JP2000505820A

JP2000505820A - ５―［アセチル（２，３―ジヒドロキシプロピル）アミノ］―ｎ，ｎ′―ビス（２，３―ジヒドロキシプロピル）―２，４，６―トリヨード―１，３―ベンゼンジカルボキシアミドの製造方法

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Publication number: JP2000505820A
Application number: JP11500183A
Authority: JP
Inventors: デサンティス，ニコラ
Original assignee: ブラッコ・エッセ・ピ・ア
Priority date: 1997-05-30
Filing date: 1998-05-19
Publication date: 2000-05-16
Anticipated expiration: 2018-05-19
Also published as: CZ25399A3; KR20000029649A; DK0915835T3; ITMI971268A1; NO323475B1; GR3035123T3; CN1228079A; PT915835E; ATE198191T1; EP0915835B1; US5965772A; ITMI971268A0; PL331208A1; IT1292037B1; CA2261656A1; NO990334D0; DE69800434T2; WO1998054124A1; ES2152747T3; AU729759B2

Abstract

(57)【要約】式(Ｉ)の５−[アセチル(２，３−ジヒドロキシプロピル）アミノ]−Ｎ,Ｎ’−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボキシアミドを、式（II）の５−アミノ−１，３−ベンゼンジカルボン酸から出発して製造するための、以下の工程を含む方法。工程ａ）は、直鎖状または分岐状の（Ｃ₇〜Ｃ₁₆）炭化水素、（Ｃ₇〜Ｃ₈）芳香族炭化水素、１，１，１−トリクロロエタン、酢酸ｎ−ブチルおよびジグリム（ジエチレングリコールジメチルエーテル）からなる群より選ばれる溶媒中、触媒量の第三級アミンの存在において、５−アミノ−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボン酸と塩化チオニルとを不均一相中で反応させて、化合物（III）を得る工程であり；工程ｂ）は、溶媒および試薬としての氷酢酸、ならびに塩化チオニルを用いる、化合物（III）のアセチル化反応であり；工程ｃ）は、ジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)、ジメチルアセトアミド(ＤＭＡ)、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）およびＮ−メチルピロリジノンからなる群より選ばれる双極性非プロトン溶媒中、化合物（IV）と１−アミノ−２，３−プロパンジオールとの反応による化合物（Ｖ）の形成であり；工程ｄ）は、塩基性pHの水溶液中、水酸化ナトリウムと水酸化カルシウムとの混合物を３−クロロ−１，２−プロパンジオールまたはエピクロロヒドリンとともに４０〜９０℃の温度で加えることによる、化合物（Ｖ）のアルキル化である。

Description

【発明の詳細な説明】５−[アセチル(２,３−ジヒドロキシプロピル)アミノ]−Ｎ,Ｎ’−ビス(２,３− ジヒドロキシプロピル)−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボキシアミドの製造方法本発明は、Iohexolの名称でより一般的に知られ、最も広く使用されている非イオンＸ線造影剤の一つである、式（Ｉ）の５−［アセチル（２，３−ジヒドロキシプロピル）アミノ］−Ｎ，Ｎ’−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）− ２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボキシアミドを、式（II）の化合物、５−アミノ−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボン酸から出発して製造する新規な方法に関する。式（Ｉ）の化合物の製造は、最初に英国特許第１，５４８，５９４号公報に記載され、以下の反応式１により、５−ニトロ−１，３−ベンゼンジカルボン酸ジメチルエステルから出発するものであった。その後、この合成の仕方は、より最近の文献(Haavaldsenら、Acta Pharm.Suec .，20，219，1983)における、以下の反応式２により、異なる出発物質、すなわち式（III）の化合物、５−アミノ−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボン酸ジクロリドから出発する代替手法と比較された。この文献の記述によると、式（III）の化合物、５−アミノ−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボン酸ジクロリドを、米国特許第４，００１，３２３号明細書に開示された手法によって製造し、それを、低温の酢酸無水物中、アセチル化反応に付して、最終生成物を６５％の収率で得る。その後、合成は、１−アミノ−２，３−プロパンジオール（一般には、すなわちイソセリノール）を用いて、１−位および３−位の酸性基のアミドを、８０％の公称収率で形成することを包含する。最終工程は、プロピレングリコール中、ナトリウムメトキシドにより、５−位のアミド窒素を３−クロロ−１，２−プロパンジオールによってアルキル化して、煩雑な精製の後、最終生成物を５４％の収率で得ることを含む。上記特許に記載された方法との比較は、後者のみが最も工業的に適切な製造方法であることを証明し、これはまた、単一段階のより高い収率および含まれる工程数の減少を考慮する、Farmakoterapi（T．Jacobsen，1982，45-57）に公表されたIohexolに関する考察によっても確認される。最近、米国特許第５，６１６，７９５号明細書には、直鎖状または分岐状の（Ｃ₇〜Ｃ₁₆）炭化水素、（Ｃ₇〜Ｃ₈）芳香族炭化水素、１，１，１−トリクロロエタン、酢酸ｎ−ブチルおよびジグリム（ジエチレングリコールジメチルエーテル）からなる群より選ばれる溶媒中、触媒量の第三級アミンの存在において、５−アミノ−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボン酸と塩化チオニルとを不均一相中で反応させることを含む、５−アミノ−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボン酸ジクロリドの非常に効率的な合成が開示されている。この特許に開示された合成手法は、工業的な観点から、上記式（III）の化合物を製造するためのHaavaldsenによって使用される特許、すなわち米国特許第４，００１，３２３号明細書に記載された方法と比較して、単一工程の収率を顕著に改善することを可能にした。今や、式（II）の化合物から出発する、式（III）の化合物の形成を包含する方法が、従来技術の教示に反して、工業的な観点から効率的かつ経済的に最終生成物をもたらすことが見出された。したがって、本発明の目的は、式（Ｉ）の化合物を、５−アミノ−１，３−ベンゼンジカルボン酸から出発して製造するための、反応式３に示す以下の工程を含む、新規な方法である。式中、工程ａ）は、直鎖状または分岐状の（Ｃ₇〜Ｃ₁₆）炭化水素、（Ｃ₇〜Ｃ₈）芳香族炭化水素、１，１，１−トリクロロエタン、酢酸ｎ−ブチルおよびジグリム（ジエチレングリコールジメチルエーテル）からなる群より選ばれる溶媒中、触媒量の第三級アミンの存在において、５−アミノ−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボン酸と塩化チオニルとを不均一相中で反応させて、化合物（III）を得る工程であり；工程ｂ）は、二つの手法、すなわち、溶媒および試薬としての氷酢酸、ならびに塩化チオニル、あるいはまた、双極性非プロトン溶媒中の塩化アセチルを使用する、化合物（III）のアセチル化反応であり；工程ｃ）は、二つの手法、すなわち、双極性非プロトン溶媒中、化合物(IV)を、化合物(IV)のモル数の４.２〜４.６倍の量のイソセリノールと反応させる手法、あるいはまた、双極性非プロトン溶媒中、第三級アミンの存在において、化合物（IV）を、化合物（IV）のモル数の２．０５〜２．４倍の量のイソセリノールと反応させる手法を使用する、化合物（IV）と１−アミノ−２，３−プロパンジオールとの反応による化合物（Ｖ）の形成であり；工程ｄ）は、塩基性pHの水溶液中、水酸化ナトリウムと水酸化カルシウムとの混合物を、３−クロロ−１，２−プロパンジオールまたはエピクロロヒドリンとともに４０〜９０℃の温度で加えることによる、化合物（Ｖ）のアルキル化である。工程ａ)は、式(III)の化合物を高収率で提供する米国特許第５,６１６,７９５号明細書に開示された手法によって実施される。これにより、本発明の方法は、英国特許第１，５４８，５９４号に記載された方法と比較して、工業的な観点から有利であることができる。特に好ましいものは、下記の塩素化条件である。炭化水素は、直鎖状または分岐状の（Ｃ₈〜Ｃ₁₄）炭化水素からなる群より選ばれ、好ましくはｎ−オクタン、ｎ−デカン、ｎ−ドデカン、リグロインまたはケロシンであり；芳香族炭化水素は、メチル置換ベンゼン類からなる群より選ばれ、好ましくはトルエンおよびキシレン類であり；第三級アミンは、Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、キノリン、ジメチルアミノピリジンおよび２−エチル−５−メチルピリジンからなる群より選ばれる。出発物質１kgあたり０．５kgの量のジグリムを、５−アミノ−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボン酸の塩素化混合物に添加し、水で後処理することは、そのような反応の準備における顕著な利点を含み、最終生成物を高い収率および純度で回収することを可能にする。安全な作業条件の下で、最終生成物を、さらなる精製（結晶化など）なしに、高収率かつ後続の工程に使用するのに適切な純度で提供する合成法は、工業的観点から非常に価値がある。ｎ−ドデカンおよびキノリンを第三級アミンとして使用する化合物（III）の製造は、実験部分の例によって説明する。工程ｂ）は、以下の二つの手法を使用して、革新的な方法で実行される化合物（III）のアセチル化反応である。１．溶媒および試薬としての氷酢酸ならびに塩化チオニルを、５０〜６０℃の温度で使用する手法ＡｃＯＨの量は、好ましくは、化合物（III）のモル数の４０〜６０倍である。塩化チオニルは、好ましくは、化合物（III）のモル数の２〜４倍の量で存在する。反応時間は３〜４時間である。反応の最後に、沈殿した生成物をろ過によって捕集する。この方法によると、反応の最後でアセチル化混合物を乾燥状態まで蒸留し、それによって生成物を回収することも可能である。したがって、蒸留物を工業的プロセスで簡便に再循環させることができる。２．ジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)、ジメチルアセトアミド(ＤＭＡ)、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）およびＮ−メチルピロリジノンからなる群より選ばれる双極性非プロトン溶媒中、０〜４０℃の温度で塩化アセチルを使用する手法塩化アセチルを、化合物（III）のモル数の１．５〜３倍の量で加える。反応時間は、この場合、３５〜６５時間である。目的生成物は、最終反応混合物を氷水に滴下して生成物を沈殿させ、それをろ過により捕集することによって回収する。両方の手法によって得られる収率は、８８〜９８％の範囲であり、したがって、この工程の収率を、Haavaldsenによって記載されたものよりも顕著に改善し、同時に、さらなる精製の必要なしで高品質生成物を提供する(実験部分を参照されたい)。工程ｃ）は、以下の二つの方法で実施される、化合物（IV）のイソセリノールアミドを形成する反応である。１．双極性非プロトン溶媒、好ましくはＤＭＦおよびＤＭＡ中、化合物（IV）を、化合物（IV）のモル数の４．２〜４．６倍の量のイソセリノールと反応させる。２．双極性非プロトン溶媒、好ましくはＤＭＦおよびＤＭＡ中、トリエチルアミン、トリブチルアミン、トリプロピルアミン、トリメチルアミンおよびＮ−メチルモルホリンからなる群より選ばれる脂肪族第三級アミン、好ましくはトリエチルアミンまたはトリプロピルアミンの存在において、化合物（IV）を、化合物（ IV）のモル数の２．０５〜２．４倍の量のイソセリノールと反応させる。この工程で得られる収率は、使用するいずれの手法についても、９０〜９８％の範囲である。本発明のアミドの形成工程は、高収率に加えて、酸結合剤が、無機塩であるのではなく均一相にあるという点で、Haavaldsenによる工程に比較してさらなる利点を包含する。いずれの手法も、アミド化反応の最後にイオン交換樹脂を使用することにより、イソセリノールの過剰分、または触媒として使用されるトリエチルアミン以外の第三級アミンの回収を可能にする。対照的に、トリエチルアミンの場合、反応中に形成する塩酸塩をろ過した後、簡単な塩基性加水分解によってアミンを回収することが、より簡便である。工程ｄ）は、アルキル化反応であり、それは予期しなかったことに、水酸化ナトリウムと水酸化カルシウムとの混合物の添加によってアルカリ化された水性媒体中、化合物(Ｖ)に対する水酸化ナトリウムの比が等モル比であり、化合物(Ｖ) に対する水酸化カルシウムの比が０．５〜０．９である状態で、pHを常に１０〜１２に維持しながら４０〜９０℃の温度で実施することができる。反応時間は３０分〜４時間の範囲である。化合物（Ｖ）を水中に懸濁させ、適温に加熱する。ついで、水酸化ナトリウムを加えて完全に溶解させた後、一部が沈殿物として残る水酸化カルシウムを加える。予期しなかったことに、水酸化カルシウムの添加がきわめて重要なことがわかった。実際、反応は、水酸化ナトリウムのみの存在で実施すると、より低い収率（最大５２％）および副生成物をもたらした。アルキル化剤の１０〜２０％水溶液を、上記と同じ温度で加える。反応は非常に速く、添加終了後３０分で最大収率を提供する。反応を、氷酢酸の添加によって急冷して止める。米国薬局方XXIII（USP，1995年版，825頁）に報告された分析手法を使用して、反応の進行を監視した。アルキル化工程の収率は、８０〜９５％である。強カチオン性イオン交換樹脂(たとえばAmberjet1200またはAmberlite ＩＲ120 )、続いてアニオン性イオン交換樹脂（中庸または強力なもの、たとえばAmberli teＩＲＡ420またはReliteＭＧ1）の組合せ、場合によってはさらに、上述の強カチオン性樹脂を含む縮小サイズのカラムにより、最終の溶液を精製する。このような精製は、主として、塩、たとえばＮａＣｌ、Ｃａ(ＯＡｃ)₂およびイオン性の副生成物を除去する。溶出液をさらにスチレンマトリックスマクロ孔質樹脂（たとえばAmberlite ＸＡＤ1600もしくはAmberliteＸＡＤ16）またはシリカマトリックス「逆相」樹脂（たとえばＲＰ-18もしくはＲＰ-10）に通す。減圧下で水を留去した後、Ｃ₂〜Ｃ₄アルコール（好ましくはエタノールまたはｎ−ブタノール）を加えて、結晶質の最終生成物を沈殿させる。これは、米国薬局方で報告されているのと同じ品質であるため、さらなる再結晶化を要しない。プロピレングリコール中でナトリウムメトキシドを塩基として使用して実施されるアルキル化反応が常に好ましいものであった、Iohexolの製造に関して文献によって提案されているものとは対照的に、本出願人は、従来技術に匹敵しうる、またはそれを上回ると同時に、溶媒として水が使用され、塩基として簡単な無機塩が使用されるために、環境上の影響がより低い結果を得た。以下の例によって、本発明の方法を実施するのに最良の実験条件を、さらに説明する。実験部分例１５−アミノ−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボン酸ジクロリド５−アミノ−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボン酸（J．O rg．Chem.，1994，59，1344に記載の手法によって製造）１．２kg、キノリン６ｇおよびドデカン９７０ｇの混合物を、窒素雰囲気下で攪拌しながら６５〜７０ ℃に加熱した。その後、後者を１０％含有するＳＯＣｌ₂／ｎ−ドデカン混合物５００〜６００ｇを２時間で加え、ついで温度を６５〜７０℃に維持しながら、ＳＯＣｌ₂１kgを４〜６時間で加えた。添加の最後に、混合物を８０〜８５℃で２時間加熱し、この温度を６時間維持して反応を完了させた。ついで、混合物を４０〜５０℃に冷却し、減圧下に８０〜８５℃に加熱して、再循環させることができる、後者を１０％含有するＳＯＣｌ₂／ｎ−ドデカン混合物を蒸留した。その後、窒素によって圧力を正常値に戻し、反応物を５５℃未満の温度に冷却し、窒素雰囲気下に攪拌して温度を４０〜５０℃に維持しながら、ジグリム１．１kgを加えた。次に、ＮａＯＨ（１３〜１５％水溶液）２８０〜２４０ｇを加えると、温度が自己発熱的に約６０℃に上昇して、２．５〜３の最終pHに達した。続いて水３００ｇを加え、ＮａＯＨ（１３〜１５％水溶液）６９０〜５９０ｇでpHを６に調節し、最後に、３０℃に冷却しながら混合物を水１５０〜１８０ｇでさらに希釈した。懸濁液を窒素雰囲気下にろ過し、湿潤した生成物を、洗浄液が中性（pH7）になるまで水洗した。生成物を５０〜６５℃で乾燥させると、目的生成物１．２３７kgが得られた。乾燥生成物について計算した収率：９５．６％Ｈ₂Ｏ含有率：１％ＨＰＬＣ滴定：９８．５％固定相：カラムE．Merck Lichrospher（登録商標）ＲＰ-18 ５μm、４mm×１２．５cm 移動相：勾配溶出Ａ＝水Ｂ＝ＣＨ₃ＣＮ min ％Ｂ０６０３６０１２８０１９８０２０６０流量：１．２ml/min 温度：３０℃ 検出（ＵＶ）：２４０nm ¹Ｈ−ＮＭＲ、¹³Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲおよびＭＳスペクトルは、示された構造と合致していた。例２５−アセチルアミノ−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボン酸ジクロリドの製造５−アミノ−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボン酸ジクロリド１００ｇ（０．１６８mol）を、６０℃の氷酢酸５００ｇ中に懸濁した。ＳＯＣｌ₂６０ｇ（０．５０mol）をゆっくりと加えた。３時間後に反応は終了した。冷却した後、形成した沈殿物をろ過によって回収した。残渣をまず酢酸で洗浄し、ついで水洗した。さらなる沈殿物を母液から回収し、第一の沈殿物と合わせた。目的生成物１００ｇが得られた。収率：９３．４％ＨＰＬＣ滴定：９４．６％カラム Lichrospher RP-18Merck、１２．５cm×４mm、５μm 溶離剤：ＡＨ₂ＯＢＣＨ₃ＣＮ勾配ｔ（min）％Ｂ０４８３４８９．５１００１５１００流量：１ml／min 温度：３９℃ 検出：２４５nm 例３例２に記載の方法の代替方法５−アミノ−２，４，６−トリヨード-１，３−ベンゼンジカルボン酸ジクロリド２９７．８ｇ（０．５mol）を、５℃のＤＭＡ７０１mlに溶解した。同じ温度を維持しながら、塩化アセチル５５ｇ（０．７mol）を溶液中に滴下した。添加の最後に、温度を１８℃に上げた。２４時間後、塩化アセチルをさらに１０ｇ（０．１３mol）を加えた。５２時間後に反応が終了した。攪拌しながら約３０分間、溶液を５℃未満の氷水３．７kgに滴下した。混合物を遠心分離し、水２リットルで洗浄すると、目的生成物６１２ｇが得られた。収率：８９．０％ＨＰＬＣ滴定：９７．７％例４５−（アセチルアミノ）−Ｎ，Ｎ’−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル） −２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボキシアミドの製造例２または例３によって製造した５−アセチルアミノ−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボン酸ジクロリド３７０．４ｇ（０．５８mol）をＤＭＡ７４１．０ｇに溶解した。１−アミノ−２，３−プロパンジオール２３２．８g（２．６mol）を、別途にＤＭＡに溶解した後、０℃で２時間、５−アセチルアミノ−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボン酸ジクロリド溶液に滴下した。２５℃で、反応は７時間で完了した。１２mmHgの減圧下、９２℃でＤＭＡを乾燥状態まで蒸留した。５０℃に冷却した後、残渣をメタノール９５０．０ｇおよび水５００．０ｇにとった。 pHが１０．５で安定するまで、７％（w/w）水酸化ナトリウム溶液を繰返し加えることにより、混合物をpH１０．５に調節して、５−（アセチルアミノ）−Ｎ，Ｎ’−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボキシアミドナトリウム塩の溶液を得た。生成物の沈殿および１−アミノ−２３−プロパンジオールの回収溶液を室温に冷却し、pHが１．０になるまで、３６％（w/w）塩酸を加えた。沈殿した生成物をろ過し、乾燥させた。収率：９２％ＨＰＬＣ滴定：９８．４％カラム Lichrospher RP-18Merck、２５cm×４mm、５μm 溶離剤：ＡＨ₂ＯＢＭｅＯＨ、水中２５％（v/v）勾配ｔ（min）％Ｂ０７．５６７．５１８３５３０９２３４９２流量：１．５ml/min 温度：３５℃ 検出：２４０nm 母液を乾燥状態まで濃縮し、水５００．０ｇとともにとり、Ｎａ⁺の形態でAmb erjet 1200カチオン交換樹脂２,０００mlに通した。そして、７％(w/w)アンモニア溶液を用いる溶出により、１−アミノ−２，３ −プロパンジオールを回収した。例５例４に記載の方法の代替方法例２または例３によって製造した５−アセチルアミノ−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボン酸ジクロリド３７０．４ｇ（０．５８mol）をＤＭＡ７４１．０ｇに溶解し、この溶液を１００％（w/w）トリエチルアミン１２２．０ｇ（１．２０mol）に加えた。１−アミノ−２，３−プロパンジオール１０９．３２ｇ（１．２mol）を別途にＤＭＡに溶解し、０℃で２時間、第一の溶液に滴下した。２５℃で、反応は７時間で完了した。アミド化反応中に沈殿したトリエチルアミン塩酸塩をろ別した。１２mmHgの減圧下、９２℃でＤＭＡを乾燥状態まで蒸留した。５０℃に冷却した後、残渣をメタノール９５０．０ｇおよび水５００．０ｇにとった。 pHが１０．５で安定するまで、７％（w/w）水酸化ナトリウム溶液を繰返し加えることにより、混合物をpH１０．５に調節して、Ｎ，Ｎ’−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）−５−（アセチルアミノ）−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボキシアミドナトリウム塩の溶液を得た。生成物の沈殿溶液を室温で冷却し、pHが１．０になるまで、３６％（w/w）塩酸を加えた。沈殿した生成物をろ過し、乾燥させた。収率：９６％副生成物合計：１．４％例６５−［アセチル（２，３−ジヒドロキシプロピル）アミノ］−Ｎ，Ｎ’−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボキシアミドの製造５−（アセチルアミノ）−Ｎ，Ｎ’−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル） −２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボキシアミド（例４に記載のようにして製造）６７．１ｇ（０．０８９mol）を水１７８．９ｇに溶解し、８５℃に加熱した。２ＮのＮａＯＨ４４．７３ml（０．０８９mol）およびＣａ（ＯＨ）₂４．８３ｇ（０．０６５ml）を、上記の温度で加えた。３０分後、さらに３０分間同じ温度を維持しながら、水７９.３３ｇに溶解した３−クロロ− １，２−プロパンジオール１３．４２ｇ（０．１２mol）の溶液を、その中に滴下した。反応物を酢酸で急冷して溶解させた。その後、溶液をイオン交換樹脂(Amberje t1200 ４００ml、ＩＲＡ420 １５０ml、Amberjet1200 ５0ml)に通した。ついで、溶出液をAmberliteＸＡＤ1600 ２０0mlに通し、乾燥状態まで濃縮し、ｎ− ブタノール２１０ｇにとり、８０℃で４時間攪拌すると、目的生成物６７．５ｇ（０．０８１mol）が得られた。収率：９０％例７例６に記載の方法の代替方法５−（アセチルアミノ）−Ｎ，Ｎ’−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル） −２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボキシアミド（例４に記載のようにして製造）６７．１ｇ（０．０８９mol）を水１７８．９ｇに溶解し、８５℃に加熱した。２ＮのＮａＯＨ４４．７３ml（０．０８９mol）およびＣａ( ＯＨ)₂５．８３ｇ（０．０７９ml）を、上記の温度で加えた。３０分後、さらに３０分間同じ温度を維持しながら、水７９.３３ｇに溶解した３−クロロ−１，２−プロパンジオール１３．４２ｇ（０．１２mol）の溶液を、その中に滴下した。反応物を酢酸で溶解して急冷させた。その後、溶液をイオン交換樹脂(Amberli teＩＲ120 ２００ml、ReliteＭＧ１１５０ml、Amberjet1200 ５０ml）に通した。ついで、溶出液をAmberliteＸＡＤ16 ３００mlに通し、乾燥状態まで濃縮し、ｎ−ブタノール２１０ｇにとり、８０℃で４時間攪拌すると、目的生成物６５．５ｇ（０．０７８mol）が得られた。収率：８８％

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項【提出日】１９９９年８月１１日（１９９９．８．１１）【補正内容】Ｉ．請求の範囲の欄別紙のとおり。 II．明細書の欄（1）明細書５頁３〜６行記載の「出発物質１kg……可能にする。」を以下のとおり誤訳訂正する。「出発物質１kgあたり０．５kg以上の量のジグリムを、５−アミノ−２，４，６ −トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボン酸の塩素化混合物に添加し、水で後処理することは、そのような反応の準備における顕著な利点を含み、最終生成物を高い収率および純度で回収することを可能にする。」（別紙）請求の範囲１．式（Ｉ）の化合物を、式（II）の５−アミノ−１，３−ベンゼンジカルボン酸から出発して製造するための、以下の反応式：（式中、工程ａ）は、直鎖状または分岐状の（Ｃ₇〜Ｃ₁₆）炭化水素、（Ｃ₇〜Ｃ₈）芳香族炭化水素、１，１，１−トリクロロエタン、酢酸ｎ−ブチルおよびジグリム（ジエチレングリコールジメチルエーテル）からなる群より選ばれる溶媒中、触媒量の第三級アミンの存在において、５−アミノ−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボン酸と塩化チオニルとを不均一相中で反応させて、化合物（III）を得る工程であり；工程ｂ）は、溶媒および試薬としての氷酢酸、ならびに塩化チオニルを用いる、化合物（III）のアセチル化反応であり；工程ｃ）は、ジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)、ジメチルアセトアミド(ＤＭＡ) 、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）およびＮ−メチルピロリジノンからなる群より選ばれる双極性非プロトン溶媒中、化合物（IV）と１−アミノ−２，３−プロパンジオールとの反応による化合物（Ｖ）の形成であり；工程ｄ）は、塩基性pHの水溶液中、水酸化ナトリウムと水酸化カルシウムとの混合物を３−クロロ−１，２−プロパンジオールまたはエピクロロヒドリンとともに４０〜９０℃の温度で加えることによる、化合物（Ｖ）のアルキル化である）に示される工程を含むことを特徴とする方法。２．工程ｂ）が、請求項１記載の双極性非プロトン溶媒中での、化合物（III ）と塩化アセチルとのアセチル化反応である、請求項１記載の方法。３．工程ｃ）が、請求項１記載の双極性非プロトン溶媒中、脂肪族第三級アミンの存在における、化合物（IV）と１−アミノ−２，３−プロパンジオールとの反応による化合物（Ｖ）の形成である、請求項１記載の方法。４．工程ｂ）が、請求項１記載の双極性非プロトン溶媒中での化合物（III）と塩化アセチルとのアセチル化反応であり、工程ｃ）が、請求項１記載の双極性非プロトン溶媒中、脂肪族第三級アミンの存在における化合物（IV）と１−アミノ−２,３−プロパンジオールとの反応による化合物（Ｖ）の形成である、請求項１記載の方法。５．工程ａ）において、炭化水素が、直鎖状または分岐状の（Ｃ₈〜Ｃ₁₄）炭化水素からなる群より選ばれ、好ましくはｎ−オクタン、ｎ−デカン、ｎ−ドデカン、リグロインまたはケロシンであり、芳香族炭化水素が、メチル置換ベンゼン類からなる群より選ばれ、好ましくはトルエンまたはキシレン類であり、第三級アミンが、Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、キノリン、ジメチルアミノピリジンおよび２−エチル−５−メチルピリジンからなる群より選ばれる、請求項１〜４のいずれか１項記載の方法。６．工程ａ）において、出発物質１kgあたり０．５kg以上の量のジグリムを５ −アミノ−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボン酸塩素化混合物に加える、請求項１〜４のいずれか１項記載の方法。７．工程ａ）において、ｎ−ドデカン、および第三級アミンとしてキノリンを使用する、請求項１〜６のいずれか１項記載の方法。８．工程ｂ）において、反応温度が５０〜６０℃の範囲であり、ＡｃＯＨの量が、化合物（III）のモル数の４０〜６０倍であり、塩化チオニルが、化合物（I II）のモル数の２〜４倍である、請求項１記載の方法。９．工程ｂ）において、反応温度が０〜４０℃であり、塩化アセチルを化合物（III）のモル数の１．５〜３倍の量で加える、請求項２記載の方法。１０．工程ｃ）において、イソセリノールの量が、化合物（IV）のモル数の４．２〜４．６倍である、請求項１または２記載の方法。１１．工程ｃ）において、イソセリノールの量が、化合物（IV）のモル数の２．０５〜２．４倍であり、トリエチルアミン、トリブチルアミン、トリプロピルアミン、トリメチルアミンおよびＮ−メチルモルホリンからなる群より選ばれる脂肪族第三級アミンが、化合物（IV）のモル数の２．１〜２．５倍の量で存在する、請求項３および４記載の方法。１２．アルキル化工程ｄ）を、水酸化ナトリウムと水酸化カルシウムとの混合物の添加によってアルカリ化された中性媒体中、化合物（Ｖ）に対する水酸化ナトリウムの比が等モル比であり、化合物（Ｖ）に対する水酸化カルシウムの比が０．５〜０．９である状態で、pHを常に１０〜１２に維持しながら４０〜９０℃ の温度で実施する、請求項１〜１１のいずれか１項記載の方法。１３．水中に懸濁され、所定の温度に維持された化合物（Ｖ）に、水酸化ナトリウムを加えて完全に溶解させた後、一部が沈殿物として残る水酸化カルシウムを加え、約１０〜２０％のアルキル化剤水溶液を同じ温度で加える、請求項１２記載の方法。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＧＷ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ

Claims

【特許請求の範囲】１．式（Ｉ）の化合物を、式（II）の５−アミノ−１，３−ベンゼンジカルボン酸から出発して製造するための、以下の反応式：（式中、工程ａ）は、直鎖状または分岐状の（Ｃ₇〜Ｃ₁₆）炭化水素、（Ｃ₇〜Ｃ₈）芳香族炭化水素、１，１，１−トリクロロエタン、酢酸ｎ−ブチルおよびジグリム（ジエチレングリコールジメチルエーテル）からなる群より選ばれる溶媒中、触媒量の第三級アミンの存在において、５−アミノ−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボン酸と塩化チオニルとを不均一相中で反応させて、化合物（III）を得る工程であり；工程ｂ）は、溶媒および試薬としての氷酢酸、ならびに塩化チオニルを用いる、化合物（III）のアセチル化反応であり；工程ｃ）は、ジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)、ジメチルアセトアミド(ＤＭＡ) 、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）およびＮ−メチルピロリジノンからなる群より選ばれる双極性非プロトン溶媒中、化合物（IV）と１−アミノ−２，３−プロパンジオールとの反応による化合物（Ｖ）の形成であり；工程ｄ）は、塩基性pHの水溶液中、水酸化ナトリウムと水酸化カルシウムとの混合物を３−クロロ−１，２−プロパンジオールまたはエピクロロヒドリンとともに４０〜９０℃の温度で加えることによる、化合物（Ｖ）のアルキル化である）に示される工程を含むことを特徴とする方法。２．工程ｂ）が、請求項１記載の双極性非プロトン溶媒中での、化合物（III ）と塩化アセチルとのアセチル化反応である、請求項１記載の方法。３．工程ｃ）が、請求項１記載の双極性非プロトン溶媒中、脂肪族第三級アミンの存在における、化合物（IV）と１−アミノ−２，３−プロパンジオールとの反応による化合物（Ｖ）の形成である、請求項１記載の方法。４．工程ｂ）が、請求項１記載の双極性非プロトン溶媒中での化合物（III）と塩化アセチルとのアセチル化反応であり、工程ｃ）が、請求項１記載の双極性非プロトン溶媒中、脂肪族第三級アミンの存在における化合物（IV）と１−アミノ−２，３−プロパンジオールとの反応による化合物（Ｖ）の形成である、請求項１記載の方法。５．工程ａ）において、炭化水素が、直鎖状または分岐状の（Ｃ₈〜Ｃ₁₄）炭化水素からなる群より選ばれ、好ましくはｎ−オクタン、ｎ−デカン、ｎ−ドデカン、リグロインまたはケロシンであり、芳香族炭化水素が、メチル置換ベンゼン類からなる群より選ばれ、好ましくはトルエンまたはキシレン類であり、第三級アミンが、Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、キノリン、ジメチルアミノピリジンおよび２−エチル−５−メチルピリジンからなる群より選ばれる、請求項１〜４のいずれか１項記載の方法。６．工程ａ）において、出発物質１kgあたり０．５kgの量のジグリムを５−アミノ−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボン酸塩素化混合物に加える、請求項１〜４のいずれか１項記載の方法。７．工程ａ）において、ｎ−ドデカン、および第三級アミンとしてキノリンを使用する、請求項１〜６のいずれか１項記載の方法。８．工程ｂ）において、反応温度が５０〜６０℃の範囲であり、ＡｃＯＨの量が、化合物（III）のモル数の４０〜６０倍であり、塩化チオニルが、化合物（I II）のモル数の２〜４倍である、請求項１記載の方法。９．工程ｂ）において、反応温度が０〜４０℃であり、塩化アセチルを化合物（III）のモル数の１．５〜３倍の量で加える、請求項２記載の方法。１０．工程ｃ）において、イソセリノールの量が、化合物（IV）のモル数の４．２〜４．６倍である、請求項１または２記載の方法。１１．工程ｃ）において、イソセリノールの量が、化合物（IV）のモル数の２．０５〜２．４倍であり、トリエチルアミン、トリブチルアミン、トリプロピルアミン、トリメチルアミンおよびＮ−メチルモルホリンからなる群より選ばれる脂肪族第三級アミンが、化合物（IV）のモル数の２．１〜２．５倍の量で存在する、請求項３および４記載の方法。１２．アルキル化工程ｄ）を、水酸化ナトリウムと水酸化カルシウムとの混合物の添加によってアルカリ化された中性媒体中、化合物（Ｖ）に対する水酸化ナトリウムの比が等モル比であり、化合物（Ｖ）に対する水酸化カルシウムの比が０．５〜０．９である状態で、pHを常に１０〜１２に維持しながら４０〜９０℃ の温度で実施する、請求項１〜１１のいずれか１項記載の方法。１３．水中に懸濁され、所定の温度に維持された化合物（Ｖ）に、水酸化ナトリウムを加えて完全に溶解させた後、一部が沈殿物として残る水酸化カルシウムを加え、約１０〜２０％のアルキル化剤水溶液を同じ温度で加える、請求項１２記載の方法。