JPH0228144A - ペプチド誘導体合成に有用な立体特異性中間体の製法 - Google Patents

ペプチド誘導体合成に有用な立体特異性中間体の製法

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JPH0228144A
JPH0228144A JP1118483A JP11848389A JPH0228144A JP H0228144 A JPH0228144 A JP H0228144A JP 1118483 A JP1118483 A JP 1118483A JP 11848389 A JP11848389 A JP 11848389A JP H0228144 A JPH0228144 A JP H0228144A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明はペプチド誘導体の合成に有用な立体特異的中間
体の製法に関するものであり、待にコレその相当するＮ
−保護２−アミノ−３−アリルプロパン−１−０１から
始まる式（Ｉ） 〈Ｒはヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１′−０６アルコキシ
、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル、アミン、アルキル部
に炭素原子を１〜６有するモノあるいはジアルキルアミ
ノ基、ニトロ、メルカプト、アルキル部に炭素原子１〜
６を有するアルキルチオ、アルキルスルフィニルまたは
アルキルスルホニル基からなる群より選ばれる置換基１
ないし３で置換されてもかまわないフェニル基を表し；
Ｒ１は医護基を表し；＊印は不整炭素原子を表す）の３
−アミノ−４−アリル−２−ヒドロキシ−ブタノイック
酸の渫護誘導体の立体特異的製法に関するものである。
従来技術 式Ｉの化合物のほとんどは公知であり、例えば１９７７
年Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｂｅｒｎ、　２０（４）、５１０−１
５および日本の特許番号５４／　９２３７や５６／９０
０５０　（ミクロバイオケミカル　リサーチ　ファウン
ディション）に記載されている。
式（Ｉ）の化合物（Ｒはアルキルチオ、アルキルスルフ
ィニルまたはアルキルスルホニル基で置換されるフェニ
ル基を表す）は、１９８８年３月１６日ザンボングルー
プＳ、Ｐ、Ａ、の名前でイタリア特許番号１９７９１　
Ａ　、、、’　８８に記載されている。
式（Ｉ）のｆヒ合物は、式（ＩＩ） （式中Ｒは前述の通り−Ｒ２は水素原子あるいはアクリ
ル基を表し、Ｒ３はジペプチドあるいはトリペプチドの
アミノ酸の残留物を表す）の薬学的に活性なペプチドを
合成するための中間体として有効である。
このような化合物の例はベスタティン（ドラッグズ　オ
ヴ　ツユ−チャー　　ＶＯｌ、ＶＩ、Ｎａ　１０　（１
９８１）　、　Ｐａｇｅ　６０４）に記載されている。
また、アミノペプチダーゼＢのインヒビトリーの活性を
示す１ヒ合物は英国特許ＮＱ、１５１０４７７およびＵ
、Ｓ、特許Ｎａ４１８５１５６　（ミクロバイオケミカ
ル　リサーチ　ファウンデエイション）、イタリア特許
Ｎａ、　１９７９１Ａ／８ｇ（ザンボングループＳ、Ｐ
、Ａ、　）に記載されていた。
また抗高血圧性化合物は、Ｕ、Ｓ、特許Ｎ（Ｌ　４２９
３４８１　（Ｓｑｕｉｂｂ　Ｅ、Ｒ，ａｎｄ　５ｏｕｓ
、Ｉｎｃ、　）に記載され、また鎮痛剤化合物は、日本
の特許番号Ｎ８．６０／　２４８６５９（ミクロバイオ
ケミカル　リサーチ　ファウンデエイション）に記載さ
れた式（Ｉ）の中間体の合成、特にベスタティンに有用
な中間体（丁、Ｒは置換されないフェニルを表す）はす
でに記載されている。
しかしながら、私達の知るかぎりではこれらの合成は１
つとして立体特異的製法ではない。
実際、それらのいくつかは、ラセミ木混合物の光学分割
より作られており、それは式Ｈの化合物または合成の中
間体、例えば弐■の化合物で、所望の形状を持った立木
異性体を分離するために行わｔする。
文献に記載の過程で用いられる異なった分類方法の中に
、例えばブルシーネ（英国特許Ｎｏ、　１５１０４７７
）、アルファーフェニルエチルアミン（日本特許Ｎａ５
ｇ／４１８４８、日本生薬（（１））や５（−）−アル
ファーメチル−ヘンシルアミン（Ｊ、ＡｎＬｉｂ、３６
（６１，１９８３，６９５〕のような光学活性塩基を用
いることによって得られる立体異性体塩類の光学分割が
ある、 二者択一的に、その分離をクロマトグラフィー法（Ｊ、
Ａｎｔｉｂ、２９ｆ５１、ｌ９７６．６００〕によって
も行える。
光学分離を実行する必要性（特に工業への応用において
）合成法の費用の増加を含むことは明白である。
このようなコストの増加は高価な分解剤を使用、分解に
おける長く、やっかいな技術の使用なと゛種々の理由に
よる。
とにかく、望ましい形状を有する異性体に関する分野が
、どの場きてもラセミ体温＆杓の分析反応において５０
％を超えないということ、および私達の知るかぎりでは
、望ましくない異性体を転位するための工業的方法が存
在しないということが最も重要な理由である。
発明が解決しようとする問題点 私達は、工業的応用に極めて有効、且つ光学的分離を要
しないという利点をもつ式Ｉの化合物を合成に有用な立
体特異性中間体の製法を見出した。
問題点を解決するための手段 本発明における立体特異性中間１本の製法は、以下の機
構により示される。
［ Ｈ２ Ｒ−ＣＨ２−ＣＨ−ＣＨ２０ＨＩ　　（Ｒ）＊ ↓ 参　　　　　　　＊ （式中ＲおよびＲ１は前述の通り、Ｒ４はＮ）（２ある
いはＣ１ないしＣ３のアルコキシ基を表す）前もって決
定された配列をもち、アミン基を保護する弐ｍに示され
るアミノアルコールから始まり、式Ｖのアルデヒドを続
いて起きる酸化より得る。
化合物Ｖから、立体特異的に（２Ｓ、３Ｒ）配列を持つ
シアノヒドリン■を得、加水分解によって弐〜１に示さ
れるアミドまたはエステル、次に望ましい酸Ｉを得る。
式■で示される化合物は、公知（欧州特許Ｎ［Ｌ１６７
４５９、アルバートローランドＳ、Ａ、　）であり、公
知方法でたやすく作られる。
弐■で示される化き物を得るため、アミノ基の保護が有
機化学の特にピプチド化学の一般的方法により実施され
る。これは、式Ｒ，Ｘ（Ｒ，は保護基を表し、Ｘはハロ
ゲン原子を表す）の１ヒ倉物を有する式■の化合物の反
応による。
好ましくは、炭酸エステルのハロゲン１ヒ物は、式Ｒ，
Ｘの保護作用剤として用いられる。
好適な保護基（Ｒ１）としては、アダマンティルオキシ
カーボニル、し、アミルオキシカーボニル、ベンズヒド
リルオキシカーボニル、ベンジルオキシカ−ボニル５ｐ
、ブロモベンジルオキシカーボニル、Ｌ、ブトキシカー
ボニル、シクロへキシルオキシカーボニル、シクロペン
チルオキシカーボニル、ｐ、メトキシベンジルオキシカ
ーボニル、Ｐ、ニトロペンシルオキシカーボニル、ｐ、
フェニルアゾベンジルオキシカーボニル、２，２．２−
　トリクロロ工Ｉ・キシカーボニルがある。好ましい保
護基としては、ベンジルオキシカーボニル、し、ブトキ
シカーボニルがある。
弐■で示される保護アミノアルコールは、式Ｖで示され
る対応するアルデヒドを得るため酸（ヒされる。
有機化学で知られるアリファティックアルデヒドを作成
する第１アルコールの異なった酸化方法は、化合物■を
得るために用いられる。
これらの中には、例えば酸化系として相転信条１牛で、
シ゛メチルスルホキシド クロメイト、ボタジウムヒクロメイト、テトラブチルア
ンモニウムブロマイドを用いる方法が引用されている。
利用可能性およびコストの面でも有効な酸（ヒ１を用剤
としてはＳ０３−ピリジン−トリエチルアミン錯体のよ
うな他の反作用剤の存在下で随意用いられるジメチルス
ルホキサイドやＩ・ジルクロライド、アセティツクアン
ハイドライドまた好ましくは不活性有機溶媒中のオキザ
ルクロライドやトリエチルアミンがある。
その酸化は、選択的であり、弐■の化合物中に存在する
任意の酸化基に影響を及ぼすことはないということは注
目すべきことである。
式Ｖのアルデヒドを式■のシアノヒドリンに転位させる
段階は適当なシリルシアニドと中性溶媒中−８０℃ない
し室温で反応させることにより実施され、それ自体が本
発明の目的である。
反応は選択的に、レウィス酸、例えばジンククロライド
、ジンククロライド、チタニウムテトラクロライド、ス
タニッククロライドあるいはアルカリンシアニド例えば
ボタジウムシアニドまたはクラウンエーテルを有するｆ
ヒ金物ないしシアン化ナトリウムのような適切な触媒の
存在下で実施される。
シリルクロライドをシアン化カリウムと反応させること
により随意用意される適当なシリルシアニドの例として
はトリメチルシリルシアニド、トリフェニルシリルシア
ニド、フエニルジメチルシリルシアニド、エチルジメチ
ルシリルシアニド、し、ブチルジメチルシリルシアニド
、トリプロピルシリルシアニドがある。
適当な中性溶媒としては、ベンジン、トルエンのような
芳香族系、炭化水素、クロロホルムメチレンクロライド
、ジクロロエタンのようなハロゲン１ヒ炭１ヒ水素、エ
チルエーテルテトラヒドロフラン、ダイオキサン、イソ
プロピルエーテル、し、ブチルメチルエーテルのような
エーテル類がある。
反応はなるべく一８０℃〜−２０°Ｃ、トリメチルシリ
ルシアニドで実施されることが望ましい。
式Ｖで表されるアルデヒドから始まるシアノヒドリン形
成反応は立体特異的である。
＊印のついた式■で表されるシアノヒドリンの２つの中
央の不整炭素原子に関して、アミノ基を位置することは
配列（Ｒ）の方向を予定することである。というのは、
それがスターティングアミノアルコール■の配列を維持
するからである。
第２の不整炭素原子は、シアノヒドリン形成反応によっ
て導かれる。
驚くべきことに、本発明の過程の目的であるこの反応は
立体特異的に作用し、一般に式■（水酸基を有する炭素
原子はＳ配列を持つ）で表されるシアノニドリンができ
る。
換言すれば、その反応より非常に効率よく２つの異性体
シアノヒドリン（２Ｓ、３Ｒ＞と（２Ｒ、３Ｒ）の混合
物が得らえる。また、その式■シアノヒドリンは配列（
２Ｓ、３Ｒ）を高い割合とする。
この製法の次の段階において、分析を実施せず、直接に
この混合物を用いることができる。
望むなら、立体異性体的に純粋なシアノヒドリン■が、
単純な結晶化、または本発明の製法目的によって得られ
た２つの異性体の混合物の適当な溶剤の懸濁液によって
得られる。
機構■に記載の本過程の次の段階は、式■で示されるシ
アノヒドリンの加水分解である。
加水分解は０℃ないし室温で有機溶媒と混合された濃厚
無機酸、好ましくは塩酸を用いて酸状悪で実施される。
弐〜１で表される中間体は加水分解が水性の酸で実施さ
れるときはアミド（Ｒ４−ＮＨ２）として、または加水
分解が無機酸のアルコール溶液を用いることを実施され
るときはエステル（Ｒ４＝　Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ）と
して得られる。
弐〜１で表される中間体はさらに６０℃ないし反応混訃
物の還流温度で希無機酸または塩基を用い、立木特異的
に純粋な酸■を（するため加水分解される。
好ましくは、ＩＮ濃縮の塩酸または水酸化ナトリウムが
用いられる。
本発明の製法目的によって（２Ｒ１３Ｓ）配列の式（Ｉ
）で表されるｆヒ合物が類似して得られることは明らか
である。
実際、Ｓ配列の式■で表されるアミノアルコールから始
まり、Ｓ配列を有する対応したアルデヒドが酸ｆヒによ
り得らえる。
Ｓ配列の式■のアルデヒドは次に立体特異的に（２Ｒ１
３Ｓ）　　（２Ｓ、３Ｓ）の立体異性的のシアノヒドリ
ンの混合物に転位され、その中で（２Ｓ、３Ｓ）シアノ
ヒドリン式■が高い割合である。
このような混合物は直接的に（２Ｒ１３Ｓ）配列をもっ
た式■で表される１ヒ合物を与える加水分解に続いて起
こる段階に用いられる。
実用的見地から、本発明の製法目的が非常に良い工業的
応用性より特徴づけられ、機構■に報告されたものより
もっと少数の工業的段着で実施されつるということを技
術に卓越した人には明らかであろう。
例えば、式Ｖのアルデヒドは式■のアミノアルコールか
ら準備され、同じ反応状況で、適当なシリルシアニドを
用いて、式■のシアノヒドリンを得るために直接的に反
作用する。
式■のシアノヒドリンから弐１の酸が室温で数時間濃縮
水性無機酸を用いて、酸加水分解を実施することによっ
て、あるいは次に還流温度で反応混合物を水で薄めるこ
とによって得られる。
本発明の製法目的の好ましい異本（ヒが、弐■（Ｒはベ
スタティンの合成に有効な非置換フェニルを表す）の中
間体の準備にある。
例えば、式ｌ１１（Ｒはフェニルを表す）の相当するア
ミノアルコールから始まる本発明の過程によって得らえ
る式Ｉ（Ｒはフェニルを表す）の酸はジサイクロへキシ
ルカーポジイミドのような濃縮作用剤やジヒドロキシベ
ンゾトリアゾールの存在下で例えばベンジルエステルと
して保護されるカルボキシ基を持つＬ−ロイシンの誘導
体を用いて；層線される。
アミン基とカルボキシ基にある渫護基の触媒水素添加に
よる移動はベスタティン（ＩＩＩ：Ｒは）工二ル、Ｒ２
は水素原子、Ｒ３はＬ−ロイシン残留物）となる。
ベスタティンは、移動可能または移動基に転位しやすい
芳香族環上の置換基を有するアミノアルコール、つまり
式■の異なったアミノアルコールから始まるものを実施
するということは明らかである。
技術に卓越した人ならば、分子のほかの作用基と選択法
の適合性のある基に、転位または移動を実施するための
過程の最も適切な段階を選択できるであろう。
例えば、弐［［（Ｒはニトロフェニル基）の化合物から
始まる相対応する化合物Ｉ［Ｉ（Ｒはアミノフェニル基
）は還元により作られる。
この１つから、ジアゾ化ないしヒポホスフェイトとの反
応によりアミノアルコールＩ［（Ｒはフェニル基）が得
られる。
二者択一的に、フェニルがハロゲン原子またはアルキル
チオによって置換される化合物、アルキルスルフィニル
またはアルキルスルホニル基より始まるので、相対する
置換されていない誘導体は還元により得られる。
本発明の製造物は、式■に表される酸の形成過程を知る
ための種々の利点を有する。
弐〜１のシアノヒドリンの形成反応の立体特異性は光学
分割を実施せずに、望ましい配列の最終産物■を非常に
良い収率で得られる。
立木特異性に加えて、技術の高度な人には明らかなよう
に、本発明の過程のさらに大きな利点は、弐■のアミノ
アルコールの初めに誘導される保護基Ｒ１が弐■の最終
化合物つまり加水分解反応後にも存在するという事実で
ある。
式■の化合物を１するための次の濃縮反応で必要な保護
基の保護は実質的見地から非常に重要である。なぜなら
、それは文献で公知の過程を記述されたものと反する中
間体■についての保護反応を実施する必要性を排除する
からである。
本発明による式■で表される化合物の合成が公知の過程
より多くの収率を有するということを強調しておくこと
も重要である。
本発明を説明するため、以下実施例を述べるが、発明の
内容が限定されるものではない。
ニＩ・リル 一７０°Ｃで攪拌下にメチレンクロライド（５０ｄ　）
に溶解したジメチルスルホキサイド（２２，７ｄ、０．
３２０モル）を、続いて同条件下で（Ｒン−２−ベンジ
ルオキシカルボニルアミノ−３−フェニルプロパン−１
−ｏｆ　（４０ｇ、０．１４０モル）をメチレンクロラ
イド（２０ｔ）ｍｌりとジメチルスルホキシド（４蔵）
の混合液に溶解した溶液を、メチレンクロライド（１６
０ｍＱ）に溶かせたオキザリルクロライド（１３゜２ｍ
ｌ、０．１５５モル）の溶液に滴下した。
１５分後、常に一７０°Ｃでトリエチルアミン（４３，
２見、０．３１０モル）を滴下した。
反応混合物を一７０℃で１時間撹拌保持し、次に同じ条
沖下でトリメチルシリルシアニド（２０所、０．１５４
モル）をメチレンクロライド（４０ｒｎＲ）に溶かせた
溶液を滴下した。
反応混合物を一７０℃で４時間保ち、その後、温度を徐
・マに（１０〜１２時間）室温に上昇させた。
蒸留水（４０Ｍ）を加え、有機相が分離し、その後蒸留
水（４００ｄ）で２回洗浄し、再び分液し硫酸ナトリウ
ムで乾燥した。
減圧下で蒸発後、残渣をテトロヒドロフラン（４０Ｍ＞
に溶かし、このｆＩ液を＋１０℃に冷却したものにＩＮ
塩酸（５６頑）を滴下した。
溶液を室温で３０分間攪拌し、次に塩１ヒナトリウム飽
和水溶液（５００ｄ）とエチルエーテル（５００祿）を
加えた。
混合液を攪拌し、有機相を分離し、ＷＬ酸ナトリウムで
乾燥させ、溶媒が蒸発した後、生成物（４９ｇ）を得た
。室温で攪拌下２時間イソプロピルエーテル（２０ｒＪ
ｄ）て゛処理し、真空下５０℃でろ過、乾燥させた。
副木（３２ｇ）３得た。これはＨＰＬＣ分析（ブラウン
リーシリカコルム４．６Ｘ　　２２０ｍｍ、５μｍ−エ
ルエン１〜ヘキサン宍エタノール＝　９７．７　：　　
２．３、クロー１　ｍｌ　ｍｉｎ、ＵＶ　２２０ｎｍ）
より（２Ｓ、３Ｒ）と（２Ｒ１３Ｒ）−３−ベンジルオ
キシカーボニルアミン−４−フェニル−２−ヒドロキシ
−ブタノニトリルの割合が９７：３の混合物であった。
ｔ−ブチルメチルエーテルから結晶１ヒさせて純粋なシ
アステルアイシマー（２Ｓ、３Ｒ）を得た。
［α］　Ｄ　　＝＋８８．５°　（Ｃ＝１％、ＤＭＦ　
＞’）Ｉ　−Ｎｔ４Ｒ（２００Ｍ）ｌｚ、ＣＤＣ１３−
ＴＭＳ）　：デルタ（ｐｐｍ）　　：１／Ａ＝３．１２
−υＢ　＝２．８９　（ＡＢＸｐ系のＡＢ部分。
ＪＡＲ＝１４．ＯＨ２，ＪＡＸ＝６．３　）１２．　Ｊ
ａｘ　＝８．９Ｈｚ、２Ｈ）：４．０６（ｍ、　ＩＨ）
；　４．５１−４．６１（ｍ、２Ｈ）；　５．０７（ｓ
、２Ｈ）　：５．３８（ｄ、ＬＨ，Ｊ＝８．２　Ｈｚ＞
：　７．１６−７．１４（ｒＩｉ、ｌ０Ｈ）。
ニＩ−リル 撹拌下、室温で（Ｒ）−２−ベンジルオキシカーボニル
アミノ−３−フェニル−プロパナル（４，６ｇ　：　　
０．０１６モル）のテトラヒドロフラン（４５ｍＮ）溶
液にトリメチルシリルシアニド（２，６ｄ　：　　０．
０１９モル）を滴下した。
室温で２４時間後、常にこの温度でＩＮ塩酸（６、：２
ｄ）を加えた。
反応混合物を、攪拌下、室温で３０分間保ち、その後、
エチルエーテル（５０ｍｉｌ）を加え、水性相を塩（ヒ
ナトリウムで飽和した。
相を分離し、水性相をエチルエーテル（５Ｃ１ｄ）で再
び処理する。有機相を集め、硫酸ナトリウムで乾燥し、
蒸発させて乾燥状態とし、生成物（５ｇ）を得た。
この生成物（４，３８ｇ　）の一部は、ペテロリウム工
−テル（３６ｍΩ）とエチルアセテート（６ｍｌりの混
合物から結晶化した。
少量（４％）の＜２Ｒ１３Ｒ）異性体を含んだ（２Ｓ、
３Ｒ）−３−ベンジルオキシカーボニルアミノ＝４−フ
ェニル−２−ヒドロキシブタノニトリル（２，３７ｇ）
を得た。
全体収率５４．５％、−ｍ、ｐ、　１１：２〜１１４°
Ｃ。
アミド 実施例１および２に記載された（２Ｓ、３Ｒ）−３ベン
ジルオキシカーボニルアミノ−４−フェニル−２−ヒド
ロキシブタノニトリル（３０ｇ、０．０９６モル）のダ
イオキサン（５００ｍΩ）溶液に、＋１０℃で濃縮塩酸
（５００ｍＲ）を加えた。
反応混合物は、攪拌下、室温で６時間保たれ、その後、
蒸留水（５！２）に注がれた。
エチルアセテート（３Ｘ２ρ）で抽出後、有機相を硫酸
ナトリウムで乾燥し、蒸発させて乾燥状態とした。
イソプロピルエーテルで係留、濾過された固体を得た。
真空下、６０　’Ｃで乾燥した後、生成物（２５，５ｇ
　：８０％産出量）を得た。これはＨＰＬＣ分析（ブロ
ーラーＲＰ１８コルム　２２ｃｍ　Ｘ　４．６ｍｍ、５
μｍ−エルエンド水；エタノール＝４４：５４、フロー
１頑／　ｍｉｎ、　ＵＶ　２２０ｎｍ）より、（２Ｓ、
３Ｒ）と（２Ｒ１３Ｒ）　−３−ベンジルオキシカーボ
ニルアミノ−４フェニル−２−ヒドロキン−ブタンアミ
ドの割合が９８：２の混合物であった。
この生成物の少量（１ｇ）をイソプロピルアセテート（
１ニア−）から結晶１ヒさせ、純粋な（２Ｓ、３Ｒ）シ
アステルアイシマー（０，８ｇ　＞　ｍ、ｐ、　１４５
〜１４７°Ｃを得た。
［α］　ｏ　　＝　＋３９．４°　（Ｃ−１％、Ｄ　Ｍ
　Ｆ　）１トｌ−Ｎ１イＲ（２００１４Ｈｚ、　ＣＩｈ
ＯＤ−ＴＭＳ）　：デルタ（ｐｐｍ）　　ニア、、３７
−７．１３（ｍ、ｌ０Ｈ）；　　ｌ／Ａ　＝５．Ｉ）１
　　　／／Ｂ　　＝４．９５（ＡＢｑ、ＪＡＢ＝１２．
６　Ｎ２，２Ｈ）；　　４．２５（ｍ、ＬＨ）；３．９
８（ｄ。
ｉｔ（、、Ｊ：２．３　　Ｈｚ）；ＵＡ　＝２．９２　
　１／Ｂ　　＝２．８６（ＡＢＸ系のＡＢ部分、　ＪＡ
Ｂ　＝１３．５　Ｎ２．ＪＡＸ　＝７．７　Ｈｚ。
ＪＢｘ　−７，９Ｈｚ、　２Ｈ）。
ルエーテル（５０ｍｌｌ）で抽出した。
硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を蒸発した後、
実施例３に記載された化合物同様な分光、分析の特徴を
有する（２Ｓ、３Ｒ）−３−ベンジルオキシカーボニル
アミノ−４−フェニル−２ヒドロキシ＝ブタンアミド（
０，４７ｇ、８９，４％の収率）を得た。
アミド 実施例１および２に記載された（２Ｓ、３Ｒ）−３−ベ
ンジルオキシカーボニルアミノ−４−フェニル−２−ヒ
ドロキシ−ブタノニトリル（０，５ｇ　：＋）、００１
６モル）のダイオキサン（８，５ｍＷ）溶液に、撹拌下
、÷１０°Ｃ″Ｃ′濃縮塩酸を滴下した。
温度は室温に上昇させ、反応混合物は、攪拌上当該温度
に６時間保った。
その後、混合物を蒸留水（５ｉ）ｍｉ）　）に注ぎ、エ
チ実施例３．４に記載の（２Ｓ、３Ｒ）　−３−ペンジ
ルオキシカーボニル−４−フェニル−２−ヒドロキシ−
ブタンアミド（２３ｇ　、　ｌ１ｏ７モル）のダイオキ
サン（１８５ｄ）溶液とＩＮ塩酸を１時間還流上加熱し
た。
冷却後、はとんどのダイオキサンを減圧下、蒸発した。
油層をエチルアセテート（２Ｘ　２０［）ｍ２　）で分
離、抽出した。
集められた有機相を塩化すＩ・リウム飽和水溶液で洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥した。
減圧下で、溶媒を蒸発した後、イソプロとル工−テルで
懸濁、濾過し、イソプロとルアセテー）−（１２０頑）
結晶ｆヒした生成物（２５ｇ）を°得た。
（２Ｓ、３Ｒ）−３−ベンジルオキシカーボニルアミノ
−２−ヒドロキシ−ブタノイック酸（１５，３５ｇ、収
率６６．６％）　、ｍ、ｐ、　１５６〜１５８°（：（
Ｉｉｔｔ。
１５４〜１５６°Ｃ）を得た。
［αコＤ−＋８２．９°　（Ｃ−１％、酢酸）’Ｈ−Ｎ
ｔ４Ｒ（２００ＭＨｚ、　ＣＤ３０Ｄ−Ｔ）イＳ）：デ
ルタ（ｐｐｍ）　　：ＬＩ　Ａ　＝　２．９４　　ｖ　
ａ　＝　２．３５（ＡＢＸ系のＡＢ部分、　ＪＡＲｍ１
３．４１−＋２　　ＪＡＸ＝７．７　Ｈ２，Ｊａｘ　＝
８．０Ｈｚ、　２Ｈ）；４．０８（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝２．
３　Ｈｚ）：　４．２ｇ（ｍ、ＬＨ）：　　ｔｉＡ＝５
．０１ｕ　ａ　＝４．０９　（ＡＢｑ、　ＪＡＢ＝１２
．５　Ｈ２，２Ｈ）；　７．１５−７．３７（ｍ、　ｌ
０Ｈ）。
＋５℃、攪拌下、ＩＮ水酸化ナトリウム（１，１１）を
、＜２Ｒ）　−２−アミノ−３−（４−メチルスルホニ
ル−フェニル）−プロパン−１−〇ヒドロクロライド（
１０７，６ｇ　：　　０．４モル）のエチルアセテート
（２η）の溶液に加えた。
ペンジルクロロフオルメイＩ−（６３ｍ）のエチルエー
テル（４３Ｃ１ｄ）溶液とＩＮ水酸１ヒナトリウム（４
ｆ）ｌ）ｄ）を常に＋５°Ｃ″′ｃｔＩＩ１．拌下、ｐ
）（を７〜８に保ちつつ、同時に懸濁液に滴下した。
滴下終了時に、温度を室温に上昇するまで放置し、相を
分離した。
水性相をエチルアセテート（１！２）で抽出し、集積し
た有機相を５％塩酸、５　％重炭酸ナトリウムおよび蒸
留水で洗浄した。
硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下、溶剤を除去した後、
非結晶質の固体を得た。それはイソプロピルエーテルの
処理、またはメチレンクロライド、次に、エルエンドと
してエチルアセテートを用いるシリカジェル上のコルム
クロマトグラフィーによって、純ｆヒされたものである
。
（２Ｒ）−２−ベンジルオキシカーボニルアミノ−３−
（４−メチルスルホニル−フェニル）−プロパン−１−
０１を鳳、ｐ、１１０〜１１２℃で得た。
［α］　ｏ　＝　＋６２．８°　（Ｃ＝１％、ＤＭＦ）
’Ｈ−ＮＭＲ（２００１４Ｈｚ、　ＣＤＣＣＤＣｌ５−
Ｔ　：デルタ（ｐｐｍ）　　ニア、８４−７．２６（ｎ
＋、９Ｈ）；　５．２６（ｄ、ＩＨ）；　５．０５（ｓ
、２Ｈ）；４．０２−３．８５（ｍ、１１（）；　３．
６ｇ−３，５０（＋ａ、２Ｈ）；３．０１（ｓ、３Ｈ）
；２．９５（ｄ、２）１）；　２．５０（ｂｓ、ＩＨ）
。
え１鰺Ｌ メチレンクロライド（６すｍ１１）に溶解したジメチル
スルホキシド（５９，６ｍｌ、０．８４モル）と、次い
でメチレンクロライド（５３０ｄ）とジメチルスルホキ
シド（ＩＭＩ）、最後にトリメチルアミンく１１１．５
蔵、０．７＋）モル〉に溶解した。
実施例６に記載された（２Ｒ）−２−ベンジルオキシカ
ーボニルアミノ−３−（４−メチルスルホニル−フェニ
ル）−プロパン−１−ｏｆ（１３０ｇ　；　　０．３５
７モル）をオキザリルクロライド（３４ｄ二０．４モル
）のメチレンクロライド（４５０ｄ）溶液に一７５°Ｃ
攪拌下、滴下した。
温度は室温まで上昇させ、蒸留水（６０ｆ）ｄ）を加え
た。
相を分離し、有機相を２回蒸留水（５０１）ｄ）で洗浄
した。
硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下で溶剤を蒸発した後、固
体（１３０ｇ）を得た。
この固体の少Ｎ　（４，８ｇ）　、アセトニトリル、ｔ
−ブチルメチルエーテルから結晶化した。それはｍ、ｐ
、　１５２〜１５５°Ｃ１（２Ｒ）−２−ベンジルオキ
シカーボニルアミノ−３−（４−メチルスルホニル−フ
ェニル）−プロパツール（３，２ｇ、　収”４６４％）
であった。
［α］　ｏ　＝　　１０５．５°　（Ｃ＝１％、Ｄ　Ｍ
　Ｆ　）’）（−ＮＭＲ（２００Ｍ）Ｉｚ、　ＣＤＣｌ
５−Ｔ）４Ｓ）　：デルタ（ｐｐｍ）　　：９．６７（
ｓ　ＩＨ）；　７．８７−７．３０（ｍ、９Ｈ）；　５
．３７（ＩＪ、ＩＨ）；５．１２（ＡＢ・１．２Ｈ）；
　４．５３（ｓ、２Ｈ）；　３．０３（ｓ、３Ｈ）；ｕ
Ａ＝３．３２−υａ　＝　３．１９＜ＡＢＸ系のＡＢ部
分、　ＪＡＢ　−１４、ＩＨｚ、　ＪＡｘ　＝６．２）
１ｚ、　、Ｊａｘ＝６．８Ｈｚ、　２Ｈ）。
夫１」１［ 攪拌下、室温でトリメチルシリルシアニド（２５ｍＱ、
０．２０モル）を、実施例７に記載した（２Ｒ）−２−
ベンジルオキシカーボニルアミノ−３−（４−メチルス
ルノホニルーフェニル）−プロパツル（６９，４ｇ　、
　０．１９モル）のメチレンクロライド（１ρ）溶液に
滴下した。
滴下終了後に得た溶液を、減圧下、蒸発し、乾燥した。
油性の残渣にテトラヒドロフラン（５００ｄ）を溶解し
、その溶液にＩＮ塩酸を加えた。
室温で３０分放置し、エチルアセテ−１−（５００−）
と塩化ナトリウム飽和水溶７ｉ（５０＋＋ｄ　）を加え
た。
有機相を分離し、塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄後、
硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発し、生成物（７
６ｇ）を得な。
生成物の一部（７４，５ｇ＞をアセトニトリル（５２０
−）から結晶１ヒさせ、３−ベンジルオキシカーボニル
アミノ−２−ヒドロキシ−４−（４−メチルスルホニル
−フェニル）−ブタノニＩ・ツル（５３ｇ、収率７３％
）を得た。
ＨＰＣＬ分析（ベックマン　ウルトラフェアーＲＰ１８
コルム４．５Ｘ　２５０ｎｍ　　５　μｍ−エルエンド
水ニアセトニトリル＝７；３、フロー１蔵／／　ｍｉｎ
　　ＵＶ　２２Ｏｒ＋＋＋＋）より得られた生産物は、
（２Ｓ、３Ｒ）　　：　　（２Ｒ１３Ｒ）　＝８８．５
：　１１．５の混合物という結果であった。
［α］　ｏ　＝　＋　９１．５°　（Ｃ−１％、ＤＭＦ
）’Ｈ−Ｎ）４Ｒ（２００１４Ｈｚ、　ＣＤ３０Ｄ−Ｔ
ＭＳ）　：デルタ（ｐｐｍ）　　：ｕ　Ａ　＝　３．１
９　　＋／　Ｂ　＝　３．０８（ＡＢＸ系）ＡＢ部分、
　ＪＡＲ１３，５Ｈｚ、　　ＪＡＸ＝　６．２Ｈ２，Ｊ
Ｂ、＝　９．ＯＨ２，２Ｈ）；３．２０（ｓ、３Ｈ）：
　４．３ｇ−４，８１（ｍ、ＩＨ）：　ｕ　Ａ　＝　５
．１３−　（／　Ｂ＝５．０６（ＡＢｑ、　ＪＡＢ　＝
１２．３　Ｈｚ、２Ｈ）；　７．０８（ｄ、ＬＨ）；７
．３３−７．５０（履、５Ｈ＞：　７．８３（ＡＡ’Ｂ
Ｂ’系、　４Ｈ）。
実］１阻」− ２Ｓ　　３Ｒ−３−ベンジル　キシカーボニルアミノ−
２−ヒドロキシ−４−（４−メ　ルスル攪拌下、＋１０
℃で、３７％ヒドロクロリック酸（５０１）ｄ）を、実
施例８に記載した３−ベンジルオキシカーボニルアミノ
−２−ヒドロキシ−４−（４−メチルスルホニル−フェ
ニル）−ブタノニｉ・ツル（立体特異性混合物（２Ｓ、
３Ｒ）　：　（２Ｒ１３Ｒ＞　＝８８．５：　１１．５
）　　（３５ｇ　、帆０９モル）のダイオキサン（５θ
Ｏｄ）溶液に滴下した。
沈殿物が形成され、懸濁液を攪拌下、室温で２０時間保
持し、終わりには再び溶液を得な。
この溶液に、＋１１）’Ｃ１＋１５℃で温度を保ちなが
ら、蒸留水（５１）をゆっくりと加えた。
濾過された沈澱物を蒸留水で洗浄し、５０℃で真空下、
Ｐ２Ｏ，で乾燥し、（２Ｓ、３Ｒ）−３−ベンジルオキ
シカーボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（４−メチ
ルスルホニル−フェニル）−ブタンアミド（２４，８ｇ
、収率６８％）　、　ｍ、ｐ、　１８６〜１９１℃を得
た。
ＨＰＬＣ分析（ベックマン　ウルトラフェアーＲＰ　１
８４．５Ｘ　２５０＋ｕ＋　　５１ｔｍ−エルエンド水
：メタノール＝６：４、フロー１ｍ／’＋＋＋ｉｎ、Ｕ
Ｖ　２２０ｎｍ）は（２Ｒ１３Ｒ）立体異性体の形跡を
示さなかった。
［α　コ　ｏ　　＝　　＋　５６．５　°　　（Ｃ−１
％　、　ＤＭＦ　　）’Ｈ−ＮＭＲ（２００！４Ｈｚ、
　ＣＤＣｌ、−ＴＭＳ）　：デルタ（ＰＰＱＩ）　　：
υ＾＝３．０８　　ｕ　Ｂ＝　２．８６ＣＡＢＸ系のＡ
Ｂ部分、　ＪＡＲ＝１３．９Ｈ２，ＪＡＸ＝　６．５Ｈ
２，ＪＢｘ＝　９．０）（ｚ、　２Ｈ）；２．４６（ｓ
、３Ｈ）＋　３．９２−４．１１（ｍ、ＬＨ）；　４．
３ｇ−４，６３（ｍ、２Ｈ）実施例９に記載された（２
Ｓ、３Ｒ）−３−ベンジルオキシカーボニルアミン−２
−ヒドロキシ−４（４−メチルスルホニル−フェニル）
−ブタンアミド（９５，８ｇ、０．２３５モル）のダイ
オキサン（６７０ｍＲ）溶液とＩＮ塩酸を５時間還流下
、・熱し、次に減圧下、蒸発、乾燥させた。
残渣を蒸留水（１β）中で懸濁し、濾過し、蒸留水で洗
浄し、５０℃、真空下、Ｐ２Ｏ５で乾燥した。
ｍ、ｐ、　１．６８〜１７２’Ｃの（２Ｓ、３Ｒ）−３
−ペンジルオキシカーホ゛ニルアミノ−２−ヒドロキシ
−４−（４−メチルスルホニル−フェニル）−ブタノイ
ック酸（８５，７ｇ、収率９す？６）を得た。
［α　］　　Ｄ　　”　　＋　８７．２　°　　（Ｃ＝
１　　％　、　ＤＭＦ　　）’Ｈ−Ｎ１４Ｒ（２００Ｍ
Ｈｚ、　ＣＤ３０Ｄ−ＴＭＳ）　：デルタ（ｐｐｍ）　
　ニア、８３（ｍ、４Ｈ）：　　７．５０−７．３３＜
ｍ、５Ｈ’）：　　７．０８（ｄ、ＩＨ＞：ｖＡ＝　５
．１３　　　ｖ　ａ　　＝　５．０６（ＡＢｑ、ＪＡＲ
＝　１２．３Ｈｚ、２Ｈ）；３．２０（ｓ、３Ｎ）：　
　（／　Ａ　＝３．１９−　ｖ　ａ　＝３．０８（ＡＢ
Ｘ系のＡＢ部分、　ＪＡｘ　”　６．２Ｈｚ、　ＪＢＸ
＝　９．１）Ｈ２，ＪＡＢ＝　１３．５Ｈ２゜２）１）
；　　４．８１−４．３８（ｍ、ＩＨ）；　　４．２７
（ｄ、ＬＨ，Ｊ　　＝　２．４Ｈｚ）。
１Ｎ水酸化ナトリウム（１１，５ｍ）とエチルエーテル
（９３ｄ）に溶解されたペンジルクロロナルメイト（１
６，２１ｍ；　　ｌ）、１１４モル）を、同時に０℃で
（２Ｒ）−２−アミノ−３〜く４−メチルチオ）−プロ
パン−１，−ｏｆ　（１８，３ｇ、０．０９２モル）の
萎留水（１０９ｍＲ）とテトラヒドロフラン＜５５ｍＱ
）に溶解された溶液に滴下しな。
ｐＨは８〜９に医持した。
滴下の終了時に、温度を室温に上昇させ、この温度を２
時間保持し、次いて２相に分離した。
水性相をエチルアセテート＜　２　Ｘ　２５０ｆｆｌ！
　＞で抽出し、集積された有機相を５？６塩酸イ容液で
（先浄し、次いで５％重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した
。
硫酸ナトリウムで乾燥後、溶剤を減圧下で蒸発し、エル
エンドとしてエチルアセテートの２ラジエントを持った
メチレンクロライドを用い、シリカゲル（７０−２３０
メツシユ）でクロマトグラフィーにより純化された生成
物を得た。
（２Ｒ）−２−ベンジルオキシカーボニルアミン−３−
（４−メチルチオ−フェニル）−プロパン−１−ｏｆ　
（２５，６ｇ、収率８４％）を得た。Ｌｐ。
１１５〜１１７℃であった。
［α］　ｏ　　−＋６４．７°　〈Ｃ＝１％、Ｄ　Ｍ　
Ｆ　）Ｉ　Ｈ−＋州Ｒ（２００１４Ｈｚ、　ＣＤＣｌ５
−ＴｌイＳ）；デルタ（ｐｐｌｌ）　　ニア、４２−７
．０９（ｍ、９）（）＋　　５．Ｃ１７（ｓ、２Ｈ）：
　　５．０４（ｄ、ＩＨ）：３．９８−３．８３（ｍ、
ＬＨ）：　３．７０−３．５１（ｍ、２Ｈ）；　２．８
２（ｄ、２Ｈ）；　　２．４７（ｓ、３Ｈ）；　　２．
１４（ｂｓ、ＩＨ）パナル 実施例１１に記載された（２Ｒ）−２−ベンジルオキシ
カーボニルアミノ−３−（４−メチルチオ−フェニル）
−プロパン−１−ｏｆ　（２４，２４ｇ、１）、０７３
モル）から始まり、実施例７に記載されたものと同様の
方法で実施し、（２Ｒ）−２−ベンジルオキシカーボニ
ルアミン−３−（４−メチルチオ−フェニル）−プロパ
ナル（２４ｇ）を得た。
ＩＨ−Ｎ１４Ｒ（２００１４Ｈ２，ＣＤＣＣＤＣｌ５−
Ｔ　：デルタ（ｐｐｍ）　　：９．６３（ｓ、１）（）
：　７．４３−７．０１（ｍ、９Ｈ）；　５．３２（ｄ
、ＩＨ）：５．１２（ｓ、２）（）；　　４．４９（ｄ
ｄ、ＬＨ）：　　３．１０（ｄ、２Ｈ）；　　２．４６
（ｓ３Ｈ）、 １１九Ｌ工 ３−ベンジルオキシ　−ボニルアミノー２−ヒドリメチ
ルシリルシアニド（１０，１７ｄ、ｌ）、０８１モル）
を、メチレンクロライド（２７５ｍ＞に溶かせた。実施
ｇＡ１２に記載した（２Ｒ＞−２−ベンジルオキシカー
ボニルアミノ−３−（４−メチルチオ−フェニル）−プ
ロパナル（２４ｇ、０．０７３モル）の溶液に反応混合
物を攪拌下１０°Ｃに保ちつつ滴下した。
温度を室温まで上昇させ、反応混合物分攪拌下、この温
度で２時間保持した。
メチレンクロライドを減圧下、蒸発し、残渣をテトラヒ
ドロフラン（２Ｏｆ）ｄ）とＩＮ塩酸（２０戯）で処理
した。
室温で２０分攪拌の後、水性層が飽和するまでエチルア
セテ−）　（２００ｄ）と塩（ヒナトリウムを加えた。
相を分離し、水性相をエチルアセテート（２００ｍＲ）
で再び抽出した。
集積された有機相は硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、
真空上凝集した。
濾過され、５０℃真空下、乾燥され、沈澱物が形成され
た。
３−ベンジルオキシカーボニルアミノ−２−ヒドロキシ
−４−（４−メチルチオ−フェニル）−ブタノ−ニトリ
ル（１４，２ｇ、収率５４．６％）をｍ、ｐ。
１２３〜１２５℃で得た。
［α］　ｏ　＝　＋　１０５．２°　（０２１％、ＤＭ
Ｆ）’Ｈ−ＮｌイＲ（２０１）　ｔ４Ｈｚ、　ＣＤＣｌ
３−Ｔ１４Ｓ）　：デルタ（ｐｐｍ）　　ニア、４２−
７．０８（＋ｎ、９Ｈ）；　５．２ｇ（ｃｌ、ＩＨ，Ｊ
＝　７．９Ｈｚ）：　５．０８（ＡＢｑ、　ＪＡＢ　＝
　１２．５Ｈｚ、２Ｈ）；　４．６３−４．３８（ｍ、
２Ｈ）：４．１１−３．９２（ｍ、ＩＨ）；υＡ　＝３
．０８−υＢ　＝２．８６（ＡＢＸ系のＡＢ部分、　Ｊ
Ａｆ）　＝１３．９Ｈｚ、　ＪＡＸ　＝６．５Ｈ２，Ｊ
Ｂｘ＝９．０Ｈｚ、　２Ｈ）；　２．４６（ｓ、３Ｈ）
。
ステル メタノール（５８，６戯）に溶解したＩＮ塩酸を実施ｆ
Ｍ１３に記載された３−ペンジルオキシカーホニルアミ
ンー２−ヒドロキシ−４−（＝！−メチルチオーフェニ
ル）−ブタノニトリル（１１，７３ｇ、０．０３２９モ
ル）のメチレンクロライド（３００ｄ）溶液に攪拌下０
°Ｃで加えた。
０℃で２時間後、常に温度を０、＋１１）℃に渫ちつつ
、蒸留水＜２０ｏｉ）を加えた。
相を分離し、水性相をメチレンクロライド（２００頑）
で２度抽出した。
ｌｉ！酸ナトリウムで乾燥し、減圧上溶媒を蒸発後、集
積された油性相は、メチロール、蒸留水から数回結晶化
された固体残渣となり、（２Ｓ、３Ｒ）３−ベンジルオ
キシカーボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（４−メ
チルチオ−フェニル）−ブタノイック酸メチルエステル
（８，４５ｇ、収率６６？６）を得た。
［α］　ｏ　＝　＋　１０４．７°　（０２１％、Ｄ　
Ｍ　Ｆ　）’Ｈ−Ｎｆ４Ｒ（２００ＭＨｚ、　ＣＤＣＣ
ＤＣ１３−Ｔ　：デルタ（ｐｐｍ）　　ニア、３７−７
．１４（ｍ、９Ｈ）；　　４．９９（ＡＢｑ、ＪＡＢ＝
　１２．６Ｈ２，２Ｈ）；４．２１（＋＋＋、ＩＨ）：
　　４．１４（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝２．３８Ｈｚ）；　　３
．６３（ｓ、３Ｈ）：Ｌ）Ａ＝２．８９−υＢ　＝２．
８０（ＡＢＸ系のＡＢ部分、　ＪＡＲ＝１３．６Ｈｚ、
ＪＡＸ　＝６．９７Ｈｚ、Ｊａｘ　　＝８．４２Ｈｚ、
２Ｈ）；　　２．４４（ｓ、３１（＞。
１Ｎ水酸ｆヒナトリウム（１５，２ｄ）をメタノール（
２４２ｍＲ）に溶かせた実施例１４に記載の（２Ｓ、３
Ｒ）−３−ベンジルオキシカーボニルアミノ−２＝ヒド
ロキシ−４−（４−メチルチオ−フェニル）−ブタノイ
ック酸メチルエステル（５，５ｇ、０　、１）１４２モ
ル）溶液にゆっくりと加えた。
室温で２４時間放置後、混合物を１０％塩酸でｐＨ５に
至るまで酸化した。
その溶液を減圧下、蒸発することによって凝集し、蒸留
水（１００ｄ）とエチルアセテート（１ｏ。
ｍＱ　）を加え、次いで１０％塩酸をｐＨ１に至るまで
加え、相を分離した。
水性相を２度、エチルアセテート（ＩＩ）ＯｍＮ）で抽
出し、集積された有機相は硫酸ナトリウムで乾燥、減圧
下で溶媒を蒸発した後、固体残渣となった。
残渣をジクロロエタン（８０ｄ　）とエチルアセテート
（１５ｄ）から結晶化し、（２Ｓ、３Ｒ）−３−ベンジ
ルオキシカーボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（４
−メチルチオ−フェニル）−ブタノイック酸（３，５ｇ
、産出量６５．６％）　、ｍ、ｐ、　１７４〜１７７℃
を得た。
［α］　ｏ　＝　＋１００．８°　（０２１％、ＤＭＦ
）ｌＨ−Ｎ１４Ｒ（２００ＭＨｚ、　ＣＩｈ０Ｄ−ＴＪ
４Ｓ）　：デルタ（ｐｐｍ）　　ニア、３７−７．１３
（ｍ、９Ｈ）；　６．８１（ｄ、ＩＨ）：　（／　Ａ　
＝　５．１）３　　ｔｙ　Ｂ４．９６（ＡＢｑ、　ＪＡ
Ｂ　＝１２．６Ｈｚ、　２Ｈ）：　４．３２−４．１７
（ｍ、ＩＨ）；　４．１０（ｃｌ、ＩＨ，Ｊ＝２．４Ｈ
ｚ）；　υ、＝２．９０−υａ＝２．８１（ＡＢＸ系の
ＡＢ部分、　ＪＡＢ　＝　１３．５Ｈｚ、　ＪＡＸ　＝
　７．３Ｈｚ。
ＪＢＸ　＝　８．３Ｈｚ、　２Ｈ）。
ホニルーフェニル　−ブタノイック メチレンクロライド（１００ｄ＞に溶かせたジメチルス
ルホキシド＜６３ｍ１！、０．９モル）を、次いで、メ
チレンクロライド＜５００ｄ）とジメチルスルホキシド
（１０ｍＮ）の混合物に溶解した（２Ｓ）−２−ベンジ
ルオキシカーボニルアミノ−３（４−メチルスルホニル
−フェニル）−プロパン１−ｏｆ　（１００ｇ、０．２
７５モル）を−２０℃で、オキザル　クロライド（３８
−１０，４４モル）とメチレン　クロライド（４００ｄ
）の混合液に滴下し、１時間後、トリメチルシリルシア
ニド＜５１ｍＱ、０．３８モル）を常に温度−２（）℃
に保持しつつ滴下した。
温度を徐々に室温まで上昇させ、次に反応混合物を蒸留
水（５００ｄ＞に注いだ。
相を分離し、有機相を蒸留水（５００ｄ）で洗浄し、蒸
発、乾燥させた。
残渣をダイオキサン（１ρ）で溶解し、次いで濃縮塩酸
（１１〉を＋１０℃でその溶液に加えた。
室温で攪拌下、１８時間経過後、水酸化ナトリウム溶液
をｐＨ３に至るまで滴下し、その生成物をエチルアセテ
ート（３Ｘ３００ｄ）で抽出しな。
有機相を蒸発した後、残渣をダイオキサン（７９０ｍｌ
！＞とＩＮ塩酸（１１３Ｍ　）の混合液中に溶解した。
溶液を６時間還流下、加熱し、室温まで冷却し、次にエ
チルアセテート（３Ｘ３０θｍｊｌ　）で抽出した。
Ｓ積された有機相を５％重炭酸ナトリウム溶液（５００
ｍ）で処理し、水性相をＩＡ−離し、塩酸で酸化した後
、エチルアセテート＜　２　Ｘ　３０ｆ）ｚｆｉ　＞で
抽出を行った。
集積された有機相を硫酸すｌ・リウムで乾燥し、蒸発乾
燥した。
得らえた固体残渣（９３ｇ）をアセトニトリル（２００
頑）より結晶ｆヒし、（２Ｒ１３Ｓ）−３−ベンジルオ
キシカーボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（４−メ
チルスルホニル−フェニル）−ブタノイック酸（４６ｇ
：全体収率４１％）　、ｍ、ｐ、　１６８〜１７０℃を
得た。
［α］　Ｄ　＝　−８４，０°　（Ｃ−１％、ＤＭＦ）
同様の方法の実施により、次の化合物を調整した。
（２３，３Ｒ＞−３−ベンジルオキシカーボニルアミン
−２−ヒドロキシ−４−（４−メチルスルホニル−フェ
ニル）−ブタイック酸 全本収率　　３９゜６％ ｍ、Ｆ＝、　　　　　１６８〜１７１）”Ｃ［α］　ｏ
　＝　＋　８４．ｌ）°（Ｃ＝　１　？８、Ｄ　ＭＦ　
）（２Ｒ１３Ｓ）　　３−ベンジ゛ルオキシカーボニル
アミノー２−ヒドロキシ−４−フェニル−ブタノインク
酸 全本収率　　３５，１％ ｍ−Ｖ、　　　　　　１５４〜１５６′Ｃ特許出願代理
人

Claims (6)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）式（Ｖ） ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中ＲおよびＲ＿１は後述の通り）で表されるアルデ
    ヒドを適当なシリルシアニドを中性溶媒中−８０℃ない
    し室温で反応させて、式（VI）▲数式、化学式、表等が
    あります▼ （ＲおよびＲ＿１は後述の通り）で表されるシアノヒド
    リンに転位させ、次に得られた式（VI）で表される化合
    物を加水分解することを特徴とする式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼ （Ｒはヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルコキ
    シ、Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルキル、フェニル、アミノ、アル
    キル部に炭素原子を１〜６有するモノあるいはジアルキ
    ルアミノ基、ニトロ、メルカプト、アルキル部に炭素原
    子１〜６を有するアルキルチオ、アルキルスルフィニル
    またはアルキルスルホニル基からなる群より選ばれる置
    換基ないし３で置換されていてもかまわないフェニル基
    を表し；Ｒ＿１は保護基を表し；＊印は不整炭素原子を
    表す）で表される化合物の立体特異的製法。
  2. （２）式（Ｖ）のアルデヒドが式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼ （Ｒは前述の通り）で表されるアミノアルコールからア
    ミノ基の保護および酸化によりつくられる請求項第１項
    記載の方法。
  3. （３）式（VI）の化合物の加水分解が濃厚無機酸を用い
    、０℃ないし室温での処理により実施され、式（VII） ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中ＲおよびＲ＿１は前述の通り；Ｒ＿４はＮＨ＿２
    あるいはＣ＿１ないしＣ＿３のアルコキシ基を表す）の
    中間体を得、これを希無機酸あるいは塩基で６０℃ない
    し反応混合物の還流温度で処理し、式（ I ）の化合物
    とする方法で実施される請求項第１項記載の方法。
  4. （４）シリルシアニドがトリメチルシリルシアニド、ト
    リフェニルシリルシアニド、エチルジメチルシリルシア
    ニド、ｔ−ブチルジメチルシリルシアニドおよびトリプ
    ロピルシリルシアニドから選ばれる請求項第１項記載の
    方法。
  5. （５）シリルシアニドがトリメチルシリルシアニドであ
    る請求項第１項記載の方法。
  6. （６）温度が−８０℃ないし−２０℃である請求項第１
    項記載の方法。
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