JP2002047256A - α−アミノ−α´，α´，α´−トリハロケトン誘導体、α−アミノ−α´，α´，α´−トリハロアルコ−ル誘導体、及び、α−ヒドロキシ−β−アミノカルボン酸誘導体の製造法 - Google Patents

α−アミノ−α´，α´，α´−トリハロケトン誘導体、α−アミノ−α´，α´，α´−トリハロアルコ−ル誘導体、及び、α−ヒドロキシ−β−アミノカルボン酸誘導体の製造法

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JP2002047256A
JP2002047256A JP2000225649A JP2000225649A JP2002047256A JP 2002047256 A JP2002047256 A JP 2002047256A JP 2000225649 A JP2000225649 A JP 2000225649A JP 2000225649 A JP2000225649 A JP 2000225649A JP 2002047256 A JP2002047256 A JP 2002047256A
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Katsuharu Maehara
前原克治
Toshihiro Takeda
武田俊弘
Yasuyoshi Ueda
上田恭義
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Kanegafuchi Chemical Industry Co Ltd
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07C227/02—Formation of carboxyl groups in compounds containing amino groups, e.g. by oxidation of amino alcohols
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】 光学活性なα−ヒドロキシ−β−アミノカル
ボン酸誘導体を製造する方法を提供する。 【解決手段】化合物（４）に対し、ハロゲン化、還元、
加水分解を順に行うことで化合物（３）、化合物
（１）、及び化合物（２）を効率よく製造する。 （式中Ｒ１はアラルキルなどを、Ｘ１，Ｘ２，Ｘ３はハ
ロゲン原子を、Ｐ１，Ｐ２は独立に水素原子、アミノ基
の保護基を示す。）

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、医薬・農薬の中間
体として有用な光学活性なα−ヒドロキシ−β−アミノ
カルボン酸誘導体の製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】従来、光学活性なα−ヒドロキシ−β−
アミノカルボン酸誘導体の製造方法としては、例えば、
Ｎ−保護アルデヒド誘導体をシリルシアニドとの反応で
シリルシアノ化した後、加水分解する方法（特開平２−
２８１４４号）や、Ｎ−保護アルデヒド誘導体を相間移
動触媒と無水酢酸の存在下、シアノ化し加水分解する方
法（特開平２−０１７１６５号）や同じくＮ−保護アル
デヒド誘導体をシアノ化した後にアミンの存在下で異性
化晶析する方法（特開平９−２７８７３４号）、Ｎ−保
護酸クロライドをシリルシアニドとの反応によりシアノ
ケトンとし、更にケトエステルに変換後水素化ホウ素亜
鉛等で還元する方法（ＥＰ−５５３３４３号）などが知
られている。しかしながら、上記の方法はいずれも、毒
性が強く、また、取り扱いが煩雑なシアノ化剤を用いる
必要がある。
【０００３】また、Ｎ−保護−α−アミノケトンをグリ
オキシル酸と反応させた後、分割、晶析、接触還元する
方法（特開昭５５−７９３５３号）も知られているが、
この方法では、４種の異性体混合物から望ましい異性体
を取得するために煩雑な工程を必要とする。
【０００４】以上のように、従来の方法は、工業規模で
光学活性なα−ヒドロキシ−β−アミノカルボン酸誘導
体を安価に製造する上で大きな問題があった。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】上記に鑑み、本発明の
目的は、簡便な操作で効率よく光学活性なα−ヒドロキ
シ−β−カルボン酸誘導体を製造する方法を提供するこ
とにある。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記現状
に鑑み鋭意検討した結果、下記反応式で表される製造法
を完成させるに至った。
【０００７】
【化１２】
【０００８】すなわち、本発明は、下記一般式（１）
【０００９】
【化１３】
【００１０】（式中、Ｒ1は、炭素数１〜３０の置換ま
たは無置換のアルキル基、炭素数７〜３０の置換または
無置換のアラルキル基、もしくは炭素数６〜３０の置換
または無置換のアリ−ル基を表す。Ｘ1、Ｘ2、及びＸ3
は、独立してハロゲン原子を表す。Ｐ1及びＰ2は、一方
が水素原子を表し他方がアミノ基の保護基を表すか、一
緒になってまたはともにアミノ基の保護基を表すか、も
しくはともに水素原子を表す。）で表されるα−アミノ
−α´，α´，α´−トリハロアルコ−ル誘導体を加水
分解することにより、下記一般式（２）
【００１１】
【化１４】
【００１２】（式中、Ｒ1は上記に同じ。Ｐ3及びＰ
4は、前記Ｐ1及びＰ2と同じであるか、一方がアルキル
型保護基である前記Ｐ1またはＰ2であり他方が水素原子
であるか、もしくはともに水素原子を表す。）で表され
るα−ヒドロキシ−β−アミノカルボン酸誘導体を得る
ことを特徴とするα−ヒドロキシ−β−アミノカルボン
酸誘導体の製造法である。
【００１３】また、本発明は、前記α−アミノ−α´，
α´，α´−トリハロアルコ−ル誘導体（１）を、下記
一般式（３）
【００１４】
【化１５】
【００１５】（式中、Ｒ1、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｐ1及びＰ2
は、前記に同じ。）で表されるα−アミノ−α´，α
´，α´−トリハロケトン誘導体を還元することにより
得る、前記のα−ヒドロキシ−β−アミノカルボン酸誘
導体の製造法でもある。
【００１６】また、本発明は、前記α−アミノ−α´，
α´，α´−トリハロケトン誘導体（３）を、下記一般
式（４）
【００１７】
【化１６】
【００１８】（式中、Ｒ1、Ｐ1及びＰ2は、前記に同
じ。Ｘ4は、前記Ｘ1または水素原子を表す。Ｘ5は、前
記Ｘ2または水素原子を表す。）で表されるα−アミノ
ケトン誘導体をハロゲン化することにより得る、前記の
α−ヒドロキシ−β−アミノカルボン酸誘導体の製造法
でもある。
【００１９】更に、本発明は、前記α−アミノケトン誘
導体（４）を、下記一般式（５）
【００２０】
【化１７】
【００２１】（式中、Ｒ1、Ｐ1及びＰ2は、前記に同
じ。Ｒ2は、エステル残基を表す。）で表されるアミノ
酸エステル誘導体と、α−ハロ酢酸誘導体またはその
塩、もしくはジハロメタンとの反応により得る、前記の
α−ヒドロキシ−β−アミノカルボン酸誘導体の製造法
でもある。
【００２２】本発明は、また、α−アミノケトン誘導体
（４）をハロゲン化してα−アミノ−α´，α´，α´
−トリハロケトン誘導体（３）を得ることを特徴とする
α−アミノ−α´，α´，α´−トリハロケトン誘導体
の製造法でもあり、また、上記方法により得られたα−
アミノ−α´，α´，α´−トリハロケトン誘導体
（３）を還元することによりα−アミノ−α´，α´，
α´−トリハロアルコ−ル誘導体（１）を得ることを特
徴とする、α−アミノ−α´，α´，α´−トリハロア
ルコ−ル誘導体の製造法でもある。更に、本発明は、前
記α−アミノケトン誘導体（４）を、アミノ酸エステル
誘導体（５）と、α−ハロ酢酸誘導体またはその塩、も
しくはジハロメタンとの反応で得る前記のアミノ−α
´，α´，α´−トリハロケトン誘導体の製造法、なら
びに、前記のα−アミノ−α´，α´，α´−トリハロ
アルコ−ル誘導体の製造法でもある。
【００２３】更に、本発明は、下記一般式（６）
【００２４】
【化１８】
【００２５】（式中、Ｘ6、Ｘ7及びＸ8は、独立して臭
素原子、もしくは、塩素原子を表す。Ｐ1及びＰ2は、一
方が水素原子を表し他方がアミノ基の保護基を表すか、
もしくは、一緒になってまたはともにアミノ基の保護基
を表す。）で表されるα−アミノ−α´，α´，α´−
トリハロケトン誘導体であり、また、下記一般式（７）
【００２６】
【化１９】
【００２７】（式中、Ｘ6、Ｘ7及びＸ8は、独立して臭
素原子、もしくは、塩素原子を表す。Ｐ1及びＰ2は、一
方が水素原子を表し他方がアミノ基の保護基を表すか、
もしくは、一緒になってまたはともにアミノ基の保護基
を表す。）で表されるα−アミノ−α´，α´，α´−
トリハロアルコール誘導体でもある。
【００２８】
【発明の実施の形態】まず、本発明で用いる化合物につ
いて説明する。
【００２９】化合物（１）及び（３）において、Ｘ1、
Ｘ2及びＸ3は、ハロゲン原子を表す。上記ハロゲン原子
としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原
子等が上げられるが、Ｘ1、Ｘ2及びＸ3は、独立して塩
素原子または臭素原子であるのが好ましい。特に、Ｘ1
が塩素原子であり、Ｘ2及びＸ3が独立して塩素原子また
は臭素原子であるか、または、Ｘ1及びＸ2がともに臭素
原子であり、Ｘ3が塩素原子または臭素原子であるのが
好ましい。なかでも、Ｘ1、Ｘ2、及びＸ3の全てが同一
の原子であることが好ましく、 Ｘ1、Ｘ2及びＸ3が全て
塩素原子であるか、或いは、 Ｘ1、Ｘ2及びＸ3が全て臭
素原子であるのがより好ましい。なお、上記化合物
（１）、（２）及び（３）の合成の容易さ等からは、Ｘ
1が塩素原子であり、Ｘ2及びＸ3が、独立して塩素原子
または臭素原子であるのが好ましく、なかでも、Ｘ1、
Ｘ2、及びＸ3の全てが塩素原子であるのが好ましい。
【００３０】また、化合物（４）において、Ｘ4は、前
記Ｘ1または水素原子を表し、また、Ｘ5は、前記Ｘ2ま
たは水素原子を表す。上記化合物（４）の合成の容易さ
等からは、Ｘ4が塩素原子または臭素原子であり、Ｘ5が
水素原子であるか（特に、Ｘ4が塩素原子であり、Ｘ5が
水素原子である場合）、または、Ｘ4及びＸ5がともに臭
素原子であるのが好ましい。
【００３１】更に、化合物（６）及び（７）において、
Ｘ6、Ｘ7及びＸ8は、独立して臭素原子または塩素原子
を表す。 Ｘ6、Ｘ7及びＸ8は、その一つが塩素原子であ
り残り二つがともに塩素原子または臭素原子であるか、
もしくは、その二つがともに臭素原子であり残り一つが
塩素原子または臭素原子であるのが好ましく、なかで
も、 Ｘ6、Ｘ7及びＸ8は全て塩素原子であるか、また
は、全て臭素原子であるのが特に好ましい。
【００３２】化合物（１）、（３）、（４）、（５）、
（６）及び（７）において、Ｐ1及びＰ2は、アミノ基の
保護基または水素原子を表す。アミノ基の保護基の場
合、Ｐ1及びＰ2の一方が水素原子を表し他方がアミノ基
の保護基を表すか、または一緒になってアミノ基の保護
基を表すか、もしくは、ともにアミノ基の保護基を表
す。上記アミノ基の保護基としては、一般にアミノ基を
保護する効果を持つ基であり、使用しうるものは、例え
ば、プロテクティブ・グル−プス・イン・オ−ガニック
・シンセシス（ＰＲＯＴＥＣＴＩＶＥ ＧＲＯＵＰＳ
ＩＮ ＯＲＧＡＮＩＣ ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ）〔第２
版、ジョン・ウイリ−・アンド・サンズ（ＪＯＨＮ Ｗ
ＩＬＥＹ ＆ ＳＯＮＳ）１９９１年〕等の当該分野に
関する専門書に記載されている。上記アミノ基の保護基
としては特に限定されず、例えば、ウレタン型保護基、
アシル型保護基、アルキル型保護基等を挙げることがで
きる。
【００３３】上記ウレタン型保護基としては特に限定さ
れず、例えば、ベンジルオキシカルボニル基、メトキシ
カルボニル基、エトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニル基等を挙げることができ、また、上記ア
シル型保護基としてはとくに限定されず、アセチル基、
トリフルオロアセチル基、フタロイル基、ベンゾイル
基、トシル基等を挙げることができ、更に、上記アルキ
ル型保護基としては特に限定されず、例えば、メチル
基、ベンジル基、ジベンジル基等を挙げることができ
る。
【００３４】Ｐ1及びＰ2の一方が水素原子を表し他方が
アミノ基の保護基を表す例としては、ベンジルオキシカ
ルボニル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニ
ル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、アセチル基、
トリフルオロアセチル基、ベンゾイル基、トシル基、メ
チル基、ベンジル基等を挙げることができ、また、一緒
になってアミノ基の保護基を表す例としては、フタロイ
ル基等を挙げることができる。
【００３５】更に、Ｐ1及びＰ2がともにアミノ基の保護
基を表す例としては、例えば、一方がメチル基、ベンジ
ル基等の上記アルキル型保護基であり、他方がベンジル
オキシカルボニル基、メトキシカルボニル基等の上記ウ
レタン型保護基である場合；一方がメチル基、ベンジル
基等の上記アルキル型保護基であり、他方がアセチル
基、トリフルオロアセチル基等の上記アシル型保護基で
ある場合；或いは、Ｐ1及びＰ2が、独立して、メチル
基、ベンジル基等のアルキル基である場合；もしくは、
ともに同一のアルキル基である場合（例えば、ジメチル
基、ジベンジル基等）等を挙げることができる。
【００３６】なかでも、Ｐ1及びＰ2の一方が水素原子ま
たは上記アルキル型保護基であり、他方が上記ウレタン
型保護基であるのが好ましく、とりわけ、 Ｐ1及びＰ2
の一方が水素原子であり、他方が上記ウレタン型保護基
であるのが好ましい。
【００３７】また、化合物（２）において、Ｐ3及びＰ4
は、前記Ｐ1及びＰ2と同じであるか、または、一方がア
ルキル型保護基であるＰ1またはＰ2であり他方が水素原
子であるか、もしくは、ともに水素原子である。なかで
も、Ｐ3及びＰ4の一方がアルキル型保護基であるＰ1ま
たはＰ2であり他方が水素原子であるか、もしくは、と
もに水素原子であるのが好ましく、とりわけ、 Ｐ3及び
Ｐ4がともに水素原子であるのが好ましい。この場合、
上記のＰ1及びＰ2の一方がウレタン型保護基であり、他
方が水素原子またはアルキル型保護基である化合物
（１）を加水分解して上記化合物（２）を得るに際し、
上記ウレタン型保護基を除去するのが好ましい。
【００３８】化合物（１）、（２）、（３）、（４）及
び（５）において、Ｒ1は炭素数１〜３０の置換または
無置換のアルキル基、炭素数７〜３０の置換または無置
換のアラルキル基、もしくは炭素数６〜３０の置換また
は無置換のアリ−ル基を表す。上記炭素数１〜３０の置
換または無置換のアルキル基としては特に限定されず、
例えば、メチル基、エチル基、イソプロピル基、イソブ
チル基、シクロヘキシルメチル基、ｔｅｒｔ−ブチル
基、ヒドロキシメチル基、１−ヒドロキシエチル基、メ
ルカプトメチル基、メチルチオメチル基、フェニルチオ
メチル基などを挙げることができる。上記炭素数７〜３
０の置換または無置換のアラルキル基としては特に限定
されず、例えば、ベンジル基、ｐ−ヒドロキシベンジル
基、ｐ−メトキシベンジル基、α−フェネチル基、３−
フェニルプロピル基、２−フェニルプロピル基などを挙
げることができる。
【００３９】上記炭素数６〜３０の置換または無置換の
アリ−ル基としては特に限定されず、例えば、フェニル
基、ｐ−ヒドロキシフェニル基、ｐ−メトキシフェニル
基、ｐ−クロロフェニル基、ｐ−フルオロフェニル基、
１−ナフチル基、２−ナフチル基などを挙げることがで
きる。なかでも、ベンジル基、ｐ−ヒドロキシベンジル
基、ｐ−メトキシベンジル基、α−フェネチル基、３−
フェニルプロピル基、２−フェニルプロピル基等の上記
炭素数７〜３０の置換または無置換のアラルキル基が好
ましく、特に、上記炭素数７〜３０の無置換のアラルキ
ル基が好ましく、とりわけ、ベンジル基が好ましい。
【００４０】また、化合物（５）において、Ｒ2はエス
テル残基を表す。上記エステル残基とは、例えば、−Ｃ
ＯＯＲ2で表される構造に含まれることによって、カル
ボキシル基のエステル型保護基として働くことができる
１価の有機基を表す。上記１価の有機基としては、カル
ボキシル基を保護する効果を有するものであれば特に限
定されず、例えば、プロテクティブ・グル−プス・イン
・オ−ガニック・シンセシス（ＰＲＯＴＥＣＴＩＶＥ
ＧＲＯＵＰＳ ＩＮ ＯＲＧＡＮＩＣ ＳＹＮＴＨＥＳ
ＩＳ）〔第２版、ジョン・ウイリ−・アンド・サンズ
（ＪＯＨＮ ＷＩＬＥＹ ＆ ＳＯＮＳ）１９９１年〕
等の当該分野に関する専門書に記載されているエステル
型保護基から選ぶことができる。なかでも、炭素数１〜
４の低級アルキル基、置換もしくは無置換のベンジル基
が好ましく、より好ましくは炭素数１〜４の低級アルキ
ル基であり、更に好ましくはメチル基、エチル基であ
り、とりわけメチル基が好ましい。
【００４１】次に反応の詳細について説明する。まず、
上記化合物（１）を加水分解反応により上記化合物
（２）に導く方法について説明する。
【００４２】上記化合物（１）は水存在下に２位の水酸
基の立体反転を伴って上記化合物（２）に加水分解され
る。上記加水分解反応は、一般的な加水分解方法を用い
て実施されるが、特に、塩基性条件下（塩基存在下）に
加水分解を行うのが好ましい。上記塩基としては、必ず
しも限定されないが、水酸化リチウム、水酸化ナトリウ
ム及び水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物を用
いるのが特に好ましい。尚、塩基の当量は、通常約３モ
ル当量以上必要で、好ましくは、約５〜１０モル当量用
いるのがよい。但し、用いる塩基の種類、及び、量はこ
れらに限定されるものではなく、簡単な実験により、必
要に応じて適宜定めることが可能である。
【００４３】反応溶媒は特に限定されないが、例えば、
水と有機溶媒の混合系、或いは、水系が好ましく、特
に、水系が好ましい。なお、有機溶媒を併用する場合は
その水溶性、非水溶性を問わず、例えば、アセトン等の
ケトン類、トルエン等の炭化水素類、テトラヒドロフラ
ン等のエーテル類、アセトニトリル等の極性非プロトン
溶媒などが使用できるが、経済性及び入手の容易性等か
らは炭化水素類、とりわけ、トルエンを用いるのが好ま
しい。
【００４４】反応温度については特に制限されないが、
一般には速やかに反応を終了させるために、４０℃以上
の高温が好ましい。なお、化合物（１）のアミノ基上に
ウレタン型保護基が存在する場合は、高温で加水分解反
応を行うか、もしくは、加水分解反応後に昇温する等し
て、ウレタン型保護基を除去する（脱離させる）ことも
可能である。
【００４５】次に上記化合物（３）を還元反応により上
記化合物（１）に導く方法について説明する。
【００４６】還元方法としては特に限定されず、例え
ば、ナトリウムビス（２−メトキシ−エトキシ）アルミ
ニウムハイドライド、リチウムアルミニウムハイドライ
ド、ナトリウムボロハイドライド、カリウムボロハイド
ライド、テトラメチルアンモニウムボロハイドライド等
のハイドライド；アルミニウムトリイソプロポキシドや
アルミニウムトリ−ｓｅｃ−ブトキシド等のアルミニウ
ムトリアルコキシド；リチウムアルミニウムトリ−ｔｅ
ｒｔ−ブトキシハイドライド等のリチウムアルミニウム
トリアルコキシハイドライド；メタンスルホニルオキシ
アルミニウムジイソプロポキシドやエタンスルホニルオ
キシアルミニウムジイソプロポキシド等の置換されたア
ルミニウムアルコキシド等の還元剤を用いて行うことが
できる（例えば、特開平６−２０６８５７号、特開平８
−１０９１３１号、特開平８−２２５５５７号、特開平
８−９９９５９号、特願平９−１６２００５号等）。な
かでも、ナトリウムボロハイドライド等のハイドライド
類やアルミニウムトリイソプロポキシド等のアルミニウ
ムトリアルコキシド類等が好適に用いられる。上記還元
剤は、一般に、上記化合物（１）をジアステレオ選択的
に生成させるのに有効である。
【００４７】上記還元剤の当量は、還元剤の種類、及
び、還元剤１モル当たりの還元能力によって決定され
る。例えば、ナトリウムボロハイドライドやアルミニウ
ムトリイソプロポキシドを用いる場合には、一般に１〜
２倍モル使用する。
【００４８】反応溶媒は、特に制限されないが、例え
ば、メタノール等のアルコール類、トルエン等の炭化水
素類、テトラヒドロフラン等のエーテル類などが挙げら
れる。
【００４９】反応温度については、還元剤の種類にもよ
り、一律に規定できないが、一般に、例えば、−８０〜
＋１００℃、好ましくは、−２０〜＋５０℃の範囲で好
適に実施できる。
【００５０】このような方法で上記化合物（３）をジア
ステレオ選択的に還元した後、生成した上記化合物
（１）は、一般に有機溶剤と水の共存下、酸性〜弱塩基
性の範囲内で有機相に抽出する。尚、上記酸性〜弱塩基
性の範囲としては、通常、ｐＨ０〜９であり、好ましく
はｐＨ１〜８である。
【００５１】上記抽出操作において酸性〜弱塩基性に調
整するために、酸または／及び塩基を用いることができ
る。上記酸及び塩基としては特に限定されないが、酸と
しては、塩酸、硫酸等の鉱酸が好ましく、塩基として
は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金
属水酸化物；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカ
リ金属炭酸塩；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム
等のアルカリ金属炭酸水素塩が好ましい。
【００５２】尚、上記還元反応で得られる上記化合物
（１）のうち、特に下記化合物（７）は、本発明者らに
よりα−ヒドキシ−β−アミノカルボン酸誘導体製造に
おける有用性が見いだされた新規の化合物である。
【００５３】
【化２０】
【００５４】（式中、Ｘ6、Ｘ7及びＸ8は臭素原子、も
しくは、塩素原子を表す。Ｐ1及びＰ2は、一方が水素原
子を表し他方がアミノ基の保護基を表すか、もしくは、
一緒になってまたはともにアミノ基の保護基を表す）。
【００５５】次に上記化合物（４）を上記化合物（３）
に導くためのハロゲン化反応について説明する。ハロゲ
ン化剤としては、特に制限されないが、例えば、スルフ
リルクロライド等のスルフリルハライド；Ｎ−クロロコ
ハク酸イミド、Ｎ−ブロモコハク酸イミド等のＮ−ハロ
コハク酸イミド；臭素、塩素等のハロゲン；塩化鉄等の
ハロゲン化鉄；ヘキサクロロアセトンなどが挙げられ
る。なかでも、反応性、使用の簡便さ等の観点からはＮ
−クロロコハク酸イミドやＮ−ブロモコハク酸イミド等
のＮ−ハロコハク酸イミドを用いるのが好ましい。
【００５６】ハロゲン化剤の当量は、ハロゲン化剤の種
類、及び、ハロゲン化剤1モル当たりのハロゲン化能力
によって決定される。例えば、Ｎ−ハロコハク酸イミド
を用いる場合、ハロゲンと置換すべき水素原子1モル当
たり約１〜５モル、更に好ましくは、１．１〜３モル用
いることができる。
【００５７】反応溶媒としては、特に限定されないが、
例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、トルエン等の
炭化水素類、テトラヒドロフラン等のエーテル類などが
挙げられる。経済性、安全性及び入手の容易さ等から、
炭化水素類、とりわけトルエンを用いることが好まし
い。
【００５８】反応は場合により反応を促進するための酸
もしくは塩基の存在下に行うことができる。例えば、ス
ルフリルハライドを用いて反応を実施する場合には酸存
在下に実施することが好ましい。また、Ｎ−ハロコハク
酸イミドを用いて反応を実施する場合には塩基存在下に
実施することが好ましく、この場合の塩基としては、炭
酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩やトリエチルアミン
等の３級アミン等、比較的求核性の弱い塩基を用いるの
が好ましい。これらの酸や塩基の種類や量については特
に制限ないが、簡便な実験により容易に最適化可能であ
る。
【００５９】反応温度はハロゲン化剤の種類に応じて適
宜定める必要がある。なお、一般には他部位の過剰なハ
ロゲン化などの副反応を抑えるため、好ましくは８０℃
以下、更に好ましくは室温以下で反応するのがよい。
【００６０】上記ハロゲン化反応の後、例えば、反応液
に水を加えて中和操作を行い、更にその後、通常の抽
出、洗浄、濃縮などの操作を行うことができる。また、
カラムクロマトグラフィ−や晶析操作などの一般的な分
離精製法を用いて上記化合物（３）を単離する事もでき
るが、必要に応じて、単離せずにそのまま次工程に使用
することもできる。
【００６１】なお、上記ハロゲン化反応で得られる上記
化合物（３）のうち、下記化合物（６）は、本発明者ら
によりα−ヒドキシ−β−アミノカルボン酸誘導体製造
における有用性が見いだされた新規の化合物である。
【００６２】
【化２１】
【００６３】（式中、Ｘ6、Ｘ7及びＸ8は臭素原子、も
しくは、塩素原子を表す。Ｐ1及びＰ2は、一方が水素原
子を表し他方がアミノ基の保護基を表すか、もしくは、
一緒になってまたはともにアミノ基の保護基を表す）。
【００６４】なお、上記化合物（４）は、たとえば、α
−ハロ酢酸誘導体またはその塩とアミノ酸エステル誘導
体（５）との反応（ＷＯ９６／２３７５６号）、あるい
は、ジハロメタンとアミノ酸エステル誘導体（５）の反
応（特開平８−２３４７２８号）などにより容易に製造
する事が可能である。
【００６５】
【発明を実施するための最良の形態】以下に実施例を挙
げて本発明を更に詳しく説明するが、本発明はこれら実
施例に限定されるものではない。
【００６６】実施例１ （３Ｓ）−１，１，１−トリク
ロロ−２−オキソ−３−Ｎ−（エトキシカルボニル）ア
ミノ−４−フェニルブタンの合成 （３Ｓ）−１−クロロ−２−オキソ−３−Ｎ−（エトキ
シカルボニル）アミノ−４−フェニルブタン１３．５ｇ
（５０ｍｍｏｌ）を含むトルエン溶液１４０ｇと炭酸カ
リウム２０．７ｇ（１５０ｍｍｏｌ）を懸濁し、窒素雰
囲気下、５℃を保ちながら、Ｎ−クロロコハク酸イミド
２０．０ｇを約２．５時間かけ６分割して添加した。そ
の後、５℃で２０分間撹拌した後、６０ｍｌのトルエン
と５００ｍｌの水を加えた。静置後、水層を分液し、次
いで、水１００ｍｌを加えた。その後、濃塩酸でｐＨを
２に調整し、再び静置後、水層を分液した。得られた有
機層を１００ｍｌの水で二度洗浄した後、４０℃で減圧
濃縮し、（３Ｓ）−１，１，１−トリクロロ−２−オキ
ソ−３−Ｎ−（エトキシカルボニル）アミノ−４−フェ
ニルブタンを含む黄色オイル１５．２ｇを得た（収率：
９０％）。1 Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．１２
−７．２４（ｍ，５Ｈ），５．３８−５．４８（ｍ，１
Ｈ），５．２５−５．３５（ｍ，１Ｈ），３．９２−
４．０２（ｍ，２Ｈ），３．２６（ｄｄ，Ｊ＝５．３７
Ｈｚ，１３．６７Ｈｚ，２Ｈ），２．９３（ｄｄ，Ｊ＝
１３．９２Ｈｚ，２Ｈ），１．７６（ｍ，３Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ ＤＩＳＫ）：３３３５，１６９６，１５
４１，１５３６，１２６２ｃｍ-1
【００６７】実施例２ （２Ｓ，３Ｓ）−１，１，１−
トリクロロ−２−ヒドロキシ−３−Ｎ−（エトキシカル
ボニル）アミノ−４−フェニルブタンの合成 窒素雰囲気下、水素化ジイソブチルアルミニウムのトル
エン溶液６７ｍｌ（１．０Ｍ、６７ｍｍｏｌ）に室温で
２−プロパノ−ル１６．１ｇ（２６６ｍｍｏｌ）を添加
し、その後１時間撹拌した。そこに、（３Ｓ）−１，
１，１−トリクロロ−２−オキソ−３−Ｎ−（エトキシ
カルボニル）アミノ−４−フェニルブタン１５．２ｇ
（４５ｍｍｏｌ）相当を含むトルエン溶液５０ｇを添加
し、窒素雰囲気下、３５℃で３時間撹拌した。５℃下、
水１００ｍｌと濃硫酸９．９ｇ（１００ｍｍｏｌ）から
なる加水分解層を別途用意し、これに得られた反応液を
２０分かけて添加した。酢酸エチル２００ｍｌで抽出
後、得られた有機層を１００ｍｌの水で２回洗浄し、４
０℃で減圧濃縮した。溶媒をトルエンに置換し、（２
Ｓ，３Ｓ）−１，１，１−トリクロロ−２−ヒドロキシ
−３−Ｎ−（エトキシカルボニル）アミノ−４−フェニ
ルブタン１４．１ｇ（４１ｍｍｏｌ）を含有するトルエ
ン溶液５０．０ｇを得た。 収率：９２％1 Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．０７
−７．２４（ｍ，５Ｈ），４．８０（ｍ，１Ｈ），４．
３５（ｍ，１Ｈ），４．２７（ｍ，１Ｈ），３．９７
（ｍ，２Ｈ），３．２５（ｄｄ，Ｊ＝１３．１８Ｈｚ，
１３．１８Ｈｚ，１Ｈ），２．８８（ｄｄ，Ｊ＝１２．
２Ｈｚ，１２．２Ｈｚ，２Ｈ），１．１０（ｍ，３Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ ＤＩＳＫ）：３３６６，１６７８，１６
４３，１３４２ｃｍ-1
【００６８】実施例３ （２Ｒ，３Ｓ）−２−ヒドロキ
シ−３−アミノ−４−フェニル酪酸の合成 （２Ｓ，３Ｓ）−１，１，１−トリクロロ−２−ヒドロ
キシ−３−Ｎ−（エトキシカルボニル）アミノ−４−フ
ェニルブタン３．４ｇ（１ｍｍｏｌ）を含有するトルエ
ン溶液１０．３ｇに４Ｎ水酸化リチウム水溶液２２．５
ｇ（１０ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、７０℃で２
６時間加熱攪拌した。室温まで冷却した後、濃塩酸でｐ
Ｈを０．７とし、静置後、有機層を分液後、不溶物をろ
別した後に水層を減圧濃縮し、（２Ｒ，３Ｓ）−２−ヒ
ドロキシ−３−アミノ−４−フェニル酪酸１．２ｇ
（０．６ｍｍｏｌ）を含む油状物１．５ｇを得た。 収率：６３％ 立体選択性：（２Ｒ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−Ｎ
−アミノ−４−フェニル酪酸／（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒ
ドロキシ−３−Ｎ−アミノ−４−フェニル酪酸＝８５／
１５
【００６９】実施例４ （３Ｓ）−１，１，１−トリブ
ロモ−２−オキソ−３−Ｎ−（エトキシカルボニル）ア
ミノ−４−フェニルブタンの合成 （３Ｓ）−１，１−ジブロモ−２−オキソ−３−Ｎ−
（エトキシカルボニル）アミノ−４−フェニルブタン
８．０ｇ（２０ｍｍｏｌ）を含有するトルエン溶液８
０．５ｇと炭酸カリウム６．９ｇ（５０ｍｍｏｌ）を懸
濁し、窒素雰囲気下、５℃を保ちながら、Ｎ−ブロモコ
ハク酸イミド８．８ｇ（５０ｍｍｏｌ）を４分割して約
１．５時間かけて添加した。５℃で２０分撹拌した後、
２０ｍｌのトルエンと３００ｍｌの水を加えた。静置
後、水層を分液し、次いで、水１５０ｍｌを加えた。そ
の後、濃塩酸でｐＨを３に調整し、再び静置後、水層を
分液した。水１５０ｍｌで洗浄した後、４０℃で減圧濃
縮し、（３Ｓ）−１，１，１−トリブロモ−２−オキソ
−３−Ｎ−（エトキシカルボニル）アミノ−４−フェニ
ルブタンを含む黄色オイル７．６ｇを得た。 収率：８０％1 Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．１４
−７．３５（ｍ，５Ｈ），５．６８（ｄ，Ｊ＝５．３７
Ｈｚ，１Ｈ），５．２４（ｄ，９．２８，１Ｈ），４．
０２−４．１４（ｍ，２Ｈ），３．４４（ｄｄ，Ｊ＝
５．３７，１３．６７Ｈｚ，２Ｈ），３．０６（ｄｄ，
Ｊ＝８．３，１３．６７Ｈｚ），１．１６−１．２０
（ｍ，３Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ）：３５６９，１６９０，１５４１，１２
６２ｃｍ-1
【００７０】実施例５ （２Ｓ，３Ｓ）−１，１，１−
トリブロモ−２−ヒドロキシ−３−Ｎ−（エトキシカル
ボニル）アミノ−４−フェニルブタンの合成 （３Ｓ）−１，１，１−トリブロモ−２−オキソ−３−
Ｎ−（エトキシカルボニル）アミノ−４−フェニルブタ
ン３．８ｇ（８ｍｍｏｌ）をメタノール１００ｍｌに溶
解し、窒素雰囲気下、５℃でこれに、水素化ホウ素ナト
リウム０．３ｇ（８ｍｍｏｌ）を加えた。その後、５℃
で一時間攪拌した後、１Ｎ塩酸９０ｍｌとトルエン１０
０ｍｌを加えた。静置後、分液し水層を除き、有機層を
水３００ｍｌで洗浄した。得られた溶液を、４０℃で減
圧濃縮することで、（２Ｓ，３Ｓ）−１，１，１−トリ
ブロモ−２−ヒドロキシ−３−Ｎ−（エトキシカルボニ
ル）アミノ−４−フェニルブタンを含む黄色オイル２．
７ｇを得た。 収率：７１％1 Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．２０
−７．３５（ｍ，５Ｈ），５．００−５．３０（ｍ，１
Ｈ），４．９６（ｄ，８．７８，１Ｈ），４．２１−
３．９６（ｍ，４Ｈ），２．８２−３．２２（ｍ，２
Ｈ），１．２７−１．１９（ｍ，３Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ）：３４２５，１７０１，１５７８ｃｍ-1
【００７１】参考例１ （３Ｓ）−１−クロロ−２−オ
キソ−３−Ｎ−（エトキシカルボニル）アミノ−４−フ
ェニルブタンの合成 窒素ガス雰囲気下、（Ｓ）−２−Ｎ−（エトキシカルボ
ニル）アミノ−３−フェニルプロパン酸メチル２０．０
ｇを含むトルエン溶液４０．１ｇ、クロロ酢酸ナトリウ
ム１７．５ｇ、トリエチルアミン１０．３ｇ、からなる
溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルマグネシウムクロライド
（１．７５ｍｏｌ／Ｌ）２２８．９ｇを内温１０度以下
で約３時間かけて添加し、添加終了後、同温度にて更に
１２時間撹拌した。別途水１００ｇを入れた容器を用意
し、これに反応液を濃塩酸でｐＨ１〜８に保ちながら１
時間で添加した。静置後、分液して水層を除去し、得ら
れた有機層を飽和重曹水１００ｍｌで洗浄した後、水１
００ｍｌで二度洗浄した。得られた有機層をＨＰＬＣに
より定量分析したところ、（３Ｓ）−１−クロロ−２−
オキソ−３−Ｎ−（エトキシカルボニル）アミノ−４−
フェニルブタンが２１．３ｇ生成していた。 収率：８５％
【００７２】参考例２ （３Ｓ）−１，１−ジブロモ−
２−オキソ−３−Ｎ−（エトキシカルボニル）アミノ−
４−フェニルブタンの合成 窒素ガス雰囲気下、４０℃にてｎ−ブチルマグネシウム
クロライド（１．８６ｍｏｌ／ｋｇ）１５２．５ｇに、
ジイソプロピルアミン３４．２ｇを３０分かけて添加
し、同温度で更に２時間撹拌した（得られたスラリ−を
Ａ液とする）。一方、別の容器に、窒素ガス雰囲気下、
（Ｓ）−２−Ｎ−（エトキシカルボニル）アミノ−３−
フェニルプロパン酸メチル１７．６ｇを含むトルエン溶
液３５．２ｇ、ジブロモメタン２４．６ｇ、および、ジ
メトキシエタン１７．７ｇからなる溶液を調製した（こ
れをＢ液とする）。Ｂ液にＡ液を内温−１０℃前後で３
時間かけて添加し、更に２０時間後反応を行った。更に
別の容器に水１００ｇを入れ、ｐＨを１〜７に保ちなが
ら得られた反応液をこれに添加し、加水分解した。静置
後、分液し、得られた有機層にトルエン１００ｇを添加
した後、１００ｍｌの水で２回洗浄した。得られた有機
層をＨＰＬＣにより定量分析したところ、（３Ｓ）−
１，１−ジブロモ−２−オキソ−３−Ｎ−（エトキシカ
ルボニル）アミノ−４−フェニルブタンが２６．５ｇ生
成していた。 収率：８０％
フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｃ 229/34 Ｃ０７Ｃ 229/34 // Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ Ｆターム(参考） 4H006 AA02 AC30 AC41 AC46 BA02 BA29 BB31 BD70 BE20 BE22 BE23 BE60 BJ50 BM10 BM72 BM73 BN10 BR10 BS10 BU40 4H039 CA65 CD90 CE20

Claims (46)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】下記一般式（１） 【化１】 （式中、Ｒ1は、炭素数１〜３０の置換または無置換の
    アルキル基、炭素数７〜３０の置換または無置換のアラ
    ルキル基、もしくは炭素数６〜３０の置換または無置換
    のアリ−ル基を表す。Ｘ1、Ｘ2、及びＸ3は、独立して
    ハロゲン原子を表す。Ｐ1及びＰ2は、一方が水素原子を
    表し他方がアミノ基の保護基を表すか、一緒になってま
    たはともにアミノ基の保護基を表すか、もしくはともに
    水素原子を表す。）で表されるα−アミノ−α´，α
    ´，α´−トリハロアルコ−ル誘導体を加水分解するこ
    とにより、下記一般式（２） 【化２】 （式中、Ｒ1は上記に同じ。Ｐ3及びＰ4は、前記Ｐ1及び
    Ｐ2と同じであるか、一方がアルキル型保護基である前
    記Ｐ1またはＰ2であり他方が水素原子であるか、もしく
    はともに水素原子を表す。）で表されるα−ヒドロキシ
    −β−アミノカルボン酸誘導体を得ることを特徴とする
    α−ヒドロキシ−β−アミノカルボン酸誘導体の製造
    法。
  2. 【請求項２】加水分解は、塩基性条件下に行われる請求
    項１記載の製造法。
  3. 【請求項３】塩基性条件下の加水分解は、塩基として、
    アルカリ金属水酸化物を用いて行われる請求項２記載の
    製造法。
  4. 【請求項４】α−アミノ−α´，α´，α´−トリハロ
    アルコ−ル誘導体（１）が、下記一般式（３） 【化３】 （式中、Ｒ1、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｐ1及びＰ2は、前記に同
    じ。）で表されるα−アミノ−α´，α´，α´−トリ
    ハロケトン誘導体を還元することにより得られたもので
    ある請求項１、２または３記載の製造法。
  5. 【請求項５】還元は、還元剤として、ナトリウムビス
    （２−メトキシ−エトキシ）アルミニウムハイドライ
    ド、リチウムアルミニウムハイドライド、ナトリウムボ
    ロハイドライド、カリウムボロハイドライド、テトラメ
    チルアンモニウムボロハイドライド、アルミニウムトリ
    アルコキシド、リチウムアルミニウムトリアルコキシハ
    イドライド、もしくは、置換されたアルミニウムアルコ
    キシドを用いて行われる請求項４記載の製造法。
  6. 【請求項６】α−アミノ−α´，α´，α´−トリハロ
    ケトン誘導体（３）が、下記一般式（４） 【化４】 （式中、Ｒ1、Ｐ1及びＰ2は、前記に同じ。Ｘ4は、前記
    Ｘ1または水素原子を表す。Ｘ5は、前記Ｘ2または水素
    原子を表す。）で表されるα−アミノケトン誘導体をハ
    ロゲン化することにより得られたものである請求項４ま
    たは５記載の製造法。
  7. 【請求項７】ハロゲン化は、ハロゲン化剤としてＮ−ハ
    ロコハク酸イミドを用いて行われる請求項６記載の製造
    法。
  8. 【請求項８】ハロゲン化は、塩基の存在下に行われる請
    求項７記載の製造法。
  9. 【請求項９】α−アミノケトン誘導体（４）が、下記一
    般式（５） 【化５】 （式中、Ｒ1、Ｐ1及びＰ2は、前記に同じ。Ｒ2は、エス
    テル残基を表す。）で表されるアミノ酸エステル誘導体
    と、α−ハロ酢酸誘導体またはその塩、もしくはジハロ
    メタンとの反応により得られたものである請求項６、７
    または８記載の製造法。
  10. 【請求項１０】Ｘ4が塩素原子または臭素原子であり、
    Ｘ5が水素原子である請求項６、７、８、または９記載
    の製造法。
  11. 【請求項１１】Ｘ4が塩素原子である請求項１０記載の
    製造法。
  12. 【請求項１２】Ｘ4及びＸ5がともに臭素原子である請求
    項６、７、８、または９記載の製造法。
  13. 【請求項１３】Ｘ1、Ｘ2及びＸ3が、独立して塩素原子
    または臭素原子である請求項１、２、３、４、５、６、
    ７、８、９、１０、１１、または１２記載の製造法。
  14. 【請求項１４】Ｘ1が塩素原子であり、Ｘ2及びＸ3が、
    独立して塩素原子または臭素原子である請求項１３記載
    の製造法。
  15. 【請求項１５】Ｘ1、Ｘ2及びＸ3が、全て塩素原子であ
    る請求項１４記載の製造法。
  16. 【請求項１６】Ｘ1及びＸ2がともに臭素原子であり、Ｘ
    3が塩素原子または臭素原子である請求項１３記載の製
    造法。
  17. 【請求項１７】Ｘ1、Ｘ2及びＸ3が、全て臭素原子であ
    る請求項１６記載の製造法。
  18. 【請求項１８】Ｐ1がウレタン型保護基であり、Ｐ2が水
    素原子またはアルキル型保護基である請求項１、２、
    ３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１
    ３、１４、１５、１６または１７記載の製造法。
  19. 【請求項１９】ウレタン型保護基がベンジルオキシカル
    ボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、メトキシ
    カルボニル基、エトキシカルボニル基のいずれかである
    請求項１８記載の製造法。
  20. 【請求項２０】Ｐ3及びＰ4がともに水素原子であるか、
    もしくは、Ｐ3が水素原子でありＰ4がアルキル型保護基
    である請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１
    ０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８
    または１９記載の製造法。
  21. 【請求項２１】Ｒ1がベンジル基である請求項１、２、
    ３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１
    ３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０記
    載の製造法。
  22. 【請求項２２】下記一般式（３） 【化６】 （式中、Ｒ1は、炭素数１〜３０の置換または無置換の
    アルキル基、炭素数７〜３０の置換または無置換のアラ
    ルキル基、もしくは炭素数６〜３０の置換または無置換
    のアリ−ル基を表す。 Ｘ1、Ｘ2及びＸ3は、独立してハ
    ロゲン原子を表す。Ｐ1及びＰ2は、一方が水素原子を表
    し他方がアミノ基の保護基を表すか、一緒になってまた
    はともにアミノ基の保護基を表すか、もしくはともに水
    素原子を表す。 ）で表されるα−アミノ−α´，α
    ´，α´−トリハロケトン誘導体の製造法であって、下
    記一般式（４） 【化７】 （式中、Ｒ1、Ｐ1及びＰ2は、前記に同じ。Ｘ4は、前記
    Ｘ1または水素原子を表す。Ｘ5は、前記Ｘ2または水素
    原子を表す。）で表されるα−アミノケトン誘導体をハ
    ロゲン化することを特徴とするα−アミノ−α´，α
    ´，α´−トリハロケトン誘導体の製造法。
  23. 【請求項２３】ハロゲン化は、ハロゲン化剤としてＮ−
    ハロコハク酸イミドを用いて行われる請求項２２記載の
    製造法。
  24. 【請求項２４】ハロゲン化は、塩基の存在下に行われる
    請求項２３記載の製造法。
  25. 【請求項２５】請求項２２、２３または２４記載の方法
    により得られたα−アミノ−α´，α´，α´−トリハ
    ロケトン誘導体（３）を還元することにより、下記一般
    式（１） 【化８】 （式中、Ｒ1、Ｐ1、Ｐ2、Ｘ1、Ｘ2及びＸ3は、前記に同
    じ。）で表されるα−アミノ−α´，α´，α´−トリ
    ハロアルコ−ル誘導体を得ることを特徴とするα−アミ
    ノ−α´，α´，α´−トリハロアルコ−ル誘導体の製
    造法。
  26. 【請求項２６】還元は、還元剤として、ナトリウムビス
    （２−メトキシ−エトキシ）アルミニウムハイドライ
    ド、リチウムアルミニウムハイドライド、ナトリウムボ
    ロハイドライド、カリウムボロハイドライド、テトラメ
    チルアンモニウムボロハイドライド、アルミニウムトリ
    アルコキシド、リチウムアルミニウムトリアルコキシハ
    イドライド、もしくは、置換されたアルミニウムアルコ
    キシドを用いて行われる請求項２５記載の製造法。
  27. 【請求項２７】α−アミノケトン誘導体（４）が、下記
    一般式（５） 【化９】 （式中、Ｒ1、Ｐ1及びＰ2は、前記に同じ。Ｒ2は、エス
    テル残基を表す。）で表されるアミノ酸エステル誘導体
    と、α−ハロ酢酸誘導体またはその塩、もしくはジハロ
    メタンとの反応により得られたものである請求項２２、
    ２３、２４、２５または２６記載の製造法。
  28. 【請求項２８】Ｘ4が塩素原子または臭素原子であり、
    Ｘ5が水素原子である請求項２２、２３、２４、２５、
    ２６、または２７記載の製造法。
  29. 【請求項２９】Ｘ4が塩素原子である請求項２８記載の
    製造法。
  30. 【請求項３０】Ｘ4及びＸ5がともに臭素原子である請求
    項２２、２３、２４、２５、２６、または２７記載の製
    造法。
  31. 【請求項３１】Ｘ1、Ｘ2及びＸ3が、独立して塩素原子
    または臭素原子である請求項２２、２３、２４、２５、
    ２６、２７、２８、２９、または３０記載の製造法。
  32. 【請求項３２】Ｘ1が塩素原子であり、Ｘ2及びＸ3が、
    独立して塩素原子または臭素原子である請求項３１記載
    の製造法。
  33. 【請求項３３】Ｘ1、Ｘ2及びＸ3が全て塩素原子である
    請求項３２記載の製造法。
  34. 【請求項３４】Ｘ1及びＸ2がともに臭素原子であり、Ｘ
    3が塩素原子または臭素原子である請求項３１記載の製
    造法。
  35. 【請求項３５】Ｘ1、Ｘ2及びＸ3が全て臭素原子である
    請求項３４記載の製造法。
  36. 【請求項３６】Ｐ1がウレタン型保護基であり、Ｐ2が水
    素原子またはアルキル型保護基である請求項２２、２
    ３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３
    １、３２、３３、３４、または３５記載の製造法。
  37. 【請求項３７】ウレタン型保護基がベンジルオキシカル
    ボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、メトキシ
    カルボニル基、エトキシカルボニル基のいずれかである
    請求項３６記載の製造法。
  38. 【請求項３８】Ｒ1がベンジル基である請求項２２、２
    ３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３
    １、３２、３３、３４、３５、３６、または３７記載の
    製造法。
  39. 【請求項３９】下記一般式（６） 【化１０】 （式中、Ｘ6、Ｘ7及びＸ8は、独立して臭素原子、もし
    くは、塩素原子を表す。Ｐ1及びＰ2は、一方が水素原子
    を表し他方がアミノ基の保護基を表すか、もしくは、一
    緒になってまたはともにアミノ基の保護基を表す。）で
    表されるα−アミノ−α´，α´，α´−トリハロケト
    ン誘導体。
  40. 【請求項４０】Ｘ6、Ｘ7及びＸ8が、全て臭素原子であ
    るか、または全て塩素原子である請求項３９記載の化合
    物。
  41. 【請求項４１】Ｐ1がウレタン型保護基であり、Ｐ2が水
    素原子またはアルキル型保護基である請求項３９または
    ４０記載の化合物。
  42. 【請求項４２】ウレタン型保護基がベンジルオキシカル
    ボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、メトキシ
    カルボニル基、エトキシカルボニル基のいずれかである
    請求項４１記載の化合物。
  43. 【請求項４３】下記一般式（７） 【化１１】 （式中、Ｘ6、Ｘ7及びＸ8は、独立して臭素原子、もし
    くは、塩素原子を表す。Ｐ1及びＰ2は、一方が水素原子
    を表し他方がアミノ基の保護基を表すか、もしくは、一
    緒になってまたはともにアミノ基の保護基を表す。）で
    表されるα−アミノ−α´，α´，α´−トリハロアル
    コール誘導体。
  44. 【請求項４４】Ｘ6、Ｘ7及びＸ8が全て臭素原子である
    か、または全て塩素原子である請求項４３記載の化合
    物。
  45. 【請求項４５】Ｐ1がウレタン型保護基であり、Ｐ2が水
    素原子またはアルキル型保護基である請求項４３または
    ４４記載の化合物。
  46. 【請求項４６】ウレタン型保護基がベンジルオキシカル
    ボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、メトキシ
    カルボニル基、エトキシカルボニル基のいずれかである
    請求項４５記載の化合物。
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