CN101663260A - 制备酰基氯的新方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及制备式I的酰基卤的方法，该酰基卤在制备例如药用活性化合物中用作中间体。

Description

制备酰基氯的新方法
本发明涉及制备酰基卤的方法，该酰基卤在制备药用活性化合物中用作中间体。
一方面，本发明提供了制备式I化合物的方法
Figure A20088001281400041
其中
R1是氢、C1-C8烷基或C2-C8链烯基，其是未取代的或者被一个或多个选自下列的取代基取代：C1-C8烷氧基和C3-C8环烷基；并且
R2和R3与它们连接的碳原子合并形成C3-C7环烷基或C5-C8环烯基；
该方法包括将式II化合物与亚硫酰氯在三-C1-C5烷基胺和脂肪族烃溶剂的存在下反应
Figure A20088001281400042
其中R1、R2和R3具有以上含义。
式I化合物可以在合成有价值的药用化合物、例如在例如EP 1,020,439中描述的药用化合物中用作中间体。
因此，本发明的另一个实施方案提供了包含以下流程图中表示的合成步骤的方法：
其中R1、R2和R3如上定义并且R4是C1-C8烷基。特别的是，该方法包括将式I化合物与二(2-氨基苯基)二硫化物反应以将(2-氨基苯基)二硫化物的氨基酰化，用还原剂例如三苯膦、锌或硼氢化钠将氨基-酰化的二硫化物产物还原，得到硫醇产物，并且用R4C(O)Cl将硫醇产物中的硫醇基酰化。
可以进行另外的步骤，例如根据Shinkai等人，J.Med.Chem.43：3566-3572(2000)中描述的方法。
C1-C8烷基的实例包括甲基、乙基，直链和支链丙基、丁基、戊基、己基例如CH2CH(CH2CH3)2、庚基和辛基。对于R1，C1-C8烷基优选是CH2CH(CH2CH3)2。对于R4，C1-C8烷基优选是异丙基。
C2-C8链烯基的实例包括在任何可能的位置含有一个或多个双键的不饱和的碳链，例如乙烯基、烯丙基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基和辛烯基。
C3-C7环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。优选例如环己基。C5-C8环烯基的实例包括环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基、环戊二烯基、环己二烯基、环庚二烯基和环辛二烯基。优选环戊烯基、环己烯基和环庚烯基。
术语“三-C1-C5烷基胺”表示式R4N(R5)R6化合物，其中R4、R5和R6独立地是C1-C8烷基，并且包括三乙基胺、三丁基胺、二乙基-甲基胺、二甲基-乙基胺和甲基乙基丁基胺。
术语“脂肪族烃”指的是支链、直链或环烃链，例如戊烷、己烷、庚烷、辛烷、环戊烷、环己烷或它们的混合物。最优选的脂肪族烃是庚烷。
该方法可以在温度范围为20至60℃、例如范围为40至55℃下进行。
本发明的酰化步骤优选在碱的存在下进行。优选的碱包括有机碱，优选的有机碱是N-甲基吗啉。
在反应混合物中，相对于式II化合物而言，亚硫酰氯的量的范围可以是1.0至2.0当量的亚硫酰氯、例如1.0至1.2当量、例如1.2当量。
相对于式II化合物的量而言，三-C1-C5烷基胺的量的比例可以是5mol％至0.1mol％、例如0.3mol％至0.5mol％、例如0.3mol％。
本发明的另一方面提供了制备以上式I化合物的方法，该方法包括通过连续加入亚硫酰氯，将以上式II化合物在三-C1-C5烷基胺和脂肪族烃溶剂的存在下反应。
术语“连续加入”表示在时间为10分钟至5小时的范围内，向在脂肪族烃溶剂中的化合物II的溶液中加入亚硫酰氯，这取决于批次的大小。将化合物II的溶液加热至预期的温度，然后加入亚硫酰氯。该方法与所有的组分在室温下混合并且将混合物加热至预期的温度的批次方式不同。
本发明的一个实施方案提供了制备式I化合物的方法，其中R1是-CH2CH(CH2CH3)2。本发明的另一个实施方案提供了制备式I化合物的方法，其中三-C1-C5烷基胺是三乙基胺或三丁基胺。本发明的一个优选的实施方案提供了制备式I化合物的方法，其中三-C1-C5烷基胺是三丁基胺。当应用三丁基胺时，没有出现叔胺的盐酸盐沉淀。
式II化合物是可商购获得的或者可以通过本领域技术人员已知的方法制备。
通常，本申请中应用的命名法是基于AUTONOMTM v.4.0的，其是用于产生IUPAC系统命名的Beilstein Institute计算机化的系统。本文所示的化学结构是应用
Figure A20088001281400061
版形成的。在本文的结构中的碳、氧或氮原子上的任何开放的化合价表示存在氢原子。
实施例：在0.003当量三丁基胺和庚烷作为溶剂的存在下制备1-(2-乙基-丁基)-环己烷碳酰氯。
将在10L庚烷中的6.0kg(28.3mol)1-(2-乙基-丁基)-环己烷甲酸和20.6mL三丁基胺(0.085mmol)混合物温至50℃。在40分钟内、在温度为40至50℃下加入2.5L(34.5mol)亚硫酰氯(反应是吸热的，有气体剧烈放出)并且将反应混合物保持在53至55℃。60分钟后，IPC-控制显示完全转化(0.04％1-(2-乙基-丁基)-环己烷甲酸并且无1-(2-乙基-丁基)-环己烷甲酸酐)。在减压(70℃浴，13至8mbar)下除去挥发组分后，获得6.86kg残留物(分析92.5％1-(2-乙基-丁基)-环己烷碳酰氯，产率97.2％)。

Claims (16)

1.制备式I化合物的方法
Figure A2008800128140002C1
其中
R1是氢、C1-C8烷基或C2-C8链烯基，其是未取代的或者被一个或多个选自下列的取代基取代：C1-C8烷氧基和C3-C8环烷基；并且
R2和R3与它们连接的碳原子合并形成C3-C7环烷基或C5-C8环烯基；
该方法包括将式II化合物与亚硫酰氯在三-C1-C5烷基胺和脂肪族烃溶剂的存在下反应
Figure A2008800128140002C2
其中R1、R2和R3具有以上含义。
2.权利要求1的方法，还包括将式III化合物用式I化合物酰化的步骤
Figure A2008800128140002C3
得到式IV化合物
Figure A2008800128140002C4
其中R1、R2和R3如权利要求1中定义的。
3.权利要求2的方法，还包括将式IV化合物用还原剂还原的步骤，得到式V化合物
Figure A2008800128140003C1
其中R1、R2和R3如权利要求1中定义的。
4.权利要求3的方法，还包括将式V化合物用R4C(O)Cl酰化的步骤，得到式VI化合物
其中R1、R2和R3如权利要求1中定义的并且R4是C1-C8烷基。
5.权利要求4的方法，其中R4是异丙基。
6.权利要求1的方法，其中相对于式II化合物而言，亚硫酰氯的存在范围为1.0至2.0当量亚硫酰氯。
7.权利要求1的方法，其中相对于式II化合物的量而言，三-C1-C5烷基胺的量的比例为5mol％至0.1mol％。
8.权利要求1的方法，其中亚硫酰氯是连续加入的。
9.权利要求1的方法，其中在式I中，R2和R3与它们连接的碳原子合并形成C3-C7环烷基。
10.权利要求1的方法，其中在式I中，R1是CH2CH(CH2CH3)2并且R2和R3与它们连接的碳原子合并形成环己基。
11.权利要求1的方法，其中三-C1-C5烷基胺是三乙基胺或三丁基胺。
12.权利要求1的方法，其中三-C1-C5烷基胺是三丁基胺。
13.权利要求2和4的方法，其中酰化步骤是在碱的存在下进行的。
14.权利要求13的方法，其中碱是有机碱。
15.权利要求14的方法，其中有机碱是N-甲基吗啉。
16.如上文所述的本发明。
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