルツハイマー病などのβ−セクレターゼ酵素が関与する疾病の治療において有用な化合物に関する。本発明はまた、これらの化合物を含む医薬組成物、及びβ−セクレターゼ酵素が関与するこのような疾病の予防又は治療におけるこれらの化合物及び組成物の使用にも関する。

本発明は、式Ｉ：

の化合物［式中、
Ｒ^１は、
（１）水素、
（２）Ｒ^４−Ｓ（Ｏ）_ｐＮ（Ｒ^５）−（式中、
Ｒ^４は、
（ａ）−Ｃ_１−８アルキル（置換されていないか、又は１個から６個のフルオロで置換されている。）、
（ｂ）−ＮＲ^５Ｒ^６、
（ｃ）フェニル及び
（ｄ）ベンジルからなる群から独立に選択され、
Ｒ^５及びＲ^６は、
（ａ）水素、
（ｂ）−Ｃ_１−６アルキル（置換されていないか、又は１個から６個のフルオロで置換されている。）、
（ｃ）フェニル及び
（ｄ）ベンジル
からなる群から独立に選択され、
ｐは、独立に０、１又は２である。）、
（３）−ＣＮ、
（４）−Ｃ_１−６アルキル−ＣＮ、
（５）ハロゲン、
（６）フェニル（置換されていないか、又は１個から５個の置換基で置換されており、該置換基は、
（ａ）−ＣＮ、
（ｂ）ハロ、
（ｃ）−Ｃ_１−６アルキル、
（ｄ）−Ｏ−Ｒ^５、
（ｅ）−ＣＯ_２Ｒ^５及び
（ｆ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ^５から独立に選択される。）
（７）

（式中、ｎは、１、２、３又は４である。）
からなる群から選択され；
Ｒ^２は、
（１）水素、
（２）−Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ_２−６アルケニル、−Ｃ_２−６アルキニル又は−Ｃ_３−８シクロアルキル（置換されていないか、又は１個から７個の置換基で置換されており、該置換基は、
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、
（ｄ）−Ｃ_３−６シクロアルキル、
（ｅ）−Ｓ（Ｏ）_ｐ−Ｃ_１−６アルキル、
（ｆ）−ＣＮ、
（ｇ）−ＣＯ_２Ｈ、
（ｈ）−ＣＯ_２−Ｃ_１−６アルキル、
（ｉ）−ＣＯ−ＮＲ^５Ｒ^６、
（ｊ）フェニル（置換されていないか、又は１個から５個の置換基で置換されており、該置換基は、
（ｉ）−Ｃ_１−６アルキル、
（ｉｉ）−ＣＮ、
（ｉｉｉ）ハロ、
（ｉｖ）−ＣＦ_３、
（ｖ）−Ｏ−Ｒ^５及び
（ｖｉ）−ＣＯ_２Ｒ^５
から独立に選択される。）
から独立に選択される。）、
（３）フェニル（置換されていないか、又は１個から５個の置換基で置換されており、該置換基は、
（ａ）−Ｃ_１−６アルキル、
（ｂ）−ＣＮ、
（ｃ）ハロ、
（ｄ）−ＣＦ_３、
（ｅ）−Ｏ−Ｒ^５及び
（ｆ）−ＣＯ_２Ｒ^５
から独立に選択される。）
からなる群から選択され；
Ｒ^３は、
（１）水素、
（２）−Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ_２−６アルケニル、−Ｃ_２−６アルキニル又は−Ｃ_３−８シクロアルキル（置換されていないか、又は１個から７個の置換基で置換されており、該置換基は、
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、
（ｄ）−Ｃ_３−６シクロアルキル、
（ｅ）フェニル又はピリジル（置換されていないか、又は１個から５個の置換基で置換されており、該置換基は、
（ｉ）−Ｃ_１−６アルキル、
（ｉｉ）−ＣＮ、
（ｉｉｉ）ハロ、
（ｉｖ）−ＣＦ_３、
（ｖ）−Ｏ−Ｒ^５及び
（ｖｉ）−ＣＯ_２Ｒ^５から独立に選択される。）、
（ｆ）−Ｓ（Ｏ）_ｐＮ（Ｒ^５）−Ｃ_１−６アルキル及び
（ｇ）−Ｓ（Ｏ）_ｐＮ（Ｒ^５）−フェニル
から独立に選択される。）、
（３）フェニル（置換されていないか、又は１個から５個の置換基で置換されており、該置換基は、
（ａ）−Ｃ_１−６アルキル、
（ｂ）−ＣＮ、
（ｃ）ハロ、
（ｄ）−ＣＦ_３、
（ｅ）−Ｏ−Ｒ^５及び
（ｆ）−ＣＯ_２Ｒ^５
から独立に選択される。）
からなる群から選択され；
Ｘは、
（１）−ＣＨ_２−及び
（２）−Ｏ−
からなる群から選択される。］及び医薬適合性のその塩に関する。

本発明の代替的な実施形態は、
式Ｉの化合物：

（式中、
Ｒ^１は、
（１）ＣＨ_３−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（ＣＨ_３）−；
（２）ＣＨ_３ＣＨ_２−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（ＣＨ_３）−；
（３）（ＣＨ_３）_２ＣＨ−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（ＣＨ_３）−；
（４）フェニル−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（ＣＨ_３）−；及び
（５）（ＣＨ_３）_２Ｎ−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（ＣＨ_３）−から選択され；
Ｒ^２は、−Ｃ_１−６アルキル（置換されていないか、又はシクロプロピルもしくはハロで置換されている。）であり；
Ｒ^３は、−Ｃ_１−６アルキル又は−Ｃ_３−８シクロアルキルであり；
Ｘは、−ＣＨ_２−又は−Ｏ−である。）
及び医薬適合性のその塩に関する。

本発明の第１の実施形態は、式ＩＩ：

の化合物（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３は、本明細書中で定義されるとおりである。）に関する。

本発明の第２の実施形態は、式ＩＩＩ：

本発明の実施形態において、Ｒ^１は、Ｒ^４−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^５）−であり、式中、
Ｒ^４は、
（ａ）−Ｃ_１−６アルキル（置換されていないか、又は１個から６個のフルオロで置換されている。）、
（ｂ）フェニル及び
（ｃ）ベンジル
からなる群から独立に選択され；
Ｒ^５は、
（ａ）水素、
（ｂ）−Ｃ_１−６アルキル（置換されていないか、又は１個から６個のフルオロで置換されている。）、
（ｃ）フェニル及び
（ｄ）ベンジル
からなる群から独立に選択される。

本発明の別の実施形態において、Ｒ^１は、
（１）ＣＨ_３−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（ＣＨ_３）−；
（２）ＣＨ_３ＣＨ_２−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（ＣＨ_３）−；
（３）（ＣＨ_３）_２ＣＨ−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（ＣＨ_３）−；及び
（４）フェニル−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（ＣＨ_３）−；
（５）（ＣＨ_３）_２Ｎ−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（ＣＨ_３）−から選択される。

本発明のさらなる実施形態において、Ｒ^１は、ＣＨ_３−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（ＣＨ_３）−である。

本発明の実施形態において、Ｒ^２は、−Ｃ_１−６アルキル（置換されていないか、又はシクロプロピルもしくはハロで置換されている。）である。

本発明の別の実施形態において、Ｒ^２は、
（１）ＣＨ_３−；
（２）ＣＨ_３ＣＨ_２−；
（３）（ＣＨ_３）_２ＣＨ−；
（４）ＣＨ_３ＣＨ_２ＣＨ_２−；
（５）（ＣＨ_３）_２ＣＨＣＨ_２−；
（６）ＣＨ_３ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−；
（７）ＣＨ_３ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−；
（８）シクロプロピル−ＣＨ_２−；
（９）ＣＦ_３ＣＨ_２−；及び
（１０）ＣＨ_２ＦＣＨ_２−から選択される。

本発明の実施形態において、Ｒ^３は、−Ｃ_１−６アルキル又は−Ｃ_３−８シクロアルキルである。

本発明の別の実施形態において、Ｒ^３は、
（１）ＣＨ_３−；
（２）ＣＨ_３ＣＨ_２−；
（３）（ＣＨ_３）_２ＣＨ−；
（４）ＣＨ_３ＣＨ_２ＣＨ_２−；
（５）（ＣＨ_３）_２ＣＨＣＨ_２−；
（６）ＣＨ_３ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−；
（７）ＣＨ_３ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−及び
（８）ビシクロ［２．２．１］ヘプチル−
から選択される。

本発明のさらなる実施形態において、Ｒ^３は、（ＣＨ_３）_２ＣＨＣＨ_２−である。

本発明の具体的な実施形態には、次の実施例の表題化合物から選択される化合物及び医薬適合性のそれらの塩が含まれる。

本発明の化合物は、少なくとも１個の不斉中心を有する。分子上の様々な置換基の性質に依存して、さらなる不斉中心が存在し得る。不斉中心を有する化合物は、鏡像異性体（光学異性体）、ジアステレオマー（立体配置異性体）又は両方を生じさせ、混合物において、及び純粋な化合物として、又は部分的に精製された化合物として、生じうる鏡像異性体及びジアステレオマーは全て、本発明の範囲に含まれるものとする。本発明は、これらの化合物の係る異性体全てを包含するものとする。

鏡像異性体の面で、又はジアステレオマーの面で濃縮された化合物の独立合成、又はクロマトグラフィーによるそれらの分離は、本明細書中に記載した方法を適切に変更することにより、本分野で公知のように遂行し得る。それらの絶対的な立体化学は、必要であれば、絶対配置が既知である不斉中心を含有する試薬で誘導体化された結晶産物又は結晶中間体のＸ線結晶構造解析によって決定し得る。

必要であれば、各鏡像異性体が単離されるように、前記化合物のラセミ混合物を分離することができる。分離は、鏡像異性体として純粋な化合物に化合物のラセミ混合物をカップリングさせてジアステレオマー混合物を形成させた後に、分別再結晶又はクロマトグラフィーなどの標準的な方法によって各ジアステレオマーを分離するような、本分野で周知の方法によって実施することができる。カップリング反応は、多くの場合、鏡像異性体として純粋な酸又は塩基を用いた塩の形成である。次いで、付加されたキラル残基を切断することによって、ジアステレオマー誘導体を純粋な鏡像異性体に変換させることができる。前記化合物のラセミ混合物は、本分野で周知の方法であるキラル固定相を用いたクロマトグラフィー法によって、直接分離することも可能である。あるいは、化合物の任意の鏡像異性体は、本分野で周知の方法によって、立体配置が知られた、光学的に純粋な出発物質又は試薬を用いた立体選択的な合成により得ることができる。

当業者により理解されるように、本明細書中で使用する場合、ハロ又はハロゲンは、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを含むものとする。同様に、Ｃ_１−６アルキル中の場合のＣ_１−６は、直鎖又は分枝鎖配置の１、２、３、４、５又は６個の炭素を有するような基を特定するものと定義され、例えば、Ｃ_１−６アルキルは、具体的に、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル及びヘキシルを含む。同様に、Ｃ_３−８シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル及びそれらのビシクロのものを含む。置換基で独立に置換されるように指定される基は、このような置換基の複数で独立に置換され得る。

実施例及び本明細書中で開示されている化合物の使用は、本発明の実例となる。本発明内の特定の化合物には、次の実施例で開示する化合物からなる群から選択される化合物及び医薬適合性のそれらの塩及びそれらの個々のジアステレオマーが含まれる。

本発明の化合物は、スキーム１及び２で概説する方法により調製される。

スキーム１を参照すると、パラジウムトリフェニルホスフィン及びアリトリブチルスズ（ａｌｌｙｔｒｉｂｕｔｙｌｔｉｎ）などの遷移金属触媒を用いて、ヨウ化アリールエステル（１−Ａ）（本分野で公知のとおりに調製される。）をアリル化し、アリル安息香酸エステル（１−Ｂ）を得る。テトラヒドロフラン／メタノール中の２ＮＮａＯＨなどの塩基性条件下でそのエステルを加水分解する。ＢＯＰ剤及びアミン塩基などのカップリング剤の存在下で、得られた酸（１−Ｃ）をメチル−３−アリル−Ｌ−フェニルアラニナート塩酸塩にカップリングさせ、アミドジエン（１−Ｄ）を得る。閉環メタセシス触媒でそのジエンを処理し、大環状のアルケン（１−Ｅ）を得る。標準的な水素添加条件下で、得られた大環状のアルケンを還元し、飽和大員環（１−Ｆ）を得る。水素化ホウ素リチウムなどの還元剤を用いて、このエステルを対応するアルコール（１−Ｇ）に還元する。そのアルコールを、トリエチルアミンの存在下における硫黄トリオキシドピリジンなどの標準的な酸化条件に供し、アルデヒド（１−Ｈ）を得る。シアノ水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤を用いて、適切なアミンとともに、得られたアルデヒドを還元的にアミノ化し、最終化合物（１−Ｉ）を得る。

スキーム２を参照すると、ハロゲン化アリル及び炭酸カリウムなどの塩基を用いて、フェノールエステル（２−Ａ）（本分野で公知のとおりに調製される。）をアリル化し、アリルエーテル安息香酸エステル（２−Ｂ）を得る。テトラヒドロフラン／メタノール中の２ＮＮａＯＨなどの塩基性条件下でそのエステルを加水分解する。ＢＯＰ剤及びアミン塩基などのカップリング剤の存在下で、得られた酸（２−Ｃ）をメチル−３−アリル−Ｌ−フェニルアラニナート塩酸塩にカップリングさせ、アミドジエン（２−Ｄ）を得る。閉環メタセシス触媒でそのジエンを処理し、大環状のアルケン（２−Ｅ）を得る。標準的な水素添加条件下で、得られた大環状のアルケンを還元し、飽和大員環（２−Ｆ）を得る。水素化ホウ素リチウムなどの還元剤を用いて、このエステルを対応するアルコール（２−Ｇ）に還元する。そのアルコールを、トリエチルアミンの存在下における硫黄トリオキシドピリジンなどの標準的な酸化条件に供し、アルデヒド（２−Ｈ）を得る。シアノ水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤を用いて、適切なアミンとともに、得られたアルデヒドを還元的にアミノ化し、最終化合物（２−Ｉ）を得る。

「実質的に純粋な」という用語は、単離された物質が、本分野で公知の分析技術によると、少なくとも９０％純粋、及び、好ましくは９５％純粋、及びさらにより好ましくは９９％純粋であることを意味する。「医薬適合性の塩」という用語は、無機又は有機塩基及び無機又は有機酸を含む医薬適合性の非毒性塩基又は酸から調製された塩を表す。無機塩基由来の塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、三価マンガン（ｍａｎｇａｎｉｃ）、二価マンガン（ｍａｎｇａｎｏｕｓ）、カリウム、ナトリウム、亜鉛などが含まれる。特に好ましいのは、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム及びナトリウム塩である。固形中の塩は、複数の結晶構造で存在し得、水和物の形態でも存在し得る。医薬適合性の非毒性有機塩基から得られる塩には、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどの、一級、二級及び三級アミン、天然に生じる置換アミンを含む置換アミン、環状アミン並びに塩基性イオン交換樹脂の塩が含まれる。本発明の化合物が塩基性である場合、塩は、無機及び有機酸を含む医薬適合性の非毒性の酸から調製され得る。このような酸には、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモン酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが含まれる。特に好ましいものは、クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸、フマル酸及び酒石酸である。

本発明は、β−セクレターゼ酵素活性又はβアミロイド前駆体タンパク質切断酵素（「ＢＡＣＥ」）活性の阻害剤としての、そのような阻害を必要とする患者又は哺乳動物などの対象における、本明細書中で開示される有効量の前記化合物を投与することを含む、本明細書中で開示される化合物の使用に関する。「β−セクレターゼ酵素」、「βアミロイド前駆体タンパク質切断酵素」及び「ＢＡＣＥ」という用語は、本明細書中で同義に使用される。ヒトに加え、本発明の方法に従い、様々な他の哺乳動物を治療することができる。

本発明はさらに、本発明の化合物を医薬担体又は希釈剤と混合させることを含む、ヒト及び動物においてβ−セクレターゼ酵素活性を阻害するための薬物又は組成物を製造するための方法に関する。

本発明の化合物は、アルツハイマー病、アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰとも呼ばれる。）の異常な切断が介在する他の疾病及びβ−セクレターゼの阻害により治療又は予防し得る他の症状の治療、進行の予防、改善、制御又はリスク低下において有用性がある。このような症状には、軽度認知障害、トリソミー２１（ダウン症候群）、脳アミロイド血管症、変性痴呆、オランダ型遺伝性アミロイド性脳卒中（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、クロイツフェルト−ヤコブ病、プリオン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上性麻痺、頭部外傷、卒中、ダウン症候群、膵炎、封入体筋炎、他の末梢アミロイド症、糖尿病及びアテローム性動脈硬化症が含まれる。

本発明の化合物を投与する対象又は患者は、通常は、β−セクレターゼ酵素活性の阻害を必要とする男性又は女性のヒトであるが、β−セクレターゼ酵素活性の阻害又は上述の疾患の治療を必要とする他の哺乳動物、例えば、イヌ、ネコ、マウス、ラット、ウシ、ウマ、ヒツジ、ウサギ、サル、チンパンジー又は他の類人猿もしくは霊長類等の動物でもよい。

本発明の化合物は、薬剤を併用したほうが薬剤単独よりも安全又は有効である場合は、本発明の化合物が有用である疾病又は症状の治療、予防、制御、改善又はリスク低下において、１又は複数の他の薬物と組み合わせて使用することができる。さらに、本発明の化合物は、本発明の化合物の副作用又は毒性を治療する、予防する、制御する、改善する又はリスク低下させる１又は複数の他の薬物と組み合わせて使用し得る。このような他の薬物は、本発明の化合物と同時に、又は連続して、それに対して一般的に使用される経路及び量で投与され得る。したがって、本発明の医薬組成物には、本発明の化合物に加えて、１又は複数の他の活性成分を含有するものが含まれる。併用剤は単位剤形併用製剤の一部として、又は、治療計画の一部としての別々の投与形態で１もしくは複数のさらなる薬物を投与するキット又は治療プロトコールとして、この組み合わせを投与し得る。

単位用量又はキット形態のいずれかにおける、他の薬物との本発明の化合物の組み合わせの例には、抗アルツハイマー病薬、例えば、他のβ−セクレターゼ阻害剤又はγ−セクレターゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤；イブプロフェンを含むＮＳＡＩＤ；ビタミンＥ；ヒト化モノクローナル抗体を含む抗アミロイド抗体；ＣＢ−１受容体アンタゴニスト又はＣＢ−１受容体逆アゴニスト；ドキシサイクリン及びリファンピンなどの抗体；メマンチンなどのＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体アンタゴニスト；ガランタミン、リバスチグミン、ドネペジル及びタクリンなどのコリンエステラーゼ阻害剤；イブタモレン、メシル酸イブタモレン及びカプロモレリンなどの成長ホルモン分泌促進剤；ヒスタミンＨ_３アンタゴニスト；ＡＭＰＡアンタゴニスト；ＰＤＥ−４阻害剤；ＧＡＢＡ_Ａ逆アゴニスト；神経ニコチンアゴニスト；又は、本発明の化合物の効力、安全性、利便性を高めるか、又は、本発明の化合物の望ましくない副作用もしくは毒性を低下させる受容体もしくは酵素に影響を与える他の薬物との組み合わせが含まれる。前述の併用剤の前記具体例は、単なる例示に過ぎず、制限をすることを何ら意図するものではない。

本明細書において使用される場合、「組成物」という用語は、一定の成分を規定の量又は割合で含む生成物の他、一定の成分を一定の量で組み合わせることによって、直接又は間接的に得られるあらゆる生成物を包含するものとする。医薬組成物に関連したこの用語には、１又は複数の活性成分及び任意の担体を構成する不活性成分、並びに、任意の成分の２以上の化合、錯化もしくは凝集から、又は１もしくは複数の成分の解離から、又は１もしくは複数の成分の他の種類の反応又は相互作用から直接又は間接的に得られるあらゆる生成物を含むものとする。一般に、医薬組成物は、液体担体もしくは微粉化された固体担体又は両方に、前記活性成分を均質混和させ、必要であればその後、所望の製剤になるように生成物を成形することによって調製される。前記医薬組成物において、活性な対象化合物は、疾病の過程又は症状に対して所望の効果をもたらすのに十分な量で含有される。したがって、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物と医薬適合性の担体とを混合することにより調製されるあらゆる組成物を包含する。

経口用医薬組成物は、医薬組成物の製造の分野において公知である任意の方法に従って調製することができ、このような組成物は、医薬の面で洗練されかつ口当たりがよい製剤にするために、甘味料、香味料、着色料及び防腐剤からなる群から選択される１又は複数の薬剤を含有することができる。錠剤は、錠剤の製造に適した医薬適合性の非毒性賦形剤と混合された活性成分を含有する。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウムなどの不活性な希釈剤；造粒剤及び崩壊剤、例えば、コーンスターチ又はアルギン酸；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチン又はアラビアゴム、並びに潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクであり得る。前記錠剤は素錠とすることができるか、又は胃腸管での崩壊及び吸収を遅延させることにより長時間にわたって持続的な作用を与えるために、公知の技術によってコーティングを施すことができる。

経口用の組成物は、活性成分が不活性の固体希釈剤と混合されている硬ゼラチンカプセルの形態でもよいし、又は活性成分が水もしくは油媒体と混合されている軟ゼラチンカプセルの形態でもよい。

水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適した賦形剤と混合された活性物質を含有する。このような賦形剤は、懸濁剤及び分散剤又は湿潤剤を含む。水性懸濁液は、１又は複数の防腐剤、着色料、香味料及び甘味料も含有し得る。

油性懸濁液は、活性成分を、植物油又は鉱油中に懸濁させることによって調合することができる。油性懸濁液は、増粘剤も含有し得る。口当たりがよい経口調製物を与えるために、甘味料及び香味料も添加し得る。これらの組成物は、抗酸化剤を添加することによって保存し得る。

水を加えることによって水性懸濁液を調製するのに適した分散性粉末及び顆粒は、分散剤又は湿潤剤、懸濁剤及び１又は複数の防腐剤と混合された活性成分を与える。さらなる賦形剤、例えば、甘味料、香味料及び着色料も存在させ得る。

本発明の医薬組成物は、水中油型乳剤の形態とすることもでき、これには、甘味料及び香味料などの賦形剤も含有させ得る。

前記医薬組成物は、公知の技術により調合することができる無菌の注射可能な水性又は油脂性懸濁液の形態とすることができるか、又はその薬物の直腸投与のための坐薬の形態で投与することができる。

本発明の化合物はまた、吸入により、当業者にとって公知の吸入装置を介して、又は経皮パッチを介して経皮的に、投与することもできる。

「医薬適合性」という用語は、担体、希釈剤又は賦形剤が、製剤の他の成分に対して適合性があり、且つそれらの受容者に対して有害でないことを意味する。

化合物の「投与」及び／又は「投与する」という用語は、治療を必要とする個体に、錠剤、カプセル、シロップ、懸濁液などの経口投与形態；ＩＶ、ＩＭ又はＩＰなどの注射可能な投与形態；クリーム、ゼリー、粉末又はパッチを含む経皮投与形態；口腔内投与形態；吸入粉末、スプレー、懸濁液など；及び直腸用坐薬を含むがこれらに限定されない、治療において有効な形態及び治療上の有効量で、その個体に導入可能な形態で、本発明化合物を与えることを意味すると理解されたい。

「有効量」又は「治療上の有効量」という用語は、研究者、獣医、医師又は他の臨床家によって調べられている組織、系、動物もしくはヒトの生物学的又は医学的反応を誘発する該当化合物の量を意味する。本明細書中で使用される場合、「治療」という用語は、特に該当疾病又は疾患の素因をもつ患者における、上記症状の治療と予防又は予防的治療の両方を意味する。

本明細書中で使用される場合、「治療する」という用語は、本発明の化合物のあらゆる投与を意味し、（１）前記疾病の病状又は症候が現れている、又はそれらの病状もしくは症候を呈している動物において疾病を抑制すること（つまり、病状及び／又は症候のさらなる進行を阻むこと。）、又は（２）前記疾病の病状又は症候が現れている、又はそれらの病状もしくは症候を呈している動物における疾病を改善すること（つまり、病状及び／又は症候を改善すること。）を含む。「制御する」という用語は、予防すること、治療すること、根絶すること、改善すること、又あるいは制御される症状の重症度を軽減させることを含む。

本発明の化合物を含有する組成物は、単位剤形の形態とすると簡便であり医薬分野で周知のあらゆる方法により調製し得る。「単位剤形」という用語は、患者又は患者に薬物を投与する人が、そこに含有される完全な１回分が入った１個の容器又はパッケージを開封して、２個以上の容器又はパッケージからの成分を混合する必要がないように全ての活性及び不活性成分を適切なシステムに一体した単一用量を意味するものとする。単位剤形の代表的な例は、経口投与のための錠剤又はカプセル、注射用単一用量バイアル又は直腸投与のための坐薬である。単位剤形の前記具体例は、何ら限定することを意図するものではなく、単に単位剤形の医薬分野における代表的な典型例を示すだけに過ぎない。

本発明の化合物を含有する組成物は、キット形態とし活性もしくは不活性の成分、担体、希釈剤などであり得る２以上の成分に加え患者又は患者にその薬物を投与する人が実際に剤形調製を行うための説明書を添付すると簡便である。このようなキットは、その中に含まれる必要な材料及び成分全てをキット梱包してもよいし、材料もしくは成分を使用もしくは調製するための説明書は患者又は患者にその薬物を投与する人が別に入手するようにしてもよい。

アルツハイマー病又は本発明の化合物が用いられる他の疾病を治療する、予防する、制御する、改善する、又はリスク低下させる場合、約０．１ｍｇから約１００ｍｇ／ｋｇ動物体重の一日投与量で、好ましくは１日１回の投与もしくは１日に２回から６回に分割した投与又は持続放出形態で本発明の化合物を投与すると、一般に満足な結果が得られる。一日総投与量は、約１．０ｍｇから約２０００ｍｇ、好ましくは約０．１ｍｇから約２０ｍｇ／ｋｇ／体重である。７０ｋｇの成人の場合には、１日総投与量は、一般に、約７ｍｇから約１，４００ｍｇとなろう。この投与計画は、最適の治療応答を与えるように調節することができる。本化合物は、１日あたり１回から４回、好ましくは１日あたり１回から２回の投与計画で投与され得る。一般に、例えばヒト及び高齢者の患者に対して、１日あたり０．０００１から１０ｍｇ／ｋｇ体重の投与量レベルで投与する。投与量の範囲は、通常、患者１人あたり１日約０．５ｍｇから１．０ｇであり、これは単回又は複数回の投与で与えることができる。好ましくは、前記投与量の範囲は、患者１人あたり１日約０．５ｍｇから５００ｍｇ、より好ましくは、患者１人あたり１日約１ｍｇから２５０ｍｇ、さらにより好ましくは、患者１人あたり１日約５ｍｇから５０ｍｇとなろう。

本発明の医薬組成物は、好ましくは約０．５ｍｇから５００ｍｇの活性成分を含有する、より好ましくは、約１ｍｇから２５０ｍｇの活性成分を含有する固形の剤形で提供され得る。本医薬組成物は、好ましくは、約１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ又は２５０ｍｇの活性成分を含有する固形の剤形で提供される。

しかし、個々の患者に対する具体的な投与レベルと投与の頻度は使用する具体的な化合物の活性、その化合物の代謝的安定性及び作用期間、年齢、体重、一般的な健康状態、性別、食事、投与の様式及び時間、排泄速度、薬物の組み合わせ、具体的な症状の重篤度、及び宿主の施療中の治療等の種々の因子によって異なることが理解されるであろう。

β−セクレターゼ酵素活性の阻害剤としての、本発明による化合物の有用性は、本分野で公知の方法により明らかにすることができる。酵素阻害は、次のように測定する。

ＨＰＬＣアッセイ：ＢＡＣＥ１で切断されてクマリンが結合したＮ−末端フラグメントを放出する基質（クマリン−ＣＯ−ＲＥＶＮＦＥＶＥＦＲ）とともに、均一系エンドポイントＨＰＬＣ（ｈｏｍｏｇｅｎｅｏｕｓｅｎｄｐｏｉｎｔＨＰＬＣ）アッセイを用いる。本基質のＫｍは、１００μＭより大きく、本基質の溶解性に限界があるために決定できない。通常の反応には、総反応体積１００μｌ中、約２ｎＭの酵素、１．０μＭの基質及び緩衝液（５０ｍＭＮａＯＡｃ、ｐＨ４．５、０．１ｍｇ／ｍｌＢＳＡ、０．２％ＣＨＡＰＳ、１５ｍＭＥＤＴＡ及び１ｍＭデフェロキサミン）が含有される。この反応を３０分間進行させ、１ＭＴｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ８．０２５μｌを添加することにより反応停止させる。得られた反応混合物をＨＰＬＣに載せ、５分間の直線的勾配により生成物を基質から分離した。これらの条件下で、基質の１０％未満がＢＡＣＥ１により処理される。これらの研究で用いた酵素は、バキュロウイルス発現で産生された可溶性（膜貫通ドメイン及び細胞質伸長部分を除く。）ヒトタンパク質であった。化合物の阻害能を測定するために、ＤＭＳＯ中の阻害剤溶液（１２種類の濃度の阻害剤を調製し、濃度範囲は、ＦＲＥＴにより予想される阻害能によって決めた。）を、反応混合液（最終ＤＭＳＯ濃度は１０％）に含めた。実験は全て、上述の標準的な反応条件を用いて室温にて行った。本化合物のＩＣ_５０を決定するために、曲線フィッティングのための、４種類のパラメーター方程式を用いる。解離定数の再現性における誤差は、通常、２倍未満である。

特に、以下の実施例の化合物は、先述したアッセイにおいて、概してＩＣ_５０が約１ｎＭから１μＭという、β−セクレターゼ酵素阻害活性を有していた。このような結果は、β−セクレターゼ酵素活性の阻害剤として使用する場合に固有活性をもつことを示している。

本発明の化合物を調製するためのいくつかの方法を、以下のスキーム及び実施例で説明する。出発物質は、本分野において公知の手法又は本明細書で説明されている手法に従って調製される。次の実施例は、本発明をより完全に理解するために提供するものである。これらの実施例は、単なる例示に過ぎず、いかなる方法によっても本発明を制限をするものとして解釈されるべきではない。^１ＨＮＭＲは、４００ＭＨｚで稼動するスペクトロメーターで得た。

段階Ａ：０℃のトリフルオロメタンスルホン酸（１００ｍＬ）中の３−ニトロベンゾエート（３５．３ｇ、１９５ｍｍｏｌ）に、Ｎ−ヨードスクシニミド（４３．８ｇ、１９５ｍｍｏｌ）を分割して添加した。氷浴を取り外し、室温にて４８時間撹拌を続けた。この反応混合物を０℃に冷却し、水（５００ｍＬ）で反応停止させた。この混合物を、ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）で３回抽出し、合わせた抽出物を１０％ＮａＨＳＯ_３溶液で洗浄した。有機物をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濃縮し、シリカゲル（Ｈｅｘ中１０％ＥｔＯＡｃ）で精製し、中間体を得た。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ８．８１（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ）。

段階Ｂ：ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中の塩化スズ（８８．６ｇ、３９２ｍｍｏｌ）を還流させ、段階Ａからのニトロベンゾエート（２４．１ｇ、７８．４ｍｍｏｌ）の、１：１ＴＨＦ：ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）溶液を滴下添加した。この反応混合物を３０分間還流させ、次に、０℃に冷却した。この溶液をＮａ_２ＣＯ_３水溶液でｐＨ８−９に塩基性化した。水層をＥｔＯＡｃ（３ｘ７００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＮａＨＣＯ_３飽和溶液、次に食塩水で洗浄した。有機物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮し、未精製のアニリンを得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝２７８．０。

段階Ｃ：３：１ＣＨ_２Ｃｌ_２：ピリジン（７５ｍＬ）中の段階Ｂからのアニリン（２１．７ｇ、７８．３ｍｍｏｌ）の０℃溶液に、メタンスルホニルクロリド（６．３６ｍＬ、８２．２ｍｍｏｌ）を添加した。１５分後に、氷浴を取り外し、反応混合物を室温にて一晩撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、２ｘ１ＮＨＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させた。その溶媒を真空中で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、スルホンアミドを得た。ＬＣＭＳ［Ｍ^＋］３５５．８。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ８．１７（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．０８（ｓ，３Ｈ）。

段階Ｄ：ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の段階Ｃからのスルホンアミド（３．１２ｇ、８．７９ｍｍｏｌ）及びヨウ化メチル（１．７５ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（０．４９ｇ、１２．３０ｍｍｏｌ、６０％油性分散液）を添加した。その反応物を５０℃にて２時間撹拌し、その後、ＮＨ_４Ｃｌ飽和溶液でその反応を停止させ、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を水（２ｘ１００ｍＬ）、食塩水（１ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させた。その溶媒を真空中で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）し、Ｎ−メチルスルホンアミドを得た。ＬＣＭＳ［Ｍ^＋］：３６９．９。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ８．２９（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），２．８８（ｓ，３Ｈ）。

段階Ｅ：段階Ｄからのヨウ化物（３．１５ｇ、８．５４ｍｍｏｌ）及びアリルトリブチルスタンナン（ａｌｌｙｌｔｒｉｂｕｔｙｌｓｔａｎｎａｎｅ）（３．３９ｇ、１０．２４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２０ｍＬ）を、１５分間、アルゴン気流で脱気した。脱気した溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（０．９９ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を添加し、その後、反応混合物を８０℃にて２時間加熱した。この溶液を冷却し、Ｈ_２Ｏ（２５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２ｘ１００ｍＬ）、食塩水（１ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させた。その溶媒を真空中で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、アリル化生成物を得た。
ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：２８４．１。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ７．８４（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），５．９７（ｍ，１Ｈ），５．１４（ｍ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．４６（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），２．８７（ｓ，３Ｈ）。

段階Ｆ：４０ｍＬＴＨＦ：ＭｅＯＨ（１：１）中の段階Ｅからのエステル（１．７９ｇ、６．３４ｍｍｏｌ）に、２ＮＮａＯＨ（９．５１ｍＬ、１９．０ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を５０℃に１時間加熱した。反応混合物を濃縮し、１ＮＨＣｌ（５０ｍＬ）で酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、所望するカルボン酸を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝２７０．２。

段階Ｇ：段階Ｆからのカルボン酸（１．３８ｇ、５．１３ｍｍｏｌ）、ｍ−アリルチロシンメチルエステルＨＣｌ（類似物質の調製のための、Ｔｉｌｌｅｙら、ＪＭｅｄＣｈｅｍ１９９１（３４）（３）１１２５−１１３６を参照のこと。）（１．３１ｇ、５．１３ｍｍｏｌ）ＢＯＰ剤（２．２７ｇ、５．３９ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（２．６８ｍＬ、１５．３９ｍｍｏｌ）を含有する溶液を室温にて１時間、ＤＣＭ１００ｍＬ中で撹拌した。その溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、淡黄色の油状物質として所望するアミドを得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４７１．１。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ７．６０（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．９８−５．８６（ｍ，２Ｈ），５．１５−５．０１（ｍ，４Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．４２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．３４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ），３．２３（ｄｄ，Ｊ＝８．３，５．８Ｈｚ，２Ｈ），２．８４（ｓ，３Ｈ）。

段階Ｈ：段階Ｇからのジエン２．１７ｇ（４．６１ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２Ｌ）に溶解し、アルゴンの気流で１５分間脱気した。トリシクロヘキシルホスフィン［１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）−４，５−ジヒドロイミダゾ［−２−イリジン］［ベンジルイジン］ルテニウム（ＩＶ）２塩化物（０．４２ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を５０℃に３０分間加熱した。その反応物を冷却し、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）を添加し、その反応物を室温にて１２時間撹拌した。その溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、１個の幾何異性体として所望する大員環を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４４３．０。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ７．６４（ｓ，２Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．４０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），５．７３（ｍ，２Ｈ），５．０９（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．５２−３．２３（ｍ，５Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），３．０４（ｄｄ，Ｊ＝１３，５．４Ｈｚ，１Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ）。

段階Ｉ：ＭｅＯＨ５０ｍＬ中の段階Ｈからの大員環のアルケンの溶液を、１０％Ｐｄ／Ｃの触媒量で処理し、室温にて、水素雰囲気下で２時間撹拌した。ｃｅｌｉｔｅのパッドを介してその反応物を濾過し、その溶媒を真空中で除去し、白色の泡状物質として還元された大員環を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４４５．２６。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ７．５９（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）６．８３（ｓ，１Ｈ），６．１９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９９（ｄｄ，Ｊ＝１２，５．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），３．２９（ｍ，１Ｈ），３．１８（ｄｄ，Ｊ＝１４，６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８４（ｍ，２Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ），２．７２（ｄｄ，Ｊ＝１８，６．５Ｈｚ，１Ｈ），２．５９（ｔ，Ｊ＝１１Ｈｚ，１Ｈ），１．８１−１．５８（ｍ，４Ｈ）。

段階Ｊ：ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の、段階Ｉからの還元されたアルケン（１．０５ｇ、２．３６ｍｍｏｌ）を含有する溶液を、ＬｉＢＨ_４（２．０ＭＴＨＦ溶液、３．５４ｍＬ、７．０８ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を５０℃に１時間加熱した。冷メタノールを添加することにより反応を停止させた。その溶媒を真空中で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（５％メタノール／クロロホルム）で精製し、白色の泡状物質として所望するアルコールを得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４１７．１。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ７．５４（ｓ，１Ｈ），７．３７−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．１９−７．１６（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），６．５１（ｓ，１Ｈ），６．１８（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｄｄ，Ｊ＝１１，２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｄｄ，Ｊ＝１１，７．３Ｈｚ，１Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），３．１２（ｄｄ，Ｊ＝１３，４．９Ｈｚ，１Ｈ），２．８９（ｄｄ，Ｊ＝１３，４．９Ｈｚ，１Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ），２．８３（ｍ，ｂｕｒｉｅｄ，１Ｈ），２．７５−２．６６（ｍ，２Ｈ），２．５９−２．５３（ｍ，１Ｈ）ｍ１．８３−１．６４（ｍ，４Ｈ）。

段階Ｋ：４ｍＬＤＭＳＯ：ＤＣＭ（３：１）中の、段階Ｊからのアルコール（０．１４３ｇ、０．３４３ｍｍｏｌ）を含有する溶液を、トリエチルアミン（０．１７ｇ、１．７１ｍｍｏｌ）で処理し、次に、ＳＯ_３−ピリジン複合体（０．２１ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温にて１時間撹拌した。この溶液をＨ_２Ｏ（２５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を１ＮＨＣｌ（２ｘ５０ｍＬ）及び食塩水（１ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、次に、ＭｇＳＯ_４で乾燥させた。この溶液を濾過し、真空中で濃縮し、所望するアルデヒドを得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４１５．１。

段階Ｌ：５ｍＬＭｅＯＨ中の、段階Ｋからのアルデヒド（０．０４０ｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）及びＮ−イソブチル−Ｌ−ノルロイシンアミドＨＣｌ（０．０６４ｇ、０．２８９ｍｍｏｌ）を含有する溶液を、ＮａＣＮＢＨ_３（０．０１８ｇ、０．２８９ｍｍｏｌ）で処理し、室温にて１２時間撹拌した。その溶媒を蒸発させ、残渣を逆相ＨＰＬＣで精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝５８５．２。^１ＨＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δ７．４７（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝７．３，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）６．６０（ｓ，１Ｈ），４．２９（ｍ，１Ｈ），．３９１（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），３．４１−３．２７（ｍ，２Ｈ），３．２７（ｓ，３Ｈ），３．２５（ｍ，２Ｈ），３．０４（ｄｄ，Ｊ＝１３，６．９Ｈｚ，１Ｈ），２．８９（ｍ，１Ｈ），２．８７（ｓ，３Ｈ），２．７５（ｍ，２Ｈ），２．５２（ｍ，１Ｈ），１．９３−１．６４（ｍ，９Ｈ），１．４３（ｍ，３Ｈ），０．９６（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ），０．９６（ｔ，ｂｕｒｉｅｄ，３Ｈ）。

次の化合物は、適切な出発物質及び試薬を用いて、前述のスキーム及び実施例の化合物と同様にして調製した。

以上、所定特定態様に関して本発明を記載し、説明してきたが、当業者に自明の通り本発明の精神及び範囲から逸脱することなく、手法及びプロトコールに対して様々な改変、変更、修飾、置換、削除又は付加が可能である。したがって、本発明は、特許請求の範囲により定義されるものであり、係る特許請求の範囲は、妥当な範囲で広義に解釈されるものとする。

Claims

式Ｉ：

の化合物
（式中、
Ｒ^１は、
（１）水素、
（２）Ｒ^４−Ｓ（Ｏ）_ｐＮ（Ｒ^５）−
（式中、
Ｒ^４は、
（ａ）−Ｃ_１−８アルキル（置換されていないか、又は１個から６個のフルオロで置換されている。）、
（ｂ）−ＮＲ^５Ｒ^６、
（ｃ）フェニル及び
（ｄ）ベンジルからなる群から独立に選択され、
Ｒ^５及びＲ^６は、
（ａ）水素、
（ｂ）−Ｃ_１−６アルキル（置換されていないか、又は１個から６個のフルオロで置換されている。）、
（ｃ）フェニル及び
（ｄ）ベンジル
からなる群から独立に選択され、
ｐは、独立に０、１又は２である。）、
（３）−ＣＮ、
（４）−Ｃ_１−６アルキル−ＣＮ、
（５）ハロゲン、
（６）フェニル（置換されていないか、又は１個から５個の置換基で置換されており、該置換基は、
（ａ）−ＣＮ、
（ｂ）ハロ、
（ｃ）−Ｃ_１−６アルキル、
（ｄ）−Ｏ−Ｒ^５、
（ｅ）−ＣＯ_２Ｒ^５及び
（ｆ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ^５
から独立に選択される。）
（７）

（式中、ｎは、１、２、３又は４である。）
からなる群から選択され；
Ｒ^２は、
（１）水素、
（２）−Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ_２−６アルケニル、−Ｃ_２−６アルキニル又は−Ｃ_３−８シクロアルキル（置換されていないか、又は１個から７個の置換基で置換されており、該置換基は、
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、
（ｄ）−Ｃ_３−６シクロアルキル、
（ｅ）−Ｓ（Ｏ）_ｐ−Ｃ_１−６アルキル、
（ｆ）−ＣＮ、
（ｇ）−ＣＯ_２Ｈ、
（ｈ）−ＣＯ_２−Ｃ_１−６アルキル、
（ｉ）−ＣＯ−ＮＲ^５Ｒ^６、
（ｊ）フェニル（置換されていないか、又は１個から５個の置換基で置換されており、該置換基は、
（ｉ）−Ｃ_１−６アルキル、
（ｉｉ）−ＣＮ、
（ｉｉｉ）ハロ、
（ｉｖ）−ＣＦ_３、
（ｖ）−Ｏ−Ｒ^５及び
（ｖｉ）−ＣＯ_２Ｒ^５
から独立に選択される。）
から独立に選択される。）、
（３）フェニル（置換されていないか、又は１個から５個の置換基で置換されており、該置換基は、
（ａ）−Ｃ_１−６アルキル、
（ｂ）−ＣＮ、
（ｃ）ハロ、
（ｄ）−ＣＦ_３、
（ｅ）−Ｏ−Ｒ^５及び
（ｆ）−ＣＯ_２Ｒ^５
から独立に選択される。）
からなる群から選択され；
Ｒ^３は、
（１）水素、
（２）−Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ_２−６アルケニル、−Ｃ_２−６アルキニル又は−Ｃ_３−８シクロアルキル（置換されていないか、又は１個から７個の置換基で置換されており、該置換基は、
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、
（ｄ）−Ｃ_３−６シクロアルキル、
（ｅ）フェニル又はピリジル（置換されていないか、又は１個から５個の置換基で置換されており、該置換基は、
（ｉ）−Ｃ_１−６アルキル、
（ｉｉ）−ＣＮ、
（ｉｉｉ）ハロ、
（ｉｖ）−ＣＦ_３、
（ｖ）−Ｏ−Ｒ^５及び
（ｖｉ）−ＣＯ_２Ｒ^５
から独立に選択される。）、
（ｆ）−Ｓ（Ｏ）_ｐＮ（Ｒ^５）−Ｃ_１−６アルキル及び
（ｇ）−Ｓ（Ｏ）_ｐＮ（Ｒ^５）−フェニル
から独立に選択される。）、
（３）フェニル（置換されていないか、又は１個から５個の置換基で置換されており、該置換基は、
（ａ）−Ｃ_１−６アルキル、
（ｂ）−ＣＮ、
（ｃ）ハロ、
（ｄ）−ＣＦ_３、
（ｅ）−Ｏ−Ｒ^５及び
（ｆ）−ＣＯ_２Ｒ^５
から独立に選択される。）
からなる群から選択され；
Ｘは、
（１）−ＣＨ_２−及び
（２）−Ｏ−
からなる群から選択される。］
及び医薬適合性のその塩。
式ＩＩ：

の請求項１に記載の化合物。
Ｒ^１が、
（１）ＣＨ_３−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（ＣＨ_３）−；
（２）ＣＨ_３ＣＨ_２−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（ＣＨ_３）−；
（３）（ＣＨ_３）_２ＣＨ−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（ＣＨ_３）−；
（４）フェニル−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（ＣＨ_３）−；及び
（５）（ＣＨ_３）_２Ｎ−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（ＣＨ_３）−から選択され；
Ｒ^２が、−Ｃ_１−６アルキル（置換されていないか、又はシクロプロピルもしくはハロで置換されている。）であり；
Ｒ^３が、−Ｃ_１−６アルキル又は−Ｃ_３−８シクロアルキルであり；
Ｘが、−ＣＨ_２−又は−Ｏ−である、
請求項２に記載の化合物及び医薬適合性のその塩。
式ＩＩＩ：

の請求項１に記載の化合物。
Ｒ^１が、
（１）ＣＨ_３−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（ＣＨ_３）−；
（２）ＣＨ_３ＣＨ_２−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（ＣＨ_３）−；
（３）（ＣＨ_３）_２ＣＨ−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（ＣＨ_３）−；
（４）フェニル−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（ＣＨ_３）−；及び
（５）（ＣＨ_３）_２Ｎ−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（ＣＨ_３）−から選択され；
Ｒ^２が、−Ｃ_１−６アルキル（置換されていないか、又はシクロプロピルもしくはハロで置換されている。）であり；
Ｒ^３が、−Ｃ_１−６アルキル又は−Ｃ_３−８シクロアルキルであり；
Ｘが、−ＣＨ_２−又は−Ｏ−である、
請求項１に記載の化合物及び医薬適合性のその塩。
Ｒ^１が、Ｒ^４−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^５）−であり、式中、
Ｒ^４は、
（ａ）−Ｃ_１−６アルキル（置換されていないか、又は１個から６個のフルオロで置換されている。）、
（ｂ）フェニル及び
（ｃ）ベンジル
からなる群から独立に選択され；
Ｒ^５は、
（ａ）水素、
（ｂ）−Ｃ_１−６アルキル（置換されていないか、又は１個から６個のフルオロで置換されている。）、
（ｃ）フェニル及び
（ｄ）ベンジル
からなる群から独立に選択される、請求項１に記載の化合物。
Ｒ^１が、
（１）ＣＨ_３−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（ＣＨ_３）−；
（２）ＣＨ_３ＣＨ_２−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（ＣＨ_３）−；
（３）（ＣＨ_３）_２ＣＨ−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（ＣＨ_３）−；及び
（４）フェニル−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（ＣＨ_３）−；
（５）（ＣＨ_３）_２Ｎ−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（ＣＨ_３）−
から選択される、請求項６に記載の化合物。
Ｒ^１が、ＣＨ_３−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（ＣＨ_３）−である、請求項７に記載の化合物。
Ｒ^２が、−Ｃ_１−６アルキル（置換されていないか、又はシクロプロピルもしくはハロで置換されている。）である、請求項１に記載の化合物。
Ｒ^２が、
（１）ＣＨ_３−；
（２）ＣＨ_３ＣＨ_２−；
（３）（ＣＨ_３）_２ＣＨ−；
（４）ＣＨ_３ＣＨ_２ＣＨ_２−；
（５）（ＣＨ_３）_２ＣＨＣＨ_２−；
（６）ＣＨ_３ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−；
（７）ＣＨ_３ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−；
（８）シクロプロピル−ＣＨ_２−；
（９）ＣＦ_３ＣＨ_２−；及び
（１０）ＣＨ_２ＦＣＨ_２−から選択される、請求項９に記載の化合物。
Ｒ^３が、−Ｃ_１−６アルキル又は−Ｃ_３−８シクロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
Ｒ^３が、
（１）ＣＨ_３−；
（２）ＣＨ_３ＣＨ_２−；
（３）（ＣＨ_３）_２ＣＨ−；
（４）ＣＨ_３ＣＨ_２ＣＨ_２−；
（５）（ＣＨ_３）_２ＣＨＣＨ_２−；
（６）ＣＨ_３ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−；
（７）ＣＨ_３ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−及び
（８）ビシクロ［２．２．１］ヘプチル−
から選択される、請求項１１に記載の化合物。
Ｒ^３が、（ＣＨ_３）_２ＣＨＣＨ_２−である、請求項１２に記載の化合物。
からなる群から選択される化合物及び医薬適合性のその塩。
有効量の請求項１に記載の化合物と医薬適合性の担体とを含む、医薬組成物。
施療を要する哺乳動物におけるβ−セクレターゼ活性の阻害方法であって、治療有効量の請求項１に記載の化合物を前記哺乳動物に投与することを含む、前記方法。
施療を要する患者におけるアルツハイマー病の治療方法であって、有効量の請求項１に記載の化合物を前記患者に投与することを含む、前記方法。