JP2010525006A - 酸塩化物の新規合成方法 - Google Patents

Abstract

薬学的に活性な化合物の製造の中間体として有用な式（Ｉ）の酸ハロゲン化物の製造方法。

Description

本発明は、薬学的に活性な化合物の製造の中間体として有用な酸ハロゲン化物の製造方法に関するものである。

ある側面では、本発明は、式Ｉ

［式中、
Ｒ^１は、水素、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル又はＣ_２−Ｃ_８アルケニル（非置換であるか又はＣ_１−Ｃ_８アルコキシ及びＣ_３−Ｃ_８シクロアルキルから選択される一つ以上の置換基によって置換されている）であり；そして、
Ｒ^２及びＲ^３は、それらが結合している炭素原子と一緒に結合して、Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル又はＣ_５−Ｃ_８シクロアルケニルを形成する］
の化合物の製造方法であって、式ＩＩ

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は、上記の通りである］
の化合物と、塩化チオニルを、トリ−Ｃ_１−Ｃ_５アルキルアミン及び脂肪族炭化水素溶媒の存在下、反応させることを含む、製造方法を提供する。

式Ｉの化合物は、価値のある薬学的化合物（例として、例えばＥＰ１０２０４３９に記載のもの）の合成の中間体として、使用することができる。

従って、他の態様においては、本発明は、次のスキームに表す合成工程：

［ここで、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は、上記の定義の通りであり、そしてＲ^４は、Ｃ_１−Ｃ_８アルキルである。特に、本方法は、式Ｉの化合物とビス（２−アミノフェニル）ジスルフィドとを反応させて、（２−アミノフェニル）ジスルフィドのアミノ基をアシル化し、アミノ−アシル化ジスルフィド生成物を、トリフェニルホスフィン、亜鉛又は水素化ホウ素ナトリウムのような還元剤で還元してチオール生成物を得て、そしてチオール生成物のチオール基を、Ｒ_４Ｃ（Ｏ）Ｃｌでアシル化することを含む］を含む方法を提供する。

追加工程は、例えばShinkai et al., J. Med. Chem. 43:3566-3572(2000)に記載された方法に従って、行うことができる。

Ｃ_１−Ｃ_８アルキルの例は、メチル、エチル、直鎖及び分枝プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル（例えば、ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２）、ヘプチル及びオクチルを含む。Ｒ^１に関して、Ｃ_１−Ｃ_８アルキルは、好ましくはＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２である。Ｒ^４に関して、Ｃ_１−Ｃ_８アルキルは、好ましくはイソプロピルである。

Ｃ_２−Ｃ_８アルケニルの例は、いずれか可能な位置に１つ以上の二重結合を含む不飽和炭素鎖、例えば、ビニル、アリル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ペンテニル及びオクテニルを含む。

Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルを含む。好ましくは、例えばシクロヘキシルである。Ｃ_５−Ｃ_８シクロアルケニルの例は、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプタジエニル及びシクロオクタジエニルを含む。好ましくは、シクロペンテニル、シクロヘキセニル及びシクロヘプテニルである。

用語「トリ−Ｃ_１−Ｃ_５アルキルアミン」は、式Ｒ^４Ｎ（Ｒ^５）Ｒ^６（式中、Ｒ^４、Ｒ^５及びＲ^６は、独立にＣ_１−Ｃ_８アルキルである）の化合物を示し、そしてトリエチルアミン、トリブチルアミン、ジエチル−メチルアミン、ジメチル−エチルアミン及びメチルエチルブチルアミンを含む。

用語「脂肪族炭化水素」は、分枝、直鎖又は環状炭化水素鎖を示し、例えばペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、またはその混合物である。最も好ましい脂肪族炭化水素は、ヘプタンである。

本方法は、２０〜６０℃の範囲で、例えば４０〜５５℃の範囲の温度で行うことができる。

本発明のアシル化工程は、好ましくは塩基の存在下で行う。好ましい塩基は、有機塩基を含み、好ましい有機塩基は、Ｎ−メチルモルホリンである。

式ＩＩの化合物に対する塩化チオニルの量は、反応混合物中で、塩化チオニル１．０〜２．０当量の範囲、例えば１．０〜１．２当量、例えば１．２当量であることができる。

式ＩＩの化合物の量に対するトリ−Ｃ_１−Ｃ_５アルキルアミンの量は、５ｍｏｌ％〜０．１ｍｏｌ％、例えば０．３ｍｏｌ％〜０．５ｍｏｌ％、例えば０．３ｍｏｌ％の比率であることができる。

他の側面では、本発明は、上記式ＩＩの化合物を、トリ−Ｃ_１−Ｃ_５アルキルアミン及び脂肪族炭化水素溶媒の存在下、塩化チオニルを連続的に添加して反応させることを含む、上記式Ｉの化合物の製造方法を提供する。

用語「連続的に添加」は、塩化チオニルを、脂肪族炭化水素溶媒中の化合物ＩＩの溶液に、バッチサイズに依存して、１０分〜５時間をかけて添加することを示す。化合物ＩＩの溶液を、塩化チオニルの添加前に望ましい温度に加熱する。この方法は、バッチ方法（全ての成分を室温で混合し、そして混合物を望ましい温度に加熱する）とは異なる。

一つの態様においては、本発明は、Ｒ^１が−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２である式Ｉの化合物の製造方法を提供する。他の態様においては、本発明は、トリ−Ｃ_１−Ｃ_５アルキルアミンが、トリエチルアミン又はトリブチルアミンである式Ｉの化合物の製造方法を提供する。好ましい態様においては、本発明は、トリ−Ｃ_１−Ｃ_５アルキルアミンが、トリブチルアミンである式Ｉの化合物の製造方法を提供する。トリブチルアミンを使用するときは、四級アミンの塩酸塩の沈殿は起こらない。

式ＩＩの化合物は、市販されているか、又は当業者に既知である方法によって調製される。

一般に、本願において用いられる命名法は、ＡＵＴＯＮＯＭ（商標）v.4.0、ＩＵＰＡＣ系統的命名法を発生させるBeilstein Instituteコンピューターシステムに基づく。ここに示される化学構造は、ＩＳＩＳ（登録商標）バージョン２．２を用いて用意した。ここで、構造式中の炭素、酸素又は窒素原子上に見られるいずれの空原子価も、水素原子の存在を示す。

実施例： トリブチルアミン０．００３当量及び溶媒としてヘプタンの存在下における、１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボニルクロリドの調製

ヘプタン１０Ｌ中の１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボン酸６．０ｋｇ（２８．３ｍｏｌ）及びトリブチルアミン（０．０８５ｍｍｏｌ）の混合物を、５０℃に温めた。塩化チオニル２．５Ｌ（３４．５ｍｏｌ）を、４０〜５０℃で４０分かけて添加し（反応は、吸熱的であり、激しく気体を発生した）、そして反応混合物を、５３〜５５℃に保った。６０分後のＩＰＣ制御は、完全な変換（１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボン酸０．０４％及び１−（２−エチル−ブチル）−シクロヘキサンカルボン酸無水物なし）を示した。揮発性成分を減圧下で除去した後（７０℃槽、１３〜８ｍｂａｒ）、残渣６．８６ｋｇを得た（分析結果９２．５％の１−（２−エチル−ブチル）シクロヘキサンカルボニルクロリド、収率９７．２％）。

Claims (16)

1. 式Ｉ
   

   

   
   ［式中、
   Ｒ^１は、水素、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル又はＣ_２−Ｃ_８アルケニル（非置換であるか又はＣ_１−Ｃ_８アルコキシ及びＣ_３−Ｃ_８シクロアルキルから選択される一つ以上の置換基によって置換されている）であり；そして、
   Ｒ^２及びＲ^３は、それらが結合している炭素原子と一緒に結合して、Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル又はＣ_５−Ｃ_８シクロアルケニルを形成する］
   の化合物の製造方法であって、式ＩＩ
   

   

   
   ［式中、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は、上記の通りである］
   の化合物と、塩化チオニルを、トリ−Ｃ_１−Ｃ_５アルキルアミン及び脂肪族炭化水素溶媒の存在下、反応させることを含む、製造方法。
2. 請求項１記載の方法であって、さらに式ＩＩＩ
   

   

   
   の化合物を式Ｉの化合物でアシル化して、式ＩＶ
   

   

   
   ［式中、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は、請求項１で定義した通りである］
   の化合物を得る工程を含む、方法。
3. 請求項２記載の方法であって、さらに式ＩＶの化合物を還元剤で還元して、式Ｖ
   

   

   
   ［式中、式中、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は、請求項１で定義した通りである］
   の化合物を得る工程を含む、方法。
4. 請求項３記載の方法であって、さらに式Ｖの化合物をＲ^４Ｃ（Ｏ）Ｃｌでアシル化して、式ＶＩ
   

   

   
   ［式中、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は、請求項１で定義した通りであり、そしてＲ^４は、Ｃ_１−Ｃ_８アルキルである］
   の化合物を得る工程を含む、方法。
5. Ｒ^４が、イソプロピルである、請求項４記載の方法。
6. 式ＩＩの化合物に対して、１．０〜２．０当量の範囲で、塩化チオニルが存在する、請求項１記載の方法。
7. 式ＩＩの化合物の量に対して、トリ−Ｃ_１−Ｃ_５アルキルアミンの量が、５ｍｏｌ％〜０．１ｍｏｌ％の比率である、請求項１記載の方法。
8. 塩化チオニルを連続的に添加する、請求項１記載の方法。
9. 式Ｉ中、Ｒ^２及びＲ^３が、それらが結合している炭素原子と結合して、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキルを形成する、請求項１記載の方法。
10. 式Ｉ中、Ｒ^１がＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２であり、そしてＲ^２及びＲ^３が、それらが結合している炭素原子と結合して、シクロヘキシルを形成する、請求項１記載の方法。
11. トリ−Ｃ_１−Ｃ_５アルキルアミンが、トリエチルアミン又はトリブチルアミンである、請求項１記載の方法。
12. トリ−Ｃ_１−Ｃ_５アルキルアミンが、トリブチルアミンである、請求項１記載の方法。
13. アシル化工程が、塩基の存在下で行われる、請求項２及び４記載の方法。
14. 塩基が、有機塩基である、請求項１３記載の方法。
15. 有機塩基が、Ｎ−メチルモルホリンである、請求項１４記載の方法。
16. 上記に記載の発明。