JP2001278839A

JP2001278839A - ２−位が置換された光学活性カルボン酸の製造法

Info

Publication number: JP2001278839A
Application number: JP2000160937A
Authority: JP
Inventors: Susumu Amano; 進天野; Masaru Mitsuda; 勝満田; Kenji Inoue; 健二井上; Koichi Kinoshita; 浩一木下; Koki Yamashita; 幸喜山下; Yasuyoshi Ueda; 恭義上田
Original assignee: Kanegafuchi Chemical Industry Co Ltd
Current assignee: Kanegafuchi Chemical Industry Co Ltd
Priority date: 2000-01-25
Filing date: 2000-05-30
Publication date: 2001-10-10

Abstract

(57)【要約】【課題】光学活性２−クロロカルボン酸及び２−アセ
チルチオカルボン酸を入手容易な原料から、高い光学純
度で効率的に製造する方法を提供する。【解決手段】光学活性な２−アミノカルボン酸（４）
から誘導できる光学活性な２−ヒドロキシカルボン酸
（１）を、塩化チオニル及び塩基成分と作用させて、２
−位の立体配置の反転を伴って塩素化することにより、
光学活性な２−クロロカルボン酸クロリド（５）に誘導
した後に、これを加水分解することにより、光学活性な
２−クロロカルボン酸（２）に誘導する。更に、これを
チオ酢酸塩と反応させて、２−位の立体配置の反転を伴
ってアセチルチオ化することにより、光学活性な２−ア
セチルチオカルボン酸（３）を製造する。【化１】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、医薬品等の製造中
間体として重要な光学活性な２−クロロカルボン酸、な
かでも（Ｒ）−２−クロロカルボン酸、とりわけ（Ｒ）
−２−クロロ−３−フェニルプロピオン酸の製造法、及
び、光学活性な２−アセチルチオカルボン酸、なかでも
（Ｓ）−２−アセチルチオカルボン酸、とりわけ（Ｓ）
−２−アセチルチオ−３−フェニルプロピオン酸の製造
法に関する。なお、上記（Ｓ）−２−アセチルチオ−３
−フェニルプロピオン酸は血圧降下剤中間体（特開平８
−３３７５２７）として有用な化合物である。

【０００２】

【従来の技術】２−位が塩素原子で置換された光学活性
カルボン酸である、一般式（２）

【０００３】

【化１２】

【０００４】（式中、Ｒ^１は、置換基を有していても良
い炭素数１から１２のアルキル基、置換基を有していて
も良い炭素数６から１４のアリール基、又は、置換基を
有していても良い炭素数７から１５のアラルキル基をあ
らわす）の製造法に関して、従来、ｉ）アミノ酸を原料として亜硝酸ナトリウムを用い立体
配置を保持してクロロ化する方法（ＬｉｅｂｉｇｓＡ
ｎｎ．１９０７，３５７，１．）ｉｉ）２−ヒドロキシカルボン酸エステルを立体配置の
反転を伴ってクロロ化する方法（特開昭６１−５７５３
４号公報）が知られている。

【０００５】しかし、ｉ）の方法では、天然型Ｌ−アミ
ノ酸を原料として用いると２−位の立体配置が（Ｓ）の
２−クロロカルボン酸が得られるが、２−位の立体配置
が（Ｒ）の２−クロロカルボン酸を製造する為には高価
な非天然型Ｄ−アミノ酸を原料とする必要があり、
（Ｒ）の２−クロロカルボン酸を得るための方法として
は限界がある。

【０００６】ｉｉ）の方法では、２−ヒドロキシカルボ
ン酸を２−ヒドロキシカルボン酸エステルに誘導した
後、立体配置の反転を伴ってクロロ化し、その後、加水
分解して２−クロロカルボン酸に誘導する必要があり、
工程数が多く効率的でない。この様に、これまでＬ−ア
ミノ酸等の安価な原料から（Ｒ）−２−クロロカルボン
酸を効率的に製造する方法は確立されておらず、その製
法の確立が強く望まれていた。また一般式（３）

【０００７】

【化１３】

【０００８】（式中、Ｒ^１は前記に同じ）で表される光
学活性な２−アセチルチオカルボン酸は医薬品の製造上
重要な中間体であり（例えば特開平８−３３７５２７号
公報）、その製造法としては、従来、（ｉ）非天然型Ｄ−アミノ酸の立体保持ブロモ化反応を
経由してチオアセチル化する方法（特開平８−３３７５
２７号公報等）（ｉｉ）ラセミの２−アセチルチオカルボン酸の光学分
割による方法（特開平６−５６７９０号公報）（ｉｉｉ）チアゾリン化合物を微生物で加水分解する方
法（特開平１１−１９２０９７号公報）（ｉｖ）ジ置換アクリル酸誘導体を微生物で立体選択的
に還元する方法（特開平１１−１９６８８９号公報）が知られている。

【０００９】しかし、（ｉ）の方法では、（Ｓ）体を製
造しようとすると、高価な非天然型Ｄ−アミノ酸を原料
に用いる必要があり、（Ｓ）体を製造するための方法と
しては限界がある。（ｉｉ）の方法は、ラセミの２−ア
セチルチオカルボン酸を光学分割するため、効率が悪く
工業的な利用に問題がある。（ｉｉｉ）の方法は、チオ
ヒダントイン誘導体の加水分解により得られた２−チオ
カルボン酸誘導体の光学純度が８２％ｅｅと低いため、
別途光学純度を高める操作が必要となり工業的な利用に
問題がある。（ｉｖ）の方法は、メルカプトアクリル酸
誘導体の不斉還元の収率が６０〜７０％と低く、また、
得られた２−チオカルボン酸誘導体の光学純度が９０％
ｅｅと低いため、別途光学純度を高める操作が必要とな
り工業的な利用に問題がある。この様に、Ｌ−アミノ酸
等の安価な原料から高い光学純度の（Ｓ）−２−アセチ
ルチオカルボン酸を効率的に製造する方法はこれまで知
られておらず、この製法の確立が強く望まれていた。

【００１０】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、上記現状に
鑑み、医薬品等の製造上重要な光学活性２−クロロカル
ボン酸及び２−アセチルチオカルボン酸をＬ−アミノ酸
等の入手容易な原料から、高い光学純度で効率的に製造
することを目的とするものである。

【００１１】

【課題を解決するための手段】すなわち、本発明は、一
般式（１）

【００１２】

【化１４】

【００１３】（式中、Ｒ^１は、置換基を有していても良
い炭素数１から１２のアルキル基、置換基を有していて
も良い炭素数６から１４のアリール基、又は、置換基を
有していても良い炭素数７から１５のアラルキル基をあ
らわす）で表される光学活性な２−ヒドロキシカルボン
酸を、塩化チオニル及び塩基性化合物と作用させること
により、２−位の立体配置の反転を伴って塩素化する、
一般式（５）

【００１４】

【化１５】

【００１５】（式中、Ｒ^１は前記に同じ。）で表される
光学活性な２−クロロカルボン酸クロリドを製造する方
法である。また、本発明は、上記一般式（１）で表され
る光学活性な２−ヒドロキシカルボン酸を、塩化チオニ
ル及び塩基性化合物と作用させて、２−位の立体配置の
反転を伴って塩素化することにより、上記一般式（５）
で表される光学活性な２−クロロカルボン酸クロリドを
得た後に、得られた該酸クロリドを加水分解する、一般
式（２）

【００１６】

【化１６】

【００１７】（式中、Ｒ^１は前記に同じ。）で表される
光学活性な２−クロロカルボン酸を製造する方法であ
る。更に、本発明は、上記一般式（２）で表される光学
活性な２−クロロカルボン酸を、チオ酢酸塩と反応させ
ることにより、２−位の立体配置の反転を伴ってアセチ
ルチオ化する、一般式（３）

【００１８】

【化１７】

【００１９】（式中、Ｒ^１は前記に同じ）で表される光
学活性な２−アセチルチオカルボン酸を製造する方法で
ある。以下、本発明を詳述する。

【００２０】

【発明の実施の形態】本発明の製造方法は、基本的に、
以下の反応式に従って、（ａ）一般式（４）で表される
光学活性な２−アミノカルボン酸を一般式（１）で表さ
れる光学活性な２−ヒドロキシカルボン酸に変換する工
程、（ｂ）光学活性な２−ヒドロキシカルボン酸（１）
を一般式（５）で表される光学活性な２−クロロカルボ
ン酸クロリドに変換する工程、及び、光学活性な２−ク
ロロカルボン酸クロリド（５）を、一般式（２）で表さ
れる光学活性な２−クロロカルボン酸に変換する工程、
（ｃ）更に、光学活性な２−クロロカルボン酸（２）を
一般式（３）で表される光学活性な２−アセチルチオカ
ルボン酸に変換する工程からなる。この３つの工程を、
以下順を追って詳細に説明する。

【００２１】

【化１８】

【００２２】１．工程（ａ）本工程（ａ）は、上記一般式（４）で表される光学活性
な２−アミノカルボン酸を、一般的な製法（Ｊ．Ａｍ．
Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９６４，８６，５３２６）に従
い、亜硝酸塩とプロトン酸と作用させて、２−位の立体
配置を保持したままヒドロキシル化することにより、上
記一般式（１）で表される光学活性な２−ヒドロキシカ
ルボン酸を調製することからなる。

【００２３】上記一般式（４）又は（１）において、Ｒ
^１は、置換基を有していても良い炭素数１から１２のア
ルキル基、置換基を有していても良い炭素数６から１４
のアリール基、又は、置換基を有していても良い炭素数
７から１５のアラルキル基をあらわす。具体的には、メ
チル基、エチル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル
基、ｎ−オクチル基、ヒドロキシメチル基、フェニル
基、ｐ−ヒドロキシフェニル基、ベンジル基、ｐ−クロ
ロベンジル基、ｐ−フルオロベンジル基、ナフチル基等
を挙げることが出来るが、これらに限定されるものでは
ない。好ましくは置換基を有していても良い炭素数７か
ら１５のアラルキル基であり、より好ましくはベンジル
基である。Ｒ^１が有していても良い置換基としては、メ
トキシ基、エトキシ基、ｔｅｒｔ−ブチルオキシ基、ｎ
−オクチルオキシ基等の炭素数１から１２のアルコキシ
基、フェニルオキシ基、ｐ−ヒドロキシフェニルオキシ
基等の炭素数６から１４のアリールオキシ基、ベンジル
オキシ基、ｐ−クロロベンジルオキシ基、ｐ−フルオロ
ベンジルオキシ基等の炭素数７から１５のアラルキルオ
キシ基、アセチル基、ベンゾイル基等の炭素数１から１
５のアシル基、ハロゲン原子、水酸基等が挙げられる。

【００２４】本工程において一般式（４）における２−
位の立体配置は保持される。すなわち、上記一般式
（４）における２−位の立体配置が（Ｒ）であるとき、
一般式（１）における２−位の立体配置は（Ｒ）であ
り、又、一般式（４）における２−位の立体配置が
（Ｓ）であるとき、一般式（１）における２−位の立体
配置は（Ｓ）である。一般式（４）における２−位の立
体配置は（Ｒ）又は（Ｓ）のいずれでもよいが、好まし
くは（Ｓ）である。

【００２５】本工程（ａ）において、亜硝酸塩として
は、特に限定されないが、例えば、亜硝酸アルカリ金属
塩を挙げることができ、具体的には、亜硝酸ナトリウ
ム、亜硝酸カリウム、亜硝酸リチウム、亜硝酸セシウム
等を挙げることが出来る。好ましくは、亜硝酸ナトリウ
ムである。

【００２６】本工程（ａ）において、プロトン酸として
は、例えば、硫酸、塩酸、硝酸、酢酸、クエン酸等を挙
げることが出来るが、これらに限定されるものではな
い。好ましくは、硫酸である。

【００２７】本工程（ａ）において、亜硝酸塩及びプロ
トン酸の使用量は一般式（４）で表される光学活性な２
−アミノカルボン酸に対して、例えば１から１０倍モル
量であり、好ましくは１から５倍モル量である。その反
応温度としては、−４０℃から１２０℃が好ましく、よ
り好ましくは−２０℃から８０℃である。

【００２８】反応終了後、反応液から生成物を取得する
ためには、一般的な後処理を行えばよい。例えば、反応
終了後の反応液に、酢酸エチル、ジエチルエーテル、塩
化メチレン、トルエン、ヘキサン等の一般的な抽出溶媒
を用いて抽出操作を行う。得られた抽出液から、減圧加
熱等の操作により反応溶媒および抽出溶媒を留去する
と、目的物が得られる。このようにして得られる目的物
は、ほぼ純粋なものであるが、晶析精製、分別蒸留、カ
ラムクロマトグラフィー等の一般的な手法により精製を
加え、さらに純度を高めてもよい。

【００２９】２．工程（ｂ）本工程（ｂ）は、上記一般式（１）で表される光学活性
な２−ヒドロキシカルボン酸を、塩化チオニル及び塩基
性化合物と作用させることにより、２−位の立体配置の
反転を伴って塩素化し、上記一般式（５）で表される光
学活性な２−クロロカルボン酸クロリドに変換する工
程、更にこの光学活性な２−クロロカルボン酸クロリド
（５）を加水分解することにより、上記一般式（２）で
表される光学活性な２−クロロカルボン酸に導く工程を
含む。

【００３０】上記一般式（１）、（５）又は（２）にお
いて、Ｒ^１は上記と同じである。好ましくはベンジル基
である。本工程において一般式（１）における２−位の
立体配置は反転する。すなわち、上記一般式（１）にお
ける２−位の立体配置が（Ｓ）であるとき、一般式
（５）及び（２）における２−位の立体配置は（Ｒ）で
あり、又、一般式（１）における２−位の立体配置が
（Ｒ）であるとき、一般式（５）及び（２）における２
−位の立体配置は（Ｓ）である。一般式（１）における
２−位の立体配置は（Ｒ）又は（Ｓ）のいずれでもよい
が、好ましくは（Ｓ）である。

【００３１】また本工程の反転塩素化反応における立体
反転率は９５％以上であることが好ましい。ここでいう
立体反転率とは、原料［２−ヒドロキシカルボン酸
（１）］の鏡像体過剰率（％ｅｅ）に対する、逆の立体
配置を有する生成物［２−クロロカルボン酸クロリド
（５）又は２−クロロカルボン酸（２）］の鏡像体過剰
率（％ｅｅ）の比で表される。

【００３２】本工程（ｂ）において、光学活性な２−ヒ
ドロキシカルボン酸（１）に対する塩化チオニルの使用
量は、普通、２倍モル量以上であるが、本発明者らは、
原料あるいは生成物の分解、ラセミ化等を抑制し、収率
を最大化するためには、更に過剰量使用するのが好まし
いことを見いだした。従って、本工程（ｂ）における塩
化チオニルの使用量は、一般式（１）で表される光学活
性な２−ヒドロキシカルボン酸に対して、一般に２倍モ
ル量以上であるが、本発明の効果を最大に発揮するため
には２．５倍モル量以上、好ましくは３倍モル量以上で
ある。

【００３３】本工程（ｂ）において、使用する塩基性化
合物としては特に限定されないが、好ましくは、有機塩
基、アミド基含有化合物、４級アンモニウムハロゲン化
物が挙げられる。上記有機塩基としてはアルキルアミ
ン、アラルキルアミン、アリールアミン及び芳香族アミ
ンがあげられ、具体的には、トリエチルアミン、トリブ
チルアミン、エチルジイソプロピルアミン、Ｎ−メチル
−２−ピロリジン、ジメチルアニリン、イミダゾール、
ピリジン、ルチジン等を挙げることが出来るが、これら
に限定されるものではない。好ましくは、トリエチルア
ミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンである。

【００３４】また、上記アミド基含有化合物としては、
具体的には、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトア
ミド、テトラメチル尿素、Ｎ−メチル−２−ピロリド
ン、ヘキサメチル燐酸トリアミド等を挙げることが出来
るが、これらに限定されるものではない。好ましくは、
ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドンで
ある。

【００３５】また、上記４級アンモニウムハロゲン化物
としては、具体的には、塩化テトラメチルアンモニウ
ム、塩化テトラエチルアンモニウム、塩化テトラｎ−ブ
チルアンモニウム、塩化ベンジルトリメチルアンモニウ
ム、塩化ベンジルトリｎ−ブチルアンモニウム、臭化テ
トラメチルアンモニウム、臭化テトラエチルアンモニウ
ム、臭化テトラｎ−ブチルアンモニウム、臭化ベンジル
トリメチルアンモニウム、臭化ベンジルトリｎ−ブチル
アンモニウム等を挙げることが出来るが、これらに限定
されるものではない。好ましくは、塩化テトラｎ−ブチ
ルアンモニウムである。上記塩基性化合物のうち、一般
にアミド基含有化合物が好ましい。中でもジメチルホル
ムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン等が好適に用い
られる。

【００３６】本工程（ｂ）において、上記塩基性化合物
の使用量は一般式（１）で表される光学活性な２−ヒド
ロキシカルボン酸に対して、化学量論量以上を用いるこ
ともできるが、好ましくは０．５倍モル量以下である。
普通、約０．１〜０．５倍モル量で好適に実施できる。

【００３７】本工程（ｂ）において用いられる反応溶媒
は、非プロトン性有機溶媒が好ましい。非プロトン性有
機溶媒としては特に限定されず、例えば、ｎ−ヘキサ
ン、メチルシクロヘキサン等の脂肪族炭化水素系溶媒；
ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶
媒；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−
ジオキサン、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジメトキシエ
タン、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテ
ル系溶媒；塩化メチレン、クロロホルム、１，１，１−
トリクロロエタン等のハロゲン系溶媒；アセトニトリ
ル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジ
エチルアセトアミド、ジメチルブチルアミド、Ｎ−メチ
ル−２−ピロリドン、ヘキサメチル燐酸トリアミド等の
含窒素系溶媒等を挙げることが出来る。これらは単独で
用いても良く、２種類以上を併用してもよい。

【００３８】特に、ジエチルエーテル、テトラヒドロフ
ラン、１，４−ジオキサン、ｔ−ブチルメチルエーテ
ル、ジメトキシエタン、エチレングリコールジメチルエ
ーテル等のエーテル系溶媒あるいはベンゼン、トルエ
ン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒を用いると、高
い立体反転率かつ高い収率で反応が進行し、光学活性な
２−ヒドロキシカルボン酸（１）から光学活性な２−ク
ロロカルボン酸クロリド（５）を高い光学純度で得るこ
とが出来る。なかでもテトラヒドロフラン、ジメトキシ
エタン、１，４−ジオキサン、トルエンが好ましく、と
りわけテトラヒドロフラン、トルエンが好ましい。

【００３９】その反応温度としては、−２０℃から１２
０℃が好ましく、より好ましくは０℃から８０℃であ
り、とりわけ２０℃から６０℃が最も好ましい。その反
応濃度としては、特に限定されないが、溶媒量に対して
一般式（１）で表される光学活性な２−ヒドロキシカル
ボン酸量で５ｗ／ｖ％以上、好ましくは１０ｗ／ｖ％以
上である。

【００４０】本工程（ｂ）において反応手順は特に限定
されないが、例えば、光学活性な２−ヒドロキシカルボ
ン酸（１）の溶液に塩化チオニルを加え、数時間攪拌す
る。しかる後に上記塩基性化合物を加えた後に、数時間
攪拌することで光学活性な２−クロロカルボン酸クロリ
ド（５）が得られる。光学活性な２−クロロカルボン酸
クロリド（５）は、例えば、該反応液から溶媒を蒸発さ
せた後、濃縮液を減圧蒸留することにより単離できる。

【００４１】さらに、光学活性な２−クロロカルボン酸
クロリド（５）を加水分解することにより、光学活性な
２−クロロカルボン酸（２）に変換できる。上記加水分
解反応は、通常、光学活性な２−クロロカルボン酸クロ
リド（５）を含む上記反応液又は溶液に、室温又は室温
以下で水を加え、数分〜数時間攪拌することにより実施
できる。

【００４２】この反応液から生成物を取得するために
は、一般的な後処理を行えばよい。例えば、加水分解反
応終了後の反応液に、酢酸エチル、ジエチルエーテル、
塩化メチレン、トルエン、ヘキサン等の一般的な抽出溶
媒を用いて抽出操作を行う。得られた抽出液から、減圧
加熱等の操作により反応溶媒および抽出溶媒を留去する
と、光学活性な２−クロロカルボン酸（２）が得られ
る。また、加水分解をすることなく、濃縮、蒸留等の操
作により光学活性な２−クロロカルボン酸クロリド
（５）を一旦取得した後、加水分解反応以降の操作を行
ってもよい。

【００４３】さらに、光学活性な２−クロロカルボン酸
（２）の抽出に際しては、少なくとも１回、中性〜塩基
性条件下、光学活性な２−クロロカルボン酸（２）を水
相に分配して、有機溶媒中に夾雑物を除去する操作を行
ってもよい。また、最終的に、酸性条件下、光学活性な
２−クロロカルボン酸（２）を有機溶媒中に分配して、
中和により生じる塩等を含む夾雑物を水相に除去する操
作を行ってもよい。このようにして得られる生成物は、
ほぼ純粋なものであるが、晶析精製、分別蒸留、カラム
クロマトグラフィー等の一般的な手法により精製を加
え、さらに純度を高めてもよい。

【００４４】３．工程（ｃ）本工程（ｃ）は、上記一般式（２）で表される光学活性
な２−クロロカルボン酸を、チオ酢酸塩と反応させるこ
とにより、２−位の立体配置の反転を伴ってアセチルチ
オ化して、一般式（３）で表される光学活性な２−アセ
チルチオカルボン酸を調製することからなる。

【００４５】上記一般式（２）又は（３）において、Ｒ
^１は上記と同じである。好ましくはベンジル基である。
本工程において一般式（２）における２−位の立体配置
は反転する、すなわち、上記一般式（２）における２−
位の立体配置が（Ｓ）であるとき、一般式（３）におけ
る２−位の立体配置は（Ｒ）であり、又、一般式（２）
における２−位の立体配置が（Ｒ）であるとき、一般式
（３）における２−位の立体配置は（Ｓ）である。一般
式（２）における２−位の立体配置は（Ｒ）又は（Ｓ）
のいずれでもよいが、好ましくは（Ｒ）である。

【００４６】また、本工程反応における立体反転率は９
５％以上であることが好ましい。ここでいう立体反転率
とは、原料［２−クロロカルボン酸（２）］の鏡像体過
剰率（％ｅｅ）に対する、逆の立体配置を有する生成物
［２−アセチルチオカルボン酸（３）］の鏡像体過剰率
（％ｅｅ）の比で表される。

【００４７】本工程（ｃ）において、チオ酢酸塩として
は、特に限定されないが、チオ酢酸と塩基との塩を挙げ
ることができ、好ましくは、チオ酢酸ナトリウム、チオ
酢酸カリウム、チオ酢酸リチウム、チオ酢酸セシウム等
のチオ酢酸アルカリ金属塩である。中でも、チオ酢酸カ
リウムが好適に用いられる。

【００４８】また、チオ酢酸と塩基（例えばアルカリ金
属の水酸化物、水素化物、アルコキシド等）を用いて反
応系中でチオ酢酸塩を調製し反応をおこなってもよい。
上記アルカリ金属の水酸化物としては水酸化リチウム、
水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等を挙げることが出
来るが、これらに限定されるものではない。好ましく
は、水酸化カリウムである。上記アルカリ金属の水素化
物としては水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化
カリウム等を挙げることが出来るが、これらに限定され
るものではない。好ましくは、水素化カリウムである。
上記アルカリ金属のアルコキシドとしてはリチウムメト
キシド、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド等
を挙げることが出来るが、これらに限定されるものでは
ない。好ましくは、カリウムメトキシドである。

【００４９】本工程（ｃ）において、チオ酢酸塩の使用
量は一般式（２）で表される光学活性な２−クロロカル
ボン酸に対して、１から５倍当量であり、好ましくは１
から２倍当量である。

【００５０】本工程（ｃ）においては、該反応を、極性
非プロトン性化合物の存在下で行うことが好ましい。上
記極性非プロトン性化合物としては特に限定されず、例
えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジメ
トキシエタン、エチレングリコールジメチルエーテル等
の水溶性エーテル系化合物；酢酸エチル、酢酸ブチル等
のエステル系化合物；アセトン、メチルエチルケトン等
のケトン系化合物；塩化メチレン、クロロホルム、１，
１，１−トリクロロエタン等のハロゲン系化合物；ジメ
チルスルホキシド等の含硫黄系化合物；アセトニトリ
ル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジ
エチルアセトアミド、ジメチルブチルアミド、Ｎ−メチ
ル−２−ピロリドン、ヘキサメチル燐酸トリアミド等の
含窒素系化合物等が挙げられる。これらは単独で用いて
も良く、２種類以上を併用してもよい。なかでも、水溶
性エーテル系化合物、エステル系化合物、ケトン系化合
物、含硫黄系化合物、含窒素系化合物が好ましく用いら
れる。具体的には、誘電率１５以上かつ双極子モーメン
ト２．５Ｄ以上の極性非プロトン性化合物が好ましい。
そのなかでも、上述の含窒素系化合物であって液状のも
のが好適である。とりわけ、反応収率及び立体反転率等
の観点から、アミド基含有液状化合物が好適であり、具
体的には、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミ
ド、ジエチルアセトアミド、ジメチルブチルアミド、Ｎ
−メチル−２−ピロリドンが好ましい。

【００５１】このような極性非プロトン性化合物を反応
系中に存在させるには、該化合物のうち液状のものをチ
オアセチル化における反応溶媒として用いても良いし、
また、該化合物のうち固体のものを水及び／又は下記そ
の他の有機溶媒に溶解させて存在させても良い。このう
ち、反応溶媒として用いることが簡便である。極性非プ
ロトン性化合物を反応溶媒として用いる場合、反応溶媒
は極性非プロトン性化合物単独でも良いし、水及び／又
は下記その他の有機溶媒との混合溶媒でも良い。

【００５２】本工程（ｃ）において用いられる反応溶媒
は、一般に、水、有機溶媒、又は、それらからなる混合
溶媒である。上記有機溶媒には上記極性非プロトン性化
合物が含まれるが、それ以外の有機溶媒としては特に限
定されず、例えば、メタノール、エタノール、ブタノー
ル、イソプロパノール、エチレングリコール、メトキシ
アルコール等のアルコール系溶媒；ベンゼン、トルエ
ン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン等の炭化水素系溶
媒；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブ
チルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル等の非水溶性
エーテル系溶媒等を挙げることが出来る。これらは単独
で用いても良く、２種類以上を併用してもよい。

【００５３】また、反応収率が低い溶媒などでは、収率
向上を狙いとして、相関移動触媒を用いることもでき
る。使用する相関移動触媒としては、特に限定されない
が、例えば、１２−クラウン−４、１５−クラウン−
５、１８−クラウン−６、２４−クラウン−８、ジベン
ゾ−１８−クラウン−６、ジベンゾ−２４−クラウン−
８、ジシクロヘキシル−１８−クラウン−６、ジシクロ
ヘキシル−２４−クラウン−８等のクラウンエーテル
類；クリプタンド［２，２］、クリプタンド［２，１，
１］、クリプタンド［２，２，１］、クリプタンド
［２，２，２］、クリプタンド［２Ｂ，２，２］等のク
リプタンド類；トリオクチルメチルアンモニウムクロリ
ド（商品名：ＡＬＩＱＵＡＴ３３６）、トリオクチル
メチルアンモニウムブロミド、メチルトリアルキル（炭
素数８から１０）アンモニウムクロリド（商品名：Ａｄ
ｏｇｅｎ４６４）等の４級アンモニウム塩が挙げられ
る。上記相関移動触媒のうち、一般に４級アンモニウム
塩が好ましく、中でもトリオクチルメチルアンモニウム
クロリドが好適に用いられる。

【００５４】相関移動触媒の使用量は、特に限定されな
いが、一般に、一般式（２）で表される光学活性な２−
クロロカルボン酸に対して０．０５から５モル％が好ま
しく、より好ましくは０．３から１モル％である。その
反応温度としては、−２０℃から１２０℃が好ましく、
より好ましくは０℃から５０℃である。

【００５５】反応終了後、反応液から生成物を取得する
ためには、一般的な後処理を行えばよい。例えば、反応
終了後の反応液に水を加え、酢酸エチル、ジエチルエー
テル、塩化メチレン、トルエン、ヘキサン等の一般的な
抽出溶媒を用いて抽出操作を行う。得られた抽出液か
ら、減圧加熱等の操作により反応溶媒および抽出溶媒を
留去すると、目的物が得られる。また、反応終了後、直
ちに減圧加熱等の操作により反応溶媒を留去してから同
様の操作を行ってもよい。このようにして得られる目的
物は、ほぼ純粋なものであるが、晶析精製、分別蒸留、
カラムクロマトグラフィー等の一般的な手法により精製
を加え、さらに純度を高めてもよい。

【００５６】

【実施例】以下に実施例を掲げて本発明をさらに詳しく
説明するが、本発明はこれら実施例のみに限定されるも
のではない。（実施例１）（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェニル
プロピオン酸

【００５７】

【化１９】

【００５８】Ｌ−フェニルアラニン１４ｇ（８５ｍｍｏ
ｌ）を１Ｎ硫酸水溶液１００ｍｌに溶かした溶液に、亜
硝酸ナトリウム１４ｇ（２１７ｍｍｏｌ）を水２０ｍｌ
に溶かした溶液を０℃で３時間かけて滴下した後、室温
で終夜攪拌した。酢酸エチル１００ｍｌで３回抽出した
後、有機相を硫酸ナトリウムにより乾燥した。減圧下溶
媒を留去し粗精製（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェ
ニルプロピオン酸１２ｇを得た。さらに酢酸エチル３５
ｍｌを用いて再結晶し目的の（２Ｓ）−２−ヒドロキシ
−３−フェニルプロピオン酸７．５ｇ（収率５３％）を
得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐ
ｍ）７．３４−７．２５（５H，ｍ），４．５１（１H，
ｄｄ，Ｊ＝７．３，４．４Ｈｚ），３．２１（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，４．４Ｈｚ），３．００（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，７．４Ｈｚ）。（実施例２）（２Ｒ）−２−クロロ−３−フェニルプロ
ピオン酸クロリド

【００５９】

【化２０】

【００６０】（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェニル
プロピオン酸５．０ｇ（３０．１ｍｍｏｌ）をトルエン
５０ｍｌを加え、塩化チオニル１０．７ｇ（９０．３ｍ
ｍｏｌ）を滴下し、４０℃にて２時間攪拌した。その液
にジメチルホルムアミド０．４４ｇ（６．０ｍｍｏｌ）
を加え、４０℃にて２４時間攪拌した。この反応液を減
圧濃縮した後に、更にトルエン９０ｍｌを加えて、再度
減圧濃縮を行った。こうして得られた濃縮液を減圧蒸留
（沸点：約１ｍｍＨｇ、１０２−１０３℃）して、（２
Ｒ）−２−クロロ−３−フェニルプロピオン酸クロリド
３．１ｇ（１４．１ｍｍｏｌ、収率４７％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐ
ｍ）７．３６−７．２３（５H，ｍ），４．７１（１H，
ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１
４．２Ｈｚ，６．４Ｈｚ），３．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ
＝１４．２Ｈｚ，７．８Ｈｚ）。^１３Ｃ−ＮＭＲ（１０
０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）１７０．２５，１
３４．３０，１２９．３６，１２８．８３，１２７．８
４，６５．４４，４０．６８。ＩＲ（ｎｅａｔ）（ｃｍ
^−１）３０３４，１７８３，１６０５，１４９９，１４
５６，１４３５，１２４６，１１７５，１０８０，１０
０３，９２５，８８７，８３５，７３７，６９８，６４
８，５４８，４８４。

【００６１】（実施例３）（２Ｒ）−２−クロロ−３−
フェニルプロピオン酸

【００６２】

【化２１】

【００６３】（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェニル
プロピオン酸５００ｍｇ（３．０ｍｍｏｌ、光学純度１
００％ｅｅ（Ｓ））をテトラヒドロフラン５ｍｌに溶か
した溶液に、塩化チオニル０．６６ｍｌ（９．０ｍｍｏ
ｌ）を室温で滴下し１５時間攪拌した。その反応溶液に
塩化テトラｎ−ブチルアンモニウム１７０ｍｇ（０．６
０ｍｍｏｌ）を加え４０℃で４時間加熱した。反応溶液
に水５ｍｌを加え３０分攪拌した後、酢酸エチル９０ｍ
ｌで抽出した。有機相を飽和食塩水溶液１０ｍｌで洗浄
し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥した。減圧下溶媒を
留去し目的の（２Ｒ）−クロロ−３−フェニルプロピオ
ン酸４９９ｍｇ（収率９０％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ
（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）７．３６−
７．２３（５H，ｍ），４．４９（１H，ｔ，Ｊ＝７．３
Ｈｚ），３．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，
６．９Ｈｚ），３．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．２Ｈ
ｚ，７．８Ｈｚ）。

【００６４】尚、生成物の光学純度は以下の方法に従い
対応するメチルエステルへ誘導して決定した。生成物２
５ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）をメタノール１ｍｌとトル
エン３．５ｍｌの混合溶液に溶かし、１０％トリメチル
シリルジアゾメタンヘキサン溶液２００ｍｇ（０．１８
ｍｍｏｌ）を滴下し室温で３０分反応した後、減圧下溶
媒を留去し濃縮物をシリカゲルカラム（ヘキサン／酢酸
エチル＝４：１）で精製して２−クロロ−３−フェニル
プロピオン酸メチルエステルを得た。このメチルエステ
ルのＨＰＬＣ分析［カラム：ＣｈｉｒａｌｃｅｌＯＤ−
Ｈ（ダイセル製）、溶離液：ヘキサン／イソプロパノ−
ル＝１００：１、流速：１．０ｍｌ／ｍｉｎ、温度：４
０℃、検出波長：２１０ｎｍ、保持時間：Ｒ体２６ｍ
ｉｎ、Ｓ体２８ｍｉｎ］を行ったところ、９８．９％ｅ
ｅ（Ｒ）（立体反転率９８．９％）であった。

【００６５】（実施例４）（２Ｒ）−２−クロロ−３−
フェニルプロピオン酸（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸
２０．４ｇ（１２２．８ｍｍｏｌ、光学純度１００％ｅ
ｅ（Ｓ））をテトラヒドロフラン２００ｍｌに溶かした
溶液に、塩化チオニル４３．８ｇ（３６８．４ｍｍｏ
ｌ）を滴下し、３５〜４０℃で２時間攪拌した。その液
にジメチルホルムアミド１．８ｇ（２４．６ｍｍｏｌ）
を加え、４２〜４４℃にて６時間攪拌した。この反応液
を冷却し、２０℃以下を維持しながら水７０ｍｌを滴下
し、約１時間攪拌した後、トルエン２００ｍｌで抽出し
た。有機相に水７０ｍｌを加え、３０％水酸化ナトリウ
ム水にてｐＨを９．０に調整後、有機相を分液除去し、
水相を得た。この水相にトルエン２００ｍｌを加え、３
５％塩酸水にてｐＨを１．０に調整後、水相を分液除去
し、トルエン相を得た。このトルエンを減圧留去し、
（２Ｒ）−２−クロロ−３−フェニルプロピオン酸２
１．１ｇ（１１４．３ｍｍｏｌ、収率９３％）を得た。
実施例３と同様の方法により生成物の光学純度を測定し
たところ、９９．８％ｅｅ（Ｒ）（立体反転率９９．８
％）であった。

【００６６】（実施例５）（２Ｒ）−２−クロロ−３−
フェニルプロピオン酸（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸
２０．４ｇ（１２２．８ｍｍｏｌ、光学純度１００％ｅ
ｅ（Ｓ））に１，４−ジオキサン２００ｍｌを加え、塩
化チオニル４３．８ｇ（３６８．４ｍｍｏｌ）を滴下
し、４０℃にて２時間攪拌した。その液にジメチルホル
ムアミド１．８ｇ（２４．６ｍｍｏｌ）を加え、４０℃
にて６時間攪拌した。この反応液を冷却し、２０℃以下
を維持しながら水７０ｍｌを滴下し、約１時間攪拌した
後、トルエン２００ｍｌで抽出した。有機相に水７０ｍ
ｌを加え、３０％水酸化ナトリウム水にてｐＨを９．０
に調整後、有機相を分液除去し、水相を得た。この水相
にトルエン２００ｍｌを加え、３５％塩酸水にてｐＨを
１．０に調整後、水相を分液除去し、トルエン相を得
た。このトルエンを減圧留去し、（２Ｒ）−２−クロロ
−３−フェニルプロピオン酸１９．１ｇ（１０３．３ｍ
ｍｏｌ、収率８４％）を得た。実施例３と同様の方法に
より生成物の光学純度を測定したところ、９９．７％ｅ
ｅ（Ｒ）（立体反転率９９．７％）であった。

【００６７】（実施例６）（２Ｒ）−２−クロロ−３−
フェニルプロピオン酸（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸
２０．４ｇ（１２２．８ｍｍｏｌ、光学純度１００％ｅ
ｅ（Ｓ））にトルエン２００ｍｌを加え、塩化チオニル
４３．８ｇ（３６８．４ｍｍｏｌ）を滴下し、４０℃に
て２時間攪拌した。その液にジメチルホルムアミド１．
８ｇ（２４．６ｍｍｏｌ）を加え、４０℃にて２４時間
攪拌した。この反応液を冷却し、２０℃以下を維持しな
がら水７０ｍｌを滴下し、約１時間攪拌した後、トルエ
ン２００ｍｌで抽出した。有機相に水７０ｍｌを加え、
３０％水酸化ナトリウム水にてｐＨを９．０に調整後、
有機相を分液除去し、水相を得た。この水相にトルエン
２００ｍｌを加え、３５％塩酸水にてｐＨを１．０に調
整後、水相を分液除去し、トルエン相を得た。このトル
エンを減圧留去し、（２Ｒ）−２−クロロ−３−フェニ
ルプロピオン酸２１．６ｇ（１１６．８ｍｍｏｌ、収率
９５％）を得た。実施例３と同様の方法により生成物の
光学純度を測定したところ、９９．５％ｅｅ（Ｒ）（立
体反転率９９．５％）であった。

【００６８】（実施例７）（２Ｒ）−２−クロロ−３−
フェニルプロピオン酸（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸
２００ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ、光学純度１００％ｅｅ
（Ｓ））をジメトキシエタン２ｍｌに溶かした溶液に、
塩化チオニル０．１８ｍｌ（２．４ｍｍｏｌ）を室温で
滴下し１５時間攪拌した。その反応溶液にピリジン０．
０１ｍｌ（０．１２ｍｍｏｌ）を加え６０℃で４時間加
熱した。反応溶液に水１０ｍｌを加え３０分攪拌した
後、酢酸エチル５０ｍｌで抽出した。有機相を飽和食塩
水溶液１０ｍｌで洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥し
た。減圧下溶媒を留去し目的の（２Ｒ）−２−クロロ−
３−フェニルプロピオン酸１３５ｍｇ（収率６１％）を
得た。実施例３と同様の方法により生成物の光学純度
を測定したところ、光学純度９７．６％ｅｅ（Ｒ）（立
体反転率９７．６％）であった。

【００６９】（実施例８）（２Ｒ）−２−クロロ−３−
フェニルプロピオン酸反応溶媒として以下の表１の溶媒を用いる以外、実施例
７と同様に塩化チオニル２倍モル量を用いて反応を行っ
た。結果を以下の表１に示す。

【００７０】

【表１】

【００７１】（実施例９）（２Ｓ）−２−アセチルチオ
−３−フェニルプロピオン酸

【００７２】

【化２２】

【００７３】実施例５で得られた（２Ｒ）−２−クロロ
−３−フェニルプロピオン酸１００ｍｇ（０．５４ｍｍ
ｏｌ）をジメチルホルムアミド２ｍｌに溶かした溶液
に、チオ酢酸カリウム６８ｍｇ（０．６４ｍｍｏｌ）を
室温で加え２４時間攪拌した。反応溶液に６％チオ硫
酸ナトリウム水溶液０．５ｍｌを加え、酢酸エチル３０
ｍｌで抽出した。有機相を６％チオ硫酸ナトリウム水溶
液３ｍｌ、水３ｍｌ、飽和食塩水溶液３ｍｌで洗浄し、
硫酸ナトリウムにより乾燥した。減圧下溶媒を留去し目
的の（２Ｓ）−２−アセチルチオ−３−フェニルプロピ
オン酸１０１ｍｇ（収率８３％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐ
ｍ）７．３４−７．２２（５H，ｍ），４．４３（１H，
ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１
３．９Ｈｚ，７．９Ｈｚ），３．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ
＝１３．９Ｈｚ，７．６Ｈｚ），２．３３（３Ｈ，
ｓ）。

【００７４】尚、生成物の光学純度は以下の方法に従い
対応するメチルエステルへ誘導して決定した。生成物２
５ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）をメタノール１ｍｌとトル
エン３．５ｍｌの混合溶液に溶かし、１０％トリメチル
シリルジアゾメタンヘキサン溶液１６６ｍｇ（０．１５
ｍｍｏｌ）を滴下し室温で３０分反応した後、減圧下溶
媒を留去し濃縮物をシリカゲルカラム（ヘキサン／酢酸
エチル＝４：１）で精製して２−アセチルチオ−３−フ
ェニルプロピオン酸メチルエステルを得た。このメチル
エステルのＨＰＬＣ分析［カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ
ＯＤ−Ｈ（ダイセル製）、溶離液：ヘキサン／イソプロ
パノ−ル＝１００：１、流速：１．０ｍｌ／ｍｉｎ、温
度：４０℃、検出波長：２１０ｎｍ、保持時間：Ｒ体
３７ｍｉｎ、Ｓ体３８ｍｉｎ］を行ったところ、光学
純度９７．９％ｅｅ（Ｓ）（立体反転率９８．２％）で
あった。

【００７５】（実施例１０）（２Ｓ）−２−アセチルチ
オ−３−フェニルプロピオン酸（２Ｒ）−２−クロロ−３−フェニルプロピオン酸１０
０ｍｇ（０．５４ｍｍｏｌ）をＮ−メチル−２−ピロリ
ドン２ｍｌに溶かした溶液に、チオ酢酸カリウム９３ｍ
ｇ（０．８１ｍｍｏｌ）を室温で加え２４時間攪拌し
た。実施例９と同様の方法により、反応の後処理を行
い、目的の（２Ｓ）−２−アセチルチオ−３−フェニル
プロピオン酸１１４ｍｇ（０．５１ｍｍｏｌ、収率９４
％）を得た。

【００７６】（実施例１１）（２Ｓ）−２−アセチルチ
オ−３−フェニルプロピオン酸チオ酢酸カリウム１６．１ｇ（１４１．０ｍｍｏｌ）を
ジメチルホルムアミド４０ｍｌに混合させた液に対し
て、実施例４で得た（２Ｒ）−２−クロロ−３−フェニ
ルプロピオン酸２０．０ｇ（１０８．０ｍｍｏｌ）を０
℃下滴下した後、室温で２４時間攪拌した。反応溶液に
６％チオ硫酸ナトリウム水溶液６０ｍｌ、トルエン２０
０ｍｌを加えた後に、３５％塩酸水を４．６ｇでｐＨ
１．７に調整後、分液し、有機相を取得した。この有機
相を６％チオ硫酸ナトリウム水溶液６０ｍｌ、飽和食塩
水６０ｍｌ、水６０ｍｌで洗浄した。減圧下溶媒を留去
し、目的の（２Ｓ）−２−アセチルチオ−３−フェニル
プロピオン酸２０．７ｇ（９１．８ｍｍｏｌ、収率８５
％）を得た。実施例９と同様の方法により、生成物の光
学純度を測定したところ、９８．９％ｅｅ（Ｓ）（立体
反転率９９．１％）であった。

【００７７】（実施例１２）（２Ｓ）−２−アセチルチ
オ−３−フェニルプロピオン酸反応溶媒として以下の表２の溶媒を用いる以外、実施例
９と同様に反応を行い、表２に示した時間が経過したと
きの、（２Ｓ）−２−アセチルチオ−３−フェニルプロ
ピオン酸（Ａ）と（２Ｒ）−２−クロロ−３−フェニル
プロピオン酸（Ｂ）のＨＰＬＣ分析時の面積値をもと
に、式１で表される（２Ｓ）−２−アセチルチオ−３−
フェニルプロピオン酸（Ａ）の比率を求めた。（Ａ）の比率（％）＝［（Ａ）のＨＰＬＣ面積値／
（（Ｂ）のＨＰＬＣ面積値＋（Ａ）のＨＰＬＣ面積
値）］×１００

【００７８】結果を以下の表２に示す。なお、上記化合
物の面積値の評価には、以下のＨＰＬＣ分析系を用いて
行った。（ＨＰＬＣ）［カラム：野村化学ＤｅｖｅｌｏｓｉｌＯＤＳ−Ｈ
Ｇ−３１５０ｍｍ×４．６ｍｍＩ．Ｄ．、移動相：
０．１ｗｔ／ｖ％リン酸水／アセトニトリル＝７５／２
５、流速：１．０ｍｌ／ｍｉｎ、検出：ＵＶ２１０ｎ
ｍ、カラム温度：４０℃、保持時間：（２Ｒ）−２−ク
ロロ−３−フェニルプロピオン酸（Ｂ）１９．９分、
（２Ｓ）−２−アセチルチオ−３−フェニルプロピオン
酸（Ａ）２２．６分］

【００７９】

【表２】

【００８０】（実施例１３）（２Ｓ）−２−アセチルチ
オ−３−フェニルプロピオン酸反応溶媒として以下の表３の溶媒を用いる以外、実施例
９と同様に反応を行い、表３に示した時間が経過したと
きの、実施例１２と同様に上記式１で表される（２Ｓ）
−２−アセチルチオ−３−フェニルプロピオン酸の比率
を求めた。

【００８１】

【表３】

【００８２】

【発明の効果】本発明は、上述の構成よりなるもので、
医薬品等の製造上重要な光学活性２−クロロカルボン酸
及び２−アセチルチオカルボン酸を入手容易な原料から
高い光学純度で効率的に製造することができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ｃ０７Ｃ 57/58 Ｃ０７Ｃ 57/58 57/76 57/76 59/48 59/48 327/32 327/32 (72)発明者山下幸喜兵庫県神戸市垂水区塩屋町６−31−17 (72)発明者上田恭義兵庫県姫路市網干区和久140−15 Ｆターム(参考） 4H006 AA02 AC30 AC41 AC46 AC47 AC81 BA36 BA51 BB11 BB15 BB20 BB24 BB41 BB42 BC31 BC34 BD70 BE51 BE90 BJ50 BM10 BM72 BS10 BS90 EB60 TN60 4H039 CA52 CA65 CD30

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式（１）【化１】（式中、Ｒ^１は、置換基を有していても良い炭素数１か
ら１２のアルキル基、置換基を有していても良い炭素数
６から１４のアリール基、又は、置換基を有していても
良い炭素数７から１５のアラルキル基をあらわす）で表
される光学活性な２−ヒドロキシカルボン酸を、塩化チ
オニル及び塩基性化合物と作用させることにより、２−
位の立体配置の反転を伴って塩素化することを特徴とす
る、一般式（５）【化２】（式中、Ｒ^１は前記に同じ。）で表される光学活性な２
−クロロカルボン酸クロリドを製造する方法。
【請求項２】一般式（１）【化３】（式中、Ｒ^１は、置換基を有していても良い炭素数１か
ら１２のアルキル基、置換基を有していても良い炭素数
６から１４のアリール基、又は、置換基を有していても
良い炭素数７から１５のアラルキル基をあらわす）で表
される光学活性な２−ヒドロキシカルボン酸を、塩化チ
オニル及び塩基性化合物と作用させて、２−位の立体配
置の反転を伴って塩素化することにより、一般式（５）【化４】（式中、Ｒ^１は前記に同じ。）で表される光学活性な２
−クロロカルボン酸クロリドを得た後に、得られた該酸
クロリドを加水分解することを特徴とする、一般式
（２）【化５】（式中、Ｒ^１は前記に同じ。）で表される光学活性な２
−クロロカルボン酸を製造する方法。
【請求項３】光学活性な２−ヒドロキシカルボン酸
（１）における２−位の立体配置が（Ｓ）であり、光学
活性な２−クロロカルボン酸クロリド（５）及び光学活
性な２−クロロカルボン酸（２）における２−位の立体
配置が（Ｒ）である請求項１又は２のいずれかに記載の
製造法。
【請求項４】光学活性な２−ヒドロキシカルボン酸
（１）における２−位の立体配置が（Ｒ）であり、光学
活性な２−クロロカルボン酸クロリド（５）及び光学活
性な２−クロロカルボン酸（２）における２−位の立体
配置が（Ｓ）である請求項１又は２のいずれかに記載の
製造法。
【請求項５】塩化チオニルの使用量は、光学活性な２
−ヒドロキシカルボン酸（１）に対して２倍モル量以上
である請求項１から４のいずれかに記載の製造法。
【請求項６】反転塩素化の反応溶媒として、エーテル
系溶媒および芳香族炭化水素系溶媒のうち少なくとも１
種を使用する請求項１から５のいずれかに記載の製造
法。
【請求項７】反転塩素化の反応溶媒として、テトラヒ
ドロフラン、ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン及
びトルエンからなる群より選択される少なくとも１種を
使用する請求項６に記載の製造法。
【請求項８】塩基性化合物として、有機塩基、アミド
基含有化合物および４級アンモニウムハロゲン化物から
なる群より選択される少なくとも１種を使用する請求項
１から７のいずれかに記載の製造法。
【請求項９】有機塩基として、ピリジン、トリエチル
アミン及びジイソプロピルエチルアミンからなる群より
選択される少なくとも１種を使用する請求項８に記載の
製造法。
【請求項１０】アミド基含有化合物として、ジメチル
ホルムアミド及びＮ−メチル−２−ピロリドンのうち少
なくとも一種類を使用する請求項８に記載の製造法。
【請求項１１】４級アンモニウムハロゲン化物とし
て、塩化テトラｎ−ブチルアンモニウムを使用する請求
項８に記載の製造法。
【請求項１２】塩基性化合物の使用量は、光学活性な
２−ヒドロキシカルボン酸（１）に対して０．５倍モル
量以下である請求項１から１１のいずれかに記載の製造
法。
【請求項１３】反転塩素化の立体反転率が９５％以上
である請求項１から１２のいずれかに記載の製造法。
【請求項１４】一般式（１）で表される光学活性な２
−ヒドロキシカルボン酸は、一般式（４）【化６】（式中、Ｒ^１は前記に同じ）で表される光学活性な２−
アミノカルボン酸を、亜硝酸塩及びプロトン酸と作用さ
せて、２−位の立体配置を保持したままヒドロキシル化
することにより得られたものである請求項１から１３の
いずれかに記載の製造法。
【請求項１５】亜硝酸塩として、亜硝酸ナトリウムを
使用する請求項１４に記載の製造法。
【請求項１６】プロトン酸として硫酸を使用する請求
項１４又は１５のいずれかに記載の製造法。
【請求項１７】Ｒ^１がベンジル基である請求項１から
１６のいずれかに記載の製造法。
【請求項１８】一般式（２）【化７】（式中、Ｒ^１は、置換基を有していても良い炭素数１か
ら１２のアルキル基、置換基を有していても良い炭素数
６から１４のアリール基、又は、置換基を有していても
良い炭素数７から１５のアラルキル基をあらわす）で表
される光学活性な２−クロロカルボン酸を、チオ酢酸塩
と反応させることにより、２−位の立体配置の反転を伴
ってアセチルチオ化することを特徴とする、一般式
（３）【化８】（式中、Ｒ^１は前記に同じ）で表される光学活性な２−
アセチルチオカルボン酸を製造する方法。
【請求項１９】チオ酢酸塩との反応を、極性非プロト
ン性化合物の存在下で行う請求項１８に記載の製造法。
【請求項２０】極性非プロトン性化合物として含窒素
系液状化合物を用いる請求項１９に記載の製造法。
【請求項２１】含窒素系液状化合物を溶媒として用
い、前記溶媒はアミド基含有液状化合物である請求項２
０に記載の製造法。
【請求項２２】アミド基含有液状化合物として、ジメ
チルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジエチルア
セトアミド、ジメチルブチルアミド及びＮ−メチル−２
−ピロリドンからなる群より選択される少なくとも１種
を用いる請求項２１に記載の製造法。
【請求項２３】光学活性な２−クロロカルボン酸
（２）における２−位の立体配置が（Ｒ）であり、光学
活性な２−アセチルチオカルボン酸（３）における２−
位の立体配置が（Ｓ）である請求項１８から２２のいず
れかに記載の製造法。
【請求項２４】光学活性な２−クロロカルボン酸
（２）における２−位の立体配置が（Ｓ）であり、光学
活性な２−アセチルチオカルボン酸（３）における２−
位の立体配置が（Ｒ）である請求項１８から２２のいず
れかに記載の製造法。
【請求項２５】チオ酢酸塩として、チオ酢酸アルカリ
金属塩を用いる請求項１８から２４のいずれかに記載の
製造法。
【請求項２６】チオ酢酸アルカリ金属塩として、チオ
酢酸カリウムを使用する請求項２５に記載の製造法。
【請求項２７】アセチルチオ化の立体反転率が９５％
以上である請求項１８から２６のいずれかに記載の製造
法。
【請求項２８】一般式（２）で表される光学活性な２
−クロロカルボン酸は、一般式（１）【化９】（式中、Ｒ^１は前記に同じ）で表される光学活性な２−
ヒドロキシカルボン酸を、塩化チオニル及び塩基性化合
物と作用させて、２−位の立体配置の反転を伴って塩素
化することにより、一般式（５）【化１０】（式中、Ｒ^１は前記に同じ。）で表される光学活性な２
−クロロカルボン酸クロリドを得た後に、得られた該酸
クロリドを加水分解することにより得られたものである
請求項１８から２７のいずれかに記載の製造法。
【請求項２９】塩化チオニルの使用量は、光学活性な
２−ヒドロキシカルボン酸（１）に対して２倍モル量以
上である請求項２８に記載の製造法。
【請求項３０】反転塩素化の反応溶媒として、エーテ
ル系溶媒および芳香族炭化水素系溶媒のうち少なくとも
１種を使用する請求項２８又は２９のいずれかに記載の
製造法。
【請求項３１】反転塩素化の反応溶媒として、テトラ
ヒドロフラン、ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン
及びトルエンからなる群より選択される少なくとも１種
を使用する請求項３０に記載の製造法。
【請求項３２】塩基性化合物として、有機塩基、アミ
ド基含有化合物および４級アンモニウムハロゲン化物か
らなる群より選択される少なくとも１種を使用する請求
項２８から３１のいずれかに記載の製造法。
【請求項３３】有機塩基として、ピリジン、トリエチ
ルアミン及びジイソプロピルエチルアミンからなる群よ
り選択される少なくとも１種を使用する請求項３２に記
載の製造法。
【請求項３４】アミド基含有化合物として、ジメチル
ホルムアミド及びＮ−メチル−２−ピロリドンのうち少
なくとも一種類を使用する請求項３２に記載の製造法。
【請求項３５】４級アンモニウムハロゲン化物とし
て、塩化テトラｎ−ブチルアンモニウムを使用する請求
項３２に記載の製造法。
【請求項３６】塩基性化合物の使用量は、光学活性な
２−ヒドロキシカルボン酸（１）に対して０．５倍モル
量以下である請求項２８から３５のいずれかに記載の製
造法。
【請求項３７】反転塩素化の立体反転率が９５％以上
である請求項２８から３６のいずれかに記載の製造法。
【請求項３８】一般式（１）で表される光学活性な２
−ヒドロキシカルボン酸は、一般式（４）【化１１】（式中、Ｒ^１は前記に同じ）で表される光学活性な２−
アミノカルボン酸を、亜硝酸塩及びプロトン酸と作用さ
せて、２−位の立体配置を保持したままヒドロキシル化
することにより得られたものである請求項２８から３７
のいずれかに記載の製造法。
【請求項３９】亜硝酸塩として、亜硝酸ナトリウムを
使用する請求項３８に記載の製造法。
【請求項４０】プロトン酸として硫酸を使用する請求
項３８又は３９のいずれかに記載の製造法。
【請求項４１】Ｒ^１がベンジル基である請求項１８か
ら４０のいずれかに記載の製造法。