WO2007029587A1 - βセクレターゼ阻害剤 - Google Patents

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WO2007029587A1
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amino
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Tsutomu Mimoto
Satoshi Nojima
Naoya Kinomura
Yoshiaki Kiso
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Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd.
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    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
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Definitions

  • the present invention relates to a therapeutic or prophylactic agent for a pathological condition involving ⁇ -secretase comprising a compound having a hydroxymethylcarbol skeleton or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the present invention relates to a therapeutic or prophylactic agent for Alzheimer's disease.
  • AD Alzheimer's disease
  • NFT neurofibrillary tangles
  • Senile plaques are mainly composed of amyloid fibrils deposited outside the cell, which is composed of amyloid ⁇ -peptide (abbreviated as A j8), and its appearance is very specific to AD and aging, and is the earliest force. Is a pathological change.
  • Aj8 is produced by cleaving amyloid precursor protein (abbreviated as APP) with two types of proteases.
  • APP amyloid precursor protein
  • a protease involved in the production of Aj8 from APP is called a secretase.
  • a cleaving the amino terminal of ⁇ is j8 secretase (13 secretase), cleaving at the carboxyl end is ⁇ secretase ( ⁇ secretase), and cleaving at the carboxyl terminus of the 16th Lys inside ⁇ It is a secretase.
  • BACE1 is an aspartic protease
  • 13-secretase inhibitors have recently been reported based on the substrate transition state concept established in the study of renin inhibitors such as HIV. Tang et al. Reported that an IC value of 30 nM was applied to a 14-residue peptide in which a hydroxyethyl carboxyl structure was introduced at the substrate cleavage site of / 3 secretase.
  • Patent Document 1 International Publication No. 01Z000665 Pamphlet
  • Patent Document 2 International Publication No. 2004Z043916 Pamphlet
  • Patent Document 3 International Publication No. 2004Z080376 Pamphlet
  • Patent Document 4 International Publication No. 2004Z076478 Pamphlet
  • Non-Patent Document 1 Nature, 402, 537-540 (1999)
  • Non-Patent Document 2 J. Am. Chem. Soc, 122, 3522-3523 (2000)
  • Non-Patent Document 3 Bioorg. Med. Chem. Lett., 14, 1527-1531 (2004)
  • Non-Patent Document 4 Bioorg. Med. Chem. Lett., 15, 211-215 (2005)
  • An object of the present invention is to provide a therapeutic or prophylactic agent for all pathological conditions involving j8 secretase, specifically, AD. Means for solving the problem
  • X represents a nitrogen atom or the formula: C (R 5 ).
  • Y represents a nitrogen atom or the formula: C (R 6 ).
  • R 5 and R 6 are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, a carboxyl group, a substituted or unsubstituted alkyl group, a substituted or unsubstituted alkyl group, or a substituted or unsubstituted alkyl group.
  • a force representing a substituted aromatic heterocyclic group, a substituted or unsubstituted alkoxycarbonyl group or a substituted or unsubstituted amino group, or R 5 and R 6 are bonded together and substituted with the carbon atom to which they are bonded.
  • R 10 (R 10 ) (R 11 )] — may be formed (wherein R 1Q and R 11 are each independently
  • n represents an integer of 2 to 4
  • p represents an integer of 1 to 3.
  • n or p represents a plurality
  • a plurality of R 1Q and a plurality of R 11 may each independently represent the same or different groups.
  • n an integer of 1 to 6.
  • L 1 represents a single bond, an oxygen atom, or a sulfur atom.
  • R 2 represents a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted alkyl group, a substituted or unsubstituted cycloalkyl group, a substituted or unsubstituted cycloalkenyl group, a substituted or unsubstituted saturated or unsaturated aliphatic heterocyclic ring.
  • R 3 represents a hydrogen atom or a substituted or unsubstituted alkyl group.
  • L 2 is a single bond or the following formulas (a) to (n):
  • R 12 , R 13 and R ′′ each independently represents a hydrogen atom or a substituted or unsubstituted alkyl group, q represents an integer of 1 to 6, r represents 2 or 3) S represents an integer of 0 to 6.
  • q, r, or s represents a plurality, a plurality of R 12 , a plurality of R 13, and a plurality of R 14 are each independently the same or different groups May represent.
  • R 4 represents a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted saturated or unsaturated aliphatic heterocyclic group, a substituted or unsubstituted aryl group, or a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group.
  • R 2 represents a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted cycloalkyl group, a substituted or unsubstituted cycloalkenyl group, a substituted or unsubstituted saturated or unsaturated aliphatic heterocyclic group, a substituted or unsubstituted An aryl group, or a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group,
  • L 2 is a single bond or the following formulas (a) to (e) and (i) to (n):
  • R 4 represents a substituted or unsubstituted saturated or unsaturated aliphatic heterocyclic group, a substituted or unsubstituted aryl group, or a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group, Or a pharmaceutically acceptable salt thereof;
  • R 1 is the formula (2):
  • X has the formula: represents a C (R 5) (wherein, R 5 has the same meaning as [1].)
  • Y has the formula: C represents a (R 6) (wherein, R 6 is [ 1), the compound according to [3], or a pharmaceutically acceptable salt thereof;
  • R 1 is the formula (3):
  • m represents 1, L 1 represents a single bond, R 2 represents a substituted or unsubstituted aryl group, the compound according to any one of [1] to [5], or a pharmaceutical thereof Top acceptable salts;
  • a therapeutic or prophylactic agent for Alzheimer's disease comprising the compound according to any one of [1] to [8] or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient;
  • the compound of the present invention has been found to have excellent ⁇ -secretase inhibitory activity. Therefore, the present invention makes it possible to provide a new therapeutic or preventive drug for AD.
  • the number of substituents is one or more as long as substitution is possible.
  • alkyl group refers to a linear or branched alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, specifically, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, List isobutyl, sec butyl, tert butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, tert pentyl, 1 methylbutyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl, decyl, etc. Can do. Among them, preferred is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • alkaryl group refers to a straight or branched alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms, Specifically, butyl group, 1 probe group, allyl group (2-propyl group), isopropyl group (1-methylvinyl group), 1-buture group, 2-buture group, 3- Butyl group, 1-methyl-1-probe group, 1-methyl-2-probe group, 2-methylaryl group, 1-ethyl beryl group, 1-pentale group, 1-hexyl group, etc. Can be mentioned. Among them, preferred is an alkenyl group having 2 to 4 carbon atoms.
  • Alkynyl group means a straight-chain or branched alkyl group having 2 to 6 carbon atoms, specifically, an ethur group, a 1-propyl group, a 2-propyl group, 1 -Butyl group, 1-methyl-2-propyl group, 2-buturyl group, 3-buturyl group, 1-pentyl group, 1-hexynyl group and the like can be mentioned. Among them, preferred is an alkyl group having 2 to 4 carbon atoms.
  • Cycloalkyl group refers to a 3- to 8-membered saturated cycloalkyl group, and specifically includes a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, a cycloheptyl group, or a cyclooctyl group. be able to. Among them, a 4- to 6-membered saturated cycloalkyl group is preferable.
  • “Cycloalkenyl group” refers to a 4- to 8-membered cycloalkenyl group, and specifically includes a cyclobutene group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, a cycloheptyl group, or a cyclootathenyl group.
  • the bonding position is not particularly limited. Among them, a 4- to 6-membered cycloalkenyl group is preferable.
  • “Saturated aliphatic heterocyclic group” means 0 to 3 nitrogen atoms, 0 to 2 oxygen atoms and 0 to 2 sulfur nuclear atoms, 1 to 3 selected heteroatoms, 4 It represents an 8-membered saturated aliphatic heterocyclic group, and the bonding position is not particularly limited as long as it is chemically stable. Specific examples include azetidyl group, pyrrolidyl group, piperidyl group, piperidino group, piperazyl group, azepar group, azo group, tetrahydrofuryl group, tetrahydrochel group, tetrahydrobiral group. Group, morpholinyl group, morpholino group, thiomorpholinyl group, thiomorpholino group, 1,4 dioxal group or thiazolidyl group.
  • An “unsaturated aliphatic heterocyclic group” includes 0 to 3 nitrogen atoms, 0 to 2 oxygen atoms and 0 to 2 sulfur nuclear atoms and 1 to 3 heteroatoms selected. It represents a 5- to 8-membered unsaturated aliphatic heterocyclic group containing 1 or 2 double bonds, and the bonding position is chemically stable. If it is, it will not specifically limit. Specifically, a 2-pyrrolinyl group, a 3-pyrrolinyl group, a 2-imidazolinyl group, a 3-imidazolinyl group, a 2- virazolyl group, a 3- virazolyl group, and the like can be given.
  • the “aryl group” represents an aryl group having 6 to 10 carbon atoms, and specific examples thereof include a phenol group, a 1-naphthyl group, and a 2-naphthyl group.
  • aromatic heterocyclic group also called a heteroaryl group, has 0 to 4 nitrogen atoms, 0 to 2 oxygen atoms, and 0 to 2 sulfur nuclear atoms 1 to 4 heteroatoms selected Represents a monocyclic 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group or a bicyclic 9- or 10-membered aromatic heterocyclic group, and the bonding position is not particularly limited as long as it is chemically stable.
  • halogen atom examples include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom.
  • alkoxy group represents a linear or branched alkoxy group having 1 to 10 carbon atoms, and specifically includes a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, an isopropoxy group, a butoxy group, and an isobutoxy group.
  • preferred is an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms.
  • alkanoyl group refers to a linear or branched alkanoyl group having 1 to 10 carbon atoms, which is also referred to as an acyl group or an alkyl carbo group, and specifically includes a formyl group, an acetyl group, A propionyl group, a ptylyl group, an isoptylyl group, a valeryl group, an isovaleryl group, a bivaloyl group, a hexanol group, a heptanol group, an otatanyl group, a nonanoyl group, a decanol group, and the like can be given.
  • alkanoyl group having 1 to 6 carbon atoms preferred is an alkanoyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • the “alkanoyloxy group” means a linear or branched alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, specifically, a formyloxy group, an acetyloxy group, a propionyl group.
  • an alkanoyloxy group having from 6 to 6 carbon atoms is preferable.
  • alkoxycarbol group means a linear or branched C2-C1 alkoxycarbol group, specifically, a methoxycarbol group, an ethoxycarbonyl group, Propoxycarbonyl group, isopropoxycarbol group, butoxycarboro group, isobutoxycarboro group, sec butoxycarboro group, tert butoxycarboro group, pentyloxycarboro group, isopentyloxyl Carbon group, neopentyloxycarbon group, tert pentyloxycarbon group, 1-methylbutoxycarbol group, hexyloxycarboro group, heptyloxycarboro group, octyloxycarbole group Group, a nonoxycarbonyl group, a decyloxycarbo ol group, and the like. Among them, preferred is an alkoxycarbo group having 2 to 6 carbon atoms.
  • alkylthio group represents a linear or branched alkylthio group having 1 to 10 carbon atoms, and specifically includes a methylthio group, an ethylthio group, a propylthio group, an isopropylthio group, a butylthio group, and an isobutyl group.
  • Alkylsulfier group means a linear or branched alkylsulfifer group having 1 to: LO carbon atoms, specifically, methylsulfyl group, ethylsulfier group, propyl group.
  • Alkylsulfonyl group means a linear or branched alkyl sulfo group having 1 to L0, specifically, methyl sulfo group, ethyl sulfo group, propyl sulfo group.
  • alkylsulfo group having 1 to 6 carbon atoms.
  • Aroyl group refers to a carbol group to which an aryl group having 6 to 10 carbon atoms, which is also called an allylcarbol group, is bonded. Specifically, a benzoyl group, 1 naphthoyl group, or 2 -A naphthoyl group etc. can be mentioned.
  • aryl moiety in the “arylsulfonyl group” and “aryloxy group” has the same meaning as the aryl group.
  • heteroaryl moiety in the “heteroaryl carbonyl group” and the “heteroaryl sulfonyl group” is the same as the aromatic heterocyclic group.
  • alkyl group “alkyl group”, “alkyl group”, or “alkyl group” is substituted
  • the substituent is selected from the following groups (i) to (v) and is the same or You may have 3 different substituent strengths:
  • an amino group optionally substituted with the same or different 1 or 2 alkyl groups, substituted with the same or different 1 or 2 alkyl groups !, may! /, force rubamoyl groups, Substituted with the same or different 1 or 2 alkyl groups !, may! /, Sulfamoyl groups;
  • These groups may be substituted with halogen atoms, hydroxyl groups, carboxyl groups, the same or different 1 or 2 alkyl groups !, may! /, Amino groups, and substituted groups.
  • substituents of the aryl group that may be substituted with the above-mentioned substituents a halogen atom, an alkyl group, a hydroxyl group, a carboxyl group, an alkoxy group, an alkoxycarbonyl group, a nitro group, a cyano group, and a strong rubamoyl group are included. Can be mentioned. ];
  • a cycloalkyl group, a cycloalkenyl group, a saturated or unsaturated aliphatic heterocyclic group (These groups are substituted with a halogen atom, a hydroxyl group, a carboxyl group, or the same or different alkyl groups.
  • the amino group, the alkoxy group, the alkoxycarbo group, the alkyl group that may be substituted, and the aryl group power that may be substituted may be substituted with a selected substituent. Examples of the group include a halogen atom, a hydroxyl group, a carboxyl group, and an alkoxy group.
  • a halogen atom an alkyl group, a hydroxyl group, a carboxyl group, an alkoxy group, an alkoxycarbonyl group, a nitro group, a cyano group, a force
  • a rubermoyl group examples include a rubermoyl group.
  • These groups are a halogen atom, a hydroxyl group, a carboxyl group, an amino group which may be substituted with the same or different 1 or 2 alkyl groups, an alkoxy group, an alkoxycarbonyl group, and an optionally substituted alkyl group.
  • the aryl group strength that may be substituted may be substituted with a selected substituent, and examples of the substituent of the alkyl group include a halogen atom, a hydroxyl group, a carboxyl group, and an alkoxy group.
  • substituents examples include a halogen atom, an alkyl group, a hydroxyl group, a carboxyl group, an alkoxy group, an alkoxycarbonyl group, a nitro group, a cyano group, and a strong rubamoyl group. ].
  • substituents include the following groups (vi) to (X): 1 to 3 of the same or different substituents may be substituted.
  • Examples of the substituent for the alkyl group, alkanol group, and alkylsulfonyl group include a halogen atom, a hydroxyl group, a carboxyl group, an alkoxy group, an aryl group, and an aromatic heterocyclic group.
  • Examples of the substituent for the aroyl group, heteroaryl carboyl group, allyl sulfonyl group, and heteroaryl sulfonyl group include a halogen atom, a hydroxyl group, a carboxy group, an alkoxy group, and an alkyl group. . ];
  • the substituent of the aryl group include a halogen atom, an alkyl group, a hydroxyl group, a carboxyl group, and an alkoxy group. ];
  • a cycloalkyl group a cycloalkenyl group, a saturated or unsaturated aliphatic heterocyclic group (These groups are substituted with a halogen atom, a hydroxyl group, a carboxyl group, or the same or different alkyl groups.
  • An amino group, an alkoxy group, an alkoxycarbo group, an optionally substituted alkyl group, and an optionally substituted aryl group may be substituted with a selected substituent.
  • the substituent include a halogen atom, a hydroxyl group, a carboxyl group, and an alkoxy group.
  • the substituent of the aryl group include a halogen atom, an alkyl group, a hydroxyl group, a carboxyl group, and an alkoxy group.
  • (X) aryl group, aromatic heterocyclic group, aryloxy group are a halogen atom, a hydroxyl group, a carboxyl group, an amino group which may be substituted with the same or different 1 or 2 alkyl groups, an alkoxy group, an alkoxycarbonyl group, and an optionally substituted alkyl group.
  • the aryl group strength that may be substituted may be substituted with a selected substituent, and examples of the substituent of the alkyl group include a halogen atom, a hydroxyl group, a carboxyl group, and an alkoxy group. Examples of the substituent include a halogen atom, an alkyl group, a hydroxyl group, a carboxyl group, and an alkoxy group.
  • substituent include a halogen atom, an alkyl group, a hydroxyl group, a carboxyl group, and an alkoxy group.
  • the substituent is selected from the following groups (xi) to (xvi), and the same or different substituents are selected from 1 to 5 May be replaced:
  • the substituent includes an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted aryl group, an optionally substituted alkanoyl group, an optionally substituted aroyl group, and an optionally substituted heteroaryl carbon.
  • an optionally substituted alkylsulfonyl group an optionally substituted Varyl sulfonyl group, or an optionally substituted! Heteroaryl sulfonyl group.
  • Examples of the substituent of the alkyl group, alkanol group, and alkylsulfonyl group that may be substituted include a halogen atom, a hydroxyl group, a carboxyl group, an alkoxy group, an aryl group, and an aromatic heterocyclic group.
  • Examples of the substituent for the group, aroyl group, heteroaryl carbo yl group, aryl sulfonyl group, and heteroaryl sulfonyl group include a halogen atom, a hydroxyl group, a carboxyl group, an alkoxy group, and an alkyl group. ];
  • alkyl groups that may be substituted in these groups include halogen atom, hydroxyl group, carboxyl group, alkoxy group, aryl group, aromatic heterocyclic group (the aryl group or aromatic heterocyclic group is , Halogen atom, hydroxyl group, carboxyl group, alkyl Group, or an alkoxy group may be substituted).
  • These groups may be substituted with a halogen atom, a hydroxyl group, a carboxyl group, an alkoxy group or an alkyl group, or may be a cycloalkyl group, an amino group which may be substituted with the same or different one or two alkyl groups.
  • an aryl group (the aryl group may be substituted with a halogen atom, a hydroxyl group, a carboxyl group, an alkyl group, or an alkoxy group).
  • (XV) a cycloalkyl group, a cycloalkenyl group, a saturated or unsaturated aliphatic heterocyclic group (these groups are a halogen atom, a hydroxyl group, a carboxyl group, an oxo group, a thixo group, the same or different, 1 or 2 Substituted with an alkyl group !, may!
  • alkyl group includes a halogen atom, a hydroxyl group, a carboxyl group, and an alkoxy group
  • the substituent of the aryl group includes a halogen atom, an alkyl group, a hydroxyl group, a carboxyl group, Examples include an alkoxy group. ];
  • These groups are a halogen atom, a hydroxyl group, a carboxyl group, an amino group which may be substituted with the same or different 1 or 2 alkyl groups, an alkoxy group, an alkoxycarbonyl group, and an optionally substituted alkyl group.
  • the aryl group strength that may be substituted may be substituted with a selected substituent, and examples of the substituent of the alkyl group include a halogen atom, a hydroxyl group, a carboxyl group, and an alkoxy group. Examples of the substituent include a halogen atom, an alkyl group, a hydroxyl group, a carboxyl group, and an alkoxy group.
  • alkyl group alkanol group, alkylsulfol group [These groups may be substituted with a substituent selected from a halogen atom, a hydroxyl group, a carboxyl group, and an alkoxy group. ];
  • L 2 represents the following formulas (a) to (n):
  • the divalent group is different depending on the orientation of the divalent group, it must be bound in the orientation shown in the structural formula unless otherwise indicated. means.
  • q, r, or s represents a plurality
  • a plurality of R 12 , a plurality of R 13, and a plurality of R 14 may each independently represent the same or different groups.
  • the geometric isomerism of the double bond of the formula (1) includes cis isomer, trans isomer, and mixtures thereof.
  • R 5 and R 6 are each independently preferably a hydrogen atom or a substituted or unsubstituted alkyl group.
  • R 5 and R 6 may be bonded to form a cyclopentene ring, cyclohexene ring, benzene ring, or pyridine ring together with the carbon atom to which they are bonded.
  • Examples thereof include an alkylsulfol group, an optionally substituted arylol group, or an optionally substituted heteroarylsulfol group.
  • Examples of the substituent for the alkyl group, alkanol group, and alkylsulfonyl group include a halogen atom, a hydroxyl group, a carboxyl group, an alkoxy group, an aryl group, and an aromatic heterocyclic group.
  • substituent for the heteroarylsulfol group include a halogen atom, a hydroxyl group, a carboxyl group, and an alkoxy group.
  • alkyl groups that may be substituted in these groups include halogen atoms, hydroxyl groups, carboxyl groups, alkoxy groups, aryl groups, and aromatic heterocyclic groups. ];
  • (XX) Alkyl group, alkyl group, alkyl group, alkyl group, alkyl group, alkoxy group, alkanol group, alkanoyloxy group, alkoxycarbonyl group, alkylthio group, alkylsulfuryl group, alkylsulfonyl group
  • These groups may be substituted with a halogen atom, a hydroxyl group, a carboxyl group, an alkoxy group or an alkyl group, or may be substituted with a cycloalkyl group or one or two alkyl groups which are the same or different.
  • Amino groups, and aryl groups may also be substituted with selected substituents. ].
  • formula (3) is any one of formula (13) to formula (15):
  • n or p represents a plurality
  • a plurality of R 1Q and a plurality of R 11 may each independently represent the same or different groups.
  • R 4 is preferably a substituted aryl group, and examples of the substituent of the aryl group include those described above.
  • the aryl group is substituted 1 to 5, preferably 1 to 3, more preferably 1 or 2 may be substituted with the same or different substituents.
  • R 4 represents the following formula (16):
  • R 15 represents a substituent in the above substituted aryl group.
  • the compound of the present invention represented by the formula (1) can be produced by the following reaction formula using an intermediate that can be produced from a commercially available or known compound by combining a known synthesis method.
  • L 2 is a compound represented by the formulas (b) to (g)! /,
  • it can be produced by the method shown in the reaction formula 1. it can.
  • X 1 represents a leaving group or a hydroxyl group.
  • PG 1 represents a protecting group for an amino group,
  • PG 2 represents a protecting group for a hydroxyl group, and
  • PG 3 represents a protecting group for a carboxyl group.
  • L 2 is synthesized by a method commonly used in peptide chemistry, for example, “Thea” for the synthesis of the amide bond of the compounds represented by the formulas (b) to (g).
  • Peptides The Peptides [Schroder and Luhke, Academic Press, New York, USA (196b), “Basics and Experiments of Peptide Synthesis” [Nobuo Izumiya et al. Maruzen Co., Ltd. (1985)]
  • the azide method, acid chloride method, acid anhydride method, carpositimide method, carpositimide-active method, active ester method, carbonylimidazole method can be used.
  • examples of the “leaving group” include a halogen atom such as a bromine atom, or a sulfo-oxy group such as a methanesulfonyl group or a p-toluenesulfo-oxy group.
  • the protecting group used as a means for protecting the functional group not involved in the condensation reaction of each unit is a protecting group commonly used in organic chemistry, such as "Protective Gnolepus in Organic Synthesis (Protective Groups in Organic Synthesis) [Green, John Wiley & Sons, In (1981)].
  • examples of the “protecting group for an amino group” include urethane type protecting groups such as tert-butoxycarbol group and benzyloxypolyol group, trityl group, tosyl group, phthaloyl group, formyl group, acetyl group and the like. Protecting groups well known to those skilled in the art.
  • protecting group for “carboxyl group” examples include protecting groups well known to those skilled in the art, such as a methyl group, an ethyl group, a tert-butyl group, and a benzyl group.
  • Haldroxyl protecting group is well known to those skilled in the art such as tert-butyl group, benzyl group, acetyl group, methoxymethyl group, tetrahydrobiral (THP) group, silyl group such as t_butyldimethylsilyl group, etc. Protecting groups are mentioned.
  • a bromide represented by R 4 —Br is added to the compound ( ⁇ ) in which the hydroxyl group and carboxylic acid are protected.
  • Palladium catalyst such as palladium acetate (11), tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0) in a solvent such as toluene, N, N-dimethylformamide, dioxane, and (R)-(+)-2
  • a ligand such as -1,2, bis (diphos-luphosphino) -1,1, -binaphthyl, 4,5-bis (diphenylphosphino) -9,9-dimethylxanthine
  • a base such as cesium carbonate
  • the compound (IV) obtained by reacting the mixture at room temperature to 200 ° C in the range of the above reaction formula 1 Similarly, the desired compound can be produced by condensation and deprotection reactions.
  • the compound in which L 2 is represented by (a) in the formula (1) the compound (V) in which the hydroxyl group and carboxylic acid are protected is added to chloroform, formaldehyde, dichloromethane, N, N- Dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, pyridine, dioxane, tetrahydrofuran, N-methylpyrrolidone, acetonitrile, water, methanol, etc., or mixtures thereof, sodium polyhydride, triacetoxy sodium borohydride, sodium cyanoborohydride, etc.
  • Compound (VI) obtained by reductive alkylation at ⁇ 50 ° C. to 50 ° C. using a reducing agent of the above and a carboxylic compound such as aldehyde or ketone is converted into the above reaction formula 1 Similarly, the desired compound can be produced by condensation and deprotection reactions.
  • the a-hydroxy-3 amino acid derivative (I) (II), which is a key intermediate of the present invention, is prepared by known methods (R. Nishizawa et al., J. Med. Chem., 20, 510 (1977), Umezawa et al., JP-A-56-90050, W. Yuan et al., J. Med. Chem., 36, 211 (1993), Perashini et al., JP-A-2-28144 and the like.
  • an N-protected aminoaldehyde derivative prepared by a conventional method is added to chloroformate, dichloromethane, ethyl acetate, dioxane, tetrahydrofuran, acetonitrile, water, methanol, or a mixture thereof.
  • a cyanohydrin derivative obtained by reacting a cyanide equivalent such as sodium cyanide, potassium cyanide, trimethylsilyl cyanide, acetone cyanohydrin is reacted with dioxane, tetrahydrofuran, water, or a mixed solvent thereof.
  • ⁇ -hydroxy mono- ⁇ -amino acid is dioxane, tetrahydrofuran, water, or a mixed solvent thereof, an organic base such as triethylamine, diisopropylethylamine, or sodium hydroxide, sodium hydroxide.
  • an inorganic base such as potassium, sodium carbonate, or potassium carbonate, it can be converted to an N-protected hyhydroxy- ⁇ -amino acid by reacting with a widely used amino-protecting reagent such as di-tert-butyl dicarbonate or benzylchloroformate.
  • this hydroxy protected 3-hydroxyamino acid can be protected by reacting dihydropyran and the like in the presence of a catalyst such as pyridi-um salt of ⁇ -toluenesulfonic acid in solvents such as dioxane and tetrahydrofuran. Can be directed to the body (I). On the other hand, it can be induced to an ester protected form ( ⁇ ) by the action of sulfuric acid, salt or sodium chloride in an appropriate alcohol solvent such as methanol, ethanol, or propanol.
  • a catalyst such as pyridi-um salt of ⁇ -toluenesulfonic acid in solvents such as dioxane and tetrahydrofuran.
  • R 1 in formula (1) is formula (5):
  • 2-aminoimidazole prepared by the known 2-aminoimidazole synthesis method shown in Reaction Scheme 5 (TL Little et al., J. Org. Chem., 1994, 59, 7299-7305). It can be produced by condensing derivative (VII) by the method shown in Reaction Scheme 1.
  • acetylyldanidine and an ⁇ -haloketone derivative are usually used in a suitable solvent (for example, chloroform, dichloromethane, ethyl acetate, ⁇ , ⁇ -dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, pyridine, Dioxane, tetrahydrofuran, ⁇ -methyl pyrrolidone, and acetonitrile) and mixing at room temperature to 100 ° C.
  • the subsequent deprotection step involves dissolving alcohol such as methanol, ethanol, propanol, etc.
  • the reaction can be carried out by allowing an acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid or alkylsulfonic acid or a base such as hydrazine to act in the medium at a room temperature to 100 ° C.
  • This cyclization reaction can also be performed by the following reaction formula 6 different from the reaction formula 5.
  • N-benzyloxycarbolazine, ⁇ -ketone derivative and a suitable base eg, triethylamine, diisopropylethylamine
  • an appropriate solvent eg, chloroform, dichloromethane, ethyl acetate, ⁇ , ⁇ -dimethyl
  • Formamide, dimethyl sulfoxide, pyridine, dioxane, tetrahydrofuran, ⁇ -methylpyrrolidone, and acetonitrile can be mixed at room temperature to 100 ° C to obtain the desired cyclized product.
  • R 1 in the compound of the present invention is represented by the formula (3):
  • Jin invitation Conductors can be produced by condensation according to Scheme 1.
  • a substituted guanidine derivative is a methylthiourea obtained by reacting a thiourea derivative with methyl iodide in an alcohol solvent such as methanol, ethanol, propanol, etc. in the range of 50 to 100 ° C. in Reaction Scheme 7.
  • the derivative can be produced by allowing ammonia water to act in an alcohol solvent such as methanol, ethanol or propanol in the range of 50'100 ° C.
  • the compound represented by the general formula (1) can be converted into a pharmaceutically acceptable acid addition salt or alkali addition salt with an inorganic acid or an organic acid, if necessary.
  • acid addition salts include inorganic acid salts such as hydrochloride, hydrobromide, sulfate and phosphate, and formate, acetate, fumarate, maleate, and oxalic acid.
  • Salts citrate, malate, tartrate, aspartate, glutamate and other organic carboxylic acids, methanesulfonate, benzenesulfonate, ⁇ -toluenesulfonate, hydroxybenzenesulfone Salts with sulfonic acids such as acid salts and dihydroxybenzene sulfonates
  • sulfonic acids such as acid salts and dihydroxybenzene sulfonates
  • alkali addition salts ammonium salts, lithium salts, sodium salts, strong rhodium salts, calcium salts And magnesium salts.
  • the present invention also includes solvates such as a hydrate of the compound represented by the general formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and an ethanol solvate.
  • the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof may have asymmetry or may have a substituent having an asymmetric carbon, and such a compound has optical isomers.
  • the compounds of the present invention include mixtures of these isomers and isolated ones. Examples of a method for obtaining such an optical isomer purely include optical resolution.
  • the compound of the present invention or an intermediate thereof has a basic functional group.
  • an inert solvent for example, an alcohol solvent such as methanol, ethanol, 2-propanol, an ether solvent such as jetyl ether, an ester solvent such as ethyl acetate, or an aromatic hydrocarbon solvent such as toluene
  • optically active acids for example, monocarboxylic acids such as mandelic acid, N-benzyloxylanine, and lactic acid, dicarboxylic acids such as tartaric acid, o-diisopropylidene tartaric acid, and malic acid. It can be formed by forming salts with acids, sulfonic acids such as camphorsulfonic acid, bromocamphorsulfonic acid).
  • an optically active amine for example, ⁇ -phenethylamine, cune, quinidine, cinchidine, cinchonine, strychnine, etc.
  • salts can also be formed.
  • the temperature at which the salt is formed includes the range of the boiling point of the room temperature solvent. In order to improve the optical purity, it is desirable to raise the temperature once to near the boiling point of the solvent.
  • the collected salt can be cooled as necessary before it is filtered to improve the yield.
  • the amount of the optically active acid or amine used is in the range of about 0.5 to about 2.0 equivalents, preferably about 1 equivalent, relative to the substrate.
  • Crystals in an inert solvent as required (for example, alcohol solvents such as methanol, ethanol, 2-propanol, ether solvents such as jetyl ether, ester solvents such as ethyl acetate, aromatic hydrocarbons such as toluene) It is possible to obtain a highly pure optically active salt by recrystallization from a solvent, acetonitrile, or a mixed solvent thereof. If necessary, the resulting salt can be treated with an acid or base by a conventional method to obtain a free form.
  • an inert solvent for example, alcohol solvents such as methanol, ethanol, 2-propanol, ether solvents such as jetyl ether, ester solvents such as ethyl acetate, aromatic hydrocarbons such as toluene
  • the compound of the present invention thus produced, generally known separation and purification means can be used after completion of the above series of reactions.
  • the compound of the present invention can be obtained in a purer form by extraction, distribution, reprecipitation, recrystallization, column chromatography, and the like.
  • the molecular structure of the compound of the present invention should be determined by spectroscopic techniques such as nuclear magnetic resonance and infrared absorption, and mass spectrometry with reference to the structure derived from each raw material compound. Easy to do.
  • the therapeutic agent of the present invention can be administered orally or parenterally. When administered orally, it can be administered in a commonly used dosage form. Parenterally, topical It can be administered in the form of an agent, an injection, a transdermal agent, a nasal agent or the like.
  • the above dosage forms are formulated with pharmaceutically acceptable excipients and additives in the usual manner.
  • Examples of pharmaceutically acceptable excipients and additives include carriers, binders, fragrances, buffers, thickeners, colorants, stabilizers, emulsifiers, dispersants, suspending agents, preservatives, and the like. It is done.
  • Examples of the pharmaceutically acceptable carrier include magnesium carbonate, magnesium stearate, talc, sugar, ratatose, pectin, dextrin, starch, gelatin, tragacanth, methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, low melting wax, cocoa butter, etc. Is mentioned.
  • Capsules can be formulated by placing the compound of the present invention in a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the therapeutic agents of the invention can be mixed with pharmaceutically acceptable excipients or placed in capsules without excipients.
  • a cachet agent can be produced in the same manner.
  • liquid for injection examples include solutions, suspensions, emulsions and the like. Examples thereof include an aqueous solution and a water propylene glycol solution.
  • the solution can also be made in the form of a solution of polyethylene glycol or Z and propylene glycol, which may contain water.
  • Solutions suitable for oral administration can be prepared by adding the compound of the present invention to water and adding a colorant, flavor, stabilizer, sweetener, solubilizer, thickener and the like as necessary.
  • a solution suitable for oral administration can also be produced by adding the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof together with a dispersing agent to water to make it viscous.
  • thickeners include pharmaceutically acceptable natural or synthetic gums, resins, methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, and known suspension glazes.
  • topical administration agent examples include the above liquid preparations, creams, aerosols, sprays, powders, mouths, ointments and the like.
  • the above-mentioned topical administration can be prepared by mixing with the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof and commonly used pharmaceutically acceptable diluents and carriers.
  • Ointments and creams are, for example, aqueous or oily bases with thickeners and
  • Z or a gelling agent Obtained by adding Z or a gelling agent.
  • the base include water, liquid paraffin, vegetable oil (peanut oil, castor oil, etc.) and the like.
  • thickeners include soft paraffin, aluminum stearate, cetostearyl alcohol, and propylene. Glycol, polyethylene glycol, lanolin, hydrogenated lanolin, beeswax etc.
  • Lotions can be made by adding one or more pharmaceutically acceptable stabilizers, suspending agents, emulsifiers, diffusing agents, thickeners, colorants, flavors, etc. to an aqueous or oily base. wear.
  • Powders are formulated with a pharmaceutically acceptable powder base.
  • the base include talc, ratatoose and starch.
  • Drops can be formulated with an aqueous or non-aqueous base and one or more pharmaceutically acceptable diffusing agents, suspending agents, solubilizing agents, and the like.
  • the topical preparation may contain antiseptics such as methyl hydroxybenzoate, propylene hydroxybenzoate, cresol closol, benzalco-chloride, and bacterial growth inhibitors as necessary.
  • Formulations in the form of liquid sprays, powders or drops containing the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient can be administered nasally.
  • the dose and frequency of administration vary depending on symptoms, age, body weight, dosage form, etc., but when administered orally, it is usually in the range of about 1 to about 3000 mg per day for adults, preferably about 5
  • the range of ⁇ 300 mg can be administered in one or several divided doses.
  • HOBt-H 0 1-Hydroxybenzotriazole hydrate
  • WSC ⁇ HC1 1-Ethyl-3- (3,1-dimethylaminopropyl) carbodiimide-hydrochloride
  • HBTU 2— (1H-benzotriazole monoyl) -1,1,3,3-tetramethyl Heki Safno Leo mouth phosphate
  • Butanoic acid 2.65 g (7.0 mmol), HOBt'H 2 O 1.18 g (7.7 mmol), and WSC ' Add 4.69 g (24.5 mmol) of HC1 in 40 mL of N, N-dimethylformamide and stir at 50 ° C for 10 hours. After completion of the reaction, the mixture was concentrated to dryness, and the residue was extracted with ethyl acetate and 5% aqueous sodium carbonate solution. The organic layer was washed with saturated brine, magnesium sulfate and activated charcoal were added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 min.
  • the obtained solid was dissolved in 2N aqueous sodium hydroxide solution (2 mL), methanol (2 mL), and tetrahydrofuran (2 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 15 hr.
  • the obtained solid was dissolved in 2N aqueous sodium hydroxide solution (2 mL), methanol (2 mL), and tetrahydrofuran (2 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 15 hr.
  • Methyl 3-bromo-5- [methyl (methylsulfol) amino] benzoate obtained in Reference Example 15 322 mg (1.0 mmol), 4-phenol-2-pyrrolidinone 177 mg (1.1 mmol), cesium carbonate Mixture of 456 mg (1.4 mmol), tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0) 4.6 mg (0.005 mmol), zantphos 8.7 mg (0.015 mmol), 1,4-dioxane (2 mL) under argon atmosphere The mixture was stirred at 110 ° C for 7 hours. The reaction was diluted with ethyl acetate and the precipitate was filtered.
  • the obtained solid was dissolved in 2N sodium hydroxide aqueous solution (2 mL), methanol (2 mL), and tetrahydrofuran (2 mL), and stirred at room temperature for 15 hours. After concentrating the solvent, 1N hydrochloric acid was added to adjust the pH to 3, followed by extraction with ethyl acetate. After drying with magnesium sulfate, the solvent was distilled off.
  • Tetrahydrofuran was distilled off, followed by extraction with ethyl acetate and 5% aqueous sodium carbonate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. The concentrated residue was purified by silica column chromatography (chloroform-methanol system) and then recrystallized from a mixed solvent of ethyl acetate and hexane. The crystallized product was collected by filtration and dried to obtain 1.81 g (2.78 mmol) of the title compound. (Yield: 69%) MS (LC / MS): 652 [M + H] +
  • reaction solution was diluted with ethyl acetate and washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate. After drying with magnesium sulfate, the solvent was distilled off, and the residue was dissolved in black mouth form (0.5 mL) and trifluoroacetic acid (0.5 mL) and stirred at room temperature for 2 hours. The reaction solution was poured into ice-cooled aqueous sodium bicarbonate and extracted with ethyl acetate. After drying with magnesium sulfate, the solvent was distilled off and the residue was purified with a preparative device.
  • Example 14 N-[(1S, 2R) -1-benzyl-2-hydroxy-3- (IH-benzimidazole-2-ylamino) -3-oxopropyl] -5-[ ⁇ til (methylsulfo) amino] -N, -[(1R)-1-Furuyl] isophthalamide
  • Triethylamine 0.028 ml (0.20 mmol) was added to 1 ml of a 026 mg (0.17 mmol) DMF solution for neutralization.
  • 21 mg (0.15 mmol) of 2-Chelacetic acid and 125 mg of PS-Carbodiimi de (1.60 mmol / g, manufactured by ARGONAUT) were placed and stirred at room temperature overnight using a rotator.
  • Triethylamine 0.46 ml (3.30 mmol) and methanesulfuryl chloride 0.26 ml (3.30 mmol) were added to 3 ml of a chloroform solution of 471 mg (3.00 mmol) of ethylnicobetate under ice-cooling, and the mixture was stirred overnight at room temperature.
  • 1N Hydrochloric acid was added to the reaction solution to remove unreacted ethyl nicovetate, washed with 5% aqueous sodium carbonate solution and saturated brine, and dried over magnesium sulfate.
  • N-a-Butoxycarbon-trans-4- (3-chlorophenoxy) -L-proline methyl ester 18 mg (0.050 mmol) obtained in Reference Example 37, methanol 0.2 ml, tetrahydrofuran 0.2 ml, 2N
  • a mixture of 0.2 ml of aqueous sodium hydroxide solution was stirred at room temperature for 16 hours.
  • Test compound diluted in 0.2 ⁇ acetate buffer ( ⁇ 4.5) in 96-well black plate (Cowung) 0.5 ⁇ M DMSO solution 20 ⁇ L and final concentration 30 ⁇ M Dabcy ⁇ Ser- Glu- Va ⁇ Asn-Lue-Asp-Ala-Glu-Phe-Arg-Glu (Edans)-(D) Arg- (D) Arg-NH2 (Peptide Laboratory) was added at 40 ⁇ L. The enzyme reaction was performed by adding 40 ⁇ L of 0.5 ⁇ gZmL of recombinant human ⁇ ACE-1 (R & D System) and culturing at 37 ° C. for 2 hours.
  • the fluorescence intensity (excitation wavelength: 355 nm, measurement wavelength: 500 nm) was measured using a fluorescence plate reader (SPECTRA MAX GEMINI XS, Molecular Devices), and the amount of increase in the measured value after reaction before reaction was calculated. .
  • the ⁇ -secretase inhibitory activity of the test compound was calculated as the increase inhibition rate when the increase in the measured value when only DMSO was added was taken as 100%.
  • the IC values of all the Example compounds were 10 to 10000 ⁇ .
  • Test Example 2 Human 'Neuroblastoma IMR—Measurement of A
  • IMR 32 cells (American Type Culture Collection) were seeded in a 35 mm ⁇ Petri dish (Falcon) so as to become a 1.5 ⁇ 10 5 cell Z Petri dish, and cultured for 2 days at 37 ° C. for 3 days.
  • the test compound-containing DMSO solution was dissolved in 0.2% ushi serum albumin (Sigma) Z Dulbecco's modified Eagle medium (Sigma), and 1 mL was added to the Petri dish and further cultured for 24 hours.
  • 0.2% ushi serum albumin Z Dulbecco's modified Eagle's medium containing no test compound was used.
  • the culture supernatant was collected and centrifuged at 5000 rpm for 5 minutes to sediment the floating cells. After centrifugation, the supernatant was used as the measurement sample for A
  • PBST Tween20ZPBS
  • 50 ⁇ L of A ⁇ (1-40) standard (Sigma) diluted with the supernatant of (1) above or 25% Block Ace ZPBS, and Biotinylated 6E10 antibody (Signet) diluted with 25% Block Ace ZPBS was added and left at 4 ° C for more than °.
  • 50 / zL of 10% blockase Z PBS diluted with horseradish peroxidase-labeled streptavidin (Amersham Biosciences) was added and left at room temperature for 1 hour.
  • the color was developed using TMB substrate kit (Pierce) and colorimetrically determined (measurement wavelength: 450 nm) with a plate reader (ELx 808, BIO TEK INSTRUMENTS).
  • the IC value of the compound shown in Example 1 was 200 nM.
  • the compound having a hydroxymethylcarbol skeleton and a pharmaceutically acceptable salt thereof according to the present invention can be used as a therapeutic or prophylactic agent for Alzheimer's disease.

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Description

明 細 書
βセクレターゼ阻害剤
技術分野
[0001] 本発明は、ヒドロキシメチルカルボ-ル骨格を有する化合物又はそれらの医薬とし て許容される塩を有効成分として含有する βセクレターゼの関与する病態に対する 治療薬又は予防薬に関する。具体的には、アルツハイマー病の治療薬又は予防薬 に関する。
背景技術
[0002] アルツハイマー病 (Alzheimer's disease; ADと略記)は、初老期以降に潜行性に発 症し、緩徐に進行する痴呆を特徴とする神経変性疾患である。 ADは進行性の痴呆を 主症状とするが、病理学的特徴として、大脳皮質や海馬などに多数の老人斑 (senile plaques),神経原線維変化 (neurofibrillary tangles; NFTと略記)が見られること、ニュ 一ロンの脱落による脳委縮が認められることが挙げられる。
老人斑はアミロイド j8ペプチド (amyloid β—peptide; A j8と略記）力 成るアミロイド 線維が細胞外に沈着したものを主成分とし、その出現は AD及び老化にきわめて特 異的で、最も早期力 みられる病理変化である。
この A j8は、アミロイド前駆体蛋白質 (amyloid precursor protein; APPと略記）が 2 種類のプロテアーゼで切断されることにより産生される。 APPは約 700残基力 成るタ イブ I型膜貫通蛋白質であり、その細胞外領域力 膜貫通領域にかけて A が含ま れる。 APPから A j8の産生に関与するプロテアーゼはセクレターゼ（secretase)と呼ば れて 、る。 A βのァミノ末端を切断するものが j8セクレターゼ（ 13 secretase)、カルボキ シル末端で切断するものが γセクレターゼ（ γ secretase)、さらに Α β内部の 16番目 の Lysのカルボキシル末端で切断するものが αセクレターゼ（ a secretase)である。 A myloidogenic pathwayでは、 APP力 S βセクレターゼにより切断されて、分泌型 APP jS (s APP |8 )と |8 -stubと呼ばれるカルボキシル末端断片を生じる。この断片を γセクレタ ーゼが切断し、 Α βと γ -stubが産生される。
現在、 ADの予防や治療の作用点としてセクレターゼを標的とする戦略は、ひとつの 主流となっている。その中でも直接的な効果が期待できる 13セクレターゼと γセクレタ ーゼは特に注目を集めており、近年、精力的な阻害剤開発が進められている。 βセ クレターゼは、 1999年に β -site APP cleaving enzyme; BACE1(BACE、 Asp 2、 mema psin 2とも呼ぶ）であることがいくつかの研究室力 次々と報告された。
BACE1がァスパラギン酸プロテアーゼであることから、レニンゃ HIVなどの同プロテ ァーゼ阻害剤研究において確立されている基質遷移状態概念に基づき、近年数種 の 13セクレターゼ阻害剤が報告されている。 Tangらは、 /3セクレターゼの基質切断部 位にヒドロキシェチルカルボ-ル構造を導入した 14残基ペプチドに IC 値 30 nMの活
50
性を見出した。 （例えば、非特許文献 1参照)。 Ghoshらはヒドロキシエチレン構造を含 む化合物を検索し、 OM99-2が強い阻害活性 (Ki = 1.6 nM)を有することを見出した（ 例えば、特許文献 1、非特許文献 2参照)。また、ヒドロキシェチルァミン誘導体のアミ ノ末端部分にベンゾィル構造を有する化合物が強い阻害活性を示すことも明らかに なった (例えば、特許文献 2, 3参照)。一方，木曾らは、ァミノ末端、及びカルボキシ ル末端に、カルボン酸、あるいはその等価体構造を有するヒドロキシメチルカルボキ サミド構造を含む化合物に強い阻害活性を有することを見出した (例えば、特許文献 4、非特許文献 3, 4参照)。
特許文献 1：国際公開第 01Z000665号パンフレット
特許文献 2：国際公開第 2004Z043916号パンフレット
特許文献 3：国際公開第 2004Z080376号パンフレット
特許文献 4:国際公開第 2004Z076478号パンフレット
非特許文献 1 : Nature, 402, 537-540(1999)
非特許文献 2 : J. Am. Chem. Soc, 122, 3522-3523(2000)
非特許文献 3 : Bioorg. Med. Chem. Lett., 14, 1527-1531(2004)
非特許文献 4: Bioorg. Med. Chem. Lett., 15, 211-215(2005)
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
本発明の課題は、 j8セクレターゼが関与する病態全般、具体的には ADに対する治 療薬又は予防薬を提供することにある。 課題を解決するための手段
[0004] 本発明者らは、鋭意検討した結果、以下に示すヒドロキシメチルカルボ-ル骨格を 有する化合物又はそれらの医薬として許容される塩が、優れた βセクレターゼ阻害 活性を有することを見出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は、
[1] 式 (1) :
Figure imgf000005_0001
[式中、 R1は、式（2) :
Figure imgf000005_0002
(式中、 Xは、窒素原子又は式: C (R5)を表す。
Yは、窒素原子又は式: C (R6)を表す。
R5及び R6は、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、カルボキシル基、置換もしく は無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のァルケ-ル基、置換もしくは無置換の アルキ-ル基、置換もしくは無置換のシクロアルキル基、置換もしくは無置換のシクロ ァルケ-ル基、置換もしくは無置換の飽和もしくは不飽和の脂肪族複素環基、置換も しくは無置換のァリール基、置換もしくは無置換の芳香族複素環基、置換もしくは無 置換のアルコキシカルボ-ル基又は置換もしくは無置換のアミノ基を表す力、又は R5 及び R6は結合して、それらが結合する炭素原子と共に、置換もしくは無置換のシクロ ペンテン環、置換もしくは無置換のシクロへキセン環、置換もしくは無置換のベンゼン 環、又は置換もしくは無置換のピリジン環を形成してもよい。 )
で表される基又は式（3) : R8
Figure imgf000006_0001
H
(式中、 R7は、水素原子、置換もしくは無置換のアルキル基、又は式: C( = 0)R9もし くは C( = S)R9で表される基を表してもよい（式中、 R9は、置換もしくは無置換のアル キル基を表す。）。
R8は、水素原子又は置換もしくは無置換のアルキル基を表す力、又は、 R7と R8は結 合して、式：— [CO^ R11)] -C( = 0) [C(R10) (R11)] 一、又は— C( = S)[C n p
(R10) (R11)] —で表される基を形成しても良い (式中、 R1Q及び R11は、各々独立して、
P
水素原子又は置換もしくは無置換のアルキル基を表し、 nは 2〜4の整数を表し、 pは 1〜3の整数を表す。 n又は pが複数を表す場合、複数の R1Q及び複数の R11は各々独 立して、同一または異なる基を表しても良い。 )o )
で表される基を表す。
mは 1〜6の整数を表す。
L1は、単結合、酸素原子、又は硫黄原子を表す。
R2は、水素原子、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のシクロア ルキル基、置換もしくは無置換のシクロアルケ-ル基、置換もしくは無置換の飽和も しくは不飽和の脂肪族複素環基、置換もしくは無置換のァリール基、又は置換もしく は無置換の芳香族複素環基を表す。
R3は、水素原子、又は置換もしくは無置換のアルキル基を表す。
L2は、単結合、又は以下の式 (a)〜(n)：
(a) _[C(R12)(R13)] -，
(b) - c(=o) -，
(c) [C(R12)(R13)] — C( = 0)—,
q
(d) —0—[C(R12)(R13)] —C( = 0)—，
q
(e) — S—[C(R12)(R13)] —C( = 0)—,
q
(f) — N(R")_ [C(R12)(R13)] — C( = 0)—,
q
(g) [諫14) C(R12) (R13) C( = 0)]r—， (h) — [C(R12)(R13)]— O— C( = 0)—,
s
(i) ~[C(R12) (R13)]— N(R")—C( = 0)—,
s
(j) [C(R12)(R13)]— N(R")—C( = S)—,
s
(k) s( = o)—，
2
(1) C(R12)=C(R13)— C( = 0)—，
(m) — C ( = O)— N (R14) C (R12) (R13)— C ( = O)—，
(n) C( = 0)— [C(R12)(R13)] — C( = 0)—
q
(式中、 R12、 R13、及び R"は、各々独立して、水素原子、又は置換もしくは無置換の アルキル基を表し、 qは 1〜6の整数を表し、 rは 2又は 3を表し、 sは 0〜6の整数を表 す。 q、 r、又は sが複数を表す場合、複数の R12、複数の R13及び複数の R14は各々独 立して、同一または異なる基を表しても良い。 )
から選択される基を表す。
R4は、水素原子、置換もしくは無置換の飽和もしくは不飽和の脂肪族複素環基、置 換もしくは無置換のァリール基、又は置換もしくは無置換の芳香族複素環基を表す。 ]
で表される化合物、又はその薬学上許容される塩；
[2] R2が、水素原子、置換もしくは無置換のシクロアルキル基、置換もしくは無置換 のシクロアルケ-ル基、置換もしくは無置換の飽和もしくは不飽和の脂肪族複素環基 、置換もしくは無置換のァリール基、又は置換もしくは無置換の芳香族複素環基を表 し、
L2が、単結合、又は以下の式 (a)〜（e)及び (i)〜(n)：
(a) _[C(R12)(R13)] -，
(b) - c(=o) -，
(c) [C(R12)(R13)] — C( = 0)—,
q
(d) —0—[C(R12)(R13)] —C( = 0)—，
q
(e) — S—[C(R12)(R13)] —C( = 0)—,
q
(i) —【C(R12)(R13)]— N(R")—C( = 0)—,
s
(j) [C(R12)(R13)]— N(R")—C( = S)—,
s -s (=o) 一，
2
— C (R12) =C (R13)— C ( = 0)—,
— C ( = O)— N (R14) C (R12) (R13) C (
-C ( = 0) - [C (R12) (R13) ] —C ( = 0)—
(式中、 R12、 R13、 R14、 q、及び sは [1]と同義である。 )
から選択される基を表し、
R4が、置換もしくは無置換の飽和もしくは不飽和の脂肪族複素環基、置換もしくは無 置換のァリール基、又は置換もしくは無置換の芳香族複素環基を表す、 [1]に記載 の化合物、又はその薬学上許容される塩；
[3] R1が、式 (2) :
Figure imgf000008_0001
H
(式中、 X及び Yは [1]と同義である。）で表される基である、 [1]又は [2]に記載の化 合物、又はその薬学上許容される塩；
[4] Xが式: C (R5)を表し (式中、 R5は [ 1 ]と同義である。 )、 Yが式: C (R6)を表す ( 式中、 R6は [1]と同義である。）、 [3]に記載の化合物、又はその薬学上許容される 塩；
[5] R1が、式 (3) :
Figure imgf000008_0002
H
(式中、 R7及び R8は [1]と同義である。）で表される基である、 [1]又は [2]に記載の 化合物、又はその薬学上許容される塩；
[6] mが 1を表し、 L1が単結合を表し、 R2が置換もしくは無置換のァリール基を表す 、 [1]〜 [5]のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学上許容される塩；
[7] L2が式： C ( = 0)—を表し、 R4が置換もしくは無置換のァリール基を表す、 [1 ]〜 [6]の 、ずれか一項に記載の化合物、又はその薬学上許容される塩； [8] 式（1)で表される化合物が、式 (4) :
Figure imgf000009_0001
(式中、
Figure imgf000009_0002
ΐΛ L2、及び mは、 [ 1]と同義である。）で表される化合物で ある、 [ 1]〜 [7]のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学上許容される塩； [9] [ 1]〜 [8]の 、ずれか一項に記載の化合物又はその薬学上許容される塩を有 効成分として含有する 13セクレターゼ阻害剤；
[ 10] [ 1]〜 [8]の 、ずれか一項に記載の化合物又はその薬学上許容される塩を 有効成分として含有するアルツハイマー病の治療薬又は予防薬；
に関する。
発明の効果
[0011] 本発明化合物は、優れた βセクレターゼ阻害活性を有することが判明した。従って 、本発明により ADの新たな治療薬又は予防薬の提供が可能となった。
発明を実施するための最良の形態
[0012] 以下に、本発明をさらに具体的に説明する。
本発明における各々の基の説明は、特に指示した場合を除き、その基が他の基の 一部分である場合にも該当する。
尚、本明細書における置換基の数は、置換可能であれば特に制限はなぐ 1または 複数である。
本明細書において、「アルキル基」とは、直鎖もしくは分枝の炭素原子数 1〜10の アルキル基を示し、具体的には、メチル基、ェチル基、プロピル基、イソプロピル基、 ブチル基、イソブチル基、 sec ブチル基、 tert ブチル基、ペンチル基、イソペンチ ル基、ネオペンチル基、 tert ペンチル基、 1 メチルブチル基、へキシル基、ヘプ チル基、ォクチル基、ノニル基、又はデシル基等を挙げることができる。中でも好まし くは、炭素原子数 1〜6のアルキル基を挙げることができる。
「ァルケ-ル基」とは、直鎖もしくは分枝の炭素原子数 2〜6のアルケニル基を示し、 具体的には、ビュル基、 1 プロべ-ル基、ァリル基（2—プロべ-ル基）、イソプロべ -ル基（1ーメチルビ-ル基）、 1ーブテュル基、 2 ブテュル基、 3-ブテュル基、 1 メチルー 1 プロべ-ル基、 1ーメチルー 2—プロべ-ル基、 2—メチルァリル基、 1 ェチルビ-ル基、 1-ペンテ-ル基、又は 1一へキセ-ル基等を挙げることができる。 中でも好ましくは、炭素原子数 2〜4のアルケニル基を挙げることができる。
「アルキニル基」とは、直鎖もしくは分枝の炭素原子数 2〜6のアルキ-ル基を示し、 具体的には、ェチュル基、 1-プロピ-ル基、 2—プロピ-ル基、 1-ブチュル基、 1-メ チルー 2 プロピ-ル基、 2 ブチュル基、 3-ブチュル基、 1-ペンチ-ル基、又は 1- へキシニル基等を挙げることができる。中でも好ましくは、炭素原子数 2〜4のアルキ -ル基を挙げることができる。
「シクロアルキル基」とは、 3〜8員の飽和のシクロアルキル基を示し、具体的には、 シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロへキシル基、シクロヘプ チル基、又はシクロォクチル基を挙げることができる。中でも好ましくは、 4〜6員の飽 和のシクロアルキル基を挙げることができる。
「シクロアルケ-ル基」とは、 4〜8員のシクロアルケ-ル基を示し、具体的には、シク ロブテュル基、シクロペンテ-ル基、シクロへキセ-ル基、シクロヘプテュル基、又は シクロオタテニル基を挙げることができ、結合位置は特に限定されない。中でも好まし くは、 4〜6員のシクロアルケ-ル基を挙げることができる。
「飽和の脂肪族複素環基」とは、 0〜3個の窒素原子、 0〜2個の酸素原子及び 0〜 2個の硫黄原子力 選択される 1〜3個のへテロ原子を含む、 4〜8員の飽和脂肪族 複素環基を示し、結合位置は化学的に安定であれば特に限定されない。具体的に は、ァゼチジュル基、ピロリジ -ル基、ピペリジル基、ピペリジノ基、ピペラジ-ル基、 ァゼパ-ル基、ァゾ力-ル基、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロチェ-ル基、テトラヒド ロビラ-ル基、モルホリニル基、モルホリノ基、チオモルホリニル基、チオモルホリノ基 、 1, 4 ジォキサ-ル基又はチアゾリジ-ル基等を挙げることができる。
「不飽和の脂肪族複素環基」とは、 0〜3個の窒素原子、 0〜2個の酸素原子及び 0 〜2個の硫黄原子力 選択される 1〜3個のへテロ原子を含み、 1もしくは 2の二重結 合を含む 5〜8員の不飽和脂肪族複素環基を示し、結合位置は化学的に安定であ れば特に限定されない。具体的には、 2—ピロリニル基、 3—ピロリニル基、 2—イミダ ゾリニル基、 3—イミダゾリニル基、 2—ビラゾリ-ル基、又は 3—ビラゾリ-ル基等を挙 げることができる。
「ァリール基」とは、炭素原子数 6〜10のァリール基を表し、具体的には、フエ-ル 基、 1—ナフチル基、又は 2—ナフチル基等を挙げることができる。
「芳香族複素環基」とは、ヘテロァリール基とも呼ばれるが、 0〜4個の窒素原子、 0 〜2個の酸素原子及び 0〜2個の硫黄原子力 選択される 1〜4個のへテロ原子を含 む、単環の 5もしくは 6員の芳香族複素環基又は二環の 9もしくは 10員の芳香族複素 環基を表し、結合位置は化学的に安定であれば特に限定されない。具体的には、フ リル基、チェニル基、ピロリル基、ォキサゾリル基、チアゾリル基、イミダゾリル基、ビラ ゾリル基、フラザ-ル基、トリァゾリル基、ピリジル基、ピリミジ -ル基、ビラジニル基、ィ ンドリル基、キノリル基、イソキノリル基、キナゾリ-ル基、又はイミダゾピリジニル基等 を挙げることができる。
「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子を挙 げることができる。
「アルコキシ基」とは、直鎖状もしくは分枝状の炭素原子数 1〜10のアルコキシ基を 表し、具体的には、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ 基、イソブトキシ基、 sec—ブトキシ基、 tert—ブトキシ基、ペンチルォキシ基、イソべ ンチルォキシ基、ネオペンチルォキシ基、 tert—ペンチルォキシ基、 1ーメチルブトキ シ基、へキシルォキシ基、ヘプチルォキシ基、ォクチルォキシ基、ノニルォキシ基、ま たはデシルォキシ基等を挙げることができる。中でも好ましくは、炭素原子数 1〜6の アルコキシ基を挙げることができる。
「アルカノィル基」とは、ァシル基またはアルキルカルボ-ル基とも呼ばれる力 直鎖 状もしくは分枝状の炭素原子数 1〜10のアルカノィル基を表し、具体的には、ホルミ ル基、ァセチル基、プロピオニル基、プチリル基、イソプチリル基、バレリル基、イソバ レリル基、ビバロイル基、へキサノィル基、ヘプタノィル基、オタタノィル基、ノナノィル 基、またはデカノィル基等を挙げることができる。中でも好ましくは、炭素原子数 1〜6 のアルカノィル基を挙げることができる。 「アルカノィルォキシ基」とは、直鎖状もしくは分枝状の炭素原子数 1〜10のアル力 ノィルォキシ基を表し、具体的には、具体的には、ホルミルォキシ基、ァセチルォキ シ基、プロピオニルォキシ基、ブチリルォキシ基、イソプチリルォキシ基、バレリルォキ シ基、イソバレリルォキシ基、ビバロイルォキシ基、へキサノィルォキシ基、ヘプタノィ ルォキシ基、オタタノィルォキシ基、ノナノィルォキシ基、またはデカノィルォキシ基 等を挙げることができる。中でも好ましくは、炭素原子数:!〜6のアルカノィルォキシ基 を挙げることができる。
「アルコキシカルボ-ル基」とは、直鎖状もしくは分枝状の炭素原子数 2〜： L 1のアル コキシカルボ-ル基を表し、具体的には、メトキシカルボ-ル基、エトキシカルボニル 基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボ-ル基、ブトキシカルボ-ル基、 イソブトキシカルボ-ル基、 sec ブトキシカルボ-ル基、 tert ブトキシカルボ-ル 基、ペンチルォキシカルボ-ル基、イソペンチルォキシカルボ-ル基、ネオペンチル ォキシカルボ-ル基、 tert ペンチルォキシカルボ-ル基、 1 メチルブトキシカル ボ-ル基、へキシルォキシカルボ-ル基、ヘプチルォキシカルボ-ル基、ォクチルォ キシカルボ-ル基、ノ-ルォキシカルボ-ル基、またはデシルォキシカルボ-ル基等 を挙げることができる。中でも好ましくは、炭素原子数 2〜6のアルコキシカルボ-ル 基を挙げることができる。
「アルキルチオ基」とは、直鎖状もしくは分枝状の炭素原子数 1〜10のアルキルチ ォ基を表し、具体的には、メチルチオ基、ェチルチオ基、プロピルチオ基、イソプロピ ルチオ基、ブチルチオ基、イソブチルチオ基、 sec ブチルチオ基、 tert ブチルチ ォ基、ペンチルチオ基、イソペンチルチオ基、ネオペンチルチオ基、 tert ペンチル チォ基、 1ーメチルブチルチオ基、へキシルチオ基、へプチルチオ基、ォクチルチオ 基、ノニルチオ基、またはデシルチオ基を挙げることができる。中でも好ましくは炭素 数 1〜6のアルキルチオ基を挙げることができる。
「アルキルスルフィエル基」とは、直鎖状もしくは分枝状の炭素原子数 1〜： LOのアル キルスルフィエル基を表し、具体的には、メチルスルフィ-ル基、ェチルスルフィエル 基、プロピルスルフィエル基、イソプロピルスルフィエル基、ブチルスルフィ-ル基、ィ ソブチルスルフィエル基、 sec ブチルスルフィエル基、 tert ブチルスルフィエル基 、ペンチルスルフィ-ル基、イソペンチルスルフィ-ル基、ネオペンチルスルフィエル 基、 tert ペンチルスルフィエル基、 1ーメチルブチルスルフィエル基、へキシルスル フィエル基、へプチルスルフィ-ル基、ォクチルスルフィ-ル基、ノ-ルスルフィ-ル 基、またはデシルスルフィエル基を挙げることができる。中でも好ましくは炭素数 1〜6 のアルキルスルフィエル基を挙げることができる。
「アルキルスルホニル基」とは、直鎖状もしくは分枝状の炭素原子数 1〜： L0のアル キルスルホ -ル基を表し、具体的には、メチルスルホ -ル基、ェチルスルホ -ル基、 プロピルスルホ-ル基、イソプロピルスルホ-ル基、ブチルスルホ -ル基、イソブチル スルホ-ル基、 sec ブチルスルホ -ル基、 tert ブチルスルホ -ル基、ペンチルス ルホ-ル基、イソペンチルスルホ -ル基、ネオペンチルスルホ -ル基、 tert ペンチ ルスルホニル基、 1ーメチルブチルスルホ -ル基、へキシルスルホ -ル基、ヘプチル スルホ-ル基、ォクチルスルホ -ル基、ノニルスルホ -ル基、またはデシルスルホ- ル基を挙げることができる。中でも好ましくは炭素数 1〜6のアルキルスルホ -ル基を 挙げることができる。
「ァロイル基」とは、ァリールカルボ-ル基とも呼ばれる力 炭素原子数 6〜10のァリ ール基が結合したカルボ-ル基を表し、具体的には、ベンゾィル基、 1 ナフトイル 基、または 2—ナフトイル基等を挙げることができる。
「ァリールスルホニル基」及び「ァリールォキシ基」におけるァリール部分は前記ァリ ール基と同義である。
「ヘテロァリールカルボ-ル基」及び「ヘテロァリールスルホ-ル基」におけるヘテロ ァリール部分は前記芳香族複素環基と同様である。
「アルキル基」、「ァルケ-ル基」、又は「アルキ-ル基」が置換されて 、る場合の置 換基としては、以下の（i)〜(v)の群から選択され、同一もしくは異なる置換基力^〜 3 個置換していてもよい：
(i)ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、シァノ基；
(ii)同一もしくは異なる 1又は 2個のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基、同 一もしくは異なる 1又は 2個のアルキル基で置換されて!、てもよ!/、力ルバモイル基、同 一もしくは異なる 1又は 2個のアルキル基で置換されて!、てもよ!/、スルファモイル基； (iii)アルコキシ基、アルカノィル基、アルカノィルォキシ基、アルコキシカルボ-ル基 、アルキルチオ基、アルキルスルフィエル基、アルキルスルホ -ル基
〔これらの基は、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、同一もしくは異なる 1又は 2 個のアルキル基で置換されて!、てもよ!/、ァミノ基、及び置換されてもょ 、ァリール基 力 選択される置換基で置換されていてもよぐ当該ァリール基の置換基としてハロ ゲン原子、アルキル基、水酸基、カルボキシル基、アルコキシ基、アルコキシカルボ -ル基、ニトロ基、シァノ基、力ルバモイル基が挙げられる。〕；
(iv)シクロアルキル基、シクロアルケニル基、飽和又は不飽和の脂肪族複素環基 〔これらの基は、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、同一もしくは異なる 1又は 2 個のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基、アルコキシ基、アルコキシカルボ- ル基、置換されてもよいアルキル基、及び置換されてもよいァリール基力も選択され る置換基で置換されて ヽてもよく、当該アルキル基の置換基としてはハロゲン原子、 水酸基、カルボキシル基、アルコキシ基が挙げられ、当該ァリール基の置換基として ハロゲン原子、アルキル基、水酸基、カルボキシル基、アルコキシ基、アルコキシカル ボニル基、ニトロ基、シァノ基、力ルバモイル基が挙げられる。〕；
(V)ァリール基、芳香族複素環基
〔これらの基は、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、同一もしくは異なる 1又は 2 個のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基、アルコキシ基、アルコキシカルボ- ル基、置換されてもよいアルキル基、及び置換されてもよいァリール基力も選択され る置換基で置換されて ヽてもよく、当該アルキル基の置換基としてはハロゲン原子、 水酸基、カルボキシル基、アルコキシ基が挙げられ、当該ァリール基の置換基として ハロゲン原子、アルキル基、水酸基、カルボキシル基、アルコキシ基、アルコキシカル ボニル基、ニトロ基、シァノ基、力ルバモイル基が挙げられる。〕。
「シクロアルキル基」、「シクロアルケニル基」、又は「飽和もしくは不飽和の脂肪族複 素環基」が置換されて 、る場合の置換基としては、以下の (vi)〜 (X)の群から選択さ れ、同一もしくは異なる置換基が 1〜3個置換して 、てもよ ヽ：
(vi)ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、シァノ基、ォキソ基、チォキソ基；
(vii) (1)同一もしくは異なる 1又は 2個の置換基で置換されてもよいアミノ基 〔当該置換基としては、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアルカノィル 基、置換されてもよいァロイル基、置換されてもよいへテロアリールカルボ-ル基、置 換されてもよいアルキルスルホ-ル基、置換されてもよいァリールスルホ-ル基、又は 置換されてもょ 、ヘテロァリールスルホ-ル基が挙げられる。置換されてもょ 、アルキ ル基、アルカノィル基、及びアルキルスルホ-ル基の置換基としては、ハロゲン原子 、水酸基、カルボキシル基、アルコキシ基、ァリール基、芳香族複素環基が挙げられ 、置換されてもよいァロイル基、ヘテロァリールカルボ-ル基、ァリールスルホ -ル基 、及びへテロアリールスルホ-ル基の置換基としては、ハロゲン原子、水酸基、カル ボキシル基、アルコキシ基、アルキル基が挙げられる。〕；
(vii) (2)同一もしくは異なる 1又は 2個のアルキル基で置換されていてもよい力ルバ モイル基、同一もしくは異なる 1又は 2個のアルキル基で置換されて!、てもよ!/、スルフ ァモイル基；
(viii)アルキル基、アルコキシ基、アルカノィル基、アルカノィルォキシ基、アルコキシ カルボ-ル基、アルキルチオ基、アルキルスルフィエル基、アルキルスルホ -ル基 〔これらの基は、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アルコキシ基、置換されて いてもょ 、ァリール基及び同一もしくは異なる 1又は 2個のアルキル基で置換されて V、てもよ 、ァミノ基力 選択される置換基で置換されて 、てもよく、当該ァリール基の 置換基としてハロゲン原子、アルキル基、水酸基、カルボキシル基、アルコキシ基が 挙げられる。〕；
(ix)シクロアルキル基、シクロアルケ-ル基、飽和又は不飽和の脂肪族複素環基 〔これらの基は、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、同一もしくは異なる 1又は 2 個のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基、アルコキシ基、アルコキシカルボ- ル基、置換されてもよいアルキル基、及び置換されてもよいァリール基力も選択され る置換基で置換されて ヽてもよく、当該アルキル基の置換基としてはハロゲン原子、 水酸基、カルボキシル基、アルコキシ基が挙げられ、当該ァリール基の置換基として ハロゲン原子、アルキル基、水酸基、カルボキシル基、アルコキシ基が挙げられる。〕
(X)ァリール基、芳香族複素環基、ァリールォキシ基 〔これらの基は、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、同一もしくは異なる 1又は 2 個のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基、アルコキシ基、アルコキシカルボ- ル基、置換されてもよいアルキル基、及び置換されてもよいァリール基力も選択され る置換基で置換されて ヽてもよく、当該アルキル基の置換基としてはハロゲン原子、 水酸基、カルボキシル基、アルコキシ基が挙げられ、当該ァリール基の置換基として ハロゲン原子、アルキル基、水酸基、カルボキシル基、アルコキシ基が挙げられる。〕
「ァリール基」又は「芳香族複素環基」が置換されて ヽる場合の置換基としては、以 下の (xi)〜 (xvi)の群から選択され、同一もしくは異なる置換基が 1〜5個置換してい てもよい：
(xi)ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、シァノ基、ニトロ基；
(xii)同一もしくは異なる 1又は 2個の置換基で置換されてもよいアミノ基
〔当該置換基としては、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいァリール基、 置換されてもよいアルカノィル基、置換されてもよいァロイル基、置換されてもよいへ テロアリールカルボ-ル基、置換されてもよいアルキルスルホ-ル基、置換されてもよ Vヽァリールスルホ-ル基、又は置換されてもよ!、ヘテロァリールスルホ-ル基が挙げ られる。置換されてもよいアルキル基、アルカノィル基、及びアルキルスルホニル基の 置換基としては、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アルコキシ基、ァリール基 、芳香族複素環基が挙げられ、置換されてもよいァリール基、ァロイル基、ヘテロァリ ールカルボ-ル基、ァリールスルホ-ル基、及びへテロアリールスルホ-ル基の置換 基としては、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アルコキシ基、アルキル基が挙 げられる。〕；
(xiii)同一もしくは異なる 1又は 2個の置換されてもよ 、アルキル基で置換されていて もよい力ルバモイル基、同一もしくは異なる 1又は 2個の置換されてもよいアルキル基 で置換されて 、てもよ 、スルファモイル基
〔これらの基における、置換されてもよいアルキル基の置換基としては、ハロゲン原子 、水酸基、カルボキシル基、アルコキシ基、ァリール基、芳香族複素環基 (前記ァリー ル基もしくは芳香族複素環基は、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アルキル 基、又はアルコキシ基で置換されてもよい）が挙げられる。〕；
(xiv)アルキル基、ァルケ-ル基、アルキ-ル基、アルコキシ基、アルカノィル基、ァ ルカノィルォキシ基、アルコキシカルボ-ル基、アルキルチオ基、アルキルスルフィ- ル基、アルキルスルホニル基
〔これらの基は、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アルコキシ基、アルキル基 で置換されて 、てもよ 、シクロアルキル基、同一もしくは異なる 1又は 2個のアルキル 基で置換されていてもよいアミノ基、及びァリール基（当該ァリール基は、ハロゲン原 子、水酸基、カルボキシル基、アルキル基、又はアルコキシ基で置換されてもよい）か ら選択される置換基で置換されていてもよい。〕；
(XV)シクロアルキル基、シクロアルケニル基、飽和又は不飽和の脂肪族複素環基 〔これらの基は、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、ォキソ基、チォキソ基、同 一もしくは異なる 1又は 2個のアルキル基で置換されて!、てもよ!/、ァミノ基、アルコキ シ基、アルコキシカルボ-ル基、置換されてもよいアルキル基、及び置換されてもよ V、ァリール基力 選択される置換基で置換されて 、てもよく、当該アルキル基の置換 基としてはハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アルコキシ基が挙げられ、当該 ァリール基の置換基としてハロゲン原子、アルキル基、水酸基、カルボキシル基、ァ ルコキシ基が挙げられる。〕；
(xvi)ァリール基、芳香族複素環基
〔これらの基は、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、同一もしくは異なる 1又は 2 個のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基、アルコキシ基、アルコキシカルボ- ル基、置換されてもよいアルキル基、及び置換されてもよいァリール基力も選択され る置換基で置換されて ヽてもよく、当該アルキル基の置換基としてはハロゲン原子、 水酸基、カルボキシル基、アルコキシ基が挙げられ、当該ァリール基の置換基として ハロゲン原子、アルキル基、水酸基、カルボキシル基、アルコキシ基が挙げられる。〕
R5及び R。における「ァミノ基」が置換されている場合の置換基としては、以下の（xvii )から選択され、同一もしくは異なる置換基が 1〜2個置換して 、てもよ ヽ：
(xvii)アルキル基、アルカノィル基、アルキルスルホ -ル基 〔これらの基は、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、及びアルコキシ基力 選択 される置換基で置換されていてもよい。〕；
L2が以下の式 (a)〜（n):
(a) [C(R12)(R13)] -，
q
(b) c(=o) -，
(c) [C(R12)(R13)] — C( = 0)—,
q
(d) -0-[C(R12) (R13)] C( = 0)—，
q
(e) -S-[C(R12) (R13)] —C( = 0)—，
q
(f) -N(R14)-[C(R12) (R13)] — C( = 0)—,
q
(g) [N (R14) C (R12) (R13)— C ( = O) ]—,
r
( ) [C(R12) (R13)] O— C( = 0)—，
s
(i) [C(R12) (R13)]— N(R")—C( = 0)—,
s
(j) [C(R12) (R13)] -N(R14)-C( = S)-,
s
(k) -s(=o)一，
2
(1) C(R12)=C(R13) - C( = 0) -，
(m) — C ( = O)— N (R14) C (R12) (R13)— C ( = O)
(n) -C( = 0)-[C(R12) (R13)] C( = 0)—
で表される基である場合とは、式 (a)〜(n)の左側に R4が、右側に窒素原子が結合し ていることを表す。他の定義においても、 2価の基がいずれの向きに結合するかによ つて異なる化合物となるときは、別に指示のない限り、構造式に表される通りの向きに 結合していることを意味する。 q、 r、又は sが複数を表す場合、複数の R12、複数の R13 及び複数の R14は各々独立して、同一または異なる基を表しても良い。式 (1)の二重 結合の幾何異性については、シス体、トランス体、及びそれらの混合物が含まれる。
[0020] 式（2)において、 Xとしては、式: C(R5)が好ましぐ Yとしては、式: C(R6)が好まし い。すなわち、式（5)：
[0021]
Figure imgf000018_0001
(式中、 R5及び R6は、前記と同義である。 )
が好ましい。式（5)において、 R5及び R6は、各々独立して、水素原子、又は置換もし くは無置換のアルキル基が好まし 、。
式 (2)及び式 (5)において、 R5と R6が結合して、それらが結合する炭素原子と共に 、シクロペンテン環、シクロへキセン環、ベンゼン環、又はピリジン環を形成しても良い が、具体的には、式 (6)〜式（12)：
Figure imgf000019_0001
が挙げられる。上記式 (6)〜式（12)で表される基における環上の炭素原子は置換さ れていてもよぐ当該置換基は、以下の (xvii)〜(xx)の群力も選択され、同一もしくは 異なる置換基が 1〜4個置換して 、てもよ ヽ：
(xvii)ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、シァノ基、ニトロ基；
(xvm)同一もしくは異なる 1又は 2個の置換基で置換されてもよいアミノ基
〔当該置換基としては、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアルカノィル 基、置換されてもよいァロイル基、置換されてもよいへテロアリールカルボ-ル基、置 換されてもよいアルキルスルホ-ル基、置換されてもよいァリールスルホ-ル基、又は 置換されてもょ 、ヘテロァリールスルホ-ル基が挙げられる。置換されてもょ 、アルキ ル基、アルカノィル基、及びアルキルスルホ-ル基の置換基としては、ハロゲン原子 、水酸基、カルボキシル基、アルコキシ基、ァリール基、芳香族複素環基が挙げられ 、置換されてもよいァロイル基、ヘテロァリールカルボ-ル基、ァリールスルホ -ル基 、及びへテロアリールスルホ-ル基の置換基としては、ハロゲン原子、水酸基、カル ボキシル基、アルコキシ基が挙げられる。〕；
(xiv)同一もしくは異なる 1又は 2個の置換されてもよ!、アルキル基で置換されて!、て もよい力ルバモイル基、同一もしくは異なる 1又は 2個の置換されてもよいアルキル基 で置換されて 、てもよ 、スルファモイル基
〔これらの基における、置換されてもよいアルキル基の置換基としては、ハロゲン原子 、水酸基、カルボキシル基、アルコキシ基、ァリール基、芳香族複素環基が挙げられ る。〕；
(XX)アルキル基、ァルケ-ル基、アルキ-ル基、アルコキシ基、アルカノィル基、アル カノィルォキシ基、アルコキシカルボ-ル基、アルキルチオ基、アルキルスルフィエル 基、アルキルスルホニル基
〔これらの基は、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アルコキシ基、アルキル基 で置換されて 、てもよ 、シクロアルキル基、同一もしくは異なる 1又は 2個のアルキル 基で置換されて 、てもよ 、ァミノ基、及びァリール基力も選択される置換基で置換さ れていてもよい。〕。
式 (3)において、 R7と R8が結合して、式： [C O^ R11) ] ―、— C ( = 0) [C (R1Q) (R11) ] 一、又は— C ( = S) [C (R1Q) (RU) ] —で表される基を形成している場合、具
P P
体的には、式（3)は、式（13)〜式（15)のいずれか：
Figure imgf000020_0001
H H H
(13) (14) (15)
(式中、 R1Q、 Ru、 n及び pは、前記と同義である。 )
を表す。 n又は pが複数を表す場合、複数の R1Q及び複数の R11は各々独立して、同 一または異なる基を表しても良 、。
式（1)において、 R4としては好ましくは、置換のァリール基が挙げられ、該ァリール 基の置換基としては、前記のものが挙げられる。前記ァリール基が置換されている場 合、 1〜5、好ましくは 1〜3、更に好ましくは 1もしくは 2の同一又は異なる置換基で置 換されていてもよい。
式（ 1)で表わされる化合物の具体的な態様として、 L2がカルボニル (C = O)を表わ し、 R4が以下の式（16) :
Figure imgf000021_0001
(式中、 R15は、前記の置換ァリール基における置換基を表わす。 )
を表わすィ匕合物を挙げることができる。
[0026] 式（1)で表される本発明化合物は、市販もしくは公知化合物から公知の合成方法 を組み合わせることにより製造できる中間体を用い、以下に示す反応式で製造するこ とがでさる。
式（ 1)で表される本発明化合物の中、 L2が式 (b)〜 (g)で表される化合物につ!/、て は、例えば反応式 1に示す方法により製造することができる。
〔反応式 1〕
Figure imgf000022_0001
(1 )
¾ [，口、 脱保護
Figure imgf000022_0002
[式中、
Figure imgf000022_0003
及び mは、前記と同義である。 X1は脱離基又は水酸 基を表す。 PG1は、ァミノ基の保護基を表し、 PG2は、水酸基の保護基を表し、 PG3は 、カルボキシル基の保護基を表す。 ]
反応式 1にお 、て、 L2が式 (b)〜 (g)で示される化合物のアミド結合の合成にお!ヽ ては、ペプチドィ匕学において通常用いられている方法、例えば、「ザ ペプチド (The Peptidesノ」 丄卷 [Schroder and Luhke着, Academic Press, New York, U.S.A. (196b 年)、「ペプチド合成の基礎と実験」 [泉屋信夫ら 著 丸善 (株) (1985年)]等に記載さ れている方法によって製造することが可能であり、具体的には、アジド法、酸クロライ ド法、酸無水物法、カルポジイミド法、カルポジイミド-アクティブ法、活性エステル法、 カルボ二ルイミダゾール法、酸化還元法、酵素法、ウッドワード試薬 Kを用いる方法等 を例示することができる。この縮合反応は、通常溶媒中で行われる。当該溶媒として は、例えば、クロ口ホルム、ジクロロメタン、酢酸ェチル、 N, N-ジメチルホルムアミド、 ジメチルスルホキシド、ピリジン、ジォキサン、テトラヒドロフラン、 N-メチルピロリドン、 ァセトニトリル、水、メタノール等、又はこれらの混合物を挙げることができる。また、当 該縮合反応の反応温度は、通常の場合と同様に、 - 30〜50°Cの範囲で行うことがで きる。また、 L2が式 (1！)〜 (k)で示される化合物においても、それぞれ対応するクロ口 フオルメート、イソシアナート、イソチオシアナート、あるいはスルホ-ルハライドを用い て縮合することにより、 目的の化合物を製造することができる。
反応式 1において、「脱離基」としては臭素原子等のハロゲン原子、又はメタンスル ホ-ルォキシ基、 p—トルエンスルホ -ルォキシ基等のスルホ -ルォキシ基等を挙げ ることがでさる。
[0029] 反応式 1において、各ユニットの縮合反応に関与しない官能基の保護手段に用い る保護基としては有機化学において通常用いられている保護基、例えば、「プロテク ティブ グノレープス イン オーガニック シンセシス (Protective Groups in Organic Sy nthesis) [Green著、 John Wiley & Sons, In (1981年)]」等に記載されている保護基に よって保護することが可能である。
例えば「ァミノ基の保護基」としては、 tert-ブトキシカルボ-ル基、ベンジルォキシカ ルポ-ル基などのウレタン型保護基の他、トリチル基，トシル基、フタロイル基，ホルミ ル基、ァセチル基などの当業者に周知の保護基が挙げられる。
また、「カルボキシル基」の保護基としては、例えばメチル基，ェチル基、 tert-ブチ ル基、ベンジル基などの当業者に周知の保護基が挙げられる。
「水酸基の保護基」としては、 tert-ブチル基、ベンジル基、ァセチル基、メトキシメチ ル基、テトラヒドロビラ-ル (THP)基、 t_プチルジメチルシリル基等のシリル基等の当 業者に周知の保護基が挙げられる。
また，保護基の導入及び除去方法としては、「プロテクティブ グループス イン ォ ーガ-ック シンセシス」に記載の方法を用いることができる。
[0030] 一方、式（1)において、 L2が単結合である化合物においては、水酸基、及びカルボ ン酸が保護されたィ匕合物 (ΠΙ)に、 R4— Brで示される臭化物を、トルエン、 N, N-ジメ チルホルムアミド、ジォキサン,などの溶媒中、酢酸パラジウム（11)、トリス（ジベンジリ デンアセトン)ジパラジウム（0)などのパラジウム触媒、及び (R)- (+)-2,2，—ビス（ジフ 工-ルホスフイノ） -1,1，ービナフチル、 4,5-ビス（ジフエ-ルホスフイノ） -9,9-ジメチル キサンチンなどの配位子、及び炭酸セシウムなどの塩基存在下に、室温〜 200°Cの 範囲で混合すること反応させることによって得られた化合物（IV)を、上記の反応式 1 同様に縮合，脱保護反応して目的の化合物を製造することができる
[0031] 〔反応式 2〕
脱保護
Figure imgf000024_0001
[式中、
Figure imgf000024_0002
m、 PG2及び PG3は、前記と同義である。 ]
[0033] 一方、式（1)において、 L2が (a)で示される化合物においては、水酸基、及びカルボ ン酸が保護された化合物（V)に、クロ口ホルム、ジクロロメタン、 N, N-ジメチルホルム アミド、ジメチルスルホキシド、ピリジン、ジォキサン、テトラヒドロフラン、 N-メチルピロリ ドン、ァセトニトリル、水、メタノール等、又はこれらの混合物溶媒中、ナトリウムポロヒド リド、トリァセトキシナトリウムボロヒドリド、ナトリウムシァノボロヒドリドなどの還元剤とァ ルデヒド，ケトンなどのカルボ-ル化合物を用いて- 50°C〜50°Cを用いて還元的ァ ルキル化させることによって得られた化合物 (VI)を、上記の反応式 1同様に縮合，脱 保護反応して目的の化合物を製造することができる。
[0034] 〔反応式 3〕
脱保護
1
Figure imgf000024_0003
[式中、
Figure imgf000025_0001
R2、 R3、 R4、 ΐΛ L2、 m、 PG2及び PG3は、前記と同義である。 ] 本発明の鍵中間体となる aーヒドロキシー /3 アミノ酸誘導体 (I) (II)は、既知の方 法（R.Nishizawaら、 J. Med. Chem. , 20, 510(1977)、梅沢ら、特開昭 56- 90050、 W.Yu anら、 J. Med. Chem. , 36, 211(1993)、ぺラシ二ら、特開平 2- 28144など）により製造す ることができる。例えば下記の反応式 4に示すように、常法により調製された N保護ァ ミノアルデヒド誘導体に、クロ口ホルム、ジクロロメタン、酢酸ェチル、ジォキサン、テト ラヒドロフラン、ァセトニトリル、水、メタノール等、又はこれらの混合溶媒中、シアンィ匕 ナトリウム、シアン化カリウム、トリメチルシリルシア-ド、アセトンシァノヒドリンなどのシ アン化水素等価体を反応させて得られたシァノヒドリン誘導体を、ジォキサン、テトラヒ ドロフラン、水、又はこれらの混合溶媒中、塩酸，硫酸などの酸性条件下に加水分解 することにより目的とする a—ヒドロキシ一 /3—アミノ酸類へと導くことができる。得られ た α ヒドロキシ一 β—アミノ酸類は、ジォキサン、テトラヒドロフラン、水、又はこれら の混合溶媒中、トリェチルァミン、ジイソプロピルェチルァミンなどの有機塩基、もしく は水酸ィ匕ナトリウム，水酸ィ匕カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどの無機塩基存 在下に、汎用されるジ -tert-ブチルジカーボナートゃベンジルクロロフオルメートなど のァミノ保護試薬と反応させることにより N保護ひーヒドロキシー β アミノ酸へ導くこ とができる。さらに、この Ν保護ひ ヒドロキシ一 /3—アミノ酸は、ジォキサン、テトラヒド 口フランなどの溶媒中、 Ρ-トルエンスルホン酸 ピリジ-ゥム塩などの触媒存在下、ジ ヒドロピランなどを反応させることで水酸基保護体 (I)へと誘導することができる。一方 、メタノール，エタノール、プロパノールなどの適当なアルコール溶媒中、硫酸、ある いは塩ィ匕チォニルなどを作用させることでエステル保護体 (Π)へと誘導することがで きる。
〔反応式 4〕
Figure imgf000026_0001
[式中、
Figure imgf000026_0002
R2、 R3、 R4、 ΐΛ L2、 m、 PG2及び PG3は、前記と同義である。 ]
[0038] 式（1)における R1が式（5) :
Figure imgf000026_0003
(式中 R5及び R6は前記と同義である。 )
で表される場合、例えば反応式 5に示される既知の 2—ァミノイミダゾール合成法 (T. L. Littleら、 J. Org. Chem., 1994, 59, 7299- 7305)によって製造された 2—ァミノイミダ ゾール誘導体 (VII)を反応式 1に示す方法で縮合することで製造することができる。 下記反応式 5の環化反応は、通常、ァセチルダァニジンと α —ハロケトン誘導体を 、適当な溶媒中（例えばクロ口ホルム、ジクロロメタン、酢酸ェチル、 Ν, Ν-ジメチルホ ルムアミド、ジメチルスルホキシド、ピリジン、ジォキサン、テトラヒドロフラン、 Ν-メチル ピロリドン、ァセトニトリル）、室温〜 100°Cの範囲で混合することで行うことができる。 さらに、続く脱保護工程は、メタノール，エタノール，プロパノール等のアルコール溶 媒中、塩酸、硫酸、アルキルスルホン酸などの酸、あるいはヒドラジン等の塩基を、室 温〜 100°Cの範囲で作用させることで行うことができる。
〔反応式 5〕
[0040]
Figure imgf000027_0001
(式中、 R5及び R°は前記と同義である。 )
[0041] また、この環化反応は、反応式 5とは異なる下記反応式 6でも可能である。 N-ベンジ ルォキシカルボ-ルグァ-ジン、 α ロケトン誘導体及び、適当な塩基 (例えばトリ ェチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン）を、適当な溶媒中（例えばクロ口ホルム、 ジクロロメタン、酢酸ェチル、 Ν, Ν-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ピリ ジン、ジォキサン、テトラヒドロフラン、 Ν-メチルピロリドン、ァセトニトリル）、室温〜 100 °Cの範囲で混合することで目的の環化体を得ることができる。
〔反応式 6〕
[0042]
Figure imgf000027_0002
(式中、 IT及び R6は前記と同義である。 )
[0043] 本発明化合物における R1が式 (3)：
[0044]
Figure imgf000027_0003
(式中、 R7及び Rま前記と同義である。 )
で表される場合、例えば下記反応式 7に示される既知の置換グァ-ジン合成法 (R. S amuelら、 J. Org. Chem., 73, 602, 1951)によって製造することができるグァ-ジン誘 導体を，反応式 1に従って縮合することにより製造することができる。例えば置換グァ 二ジン誘導体は、反応式 7において、チォ尿素誘導体に、メタノール，エタノール，プ ロパノール等のアルコール溶媒中、ヨウ化メチルを 50〜100°Cの範囲で反応させて 得られたメチルチオ尿素誘導体に、メタノール，エタノール，プロパノール等のアルコ ール溶媒中、アンモニア水を 50 ' 100°Cの範囲で作用させることで製造することが できる。
〔反応式 7〕
Figure imgf000028_0001
(式中、 R7及び R8は前記と同義である。 )
[0046] 一般式（1)で表される化合物は、必要に応じて医薬として許容される無機酸又は有 機酸との酸付加塩あるいはアルカリ付加塩とすることができる。そのような酸付加塩と しては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、及びギ酸 塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、シユウ酸塩、クェン酸塩、リンゴ酸塩、酒石 酸塩、ァスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等の有機カルボン酸との塩、メタンスルホン 酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、 ρ—トルエンスルホン酸塩、ヒドロキシベンゼンスルホン 酸塩、ジヒドロキシベンゼンスルホン酸塩等のスルホン酸との塩力 また、薬理学的に 許容されるアルカリ付加塩としては、アンモ-ゥム塩、リチウム塩、ナトリウム塩、力リウ ム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等が挙げられる。
また、本発明には、一般式（1)で表される化合物又はその薬学的に許容される塩 の水和物、エタノール溶媒和物等の溶媒和物も含まれる。
本発明の化合物またはその薬学上許容される塩には、不斉が生じる場合または不 斉炭素を有する置換基を有する場合があり、そのような化合物にあっては光学異性 体が存在する。本発明化合物にはこれらの各異性体の混合物や単離されたものを含 む。そのような光学異性体を純粋に得る方法としては、例えば光学分割が挙げられる
[0047] 光学分割法としては、本発明の化合物またはその中間体が塩基性官能基を有する 場合には、不活性溶媒中（例えばメタノール、エタノール、 2—プロパノール等のアル コール系溶媒、ジェチルエーテル等のエーテル系溶媒、酢酸ェチル等のエステル系 溶媒、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、ァセトニトリル等及びこれらの混合溶媒 )、光学活性な酸（例えば、マンデル酸、 N—べンジルォキシァラニン、乳酸などのモ ノカルボン酸類、酒石酸、 o—ジイソプロピリデン酒石酸、リンゴ酸などのジカルボン酸 類、カンファースルホン酸、ブロモカンファースルホン酸などのスルフォン酸類）と塩を 形成させることちでさる。
また、本発明の化合物またはその中間体がカルボキシル基等の酸性置換基を有す る場合は、光学活性なァミン (例えば α—フエネチルァミン、キュン、キニジン、シンコ 二ジン、シンコニン、ストリキニーネ等の有機アミン類）と塩を形成させることもできる。 塩を形成させる温度としては、室温力 溶媒の沸点の範囲が挙げられる。光学純度 を向上させるためには、一旦、溶媒の沸点付近まで温度を上げることが望ましい。析 出した塩を濾取するまえに必要に応じて冷却し、収率を向上させることができる。光 学活性な酸またはァミンの使用量は、基質に対し約 0. 5〜約 2. 0当量の範囲、好ま しくは 1当量前後の範囲が適当である。必要に応じ結晶を不活性溶媒中（例えばメタ ノール、エタノール、 2—プロパノール等のアルコール系溶媒、ジェチルエーテル等 のエーテル系溶媒、酢酸ェチル等のエステル系溶媒、トルエン等の芳香族炭化水素 系溶媒、ァセトニトリル等及びこれらの混合溶媒)で再結晶し、高純度の光学活性な 塩を得ることもできる。必要に応じ、得られた塩を通常の方法で酸または塩基と処理 しフリー体を得ることもできる。
このようにして製造された本発明化合物に対しては、上記の一連の反応終了後に 通常公知の分離、精製手段を駆使することができる。例えば、抽出、分配、再沈殿、 再結晶、カラムクロマトグラフィー等によって、より純粋な形で本発明化合物を取得す ることができる。また、本発明の化合物の分子構造は、それぞれの原料化合物に由 来する構造を参照して、核磁気共鳴法、赤外吸収法などの分光学的手法、及び質 量分析法により決定することで容易に行える。
本発明の治療剤は経口的または非経口的に投与することができる。経口的に投与 する場合、通常用いられる投与形態で投与することができる。非経口的には、局所投 与剤、注射剤、経皮剤、経鼻剤等の形で投与することができる。
上記の剤形は通常の方法で、薬学的に許容される賦形剤、添加剤とともに製剤さ れる。
薬学的に許容される賦形剤、添加剤としては、担体、結合剤、香料、緩衝剤、増粘 剤、着色剤、安定剤、乳化剤、分散剤、懸濁化剤、防腐剤等が挙げられる。
薬学的に許容される担体としては、例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネ シゥム、タルク、砂糖、ラタトース、ぺクチン、デキストリン、澱粉、ゼラチン、トラガント、 メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、低融点ワックス、カカオバ ター等が挙げられる。カプセルは、本発明化合物を薬学的に許容される担体と共に 中に入れることにより製剤できる。本発明の治療剤は薬学的に許容される賦形剤と共 に混合し、または賦形剤なしにカプセルの中に入れることができる。カシエ剤も同様 の方法で製造できる。
注射用液剤としては、溶液、懸濁液、乳剤等が挙げられる。例えば、水溶液、水 プロピレングリコール溶液等が挙げられる。液剤は、水を含んでも良い、ポリエチレン グリコールまたは Z及びプロピレングリコールの溶液の形で製造することもできる。経 口投与に適切な液剤は、本発明化合物を水に加え、着色剤、香料、安定化剤、甘味 剤、溶解剤、増粘剤等を必要に応じて加え製造することができる。また経口投与に適 切な液剤は、本発明の化合物またはその薬学上許容される塩を分散剤とともに水に 加え、粘重にすることによつても製造できる。増粘剤としては、例えば、薬学的に許容 される天然または合成ガム、レジン、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセ ルロースまたは公知の懸濁ィ匕剤等が挙げられる。
局所投与剤としては、上記の液剤及び、クリーム、エアロゾル、スプレー、粉剤、口 ーシヨン、軟膏等が挙げられる。上記の局所投与剤は、本発明の化合物またはその 薬学上許容される塩と通常に使用される薬学的に許容される希釈剤及び担体と混合 し製造できる。軟膏及びクリームは、例えば、水性または油性の基剤に増粘剤及び
Zまたはゲル化剤を加えて製剤化して得られる。該基剤としては、例えば、水、液体 パラフィン、植物油（ピーナッツ油、ひまし油等)等が挙げられる。増粘剤としては、例 えばソフトパラフィン、ステアリン酸アルミニウム、セトステアリルアルコール、プロピレン グリコール、ポリエチレングリコール、ラノリン、水素添加ラノリン、蜜蝌等が挙げられる
ローションは、水性又は油性の基剤に、一種類またはそれ以上の薬学的に許容さ れる安定剤、懸濁化剤、乳化剤、拡散剤、増粘剤、着色剤、香料等を加えることがで きる。
散剤は、薬学的に許容される散剤の基剤と共に製剤化される。基剤としては、タル ク、ラタトース、澱粉等が挙げられる。ドロップは水性又は非水性の基剤と一種または それ以上の薬学的に許容される拡散剤、懸濁化剤、溶解剤等と共に製剤化できる。 局所投与剤は、必要に応じて、ヒドロキシ安息香酸メチル、ヒドロキシ安息香酸プロピ ル、クロ口クレゾール、ベンズアルコ -ゥムクロリド等の防腐剤、細菌増殖防止剤を含 んでも良い。本発明の化合物またはその薬学上許容される塩を有効成分とする、液 剤スプレー、散剤またはドロップにした製剤を経鼻的に投与できる。
[0050] 投与量、投与回数は症状、年齢、体重、投与形態等によって異なるが、経口投与 する場合には、通常は成人に対し 1日あたり約 1〜約 3000 mgの範囲、好ましくは約 5 〜約 300 mgの範囲を 1回または数回に分けて投与することができる。注射剤として投 与する場合には約 0. 1〜約 300mgの範囲、好ましくは約 1〜約 lOOmgの範囲を 1回 または数回に分けて投与することができる。
[0051] 以下、実施例及び試験例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明の技術 的範囲はこれら実施例に限定されるものではない。
なお、本明細書において、記載の簡略ィ匕のために次の略号を使用することもある。 HOBt-H 0 : 1-ヒドロキシベンゾトリァゾールー水和物
2
WSC · HC1： 1-ェチル -3- (3，一ジメチルァミノプロピル）カルボジイミドー塩酸塩 HBTU: 2— (1H—ベンゾトリアゾール一ィル )一 1,1,3,3—テトラメチルゥ口-ゥム へキ サフノレオ口ホスフェート
実施例
[0052] 参考例 1
(2R,3S)-3-[(tert-ブトキシカルボ-ル)ァミノ] -4-フエ-ル- 2- (テトラヒドロ- 2H-ピラン- 1 -ィルォキシ)ブタン酸
Figure imgf000032_0001
(2R,3S)-3-[(tert-ブトキシカルボ-ル)ァミノ] -2-ヒドロキシ- 4-フエ-ルブタン酸 8.86 g(30 mmol), p-トルエンスルホン酸ピリジ-ゥム 1.51 g(6.0 mmol),ジヒドロピラン (50 m L)、テトラヒドロフランの混合物 (40 mL)を 80°Cで 8時間攪拌した。溶媒を濃縮し、 1N 水酸化ナトリウム水溶液 (100 mL)を加え、へキサン/酢酸ェチル = 1:1(100 mL)で洗 浄した。水層に 1N塩酸をカ卩えていき pH=4とし、酢酸ェチルで抽出した。硫酸マグネ シゥムで乾燥後、溶媒を留去し 7.38 g(19.4 mmol)の標記化合物を得た。（収率: 65%) MS (LC/MS): 380 [M+H]+
'H-NMR (400MHZ, DMSO- d6): δ 1.27 (s, 9H), 1.49 (br, 3H), 1.63 (br, 2H), 1.85 ( br, IH), 2.72-2.85 (m, 2H), 3.45—3.48 (m, IH), 3.78—3.86 (m, IH), 4.04—4.11 (m, 1 H), 4.13-4.16 (m, IH), 4.64 (br, IH), 7.18 (d, IH, J = 7.32 Hz), 7.23-7.28 (m, 5H), 12.70 (br, IH).
[0054] 参考例 2
tert-ブチル [(IS, 2R)- 1-ベンジル- 3- (IH-イミダゾール- 2-ィルァミノ)- 3-ォキソ - 2- ( テトラヒドロ- 2H-ピラン- 2-ィルォキシ)プロピル]力ルバメイト
Figure imgf000032_0002
2-ァミノイミダゾール硫酸塩 1.85 g (14.0 mmol)を水 4 mLに溶解し、氷冷下で 10 N 水酸化ナトリウム水溶液 14 mLを加え、中和した。この水溶液に、参考例 1で得られた ( 2R,3S)- 3- [(tert-ブトキシカルボ-ル)ァミノ]- 4-フエ-ル- 2- (テトラヒドロ- 2H-ピラン- 1 -ィルォキシ)ブタン酸 2.65 g (7.0 mmol), HOBt'H O 1.18 g (7.7 mmol),及び WSC ' HC1 4.69 g (24.5 mmol)の N,N-ジメチルホルムアミド溶液 40 mLを加えて、 50°Cで 10 時間撹拌する。反応終了後、濃縮乾固して、残渣に酢酸ェチルと 5%炭酸ナトリウム 水溶液を加えて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムと活性 炭を加えて室温で 30分撹拌した。濾過、濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー 精製 (クロ口ホルム—メタノールで溶出)した後、酢酸ェチルとへキサンの混合溶媒か ら再結晶した。晶析物を濾取、乾燥して 1.86 g (4.19 mmol)の標記化合物を得た。 ( 収率： 60%)
MS (LC/MS): 445 [M + H]+
'H-NMR (400MHZ, DMSO- d6): δ 1.23 (s, 9H), 1.50 (br, 3H), 1.68 (br, 2H), 1.86 ( br, IH), 2.81 (d, 2H, J = 7.20 Hz), 3.49 (br, IH), 3.85 (m, IH) 4.09 (m, IH), 4.31 ( d, IH, J = 3.76 Hz), 4.61 (m, IH), 6.65—6.75 (br, 2H), 7.18 (d, IH, J = 5.96 Hz), 7. 23-7.28 (m, 5H), 11.12 (br, IH), 11.55 (br, IH).
参考例 3
(2R, 3S)- 3-ァミノ- 2-ヒドロキシ- N-1H-イミダゾール- 2-ィル- 4-フエ-ルブタンアミド 2 塩酸塩
Figure imgf000033_0001
参考例 2で得られた tert-ブチル [(IS, 2R)- 1-ベンジル- 3-(1Η-イミダゾール -2-ィル ァミノ)- 3-ォキソ -2- (テトラヒドロ- 2H-ピラン- 2-ィルォキシ)プロピル]力ルバメイト 1.86 g (4.19 mmol)に 4N塩酸/ジォキサン 42 mLを加えて室温で 3時間撹拌した。反応終 了後、濃縮乾固、エーテル洗浄し、濾取、乾燥して 1.33 g (3.99 mmol)の標記化合物 を得た。（収率: 95%)
MS (LC/MS): 261 [M+H]+ (free base)
'H-NMR (400MHZ, DMSO- d6): δ 2.94—3.09 (m, 2H), 3.44—3.66 (br, 2H), 3.71 (br , IH), 4.23 (br, IH), 7.25-7.43 (m, 7H), 7.73 (d, IH, J = 6.44 Hz), 12.02 (br, IH), 13.19 (br, IH). [0058] 参考例 4
5- [(メチルスルホ -ル)ァミノ]イソフタル酸ジメチル
Figure imgf000034_0001
3-ァミノイソフタル酸ジメチル 25.3 g (121 mmol),塩化メタンスルホ-ル 10mL (130 m mol)、ピリジン（50 mL)の混合物を 50°Cで 4時間攪拌した。反応液を 0.5 N塩酸（300 mL)に注ぎ、析出した固体を濾取し、 0.5 N塩酸で洗浄、真空乾燥することにより 34.8 g (121 mmol)の標記化合物を得た。（収率： 100%)
1H-NMR (400 MHz, CDC1 ): δ 3.08 (s, 3H), 3.97 (s, 6H), 6.91 (s, 1H), 8.10 (s, 2H
3
), 8.50 (s, 1H).
参考例 5
5- [メチル (メチルスルホ -ル)ァミノ]イソフタル酸ジメチル
Figure imgf000034_0002
参考例 4で得られた 5- [(メチルスルホ -ル)ァミノ]イソフタル酸ジメチル 34.8 g (121 m mol)、ヨウ化メチル 8.5 mL (137 mmol),炭酸カリウム 41.8 g (302 mmol),アセトン（100 0 mL)の混合物を室温で 8時間攪拌した。ろ過にて沈殿を除去し、溶媒を留去した。 残查に水（500mL)を加え、酢酸ェチル (300 mL)で 2回抽出した。硫酸マグネシウム で乾燥した後、溶媒を留去し 36.0 g (119 mmol)の標記化合物を得た。（収率: 99%) JH-NMR (400 MHz, CDC1 ): δ 2.89 (s, 3Η), 3.39 (s, 3H), 3.97 (s, 6H), 8.23 (s, 2H
3
), 8.61 (s, 1H).
[0062] 参考例 6
3- (メトキシカルボ-ル)- 5- [メチル (メチルスルホ -ル)ァミノ]安息香酸
Figure imgf000035_0001
参考例 5で得られた 5- [^チル (メチルスルホ -ル)ァミノ]イソフタル酸ジメチル 36.0 g( 119 mmol)、水酸化カリウム 8.71 g (155 mmol)、メタノール (360 mL)、テトラヒドロフラン (240 mL)の混合物を 90°Cで 1.5時間攪拌した。 1N塩酸（200 mL)と氷水（500 mL)の 混合物に反応液を滴下し、析出した固体を濾取し、真空乾燥することにより 32.4 g (1 13 mmol)の標記化合物を得た。（収率: 95%)
1H-NMR (400 MHz, CDC1 ): δ 2.91 (s, 3H), 3.41 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 8.29 (s, 2H
3
), 8.67 (s, 1H).
[0064] 参考例 7
3- [メチル (メチルスルホ -ル)ァミノ] -5-({[(lR)- 1-フエ-ルェチル]アミノ}カルボ-ル) 安息香酸
Figure imgf000035_0002
参考例 6で得られた 3_ (メトキシカルボ-ル)- 5_ [メチル (メチルスルホ -ル)ァミノ]イソフ タノレ酸 11.5 g (40 mmol), WSC -HC18.43 g (44 mmol), HOBt-H O 6.74 g (44 mmol),
2
(R) -1-フエネチルァミン 5.6 mL (44 mmol), Ν,Ν-ジメチルホルムアミド（100 mL)の混 合物を室温下 15時間攪拌した。反応液を酢酸ェチル /トルエン = 1:1 (300 mL)で希 釈し、水（400mL)で洗浄した。水層を酢酸ェチル /トルエン = 1:1 (300 mL)で 2回抽 出した。有機層をあわせ、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮乾固した。
得られた固体を 2N水酸化ナトリウム水溶液（80 mL)、メタノール (80 mL)、テトラヒドロ フラン（80 mL)に溶解し、室温で 15時間攪拌した。溶媒を濃縮し、水（100 mL)をカロ え、酢酸ェチル (lOOmL)で 2回洗浄した。水層に 1N塩酸をカ卩えて pH=3とし、析出し た固体を濾取し、真空乾燥することにより 13.2 g (35.1 mmol)の標記化合物を得た。 ( 収率： 88%)
MS (LC/MS): 377 [M+H]+
1H-NMR (400MHz, DMSO- d6): δ 1.49 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.99 (3H, s), 3.30 (3H, s), 5.14-5.23 (IH, m), 7.20-7.25 (IH, m), 7.30-7.35 (2H, m), 7.38-7.41 (2H, m), 8 .05-8.08 (2H, m), 8.40 (IH, t, J = 1.4 Hz), 9.12 (IH, d, J = 8.0 Hz).
[0066] 実施例 1
N-[(1S, 2R)-1-ベンジル- 2-ヒドロキシ- 3- (IH-イミダゾール- 2-ィルァミノ)- 3-ォキソプ 口ピル]- 5- [^チル (メチルスルフォ -ル)ァミノ] -N， -[(1R)- 1-フエ-ルェチル]イソフタ ルアミド
Figure imgf000036_0001
参考例 3で得られた (2R, 3S)-3-ァミノ- 2-ヒドロキシ- N-1H-イミダゾール -2-ィル -4 -フエ-ルブタンアミド 2塩酸塩 67 mg (80.2 mmol)を Ν,Ν-ジメチルホルムアミド 1 mL に溶解し、氷冷下でトリェチルァミン 0.06 mLカ卩えて中和した。これに、参考例 7で得 られた 3- [メチル (メチルスルホ -ル)ァミノ] -5-({[(lR)- 1-フエ-ルェチル]アミノ}カルボ -ル)安息香酸 75 mg (0.2 mmol), HOBt'H O 32 mg (0.21 mmol)及び、 WSC 'HCl 4
2
2 mg (0.22 mmol)を加えて、室温で終夜撹拌した。反応終了後、反応液に酢酸ェチ ルと 5%炭酸ナトリウム水溶液を加えて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫 酸マグネシウムで乾燥した。濾過、濃縮後、反応残渣を HPLC精製行い、 36 mg (0.06 mmol)の標記化合物を得た。（収率: 29%)
MS (LC/MS): 619 [M + H]+
1H-NMR (400MHz, DMSO- d6): δ 1.56 (d, 3H, J = 7.04 Hz), 2.95-3.04 (m, 5H), 3. 33 (s, 3H), 4.30 (m, IH), 4.69 (m, IH), 5.24 (m, IH), 6.06 (br, IH), 6.75 (br, 2H), 7 .21-7.49 (m, 10H), 7.90 (s, IH), 8.02 (s, IH), 8.22 (s, IH), 8.40 (d, IH, J = 9.12 H z), 9.07 (d, IH, J = 7.92 Hz), 10.85 (br, IH), 11.58 (br, IH) 参考例 8
3- [(メチルスルホ -ル)ァミノ] -5--トロ安息香酸メチル
Figure imgf000037_0001
3-ァミノ- 5-二トロ安息香酸 10.3 g (56.6 mmol)のメタノール (lOOmL)溶液に、氷冷 下塩ィ匕チォニル 6.5 mL (89mmol)を滴下し、 70°Cで 4時間攪拌した。溶媒を留去し、 水をカ卩ぇ酢酸ェチル (100 mL)で 3回抽出した。有機層を飽和重曹水で洗浄し、硫 酸マグネシウムで乾燥後、濾過、濃縮し 11.0 g (56.1 mmol)の 3-ァミノ- 5-ニトロ安息 香酸メチルを褐色固体として得た。（収率： 99%)
3-ァミノ- 5-二トロ安息香酸メチル 24.7 g (126 mmol),ピリジン 51 mL (630 mmol),塩 化メタンスルホ-ル 12 mL (151 mmol),クロ口ホルム (250 mL)の混合物を 40°Cで 5時 間攪拌した。溶媒を留去した後、残查に 1N塩酸を加え、酢酸ェチル 500 mLで抽出 した。有機層 1N塩酸、及び 5%食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒 を留去後、酢酸ェチルと n-へキサンの混合溶媒力 再結晶して 32.1 g (117 mmol)の 標記化合物を得た。（収率: 93%)
JH-NMR (400 MHz, CDC1 ): δ 3.15 (s, 3Η), 4.00 (s, 3H), 8.15 (s, 1H), 8.30 (s, 1H
3
), 8.64 (s, 1H).
[0070] 参考例 9
3- [メチル (メチルスルホ -ル)ァミノ] -5-ニトロ安息香酸メチル
Figure imgf000037_0002
参考例 8で得られた 3- [(メチルスルホニル)ァミノ]- 5-ニトロ安息香酸メチル 8.22 g (3 0 mmol),ヨウ化メチル 2.0 mL (32 mmol),炭酸カリウム 10.4 g (75 mmol),アセトン (250 mL)の混合物を室温で 16時間攪拌した。ろ過にて沈殿を除去し、溶媒を留去した。 残查に水（150mL)を加え、酢酸ェチル (100 mL)で 2回抽出した。硫酸マグネシウム で乾燥した後、溶媒を留去し 8.55 g (29.7 mmol)の標記化合物を得た。（収率: 99%) 1H-NMR (400 MHz, CDCl ): δ 2.94 (s, 3H), 3.44 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 8.36 (s, IH
3
), 8.45 (s, IH), 8.77 (s, IH).
[0072] 参考例 10
3-ァミノ- 5- [メチル (メチルスルホ -ル)ァミノ]安息香酸メチル
[0073]
Figure imgf000038_0001
参考例 9で得られた 3- <チル (メチルスルホニル)ァミノ]- 5-ニトロ安息香酸メチル 5. 76 g (20 mmol), 10% Pd/C (50% wet)(1.50 g)、メタノール (80 mL)、酢酸ェチル (80 m L)の混合物を水素雰囲気下、室温で 1.5時間攪拌した。反応液をセライトろ過し、溶 媒を留去し 5.11 g (19.8 mmol)の標記化合物を得た。（収率: 99%)
JH-NMR (400 MHz, CDCl ): δ 2.85 (s, 3Η), 3.31 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 6.97 (t, IH
3
, J = 2.2 Hz), 7.28 (s, IH), 7.33 (s, IH).
[0074] 参考例 11
5-プロピルァミノ- 3- [メチル (メチルスルホ -ル)ァミノ]安息香酸
Figure imgf000038_0002
参考例 9で得られた 3- <チル (メチルスルホニル)ァミノ]- 5-ニトロ安息香酸メチル 2. 88 g (10 mmol), 10% Pd/C (50% wet)(0.60 g)、メタノール (30 mL)、プロピオ二トリル（ 10 mL)、 H O (10 mL)の混合物に、ギ酸アンモ-ゥム 12.6 g (200 mmol)を加え、 50
2
°Cで 5時間攪拌した。反応液をセライトろ過、溶媒を留去後、酢酸ェチルに溶解、 H
2
0で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去後、シリカゲルカラムクロマト グラフィー (クロ口ホルムで溶出)で精製した。得られたメチルエステル 1.90 g (6.33 mm ol)をメタノーノレ (20 mL)に溶解し、 2.5N水酸化ナトリウム水溶液 7.60 mL (18.99 mm ol)をカ卩ぇ 40°Cで 1時間攪拌した。反応液に 5%クェン酸水溶液をカ卩え、酢酸ェチル οε) 。 ·η
Figure imgf000039_0001
(louiui n) S 6SZ'0マ (H 邈
Figure imgf000039_0002
(louiui o'S) § 6
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Sp}« [9 00] •(HI 's) S8 ΐ '(Η2 's) 80
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6'Ζ ΗΖ 'ω) 09·ΐ— IS'I '(ΖΗ VI = f Ήε 6·0 9 :(9Ρ- 'ζ 00，) Η顺- Ητ
(%ε ： ¾ί)
Figure imgf000039_0007
(louiui -ζ- ) S ェっ1 ¾S べ
Figure imgf000039_0008
、
8.l.TC/900Zdf/X3d ζε .8S6Z0/.00Z OAV .33 g (5.0 mmol)の標記化合物を得た。（収率： 100%)
1H-NMR (400 MHz, CDC1 ): δ 2.87 (s, 3H), 3.40 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 5.69 (s, 1H
3
), 7.50 (t, 1H, J = 2.0 Hz), 7.46 (s, 1H), 7.55 (s, 1H).
参考例 13
3-[(2-メチルシクロプロピル)メトキシ]- 5- [メチル (メチルスルホ -ル)ァミノ]安息香酸
Figure imgf000040_0001
参考例 12で得られた 3-ヒドロキシ -5- <チル (メチルスルホニル)ァミノ]安息香酸メチ ノレ 259 mg (1.0 mmol), 2—メチルシクロプロパンメタノール 0.10 mL (1.0 mmol),, トリフエ -ルホスフィン 367 mg (1.4 mmol),テトラヒドロフラン（6 mL)の混合物に氷冷下、ジべ ンジルァゾジカルボキシレート 0.32 mL (1.5 mmol)を滴下し、 30分後室温に昇温して 16時間攪拌した。溶媒を留去し、残查をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン /酢酸ェチル = 5:1→7:3で溶出)により精製した。得られた固体を 2N水酸ィ匕ナトリウム 水溶液 (2 mL)、メタノール (2 mL)、テトラヒドロフラン（2 mL)に溶解し、室温で 15時 間攪拌した。溶媒を濃縮し、水を加え、へキサン/酢酸ェチル = 1:1の混合溶媒で洗 浄した。水層に 1N塩酸をカ卩えて pH=3とし、酢酸ェチルで抽出した。硫酸マグネシウム で乾燥後、溶媒を留去し 291 mg (0.93 mmol)の標記化合物を得た。（収率: 93%) JH-NMR (400 MHz, CDC1 ): δ 0.35—0.42 (m, 1Η), 0.45—0.52 (m, 1H), 0.70-0.78 (
3
m, 1H), 0.88-0.97 (m, 1H), 7.50 (d, 3H, J = 5.9 Hz), 2.87 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 3.7 0-3.83 (m, 2H), 7.23 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.63 (s, 1H).
実施例 3
N- [1-ベンジル- 2-ヒドロキシ- 3- (1H-イミダゾィル- 2-ィルァミノ)- 3-ォキソプロピル]- 3-[(2-メチルシクロプロピル)メトキシ]- 5- [メチル (メチルスルホ -ル)ァミノ]ベンズアミド
Figure imgf000040_0002
参考例 3で得られた (2R, 3S)-3-ァミノ- 2-ヒドロキシ- N-1H-イミダゾール -2-ィル -4- フエ-ルブタンアミド 2塩酸塩と参考例 13で得られた 3-[(2-メチルシクロプロピル)メト キシ] -5- [メチル (メチルスルホニル)ァミノ]安息香酸を用いて実施例 1に従 ヽ合成した
1H-NMR (400 MHz, CDC1 ): δ 0.35—0.42 (m, 1H), 0.45—0.52 (m, 1H), 0.70-0.78 (
3
m, 1H), 0.88-0.97 (m, 1H), 1.09 (d, 3H, J = 5.9 Hz), 2.81 (s, 3H), 3.11 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 3.25 (s, 3H), 3.70—3.82 (m, 2H), 4.44 (s, 1H), 4.88-4.97 (m, 1H), 6.89-6.9 3 (m, 1H), 6.99 (d, 2H, J = 7.0 Hz), 7.17 (s, 1H), 7.25-7.35 (m, 5H).
[0084] 参考例 14
3- [メチル (メチルスルホ -ル)ァミノ] -5-(2-フエ-ルプロボキシ)安息香酸
Figure imgf000041_0001
参考例 12で得られた 3-ヒドロキシ -5- [メチル (メチルスルホ -ル)ァミノ]安息香酸メチ ル 259 mg (1.0 mmol)、 2-フエ-ル- 1-プロパノール 0.21 mL (1.5 mmol)、トリ- n-ブチ ルシアノメチレンホスホラン 482 mg (2.0 mmol)、トルエン（5 mL)の混合物をアルゴン 雰囲気下 100°Cで 7時間攪拌した。溶媒を留去し、残查をシリカゲルカラムクロマトダラ フィー （へキサン/酢酸ェチル = 5:1→3:2で溶出)により精製した。得られた固体を 2N 水酸化ナトリウム水溶液 (2 mL)、メタノーノレ (2 mL)、テトラヒドロフラン（2 mL)に溶解 し、室温で 15時間攪拌した。溶媒を濃縮し、水を加え、へキサン/酢酸ェチル = 1:1の 混合溶媒でで洗浄した。水層に 1N塩酸を加えて pH=3とし、酢酸ェチルで抽出した。 硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し 137 mg (0.38 mmol)の標記化合物を得た 。（収率： 38%)
JH-NMR (400 MHz, CDC1 ): δ 1.43 (d, 3Η, J = 7.0 Hz), 2.86 (s, 3H), 2.86 (s, 3H),
3
3.24-3.30 (s, 1H), 3.37 (s, 3H), 4.00-4.16 (m, 2H), 7.21 (t, 1H, J = 2.2 Hz), 7.27- 7.38 (m, 5H), 7.50-7.53 (m, 1H), 7.61 (t, 1H, J = 1.6 Hz).
[0086] 実施例 4
N- [1-ベンジル- 2-ヒドロキシ- 3- (1H-イミダゾィル- 2-ィルァミノ)- 3-ォキソプロピル]- 3- [メチル (メチルスルホ -ル)ァミノ] -5-(2-フエ-ルプロボキシ)ベンズアミド
Figure imgf000042_0001
参考例 3で得られた (2R, 3S)-3-ァミノ- 2-ヒドロキシ- N-1H-イミダゾール -2-ィル -4- フエ-ルブタンアミド 2塩酸塩と参考例 14で得られた 3- [^チル (メチルスルホ -ル)アミ ノ]- 5-(2-フエニルプロボキシ)安息香酸を用いて実施例 1に従 、合成した。
JH-NMR (400 MHz, DMSO— d ): δ 1.34 (d, 3H, J = 7.0 Hz), 2.90—3.07 (m, 5H), 3.1
6
6-3.24 (m, 4H), 4.00—4.06 (m, IH), 4.09—4.16 (m, IH), 4.32 (s, IH), 4.57-4.63 (m, IH), 6.62 (s. IH), 7.07 (s, IH), 7.14-7.21 (m, 4H), 7.21-7.28 (m, 4H), 7.28-7.36 ( m, 6H), 8.24 (d, IH, J = 8.8 Hz), 11.97 (s, IH).
[0088] 参考例 15
3-ブロモ -5- [メチル (メチルスルホ -ル)ァミノ]安息香酸メチル
Figure imgf000042_0002
参考例 10で得られた 3-ァミノ -5- <チル (メチルスルホニル)ァミノ]安息香酸メチル 1. 81 g (7.0 mmol)の 48%臭素酸水溶液 (20 mL)溶液に、氷冷下亜硝酸ナトリウム 0.621 g
(9.0 mmol)をカ卩ぇ 70°Cに昇温した。ここに臭化銅 (1)0.717 g (5.0 mmol)の 48%臭素酸 水溶液 (3.5 mL)溶液を滴下し、 70°Cで 2時間攪拌した。室温に冷却し、水（100 mL) を加え、酢酸ェチル（100 mL)で 2回抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮乾 固した。得られた固体をメタノール（20 mL)に溶解し、氷冷下塩化チォ -ル 0.80 mL を滴下し、 70°Cで 5時間攪拌した。溶媒を留去し、水を加え酢酸ェチル（20 mL)で 3 回抽出した。有機層を飽和重曹水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留 去し、残查固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン/酢酸ェチル = 5:1→5 :2で溶出)により 1.19 g (3.69 mmol)の標記化合物を得た。（収率: 53%)
1H-NMR (400 MHz, CDCl ): δ 2.88 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 7.78 (t, IH , J = 2.0 Hz), 7.94 (t, IH, J = 2.0 Hz), 8.10 (t, IH, J = 2.0 Hz).
参考例 16
3-(2-フリル)- 5- <チル (メチルスルホニル)ァミノ]安息香酸
Figure imgf000043_0001
参考例 15で得られた 3-ブロモ -5- [メチル (メチルスルホ -ル)ァミノ]安息香酸メチル 166 mg (0.50 mmol),トリ- n-ブチル (2-フリル)スズ 0.18 mL (0.55 mmol),塩化リチウム 42 mg (0.10 mmol),テトラキストリフエ-ルホスフィンパラジウム (0)29 m g (0.025 mmol) 、 Ν,Ν-ジメチルホルムアミド（1.5 mL)の混合物をアルゴン雰囲気下 100°Cで 7時間攪 拌した。酢酸ェチル /トルエン = 1:1の混合溶媒で希釈し、水で 2回洗浄した。硫酸マ グネシゥムで乾燥後、濃縮乾固し、残查油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ へキサン/酢酸ェチル = 2:1→1:1で溶出)により精製した。得られた固体を 2N水酸ィ匕 ナトリウム水溶液 (2 mL)、メタノール (2 mL)、テトラヒドロフラン（2 mL)に溶解し、室温 で 15時間攪拌した。溶媒を濃縮し、水を加え、へキサン/酢酸ェチル = 1:1の混合溶 媒で洗浄した。水層に 1N塩酸を加えていき pH=3とし、酢酸ェチルで抽出した。硫酸 マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し 105 mg (0.355 mmol)の標記化合物を得た。（収 率： 71%)
'H-NMR (400 MHz, CDC1 ): δ 2.92 (s, 3Η), 3.41 (s, 3H), 6.51-6.54 (m, IH), 6.82
3
(d, IH, J = 3.2 Hz), 7.52 (d, IH, J = 1.6 Hz), 7.91-7.94 (m, IH), 7.97 (d, IH, J = 1. 8 Hz), 8.30 (d, IH, J = 1.5 Hz).
[0092] 実施例 5
N-[l-ベンジル- 2-ヒドロキシ- 3-(lH-イミダゾィル -2-ィルァミノ) -3-ォキソプロピル] -3 -(2-フリル)- 5- [^チル (メチルスルホ -ル)ァミノ]ベンズアミド
[0093]
Figure imgf000043_0002
参考例 3で得られた (2R, 3S)-3-ァミノ- 2-ヒドロキシ- N-1H-イミダゾール -2-ィル -4- フエ-ルブタンアミド 2塩酸塩と参考例 16で得られた 3- (2-フリル)- 5- [メチル (メチルス ルホニル)ァミノ]安息香酸を用いて実施例 1に従 ヽ合成した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO— d ): δ 2.95—3.11 (m, 5H), 3.26 (s, 3H), 4.35 (s, IH), 4.
6
59-4.66 (m, IH), 6.60—6.67 (m, 2H), 7.06 (d, IH, J = 3.3 Hz), 7.16-7.22 (m, 3H), 7 .26-7.31 (m, 2H), 7.33-7.38 (m, 2H), 7.55 (t, IH, J = 1.7 Hz), 7.79-7.83 (m, IH), 7 .92 (s, IH), 8.39 (d, IH, J = 8.8 Hz), 11.89 (s, IH).
[0094] 参考例 17
3'-メチル -5- [^チル (メチルスルホ -ル)ァミノ]ビフエ-ル- 3-カルボン酸
Figure imgf000044_0001
参考例 15で得られた 3-ブロモ -5- [メチル (メチルスルホ -ル)ァミノ]安息香酸メチル 38 mg (0.12 mmol)、 3-メチルフエ-ルボロン酸 33 mg (0.24 mmol)、炭酸セシウム 3.7 mg (0.012 mmol)、酢酸パラジウム (11)1.4 mg (0.0060 mmol)、トリェチルァミン 0.056 mL
(0.40 mmol)、 N, N-ジメチルホルムアミド（0.5 mL)の混合物をアルゴン雰囲気下 100 °Cで 7時間攪拌した。酢酸ェチル /トルエン =1:1の混合溶媒で希釈し、 10%アンモニア 水、 1N塩酸で順に洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮乾固し、残查をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン/酢酸ェチル = 5:1→3:1で溶出)により精製した 。得られた固体を 2N水酸ィ匕ナトリウム水溶液 (0.5 mL),メタノール (0.5 mL)、テトラヒ ドロフラン（0.5 mL)に溶解し、室温で 15時間攪拌した。溶媒を濃縮した後、 1N塩酸 をカロえていき pH=3とし、酢酸ェチルで抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を 留去し 28 mg (0.355 mmol)の標記化合物を得た。（収率： 75%)
'H-NMR (400 MHz, CDC1 ): δ 2.44 (s, 3Η), 2.92 (s, 3H), 3.43 (s, 3H), 7.21-7.25 (
3
m, IH), 7.33-7.40 (m, IH), 7.40-7.46 (m, 2H), 7.90 (s, IH), 8.01 (s, IH), 8.26 (s, 1 H).
[0096] 実施例 6 N-[l-ベンジル- 2-ヒドロキシ- 3-(1Η-イミダゾィル -2-ィルァミノ) -3-ォキソプロピル] -3 ' -メチル- 5- [メチル (メチルスルホ -ル)ァミノ]ビフエ-ル- 3-カルボキサミド
Figure imgf000045_0001
参考例 3で得られた (2R, 3S)-3-ァミノ- 2-ヒドロキシ- N-1H-イミダゾール -2-ィル -4- フエ-ルブタンアミド 2塩酸塩と参考例 17で得られた 3'_メチル -5- [メチル (メチルスル ホニル)ァミノ]ビフエニル -3-カルボン酸を用いて実施例 1に従 、合成した。
JH-NMR (400 MHz, DMSO— d ): δ 2.90—3.05 (m, 5H), 3.28 (s, 3H), 4.23 (s, IH), 4.
6
59-4.67 (m, IH), 5.99 (s, IH), 6.70 (s, 2H), 7.14-7.20 (s, IH), 7.22-7.34 (m, 5H), 7.39 (t, IH, J = 7.6 Hz), 7.47-7.52 (m, 2H), 7.64 (s, IH), 7.74 (s, IH), 7.89 (s, IH), 8.33 (d, IH, J = 8.7 Hz), 10.73 (s, IH), 11.52 (s, IH).
参考例 18
3- [メチル (メチルスルホ -ル)ァミノ] -5-(2-ォキソ -4-フエ-ルビ口リジン- 1-ィル)安息 香酸メチル
Figure imgf000045_0002
参考例 15で得られた 3-ブロモ -5- [メチル (メチルスルホ -ル)ァミノ]安息香酸メチル 322 mg (1.0 mmol)、 4-フエ-ル- 2-ピロリジノン 177 mg (1.1 mmol)、炭酸セシウム 456 mg (1.4 mmol)、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（0) 4.6 mg (0.005 mmol)、 ザントフォス 8.7 mg (0.015 mmol)、 1,4-ジォキサン（2 mL)の混合物をアルゴン雰囲 気下 110°Cで 7時間攪拌した。反応液を酢酸ェチルで希釈し、沈殿を濾過した。溶媒 を留去し、残查固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン/酢酸ェチル = 3: 1→1:1で溶出)により 329 mg (0.817 mmol)の標記化合物を得た。（収率： 82%)
JH-NMR (400 MHz, CDCl ): δ 2.85 (dd, IH, J = 17.2, 9.1 Hz), 2.90 (s, 3H), 3.05 (
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、 χ
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8ίΙίΙ£/900Ζάΐ/13ά .8S6Z0/.00Z OAV 参考例 3で得られた (2R, 3S)-3-ァミノ- 2-ヒドロキシ- N-1H-イミダゾール -2-ィル -4- フエ-ルブタンアミド 2塩酸塩と参考例 19で得られた 3_ [^チル (メチルスルホ -ル)アミ ノ]- 5-(2-ォキソ -4-フエニルピロリジン- 1-ィル)安息香酸を用いて実施例 1に従 、合 成した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO— d ): δ 2.75-2.82 (m, 1H), 2.88—3.08 (m, 6H), 3.22 (s,
6
3H), 3.69-3.78 (m, 1H), 3.82—3.89 (m, 1H), 4.17-4.23 (m, 1H), 4.34 (s, 1H), 4.57- 4.63 (m, 1H), 6.62 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.14-7.21 (m, 3H), 7.21-7.35 (m, 5H), 7.3 5-7.47 (m, 5H), 7.79 (d, 1H, J = 6.5 Hz), 7.90-7.94 (m, 1H), 8.24-8.30 (m, 1H), 11 .92 (s, 1H).
[0104] 参考例 20
3- [メチル (メチルスルホ -ル)ァミノ] -5-(3-フエ-ルビ口リジン- 1-ィル)安息香酸
Figure imgf000047_0001
参考例 18で得られた 3- [^チル (メチルスルホ -ル)ァミノ] -5-(2-ォキソ -4-フエ-ル ピロリジン- 1-ィル)安息香酸メチル 0.20 g (0.50 mmol)のテトラヒドロフラン（3 mL)溶 液に氷冷下 1.0 M BH 'テトラヒドロフラン/テトラヒドロフラン溶液 (1.5 mL)を滴下し、
3
室温下 16時間攪拌した。氷冷下反応液にメタノール（3 mL)を加えたあと溶媒を留去 した。残查をメタノール（10 mL)に溶解し 80°Cで 7時間攪拌し溶媒を留去した。得ら れた固体を 2N水酸化ナトリウム水溶液（0.5 mL)、メタノール (0.5 mL)、テトラヒドロフ ラン（0.5 mL)に溶解し、室温で 15時間攪拌した。溶媒を濃縮した後、 1N塩酸を加え ていき pH=3とし、酢酸ェチルで抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し 165 mg (0.176 mmol)の標記化合物を得た。（収率: 88%)
JH-NMR (400 MHz, CDC1 ): δ 2.12-2.24 (m, 1Η), 2.42-2.50 (m, 1H), 2.88 (s, 3H)
3
, 3.35 (s, 3H), 3.40 (t, 1H, J = 8.8 Hz), 3.46—3.62 (m, 3H), 3.75—3.81 (m, 1H), 6.87 (t, 1H, J = 2.2 Hz), 7.22 (s, 1H), 7.25-7.30 (m, 4H), 7.32-7.37 (s, 2H).
[0106] 実施例 8
N- [1-ベンジル- 2-ヒドロキシ- 3- (1H-イミダゾィル- 2-ィルァミノ)- 3-ォキソプロピル]-
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参考例 21で得られた 3- (ヒドロキシメチル) -5- [メチル (メチルスルホ -ル)ァミノ]安息 香酸メチル 1.10 g (4.0 mmol)、二酸化マンガン 3.38 g (39 mmol)、酢酸ェチル (40 mL )の混合物を 70°Cで 2.5時間攪拌した。セライトろ過にて沈殿を除去し、溶媒を濃縮乾 固し 0.847 g (3.1 mmol)の標記化合物を得た。（収率： 78%)
1H-NMR (400 MHz, CDC1 ): δ 2.90 (s, 3H), 3.41 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 8.10 (dd, 1
3
H, J = 1.5, 2.2 Hz), 8.29 (dd, 1H, J = 1.6, 2.2 Hz), 8.45 (t, 1H, J = 1.4 Hz).
[0112] 参考例 23
3-(2-シクロプロピルビュル)- 5- [メチル (メチルスルホ -ル)ァミノ]安息香酸
Figure imgf000049_0002
(E： Z = 1： 2.5)
シクロプロピルメチルブロミド 0.97 mL (10 mmol),トリフエ-ルホスフィン 2.62 g (10 m mol)のキシレン（10 mL)溶液を 140°Cで 6時間攪拌した。生じた白色沈殿をろ取、ジ ェチルエーテル洗浄することによりホスホ-ゥム塩を 2.15 g (5.4 mmol)得た。ホスホ- ゥム塩 0.596 g (1.50 mmol), tert—ブトキシカリウム 0.168 g (1.50 mmol),テ卜ラヒドロフ ラン（3 mL)の混合物を 60°Cで 30分間攪拌し、その後参考例 22で得られた 3_ホルミ ル- 5- [メチル (メチルスルホ -ル)ァミノ]安息香酸メチル 0.271 g (1.00 mmol)を加え 80 °Cで 2.5時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。 MgSOで乾燥後
4
、濃縮乾固し、残查シリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン/酢酸ェチル = 5:1 →3:1)で溶出することにより精製した。
得られた固体を 2N水酸ィ匕ナトリウム水溶液 (2 mL)、メタノール (2 mL)、テトラヒドロフ ラン（2 mL)に溶解し、室温で 15時間攪拌した。溶媒を濃縮した後、 1N塩酸を加えて いき pH=3とし、酢酸ェチルで抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し 23
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(2R, 3S)-3-[(tert-ブトキシカルボ-ル)ァミノ] -2-ヒドロキシ- 4-フエ-ルブタン酸メチ ルエステル 1.55 g (5.0 mmol)を 4N塩酸/ジォキサンに溶解し、室温で 3時間撹拌し た後、減圧濃縮した。濃縮残渣に Ν,Ν-ジメチルホルムアミド 15 mLを加えて再溶解し 、氷冷下でトリェチルァミン 2.16 mL (15.5 mmol),参考例 7で合成した 3- [メチル (メチ ルスルホ -ル)ァミノ] -5-({[(lR)- 1-フエ-ルェチル]アミノ}カルボ-ル)安息香酸 1.88 g
(5.0 mmol), HBTU 1.99 g (5.25 mmol)加えた後、室温で終夜撹拌した。反応終了 後、反応液に酢酸ェチル、水を加えて抽出した。有機層を 5%炭酸ナトリウム水溶液 、 1N塩酸、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過、濃縮して得ら れた残渣を酢酸ェチルとへキサンの混合溶媒から再結晶した。晶析物を濾取、乾燥 して 2.31 g (4.08 mmol)の標記化合物を得た。（収率: 82%)
MS (LC/MS): 568 [M + H]+
1H-NMR (400MHz, DMSO- d6): δ 1.51 (d, 3H, J = 7.04 Hz), 2.86-3.03 (m, 5H), 3. 30 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 4.15-4.18 (m, IH), 4.49-4.56 (m, IH), 5.19 (5, IH, J = 7.3 6 Hz), 5.78 (d, IH, J = 6.48 Hz), 7.16-7.41 (m, 10H), 7.88 (s, IH), 7.99 (s, IH), 8. 17 (s, IH), 8.38 (d, IH, J = 9.00 Hz), 9.01 (d, IH, J = 7.96 Hz).
[0122] 参考例 26
(2R, 3S)- 3- {[3- [メチル (メチルスルフォニル)ァミノ]- 5- ({[(1R)-1-フエニルェチル]アミ ノ}カルボ-ル)ベンゾィル]アミノ}-4-フエ-ル- 2- (テトラヒドロ- 2H-ピラン- 2-ィルォキ シ)ブタン酸メチルエステル
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参考例 25で得られた (2R, 3S)-2-ヒドロキシ -3-{[3- [メチル (メチルスルホ -ル)ァミノ] - 5- ({[(1R)- 1-フエ-ルェチル]アミノ}カルボ-ル)ベンゾィル]アミノ}- 4-フエ-ルブタン 酸メチルエステル 2.30 g (4.06 mmol)をテトラヒドロフラン 8 mLに溶解し、この溶液に 3, 4-ジヒドロ- 2H-ピラン 4.80 mLと p-トルエンスルホン酸ピリジ-ゥム 204 mg (0.81 m mol)を加えて、 8時間還流撹拌した。テトラヒドロフランを留去後、酢酸ェチルと 5%炭 酸ナトリウム水溶液を加えて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグ ネシゥムで乾燥し、濾過、濃縮した。濃縮残渣をシリカカラムクロマトグラフィー精製 (ク ロロホルム一メタノール系)した後、酢酸ェチルとへキサンとの混合溶媒力 再結晶し た。晶析物を濾取、乾燥して 1.81 g (2.78 mmol)の標記化合物を得た。（収率: 69%) MS (LC/MS): 652 [M + H]+
JH-NMR (400MHz, DMSO— d6): δ 1.44—1.83 (m, 9H), 2.89—3.02 (m, 5H), 3.29 (s, 3H), 3.46-3.49 (m, IH), 3.62 (d, 3H, J = 5.96 Hz), 3.76-3.83 (m, IH), 4.18-4.19 (m , IH), 4.46-4.53 (m, IH), 4.57-4.62 (m, IH), 5.18 (5, IH, J = 7.24 Hz), 7.13-7.41 ( m, 10H), 7.83 (s, IH), 7.98 (s, IH), 8.13 (s, IH), 8.51-8.55 (m, IH), 9.00 (d, IH, J = 7.92 Hz).
参考例 27
(2R, 3S)- 3- {[3- [メチル (メチルスルフォニル)ァミノ]- 5- ({[(1R)-1-フエニルェチル]アミ ノ}カルボ-ル)ベンゾィル]アミノ}-4-フエ-ル- 2- (テトラヒドロ- 2H-ピラン- 2-ィルォキ シ)ブタン酸 - On)]})- s -[ ^ ( / ε]}- ε- (ss ¾s)^¾ ^ sp}%
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8.l.TC/900Zdf/X3d 39 .8S6Z0/.00Z OAV 1-フエ-ルェチル]アミノ}カルボ-ル)ベンゾィル]アミノト 4-フエ-ル- 2- (テトラヒドロ- 2 H-ピラン- 2-ィルォキシ)ブタン酸 32 mg (0.05 mmol)及び、 1, -カルボ-ルビス -1H -イミダゾール 9.7 mg (0.06 mmol)の Ν,Ν-ジメチルホルムアミド溶液 0.5 mLを室温で 1 時間攪拌し、 1-メチルダァ-ジン 塩酸塩 55 mg (0.50 mmol),トリェチルァミン 0.070 mL (0.50 mmol), Ν,Ν-ジメチルホルムアミド（0.5 mL)の混合物に滴下した。室温で 1 6時間攪拌した後、反応液を酢酸ェチルで希釈し、飽和重曹水で洗浄した。硫酸マ グネシゥムで乾燥した後、溶媒を留去し、残渣をクロ口ホルム（0.5 mL)、トリフルォロ 酢酸（0.5 mL)に溶解し、室温で 2時間攪拌した。反応液を、氷冷した重曹水に注ぎ 、酢酸ェチルで抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去し、残渣を分 取装置で精製した。
JH-NMR (400 MHz, DMSO- d ): δ 1.46 (d, 3H, J = 7.0 Hz), 2.79 (d, 3H, J = 5.0 H
6
z), 2.95-3.00 (m, 5H), 3.25 (s, 3H), 4.21 (s, IH), 4.49—4.56 (m, IH), 5.10-5.18 (m, IH), 6.81 (s, IH), 7.13-7.37 (m, 10H), 7.80 (s, IH), 7.96 (s, IH), 8.10 (s, IH), 8.36 (d, IH, J = 8.6 Hz), 8.97 (d, IH, J = 8.1 Hz), 10.81 (s, IH), 14.28 (s, IH).
[0128] 参考例 28
2-ァミノ- 4, 5-ジヒドロイミダゾ -ル ヨウ化水素酸塩
[0129] NH2
N人 NH
2-メチルチオ- 4,5-ジヒドロイミダゾ-ル ヨウ化水素酸塩 2.44 g (10 mmol),メタノー ル（3mL)、 28%アンモニア水（2 mL)の混合物を 80°Cで 4時間攪拌した。反応液を濃 縮した後氷冷し、析出した固体を濾取し、ジェチルエーテルで洗浄、真空乾燥するこ とにより 1.71 g (8.0 mmol)の標記化合物を得た。（収率: 80%)
1H-NMR (400 MHz, DMSO— d ): δ 3.55 (s, 4Η), 7.67 (s, 2H), 7.76 (s, 2H).
6
[0130] 実施例 12
N-[l-ベンジル- 3- (4,5-ジヒドロ- IH-イミダゾィル- 2-ィルァミノ)- 2-ヒドロキシ- 3-ォキ ソプロピル]- 5- [メチル (メチルスルホ -ル)ァミノ] -N'-(l-フエ-ルェチル)イソフタルァ ミド、
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参考例 27で得られた (2R, 3S)-3-{[3- [メチル (メチルスルフォ -ル)ァミノ] -5-({[(lR)- 1- フエ-ルェチル]アミノ}カルボ-ル)ベンゾィル]アミノト 4-フエ-ル- 2- (テトラヒドロ- 2H- ピラン- 2-ィルォキシ)ブタン酸と参考例 28で得られた 2-ァミノ- 4,5-ジヒドロイミダゾ- ル ヨウ化水素酸塩を用いて実施例 11に従 、標記化合物を得た。
JH-NMR (400 MHz, DMSO— d ): δ 1.50 (d, 3H, J = 7.0 Hz), 2.95—3.05 (m, 5H), 3.2
6
9 (s, 3H), 3.67(s, 4H), 4.28 (s, IH), 4.52—4.61 (m, IH), 5.13—5.21 (m, IH), 6.71 (s, IH), 7.15-7.41 (m, 10H), 7.84 (s, IH), 8.00 (s, IH), 8.14 (s, IH), 8.40 (d, IH, J = 8 .7 Hz), 8.79 (s, IH), 9.00 (d, IH, J = 8.0 Hz), 11.66 (s, IH).
[0132] 実施例 13
N-[l-ベンジル- 2-ヒドロキシ- 3-ォキソ -3- (IH-テトラゾィル -5-ィルァミノ)プロピル]- 5 -[メチル (メチルスルホ -ル)ァミノ]- N'-(l-フエ-ルェチル)イソフタルアミド
Figure imgf000056_0002
参考例 27で得られた (2R, 3S)-3-{[3- [メチル (メチルスルフォ -ル)ァミノ] -5-({[(lR)- 1- フエ-ルェチル]アミノ}カルボ-ル)ベンゾィル]アミノト 4-フエ-ル- 2- (テトラヒドロ- 2H- ピラン- 2-ィルォキシ)ブタン酸と 5-ァミノ- 1H-テトラゾールを用いて実施例 11に従 ヽ 標記化合物を得た。
JH-NMR (400 MHz, DMSO— d ): δ 1.46 (d, 3H, J = 7.0 Hz), 2.95—3.00 (m, 5H), 3.2
6
1 (s, 3H), 4.36 (s, IH), 4.64-4.71 (m, IH), 5.10-5.18 (m, IH), 6.10 (s, IH), 7.13-7. 41 (m, 10H), 7.81 (s, IH), 7.95 (s, IH), 8.12 (s, IH), 8.37 (d, IH, J = 8.6 Hz), 8.99 (d, IH, J = 8.2 Hz), 11.99 (s, IH), 15.84 (s, IH).
[0134] 実施例 14 N-[(1S, 2R)-1-ベンジル- 2-ヒドロキシ- 3- (IH-ベンズイミダゾール- 2-ィルァミノ)- 3- ォキソプロピル]- 5- [^チル (メチルスルフォ -ル)ァミノ] -N，-[(1R)- 1-フエ-ルェチル] イソフタルアミド
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参考例 27で得られた (2R, 3S)- 3- {[3- <チル (メチルスルフォ -ル)ァミノ]- 5- ({[(1R)- 1-フエ-ルェチル]アミノ}カルボ-ル)ベンゾィル]アミノト 4-フエ-ル- 2- (テトラヒドロ- 2 H-ピラン- 2-ィルォキシ)ブタン酸 64 mg (0.1 mmol), 2-ァミノべンズイミダゾール 27 m g (0.2 mmol), HOBt-H O 31 mg (0.2 mmol)及び、 4- (ジメチルァミノ)ピリジン 2.4 mg (
2
0.02 mmol)の Ν,Ν-ジメチルホルムアミド溶液 2 mLにポリスチレンに担持したカルボジ イミド（1.38 mmol/g) 181 mg (カノレボジイミド 0.25 mmol相当)をカ卩え、終夜振とうした。 反応終了後濾過し、濾液に酢酸ェチルと 5%炭酸ナトリウム水溶液を加えて抽出した 。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、濃縮した。 濃縮残渣をクロ口ホルム 2 mLで再溶解し、これに TFA 1 mLカ卩えて、室温で 3時間撹 拌して保護基を除去した。反応終了後、濃縮し、濃縮残渣を HPLC分取で精製して 3 2 mg (0.05 mmol)の標記化合物を得た。（通算収率: 48%)
MS (LC/MS): 669 [M + H]+
1H-NMR (400MHz, DMSO- d6): δ 1.47 (d, 3H, J = 7.04 Hz), 2.97-3.10 (m, 5H), 3. 24 (s, 3H), 4.42 (m, IH), 4.71 (m, IH), 5.16 (m, IH), 6.43 (br, IH), 7.16-7.55 (m,l 2H), 7.56 (d, IH, J = 3.20 Hz), 7.57 (d, IH, J = 3.16 Hz), 7.82 (s, IH), 7.96 (s, IH) , 8.13 (s, IH), 8.45 (d, IH, J = 8.84 Hz), 8.97 (d, IH, J = 7.96 Hz), 12.12 (br, IH). 実施例 15
N-[(1S, 2R)-1-ベンジル- 2-ヒドロキシ- 3- (IH- 5-フエ-ルイミダゾール- 2-ィルァミノ)- 3-ォキソプロピル]- 5- [^チル (メチルスルフォ -ル)ァミノ] -N，-[(1R)- 1-フエ-ルェチ ル]イソフタルアミド
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2-ァミノ- 5-フエ-ルイミダゾール · 1/2硫酸塩 42 mg (0.2 mmol)のメタノール溶液 1 4 mLに氷冷下で 1Nナトリウムメトキシドメタノール溶液を 0.2 mLカ卩えて、室温で 1時間 撹拌した後、濃縮乾固した。濃縮残渣に参考例 27で得られた (2R, 3S)-3-{[3_ <チル (メチルスルフォ -ル)ァミノ]- 5- ({[(1R)-1-フエ-ルェチル]アミノ}カルボ-ル)ベンゾィ ル]アミノ}-4-フエ-ル- 2- (テトラヒドロ- 2H-ピラン- 2-ィルォキシ)ブタン酸 85 mg (0.13 mmol), HOBt-H O 23 mg (0.15 mmol)及び、 WSC 'HCl 76 mg (0.4 mmol)の N,N-ジ
2
メチルホルムアミド溶液 3 mLを加え室温で終夜撹拌した。反応終了後、反応液に酢 酸ェチルと 5%炭酸ナトリウム水溶液を加えて、抽出した。有機層を飽和食塩水で洗 浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、濃縮した。濃縮残渣をクロ口ホルム 1.5 mLで再溶解し、これに TFA 1.5 mL加えて保護基を除去した。反応終了後、濃縮し、 濃縮残渣を HPLC分取で精製して 12 mg (0.02 mmol)の標記化合物を得た。（通算収 率： 13%)
MS (LC/MS): 695 [M + H]+
1H-NMR (400MHz, DMSO- d6): δ 1.54 (d, 3H, J = 7.04 Hz), 2.99-3.09 (m, 5H), 3. 32 (s, 3H), 4.34 (m, IH), 4.74 (m,lH), 5.23 (m, IH), 6.01 (d, IH, J = 6.04 Hz), 7.21 -7.47 (m, 15H), 7.76 (d, 2H, J = 7.36 Hz), 7.92 (s, IH), 8.02 (s, IH), 8.42 (s, IH), 9.05 (d, IH, J = 7.96), 11.08 (br, IH), 11.71 (s, IH).
実施例 16
N-[(1S, 2R)-1-ベンジル- 2-ヒドロキシ- 3- (IH- 5-メチルイミダゾール- 2-ィルァミノ)- 3 -ォキソプロピル]- 5- [^チル (メチルスルフォ -ル)ァミノ] -N，-[(1R)- 1-フエ-ルェチル ]イソフタルアミド 、 ^ [
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SLlLUI900Zd£l∑3d 89 .8S6Z0/.00Z OAV ル]アミノ}カルボ-ル)ベンゾィル]アミノト 4-フエ-ル- 2- (テトラヒドロ- 2H-ピラン- 2-ィ ルォキシ)ブタン酸 64 mg (0.1 mmol), HOBt-H O 18 mg (0.12 mmol)及び、 WSC 'H
2
CI 29 mg (0.15 mmol)の N,N-ジメチルホルムアミド溶液 2 mLをカ卩ぇ 50°Cで 9時間撹 拌した。反応終了後、反応液に酢酸ェチルと 5%炭酸ナトリウム水溶液を加えて、抽 出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、濃縮 した。濃縮残渣をクロ口ホルム 1.5 mLで再溶解し、これに TFA 1.5 mL加えて保護基を 除去した。反応終了後、濃縮し、濃縮残渣を HPLC分取で精製して 18 mg (0.03 mmol )の標記化合物を得た。（通算収率: 27%)
MS (LC/MS): 647 [M + H]+
JH-NMR (400MHz, DMSO- d6): δ 1.49 (d, 3H, J = 7.00 Hz), 1.96 (br, 6H), 2.83-3. 03 (m, 5H), 3.26 (s, 3H), 4.14 (m, IH), 4.59 (m, IH), 5.17 (m, IH), 6.02 (br, IH), 7.15-7.40 (m, 10H), 7.83 (s, IH), 7.96 (s, IH), 8.15 (s, IH), 8.31 (d, IH, J = 8.72 Hz), 9.01 (d, IH, J = 7.80Hz), 10.45 (br, IH), 11.58 (br, IH).
[0144] 実施例 19
N- {(IS)- 1- [(1R)- 1-ヒドロキシ- 2- (IH-イミダゾール- 2-ィルァミノ)- 2-ォキソェチル ]- 3 -メチルブチル}-5- [メチル (メチルスルホニル)ァミノ] -N' -[(1R)- 1-フエニルェチル]ィ ソフタノレ ミド
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(2R,3S)-3-[(tert-ブトキシカルボ-ル)ァミノ] -2-ヒドロキシ -5-メチルへキサン酸を用 いて参考例 1、 2、 3及び、実施例 1に従い標記化合物を得た。
MS (LC/MS): 585 [M + H]+
1H-NMR (400MHz, DMSO- d6): δ 0.90 (d, 3H, J = 6.12 Hz), 0.91 (d, 3H, J = 5.60 Hz), 1.40-1.47 (m, IH), 1.50 (d, 3H, J = 7.08 Hz), 1.57-1.66 (m, IH), 1.68-1.75 (m , IH), 3.01 (s, 3H), 3.28 (s, 3H), 4.31 (br, IH), 4.53 (m, IH), 5.18 (m, IH), 6.52 (br )()()()( J(p Sΐ ΐε8ΐΐ oosΐ 16 ΐ寸osΐ ΓΗΗΗΗHz zΗ =sssl - - - - - - - - - *...
〔墨9
Figure imgf000062_0001
〕0
〔6 C -HC1 (191 mg)、 HOBt'H 0 (153 mg) , トリェチルァミン（0.112 mL)をカ卩ぇ終夜撹
2
拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣を酢酸ェチルに溶解させ、 5 %クェン酸水溶 液、 5 %炭酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ た。溶媒を減圧濃縮し、標記化合物 207 mgを白色の固形物として得た。
[0150] 参考例 30
tert-ブチル [(IS)- 1- ({[(1S,2R)- 3- (1H-ベンズイミダゾリル- 2-ィルァミノ)- 1-ベンジル- 2-ヒドロキシ- 3-ォキソプロピル]アミノ}カルボニル) -3-メチルブチル]力ルバメート
Figure imgf000063_0001
参考例 29で得られた化合物（207 mg)にァ-ソール（0.054 mL)を添加後、 4N塩酸 /ジォキサン (3.2 mL)に溶解させ、室温で 1時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し 、残渣をジェチルエーテルで沈澱させ、塩酸塩とした。この塩酸塩を Ν,Ν-ジメチルホ ルムアミドに溶解させ、トリェチルァミンで中和後、 Boc- Leu- ΟΗ·Η 0 (112 mg)、 WS
2
C 'HCl (86mg)、 HOBt'H 0 (69 mg)をカ卩ぇ終夜撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し
2
、残渣を酢酸ェチルに溶解させ、 5%クェン酸水溶液、 5 %炭酸ナトリウム水溶液、飽 和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧濃縮し、標記化 合物 204 mgを白色の固形物として得た。
[0152] 参考例 31
N- (tert-ブトキシカルボ-ル)- L-バリル- ^-[(lS^R)- 3- (1H-ベンズイミダゾリル- 2-ィ ルァミノ)- 1-ベンジル- 2-ヒドロキシ- 3-ォキソプロピル]- L-ロイシンアミド
Figure imgf000063_0002
参考例 30で得られた化合物（204 mg)及び Boc-Val- OH (76 mg)を用い、参考例 3 0と同様の方法にて標記化合物 245 mgを合成した。
実施例 21
L- α -グルタミル- L-バリル- N1- [(1S,2R)- 3- (1H-ベンズイミダゾリル- 2-ィルァミノ)- 1 -ベンジル- 2-ヒドロキシ- 3-ォキソプロピル]- L-ロイシンアミド
Figure imgf000064_0001
参考例 30で得られた化合物（40 mg)及び Boc- Glu(OtBu)- OH (19.5 mg)を用い、 参考例 30と同様の方法にて縮合反応を行った.っ ヽで得られた保護ペプチド誘導 体にチオア-ノール（0.05 mL)、 m -タレゾール（0.05 mL)を添カ卩後、トリフルォロ酢酸 (1.9 mL)に溶解させ室温で 1時間撹拌した。溶媒を減圧濃縮し、ジェチルエーテル で沈澱させ粗生成物を得た。一部を分取 HPLCで精製し、 目的物を白色の粉末とし て得た。
HRMS(FAB) :m/z (M+H)+計算値 C33H45N707+H: 652.3459,実測値 652.3464 [0156] 参考例 32
ベンジル 2-ァミノ- 4-メチル- 1 H-イミダゾール- 1 -カルボキシレート
Figure imgf000064_0002
N-ベンジルォキシカルボ-ルグァ-ジン 1.93 g(10 mmol) ,トリェチルァミン 1.39 ml (10 mmol)、クロロアセ卜ン 2.40 ml (30 mmol)、酢酸ェチル 40 mlの混合物を 50 °Cで 10時間撹拌した。反応液を水、および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾 燥した。溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製、さらに n— へキサンから再結晶し、 500 mgの標記化合物を得た。（収率： 22%)
JH-NMR (400 MHz, DMSO— d ): δ 1.89 (d, 3H, J=1.3 Hz), 5.33 (s, 2H),6.45 (s
6
, 2H), 6.61 (d, 1H, J=1.3 Hz), 7.36-7.47 (m, 5H). [0158] 参考例 33
ベンジル 2-ァミノ- 4-ェチル -1H-イミダゾール- 1-カルボキシレート
Figure imgf000065_0001
N-ベンジルォキシカルボ-ルグァ-ジン 2.52 g(13.1 mmol)、ジイソプロピルェチ ルァミン 1.81 ml (8.7 mmol) , 1-ブロモ -2-ブタノン 0.89 ml (8.7 mmol)、酢酸ェチ ル 50 mlの混合物を室温で終夜撹拌した。反応液を水、および食塩水で洗浄し、硫 酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一で精製、さらに n—へキサン力も再結晶し、 0.71 gの標記化合物を得た。（収率： 33 %)
JH-NMR (400 MHz, DMSO— d ): δ 1.06 (t, 3H, J=7.5 Hz), 2.26 (q, 2H, J = 7.5
6
Hz), 5.33 (s, 2H), 6.47 (s, 2H), 6.58 (s, 1H), 7.37- 7.47 (m, 5H).
[0160] 参考例 34
tert-ブチル {(IS, 2R)-1-ベンジル- 2-ヒドロキシ- 3- [(5-メチル -1H-イミダゾール- 2 -ィル)ァミノ]- 3-ォキソプロピル }カルバメート
Figure imgf000065_0002
参考例 32で得られたベンジル 2-ァミノ- 4-メチル- 1 H-イミダゾール- 1-カルボキ シレート 601 mg (2.60 mmol), (2R, 3S)- 3- tert-ブトキシカルボ-ルァミノ- 2-ヒドロキ シ- 4-フエ-ルブタン酸 590 mg (2.00 mmol)及び、 HOBt'H 0321 mg (2.10 mmol)
2
の0\^溶液5.00 mlに WSC .HC1422 mg (2.20 mmol)加え、室温で 5時間撹拌した 。 DMFを留去した後、酢酸ェチルと 5%炭酸ナトリウム水溶液を加えて抽出した。有 機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、濃縮して得られ た残渣をメタノール 30 mlに再溶解した。このメタノール溶液にギ酸アンモ-ゥム 2.52 g (40.00 mmol)、 10% Pd/C (50%含水） 1.0 gをカ卩えて、 2時間加熱還流した。濾 過して 10% Pd/Cを除去した後、濃縮した。濃縮残渣を酢酸ェチルに懸濁し、 5%炭 酸ナトリウム、飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、濃 縮後、シリカカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルムとメタノールの混合溶媒で溶出）で 精製を行い、 558 mg(1.49 mmol)の標記化合物を得た。（収率： 75%)
MS (LC/MS): 375 [M + H]+
JH-NMR (400MHz, DMSO— d ): δ 1.12 (s, 3H), 1.24 (s, 6H), 2.05 (s, 3H), 2.7
6
0-2.75 (m, 1H), 2.79—2.85 (m, 1H), 3.98 (br, 1H), 4.00—4.06 (m, 1H), 6.41— 6.45 (br, 2H), 7.17—7.30 (m, 5H), 10.49 (br, 1H), 11.18 (br, 1H).
[0162] 参考例 35
(2R, 3S)- 3-ァミノ- 2-ヒドロキシ- N- [(5-メチル -1H-イミダゾール- 2-ィル) -4-フエ- ルブタンアミド 2塩酸塩
Figure imgf000066_0001
参考例 34で得られた tert-ブチル {(IS, 2R)- 1-ベンジル- 2-ヒドロキシ -3-[(5-メチ ル- 1H-イミダゾール- 2-ィル)ァミノ]- 3-ォキソプロピル }力ルバメート 449 mg(1.20 m mol)に氷冷下で 4N塩酸/ジォキサン 12 mlを加え、氷冷〜室温で 3時間撹拌した。 その後、濃縮し、 410 mg(1.18 mmol)の標記化合物を得た。（収率： 98%)
MS (LC/MS): 275 [M + H]+ (フリーアミン）
[0164] 実施例 22
(2R, 3S)- 2-ヒドロキシ- N- [(5-メチル -1H-イミダゾール- 2-ィル) -4-フエ-ル- 3- [(2- チェ-ルァセチル)ァミノ]ブタンアミド
Figure imgf000066_0002
参考例 35で得られた (2R, 3S)-3-ァミノ- 2-ヒドロキシ- N-[(5-メチル -1H-イミダゾ ール- 2-ィル) -4-フエ-ルブタンアミド 2塩酸塩 35 mg (0.10 mmol)及び、 HOBt'H
2
026 mg (0.17 mmol)の DMF溶液 1 mlにトリェチルァミン 0.028 ml (0.20 mmol)を加 えて中和した。この溶液に 2-チェ-ル酢酸 21 mg(0.15 mmol)及び、 PS- Carbodiimi de (1.60 mmol/g、 ARGONAUT社製） 125 mgをカ卩え、ローテ一ターを用いて、室温 で終夜撹拌した。 MP- Carbonate (2.90 mmol/g、 ARGONAUT社製）を 172 mg加え て、室温で、さらに 5時間撹拌して HOBt'H 0と過剰分の 2-チェ-ル酢酸を吸着させ
2
た。その後、濾過を行い、榭脂類を除去し、濾液に酢酸ェチルと 5%炭酸ナトリウム水 溶液を加えて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥した 。濾過、濃縮後、 HPLC分取装置を用いて精製を行い、 15 mg (0.04 mmol)の標記 化合物を得た。（収率： 37%)
MS (LC/MS): 399 [M + H]+
JH-NMR (400MHz, DMSO— d ): δ 2.06 (s, 3H), 2.70—2.75 (m, 1H), 2.82—2.88
6
(m, 1H), 3.56 (s, 2H), 4.03 (br, 1H),4.30— 4.36 (m, 1H), 6.09 (br, 1H), 6.43 ( s, 1H), 6.70-6.71 (m, 1H), 6.80-6.82 (m, 1H), 7.15-7.30 (m, 6H), 7.94 (d, 1 H, J=9.00), 10.22 (br, 1H), 11.28 (br, 1H).
実施例 23
tert-ブチル (4R)-4-[({(lS, 2R)- 1-ベンジル- 2-ヒドロキシ- 3- [(5-メチル - 1H-イミ ダゾール- 2-ィル)ァミノ] -3-ォキソプロピル }ァミノ)カルボ-ル]- 5, 5-ジメチル -1,3- チアゾリジン- 3-力ノレボキシレート
Figure imgf000067_0001
参考例 35で得られた (2R, 3S)-3-ァミノ- 2-ヒドロキシ- N-[(5-メチル -1H-イミダゾ ール- 2-ィル) -4-フエ-ルブタンアミド 2塩酸塩と (4R)- 3- (tert-ブトキシカルボ-ル) - 5,5-ジメチル -1,3-チアゾリジン- 4-カルボン酸を用いて実施例 22と同様の方法で 3 2 mg(0.06 mmol)の標記化合物を得た。（収率： 62%) MS (LC/MS): 518 [M + H]
1H-NMR (400MHz, DMSO— d ): δ 0.93 (s, 3H), 1.35 (s, 9H), 1.40 (s, 3H), 2.0
6
5 (s, 3H), 2.73-2.89 (m, 2H), 3.89 (br, 3H), 4.22 (s, IH), 4.34—4.39 (m, IH), 4.48-4.54 (m, 2H), 6.40 (s, IH), 7.21—7.36 (m, 5H), 10.03 (br, IH), 11.23 (br, IH).
実施例 24
(2R, 3S)- 2-ヒドロキシ- N- (5-メチル -IH-イミダゾール- 2-ィル) -4-フエ-ル- 3- {[(2E )-3-フエ-ルプロップ- 2-エノィル]アミノ}ブタンアミド
Figure imgf000068_0001
参考例 35で得られた (2R, 3S)-3-ァミノ- 2-ヒドロキシ- N-[(5-メチル -1H-イミダゾ ール -2-ィル) -4-フエ-ルブタンアミド 2塩酸塩と (2E)- 3-フエ-ルアクリル酸を用いて 実施例 22と同様の方法で 28 mg(0.07 mmol)の標記化合物を得た。（収率： 69%) MS (LC/MS): 405 [M + H]+
JH-NMR (400MHz, DMSO— d ): δ 2.04 (s, 3H), 2.78—2.83 (m, IH), 2.90—2.95
6
(m, IH), 4.10 (br, IH), 4.47—4.53 (m, IH), 6.07 (br, IH), 6.40 (br, IH), 6.72 (s, IH), 7.19-7.52 (m, 10H), 7.96 (d, IH, J=9.00 Hz), 10.31 (br, IH), 11.18 (br, IH).
実施例 25
(2R, 3S) - 3- {[(2E)- 3- (2-フリル)プロップ- 2-エノィル]アミノ}- 2-ヒドロキシ- N- (5-メ チル- 1H-イミダゾール- 2-ィル) -4-フエ-ルブタンアミド
Figure imgf000068_0002
参考例 35で得られた (2R, 3S)-3-ァミノ- 2-ヒドロキシ- N-[(5-メチル -1H-イミダゾ ール -2-ィル) -4 -フエ-ルブタンアミド 2塩酸塩と (2E)-3-(2-フリル)アクリル酸を用い て実施例 22と同様の方法で 25 mg(0.06 mmol)の標記化合物を得た。（収率： 63%) MS (LC 395 [M + H]+
1H-NMR (400MHz, DMSO— d ): δ 2.04 (s, 3H), 2.76—2.81 (m, 1H), 2.88—2.93
6
(m, 1H), 4.08 (br, 1H), 4.44—4.50 (m, 1H), 6.07 (br, 1H), 6.36—6.41 (m, 2H), 6.64 (s, 1H), 7.16-7.29 (m, 6H), 7.70 (s, 1H), 7.83 (d, 1H, J=8.96 Hz), 7.94 (s, 1H), 10.27 (br, 1H), 11.25 (br, 1H).
参考例 36
1- (メチルスルホ -ル)ピぺリジン- 3-カルボン酸
Figure imgf000069_0001
ェチルニコべテート 471 mg (3.00 mmol)のクロ口ホルム溶液 3 mlに氷冷下でトリエ チルァミン 0.46 ml (3.30 mmol)、塩化メタンスルホ-ル 0.26 ml (3.30 mmol)加えて 、室温で終夜撹拌した。この反応液に 1N塩酸をカ卩えて未反応のェチルニコべテート を除去した後、 5%炭酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで 乾燥した。濾過、濃縮後、シリカカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルムとメタノールの 混合溶媒で溶出）で精製を行い、 451 mg( 1.92 mmol)の 1- (メチルスルホ -ル)ピぺ リジン- 3-カルボン酸ェチルエステルを得た。次に、これをメタノール 10 mlに溶解し、 氷冷下で 1N水酸ィ匕ナトリウム水溶液 2.30 mlをカ卩え、室温で 6時間撹拌した。メタノー ルを留去後、エーテルで洗浄し、水層を 1N塩酸で pH3に調整した。酢酸ェチルをカロ えて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾 過、濃縮後、酢酸ェチルとへキサンの混合溶媒力も再結晶を行い、 156 mg(0.75 m mol)の標記化合物を得た。（収率： 39%)
実施例 26
N-{(1S, 2R)-1-ベンジル- 2-ヒドロキシ- 3- [(5-メチル -1H-イミダゾール- 2-ィル)アミ ノ] -3-ォキソプロピル }-1- (メチルスルホ -ル)ピぺリジン- 3-カルボキサアミド
Figure imgf000070_0001
参考例 35で得られた (2R, 3S)-3-ァミノ- 2-ヒドロキシ- N-[(5-メチル -1H-イミダゾ ール -2-ィル) -4-フエ-ルブタンアミド 2塩酸塩と参考例 36で得られた 1- (メチルスル ホ -ル)ピぺリジン- 3-カルボン酸を用いて実施例 22と同様の方法で 18 mg (0.04 m mol)の標記化合物を得た。（収率： 39%)
MS (LC/MS): 464 [M + H]+
JH-NMR (400MHz, DMSO- d ): δ 1.13-1.24 (m, 2H), 1.32-1.43 (m, IH), 1.5
6
3-1.68 (m, 2H), 2.05 (s, 3H), 2.33-2.39 (m, 2H), 2.68-2.91 (m, 7H), 3.45 (d , 2H, J=7.56 Hz) 4.06 (br, IH), 4.31—4.37 (m, IH), 5.95 (br, IH), 6.41 (br, 1 H), 7.18-7.27 (m, 6H), 7.80 (t, IH, J=8.92 Hz), 10.28 (br, IH), 11.23 (br, 1 H).
[0176] 実施例 27
ベンジル (2S)-2-[({(lS, 2R)- 1-ベンジル- 2-ヒドロキシ- 3- [(5-メチル - IH-イミダゾ ール- 2-ィル)ァミノ] -3-ォキソプロピル }ァミノ)カルボ-ル]ピロリジン- 1-カルボキシレ ート
Figure imgf000070_0002
参考例 35で得られた (2R, 3S)-3-ァミノ- 2-ヒドロキシ- N-[(5-メチル -1H-イミダゾ ール- 2-ィル) -4-フエ-ルブタンアミド 2塩酸塩と 1- [(ベンジルォキシ)カルボ-ル] -L -プロリンを用いて実施例 22と同様の方法で 24 mg (0.05 mmol)の標記化合物を得 た。（収率: 48%)
MS (LC/MS): 506 [M + H]+ Ή-NMR (400MHz, DMSO— d ): δ 1.56—1.62 (m, 3H), 1.84—1.99 (m, IH), 2.0
6
5 (s, 3H), 2.59-2.88 (m, 2H), 3.96 (br, IH), 4.15-4.24 (m, IH), 4.34-4.38 ( m, IH), 4.82-5.11 (m, 2H), 6.01 (br, IH), 6.41 (s, IH), 7.16—7.37 (m, 6H), 7 .73-7.80 (m, IH), 10.16 (br, IH), 11.21 (br, IH).
[0178] 実施例 28
N-[2-({(lS, 2R)-1-ベンジル- 2-ヒドロキシ- 3- [(5-メチル -IH-イミダゾール- 2-ィル) ァミノ]- 3-ォキソプロピル }ァミノ)- 2-ォキソェチル ]-2-フラミド
Figure imgf000071_0001
参考例 35で得られた (2R, 3S)-3-ァミノ- 2-ヒドロキシ- N-[(5-メチル -1H-イミダゾ ール -2-ィル) -4-フエ-ルブタンアミド 2塩酸塩と N- 2-フロイルグリシンを用いて実施 例 22と同様の方法で 22 mg (0.05 mmol)の標記化合物を得た。（収率： 52%)
MS (LC/MS): 426 [M + H]+
1H-NMR (400MHz, DMSO— d ): δ 2.06 (s, 3H), 2.71—2.76 (m, IH), 2.83—2.89
6
(m, IH), 3.71-3.84 (m, 2H), 4.02 (br, IH), 4.31—4.36 (m, IH), 6.09 (br, IH), 6.43 (br, IH), 6.61 (s, IH), 7.11 (d, IH, J=3.16 Hz), 7.18—7.31 (m, 5H), 7.7 8 (d, IH, J=8.84 Hz), 8.34 (t, IH, J=5.76 Hz), 10.24 (br, IH), 11.18 (br, IH).
[0180] 参考例 37
N- a -ブトキシカルボニル-トランス- 4- (3-クロロフエノキシ） -L-プロリンメチルエステ ル
[0181] α
Figure imgf000071_0002
Ν- α -ブトキシカルボニル-シス- 4-ヒドロキシ- L-プロリンメチルエステル 123 mg ( 0.50 mmol), 3—クロ口フエノール 0.058 ml (0.55 mmol) ,トリフエニルホスフィン 184 mg (0.70 mmol)、テトラヒドロフラン 2 mlの混合物に氷冷下ジイソプロピルァゾジカル ボキシレート 0.150 ml (0.75 mmol)を滴下し、室温で 16時間撹拌した。反応液を濃 縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチルとへキサンの混合溶媒 で溶出）で精製し、 155 mg (0.44 mmol)の標記化合物を得た。（収率: 87%)
1H-NMR (400 MHz, CDC1 ): δ 1.42 (s, 9H), 2.19- 2.27(m, 1H), 2.47- 2.59(m,
3
1H), 3.74- 3.80(m, 5H), 4.38- 4.53(m, 1H),4.88 (s, 1H), 6.72- 6.78(m, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.94- 6.99(m, 1H), 7.18- 7.24(m, 1H).
[0182] 実施例 29
(4R)- N- {1-ベンジル- 2-ヒドロキシ- 3- [(5-メチル - 1H-イミダゾール- 2-ィル)ァミノ]- 3-ォキソプロビルト 4- (3-クロ口フエノキシ)- L-プロリンアミド
Figure imgf000072_0001
参考例 37で得られた N- a -ブトキシカルボ-ル-トランス- 4- (3-クロロフエノキシ） - L-プロリンメチルエステル 18 mg (0.050 mmol)、メタノール 0.2 ml、テトラヒドロフラ ン 0.2 ml、 2N水酸化ナトリウム水溶液 0.2 mlの混合物を室温で 16時間撹拌した。 反応液を濃縮し、 1N塩酸をカ卩ぇ pH = 5とした。酢酸ェチルで抽出し、硫酸マグネシゥ ムで乾燥した。濾過、濃縮後、残渣に参考例 35で得られた (2R, 3S)- 3-ァミノ- 2-ヒド 口キシ- N-[(5-メチル -1H-イミダゾール- 2-ィル) -4-フエ-ルブタンアミド 2塩酸塩 19 mg (0.050 mmol) 、 HBTU21 mg (0.055 mmol), DMF 1.0 ml、トリェチルァミン 0.0 32.ml (0.23 mmol)をカ卩え、室温で 16時間撹拌した。反応液に酢酸ェチルと飽和重 曹水を加えて抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去後、氷冷下で 4N塩 酸/ジォキサン 1 mlを加え、室温で 2時間撹拌した。その後、濃縮し、 HPLC分取装置 を用いて精製を行い、標記化合物を得た。
MS (LC/MS): 498 [M + H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO— d ): δ 1.84—1.94 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.52—2.5 9 (m, IH), 2.72-2.82 (m, IH), 2.94-3.01 (m, IH), 3.50-3.55 (m, IH), 4.29 ( s, 2H), 4.40-4.49 (m, IH), 5.15 (t, IH, J=4. 2 Hz), 6.80 (s, IH), 6.92—7.00 ( m, 2H), 7.02-7.05 (m, 2H), 7.07-7.11 (m, IH), 7.22-7.25 (m, 2H), 7.31 (d, 2H, J=4.4 Hz), 7.37 (t, IH, J=8.2 Hz), 8.82 (d, 12H, J=8.4 Hz).
[0184] 参考例 38
N- a -ブトキシカルボ-ル-トランス- 4-[(4-メチルフエ-ル)スルホ -ル]ァミノ- L-プロ リンメチルエステル
Figure imgf000073_0001
Ν- α -ブトキシカルボニル-トランス- 4-ァミノ- L-プロリンメチルエステル 49 mg (0.2 0 mmol)、トリェチルァミン 0.042 ml (0.30 mmol)、 p-トルエンスルホ-ルクロリド 42 mg (0.22 mmol)のクロ口ホルム溶液 3 mlを室温で 16時間撹拌した。反応液に水を加 え、クロ口ホルムで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過、濃縮後、残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチルとへキサンの混合溶媒)で精製し、 64 mg
(0.16 mmol)の標記化合物を得た。（収率： 80%)
1H-NMR (400 MHz, CDC1 ): δ 1.38 (s, 9H), 2.05— 2.29(m, 2H), 2.44 (s, 3H),
3
3.11- 3.17(m, IH), 3.56- 3.64(m, IH), 3.71 (s, 3H), 3.89- 3.97(m, IH), 4.24- 4.35(m, IH), 4.66-4.76 (m, IH), 7.32 (d, 2H, J=7.3 Hz), 7.74 (d, 2H, J=8.0 Hz).
[0186] 実施例 30
(4R)- N- {1-ベンジル- 2-ヒドロキシ- 3- [(5-メチル - IH-イミダゾール- 2-ィル)ァミノ]- 3-ォキソプロビルト 4- [(4-メチルフエ-ル)スルホ -ル]ァミノ- L-プロリンアミド 89"! '(HS 'Jq) S"I '(ΖΗ 9 9=ί 'Η£ 'ί) 98Ό 9 :( P-OS O '2 00 ) Η顺- HT
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8.l.TC/900Zdf/X3d 3Z .8S6Z0/.00Z OAV (t, 2H, J=6.84 Hz), 2.34-2.42 (m, 2H), 2.63 (t, 2HJ=7.44 Hz), 2.72-2.78 (m, IH), 2.84-2.90 (m, IH), 3.00-3.04 (m, 2H), 4.05 (br, IH), 4.30-4.37 (m, 1
H), 6.06 (br, IH), 6.74 (br, IH), 7.20—7.32 (m, 6H), 7.77-7.80 (m, 3H), 10.3
7 (br, IH), 11.51 (br, IH).
[0190] 実施例 32
(2R, 3S) - 3- ({(2E)- 3- [4- (ベンジルォキシ) -3-メトキシフエ-ル]プロップ- 2-エノィ ル}アミノト 2-ヒドロキシ- N-1H-イミダゾール- 2-ィル- 4-フエ-ルブタンアミド
Figure imgf000075_0001
参考例 3で得られた (2R, 3S)-3-ァミノ- 2-ヒドロキシ- N-1H-イミダゾール- 2-ィル- 4 -フエ-ルブタンアミド 2塩酸塩と (2E)- 3- [4- (ベンジルォキシ) -3-メトキシフエ-ル]ァ クリル酸を用いて実施例 22と同様の方法で 24 mg (0.05 mmol)の標記化合物を得た 。（収率：46%)
MS (LC/MS): 527 [M + H]+
1H-NMR (400MHz, DMSO— d ): δ 2.78—2.84 (m, IH), 2.90—2.93 (m, IH), 3.80
6
(s, 3H), 4.12 (br, IH), 4.48—4.54 (m, IH), 5.10 (s, 2H), 6.11 (br, IH), 6.60 ( s, IH), 6.71 (br, 2H), 7.03—7.45 (m, 14H), 7.83 (d, IH, J=9.00 Hz), 10.45 (br , IH), 11.51 (br, IH).
[0192] 実施例 33
(2R, 3S) -3- {[({4-クロ口- 6- [(2,3-ジメチルフエ-ル)ァミノ]ピリミジン- 2-ィル }チォ)ァ セチル]アミノト 2-ヒドロキシ- N-1H-イミダゾール- 2-ィル- 4-フエ-ルブタンアミド
Figure imgf000075_0002
参考例 3で得られた (2R, 3S)-3-ァミノ- 2-ヒドロキシ- N-1H-イミダゾール- 2-ィル- 4 -フエ-ルブタンアミド 2塩酸塩と ({4-クロ口- 6- [(2,3-ジメチルフエ-ル)ァミノ]ピリジン -2-ィル }チォ)酢酸を用いて実施例 22と同様の方法で 22 mg(0.04 mmol)の標記ィ匕 合物を得た。（収率： 39%)
MS (LC/MS): 567 [M + H]+
1H-NMR (400MHz, DMSO- d ): δ 2.06 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.67-2.73 (m, IH
6
), 2.81-2.91 (m, IH), 3.62 (d, IH, J=14.68 Hz), 3.74 (d, IH, J=14.68 Hz), 4. 05 (br, IH), 4.30-4.36 (m, IH), 6.09 (br, IH), 6.71 (br, 2H), 7.02—7.34 (m, 8H), 7.87 (d, IH, J=8.88 Hz), 9.58 (br, IH), 10.39 (br, IH), 11.35 (br, IH).
[0194] 実施例 34
(2R, 3S) -3-{[4- (4-ブトキシフエ-ル)- 4-ォキソブタノィル]アミノト 2-ヒドロキシ- N-l H-イミダゾール- 2-ィル- 4-フエ-ルブタンアミド
Figure imgf000076_0001
参考例 3で得られた (2R, 3S)-3-ァミノ- 2-ヒドロキシ- N-1H-イミダゾール- 2-ィル- 4 -フエ-ルブタンアミド 2塩酸塩と 4- (4-ブトキシフエ-ル) -4-ォキソブタン酸を用いて 実施例 22と同様の方法で 21 mg(0.04 mmol)の標記化合物を得た。（収率: 43%) MS (LC/MS): 493 [M + H]+
JH-NMR (400MHz, DMSO— d ): δ 0.94 (t, 3H, J=7.36 Hz), 1.39—1.49 (m, 2H),
6
1.68-1.75 (m, 2H), 2.32—2.40 (m, 2H), 2.73—2.78 (m, IH), 2.85—2.90 (m, 1 H), 2.98 (t, 2H, J=6.84 Hz), 4.06 (m, 3H), 4.31-4.36 (m, IH), 6.07 (br, IH), 6.76 (br, IH), 7.00 (d, 2H, J=8.84 Hz), 7.19-7.37 (m, 5H), 7.77 (d, IH, J=9. 00 Hz), 7.83 (d, 2H, J=8.80 Hz), 8.15 (s, IH), 8.31 (d, IH, J=8.96 Hz), 8.99 (d, IH, J=7.92 Hz), 10.67 (br, IH), 11.21 (br, IH).
[0196] 参考例 39
(2R, 3S)- 2-ヒドロキシ- 3- {[3- [メチル (メチルスルホニル)ァミノ]- 5- ({[(1R)-1-フエ二 ルェチル]アミノ}カルボ-ル)ベンゾィル]アミノ}-4-フエ-ルブタン酸
Figure imgf000077_0001
参考例 25で得られた (2R, 3S)-2-ヒドロキシ -3-{[3- [^チル (メチルスルホ -ル)ァミノ ]- 5- ({[(1R)-1-フエ-ルェチル]アミノ}カルボ-ル)ベンゾィル]アミノト 4-フエ-ルブタ ン酸メチルエステル 775 mg (1.37 mmol)のメタノール溶液 10 mlに 1N水酸化ナトリウ ム水溶液 1.64 ml加え、室温で 5時間撹拌した。メタノールを留去した後、エーテルで 洗浄した。氷冷下で 1N塩酸を用いて水層を pH3に調整し、酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、濃縮を行い、 標記化合物 730 mg (1.32 mmol)を得た。（収率： 96%)
[0198] 実施例 35
N- ((IS, 2R)-1-ベンジル- 2-ヒドロキシ- 3- {[5- (2-メトキシェチル)- 1H-イミダゾール- 2-ィル]アミノト 3-ォキソプロピル)- 5- [メチル (メチルスルフォ -ル)ァミノ]- N，-[(1R)-1 -フエニルェチル]イソフタルアミド
Figure imgf000077_0002
参考例 32と同様の方法で得られたベンジル 2-ァミノ- 4- (2-メトキシェチル) -1H- イミダゾール- 1-カルボキシレート 63 mg (0.22 mmol)、参考例 39で得られた (2R, 3S) -2-ヒドロキシ- 3- {[3- [メチル (メチルスルホ -ル)ァミノ]- 5- ({[(1R)-1-フエ-ルェチル] アミノ}カルボ-ル)ベンゾィル]アミノ}- 4-フエ-ルブタン酸 63 mg (0.11 mmol)及び、 HOBt-H 018 mg(0.12 mmol)の DMF溶液 0.5 mlに氷冷下で EDC .HC123 mg(0.1 2 mmol)加えて、室温まで昇温し 2時間撹拌した。その後、反応液に酢酸ェチルと 5 %炭酸ナトリウム水溶液を加えて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄して、硫酸ナ トリウムで乾燥した。濾過、濃縮して得られた残渣をメタノール 2 mlで再溶解し、ギ酸 アンモ-ゥム 126 mg (2.00 mmol)及び、 10% Pd/C (50%含水） 50 mgをカ卩えて、 1. 5時間加熱還流した。濾過して 10% Pd/Cを除去した後、濃縮した。濃縮残渣を酢酸 ェチルに懸濁し、 5%炭酸ナトリウム、飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウ ムで乾燥した。濾過、濃縮後、シリカカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルムとメタノー ルの混合溶媒で溶出）で精製を行い、 50 mg (0.07 mmol)の標記化合物を得た。（収 率： 67%)
MS (LC/MS): 677 [M + H]+
JH-NMR (400MHz, DMSO— d ): δ 1.49 (d, 3H, J=7.04 Hz), 2.66 (br, 2H), 2.88
6
-3.03 (m, 5H), 3.21 (s, 3H), 3.26 (s, 3H), 3.47 (t, 2H, J=6.84 Hz) 4.20 (br, 1 H), 4.59-4.65 (m, 1H), 5.17 (5, 1H, J=7.44 Hz), 5.95 (br, 1H), 6.47 (br, 1H), 7.14-7.40 (m, 10H), 7.84 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.31 (d, 1H, J= 8.96 Hz), 8.99 (d, 1H, J=7.92 Hz), 10.67 (br, 1H), 11.21 (br, 1H).
実施例 36
N-[(1S, 2R)- 1-ベンジル- 3- ({5- [2- (ベンジルォキシ)ェチル ]- 1H-イミダゾール- 2- ィル }ァミノ)- 2-ヒドロキシ- 3-ォキソプロピル]- 5- [メチル (メチルスルフォ -ル)ァミノ]- N， -[(1R)- 1-フエ-ルェチル]イソフタルアミド
Figure imgf000078_0001
参考例 32と同様の方法で得られたベンジル 2-ァミノ- 4- [2- (ベンジルォキシ)ェチ ル] - 1 H-イミダゾール - 1-カルボキシレートを用 Vヽて実施例 35と同様の方法で標記化 合物 151 mg (0.20 mmol)の標記化合物を得た。（収率： 80%)
MS (LC/MS): 753 [M + H]+ Ή-NMR (400MHz, DMSO— d ): δ 1.49 (d, 3H, J=7.04 Hz), 2.66 (br, 2H), 2.89
6
-3.01 (m, 5H), 3.25 (s, 3H), 3.58 (t, 2H, J=7.04 Hz), 4.19 (br, IH), 4.46 (s, 2 H), 4.56-4.62 (br, IH), 5.17 (5, IH, J=7.28 Hz), 5.98 (br, IH), 6.48 (br, IH), 7.14-7.39 (m, 15H), 7.84 (s, IH), 7.96 (s, IH), 8.15 (s, IH), 8.34 (d, IH, J= 6.08 Hz), 9.01 (d, IH, J=7.60 Hz), 10.72 (br, IH), 11.19 (br, IH).
[0202] 実施例 37
N-[(1S, 2R)- 1-ベンジル- 2-ヒドロキシ- 3- ({5- [2- (メチルスルホ -ル)ェチル ]- IH-ィ ミダゾール- 2-ィル }ァミノ)- 3-ォキソプロピル]- 5- [メチル (メチルスルフォ -ル)ァミノ]- N， -[(1R)- 1-フエ-ルェチル]イソフタルアミド
Figure imgf000079_0001
参考例 32と同様の方法でベンジル 2-ァミノ- 4-[2- (メチルスルホ -ル)ェチル ]-1 H-イミダゾール -1-カルボキシレートを合成し、実施例 35と同様の方法で標記化合 物 12 mg (0.02 mmol)を得た。（収率： 62%)
MS (LC/MS): 725 [M + H]+
JH-NMR (400MHz, DMSO— d ): δ 1.49 (d, 3H, J=7.08 Hz), 2.83 (br, 2H), 2.93
6
-3.00 (m, 8H), 3.27 (s, 3H), 4.22 (br, IH), 4.59—4.66 (m, IH), 5.17 (5, IH, J =7.28 Hz), 5.98 (br, IH), 6.59 (br, IH), 7.14—7.40 (m, 10H), 7.84 (s, IH), 7. 96 (s, IH), 8.14 (s, IH), 8.32 (d, IH, J=9.08 Hz), 8.99 (d, IH, J=7.92 Hz), 1 0.73 (br, IH), 11.30 (br, IH).
[0204] 実施例 38
N-[(1S, 2R)- 1-ベンジル- 2-ヒドロキシ- 3- ({5- [(メチルスルホ -ル)メチル ]- IH-イミ ダゾール- 2-ィル }ァミノ)- 3-ォキソプロピル]- 5- [^チル (メチルスルフォ -ル)ァミノ]- N ，- [(1R)-1-フエ-ルェチル]イソフタルアミド
Figure imgf000080_0001
参考例 32と同様の方法でベンジル 2-ァミノ- 4- [(メチルスルホ -ル)メチル ]-1Η- イミダゾール -1-カルボキシレートを合成し、実施例 35と同様の方法で標記化合物 3 2 mg(0.05 mmol)を得た。（収率： 45%)
MS (LC/MS): 711 [M + H]+
1H-NMR (400MHz, DMSO- d ): δ 1.23 (s, 3H), 1.49 (d, 3H, J=7.04 Hz), 2.92-
6
3.02 (m, 8H), 4.21 (s, 2H),4.62- 4.65 (m, IH), 5.17 (5, IH, J=7.40 Hz), 5.96 (br, IH), 6.82 (s, IH), 7.14—7.39 (m, 11H), 7.85 (s, IH), 7.95 (s, IH), 8.15 ( s, IH), 8.33 (d, IH, J=8.80 Hz), 8.99 (d, IH, J=7.80 Hz), 10.92 (br, IH), 11. 59 (br, IH).
[0206] 試験例 1
βセクレターゼ阻害活¾の測定
96穴ブラックプレート（コーユング社）に、 0. 2Μ酢酸バッファー（ρΗ4. 5)で希釈し た被験化合物 0. 5%DMSO溶液 20 μ L、及び最終濃度 30 μ M Dabcy卜 Ser- Glu- Va卜 Asn- Lue- Asp- Ala- Glu- Phe- Arg- Glu(Edans)- (D)Arg- (D)Arg- NH2 (ペプチド研 究所）を 40 μ L添カ卩した。酵素反応は、 40 μ Lの 0. 5 μ gZmLのリコンビナントヒト Β ACE- 1 (R&D System社）を加え、 37°Cにて 2時間培養することにより行った。反 応前後に蛍光強度 (励起波長 355nm、測定波長 500nm)を蛍光プレートリーダー（ SPECTRA MAX GEMINI XS、 Molecular Devices社）を用いて測定し、反 応前力 反応後の測定値の増加量を算出した。被験化合物の βセクレターゼ阻害 活性は、 DMSOのみ添加した際の測定値増加量を 100%とした場合の増加量抑制 率として算出した。
試験した結果、全ての実施例化合物の IC 値は 10 - 10000 ηΜであった。
50
[0207] 試験例 2 ヒト 'ニューロブラストーマ IMR— 32細胞における A |8産生'分泌抑制作用の測定（ 1) IMR—32細胞の培養
IMR 32細胞（American Type Culture Collection社）を、 1. 5 X 105細胞 Zペトリ皿となるように 35mm φペトリ皿（ファルコン社）に播種し、 2力 3日間 37°Cに て培養した。被験化合物含有 DMSO溶液を 0. 2%ゥシ血清アルブミン (シグマ社） Zダルベッコ改変イーグル培地 (シグマ社）に溶解し、 lmLを上記ペトリ皿に添加し、 更に 24時間培養した。対象として、被験化合物を含まない 0. 2%ゥシ血清アルブミ ン Zダルベッコ改変イーグル培地を用いた。培養上清を採取し、 5000rpm、 5分間 遠心することにより浮遊細胞を沈降させた。遠心後上清を A の測定サンプルとした
(2) A βの酵素免疫抗体法 (ELISA)による定量
0. 1M炭酸バッファー（ρΗ9. 5)に溶解した 4G8抗体（シグネット社）をマキシソー プ 96穴プレート (ヌンク社）に 50 Lずつ添カ卩し、 4°Cでー晚放置した。リン酸 Z生理 食塩水緩衝液（phosphate buffered saline、以下 PBSと略記）にて 2回洗浄後、 100 μ Lの 25%ブロックエース（大日本製薬） ZPBSにてブロッキングした。 0. 02%
Tween20ZPBS (以下 PBSTと略記）にて 3回洗浄後、上記（1)の上清あるいは 2 5%ブロックエース ZPBSにて希釈した A β (1—40)標準品（シグマ社） 50 μ L、及び 25%ブロックエース ZPBSにて希釈した Biotinylated 6E10抗体（シグネット社）を 加え、 4°Cにてー晚以上放置した。 PBSTにて 3回洗浄後、 50 /z Lの 10%ブロックェ ース ZPBSにて希釈した西洋ヮサビペルォキシダーゼ標識ストレプトアビジン（アマ シャムバイオサイエンス社)を加え、室温にて 1時間放置した。 PBSTにて 3回洗浄後 TMB substrate kit (ピアス社）を用い発色し、プレートリーダー（ELx 808、 BIO TEK INSTRUMENTS社）にて比色定量（測定波長： 450nm)した。
試験した結果、実施例 1に示した化合物の IC 値は 200 nMであった。
50
産業上の利用可能性
本発明に係わるヒドロキシメチルカルボ-ル骨格を有する化合物及びそれらの医薬 として許容される塩は、アルツハイマー病の治療薬又は予防薬として使用しうる。

Claims

請求の範囲 式 (1) : [式中、 R1は、式（2) : (式中、 Xは、窒素原子又は式: C (R5)を表す。 Yは、窒素原子又は式: C (R6)を表す。 R5及び R6は、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、カルボキシル基、置換もしく は無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のァルケ-ル基、置換もしくは無置換の アルキ-ル基、置換もしくは無置換のシクロアルキル基、置換もしくは無置換のシクロ ァルケ-ル基、置換もしくは無置換の飽和もしくは不飽和の脂肪族複素環基、置換も しくは無置換のァリール基、置換もしくは無置換の芳香族複素環基、置換もしくは無 置換のアルコキシカルボ-ル基又は置換もしくは無置換のアミノ基を表す力、又は R5 及び R6は結合して、それらが結合する炭素原子と共に、置換もしくは無置換のシクロ ペンテン環、置換もしくは無置換のシクロへキセン環、置換もしくは無置換のベンゼン 環、又は置換もしくは無置換のピリジン環を形成してもよい。 ) で表される基又は式（3) : H (式中、 R7は、水素原子、置換もしくは無置換のアルキル基、又は式: C ( = 0)R9もし くは C ( = S)R9で表される基を表してもよい（式中、 R9は、置換もしくは無置換のアル キル基を表す。）。 R8は、水素原子又は置換もしくは無置換のアルキル基を表す力、又は、 R7と R8は結 合して、式：— [CO^ R11)] -C( = 0) [C(R10) (R11)] 一、又は— C( = S)[C n p (R10) (R11)] —で表される基を形成しても良い (式中、 R1Q及び R11は、各々独立して、 P 水素原子又は置換もしくは無置換のアルキル基を表し、 nは 2〜4の整数を表し、 pは 1〜3の整数を表す。 n又は pが複数を表す場合、複数の R1Q及び複数の R11は各々独 立して、同一または異なる基を表しても良い。 )o ) で表される基を表す。 mは 1〜6の整数を表す。 L1は、単結合、酸素原子、又は硫黄原子を表す。 R2は、水素原子、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のシクロア ルキル基、置換もしくは無置換のシクロアルケ-ル基、置換もしくは無置換の飽和も しくは不飽和の脂肪族複素環基、置換もしくは無置換のァリール基、又は置換もしく は無置換の芳香族複素環基を表す。 R3は、水素原子、又は置換もしくは無置換のアルキル基を表す。 L2は、単結合、又は以下の式 (a)〜(n)： (a) _[C(R12)(R13)] -， (b) - c(=o) -， (c) [C(R12)(R13)] — C( = 0)—, q (d) —0—[C(R12)(R13)] —C( = 0)—， q (e) S—[C(R12)(R13)] —C( = 0)—, q (f) — N(R")_ [C(R12)(R13)] — C( = 0)—, q (g) [諫14) C(R12) (R13) C( = 0)]r—， (h) — [C(R12)(R13)]— O— C( = 0)—, s (i) —【C(R12)(R13)]— N(R")—C( = 0)—, s (j) [C(R12)(R13)]— N(R")—C( = S)—, s (k) s( = o)—， 2 (1) C(R12)=C(R13)— C( = 0)—， (m) — C ( = O)— N (R14) C (R12) (R13)— C ( = O)—， (n) C( = 0)— [C(R12)(R13)] — C( = 0)— q (式中、 R12、 R13及び R"は、各々独立して、水素原子、又は置換もしくは無置換のァ ルキル基を表し、 qは 1〜6の整数を表し、 rは 2又は 3を表し、 sは 0〜6の整数を表す 。 q、 r、又は sが複数を表す場合、複数の R12、複数の R13及び複数の R14は各々独立 して、同一または異なる基を表しても良い。 ) から選択される基を表す。 R4は、水素原子、置換もしくは無置換の飽和もしくは不飽和の脂肪族複素環基、置 換もしくは無置換のァリール基、又は置換もしくは無置換の芳香族複素環基を表す。 ] で表される化合物、又はその薬学上許容される塩。 R2が、水素原子、置換もしくは無置換のシクロアルキル基、置換もしくは無置換のシ クロアルケニル基、置換もしくは無置換の飽和もしくは不飽和の脂肪族複素環基、置 換もしくは無置換のァリール基、又は置換もしくは無置換の芳香族複素環基を表し、 L2が、単結合、又は以下の式 (a)〜（e)及び (i)〜(n)： (a) _[C(R12)(R13)] -， (b) - c(=o) -， (c) [C(R12)(R13)] — C( = 0)—, q (d) -0-[C(R12)(R13)] -C( = 0)-, q (e) -S-[C(R12) (R13)] — C( = 0)—, q (i) ~[C(R12) (R13)]— N(R")—C( = 0)—, s (j) [C(R12)(R13)]— N(R")—C( = S)—, s (k) s( = o)—， 2
(1) C(R12)=C(R13)— C( = 0)—，
(m) — C ( = O)— N (R14) C (R12) (R13)— C ( = O)—，
(n) C( = 0)— [C(R12)(R13)] — C( = 0)—
q
(式中、 R12、 R13、 R"、 q、及び sは請求項 1と同義である。 )
から選択される基を表し、
R4が、置換もしくは無置換の飽和もしくは不飽和の脂肪族複素環基、置換もしくは無 置換のァリール基、又は置換もしくは無置換の芳香族複素環基を表す、請求項 1に 記載の化合物、又はその薬学上許容される塩。
[3] R1が、式 (2) :
Figure imgf000085_0001
H
(式中、 X及び Yは請求項 1と同義である。）で表される基である、請求項 1又は 2に記 載の化合物、又はその薬学上許容される塩。
[4] Xが式: C (R5)を表し (式中、 R5は請求項 1と同義である。）、 Yが式: C (R6)を表す (式 中、 R6は請求項 1と同義である。）、請求項 3に記載の化合物、又はその薬学上許容 される塩。
[5] R1が、式 (3) :
Figure imgf000085_0002
H
(式中、 R7及び R8は請求項 1と同義である。）で表される基である、請求項 1又は 2に 記載の化合物、又はその薬学上許容される塩。
[6] mが 1を表し、 L1が単結合を表し、 R2が置換もしくは無置換のァリール基を表す、請 求項 1〜5のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学上許容される塩。
[7] L2が式：— C ( = 0)—を表し、 R4が置換もしくは無置換のァリール基を表す、請求項
1〜6の 、ずれか一項に記載の化合物、又はその薬学上許容される塩。
[8] 式（1)で表される化合物が、式 (4)：
Figure imgf000085_0003
(式中、
Figure imgf000085_0004
R4、 ΐΛ L2、及び mは、請求項 1と同義である。）で表される化合 物である、請求項 1〜7のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学上許容され る塩。
[9] 請求項 1〜8の！、ずれか一項に記載の化合物又はその薬学上許容される塩を有効 成分として含有する 13セクレターゼ阻害剤。
[10] 請求項 1〜8のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学上許容される塩を有効 成分として含有するアルツハイマー病の治療薬又は予防薬。
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